MXPA02004092A - Compuestos y composiciones de acido fenilaminocarboxilico para administrar agentes activos. - Google Patents

Compuestos y composiciones de acido fenilaminocarboxilico para administrar agentes activos.

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Abstract

Se proporcionan compuestos de acido fenilaminocarboxilico y composiciones para la administracion de agentes activos. Tambien se proporcionan los metodos de administracion y preparacion.

Description

COMPUESTOS Y COMPOSICIONES DE ACIDO FENIIAMINOCARBOXILICO PARA ADMINISTRAR AGENTES ACTIVOS Campo de la Invención La presente invención se relaciona a compuestos de ácido fenilaminocarboxílico para administrar agentes activos, como los agentes biológicamente o químicamente activos, hacia un objetivo. Estos compuestos son muy adecuados para formar mezclas no covalentes con los agentes activos para las rutas de administración oral, intracolónica, pulmonar y otras rutas en animales. También se describen los métodos para la preparación y administración de estas composiciones.
Antecedentes de la Invención Los medios convencionales para administrar agentes activos normalmente están muy severamente limitados por las barreras biológicas, químicas y físicas. Típicamente, estas barreras se imponen por el medio ambiente a través del cual ocurre la administración, el ambiente del objetivo para su administración y/o el objetivo en sí mismo. Los agentes REF: 137986 biológicamente y químicamente activos son particularmente vulnerables a estas barreras. Durante la administración en animales de los agentes farmacológicamente, terapéuticamente, biológicamente y químicamente activos, las barreras son impuestas por el cuerpo. Los ejemplos de las barreras físicas son la piel, la bicapa lipídica y diversas membranas orgánicas que son relativamente impermeables a ciertos agentes activos pero que deben atravesarse antes de alcanzar el objetivo, como el sistema circulatorio. Las barreras químicas incluyen, pero no se limitan a, variaciones en el pH dentro del tracto gastrointestinal (Gl) y enzimas degradantes. Estas barreras son particularmente significativas para el diseño de los sistemas de administración oral. La administración oral de los diversos agentes biológicamente o químicamente activos sería la ruta de elección para la administración en animales si no fuera por las barreras biológicas, químicas y físicas. Entre los diversos agentes que no son normalmente adecuados para la administración oral se encuentran los péptidos biológicamente o químicamente activos, como la calcitonina e insulina; polisacáridos y en particular, los mucopolisacáridos que incluyen, pero no se limitan a, la heparina; heparinoides; antibióticos; y otras sustancias orgánicas. Estos agentes pueden volverse rápidamente inefectivos o destruirse dentro del tracto gastrointestinal debido a una hidrólisis acida, enzimas y similares. Además, el tamaño y estructura de los fármacos macromoleculares puede hacer prohibitiva su absorción. Los métodos anteriores para administrar oralmente los agentes farmacológicos vulnerables confían en la administración simultánea de los adyuvantes (por ejemplo, resorcinoles y agentes surfactantes no iónicos como el éter de polioxietileno y oleilo y el éter de n-hexadecilpolietileno) para incrementar artificialmente la permeabilidad de las paredes intestinales, así como en la administración simultánea de inhibidores enzimáticos (por ejemplo, inhibidores de la tripsina pancreática, diisopropilfluorofosfato (DFF) y trafilol) para inhibir la degradación enzimática. También se han descrito los liposomas como sistemas de administración de fármacos para la insulina y heparina. Sin embargo, el uso de amplio espectro de estos sistemas de administración de fármacos está excluido debido a: (1) que los sistemas requieren cantidades tóxicas de adyuvantes o inhibidores; (2) las cargas adecuadas de bajo peso molecular, es decir agentes activos, los cuales no están disponibles; (3) los sistemas exhiben una baja estabilidad y una vida inadecuada en anaquel; (4) los sistemas son difíciles de fabricar; (5) los sistemas no pueden proteger al agente activo (carga) ; (6) los sistemas alteran en forma adversa al agente activo; ó (7) los sistemas no pueden permitir o promover la absorción del agente activo. Más recientemente, se han utilizado las microesferas proteinoides para administrar productos farmacéuticos. Ver, por ejemplo, las Patentes de EU Nos. 5,401,516; 5,443,841; y Re. 35,862. Además, se han utilizado ciertos aminoácidos modificados para administrar los productos farmacéuticos. Ver, por ejemplo, las Patentes de EU Nos. 5,629,020; 5,643,957; 5,766,633; 5,776,888; y 5,866,536. Sin embargo, aún existe la necesidad de sistemas simples, y económicos de administración que se preparen fácilmente y que puedan administrar una amplia gama de agentes activos mediante diversas rutas.
Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona compuestos y composiciones que facilitan la administración de agentes activos. Los compuestos de administración de agentes de la presente invención incluyen aquellos que tienen la siguiente fórmula: y sales de éstas, en donde; R1 , R2, R3 y R4 son independientemente H, -OH, halógeno , -OCH , -NR10RX1 ó N W 2 (R13) -; R5 es H, -OH, -N02, -NR14R15, -N+R14R15R16 (R13) ~, amida, alcoxilo C1-C12, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C?2, carbamato, carbonato , urea ó -C (0) R18; R5 se sustituye opcionalmente con -OH, -SH ó -COOH; R5 se interrumpe opcionalmente por O, N, S, ó -C(O)-; R6 es alquileno C?-C?2, alquenileno C1-C12, o arileno; R6 se sustituye opcionalmente con alquilo C_-C4, alquenilo C_- C4, alcoxilo C?-C , -OH, -SH, halógeno, -NH2 ó -C02R9; R6 se interrumpe opcionalmente por 0 ó N; R7 es un enlace o arileno; R7 se sustituye opcionalmente con -OH, halógeno, -C(0)CH3, - NR10R" ó -N^R^R12 (R13)-; R8 es H ó alquilo C?~C ; R9 es H, alquilo C?-C , o alquenilo C2-C ; R10, R11 y R12 son independientemente H o alquilo C1-C10; R 13 es haluro, hidróxido, sulfato, tetrafluoroborato, fosfato; R14, R15 y R16 son independientemente H, alquilo C?-C ., alquenilo C2-C_2, O, ó -C(0)R17; R17 es -OH, alquilo C1-C10, o alquenilo C2-C?2; y Ria es -OH, alquilo C?-C6, -NRi4Rxa, -N+Ri4R13Rib (R ,113J),~, con la condición de que cuando R5 sea 0CH3, entonces R6 es alquilo C_-C8 ó C?o_C?2. Según una modalidad preferida, R5 no es -0CH3. Más preferiblemente, R5 no es alcoxilo. Según otra modalidad preferida, R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno, y R5 es -COOH, -C(0)NH2, -C(0)CH3, ó -N02, R6 es -(CH2)7-, y R7 es un enlace. Según otra modalidad incluso más preferida, R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno, R5 es -C(0)NH2/ R6 es -CH2-, y R7 es un para-fenileno. Los compuestos más preferidos para la administración de agentes incluyen, pero no se limitan, a aquellos que tienen la fórmula: y sales de ésta, en donde; R19 es -N02 ó -C(0)R23; R20 es alquileno C?~C?2 ó alquenileno C?-C12; R21 es un enlace o arileno; R22 es H o alquilo C?-C4; y R23 es -OH, alquilo d-Cß ó -NH2. Los compuestos preferidos para la administración de agentes incluyen, pero no se limitan, a aquellos que se describen en la siguiente Tabla 1, y las sales de estos.
