MXPA06013251A

MXPA06013251A - Compuestos y composiciones de aril-cetona para suministrar agentes activos.

Info

Publication number: MXPA06013251A
Application number: MXPA06013251A
Authority: MX
Inventors: Parshuram Rath; Maria Isabel Gomez-Orellana; Edmund A Vuocolo
Original assignee: Emisphere Tech Inc
Priority date: 2004-05-14
Filing date: 2005-05-16
Publication date: 2007-02-28
Also published as: WO2005117854A3; US20080167217A1; CA2566161C; WO2005117854A2; EP1745004A2; ES2586423T3; JP2007538014A; EP1745004B1; CA2566161A1; BRPI0510221A; NZ551241A; EP1745004B8; AU2005249410A1; EP1745004A4; US9035085B2; JP4995080B2

Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de aril-cetona y composiciones que los contienen, los cuales facilitan el suministro de agentes activos. Los compuestos de aril-cetona tienen la formula (I) o una sal de la misma, en donde n = 1 a 9, y R1 a R5 son independientemente hidrogeno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 atomos de carbono, halogeno, hidroxilo, -NH-C(O)-CH3, u -O-C6H5.

Description

COMPU ESTOS Y COM POSIC IONES DE ARI L-CETONA PARA SU M I N ISTRAR AG ENTES ACTIVOS Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica N úmero 60/571 , 090, presentada el 1 4 de mayo de 2004, y de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/571 ,092 , presentada el 14 de mayo de 2004. Estas solicitudes se incorporan a la presente como referencia en su totalidad . CAM PO DE LA I NVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de aril-cetona para suministrar agentes activos a un objetivo. Estos compuestos son muy adecuados para formar mezclas no covalentes con agentes activos para administración oral y otras vías de administración a animales. También se dan a conocer métodos para la preparación y administración de estas composiciones . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los medios convencionales para suministrar agentes activos con frecuencia están severamente limitados por las barreras biológicas , qu ímicas, y físicas. Típicamente, estas barreras son impuestas por el medio ambiente a través del cual ocurre el suministro, el medio ambiente del objetivo para el suministro, y/o el objetivo mismo. Los agentes biológicamente y qu ímicamente activos son particularmente vulnerables a estas barreras. En el suministro a animales de agentes farmacológicos y terapéuticos biológicamente activos y químicamente activos, las barreras son impuestas por el cuerpo. Los ejemplos de las barreras físicas son la piel, el epitelio, las bicapas de lípido, y las membranas de diferentes órganos que son relativamente impermeables a ciertos agentes activos, pero que deben ser atravesadas antes de alcanzar un objetivo, tal como el sistema circulatorio. Las barreras químicas incluyen, pero no se limitan a, las variaciones del pH en el tracto gastrointestinal (Gl) y las enzimas de degradación. Estas barreras son de un significado particular en el diseño de sistemas de suministro oral. El suministro oral de muchos agentes activos sería la vía de elección para la administración a animales, sí no fuera por las barreras biológicas, químicas, y físicas. Entre los numerosos agentes que típicamente no son susceptibles a la administración oral están los péptidos biológicamente o químicamente activos, tales como la calcitonina y la insulina; los polisacáridos, tales como los mucopolisacáridos, incluyendo, pero no limitándose a, heparina; heparinoides; antibióticos; y otras sustancias orgánicas. Estos agentes se pueden hacer rápidamente inefectivos o se pueden destruir en el tracto gastrointestinal por la hidrólisis de ácido, las enzimas, y similares. En adición, el tamaño y la estructura de los fármacos macromoleculares pueden prohibir la absorción. Los métodos anteriores para administrar oralmente agentes farmacológicos vulnerables se han apoyado en la co-admínistración de adyuvantes (por ejemplo, resorcinoles y tensoactivos no iónicos, tales como oleil-éter de polioxietileno y éter de n-hexadecil-polietileno), para aumentar artificialmente la permeabilidad de las paredes intestinales, así como en la co-administración de inhibidores enzimáticos (por ejemplo, inhibidores de la tripsina pancreática, fluoro-fosfato de di-isopropilo (DFF), y trasilol), para inhibir la degradación enzimática. Los liposomas también se han descrito como sistemas de suministro de fármacos para insulina y heparina. Sin embargo, se precluye el uso de amplio espectro de estos sistemas de suministro de fármacos debido a que: (1) los sistemas requieren de cantidades tóxicas de adyuvantes o inhibidores; (2) no hay cargas de bajo peso molecular adecuadas disponibles, es decir, agentes activos; (3) los sistemas exhiben una pobre estabilidad y una vida de anaquel inadecuada; (4) los sistemas son difíciles de fabricar; (5) los sistemas fracasan para proteger al agente activo (carga); (6) los sistemas alteran adversamente el agente activo; ó (7) los sistemas fracasan para permitir o promover la absorción del agente activo. Se han utilizado microesferas proteinoides para suministrar productos farmacéuticos. Ver, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 5,401,516; 5,443,841; y Re. 35,862. En adición, se han utilizado ciertos aminoácidos modificados para suministrar productos farmacéuticos. Ver, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 5,629,020; 5,643,957; 5,766,633; 5,776,888; y 5,866,536; y las Publicaciones de Patentes Internacionales Números WO98/49135; WO00/06534; WO00/07979; WO00/40203; WO00/47188; WO00/50386; WO00/59863; WO01/32130, WO01/32596, WO01 /44199, WO01 /51454, WO02/02509, WO02/15959, WO02/16309, WO02/20466, WO02/19969, WO02/69937, y WO03/45306. Más recientemente, se ha conjugado un polímero con un aminoácido modificado o un derivado del mismo, por medio de un grupo de enlace, para proporcionar agentes de suministro poliméricos. Ver, por ejemplo, La Publicación de Patente Internacional Número WO 00/40203. Sin embargo, todavía existe una necesidad de sistemas de suministro simples y económicos que se preparen fácilmente, y que puedan suministrar agentes activos por diferentes vías. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de aril-cetona y composiciones que los contienen, que facilitan el suministro de agentes activos. Los compuestos de aril-cetona tienen la fórmula: Fórmula I y una sal de los mismos, en donde: n = 1 a 9, y R 1 a R5 son independientemente h idrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquen ilo de 2 a 6 átomos de carbono, halógeno, hid roxilo, -N H-C(O)-C H3, u -O-C6H5. De preferencia, R1 a R5 son i ndepend ientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, halógeno, o hidroxilo. En u na modalidad preferida , n = 2 a 8. En ot ra modal idad pre ferida n = •- 8. En ot ra modal idad pre ferida n = 7. En ot ra modal ¡dad pre ferida n = • 6. En ot ra modal idad pre ferida n = = 5. En ot ra modal idad pre ferida n = ¡ 4. En ot ra modal idad pre ferida n = • 3. En ot ra modal idad pre íerida n = 2, y R1 a R5 son hid rógeno. En ot ra modal idad pre ferida n = 8 , y R1 a R5 son hidrógeno. En ot ra modal idad pre ferida n = 7, y R1 a R5 son hidrógeno. En ot ra modal idad pre ferida n = 6, y R1 a R5 son hid rógeno. En ot ra modal idad pre ferida n = 5, y R1 a R5 son hid rógeno. En ot ra modal idad pre ferida n = 4, y R1 a R5 son hidrógeno. En ot ra modal idad prel ferida n = 3, y R1 a R5 son hid rógeno, En ot ra modal idad pre ferida R1 a R5 son hidrógeno. En ot ra modal idad prel ferida R1 a R5 son hidrógeno, y n = 2. En ot ra modal idad prel ferida R3 es hidroxilo. En ot ra modal idad prel ferida R3 es hidroxilo, y n = 8.

E n otra m odalidad preferida , R1 es hid roxilo. En otra modalidad preferida , R1 es hid roxilo, y n = 8. En otra modalidad preferida , R3 es metoxilo. En otra modalidad preferida , R3 es metoxilo, y n = 2. En otra modalidad preferida, R3 es metoxilo, y n = 3. En otra modalidad preferida , R2 y R4 son independientemente halógeno, y n = 2. En otra modalidad preferida , R2 y R4 son fl úor. En otra modalidad preferida , R2 y R4 son flúor, y n = 2. En otra modalidad preferida, R1 y R3 son metilo. En otra modalidad preferida , R1 y R3 son metilo, y n = 2. En otra modalidad preferida, R2 y R4 son metilo, R3 es metoxilo, y n = 4. En otra modalidad preferida , R3 es isopropilo. En otra modalidad preferida , R3 es isopropilo, y n = 3. En otra modalidad preferida , R1 es metoxilo. En otra modalidad preferida , R1 es metoxilo, y n = 2. En otra modalidad preferida, R3 es halógeno. En otra modalidad preferida , R3 es halógeno, y n = 2. En otra modalidad preferida , R3 es flúor, y n = 2. En otra modalidad preferida, R3 es metoxilo. En otra modalidad preferida , R3 es metoxilo, y n = 4. En otra modalidad preferida, R2 y R4 son metilo. En otra modalidad preferida , R2 y R4 son metilo, y n = 2. En otra modalidad preferida , R2 y R4 son metilo, y n = 4.

