JPH0873376A - 骨粗鬆症治療薬 - Google Patents
骨粗鬆症治療薬Info
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- JPH0873376A JPH0873376A JP6213864A JP21386494A JPH0873376A JP H0873376 A JPH0873376 A JP H0873376A JP 6213864 A JP6213864 A JP 6213864A JP 21386494 A JP21386494 A JP 21386494A JP H0873376 A JPH0873376 A JP H0873376A
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- JP
- Japan
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- pth
- osteoporosis
- bone
- intermittently
- preparation
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 ＰＴＨを含有する骨粗鬆症治療用の間欠投与
注射用製剤であって、１回の投与当たり100 〜200 単位
のＰＴＨを１週間に１回の間欠皮下投与するための上記
製剤。 【効果】 骨粗鬆症の患者に対して海綿骨の骨量増加作
用を有し、しかも皮質骨を減少させる副作用がなく、安
全で、しかも週１回投与により患者の負担を軽くでき、
長期間の使用が現実的に行える点で優れた有用な骨粗鬆
症治療用の治療剤を提供できる。
注射用製剤であって、１回の投与当たり100 〜200 単位
のＰＴＨを１週間に１回の間欠皮下投与するための上記
製剤。 【効果】 骨粗鬆症の患者に対して海綿骨の骨量増加作
用を有し、しかも皮質骨を減少させる副作用がなく、安
全で、しかも週１回投与により患者の負担を軽くでき、
長期間の使用が現実的に行える点で優れた有用な骨粗鬆
症治療用の治療剤を提供できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ＰＴＨを有効成分とす
る間欠投与用の骨粗鬆症治療薬に関する。
る間欠投与用の骨粗鬆症治療薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）は、副甲状
腺から分泌されるホルモンでカルシトニン、ビタミンＤ
とともにカルシウムの恒常性の維持に重要な役割を果た
している。血清カルシウムが低下するとＰＴＨが分泌さ
れ、骨吸収の促進、腎尿細管からのカルシウム再吸収の
亢進、および腎における1,25(OH)2D合成の促進を介して
血清カルシウムを上昇させる。
腺から分泌されるホルモンでカルシトニン、ビタミンＤ
とともにカルシウムの恒常性の維持に重要な役割を果た
している。血清カルシウムが低下するとＰＴＨが分泌さ
れ、骨吸収の促進、腎尿細管からのカルシウム再吸収の
亢進、および腎における1,25(OH)2D合成の促進を介して
血清カルシウムを上昇させる。
【０００３】今までにウシ、ブタ、ヒト、ラット及びニ
ワトリのＰＴＨの化学構造が明らかにされており、ニワ
トリでは88個、その他は84個のアミノ酸からなる単鎖の
ポリペプチドである[Disorders of bone and mineral m
etabolism, The target tissue action of parathyroid
hormone (eds Coe FL & Favus MJ), p123, Raven Pres
s, New York, 1992, Bone Miner 3:689,1988]。またそ
の他に、ヒトＰＴＨ〔ヒトＰＴＨ（１−８４）；Bioche
mistry 17: 5723, 1978 〕のＮ端側フラグメントである
ヒトPTH(1-34) 〔Proc Natl Acad Sci USA 68:63,1971
〕も知られていた。
ワトリのＰＴＨの化学構造が明らかにされており、ニワ
トリでは88個、その他は84個のアミノ酸からなる単鎖の
ポリペプチドである[Disorders of bone and mineral m
