CN102027007A - 长效的y2和/或y4受体激动剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其衍生以一个或多个包括远端的四唑或羧酸基团的血清白蛋白结合侧链。此外，本发明涉及其组合物和治疗响应于Y受体调节的状况的方法。

Description

长效的Y2和/或Y4受体激动剂
技术领域
本发明涉及治疗性肽的领域，即新的延长肽衍生物如肽YY(PYY)和胰多肽(PP)衍生物。
背景技术
PYY是在膳食期间由小肠末端和结肠中的L-细胞释放的。PYY激活了Y1、Y2和Y5受体亚型。已知肽PYY在胃肠(GI)道中具有末梢作用并且还主要起饱腹感信号的作用。PYY以PYY(1-36)的形式释放但分解为PYY(3-36)，其占循环PYY的约50％。负责分解的酶是二肽基肽酶IV(DPPIV)。PYY(3-36)显示出对Y2受体的选择性，相比于Y1、Y4和Y5受体而言。
PP是由胰岛中的内分泌细胞分泌的激素并且通过食物摄入刺激释放。它优选地用作Y4受体的激动剂，但也展示一些对Y5受体的亲合力。已知PP降低了食物-摄入并且潜在地提高能量消耗。Y2和Y4受体亚型被认为是重要的食物摄入调节剂。
相对于Y1和Y5受体对单独的Y2或Y4具有选择性的激动剂或者相对于Y1和Y5受体对Y2和Y4受体两者具有选择性的激动剂对于治疗状况如肥胖来说被认为是有益的。在设计这样的肽药物中，重要的是对Y1的激动作用较低，因为这将导致不需要的副作用(例如，提高的血压)。此外，Y5受体的激活是不需要的，因为这将提高食物摄入。然而，Y5受体是在CNS的区域中表达的，其中没有期待循环肽获得通道(access)。
因此，由于相对宽的受体结合专一性，作为用于药用药物来说，PYY和PP不是最佳的。除Y2受体之外，PYY将作用于Y1和Y5受体，而除Y4受体之外，PP将作用于Y5受体。另外，PYY(3-36)和PP快速分解并且显示出次优的药物动力学性能，因此，肽不得不至少每天一次或每天两次给药。PYY(3-36)的半衰期已经被报道在猪中为＜30分钟(Ito T等，Journal of Endocrinology(2006)，191，pp113-119)，而PP的半衰期已经被报道在人中为7分钟(Adrian T.E.等，Gut(1978)，19，pp907-909)。
对于治疗对Y受体调节响应的状况如肥胖来说，将吸引人的是使用独自地对Y受体亚型Y2或Y4专一性的PYY或PP类似物，或者同时作用于受体亚型Y2和Y4两者的类似物，并且还重要地显示出延长的药物动力学性能和本身可被用于具有比人PYY，PYY(3-36)或PP肽低的给药频率的剂量制度。
附图说明
图1A：在PYY(3-36)和PYY类似物的给药后，在C57BL小鼠中的对食物摄入(BioDAQ)的影响。所测试的化合物是赋形剂，SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：4。剂量是1μmol/kg s.c.oid。
图1B：如图1A所述的在PYY类似物的给药后在C57BL小鼠中对食物摄入(BioDAQ)的影响，但使用不同的统计方法来表示。
图2：在以1μmol/kg s.c的剂量给药SEQ ID NO：2(hPP(1-36))和PP类似物SEQ ID NO：29和SEQ ID NO：30后在瘦的C57BL小鼠中对食物摄入(BioDAQ)的影响。
图3：在以0.03和0.1μmol/kg s.c的剂量给药SEQ ID NO：43后在C57BL小鼠中对食物摄入(BioDAQ)的影响。
图4：在以0.3和1.0μmol/kg s.c的剂量给药SEQ ID NO：23后在瘦的C57BL小鼠中对食物摄入(BioDAQ)的影响。
图5：在以0.1、0.3和1.0μmol/kg s.c的剂量给药SEQ ID NO：40后在瘦的C57BL小鼠中对食物摄入(BioDAQ)的影响。
图6：在以0.3和1.0μmol/kg s.c的剂量给药SEQ ID NO：3后在ob/ob小鼠中体重的变化。
图7：以0.3和1.0μmol/kg s.c的剂量用SEQ ID NO：3治疗第14天时在ob/ob小鼠中自基线的百分比重量变化。
图8：在迷你猪中的药物动力学曲线的测定。所测试的化合物是SEQID NO：3。剂量是6nmol/kg i.v。
图9：在以1.0μmol/kg s.c的剂量给药SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58和SEQ ID NO：59后在瘦的C57BL小鼠中对食物摄入(BioDAQ)的影响。
图10：在以1.0μmol/kg s.c的剂量给药SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：46和SEQ ID NO：55后在瘦的C57BL小鼠中对食物摄入(BioDAQ)的影响。
图11：在黑暗开始前在瘦的大鼠中以1.0μmol/kg的剂量单s.c.给药SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58和SEQ ID NO：59后对食物摄入的影响。
发明内容
本发明涉及一种PYY或PP肽衍生物或其类似物，其中肽主链的至少一种氨基酸残基和/或N-和/或C-末端衍生以由A-B-C-D-、A-C-D-、A-B-C-或A-C-定义的血清白蛋白结合侧链，其中
A-是
其中p选自10、11、12、13、14、15和16和d选自0、1、2、3、4和5，
并且-B-选自
其中x选自0、1、2、3和4，和y选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12；
或者A-是
Figure BPA00001256109100033
其中n选自12、13、14、15、16、17、18和19，
并且-B-选自
Figure BPA00001256109100041
其中x选自0、1、2、3和4；和
-C-选自
Figure BPA00001256109100042
其中b和e各自独立地选自0、1和2，和c和f各自独立地选自0、1和2，前提是
当c是0时，b是1或2，
当c是1或2时，b是0，
当f是0时，e是1或2，
当f是1或2时，e是0，和
前提是当A-是时，-C-可以删除；和
-D-连接到所述氨基酸残基并且是间隔基团。
在一个方面中，本发明涉及一种组合物，其包括如本文中定义的PYY或PP肽衍生物或者其类似物和一种或多种药用赋形剂。
在一个方面中，本发明涉及通过给药如前述实施方案任一个中所定义的PYY或PP肽衍生物或者其类似物治疗响应于Y受体调节的状况的方法。
在一个方面中，本发明涉及如本文中定义的PYY或PP肽衍生物或者其类似物用于制备治疗响应于Y受体调节的状况如肥胖或者肥胖相关的疾病，例如食物摄入减少和/或能量消耗增加用的药物的用途。
在一个方面中，本发明涉及如本文中定义的PYY或PP肽衍生物或者其类似物用于在哺乳动物中给药的用途，其中所述衍生物显示出相比于人PP和PYY化合物延长的性能。
具体实施方式
延长的药物动力学性能可以通过体内将感兴趣的肽药物连接到血清白蛋白来实现。这种连接可以是共价的或者非共价的。通过将脂肪酸或者其类似物连接到感兴趣的肽，其可以非共价地结合到白蛋白。本发明描述了具有被连接的新的侧链的肽的设计，其坚固地结合到白蛋白并且延长肽药物的作用时间，结果肽药物仅仅必须每天一次或者每周一次服药。
本文中所述的脂肪酸白蛋白结合剂相比而言在结构上不同于以前公开的脂肪酸白蛋白结合剂，因为这些新的脂肪酸类似物显示出末端的羧基或四唑基团。相比于显示出甲基的脂肪酸来说，这增加白蛋白结合10倍多。这导致了这样的肽类似物，其是显著更加延长的并且将显示出每周一次剂量分布。
以前已经描述了酰化的肽，如(WO 95/07931)和Liraglutide(WO 98/08871)。然而，适用于以比每日一次给药更低频率的给药的PYY或PP的类似物将要求结合到血清白蛋白以便高于由上述蛋白和肽所例证的。
在一个方面中，本发明提供了具有改进的PK特性(PK profile)的PYY或PP肽衍生物或者其类似物。在一个方面中，本发明了提供了PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其具有白蛋白结合侧链，任选地通过合适的间隔基团连接，显示出延长的制备，使得它们适用于以每日一次或更低的频率给药，如以每周一次，每月两次，或每月一次剂量制度给药。本发明的白蛋白结合柄部(albumin binding handle)具有远端的羧酸或四唑基团。在一个方面中，白蛋白结合柄部(albumin binding handle)包括脂肪族二酸。在一个方面中，白蛋白结合柄部(albumin binding handle)是脂肪族二酸。
在一个方面中，本发明提供了具有高亲合力白蛋白结合效果的PYY或PP肽衍生物或者其类似物。在一个方面中，高亲合力白蛋白结合效果定义为，相对于人PYY，PYY(3-36)或PP肽或其非酰化的类似物，根据本发明的PYY或PP肽衍生物或其类似物的白蛋白结合高达至少10倍，如至少20倍，至少50倍，或至少100倍。
在一个方面中，本发明提供了PYY或PP肽衍生物，其具有改进的生物利用率，相比于在文献中其它地方所描述的其它类似物，如人PYY，PYY(3-36)或PP肽或其非酰化的类似物而言的。在一个方面中，本发明提供了PYY或PP肽衍生物，与在文献中其它地方描述的其它类似物，如人PYY，PYY(3-36)或PP肽或其非酰化的类似物不同，其具有改进的口服生物利用率。
在一个方面中，本发明提供了PYY或PP肽衍生物或者其类似物，与在文献中其它地方描述的其它类似物，如人PYY，PYY(3-36)或PP肽或其非酰化的类似物不同，其具有改进的酶稳定性。
术语“激动剂”是指激活目标受体并且引起由所述受体的内源性激动剂所引起的体内或体外影响中的一种或多种的任何化合物。
肽的“延长的性能”是肽的延长的延续性作用，这导致以较低频率定量给药，例如，每日一次或者每周一次剂量方案。根据本发明的PYY或PP肽衍生物或其类似物的延长的性能可以表示为相比于人PYY，PYY(3-36)或PP肽或其非酰化的类似物，延长的血浆半衰期或延长的生物活性。在一个方面中，本发明的化合物的延长是通过在s.c.或i.v.给药给动物如健康的猪，使用如本文中所述的方法，如迷你猪PK分析，监控其在血浆中的浓度来测定的。为比较，还接着测量了s.c.或i.v.给药后人PYY、PYY(3-36)、PP肽或其非酰化的类似物在血浆中的浓度。同样地，可以测定本发明的其它PYY、PYY(3-36)或PP化合物的延长。在一个方面中，本发明的化合物的延长是通过在s.c.给予化合物后，在生物学分析如在小鼠中食物摄入的分析，例如禁食诱发的重新喂料分析中监控化合物的效果的延续性测定的。为比较，还接着测量了s.c.给药后人PYY(3-36)、PP肽或其非酰化的类似物的效果的延续性。
术语“人PYY”和“hPYY”或“人PP”和“hPP”意图分别是指根据SEQID NO：1的PYY(1-36)，或备选地根据SEQ ID NO：1并且删除位置1和2中的N末端氨基酸的PYY(3-36)，和根据SEQ ID NO：2的PP(1-36)。在一个方面中，术语PYY意图是指人PYY。在一个方面中，术语PP意图是指人PP。
肽YY(PYY)和胰腺肽(PP)
肽YY(PYY)和胰腺肽(PP)都属于神经肽Y(NPY)也属于其的PP-折叠家族的肽中的组。它们全部是同源的并且天然地分泌为具有C-末端酰胺的36个氨基酸肽。它们的特征在于共同的立体折叠(fold)，PP-折叠，其被认为是一种很稳定的结构。人PYY(1-36)和人PP(1-36)的氨基酸序列分别示于SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2中。
PYY对Y2受体的专一性的决定因素主要位于肽的C-末端部分。PYY对Y1受体的专一性的决定因素位于N-和C-末端两者。天然存在的肽PYY(3-36)是相比于Y1对Y2相对选择性的并且这种肽目前处于临床试验中。
PP是对Y4受体选择性的并且这种专一性的决定因素主要地位于N-末端部分。相比于PYY，PP的C-末端部分的主要区别在于一个重要的残基。在PP中，位置34是脯氨酸残基(Pro34)，而在PYY中，该残基是Gln(Gln34)。众所周知Pro34突变为Gln34，除Y4专一性外，PP将变成Y2选择性的。(J.
Figure BPA00001256109100071
et al，1990，Eur.J.Pharm 186，105-114)。这种双重作用机理已经显示出产生对食欲调整的有益的益处并且由此是肥胖的潜在治疗方法。
PP-折叠肽受体
在一个方面中，本发明涉及PYY或PP肽衍生物或其类似物，其相比于Y1、Y2和Y5受体是Y4受体选择性的并且具有延长的药物动力学性能。在一个方面中，本发明涉及PYY或PP肽衍生物或其类似物，其相比于Y1、Y4和Y5受体是Y2受体选择性的并且具有延长的药物动力学性能。在一个方面中，本发明涉及PYY或PP肽衍生物或其类似物，其相比于Y1和Y5受体是Y2和Y4受体选择性的并且具有延长的药物动力学性能。
在一个方面中，肽相比于其它受体是特定的受体选择性的是指这样的肽，其显示出，如在受体功能分析如钙动员分析中体外测量的，并且通过EC50值比较的，对一种Y受体相比于其它Y受体高达至少10倍，如至少20倍，至少50倍，或至少100倍的效力。
基于在动物模型中和在人中这些肽中的某些的所显示出的效果和基于肥胖的人具有低基础水平的PP和PYY以及这些肽的较低的膳食响应的事实，已经建议PP-折叠肽或其类似物用于治疗肥胖和相关的疾病。此外，Y2和Y4激动剂已经显示出在胃肠(GI)道中具有抗分泌和促吸收(pro-absorptive)的效果。已经建议在治疗许多胃肠机能紊乱中Y2和Y4激动剂的潜在应用
对于治疗响应于Y4受体调节的状况来说，如肥胖和肠的高分泌，将令人期望的是使用延长的Y4受体选择性激动剂。PP的相对短的半衰期限制这种肽的治疗应用，因为稳定的暴露水平将要求频繁的定量给药，这对于患者来说将是非常麻烦的。因为Y1受体激活可引起心血管副作用并且Y2受体激活可引起剂量限制恶心和呕吐，因此将令人期望的是保留PP的Y4受体选择性。
对于治疗响应于Y2受体调节的状况来说，如肥胖和肠的高分泌，将令人期望的是使用延长的Y2受体选择性激动剂。PYY(3-36)的相对短的半衰期限制这种肽的治疗应用，因为稳定的暴露水平将要求频繁的定量给药，这对于患者来说将是非常麻烦的。因为Y1和Y5受体激活可引起心血管副作用并且Y4受体激活可引起迄今为止未知的副作用，因此将令人期望的是保留PYY(3-36)的Y2受体选择性。
对于治疗响应于Y2和Y4受体调节的状况来说，如肥胖和肠的高分泌，将令人期望的是使用延长的双重作用的Y2和Y4受体选择性激动剂，因为相比于单独的Y2或Y4受体的激活，从Y2和Y4受体的同时激活可以获得附加效应。
PYY或PP肽的类似物
关于肽如本文中使用的术语“类似物”是指一种改性的肽，其中肽的一个或多个氨基酸残基已经被其它氨基酸残基取代和/或其中一个或多个氨基酸残基已经从肽删除和/或其中一个或多个氨基酸残基已经被添加到肽和/或其中肽的一个或多个氨基酸残基已经被改性。氨基酸残基的这样的添加或删除可以在肽的N-末端和/或在肽的C-末端发生。使用简单命名法来描述根据本发明的化合物，例如，[Gln34]hPP(2-36)命名了人PP的类似物，其中在位置34中天然存在的脯氨酸已经置换为Gln并且在位置1中的天然存在的丙氨酸已经被删除。肽可以衍生自脊椎动物，如人，小鼠，绵羊，山羊，母牛，或马。术语“脊椎动物”是指脊椎动物亚门，脊索动物门的原始分支，的成员，其包括鱼，两栖动物，爬行动物，鸟，和哺乳动物，其全部的特征在于分段的脊柱和明显区分的头部。术语“哺乳动物”是指人以及拥有哺乳纲中的适应性机能的动物界的全部其它温血成员，例如，结伴哺乳动物，动物园哺乳动物，和食物-来源哺乳动物。结伴哺乳动物(companion mammals)的一些实例是犬科(例如狗)，猫科(例如猫)和马；食物-来源哺乳动物的一些实例是猪，牛，绵羊等。在一个方面中，哺乳动物是人或结伴哺乳动物(companion mammals)。在一个方面中，哺乳动物是人，男性或女性。
如本文中使用的术语“多肽”和“肽”是指由至少5个由肽键连接的组成氨基酸组成的化合物。全部的没有说明旋光异构体的氨基酸将应理解为是指L-异构体。然而，在本发明的范围内还预期了氨基酸中的一种或多种的D-氨基酸残基。
根据本发明的肽的组成氨基酸可以来自由遗传密码编码的氨基酸的组并且它们可以是未由遗传密码编码的天然氨基酸，以及合成氨基酸。未由遗传密码编码的天然氨基酸例如是γ-羧基谷氨酸，鸟氨酸，磷酸丝氨酸，D-丙氨酸和D-谷氨酰胺。合成氨基酸包括通过化学合成制造的氨基酸，即由遗传密码编码的氨基酸的D-异构体如D-丙氨酸和D-亮氨酸，Aib(α-氨基异丁酸)，Abu(α-氨基丁酸)，Tle(叔丁基甘氨酸)，β-丙氨酸，3-氨甲基苯甲酸，邻氨基苯甲酸。
22种蛋白氨基酸是：丙氨酸，精氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，半胱氨酸，胱氨酸，谷氨酰胺，谷氨酸，甘氨酸，组氨酸，羟基脯氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸，酪氨酸，缬氨酸。
因此非蛋白氨基酸是这样的部分，其可以通过肽键被引入到肽中但不是蛋白氨基酸。实例是γ-羧基谷氨酸，鸟氨酸，磷酸丝氨酸，D-氨基酸如D-丙氨酸和D-谷氨酰胺，合成的非蛋白氨基酸包括通过化学合成制造的氨基酸即由遗传密码编码的氨基酸的D-异构体如D-丙氨酸和D-亮氨酸，Aib(α-氨基异丁酸)，Abu(α-氨基丁酸)，Tle(叔丁基甘氨酸)，3-氨甲基苯甲酸，邻氨基苯甲酸，去氨基-组氨酸，氨基酸的β类似物如β-丙氨酸等等，D-组氨酸，去氨基-组氨酸，2-氨基-组氨酸，β-羟基-组氨酸，高组氨酸，Nα-乙酰-组氨酸，α-氟甲基-组氨酸，α-甲基-组氨酸，3-吡啶基丙氨酸，2-吡啶基丙氨酸或4-吡啶基丙氨酸，(1-氨基环丙基)羧酸，(1-氨基环丁基)羧酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，(1-氨基环庚基)羧酸，或(1-氨基环辛基)羧酸。
用于本发明的非天然的氨基酸包括，例如，硫基酪氨酸，鸟氨酸，3-巯基苯基丙氨酸，3-或4-氨基苯基丙氨酸，3-或4-乙酰基苯基丙氨酸，2-或3-羟基苯基丙氨酸(o-或m-酪氨酸)，羟基甲基甘氨酸，氨基乙基甘氨酸，1-甲基-1-巯基乙基甘氨酸，氨基乙基硫基乙基甘氨酸和巯基乙基甘氨酸。可用于本发明的许多非天然的氨基酸是市售可得的。其它的可以通过本领域已知的方法来制备。
在一个方面中，本发明的肽在长度上具有至少34个氨基酸。在其它实施方案中，肽可以在长度上具有至少21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33个氨基酸。进一步，在一个方面中，本发明的肽仅仅包括天然的L-氨基酸残基和/或改性的天然的L-氨基酸残基。备选地，在一个方面中，本发明的肽不包括非天然的氨基酸残基。
在本发明的实施方案中，与PYY(SEQ ID NO：1)或PP(SEQ ID NO：2)相比，最大17个氨基酸已经被改性。在本发明的实施方案中，与PYY(SEQ ID NO：1)或PP(SEQ ID NO：2)相比，最大15个氨基酸已经被改性。在本发明的实施方案中，与PYY(SEQ ID NO：1)或PP(SEQ ID NO：2)相比，最大10个氨基酸已经被改性。在本发明的实施方案中，与PYY(SEQ ID NO：1)或PP(SEQ ID NO：2)相比，最大8个氨基酸已经被改性。在本发明的实施方案中，与PYY(SEQ ID NO：1)或PP(SEQ ID NO：2)相比，最大7个氨基酸已经被改性。在本发明的实施方案中，与PYY(SEQID NO：1)或PP(SEQ ID NO：2)相比，最大6个氨基酸已经被改性。在本发明的实施方案中，与PYY(SEQ ID NO：1)或PP(SEQ ID NO：2)相比，最大5个氨基酸已经被改性。在本发明的实施方案中，与PYY(SEQ IDNO：1)或PP(SEQ ID NO：2)相比，最大4个氨基酸已经被改性。在本发明的实施方案中，与PYY(SEQ ID NO：1)或PP(SEQ ID NO：2)相比，最大3个氨基酸已经被改性。在本发明的实施方案中，与PYY(SEQ ID NO：1)或PP(SEQ ID NO：2)相比，最大2个氨基酸已经被改性。在本发明的实施方案中，与PYY(SEQ ID NO：1)或PP(SEQ ID NO：2)相比，1个氨基酸已经被改性。
在又一实施方案中，在PYY(1-36)、PYY(3-36)或PP(1-36)的整个长度上，本发明的肽可以分别显示出对PYY(1-36)、PYY(3-36)或PP(1-36)的序列一致性。在又一实施方案中，本发明的肽可以显示出对NPY的至少50％、60％、65％、70％、80％或90％序列一致性。作为用于测定两个类似物之间的序列一致性的方法的实例，校准(align)两个肽[Gln34]PP(1-36)和PP(1-36)。Gln34类似物相对于PP(1-36)的序列一致性由校准的一致性残基的数目减去不同的残基的数目除以PP(1-36)中残基的总数给出。因此，在所述实例中，序列一致性是(36-1)/36。
在一个方面中，本发明涉及包括至少两个PP-折叠基序(fold motif)的肽，其中至少两个PP-折叠基序(fold motif)包括至少N-末端聚脯氨酸PP-折叠基序(fold motif)和C-末端尾部PP-折叠基序(fold motif)，和PP-折叠肽不包括任何非天然的氨基酸残基。
在一个方面中，本发明的肽包括PYY或PP肽衍生物或其类似物。在本发明的一个方面中，本发明的肽包括PP-折叠嵌合肽，其包括共价连接到PP、PYY或NPY肽的至少一个另外的片段的PP、PYY或NPY肽的片段，其中每个PP、PYY或NPY片段包括PP-折叠基序(fold motif)。
更具体地说，在一个方面中，本发明涉及PYY或PP肽衍生物或其类似物，其包括一个或多个氨基酸序列改性。这样的改性包括单独的或组合的置换，插入和/或删除。在一种特别的方面中，本发明的PYY或PP肽衍生物或其类似物包括“非必需的”氨基酸残基的一个或多个改性。在本发明的范围中，“非必需的”氨基酸残基是指这样的残基，其可以在人PYY或PP氨基酸序列中被改变，即删除或置换，而没有分别消除或显著地降低PYY或PP类似物肽的PYY或PP肽衍生物或者其类似物活性。
在本发明的一个方面中，根据本发明的衍生物的C-末端能够以酸或酰胺的形式终止。在一种特别的方面中，本发明的衍生物的C-末端是酰胺。
置换。在一个方面中，单独地与一个或多个插入或删除结合地，本发明的PYY或PP肽衍生物或其类似物可以在人PYY或PP的氨基酸序列中分别具有一个或多个置换。在一个方面中，分别地，置换没有消除或显著地降低PYY或PP类似物肽的PYY或PP肽衍生物或者其类似物活性。在一个方面中，本发明涉及这样的PYY或PP肽衍生物或其类似物，其在人PYY或PP的氨基酸序列中分别具有单个置换，或多于一个氨基酸残基的连续或非连续的置换。在一个方面中，本发明的PYY或PP肽衍生物或其类似物包括一个、两个或三个氨基酸置换。
在一个方面中，没有置换在PYY的螺旋C-末端区域的人PYY的氨基酸残基(例如残基20，24，25，27和29)，尾端残基(32-36)，和/或在5和8位的N-末端脯氨酸。在一个方面中，在人PYY的32至36位没有置换氨基酸残基。在一个方面中，在一个或多个选自以下的氨基酸序列位置没有置换人PYY的氨基酸残基：5，7，8，20，24，25，27，29，32，33，34，35，36，和其任何组合。
在一个方面中，氨基酸可以通过保守置换来置换。如本文中使用的术语“保守置换”是指一个或多个氨基酸被另一个生物学上相似的残基替代。实例包括具有相似的特性的氨基酸残基的置换，例如小氨基酸，酸性氨基酸，极性氨基酸，碱性氨基酸，疏水氨基酸和芳族氨基酸。例如，在本发明的优选实施方案中，Met残基被正亮氨酸(Nle)置换或者被亮氨酸，异亮氨酸或缬氨酸置换，其-与Met相反-不易被氧化。用通常在内源性哺乳动物肽和蛋白质中发现的残基的保守置换的另一实例将是Arg或Lys例如用鸟氨酸，刀豆氨酸，氨基乙基半胱氨酸或其它碱性氨基酸的保守置换。对于有关在肽和蛋白质中表型沉默置换的进一步的信息，参见例如，Bowie等Science 247，1306-1310，1990。本发明的保守置换的类似物可以具有，例如，至多10个保守置换，或者在一个方面中，至多5个，或在又一个实施方案中，3个或更少的。
在一个方面中，本发明的PYY或PP肽衍生物或其类似物可以包括一个或多个非天然的和/或非氨基酸，例如，氨基酸模拟物(mimetics)分别置换为PYY或PP的序列。在优选实施方案中，被插入PYY或PP的序列中的非氨基酸可以是β转角模拟物或连接体分子，如-NH-X-CO-，其中X＝(CH2)n(其中n可以是2-20)或-NH-CH2CH2(-O-CH2CH2-O-)m-CH2-CO-(其中m＝1-5)。优选的连接体分子包括氨基己酰基(“Aca”)，β-丙氨酰基和8-氨基-3，6-二氧杂辛酰基。β转角模拟物是市售可得的(BioQuadrant Inc，Quebec，Canada)并且已经在文献中描述(Hanessian et ah，Tetrahedron 12789-854(1997)；Gu et ah，Tetrahedron Letters 44：5863-6(2003)；Bourguet et al.，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 13：1561-4(2003)；Grieco et ah，Tetrahedron Letters 43：6297-9(2002)；Souers et ah，Tetrahedron 57：7431-48(2001)；Tsai et ah，Bioorganic and Medicinal Chemistry 7：29-38(1999)；Virgilio et ah，Tetrahedron 53：6635-44(1997))。
删除和截断。在一个方面中，单独地与一个或多个插入或置换结合地，本发明的PYY或PP肽衍生物或其类似物可以具有一个或多个分别从人PYY或PP的氨基酸序列中删除的氨基酸残基。在一个方面中，本发明的PYY或PP肽衍生物或其类似物可以具有一个或多个分别从人PYY或PP的N-末端或C-末端删除的氨基酸残基。在一个方面中，本发明的PYY或PP肽衍生物或其类似物可以具有一个或多个分别在人PYY或PP的氨基酸位置2至35处删除的氨基酸残基。这样的删除可以包括在人PYY或PP的氨基酸位置2至35处的多于一个的连续的或非连续的删除。在优选实施方案中，在人PYY或PP的位置24至36处的氨基酸残基未被删除。
在一个方面中，本发明的PP-折叠肽可以包括N或C-末端截断，或在氨基酸位置2至35处的内部删除，只要天然的PP-折叠肽的至少一种生物活性被保留的话。在优选实施方案中，在位置5至8和24至36，更具体地说5至8和32至35处的氨基酸残基未被删除。
插入。在一个方面中，单独地或与一个或多个删除和/或置换结合地，本发明的PYY或PP肽衍生物或其类似物可以具有一个或多个分别被插入人PYY或PP的氨基酸序列中的氨基酸残基。在一个方面中，本发明涉及这样的PYY或PP肽衍生物或其类似物，其具有进入人PYY或PP的氨基酸序列的单个插入，或多于一个氨基酸残基的连续或非连续的插入。在进一步的实施方案中，在肽类似物的N-末端或者C-末端，可以插入一个或多个氨基酸。在进一步的实施方案中，分别地，在人PYY或PP的位置24-36没有插入氨基酸残基。
在一个方面中，本发明的PYY或PP肽衍生物或其类似物可以分别包括一个或多个非天然的氨基酸和/或非氨基酸进入PYY或PP的序列的插入。在又一实施方案中，被插入人PYY或PP的序列中的非天然的氨基酸可以是β-转角模拟物或连接体分子。连接体分子的实例包括氨基己酰基(“Aca”)，β-丙氨酰基和8-氨基-3，6-二氧杂辛酰基。
在一个方面中，本发明涉及PYY或PP模拟物，特征在于删除残基5-24，其是被以下基团取代的：连接体如但不限于：氨基己酰基(“Aca”)，β-丙氨酰基和8-氨基-3，6-二氧杂辛酰基。另外，这些模拟物例如通过位置2中的Cys和位置27中的D-Cys由S-S稳定。
在又一个实施方案中，PP-折叠肽由在Lys和Glu之间的内酰胺桥稳定。例如，但不局限于此的是位置28中的Lys和位置32中的Glu。在本发明的一个方面中，PYY或PP肽的类似物包括以上所述的改性的组合，即，删除，截断，插入，和置换。在本发明的一个方面中，PYY或PP肽的类似物包括一个，两个，或三个氨基酸置换。
在PP序列中，Asp10特别地倾向于在溶液中环化从而形成环状亚氨酸酯，该环打开而形成具有伴生争夺立体化学的α和β-天冬氨酸的混合物。在本发明的肽对(v)、(vi)和(viii)中，该残基已经被Glu替代。这种置换保持了肽中的特别的静电势分布和由此的肽的总稳定性以及其溶解性。因为位置10中的Glu没有经历类似的环化/开环而形成γ-Glu，相比于它的Asp10配对物，其具有作为药剂的改进肽的本体(bulk)和溶液稳定性的有益效果。改进的溶液稳定性导致提高的合成收率并且降低了从密切相关的β-Asp杂质中期望产物的麻烦、高成本和产生废物的提纯的需要。在一个方面中，根据本发明的白蛋白结合柄部可以连接到PP序列中的Asp10。
在本发明的PYY或PP肽中，Met可以被没有这种变化倾向的残基置换。例如，当在溶液中存储时，人PP序列中的Met17和Met30残基可能潜在地经历氧化。特别地，Met可以被Nle置换，其防止在这个位置的氧化并且保持了脂肪族侧链结构，因为在本发明的PYY或PP肽中，Nle是Met的生物等排体(bio-isostere)。同样，Leu、Ile和Val可以用作Met的等排体。另外，脂肪族α-螺旋促进氨基酸1-氨基环己基)羧酸或1-氨基环戊基)羧酸可以用作Met的取代物。
在本发明的一个方面中，通过从PP序列除去Ala1，即形成类似物PP(2-36)，防止了人PP的酶催降解，由此改进了在溶液中和作为冻干物(lyophilates)的肽的稳定性并且因此促进了它们作为药物的性能。备选地，来自PP序列的Ala2可以被密切相关的Aib置换，这也改进了对抗DPPIV酶分裂的稳定性。
