JP5454805B2 - 骨形成を安全に促進させる医薬複合剤 - Google Patents

Description

本発明は、骨量を安全に増加させるかまたは骨損失、骨疾患を安全に治療するための医薬複合剤に関する。

骨量は破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨形成のバランスが保たれることにより維持される。様々な基礎研究や臨床研究から、骨再構築（リモデリング）において骨吸収と骨形成のアンカップリングが生じると、骨量の減少が起こることが明らかとなっている。このような骨疾患として、骨粗鬆症、骨軟化症、無形成骨、副甲状腺機能亢進症による線維性骨炎、透析性骨症、多発性骨髄腫などの癌、ステロイドなどの薬剤投与による骨量減少などのような全身性の骨疾患、または炎症に起因する関節炎、歯周病、外科的損傷による骨折、再骨折、変形性関節症、外科的手術に起因する骨欠損などが該当する。

中でも骨粗鬆症は「低骨量と骨組織微細構造の劣化の結果、骨の脆弱性が亢進し、骨折を起こしやすい全身性の疾患」と定義されるが、その発症要因によって多数の亜型に分離され、例えば基礎疾患の存在しない原発性骨粗鬆症と、種々の内分泌疾患や血液疾患などの他の疾患に伴う続発性骨粗鬆症とに分類される。原発性骨粗鬆症はさらに、退行期骨粗鬆症、すなわちＩ型骨粗鬆症とよばれる閉経後の骨粗鬆症、あるいはＩＩ型骨粗鬆症と分類される老人性の骨粗鬆症を含む。

一方、続発性骨粗鬆症はさらに、長期臥床や無重力刺激による不動性骨粗鬆症や、コルチコステロイドなどの長期服用による薬物性骨粗鬆症、内因性ステロイドの過剰分泌を主因とするクッシング症候群やその他の性腺機能不全症、また原発性副甲状腺機能亢進症や続発性副甲状腺機能亢進症、甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能低下症、腎性骨異栄養症、糖尿病などの内分泌疾患が原因である骨粗鬆症、多発性骨髄腫や悪性リンパ腫などの血液疾患が原因である骨粗鬆症、リウマチ様関節炎が原因である骨粗鬆症、また骨形成不全症、ホモシスチン尿症、マルファン症候群など遺伝的疾患が原因である骨粗鬆症などが含まれる。

急激な人口の高齢化に伴い、骨粗鬆症の患者数は増加の一途をたどり、２０００年には日本で１００９万人、全世界では７５００万人の存在が推計されている（Ｎｅｗ Ｃｕｒｒｅｎｔ ＣＯＮＴＥＮＴＳ，２００１．１．１０）が、他の疾患に比較して骨粗鬆症が特に深刻な社会問題として注目されているのは、骨粗鬆症に起因する骨折、特に大腿骨頸部骨折により患者が寝たきりとなり、患者個人のＱｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅの低下、医療費の増加、社会介護の不足など、幾多の問題が付随して発生することに拠る。

大腿骨頸部骨折を併発した骨粗鬆症患者は世界中で１７０万人（１９９０年）と推定され、２０５０年には６３０万人まで増加すると予測されている（ＮｅｗＣｕｒｒｅｎｔ ＣＯＮＴＥＮＴＳ，２００１．１．１０）。また、大腿骨頸部骨折が原因で寝たきりとなる患者数は、脳卒中に次いで第２位に位置し、全ての寝たきり患者数の１１．５％に上る（Ｎｅｗ Ｃｕｒｒｅｎｔ ＣＯＮＴＥＮＴＳ，２００１．１．１０）。

現在、このような骨疾患の治療剤として、カルシウム剤、エストロジェン製剤、蛋白同化ステロイド製剤、活性型ビタミンＤ３製剤、カルシトニン製剤、ビスフォスフォネート製剤、ビタミンＫ２製剤、イプリフラボン製剤などが臨床的に使用されている。しかしながらこれらの治療剤は、低下した体内のカルシウム量を改善する作用、または減少した体内のエストロジェン濃度を補充する作用、または骨吸収を抑制する作用などに基づく治療剤であって、減少、または失われた骨を積極的に増加させ、骨を罹患前までのレベルに再生させる効果は必ずしも充分ではない。

これに対して、副甲状腺ホルモン（parathyroid hormone、以下ＰＴＨと略）またはＰＴＨ誘導体は骨芽細胞の機能を著明に亢進させて骨形成を促進する作用を持つことから、新しいタイプの骨粗鬆症治療薬として現在、注目を集めており（最新骨粗鬆症、折茂肇、１９９９年、ライフサイエンス出版）、骨粗鬆症治療における副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体の有用性は、例えば以下の参考文献で示唆、または開示されている：Ｈｏｒｉら“Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆｈｕｍａｎ ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ（ＰＴＨ（１−３４）） ｏｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｏｓｔｅｏｐｅｎｉａ ｏｆ ｒａｔｓｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｙ．”Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．３．１９３−１９９．１９８８．；Ｗｒｏｎｓｋｉら“Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅ ｉｓ ｍｏｒｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔｈａｎ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｏｒ ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ ｆｏｒ ｒｅｓｔｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｏｓｔ ｂｏｎｅ ｍａｓｓ ｉｎ ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ ｒａｔｓ．”Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３２．８２３−８３１．１９９３．；Ｕｚａｗａら“Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ａｎｄ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ （１−３４） ｏｎ ｒａｔ ｂｏｎｅ．”Ｂｏｎｅ １６．４７７−４８４．１９９５．；Ｆｕｊｉｔａら“Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｎ ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ｗｅｅｋｌｙ ｄｏｓｅ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ （１−３４） ｏｎ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｄｏｕｂｌｅ−ｍａｓｋｅｄ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｕｓｉｎｇ ｔｈｒｅｅ ｄｏｓｅ ｌｅｖｅｌｓ．”Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ Ｉｎｔ．９．２９６−３０６．１９９９．；Ｎｅｅｒら“Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ （１−３４） ｏｎ ｆｒａｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ ｉｎ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ．”Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４．１４３４−１４４１．２００１．；１９９６年３月１９日付で公開された藤田らの特開平８−７３３７６；１９８７年１０月６日付で発行されたＮｅｅｒらの米国特許第４，６９８，３２８号。

さらに副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体は、骨粗鬆症だけでなく骨折治療、軟骨組織の再生、歯科インプラント移植術、歯科矯正術においても有用であることが以下の参考文献で報告されている。：Ｊａｈｎｇら“Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ ｏｎ ｆｒａｃｔｕｒｅ ｈｅａｌｉｎｇ ｉｎ ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ ｒａｔｓ．”Ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃｓ ２３．１０８９−１０９４．２０００．；Ｓｋｒｉｐｉｔｚら“Ｓｔｒｏｎｇ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｈＰＴＨ（１−３４） ｏｎ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ ｂｏｎｅ： ａ ｔｉｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｔｕｄｙ ｉｎｒａｔｓ．”Ａｃｔａ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｓｃａｎｄ．７１．６１９−６２４．２０００．；Ｔａｋａｎｏら“Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ（１−３４） ｏｎ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ ｌｅｖｅｌ，ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ，ａｎｄ ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅｓ ｆｒｏｍ ｍａｎｄｉｂｕｌａｒ ｃｏｎｄｙｌａｒ ｃａｒｔｉｌａｇｅ，ｎａｓａｌ ｓｅｐｔａｌ ｃａｒｔｉｌａｇｅ，ａｎｄ ｓｐｈｅｎｏ−ｏｃｃｉｐｉｔａｌ ｓｙｎｃｈｏｎｄｒｏｓｉｓ ｉｎ ｃｕｌｔｕｒｅ．”Ｊ．Ｄｅｎｔ．Ｒｅｓ．６６．８４−８７．１９８７．；Ｉｎａｎｏｔｔｉら“Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｉｎ ｔｈｅ ｇｒｏｗｔｈ ｐｌａｔｅ ｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅ．”Ｊ．Ｏｒｔｈｏ．Ｒｅｓ．８．１３６−１４５．１９９０．；Ｓｋｒｉｐｉｔｚら“Ｉｍｐｌａｎｔ ｆｉｘａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｂｙ ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ．”Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇ．Ｂｒ．８３．４３７−４４０．２００１．；Ｓｏｍａら“Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｉｎｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ＰＴＨ ｏｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｔｏｏｔｈ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ｒａｔｓ．”Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１４．５４６−５５４．１９９９．；Ｓｏｍａら“Ｌｏｃａｌ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＴＨ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓｔｏｏｔｈ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ｒａｔｓ．”Ｊ．Ｄｅｎｔ．Ｒｅｓ．７９．１７１７−１７２４．２０００．

このように副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体は他剤に比較して優れた骨形成促進作用を持つ骨疾患治療剤であるが、一方で被投与患者のある一定の割合に、嘔吐、悪心、嘔気、胃もたれ、胃部不快感、胸焼けなどの消化器症状が一過的に観察されることがあり、投与の継続を中断または中止するケースが発生することがある。

例えばＮｅｅｒらは、ヒト副甲状腺ホルモン（１−３４）の臨床試験で、副甲状腺ホルモン４０μｇ投与患者の１８％で嘔気が認められ、擬似薬投与群の嘔気発現率８％に比較して有意に高かったことを報告している（Ｎｅｅｒら“Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ （１−３４） ｏｎｆｒａｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｄｅｎｓｉｔｙｉｎ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ．”Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４．１４３４−１４４１．２００１．）。

またＦｕｊｉｔａらは、ヒト副甲状腺ホルモン（１−３４）の臨床試験で、副甲状腺ホルモン５０単位（約１５μｇ相当）投与患者７３例のうち、軽度の嘔気；３件、中程度の嘔気；１件、軽度の嘔吐；０件、中程度の嘔吐；０件、副甲状腺ホルモン１００単位（約３０μｇ相当）投与患者７５例のうち、軽度の嘔気；５件、中程度の嘔気；２件、軽度の嘔吐；１件、中程度の嘔吐；０件、副甲状腺ホルモン２００単位（約６１μｇ相当）投与患者７２例のうち、軽度の嘔気；９件、中程度の嘔気；６件、軽度の嘔吐；２件、中程度の嘔吐；２件の発現をそれぞれ認め報告している（Ｆｕｊｉｔａら“Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｎ ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ｗｅｅｋｌｙ ｄｏｓｅ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ （１−３４） ｏｎ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｄｏｕｂｌｅ−ｍａｓｋｅｄ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｕｓｉｎｇ ｔｈｒｅｅ ｄｏｓｅ ｌｅｖｅｌｓ．”Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ Ｉｎｔ．９．２９６−３０６．１９９９．）。

本発明は、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体治療時に発現することがある嘔気、悪心、嘔吐、胃部不快感、胃もたれ、胸焼けなどの消化器症状を軽減あるいは消失させ、副甲状腺ホルモンによる骨疾患の治療あるいは予防を安全に継続させることを目的とする。

本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、制吐剤としての薬効が認められている医薬品が全て、副甲状腺ホルモン治療時の消化器症状に対して有効なのではなく、意外にも一部の限定された制吐剤または胃腸障害改善剤で特異的な改善効果が観察されることを発見した。そしてこの特定の制吐剤または胃腸障害改善剤により、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体投与に起因した消化器症状が軽減、または解消され、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体による骨疾患の治療を中断することなく、長期にわたって継続できることを発見した。

すなわち、本発明は、下記（イ）、（ロ）のうち、それぞれ少なくとも一種を含むことを特徴とする骨量を安全に増加させる及び／または骨疾患を安全に治療するための医薬複合剤、（イ）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体。
（ロ）テプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサート、ドンペリドン、ファモチジン。に関する。この特化された組み合わせによって、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体の単独投与時に発現することがある嘔気、嘔吐、胃部不快感などの消化器症状は軽減あるいは消失し、より安全に、より長期間、骨損失の防止効果または積極的な骨量増加効果が得られる。

