JPH1192395A - Ｐｔｈを含有する歯科治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 顎骨歯槽骨部、特に上顎歯槽骨部、下顎歯槽
骨部の骨密度の増加、顎骨歯槽骨部、特に上顎歯槽骨
部、下顎歯槽骨部の脆弱化の予防または治療、顎骨歯槽
骨部、特に上顎歯槽骨部、下顎歯槽骨部の再生促進、抜
歯後の下顎骨全体および下顎骨臼歯部の骨密度の増加等
の作用を有する臨床上有効な歯科治療剤を提供するこ
と。 【解決手段】 （１）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）また
はＰＴＨ誘導体の１種または２種以上、または、（２）
副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体の１種
または２種以上およびエストロゲン、を有効成分として
用いる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、（１）副甲状腺ホ
ルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体、または（２）副
甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体およびエ
ストロゲン、を有効成分として含有する歯科治療剤、例
えば、顎骨歯槽骨部、特に上顎歯槽骨部、下顎歯槽骨部
の骨密度増加剤、顎骨歯槽骨部、特に上顎歯槽骨部、下
顎歯槽骨部の脆弱化の予防または治療剤、顎骨歯槽骨
部、特に上顎歯槽骨部、下顎歯槽骨部の再生促進剤、並
びに抜歯後または歯の欠損時の歯科治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）は骨代謝に
おける重要なホルモンの一つとして知られている。従
来、ＰＴＨの骨に対する作用は数多く報告されている。

【０００３】副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）が骨のリモデ
リングにおける必須の全身性因子の一つであることは周
知である。インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）におけるＰＴＨ
の間欠的注射は卵巣摘出（ＯＶＸ）ラット（Ｈｏｃｋ
ら，１９８８；Ｌｉｕら，１９９１；Ｉｂｂｏｔｓｏ
ｎ，１９９２）または健常ラット（ＨｏｃｋおよびＧｅ
ｒａ，１９９２；Ｄｏｂｎｉｇ，１９９５）における骨
質量の増大をもたらす。したがって、骨形成刺激はイン
ビボにおけるＰＴＨの拍動性分泌の生理学的役割の一つ
と見なされている。これとは反対に、ＰＴＨの継続的注
入を受けた上皮小体摘出ラット（Ｋｉｔａｚａｗａら，
１９９１）または健常犬（Ｍａｌｌｕｃｈｅら，１９８
２）の骨形態計測は、骨形成と骨吸収の同時的増大を示
したが、骨質量の正味の増大を示さなかった。種々のイ
ンビボ研究から得られたデータによれば、破骨細胞形成
（Ｔａｋａｈａｓｈｉら，１９８８；Ｋｕｒｉｈａｒａ
ら，１９９１）および骨芽細胞の増殖（Ｓｏｍｊｅｎ
ら，１９９０）の双方がＰＴＨによって刺激されること
が示されている。また、歯周組織はＰＴＨ投与により全
身的影響を受けるために、歯根膜のアルカリホスファタ
ーゼ反応および破骨細胞の分布が非投与群の所見とは異
なった様相を呈することが報告されている（出口敏雄、
日本矯正歯科学会雑誌、Ｖｏｌ．２８，Ｎｏ．１，１９
６９、第１頁〜第７頁）。