上述各种稳定性改进改性，单独地或者一起地，代表了这些肽在药物性能中的重要进展。在合成期间的改进的稳定性，这导致较高的收率和较少的提纯，和这些肽的冻干物(lyophilate)和溶液的延长的货架寿命，通过降低原材料、溶剂、公用工程的使用以及同样由此的废物的产生，显著地降低了本发明的肽的生产的环境负担(和降低了再制造的需要)。
关于多肽的如本文中使用的术语“DPP-IV保护的”是指这样的多肽，其已经被化学改性以便使得所述衍生物耐受血浆肽酶二肽基氨基肽酶-4(DPP-IV)。血浆中的DPP-IV酶已知涉及数种肽激素，例如PYY、PP等的分解。因此，正在进行相当大的努力来开发对DPP-IV介导的水解敏感的多肽的类似物和衍生物，以便降低由DPP-IV造成的分解的速率。
在本发明的一个方面中，PYY或PP衍生物是DPPIV保护的PYY或PP衍生物。在本发明的一个方面中，所述PYY或PP衍生物，相对于PYY或PP的稳定性，对抗DPP-IV分解而被稳定。在一个方面中，根据本发明的衍生物是DPP-IV保护的衍生物，其相比于PYY或PP更加耐受DPP-IV。
通过以下分解分析来测定肽对由二肽基氨基肽酶IV的分解的抵抗力。
等分样品的肽(5nmol)在37℃用1微升的提纯的二肽基氨基肽酶IV(相当于5mU的酶活性)在100微升的0.1M三乙胺-HCl缓冲液，pH7.4中培养10-180分钟。酶促反应通过添加5微升的10％三氟乙酸来终止，分离肽降解产物并且使用HPLC分析量化。进行这种分析的一个方法是：将混合物施加到Vydac C18宽孔(30nm孔，5微米颗粒)250x4.6mm柱并且根据以下文献用乙腈/0.1％三氟乙酸(0％乙腈达3min，0-24％乙腈达17min，24-48％乙腈达1min)的线性阶式梯度以1ml/min的流速洗脱：Siegel et al.，Regul.Pept.1999；79：93-102和Mentlein et al.Eur.J.Biochem.1993；214：829-35。肽和它们的降解产物可以通过它们在220nm(肽键)或280nm(芳族氨基酸)下的吸光率来监控，并且通过积分它们的峰面积(相对于标准物的那些)来量化。在培养时间下估算由二肽基氨基肽酶IV的肽的水解的速率，这导致小于10％的肽被水解。
备选地，通过以下分解分析测定肽对由二肽基氨基肽酶IV的分解的抵抗力：在40微升的0.085M Tris-HCl缓冲液，pH8.0中，在1.6％人血清白蛋白存在或不存在的情况下，在37℃用10.9mU的提纯的二肽基氨基肽酶IV培养等分试样的肽(4nmol)22小时。在0，4，和22小时后，取样10微升并且通过与100微升的1％三氟乙酸混合终止酶促反应。分离肽降解产物并且使用HPLC分析量化。进行这种分析的一个方法是：将混合物施加到Agilent Zorbax 300SB-C18(5微米颗粒)150x2.1mm柱并且在30分钟中借助于0.07％TFA用0.1％三氟乙酸-100％乙腈的线性梯度以0.5ml/min的流速洗脱。肽和它们的降解产物通过它们在214nm下的吸光率来监控，并且通过积分它们的峰面积来量化。根据相对于完整的肽和在分裂后缺少两个氨基末端氨基酸的降解产物的峰面积的总和的完整的肽的峰面积，来测定肽抵抗二肽基氨基肽酶IV的稳定性。
PYY或PP肽的衍生物或其类似物
相对于肽的如本文中使用的术语“衍生物”是指化学改性的肽或其类似物，其中在未改性的肽或其类似物中不存在至少一个取代基，即已经共价改性的肽。典型的改性是酰胺，碳水化合物，烷基，酰基，酯等。在一个方面中，PYY或PP的衍生物源自于脊椎动物或其类似物，如本文中所述的，用白蛋白结合柄部(albumin binding handle)改性。在PYY或PP肽衍生物或其类似物的序列中，白蛋白结合柄部(albumin binding handle)可以单独地(singularly)在N-或C-末端或在氨基酸残基的侧链出现。备选地，沿PYY或PP类似物肽，可能存在多个衍生位点。用赖氨酸，天冬氨酸，谷氨酸或半胱氨酸置换一个或多个氨基酸可以提供用于衍生的另外的位点。备选地，PYY或PP肽衍生物或其类似物可以共轭为一个、两个或三个白蛋白结合柄部(albumin binding handle)分子。
在PYY或PP肽或其类似物中的任何氨基酸位置可以被衍生。在本发明的一个方面中，被衍生的氨基酸残基(the amino acid residue which is derivatised)包含氨基。在一个方面中，衍生后的氨基酸残基(the derivatised amino acid residue)包含氨基。在一个方面中，衍生后的氨基酸残基包含在侧链中的伯氨基。在一个方面中，衍生后的氨基酸残基是赖氨酸。在本发明的一个方面中，衍生后的氨基酸残基是半胱氨酸。在本发明的一个方面中，一个氨基酸残基被衍生。在本发明的又一个方面，根据本发明的衍生物仅仅在一个位置被衍生，例如，仅仅一个氨基酸残基被衍生。
在一个方面中，PP肽或其类似物的氨基末端位置可以被衍生，其中所述位置是相对于PP(1-36)肽来说的。在一个方面中，PP肽或其类似物的氨基末端位置可以被酰化，其中所述位置是相对于PP(1-36)肽来说的。在一个方面中，PP肽或其类似物的氨基末端位置可以用包括CH3(CH2)rCO-的白蛋白结合基团衍生，其中r是16或18，其中所述位置是相对于PP(1-36)肽来说的。
在一个方面中，PP肽或其类似物的位置18可以被衍生，其中所述位置是相对于PP(1-36)肽来说的。在一个方面中，PP肽或其类似物的位置18可以被酰化，其中所述位置是相对于PP(1-36)肽来说的。在一个方面中，PP肽或其类似物的位置18可以用包括CH3(CH2)rCO-的白蛋白结合基团衍生，其中r是16或18，其中所述位置是相对于PP(1-36)肽来说的。
在一个方面中，PYY肽或其类似物的氨基末端位置可以被衍生。在一个方面中，PYY肽或其类似物的氨基末端位置可以被酰化。在一个方面中，PYY肽或其类似物的氨基末端位置可以用包括CH3(CH2)rCO-的白蛋白结合基团衍生，其中r是16或18。在一个方面中，PYY(3-36)或其类似物的氨基末端位置可以用包括CH3(CH2)rCO-的白蛋白结合基团衍生，其中r是16或18。
在一个方面中，PYY肽或其类似物的位置18可以被衍生，其中所述位置是相对于PYY(1-36)肽来说的。在一个方面中，PYY肽或其类似物的位置18可以被酰化，其中所述位置是相对于PYY(1-36)肽来说的。在一个方面中，PYY肽或其类似物的位置18可以用包括CH3(CH2)rCO-的白蛋白结合基团衍生，其中r是16或18，其中所述位置是相对于PYY(1-36)肽来说的。
在一个方面中，PYY肽或其类似物的位置19可以被衍生，其中所述位置是相对于PYY(1-36)肽来说的。在一个方面中，PYY肽或其类似物的位置19可以被酰化，其中所述位置是相对于PYY(1-36)肽来说的。在一个方面中，PYY肽或其类似物的位置19可以用包括CH3(CH2)rCO-的白蛋白结合基团衍生，其中r是16或18，其中所述位置是相对于PYY(1-36)肽来说的。
在一个方面中，PYY肽或其类似物的位置22可以被衍生，其中所述位置是相对于PYY(1-36)肽来说的。在一个方面中，PYY肽或其类似物的位置22可以被酰化，其中所述位置是相对于PYY(1-36)肽来说的。在一个方面中，PYY肽或其类似物的位置22可以用包括CH3(CH2)rCO-的白蛋白结合基团衍生，其中r是16或18，其中所述位置是相对于PYY(1-36)肽来说的。
在一个方面中，PYY肽或其类似物的位置23可以被衍生，其中所述位置是相对于PYY(1-36)肽来说的。在一个方面中，PYY肽或其类似物的位置23可以被酰化，其中所述位置是相对于PYY(1-36)肽来说的。在一个方面中，PYY肽或其类似物的位置23可以用包括CH3(CH2)rCO-的白蛋白结合基团衍生，其中r是16或18，其中所述位置是相对于PYY(1-36)肽来说的。
含氨基的氨基酸残基的实例是赖氨酸，鸟氨酸，ε-N-烷基化的赖氨酸如ε-N甲基赖氨酸，O-氨基乙基丝氨酸，O-氨基丙基丝氨酸或在侧链中含伯或仲氨基的更长的O烷基化的丝氨酸。在本发明的一个方面中，衍生后的氨基酸残基包括在侧链中的伯氨基。含伯氨基的氨基酸残基的实例是赖氨酸鸟氨酸，O-氨基乙基丝氨酸，O-氨基丙基丝氨酸或在侧链中含伯氨基的更长的O烷基化的丝氨酸。
用于测定白蛋白结合的方法的实例如下：血清白蛋白结合可以通过使用具有来自人或其它物种的固定的血清白蛋白的柱来测量。给定的肽的亲合力可以通过由柱的变化的洗脱时间来测量并且不同白蛋白结合肽之间的相对亲合力可以通过比较洗脱时间分布来确定。在另一方法中，血清白蛋白肽可以被生物素化并且肽的结合可以通过酶联免疫分析(ELISA)技术使用具有固定的白蛋白的微量滴定板来测定。通过使用共轭到辣根过氧化酶或碱性磷酸酶的抗生物素蛋白或抗生蛋白链菌素，进行结合的可视化。可以测量不同的白蛋白结合肽的相对亲合力。可用于测量白蛋白结合的其它亲合力实验包括Biacore分析和微量热法。
在本发明的一个方面中，白蛋白结合残基是亲油残基。在一个方面中，亲油残基通过共轭化学如通过烷基化，酰化，酯的形成，或酰胺形成任选地经由间隔基团连接到赖氨酸残基，或者通过马来酰亚胺偶联连接到半胱氨酸残基。如本文中使用的术语“间隔基团”是指分子单元分开了肽和白蛋白结合柄部。在一个方面中，如本文中使用的术语“间隔基团”是指这样的间隔基团，其用含至少5个非氢原子的化学部分(其中，这些中的30％-50％是N或O)分开了肽和白蛋白结合残基。
在本发明的一个方面中，在生理pH下，白蛋白结合残基是带负电的。在本发明的一个方面中，白蛋白结合残基包括可以是带负电的基团。一个优选的可以是带负电的基团是羧酸基团。
在本发明的一个方面中，白蛋白结合残基选自直链烷基、支链烷基、具有ω-羧酸基团和部分或完全氢化的环戊并菲骨架的基团。
在本发明的一个方面中，白蛋白结合残基是cibacronyl残基。
在本发明的一个方面中，白蛋白结合残基具有6至40个碳原子，8至26个碳原子或者8至20个碳原子。
在本发明的一个方面中，白蛋白结合残基是选自以下的酰基基团：CH3(CH2)rCO-，其中r是4至38的整数，特别地4至24的整数，更优选地选自CH3(CH2)6CO-，CH3(CH2)8CO-，CH3(CH2)10CO-，CH3(CH2)12CO-，CH3(CH2)14CO-，CH3(CH2)16CO-，CH3(CH2)18CO-，CH3(CH2)20CO-和CH3(CH2)22CO-。
在本发明的一个方面中，白蛋白结合残基是直链或者支链的烷烃α，ω-二羧酸的酰基基团。
在本发明的一个方面中，肽衍生物包括肽，其中肽主链的至少一种氨基酸残基，如赖氨酸，和/或N-和/或C-末端，衍生以A-B-C-D-、A-C-D-、A-B-C-或A-C-，其中
A-是
Figure BPA00001256109100191
其中p选自10、11、12、13、14、15和16和d选自0、1、2、3、4和5，并且-B-选自
Figure BPA00001256109100192
其中x选自0、1、2、3和4，和y选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12；
或者A-是
其中n选自12、13、14、15、16、17、18和19，并且-B-选自
Figure BPA00001256109100201
其中x选自0、1、2、3和4；和
-C-选自
Figure BPA00001256109100202
其中b和e各自独立地选自0、1和2，和c和f各自独立地选自0、1和2，前提是当c是0时，b是1或2，
当c是1或2时，b是0，
当f是0时，e是1或2，
当f是1或2时，e是0；和
-D-连接到所述氨基酸残基并且是间隔基团。
在一个方面中，本发明涉及根据前述实施方案中任一项的PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其中肽选自
根据式I的PP类似物
Z-Ala-Pro-Leu-Glu-Pro-Val-Tyr-Pro-Gly-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Xaa22-Xaa23-Xaa24-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Thr-Arg-Xaa34-Arg-Xaa36
                                    (I)，
其中
Z是连接到N-末端氨基的侧链A-B-C-D-、A-C-D-、A-B-C-或A-C-，或者当A-B-C-D-、A-C-D-、A-B-C-、A-C-连接到氨基酸的侧链时，不存在，
位置1中的Ala可以被删除，
Xaa10是Asp，Asn，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa11是Asp，Asn，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa12是Ala，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa13是Thr，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa14是Pro或羟基脯氨酸，
Xaa15是Glu，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa16是Gln，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa17是Leu，Val，Ile，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，或1-氨基丁酸，
Xaa18是Ala，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa19是Gln，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa20是Tyr，Phe或3-吡啶基丙氨酸，
Xaa21是Ala，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa22是Ala，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa23是Asp，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa24是Leu，Val，Ile，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，或1-氨基丁酸，
Xaa25是Arg，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa26是Arg，His，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa27是Tyr，Phe，高Phe或3-吡啶基丙氨酸，
Xaa28是Ile，Val，Leu，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，或1-氨基丁酸，
Xaa29是Asn，Gln或Lys，
Xaa30是Met，Leu，Val，Ile，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，或1-氨基丁酸，
Xaa31是Leu，Val，Ile，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，或1-氨基丁酸，
位置33中的Arg可以被Lys置换，
Xaa34是Gln，Asn或His，
位置35中的Arg可以被Lys置换，
Xaa36是Tyr，3-吡啶基丙氨酸；
根据式II的PYY类似物
Z-Tyr-Pro-Xaa3-Xaa4-Pro-Glu-Ala-Pro-Gly-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Xaa22-Xaa23-Xaa24-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Thr-Arg-Xaa34-Arg-Xaa36
(II)，
其中
Z是连接到N-末端氨基的侧链A-B-C-D-、A-C-D-、A-B-C-或A-C-，或者当A-B-C-D-、A-C-D-、A-B-C-、A-C-连接到氨基酸的侧链时，不存在，
位置1和2中的Tyr-Pro可以被删除，
位置1中的Tyr可以被Ala置换或可以被删除，
Xaa3是Ile，Val，Leu(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，或1-氨基丁酸，
Xaa4是Glu，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
位置6中的Glu可以被Val置换，
位置7中的Ala可以被Tyr置换，
Xaa10是Glu，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa11是Asp，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa12是Ala，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa13是Ser，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa14是Pro，羟基脯氨酸或Lys，
Xaa15是Glu，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa16是Glu，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa17是Leu，Val，Ile，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，或1-氨基丁酸，
Xaa18是Asn，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa19是Arg，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa20是Tyr，Phe，3-吡啶基丙氨酸(pyridylalaine)，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa21是Tyr，Phe，3-吡啶基丙氨酸(pyridylalaine)，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa22是Asp，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa23是Ala，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa24是Leu，Ile，Val，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，1-氨基丁酸或Lys，
Xaa25是Arg，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa26是His，Arg，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa27是Tyr，Phe，高Phe或3-吡啶基丙氨酸，
Xaa28是Ile，Val，Leu，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，1-氨基丁酸或Lys，
Xaa29是Asn，Gln或Lys，
Xaa30是Met，Leu，Val，Ile，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，1-氨基丁酸或Lys，
Xaa31是Leu，Val，Ile，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，1-氨基丁酸或Lys，
位置32中的Thr可以被Lys置换，
Xaa34是Gln，Asn或His，
Xaa36是Tyr，3-吡啶基丙氨酸或Lys，；
其中该化合物是用包括远端的羧酸或四唑基团的血清白蛋白结合侧链改性的。
在一个方面中，所述N-末端是氨基和/或所述C-末端是羧酸基团。
在本发明的一个方面中，-D-是提供自蛋白柄部至肽的距离的间隔基团并且可以选自一个或多个连续的PEG分子，一个或多个连续的甘氨酸或其它小极性残基。在一个方面中，所述间隔基团可以是一个或多个连续的8-氨基-3，6-二氧杂辛酸(Oeg)分子或PEG类型的其它间隔基团。在一个方面中，所述间隔基团可以是肽并且可以是一个或多个连续的Gly分子，其形成甘氨酸聚合物。在一个方面中，间隔基团可由数个极性或亲水氨基酸组成。例如，但不局限于(Ser-Gly)n，其中n是整数；n＝1-20或1-10或1-5。在一个方面中，间隔基团可由非-α-氨基酸如β-丙氨酸或8-氨基-辛酸或其组合组成。
在一个方面中，D选自
Figure BPA00001256109100231
和其中k选自0、1、2、3、4、5、11和27，和m选自0、1、2、3、4、5和6。
在一个方面中，A-B-C-D-选自以下并且由以下组合：
Figure BPA00001256109100241
在一个方面中，A-B-C-D-选自以下并且由以下组合：
Figure BPA00001256109100251
在一个方面中，A-B-C-D-选自
Figure BPA00001256109100261
在一个方面中，本发明涉及PYY或PP类似物或其衍生物，其中A-B-C-D-是2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基。在一个方面中，本发明涉及PYY或PP类似物或其衍生物，其中A-B-C-D-是2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)-乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基。在一个方面中，本发明涉及PYY或PP类似物或其衍生物，其中A-B-C-D-是[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六烷酰氨磺酰)丁酰基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基]。
在一个方面中，本发明涉及PYY或PP类似物或其衍生物，其中肽主链的至少一种氨基酸残基和/或N末端氨基衍生以A-B-C-D-，并且其中衍生物结合到白蛋白。
在一个方面中，A-B-C-D由白蛋白结合片段A-B-C-和亲水间隔基团，D组成。
连接脂肪族二酸，例如，十六烷二酸、十八烷二酸或十二烷二酸，在脂肪酸的远端中引入另外的负电荷。这增加了对血清白蛋白的亲合力。二酸可以连接到间隔基团如带负电的氨基酸，例如，L-γ-谷氨酸，但本身并不局限于此。脂肪族二酸也可连接到疏水的间隔基团如氨甲环酸(tranexamic acid)和异哌啶酸(isonipecotinic acid)，但本身不受限制。
在一个方面中，组合二酸(A-B-C-或A-C-)和间隔基团(-D-)可以用一个或多个连续的(consecutive)间隔基团如8-氨基-3，6-二氧杂辛酸(Oeg)分开。
在一个方面中，分别就食物摄入减少，对体重的影响，胃排空，呼吸商的变化和/或肠电解质分泌的影响而言，本发明的PYY或PP肽衍生物或其类似物保持了至少约25％，特别地约30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％，95％，98％或99％人PYY或PP的生物活性的百分比。在一个方面中，本发明的PYY或PP肽衍生物或其类似物分别显示出改进的PYY或PP肽衍生物或者其类似物活性。在一个方面中，分别就食物摄入减少，对体重的影响，胃排空，呼吸商的变化和/或肠电解质分泌的影响而言，本发明的PYY或PP肽衍生物或其类似物显示出至少约110％，125％，130％，140％，150％，200％或更大的人PYY或PP的生物活性。测量所述生物影响的方法在本文件的随后段落中提供。在一个方面中，PYY或PP肽类似物或其衍生物在本文中所述的分析之一(如食物摄入，对体重的影响，胃排空，呼吸商的变化和/或肠电解质分泌的影响)中的效力等于或者大于人PYY或PP在该相同分析中的效力。备选地，相比于人PYY或PP，PYY或PP肽类似物或其衍生物可以显示出改进的制造简易性(ease of manufacture)，稳定性和/或制剂简易性(ease of formulation)。
在一个方面中，相比于人PYY或PP，PYY或PP肽类似物或衍生物显示出改进的延长的体内性能。
白蛋白结合柄部(albumin binding handle)可以连接到氨基，羧基或硫醇基，并且可以通过N或C末端，或者在赖氨酸，天冬氨酸，谷氨酸或半胱氨酸的侧链连接。备选地，白蛋白结合柄部(albumin binding handle)可以用二胺和二羧酸基团连接。
本发明的PYY或PP肽衍生物或其类似物还包括具有至一个或多个氨基酸残基的化学变更(chemical alterations)的PYY或PP肽衍生物或其类似物。这样的化学变更包括酰胺化，糖基化，酰化，硫酸化，磷酸化，乙酰化，和环化。在PYY或PP肽衍生物或其类似物的序列中，化学变更可以单独地(singularly)在N-或C-末端或在氨基酸残基的侧链出现。在一个方面中，这些肽的C-末端可以具有游离的-OH或-NH2基团。在一个方面中，N-末端可以封端以异丁氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、乙氧基羰基、异己酰基(isocap)、辛烷基、辛基甘氨酸基团(G(Oct))、8-氨基辛酸基团或Fmoc基团。在一个方面中，环化可以通过在Lys和Glu或Lys和Asp之间形成二硫桥键或内酰胺桥键。备选地，沿PYY或PP类似物肽，可能存在多个化学变更位点。
在一个方面中，本发明涉及PYY或PP的衍生物或其类似物，其显著地改进了在啮齿动物(模型)中和在非啮齿动物模型中相对于PYY、PYY(3-36)或PP中的任一个的末端半衰期(terminal half-life)。
在本发明的一个方面中，相对于PYY、PYY(3-36)或PP中的任一个，在啮齿动物(模型)中或在非啮齿动物模型中的末端半衰期改进至少3倍。在本发明的一个方面中，相对于PYY、PYY(3-36)或PP中的任一个，在非啮齿动物模型中的末端半衰期改进至少6倍。在本发明的一个方面中，相对于PYY、PYY(3-310)或PP中的任一个，在非啮齿动物模型中的末端半衰期改进至少10倍。在本发明的一个方面中，相对于PYY、PYY(3-350)或PP中的任一个，在非啮齿动物模型中的末端半衰期改进至少50倍。在一个方面中，本发明涉及PYY或PP的衍生物或其类似物，其中所述衍生物或类似物显示出，相比于人PYY(3-36)，5-500，如10-500，20-500，50-500，10-400，20-400，50-400，100-500，100-400或200-500倍的使用非啮齿动物模型体内测定的末端半衰期的改进。在一个方面中，本发明涉及PYY或PP的衍生物或其类似物，其中所述衍生物显示出，相比于人PP，50-5000，如100-5000，200-5000，500-5000，100-4000，200-4000，500-4000，1000-5000，1000-4000或2000-5000倍的使用非啮齿动物模型体内测定的末端半衰期的改进。
在一个方面中，本发明涉及PYY或PP的衍生物或其类似物，其显著地改进了相对于PYY、PYY(3-36)或PP中的任一个的在非啮齿动物模型中的末端半衰期并且其中对Y2和/或Y4受体的结合具有与PYY、PYY(3-36)或PP的任一个至少相同水平的效力。在一个方面中，本发明涉及PYY或PP的衍生物或其类似物，其显著地改进了相对于PYY、PYY(3-36)或PP中的任一个的在非啮齿动物模型中的末端半衰期并且其中对Y2和/或Y4受体的结合具有相比于PYY、PYY(3-36)或PP的任一个的至少50％，如60％，70％，80％或80％效力。
在一个方面中，本发明涉及PYY或PP的衍生物或其类似物，其具有在i.v.给药给大鼠后至少10小时的体内半衰期。
在一个方面中，本发明涉及PYY或PP的衍生物或其类似物，其具有在s.c.或i.v.给药给迷你猪后至少10小时，如至少20小时，至少30小时，至少40小时，至少50小时，至少100小时，至少150小时，至少200小时，至少250小时，至少300小时，或至少350小时的体内半衰期，和备选地，在s.c.或i.v.给药给迷你猪后至少80小时的体内半衰期。
在一个方面中，本发明涉及PYY或PP的衍生物或其类似物，其可以配制成适用于肺部给药的颗粒。
在一个方面中，本发明涉及PYY或PP的衍生物或其类似物，其在中性pH下，最特别地在6-8的范围中，是化学和物理上稳定的。
在本发明的实施方案中，实现了上述特征的组合。
在具有远端酸性基团的直链和支链的含4-40个碳原子的lipohophillic部分中，一系列白蛋白结合残基是已知的。
在本文中的式中，来自被连接的基团A、B、C和D的末端破折号键将被认为是连接键而不是在亚甲基中的结尾，除非说明的话。在根据本发明的化合物中，基团A、B、C和/或D彼此通过酰胺键连接。
在一个方面中，本发明涉及根据本发明的PYY或PP肽衍生物或其类似物，其中肽可以通过从N-末端删除一个或多个氨基酸的连续序列被截断。在一个方面中，在所述PYY或PP肽衍生物或其类似物中，一个或多个氨基酸的连续序列选自PYY中的位置1-25或PP中的位置1-2。
在一个方面中，本发明涉及根据本发明的PYY或PP肽衍生物或其类似物，其中血清白蛋白结合侧链连接到肽主链的氨基酸的侧链。
在一个方面中，本发明涉及根据本发明的PYY或PP肽衍生物或其类似物，其中血清白蛋白结合侧链连接到肽主链的氨基酸的侧链的氨基。
