JP2003095974A

JP2003095974A - 骨形成を安全に促進させる医薬複合剤

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Publication number: JP2003095974A
Application number: JP2001297261A
Authority: JP
Inventors: Toshinori Ishizuya; 俊則石津谷; Yasuro Nakamura; 泰朗中村
Original assignee: Asahi Kasei Corp
Current assignee: Asahi Kasei Corp
Priority date: 2001-09-27
Filing date: 2001-09-27
Publication date: 2003-04-03
Anticipated expiration: 2021-09-27
Also published as: JP4931306B2

Abstract

(57)【要約】【課題】副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）投与時に起こる
ことかある嘔気、嘔吐、胃部不快感等を軽減する。【解決手段】ＰＴＨと、テレプレノン、塩酸ピレンゼ
ピン、塩酸セラキサート等の特定の制吐剤と組み合わせ
る。【効果】ＰＴＨ投与時に起こることがある嘔気、嘔
吐、胃部不快感等を効果的に軽減することができた。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する分野】本発明は、骨量を安全に増加させ
るかまたは骨損失、骨疾患を安全に治療するための医薬
複合剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】骨量は破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞
による骨形成のバランスが保たれることにより維持され
る。様々な基礎研究や臨床研究から、骨再構築（リモデ
リング）において骨吸収と骨形成のアンカップリングが
生じると、骨量の減少が起こることが明らかとなってい
る。このような骨疾患として、骨粗鬆症、骨軟化症、無
形成骨、副甲状腺機能亢進症による線維性骨炎、透析性
骨症、多発性骨髄腫などの癌、ステロイドなどの薬剤投
与による骨量減少などのような全身性の骨疾患、または
炎症に起因する関節炎、歯周病、外科的損傷による骨
折、再骨折、変形性関節症、外科的手術に起因する骨欠
損などが該当する。

【０００３】中でも骨粗鬆症は「低骨量と骨組織微細構
造の劣化の結果、骨の脆弱性が亢進し、骨折を起こしや
すい全身性の疾患」と定義されるが、その発症要因によ
って多数の亜型に分離され、例えば基礎疾患の存在しな
い原発性骨粗鬆症と、種々の内分泌疾患や血液疾患など
の他の疾患に伴う続発性骨粗鬆症とに分類される。原発
性骨粗鬆症はさらに、退行期骨粗鬆症、すなわちＩ型骨
粗鬆症とよばれる閉経後の骨粗鬆症、あるいはＩＩ型骨
粗鬆症と分類される老人性の骨粗鬆症を含む。

【０００４】一方、続発性骨粗鬆症はさらに、長期臥床
や無重力刺激による不動性骨粗鬆症や、コルチコステロ
イドなどの長期服用による薬物性骨粗鬆症、内因性ステ
ロイドの過剰分泌を主因とするクッシング症候群やその
他の性腺機能不全症、また原発性副甲状腺機能亢進症や
続発性副甲状腺機能亢進症、甲状腺機能亢進症、副甲状
腺機能低下症、腎性骨異栄養症、糖尿病などの内分泌疾
患が原因である骨粗鬆症、多発性骨髄腫や悪性リンパ腫
などの血液疾患が原因である骨粗鬆症、リウマチ様関節
炎が原因である骨粗鬆症、また骨形成不全症、ホモシス
チン尿症、マルファン症候群など遺伝的疾患が原因であ
る骨粗鬆症などが含まれる。

【０００５】急激な人口の高齢化に伴い、骨粗鬆症の患
者数は増加の一途をたどり、２０００年には日本で１０
０９万人、全世界では７５００万人の存在が推計されて
いる（ＮｅｗＣｕｒｒｅｎｔＣＯＮＴＥＮＴＳ，２
００１．１．１０）が、他の疾患に比較して骨粗鬆症が
特に深刻な社会問題として注目されているのは、骨粗鬆
症に起因する骨折、特に大腿骨頸部骨折により患者が寝
たきりとなり、患者個人のＱｕａｌｉｔｙｏｆｌｉ
ｆｅの低下、医療費の増加、社会介護の不足など、幾多
の問題が付随して発生することに拠る。

【０００６】大腿骨頸部骨折を併発した骨粗鬆症患者は
世界中で１７０万人（１９９０年）と推定され、２０５
０年には６３０万人まで増加すると予測されている（Ｎ
ｅｗＣｕｒｒｅｎｔＣＯＮＴＥＮＴＳ，２００１．
１．１０）。また、大腿骨頸部骨折が原因で寝たきりと
なる患者数は、脳卒中に次いで第２位に位置し、全ての
寝たきり患者数の１１．５％に上る（ＮｅｗＣｕｒｒ
ｅｎｔＣＯＮＴＥＮＴＳ，２００１．１．１０）。

