JPS60116631A - 口腔内製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は口腔内製剤に関し、詳しくのべると、粘膜、
歯牙などの口腔内湿潤表面に付着して、適用部位に長時
間にわたって局所効果をおよぼす口腔内製剤に関するも
のである。

従来、歯科口腔外科領域においては、歯周疾患う蝕など
の予防と治療、外科手術などの際に殺菌剤、消炎剤、う
蝕予防剤、酵素剤、抗生物質、局所麻酔剤などの薬剤が
用いられている。

これらの薬剤を口腔内へ適用する際に生じる最大の障害
は、唾液の分泌あるいは会話などに伴う投与部位の伸縮
のために、投与した薬物が効果を発揮するまでに洗い流
されることおよび薬物量に比べて充分な効果が得られな
いことである。

近年、薬物の滞留性を高めて充分な薬理効果を発揮させ
ることを目的とした製剤あるいはその類似物として、ポ
リアクリル酸ナトリウムを配合したペーストや水溶性高
分子物質からなるスポンジあるいはタブレットあるいは
片面を離水溶化せしめたフィルム基剤中に薬物を含有せ
しめたものが提案され、また使用されている。

このような製剤は、従来の溶剤あるいは軟膏などに比較
すると、滞留性はかなり改善されてはいるが、次にのべ
る点において充分なものとはいえないのが現状である。

即ち、ペーストあるいはスポンジにＪ３いては、充分な
物理的強度を有していないために、会話時における粘膜
の伸縮または擦れなどによって除去されやすいという欠
点を有しているのである。

特にペーストにおいては、意図する薬物量を正確に投与
することが困難である。

次に、タブレフ１−基剤は剛直であるために、複雑な形
状を有する口腔内湿潤表面の全での部位に適用すること
が困難であったり、広範な部位に薬物を投与することが
困難であるという使用上の欠点を有するのである。また
、水溶性高分子を単にフィルム化したのみでは充分に貼
付強度とフィルム強度を得ることは困難であり、実用的
な製剤を作製するには不適当である。

即ち、複雑な形状を有する口腔内湿潤表面の任意な部位
に薬物を正確、確実に、しかも違和感を与えることなく
投与し、充分な薬効を発揮せしめるには湿潤面に対する
充分な付着力し、柔軟かつ強靭なシート状の剤型が必要
である。

本発明者らは、従来の口腔製剤の上記したような欠点に
鑑み、それらの欠点を解消した口腔製剤を得るべく鋭意
挟間の結果、この発明に至ったものである。

即ち、この発明は薬学的に安全な素材であるａ）アクリ
ル酸重合体、アクリル酸共重合体あるいはそれらの水溶
性塩の１種以上、ｂ）カルボキシメヂルヒルロースナト
リウム、アルギン酸ナトリウムあるいはヒドロ４：シエ
チルレルロースの１種以上、Ｃ）グリセリンあるいはプ
ロピレングリコールの１種以上、とから湿潤面に対して
寸ぐれた付着性を示す柔軟なシートが得られ、またｅ）
アクリル酸重合体、アクリル酸共重合体あるいはそれら
の水溶性塩の１１！以上、ｆ）カルボキシメヂルセルロ
ースナトリウムあるいはヒドロキシエチルセルロースの
１種以上、０）グリセリンあるいはプロピレングリコー
ルの１種以上、ｈ）薬学的に許容される２価以上の金属
塩の１種以上、どから柔軟かつ強靭なシートが得られ、
従ってこの両者と局所作用を有する薬物を組合せること
により、所期の目的を満たす製剤が得られることを見出
したものである。

即も、この発明は上記したａ　）、　ｂ　）、　ｃ　）
の各１種以上と局所作用を有する薬物ｄ、−）を必須成
分とする薬物層と、上記ｅ）、ｆ）、ｇ）、ｌ＋）の各
１種以上を必須成分とする支持層とからなる口腔製剤に
関づるものである。

この発明において用いられる各種素材についてのべると
、上記ａ）およびｅ）即ちアクリル酸重合体、アクリル
酸共重合体あるいはそれらの水溶性塩の１種以上の配合
量は、重合体の種類や分子量、また期待される製剤の物
性によっても異なるが、薬物層と支持層の両層中に夫々
１〜５０重最％、好″ましくは５〜３５重量％が適当で
ある。またｌ）　）即ちカルボキシメチルセルロースナ
トリウム、アルギン酸ナトリウムあるいはヒドロキシエ
チルセルロースの１種以上は薬物層中に５〜５０重Ｈ％
、特に１５〜３５重量％とすることが好ましい。さらに
［）即ちカルボキシメチルセルロースナトリウムあるい
はヒドロキシエチルセルロースの１種以上は支持層中に
５〜５０重帛％、特に１５〜３５重■％が好ましく、Ｃ
）およびす）即ちグリレリンあるいはプロピレングリコ
ールの１種以上は薬物層および支持層の両層中に夫々３
０〜９０重司％、狛に５０〜８０重量％が好ましい。