【０００４】しかし、歯科臨床の場におけるＰＴＨの実
際的な適用に関してはこれまで全く明らかにされていな
かった。

【０００５】他方、骨粗鬆症は罹患年齢が有床義歯装着
やインプラント対象年齢層と重なることから、歯科領域
において注目されている疾患の一つである。骨粗鬆症の
診断にはＤｕａｌ Ｅｎｅｒｇｙ Ｘ−ｒａｙ Ａｂｓ
ｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ（ＤＸＡ）を用いた骨密度の測
定が行われ、卵巣摘出（ＯＶＸ）ラットの大腿骨などに
おける骨密度の低下が報告されている（Ｓｈｅｎ Ｖ，
Ｂｉｒｃｈｍａｎ Ｒ，Ｘｕ Ｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．
Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９６：２３３１−２３３８，
１９９５， Ｍｉｔｌａｋ ＢＨ，Ｂｕｒｄｅｔｔｅ−
ＭｉｌｌｅｒＰ，Ｓｃｈｏｅｎｆｅｌｄ Ｄ，ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓ
ｅａｒｃｈ １１：４３０−４３９，１９９６）。しか
し、顎骨においては骨密度に及ぼすＯＶＸの影響が十分
に解明されていない。また、骨粗鬆症の予防、治療薬と
してのエストロゲンや最近注目されてきた生理活性物質
で骨形成促進作用を有する副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）
の投与が顎骨に及ぼす影響については明らかではない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、歯科臨床に
おいて実際に利用可能で有効な歯科治療剤を提供するこ
とを目的とする。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
重ねた結果、（１）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）または
ＰＴＨ誘導体の１種または２種以上、または、（２）Ｐ
ＴＨまたはＰＴＨ誘導体の１種または２種以上およびエ
ストロゲン、を投与することによって顎骨歯槽骨部、特
に上顎歯槽骨部、下顎歯槽骨部の骨密度が上昇するこ
と、顎骨歯槽骨部、特に上顎歯槽骨部、下顎歯槽骨部の
脆弱化を予防および治療することが可能なこと、インプ
ラント埋入後の骨再生の促進剤として利用可能であるこ
と、および抜歯後の下顎骨の骨密度が上昇することを発
見し、さらには、これらの事実により歯科治療剤として
利用することが可能であることを見いだし、これらの知
見に基づいて本発明を完成した。

【０００８】すなわち、本発明は、（１）副甲状腺ホル
モン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体の１種または２種以
上、または、（２）ＰＴＨまたはＰＴＨ誘導体の１種ま
たは２種以上およびエストロゲン、を有効成分として含
有する歯科治療剤に関する。また、本発明は、（１）副
甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体の１種ま
たは２種以上、または、（２）ＰＴＨまたはＰＴＨ誘導
体の１種または２種以上およびエストロゲン、を有効成
分として含有する顎骨歯槽骨部、特に上顎歯槽骨部、下
顎歯槽骨部の骨密度増加剤に関する。さらに、本発明
は、（１）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘
導体の１種または２種以上、または、（２）ＰＴＨまた
はＰＴＨ誘導体の１種または２種以上およびエストロゲ
ン、を有効成分として含有する顎骨歯槽骨部、特に上顎
歯槽骨部、下顎歯槽骨部の脆弱化の予防または治療剤に
関する。さらに加えて、本発明は、（１）副甲状腺ホル
モン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体の１種または２種以
上、または、（２）ＰＴＨまたはＰＴＨ誘導体の１種ま
たは２種以上およびエストロゲン、を有効成分として含
有する顎骨歯槽骨部、特に上顎歯槽骨部、下顎歯槽骨部
の再生促進剤に関する。また、本発明は、（１）副甲状
腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体の１種または
２種以上、または、（２）ＰＴＨまたはＰＴＨ誘導体の
１種または２種以上およびエストロゲン、を有効成分と
して含有する抜歯後または歯の欠損時の歯科治療剤に関
する。さらに、本発明は、（１）副甲状腺ホルモン（Ｐ
ＴＨ）またはＰＴＨ誘導体の１種または２種以上、また
は、（２）ＰＴＨまたはＰＴＨ誘導体の１種または２種
以上およびエストロゲン、を有効成分として含有する歯
科用組成物に関する。またさらに、本発明は、（１）有
効量の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体
の１種または２種以上、または、（２）有効量の副甲状
腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体の１種または
２種以上および有効量のエストロゲン、を持続的に投与
することを特徴とするＰＴＨ非侵襲性製剤に関する。

