JPS5843915A - 口腔粘膜接着形製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は口腔内粘膜に接着しかつ薬物層を被覆する粘膜
接着性被覆層と、ｌＩ物ｔ−該粘膜を通して効率的に供
給する薬物層からなる口腔粘膜擬着Ｍ製剤に関する。

更にＷｆｌＡＫは、セルロースエーテル及び／又はアク
リル酸重合体もしくはその薬学的に許容しさる塩からな
る１口腔粘膜Ｋｍ着しかつ薬物層を被覆保睡する粘膜接
着性被覆層中に、凍結乾燥して得られるセルロースエー
テル及ｆｆ／Ｘはアクリル酸重合体もしくはその薬学的
に許容し５る塩と薬物とからなる。薬物を効率的に供給
する薬物層を偏在せしめた口腔粘膜接着形属剤。

並び＃ＩＣ−ロ腔粘膜接着形製剤において粘膜接着性被
覆層の口腔粘膜Ｋｍ着されない部分を粘膜非接着層で覆
った口腔粘ｍｕｍ形製剤に関する。

従来１口腔粘膜に付着して使用される製剤として１例え
ば、＃＃昭５１−３８４１２号公報には、薬物とポリア
クリル酸ソーダと賦形剤Ｃアビセル、マンニトール、乳
糖、ソルビトール。

無ｒリン酸カルシク五＊　７　ａ　ｔ’−スなど）とか
らなる口腔粘膜接着形製剤が開示されている。

この製剤はそれに含まれるポリアクリル酸ソーダが水分
を徴収して口腔粘膜・ｋ強力に付着し。

次いでａｌｌｌｌｌした後、製剤が徐々ＫＩＩＩ解し、
薬物を均一に比着的畏時間に亘って溶出させるものであ
るが、しかしながら該製剤は口腔粘膜への接着性が十分
でなく、また口腔内で徐々に溶解し滝−化するの′″ｔ
’＊ｍ保持性が悪く、従って薬物の徐放効果が未だ十分
ではないとい５欠点を有している。

また４１１１＠５４−４１５２０号公報には、セル一−
スエーテルの１橿であるヒドロキシプｐビルセルーース
およびポリアク替ル酸又はその薬学的に許容し５る塩な
らびに薬剤を含む緊書な混合物からなる口腔内に付着さ
せて用いる徐放−性製剤が記載されている。かかる製剤
は口腔粘膜の付着性、その形態保持性がすぐれ、徐放性
製剤として極めて好適なものである。しかしながら該製
剤は１例えば麻酔薬などの速効性と徐放性の両者が１求
されるような薬物に適用する場合に得られる製剤はそり
徐放効果は十分ｔあっても、速効性において必ずしも十
分に満足し得るものではない、また、かかる製剤は、セ
ルロースエーテルの１種であるヒドロキシプロピルセル
レースとポリアクリル酸又はその薬学的に許容し５る塙
との混合物と薬物とを混合せしめて得られるが、ポリア
クリル酸又はその薬学的に許容しさる塩は粘着性なもち
かつ静電気を帯びやすいため、セル一−スエーテル遊び
に薬物と混合する時、取り扱いＫくく、また得られる製
剤の均一性の制御が離しいという欠点も有している。

そこで本発明者らは、速効性及び徐放性の両者の点にお
いて優れ、かつＩｉＩ！清性、影線保持性も改善され、
しかも薬物を均一に含有する製剤を見出すことを目的と
して鋭意研究した結果。

ａ１緒乾燥して得られる。セルロースエーテル及び／又
はアクリル酸重合体と薬物とからなる薬物−を、セル一
−スエーテル及び／又はアクリル酸重合体からなる粘膜
接着性被覆層中に偏在せしめた製剤、ｆｃびに該製剤に
おいて粘Ｈａｌｌ性普覆層の口腔粘膜に接着されない部
分を粘膜非接着層で覆った製剤が上記した目的を満足し
得ることを見出し本発明に到達したものである。

すなわち１本ｌ＆明はｍ１１ｃ、セルロースエーテル及
び／又は７りシル酸重合体もしくはその薬学的に許容し
５る塩かうなる粘膜接着性被覆層中に、凍ｗＩＩＩＬ燥
して得られる。セルロースエーテル及び／又はアクリル
酸重合体もしくはその薬学的にａｌＩＶ−容しうる塩と
、薬物とからなる薬物層を偏在せしめることを特徴とす
る口腔粘膜接着形製剤、館２に、セルロースエーテル及
び／又はアクリル酸重合体もしくはその薬学的に許容し
５る虐からなる粘膜接着性被覆層中に。

