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Abstract
composições sólidas para administração, e seus usos a presente invenção se refere a composições sólidas compreendendo um agonista de glp-1 e um sal de ácido n-(8-(2- hidroxibenzoil) amino)caprílico, e seu uso na medicina.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÕES SÓLIDAS PARA ADMINISTRAÇÃO, E SEUS USOS. Campo da Invenção [0001] A presente invenção se refere as composições sólidas compreendendo um agonista de GLP-1 e um sal de ácido N-(8-(2hidroxibenzoil)amino)caprílico e seu uso na medicina.
Antecedentes da Invenção [0002] O GLP-1 humano e seus análogos têm uma baixa biodisponibilidade oral. A exposição e a biodisponibilidade do GLP-1 humano e seus análogos são muito baixas seguindo a administração oral. O GLP-1 humano e seus análogos apenas podem ser detectados no plasma após a administração oral se formulados com certoss realçadores de absorção em uma quantidade específica. Steinert e outros (Am J Clin Nutr, Oct 2010; 92: 810 - 817) descreve a administração oral de um comprimido compreendendo GLP-1(7-36)amide e 150 mg de N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato de sódio (SNAC). WO 2010/020978 descreve uma composição farmacêutica oral compreendendo uma proteína e N-(8-[2-hidroxibenzoil) amino)caprilato (SNAC).
[0003] Existe ainda uma necessidade de composição farmacêutica otimizada para a administração oral de um agonista de GLP-1, tal como, um agonista de GLP-1 compreendendo um substituinte.
Sumário da Invenção [0004] Em algumas modalidades, a invenção se refere a uma composição sólida para a administração oral compreendendo um agonista de GLP-1 e um sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino) caprílico, em que a) a quantidade do referido sal de ácido N-(8-(2hidroxibenzoil)amino) caprílico é de pelo menos 0,6 mmol ou de pelo menos 0,8 mmol; e b) o referido agonista de GLP-1 é GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-36)amida, exendina-4 ou um análogo seu, e em que o referido agonista de GLP-1 opcionalmente compreende um substituinte. Em
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2/45 algumas modalidades a invenção se refere ao uso de uma composição como definido aqui na medicina.
Descrição da Invenção [0005] A presente invenção se refere as composições sólidas de um agonista de GLP-1 e sal de ácido N-(8-(2hidroxibenzoil)amino)caprílico. Surpreendentemente, os inventores atuais têm constatado que as composições sólidas compreendendo certas quantidades de um sal de ácido N-(8-(2hidroxibenzoil)amino)caprílico, tal como, SNAC, são ideais para a administração oral de agonistas de GLP-1. Desse modo, as composições fornecem exposição e/ ou biodisponibilidade melhorada do agonista de GLP-1.
[0006] De modo geral, o termo biodisponibilidade como empregado aqui se refere à fração de uma dose administrada de um ingrediente farmacêutico ativo (API), tal como, um agonista de GLP-1 como definido aqui, que obtem a circulação sistêmica não alterada. Por definição, quando um API é administrado intravenosamente, sua biodisponibilidade é de 100 %. De qualquer modo, quando é administrado através de outras rotinas (tal como oralmente), sua biodisponibilidade diminui (devido a absorção incompleta e metabolismo de primeira passagem). O conhecimento sobre a biodisponibilidade é importante quando calculada as dosagens para as rotinas não intravenosas de administração.
[0007] A biodisponibilidade oral absoluta é calculada como a exposição relativa do API na circulação sistêmica seguindo a administração oral (estimada como a área sob a concentração de plasma curva de tempo, ou AUC) em relação à exposição do API seguindo a administração intravenosa.
Agonista de LP-1t [0008] O termo agonista de GLP-1 como empregado aqui se re
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3/45 fere ao composto, que totalmente ou parcialmente ativa o receptor de GLP-1 humano. Em algumas modalidades, o agonista de GLP-1 se lliga à um receptor de GLP-1, por exemplo, com uma constante de afinidade (Kd) ou ativa o receptor com uma potência (EC50) inferior a 1 μΜ, por exemplo, inferior a 100 nM como medido por meio dos métodos conhecidos na técnica (ver, por exemplo, WO 98/08871) e apresenta atividade insulinotrópica, em que atividade insulinotrópica pode ser medida nos ensaios in vivo ou in vitro conhecidos por aqueles de ordinária versatidade na técnica. Por exemplo, o agonista de GLP-1 pode ser administrado a um animal com glicose sanguínea aumentada (por exemplo, obtida empregando um Teste de Tolerância a Glicose Intravenosa (IVGTT), uma pessoa versada na técnica deve ser capaz de determinar uma dosagem adequada de glicose e um regime adequado de amostragem sanguínea, por exemplo, dependendo da espécie do animal, para o IVGTT) e a concentração de insulina no plasma medida ao longo do tempo.
[0009] Em algumas modalidades, o agonista de GLP-1 é um análogo de GLP-1, opcionalmente compreendendo um substituinte. O termo análogo como empregado aqui se refere a um peptídeo de GLP-1 (a seguir peptídeo) significa um peptídeo em que pelo menos um resíduo de aminoácido do peptídeo tem sido substituído por outro resíduo de aminoácido e/ ou em que pelo menos um resíduo de aminoácido foi deletado do peptídeo e/ ou em que pelo menos um resíduo de aminoácido foi adicionado ao peptídeo e/ ou em que pelo menos um resíduo de aminoácido do peptídeo foi modificado. Tal adição ou deleção dos resíduos de aminoácidos pode ocorrer no terminal de N do peptídeo e/ ou no terminal de C do peptídeo. Em algumas modalidades uma simples nomenclatura é empregada par descrever o agonista de GLP-1, por exemplo, [Aib8] GLP-1(7-37) indica um análogo de GLP-1(7-37) em que a Ala de ocorrência natural na posição 8 foi subs
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4/45 tituída por Aib. Em algumas modalidades, o agonista de GLP-1 compreende um máximo de doze, tal como, um máximo de 10, 8 ou 6, aminoácidos que foi alterado, por exemplo, por meio de substituição, deleção, inserção e/ ou modificação, em relação a por exemplo, GLP1(7-37). Em algumas modalidades, o análogo compreende até 10 substituições, deleções, adições e/ ou inserções, tal como até 9 substituições, deleções, adições e/ ou inserções, até 8 substituições, deleções, adições e/ ou inserções, até 7 substituições, deleções, adições e/ ou inserções, até 6 substituições, deleções, adições e/ ou inserções, até 5 substituições, deleções, adições e/ ou inserções, até 4 substituições, deleções, adições e/ ou inserções ou até 3 substituições, deleções, adições e/ ou inserções, em relação a por exemplo, GLP-1(737). A menos que estabelecido de outra forma o GLP-1 compreende somente L-aminoácidos.
[00010] Em algumas modalidades o termo análogo de GLP-1 ou análogo de GLP-1 como empregado aqui se refere a um peptídeo, ou um composto, que é uma variante do Peptídeo-1 tipo Glucagon humano (GLP-1(7-37)). GLP-1(7-37) tem a sequência HAEGTFTSDV
SSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (SEQ ID N°: 1). Em algumas modalidades o termo variante se refere a um composto que compreende uma ou mais substituições, deleções, adições e/ ou inserções de aminoácidos [00011] Em uma modalidade, o agonista de GLP-1 apresenta pelo menos 60 %, 65 %, 70 %, 80 % ou 90 % da identidade da sequência para GLP-1(7-37) ao longo de todo o comprimento de GLP-1(7-37). Como um exemplo de um método para a determinação da identidade da sequência entre dois análogos dos dois peptídeos [Aib8]GLP-1(737) e GLP-1(7-37) são alinhados. A identidade da sequência de [Aib8]GLP-1(7-37) relativa ao GLP-1(7-37) é dada pelo número de resíduos idênticos alinhados menos o número de diferentes resíduos di
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5/45 vididos pelo número total de resíduos em GLP-1(7-37). Desse modo, no referido exemplo da identidade da sequência é (31-1)/ 31.
[00012] Em uma modalidade, o terminal de C do agonista de GLP-1 é uma amida.
[00013] Em algumas modalidades, o agonista de GLP-1 é GLP-1(737) ou GLP-1(7-36)amida. Em algumas modalidades, o agonista de GLP-1 é exendina-4, a sequência a qual é HGEGTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (SEQ ID N°: 2).
[00014] Em algumas modalidades, o agonista de GLP-1 compreende um substituinte que é covalentemente ligado ao peptídeo. Em algumas modalidades, o substituinte compreende um ácido graxo ou um diácido graxo. Em algumas modalidades, o substituinte compreende um ácido graxo C16, C18 ou C20. Em algumas modalidades, o substituinte compreende um diácido graxo C16, C18 ou C20. Em algumas modalidades, o substituinte compreende a Fórmula (X)
O (X), em que n é pelo menos 13, tal como, n é 13, 14, 15, 16, 17, 18 ou 19. Em algumas modalidades, o substituinte compreende a Fórmula (X), em que n é na faixa de 13 a 19, tal como, na faixa de 13 a 17. Em algumas modalidades, o substituinte compreende a Fórmula (X), em que n é 13, 15 ou 17. Em algumas modalidades, o substituinte compreende a Fórmula (X), em que n é 13. Em algumas modalidades, o substituinte compreende a Fórmula (X), em que n é 15. Em algumas modalidades, o substituinte compreende a Fórmula (X), em que n é 17. Em algumas modalidades, o substituinte compreende um ou mais ácido 8-amino3,6-dioxaoctanóico (OEG), tal como, dois OEG.
[00015] Em algumas modalidades, o substituinte é [2-(2-{2-[2-(2-{2[(S)-4-carbóxi-4-(17-carboxeptadecanoilamino) butirilamiPetição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 10/57
6/45 no]etóxi}etóxi)acetilamino] etóxi}etóxi)acetil].
[00016] Em algumas modalidades, o substituinte é [2-(2-{2-[2-(2-{2[(S)-4-carbóxi-4-({trans-4-[(19carboxinonadecanoilamino)metil]cicloexanecarbonil} amino)butirilamino]etóxi}etóxi)acetilamino]etóxi}etóxi)acetil].
[00017] Em algumas modalidades, o agonista de GLP-1 é semaglutida, também conhecido como M-épsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4carbóxi-4-(17-carboxeptadecanoilamino) butirilamino]etóxi}etóxi)acetilamino]etóxi}etóxi)acetil][Aib8, Arg34]GLP-1(7-37), que pode ser preparado como descrito em WO 2006/097537, Exemplo
4.
