JPH11292787A - 生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤 - Google Patents

生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤

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JPH11292787A
JPH11292787A JP7208010A JP20801095A JPH11292787A JP H11292787 A JPH11292787 A JP H11292787A JP 7208010 A JP7208010 A JP 7208010A JP 20801095 A JP20801095 A JP 20801095A JP H11292787 A JPH11292787 A JP H11292787A
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Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 生理活性ペプチドに少なくとも吸収促進
剤と血管拡張作用を持つ化合物とを配合してなる経粘膜
投与製剤。 【効果】 経粘膜投与において、吸収促進剤および血管
拡張作用を持つ化合物との併用によって目的とする生理
活性ペプチドの吸収を増大することができ、従って、注
射による患者への苦痛をなくして自己投与できることか
ら、長期間投与が必要な生理活性ペプチドの製剤として
極めて有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、生理活性ペプチド
に、少なくとも鼻粘膜または直腸粘膜に対して生理活性
ペプチドの吸収促進作用を有する吸収促進剤と血管拡張
作用を持つ化合物とを配合することを特徴とする経粘膜
投与製剤に関するもので、生理活性ペプチドを粘膜より
効率よく吸収させることにより医療上有効な効果を有す
るペプチド経粘膜投与製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】インシュリン、カルシトニンなどの生理
活性ペプチドは通常注射剤の形態で投与されている。し
かし、注射剤による投与は患者の通院を必要とし、苦痛
を伴うことから、在宅投与のできる投与剤型が望まれて
いる。また生理活性ペプチドの経口投与製剤では、消化
管からの吸収が著しく低く、タンパク分解酵素による分
解、肝臓による初回通過効果を受けるため実用化には至
っていない。
【０００３】そこで、これらの問題を解決すべく、経粘
膜投与製剤として鼻粘膜または直腸粘膜から種々の吸収
促進剤を用いて吸収を増加させることが試みられてい
る。吸収促進剤としては、界面活性作用を持つ胆汁酸塩
類、例えばタウロコール酸ナトリウム、コール酸ナトリ
ウム、デオキシコール酸ナトリウム、ケノデオキシコー
ル酸ナトリウム、ケノデオキシコール酸リジン、グリコ
コール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウ
ム、タウロコール酸リジンなど、または例えばセチルト
リメチルアンモニウムブロミド、ドデシルメチルアンモ
ニウムブロミドのようなエチレンオキシド付加長鎖アミ
ン縮合産物及び四級アンモニウム化合物の陽イオン界面
活性剤、アルキルベンゼンスルホン酸塩、Ｎ−アシル−
ｎ−アルキルタウリン酸塩、α−オレフィンスルホン酸
塩などの陰イオン界面活性剤、ポリオキシアルキレン高
級アルコールエーテル、ポリアルキレンアルキルフェノ
ール類のような非イオン界面活性剤などの界面活性剤
（特開平４−２４７０３４号公報）等を用いた経鼻投与
剤が多く報告されている。
【０００４】また、グリチルリチン酸二アンモニウム、
グリチルリチン酸アルカリ塩（一または二ナトリウム、
一または二カリウム）などのグリチルリチン酸類塩類
（特開平２−４２０２７号公報、特開平３−５４２７号
公報）、α−シクロデキストリン、β−シクロデキスト
リン、γ−シクロデキストリン、モノまたはジメチル化
シクロデキストリン（α−、β−またはγ−）などのシ
クロデキストリン類（特開昭５８−１８９１１８号公
報、ＥＰ公開９４１５７号明細書）、炭素数８〜１８の
アシル基を有するＯ−アシル−Ｌ−カルニチン類（特開
昭６３−１０７３５号公報、ＥＰ公開２１５６９７号明
細書）やキレート剤、ポリアクリル酸ゲル基剤、カプリ
ン酸ナトリウム（ＵＳ４４７６１１６号明細書）を鼻粘
膜または直腸粘膜からの吸収促進剤として用いた経膜投
与剤が多く報告されている。
【０００５】さらに例えば、胆汁酸塩類及びフシジン酸
誘導体の使用例としてＪ．Ｊａｐａｎ Ｄｉａｂ．Ｓｏ
ｃ．，２０（２），１４６−１５２（１９７７）／Ｐｒ
ｏｃ．Ｎａｔｉ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８２，Ｎ
ｏ２１：７４１９−７４２３（１９８５）／Ｐｈａｒ
ｍ．Ｒｅｓ．，９（１），５２−５７（１９９２）など
がある。しかしながら、これらの吸収促進剤は、鼻への
刺激および粘膜への損傷を引き起こすため使用には絶え
られないことが分かった。
【０００６】しかし、吸収促進剤を用いた製剤は吸収性
あるいは局所刺激性の点では十分とは言えず、いまだ実
用化されるに至っていない。そこでペプチド医薬品の吸
収性を上げることができるかが実用化のカギを握ってい
る。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は生理活性ペプ
チドを鼻粘膜、口腔粘膜、肺粘膜、直腸粘膜、膣粘膜、