また桑学的に許容される２価以上の金属塩としては塩化
カルシウム、乳酸カルシウムなどのカルシウム塩、ある
いは塩化マグネシウム、硫酸マグネシウムなどのマグネ
シウム塩、塩化アルミニウム、明パンなどのアルミニウ
ム塩、塩化第２鉄、クエン酸鉄などの鉄塩があり、支持
層中に０．３〜１５重ω％、特に１〜８重量％配合する
ことが好ましいが、これらの金属塩のなかでも支持層の
物性の調節が容易であるという点からカルシウム塩また
はマグネシウム塩が特に良好である。

次にこの発明で使用する全身作用を有り−る薬物として
は、常温で固体であっても液体であってもよく、また上
記ａ）、ｂ）、ｃ）よりなるシー１−に溶解または分散
さゼることができる乙のであればよい。

そのような薬物の配合口は、薬物の種類にＪ：って異な
るが、通常は０．０１〜２０重量％、好ましくはｏ、ｉ
〜１５重量％である。

薬物としては、ピロキシカム、インドメタシン、クリダ
ナク、ケトプロフェン、フルルビブロフｌン、グリチル
レチン酸、フルフェナム酸、アスピリン、フェニルブタ
シン、ナプロキセン、Ａキシフェンブタシン、ジクロフ
ェナック、ペンジタミン、メビリゾール、イソヂベンジ
ル、ブフエキザマック、ペンダザック、アズレンなどの
消炎剤、プロ力イン、リドカイン、ジブカイン、テトラ
カイン、石炎酸、ニーシノール、グアヤコール、クレオ
ソート、などの鎮痛剤、ジフェンヒドラミン、マレイン
酸クロルフェニラミン、イソチペンジル、ホモクロルシ
フリジン、フマル酸りレマスチン、プロメタシン、：−
ンジルアミンなどのアレルギー用貼、イノシ１−−ルヘ
キザニコチネート、シクランゲレート、シンナリジン、
トラゾリン、゛アセチルコリン、ベラパミル、ニコチン
酸トコフェロールなどの血管拡張薬、コルチゾン、デキ
リ′メサゾン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメザ
ゾン、ブレドニゾＩコン、フルＡロシノロンアセ１−ニ
ドなどのスデロイド抗炎症薬、カルバゾクロム、１−ロ
ンビン、ノルアドレナリン、タンニン酸、アミノカブロ
ン酸、Ｉ−ラネキ４ツム酸、アプロチニンなどの止血剤
、リゾデーム、レラチオペプヂターげ、アミラーゼ、プ
［１メライン、キモ１−リブシン、プロナーし、エラス
ターゼ、ストレプトキナーゼなどの酵素製剤、クロロフ
ィル感光色素、チトクロームＣ１ツル］Ｉ？リル、コエ
ンザイムＱ１ゲルタデオン、フ′デノシン、イノシン、
ピノ４−ブーオールなどの細胞賦活剤、ビタミンＣ、ビ
タミンＥ１ビタミンに１ビタミン８６などのビタミン剤
、ペニシリン、セフメタゾール、セファレキシン、クリ
ンダマイシン、テトラザイクリン、クロラムフェニロー
ル、■リスロマイシン、カナマイシン、メトロニダゾー
ルなどの抗生物質、アクリノール、サルファ剤、カンフ
ァー、ポビドンヨード、ヂモール、クロトリマゾール、
アムホデリシンＢ、ビロールニドリンなどの殺菌剤、シ
クロボスフ１ミド、レバミゾール、ベスタチン、ビシバ
ニール、アザチオプリン、リンホカイン、ＢＣＧ−ＣＷ
Ｓなどの免疫調整剤、インターフェロン、１−ランスフ
ァーファクター、アデニンアラビノシド、アジア０ビル
、アマンタジン、マルボラン、イドクスウリジンなどの
抗ウィルス剤、プロスタグランジン、オステオフラスＩ
−アクヂベイテイングファクターなど骨吸収促進剤、フ
ッ化す］ヘリウム、タンニン、パラホルムアルデヒド、
塩化ス１へ１コンヂウムなどの知覚過敏治療剤などが挙
げられる。

なお、この発明の口腔内製剤は木質的に水溶性であるた
めに、薬物の放出性がよく、投与時に誤って川下した場
合にも安全性の高いものであるが、博物をさらに長時間
にわたって投与−することが望ましい場合には、支持層
背面にさらに水に非または遅延溶解１１のフィルムを設
けてもよい。

またこの発明の口腔内製剤に着色料、香味料などを配合
することは任意である。

以上詳述したようにこの発明の口腔内製剤は、湿潤面に
対１ノ”ｃ　ＴＪ−ぐれた付着性を有する柔軟な薬物層
と柔軟かつ強靭な支持層とから構成されているため、複
雑な形状の口腔内粘膜面に対してすぐれたイ」着性を示
し、薬物を任意の部位に確実、正確にしかも違和感を与
えることなく投与覆ることがにぎ、また充分な薬効を発
揮す“ることができるという特徴を有するのである。

以下この発明の実施例を図面を参照しつつ説明リー　る
　。

実施例１ ポリアクリル酸２２、ヒドロキシ■デルセルロース３７
、プロピレングリコール４５牙および水５０牙からなる
混合液を充分に撹拌混合したのち、アクリノール（殺菌
剤＞　ｏ、ｉｓを加えて再痩撹拌混合し、この混合液を
乾燥後の厚さが２００μＩ１１となるにうにポリエステ
ルフィルム１のＸ面に塗布乾燥して薬物層２を得た。

一方カルボキシビニルポリマー１牙、カルボキシメチル
セルロースナトリウム４２、プロピレングリコール４５
牙、塩化カルシウム０．３２および水５０牙からなる混
合液を充分に撹拌混合し、この水溶液を乾燥後の厚さが
１００μｍとなるようにポリエステルフィルム１のＹ面
に塗布し、乾燥して支持層３を得た。

この支持層３をフィルム面Ｙから剥離し、前記薬物層２
の表面に剥離面を介して貼合Ｉ、口腔内製剤４を得た。

次にこの製剤４をフィルム面Ｘから剥離し、１０人のパ
ネラ−の口腔内粘膜面に施用しｋどころ、平均で１０分
にわたって良好に付着し、薬物が投与された。

実施例２ ポリアクリル酸２牙、ヒドロキシエチルセルロース３２
、プロピレングリコール４５１ベンダザツク（消炎剤）
３牙および水５０２からなる混合液を充分に撹拌混合し
、この混合液を乾燥後の厚さが２００μｍとなるように
ポリエステルフィルム上に塗布、乾燥させたのち、その
表面に塩化マグネシウム１０重量％水溶液を塗布し、乾
燥して口腔内製剤を得た。

この製剤をフィルム面から剥離し、実施例１におけると
同様に１０人のパネラ−に使用したところ、平均で１０
分にわたって良好に付着し、薬物の投与も良好ｒあった
。

実施例３ ポリアクリル酸ナトリウム１０７、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム１０牙、グリセリン２６牙、１−リ
アムシフロンアセ１−二ド（抗炎症薬）　０．２１おに
び水５４２から混合液を充分に撹拌混合し、この混合液
を乾燥後の厚さが２００μｎ１となるようにポリエステ
ルフィルム上に塗布し、乾燥した。その後この表面に塩
化第２鉄５重ω％水溶液を塗布乾燥して１」腔内製剤を
得た。

得られた製剤について実施例１と同様のテストを行なっ
たところ、平均で２０分にわたって良好に付着し、薬物
が投与された。

実施例４ ポリアクリル酸ナトリウム２５７、アルギン酸ナトリウ
ム３０２、グリセリン４０７おにびニコチン酸トコフェ
ロール（血管拡張薬）５７からなる混合物と、ポリアク
リル酸ナトリウム１０２、ヒドロキシエチルレルロース
３６．５９、グリセリン４５２および塩化カルシウム８
．５７からなる混合物を２層になるように型に流し、加
熱圧縮して厚さ３００μｍの口腔内製剤を得た。

これを実施例１と同様にテストしたところ、平均して１
５分にわたって良好に（ｔ　Ｗし、薬物の投与も良好で
あった。

実施例５ ポリアクリル酸ナトリウム１０２、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム１０２、グリセリン２６２および水
５４７からなる混合液を充分に撹拌）１？、合したのち
、第１表に示す薬物を各々の配合揚加えて、さらに撹拌
混合し、得られた混合液を乾燥後の厚さ２００μＩＩ＋
どなるようにポリエステルフィルム上に塗布乾燥して薬
物層を得た。

一方、ポリアクリル酸ナトリウム１．５？、カルボキシ
メチルセルロースナ１−リウム６，０牙、グリセリン１
７．５？、塩化カルシウム０．８２おにび水７４．２’
）からなる混合液を充分に撹拌混合したのち、この混合
液を乾燥後の厚さが１００μｍとなるように、さきに得
た薬物層上に塗布乾燥して支持層を得た。次いでこの支
持層表面にコロジオン（日本薬局方）を塗布乾燥して非
溶解フィルムを形成し、かくして各種の薬物を含有した
口腔内製剤を得た。

これらの口腔内製剤を実施例１と同様にテストしたとこ
ろ平均して４０〜７０分にわたって良好に付着し、薬物
の投与も良好であった。

第　１　表 薬　剤　名　配合量　（２） ブフエキサマック　５．０ プロ力イン　１．０ ジフエンヒドラミン　１．０ ニコチン酸トコフエロール　５．０ フルオロジノロンアセトニド　０．３ トラネキサム酸　０．５ リゾチーム　２．０ ヒノキチオール　３．０ ビタミンＥ５．０ インターフェロン　１ｘｌＯ（国際単位）エリスロマイ
シン　２．０ レバミゾール　１．０ イドクスウリジン　０．５ プロスタグランジン　０．０１ タンニン　５．０ ｄ見−カンフル　１０．０ 以上実施例１〜５にて示したように、この発明の口腔内
製剤は、局所作用を有する薬物を、口腔内湿潤表面に正
確、確実に投与することができるのである。

次にこの発明の口腔内製剤の効果例について説明する。

効果例１ 歯周疾患におけるブフエキサマツクロ腔内製剤−３よび
ニコチン酸１〜コフエロールロ腔内製剤の臨床効果。

（１）　対　象 全身的疾患がなく、かつ歯肉炎、歯周炎と判定された２
５〜３５才の男性１０名を対象とした。

（２）臨床試験スケジュール 試験期間は３週間とし、初診時に上下顎前歯部（３＋３
）歯肉の炎症症状をＰＭＡ指数で観察評価した。その後
１日１回、上下顎前歯部歯肉の頬粘ＩＱ側に実施例５で
作製したブフエキ１ノーマツクＬ１腔内製剤あるいはニ
コチン酸トコフエロールロ腔内製剤を投与し、１週間毎
に歯肉の炎症症状を観察評価した。

（３）効果の判定 歯肉炎症症状はＰＭＡ指数により観察評価した。

そして初診時のＰＭＡ指数から各週のＰＮΔ指１″。

数を引いた点数により被験口腔内製剤の効果を判定した
。

（４）　結　果 ブフエキサマツクロ腔内製剤投与ｉＹ５例の初診時、Ｐ
ＭＡ指数の平均値は１２．８であり、口腔内製剤投与後
の指数は各１．２．３週目に１１．７．１０．１゜９．
５と低下した。

一方二コヂン酸トコフエロールロ腔内製剤投与群５側の
初診時ＰＭＡ指数の平均値は１２．７であり、口腔内製
剤投与１１，２．３週目におけるＰＭＡ指数の平均値は
１１．８．１０．３．　９．７と低下した。

効果例２ ０内炎にＪ３けるアクリノール口腔内製剤の臨床効果、
□初診時、下顎類粘膜に米粒大の口内炎を、認め、極度
の接触痛を訴えた患者に、実施例１で作製したアクリノ
ール口腔内製剤を１日１回、４日間投与することにより
、はぼ症状は消腿した。

効果例３ 口内炎にお１ノるトリアムシノロンアセトニドロ腔内製
剤の臨床効果。

下顎口唇内面に大豆大の口内炎が発生し、極度の接触病
を訴えている思考（５６オ、男性）に実施例３で作製し
たトリアムシノロンアセトニドロ腔内製剤を１日１回投
与したところ、５日目でほぼ症状は消腿した。