TABLA 1 *E1 término "para-Ph" representa para-fenileno La invención también proporciona una composición que comprende por lo menos uno de los compuestos de la fórmula anterior para la administración de agentes, incluyendo aquellos compuestos excluidos por condición, y por lo menos un agente activo. Estas composiciones administran los agentes activos en los sistemas biológicos seleccionados con una biodisponibilidad del agente activo incrementada o mejorada en comparación a la administración del agente activo sin el compuesto de administración del agente. También se proporcionan formas de dosis unitarias que comprenden las composiciones . La dosis unitaria puede estar en forma de un líquido o sólido, como una tableta, cápsula o partícula, incluyendo un polvo o gragea. Otra modalidad es un método para administrar un agente activo a un animal en necesidad del agente activo, al administrarle una composición que comprende por lo menos uno de los compuestos de administración del agente de la fórmula anterior, incluyendo aquellos compuestos excluidos por condición, y el agente activo al animal. Las rutas de administración preferidas incluyen las rutas orales, intracolónicas y pulmonares. Incluso otra modalidad es un método para tratar una enfermedad o para lograr un efecto fisiológico deseado, en un animal al administrarle la composición de la presente invención. Incluso otra modalidad, es un método para preparar una composición de la presente invención al mezclar por lo menos un compuesto de administración del agente de la fórmula anterior, incluyendo aquellos compuestos excluidos por condición, y por lo menos un agente activo.
Descripción Detallada de la Invención Compuestos Compuestos de Administración del Agente Los términos "alquilo" y "alquenilo" como se utilizan en la presente, incluyen sustitutos lineales o ramificados de alquilo y alquenilo, respectivamente. Los compuestos para la administración del agente pueden estar en forma del ácido carboxílico o sales de éste. Las sales adecuadas incluyen, pero no se limitan a, sales orgánicas e inorgánicas, por ejemplo sales de metales alcalinos, tal como el sodio, potasio y litio; sales de metales alcalinotérreos, como sería el magnesio, calcio o bario; sales de amonio; aminoácidos básicos, como la lisina o arginina; y aminas orgánicas, como la dimetilamina o piridina. Preferiblemente, las sales son sales de sodio. Las sales pueden ser sales monovalentes o multivalentes, como las sales monosódicas y sales disódicas. Las sales también pueden ser solvatos, incluyendo los solvatos de etanol e hidratos. Se pueden preparar las sales de los compuestos de la presente invención para la administración de agentes mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, las sales de sodio se pueden preparar al disolver el compuesto de administración del agente en etanol y agregar hidróxido de sodio acuoso. El compuesto de administración del agente puede purificarse mediante recristalización o fraccionación en uno o más soportes sólidos cromatográficos, solos o ligados uno después del otro. Los sistemas adecuados de solventes para la recristalización incluyen, pero no se limitan al acetonitrilo, metanol y tetrahidrofurano. La fraccionación puede llevarse a cabo en un soporte cromatográfico adecuado como la alúmina, utilizando mezclas de metanol/n-propanol como la fase móvil; cromatografía de fase inversa utilizando mezclas de ácido trifluoroacético/acetonitrilo como la fase móvil; y cromatografía de intercambio iónico utilizando agua o un amortiguador apropiado como la fase móvil. Cuando se lleva una cromatografía de intercambio aniónico, se emplea preferiblemente un gradiente de 0-500 mM de cloruro de sodio.
Agentes Activos Los agentes activos adecuados para utilizarse en la presente invención incluyen los agentes biológicamente activos y los agentes químicamente activos, incluyendo pero no limitándose a, pesticidas, agentes farmacológicos y agentes terapéuticos. Por ejemplo, los agentes biológicamente o químicamente activos adecuados para utilizarse en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, proteínas; polipéptidos; péptidos, hormonas; polisacáridos y particularmente mezclas de mucopolisacáridos; carbohidratos; lípidos; pequeñas moléculas orgánicas y polares (es decir, moléculas orgánicas polares que tienen un peso molecular de 500 daltons o menos) ; otros compuestos orgánicos; y particularmente compuestos que por sí mismos no pasan (o que solamente pasa una fracción de la dosis administrada) a través de la mucosa gastrointestinal y/o son susceptibles a un desdoblamiento químico por los ácidos y enzimas en el tracto gastrointestinal; o cualquier combinación de éstos.
Otros ejemplos incluyen, pero no se limitan, a los siguientes; incluyendo fuentes sintéticas, naturales o recombinantes de éstos: hormonas de crecimiento, incluyendo hormonas humanas de crecimiento (hGH) , hormonas recombinantes de crecimiento humano (rhGH) , hormonas bovinas de crecimiento y hormonas porcinas de crecimiento; hormonas liberadoras de hormona de crecimiento; interferones, incluyendo el a, ß y ?; interleucina-1; interleucina-2; insulina, incluyendo la de porcino, bovino, humano y recombinante de humano, opcionalmente teniendo contraiones incluyendo zinc, sodio, calcio y amonio; factor de crecimiento similar a la insulina, incluyendo IGF-1; heparina, incluyendo heparina no fraccionada, heparinoides, dermatanos, condroitinas, heparina de bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular y heparina de ultra bajo peso molecular; calcitonina, incluyendo de salmón, anguila, porcino y humano; eritropoyetina; factor atrial naturético; antígenos; anticuerpos monoclonales; somatostatina; inhibidores de las proteasas; adrenocorticotropina; hormona liberadora de la gonadotropina; oxitocina; hormona liberadora de la hormona luteinizante; hormona folículoestimulante; glucocerebrosidasa; trombopoyetina; filgrastima; prostaglandinas; ciclosporina; vasopresina; cromolina sódica (cromoglicato sódico o disódico) ; vancomicina; desferrioxamina (DFO) ; bifosfonatos, incluyendo alendronato, tiludronato, etidronato, clodronato, pamidronato, olpadronato, e incadronato; hormona paratiroidea (PTH), incluyendo sus fragmentos; antimicrobianos, incluyendo antibióticos, antibacterianos y agentes antifungales; vitaminas; análogos, fragmentos, miméticos o derivados de estos compuestos modificados con polietilenglicol (PEG) ; o cualquier combinación de éstos. Los ejemplos no limitantes de antibióticos incluyen antibióticos que actúan contra gram-positivos, bactericidas, lipopeptídicos y peptídicos cíclicos, como la daptomicina y análogos de esta. Un agente activo preferido es la daptomicina. La daptomicina se describe por Baltz en Biotechnology of Antibiotics, 2a ed., Ed. W. R. Strohl (Nueva York: Marcel Dekker, Inc.), 1997, pp. 415-435. La daptomicina es un antibiótico cíclico lipopeptídico que puede derivarse de la fermentación del Streptomyces roseosporus. La daptomicina es un miembro del factor A-21978C de los antibióticos de S. roseosporus y comprende una cadena secundaria de n-decanoilo ligada por medio de una cadena de 3 aminoácidos al triptófano N-terminal de un péptido cíclico de 10 aminoácidos. El compuesto actualmente se está desarrollando en una amplia gama de formulaciones para someter a tratamiento las infecciones serias causadas por bacterias, incluyendo pero no limitándose a, Staphylococcus aureus (MRSA) resistente a la meticilina y enterococos (VRE) resistentes a la vancomicina. Los métodos para sintetizar daptomicina se describen en las Patentes de Eü Nos. Re. 32,333; Re. 32,455; 5,800,157, 4,885,243; Re. 32,310; Re. 32,311; 4,537,717, 4,482,487 y 4,524,135.
Sistemas de Administración La composición de la presente invención comprende uno o más compuestos de administración de agentes de la presente invención, incluyendo aquellos que se excluyen por condición, y uno o más agentes activos. El compuesto para la administración del agente y el agente activo están normalmente mezclados antes de su administración para formar una composición de administración. Las composiciones de administración pueden estar en forma de un lípido. El medio de solución puede ser agua (por ejemplo, calcitonina de salmón, hormona paratiroidea y eritropoyetina), 25% propilenglicol acuoso (por ejemplo, para heparina) y amortiguador fosfatado (por ejemplo, para rhGH) . Otros vehículos de dosificación incluyen el polietilenglicol. Las soluciones de dosificación pueden prepararse al mezclar una solución del compuesto de administración del agente con una solución del agente activo, justo antes de su administración. Alternativamente, se puede mezclar una solución del compuesto del agente de administración (o agente activo) con la forma sólida del agente activo (o compuesto de administración del agente) . El compuesto para administración del agente y el agente activo también pueden mezclarse en forma de polvos secos. El compuesto de administración del agente y el agente activo pueden también mezclarse durante el proceso de fabricación. Las soluciones de dosificación pueden contener opcionalmente aditivos como las sales para un amortiguador fosfatado, ácido cítrico, glicoles y otros agentes dispersantes. Los aditivos estabilizadores se pueden incorporar en la solución, preferiblemente a una concentración que abarca entre aproximadamente 0.1 y 20% (P/v) . Las composiciones de administración también pueden alternativamente estar en forma de un sólido, como una tableta, cápsula o partícula, como un polvo o granulo. Las formas sólidas de dosificación pueden prepararse al mezclar la forma sólida del compuesto con la forma sólida del agente activo. Alternativamente, se puede obtener un sólido a partir de una solución de un compuesto de un agente activo mediante métodos conocidos en la técnica, como por ejemplo deshidratación por congelamiento (liofilización) , precipitación, cristalización y dispersión de sólidos. Las composiciones de administración de la presente invención también pueden incluir uno o más inhibidores enzimáticos. Estos inhibidores enzimáticos incluyen, pero no se limitan a, compuestos como la actinonina o epiactinonina y derivados de estas. Otros inhibidores enzimáticos incluyen pero no se limitan, a la aprotinina (Trasilol) y el inhibidor Bow an-Birk. La cantidad del agente activo que se utiliza en una composición de administración de la presente invención es una cantidad efectiva para lograr el propósito del agente activo en particular para el objetivo indicado. La cantidad del agente activo en las composiciones normalmente es una cantidad farmacológicamente, biológicamente, terapéuticamente o químicamente efectiva. Sin embargo, la cantidad puede ser menor a la cantidad cuando la composición se utiliza en una forma de dosis unitaria debido a que la forma de dosis unitaria puede contener una diversidad de composiciones del compuesto de administración del agente/agente activo o puede contener una cantidad dividida farmacológicamente, biológicamente, terapéuticamente, o químicamente efectiva. La cantidad efectiva total puede entonces administrarse en unidades cumulativas que contengan, en total, una cantidad efectiva del agente activo. La cantidad total del agente activo a ser utilizado puede determinarse mediante métodos conocidos por aquellos diestros en la técnica. Sin embargo, debido a que las composiciones de la invención pueden administrar los agentes activos en forma más eficiente que las composiciones que contienen solamente al agente activo, se pueden administrar cantidades menores de los agentes biológicamente o químicamente activos que aquellas que se utilizan en las formas anteriores de dosificación unitaria, o los sistemas de administración pueden administrarse a un sujeto, mientras que aún logren los mismos niveles sanguíneos y/o efectos terapéuticos . Los compuestos para la administración de los agentes actualmente descritos facilitan la administración de los agentes biológicamente y químicamente activos, particularmente en los sistemas orales, intranasales, sublinguales, intraduodenales, subcutáneos, bucales, intracolónicos, rectales, vaginales, en la mucosa, pulmonares, transdérmicos, intradérmicos, parenterales, intravenosos, intramusculares y oculares, así como atravesar la barrera hematoencefálica. Las formas de dosis unitaria también pueden incluir cualquiera de, o una combinación de, excipientes, diluyentes, agentes desintegrantes, lubricantes, plastificantes, colorantes, saborizantes, agentes enmascarantes del sabor, azúcares, endulzantes, sales y vehículos de dosificación, incluyendo pero no limitándose, al agua, 1, 2-propandiol, etanol, aceite de oliva, o cualquier combinación de éstos. Los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para administrar agentes biológicamente o químicamente activos en cualquier animal, incluyendo pero no limitándose a las aves como pollos; a mamíferos como roedores, vacas, cerdos, perros, gatos, primates y particularmente a humanos; e insectos. El sistema es particularmente ventajoso para administrar los agentes químicamente o biológicamente activos que de otra forma pudieran ser destruidos o hacerse inefectivos o menos efectivos debido a las condiciones encontradas antes de que el agente activo alcance su zona de objetivo (es decir, el área en la cual el agente activo de la composición de administración ha de liberarse) y dentro del cuerpo del animal al cual se le ha administrado. Particularmente, los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para administrar oralmente a los agentes activos, especialmente aquellos que no puedan administrarse ordinariamente en forma oral, o aquellos en los que se desea una administración mejorada. Las composiciones que comprenden los compuestos y los agentes activos tienen utilidad en la administración de los agentes activos para los sistemas biológicos seleccionados y en una biodisponibilidad incrementada o mejorada del agente activo en comparación a la administración del agente activo sin el agente de administración. La administración puede mejorarse al administrar más cantidad del agente activo durante un período determinado de tiempo, o administrando al agente activo en un período de tiempo particular (tal como efectuar una administración más rápida o retardada) o durante un período de tiempo (como en la administración prolongada) .
Otra modalidad de la presente invención es un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad o para lograr un efecto fisiológico deseado, tal como los que se enumeran en la siguiente tabla, en un animal, al administrarle la composición de la presente invención. Las indicaciones específicas para los agentes activos pueden hallarse en Physicians' Desk Reference (54a ed. , 2000 Medical Economics Company, Inc., Montalve, NJ) , que se incorporan en la presente por referencia. Los agentes activos en la siguiente también incluyen sus análogos, fragmentos, miméticos y derivados modificados con polietilenglicol. alendronato, tiludronato, Paget; inhibe los etidronato, clodronato, osteoclastos . pamidronato, olpadronato, e incadronato. Por ejemplo, una modalidad de la presente invención es un método para tratar a un paciente que sufre de, o que es susceptible a la diabetes, al administrarle insulina y por lo menos uno de los compuestos de la presente invención para la administración de un agente. Luego de la administración, el agente activo presente en la composición o en la forma de dosificación unitaria es captado dentro de la circulación. La biodisponibilidad del agente se evalúa fácilmente al cuantificar una actividad farmacológica conocida dentro de la sangre, por ejemplo un incremento en el tiempo de coagulación sanguínea causado por heparina, o una disminución en los niveles de calcio circulante causada por calcitonina. Alternativamente, se pueden cuantificar en forma directa los niveles circulantes del agente activo en sí mismo.
Descripción de las Modalidades Preferidas Los siguientes Ejemplos ilustran la invención sin limitación. Todas las partes se dan por peso a menos que se indique de otra forma.
Los análisis de la resonancia magnética nuclear protónica (1H NMR) para los compuestos enumerados a continuación, se llevaron a cabo en un espectrómetro Bruker de 300 MHz utilizando sulfóxido de dimetilo (DMSO-d6) como solvente, a menos que se indique de otra forma.
Ejemplo 1 Preparación del Compuesto Preparación del Compuesto 3 Se vierte N, N-dimetilacetamida (80 mL) en un matraz de 250 mL de fondo redondo. Al matraz, se agregan 14.81 g (109.6 mmol) de 2' -aminoacetofenona y 7.21 g (52.2 mmol) de carbonato potásico. La pasta aguada se agita y se calienta a 105 °C, en cuyo momento, se agregan por goteo y durante un período de 2 horas 7.01 g (27.9 irunol) de 8-bromooctanoato de etilo en 20 mL de dimetilacetamida. La mezcla de la reacción se calienta hasta 105 °C durante 2.5 horas adicionales, luego se enfría a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla de la reacción se vierte en 150 L de agua, y la fase acuosa se extrae con cuatro porciones de 100 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinan y se concentran al vacío para producir un líquido color naranja.
Luego, el líquido se disuelve en 60 mL de metanol. El hidróxido de sodio acuoso (ÍN, 30 mL) se agrega, y el líquido resultante se agita y se calienta hasta 65°C durante 4 horas, luego se agita a temperatura ambiente durante la noche. El metanol se retira en un vacío, y la fase acuosa se lava con 3 porciones de 50 mL de acetato de etilo. La fase acuosa se enfría a 0°C, se acidifica a pH = 7, y se extrae con 4 porciones de 50 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se concentran al vacío para dar un líquido color verde-café. Este líquido se cristaliza con metanol: agua (4:5) para dar 3.12 g (40.2%) de un sólido color amarillo brillante. Temperatura de fusión: 83-8 °C. Análisis de Combustión: %C: 69.29 (calculado), 69.02 (encontrado); %H: 8.36 (calculado), 8.19 (encontrado); %N: 5.05 (calculado), 5.01 (encontrado). Análisis 1H NMR: (300 MHz, d6-DMS0) : d 12.0, s, 1H; 8.79, t, 1H; 7.81, dd, 1H; 7.38, dt, 1H; 6.75, d, 1H; 6.58, t, 1H; 3.17, q, 2H; 2.53, s, 3H; 2.20, t, 2H; 1.6, m, 2H; 1.5, m, 2H; 1.32, m, 6H. Los compuestos 1 y 2 se hacen mediante el método anterior, utilizando la materia prima apropiada. Compuesto 1: Temperatura de fusión: 119-121 °C. Análisis de Combustión: %C: 64.50 (calculado), 64.31 (encontrado); %H: 7.58 (calculado), 7.50 (encontrado); %N: 5.01 (calculado), 4.93 (encontrado). Análisis 1H NMR: (300 MHz, d6-DMSO) : d 12.1 (bs, 2H), 7.77 (dd, 1H) , 7.35 (dt, 1H) , 6.70 (d, 1H) , 6.53 (t, 1H) , 3.15 (t, 2H) , 2.20 (t, 2H) , 1.60-1.31 (m, 10H) . Compuesto 2: Temperatura de fusión: 145-147 °C. Análisis de Combustión: %C: 64.73 (calculado), 64.45 (encontrado); H: 7.97 (calculado), 7.98 (encontrado); %N: 10.06 (calculado), 9.70 (encontrado). 7Análisis 1H NMR: (300 MHz, d6-DMSO) : d 12.1 (s, 1H) , 8.15 (bs, 1H) , 7.83 (bs, 1H) , 7.61 (d, 1H) , 7.27 (t, 1H) , 7.14(bs, 1H) , 6.65 (d, lH) , 6.52 (t, 1H) , 3.08 (bd, 2H), 2.22 (t, 2H) , 1.54 (m, 4H) , 1.32 (m, 6H) . Preparación del Compuesto 4 Se pesa antranilamida (10.00 g, 73.4 mmol) en un matraz de 250 mL de fondo redondo. Se agrega etanol (70 mL) al matraz para disolver la antranilamida. Al matraz se agregan 11.03 g (73.5 mmol) de 4-carboxibenzaldehído. Esto resulta en la formación inmediata de un sólido color amarillo. La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido se recolecta mediante una filtración al vacío y se seca bajo un vacío durante la noche. El sólido crudo pesa 18.56 g y se utiliza en el siguiente paso. El sólido crudo se pesa en un matraz de 500 mL de fondo redondo y se suspende en 200 mL de etanol. Se agrega borohidruro sódico (5.73 g, 151.5 mmol) al matraz en dos porciones. La adición del borohidruro sódico causa que la reacción se caliente hasta reflujo y despida un gas. La mezcla de la reacción se enfría a temperatura ambiente, y se agita durante 18 horas. La mezcla opaca, color blanquecina se diluye con 50 mL de agua. El sólido resultante color amarillo-café se retira mediante filtración. El filtrado se concentra al vacío para dar un semi-sólido color café claro, que luego se agita en 80 mL de una solución saturada de bicarbonato sódico acuoso durante aproximadamente 3 horas . El sólido resultante se recolecta mediante filtración y se recristaliza a partir de etanol caliente para dar 10.45 g del producto en forma de un sólido color café claro. Temperatura de fusión: 247-249 °C. Análisis de Combustión: %C: 66.66 (calculado), 66.36 (encontrado); %H: 5.22 (calculado), 5.10 (encontrado); %N: 10.36 (calculado), 10.17 (encontrado). 7?nálisis 1H NMR: (d6-DMSO) : d 8.70, t, 1H; 7.91, d, 3H; 7.63, dd, 1H; 7.43, d, 2H; 7.25, bs, 1H; 7.19, dt, 1H; 6.53, m, 2H; 4.48, m, 2H. Preparación del Compuesto 5 Se vierte N, N-dimetilacetamida (100 mL) en un matraz de 500 mL de fondo redondo. Al matraz, se agregan 13.16 g (95.27 mmol) de 2-nitroanilina y 26.41 g (191.1 mmol) de carbonato potásico. La mezcla se agita y se calienta hasta 105°C, en cuyo momento se agregan por goteo durante un período de tiempo de 1.5 horas, 2.40 g (95.55 mmol) de 8-bromooctanoato de etilo en 90 mL de dimetilacetamida. La mezcla de la reacción se calienta a 105 °C durante 3.5 horas adicionales, luego se enfría a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla de la reacción luego se vierte en 200 mL de agua, y la fase acuosa se extrae con 2 porciones de 200 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinan y se concentran al vacío para dar un líquido color ámbar. La pureza del producto se verifica mediante HPLC (cromatografía líquida en alta presión) y TLC (cromatografía de capa fina) y mostraron que la materia prima aún está presente. El producto se vuelve a disolver en sulfóxido de dimetilo (160 mL) . Se agrega hidróxido de potasio triturado (10.72 g, 191.1 mmol) y 8-bromooctanoato de etilo (24.0 g, 95.55 mmol) a la solución en forma subsecuente, y la mezcla se agita durante la noche. La mezcla de la reacción se agrega en agua helada (200 mL) y se extrae con acetato de etilo (2 x 200 mL) . Los extractos orgánicos se combinan y se concentran en un vacío para dar un líquido color ámbar. El producto se purifica mediante MPLC (cromatografía líquida a presión mediana) utilizando 10% de acetato de etilo-90% hexanos como el eluente, y se aisla 17.63 g (57.18 mmol, 60.0% producción) e? forma de un líquido color naranja intenso. El líquido se disuelve en 100 mL de dioxano. Se agrega el hidróxido de sodio acuoso (ÍN, 80 mL) , y el líquido resultante se agita y se calienta a 70°C durante 3 horas. El dioxano se retira en un vacío, y el residuo se disuelve en agua (60 mL) . La solución acuosa se acidifica a pH = 2 y se precipitan fuera de la solución cristales color amarillo brillante. Los cristales se recolectan, se lavan generosamente con agua y se secan bajo un vacío a 40 °C durante la noche para producir 14.15 g del material (50.49 mmol, 88.3% producción). Temperatura de fusión: 112-114°C.