En otra modalidad preferida, R2 y R4 son metilo, y n = 6. En otra modalidad preferida, R2 y R3 son metilo, y n = 4. En otra modalidad preferida, R2 y R3 son metilo, y n = 2. En otra modalidad preferida, R1 y R4 son metilo, y n = 2. En otra modalidad preferida, R1 y R4 son independientemente halógeno. En otra modalidad preferida, R y R4 son independientemente halógeno, y n = 2. En otra modalidad preferida, R1 y R4 son independientemente halógeno, y n = 4. En otra modalidad preferida, R1 y R4 son cloro. En otra modalidad preferida, R1 y R4 son cloro, y n = 2. En otra modalidad preferida, R1 y R4 son cloro, y n = 4. En otra modalidad preferida, R1 y R4 son hidroxilo. En otra modalidad preferida, R1 y R4 son hidroxilo, y n = 8. En otra modalidad preferida, R1 y R4 son flúor. De una manera más preferible, R2, R3, y R5 son hidrógeno. En otra modalidad preferida, R1 y R3 son flúor. De una manera más preferible, R2, R4, y R5 son hidrógeno. En otra modalidad preferida, R3 es etilo. De una manera más preferible, R1, R2, R4, y R5 son hidrógeno. En otra modalidad preferida, R3 es alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como butoxílo o hexiloxilo. Más preferiblemente, R1, R2, R4, y R5 son hidrógeno. En otra modalidad preferida, R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, propilo, o pentilo. Más preferiblemente, R1 , R2, R4, y R5 son hidrógeno. En otra modalidad preferida, R3 es halógeno, tal como cloro. De una manera más preferible, R1 , R2, R4, y R5 son hidrógeno. En otra modalidad preferida, R3 es fenoxilo (-O-C6H5). De una manera más preferible, R1 , R2, R4, y R5 son hidrógeno. La presente invención también incluye cualquier combinación de los grupos R y definiciones de n anteriormente mencionados. Los compuestos preferidos incluyen , pero no se limitan a, los compuestos mostrados en seguida y las sales de los mismos: Acido 4-oxo-4-fenil-butírico Compuesto 1 Ácido beta-(4-acetamino-benzoil)-propiónico Compuesto 2 Ácido 10-(4-hidroxi-fenil)-10-oxo-decanoico Compuesto 3 Acido 10-(2-hidroxi-fenil)-10-oxo-decanoico Compuesto 4 Acido 4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-butírico Compuesto 5 Ácido 5-(4-metoxi-fenil)-5-oxo-pentanoico Compuesto 6 Acido 4-(3, 5-dif luoro-fenil )-4-oxo-butí rico Compuesto 7 Compuesto 8 Acido 4-(2,4-dimetil-fenil)-4-oxo-butírico Compuesto 9 Ácido 6-(4-metoxi-3,5-dimetil-fenil)-6-oxo-hexanoico Compuesto 10 Acido 5-(4-isopropil-fenil)-5-oxo-pentanoico Compuesto 11 Ácido 4-(2-metoxi-fenil)-4-oxo-butírico Compuesto 12 Ácido 4-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-butírico Compuesto 13 Ácido 6-(4-metoxi-fenil)-6-oxo-hexanoico Compuesto 14 Ácido 4-(3,5-dimetil-fenil)-4-butírico Compuesto 15 Acido 6-(3,4-dimetil-fenil)-6-oxo-hexanoico Compuesto 16 Acido 4-(3,4-dimetil-fenil)-4-oxo-butírico Compuesto 17 Ácido 4-oxo-4-(4-fenoxi-fenil)-butírico Compuesto 18 Acido 4-(2,5-dimetil-fenil)-4-oxo-butírico Compuesto 19 Acido 8-(3,5-dimetil-fenil)-8-oxo-octanoico Compuesto 20 Acido 6-(2,5-dicloro-fenil)-6-oxo-hexanoico Compuesto 21 Ácido 4-(2,5-dicloro-fenil)-4-oxo-butírico Compuesto 22 Ácido 6-(3,5-dimetil-fenil)-6-oxo-hexanoico Compuesto 23 Acido 10-(2,5-dihidroxi-fenil)-10-oxo-decanoico Compuesto 24 Ácido 8-oxo-8-fenil-octanoico Compuesto 25 Acido 6-(2,5-difluoro-fenil)-6-oxo-hexanoico Compuesto 26 Ácido 7-oxo-7-fenil-heptanoico Compuesto 27 Acido 7-oxo-7-fenil-heptanoico Compuesto 28 Acido 4-(4-etil-fenil)-4-oxo-butírico Compuesto 29 Ácido 4-(2,4-difluoro-fenil)-4-oxo-butírico Compuesto 30 Acido 4-(4-butoxi-fenil)-4-oxo-butírico Compuesto 31 Acido 4-oxo-4-(4-propil-fenil)-butírico 25 Compuesto 32 Acido 4-oxo-4-(4-pentil-fenil)-butírico Compuesto 33 Ácido 4-(4-hexiloxi-fenil)-4-oxo-butírico Compuesto 34 Acido 4-(2,5-difluoro-fenil)-4-oxo-butírico Compuesto 35 Acido 5-(4-cloro-fenil)-5-oxo-pentanoico 25 Compuesto 36 Acido 6-(3,5-difluoro-fenil)-6-oxo-hexanoico Compuesto 37 Ácido 4-oxo-4-p-tolil-butírico Compuesto 38 Ácido 6-oxo-6-fenil-hexanoico Com puesto 39 Acido 5-oxo-5-(4-fenoxi-fenil)-pentanoico Compuesto 40 Ácido 5-oxo-5-(3-fenoxi-fenil)-pentanoico Compuesto 41 Ácido 7-oxo-7-(3-fenoxi-fenil)-heptanoico Compuesto 42 También se pueden utilizar mezclas de estos compuestos de agentes de suministro. La invención también proporciona una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende cuando menos a uno de los compuestos de agentes de suministro de la presente invención , y cuando menos un agente activo. Estas composiciones suministran los agentes activos a los sistemas biológicos seleccionados en una mayor o mejor biodisponibílidad del agente activo, comparándose con la administración del agente activo sin el compuesto de agente de suministro. Los agentes activos adecuados incluyen, pero no se limitan a, mucopolisacáridos y polipéptidos. Los agentes activos preferidos incluyen, pero no se limitan a, heparina, calcitonina, hormona paratiroides (incluyendo sus fragmentos, tales como pTH[1-34], insulina, y PYY[3-36]. Un agente activo más preferido es la insulina. De acuerdo con una modalidad, el agente activo es heparina (por ejemplo, heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular). De acuerdo con otra modalidad, el agente activo es calcitonina. De acuerdo con todavía otra modalidad, el agente activo es hormona paratiroides o un fragmento de la misma (tal como pTH[1-34]. De acuerdo con todavía otra modalidad, el agente activo es PYY o un agonista de PYY (por ejemplo, PYY[3-36]. De acuerdo con todavía otra modalidad, el agente activo es insulina. También se proporciona una forma unitaria de dosificación que comprende a las composición de la presente invención. La forma unitaria de dosificación puede estar en la forma de un líquido o de un sólido, tal como una tableta, cápsula, o partícula, incluyendo un polvo o bolsita. Otra modalidad es un método para administrar un agente activo a un animal (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano), mediante la administración de una composición que comprenda cuando menos uno de los compuestos de agentes de suministro de la presente invención y el agente activo al animal. Las vías de administración incluyen la vía oral, íntracolónica, y pulmonar. Todavía otra modalidad es un método para el tratamiento de una enfermedad, o para lograr un efecto fisiológico deseado en un animal (por ejemplo un mamífero, tal como un ser humano), mediante la administración de la composición o de la forma unitaria de dosificación de la presente invención. Típicamente, el animal necesita dicho tratamiento. Todavía otra modalidad es un método para la preparación de una composición o forma unitaria de dosificación de la presente invención, mediante la mezcla de cuando menos un compuesto de agente de suministro de la presente invención, y cuando menos un agente activo. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Compuestos de Agentes de Suministro Los términos "alquilo", "alcoxilo", "alquenilo", y "alquinilo", como se utilizan en la presente, incluyen a los sustituyentes de alquilo, alcoxilo, alquenilo, y alquinilo lineales o ramificados, respectivamente. El término "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, butilo, butilo terciario, pentilo, y hexilo. El término "alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono" incluye, pero no se limita a, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, pentiloxilo, y hexiloxilo.

