BR112013014942B1 - composições sólidas para administração, e seus usos - Google Patents

composições sólidas para administração, e seus usos Download PDF

Info

Publication number
BR112013014942B1
BR112013014942B1 BR112013014942A BR112013014942A BR112013014942B1 BR 112013014942 B1 BR112013014942 B1 BR 112013014942B1 BR 112013014942 A BR112013014942 A BR 112013014942A BR 112013014942 A BR112013014942 A BR 112013014942A BR 112013014942 B1 BR112013014942 B1 BR 112013014942B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
ethoxy
glp
amino
composition according
fact
Prior art date
Application number
BR112013014942A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112013014942A2 (pt
Inventor
Seier Nielsen Flemming
Sauerberg Per
Bjerregaard Simon
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43903993&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BR112013014942(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of BR112013014942A2 publication Critical patent/BR112013014942A2/pt
Publication of BR112013014942B1 publication Critical patent/BR112013014942B1/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

composições sólidas para administração, e seus usos a presente invenção se refere a composições sólidas compreendendo um agonista de glp-1 e um sal de ácido n-(8-(2- hidroxibenzoil) amino)caprílico, e seu uso na medicina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÕES SÓLIDAS PARA ADMINISTRAÇÃO, E SEUS USOS. Campo da Invenção [0001] A presente invenção se refere as composições sólidas compreendendo um agonista de GLP-1 e um sal de ácido N-(8-(2hidroxibenzoil)amino)caprílico e seu uso na medicina.
Antecedentes da Invenção [0002] O GLP-1 humano e seus análogos têm uma baixa biodisponibilidade oral. A exposição e a biodisponibilidade do GLP-1 humano e seus análogos são muito baixas seguindo a administração oral. O GLP-1 humano e seus análogos apenas podem ser detectados no plasma após a administração oral se formulados com certoss realçadores de absorção em uma quantidade específica. Steinert e outros (Am J Clin Nutr, Oct 2010; 92: 810 - 817) descreve a administração oral de um comprimido compreendendo GLP-1(7-36)amide e 150 mg de N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato de sódio (SNAC). WO 2010/020978 descreve uma composição farmacêutica oral compreendendo uma proteína e N-(8-[2-hidroxibenzoil) amino)caprilato (SNAC).
[0003] Existe ainda uma necessidade de composição farmacêutica otimizada para a administração oral de um agonista de GLP-1, tal como, um agonista de GLP-1 compreendendo um substituinte.
Sumário da Invenção [0004] Em algumas modalidades, a invenção se refere a uma composição sólida para a administração oral compreendendo um agonista de GLP-1 e um sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino) caprílico, em que a) a quantidade do referido sal de ácido N-(8-(2hidroxibenzoil)amino) caprílico é de pelo menos 0,6 mmol ou de pelo menos 0,8 mmol; e b) o referido agonista de GLP-1 é GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-36)amida, exendina-4 ou um análogo seu, e em que o referido agonista de GLP-1 opcionalmente compreende um substituinte. Em
Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 6/57
2/45 algumas modalidades a invenção se refere ao uso de uma composição como definido aqui na medicina.
Descrição da Invenção [0005] A presente invenção se refere as composições sólidas de um agonista de GLP-1 e sal de ácido N-(8-(2hidroxibenzoil)amino)caprílico. Surpreendentemente, os inventores atuais têm constatado que as composições sólidas compreendendo certas quantidades de um sal de ácido N-(8-(2hidroxibenzoil)amino)caprílico, tal como, SNAC, são ideais para a administração oral de agonistas de GLP-1. Desse modo, as composições fornecem exposição e/ ou biodisponibilidade melhorada do agonista de GLP-1.
[0006] De modo geral, o termo biodisponibilidade como empregado aqui se refere à fração de uma dose administrada de um ingrediente farmacêutico ativo (API), tal como, um agonista de GLP-1 como definido aqui, que obtem a circulação sistêmica não alterada. Por definição, quando um API é administrado intravenosamente, sua biodisponibilidade é de 100 %. De qualquer modo, quando é administrado através de outras rotinas (tal como oralmente), sua biodisponibilidade diminui (devido a absorção incompleta e metabolismo de primeira passagem). O conhecimento sobre a biodisponibilidade é importante quando calculada as dosagens para as rotinas não intravenosas de administração.
[0007] A biodisponibilidade oral absoluta é calculada como a exposição relativa do API na circulação sistêmica seguindo a administração oral (estimada como a área sob a concentração de plasma curva de tempo, ou AUC) em relação à exposição do API seguindo a administração intravenosa.
Agonista de LP-1t [0008] O termo agonista de GLP-1 como empregado aqui se re
Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 7/57
3/45 fere ao composto, que totalmente ou parcialmente ativa o receptor de GLP-1 humano. Em algumas modalidades, o agonista de GLP-1 se lliga à um receptor de GLP-1, por exemplo, com uma constante de afinidade (Kd) ou ativa o receptor com uma potência (EC50) inferior a 1 μΜ, por exemplo, inferior a 100 nM como medido por meio dos métodos conhecidos na técnica (ver, por exemplo, WO 98/08871) e apresenta atividade insulinotrópica, em que atividade insulinotrópica pode ser medida nos ensaios in vivo ou in vitro conhecidos por aqueles de ordinária versatidade na técnica. Por exemplo, o agonista de GLP-1 pode ser administrado a um animal com glicose sanguínea aumentada (por exemplo, obtida empregando um Teste de Tolerância a Glicose Intravenosa (IVGTT), uma pessoa versada na técnica deve ser capaz de determinar uma dosagem adequada de glicose e um regime adequado de amostragem sanguínea, por exemplo, dependendo da espécie do animal, para o IVGTT) e a concentração de insulina no plasma medida ao longo do tempo.
[0009] Em algumas modalidades, o agonista de GLP-1 é um análogo de GLP-1, opcionalmente compreendendo um substituinte. O termo análogo como empregado aqui se refere a um peptídeo de GLP-1 (a seguir peptídeo) significa um peptídeo em que pelo menos um resíduo de aminoácido do peptídeo tem sido substituído por outro resíduo de aminoácido e/ ou em que pelo menos um resíduo de aminoácido foi deletado do peptídeo e/ ou em que pelo menos um resíduo de aminoácido foi adicionado ao peptídeo e/ ou em que pelo menos um resíduo de aminoácido do peptídeo foi modificado. Tal adição ou deleção dos resíduos de aminoácidos pode ocorrer no terminal de N do peptídeo e/ ou no terminal de C do peptídeo. Em algumas modalidades uma simples nomenclatura é empregada par descrever o agonista de GLP-1, por exemplo, [Aib8] GLP-1(7-37) indica um análogo de GLP-1(7-37) em que a Ala de ocorrência natural na posição 8 foi subs
Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 8/57
4/45 tituída por Aib. Em algumas modalidades, o agonista de GLP-1 compreende um máximo de doze, tal como, um máximo de 10, 8 ou 6, aminoácidos que foi alterado, por exemplo, por meio de substituição, deleção, inserção e/ ou modificação, em relação a por exemplo, GLP1(7-37). Em algumas modalidades, o análogo compreende até 10 substituições, deleções, adições e/ ou inserções, tal como até 9 substituições, deleções, adições e/ ou inserções, até 8 substituições, deleções, adições e/ ou inserções, até 7 substituições, deleções, adições e/ ou inserções, até 6 substituições, deleções, adições e/ ou inserções, até 5 substituições, deleções, adições e/ ou inserções, até 4 substituições, deleções, adições e/ ou inserções ou até 3 substituições, deleções, adições e/ ou inserções, em relação a por exemplo, GLP-1(737). A menos que estabelecido de outra forma o GLP-1 compreende somente L-aminoácidos.
[00010] Em algumas modalidades o termo análogo de GLP-1 ou análogo de GLP-1 como empregado aqui se refere a um peptídeo, ou um composto, que é uma variante do Peptídeo-1 tipo Glucagon humano (GLP-1(7-37)). GLP-1(7-37) tem a sequência HAEGTFTSDV
SSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (SEQ ID N°: 1). Em algumas modalidades o termo variante se refere a um composto que compreende uma ou mais substituições, deleções, adições e/ ou inserções de aminoácidos [00011] Em uma modalidade, o agonista de GLP-1 apresenta pelo menos 60 %, 65 %, 70 %, 80 % ou 90 % da identidade da sequência para GLP-1(7-37) ao longo de todo o comprimento de GLP-1(7-37). Como um exemplo de um método para a determinação da identidade da sequência entre dois análogos dos dois peptídeos [Aib8]GLP-1(737) e GLP-1(7-37) são alinhados. A identidade da sequência de [Aib8]GLP-1(7-37) relativa ao GLP-1(7-37) é dada pelo número de resíduos idênticos alinhados menos o número de diferentes resíduos di
Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 9/57
5/45 vididos pelo número total de resíduos em GLP-1(7-37). Desse modo, no referido exemplo da identidade da sequência é (31-1)/ 31.
[00012] Em uma modalidade, o terminal de C do agonista de GLP-1 é uma amida.
[00013] Em algumas modalidades, o agonista de GLP-1 é GLP-1(737) ou GLP-1(7-36)amida. Em algumas modalidades, o agonista de GLP-1 é exendina-4, a sequência a qual é HGEGTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (SEQ ID N°: 2).
[00014] Em algumas modalidades, o agonista de GLP-1 compreende um substituinte que é covalentemente ligado ao peptídeo. Em algumas modalidades, o substituinte compreende um ácido graxo ou um diácido graxo. Em algumas modalidades, o substituinte compreende um ácido graxo C16, C18 ou C20. Em algumas modalidades, o substituinte compreende um diácido graxo C16, C18 ou C20. Em algumas modalidades, o substituinte compreende a Fórmula (X)
Figure BR112013014942B1_D0001
O (X), em que n é pelo menos 13, tal como, n é 13, 14, 15, 16, 17, 18 ou 19. Em algumas modalidades, o substituinte compreende a Fórmula (X), em que n é na faixa de 13 a 19, tal como, na faixa de 13 a 17. Em algumas modalidades, o substituinte compreende a Fórmula (X), em que n é 13, 15 ou 17. Em algumas modalidades, o substituinte compreende a Fórmula (X), em que n é 13. Em algumas modalidades, o substituinte compreende a Fórmula (X), em que n é 15. Em algumas modalidades, o substituinte compreende a Fórmula (X), em que n é 17. Em algumas modalidades, o substituinte compreende um ou mais ácido 8-amino3,6-dioxaoctanóico (OEG), tal como, dois OEG.
[00015] Em algumas modalidades, o substituinte é [2-(2-{2-[2-(2-{2[(S)-4-carbóxi-4-(17-carboxeptadecanoilamino) butirilamiPetição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 10/57
6/45 no]etóxi}etóxi)acetilamino] etóxi}etóxi)acetil].
[00016] Em algumas modalidades, o substituinte é [2-(2-{2-[2-(2-{2[(S)-4-carbóxi-4-({trans-4-[(19carboxinonadecanoilamino)metil]cicloexanecarbonil} amino)butirilamino]etóxi}etóxi)acetilamino]etóxi}etóxi)acetil].
[00017] Em algumas modalidades, o agonista de GLP-1 é semaglutida, também conhecido como M-épsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4carbóxi-4-(17-carboxeptadecanoilamino) butirilamino]etóxi}etóxi)acetilamino]etóxi}etóxi)acetil][Aib8, Arg34]GLP-1(7-37), que pode ser preparado como descrito em WO 2006/097537, Exemplo
4.
[00018] Em algumas modalidades, a composição compreende o agonista de GLP-1 ou um sal farmaceuticamente aceitável, amida, ou seu éster. Em algumas modalidades, a composição compreende o agonista de GLP-1 um ou mais contra-íons farmaceuticamente aceitáveis.
[00019] Em algumas modalidades, o dosagem de GLP-1 está na faixa de 0,01 mg a 100 mg. Em algumas modalidades, a composição compreende uma quantidade de um agonista de GLP-1 na faixa de 0,1 a 40 mg ou de 1 a 20 mg. Em algumas modalidades, a composição compreende uma quantidade de um agonista de GLP-1 na faixa de 5 a 20 mg, tal como, na faixa de 5 a 15 mg, tal como, 5 mg, tal como, 10 mg, tal como, 15 mg, tal como, 20 mg.
[00020] Em algumas modalidades, a composição compreende uma quantidade de um agonista de GLP-1 na faixa de 0,05 a 25 pmol, tal como, na faixa de 0,5 a 2,5 pmol.
[00021] Em algumas modalidades, o agonista de GLP-1 é selecionado a partir dos agonistas de GLP-1 mencionados em WO 93/19175, WO 96/29342, WO 98/08871, WO 99/43707, WO 99/43706, WO 99/43341, WO 99/43708, WO 2005/027978, WO 2005/058954, WO
Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 11/57
7/45
2005/058958, WO 2006/005667, WO 2006/037810, WO 2006/037811, WO 2006/097537, WO 2006/097538, WO 2008/023050, WO 2009/030738, WO 2009/030771 e WO 2009/030774.
