JPH07505858A - 組織の修復および再生促進方法 - Google Patents
組織の修復および再生促進方法Info
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- JPH07505858A JPH07505858A JP4507585A JP50758592A JPH07505858A JP H07505858 A JPH07505858 A JP H07505858A JP 4507585 A JP4507585 A JP 4507585A JP 50758592 A JP50758592 A JP 50758592A JP H07505858 A JPH07505858 A JP H07505858A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
組織の修復および再生促進方法
主凱皇丘景
ポリペプチド成長因子は、はとんど全てのタイプの細胞の増殖、分化、固有運動
性および基質合成を調節する、天然の生物学的調整物質の仲間である。インビボ
で明らかなこれらの特性によって、そのような因子は、軟組織および硬組織の修
復に重要な役割を果たすということが提唱されるに至った。血小板由来成長因子
(PDGF)は、よく特性が調べられたそのようなポリペプチド成長因子の例で
ある。
PDGFは、血液血小板によって産生されるペプチドホルモンで、創傷修復、動
脈硬化症、新形成、胚形成および骨髄線維症を含む広範囲の生物学的システムに
影響を与える。PDGFは有糸分裂促進因子(マイトジェン)、すなわち、細胞
の有糸分裂を誘発し、したがって細胞増殖を誘発する物質である。創傷修復では
、PDGFは、線維芽細胞、平滑筋細胞、ダリア細胞等の化学走性反応および有
糸分裂促進反応の両方を誘発する。
血管壁に並ぶ内皮の損傷は、創傷部位の露出結合組織に血小板を吸着させ、同時
にPDGFを遊離させると考えられている。
この遊離PDGFは、線維芽細胞、単球、ダリア細胞および平滑筋細胞を含む多
くのタイプの細胞を、化学走性的に創傷部位に集合させると考えられる。これら
の細胞の分裂強化によって、組織再生および創傷治癒の促進が達成される。
PDGFの有糸分裂促進特性は、成長因子の添加によって強化できることが示さ
れた。例えば、アントネートら(米国特許第4861757号および48747
46号)は、PDCFとインシュリン様成長囚子1 (IC,F−1)または形
質転換成長因子アルファ(TGF−α)との併用は、PDGF単独より細胞の有
糸分裂促進活性に対する効果を強化することを示した。
PDGFと他の化合物を併用する効果は、それほど明瞭ではない。レベンソンら
(Levensonら、J、 Biol、 Chem、、 260:8056−
63 (1985) )は、合成のtJ!xコルチコイドであるデキサメタシン
は、軟骨由来成長因子(CDCF)と和動的に作用して休止期にあるスイス3T
3細胞のDNA合成の活性化を強化するが、PDGFとは曖昧な効果しかもたな
いことを示した。さらに、レベンソンらは、CDCF刺激培養にデキサメタシン
を添加しても、PDGF単独で認められた効果を越えるDNA合成に対する効果
を表さないことを示した。
髪班生斐丘
本発明は、哺乳類で組織の再生および/または創傷修復を強化する方法に関する
が、該方法は、m織または創傷に有効量の抗炎症性化合物およびPDGFを含む
組成物を適用することを含む、この方法は、創傷治癒を迅速に処理する細胞活性
を、創傷部位において促進する。
より具体的には、PDC,Fと抗炎症性化合物との併用は、哺乳類細胞の該当部
位における分裂増殖を和動的に促進する。天然または遺伝子組み換え(リコンビ
ナント)PDGFのいずれも該組成物に用いることができる。多くの抗炎症性薬
剤が、細胞に対するPDGFの有糸分裂促進効果を和動的に強化することが見出
された。特に有用である抗炎症性剤は、糖質コルチコイドとして知られる種類で
ある。糖質コルチコイドには、例えばコーチシン、ヒドロコーチシン(コーチゾ
ル)、デキサメタシン、および薬理的に活性なそれらの誘導体が含まれる。
本発明の方法は、種々の組織の組織再生および/または創傷治癒を促進するため
に用いることができる。当該方法は、上皮性組織の組織再生および創傷治癒の強
化、並びに骨および/または軟骨組織の再生促進のために有効である。一般に、
損傷または疾病による上皮、骨または軟骨の、例えば破壊、裂傷または庚濶部位
に該組成物を適用することによって、 該上皮、骨または軟骨の再生および修復
が促進される。
該方法は、歯根膜疾患に冒されている組織の治療に特に有効である。この方法は
、PDGFおよび抗炎症性化合物の組成物を、冒された歯肉&[I織および靭帯
に適用することによって実施される。該組成物は、歯肉組織、歯の組織(例えば
象牙質および歯髄)および歯肉内で歯を支える結合組織の再生を促進する。