[00018] Em algumas modalidades, a composição compreende o agonista de GLP-1 ou um sal farmaceuticamente aceitável, amida, ou seu éster. Em algumas modalidades, a composição compreende o agonista de GLP-1 um ou mais contra-íons farmaceuticamente aceitáveis.
[00019] Em algumas modalidades, o dosagem de GLP-1 está na faixa de 0,01 mg a 100 mg. Em algumas modalidades, a composição compreende uma quantidade de um agonista de GLP-1 na faixa de 0,1 a 40 mg ou de 1 a 20 mg. Em algumas modalidades, a composição compreende uma quantidade de um agonista de GLP-1 na faixa de 5 a 20 mg, tal como, na faixa de 5 a 15 mg, tal como, 5 mg, tal como, 10 mg, tal como, 15 mg, tal como, 20 mg.
[00020] Em algumas modalidades, a composição compreende uma quantidade de um agonista de GLP-1 na faixa de 0,05 a 25 pmol, tal como, na faixa de 0,5 a 2,5 pmol.
[00021] Em algumas modalidades, o agonista de GLP-1 é selecionado a partir dos agonistas de GLP-1 mencionados em WO 93/19175, WO 96/29342, WO 98/08871, WO 99/43707, WO 99/43706, WO 99/43341, WO 99/43708, WO 2005/027978, WO 2005/058954, WO
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2005/058958, WO 2006/005667, WO 2006/037810, WO 2006/037811, WO 2006/097537, WO 2006/097538, WO 2008/023050, WO 2009/030738, WO 2009/030771 e WO 2009/030774.
[00022] Em algumas modalidades, o agonista de GLP-1 é selecionado a partir do grupo consistindo em N- épsilon37 {2-[2-(2-{2-[2-((R)-
3- carbóxi-3-{[1-(19-carboxinonadecanoil) piperidina-4- carbonil]amino}propionilamino)etoxi]etoxi}acetilamino)etóxi]etóxi}acetil [desaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1(7-37)amida; Népsilon26{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-carbóxi-3-{[1-(19-carboxinonadecanoil) piperidina-4-carbonil]amino} propionilamino)etóxi]etóxi}acetilamino)etóxi] etóxi}acetil [desaminoHis7, Arg34] GLP-1-(7-37); N-épsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-carbóxi-3-{[1-(19carbóxi-nonadecanoil) piperidina-4carbonil]amino}propionilamino)etóxi] etóxi} acetilamino)etóxi] etóxi}acetil[Aib8, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1-(7-37)amida; Népsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-carboxieptadecanoil)piperidin-
4- ilcarbonilamino]3-carboxipropionilamino)etóxi)etóxi]acetilamino)etóxi] etóxi)acetil][,DesaminoHis7, Glu22 Arg26, Arg 34, Phe(m-CF3) 28] GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon26-[(S)-4-carbóxi-4-({trans-4-[(19carboxinonadecanoilamino)metil] cicloexanecarbonil}amino)butiril][Aib8, Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-{4-[(S)-4carbóxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]cicloexanecarbonil} amino)butirilamino]butiril}[Aib8, Arg34]GLP-1-(737); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-({trans-4-[(19-carbóxinonadecanoilamino) metil]cicloexanecarbonil}amino)butirilamino]etóxi}etóxi)acetil][Aib8, Arg34]GLP-1-(7-37);Népsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-({trans-4-[(19-carbóxinonadecanoilamino)metil] cicloexanecarbonil}amino)butirilamino]etóxi}etóxi)acetilamino]etóxi}etóxi) acetil][Aib8, Arg34]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxiPetição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 12/57
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4-({trans-4-[(19-carbóxinonadecanoilamino)metil]cicloexanecarbonil}amino) butirilamino]etóxi}etóxi)acetilamino]etóxi}etóxi)acetil][Aib8, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi4-({trans-4-[(19-carbóxinonadecanoilamino)metil]cicloexanecarbonil}amino) butirilamino] etóxi}etóxi)acetilamino]etóxi}etóxi)acetil][DesaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4carbóxi-4-({4-[(trans-19-carbóxinonadecanoilamino)metil]cicloexanecarbonil}amino) butirilamino]etóxi}etóxi)acetilamino]etóxi}etóxi)acetil][DesaminoHis7, Arg26,
Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4carbóxi-4-({trans-4-[(19-carbóxinonadecanoilamino)metil]cicloexanecarbonil}amino) butirilamino]etóxi}etóxi)acetilamino]etóxi}etóxi)acetil][DesaminoHis7, Glu22,
Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon26[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4carbóxi-4-({4-[(19-carbóxinonadecanoilamino)metil]cicloexanecarbonil}amino)butirilamino] etóxi}etóxi) acetilamino]etóxi}etóxi)acetil[Aib8, Lys 26]GLP-1 (7-37)amida; N-épsilon26 [2-(2-[2-(2-[2-(2-((S)-2-[trans-4-((9carboxinonadecanoilamino] metil) cicloexilcarbonilamino]-4carboxibutanoilamino)etóxi)etóxi]acetilamino) etóxi]etóxi)acetil][Aib8, Lys26] GLP-1 (7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4carbóxi-4-({trans-4-[(19-carbóxi-nonadecanoilamino)metil]cicloexanocarbonil} amino)butirilamino]etóxi}etóxi)acetilamino]etóxi}etóxi)acetil] [DesaminoHis7, Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon37-[2-(2{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-({trans-4-[(19-carbóxinonadecanoilamino)metil]cicloexanecarbonil} amino)butirilamino]etóxi}etóxi)acetilamino]etóxi}etóxi)acetil][DesaminoHis7 , Glu22, Arg26,G lu30, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 13/57
9/45 {2-[(S)-4-carbóxi-4-((S)-4-carbóxi-4-{4-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]-butirilamino}butirilamino) butirilamino] etóxi}etóxi)acetil][Aib8, Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2{2-[(S)-4-carbóxi-4-((S)-4-carbóxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5il)hexadecanoil-sulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino]etóxi}etóxi)acetil][Aib8, Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-((S)-4-carbóxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5il)hexadecanoil-sulfamoil)butirilamino]hexanoilamino} butirilamino)butirilamino]etóxi}etóxi) acetil][Aib8, Arg34]GLP-1-(7-37); Népsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-((S)-4-carbóxi-4-{4-[4-(16-(1Htetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino] butirilamino}butirilamino)butirilamino]etóxi}etóxi)acetil][Aib8, Arg34]GLP-1-(734); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-((S)-4-carbóxi-4-{12-[4-(16(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino] etóxi}etóxi)acetil][Aib8, Arg34]GLP-1-(7-34); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-((S)-4carbóxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil) butirilamino]hexanoilamino}butirilamino) butirilamino]etóxi}etóxi)acetil] [Aib8, Arg34]GLP-1-(7-34); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-((S)-4carbóxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino} butirilamino)butirilamino]etóxi}etóxi)acetil][Aib8, Arg34]GLP-1-(7-35); Népsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-((S)-4-carbóxi-4-{6-[4-(16-(1Htetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]hexanoilamino} butirilamino)butirilamino] etóxi}etóxi)acetil][Aib8, Arg34]GLP-1-(7-35); Népsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-((S)-4-carbóxi-4-{6-[4-(16-(1Htetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino] hexanoilamino}butirilamino)butirilamino]etóxi}etóxi)acetil][Aib8, Arg34]GLP-1-(736)amida; N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-((S)-4-carbóxi-4-{6-[4(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil) butirilamiPetição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 14/57
10/45 no]hexanoilamino}butirilamino) butirilamino]etóxi}etóxi)acetil][Aib8,
Arg34]GLP-1-(7-35); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-((S)-4carbóxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butiril-amino)butirilamino]etóxi} etóxi)acetil][Aib8, Lys33, Arg34]GLP-1-(7-34); N-épsilon26-[2-(2-{2[(S)-4-carbóxi-4-((S)-4-carbóxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino] dodecanoilamino}butirilamino)butirilamino]etóxi}etóxi)acetil][Aib8, Arg34]GLP-1-(7-
36) amida; N-épsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2- {2-[(S)-4-carbóxi-4-((S)-4-carbóxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5il)hexadecanoilsulfamoil) butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino]etóxi}etóxi) acetilamino]etóxi}etóxi)acetilamino]etóxi}etóxi)acetilamino]etóxi}etóxi)acetilamin o]etóxi}etóxi)acetilamino]etóxi}etóxi)acetil][Aib8, Lys26, Arg34]GLP-1 (7-36)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-((S)-4-carbóxi-4{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino] dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino]etóxi}etóxi)acetil][Aib8, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4carbóxi-4-((S)-4-carbóxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino] etóxi}etóxi)acetil][DesaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-carbóxi-3{[1-(19-carbóxi-nonadecanoil) piperidina-4carbonil]amino}propionilamino)etoxi]etóxi} acetilamino)etóxi] etóxi}acetil [desaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1(7-
37) amida; N-épsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-carbóxi-3-{[1-(19- carboxinonadecanoil) piperidina-4-carbonil]amino} propionilamino) etóxi]etóxi}acetilamino)etóxi] etóxi} acetil [Aib8, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17carboxiepta-decanoil)piperidin-4-ilcarbonylamino]3-carbóxiPetição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 15/57
