KR20070008720A - 습윤 헤파린의 고체 투여형 - Google Patents

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브라흐마 싱
니킬 두트
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에미스페어 테크놀로지스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 전달 물질 및 습윤 헤파린을 포함하는 고체 약학적 조성물(가령 고체 투여형)에 관한 것이다. 고체 약학적 조성물에서 비습윤 헤파린보다 습윤 헤파린이 함유되는 것이 헤파린의 전달을 증가시킨다. 특정 이론에 구애됨이 없이, 출원인은 비습윤 헤파린은 "개방" 형태가 아니지만 습윤 헤파린의 폴리머 사슬은 이미 "개방" 형태이기 때문에, 더 소량의 습윤 헤파린이 위장관에서 붕괴되고 위에 더 쉽게 흡수된다고 믿는다.
습윤 헤파린, 고체 약학적 조성물

Description

습윤 헤파린의 고체 투여형{SOLID DOSAGE FORM OF WETTED HEPARIN}
[1] 본 출원은 2004년 5월 6일자 미국 가특허출원 제 60/569,475호, 2004년 5월 19일자 미국 가특허출원 제 60/572,679호 및 2004년 8월 4일자 미국 가특허출원 제 60/598,978호에 대해 우선권을 주장하며, 이는 본 출원에 모두 참고 통합되어 있다.
본 발명의 분야
[2] 본 발명은 습윤 헤파린의 고체 투여형 및 전달 물질에 관한 것이다.
본 발명의 배경
[3] 헤파린은 깊은 정맥 혈전증(DVT) 및 폐색전증(PE)을 포함하는 정맥 혈전색전증의 예방 및 초기 치료를 위해 가장 널리 사용되는 항응고제이다. PE로 인해서 미국에서만 매년 300,000명 이상의 입원 환자가 발생하고 연간 대략 50,000 내지 250,000명의 사망자가 발생하는 것으로 추산된다. 분획 및 미분획 헤파린 산물 모두의 용도와 관련된 승인되거나 승인되지 않은 수많은 증상이 있다. 주로, 치료의 목적은 혈전성 사건을 치료하거나 예방하는 것이다.
[4] 헤파린은 글루코사민 및 L-이듀론산이나 D-글루쿠론산 중 하나로 구성된 반복 이당류 단위의 혼합물을 포함하는 화학적 조성물인 잠재적 항응고제이다. 헤 파린은 젖소의 폐 및 돼지 장관점막으로부터 통상 가장 빈번히 분리되는 천연 발생 글리코스아미노글리칸이다. 그것은 황산화되고, 음이온이고, 매우 산성이다.
[5] 헤파린은 혈액의 응고와 혈전이라고도 알려진 섬유소 응괴의 형성에 이르게 하는 반응을 억제한다. 헤파린은 몇몇의 활성화된 응고 인자, 특히 인자 Xa 및 인자 IIa를 혈장 프로테아제 억제제인 항트롬빈 III에 결합함으로써 억제한다. 그것은 탈황 및 해중합에 의해 부분적으로 물질대사된다.
[6] 헤파린은 미분획 헤파린 예컨대, 달테파린 나트륨, 에녹사파린, 틴자파린과 같은 저분자량 헤파린을 모두 포함한다. 헤파린은 불안정 협심증 및 비-Q파 심근 경색증에서의 허혈 합병증의 예방, 골반 또는 무릎 대체 수술 후 환자의 깊은 정맥 혈전증(DVT)의 예방, 혈전색전성 합병증의 위험이 있는 복부 수술 후 환자의 DVT의 예방에 필요하다. 위험한 복부 수술 환자에는 30분 이상 지속되는 전신 마취 하의 수술을 받은 40세 이상의 비만 환자 또는 가령 DVT나 폐색전증의 종양이나 병력과 같은 추가적 위험 요소가 있는 자를 들 수 있다. 헤파린은 또한 급성 질환 중 심하게 운동이 제한된 의료 환자의 DVT의 예방 및 폐색전증을 동반하거나 동반하지 않은 DVT의 치료에도 필요하다.
[7] 헤파린의 항응고제 효과는 트롬빈과의 1:1 복합체 형성을 용이하게 하기 위해서 항트롬빈 III의 존재를 필요로 한다. 트롬빈-항트롬빈 III 복합체 형성의 속도는 억제제 및 트롬빈이 모두 결합하는 촉매 주형으로 기능하는 헤파린에 의해 1000배 증가한다. 또한 헤파린의 결합으로 인해 트롬빈에 더욱 접근 가능한 반응 부위를 만들며 항트롬빈에서 구조 변형이 유도된다. 항트롬빈은 헤파린 분자의 약 30%에서 발견되는 특정 5당류 서열의 황산기를 통해 헤파린에 결합한다. 헤파린-항트롬빈 III 복합체는 또한 활성화된 인자 IX, X, XI 및 XII를 억제한다. 트롬빈이 항트롬빈에 결합하면, 헤파린 분자는 복합체로부터 방출된다. 예를 들어, 혈장 내의 헤파린 농도가 약 0.1 내지 1.0 IU/mL일 때, 트롬빈, 인자 IIa 및 인자 Xa는 빠르게 항트롬빈 III에 의해 억제된다. 그 결과 활성화된 부분적 트롬보플라스틴 시간(aPTT), 트롬빈 시간, 항인자 IIa 및 항인자 Xa 활성에 의해 측정된 것처럼 혈액응고시간이 증가한다.
[8] 현재, 헤파린은 연속적이거나 간헐성의 정맥내 주입 또는 깊은 피하 주사에 의하여 비경구적으로 투여한다. 헤파린 단독으로는 위장관을 통해 잘 흡수되지 않는다.
[9] 미국 특허 제 6,458,383호는 친수성 약물의 경구 투여를 위한 지연 방출 약학적 투여 형태를 개시한다. 투여 형태는 저분자량 헤파린, 담즙산염 또는 담즙산 및 친수성 계면활성제, 친지질성 계면활성제 및 그의 혼합물 중에서 선택되는 적어도 하나의 계면활성제를 포함하여 이루어진다.
[10] 경구로 투여되어 증가된 헤파린 반응, 즉 위장관을 타고 내려가서 생체이용율을 증가시킬 수 있는 경구적 헤파린 투여를 제공할 수 있는 헤파린 약학적 조성물에 대한 요구가 남아 있다. 그러한 조성물은 환자가 헤파린을 받아들이는 데 더욱 편리한 투여 방법을 제공할 것이다. 경구적 헤파린은 또한 환자, 특히 주요 정맥 혈전색전성 사건을 막기 위해 예방 치료가 필요한 환자가 더 순순히 응낙하도록 할 것이다. 주사와 바늘이 필요하지 않다는 사실이 환자에게 어필하고 주사에 의한 피부 원상태의 붕괴에 기인한 감염을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 요약
[11] 본 발명은 전달 물질 및 습윤 헤파린을 포함하는 고체 약학적 조성물에 관한 것이다. 고체 약학적 조성물에서 비습윤 헤파린보다 습윤 헤파린의 함유로 인해서 헤파린의 전달이 증가된다. 특정 이론에 구애됨이 없이, 출원인은 습윤 헤파린의 폴리머 사슬은 이미 "개방" 형태이지만, 비습윤 헤파린은 그렇지 않기 때문에, 더 소량의 습윤 헤파린이 위장관에서 붕괴되고 위에 더 용이하게 흡수된다고 믿는다. 고체 약학적 조성물은 단위 투여 제형, 가령 정제, 캡슐제, 경구적으로 붕괴되는 탭(tab) 및 스트립(strip), 과립, 분말 패킷 및 패치가 될 수 있다.
[12] 하나의 바람직한 구체예에 따르면, 고체 약학적 조성물은 (i) N-[8-(2-하이드록시벤조일)-아미노]카프릴산 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염(가령 그의 모노소듐 염)(본 출원에서 "SNAC"으로 총칭) 중에서 선택되는 전달 물질 및 (ii) 습윤 헤파린을 포함한다. 습윤 헤파린은 헤파린 및 용매를 포함한다. 바람직하게는, 용매는 또한 부분적으로 SNAC을 용해화한다. 용해화되지 않은 SNAC은 SNAC과 습윤 헤파린을 함께 젤화하는 좋은 젤화제로서 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 고체 약학적 조성물은 동일한 양의 비습윤 헤파린 및 SNAC을 함유하는 정제의 투여에 비해서 헤파린의 경구 전달을 용이하게 해서 생체이용율을 증가시킨다.
[13] 본 발명의 또 다른 구체예는 본 발명의 고체 약학적 조성물을 경구적으로 투여함으로써 헤파린을 필요로 하는 환자에 헤파린을 투여하거나 그것의 전달을 용이하게 하는 방법이다.
[14] 또 다른 구체예는 본 발명의 고체 약학적 조성물의 항혈전증에 유효량을 대상에게 경구 투여함으로써 이를 필요로 하는 대상의 혈전증을 치료하거나 예방하는 방법이다. 깊은 정맥 혈전증(DVT) 및 폐색전증(PE) 등의 비제한적인 예의 모든 타입의 혈전증도 약학적 조성물로 치료하거나 예방할 수 있다.
[15] 또 다른 구체예는 본 발명의 고체 약학적 조성물의 항혈전증에 유효량을 대상에게 경구 투여함으로써 이를 필요로 하는 환자에서 주요 정맥 혈전색전성 사건을 예방하는 방법이다. 그러한 환자에는 최근(예컨대, 약 1 내지 2주 내)에 골반 또는 무릎 대체 수술 또는 복부 수술을 한 자, 특히 30분 이상 지속되는 전신 마취 하의 수술을 받은 40세 이상의 비만인 자 또는 DVT나 PE의 종양이나 병력과 같은 추가적 위험 요소가 있는 자가 포함된다.
[16] 또 다른 구체예는 전달 물질, 헤파린 및 습윤제를 혼합하여 반고체 또는 젤 조성물을 형성시킴으로써 본 발명의 고체 약학적 조성물을 제조하는 방법이다. 예를 들어, 전달 물질 및 헤파린의 혼합물을 습윤제 용액에 첨가(개별적으로 또는 총괄적으로)하여 반고체 또는 젤 조성물을 형성할 수 있다. 고체 약학적 조성물은 가령 조성물을 캡슐에 넣음으로써 단위 투여 제형로 더 제조될 수 있다.
[17] 또 다른 구체예는 전달 물질(예컨대, SNAC) 및 습윤 헤파린을 포함하는 고체 약학적 조성물인데, 여기서:
(1) 상기 고체 약학적 조성물을 사람에게 경구 투여 약 120분 후에, 습윤 헤파린 대신에 비습윤 헤파린을 함유한 동일한 조성물을 경구 투여 약 120분 후보다 통계적으로 유의하게 더 높은 혈장 aPTT, 항인자 IIa 혈장 농도, 항인자 Xa 혈장 농도 또는 이들의 조합을 나타내거나,
(2) 상기 고체 약학적 조성물을 사람에게 경구 투여한 후에, 습윤 헤파린 대신에 비습윤 헤파린을 함유한 동일한 조성물을 경구 투여한 후보다 통계적으로 유의하게 더 높은 aPTT에 대한 Emax, aPTT에 대한 EAUC(0-inf), 항인자 IIa에 대한 Emax, 항인자 IIa에 대한 EAUC(0-inf), 항인자 Xa에 대한 Emax, 항인자 Xa에 대한 EAUC(0-inf) 또는 이들의 조합을 나타내거나, 또는
(3) 이들 양자를 나타낸다.
[18] 또 다른 구체예는 SNAC과 습윤 헤파린을 포함하는 고체 약학적 조성물인데, 여기서:
(1) 상기 고체 약학적 조성물을 사람에게 경구 투여 약 120분 후에, 사람은
(i) 혈장 aPTT를 적어도 약 38 초,
(ii) 항인자 IIa 혈장 농도를 적어도 약 0.11 IU/ml, 또는
(iii) 항인자 Xa 혈장 농도를 적어도 약 0.1 IU/ml,
중에서 하나 이상을 나타내고,
(2) 상기 고체 약학적 조성물을 사람에게 경구 투여한 후에, 사람은
(i) aPTT에 대한 Emax를 적어도 약 50 IU/ml,
(ii) aPTT에 대한 EAUC(0-inf)를 적어도 약 80 IU * hr/ml,
(iii) 항인자 IIa에 대한 Emax를 적어도 약 0.35 IU/ml,
(iv) 항인자 IIa에 대한 EAUC(0-inf)를 적어도 약 0.7 IU * hr/ml,
(v) 항인자 Xa에 대한 Emax를 적어도 약 0.35 IU/ml,
(vi) 항인자 Xa에 대한 EAUC(0-inf)를 적어도 약 0.68 IU * hr/ml,
중에서 하나 이상을 나타내거나, 또는
(3) 이들 양자를 나타낸다.
[19] 바람직하게는, 투여 약 120분 후에, 사람은 (i) 혈장 aPTT를 적어도 약 39 또는 약 50 초, (ii) 항인자 IIa 혈장 농도를 적어도 약 0.2 IU/ml, (iii) 항인자 Xa 혈장 농도를 적어도 약 0.2 IU/ml, 또는 이들의 조합을 나타낸다. 바람직하게는, 투여 후에 사람은 (i) aPTT에 대한 EAUC(0-inf)를 적어도 약 100, 150 또는 180 IU * hr/ml, (ii) 항인자 IIa에 대한 Emax를 적어도 약 0.4 IU/ml, (iii) 항인자 IIa에 대한 EAUC(0-inf)를 적어도 약 1.0 IU * hr/ml, (iv) 항인자 Xa에 대한 Emax를 적어도 약 0.4 IU/ml, (v) 항인자 Xa에 대한 EAUC(0-inf)를 적어도 약 1.0 IU * hr/ml, 또는 이들의 조합을 나타낸다.
[20] 또 다른 구체예는 SNAC과 습윤 헤파린을 함유하는 하나 이상의 고체 약학적 조성물을 경구 투여함으로써 필요로 하는 환자의 DVT를 치료하거나 예방하는 방법인데, 여기서
(1) 상기 고체 약학적 조성물을 사람에게 경구 투여 약 120분 후에, 사람은
(i) 혈장 aPTT를 적어도 38 초,
(ii) 항인자 IIa 혈장 농도를 적어도 약 0.11 IU/ml,
(iii) 항인자 Xa 혈장 농도를 적어도 약 0.1 IU/ml
중에서 하나 이상을 나타내거나,
(2) 상기 고체 약학적 조성물을 사람에게 경구 투여한 후에, 사람은
(i) aPTT에 대한 Emax를 적어도 약 50 IU/ml,
(ii) aPTT에 대한 EAUC(0-inf)를 적어도 약 80 IU * hr/ml,
(iii) 항인자 IIa에 대한 Emax를 적어도 약 0.35 IU/ml,
(iv) 항인자 IIa에 대한 EAUC(0-inf)를 적어도 약 0.7 IU * hr/ml,
(v) 항인자 Xa에 대한 Emax를 적어도 약 0.35 IU/ml,
(vi) 항인자 Xa에 대한 EAUC(0-inf)를 적어도 약 0.68 IU * hr/ml
중에서 하나 이상을 나타내거나, 또는
(3) 이들 양자를 나타낸다.
[21] 바람직하게는, 투여 약 120분 후에 사람은 (i) 혈장 aPTT를 적어도 약 39 또는 50 초, (ii) 항인자 IIa에 대한 혈장 농도를 적어도 약 0.2 IU/ml, (iii) 항인자 Xa에 대한 혈장 농도를 적어도 약 0.2 IU/ml, 또는 이들 조합을 나타낸다. 바람직하게는, 투여 후에, 사람은 (i) aPTT에 대한 EAUC(0-inf)를 적어도 약 100, 150, 또는 180 IU * hr/ml, (ii) 항인자 IIa에 대한 Emax를 적어도 약 0.4 IU/ml, (iii) 항인자 IIa에 대한 EAUC(0-inf)를 적어도 약 1.0 IU * hr/ml, (iv) 항인자 Xa에 대한 Emax를 적어도 약 0.4 IU/ml, (v) 항인자 Xa에 대한 EAUC(0-inf)를 적어도 약 1.0 IU * hr/ml, 또는 이들 조합을 나타낸다.
[22] 본 발명의 또 다른 구체예는 전달 물질 및 습윤 헤파린을 포함하는 고체 헤파린 약학적 조성물인데, 여기서, 15일 간 주위 조건에서 보관한 후에 조성물을 경구 투여할 때, 얻어진 최대 항인자 Xa 농도는 보관 전의 조성물에서 얻어진 것의 적어도 66% 또는 75%이다.
[23] 본 발명은 또한 전달 물질 및 습윤 헤파린을 함유하는 고체 약학적 조성물에 관한 것인데, 여기서 비습윤 헤파린은 약 180 마이크론 미만, 또는 약 120 마이크론 미만, 또는 약 80 마이크론 미만의 입도를 갖는다. 또한 본 발명은 약 180 마이크론 미만, 또는 약 120 마이크론 미만, 또는 약 80 마이크론 미만의 평균 입도를 갖는 헤파린, 습윤제 및 전달 물질을 혼합하는 것을 포함하는 고체 약학적 조성물 제조 방법을 제공한다.
[24] 본 발명은 또한 현탁액에 전달 물질 및 습윤 헤파린을 포함하는 고체 약학적 조성물에 관한 것인데, 현탁액의 평균 입도가 약 180 마이크론 미만, 또는 약 120 마이크론 미만, 또는 약 80 마이크론이다. 또한 고체 약학적 조성물 제조 방법을 제공하는데, 이에는 습윤 헤파린 및 전달 물질을 혼합하여 용매에서 현탁액을 형성시키고 및 현탁액을 분쇄하여 평균 입도가 약 180 마이크론 미만, 또는 약 120 마이크론 미만, 또는 약 80 마이크론 미만인 현탁액을 제공하는 것이 포함된다.
