CN101005851A - 含pth的经粘膜给药药剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了抑制给药PTH时的症状如恶心的方法，并提供了能对其抑制的药物组合物。经粘膜给药的药物组合物含有hPTH或其衍生物，并且该组合物给药的目的是提高骨量或骨密度，和减少与hPTH给药有关的一种或多种选自腿抽筋、恶心、头痛、和头晕的症状产生增加的风险。药物组合物保持成骨作用和骨吸收作用。

Description

含PTH的经粘膜给药药剂
技术领域
本发明涉及含有人类甲状旁腺激素(hPTH)或hPTH衍生物作为活性成分的用于经粘膜给药的药物组合物，并涉及能抑制hPTH给药出现的诸如恶心的症状的药物组合物。
背景技术
甲状旁腺激素(PTH)已知是参与骨代谢的重要激素之一。过去，很多报告都有关PTH对骨的作用。
骨质疏松症是一种临床病症，其中骨量低和骨组织的微结构改变导致骨松脆并易于骨折。已有报告的是与骨质疏松症有关的脊骨、股骨颈、桡骨、远端等的骨折，导致生活质量(QOL)降低，特别是股骨骨折可以是致病人卧床不起的原因。因此，需要对抗骨质疏松症的对策。
与骨折有关的各种因素错综复杂，其中，骨密度低(骨量低)被排为主要因素。因此，骨质疏松症药物治疗的重要性是要在高危患者中抑制骨量减少并增加骨量，产生对意外骨折的预防，所述的高危患者是指由于骨量减少而被认为有高度可能性导致骨折的患者。
目前，市售的治疗骨质疏松症的药物包括雌激素制剂、降钙素制剂、含维生素D活性形式的制剂、伊普黄酮制剂、维生素K制剂、二磷酸盐制剂、和钙制剂。但是，这些药物多数是抑制促进骨吸收的骨吸收抑制剂，并因此展示出骨量增加的作用。因而，它们不是主动作用于骨形成的成骨剂并具有增加骨量作用。
人类甲状旁腺激素(hPTH)由84个氨基酸序列组成，是甲状旁腺对血液钙水平产生反应而分泌的钙调激素。据报告hPTH生理活性的主体存在于N端的34个片断(PTH1-34)，其参与和受体的结合。
同样，据报告通过基础研究和临床研究，hPTH对骨头的作用是，在持续给药的情况下促进骨吸收，在间断给药的情况下促进成骨。因此，hPTH被认为具有不同于现有的骨质疏松症治疗药的作用机制，所以它是有希望的具有新机制的治疗骨质疏松症的药物。
但是，据报告患者给药hPTH导致一定比例的恶心(阵发呕吐、呕吐、胃部不适等)、腿抽筋、头痛、头晕(参见非专利文件1和2)。为了防止这些症状，施用于患者的hPTH剂量可降低。这种情况下，hPTH的骨量增加作用，即其本来目的，也会消失。
为了减少hPTH给药的症状，有报告称可结合了止吐剂如替普瑞酮(参见专利文件1)。但是，在各种症状中，该方法只能减少阵发呕吐、呕吐、胃部不适等，并且多用一种药来给药也是不利的。
含hPTH的经鼻药物组合物已有报告(参见专利文件2至4)，但没有说明和上述症状的关系。
因此，需要一种hPTH的给药方法，其用于抑制症状如恶心、腿抽筋、头痛、头晕，而同时保持hPTH增加骨量的作用。
专利文件1：日本专利公开(KoKai)号2003-95974 A
专利文件2：日本专利公开(Kokai)号61-282320 A(1986)
专利文件3：日本专利公开(Kokai)号4-247034 A(1992)
专利文件4：国际公开号WO02/021136小册子
非专利文件1：Neer等人，N.Eng.J.Med.344，1434-1441，(2001)
非专利文件2：Fujita等人，Osteoporosis Int.9.296-306，(1996)
发明内容
本发明的目的是提供一种给药上述PTH时抑制诸如恶心的症状的方法，以及能对其抑制的药物组合物。
本发明的发明人发现，皮下注射给药hPTH导致症状如恶心、腿抽筋、头痛和头晕，经鼻给药hPTH则不会导致这些症状的发作或减少这些症状的发作比例，而同时保持hPTH的作用。
因此，hPTH可以通过经粘膜给药如经鼻给药的方式给药，以防止如恶心、腿抽筋、头痛和头晕，而同时保持hPTH增加骨量的作用。
即，本发明如下。
[1]经粘膜给药用药物组合物，其含有hPTH或其衍生物。
[2][1]所述的经粘膜给药用药物组合物，其中该组合物是骨量增加剂。
[3][1]所述的经粘膜给药用药物组合物，其中该组合物是骨密度增加剂。
[4][1]所述的经粘膜给药用药物组合物，其中该组合物是骨质疏松症的治疗药。
[5][1]所述的经粘膜给药用药物组合物，其中该组合物是骨吸收抑制剂。
[6][1]至[5]任一项所述的药物组合物，其中该组合物促进成骨并抑制骨吸收。
[7][1]至[6]任一项所述的药物组合物，其中该组合物是经鼻给药剂。
[8][1]至[7]任一项所述的药物组合物，其中hPTH是hPTH1-34。
[9][1]至[8]任一项所述的药物组合物，其中该组合物每天的剂量为250μg至1,000μg。
[10][1]至[8]任一项所述的药物组合物，其中该组合物被制备成每天组合物的剂量为250μg至1,000μg的制剂。
[11]含有hPTH或其衍生物的经粘膜给药用药物组合物，其中该组合物给药的目的是增加骨量或骨密度，并抑制与hPTH给药有关的选自腿抽筋、恶心、头痛、头晕的一种或多种症状产生的风险增加。
[12]含有hPTH或其衍生物的经粘膜给药用药物组合物，其中该组合物给药的目的是增加骨量或骨密度，并抑制与hPTH给药有关的选自腿抽筋、恶心、头痛、头晕的一种或多种症状产生的可能性增加。
[13]含有hPTH或其衍生物的经粘膜给药用药物组合物，，其中该组合物给药的目的是增加骨量或骨密度，并抑制与hPTH给药有关的选自腿抽筋、恶心、头痛、头晕的一种或多种症状产生的高发生率。