Análisis de Combustión: %C: 59.99 (calculado), 59.98 (encontrado); %H: 7.19 (calculado), 7.03 (encontrado); %N: 9.99 (calculado), 9.97 (encontrado). .Análisis 1H NMR: (d6-DMSO) : d 12.0, br. S, 1H; 8.09-8.13, t, 1H; 8.04-8.07, dd, 1H; 7.50-7.56, m, 1H; 7.02-7.06, dd, 1H; 6.64-6.70, , 1H; 3.30-3.37, m, 2H; 1.59-1.64, m, 2H; 1.47-1.52, m, 2H; 1.29-1.35, m, 6H.
Ejemplo 2 Calcitonina de salmón (sCT) -administración oral Las composiciones para la administración oral (PO) de un compuesto para la administración del agente y calcitonina de salmón (sCT) en agua desionizada, se preparan como se describe en la siguiente Tabla 2. Normalmente, se agregan 450 mg del compuesto de administración del agente a 2.0 mL de agua. Ya sea que la sal sódica del compuesto de administración del agente se utiliza o el ácido libre se convierte a la sal sódica al agitar la solución resultante y agregar un equivalente de hidróxido sódico (1.0 N) y diluirlo con agua. La solución se mezcla en un remolino, y luego se calienta (aproximadamente a 37 °C) y se somete a un tratamiento con sonido. El pH se ajusta en aproximadamente 7 (aproximadamente 6.5 a 8.5) con NaOH ó HCl. 90µg de sCT a partir de una solución en existencia de sCT (2 mg/mL que se hace al agregar 1000% de amortiguador fosfatado con pH 4 al sCT y permitir hacerse solución manteniéndola durante 10-20 minutos e invertirla gentilmente en forma periódica) que se agrega a la solución. Luego el agua se agrega para llevar el volumen total a 3.0 mL (varía dependiendo de la solubilidad del compuesto de administración del agente) . Las soluciones de dosificación que contienen los compuestos de administración del agente 3 y 15 requieren una mayor dilución con agua, y las dosis finales de 3 y 2 mL/kg, respectivamente, se administran para lograr la cantidad deseada del compuesto del agente de administración y sCT. Las soluciones de dosificación tienen una dosificación final del compuesto de administración del agente, dosis de sCT y cantidades de dosis volumétrica como se enumeran a continuación en la Tabla 2. Los protocolos típicos de dosificación y muestreo son así. Ratas macho Sprague-Dawley que pesan entre 200-250 g se ayunan durante 24 horas y se les administra ketamina ( AA mg/kg) y clorpromazina (1.5 mg/kg) 15 minutos antes de dosificarse y nuevamente como se necesite para mantener la anestesia. Un grupo de dosificación de 5 animales se les administró una de las soluciones de dosificación. Para su dosificación oral, se adaptó un catéter French Rush 8 de 11 cm a una jeringa de 1 mL con una punta de pipeta. La jeringa se llena con una solución de dosificación al extraer la solución a través del catéter, que luego se pasa a un paño hasta secarse. El catéter se coloca a través del esófago dejando 1 cm del entubado después de los incisivos. La solución de dosificación se administra al presionar el émbolo de la jeringa.
Se recolectan muestras sanguíneas en forma serial a partir de la arteria cauda, típicamente en el tiempo de = 0, 10, 20, 30, 60 y 90 minutos, se determina el ETA sérico al analizarlo con un juego de reactivos EIA (Juego de Reactivos # EIAS-6003 de Península Laboratories, Inc., San Carlos, CA) . Los números se ajustan según los valores básales que se obtienen en el tiempo = 0. Los resultados de los animales en cada grupo de dosificación se promedian para cada punto temporal. A continuación se registra el valor máximo en la Tabla 2.
TABLA 2 Administración Oral de Calcitonina de Salmón (sCT) Ejemplo 3 Administración Oral de Hormona Humana Recombinante de Crecimiento (rhGH) Se preparan mezclándose en un amortiguador fosfatado, las soluciones de dosificación para sonda oral de alimentación (PO) del compuesto de administración del agente y la rhGH. Se hace una solución del compuesto de administración del agente ya sea con sal sódica del compuesto de administración del agente o al convertir el ácido libre en su sal sódica. Típicamente, se prepara una solución del compuesto de administración del agente en amortiguador fosfatado y se agita, agregando un equivalente de hidróxido de sodio (1.0 N) cuando se hace la sal sódica. Las soluciones finales de dosificación se preparan al mezclar la solución del compuesto de administración del agente con una solución en existencia de rhGH (15 mg rhGH/ml que se hace mezclándose en forma de polvos 15 mg rhGH, 75 mg D-manitol, 15 mg de glicina y 3.39 mg de fosfato sódico dibásico, que luego se diluye con 2% glicerol) y se afora hasta el volumen deseado (normalmente 3.0 ml) . El pH se ajusta, si es necesario, entre aproximadamente 7 y 8.5. Los compuestos de administración del agente y las cantidades de dosificación de rhGH se enlistan a continuación en la Tabla 3. Los protocolos típicos de dosificación y muestreo son como siguen. Ratas macho Sprague-Dawley que pesan 200-250 g se ponen en ayuno durante 24 horas y se les administra ketamina (AA mg/kg) y clorpromazina (1.5 mg/kg) 15 minutos antes de dosificarse y nuevamente como se vaya necesitando para mantener la anestesia. Un grupo de dosificación de 5 animales se les administró una de las soluciones de dosificación. Se adaptó un catéter French Rusch 8 de 11 cm a una jeringa de 1 ml con una punta de pipeta. La jeringa se llena con la solución de dosificación al extraer la solución a través del catéter, que luego se limpia hasta secarse. El catéter se coloca a través del esófago dejando 1 cm del entubado más allá de los incisivos. La solución de dosificación se administra al presionar el émbolo de la jeringa.
Se recolectaron muestras sanguíneas en forma serial a partir de la arteria cauda normalmente en el momento = 15, 30, 45, 60 y 90 minutos. Las cinco muestras de cada período de tiempo se agruparon (excepto por aquellas muestras para las cuales se registró la desviación estándar (SD) y el error estándar (SE) . Las concentraciones séricas de rhGH se cuantificaron mediante un juego de reactivos para el análisis de un inmunoensayo de rhGH (juego de reactivos # KIF4015 de Genzyme Corporation Inc., Cambridge, MA) . Los estudios previos indicaron los valores básales de aproximadamente cero. La concentración máxima para cada grupo se registra a continuación en la Tabla 3. TABLA 3 Administración Oral de rhGH Ejemplo 4 Administración Oral/ ntracolónica de Heparina Las soluciones intracolónicas (IC) de dosificación que contienen el compuesto de administración del agente y heparina sódica (USP) se preparan en 25% propilenglicol acuoso. Se utilizó, ya sea la sal sódica del compuesto de administración del agente o el ácido libre se convierte a la sal sódica con un equivalente de hidróxido de sodio. Normalmente, el compuesto de administración del agente y la heparina (aproximadamente 166-182 IU/mg) (normalmente 166.9 IU/mg) ) se mezclan por vórtice en centrifugación como polvos secos. Esta mezcla seca se disuelve en 25% v/v de propilenglicol acuoso, se somete a vórtice por centrifugación, se coloca en un aparato para tratamiento por sonido (aproximadamente a 37 °C) . El pH se ajusta en aproximadamente 7 (6.5 a 8.5) con NaOH acuoso (2N) . La solución de dosificación se somete a un tratamiento por sonido para producir una solución transparente. El volumen final se ajusta en aproximadamente 3.0 ml. La dosis final del compuesto de administración del agente, dosis de heparina, y cantidades volumétricas de la dosis se enumeran a continuación en la Tabla 4.