【０００７】現在、このような骨疾患の治療剤として、
カルシウム剤、エストロジェン製剤、蛋白同化ステロイ
ド製剤、活性型ビタミンＤ３製剤、カルシトニン製剤、
ビスフォスフォネート製剤、ビタミンＫ２製剤、イプリ
フラボン製剤などが臨床的に使用されている。しかしな
がらこれらの治療剤は、低下した体内のカルシウム量を
改善する作用、または減少した体内のエストロジェン濃
度を補充する作用、または骨吸収を抑制する作用などに
基づく治療剤であって、減少、または失われた骨を積極
的に増加させ、骨を罹患前までのレベルに再生させる効
果は必ずしも充分ではない。

【０００８】これに対して、副甲状腺ホルモン（parath
yroid hormone、以下ＰＴＨと略）またはＰＴＨ誘導体
は骨芽細胞の機能を著明に亢進させて骨形成を促進する
作用を持つことから、新しいタイプの骨粗鬆症治療薬と
して現在、注目を集めており（最新骨粗鬆症、折茂肇、
１９９９年、ライフサイエンス出版）、骨粗鬆症治療に
おける副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体
の有用性は、例えば以下の参考文献で示唆、または開示
されている：Ｈｏｒｉら“Ｅｆｆｅｃｔｏｆｈｕｍａ
ｎｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅ（ＰＴＨ
（１−３４））ｏｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｏ
ｓｔｅｏｐｅｎｉａｏｆｒａｔｓｉｎｄｕｃｅｄ
ｂｙｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｙ．”ＢｏｎｅＭｉｎｅ
ｒ．３．１９３−１９９．１９８８．；Ｗｒｏｎｓｋｉ
ら“Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｉｓｍ
ｏｒｅｅｆｆｅｃｔｉｖｅｔｈａｎｅｓｔｒｏｇ
ｅｎｏｒｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓｆｏｒ
ｒｅｓｔｏｒａｔｉｏｎｏｆｌｏｓｔｂｏｎｅ
ｍａｓｓｉｎｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄｒ
ａｔｓ．”Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１３２．８２
３−８３１．１９９３．；Ｕｚａｗａら“Ｃｏｍｐａｒ
ｉｓｏｎｏｆｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｉｎ
ｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔａｎｄｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ
ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎ
ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅ（１−３
４）ｏｎｒａｔｂｏｎｅ．”Ｂｏｎｅ１６．４
７７−４８４．１９９５．；Ｆｕｊｉｔａら“Ｅｆｆｅ
ｃｔｏｆａｎｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔｗｅｅ
ｋｌｙｄｏｓｅｏｆｈｕｍａｎｐａｒａｔｈｙ
ｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅ（１−３４）ｏｎｏｓ
ｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｄ
ｏｕｂｌｅ−ｍａｓｋｅｄｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ
ｓｔｕｄｙｕｓｉｎｇｔｈｒｅｅｄｏｓｅｌｅ
ｖｅｌｓ．”ＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓＩｎｔ．９．
２９６−３０６．１９９９．；Ｎｅｅｒら“Ｅｆｆｅｃ
ｔｏｆｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅ
（１−３４）ｏｎｆｒａｃｔｕｒｅｓａｎｄｂ
ｏｎｅｍｉｎｅｒａｌｄｅｎｓｉｔｙｉｎｐｏ
ｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌｗｏｍｅｎｗｉｔｈｏ
ｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ．”Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅ
ｄ．３４４．１４３４−１４４１．２００１．；１９９
６年３月１９日付で公開された藤田らの特開平８−７３
３７６；１９８７年１０月６日付で発行されたＮｅｅｒ
らの米国特許第４，６９８，３２８号。