【０００９】本発明の歯科治療剤は具体的には、例え
ば、顎骨歯槽骨部の骨密度増加剤、顎骨歯槽骨部脆弱化
の予防または治療剤、顎骨歯槽骨部再生促進剤、抜歯後
または歯の欠損時の下顎骨等の骨密度増加剤等の歯科治
療剤として使用される。また、本発明において歯科治療
剤、顎骨歯槽骨部の骨密度増加剤、顎骨歯槽骨部脆弱化
の予防または治療剤、顎骨歯槽骨部再生促進剤とは、
歯、上顎および／または下顎における骨の異常を予防ま
たは治療するために用いる薬剤を意味する。本発明の歯
科治療剤は、優れた歯周組織再生促進作用を有してお
り、歯周炎の進行により喪失した歯周組織（セメント
質、歯根膜、歯槽骨）の再生のみならず、関連する諸疾
患、例えば、抜歯後および嚢胞・口腔癌摘出後の骨組織
の修復、吸収・萎縮した歯槽骨の再構築、インプラント
材の定着促進、う触により欠損した象牙質の再生等に有
用であり、各種歯周疾患治療に用いられる。また、本発
明の歯科治療剤は、抜歯後の下顎における骨の骨塩増加
を促進して下顎骨の骨密度を増加させるため、臨床的に
は、歯が欠損した患者、例えば、対合歯を失った患者あ
るいは無歯顎の患者、特に高齢者の患者において、より
顕著な効果を期待することができる。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明における副甲状腺ホルモン
（ＰＴＨ）とは、天然型のＰＴＨ、遺伝子工学的手法で
製造された組換えＰＴＨ、化学的に合成されたＰＴＨを
包含し、好ましい例としては、８４アミノ酸残基より成
るヒトＰＴＨ（ヒトＰＴＨ（１−８４））、特に遺伝子
工学的手法で製造された組換えヒトＰＴＨ（１−８４）
が挙げられる。またＰＴＨ誘導体とは、前記のＰＴＨの
部分ペプチドや、ＰＴＨそのものあるいはその部分ペプ
チドの構成アミノ酸を一部他のアミノ酸に置換したも
の、ＰＴＨそのものあるいはその部分ペプチドの構成ア
ミノ酸の一部を欠失したもの、およびＰＴＨそのものあ
るいはその部分ペプチドに１種以上のアミノ酸を付加し
たペプチドなどで同様の活性を有するすべてのペプチド
を意味する。ＰＴＨの部分ペプチドとしては、たとえば
ヒトＰＴＨ（１−３４）、ヒトＰＴＨ（１−６４）、ヒ
トＰＴＨ（３５−８４）、ウシＰＴＨ（１−３４）など
があげられる。ＰＴＨ（１−３４）とはＰＴＨのＮ末端
から３４番めのアミノ酸までの３４個のアミノ酸からな
るＰＴＨの部分ペプチドを示す。好ましいＰＴＨの部分
ペプチドの例としては、３４アミノ酸残基より成るヒト
ＰＴＨ（ヒトＰＴＨ（１−３４））、特に遺伝子工学的
手法で製造された組換えヒトＰＴＨ（１−３４）が挙げ
られる。

【００１１】また、アミノ酸置換の好ましい例として
は、８位における構成アミノ酸のロイシンやノルロイシ
ンへの置換、１８位における構成アミノ酸のロイシンや
ノルロイシンへの置換、３４位における構成アミノ酸の
チロシンへの置換などがあげられる。

【００１２】本発明で歯科治療剤、顎骨歯槽骨部、特に
上顎歯槽骨部、下顎歯槽骨部の骨密度増加剤、顎骨歯槽
骨部、特に上顎歯槽骨部、下顎歯槽骨部の脆弱化の予防
または治療剤、顎骨歯槽骨部、特に上顎歯槽骨部、下顎
歯槽骨部の再生促進剤、抜歯後または歯の欠損時の下顎
骨等の骨密度増加剤等の歯科治療剤、歯科用組成物ある
いはＰＴＨ非侵襲性製剤として用いられる副甲状腺ホル
モン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体の好ましい例として
は、ヒトＰＴＨ（１−８４）、ヒトＰＴＨ（１−３
４）、ヒトＰＴＨ（１−３８）、ヒトＰＴＨ（１−３
７）、ヒトＰＴＨ（１−３４）−ＮＨ₂などがあげら
れ、さらに好ましくはヒトＰＴＨ（１−８４）、ヒトＰ
ＴＨ（１−３４）であり、最も好ましいものとしてヒト
ＰＴＨ（１−３４）があげられる。