本方法は、皮膚潰瘍、火傷、病巣を含む外傷の治療並びに結合組織および/また
は骨の再生のために有効な治療組成物を提供する。該方法は、歯根膜疾患に冒さ
れている歯の組織の治療に特に有効である。
n象説泗−
図1は、PDC,F単独およびPDC;F+IGF−1の有糸分裂促進活性にお
けるデキサメタシンの影響を示すグラフである。
図2は、種々の濃度のデキサメタシンおよびPDC;F+IC。
F−1の細胞集団密度における効果を示すグラフである。
図3は、参考コントロールとしてPDGF+IGF−1を用いた、PDGFの有
糸分裂促進活性におけるデキサメタシンの影響を示すグラフである。
図4は、PDGF−ααおよびPDGF−ββの有糸分裂促進活性を比較するグ
ラフである。
光里■笠に星に班
本方法は、PDGFおよび抗炎症性化合物の組み合わせを組織に適用することを
含む。
天然のPDGFは、2個のポリペプチド鎖を含む二量体で、ポリペプチド鎖の1
つまたは2つ以上は垢付加されているかもしれない、この2つの鎖(アルファ(
α)およびベータ(β)と呼ぶ)は、相同ではあるが同一ではない、α鎖は分子
量がおよそ17000から18000で、β鎖は分子量がおよそ13000から
14000である。αおよびβ鎖は、インビボでより大きな分子から合成され、
この分子は、続いてアミノ末端およびカルボキシ末端でプロセッシングを受ける
。成熟ヒトα鎖は、110から125個のアミノ酸および種々のN−結合糖側鎖
を含み、その長さおよびアミノ酸シーケンスは、それが由来した組織に依存する
。完全にプロセッングされたヒトβ鎖は、C−シス遺伝子によってコードされ、
112個のアミノ酸を含む。
生物学的に活性なPDGFは、同種二量体(例えばαα、ββ)または異種二量
体(αβ)として存在しえる。αα同種二量体およびββ同種二量体の分子量は
、それぞれ、およそ35000およびおよそ32000である。
本発明で有用なPDGFは天然由来でちりコンビナンド又は合成PDGFでもよ
い。天然由来は、例えば、ハイジンら(Heidinら(1979)Proc、
Natl、^cad、 Sci、 USA、 76:3722−3726)、
アントニア−デスら(Antoniadesら、(1979)Proc、 Na
tl、 Acad。
Sci、 USA、 76:1809−1813)、アンドニア−デスら(An
ton 1adesら、米国特許第4.479,896号)およびリプトンら
CIjptonら、米国特許第4,350,687号)によって記載されたよう
に、ヒト血小板から抽出できる。リコンビナントPDGFは、形質転換した真核
細胞(例えば酵母)(ヨーロッパ特許出願公告第0177957号参照)または
原核細胞(例えばl−±土工上(大腸菌))を用いて製造することができる。P
DGFは、また、当該技術分野で既知のペプチド合成技術を用いても合成するこ
とができる。PDC;Fの生物学的に活性なフラグメント、その誘導体または変
異形は、本発明において用いることができる。使用できるFDCFは、例えばア
ムジエンコーポレーション(Allgen Corporation。
Thousand 0aks、 カリフォルニア) 、FDCF社(PDGF
Inc、。
ボストン、マサチューセッツ)、コラポラティプリサーチ社(Collabor
ative Re5earch Inc、+ Waltham、マサチューセッ
ツ)およびクリアティブバイオモリキュールズ社(Creative Bi。
Mo1ecules、 Inc、+ホブキントン、マサチューセッツ)から市販
されている。
抗炎症性化合物は、原因物質に直接拮抗することなく身体機構に作用することに
よって、炎症を減少させる化合物である。
本発明の方法で特に有用な抗炎症性化合物の種類には、糖質コルチコイドが含ま
れる。$J1質コルチコイドは、例えばコーチシン、ヒドロコーチシン(コーチ
ゾル)、デキサメタシンおよび薬理学的に活性なこれら薬剤の誘導体(例えば、
酢酸ヒドロコーチシン)を含む、デキサメタシンおよびコーチゾルは、多数の発
売元、例えばシグマケミカル(セントルイス、ミグ−1月から市販されている。
創傷治癒および組織再生は、PDC,Fおよび選択した抗炎症性化合物を含む有
効量の組成物を、冒された組織に対して直接、局所に適用することによって促進
することができる。当該組織は、外部上皮組織、内部上皮組織、骨、軟骨、歯肉
mm、象牙質、歯髄、セメント質または歯根膜結紮を含む歯の組織が可能である
。
PDGFおよび抗炎症性化合物の濃度は、部分的には選択された化合物、その効
力およびそれを適用される組織に依存する。
その量は、低用量を通用し、その効果を観察し、さらに所望の効果が得られるま
で用量を段々に増加させることによって、経験的に決定できる。PDGFの量は
およそ0.1Mg/mlからおよそ! Q m g / m ]が、殆どの通用
について有効である。多くの糖質コルチコイドについては、およそ10−5Mか
