JPH0216288B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は既知の薬剤を使用する新規な方法に関
する。特に本発明は或るプロスタグランジンを骨
の病気（特に代謝的な骨の病気、例えば骨多孔
症）の治療及び予防に、そして人及び動物の関節
及び歯の病気の治療及び予防に使用することに関
する。本発明はこれらの既知の薬剤を骨折、骨移
植、等の条件下で骨の治癒速度を増大させるため
に使用することにも関するものである。 医学研究によつて多くの代謝的な骨の病気（特
に成人の骨の病気例えば骨孔症（オステオポロシ
スプロパー））が骨の交替過程（骨のモデリング
及び／又はリモデリング）を支配する機構の乱れ
から生じているものであることが近年見出され
た。骨の交替過程は骨格の機械的な能力の形成及
びその後の維持に寄与する。これらの過程は２つ
の連続的に新しくなつている細胞数の組合されか
つ統合された活性によつて行なわれ、これらの細
胞の増殖及び分化を生じるところの或る刺激又は
「活性化」に続いて開始される。これらの細胞は
相補的であるが正反対の活性を有する造骨細胞及
び破骨細胞である。造骨細胞は骨形成の機能を行
う細胞であつて、骨の吸収及び除去の機能を果た
す細胞である破骨細胞と共に健康な脊つい動物中
に於て機能を果たす。 骨孔症に導く骨交替の機構の欠陥は若年者と成
人とでは異なる。成長とモデリングが若年者では
影響を受け、リモデリング（及びある程度モデリ
ング）が成人では影響を受ける。また若年者は期
待される骨組織の蓄積における欠陥を経験する
が、成人では過度の骨組織の欠損が観られる。若
い間に無症候性のままでいる成長期の間の骨組織
の正常以下の蓄積は成人に骨孔症又はオステオペ
ニアを発達させる傾向を与え得る。 次の定義は本発明の理解の助けとなる。 (a) 「オステオペニア」とは鉱化された骨組織が
容積が小さくなつたことにより特徴付けられる
哺乳類の骨格状態である。 (b) 「非可逆的なオステオペニア」（骨孔症）と
は全体の骨容積の減少によつて特徴付けられる
骨格状態である。 （このように全体の骨の容積及び鉱化された骨
の容積の間を区別することは病気の診断及びそ
の病源論に於て、そして治療の有効性を評価す
るのに重要である。例えばゼツト．エフ．ジ
ー．ジヤウオルスギー「フイジオロジー アン
ド パソロジー オブ ボーン リモデリン
グ」北アメリカの整形臨床に於ける多孔症につ
いてのシンポジウム12巻（1981）を参照。） (c) 「縦方向の成長」とは軟骨内の骨化過程によ
つて骨の長さが大きくなることをさす。 (d) 「附着生長」とは（麻痺及び先天性の病気の
あとの骨格中に観られる様に）単独で作用する
ときにはすべての断面の径に於ける均一な増加
を生じ、そして基本的に環状の骨幹断面を生じ
る生長過程をさす。 (e) 「モデリング」とは骨活性化の過程に続いて
一つの骨の位置で吸収し、別の骨の位置で骨形
成の同時的活性化が起きることをさす。モデリ
ング過程は骨に対して作用する生化学的要求に
応答して或る部分の径を他の部分よりも促進す
る。モデリング活性は変化する皮質の厚みを有
する不規則な断面、並びに鎖骨、肋骨、橈骨、
等の中に普通に見出されるような骨全体の全体
的な方向の曲線を生じる。 (f) リモデリングは骨の活性化に続いて吸収が起
こり、続いて新しい骨形成が一時的に順番に同
じ骨の位置に起こることをさす。リモデリング
過程は骨膜表面上に吸収され、そして置き換え
られた骨の相対量の中程度の変化を生じ、成人
の寿命を通じて骨膜の包被の連続的であるがゆ
つくりした拡脹を生じる。 骨孔症は動物に、そして特に成人の人間に多い
症状であつて、典型的に骨のマトリツクス（基質
のコラーゲン）及び骨鉱物（C_a10（PO₄）₆（OH）₂）
又はヒドロキシアパタイトの骨容量の両者を減少
する。骨孔症は典型的には多くの症候の表われを
生じ、これには背の痛み、大腿頚骨折、コレス骨
折、及び背骨の変形を含む。苦しんでいる動物の
骨はもろくなり、これは骨折の起こり易さ及び起
こる回数を増加する。種々の骨孔症が知られてい
る。例えばメルクのマニユアル13版、1365−1366
（1977）及びドーランドのイラスト レーテツド