在一个方面中，本发明涉及根据本发明的PYY或PP肽衍生物或其类似物，其中血清白蛋白结合侧链连接到选自2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸和Lys的肽主链的氨基酸的侧链的氨基。
在一个方面中，本发明涉及根据本发明的PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其中间隔基团，-D-，包括一个或多个8-氨基-3，6-二氧杂辛酸(Oeg)分子。
在一个方面中，本发明涉及根据本发明的PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其中所述衍生物相比于Y1受体对Y2和/或Y4受体具有选择性。
在一个方面中，本发明涉及根据本发明的PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其中所述衍生物相比于Y5受体对Y2和/或Y4受体具有选择性。
在一个方面中，本发明涉及根据本发明的PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其中所述衍生物适于以每日一次剂量制度的给药。
在一个方面中，本发明涉及根据本发明的PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其中所述衍生物适于以每周一次剂量制度的给药。
在一个方面中，本发明涉及根据本发明的PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其中所述衍生物适于以每月两次剂量制度的给药。
在一个方面中，本发明涉及根据本发明的PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其中所述衍生物适于以每月一次剂量制度的给药。
在一个方面中，本发明涉及根据本发明的PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其中相比于人PYY或PP，所述衍生物显示出改进的PK特性(PK profile)。
在一个方面中，本发明涉及根据本发明的PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其中相比于人PYY或PP，所述衍生物显示出延长的性能。
在一个方面中，本发明涉及根据本发明的PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其中相比于人PYY或PP，所述衍生物显示出改进的体内半衰期。
在一个方面中，本发明涉及根据本发明的PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其中相比于人PYY或PP，治疗有效剂量的所述衍生物引起较小的副作用。
在一个方面中，根据本发明的PYY或PP肽衍生物可以选自表A中所示的化合物，前提是该化合物不是SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：73。在表A中，SEQ ID NO：1是人PYY(3-36)，SEQ ID NO：2是人PP(1-36)和SEQ ID NO：73是[Leu17，Leu30]hPP(2-36)。
表A：化合物列表
Figure BPA00001256109100311
Figure BPA00001256109100321
Figure BPA00001256109100331
Figure BPA00001256109100341
Figure BPA00001256109100351
Figure BPA00001256109100361
Figure BPA00001256109100371
Figure BPA00001256109100381
Figure BPA00001256109100391
Figure BPA00001256109100401
Figure BPA00001256109100411
Figure BPA00001256109100421
Figure BPA00001256109100431
Figure BPA00001256109100441
Figure BPA00001256109100451
Figure BPA00001256109100481
Figure BPA00001256109100491
Figure BPA00001256109100501
Figure BPA00001256109100511
Figure BPA00001256109100521
Figure BPA00001256109100531
Figure BPA00001256109100541
Figure BPA00001256109100551
Figure BPA00001256109100581
在一个方面中，根据本发明的PYY或PP肽衍生物选自SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：21，SEQID NO：22，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：51，SEQID NO：52，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：60，SEQ ID NO：61，SEQ ID NO：62，SEQID NO：63，SEQ ID NO：64，SEQ ID NO：66，SEQ ID NO：67，SEQ ID NO：68，SEQ ID NO：69，和SEQ ID NO：70。在一个方面中，根据本发明的PYY或PP肽衍生物选自SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：24，SEQ IDNO：29，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：41，SEQ ID NO：42，SEQ ID NO：43，SEQ ID NO：44，SEQ IDNO：45，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：71，SEQ IDNO：72，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75。在一个方面中，根据本发明的PYY或PP肽衍生物选自SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：43，和SEQ ID NO：55。
临床适应症
本发明提供了在哺乳动物中治疗Y2和/或Y4受体激动剂所调节的疾病、状况或病症的方法，其包括向需要这样的治疗的哺乳动物外围给予治疗有效量的本发明的PYY或PP肽衍生物或者其类似物。本发明的PYY或PP肽衍生物或其类似物可以单独地或者与可用于治疗疾病、状况或病症或疾病、状况或病症的共存病状的至少一种另外的药剂结合地使用。在哺乳动物中由Y2和/或Y4受体激动剂调节的疾病、状况或病症包括肥胖和超重。这样的疾病、状况或病症的共存病状将可能通过治疗这样的疾病、状况或病症而顺便得到改善。进一步地，提供了在需要这样的治疗的哺乳动物中治疗肥胖的方法，其包括向哺乳动物外围给予治疗有效量的本发明的PYY或PP肽衍生物或者其类似物。
如本文中使用的，术语化合物的“治疗有效量”是指，相对于在治疗前或者在赋形剂-治疗的组中测定的适当的控制值，足够治愈、减轻或部分地阻止所给定的疾病和/或其并发症的临床表现的数量。足以实现这种效果的数量被定义为“治疗有效量”。各种目的之有效量将取决于疾病或损害的强度，以及取决于受试者的重量和一般状态。应当理解的是可以使用常规试验方法通过构造数值矩阵并且测试矩阵中的不同的点来测定合适的剂量，所有这些均在训练有素的医师或兽医的通常知识水平的范围内。
如本文中使用的，术语“治疗”以及其各种变体是指为对抗某种状况如疾病或病症而对患者进行的管理和护理。该术语意图包括对于患者所遭受的某种给定状况的治疗的全部范围，如将所讨论的活性化合物(一种或多种)进行给药以减轻症状或其并发症，延迟疾病、病症或状况的发展，以及治愈或消除疾病、病症或状况，和/或预防所述的状况，其中预防应被理解为为了对抗疾病、状况或者病症而对患者进行的管理和护理，并且包括将所讨论的活性化合物(一种或多种)进行给药以防止症状或并发症的发作。术语“治疗”包涵预防性，即，预防，和缓和性治疗。还提供了在哺乳动物中减轻重量或促进重量损失(包括防止或抑制重量增加)的方法，其包括外围给予哺乳动物控制重量的或减轻重量的数量的本发明的PYY或PP肽衍生物或者其类似物。
还提供了在哺乳动物中降低食物摄入的方法，其包括外围给予哺乳动物降低食物摄入的数量的本发明的PYY或PP肽衍生物或者其类似物。
还提供了在哺乳动物中诱发饱腹感的方法，其包括外围给予哺乳动物诱发饱腹感的数量的本发明的PYY或PP肽衍生物或者其类似物。
还提供了在哺乳动物中降低热量摄入的方法，其包括外围给予哺乳动物降低热量摄入的数量的本发明的PYY或PP肽衍生物或者其类似物。
还提供了降低养分有效性(nutrient availability)的方法，包括给予治疗有效量的本发明的PYY或PP肽衍生物或者其类似物。在一个方面中，提供了抑制食物摄入，减慢胃排空，抑制胃酸分泌，和抑制胰酶分泌的方法，包括给予治疗有效量的本发明的PYY或PP肽衍生物或者其类似物。在一个方面中，提供了治疗或预防代谢疾病如1型、2型或妊娠糖尿病，肥胖及其他胰岛素抵抗综合症的表现(综合症X)的方法，包括给予治疗有效量的本发明的PYY或PP肽衍生物或者其类似物。
在一个方面中，在本文中公开了用于在受试者中改变能量代谢的方法。该方法包括给予受试者治疗有效量的本发明的激动剂，由此改变能量消耗。能量在全部的生理学过程中消耗。身体可以直接改变能量消耗的速率，包括调节那些过程的效力，或者改变正在发生的过程的次数和性质。例如，在消化期间，身体消耗使食物移动通过肠和消化食物的能量，并且在细胞中，可以改变细胞代谢的效力以产生或多或少的热量。在一个方面中，在本文中公开了一种用于本申请中所述的精确流程的任何和全部操作的方法，所述操作协调地改变了食物摄入并且相互地改变了能量消耗。能量消耗是细胞代谢、蛋白质合成、代谢速度和卡路里利用的结果。因此，在这种实施方案中，外围给予导致了提高能量消耗，和降低卡路里利用效力。在一个方面中，治疗有效量的根据本发明的受体激动剂被给予受试者，由此提高能量消耗。
在本发明的一个方面中，提供了治疗或预防肥胖的方法，其中该方法包括给予需要其的受试者治疗或预防有效量的PYY或PP肽衍生物或者其类似物。在优选实施方案中，受试者是肥胖或超重受试者。虽然“肥胖”通常被定义为体重指数超过30，但就本公开内容的目的而言，任何受试者，包括体重指数小于30的那些，其需要或希望降低体重，被包括在“肥胖”的范围内。受试者，其是胰岛素抵抗的，葡萄糖不耐受的，或具有任何形式的糖尿病(例如，1型、2型或妊娠糖尿病)，可以受益于这种方法。在本发明的一个方面中，提供了降低食物摄入，降低养分有效性，引起重量损失，影响身体成分，和改变身体能量含量或提高能量消耗，治疗糖尿病，和改进脂质分布(包括降低LDL胆固醇和甘油三酯水平和/或改变HDL胆固醇水平)的方法，其中该方法包括给予受试者有效量的本发明的PYY或PP肽衍生物或者其类似物。在优选实施方案中，使用本发明的方法来治疗或预防状况或病症，所述状况或病症可以通过在需要其的受试者中降低养分有效性来减轻，包括给予所述受试者治疗或预防有效量的本发明的PYY或PP肽衍生物或者其类似物。这样的状况和病症包括但不局限于高血压，血脂障碍，心血管疾病，进食障碍，胰岛素抵抗，肥胖，和任何类型的糖尿病。
在不意图受理论学说的限制的情况下，据信在食物摄入减少中，在延迟胃排空中，在降低养分有效性中，和在引起重量损失中外围给予的本发明的PYY或PP肽衍生物或者其类似物的作用是通过与PP家族中的一种或多种独特的受体种类，或者类似于PP家族中的那些的种类的相互作用确定的。更具体地说，看来是包括类似于PYY-优选的(或Y7)受体的一种或多种受体。
可用于本发明的另外的分析包括可以测定PP-折叠化合物，如PYY或PP肽衍生物或其类似物对体重和/或身体成分的影响的那些。示范性的分析可以是包括利用对于代谢疾病的饮食-诱发的肥胖(DIO)小鼠模型的分析。
125只雌性CBA小鼠可以从Charles River，日本订购。在5周龄时，它们达到Animal Unit，Novo Nordisk。小鼠处于倒转的白天/黑夜循环。小鼠#1-100自由地获取多脂饮食D12309，研究饮食(Research Diet)(60％kcal来自脂肪)。这种饮食以前已经显示出在CBA小鼠中诱发肥胖是有效的。在第一实施方案中，小鼠#101-125进食包含11％kcal来自脂肪的对照饮食(D12310)。在第二实施方案中，小鼠#101-125进食包含10％kcal来自脂肪的对照饮食(D12450B)。小鼠按周称重。与低脂饮食小鼠相比，当高脂肪进食小鼠(D12492或D12309)已经获得足够的重量(约15-20％超重)时，将它们用于研究。基于体重，剔除异常值并且将剩余小鼠分组，目的是获得组中相似的体重。在开始研究前，对全部小鼠进行身体成分的扫描(NMR扫描)。在开始研究前的一周，每日对小鼠称重以便获得稳定的基线并且使得它们适应程序。小鼠被分成如下的组；
组1(n＝10)：s.c.定量给予PYY类似物(剂量0.3微摩尔/kg，10ml/kg)
组2(n＝10)：s.c.定量给予PYY类似物(剂量1微摩尔/kg，10ml/kg)
组3(n＝10)：s.c.定量给予PP类似物(剂量0.3微摩尔/kg，10ml/kg)
组4(n＝10)：s.c.定量给予PP类似物(剂量1微摩尔/kg，10ml/kg)
组5(n＝10)：s.c.定量给予人PYY(3-36)(剂量1微摩尔/kg，10ml/kg)
组6(n＝10)：s.c.定量给予人PP(剂量1微摩尔/kg，10ml/kg)
组7(n＝10)：s.c.定量给予赋形剂
组8(n＝10)：作为参照的低脂组
一种或多种PYY或PP肽衍生物或其类似物以及对照化合物，如人PYY，PYY(3-36)，和人PP，溶于50mM NaH2PO4，165mM NaCl，pH＝7.4。每天在相同的时间点，在熄灯前不久，每天进行定量给予一次。作为s.c.给药的备选方案，一些或全部的化合物可以通过Alzet渗透性微型泵递送。可以设置泵以便递送任何数量的化合物，例如，1微摩尔/kg/24小时。定量给予小鼠3周。与定量给予结合地每日记录全部小鼠的体重。在1周和3周的治疗后，使用QNMR系统(Echo Medical Systems，Houston，Texas)对小鼠进行身体成分扫描。其后，用颈脱位法对小鼠进行安乐死。在Graph Pad Prism中分析数据。通过用ANOVA比较各组随后Tukey事后分析(Tukey′s post-hoc)测试来评估统计显著性。p-值＜0.05被认为是统计上显著的。
在另一分析中，使用ob/ob小鼠来分析本发明的化合物对体重和身体成分的影响。这种分析类似于上述对DIO小鼠的分析，区别在于使用ob/ob小鼠(Taconic，Hudson，NY)。这些小鼠供养以规则饮食(Altromin 1324，Brogaarden，丹麦)。
使用整体-动物间接量热法(Oxymax，Columbus Instruments，Columbus，OH)可以测定呼吸商(RQ，定义为CO2产生除以O2消耗)和代谢速度。通过过度剂量的异氟烷可以对小鼠进行安乐死，测量肥胖指标(两侧附睾脂肪垫重量)。在本发明的方法中，优选的本发明的PP-折叠肽是在本文中所述的分析(特别地食物摄入、胃排空、胰腺分泌、体重降低或身体成分分析)之一中具有效力的那些。
可用于测定PP-折叠肽的影响的另外的分析是测量急性食物摄入的分析，如禁食-诱发的重新喂料分析：
在小鼠中的急性食物摄入：瘦的C57BL雄性小鼠从Charles River，日本获得。它们以12:12白天:黑夜循环供养(在上午10:00关灯，在下午10:00开灯)，进食粒化的D12450B啮齿动物饮食(Research Diets，Inc.，New Brunswick，NJ)，而水随意获得。小鼠在7-8周龄时获得并且在研究前在BioDAQ系统中适应最少2周。在研究日时，小鼠是9-12周龄。在自由获取水的情况下，它们被禁食过夜(20-24小时)。研究当天，小鼠用s.c.注射(剂量体积＝10mL/kg)进行定量给药，返回它们的笼子，预先称重的食物被直接放入笼子中。所用的定量给药的赋形剂可以是：50mMK2HPO4，0.05％吐温80，pH＝8.0并且基于摩尔量，为测试化合物计算剂量。分析设计：
·从定量给药前一天的下午2:00，对小鼠禁食
·在上午10:00关灯前30分钟，对小鼠称重并且定量给药。
·小鼠以10mL/kg s.c.定量给药
·小鼠被定量给药一次并且使用BioDAQ系统(Research Diets，Inc.，New Brunswick，NJ)监控食物摄入24小时
BioDAQ系统由32个小鼠箱构成，每个箱具有有敏感重量的食物盘。当小鼠进食时，记录食物盘内容物的重量减少。数据被每一次记录，有个体食物盘的重量的变化。通过从起始食物重量减去在每一次时间点的食物重量，计算累积的食物摄入。
在大鼠中的急性食物摄入：瘦的雄性Sprague Dawley大鼠(约180g)从Taconic，欧洲获得。在到达后立即并且在定量给药前2周，在白天颠倒的循环中收容大鼠(黑暗从上午10点到下午10点，在每个笼中2只)。大鼠喂食以规则饮食(Altromin 1324，Brogaarden，丹麦)。在定量给药前一周，将大鼠送到FeedWin系统，其中大鼠被置于个体笼中以便进行适应。FeedWin系统(Systems，Faaborg，Denmark)包含32个用于个体和连续登记食物和水摄入的工位。一个工位定义为一个笼子，具有金属盖加2个秤，一个用于食物摄入和一个用于水摄入。通过测量在笼子每侧在2个秤上放置的预加载数量的食物和水的消失来估计食物和水摄入。研究当天，大鼠在黑暗开始前用s.c.注射(剂量体积＝1-2mL/kg)进行定量给药并返回它们的笼子。在定量给药后，将通过FeedWin系统记录水和食物摄入。将每15分钟收集数据达48小时。计算每一组的食物消耗达所要求的周期。
在猪中的急性食物摄入：幼母猪(长白猪(Landrace)约克夏猪(Yorkshire)杜洛克猪(Duroc))从Gundsoegaard丹麦获得。在适应期间将动物按组收容一周。在适应和实验周期期间，动物一直随意地进食猪饮食(Prima Antonio)。为测量个体食物摄入，将动物置于单个圈中。使用Mpigwin系统(Systems，Faaborg，Denmark)，通过每15分钟记录食物的重量，在线监控食物摄入。研究的第一天(星期一早上)，用s.c.注射(剂量体积＝0.025-0.04mL/kg)对猪定量给药并且监控食物摄入5天直到研究结束(星期五下午)。计算每一组的食物消耗达所要求的周期。
可用于测量本发明化合物的PK的分析是迷你猪PK分析。在研究中包括5只雄性
Figure BPA00001256109100642
迷你猪，重量大约18-22kg，来自Ellegaard
Figure BPA00001256109100643
Minipigs A/S，丹麦。迷你猪具有两个被插入的中心静脉导管，其用于静脉内的(i.v.)定量给药和血液取样。化合物溶于50mM K2HPO4，0.05％吐温80，pH＝8.0至180nmol/mL的浓度。猪以6nmol化合物/kg体重定量给药。在以下时间点采集血样：定量给药前，定量给药后的30分钟，1，2，4，8，24，48，72，96，120，168和240小时。将血样收集到含EDTA缓冲液的试管中以便稳定并且在冰上保持最大20分钟，然后进行离心。用于分离血浆的离心程序是；4℃，3000rpm，10分钟。血浆被收集并且直接转移到Micronic管，在-20℃存储直到分析。
使用另外的迷你猪PK分析来测量本发明的化合物的PK。在研究中包括迷你猪，重量15-35kg，来自Ellegaard
Figure BPA00001256109100644
Minipigs A/S。动物具有两个被插入的中心静脉导管，其用于静脉内的(i.v.)定量给药和血液取样。化合物溶于10mMNa2HPO4，150mM NaCl，0.01％吐温80，pH＝4.0至40nmol/mL-200nmol/mL的浓度。以10nmol化合物/kg体重，i.v.定量给药迷你猪，有时候给予其它剂量如4nmol/kg，30nmol/kg或50nmol/kg。每个化合物定量给药给3或4只迷你猪，两种化合物可以同时给予相同的动物。取样血液，在定量给药前和在定量给药后的前10小时期间12次。此外每天一次取样血液，直到定量给药后的13天。将血样收集到含EDTA缓冲液、抑肽酶和Val-Pyr的试管中以便稳定并且在冰上保持最大20分钟。在4℃，2000G下离心样品10分钟来分离血浆。血浆被收集并且直接转移到Micronic管，在-20℃存储直到分析。
在Accela HPLC泵和自动取样器连接到其的LTQ-Orbitrap(ThermoFisher Scientiifc，Bremen)(都来自ThermoFisher)上通过LC-MS分析血浆样品。质谱仪装备以电喷雾接口，其以正电离方式操作。在m/z 829.8±1.5Da，以选择离子监控方式进行分析。该化合物检测为829.4529Da，其相应于[M+6H]6+，精确度3.6ppm。为量化目的，提取出六个最强烈的同位素峰，精确度5ppm。HPLC在Jupiter Proteo柱(4μ)90A(50x2.0mm ID)上进行。移动相由以下组成：A.0.1％甲酸和B.0.1％甲酸/乙腈。如下操作梯度：10％B-20％B，0至0.2min，并且然后20％B-34％B，0.2min至6min。流速是0.3ml/min。对于血浆样品的分析来说，用90微升乙醇沉淀30微升血浆。向100微升的上层清液中，添加20微升95％乙腈(含5％甲酸)和200微升庚烷。在5min后除去庚烷相，如上所述通过LC-MS分析剩余的溶液。为构建血浆标准样品，在以下浓度：lnM，2nM，5nM，10nM，20nM，50nM，100nM，200nM，将化合物脉冲加入(spiked)到血浆(minipig)。血浆标准样品用作样品。量化的下限估算为2nM。
非房室分析(NCA)：使用WinNonlin Professional 5.0(Pharsight Inc.，Mountain View，CA，USA)通过非房室药动分析(NCA)分析血浆浓度-时间分布图。使用来自每个动物的单个血浆浓度-时间分布图进行NCA。
用于测量胃排空的示范性的分析描述在(Asakawa A et al，Characterization of the effects of pancreatic polypeptide in the regulation of energy balance，Gastroenterology，2003，124，1325-1336)中的标题″Gastric emptying″下的第1326页的材料和方法部分中。
通过本领域技术人员已知的任何方式可以测量食欲。例如，在人中，通过心理评定可以评估降低的食欲。在这样的实施方案中，受体激动剂的给予导致在认知的饥饿、饱腹感和/或饱满的变化。饥饿可以通过本领域技术人员已知的任何方式来评估。在一个方面中，使用心理分析，如通过饥饿感觉和感官知觉的评定，使用例如调查表，来评估饥饿。
除在需要其的受试者中改善高血压(由于降低食物摄入、重量损失或治疗肥胖)外，本发明的化合物可以用于治疗低血压。
本发明的化合物也可在胰岛或细胞中可用于增强、诱发、提高或恢复葡萄糖响应。这些作用可以有益于治疗或预防与代谢失调有关的状况，如上述的那些和美国专利申请US20040228846中的那些。用于测定这样的活性的分析在本领域中是已知的。例如，在所公开的美国专利申请US20040228846(全盘结合作为参考)中，描述了用于胰岛分离和培养以及测定胎胰岛成熟的分析。在专利申请US20040228846的实施例中，肠-源激素肽，包括胰腺肽(PP)、神经肽Y(NPY)、神经肽K(NPK)、PYY、胰泌素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和铃蟾素，购自Sigma。XI型胶原酶从Sigma获得。RPMI 1640培养介质和胎牛血清从Gibco获得。含抗胰岛素抗体的放射免疫分析试剂盒([125I]-RIA试剂盒)购自Linco，St
Louis。产后大鼠胰岛获自P-02年龄大鼠。成熟的大鼠胰岛获自6-8周龄大鼠。如下获得胎大鼠胰岛。怀孕的雌性大鼠在怀孕e21天处死。从子宫中取出胎畜。从每一同窝仔中解剖10-14个胰腺并且在Hanks缓冲液中洗涤两次。收集胰腺，将其悬浮在6mL 1mg/ml胶原酶(XI型，Sigma)中和在恒速摇动下在37℃培养8-10分钟。通过添加10体积的冰冷的Hanks缓冲液，使消化(digestion)停止，随后用Hanks缓冲液洗涤三次。然后通过Ficoll梯度提纯胰岛并且在有或者没有添加1μM IBMX的情况下在10％胎牛血清(FBS)/RPMI介质中培养。在5天末，手捡20个胰岛到每个管并且分析静态胰岛素释放。通常，胰岛首先用KRP缓冲液洗涤并且然后在恒速摇动下在37摄氏度用1ml的含3mM(低)葡萄糖的KRP缓冲液培养30分钟。在收集上层清液后，然后在37摄氏度用17mM(高)葡萄糖培养胰岛1小时。通过放射免疫分析(RIA)使用[125I]-RIA试剂盒分析从低或高葡萄糖刺激释放的胰岛素。在200ng/mLPYY，PP，CCK，NPK，NPY，胰泌素，GLP-I或铃蟾素的存在下，培养E21胎胰岛5天。
还提供了示范性的体内分析，使用Zucker Diabetic Fatty(ZDF)雄性大鼠，一种近亲繁殖(＞F30代)的大鼠模型，其在全部fa/fa雄性中自发地表达糖尿病，进食标准啮齿动物饮食Purina 5008。在ZDF fa-fa雄性中，在大约7周龄时，高血糖开始显现并且到10至11周龄时，葡萄糖水平(进食的)典型地达到500mg/DL。在糖尿病的发展期间，胰岛素水平(进食的)是高的。然而，到19周龄时，胰岛素下降到大约瘦的对照同窝仔配对物的水平。肥胖的大鼠的甘油三酯和胆固醇水平通常高于瘦的那些。在分析中，三组7-周龄ZDF大鼠，其中每组6只大鼠，通过Alzet泵接收输注治疗14天：1)赋形剂对照，2)和3)，分别具有两种不同的剂量的PYY，100pmol/kg/小时和500pmol/kg/小时。在输注前和在输注后在第7天和第14天进行四个测量：1)血浆葡萄糖水平，2)血浆胰岛素水平，和3)血浆甘油三酯(TG)水平，以及口服葡萄糖耐量(OGTT)测试。因此，借助于本发明的化合物，可以使用这些分析以便测试期望的活性。
本发明的化合物可用于治疗忧虑。用于通过高架十字迷宫测试测量所给予的肽对似忧虑的行为的效果的方法描述在(Asakawa A et al，Characterization of the effects of pancreatic polypeptide in the regulation of energy balance，Gastroenterology，2003，124，1325-1336)中的标题″Repeated administrations″下的第1327页的材料和方法部分中。
本发明的化合物可用于治疗任何起源的鼻炎。用于测量所给予的肽对作为鼻炎标志的鼻血流的效果的方法描述在(Cervin A et al，Functional effects of neuropeptide Y receptors on blood flow and nitric oxide levels in the human nose.Am J Respir Crit Care Med.1999Nov；160(5 Pt 1)：1724-8)的第1725页第11行。
本发明的化合物可以有益于促进伤口愈合。本发明的化合物可用于在任何类型的手术(包括但不限于牙科手术和整容手术)后减少休养时间。本发明的化合物可以有益于在治疗其中这是令人期望的疾病(包括但不限于外周动脉疾病)中促进动脉生成。
本发明的化合物显示出宽范围的生物学活性，一些与它们的抗分泌和抗运动性能相关。通过与上皮细胞的直接相互作用，或者也许，通过抑制刺激肠分泌的激素或神经递质的分泌，化合物可以抑制胃肠分泌。抗分泌性能包括抑制胃和/或胰液分泌并且可以有益于治疗或预防疾病和病症，包括胃炎，急性胰炎，巴雷特食管，和胃食管逆流疾病。
本发明的化合物可用于治疗许多胃肠机能紊乱(参看例如，Harrison′s Principles of Internal Medicine，McGraw-HillInco，New York，12th Ed.)，其与过量的肠电解质和水分泌以及降低的吸附有关，例如，感染性腹泻，炎性腹泻，短肠综合征，或典型地在外科程序(例如，回肠造口术)后出现的腹泻。感染性腹泻的实例包括，但不局限于，急性病毒性腹泻，急性细菌性腹泻(例如沙门氏菌，弯曲杆菌，和梭状芽孢杆菌或由于原生动物感染)，或旅行者腹泻(例如诺沃克病毒或轮状病毒)。炎性腹泻的实例包括，但不局限于，吸收不良综合征，热带口炎性腹泻，慢性胰腺炎，克罗恩氏病，腹泻，和过敏性肠综合征。还已经发现本发明的肽可用于处置紧急状况或危急生命的情况，包括胃肠机能紊乱，例如在手术后或由于霍乱。测量肠电解质分泌的方法描述在(Eto B et al Comparison of the antisecretory effect of endogenous forms of peptide YY on fed and fasted rat jejunum.Peptides.1997；18(8)：1249-55)的第1250页。