らおよそ10−”Mの濃度を用いることができる0例えば、デキサメタシンは、
およそ10−5Mからおよそ10−”Mの濃度が、PDC,Fの活性を顕著に増
強させることが示された。およそ3.92g/m I (10−’M)からおよ
そO,000392mg/m1(10−”M)のデキサメタシン(分子量がおよ
そ392 g/mole)を含む組成物が、殆どの適用について好ましい、およ
そ10−’Mからおよそ101Mの濃度が非常に好ましい。
他の成長因子、例えば形質転換成長因子α(TGF−α)およびインシュリン様
成長因子(IGF−1)は、PDGFおよび抗炎症性化合物を含む組成物に加え
ることにより、さらに損傷組織の治癒または再生を強化することができる。TG
F−α、IGF−1または他の成長因子は、重量/重量比、例えばおよそ1:4
および25:1、好ましくはおよそ1:2から10:1の間で、より好ましくは
1:1または2:1でPDC;F混合物に加えることができる。
本発明の好ましい具体例では、PDGFおよび抗炎症性化合物の組成物は、小域
的、局所的投与用に医薬的に許容できる担体物質と組み合わせられる。医薬的に
許容できる担体には、例えば市販の不活性ゲル、またはアルブミン補充液、メチ
ルセルロースまたはコラーゲン基質が含まれる。そのような製剤の典型例は、軟
膏、クリームおよびゲルである。軟膏は、油性基剤例えば不揮発油または炭化水
素含む、例えば白色ワセリンもしくは鉱物油、または、吸湿基剤例えば吸湿性無
水物を含む、例えば無水ラノリンを用いて製造できる。基剤の生成に続いて、活
性成分を所望の濃度に加える。クリームは、典型的には不揮発油、炭化水素など
を含む油相(内部相)、例えば、ワックス、ワセリン、鉱物油など、および水相
(連続相)を含むが、この水相は、水および水溶性物質のいずれか、例えば添加
塩を含んでいる。二〇二相は、乳化剤、例えば界面活性剤(例えばラウルル硫酸
ナトリウム);親水性コロイド(例えばコロイド性アラビアゴム白土、ビーガム
など)を用いて安定化させる。活性述べたように、ゲルは、油性基剤、水または
乳濁−懸濁基剤から選ばれる基剤を含む、この基剤に対して、ゲル化剤を加える
。
このゲル化剤は基剤のマトリクスとなり、基剤の粘性を半固形の固さにする。ゲ
ル化剤の例は、ヒドロキシプロピルセルロース、アクリル酸ポリマーなどである
。活性成分は、ゲル化剤の添加前の時点で所望の濃度で製剤に加えられる。
本発明の製剤中に含まれるPDGFおよび抗炎症性化合物の量は決定的なもので
はない、該濃度は、所望量のPDC;Fおよび抗炎症性化合物を送達できる量で
、創傷領域に該組成物を容易に適用させることが十分に可能なものであるべきで
ある。PDGFおよびデキサメタシンの局所投与に有用な典型的なゲル組成物は
、例えば、以下のものを含む:重量%
滅菌蒸留水 92.38
二塩基燐酸ナトリウム 0.03
カルバポル@0.5
グリセリン 1.6
m−クレゾール 0.25
水酸化ナトリウム(IN) 0.5
米国特許第4975526号(本明細書に参考文献として含まれる)に記載され
たように、骨コラーゲンマトリクスは、骨および/または軟骨への適用のための
担体として用いることができる。本特許出願に記載したコラーゲンマトリクスは
、生物分解性、生物適合性、鉱物非含有、不溶性タイプ−■骨コラーゲン粒子で
、非コラーゲン蛋白は除去されている。該コラーゲンマトリクス粒子は、平均直
径がおよそ70μm−850μmで、未処理物質と比較して粒子内表面積が大き
い0本具体例では、PDGFおよび抗炎症性薬剤は、まず適切な溶媒、例えば緩
衝滅菌食塩水に溶解され、続いてコラーゲンマトリクスに加えられる。混合物は
、ポルテックスミキサーで激しく攪拌され、さらにマトリクスは凍結乾燥され、
所望の通りに成形するか、または充填により骨または軟骨部分に埋め込まれる。
他の有用なマトリクス物質には、グリコール酸および乳酸の合成ホモポリマーお
よびコポリマー、ヒドロキシアパタイト、燐酸三カルシウムおよび他の燐酸カル
シウム、並びに粒子化脱ミネラル種特異的(アロジェニック)グアニジン抽出骨
が含まれる。PDGFおよびステロイドを含むマトリクスは、骨または軟骨欠損
を補う形にして適用し、分化組繊細胞が固着し増殖するための基礎としての”一
時的足場”および土台として機能させることができる。
当該方法は、歯根膜疾患に冒された組織の治療に特にを用である。歯根膜疾患は
、歯肉炎、歯槽骨および歯根膜靭帯の破壊、歯根膜ポケットの形成をもたらす上
皮性の連結部の根尖移動という特徴をもつ。したがって、上皮、軟骨および骨を
含む多数の異なる組織が巻き込まれる。本発明の方法は、歯肉組織(上皮組織)
、歯根膜靭帯(軟骨)および顎の骨(骨)の治癒および再生を促進する。歯根膜
疾患によって浸食または攻撃される歯の内部の歯髄および象牙質の組織は、本発
明の方法を用いて再生させることができる。この方法の最も好ましい組成物は、
PDGFおよびデキサメタシンの組み合わせである。