11/45 propionilamino) etóxi)etóxi] acetilamino) etóxi] etóxi)acetil] [DesaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Phe(m-CF3)28] GLP-1-(7-37)amida; Népsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-({trans-4-[(19-carbóxinonadecanoilamino)metil] cicloexanecarbonil} amino)butirilamino]etóxi} etóxi)acetilamino] etóxi}etóxi)acetil] [Aib8, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4({trans-4-[(19-carbóxi-nonadecanoilamino)metil]cicloexano-carbonil} amino)butirilamino]etóxi}etóxi) acetilamino]etóxi}etóxi)acetil] [DesaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-({trans-4-[(19-carbóxinonadecanoilamino)metil] cicloexanecarbonil}amino)butirilamino]etóxi}etóxi) acetilamino]etóxi} etóxi)acetil] [DesaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon37[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-({trans-4-[(19-carbóxinonadecanoilamino) metil]cicloexanocarbonil}amino)butirilamino]etóxi}etóxi) acetilamino] etóxi}etóxi)acetil] [DesaminoHis7, Glu22, Arg26, Glu30, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); Népsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-((S)-4-carbóxi-4-{12-[4-(16-(1Htetrazol-5-il)hexadecanoil-sulfamoil) butirilamino]dodecanoilamino} butirilamino) butirilamino] etóxi}etóxi)acetil] [Aib8, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-((S)4-carbóxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil) butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino] etóxi}etóxi)acetil] [DesaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amida; Népsilon37-(3-((2-(2-(2-(2-(2-Hexadeciloxietóxi)etóxi)etóxi) etóxi) etóxi)) propionil)[DesaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1(7-37)amida; N-épsilon37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(hexadecanoilamino)-4carboxibutiril-amino)etóxi) etóxi] acetil)etóxi)etóxi)acetil)}[desaminoHis7, Glu22, Arg26, Glu30, Arg34, Lys37] GLP-1-(737)amida; N-épsilon37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(hexadecanoilamino)-4Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 16/57
12/45 carbóxi-butiril-amino) etóxi)etóxi]acetil)etóxi)etóxi) acetil)}[desaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amida; Népsilon37-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(octadecanoil-amino)etóxi)etóxi) acetilamino)etóxi) etóxi)acetilamino) etóxi)etóxi) acetil)[desaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1 (7-37)amida; N-épsilon37-[4-(16(1H-Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil) butiril] [DesaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2[(S)-4-carbóxi-4-(19-carboxinonadecanoilamino) butirilamino] etóxi}etóxi) acetilamino]etóxi} etóxi)acetil] [DesaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon37-(2-{2-[2-((S)-4-carbóxi-4-{(S)4-carbóxi-4-[(S)-4-carbóxi-4-(19-carbóxinonadecanoilamino)butirilamino]butirilamino} butirilamino)etóxi]etóxi} acetil)[DesaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); Népsilon37-{2-[2-(2-{(S)-4-[(S)-4-(12-{4-[16-(2-terc-Butil-2H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil] butirilamino}dodecanoilamino)-4carboxibutirilamino]-4-carboxibutirilamino} etóxi)etóxi]acetil}[DesaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1 (737); N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-(17-carbóxiheptadecanoilamino)-butirilamino]-etóxi}-etóxi)-acetilamino]-etóxi}etóxi)-acetil] [Aib8, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); Nalfa37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-(17-carbóxiheptadecanoilamino)-butirilamino]-etóxi}-etóxi)-acetilamino]-etóxi}etóxi)-acetil] [Aib8, Glu22, Arg26, Arg34,épsilon-Lys37]GLP-1-(737)peptídeo; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-(17-carbóxiheptadecanoilamino)-butirilamino]-etóxi}-etóxi)-acetilamino]-etóxi}etóxi)-acetil] [desaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1-(737); N-épsilon36-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-(15-carbóxipentadecanoilamino)-butirilamino]-etóxi}-etóxi)-acetilamino]-etóxi}etóxi)-acetil] [desaminoHis7, Glu22, Arg26, Glu30, Arg34, Lys36] GLP1-(7-37)-Glu-Lys peptídeo; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carbóxiPetição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 17/57
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4-({trans-4-[(19carboxinonadecanoilamino)metil]cicloexanecarbonil}amino)butirilamino]etóxi}etóxi)acetilamino]etóxi}etóxi)acetil][Aib8, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4carbóxi-4-(17-carbóxi-heptadecanoilamino)-butirilamino]-etóxi}-etóxi)acetilamino]-etóxi}-etóxi)-acetil]-[Aib8, Glu22, Arg26, Arg34, Aib35, Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon37-[(S)-4-carbóxi-4-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(17carboxeptadecanoilamino) etóxi] etóxi} acetilamino) etóxi] etóxi} acetilamino) butiril] [Aib8, Glu22, Arg26, 34, Lys37] GLP-1 (7-37); Népsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxeptadecanoilamino)-4(S)carboxibutiri-lamino]etóxi)etóxi]acetilamino)etóxi]etóxi)acetil] [ImPr7, Glu22, Arg26, 34, Lys37], GLP-1-(7-37); N-épsilon26-{2-[2-(2-{2-[2-(2{(S)-4-carbóxi-4-[10-(4-carboxifenóxi) decanoilamino]butirilamino}etóxi)etóxi] acetilamino}etóxi) etóxi]acetil}, N-épsilon37{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-carbóxi-4-[10-(4-carbóxi-fenóxi) decanoilamino] butirilamino}etóxi)etóxi]acetilamino}etóxi) etóxi]acetil}-[Aib8, Arg34, Lys37]GLP-1(7-37)-OH; N-épsilon26 (17-carboxiepta-decanoil)-[Aib8, Arg34]GLP-1-(7-37)-peptídeo; N-épsilon26-(19-carboxinonadecanoil)[Aib8, Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-(4-{[N-(2-carboxietil)-N-(15carboxipenta-decanoil)amino]metil}benzoil[Arg34]GLP-1-(7-37); Népsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxeptadecanoilamino)-4(S)carboxibutirilamino]etóxi)etóxi] acetilamino) etóxi]etóxi)acetil][Aib8, Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19carboxinonadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etóxi)etóxi] acetilamino)etóxi]etóxi)acetil][Aib8, Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxeptadecanoilamino)-4(S)carboxibutirilamino]etóxi)etóxi] acetilamino)etóxi]etóxi)acetil][3-(4Imidazolil)Propionil7,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2[4-(17-carboxeptadecanoilamino)-(carboximetilamino)acetilamino]etóxi)etóxi]acetilamino)etóxi]etóxi)acetil][Aib8,
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Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17carboxeptadecanoilamino)-3(S)Sulfopropionilamino]etóxi)etóxi]acetilamino)etóxi]etóxi)acetil][Aib8, Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17carboxeptadecanoilamino)-4(S)carboxibutirilamino]etóxi)etóxi]acetilamino)etóxi]etóxi)acetil][Gly8, Arg34] GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17carboxeptadecanoilamino)-4(S)carboxibutirilamino]etóxi)etóxi]acetilamino)etóxi]etóxi)acetil][Aib8, Arg34]GLP-1-(7-37)-amida; N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17carboxeptadecanoilamino)-4(S)carboxibutirilamino]etóxi)etóxi]acetilamino)etóxi]etóxi)acetil] [Aib8,
Arg34, Pro37]GLP-1-(7-37)amida; Aib8, Lys26(N-épsilon26-{2-(2-(2-(2[2-(2-(4-(pentadecanoilamino)-4carboxibutirilamino)etóxi)etóxi]acetil)etóxi) etóxi)acetil)}), Arg34)GLP-1 H(7-37)-OH; N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-carboxietil)-N-(17carboxieptadecanoil)amino]metil}benzoil)amino]etóxi) etóxi]acetilamino)etóxi]etóxi)acetil][Aib8, Arg34]GLP-1(7-37); N-alfa7formil, N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxieptadecanoil-amino)4(S)-carbóxi-butirilamino]etóxi)etóxi]acetilamino)etóxi]etóxi)acetil] [Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon2626-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17carboxeptadecanoilamino)-4(S)-carbóxibutirilamino]etóxi)etóxi]acetilamino)etóxi]etóxi)acetil][Aib8, Glu22,
Arg34] GLP-1-(7-37); N-épsilon26{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(15-(N((S)-1,3-dicarboxipropil) carbamoil)pentadecanoilamino)-(S)-4carboxibutirilamino] etóxi)etóxi] etóxi}etóxi)etóxi]etóxi}etóxi)etóxi]propionil} [Aib8, Arg34]GLP-1-(7-37); Népsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-carboxietil)-N-(17-carbóxiheptadecanoil)amino]metil}benzoil)amino](4(S)-carboxibutirilamino)etóxi) etóxi]acetilamino)etóxi]etóxi)acetil][Aib8, Arg34] GLP-1(7Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 19/57
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37); N-épsilon26-{(S)-4-carbóxi-4-((S)-4-carbóxi-4-((S)-4-carbóxi-4((S)-4-carbóxi-4-(19-carbóxinonadecanoilamino)butirilamino)butirilamino)butirilamino) butirilamino} [Aib8, Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-4-(17-carboxieptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutiril-[Aib8, Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-{3[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(17-carboxeptadecanoilamino)-4(S)carboxibutirilamino]etóxi)etóxi]etóxi} etóxi)etóxi]etóxi}etóxi)etóxi]propionil}[Aib8, Arg34]GLP-1-(7-37); Népsilon26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(17-carboxeptadecanoilamino)-4carboxibutirilamino) etóxi)etóxi]acetil)etóxi)etóxi)acetil)}[Aib8,22,27,30,35, Arg34, Pro37, Lys26] GLP-1 (7-37)amida; Népsilon26-[2-(2-[2-[4-(21-carboxiuneicosanoilamino)-4(S)carboxibutirilamino]etóxi]etóxi)acetil][Aib8, Arg34]GLP-1-(7-37); e Népsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-carboxiuneicosanoilamino)-4(S)carboxibutirilamino] etóxi)etóxi]acetilamino)etóxi]etóxi)acetil][Aib8,
Arg34]GLP-1-(7-37).
Agente de liberação: sal de ácido N-(8-(2hidroxibenzoil)amino)caprílico [00023] O agente de liberação empregado na presente invenção é um sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico. A Fórmula estrutural de N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato é mostrada na Fórmula (I).
OH (I) [00024] Em algumas modalidades, o sal de ácido N-(8-(2hidroxibenzoil)amino)caprílico compreende one cátion monovalente, dois cátions monovalentes ou um cátion divalente. Em algumas modalidades, o sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico é selecionado a partir do grupo consistindo no sal de sódio, sal de potássio e
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16/45 sal de cálcio de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico.
[00025] Os sais de N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato podem ser preparados empregando o método descrio em, por exemplo, WO 96/030036, WO 00/046182, WO 01/092206 ou WO 2008/028859.
[00026] O sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico pode ser cristalino e/ ou amorfo. Em algumas modalidades, o agente de liberação compreende o anidrato, monoidrato, diidrato, trihidrato, um solvato ou um terço de um hidrato do sal de ácido N-(8-(2hidroxibenzoil)amino) caprílico assim como as combinações destes. Em algumas modalidades, o agente de liberação é um sal de ácido N(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico como descrito em WO 2007/121318.
[00027] Em algumas modalidades, o agente de liberação é N-(8-(2hidroxibenzoil)amino)caprilato de sódio (referido aqui como SNAC), também conhecido como 8-(saliciloilamino) octanoato de sódio.