정의
[43] 본 명세서와 첨부된 청구항에서 사용된 단수형 "a," "an," 및 "the"는 만일 문맥적으로 명백히 다른 것을 가리키지 않는다면 복수형도 포함한다. 따라서, 예를 들어, "a 분자"라는 언급은 하나 또는 그 이상의 그러한 분자를 포함하고, "a 시약"은 하나 또는 그 이상의 그러한 시약을 포함하고, "the 방법"이라는 용어는 본 명세서에 기술된 방법으로 수정되거나 대체될 수 있는 일반 당업자에게 알려진 동등한 단계와 방법을 포함한다.
[44] 본 명세서에서 사용된 "습윤 헤파린"이라는 용어는 개별 헤파린 입자나 분자가 용매 또는 용매의 혼합물(또한 "습윤제"으로 지칭된다)에 의해 완전히 또는 부분적으로 둘러싸인 헤파린의 형태를 의미한다. 헤파린은 습윤제에 용해될 수도 있고 용해되지 않을 수도 있다. 특정 이론에 구애됨이 없이, 습윤제는 습윤 헤파린에서 헤파린 폴리머 사슬의 틈에 남고(반드시 헤파린을 용해시키지 않고) 그 결과 투여하면 헤파린은 더 빨리 용해된다고 믿어진다. 바람직하게는, 전달 물질은 고체 약학적 조성물에서 습윤 헤파린과 밀접히 접촉한다.
[45] 본 명세서에서 사용된 "헤파린"이라는 용어는 모든 형태의 헤파린, 미분획 헤파린, 헤파리노이드, 더마탄, 콘드로이틴, 저분자량 헤파린 (예컨대, 틴자파린 (틴자파린 나트륨을 포함)), 매우 낮은 분자량 헤파린 및 초저분자량 헤파린을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 비제한적인 예에는 가령 헤파린 나트륨 (예컨대, 헤파린 나트륨 USP, 구득처 Scientific Protein Labs of Waunakee, WI) 같은 미분획 헤파린이 포함된다. 일반적으로 헤파린은 약 1,000 또는 5,000 내지 약 30,000 달톤의 분자량을 갖는다. "저분자량 헤파린(low molecular weight)"이라는 용어는 일반적으로 적어도 약 80%(중량으로)의 헤파린이 약 3000 내지 약 9000 달톤의 분자량을 갖는 헤파린을 말한다. 저분자량 헤파린의 비제한적인 예에는 틴자파린, 에녹사파린 및 달테파린을 들 수 있다. 틴자파린은 와파린나트륨과 함께 투여되었을 때 폐색전증을 동반하거나 동반하지 않은 급성증후성 깊은 정맥 혈전증의 치료제로서 미국 식품의약품안전청(U.S. Food & Drug Administration)의 승인을 받았다. 틴자파린의 나트륨 염은 Pharmion Corporation of Boulder, CO에서 Innohep™라는 상표로 시판된다. "매우 낮은 분자량(very low molecular weight) 헤파린"이라는 용어는 일반적으로 적어도 약 80%(중량으로)의 헤파린이 약 1500 내지 약 5000 달톤의 분자량을 갖는 헤파린을 의미한다. 매우 낮은 분자량 헤파린의 비제한적인 예에는 베미파린이 있다. "초저분자량 헤파린(ultra low molecular weight)"이라는 용어는 일반적으로 적어도 약 80%(중량으로)의 헤파린이 약 1000 및 약 2000 달톤의 분자량을 갖는 헤파린을 의미한다. 초저분자량 헤파린의 비제한적인 예에는 폰디파리눅스(fondiparinux)가 있다.
[46] "다형"이라는 용어는 물질의 결정학적으로 구별되는 형태를 의미한다.
[47] 본 명세서에서 사용된 "수화물"이라는 용어에는 (i) 분자 형태로 결합된 물을 함유하는 물질 및 (ii) 하나 이상의 결정형 물분자를 함유하는 결정물질 또는 자유수를 함유하는 결정물질이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
[48] 특별히 다른 언급이 없는 한, 본 명세서에서 사용된 "SNAC"이라는 용어는 N-(8-[2-하이드록시벤조일]-아미노) 카프릴산 및 그의 모노소듐 염을 비롯한 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 의미한다. "SNAC 유리산"이라는 용어는 N-(8-[2-하이드록시벤조일]-아미노) 카프릴산을 의미한다. 다른 언급이 없으면, "SNAC"이라는 용어는 2004년 5월 6일 자 미국 가특허출원 제 60/569,476호 및 2004년 10월 15일 자 미국 가특허출원 제 60/619,418호에 기술된 것과 같은 모든 무정형 및 다형의 SNAC을 포함한 모든 형태의 SNAC을 의미한다.
[49] 본 명세서에서 사용된 "SNAD"라는 용어는 N-(8-[2-하이드록시벤조일]-아미노) 데칸산 및 그의 모노소듐 염을 포함한 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 의미한다. 다른 언급이 없으면, "SNAD"라는 용어는 모든 무정형 및 다형의 SNAD를 포함한 모든 형태의 SNAD를 의미한다.
[50] 본 명세서에서 사용된 "SNAC 삼수화물"이라는 용어는 3 개의 물 분자가 각 SNAC 분자와 결합한 결정형 모노소듐 SNAC을 의미한다.
[51] 본 명세서에서 사용된 "용매화합물" 이라는 용어에는 전달 물질의 분자나 이온이 있는 용매의 분자 또는 이온의 분자 또는 이온 복합체가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
[52] "전달 물질"라는 용어는 본 명세서에 개시되거나 통합된 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한 모든 전달 물질 화합물을 의미한다.
[53] "헤파린의 유효량"은 어떤 기간 이상 투여된 환자의 질병을 치료하거나 예방하는 데에 유효한 헤파린의 양인데, 예컨대, 소망한 투여 간격 동안 치료 효과를 제공한다. 질병을 치료하기 위한 유효한 투여량은 당업자에게 인식된 바와 같이, 부형제의 사용 및 다른 제제와의 공동 사용에 따라서 다양할 것이다.
[54] "약학적 조성물의 유효량"은 어떤 기간 이상 투여된 환자의 질병을 치료하거나 예방하는 데에 유효한 약학적 조성물의 양인데, 예컨대, 소망한 투여 간격 동안 치료 효과를 제공한다.
[55] "치료하다", "치료", 또는 "치료되다"라는 용어는 질환(예컨대, 질병), 질환의 증상 또는 병에 걸리기 쉬운 소질을 예방하거나(prophylactically preventing), 치료하거나(curing), 회복시키거나(healing), 완화시키거나(alleviate), 경감시키거나(relieve), 변경시키거나(alter), 교정하거나(remedy), 개선시키거나(ameliorate), 나아지게 하거나(improve) 또는 영향을 미치는(affect) 것을 의미한다.
[56] "전달 물질의 유효량"은 소망하는 양의 헤파린의 흡수를 촉진시키는 전달 물질의 양이다.
[57] "대상"이라는 용어는 설치류, 소, 돼지, 개, 고양이, 영장류 및 특히 인간과 같은 포유류를 포함한다.
[58] 본 명세서에서 사용된 "AUC"라는 용어는, 예컨대 24 시간 간격과 같은 완전한 투여 간격 동안 사다리꼴 공식에 의해 계산된 것과 같은 혈장 농도-시간 곡선 이하의 면적을 의미한다.
[59] "평균"이라는 용어는, 특별히 다른 언급이 없는 한, 약역학 값에 선행했을 때(예컨대, 평균 피크), 약역학 값의 산술평균값을 나타낸다.
[60] 본 명세서에서 사용된 "약"이라는 용어는 주어진 값의 10% 이내, 바람직하게는 5% 이내, 그리고 더욱 바람직하게는 주어진 값의 1% 이내를 의미한다. 또는, "약"이라는 용어는 그 타입의 값에서 값이 과학적으로 허용 가능한 오차 범위에 있다는 것을 의미하고, 이는 측정이 얼마나 이용가능한 도구에 의해 얼마나 정성적인지에 달려 있다.
[61] "증상"은 질병을 예방하거나 치료하기 위해 투여되는 약물의 용도를 의미하고 "치료하다", "치료되다" 또는 "치료"와 교환적으로 사용될 수 있다.
[62] "혈전"은 응혈, 또는 생체내나 생체외에서 다수의 사건 중 하나에 의해 유발된 응혈을 형성하려는 경향을 의미한다.
[63] "혈전성 사건" 및 "혈전 생성"은 혈전의 형성을 의미한다.
[64] "항지질증 약물"은 모든 형태의 혈청 콜레스테롤 및/또는 트리글리세라이드을 낮출 수 있는 모든 약물이나 제제를 의미한다.
[65] "대조군 aPTT 값"은 환자의 혈청 aPTT 값을 치료되지 않은 값과 비교하기 위하여 당업자에 의해 두 번째로 사용된 aPTT 값을 의미한다.
전달 물질
[66] 본 발명의 약학적 조성물에서 사용될 수 있는 전달 물질은 다음 화학식을 갖는 것들을 포함한다:
Figure 112006090541571-PCT00001
식 중,
R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, -OH, -NR6R7, 할로겐, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알콕시이고,
R5는 치환 또는 미치환 C2-C16 알킬렌, 치환 또는 미치환 C2-C16 알케닐렌, 치환 또는 미치환 C1-C12 알킬(아릴렌), 또는 치환 또는 미치환 아릴(C1-C12 알킬렌)이며,
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 산소, 또는 C1-C4 알킬이다.
[67] 본 명세서에서 사용된 "치환된"이라는 용어의 비제한적인 예에는 다음 치환기 중 하나 또는 모든 조합과의 치환이 포함된다: 할로겐, 수산화물, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시.
[68] "알킬", "알콕시", "알킬렌", "알케닐렌", "알킬(아릴렌)" 및 "아릴(알킬렌)"이라는 용어의 비제한적인 예에는 선형 및 분지형 알킬, 알콕시, 알킬렌, 알케닐렌, 알킬(아릴렌) 및 아릴(알킬렌)기가 각각 포함된다.
[69] 바람직한 전달 물질의 비제한적인 예에는 SNAC, SNAD, 8-(N-2-하이드록시-5-클로로벤조일)아미노카프릴산, 8-(N-2-하이드록시-4-메톡시벤조일)-아미노카프릴산, 4-[(4-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노]부탄산 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염이 포함된다.
[70] 본 발명의 다른 적당한 전달 물질은 미국 특허 제 6,846,844, 6,699,467, 6,693,208, 6,693,073, 6,663,898, 6,663,887, 6,646,162, 6,642,411, 6,627,228, 6,623,731, 6,610,329, 6,558,706, 6,525,020, 6,461,643, 6,461,545, 6,440,929, 6,428,780, 6,413,550, 6,399,798, 6,395,774, 6,391,303, 6,384,278, 6,375,983, 6,358,504, 6,346,242, 6,344,213, 6,331,318, 6,313,088, 6,245,359, 6,242,495, 6,221,367, 6,180,140, 5,541,155, 5,693,338, 5,976,569, 5,643,957, 5,955,503, 6,100,298, 5,650,386, 5,866,536, 5,965,121, 5,989,539, 6,001,347, 6,071,510 및 5,820,881호에 기술되어 있다. 본 발명의 전달 물질은 또한 미국 특허 출원 공보 제 20050009748, 20040110839, 20040106825, 20040068013, 20040062773, 20040022856, 20030235612, 20030232085, 20030225300, 20030198658, 20030133953, 20030078302, 20030072740, 20030045579, 20030012817, 20030008900, 20020155993, 20020127202, 20020120009, 20020119910, 20020102286, 20020065255, 20020052422, 20020040061, 20020028250, 20020013497, 20020001591, 20010039258 및 20010003001호에 기술되어 있다. 본 발명의 전달 물질은 또한 국제공개 제 WO 2005/020925, WO 2004/104018, WO 2004/080401, WO 2004/062587, WO 2003/057650, WO 2003/057170, WO 2003/045331, WO 2003/045306, WO 2003/026582, WO 2002/100338, WO 2002/070438, WO 2002/069937, WO 02/20466, WO 02/19969, WO 02/16309, WO 02/15959, WO 02/02509, WO 01/92206, WO 01/70219, WO 01/51454, WO 01/44199, WO 01/34114, WO 01/32596, WO 01/32130, WO 00/07979, WO 00/59863, WO 00/50386, WO 00/47188, WO 00/40203 및 WO 96/30036호에 기술되어 있다. 상기 리스트된 미국 특허 및 미국 및 국제공개된 출원 각각은 본 출원에 참고 통합되어있다. 이들 전달 물질은 전술한 특허 및 공개된 특허 출원에 기술된 바와 같이 당업계에 알려진 방법에 의해서 제조할 수 있다. 예를 들어, SNAC은 미국 특허 제 5,650,386 및 5,866,536호 및 미국 특허 출원공개 제 2002/0065255호에 기술된 바와 같이 당업계에 알려진 방법에 의해서 제조할 수 있다.
[71] 전달 물질은 재결정 또는 하나 이상의 고체 크로마토그래피 지지체에서의 분별을, 단독으로 또는 일렬로 연결해서 정제할 수 있다. 적당한 재결정 용매 시스템의 비제한적인 예에는 아세토나이트릴, 메탄올 및 테트라하이드로퓨란이 포함된다. 분별은 (i) 메탄올/n-프로판올 혼합물을 이동상으로 사용하여 알루미나와 같은 적당한 크로마토그래피 지지체에서, (ii) 트리플루오로아세트산/아세토나이트릴 혼합물을 이동상으로 사용하여 역상 크로마토그래피에 의해, 또는 (iii) 물 또는 적절한 버퍼를 이동상으로 사용한 이온교환크로마토그래피에 의해 수행할 수 있다. 음이온교환크로마토그래피를 수행할 때, 바람직하게는 0-500 mM 염화 나트륨 구배를 사용하는 것이 좋다.
[72] 게다가, 본 발명의 전달 물질은 염의 형태일 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염의 비제한적인 예에는 나트륨, 염산, 황산, 인산, 시트르산, 아세트산, 황산염, 포스페이트, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 브롬산, 나트륨 수산화물, 칼륨 수산화물, 암모늄 수산화물 및 탄산칼륨을 들 수 있다. 이들 염은 당업계에 알려진 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 나트륨 염은 에탄올에 전달 물질을 용해시키고 수산화 나트륨 수용액을 첨가함으로써 제조할 수 있다.
[73] 고체 약학적 조성물에서 전달 물질의 양은 전달 물질 유효량이고 당업자에게 알려진 방법에 의해 특정 헤파린 조성물을 위해 결정될 수 있다.
[74] 본 발명의 하나의 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 약 50 내지 약 500 mg의 SNAC을 포함한다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 약 215 내지 약 245 mg의 SNAC을 포함한다.
[75] 약학적 조성물에서 전달 물질 대 헤파린(mg 대 USP 헤파린 단위)의 비율은 일반적으로 약 1:20 내지 약 1:400의 범위이다. 바람직한 구체예에 따르면, 비율 범위는 약 1:65 내지 약 1:150이다.
[76] 약학적 조성물에서 헤파린 대 전달 물질 중량 비율은 일반적으로 약 1:1 내지 약 1:10의 범위이다. 바람직한 구체예에 따르면, 헤파린:전달 물질의 비율은 약 1:1 또는 1:2.5 내지 약 1:5 또는 약 1:7.5, 또는 약 1:2.5 내지 약 1:10, 또는 약 1:5 내지 약 1:10 범위이다.
헤파린
[77] 약학적 조성물은 헤파린을 치료적으로 유효량 포함할 수 있다. 또는, 그 양은 (i) 다수의 약학적 조성물을 함유하는 투여 형태를 사용하거나, 또는 (ii) 다수의 약학적 조성물을 동시에 투여하려고 할 때 및 전체로 치료적으로 유효량을 함유할 때의 치료적 양보다 적을 수 있다.
[78] 사용할 헤파린의 총량은 당업자에게 알려진 방법에 의해 결정될 수 있다. 그러나, 본 발명의 조성물은 다른 조성물 또는 헤파린만을 함유하는 조성물 보다 헤파린을 더욱 효율적으로 전달하기 때문에, 동일한 혈중 레벨 및/또는 치료 효과를 여전히 달성하면서 이전의 단위 투여 제형 또는 전달계에서 사용된 것보다 소량의 헤파린을 대상에 투여할 수 있다.
[79] 본 발명의 하나의 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 10 내지 약 500 mg의 헤파린을 포함한다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 약 100 내지 약 115 mg의 헤파린을 포함한다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 약 2,000 내지 약 50,000 USP 헤파린 단위를 포함한다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 약 10,000 내지 약 20,000 USP 헤파린 단위를 포함한다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 약 12,000 내지 약 18,000 USP 헤파린 단위를 포함한다.
[80] 헤파린의 바람직한 타입은 미분획 헤파린이다.
습윤제
[81] 습윤제는 헤파린을 용해화하는 액체일 수 있고 헤파린의 폴리머 사슬의 틈 안에 있다. 그러한 습윤제는 헤파린을 용해화하기 때문에, 그것은 약학적 조성물에서 또한 용매이기도 하다. 하나의 바람직한 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 부분적으로 전달 물질을 용해화하는 충분한 양의 습윤제를 포함한다. 또 다른 구체예에 따르면, 습윤제 및 용매 또는 용해화제는 다른 제제가 될 수고 있고, 또는 동일한 제제가 될 수도 있다.