Los compuestos de agentes de suministro de la presente invención se pueden preparar mediante el mismo método y con los materiales de partida apropiados, como se utilizaron para preparar el compuesto 1 de los ejemplos que se encuentran más adelante. Los compuestos de agentes de suministro pueden estar en la forma del ácido carboxílico o sales del mismo (por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo). Las sales adecuadas incluyen, pero no se limitan a, sales orgánicas e inorgánicas, por ejemplo sales de metales alcalinos, tales como sodio, potasio, y litio; sales de metales alcalinotérreos, tales como magnesio, calcio, o bario; sales de amonio; aminoácidos básicos, tales como lisina o arginina; y aminas orgánicas, tales como dimetil-amína o piridina. De preferencia, las sales son las sales de sodio. Las sales pueden ser sales mono- o multí-valentes, tales como las sales mono-sódicas y las sales di-sódicas. Las sales también pueden ser solvatos, incluyendo solvatos de etanol, e hidratos. Las sales de los compuestos de agentes de suministro de la presente invención se pueden preparar mediante métodos conocidos en este campo. Por ejemplo, las sales de sodio se pueden preparar mediante la disolución del compuesto de agente de suministro en etanol, y se agrega hidróxido de sodio acuoso. El compuesto de agente de suministro se puede purificar mediante recristalización o mediante fraccionamiento sobre uno o más soportes cromatográficos sólidos, solos o ligados en fila. Los sistemas de solventes de recristalízación adecuados incluyen, pero no se limitan a, etanol, agua, heptano, acetato de etilo, acetonitrilo, metanol, y tetrahidrofurano (THF), y mezclas de los mismos. El fraccionamiento se puede llevar a cabo sobre un soporte cromatográfico adecuado, tal como alúmina, utilizando mezclas de metanol/propanol normal como la fase móvil; mediante cromatografía de fase inversa utilizando mezclas de ácido trifluoroacético/ acetonitrilo como la fase móvil; y mediante cromatografía de intercambio de iones utilizando agua o un regulador apropiado como la fase móvil. Cuando se lleva a cabo cromatografía de intercambio de aniones, se emplea de preferencia un gradiente de cloruro de sodio de 0 a 500 mM. El agente de suministro puede contener un polímero conjugado con él mediante un grupo de enlace seleccionado a partir del grupo que consiste en -NHC(O)NH-, -C(O)NH-, -NHC(O), -OOC-, -COO-, -NHC(O)O-, -OC(O)NH-, -CH2NH, -NHCH2-, -CH2NHC(O)O-, -OC(O)NHCH2-, -CH2NHCOCH2O-, -OCH2C(O)NHCH2-, -NHC(O)CH2O-, -OCH2C(O)NH-, -NH-, -O-, y enlace de carbono-carbono. De acuerdo con una modalidad, el agente de suministro polimérico no es un polipéptido o un poli-aminoácido. El polímero puede ser cualquier polímero, incluyendo, pero no limitándose a, copolímeros alternados, copolímeros de bloques, y copolímeros aleatorios, los cuales son seguros para usarse en mamíferos. Los polímeros preferidos incluyen, pero no se limitan a, polietileno; poliacrilatos; polimetacrilatos; poli-(oxietileno); poli-(propileno); poli-propilenglicol; polietilenglicol (PEG); y derivados de los mismos y combinaciones de los mismos. El peso molecular del polímero típicamente está en el intervalo de aproximadamente 100 a aproximadamente 200,000 Dáltones. El peso molecular del polímero de preferencia está en el intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 10,000 Dáltones. En una modalidad, el peso molecular del polímero está en el intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 600 Dáltones, y más preferiblemente está en el intervalo de aproximadamente 300 a aproximadamente 550 Dáltones. Agentes Activos Los agentes activos adecuados para utilizarse en la presente invención incluyen a los agentes biológicamente activos y a los agentes químicamente activos, incluyendo, pero no limitándose a, plaguicidas, agentes farmacológicos, y agentes terapéuticos. Los agentes activos adecuados incluyen aquéllos que se hacen menos efectivos, inefectivos, o que se destruyen en el tracto gastrointestinal, incluyendo mediante hidrólisis de ácido, enzimas, y similares. También se incluyen como agentes activos adecuados los agentes macromoleculares cuyas características físico-químicas, incluyendo el tamaño, la estructura, o la carga, prohiben o impiden la absorción cuando se dosifican oralmente. Por ejemplo, un agente que vaya a entrar al cuerpo, o que pueda beneficiarse de una mejor farmacocinética, incluyendo el suministro, por ejemplo cuando la biodisponibilidad oral es limitada o inexistente. Estos agentes son agentes biológicamente o químicamente activos para utilizarse en la presente invención, e incluyen, pero no se limitan a, macromoléculas, tales como péptidos, incluyendo proteínas y polipéptidos, incluyendo dipéptidos; hormonas; y sacáridos, incluyendo monosacáridos, polisacáridos, incluyendo disacáridos, mezclas de muco-polisacáridos; carbohidratos; lípidos; y moléculas orgánicas polares pequeñas (es decir, moléculas orgánicas polares que tengan un peso molecular de 500 Dáltones o menos); nucleósidos, otros compuestos orgánicos; y en particular los compuestos sin biodisponibilidad oral o con una biodisponibilidad oral limitada, incluyendo los compuestos que por sí mismos no pasen (o que pasen solamente una fracción de la dosis administrada) a través de la mucosa gastrointestinal y/o que sean susceptibles a la disociación química por los ácidos y enzimas del tracto gastrointestinal; o cualquier combinación de los mismos. Los ejemplos adicionales incluyen, pero no se limitan a, los siguientes, incluyendo las fuentes sintéticas, naturales, o recombinantes de los mismos: Agente Activo Adrenocorticotropina Amilina y agonistas de amilina Antígenos Antimicrobianos, incluyendo antibióticos, agentes anti-bacterianos y anti-fúngicos; los ejemplos no limitantes de los antibióticos incluyen los antibióticos de acción gram-positiva, bacteriocidas, Agente Activo lipopeptídícos, y peptídicos cíclicos, tales como daptomicina y análogos de la misma Agentes anti-migraña, tales como BI BM-4096BS BI BN4096BS - (1 -piperidin-carboxamida, N-[2-[[5-amino-1 -[[4-(4-piridinil)-1 -piperazinil)-carbonil]-pentil]-amino]-1 -[(3,5-dibromo-4-h¡droxi-fenil)-metil]-2-oxo-etil]-4-(1 ,4-dihidro-2-oxo-3-(2HO-quinazolinil)-[R-(R*,S*)]-), y otros antagonistas de proteínas relacionadas con el gen de calcitonina, succinato de sumatriptano Antivirales, incluyendo Aciclovir, Valaciclovir Factor natriurético auricular Bisfosfonatos, incluyendo alendronato, clodronato, etidronato, ibandronato, incadronato, minodronato, neridronato, olpadronato, pamidronato, risedronato, tiludronato, zoledronato, EB1053, e YH529 Calcitonina, incluyendo calcitonina de salmón, de anguila, porcina, y humana Colequistoquinina (CCK) y agonistas de CCK, incluyendo CCK-8; CPHPC Cromolín-Sodio (cromoglicato de sodio o de dísodio) Cíclosporina Desferríoxamina (DFO) Agente Activo Inhibidores de dípeptidil-peptidasa IV (DPP-4) Eritropoietina Exendina y agonistas de exendina, incluyendo Exendina-3 y Exendina-4 Filgrastim (factor estimulante de colonias de granulocitos); GM-CSF, (sargramostim) Nitrato de galio Hormona estimulante de folículos (recombínante y natural) Glucagon Péptido tipo glucagon 1 (GLP-1 ), glucagon , y péptido tipo glucagon 2 (G LP-2) Glucocerebrosidasa Hormona liberadora de gonadotropína Factor de liberación de hormona de crecimiento Hormonas liberadoras de hormona de crecimiento Hormonas de crecimiento, incluyendo hormonas de crecimiento humanas (hGH), hormonas de crecimiento humanas recombinantes (rhGH), hormonas de crecimiento bovinas, y hormonas de crecimiento porcinas Heparína, incluyendo heparina no fraccionada, heparinoides, Agente Activo dermatanos, condroitinas, heparina de bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular, heparina de ultra-bajo peso molecular, y heparinas sintéticas, incluyendo fondiparinux Insulina (incluyendo porcina, bovina, humana, y humana recombínante, teniendo opcionalmente contra-iones, incluyendo zinc, sodio, calcio, y amonio); factor de crecimiento tipo insulina IGF-1 Interferones, incluyendo a (por ejemplo, interferón alfacon-1 (disponible como Infergen® de Intermune, Inc. de Brisbane, CA)), ß, omega, y ? Interleucinas (por ejemplo, l nterleucina-1 ; l nterleucina-2; lnterleucina-1 1 ; e lnterleucina-21 ) Leptina (Proteína OB) Hormona luteinizante; hormona liberadora de hormona luteinizante; hormona estimulante de folículos Anticuerpos monoclonales (incluyendo retuxina y receptores de TNF-alfa solubles) Oxitocina; Hormona paratiroides (PTH), incluyendo sus fragmentos (incluyendo PTH 1 -34 y PTH 1 -38) Péptido YY (PYY), un agonista de PYY, o una mezcla de los mismos Agente Activo (incluyendo PYY[3-36]) Prostaglandinas Inhibidores de proteasa Somatostatina/octreotida Trombopoietina Vacunas, incluyendo aquéllas contra ántrax ó Y. Pestis, Influenza, y Herpes Vancomicina Vasopresina Vitaminas Incluyendo secretagogos, análogos, fragmentos, miméticos, o derivados modificados por polietilenglicol (PEG) de estos compuestos; o cualquier combinación de los mismos. "Péptido YY" o "PYY" significa un polipéptido del Péptido YY obtenido o derivado a partir de cualquier especie. Por consiguiente, el término "PYY" incluye tanto al péptido de 36 aminoácidos humano de longitud completa como se estipula en la SEQ I D NO: 2 de la Publicación Internacional Número WO 02/47712 (la cual es la contraparte del TCP para la Publicación de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 2002/0141985, la cual se incorpora a la presente como referencia) y Tatemoto, Proc. Nati. Acad. Sci. , E.U.A. 79: 2514-8, 1982, como las variaciones de especies de PYY, incluyendo, por ejemplo, PYY de murino, de hámster, de pollo, de bovino, de rata, y de perro, por ejemplo. "Agonista de PYY" significa cualquier compuesto que provoque un efecto de PYY para reducir la disponibilidad de nutrientes, por ejemplo un compuesto (1) que tenga actividad en la ingestión de alimento, en el vaciado gástrico, en la secreción pancreática, o en los ensayos de pérdida de peso descritos en los Ejemplos 1, 2, 5, ó 6 de la Publicación Internacional Número WO 02/47712 y Publicación de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 2002/0141985, y (2) que se enlace específicamente en un ensayo de receptor de Y (Ejemplo 10 de la Publicación Internacional Número WO 02/47712 y Publicación de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 2002/0141985), o en un ensayo de enlace competitivo con PYY marcado o PYY [3-36] de ciertos tejidos que tengan abundancia de receptores de Y, incluyendo, por ejemplo, área postrema (Ejemplo 9 de la Publicación Internacional Número WO 02/47712 y Publicación de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 2002/0141985), en donde el agonista de PYY no sea un polipéptido pancreático. De preferencia, los agonistas de PYY se enlazarían en estos ensayos con una afinidad mayor de aproximadamente 1 µM, y más preferiblemente con una afinidad mayor de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 nM. Estos agonistas pueden comprender un polipéptido que tenga un dominio PYY funcional, un fragmento activo de PYY, o un producto químico o molécula pequeña. Los agonistas de PYY pueden ser compuestos peptídicos o no peptídicos, e incluyen "análogos de agonistas de PYY", los cuales se refieren a cualquier compuesto estructuralmente similar a un PYY que tenga actividad de PYY típicamente en virtud del enlace a, o que de otra manera interactúe directa o indirectamente con, un receptor de PYY u otro receptor o receptores con los que el PYY mismo pueda interactuar para provocar una respuesta biológica. Estos compuestos incluyen derivados de PYY, fragmentos de PYY, moléculas de PYY extendidas que tengan más de 36 aminoácidos, moléculas de PYY truncadas que tengan menos de 36 aminoácidos, y moléculas de PYY sustituidas que tengan uno o más aminoácidos diferentes, o cualquier combinación de los anteriores. Estos compuestos también se pueden modificar mediante procesos tales como pegilación, amidacíón, glicosilación, acilación, sulfatación, fosforilación, acetilación, y ciclación. Un análogo de agonista de PYY es el PYY [3-36], identificado como la SEQ ID NO: 3 de la Publicación Internacional Número WO 02/47712 y Publicación de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 2002/0141985; Eberlein, Eysselein y colaboradores, Peptides 10: 797-803 (1989); y Grandy, Schimiczek y colaboradores, Regul. Pept. 51: 151-9 (1994). Los polipéptidos con números entre corchetes se refieren a los polipéptidos truncados que tienen la secuencia del péptido de longitud completa sobre las posiciones de los aminoácidos que están entre corchetes. Por consiguiente, PYY [3-36] tiene una secuencia idéntica a PYY sobre los aminoácidos 3 a 36. PYY [3-36] contiene aproximadamente el 40 por ciento de inmuno-reactividad total tipo péptido YY en extractos intestinales humanos y caninos, y aproximadamente el 36 por ciento de inmuno-reactividad total del péptido YY de plasma en un estado en ayunas hasta ligeramente más del 50 por ciento en seguida de un alimento. Es aparentemente un producto de disociación de dipeptidil-peptidasa IV (DPP4) del péptido YY. Como se reporta, el péptido YY [3-36] es un ligando selectivo en los receptores Y2 y Y5, que parecen ser farmacológicamente únicos para preferir los análogos de neuropéptido Y N-terminalmente truncados (es decir, fragmentos C-terminales). Un agonista de PYY puede enlazarse a un receptor de PYY con una afinidad más alta o más baja, demuestra una vida medía más larga o más corta in vivo o in vitro, o puede ser más o menos efectivo que el PYY nativo. Otros agonistas de PYY adecuados incluyen aquéllos descritos en la Publicación Internacional Número WO 98/20885, la cual se incorpora a la presente como referencia. El término "heparina", como se utiliza en la presente, se refiere a todas las formas de heparina, incluyendo, pero no limitándose a, heparina no fraccionada, heparinoides, dermatanos, condroitinas, heparina de bajo peso molecular (por ejemplo, tinzaparina (incluyendo tinzaparina-sodio)), heparina de muy bajo peso molecular, y heparina de ultra-bajo peso molecular. Los ejemplos no limitantes incluyen heparina no fraccionada, tal como heparina-sodio (por ejemplo, heparina-sodio USP, disponible en Scientific Protein Labs de Waunakee, Wl). La heparina tiene en general un peso molecular de aproximadamente 1,000 ó 5,000 a aproximadamente 30,000 Dáltones. El término "heparina de bajo peso molecular" se refiere en general a la heparina en donde cuando menos aproximadamente el 80 por ciento (en peso) de la heparina tiene un peso molecular de entre aproximadamente 3,000 y aproximadamente 9,000 Dáltones. Los ejemplos no limitantes de heparina de bajo peso molecular incluyen tinzaparina, enoxaprina, y daltiparina. La tinzaparina ha sido aprobada por la U.S. Food & Drug Administration (Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos) para el tratamiento de trombosis de vena profunda sintomática aguda con o sin embolia pulmonar, cuando se administra en conjunto con warfarina-sodio. La sal sódica de tinazaparina está disponible bajo la marca comercial registrada Innohep® de Pharmion Corporation de Boulder, CO. El término "heparina de muy bajo peso molecular" se refiere en general a la heparina en donde cuando menos aproximadamente el 80 por ciento (en peso) de la heparina tiene un peso molecular de entre aproximadamente 1,500 y aproximadamente 5,000 Dáltones. Un ejemplo no limitante de la heparina de muy bajo peso molecular es la bemiparina. El término "heparina de ultra-bajo peso molecular" se refiere en general a la heparina en donde cuando menos aproximadamente el 80 por ciento (en peso) de la heparina tiene un peso molecular de entre aproximadamente 1,000 y aproximadamente 2,000 Dáltones. Un ejemplo no limitante de la heparina de ultra-bajo peso molecular es el fondiparinux. El término "insulina" se refiere a todas las formas de insulina, incluyendo, pero no limitándose a, insulina naturalmente derivada y las formas sintéticas de insulina, tales como aquéllas descritas en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 4,421,685, 5,474,978, y 5,534,488, cada una de las cuales se incorpora a la presente como referencia en su totalidad. De conformidad con una modalidad, la insulina se administra en una dosis de aproximadamente 0.025 a aproximadamente 1.0 miligramos por kilogramo de peso corporal del receptor al día (mg/kg/día), de aproximadamente 0.06 a aproximadamente 0.25 miligramos/ kilogramo/día, o de aproximadamente 0.09 a aproximadamente 0.19 miligramos/kilogramo/día (basándose en el peso del agente activo). La dosis deseada se puede administrar ya sea como una sola dosis o como una dosis dividida. Sistemas de Suministro La composición de la presente invención comprende uno o más compuestos de agentes de suministro de la presente invención, y uno o más agentes activos. En una modalidad, se pueden utilizar uno o más de los compuestos de agentes de suministro, o sales de estos compuestos, o poli-aminoácidos, o péptidos, de los cuales, estos compuestos o sales forman una o más de las unidades de los mismos, como el agente de suministro, mediante su mezcla con el agente activo antes de su administración para formar una composición para administración.