[00028] Em algumas modalidades, a quantidade do sal de ácido N(8-(2-hidroxibenzoil) amino)caprílico na composição é de pelo menos 0,6 mmol, tal como, selecionado a partir do grupo consistindo em pelo menos 0,65 mmol, pelo menos 0,7 mmol, pelo menos 0,75 mmol, de pelo menos 0,8 mmol, de pelo menos 0,8 mmol, pelo menos 0,9 mmol, pelo menos 0.95 mmol e pelo menos 1 mmol. Em algumas modalidades, a quantidade do sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino)caprílico na composição está na faixa de 0,6 a 2,1 mmol ou de 0,6 a 1,9 mmol. Em algumas modalidades, a quantidade do sal do ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino)caprílico na composição está na faixa de 0,7 a 1,7 mmol ou de 0,8 a 1,3 mmol. Em algumas modalidades, a quantidade do sal do ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico na composição é de até 2,1 mmol, tal como, selecionado a partir do grupo consistindo em até 2,1 mmol, até 2 mmol, até 1,9 mmol, até 1,8 mmol, até 1,7 mmol, até 1,6 mmol, até 1,5 mmol, até 1,4 mmol, até 1,3 mmol,
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17/45 até 1,2 mmol e até 1,1 mmol. Em algumas modalidades, a quantidade do sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico é de 1 mmol, tal como, 1,08 mmol.
[00029] Em algumas modalidades, a quantidade de SNAC na composição é de pelo menos 175 mg, tal como, uma quantidade selecionada a partir do grupo consistindo em pelo menos 200 mg, pelo menos 210 mg, pelo menos 220 mg, pelo menos 230 mg, pelo menos 240 mg, pelo menos 250 mg, pelo menos 260 mg, pelo menos 270 mg e pelo menos 280 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de SNAC na composição está na faixa de 175 a 575 mg, tal como, de 200 a 500 mg ou de 250 a 400 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de SNAC na composição é de até 575 mg, tal como, uma quantidade selecionada a partir do grupo consistindo em até 550 mg, até 525 mg, até 500 mg, até 475 mg, até 450 mg, até 425 mg, até 400 mg, até 375 mg, até 350 mg e até 325 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de SNAC na composição é de 300 mg.
[00030] Em algumas modalidades, a relação molar entre o agonista de GLP-1 e o agente de liberação na composição é de menos do que 10, tal como, de menos do que 5 ou de menos do que 1.
Composição [00031] A composição da presente invenção é uma composição sólida e é administrado por via oral.
[00032] Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. O termo excipiente como aqui utilizado se refere amplamente a qualquer outro componente que não o ingrediente terapêutico ativo (s). O excipiente pode ser uma substância inerte, uma substância inativa, e/ou uma substância que não medicinalmente ativo. O excipiente pode servir vários fins, por exemplo, como um transportador, veículo, material de enchimento, ligante, lubrificante, agente de deslizamento, agente de desintegração,
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18/45 agentes de controlo de fluxo, os retardadores de cristalização, solubilizantes, estabilizantes, corantes, aromatizantes, agentes tensioativos, emulsionantes e/ou para melhorar a administração, e/ou a absorção da substância ativa substância. Uma pessoa especialista na técnica pode selecionar um ou mais dos excipientes acima mencionados no que diz respeito às propriedades particulares desejadas da forma de dosagem oral sólida por experimentação de rotina e sem sobrecarga indevida. A quantidade de cada excipiente utilizado pode variar dentro de gamas convencionais na técnica. As técnicas e os excipientes que podem ser utilizados para formular formas farmacêuticas orais são descritos em Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6a edição, Rowe e outros Eds., American Pharmaceuticals Association e The Pharmaceutical Press, departamento de publicações da Royal Pharmaceutical Society of Great Britain ( 2009), e Remington: a Ciência e a Prática da Farmácia, edição 21, a Gennaro, Ed, Lippincott Williams & Wilkins (2005).. Em algumas concretizações dos excipientes podem ser selecionados a partir de ligantes, tais como polivinil pirrolidona (povidona), etc, cargas tais como celulose em pó, celulose microcristalina, derivados de celulose como hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose, fosfato de cálcio dibásico, amido de milho , amido pré-gelatinizado, etc, lubrificantes e/ou deslizantes tais como ácido esteárico, estearato de magnésio, o estearil fumarato de sódio, tribehenato de glicerol, etc, agentes de controlo de fluxo tal como silica coloidal, talco, etc; retardadores de cristalização, tais como Povidona, etc , solubilizantes, tais como Pluronic, povidona, etc, agentes corantes, incluindo corantes e pigmentos tais como óxido de ferro vermelho ou amarelo, dióxido de titânio, talco, etc, agentes de controlo do pH tais como ácido citrico, ácido tartárico, ácido fumárico, o citrato de sódio , fosfato dibásico de cálcio, fosfato dibásico de sódio, etc, surfatantes e emulsionantes, tais como Pluronic, polietilenoglicóis,
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19/45 carboximetilcelulose de sódio, e Hy hidrogenada polietoxilado de óleo de rícino, etc, e misturas de dois ou mais destes excipientes e/ou adjuvantes .
[00033] Em algumas modalidades, a composição compreende, pelo menos, 60% (w/w) de agente de entrega, a menos de 10% (w/w) ligante, 5-40% (w/w) de enchimento, e menos de 10% (w/w) lubrificante ou agente deslizante.
[00034] Em algumas modalidades, a composição compreende, pelo menos, 60% (w/w), tal como pelo menos 70% (w/w) ou, pelo menos, 75% (w/w), agente de entrega.
[00035] Em algumas modalidades, a composição compreende de 0,1-10% (w/w), tal como 0,2-4% (w/w) ou de 0,5-3% (w/w), do ligante. Em algumas modalidades, a composição compreende 1% (w/w) ou 2% (w/w) do ligante. A composição pode compreender um ligante, tais como povidona, amidos, celuloses e seus derivados, tais como celulose microcristalina, por exemplo, AVICEL PH da FMC (Phila-delphia, PA), hidroxipropilcelulose e celulose hidroxiletil METHOCEL celulose hidrox-ylpropylmethyl da Dow Chemical Corp (Midland, MI); sacarose, dextrose, xarope de milho, os polissacarídeos, e gelatina. O ligante pode ser selecionado de entre o grupo constituído por aglutinantes secos e/ou ligantes de granulação húmida. Aglutinantes secos adequados são, por exemplo, pó de celulose e de celulose microcristalina, tal como Avicel PH 102 e Avicel PH 200. Em algumas modalidades, a composição compreende Avicel, tais como Avicel PH 102. Os aglutinantes adequados para a granulação húmida ou de granulação a seco são o amido de milho, polivinilpirrolidona (povidon), copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo (copovidona), e derivados de celulose como hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e hidroxi-propylmethylcellulose. Em algumas modalidades, a composição compreende povidona.
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20/45 [00036] Em algumas modalidades, a composição compreende de 540% (w/w), tal como 10-30% (w/w) ou 5-25% (w/w), de material de enchimento. Em algumas concretizações a com-posição compreende 10.9% (w/w) ou 18% (w/w) de material de enchimento, ou compreende 19.5% (w/w) ou 20,5 (w/w) de agente de enchimento. O material de enchimento pode ser selecionado a partir de lactose, manitol, erythritol, sacarose, sorbitol, fosfato de cálcio, tais como fosfato de calciumhydrogen, celulose microcristalina, celulose em pó, o açúcar de confeiteiro, açúcar compressível, dextratos, dextrina e dextrose. Em algumas modalidades, a composição compreende a celulose microcristalina, tal como Avicel PH 102 ou Avicel PH 200.
[00037] Em algumas modalidades, a composição compreende de 0,1-10% (w/w) ou de 0,5-5% (w/w), como 1-3,5% (w/w) ou 1% (w/w), de lubrificante e/ou um agente de deslizamento. Em algumas modalidades, a composição compreende um lubrificante e/ou um agente deslizante, tal como talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, glicerilo ser-henate, polímeros de óxido de polietileno, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de magnésio, oleato de sódio, estearilfumarato de sódio , ácido esteárico, óleos vegetais hidrogenados, óxido de silício e/ou polietileno glicol. Em algumas modalidades, a composição compreende o estearato de magnésio.
[00038] Em algumas modalidades, a composição compreende um agente de desintegração, tal como glicolato de sódio amido, polacrilina de potássio, amido glicolato de sódio, crospovidon, croscarmelose, carboximetilcelulose de sódio ou amido de milho seco.
[00039] A composição pode compreender um ou mais surfactantes, por exem-plo um surfactante, pelo menos um surfactante, ou dois surfactantes diferentes. O termo surfactante se refere a todas as moléculas ou iões, que são constituídos por uma parte solúvel em água (hidrófila) e uma parte solúvel em gordura (lipofílica). O surfactante pode,
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21/45 por exemplo ser selecionado a partir do grupo consistindo de surfactantes aniónicos, catiónicos sur-factants, surfactantes não iónicos, e/ou surfactantes zwitteriónicos.
[00040] Ainda adicionalmente, a composição pode ser formulado como é conhecido na arte das formulações orais de compostos insulinotrópicas, p.ex. utilizando qualquer uma ou mais das formulações descritas no documento WO 2008/145728.
[00041] A composição também pode ser utilizado na formulação de sítio específico, controlada, sustentada, prolongada e prolongada, retardada, pulsátil, retardado, e/ou sistemas de entrega de droga de libertação lenta.
[00042] A composição do invento pode ser preparado tal como é conhecido na arte.
[00043] A composição pode ser administrada em várias formas de dosagem, por exemplo, como um comprimido, um comprimido revestido, de uma goma de mascar, uma cápsula, tais como cápsulas de gelatina dura ou mole ou um pó. A composição pode ainda ser composto ed em um transportador de droga ou o sistema de entrega da droga, por exemplo, , a fim de melhorar a estabilidade e/ou solubilidade ou melhorar ainda mais a biodisponibilidade. A composição pode ser uma composição seca por congelação ou seca por pulverização.
[00044] A composição pode estar na forma de um comprimido. Em algumas personificações mentos o peso da pastilha está no intervalo de 175 mg a 1000 mg, tal como na gama de 175-250 mg, 300-500 mg e 500-900 mg, ou tal como cerca de 200 mg, cerca 400 mg ou cerca de 700 mg. Em algumas concretizações, o peso da pastilha está no intervalo de 200 mg a 1000 mg, tal como na gama de 500-700 mg e 600-1000 mg, ou tal como cerca de 200 mg, cerca de 400 mg, cerca de 600 mg ou cerca de 800 mg.
[00045] Em algumas modalidades, a composição pode ser granula
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22/45 da antes de ser compactado. A composição pode compreender uma parte intragranular e extragranular uma parte, em que a parte intragranular foi granulada e a parte extragranular foi adicionado após a granulação. A parte intra-granular pode compreender o agonista de GLP-1, o agente de administrao e um ligante. Em algumas modalidades a parte intragranular compreende povidona. A parte extragranular pode compreender um agente de enchimento, um lubrificante e/ou um agente deslizante. Em algumas modalidades da parte extragranular compreende celulose microcristalina, tal como Avicel, por exemplo avicel PH120 ou avicel PH200. Em algumas modalidades da parte extragranular compreende estearato de magnésio.
[00046] Para se preparar uma mistura seca de material de formação de comprimidos, os vários componentes de são pesados, e em seguida, opcionalmente delumped combinados. A mistura dos componentes pode ser efetuada até uma mistura homogénea.
[00047] Se os grânulos são para ser usadas no material de comprimidos, grânulos podem ser produzidos de uma forma conhecida para um perito na arte, por exemplo utilizando métodos de granulação por via húmida conhecidos para a produção de grânulos composto ou quebradas grânulos. Métodos para a formação de grânulos edificadas podem operar continuamente e compreender, por exemplo, a pulverização simultânea da massa de granulação com a solução de granulação e secagem, por exemplo em um tambor granulador, em granuladores de panela, em moinhos de disco, em um leito fluidizado, por pulverização de secagem por pulverização ou solidificação, ou operar de forma descontínua, por exemplo em um leito fluidizado, em um leito fluidizado rotativo, em um misturador de lote, tal como um misturador de alto cisalhamento ou um misturador de baixo cisalhamento ou em um tambor de secagem por pulverização. Os métodos para a produção de grânulos quebrados, que podem ser realizados de
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23/45 forma descontínua e nos quais a massa de granulação forma em primeiro lugar um agregado húmido com a solução de granulação, o qual é subsequentemente triturado ou por outros meios formados em grânulos com o tamanho desejado e os grânulos pode então ser seca. Equipamento adequado para a etapa de granulação são misturadores planetários, misturadores baixos de cisalhamento, misturadores de alto cisalhamento, extrusoras e spheronizers, como um aparelho do Loedige empresas, Glatt, Diosna, Fielder, Collette, Aeschbach, Alexanderwerk, Ytron, Wyss & Probst, Werner & Pfleiderer, HKD, Loser, Fuji, Nica, Caleva e Gabler. Os grânulos também podem ser formados por meio de técnicas de granulação a seco em que o agente farmaceuticamente ativo é comprimido com os excipientes para formar moldes relativamente grandes, por exemplo, as lesmas ou fitas, que são cominutas por moagem, e o material do solo serve como o material de formação de comprimidos a ser posteriormente compactado. Equipamento adequado para granulação seca é um equipamento de compactação do rolo de Gerteis, como Gerteis MINI-PACTOR.
[00048] Para compactar o material de formação de comprimidos em uma forma de dosagem sólida oral, por exemplo um comprimido, pode ser utilizada uma prensa de comprimidos. Em uma prensa de comprimidos, o material de formação de comprimidos é preenchido (por exemplo, alimentados à força da gravidade ou alimentado) em uma cavidade de moldação. O material de formação de comprimidos é, então, compactado por um punção com a pressão. Posteriormente, o compacto resultado-ing ou tablet é ejetado da imprensa de comprimidos. O processo de compactação acima mencionado é subsequentemente aqui referida como compactação pro-cesso. Prensas de comprimidos adequados incluem, mas não estão limitados a, prensas de comprimidos e prensas de comprimidos rotativas excêntricas. Exemplos de prensas de comprimidos incluem, mas não estão limitados a, o
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Fette 102i (Fette GmbH), o Korsch XL100, Korsch PH 106 a prensa de comprimidos rotativa (Korsch AG, Alemanha), a EK-S comprimidos prensa excêntrica Korsch (Korsch AG Alemanha) eo Manesty F-Press (Manesty Ma-chines Ltd., Reino Unido).
[00049] Em algumas modalidades do método de preparação do comprimido com-prises a) granulação húmida de uma mistura que compreende o agonista de GLP-1, o agente de entre-ery e um ligante, b) opcionalmente, secagem do granulado húmido, c) mistura do secado granulados molhadas com, pelo menos, um enchimento e, pelo menos, um lubrificante ou um agente de deslizamento e, em seguida
d) compressão da mistura em comprimidos. A granulação pode ser uma granulação húmida ou uma granulação a seco.
[00050] O tempo de desintegração: Em algumas modalidades o tempo de desintegração do comprimido está na gama de 7 minutos a 15 minutos, tal como na faixa de 8 minutos a 13 minutos. O tempo de desintegração pode ser determinada utilizando um aparelho de ensaio Pharma teste PTZ AUTO desintegração. O aparelho de desintegração consiste em um cesto cremalheira prende 2 x 6 tubos de plástico, aberto na parte superior e infe-rior, a parte inferior do tubo é coberto por uma tela. Os comprimidos são colocados no interior dos tubos e na parte superior dos comprimidos são colocados discos de desintegração para a detecção automática. A cesta é imersa em 800 mL de água purificada, mantidas a 37 ° C, em uma proveta de 1L. Tempo para a completa desintegração é medido. Além disso, os comprimidos podem ser observadas visualmente para a superfície de comportamento erodindo durante o teste de desintegração.
[00051] Em algumas concretizações, o comprimido do invento codistribuições dos ingredientes ativos e do agente de entrega por erosão de superfície, pelo que os comprimidos torna-se menor e menor, com o tempo de dissolução, principalmente a partir da superfície de
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25/45 comprimidos não se desintegraram. Libertação simultânea: Em algumas modalidades, as composições mostram a libertação concomitante de agonista de GLP-1 e o agente de entrega a partir da superfície do comprimido. Isto pode ser testado por meio de inspecção visual durante o teste de desintegração, os comprimidos não têm a libertação concomitante de agonista de GLP-1 e o agente de entrega a partir da superfície do comprimido, o comprimido se quebrar em duas partes menores, durante os primeiros 8 minutos de desintegração teste.
[00052] Teste de dissolução: Outro teste para a libertação simultânea do agonista de GLP-1 e o agente de entrega é o teste de dissolução. Aqui, a taxa de aspecto brilhante (em percentagem) do agonista de GLP-1 e o agente de entrega é medido. O teste de dissolução pode ser realizada, como descrito no seguinte: dissolu-ção é realizada em um Varian 705 DS. A análise baseia-se no método de farmaco-Peia Ph Eur 2.9.3, Aparelho 2 (aparelho de Paddle). 100 mL de mini-vaso com mini-pás é utilizado, e da velocidade da pá é de 75 rpm. Após 120 minutos, a velocidade da pá é alterado para 250 rpm. O meio de dissolução utilizado para o ensaio de dis-solução é de 100 mL de 200 mM de KH2PO4 (contendo 0,07% de Tween 80, para evitar o GLP-1 agonista de furar a parede da casa de banho e a pá), com pH 6,8. As amostras são colhidas após 5, 15, 30, 45, 60, 120 e 135 minutos. O volume da amostra é de 2 mL, e a amostra é feita com uma seringa descartável. Depois de cada amostra é retirada, o mesmo volume (2 mL) do meio de dissolução é adicionada ao banho, de modo a manter o volume total de 100 mL de constante. A amostra é pressionado através de um filtro Millex ® mM-GV de 0,22. Finalmente, as amostras são analisadas para a concentração do agonista de GLP-1 e para a concentração do agente de entrega por UPLC.
[00053] Teste de Dureza: A dureza dos comprimidos é medido com um ensaio Pharma (33AA02), que mede a força necessária para romPetição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 30/57
26/45 per o comprimido, e o ensaio é com base no método de farmacopeia Ph Eur. 2.9.8.
[00054] O tratamento com uma composição de acordo com a presente invenção também pode ser combinada com uma ou mais substâncias farmacologicamente ativas adicionais, por exemplo selecionado a partir de agentes anti-diabéticos, agentes anti-obesidade, agentes de regulação do apetite, agentes anti-hipertensivos, agentes para o tratamento e/ou prevenção de complicações resultantes de ou associados diabetes e agentes para o tratamento e/ou prevenção de complicações e distúrbios resultantes de ou associadas obesidade . Exemplos destas substâncias farmacologicamente ativas são: insulina, sulfonilureias, biguanidas, meglitinidas, inibidores de glucosidase, antagonistas de glucagon, a DPP-IV (dipeptidil peptidase-IV), inibidores das enzimas hepáticas envolvidos na estimulação da gluconeogenese e/ou a glicogenólise, a captação de glucose no moduladores , compostos que alteram o metabolismo dos lípidos, tais como agentes antihiperlipidémicos como inibidores de HMG CoA (estatinas), polipéptidos inibidor gástrico (GIP análogos), compostos de diminuição da ingestão de alimentos, agonistas de RXR e os agentes que atuam sobre o canal de potássio ATP-dependente das células β-os; Colestiramina , colestipol, clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, sinvastatina, probucol, dextropropoxifeno, neteglinide, repaglinida; β-bloqueadores como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, o propranolol eo metoprolol, inibidores da ECA (enzima conversora da angiotensina), como benazepril, captopril , enalapril, fosinopril, lisinopril, alatriopril, quinapril e ramipril, bloqueadores do canal de cálcio tais como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem e verapamil, e abloqueadores, tais como a doxazosina, urapidil, prazosina e terazosina; CART (cocaína anfetamina transcrição) agonistas, antagonistas regulados neuropeptídeo Y (NPY), agonistas PYY, agonistas do recep
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27/45 tor Y2, Y4 agonits receptores, agonistas mistos Y2/Y4, MC4 (melanocortina 4), agonistas de orexina, antagonistas de TNF (fator de necrose tumoral), agonistas CRF ( fator liberador de corticotropina) agonistas, CRF BP (fator liberador de corticotropina binding protein) antagonistas, urocortin agonistas β 3 agonistas, oxyntomodulin e análogos, agonistas MSH (hormônio estimulante de melanócitos), MCH (hormônio melanócito-concentração) antagonistas CCK (colecistoquinina) agonistas, inibidores da recaptação da serotonina, serotonina e os inibidores da re-captação da noradrenalina, serotonina mista e compostos noradrenergic, 5HT (serotonina) agonistas, agonistas, antagonistas da bombesina galanina, hormônio do crescimento, hormônio do crescimento, liberando compostos agonistas TRH (hormônio liberador da tireotropina), UCP 2 ou 3 (desacoplamento proteínas 2 ou 3) moduladores, agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexin), inibidores de lipase/amilase, RXR (receptor de retinóide X) moduladores, TR β agonistas, antagonistas da histamina H3, agonistas polipeptídicos gástricas ou inibidoras análogos de antagonistas (GIP), gastrina e gastrina análogos.