【００１３】本発明で歯科治療剤、顎骨歯槽骨部、特に
上顎歯槽骨部、下顎歯槽骨部の骨密度増加剤、顎骨歯槽
骨部、特に上顎歯槽骨部、下顎歯槽骨部の脆弱化の予防
または治療剤、顎骨歯槽骨部、特に上顎歯槽骨部、下顎
歯槽骨部の再生促進剤、抜歯後または歯の欠損時の下顎
骨等の骨密度増加剤等の歯科治療剤、歯科用組成物ある
いはＰＴＨ非侵襲性製剤として用いられる副甲状腺ホル
モン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体の純度は必ずしも１
００％である必要はなく、これらの副甲状腺ホルモン
（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体は実質的に純粋であれば
よい。本発明において、実質的に純粋とは、少なくとも
ＨＰＬＣにて単一ピークを示すように精製されたもので
あり、好ましくは、更に、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、キャピラ
リー電気泳動等の手法を組み合わせて単一であることが
確認されたものを意味する。かかるＰＴＨ類は特開平６
−８７８９７号公報に記載された方法を用いて、あるい
は、特表平４−５０５２５９号公報およびＪ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５，１５８５４（１９９０）に記
載された方法またはそれらの改良法を用いても製造、確
認することができる。

【００１４】本発明で、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）ま
たはＰＴＨ誘導体とともに用いられるエストロゲンと
は、天然のエストロゲン（例えば、エストロン、エスト
ラジオール、エストリオール）および発情作用を有する
合成物質（例えば、スチルベストロール）の双方を意味
する。好ましいエストロゲンとしては、１７β−エスト
ラジオール（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
−３，１７β−ジオール）、安息香酸エストラジオール
（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７
β−ジオール−３−モノベンゾエート）、ジプロピオン
酸エストラジオール（エストラ−１，３，５（１０）−
トリエン−３，１７β−ジオールジプロピオネート）、
吉草酸エストラジオール（エストラ−１，３，５（１
０）−トリエン−３，１７β−ジオール−１７β−バレ
レート）、エチニルエストラジオール（１７α−エチニ
ル−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１７
−ジオール）、メストラノール（エチニルエストラジオ
ール−３−メチル−エーテル）、エストリオール（エス
トラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１６α，１
７β−トリオール）、プロピオン酸エストリオール（エ
ストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１６α，
１７β−トリオールトリプロピオネート）、安息香酸酢
酸エストリオール（エストラ−１，３，５（１０）−ト
リエン−３，１６α，１７β−トリオール−３−ベンゾ
エート−１６，１７−ジアセテート）などを挙げること
ができる。エストロゲンをＰＴＨまたはＰＴＨ誘導体と
ともに用いる場合は、純粋な化合物の形で１種または２
種以上、あるいは、混合物の形で用いることができる。

【００１５】本発明の薬剤の剤形としてはペプチドの通
常の製剤方法により製造される注射剤（たとえば液剤、
凍乾製剤など）の他に、例えばマイクロカプセルへの封
入あるいはゲル状のシートに含ませるなど局所化および
遅効性を期待した剤形も可能である。製剤化の際には、
製薬学的に許容しうる補助成分を添加することができ
る。また、血中半減期の増大をねらってポリエチレング
リコールで修飾した製剤も可能である。好ましくは、非
侵襲性の製剤である。

