JP2008500387A - 治療剤の粘膜吸収を増強するための伝達剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、生物学的活性剤、特に薬物治療剤の効率的な薬物伝達のための組成物に関するものである。前記組成物は、経口または他の経路で生物学的活性剤を投与後、その粘膜吸収を増加させることができる合成薬物伝達剤を含む。また、本発明は前記組成物の製造方法及び投与方法に関するものである。
一般的に生物学的活性剤は、生物学的、化学的または物理的な障壁によって薬物の効率的な伝達がとても難しい。一般的に、前記の障壁は伝達が発生する環境によって形成されたり、伝達標的環境または標的それ自体によって形成されたりする。生物学的活性剤は、前記の障壁に特に脆弱である。治療剤の伝達において身体が前記障壁として作用する。肌及び様々な器官膜等の物理的障壁に対して所定の活性剤は比較的非透過的であるが、循環系等の標的に到達する前に迂回して通過しなければならない。
技術的解決手段
前記の目的を達成するために本発明は、生物学的活性剤の分解及び不活性化を抑制することを特徴とする生物学的活性剤伝達用組成物及びその方法を提供する。
まず、治療剤伝達を目的にした本発明の組成物及び方法を開示及び記述する前に了解しなければならない点は、本発明が本発明に開示された構成、製造方法及び物質に特別に限定されるものではなく、それらを多少変形して応用することができるという点である。また、本発明の明細書に使用される用語は、具体的な実施例のみを記述する目的に使用されたもので、本発明を制限する目的に使用されたものではなく、すなわち、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲及びその均等物のみにより限定されると理解されなければならない。
式中、Xは胆汁酸またはステロール残基または分子量が500ダルトン以下の小型の疎水性分子を含んだ疎水性部分を示し、Yは陽電荷を帯びた分子を含んだ親水性部分で、特別に制限されないが、例えば陽電荷を帯びたα-アミノ酸(Lys、Arg、及びHis);Lys、Arg、またはHisを含んだジ-またはトリ-ペプチド;スペルミジン及びスペルミン等のポリアミン;及びプラスの電荷を帯びたアルキル鎖誘導体;またはそれらの組み合わせを挙げることができる。ここで前記プラスの電荷は、1級、2級、3級及び/または適切な塩を有することができる4級アミンのような適切な官能基によって提供され得る。Rは、前記適切な官能基で、例えば、-OCH3、-OCH2CH3、-OH、-O-Na+、-SO3-、または適切な塩を有したNH2 を挙げることができるが、それに限定されない。
式中、Xは胆汁酸またはステロール残基または分子量が500ダルトン以下の小型の疎水性分子を含んだ疎水性部分を示し、Y'は陰電荷を帯びた分子を含んだ親水性部分で、特別には限定されないが、例えば陰電荷を帯びたα-アミノ酸(Glu及びAsp);GluまたはAspを含んだジ-またはトリ-ペプチド;DTPAまたはEDTA等の陰電荷を帯びたキレート剤;またはそれらの組み合わせ、ここで前記陰電荷は、-COOHまたは適切な塩を有することができる-SO3 -等の適切な官能基によって提供され、Rは前記適切な官能基で、例えば、-OCH3、-OCH2CH3、-OH、-O-Na+、-SO3-、またはNH2を挙げることができるが、それに限定されない。
本発明の組成物は、一つまたはそれ以上の生物学的活性剤を含むことができる。本発明の例示的態様において、投与前に本発明の伝達剤を前記生物学的活性剤と簡単に混合して使用することができる。前記伝達剤の水溶液を前記活性成分の水溶液を投与する直前に混合して調剤することができる。
N α -デオキシコリル-L-リジンメチルエステルの合成
無水テトラヒドロフラン(20ml)にデオキシコール酸(200mg、0.5mmol)及びN-ヒドロキシスクシンイミド(76mg、067mmol)を溶解した。この溶液に、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(136mg、0.67mmol)を添加して 4℃で6時間撹拌した後、ろ過して尿素(urea)誘導体を除去し、前記ろ過液を冷却n-ヘキサン(120ml)に注いで沈澱させた後、減圧乾燥した。その後、生成物スクシンイミドデオキシコレート(230mg、0.48mmol)をトリエチルアミン(200μl、1.7mmol)を含んだジメチルホルムアミド(10ml)中のNα-tBOC-Lys-OCH3(150mg、0.58mmol)1次アミン基と室温で12時間反応させた。反応後、前記混合物をエチルアセテート(30ml)で希釈して、連続して0.5N HCL 10ml、蒸留水、0.5N NaOH及び蒸留水で水洗した。前記有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させて乾燥物を作った。前記リジン残基の保護ε-アミン基をトリフルオロアセト酸/ジクロロメタン(50/50、v/v)と室温で2時間混合して脱保護させた。前記反応体積を減圧蒸発させて最小化して減圧乾燥した。その次に、前記乾燥物を蒸留水に溶解してSep-Pak(登録商標)C18カラム(Waters、Milford、Messachusetts)で精製した。最後に、精製されたNα-デオキシコリル-L-リジンメチルエステル(DCK;図1)を凍結乾燥させて白粉末を収得した。
経口剤形の伝達剤/インスリンの生体内評価
ヒトインスリンと本発明による伝達剤、例えば実施例1の工程によって製造されたNα-デオキシコリル-L-リジンメチルエステルを混合して製造した。亜鉛ヒトインスリンを5mmol/l HClの体積に溶解させて、PBS(10mM、pH7.4)に希釈して残存溶液で最終42U/mlの濃度になるようにした。伝達剤をPBS(1.5mg/ml)に溶解した。遠心分離する間、インスリン溶液に伝達剤溶液を既設定された投与量で添加して製造した。その次に、胃管(gavage)針を使用して液状形態でラットにインスリン複合体を経口投与した。
タンパク質加水分解安定性
インスリン(100μl、1mg/ml)と同量のインスリン/DCK(1:1、w/w)混合物をHEPES緩衝溶液(50mmol/l;pH7.4)中で合成した。その後、α-キモトリプシン(10μl、150μg/ml)を添加してその水溶液を37℃で保温した。前記指定時間で、アリコート(aliquot)を0.1%トリフルオロ酢酸890μlで酸性化させた。(t=0で100μgのタンパク質を含む)各サンプルを55分にわたって5%〜60%溶媒B (溶媒A:0.1%トリフルオロ酢酸;溶媒B:95%アセトニトリル中で0.1%トリフルオロアセト酸)勾配を有するC18 Bondapak(登録商標)カラム(Waters Associates、Milford、MA、米国)上の逆相高性能液体クロマトグラフィー(HPLC、Shimadzu、東京、日本)で分析した。t=0でのタンパク質ピーク面積を100%に設定した。前記試験結果を図4に図示した。この結果から、インスリンと本発明による伝達剤の混合物が、前記伝達剤がないものとは異なり、前記インスリンをタンパク質加水分解から保護するということが分かる。
高タンパク質凝集の崩解
インスリン凝集状態に対する伝達担体の効果を測定するために円二色性スペクトロポラリメータ(Jasco J-715、東京、日本)を使用した。0.18mMインスリン及び他の濃度のMP-DCK(0.18-37mM)を含む溶液を室温で50nm/分のスキャニング速度で0.1cmのパス長(pathlength)を持ったキュベットを使用して300から250nmまでスキャニングした。前記実験結果を図5に図示した。この結果から伝達剤の量を増加させれば、前記インスリンの凝集度が減少することが分かった。
経口剤形用伝達剤/低分子量ヘパリン(LMWH)の生体内測定
LMWH溶液及び伝達剤溶液、Nα-デオキシコリル-L-リジンメチルエステルを混合して経口LMWH剤形を調剤した。Centaparinux(商標) LMWHを2% Tween(登録商標)80を含むPBS(10mM、pH7.4)に溶解して累積溶液として最終濃度が20mg/mlになるようにした。遠心分離する間、LMWH溶液に既設定された伝達剤溶液投与量を添加して、LMWH複合体を調剤した。その次に、LMWH複合体を胃管針を使用して液剤で動物に経口投与した。
Claims (72)
- (a)胆汁酸、ステロール、それら胆汁酸及びステロール誘導体及び分子量が500ダルトン以下の小型の疎水性分子からなる群から選択された疎水性部分と(b)前記疎水性部分と共有結合して陽電荷または陰電荷を帯びるかまたはそれらの塩の形態である親水性部分とを含んで成り立つ温血動物に生物学的活性剤を伝達するための伝達剤。
- 前記疎水性部分が、コール酸、デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、リトコール酸、ウルソコール酸、ウルソデオキシコール酸、イソウルソデオキシコール酸、ラゴデオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、グリコデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、デヒドロコール酸、ヒオコール酸及びヒオデオキシコール酸及びそれらの混合物からなる群から選択された胆汁酸であることを特徴とする請求項1に記載の伝達剤。
- 前記疎水性部分が、デオキシコール酸を含むことを特徴とする請求項1に記載の伝達剤。
- 前記疎水性部分が、コレスタノール、コプロスタノール、コレステロール、エピコレステロ−ル、エルゴステロール、エルゴカルシフェロ−ル及びそれらの混合物からなる群から選択されたステロールであることを特徴とする請求項1に記載の伝達剤。
- 前記疎水性製剤が、コレステロールであることを特徴とする請求項4に記載の伝達剤。
- 前記疎水性部分が、電荷を帯びたα-アミノ酸を含むことを特徴とする請求項1に記載の伝達剤。
- 前記電荷を帯びたα-アミノ酸が、リジン、アルギニンまたはヒスチジンを含むことを特徴とする請求項6に記載の伝達剤。
- 前記電荷を帯びたα-アミノ酸が、アスパラギン酸またはグルタミン酸を含むことを特徴とする請求項6に記載の伝達剤。
- 前記親水性部分が、電荷を帯びたジペプチドまたはトリペプチドを含むことを特徴とする請求項1に記載の伝達剤。
- 前記電荷を帯びたジペプチドまたはトリペプチドが、リジン、アルギニンまたはヒスチジンを含むことを特徴とする請求項9に記載の伝達剤。
- 前記電荷を帯びたジペプチドまたはトリペプチドが、アスパラギン酸またはグルタミン酸を含むことを特徴とする請求項9に記載の伝達剤。
- 前記親水性部分が、ポリアミンを含むことを特徴とする請求項1に記載の伝達剤。
- 前記ポリアミンが、スペルミジンまたはスペルミンを含むことを特徴とする請求項12に記載の伝達剤。
- 前記親水性製剤が、キレート剤を含むことを特徴とする請求項1に記載の伝達剤。
- 前記キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)またはジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)を含むことを特徴とする請求項14に記載の伝達剤。
- 前記親水性製剤が、電荷を帯びたアルキル誘導体を含むことを特徴とする請求項1に記載の伝達剤。
- 前記親水性部分が、分子量が100〜3,000の親水性小分子化合物を含むことを特徴とする請求項1に記載の伝達剤。
- 前記親水性部分が、1級アミン基、2級アミン基、3級アミン基、4級アミン基及びそれらの混合物からなる群から選択された陽電荷を帯びた基を含むことを特徴とする請求項1に記載の伝達剤。
- 前記伝達剤の分子量が、400〜4,000ダルトンであることを特徴とする請求項1に記載の伝達剤。
- 前記伝達剤が、Nα-デオキシコリル-L-リジンメチルエステルを含むことを特徴とする請求項1に記載の伝達剤。
- (a)胆汁酸、ステロール、それら胆汁酸及びステロール誘導体及び分子量が500ダルトン以下の小型の疎水性分子からなる群から選択された疎水性部分と(b)前記疎水性部分と共有結合して陽電荷または陰電荷を帯びるかまたはそれらの塩の形態である親水性部分とを含んで成り立った伝達剤、及び生物学的活性剤の混合物を含んで成り立った組成物。
- 前記組成物が、温血動物に伝達した後、血流で脱複合体化される可塑性複合体を含むことを特徴とする請求項21に記載の組成物。
- 前記生物学的活性剤が、ヒト成長ホルモン、組換えヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモン、ブタ成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、α-インターフェロン、β-インターフェロン、γ-インターフェロン、インターロイキン-1、インターロイキン-2、インスリン、ブタインスリン、ウシインスリン、ヒトインスリン、ヒト組換えインスリン、インスリン様成長因子(Insulin-like Growth Factor;IGF)、インスリン様成長因子-1 (IGF-1)、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)、ヘパリン、未分画ヘパリン、ヘパリノイド、デルマタン、コンドロイチン、低分子量ヘパリン、ペンタサッカライド、カルシトニン、サケカルシトニン、ウナギカルシトニン、ヒトカルシトニン、エリスロポイエチン、心房利尿因子、抗原、単クローン抗体、ソマトスタチン、プロテアーゼ抑制剤、副腎皮質刺激ホルモン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、オキシトシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、卵胞刺激ホルモン、グルコセレブロシダーゼ、トロンボプロテイン、フグラスチム、プロスタグランジン、シクロスポリン、バソプレッシン、クロモリンナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム、クロモグリク酸ジナトリウム、バンコマイシン、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン断片、デスフェリオキサミン、抗菌剤、抗真菌剤及びビタミン;類似体、断片、模倣剤及びそれらのポリエチレングリコール改変誘導体;及びそれらの混合物からなる群から選択された製剤であることを特徴とする請求項21に記載の組成物。
- 前記生物学的活性剤が、インスリンを含むことを特徴とする請求項21に記載の組成物。
- 前記生物学的活性剤が、低分子量のヘパリンを含むことを特徴とする請求項21に記載の組成物。
- 前記生物学的活性剤が、カルシトニンを含むことを特徴とする請求項21に記載の組成物。
- 前記疎水性部分が、コール酸、デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、リトコール酸、ウルソコール酸、ウルソデオキシコール酸、イソウルソデオキシコール酸、ラゴデオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、グリコデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、デヒドロコール酸、ヒオコール酸及びヒオデオキシコール酸及びそれらの混合物からなる群から選択された胆汁酸であることを特徴とする請求項21に記載の組成物。
- 前記疎水性部分が、デオキシコール酸を含むことを特徴とする請求項21に記載の組成物。
- 前記疎水性部分が、コレスタノール、コプロスタノール、コレステロール、エピコレステロ−ル、エルゴステロール、エルゴカルシフェロ−ル及びそれらの混合物からなる群から選択されたステロールであることを特徴とする請求項21に記載の組成物。
- 前記疎水性製剤が、コレステロールであることを特徴とする請求項29に記載の組成物。
- 前記疎水性部分が、電荷を帯びたα-アミノ酸を含むことを特徴とする請求項21に記載の組成物。
- 前記電荷を帯びたα-アミノ酸が、リジン、アルギニンまたはヒスチジンを含むことを特徴とする請求項31に記載の組成物。
- 前記電荷を帯びたα-アミノ酸が、アスパラギン酸またはグルタミン酸を含むことを特徴とする請求項31に記載の組成物。
- 前記親水性部分が、電荷を帯びたジペプチドまたはトリペプチドを含むことを特徴とする請求項21に記載の組成物。
- 前記電荷を帯びたジペプチドまたはトリペプチドが、リジン、アルギニンまたはヒスチジンを含むことを特徴とする請求項34に記載の組成物。
- 前記電荷を帯びたジペプチドまたはトリペプチドが、アスパラギン酸またはグルタミン酸を含むことを特徴とする請求項34に記載の組成物。
- 前記親水性部分が、ポリアミンを含むことを特徴とする請求項21に記載の組成物。
- 前記ポリアミンが、スペルミジンまたはスペルミンを含むことを特徴とする請求項37に記載の組成物。
- 前記親水性製剤が、キレート剤を含むことを特徴とする請求項21に記載の組成物。
- 前記キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)またはジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)を含むことを特徴とする請求項39に記載の組成物。
- 前記親水性製剤が、電荷を帯びたアルキル誘導体を含むことを特徴とする請求項21に記載の組成物。
- 前記親水性部分が、分子量が100〜3,000の親水性小分子化合物を含むことを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記親水性部分が、1級アミン基、2級アミン基、3級アミン基、4級アミン基及びそれらの混合物からなる群から選択された陽電荷を帯びた基を含むことを特徴とする請求項21に記載の組成物。
- 前記伝達剤の分子量が、400〜4,000ダルトンであることを特徴とする請求項21に記載の組成物。
- 前記組成物が、賦形剤、希釈剤、崩解剤、乳化剤、可塑剤、着色剤及びそれらの混合物からなる群から選択された一つまたはそれ以上の製剤をさらに含むことを特徴とする請求項21に記載の組成物。
- 前記伝達剤が、Nα-デオキシコリル-L-リジンメチルエステルを含むことを特徴とする請求項21に記載の組成物。
- (a)胆汁酸、ステロール、それら胆汁酸及びステロール誘導体及び分子量が500ダルトン以下の小型の疎水性分子からなる群から選択された疎水性部分と(b)前記疎水性部分と共有結合して陽電荷または陰電荷を帯びるかまたはそれらの塩の形態である親水性部分とを含んで成り立った伝達剤、及び生物学的活性剤の混合物を含んで成り立った温血動物に生物学的活性剤を伝達するための剤形。
- 前記剤形が、賦形剤、希釈剤、崩解剤、乳化剤、可塑剤、着色剤及びそれらの混合物からなる群から選択された一つまたはそれ以上の製剤をさらに含むことを特徴とする請求項47に記載の温血動物に生物学的活性剤を伝達するための剤形。
- 前記疎水性部分が、コール酸、デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、リトコール酸、ウルソコール酸、ウルソデオキシコール酸、イソウルソデオキシコール酸、ラゴデオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、グリコデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、デヒドロコール酸、ヒオコール酸及びヒオデオキシコール酸及びそれらの混合物からなる群から選択された胆汁酸であることを特徴とする請求項47に記載の温血動物に生物学的活性剤を伝達するための剤形。
- 前記疎水性部分が、デオキシコール酸を含むことを特徴とする請求項47に記載の温血動物に生物学的活性剤を伝達するための剤形。
- 前記疎水性部分が、コレスタノール、コプロスタノール、コレステロール、エピコレステロ−ル、エルゴステロール、エルゴカルシフェロ−ル及びそれらの混合物からなる群から選択されたステロールであることを特徴とする請求項47に記載の温血動物に生物学的活性剤を伝達するための剤形。
- 前記疎水性製剤が、コレステロールであることを特徴とする請求項51に記載の温血動物に生物学的活性剤を伝達するための剤形。
- 前記疎水性部分が、電荷を帯びたα-アミノ酸を含むことを特徴とする請求項47に記載の温血動物に生物学的活性剤を伝達するための剤形。
- 前記電荷を帯びたα-アミノ酸が、リジン、アルギニンまたはヒスチジンを含むことを特徴とする請求項53に記載の温血動物に生物学的活性剤を伝達するための剤形。
- 前記電荷を帯びたα-アミノ酸が、アスパラギン酸またはグルタミン酸を含むことを特徴とする請求項53に記載の温血動物に生物学的活性剤を伝達するための剤形。
- 前記親水性部分が、電荷を帯びたジペプチドまたはトリペプチドを含むことを特徴とする請求項47に記載の温血動物に生物学的活性剤を伝達するための剤形。
- 前記電荷を帯びたジペプチドまたはトリペプチドが、リジン、アルギニンまたはヒスチジンを含むことを特徴とする請求項56に記載の温血動物に生物学的活性剤を伝達するための剤形。
- 前記電荷を帯びたジペプチドまたはトリペプチドが、アスパラギン酸またはグルタミン酸を含むことを特徴とする請求項56に記載の温血動物に生物学的活性剤を伝達するための剤形。
- 前記親水性部分が、ポリアミンを含むことを特徴とする請求項47に記載の温血動物に生物学的活性剤を伝達するための剤形。
- 前記ポリアミンが、スペルミジンまたはスペルミンを含むことを特徴とする請求項59に記載の温血動物に生物学的活性剤を伝達するための剤形。
- 前記親水性製剤が、キレート剤を含むことを特徴とする請求項47に記載の温血動物に生物学的活性剤を伝達するための剤形。
- 前記キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)またはジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)を含むことを特徴とする請求項61に記載の温血動物に生物学的活性剤を伝達するための剤形。
- 前記親水性製剤が、電荷を帯びたアルキル誘導体を含むことを特徴とする請求項1に記載の伝達剤。
- 前記親水性部分が、分子量が100〜3,000の親水性小分子化合物を含むことを特徴とする請求項47に記載の温血動物に生物学的活性剤を伝達するための剤形。
- 前記親水性部分が、1級アミン基、2級アミン基、3級アミン基、4級アミン基及びそれらの混合物からなる群から選択された陽電荷を帯びた基を含むことを特徴とする請求項47に記載の温血動物に生物学的活性剤を伝達するための剤形。
- 前記伝達剤の分子量が、400〜4,000ダルトンであることを特徴とする請求項47に記載の温血動物に生物学的活性剤を伝達するための剤形。
- 前記剤形が、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤または乳剤を含むことを特徴とする請求項47に記載の温血動物に生物学的活性剤を伝達するための剤形。
- 前記伝達剤が、Nα-デオキシコリル-L-リジンメチルエステルを含むことを特徴とする請求項47に記載の温血動物に生物学的活性剤を伝達するための剤形。
- (a)胆汁酸、ステロール、それら胆汁酸及びステロール誘導体及び分子量が500ダルトン以下の小型の疎水性分子からなる群から選択された疎水性部分と(b)前記疎水性部分と共有結合して陽電荷または陰電荷を帯びるかまたはそれらの塩の形態である親水性部分とを含んで成り立った伝達剤、及び生物学的活性剤の混合物を含んで成り立った組成物を投与することを含み成り立つ生物学的活性剤を温血動物に投与する方法。
- 前記組成物を投与することが、経口またはジェジュ回腸内(intra-jeju-ileum)投与であることを特徴とする請求項69に記載の生物学的活性制を温血動物に投与する方法。
- 前記伝達剤が、Nα-デオキシコリル-L-リジンメチルエステルを含むことを特徴とする請求項69に記載の生物学的活性剤を温血動物に投与する方法。
- (a)胆汁酸、ステロール、それら胆汁酸及びステロール誘導体及び分子量が500ダルトン以下の小型の疎水性分子からなる群から選択された疎水性部分と(b)前記疎水性部分と共有結合して陽電荷または陰電荷を帯びるかまたはそれらの塩の形態で、電荷を帯びたα-アミノ酸、ポリアミン、キレート剤、電荷を帯びたアルキル誘導体及び分子量が100〜3,000ダルトンの親水性の小分子化合物からなる群から選択された親水性部分とを含んで成り立ち、前記伝達剤の分子量が400〜4,000ダルトンである生物学的活性剤を伝達するための伝達剤。
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