さらに本発明は、少なくとも（ａ）および（ｂ）を含むことを特徴とする骨量を安全に増加させる及び／または骨疾患を安全に治療するための医療用キット。
（ａ）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体を含む第一の容器。
（ｂ）テプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサート、ドンペリドン、ファモチジンからなる群より一つまたは複数個、選択される制吐剤または胃腸障害改善剤を含む第二の容器。に関する。

さらに本発明は、下記（イ）、（ロ）のうちそれぞれ少なくとも一種を併用することにより、骨量を安全に増加させる及び／または骨疾患を安全に治療することができることを記載した文書及び当該文書を含むパッケージ、（イ）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体。
（ロ）テプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサート、ドンペリドン、ファモチジン。
に関する。

さらに本発明は、上記（イ）の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）がヒトＰＴＨ（１−８４）である場合の上記文書あるいは当該文書を含むパッケージに関する。さらに本発明は、上記（イ）のＰＴＨ誘導体がヒトＰＴＨ（１−３４）である場合の上記文書あるいは当該文書を含むパッケージに関する。

本発明における副甲状腺ホルモン（parathyroid hormone、以下ＰＴＨと略）とは、生体内で血清カルシウム濃度上昇効果、リン濃度低下効果を示すホルモンの総称で、天然型のＰＴＨ、遺伝子工学的手法で製造されたＰＴＨ、化学的に合成されたＰＴＨを包含し、好ましくは８４アミノ酸から成るヒトＰＴＨ（ヒトＰＴＨ（１−８４））を示す。また,、生理学上活性なＰＴＨフラグメントとは、前記のＰＴＨの部分ペプチドや、ＰＴＨそのものあるいはその部分ペプチドの構成アミノ酸を一部他のアミノ酸に置換したもの、ＰＴＨそのものあるいはその部分ペプチドの構成アミノ酸の一部を欠失したもの、およびＰＴＨそのものあるいはその部分ペプチドに１種以上のアミノ酸を付加したペプチドなどで同様の活性を有するペプチドを意味する。

副甲状腺ホルモンフラグメントとしては、例えばヒトＰＴＨ（１−３４）、ヒトＰＴＨ（１−６４）、ヒトＰＴＨ（３５−８４）、ヒトＰＴＨ（１−１４）、ウシＰＴＨ（１−３４）などが挙げられる。ＰＴＨ（１−３４）とは副甲状腺ホルモンのＮ末端から３４アミノ酸までの３４個のアミノ酸から成る副甲状腺ホルモンフラグメントを示し、天然型ＰＴＨの生物活性は、このＰＴＨ（１−３４）によって再現されることが知られている（生化学辞典、東京化学同人、１９８４）。本発明においてはこれらのＰＴＨ誘導体もその目的に包含される。

さらにアミノ酸置換の好ましい例としては、８位における構成アミノ酸のロイシンやノルロイシンへの置換、１８位における構成アミノ酸のロイシンやノルロイシンへの置換、３４位における構成アミノ酸のチロシンへの置換などが挙げられる。さらに副甲状腺ホルモン関連ペプチド（ＰＴＨ ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＰＴＨｒＰ））のような副甲状腺ホルモンの特徴を保持しながらも、アミノ酸配列がわずかに変化した類似体も挙げられる。

副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体は化学合成や遺伝子組み替えの方法によって当業者らにより容易に製造できる。製造方法については例えば、１９７８年に発行されたＣｏｌｅｓｃｏｔｔらの米国特許第４，１０５，６０２号；１９８７年に発行されたＮｅｅｒらの米国特許第４，６９８，３２８号、さらに米国特許第４，８３３，１２５号；１９８４年に公開されたＨｅｓｃｈのＤＥ第３２４３，３５８号、１９９１年に公開されたＦｏｒｓｓｍａｎｎらのＤＥ第３９３５，７３８号明細書などが挙げられる。

本発明で骨疾患の治療剤として用いられる副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体としては、前記のとおり、生体内で血清カルシウム濃度上昇効果、リン濃度低下効果を示すペプチドホルモンであれば全て本発明の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体として包含される。また、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体であって、本発明の目的に使用されるものはこれらの例示以外にも本発明に包含される。