【０００９】さらに副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）または
ＰＴＨ誘導体は、骨粗鬆症だけでなく骨折治療、軟骨組
織の再生、歯科インプラント移植術、歯科矯正術におい
ても有用であることが以下の参考文献で報告されてい
る。：Ｊａｈｎｇら“Ｅｆｆｅｃｔｏｆｉｎｔｅｒ
ｍｉｔｔｅｎｔａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆ
ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｏｎｆｒ
ａｃｔｕｒｅｈｅａｌｉｎｇｉｎｏｖａｒｉｅｃ
ｔｏｍｉｚｅｄｒａｔｓ．”Ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃｓ
２３．１０８９−１０９４．２０００．；Ｓｋｒｉｐ
ｉｔｚら“ＳｔｒｏｎｇｅｆｆｅｃｔｏｆｈＰＴ
Ｈ（１−３４）ｏｎｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｎｇｂ
ｏｎｅ：ａｔｉｍｅｓｅｑｕｅｎｃｅｓｔｕｄ
ｙｉｎｒａｔｓ．”Ａｃｔａ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｓｃａ
ｎｄ．７１．６１９−６２４．２０００．；Ｔａｋａｎ
ｏら“Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｐａｒａｔｈｙｒ
ｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅ（１−３４）ｏｎｃｙｃｌ
ｉｃＡＭＰｌｅｖｅｌ，ｏｒｎｉｔｈｉｎｅｄｅ
ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ，ａｎｄｇｌｙｃｏｓａｍｉ
ｎｏｇｌｙｃａｎｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｃｈｏ
ｎｄｒｏｃｙｔｅｓｆｒｏｍｍａｎｄｉｂｕｌａｒ
ｃｏｎｄｙｌａｒｃａｒｔｉｌａｇｅ，ｎａｓａｌ
ｓｅｐｔａｌｃａｒｔｉｌａｇｅ，ａｎｄｓｐｈ
ｅｎｏ−ｏｃｃｉｐｉｔａｌｓｙｎｃｈｏｎｄｒｏｓ
ｉｓｉｎｃｕｌｔｕｒｅ．”Ｊ．Ｄｅｎｔ．Ｒｅ
ｓ．６６．８４−８７．１９８７．；Ｉｎａｎｏｔｔｉ
ら“Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎｏｆ
ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅ−ｉｎｄｕｃ
ｅｄｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
ｉｎｔｈｅｇｒｏｗｔｈｐｌａｔｅｃｈｏｎｄ
ｒｏｃｙｔｅ．”Ｊ．Ｏｒｔｈｏ．Ｒｅｓ．８．１３６
−１４５．１９９０．；Ｓｋｒｉｐｉｔｚら“Ｉｍｐｌ
ａｎｔｆｉｘａｔｉｏｎｅｎｈａｎｃｅｄｂｙ
ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉ
ｔｈｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅ．”
Ｊ．ＢｏｎｅＪｏｉｎｔＳｕｒｇ．Ｂｒ．８３．４
３７−４４０．２００１．；Ｓｏｍａら“Ｅｆｆｅｃｔ
ｓｏｆｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｉｎｆｕｓｉｏｎｏ
ｆＰＴＨｏｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｔｏｏ
ｔｈｍｏｖｅｍｅｎｔｉｎｒａｔｓ．”Ｊ．Ｂｏ
ｎｅＭｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１４．５４６−５５４．１
９９９．；Ｓｏｍａら“Ｌｏｃａｌａｎｄｃｈｒｏ
ｎｉｃａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＰＴＨａｃ
ｃｅｌｅｒａｔｅｓｔｏｏｔｈｍｏｖｅｍｅｎｔｉ
ｎｒａｔｓ．”Ｊ．Ｄｅｎｔ．Ｒｅｓ．７９．１７１
７−１７２４．２０００．

【００１０】このように副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）ま
たはＰＴＨ誘導体は他剤に比較して優れた骨形成促進作
用を持つ骨疾患治療剤であるが、一方で被投与患者のあ
る一定の割合に、嘔吐、悪心、嘔気、胃もたれ、胃部不
快感、胸焼けなどの消化器症状が一過的に観察されるこ
とがあり、投与の継続を中断または中止するケースが発
生することがある。

【００１１】例えばＮｅｅｒらは、ヒト副甲状腺ホルモ
ン（１−３４）の臨床試験で、副甲状腺ホルモン４０μ
ｇ投与患者の１８％で嘔気が認められ、擬似薬投与群の
嘔気発現率８％に比較して有意に高かったことを報告し
ている（Ｎｅｅｒら“Ｅｆｆｅｃｔｏｆｐａｒａｔ
ｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅ（１−３４）ｏｎｆ
ｒａｃｔｕｒｅｓａｎｄｂｏｎｅｍｉｎｅｒａｌ
ｄｅｎｓｉｔｙｉｎｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ
ｗｏｍｅｎｗｉｔｈｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉ
ｓ．”Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４．１４３４−
１４４１．２００１．）。

【００１２】またＦｕｊｉｔａらは、ヒト副甲状腺ホル
モン（１−３４）の臨床試験で、副甲状腺ホルモン５０
単位（約１５μｇ相当）投与患者７３例のうち、軽度の
嘔気；３件、中程度の嘔気；１件、軽度の嘔吐；０件、
中程度の嘔吐；０件、副甲状腺ホルモン１００単位（約
３０μｇ相当）投与患者７５例のうち、軽度の嘔気；５
件、中程度の嘔気；２件、軽度の嘔吐；１件、中程度の
嘔吐；０件、副甲状腺ホルモン２００単位（約６１μｇ
相当）投与患者７２例のうち、軽度の嘔気；９件、中程
度の嘔気；６件、軽度の嘔吐；２件、中程度の嘔吐；２
件の発現をそれぞれ認め報告している（Ｆｕｊｉｔａら
“Ｅｆｆｅｃｔｏｆａｎｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎ
ｔｗｅｅｋｌｙｄｏｓｅｏｆｈｕｍａｎｐａ
ｒａｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅ（１−３４）
ｏｎｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：ａｒａｎｄｏｍｉ
ｚｅｄｄｏｕｂｌｅ−ｍａｓｋｅｄｐｒｏｓｐｅｃ
ｔｉｖｅｓｔｕｄｙｕｓｉｎｇｔｈｒｅｅｄｏ
ｓｅｌｅｖｅｌｓ．”ＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓＩ
ｎｔ．９．２９６−３０６．１９９９．）。

【００１３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、副甲状腺ホ
ルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体治療時に発現する
ことがある嘔気、悪心、嘔吐、胃部不快感、胃もたれ、
胸焼けなどの消化器症状を軽減あるいは消失させ、副甲
状腺ホルモンによる骨疾患の治療あるいは予防を安全に
継続させることを目的とする。