本发明的化合物也可有益于治疗或预防与仅仅治疗与肠损害有关的症状(例如，腹泻)对照的肠损害。这样的对肠的损害可以是以下的，或者以下的结果：化学疗法-诱发的腹泻，溃疡性结肠炎，炎症性肠病，肠萎缩，肠粘膜损失，和/或肠粘膜功能的损失(参见WO 03/105763，全文结合在此作为参考)。用于这样的活性的分析，如描述于WO 03/105763中的，包括11周龄雄性HSD大鼠，250-300克，以12:12白天黑夜循环供养，随意获得标准啮齿动物饮食(Teklad LM 485，Madison，WI)和水。在实验前，使动物禁食24小时。慢性结肠炎的简单和可复制的大鼠模型已经先前被描述过：Morris GP，et al.，″Hapten-induced model of chronic inflammation and ulceration in the rat colon.″Gastroenterology.1989；96：795-803.其显示出炎症和溃疡的较长的持续时间，这提供了以特别对照的方式研究结肠炎性疾病的病理生理学并且评估潜在适用于人的炎症性肠病的新治疗方法的机会。大鼠用3％异氟烷麻醉并且放置在设置于37摄氏度的被调节的加热垫上。强饲针经直肠插入结肠7cm。溶于50％乙醇(v/v)的半抗原三硝基苯磺酸(TNBS)通过强饲针以30mg/kg的剂量，总体积为0 0.4-0.6ml，被送到结肠的腔，如以下文献中所述：Mazelin，et al.，″Protective role of vagal afferents in experimentally-induced colitis in rats.″Juton Nerv Syst.1998；73：38 45.对照组结肠内接收盐水溶液(NaCl 0.9％)。在结肠炎诱发4天后，从麻醉大鼠中切除结肠，其然后通过断头术安乐死。测量切除的结肠和脾的重量，对结肠拍照以便对总形态损伤(gross morphologic damage)评分。炎症定义为充血和肠壁增厚的区域。
本发明的Y4受体选择性激动剂在治疗便秘中是有价值的。肠运动的频率，便秘的量度，可以通过本领域技术人员已知的任何方式来测量。
在治疗来自肠造口(intestinal stomia)的腹泻或分泌过多中，以及在治疗恶心或呕吐中，或者作为止呕或止吐剂或与倾向于引起恶心或呕吐的药物共同治疗，Y4选择性激动剂也是重要的。
本发明的Y4选择性化合物，和PP本身，也可用于治疗或预防呕吐和恶心。
在本发明的一个方面中，可以进行急性测试，其中给予本发明的化合物以便保证在开始长期治疗前，这些化合物在待治疗的受试者中具有预期效果。通过这些方式，保证了仅仅对用本发明的化合物治疗敏感的受试者用这些化合物治疗。
在一个方面中，本发明涉及治疗响应于Y受体调节的状况的方法，包括给予如本文中定义的PYY或PP肽衍生物或者其类似物。在本发明的一个方面中，在所述治疗方法中，响应于Y受体调节的状况是肥胖。在本发明的一个方面中，在所述治疗方法中，状况是肥胖-相关的疾病，如食物摄入减少，综合症X(代谢综合症)，糖尿病，II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，高血糖，胰岛素耐受，糖耐量减低，心血管疾病，高血压，动脉粥样硬化，冠状动脉疾病，心肌梗塞，周围性血管疾病，中风，血栓栓塞疾病，高胆固醇血症，血脂质过多，胆囊疾病，骨关节炎，睡眠呼吸暂停，繁殖障碍如多囊卵巢综合征，或乳房、前列腺或结肠的癌症。在本发明的一个方面中，在所述治疗方法中，状况是与过量的肠电解质和水分泌或降低吸附有关的疾病，例如，感染性腹泻，炎性腹泻，短肠综合征，或典型地在外科程序(例如，回肠造口术)后出现的腹泻。感染性腹泻的实例包括，但不局限于，急性病毒性腹泻，急性细菌性腹泻(例如沙门氏菌，弯曲杆菌，和梭状芽孢杆菌或由于原生动物感染)，或旅行者腹泻(例如诺沃克病毒或轮状病毒)。炎性腹泻的实例包括，但不局限于，吸收不良综合征，热带口炎性腹泻，慢性胰腺炎，克罗恩氏病，腹泻，和过敏性肠综合征。在本发明的一个方面中，在所述治疗方法中，所述状况是这样的状况，其特征为肠的损害如化学疗法-诱发的腹泻，溃疡性结肠炎，炎症性肠病，肠萎缩，肠粘膜损失，和/或肠粘膜功能的损失。在本发明的一个方面中，在所述治疗方法中，状况是肠炎性状况如溃疡性结肠炎，克罗恩病或过敏性肠综合征。在本发明的一个方面中，在所述治疗方法中，状况是过敏或非过敏性鼻炎。在本发明的一个方面中，在所述治疗方法中，状况响应是忧虑。在本发明的一个方面中，在所述治疗方法中，给药方案选自每日一次，每周一次，每月两次或每月一次。在本发明的一个方面中，在所述治疗方法中，相比于人PYY，PYY(3-36)或PP，所述衍生物显示出改进的PK特性(PKprofile)。在本发明的一个方面中，在所述治疗方法中，相比于人PYY，PYY(3-36)或PP，所述衍生物显示出延长的性能。在本发明的一个方面中，在所述治疗方法中，相比于人PYY，PYY(3-36)或PP，所述衍生物显示出改进的体内半衰期。在本发明的一个方面中，在所述治疗方法中，相比于人PYY，PYY(3-36)或PP，治疗有效剂量的所述衍生物引起较小的副作用。
在一个方面中，本发明涉及如本文中定义的PYY或PP肽衍生物或者其类似物用于制备治疗响应于Y受体调节的状况，如肥胖或肥胖-相关的疾病，例如，食物摄入减少的药物的用途。
在一个方面中，PYY或PP肽衍生物或其类似物提供了相比于赋形剂的至少5％，如至少10％，15％，20％，25％或30％的食物摄入减少。在一个方面中，PYY或PP肽衍生物或其类似物提供了相比于赋形剂的5-30％，如至少5-20％，5-15％或10-20％的食物摄入减少。
在一个方面中，PYY或PP肽衍生物或其类似物提供了相比于赋形剂的至少5％，如至少10％，15％，20％，25％或30％的体重减少。在一个方面中，PYY或PP肽衍生物或其类似物提供了相比于赋形剂的5-30％，如至少5-20％，5-15％或10-20％的体重减少。
在一个方面中，本发明涉及如本文中定义的PYY或PP肽衍生物或者其类似物用于在哺乳动物中给药的用途，其中所述衍生物显示出相比于人PP和PYY化合物延长的性能。
PP-折叠肽对Y受体活性的体外影响的测量
使用共同表达Y受体和嵌合G蛋白的细胞测量钙动员：
测试化合物在人Y受体上的效力是通过下述方式测定的：在用人Y受体稳定转染的CHO细胞以及混杂的G蛋白，Gqi5中进行剂量-反应实验，所述的混杂的G蛋白保证Y受体通过Gq途径偶联，这导致钙动员的增加，其是使用FLIPR(FLIPRtetra，来自Molecular Devices，CA，USA)测量的。
A.细胞的制备
1.在DMEM-F12中用适当的抗生素供养的附着的Y受体和Gqi5双重稳定的CHO细胞接入96-孔多聚赖氨酸(D型)-涂布的微板至接近融合并且生长过夜。
B.制备试剂
2.制备丙磺舒酸(Invitrogen # p36400)的250mM(100x)储备液并且将其溶于1mL分析缓冲液。
3.制备染料加载溶液(对于一个微板)：10mL的分析缓冲液和100μL的丙磺舒酸(最后浓度：2.5mM)储备溶液，被添加到染料加载混合物的小瓶(提供于试剂盒中)。剧烈涡流。
C.分析
4.100μL的染料加载溶液被添加到96-孔板的每个孔，其含细胞/100μL介质(或其它缓冲液，取决于待测试的配体)。将细胞置于37℃/5％CO2恒温箱中。在分析前，培养细胞1小时。
5.在染料混合物中培养细胞期间，制备受体激动剂(5X)在HBSS/HEPES：Hanks平衡盐溶液(1X)和20mM HEPES，0.01％NaN3，pH 7.4(以及0.1％BSA，如果使用肽作为配体的话)中的溶液。在96-孔复板(VWR#62409-108，NUNC，V形底)中进行连续稀释。
6.在将染料混合物添加到细胞后1小时，使用FLIPR(FLIPRtetra，来自Molecular Devices，CA，USA)测量荧光。
一式三份，进行测定。使用标准药理学数据处理软件，Prism 5.0(graphPad Sofware，San Diego，USA)，计算EC50值。
使用基于ACTOne的FLIPR分析，测量Y2或Y4受体活性：
ACTOneTM是一种可容易伸缩(scaleable)的cAMP生物传感器HTS平台，其用于测量Gs和Gi偶联的7TM受体信号，来自BD Biosciences(San Jose，CA)。细胞表达了围绕改性的大鼠嗅觉环核苷酸门控(CNG)钙通道(一种完全无差别待遇的响应于cAMP和cGMP的离子通道)形成的生物传感器。CNG已经被加工成是cAMP选择性的并且因此起cAMP响应性生物传感器的作用，后者通过钙或膜电势响应染料发信号。表达ACTOneHEK-293细胞的Y2或Y4受体获自BD Biosciences。细胞加载以钙响应染料，其仅仅分布在细胞质中。丙磺舒，有机阴离子转运子的抑制剂，被添加以便防止染料从细胞中离开。添加磷酸二酯酶抑制剂来防止格式化的cAMP分解。添加异丙肾上腺素(β1/β2激动剂)来激活腺苷酸环化酶。当添加Y2或Y4受体激动剂时，腺苷酸环化酶被减活。然后，细胞质中降低的钙浓度被检测为荧光增加。与测试物质一起，在匹配EC80的浓度下的异丙肾上腺素，被添加到所有的孔。
·在Greiner384-孔板中取出细胞。使用MultidropTM(384-Multidrop，来自Labsystems，芬兰)，将25微升细胞悬浮液，含560个细胞/微升，添加到全部孔。
·然后，以至多9个板的叠层的形式，使用5％CO2，在37℃，将细胞板在恒温箱中培养过夜。
·使用MultidropTM，细胞板加载以25微升来自FLIPR钙4试剂盒(Molecular Devices，CA，USA)的探针。
·以至多9个板的叠层的形式，在37℃，将细胞板放回恒温箱并且培养60分钟。
·然后，在使用前，在没有堆叠板的情况下，使细胞板置于室温60分钟。板覆盖以锡纸以便避光(染料可以被日光激发，其产生较高的基线和变化)。
·FLIPR(FLIPRtetra，来自Molecular Devices，CA，USA)同时添加1微升样品和1微升异丙肾上腺素(0.05μM，最后浓度)。
·来自孔的荧光信号是在FLIPR上在样品添加后330秒测量的。
给药方法和药物组合物
本发明的另一目标是提供一种药物制剂，其包括根据本发明的衍生物，其以0.1mg/ml-25mg/ml的浓缩存在，并且其中所述制剂的pH为3.0-9.0。制剂可以进一步包括缓冲体系，防腐剂，张度剂，螯合剂，稳定剂和表面活性剂。如本文中使用的术语“药物组合物”是指一种产物，其包括根据本发明的活性衍生物以及药用赋形剂如缓冲液，防腐剂，和任选地张度改性剂和/或稳定剂。因此，药物组合物在本领域还被称为药物制剂。
在一个方面中，本发明涉及一种组合物，其包括如本文中定义的PYY或PP肽衍生物或者其类似物和一种或多种药用赋形剂。
在本发明的一个方面中，药物制剂是水性制剂，即，含水制剂。这样的制剂典型地是溶液或悬浮液。在本发明的一个方面中，药物制剂是水溶液。术语“水性制剂”定义为含至少50％w/w水的制剂。同样，术语“水溶液”定义为含至少50％w/w水的溶液，而术语“水性悬浮液”定义为含至少50％w/w水的悬浮液。
在一个方面中，药物制剂是冻干的制剂，在使用前医生或患者向其中添加溶剂和/或稀释剂。
在一个方面中，药物制剂是干燥制剂(例如冻干的或喷雾干燥的)，其随时可使用，而没有任何事先的溶解。
在一个方面中，本发明涉及一种药物制剂，其包含根据本发明的衍生物的水溶液，和缓冲液，其中所述衍生物以0.1mg/ml或更高的浓度存在，并且其中所述制剂的pH为约3.0-约9.0。
在本发明的一个方面中，制剂的pH值是约7.0-约9.5。在本发明的一个方面中，制剂的pH值是约3.0-约7.0。在本发明的一个方面中，制剂的pH值是约5.0-约7.5。在本发明的一个方面中，制剂的pH值是约7.5-约9.0。在本发明的一个方面中，制剂的pH值是约7.5-约8.5。在本发明的一个方面中，制剂的pH值是约6.0-约7.5。在本发明的一个方面中，制剂的pH值是约6.0-约7.0。在一个方面中，药物制剂是8.0-8.5。
在本发明的一个方面中，每个给予的剂量包含0.01mg-10mg的活性的衍生物。在一个方面中，所给予的剂量包含大于0.05mg活性衍生物。在一个方面中，所给予的剂量包含大于0.1mg活性衍生物。在一个方面中，所给予的剂量包含至多10mg活性衍生物。在一个方面中，所给予的剂量包含至多9mg活性衍生物。在一个方面中，所给予的剂量包含至多8mg活性衍生物。在一个方面中，所给予的剂量包含至多7mg活性衍生物。在一个方面中，所给予的剂量包含至多6mg活性衍生物。在一个方面中，所给予的剂量包含至多5mg活性衍生物。在一个方面中，所给予的剂量包含0.2mg-5mg活性衍生物。
在本发明的一个方面中，缓冲液选自乙酸钠、碳酸钠、柠檬酸盐、甘氨酰替甘氨酸(glycylglycine)、组氨酸、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、和三(羟基甲基)-氨基甲烷、N-二(羟乙基)甘氨酸、三(羟甲基)甲基甘氨酸(tricine)、苹果酸、琥珀酸盐、马来酸、富马酸、酒石酸、天冬氨酸或其混合物。这些特定的缓冲液中的每一个构成了本发明的备选方面。
在本发明的一个方面中，制剂进一步包括药理学可接受的防腐剂。在本发明的一个方面中，防腐剂选自苯酚、邻甲酚、间甲酚、对甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、2-苯氧乙醇、对羟基苯甲酸丁酯、2-苯乙醇、苯甲醇、氯丁醇、和硫柳汞(thiomerosal)、溴硝丙二醇(bronopol)、苯甲酸、咪脲(imidurea)、双氯苯双胍已烷、脱氢醋酸钠、氯甲酚、对羟基苯甲酸乙酯、氯化苄乙氧铵(benzethoniumchloride)、chlorphenesine(3p-氯苯氧基丙烷-1，2-二醇)或其混合物。在一个方面中，防腐剂是苯酚或间甲酚。在本发明的一个方面中，防腐剂的浓度为0.1mg/ml-20mg/ml。在本发明的一个方面中，防腐剂的浓度为0.1mg/ml-5mg/ml。在本发明的一个方面中，防腐剂的浓度为5mg/ml-10mg/ml。在本发明的一个方面中，防腐剂的浓度为10mg/mL-20mg/mL。这些特定的防腐剂中的每一个构成了本发明的备选方面。在药物组合物中使用防腐剂是本领域技术人员众所周知的。为了方便起见，参见以下文献：Remington：The Science and Practice of Pharmacy，19th edition，1995。
在本发明的一个方面中，制剂进一步包括等渗剂。在本发明的一个方面中，等渗剂选自盐(例如氯化钠)，糖或糖醇，氨基酸(例如L-甘氨酸，L-组氨酸，精氨酸，赖氨酸，异亮氨酸，天冬氨酸，色氨酸，苏氨酸)，醛醇(例如甘油(丙三醇)，1，2-丙二醇(丙二醇)，1，3-丙二醇，1，3-丁二醇)聚乙二醇(例如PEG400)，或其混合物。在一个方面中，等渗剂是丙二醇。可以使用任何糖如单、二或多糖，或水溶性葡聚糖，包括例如果糖、葡萄糖、甘露糖、山梨糖、木糖、麦芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐、支链淀粉、糊精、环糊精、α和βHPCD、可溶性淀粉、羟乙基淀粉和羧甲纤维素-钠。在一个方面中，糖添加剂是蔗糖。糖醇被定义为具有至少一个-OH基团的C4-C8烃并且包括，例如，甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、卫矛醇、半乳糖醇、木糖醇和阿糖醇。在一个方面中，糖醇添加剂是甘露糖醇。上述的糖或糖醇可以单独地或者组合地使用。对所使用的数量没有固定的限制，只要糖或糖醇可溶于液体药剂并且没有不利地影响使用本发明的方法所实现的稳定作用。在一个方面中，糖或糖醇的浓度是约1mg/ml-约150mg/ml。在本发明的一个方面中，等渗剂的浓度是1mg/ml-50mg/ml。在本发明的一个方面中，等渗剂的浓度是1mg/ml-7mg/ml。在本发明的一个方面中，等渗剂的浓度是5mg/ml-7mg/ml。在本发明的一个方面中，等渗剂的浓度是8mg/ml-24mg/ml。在本发明的一个方面中，等渗剂的浓度是25mg/mL-50mg/mL。这些特定的等渗剂中的每一个构成了本发明的备选方面。在药物组合物中使用等渗剂是本领域技术人员众所周知的。为了方便起见，参见以下文献：Remington：The Science and Practice of Pharmacy，19th edition，1995。
在本发明的一个方面中，制剂进一步包括螯合剂。在本发明的一个方面中，螯合剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸、和天冬氨酸的盐，和其混合物。在本发明的一个方面中，螯合剂的浓度为0.1mg/mL-5mg/ml。在本发明的一个方面中，螯合剂的浓度为0.1mg/mL-2mg/ml。在本发明的一个方面中，螯合剂的浓度为2mg/mL-5mg/mL。这些特定的螯合剂中的每一个构成了本发明的备选方面。在药物组合物中使用螯合剂是本领域技术人员众所周知的。为了方便起见，参见以下文献：Remington：The Science and Practice of Pharmacy，19th edition，1995。
在本发明的一个方面中，制剂进一步包括稳定剂。在药物组合物中使用稳定剂是本领域技术人员众所周知的。为了方便起见，参见以下文献：Remington：The Science and Practice of Pharmacy，19th edition，1995。
本发明的药物组合物可以进一步包含一定数量的足以降低在所述组合物存储期间多肽所造成的聚集体形成的氨基酸碱(amino acid base)。“氨基酸碱(amino acid base)”是指氨基酸，或氨基酸的组合，其中任何给定的氨基酸以游离碱的形式或者其盐的形式存在。在使用氨基酸的组合的情况下，全部氨基酸可以以它们的游离碱形式存在，全部可以以它们的盐的形式存在，或者一些可以以它们的游离碱形式存在而其余的以它们的盐的形式存在。在一个方面中，用于制备本发明的组合物的氨基酸是具有带电荷侧链(charged side chain)的那些，如精氨酸、赖氨酸、天门冬氨酸、和谷氨酸。特定的氨基酸(例如蛋氨酸、组氨酸、咪唑、精氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、色氨酸、苏氨酸和其混合物)的任何立体异构体(即，L、D或其混合物)或这些立体异构体的组合可以存在于本发明的药物组合物中，只要所述特定的氨基酸以其游离碱形式或者其盐的形式存在。在一个方面中，使用L-立体异构体。本发明的组合物还可以用这些氨基酸的类似物来配制。“氨基酸类似物”是指天然存在的氨基酸的衍生物，其带来了降低在本发明的液体药物组合物的存储期间由多肽所造成的聚集体形成的期望的效果。合适的精氨酸类似物包括，例如，氨基胍，鸟氨酸和N-单乙基L-精氨酸，合适的蛋氨酸类似物包括乙硫氨酸(ethionine)和丁硫氨酸(buthionine)和合适的半胱氨酸类似物包括S-甲基-L半胱氨酸。如同其它氨基酸一样，氨基酸类似物以其游离碱的形式或者以其盐的形式被结合到组合物中。在本发明的一个方面中，氨基酸或氨基酸类似物以足以防止或者延缓蛋白聚集的浓度来使用。
在本发明的一个方面中，当用作治疗剂的多肽是含有至少一个对下述氧化敏感的蛋氨酸残基的多肽时，可以添加蛋氨酸(或其它含硫的氨基酸或氨基酸类似物)以便抑制蛋氨酸残基氧化为蛋氨酸亚砜。“抑制”是指蛋氨酸氧化物质随时间的极小累积。抑制蛋氨酸氧化导致多肽以其合适分子形式的更大的保留。可以使用蛋氨酸的任何立体异构体(L或D)或其组合。所要添加的量应是足以抑制蛋氨酸残基氧化的量，使得蛋氨酸亚砜的量对于管理机构(regulatory agencies)是可接受的。典型地，这意味着组合物包含不大于(no more than)约10％-约30％蛋氨酸亚砜。通常，这可以通过添加蛋氨酸使得所添加的蛋氨酸与蛋氨酸残基的比值为约1∶1-约1000∶1，如10∶1-约100∶1来实现。
在本发明的一个方面中，制剂进一步包括稳定剂，其选自高分子量聚合物或低分子化合物。
在本发明的一个方面中，稳定剂选自聚乙二醇(例如PEG 3350)，聚乙烯醇(PVA)，聚乙烯吡咯烷酮，羧基/羟基纤维素或其衍生物(例如HPC，HPC-SL，HPC-L和HPMC)，环糊精，含硫物质如硫代甘油(monothioglycerol)、巯基乙酸(thioglycolicacid)和2-甲基硫代乙醇，和不同的盐(例如氯化钠)。这些特定的稳定剂中的每一个构成了本发明的备选方面。
药物组合物还可以包含另外的稳定剂，其进一步提高了其中的治疗活性多肽的稳定性。
对本发明来说特别感兴趣的稳定剂包括但不局限于蛋氨酸和EDTA，其对抗蛋氨酸氧化来保护多肽；和非离子表面活性剂，其对抗与冻融或机械剪切有关的聚集来保护多肽。
在本发明的一个方面中，制剂进一步包括表面活性剂。在本发明的一个方面中，药物组合物包括两种不同的表面活性剂。如本文中使用的术语“表面活性剂”是指包括水溶性(亲水)部分，头部，和脂溶性(亲油)部分的任何分子或离子。表面活性剂特别地积聚在界面处，其中亲水部分朝水取向(亲水相)和亲油部分朝向油或疏水相(即玻璃、空气、油等)。表面活性剂开始形成胶束时的浓度被称为临界胶束浓度或CMC。此外，表面活性剂降低了液体的表面张力。表面活性剂亦称为两亲(amphipathic)化合物。术语“洗涤剂(detergent)”通常是为表面活性剂所使用的同义词。
阴离子表面活性剂可以选自：鹅去氧胆酸(Chenodeoxycholic acid)，鹅去氧胆酸钠盐(Chenodeoxycholic acid sodium salt)，胆酸(Cholic acid)，去氢胆酸(Dehydrocholic acid)，去氧胆酸(Deoxycholic acid)，去氧胆酸甲酯(Deoxycholic acid methyl ester)，毛地黄皂苷(Digitonin)，毛地黄毒苷配基(Digitoxigenin)，N，N-二甲基十二烷基-N-氧化胺，多库酯纳(Docusatesodium)，甘氨鹅去氧胆酸(Glycochenodeoxycholic acid)钠，甘氨胆酸(Glycocholicacid)水合物，甘氨脱氧胆酸(Glycodeoxycholic acid)一水合物，甘氨脱氧胆酸(Glycodeoxycholic acid)钠盐，甘氨脱氧胆酸(Glycodeoxycholic acid)钠盐，甘氨石胆酸3-磺酸二钠盐(Glycolithocholic acid 3-sulfate disodium salt)，甘氨石胆酸(Glycolithocholic acid)乙酯，N-十二烷基肌氨酸(Lauroylsarcosine)钠盐，N-十二烷基肌氨酸(Lauroylsarcosine)钠盐，N-十二烷基肌氨酸(Lauroylsarcosine)，N-十二烷基肌氨酸(Lauroylsarcosine)，十二烷基硫酸锂，Lugol，1-辛烷磺酸钠盐，1-辛烷磺酸钠盐，1-丁烷磺酸钠，1-癸烷磺酸钠，1-十二烷磺酸钠，1-庚烷磺酸钠，1-庚烷磺酸钠，1-壬烷磺酸钠，1-丙烷磺酸钠一水合物，2-溴乙烷磺酸钠，胆酸钠水合物，牛或羊胆汁，胆酸钠水合物，络胆酸钠，脱氧胆酸钠，十二烷基硫酸钠，十二烷基硫酸钠，己烷磺酸钠，辛基硫酸钠，戊烷磺酸钠，牛磺胆酸钠，牛磺鹅脱氧胆酸(Taurochenodeoxycholic acid)钠盐，牛磺去氧胆酸钠盐一水合物，牛磺石胆酸3-硫酸二钠盐(Taurolithocholic acid 3-sulfate disodium salt)，牛熊去氧胆酸钠盐，
Figure BPA00001256109100771
十二烷基硫酸盐，DSS(多库酯纳，CAS登记号[577-11-7])，多库酯钙，CAS登记号[128-49-4])，多库酯钾，CAS登记号[7491-09-0])，SDS(十二烷基硫酸钠或月桂基硫酸钠)，十二烷基胆碱磷酸(FOS-胆碱-12)，癸基胆碱磷酸(FOS-胆碱-10)，壬基胆碱磷酸(FOS-胆碱-9)，二棕榈酰磷脂酸，辛酸钠，和/或熊去氧胆酸。
阳离子表面活性剂可以选自：烷基三甲基溴化铵，苯扎氯铵，苯扎氯铵，苄基二甲基十六烷基氯化铵，苄基二甲基十四烷基氯化铵，苄基三甲基四氯碘酸铵，二甲基双十八烷基溴化铵，十二烷基乙基二甲基溴化铵，十二烷基三甲基溴化铵，十二烷基三甲基溴化铵，乙基十六烷基二甲基溴化铵，溴化十六碳烷基三甲铵，十六烷基三甲基溴化铵，聚氧化乙烯(10)-N-牛脂基-1，3-二氨基丙烷，通佐溴胺，和/或三甲基(十四烷基)溴化铵。
非离子型表面活性剂可以选自：BigCHAP，双(聚乙二醇双[咪唑基(imidazoyl)羰基])，嵌段共聚物如聚氧化乙烯/聚氧化丙烯嵌段共聚物如泊洛沙姆，泊洛沙姆188和泊洛沙姆407，
Figure BPA00001256109100781
35，
Figure BPA00001256109100782
56，
Figure BPA00001256109100783
72，
Figure BPA00001256109100784
76，92V，97，
Figure BPA00001256109100787
58P，
Figure BPA00001256109100788
EL，十甘醇单十二烷基醚，N-癸酰基-N-甲基葡糖胺(glucamine)，N-十二烷酰--N-甲基葡糖酰胺(glucamide)，烷基-多聚葡糖苷，乙氧基化蓖麻油，七甘醇单癸基醚，七甘醇单十二烷基醚，七甘醇单十四烷基醚，六甘醇单十二烷基醚，六甘醇单十六烷基醚，六甘醇单十八烷基醚，六甘醇单十四烷基醚，IgepalCA-630，Igepal CA-630，甲基-6-O-(N-庚基氨甲酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷，九甘醇单十二烷基醚，N-壬酰-N-甲基葡糖胺(glucamine)，N-壬酰-N-甲基葡糖胺(glucamine)，八甘醇单癸基醚，八甘醇单十二烷基醚，八甘醇单十六烷基醚，八甘醇单十八烷基醚，八甘醇单十四烷基醚，辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷，五甘醇单癸基醚，五甘醇单十二烷基醚，五甘醇单十六烷基醚，五甘醇单己基醚，五甘醇单十八烷基醚，五甘醇单辛基醚，聚乙二醇二缩水甘油醚，聚乙二醇醚W-1，聚氧化乙烯10十三烷基醚，聚氧化乙烯100硬脂酸酯，聚氧化乙烯20异十六烷基醚，聚氧化乙烯20油基醚，聚氧化乙烯40硬脂酸酯，聚氧化乙烯50硬脂酸酯，聚氧化乙烯8硬脂酸酯，聚氧化乙烯双(咪唑基羰基)，聚氧化乙烯25丙二醇硬脂酸酯，来自Quillaja bark的Saponin，20，
Figure BPA000012561091007810
40，60，
Figure BPA000012561091007812
65，
Figure BPA000012561091007813
80，
Figure BPA000012561091007814
85，Tergitol，Type 15-S-12，Tergitol，Type15-S-30，Tergitol，Type 15-S-5，Tergitol，Type 15-S-7，Tergitol，Type15-S-9，Tergitol，Type NP-10，Tergitol，Type NP-4，Tergitol，Type NP-40，Tergitol，Type NP-7，Tergitol，Type NP-9，十四烷基-β-D-麦芽糖苷，四甘醇单癸基醚，四甘醇单十二烷基醚，四甘醇单十四烷基醚，三甘醇单癸基醚，三甘醇单十二烷基醚，三甘醇单十六烷基醚，三甘醇单辛基醚，三甘醇单十四烷基醚，Triton CF-21，Triton CF-32，Triton DF-12，TritonDF-16，Triton GR-5M，Triton QS-15，Triton QS-44，Triton X-100，TritonX-102，Triton X-15，Triton X-151，Triton X-200，Triton X-207，
Figure BPA000012561091007815
X-100，
Figure BPA000012561091007816
X-114，
Figure BPA000012561091007817
X-165 solution，
Figure BPA000012561091007818
X-305 solution，
Figure BPA000012561091007819
X-405，
Figure BPA000012561091007820
X-45，
Figure BPA000012561091007821
X-705-70，20，
Figure BPA000012561091007823
40，60，6，
Figure BPA000012561091007826
65，
Figure BPA000012561091007827
80，
Figure BPA000012561091007828
81，
Figure BPA000012561091007829
85，泰洛沙泊(Tyloxapol)，鞘磷脂(sphingophospholipid)(鞘磷脂(sphingomyelin))，和鞘糖脂(sphingoglycolipids)(神经酰胺，神经节苷脂)，磷脂，和/或正十一烷基β-D-吡喃葡萄糖苷。
两性离子表面活性剂可以选自：CHAPS，CHAPSO，3-(癸基二甲基铵(ammonio))丙烷磺酸盐内盐，3-(十二烷基二甲基铵(ammonio))丙烷磺酸盐内盐，3-(十二烷基二甲基铵(ammonio))丙烷磺酸盐内盐，3-(N，N-二甲基十四烷基铵(ammonio))丙烷磺酸盐，3-(N，N-二甲基十八烷基铵(ammonio))丙烷磺酸盐，3-(N，N-二甲基辛基铵(ammonio))丙烷磺酸盐内盐，3-(N，N-二甲基棕榈基铵(ammonio))丙烷磺酸盐，N-烷基-N，N-二甲基铵(ammonio)-1-丙烷磺酸盐，3-胆酰氨(cholamido)-1-丙基二甲基铵(ammonio)-1-丙烷磺酸盐，十二烷基磷酸胆碱，肉豆蔻酰溶血磷脂酰胆碱，两性洗涤剂(Zwittergent)3-12(N-十二烷基-N，N-二甲基-3-铵(ammonio)-1-丙烷磺酸盐)，两性洗涤剂(Zwittergent)3-10(3-(癸基二甲基铵(ammonio))丙烷磺酸盐内盐)，两性洗涤剂(Zwittergent)3-08(3-(辛基二甲基铵(ammonio))丙烷磺酸盐)，甘油磷酸酯(glycerophospholipid)(卵磷脂，脑磷脂，磷脂酰丝氨酸)，甘油糖脂(半乳吡喃糖苷(galactopyranoside))，溶血磷脂酰和磷脂酰胆碱的烷基、烷氧基(烷基酯)、烷氧基(烷基醚)-衍生物，例如溶血卵磷脂的月桂酰和豆蔻酰衍生物，二棕榈酰磷脂酰胆碱，和极性头基团(即胆碱、乙醇胺、磷脂酸、丝氨酸、苏氨酸、甘油、肌醇)的变体，溶血磷脂酰丝氨酸和溶血磷脂酰苏氨酸，酰基肉碱和衍生物，赖氨酸、精氨酸或组氨酸的Nβ-酰化衍生物，或赖氨酸或精氨酸的侧链酰化衍生物，含任何的赖氨酸、精氨酸或组氨酸和中性或酸性氨基酸组合的二肽的Nβ-酰化衍生物，含中性氨基酸和两种带电氨基酸的任一组合的三肽的Nβ-酰化衍生物，或表面活性剂可以选自咪唑啉衍生物，长链脂肪酸和其盐C6-C12(例如油酸和辛酸)，N-十六烷基-N，N-二甲基-3-铵(ammonio)-1-丙烷磺酸盐，阴离子(烷基-芳基磺酸盐)一价表面活性剂，棕榈酰溶血磷脂酰-L-丝氨酸，溶血磷脂(例如乙醇胺、胆碱、丝氨酸或苏氨酸的1-酰基-sn-甘油-3-磷酸酯)，或其混合物。