メデイカル デイクシヨナリー、第24版、ダブリ
ユー ビー サウダース カンパニー ロンドン
（1965）を参照。 骨孔症は多くの方法で分類出来る。分類の一方
法は人生のどこで起こるかによるものである。こ
の分類系では次の種類の骨孔症が存在する。 １ 先天性のもの。ここでは動物は、骨格に対し
て課せられる機械的な要求を満たすだけの速さ
と必要な量で骨組織を蓄積をする能力が基本的
にない様に生まれて来たものである。この症状
の例は骨形成不全症と呼ばれる。 ２ 生長に関係しているもの。ここでは動物は未
成熟の間に正常な成長骨格より少ない骨を蓄積
する成長している骨格を生じ、正常な量の骨組
織より少ない個体を生じる。骨の形成、吸収、
生育、モデリング及びリモデリング過程に於け
る変更がある。これらの骨孔症は普通はそれら
の長さと対比して中央部に於けるほとんど正常
な骨膜径によつて特徴付けられるが、骨随空所
は比較的に拡大されていて正常よりも小さい骨
幹端フレア状部の勾配を有する。この種の骨孔
症の例は胆汁の狭窄、宦官症、関節の彎曲（灰
白髄炎のための麻痺に続くもの）、筋ジストロ
フイー、及び前にあつた造血病に対して２次的
な或る種の骨孔病であつて、これらの症状は後
天的な骨孔症（後述）に病源的には類似する
が、未熟な骨格中に起こるものである。 ３ 後天的な骨孔症。症状的なもの、無症状性の
ものが多くの種類に分類され、これらの病源は
十分に理解されていない。この種の骨孔症の例
は老人性の骨孔症、月経中止後の骨孔症、クツ
シング骨孔症、マスト細胞病、甲状腺中毒症、
一次的上皮小体機能亢進症、真性無為骨孔症
（True Disuse Osteoporosis）、外傷後の骨異
栄養症、及びバーンドアウト先端巨大症を含
む。 骨孔症を分類する別の方法は骨の機能の変化に
よるものである。この分類の下では次の分類が存
在する。 １ 骨の減少した交替率によつて特徴付けられる
骨孔症。これは減少した活性化、吸収及び形成
率を含んでいる。この種の骨孔症の例は老人性
の骨孔症、月経中止後の骨孔症、クツシングの
骨孔症、筋ジストロフイー、真性無為骨孔症
（True Disuse Osteoporosis）、バーンドアウ
ト先端巨大症、慢性腎不全、及びエストロジエ
ン療法を含む。最初の５つの骨孔症は自然に逆
戻り出来ず、主として骨内膜表面に影響を与え
る。バーンドアウト巨大先端症も自然に戻すこ
とは出来ず、骨内膜及び骨膜表面に主として影
響する。古典的な腎不全は自然に元に戻らずエ
ストロゲン療法についてはほとんど知られてい
ない。これらの骨孔症のどれに対しても知られ
た又は立証された系口は知られておらず、エス
トロゲン療法についてのデーターは完全ではな
い。 ２ 骨の交替速度が増加したことにより特徴付け
られる骨孔症。これらの種類の骨孔症の例は甲
状腺中毒症（これは手術によつて可逆的であ
り、骨膜、ヘーバース、骨内膜表面に主として
影響を与える。）、或る種の骨形成不全症（これ
は自然に元に戻らず、主として骨膜及び骨内膜
表面に影響する。）及び外傷後の骨異栄養症
（これは自然に戻すことが出来、主として骨膜、
ヘーバース及び骨内膜表面に影響を与える。） ３ 正常な又は可変の骨交替率。この症状の例は
マス細胞病（及び新形成を含む類似の症状）宦
官症、及び原発性上皮小体機能亢進症を含んで
いる。最初の２つの症状は自然には元に戻ら
ず、主として骨内膜表面に影響する。原発性上
皮小体機能亢進症は主として骨膜、ヘーバー
ス、及び骨内膜表面に影響する。これらの症状
の可逆性は変わる。 本発明の方法は上の１及び３の下に記載の骨の
機能面の症状の治療に有用である。 骨の交替に影響する因子には次のものが含まれ
る。 １ 内分泌因子。間葉細胞活性化、従つてリモデ
リング速度は先端巨大症及び甲状腺中毒性に於
て常に増加する一方、これらはクツシング病及
び抗炎症ステロイド療法、卵巣切除、月経中止
その他を含む類似の症候群において減少する。 ２ 血管の因子。骨のリモデリングに於ける局部
的な大増加が局部組織の傷害に続き、血液によ
る組織の潅流の増加と常にかつ比例的に関係し
ている。局部的な組織の傷害は骨折、覆つてい
る皮膚の焼けど、下にある深い組織の明らかな