【００１４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
重ねた結果、制吐剤としての薬効が認められている医薬
品が全て、副甲状腺ホルモン治療時の消化器症状に対し
て有効なのではなく、意外にも一部の限定された制吐剤
または胃腸障害改善剤で特異的な改善効果が観察される
ことを発見した。そしてこの特定の制吐剤または胃腸障
害改善剤により、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰ
ＴＨ誘導体投与に起因した消化器症状が軽減、または解
消され、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導
体による骨疾患の治療を中断することなく、長期にわた
って継続できることを発見した。

【００１５】すなわち、本発明は、下記（イ）、（ロ）
のうち、それぞれ少なくとも一種を含むことを特徴とす
る骨量を安全に増加させる及び／または骨疾患を安全に
治療するための医薬複合剤、（イ）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導
体。（ロ）テプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサ
ート、ドンペリドン、ファモチジン。に関する。この特
化された組み合わせによって、副甲状腺ホルモン（ＰＴ
Ｈ）またはＰＴＨ誘導体の単独投与時に発現することが
ある嘔気、嘔吐、胃部不快感などの消化器症状は軽減あ
るいは消失し、より安全に、より長期間、骨損失の防止
効果または積極的な骨量増加効果が得られる。

【００１６】さらに本発明は、少なくとも（ａ）および
（ｂ）を含むことを特徴とする骨量を安全に増加させる
及び／または骨疾患を安全に治療するための医療用キッ
ト。（ａ）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体
を含む第一の容器。（ｂ）テプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサ
ート、ドンペリドン、ファモチジンからなる群より一つ
または複数個、選択される制吐剤または胃腸障害改善剤
を含む第二の容器。に関する。

【００１７】さらに本発明は、下記（イ）、（ロ）のう
ちそれぞれ少なくとも一種を併用することにより、骨量
を安全に増加させる及び／または骨疾患を安全に治療す
ることができることを記載した文書及び当該文書を含む
パッケージ、（イ）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導
体。（ロ）テプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサ
ート、ドンペリドン、ファモチジン。に関する。

【００１８】さらに本発明は、上記（イ）の副甲状腺ホ
ルモン（ＰＴＨ）がヒトＰＴＨ（１−８４）である場合
の上記文書あるいは当該文書を含むパッケージに関す
る。さらに本発明は、上記（イ）のＰＴＨ誘導体がヒト
ＰＴＨ（１−３４）である場合の上記文書あるいは当該
文書を含むパッケージに関する。

【００１９】

【発明の実施の形態】本発明における副甲状腺ホルモン
（parathyroid hormone、以下ＰＴＨと略）とは、生体
内で血清カルシウム濃度上昇効果、リン濃度低下効果を
示すホルモンの総称で、天然型のＰＴＨ、遺伝子工学的
手法で製造されたＰＴＨ、化学的に合成されたＰＴＨを
包含し、好ましくは８４アミノ酸から成るヒトＰＴＨ
（ヒトＰＴＨ（１−８４））を示す。また,、生理学上
活性なＰＴＨフラグメントとは、前記のＰＴＨの部分ペ
プチドや、ＰＴＨそのものあるいはその部分ペプチドの
構成アミノ酸を一部他のアミノ酸に置換したもの、ＰＴ
Ｈそのものあるいはその部分ペプチドの構成アミノ酸の
一部を欠失したもの、およびＰＴＨそのものあるいはそ
の部分ペプチドに１種以上のアミノ酸を付加したペプチ
ドなどで同様の活性を有するペプチドを意味する。

【００２０】副甲状腺ホルモンフラグメントとしては、
例えばヒトＰＴＨ（１−３４）、ヒトＰＴＨ（１−６
４）、ヒトＰＴＨ（３５−８４）、ヒトＰＴＨ（１−１
４）、ウシＰＴＨ（１−３４）などが挙げられる。ＰＴ
Ｈ（１−３４）とは副甲状腺ホルモンのＮ末端から３４
アミノ酸までの３４個のアミノ酸から成る副甲状腺ホル
モンフラグメントを示し、天然型ＰＴＨの生物活性は、
このＰＴＨ（１−３４）によって再現されることが知ら
れている（生化学辞典、東京化学同人、１９８４）。本
発明においてはこれらのＰＴＨ誘導体もその目的に包含
される。

【００２１】さらにアミノ酸置換の好ましい例として
は、８位における構成アミノ酸のロイシンやノルロイシ
ンへの置換、１８位における構成アミノ酸のロイシンや
ノルロイシンへの置換、３４位における構成アミノ酸の
チロシンへの置換などが挙げられる。さらに副甲状腺ホ
ルモン関連ペプチド（ＰＴＨｒｅｌａｔｅｄＰｅｐ
ｔｉｄｅ（ＰＴＨｒＰ））のような副甲状腺ホルモンの
特徴を保持しながらも、アミノ酸配列がわずかに変化し
た類似体も挙げられる。