Las composiciones para administración pueden estar en la forma de un líquido. El medio de solución puede ser agua (por ejemplo, para la calcitonina de salmón, hormona paratiroides, y eritropoietina), propilenglicol acuoso al 25 por ciento (por ejemplo, para heparina), y regulador de fosfato (por ejemplo, para rhGH). Otros vehículos de dosificación incluyen polietilenglicol. Se pueden preparar soluciones para dosificación mediante la mezcla de una solución del compuesto de agente de suministro con una solución del agente activo, justo antes de su administración. De una manera alternativa, se puede mezclar una solución del compuesto de agente de suministro (o del agente activo) con la forma sólida del agente activo (o compuesto de agente de suministro). El compuesto de agente de suministro y el agente activo también se pueden mezclar como polvos secos. El compuesto de agente de suministro y el agente activo también se pueden mezclar durante el proceso de fabricación. Las soluciones para dosificación pueden contener opcionalmente aditivos, tales como sales reguladoras de fosfato, ácido cítrico, glicoles, u otros agentes dispersantes. Se pueden incorporar aditivos estabilizantes en la solución, de preferencia en una concentración en el intervalo de entre aproximadamente el 0.1 y el 20 por ciento (peso/volumen). Las composiciones para administración alternativamente pueden estar en la forma de un sólido, tal como una tableta, cápsula, o partícula, tal como un polvo o una bolsita. Las formas de dosificación sólidas se pueden preparar mediante la mezcla de la forma sólida del compuesto con la forma sólida del agente activo. De una manera alternativa, se puede obtener un sólido a partir de una solución del compuesto y el agente activo mediante métodos conocidos en este campo, tales como secado por congelación (liofilización), precipitación, cristalización, y dispersión sólida. Las composiciones para administración de la presente invención también pueden incluir uno o más inhibidores de enzimas. Estos inhibidores de enzimas incluyen, pero no se limitan a, compuestos tales como actinonína o epiactinonina y derivados de las mismas. Otros inhibidores de enzimas incluyen, pero no se limitan a, aprotinina (Trasylol) y el inhibidor de Bowman-Birk. La cantidad del agente activo utilizada en una composición para administración de la presente invención es una cantidad efectiva para llevar a cabo el propósito del agente activo particular para la indicación objetiva. La cantidad de agente activo en las composiciones típicamente es una cantidad farmacológicamente, biológicamente, terapéuticamente, o químicamente efectiva. Sin embargo, la cantidad pueden ser menor que la cantidad cuando se utiliza la composición en una forma unitaria de dosificación, debido a que la forma unitaria de dosificación puede contener una pluralidad de composiciones de compuesto de agente de suministro/agente activo, o puede contener una cantidad farmacológicamente, biológicamente, terapéuticamente, o químicamente efectiva dividida. La cantidad efectiva total puede entonces administrarse en unidades acumulativas que contengan, en total, una cantidad efectiva del agente activo. La cantidad puede ser más de una cantidad típica si se pretende que la forma unitaria de dosificación sea para una dosificación prolongada, tal como en una forma de liberación sostenida. La cantidad total de agente activo que se va a utilizar se puede determinar mediante métodos conocidos por los expertos en este campo. Sin embargo, debido a que las composiciones de la invención pueden suministrar agentes activos de una manera más eficiente que las composiciones que contengan al agente activo solo, se pueden administrar al sujeto cantidades más bajas de los agentes biológicamente o químicamente activos que las empleadas en las formas unitarias de dosificación o sistemas de suministro anteriores, mientras que todavía se alcanzan los mismos niveles en sangre y/o los mismos efectos terapéuticos. En general, la proporción en peso del agente de suministro al agente activo está en el intervalo de aproximadamente 0.1:1 a aproximadamente 1000:1, y de preferencia de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 300:1. La proporción en peso variará de acuerdo con el agente activo y con la indicación particular para la que se administre el agente activo. Los compuestos de agentes de suministro que se dan a conocer en la presente hacen posible y/o facilitan el suministro de agentes biológicamente y químicamente activos, incluyendo en el suministro oral, intranasal, sublingual, gástrico, intestinal, incluyendo intraduodenal, yeyunal, y al íleo; en sistemas subcutáneos, bucales, intracolónicos, rectales, vaginales, mucosales, pulmonares, transdérmicos, intradérmicos, parenterales, intravenosos, intramusculares, y oculares, así como para atravesar la barrera hematoencefálica. Las formas unitarias de dosificación también pueden incluir cualquiera o una combinación de excipientes, diluyentes, desintegrantes, lubricantes, plastificantes, colorantes, saborizantes, agentes enmascaradores del sabor, azúcares, edulcorantes, sales, y vehículos de dosificación, incluyendo, pero no limitándose a, agua, 1 ,2-propano-diol, etanol, aceite de olivo, o cualquier combinación de los mismos. Los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para administrar agentes biológicamente o químicamente activos a cualesquiera animales, incluyendo, pero no limitándose a, aves, tales como pollos; insectos; y mamíferos, incluyendo, pero no limitándose a: roedores, mamíferos acuáticos, animales domésticos tales como perros y gatos, animales de granja tales como ovejas, cerdos, reses y caballos, y primates, de preferencia seres humanos. El sistema es particularmente conveniente para suministrar agentes químicamente o biológicamente activos que de otra manera se destruirían o se harían menos efectivos en las condiciones encontradas antes de que el agente activo llegue a su zona objetiva (es decir, el área en donde se vaya a liberar el agente activo de la composición de suministro), y dentro del cuerpo del animal al que se administren. En particular, los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para administrar oralmente los agentes activos, en especial aquéllos que ordinariamente no se pueden suministrar oralmente, o aquéllos para los que se desee un mejor suministro. Las composiciones que comprenden a los compuestos y agentes activos, tienen utilidad en el suministro de agentes activos a los sistemas biológicos seleccionados, y en una mayor o mejor biodisponibilidad del agente activo, comparándose con la administración del agente activo sin el agente de suministro. El suministro se puede mejorar mediante el suministro de más agente activo durante un período de tiempo, o en el suministro del agente activo en un período de tiempo particular (tal como para efectuar un suministro más rápido o demorado), o en el suministro del agente activo en un tiempo específico, o durante un período de tiempo (tal como el suministro sostenido). Otra modalidad de la presente invención es un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad, o para lograr un efecto fisiológico deseado, tal como los mencionados en la tabla que se encuentra más adelante, en un animal, mediante la administración de la composición de la presente invención. De preferencia, se administra una cantidad efectiva de la composición para el tratamiento o la prevención de la enfermedad deseada, o para lograr el efecto fisiológico deseado. Las indicaciones específicas para los agentes activos se pueden encontrar en The Physicians' Desk Reference (58a Edición, 2004, Medical Economics Company, Inc. , Montvale, NJ), el cual se incorpora a la presente como referencia. Los agentes activos de la tabla que se encuentra más adelante incluyen sus secretagogos, análogos, fragmentos, míméticos, y derivados modificados por polietilenglicol. Tabla 1 Por ejemplo, una modalidad de la presente invención es un método para el tratamiento de un paciente que tenga o que sea susceptible a la diabetes, mediante la administración de insulina y cuando menos uno de los compuestos de agentes de suministro de la presente invención . En seguida de la administración, el agente activo presente en la composición o forma unitaria de dosificación se absorbe en la circulación. La biodisponibilidad del agente se puede evaluar fácilmente midiendo una actividad farmacológica conocida en la sangre, por ejemplo un aumento en el tiempo de coagulación sanguínea causado por la heparina, o una disminución en los niveles de calcio circulante causada por la calcitonina. De una manera alternativa, se pueden medir directamente los niveles circulantes del agente activo mismo. EJEMPLOS DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitación. Todos los porcentajes se dan en peso, a menos que se indique de otra manera. Los análisis de resonancia magnética nuclear de protones (1H RMN) para los compuestos enlistados más adelante, se condujeron en un espectrómetro Bruker® de 300 MHz (Bruker-Physik AG, Silberstreifen, Alemania) o en un espectrómetro JEOL de 400 MHz (JEOL USA, Inc., Peabody, MA), utilizando sulfóxido de dimetílo (DMSO-d6) como el solvente, a menos que se indique de otra manera. Los análisis de cromatografía de líquidos/espectrometría de masas (LC-MS) se llevaron a cabo con un Agilent Technologies, LC/MSD 1100 (un solo cuad.) con los siguientes parámetros: Fase Móvil A: 50:950:5 de acetonitrilo:agua:ácido acético (volumen/volumen/volumen). Fase Móvil B: 950:50:5 de acetonitrilo:agua:ácido acético (volumen/volumen/volumen). Gradiente de Elución: gradiente lineal de 4 minutos con el 0 al 100 por ciento de B; el tiempo total por inyección es de 11 minutos. Volumen de inyección: 5 microlitros. Columna: Cartucho de Resolución Rápida ZORBAX, SB-C18, 2.1 x 30 milímetros, 3.5 mieras. Tamaño de partículas, catálogo # 873700-902. Temperatura de la columna: 40°C. Detección Ultravioleta a 244 nanómetros. Parámetros MSD: Fuente: API-ES, polaridad positiva. Parámetros de Exploración: Intervalo de masas: 125.00-600.00 Fragmentador: 60 V Ganancia: 1.0 EMV Umbral: 150 Cámara de Pulverización: Temperatura del gas: 350°C Gas de secado: 12.0 litros/minuto Presión de nebulización: 2.8 kg/cm2 VCap 4.000V positivo/negativo Ejemplo 1 - Preparación de los Compuestos Los compuestos se pueden preparar de acuerdo con las reacciones para la preparación del compuesto 1 con los materiales de partida apropiados. (Compuesto 1) - Ácido 4-oxo-4-fenil-butírico: A 10 gramos (56 milimoles) del ácido 3-benzoil-propiónico (adquirido en Aldrich Corp. (St. Louis, MO), Número de Catálogo B13802), se les agregaron 10 mililitros de agua. La mezcla se agitó, y se agregaron 28 mililitros de hidróxido de sodio 2N (acuoso). La solución resultante se agitó durante 2 horas, y el producto sólido se recolectó después de que se liofilizó la solución. 1H RMN (d6-DMSO): d 7.9, d, 2H, (aril-Hs); d 7.6, 6, H, (aril-Hs); d 7.5, t, 2H, (aril-Hs); d 3.1, t, 2H (CH2 a para carbonilo); d 2.2, t, 2H (CH2 a para COOH); no se observó pico de COOH debido al agua presente en la muestra. El Compuesto 1 también se adquirió en Aldrich, Número de Catálogo B13802. (Compuesto 2) - Ácido 4-(4-acetil-amino-fenil)-4-oxo-butírico: A un matraz de 500 mililitros, equipado con agitador mecánico y bajo una atmósfera inerte, se le agregaron acetanilida (50 gramos, 370 milimoles), anhídrido succínico (37 gramos, 370 milimoles), y 200 mililitros de disulfuro de carbono. El recipiente de reacción s& enfrió con un baño de hielo externo mientras que se agregaba tricloruro de aluminio(lll) (185 gramos, 1,390 milimoles) durante 1 hora. Se agregó disulfuro de carbono adicional (75 mililitros), la reacción se agitó durante 1 hora con un baño de hielo externo, y luego se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El recipiente de reacción se enfrió con un baño de hielo externo, y se agregó hielo (75 mililitros) a la reacción para apagarla. La mezcla se transfirió a un vaso de precipitados de 2 litros, y se agregó hielo hasta que el volumen final fue de 1,400 mililitros. El material insoluble se recolectó mediante filtración con succión, y se lavó con 100 mililitros de agua 2 veces. Entonces el sólido se disolvió en 1,000 mililitros de bicarbonato de sodio acuoso al 8 por ciento, y se agitó durante 3 horas, se diluyó con 200 mililitros adicionales de agua, y se filtró para remover las impurezas insolubles. La solución filtrada se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1 M hasta un pH = 2. El precipitado del producto crudo se recolectó mediante filtración, y se volvió a disolver en agua caliente (1,250 mililitros) (80-85°C), se removió el material insoluble mediante decantación, y la mezcla se enfrió a 4°C. El producto (8.45 gramos, 10 por ciento) se aisló mediante filtración como cristales amarillos grisáceos. Encontrado: C 61.20, H 5.63 %, N 5.94 %; C12H23NO4 requiere C: 61.27, H: 5.58 %, N: 5.96 %; 1H RMN (d6-DMSO): d 12.2, s, 1H (COOH); d 10.3, s, 1H (NH); d 7.9 d, 2H (aril-Hs); d 7.7 d, 2H (aril-Hs); 3.2, t, 2H (CH2 a para carbonilo); d 2.6, t, 2H (CH2 a para COOH); d 2.1, s, 3H (CH3). (Compuesto 3) - Ácido 10-(4-hidroxi-fenil)-10-oxo-decanoico: Un matraz de 500 mililitros, equipado con un condensador de reflujo y bajo una atmósfera inerte, se cargó con ácido decanodioico (20 gramos, 296 milimoles) y anhídrido acético (280 mililitros, 2.96 moles). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. El ácido acético y el exceso de anhídrido acético se removieron bajo presión reducida. El producto se utilizó sin mayor purificación. A un matraz de 500 mililitros, equipado con agitador mecánico y bajo una atmósfera inerte, se le agregaron la oxa-cicloundecano-2,11-díona previamente hecha (20 gramos, 108.5 milimoles), fenol (10.22 gramos, 108.5 milimoles), y 200 mililitros de disulfuro de carbono. Se agregó tricloruro de aluminio(lll) (72.34 gramos, 542 milimoles), y la reacción se agitó durante 72 horas. El disulfuro de carbono se decantó, y se agregó cuidadosamente hielo hasta que se disolvió la mayor parte de la mezcla. El material insoluble se recolectó mediante filtración con succión, y se lavó con 100 mililitros de agua 2 veces. Entonces el sólido se disolvió en 100 mililitros de hidróxido de sodio acuoso 1 M, y luego se acidificó cuidadosamente con ácido clorhídrico acuoso 1 M hasta un pH = 7.5. Los sólidos que se formaron se removieron mediante filtración, y la solución progenitora se continuó acidificando hasta un pH de 2.5. El precipitado del producto crudo se recolectó mediante filtración, y se lavó con 100 mililitros de agua 1 vez. El producto crudo se disolvió en 100 mililitros de hidróxido de sodio acuoso 1 M, y luego se acidificó cuidadosamente con ácido clorhídrico acuoso 1 M hasta un pH = 7.5, y se filtraron las impurezas que se precipitaron. La solución progenitora se acidificó adicionalmente hasta un pH de 2. El producto crudo se recolectó mediante filtración, y se lavó con 50 mililitros de agua 2 veces. El producto se recristalizó a partir de acetona. El producto aislado (1.2 gramos, 4 por ciento) se recolectó mediante filtración. Encontrado: C 69.00, H 7.81 %; C?6H22O4 requiere C: 69.04, H: 7.97 %. 1H RMN (d6-DMSO): d 12.0, bs, 1H (COOH); d 10.3, bs, 1H (aril-hidroxilo); d 7.8, d, 2H (aril-Hs); d 6.8, d, 2H (aril-Hs); d 2.9, t, 2H (CH2 a para carbonilo); d 2.2, t, 2H (CH2 a para COOH); d 1.5, multiplete, 4H (CH2s ß para carbonilo, y ß para COOH); d 1.3, multiplete, 8H (el resto de CH2s).