眼粘膜及び消化管粘膜から全身に十分な薬効を期待する
ために吸収良く、しかも粘膜に対する障害性の少ない経
粘膜吸収製剤を提供しようとするものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため、吸収性および安全性に優れ、副作用の
少ない生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤を開
発すべく鋭意研究を重ねた結果、驚くべきことに公知の
吸収促進剤と血管拡張作用を有する化合物、例えば、カ
ルシウムチャネル阻害剤あるいはプロスタグランＥ１、
硝酸イソソルビド、ニトログリセリンを配合することに
よって意外にもペプチド類の吸収性を著しく向上させる
ことを見いだし、本発明を完成するに至った。すなわ
ち、本発明は生理活性ペプチドに公知の吸収促進剤と血
管拡張作用を持つ化合物の組み合わせからなる生理活性
ペプチド含有経粘膜投与製剤を提供するものである。一
方、血管拡張作用を有する化合物それ自身には粘膜から
の吸収促進作用はほとんどないかあるいは促進されたと
してもほんのわずかであることから従来技術からは全く
予測し得ないことであった。
【０００９】本発明に用いられる吸収促進剤とは薬物に
対する生体膜透過性を変化させ、吸収を著増し、バイオ
アベラビリティを増加させるものの総称であり、吸収促
進剤としては、鼻粘膜または直腸粘膜に対して生理活性
ペプチドの吸収促進作用を有するものであって、例えば
生理活性ペプチドとしてインシュリンを用いた鼻粘膜ま
たは直腸粘膜からの吸収改善率として吸収促進剤を用い
ない製剤に対して２００％以上の吸収促進作用を有する
吸収促進剤であればよく、好適には５００％以上の吸収
促進作用を有する吸収促進剤である。
【００１０】このような吸収促進剤としては、鼻粘膜ま
たは直腸粘膜に対して生理活性ペプチドの吸収促進作用
を有するものとして公知の吸収促進剤が挙げられ、例え
ば界面活性作用を持つ胆汁酸塩類、例えばタウロコール
酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸
ナトリウム、ケノデオキシコール酸ナトリウム、ケノデ
オキシコール酸リジン、グリココール酸ナトリウム、グ
リコデオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸リジ
ンなど、または例えばセチルトリメチルアンモニウムブ
ロミド、ドデシルメチルアンモニウムブロミドのような
エチレンオキシド付加長鎖アミン縮合産物及び四級アン
モニウム化合物の陽イオン界面活性剤、アルキルベンゼ
ンスルホン酸塩、Ｎ−アシル−ｎ−アルキルタウリン酸
塩、α−オレフィンスルホン酸塩などの陰イオン界面活
性剤、ポリオキシアルキレン高級アルコールエーテル、
ポリアルキレンアルキルフェノール類のような非イオン
界面活性剤などの界面活性剤、グリチルリチン酸二アン
モニウム、グリチルリチン酸アルカリ塩（一または二ナ
トリウム、一または二カリウム）などのグリチルリチン
酸類塩類、α−シクロデキストリン、β−シクロデキス
トリン、γ−シクロデキストリン、モノまたはジメチル
化シクロデキストリン（α−、β−またはγ−）などの
シクロデキストリン類、炭素数８〜１８のアシル基を有
するＯ−アシル−Ｌ−カルニチン類やキレート剤、ポリ
アクリル酸ゲル基剤、カプリン酸ナトリウムなどが挙げ
られる。
【００１１】さらに好ましい吸収促進剤としては例え
ば、胆汁酸類塩類、フシジン酸類塩類、グリチルリチン
酸類塩類、Ｏ−アシル−Ｌ−カルニチン塩類、リン脂
質、非イオン性界面活性剤、シクロデキストリン類、高
級脂肪酸、１−アルキル−２−ピロリドン誘導体、１−
ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（Ａｚｏｎ
ｅ）、バシトラシン、アズレンスルホン酸ナトリウムよ
りなる群から選ばれる１種または２種以上が挙げられ
る。
【００１２】また胆汁酸類塩類としては、例えばタウロ
コール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、デオ
キシコール酸ナトリウムよりなる群から選ばれる１種ま
たは２種以上が挙げられる。フシジン酸類塩類として
は、例えばフシジン酸ナトリウム、タウロ−２４、２５
−ジヒドロフシジン酸ナトリウムよりなる群から選ばれ
る１種または２種以上が挙げられる。
【００１３】グリチルリチン酸類塩類としては、例えば
グリチルリチン酸塩、３−サクシニルオキシグリチルレ
チン酸ジナトリウム（カルベニキソロン）よりなる群か
ら選ばれる１種または２種以上が挙げられる。Ｏ−アシ
ル−Ｌ−カルニチン塩類としては、例えばアシル基の炭
素数８〜１８のＯ−アシル−Ｌ−カルニチン塩類が挙げ
られ、好適にはＯ−オクタノイル−ＬＬ−カルニチン塩
酸塩、Ｏ−ラウロイル−Ｌ−カルニチン塩酸塩、Ｏ−パ
ルミトイル−Ｌ−カルニチン塩酸塩が挙げられる。リン
脂質としては、例えばフォスファチジルコリン（レシチ
ン）、リゾフォスファジルコリン（リゾレシチン）、リ
ゾフォスファジルグリセロールよりなる群から選ばれる
１種または２種以上が挙げられる。
【００１４】非イオン性界面活性剤としては、例えばポ
リオキシアルキレン高級アルコールエーテル類、ポリオ
キシアルキレンアルキルフェノール類、ショ糖脂肪酸エ
ステル類よりなる群から選ばれる１種または２種以上が
挙げら、好適にはポリオキシエチレン（９）ラウリルエ
−テル（Ｌａｕｒｅｔｈ−９）、ポリオキシエチレン
（２４）コレステリルエーテル（Ｃｈｏｌｅｔｈ−２
４）が挙げられる。
【００１５】さらにシクロデキストリン類としては、例