凍結乾燥して得られる。セルロースエーテル及び／又は
アクリル酸重合体もしくはその薬学的に許容しさる塩と
、薬物とからなる薬物層を偏在せしめ、更に鍍粘Ｍ＊着
性着覆屡の口腔粘膜に接着されない部分を粘膜非接着層
で覆うことを特徴とする口腔粘ｍｓ着１％＃製剤である
。

零ｍ明の製剤は、上述したように凍結乾燥して得られる
セルロースエーテル及び／又はアクリル酸重合体もしく
はその薬学的に許容し５る塩と薬物とからなる薬物層を
、セルロースエーテル及び／又はアクリル酸重合体もし
くはその薬学的に許容し５る塩からなる粘膜接着性被覆
層中に偏在せしめたものｔある。

ここでいう偏在とは１本発明の製剤を口腔粘膜Ｋ１ｍ１
着させて投与した時に、薬物層が、ＩＩＩ剤中の中心＠
にあるのではなく１口腔粘膜に接するように存るか、も
しくは口腔粘膜に近接して存るよ５に存在する意味であ
る。こりような本発明の製剤の剤層として具体的な例を
挙げれば。

添付した１１１１図のＡ−ＣＫ示した如きものである。

このよ５な剤層吟なかでも、ｌｌ１ｔＫ第１図のムの如
＜、ｍ物層が製剤表面上ｋｌｌわれるように偏在せしめ
たものが好ましい。

零発−においては、セル―−スエーテル及び／叉はアク
リル酸１１４Ｐ体もしくはその薬学的に許容し５る塩か
らなるものを粘１［＃着性皺榎層として用いるととによ
り、付着性及び形態保持性が著しく改善された製剤が得
られる。そして該粘膜接着性被覆層中に、凍結乾燥して
得られる。セル９−スエーテル及び／叉はアクリル酸重
合体もしくはその薬学的に許容し５る塩を用い、　Ｓ＊
Ｓ會物と薬愉とからなる薬曹層を偏在せしめることｋよ
って、速効性及び徐放性の両者に＃いて優れた製剤であ
って、ｌＩ−が薬物層に均一に含有された製剤が得られ
る。

また零発ｊｊｉにおいては、これらの製剤とともに更に
、添付した図面の第２図のＡ′〜Ｃ’に示される如き製
剤も一様に提供される。すなわち。

上記製剤において、粘膜接着性被覆層の口腔粘製剤が一
時に提供され、かかるｌＩ鋼は１口腔粘Ｈ４Ｋ＊着した
時、他の粘１１に付着することなく好適に使用し５るも
のであり１例えば歯崗＃に接着して使用する場合に好ま
しいのである。

本発明において粘膜接着性被覆層あるいは薬物層ＩＩＣ
用いられるセルロースエーテルとは、セル膠−入の複ａ
個のヒドロキシル基が、少くとも部分的にエーテル化さ
れたセルロース−導体であり１例えばセルー−スの低級
アルキルエーテル、低級ヒドロキシフルキルエーテル、
低級カルボキシアルキルエーテル等が但書される。

エーテル基は１種である必優はなく、１１えば。

低級アルキル基と低級ヒト−キシアルキル基とを共に有
する如き２種以上のエーテル基を分子内に有しているセ
ルロースエーテルであっても良い、このうち、セルロー
スの低級フルキルエーテル又は低数ヒドロキシエルＷデ
ルが好ましく用いられる。ここで１低鰻アル中ル”とは
員嵩原子数５個以下、好ましくは３個以下のアルキル基
を意味する。

上記セルロースエーテルとしては、メチルセルロース、
エチルセル−−ス、プロピルセルロース、ヒト−キシエ
チルセルロース、ヒ）＃ジキシプロビルセルロース。カ
ルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロー
ス、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースある
いはヒドロキシプルピルメチルセルロースなどがあげら
れる。これらのうち、４１にメチルセル−一ス、ヒドー
キシエチルセル−−ス。ヒト−キシプロピル竜ルｐ−ス
、又はヒドロキシプロビルメチルセルー−スが好ましく
用いられる。

これらのセルロースエーテルは、単独でも。

２種以上混合しても用いることができる。

セルロースエーテルの分子量およびエーテル置換度は如
何なるものでも良く、市販品として入手し得るものがい
ずれも使用し得る。

本発１１　Ｋ　＃　ケるセルロースエーテル°として。

例えば２０℃における２重量％水溶砿の゛粘度がＳ〜１
０Ｇ、０００七ンチボイズ、史に好ましくはＳ〜ＩＱ、
０００七ンチポイズ、４１１に好ましくは６〜４０００
七ンチボイズのものが好ましく用いられる。

また、本発明におけるセルロースエーテルとしては１例
えばエーテル゛置換度が０．１〜４０のもの、特にα４
〜４．６のものが好ましく用いられる。

エーテル置換度とは、セルロースを構ｒＩｔ＋る１グル
ブース単位当り、その１単位が有する５個の水酸基につ
いてのエーテル基の皺の平均を云さ。

本発明において粘膜接着性被覆層あるいは薬物層に用い
られるアクリル酸重合体としては。

７タリル駿の単一重合体はもちろんのこと１例えば、市
販品にあるように、アクリル酸とアリル庶糖、アクリル
酸メチル、メタアクリル酸。

メタアクリル酸メチル、ヒドロキクエチルメタ７クリレ
ー）、スチレンあるいはメチルビニルエーテルの如きビ
ニル型エーテル毫ツマー等との共重合体の単独又は２ｓ
以上の混合物があげもれる、この共重合割合は、共重合
体の水可溶性ヌは水膨性が保持される範囲受変えること
ができ、また１本発明の製剤カー、口腔粘膜への接着性
あるいは非刺激性を保持するような範１ｋｗ限される１
通常約２０モルへ以下である。

また、１１えば市販品として入手しうるポリアクリル酸
と他の若干量（通常、約り０％重量％以下）の水溶性ポ
リマー（例えばポリメタアクリル酸又はその塩、ポリエ
チレングリコール）との混合物も本発明におけるアクリ
ル酸重合体として用いることができる１本発明における
ポリアクリル酸の薬学的に許容し得る塩としては。

七〇Ｎａ塩、に塩尋のアルカリ金属塩あるいは７ンモエ
ウム塩郷が好ましく、その中和のｇ合は如何なるもので
あっても良い、ポリアクリル蒙叉はその薬学的に許容し
５る塩は如何なる分子量のものでも使用しうるが、望ま
しくは゛、ポリ７タリル酸がポリ７タリル酸□としての
−ｇ°が１２％で、且つ、ｐＨ−７〜７．５を示すその
ナトリウム塩の水溶筐で、２５．０±α５℃において測
定した場合、３６０〜１４５，０００４ンチボイズ、好
ましくはへ６００〜１４５００センチボイズの粘度を示
すものが好ましく用いられる０本発−におけるアクリル
酸重合体又はその薬学的に許容される塩は、単独でも、
また、２種以上混合しても用いることができる。

本発明における粘＊＊着性被覆層においては。

上述したセルロースエーテル及び／又はアクリル酸重合
体もしくはその薬学的に許容し５る塙がそのまま使用さ
れ、これらの使用量は、セルロースエーテル１重量ｌＩ
Ｋ対しアクリル酸重合体もし゛くはその薬学的に許容し
うる塩が０〜３重量ｍの範−であることが好ましい。

本発明においては上述した如き組成の粘膜接着性被覆層
中に、薬物層が前述した如く偏在せしめられたものであ
り、該薬物層は、″凍結乾燥して得られる。セルロース
エーテル及び／又はアクリ鹸重合体もしくはその薬学的
と許容し５る塩と薬物とからなる。

ここで薬物ｊ１１１において用いられるセルロースエー
テルある゛いはアクリル酸重合体もしくはその薬学的に
許容し５る埴は前述したものと同様のものが使用される
。これらは凍結乾燥したものが使用され、凍結乾燥はい
かなる方法を用いてもよいが１例えば以下のようｋして
行なわれる。

十なわち、セルシースエーテルあるいはアク・・・リル
駿重合体もしくはその薬学的に許容しうる塙、あるいは
これらの混合物に、１〜１００重量倍の水を加えて、よ
く攪拌し次いで凍結乾燥し、一定の粒１１に粉砕したも
のが好適に用いられる。

ここで用いられるセルロースエーテルとアクリル酸重合
体もしくはその薬学的に許容しさる塩のｆｌ！用量は、
セルシースエーテル１　重ｊ１ｍｌＩＣ対しアクリル酸
重合体もしくはその薬学的に許容しさる塩を０〜３重量
部の割合で使用することができる。

これらの凍結乾燥して得られる、セル一−スエーテル及
び／又はアクリル酸重合体もしくは七の薬学的に許容し
５る塩と、混合せしめる薬物は１口腔内疾患１ロ腔深部
の疾患、＊料疾患。

あるいは全身的疾患治療用医薬などが挙げられ例えば次
のようなものがある。

リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸テトラカイン、ペン
シカイン、塩酸ジグカインなとの局所麻酔薬；ニトログ
リセリン、ジニトｐイソソルビＣ，塩酸パバペリン、ジ
ピリダモール、乳酸プレニラミン、ニフェジピンなどの
冠自管拡張用＠　：ジギタリス、：）ギトキシン、ジゴ
キシン、デスラノシド、ラナトシドＣ０Ｇ−ストロファ
ンチンなどの強心用薬：塙鹸アルプレノロール、ピンド
−ルなどの抗不整脈薬ニレセルピン、塩酸りｐニシン、
トリクールメチアジド。

ジヒドロエルゴクリスチンメタンスルホネートなどの崩
圧蜂下用薬：＃１酸イソプレテレノール。

硫酸サルゲタモールなどの気管支拡張ｌＩ：アセトアミ
ノフエン、フエナセチ／、アスピリン。

アミノビリン、スルピリン、フェニルブタシン。

メフェナム酸、フルフェナム酸、イブフエナツり、イブ
プルフェン、インドメタシン、コルヒチン、プロペネシ
ツドなどの鎮痛消炎薬：α−中モトプレドニゾン、プレ
ドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタシン、ペタ
メタシンなどの消炎ステロイド類：塩酸ジフェンヒドラ
ミン、ｉレイン酸り−ルフエニラミンなどの抗ヒスタミ
ン薬；塩酸テシラすイクリン、−イコマイシン、７ラジ
オマイシン、ペニシリンおよびそのａ４体、セフアルス
ポリン誘導体、エリスーマイシンなどの抗生物質・殺菌
薬：スル７アチアゾール、ニドｐフラゾンなどの化学療
法栗；リン酸コディン、などの鎮哄去たん薬；塩酸ター
ルへキシジン、ヘキシルレゾルシン１．塩化テ力すニウ
＾、エタクリジン、アズレンなどの口内＊＊＊、ペプス
タチン、アズレン、フェノバリンおよびビタミンＵなど
の消化器官用薬；塩化リゾチーム、デキストラナーゼな
どの酵ＩＲ：インシュリンなどの皇１１ｅ下薬：その他
止皇薬。

性ホルモン類、鎮静薬、抗悪性腫瘍薬などがあげられる
。

これらの薬物のなかでも特に、リドカイン。

ペンシカイン、塩酸ジプカイン、塩酸ブーカイそ−ル、
ニフェジピンなどの血管拡張ｌＩ：ジギトキシン、ジゴ
キシン、デスラノシＦ、Ｇ−ストーファン牛ンなどの強
心用薬；塩駿アルプレノｐ−ルなどの抗不整脈薬ニレセ
ルピン、ジヒドロエルゴクリスチンメタンスルホネート
ナトの血圧降下剤薬：塩酸インプレテレノールなどの気
管支拡彊薬等の速効性が要求される薬物が好ましい。

これらの薬物の使用量は、薬物の種ｆａＫよりその必要
量が異なるため−ｗｔＫは言えないが。

一般に薬物層重曹の７５％以下の重量の薬物が使用され
る。

また薬物と、凍結乾燥して得られる。セルロースエーテ
ルとアクリル酸重合体もしくはその薬学的に許容し５る
塩の混合物との使用割合を変化させることによって１本
発明の製剤の徐放性及び速効性を若干変化させることも
可能である。

すなわち、凍結乾燥して祷られる。セルロースエーテル
とアクリル酸重合体もしくはその薬学的に許容しうる塩
との混合物の使用量を薬物に対して約５重量倍以上とす
ることによって本発明の製剤の徐放効果をより高めるこ
とが可能であり、また薬物に対して約５重量倍以下とす
ることによって速効性をより高めることが可能である。

また本発明の如（、凍結乾燥して得られる七ルｐ−スエ
ーテル及び／又はアクリル峻重合体もしくはその薬学的
に許容しつる塩を用い、これと薬物とを混合して得られ
る薬物層重、薬物が該層Ｋｊｌｌｌ−に含有せしめられ
たものであって。

また凍結乾燥したものを用いるため、アクリル酸重合体
の粘着性が抑えられ、かつ静を気を蕾びにくいため、そ
の取り扱いが極めて容易である。

本ＪＩ＆明の製剤におい【は、その粘膜接着性被覆層あ
るいは薬物層に、必ｌ！に応じて、公知の滑沢鏑、結合
剤、賦形剤０着色剤、矯昧矯臭剤。

保存剤等の１櫨又は２櫨以上を含んでいてもよい、滑沢
剤としては１例えば、タルク、ステアリン酸およびその
塙、ワックス＠Ｓ；結合剤としては、例えばデンプン、
デキストシン、トラガント、ゼラチン、ポリビ１ルビｐ
リドン、ポリビニルアルコ−レレ等：賦形剤としては、
デンプン、結晶セルロース、デキストリン。乳糖。

マンニトール、ソルビトール、無水リン酸カルシウ五等
：矯味矯臭剤としては、クエン酸、フマール酸、酒石酸
、メ／トール、カンキツ香料等があげられる。

以上に述ぺた本発明の製剤は次のようにして製造される
０例えば凍結乾燥した。七ルｐ−スエーテル１２１Ｉｖ
と７り′リル酸重合体約８ｑの混合物と薬１１１１ａｔ
Ｉから１ｈ■厚さ約１■の薬物層を製し、このやや軟ら
かいディスクを直侵１０５ｍ＋の臼の中心に入れ、更に
その上にセルー−スエーテル６０ダと９アクリル酸重合
体４（１’Ｐとからなる温合物を入れて杵により２００
〜１０００に＃／ｃｄの荷重をかけて錠剤を製造した。

また本発明にあっては、ｌｌ１ｒ述したように、上ｉｅ
製剤において、粘膜接着性被覆層の口腔粘膜に９着され
ない部分を粘膜非接着層で覆った製剤が同時に提供され
る。かかる製剤は前記した製剤をそのまま用い、＃製剤
の粘膜接着性被覆層の一部を粘膜非接着層で覆ったもの
であり。

かかる製剤の粘膜′ｌｉＩ着性被着層被覆層は薬物層に
おいて用いられるセルー−スエーテル、アクリル酸重合
体もしくはその薬学的に許容し５る塩は前述したと同様
のものがｌ！１ｌｌｌｋ：用いられ。

また薬物も一様にして用いられる。

ここで言５粘編非接着層は１口腔粘−に対して６１着性
を有さないものであればいかなるものでもよい力ζセル
ロースエーテル、アクリル酸重合体もしくはその薬学的
に許容しうる＃１．及び滑沢剤からなる粘膜非接着層が
好ましい。

ここで用いられる滑沢剤としては例えば、ステアリン酸
、ステアリン酸マグネシウム、ステア％Ｉン鍛カルシウ
ムなどが挙げられる。セルロースエーテル、アクリル酸
重合体もしくはその薬学的に許容しうる塙としては、＊
述した如きものが同ｍＫ挙げられる。

かかる粘膜非接着層に匂いて、セルーースエーテル、ア
クリル駿重合体もしくはその薬学的に許１し５る塩、滑
沢剤の使用量は、セルロースエーテル１重量部に対して
、アクリル酸重合体もしくはその薬学的に許容しさる塙
が０〜３重量部、＊沢剤が０．０２〜４１１ｔｓのｍｅ
であることが好ましい。

このように、粘膜接着性被覆層の口腔粘ＩＩＫ接着され
ない部分を粘膜非接着層で覆った製剤は１口腔投与の際
、口腔粘膜Ｋｉ１着した時、他の粘膜に付着することな
く、また４１に歯肉等に接着して使用する場合に、他の
粘ｉＩＫ付着することなく好適に使用することができる
。

かかる製剤は次のようＫして製造することができる６例
えば、＊績乾燥した。セルロースエーテル１２をとアク
リル酸重合体８−からなる混合物と薬物１ｍｇとから直
径６ｍ厚さ約１藺の軟らかい薬物層を製し、このディス
クを直径１０１１１ｍのグイの中心におき、　ｆ！にそ
の上にセルロースエーテル６０ＩＩＰとアクリル酸重合
体４゜ダとからなる混合物を入れ、これに軽く予圧を加
えて固め、更にこの上にセルシースエーテル５ａｉＩア
クリル酸重合体１６ダ、ステアリ２ノ酸マグネシウ＾２
６キからなる混合物な加え、２００ｋｌ／ｃｘｌの荷重
で圧縮して５つの層からなる錠剤を得た。

以上に詳述した如く１本発明で提供される口腔粘膜接着
形製剤は、速効性及び徐放性の両者において優れ、かつ
接着性、形態保持も改善され、更に口腔内において好適
に使用し得るものである。

以下１本発明をｌＩ繍例により更に評細に説明する。

賽總例１ ヒドロ＋シブｐピルセルｐ−ス１Ｎ［Ｆポリアクリルｌ
１１２ＩＩの混合物に２００−の水を加え。

２４時間よく攪拌し１次いで凍結乾燥した。ｌｌ結乾燥
後、１００％ＰＨ，ｓ１廖６０℃で２Ａ時間放置俵、真
空屹繰し、粉砕して２００メツシユの篩に通し、凍結乾
燥したヒＶａ＋シブρビルセルρ−スとポリアクリル酸
の混合物を得た。