(Compuesto 4) - Acido 10-(2-hidroxi-fenil)-10-oxo-decanoico: A un matraz de 100 mililitros se le agregaron cloruro de metileno (50 mililitros), 9-bromo-nonanol (7.63 gramos, 34.2 milimoles), y cloruro de trimetil-silílo (4.5 mililitros, 35.5 milimoles), y se dejaron agitándose bajo nitrógeno durante 20 minutos. Entonces se agregó trietil-amina (5.0 mililitros, 35.9 milimoles), y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó entonces con 80 mililitros de hexano, se filtró, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se diluyó nuevamente con 80 mililitros de hexano, se filtró, y luego se concentró bajo presión reducida, para dar 9.7 gramos (96 por ciento) de un líquido amarillo, el cual se utilizó sin mayor purificación. Se agregaron por goteo 5.69 gramos (19.3 milimoles) del (9-bromo-noniloxi)-trimetil-silano previamente preparado, a un matraz de 50 mililitros, bajo una atmósfera inerte que contenía metal de magnesio (0.59 gramos, 24.3 milimoles), 20 mililitros de tetrahidrofurano, y se utilizó un pequeño cristal de yodo para iniciar la reacción de Grignard. En un matraz de 100 mililitros, bajo una atmósfera inerte, una solución de salicililaldehído (2.1 mililitros, 19.7 milimoles) en 20 mililitros de tetrahidrofurano se enfrió con un baño de hielo externo. Entonces la solución de aldheído enfriada se trató con bis-(trimetil-silil)-amida de litio 1.0 M (20.0 mililitros, 20 milimoles). La reacción de Grignard se enfrió con un baño de hielo externo después de la agitación durante 1 hora. Entonces se agregó por goteo la reacción de Grignard enfriada por medio de una cánula a la solución de aldehido durante un período de 5 minutos con agitación constante. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente, y se continuó agitando durante la noche La reacción se vertió en 40 mililitros de acetato de etilo, y se apagó con 15 mililitros de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se lavó con 2 porciones de 25 mililitros de ácido clorhídrico acuoso al 4 por ciento, seguidas por 1 porción de 20 mililitros de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El salicililaldehído residual se removió mediante destilación Kugelrohr, y el residuo resultante se utilizó sin mayor purificación. Un matraz de 100 mililitros se cargó con el 1-(2-hidroxi-fenil)-undecano-1 ,11-diol (5.0 gramos, 18.9 milimoles), y 50 mililitros de dimetil-formamida. A esto se le agregó dicromato de piridinio (32.9 gramos, 87.5 milimoles). (La adición fue levemente exotérmica). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en 50 mililitros de acetato de etilo, y se lavó con 200 mililitros de agua, 30 mililitros de ácido clorhídrico acuoso al 4 por ciento, 30 mililitros de agua, y finalmente con 30 mililitros de salmuera. La capa orgánica se agitó entonces con 10 gramos de gel de sílice durante 15 minutos, se secó con sulfato de sodio, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo grisáceo se recristalizó a partir de etanol/agua. El producto (0.5 gramos, 10 por ciento) se aisló como un sólido grisáceo, p.f. 85-87°C. Análisis de combustión: Encontrado: C 69.01, H 8.36 %; C16H22O4 requiere C: 69.54, H: 8.02 %. 1H RMN (d6-DMSO): d 12.0, s, 1H (COOH); d 7.9, dd, 1H (aril-H); d 7.5, dt, 1H (aril-H); d 6.9, multiplete complejo, 2H (aril-Hs), 3.1, t, 2H (CH2 a para carbonilo); d 2.2, t, 2H (CH2 a para COOH); d 1.6, multiplete, 2H (CH2 ß para carbonilo); d 1.5, multiplete, 2H (CH2 ß para COOH); d 1.3, multiplete, 8H (el resto de CH2s). (Compuesto 5) - Ácido 4-(4-metox¡-fenil)-4-oxo-butírico: Un matraz de fondo redondo de 500 mililitros, equipado con una barra de agitación magnética y una atmósfera inerte (gas de nitrógeno), se cargó con 5.25 mililitros (48.3 milimoles) de anisol, 4.83 gramos (48.3 mílimoles) de anhídrido succínico, 125 mililitros de 1 ,1 ,2,2-tetracloro-etano, y 125 mililitros de nitro-benceno. El recipiente de reacción se enfrió con un baño de hielo externo, y se agitó durante 30 minutos. Se agregó tricloruro de aluminio (14.2 gramos, 106.4 milimoles) a la solución amarilla pálida, la cual entonces se convirtió hasta un color café rojizo oscuro. El baño de hielo se removió, y la reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente durante 36 horas. La reacción se enfrió nuevamente con un baño de hielo externo. Se preparó la solución acida vertiendo una solución de cloruro de hidrógeno 1 N en un vaso de precipitados de 100 mililitros llenado con hielo. Esta solución se agregó a la mezcla de reacción cuidadosamente por goteo al principio, hasta que la reacción se hizo transparente con el precipitado blanco. Después de ese punto, se agregó cuidadosamente una porción de 10 mililitros para probar la reactividad, y luego se agregó el resto de la mezcla de hielo/ácido. Se agregó una segunda mezcla de 100 mililitros de hielo/acido, se removió el baño de hielo externo, y la emulsión pálida se. agitó durante 2 horas. Se recolectó un precipitado blanco a partir de la emulsión mediante filtración con succión. Este sólido se disolvió en 300 mililitros de hidróxido de sodio 0.3 M, se lavó con 100 mililitros de acetato de etilo, y se acidificó a un pH de aproximadamente 1 con ácido clorhídrico 1 M. El precipitado blanco que se recolectó después de la filtración al vacío se lavó con 100 mililitros de agua desionizada 3 veces, y se secó. El producto (4.7 gramos, 47 por ciento) se aisló como un sólido blanco, p.f. 149-150°C. Análisis de combustión: Encontrado: C 63.52, H 5.78 %; CnH12O4 requiere C: 63.45, H: 5.81 %. 1H RMN (d6-DMSO): d 12.2, s, 1H (COOH); d 7.9, d, 2H (aril-Hs); d 7.0, 3, 2H (aril-Hs); d 3.8, s, 3H (OMe Hs); d 3.2, t, 2H (CH2 apara carbonilo); d 2.5, t, 2H (CH2 a para COOH). (Compuesto 6) - Ácido 5-(4-metoxi-fenil)-5-oxo-pentanoico: Este compuesto se preparó de una manera similar al compuesto 5, excepto que se utilizó anhídrido glutárico en lugar del anhídrido succínico, p.f. 141-142°C. Encontrado: C 64.65, H 6.34 %; C12H14O4 requiere C: 64.85, H: 6.35 %. 1H RMN (d6-DMSO): d 12.2, s, 1H (COOH); d 7.9, d, 2H (aril-Hs); d 7.0, d, 2H (aril-Hs); d 3.8, s, 3H (OMe Hs); d 3.0, t, 2H (CH2 a para carbonilo); d 2.3, t, 2H (CH2 a para COOH); d 1.8, quintuplete, 2H (CH2 entre los otros dos).

