JPH057369B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は歯肉粘膜用貼付剤、さらに詳しくは柔
軟性支持体上に薬物を含有させた薬剤層をシート
状に成形してなり、歯肉粘膜によく接着し、唾液
などにより溶解、崩壊して飲み下される恐れがな
く長時間歯肉上に保持されうる歯肉粘膜用貼付剤
に関する。 従来より、口腔内疾患、例えば歯槽膿漏、口内
炎、歯痛などに対し種々の薬物を軟膏、液剤など
の形で局所塗布されているが、このような方法で
は塗布後、短時間のうちに唾液などに溶解して飲
み下されてしまい長時間の薬効が期待できない。
また口腔粘膜からの薬物吸収を目的としてトロー
チ剤、バツカル剤なども用いられており、そのう
ちトローチ剤は主として口腔内疾病に対して局所
的に作用させるものであり、バツカル剤は口腔粘
膜から薬物を徐々に吸収させて全身作用をもたら
すことを目的としているが、これらはいずれも口
腔内の保有時間が比較的短かいため薬物吸収量の
点でかならずしも充分といえない。 さらに全身的作用を目的とする薬物の投与には
経口投与、注射などが一般的であるが、経口投与
では消化管における分解の早いものや吸収されて
も体内での代謝の早いものの場合に適当でなく、
また注射では副作用のため投与しえない場合も多
い。近年においてそのような問題のある薬物の新
しい投与経路として経皮吸収が注目され皮膚表面
に薬物を含有するテープ剤、パツプ剤などの各種
貼付剤を貼り、薬物を皮膚表面から吸収させるこ
とが提案されている。しかしながら、このような
経皮吸収、ことに表皮からの吸収の場合、皮膚の
角質層の個人差、年令差、性別、貼付部位、貼付
後の状態などにより薬物の吸収量、吸収速度が大
きく影響を受ける欠点がある。 このような事情のもとに、本発明者らは口腔内
の歯肉粘膜からの薬物の吸収が比較的良好なこと
に着目し、これに薬物含有貼付剤を適用すること
により局所的のみならず全身的に作用しうると考
え、歯肉粘膜用貼付剤について検討した。しかし
ながら歯肉は常に唾液などによつて漏れた状態に
あるため、従来皮膚に適用されている貼付剤では
そのまま歯肉粘膜に適用するには種々の難点を有
する。例えば、パツプ剤などでは一般に水分含量
が50〜60％と高く漏れ状態の歯肉粘膜への接着性
が乏しいためすぐに剥れてしまう欠点があるのみ
ならずその、厚みが大きいため適用に際し違和感
が著しい。またテープ剤のように水分を含まず強
力な接着力を有する接着剤を配合したものでは接
着力が強すぎるため歯肉をいためるほか、唾液に
よる濡れのため早急に接着力を失ない長時間歯肉
粘膜上に保持させることが困難である。 本発明者らは、これら皮膚に適用されている貼
付剤と異なり、歯肉粘膜に適用した場合にも唾液
による漏れにも影響されず長時間貼付が可能であ
りしかも歯肉に対する刺戟や装着時に違和感のな
い歯肉粘膜用貼付剤をえるべく種々研究を重ねた
結果、柔軟性を有する支持体上に薬物を含有する
特定の薬剤層をシート状に積層成形してえられる
貼付剤が、歯肉粘膜に適用した場合にも唾液など
の影響を受けることなく長時間口腔内に保持する
ことができ、歯肉上の炎症部位を物理化学的刺戟
から保護するとともに薬物を効率的に吸収し、局
所的ならびに全身的な薬物投与に優れたものであ
ることを見い出し、本発明を完成するに到つた。 すなわち、本発明は柔軟性のある支持体上に水
溶性または水膨潤性高分子物質の１種または２種
以上から主としてなる組成物に薬物を配合してな
る薬剤層をシート状に積層成形させてえられる歯
肉粘膜用貼付剤を提供するものである。 本発明で用いられる支持体としては、ナイロ
ン、ビニロンなどで作られる不織布、リント布、
紙、塩化ビニルフイルム、ポリウレタンフイル
ム、エチレン−酢酸ビニル共重合体フイルム、そ