傷害、骨又は軟組織の手術手順、局所的感染、
その他からなる。 ３ 神経学的因子。局部を供給している主要な末
梢神経の外傷、感染又は横切断に続いて、規則
的に局部的なリモデリングに於ける一時的な増
加が起きる。灰白髄炎にかかつている個人は重
大なモデリング活性及び機能的な神経支配が欠
けているために常に対称的な環状の皮質を有す
る。 ４ 年令的な因子。骨の交替は成人と比較して若
年者により大きな速度及び頻度で進行する。或
る成人の骨格に於て、骨の交替は取るに足らな
いものであつて、重大な臨床的な病気を生じ
る。 ５ 機械的因子。機械的な負荷は明らかに骨の表
面の微小環境因子の操縦によつて、骨格の交替
を直接刺激する。例えば重力が少なくなつてい
ることに関係する長い期間の宇宙旅行、長い間
ベツドに休むことその他である。 ６ 病気になつた、変形した、及び／又は移植し
た鉱化組織を含む切手、修復、及び／又は矯正
的手術手順。 ７ 一次的及び／又は二次的栄養因子（例えば一
次的胆汁の、及びアルコール肝硬変）及び ８ 腎透析 骨孔症療法の第一次的な目標は骨形成を増加
すること及び／又は骨吸収を減少させることに
よつて骨組織量を増大させることである。 本発明で使用されるプロスタグランジン類はプ
ロスタン酸の誘導体である。命名法の俗称システ
ムが考案されていて、これはシクロペンタン環の
置換基に従つてプロスタグランジンを分類する。
エヌ エー ネルソンのジヤーナル オブ メデ
イカル ケミストリー17：911（1974）を参照。プ
ロスタグランジンのそれ以上の議論はベルグスト
ローム等Pharmacol.Rev.20：１（1968）及びその
中で引用された引用を参照。 本明細書で述べるプロスタグランジン類似体と
いう用語はプロスタグランジンに対して構造的に
関係した化合物で（これらがシクロペンタン又は
近接した同族シクロアルカンの環と、環の近接炭
素原子に結合した一対の側鎖を有するという意味
で）プロスタグランジン類の特徴的な生物学的性
質を保有しているものをさす。上に引用したベル
グストロームを参照。種々のプロスタグランジの
構造的な変更が有用なプロスタグランジン類似体
を製造するのに知られている。これらの構造的な
変更の多くは以下に述べる米国特許に議論されて
いる。 数多くの抗骨孔症剤、即ち骨孔症の治療予防の
ために提案された試薬が先行技術で知られてい
る。その様な薬剤には同化（類化）ステロイド、
種々の燐含有剤、ビタミンＤ及び関係物質、エス
トロゲン（発情）ステロイド、フルオライド、上
皮小体ホルモン（PTH）及びカルシトニンが含
まれる。また成る芳香族カルボン酸が有用な抗骨
孔症剤であると記載されている。その様な抗骨孔
症剤を詳しく調べ、議論したものについては、米
国特許第4125621又は米国特許第4101668号を参
照。 多くのプロスタグランジン及びそれらの類似体
も知られている。PGE₁は米国特許第3069322に、
PGE₂は米国特許3598858に、PGE₂エステルは米
国特許3795697及び3691216号に開示されている。
20−イソプロピリデン化合物が日本の公開昭52−
97946号に開示されている。他のプロスタグラン
ジン類似体は次の米国特許に記載されている。

【表】 或る種のプロスタグランジン類が生体内で骨の
吸収を刺激する能力があることは良く知られてい
る。 デイ− ソムジエン等はバイオケミカ エト
バイオフイジカアクタ627：91−100（1980）にペ
リト皿中の培養骨細胞上に物理的な応力が加えら
れるとPGE₂及び環状AMPの製造が増加すると述
べている。 ヤナガ等はプロスタグランジン17：801（1979年
６月）で生長に関係した骨孔症の骨格に於ける
PGE₁の効果を評価している。提出された資料か
らはどんな効果をPGE₁が成長に関係しない骨孔
症に対して有するのかが決定出来ない。成長に関
係した骨孔症（例えば筋ジストロフイー、スチル
病、先天性の胆汁狭窄及び宦官症）は、成長して
いる骨格が、続いて、正常に成長している骨格よ
りもより少ない骨を蓄積し、正常な量よりも少な
い骨組織を有する個体を生じるようななんらかの
症状が発達するところの未成熟期に起こる。フオ
レスト エイチ エムの「ボーン リモデリング