[00022] Em algumas modalidades, o agonista de GLP-1 é selecionado a partir do grupo consistindo em N- épsilon37 {2-[2-(2-{2-[2-((R)-
3- carbóxi-3-{[1-(19-carboxinonadecanoil) piperidina-4- carbonil]amino}propionilamino)etoxi]etoxi}acetilamino)etóxi]etóxi}acetil [desaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1(7-37)amida; Népsilon26{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-carbóxi-3-{[1-(19-carboxinonadecanoil) piperidina-4-carbonil]amino} propionilamino)etóxi]etóxi}acetilamino)etóxi] etóxi}acetil [desaminoHis7, Arg34] GLP-1-(7-37); N-épsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-carbóxi-3-{[1-(19carbóxi-nonadecanoil) piperidina-4carbonil]amino}propionilamino)etóxi] etóxi} acetilamino)etóxi] etóxi}acetil[Aib8, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1-(7-37)amida; Népsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-carboxieptadecanoil)piperidin-
4- ilcarbonilamino]3-carboxipropionilamino)etóxi)etóxi]acetilamino)etóxi] etóxi)acetil][,DesaminoHis7, Glu22 Arg26, Arg 34, Phe(m-CF3) 28] GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon26-[(S)-4-carbóxi-4-({trans-4-[(19carboxinonadecanoilamino)metil] cicloexanecarbonil}amino)butiril][Aib8, Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-{4-[(S)-4carbóxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]cicloexanecarbonil} amino)butirilamino]butiril}[Aib8, Arg34]GLP-1-(737); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-({trans-4-[(19-carbóxinonadecanoilamino) metil]cicloexanecarbonil}amino)butirilamino]etóxi}etóxi)acetil][Aib8, Arg34]GLP-1-(7-37);Népsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-({trans-4-[(19-carbóxinonadecanoilamino)metil] cicloexanecarbonil}amino)butirilamino]etóxi}etóxi)acetilamino]etóxi}etóxi) acetil][Aib8, Arg34]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxiPetição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 12/57
8/45
4-({trans-4-[(19-carbóxinonadecanoilamino)metil]cicloexanecarbonil}amino) butirilamino]etóxi}etóxi)acetilamino]etóxi}etóxi)acetil][Aib8, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi4-({trans-4-[(19-carbóxinonadecanoilamino)metil]cicloexanecarbonil}amino) butirilamino] etóxi}etóxi)acetilamino]etóxi}etóxi)acetil][DesaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4carbóxi-4-({4-[(trans-19-carbóxinonadecanoilamino)metil]cicloexanecarbonil}amino) butirilamino]etóxi}etóxi)acetilamino]etóxi}etóxi)acetil][DesaminoHis7, Arg26,
Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4carbóxi-4-({trans-4-[(19-carbóxinonadecanoilamino)metil]cicloexanecarbonil}amino) butirilamino]etóxi}etóxi)acetilamino]etóxi}etóxi)acetil][DesaminoHis7, Glu22,
Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon26[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4carbóxi-4-({4-[(19-carbóxinonadecanoilamino)metil]cicloexanecarbonil}amino)butirilamino] etóxi}etóxi) acetilamino]etóxi}etóxi)acetil[Aib8, Lys 26]GLP-1 (7-37)amida; N-épsilon26 [2-(2-[2-(2-[2-(2-((S)-2-[trans-4-((9carboxinonadecanoilamino] metil) cicloexilcarbonilamino]-4carboxibutanoilamino)etóxi)etóxi]acetilamino) etóxi]etóxi)acetil][Aib8, Lys26] GLP-1 (7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4carbóxi-4-({trans-4-[(19-carbóxi-nonadecanoilamino)metil]cicloexanocarbonil} amino)butirilamino]etóxi}etóxi)acetilamino]etóxi}etóxi)acetil] [DesaminoHis7, Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon37-[2-(2{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-({trans-4-[(19-carbóxinonadecanoilamino)metil]cicloexanecarbonil} amino)butirilamino]etóxi}etóxi)acetilamino]etóxi}etóxi)acetil][DesaminoHis7 , Glu22, Arg26,G lu30, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 13/57
9/45 {2-[(S)-4-carbóxi-4-((S)-4-carbóxi-4-{4-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]-butirilamino}butirilamino) butirilamino] etóxi}etóxi)acetil][Aib8, Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2{2-[(S)-4-carbóxi-4-((S)-4-carbóxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5il)hexadecanoil-sulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino]etóxi}etóxi)acetil][Aib8, Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-((S)-4-carbóxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5il)hexadecanoil-sulfamoil)butirilamino]hexanoilamino} butirilamino)butirilamino]etóxi}etóxi) acetil][Aib8, Arg34]GLP-1-(7-37); Népsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-((S)-4-carbóxi-4-{4-[4-(16-(1Htetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino] butirilamino}butirilamino)butirilamino]etóxi}etóxi)acetil][Aib8, Arg34]GLP-1-(734); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-((S)-4-carbóxi-4-{12-[4-(16(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino] etóxi}etóxi)acetil][Aib8, Arg34]GLP-1-(7-34); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-((S)-4carbóxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil) butirilamino]hexanoilamino}butirilamino) butirilamino]etóxi}etóxi)acetil] [Aib8, Arg34]GLP-1-(7-34); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-((S)-4carbóxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino} butirilamino)butirilamino]etóxi}etóxi)acetil][Aib8, Arg34]GLP-1-(7-35); Népsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-((S)-4-carbóxi-4-{6-[4-(16-(1Htetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]hexanoilamino} butirilamino)butirilamino] etóxi}etóxi)acetil][Aib8, Arg34]GLP-1-(7-35); Népsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-((S)-4-carbóxi-4-{6-[4-(16-(1Htetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino] hexanoilamino}butirilamino)butirilamino]etóxi}etóxi)acetil][Aib8, Arg34]GLP-1-(736)amida; N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-((S)-4-carbóxi-4-{6-[4(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil) butirilamiPetição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 14/57
10/45 no]hexanoilamino}butirilamino) butirilamino]etóxi}etóxi)acetil][Aib8,
Arg34]GLP-1-(7-35); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-((S)-4carbóxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butiril-amino)butirilamino]etóxi} etóxi)acetil][Aib8, Lys33, Arg34]GLP-1-(7-34); N-épsilon26-[2-(2-{2[(S)-4-carbóxi-4-((S)-4-carbóxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino] dodecanoilamino}butirilamino)butirilamino]etóxi}etóxi)acetil][Aib8, Arg34]GLP-1-(7-
36) amida; N-épsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2- {2-[(S)-4-carbóxi-4-((S)-4-carbóxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5il)hexadecanoilsulfamoil) butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino]etóxi}etóxi) acetilamino]etóxi}etóxi)acetilamino]etóxi}etóxi)acetilamino]etóxi}etóxi)acetilamin o]etóxi}etóxi)acetilamino]etóxi}etóxi)acetil][Aib8, Lys26, Arg34]GLP-1 (7-36)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-((S)-4-carbóxi-4{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino] dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino]etóxi}etóxi)acetil][Aib8, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4carbóxi-4-((S)-4-carbóxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino] etóxi}etóxi)acetil][DesaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-carbóxi-3{[1-(19-carbóxi-nonadecanoil) piperidina-4carbonil]amino}propionilamino)etoxi]etóxi} acetilamino)etóxi] etóxi}acetil [desaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1(7-
37) amida; N-épsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-carbóxi-3-{[1-(19- carboxinonadecanoil) piperidina-4-carbonil]amino} propionilamino) etóxi]etóxi}acetilamino)etóxi] etóxi} acetil [Aib8, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17carboxiepta-decanoil)piperidin-4-ilcarbonylamino]3-carbóxiPetição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 15/57
11/45 propionilamino) etóxi)etóxi] acetilamino) etóxi] etóxi)acetil] [DesaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Phe(m-CF3)28] GLP-1-(7-37)amida; Népsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-({trans-4-[(19-carbóxinonadecanoilamino)metil] cicloexanecarbonil} amino)butirilamino]etóxi} etóxi)acetilamino] etóxi}etóxi)acetil] [Aib8, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4({trans-4-[(19-carbóxi-nonadecanoilamino)metil]cicloexano-carbonil} amino)butirilamino]etóxi}etóxi) acetilamino]etóxi}etóxi)acetil] [DesaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-({trans-4-[(19-carbóxinonadecanoilamino)metil] cicloexanecarbonil}amino)butirilamino]etóxi}etóxi) acetilamino]etóxi} etóxi)acetil] [DesaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon37[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-({trans-4-[(19-carbóxinonadecanoilamino) metil]cicloexanocarbonil}amino)butirilamino]etóxi}etóxi) acetilamino] etóxi}etóxi)acetil] [DesaminoHis7, Glu22, Arg26, Glu30, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); Népsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-((S)-4-carbóxi-4-{12-[4-(16-(1Htetrazol-5-il)hexadecanoil-sulfamoil) butirilamino]dodecanoilamino} butirilamino) butirilamino] etóxi}etóxi)acetil] [Aib8, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-((S)4-carbóxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil) butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino] etóxi}etóxi)acetil] [DesaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amida; Népsilon37-(3-((2-(2-(2-(2-(2-Hexadeciloxietóxi)etóxi)etóxi) etóxi) etóxi)) propionil)[DesaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1(7-37)amida; N-épsilon37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(hexadecanoilamino)-4carboxibutiril-amino)etóxi) etóxi] acetil)etóxi)etóxi)acetil)}[desaminoHis7, Glu22, Arg26, Glu30, Arg34, Lys37] GLP-1-(737)amida; N-épsilon37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(hexadecanoilamino)-4Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 16/57
12/45 carbóxi-butiril-amino) etóxi)etóxi]acetil)etóxi)etóxi) acetil)}[desaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amida; Népsilon37-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(octadecanoil-amino)etóxi)etóxi) acetilamino)etóxi) etóxi)acetilamino) etóxi)etóxi) acetil)[desaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1 (7-37)amida; N-épsilon37-[4-(16(1H-Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil) butiril] [DesaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2[(S)-4-carbóxi-4-(19-carboxinonadecanoilamino) butirilamino] etóxi}etóxi) acetilamino]etóxi} etóxi)acetil] [DesaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon37-(2-{2-[2-((S)-4-carbóxi-4-{(S)4-carbóxi-4-[(S)-4-carbóxi-4-(19-carbóxinonadecanoilamino)butirilamino]butirilamino} butirilamino)etóxi]etóxi} acetil)[DesaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); Népsilon37-{2-[2-(2-{(S)-4-[(S)-4-(12-{4-[16-(2-terc-Butil-2H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil] butirilamino}dodecanoilamino)-4carboxibutirilamino]-4-carboxibutirilamino} etóxi)etóxi]acetil}[DesaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1 (737); N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-(17-carbóxiheptadecanoilamino)-butirilamino]-etóxi}-etóxi)-acetilamino]-etóxi}etóxi)-acetil] [Aib8, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); Nalfa37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-(17-carbóxiheptadecanoilamino)-butirilamino]-etóxi}-etóxi)-acetilamino]-etóxi}etóxi)-acetil] [Aib8, Glu22, Arg26, Arg34,épsilon-Lys37]GLP-1-(737)peptídeo; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-(17-carbóxiheptadecanoilamino)-butirilamino]-etóxi}-etóxi)-acetilamino]-etóxi}etóxi)-acetil] [desaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1-(737); N-épsilon36-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-(15-carbóxipentadecanoilamino)-butirilamino]-etóxi}-etóxi)-acetilamino]-etóxi}etóxi)-acetil] [desaminoHis7, Glu22, Arg26, Glu30, Arg34, Lys36] GLP1-(7-37)-Glu-Lys peptídeo; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxiPetição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 17/57
13/45
4-({trans-4-[(19carboxinonadecanoilamino)metil]cicloexanecarbonil}amino)butirilamino]etóxi}etóxi)acetilamino]etóxi}etóxi)acetil][Aib8, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4carbóxi-4-(17-carbóxi-heptadecanoilamino)-butirilamino]-etóxi}-etóxi)acetilamino]-etóxi}-etóxi)-acetil]-[Aib8, Glu22, Arg26, Arg34, Aib35, Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon37-[(S)-4-carbóxi-4-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(17carboxeptadecanoilamino) etóxi] etóxi} acetilamino) etóxi] etóxi} acetilamino) butiril] [Aib8, Glu22, Arg26, 34, Lys37] GLP-1 (7-37); Népsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxeptadecanoilamino)-4(S)carboxibutiri-lamino]etóxi)etóxi]acetilamino)etóxi]etóxi)acetil] [ImPr7, Glu22, Arg26, 34, Lys37], GLP-1-(7-37); N-épsilon26-{2-[2-(2-{2-[2-(2{(S)-4-carbóxi-4-[10-(4-carboxifenóxi) decanoilamino]butirilamino}etóxi)etóxi] acetilamino}etóxi) etóxi]acetil}, N-épsilon37{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-carbóxi-4-[10-(4-carbóxi-fenóxi) decanoilamino] butirilamino}etóxi)etóxi]acetilamino}etóxi) etóxi]acetil}-[Aib8, Arg34, Lys37]GLP-1(7-37)-OH; N-épsilon26 (17-carboxiepta-decanoil)-[Aib8, Arg34]GLP-1-(7-37)-peptídeo; N-épsilon26-(19-carboxinonadecanoil)[Aib8, Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-(4-{[N-(2-carboxietil)-N-(15carboxipenta-decanoil)amino]metil}benzoil[Arg34]GLP-1-(7-37); Népsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxeptadecanoilamino)-4(S)carboxibutirilamino]etóxi)etóxi] acetilamino) etóxi]etóxi)acetil][Aib8, Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19carboxinonadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etóxi)etóxi] acetilamino)etóxi]etóxi)acetil][Aib8, Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxeptadecanoilamino)-4(S)carboxibutirilamino]etóxi)etóxi] acetilamino)etóxi]etóxi)acetil][3-(4Imidazolil)Propionil7,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2[4-(17-carboxeptadecanoilamino)-(carboximetilamino)acetilamino]etóxi)etóxi]acetilamino)etóxi]etóxi)acetil][Aib8,
Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 18/57
14/45
Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17carboxeptadecanoilamino)-3(S)Sulfopropionilamino]etóxi)etóxi]acetilamino)etóxi]etóxi)acetil][Aib8, Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17carboxeptadecanoilamino)-4(S)carboxibutirilamino]etóxi)etóxi]acetilamino)etóxi]etóxi)acetil][Gly8, Arg34] GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17carboxeptadecanoilamino)-4(S)carboxibutirilamino]etóxi)etóxi]acetilamino)etóxi]etóxi)acetil][Aib8, Arg34]GLP-1-(7-37)-amida; N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17carboxeptadecanoilamino)-4(S)carboxibutirilamino]etóxi)etóxi]acetilamino)etóxi]etóxi)acetil] [Aib8,
Arg34, Pro37]GLP-1-(7-37)amida; Aib8, Lys26(N-épsilon26-{2-(2-(2-(2[2-(2-(4-(pentadecanoilamino)-4carboxibutirilamino)etóxi)etóxi]acetil)etóxi) etóxi)acetil)}), Arg34)GLP-1 H(7-37)-OH; N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-carboxietil)-N-(17carboxieptadecanoil)amino]metil}benzoil)amino]etóxi) etóxi]acetilamino)etóxi]etóxi)acetil][Aib8, Arg34]GLP-1(7-37); N-alfa7formil, N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxieptadecanoil-amino)4(S)-carbóxi-butirilamino]etóxi)etóxi]acetilamino)etóxi]etóxi)acetil] [Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon2626-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17carboxeptadecanoilamino)-4(S)-carbóxibutirilamino]etóxi)etóxi]acetilamino)etóxi]etóxi)acetil][Aib8, Glu22,
Arg34] GLP-1-(7-37); N-épsilon26{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(15-(N((S)-1,3-dicarboxipropil) carbamoil)pentadecanoilamino)-(S)-4carboxibutirilamino] etóxi)etóxi] etóxi}etóxi)etóxi]etóxi}etóxi)etóxi]propionil} [Aib8, Arg34]GLP-1-(7-37); Népsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-carboxietil)-N-(17-carbóxiheptadecanoil)amino]metil}benzoil)amino](4(S)-carboxibutirilamino)etóxi) etóxi]acetilamino)etóxi]etóxi)acetil][Aib8, Arg34] GLP-1(7Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 19/57
15/45
37); N-épsilon26-{(S)-4-carbóxi-4-((S)-4-carbóxi-4-((S)-4-carbóxi-4((S)-4-carbóxi-4-(19-carbóxinonadecanoilamino)butirilamino)butirilamino)butirilamino) butirilamino} [Aib8, Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-4-(17-carboxieptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutiril-[Aib8, Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-{3[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(17-carboxeptadecanoilamino)-4(S)carboxibutirilamino]etóxi)etóxi]etóxi} etóxi)etóxi]etóxi}etóxi)etóxi]propionil}[Aib8, Arg34]GLP-1-(7-37); Népsilon26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(17-carboxeptadecanoilamino)-4carboxibutirilamino) etóxi)etóxi]acetil)etóxi)etóxi)acetil)}[Aib8,22,27,30,35, Arg34, Pro37, Lys26] GLP-1 (7-37)amida; Népsilon26-[2-(2-[2-[4-(21-carboxiuneicosanoilamino)-4(S)carboxibutirilamino]etóxi]etóxi)acetil][Aib8, Arg34]GLP-1-(7-37); e Népsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-carboxiuneicosanoilamino)-4(S)carboxibutirilamino] etóxi)etóxi]acetilamino)etóxi]etóxi)acetil][Aib8,
Arg34]GLP-1-(7-37).