の他のプラスチツクフイルムなど柔軟性を有する
ものはすべて用いられ、また紙などの耐水性に乏
しいものの場合は表面に常法によつて保護コーテ
イングを行なつたものが好ましい。その厚みはと
くに制限されないが、口腔内に貼付剤を適用した
場合に異物管を与えないようできるだけ薄いもの
が好ましく、例えば10〜100μ、さらに好ましく
は20〜70μ程度のものが選ばれる。 薬剤層成形用の基剤組成物に用いられる水溶性
または水膨潤性高分子物質としては、ゼラチン、
カゼイン、アルブミン、キチン、寒天、デンプ
ン、キサンタンガム、アラビアゴム、トラガカン
トゴム、カラヤゴム、エコーガム、ローカストビ
ーンガム、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メ
チルセルロース、エチルセルロース、プロピルセ
ルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシ
エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、セルロースア
セテートフタレート、ポリアクリル酸ナトリウ
ム、ポリアクリル酸アンモニウムなどのポリアク
リル酸およびそのアルカリ塩、カルボキシビニル
ポリマー、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン
酸などのポリアミノ酸類、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸ナト
リウムの架橋体、ポリビニルアルコール架橋体、
デンプン−アクリル酸グラフト重合体などが挙げ
られる。これら水溶性高分子物質は１種以上、好
ましくは２種以上を適宜組合せてゲル形成能およ
び膜形成能を与えるようにする。好ましい組合せ
は、ゼラチン、寒天、アルギン酸ナトリウムなど
のゲル形成能を有する水溶性高分子物質とポリビ
ニルアルコール、ポリビニルピロリドン、セルロ
ース誘導体などのフイルム形成能を有する水溶性
高分子物質とからなり、その配合割合は、用いら
れる水溶性高分子物質の種類にもよるが、一般に
ゲル形成能高分子物質：フイルク形成能高分子物
質＝１：９〜９：１（重量比、以下同じ）、好まし
くは３：７〜７：３である。 この薬剤層用基剤組成物は、貼付剤を歯肉上の
彎曲した部分に適用した場合にも充分に貼着され
うるために、それ自体も充分な柔軟性を有してい
ることが好ましく、この目的のために基剤組成物
にグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール、１，３−ブタンジオール、ソル
ビトールなどの軟化剤を１種または２種以上組合
せて配合することが好ましい。とくに好ましい軟
化剤は、グリセリンまたはプロピレングリコール
の単独、またはグリセリンとソルビトールの組合
せである。このような軟化剤は薬物層用組成物全
重量に基づいて０〜約70％（重量％、以下同じ）、
好ましくは５〜50％の割合で配合される。この軟
化剤を過度に多量に配合すると薬剤層の崩壊、溶
解時間の短縮などをもたらし、長時間の貼付に適
さなくなるため好ましくない。 薬剤層用基剤組成物を調製するには、上記の水
溶性または水膨潤性高分子物質、軟化剤などを精
製水中に加えて加温下に撹拌してペースト状とす
る。この場合、水溶性または水膨潤性高分子物質
100重量部当り、通常、水10〜100重量部が用いら
れる。 この薬剤層用基剤組成物に、その調製工程中も
しくはペースト状としたのち、所望の薬物を配合
させて薬剤層用組成物をえる。 用いられる薬物としては、歯槽膿漏などに用い
られるセフアレキシン、塩酸テトラサイクリン、
塩酸オキシテトラサイクリン、硫酸フラジオマイ
シン、α−アミラーゼ、クロラムフエニコールな
ど、口内炎、歯痛などに用いられるエピジヒドロ