【００１６】この補助成分としては、基剤、安定剤、防
腐剤、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、溶解剤、溶解補助
剤、滑沢剤、矯味剤、着色剤、芳香剤、無痛化剤、賦形
剤、結合剤、粘稠剤、緩衝剤などがあげられ、具体的に
は、たとえば、炭酸カルシウム、乳糖、蔗糖、ソルビッ
ト、マンニトール、デンプン、アミロペクチン、セルロ
ース誘導体、ゼラチン、カカオ脂、注射用蒸留水、塩化
ナトリウム水溶液、リンゲル液、グルコース溶液、ヒト
血清アルブミンなどがあげられる。

【００１７】これらの補助成分を利用して、本発明の薬
剤を調整するに際しては、たとえば、医薬品添加物一覧
表（財団法人東京医薬品工業協会医事法規委員会及び大
阪医薬品工業協会医事法規研究委員会発行）にあるごと
く、当該補助成分を適宜選択し、使用すればよい。ま
た、補助成分の使用量は、製剤学的に許容されうる範囲
内において、剤形などに応じ、適宜選択すればよい。

【００１８】本発明の薬剤の投与方法は、局所投与でも
全身投与でも行い得る。特に、特定の歯（例えば、前
歯）のみを対象とする場合には局所投与法が優れてい
る。局所投与としては、局所への持続的投与が望まし
い。局所への持続的投与法としては、徐放性基剤を用い
てＰＴＨ、またはＰＴＨとエストロゲンとの混合物を局
所へ注入するか、あるいは粘膜表面から持続的に吸収さ
せる方法が好ましい。徐放性基剤の具体例としては、粘
膜下あるいは骨膜下への直接注入として、（１）コラー
ゲンペレット、（２）ポリ乳酸基剤、（３）ヒドロキシ
アパタイトセメント（ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ
ｃｅｍｅｎｔ）、（４）アルギン酸ゲル、等が挙げられ
る。また、粘膜表面からは貼付剤として吸収させること
もできる。一方、全身投与法の有利な点としては、投与
方法を工夫すれば侵襲なしにＰＴＨ、またはＰＴＨとエ
ストロゲンとの混合物を投与できることが挙げられる。
好ましい全身投与法の例として、皮下投与、静脈内投
与、鼻腔内投与、経肺投与などによる全身投与などが挙
げられる。

【００１９】投与期間は、顎骨歯槽骨部、特に上顎歯槽
骨部、下顎歯槽骨部の骨密度の必要とする増加割合に要
する期間、顎骨歯槽骨部、特に上顎歯槽骨部、下顎歯槽
骨部の脆弱化の予防または治療に必要な期間、顎骨歯槽
骨部、特に上顎歯槽骨部、下顎歯槽骨部の再生に必要と
する期間、抜歯後または歯の欠損時の下顎骨全体または
下顎骨臼歯部の骨密度の必要とする増加割合に要する期
間を原則とし、病因に応じて臨床医の判断により決定さ
れる。投与頻度は、月１回投与から連日投与が可能であ
り、好ましくは１回／２週から５回／週程度もしくは連
日投与である。特に、持続的投与が好ましい。

【００２０】本発明のＰＴＨの投与量は、適応疾患、病
態、重症度などにより異なるが、全身投与では体重１ｋ
ｇあたり１μｇから１０００μｇ程度であり、好ましく
は体重１ｋｇあたり５μｇから２００μｇである。ま
た、エストロゲンの投与量は、適応疾患、病態、重症度
などにより異なるが、全身投与では体重１ｋｇあたり１
μｇから５０μｇ、好ましくは２μｇから２０μｇ程度
である。

【００２１】

【実施例】以下に実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれらの実施例によって制限される
ものではない。