Agente de liberação: sal de ácido N-(8-(2hidroxibenzoil)amino)caprílico [00023] O agente de liberação empregado na presente invenção é um sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico. A Fórmula estrutural de N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato é mostrada na Fórmula (I).
OH (I) [00024] Em algumas modalidades, o sal de ácido N-(8-(2hidroxibenzoil)amino)caprílico compreende one cátion monovalente, dois cátions monovalentes ou um cátion divalente. Em algumas modalidades, o sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico é selecionado a partir do grupo consistindo no sal de sódio, sal de potássio e
Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 20/57
16/45 sal de cálcio de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico.
[00025] Os sais de N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato podem ser preparados empregando o método descrio em, por exemplo, WO 96/030036, WO 00/046182, WO 01/092206 ou WO 2008/028859.
[00026] O sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico pode ser cristalino e/ ou amorfo. Em algumas modalidades, o agente de liberação compreende o anidrato, monoidrato, diidrato, trihidrato, um solvato ou um terço de um hidrato do sal de ácido N-(8-(2hidroxibenzoil)amino) caprílico assim como as combinações destes. Em algumas modalidades, o agente de liberação é um sal de ácido N(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico como descrito em WO 2007/121318.
[00027] Em algumas modalidades, o agente de liberação é N-(8-(2hidroxibenzoil)amino)caprilato de sódio (referido aqui como SNAC), também conhecido como 8-(saliciloilamino) octanoato de sódio.
[00028] Em algumas modalidades, a quantidade do sal de ácido N(8-(2-hidroxibenzoil) amino)caprílico na composição é de pelo menos 0,6 mmol, tal como, selecionado a partir do grupo consistindo em pelo menos 0,65 mmol, pelo menos 0,7 mmol, pelo menos 0,75 mmol, de pelo menos 0,8 mmol, de pelo menos 0,8 mmol, pelo menos 0,9 mmol, pelo menos 0.95 mmol e pelo menos 1 mmol. Em algumas modalidades, a quantidade do sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino)caprílico na composição está na faixa de 0,6 a 2,1 mmol ou de 0,6 a 1,9 mmol. Em algumas modalidades, a quantidade do sal do ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino)caprílico na composição está na faixa de 0,7 a 1,7 mmol ou de 0,8 a 1,3 mmol. Em algumas modalidades, a quantidade do sal do ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico na composição é de até 2,1 mmol, tal como, selecionado a partir do grupo consistindo em até 2,1 mmol, até 2 mmol, até 1,9 mmol, até 1,8 mmol, até 1,7 mmol, até 1,6 mmol, até 1,5 mmol, até 1,4 mmol, até 1,3 mmol,
Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 21/57
17/45 até 1,2 mmol e até 1,1 mmol. Em algumas modalidades, a quantidade do sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico é de 1 mmol, tal como, 1,08 mmol.
[00029] Em algumas modalidades, a quantidade de SNAC na composição é de pelo menos 175 mg, tal como, uma quantidade selecionada a partir do grupo consistindo em pelo menos 200 mg, pelo menos 210 mg, pelo menos 220 mg, pelo menos 230 mg, pelo menos 240 mg, pelo menos 250 mg, pelo menos 260 mg, pelo menos 270 mg e pelo menos 280 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de SNAC na composição está na faixa de 175 a 575 mg, tal como, de 200 a 500 mg ou de 250 a 400 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de SNAC na composição é de até 575 mg, tal como, uma quantidade selecionada a partir do grupo consistindo em até 550 mg, até 525 mg, até 500 mg, até 475 mg, até 450 mg, até 425 mg, até 400 mg, até 375 mg, até 350 mg e até 325 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de SNAC na composição é de 300 mg.
[00030] Em algumas modalidades, a relação molar entre o agonista de GLP-1 e o agente de liberação na composição é de menos do que 10, tal como, de menos do que 5 ou de menos do que 1.
Composição [00031] A composição da presente invenção é uma composição sólida e é administrado por via oral.
[00032] Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. O termo excipiente como aqui utilizado se refere amplamente a qualquer outro componente que não o ingrediente terapêutico ativo (s). O excipiente pode ser uma substância inerte, uma substância inativa, e/ou uma substância que não medicinalmente ativo. O excipiente pode servir vários fins, por exemplo, como um transportador, veículo, material de enchimento, ligante, lubrificante, agente de deslizamento, agente de desintegração,
Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 22/57
18/45 agentes de controlo de fluxo, os retardadores de cristalização, solubilizantes, estabilizantes, corantes, aromatizantes, agentes tensioativos, emulsionantes e/ou para melhorar a administração, e/ou a absorção da substância ativa substância. Uma pessoa especialista na técnica pode selecionar um ou mais dos excipientes acima mencionados no que diz respeito às propriedades particulares desejadas da forma de dosagem oral sólida por experimentação de rotina e sem sobrecarga indevida. A quantidade de cada excipiente utilizado pode variar dentro de gamas convencionais na técnica. As técnicas e os excipientes que podem ser utilizados para formular formas farmacêuticas orais são descritos em Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6a edição, Rowe e outros Eds., American Pharmaceuticals Association e The Pharmaceutical Press, departamento de publicações da Royal Pharmaceutical Society of Great Britain ( 2009), e Remington: a Ciência e a Prática da Farmácia, edição 21, a Gennaro, Ed, Lippincott Williams & Wilkins (2005).. Em algumas concretizações dos excipientes podem ser selecionados a partir de ligantes, tais como polivinil pirrolidona (povidona), etc, cargas tais como celulose em pó, celulose microcristalina, derivados de celulose como hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose, fosfato de cálcio dibásico, amido de milho , amido pré-gelatinizado, etc, lubrificantes e/ou deslizantes tais como ácido esteárico, estearato de magnésio, o estearil fumarato de sódio, tribehenato de glicerol, etc, agentes de controlo de fluxo tal como silica coloidal, talco, etc; retardadores de cristalização, tais como Povidona, etc , solubilizantes, tais como Pluronic, povidona, etc, agentes corantes, incluindo corantes e pigmentos tais como óxido de ferro vermelho ou amarelo, dióxido de titânio, talco, etc, agentes de controlo do pH tais como ácido citrico, ácido tartárico, ácido fumárico, o citrato de sódio , fosfato dibásico de cálcio, fosfato dibásico de sódio, etc, surfatantes e emulsionantes, tais como Pluronic, polietilenoglicóis,
Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 23/57
19/45 carboximetilcelulose de sódio, e Hy hidrogenada polietoxilado de óleo de rícino, etc, e misturas de dois ou mais destes excipientes e/ou adjuvantes .
[00033] Em algumas modalidades, a composição compreende, pelo menos, 60% (w/w) de agente de entrega, a menos de 10% (w/w) ligante, 5-40% (w/w) de enchimento, e menos de 10% (w/w) lubrificante ou agente deslizante.
[00034] Em algumas modalidades, a composição compreende, pelo menos, 60% (w/w), tal como pelo menos 70% (w/w) ou, pelo menos, 75% (w/w), agente de entrega.
[00035] Em algumas modalidades, a composição compreende de 0,1-10% (w/w), tal como 0,2-4% (w/w) ou de 0,5-3% (w/w), do ligante. Em algumas modalidades, a composição compreende 1% (w/w) ou 2% (w/w) do ligante. A composição pode compreender um ligante, tais como povidona, amidos, celuloses e seus derivados, tais como celulose microcristalina, por exemplo, AVICEL PH da FMC (Phila-delphia, PA), hidroxipropilcelulose e celulose hidroxiletil METHOCEL celulose hidrox-ylpropylmethyl da Dow Chemical Corp (Midland, MI); sacarose, dextrose, xarope de milho, os polissacarídeos, e gelatina. O ligante pode ser selecionado de entre o grupo constituído por aglutinantes secos e/ou ligantes de granulação húmida. Aglutinantes secos adequados são, por exemplo, pó de celulose e de celulose microcristalina, tal como Avicel PH 102 e Avicel PH 200. Em algumas modalidades, a composição compreende Avicel, tais como Avicel PH 102. Os aglutinantes adequados para a granulação húmida ou de granulação a seco são o amido de milho, polivinilpirrolidona (povidon), copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo (copovidona), e derivados de celulose como hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e hidroxi-propylmethylcellulose. Em algumas modalidades, a composição compreende povidona.
Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 24/57
20/45 [00036] Em algumas modalidades, a composição compreende de 540% (w/w), tal como 10-30% (w/w) ou 5-25% (w/w), de material de enchimento. Em algumas concretizações a com-posição compreende 10.9% (w/w) ou 18% (w/w) de material de enchimento, ou compreende 19.5% (w/w) ou 20,5 (w/w) de agente de enchimento. O material de enchimento pode ser selecionado a partir de lactose, manitol, erythritol, sacarose, sorbitol, fosfato de cálcio, tais como fosfato de calciumhydrogen, celulose microcristalina, celulose em pó, o açúcar de confeiteiro, açúcar compressível, dextratos, dextrina e dextrose. Em algumas modalidades, a composição compreende a celulose microcristalina, tal como Avicel PH 102 ou Avicel PH 200.
[00037] Em algumas modalidades, a composição compreende de 0,1-10% (w/w) ou de 0,5-5% (w/w), como 1-3,5% (w/w) ou 1% (w/w), de lubrificante e/ou um agente de deslizamento. Em algumas modalidades, a composição compreende um lubrificante e/ou um agente deslizante, tal como talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, glicerilo ser-henate, polímeros de óxido de polietileno, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de magnésio, oleato de sódio, estearilfumarato de sódio , ácido esteárico, óleos vegetais hidrogenados, óxido de silício e/ou polietileno glicol. Em algumas modalidades, a composição compreende o estearato de magnésio.
[00038] Em algumas modalidades, a composição compreende um agente de desintegração, tal como glicolato de sódio amido, polacrilina de potássio, amido glicolato de sódio, crospovidon, croscarmelose, carboximetilcelulose de sódio ou amido de milho seco.
[00039] A composição pode compreender um ou mais surfactantes, por exem-plo um surfactante, pelo menos um surfactante, ou dois surfactantes diferentes. O termo surfactante se refere a todas as moléculas ou iões, que são constituídos por uma parte solúvel em água (hidrófila) e uma parte solúvel em gordura (lipofílica). O surfactante pode,
Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 25/57
21/45 por exemplo ser selecionado a partir do grupo consistindo de surfactantes aniónicos, catiónicos sur-factants, surfactantes não iónicos, e/ou surfactantes zwitteriónicos.
[00040] Ainda adicionalmente, a composição pode ser formulado como é conhecido na arte das formulações orais de compostos insulinotrópicas, p.ex. utilizando qualquer uma ou mais das formulações descritas no documento WO 2008/145728.
[00041] A composição também pode ser utilizado na formulação de sítio específico, controlada, sustentada, prolongada e prolongada, retardada, pulsátil, retardado, e/ou sistemas de entrega de droga de libertação lenta.
[00042] A composição do invento pode ser preparado tal como é conhecido na arte.
[00043] A composição pode ser administrada em várias formas de dosagem, por exemplo, como um comprimido, um comprimido revestido, de uma goma de mascar, uma cápsula, tais como cápsulas de gelatina dura ou mole ou um pó. A composição pode ainda ser composto ed em um transportador de droga ou o sistema de entrega da droga, por exemplo, , a fim de melhorar a estabilidade e/ou solubilidade ou melhorar ainda mais a biodisponibilidade. A composição pode ser uma composição seca por congelação ou seca por pulverização.
[00044] A composição pode estar na forma de um comprimido. Em algumas personificações mentos o peso da pastilha está no intervalo de 175 mg a 1000 mg, tal como na gama de 175-250 mg, 300-500 mg e 500-900 mg, ou tal como cerca de 200 mg, cerca 400 mg ou cerca de 700 mg. Em algumas concretizações, o peso da pastilha está no intervalo de 200 mg a 1000 mg, tal como na gama de 500-700 mg e 600-1000 mg, ou tal como cerca de 200 mg, cerca de 400 mg, cerca de 600 mg ou cerca de 800 mg.
[00045] Em algumas modalidades, a composição pode ser granula
Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 26/57
22/45 da antes de ser compactado. A composição pode compreender uma parte intragranular e extragranular uma parte, em que a parte intragranular foi granulada e a parte extragranular foi adicionado após a granulação. A parte intra-granular pode compreender o agonista de GLP-1, o agente de administrao e um ligante. Em algumas modalidades a parte intragranular compreende povidona. A parte extragranular pode compreender um agente de enchimento, um lubrificante e/ou um agente deslizante. Em algumas modalidades da parte extragranular compreende celulose microcristalina, tal como Avicel, por exemplo avicel PH120 ou avicel PH200. Em algumas modalidades da parte extragranular compreende estearato de magnésio.
[00046] Para se preparar uma mistura seca de material de formação de comprimidos, os vários componentes de são pesados, e em seguida, opcionalmente delumped combinados. A mistura dos componentes pode ser efetuada até uma mistura homogénea.
[00047] Se os grânulos são para ser usadas no material de comprimidos, grânulos podem ser produzidos de uma forma conhecida para um perito na arte, por exemplo utilizando métodos de granulação por via húmida conhecidos para a produção de grânulos composto ou quebradas grânulos. Métodos para a formação de grânulos edificadas podem operar continuamente e compreender, por exemplo, a pulverização simultânea da massa de granulação com a solução de granulação e secagem, por exemplo em um tambor granulador, em granuladores de panela, em moinhos de disco, em um leito fluidizado, por pulverização de secagem por pulverização ou solidificação, ou operar de forma descontínua, por exemplo em um leito fluidizado, em um leito fluidizado rotativo, em um misturador de lote, tal como um misturador de alto cisalhamento ou um misturador de baixo cisalhamento ou em um tambor de secagem por pulverização. Os métodos para a produção de grânulos quebrados, que podem ser realizados de
Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 27/57
23/45 forma descontínua e nos quais a massa de granulação forma em primeiro lugar um agregado húmido com a solução de granulação, o qual é subsequentemente triturado ou por outros meios formados em grânulos com o tamanho desejado e os grânulos pode então ser seca. Equipamento adequado para a etapa de granulação são misturadores planetários, misturadores baixos de cisalhamento, misturadores de alto cisalhamento, extrusoras e spheronizers, como um aparelho do Loedige empresas, Glatt, Diosna, Fielder, Collette, Aeschbach, Alexanderwerk, Ytron, Wyss & Probst, Werner & Pfleiderer, HKD, Loser, Fuji, Nica, Caleva e Gabler. Os grânulos também podem ser formados por meio de técnicas de granulação a seco em que o agente farmaceuticamente ativo é comprimido com os excipientes para formar moldes relativamente grandes, por exemplo, as lesmas ou fitas, que são cominutas por moagem, e o material do solo serve como o material de formação de comprimidos a ser posteriormente compactado. Equipamento adequado para granulação seca é um equipamento de compactação do rolo de Gerteis, como Gerteis MINI-PACTOR.