えばα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリ
ン、γ−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデ
キストリンよりなる群から選ばれる１種または２種以上
が挙げられる。高級脂肪酸としては、例えば炭素数１６
〜２０の高級脂肪酸が挙げられ、好適にはオレイン酸、
リノール酸、リノレン酸よりなる群から選ばれる炭素数
１８の高級不飽和脂肪酸の１種または２種以上が挙げら
れる。
【００１６】１−アルキル−２−ピロリドン誘導体とし
ては、そのアルキル基が炭素数４〜１２よりなる群から
選ばれる化合物の１種または２種以上が挙げられ、例え
ばブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オ
クチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基およびド
デシル基よりなる群から選ばれるアルキル基を有する化
合物が挙げられる。
【００１７】更に、粘膜に対して吸収促進作用を持つ化
合物であれば何れでも良く、上記具体例に限定されるも
のではない。本発明に配合される吸収促進剤は粘膜に対
する刺激性が少なく、安全性が高いことが好ましく、グ
リココール酸ナトリウム、リゾレシチン、アズレンスル
ホン酸ナトリウム等が挙げられる。本発明の粘膜投与製
剤中の特くに好ましい吸収促進剤はリゾレシチンであ
る。これらの製剤に対する配合量は０．０１〜５重量％
である。
【００１８】本発明に用いられる血管拡張作用を持つ化
合物としては分子量２００〜７００の化合物が挙げら
れ、まずカルシウムチャネル阻害剤がある。一般にカル
シウムチャネル阻害剤は細胞内へのＣａ流入を抑制する
ことにより血管拡張作用および房室結節伝導時間の延長
作用を示し、高血圧、不整脈に効果を示し、種々の循環
器疾患の治療に広く使用されている。具体的には、ベン
ゾジアゼピン誘導体としてジルチアゼム等、フェニルア
ルキルアミン誘導体としてベラパミル、ベプリジル等、
ジヒドロピリジン誘導体としてニフェジピン、ニカルジ
ピン、ニモヂピン等、ピペラジン誘導体としてシンナリ
ジン、フルナリジン等、その他、ファスジルが挙げら
れ、その無毒性塩としては塩酸塩が挙げられ、好適には
塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、塩酸ベプリジル、
塩酸ニフェジピン、塩酸ニカルジピン、塩酸ファスジル
が挙げられる。
【００１９】そのほか強力に血管拡張作用を持つ薬物と
しては硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、プロスタ
グランジンＥ１が挙げられる。これらの硝酸イソソルビ
ド、ニトログリセリンは従来から注射剤、経口剤、テー
プ剤として虚血性心疾患・狭心症に広く用いられてい
る。その作用は血管平滑筋に直接作用して血管を拡張す
るもので、また比較的太い冠動脈を拡張し、冠血管抵抗
を減少させるとともに側副血行路も拡張し、虚血部心筋
への酸素供給を増加させることにより心機能の改善をも
たらす。更に、プロスタグランジンＥ１（ＰＧＥ１）は
強力な血管拡張作用および血小板凝集抑制作用を有し、
慢性動脈閉塞症に伴う阻血性潰瘍などの治療に臨床応用
されている。更に、血管拡張作用を持つ化合物であれば
何れでも良く、上記具体例に限定されるものではない。
【００２０】本発明に配合される血管拡張作用を持つ化
合物は通常、循環器疾患の治療に数多く市販されている
医薬品であり、粘膜への局所投与のための製剤に添加さ
れる場合に、添加剤としての配合量は配合される血管拡
張作用を持つ化合物が生理活性ペプチドを粘膜より効率
よく吸収せしめる量であれば特に限定されるものではな
いが、好ましくは薬効成分としての最低常用量の１／２
以下であれば良く、好適には１／５以下である。具体的
には、例えば塩酸ジルチアゼム注射剤の１回最低常用量
は１０ｍｇであるが、その１／２以下が好ましく、好適
には１／５以下を配合することができる。またプロスタ
グランジンＥ１注射剤の１回最低常用量は２０μｇであ
るが、その１／２（１０μｇ）以下が好ましく、好適に
は１／５（４μｇ）以下を配合することができ、下限濃
度としては１回投与用の製剤中０．１μｇ以上、好適に
は１μｇ以上であればよい。
【００２１】本発明に用いられる生理活性を有するペプ
チドとしては３個以上のアミノ酸から構成される生理活
性を持つペプチドが用いられる。その分子量は約３００
〜１００００のものが好ましい対象として挙げられる。
上記のペプチドの例としては、インシュリン、カルシト
ニン、ヒトＰＴＨ（１→３４）、カルシトニン遺伝子関
連ペプチド（ＣＧＲＰ）、アンギオテンシンＩＩ、バゾ
プレシン、酢酸デスモプレシン、酢酸ブセレリン、酢酸
ゴセレリン、酢酸ナファレリン、酢酸リュ−プロレリ
ン、ソマトスタチン、グルカゴン、オキシトシン、セク
レチン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−Ｒ
Ｈ）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、甲状腺ホル
モン放出ホルモン（ＴＲＨ）、甲状腺刺激ホルモン（Ｔ
ＳＨ）、心房ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）および
これらの合成品および半合成品を含む誘導体などが挙げ
られる。
【００２２】また本発明のカルシトニンとしては、例え
ばウナギカルシトニン、サケカルシトニン、ヒトカルシ