【００２２】

【実施例１】 ［方法］雌ＳＤラット４０匹を用い、生後２０週齢にお
いて３５匹にはＯＶＸ（卵巣摘出）を、残りの５匹には
Ｓｈａｍ手術を施した。ＯＶＸ群では骨吸収が充分進行
した状態となる３０週齢から１０週間、ホルモンを週４
回皮下投与した。ヒトＰＴＨ（１−８４）の投与群に
は、１０、４０、１５０μｇ／ｋｇ体重の用量（ｄｏｓ
ｅ）で各５匹づつに投与した。エストロゲンとして用い
た１７β−エストラジオールの投与群には、１０μｇ／
ｋｇ体重の用量（ｄｏｓｅ）で５匹に投与した。さら
に、ホルモン併用群として１７β−エストラジオール１
０μｇ／ｋｇ体重とヒトＰＴＨ（１−８４）を１０、１
５０μｇ／ｋｇ体重の用量（ｄｏｓｅ）で５匹づつに投
与した。ホルモン投与後の生後４０週に下顎骨、大腿骨
および腰骨を摘出し、ＤＸＡ（アロカ）を用いて骨密度
と骨塩量を測定した。下顎骨の測定部位は臼歯部を含む
歯槽骨部と枝部の２カ所とした。

【００２３】［結果］結果を図１および図２に示す。な
お、図中、ＰＴＨはヒトＰＴＨ（１−８４）を、Ｅ２は
１７β−エストラジオールを意味する。また、ＯＶＸの
欄の＋はＯＶＸを施したことを、−はＯＶＸを施さなか
ったことを意味する。

【００２４】これらの図によれば、ＯＶＸによりラット
の大腿骨および腰椎の骨密度は有意に低下した。ＯＶＸ
ラットの大腿骨および腰椎の骨密度はヒトＰＴＨ（１−
８４）の投与により用量依存的に上昇し、１５０μｇ／
ｋｇ体重の用量（ｄｏｓｅ）でほぼＳｈａｍ手術のレベ
ルに回復した。下顎歯槽骨部の骨密度はＯＶＸにより有
意に低下し、ヒトＰＴＨ（１−８４）を１５０μｇ／ｋ
ｇ体重投与した群および１７β−エストラジオールとヒ
トＰＴＨ（１−８４）を１０μｇ／ｋｇ体重併用群はＯ
ＶＸ群に比較して有意に上昇し、Ｓｈａｍ手術群のレベ
ルに回復した。また、１７β−エストラジオールとヒト
ＰＴＨ（１−８４）を１５０μｇ／ｋｇ体重併用した群
において、骨密度の上昇が最も顕著にみられた。一方、
枝部の骨密度はＯＶＸにより有意に低下し、１７β−エ
ストラジオールおよびヒトＰＴＨ（１−８４）投与によ
っても回復せず、ＯＶＸの効果およびこれら２つのホル
モン投与の影響は歯槽骨部と枝部で明らかな差異を示し
た。

【００２５】老齢雌ラットにＯＶＸを施すと下顎歯槽骨
部と枝部でも大腿骨や腰椎でみられたような骨密度の低
下が認められた。ＯＶＸラットに骨粗鬆症治療薬として
注目されている骨形成促進作用を持つヒトＰＴＨ（１−
８４）を投与すると、下顎骨においても明確な骨密度の
改善が認められ、１７β−エストラジオールはその効果
を増強した。ヒトＰＴＨ（１−８４）および１７β−エ
ストラジオールの併用投与は下顎骨の脆弱化の防止およ
びインプラント埋入後の骨再生の亢進に優れた効果を発
揮した。

【００２６】

【実施例２】 ［方法］雌ＳＤラット２３匹（体重：２３０〜２５０
ｇ）を用い、生後２０週齢において１５匹にはＯＶＸ
（卵巣摘出）を、残りの８匹にはＳｈａｍ手術を施し
た。次いで、生後２２週齢においてＯＶＸラットのうち
の１０匹およびＳｈａｍ手術ラットのうちの４匹に対し
て上顎臼歯の抜歯を行った。上顎臼歯の抜歯を行ったＯ
ＶＸラットのうち５匹に対して、骨吸収が充分進行した
状態となる３０週齢から１０週間、ヒトＰＴＨ（１−８
４）を１５０μｇ／ｋｇ体重の用量で週４回皮下投与し
た。ヒトＰＴＨ（１−８４）投与後の生後４０週に下顎
骨全体を摘出し、ＤＸＡ（アロカ）を用いて下顎骨全体
および下顎骨臼歯部の骨密度と骨塩量を測定した。

【００２７】［結果］結果を図３および図４に示す。図
３はＯＶＸの実施の有無、抜歯の実施の有無およびヒト
ＰＴＨ（１−８４）投与の有無による下顎骨全体の骨密
度相違を示すグラフである。また、図４はＯＶＸの実施
の有無、抜歯の実施の有無およびヒトＰＴＨ（１−８
４）投与の有無による下顎骨臼歯部の骨密度相違を示す
グラフである。なお、これらの図において、Ｓｈａｍは
生後２０週齢においてＳｈａｍ手術のみを施したこと
を、Ｓｈａｍ，Ｅｘｔｒａｃｔは生後２０週齢において
Ｓｈａｍ手術を施し生後２２週齢において抜歯を行った
ことを、ＯＶＸは生後２０週齢において卵巣摘出のみを
行ったことを、ＯＶＸ，Ｅｘｔｒａｃｔは生後２０週齢
において卵巣摘出を行い生後２２週齢において抜歯を行
ったことを、ＯＶＸ，Ｅｘｔｒａｃｔ，ＰＴＨは生後２
０週齢において卵巣摘出を行い生後２２週齢において抜
歯を行った後に生後３０週齢から１０週間、ヒトＰＴＨ
（１−８４）を投与したことを、それぞれ意味する。ま
た、ＢＭＤは骨密度を意味する。これらの図によれば、
抜歯を行うと、下顎骨全体および下顎骨臼歯部のいずれ
においても、ＯＶＸにより著明な下顎骨塩量の低下がみ
られ、ＰＴＨ投与によって顕著な骨塩増加効果がみられ
た。この結果から、臨床的には、歯が欠損した患者、例
えば、対合歯を失った患者あるいは無歯顎の患者、特に
高齢者の患者において、ＰＴＨの効果がより顕著に発揮
されると考えられる。

【００２８】

【発明の効果】上述のように、（１）副甲状腺ホルモン
（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体、または（２）ＰＴＨま
たはＰＴＨ誘導体およびエストロゲン、は顎骨歯槽骨
部、特に上顎歯槽骨部、下顎歯槽骨部の骨密度を増加さ
せる作用、顎骨歯槽骨部、特に上顎歯槽骨部、下顎歯槽
骨部の脆弱化を防止する作用、および骨再生を促進する
作用などを有し、矯正治療剤として有用である。また、
抜歯後の下顎骨全体および下顎骨臼歯部の骨密度を増加
させる作用を有することから、臨床的には、歯が欠損し
た患者、例えば、対合歯を失った患者あるいは無歯顎の
患者、特に高齢者の患者において、より顕著な効果を期
待することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】ＯＶＸの実施の有無、ヒトＰＴＨ（１−８４）
投与の有無、および１７β−エストラジオール投与の有
無による顎骨臼歯部分（歯槽骨）の骨密度相違を示すグ
ラフである。