アンド イツツ リレーシヨンシツプ トウ
メタボリツク ボーン デイジ−ジス（Bone
Remodeling and its Relationship to
Metabolic Bone Diseases）（チヤールス シー
トーマス、バナ−ハウス（1973）を参照。 幾つかの他の著者が骨の成長についてのPGE
−型プロスタグランジンの効果について記載して
いる。例えばヤマサキ等、「ラツト中の実験的な
歯の動きによつて導入された骨吸収の仲介物とし
てのプロスタグランジン」J.Dent.Res.59(10)：
1635−1642（1980年10月）、タシジアン等「臓器培
養器中の骨に対するプロスタグランジン類似体の
生物活性と代謝」Nature266：645〜647（1977年
４月）、デイエトリツヒ等「種々のプロスタグラ
ンジン類による骨吸収の刺激」Prostaglandins10
巻、No.２、631ページ（1975年８月）。最初の引用
はPGE₁とPGE₂がラツト中で骨の吸収を増大させ
ることを開示している。後者の２つの引用もプロ
スタグランジンが骨吸収の媒介物であることを開
示している。更に後の実験は試験管内系（インビ
トロ）で行なわれ、本発明方法で治療される多く
の成長に関係しない骨孔症にかかつている個人の
中に在るような、動的で、複雑で、生きている系
内での骨孔症の治療ということになると上記実験
は薬の治療の値を適切に予想させることが出来な
い。 Journal of Pediatrics97：834−836と97：866
−867（1980）の中の２つの最近の記事はPGE₁の
長期間の注入の次に来る乳児の増殖的な骨の変化
を記載している。 米国特許3982016とその分割出願である米国特
許第4000309、及び4018892号は或る種の13，14−
ジヒドロPGE₂p−ビフエニルエステルがオステ
オペニアの治療に於いて骨の沈着を増大させるた
めに有用であることを開示している。米国特許第
4097601号は或る２−デスカルボキシ−２−（テト
ラゾール−５−イル）−11−デスオキシ−16−ア
リール−プロスタグランジンが或る骨の病気に於
ける骨のたい積を増加するのに有用であることを
開示している。この後者の特許はこの種の合成プ
ロスタグランジンの効果が、天然のプロスタジン
が骨の吸収を増加するということが知られている
事実に鑑みて予想出来ないことであることを注記
している。 驚くべきことに、そして予想外に天然も合成も
広い範囲のプロスタグランジンが骨の沈着の増加
及び骨の病気の治療に有用であることがわかつた 従つて本発明は以下の(1)〜(4)を提供する。 (1) 骨孔症にかかつているか又は骨孔症にかかり
やすい動物にPGE₁又はPGE₂の骨孔症の治療又
は予防に有効な量を全身的に投与することから
なる上記動物の成長に関係しない骨孔症を治療
又は予防するための方法。 (2) PGE₁又はPGE₂の骨折を治癒する速度を上昇
するに有効な量を骨折動物に全身的に投与する
ことからなる骨折を示す動物の骨折治癒速度を
増大する方法。 (3) PGE₁又はPGE₂の骨移植成功速度を増加する
のに有効な量を骨の移植を必要とする動物に全
身的に投与することからなる、骨の移植の成功
速度を増進する方法。 (4) PGE₁又はPGE₂の歯に対する歯槽〓の再構成
及び／又は治癒を強化するのに有効な量を、歯
の病気にかかつている動物に全身的に投与する
ことからなる、上記動物の歯に対する歯槽〓の
再構成及び／又は治癒を強化する方法。 本発明の目的を達成するのに、有用な化合物は
PGE₁及びPGE₂である。これらの化合物は骨の量
を有意義に増加させ、実施例１に記載されたのと
類似の条件下で犬の骨交替率を強める。これらの
条件下で少なくとも１％PGE₂と同等に強力であ
るプロスタグランジン類はかなり骨の量を増大さ
せ、骨の交替を強める。PGE₁及びPGE₂以外のも
のを含めたかなり骨の量を増大させ、骨の交替を
強める化合物の例は、 PGE₁、 ２−デカルボキシ−２−ヒドロキシ−PGE₁、
PGE₂、 15ケトPGE₂、 16，16−ジメチル−PGE₂、 17S，20−ジメチル−６−オキソ−PGE₁、メ
チルエステル、 17S，20−ジメチル−トランス−デルタ−２−