[82] 적당한 습윤제의 비제한적인 예로는, 알코올, 폴리올, 수산화 지방산에스테르(즉, 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 지방산에스테르) 및 비수산화 지방산에스테르(즉, 하이드록시기를 갖지 않는 지방산에스테르). 적당한 용매의 비제한적인 예에는 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 펜타에리스리톨, 소르비톨, 만니톨, 트랜스큐톨, 디메틸 이소소르비드, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리비닐알코올, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 기타 셀룰로스 유도체, 사이클로덱스트린 및 사이클로덱스트린 유도체, PEG-40 수소화 피마자유(Cremophor® RH 40, 구득처 BASF Ag of Ludwigshafen, 독일), 중간 사슬(C8-C10 지방산) 트리글리세라이드(Labrafac® CC, 구득처 Gattefosse Corporation of Paramus, NJ), 올레일 마크로골-6 글리세리드 (Labrafil® M 1944 CS, 구득처 Gattefosse Corporation), 리놀레일 마크로골-6 글리세리드(Labrafil®M 1944 CS, 구득처 Gattefosse Corporation), 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(Lauroglycol® 90, 구득처 Gattefosse Corporation), 카프릴산/프르산 글리세리드 (Imwitor® 742, 구득처 Sasol Germany GmbH of Witten, 독일), 글리세릴 코코에이트 (Imwitor® 928, 구득처 Sasol Germarny GmbH), 글리세릴 카프릴레이트 (Imwitor® 988, 구득처 Sasol Germarny GmbH), 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트 (Miglyol® 840, 구득처 Condea Vista Co. of Cranford, NJ), 글리세릴 리시놀레이트 (Softigen® 701, 구득처 Sasol Germarny GmbH), PEG-6 카프릴산/카프르산 글리세리드 (Softigen® 767, 구득처 Sasol Germarny GmbH), 비스-디글리세릴polyacyladipate (Softigen® 645, 구득처 Sasol Germarny GmbH), PEG-25 트리올레이트 (Tagat® TO, 구득처 Goldschmidt Chemical Corp, Hopewell, Va.), 폴리소르베이트 80 (Tween 80), 약 200 내지 약 6000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜의 에테르 (가령 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 PEG 에테르 (글리코퓨롤 (구득처 BASF of Ludwigshafen, 독일, Tetraglycol™이라는 상표)) 또는 메톡시 PEG (구득처 Union Carbide of Midland, Michigan)), 아마이드 및 기타 질소-함유 화합물 (가령 2-피롤리돈, 2-피페리돈, ∑-카프로락탐, N-알킬피롤리돈, N-하이드록시알킬-피롤리돈, N-알킬피페리돈, N-알킬카프로락탐, 디메틸아세트아미드 및 폴리비닐-피롤리돈), 에스테르 (가령 에틸 프로피온산염, 트리부틸시트레이트, 아세틸 트리에틸시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸시트레이트, 에틸 올레이트, 에틸 카프릴레이트, 에틸 부티레이트, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜 모노아세트산염, 프로필렌 글리콜 디아세트산염, ∑-카프로락톤 및 그의 이성질체, Δ-발레로락톤 및 그의 이성질체 및 β-부티로락톤 및 그의 이성질체), 당업계에 알려진 기타 용해화제(가령 디메틸 아세트아미드, 디메틸 이소소르비드, N-메틸 피롤리돈, 모노옥타노인 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르) 및 그의 혼합물을 들 수 있다. 다른 적당한 습윤제는 미국 특허 제 6,458,383호에 용해화제로서 언급되어 있는데, 이는 본 출원에 참고 통합되어 있다.
[83] 바람직한 습윤제의 비제한적인 예에는 약 800 달톤 미만의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜-300), 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(가령 Capmul® PG8 (GLC에 의한 지방산 분포: <1.0% C6, >98.0% C8, <2.0% C10 및 <1.0% C12 및 이상) 구득처 Abitec Corporation of Columbus, Ohio; 및 Capryol 90 (90% 모노에스테르 함유) 구득처 Gattefosse Corp., Paramus, NJ) 및 그의 혼합물을 들 수 있다. 물에 접촉하면 용해되는 캡슐을 사용하였을 때, 캡슐 안에 있는 약학적 조성물은 바람직하게는 실질적으로 물이 없는 것이 좋고(예컨대, 물의 중량이 약 8, 약 5, 또는 약 1% 미만(약학적 조성물의 100% 총중량에 기초하여)) 또는 물이 없는 것이 좋다.
[84] 하나의 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 폴리에틸렌 글리콜-300을 포함한다.
[85] 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 폴리에틸렌 글리콜-300 및 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트의 혼합물을 포함한다.
[86] 또 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 약 100 내지 약 500 mg의 폴리에틸렌 글리콜-300 및 약 20 내지 약 250 mg의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 약 210 내지 약 240 mg의 폴리에틸렌 글리콜-300 및 약 90 내지 약 110 mg 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를 포함한다.
[87] 일반적으로, 약학적 조성물에서 습윤제 대 헤파린(mg 대 USP 헤파린 단위)의 비율은 약 1:10 내지 약 1:100의 범위이다. 바람직한 구체예에 따르면, 비율은 약 1:25 내지 약 1:60의 범위이다.
[88] 약학적 조성물에서 헤파린 대 전달 물질의 중량 비율은 일반적으로 약 1:1 내지 약 1:10의 범위이다. 바람직한 구체예에 따르면, 중량 비율은 약 1:1 또는 1:2.5 내지 약 1:5 또는 약 1:2.5 내지 약 1:10의 범위이다.
[89] 전술한 습윤제는 보조 습윤제, 가령 물, 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트 (Capmul® MCM, 구득처 Abitec Corporation of Columbus, Ohio), 폴리소르베이트 20, 라우로일 마크로골-32 글리세리드 (Gelucire® 44/14, 구득처 Gattefosse Corp., Paramus, NJ), 스테아로일 마크로골-32 글리세리드 (Gelucire® 50/13, 구득처 Gattefosse Corp.), 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드 (Akomed E 및 Akomed R, 구득처 Karlshamns AB of Karlshamn, 스웨덴; Captex® 355, 구득처 Abitec Corporation of Columbus, Ohio; Miglyol® 810 및 812, 구득처 Condea Vista Co. of Cranford, NJ) 및 그의 혼합물과 조합하여 사용할 수 있다.
추가적 활성성분 및 첨가제
추가적 활성제
[90] 적당한 추가적 활성제의 비제한적인 예로는 와파린 나트륨이 있다. 기타 적당한 활성성분의 비제한적인 예로는 아세틸살리실산 (ASA 또는 아스피린), 또는 장용(enteric coated) ASA, 티클로디핀, 클로피도그렐, 펜톡시필린, 실로스타졸, 디피리다몰, ER- 디피리다몰, 아브식시마브, 실로스타졸, 엡티피바티드, 또는 or tirofiban, 개별적 또는 조합의 형태를 들 수 있다. 기타 적당한 활성제에는 혈전용해제, 가령 알테플라제, 레테플라제, 스트렙토키나제, 테넥테플라제 및 유로키나제 등이 단독으로 또는 조합하여 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 기타 적당한 활성제에는 항지질증 약물이 포함되나 이에 한정되지는 않고, 로바스타틴, 아코바스타틴 및 프라바스타틴과 같은 스타틴이 개별적으로 또는 조합하여 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 기타 생물학적으로 활성제 및 화학적으로 활성제에는 약물 제제가 포함되나 이에 한정되지는 않고, 치료적 제제가 본 발명의 고체 투여형에 첨가될 수 있다.
[91] 적당한 생물학적 및 화학적 활성제에는 이에 한정된 것은 아니지만, 단백질; 폴리펩티드; 펩티드; 호르몬; 다당류, 점액다당류 및 점액다당류의 특정 혼합물; 탄수화물; 지질; 작은 극성 유기 분자(즉 500 달톤 이하의 분자량을 갖는 극성 유기 분자); 다른 유기 화합물; 및 위장 점막을 통해 스스로 통과하지 못하고(또는 투여량의 일부만 통과하고)/또는 위장관에서 산 및 효소에 의해 화학적 절단 되기 쉬운 특정 화합물; 또는 그의 모든 조합물이 포함된다.
[92] 적당한 생물학적 활성제의 또 다른 비제한적인 예에는, 합성, 천연 또는 그의 재조합원을 포함한 이하: 인간 성장 호르몬(hGH), 재조합 인간 성장 호르몬(rhGH), 소 성장(hGH), 소 성장 호르몬 및 돼지 성장 호르몬을 포함한 성장 호르몬; 성장 호르몬-분비 호르몬; 성장 호르몬 분비 인자(예컨대, GRF 유사체); α, β 및 γ를 포함한 인터페론; 인터루킨-1; 인터루킨-2; 아연, 나트륨, 칼슘 및 암모늄을 포함하는 카운터 이온을 임의로 갖는, 돼지, 소, 인간 및 인간 재조합 등의 인슐린; IGF-1을 포함한 인슐린 유사 성장 인자; 미분획 헤파린, 헤파리노이드, 더마탄, 콘드로이틴, 저분자량 헤파린, 매우 낮은 분자량 헤파린 및 초저분자량 헤파린을 포함한 헤파린; 연어, 뱀장어, 돼지 및 인간 등의 칼시토닌; 에리트로포이에틴; 심방성 나트륨 이뇨 인자; 항원; 단클론 항체; 성장억제호르몬; 단백질분해효소 억제제; 부신피질자극호르몬, 생식샘자극호르몬 분비 호르몬; 옥시토신; 황체형성호르몬-분비호르몬; 난포 자극 호르몬; 글루코세레브로시데이즈; 혈소판증식인자; 과립구 집락 자극 인자; 프로스타글란딘; 시클로스포린; 바소프레신; 크로몰린 소듐(소듐 또는 디소듐 크로모글리케이트); 반코마이신; 데스페리옥사민(DFO); 알렌드로네이트, 틸루드로네이트, 에티드로네이트, 클로드로네이트, 파미드로네이트, 올파드로네이트 및 인칸드로네이트를 포함한 비스포스포네이트; 절편을 포함한 부갑상샘 호르몬(PTH); BIBN-4096BS 및 기타 칼시토닌 유전자 연관 단백질 길항제와 같은 편두통약; 항생제(답토마이신을 포함한 그람 양성 활성, 살균, 리포펩타이드계 및 시클릭 펩타이드계 항생제를 포함한다), 항세균성 및 항진균제를 포함한 항균제; 비타민; 이들 화합물의 유사체, 절편, 모방체 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-변형 유도체; 또는 그의 모든 조합물이 포함된다.
[93] 또 다른 비제한적인 예로는 합성의, 천연 또는 그의 재조합 원을 포함한 다음과 같다:
Figure 112006090541571-PCT00002
Figure 112006090541571-PCT00003
이들 화합물의 분비촉진제, 유사체, 절편, 모방체 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-변형 유도체; 또는 그 모든 조합을 포함한다.
[94] 약학적 조성물은 어떠한 추가적 활성제(들)이든 치료적으로 유효량 포함할 수 있다. 또는, 그 양은 (i) 다수의 약학적 조성물을 함유하는 투여 형태를 사용하거나, (ii) 다수의 약학적 조성물을 동시에 투여하려고 할 때 및 전체로 치료적으로 유효량을 함유할 때의 치료적 양보다 적을 수 있다.
[95] 사용할 활성제의 총량은 당업자에게 알려진 방법에 의해 결정될 수 있다. 그러나, 본 발명의 조성물은 다른 조성물 또는 활성제만을 함유한 조성물보다 헤파린을 더욱 효율적으로 전달할 수 있기 때문에, 단위 투여 제형 또는 전달계에서 사용된 것보다 소량으로 활성제를 대상에게 투여해도, 여전히 동일한 혈중 레벨 및/또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.
첨가물
[96] 본 발명의 고체 약학적 조성물 및 단위 투여 제형은 다른 활성제 및 약학적으로 허용 가능한 첨가물, 가령 부형제, 매개체, 희석제, 안정제, 가소제, 결합제, 유동화제, 붕괴제, 충전제, 윤활제, 가소제, 착색제, 결합제(film formers), 향미 제제, 맛차단 제제, 슈가, 감미료, 방부제, 투여 매개체, 계면활성제 및 전술한 것의 모든 조합을 포함한다. 바람직하게는, 이들 첨가물은 약학적으로 허용 가능한 첨가물, 가령 Remington's , The Science 및 Practice of Pharmacy,(Gennaro, A.R., ed., 20th edition, 2003, Mack Pub. Co.)에 기술된 것이 좋은데, 이는 본 출원에 참고 통합되어 있다.
[97] 본 발명의 하나의 구체예에서, 약학적 조성물 또는 고체 단위 단위 투여 제형은 실질적으로 또는 완전히 카르보머가 없다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물 또는 고체 투여형은 실질적으로 또는 완전히 Carbopol® 및/또는 카르보머 Carbopol® 934P가 없다.
[98] 적당한 결합제의 비제한적인 예로는 전분, 젤라틴, 슈가(가령 수크로스, 당밀 및 락토오스), 디베이직 칼슘 포스페이트 디수화물, 천연 및 합성 검 (가령 아카시아, 소듐 알지네이트, 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로스 및 왁스가 있다.
[99] 적당한 유동화제의 비제한적인 예로는 활석 및 실리콘 디옥사이드(실리카) (예컨대, 발연 실리카 및 콜로이드성 실리콘 디옥사이드)가 있다.
[100] 적당한 붕괴제의 비제한적인 예로는 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 클레이, 셀룰로스(가령 정제된 셀룰로스, 메틸셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 알지네이트, 예비젤라틴화 옥수수 전분 및 검 (가령 아가, 구아, 로커스트 콩, 카라야, 펙틴 및 트라가칸트 검)이 있다. 바람직한 붕괴제는 나트륨 전분 글리콜레이트이다.
[101] 적당한 충전제의 비제한적인 예로는 전분 (가령 밥 전분), 미세결정 셀룰로스, 락토오스 (예컨대, 락토오스 일수화물), 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 칼슘 황산염, 디칼슘 황산염 및 트리칼슘 황산염이 있다.
[102] 적당한 윤활제의 비제한적인 예로는 스테아르산, 스테아레이트 (가령 칼슘 스테아레이트 및 마그네슘 스테아레이트), 활석, 붕산, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세트산염, 나트륨 푸마레이트, 염화 나트륨, 폴리에틸렌 글리콜, 수소화 목화씨 및 피마자유가 있다.
[103] 적당한 계면활성제의 비제한적인 예로는 나트륨 라우릴 황산염, 수산화 콩 레시틴, 폴리소르베이트 및 프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드의 블록 코폴리머가 있다.
[104] 본 출원에 참고 통합된 미국 특허 제 6,458,383호에 기술된 친수성 비이온성 계면활성제 및 친지질성 계면활성제가 약학적 조성물 및 투여 형태에 포함될 수 있다. 적당한 친수성 비이온성 계면활성제의 비제한적인 예로는 알킬글루코시드; 알킬말토사이드; 알킬티오글루코시드; 라우릴 마크로골글리세리드; 폴리옥시알킬렌 알킬 에테르 가령 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 폴리옥시알킬렌 알킬페놀 가령 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀; 폴리옥시알킬렌 알킬 페놀 지방산에스테르 가령 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 지방산 di에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산에스테르; 폴리글리세롤 지방산에스테르; 폴리옥시알킬렌 소르비탄 지방산에스테르 가령 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산에스테르; 글리세리드, 식물성 기름, 수소화 식물성 기름, 지방산 및 스테롤로 이루어진 그룹의 적어도 하나의 구성원이 있는 폴리올의 친수성 트랜스에스테르화 산물; 폴리옥시에틸렌 스테롤, 유도체 및 그 유사체; 폴리옥시에틸화 비타민 및 그의 유도체; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머; 및 그의 혼합물이 있다.
[105] 특히, 본 발명에서 사용될 수 있는 친수성 계면활성제의 비제한적인 예로는 PEG-10 라우레이트, PEG-12 라우레이트, PEG-20 라우레이트, PEG- 32 라우레이트, PEG-32 디라우레이트, PEG-12 올레이트, PEG-15 올레이트, PEG-20 올레이트, PEG-20 디올레이트, PEG-32 올레이트, PEG-200 올레이트, PEG-400 올레이트, PEG-15 스테아레이트, PEG-32 di스테아레이트, PEG-40 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, PEG-20 디라우레이트, PEG-25 글리세릴 트리올레이트, PEG-32 디올레이트, PEG-20 글리세릴 라우레이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-20 글리세릴 스테아레이트, PEG-20 글리세릴 올레이트, PEG-30 글리세릴 올레이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-40 글리세릴 라우레이트, PEG-40 팜 커널 오일, PEG-50 수소화 피마자유, PEG-40 피마자유, PEG-35 피마자유, PEG-60 피마자유, PEG-40 수소화 피마자유, PEG-60 수소화 피마자유, PEG-60 옥수수 오일, PEG-6 카프레이트/카프릴레이트 글리세리드, PEG-8 카프레이트/카프릴레이트 글리세리드, 폴리글리세릴-10 라우레이트, PEG-30 콜레스테롤, PEG-25 phyto 스테롤, PEG-30 콩 스테롤, PEG-20 트리올레이트, PEG-40 소르비탄 올레이트, PEG-80 소르비탄 라우레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, POE-9 라우릴 에테르, POE-23 라우릴 에테르, POE-10 올레일 에테르, POE-20 올레일 에테르, POE-20 스테아릴 에테르, 토코페릴 PEG-100 숙시네이트, PEG-24 콜레스테롤, 폴리글리세릴-10 올레이트, Tween 40, Tween 60, 수크로스 모노스테아레이트, 수크로스 모노라우레이트, 수크로스 모노팔미테이트, PEG 10-100 노닐 페놀 시리즈, PEG 15-100 옥틸 페놀 시리즈 및 폴록사머가 있다.