如本文中使用的“烷基-多聚葡糖苷”涉及被一个或多个糖苷部分如麦芽糖苷，糖等取代的直或支链的C5-20-烷基，-烯基或-炔基链。在一个方面中，这些烷基-多聚葡糖苷包括C6-18-烷基-多聚葡糖苷。在一个方面中，这些烷基-多聚葡糖苷包括偶数碳链如C6，C8，C10，C12，C14，C16，C18和C20烷基链。在一个方面中，糖苷部分包括吡喃糖苷，吡喃葡萄糖苷，麦芽糖苷，麦芽三糖苷(maltotrioside)和蔗糖。在本发明的一个方面中，小于6个糖苷(glucosid)部分连接到烷基。在本发明的一个方面中，小于5个糖苷(glucosid)部分连接到烷基。在本发明的一个方面中，小于4个糖苷(glucosid)部分连接到烷基。在本发明的一个方面中，小于3个糖苷(glucosid)部分连接到烷基。在本发明的一个方面中，小于2个糖苷(glucosid)部分连接到烷基。在一个方面中，烷基-多聚葡糖苷是烷基糖苷，如正癸基β-D-吡喃葡萄糖苷，癸基β-D-吡喃麦芽糖苷，十二烷基β-D-吡喃葡萄糖苷，正十二烷基β-D-麦芽糖苷，正十二烷基β-D-麦芽糖苷，正十二烷基β-D-麦芽糖苷，十四烷基β-D-吡喃葡萄糖苷，癸基β-D-麦芽糖苷，十六烷基β-D-麦芽糖苷，癸基β-D-麦芽三糖苷(maltotrioside)，十二烷基β-D-麦芽三糖苷(maltotrioside)，十四烷基β-D-麦芽三糖苷(maltotrioside)，十六烷基β-D-麦芽三糖苷(maltotrioside)，正十二烷基-蔗糖，正癸基-蔗糖，蔗糖单癸酸盐，蔗糖单月桂酸盐，蔗糖单肉豆蔻酸盐，和蔗糖单棕榈酸盐。
在药物组合物中使用表面活性剂是本领域技术人员众所周知的。为了方便起见，参见以下文献：Remington：The Science and Practice of Pharmacy，19th edition，1995。
在本发明的一个方面中，制剂进一步包括蛋白酶抑制剂如EDTA(乙二胺四乙酸)和苄脒HCl，但也可使用其它市售可得的蛋白酶抑制剂。蛋白酶抑制剂的使用在含蛋白酶的酶原(zymogens)的药物组合物中是特别有用的，以便抑制自动催化。
有可能的是其它成分可存在于本发明的肽药物制剂中。这样的另外的成分可以包括润湿剂、乳化剂、抗氧化剂、膨胀剂、张度改性剂、螯合剂、金属离子、油性赋形剂、蛋白质(例如人血清白蛋白、明胶或蛋白质)和两性离子(例如氨基酸如甜菜碱、牛磺酸、精氨酸、甘氨酸、赖氨酸和组氨酸)。这样的另外的成分，当然，不应当不利地影响本发明的药物制剂的总稳定性。
含根据本发明的衍生物的药物组合物可以在数个位点给予需要这样的治疗的患者，例如，在局部位点，例如，皮肤和粘膜位点，在绕过吸收的位点，例如在动脉中、在静脉中、在心脏中给药，和在包括吸收的位点，例如在皮肤中，在皮肤下，在肌肉内或在腹腔中给药。
根据本发明的药物组合物的给药可以通过数个途径，例如，舌，舌下，面颊(buccal)，在口腔中，口服，在胃和肠中，鼻，肺，例如，通过细支气管和肺泡或其组合，表皮，真皮，经皮，阴道，直肠，眼，例如通过结膜，输尿管，和胃肠外，给予需要这样的治疗的患者。
本发明的组合物可以以数种剂型给予，例如，溶液，悬浮液，乳状液，微乳剂，复合乳状液，泡沫，油膏剂(salve)，泥膏剂(paste)，硬膏剂(plaster)，软膏(ointment)，片剂，糖衣片剂，口香糖，冲洗剂，胶囊，例如，硬胶囊和软胶囊，栓剂，直肠胶囊，滴剂，凝胶，喷雾，粉末，气溶胶，吸入剂，滴眼剂，眼用软膏，眼用冲洗剂，阴道栓，阴道环，阴道软膏，注射溶液，原位转化溶液，例如原位凝胶，原位凝固，原位沉淀，原位结晶，输注液，和移植物。
本发明的组合物可以进一步例如通过共价、疏水和静电相互作用在药物载体、药物输送系统和先进药物输送系统中复合(compounded)或者与其连接，以便进一步提高本发明的衍生物的稳定性，增加生物利用率，提高溶解性，减小副作用，实现本领域技术人员熟知的计时治疗，和提高患者配合性或其任何组合。载体、药物输送系统和前进的药物输送系统的实例包括但不局限于聚合物，例如纤维素和衍生物，多糖，例如右旋糖酐和衍生物，淀粉和衍生物，聚(乙烯醇)，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯聚合物，聚乳酸和聚乙醇酸和其嵌段共聚物，聚乙二醇，载体蛋白质，例如白蛋白，凝胶，例如，热胶凝系统，例如本领域技术人员熟知的嵌段共聚物系统，胶束，脂质体，微球，纳米颗粒，液晶和其分散体，L2相和其分散体，脂质-水系统中的相特性领域技术人员熟知的，聚合胶束，多重乳状液，自乳化，自微乳化，环糊精和其衍生物，和树枝状聚合物(dendrimers)。
本发明的组合物可用于固体、半固体、粉末和溶液制剂以便给予本发明的衍生物，任选地使用本领域技术人员熟知的设备。
本发明的组合物特别地可用于受控、持续、延长、延迟和慢释药物输送系统的制剂。更具体地说，但不局限于，组合物可用于本领域技术人员熟知的胃肠外的受控释放和持续释放系统(两种系统都导致给药次数的很多倍减少)的制剂。更特别地是皮下给药的受控释放和持续释放系统。在不限制本发明的范围的情况下，有用的受控释放系统和组合物的实例是水凝胶，油性凝胶，液晶，聚合胶束，微球，纳米颗粒，
用于生产可用于本发明组合物的受控释放系统的方法包括但不局限于结晶，缩合，共结晶，沉淀，共沉淀，乳化，分散，高压均质化，封装，喷雾干燥，微胶囊化，团聚，相分离，用于制造微球的溶剂蒸发，挤出和超临界流体工艺。一般参考以下文献：Handbook of Pharmaceutical Controlled Release(Wise，D.L.，ed.Marcel Dekker，New York，2000)和Drug and the Pharmaceutical Sciences vol.99：Protein Formulation and Delivery(MacNally，E.J.，ed.Marcel Dekker，New York，2000)。
胃肠外的给药可以借助于注射器，任选地笔状注射器通过皮下、肌内、腹内或静脉内注射来进行。备选地，肠胃外给药可以通过输注泵来进行。进一步的选择是这样的组合物，其可以是溶液或悬浮液或粉末，以便以鼻或肺用液体或粉末喷剂的形式给予本发明的衍生物。作为更进一步的选择，含本发明的衍生物的药物组合物还可能适应于经皮给药，例如，通过无针注射或由贴片，任选地离子电渗(iontophoretic)贴片，或经粘膜，例如面颊，给药。
术语“稳定的制剂”是指具有提高的物理稳定性、提高的化学稳定性或者提高的物理和化学稳定性的制剂。
如本文中使用的术语蛋白制剂的“物理稳定性”是指由于蛋白暴露于热机应力和/或与不稳定的界面和表面，如疏水性表面和界面的相互作用蛋白形成蛋白的生物非活性的和/或不可溶的团聚体的趋势。水性蛋白制剂的物理稳定性是通过在使合适的容器(例如筒或小瓶)中填充的制剂在不同温度暴露于机械/物理应力(例如搅拌)不同的时间周期后的外观检查和/或浊度测定评估的。制剂的外观检查是在黑暗背景下在强聚焦光中进行的。制剂的浊度特征在于将浊度分等级的目测评分，例如在0至3的等级上(显示出没有浊度的制剂相应于目测评分0，在日光中显示出目测浊度的制剂相应于目测评分3)。当制剂在日光中显示出目测浊度时，该制剂被分级为相对于蛋白团聚是物理不稳定的。备选地，制剂的浊度可以通过本领域技术人员众所周知的简单浊度测定来评估。水性蛋白制剂的物理稳定性还可以通过使用蛋白的构象状态的光谱试剂或探针来评估。探针特别地是小分子，其优先地结合到蛋白的非天然(non-native)构象体。蛋白质结构的小分子光谱探针的一个实例是硫黄素(Thioflavin)T。硫黄素T是一种荧光染料，其已广泛用于探测淀粉状蛋白纤丝。在纤丝存在的情况下，并且可能还有其它蛋白构型，硫黄素T在约450nm处产生新的激发最大值，并且当结合到纤丝蛋白形式时，在大约482nm处产生增强发射。未结合的硫黄素T在所述波长处基本上是非荧光性的。
其它小分子可被用作蛋白质结构从天然状态变化到非天然状态的探针。例如，“疏水片(hydrophobic patch)”探针，其优先结合到所暴露的蛋白的疏水片。疏水片(hydrophobic patch)通常以其天然状态埋入蛋白的三级结构中，但当蛋白开始解叠(unfold)或者变性时，变为暴露的。这些小分子光谱探针的实例是芳族疏水性染料，如蒽(antrhacene)、吖啶、菲咯啉等。其它光谱探针是金属-氨基酸络合物，如疏水氨基酸，如苯基丙氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，蛋氨酸，和缬氨酸等的钴金属络合物。
如本文中使用的术语蛋白制剂的“化学稳定性”是指蛋白结构的化学共价变化，这导致具有潜在较小生物学效力和/或潜在提高的免疫原性能(相比于天然蛋白质结构)的化学降解产物的形成。可以形成不同的化学降解产物，这取决于天然蛋白质的类型和性质和蛋白质所暴露到的环境。消除化学降解极大可能性地不能被完全避免并且越来越多数量的化学降解产物也常常在蛋白制剂的存储和使用期间被看到，这是本领域技术人员已知的。大多数蛋白质易于脱酰胺，一种其中谷氨酰胺酰或天冬酰胺酰残基中的侧链酰胺基被水解而形成游离羧酸的过程。其它分解途径包括形成高分子量转化产物，其中两个或更多个蛋白质分子通过转酰胺基作用和/或二硫化物相互作用而彼此共价结合，这导致形成共价结合的二聚物，低聚物和聚合物降解产物(Stability of Protein Pharmaceuticals，Ahern.T.J.& Manning M.C.，Plenum Press，New York 1992)。氧化(例如蛋氨酸残基的氧化)可以作为化学降解的另一变体被提及。蛋白制剂的化学稳定性可以通过在暴露于不同的环境条件后在不同的时间点测量化学降解产物的量来评估(降解产物的形成常常能够通过例如提高温度来促进)。每个单独的降解产物的数量常常通过使用不同的色谱技术(例如SEC-HPLC和/或RP-HPLC)分离降解产物(这取决于分子尺寸和/或电荷)来测量。
因此，如上所述，“稳定的制剂”是指具有提高的物理稳定性、提高的化学稳定性或者提高的物理和化学稳定性的制剂。一般说来，在使用和存储(按照推荐的使用和存储条件)期间直到达到有效期限，制剂必须是稳定的。
在本发明的一个方面中，含本发明的衍生物的药物制剂，对于大于6周的使用和对于大于3年的存储来说，是稳定的。
在本发明的一个方面中，含本发明的衍生物的药物制剂，对于大于4周的使用和对于大于3年的存储来说，是稳定的。
在本发明的一个方面中，含本发明的衍生物的药物制剂，对于大于4周的使用和对于大于2年的存储来说，是稳定的。
在本发明的一个方面中，含本发明的衍生物的药物制剂，对于大于2周的使用和对于大于2年的存储来说，是稳定的。
用根据本发明的衍生物的治疗也可与第二种或更多种药理学活性物质结合，其例如选自抗糖尿病药剂，抗肥胖(antiobesity)药剂，食欲调节剂，抗高血压药剂，用于治疗和/或预防源于糖尿病的或与其有关的并发症的药剂和用于治疗和/或预防源于肥胖的或与其有关的并发症和病症的药剂。这些药理学活性物质的实例是：胰岛素，磺酰脲，缩二胍，氯茴苯酸(meglitinides)，葡糖苷酶抑制剂，高血糖素拮抗剂，DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂，在糖原异生和/或糖原分解的刺激中涉及的肝酶的抑制剂，葡萄糖吸收调节剂，改变脂类代谢的化合物如抗高血脂药剂，作为HMG CoA抑制剂(斯他汀(statins))，抑胃多肽(GIP类似物)，降低食物摄入的化合物，作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的RXR激动剂和药剂；考来烯胺，考来替泊，氯贝特，吉非贝齐，洛伐他汀，普伐他汀，辛伐他汀，普罗布考，右旋甲状腺素，neteglinide，瑞格列奈；β-阻断剂如阿普洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔和美托洛尔，ACE(血管紧张肽转化酶)抑制剂如贝那普利，卡托普利，依那普利，福辛普利，赖诺普利，alatriopril，喹那普利和雷米普利，钙通道阻断剂如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地尔硫卓和维拉帕米，和α-阻断剂如多沙唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪和特拉唑嗪；CART(可卡因苯丙胺调节转录)激动剂，NPY(神经肽Y)拮抗剂，PYY激动剂，Y2受体激动剂，Y4受体激动剂，混合Y2/Y4受体激动剂，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂，糊精受体激动剂，MC4(黑皮质素(melanocortin)4)激动剂，阿立新(orexin)拮抗剂或激动剂，TNF(肿瘤坏死因子)激动剂，CRF(促皮质素释放因子)激动剂，CRF BP(促皮质素释放因子结合蛋白)拮抗剂，尿皮质素(urocortin)激动剂，β3激动剂，胃泌酸调节素(oxyntomodulin)和类似物，MSH(促黑素细胞激素)激动剂，MCH(黑素细胞浓缩激素)拮抗剂，CCK(胆囔收缩素)激动剂，血清素再吸收抑制剂，血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂，混合血清素和去甲肾上腺素能(noradrenergic)化合物，5HT(血清素)激动剂，铃蟾素(bombesin)激动剂，促生长激素神经肽(galanin)拮抗剂，生长激素，生长激素释放化合物，TRH(促甲状腺激素(thyreotropin)释放激素)激动剂，UCP 2或3(解偶联蛋白2或3)调节剂，来普汀(leptin)激动剂，DA激动剂(溴麦角环肽(bromocriptin)、doprexin)，脂肪酶/淀粉酶抑制剂，RXR(维甲酸X受体)调节剂，TRβ激动剂；组胺H3拮抗剂，抑胃多肽激动剂或拮抗剂(GIP类似物)，促胃液素和促胃液素类似物。
应当理解的是根据本发明的衍生物与一种或多种以上化合物和任选地一种或多种其它药理学活性物质的任何合适的组合被认为是在本发明的范围之内。
根据本发明的PYY或PP肽衍生物或其类似物以及组合物可以通过任何途径，包括肠内(例如口服)或胃肠外途径给予。在一个方面中，胃肠外途径是优选的并且包括静脉内，关节腔内，腹内，皮下，肌内，胸骨内注射和输注以及通过舌下，经皮，局部，经粘膜(包括鼻途径)给药，或者通过吸入如肺吸入。PYY或PP肽衍生物或其类似物可以通过任何合宜的给药途径，如口服，面颊，鼻，眼，肺，局部，经皮，阴道，直肠，眼，肠胃外(尤其包括皮下，肌内，和静脉内，参考上文)途径，以对于单独目的有效的剂量给予动物(包括哺乳动物如人)。本领域技术人员将知道如何选择合适的给药途径。在一个方面中，给药是通过肠胃外给药途径。在一个方面中，PYY或PP肽衍生物或其类似物被皮下和/或经鼻给药。本领域众所周知的是皮下注射可以容易地自给药。
术语“外围给药/给予”是指在中枢神经系统之外的给药/给予。外围给药不包括直接给药于脑。外围给药包括但不局限于静脉内，血管内，肌内，皮下，肺，口服，舌下，肠内，直肠，经皮，或鼻内给药。
如本文中使用的，术语“溶剂化物”是指在溶质(本案中，根据本发明的化合物)和溶剂之间所形成的具有所限定的化学计量的复合物(complex)。溶剂可以包括例如，水、乙醇或者乙酸。
PYY或PP肽衍生物或其类似物可以以本身分散在合适的赋形剂中来给予或者它们可以以合适的组合物的形式给予。这样的组合物也在本发明的范围内。在下文中，描述合适的药物组合物。
根据本发明的PYY或PP肽衍生物或其类似物可以是药物组合物的形式，该药物组合物包含特定的PYY或PP肽衍生物或者其类似物以及一种或多种生理学或药理学可接受的赋形剂。
如本文中使用的术语“药理学可接受的”是指适合于正常的药物应用，即，在患者中没有引起严重的不利事件等。
如本文中使用的术语“赋形剂”是指这样的化合物，其通常被添加到药物组合物，例如，缓冲液，张度剂，防腐剂等。
根据本发明的含PYY或PP肽衍生物或者其类似物的药物组合物可以是固体、半固体或流体组合物的形式。
流体组合物，其是无菌溶液或分散体，可以例如通过静脉内，肌内，鞘内，硬膜外，腹内或皮下注射的输注而被利用。PYY或PP肽衍生物或其类似物也可以以无菌固体组合物的形式制备，其可以在给药前或在给药时，使用例如无菌水、盐水或其它适当的无菌可注射介质，被溶解或分散。流体形式的组合物可以是溶液，乳液(包括纳乳液)，悬浮液，分散体，脂质体(liposomal)组合物，混合物，喷雾剂，或气溶胶(后两种类型对于鼻给药来说是特别相关的)。
溶液或分散体的合适的介质通常是基于水或药理学可接受的溶剂，例如，油(例如芝麻或花生油)或有机溶剂如丙醇或异丙醇。根据本发明的组合物可以包括其它药理学可接受的赋形剂如，例如，pH调节剂，渗透活性剂，例如以便调节组合物的等渗性至生理学可接受的水平，粘度调节剂，悬浮剂，乳化剂，稳定剂，防腐剂，抗氧化剂等等。在一个方面中，介质是水。
用于经鼻给药的组合物还可包含合适的无刺激性的赋形剂，例如，聚乙二醇，三缩四乙二醇(glycofurol)等以及吸收增强剂，这些是本领域技术人员众所周知的(Remington′s Pharmaceutical Science)。
为肠胃外给药，在一个方面中，PYY或PP肽衍生物或其类似物通常可以通过下述方式来配制，在期望纯度以单位剂量可注射的形式(溶液，悬浮液，或乳液)，将其与药理学可接受的赋形剂或载体混合，即后者在所使用的剂量和浓度下对接受者来说是无毒性的并且与组合物的其它成分相容。
通常，制剂通过下述方式来制备：使PYY或PP肽衍生物或其类似物均匀地和密切地与液体载体或细碎的固体载体或两者接触。然后，如果必要的话，将产物成型为期望的制剂。特别地，载体是肠胃外载体，更具体地说，与接受者的血液等渗的溶液。这样的载体赋形剂的实例包括水，盐水，Ringer′s溶液，和葡萄糖溶液。无水的赋形剂如固定油(fixed oils)和油酸乙酯在本文中也是有用的，以及脂质体。由于本文中所述的PYY或PP肽衍生物或其类似物的双亲性(amphiphatic)性质，合适的形式还包括胶束制剂，脂质体及其他类型的含一种或多种合适的脂质如，例如，磷脂等的制剂。在一个方面中，将它们悬浮在水性载体中，例如，在等渗缓冲溶液中，pH为约3.0-约8.0，特别地pH为约3.5-约7.4，3.5-6.0，或3.5-约5。
组合物也可被设计以便在给药后受控或延长的输送PYY或PP肽衍生物或其类似物，从而获得较小频率的给药方案。通常，认为包括每日1-2次给药的剂量方案是合适的，但在本发明的范围内，还包括其它给药方案，例如，更加频繁或更小频率的。为实现延长的输送PYY或PP肽衍生物或其类似物，可以使用合适的赋形剂(包括例如脂质或油)以便在给药位点形成贮点(depot)，从此受体激动剂被慢慢地释放到循环系统中，或者可以使用移植物。在这方面合适的组合物包括脂质体和生物可降解的颗粒，其中已经结合了受体激动剂。
在其中需要固体组合物的那些情况中，固体组合物可以是以下的形式的：片剂，例如，常规片剂，泡腾片剂，糖衣片剂，融化片剂或舌下片剂，粒料，粉末，颗粒，颗粒物，颗粒材料，固体分散体或固溶液。半固体形式的组合物可以是口香糖、软膏、乳膏、擦剂、糊剂、凝胶或水凝胶。根据本发明的药物组合物的其他适合的剂型可以是vagitories，栓剂，硬膏，贴片，片剂，胶囊，小袋，锭剂，设备等等。可以设计剂型以便自由地或以受控方式释放化合物，例如，就片剂而论，通过合适的包衣。
药物组合物可以包括治疗有效量的根据本发明的PYY或PP肽衍生物或者其类似物。本发明的药物组合物中的本发明的PYY或PP肽衍生物或者其类似物的含量例如是约0.1-约100％w/w的药物组合物。
通过药物制剂领域技术人员众所周知的任何方法，可以制备药物组合物。
在药物组合物中，PYY或PP肽衍生物或其类似物通常与药用赋形剂，即治疗惰性物质或载体结合。载体可以采取各式各样的形式，这取决于期望的剂型和给药途径。药理学可接受的赋形剂可以是例如填料，结合剂，崩解剂，稀释剂，助流剂，溶剂，乳化剂，悬浮剂，稳定剂，增强剂，香料，颜料，pH调节剂，阻滞剂，润湿剂，表面活性剂，防腐剂，抗氧化剂等等。详细情况可见于药物手册中，例如，Remington’sPharmaceutical Science或Pharmaceutical Excipient Handbook。
在一个方面中，根据本发明的组合物将影响本发明PYY类似物肽的物理状态，稳定性，体内释放速率和体内清除速率。参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences 1435-712，18th ed，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania(1990)。
更具体地说，根据本发明的药物组合物的给予可以经由任何常见途径，只要通过该途径，靶组织是可达的。在一个方面中，药物组合物可以通过任何常规外围方法被引入受试者，例如，通过静脉内，皮内，肌内，乳房内，腹内，鞘内，眼球后，肺内(例如术语释放)；通过口服，舌下，鼻，肛门，阴道，或经皮输送，或通过在特定位点的手术移植。治疗可以由以下组成：单个剂量或在一段时间内的多个剂量。还预期了受控的持续不断的释放本发明的组合物。
制剂可以是液体或可以是固体，如冻干的，用于重构(reconstitution)。本发明的水性组合物包括有效量的PYY或PP肽衍生物或其类似物，其溶解或分散在药理学可接受的载体或水介质中。使用这样的药用活性物质的介质和试剂在本领域中是众所周知的。除非任何常规的介质或试剂与活性成分不相容，就预期了其在治疗组合物中的使用。补充的活性成分也可被引入到组合物中。
可以制备本发明的PYY或PP肽衍生物的其类似物，以便以如下形式给药：游离碱，或药理学可接受的盐在水中的溶液，适当地混合以表面活性剂(例如山梨糖醇酐单油酸酯，聚氧化乙烯单月桂酸山梨醇酐酯(吐温20)，聚氧化乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(吐温80)，卵磷脂，聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物(Pluronics)，羟丙基纤维素，)或络合试剂(例如羟丙基-b-环糊精，磺基丁基醚-b-环糊精(Captisol)，聚乙烯吡咯烷酮)。药用可接受的盐包括酸加成盐(与蛋白的自由氨基形成)并且其是用以下形成的：无机酸，例如，氢氯酸或磷酸，或这样的有机酸，如乙酸，草酸，酒石酸，扁桃酸等。与游离羧基形成的盐还可以获自无机碱，例如氢氧化钠、钾、铵、钙或铁，和这样的有机碱，如异丙胺，三甲胺，组氨酸，普鲁卡因等等。这样的产物容易地通过本领域技术人员熟知的程序来制备。在甘油、液体聚乙二醇、和其混合物中以及在油中，还可以制备分散体。在普通储存和使用条件下，这些制剂含防腐剂以防止微生物生长。
在一个方面中，本发明的药物组合物被配制以便适于肠胃外给药，例如，通过注射或输注。在一个方面中，将PYY或PP肽衍生物的其类似物悬浮在水性载体中，例如，缓冲溶液，pH为约3.0-约8.0，特别地pH为约3.5-约7.4，约3.5-约6.0，约3.5-约5.0或约3.7-约4.7。有用的缓冲液包括乙酸钠/乙酸，乳酸钠/乳酸，抗坏血酸，柠檬酸钠-柠檬酸，碳酸氢钠/碳酸，琥珀酸钠/琥珀酸，组氨酸，苯甲酸钠/苯甲酸，和钠的磷酸盐(sodium phosphates)，和三(羟基甲基)氨基甲烷(arninomehane)。可以使用贮藏室或“贮点”缓释制剂的形式以便在经皮注射或输送后的许多小时或天内治疗有效量的制剂被递送到血流中。
适用于可注射使用的药物组合物包括无菌水溶液或分散体和无菌粉末以便即席制备无菌的可注射的溶液或分散体。就一切情况而论，该形式应当是无菌的并且应当是达到可容易注射器注射的程度的流体。对于本发明的PYY或PP肽衍生物的其类似物来说，还令人期望的是在制造和存储条件下是稳定的并且必须对抗微生物如细菌和真菌的污染作用来保存。载体可以是溶剂或分散体介质，其包含，例如，水，乙醇，多元醇(例如山梨糖醇，甘油，丙二醇，和液体聚乙二醇等)，二甲基乙酰胺，cremorphor EL，其合适的混合物，和油(例如大豆，芝麻，蓖麻，棉籽，油酸乙酯，肉豆蔻酸异丙酯，三缩四乙二醇(glycofurol)，玉米)。适当的流动性可以例如通过利用涂层如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持需要的粒径，和通过利用表面活性剂而被维持。预防微生物作用可以通过不同的抗菌和抗真菌剂，例如，间甲酚，苯甲醇，对羟苯甲酸(甲酯、丙酯、丁酯)，氯丁醇，苯酚，苯汞基盐(乙酸盐、硼酸盐、硝酸酯)，山梨酸，硫柳汞等来实现。在很多情况下，将有益的是包括张度剂(例如，糖，氯化钠)。可注射的组合物的延长吸收可以通过在组合物中使用延迟吸收试剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)来实现。
无菌的可注射的溶液可以通过下述方式来制备：将要求数量的活性物质加入适当的溶剂，如果需要的话，加入上述列举的各种其它成分，随后过滤灭菌。通常，通过下述方式制备分散体：将各种杀菌的活性成分加入无菌赋形剂中，后者包含基础分散体介质和来自上面所列举的那些的所要求的其它成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冻干技术，其产生了活性成分的粉末加上任何另外的期望成分(来自其先前的无菌过滤的溶液)。一般说来PYY或PP肽衍生物的其类似物可以被配制成对给药给患者来说稳定的、安全的药物组合物。用于本发明的方法所预期的药物制剂可以包括大约0.01至20％(w/v)，具体地0.05至10％，的PYY或PP肽衍生物的其类似物。PYY或PP肽衍生物的其类似物可以在乙酸盐，磷酸盐，柠檬酸盐或谷氨酸缓冲液中，提供约3.0-约7.0的最终的组合物的pH值，包含碳水化合物或多元醇作为张度改性剂和，任选地，大约0.005至5.0％(w/v)的选自间甲酚，苯甲醇，羟基苯酸甲、乙、丙和丁酯和苯酚的防腐剂。如果所配制的肽将被包括在多次使用的产品中，通常包括这样的防腐剂。
在本发明的一个方面，本发明的药物制剂可以包含一定浓度的PYY或PP肽衍生物的其类似物，在这一方面，例如，约0.01％-约98％w/w，或约1-约98％w/w，或具体地80％-90％w/w，或具体地约0.01％-约50％w/w，或更具体地说约10％-约25％w/w。可以使用注射用的足量的水以获得期望浓度的溶液。本文中所述的药物制剂可以被冻干。
通常，由接受者的年龄，体重和疾病或代谢状况或病症的情况或严重程度，将确定治疗或预防有效量的PYY或PP肽衍生物的其类似物。参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences 697-773。还参见Wang and Hanson，Parenteral Formulations of Proteins and Peptides：Stability and Stabilizers，Journal of Parenteral Science and Technology，Technical Report No.10，Supp.42：2S(1988)。典型地，可以使用约0.001μg/kg体重/天-约1000μg/kg体重/天的剂量，但可以使用或多或少的，如本领域技术人员将认可的。定量给药可以每日一次、两次、三次、四次或更多次，或更少频率的，如一周一次，一月一次，或一季度一次，这取决于制剂，并且可以与其它组合物一起，如本文中所述的。应当注意的是，本发明不局限于本文中所述的剂量。
通过使用用于测定代谢状况或病症的水平的已建立的分析连同相关的剂量-响应数据，可以确定适当的剂量。最终的给药方案将由主治医师确定，考虑改变药物作用的各种因素，例如药物的比活性，患者的损伤严重性和响应，患者的年龄、状况、体重、性别和饮食，任何感染的严重性，给药次数和其他临床因素。当进行研究时，关于适当的剂量水平和对于特定的疾病和状况的治疗延续性，详细情况将呈现。
定量给药的频率将取决于药剂的药物动力学参数和给药途径。本领域技术人员将确定最佳的药物制剂，这取决于给药途径和期望的剂量。参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，supra，pages 1435-1712。这样的制剂可以影响所给予的药剂的物理状态，稳定性，体内释放速率和体内清除速率。取决于给药途径，根据体重，体表面积或器官大小，可以计算合适的剂量。本领域技术人员，在没有过度的实验情况下，习惯性地进行确定适当的治疗剂量所需的进一步的精致计算，特别地根据本文中公开的剂量信息和分析，以及动物或人临床试验中观察的药物动力学数据。
将理解的是本发明的药物组合物和治疗方法可用于人医学和兽医学的领域。因此，待治疗的主题可以是哺乳动物，具体地说，人或其它动物。对于兽医目的来说，受试者包括例如，家畜包括牛，绵羊，猪，马和山羊，结伴动物如狗和猫，外来的和/或动物园动物，实验动物包括小鼠，大鼠，兔，豚鼠和仓鼠；和家禽如鸡，火鸡，鸭和鹅。
本发明的PYY或PP肽衍生物或其类似物和含其的组合物还可用于制造用于本文中提及的治疗应用的药物。
在一个方面中，本发明涉及根据本发明的衍生物用于制备药物的用途。
合成
本发明的PYY或PP肽衍生物或其类似物可以通过标准固相肽合成(SPPS)，使用自动肽合成仪或传统的工作台合成，来合成。固体载体可以是例如，Tentagel S RAM，氯三苯甲基(Cl)或Wang(OH)树脂，全部这些是容易市售可得的。那些树脂的活性氨基或羟基与N-Fmoc氨基酸的羧基容易反应，由此共价地通过连接到树脂的连接体的键将其结合到聚合物。通过暴露于20％哌啶/N-甲基吡咯烷酮(NMP)的混合物，树脂-结合的Fmoc-氨基酸可去保护，后者容易将Fmoc-基团分裂。使用偶联剂和随后Fmoc-基团的另一去保护，将随后的氨基酸偶联。促进将新来的氨基酸偶联到树脂-结合的氨基酸链的试剂的实例是：二异丙基碳二亚胺(DIC)，四甲基六氟磷酸脲鎓(HATU)，O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N\N’-四甲基六氟磷酸脲鎓(HBTU)，O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基四氟硼酸脲鎓(TBTU)，1H-羟基苯并三唑(HOBt)。