etabolism, The target tissue action of parathyroid
hormone (eds Coe FL & Favus MJ), p123, Raven Pres
s, New York, 1992, Bone Miner 3:689,1988]。またそ
の他に、ヒトＰＴＨ〔ヒトＰＴＨ（１−８４）；Bioche
mistry 17: 5723, 1978 〕のＮ端側フラグメントである
ヒトPTH(1-34) 〔Proc Natl Acad Sci USA 68:63,1971
〕も知られていた。
【０００４】これらのＰＴＨの生物活性は、主として
(1)犬、ひよこまたはラットを用いて血清Ｃａ上昇反応
をみる方法、(2)ラットの腎皮質膜のホモジネートを用
いてアデニレートシクラーゼの活性化作用をみる方法に
よって測定されているが、上述のヒトPTH(1-34)は、こ
れらの測定法においてもウシＰＴＨと等モルで同等の生
物活性を有することが知られている［Proc Natl Acad S
ci USA 68:63,1971, Endcrinology 99:429,1976］。
(1)犬、ひよこまたはラットを用いて血清Ｃａ上昇反応
をみる方法、(2)ラットの腎皮質膜のホモジネートを用
いてアデニレートシクラーゼの活性化作用をみる方法に
よって測定されているが、上述のヒトPTH(1-34)は、こ
れらの測定法においてもウシＰＴＨと等モルで同等の生
物活性を有することが知られている［Proc Natl Acad S
ci USA 68:63,1971, Endcrinology 99:429,1976］。
【０００５】ＰＴＨの主な標的臓器としては腎と骨があ
げられるが、ＰＴＨは標的細胞の細胞膜レセプターと結
合し、アデニールサイクラーゼを活性化することによ
り、cyclic AMPの産生を介し、その作用を発現すると考
えられている。この作用機序を応用し、PTHを外因性に
負荷し、副甲状腺機能低下症のPTHに対する腎の反応性
を調べるEllsworth-Howard試験は、病型鑑別に重要な検
査として古くから用いられている。この試験には、従来
ウシPTHが用いられてきたが現在はヒトPTHの活性フラグ
メントであるヒトPTH(1-34)が用いられている。
げられるが、ＰＴＨは標的細胞の細胞膜レセプターと結
合し、アデニールサイクラーゼを活性化することによ
り、cyclic AMPの産生を介し、その作用を発現すると考
えられている。この作用機序を応用し、PTHを外因性に
負荷し、副甲状腺機能低下症のPTHに対する腎の反応性
を調べるEllsworth-Howard試験は、病型鑑別に重要な検
査として古くから用いられている。この試験には、従来
ウシPTHが用いられてきたが現在はヒトPTHの活性フラグ
メントであるヒトPTH(1-34)が用いられている。
【０００６】一方、骨に対するこれまでの研究からは、
PTHの受容体は破骨細胞にはなく骨芽細胞にあり、骨芽
細胞を介した間接的な作用により骨吸収（骨を削る作用
と言える）を促進することが知られている。1930年代に
PTH を幼若ラットに投与すると骨量が増加する事実が知
られたが[Endocrinology 16:547,1932, Archs Path 18:
63,1932, Am J Amat 62:237,1938] 、PTH の anabolic
な作用については長い間注目されなかった。しかし、19
70年代になり、KaluらによりPTHの骨量増加作用が確認
されて再度注目を浴びるようになった[Lancet 27:1363,
1970]。
PTHの受容体は破骨細胞にはなく骨芽細胞にあり、骨芽
細胞を介した間接的な作用により骨吸収（骨を削る作用
と言える）を促進することが知られている。1930年代に
PTH を幼若ラットに投与すると骨量が増加する事実が知
られたが[Endocrinology 16:547,1932, Archs Path 18:
63,1932, Am J Amat 62:237,1938] 、PTH の anabolic
な作用については長い間注目されなかった。しかし、19
70年代になり、KaluらによりPTHの骨量増加作用が確認
されて再度注目を浴びるようになった[Lancet 27:1363,
1970]。
【０００７】PTHの骨粗鬆症に対する臨床試験につい