El Compuesto 7 se adquirió en Aldrich Corp. (St. Louis, MO), Número de Catálogo 514683. El Compuesto 8 se adquirió en Aldrich, Número de Catálogo B12687. El Compuesto 9 se adquirió en Aldrich, Número de Catálogo S346810. El Compuesto 10 se adquirió en Rieke Metals, Inc. (Lincoln, Nebraska), Número de Catálogo 7013D. El Compuesto 11 se adquirió en Rieke, Número de Catálogo 7148C.

(Compuesto 11) - Sal sódica del ácido 5-(4-isopropil-fenil)-5-oxo-pentanoico: El Compuesto 11 se preparó como sigue. El ácido 5-(4-isopropil-fenil)-5-oxo-pentanoico (5 gramos, 21,3 milimoles) se disolvió en 75 mililitros de etanol en un matraz de 250 mililitros. Se agregó hidróxido de sodio (0.85 gramos, 21.3 milimoles), y la reacción se agitó durante la noche bajo presión reducida sobre un evaporador giratorio. El sólido se secó al vacío, y se utilizó sin mayor purificación, encontrado: C 60.24, H 6.66, Na 9.21 %; C14H17O3Na requiere C: 61.28, H: 6.98, Na 8.38 %. 1H RMN (D2O): d 7.7, d, 2H (aril-Hs); d 7.2, d, 2H (aril-Hs); d 2.9, t, 2H (CH2 a para carbonilo); d 2.8, multiplete, 1H (CH del grupo isopropilo); d 2.1, t, 2H (CH2 a para COOH); d 1.8, q, 2H (CH2 ß para tanto carbonilo como COOH); d 1.1, d, 6H (CH3s del grupo ¡sopropilo).

El Compuesto 12 se adquirió en Rieke, Número de Catálogo 7060B. El Compuesto 13 se adquirió en Acros Organics EUA (Morris Plains, NJ), Número de Catálogo 17.522.62. El Compuesto 14 se adquirió en Rieke, Número de Catálogo 7011D. El Compuesto 15 se adquirió en Rieke, Número de Catálogo 7036B. El Compuesto 16 se adquirió en Rieke, Número de Catálogo 7012D. El Compuesto 17 se adquirió en Rieke, Número de Catálogo 7012B. El Compuesto 18 se adquirió en Rieke, Número de Catálogo 7055B. El Compuesto 19 se adquirió en Rieke, Número de Catálogo 7005b. El Compuesto 20 se adquirió en Rieke, Número de Catálogo 7036F. El Compuesto 21 se adquirió en Rieke, Número de Catálogo 7144D. El Compuesto 22 se adquirió en Rieke, Número de Catálogo 7144B. El Compuesto 23 se adquirió en Rieke, Número de Catálogo 7036D.