逐步方式继续SPPS直到获得期望的序列。在合成结束时，去保护树脂-结合的保护的肽，分裂侧链上的保护基以及将肽从树脂上分裂。这是使用含清除剂如三异丙基硅烷(TIPS)的三氟乙酸(TFA)完成的。肽然后在二乙醚中沉淀和分离。通过溶液化学法，而非固相化学法，的肽合成也是可行的。
可期望的是提纯通过本发明形成的PP-折叠肽。肽提纯技术是本领域技术人员众所周知的。这些技术包括，以一定的水平，将细胞环境粗分馏为肽和非肽级分。如果已经从其它蛋白质分离肽，所考虑的肽可以进一步使用色谱和电泳技术来提纯从而实现部分或全部的提纯(或提纯至均一性)。特别适于制备纯肽的分析方法是离子交换色谱，排阻色谱，聚丙烯酰胺凝胶电泳和等电聚焦。提纯肽的特别有效的方法是反相HPLC，随后通过液相色谱/质谱(LC/MS)和基质-辅助激光解吸电离(MALDI)质谱表征提纯产物。另外的纯度证实是通过测定氨基酸分析获得的。
在一个方面中本发明涉及提纯，和在一个方面中，基本上提纯根据本发明的肽衍生物。如本文中使用的术语“提纯的肽”意图是指一种组合物，其可从其它组分中分离，其中肽被提纯到任何相对于其可天然获得的状态的程度。提纯的肽因此还是指不含其可能天然地存在于其中的环境的肽。通常，“提纯的”将是指肽组合物，其已经经受分馏而除去各种其它组分，并且所述组合物基本上保留了其表达的生物活性。在使用术语“基本上提纯的”情况下，这种命名将是指这样的组合物，其中肽形成了组合物的主要组分，如在组合物中，肽占约50％，约60％，约70％，约80％，约90％，约95％或更多。
适用于肽提纯的各种技术将是本领域技术人员众所周知的。这些包括，例如，用硫酸铵，PEG，抗体等沉淀；热变性，随后离心；色谱步骤如离子交换，凝胶过滤，反相，羟磷灰石和亲和色谱；等电聚焦；凝胶电泳；和这样的及其他技术的组合。如本领域通常已知的，据信可以改变进行各种提纯步骤的顺序，或者某些步骤可以被省略，并且仍然产生一种用于制备基本上提纯的蛋白或肽的合适方法。
通常不要求肽始终以它们的最提纯的状态提供。实际上，预期了较少基本上提纯的产物在某些方面将具有效用。通过组合使用较少提纯步骤，或者通过利用相同一般提纯方案的不同的fopins，可以实现部分提纯。例如，应当理解的是，使用HPLC装置进行的阳离子交换柱色谱，将通常产生更大“倍”提纯，相比于利用低压色谱系统的相同技术。显示出较低程度的相对提纯的方法可以在蛋白产品的总回收或保持所表达的蛋白的活性方面具有优势。
可以任选地从所述方法中获得的其它组分中提纯和分离根据本发明的这样的PYY或PP肽。提纯肽的方法可见于美国专利5,849,883。这些文件描述了用于分离和提纯G-CSF组合物的分离和提纯的特定的示范性方法，其可用于分离和提纯根据本发明的PYY或PP肽。给出这些专利的公开内容的情况下，显然本领域技术人员将很好地知道许多提纯技术，其可以用于从给定来源提纯根据本发明的PYY或PP肽。
还预期了可以使用阴离子交换和免疫亲和层析的组合以生产本发明的提纯的PP-折叠肽组合物。
本发明的实施方案
1.一种PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其中肽主链的至少一种氨基酸残基和/或N-和/或C-末端衍生以由A-B-C-D-、A-C-D-、A-B-C-或A-C-定义的血清白蛋白结合侧链，其中
A-是
Figure BPA00001256109100931
其中p选自10、11、12、13、14、15和16和d选自0、1、2、3、4和5，
并且-B-选自
Figure BPA00001256109100932
其中x选自0、1、2、3和4，和y选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12；
或者A-是
Figure BPA00001256109100941
其中n选自12、13、14、15、16、17、18和19，
并且-B-选自
Figure BPA00001256109100942
其中x选自0、1、2、3和4；和
-C-选自
Figure BPA00001256109100943
其中b和e各自独立地选自0、1和2，和c和f各自独立地选自0、1和2，前提是当c是0时，b是1或2，
当c是1或2时，b是0，
当f是0时，e是1或2，
当f是1或2时，e是0，和
前提是当A-是
Figure BPA00001256109100944
时，-C-可以被删除；和
-D-连接到所述氨基酸残基并且是间隔基团。
2.一种PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其中肽主链的至少一种氨基酸残基和/或N-和/或C-末端衍生以由A-B-C-D-、A-C-D-、A-B-C-或A-C-定义的血清白蛋白结合侧链，其中
A-是
Figure BPA00001256109100951
其中p选自10、11、12、13、14、15和16和d选自0、1、2、3、4和5，
并且-B-选自
Figure BPA00001256109100952
其中x选自0、1、2、3和4，和y选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12；
或者A-是
Figure BPA00001256109100953
其中n选自12、13、14、15、16、17、18和19，
并且-B-选自
Figure BPA00001256109100954
其中x选自0、1、2、3和4；和
-C-选自
其中b和e各自独立地选自0、1和2，和c和f各自独立地选自0、1和2，前提是
当c是0时，b是1或2，
当c是1或2时，b是0，
当f是0时，e是1或2，
当f是1或2时，e是0；和
-D-连接到所述氨基酸残基并且是间隔基团。
3.根据前述实施方案中任一项的PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其中肽源自于脊椎动物。
4.根据前述实施方案中任一项的PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其中肽选自
根据式I的PP类似物
Z-Ala-Pro-Leu-Glu-Pro-Val-Tyr-Pro-Gly-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Xaa22-Xaa23-Xaa24-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Thr-Arg-Xaa34-Arg-Xaa36
                                    (I)，
其中
Z是连接到N-末端氨基的侧链A-B-C-D-、A-C-D-、A-B-C-或A-C-，或者当A-B-C-D-、A-C-D-、A-B-C-、A-C-连接到氨基酸的侧链时，不存在，
位置1中的Ala可以被删除，
Xaa10是Asp，Asn，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa11是Asp，Asn，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa12是Ala，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa13是Thr，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa14是Pro或羟基脯氨酸，
Xaa15是Glu，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa16是Gln，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa17是Leu，Val，Ile，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，或1-氨基丁酸，
Xaa18是Ala，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa19是Gln，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa20是Tyr，Phe或3-吡啶基丙氨酸，
Xaa21是Ala，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa22是Ala，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa23是Asp，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa24是Leu，Val，Ile，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，或1-氨基丁酸，
Xaa25是Arg，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa26是Arg，His，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa27是Tyr，Phe，高Phe或3-吡啶基丙氨酸，
Xaa28是Ile，Val，Leu，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，或1-氨基丁酸，
Xaa29是Asn，Gln或Lys，
Xaa30是Met，Leu，Val，Ile，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，或1-氨基丁酸，
Xaa31是Leu，Val，Ile，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，或1-氨基丁酸，
位置33中的Arg可以被Lys置换，
Xaa34是Gln，Asn或His，
位置35中的Arg可以被Lys置换，
Xaa36是Tyr，3-吡啶基丙氨酸；
根据式II的PYY类似物
Z-Tyr-Pro-Xaa3-Xaa4-Pro-Glu-Ala-Pro-Gly-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Xaa22-Xaa23-Xaa24-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Thr-Arg-Xaa34-Arg-Xaa36
                                    (II)，
其中
Z是连接到N-末端氨基的侧链A-B-C-D-、A-C-D-、A-B-C-或A-C-，或者当A-B-C-D-、A-C-D-、A-B-C-、A-C-连接到氨基酸的侧链时，不存在，
位置1和2中的Tyr-Pro可以被删除，
位置1中的Tyr可以被Ala置换或可以被删除，
Xaa3是Ile，Val，Leu，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，或1-氨基丁酸，
Xaa4是Glu，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
位置6中的Glu可以被Val置换，
位置7中的Ala可以被Tyr置换，
Xaa10是Glu，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa11是Asp，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa12是Ala，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa13是Ser，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa14是Pro，羟基脯氨酸或Lys，
Xaa15是Glu，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa16是Glu，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa17是Leu，Val，Ile，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，或1-氨基丁酸，
Xaa18是Asn，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa19是Arg，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa20是Tyr，Phe，3-吡啶基丙氨酸(pyridylalaine)，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa21是Tyr，Phe，3-吡啶基丙氨酸(pyridylalaine)，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa22是Asp，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa23是Ala，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa24是Leu，Ile，Val，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，1-氨基丁酸或Lys，
Xaa25是Arg，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa26是His，Arg，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa27是Tyr，Phe，高Phe或3-吡啶基丙氨酸，
Xaa28是Ile，Val，Leu，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，1-氨基丁酸或Lys，
Xaa29是Asn，Gln或Lys，
Xaa30是Met，Leu，Val，Ile，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，1-氨基丁酸或Lys，
Xaa31是Leu，Val，Ile，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，1-氨基丁酸或Lys，
位置32中的Thr可以被Lys置换，
Xaa34是Gln，Asn或His，
Xaa36是Tyr，3-吡啶基丙氨酸或Lys；
其中该化合物是用包括远端的羧酸或四唑基团的血清白蛋白结合侧链改性的。
5.根据前述实施方案中任一项的PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其中肽选自
根据式I的PP类似物
Z-Ala-Pro-Leu-Glu-Pro-Val-Tyr-Pro-Gly-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Xaa22-Xaa23-Xaa24-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Thr-Arg-Xaa34-Arg-Xaa36
                                    (I)，
其中
Z是连接到N-末端氨基的侧链A-B-C-D-、A-C-D-、A-B-C-或A-C-，或者当A-B-C-D-、A-C-D-、A-B-C-、A-C-连接到氨基酸的侧链时，不存在，
Xaa10是Asp，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa11是Asn，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa12是Ala，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa13是Thr，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa14是Pro或羟基脯氨酸，
Xaa15是Glu，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa16是Gln，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa17是Leu，Val，Ile，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，或1-氨基丁酸，
Xaa18是Ala，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa19是Gln，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa20是Tyr，Phe或3-吡啶基丙氨酸，
Xaa21是Ala，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa22是Ala，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa23是Asp，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa24是Leu，Val，Ile，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，或1-氨基丁酸，
Xaa25是Arg，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa26是Arg，His，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa27是Tyr，Phe，高Phe或3-吡啶基丙氨酸，
Xaa28是Ile，Val，Leu，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，或1-氨基丁酸，
Xaa29是Asn或Gln，
Xaa30是Met，Leu，Val，Ile，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，或1-氨基丁酸，
Xaa31是Leu，Val，Ile，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，或1-氨基丁酸，
Xaa34是Gln，Asn或His，
Xaa36是Tyr，3-吡啶基丙氨酸；
根据式II的PYY类似物
Z-Tyr-Pro-Xaa3-Xaa4-Pro-Glu-Ala-Pro-Gly-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Xaa22-Xaa23-Xaa24-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Thr-Arg-Xaa34-Arg-Xaa36
                                    (II)，
其中
Z是连接到N-末端氨基的侧链A-B-C-D-、A-C-D-、A-B-C-或A-C-，或者当A-B-C-D-、A-C-D-、A-B-C-、A-C-连接到氨基酸的侧链时，不存在，
位置1和2中的Tyr-Pro可以被删除，
Xaa3是Ile，Val，Leu(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，或1-氨基丁酸，
Xaa4是Glu，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa10是Glu，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa11是Asp，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa12是Ala，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa13是Ser，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa14是Pro或羟基脯氨酸，
Xaa15是Glu，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa16是Glu，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa17是Leu，Val，Ile，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，或1-氨基丁酸，
Xaa18是Asn，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa19是Arg，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa20是Tyr，Phe，3-吡啶基丙氨酸(pyridylalaine)，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa21是Tyr，Phe，3-吡啶基丙氨酸(pyridylalaine)，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa22是Asp，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa23是Ala，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa24是Leu，Ile，Val，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，或1-氨基丁酸，
Xaa25是Arg，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa26是His，Arg，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa27是Tyr，Phe，高Phe或3-吡啶基丙氨酸，
Xaa28是Ile，Val，Leu，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，或1-氨基丁酸，
Xaa29是Asn或Gln，
Xaa30是Met，Leu，Val，Ile，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，或1-氨基丁酸，
Xaa31是Leu，Val，Ile，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，或1-氨基丁酸，
Xaa34是Gln，Asn或His，
Xaa36是Tyr或3-吡啶基丙氨酸；
其中该化合物是用包括远端的羧酸或四唑基团的血清白蛋白结合侧链改性的。
6.根据前述实施方案中任一项的PYY或PP肽衍生物或其类似物，其中肽可以通过从N-末端删除一个或多个氨基酸的连续序列被截断。
7.根据实施方案6的PYY或PP肽衍生物或其类似物，其中一个或多个氨基酸的连续序列选自PYY中的位置1-25或PP中的位置1-2。
8.根据实施方案6的PYY或PP肽衍生物或其类似物，其中一个或多个氨基酸的连续序列选自PYY中的位置1，位置1-2和位置1-17。
9.根据实施方案6的PYY或PP肽衍生物或其类似物，其中一个或多个氨基酸的连续序列选自PP中的位置1。
10.根据前述实施方案中任一项的PYY或PP肽衍生物或其类似物，其中血清白蛋白结合侧链连接到肽主链的氨基酸的侧链。
11.根据前述实施方案中任一项的PYY或PP肽衍生物或其类似物，其中血清白蛋白结合侧链连接到肽主链的氨基酸的侧链的氨基。
12.根据前述实施方案中任一项的PYY或PP肽衍生物或其类似物，其中血清白蛋白结合侧链连接到PP的氨基末端位置或位置18。
13.根据前述实施方案中任一项的PYY或PP肽衍生物或其类似物，其中血清白蛋白结合侧链连接到PYY的氨基末端位置，位置18或位置22。
14.根据前述实施方案中任一项的PYY或PP肽衍生物或其类似物，其中血清白蛋白结合侧链连接到选自2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸和Lys的肽主链的氨基酸的侧链的氨基。
15.根据前述实施方案中任一项的PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其中间隔基团，-D-，包括一个或多个8-氨基-3，6-二氧杂辛酸(Oeg)分子，如两个8-氨基-3，6-二氧杂辛酸(Oeg)分子。
16.根据前述实施方案中任一项的PYY或PP肽衍生物或其类似物，其中A-B-C-D-选自[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰基]，[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基]，和[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六烷酰氨磺酰)丁酰基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基]。
17.根据前述实施方案中任一项的PYY或PP肽衍生物或其类似物，其中PYY或PP肽衍生物或其类似物选自SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：43和SEQ ID NO：55。
18.根据前述实施方案中任一项的PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其中所述衍生物相比于Y1受体对Y2和/或Y4受体具有选择性。
19.根据前述实施方案中任一项的PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其中所述衍生物相比于Y5受体对Y2和/或Y4受体具有选择性。
20.根据前述实施方案中任一项的PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其中所述衍生物适于以每日一次剂量制度的给药。
21.根据前述实施方案中任一项的PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其中所述衍生物适于以每周一次剂量制度的给药。
22.根据前述实施方案中任一项的PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其中所述衍生物适于以每月两次剂量制度的给药。
23.根据前述实施方案中任一项的PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其中所述衍生物适于以每月一次剂量制度的给药。
24.根据前述实施方案中任一项的PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其中相比于人PYY，PYY(3-36)或PP，所述衍生物显示出改进的PK特性(PK profile)。
25.根据前述实施方案中任一项的PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其中相比于人PYY，PYY(3-36)或PP，所述衍生物显示出延长的性能。
26.根据前述实施方案中任一项的PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其中相比于人PYY，PYY(3-36)或PP，所述衍生物显示出改进的体内半衰期。
27.根据前述实施方案中任一项的PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其中相比于人PYY，PYY(3-36)或PP，治疗有效剂量的所述衍生物引起较小的副作用。
28.根据前述实施方案中任一项的PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其选自SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：10，SEQID NO：11，SEQ ID NO：12和SEQ ID NO：13。
29.根据前述实施方案中任一项的PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其选自
                                            SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：4，SEQ IDNO：5，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：10，SEQID NO：11，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：26，SEQ IDNO：27，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：41，SEQ ID NO：42，SEQ IDNO：43，SEQ ID NO：44，SEQ ID NO：45，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：55，和SEQ ID NO：56.