PGE₁、 PGE₂N−メタンスルホニルアミド、 ９−デオキシ−９−メチレン−16，16−ジメチ
ル−PGE₂、 （15S）−15−メチル−PGE₂、 （15R）−15−メチル−PGE₂、 11−デオキシ−16，16−ジメチル−PGE₂、 11−デオキシ−11α−16，16−トリメチル−
PGE₂、 ６−オキソ−11−デオキシ−11α，16，16−ト
リメチル−PGE₂、 ６−オキソ−PGE₂、 ６−オキソ−PGE₁、 ２−デカルボキシ−２−ヒドロキシメチル−
PGE₁、 11−デオキシ−15−メチル−PGE₁、 PGE₃、 16，16−ジフルオロ−PGE₂、及び 20−イソプロピリデン−PGE₁ 並びにアルキルエステル類、薬理学的に受け入
れられるそれらの塩及び誘導体類。 PGE₂は本発明の最も好ましい化合物である。 また15−ケト−PGE₂型化合物、特に15−ケト
−PGE₂及び16，16−ジメチル−PGE₂の安定なエ
ステル、特にｐ−（ｐ−アセトアミドベンズアミ
ド）フエニルエステル及びα−セミカルバゾノ−
ｐ−トルイルエステルも有効であり得る。 カルボン酸塩の薬理学的に受け入れられる陽イ
オンは薬理学的に受け入れられる金属陽イオン、
アンモニウム、アミン陽イオン、又は第４級アン
モニウム陽イオンを含む。 特に好ましい金属陽イオンは例えばリチウム、
ナトリウム、及びカリウムなどのアルカリ金属か
らのもの、マグネシウム、及びカルシウムなどの
アルカリ土類金属からのものであるが例えばアル
ミニウム、亜鉛及び鉄などの他の金属の陽イオン
形は本発明の範囲内である。 薬理学的に受け入れられるアミン陽イオンは第
１級、第２級又は第３級アミンから導かれるもの
である。適当なアミンの例はメチルアミン、ジエ
チルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、
ジブチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ−
メチルヘキシルアミン、デシルアミン、ドデシル
アミン、アリルアミン、クロチルアミン、シクロ
ペンチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ベン
ジルアミン、ジベンジルアミン、α−フエニルエ
チルアミン、β−フエニルエチルアミン、エチレ
ンジアミン、ジエチレントリアミン、などの脂肪
族、環状脂肪族、芳香脂肪族アミンであつて約18
個までの炭素原子を有するもの、並びに複素環式
アミン、例えばピペリジン、モルホリン、ピロリ
ジン、ピペラジン及びそれらの低級アルキル誘導
体、例えば１−メチルピペリジン、４−エチルモ
ルホリン、１−イソプロピルピロリジン、２−メ
チルピロリジン、１，４−ジメチルピペラジン、
２−メチルピペリジン、など並びに水可溶化又は
親水基を有するアミン、例えばモノ−、ジ−及び
トリエタノールアミン、エチルジエタノールアミ
ン、Ｎ−ブチルエタノールアミン、２−アミノ−
１−ブタノール、２−アミノ−２−エチル−１，
３−プロパンジオール、２−アミノ−２−メチル
−１−プロパノール、トリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン、Ｎ−フエニルエタノールアミ
ン、Ｎ−（ｐ−第３−アミルフエニル）−ジエタノ
ールアミン、グラクタミン、Ｎ−メチルグリカミ
ン、Ｎ−メチルグルコサミン、エフエドリン、フ
エニルエフリン、エピネフリン、プロカイン、そ
の他である。更に有用なアミン塩は塩基性アミノ
酸塩例えばリジン及びアルギニンである。 適当な薬理学的に受け入れられる第４級アンモ
ニウム陽イオンはテトラメチルアンモニウム、テ
トラエチルアンモニウム、ベンジルトリメチルア
ンモニウム、フエニルトリエチルアンモニウムな
どである。 本発明の範囲内のプロスタグランジン類は知ら
れていて上の先行技術を述べた所に記した米国特
許中に記載された方法によつて合成することが出
来る。 本発明は動物の治療に関するが、哺乳類や飼い
ならされた鳥も本発明の特に好ましい具体例を表
わしている。最も好ましいのは本発明によつて人
間を治療することである。本発明は人間及び牛、
馬、犬、ねこの種及びにわとり、七面鳥、がちよ