下記実施例で示したデータは全て、PDGF有糸分裂促進性は、W質コルチコイ
ドの存在によって増強されることを明らかにしている0文献に記載されているこ
れまでの方法は、別のヒト成長因子、IGF−1をPDGFと併用して、インビ
ボで組織修復を強化または再生を抑制するための薬剤としてのPDGFの使用を
開示している。これは、実際上、本明細書で述べたように少量(例えば10−’
M)の糖質コルチコイド薬を用いるより、はるかに高価で効果はよ、り少ない、
さらに、糖質コルチコイドは抗炎症特性をもち、これは、炎症が存在する、例え
ば多くの歯根膜疾患について有益である0本明細書で明らかにしたように、およ
そ10−’Mからおよそ10−”Mの好ましい濃度での糖質コルチコイド薬の添
加は、1Mg / m 1のIGF−1を添加するより、組織の再生および修復
の基礎である細胞増殖にとって常により効果的であった。
本発明は、説明のために本明細書に含まれる以下の非制限的特定例によって、よ
り容易に理解されるであろう。
裏隻斑
XJL3LL:FDCF゛よびIGF−1の 、\ ゛「 の−′キサメ シン
による
以下の実験は、摘出歯の歯根膜靭帯および歯髄から得られた低継代ヒト二倍体線
維芽細胞で、全て実施された。細胞は標準的培養条件下で培養し、ストックは、
成長因子のソースとして10%ウシ胎児血清(FBS)を用いて増殖させた。こ
こで詳述する実験のために、細胞は1.88cm”の表面積当たり10000か
ら15000細胞で24穴(ウェル)培養プレートに撒き、処置前24から48
時間、0.1%FBS含有培養液で条件づけした。細胞は、続いて培養液中の指
示した濃度のPDGF、ICF−1および/またはデキサメタシンをO時間目に
1度曝した。各ウェルから細胞を定量的に採集し、さらに全細胞集団密度を、標
準的方法によりコールタ−カウンターを用いてめた。これらの実験で用いたPD
GF−ββおよびPDGF−ααは、大腸菌で産生されたヒトPDGFリコンビ
ナント類似体で、これらはクリアテイブバイオモリキュールズ(Creativ
e BioMolecules、ホブキントン、マサチューセラ・ン)から提供
された。デキサメタシンは、シグマケミカル(SigmaChemical C
oBany+ セントルイス、ミズーリー)から購入した。
上記に述べたように調製した24ウエルプレートの細胞培養を以下の物質で処理
し、細胞増殖度をめた。
プレート1は0.1%FBSを含み、
プレート2は0.1%FBSを含み、
プレート3は200ng/mlのPDGF−ββ+200 ng/mlのICF
−1を含み、
プレート4は200ng/mlのPDGF−ββ+200 ng/mlのI G
F−1+10−’Mのデキサメタシンを含み、プレート5は200ng/mlの
PDGF−ββ+200 ng/mlのICF−1+lO−bMのデキサメタシ
ンを含み、プレート6は200ng/mlのPDGF−ββ+200 ng/m
lのIGF−1+10−’Mのデキサメタシンを含み、プレート7は200ng
/mlのPDGF−ββ+200 ng/mlのIGF−1+10−”Mのデキ
サメタシンを含み、プレート8は200ng/mlのPDGF−ββ+200
ng/mlのI CF−1+10−”Mのデキサメタシンを含み、プレート9は
200ng/mlのFDCF−ββ+200 ng/mlのI CF−1+10
−”Mのデキサメタシンを含み、プレート10は200ng/mlのPDGF−
ββ+200ng/mlのI GF−1+10−”Mのデキサメタシンを含み、
プレート11は200ng/mlのPDGF−ββ+10−7Mのデキサメタシ
ンを含み、
プレート12は200ng/mlのPDGF−ββを含む。
プレート1を除くすべてのプレートは96時間培養した。プレート1は30分培
養した。細胞を続いてプレートから取り出し計測した。細胞の有糸分裂活性にお
ける薬剤の効力は、培養後の1cm”当たりの細胞数によって測定された。
結果は図1−2に示す。図1は、PDGFと組み合わせてデキサメタシンで処理
した培養は、PDGF単独およびPDGF+ICF−1で処理した培養より速く
増殖することを示している0図2は、デキサメタシンは、10−5から10−”
Mの間の濃度ですべての増殖を強化する効力があることを示している。
200ng/mlのPDCFの有糸分裂促進活性を最も強化するデキサメタシン
の濃度は、およそ10−’Mである。細胞の有糸分裂活性は、PDGF単独また
はPDGF+IGF−1よりもデキサメタシンとPDGFの併用によって強化さ
れた。しかし、PDC,FとデキサメタシンにIGF−1を加えても、有糸分裂
活性はさらに強化されはしなかった。デキサメタシン単独では、図4に示したよ
うに細胞の有糸分裂活性に影響はなかった。
皇施土に一゛キサメ シンとICF−との 、〜 ・ に・るt の 日 ゛に
おしる
PDGF−ββの有糸分裂促進活性におけるデキサメタシンの影響のタイムコー
スを決定するために、培養を、PDGF+IGF−1並びに10−7および10