【００２２】副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ
誘導体は化学合成や遺伝子組み替えの方法によって当業
者らにより容易に製造できる。製造方法については例え
ば、１９７８年に発行されたＣｏｌｅｓｃｏｔｔらの米
国特許第４，１０５，６０２号；１９８７年に発行され
たＮｅｅｒらの米国特許第４，６９８，３２８号、さら
に米国特許第４，８３３，１２５号；１９８４年に公開
されたＨｅｓｃｈのＤＥ第３２４３，３５８号、１９９
１年に公開されたＦｏｒｓｓｍａｎｎらのＤＥ第３９３
５，７３８号明細書などが挙げられる。

【００２３】本発明で骨疾患の治療剤として用いられる
副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体として
は、前記のとおり、生体内で血清カルシウム濃度上昇効
果、リン濃度低下効果を示すペプチドホルモンであれば
全て本発明の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ
誘導体として包含される。また、副甲状腺ホルモン（Ｐ
ＴＨ）またはＰＴＨ誘導体であって、本発明の目的に使
用されるものはこれらの例示以外にも本発明に包含され
る。

【００２４】例えば好ましい例としては、ヒトＰＴＨ
（１−８４）、ヒトＰＴＨ（１−３４）、ヒトＰＴＨ
（１−３７）、ヒトＰＴＨ（１−３８）、ヒトＰＴＨ
（１−３４）−ＮＨ２などが挙げられ、さらに好ましく
はヒトＰＴＨ（１−８４）またはヒトＰＴＨ（１−３
４）が挙げられる。

【００２５】本発明におけるテプレノン、塩酸ピレンゼ
ピン、塩酸セトラキサート、ドンペリドン、ファモチジ
ンなる制吐剤または胃腸障害改善剤は、以下の論文や特
許に詳述されている確立された方法によって製造するこ
とができる：テプレノン（Ｒｕｚｉｃｋａら．Ｈｅｌ
ｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ２８．５９０．１９４５、Ｓ
ａｔｏら．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５．５６５．１９
８２）、塩酸ピレンゼピン（Ｅｂｅｒｌｅｉｎら．Ａｒ
ｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈ．２７．３５６．
１９７７）、塩酸セトラキサート（１９７２年に発行さ
れたＹａｍａｍｕｒａらの米国特許第３，６９９，１４
９号、Ａｔｓｕｊｉら．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１５．
２４７．１９７２）、ドンペリドン（１９７８年に発行
されたＶａｎｄｅｎｂｅｒｋらの米国特許第４，０６
６，７７２号）、ファモチジン（１９８１年に発行され
たＹａｓｕｆｕｍｉらの米国特許第４，２８３，４０８
号）。

【００２６】本明細書中における「患者」という語は、
骨疾患に罹患し、副甲状腺ホルモンまたは生理学上活性
なフラグメントによる治療あるいは予防の対象となる、
生きた脊椎動物、例えばヒトを含む哺乳類や鳥類などを
意味している。また、本明細書で使用する「骨疾患」と
いう語は、骨再構築（リモデリング）において骨吸収と
骨形成のアンカップリングが様々な原因で生じた病態を
意味し、このような疾患名として、原発性骨粗鬆症、続
発性骨粗鬆症、骨軟化症、無形成骨、副甲状腺機能亢進
症による線維性骨炎、透析性骨症、多発性骨髄腫などの
癌、ステロイドなどの薬剤投与による骨量減少などのよ
うな全身性の骨疾患、または炎症に起因する関節炎、歯
周病、外科的損傷による骨折、再骨折、変形性関節症、
外科的手術に起因する骨欠損などが含まれる。

【００２７】原発性骨粗鬆症はさらに、閉経後骨粗鬆
症、老人性骨粗鬆症を含む。続発性骨粗鬆症はさらに、
長期臥床や無重力刺激による不動性骨粗鬆症；コルチコ
ステロイドなどの長期服用による薬物性骨粗鬆症；内因
性ステロイドの過剰分泌を主因とするクッシング症候群
やその他の性腺機能不全症、原発性副甲状腺機能亢進
症、続発性副甲状腺機能亢進症、甲状腺機能亢進症、副
甲状腺機能低下症、腎性骨異栄養症、糖尿病などの内分
泌疾患が原因である骨粗鬆症；多発性骨髄腫や悪性リン
パ腫などの血液疾患が原因である骨粗鬆症；リウマチ様
関節炎が原因である骨粗鬆症；骨形成不全症、ホモシス
チン尿症、マルファン症候群など遺伝的疾患が原因であ
る骨粗鬆症などが含まれる。また、関節置換術や脊椎固
定術など、外科手術後に骨形成を促進させたい場合も本
語の定義に包含される。