[00055] Outras concretizações das composições da invenção são descritos na secção intitulada concretizações específicas, antes da secção experimental.
Indicações farmacêuticas [00056] A presente invenção também se relaciona com uma composição da invenção para utilização como um medicamento. Em modalidades particulares da composição da in-venção podem ser utilizados para os seguintes tratamentos de medicina, de preferência, todos respeitantes uma forma ou de outra ao diabetes:
(I) a prevenção e/ou tratamento de todas as formas de diabetes, tais como a hiper-perglycemia, diabetes tipo 2, a tolerância à glicose, diabetes tipo 1, diabetes não-insulino dependente, MODY (di
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28/45 abetes da maturidade do jovem), GES- diabetes gestacional, e/ou para a redução da HbA1C;
(Ii) a retardar ou prevenir a progressão da doença diabética, tal como a progressão da diabetes de tipo 2, retardando a progressão da tolerância à glicose diminuída (IGT) requerendo insulina para diabetes tipo 2, e/ou retardar a progressão da não requerendo insulina para diabetes tipo 2 insulina exigindo diabetes tipo 2;
(Iii) melhorar a função das células-β, tais como a redução da apoptose das células β, aumentando a função das células-β e/ou massa de células β, e/ou para restaurar a sensibilidade à glicose para as células-β;
(Iv) a prevenção e/ou tratamento de distúrbios cognitivos;
(V) a prevenção e/ou tratamento de distúrbios alimentares, como a obesidade, por exemplo, por diminuir a ingestão de comida, redução do peso corporal, suprimir o apetite, induzir a saciedade, tratamento ou prevenção de distúrbio da compulsão alimentar periódica, a bulimia nervosa e/ou obesidade induzida pela administração de um agente antipsicótico ou um esteróide, a redução da motilidade gástrica e/ou atrasar o esvaziamento gástrico ;
(Vi) a prevenção e/ou tratamento de complicações diabéticas, tais como neuropatia, incluindo neuropatia periférica, nefropatia, retinopatia ou;
(Vii) melhoria dos parâmetros lipídicos, tais como a prevenção e/ou tratamento de dislipidemia, baixando total de lipídeos séricos, redução de HDL, redução pequena, densa LDL, VLDL redução: diminuição de triglicérides; diminuir o colesterol HDL, aumentar, diminuir os níveis plasmáticos de lipoproteína A (Lp (a)) em um ser humano; inibindo a geração de uma apolipoproteína (apo (a)) in vitro e/ou in vivo;
(Iix) na prevenção e/ou tratamento de doenças cardiovasculares, tais como a síndrome X, aterosclerose, enfarte do miocárdio,
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29/45 doenças coronárias, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, uma doença cardíaca ou início precoce cardiovasculares, tais como a hipertrofia ventricular esquerda, doença da artéria coronária; essencial hipertensão; emergência hipertensiva aguda, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, tolerância ao exercício, insuficiência cardíaca crônica, arritmia, disritmia cardíaca, syn-cópia; atheroschlerosis, insuficiência cardíaca crônica leve, angina pectoris; cardíaca reoclusão by-pass; claudicação intermitente (atheroschlerosis oblitterens ), disfunção diastólica, e/ou disfunção sistólica;
(Ix) a prevenção e/ou tratamento de doenças gastrointestinais, tais como a síndrome do intestino inflamatório e síndrome do intestino delgado ou a doença de Crohn, dispepsia, e/ou úlceras gástricas;
(X) a prevenção e/ou tratamento de doenças graves, como o tratamento de um paciente criticamente doente, uma doença crítica poli-nefropatia (CIPNP) do paciente, e/ou um potencial paciente CIPNP, prevenção de doença ou o desenvolvimento de CIPNP crítica; prevenção , tratamento e/ou cura da síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS) em um paciente, e/ou para a prevenção ou redução do risco de um paciente que sofre de bateremia, septicemia, e/ou durante a hospitalização, o choque séptico e/ou;
(Xi) a prevenção e/ou tratamento da síndrome do ovário policístico (PCOS).
[00057] Em uma modalidade particular, a indicação é selecionado de entre o grupo consistindo de (i) - (iii) e (v) - (iix), tais como indicações (i), (ii), e/ou (iii), ou uma indicação (v), a indicação (vi), a indicação (VII), e/ou indicação (iix). Em uma outra modalidade particular, a indicação é (i). Em uma outra modalidade particular, a indicação é (v). Em uma modalidade ainda mais particular, a indicação é (iix). Em algumas formas de realizao as indicações são a diabetes tipo 2 e/ou
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30/45 obesidade
Outras Modalidades
1. Composição sólida para a administração oral, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um agonista de GLP-1 e um sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, em que a quantidade do referido sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico é de pelo menos 0,6 mmol.
2. Composição sólida para a administração oral, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um agonista de GLP-1 e um sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, em que a quantidade do referido sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico is de pelo menos 0,8 mmol.
Forma da composição
3. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida composição está na forma de um comprimido.
4. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimido tem um peso na faixa de 175 a 1000 mg.
5. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimido tem um peso na faixa de 200 a 800 mg.
6. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimido tem um peso selecionado a partir do grupo consistindo em 200 mg, tal como, 400 mg ou 700 mg.
7. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimido tem um peso selecionado a partir do grupo consistindo em 200 mg, 400 mg, 600 mg ou 800 mg.
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Sat de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico
8. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico compreende um cátion monovalente, dois cátions monovalentes ou um cátion divalente.
9. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico é selecionado a partir do grupo consistindo no sal de sódio, sal de potássio e sal de cálcio de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico.
10. Composição de acordo com qualquer uma das modali- dades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico é N-(8-(2hidroxibenzoil)amino)caprilato de sódio (SNAC).
Quantidade de sal de ácido N-(8-(2hidroxibenzoil)amino)caprílico
11. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade do referido sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico está na faixa de 0,6 a 2,1 mmol, tal como, de 0,6 a 1,9 mmol, de 0,7 a 1,7 mmol ou de 0,8 a 1,3 mmol.
12. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade do referido sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico é de pelo menos 0,6 mmol, tal como, selecionado a partir do grupo consistindo em pelo menos 0,65 mmol, pelo menos 0,7 mmol, pelo menos 0,75 mmol, pelo menos 0,8 mmol, pelo menos 0,8 mmol, pelo menos 0,9 mmol, pelo menos 0,95 mmol e pelo menos 1 mmol.
13. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade do
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32/45 referido sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico é de até 2,1 mmol, tal como, selecionado a partir do grupo consistindo em até 2,1 mmol, até 2 mmol, até 1,9 mmol, até 1,8 mmol, até 1,7 mmol, até 1,6 mmol, até 1,5 mmol, até 1,4 mmol, até 1,3 mmol, até 1,2 mmol e até 1,1 mmol.
14. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade do referido sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico é de 1 mmol, tal como, de 1,08 mmol.
15. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida composição compreende pelo menos 60 % (peso/ peso), tal como, pelo menos 70 % (peso/ peso) ou pelo menos 75 % (peso/ peso), do referido sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico.
Quantidade de SNAC
16. Composição de acordo com a modalidade 10, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade de SNAC é de pelo menos 175 mg, tal como, uma quantidade selecionada a partir do grupo consistindo em pelo menos 200 mg, pelo menos 210 mg, pelo menos 220 mg, pelo menos 230 mg, pelo menos 240 mg, pelo menos 250 mg, pelo menos 260 mg, pelo menos 270 mg e pelo menos 280 mg.
17. Composição de acordo com a modalidade 10, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade de SNAC é de até 575 mg, tal como, uma quantidade selecionada a partir do grupo consistindo em até 550 mg, até 525 mg, até 500 mg, até 475 mg, até 450 mg, até 425 mg, até 400 mg, até 375 mg, até 350 mg e até 325 mg.
18. Composição de acordo com a modalidade 10, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade de SNAC é de 300 mg. GLP-1
19. Composição de acordo com qualquer uma das modali
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33/45 dades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade do agonista de GLP-1 está na faixa de 0,01 mg a 100 mg.
20. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o agonista de GLP-1 compreende um substituinte.
21. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido substituinte compreende um ácido graxo ou um diácido graxo.
22. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido substituinte compreende um ácido graxo C16, C18 ou C20.
23. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido substituinte compreende um diácido graxo C16, C18 ou C20.
24. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido substituinte compreende a Fórmula (X)
O (X), em que n é pelo menos 13, tal como, n é 13, 14, 15, 16, 17, 18 ou 19.
25. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido substituinte compreende um ou mais ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanóico (OEG), tal como, dois OEG.
26. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o agonista de GLP-1 é GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-36)amida, exendina-4 ou um análogo seu compreendendo até 10 substituições, deleções, adições e/ ou inserções, em que o referido agonista de GLP-1 opcionalmente compre-
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34/45 ende um substituinte.
27. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o agonista de GLP-1 é GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-36)amida, exendina-4 ou um análogo seu compreendendo até 7 substituições, deleções, adições e/ ou inserções, em que o referido agonista de GLP-1 opcionalmente compreende um substituinte.
28. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o agonista de GLP-1 é GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-36)amida, exendina-4 ou um análogo seu compreendendo até 4 substituições, deleções, adições e/ ou inserções, em que o referido agonista de GLP-1 opcionalmente compreende um substituinte.
29. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o agonista de GLP-1 é GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-36)amida, exendina-4 ou um análogo seu compreendendo até 3 substituições, deleções, adições e/ ou inserções, em que o referido agonista de GLP-1 opcionalmente compreende um substituinte.
30. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o agonista de GLP-1 é semaglutida.
31. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade do agonista de GLP-1 está na faixa de 1 a 20 mg, tal como, na faixa de 5 a 20 mg, tal como, na faixa de 5 a 15 mg, tal como, 10 mg.
32. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade de GLP-1 está na faixa de 0,05 a 25 pmol, tal como, na faixa de 0,5 a 2,5 pmol.