[106] 친지질성 계면활성제의 비제한적인 예로는 지방 알코올; 글리세롤 지방산에스테르; 아세틸화 글리세롤 지방산에스테르; 저급 알코올 지방산 에스테르; 프로필렌 글리콜 지방산에스테르; 소르비탄 지방산에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산에스테르; 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리옥시에틸화 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 슈가 에스테르; 슈가 에테르; 모노- 및 디-글리세리드의 젖산 유도체; 글리세리드, 식물성 기름, 수소화 식물성 기름, 지방산 및 스테롤로 이루어진 그룹의 적어도 하나의 구성원을 갖는 폴리올의 소수성 트랜스에스테르화 산물; 지용성 비타민/비타민 유도체; 및 그의 혼합물이 있다. 예를 들어, 친지질성 계면활성제는 하나 이상의 글리세롤 지방산에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산에스테르, 또는 그의 혼합물, 또는 식물성 기름, 수소화 식물성 기름 및 트리글리세라이드로 이루어진 그룹의 적어도 하나를 갖는 폴리올의 하나 이상의 소수성 트랜스에스테르화 산물이 될 수 있다.
[107] 친지질성 트랜스에스테르화 산물 중에, 폴리올의 트랜스에스테르화 산물, 가령 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 소르비톨를 사용할 수 있다. 당업계에 알려진 것처럼, 다른 정도의 소수성 또는 친수성을 갖는 많은 계면활성제를 알코올 또는 폴리알코올을 다양한 천연 및/또는 수소화 오일과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 주로, 사용되는 오일은 피마자유 또는 수소화 피마자유, 또는 식용 채소 오일 가령 옥수수 오일, 올리브 오일, 땅콩 오일, 팜 커널 오일, 아프리코트 커널 오일, 또는 아몬드 오일이다. 알코올에는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 만톨, 소르비톨 및 펜타에리스리톨이 포함된다. 이들 알코올-오일 트랜스에스테르화된 계면활성제 중에서, 소수성 계면활성제는 PEG-5 수소화 피마자유, PEG-7 수소화 피마자유, PEG-9 수소화 피마자유, PEG-6 옥수수 오일 (Labrafil® M 2125 CS, 구득처 Gattefosse Corporation of Paramus, NJ), PEG-6 아몬드 오일 (Labrafil® M 1966 CS), PEG-6 아프리코트 커널 오일 (Labrafil® M 1944 CS), PEG-6 올리브 오일 (Labrafil® M 1980 CS), PEG-6 땅콩 오일 (Labrafil® M 1969 CS), PEG-6 수소화 팜 커널 오일 (Labrafil® M 2130 BS), PEG-6 팜 커널 오일 (Labrafil® M 2130 CS), PEG-6 triolein (Labrafil® M 2735 CS), PEG-8 옥수수 오일 (Labrafil® M WL 2609 BS), PEG-20 옥수수 글리세리드 (Crovol M40) 및 PEG-20 아몬드 글리세리드 (Crovol A40)를 포함한다.
[108] 약학적 조성물 및 투여 형태는 또한 하나 이상의 효소 억제제를 포함할 수 있다. 그러한 효소 억제제의 비제한적인 예로는 화합물, 가령 액티노닌 또는 에피액티노닌 및 그의 유도체를 들 수 있다. 다른 효소 억제제의 비제한적인 예로는 아프로티닌 (Trasylol) 및 보우만-버크(Bowman-Birk) 억제제가 있다.
투여 형태
[109] 습윤 헤파린 및 전달 물질을 포함하는 본 발명의 고체 약학적 조성물은 고체 단위 투여 제형로서 제조될 수 있다. 투여 형태는 예를 들어, 정제, 새쉐(sachet), 또는 가령 하드 또는 소프트 젤라틴 캡슐제와 같은 캡슐제일 수 있다. 투여 형태는 전달 물질, 헤파린, 또는 추가적 활성제의 속(immediate)방출, 지속 방출 또는 조절 방출을 제공할 수 있다.
[110] 본 발명의 고체 약학적 조성물 및 고체 단위 투여 제형은 다음과 같이 제조할 수 있다. 고체 형태의 전달 물질은 과정을 거쳐서(가령 35 메쉬 스크린으로 분쇄함으로써) 비교적 작고, 바람직하게는 균등한 입도를 갖는 분말을 제공할 수 있다. 그 후 전달 물질을, 예를 들어 V-혼합기 또는 유사한 장치로 헤파린 및 임의로 혼합물 및/또는 습윤제와 혼합하여 분말 혼합물을 제공한다.
[111] 별도로, 습윤제 혼합물은 습윤제, 헤파린 및 전달 물질을 혼합함으로써 제조된다. 또한 이 혼합물은 예를 들어 물을 포함하여도 좋다. 상기 습윤 혼합물 제형은 전술한 분말 혼합물과 혼합시킬 때 헤파린을 습윤시키도록 선택된다. 하나의 바람직한 구체예에 따르면, 습윤제 혼합물은 분말 혼합물과 혼합시킬 경우 전달 물질을 부분적으로 용해시키는 데에도 역시 제조될 수 있다.
[112] 분말 혼합물을 습윤제 혼합물에 계속 혼합하면서 소량 첨가한다. 모든 분말 혼합물을 첨가한 후 충분한 시간(예컨대, 15분) 동안 계속 혼합하여 균등한 조성물을 얻는다. 제조되는 조성물은 일반적으로 반고체, 젤, 또는 액체이다.
[113] 그 후 조성물은 당업계에 알려진 방법으로 캡슐제와 같은 투여 형태로 제조할 수 있다. 하나의 바람직한 구체예에 따르면, 제조되는 조성물은 소프트 젤라틴 캡슐 또는 하드 젤라틴 캡슐(예컨대, 크기 0 Licap Capsugel 하드 젤라틴 캡슐)에 담을 수 있다. 다른 적당한 방법은 미국 특허 제 6,605,298, 6,458,383, 6,261,601, 5,714,477 및 3,510,561호; 미국 특허 출원 공보 제 2003/0077303 및 2001/0024658호; 및 국제 공개 제 WO 88/10117호에 기술되어 있는데, 이는 모두 본 출원에 참고 통합되어 있다.
용도
[114] 본 발명은 본 고체 약학적 조성물을 대상에 투여함으로써 헤파린을 투여하거나 헤파린의 전달을 용이하게 하는 방법을 제공한다. 대상은 바람직하게는 사람이 좋다. 사람은 바람직하게는 그것이 필요한 사람 또는 헤파린의 투여로 이익을 얻을 수 있는 사람이 좋다.
[115] 또 다른 구체예는 본 발명의 고체 약학적 조성물의 항혈전증에 유효량을 대상에게 경구 투여함으로써 이를 필요로 하는 대상의 혈전증을 치료하거나 예방하는 방법이다. 깊은 정맥 혈전증(DVT) 및 폐색전증(PE) 등의 비제한적인 예의 모든 타입의 혈전증도 약학적 조성물로 치료하거나 예방할 수 있다.
[116] 또 다른 구체예는 본 발명의 고체 약학적 조성물의 항혈전증에 유효량을 대상에게 경구 투여함으로써 이를 필요로 하는 대상의 불안정 협심증의 허혈성 합병증 및/또는 비-Q파 심근 경색증을 치료하거나 예방하는 방법이다.
[117] 또 다른 구체예는 본 발명의 고체 약학적 조성물의 항혈전증에 유효량을 대상에게 경구 투여함으로써 골반 또는 무릎 대체 수술 후에 이를 필요로 하는 대상의 깊은 정맥 혈전증(DVT)을 치료하거나 예방하는 방법이다. 또 다른 구체예는 본 발명의 고체 약학적 조성물의 항혈전증에 유효량을 대상에게 경구 투여함으로써 혈전색전성 합병증의 위험이 있는 환자의 복부 수술 후의 DVT을 치료하거나 예방하는 방법이다. 위험한 복부 수술 환자의 비제한적인 예로는 30분 이상 지속되는 전신 마취 하의 수술을 받은 40세 이상의 비만 환자, 또는 가령 DVT나 폐색전증의 종양이나 병력과 같은 추가적 위험 요소가 있는 자를 들 수 있다.
[118] 또 다른 구체예는 본 발명의 고체 약학적 조성물의 항혈전증에 유효량을 대상에게 경구 투여함으로써 심하게 운동에 제한을 받는 대상의 DVT를 치료하거나 예방하는 방법이다. 게다가 비제한적인 구체예에는 기계적 및 시신 모두의 심장 판막 대체 치료; 심장내막염의 치료; 신경성 증상을 겪는 환자의 예방, 가령, 이에 한정되는 것은 아니지만, 악성 뇌 종양의 절제; 급성 척수 손상, 가령 이에 한정된 것은 아니지만, 허혈성 뇌졸중 또는 운동이 제한된 자 등의 혈전색전증과 관련된 질병, 암, 심근경색증, 암, 울혈성 심장 기능상실, 또는 중증 폐병을 앓는 환자의 예방; 임신 중 정맥 혈전색전증의 2차 예방, 또는 유전적 원인의 혈전성향증(예컨대 트롬빈 III, 단백질 C, 단백질 S, 인자 V, 라이덴 돌연 변이(Leiden mutation), 프로트롬빈 다형증, 고호모시스테인혈증의 결핍)이 있는 임산부의 1차 예방; 심방세동과 연관된, 또는 인공 판막 및 심방세동이 동시에 일어나는 색전증; 심방세동 또는 심방조동의 심장율동전환; 산재성 혈관내 응고; 관상동맥중재시술, 관상동맥확장술, 관절절제, 심장 또는 기타 혈관 스텐트 (stent) 이식, 허혈성 뇌혈관 사고, 혈액투석, 말초 혈관 중재, 급성 심근경색증을 겪는 환자의 합병증 위험도의 감소; 불안정 협심증 및 비ST절 상승 심근경색증; 뇌 혈전색전증; 항인지질 항체/ 항인지질 증후군의 병력이 있는 여성의 태아 손실, 태아 사망 또는 태아 유산을 동반하거나 동반하지 않은 임신 손실을 포함하는, 하지만 이에 한정된 것은 아닌, 임신 합병증이 있다. 헤파린의 다른 용도는 Drug Information, American Society of Health System Pharmacists, 2005에 나타나있는데, 이는 본 출원에 참고 통합되어 있다.
[119] 하나의 구체예에 따르면, 혈전증을 치료하기 위해서 약 50,000 내지 약 90,000 단위의 헤파린(본 발명의 조성물 또는 투여 형태에서)을 매일 1 내지 5회 (예컨대, 매일 3회) 투여한다. 하나의 바람직한 구체예에 따르면, 각 조성물은 약 250 mg 내지 약 2.3 g의 SNAC을 포함한다.
[120] 본 발명의 또 다른 구체예는 본 발명의 약학적 조성물을 동물에 투여함으로써 이하 표에 리스트 된 것과 같은 질병을 치료하거나 예방하기 위한, 또는 소망하는 생리학적 효과를 달성하기 위한 방법이다. 약학적 조성물은 이하에 리스트된 적절한 활성제를 포함한다. 활성제에 대한 특정 증상은 Physicians’ Desk Reference (58th Ed., 2004, Medical Economics Company, Inc., Montvale, NJ)에 나타나있는데, 이는 본 출원에 참고 통합되어 있다. 하기 표에 있는 활성제는 그의 유사체, 절편, 모방체 및 폴리에틸렌 글리콜-변형 유도체를 포함한다.
Figure 112006090541571-PCT00004
Figure 112006090541571-PCT00005
Figure 112006090541571-PCT00006
도 1은 항인자 Xa 활성 (IU/ml) 대 실시예 1 및 비교예 1-4의 각 약학적 조성물을 투여한 후의 시간의 그래프이다.
도 2은 항인자 IIa 활성 (IU/ml) 대 실시예 1 및 비교예 1-4의 각 약학적 조성물을 투여한 후의 시간의 그래프이다.
도 3은 항인자 Xa 활성 (IU/ml) 대 표 15a (실시예 3) 또는 표 1 (실시예 1)에 나타난 조성물을 갖는 캡슐제를 붉은털 원숭이(Rhesus Monkey)에 투여(1 캡슐/ 마리)한 후의 시간의 그래프이다.
도 4는 항인자 Xa 활성 (IU/ml) 대 실시예 6에 기술된 캡슐제를 사이노몰구스 원숭이(Cynos Monkey)에 투여(1 캡슐/마리)한 후의 시간의 그래프이다.
도 5는 항인자 Xa 활성 (IU/ml) 대 실시예 7에 기술된 캡슐제를 사이노몰구스 원숭이에 투여(1 캡슐/마리)한 후의 시간의 그래프이다.
도 6은 항인자 Xa 활성 (IU/ml) 대 실시예 8에 기술된 캡슐제를 붉은털 원숭이에 투여(1 캡슐/마리)한 후의 시간의 그래프이다.
도 7은 도 5 및 6을 겹친 것이다.
도 8은 항인자 Xa 활성 (IU/ml) 대 실시예 9에 기술된 캡슐제를 붉은털 원숭이에 투여(1 캡슐/마리)한 후의 시간의 그래프이다.
도 9는 항인자 Xa 활성 (IU/ml) 대 실시예 10에 기술된 캡슐제를 붉은털 원숭이에 투여(1 캡슐/마리)한 후의 시간의 그래프이다.
도 10은 항인자 Xa 활성 (IU/ml) 대 실시예 11에 기술된 캡슐제를 붉은털 원숭이에 투여(1 캡슐/마리)한 후의 시간의 그래프이다.
도 11은 항인자 Xa 활성 (IU/ml) 대 실시예 12에 기술된 캡슐제를 붉은털 원숭이에 투여(1 캡슐/마리)한 후의 시간의 그래프이다.
도 12 및 13은 항인자 Xa 활성 (IU/ml) 및 aPTT 대 실시예 13에 기술된 캡슐제를 15일 동안 40℃ 및 75% 상대 습도(도 12) 또는 25℃ 및 60% 상대 습도(도 13)에서 보관한 후 붉은털 원숭이(1 캡슐/마리)에게 투여한 후의 시간의 그래프이다.
도 14 및 15는 항인자 Xa 활성 대 실시예 13에 기술된 캡슐제를 40℃ 및 75% 상대 습도에서 15일간 또는 25℃ 및 60% 상대 습도에서 15일 간 보관하기 전과 후 붉은털 원숭이에 투여(1 캡슐/마리)한 후의 시간의 그래프이다.
도 16, 17, 18, 19 및 20은 aPTT 시간, 항인자 IIa, 항인자 Xa 및 혈장 SNAC 농도 대 실시예 14에 기술된 처치군을 투여받은 건강한 남성의 시간의 그래프이다.
도 21 및 22는 표 35a 및 35b에 설명되고 실시예 15에 기술된 바와 같이 제조된 조성물의 용해 프로필이다.
도 23은 항인자 Xa 활성 대 표 35a 및 35b에 기술되고, 실시예 15에 기술된 바와 같이 제조된 조성물을 실시예 17에서와 같이 투여된 비글(Beagle)의 시간의 그래프이다.
도 24는 항인자 Xa 활성 대 표 35a 및 35b에 기술되고, 실시예 15에 기술된 바와 같이 제조된 조성물을 실시예 18에서와 같이 투여된 붉은털 원숭이의 시간의 그래프이다.
도 25는 항인자 Xa 활성 대 표 35a 및 35b에 기술되고, 실시예 15에 기술된 바와 같이 제조된 조성물을 실시예 19에서와 같이 투여된 비글의 시간의 그래프이다.
다음의 실시예는 한정 없이 본 발명을 기술한다. 다른 언급이 없는 한 모든 퍼센티지는 중량 기준이다. 다음의 실시예는 한정 없이 본 발명을 기술한다. 다른 언급이 없는 한 모든 퍼센티지는 중량 기준이다.
실시예 1
헤파린/ SNAC 캡슐제의 제조
이하 표 1의 SNAC/헤파린 조성물을 다음과 같이 제조하였다.
Figure 112006090541571-PCT00007
프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트는 Abitec Corporation(Columbus, Ohio)에서 시판되는 Capmul®PG8로 입수가능하다.
SNAC은 Quadro Engineering Inc.(Waterloo, Ontario)에서 시판되는, 35 메쉬 스크린 등가 장치를 장착한 Quadro Comil™분쇄기를 사용하여 분쇄하였다. 분쇄된 SNAC 및 헤파린 소듐, USP을 35 메쉬 스크린에 통과시켰다. 소듐 라우릴 술페이트를 첨가하고, 그 혼합물을 4-쿼트 V-혼합기 쉘을 사용하여 15분 동안 혼합하였다. 폴리에틸렌 글리콜 300 및 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를 스테인레스 Kitchen Aid™ 믹서로 15분간 따로 혼합하였다. SNAC/헤파린 소듐 USP/소듐 라우릴 술페이트 혼합물을 PEG 300/프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 혼합물에 작은 양 첨가하고, 계속 혼합하였다. 분쇄된 SNAC/헤파린 소듐 USP/소듐 라우릴 술페이트 혼합물을 모두 첨가한 후에 15분간 혼합하였다.
크기 0 Licap Capsugel 하드 젤라틴 캡슐(구득처 Capsulgel of Morris Plains, NJ)을 제조된 조성물로 손으로 채웠다.
비교예 1
200 (±3) mg의 미세결정 셀룰로스를 크기 0 Capsugel 하드 젤라틴 캡슐에 채워 넣고 플라시보(placebo)로서 사용했다.
비교예 2
동결 건조형 틴자파린 정제
표 2에 나타난 조성물을 갖는 정제를 다음과 같이 제조하였다.