【００２８】副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ
誘導体と、テプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラ
キサート、ドンペリドン、ファモチジンからなる群より
一つまたは複数個、選択される制吐剤または胃腸障害改
善剤は同時に、あるいは一つの組成物として同時に、あ
るいは逐次的に患者に投与することができる。副甲状腺
ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体と、テプレノ
ン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサート、ドンペリ
ドン、ファモチジンからなる群より一つまたは複数個、
選択される制吐剤または胃腸障害改善剤を逐次投与する
場合には、両者の投与間隔は各薬剤の投与剤型や患者の
訴える症状によって適宜選択されて良く、例えば副甲状
腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体を投与と同時
あるいは、投与直後〜１時間後などにテプレノン、塩酸
ピレンゼピン、塩酸セトラキサート、ドンペリドン、フ
ァモチジンからなる群より一つまたは複数個、選択され
る制吐剤または胃腸障害改善剤を投与しても良い。

【００２９】また、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）または
ＰＴＨ誘導体を投与するに先だって、予防的にテプレノ
ン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサート、ドンペリ
ドン、ファモチジンからなる群より一つまたは複数個、
選択される制吐剤または胃腸障害改善剤を投与すること
も考えられる。

【００３０】本明細書中における「医薬複合剤」という
語は、典型的な組成物のように、複数成分の完全な混合
物のみならず、各成分を配した容器から別々に投与する
非混合的組み合わせの意味も含んでいる。

【００３１】副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ
誘導体、およびテプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セ
トラキサート、ドンペリドン、ファモチジンからなる群
より一つまたは複数個、選択される制吐剤または胃腸障
害改善剤は、製薬上許容される補助成分を添加した製剤
として投与しても良い。ただし、通常の使用状況下で副
甲状腺ホルモンまたは生理学上活性なフラグメント、ま
たはテプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサー
ト、ドンペリドン、ファモチジンからなる群よりひとつ
または複数個、選択される制吐剤または胃腸障害改善剤
の薬学的効力を実質上、低下させるような相互作用がな
いように、補助成分の選択と、活性成分との混合を適合
化させる必要がある。また、製薬上許容される補助成分
を添加する場合、充分に高い純度と充分に低い毒性とを
兼ね備えていなければならない。

【００３２】補助成分の一部の例としては、ラクトー
ス、グルコース、スクロースなどの糖類；コーンスター
チ、ポテトスターチなどのデンプン；セルロースとナト
リウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロー
ス、酢酸セルロースなどのセルロース誘導体；粉末トラ
ガカント；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリ
ン酸マグネシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オ
リーブオイル、コーン油、テオブロマ油などの植物油；
プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マ
ンニトール、ポリエチレングリコールなどのポリオール
類；寒天；アルギン酸；等張液；リン酸緩衝液などの緩
衝剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤および滑沢
剤；着色剤；香味剤；保存剤；安定剤；酸化防止剤；防
腐剤；抗微生物剤などが挙げられる。

【００３３】活性成分と併用される補助成分の選択は、
その活性成分が投与される方法により決定される。活性
成分が注射されるならば、好ましい補助成分は無菌水、
生理食塩水、緩衝液またはそれらの混合液が挙げられ
る。このような非経口組成物のｐＨは約７．４に調整さ
れることが好ましい。局所投与として製薬上許容される
補助成分には、クリーム、ゲル、テープ、パッチおよび
これに相当する局所デリバリー用の補助成分を適宜、選
択して用いればよい。

【００３４】本発明において、テプレノン、塩酸ピレン
ゼピン、塩酸セトラキサート、ドンペリドン、ファモチ
ジンからなる群より一つまたは複数個、選択される制吐
剤または胃腸障害改善剤を患者に投与する方法は、例え
ば単位剤形による経口剤または坐剤もしくは注射剤があ
り、好ましくは経口剤である。経口剤の単位剤形として
は、例えば安全有効量の活性成分を含んだ錠剤、カプセ
ル剤、懸濁液及び溶液がある。投与期間は臨床的に嘔
気、悪心、嘔吐、胃部不快感、胃もたれ、胸焼けなどの
消化器症状が発現していると判断される期間に適宜投与
する。また、臨床医の判断で予防的に投与する方法も考
えられる。

【００３５】投与頻度は、月１回から連日投与が例示さ
れ、症状の重さ、経過により適宜選択可能である。本発
明における制吐剤または胃腸障害改善剤の経口単位剤形
は、好ましくは１〜１０００ｍｇ／ヒト／日の有効成分
を含むが、患者の症状の程度や身体的健康度などによ
り、１日の投与量を複数回に分割あるいは増減するな
ど、安全投与量の範囲内で適宜変更してよい。

【００３６】本発明における副甲状腺ホルモン（ＰＴ
Ｈ）またはＰＴＨ誘導体の投与方法は、全身投与でも局
所投与でも行い得るが、好ましい例として、皮下投与、
静脈内投与、鼻腔内投与、経肺投与、経皮投与、経直腸
投与、舌下投与、経口投与などがある。また、皮膚に電
位差をかけて電気化学的にＰＴＨを体内に投与する方法
も用いることも可能である。投与期間としては臨床的に
骨疾患に罹患していると判断される期間が例示され、病
態に応じて臨床医の判断により回復後も投与を続ける場
合も考えられる。投与頻度は、月１回から連日投与が可
能であり、好ましくは１回／２週から５回／週もしくは
連日投与である。