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Outros excipients
33. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida composição compreende pelo menos um excipiente adicional farmaceuticamente aceitável.
34. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido excipiente é selecionado a partir de um ou mais do grupo consistindo em aglutinantes, enchimentos, desintegrantes e lubricantes e/ ou deslizantes.
35. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida composição compreende de 0,1 a 10 % (peso/ peso), tal como, de 0,2 a 4 % (peso/ peso) ou de 0,5 a 3 % (peso/ peso), de aglutinante.
36. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida composição compreende 1 % (peso/ peso) ou 2 % (peso/ peso) de aglutinante.
37. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido aglutinante é povidona.
38. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida composição compreende de 5 a 40 % (peso/ peso), tal como de 10 a 30 % (peso/ peso) ou de 5 a 25 % (peso/ peso), de enchimento.
39. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida composição compreende 10,9 % (peso/ peso) ou 18 %(peso/ peso) de enchimento, ou compreende 19,5 % (peso/ peso) ou 20,5 (peso/ peso) de enchimento.
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40. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido enchimento é avicel, tal como, avicel PH 102 ou avicel PH 200.
41. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida composição compreende de 0,1 a 10 % (peso/ peso) ou de 0,5 a 5 % (peso/ peso) lubricante e/ ou um deslizante.
42. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida composição compreende de 1 a 3,5 % (peso/ peso) ou 1 % (peso/ peso) lubricante e/ ou um deslizante.
43. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido excipiente é estearato de magnésio.
44. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida composição compreende pelo menos 60 % (peso/ peso) de agente de liberação, de menos do que 10 % (peso/ peso) de aglutinante, de 5 a 40 % (peso/ peso) de enchimento, e de menos do que 10 % (peso/ peso) de lubricante e/ ou deslizante.
Regime de administração
45. Uso da composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição é administrada oralmente.
Características funcionais
46. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido comprimido tem propriedades de erosão de superfície.
47. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido com
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37/45 primido tem co-liberação do agonista de GLP-1 e o agente de liberação como determinado pelo teste de liberação atual descrito aqui.
48. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido comprimido tem um tempo de desintegração na faixa de 7 a 15 minutos como determinado pelo teste de desintegração descrito aqui.
49. Composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido comprimido tem uma dureza de pelo menos 50 N como determinado pelo teste de dureza descrito aqui.
Uso como um medicamento
50. Uso de uma composição como definido em qualquer uma das modallidades anteriores, CARACTERIZADO pfato de ser na medicina.
51. Uso de uma composição como definido em qualquer uma das modallidades anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de ser para o tratamento de diabetes tipo 2 or obesidade.
52. Método para o tratamento de diabetes tipo 2 ou obesidade, CARACTERIZADO pelo fato de compreender a administração de uma composição como definido em qualquer uma das modalidades anteriores.
Exemplos
Exemplo 1 [00058] O objetivo do presente estudo foi avaliar a biodisponibilidade-habilidade oral em cães da raça beagle de uma série de composições que compreendem semaglutida e SNAC.
Método
Animais, dosagem e coleta de sangue [00059] Vinte e quatro do sexo masculino e 24 cães da raça beagle fêmeas, pesando 6-11 kg durante o período de estudo foram incluídos
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38/45 no estudo. Os cães foram doseados em jejum. As composições foram administradas por uma única dose oral aos cães, em grupos de quatro machos e quatro fêmeas. As amostras de sangue foram retiradas nos seguintes pontos temporais: pré-dose, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 192 e 240 horas após a administração.
[00060] O intravenosa solução (20 nmol/mL em uma solução de pH 7,4 contendo 0,1 mg/mL de Tween 20, 5,5 mg/mL de fenol, 1,42 mg/mL de Na2HPO4 e 14 mg/mL de pro-leno-glicol) foi dosado em um volume de dose de 0,1 mL/kg no mesmo cão colo-ny em um grupo de dosagem (n = 8). As amostras de sangue foram retiradas nos seguintes pontos temporais: pré-dose, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 192 e 240 horas após a administração. Preparação de Plasma [00061] Todas as amostras de sangue foram coletadas em tubos de ensaio contendo EDTA para a estabilização e mantidos em gelo até a centrifugação. O plasma foi separado do sangue total por centrifugação e o plasma foi armazenado a -20 ° C ou inferior, até análise. Análise das amostras de plasma [00062] Foi analisado o plasma para semaglutida usando uma luminescência Oxygen Imunoensaio Canalização (loci). O ensaio LOCI emprega contas doadores revestidas com estreptavidina e contas receptoras conjugados com uma ligação para a região centro-molecular de semaglutida anticorpo monoclo-nal. O outro anticorpo monoclonal, específico para um epitopo do terminal N, foi biotinilado. No ensaio os três reagentes foram combinados com o qual formam um semaglutida duas localizadas de imuno-complexo. A iluminação dos lançamentos complexos singlet átomos de oxigénio a partir das esferas dadoras que os canais para as esferas aceitadoras e quimiluminescência gatilho que foi medida no leitor de placas EnVision. A quantidade de luz é
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39/45 proporcional à concentração de semaglutida e o limite inferior de quantificação (LLOQ) no plasma foi de 100 pM.
Análise das Composições [00063] A quantidade de semaglutida e SNAC na composição foram como-Sayed utilizando um método de HPLC de fase reversa, com detecção UV a 230 nm, um gradiente linear de fase móvel composta de H2O desionizada: ácido trifluoroacético (TFA) (1000:1) (v/v) (A) e acetonitrilo: TFA (1000:1) (v/v) (B).
Cálculos farmacocinéticas [00064] Semaglutida dados de concentração de plasma foram submetidas a análise farmacocinética não-compartimental usando o software à base de PC Win-Nonlin, v 5.2 (Pharsight, Mountain View, CA. 94041, EUA). Para cada cão, a concentração plasmática máxima (Cmax) e o tempo para a concentração plasmática máxima (Tmax) foram lidos a partir das curvas de concentração no plasma tempo. Os seguintes parâmetros farmacocinéticos foram estimados: Área Sob a Curva ao infinito (AUCinf) e AUCinf/Dose (AUCinf/D). Biodisponibilidade (F) foi calculada como a fracção absorvida (em%) com base na dose normalizada AUC (AUCinf/D) após a administração oral e intravenosa. Resumo estatístico de resultados farmacocinéticos foram apresentados como média aritmética, com desvio padrão calculado, também para Tmax e plasma meia vida.
Tabela 1. Composição do comprimido expressa como por comprimido
Composição | A | B | C | D | E | F |
Semaglutida (mg) | 10 | 10 | 10 | 5 | 15 | 20 |
SNAC (mg) | 150 | 300 | 600 | 300 | 300 | 300 |
Povidona (mg) | 2 | 4 | 7 | 3.5 | 4 | 4 |
Extragra- Avicel PH nular 102 (mg) | 36 | 82 | 76 | 38 | 77 | 72 |
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Estearato de Magnésio (mg) | 2 | 4 | 7 | 3.5 | 4 | 4 | |
Peso do Comprimido (mg) | 200 | 400 | 700 | 350 | 400 | 400 |
[00065] Semaglutida foi preparado de acordo com o método descrito em WO2006/097537, Exemplo 4, e, subsequentemente, seca por congelação. SNAC foi pré-parados de acordo com o método descrito em WO2008/028859. As composi-ções foram preparados utilizando o seguinte processo de fabrico:
1) Os ingredientes foram selecionados em primeiro lugar através de um n ° 35 mesh;
2) semaglutida e SNAC foram geometricamente misturados em um almofariz e pilão;
3) Dissolveu-se povidona em água e a solução resultante foi utilizada para granular a mistura de semaglutida e SNAC;
4) Os grânulos foram secos a uma temperatura não superior a 40 ° C a um nível de 4% de humidade <; e
5) Os grânulos secos resultantes foram moídos por meio de uma malha N ° 35;
6) Por fim, os grânulos foram misturados com os ingredientes granulares adicionais (ver Tabela 1) e a mistura final foi comprimida em comprimidos, em que o compressão foi realizada a uma pressão de cerca de 4,4 kN ou superior.
[00066] A dureza do comprimido foi de mais de 50 N tal como determinado pelo Teste Pharma (33AA02), que mede a força necessária para romper o comprimido e o teste baseia-se no método da farmacopeia Ph Eur. 2.9.8.
Resultados
Tabela 2. Sumário dos parâmetros farmacocinéticos para semaglutida a partir da dosagem única dos comprimidos compreendendo 10 mg de
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41/45 semaglutida em combinação com 150 mg (A), 300 mg (B) ou 600 mg (C) SNAC.
Composição | SNAC (mg) | T max (h) | Cmax (pM) | AUCinf/D | F (%) |
A | 150 | 0.6 | 6222 | 0.62 | 0.17 |
B | 300 | 0.8 | 21871 | 2.335 | 0.63 |
C | 600 | 1.1 | 9972 | 1.09 | 0.29 |
[00067] Parâmetros farmacocinéticos calculados individuais e média (DP) após dose oral aparecem nas Tabelas 3-5 e após a administração intravenosa ad-ministração aparecem na Tabela 6.
Tabela 3. Os parâmetros farmacocinéticos para semaglutida após a dosagem oral de administração oral de uma combinação de 10 mg e 150 mg semaglutida SNAC (Composição A) a 4 de 4 cães machos e fêmeas Beagle.
Cão n° | Dose (nmol/kg ) | T max (h) | Cmax (pM) | AUCinf/D (h*kg*pmol/l/pmol ) | F (%) |
1025 | 285 | 1,5 | 38300 | 4,08 | 1,1 |
1026 | 548 | n.a. | 0 | 0 | 0 |
1027 | 278 | 0,2 | 228 | 0 | 0,00003 |
1028 | 338 | 2,0 | 3410 | 0,31 | 0,08 |
1029 | 246 | n.a. | 0 | 0 | 0 |
1030 | 244 | 0,2 | 2030 | 0,07 | 0,02 |
1031 | 223 | n.a. | 0 | 0 | 0 |
1032 | 254 | 0,5 | 5810 | 0,47 | 0,13 |
Média | 302 | 0,6 | 6222 | 0,62 | 0,17 |
SD | 105 | 0,5 | 13130 | 1,41 | 0,38 |
n.a.) não analisada
Tabela 4. Os parâmetros farmacocinéticos para semaglutida após a dosagem oral de administração oral de uma combinação de 10 mg e
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300 mg semaglutida SNAC (Composição B) e 4 do sexo masculino e 4 do sexo feminino cães Beagle.