−”Mのデキサメタシン含有並びに非含有PDGFで処理し、160時間にわた
って指定された時間に培養を採集し計測した。明瞭さを期すために2つの別々の
図表に、同一実験からのデータを記入した。
図3に示したように、結果は、ただ1回0時間にPDGF。
ββ+デキサメタシンに培養細胞を曝すことにより、PDGF−ββ+ICF−
1に細胞を曝すことによって得られる細胞集団の最終的増加と同じ細胞集団増加
をもたらすことを明らかにした。最終的全細胞数は、PDGF−ββLong/
mlおよび500ng/mlでの処理について同じであった。PDGF−ββ+
I GF−1処理培養は、96時間で最大細胞集団密度に達したが、PDGF−
ββ+デキサメタシンに曝したものは160時間までには定常値に達せず、細胞
増殖におけるPDGF+デキサメタシン単回投与の持続効果を示した。
災施炭主:PDGF−ααおよびPDGF−の 、遣間止見止較
上記のように調製したプレートを、PDGF−ααまたはPDim、F−ββお
よびデキサメタシンまたはI CF−1で処理し、細胞増殖度をめた。
PDCF−
プレート1は0.1%FBS+10−’Mデキサメタシンを含む、プレート2は
PDC;F−ββ500ng/mlを含む。プレート3は、PDC,F−ββ5
00ng/ml+ICF−1,500ng/mlを含む。プレート4は、PDG
F−ββ500 n g/m l + 10−’Mデキサメタシンを含む。
PDC;F−αα
プレート5は0.1%FBS+10〜7Mデキサメタシンを含む。プレート6は
PDGF−αcr500 n g/m 1を含む、プレート7は、PDGF−c
rcr500ng/ml+Ic;F−1,500ng/mlを含む、プレート8
は、PDGF −αα500 n g/m 1 + 10−’Mデキサメタシン
を含む。プレート8は、PDGF−αα500ng/m++10−’Mデキサメ
タシンを含む。
図4に示す、この実験の結果は、デキサメタシンはPDC,F−ααおよびPD
GF−ββ両方の有糸分裂促進活性の効果を高めることを示した。図4に示した
ように、PD(1,F+デキサメタシンの単回通用後、168時間の細胞増殖速
度は減少するようには見えなかった。表1に示したデータは、PDGF−ββは
、PDGF−ααよりこれらの細胞に対してより強力なマイトジェンであり、さ
らに、PDGF−ββ処理培養は、PDGF−αα処理培養よりもデキサメタシ
ンに対して感受性がわずかに高いかもしれないことを提示している。
亙盗集皿1皮止
データは、繰り返し実験からの細胞/cm”の平均比である。
土坐也亘1.斑
当業者ならば、単なるルチーン実験により、ここで述べた具そのような相当例は
、以下の請求の範囲内に包含されるものである。
FIG、 2
DEXAMETHASONE
FIG、3A
0UR13
+0.1%FBS −e−PDGFbb+IGF−1500r+q/ml÷PD
GFI)b 500ng/ml+IQ−7MDEX+ Pbb 500ng/m
l +l0−12M DEXIG−3B
0LIR3
+01%FBS −e−PDGFbb+ IGF−1500ng/rnlFIG
、4A
OUR3
FIG、 4B
PCT/US 92102043
フロントページの続き
(51) Int、 C1,6識別記号 庁内整理番号A61K 45106
8415−4C(72)発明者 ルーサーフオード、ロバート ブルースアメリ
カ合衆国 02032 コネチカット。
ファーミントン、キャンドルウッド レーン15
I
(72)発明者 チャレット、マーク エフ。
アメリカ合衆国 02192 マサチューセッツ、ニードハム、エリコツト ス
トリート
Claims (7)
- 1.PDGFおよび抗炎症性化合物を含む組成物の、哺乳類の組織の再生または 修復を促進する医薬の製造のための用途。
- 2.PDGFおよび抗炎症性化合物を含む組成物の、哺乳類の歯の組織を再生ま たは修復する医薬の製造のための用途。
- 3.該組織が上皮を含む、請求の範囲第1項または第2項に記載の用途。
- 4.該組織が骨または軟骨を含む、請求の範囲第1項または第2項に記載の用途 。
- 5.該抗炎症性化合物が糖質コルチコイドを含む、請求の範囲第1項または第2 項に記載の用途。
- 6.該糖質コルチコイドがデキサメタゾンである、請求の範囲第5項に記載の用 途。
- 7.該組成物がさらに医薬的に許容できる担体を含む、請求の範囲第1項または 第2項に記載の用途。
Applications Claiming Priority (3)
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US5455041A (en) * | 1993-09-13 | 1995-10-03 | Research Foundation Of State University Of New York At Buffalo | Method for inducing periodontal tissue regeneration |