【００３７】また、局部的に骨形成を促進させるため
に、ポリ乳酸やコラーゲンマトリックス、ヒドロキシア
パタイトなどの適当な担体と副甲状腺ホルモンまたは生
理学上活性なフラグメントを組み合わせて、目標局部に
注射や外科的に埋め込むことも可能である。また、歯科
治療用として用いる場合には、例えば歯科インプラント
に副甲状腺ホルモンまたは生理学上活性なフラグメント
をコーティングして骨部に挿入することもできる。

【００３８】副甲状腺ホルモンまたは副甲状腺ホルモン
の生理学上活性なフラグメントの投与量は、年齢、体
格、性別、患者の健康度、治療すべき疾患の性格や重症
度などによって異なるが、全身的治療のために皮下投与
で用いられるＰＴＨの有効投与量は、０．０６μｇ／ｋ
ｇ／日〜６００ｍｇ／ヒト／日であり、さらに好ましく
は１５〜１００ｍｇ／ヒト／日である。これは投与剤形
や患者の状態によって適宜変更されうる。

【００３９】また本発明は、本発明の方法を便利且つ有
効に実施するためのキットやパッケージ、文書も提供す
る。すなわち、少なくとも（ａ）および（ｂ）を含むこ
とを特徴とする骨量を安全に増加させる及び／または骨
損失を安全に治療するための医療用キット。（ａ）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体
を含む第一の容器。（ｂ）テプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサ
ート、ドンペリドン、ファモチジンからなる群より一つ
または複数個、選択される制吐剤または胃腸障害改善剤
を含む第二の容器、である。このようなキットにより、
本発明の方法の理解と実施が容易となり、また治療者が
正確な投与量で、適切な活性成分を正確に患者に投与す
ることを容易とする。

【００４０】また、本発明の方法を理解し実施すること
を容易にする別の手段として、説明文書や説明文書を含
むパッケージがある。すなわち、下記（イ）、（ロ）の
うちそれぞれ少なくとも一種を併用することにより、骨
量を安全に増加させる及び／または骨疾患を安全に治療
することができることを記載した文書及び当該文書を含
むパッケージ。（イ）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導
体。（ロ）テプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサ
ート、ドンペリドン、ファモチジン。である。これらの記載文書、当該文書を含むパッケー
ジ、例えば添付文書が同封された、ＰＴＨ製剤は、本発
明の方法の理解と実施を容易とし、また治療者が正確な
投与量で、適切な活性成分を正確に患者に投与すること
を容易とする。

【００４１】

【実施例】以下に本発明の実施例を挙げて詳しく説明す
るが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではな
い。

【００４２】[投与例１] 骨粗鬆症患者ヒトＰＴＨ（１−３４）（旭化成株式会社製造）１００
単位を週１回、４８週間皮下投与した。投与期間中４回
にわたり、ＰＴＨ投与後被投与患者が胃部不快感を訴え
たため、それぞれ胃部不快感を訴えたときから１週間、
テプレノン１５０ｍｇ／日を経口投与した。その結
果、テプレノン投与後、胃部不快感は軽減していき、ヒ
トＰＴＨ（１−３４）投与を４８週間、中断することな
く継続することができ、第２〜第４腰椎ＢＭＤ（骨塩密
度。二重エネルギーＸ線吸収測定装置で測定。）では７
％の増加が見られた。

【００４３】[投与例２] 骨粗鬆症患者ヒトＰＴＨ（１−３４）（旭化成株式会社製造）１００
単位を週１回、４８週間皮下投与した。投与期間中６回
にわたり被投与患者が嘔気を訴えたため、それぞれ、Ｐ
ＴＨ投与とほぼ同時に、塩酸ピレンゼピン５０ｍｇ／
日を経口投与した。その結果、ヒトＰＴＨ（１−３４）
投与を４８週間、中断することなく継続することがで
き、第２〜第４腰椎ＢＭＤでは５％の増加が見られた。

【００４４】[投与例３] 骨粗鬆症患者ヒトＰＴＨ（１−３４）（旭化成株式会社製造）１００
単位を週１回、４８週間皮下投与した。投与期間中３回
にわたり、ＰＴＨ投与後、被投与患者が胃部不快感を訴
えたため、それぞれ胃部不快感を訴えてから２週間、塩
酸セトラキサート２００ｍｇ×３回／日を経口投与し
た。その結果、ヒトＰＴＨ（１−３４）投与を４８週
間、中断することなく継続することができ、第２中手骨
ΣＧＳ／Ｄにおいては１６％の増加が見られた。

【００４５】[投与例４] 骨粗鬆症患者ヒトＰＴＨ（１−３４）（旭化成株式会社製造）１００
単位を週１回、４８週間皮下投与した。投与期間中１８
回にわたり被投与患者が嘔気を訴えたため、１回目、エ
カベトナトリウム１．５ｇ／日をＰＴＨ投与とほぼ同
時に処方した。しかし改善しなかったため、以降はドン
ペリドン２０ｍｇ／日をＰＴＨ投与日のみ、ＰＴＨ投
与とほぼ同時に処方した。その結果、ヒトＰＴＨ（１−
３４）投与を４８週間、中断することなく継続すること
ができ、第２〜第４腰椎ＢＭＤでは１２％の増加が見ら
れた。