[14]含有hPTH或其衍生物的经粘膜给药用药物组合物，，其中该组合物给药的目的是保持hPTH对骨量增加或骨密度增加的作用，并降低与hPTH给药有关的选自腿抽筋、恶心、头痛、头晕的一种或多种症状产生的风险。
[15]含有hPTH或其衍生物的经粘膜给药用药物组合物，，其中该组合物给药的目的是保持hPTH对骨量增加或骨密度增加的作用，并降低与hPTH给药有关的选自腿抽筋、恶心、头痛、头晕的一种或多种症状产生的可能性。
[16]含有hPTH或其衍生物的经粘膜给药用药物组合物，，其中该组合物给药的目的是保持hPTH对骨量增加或骨密度增加的作用，并降低与hPTH给药有关的选自腿抽筋、恶心、头痛、头晕的一种或多种症状产生的发生率。
[17]含有hPTH或其衍生物的经粘膜给药用药物组合物，，其中组合物给药的目的是保持hPTH对成骨和骨吸收抑制二者的作用。
[18][11]至[17]任一项所述的药物组合物，其中的经粘膜给药是通过鼻粘膜。
[19][11]至[18]任一项所述的药物组合物，其中hPTH是hPTH1-34。
[20][11]至[19]任一项所述的药物组合物，其中该组合物每天的剂量为250μg至1,000μg。
[21][11]至[19]任一项所述的药物组合物，其中组合物被制备成每天组合物的剂量为250μg至1,000μg的制剂。
[22]降低与hPTH给药有关的选自腿抽筋、恶心、头痛、头晕的一种或多种症状产生的风险的方法，所述方法包括经粘膜给药hPTH或其衍生物。
[23]降低与hPTH给药有关的选自腿抽筋、恶心、头痛、头晕的一种或多种症状产生的可能性的方法，所述方法包括经粘膜给药hPTH或其衍生物。
[24]降低与hPTH给药有关的选自腿抽筋、恶心、头痛、头晕的一种或多种症状产生的发生率的方法，所述方法包括经粘膜给药hPTH或其衍生物。
[25][22]至[24]任一项的方法，其中hPTH增加骨量或骨密度的作用被保持。
[26]维持成骨和骨吸收抑制两种功能的方法，其包括经粘膜给药hPTH或其衍生物。
[27][22]至[26]任一项所述的方法，其中通过鼻粘膜来经粘膜给药。
[28]维持骨吸收抑制功能的方法，其包括给药hPTH或其衍生物，所用的给药方法与皮下给药比较，血液中的半衰期较短。
[29]维持成骨功能和骨吸收抑制功能的方法，其包括给药hPTH或其衍生物，所用的给药方法与皮下给药比较，血液中的半衰期较短。
[30][22]至[29]任一项所述的方法，其中hPTH是hPTH1-34。
[31][22]至[30]任一项所述的方法，其中所述组合物每天的剂量为250μg至1,000μg。
如实施例1所示，经粘膜给药本发明的含hPTH的药物组合物，明显减少产生症状如恶心、腿抽筋、头痛和头晕的可能性和发生率，所述症状在以经粘膜给药之外的给药途径给药时会产生。同样，可以保持hPTH的目标作用例如骨量增加作用、骨密度增加作用、和骨吸收抑制作用。
此外，如实施例2至4所示，使药物在血中半衰期短的给药方法能既保持hPTH的成骨作用，又能保持其骨吸收抑制作用。提供血半衰期短的给药方法的例子包括经粘膜给药和血管内给药。
即，当将本发明的含hPTH的药物组合物通过提供短半衰期的给药方法如经粘膜给药而给药时，hPTH的成骨作用和骨吸收抑制作用均能保持。
本说明书包括了日本专利申请2004-207733的说明书和/或附图所公开的内容，其是本申请的优先权文件。
附图说明
图1是显示本发明的药物组合物给药12周后，骨密度变化图；
图2A是显示给药6周后，作为成骨标记的血PINP变化图；
图2B是显示给药12周后，作为成骨标记的血PINP变化图；
图3A是显示给药6周后，作为骨吸收标记的尿NTx变化图；
图3B是显示给药12周后，作为骨吸收标记的尿NTx变化图；
图4是显示在老年OVX大鼠中，hPTH(1-34)增加腰椎骨密度的作用图；
图5是显示在老年OVX大鼠中，hPTH(1-34)对骨吸收标记的作用图；
图6是显示在老年OVX大鼠中，hPTH(1-34)对成骨标记的作用图；
图7A是显示大鼠静脉内给药，血中hPTH(1-34)水平的时程图；
图7B是显示大鼠皮下给药，血中hPTH(1-34)水平的时程图；
图8是显示在老年OVX大鼠中，hPTH(1-34)增加腰椎骨密度的作用图；
图9A是显示在老年OVX大鼠中，hPTH(1-34)对骨吸收标记(DPD/Cre)的作用图；
图9B是显示在老年OVX大鼠中，hPTH(1-34)对骨吸收标记(TRACP5b)的作用图；
图10是显示在老年OVX大鼠中，hPTH(1-34)对成骨标记(骨钙素)的作用图；
图11A是显示在老年OVX大鼠中，PTH(1-34)对骨量参数(BV/TV)的作用图；
图11B是显示在老年OVX大鼠中，PTH(1-34)对骨量参数(Tb.Th)的作用图；
图12A是显示在老年OVX大鼠中，PTH(1-34)对骨吸收参数(ES/BS)的作用图；
图12B是显示在老年OVX大鼠中，PTH(1-34)对骨吸收参数(N.Oc/BS)的作用图；
图13A是显示在老年OVX大鼠中，PTH(1-34)对成骨参数(BFR/BS)的作用图；和
图13B是显示在老年OVX大鼠中，PTH(1-34)对成骨参数(LS/BS)的作用图。
本发明的最佳实施方式
下文中，本发明将被详细说明。
如上所述，与不给药hPTH相比，据报告给药hPTH能增加症状如恶心、腿抽筋、头痛、头晕等的发生风险，并增加了所述症状产生的可能性，或所述症状产生的频率。
本发明用于经粘膜给药的含有hPTH作为活性成分的药物组合物，能减少症状如恶心、腿抽筋、头痛、头晕等的发生风险，减少所述症状产生的可能性，并减少所述症状产生的频率，而同时保持hPTH的作用。
作用的保持不受该作用程度所限，只要该作用可被观察到。优选，该作用保持的程度使得疗效可以识别(例如，对骨质疏松症的疗效)。