SNAC을 35 메쉬 스크린을 장착한 Quadro Comill을 사용하여 분쇄하였다. 틴자파린을 다음과 같이 VirTis 동결 건조기(구득처 VirTis of Gardiner, NY)을 사용하여 동결 건조하였다. 틴자파린을 정제수에 용해시켜서 약 100 mg/mL 농도의 용액을 제조하였다. 동결 건조기 선반을 -40℃로 미리 냉각시켰다. 그 후 틴자파린 용액을 각 트레이가 약 1.6 kg의 용액을 갖는 3 개의 트레이로 옮겼다. 그 트레이를 동결 건조기로 옮기고 동결 건조하여 건조 분말을 얻었다. 그 후 건조 분말을 검사하여 틴자파린 양을 측정하고 정제 제조를 위해 사용하였다.
정제는 다음과 같이 제조하였다. 동결 건조형 틴자파린 소듐, USP, SNAC, 디베이직 칼슘 포스페이트 디하이드레이트, USP 및 소듐 라우릴 술페이트를 필요한 양 칭량하여 16 쿼트 V-혼합기 쉘에 넣었다. 원료를 15분간 혼합하였다. 제조되는 혼합물을 과립을 위해 3개의 서브로트(sublot)로 나누었다. 각각의 서브로트를 5L 들이의 Key Instruments KG5 고전단 조립기 (Key Instruments, Inc. of Englishtown, NJ)로 옮기고 과립 유체로서 물을 사용하여 과립화하였다. 3개의 서브로트를 모두 과립화 한 후, 젖은 과립을 트레이로 옮기고 수분량이 15% 미만이 될 때까지 진공 오븐에서 50℃ ≤ 5.0 Hg(진공)으로 건조하였다. 건조된 과립을 35 메쉬 스크린을 장착한 분쇄기로 분쇄하였다. 분쇄된 과립을 검사하여 SNAC 및 틴자파린 양을 측정하였다. 과립의 틴자파린 측정에 기초하여, 외부 과립 부형제를 위한 계산을 하였다.
외부 과립 부형제, 디베이직 칼슘 포스페이트 디하이드레이트, 발연 실리카 및 마그네슘 스테아레이트를 35 메쉬 스크린을 통해 체질하고 필요량을 칭량하였다. 분쇄되고 건조된 SNAC/틴자파린 과립을 디베이직 칼슘 포스페이트 디하이드레이트 및 발연 실리카(fumed silica)와 함께 8 쿼트 V-혼합기 쉘로 옮기고 15분간 혼합하였다. 혼합물 균질성 시험 후에, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 3 분간 혼합하였다. 제조되는 혼합물을 EK-O 단일 스테이션(single station) 정제 프레스 (Korsch AG, Berlin, Germany)를 사용하여 정제로 압착하였다. 목적 정제 중량은 1067-1133 mg의 허용 가능한 범위에서 1100 mg이고 목적 정제 두께는 10 -20 kP의 허용 가능한 범위에서 15 kP였다.
Figure 112006090541571-PCT00008
* - 93.4 U/mg의 효능에 기초.
비교예 3
미동결 건조형 헤파린 정제
표 3에 나타난 조성물을 갖는 정제를 헤파린을 미동결 건조형만 제외하고 비교예 2에 기술한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006090541571-PCT00009
비교예 4
동결 건조형 헤파린 정제
표 4에 나타난 조성물을 갖는 정제를 비교예 2에 기술한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006090541571-PCT00010
실시예 2
실시예 1 및 비교예 1-4의 조성물에서 얻은 데이터
15 명의 인간 시험 대상자에게 실시예 1 및 비교예 1-4에서 기술한 조성물을 72-시간 휴약 기간으로 각각 분리된 6 주기 동안 각각 투여하였다. 각 주기동안, 대상자는 투여 전 저녁에 클리닉에 들어가서 10 p.m 부터 8 시간 단식을 시작하였다. 조성물을 아침 단식 상태에 투여하였다. 표 5에 6 주기 및 투여한 조성물을 요약하였다.
Figure 112006090541571-PCT00011
각 주기 동안, 투여 전 15 및 5분 및 투여 후 5, 15, 30, 45, 60, 90 및 120분에 채취한 혈액 샘플로부터 항인자 Xa 및 항인자 IIa 활성을 측정하였다. 항인자 Xa 및 항인자 IIa 활성 및 aPTT 시간은 헤파린 반응의 지표이고, 각각의 조성물의 생체이용율을 비교하기 위한 기초를 제공한다.
각 샘플 주기에 대한 15 대상자에 대한 결과를 각 샘플 주기에 대해 평균을 내어 이하 표에 나타내었다.
Figure 112006090541571-PCT00012
Figure 112006090541571-PCT00013
Figure 112006090541571-PCT00014
Figure 112006090541571-PCT00015
Figure 112006090541571-PCT00016
Figure 112006090541571-PCT00017
Figure 112006090541571-PCT00018
Figure 112006090541571-PCT00019
Figure 112006090541571-PCT00020
표 6 및 8 및 도 1 및 2에 나타난 것처럼, 습윤 헤파린 조성물은 일반적으로 플라시보 (주기 1) 및 비습윤 헤파린/SNAC 정제(주기 3, 5 및 6)보다 더 높은 항인자 Xa 및 IIa 활성(주기 2 및 4)를 보였다. 표 13에 나타난 것처럼, 습윤 헤파린 조성물은 일반적으로 플라시보 및 비습윤 헤파린/SNAC 정제보다 증가된 혈장 aPTT 시간을 보였다.
실시예 3
표 15a, 15b 및 15c에 나타난 조성물을 갖는 소프트 젤라틴 캡슐제를 이하 기술한 것처럼 제조하였다.
Figure 112006090541571-PCT00021
Figure 112006090541571-PCT00022
Figure 112006090541571-PCT00023
젤 괴체(塊體 ; Gel Mass)의 제조
캡슐제의 젤 괴체는 표 16에 나타난 조성물을 갖는데 다음과 같이 제조하였다. 젤 홀딩 탱크(holding tank)를 55℃로 예열하였다. 젤 용해기(gel melter)의 뜨거운 물 재킷(water jacket) 히터를 켜고 온도 조절기를 90℃에 세팅하였다. 필요한 양의 정제수, USP를 칭량하여 젤 용해기에 넣고 혼합기를 켰다. 약 3 kg의 필요한 정제수, USP를 색상 변환를 위해 분리된 컨테이너에 보관하였다. 필요한 양의 글리세린, 99.7%, USP를 젤 용해기에 넣고 컨테이너를 문질러서 완전히 이동하였는지 확인했다. 필요한 양의 무수 액체 소르비톨, USP를 젤 용해기에 넣고 컨테이너를 문질러서 완전히 이동하였는지 확인했다. 그 후 젤 용해기의 돔(dome)의 액세스 도어(access door) 및 모든 방출 밸브를 닫고 온도가 80℃ 이상이 될 때까지 가열했다. 젤 용해기 액세스 도어 및 방출 밸브를 열고 필요한 양의 젤라틴, NF를 젤 용해기에 넣고 첨가가 완료된 후 혼합기를 껐다. 액세스 도어 및 압력 밸브를 닫고, 혼합기를 키고 뜨거운 물 재킷 히터 조절기를 85℃로 세팅하였다. 온도가 적어도 80℃에 도달한 후 혼합과 가열을 75±10분간 계속하였다. 젤 괴체를 점검했다(만일 용해되지 않은 입자의 흔적이 보이지 않는다면 젤 괴체는 완성된 것이다). 진공 펌프 물 호스를 물 출구에 연결시키고 차가운 물과 진공 펌프를 켰다. 젤 괴체의 기포를 제거하고 기포의 흔적이 보이지 않으면 혼합기 및 진공 펌프를 껐다.
스테인레스 스틸 패들이 있는 원래 컨테이너에서 White Opatint G-18000를 혼합하고 필요한 양을 칭량했다. FD&C Green No.3 및 D&C Yellow No.10을 칭량하여 저장수의 약 4분의 1(1/4)에 용해시켰다.
젤 용해기의 액세스 도어를 열고 혼합기를 켠 채 Opatint 및 염색 혼합물을 천천히 첨가했다. 그 후 방출 밸브 및 액세스 도어를 닫고 진공 펌프를 켰다. 컬러화된 젤 괴체를 10±5분간 기포를 제거하고 모든 밸브를 열고 혼합기 및 진공 펌프를 껐다. 점도 및 수분량 측정을 위해 샘플을 채취했다. 젤 괴체의 수분량이 만일 26% 미만이면 물을 첨가하고 26% 초과이면 가열함으로써 약 26%에 맞추었다. 젤 괴체를 예열하고 미리 칭량한 젤 홀딩탱크에 옮기고 온도를 약 55℃로 유지하였다.
Figure 112006090541571-PCT00024
헤파린/ SNAC 소프트 젤라틴 캡슐제의 제조
필요한 양의 헤파린 소듐, USP를 둥근 추진기 및 Comil Screen 2A006R04227587 (80 메쉬)가 장착된 Quadro Comil®197을 사용하여 입도가 180 μm 이하가 되도록 분쇄하였다. 필요한 양의 폴리에틸렌 글리콜 300, NF (PEG 300) Capmul®PG8, 정제수, USP 및 대두유, USP를 칭량하여 적당한 크기의 스테인레스 스틸 컨테이너에 옮겼다. 교반기 일반을 뜨거운 플레이트에 놓인 혼합물 및 컨테이너에 넣었다. 그 후 혼합과 가열을 시작하였다. 혼합물이 질소로 덮힌 후에 혼합물의 온도가 40 ±10℃에 도달할 때까지 계속 가열하였다.
250 mg/37,500 IU 조성물을 위해, SNAC을 저으면서 혼합물에 넣었다. SNAC이 잘 섞일 때까지 계속 혼합하였다. 헤파린 소듐, USP를 계속 저으면서 혼합물에 넣었다. 헤파린이 잘 섞일 때까지 계속 혼합하였다. 그 후 혼합기를 끄고 혼합기의 블레이드와 샤프트(shaft)를 깨끗이 닦았다.
383 mg/25,000 조성물을 위해, SNAC과 분쇄된 헤파린을 백에서 약 1 분간 혼합하였다. 제조되는 혼합물을 용매 시스템에 넣고 헤파린/SNAC 혼합물이 잘 섞일 때까지 혼합을 계속하였다. 그 후 혼합기를 끄고 혼합기 블레이드와 샤프트를 깨끗이 닦았다.
조성물을 위해서 뜨거운 플레이트로부터 제조된 현탄액을 제거하고 및 덮개가 있는 Vertical 콜로이드 분쇄기를 이용하여 분쇄하였다. 분쇄 전과 후의 현탁액의 응집 크기는 입도계의 세밀함(findness)을 이용하여 결정하였다. 응집 크기가 180 ㎛ 미만이 될 때가지 계속 분쇄하였다. 분쇄가 완전히 끝난 후 현탁액의 온도를 측정하였다. 필요한 경우 현탁액을 30-50℃ 사이의 온도로 재가열하였다. 그 후 현탁액을 진공챔버에 두고 기포가 관찰되지 않을 때까지 기포를 제거하였다. 그 후 헤파린/SNAC 현탁액의 제조 과정 중의 샘플을 모았다. 헤파린/SNAC 현탁액을 덮고 천천히 계속 혼합하며 30-50℃로 유지하였다.
Bochang 캡슐화기구를 사용하여 헤파린/SNAC 소프트 젤라틴 캡슐제 조성물을 상기 기술한 것처럼 제조한 젤 괴체와 함께 캡슐에 넣었다. Miglyol 812 (카프릴릭/카프릭 트리글레세리드)가 있는 1% w/w 대두 레시틴 용액을 캡슐화 기계(encapsulator machine)용 윤활제로 사용하였다. 헤파린/SNAC 현탁액을 캡슐화기계의 덮개에 넣고 계속 저었다. 목적 캡슐제 필 중량이 1267 mg, 1204 내지 1330 mg의 허용 가능한 범위가 되도록, 후미 솔기(trailing edge seam) 두께의 허용 가능한 한계가 적어도 0.25 mm가 되도록, 그리고 리본 두께가 0.81±0.05 mm가 되도록 장비를 셋업하였다. 캡슐화한 후, 젤 쉘 수분량이 8% 이하고 내용 물질(헤파린/SNAC 현탁액)이 9% 이하가 될 때까지 캡슐제를 건조시켰다. 건조 후에 샘플을 방출 시험으로 보냈다. 그 후 캡슐제를 38 mm 어린이 보호, 호일 선의, 인덕션 씰(induction seal)에 적당한 캡 및 낮은 수분의 면 코일이 있는 100 cc 흰색의 HDPE 광구병에 넣었다. 한 병 당 30 개의 캡슐을 채웠다.
실시예 4
15,000 IU 헤파린, 250 mg SNAC, 15% (w/w) Capmul®PG8 (프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트) 또는 Capmul®MCM (글리세릴 카프릴레이트/카프레이트) (구득처 Abitec Corp. of Columbus, OH), 37% PEG 300 및 1% 소듐 라우릴 술페이트를 함유한 하드 젤라틴 캡슐을 이하 기술한 바와 같이 제조하였다. 또한 SNAC 없는 또는 2% Carbopol®934P (구득처 Noveon of Cleveland, OH) 있는 전술한 조성물로 하드 젤라틴 캡슐을 제조하였다.
우선, 액체 부형제 (예컨대, Capmul®PG-8 또는 Capmul®MCM 및 PEG-300)를 막자사발에서 혼합하여 균질의 액체 혼합물을 얻었다. 페이스트(또는 현탁액)의 균질의 혼합물이 균일하게 될 때까지 이 혼합물에 다양한 고체 성분을 천천히 일부 혼합하였다. 이들 고체 물질에는 SNAC, 헤파린, 소듐 라우릴 술페이트 및 임의로 Carbopol®934P이 포함된다. 페이스트(또는 현탁액)의 균질성이 확실해지면, 혼합물을 손으로 적절한 크기 하드 젤라틴 캡슐에 채워 넣었다. 채워 넣은 캡슐을 에틸 알코올 및 정제수의 50:50 (% v/v) 혼합물로 몸체의 테두리를 적심으로써 몸체 및 뚜껑 사이의 조인트를 봉하였다. 사용할 때까지 캡슐제를 언 채로 -20℃에서 보관하였다.
실시예 5
표 15a에 나타난 조성물을 갖는, 실시예 3에서 기술한 것과 같이 제조한 소프트 젤라틴 캡슐제를 다음과 같이 4 마리의 수컷 붉은털 원숭이에게 투여하였다. 무게가 3.5 - 5.0 kg 사이인 붉은털 원숭이를 실험 전에 하룻밤 단식시키고 고체를 투약하고 나서 2 시간 후에 다시 음식을 주었다. 투약하기 30분 전부터 투약하고 나서 30분이 될 때까지, 투여에 사용되는 양을 제외하고는 물을 주지 않았다. 각각의 투여 형태는 필 건(pill gun)을 이용하여 입의 후부에 전달하였다. 투여 형태의 방출 후에, 5 ml의 역삼투수를 구강에 투여하여 삼키는 것을 용이하게 하였다. 전달하고 나서, 고체가 삼켜졌는지 확인하기 위해 구강을 점검하였다.
표 1에 나타난 조성물을 갖고 실시예 1에서 기술된 바와 같이 제조된 하드 젤라틴 캡슐제를 전술한 바와 같이 7 마리의 수컷 붉은털 원숭이에 투여하였다.
혈액 샘플에서 얻은 항인자 Xa를 400분 이상 측정하였다. 각 그룹에 대한 결과를 평균내어, 도 3에 나타내었다.
실시예 6
실시예 4에 기술된 조성물(15,000 IU 헤파린, 250 mg의 SNAC, 15% (w/w) Capmul®PG8, 37% PEG 300, 1% 소듐 라우릴 술페이트)을 갖는 하드 젤라틴 캡슐제를, 2% Carbopol®934P를 첨가하거나 첨가함이 없이 제조하였다. 실시예 4에 기술된 조성물을 함유하지만 SNAC이 없는 하드 젤라틴 캡슐제도 역시 제조하였다.
다음 방법에 의하여 Carbopol이 첨가되거나 첨가되지 않은, SNAC 및 헤파린을 함유하는 캡슐제를 8 마리의 사이노몰구스 원숭이에 투여하였다. 투여하기 적어도 24 시간 전에 사이노몰구스 원숭이를 단식시켰다. 1개의 캡슐제를 튜브의 끝에 넣고 캡슐제를 위 안으로 방출하도록 에어 플러쉬하였다. 투약 후 2 시간 후에 다시 급식하였다. 물은 항상 먹을 수 있게 하였다. 전체 혈액의 약 1.3 ml를 시트르산염으로 처리한 튜브에 투여 전 및 투여 400분 동안 수집하였다. 혈액 샘플로부터 항인자 Xa를 측정하였다.
전술한 바와 같이 SNAC이 없는 캡슐제를 4 마리의 사이노몰구스 원숭이에 투여하였다.
각각의 3 그룹에 대한 결과를 평균내어, 도 4에 나타내었다.
실시예 7
표 17에 나타난 조성물을 갖고 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한 하드 젤라틴 캡슐제를 제조하였다. 캡슐제를 실시예 5에 기술된 방법으로 8 마리의 붉은털 원숭이(1 캡슐/마리) 그룹에 투여하였다.
Figure 112006090541571-PCT00025
혈액 샘플에서 항인자 Xa를 6 시간 이상 측정하였다. 결과를 평균 내어, 도 5에 나타내었다.
실시예 8
표 18에 나타난 조성물을 갖는 하드 젤라틴 캡슐제를 실시예 1에 기술한 바와 같이 제조하였다. 캡슐제를 8 마리의 붉은털 원숭이 그룹에 투여하였다.
Figure 112006090541571-PCT00026
Capmul®MCM은 Abitec Corporation of Columbus, Ohio에서 시판한다. 본 조성물은 Capmul®MCM이 Capmul®PG8를 대신한 것만 제외하면 실시예 7에서의 조성물과 동일하다.
혈액 샘플에서 항인자 Xa를 6 시간 이상 측정하였다. 결과를 평균 내어, 도 6에 나타내었다.
실시예 7 및 8 (도 5 및 6)의 결과를 도 7에 함께 나타내었다.
실시예 9
표 1에 나타난 조성물을 갖고 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 하드 젤라틴 캡슐제를 4 마리의 붉은털 원숭이(1 캡슐/마리)에 실시예 5에 기술된 방법으로 투여하였다. 투여 후 항인자 Xa를 약 400분 이상 측정하였다.
결과를 평균 내어 도 8에 나타내었다.
실시예 10
표 1에 나타난 조성물을 갖고 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 하드 젤라틴 캡슐제를 4 마리의 붉은털 원숭이(1 캡슐/마리) 그룹에 실시예 5에서 기술된 방법으로 투여하였다.
항인자 Xa 활성 및 aPTT를 400분 이상 측정하였다. 결과를 평균 내어 도 9에 나타내었다.
실시예 11
표 19에 나타난 조성물을 갖는 하드 젤라틴 캡슐제를 실시예 1에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 캡슐제를 4 마리의 붉은털 원숭이(1 캡슐/마리)에 실시예 5에 기술한 방법으로 투여하였다.
Figure 112006090541571-PCT00027
표 19의 조성물은 소듐 라우릴 술페이트가 배제된 것만 제외하면 표 1의 조성물과 동일하다. 항인자 Xa 활성 및 APTT를 400분 이상 측정하였다. 결과를 평균 내어 도 10에 나타내었다.
실시예 12
실시예 1의 조성물을 갖지만, SNAC의 양이 다양하게 함유되어 SNAC:헤파린의 비율이 0.5:1, 내지 1:1, 2:1 및 2.5:1(실시예 1에서, SNAC:헤파린 비율은 약 2.5:1)이 되는 하드 젤라틴 캡슐제를 제조하였다. 캡슐제를 붉은털 원숭이(1 캡슐/마리)에 실시예 5에서 기술한 방법으로 투여하였다. 0.5:1, 1:1, 2:1, 2.5:1의 SNAC:헤파린을 함유하는 조성물을 4, 4, 4 및 7 마리의 원숭이에 각각 투여하였다.
혈액 샘플로부터 항인자 Xa 활성을 약 400분 이상 측정하였다. 네 그룹에 대한 평균을 도 11에 나타내었다.
실시예 13
실시예 1에 기술한 하드 젤라틴 캡슐제에 안정성 시험을 수행하였다. 캡슐제를 실시예 5에 기술한 방법으로 붉은털 원숭이에 투여하였다. 캡슐제를 15일간 40℃ 및 75% 상대습도 또는 25℃ 및 60% 상대습도에서 보관하였다. 그 후 캡슐제를 두 그룹의 붉은털 원숭이에 투여하였다. 각 투여에 대하여 항인자 Xa 활성 및 aPTT를 약 400분 이상 측정하였다.
이들 결과를 평균 내어 도 12 및 13에 나타내었다.
도 14는 실시예 1에서 기술되고 제조한 날(t=0) 및 15일 후에(t=15일) 25℃/ 60% RH에서 투여한 반고체 캡슐제에 대해 평균 항인자 Xa 활성을 비교한다. 도 15는 실시예 1에서 기술되고 제조한 날(t=0) 및 15일 후에(t=15일) 25℃/ 75% RH에서 투여한 반고체 캡슐제에 대해 평균 항인자 Xa 활성을 비교한다. 실시예 5에서 기술한 방법으로 붉은털 원숭이에게 캡슐제를 투여하였다.
비교예 5
정제의 제조(헤파린 없이)
표 20에 기술한 조성물을 갖는 정제를 하기와 같이 제조하였다.
Figure 112006090541571-PCT00028
SNAC 및 내부 과립인 Emcompress™(구득처 JRS Pharma, Patterson, NY)의 일부를 칭량하고 16 쿼트 스테인레스 스틸 V-혼합기 쉘에 옮겨서 15분간 혼합하였다. 그 후 제조되는 혼합물을 과립화하기 위해 4개의 서브로트로 나누었다. 각 서브로트의 과립화를 위해 SNAC 혼합물을 5L 들이의 Key Instruments KG-5 고전단 조립기(구득처 Key Instruments, Trevose, PA)로 옮겼다. 먼저 필요한 양의 Capmul®PG8 및 프로필렌 글리콜의 혼합물을 과립 유체로서 사용하고 이어서 물 중 필요한 양의 Povidone K90 수용액(구득처 BASF, Ludwigshafen, Germany)을 과립 유체로서 사용해서 과립화를 수행하였다. 정제수를 최종 과립 유체로서 사용하여 과립화를 완성하였다. 제조 과정 중 보관을 위해서 제조된 과립을 내부가 폴리에틸렌 내장된 컨테이너로 옮겼다. 다른 세 개의 서브로트 또한 비슷한 방식으로 과립화하고 보관했다. 과립을 스테인레스 스틸 트레이에 옮기고 진공 오븐에서 약 40℃로 적어도 4 시간 동안 건조시켰다. 건조된 과립을 폴리에틸렌 백에 옮기고 적어도 1 분간 혼합하였다. 혼합된 과립을 35 메쉬 스크린을 장착한 Vector Granul Mill Jr. mill (구득처 Vector Corp., Marion, IA)을 사용하여 분쇄시켰다. 분쇄된 과립의 수분량을 카를 피셔 전량계(Karl-Fisher Coulometer)를 사용하여 결정했다. 수분량이 많아야 10% w/w라면 과립은 건조한 것으로 간주되었다. 만일 수분량이 10% w/w 초과라면, 허용 가능한 수분량이 얻어질 때까지 건조를 계속했다. 과립의 수분량을 과립에 첨가할 외부 과립 무수의 Emcompress™의 양을 조절하기 위한 계산에 사용하였다. 건조된 과립을 제조 과정 중 보관을 위해 폴리에틸렌 늘어선 컨테이너로 옮겼다.
필요한 양의 Aerosil®200 VV Pharma (구득처 Degussa AG, Wolfgang, Germany)을 35 메쉬 스크린을 통해서 체질하였다. 무수의 Emcompress 양의 남은 일부 또한 칭량하였다. 그 후 건조된 과립을 16 쿼트 스테인레스 스틸 V-혼합기 쉘로 옮겼다. Aerosil®200 VV Pharma 및 무수의 Emcompress™를 동일한 V-혼합기 쉘로 옮겼다. 쉘을 패터슨-켈리(Patterson-Kelly) V-혼합기 드라이브 유닛(구득처 Patterson-Kelly Co., East Stroudsburg, PA)의 이음쇠에 마운트하고 15분간 혼합하였다. 성공적인 혼합물 균질성 시험 후에, 필요한 양의 마그네슘 스테아레이트를 칭량하고, 35 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하고 V-혼합기 쉘로 옮겼다. 원료를 3 분간 혼합하였다. 제조된 혼합물을 16.5 mm, 축 7.5 mm 타원형 모양의 압형이 장착된 Korsch EK-O (구득처 Mori Machinery Co., Okayama, Japan) 단일 스테이션 정제 프레스를 이용하여 정제로 압착하였다. 압착하는 동안, 다음 제조 과정 중 시험, 즉 강도, 정제 경도, 정제 중량, 정제 두께 및 분해 시험을 수행하였다. 목적 정제 중량은 800 mg로서 허용 가능한 범위가 776 - 824 mg였고 목적 정제 경도는 8 Kp로서 허용 가능한 범위가 5-11 KP였다. 방출 시험 후에, 정제를 약학적 코일, 어린이 보호캡 및 인덕션 씰 라이너(induction seal liner)가 있는 30 카운트 HDPE 병에 넣었다.
비교예 6
헤파린/ SNAC 정제 (25,000/383)의 제조
표 21에 기술된 조성물을 갖는 헤파린/SNAC 정제를 이하 기술한 바와 같이 제조하였다.
Figure 112006090541571-PCT00029
필요한 양의 헤파린 소듐, USP 및 분쇄된 SNAC을 칭량하여, 16 쿼트 스테인레스 스틸 V-혼합기 쉘로 옮겨서 15분간 혼합하였다. 과립화를 위해 제조되는 혼합물을 4개의 서브로트로 나누었다. 각 서브로트의 과립화를 위해 헤파린/SNAC 혼합물을 5L 들이의 Key Instruments KG-5 고전단 조립기에 옮겼다. 먼저 필요한 양의 Capmul®PG8 및 프로필렌 글리콜의 혼합물을 과립 유체로서 사용하고, 이어서 필요한 양의 Povidone K90 수용액을 과립 유체로서 사용하여 과립화를 수행하였다. 정제수, USP를 최종 과립 유체로 사용하여 과립화를 완성하였다. 제조되는 과립을 제조 과정 중 보관을 위해서 폴리에틸렌 선의 컨테이너로 옮겼다. 다른 3 개의 서브로트 또한 과립화하고 유사한 방식으로 보관하였다. 그 후 과립을 스테인레스 스틸 트레이에 옮겨서 진공 오븐에서 약 40℃로 적어도 4 시간 동안 건조시켰다. 건조된 과립을 폴리에틸렌 백에 옮기고 적어도 1 분간 혼합하였다. 혼합된 과립을 35 메쉬 스크린이 장착된 Vector Granul Mill Jr. mill을 사용하여 분쇄하였다. 분쇄된 과립의 수분량을 카를 피셔 전량계(Karl-Fisher Coulometer)를 사용하여 결정하였다. 만일 수분량이 10% w/w 초과가 아니라면 과립은 건조한 것으로 간주했다. 만일 수분량이 10% w/w 초과라면 계속 건조했다. 건조 과립에서 SNAC 및 헤파린의 분석을 위해 샘플을 채취했다. 헤파린 분석(as is)을 과립에 첨가할 외부 과립 무수의 Emcompress™의 양을 조절하기 위한 계산에 사용하였다. 건조된 과립을 제조 과정 중 보관을 위해 폴리에틸렌이 늘어선 컨테이너로 옮겼다.
필요한 양의 Aerosil®200 VV Pharma을 35 메쉬 스크린을 통해서 체질하였다. 필요한 양의 무수의 Emcompress 또한 칭량하였다. 건조된 과립을 16 쿼트 스테인레스 스틸 V-혼합기 쉘로 옮겼다. Aerosil®200 VV Pharma 및 무수의 Emcompress™를 동일한 V-혼합기 쉘로 옮겼다. 쉘을 패터슨-켈리(Patterson-Kelly) V-혼합기 드라이브 유닛의 이음쇠에 마운트하고 15분간 혼합하였다. 혼합물 균질성 시험을 위한 샘플을 채취하였다. 성공적인 혼합물 균질성 시험 후에, 필요한 양의 마그네슘 스테아레이트를 칭량하고, 35 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하고 V-혼합기 쉘로 옮겼다. 물질을 3 분간 혼합하고 제조된 혼합물을 16.5 mm, 축 7.5 mm 타원형 모양의 압형이 장착된 Korsch EK-O (구득처 Mori Machinery Co., Okayama, Japan) 단일 스테이션 정제 프레스를 이용하여 정제로 압착하였다. 압착하는 동안, 다음 제조 과정 중 시험, 즉 강도, 정제 경도, 정제 중량, 정제 두께 및 분해 시험을 수행하였다. 목적 정제 중량은 780 mg로서 허용 가능한 범위가 756.6 - 803.4 mg이었고 목적 정제 경도는 8 Kp로서 허용 가능한 범위가 5-11 KP였다. 방출 시험 후에, 정제를 약학적 코일, 어린이 보호캡 및 인덕션 씰 라이너(induction seal liner)가 있는 30 카운트 HDPE 병에 넣었다.
비교예 7
헤파린/ SNAC 정제 (37,500/250)의 제조
표 22에서 기술된 조성물을 갖는 헤파린/SNAC 정제를 비교예 6에서 기술된 방법으로 제조하였다.
Figure 112006090541571-PCT00030
비교예 8
액체 헤파린/ SNAC 의 제조
본 출원에 참고 통합되어 있는 국제 공개 제 WO 01/34114호의 실시예 1에 기재된 18 mL의 SNAC/헤파린 용액을 제조하였다. 용액은 90,000 IU의 헤파린 및 2430 mg의 SNAC을 함유했다.
실시예 14
15명의 인간 시험 대상자에게 이하 표에 기술된, 72 시간 휴약 기간으로 각각 분리된 조성물을 투여하였다. 각 주기 동안, 대상자는 투여하기 전 저녁에 클리닉에 들어가서 10 p.m부터 8 시간 동안 단식을 시작했다. 단식한 상태의 아침에 조성물을 투여하였다. 표 23에는 주기와 투여된 조성물이 요약되어 있다.
Figure 112006090541571-PCT00031
각 주기 동안, 투여하기 10분 전, 투여 중 및 투여하고 나서 15, 30, 45, 60, 90, 120 및 480분 후에 채취한 혈액 샘플에서 항인자 Xa 및 IIa 활성 및 aPTT 시간을 측정하였다. 항인자 Xa 및 IIa 활성 및 aPTT 시간은 헤파린 반응의 지표이고, 각각의 조성물의 생체이용율을 비교하는 데 기초를 제공한다.
15명의 대상자에 대한 APTT 및 항인자 IIa 및 Xa 결과를 각 샘플 주기당 평균내어 이하에 나타내었다.
Figure 112006090541571-PCT00032
도 16에 이들 결과를 나타내었다.
Figure 112006090541571-PCT00033
Figure 112006090541571-PCT00034
표 24 및 도 16에 나타난 것처럼, 가장 긴 aPTT는 다음 내림차순으로 일어났다: 소프트 젤라틴 캡슐 1:2.5 비율 (처치군 E), 소프트 젤라틴 캡슐 1:1 비율 (처치군 B), 정제 1:2.5 비율 (처치군 C), 액체 SNAC/헤파린 투여 (처치군 F), 정제 1:1 비율 (처치군 D) 및 SNAC 대조군 투여 (처치군 A). aPTT의 증가는 소프트 젤라틴 캡슐 1:2.5 비율와 함께할 때 1:2.5 비율 정제보다 약 2.4배 높았고 액체 SNAC/헤파린 투여와 함께할 때보다 약 3배 높았다.
표 26에 나타난 것처럼, 최소 제곱 평균 분석(Least Square Means Analysis) 하의 aPTT 결과에 대한 차이의 90% 신뢰 구간에 기초하여, EAUC(0-last)에 대해 통계적으로 유의미한 차이를 나타내는 조성물 비교는 소프트 젤라틴 캡슐 1:2.5 비율 (처치군 E) 대 SNAC 대조군 투여 (처치군 A), 캡슐 1:2.5 비율 (처치군 E) 대 액체 비교군 투여 (처치군 F), 캡슐 1:2.5 비율 (처치군 E) 대 캡슐 1:1 비율 (처치군 B), 캡슐 1:2.5 비율 (처치군 E) 대 정제 1:2.5 비율 (처치군 C) 및 캡슐 1:1 비율 (처치군 B) 대 정제 1:1 비율 (처치군 D)이었다. Emax에 대해 통계적으로 유의미한 차이를 나타내는 조성물 비교는 다음과 같았다: 캡슐 및 정제 1:2.5 비율 (처치군 E 및 C) 대 SNAC 대조군 투여 (처치군 A), 캡슐 1:2.5 비율 및 1:1 비율 (E 및 B) 대 액체 비교군 투여 (처치군 F), 캡슐 1:2.5 비율 (E) 대 캡슐 1:1 비율 (처치군 B), 캡슐 1:2.5 비율 (E) 대 정제 1:2.5 비율 (처치군 C), 캡슐 1:1 비율 (처치군 B) 대 정제 1:1 비율 (처치군 D) 및 정제 1:2.5 비율 (처치군 C) 대 정제 1:1 비율 (처치군 D).
Figure 112006090541571-PCT00035
* 0.05 IU/mL 미만의 평균값은 정량 한계 미만(below the limit of quantification(BLQ))으로 나타내었다. 통계적 목적을 위해, 정량 한계 미만의 개별 값들은 0.025 IU/ml으로 하였다.
120분 이후의 상기 결과는 도 17에 나타내었다.
Figure 112006090541571-PCT00036
Figure 112006090541571-PCT00037
표 27 및 도 17에 나타난 것처럼, 항인자 IIa의 최고 평균 농도는 다음 내림차순으로 일어났다: 소프트 젤라틴 캡슐 1:2.5 비율 (처치군 E), 소프트 젤라틴 캡슐 1:1 비율 (처치군 B), 정제 1:2.5 비율 (처치군 C), 액체 SNAC/헤파린 투여 (처치군 F), 정제 1:1 비율 (처치군 D) 및 SNAC 대조군 투여 (처치군 A). 항인자 IIa 및 항인자 Xa 모두에서 평균 농도의 증가는 소프트 젤라틴 캡슐 1:2.5 비율일 때 1:2.5 정제와 함께 할 때보다 약 2 배 더 높고 액체 비교군 투여와 함께 할 때 보다 약 2.5 배 더 높다.