コレステリン、三酸化クロム、トリアムシノロン
アセトニド、ジクロフエナツクナトリウム、パラ
アミノ安息香酸エチル、サリチル酸ナトリウム、
アスピリン、塩化亜鉛、塩酸リドカイン、塩酸プ
ロカイン、ソルコセリルなどが挙げられる。さら
に、狭心症発作時にその治療薬として舌下錠の形
で用いられているニトログリセリンも適用でき、
しかもこのニトログリセリンは吸収されたのち体
内代謝が早いため予防薬として用いることは困難
であつたが、これを歯肉粘膜用貼付剤として用い
ることにより長時間にわたつて継続的に吸収させ
ることができるため、例えば就寝前に歯肉上に貼
付しておくことにより夜明け前の発作なども未然
に防ぐことができるなど予防薬としての利用も可
能となる。この種の薬物として、ニトログリセリ
ンのほか、プロスタグランジン、ニフエジピンな
どが挙げられる。本発明の貼付剤用薬物として上
記のほか各種の薬物が適用され、例えば、アモキ
シシリン、エリスロマイシン、セフアゾリンナト
リウム、アンピシリンなどの抗生物質類、メフエ
ナム酸、イブプロフエン、塩酸チアラミドなどの
解熱鎮痛消炎剤、塩酸クロルプロマジン、塩酸ク
ロルジアゼポキシド、オキサゾラム、ジアゼパム
塩酸イミプラミン、スルピリド、ハロペリドール
などの精神神経用剤、臭化ブチルスコポラミン、
塩酸トリペリゾン、フロプロピオンなどの鎮痙
剤、フマール酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシ
クリジン、塩酸プロメタジン、マレイン酸クロル
フエニラミンなどの抗ヒスタミン剤、ジゴキシ
ン、プロスシラリジン、塩酸エチレフリン、ユビ
デカレンなどの強心剤、塩酸アルプレノロール、
塩酸プロプラノール、ピンドロール、ジソピラミ
ドなどの不整脈用剤、トリクロルメチアジド、ス
ピロノラクトン、トリアムテレン、フロセミドな
どの利尿剤、塩酸ヒドララジン、塩酸エカラジ
ン、メチルドパ、レシナミン、塩酸クロニジンな
どの血圧降下剤、塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパ
ミル、ジピリダモール、イノシトールヘキサニコ
チネートなどの血管拡張剤、シチコリン、塩酸メ
クロフエノキサート、ペントキシフイリン、ニコ
チン酸トコフエロールなどの循環器官用薬、塩酸
エフエドリン、塩酸クロルプレナリン、クエン酸
カルベタペンテンなどの鎮咳痰剤、ゲフアルナー
ト、スルピリド、ソルコセリルなどの消化性潰瘍
剤、メトクロプラミドなどの消化器官用薬、デキ
サメタゾン、プレドニソロンなどの副腎ホルモン
剤、ビタミンＡ、Ｄ、B₂、B₆、B₁₂、Ｃ、Ｋなど
ビタミン剤、キモトリプシン、セラチオペプチタ
ーゼ、塩化リゾチームなどの酸素製剤、塩酸プロ
カルバジン、テトラヒドロフリルフルオロウラシ
ル、塩酸ブレオマイシンなどの抗悪性腫瘍剤、ナ
リジクス酸、ピロミド酸などの化学療法剤、さら
に、インシユリン、ウロキナーゼ、α−、β−、
γ−インターフエロンなどが挙げられる。これら
薬物の配合量は、その種類、所望の効果などによ
つても異なるが、一般に薬剤層用組成物全重量に
基づいて0.1〜10％、好ましくは１〜５％の範囲
から選ばれる。 上記薬剤層用組成物はさらに甘味料、香味料、
着色剤などの各種添加剤を適宜配合してもよい。 かくしてえられたペースト状組成物を適当な支
持体上に展延塗布し、乾燥して薬剤層を成形させ
る。薬剤層の厚みはとくに制限されないが通常約
50〜2000μ、好ましくは200〜1000μ（いずれも水
分含量約10〜20％程度まで乾燥させた状態にて）
の範囲である。このようにしてえられた積層物を
所望の大きさに裁断して貼付剤がえられる。 上記のようにしてえられた支持体層と薬剤層と
からなる歯肉粘膜用貼付剤は、その薬剤層の水分
含量が20％以下、通常10〜20％まで乾燥されてお