[00048] Para compactar o material de formação de comprimidos em uma forma de dosagem sólida oral, por exemplo um comprimido, pode ser utilizada uma prensa de comprimidos. Em uma prensa de comprimidos, o material de formação de comprimidos é preenchido (por exemplo, alimentados à força da gravidade ou alimentado) em uma cavidade de moldação. O material de formação de comprimidos é, então, compactado por um punção com a pressão. Posteriormente, o compacto resultado-ing ou tablet é ejetado da imprensa de comprimidos. O processo de compactação acima mencionado é subsequentemente aqui referida como compactação pro-cesso. Prensas de comprimidos adequados incluem, mas não estão limitados a, prensas de comprimidos e prensas de comprimidos rotativas excêntricas. Exemplos de prensas de comprimidos incluem, mas não estão limitados a, o
Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 28/57
24/45
Fette 102i (Fette GmbH), o Korsch XL100, Korsch PH 106 a prensa de comprimidos rotativa (Korsch AG, Alemanha), a EK-S comprimidos prensa excêntrica Korsch (Korsch AG Alemanha) eo Manesty F-Press (Manesty Ma-chines Ltd., Reino Unido).
[00049] Em algumas modalidades do método de preparação do comprimido com-prises a) granulação húmida de uma mistura que compreende o agonista de GLP-1, o agente de entre-ery e um ligante, b) opcionalmente, secagem do granulado húmido, c) mistura do secado granulados molhadas com, pelo menos, um enchimento e, pelo menos, um lubrificante ou um agente de deslizamento e, em seguida
d) compressão da mistura em comprimidos. A granulação pode ser uma granulação húmida ou uma granulação a seco.
[00050] O tempo de desintegração: Em algumas modalidades o tempo de desintegração do comprimido está na gama de 7 minutos a 15 minutos, tal como na faixa de 8 minutos a 13 minutos. O tempo de desintegração pode ser determinada utilizando um aparelho de ensaio Pharma teste PTZ AUTO desintegração. O aparelho de desintegração consiste em um cesto cremalheira prende 2 x 6 tubos de plástico, aberto na parte superior e infe-rior, a parte inferior do tubo é coberto por uma tela. Os comprimidos são colocados no interior dos tubos e na parte superior dos comprimidos são colocados discos de desintegração para a detecção automática. A cesta é imersa em 800 mL de água purificada, mantidas a 37 ° C, em uma proveta de 1L. Tempo para a completa desintegração é medido. Além disso, os comprimidos podem ser observadas visualmente para a superfície de comportamento erodindo durante o teste de desintegração.
[00051] Em algumas concretizações, o comprimido do invento codistribuições dos ingredientes ativos e do agente de entrega por erosão de superfície, pelo que os comprimidos torna-se menor e menor, com o tempo de dissolução, principalmente a partir da superfície de
Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 29/57
25/45 comprimidos não se desintegraram. Libertação simultânea: Em algumas modalidades, as composições mostram a libertação concomitante de agonista de GLP-1 e o agente de entrega a partir da superfície do comprimido. Isto pode ser testado por meio de inspecção visual durante o teste de desintegração, os comprimidos não têm a libertação concomitante de agonista de GLP-1 e o agente de entrega a partir da superfície do comprimido, o comprimido se quebrar em duas partes menores, durante os primeiros 8 minutos de desintegração teste.
[00052] Teste de dissolução: Outro teste para a libertação simultânea do agonista de GLP-1 e o agente de entrega é o teste de dissolução. Aqui, a taxa de aspecto brilhante (em percentagem) do agonista de GLP-1 e o agente de entrega é medido. O teste de dissolução pode ser realizada, como descrito no seguinte: dissolu-ção é realizada em um Varian 705 DS. A análise baseia-se no método de farmaco-Peia Ph Eur 2.9.3, Aparelho 2 (aparelho de Paddle). 100 mL de mini-vaso com mini-pás é utilizado, e da velocidade da pá é de 75 rpm. Após 120 minutos, a velocidade da pá é alterado para 250 rpm. O meio de dissolução utilizado para o ensaio de dis-solução é de 100 mL de 200 mM de KH2PO4 (contendo 0,07% de Tween 80, para evitar o GLP-1 agonista de furar a parede da casa de banho e a pá), com pH 6,8. As amostras são colhidas após 5, 15, 30, 45, 60, 120 e 135 minutos. O volume da amostra é de 2 mL, e a amostra é feita com uma seringa descartável. Depois de cada amostra é retirada, o mesmo volume (2 mL) do meio de dissolução é adicionada ao banho, de modo a manter o volume total de 100 mL de constante. A amostra é pressionado através de um filtro Millex ® mM-GV de 0,22. Finalmente, as amostras são analisadas para a concentração do agonista de GLP-1 e para a concentração do agente de entrega por UPLC.
[00053] Teste de Dureza: A dureza dos comprimidos é medido com um ensaio Pharma (33AA02), que mede a força necessária para romPetição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 30/57
26/45 per o comprimido, e o ensaio é com base no método de farmacopeia Ph Eur. 2.9.8.
[00054] O tratamento com uma composição de acordo com a presente invenção também pode ser combinada com uma ou mais substâncias farmacologicamente ativas adicionais, por exemplo selecionado a partir de agentes anti-diabéticos, agentes anti-obesidade, agentes de regulação do apetite, agentes anti-hipertensivos, agentes para o tratamento e/ou prevenção de complicações resultantes de ou associados diabetes e agentes para o tratamento e/ou prevenção de complicações e distúrbios resultantes de ou associadas obesidade . Exemplos destas substâncias farmacologicamente ativas são: insulina, sulfonilureias, biguanidas, meglitinidas, inibidores de glucosidase, antagonistas de glucagon, a DPP-IV (dipeptidil peptidase-IV), inibidores das enzimas hepáticas envolvidos na estimulação da gluconeogenese e/ou a glicogenólise, a captação de glucose no moduladores , compostos que alteram o metabolismo dos lípidos, tais como agentes antihiperlipidémicos como inibidores de HMG CoA (estatinas), polipéptidos inibidor gástrico (GIP análogos), compostos de diminuição da ingestão de alimentos, agonistas de RXR e os agentes que atuam sobre o canal de potássio ATP-dependente das células β-os; Colestiramina , colestipol, clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, sinvastatina, probucol, dextropropoxifeno, neteglinide, repaglinida; β-bloqueadores como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, o propranolol eo metoprolol, inibidores da ECA (enzima conversora da angiotensina), como benazepril, captopril , enalapril, fosinopril, lisinopril, alatriopril, quinapril e ramipril, bloqueadores do canal de cálcio tais como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem e verapamil, e abloqueadores, tais como a doxazosina, urapidil, prazosina e terazosina; CART (cocaína anfetamina transcrição) agonistas, antagonistas regulados neuropeptídeo Y (NPY), agonistas PYY, agonistas do recep
Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 31/57
27/45 tor Y2, Y4 agonits receptores, agonistas mistos Y2/Y4, MC4 (melanocortina 4), agonistas de orexina, antagonistas de TNF (fator de necrose tumoral), agonistas CRF ( fator liberador de corticotropina) agonistas, CRF BP (fator liberador de corticotropina binding protein) antagonistas, urocortin agonistas β 3 agonistas, oxyntomodulin e análogos, agonistas MSH (hormônio estimulante de melanócitos), MCH (hormônio melanócito-concentração) antagonistas CCK (colecistoquinina) agonistas, inibidores da recaptação da serotonina, serotonina e os inibidores da re-captação da noradrenalina, serotonina mista e compostos noradrenergic, 5HT (serotonina) agonistas, agonistas, antagonistas da bombesina galanina, hormônio do crescimento, hormônio do crescimento, liberando compostos agonistas TRH (hormônio liberador da tireotropina), UCP 2 ou 3 (desacoplamento proteínas 2 ou 3) moduladores, agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexin), inibidores de lipase/amilase, RXR (receptor de retinóide X) moduladores, TR β agonistas, antagonistas da histamina H3, agonistas polipeptídicos gástricas ou inibidoras análogos de antagonistas (GIP), gastrina e gastrina análogos.
[00055] Outras concretizações das composições da invenção são descritos na secção intitulada concretizações específicas, antes da secção experimental.
Indicações farmacêuticas [00056] A presente invenção também se relaciona com uma composição da invenção para utilização como um medicamento. Em modalidades particulares da composição da in-venção podem ser utilizados para os seguintes tratamentos de medicina, de preferência, todos respeitantes uma forma ou de outra ao diabetes:
(I) a prevenção e/ou tratamento de todas as formas de diabetes, tais como a hiper-perglycemia, diabetes tipo 2, a tolerância à glicose, diabetes tipo 1, diabetes não-insulino dependente, MODY (di
Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 32/57
28/45 abetes da maturidade do jovem), GES- diabetes gestacional, e/ou para a redução da HbA1C;
(Ii) a retardar ou prevenir a progressão da doença diabética, tal como a progressão da diabetes de tipo 2, retardando a progressão da tolerância à glicose diminuída (IGT) requerendo insulina para diabetes tipo 2, e/ou retardar a progressão da não requerendo insulina para diabetes tipo 2 insulina exigindo diabetes tipo 2;
(Iii) melhorar a função das células-β, tais como a redução da apoptose das células β, aumentando a função das células-β e/ou massa de células β, e/ou para restaurar a sensibilidade à glicose para as células-β;
(Iv) a prevenção e/ou tratamento de distúrbios cognitivos;
(V) a prevenção e/ou tratamento de distúrbios alimentares, como a obesidade, por exemplo, por diminuir a ingestão de comida, redução do peso corporal, suprimir o apetite, induzir a saciedade, tratamento ou prevenção de distúrbio da compulsão alimentar periódica, a bulimia nervosa e/ou obesidade induzida pela administração de um agente antipsicótico ou um esteróide, a redução da motilidade gástrica e/ou atrasar o esvaziamento gástrico ;
(Vi) a prevenção e/ou tratamento de complicações diabéticas, tais como neuropatia, incluindo neuropatia periférica, nefropatia, retinopatia ou;
(Vii) melhoria dos parâmetros lipídicos, tais como a prevenção e/ou tratamento de dislipidemia, baixando total de lipídeos séricos, redução de HDL, redução pequena, densa LDL, VLDL redução: diminuição de triglicérides; diminuir o colesterol HDL, aumentar, diminuir os níveis plasmáticos de lipoproteína A (Lp (a)) em um ser humano; inibindo a geração de uma apolipoproteína (apo (a)) in vitro e/ou in vivo;
(Iix) na prevenção e/ou tratamento de doenças cardiovasculares, tais como a síndrome X, aterosclerose, enfarte do miocárdio,
Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 33/57
29/45 doenças coronárias, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, uma doença cardíaca ou início precoce cardiovasculares, tais como a hipertrofia ventricular esquerda, doença da artéria coronária; essencial hipertensão; emergência hipertensiva aguda, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, tolerância ao exercício, insuficiência cardíaca crônica, arritmia, disritmia cardíaca, syn-cópia; atheroschlerosis, insuficiência cardíaca crônica leve, angina pectoris; cardíaca reoclusão by-pass; claudicação intermitente (atheroschlerosis oblitterens ), disfunção diastólica, e/ou disfunção sistólica;
(Ix) a prevenção e/ou tratamento de doenças gastrointestinais, tais como a síndrome do intestino inflamatório e síndrome do intestino delgado ou a doença de Crohn, dispepsia, e/ou úlceras gástricas;
(X) a prevenção e/ou tratamento de doenças graves, como o tratamento de um paciente criticamente doente, uma doença crítica poli-nefropatia (CIPNP) do paciente, e/ou um potencial paciente CIPNP, prevenção de doença ou o desenvolvimento de CIPNP crítica; prevenção , tratamento e/ou cura da síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS) em um paciente, e/ou para a prevenção ou redução do risco de um paciente que sofre de bateremia, septicemia, e/ou durante a hospitalização, o choque séptico e/ou;
(Xi) a prevenção e/ou tratamento da síndrome do ovário policístico (PCOS).
[00057] Em uma modalidade particular, a indicação é selecionado de entre o grupo consistindo de (i) - (iii) e (v) - (iix), tais como indicações (i), (ii), e/ou (iii), ou uma indicação (v), a indicação (vi), a indicação (VII), e/ou indicação (iix). Em uma outra modalidade particular, a indicação é (i). Em uma outra modalidade particular, a indicação é (v). Em uma modalidade ainda mais particular, a indicação é (iix). Em algumas formas de realizao as indicações são a diabetes tipo 2 e/ou
Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 34/57
30/45 obesidade
Outras Modalidades
1. Composição sólida para a administração oral, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um agonista de GLP-1 e um sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, em que a quantidade do referido sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico é de pelo menos 0,6 mmol.
2. Composição sólida para a administração oral, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um agonista de GLP-1 e um sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, em que a quantidade do referido sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico is de pelo menos 0,8 mmol.
Forma da composição
3. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida composição está na forma de um comprimido.
4. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimido tem um peso na faixa de 175 a 1000 mg.
5. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimido tem um peso na faixa de 200 a 800 mg.
6. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimido tem um peso selecionado a partir do grupo consistindo em 200 mg, tal como, 400 mg ou 700 mg.
7. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimido tem um peso selecionado a partir do grupo consistindo em 200 mg, 400 mg, 600 mg ou 800 mg.
Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 35/57
31/45
Sat de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico
8. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico compreende um cátion monovalente, dois cátions monovalentes ou um cátion divalente.
9. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico é selecionado a partir do grupo consistindo no sal de sódio, sal de potássio e sal de cálcio de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico.
10. Composição de acordo com qualquer uma das modali- dades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico é N-(8-(2hidroxibenzoil)amino)caprilato de sódio (SNAC).
Quantidade de sal de ácido N-(8-(2hidroxibenzoil)amino)caprílico
11. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade do referido sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico está na faixa de 0,6 a 2,1 mmol, tal como, de 0,6 a 1,9 mmol, de 0,7 a 1,7 mmol ou de 0,8 a 1,3 mmol.
12. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade do referido sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico é de pelo menos 0,6 mmol, tal como, selecionado a partir do grupo consistindo em pelo menos 0,65 mmol, pelo menos 0,7 mmol, pelo menos 0,75 mmol, pelo menos 0,8 mmol, pelo menos 0,8 mmol, pelo menos 0,9 mmol, pelo menos 0,95 mmol e pelo menos 1 mmol.
13. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade do
Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 36/57
32/45 referido sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico é de até 2,1 mmol, tal como, selecionado a partir do grupo consistindo em até 2,1 mmol, até 2 mmol, até 1,9 mmol, até 1,8 mmol, até 1,7 mmol, até 1,6 mmol, até 1,5 mmol, até 1,4 mmol, até 1,3 mmol, até 1,2 mmol e até 1,1 mmol.
14. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade do referido sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico é de 1 mmol, tal como, de 1,08 mmol.
15. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida composição compreende pelo menos 60 % (peso/ peso), tal como, pelo menos 70 % (peso/ peso) ou pelo menos 75 % (peso/ peso), do referido sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico.
Quantidade de SNAC
16. Composição de acordo com a modalidade 10, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade de SNAC é de pelo menos 175 mg, tal como, uma quantidade selecionada a partir do grupo consistindo em pelo menos 200 mg, pelo menos 210 mg, pelo menos 220 mg, pelo menos 230 mg, pelo menos 240 mg, pelo menos 250 mg, pelo menos 260 mg, pelo menos 270 mg e pelo menos 280 mg.
17. Composição de acordo com a modalidade 10, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade de SNAC é de até 575 mg, tal como, uma quantidade selecionada a partir do grupo consistindo em até 550 mg, até 525 mg, até 500 mg, até 475 mg, até 450 mg, até 425 mg, até 400 mg, até 375 mg, até 350 mg e até 325 mg.
18. Composição de acordo com a modalidade 10, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade de SNAC é de 300 mg. GLP-1
19. Composição de acordo com qualquer uma das modali
Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 37/57
33/45 dades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade do agonista de GLP-1 está na faixa de 0,01 mg a 100 mg.
20. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o agonista de GLP-1 compreende um substituinte.
21. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido substituinte compreende um ácido graxo ou um diácido graxo.
22. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido substituinte compreende um ácido graxo C16, C18 ou C20.
23. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido substituinte compreende um diácido graxo C16, C18 ou C20.
24. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido substituinte compreende a Fórmula (X)
Figure BR112013014942B1_D0002
O (X), em que n é pelo menos 13, tal como, n é 13, 14, 15, 16, 17, 18 ou 19.
25. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido substituinte compreende um ou mais ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanóico (OEG), tal como, dois OEG.
26. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o agonista de GLP-1 é GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-36)amida, exendina-4 ou um análogo seu compreendendo até 10 substituições, deleções, adições e/ ou inserções, em que o referido agonista de GLP-1 opcionalmente compre-
Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 38/57
34/45 ende um substituinte.
27. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o agonista de GLP-1 é GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-36)amida, exendina-4 ou um análogo seu compreendendo até 7 substituições, deleções, adições e/ ou inserções, em que o referido agonista de GLP-1 opcionalmente compreende um substituinte.
28. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o agonista de GLP-1 é GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-36)amida, exendina-4 ou um análogo seu compreendendo até 4 substituições, deleções, adições e/ ou inserções, em que o referido agonista de GLP-1 opcionalmente compreende um substituinte.
29. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o agonista de GLP-1 é GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-36)amida, exendina-4 ou um análogo seu compreendendo até 3 substituições, deleções, adições e/ ou inserções, em que o referido agonista de GLP-1 opcionalmente compreende um substituinte.
30. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o agonista de GLP-1 é semaglutida.
31. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade do agonista de GLP-1 está na faixa de 1 a 20 mg, tal como, na faixa de 5 a 20 mg, tal como, na faixa de 5 a 15 mg, tal como, 10 mg.
32. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade de GLP-1 está na faixa de 0,05 a 25 pmol, tal como, na faixa de 0,5 a 2,5 pmol.
Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 39/57
35/45
Outros excipients
33. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida composição compreende pelo menos um excipiente adicional farmaceuticamente aceitável.
34. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido excipiente é selecionado a partir de um ou mais do grupo consistindo em aglutinantes, enchimentos, desintegrantes e lubricantes e/ ou deslizantes.
35. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida composição compreende de 0,1 a 10 % (peso/ peso), tal como, de 0,2 a 4 % (peso/ peso) ou de 0,5 a 3 % (peso/ peso), de aglutinante.
36. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida composição compreende 1 % (peso/ peso) ou 2 % (peso/ peso) de aglutinante.
37. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido aglutinante é povidona.
38. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida composição compreende de 5 a 40 % (peso/ peso), tal como de 10 a 30 % (peso/ peso) ou de 5 a 25 % (peso/ peso), de enchimento.
39. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida composição compreende 10,9 % (peso/ peso) ou 18 %(peso/ peso) de enchimento, ou compreende 19,5 % (peso/ peso) ou 20,5 (peso/ peso) de enchimento.
Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 40/57
36/45
40. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido enchimento é avicel, tal como, avicel PH 102 ou avicel PH 200.
41. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida composição compreende de 0,1 a 10 % (peso/ peso) ou de 0,5 a 5 % (peso/ peso) lubricante e/ ou um deslizante.
42. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida composição compreende de 1 a 3,5 % (peso/ peso) ou 1 % (peso/ peso) lubricante e/ ou um deslizante.
43. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido excipiente é estearato de magnésio.
44. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida composição compreende pelo menos 60 % (peso/ peso) de agente de liberação, de menos do que 10 % (peso/ peso) de aglutinante, de 5 a 40 % (peso/ peso) de enchimento, e de menos do que 10 % (peso/ peso) de lubricante e/ ou deslizante.
Regime de administração
45. Uso da composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição é administrada oralmente.
Características funcionais
46. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido comprimido tem propriedades de erosão de superfície.
47. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido com
Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 41/57
37/45 primido tem co-liberação do agonista de GLP-1 e o agente de liberação como determinado pelo teste de liberação atual descrito aqui.
48. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido comprimido tem um tempo de desintegração na faixa de 7 a 15 minutos como determinado pelo teste de desintegração descrito aqui.
49. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido comprimido tem uma dureza de pelo menos 50 N como determinado pelo teste de dureza descrito aqui.
Uso como um medicamento
50. Uso de uma composição como definido em qualquer uma das modallidades anteriores, CARACTERIZADO pfato de ser na medicina.
51. Uso de uma composição como definido em qualquer uma das modallidades anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de ser para o tratamento de diabetes tipo 2 or obesidade.
52. Método para o tratamento de diabetes tipo 2 ou obesidade, CARACTERIZADO pelo fato de compreender a administração de uma composição como definido em qualquer uma das modalidades anteriores.
Exemplos
Exemplo 1 [00058] O objetivo do presente estudo foi avaliar a biodisponibilidade-habilidade oral em cães da raça beagle de uma série de composições que compreendem semaglutida e SNAC.
Método
Animais, dosagem e coleta de sangue [00059] Vinte e quatro do sexo masculino e 24 cães da raça beagle fêmeas, pesando 6-11 kg durante o período de estudo foram incluídos
Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 42/57
38/45 no estudo. Os cães foram doseados em jejum. As composições foram administradas por uma única dose oral aos cães, em grupos de quatro machos e quatro fêmeas. As amostras de sangue foram retiradas nos seguintes pontos temporais: pré-dose, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 192 e 240 horas após a administração.
[00060] O intravenosa solução (20 nmol/mL em uma solução de pH 7,4 contendo 0,1 mg/mL de Tween 20, 5,5 mg/mL de fenol, 1,42 mg/mL de Na2HPO4 e 14 mg/mL de pro-leno-glicol) foi dosado em um volume de dose de 0,1 mL/kg no mesmo cão colo-ny em um grupo de dosagem (n = 8). As amostras de sangue foram retiradas nos seguintes pontos temporais: pré-dose, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 192 e 240 horas após a administração. Preparação de Plasma [00061] Todas as amostras de sangue foram coletadas em tubos de ensaio contendo EDTA para a estabilização e mantidos em gelo até a centrifugação. O plasma foi separado do sangue total por centrifugação e o plasma foi armazenado a -20 ° C ou inferior, até análise. Análise das amostras de plasma [00062] Foi analisado o plasma para semaglutida usando uma luminescência Oxygen Imunoensaio Canalização (loci). O ensaio LOCI emprega contas doadores revestidas com estreptavidina e contas receptoras conjugados com uma ligação para a região centro-molecular de semaglutida anticorpo monoclo-nal. O outro anticorpo monoclonal, específico para um epitopo do terminal N, foi biotinilado. No ensaio os três reagentes foram combinados com o qual formam um semaglutida duas localizadas de imuno-complexo. A iluminação dos lançamentos complexos singlet átomos de oxigénio a partir das esferas dadoras que os canais para as esferas aceitadoras e quimiluminescência gatilho que foi medida no leitor de placas EnVision. A quantidade de luz é
Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 43/57
39/45 proporcional à concentração de semaglutida e o limite inferior de quantificação (LLOQ) no plasma foi de 100 pM.
Análise das Composições [00063] A quantidade de semaglutida e SNAC na composição foram como-Sayed utilizando um método de HPLC de fase reversa, com detecção UV a 230 nm, um gradiente linear de fase móvel composta de H2O desionizada: ácido trifluoroacético (TFA) (1000:1) (v/v) (A) e acetonitrilo: TFA (1000:1) (v/v) (B).
Cálculos farmacocinéticas [00064] Semaglutida dados de concentração de plasma foram submetidas a análise farmacocinética não-compartimental usando o software à base de PC Win-Nonlin, v 5.2 (Pharsight, Mountain View, CA. 94041, EUA). Para cada cão, a concentração plasmática máxima (Cmax) e o tempo para a concentração plasmática máxima (Tmax) foram lidos a partir das curvas de concentração no plasma tempo. Os seguintes parâmetros farmacocinéticos foram estimados: Área Sob a Curva ao infinito (AUCinf) e AUCinf/Dose (AUCinf/D). Biodisponibilidade (F) foi calculada como a fracção absorvida (em%) com base na dose normalizada AUC (AUCinf/D) após a administração oral e intravenosa. Resumo estatístico de resultados farmacocinéticos foram apresentados como média aritmética, com desvio padrão calculado, também para Tmax e plasma meia vida.
Tabela 1. Composição do comprimido expressa como por comprimido
Composição A B C D E F
Semaglutida (mg) 10 10 10 5 15 20
SNAC (mg) 150 300 600 300 300 300
Povidona (mg) 2 4 7 3.5 4 4
Extragra- Avicel PH nular 102 (mg) 36 82 76 38 77 72
Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 44/57
40/45
Estearato de Magnésio (mg) 2 4 7 3.5 4 4
Peso do Comprimido (mg) 200 400 700 350 400 400
[00065] Semaglutida foi preparado de acordo com o método descrito em WO2006/097537, Exemplo 4, e, subsequentemente, seca por congelação. SNAC foi pré-parados de acordo com o método descrito em WO2008/028859. As composi-ções foram preparados utilizando o seguinte processo de fabrico:
1) Os ingredientes foram selecionados em primeiro lugar através de um n ° 35 mesh;
2) semaglutida e SNAC foram geometricamente misturados em um almofariz e pilão;
3) Dissolveu-se povidona em água e a solução resultante foi utilizada para granular a mistura de semaglutida e SNAC;
4) Os grânulos foram secos a uma temperatura não superior a 40 ° C a um nível de 4% de humidade <; e
5) Os grânulos secos resultantes foram moídos por meio de uma malha N ° 35;
6) Por fim, os grânulos foram misturados com os ingredientes granulares adicionais (ver Tabela 1) e a mistura final foi comprimida em comprimidos, em que o compressão foi realizada a uma pressão de cerca de 4,4 kN ou superior.
[00066] A dureza do comprimido foi de mais de 50 N tal como determinado pelo Teste Pharma (33AA02), que mede a força necessária para romper o comprimido e o teste baseia-se no método da farmacopeia Ph Eur. 2.9.8.
Resultados
Tabela 2. Sumário dos parâmetros farmacocinéticos para semaglutida a partir da dosagem única dos comprimidos compreendendo 10 mg de
Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 45/57
41/45 semaglutida em combinação com 150 mg (A), 300 mg (B) ou 600 mg (C) SNAC.
Composição SNAC (mg) T max (h) Cmax (pM) AUCinf/D F (%)
A 150 0.6 6222 0.62 0.17
B 300 0.8 21871 2.335 0.63
C 600 1.1 9972 1.09 0.29
[00067] Parâmetros farmacocinéticos calculados individuais e média (DP) após dose oral aparecem nas Tabelas 3-5 e após a administração intravenosa ad-ministração aparecem na Tabela 6.
Tabela 3. Os parâmetros farmacocinéticos para semaglutida após a dosagem oral de administração oral de uma combinação de 10 mg e 150 mg semaglutida SNAC (Composição A) a 4 de 4 cães machos e fêmeas Beagle.
Cão n° Dose (nmol/kg ) T max (h) Cmax (pM) AUCinf/D (h*kg*pmol/l/pmol ) F (%)
1025 285 1,5 38300 4,08 1,1
1026 548 n.a. 0 0 0
1027 278 0,2 228 0 0,00003
1028 338 2,0 3410 0,31 0,08
1029 246 n.a. 0 0 0
1030 244 0,2 2030 0,07 0,02
1031 223 n.a. 0 0 0
1032 254 0,5 5810 0,47 0,13
Média 302 0,6 6222 0,62 0,17
SD 105 0,5 13130 1,41 0,38
n.a.) não analisada
Tabela 4. Os parâmetros farmacocinéticos para semaglutida após a dosagem oral de administração oral de uma combinação de 10 mg e
Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 46/57
42/45
300 mg semaglutida SNAC (Composição B) e 4 do sexo masculino e 4 do sexo feminino cães Beagle.
Cão n° Dose (nmol/kg ) T max (h) Cmax (pM) AUCinf/D (h*kg*pmol/l/pmol ) F (%)
1033 294 0,5 5540 0,35 0,09
1034 301 2,0 72000 6,83 1,8
1035 276 n.a. 0 0 0
1036 258 1,5 21100 2,52 0,68
1037 239 2,0 70000 8,73 2,3
1038 261 0,7 4050 0,28 0,07
1039 223 0,5 2010 0,07 0,02
1040 249 0,2 271 0,00 0,0001
Média 263 0,8 21871 2,35 0,63
SD 26,7 0,5 31061 3,49 0,94
n.a.) não analisada
Tabela 5. Parâmetros farmacocinéticos para semaglutida seguindo a dosagem oral da combinação de 10 mg de semaglutida e 600 mg de SNAC (Composição C) para cães beagles 4 machos e 4 fêmeas.