Cão n° | Dose (nmol/kg ) | T max (h) | Cmax (pM) | AUCinf/D (h*kg*pmol/l/pmol ) | F (%) |
1033 | 294 | 0,5 | 5540 | 0,35 | 0,09 |
1034 | 301 | 2,0 | 72000 | 6,83 | 1,8 |
1035 | 276 | n.a. | 0 | 0 | 0 |
1036 | 258 | 1,5 | 21100 | 2,52 | 0,68 |
1037 | 239 | 2,0 | 70000 | 8,73 | 2,3 |
1038 | 261 | 0,7 | 4050 | 0,28 | 0,07 |
1039 | 223 | 0,5 | 2010 | 0,07 | 0,02 |
1040 | 249 | 0,2 | 271 | 0,00 | 0,0001 |
Média | 263 | 0,8 | 21871 | 2,35 | 0,63 |
SD | 26,7 | 0,5 | 31061 | 3,49 | 0,94 |
n.a.) não analisada
Tabela 5. Parâmetros farmacocinéticos para semaglutida seguindo a dosagem oral da combinação de 10 mg de semaglutida e 600 mg de SNAC (Composição C) para cães beagles 4 machos e 4 fêmeas.
Cão n° | Dose (nmol/kg ) | T max (h) | Cmax (pM) | AUCinf/D (h*kg*pmol/l/pmol ) | F (%) |
1041 | 262 | n.a, | 0 | 0 | 0 |
1042 | 278 | 0,5 | 1890 | 0,52 | 0,14 |
1043 | 265 | 3,0 | 261 | 0 | 0,0005 |
1044 | 265 | 0,7 | 1270 | 0,02 | 0,01 |
1045 | 251 | 1,5 | 48400 | 5,2 | 1,4 |
1046 | 285 | 2,0 | 22900 | 2,53 | 0,68 |
1047 | 226 | 0,7 | 4100 | 0,4 | 0,11 |
1048 | 248 | 0,7 | 953 | 0,01 | 0,004 |
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Média | 260 | 1,1 | 9972 | 1,09 | 0,29 |
SD | 18 | 0,5 | 17298 | 1,87 | 0,50 |
n.a.) não analisada
Tabela 6. Parâmetros farmacocinéticos para a semaglutida seguindo a dosagem intravenosa de 2 nmol/ kg de semaglutida para cães beagles 4 machos e 4 fêmeas.
Cão n° | Dose (nmol/kg) | T max (h) | Cmax (pM) | AUCinf/D (h*kg*pmol/l/pmol) |
1065 | 1980 | 0,5 | 31400 | 310 |
1066 | 1980 | 0,2 | 17400 | 227 |
1067 | 1980 | 0,2 | 28300 | 385 |
1068 | 1980 | 4,0 | 12900 | 384 |
1069 | 1980 | 0,2 | 28300 | 398 |
1070 | 1980 | 0,2 | 27400 | 383 |
1071 | 1980 | 0,2 | 31000 | 472 |
1072 | 1980 | 0,2 | 25700 | 418 |
Média | 1980 | 0,8 | 25300 | 372 |
SD | 0 | 1,3 | 6638 | 73,8 |
n.a.) não analisada
Tabela 7. Sumário dos parâmetros farmacocinéticos para a semaglutida a partir da dosagem única da composição compreendendo 300 mg de SNAC em combinação com 5, 10, 15 ou 20 mg de semaglutida.
Composição | SNA C (mg) | Semaglutida (mg) | Tmax (h) | Cmax (pM) | AUCinf/D | F (%) |
D | 300 | 5 | 0,5 | 4446 | 1,22 | 0,33 |
B | 300 | 10 | 0,8 | 21871 | 2,33 | 0,63 |
E | 300 | 15 | 1,0 | 42612 | 4,61 | 1,2 |
F | 300 | 20 | 1,3 | 9603 | 5,09 | 1,4 |
Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 48/57
44/45
Tabela 8. Parâmetros farmacocinéticos para semaglutida seguindo a dosagem oral da combinação de 5 mg de semaglutida e 300 mg de SNAC (Composição D) para cães beagles 4 machos e 4 fêmeas.
Cão n° | Dose (nmol/kg ) | T max (h) | Cmax (pM) | AUCinf/D (h*kg*pmol/l/pmol ) | F (%) |
1049 | 123 | 1 | 4490 | 1,54 | 0,41 |
1050 | 153 | 0,7 | 4420 | 0,5 | 0,13 |
1051 | 114 | 1 | 1720 | 4,27 | 1,1 |
1052 | 131 | 0,2 | 2390 | 0,52 | 0,14 |
1053 | 119 | 0,5 | 1860 | 0,31 | 0,08 |
1054 | 131 | 0,2 | 575 | 0,03 | 0,01 |
1055 | 113 | 0,7 | 3210 | 0,45 | 0,12 |
1056 | 107 | 0,5 | 1420 | 2,16 | 0,58 |
Média | 124 | 0,5 | 4446 | 1,22 | 0,33 |
SD | 15 | 0,5 | 5335 | 1,42 | 0,38 |
Tabela 9. Parâmetros farmacocinéticos para semaglutida seguindo a dosagem oral da combinação de 15 mg de semaglutida e 300 mg de SNAC (Composição E) para 6 cães beagles.
Cão n° | Dose (nmol/kg ) | T max (h) | Cmax (pM) | AUCinf/D (h*kg*pmol/l/pmol ) | F (%) |
1067 | 318 | 1 | 56500 | 5,18 | 1,4 |
1068 | 393 | 1,5 | 61000 | 4,75 | 1,3 |
1069 | 322 | 1 | 15100 | 1,23 | 0,3 |
1070 | 341 | 0,5 | 2090 | 0 | 0,01 |
1071 | 283 | 2,5 | 11400 | 16,00 | 4,3 |
1072 | 312 | 0,5 | 6980 | 0,47 | 0,1 |
Média | 328 | 1,0 | 42612 | 4,61 | 1,2 |
SD | 37 | 0,8 | 43118 | 6,00 | 1,6 |
Petição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 49/57
45/45
Tabela 10. Parâmetros farmacocinéticos para semaglutida seguindo a dosagem oral da combinação de 20 mg de semaglutida e 300 mg de SNAC (Composição F) para cães beagles 4 machos e 4 fêmeas.
Cão n° | Dose (nmol/kg ) | T max (h) | Cmax (pM) | AUCinf/D (h*kg*pmol/l/pmol ) | F (%) |
1057 | 588 | 1 | 197000 | 9,60 | 2,6 |
1058 | 619 | 1,5 | 144000 | 7,11 | 1,9 |
1059 | 508 | 1,5 | 77400 | 4,45 | 1,2 |
1060 | 519 | 1,5 | 91900 | 5,18 | 1,4 |
1061 | 519 | 2 | 70400 | 4,72 | 1,3 |
1062 | 519 | 1,5 | 155000 | 9,09 | 2,4 |
1063 | 460 | 0,7 | 1620 | 0,01 | 0,004 |
1064 | 487 | 1,5 | 11500 | 0,61 | 0,16 |
Média | 527 | 1,3 | 93603 | 5,09 | 1,4 |
SD | 52 | 0,5 | 68667 | 3,52 | 0,95 |
Conclusão [00068] Surpreendentemente, os comprimidos compreendendo 300 mg de SNAC mostraram biodisponibilidade melhorada no estudo atual em relação aos comprimidos compreendendo 150 mg ou 600 mg de SNAC.
Claims (17)
- REIVINDICAÇÕES1. Composição sólida para administração oral, caracterizada pelo fato de que compreende um agonista de GLP-1 e um sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, sendo que a quantidade do referido sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico é de pelo menos 0,6 ou de pelo menos 0,8 mmol; e sendo que o referido agonista de GLP-1 é semaglutida.
- 2. Composição sólida para administração oral, caracterizada pelo fato de que compreende um agonista de GLP-1 e um sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, e que compreende pelo menos 60% (p/p), tal como pelo menos 70% (p/p) ou pelo menos 75% (p/p), do referido sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico; e sendo que o referido agonista de GLP-1 é semaglutida.
- 3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que está na forma de um comprimido.
- 4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o referido sal de ácido N(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico compreende um cátion monovalente, dois cátions monovalentes ou um cátion divalente.
- 5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o referido sal de ácido N(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico é selecionado do grupo consistindo no sal de sódio, sal de potássio e sal de cálcio de ácido N-(8-(2hidroxibenzoil)amino)caprílico.
- 6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a quantidade do referido sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico está na faixa de 0,6 a 2,1 mmol, tal como, de 0,6 a 1,9 mmol, de 0,7 a 1,7 mmol ou de 0,8 a 1,3 mmol.
- 7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindiPetição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 51/572/3 cações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o referido sal de ácido N(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico é N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato de sódio (SNAC).
- 8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a quantidade de SNAC é de pelo menos 175 mg, tal como uma quantidade selecionada do grupo consistindo em pelo menos 200 mg, pelo menos 210 mg, pelo menos 220 mg, pelo menos 230 mg, pelo menos 240 mg, pelo menos 250 mg, pelo menos 260 mg, pelo menos 270 mg e pelo menos 280 mg.
- 9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a quantidade de SNAC é de até 575 mg, tal como uma quantidade selecionada do grupo consistindo de até 550 mg, até 525 mg, até 500 mg, até 475 mg, até 450 mg, até 425 mg, até 400 mg, até 375 mg, até 350 mg e até 325 mg.
- 10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a quantidade de SNAC é 300 mg.
- 11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a quantidade do agonista de GLP-1 está na faixa de 0,01 mg a 100 mg.
- 12. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a quantidade do agonista de GLP-1 está na faixa de 1 a 20 mg, tal como na faixa de 5 a 20 mg, tal como na faixa de 5 a 15 mg.
- 13. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que a quantidade de GLP-1 está na faixa de 0,05 a 25 pmol, tal como, na faixa de 0,5 a 2,5 pmol.
- 14. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que o comprimido apresentaPetição 870190075717, de 06/08/2019, pág. 52/573/3 um peso na faixa de 175 a 1000 mg, tal como, na faixa de 200 a 800 mg.
- 15. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um excipiente adicional farmaceuticamente aceitável.
- 16. Uso de uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é em medicina.
- 17. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que é para o tratamento de diabetes tipo II ou obesidade.
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