Los protocolos típicos de dosificación y de muestreo son como siguen. Ratas macho Sprague-Dawley que pesan entre 275-350 g se ponen en ayuno durante 24 horas y luego se anestesian con clorhidrato de ketamina (88 mg/kg) en forma intramuscular inmediatamente antes de dosificarse y nuevamente como se vaya necesitando para mantener la anestesia. Un grupo de dosificación de 5 animales se les administra una de las soluciones de dosificación. Para la dosificación intracolónica (IC) , se adapta un catéter 8fr Rusch de 7.5 cm, a una jeringa de 1 ml con una punta de pipeta. El catéter de dosificación se inserta en el colon a través del ano hasta que el tubo ya no fue visible. La solución de dosificación se vierte lentamente en el colon al presionar el émbolo de la jeringa. Se recolectaron muestras de sangre cifrada mediante una punción cardiaca luego de la administración de ketamina (88 mg/kg), normalmente a las 0.25, 0.5, 1.0 y 1.5 horas después de la dosificación. Se verifica la absorción de heparina por un incremento en el tiempo de coagulación que se cuantifica mediante el tiempo parcial activado de la tromboplastina (APTT) según el método de Henry, B. J. , Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, Philadelphia, PA, W. B. Saunders (1979) . Los estudios previos indican valores básales de aproximadamente 20 segundos. Los resultados de los animales en cada grupo se promediaron para cada punto temporal y el mayor de estos promedios (es decir, el pico medio de APTT) se registra a continuación en la Tabla 4.
TABLA 4 Admi istración oral/intracolónica de heparina Ejemplo 5 Administración Intracolónica de Heparina de Bajo Peso Molecular (LM H) Las composiciones intracolónicas (IC) que contienen el compuesto del agente de administración y heparina de bajo peso molecular (LMWH) se preparan en 25% propilenglicol acuoso. Se utilizó ya sea la sal sódica del compuesto de administración del agente o el ácido libre se convierte a la sal sódica con un equivalente de hidróxido de sodio. Normalmente, el compuesto de administración del agente y LMWH (parnaparina, 91 IU/mg con peso molecular promedio de aproximadamente 5,000 disponible de Opocrin, Modena, Italia) (normalmente 90-105 IU/mg, de peso molecular promedio de aproximadamente 5,000) se mezclan mediante un vórtice por centrifugación en forma de polvos secos. Esta mezcla seca se disuelve en 25% v/v de propilenglicol acuoso, se somete a un vórtice, y se coloca en un aparato para tratamiento por sonido (37 °C) para producir una solución color transparente. El pH se ajusta en aproximadamente 7 (6.5-8.5) con 2N de NaOH acuoso. La solución de dosificación se somete a un tratamiento por sonido para producir una solución transparente. El volumen final se ajusta a 3.0 ml. La dosis final del compuesto de administración del agente, la dosis de LMWH, y las cantidades del volumen de la dosis se enumeran a continuación en la Tabla 5. Los protocolos típicos de dosificación y muestreo son así. Ratas macho Sprague-Dawley que pesan entre 275-350 g se ponen en ayuno durante 24 horas y se anestesian con clorhidrato de ketamina (88 mg/kg) en forma intramuscular inmediatamente antes de su dosificación y nuevamente como se vaya necesitando para mantener la anestesia. Un grupo de dosificación de 5 animales se les administra una de las soluciones de dosificación. Para la dosificación intracolónica (IC) ; se adapta un catéter 8 fr Rusch de 7.5 cm, a una jeringa de 1 ml con una punta de pipeta. El catéter de dosificación se inserta en el colon a través del ano hasta que ya no es visible el tubo. La solución de dosificación se vierte lentamente en el colon presionando el émbolo de la jeringa. Se recolectan muestras de sangre cifrada mediante una punción cardiaca luego de la administración de ketamina (88 mg/kg), normalmente a las 0.5, 1.0, 2.0, 3.0 y 4.0 horas después de la dosificación. Se verifica la absorción de LMWH mediante un incremento en el LMWH plasmático que se cuantifica mediante la valoración del anti-Factor Xa CHROMOSTRATE™ valoración anti-Xa de heparina (disponible de Organon Teknika Corporation, Durham, NC) . Las concentraciones plasmáticas de LMWH de los animales en cada grupo se promedian para cada punto temporal y estas concentraciones plasmáticas medias de LMWH se grafican en contra del tiempo. El pico de estas concentraciones plasmáticas medias de LMWH se registra a continuación en la Tabla 5.
TABLA 5 Administración Intracolónica de LMWH Ejemplo 6 Administración Oral de Insulina Las composiciones de dosificación oral (PO) del compuesto de administración del agente e insulina de zinc humana (un mínimo de 26 IU/mg disponible de Calbiochem-Novabiochem Corp., La Jolla, CA) se preparan en agua desionizada. Normalmente, 500 mg del compuesto de administración del agente se agregan a 1.5 ml de agua. El ácido libre _ del compuesto de administración del agente se convierte a su sal sódica agitando la solución resultante y agregando un equivalente de hidróxido de sodio. La solución se somete a un vórtice por centrifugación, luego se calienta (aproximadamente a 37 °C) y se somete a un tratamiento por sonido. El pH se ajusta en aproximadamente 7 a 8.5 con NaOH ó HCl. Se agrega NaOH adicional, si es necesario, para lograr una solubilidad uniforme, y el pH se vuelve a ajustar en aproximadamente 7 a 8.5. Luego se agrega el agua para llevar el volumen total, hasta 2.4 ml y se somete a un vórtice por centrifugación. Aproximadamente 1.25 mg de insulina de una solución en existencia de insulina (15 mg/ml que se hace de 0.5409 g de insulina y 18 ml de agua desionizada, que se ajusta con HCl y NaOH a un pH de 8.15 y para obtener una solución transparente se utilizan 40 ml de HCl concentrado, 25 ml de ION NaOH y 50 ml ÍN NaOH) se agregan a la solución y se mezclan invirtiéndose la solución. La dosis final del compuesto de administración del agente, la dosis de insulina y las cantidades del volumen de la dosis se enumeran a continuación en la Tabla 6. Los protocolos típicos de dosificación y muestreo son como siguen. Ratas macho Sprague-Dawley que pesan entre aproximadamente 200-250 g se ponen en ayuno durante 24 horas y se les administra ketamina (44 mg/kg) y clorpromazina (1.5 mg/kg) 15 minutos antes de dosificarse y nuevamente como se vaya necesitando para mantener la anestesia. A un grupo de dosificación de 5 animales se les administra una de las soluciones de dosificación. Para la dosificación oral, un catéter French 8 Rusch de 11 cm se adapta a una jeringa de 1 ml con una punta de pipeta. La jeringa se llena con la solución de dosificación al extraer la solución a través del catéter, que luego se limpia hasta secar. El catéter se coloca a través del esófago dejando 1 cm del entubado sobresaliendo de los incisivos. La solución de dosificación se administra presionando el émbolo de la jeringa. Se recolectan las muestras sanguíneas en forma serial a partir de la arteria cauda, normalmente en el tiempo de = 15, 30, 60, 120 y 180 minutos. Los niveles séricos de insulina se determinan con un Juego de Reactivos para el Análisis de Insulina ELISA (juego de reactivos # DSL-10-1600 de Diagnostic Systems Laboratories, Inc., Webster, TX) , modificando el protocolo convencional a fin de optimizar la sensibilidad y la gama lineal de la curva estándar para los volúmenes y concentraciones de las muestras que se utilizan en el protocolo actual. Las concentraciones séricas de insulina humana (µU/ml) se cuantifican para cada punto temporal de cada uno de los 5 animales en cada grupo de dosificación. Los cinco valores para cada punto temporal se promedian y los resultados se grafican como la concentración sérica de insulina contra el tiempo. (Los experimentos previos no revelaron niveles cuantificables de insulina humana luego de la dosificación oral solo con la insulina humana) . El valor máximo (pico) se registra a continuación en la Tabla 6.