この混合物２０ダとリドカイン５ｑを温合し。

この混合物を直径６冒の円柱状に圧縮成形して薬物層を
得た。この薬物層にヒドジキシゾービルセルクースとポ
リアクリル酸との温合物Ｃヒト−キシプロピルセルロー
ス：ポリアク替ル酸＝ｓ：２ｚｏｏキを加えて、２００
ゆ／−で３０秒間圧縮成形し、直１１１０■のタブレッ
トな得た。

このタブレットに、更に凍結乾燥したヒドーキシプρピ
ルセルロースとポリアクリル酸との混合物２５ダとステ
アリン酸マグネシウム２５呼との混合物を加えて、圧縮
成形し℃戚覆層を形成し、３１１２図のＡ′に示す如き
錠剤を製造した。

実施例２ ａｌ紬ｔｍしたヒドロキシプロピルセルロースとポリア
クリル酸との温合物（ＦＤ−ＨＰＣ／ＣＰ）及びにドロ
キシプｐピルセルｐ−スとポリアクリル酸（ＰＭ−ＲＰ
Ｃ／ＣＰ）との混合物からの薬物の溶出テストを次のよ
５Ｋして行なった。

凍結乾燥したヒト費キシプｐビルセルシースとポリアク
リル酸との混合物、ヒドロキシプロピルセルロースとポ
リアクリル酸との混合物のそれぞれ１５０智と、薬物の
代用として色素。

ブリリアント・ブルー・Ｆ　ＣＦ　（Ｂ、Ｂ、ＦＣＦ　
）１α００雫とを混合り、２００ｋｌＦ／ａｊで５０秒
間圧縮成形し錠剤を得た。

この色素を含む錠剤を用いて、＠転ディスク法より、３
７±１２℃の水温で１０　Ｏｒｐｍの条件下で１色素の
溶出テストを行なった。なお色素の湯度は日立１２４分
光器を用い６２８図鵬の吸光度を用いて決定した。

結果は１１５図に示した辿りである。

ｍ５ｌｌより、凍結乾燥したヒト−キシブーピルセルロ
ースとポリアクリル酸との混合物と薬物とから成るタブ
レットにおいては、薬物が短時間で多量ＶＣＩＩＩ！出
してくることが示唆される。

実施例３ 実施例１において、リドカイン５雫に対し。

凍結乾燥したヒトーキシプａビルセルｐ−スとポリアク
リル酸との混合物の使用量を５．１（Ｌｌ　５、２　Ｑ
、　！ｉ　０ダと変化させる以外はｓｍ例１とほば同様
の操作を行ない、薬物層におけるリドカインと凍結乾燥
したヒドロキシプロピルセルロースとポリアクリル酸と
の混合物との混合割合が種々異なった本発明のｍ削−を
製造した。

この製剤を用いて、３１４図に示した装置により、９ド
カインの溶出テストを行なった。この時、ヒトの口腔内
とけば同様の状況に対すさせるため溶液として２７±ａ
５℃のりｔＩρホルム５０Ｂ＃を用いた。□ 結果はａＳ図に示したとおりである。

菖５図より、ＩＩ＆物層におけるリドカインの含有率が
小さい場合１本発明の錠剤は、徐々に薬物を放出する。

いわゆる徐放性製剤としての性格を強＜１ｒＬ、リドカ
インの含有率が大きい場合には、速動性の錠剤としての
性格を強く有することが示唆される。

実施例４ 実施例５で得られる。凍結乾燥したヒドロキシプービル
セルー−スとポリアクリルとの混合物の使用量が、５１
１Ｐ、１０１１１Ｆ及び２０ｊＩＦである零発−の製剤
を用いて、これらをヒトの歯肉に付着せしめ、一定時間
１１に、ＩＩ副剤中残存するリドカインの量を測定し、
この値からりドカインの徴収量を求めた。

替ドカイン量の調定は、ガスクロ１トグラ−フイーＣ島
津製作所属ＧＣ−７ム）Ｋよりカラ五充填剤として５％
シリプン０Ｖ−１７りａ七ンルプＷＡＷＤＭＣ１１内藝
標阜物質としてｉ−ｔ＠ｔｒａｅｏｓａ−・を用いて行
なった。