て、Reeveらは２１人の骨粗鬆症患者にhPTH(1-34)500
単位(100μg)を６〜１２ヶ月間連日皮下投与した。この
治療により腸骨海綿骨の著しい増加を認めたが、一方で
皮質骨の減少をもたらした。つまり全体としてのカルシ
ウムバランスは変わらなかったことから、PTHを単独で
連日投与した場合には、皮質骨から海綿骨へのカルシウ
ムを移動させることにより海綿骨は増加させるが皮質骨
を減少させると考えられ[Br Med J 280:1340,1980]、骨
粗鬆症の治療には、少なくともＰＴＨを単独では用いる
べきではないという認識となった。このことは、これ以
後の研究、試験において、PTH は、単独ではなく活性型
ビタミンD 、カルシトニン、bisphosphonatesまたはエ
ストロジェンとの併用が試みられていることから伺い知
ることができる。すなわち、SlovikらによるhPTH(1-34)
400-500 単位、および1,25(OH)2D3 0.25μgを８人の骨
粗鬆症患者に１２ヶ月間、連日併用投与した報告[J Cli
n Invest 68:1261,1981]、またReeveらのhPTH(1-34)を
初めの１週間連日投与し、次の３週間は1,25(OH)2D3を
連日投与するサイクルを繰り返す周期的治療を１５ヶ月
間以上にわたって行った報告[Eur J Clin Invest 17:42
1,1984] 、HeshらのhPTH(1-38)とカルシトニンとの周期
投与試験の報告[Calcif Tissue Int 44:176,1989]、hPT
H(1-38)とEHDP(bisphosphonate)との周期投与試験の報
告[Klin Wochenschr 66:976,1988]、また、Reeveら、Li
ndsayらのhPTH(1-34)とエストロゲンとの併用投与の報
告がみられる[Osteopor Int 1:162,1991, J Bone Miner
Res (Abstract) 8[Suppl.1]:S130,1993]。
て、Reeveらは２１人の骨粗鬆症患者にhPTH(1-34)500
単位(100μg)を６〜１２ヶ月間連日皮下投与した。この
治療により腸骨海綿骨の著しい増加を認めたが、一方で
皮質骨の減少をもたらした。つまり全体としてのカルシ
ウムバランスは変わらなかったことから、PTHを単独で
連日投与した場合には、皮質骨から海綿骨へのカルシウ
ムを移動させることにより海綿骨は増加させるが皮質骨
を減少させると考えられ[Br Med J 280:1340,1980]、骨
粗鬆症の治療には、少なくともＰＴＨを単独では用いる
べきではないという認識となった。このことは、これ以
後の研究、試験において、PTH は、単独ではなく活性型
ビタミンD 、カルシトニン、bisphosphonatesまたはエ
ストロジェンとの併用が試みられていることから伺い知
ることができる。すなわち、SlovikらによるhPTH(1-34)
400-500 単位、および1,25(OH)2D3 0.25μgを８人の骨
粗鬆症患者に１２ヶ月間、連日併用投与した報告[J Cli
n Invest 68:1261,1981]、またReeveらのhPTH(1-34)を
初めの１週間連日投与し、次の３週間は1,25(OH)2D3を
連日投与するサイクルを繰り返す周期的治療を１５ヶ月
間以上にわたって行った報告[Eur J Clin Invest 17:42
1,1984] 、HeshらのhPTH(1-38)とカルシトニンとの周期
投与試験の報告[Calcif Tissue Int 44:176,1989]、hPT
H(1-38)とEHDP(bisphosphonate)との周期投与試験の報
告[Klin Wochenschr 66:976,1988]、また、Reeveら、Li
ndsayらのhPTH(1-34)とエストロゲンとの併用投与の報
告がみられる[Osteopor Int 1:162,1991, J Bone Miner
Res (Abstract) 8[Suppl.1]:S130,1993]。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】上述の如く、PTHの単
独投与により骨粗鬆症治療が有効に行い得るのか必ずし