トニン、ブタカルシトニン、ニワトリカルシトニンなど
の天然型カルシトニン及びＡＳＵ1-7 ウナギカルシトニ
ン（エルカトニン）、ＡＳＵ 1-7 ニワトリカルシトニン
などの半合成カルシトニンが挙げられる。更にインシュ
リンとしてはヒトインシュリン、ブタインシュリン、ウ
シインシュリンなどが挙げられる。
【００２３】本発明の経粘膜投与製剤中の特に好ましい
ペプチドはエルカトニンとヒトインシュリンである。以
下に本発明の経粘膜投与製剤の製剤化について説明す
る。本発明の製剤における生理活性ペプチドの配合量と
しては該ペプチドの活性および治療量の必要性に応じて
選択すれば良いが、鼻粘膜からのペプチドの吸収率の違
いにより任意に変化させれば良い。例えば、本経粘膜投
与製剤における生理活性ペプチドの水溶液にしたときの
好ましい使用濃度は０．０００００１〜５％（Ｗ／Ｖ）
が挙げられ、更に好ましくは０．００００１〜１％（Ｗ
／Ｖ）が挙げられる。
【００２４】本発明の経粘膜投与製剤は鼻粘膜、口腔粘
膜、肺粘膜、直腸粘膜、膣粘膜、眼粘膜などの製剤とし
て使用でき、製剤化に当たっては溶液または固形、半固
形であっても良く、一般に噴霧あるいは滴下に適する水
溶液や坐剤の形態であることが便利であり、水溶液や坐
剤の形態に調整するに当たって、簡便には基剤として蒸
留水、グリセリン、プロピレングリコール、ウイテップ
ゾール、カカオ脂、大豆油、中鎖脂肪酸トリグリセリ
ド、ポリビニルピロリドンなどの水溶性または油溶性基
剤を用いればよい。
【００２５】またこのような水溶液の製剤においては、
生理活性ペプチドを含有し、上記の吸収促進剤の中から
選ばれた１種または２種以上と上記の血管拡張作用を持
つ化合物の中から選ばれた１種または２種以上とを任意
の濃度となるように適宜な量の蒸留水に溶解あるいは懸
濁して調製すれば良く、エマルション溶液にすることも
できる。特に、溶液中での安定性が問題であるときは、
更に凍結乾燥、噴霧乾燥等により固形にすることもでき
る。
【００２６】上記製剤のｐＨは、生理活性ペプチドの安
定性に影響を与えず、鼻粘膜に対するダメージの少ない
範囲で、沈殿物などを生じないｐＨを選択すれば良い。
通常、ｐＨ４〜８であることが好ましく、ｐＨ調整剤と
しては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、塩酸、硫酸あるいは適当な
緩衝剤、例えばリン酸、酢酸、乳酸、クエン酸を加える
ことができる。また浸透圧は等張であるのが好ましく、
等張化剤としてはグリセリン、塩化ナトリウム、マンニ
トール、ブドウ糖などを必要に応じて加えることができ
る。更に保存剤を添加しても良く、治療学上許容され得
る保存剤が一般に使用される。例えば、パラオキシ安息
香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安
息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、塩化ベン
ザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェニルエチルア
ルコール、クロロブタノール、フェノール、クレゾー
ル、チメロサール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げ
られる。保存剤の適切な濃度は、選択された保存剤によ
って多少の差があるが、０．０１％〜２％（Ｗ／Ｖ）で
ある。
【００２７】本発明の製剤の製造法としてはそれ自体公
知の手段に従って任意の順序で各成分を溶解して製造す
ることができる。本発明製剤を製造するためには、水溶
液製剤の製造法としては、例えばインシュリン、リゾレ
シチン、プロスタグランジンＥ１および本発明に係る上
記添加物に適宜な量の注射用蒸留水を加え撹拌しながら
溶解した後、水酸化ナトリウムまたは塩酸等のｐＨ調整
剤を加えて所定のｐＨに調整する。そこで得られた水溶
液を例えば０．２２μｍのメンブランフィルターにより
無菌ろ過され、サンゴバン社製（Ｕ−ＳＡＶＥ：バイア
ル瓶）に充填して水溶液製剤としての製品にすることが
できる。
【００２８】水溶液製剤の投与量は、投与目的により種
々異なるが、鼻粘膜投与製剤として、例えばヒトにおい
て定量噴霧器（０．０５〜０．１ｍｌ／一押し）を用い
て片方ないし両鼻腔内に各一回づつ１日１〜３回噴霧す
ることにより確実に投与することができる。直腸粘膜ま
たは膣粘膜投与用の坐剤製剤の製造法としてはウイテッ
プゾール、カカオ脂、マクロゴール、プロピレングリコ
ール、グリセリンなどが必要に応じて使用でき、常法に
従って調整すればよい。
【００２９】本発明の製剤の投与方法としては一般にス
プレ−噴霧装置によって霧状となして粘膜に投与し、全
身作用を目的とする。また本発明の製剤は粘膜の広範囲
に付着させることにより確実に粘膜を透過して全身にペ
プチドを分布させることができる。したがって本発明の
ペプチド含有経粘膜投与製剤はペプチドの投与対象患者
に対して注射投与による疼痛と苦痛等の問題点がなく且
つ自己投与が可能であり、経粘膜投与製剤として、鼻粘
膜、口腔粘膜、肺粘膜、直腸粘膜、膣粘膜、眼粘膜投与
製剤などとして提供できる。
【００３０】
【発明の実施の形態】以下に、実施例、参考例を挙げて
本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限
定されるものではない。更に実験例を挙げて、本発明製
剤の効果を具体的に示す。
【００３１】
【参考例１】グリココール酸ナトリウム（ＳＧＣ：シグ
マ社）をｐＨ６．０等張リン酸緩衝液１ｍｌに対して５