本发明中，“hPTH的作用”的表述意味着骨量增加、骨密度增加、骨吸收抑制等。当hPTH保持这些作用时，它可以用于治疗骨质疏松症或避免骨折的目的。本发明中，保持hPTH的作用意味着当给药hPTH时，在hPTH给药的患者中可以观察到hPTH的作用。骨量增加作用、骨密度增加作用、和骨吸收抑制作用可以用技术人员已知的方法测定，例如，通过实施例中描述的方法。
本发明中，“抑制症状产生风险的增加”的表述意味着对hPTH给药所增加的不需要的症状的出现风险的抑制。本发明中，“抑制增加”的表述意味着消除增加本身或减少增加程度。“产生症状的风险”的表述意味着hPTH给药可导致的不需要的症状的风险。本发明中，作为标准的情况是，其中hPTH通过不同于经粘膜给药的给药途径(如皮下给药)施用，不需要的症状产生风险的减少被认为“产生症状的风险降低”。
根据本发明，已发现经粘膜给药能降低出现不需要的症状的风险，所述症状当hPTH以不同于经粘膜给药的给药途径(如皮下给药)施用时，可能增加。
本发明中，“降低症状产生频率”的表述意指在以hPTH用药的患者群中，出现不需要的症状的患者比例减少。因此，产生症状的频率指在以hPTH用药的患者群中，产生症状的患者的比例。例如，当100名以hPTH用药的患者中，10名患者观察到某种症状，则出现该症状的频率为10％。这种情况下，“降低症状产生的频率”意指降低频率少于10％(即，在9名或更少的患者中观察到该症状)。
症状产生的频率降低与否，根据hPTH以不同于经粘膜给药(特别是经鼻给药)的给药途径(如皮下给药)施用时，出现的症状的频率来判定。
更具体地，已有报告皮下给药hPTH1-34导致头痛、恶心、头晕和腿抽筋的频率分别为13％、18％、9％和3％(Robert M Neer等人，N EnglJ Med，344(19)，1434-1441，(2001))。因此，本发明的优选实施方案中，对于“降低症状产生的频率”：头痛的频率降至少于13％，优选少于10％，并更优选少于9％；恶心的频率降至少于18％，优选少于10％，更优选少于5％；头晕的频率降至少于9％，优选少于7％，更优选少于6％；腿抽筋的频率降至少于3％，优选少于2％，更优选少于1％。
例如，在经鼻给药的情况下，这些症状产生的频率为头痛7.2％，恶心0％，头晕4.1％，和腿抽筋0％，与皮下给药的情况比较，大为降低，因此能够降低产生所述症状的风险。
另外，本发明中“降低症状产生的可能性”的表述意味着在某个患者中，降低不需要的症状产生的可能性。因此，在“降低症状产生的频率”的情况中，一个群体(患者群)是对象。另一方面，在“降低症状产生的可能性”的情况下，某个个体患者是对象。因而，“症状产生的可能性”描述的是hPTH给药至某个患者时，患者产生症状的概率。通常，“降低症状产生的可能性”与否，可以用与“降低症状产生的频率”同样的方式，以hPTH给药的患者群中产生症状的患者比例来确定。此外，产生症状的可能性的降低与否，要根据以不同于经粘膜给药(特别是经鼻给药)的给药途径(例如，皮下给药)施用hPTH的群体中，产生某种症状的比例来确定。本发明中，群体(患者群)的人数不受限，但通常为5名或以上的患者，优选15名或以上的患者，更优选20名或以上的患者，还更优选25名或以上的患者。
如上所述，本发明的药物组合物经粘膜给药，与组合物以不同于经粘膜给药的给药途径给药的情况相比，降低了症状产生的可能性和频率。例如，选自腿抽筋、恶心、头痛和头晕的一种或多种症状消失了，或者所述症状产生的可能性和频率降低了将近一半。
本发明中，不需要的症状，作为降低其发作的可能性和频率的目标，是通过不同于经粘膜给药的给药途径(如皮下给药)施用hPTH时，以高频率产生的不想要的症状。其实例包括腿抽筋、恶心(阵发呕吐、呕吐、胃部不适等)、头痛和头晕。
另外，经粘膜给药，如hPTH经鼻给药，能降低上述不想要的症状的发作，同时保持hPTH的骨量增加作用、骨密度增加作用或骨吸收抑制作用。
此外，通常，当hPTH给药抑制骨吸收时，也会发生抑制骨形成。因此，不可能既保持hPTH的骨吸收抑制作用，也保持其成骨作用。
但是，本发明中，已发现通过能使血半衰期短的给药方法给药hPTH，从而使hPTH的成骨作用和骨吸收抑制作用二者均能保持。
本发明中，血中半衰期短的给药方法是与皮下注射相比，能使血中半衰期较短的给药方法。该方法的具体例子包括经粘膜给药(如经鼻给药)和血管内给药(如静脉内给药)。
hPTH给药的血半衰期可用技术人员已知的方法测定，和，例如，血半衰期可用实施例中描述的方法测定。
因此，本发明涉及一种方法，其通过能使血半衰期短的给药方法，保持hPTH或其衍生物给药的骨吸收抑制作用，并且特别涉及一种既能保持骨吸收抑制作用，也能保持成骨作用的方法。
本发明的优选实施方案包括通过经粘膜给药hPTH或其衍生物，用于成骨作用和骨吸收抑制作用二者的方法。
用于本发明的hPTH可以是任何hPTH，其实例包括全长hPTH、hPTH衍生物、改性的hPTH。另外，实例包括天然存在的PTH、基因工程技术生产的重组PTH、和化学合成PTH。