も明確でなく、かえって困難であるとの一般的な認識が
支配的であり、さらに週１回の特定量の間欠皮下投与に
より、骨量の低下を見せずに、骨粗鬆症治療が有効に行
い得るのか全く保証されていな状況にあった。
独投与により骨粗鬆症治療が有効に行い得るのか必ずし
も明確でなく、かえって困難であるとの一般的な認識が
支配的であり、さらに週１回の特定量の間欠皮下投与に
より、骨量の低下を見せずに、骨粗鬆症治療が有効に行
い得るのか全く保証されていな状況にあった。
【０００９】また、前述の如く、従来のいずれの試験に
おいてもPTHは連日投与されており、この様に、長期間
連日投与する方法は、臨床上継続することが困難であ
り、また患者にとっても毎日注射を打たれることは好ま
しくなく、簡便で有用な骨粗鬆症治療剤が待たれてい
た。
おいてもPTHは連日投与されており、この様に、長期間
連日投与する方法は、臨床上継続することが困難であ
り、また患者にとっても毎日注射を打たれることは好ま
しくなく、簡便で有用な骨粗鬆症治療剤が待たれてい
た。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者は、皮質骨を減
少させることがなく、優れた骨粗鬆症治療効果を有し、
安全性が高く、さらに長期間の投与が可能な骨粗鬆症治
療薬を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、意外にも、Ｐ
ＴＨを週１回の間欠皮下投与することにより、上記の問
題が解決されることを確認し、本発明を完成するに至っ
た。即ち、本発明は、ＰＴＨを含有する骨粗鬆症治療用
の間欠投与注射用製剤であって、１回の投与当たり100
〜200 単位のＰＴＨを１週間に１回の間欠皮下投与する
ための上記製剤である。
少させることがなく、優れた骨粗鬆症治療効果を有し、
安全性が高く、さらに長期間の投与が可能な骨粗鬆症治
療薬を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、意外にも、Ｐ
ＴＨを週１回の間欠皮下投与することにより、上記の問
題が解決されることを確認し、本発明を完成するに至っ
た。即ち、本発明は、ＰＴＨを含有する骨粗鬆症治療用
の間欠投与注射用製剤であって、１回の投与当たり100
〜200 単位のＰＴＨを１週間に１回の間欠皮下投与する
ための上記製剤である。
【００１１】本発明では、ＰＴＨとしてウシ、ブタ、ヒ
ト、ラット及びニワトリの天然型ＰＴＨ、あるいはＰＴ
Ｈの活性フラグメントであるヒトPTH(1-34)が例示され
るが、特に好ましくはヒトPTH(1-34)が挙げられる。ま
た本発明の注射用製剤を調製するに際しては、常法の製
剤化技術にて製剤化することができるが、例えば、マン
ニトール、シュクロース、マルトース、ラクトース、ト
レハロース等の糖類及び／または食塩等を添加すること
が好ましい。また必要に応じてその他に等張剤やｐＨ調
節剤等を添加することも行い得る。本発明の注射用製剤
は、凍結乾燥等の手段により、固体としてもよく、用事
に蒸留水や生理食塩水等で溶解しても、あるいは予め溶
解された製剤であってもよい。本発明に製剤において
は、１回の投与当たり常用量として、100 〜200 単位の
ＰＴＨを１週間に１回の間欠皮下投与できればその効果
が認められる。通常、200 単位を越える投与量では、熱
感などの循環器系、悪心などの消化器系の副作用などが
出やすくなるので、あまり好ましくない。
ト、ラット及びニワトリの天然型ＰＴＨ、あるいはＰＴ
Ｈの活性フラグメントであるヒトPTH(1-34)が例示され
るが、特に好ましくはヒトPTH(1-34)が挙げられる。ま
た本発明の注射用製剤を調製するに際しては、常法の製
剤化技術にて製剤化することができるが、例えば、マン
ニトール、シュクロース、マルトース、ラクトース、ト
レハロース等の糖類及び／または食塩等を添加すること
が好ましい。また必要に応じてその他に等張剤やｐＨ調
節剤等を添加することも行い得る。本発明の注射用製剤
は、凍結乾燥等の手段により、固体としてもよく、用事
に蒸留水や生理食塩水等で溶解しても、あるいは予め溶
解された製剤であってもよい。本発明に製剤において
は、１回の投与当たり常用量として、100 〜200 単位の
ＰＴＨを１週間に１回の間欠皮下投与できればその効果