【図面の簡単な説明】

図面はこの発明の口腔内製剤を得る一実施例を示す工程
図である。 待品′１出願人　日東電気工業株式会社１ｉ１　（ノン
スター株式会社 代　理　人　弁理上　和　１）　昭 図面の浄１１：（内容に変更なし） 第１図 手続？ｍｍ叢書自発） １、事件の表示 昭和５８年特許願第２２６４９２号 ２、発明の名称 口腔内製剤 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所　大阪府茨木市下穂積１丁目１番２号名　称　（
３９６）日東電気工業株式会社４、代理人 住　所　大阪市大淀区中津１丁目１８番１８号および「
図面の簡単な説明」の欄 補正の内容 １、　明細書第３頁１１行目、１２２日目う蝕」を「う
蝕」と訂正します。 ２、同第５頁７行目 「付着力し、」を「付着力を有し、」と訂正します。 ３、同第８頁４行目 「全身」を「局所」と訂正します。 ４、同第８頁２０行目 「石炭酸」を「石炭酸」と訂正しまず。 ５　同第１０頁３〜４行目 「クロラムフェニロール］を「クロラムフェニコール」
と訂正します。 ６、　同第１２頁４行目 「得た。」を１得た〔第１図（Ａ）〕。」とＪ正します
。 ７、　同第１２頁１１行目 「得た。」を［得た〔第１図（Ｂ）〕。Ｊと訂正します
。 ８、　同第１２頁１２行目 「剥離し、」を［剥離し〔第１図（Ｃ）ＬＪと訂正しま
す。 ９、　同第１２頁１４行目 「得た。」を［得た〔第１図（Ｃ）〕。」と訂正します
。 ｎ　同第１２頁１５行目 「剥離し、」を［剥離し〔第１図（Ｄ））、Ｊと訂正し
ます。 １１、同第１８頁２行目 ｒＰＮＡＪをｒＰＭＡＪと訂正します。 １２、同第１８頁１１行目 「５側」を「５例」と訂正します。・ １３、同第１８頁１５〜１６行目 「臨床効果、」を「臨床効果。」と訂正します。 １４、同第１９頁９行目 「図面は」を［第１図（Ａ＞乃至（Ｄ）は」と訂正しま
す。 手続ンｍ正書（方式） １、事件の表示 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所　大阪府茨木市下穂積１丁目１番２号名　称　（
３９Ｂ）日東電気工業株式会社４、代理人

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）ａ）アクリル酸重合体、アクリル酸共重合体ある
   いはそれらの水溶性塩の１種以上、ｂ）カルボキシメチ
   ルセルロースナトリウムアルギン酸ナトリウムあるいは
   ヒドロキシエチル［ル１」−スの１種以上、 Ｃ）グリセリンあるいはプロピレングリコールの１種以
   上、 ｄ）局所作用を有する薬物 の上記ａ）〜ｄ）を必須成分とする薬物層ど、ｅ）アク
   リル酸重合体、アクリル酸共重合体あるいはそれらの水
   溶性塩の１種以上、 ［）カルボキシメチルセルロースナトリウムあるいはヒ
   ドロキシエチルセルロースの１種以上、ｇ）グリセリン
   あるいはプロピレングリコールの１種以上、 １））薬学的に許容される２価以上の金属塩の１種以上
   の上記ｅ）〜ｈ）ｔを必須成分とする支持層とからなる
   口腔内製剤。
2. （２）薬学的に許容される２価以上の金属塩がカルシウ
   ム塩またはマグネシウム塩である特許請求の範囲第１項
   記載の口腔内製剤。
3. （３）薬物層中の含有量がａ）は１〜５呻１％、ｂ　）
   　ハ５　〜５０’ｆＭｍ％、Ｃ　）　ハ３０　〜９０ｒ
   ！１％ｒする特許請求の範囲第１項または第２項記載の
   口腔内製剤。
4. （４）薬物層中の含有Ｑがａ）は５〜３５重ω％、ｂ）
   は１５〜３５重囲％、Ｃ）は５０〜８０車ω％である特
   許請求の範囲第１項または第２項記載の口腔内製剤。
5. （５）支持層中の含有量がｅ）は１〜５０重０％、ｆ）
   は５〜５０重量％、ｇ）は３０〜９０重組％、ｈ）は０
   ．３〜１５重量％である特許請求の範囲第１項または第
   ２項記載の口腔内製剤。
6. （６）　支持層中の含有Ｑがｅ）は５〜３５重量％、ｆ
   　）　ハ１５〜３５１１　％、Ｑ　’）　ハ５０　〜８
   （ｌｆｉｉ％、ｈ）は１〜８重Ｑ％である特許請求の範
   囲第１項または第２項記載の口腔内製剤。
7. （７）局所作用を有する薬物の配合量が０．０１〜２０
   重９％である特許請求の範囲第１項または第２項記載の
   口腔内製剤。