結果は第４１１１に示した通りである。

Ｊｌｌ　６　ｆｌＡカラ明ｂカりｔ　１５　Ｋ、　ｍｍ
ｔｌｌ　Ｌタヒドーキシプロピル七ルー−スとポリアク
リル酸との温合物の使用量が５キ及び１ｏＷＩＩである
本発−の製剤は、投与４１１時間で＃ＳＯ％が吸収され
、それから４時間まで１時間ととに約１０〜ずつ吸収き
れることが示されている。

また２Ｑｊ９の場合には吸収が５雫及び１ｏ雫の場合に
比べて連れることが示されている。

実施例５ ヒト−キシブービルセルロース１１１びポリ７りシル酸
２１を用いて実施例１とｍｍｔｌｌして凍結乾燥したＬ
Ｖ−キップρビルセル蒙−入とボＶアクリルー〇１会物
を得た。

この温金物２０１１ＩＰとりドヵイン５キを混合−この
混合物を直１に６■の円柱状に圧總成形して薬物層を得
た。この鵠物層Ｋｂトーキシブービルセルー〜スとポリ
アクリル酸との１會物ｃＬドー中シブｐピルセルーース
：ポリアクリル酸”！ｓ：２）１００１ＩＩＰを加えて
、２００ｊ＠／−で５０秒間圧縮成形し、直径１０■の
第１図のＡに示す加電製剤を製造した。