(Compuesto 24) - Acido 10-(2,5-dihidroxi-fenil)-10-oxo-decanoico: Un matraz de 500 mililitros, equipado con un condensador de reflujo y bajo una atmósfera inerte, se cargó con ácido decanodioíco (20 gramos, 296 milimoles) y anhídrido acético (280 mililitros, 2.96 moles). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. El ácido acético y el exceso de anhídrido acético se removieron bajo presión reducida. El producto se utilizó sin mayor purificación. A un matraz de 500 mililitros, equipado con un agitador mecánico y bajo una atmósfera inerte, se le agregaron la oxa-cicloundecano-2,11-diona previamente hecha (37.95 gramos, 206 milimoles), 1 ,4-diacetoxi-benceno (20 gramos, 103 milimoles), y 200 mililitros de disulfuro de carbono. Se agregó tricloruro de aluminio(lll) (68.7 gramos, 515 milimoles), y la reacción se agitó durante 72 horas. El disulfuro de carbono se decantó, y se agregó cuidadosamente hielo hasta que se disolvió la mayor parte de la mezcla. El material insoluble se recolectó mediante filtración con succión, y se lavó con 100 mililitros de agua 2 veces. Entonces el sólido se disolvió en 50 mililitros de hidróxido de sodio acuoso 1 M, y se agitó durante 1 hora. La solución se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1 M hasta un pH = 2. El precipitado del producto crudo se recolectó mediante filtración, y se volvió a disolver en acetonitrilo (50 mililitros) y cloruro de metileno (15 mililitros), y se dejó precipitar lentamente durante una semana. El polvo color café resultante se recolectó mediante filtración, y se recristalizó a partir de 10:3 de ácido acético:agua. El producto (0.8 gramos, 3 por ciento) se aisló mediante filtración. Encontrado: C 65.55, H 7.69 %; C16H22O5 requiere C: 65.29, H: 7.53 %. 1H RMN (d6-DMSO): d 12.0, s, 1H (COOH); d 11.4, s, 1H (aril-hidroxilo); d 9.2, s, 1H (aril-hidroxilo); d 7.2, d, 1H (aril-H); d 7.0, dd, 1H (aril-H); d 6.8, d, 1H (aril-Hs), 3.0, t, 2H (CH2 a para carbonilo); d 2.2, t, 2H (CH2 a para COOH); d 1.6, multiplete, 2H (CH2 ß para carbonilo); d 1.5, multiplete, 2H (CH2 ß para COOH); d 1.3, multiplete, 8H (el resto de CH2s). El Compuesto 25 se adquirió en Lancaster Synthesis Inc. (Windham NH), Número de Catálogo 8395. El Compuesto 26 se adquirió en Rieke, Número de Catálogo 7067D. El Compuesto 27 se adquirió en Lancaster, Número de Catálogo 8431. El Compuesto 28 se adquirió en Acros, Número de Catálogo 34434. El Compuesto 29 se adquirió en Alfa Aesar (Ward Hill, MA), Número de Catálogo B20767. El Compuesto 30 se adquirió en Rieke, Número de Catálogo 7066B. El Compuesto 31 se adquirió en Maybridge Chemicals (Cornwall, Inglaterra), Número de Catálogo BTB10247. El Compuesto 32 se adquirió en Maybridge, Número de Catálogo BTB09815. El Compuesto 33 se adquirió en Maybridge, Número de Catálogo BTB09813. El Compuesto 34 se adquirió en Maybridge, Número de Catálogo BTB10249. El Compuesto 35 se adquirió en Rieke, Número de Catálogo 7067B. El Compuesto 36 se adquirió en Acros, Número de Catálogo 335595000. El Compuesto 37 se adquirió en Rieke, Número de Catálogo 7048D. El Compuesto 38 se adquirió en TCI America (Portland, Oregon), Número de Catálogo M1377. El Compuesto 39 se adquirió en TCI, Número de Catálogo B2182. Los Compuestos 40 a 42 se pueden preparar mediante los métodos anteriormente mencionados, sustituyendo los materiales de partida apropiados. Ejemplo 2 - Datos Experimentales Suministro de Heparina - Suministro Oral/lntracolónico Se prepararon soluciones de dosificación para intubación oral (PO) y/o intracolónica (IC) conteniendo un compuesto de agente de suministro y heparina-sodio USP en propilenglicol acuoso al 25 por ciento. Se utilizó la sal sódica del compuesto, o bien el ácido libre se convirtió hasta la sal sódica con un equivalente de hidróxido de sodio. Típicamente, se mezclaron el compuesto de agente de suministro y la heparina (de aproximadamente 166 a 182 Unidades Internacionales/miligramo) mediante vórtex como polvos secos. Esta mezcla seca se disolvió en propilenglicol acuoso al 25 por ciento por volumen/volumen, se puso en vórtex, y se colocó en un sonícador (a aproximadamente 37°C). El pH se ajustó a aproximadamente 7 (de 6.5 a 8.5) con NaOH acuoso (2N). La solución de dosificación se sónico para producir una solución transparente. El volumen final se ajustó a 3.0 mililitros. Más adelante, en la Tabla 2, se enlistan la dosis final del compuesto de agente de suministro, la dosis de heparina, y las cantidades de dosis en volumen. La dosificación típica y los protocolos de muestreo fueron como sigue. Las ratas Sprague-Dawley machos con un peso de entre 275 y 350 gramos, se pusieron en ayunas durante 24 horas, y se anestesiaron con clorhidrato de quetamina (88 miligramos/kilogramo) intramuscularmente inmediatamente antes de la dosificación. A un grupo de dosificación de cinco ratas se le administró una de las soluciones de dosificación. Para la dosificación para intubación oral (PO), un catéter Rusch 8 French de 11 centímetros se adaptó a una jeringa de 1 mililitro con una punta de pipeta. La jeringa se rellenó con la solución de dosificación extrayendo la solución a través del catéter, el cual entonces se limpió para secarse. El catéter se colocó bajando por el esófago, dejando 1 centímetro de tubería pasando por los ¡ncisores de la rata. La solución se administró oprimiendo el émbolo de la jeringa. Para la dosificación intracolónica (IC), un catéter Rusch 8 French de 7.5 centímetros se adaptó a una jeringa de 1 mililitro con una punta de pipeta. El catéter de dosificación se insertó en el colon a través del ano hasta que ya no fue visible el tubo. La solución de dosificación se expulsó lentamente hacia dentro del colon. Se recolectaron muestras de sangre citratada mediante punción cardíaca en seguida de la administración de quetamina (88 miligramos/kilogramo), típicamente en los tiempos de - 0.25, 0.5, 1.0, y 1.5 horas. La actividad de heparina se determinó utilizando el tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) de acuerdo con el método de Henry, J. B., Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, Filadelfia, PA, W.B. Saunders (1979). Los estudios previos indicaron los valores de la línea base de aproximadamente 20 segundos. Los resultados de las cinco ratas de cada grupo se promediaron para cada punto del tiempo. El máximo se reporta en seguida en la Tabla 2. Tabla 2 - Suministro Oral/lntracolónico de Heparina Suministro de Hormona Paratiroides (PTH 1-34) - Suministro Oral/lntracolónico Se prepararon soluciones de dosificación para intubación oral (PO) y/o intracolónica (IC) del compuesto de agente de suministro y los residuos 1-34 de hormona paratiroides humana (PTH) en agua.

Se hizo una solución del compuesto ya sea con la sal sódica del compuesto, o bien convirtiendo el ácido libre hasta su sal sódica. Típicamente, se preparó una solución del compuesto en agua y se agitó, agregando un equivalente de hidróxido de sodio (1.0 N) cuando se hizo la sal sódica. Las soluciones finales de dosificación se prepararon mezclando el compuesto con una solución de suministro de PTH (típicamente en una concentración de 5 miligramos de PTH/ mililitro), y diluyendo hasta el volumen deseado (usualmente 3.0 mililitros). Más adelante, en la Tabla 3, se enlistan la cantidades del compuesto final, PTH, y de la dosis en volumen. La dosificación típica y los protocolos de muestreo fueron como sigue. Las ratas Sprague-Dawley machos con un peso de entre 200 y 250 gramos, se pusieron en ayunas durante 24 horas, y se les administraron quetamina (44 miligramos/kilogramo) y clorpromazina (1.5 miligramos/kilogramo) 15 minutos antes de la dosificación. A un grupo de dosificación de cinco ratas se le administró una de las soluciones de dosificación. Para la dosificación para intubación oral (PO), un catéter Rusch 8 French de 11 centímetros se adaptó a una jeringa de 1 mililitro con una punta de pipeta. La jeringa se rellenó con la solución de dosificación extrayendo la solución a través del catéter, el cual entonces se limpió para secarse. El catéter se colocó bajando por el esófago, dejando 1 centímetro de tubería pasando por los incisores de la rata. La solución se administró oprimiendo el „ émbolo de la jeringa. Para la dosificación intracolónica (IC), un tubo de catéter Rusch de 7.5 centímetros (French 8 ó 6) se adaptó a una jeringa con una punta de pipeta Eppendorf. La jeringa se rellenó con la solución de dosificación extrayendo la solución a través del tubo del catéter. El tubo del catéter se limpió para secarse. Se aplicó jalea K-Y a la punta, evitando el contacto con el ojo del tubo, y el tubo se insertó en el colon a través del ano hasta que ya no fue visible el tubo. La solución se inyectó oprimiendo el émbolo de la jeringa, y se removió el tubo. Se recolectaron muestras de sangre en serie a partir de la arteria de la cola, típicamente en los tiempos de 0, 15, 30, 45, 60, y 90 minutos para la dosificación oral, y de 0, 10, 20, 30, 60, y 90 minutos para la dosificación intracolónica. Se cuantificaron las concentraciones de PTH en suero mediante un kit de radioinmunoensayo de PTH (Kit # RIK 6101 de Península Laboratories, Inc., San Carlos, CA). Los estudios previos indicaron los valores de la línea base de aproximadamente cero. Los resultados de las cinco ratas de cada grupo se promediaron para cada punto del tiempo. El máximo se reporta en seguida en la Tabla 3.

Tabla 3 - Suministro Oral/lntracolónico de PTH en Ratas.

Insulina - Suministro Oral Se prepararon composiciones de dosificación oral (PO) del compuesto de agente de suministro e insulina de zinc humana (mínimo 26 Unidades Internacionales/miligramo, disponible en Calbiochem - Novabiochem Corp., La Jolla, CA) en agua desionizada. Típicamente, se agregaron 500 miligramos del compuesto de agente de suministro a 1.5 mililitros de agua. El ácido libre del compuesto de agente de suministro se convirtió hasta la sal sódica mediante la agitación de la solución resultante y la adición de un equivalente de hidróxido de sodio. La solución se puso en vórtex, luego se calentó (a aproximadamente 37°C), y se sónico. El pH se ajustó a aproximadamente 7 a 8.5 con NaOH ó HCl. Se agregó NaOH adicional, si era necesario, para lograr una solubilidad uniforme, y el pH se reajustó a aproximadamente 7 a 8.5. Luego se agregó agua para llevar el volumen total a aproximadamente 2.4 mililitros, y se puso en vórtex. Se agregaron a la solución aproximadamente 1.25 miligramos de insulina a partir de una solución de suministro de insulina (15 miligramos/mililitro hecha a partir de 0.5409 gramos de insulina y 18 mililitros de agua desionizada, ajustando con HCl y NaOH a un pH de 8.15, para obtener una solución transparente utilizando 40 mililitros de HCl concentrado, 25 mililitros de NaOH 10N, y 50 mililitros de NaOH 1N), y se mezclaron mediante inversión. Se enlista la dosis final del compuesto de agente de suministro, la dosis de insulina, y las cantidades en volumen de dosis. Los protocolos típicos de dosificación y muestreo fueron como sigue. Las ratas Sprague-Dawley machos, con un peso de entre aproximadamente 200 y 250 gramos, se pusieron en ayunas durante 24 horas, y se administraron quetamina (44 miligramos/kilogramo) y clorpromazina (1.5 miligramos/kilogramo) 15 minutos antes de la dosificación, y nuevamente como fue necesario para mantener la anestesia. A un grupo de dosificación de cinco animales se le administró una de las soluciones de dosificación. Para la dosificación oral, un catéter Rusch 8 French de 11 centímetros se adaptó a una jeringa de 1 mililitro con una punta de pipeta. La jeringa se rellenó con la solución de dosificación extrayendo la solución a través del catéter, el cual entonces se limpió para secarse. El catéter se colocó bajando por el esófago, dejando 1 centímetro de tubería pasando por los incisores. La solución de dosificación se administró oprimiendo el émbolo de la jeringa. Se recolectaron muestras de sangre en serie a partir de la arteria de la cola, típicamente en los tiempos = 15, 30, 60, 120, y 180 minutos. Los niveles de insulina en suero se determinaron con un Kit de Prueba ELISA de Insulina (Kit # DSL-10-1600 de Diagnostíc Systems Laboratories, Inc., Webster, TX), modificando el protocolo convencional con el objeto de optimizar la sensibilidad y el intervalo lineal de la curva estándar para los volúmenes y las concentraciones de las muestras utilizadas en el presente protocolo. Se midieron las concentraciones de insulina humana en suero (micro-Unidades/mililitro) para cada punto del tiempo para cada uno de los cinco animales en cada grupo de dosificación. Los cinco valores para cada punto del tiempo se promediaron, y los resultados se graficaron como concentración de insulina en suero contra el tiempo. (Los experimentos previos no revelaron niveles mensurables de insulina humana en seguida de la dosificación oral con la insulina humana sola). El máximo (pico) y el área debajo de la curva (AUC) se reportan más adelante en la Tabla 4. Para el porcentaje de cambio desde la línea base para Glucosa en Sangre, se utilizó el ONE TOUCH® (Life Sean, Johnson & Johnson, New Brunswick, Nueva Jersey).