が認められる。通常、200 単位を越える投与量では、熱
感などの循環器系、悪心などの消化器系の副作用などが
出やすくなるので、あまり好ましくない。
【００１２】また、本発明におけるヒトPTH(1-34)は、
急性毒性（LD50）が雌雄マウスの経口、皮下、筋肉内、
静脈内のいずれにおいても３３００単位／kg以上と安全
な医薬品である。
急性毒性（LD50）が雌雄マウスの経口、皮下、筋肉内、
静脈内のいずれにおいても３３００単位／kg以上と安全
な医薬品である。
【００１３】
【実施例】次いで本発明の実施例を挙げて具体的に説明
するが、本発明は何らこれらによって限定されるもので
はない。
するが、本発明は何らこれらによって限定されるもので
はない。
【００１４】
【実施例１】ヒトPTH(1-34) 3.51 mg とシュクロース13
g及び食塩650mgを注射用蒸留水 650 ml に溶解し、次
いで除菌フィルターを通した後、１バイアルあたり 0.5
mlづつ充填し、凍結乾燥する。バイアルを窒素充填
後、ゴム栓を用いて密封して、ヒトPTH(1-34) を５単位
含有する注射剤を得た。また、ヒトPTH(1-34) 108 mgと
シュクロース30 g及び食塩1.5gを注射用蒸留水 1500 ml
に溶解し、同様の方法でヒトPTH(1-34) を１００単位含
有する注射剤を得た。以後、本注射剤を用時溶解し、以
下の実施例で用いた。
g及び食塩650mgを注射用蒸留水 650 ml に溶解し、次
いで除菌フィルターを通した後、１バイアルあたり 0.5
mlづつ充填し、凍結乾燥する。バイアルを窒素充填
後、ゴム栓を用いて密封して、ヒトPTH(1-34) を５単位
含有する注射剤を得た。また、ヒトPTH(1-34) 108 mgと
シュクロース30 g及び食塩1.5gを注射用蒸留水 1500 ml
に溶解し、同様の方法でヒトPTH(1-34) を１００単位含
有する注射剤を得た。以後、本注射剤を用時溶解し、以
下の実施例で用いた。
【００１５】
【実施例２】退行期骨粗鬆症と診断された患者（厚生省
「老人性骨粗鬆症の予防及び治療法に関する総合研究
班」の定める診断基準で４点（ほぼ確実）以上の患者）
について、５、１００あるいは２００単位のヒトPTH(1-
34)をそれぞれ週に１回皮下投与した。５または１００
単位投与群は１バイアル中にヒトPTH(1-34)を５または
１００単位含有する注射用製剤を生理食塩水１mlに用時
溶解して１ml投与した。また、２００単位投与群は１０
０単位含有する注射用製剤２本をを生理食塩水１mlに用
時溶解し投与した。各群６名の患者に対して投与し、投
与期間は２６週間（約６カ月）とした。その患者背景は
表１に示す通りである。
「老人性骨粗鬆症の予防及び治療法に関する総合研究
班」の定める診断基準で４点（ほぼ確実）以上の患者）
について、５、１００あるいは２００単位のヒトPTH(1-
34)をそれぞれ週に１回皮下投与した。５または１００
単位投与群は１バイアル中にヒトPTH(1-34)を５または
１００単位含有する注射用製剤を生理食塩水１mlに用時
溶解して１ml投与した。また、２００単位投与群は１０
０単位含有する注射用製剤２本をを生理食塩水１mlに用
時溶解し投与した。各群６名の患者に対して投与し、投
与期間は２６週間（約６カ月）とした。その患者背景は
表１に示す通りである。
【００１６】投与期間中はカルチトニン製剤、ビタミン
Ｄ製剤、イプリフラボン製剤、エストロゲン製剤、蛋白
同化ホルモン製剤、医師の処方によるカルシウム製剤、
その他骨代謝に影響を及ぼすと考えられる薬剤の併用は
禁止した。骨評価としては、海面骨として腰椎骨密度と
皮質骨として橈骨骨密度の測定を行った。腰椎は二重エ
ネルギーX線吸収測定法（ＤＸＡ法）または二重光子吸
収測定法（ＤＰＡ法）［Phys Med Biol 11:174,1966］
を用いて第２〜第４腰椎骨密度の測定を開始時、３カ月
後及び６カ月後に行った。また橈骨は単一光子吸収測定
法（ＳＰＡ法）［Science 142:230,1963］を用いて非利
手側の前腕遠位1/3部位の骨密度の測定を開始時、３カ月
後及び６カ月後に行った。骨評価の結果として、表２〜
表４と図１に腰椎海面骨の骨密度の結果を、また表５に
橈骨の骨密度の結果を、それぞれ示した。