Cão n° Dose (nmol/kg ) T max (h) Cmax (pM) AUCinf/D (h*kg*pmol/l/pmol ) F (%)
1041 262 n.a, 0 0 0
1042 278 0,5 1890 0,52 0,14
1043 265 3,0 261 0 0,0005
1044 265 0,7 1270 0,02 0,01
1045 251 1,5 48400 5,2 1,4
1046 285 2,0 22900 2,53 0,68
1047 226 0,7 4100 0,4 0,11
1048 248 0,7 953 0,01 0,004
Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 47/57
43/45
Média 260 1,1 9972 1,09 0,29
SD 18 0,5 17298 1,87 0,50
n.a.) não analisada
Tabela 6. Parâmetros farmacocinéticos para a semaglutida seguindo a dosagem intravenosa de 2 nmol/ kg de semaglutida para cães beagles 4 machos e 4 fêmeas.
Cão n° Dose (nmol/kg) T max (h) Cmax (pM) AUCinf/D (h*kg*pmol/l/pmol)
1065 1980 0,5 31400 310
1066 1980 0,2 17400 227
1067 1980 0,2 28300 385
1068 1980 4,0 12900 384
1069 1980 0,2 28300 398
1070 1980 0,2 27400 383
1071 1980 0,2 31000 472
1072 1980 0,2 25700 418
Média 1980 0,8 25300 372
SD 0 1,3 6638 73,8
n.a.) não analisada
Tabela 7. Sumário dos parâmetros farmacocinéticos para a semaglutida a partir da dosagem única da composição compreendendo 300 mg de SNAC em combinação com 5, 10, 15 ou 20 mg de semaglutida.
Composição SNA C (mg) Semaglutida (mg) Tmax (h) Cmax (pM) AUCinf/D F (%)
D 300 5 0,5 4446 1,22 0,33
B 300 10 0,8 21871 2,33 0,63
E 300 15 1,0 42612 4,61 1,2
F 300 20 1,3 9603 5,09 1,4
Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 48/57
44/45
Tabela 8. Parâmetros farmacocinéticos para semaglutida seguindo a dosagem oral da combinação de 5 mg de semaglutida e 300 mg de SNAC (Composição D) para cães beagles 4 machos e 4 fêmeas.
Cão n° Dose (nmol/kg ) T max (h) Cmax (pM) AUCinf/D (h*kg*pmol/l/pmol ) F (%)
1049 123 1 4490 1,54 0,41
1050 153 0,7 4420 0,5 0,13
1051 114 1 1720 4,27 1,1
1052 131 0,2 2390 0,52 0,14
1053 119 0,5 1860 0,31 0,08
1054 131 0,2 575 0,03 0,01
1055 113 0,7 3210 0,45 0,12
1056 107 0,5 1420 2,16 0,58
Média 124 0,5 4446 1,22 0,33
SD 15 0,5 5335 1,42 0,38
Tabela 9. Parâmetros farmacocinéticos para semaglutida seguindo a dosagem oral da combinação de 15 mg de semaglutida e 300 mg de SNAC (Composição E) para 6 cães beagles.
Cão n° Dose (nmol/kg ) T max (h) Cmax (pM) AUCinf/D (h*kg*pmol/l/pmol ) F (%)
1067 318 1 56500 5,18 1,4
1068 393 1,5 61000 4,75 1,3
1069 322 1 15100 1,23 0,3
1070 341 0,5 2090 0 0,01
1071 283 2,5 11400 16,00 4,3
1072 312 0,5 6980 0,47 0,1
Média 328 1,0 42612 4,61 1,2
SD 37 0,8 43118 6,00 1,6
Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 49/57
45/45
Tabela 10. Parâmetros farmacocinéticos para semaglutida seguindo a dosagem oral da combinação de 20 mg de semaglutida e 300 mg de SNAC (Composição F) para cães beagles 4 machos e 4 fêmeas.
Cão n° Dose (nmol/kg ) T max (h) Cmax (pM) AUCinf/D (h*kg*pmol/l/pmol ) F (%)
1057 588 1 197000 9,60 2,6
1058 619 1,5 144000 7,11 1,9
1059 508 1,5 77400 4,45 1,2
1060 519 1,5 91900 5,18 1,4
1061 519 2 70400 4,72 1,3
1062 519 1,5 155000 9,09 2,4
1063 460 0,7 1620 0,01 0,004
1064 487 1,5 11500 0,61 0,16
Média 527 1,3 93603 5,09 1,4
SD 52 0,5 68667 3,52 0,95
Conclusão [00068] Surpreendentemente, os comprimidos compreendendo 300 mg de SNAC mostraram biodisponibilidade melhorada no estudo atual em relação aos comprimidos compreendendo 150 mg ou 600 mg de SNAC.

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição sólida para administração oral, caracterizada pelo fato de que compreende um agonista de GLP-1 e um sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, sendo que a quantidade do referido sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico é de pelo menos 0,6 ou de pelo menos 0,8 mmol; e sendo que o referido agonista de GLP-1 é semaglutida.
  2. 2. Composição sólida para administração oral, caracterizada pelo fato de que compreende um agonista de GLP-1 e um sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, e que compreende pelo menos 60% (p/p), tal como pelo menos 70% (p/p) ou pelo menos 75% (p/p), do referido sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico; e sendo que o referido agonista de GLP-1 é semaglutida.
  3. 3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que está na forma de um comprimido.
  4. 4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o referido sal de ácido N(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico compreende um cátion monovalente, dois cátions monovalentes ou um cátion divalente.
  5. 5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o referido sal de ácido N(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico é selecionado do grupo consistindo no sal de sódio, sal de potássio e sal de cálcio de ácido N-(8-(2hidroxibenzoil)amino)caprílico.
  6. 6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a quantidade do referido sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico está na faixa de 0,6 a 2,1 mmol, tal como, de 0,6 a 1,9 mmol, de 0,7 a 1,7 mmol ou de 0,8 a 1,3 mmol.
  7. 7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi
    Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 51/57
    2/3 cações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o referido sal de ácido N(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico é N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato de sódio (SNAC).
  8. 8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a quantidade de SNAC é de pelo menos 175 mg, tal como uma quantidade selecionada do grupo consistindo em pelo menos 200 mg, pelo menos 210 mg, pelo menos 220 mg, pelo menos 230 mg, pelo menos 240 mg, pelo menos 250 mg, pelo menos 260 mg, pelo menos 270 mg e pelo menos 280 mg.
  9. 9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a quantidade de SNAC é de até 575 mg, tal como uma quantidade selecionada do grupo consistindo de até 550 mg, até 525 mg, até 500 mg, até 475 mg, até 450 mg, até 425 mg, até 400 mg, até 375 mg, até 350 mg e até 325 mg.
  10. 10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a quantidade de SNAC é 300 mg.
  11. 11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a quantidade do agonista de GLP-1 está na faixa de 0,01 mg a 100 mg.
  12. 12. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a quantidade do agonista de GLP-1 está na faixa de 1 a 20 mg, tal como na faixa de 5 a 20 mg, tal como na faixa de 5 a 15 mg.
  13. 13. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que a quantidade de GLP-1 está na faixa de 0,05 a 25 pmol, tal como, na faixa de 0,5 a 2,5 pmol.
  14. 14. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que o comprimido apresenta
    Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 52/57
    3/3 um peso na faixa de 175 a 1000 mg, tal como, na faixa de 200 a 800 mg.
  15. 15. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um excipiente adicional farmaceuticamente aceitável.
  16. 16. Uso de uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é em medicina.
  17. 17. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que é para o tratamento de diabetes tipo II ou obesidade.
BR112013014942A 2010-12-16 2011-12-16 composições sólidas para administração, e seus usos BR112013014942B1 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10195285 2010-12-16
US201061425087P 2010-12-20 2010-12-20
PCT/EP2011/073060 WO2012080471A1 (en) 2010-12-16 2011-12-16 Solid compositions comprising a glp-1 agonist and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112013014942A2 BR112013014942A2 (pt) 2017-05-30
BR112013014942B1 true BR112013014942B1 (pt) 2020-01-28

Family

ID=43903993

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112013014942A BR112013014942B1 (pt) 2010-12-16 2011-12-16 composições sólidas para administração, e seus usos

Country Status (20)

Country Link
US (7) US9278123B2 (pt)
EP (3) EP3326620B1 (pt)
JP (2) JP5902194B2 (pt)
KR (1) KR101925620B1 (pt)
CN (2) CN103260608A (pt)
AU (1) AU2011343190B2 (pt)
BR (1) BR112013014942B1 (pt)
CA (1) CA2821886A1 (pt)
DK (2) DK2651398T3 (pt)
ES (1) ES2661676T3 (pt)
HR (1) HRP20180425T1 (pt)
HU (1) HUE036066T2 (pt)
LT (1) LT2651398T (pt)
MX (1) MX345501B (pt)
PL (2) PL3326620T3 (pt)
PT (1) PT2651398T (pt)
RS (2) RS56998B1 (pt)
RU (1) RU2600440C3 (pt)
SI (2) SI3326620T1 (pt)
WO (1) WO2012080471A1 (pt)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3326620T3 (pl) 2010-12-16 2020-08-24 Novo Nordisk A/S Kompozycje stałe zawierające agonistę glp-1 i sól kwasu n-(8-(2- hydroksybenzoilo)amino)kaprylowego
PL2696687T3 (pl) 2011-04-12 2017-06-30 Novo Nordisk A/S Pochodne podwójnie acylowanej GLP-1
ES2715308T3 (es) 2012-03-22 2019-06-03 Novo Nordisk As Composiciones que comprenden un agente de suministro y su preparación
CN111494323B (zh) 2012-03-22 2023-03-28 诺和诺德股份有限公司 包含递送剂的组合物及其制备
US10933120B2 (en) * 2012-03-22 2021-03-02 Novo Nordisk A/S Compositions of GLP-1 peptides and preparation thereof
US9993430B2 (en) 2012-06-20 2018-06-12 Novo Nordisk A/S Tablet formulation comprising semaglutide and a delivery agent
EP4406593A2 (en) 2012-07-01 2024-07-31 Novo Nordisk A/S Use of long-acting glp-1 peptides
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
AU2013360721A1 (en) 2012-12-21 2015-07-09 Sanofi Exendin-4 Derivatives as dual GLP1/GIP or trigonal GLP1/GIP/Glucagon Agonists
WO2014138241A1 (en) 2013-03-05 2014-09-12 Enteris Biopharma, Inc. Pharmaceuticals for oral delivery
CN104055735B (zh) * 2013-03-22 2016-08-03 深圳翰宇药业股份有限公司 一种萨摩鲁泰的脂质体及其制备方法
US20160067184A1 (en) * 2013-05-02 2016-03-10 Novo Nordisk A/S Oral Dosing of GLP-1 Compounds
WO2015086728A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists
EP3080154B1 (en) 2013-12-13 2018-02-07 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
TW201609796A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 非醯化之艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物
TW201609797A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
DK3006045T3 (en) * 2014-10-07 2017-07-17 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical formulations for oral administration of peptide or protein drugs
CN105777872B (zh) * 2014-12-16 2019-06-07 深圳翰宇药业股份有限公司 一种萨摩鲁肽的纯化方法
JP6910950B2 (ja) 2015-01-12 2021-07-28 エンテリス・バイオファーマ・インコーポレイテッドＥｎｔｅｒｉｓ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ． 固形経口剤形
JP7211704B2 (ja) * 2015-01-29 2023-01-24 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ－１アゴニスト及び腸溶コーティングを含む錠剤
WO2016128972A1 (en) * 2015-02-09 2016-08-18 Entera Bio Ltd. Formulations for oral administration of active agents with controlled absorption profile
WO2016168388A2 (en) 2015-04-14 2016-10-20 Palatin Technologies, Inc. Therapies for obesity, diabetes and related indications
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
AR105284A1 (es) 2015-07-10 2017-09-20 Sanofi Sa Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón
US10946074B2 (en) 2016-03-03 2021-03-16 Novo Nordisk A/S GLP-1 derivatives and uses thereof
SI3448416T1 (sl) * 2016-04-28 2022-10-28 Novo Nordisk A/S Semaglutid pri kardiovaskularnih stanjih
JOP20190060A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd مشتق بيرازولو بيريدين له تأثير مساعد لمستقبل glp-1
TWI789391B (zh) 2017-04-25 2023-01-11 日商大塚製藥股份有限公司 具有可攝取事件標記的利欣諾普組成物
TWI797133B (zh) * 2017-06-09 2023-04-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 用於經口投予的固體組成物
CN110809464A (zh) 2017-06-27 2020-02-18 株式会社培旺精廉宅 粘膜附着性口服制剂
CN111212657A (zh) 2017-10-12 2020-05-29 诺沃挪第克公司 用于药物治疗的司美鲁肽
SG11202006595RA (en) * 2018-02-02 2020-08-28 Novo Nordisk As Solid compositions comprising a glp-1 agonist, a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid and a lubricant
TWI829687B (zh) * 2018-05-07 2024-01-21 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物
SG11202103137WA (en) 2018-10-26 2021-04-29 Novo Nordisk As Stable semaglutide compositions and uses thereof
EP3914383A1 (en) 2019-01-24 2021-12-01 Novo Nordisk A/S Roller compactor and method of dry granulation using a roller compactor
CN113677336B (zh) 2019-04-10 2024-04-30 基恩菲特公司 包含式(i)化合物和glp-1受体激动剂的组合疗法
WO2021023817A1 (en) * 2019-08-07 2021-02-11 Novo Nordisk A/S Solid composition comprising a pyy compound and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
CA3144618A1 (en) 2019-08-07 2021-02-11 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising an egf(a) derivative and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
CN114340655A (zh) 2019-09-02 2022-04-12 诺和诺德股份有限公司 生产包含glp-1肽的片剂的方法
WO2021089678A1 (en) * 2019-11-06 2021-05-14 Novo Nordisk A/S Glp-1 receptor agonists in dementia
KR20220112751A (ko) 2019-11-07 2022-08-11 노보 노르디스크 에이/에스 Pcsk9 억제제 및 n-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 고형분 조성물
US20220395559A1 (en) 2019-11-07 2022-12-15 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist, an sglt2 inhibitor and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
CN115461044A (zh) * 2020-04-29 2022-12-09 诺和诺德股份有限公司 包含glp-1激动剂和组氨酸的固体组合物
CN113735734B (zh) * 2020-05-29 2023-12-08 杭州先为达生物科技股份有限公司 N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物及其制备方法和用途
EP4159712A4 (en) * 2020-05-29 2023-12-20 Sciwind Biosciences Co., Ltd. CRYSTALLINE POLYMORPH OF N-[8-(2-HYDROXYBENZOYL)AMINO]POTASSIUM OCTANOATE, PREPARATION METHOD AND USE THEREOF
IL299701A (en) 2020-07-22 2023-03-01 Novo Nordisk As GLP-1 and GIP receptor co-agonists suitable for oral administration
CN112274633B (zh) * 2020-09-16 2023-11-07 广州新济薇娜生物科技有限公司 索马鲁肽降糖减重微针贴片及其制备方法和应用
CN112062690A (zh) * 2020-11-11 2020-12-11 北京先为达生物科技有限公司 N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物及其制备方法和用途
WO2022129526A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Novo Nordisk A/S Co-agonists of the glp-1 and amylin receptors
FR3120189A1 (fr) 2021-03-01 2022-09-02 Farid Bennis Composition pharmaceutique pour une administration par voie orale d’un agoniste du récepteur du GLP-1
WO2022202864A1 (ja) 2021-03-24 2022-09-29 塩野義製薬株式会社 縮合環を有するｇｌｐ－１受容体作動薬を含有する医薬組成物
US11667614B2 (en) 2021-04-16 2023-06-06 Navinta III Inc. Process for the preparation of highly pure Salcaprozic Acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP4323330A1 (en) 2021-04-16 2024-02-21 Navinta III Inc Process for the preparation of highly pure salcaprozic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
CA3216091A1 (en) 2021-04-22 2022-10-27 Henrik Oerum Oral delivery of oligonucleotides
WO2022268213A1 (zh) * 2021-06-25 2022-12-29 甘李药业股份有限公司 含glp-1化合物的药物组合物
AU2022312702A1 (en) 2021-07-15 2024-01-18 Novo Nordisk A/S Tablet comprising a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
EP4370499A1 (en) 2021-07-16 2024-05-22 Novo Nordisk A/S Sodium n-(8-(2- hydroxybenzoyl)amino)caprylate polymorphic form a
WO2023012263A1 (en) 2021-08-04 2023-02-09 Novo Nordisk A/S Solid oral peptide formulations
EP4180060A1 (en) * 2021-11-15 2023-05-17 Adocia Solid compositions comprising a peptide or a protein and an acylated amino acid
EP4299057A1 (en) * 2022-06-30 2024-01-03 Adocia Solid compositions comprising a peptide or a protein and an acylated amino acid
TW202330584A (zh) 2022-01-20 2023-08-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 前藥及其用途
WO2023161939A1 (en) * 2022-02-24 2023-08-31 Entera Bio Ltd. Formulations comprising acid-neutralizing polymer for oral administration of glucagon-like peptide-1 and analogs thereof
EP4337244A1 (en) * 2022-03-25 2024-03-20 Beijing QL Biopharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of polypeptide conjugates and methods of uses thereof
WO2024017139A1 (zh) * 2022-07-20 2024-01-25 成都海博为药业有限公司 一种含有glp-1受体激动剂类似物的药物组合物
WO2024110614A1 (en) 2022-11-25 2024-05-30 Novo Nordisk A/S Oral administration of peptide therapeutics, such as glp-1
WO2024141760A1 (en) 2022-12-30 2024-07-04 Algipharma As Compositions and methods to increase the systemic bioavailability of a polypeptide therapeutic agent undergoing oral administration

Family Cites Families (192)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH24180A (en) 1986-03-12 1990-03-22 Glaxo Group Ltd Macrolide compounds,pharmaceutical composition containing said compound and method of use thereof
US5545618A (en) 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
ES2113879T3 (es) 1990-01-24 1998-05-16 Douglas I Buckley Analogos de glp-1 utiles para el tratamiento de diabetes.