例えば好ましい例としては、ヒトＰＴＨ（１−８４）、ヒトＰＴＨ（１−３４）、ヒトＰＴＨ（１−３７）、ヒトＰＴＨ（１−３８）、ヒトＰＴＨ（１−３４）−ＮＨ２などが挙げられ、さらに好ましくはヒトＰＴＨ（１−８４）またはヒトＰＴＨ（１−３４）が挙げられる。

本発明におけるテプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサート、ドンペリドン、ファモチジンなる制吐剤または胃腸障害改善剤は、以下の論文や特許に詳述されている確立された方法によって製造することができる：テプレノン（Ｒｕｚｉｃｋａら．Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ２８．５９０．１９４５、Ｓａｔｏら．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５．５６５．１９８２）、塩酸ピレンゼピン（Ｅｂｅｒｌｅｉｎら．Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈ．２７．３５６．１９７７）、塩酸セトラキサート（１９７２年に発行されたＹａｍａｍｕｒａらの米国特許第３，６９９，１４９号、Ａｔｓｕｊｉら．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１５．２４７．１９７２）、ドンペリドン（１９７８年に発行されたＶａｎｄｅｎｂｅｒｋらの米国特許第４，０６６，７７２号）、ファモチジン（１９８１年に発行されたＹａｓｕｆｕｍｉらの米国特許第４，２８３，４０８号）。

本明細書中における「患者」という語は、骨疾患に罹患し、副甲状腺ホルモンまたは生理学上活性なフラグメントによる治療あるいは予防の対象となる、生きた脊椎動物、例えばヒトを含む哺乳類や鳥類などを意味している。また、本明細書で使用する「骨疾患」という語は、骨再構築（リモデリング）において骨吸収と骨形成のアンカップリングが様々な原因で生じた病態を意味し、このような疾患名として、原発性骨粗鬆症、続発性骨粗鬆症、骨軟化症、無形成骨、副甲状腺機能亢進症による線維性骨炎、透析性骨症、多発性骨髄腫などの癌、ステロイドなどの薬剤投与による骨量減少などのような全身性の骨疾患、または炎症に起因する関節炎、歯周病、外科的損傷による骨折、再骨折、変形性関節症、外科的手術に起因する骨欠損などが含まれる。

原発性骨粗鬆症はさらに、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症を含む。続発性骨粗鬆症はさらに、長期臥床や無重力刺激による不動性骨粗鬆症；コルチコステロイドなどの長期服用による薬物性骨粗鬆症；内因性ステロイドの過剰分泌を主因とするクッシング症候群やその他の性腺機能不全症、原発性副甲状腺機能亢進症、続発性副甲状腺機能亢進症、甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能低下症、腎性骨異栄養症、糖尿病などの内分泌疾患が原因である骨粗鬆症；多発性骨髄腫や悪性リンパ腫などの血液疾患が原因である骨粗鬆症；リウマチ様関節炎が原因である骨粗鬆症；骨形成不全症、ホモシスチン尿症、マルファン症候群など遺伝的疾患が原因である骨粗鬆症などが含まれる。また、関節置換術や脊椎固定術など、外科手術後に骨形成を促進させたい場合も本語の定義に包含される。

副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体と、テプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサート、ドンペリドン、ファモチジンからなる群より一つまたは複数個、選択される制吐剤または胃腸障害改善剤は同時に、あるいは一つの組成物として同時に、あるいは逐次的に患者に投与することができる。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体と、テプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサート、ドンペリドン、ファモチジンからなる群より一つまたは複数個、選択される制吐剤または胃腸障害改善剤を逐次投与する場合には、両者の投与間隔は各薬剤の投与剤型や患者の訴える症状によって適宜選択されて良く、例えば副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体を投与と同時あるいは、投与直後〜１時間後などにテプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサート、ドンペリドン、ファモチジンからなる群より一つまたは複数個、選択される制吐剤または胃腸障害改善剤を投与しても良い。