hPTH衍生物的实例包括hPTH(1-84)(Biochemistry 17，5723(1978)，Kimura等人；Biochem，Biophys.Res.Commun.，第114卷，第493页，1983)，hPTH(1-38)(日本专利公开(Kokai)号57-81448 A(1982)，hPTH(1-34)(日本专利公开(Kokai)号9-29600 A(1997)；Takai等人，PeptideChemistry，1979，第187页)，hPTH(1-34)NH2(日本专利公开(Kokai)号58-96052 A(1983))，[Nle8，18]hPTH(1-34)，[Nle8，18，Tyr34]hPTH(1-34)(日本专利公开(Kokai)号55-113753 A(1980))，[Nle8，18]hPTH(1-34)NH2(日本专利公开(Kokai)号61-24598 A(1986))，[Nle8，18，Tyr34]hPTH(1-34)NH2(日本专利公开(Kokai)60-34996 A(1985))，hPTH(1-37)(日本专利公开(Kohyo)号5-50559 A(1993))，hPTH(2-84)，hPTH(3-84)，hPTH(4-84)，hPTH(5-84)，hPTH(6-84)，hPTH(7-84)和hPTH(8-84)(日本专利公开(Kohyo)号4-505259 A(1992))。另外，本发明的hPTH的实例包括通过下列方法形成的并具有相当的活性的那些：在上述hPTH中，一些组成氨基酸被其它氨基酸替代，一些组成氨基酸缺失，和至少一个氨基酸加入组成氨基酸。氨基酸取代的优选实例为在8位的组成氨基酸被亮氨酸或正亮氨酸替代，18位的组成氨基酸被亮氨酸或正亮氨酸替代，34位的组成氨基酸被酪氨酸替代。
优选本发明的hPTH为hPTH(1-34)。
hPTH可通过本领域技术人员已知的方法生产。例如，可根据基因工程技术或化学合成技术的方法来生产(日本专利公开(Kohyo)号9-296000 A(1997)，日本专利号2643968等)。生产的hPTH可用已知的技术如柱层析法纯化。hPTH是碱性肽，因此酸如醋酸可用作洗脱剂，以防止hPTH吸附到柱树脂上。在纯化的时候用酸，需要减少在含hPTH的药物组合物中酸的量。酸的减少可通过已知方法如透析、电渗析、离子交换层析、凝胶过滤和反相HPLC来实现。
本发明用于经粘膜给药的药物组合物含有hPTH作为活性成分，对制剂的改变具有良好的耐受性，并因此能与通常用于制剂的成分，例如载体、赋形剂、增稠剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、粘合剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、调味剂、矫正剂、悬浮剂、乳化剂、增溶剂、缓冲剂、高渗剂、表面活性剂、舒缓剂、和含硫还原剂恰当地混合。另外，所述药物组合物为了改善吸收、固体稳定性等的目的，能与各种功能性成分恰当混合。
载体或赋形剂的实例包括能良好或少量溶解于水的物质，如糖、多糖、糊精、纤维素、合成或半合成的聚合物、氨基酸、聚氨基酸、蛋白质和磷脂。
糖(单糖，寡糖)的实例包括D-甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖、肌醇、蔗糖、麦芽糖，而多糖的实例包括右旋糖苷、普鲁兰、褐藻酸、透明质酸、果酸、植酸和植酸钙镁。糊精的实例包括α-环式糊精、β-环式糊精、γ-环式糊精、糊精、羟丙基淀粉和羟乙基淀粉。
纤维素的实例包括甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素。
合成或半合成聚合物的实例包括聚乙烯醇、羧乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酸钠、和聚乳酸。
氨基酸的实例包括甘氨酸和牛磺酸，而聚氨基酸的实例包括聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚甘氨酸和聚亮氨酸。
蛋白质的实例包括明胶等。另外，也可包括甲壳素和壳聚糖。
在这些载体或赋形剂中，特别优选蔗糖、麦芽糖、α-环式糊精、β-环式糊精、糊精、D-甘露醇、肌醇、乳糖、右旋糖苷、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、和普鲁兰。
除此之外，可用山梨酸；苯扎氯铵(benzalconium chloride)；西吡氯铵；苄索氯铵；苯甲酸酯类如对-羟基苯甲酸甲酯、对-羟基苯甲酸乙酯、对-羟基苯甲酸丙酯、对-羟基苯甲酸丁酯、对-羟基苯甲酸异丁酯等；阿拉伯树胶；山梨醇；硬脂酸镁；滑石；二氧化硅；微晶纤维素；淀粉；磷酸钙；植物油；羧甲基纤维素；十二烷基硫酸钠；水；乙醇；甘油和糖浆。
表面活性剂的典型实例列举如下。其中，这些表面活性剂的单种或者两种或多种的组合能添加至本发明的制剂中。非离子表面活性剂的实例包括：脂肪酸的山梨醇酯如单辛酸山梨醇酯、单月桂酸山梨醇酯和棕榈酸山梨醇酯；脂肪酸的甘油酯，如单辛酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯和单硬脂酸甘油酯；脂肪酸的聚甘油酯，如单硬脂酸十甘油酯、二硬脂酸十甘油酯、和单亚油酸十甘油酯；脂肪酸的聚氧乙烯山梨醇酐酯，如聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐单棕榈酸酯、聚氧乙烯山梨醇三油酸酐酯和聚氧乙烯山梨醇三硬脂酸酐酯；脂肪酸的聚氧乙烯山梨糖醇酯(polyoxyethylene sobitol ester)，如聚氧乙烯山梨糖醇四硬脂酸酯和聚氧乙烯山梨糖醇四油酸酯；脂肪酸的聚氧乙烯甘油酯，如聚氧乙烯甘油单硬脂酸酯；脂肪酸的聚乙二醇酯，如聚乙二醇二硬脂酸酯；聚氧乙烯烷基醚，如聚氧乙烯月桂醚(polyoxyethylenelauyl ether)；聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚，如聚氧乙烯聚氧丙烯乙二醇醚、聚氧乙烯聚氧丙烯丙醚、聚氧乙烯聚氧丙烯十六烷醚；聚氧乙烯烷基苯基醚，如聚氧乙烯壬苯醚；聚氧乙烯硬化蓖麻油(polyoxyethylenehardened caster oil)，如聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯硬化蓖麻油(聚氧乙烯氢化蓖麻油)；聚氧乙烯蜂蜡衍生物，如聚氧乙烯山梨糖醇蜂蜡；聚氧乙烯羊毛脂衍生物，如聚氧乙烯羊毛脂；和HLB为6-18的脂肪酸的聚氧乙烯酰胺，如聚氧乙烯硬脂酰胺。