30.根据前述实施方案中任一项的PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其选自
SEQ ID NO：3to SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：74和SEQ ID NO：75.
31.一种组合物，其如前述实施方案中任一项中定义的PYY或PP肽衍生物或者其类似物和一种或多种药用赋形剂。
32.一种治疗响应于Y受体调节的状况的方法，包括给药如实施方案1-30中任一项中定义的PYY或PP肽衍生物或者其类似物。
33.根据实施方案32的治疗方法，其中响应于Y受体调节的状况是肥胖。
34.根据实施方案32或33的治疗方法，其中响应于Y受体调节的状况是肥胖-相关的疾病，如食物摄入减少、综合症X(代谢综合症)、糖尿病、II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)、高血糖、胰岛素耐受或糖耐量减低。
35.根据实施方案32或33的治疗方法，其中响应于Y受体调节的状况是肥胖-相关的心血管疾病如高血压，动脉粥样硬化，冠状动脉疾病，心肌梗塞，周围性血管疾病，中风，血栓栓塞疾病，高胆固醇血症或血脂质过多。
36.根据实施方案32的治疗方法，其中响应于Y受体调节的状况是腹泻如感染性腹泻，炎性腹泻，化学疗法-诱发的腹泻，短肠综合征，或典型地在外科程序(例如，回肠造口术)后出现的腹泻。
37.根据实施方案32的治疗方法，其中响应于Y受体调节的状况是这样的状况，其特征为肠损害如化学疗法-诱发的腹泻，溃疡性结肠炎，克罗恩病，肠萎缩，肠粘膜损失和/或肠粘膜功能的损失。
38.根据实施方案32的治疗方法，其中响应于Y受体调节的状况是肠炎性状况如溃疡性结肠炎或克罗恩病。
39.根据实施方案32的治疗方法，其中响应于Y受体调节的状况是过敏或非过敏性鼻炎。
40.根据实施方案32的治疗方法，其中响应于Y受体调节的状况是忧虑。
41.根据实施方案32-40中任一项的治疗方法，其中给药方案选自每日一次，每周一次，每月两次或每月一次。
42.根据实施方案32-41中任一项的治疗方法，其中所述衍生物显示相比于人PYY，PYY(3-36)或PP的改进的PK特性(PK profile)。
43.根据实施方案32-42中任一项的治疗方法，其中所述衍生物显示相比于人PYY，PYY(3-36)或PP的延长的性能。
44.根据实施方案32-43中任一项的治疗方法，其中所述衍生物显示相比于人PYY，PYY(3-36)或PP的改进的体内半衰期。
45.根据实施方案32-44中任一项的治疗方法，其中相比于人PYY，PYY(3-36)或PP，治疗有效剂量的所述衍生物引起较小副作用。
46.如实施方案1-30中任一项中定义的PYY或PP肽衍生物或者其类似物用于制备治疗响应于Y受体调节的状况，如肥胖或肥胖-相关的疾病，例如，食物摄入减少的药物的用途。
47.如实施方案1-30中任一项中定义的PYY或PP肽衍生物或者其类似物用于在哺乳动物中给药的用途，其中所述衍生物显示出相比于人PYY，PYY(3-36)或PP的延长的性能。
实施例
所用的缩写：
r.t：室温
AcCN：乙腈
DIPEA：二异丙基乙胺
H2O：水
CH3CN：乙腈
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
HBTU：2-(1H-苯并三唑-1-基-)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲鎓
Fmoc：9H-芴-9-基甲氧基羰基
Boc：叔丁氧基羰基
OtBu：叔丁基酯
tBu：叔丁基
Trt：三苯甲基
Pmc：2，2，5，7，8-五甲基色满-6-磺酰基
Dde：1-(4，4-二甲基-2，6-二氧环亚己基)乙基
HFIP：六氟异丙醇
ivDde：1-(4，4-二甲基-2，6-二氧环亚己基)-3-甲基丁基
Mtt：4-甲基三苯甲基
Mmt：4-甲氧基三苯甲基
DCM：二氯甲烷
TIPS：三异丙基硅烷
TFA：三氟乙酸
Et2O：二乙醚
NMP：1-甲基-吡咯烷-2-酮
DIPEA：二异丙基乙胺
HOAc：乙酸
HOAt：1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBt：1-羟基苯并三唑
DIC：二异丙基碳二亚胺(Diisopropylcarbodiimtde)
MW：分子量
树脂结合肽的合成
SPPS方法I
根据Fmoc策略，在Advanced ChemTech Synthesiser(APEX 348)上，0.25mmol规模，使用该厂家提供的规程，其使用在NMP(N-甲基吡咯烷酮)中DIC(二环己基碳二亚胺)和HOBt(1-羟基苯并三唑)介导的偶联，合成保护的肽基树脂。用于合成肽酰胺的起始树脂是Tentagel RAM(Rapp Polymere，Germany)，Rink amid ChemMatrix树脂(Matrix Innovation，Canada)Rink-Amide树脂(Merck/Novabiochem)和，Wang或氯三苯甲基树脂用于具有羧基C-末端的肽。所使用的保护的氨基酸衍生物是标准Fmoc-氨基酸(来自于例如Advanced Chemtech，或Novabiochem。待衍生的赖氨酸的ε氨基用Mtt保护。有时候，可以通过使用二肽，来改进肽的合成，例如伪辅氨酸，其来自Novabiochem，Fmoc-Ser(tbu)-ΨSer(Me，Me)-OH，参见例如，来自Novobiochem2002/2003或更新版本的目录，或W.R.Sampson(1999)，J.Pep.Sci.5，403.
SPPS方法II
根据Fmoc策略，在Liberty(来自美国CEM公司)上，合成保护的肽基树脂。使用0.25mmol或者0.5mmol规模，使用该厂家提供的规程，其使用在NMP(N-甲基吡咯烷酮)中DIC(二环己基碳二亚胺)和HOBt(1-羟基苯并三唑)介导的偶联。用于合成肽酰胺的起始树脂是Tentagel RAM(Rapp Polymere，Germany)，Rink amid ChemMatrix树脂(Matrix Innovation，Canada)或Rink-Amide树脂(Merck/Novabiochem)和，Wang或氯三苯甲基树脂用于具有羧基C-末端的肽。所使用的保护的氨基酸衍生物是标准Fmoc-氨基酸(来自于例如Advanced Chemtech，或Novabiochem。位置13中的赖氨酸的ε氨基用Mtt保护。有时候，可以通过使用二肽，来改进肽的合成，例如伪辅氨酸，其来自Novabiochem，Fmoc-Ser(tbu)-ΨSer(Me，Me)-OH，参见例如，来自Novobiochem 2002/2003或更新版本的目录，或W.R.Sampson(1999)，J.Pep.Sci.5，403.
除去Mtt-保护的程序：树脂置于注射器中并且用六氟(hexafluro)异丙醇处理2×10min而除去Mtt基团。树脂然后用DCM和NMP洗涤，如上所述，并且用5％DIPEA/NMP中和，然后偶联白蛋白柄部。
将侧链连接到赖氨酸残基的程序：使用标准酰化试剂如但不限于DIC，HOBt/DIC，HOAt/DIC，或HBTU，通过逐步酰化至树脂结合肽或者在溶液中酰化至未保护的肽，白蛋白结合残基A-B-C-D-、A-C-D-、A-B-C-或A-B-可以连接到肽。
固相方法III
根据厂商的说明，在Prelude(Proteintechnologies)上，合成保护的肽基树脂。根据厂商说明，典型地，300mg树脂(Tentagel S Ram，Rapp Polymere)用于10ml反应容器中或l克的Tentage S RAM树脂用于40ml反应容器中。根据Prelude的制造方法，使用标准Fmoc/t-Bu策略，进行肽的逐步装配。
肽基树脂的Manuel合成
在50ml具有聚丙烯玻璃料(polypropylene frit)的注射器中，使1gTentagel S Ram 0.25mmol/g(Rapp Polymere，Germany)在NMP中溶胀30min。然后，用20％哌啶/NMP使树脂去保护20分钟并且用大致的NMP洗涤。然后氨基酸5mmol Fmoc-Tyr(tbu)-OH溶解在10ml 0.5MHOAt/NMP中并且添加到树脂。然后，随后添加5mmol DIC和1mmol可力丁(collidine)并且偶联30min。然后通过用NMP洗涤除去过量的氨基酸并且通过20％哌啶/NMP(15min)除去Fmoc-基团。然后通过用NMP洗涤除去哌啶并且树脂备用于接下来的氨基酸。根据前述的SPPS合成方法以逐步方式添加氨基酸而得到最终的肽序列。最后，N-α氨基用Boc基团保护。任选地，对于PYY(3-36)，在位置13中，Ser被Lys(Mtt)替代，白蛋白柄部连接到后者。
在肽上白蛋白柄部的合成
在纯的六氟异丙醇(HFIP)大约30ml中使保护的肽基树脂溶胀2min，随后另外添加HFIP并且静置5min。进行第三次添加并且静置20min。然后，洗涤树脂，用NMP并且简短地用20％哌啶/NMP以及再一次NMP，而除去哌啶。然后添加Fmoc-Oeg(NeoMPS)3mmol/6ml0.5M HOAt/NMP溶液并且添加3mmol DIC和静置2小时。然后用20％哌啶/NMP洗涤和去保护，洗涤，随后再次添加Fmoc-Oeg，如上所述。然后在去保护和洗涤后，添加3mmol Fmoc-L-Glu-tBu(IRIS-Biotech，Germany)/6ml 0.5M HOAt/NMP溶液，随后添加3mmol DIC和静置约19小时。然后在除去Fmoc-基团后，添加3mmol的残余的Fmoc-氨甲环酸(NeoMPS)/6ml 0.5M HOAt溶液，随后3mmol DIC和静置＞2小时。在偶联后，洗涤树脂，通过20％哌啶/NMP除去Fmoc和在NMP洗涤后，添加3mmol单叔丁基-十二烷二酸/6ml 0.5MHOAt溶液，随后3mmolDIC和静置＞16小时。树脂用NMP和二乙醚洗涤和干燥。
最终的去保护和分离
通过添加30ml 92％TFA，5％TIPS和3％乙醇，除去肽和侧链保护基团约2小时。然后收集TFA和通过氩气物流浓缩和添加二乙醚来沉淀肽。用醚洗涤肽5次并且干燥。
HPLC分析
HPLC分析方法I：
缓冲液A：0.1％TFA/水
缓冲液B：0.1％/AcCN
梯度：0％缓冲液B至90％缓冲液B，50min。
流速：0.5ml/min
柱：Jubitor Proteo C12，4.6×250mm，
柱温：42℃
HPLC分析方法II
缓冲液A：0.5M碳酸氢铵/90％水/10％AcCN
缓冲液B：70％AcCN/30％水
梯度：25％缓冲液B至55％，16min。
流速：0.4ml/min
柱：Acquity UPLC HSS T3，1.8um，2.1×150mm
柱温：30℃
实施例1：
Manuel合成SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：4，SEQ IDNO：13。
使用上述的方法“肽基树脂的合成”、“在肽上白蛋白柄部的合成”、“最终的去保护和分离”，进行合成。
分析数据
SEQ ID NO：1
停留时间HPLC方法I：25.9min
停留时间HPLC方法II：5.6min
Mw计算值：4049.6g/mol
MALDI MS：4046.4g/mol
SEQ ID NO：3
停留时间HPLC方法I：33.1min
停留时间HPLC方法II：11.5min
Mw计算值：4973.8g/mol
MALDI MS：4972.3g/mol
SEQ ID NO：13
停留时间HPLC方法I：34.0min
停留时间HPLC方法II：10.2min
Mw计算值：4932.7g/mol
MALDI MS：4931.7g/mol
实施例2：
自动合成SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：8和SEQ ID NO：9。
使用0.5g Tentagel HL RAM树脂(Rapp Polymere，Germany)，在Liberty肽合成仪上，如SPPS方法II中所述，进行合成。在Liberty装置上合成后，将树脂转移到具有过滤玻璃料的50mL注射器。使用上述的方法“在肽上白蛋白柄部的合成”，合成白蛋白柄部。然后用90％TFA，5％TIPS和5％水处理树脂并且在Et2O中沉淀，如前所述。
生物学分析
本发明的PYY或PP肽衍生物或其类似物作为降低重量增加和治疗哺乳动物(如人)的肥胖中的药用活性剂的效用可以通过激动剂在如下所述的常规分析和体外和体内分析中的活性来证明。
这样的分析还提供了一种方式，借此本发明的PYY或PP肽衍生物或其类似物的活性可以与已知化合物的活性进行比较。
实施例3：PYY和PP类似物的受体效力
使用如本文中所述的方法“使用基于ACTOne的FLIPR分析测量Y2或Y4受体活性”测定PYY和PP衍生物和其类似物的受体效力。结果示于表1和表2中。
表1.作为酰化位置和白蛋白柄部的类型的函数的PYY类似物在Y2和Y4受体ACTOne分析中的活性。ND＝未测定。
Figure BPA00001256109101101
Figure BPA00001256109101111
表2.作为酰化位置和白蛋白柄部的类型的函数的PP类似物在Y2和Y4受体ACTOne分析中的活性。ND＝未测定。
Figure BPA00001256109101112
Figure BPA00001256109101121
实施例4：血浆样品的定量分析
为测定PYY和PP肽衍生物或其类似物的血浆浓度，使用以下方法1-4。表3显示出哪种方法用于哪种化合物。
表3.
  化合物   测定血浆浓度所用的方法
  SEQ ID NO：1   方法1
  SEQ ID NO：3   方法4
  SEQ ID NO：12   方法2
  SEQ ID NO：23   方法2
  SEQ ID NO：27   方法2
  SEQ ID NO：28   方法2
  SEQ ID NO：34   方法3
  SEQ ID NO：35   方法3
  SEQ ID NO：40   方法2
  SEQ ID NO：51   方法2
  SEQ ID NO：52   方法2
  SEQ ID NO：53   方法2
  SEQ ID NO：54   方法2
  SEQ ID NO：57   方法3
  SEQ ID NO：58   方法3
  SEQ ID NO：59   方法3
  SEQ ID NO：2   方法4
  SEQ ID NO：24   方法2
  SEQ ID NO：29   方法2
  SEQ ID NO：30   方法2
  SEQ ID NO：32   方法3
  SEQ ID NO：39   方法3
  SEQ ID NO：41   方法3
  SEQ ID NO：42   方法3
  SEQ ID NO：43   方法2
  SEQ ID NO：44   方法3
  SEQ ID NO：45   方法2
  SEQ ID NO：46   方法2
  SEQ ID NO：47   方法2
  SEQ ID NO：48   方法2
  SEQ ID NO：49   方法2
  SEQ ID NO：50   方法2
  SEQ ID NO：55   方法2
  SEQ ID NO：56   方法2
  SEQ ID NO：71   方法2
  SEQ ID NO：72   方法2
  SEQ ID NO：73   方法2
  SEQ ID NO：74   方法2
  SEQ ID NO：75   方法2
方法1
在Accela HPLC泵和自动取样器连接到其的LTQ-Orbitrap(ThermoFisher Scientific，Bremen)(都来自ThermoFisher)上通过LC-MS分析血浆样品。质谱仪装备以电喷雾接口，其以正电离方式操作。在m/z 829.8±1.5Da，以选择离子监控方式进行分析。该化合物检测为829.4529Da，其相应于[M+6H]6+，精确度3.6ppm。为量化目的，提取出六个最强烈的同位素峰，精确度5ppm。在Jupiter Proteo柱(4u)90A(50×2.0mm ID)上进行HPLC。移动相由以下组成：A.0.1％甲酸和B.0.1％甲酸/乙腈。如下操作梯度：10％B-20％B，0至0.2min，并且然后20％B-34％B，0.2min至6min。流速是0.3ml/min。对于血浆样品的分析来说，用90微升乙醇沉淀30微升血浆。向100微升的上层清液中，添加20微升95％乙腈(含5％甲酸)和200微升庚烷。在5min后除去庚烷相，如上所述通过LC-MS分析剩余的溶液。为构建血浆标准样品，在以下浓度：1nM，2nM，5nM，10nM，20nM，50nM，100nM，200nM，将化合物脉冲加入(spiked)到血浆(迷你猪)。血浆标准样品用作样品。量化的下限估算为2nM。
方法2
由偶联到液相色谱的紊流色谱和随后的串联的质谱检测(TFC/LC/MS/MS)在血浆中分析测试物质(不同的PYY和PP化合物)。为选择性使用破碎成单一带电离子的多质子化的物质的正方式电离和多反应监控(MRM)。方法的选择性使得允许在一个样品中至多四种化合物被量化，例如每个动物至多四种的盒式给药方案。
使用作为数量函数的峰面积，计算未知样品中测试物质的浓度。通过回归分析构建基于脉冲加入分析物的血浆样品的校准曲线图。标准分析的典型的动态范围是1-2,000nmol/l。通过在三个浓度水平一式两份地共同分析质量控制(QC)样品来保证方法性能。
在血浆中制备分析物的储备液与工作液并且通过37℃培养1小时。
样品制备：40.0微升EDTA-血浆添加160微升50％甲醇，1％甲酸，然后在14300rpm(16457g)在4℃离心20分钟。上层清液转移到96孔板，37℃用0.4％BSA培养板1/2小时。注射体积是25微升。
使用TurboIonSpray接口在Sciex API 3000质谱仪(MDS/Sciex，Concord，ON，Canada)上进行分析。TFC/LC系统由以下组成：两个Flux Rheos 2000四级泵，Cohesive VIM模块(Cohesive Technologies，Franklin，MA，美国)和CTC LC/PAL自动取样器(CTC Analytics，Zingen，瑞士)。对于样品净化，使用TurboFlow C8柱(0.5×50mm)(Thermo Scientific，Franklin，MA，美国)，在Proteo 4微米柱(2.0×50mm)(Phenomenex，Torrance，CA，美国)上进行LC分离。洗脱液是等浓度的和甲醇、乙腈、Milli-Q水和甲酸的梯度组合。
方法3
由偶联到液相色谱的紊流色谱和随后的Orbitrap质谱检测(TFC/LC/MS)在血浆中分析测试物质(不同的PYY和PP化合物)。为选择性使用多质子化的物质的正方式电离和精确的质量采集。方法的选择性使得允许在一个样品中至多四种化合物被量化，例如每个动物至多四种的盒式给药方案。
使用作为数量函数的峰面积，计算未知样品中测试物质的浓度。通过回归分析构建基于脉冲加入分析物的血浆样品的校准曲线图。标准分析的典型的动态范围是1-2,000nmol/l。通过在三个浓度水平一式两份地共同分析质量控制(QC)样品来保证方法性能。
在血浆中制备分析物的储备液与工作液并且通过37℃培养1小时。
样品制备：40.0微升EDTA-血浆添加160微升50％甲醇，1％甲酸，然后在14300rpm(16457g)在4℃涡流和离心20分钟。上层清液转移到96孔板，37℃用0.4％BSA培养板1/2小时。注射体积是25微升。
使用具有加热探针的电喷雾接口，在LTQ Orbitrap Discovery质谱仪(Thermo Scientific，Bremen，德国)上进行分析。TFC/LC系统由以下组成：两个Flux Rheos Allegro四级泵，VIM模块(Thermo Scientific，Franklin，MA，美国)和CTC LC/PAL自动取样器(CTC Analytics，Zingen，瑞士)。对于样品净化，使用TurboFlow C8柱(0.5×50mm)(Thermo Scientific，Franklin，MA，美国)，在Proteo 4微米柱(2.0×50mm)(Phenomenex，Torrance，CA，美国)上进行LC分离。洗脱液是等浓度的和甲醇、乙腈、Milli-Q水和甲酸的梯度组合。
方法4
在Accela HPLC泵和自动取样器连接到其的LTQ-Orbitrap(ThermoFisher Scientific，Bremen)(都来自ThermoFisher)上通过LC-MS分析血浆样品。质谱仪装备以电喷雾接口，其以正电离方式操作。以选择离子监控方式进行分析，具有最强离子的5Da的工作窗。为量化目的，提取出最强烈的同位素峰，精确度5ppm。在Jupiter Proteo柱(4μ)90A(50×2.0mm ID)上进行HPLC。移动相由以下组成：A.0.1％甲酸和B.0.1％甲酸/乙腈。如下操作梯度：5％B-30％B(或35％B)，0至6min。流速是0.3ml/min。对于血浆样品的分析来说，用60微升乙腈(含1％甲酸)沉淀30微升血浆。为构建血浆标准样品，在以下浓度：1nM，2nM，5nM，10nM，20nM，50nM，100nM，200nM，将化合物脉冲加入(spiked)到血浆(迷你猪)。血浆标准样品用作样品。量化的下限估算为约1-2nM。
实施例5：小鼠研究
在瘦的禁食-refed C57BL/6小鼠中，监控赋形剂、SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4对食物摄入的影响。在食物返回(food return)前30分钟，给予小鼠单一剂量的肽(1μmol/kg s.c.)，并且在24小时内测量累积的食物摄入。结果示于表4、图1A和1B中。如表4、图1A和1B所示，相比于未改性的人PYY(3-36)的效果，在降低食物摄入方面延长的PYY(3-36)和PP类似物的效果延长。特别地，相比于未改性的人PYY(3-36)(SEQ ID NO：1)的效果，在降低食物摄入方面SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：4(分别地，延长的PYY(3-36)和PP类似物)的效果延长。尽管，在降低食物摄入方面未改性的人PYY(3-36)的效果在给药后6小时已经消失，延长的PYY(3-36)和PP类似物的效果在肽的给药后持续24小时。此外，相比于未改性的人PYY(3-36)，对于延长的PYY(3-36)和PP类似物，观察到效果开始的表观延迟，这可能符合延长的肽的不同的药物动力学性能。使用软件Graph-Pad Prism，5.0版本，对每个时点进行单因素ANOVA。使用软件Graph-Pad Prism，5.0版本，对图1A中的数据所使用的统计方法是未配对的t检验。图1B和表4中的数据所用的统计方法是ANOVA，Dunnetts事后分析(post hoc)。图1A和1B中的星号标明相对于赋形剂组的显著性*)p＜0.05，**)p＜0.01，***)p＜0.001。
表4.
