JPH0572367B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、骨疾患、例えば骨孔症、べーチエツ
ト病、リユウマチ関節炎、骨折、骨移植、歯周病
等の治療に用いられる薬剤に関するものであり、
特に骨の石灰化作用を促進させ、骨の強度向上及
び修復作用を有する温血動物用の骨疾患治療剤に
関するものである。 〔従来の技術〕 これまでに、骨疾患の治療に関して種々の検討
が行なわれている。例えば、同化ステロイド、エ
ストロゲン、ポリリン酸塩、活性型ビタミンD₃
誘導体、プロスタグラジン類、パラサイロイドホ
ルモン（PTH）、フツ化物、カルシトニン、芳香
族カルボン酸類などである。しかしながら、同化
ステロイド、エストロゲンは副作用が強く、ポリ
リン酸塩は副作用が強い上に、骨吸収抑制作用し
か示さないという欠点がある。又、活性型ビタミ
ンD₃誘導体、プロスタダラジン類、パラサイド
ホルモンは、局所的には骨吸収作用を示し、石灰
化と相反する作用を有しており、使用がむずかし
い。フツ化物及びカルシトニンは、骨吸収抑制作
用のみを有し、芳香族カルボン酸類は骨吸収抑制
作用と石灰化作用とを有するが、石灰化作用が低
いという欠点がある。 〔発明が解決しようとする問題点〕 従つて、本発明は、安全性が高く副作用のな
い、かつ骨吸収抑制作用とすぐれた石灰化作用と
を有する温血動物用の骨疾患治療剤を提供するも
のである。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明は、骨が骨基質（主にコラーゲン）と骨
塩（ヒドロキシアパタイト）から成り、形成と吸
収を繰り返しているダイナミツクな生物体であ
り、その形成と吸収のバランスがくずれると正常
の骨形成が行なわれないこと、そして骨形成を司
るのは骨芽細胞（osteoblast）であり、骨や歯な
どの硬組織形成に伴いアルカリフオスフアターゼ
活性が上昇すること、また骨吸収を司るのは破骨
細胞（osteoclast）であることから、結局、正常
な骨を形成するためには骨芽細胞の活性を増加さ
せればよいとの観点に基づき検討を行なつたとこ
ろ、インシユリン、プロタミン及びその塩を用い
ると上記の問題点を解決できることを見出し、こ
れに基づいてなされたものである。 すなわち、本発明は、インシユリン、プロタミ
ン及びその塩の群から選ばれる少なくも１種を有
効成分とする骨疾患治療剤を提供するものであ
る。 本発明に用いられるインシユリン及びその製剤
としてはインシユリン、インシユリン亜鉛水性懸
濁液、イソフエンインシユリン水性懸濁液、結晶
性インシユリン亜鉛水性懸濁液、二相性インシユ
リン水性懸濁液、ブタ精製中性インシユリン、プ
ロタミンインシユリン亜鉛水性懸濁液、無晶性イ
ンシユリン亜鉛水性懸濁液等であり、特に好まし
くは、プロタミンインシユリン亜鉛水性懸濁液を
あげることができる。又、本発明において用いら
れるプロタミン及びその塩としては、プロタミン
及びその塩酸塩、硫酸塩等である。これらの薬剤
は、２種以上混合して用いることができる。 本発明の骨疾患治療剤は、疾患部位への注射、
内服等種々の投与方法を採ることができるが、経
口又は口腔内投与が好ましい。また、投与量とし
ては、体重１Kg当り、１日につきインシユリンで
は0.01〜20単位（Ｕ）、好ましくは0.1〜１単位
（Ｕ）であり、プロタミンでは0.001〜100mg、好
ましくは0.1〜20mgである。尚、プロタミンの塩
については、プロタミン量が上記の範囲となるよ
うにするのがよい。投与形態としては、例えば、
圧縮錠剤、被覆錠剤、硬又は軟弾性ゼラチンカプ
セル、エタノール溶液、油性または水溶液または
懸濁液、トローチ、含漱剤、歯みがき剤、口内洗
浄剤、塗布剤等があげられる。トローチ、含漱
剤、歯みがき、口内洗浄剤などの口腔内投与形態
のものは、歯槽膿漏などの歯周疾患を効率的に治
療できるので好ましい。尚、製剤化にあたつて
は、安定化を目的とするβ−シクロデキストリン