り、その状態では通常の皮膚用貼付剤のような表
面粘着性を有せず、とくに保護フイルムを設ける
必要はないが、衛生上の観点から、所望によりポ
リエチレンフイルム、セロフアンフイルムなどの
保護フイルムを薬剤層の上に貼り合せ、用時にこ
の保護フイルムをはがしたのちに歯肉上に適用す
るようにしてもよい。 本発明の歯肉粘膜用貼付剤は、上述したとお
り、表面粘着性がないため取扱いが容易であり、
歯肉粘膜に貼り付けたとき、歯肉粘膜上に付着し
ている唾液を吸収し、薬剤層中の水溶性または水
膨潤性高分子物質によつて粘着性を発揮し、しか
も唾液などによつて貼付剤が破壊を受けることな
く数〜20時間もの長時間歯肉上に保持しておくこ
とが可能であつて、歯肉の高薬物吸収性と相俟つ
て、効率的かつ継続的に薬物を吸収させることが
でき、歯肉上ならびにその周辺における局所的疾
病のみならず全身的な疾病の予防、治療薬として
有用である。 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。 実施例 １ 薬剤層用組成物： 成 分 重量部 ゼラチン 40 セルロースアセテートフタレート 20 ヒドロキシプロピルセルロース 50 精製水 100 カルボキシメチルセルロース 30 グリセリン 60 セフアレキシン 16 上記成分中、ゼラチン、セルロースアセテート
フタレート、ヒドロキシプロピルセルロースおよ
び精製水をニーダー内で60℃に加温溶解させる。
別容器にてカルボキシメチルセルロース、グリセ
リンおよびセフアレキシンを充分に混合し、その
混合物を上記ニーダー内に加え、均一になるまで
充分に練合してペースト状の薬剤層用組成物をえ
る。 上記ペースト状組成物を片面エバフイルムでコ
ーテイングした不織布上に500ｇ／m²の割合で展
延し、水分20％となるまで室温に放置して乾燥さ
せたのち、所定のサイズ（４cm×１cm）に裁断し
て貼付剤をえる。 このようにしてえられた貼付剤を用いて歯槽膿
漏の患者に適用してその効果を試験した。 すなわち、歯槽膿漏を有する20才以上の患者10
名に１日３回食後に貼付、食前に剥がす方法で貼
付薬を貼り（その都度新しい貼付薬を使用）、患
者の歯肉上の炎症を４日間観察した。比較例とし
て別の同様の患者10名についてセフアレキシンの
500mgカプセルを１日２回経口投与し同様に観察
した。その結果を次表に示す。

【表】 上記結果から明らかなように、本発明の歯肉粘
膜用貼付剤では薬効成分のセフアレキシンの用量
が経口投与用カプセル剤に比べて約１／30である
にもかかわらずほヾ同等の効果が達成された。 実施例 ２ 薬剤層用組成物： 成 分 重量部 ゼラチン 20 ポリビニルアルコール 40 ヒドロキシプロピルセルロース 40 精製水 100 ポリアクリル酸ナトリウム 20 グリセリン 80 セフアレキシン 16 上記成分を用い実施例１と同様にして、ゼラチ
ン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピル
セルロースおよび精製水をニーダー内で加温溶解
させ、これに別容器にて混合した残りの成分の混
合物を加えて練合してペースト状の薬剤層用組成
物をえる。これを実施例１と同様にして貼付剤を
える。 実施例 ３ 薬剤層用組成物： 成 分 重量部 ゼラチン 16 ポリビニルアルコール 40 カラヤゴム 40 精製水 100 グリセリン 60 カルボキシメチルセルロースナトリウム 20 ポリアクリル酸ナトリウム 20 セフアレンキシン 16 実施例１と同様にして、上記成分中ゼラチン、
ポリビニルアルコール、カラヤゴムおよび精製水
をニーダー内で加温溶解させ、これに別容器にて
混合した残りの成分の混合物を加えて練合してペ
ースト状の薬剤層用組成物をえる。これを実施例