う及び他の鳥などの貴重な家畜の両方を治療する
方法を提供する。 これらの抗骨孔性プロスタグランジン類の予防
的な使用に於て、骨孔症を予防するのに有効な投
与量は治療的用途について以下に議論するよう
に、患者又は動物の応答によつて決定され、そし
て一般に骨孔症を治療するのに要する投与量より
もいくらか低い。 健康な医学的療法の使用は、予防的には抗骨孔
症プロスタグランジンが動物又は患者が特に骨孔
症の発達に対して特に感受性である場合にのみ使
用されることを要求する。上記の骨孔症に対して
感受性を増大する条件や環境は普通に熟達した医
者や獣医にとつて容易に突きとめうるものであ
る。 本発明に従つて止められるか又は防止される骨
孔症は長期間の動物に与える影響が望ましくない
上記の種々の状態又は症状の各々を含むものであ
り、従つて状態又は症状は直接又は間接の病気の
過程と関連している。 本発明の方法は骨折の治癒の速度を増加するの
に使用される。骨折は上記の骨孔症の結果であり
得、又は毎日の生活ではそれ以外には健康な個々
人に起こる物理的な傷害からも生じうる（例えば
スポーツでの傷害、すべつたり落ちたりした場合
の傷害、自動車事故、その他）。本発明の方法は
従つてどのようにして起こつたにせよ骨折の治療
に有用である。 結合するのが遅れることを含めた骨折のための
提案された治療の有用性及び原理も再構成手術手
順に関するその有用性に適用される（例えば骨移
植及び歯科的手順）。低い骨の交替率及び生化学
的刺激に対する不適切な骨格の応答は骨の不適切
な質及び量や、微小な損傷の修復の遅れを生じ
る。これらの個人では、骨修復の責を果たす機構
（正常な健康な個人の微小的損傷、蓄積の防止）
は正常に骨の治癒を誘発する刺激に対して応答が
弱い。同様にこれらの個人の再構成手順（歯や骨
の移植、特に背骨のものを含めて）に対する骨格
の応答が十分でないことは治癒の遅れを生む。骨
修復の刺激（骨交替の活性化及び修復の役目をす
る細胞の活性化を含め）を増加し得る試薬は骨格
の治癒に要する時間の減少に対する十分な骨格の
応答を生じる。 上記のすべては医学的又は獣医的な業務に於て
遭遇するめずらしくない状態である。従つてその
様な状態の診断は一般の熟達した医者又は獣医に
よつて容易になされるものである。 どんな都合の良い投与経路も使用出来るが、経
口処方及び経口投与が好ましい。投与経路の選択
は普通の熟達した獣医又は医者が容易に行なうこ
とである。 使用されるプロスタグランジンについての投与
量レギメンは哺乳類の種類、年令、重さ、性別、
及び医学的状態、骨孔症のひどさとその長さ、投
与された特定の抗骨孔症プロスタグランジンを含
めた種々の因子に従つて選ばれる。普通の熟達し
た医者又は獣医は骨孔症又は骨折の診断に続いて
その症状を治療するための抗骨孔症プロスタグラ
ンジンの有効量を容易に決定し処方するであろ
う。その様に行う場合に医者又は獣医は例えば骨
孔症を治療する際に比較的低投与量の化合物を用
い、それに続いて最大応答が得られるまで投与量
を増加させる。その様な応答は骨の全量が消失す
るのをやめ、増加し始めるときに得られる。 このように医者又は獣医は一方法によつて抗骨
孔症プロスタグランジンの比較的低い投与量で出
発する。例えばPGE₂の経口投与に対して、彼は
約0.1mg／Kg／日ないし約0.2mg／Kg／日で出発
し、数週間人又は動物の患者の応答を観察する。
プロスタグランジンの投与量を次に最適の有効投
与量が見出されるまで上下に調節する。例えば最
大の必要投与量は普通10mg／Kg／日を越えない
が、もつとも骨孔症が特にひどいときはこれらの
投与量を越すことも時折必要かもしれない。一旦
特定のプロスタグランジンの最小有効投与量が特
定の対象について決定されたら、その対象に対し
実質的に均一な水準の抗骨孔症プロスタグランジ
ンを系（全身）に与えるような投与計画を与える
ことが有利である。従つて経口投与が使用される
ときは本発明の方法の抗骨孔症プロスタグランジ
ン0.1ないし0.4mg／Kg／日を使用するのが好まし
い。0.1ないし0.2mg／Kg／日が最も好ましい。他
の経路の投与の相等しい投与量も使用される。相
等の投与範囲は実施例２に記載された試験系に於