等の水溶性高分子物質による包接化合物として用
いることができる。 本発明で用いるインシユリン、プロタミン及び
その塩は、これまでに糖尿病の治療薬として用い
られてきており、安全性の確かなものである。こ
のことについて、例えば、Registry of Toxic
Bffects of Chemical Substances 1981−82，
２，544，NIOSH（1983）及び、同書1981−82，
３，375には、それぞれインシユリンプロタミン
亜鉛及びプロタミンの硫酸塩についての安全性の
データが記載されている。インシユリンプロタミ
ン亜鉛についての繁殖試験のデータを表−１に、
プロタミン硫酸塩についての急性毒性試験のデー
タを表−２に転記する。 【表】 【表】 〔発明の効果〕 本発明の骨疾患治療剤によれば、薬剤が骨芽細
胞に直接作用し、その分化誘等を促進させ、骨ミ
ネラル合成を促進するアルカリフオスフアターゼ
活性が上昇し、骨基質の形成及び骨の石灰化が促
進され、骨の強度向上及び修復作用が行なわれる
ので、骨孔症、ペーチエツト病、リユウマチ関節
炎、骨折、骨移植、歯周病等の骨疾患に対してす
ぐれた効果を発揮するものである。このうちでも
歯槽骨が減少してくる歯槽膿漏などの歯周病に対
しては、口腔内投与により薬剤が直接疾患部位に
作用し、骨の修復が行なわれるので、特に効果的
である。 次に実施例により本発明を具体的に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。 〔実施例〕 実施例 １ プロタミン塩酸塩を用い、In vitroでアルカリ
フオスフアターゼ活性の測定を行なつた。結果を
表−３に示す。尚アルカリフオスフアターゼ活性
の測定は、栗原ら、Biochemical and
Biophysical Research Communications 119
(2) 767−771（1984）にもとづいて、次のように
して行なつた。 ○ 活性測定法 新生マウスC57BL／７の頭蓋冠から得た
MC3T3−Ｅ細胞系からクローンMC3T3−E1細
胞を分離した。この細胞５×10⁴個を、35mmのプ
ラスチツク製のさらにおき、牛の胎児の血清10％
を含むα−MEM（Flow Laboratoriesより購入）
２mlを加え、３日間インキユベートした。次に液
をとり除き、0.1％のBSA（牛血清アルブミン）２
mlを加え、血清のない媒質中で培養した。１日
後、種々の濃度をプロタミン塩酸塩を含み、かつ
BSA0.1％を含む媒質２ml中に移して２日間培養
した。この後、細胞をPBS^(-)（Ca，Mgイオンを
含まないホスフエート緩衝液）で３回洗浄し、
1mMのMgCl₂を含むノニデツト（Nonidet）Ｐ
−40を0.2％含む２mlの溶液の内に、この細胞を
かきとつて入れ、超音波細胞破壊機を用いて５分
間破壊した。この破壊したものを10分間、
1500rpmで遠心分離し、ローリーら（Lowry，O.
H.et al.）J.Biol.Chem.207，19−37の方法によ
り活性を測定した。 【表】 実施例 ２ 薬剤として、プロタミン塩酸塩の代わりに、プ
ロタミンインシユリン亜鉛を用いたほかは、実施
例１と同様の方法で、アルカリフオスフアターゼ
活性を測定した。結果を表−４に示す。 【表】 実施例 ３ 薬剤として、プロタミン塩酸塩の代わりに、イ
ンシユリンを用いたほかは、実施例１と同様の方
法で、アルカリフオスフアターゼ活性を測定し
た。結果を表−５に示す。 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ インシユリン、プロタミン及びその塩の群か
   ら選ばれる少なくとも１種を有効成分とする骨疾
   患治療剤。 ２ 注射剤又は経口投与の形態にある特許請求の
   範囲第１項記載の治療剤。 ３ 口腔疾患を対象とする特許請求の範囲第１項
   記載の治療剤。 ４ 口腔内投与の形態にある特許請求の範囲第３
   項記載の治療剤。