【図２】ＯＶＸの実施の有無、ヒトＰＴＨ（１−８４）
投与の有無、および１７β−エストラジオール投与の有
無による顎骨枝部の骨密度相違を示すグラフである。

【図３】ＯＶＸの実施の有無、抜歯の実施の有無および
ヒトＰＴＨ（１−８４）投与の有無による下顎骨全体の
骨密度相違を示すグラフである。

【図４】ＯＶＸの実施の有無、抜歯の実施の有無および
ヒトＰＴＨ（１−８４）投与の有無による下顎骨臼歯部
の骨密度相違を示すグラフである。

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （１）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）また
   はＰＴＨ誘導体の１種または２種以上、または（２）Ｐ
   ＴＨまたはＰＴＨ誘導体の１種または２種以上およびエ
   ストロゲン、を有効成分として含有する歯科治療剤。
2. 【請求項２】 顎骨歯槽骨部の骨密度増加剤として使用
   する請求項１記載の歯科治療剤。
3. 【請求項３】 顎骨歯槽骨部脆弱化の予防または治療剤
   として使用する請求項１記載の歯科治療剤。
4. 【請求項４】 顎骨歯槽骨部の骨再生促進剤として使用
   する請求項１記載の歯科治療剤。
5. 【請求項５】 抜歯後または歯の欠損時の歯科治療剤と
   して使用する請求項１記載の歯科治療剤。
6. 【請求項６】 副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）がヒトＰＴ
   Ｈ（１−８４）であることを特徴とする請求項１ないし
   ５のいずれか１項記載の歯科治療剤。
7. 【請求項７】 実質的に純粋なヒトＰＴＨ（１−８４）
   を含有する請求項６記載の歯科治療剤。
8. 【請求項８】 ヒトＰＴＨ（１−８４）が組換えヒトＰ
   ＴＨ（１−８４）である請求項６または７記載の歯科治
   療剤。
9. 【請求項９】 ＰＴＨ誘導体がヒトＰＴＨ（１−３４）
   であることを特徴とする請求項１ないし５のいずれか１
   項記載の歯科治療剤。
10. 【請求項１０】 実質的に純粋なヒトＰＴＨ（１−３
    ４）を含有する請求項９記載の歯科治療剤。
11. 【請求項１１】 ヒトＰＴＨ（１−３４）が組換えヒト
    ＰＴＨ（１−３４）である請求項９または１０記載の歯
    科治療剤。
12. 【請求項１２】 （１）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、
    または（２）ＰＴＨおよびエストロゲン、を有効成分と
    して含有することを特徴とする請求項１ないし５のいず
    れか１項記載の歯科治療剤。
13. 【請求項１３】 副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）がヒトＰ
    ＴＨ（１−８４）であることを特徴とする請求項１２記
    載の歯科治療剤。
14. 【請求項１４】 実質的に純粋なヒトＰＴＨ（１−８
    ４）を含有する請求項１３記載の歯科治療剤。
15. 【請求項１５】 ヒトＰＴＨ（１−８４）が組換えヒト
    ＰＴＨ（１−８４）である請求項１３または１４記載の
    歯科治療剤。
16. 【請求項１６】 （１）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）誘
    導体、または（２）ＰＴＨ誘導体およびエストロゲン、
    を有効成分として含有することを特徴とする請求項１な
    いし５のいずれか１項記載の歯科治療剤。
17. 【請求項１７】 副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）誘導体が
    ヒトＰＴＨ（１−３４）であることを特徴とする請求項
    １６記載の歯科治療剤。
18. 【請求項１８】 実質的に純粋なヒトＰＴＨ（１−３
    ４）を含有する請求項１７記載の歯科治療剤。
19. 【請求項１９】 ヒトＰＴＨ（１−３４）が組換えヒト
    ＰＴＨ（１−３４）である請求項１７または１８記載の
    歯科治療剤。
20. 【請求項２０】 （１）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）ま
    たはＰＴＨ誘導体の１種または２種以上、または（２）
    ＰＴＨまたはＰＴＨ誘導体の１種または２種以上および
    エストロゲン、を有効成分として含有する歯科用組成
    物。
21. 【請求項２１】 副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）がヒトＰ
    ＴＨ（１−８４）であることを特徴とする請求項２０記
    載の歯科用組成物。
22. 【請求項２２】 副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）誘導体が
    ヒトＰＴＨ（１−３４）であることを特徴とする請求項
    ２０記載の歯科用組成物。
23. 【請求項２３】 （１）有効量の副甲状腺ホルモン（Ｐ
    ＴＨ）またはＰＴＨ誘導体の１種または２種以上、また
    は（２）有効量の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰ
    ＴＨ誘導体の１種または２種以上および有効量のエスト
    ロゲン、を持続的に投与することを特徴とするＰＴＨ非
    侵襲性製剤。
24. 【請求項２４】 ＰＴＨ非侵襲性製剤が請求項２０記載
    の歯科用組成物である請求項２３記載のＰＴＨ非侵襲性
    製剤。