Tabla 4 - Insulina - Suministro Oral Ejemplo - Suministro Oral Sólido de PYYT3-361 en Ratas Administración de PYY 3-36 sólido a ratas con el alimento restringido. Se utilizó una solución de suministro de PYY [3-36] (80 miligramos/mililitro) , preparada con agua desionizada. Se agregaron aproximadamente 0.08 miligramos/tableta (aproximadamente 0.3 miligramos/kilogramo) de PYY (aproximadamente 1 microlitro), y se mezclaron con aproximadamente 13.5 ó bien 27 miligramos/tableta (aproximadamente 50 ó 100 miligramos/kilogramo) del Agente de Suministro. La perforadora superior, la perforadora inferior, y el dado de la prensa de granulos manual Carver 4350, con un modelo en forma de Caplet vendido por Natoli Engineering Company, Inc. , se trataron con estearato de magnesio (0.1 por ciento). Se alimentaron aproximadamente 13.58 ó aproximadamente 27.08 miligramos de polvo mixto en el dado, y se hizo una tableta en forma de mini-perla a una presión de aproximadamente 70 kg/cm2. La forma de dosificación sólida resultante es de aproximadamente el tamaño de una cápsula estándar tamaño 9 (de aproximadamente 2.65 milímetros de diámetro, y de aproximadamente 8.40 milímetros de longitud) para el tamaño de 27.08 miligramos, y de aproximadamente 2.65 milímetros de diámetro y aproximadamente 4.20 milímetros de longitud para el sólido de 13.58 miligramos. Las ratas machos Sprague Dawley (de aproximadamente 260 a aproximadamente 280 gramos) se pusieron en ayunas durante la noche, y luego se anestesiaron mediante la técnica de inhalación de CO2 convencional durante aproximadamente 10 a 30 segundos, dando como resultado un estado anestesiado durante aproximadamente menos de un minuto, de preferencia durante aproximadamente 10 a aproximadamente 30 segundos. Se utilizó un tubo de dosificación oral. El tubo de dosificación se insertó en la boca de la rata, y se bajó cuidadosamente por la faringe y el esófago de las ratas por aproximadamente 8 centímetros a aproximadamente 15 centímetros, dependiendo del peso de la rata (típicamente aproximadamente 11 centímetros). La forma de dosificación sólida se suministró hacia dentro del esófago distal y/o el estómago oprimiendo el émbolo del tubo de dosificación oral. Se recolectaron muestras de sangre en serie a partir de la arteria de la cola, mediante punción cardíaca, o como en este caso, retro-orbitalmente, típicamente en el tiempo = 0, 15, 30, 60 y 90 minutos. Se cuantificaron las concentraciones de PYY en suero utilizando un radioinmunoensayo de PYY [3-36] (Catálogo # RK-059-02 de Phoenix Pharmaceuticals, Inc., Belmont, CA). Los resultados de los animales de cada grupo se promediaron para cada punto del tiem po. En seg uid a se reporta el m áximo de estos promedios (es decir, la concentración pico prom ed io de PYY [3-36] en suero +_ desviación estándar (S D)). Tabla 5. Administración oral de PYY [3-36] en ratas.

Las patentes, solicitudes, métodos de prueba, y publicaciones anteriormente mencionadas, se incorporan a la presente como referencia en su totalidad . Se sugerirán muchas variaciones de la presente invención por sí mismas para los expertos en la técn ica , a la luz de la descripción anteriormente detallada . Todas las variaciones obvias están dentro del alcance absolutamente pretendido de las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto seleccionado a partir de: Ácido beta- (4-a ceta mi no-be nzoil)-propi ónico Compuesto 2 10 Ácido 10-(4-hidroxi-fenil)-10-oxo-decanoico Compuesto 3 15 Ácido 10-(2-hidroxi-fenil)-10-oxo-decanoico Compuesto 4 Ácido 4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-butírico 20 Compuesto 5 Ácido 5-(4-metoxi-fenil)-5-oxo-pentanoico 25 Compuesto 6 Ácido 10-(2,5-dihidroxí-fenil)-10-oxo-decanoico Compuesto 24 Ácido 5-0X0-5- (4 -fenoxi-fenil)-pentanoico Compuesto 40 Ácido 5-oxo-5-(3-fenoxi-fenil)-pentanoico Compuesto 41 Ácido 7-oxo-7-(3-fenoxi-fenil)-heptanoico Compuesto 42 o una sal de los mismos.

2. Una composición que comprende: (A) cuando menos un agente activo; y (B) un compuesto de la fórmula: o una sal del mismo, en donde: n es un entero de 1 a 9, y R1 a R5 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, -NH-C(O)-CH3, u -O-C6Hs, o una sal de los mismos.

3. La composición de la reivindicación 2, en donde el compuesto se selecciona a partir de los compuestos 1 a 42, y sales de los mismos.

4. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 2 y 3, en donde el agente activo se selecciona a partir de un agente biológicamente activo, un agente químicamente activo, o una combinación de los mismos.

5. La composición de la reivindicación 4, en donde el agente biológicamente activo comprende cuando menos un péptido, mucopolisacárido, carbohidrato, o lípido.

6. La composición de la reivindicación 5, en donde el agente biológicamente activo comprende un péptido.

7. La composición de la reivindicación 5, en donde el agente biológicamente activo comprende un mucopolisacárido.

8. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 2 y 3, en donde el agente biológicamente activo se selecciona a partir de: Agente Activo Adrenocorticotropina Amilina y agonistas de amilina Antígenos Antímicrobianos, incluyendo antibióticos, agentes anti-bacterianos y anti-fúngicos; los ejemplos no limitantes de los antibióticos incluyen los antibióticos de acción gram-positiva, bacteriocidas, lipopeptídicos, y peptídicos cíclicos, tales como daptomicína y análogos de la misma Agentes anti-migraña, tales como BI BM-4096BS BI BN4096BS - ( 1 -piperidin-carboxamida, N-[2-[[5-amino-1 -[[4-(4-piridinil)-1 -piperazinil)-carbonil]-pentil]-amino]-1 -[(3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil)-metil]-2-oxo-etil]-4-(1 ,4-dihidro-2-oxo-3-(2HO-quinazolinil)-[R- Agente Activo (R*,S*)]-), y otros antagonistas de proteínas relacionadas con el gen de calcitonina, succinato de sumatriptano Antivirales, incluyendo Aciclovir, Valacíclovir Factor natriurético auricular Bisfosfonatos, incluyendo alendronato, clodronato, etidronato, ibandronato, ¡ncadronato, minodronato, neridronato, olpadronato, pamidronato, risedronato, tiludronato, zoledronato, EB1053, e YH529 Calcitonina, incluyendo calcitonina de salmón, de anguila, porcina, y humana Colequistoquinina (CCK) y agonistas de CCK, incluyendo CCK-8; CPHPC Cromolín-Sodio (cromoglicato de sodio o de disodio) Ciclosporina Desferrioxamina (DFO) Inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV (DPP-4) Eritropoietina Exendina y agonistas de exendina, incluyendo Exendina-3 y Exendina-4 Filgrastim (factor estimulante de colonias de granulocítos); GM-CSF, Agente Activo (sargramostim) Nitrato de galio Hormona estimulante de folículos (recombinante y natural) Glucagon Péptido tipo glucagon 1 (G LP-1 ), glucagon , y péptido tipo glucagon 2 (GLP-2) Glucocerebrosidasa Hormona liberadora de gonadotropina Factor de liberación de hormona de crecimiento Hormonas liberadoras de hormona de crecimiento Hormonas de crecimiento, incluyendo hormonas de crecimiento humanas (hGH) , hormonas de crecimiento humanas recombinantes (rhGH), hormonas de crecimiento bovinas, y hormonas de crecimiento porcinas Heparina, incluyendo heparina no fraccionada, heparinoides, dermatanos, condroitinas, heparina de bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular, heparina de ultra-bajo peso molecular, y heparinas sintéticas, incluyendo fondiparinux Insulina (incluyendo porcina, bovina, humana, y humana recombinante, teniendo opcionalmente contra-iones, incluyendo Agente Activo zinc, sodio, calcio, y amonio); factor de crecimiento tipo insulina IGF-1 Interferones, incluyendo a (por ejemplo, interferón alfacon-1 (disponible como Infergen® de Intermune, Inc. de Brisbane, CA)), ß, omega, y ? Interleucinas (por ejemplo, lnterleucina-1 ; lnterleucina-2; lnterleucina-11 ; e lnterleucina-21) Leptina (Proteína OB) Hormona luteinizante; hormona liberadora de hormona luteinizante; hormona estimulante de folículos Anticuerpos monoclonales (incluyendo retuxina y receptores de TNF-alfa solubles) Oxitocina; Hormona paratiroides (PTH), incluyendo sus fragmentos (incluyendo PTH 1-34 y PTH 1-38) Péptido YY (PYY), un agonista de PYY, o una mezcla de los mismos (incluyendo PYY[3-36]) Prostaglandinas Inhibidores de proteasa Somatostatina/octreotida Agente Activo Trombopoietina Vacunas, incluyendo aquéllas contra ántrax ó Y. Pestis, Influenza, y Herpes Vancomicina Vasopresina Vitaminas o cualquier combinación de los mismos.

9. La composición de la reivindicación 8, en donde el agente biológicamente activo comprende una hormona de crecimiento humana, interferón, insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, cromolín-sodio, PYY, un agente anti-microbiano, calcitonina, hormona paratiroides, eritropoietina, o cualquier combinación de los mismos.

10. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 2 y 3, en donde el agente biológicamente activo comprende insulina. 1 1 . La composición de cualquiera de las reivindicaciones 2 y 3, en donde el agente biológicamente activo comprende heparina. 12. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 2 y 3, en donde el agente biológicamente activo comprende heparina de bajo peso molecular. 13. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 2 y 3, en donde el agente biológicamente activo comprende PYY o un agonista de PYY. 14. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 2 y 3, en donde el agente biológicamente activo comprende PYY[3-36]. 15. La composición de la reivindicación 8, en donde el agente biológicamente activo comprende hormona paratíroides. 16. Una forma unitaria de dosificación que comprende: (A) la composición de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 15; y (B) (a) un excipiente, (b) un diluyente, (c) un desintegrante, (d) un plastificante, (e) un colorante, (f) un vehículo de dosificación, o (g) cualquier combinación de los mismos. 17. Un método para administrar un agente biológicamente activo a un animal que necesite el agente activo, comprendiendo el método administrar oralmente al animal la composición de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 15. 18. Un método para preparar una composición, comprendiendo este método mezclar: (A) cuando menos un agente activo; y (B) cuando menos un compuesto de la fórmula: o una sal del mismo, en donde: n es un entero de 1 a 9, y R1 a R5 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, -NH-C(O)-CH3, u -O-C6H5, o una sal de los mismos.