DK39892D0 (da) 1992-03-25 1992-03-25 Bernard Thorens Peptid
KR960701653A (ko) 1993-03-29 1996-03-28 발라수브라마니암 엠비카이파칸 펩타이드 yy의 유사체 및 그의 용도
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
WO1995033474A1 (fr) 1994-06-03 1995-12-14 Tsumura & Co. Composition medicinale
US5512549A (en) 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
US5574010A (en) 1994-11-14 1996-11-12 The Regents Of The University Of California Treatment of pancreatic tumors with peptide YY and analogs thereof
US5869602A (en) 1995-03-17 1999-02-09 Novo Nordisk A/S Peptide derivatives
BR9604880A (pt) 1995-03-31 1998-05-19 Emisphere Tech Inc Composto composição forma de unidade de dosagem métodos para administração de um agente biologicamente ativo para preparar uma composição para administração de um agente ativo e para preparar um composto e composição farmacológica
US5650386A (en) 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
US5866536A (en) 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
US7235627B2 (en) 1996-08-30 2007-06-26 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
RU2214419C2 (ru) 1996-08-30 2003-10-20 Ново Нордиск А/С Glp-1 производные
US6458924B2 (en) 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6268343B1 (en) 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
ATE366584T1 (de) 1996-11-12 2007-08-15 Novo Nordisk As Verwendung von glp-1 peptiden
AU1159897A (en) 1996-11-13 1998-06-03 University Of Cincinnati, The Analogs of peptide yy and uses thereof
US5773647A (en) 1997-02-07 1998-06-30 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
EP0908515A3 (en) 1997-09-16 2000-04-26 Smithkline Beecham Plc Pancreatic polypeptide
AU2610799A (en) 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives with helix-content exceeding 25 per cent, forming partially structured micellar-like aggregates
EP1056775B1 (en) 1998-02-27 2010-04-28 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
WO1999043706A1 (en) 1998-02-27 1999-09-02 Novo Nordisk A/S Derivatives of glp-1 analogs
AU2610599A (en) 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S N-terminally truncated glp-1 derivatives
DE69942307D1 (de) 1998-02-27 2010-06-10 Novo Nordisk As N-terminal veränderte glp-1 abkömmlinge
US6046167A (en) 1998-03-25 2000-04-04 University Of Cincinnati Peptide YY analogs
AU4317899A (en) 1998-06-08 1999-12-30 Schering Corporation Neuropeptide y5 receptor antagonists
SE9802080D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Hellstroem Pharmaceutical composition for the treatment of functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome and new use of substances therein
EP1100530B1 (en) 1998-07-31 2003-10-08 Novo Nordisk A/S In-vitro stimulation of beta cell proliferation
MY155270A (en) 1998-09-24 2015-09-30 Lilly Co Eli Use of glp-1 or analogs in treatment of stroke
PL202367B1 (pl) 1998-12-07 2009-06-30 Sod Conseils Rech Applic Związki stanowiące analogi GLP-1, kompozycje zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków
EP1149066B1 (en) 1999-02-05 2005-11-09 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing alkylated salicylamides
US7658938B2 (en) 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
WO2000048589A1 (en) 1999-02-22 2000-08-24 Emisphere Holdings, Inc. Solid oral dosage form containing heparin or a heparinoid in combination with a carrier
CA2363123C (en) 1999-02-22 2011-09-06 Kenneth Iain Cumming Solid oral dosage form containing an enhancer
CN1372570A (zh) 1999-04-30 2002-10-02 安米林药品公司 修饰的exendin和exendin激动剂
US7601691B2 (en) 1999-05-17 2009-10-13 Conjuchem Biotechnologies Inc. Anti-obesity agents
PT1180121E (pt) 1999-05-17 2004-03-31 Conjuchem Inc Peptidos insulinotropicos de longa duracao
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
GB9923436D0 (en) 1999-10-04 1999-12-08 American Home Prod Pharmaceutical compositions
US6793934B1 (en) 1999-12-08 2004-09-21 Shire Laboratories, Inc. Solid oral dosage form
WO2001092206A1 (en) 2000-06-02 2001-12-06 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicylamides
US7049283B2 (en) 2000-12-06 2006-05-23 Novartis Ag Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents
KR20080085082A (ko) 2000-12-07 2008-09-22 일라이 릴리 앤드 캄파니 Ｇｌｐ-1 융합 단백질
AU2002228608A1 (en) 2000-12-13 2002-06-24 Eli Lilly And Company Amidated glucagon-like peptide-1
RU2275207C2 (ru) 2000-12-14 2006-04-27 Амилин Фармасьютикалз, Инк. Способ снижения доступности питательного вещества, способ подавления аппетита
US6589938B2 (en) 2001-06-29 2003-07-08 National University Of Singapore Use of angiotensin I derivatives as an agent for the treatment and prevention of infarction-related cardiac injuries and disorders
US20030068356A1 (en) 2001-07-10 2003-04-10 Pather S. Indiran Sequential drug delivery systems
CA2455963C (en) 2001-07-31 2017-07-04 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Glp-1, exendin-4, peptide analogs and uses thereof
IL160983A0 (en) 2001-09-24 2004-08-31 Imp College Innovations Ltd Use of pyy for preparation of a medicament for modification of feeding behavior
US20040259952A1 (en) 2001-11-29 2004-12-23 Richat Abbas Formulations for oral administration of cromolyn sodium
US8058233B2 (en) 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
KR100676025B1 (ko) 2002-02-01 2007-01-29 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 아지쓰로마이신의 건조 과립화 제제
JP4417113B2 (ja) 2002-02-20 2010-02-17 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク Ｇｌｐ−１分子の投与方法
EP1525219B1 (en) 2002-07-04 2009-05-27 Zealand Pharma A/S Glp-1 and methods for treating diabetes
JP2004131398A (ja) 2002-10-08 2004-04-30 Taihei Chemical Industrial Co Ltd 錠剤用滑沢剤
WO2004066966A2 (en) 2003-01-17 2004-08-12 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Peptide yy analogs
US20050059605A1 (en) 2003-01-31 2005-03-17 Krishna Peri Chemically modified metabolites of regulatory peptides and methods of producing and using same
US7557183B2 (en) 2003-03-19 2009-07-07 Eli Lilly And Company Polyethylene glycol linked GLP-1 compounds
AU2004241242A1 (en) 2003-05-14 2004-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for delivering peptide YY and PYY agonists
US7572581B2 (en) 2003-06-30 2009-08-11 Roche Molecular Systems, Inc. 2′-terminator nucleotide-related methods and systems
MXPA06000446A (es) 2003-07-11 2006-04-07 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas de dosis oral que comprenden un agente de distribucion en forma micronizada.
WO2005014035A2 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Novo Nordisk Health Care Ag Use of galactose oxidase for selective chemical conjugation of protractor molecules to proteins of therapeutic interest
CN101380476A (zh) 2003-09-19 2009-03-11 诺沃挪第克公司 治疗肽的清蛋白结合型衍生物
JP2007537981A (ja) 2003-09-19 2007-12-27 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規の血漿タンパク質親和性タグ
SI2932981T1 (sl) 2003-09-19 2021-11-30 Novo Nordisk A/S Albumin-vezavni derivati GLP-1
CN104826116A (zh) 2003-11-20 2015-08-12 诺沃挪第克公司 对于生产和用于注射装置中是最佳的含有丙二醇的肽制剂
RU2006120079A (ru) 2003-12-18 2008-01-27 Ново Нордиск А/С (DK) Производные глюкагоноподобного пептида-1 (glp-1)
BRPI0417684A (pt) 2003-12-18 2007-03-20 Novo Nordisk As composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US20060286129A1 (en) 2003-12-19 2006-12-21 Emisphere Technologies, Inc. Oral GLP-1 formulations
AU2005211776B2 (en) 2004-02-11 2012-02-02 Amylin Pharmaceuticals, Llc Pancreatic polypeptide family motifs and polypeptides comprising the same
CN103897066A (zh) 2004-02-11 2014-07-02 安米林药品有限责任公司 具有可选择特性的杂合多肽
EP2057996A3 (en) 2004-03-17 2009-11-04 7TM Pharma A/S Y4 selective receptor agonists for therapeutic intervention
AU2005224027B2 (en) 2004-03-17 2011-05-26 7Tm Pharma A/S Y2/Y4 selective receptor agonists for therapeutic interventions
WO2005089789A2 (en) 2004-03-17 2005-09-29 7Tm Pharma A/S Y2 selective receptor agonists for therapeutic interventions
CN100425282C (zh) 2004-03-17 2008-10-15 7Tm制药联合股份有限公司 用于治疗性干预的y2/y4选择性受体激动剂
WO2005099672A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Ranbaxy Laboratories Limited A modified release pharmaceutical formulation comprising amoxicillin and clavulanate
EP1750729A2 (en) 2004-05-06 2007-02-14 Emisphere Technologies, Inc. Solid dosage form of wetted heparin
AU2005240213B8 (en) 2004-05-06 2011-10-20 Emisphere Technologies, Inc. Crystalline polymorphic forms of monosodium n-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylate
EP1756039B1 (en) * 2004-05-14 2012-10-17 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
GB0412181D0 (en) 2004-06-01 2004-06-30 Celltech R&D Ltd Biological products
WO2005121090A1 (en) 2004-06-02 2005-12-22 Abbott Laboratories Substituted piperidines that have antiangiogenic activity
TW200611704A (en) 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
CN101010339B (zh) 2004-07-02 2011-11-09 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 人类胰高血糖素样肽-1调节剂及它们在治疗糖尿病及相关病况中的用途
EP1765408B1 (en) 2004-07-08 2015-12-09 Novo Nordisk A/S Polypeptide protracting tags comprising a tetrazole moiety
CN105708787A (zh) 2004-07-12 2016-06-29 爱密斯菲尔科技公司 用于递送肽yy和pyy激动剂的组合物
US7994119B2 (en) 2004-07-19 2011-08-09 University Of Cincinnati Compounds for control of appetite
US20060078623A1 (en) 2004-08-13 2006-04-13 Emisphere Technologies, Inc. Pharmaceutical formulations containing microparticles or nanoparticles of a delivery agent
WO2006049681A2 (en) 2004-08-30 2006-05-11 Bayer Pharmaceuticals Corporation Selective neuropeptide y2 receptor agonists
JP2008515856A (ja) 2004-10-07 2008-05-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 遅延性ｇｌｐ−１化合物
JP5107713B2 (ja) 2004-10-07 2012-12-26 ノヴォ ノルディスク アー／エス 遅延性のエキセンディン−４化合物
CN101115597A (zh) 2004-12-09 2008-01-30 辐形技术有限公司 径向锯木用物料处理
US7410949B2 (en) 2005-01-18 2008-08-12 Hoffmann-La Roche Inc. Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists and uses thereof
WO2006084164A2 (en) 2005-02-01 2006-08-10 Emisphere Technologies, Inc. Gastric retention and controlled release delivery system
ES2438145T3 (es) 2005-02-02 2014-01-16 Novo Nordisk A/S Nuevos derivados de insulina
WO2006096515A2 (en) 2005-03-04 2006-09-14 Biorexis Pharmaceutical Corporation Modified transferrin fusion proteins
GB0504857D0 (en) 2005-03-09 2005-04-13 Imp College Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
WO2006097536A2 (en) 2005-03-18 2006-09-21 Novo Nordisk A/S Dimeric peptide agonists of the glp-1 receptor
AU2006224537A1 (en) 2005-03-18 2006-09-21 Novo Nordisk A/S Extended GLP-1 compounds
TWI372629B (en) 2005-03-18 2012-09-21 Novo Nordisk As Acylated glp-1 compounds
WO2006097535A2 (en) 2005-03-18 2006-09-21 Novo Nordisk A/S Peptide agonists of the glucagon family with secretin like activity
AU2006228525A1 (en) 2005-03-28 2006-10-05 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Controlled absorption of statins in the intestine
JP2008542292A (ja) 2005-05-26 2008-11-27 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｎ末端修飾ｇｌｐ−１受容体モジュレーター
US20090054326A1 (en) 2005-07-11 2009-02-26 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Formulations for enhanced mucosal delivery of pyy
US8975227B2 (en) 2005-07-15 2015-03-10 Emisphere Technologies, Inc. Intraoral dosage forms of glucagon
CA2616583A1 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Novo-Nordisk A/S Peptides for use in the treatment of obesity
CA2619426C (en) 2005-08-19 2016-06-21 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin for treating diabetes and reducing body weight
US20070049557A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Hashim Ahmed Solid pharmaceutical dosage forms comprising bisphosphonates and modified amino acid carriers
JP2009508886A (ja) 2005-09-21 2009-03-05 ７ティーエム ファーマ エイ／エス 治療的介入のためのｙ２選択性レセプターアゴニスト
JP2009508885A (ja) 2005-09-21 2009-03-05 ７ティーエム ファーマ エイ／エス 治療的介入のためのｙ４選択性レセプターアゴニスト
WO2007061434A2 (en) 2005-11-10 2007-05-31 Nastech Pharmaceutical Company Inc. A pharmaceutical formulation of glp-1 and its use for treating a metabolic syndrome
JP2009515993A (ja) 2005-11-17 2009-04-16 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 医薬組成物
NZ568772A (en) 2005-12-07 2010-05-28 Hoffmann La Roche Truncated analogs of the peptide pYY3-36 that are neuropeptide-2 receptor-agonists
JP2009520693A (ja) 2005-12-08 2009-05-28 エムディーアールエヌエー，インコーポレイテッド 安定化されたエキセンディン製剤の粘膜送達
JP2009519296A (ja) 2005-12-14 2009-05-14 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ポリペプチド延長タグ
US20070197445A1 (en) 2006-01-18 2007-08-23 University Of Cincinnati Compounds for control of appetite
WO2007109354A2 (en) 2006-03-21 2007-09-27 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of using same
EP2007397B1 (en) 2006-04-07 2013-07-24 Merrion Research III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US8927015B2 (en) 2006-04-12 2015-01-06 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for delivering insulin
ES2395738T3 (es) 2006-05-09 2013-02-14 Novo Nordisk A/S Derivado de insulina
CA2654566A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US9364502B2 (en) 2006-06-28 2016-06-14 Emisphere Technologies, Inc. Gallium nitrate formulations
GB0613196D0 (en) 2006-07-03 2006-08-09 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
ES2296529B1 (es) 2006-08-07 2009-04-01 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Composicion farmaceutica con promotores de absorcion.