TABLA 6 Administración Oral de Insulina Ejemplo 7 Administración Pulmonar de Insulina Se preparan las composiciones de dosificación del compuesto de administración del agente e insulina humana en agua. Normalmente, a 1.5 mg del compuesto de administración del agente se le agrega agua desionizada para llegar a un volumen de 1.0 ml, y la solución se somete a un vórtice por centrifugación. Se utiliza ya sea la sal sódica del compuesto de administración del agente o el ácido libre se convierte a su sal sódica agitando la solución resultante y al agregar un equivalente de hidróxido de sodio (10 N) y diluyéndose con agua. La solución se somete a un vórtice por centrifugación, luego se calienta (aproximadamente a 37 °C) y se somete a un tratamiento por sonido. El pH se ajusta entre aproximadamente 7.0 a 8.5 con NaOH ó HCl. Se agregan 75 µl de una solución en existencia de insulina humana (2 mg/ml) a la solución. La solución en existencia se hace como sigue. A 0.02 g de insulina se agrega una solución de 3 ml de HCl a pH 3.0 en agua desio?izada. El pH de la solución resultante se lleva por debajo de 3.0 (aproximadamente 2.6) con HCl y NaOH hasta que la solución está transparente. Luego el pH se eleva a 7.6 utilizando NaOH y HCl. El volumen final se lleva a 10 ml con agua desionizada pH 7.5. (pH final 7.59). Luego se agrega agua para llevar el volumen total a 2.0 ml, y la solución se invierte suavemente varias veces. La dosis final del compuesto de administración del agente, la dosis de insulina y las cantidades del volumen de la dosis se enumeran a continuación en la Tabla 7. Los protocolos típicos de dosificación y muestreo son como siguen. Ratas macho Sprague-Dawley que pesan entre 200-250 g se ponen en ayuno durante 24 horas y se les administra ketamina (44 mg/kg) y clorpromazina (3.0 mg/kg) 15 minutos antes de dosificarse y nuevamente como se vaya necesitando para mantener la anestesia (utilizando la misma cantidad de ketamina y 1.5 mg/kg clorpromazina). Típicamente, un grupo de dosificación de 5 animales se les administra una de las soluciones de dosificación. Un grupo testigo de 5 animales se le dosifica solamente insulina. Un instilador traqueal para roedores, equipado con luz (disponible de Penn Century Inc., Pittsburg, PA) se llena con la solución de dosificación y se inserta a través de la garganta hasta que la aguja llega a la tráquea (se confirma visualmente) . La solución de dosificación se administra presionando el émbolo. Se recolectan las muestras sanguíneas de cada animal en serie a partir de la arteria cauda, normalmente en 5, 15, 30, 60 y 120 minutos después de dosificarse. Los niveles séricos de insulina se determinan con un Juego de Reactivos para el Análisis de Insulina ELISA (juego de reactivos # DSL-10-1600 de Diagnostic Systems Laboratories, Inc., Webster, TX), modificando el protocolo convencional a fin de optimizar la sensibilidad y la gama lineal de la curva estándar para los volúmenes y concentraciones de las muestras que se utilizan en el protocolo actual. Las concentraciones séricas de insulina (µU/ml) se cuantifican para cada punto temporal para cada uno de los 5 animales en cada grupo de dosificación. Los cinco valores para cada punto temporal se promedian y los resultados se grafican como la concentración sérica en insulina en contra del tiempo. La proporción de la concentración máxima de insulina sérica (Cmax) para el grupo del análisis en contra del grupo testigo también se registra a continuación. En los casos en los que más de un grupo se analiza para cada agente de administración, las proporciones que se obtienen de cada grupo se promedian y las proporciones promedio (medias) se registran a continuación.
TABLA 7 Administración Pulmonar de Insulina Las patentes, solicitudes, métodos de análisis y publicaciones anteriormente mencionados se incorporan en la presente por referencia y en su totalidad. Diversas variaciones de la presente invención se sugieren a sí mismas para aquellos diestros en la técnica a la luz de la descripción anteriormente detallada. Todas estas variaciones obvias se encuentran dentro del alcance pretendido de las reivindicaciones anexas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos a que la misma se refiere.

Claims (19)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones .
1. Un Compuesto que tiene la fórmula: y sales de ésta, en donde; R1 , R2, R3 y R4 son independientemente H, -OH, halógeno , -OCH3 , -NR10R1X ó -N+R10R1R12 (R13)-; R5 es H, -OH, -N02, -NR14R15, -N+R14R15R16 (R13)", amida, alcoxilo C?-C12, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C_2, carbamato, carbonato, urea ó -C(0)R18; R5 se sustituye opcionalmente con -OH, -SH ó -COOH; R5 se interrumpe opcionalmente por O, N, S, ó -C(O)-; R6 es alquileno C_-C_2, alquenileno C_-C?2, o arileno; R6 se sustituye opcionalmente con alquilo C?-C4, alquenilo C2-C , alcoxilo C?-C , -OH,' -SH, halógeno, -NH2 'ó -C02R9; R6 se interrumpe opcionalmente por 0 ó N; R7 es un enlace o arileno; R7 se sustituye opcionalmente con -OH, halógeno, -C(0)CH3, -NR10R1X ó -N+R10RX1R12 (R13)"; R8 es H ó alquilo C_-C ; R9 es H, alquilo C?~C , o alquenilo C2-C ; R10, R11 y R12 son independientemente H o alquilo C?-C?o; R 13 es haluro, hidróxido, sulfato, tetrafluoroborato, o fosfato; R14, R15 y R16 son independientemente H, alquilo C?-C1c, alquenilo C2-C_2, O ó -C(0)R17; R17 es -OH, alquilo C_-C_o, o alquenilo C2-C?2; y R18 es -OH, alquilo C?-C6, -NR14R15, -N+R14R15R16 (R13)", con la condición de que cuando R5 es OCH3, entonces Re es alquilo C?-C8 ó alquilo C?0-C?2.
2. Un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: y sales de éste .
3. Una composición caracterizada porque comprende: (A) un agente activo (principio activo) ; y (B) por lo menos un compuesto que tiene la fórmula: y sales de ésta, en donde; R1 , R2, R3 y R4 son independientemente H, -OH, halógeno, -OCH3, -NR^R11 ó -N ++ tR, 10uDRlXlitR_ 1^2 , {R_ 1Í3J ,) R5 es H, -OH, -N02, -NR"Rlb, -N+Ri 4RiSRl b {RLy ~, amida, alcoxilo C1-C12, alquilo C?-C12, alquenilo C2-C?2, carbamato, carbonato , urea ó -C (0) R18 ; R5 se sustituye opcionalmente con -OH, -SH ó -COOH; R5 se interrumpe opcionalmente por 0, N, S, ó -C(0)-; R6 es alquileno C_-C_2, alquenileno C_-C_2, o arileno; R6 se sustituye opcionalmente con alquilo C?-C , alquenilo C- C , alcoxilo C?-C4, -OH, -SH, halógeno, -NH2 ó -C02R9; R6 se interrumpe opcionalmente por 0 ó N; R7 es un enlace o arileno; R7 se sustituye opcionalmente con -OH, halógeno, -C(0)CH3, -NR^R11 ó -N+R10RnR12 (R13) "; R8 es H ó alquilo C?-C ; R9 es H, alquilo C?~C4, o alquenilo C2-C4; R10, R11 y R'2 son independientemente H o alquilo C?-Cl0; R13 es haluro, hidróxido, sulfato, tetrafluoroborato, o fosfato; R14, R15 y R16 son independientemente H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?2, O, ó -C(0)R17; R es -OH, alquilo C1-C10, o alquenilo C2-C?2; y R18 es -OH, alquilo d-C6, -NR14R15, -N+R14R15R16 (R13)".