US5942496A (en) * | 1994-02-18 | 1999-08-24 | The Regent Of The University Of Michigan | Methods and compositions for multiple gene transfer into bone cells |
US6551618B2 (en) | 1994-03-15 | 2003-04-22 | University Of Birmingham | Compositions and methods for delivery of agents for neuronal regeneration and survival |
EP0743066A3 (en) * | 1995-05-16 | 1998-09-30 | Mitsui Pharmaceuticals, Inc. | Wound-healing agent |
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AU3214797A (en) * | 1996-05-28 | 1998-01-05 | Regents Of The University Of Michigan, The | Engineering oral tissues |
DE19754140A1 (de) * | 1997-12-05 | 1999-06-24 | Era Beschichtung Gmbh & Co Kg | Innenraummaterial auf der Basis von Kunststoff, Verfahren zu dessen Herstellung und Verwendung desselben |
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WO2001032197A2 (en) * | 1999-11-02 | 2001-05-10 | Eli Lilly And Company | Methods of using lp8, a pdgf-related protein, to treat musculoskeletal disorders |
WO2002070731A2 (en) | 2001-03-05 | 2002-09-12 | Visible Genetics Inc. | Methods and primers for evaluating hiv-1 mutations |
JP2005533047A (ja) * | 2001-06-07 | 2005-11-04 | チョウ・コンサルティング・インコーポレイテッド | アフタ潰瘍および単純ヘルペス病変の予防および処置のための組成物および方法 |
US7819888B2 (en) * | 2001-10-23 | 2010-10-26 | Innovasive Devices, Inc. | Method and apparatus for harvesting and implanting bone plugs |
DE10152956A1 (de) * | 2001-10-26 | 2003-05-15 | Fresenius Kabi De Gmbh | Pharmazeutische Zusammensetzung, einen Wachstumsfaktor und/oder ein Zytokin und ein antiseptisches Biguanid umfassend |
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US20040018220A1 (en) * | 2002-07-26 | 2004-01-29 | Chiou Consulting, Inc. | Aqueous compositions for facial cosmetics |
US6616923B1 (en) * | 2002-07-26 | 2003-09-09 | Chiou Consulting, Inc. | Aqueous compositions for facial cosmetics |
ATE510605T1 (de) | 2003-03-14 | 2011-06-15 | Univ Columbia | Systeme und verfahren für auf blut basierende therapien mit einer membranlosen mikrofluid- austauschvorrichtung |
US20060076295A1 (en) | 2004-03-15 | 2006-04-13 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Systems and methods of blood-based therapies having a microfluidic membraneless exchange device |