표 29에 나타난 것처럼, 최소 제곱 평균 분석 하의 항인자 IIa 결과에 대한 차이의 90% 신뢰 구간에 기초하여, EAUC(0-last)에 대해 통계적으로 유의미한 차이를 나타내는 조성물은 캡슐 1:2.5 비율 (처치군 E) 대 SNAC 대조군 투여 (처치군 A), 액체 비교군 투여 (F 및 정제 1:2. 비율 (처치군 C)였다. Emax에 대해 통계적으로 유의미한 차이를 나타내는 조성물 비교는 다음과 같았다: 캡슐 및 정제 1:2.5 비율 (처치군 E 및 C) 대 SNAC 대조군 투여 (처치군 A), 캡슐 1:2.5 및 1:1 비율 (처치군 E 및 B) 대 액체 비교군 투여 (처치군 F), 캡슐 1:2.5 비율 (처치군 E) 대 정제 1:2.5 비율 (처치군 C) 캡슐 1:1 비율 (처치군 B) 대 정제 1:1 비율 (처치군 D) 및 정제 1:2.5 비율 (처치군 C) 대 정제 1:1 비율 (처치군 D).
Figure 112006090541571-PCT00038
* 0.05 IU/mL 미만의 평균값은 정량 한계 미만(BLQ)으로 나타내었다. 통계적 목적을 위해, 정량 한계 미만의 개별 값들은 0.025 IU/ml으로 하였다.
이들 결과는 도 18에 나타내었다.
Figure 112006090541571-PCT00039
Figure 112006090541571-PCT00040
표 30 및 도 18에 나타난 것처럼, 항인자 Xa의 최고 평균 농도는 다음 내림차순으로 일어났다: 소프트 젤라틴 캡슐 1:2.5 비율 (처치군 E), 소프트 젤라틴 캡슐 1:1 비율 (처치군 B), 정제 1:2.5 비율 (처치군 C), 액체 SNAC/헤파린 투여 (처치군 F), 정제 1:1 비율 (처치군 D) 및 SNAC 대조군 투여 (처치군 A). 항인자 Xa 평균 농도의 증가는 소프트 젤라틴 캡슐 1.2.5 비율과 함께 할 때 1:2.5 정제와 함께 할 때 보다 약 2 배 더 높았고, 액체 비교군 투여와 함께 할 때보다 약 2.5 배 더 높았다.
최소 제곱 평균 분석 하의 항인자 Xa 결과에 대한 차이의 90% 신뢰 구간에 기초하여, EAUC(0-last)에 대해 통계적으로 유의미한 차이를 나타내는 조성물 비교는 소프트 젤라틴 캡슐 1:2.5 비율 (E) 대 SNAC 대조군 투여 (A), 캡슐 1:2.5 비율 (E) 대 액체 비교군 투여 (F), 캡슐 1:2.5 비율 (E) 대 캡슐 1:1 비율 (B), 정제 1:2.5 비율 (C) 대 정제 1:1 비율 (D), 캡슐 1:2.5 비율 (E) 대 정제 1:2.5 비율 (C) 및 캡슐 1:1 비율 (B) 대 정제 1:1 비율 (D)였다. Emax에 대해 통계적으로 유의미한 차이를 나타내는 조성물 비교는 다음과 같았다: 소프트 젤라틴 캡슐 1:2.5 비율 (E) 및 정제 1:2.5 비율 (C) 대 SNAC 대조군 투여 (A), 캡슐 1:2.5 및 1:1 비율 (E 및 B) 대 액체 비교군 투여 (F), 정제 1:2.5 비율 (C) 대 정제 1:1 비율 (D), 캡슐 1:2.5 비율 (E) 대 정제 1:2.5 비율 (C) 및 캡슐 1:1 비율 (B) 대 정제 1:1 비율 (D).
Figure 112006090541571-PCT00041
8 시간까지 및 투여 후 2 시간의 혈장 SNAC 농도를 각각 도 19 및 20에 나타내었다.
항응고 활성의 각 마커에서, 캡슐제 조성물은 정제 조성물이나 액체 비교군 투여(90,000 단위/2430 mg)의 유사한 투여보다 더 높은 항응고 효과를 보였다. 캡슐제 조성물에서, 평균 최대 항인자 Xa 농도는 비교적 1:1 및 1:2.5 비율 투여 그룹, 0.38 및 0.44 IU/mL에서 각각 유사했다. 그러나 동일한 투여 그룹에서 EAUC 값은 각각 0.38 및 0.88 IU*hr/mL였는데, 이는 1:2.5 비율 투여 그룹에서 관찰된 효과보다 더 긴 시간을 나타내었다.
소프트 젤라틴 캡슐제는 정제 및 액체 조성물보다 2 내지 3 배 더 높은 Emax 값을 내었다.
SNAC 대조군 투여에 의해 고유의 항응고 활성은 입증되지 않았다. 대상들은 모든 치료를 잘 견뎌내었다.
실시예 15
표 35a 및 35b에 나타난 조성물을 갖는 소프트 젤라틴 캡슐제를 이하 지시된 바와 같은 것을 제외하고는 실시예 3에 기술된 방법으로 제조하였다:
Figure 112006090541571-PCT00042
Figure 112006090541571-PCT00043
표 35a에 기술된 조성물의 경우, 스테인레스 스틸 컨테이너에 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 정제수 및 대두유, #140 메쉬 스크린이 있는 비드밀(bead mill)을 통해 분쇄되어 제조된 100 마이크론보다 작은 크기의 헤파린 입자와 함께 폴리소르베이트 80를 첨가하였다. 또한, 표 35a에서 기술된 조성물에서 응집 현탁액을 입도가 < 180 마이크론 보다 작아질 때까지 MZ80/A Fryma 콜로이드 분쇄를 통해 분쇄하였다.
표 35b의 조성물을 제조하기 위하여, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 300, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 (Capmul®PG8), 정제수 및 대두유와 함께 폴리소르베이트 80을 첨가하지 않았다. 또한, 헤파린을 # 80 메쉬 스크린로 분쇄하고 현탁액은 콜로이드 분쇄를 통해 분쇄하지 않았다. 표 35a 및 표 35b의 조성물의 입도 비교는 이하 표 36에 나타내었다
Figure 112006090541571-PCT00044
실시예 16
실시예 15에서와 같이 제조한 소프트 젤라틴 캡슐의 분해를 모델 65-2000 Heater Circulator를 창착한 Vankel Disintegration Apparatus 모델 # 35-1000(Cary, North Carolina)을 이용해 3 종의 다른 매질, 즉 정제수, pH 1.2의 0.1N HCl(인공 위액 w/o 펩신) 및 37 +/- 0.5℃의 6.8 포스페이트 버퍼 (인공 장액 @ pH 6.8(w/o 판크레아틴))에서 결정했다. 결과는 이하 나타내었다.
Figure 112006090541571-PCT00045
상기 Vankel Disintegration Apparatus에서 75 RPM로, pH 6.8이고 37 +/- 0.5℃의 포스페이트 버퍼(인공 장액)에서 상기 두 조성물의 용해 프로필을 얻었다. 표 35a에 나타난 조성물에 대한 결과는 도 21에 나타나 있다. 표 35b에 나타난 조성물에 대한 결과는 도 22에 나타나 있다.
실시예 17
표 35a 및 35b에 나타난 조성물을 갖고, 실시예 15에 기술된 바와 같이 제조된 소프트 젤라틴 캡슐제를 체중 8 kg의 비글 4 마리에 투여하였다. 개들을 투여에 앞서 적어도 8 시간 단식시키고 고체를 투여하고 약 4 시간 후에 다시 급식하였다. 각 투여 형태를 손으로 입의 뒷 쪽에 전달하였다. 투여 형태의 방출 후에, 5 ml의 역삼투수를 구강에 투여하여 삼키기 쉽게 하였다. 전달 후에, 고체가 삼켜졌는지 확인하기 위해 구강을 관찰하였다. 1주의 휴약 기간을 갖고 크로스오버(cross-over) 방식으로 연구를 수행하였다.
투여하고 나서 약 240분의 주기 후에 목, 두부(頭部) 또는 두렁정맥(saphenous vein)으로부터 얻은 혈장 샘플에서 항인자 Xa를 측정하였다. 샘플링 지점은 순환된다.
결과를 평균 내어 도 23에 나타내었다.
실시예 18
표 35a 및 35b에 나타난 조성물을 갖고 실시예 15에 기술된 바와 같이 제조된 소프트 젤라틴 캡슐제를 4 마리의 붉은털 원숭이(1 캡슐/마리)에 이하 방법으로 투여하였다.
체중이 5.3 내지 6.9 kg의 붉은털 원숭이를 실험하기 전에 하룻밤 동안 단식시키고, 고체를 투여하고 약 6 시간 후에 다시 급식하였다. 각 투여 형태를 투여 튠(dosing tune)으로 입의 뒷 쪽에 전달하였다. 투여 형태의 방출 후에, 5 ml의 역삼투수를 구강에 투여하여 삼키기 쉽게 하였다. 전달 후에, 고체가 삼켜졌는지 확인하기 위해 구강을 관찰하였다. 1주의 휴약 기간을 갖고 크로스오버 방식으로 연구를 수행하였다.
투여하고 나서 약 400분의 주기 후에 항인자 Xa를 측정하였다.
결과를 평균 내어 도 24에 나타내었다.
실시예 19
표 35a 및 35b에 나타난 조성물을 갖고 실시예 15에 기술된 바와 같이 제조된 소프트 젤라틴 캡슐제를 4 마리의 비글에 크로스오버 디자인 연구로 1주의 휴약 기간을 갖고 투여하였다. 개들을 실험하기 전에 하룻밤 동안 단식시키고 고체를 투여하고 약 2 시간 후에 다시 급식하였다. 각 투여 형태를 필 건(pill gun)을 사용하여 입의 뒷 쪽에 전달하였다. 투여 형태의 방출 후에, 5 ml의 역삼투수를 구강에 투여하여 삼키기 쉽게 하였다. 전달 후에, 고체가 삼켜졌는지 확인하기 위해 구강을 관찰하였다.
투여하고 나서 약 360분의 주기 후에 항인자 Xa를 측정하였다. 결과를 평균 내어 이하 표 38에 나타내었다:
Figure 112006090541571-PCT00046
240분 이후의 평균 항인자 Xa 농도는 도 25에 나타내었다.
실시예 20
표 35a 및 35b에 나타난 조성물을 갖고 실시예 15에 기술된 바와 같이 제조된 소프트 젤라틴 캡슐제를 4 마리의 붉은털 원숭이에 크로스오버 디자인 연구로 1주의 휴약 기간을 갖고 투여하였다. 원숭이들을 실험하기 전에 하룻밤 동안 단식시키고 고체를 투여하고 약 2 시간 후에 다시 급식하였다. 각 투여 형태를 필 건(pill gun)을 사용하여 입의 뒷 쪽에 전달하였다. 투여 형태의 방출 후에, 5 ml의 역삼투수를 구강에 투여하여 삼키기 쉽게 하였다. 전달 후에, 고체가 삼켜졌는지 확인하기 위해 구강을 관찰하였다.
투여하고 나서 약 360분의 주기 후에 항인자 Xa를 측정하였다. 결과를 평균 내어 이하 표 39에 나타내었다:
Figure 112006090541571-PCT00047
전술한 특허, 출원, 시험 방법 및 공개는 전체로 참고 통합되어 있다. 본 발명의 다양한 변형은 앞서 상세히 설명한 관점에서 당업자에게 제시될 것이다. 그러한 모든 명백한 변형은 첨부된 청구항의 범위에 충분히 의도되어 있다.

Claims (129)

  1. (a) 전달 물질과,
    (b) 습윤 헤파린
    을 포함하는 고체 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 전달 물질은 다음 화학식의 화합물인 것인 고체 약학적 조성물.
    Figure 112006090541571-PCT00048
    식 중,
    R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, -OH, -NR6R7, 할로겐, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알콕시이고,
    R5는 치환 또는 미치환 C2-C16 알킬렌, 치환 또는 미치환 C2-C16 알케닐렌, 치 환 또는 미치환 C1-C12 알킬(아릴렌), 또는 치환 또는 미치환 아릴(C1-C12 알킬렌)이며,
    R6 및 R7은 독립적으로 수소, 산소, 또는 C1-C4 알킬이다.
  3. 제2항에 있어서, 전달 물질은 N-(8-[2-하이드록시벤조일]-아미노)카프릴산, N-(10-[2-하이드록시벤조일]아미노)데칸산, 8-(N-2-하이드록시-5-클로로벤조일)아미노카프릴산, 8-(N-2-하이드록시-4-메톡시벤조일)아미노카프릴산, 4-[(4-클로로, 2-하이드록시벤조일)-아미노]부탄산, 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 그의 혼합물 중에서 선택되는 것인 고체 약학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 전달 물질은 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴산 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염인 것인 고체 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 전달 물질은 모노소듐 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴레이트인 것인 고체 약학적 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 전달 물질은 N-(10-[2-하이드록시벤조일]아미노)데칸산, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염인 것인 고체 약학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항에 있어서, 습윤 헤파린의 헤파린은 미분획 헤파린, 헤파리노이드, 더마탄, 콘드로이틴, 저분자량 헤파린, 매우 낮은 분자량 헤파린, 초저분자량 헤파린 및 그의 혼합물 중에서 선택되는 것인 고체 약학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항에 있어서, 습윤 헤파린의 헤파린은 미분획 헤파린인 것인 고체 약학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제6항에 있어서, 습윤 헤파린의 헤파린은 저분자량 헤파린인 것인 고체 약학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제6항에 있어서, 습윤 헤파린의 헤파린은 매우 낮은 분자량 헤파린인 것인 고체 약학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제6항에 있어서, 습윤 헤파린의 헤파린은 초저분자량 헤파린인 것인 고체 약학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항에 있어서, 습윤 헤파린에서 전달 물질 대 헤파린 (mg 대 USP 헤파린 단위)의 비율이 약 1:20 내지 약 1:400의 범위인 것인 고체 약학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항에 있어서, 전달 물질 및 습윤 헤파린은 함께 젤화되는 것인 고체 약학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항에 있어서, 젤화제를 더 포함하는 것인 고체 약학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제13항에 있어서, 충분한 양의 전달 물질을 포함하여 전달 물질 및 습윤 헤파린를 젤화시키는 것인 고체 약학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제13항 및 15항에 있어서, 습윤 헤파린은 헤파린 및 습윤제를 포함하는 것인 고체 약학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 전달 물질은 습윤제에 의해 부분적으로 용해화된 것인 고체 약학적 조성물.
  18. 전술한 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 고체 약학적 조성물을 포함하는 것인 고체 투여형.
  19. 제18항에 있어서, 고체 투여형은 정제인 것인 고체 투여형.
  20. 제18항에 있어서, 고체 투여형은 캡슐제인 것인 고체 투여형.
  21. 제20항에 있어서, 고체 투여형은 소프트 젤라틴 캡슐제인 것인 고체 투여형.
  22. 제20항에 있어서, 고체 투여형은 하드 젤라틴 캡슐제인 것인 고체 투여형.
  23. 전술한 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 헤파린의 투여량은 약 150, 000 IU보다 큰 것인 고체 약학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 헤파린의 투여량은 약 15,000 IU 내지 약 150,000 IU인 것인 고체 약학적 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 헤파린의 투여량은 약 25,000 IU 내지 약 90,000 IU인 것인 고체 약학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 헤파린의 투여량은 약 30,000 IU 내지 약 80,000 IU인 것인 고체 약학적 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 헤파린의 투여량은 약 37,500 IU 내지 약 75,000 IU인 것인 고체 약학적 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 헤파린의 투여량은 약 37,500 IU인 것인 고체 약학적 조성물.
  29. 제27항에 있어서, 헤파린의 투여량은 약 40,000 IU인 것인 고체 약학적 조성물.
  30. 제27항에 있어서, 헤파린의 투여량은 약 50,000 IU인 것인 고체 약학적 조성물.
  31. 제27항에 있어서, 헤파린의 투여량은 약 60,000 IU인 것인 고체 약학적 조성물.
  32. 제27항에 있어서, 헤파린의 투여량은 약 75,000 IU인 것인 고체 약학적 조성물.
  33. 제1항 내지 제32항에 있어서, SNAC의 투여량은 약 2.4 g보다 작은 것인 고체 약학적 조성물.
  34. 제33항에 있어서, SNAC의 투여량은 약 2.2 g보다 작은 것인 고체 약학적 조 성물.
  35. 제34항에 있어서, SNAC의 투여량은 약 1.8 g보다 작은 것인 고체 약학적 조성물.
  36. 제35항에 있어서, SNAC의 투여량은 약 1.2 g보다 작은 것인 고체 약학적 조성물.
  37. 제36항에 있어서, SNAC의 투여량은 약 1 g보다 작은 것인 고체 약학적 조성물.
  38. 제37항에 있어서, SNAC의 투여량은 약 0.9 g보다 작은 것인 고체 약학적 조성물.
  39. 제38항에 있어서, SNAC의 투여량은 약 0.8 g보다 작은 것인 고체 약학적 조성물.
  40. 제39항에 있어서, SNAC의 투여량은 약 0.7 g보다 작은 것인 고체 약학적 조성물.
  41. 제40항에 있어서, SNAC의 투여량은 약 0.6 g보다 작은 것인 고체 약학적 조성물.
  42. 제41항에 있어서, SNAC의 투여량은 약 0.5 g보다 작은 것인 고체 약학적 조성물.
  43. 제1항 내지 제32항에 있어서, SNAC의 투여량은 약 50 mg 내지 2.4 g인 것인 고체 약학적 조성물.
  44. 제43항에 있어서, SNAC의 투여량은 약 100 mg 내지 1.2 g인 것인 고체 약학적 조성물.
  45. 제44항에 있어서, SNAC의 투여량은 약 900 mg 내지 1.2 g인 것인 고체 약학적 조성물.
  46. 제45항에 있어서, SNAC의 투여량은 약 1.15 g인 것인 고체 약학적 조성물.