ｍｇの割合で溶解した。この溶液１ｍｌをエルカトニン
４００単位／バイアル（凍結乾燥）に加え溶解してエル
カトニン４００単位／ｍｌの液剤（対照１）を得た。
【００３２】
【参考例２】塩酸ジルチアゼム（ＤＴＺ：シグマ社）１
０ｍｇをｐＨ６．０等張リン酸緩衝液２ｍｌに溶解し
た。この溶液１ｍｌをエルカトニン４００単位／バイア
ル（凍結乾燥）に加え溶解してエルカトニン４００単位
／ｍｌの液剤（対照２）を得た。
【００３３】
【実施例１】塩酸ジルチアゼム（ＤＴＺ：シグマ社）１
０ｍｇを０．５％グリココール酸ナトリウム水溶液（ｐ
Ｈ６．０等張リン酸緩衝液）２ｍｌに溶解して０．５％
ＳＧＣと０．５％ＤＴＺを含む溶液を調製した。この溶
液１ｍｌをエルカトニン４００単位／バイアル（凍結乾
燥）に加え溶解してエルカトニン４００単位／ｍｌの液
剤を得た。
【００３４】
【実施例２】塩酸ベラパミル（ＶＰ：シグマ社）１０ｍ
ｇを予めＮ−ビニル−２−ピロリドン（和光純薬）とグ
リココール酸ナトリウム（ＳＧＣ：シグマ社）をｐＨ
６．０等張リン酸緩衝液１ｍｌに対してそれぞれ５０ｍ
ｇと５ｍｇの割合で溶解して得た０．５％グリココール
酸ナトリウム溶液２ｍｌに溶解して０．５％ＳＧＣと
０．５％ＶＰを含む溶液を調製した。この溶液１ｍｌを
エルカトニン４００単位／バイアル（凍結乾燥）に加え
溶解してエルカトニン４００単位／ｍｌの液剤を得た。
【００３５】
【実施例３】塩酸ベプリジル（ＢＰ：シグマ社）１０ｍ
ｇを予めＮ−ビニル−２−ピロリドン（和光純薬）とグ
リココール酸ナトリウム（ＳＧＣ：シグマ社）をｐＨ
６．０等張リン酸緩衝液１ｍｌに対してそれぞれ１００
ｍｇと５ｍｇの割合で溶解して得た０．５％グリココー
ル酸ナトリウム溶液２ｍｌに溶解して０．５％ＳＧＣと
０．５％ＢＰを含む溶液を調製した。この溶液１ｍｌを
エルカトニン４００単位／バイアル（凍結乾燥）に加え
溶解してエルカトニン４００単位／ｍｌの液剤を得た。
【００３６】
【実施例４】塩酸ファスジル（ＦＳ：旭化成工業
（株））１０ｍｇを０．５％グリココール酸ナトリウム
水溶液（ｐＨ６．０等張リン酸緩衝液）２ｍｌに溶解し
て０．５％ＳＧＣと０．５％ＦＳを含む溶液を調製し
た。この溶液１ｍｌをエルカトニン４００単位／バイア
ル（凍結乾燥）に加え溶解してエルカトニン４００単位
／ｍｌの液剤を得た。
【００３７】
【実験例１】ラットによるエルカトニンのＩＮ ＶＩＶ
Ｏ吸収実験 〔Ｉｎ Ｖｉｖｏ吸収実験〕一晩絶食したＷｉｓｔａｒ
系雄性ラット（日本ＳＬＣ：体重２００〜２５０ｇ）を
１群４匹、ペントバルビタール（ネンブタール注射液、
大日本製薬）で麻酔をし、頸部を切開して気管にポリエ
チレンチューブを挿入した。次に食道を切開し、チュー
ブを後鼻腔に向けて挿入した。投与は右鼻孔にマイクロ
ピペットを用いて用時調製した薬液を２５μｌ注入し
た。薬物投与前および投与後、経時的に大腿静脈より２
００μｌ採血した。その後、血液は遠心分離（１５，０
００ｒｐｍ／１０ｍｉｎ／５℃）して、得た血漿を分析
するまで−３０℃に保存した。また、吸収率の比較のた
めエルカトニン２０単位／ｍｌ（生理食塩液）０．２５
ｍｌ（比較１）を皮下投与した。 〔定量法〕血中濃度の測定はＲＩＡ法に従って定量し
た。 〔結果〕血中エルカトニン濃度の時間推移を図１に示し
た。エルカトニンおよび０．５％グリココール酸ナトリ
ウムを含む対照１の製剤投与群（■）に比較してエルカ
トニン、０．５％グリココール酸ナトリウムおよび０．
５％塩酸ジルチアゼムを添加した実施例１の製剤投与群
（▲）は著しい血中エルカトニン濃度の上昇が観察さ
れ、血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）は対照１投与
群に比較してそれぞれ約３．６倍とエルカトニンの鼻粘
膜からの著しい吸収の増加を示した。しかし、エルカト
ニンと塩酸ジルチアゼムを含む対照２の製剤投与群
（●）はほとんどエルカトニンの鼻粘膜からの吸収は観
察されなかった。そのため、塩酸ジルチアゼムそれ自身
には吸収促進作用を持たないことが分かった。このこと
から、吸収促進剤であるグリココール酸ナトリウムと血
管拡張作用を有するカルシウムチャネル阻害剤の１種で
ある塩酸ジルチアゼムとの併用により極めて良好に吸収
促進せしめたものである。更に塩酸ベラパミル（図１中
（○）にて示す）、塩酸ベプリジル（図中（△）で示
す）、塩酸ファスジル（図中（□）で示す）を含む実施
例２、実施例３、実施例４の製剤投与群も塩酸ジルチア
ゼム同様の吸収の増加を示した。
【００３８】また図２には各種カルシウムチャネル阻害
剤の吸収促進増強作用を示した。吸収率は比較１の血中
濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）値を用いて以下の計算
式から求めた。
【００３９】
【数１】
【００４０】図から明らかなように、吸収促進剤である
グリココール酸ナトリウム単独に比較してカルシウムチ
ャネル阻害剤を共存させることにより、エルカトニンの
鼻粘膜からの吸収が２倍以上促進されることを示してい
た。
【００４１】
【参考例３】ｒ−ヒトインシュリン（遺伝子組換え酵母
由来：比活性２６Ｕ／ｍｇ：ベーリンガー・マンハイム
社）１０単位／バイアル（凍結乾燥）にｐＨ７．４等張
リン酸緩衝液１ｍｌを加えて溶解してヒトインシュリン
１０単位／ｍｌの液剤（対照３）を得た。
【００４２】
【参考例４】Ｌ−α−リゾレシチン（ＬＰＣ：シグマ
社）をｐＨ７．４等張リン酸緩衝液１ｍｌに対して５ｍ
ｇの割合で溶解して０．５％ＬＰＣを含む溶液を調製し
た。この溶液１ｍｌをｒ−ヒトインシュリン１０単位／
バイアル（凍結乾燥）に加え溶解してヒトインシュリン
１０単位／ｍｌの液剤（対照４）を得た。
【００４３】
【実施例５】塩酸ジルチアゼム（ＤＴＺ：シグマ社）１
０ｍｇを０．５％Ｌ−αリゾレシチン水溶液（ｐＨ７．
４等張リン酸緩衝液）２ｍｌに溶解して０．５％ＬＰＣ
と０．５％ＤＴＺを含む溶液を調製した。この溶液１ｍ
ｌをｒ−ヒトインシュリン１０単位／バイアル（凍結乾
燥）に加え溶解してヒトインシュリン１０単位／ｍｌの
液剤を得た。
【００４４】
【実施例６】注射用プロスタンディンＲ２０（プロスタ
グランジンＥ１：ＰＧＥ１：小野薬品工業（株））２０
μｇを０．５％Ｌ−αリゾレシチン（ＬＰＣ）水溶液
（ｐＨ７．４等張リン酸緩衝液）２ｍｌに溶解して０．
５％ＬＰＣと０．００１％濃度ＰＧＥ１を含む溶液を調
製した。この溶液１ｍｌをｒ−ヒトインシュリン１０単
位／バイアル（凍結乾燥）に加え溶解してヒトインシュ
リン１０単位／ｍｌの液剤を得た。この調整液を経鼻投
与用製剤として以下の如く用いた。
【００４５】
【実験例２】ラットによるインシュリンのＩＮ ＶＩＶ
Ｏ吸収実験 〔Ｉｎ Ｖｉｖｏ吸収実験〕一晩絶食したＷｉｓｔａｒ
系雄性ラット（日本ＳＬＣ：体重２００〜２５０ｇ）を
１群４匹、ペントバルビタール（ネンブタール注射液、
大日本製薬）で麻酔をし、頸部を切開して気管にポリエ
チレンチューブを挿入した。次に食道を切開し、チュー
ブを後鼻腔に向けて挿入した。投与は右鼻孔にマイクロ
ピベットを用いて用時調製した薬液を２５μｌ注入し
た。薬物投与前および投与後、経時的に大腿静脈より２
００μｌ採血した。その後、血液は遠心分離（１５，０
００ｒｐｍ／１０ｍｉｎ／５℃）して、得た血漿を分析
するまで−３０℃に保存した。 〔定量法〕血中濃度の測定は２種のモノクローナル抗体
を用いた１ステップサンドイッチ法に基づくＥＩＡ法に
よるヒトインシュリン測定試薬（ベーリンガー・マンハ
イム社）により定量した。 〔結果〕血中インシュリン濃度の時間推移を図３に示し
た。
【００４６】図中、インシュリン水溶液である対照３の
製剤投与群（●）は鼻粘膜からほとんど吸収されないこ
とを示している。またインシュリンと０．５％Ｌ−α−
リゾレシチン（ＬＰＣ）を含む対照４の製剤投与群
（○）に比較して、本発明のインシュリンと０．５％Ｌ
ＰＣに０．５％塩酸ジルチアゼムまたは０．００１％Ｐ
ＧＥ１を添加した時、顕著な吸収の増加を示した。ま
た、本発明の０．５％塩酸ジルチアゼムを添加した実施
例５の製剤投与群（図３中■）及び０．００１％ＰＧＥ
１を添加した実施例６の製剤投与群（図３中▲）の血中
濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）は対照４投与群に比較
してそれぞれ約１．７倍、１．８倍と有意にインシュリ
ンの鼻粘膜からの著しい吸収の増加を示した。
【００４７】
【実施例７】 経粘膜投与製剤１ｍｌ当たり、 1.エルカトニン １０００単位 2.グリココ−ル酸ナトリウム ５ｍｇ 3.塩酸ジルチアゼム ５ｍｇ 4.グリセリン ２２ｍｇ 5.パラオキシ安息香酸メチル １ｍｇ 6.塩酸／水酸化ナトリウム 適量 ｐＨ５．５に調整 7.注射用蒸留水 全量 １ｍｌとした。 上記の組成を有する濃度に調製して得た。
【００４８】また得られた溶液を無菌ろ過（０．２２μ
ｍのメンブランフィルター）し、鼻腔投与用定量メカニ
カルスプレー適用バイアルに無菌的に３ｍｌ充填して製
品を得た。この製品は、エルカトニンを１０００単位／
ｍｌを含み、アダプターを一押しすることにより１００
単位を正確に噴霧投与することができる。
【００４９】
【実施例８】 経粘膜投与製剤１ｍｌ当たり、 1.エルカトニン １０００単位 2.Ｌ−α−リゾレシチン ５ｍｇ 3.プロスタグランジンＥ１ １０μｇ 4.グリセリン ２２ｍｇ 5.パラオキシ安息香酸メチル １ｍｇ 6.塩酸／水酸化ナトリウム 適量 ｐＨ５．５に調整 7.注射用蒸留水 全量 １ｍｌとした。 上記の組成を有する濃度に調製して得た。
【００５０】また得られた溶液を無菌ろ過（０．２２μ
ｍのメンブランフィルター）し、鼻腔投与用定量メカニ
カルスプレー適用バイアルに無菌的に３ｍｌ充填して製
品を得た。この製品は、エルカトニンを１０００単位／
ｍｌを含み、アダプターを一押しすることにより１００
単位を正確に噴霧投与することができる。
【００５１】
【実施例９】 経粘膜投与製剤１ｍｌ当たり、 1.エルカトニン １０００単位 2.Ｌ−α−リゾレシチン ５ｍｇ 3.硝酸イソソルビド ０．１ｍｇ 4.グリセリン １７．６ｍｇ 5.Ｄ−ソルビトール １０ｍｇ 6.塩酸／水酸化ナトリウム 適量 ｐＨ５．５に調整 7.注射用蒸留水 全量 １ｍｌとした。 上記の組成を有する濃度に調製して得た。
【００５２】また得られた溶液を無菌ろ過（０．２２μ
ｍのメンブランフィルター）し、鼻腔投与用定量メカニ
カルスプレー適用バイアルに無菌的に３ｍｌ充填して製
品を得た。この製品は、エルカトニンを１０００単位／
ｍｌを含み、アダプターを一押しすることにより１００
単位を正確に噴霧投与することができる。
【００５３】
【実施例１０】 経粘膜投与製剤１ｍｌ当たり、 1.ｒ−ヒトインシュリン ５００単位 2.グリココ−ル酸ナトリウム ５ｍｇ 3.塩酸ジルチアゼム ５ｍｇ 4.グリセリン ２２ｍｇ 5.パラオキシ安息香酸メチル １ｍｇ 6.塩酸／水酸化ナトリウム 適量 ｐＨ６．０に調整 7.注射用蒸留水 全量 １ｍｌとした。 上記の組成を有する濃度に調製して得た。
【００５４】また得られた溶液を無菌ろ過（０．２２μ
ｍのメンブランフィルター）し、鼻腔投与用定量メカニ
カルスプレー適用バイアルに無菌的に３ｍｌ充填して製
品を得た。この製品は、ｒ−ヒトインシュリンを５００
単位／ｍｌを含み、アダプターを一押しすることにより
５０単位を正確に噴霧投与することができる。
【００５５】
【実施例１１】 経粘膜投与製剤１ｍｌ当たり、 1.ｒ−ヒトインシュリン ５００単位 2.Ｌ−α−リゾレシチン ５ｍｇ 3.プロスタグランジンＥ１ １０μｇ 4.グリセリン ２２ｍｇ 5.塩化ベンザルコニウム ０．１ｍｇ 6.塩酸／水酸化ナトリウム 適量 ｐＨ６．０に調整 7.注射用蒸留水 全量 １ｍｌとした。 上記の組成を有する濃度に調製して得た。
【００５６】また得られた溶液を無菌ろ過（０．２２μ
ｍのメンブランフィルター）し、鼻腔投与用定量メカニ
カルスプレー適用バイアルに無菌的に３ｍｌ充填して製
品を得た。この製品は、ｒ−ヒトインシュリンを５００
単位／ｍｌを含み、アダプターを一押しすることにより
５０単位を正確に噴霧投与することができる。
【００５７】
【実施例１２】 経粘膜投与製剤１ｍｌ当たり、 1.ｒ−ヒトインシュリン ５００単位 2.Ｌ−α−リゾレシチン ５ｍｇ 3.硝酸イソソルビド ０．１ｍｇ 4.グリセリン １７．６ｍｇ 5.塩化ベンザルコニウム ０．１ｍｇ 6.Ｄ−ソルビトール １０ｍｇ 7.塩酸／水酸化ナトリウム 適量 ｐＨ６．０に調整 8.注射用蒸留水 全量 １ｍｌとした。 上記の組成を有する濃度に調製して得た。
【００５８】また得られた溶液を無菌ろ過（０．２２μ
ｍのメンブランフィルター）し、鼻腔投与用定量メカニ
カルスプレー適用バイアルに無菌的に３ｍｌ充填して製
品を得た。この製品は、ｒ−ヒトインシュリンを５００
単位／ｍｌを含み、アダプターを一押しすることにより
５０単位を正確に噴霧投与することができる。
【００５９】
【発明の効果】生理活性を持つペプチドを含有する本発
明の経粘膜投与製剤は、吸収促進剤の使用量を最小にし
て、粘膜に障害性を示すことなく、鼻粘膜から吸収を増
大できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、血中エルカトニン濃度の時間推移を示
す。
【図２】図２は、エルカトニン皮下注（ＡＵＣ）に対す
る吸収率（％）を示す。
【図３】図３は、ヒトインシュリン経鼻投与後の血中濃
度のプロフィルを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/34 Ａ６１Ｋ 31/34 31/40 31/40 31/455 31/455 31/55 ＡＧＺ 31/55 ＡＧＺ 31/557 31/557 38/22 45/00 ＡＢＲ 38/28 47/12 Ｅ 38/23 47/16 Ｅ 38/11 47/20 Ｅ 38/17 47/22 Ｅ 38/04 47/24 Ｅ 45/00 ＡＢＲ 47/28 Ｅ 47/12 47/34 Ｅ 47/16 47/40 Ｅ 47/20 47/42 Ｅ 47/22 37/24 47/24 37/26 47/28 37/30 47/34 37/32 47/40 37/34 47/42 37/42 37/43

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 生理活性ペプチドに、少なくとも鼻粘膜
    または直腸粘膜に対して生理活性ペプチドの吸収促進作
    用を有する吸収促進剤と血管拡張作用を持つ化合物とを
    配合することを特徴とする経粘膜投与製剤。
  2. 【請求項２】 鼻粘膜または直腸粘膜に対して生理活性
    ペプチドの吸収促進作用を有する吸収促進剤が、生理活
    性ペプチドとしてインシュリンを用いた鼻粘膜または直
    腸粘膜からの吸収改善率として吸収促進剤を用いない製
    剤に対して２００％以上の吸収促進作用を有する吸収促
    進剤である請求項１記載の経粘膜投与製剤。
  3. 【請求項３】 吸収促進剤が、胆汁酸類塩類、フシジン
    酸類塩類、グリチルリチン酸類塩類、Ｏ−アシル−Ｌ−
    カルニチン塩類、リン脂質、非イオン性界面活性剤、シ
    クロデキストリン類、高級脂肪酸、１−アルキル−２−
    ピロリドン誘導体、１−ドデシルアザシクロヘプタン−
    ２−オン、バシトラシン、アズレンスルホン酸ナトリウ
    ムよりなる群から選ばれる１種または２種以上である請
    求項１記載の経粘膜投与製剤。
  4. 【請求項４】 胆汁酸類塩類が、タウロコール酸ナトリ
    ウム、グリココール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナ
    トリウムよりなる群から選ばれる１種または２種以上で
    ある請求項３記載の経粘膜投与製剤。
  5. 【請求項５】 フシジン酸類塩類が、フシジン酸ナトリ
    ウム、タウロ−２４、２５−ジヒドロフシジン酸ナトリ
    ウムよりなる群から選ばれる１種または２種以上である
    請求項３記載の経粘膜投与製剤。
  6. 【請求項６】 グリチルリチン酸類塩類が、グリチルリ
    チン酸塩、３−サクシニルオキシグリチルレチン酸ジナ
    トリウム（カルベニキソロン）よりなる群から選ばれる
    １種または２種以上である請求項３記載の経粘膜投与製
    剤。
  7. 【請求項７】 Ｏ−アシル−Ｌ−カルニチン塩類が、ア
    シル基の炭素数８〜１８のＯ−アシル−Ｌ−カルニチン
    塩類である請求項３記載の経粘膜投与製剤。
  8. 【請求項８】 Ｏ−アシル−Ｌ−カルニチン塩類が、Ｏ
    −オクタノイル−ＬＬ−カルニチン塩酸塩、Ｏ−ラウロ
    イル−Ｌ−カルニチン塩酸塩、Ｏ−パルミトイル−Ｌ−
    カルニチン塩酸塩よりなる群から選ばれる１種または２