4. Una composición caracterizada porque comprende: (A) un agente activo (principio activo) ; y (B) por lo menos un compuesto que tiene la fórmula:
5. La composición de conformidad a la reivindicación 4, caracterizada porque el agente activo se selecciona a partir del grupo que consiste de un agente biológicamente activo, un agente químicamente activo y una combinación de éstos.
6. La composición de conformidad a la reivindicación 5, caracterizada porque el agente biológicamente activo comprende por lo menos una proteína, polipéptido, péptido, hormona, polisacárido, mucopolisacárido, carbohidrato, pequeñas moléculas orgánicas polares, o un lípido.
7. La composición de conformidad a la reivindicación 5, caracterizada porque el agente biológicamente activo se selecciona a partir del grupo que consiste de: hormonas del crecimiento, hormona humana del crecimiento, hormonas recombinantes humanas del crecimiento, hormonas bovinas del crecimiento, hormonas porcinas de crecimiento, hormonas liberadoras de hormona de crecimiento, interferones, a-interferón, ß-interferón, ?-interferón, interleucina-1, interleucina-2, insulina, insulina porcina, insulina bovina, insulina humana, insulina humana recombinante, factor de crecimiento similar a la insulina, IGF-1, heparina, heparina no fraccionada, heparinoides, dermatanos, condroitinas, heparina de bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular, heparina de ultra bajo peso molecular, calcitonina, calcitonina de salmón, calcitonina de anguila, calcitonina humana, eritropoyetina (EPO) , factor atrial naturético, antígenos, anticuerpos monoclonales, somatostatina, inhibidores de proteasa, adrenocorticotropina, hormona liberadora de gonadotropina, oxitocina, hormona liberadora de hormona luteinizante, hormona folículoestimulante, glucocerebrosidasa, trombopoyetina, filgrasti a, prostaglandinas, ciclosporina, vasopresina, cromolina sódica, cromoglicato sódico, cromoglicato disódico, vancomicina, desferrioxamina, bifosfonatos, alendronato, tiludronato, etidronato, clodronato, pamidronato olpadronato, incadronato, hormona paratiroidea, fragmentos de hormona paratiroidea, antimicrobianos, daptomicina, agentes antifungales, vitaminas; análogos, fragmentos, miméticos y derivados de estos compuestos modificados con polietilenglicol y cualquier combinación de éstos.
8. La composición de conformidad a la reivindicación 7, caracterizada porque el agente biológicamente activo comprende insulina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular, heparina de ultra bajo peso molecular, calcitonina, hormona paratiroidea, eritropoyetina, daptomicina, hormonas humanas de crecimiento, análogos, fragmentos, miméticos o derivados de otros compuestos modificados con polietilenglicol; o cualquier combinación de éstos.
9. La composición de conformidad a la reivindicación 8, caracterizada porque el agente biológicamente activo comprende calcitonina. 10. Una forma de dosis unitaria caracterizada porque comprende : (A) la composición de conformidad a la reivindicación 4; y
(B) (a) un excipiente, (b) un diluyente, (c) un agente desintegrante, (d) un lubricante, (e) un plastificante, (f) un colorante, (g) un vehículo de dosificación, o (h) cualquier combinación de éstos.
11. La forma de dosificación unitaria de conformidad a la reivindicación 10, caracterizada porque el agente activo se selecciona a partir del grupo que consiste de un agente biológicamente activo, un agente químicamente activo o cualquier combinación de éstos.
12. La forma de dosificación unitaria de conformidad a la reivindicación 11, caracterizada porque el agente biológicamente activo comprende por lo menos una proteína, polipéptido, péptido, hormona, polisacárido, ucopolisacárido, pequeñas moléculas orgánicas polares, carbohidrato o lípido.
13. La forma de dosificación unitaria de conformidad a la reivindicación 11, caracterizada porque el agente biológicamente activo se selecciona a partir del grupo que consiste de: hormonas del crecimiento, hormona humana del crecimiento, hormonas recombinantes humanas del crecimiento, hormonas bovinas del crecimiento, hormonas porcinas de crecimiento, hormonas liberadoras de hormona de crecimiento, interferones, a-interferón, ß-interferón, ?-interferón, interleucina-1, interleucina-2, insulina, insulina porcina, insulina bovina, insulina humana, insulina humana recombinante, factor de crecimiento similar a la insulina, IGF-1, heparina, heparina no fraccionada, heparinoides, dermatanos, condroitinas, heparina de bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular, heparina de ultra bajo peso molecular, calcitonina, calcitonina de salmón, calcitonina de anguila, calcitonina humana, eritropoyetina (EPO) , factor atrial naturético, antígenos, anticuerpos monoclonales, somatostatina, inhibidores de proteasa, adrenocorticotropina, hormona liberadora de gonadotropina, oxitocina, hormona liberadora de hormona luteinizante, hormona folículoestimulante, glucocerebrosidasa, trombopoyetina, filgrastima, prostaglandinas, ciclo-sporina, vasopresina, cromolina sódica, cromoglicato sódico, cromoglicato disódico, vancomicina, desferrioxa ina, bifosfonatos, alendronato, tiludronato, etidronato, clodronato, pamidronato, olpadronato, incadronato, hormona paratiroidea, fragmentos de hormona paratiroidea, antimicrobianos, daptomicina, agentes antifungales, vitaminas; análogos, fragmentos, miméticos y derivados de estos compuestos modificados con polietilenglicol y cualquier combinación de éstos.
14. La forma de dosificación unitaria de conformidad a la reivindicación 13, caracterizada porque el agente biológicamente activo comprende insulina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular, heparina de ultra bajo peso molecular, calcitonina, hormona paratiroidea, eritropoyetina, hormonas humanas de crecimiento, análogos, fragmentos, miméticos o derivados de otros compuestos modificados con polietilenglicol; o cualquier combinación de éstos.
15. La forma de dosificación unitaria de conformidad a la reivindicación 14, caracterizada porque el agente activo comprende calcitonina.
16. La forma de dosificación unitaria de conformidad a la reivindicación 11, caracterizada porque la forma de dosificación unitaria comprende una tableta, cápsula, polvo o un líquido.
17. Un método para administrarle un agente activo a un animal en necesidad de este agente, caracterizado porque el método comprende administrarle oralmente al animal la composición de conformidad a la reivindicación .
18. Un método para preparar una composición que comprende mezclar: (A) por lo menos un agente activo; (B) por lo menos un compuesto de conformidad a la reivindicación 2; y (C) opcionalmente un vehículo de dosificación.
19. Un compuesto que tiene la fórmula: y sales de éste, en donde R >19a es -N02 ó -C(0)R 23, R20 es alquileno C_-C?2 o alquenileno C_-C?2; R21 es un enlace o arileno; R22 es H o alquilo C_-C ; y R23 es -OH, alquilo C?~C6, ó -NH2.
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