【図面の簡単な説明】

第１図、第２図は本発明の口腔粘１ｍ１Ｉ着形製剤の断
面−及び正面図を表わしたもので°あり。 第３図は本発明の薬物溶出テストの結果を表わしたもの
であり、第４図は本発明の製剤を用いて替ドカインの溶
出テストを行なった時に用いた装置であり、ｓＩｓ図は
その結果を表わしたものである６１１１４図は本発明の
製剤をヒトの線内に付着せしめて、Ｖドカインの吸収量
を一定したときの結果を表わしたものである。 手続補正書（方式） 昭和５１年　２月コを日 特許庁長官殿 １、事件の表示 特願昭ｓ＠　　　−１４０８７６号 ２、発明の名称 口腔粘ＩＩ！接着形製剤 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 大阪市東区南本町１丁目１１番地 （３００）帝人株式会社 代表者　徳　末　知　夫 １・１．補正の内容 （１１明細書第３１員第７〜第１０行目Ｋ、「第４５Ａ
は本発明の製剤を用いてリドカインの溶出テストを行な
った時に用いた装置であり、第５ａｌｌはその結果を表
わしたものである。」とあるのを、「第４図は本発明の
製剤を用いてりＦカインの溶出テストを行なった時に用
いた装置であり、第４図において、イはサンプリングす
る場所、口はりｃＩｃＩホルム、ハは測定すべき錠剤、
二は攪拌装置、ホは水の入り口、へは水の出口をそれぞ
れ示している。 第１ｓＩＩは該装置を用いてリドカインの溶出テストを
行なった時の結果を表わしたものである。」と訂正する
。 １２）　　図面の第３図、第４図、菖５図及び第６図を
別紙の通り訂正する。 以　　上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｔ　セルー−スエーテル及び／叉はアクリル駿重合体も
   しくはその薬学的に許容しうる塩からなる粘膜接着性普
   覆層中に、凍結屹燥して得られる。セルシースエーテル
   及び／又はアタψル酸重合体もしくはその薬学的に許容
   しうる塩と、ＪＩ物とからなる薬物層を偏在せしめるこ
   とを畳徴とする口腔粘ｇ＊着ｓｓｍ剤。 ｉ　ｌＩ曽乾燥して得られる。七ルーースエーテル及び
   ／又はアクリル−重合体もしくはその薬学的に許容し５
   る塩と、薬物とからなる薬物層が展剤の表面に露出され
   るように偏在せしめた４１許請求の總−９１項記載の口
   腔粘塵績着ｉ＃躾剤。 ！Ｌ　ＪＩ物層内に含有されるＩＩ智が馬所麻酔蘂。 驚皇管拡儂墓、！ＩＩ心層婁、不整脈帽１血圧降下用薬
   あるいは気管支拡張薬である特許請求の範ｓ＃１１項又
   は第２項記載の口腔粘膜接着形製剤。 ４　粘ｇ＊着性被覆層におけるセルー−スエーテルが七
   ルｐ−スの低級アルキル又は低級ヒト−キシアルキルエ
   ーテルである特許請求の範１１項〜８５項のいネれか１
   項記載の口腔粘膜接着形製剤。 ５　粘ｇ＊着性被覆層におけるセルー−スエーテル及び
   ／又はアクリル駿重合体もしくはその薬学的に許容し５
   る壇の使用量が、セルシースエーテル１１１１１１に対
   しアクリル駿重舎体もしくはその薬学的に許容しうる埴
   がＯ〜１重量蕩の４［ｓである特許請求の糎−菖噛項〜
   菖４項のいずれか１項記載の口鰹粘ｇ＊着ｓＩＩ剤。 ４　　ｍ！　物層Ｋ　＃　Ｉするセルロースエーテルカ
   、セルー−スの低級フルキル又は低級ヒト−キシアルキ
   ルエーテルである特許請求り範１１項−嬉５項のいずれ
   か唱項記載のＯＷ１粘属接層形製剤。 １．　″Ｉｓ物層Ｅおケルセルロースエーテル及ヒ／又
   はアクリル酸重合体もしくはその薬学的に許容し５る塩
   の使用量がセルー−スエーテル唱重量１１に対し、アク
   リル酸重合体もしくはその薬学的に許容し５る塩が０〜
   ５重量部の範囲である特許請求の範５ＩＩＩＥ１項〜１
   １１１１６項のいずれか１項記載の口腔粘膜接着層製剤
   。 ａ　セル一−スエーテル及び／又はアクリル酸重合体も
   しくはその薬学的に許容し５る塩からなる粘膜接着性被
   覆層中に、凍結乾燥して得られる。セルロースエーテル
   及び／又はアクリル酸重合体もしくはその薬学的に許容
   し５る塩と、薬物とからなる薬物層を偏在せしめ、更に
   該粘膜接着性被覆層の口腔粘膜に接着されない一分を粘
   膜非＊＊層で４！［５ことを特徴とする口腔粘膜接着層
   製剤。 覧　粘膜非接着層が、セルロースエーテル及び／又はア
   クリル酸重合体もしくはその薬学的に許容し５る塩、及
   び滑沢剤からなる特許請求のａｓｓｓ項記載の口腔粘膜
   接着層製剤。 １（ｌ　　滑沢剤がステアリン酸、ステアリン酸マダネ
   シウムあるいはステア□ン酸カルシウムである特許請求
   の範囲第９項記載の口腔粘膜接着形製剤。 １１　　粘膜非接着層における。セルロースエーテル及
   び／又はアクリル酸重合体もしくはその薬学的に許容し
   うる塩、及び滑沢剤の使用量が、セルツースエーテル１
   重量郁に対しアクリル酸重合体もしくはその薬学的に許
   容し５る塩が０〜５１ｉ瀘部、滑沢剤が１０２〜４重量
   部であるＩ！！１軒四求の範囲第９項又は嬉１０項記載
   の口腔粘膜接着層製剤。 １２、　　凍結乾燥して得られる。セルロースエーテル
   及び／又はアクリル酸重合体もしくはその薬学的に許容
   し５る塩と、薬物とからなる薬物層が展剤の表面Ｋｍ出
   されるように偏在せしめた特許請求の範■菖８項〜嬉１
   １項のいずれか１項記載の口腔粘膜接着層製剤。 １４　薬一層内に含有される薬物が局所麻酔ｌＫ。 冠皇管拡張薬。強心用薬、不整脈用薬、血圧降下用薬あ
   るいは気管支拡張系である特＃！ｆＳ求の範ＩＩＩＩＥ
   ８項〜第１２項のいずれか１項記載の口腔粘膜接着層製
   剤。 噛４　粘膜接着性被覆層におけるセルロースエーテルが
   セルロースの低級アルキル又は低級ヒト−キシアルキル
   エーテルである特許請求の範囲第８項〜菖ＩＳ項のいず
   れか１項記載の口腔粘膜接着層製剤。 ｌａ　　薬一層におけるセルーースエーテ、ルがセル一
   −スの低８１フルキル又は低級ヒドロキシアルキルエー
   テルである特許請求の範２Ｉ第８項〜第１４項のいずれ
   か１項記載の口腔粘膜接着層製剤。 唱４　粘膜非接着層に４おけるセルロースエーテル゛が
   セル一−スの低級フルキル又は低級ヒドロキシアルキル
   エーテルである特許請求の範囲第８項〜菖噛５項のいず
   れか１項記載の口腔粘膜接着形製剤。 ［薬物層におけるセルロースエーテル及び／叉はアクリ
   ル酸重合体もしくはその薬学的に許容しさる塩の使用量
   が、セルー−スエーテル１重量部に対しアクリル酸重合
   体もしくはその薬学的に許容し５る塩が０〜３重量部で
   ある特許請求の範囲第８項〜第１４項のいずれか１項記
   載の口腔粘膜接着層製剤。