また、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体を投与するに先だって、予防的にテプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサート、ドンペリドン、ファモチジンからなる群より一つまたは複数個、選択される制吐剤または胃腸障害改善剤を投与することも考えられる。

本明細書中における「医薬複合剤」という語は、典型的な組成物のように、複数成分の完全な混合物のみならず、各成分を配した容器から別々に投与する非混合的組み合わせの意味も含んでいる。

副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体、およびテプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサート、ドンペリドン、ファモチジンからなる群より一つまたは複数個、選択される制吐剤または胃腸障害改善剤は、製薬上許容される補助成分を添加した製剤として投与しても良い。ただし、通常の使用状況下で副甲状腺ホルモンまたは生理学上活性なフラグメント、またはテプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサート、ドンペリドン、ファモチジンからなる群よりひとつまたは複数個、選択される制吐剤または胃腸障害改善剤の薬学的効力を実質上、低下させるような相互作用がないように、補助成分の選択と、活性成分との混合を適合化させる必要がある。また、製薬上許容される補助成分を添加する場合、充分に高い純度と充分に低い毒性とを兼ね備えていなければならない。

補助成分の一部の例としては、ラクトース、グルコース、スクロースなどの糖類；コーンスターチ、ポテトスターチなどのデンプン；セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロース誘導体；粉末トラガカント；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブオイル、コーン油、テオブロマ油などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールなどのポリオール類；寒天；アルギン酸；等張液；リン酸緩衝液などの緩衝剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤および滑沢剤；着色剤；香味剤；保存剤；安定剤；酸化防止剤；防腐剤；抗微生物剤などが挙げられる。

活性成分と併用される補助成分の選択は、その活性成分が投与される方法により決定される。活性成分が注射されるならば、好ましい補助成分は無菌水、生理食塩水、緩衝液またはそれらの混合液が挙げられる。このような非経口組成物のｐＨは約７．４に調整されることが好ましい。局所投与として製薬上許容される補助成分には、クリーム、ゲル、テープ、パッチおよびこれに相当する局所デリバリー用の補助成分を適宜、選択して用いればよい。

本発明において、テプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサート、ドンペリドン、ファモチジンからなる群より一つまたは複数個、選択される制吐剤または胃腸障害改善剤を患者に投与する方法は、例えば単位剤形による経口剤または坐剤もしくは注射剤があり、好ましくは経口剤である。経口剤の単位剤形としては、例えば安全有効量の活性成分を含んだ錠剤、カプセル剤、懸濁液及び溶液がある。投与期間は臨床的に嘔気、悪心、嘔吐、胃部不快感、胃もたれ、胸焼けなどの消化器症状が発現していると判断される期間に適宜投与する。また、臨床医の判断で予防的に投与する方法も考えられる。

投与頻度は、月１回から連日投与が例示され、症状の重さ、経過により適宜選択可能である。本発明における制吐剤または胃腸障害改善剤の経口単位剤形は、好ましくは１〜１０００ｍｇ／ヒト／日の有効成分を含むが、患者の症状の程度や身体的健康度などにより、１日の投与量を複数回に分割あるいは増減するなど、安全投与量の範囲内で適宜変更してよい。

本発明における副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体の投与方法は、全身投与でも局所投与でも行い得るが、好ましい例として、皮下投与、静脈内投与、鼻腔内投与、経肺投与、経皮投与、経直腸投与、舌下投与、経口投与などがある。また、皮膚に電位差をかけて電気化学的にＰＴＨを体内に投与する方法も用いることも可能である。投与期間としては臨床的に骨疾患に罹患していると判断される期間が例示され、病態に応じて臨床医の判断により回復後も投与を続ける場合も考えられる。投与頻度は、月１回から連日投与が可能であり、好ましくは１回／２週から５回／週もしくは連日投与である。

また、局部的に骨形成を促進させるために、ポリ乳酸やコラーゲンマトリックス、ヒドロキシアパタイトなどの適当な担体と副甲状腺ホルモンまたは生理学上活性なフラグメントを組み合わせて、目標局部に注射や外科的に埋め込むことも可能である。また、歯科治療用として用いる場合には、例えば歯科インプラントに副甲状腺ホルモンまたは生理学上活性なフラグメントをコーティングして骨部に挿入することもできる。

副甲状腺ホルモンまたは副甲状腺ホルモンの生理学上活性なフラグメントの投与量は、年齢、体格、性別、患者の健康度、治療すべき疾患の性格や重症度などによって異なるが、全身的治療のために皮下投与で用いられるＰＴＨの有効投与量は、０．０６μｇ／ｋｇ／日〜６００ｍｇ／ヒト／日であり、さらに好ましくは１５〜１００ｍｇ／ヒト／日である。これは投与剤形や患者の状態によって適宜変更されうる。

また本発明は、本発明の方法を便利且つ有効に実施するためのキットやパッケージ、文書も提供する。すなわち、少なくとも（ａ）および（ｂ）を含むことを特徴とする骨量を安全に増加させる及び／または骨損失を安全に治療するための医療用キット。
（ａ）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体を含む第一の容器。
（ｂ）テプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサート、ドンペリドン、ファモチジンからなる群より一つまたは複数個、選択される制吐剤または胃腸障害改善剤を含む第二の容器、である。このようなキットにより、本発明の方法の理解と実施が容易となり、また治療者が正確な投与量で、適切な活性成分を正確に患者に投与することを容易とする。

また、本発明の方法を理解し実施することを容易にする別の手段として、説明文書や説明文書を含むパッケージがある。すなわち、下記（イ）、（ロ）のうちそれぞれ少なくとも一種を併用することにより、骨量を安全に増加させる及び／または骨疾患を安全に治療することができることを記載した文書及び当該文書を含むパッケージ。
（イ）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体。
（ロ）テプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサート、ドンペリドン、ファモチジン。
である。これらの記載文書、当該文書を含むパッケージ、例えば添付文書が同封された、ＰＴＨ製剤は、本発明の方法の理解と実施を容易とし、また治療者が正確な投与量で、適切な活性成分を正確に患者に投与することを容易とする。

以下に本発明の実施例を挙げて詳しく説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。

[投与例１]
骨粗鬆症患者
ヒトＰＴＨ（１−３４）（旭化成株式会社製造）１００単位を週１回、４８週間皮下投与した。投与期間中４回にわたり、ＰＴＨ投与後被投与患者が胃部不快感を訴えたため、それぞれ胃部不快感を訴えたときから１週間、テプレノン １５０ｍｇ／日を経口投与した。その結果、テプレノン投与後、胃部不快感は軽減していき、ヒトＰＴＨ（１−３４）投与を４８週間、中断することなく継続することができ、第２〜第４腰椎ＢＭＤ（骨塩密度。二重エネルギーＸ線吸収測定装置で測定。）では７％の増加が見られた。

[投与例２]
骨粗鬆症患者
ヒトＰＴＨ（１−３４）（旭化成株式会社製造）１００単位を週１回、４８週間皮下投与した。投与期間中６回にわたり被投与患者が嘔気を訴えたため、それぞれ、ＰＴＨ投与とほぼ同時に、塩酸ピレンゼピン ５０ｍｇ／日を経口投与した。その結果、ヒトＰＴＨ（１−３４）投与を４８週間、中断することなく継続することができ、第２〜第４腰椎ＢＭＤでは５％の増加が見られた。

[投与例３]
骨粗鬆症患者
ヒトＰＴＨ（１−３４）（旭化成株式会社製造）１００単位を週１回、４８週間皮下投与した。投与期間中３回にわたり、ＰＴＨ投与後、被投与患者が胃部不快感を訴えたため、それぞれ胃部不快感を訴えてから２週間、塩酸セトラキサート ２００ｍｇ×３回／日を経口投与した。その結果、ヒトＰＴＨ（１−３４）投与を４８週間、中断することなく継続することができ、第２中手骨ΣＧＳ／Ｄにおいては１６％の増加が見られた。