阴离子表面活性剂的实例包括含有10-18个碳原子的烷基的烷基硫酸盐，如十六烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、和油基硫酸钠；以及平均加入2-4摩尔环氧乙烷和含有10-18个碳原子的烷基的聚氧乙烯烷基醚硫酸盐，如聚氧乙烯十二烷基硫酸钠；以及含有8-18个碳原子的烷基磺基琥珀酸酯盐，如十二烷基磺基琥珀酸酯钠。天然存在的表面活性剂的实例包括卵磷脂；甘油磷脂；神经鞘脂，如鞘磷脂；以及含有包含12-18个碳原子的脂肪酸的脂肪酸蔗糖酯。含硫还原剂的实例包括N-乙酰基半胱氨酸、N-乙酰基同型半胱氨酸、硫辛酸、硫二甘醇、硫代乙醇胺、硫代甘油、硫代山梨醇、硫代乙醇酸及其盐、硫代硫酸钠、谷胱甘肽、含有1-7个碳原子的带巯基的硫代烷烃酸(thioalkanic acid)。
抗氧化剂的实例包括异抗坏血酸(erysobic acid)、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、α-维生素E、乙酸维生素E酯、左旋维生素C及其盐、棕榈酸左旋维生素C酯、硬脂酸左旋维生素C酯、酸性亚硫酸钠、亚硫酸钠、五倍子酸三戊酯(triamyl gallate)、五倍子酸丙酯，以及螯合剂，如乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、焦磷酸钠和偏磷酸钠。
根据本发明的药物组合物中每个成分的比例，hPTH可占约0.01-20％，优选0.05-10％。适当时可添加有机酸，并且，其加入时，可占约0.05-99.5％，优选约0.1-99.0％。通常用于制备药品的载体或赋形剂适当时可添加，并且，其加入时，可以占，举例，约0.01-99.5％。适当时可以添加其它各种功能性成分，并且，在其加入的情况下，它们可以占，例如，约0.05-99.5％。
本发明的药物组合物含hPTH作为活性成分，可通过经粘膜给药施用。只要药物组合物是通过粘膜给药，可以用任何给药方法，例如经鼻给药、经肺给药、经直肠给药、舌下给药、和口腔给药。
本发明中，优选的经粘膜给药是经鼻给药。
经鼻给药制剂不受特别限制，其实例包括液滴、喷雾、气雾、包衣、粉末和凝胶。组合物通过组织和/或鼻中的血管和/或窦道(sinus tract)吸收。
经鼻给药用hPTH药物组合物能通过已知的方法生产(参见WO02/02136等)。
经鼻给药用本发明的药物组合物能用已知的方法制备。
例如，乙酸含量较低的hPTH药物成分可以就作为该药物组合物自身使用。或者，适当时可以加入通常用于制剂的载体或赋形剂，以及有机酸和其它各种功能成分，并与乙酸含量较低的hPTH药物成分混合，形成的产物可以用作药物成分。混合是通过用乙酸置换有机酸或只是简单添加来执行。例如，含有通常用于制剂的载体或赋形剂、有机酸、和必要情况下的各种功能性成分的混合物，与hPTH药物成分一起，首先溶解于蒸馏水中。然后冻干溶液得到均质的组合物。
或者，hPTH药物成分，以及必要时通常用于制剂的载体或赋形剂，首先溶解于蒸馏水中，然后冻干。此后，有机酸和各种功能成分可以任选添加至冻干物中，并一起溶解，然后冻干得到均质的组合物。
作为另一种替代法，hPTH药物成分，以及有机酸或各种功能性成分，首先溶解于蒸馏水中，然后冻干。然后，将必要时通常用于制剂的载体或赋形剂与得到的产物一起溶解并冻干，从而得到均质的组合物。
根据给药方法的类型，本发明的药物成分可以配制成各种剂型，并且可以配制成能够通过直肠、鼻腔、和口腔经粘膜给药的剂型。另外，本发明经鼻给药的药物组合物优选以经鼻药物的形式给药。
本发明经鼻给药用药物组合物的优选实施例是在使用前溶解的制剂，其含有作为冻干部分种的冻干组合物的本发明药物成分，并有附着其上的溶解溶液部分。
上述的有机酸和促进吸收的有机酸入柠檬酸、脂肪酸和乙醇酸可以是本发明的药物成分的一部分，作为冻干部分中hPTH的盐、附着剂、或添加剂。或者，这些可以添加并溶解在溶解液部分中。
另外，本发明经鼻给药的药物组合物可以通过已知的方法给药。例如，本发明经鼻给药的药物组合物可以包含在用作经鼻药物的制剂中。例如，通过喷雾该组合物，可以采用鼻内给药法。装有药物组合物的容器可以配有喷雾器，喷嘴顶部插入鼻腔喷雾。
药物组合物的剂量可以根据疾病种类、患者的年龄和体重、疾病严重度、和给药途径变化。例如，当经鼻给药hPTH(1-34)时，可以连续多日，每天给药一次或数次。给药的实施优选使得单剂含hPTH(1-34)10μg至5,000μg，优选250μg至1,000μg。另外，停药一定时期之后，可根据症状重新开始给药。
另外，每日剂量不受特别限制，本领域技术人员能做出恰当的判断。实施给药使得hPTH或其衍生物每天的量为250μg至1,000μg。为了这样给药，药物组合物的制备是使单剂含有，例如，250μg至1,000μg本发明的药物组合物，然后每天给药一次。
实施例
本发明将参照实施例详细说明，但本发明不受其所限。
实施例1对原发性骨质疏松症患者的作用
本发明药物组合物的作用根据下述方法考查。
受试者：原发性骨质疏松症患者
方案：在随机分配平行组间比较检验
用法和用量：每日经鼻给药250μg、500μg或1,000μg的hPTH(1-34)