Figure BPA00001256109101161
实施例6：小鼠研究；急性
进行研究来评估，相比于赋形剂，PP和PYY类似物对食物摄入的急性效应。在食物返回(food return)前大约30分钟，给予禁食的瘦C57BL/6小鼠单一皮下注射的赋形剂或肽并且随后测量累积的食物摄入。使用软件Graph-Pad Prism，5.0版本，对每个时点进行单因素ANOVA。
研究6A
给予小鼠赋形剂、hPP(1-36)或两个PP类似物SEQ ID NO：29和SEQID NO：50之一。肽剂量是(1.0μmol/kg)。结果示于表5和图2中。如表5和图2所示，相比于未改性的人PP(1-36)SEQ ID NO：2的效果，在降低食物摄入方面延长的PP类似物的效果延长。尽管，在降低食物摄入方面未改性的人PP的效果在给药后12小时已经消失，延长的PP类似物的效果在肽的给药后持续36小时。
表5.
Figure BPA00001256109101171
研究6B
以两个不同的剂量(0.03μmol/kg和0.1μmol/kg)给予小鼠赋形剂或PP类似物SEQ ID NO：43。结果示于表6和图3中。如表6和图3所示，延长的PP类似物SEQ ID NO：43降低食物摄入剂量，随之导致在注射后4-12小时降低的累积食物摄入。然而，仅仅最高剂量(0.1μmol/kg)达到统计显著性。
表6.
Figure BPA00001256109101172
研究6C
以两个不同的剂量(0.3μmol/kg和1.0μmol/kg)给予小鼠赋形剂或延长的PYY类似物SEQ ID NO：23。结果示于表7和图4中。如表7和图4所示，PYY类似物SEQ ID NO：23剂量相依性地降低食物摄入，这导致统计学上显著降低的累积食物摄入高达96小时(在注射后)。
表7.
Figure BPA00001256109101182
研究6D
以三个不同的剂量(0.1、0.3μmol/kg和1.0μmol/kg)，给予小鼠赋形剂或PYY类似物SEQ ID NO：40。结果示于表8和图5中。如表8和图5所示，在全部三个剂量中，PYY类似物SEQ ID NO：40有效地降低食物摄入。
表8.
Figure BPA00001256109101183
Figure BPA00001256109101191
研究6E
给予小鼠赋形剂(n＝8)或PYY类似物SEQ ID NO：57(n＝8)，SEQ IDNO：58(n＝7)和SEQ ID NO：59(n＝8)之一。肽剂量是1.0μmol/kg。结果示于表9和图9中，如这里看出，PYY类似物SEQ ID NO：57和SEQ ID NO：58有效地降低食物摄入，导致在注射后1-48小时统计学显著降低的累积食物摄入。类似物SEQ ID NO：59的效果是较小表现的，其导致在注射后6-36小时统计学显著降低的累积食物摄入。
表9.
Figure BPA00001256109101192
*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001(ANOVA，Dunnetts post hoc)
研究6F
给予小鼠赋形剂(n＝8)或PP类似物SEQ ID NO：43(n＝8)，SEQ ID NO：46(n＝7)，和SEQ ID NO：55(n＝8)之一。肽剂量是1.0μmol/kg。结果示于表10和图10中，如这里看出，延长的PP类似物SEQ ID NO：43和SEQID NO：55有效地降低食物摄入，导致在注射后1-12小时(SEQ ID NO：43)和1-48小时(SEQ ID NO：55)统计学显著降低的累积食物摄入。类似物SEQ ID NO：46的效果是较小表现的，其导致在注射后4小时统计学显著降低的累积食物摄入。
表10.
Figure BPA00001256109101201
*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001(ANOVA，Dunnetts post hoc)
实施例7：小鼠研究；慢性
按体重，以两个剂量(0.3微摩尔/kg和1.0微摩尔/kg)进行慢性研究以测定SEQ ID NO：3的效果。ob/ob小鼠用每日一次皮下注射处理2周。结果示于图6和7中。如图6所示，在研究期间，体重相依性地降低剂量。在2周后，对于用0.3和1.0微摩尔/kg处理的动物来说，体重分别统计学显著地降低4.5％和8.5％(图7)。在研究期间，在赋形剂处理的动物中的体重增加达2.8％(图7)。
实施例8：大鼠研究；急性
研究8A
进行研究以评估，相比于赋形剂，hPYY(3-36)(SEQ ID NO：1)和PYY类似物(SEQ ID NO：3)对食物摄入的急性效应。在关灯前大约30分钟，对瘦的大鼠定量给药单一皮下注射的赋形剂或肽并且随后测量累积的食物摄入。结果示于表11中。如表11所示，用PYY类似物SEQ ID NO：3处理在瘦的大鼠中在急性食物摄入方面导致统计学显著降低。相比之下，hPYY(3-36)的效果不是统计上显著的。
表11.平均累积食物摄入
Figure BPA00001256109101211
研究8B
进行研究以评估，相比于赋形剂(n＝7)，天然的PYY3-36(SEQ ID NO：1，n＝5)和PYY类似物SEQ ID NO：57(n＝6)，SEQ ID NO：58(n＝5)，和SEQ ID NO：59(n＝5)对食物摄入的急性效应。在关灯前大约30分钟，对瘦的大鼠定量给药单一皮下注射的赋形剂或肽并且随后测量累积的食物摄入。结果示于表12和图11中，如这里看出，用天然的PYY(SEQ IDNO：1)的处理在瘦的大鼠中对食物摄入没有影响。相比之下，用PYY类似物SEQ ID NO：57和SEQ ID NO：58处理在急性食物摄入方面导致统计学显著降低。分别地，在定量给药SEQ ID NO：57和SEQ ID NO：58后6-24小时和6-48小时内，累积的食物摄入降低。类似物SEQ ID NO：59的效果是较小表现的，其导致在注射后24小时统计学显著降低的累积食物摄入。
表12.
Figure BPA00001256109101212
*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001(ANOVA，Dunnetts post hoc)
实施例9：猪研究；急性
进行研究以评估，在猪中，SEQ ID NO：23对食物摄入的急性效应。在关灯前大约30分钟，对猪定量给药单一皮下注射的赋形剂(n＝3)或肽(n＝4)并且随后测量累积的食物摄入。结果示于表13中，如这里看出，用30nmol/kg的SEQ ID NO：23处理导致在定量给药后12小时统计学显著的累积食物摄入的降低。
表13.
Figure BPA00001256109101221
*p＜0.05(t-检验)
实施例10：
测定迷你猪中SEQ ID NO：3的PK特性(PK profile)。5只
Figure BPA00001256109101222
迷你猪被给予单一i.v.丸剂剂量的SEQ ID NO：3；在所指明的时点采集血样并且通过如本文中所述的LC/MS测定SEQ ID NO：3的血浆浓度。通过本文中所述的血浆浓度-时间分布图的非房室分析，计算SEQ ID NO：3的平均末端血浆半衰期(t1/2)是12±4小时。结果示于图8中。因此，SEQ ID NO：3的半衰期被显著地延长，相比于猪中未改性的PYY(3-36)所报道的＜30分钟的半衰期来说(Ito T et al，Journal of Endocrinology(2006)，191，pp 113-119)。
实施例11：
可用于测量本发明化合物的PK的分析是迷你猪PK分析。在研究中包括雄性迷你猪(n≥3)，重量大约15-35kg，来自Ellegaard
Figure BPA00001256109101224
Minipigs A/S，丹麦。迷你猪具有两个被插入的中心静脉导管，其用于静脉内的(i.v.)定量给药和血液取样。化合物溶于50mM K2HPO4，0.05％吐温80，pH＝8.0至适当的浓度(例如25-500nmol/mL)。以1-30nmol化合物/kg体重，对猪静脉内(i.v.)或皮下(s.c.)定量给药。在以下在适当的时点，如定量给药前，定量给药后的30分钟，1，2，4，8，24，48，72，96，120，168，240和288小时，采集血样。将血样收集到含EDTA缓冲液(具有抑肽酶(Aprotinin)15000KIE/mL和Val-Pyr 0.30mM)的试管中以便稳定并且在冰上保持最大20分钟，然后离心。分离血浆的离心程序是；4℃，3000rpm，10分钟。血浆被收集并且直接转移到Micronic管，在-20℃存储直到分析。
使用另外的迷你猪PK分析来测量本发明的化合物的PK。在研究中包括迷你猪，重量15-35kg，来自Ellegaard
Figure BPA00001256109101225
Minipigs A/S。动物具有两个被插入的中心静脉导管，其用于静脉内的(i.v.)定量给药和血液取样。化合物溶于10mM Na2HPO4，150mM NaCl，0.01％吐温80，pH＝4.0至40nmol/mL-200nmol/mL的浓度。以10nmol化合物/kg体重，i.v定量给药迷你猪，有时候给予其它剂量如4nmol/kg，30nmol/kg或50nmol/kg。每个化合物定量给药给3或4只迷你猪，两种化合物可以同时给予相同的动物。取样血液，在定量给药前和在定量给药后的前10小时期间12次。此外每天一次取样血液，直到定量给药后的13天。将血样收集到含EDTA缓冲液、抑肽酶和Val-Pyr的试管中以便稳定并且在冰上保持最大20分钟。在4℃，2000G下离心样品10分钟来分离血浆。血浆被收集并且直接转移到Micronic管，在-20℃存储直到分析。
对于PYY类似物或其衍生物，结果示于表14中。
对于PP类似物或其衍生物，结果示于表15中。
表14.作为酰化位置和白蛋白柄部的类型的函数的在迷你猪中测试的PYY类似物或其衍生物的半衰期(t1/2)
Figure BPA00001256109101231
Figure BPA00001256109101241
表15.作为酰化位置和白蛋白柄部的类型的函数的在迷你猪中测试的PP类似物或其衍生物的半衰期(t1/2)
Figure BPA00001256109101251
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Figure IPA00001256108700011
Figure IPA00001256108700021
Figure IPA00001256108700041
Figure IPA00001256108700051
Figure IPA00001256108700061
Figure IPA00001256108700071
Figure IPA00001256108700081
Figure IPA00001256108700091
Figure IPA00001256108700101
Figure IPA00001256108700111
Figure IPA00001256108700121
Figure IPA00001256108700141
Figure IPA00001256108700151
Figure IPA00001256108700161
Figure IPA00001256108700171
Figure IPA00001256108700181
Figure IPA00001256108700201
Figure IPA00001256108700211
Figure IPA00001256108700231
Figure IPA00001256108700251
Figure IPA00001256108700271
Figure IPA00001256108700281
Figure IPA00001256108700301
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Figure IPA00001256108700321
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Figure IPA00001256108700401
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Figure IPA00001256108700441
Figure IPA00001256108700451
Figure IPA00001256108700471
Figure IPA00001256108700481
Figure IPA00001256108700491
Figure IPA00001256108700501
Figure IPA00001256108700511
Figure IPA00001256108700521
Figure IPA00001256108700531
Figure IPA00001256108700541
Figure IPA00001256108700561
Figure IPA00001256108700571

Claims (15)

1.一种PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其中肽主链的至少一种氨基酸残基和/或N-和/或C-末端衍生以由A-B-C-D-、A-C-D-、A-B-C-或A-C-定义的血清白蛋白结合侧链，其中
A-是
Figure FPA00001256109000011
其中p选自10、11、12、13、14、15和16和d选自0、1、2、3、4和5，
并且-B-选自
Figure FPA00001256109000012
其中x选自0、1、2、3和4，和y选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12；
或者A-是
Figure FPA00001256109000013
其中n选自12、13、14、15、16、17、18和19，
并且-B-选自
Figure FPA00001256109000014
Figure FPA00001256109000021
其中x选自0、1、2、3和4；和
-C-选自
Figure FPA00001256109000022
其中b和e各自独立地选自0、1和2，和c和f各自独立地选自0、1和2，前提是
当c是0时，b是1或2，
当c是1或2时，b是0，
当f是0时，e是1或2，
当f是1或2时，e是0，和
前提是当A-是
Figure FPA00001256109000023
时，-C-可以被删除；和
-D-连接到所述氨基酸残基并且是间隔基团。
2.根据前述权利要求中任一项的PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其中肽选自
根据式I的PP类似物
Z-Ala-Pro-Leu-Glu-Pro-Val-Tyr-Pro-Gly-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Xaa22-Xaa23-Xaa24-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Thr-Arg-Xaa34-Arg-Xaa36
                            (I)，
其中
Z是连接到N-末端氨基的侧链A-B-C-D-、A-C-D-、A-B-C-或A-C-，或者当A-B-C-D-、A-C-D-、A-B-C-、A-C-连接到氨基酸的侧链时，不存在，
位置1中的Ala可以被删除，
Xaa10是Asp，Asn，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa11是Asp，Asn，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa12是Ala，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa13是Thr，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa14是Pro或羟基脯氨酸，
Xaa15是Glu，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa16是Gln，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa17是Leu，Val，Ile，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，或1-氨基丁酸，
Xaa18是Ala，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa19是Gln，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa20是Tyr，Phe或3-吡啶基丙氨酸，
Xaa21是Ala，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa22是Ala，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa23是Asp，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa24是Leu，Val，Ile，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，或1-氨基丁酸，
Xaa25是Arg，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa26是Arg，His，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa27是Tyr，Phe，高Phe或3-吡啶基丙氨酸，
Xaa28是Ile，Val，Leu，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，或1-氨基丁酸，
Xaa29是Ash，Gln或Lys，
Xaa30是Met，Leu，Val，Ile，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，或1-氨基丁酸，
Xaa31是Leu，Val，Ile，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，或1-氨基丁酸，
位置33中的Arg可以被Lys置换，
Xaa34是Gln，Asn或His，
位置35中的Arg可以被Lys置换，
Xaa36是Tyr，3-吡啶基丙氨酸；
根据式II的PYY类似物
Z-Tyr-Pro-Xaa3-Xaa4-Pro-Glu-Ala-Pro-Gly-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Xaa22-Xaa23-Xaa24-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Thr-Arg-Xaa34-Arg-Xaa36
                                (II)，
其中
Z是连接到N-末端氨基的侧链A-B-C-D-、A-C-D-、A-B-C-或A-C-，或者当A-B-C-D-、A-C-D-、A-B-C-、A-C-连接到氨基酸的侧链时，不存在，
位置1和2中的Tyr-Pro可以被删除，
位置1中的Tyr可以被Ala置换或可以被删除，
Xaa3是Ile，Val，Leu，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，或1-氨基丁酸，
Xaa4是Glu，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
位置6中的Glu可以被Val置换，
位置7中的Ala可以被Tyr置换，
Xaa10是Glu，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa11是Asp，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa12是Ala，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa13是Ser，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa14是Pro，羟基脯氨酸或Lys，
Xaa15是Glu，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa16是Glu，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa17是Leu，Val，Ile，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，或1-氨基丁酸，
Xaa18是Asn，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa19是Arg，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa20是Tyr，Phe，3-吡啶基丙氨酸(pyridylalaine)，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa21是Tyr，Phe，3-吡啶基丙氨酸(pyridylalaine)，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa22是Asp，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa23是Ala，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa24是Leu，Ile，Val，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，1-氨基丁酸或Lys，
Xaa25是Arg，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa26是His，Arg，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys，
Xaa27是Tyr，Phe，高Phe或3-吡啶基丙氨酸，
Xaa28是Ile，Val，Leu，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，1-氨基丁酸或Lys，
Xaa29是Asn，Gln或Lys，
Xaa30是Met，Leu，Val，Ile，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，1-氨基丁酸或Lys，
Xaa31是Leu，Val，Ile，高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环己基)羧酸，1-氨基丁酸或Lys，
位置32中的Thr可以被Lys置换，
Xaa34是Gln，Asn或His，
Xaa36是Tyr，3-吡啶基丙氨酸或Lys；
其中该化合物是用包括远端的羧酸或四唑基团的血清白蛋白结合侧链改性的。
3.根据前述权利要求中任一项的PYY或PP肽衍生物或其类似物，其中血清白蛋白结合侧链连接到选自2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸和Lys的肽主链的氨基酸的侧链的氨基。
4.根据前述权利要求中任一项的PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其中间隔基团，-D-，包括一个或多个8-氨基-3，6-二氧杂辛酸(Oeg)分子。
5.根据前述权利要求中任一项的PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其中所述衍生物相比于Y1受体对Y2和/或Y4受体具有选择性。
6.根据前述权利要求中任一项的PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其中所述衍生物相比于Y5受体对Y2和/或Y4受体具有选择性。
7.根据前述权利要求中任一项的PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其中相比于人PYY，PYY(3-36)或PP，所述衍生物显示出改进的PK特性(PK profile)。
8.根据前述权利要求中任一项的PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其中相比于人PYY，PYY(3-36)或PP，所述衍生物显示出延长的性能。
9.根据前述权利要求中任一项的PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其中相比于人PYY，PYY(3-36)或PP，所述衍生物显示出改进的体内半衰期。
10.根据前述权利要求中任一项的PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其选自
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys13]hPYY(3-36)
(SEQ ID NO：3)；
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基]
[Lys13，Leu17，Leu30，Gln34]hPP(1-36)
Figure FPA00001256109000062
(SEQ ID NO：4)；
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)-乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys13]hPYY(3-36)
Figure FPA00001256109000071
(SEQ ID NO：5)；
N-ε10-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys 10，Leu 17，Leu30]hPP2-36
Figure FPA00001256109000072
(SEQ ID NO：6)；
N-ε10-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys10，Leu17，Leu30]hPP2-36
Figure FPA00001256109000073
(SEQ ID NO：7)；
N-ε11-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys11]hPYY(3-36)
Figure FPA00001256109000081
(SEQ ID NO：8)；
N-ε11-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys11]hPYY(3-36)
Figure FPA00001256109000082
(SEQ ID NO：9)；
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys13，Leu17，Nle30，Gln34]hPP(1-36)
Figure FPA00001256109000083
(SEQ ID NO：10)；
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys 13]hPYY2-36
Figure FPA00001256109000091
(SEQ ID NO：11)；
N-ε4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基]hPYY(3-36)
Figure FPA00001256109000092
(SEQ ID NO：12)；
N-ε4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰基]hPYY(3-36)
Figure FPA00001256109000093
(SEQ ID NO：13)；
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Asn10，Asp11，Lys13，Leu17，Leu30，Va131]hPP(1-36)
Figure FPA00001256109000101
(SEQ ID NO：14)；
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys13，Leu17，Leu28，Va130，Gln34]hPP(1-36)
Figure FPA00001256109000102
(SEQ ID NO：15)；
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys13，Leu17，Val28，Leu30，Gln34]hPP(1-36)
Figure FPA00001256109000103
(SEQ ID NO：16)；
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys13，Leu17，Val30，Gln34]hPP(1-36)
Figure FPA00001256109000111
(SEQ ID NO：17)；
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys13，Leu17，Gln29，Leu30]hPP(1-36)
Figure FPA00001256109000112
(SEQ ID NO：18)；
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys13，Arg26]hPYY(3-36)
(SEQ ID NO：19)；
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Ala1，Leu3，Glu4，Val6，Tyr7，Lys13，Arg26]hPYY(1-36)
Figure FPA00001256109000121
(SEQ ID NO：20)；
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Ala1，Glu4，Lys13，Arg26]hPYY(1-36)
Figure FPA00001256109000122
(SEQ ID NO：21)；
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Ala1，Glu4，Tyr7，Lys13，Arg26]hPYY(1-36)
Figure FPA00001256109000123
(SEQ ID NO：22)；
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基]hPYY(3-36)
Figure FPA00001256109000131
(SEQ ID NO：23)；
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys13]hPP(1-36)
Figure FPA00001256109000132
(SEQ ID NO：24)；
N-ε4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys4]hPYY(3-36)
Figure FPA00001256109000133
(SEQ ID NO：25)；
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys13，Gln34]hPP(1-36)
Figure FPA00001256109000134
(SEQ ID NO：26)；
N-ε11-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys11]hPYY(3-36)
Figure FPA00001256109000141
(SEQ ID NO：27)；
N-ε11-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys11]hPYY(3-36)
Figure FPA00001256109000142
(SEQ ID NO：28)；
N-ε11-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys11，Leu17，Leu30]hPP2-36
(SEQ ID NO：29)；
N-ε11-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys11，Leu17，Leu30]hPP2-36
(SEQ ID NO：30)；
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys13]hPP(1-36)
Figure FPA00001256109000152
(SEQ ID NO：31)；
N-ε18-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys18，Leu17，Leu30]hPP2-36
Figure FPA00001256109000153
(SEQ ID NO：32)；
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基]hPYY18-36
Figure FPA00001256109000161
(SEQ ID NO：33)；
N-ε25-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys25]hPYY(3-36)
Figure FPA00001256109000162
(SEQ ID NO：34)；
N-ε24-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys24]hPYY(3-36)
Figure FPA00001256109000163
(SEQ ID NO：35)；
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys13，Leu17，Leu30]hPP(1-36)
Figure FPA00001256109000171
(SEQ ID NO：36)；
N-ε25-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Leu17，Lys25，Leu30]hPP(1-36)
Figure FPA00001256109000172
(SEQ ID NO：37)；
N-ε15-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys15，Leu17，Leu30]hPP(1-36)
Figure FPA00001256109000181
(SEQ ID NO：38)；
N-ε10-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys10，Leu17，Leu30，Gln34]hPP2-36
(SEQ ID NO：39)；
N-ε19-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys19]hPYY(3-36)
Figure FPA00001256109000183
(SEQ ID NO：40)；
N-ε33-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰基][Leu17，Leu30，Lys33]hPP2-36
(SEQ ID NO：41)；
N-ε33-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Leu17，Leu30，Lys33]hPP2-36
Figure FPA00001256109000192
(SEQ ID NO：42)；
N-ε18-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Leu17，Lys18，Leu30]hPP2-36
Figure FPA00001256109000193
(SEQ ID NO：43)；
N-ε29-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Leu17，Lys29，Leu30]hPP2-36
Figure FPA00001256109000194
(SEQ ID NO：44)；
N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Leu17，Lys26，Leu30]hPP2-36
Figure FPA00001256109000201
(SEQ ID NO：45)；
N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰基][Leu 17，Lys26，Leu30]hPP2-36
Figure FPA00001256109000202
(SEQ ID NO：46)；
N-ε35-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰基][Leu17，Leu30，Lys35]hPP2-36
Figure FPA00001256109000203
(SEQ ID NO：47)；
N-ε35-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Leu17，Leu30，Lys35]hPP2-36
Figure FPA00001256109000204
(SEQ ID NO：48)；
N-ε25-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰基][Leu17，Lys25，Leu30]hPP2-36
Figure FPA00001256109000211
(SEQ ID NO：49)；
N-ε25-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Leu17，Lys25，Leu30]hPP2-36
Figure FPA00001256109000212
(SEQ ID NO：50)；
N-ε13-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六烷酰氨磺酰)丁酰基]
乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys13]PYY(3-36)
Figure FPA00001256109000213
(SEQ ID NO：51)；
N-ε25-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六烷酰氨磺酰)丁酰基]
乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys25]PYY(3-36)
Figure FPA00001256109000221
(SEQ ID NO：52)；
N-α-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六烷酰氨磺酰)丁酰基]
乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基]PYY(3-36)
Figure FPA00001256109000222
(SEQ ID NO：53)；
N-α-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六烷酰氨磺酰)丁酰基]
乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基]PYY(3-36)
Figure FPA00001256109000223
(SEQ ID NO：54)；
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰基][Leu17，Leu30]hPP2-36
Figure FPA00001256109000231
(SEQ ID NO：55)；
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Leu 17，Leu30]hPP2-36
Figure FPA00001256109000232
(SEQ ID NO：56)；
N-ε18-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys18]PYY3-36
Figure FPA00001256109000233
(SEQ ID NO：57)；
N-ε22-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys22]PYY3-36
Figure FPA00001256109000241
(SEQ ID NO：58)；
N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys26]PYY3-36
Figure FPA00001256109000242
(SEQ ID NO：59)；
N-ε29-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys29]PYY3-36
Figure FPA00001256109000243
(SEQ ID NO：60)；
N-ε36-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环已烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys36]PYY3-36
Figure FPA00001256109000251
(SEQ ID NO：61)；
N-ε21-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys21]PYY3-36
(SEQ ID NO：62)；
N-ε30-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys30]PYY3-36
Figure FPA00001256109000253
(SEQ ID NO：63)；
N-ε31-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys31]PYY3-36
(SEQ ID NO：64)；
N-ε14-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys14]PYY3-36
Figure FPA00001256109000262
(SEQ ID NO：65)；
N-ε15-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys15]PYY3-36
Figure FPA00001256109000263
(SEQ ID NO：66)；
N-ε16-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys16]PYY3-36
Figure FPA00001256109000264
(SEQ ID NO：67)；
N-ε20-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys20]PYY3-36
Figure FPA00001256109000271
(SEQ ID NO：68)；
N-ε28-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys28]PYY3-36
Figure FPA00001256109000272
(SEQ ID NO：69)；
N-ε32-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰基][Lys32]PYY3-36
Figure FPA00001256109000273
(SEQ ID NO：70)；
N-ε25-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Leu17，Lys25，Leu30]PP1-36
Figure FPA00001256109000274
(SEQ ID NO：71)；
N-ε15-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Leu17，Lys15，Leu30]PP1-36
Figure FPA00001256109000281
(SEQ ID NO：72)；
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Leu17，Lys13，Leu30，Gln34]PP1-36酸
Figure FPA00001256109000282
(SEQ ID NO：74)；
和
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Leu17，Leu30]PP1-36
(SEQ ID NO：75)
11.一种组合物，其包括如前述实施方案中任一项中定义的PYY或PP肽衍生物或者其类似物和一种或多种药用赋形剂。
12.一种治疗响应于Y受体调节的状况的方法，包括给药如权利要求1-10中任一项中定义的PYY或PP肽衍生物或者其类似物。
13.根据权利要求12的治疗方法，其中响应于Y受体调节的状况是肥胖。
14.根据权利要求12或13中任一项的治疗方法，其中给药方案选自每日一次，每周一次，每月两次或每月一次。
15.如权利要求1-10中任一项中定义的PYY或PP肽衍生物或者其类似物用于制备治疗响应于Y受体调节的状况，如肥胖或肥胖-相关的疾病，例如，食物摄入减少的药物的用途。
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