Ｄ製剤、イプリフラボン製剤、エストロゲン製剤、蛋白
同化ホルモン製剤、医師の処方によるカルシウム製剤、
その他骨代謝に影響を及ぼすと考えられる薬剤の併用は
禁止した。骨評価としては、海面骨として腰椎骨密度と
皮質骨として橈骨骨密度の測定を行った。腰椎は二重エ
ネルギーX線吸収測定法（ＤＸＡ法）または二重光子吸
収測定法（ＤＰＡ法）［Phys Med Biol 11:174,1966］
を用いて第２〜第４腰椎骨密度の測定を開始時、３カ月
後及び６カ月後に行った。また橈骨は単一光子吸収測定
法（ＳＰＡ法）［Science 142:230,1963］を用いて非利
手側の前腕遠位1/3部位の骨密度の測定を開始時、３カ月
後及び６カ月後に行った。骨評価の結果として、表２〜
表４と図１に腰椎海面骨の骨密度の結果を、また表５に
橈骨の骨密度の結果を、それぞれ示した。
【００１７】
【表１】
【００１８】
【表２】
【００１９】
【表３】
【００２０】
【表４】
【００２１】
【表５】
【００２２】表及び図から分かる通り、骨粗鬆症患者に
ヒトPTH(1-34)を間欠投与することにより１００、２０
０単位と容量依存的に腰椎海面骨の骨密度を増加させ
た。また橈骨の骨密度はいずれの投与量においても有意
な変化はなかった。即ち、本発明の間欠投与製剤によれ
ば、海面骨の骨密度を増加させ、皮質骨の骨密度に対し
ても減少させることがない有用な骨粗鬆症治療剤となり
得ることが確認できた。
ヒトPTH(1-34)を間欠投与することにより１００、２０
０単位と容量依存的に腰椎海面骨の骨密度を増加させ
た。また橈骨の骨密度はいずれの投与量においても有意
な変化はなかった。即ち、本発明の間欠投与製剤によれ
ば、海面骨の骨密度を増加させ、皮質骨の骨密度に対し
ても減少させることがない有用な骨粗鬆症治療剤となり
得ることが確認できた。
【００２３】
【発明の効果】本発明の骨粗鬆症治療剤は、骨粗鬆症の
患者に対して海面骨の骨量増加作用を有し、しかも皮質
骨を減少させる副作用がなく、安全で、しかも週１回投
与により患者の負担を軽くでき、長期間の使用が現実的
に行いえる点で優れており、骨粗鬆症を改善せしめる有
用な治療剤となる。
患者に対して海面骨の骨量増加作用を有し、しかも皮質
骨を減少させる副作用がなく、安全で、しかも週１回投
与により患者の負担を軽くでき、長期間の使用が現実的
に行いえる点で優れており、骨粗鬆症を改善せしめる有
用な治療剤となる。
【図１】 腰椎海面骨の骨密度の変化を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｋ 14/635 8318−4Ｈ
Claims (1)
- 【請求項１】 ＰＴＨを含有する骨粗鬆症治療用の間欠
投与注射用製剤であって、１回の投与当たり100 〜200
単位のＰＴＨを１週間に１回の間欠皮下投与するための
上記製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6213864A JPH0873376A (ja) | 1994-09-07 | 1994-09-07 | 骨粗鬆症治療薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6213864A JPH0873376A (ja) | 1994-09-07 | 1994-09-07 | 骨粗鬆症治療薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0873376A true JPH0873376A (ja) | 1996-03-19 |
Family
ID=16646289
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6213864A Pending JPH0873376A (ja) | 1994-09-07 | 1994-09-07 | 骨粗鬆症治療薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0873376A (ja) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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