具体而言，制备含有hPTH(1-34)的冻干组合物，使得当溶解于溶解液时，其在200μL药物溶液中含有250μg、500μg或1,000μg的hPTH(1-34)，制备的组合物用前溶解并给药。这里，hPTH(1-34)的经鼻给药制剂通过国际专利公开号WO02/02136的实施例2中的方法生产。使用的喷雾器VP-7(Valois)每泵可以均匀喷雾100μL的药液，每个鼻腔喷一次，每天喷雾的药液总量为200μL。
考查方法：原发性骨质疏松症患者随机分配成三组：250μg组、500μg组和1,000μg组。在连续12周的日子里，每天单剂给药一次含有单次量的hPTH(1-34)，并且证实每次量的有效性和安全性。
有效性的评价：评价12周中的骨密度(BMD)的改变率、作为成骨标记的血PINP的改变率、和血作为骨吸收标记的NTx的改变率。
具体而言，给药12周后，所评价的第二至第四腰椎的骨密度(L2-4BMD)的改变率以DXA法测定，作为成骨标记的血PINP的改变率以RIA法测定，作为骨吸收标记的尿NTx的改变率以ELISA法测定。对于PINP和NTx的测定，分别采用UniQ PINP RIA(得自OrionDiagnostica)和Osteomark(得自Mochida Pharmaceutical Co.，Ltd)。
安全性评价：计算和评价不良事件的发生数目。
得到下列结果。
关于给药12周后的BMD改变率(平均)，250-、500-和1,000-μg组分别显示为0.14％、0.69％和2.44％，以剂量依赖方式增加。与开始给药时比较，1,000-μg组的改变率明显增加。另外，与250-μg组比较，1,000-μg组显示出显著的高增长率。图1显示BMD的改变率。
关于作为成骨标记的血PINP在给药6周时的改变率(中值)，250-、500-和1,000-μg组分别显示为4.1％、16.5％和24.3％。在500-μg组和1,000-μg组中观察到与给药前比较有显著增加。给药12周时的改变率对于250-、500-和1,000-μg组分别为1.4％、-0.84％、和14.8％。1,000-μg组中观察到较给药前显著增加。图2显示血BINP的改变率。
关于作为骨吸收标记的尿NTx在给药6周时的改变率(中值)，250-、500-和1,000-μg组分别显示为-3.0％、-22.2％和-26.1％，并且500-μg组的降低率明显比250-μg组大。与给药前相比，在500-μg组和1,000-μg组中观察到明显降低。给药12周时，对于250-、500-和1,000-μg组的改变率分别为-8.7％、-28.6％和-16.4％。，500-μg组的降低率明显比250-μg组大。在500-μg组和1,000-μg组中较给药前观察到明显降低。图3显示尿NTx的改变率。
在计算不良和其他事件中，根据“MedDRA 6.1版”进行编码首选术语(preferred terms，PT)以及把不良事件名称按系统器官类别(SOC)分类。
在安全性评价的97名受试者中，70名(72.2％)受试者发生了155例不良事件。各自剂量组的发生数如下：250-μg组的31名受试者中22名受试者(71.0％)有46个事件；500-μg组的30名受试者中23名受试者(76.7％)有51个事件；1,000-μg组的29名受试者中20名(69.0％)有48个事件；以及1,500-μg组的7名受试者中5名(71.4％)有10个事件。其中，发生率为5％或更高的事件(PT指示)包括14例(14.4％)鼻咽炎事件、7例(7.2％)头痛事件、12例(12.4％)室上性早搏事件和5例(5.2％)室性早搏事件。根据SOC的计数，观察到21例(21.6％)心衰事件、19例(19.6％)临床检查事件、和18例(18.6％)传染病和寄生虫病事件。
据报告，观察到皮下给药引起的腿抽筋(3％)、恶心(18％)、头晕(9％)、头痛(13％)等(参照文献：Robert M Neer等人，N Engl Med，344(19)，1434-1441，(2001)。但是，给药途径改为经鼻给药的结果是，没有发现腿抽筋和恶心，并且头晕(4.1)和头痛(7.2％)的发生率显著降低。
至于副作用，24名受试者(24.7％)发生了37例事件。各自剂量组的发生数如下：250-μg组的31名受试者中7名(22.6％)有12个事件；500-μg组的30名受试者中8名(26.7％)有10个事件；1,000-μg组的29名受试者中7名(24.1％)有13个事件；以及1,500-μg组的7名受试者中2名(28.6％)有2个事件。其中，没有观察到发生率为5％或更高的事件。
根据临床检查中的有效性和安全性结果，结论是，该药剂通过促进成骨和抑制骨吸收而显著增加BMD，并有极佳的安全性。
实施例2老年OVX大鼠尾静脉给药PTH(1-34)对骨代谢的作用
老年OVX大鼠尾静脉给药(i.v)PTH(1-34)，考查PTH(1-34)对骨代谢的作用。
将34周龄的雌性SD-IGS大鼠(Charles River Japan，Inc.)行卵巢切除术(OVX)除去双侧卵巢或假手术。在48周龄时，测定OVX组的骨密度，分成每组8只大鼠，使得每组的平均BMD一致。
hPTH(1-34)以磷酸缓冲液(PBS)/0.05％吐温80稀释，调整至10、2.5、0.625nmol/ml。假手术组和OVX组的每组8只大鼠给药磷酸缓冲液(PBS)/0.05％吐温80。每组8只大鼠以1ml/kg的剂量(10、2.5、0.625nmol/kg)，通过尾静脉给药稀释的hPTH(1-34)，在每周5次的基础上，为期6周。给药的最后一天，大鼠安置在代谢笼中，收集每只大鼠的24小时尿液。第二天，大鼠在麻醉状态下通过放血行安乐死后，进行剖检收集血液、腰椎和股骨。尿液和血液放入试管，离心收集各自的上清液，-20℃保存，直至参数分析。腰椎和右股骨保存在70％乙醇中。用双能X线骨密度仪(DCS-600EX，ALOKA)测定第二至第五腰椎的平均骨密度和右股骨的骨密度。测定血清和尿液的骨代谢标记。图4显示其结果。