US7309232B2 (en) * | 2003-10-10 | 2007-12-18 | Dentigenix Inc. | Methods for treating dental conditions using tissue scaffolds |
US7258875B2 (en) * | 2003-12-04 | 2007-08-21 | Chiou Consulting, Inc. | Compositions and methods for topical treatment of skin infection |
US8293890B2 (en) | 2004-04-30 | 2012-10-23 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Hyaluronic acid based copolymers |
GB0414803D0 (en) * | 2004-07-01 | 2004-08-04 | Glaxo Group Ltd | Composition |
US7473678B2 (en) * | 2004-10-14 | 2009-01-06 | Biomimetic Therapeutics, Inc. | Platelet-derived growth factor compositions and methods of use thereof |
US20060115266A1 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-01 | Gil Levi | All-optical protection signaling systems and methods in optical communication networks |
WO2007016620A2 (en) | 2005-08-01 | 2007-02-08 | Genera Doo | Methods and compositions for regenerating articular cartilage |
CA2630077C (en) | 2005-11-17 | 2014-07-15 | Biomimetic Therapeutics, Inc. | Maxillofacial bone augmentation using rhpdgf-bb and a biocompatible matrix |
EP1976864B1 (en) | 2006-01-23 | 2012-09-26 | Imagene Co., Ltd. | Novel peptide and use thereof |
EP2311505B1 (en) * | 2006-02-09 | 2013-11-06 | BioMimetic Therapeutics, LLC | Compositions and methods for treating bone |
WO2007137245A2 (en) | 2006-05-22 | 2007-11-29 | Columbia University | Systems and methods of microfluidic membraneless exchange using filtration of extraction fluid outlet streams |
US9161967B2 (en) | 2006-06-30 | 2015-10-20 | Biomimetic Therapeutics, Llc | Compositions and methods for treating the vertebral column |
CA2656278C (en) | 2006-06-30 | 2016-02-09 | Biomimetic Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating rotator cuff injuries |
EP3181157B1 (en) | 2006-11-03 | 2019-08-14 | BioMimetic Therapeutics, LLC | Compositions and methods for arthrodetic procedures |
AU2013203287B2 (en) * | 2006-11-03 | 2015-12-17 | Biomimetic Therapeutics, Llc. | Compositions and methods for arthrodetic procedures |