[投与例４]
骨粗鬆症患者
ヒトＰＴＨ（１−３４）（旭化成株式会社製造）１００単位を週１回、４８週間皮下投与した。投与期間中１８回にわたり被投与患者が嘔気を訴えたため、１回目、エカベトナトリウム １．５ｇ／日をＰＴＨ投与とほぼ同時に処方した。しかし改善しなかったため、以降はドンペリドン ２０ｍｇ／日をＰＴＨ投与日のみ、ＰＴＨ投与とほぼ同時に処方した。その結果、ヒトＰＴＨ（１−３４）投与を４８週間、中断することなく継続することができ、第２〜第４腰椎ＢＭＤでは１２％の増加が見られた。

[投与例５]
骨粗鬆症患者
ヒトＰＴＨ（１−３４）（旭化成株式会社製造）２００単位を週１回、２４週間皮下投与した。投与期間中２１回にわたり被投与患者が胃部不快感を訴えたため、ファモチジン １０ｍｇ／日をＰＴＨ投与日にＰＴＨ投与とほぼ同時に経口投与した。その結果、ヒトＰＴＨ（１−３４）投与を２４週間、中断することなく継続することができ、第２〜第４腰椎ＢＭＤでは４％の増加が見られた。

[投与例６]
骨粗鬆症患者
ヒトＰＴＨ（１−３４）（旭化成株式会社製造）１００単位を週１回、４８週間皮下投与した。投与期間中被投与患者が嘔気を訴えたため、メトクロプラミド５ｍｇ／日を１日、ＰＴＨとほぼ同時に経口投与したが、その後も嘔気が持続したため、それ以降のＰＴＨ投与を中止せざるを得なかった。

[投与例７]
骨粗鬆症患者
ヒトＰＴＨ（１−３４）（旭化成株式会社製造）２００単位を週１回、４８週間皮下投与した。投与期間中１回、被投与患者が嘔気を訴えたため、ＰＴＨ投与終了後、維持液（ソリタＴ３）の２００ｍｌ点滴を処方したが、嘔気が軽減しないため、それ以降のＰＴＨ投与を中止せざるを得なかった。
［発明の効果］

本発明の、医薬複合剤、すなわち下記（イ）、（ロ）のうち、それぞれ少なくとも一種を含むことを特徴とする骨量を安全に増加させるかまたは骨損失を安全に治療するための医薬複合剤。
（イ）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体。
（ロ）テプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサート、ドンペリドン、ファモチジン。
は、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体の単独投与時に発現し得る嘔気、嘔吐、胃部不快感などの消化器症状を軽減または解消し、より安全に、より長期間にわたって、骨量を増加または骨損失を治療することに有用である。

Claims (6)

1. 下記（イ）および（ロ）を含むことを特徴とする医薬複合剤であって：
   （イ）ＰＴＨ（１−３４）またはＰＴＨ（１−８４）；
   （ロ）ファモチジン；
   但し、上記（イ）におけるＰＴＨ（１−３４）またはＰＴＨ（１−８４）はいずれも、１００〜２００単位で週１回、皮下投与される、前記医薬複合剤。
2. 上記（イ）がヒトＰＴＨ（１−８４）であることを特徴とする請求項１記載の医薬複合剤。
3. 上記（イ）がヒトＰＴＨ（１−３４）であることを特徴とする請求項１記載の医薬複合剤。
4. 少なくとも（ａ）および（ｂ）を含むことを特徴とする医療用キットであって：
   （ａ）ＰＴＨ（１−３４）またはＰＴＨ（１−８４）を含む第一の容器；
   （ｂ）ファモチジンを含む第二の容器；
   但し、上記（ａ）におけるＰＴＨ（１−３４）またはＰＴＨ（１−８４）はいずれも、１００〜２００単位で週１回、皮下投与される、前記医療用キット。
5. 上記（ａ）がヒトＰＴＨ（１−８４）であることを特徴とする請求項４記載の投与用医療キット。
6. 上記（ａ）がヒトＰＴＨ（１−３４）であることを特徴とする請求項４記載の投与用医療キット。