如图4所示，OVX组显示腰骨密度比假手术组有明显降低。另外，hPTH(1-34)给药导致OVA组腰骨密度明显的、剂量依赖性的增加。
其次，测定作为骨吸收标记的尿中脱氧吡啶酚(DPD)。图5显示其结果。DPD以尿肌酐值校正。至于尿DPD，在静脉给药0.625nmol/kgPTH(1-34)组中，观察到其明显降低。但是，在2.5nmol/kg和10nmol/kg剂量中没有观察到明显降低。
然后，测定作为成骨标记的血骨钙素(OC)。图6显示其结果。OVX组比假手术组显示出明显增加。此外，与OVX比较，明显的增加还出现于PTH(1-34)给药组的2.5nmol/kg和10nmol/kg剂量组。
如上所述，静脉给药PTH(1-34)提高BMD，同时成骨标记增加，骨吸收标记降低。这提示静脉给药PTH(1-34)在低剂量即抑制骨吸收。
实施例3尾静脉和皮下给药后血浆PTH(1-34)水平的变化
考查尾静脉给药(iv)和皮下给药(sc)后血浆中PTH(1-34)水平的变化。hPTH(1-34)以磷酸缓冲液(PBS)/0.05％吐温80稀释并调至10nmol/ml。8周龄的雌性SD-IGS大鼠(Charles River Japan，Inc.)用于实验。以尾静脉给药(iv)和皮下给药(sc)进行单剂给药，用采血毛细管以时间依赖的方式从尾静脉采血(于给药前、2.5、5、7.5、10、15、30、60、120min)。EDTA化后分离血浆，采集的血样保存在-80℃，直至测定hPTH(1-34)水平。PTH(1-34)水平以ELISA法用PTH(1-34)(人)-EIA试剂盒(Peninsula Laboratories)测定。PTH(1-34)血浆水平的变化，以及从中计算的药代动力学参数，示于图7A和7B，还有表1中。
已证实iv给药hPTH(1-34)显示出比sc给药更具脉冲样药代动力学(PK)。
表1 hPTH(1-34)的药代动力学参数
   Tmax(min)  Cmax(min)   T1/2(min)  AUC(ng/mL*min)
ivsc -20 -9.0 6.910.8 1066230
实施例4老年OVX大鼠尾静脉给药和皮下给药PTH(1-34)对骨更新作用的差异
向老年OVX大鼠尾静脉给药(iv)和皮下给药(sc)PTH(1-34)，以及考查由PTH(1-34)的PK的不同导致的骨更新作用的差异。
将hPTH(1-34)溶解于10mM乙酸溶液中，然后用25mmol/L的磷酸-柠檬酸缓冲液、100mmol/L的NaCl、0.05％吐温80缓冲液(pH5.0)调至10nmol/mL的等分试样。所得溶液保存在-80℃待用。
用33周龄的雌性SD-IGS大鼠(Charles River Japan，Inc.)，60只行卵巢切除术(OVX)除去双侧卵巢，8只行假手术。28周后，OVX组测定骨密度，并再分成每组8只，使得所有组的平均BMD相同。
保存的hPTH(1-34)用磷酸-柠檬酸缓冲液稀释，并且hPTH(1-34)被调至10、2.5、和0.625nmol/mL。假手术组和8只大鼠的一个OVX组施用缓冲液。稀释的hPTH(1-34)通过iv给药至各8只大鼠组，剂量为1ml/kg(10、2.5、和0.625nmol/kg)，在每周5次的基础上为期6周。另外，一组给药0.625nmol/mL的hPTH(1-34)，剂量为1ml/kg(0.625nmol/kg)，在每周5次的基础上为期6周。给药的最后一天，大鼠安置在代谢笼中，收集每只大鼠的24小时尿液。第二天，大鼠在麻醉状态下通过放血行安乐死后，进行剖检采集血液、腰椎和股骨。尿液和血液放入试管，离心收集各自的上清液，-20℃保存，直至参数分析。腰椎和右股骨保存在70％乙醇中。第二至第五腰椎的平均骨密度和右股骨的骨密度用双能X线骨密度仪(DCS-600EX，ALOKA)测定。另外，对第三腰椎进行骨形态测定。测定血清和尿液的骨代谢标记。图8显示其结果。
如图8所示，OVX组显示出腰骨密度较假手术组明显降低。同样，hPTH(1-34)静脉给药组显示出腰骨密度较OVX组有明显的和剂量依赖性的升高。另外，hPTH(1-34)皮下给药组显示出骨密度较假手术组明显升高，并且这种升高与静脉给药同等剂量0.625nmol/kg的骨密度升高几乎相同。
测定作为骨吸收标记的尿脱氧吡啶酚(DPD)和抗酒石酸酸性磷酸酶形式5b(TRACP 5b)。以尿肌酐值(PPP/Cre)校正DPD。结果示于图8。
关于尿DPD，在0.625nmol/kg PTH(1-34)的静脉给药组观察到降低趋势，而在0.625nmol/kg的皮下给药组观察到上升趋势。关于血TRACP5b，仅在2.5nmol/kg的静脉给药组观察到比OVX组有显著降低。结果示于图9A和9B。
测定作为成骨标记的血骨钙素(OC)。结果显示于图10。OVX组和假手术组之间，没有观察到明显改变。但是，2.5nmol/kg和10nmol/kg剂量的静脉给药组，以及0.625nmol/kg的皮下给药组，较OVX组出现明显升高。
为了研究PTH(1-34)对骨转换的影响，进行了骨形态测定。在骨形态测定参数中，BV/TV是指示骨量的参数。BV/TV明显地、剂量依赖性的增加出现于PTH(1-34)静脉给药组，而皮下给药组没有明显增加(图11A)。同样，关于指示骨量的参数Tb.Th，在2.5nmol/kg和10nmol/kg剂量的静脉给药组中观察到明显增加，而在皮下给药组中没有观察到明显增加(图11B)。