    種以上である請求項３記載の経粘膜投与製剤。
  9. 【請求項９】 リン脂質が、フォスファチジルコリン
    （レシチン）、リゾフォスファジルコリン（リゾレシチ
    ン）、リゾフォスファジルグリセロールよりなる群から
    選ばれる１種または２種以上である請求項３記載の経粘
    膜投与製剤。
  10. 【請求項１０】 非イオン性界面活性剤が、ポリオキシ
    アルキレン高級アルコールエーテル類、ポリオキシアル
    キレンアルキルフェノール類、ショ糖脂肪酸エステル類
    よりなる群から選ばれる１種または２種以上である請求
    項３記載の経粘膜投与製剤。
  11. 【請求項１１】 非イオン性界面活性剤が、ポリオキシ
    エチレン（９）ラウリルエ−テル、ポリオキシエチレン
    （２４）コレステリルエーテルよりなる群から選ばれる
    １種または２種以上である請求項３記載の経粘膜投与製
    剤。
  12. 【請求項１２】 シクロデキストリン類が、α−シクロ
    デキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデ
    キストリン、ジメチル−β−シクロデキストリンよりな
    る群から選ばれる１種または２種以上である請求項３記
    載の経粘膜投与製剤。
  13. 【請求項１３】 高級脂肪酸が、炭素数１６〜２０の高
    級脂肪酸である請求項３記載の経粘膜投与製剤。
  14. 【請求項１４】 炭素数１６〜２０の高級脂肪酸が、オ
    レイン酸、リノール酸、リノレン酸よりなる群から選ば
    れる炭素数１８の高級不飽和脂肪酸の１種または２種以
    上である請求項１３記載の経粘膜投与製剤。
  15. 【請求項１５】 １−アルキル−２−ピロリドン誘導体
    が、炭素数４〜１２のアルキル基よりなる群から選ばれ
    る１種または２種以上である請求項３記載の経粘膜投与
    製剤。
  16. 【請求項１６】 アルキル基が、ブチル基、ペンチル
    基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、
    デシル基、ウンデシル基およびドデシル基よりなる群か
    ら選ばれる１種または２種以上である請求項１５記載の
    経粘膜投与製剤。
  17. 【請求項１７】 吸収促進剤が、経粘膜投与製剤中０．
    ０１〜５重量％の配合量である請求項１記載の経粘膜投
    与製剤。
  18. 【請求項１８】 血管拡張作用を持つ化合物が、分子量
    ２００〜７００のカルシウムチャネル阻害剤、プロスタ
    グランジンＥ１、硝酸イソソルビドおよびニトログリセ
    リンよりなる群から選ばれる１種または２種以上である
    請求項１記載の経粘膜投与製剤。
  19. 【請求項１９】 カルシウムチャネル阻害剤が、ジルチ
    アゼム、ベラパミル、ベプリジル、ニフェジピン、ニカ
    ルジピンまたはファスジルまたはこれらの無毒性塩であ
    る請求項１８記載の経粘膜投与製剤。
  20. 【請求項２０】 血管拡張作用を持つ化合物が、経粘膜
    投与製剤中当該化合物の薬効成分としての最低常用量の
    １／２以下である請求項１記載の経粘膜投与製剤。
  21. 【請求項２１】 生理活性ペプチドの分子量が、３００
    〜１００００である請求項１の記載の経粘膜投与製剤。
  22. 【請求項２２】 生理活性ペプチドが、インシュリン、
    カルシトニン、ヒトＰＴＨ（１→３４）、カルシトニン
    遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、アンギオテンシンＩ
    Ｉ、バゾプレシン、酢酸デスモプレシン、酢酸ブセレリ
    ン、酢酸ゴセレリン、酢酸ナファレリン、酢酸リュ−プ
    ロレリン、ソマトスタチン、グルカゴン、オキシトシ
    ン、セクレチン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ
    −ＲＨ）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、甲状腺
    ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、甲状腺刺激ホルモン
    （ＴＳＨ）、心房ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）お
    よびこれらの合成品および半合成品を含む誘導体よりな
    る群から選択されたペプチドである請求項１記載の経粘
    膜投与製剤。
  23. 【請求項２３】 カルシトニンが、ウナギカルシトニ
    ン、サケカルシトニン、ブタカルシトニン、ヒトカルシ
    トニン、およびニワトリカルシトニンよりなる群から選
    ばれる請求項２２に記載の粘膜投与製剤。
  24. 【請求項２４】 ウナギカルシトニンが、ＡＳＵ1-7 ウ
    ナギカルシトニン（エルカトニン）である請求項２３に
    記載の粘膜投与製剤。
  25. 【請求項２５】 インシュリンが、ヒトインシュリン、
    ブタインシュリン、ウシインシュリンよりなる群から選
    ばれる請求項２２に記載の粘膜投与製剤。
  26. 【請求項２６】 経粘膜投与製剤が、鼻粘膜、口腔粘
    膜、肺粘膜、直腸粘膜、膣粘膜、眼粘膜投与製剤などの
    うちの少なくとも１種である請求項１記載の経粘膜投与
    製剤。
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