てPGE₂に関するそれらの効力に基づいて他の抗
骨孔症プロスタグランジンについても使用され
る。 健全な医学的療法の使用は予防的には動物又は
患者が特に骨孔症の発達を受け易いという場合の
みにプロスタグランジンが使用さるべきことを要
求する。骨孔症に対する感受性を増大させる状態
及び環境は普通の熟達した医者又は獣医には容易
に突き止め得るものであつて上に述べた因子を含
んでいる。 抗骨孔症プロスタグランジンの使用は、本発明
を更に具体化することによつて、骨孔症の慣用の
療法の他の形態と一緒になされる。その様な慣用
の療法の他の形態は例えば米国特許第4125612に
記載された種々の化学療法を含む。その様な組合
せ療法が使用されるときは本発明で使用の化合物
の少ない有効投与量で有意義な抗骨孔症効果がし
ばしば得られる。 本発明を更に具体化することによつて、抗骨孔
症療法に対する新規な製薬組成物が提供される。
これらの新規な組成物は２つ又はそれ以上の試薬
の組合せからなり、その様な試薬の１つは抗骨孔
症プロスタグランジンであり、第２のそして更に
加える試薬は骨孔症及び骨孔症的な症状の治療の
ためのこれまで知られている試薬である。その様
な以前に知られている抗骨孔症剤には同化ステロ
イド、発情ステロイド、カルシウム塩、無機フル
オライド、及び種々の源からのカルシトニンが含
まれる。その様な新規な組成物は骨孔症を止める
のに有利に使用され、骨孔症の治療又は予防のた
めのただ一つの療法であるとすれば要求されたで
あろうよりも、しばしば本発明の抗骨孔症プロス
タグランジンのより減少した投与量を許すもので
ある。 これらの新規な製薬組成物に於て、本発明のプ
ロスタグランジンの各単位投与量に用いられるも
のは単独の療法であるとした場合の化合物の量の
50％より少なくない量までの量に等しい量であ
る。他の慣用の抗骨孔症剤又はその複数のものは
その中に骨孔症の治療に使用される既知の量で存
在する。 本発明の方法は骨孔症治療の現存の方法に対す
る改良である。最も日常的に使用される治療方法
は単に骨孔症の骨の損失速度を遅らせることを試
みるものである。本発明の方法は実際に存在する
全骨量及び交替の量を増加し、従つて先行技術に
於ける前進を表わすものである。 驚くべきことにそして予期せぬことに、実施例
２の様なPGE₂−型化合物の経口投与はより都合
が良く、より制御されていて、そして実施例１に
開示されているPGE₁の静脈内使用よりもより良
好な種類の骨を製造する。従つてPGE₁及びPGE₂
の投与の両方とも骨の交替に於ける増加を生じ、
そして投与に関連したパターンで骨膜の過骨症を
生じるが、PGE₂の骨への影響はPGE₁の場合の様
に30日間の静脈内投与でなくて90日間の経口投与
後であつた。経口投与された薬は明らかに治療的
な使用をより良く促進する。また骨膜下の、
PGE₂で得られた新しい骨はPGE₁で得た新しく織
られた骨膜下の骨に比べて性質が積層状である
（一次骨元が散在している繊維状かつラメラ状の
骨から主として成つている）。更にPGE₁投与後の
リモデリング活性の増加は非常なものでいくらか
の皮質多孔性を生じ、一方PGE₂は明白な多孔性
の骨をつくることなくリモデリングの集中及び活
性を増大した。比較的PGE₂は骨リモデリング及
び新たな骨形成の強力な活性化剤でPGE₁と比べ
て明らかな悪影響がなく（少なくとも使用した投
与量及び経路では）、骨により誘導される効果に
対してより良い制御を可能にする潜在能力があ
る。またPGE₂投与後の性質上積層状の新たな骨
は織られた骨よりも骨格の生化学的要求をより良
く満たすものである。 これは人工的な移植又は明らかな外からの（外
因性の）成分なしに生体内で新たに積層状の骨を
選択的に誘発することの出来る試薬の最初の実証
である。本発明は従つて骨の及び関連する病気の
治療に於ける基本的に内因性の（外因性、外来に
対して）試薬の単独の、そして他の試薬又は手順
との組合せの、治療用途を提供するものである。
従つて本発明は骨の交替の強力な活性化剤を与
え、骨の機能、骨細胞の機能、及び骨細胞の微少
環境の潜在的に選択的な調整、及び変更を可能に
し、骨の質及び量の両方に影響を与える。 本発明は関係しない製薬目的のために有用であ