  47. 제44항에 있어서, SNAC의 투여량은 약 125 mg 내지 1 g인 것인 고체 약학적 조성물.
  48. 제47항에 있어서, SNAC의 투여량은 약 250 mg 내지 750 mg인 것인 고체 약학적 조성물.
  49. 제48항에 있어서, SNAC의 투여량은 약 400 mg 내지 600 mg인 것인 고체 약학적 조성물.
  50. 제49항에 있어서, SNAC의 투여량은 약 500 mg인 것인 고체 약학적 조성물.
  51. 전술한 항 중 어느 하나의 고체 약학적 조성물 또는 투여형을 투여하는 단계를 포함하는, 동물에게 헤파린을 투여하는 방법.
  52. 항혈전증 유효량의 제1항 내지 50항의 고체 약학적 조성물 또는 투여형을 경구구 투여하는 것을 포함하는, 동물의 혈전증을 치료 및 예방하는 방법.
  53. 제52항에 있어서, 혈전증은 깊은 정맥 혈전증 또는 폐색전증인 방법.
  54. 제51항 또는 제52항에 있어서, 상기 유효량은 aPTT를 동일한 대상의 치료받지 않은 상태에 비하여 적어도 약 100% 증가시키기에 충분한 것인 방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 유효량은 aPTT를 동일한 대상의 치료받지 않은 상태 에 비하여 적어도 약 150% 증가시키기에 충분한 것인 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 유효량은 aPTT를 동일한 대상의 치료받지 않은 상태에 비하여 적어도 약 165% 증가시키기에 충분한 것인 방법.
  57. 제56항에 있어서, 상기 유효량은 aPTT를 동일한 대상의 치료받지 않은 상태에 비하여 적어도 약 200% 증가시키기에 충분한 것인 방법.
  58. 제51항 내지 제57항에 있어서, 상기 유효량은 항인자 Xa를 약 0.05 내지 약 0.4 IU/ml로 증가시키기에 충분한 것인 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 유효량은 항인자 Xa를 약 0.15 내지 약 0.35 IU/ml로 증가시키기에 충분한 것인 방법.
  60. 제59항에 있어서, 상기 유효량은 항인자 Xa를 약 0.15 내지 약 0.20 IU/ml로 증가시키기에 충분한 것인 방법.
  61. 제60항에 있어서, 상기 유효량은 항인자 Xa를 약 0.2 IU/ml로 증가시키기에 충분한 것인 방법.
  62. 제51항 내지 제57항에 있어서, 상기 유효량은 항인자 Xa를 약 0.5 IU/ml 초과로 증가시키기에 충분한 것인 방법.
  63. 제62항에 있어서, 상기 유효량은 항인자 Xa를 약 0.1 IU/ml 초과로 증가시키기에 충분한 것인 방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 유효량은 항인자 Xa를 약 0.15 IU/ml 초과로 증가시키기에 충분한 것인 방법.
  65. (a) 전달 물질 및 헤파린을 혼합하는 단계와,
    (b) 습윤제에 상기 전달 물질 및 헤파린을 첨가하여 헤파린을 함유하는 조성물을 얻는 단계
    를 포함하는 습윤 헤파린 고체 투여형의 제조 방법.
  66. 제65항에 있어서, 습윤 헤파린의 헤파린은 미분획 헤파린, 헤파리노이드, 더마탄, 콘드로이틴, 저분자량 헤파린, 매우 낮은 분자량 헤파린, 초저분자량 헤파린 및 그의 혼합물 중에서 선택되는 것인 제조 방법.
  67. 제65항에 있어서, 습윤 헤파린의 헤파린은 미분획 헤파린인 것인 제조 방법.
  68. 제65항에 있어서, 습윤 헤파린의 헤파린은 저분자량 헤파린인 것인 제조 방법.
  69. 제65항에 있어서, 습윤 헤파린의 헤파린은 매우 낮은 분자량 헤파린인 것인 제조 방법.
  70. 제65항에 있어서, 습윤 헤파린의 헤파린은 초저분자량 헤파린인 것인 제조 방법.
  71. (a) 투여 형태의 비습윤 헤파린을 습윤 헤파린으로 치환시키는 단계
    를 포함하는, 비습윤 헤파린 함유 고체 헤파린 투여형의 생체이용율을 개선하는 방법.
  72. 제71항에 있어서, 습윤 헤파린의 헤파린은 미분획 헤파린, 헤파리노이드, 더마탄, 콘드로이틴, 저분자량 헤파린, 매우 낮은 분자량 헤파린, 초저분자량 헤파린 및 그의 혼합물 중에서 선택되는 것인 방법.
  73. 제71항에 있어서, 습윤 헤파린의 헤파린은 미분획 헤파린인 것인 방법.
  74. 제71항에 있어서, 습윤 헤파린의 헤파린은 저분자량 헤파린인 것인 방법.
  75. 제71항에 있어서, 습윤 헤파린의 헤파린은 매우 낮은 분자량 헤파린인 것인 방법.
  76. 제71항에 있어서, 습윤 헤파린의 헤파린은 초저분자량 헤파린인 것인 방법.
  77. 항혈전증 유효량의 제1항 내지 제50항의 고체 약학적 조성물 또는 투여형을 경구 투여하는 것을 포함하는 동물 혈전증을 예방하는 방법.
  78. 제77항에 있어서, 혈전증은 깊은 정맥 혈전증 또는 폐색전증인 것인 예방 방법.
  79. 제77항 또는 제78항에 있어서, 상기 유효량은 aPTT를 동일한 환자의 치료받지 않은 상태에 비하여 약 10% 이하 증가시키기에 충분한 것인 예방 방법.
  80. 제79항에 있어서, 상기 유효량은 aPTT를 약 10% 증가시키기에 충분한 것인 예방 방법.
  81. 제80항에 있어서, 치료받지 않은 환자에 비하여 혈전증의 수가 없거나 감소된 것으로 나타나는 것인 예방 방법.
  82. 제77항 또는 제78항에 있어서, 상기 유효량은 aPTT를 동일한 환자의 치료받지 않은 상태에 비하여 약 10% 이상 증가시키기에 충분한 것인 예방 방법.
  83. 제77항 내지 제82항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 유효량은 항인자 Xa를 약 0.05 내지 약 0.4 IU/ml로 증가시키기에 충분한 것인 예방 방법.
  84. 제83항에 있어서, 상기 유효량은 항인자 Xa를 약 0.15 내지 약 0.35 IU/ml로 증가시키기에 충분한 것인 예방 방법.
  85. 제84항에 있어서, 상기 유효량은 항인자 Xa를 약 0.25 IU/ml로 증가시키기에 충분한 것인 예방 방법.
  86. 상기 동물은 포유류인 것인 전술한 항 중 어느 하나의 항 기재의 동물의 혈전증을 치료하는 방법.
  87. 제86항에 있어서, 상기 포유류는 사람인 것인 포유류의 혈전증을 치료하는 방법.
  88. 전술한 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 동물은 포유류인 것인 동물 혈 전증을 예방하는 방법.
  89. 제88항에 있어서, 상기 포유류는 사람인 것인 포유류의 혈전증 예방 방법.
  90. (a) SNAC과,
    (b) 습윤 헤파린
    을 포함하고,
    (1) 상기 고체 약학적 조성물을 사람에게 경구 투여 120분 후에, 사람은 습윤 헤파린 대신에 비습윤 헤파린을 함유하는 동일한 조성물을 경구 투여 120 분 후보다 통계적으로 유의하게 더 높은 혈장 aPTT, 항인자 IIa 혈장 농도, 항인자 Xa 혈장 농도 또는 이들의 조합을 나타내거나,
    (2) 상기 고체 약학적 조성물을 사람에게 경구 투여한 후에, 사람은 습윤 헤파린 대신에 비습윤 헤파린을 함유하는 동일한 조성물을 경구 투여한 후보다 통계적으로 유의하게 더 높은 aPTT에 대한 Emax, aPTT에 대한 EAUC(0-inf), 항인자 IIa에 대한 Emax, 항인자 IIa에 대한 EAUC(0-inf), 항인자 Xa에 대한 Emax, 항인자 Xa에 대한 EAUC(0-inf) 또는 이들의 조합을 나타내거나, 또는
    (3) 이들 양자를 나타내는,
    고체 약학적 조성물.
  91. 제90항에 있어서, 습윤 헤파린의 헤파린은 미분획 헤파린, 헤파리노이드, 더 마탄, 콘드로이틴, 저분자량 헤파린, 매우 낮은 분자량 헤파린, 초저분자량 헤파린 및 그의 혼합물 중에서 선택되는 것인 고체 약학적 조성물.
  92. 제90항에 있어서, 습윤 헤파린의 헤파린은 미분획 헤파린인 것인 고체 약학적 조성물.
  93. 제90항에 있어서, 습윤 헤파린의 헤파린은 저분자량 헤파린인 것인 고체 약학적 조성물.
  94. 제90항에 있어서, 습윤 헤파린의 헤파린은 매우 낮은 분자량 헤파린인 것인 고체 약학적 조성물.
  95. 제90항에 있어서, 습윤 헤파린의 헤파린은 초저분자량 헤파린인 것인 고체 약학적 조성물.
  96. (a) SNAC과,
    (b) 습윤 헤파린
    을 포함하고,
    (1) 상기 고체 약학적 조성물을 사람에게 경구 투여하고 나서 120분 후에, 사람은
    (i) 적어도 약 38 초의 혈장 aPTT,
    (ii) 적어도 약 0.11 IU/ml의 항인자 IIa 혈장 농도, 또는
    (iii) 적어도 약 0.1 IU/ml의 항인자 Xa 혈장 농도,
    중에서 하나 이상을 나타내거나,
    (2) 상기 고체 약학적 조성물을 사람에게 경구 투여한 후에, 사람은
    (i) aPTT에 대한 Emax를 적어도 약 50 IU/ml,
    (ii) aPTT에 대한 EAUC(0-inf)를 적어도 약 80 IU * hr/ml,
    (iii) 항인자 IIa에 대한 Emax를 적어도 약 0.35 IU/ml,
    (iv) 항인자 IIa에 대한 EAUC(0-inf)를 적어도 약 0.7 IU * hr/ml,
    (v) 항인자 Xa에 대한 Emax를 적어도 약 0.35 IU/ml,
    (vi) 항인자 Xa에 대한 EAUC(0-inf)를 적어도 약 0.68 IU * hr/ml
    중에서 하나 이상을 나타내거나, 또는
    (3) 이들 양자를 나타내는,
    고체 약학적 조성물.
  97. 제96항에 있어서, 사람은 혈장 aPTT를 적어도 약 39 초 나타내는 것인 고체 약학적 조성물.
  98. 제96항에 있어서, 사람은 혈장 aPTT를 적어도 약 50 초 나타내는 것인 고체 약학적 조성물.
  99. 제96항에 있어서, 사람은 항인자 IIa 혈장 농도를 적어도 약 0.2 IU/ml 나타내는 것인 고체 약학적 조성물.
  100. 제96항에 있어서, 사람은 항인자 Xa 혈장 농도를 적어도 약 0.2 IU/ml 나타내는 것인 고체 약학적 조성물.
  101. 제96항에 있어서, 사람은 aPTT에 대한 EAUC(0-inf)를 적어도 약 100 IU * hr/ml 나타내는 것인 고체 약학적 조성물.
  102. 제96항에 있어서, 사람은 aPTT에 대한 EAUC(0-inf)를 적어도 약 150 IU * hr/ml 나타내는 것인 고체 약학적 조성물.
  103. 제96항에 있어서, 사람은 aPTT에 대한 EAUC(0-inf)를 적어도 약 180 IU * hr/ml 나타내는 것인 고체 약학적 조성물.
  104. 제81항에 있어서, 사람은 항인자 IIa에 대한 Emax를 적어도 약 0.4 IU/ml 나타내는 것인 고체 약학적 조성물.
  105. 제96항에 있어서, 사람은 항인자 IIa에 대한 EAUC(0-inf)를 적어도 약 1.0 IU * hr/ml 나타내는 것인 고체 약학적 조성물.
  106. 제96항에 있어서, 사람은 항인자 Xa에 대한 Emax를 적어도 약 0.4 IU/ml 나타내는 것인 고체 약학적 조성물.
  107. 제96항에 있어서, 사람은 항인자 Xa에 대한 EAUC(0-inf)를 적어도 약 1.0 IU * hr/ml 나타내는 것인 고체 약학적 조성물.
  108. 제96항 내지 제107항 중 어느 하나의 항에 있어서, 습윤 헤파린의 헤파린은 미분획 헤파린, 헤파리노이드, 더마탄, 콘드로이틴, 저분자량 헤파린, 매우 낮은 분자량 헤파린, 초저분자량 헤파린 및 그의 혼합물 중에서 선택되는 것인 고체 약학적 조성물.
  109. 제96항 내지 제107항 중 어느 하나의 항에 있어서, 습윤 헤파린의 헤파린은 미분획 헤파린인 것인 고체 약학적 조성물.
  110. 제96항 내지 제107항 중 어느 하나의 항에 있어서, 습윤 헤파린의 헤파린은 저분자량 헤파린인 것인 고체 약학적 조성물.
  111. 제96항 내지 제107항 중 어느 하나의 항에 있어서, 습윤 헤파린의 헤파린은 매우 낮은 분자량 헤파린인 것인 고체 약학적 조성물.
  112. 제96항 내지 제107항 중 어느 하나의 항에 있어서, 습윤 헤파린의 헤파린은 초저분자량 헤파린인 것인 고체 약학적 조성물.
  113. SNAC과 습윤 헤파린을 함유하는 하나 이상의 고체 약학적 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는 방법으로서, 필요로 하는 환자의 DVT를 치료하거나 예방하는 방법으로서,
    (1) 상기 고체 약학적 조성물을 사람에게 경구 투여하고나서 120분 후에, 사람은
    (i) 혈장 aPTT를 적어도 38 초,
    (ii) 항인자 IIa 혈장 농도를 적어도 약 0.11 IU/ml, 또는
    (iii) 항인자 Xa 혈장 농도를 적어도 약 0.1 IU/ml,
    중에서 하나 이상을 나타내거나,
    (2) 상기 고체 약학적 조성물을 사람에게 경구 투여한 후에, 사람은
    (i) aPTT에 대한 Emax를 적어도 약 50 IU/ml,
    (ii) aPTT에 대한 EAUC(0-inf)를 적어도 약 80 IU * hr/ml,
    (iii) 항인자 IIa에 대한 Emax를 적어도 약 0.35 IU/ml,
    (iv) 항인자 IIa에 대한 EAUC(0-inf)를 적어도 약 0.7 IU * hr/ml,
    (v) 항인자 Xa에 대한 Emax를 적어도 약 0.35 IU/ml,
    (vi) 항인자 Xa에 대한 EAUC(0-inf)를 적어도 약 0.68 IU * hr/ml
    중에서 하나 이상을 나타내거나,
    (3) 이들 양자를 나타내는
    방법.
  114. 제113항에 있어서, 사람의 혈장 aPTT는 적어도 약 39 초로 나타나는 것인 방법.
  115. 제113항에 있어서, 사람의 혈장 aPTT는 적어도 약 50 초로 나타나는 것인 방법.
  116. 제113항에 있어서, 사람의 항인자 IIa 혈장 농도는 적어도 약 0.2 IU/ml로 나타나는 것인 방법.
  117. 제113항에 있어서, 사람의 항인자 Xa 혈장 농도는 적어도 약 0.2 IU/ml로 나타나는 것인 방법.
  118. 제113항에 있어서, 사람의 aPTT에 대한 EAUC(0-inf)는 적어도 약 100 IU * hr/ml로 나타나는 것인 방법.
  119. 제113항에 있어서, 사람의 aPTT에 대한 EAUC(0-inf)는 적어도 약 150 IU * hr/ml로 나타나는 것인 방법.
  120. 제113항에 있어서, 사람의 aPTT에 대한 EAUC(0-inf)는 적어도 약 180 IU * hr/ml로 나타나는 것인 방법.
  121. 제113항에 있어서, 사람의 항인자 IIa에 대한 Emax는 적어도 약 0.4 IU/ml로 나타나는 것인 방법.
  122. 제113항에 있어서, 사람의 항인자 IIa에 대한 EAUC(0-inf)는 적어도 약 1.0 IU * hr/ml로 나타나는 것인 방법.
  123. 제113항에 있어서, 사람의 항인자 Xa에 대한 Emax는 적어도 약 0.4 IU/ml로 나타나는 것인 방법.
  124. 제113항에 있어서, 사람의 항인자 Xa에 대한 EAUC(0-inf)는 적어도 약 1.0 IU * hr/ml로 나타나는 것인 방법.
  125. 제113항 내지 124항 중 어느 하나의 항에 있어서, 습윤 헤파린의 헤파린은 미분획 헤파린, 헤파리노이드, 더마탄, 콘드로이틴, 저분자량 헤파린, 매우 낮은 분자량 헤파린, 초저분자량 헤파린 및 그의 혼합물 중에서 선택되는 것인 방법.
  126. 제113항 내지 124항 중 어느 하나의 항에 있어서, 습윤 헤파린의 헤파린은 미분획 헤파린인 것인 방법.
  127. 제113항 내지 124항 중 어느 하나의 항에 있어서, 습윤 헤파린의 헤파린은 저분자량 헤파린인 것인 방법.
  128. 제113항 내지 124항 중 어느 하나의 항에 있어서, 습윤 헤파린의 헤파린은 매우 낮은 분자량 헤파린인 것인 방법.
  129. 제113항 내지 124항 중 어느 하나의 항에 있어서, 습윤 헤파린의 헤파린은 초저분자량 헤파린인 것인 방법.
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