US9511076B2 (en) * | 2008-05-30 | 2016-12-06 | Clarion Research Group | Formulations and methods for recovery from dental surgery |
WO2009052221A2 (en) * | 2007-10-15 | 2009-04-23 | The Regents Of The University Of Colorado | Methods for extracting platelets and compositions obtained therefrom |
MX2010007442A (es) | 2008-01-07 | 2010-12-21 | Vereniging Voor Christelijk Hoger Onderwijs Wetenschappelijk Onderzoek En Patientenzorg | Uso de peptidos para promover la curacion de heridas. |
AU2009212396A1 (en) | 2008-02-04 | 2009-08-13 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Fluid separation devices, systems and methods |
CA2715254A1 (en) | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Biomimetic Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for distraction osteogenesis |
BRPI0918611B8 (pt) | 2008-09-09 | 2021-06-22 | Biomimetic Therapeutics Inc | composição que compreende uma matriz biocompatível e um fator de crescimento derivado de plaqueta e kit |
EP2403508B1 (en) * | 2009-03-06 | 2015-10-28 | Université Paris Descartes | Method of treating cancer employing gingival fibroblast conditioned medium |
CN102811622A (zh) | 2010-02-22 | 2012-12-05 | 生物模拟治疗公司 | 用于治疗腱病的血小板衍生生长因子组合物和方法 |
ES2410804T3 (es) | 2010-06-14 | 2013-07-03 | Gene Signal International Sa | Péptidos para la curación de heridas |
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EP2580237A1 (en) | 2010-06-14 | 2013-04-17 | Gene Signal International SA | Novel peptides for wound healing |
KR20180059953A (ko) | 2010-07-12 | 2018-06-05 | 에이티와이알 파마, 인코포레이티드 | 히스티딜trna 합성효소의 단백질 단편에 관련된 치료적, 진단적, 및 항체 조성물의 혁신적 발견 |
WO2013062995A1 (en) * | 2011-10-25 | 2013-05-02 | Biomimetic Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating deep partial and full thickness wounds and injuries |
EP2814514B1 (en) | 2012-02-16 | 2017-09-13 | Atyr Pharma, Inc. | Histidyl-trna synthetases for treating autoimmune and inflammatory diseases |
DK2970921T3 (en) | 2013-03-15 | 2019-01-14 | Atyr Pharma Inc | Histidyl-tRNA synthetase-Fc conjugates |
MX2017004520A (es) | 2014-10-14 | 2018-03-15 | Lynch Samuel | Composiciones para tratar heridas. |
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