ることが以前に知られている薬剤類の驚くべきか
つ予期しない使用方法を与えるものである。 プロスタグランジン及び関連した組成物の骨孔
症を治療し、そして骨折治癒の速度を増加させる
効力は以下に与えられる実施例に観られる。 実施例 １ 動物中の骨の沈着に対するPGE₁の効果は次の
様に試験された。４つの群の９−15ケ月のビーグ
ル犬に種々の濃度のPGE₁又は対照物を連続的な
静脈内注入によつて投与した。各群の犬は２匹の
雄と２匹の雌動物を含んでいた。最初の３群には
それぞれ25、80、及び250ng／Kg／分のPGE₁を
それぞれ投与した。第４番目の群は希釈剤のみを
受け、これはPH7.1を有する0.05モルトリス緩衝
液中の10％のエタノールからなつていた。研究の
出発に於ける動物のおよその体重範囲は７〜13Kg
であつた。動物は自由に水及び食事を与えられ
た。 薬又は対照を30日間上記の速度で内在カテーテ
ルを経由して連続的な静脈内注入によつて投与し
た。動物に入つた全流体容量は8.99ml／Kg／日が
30日間であつた。 30日の終りに動物を殺した。骨の変化をPGE₁
を250及び80ng／Kg／分受けた動物に対して肉眼
的な検死で観察した。250ng／Kg／分を受けた動
物については骨膜は表面が粗く、厚くなつてい
て、湿つているように見えた。断面についてはも
ともとの対照骨はおよそ３〜５mmの厚みの新たな
骨によつて囲まれているのが観られた。骨随空所
はある区域で新たな骨を含んでいた。活性な骨形
成の表われである顕微鏡的な変化はろつ骨及び脊
椎で明らかであつた。同様な骨の沈着が80及び
25ng／Kg／分を受ける犬のろつ骨の長い骨中に
発見されたが、これらの動物に於ける変化は程度
のより低いものであつた。 実施例 ２ プロスタグランジンE₂をゼラチンカプセル中
で経口的に90日間等しく分割した投与量で1.0、
3.2、及び10.0mg／Kg／日の投与量でピーグル犬
（グループ当たりの性当たり４）に投与した。対
照群は賦形薬（95％エタノール：トリアセチン）
を受けた。 臨床的な徴候（ゆるい便通〜下痢、吐き気、注
射鞏膜（スクレラ））の一般的にプロスタグラン
ジン投与と関連しているものが投与期間中に観察
された。骨格の異常は観察されなかつた。血管化
学の予備的評価は血清アルカリホスフアターゼの
増加を示し、血清のカルシウム及び燐に変化はな
く、この増加は高い方の犬のグループ中で最も明
らかであつた。 予備的な皮質（大腿骨及びろつ骨）骨評価は次
の事項を明らかにした。肉眼的に、すべての損傷
ない骨はすべての投与水準で正常に見えた。断面
と「グラウンドセクシヨン」の検査では高投与
（10mg／Kg／日）の群の大腿骨はもとの皮質骨を
取り囲んだ骨膜下の新たな骨によつて径が増大し
た（40％1.0mm）。新たな骨は密に見え、成熟した
ラメラ骨と非常に似ていた。骨膜下の、そしてあ
る区域では骨内膜の新たな骨、活性な形成部位の
割合、及び骨の増量速度がすべて組にした対照と
比較して大腿骨に於てもろつ骨に於ても増加し
た。顕微鏡下で骨膜下の新たな骨が低い投与量
（1.0mg／Kg／日）で観察された。対照と比較し
て、リモデリングの集中しているところの数及び
活性な形成部の割合は低及び中程度の投与量では
ろつ骨に於いて増加した。更に中程度及び低い投
与量の犬のろつ骨でも、中程度の投与量の犬の大
腿部でも骨の増量速度は組にした対照のものより
も大きかつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ PGE₁及び／又はPGE₂の有効量を含む、骨孔
   症にかかつているか感受性である人又は動物の、
   成長に関係しない骨孔症を治療又は予防する全身
   投与の為の薬剤。 ２ PGE₁及び／又はPGE₂の有効量を含む、人又
   は動物の骨折治癒速度を増加させる全身投与の為
   の薬剤。 ３ PGE₁及び／又はPGE₂の有効量を含む、人又
   は動物の骨移植の成功率を増す為の全身投与の為
   の薬剤。 ４ PGE₁及び／又はPGE₂の有効量を含む、人又
   は動物の歯に対する歯槽窩の再構成（復構）及
   び／又は治癒を強化する全身投与の為の薬剤。