１と同様に処理して貼付剤をえる。 実施例 ４ 薬剤層用組成物 成 分 重量部 ゼラチン 18 ポリビニルアルコール 10 ポリビニルピロリドン ５ 精製水 140 カラヤゴム 25 グリセリン 20 ポリエチレングリコール400 30 酢酸ビニル 15 天然チクル 15 セフアレキシン 16 上記成分を用い、実施例１と同様にして溶解連
合し、ペースト状薬剤層用組成物をえる。これを
実施例１と同様にして貼付剤をえる、 実施例 ５ 薬剤層用組成物 成 分 重量部 カルボキシビニルポリマー 30 ポリアクリル酸ナトリウム 30 カルボキシメチルセルロースナトリウム
20グリセリン 40 ポリエチレングリコール 180 インドメタシン 20 上記成分を用い、実施例１と同様にして約70℃
にて加温練合し、均一なペースト状組成物をえ、
これを実施例１と同様に処理して貼付剤をえる。 実施例 ６ 薬剤層用組成物 成 分 重量部 ゼラチン 18 ポリビニルアルコール 13 精製水 160 カルボキシビニルポリマー 10 アルギン酸ナトリウム ５ グリセリン 20 ポリエチレングリコール 30 酢酸ビニル 10 天然チクル 10 インドメタシン 20 上記成分中ゼラチン、ポリビニルアルコール、
アルギン酸ナトリウム、酢酸ビニル、天然チクル
および精製水を、実施例１と同様にしてニーダー
内で充分加温溶解する。別容器にてカルボキシビ
ニルポリマーをポリエチレングリコールに混合
し、その混合物を上記ニーダーに加え、均一にな
るまで充分に練合してペースト状の薬剤層用組成
物をえる。これを実施例１と同様に処理して貼付
剤をえる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 柔軟性のある支持体上に水溶性または水膨潤
   性高分子物質の１種または２種以上から主として
   なる組成物に薬物を配合した薬剤層用組成物をシ
   ート状に積層して薬剤層を成形させたことを特徴
   とする歯肉粘膜用貼付剤。 ２ 該水溶性または水膨潤性高分子物質がポリビ
   ニルアルコール、ゼラチン、寒天、デンプン、キ
   サンタンガム、アラビアゴム、トラガカントゴ
   ム、カラヤゴム、エコーガム、ローカストビーン
   ガム、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチル
   セルロース、エチルセルロース、プロピルセルロ
   ース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシエチ
   ルセルロース、ヒドロキシセルロース、カルボキ
   シメチルセルロース、セルロースアセテートフタ
   レート、メチルビニルエステル、ポリビニルピロ
   リドン、カルボキシビニルポリマー、カゼイン、
   アルブミン、キチン、ポリアクリル酸ナトリウム
   およびその架橋体から選ばれる前記第１項の貼付
   剤。 ３ 該水溶性または水膨潤性高分子物質が、ゼラ
   チン、寒天、アルギン酸ナトリウムから選ばれる
   ゲル形成能を有する高分子物質の１種または２種
   以上と、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロ
   リドン、セルロース誘導体から選ばれるフイルム
   形成能を有する高分子物質の１種または２種以上
   との組合わせからなる前記第１項の貼付剤。 ４ 該薬剤層が水分含量20％以下まで乾燥されて
   いる前記第１項の貼付剤。 ５ 該薬剤層用組成物に、グリセリン、プロピレ
   ングリコール、ポリエチレングリコール、１，３
   −ブタンジオールおよびソルビトールから選ばれ
   る軟化剤の１種または２種以上を該組成物全量に
   基づいて０〜70重量％配合した前記第１〜４項の
   いずれか１つの貼付剤。