【００４６】[投与例５] 骨粗鬆症患者ヒトＰＴＨ（１−３４）（旭化成株式会社製造）２００
単位を週１回、２４週間皮下投与した。投与期間中２１
回にわたり被投与患者が胃部不快感を訴えたため、ファ
モチジン１０ｍｇ／日をＰＴＨ投与日にＰＴＨ投与と
ほぼ同時に経口投与した。その結果、ヒトＰＴＨ（１−
３４）投与を２４週間、中断することなく継続すること
ができ、第２〜第４腰椎ＢＭＤでは４％の増加が見られ
た。

【００４７】[投与例６] 骨粗鬆症患者ヒトＰＴＨ（１−３４）（旭化成株式会社製造）１００
単位を週１回、４８週間皮下投与した。投与期間中被投
与患者が嘔気を訴えたため、メトクロプラミド５ｍｇ／
日を１日、ＰＴＨとほぼ同時に経口投与したが、その後
も嘔気が持続したため、それ以降のＰＴＨ投与を中止せ
ざるを得なかった。

【００４８】[投与例７] 骨粗鬆症患者ヒトＰＴＨ（１−３４）（旭化成株式会社製造）２００
単位を週１回、４８週間皮下投与した。投与期間中１
回、被投与患者が嘔気を訴えたため、ＰＴＨ投与終了
後、維持液（ソリタＴ３）の２００ｍｌ点滴を処方した
が、嘔気が軽減しないため、それ以降のＰＴＨ投与を中
止せざるを得なかった。

【００４９】

【発明の効果】本発明の、医薬複合剤、すなわち下記
（イ）、（ロ）のうち、それぞれ少なくとも一種を含む
ことを特徴とする骨量を安全に増加させるかまたは骨損
失を安全に治療するための医薬複合剤。（イ）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導
体。（ロ）テプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサ
ート、ドンペリドン、ファモチジン。は、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体の
単独投与時に発現し得る嘔気、嘔吐、胃部不快感などの
消化器症状を軽減または解消し、より安全に、より長期
間にわたって、骨量を増加または骨損失を治療すること
に有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/454 Ａ６１Ｐ 1/00 31/5513 1/08 Ａ６１Ｐ 1/00 19/10 1/08 Ａ６１Ｋ 37/24 19/10 Ａ６１Ｊ 1/00 ３９０ＳＦターム(参考） 4C084 AA02 BA01 BA08 BA19 BA20 BA23 CA18 DB32 MA02 MA66 NA14 ZA662 ZA712 ZA972 4C086 AA01 AA02 BC39 BC82 CB11 GA07 MA02 MA04 MA66 NA14 ZA66 ZA71 ZA97 4C206 AA01 AA02 CB12 FA44 KA01 MA02 MA04 MA12 MA17 MA86 NA14 ZA66 ZA71 ZA97

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記（イ）、（ロ）のうち、それぞれ少
なくとも一種を含むことを特徴とする医薬複合剤。（イ）ＰＴＨまたはＰＴＨ誘導体。（ロ）テプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサ
ート、ドンペリドン、ファモチジン。
【請求項２】ＰＴＨがヒトＰＴＨ（１−８４）である
ことを特徴とする請求項１記載の医薬複合剤。
【請求項３】ＰＴＨ誘導体がヒトＰＴＨ（１−３４）
であることを特徴とする請求項１記載の医薬複合剤。
【請求項４】少なくとも（ａ）および（ｂ）を含むこ
とを特徴とする医療用キット。（ａ）ＰＴＨまたはＰＴＨ誘導体を含む第一の容器。（ｂ）テプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサ
ート、ドンペリドン、ファモチジンからなる群より一つ
または複数個、選択される制吐剤または胃腸障害改善剤
を含む第二の容器。
【請求項５】ＰＴＨがヒトＰＴＨ（１−８４）である
ことを特徴とする請求項４記載の投与用医療キット。
【請求項６】ＰＴＨ誘導体がヒトＰＴＨ（１−３４）
であることを特徴とする請求項４記載の投与用医療キッ
ト。
【請求項７】下記（イ）、（ロ）のうち、それぞれ少
なくとも一種を併用することにより、骨量を安全に増加
させる及び／または骨疾患を安全に治療することができ
ることを記載した文書あるいは当該文書を含むパッケー
ジ。（イ）ＰＴＨまたはＰＴＨ誘導体。（ロ）テプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサ
ート、ドンペリドン、ファモチジン。
【請求項８】ＰＴＨがヒトＰＴＨ（１−８４）である
ことを特徴とする請求項７記載の文書あるいは当該文書
を含むパッケージ。
【請求項９】ＰＴＨ誘導体がヒトＰＴＨ（１−３４）
であることを特徴とする請求項７記載の文書あるいは当
該文書を含むパッケージ。