关于骨吸收参数ES/BS，为骨形态测定参数之一，在2.5nmol/kg和10nmol/kg剂量的PTH(1-34)静脉给药组中，观察到比OVX组的水平明显减少，而在皮下给药组中没有观察到明显降低(图12A)。关于骨吸收参数N.Oc/BS，仅在剂量为2.5nmol/kg剂量的PTH(1-34)静脉给药组中，观察到比OVX组明显降低(图12B)。
关于成骨参数BFR/BS和LS/BS，其为骨形态测定参数之一，在OVX组观察到比假手术组明显升高。在2.5nmol/kg和10nmol/kg剂量的PTH(1-34)静脉给药组，以及PTH(1-34)的皮下给药组中，观察到较OVX组有明显升高。图13A和13B分别显示所测定的参数BFR/BS和LS/BS。
根据前面所述，已经揭示了静脉和皮下给药PTH(1-34)显示出增加BMD的作用，但其在骨更新中显示出不同的作用。即，PTH(1-34)静脉给药组提高成骨标记和骨形态测定的成骨参数，同时降低骨吸收标记和骨形态测定的骨吸收参数。这表明静脉给药组抑制骨吸收同时促进骨形成。另一方面，虽然PTH(1-34)皮下给药提高成骨标记和骨形态测定的成骨参数，但没有看到骨吸收参数的改变。这表明皮下给药组不抑制骨吸收。
本文所引用的所有出版物、专利、和专利申请，作为参考全文合并于此。

Claims (31)

1.经粘膜给药用药物组合物，其含有hPTH或其衍生物。
2.根据权利要求1所述的经粘膜给药用药物组合物，其中该组合物是骨量增加剂。
3.根据权利要求1所述的经粘膜给药用药物组合物，其中该组合物是骨密度增加剂。
4.根据权利要求1所述的经粘膜给药用药物组合物，其中该组合物是骨质疏松症的治疗剂。
5.根据权利要求1所述的经粘膜给药用药物组合物，其中该组合物是骨吸收抑制剂。
6.根据权利要求1至5任一项所述的药物组合物，其中该组合物促进成骨并抑制骨吸收。
7.根据权利要求1至6任一项所述的药物组合物，其中该组合物是经鼻给药剂。
8.根据权利要求1至7任一项所述的药物组合物，其中hPTH是hPTH1-34。
9.根据权利要求1至8任一项所述的药物组合物，其中该组合物每天的剂量为250μg至1,000μg。
10.根据权利要求1至8任一项所述的药物组合物，其中该组合物被配制成每天的剂量为250μg至1,000μg的制剂。
11.经粘膜给药用药物组合物，其含有hPTH或其衍生物，其中该组合物给药的目的是增加骨量或骨密度，并抑制与hPTH给药有关的选自腿抽筋、恶心、头痛和头晕的一种或多种症状产生的风险增加。
12.经粘膜给药用药物组合物，其含有hPTH或其衍生物，其中该组合物给药的目的是增加骨量或骨密度，并抑制与hPTH给药有关的选自腿抽筋、恶心、头痛和头晕的一种或多种症状产生的可能性增加。
13.经粘膜给药用药物组合物，其含有hPTH或其衍生物，其中该组合物给药的目的是增加骨量或骨密度，并预防与hPTH给药有关的选自腿抽筋、恶心、头痛和头晕的一种或多种症状产生的高发生率。
14.经粘膜给药用药物组合物，其含有hPTH或其衍生物，其中该组合物给药的目的是保持hPTH对骨量增加或骨密度增加的作用，并降低与hPTH给药有关的选自腿抽筋、恶心、头痛和头晕的一种或多种症状产生的风险。
15.经粘膜给药用药物组合物，其含有hPTH或其衍生物，其中该组合物给药的目的是保持hPTH对骨量增加或骨密度增加的作用，并降低与hPTH给药有关的选自腿抽筋、恶心、头痛和头晕的一种或多种症状产生的可能性。
16.经粘膜给药用药物组合物，其含有hPTH或其衍生物，其中该组合物给药的目的是保持hPTH对骨量增加或骨密度增加的作用，并降低与hPTH给药有关的选自腿抽筋、恶心、头痛和头晕的一种或多种症状产生的发生率。
17.经粘膜给药用药物组合物，其含有hPTH或其衍生物，其中该组合物给药的目的是保持hPTH对成骨和骨吸收抑制二者的作用。
18.根据权利要求11至17任一项所述的药物组合物，其中经粘膜给药是通过鼻粘膜。
19.根据权利要求11至18任一项所述的药物组合物，其中hPTH是hPTH1-34。
20.根据权利要求11至19任一项所述的药物组合物，其中该组合物每天的剂量为250μg至1,000μg。
21.根据权利要求11至19任一项所述的药物组合物，其中该组合物被配制成每天的剂量为250μg至1,000μg的制剂。
22.降低与hPTH给药有关的选自腿抽筋、恶心、头痛和头晕的一种或多种症状产生的风险的方法，所述方法包括经粘膜给药hPTH或其衍生物。
23.降低与hPTH给药有关的选自腿抽筋、恶心、头痛和头晕的一种或多种症状产生的可能性的方法，所述方法包括经粘膜给药hPTH或其衍生物。
24.降低与hPTH给药有关的选自腿抽筋、恶心、头痛和头晕的一种或多种症状产生的发生率的方法，所述方法包括经粘膜给药hPTH或其衍生物。
25.根据权利要求22至24任一项的方法，其中hPTH对骨量增加或骨密度增加的作用被保持。
26.维持成骨和骨吸收抑制两种功能的方法，包括经粘膜给药hPTH或其衍生物。
27.根据权利要求22至26任一项所述的方法，其中经粘膜给药是通过鼻粘膜。
28.维持骨吸收抑制功能的方法，包括通过比皮下给药的血半衰期更短的给药方法给药hPTH或其衍生物。
29.维持成骨功能和骨吸收抑制功能的方法，包括通过比皮下给药的血半衰期更短的给药方法给药hPTH或其衍生物。
30.根据权利要求22至29任一项所述的方法，其中hPTH是hPTH1-34。
31.根据权利要求22至30任一项所述的方法，其中该组合物每天的剂量为250μg至1,000μg。
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