US20090318353A1 (en) 2006-08-25 2009-12-24 Novo Nordisk A/S Acylated Exendin-4 Compounds
BRPI0716539A2 (pt) 2006-09-07 2016-11-01 Emisphere Tech Inc métodos para sintetização de ácido n-(8-[2-hidroxibenzoil]amino) caprílico e de sal de sódio deste
PE20121528A1 (es) 2006-09-13 2012-12-12 Smithkline Beecham Corp Metodos para administrar agentes hipoglucemiantes de larga duracion
WO2008039351A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Novartis Ag Method of manufacturing tablets containing pharmacologically active agents
GB0621973D0 (en) 2006-11-03 2006-12-13 Philogen Spa Binding molecules and uses thereof
US20100069410A1 (en) 2006-12-01 2010-03-18 Emisphere Technologies Inc. acyclovir formulations
US20090099074A1 (en) 2007-01-10 2009-04-16 Conjuchem Biotechnologies Inc. Modulating food intake
JP2010516652A (ja) 2007-01-18 2010-05-20 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 肥満の治療に使用される新規ペプチド
WO2008087190A2 (en) 2007-01-18 2008-07-24 Novo Nordisk A/S Use of peptides in combination with surgical intervention for the treatment of obesity
ATE507818T1 (de) 2007-03-02 2011-05-15 Novartis Ag Orale verabreichung eines calcitonins
GB0708226D0 (en) 2007-04-27 2007-06-06 7Tm Pharma As Y-receptor agonists
JP2011504871A (ja) 2007-06-01 2011-02-17 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 固体又は半固体担体中にペプチド薬剤を含む自然に分散可能なプレコンセントレイト
US8835381B2 (en) 2007-06-12 2014-09-16 Glaxosmithkline Llc Methods for detecting protein in plasma
EP2322620A3 (en) 2007-07-09 2011-08-31 Imperial Innovations Ltd. Analogs of human pancreatic polypeptide and their effects on feeding behaviour
EP2182956A2 (en) 2007-08-29 2010-05-12 The Regents of the University of California Salicylanilide modified peptides for use as oral therapeutics
US20100292133A1 (en) 2007-09-05 2010-11-18 Novo Nordisk A/S Truncated glp-1 derivaties and their therapeutical use
EP2190460B1 (en) 2007-09-05 2014-12-17 Novo Nordisk A/S Peptides derivatized with a-b-c-d- and their therapeutical use
CN101868476B (zh) 2007-09-05 2015-02-25 诺沃-诺迪斯克有限公司 胰高血糖素样肽-1衍生物及其制药用途
CA2699083A1 (en) 2007-09-11 2009-04-16 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a peptide as a therapeutic agent
US8598314B2 (en) 2007-09-27 2013-12-03 Amylin Pharmaceuticals, Llc Peptide-peptidase-inhibitor conjugates and methods of making and using same
US9241908B2 (en) 2007-10-16 2016-01-26 Biocon Limited Orally administrable solid pharmaceutical composition and a process thereof
MX2010004716A (es) 2007-11-02 2010-12-17 Emisphere Tech Inc Metodo para tratar la deficiencia de vitamina b12.
US20090124639A1 (en) 2007-11-06 2009-05-14 Emisphere Technologies Inc. valacyclovir formulations
US20100317057A1 (en) 2007-12-28 2010-12-16 Novo Nordisk A/S Semi-recombinant preparation of glp-1 analogues
CN102027007A (zh) 2008-05-16 2011-04-20 诺沃-诺迪斯克有限公司 长效的y2和/或y4受体激动剂
JP5740689B2 (ja) 2008-08-18 2015-06-24 エンテラ バイオ エルティーディー． タンパク質の経口投与用の方法および組成物
JP5591243B2 (ja) 2008-09-12 2014-09-17 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ペプチド又はタンパク質のアシル化の方法
US8299023B2 (en) 2008-09-17 2012-10-30 Hoffmann-La Roche Inc. Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists
GB0817067D0 (en) 2008-09-18 2008-10-22 7Tm Pharma As Intestinal treatment
ES2375832T3 (es) 2008-10-15 2012-03-06 Bayer Cropscience Ag Uso de ditiin-tetracarboximidas para combatir hongos titopatógenos.
MX2011004427A (es) 2008-11-05 2011-05-31 Hoffmann La Roche Agonistas del receptor de neuropeptido-2 (y-2r) y usos de los mismos.
CN101463081B (zh) 2009-01-12 2012-07-04 华东师范大学 一种glp-1衍生物
CN117547538A (zh) * 2009-02-13 2024-02-13 勃林格殷格翰国际有限公司 包含dpp-4抑制剂(利格列汀)任选地组合其它抗糖尿病药的抗糖尿病药物
WO2010096175A1 (en) 2009-02-20 2010-08-26 Ipsen Pharma S.A.S. Cytotoxic conjugates having neuropeptide y receptor binding compound
ITRM20090347A1 (it) 2009-07-03 2011-01-04 Univ Siena Dispositivo di analisi del sistema nervoso centrale attraverso l applicazione di stimoli di diversa natura combinati tra loro e lo studio delle corrispondenti reazioni.
AR077956A1 (es) 2009-09-14 2011-10-05 Bayer Cropscience Ag Combinaciones de compuestos activos
EP2477643A1 (en) 2009-09-18 2012-07-25 Novo Nordisk A/S Long-acting y2 receptor agonists
CN102596228A (zh) 2009-10-13 2012-07-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 神经肽-2受体(y-2r)激动剂
CN102905722A (zh) 2009-11-13 2013-01-30 诺沃—诺迪斯克有限公司 长效y2受体激动剂
US20120329711A1 (en) 2009-12-16 2012-12-27 Nordisk A/S Glp-1 receptor agonist compounds with a modified n-terminus
JP2013514976A (ja) 2009-12-16 2013-05-02 ノッド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 経口薬物送達のための組成物および方法
US20110182985A1 (en) 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
WO2011109787A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Conjuchem, Llc Methods of administering insulinotropic peptides
US20110311621A1 (en) 2010-03-16 2011-12-22 Paul Salama Pharmaceutical compositions and methods of delvery
WO2011131646A1 (en) 2010-04-20 2011-10-27 Novo Nordisk A/S Long-acting gastrin derivatives
WO2011136361A1 (ja) 2010-04-30 2011-11-03 株式会社 三和化学研究所 生理活性物質等の生体内安定性向上のためのペプチド及び生体内安定性が向上した生理活性物質
MX341025B (es) 2010-05-05 2016-08-04 Boehringer Ingelheim Int Gmbh * Terapia de combinacion.
DE202010015867U1 (de) 2010-11-25 2011-05-05 Buchhalter, Thomas Elektromechanische Halterung zur Aufnahme von Navigations- und Kommunikationsgeräte im KFZ
PL3326620T3 (pl) 2010-12-16 2020-08-24 Novo Nordisk A/S Kompozycje stałe zawierające agonistę glp-1 i sól kwasu n-(8-(2- hydroksybenzoilo)amino)kaprylowego
GB201101459D0 (en) 2011-01-27 2011-03-16 Imp Innovations Ltd Novel compounds and thier effects on fedding behaviour
PL2696687T3 (pl) 2011-04-12 2017-06-30 Novo Nordisk A/S Pochodne podwójnie acylowanej GLP-1
JP6006309B2 (ja) 2011-07-08 2016-10-12 アミリン・ファーマシューティカルズ，リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＡｍｙｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｌｃ 作用持続期間が増大し、免疫原性が減少した操作されたポリペプチド
CN111494323B (zh) 2012-03-22 2023-03-28 诺和诺德股份有限公司 包含递送剂的组合物及其制备
ES2715308T3 (es) 2012-03-22 2019-06-03 Novo Nordisk As Composiciones que comprenden un agente de suministro y su preparación
US10933120B2 (en) 2012-03-22 2021-03-02 Novo Nordisk A/S Compositions of GLP-1 peptides and preparation thereof
WO2013178490A1 (en) 2012-05-29 2013-12-05 Novo Nordisk A/S Pancreatic polypeptide compounds and use
US9993430B2 (en) 2012-06-20 2018-06-12 Novo Nordisk A/S Tablet formulation comprising semaglutide and a delivery agent
EP4406593A2 (en) 2012-07-01 2024-07-31 Novo Nordisk A/S Use of long-acting glp-1 peptides
EP2992008B1 (en) 2013-05-02 2019-04-10 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Therapeutic peptides
US20160067184A1 (en) 2013-05-02 2016-03-10 Novo Nordisk A/S Oral Dosing of GLP-1 Compounds
US9085637B2 (en) 2013-11-15 2015-07-21 Novo Nordisk A/S Selective PYY compounds and uses thereof
JP6629198B2 (ja) 2013-11-15 2020-01-15 ノヴォ ノルディスク アー／エス ３５位にβ−ホモアルギニン置換を有するＨＰＹＹ（１−３６）
WO2016128972A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Entera Bio Ltd. Formulations for oral administration of active agents with controlled absorption profile
MX2017015105A (es) 2015-06-12 2018-05-07 Novo Nordisk As Compuestos del peptido yy (pyy) selectivos y sus usos.
JP2018529749A (ja) 2015-10-07 2018-10-11 シプルメット・ゲーエムベーハー ペプチド薬物を経口送達するための医薬製剤
SG11202006595RA (en) 2018-02-02 2020-08-28 Novo Nordisk As Solid compositions comprising a glp-1 agonist, a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid and a lubricant

Also Published As

Publication number Publication date
RU2600440C2 (ru) 2016-10-20
HUE036066T2 (hu) 2018-06-28
AU2011343190B2 (en) 2016-12-08
US20220313786A1 (en) 2022-10-06
KR20140030116A (ko) 2014-03-11
PL3326620T3 (pl) 2020-08-24
SI3326620T1 (sl) 2020-07-31
US9278123B2 (en) 2016-03-08
CA2821886A1 (en) 2012-06-21
EP3730127A1 (en) 2020-10-28
SI2651398T1 (en) 2018-04-30
EP3326620B1 (en) 2020-03-04
PT2651398T (pt) 2018-03-09
JP5902194B2 (ja) 2016-04-13
RS56998B1 (sr) 2018-05-31
US20210177944A1 (en) 2021-06-17
MX345501B (es) 2017-02-02
DK3326620T3 (da) 2020-05-25
US20130345134A1 (en) 2013-12-26
US20180360918A1 (en) 2018-12-20
CN105963685B (zh) 2021-01-15
US10086047B2 (en) 2018-10-02
AU2011343190A1 (en) 2013-06-06
RS60321B1 (sr) 2020-07-31
CN105963685A (zh) 2016-09-28
EP2651398A1 (en) 2013-10-23
JP2016117759A (ja) 2016-06-30
LT2651398T (lt) 2018-03-26
US11382957B2 (en) 2022-07-12
US10960052B2 (en) 2021-03-30
DK2651398T3 (en) 2018-03-12
BR112013014942A2 (pt) 2017-05-30
RU2013131913A (ru) 2015-01-27
JP2014503526A (ja) 2014-02-13
US20230302092A1 (en) 2023-09-28
WO2012080471A1 (en) 2012-06-21
US20160151462A1 (en) 2016-06-02
ES2661676T3 (es) 2018-04-03
HRP20180425T1 (hr) 2018-04-20
MX2013006171A (es) 2013-07-15
KR101925620B1 (ko) 2018-12-05
EP2651398B1 (en) 2017-12-13
CN103260608A (zh) 2013-08-21
PL2651398T3 (pl) 2018-05-30
EP3326620A1 (en) 2018-05-30
US20240277817A1 (en) 2024-08-22
RU2600440C3 (ru) 2021-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11382957B2 (en) Solid compositions comprising a GLP-1 agonist and a salt of N-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
ES2960687T3 (es) Composiciones sólidas que comprenden un agonista del GLP-1 y una sal del ácido n-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y un lubricante
JP7529743B2 (ja) Ｇｌｐ－１アゴニストとｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩とを含む固体組成物
US20220265777A1 (en) Solid compositions comprising a glp-1 agonist, an sglt2 inhibitor and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
ES2793423T3 (es) Composiciones sólidas que comprenden un agonista del GLP-1 y una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06T Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 16/12/2011, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B22O Other matters related to patents and certificates of addition of invention: legal action concerning patent

Free format text: INPI NO 52402.002103/2022-07 ORIGEM: 1A VARA FEDERAL CIVEL DA SJDF (TRF1) PROCESSO NO: 1089462-33.2021.4.01.3400 ACAO DE PROCEDIMENTO COMUM AUTOR: NOVO NORDISK A/S E NOVO NORDISK FARMACEUTICA DO BRASIL LTDA. REU(S): INSTITUTO NACIONAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL