ES2661676T3 - Composiciones sólidas que comprenden un agonista de GLP-1 y una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico - Google Patents

Composiciones sólidas que comprenden un agonista de GLP-1 y una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico Download PDF

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Abstract

Una composición sólida para la administración oral que comprende un agonista de GLP-1 y una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, donde la cantidad de dicha sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es de al menos 0.6 mmol y donde dicho agonista de GLP-1 es semaglutida.

Description

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DESCRIPCION
Composiciones sólidas que comprenden un agonista de GLP-1 y una sal del ácido N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprílico
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a composiciones sólidas que comprenden un agonista de GLP-1 y una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y su uso en medicina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El GLP-1 humano y los análogos de este tienen una baja biodisponibilidad oral. La exposición y biodisponibilidad del GLP-1 humano y los análogos de este es muy baja tras la administración oral. El GLP-1 humano y los análogos de este solo se pueden detectar en el plasma después de la administración oral si se formulan con ciertos potenciadores de la absorción en una cantidad específica. Steinert et al. (Am. J. Clin. Nutr., oct. de 2010; 92: 810 - 817) describen la administración oral de un comprimido que comprende GLP-1(7-36)amida y 150 mg de N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprilato sódico (SNAC). El documento WO 2010/020978 describe una composición farmacéutica oral que comprende una proteína y N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato (SNAC).
Existe aún la necesidad de una composición farmacéutica optimizada para la administración oral de un agonista de GLP-1 tal como un agonista de GLP-1 que comprenda un sustituyente.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
En algunas realizaciones, la invención se refiere a una composición sólida para administración oral que comprende un agonista de GLP-1 y una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, donde a) la cantidad de dicha sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es de al menos 0.6 mmol o al menos 0.8 mmol y b) dicho agonista de GLP-1 es semaglutida. En algunas realizaciones, la invención se refiere al uso de una composición tal como se define en la presente en medicina.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a composiciones sólidas de un agonista de GLP-1 y una sal del ácido N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprílico. Sorprendentemente, los inventores de la presente han descubierto que las composiciones sólidas que comprenden ciertas cantidades de una sal del ácido N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprílico tal como SNAC son óptimas para la administración oral del agonista de GLP- 1_semaglutida. Por consiguiente, las composiciones proporcionan una exposición y/o biodisponibilidad mejoradas del agonista de GLP-1.
Por lo general, el término “biodisponibilidad”, tal como se utiliza en la presente, se refiere a la fracción de una dosis administrada de un principio farmacéutico activo (API, por sus siglas en inglés) tal como un agonista de GLP-1 según se ha definido en la presente que alcanza la circulación sistémica inalterado. Por definición, cuando un API se administra por vía intravenosa, su biodisponibilidad es de un 100%. Sin embargo, cuando se administra por medio de otras vías (tal como por vía oral) su biodisponibilidad disminuye (debido a una absorción incompleta y al metabolismo de primer paso). El conocimiento sobre la biodisponibilidad es importante al calcular posologías para vías de administración no intravenosa.
La biodisponibilidad oral absoluta se calcula como la exposición relativa del API en la circulación sistémica después de la administración oral (estimada como el área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo o AUC, por sus siglas en inglés) comparada con la exposición del API después de la administración intravenosa.
Agonista de GLP-1
La expresión “agonista de GLP-1”, tal como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que activa completa o parcialmente el receptor de GLP-1 humano. El “agonista de GLP-1” se puede unir a un receptor de GLP-1, p. ej., con una constante de afinidad (Kd) o activar el receptor con una potencia (CE50) inferior a 1 pM, p. ej., inferior a 100 nM, medida con los métodos conocidos en la técnica (remítase a, p. ej., el documento WO 98/08871) y muestra actividad insulinotrópica, donde la actividad insulinotrópica se puede medir en ensayos in vivo o in vitro conocidos para los expertos en la técnica. Por ejemplo, el agonista de GLP-1 se puede administrar a un animal con glucosa en sangre aumentada (p. ej. obtenida utilizando una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa (IVGTT, por sus siglas en inglés), un experto en la técnica será capaz de determinar una posología de glucosa adecuada y un régimen de muestreo de sangre adecuado, p. ej., en función de la especie del animal, para la IVGTT) y la concentración de insulina en plasma medida en el tiempo.
Un agonista de GLP-1 puede ser un análogo de GLP-1, que opcionalmente comprenda un sustituyente. El término “análogo”, tal como se utiliza en la presente en referencia a un péptido de GLP-1 (en adelante en la presente
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“péptido”) se refiere a un péptido donde al menos un residuo aminoacídico del péptido se ha sustituido con otro residuo aminoacídico y/o donde al menos un residuo aminoacídico se ha eliminado del péptido y/o donde al menos un residuo aminoacídico se ha añadido al péptido y/o donde al menos un residuo aminoacídico del péptido se ha modificado. Tal adición o deleción de residuos aminoacídicos puede tener lugar en el extremo N-terminal del péptido y/o en el extremo C-terminal del péptido. Se utiliza una nomenclatura sencilla para describir al agonista de gLp-1, p. ej., [Aib8] GLP-1(7-37) designa un análogo de GLP-1(7-37), donde la Ala de origen natural en posición 8 se ha sustituido con Aib. El agonista de GLP-1 puede comprender un máximo de doce tal como un máximo de 10, 8 o 6 aminoácidos que hayan sido alterados, p. ej., por sustitución, deleción, inserción y/o modificación, en comparación con, p. ej., GLP-1(7-37). El análogo puede comprender hasta 10 sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones tal como hasta 9 sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones, hasta 8 sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones, hasta 7 sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones, hasta 6 sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones, hasta 5 sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones, hasta 4 sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones o hasta 3 sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones, en comparación con, p. ej., GLP-1(7-37). A menos que se indique lo contrario, el GLP-1 comprende únicamente L-aminoácidos.
La expresión “análogo de GLP-1”, tal como se utiliza en la presente se refiere a un péptido o un compuesto que es una variante del péptido similar al glucagón tipo 1 humano (GLP-1(7-37)). El GlP-1(7-37) tiene la secuencia HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (SEQ ID NO: 1). El término “variante” se puede referir a un compuesto que comprenda una o más sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones de aminoácidos.
El agonista de GLP-1 puede mostrar al menos un 60%, 65%, 70%, 80% o 90% de identidad de la secuencia respecto al GLP-1(7-37) a lo largo de la longitud total del GLP-1 (7-37). Como ejemplo de un método para la determinación de la identidad de la secuencia entre dos análogos, se alinean los dos péptidos [Aib8]GLP-1(7-37) y GLP-1(7-37). La identidad de la secuencia de [Aib8]GLP-1(7-37) respecto a GLP-1(7-37) viene dada por el número de residuos idénticos alineados menos el número de residuos diferentes dividido por el número total de residuos en el GLP-1(7-37). Por consiguiente, en dicho ejemplo la identidad de la secuencia es (31-1)/31.
El extremo C-terminal del agonista de GLP-1 puede ser una amida.
El agonista de GLP-1 puede ser GLP-1(7-37) o GLP-1(7-36)amida. El agonista de GLP-1 puede ser exendina 4, cuya secuencia es HGEGTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 2).
El agonista de GLP-1 puede comprender un sustituyente que esté unido covalentemente al péptido. El sustituyente puede comprender un ácido graso o un diácido graso. El sustituyente puede comprender un ácido graso C16, C18 o C20. El sustituyente puede comprender un diácido graso C16, C18 o C20. El sustituyente puede comprender la fórmula (X)
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donde n sea al menos 13 tal como que n sea 13, 14, 15, 16, 17, 18 o 19. El sustituyente puede comprender la fórmula (X), donde n esté en el intervalo de 13 a 19 tal como en el intervalo de 13 a 17. El sustituyente puede comprender la fórmula (X), donde n sea 13, 15 o 17. El sustituyente puede comprender la fórmula (X), donde n sea 13. El sustituyente puede comprender la fórmula (X), donde n sea 15. El sustituyente puede comprender la fórmula (X), donde n sea 17. El sustituyente puede comprender una o más moléculas de ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico (OEG) tal como dos moléculas de OEG.
El sustituyente puede ser [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-
carboxiheptadecanoilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetilo].
El sustituyente puede ser [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-
carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil} amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetilo].
En la invención, el agonista de GLP-1 es semaglutida, también conocida como N-epsilon-26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4- carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino) butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7- 37), que se puede preparar tal como se describe en el documento WO2006/097537, Ejemplo 4.
La composición puede comprender el agonista de GLP-1 o una sal, amida o éster farmacéuticamente aceptable de este. La composición puede comprender uno o mas contraiones farmacéuticamente aceptables del agonista de GLP-1.
La posología de GLP-1 puede estar en el intervalo de 0.01 mg a 100 mg. La composición puede comprender una cantidad de un agonista de GLP-1 en el intervalo de 0.1 a 40 mg o 1 a 20 mg. La composición puede comprender
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una cantidad de un agonista de GLP-1 en el intervalo de 5 a 20 mg, tal como en el intervalo de 5 a 15 mg, tal como 5 mg, tal como 10 mg, tal como 15 mg, tal como 20 mg.
La composición puede comprender una cantidad de un agonista de GLP-1 en el intervalo de 0.05 a 25 pmol tal como en el intervalo de 0.5 a 2.5 pmol. En los documentos WO93/19175, WO96/29342, WO98/08871, WO99/43707, WO99/43706, WO99/43341, WO99/43708, WO2005/027978, WO2005/058954, WO2005/058958, WO2006/005667, WO2006/037810, WO2006/037811, WO2006/097537, WO2006/097538, W02008/023050, WO2009/030738, WO2009/030771 y WO2009/030774 se mencionan más agonistas de GLP-1.
Otros agonistas de GLP-1 son N-epsilon-37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-carboxi-3-{[1-(19-carboxinonadecanoil)piperidin-4- carbonil]amino}propionilamino)etoxi]etoxi}acetilamino)etoxi]etoxi}acetil[desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP -1(7-37)amida; N-epsilon-26{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-carboxi-3-{[1-(19-carboxinonadecanoil)piperidin-4-
carbonil]amino}propionilamino)etoxi]etoxi}acetilamino)etoxi]etoxi}acetil[desaminoHis7,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon- 37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-carboxi-3-{[1-(19-carboxinonadecanoil)piperidin-4-
carbonil]amino}propionilamino)etoxi]etoxi}acetilamino)etoxi]etoxi}acetil[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7- 37)amida; N-epsilon-37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-carboxiheptadecanoil)piperidin-4-ilcarbonilamino]3-
carboxipropionilamino)etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][desaminoHis7, Glu22 Arg26, Arg34, Phe(m- CF3)28]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon-26-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-
carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butiril][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon-26-{4-[(S)-4- carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}
amino)butirilamino]butiril}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon-26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi- nonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][AibB,Arg34]GLP-1-(7-37); N- epsilon-26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]
ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][AibB,Arg34]GLP-1-(7-37)amida; N- epsilon-37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-
carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib 8,Glu22,Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon-37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-
carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][des aminoHis7,Glu22, Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon-37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({4-[(trans- 19-
carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][des aminoHis7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon-37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19- carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][des aminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon-26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({4-[(19-
carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil[Aib8 ,Lys26]GLP-1(7-37)amida; N-epsilon-26[2-(2-[2-(2-[2-(2-((S)-2-[trans-4-((9-carboxinonadecanoilamino]metil)
ciclohexilcarbonilamino]-4-carboxibutanoilamino)etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Lys26]GLP-1(7- 37)amida; N-epsilon-37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-
carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][des aminoHis7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon-37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-
carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}
amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][desaminoHis7,Glu2 2,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1- (7-37); N-epsilon-26-[2-(2-{2-[(Sj-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{4-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)-
hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]butirilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][AibB,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon-26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-
il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][AibB,Arg34]GLP-1- (7-37); N-epsilon-26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-
il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]hexanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][AibB,Arg34]GLP-1-(7- 37); N-epsilon-26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{4-[4-(16-(1H-tetrazol-5-
il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]butirilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-epsilon-26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-
il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1- (7-34); N-epsilon-26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil) butirilamino]hexanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][AibB,Arg34]GLP-1-(7-34); N-epsilon-26-[2-(2- {2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4 {12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino} butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][AibB,Arg34]GLP-1-(7-35); N-epsilon-26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4- carboxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]hexanoilamino}butirilamino)butirilamino] etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-epsilon-26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{6-[4-(16-(1H- tetrazol-5-
il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]hexanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][AibB,Arg34]GLP-1-(7- 36)amida; N-epsilon-26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-
il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]hexanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][AibB,Arg34]GLP-1-(7- 35); N-epsilon-26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-
il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][AibB,Lys33,Arg34]G LP-1-(7-34); N-epsilon-26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-
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il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1- (7-36)amida; N-eps\lon-26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carbox\-4-((S)-4-carbox\-4-{12-[4- (16-(1H-tetrazol-5-
il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)ace t\lam\no]etox\}etox\)acet\lam\no]etox\}etox\)acet\lam\noÍetox\}etox\)acet\lam\no]etox\}etox\)acet\l][A\b8,Lys26,Arg34]GL P-1-(7-36)am\da; N-eps\lon-37-[2-(2-{2-[(S)-4-carbox\-4-((S)-4-carbox\-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-
\l)hexadecano\lsulfamo\l)but\nlam\no]dodecano\lam\no}but\nlam\no)but\nlam\no]etox\}etox\)acet\l][A\bB,Glu22,Arg26,A rg34,Lys37]GLP-1-(7-37)am\da; N-eps\lon-37-[2-(2-{2-[(S)-4-carbox\-4-((S)-4-carbox\-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5- \l)hexadecano\lsulfamo\l)but\nlam\no]dodecano\lam\no}but\nlam\no)but\nlam\no]etox\}etox\)acet\l][desam\noH\s7,Glu2 2,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)am\da; N-eps\lon-37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-carbox\-3-{[1-(19-carbox\-
nonadecano\l)p\per\d\n-4-
carbon\l]am\no}prop\omlam\no)etox\]etox\}acet\lam\no)etox\]etox\}acet\l[desam\noH\s7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP -1(7-37)am\da; N-eps\lon-37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-carbox\-3-{[1-(19-carboxmonadecano\l)p\pend\n-4-
carbon\l]am\no}prop\omlam\no)etox\]etox\}acet\lam\no)etox\]etox\}acet\l[A\b8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLp-1-(7- 37)am\da; N-eps\lon-37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-carbox\heptadecano\l)p\perid\n-4-\lcarbon\lammo]3-carbox\- prop\omlam\no)etox\)etox\]acet\lam\no)etox\]etox\)acet\l][desam\noH\s7,Glu22,Arg26,Arg34,Phe(m-CF3)28]GLP-1-(7- 37)am\da; N-eps\lon-37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carbox\-4-({trans-4-[(19-
carbox\nonadecano\lam\no)met\l]c\clohexanocarbon\l}am\no)but\r\lam\no]etox\}etox\)acet\lam\no]etox\}etox\)acet\l] [A\bB,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)am\da; N-eps\lon-37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carbox\-4-({trans-4-[(19- carbox\nonadecano\lam\no)met\l]c\clohexanocarbon\l}am\no)but\r\lam\no]etox\}etox\)acet\lam\no]etox\}etox\)acet\l]des am\noH\s7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)am\da; N-eps\lon-37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carbox\-4-({trans-4- [(19-
carbox\nonadecano\lam\no)met\l]c\clohexanocarbon\l}am\no)but\r\lam\no]etox\}etox\)acet\lam\no]etox\}etox\)acet\l][des am\noH\s7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-eps\lon-37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carbox\-4-({trans-4-[(19- carbox\nonadecano\lam\no)met\l]c\clohexanocarbon\l}am\no)but\r\lam\no]etox\}etox\)acet\lam\no]etox\}etox\)acet\l][des am\noH\s7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-eps\lon-37-[2-(2-{2-[(S)-4-carbox\-4-((S)-4-carbox\-4- {12-[4-(16-(1 H-tetrazol-5-
\l)hexadecano\lsulfamo\l)but\r\lam\no]dodecano\lam\no}but\r\lam\no)but\r\lam\no]etox\}etox\)acet\l][A\bB,Glu22,Arg26,A rg34,Lys37]GLP-1-(7-37)am\da; N-eps\lon-37-[2-(2-{2-[(S)-4-carbox\-4-((S)-4-carbox\-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5- \l)hexadecano\lsulfamo\l)but\r\lam\no]dodecano\lam\no}but\r\lam\no)but\r\lam\no]
etox\}etox\)acet\l][desam\noH\s7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)am\da; N-eps\lon-37-(3-((2-(2-(2-(2-(2- hexadec\lox\etox\)etox\)etox\)etox\)etox\))prop\oml)[desam\noH\s7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)am\da; N- eps\lon-37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(hexadecano\lam\no)-4-carbox\but\rilam\no)etox\)etox\]acet\l)etox\)etox\)acet\l)}- [desam\noH\s7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)am\da; N-eps\lon-37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-
(hexadecano\lam\no)-4-carbox\but\r\lam\no)etox\)etox\]acet\l)etox\)etox\)acet\l)}-[desam\noH\s7,Glu22,Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)am\da; N-eps\lon-37-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(octadecano\lam\no)etox\)etox\)
acet\lam\no)etox\) etox\)acet\lam\no) etox\)etox\) acet\l)[desam\noH\s7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1 (7-37)am\da; N-eps\lon-37-[4-(16-(lH-tetrazol-5-\l)hexadecano\lsulfamo\l)but\nl][desam\noH\s7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLp-1- (7-37)am\da; N-eps\lon-37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carbox\-4-(19-
carboxmonadecano\lam\no)but\nlam\no]etox\}etox\)acet\lam\no]etox\}etox\)acet\l][desam\noH\s7,Glu22,Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1 (7-37); N-eps\lon-37-(2-{2-[2-((S)-4-carbox\-4-{(S)-4-carbox\-4-[(S)-4-carbox\-4-(19-carbox\-
nonadecano\lam\no)but\nlam\no]but\nlam\no}but\nlam\no)etox\]etox\}acet\l)[desam\noH\s7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1-(7-37); N-eps\lon-37-{2-[2-(2-{(S)-4-[(S)-4-(12-{4-[16-(2-tert-but\l-2H-tetrazol-5-
\l)hexadecano\lsulfamo\l]but\r\lam\no}dodecano\lam\no)-4-carbox\but\r\lam\no]-4-
carbox\but\nlam\no}etox\)etox\]acet\l}[desammoH\s7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37); N-eps\lon-37-[2-(2-{2-[2- (2-{2-[(S)-4-carbox\-4-(17-carbox\heptadecano\lam\no)but\nlam\no]etox\}etox\)acet\lam\no]etox\}etox\)- acet\l][A\b8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); pépt\do N-alfa-37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carbox\-4-(17-
carbox\heptadecano\lam\no)but\r\lam\no]etox\}etox\)acet\lam\no]etox\}etox\)acet\l][A\bB,Glu22,Arg26,Arg34,eps\lon- Lys37]GLP-1-(7-37); N-eps\lon-37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carbox\-4-(17-
carbox\heptadecano\lam\no)but\r\lam\no]etox\}etox\)acet\lam\no]etox\}etox\)acet\l][desam\noH\s7, Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); pépt\do N-eps\lon-36-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carbox\-4-(15-carbox\-
pentadecano\lam\no)but\r\lam\no]etox\}etox\)acet\lam\no]etox\}etox\)acet\l][desam\noH\s7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,L ys36]GLP-1(7-37)-Glu-Lys; N-eps\lon-37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carbox\-4-({trans-4-[(19-
carboxmonadecano\lam\no)met\l]c\dohexanocarbon\l}am\no)but\rilam\no]etox\}etox\)acet\lam\no]etox\}etox\)acet\l][A\b 8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37); N-eps\lon-37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carbox\-4-(17-
carbox\heptadecano\lam\no)but\r\lam\no]etox\}etox\)acet\lam\no]etox\}etox\)acet\l][A\b8,Glu22,Arg26,Arg34,A\b35,Lys 37]GLP-1-(7-37); N-eps\lon-37-[(S)-4-carbox\-4-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(17-
carbox\heptadecano\lam\no)etox\]etox\}acet\lam\no)etox\]etox\}acet\lam\no)but\r\l][A\b8,Glu22,Arg26,34,Lys37]GLP- 1(7-37); N-eps\lon-37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carbox\heptadecano\lam\no)-4(S)-
carbox\but\r\lam\no]etox\)etox\]acet\lam\no)etox\]etox\)acet\l][ImPr7,Glu22,Arg26,34,Lys37],GLP-1-(7-37); N-eps\lon- 26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-carbox\-4-[10-(4-
carbox\fenox\)decano\lam\no]but\r\lam\no}etox\)etox\]acet\lam\no}etox\)etox\]acet\lo}, N-eps\lon-37-{2-[2-(2-{2-[2-(2- {(S)-4-carbox\-4-[10-(4-
carbox\fenox\)decano\lam\no]but\r\lam\no}etox\)etox\]acet\lam\no}etox\)etox\]acet\l}[A\b8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-
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OH; péptido N-epsilon-26(17-carboxiheptadecanoil)[AibB,Arg34]GLP-1(7-37); N-epsilon-26-(19-
carboxinonadecanoil)-[AibB,Arg34]GLP-1 (7-37); N-epsilon-26-(4-{[N-(2-carboxietil)-N-(15-
carboxipentadecanoil)amino]metil}benzoil[Arg34]GLP-1(7-37); N-epsilon-26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-
carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][AibB,Arg34ÍGLP-1(7- 37); N-epsilon-26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-carboxinonadecanoilamino)-4(S)-
carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][AibB,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon-26-[2-(2-[2-(2-[2-(2- [4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][3-(4- imidazolil)propionil-7,Arg34]GLP-1(7-37); N-epsilon-26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-
carboxiheptadecanoilaminoXcarboximetilamino)acetilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP -1 (7-37); N-epsilon-26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-3(S)-
sulfopropionilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-epsilon-26-[2-(2-[2-(2-[2-(2- [4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Gly8,Arg34] GLP-1-(7-37); N-epsilon-26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-
carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][AibB,Arg34]GLP-1(7-37)amida; N-epsilon-26-[2-(2-[2-(2- [2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-
carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][AibB,Arg34,Pro37]GLP-1(7-37)amida; Aib8,Lys26(N- epsilon-26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(pentadecanoilamino)-4-
carboxibutirilamino)etoxi)etoxi]acetil)etoxi)etoxi)acetil)}),Arg34)GLP-1H(7-37)-OH; N-epsilon-26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4- {[N-(2-carboxietil)-N-(17-
carboxiheptadecanoil)amino]metil}benzoil)amino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][AibB,Arg34]GLP-1(7-37); N-alfa-7-formilo, N-epsilon-26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxi-
butirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon-2626-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17- carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-
carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Glu22,Arg34]GLP-1(7-37); N-epsilon-26{3-[2-(2-{2- [2-(2-{2-[2-(2-[4-(15-(N-((S)-1,3-dicarboxipropil)carbamoil)pentadecanoilamino)-(S)-4-
carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]etoxi}etoxi)etoxi]etoxi}etoxi)etoxi]propionil}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon-26-[2- (2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-carboxietil)-N-(17-carboxiheptadecanoil)amino]metil}benzoil)amino](4(S)- carboxibutirilamino)etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-epsilon-26-{(S)-4-carboxi-4- ((S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-(19-
carboxinonadecanoilamino)butirilamino)butirilamino)butirilamino)butirilamino}[Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-epsilon-26- 4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutiril[Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-epsilon-26-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2- [4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-
carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]etoxi}etoxi)etoxi]etoxi}etoxi)etoxi]propionil}[Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-epsilon-26-{2- (2-(2-(2-[2-(2-(4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4-
carboxibutirilamino)etoxi)etoxi]acetil)etoxi)etoxi)acetil)}[Aib8,22,27,30,35,Arg34,Pro37,Lys26]GLP-1(7-37)amida; N- epsilon-26-[2-(2-[2-[4-(21-carboxiuneicosanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7- 37); y N-epsilon-26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-carboxiuneicosanoilamino)-4(S)-
carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37).
Agente de suministro: sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico
El agente de suministro utilizado en la presente invención es una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico. La fórmula estructural del N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato se muestra en la fórmula (I).
O
imagen2
La sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico puede comprender un catión monovalente, dos cationes monovalentes o un catión divalente. La sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico se puede seleccionar a partir del grupo compuesto por la sal de sodio, sal de potasio y sal de calcio del ácido N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprílico.
Las sales de N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato se pueden preparar utilizando el método descrito en p. ej., los documentos WO96/030036, WO00/046182, WO01/092206 o WO2008/028859.
La sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico puede ser cristalina y/o amorfa. El agente de suministro puede comprender el anhidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, un solvato o un tercio de un hidrato de la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, así como combinaciones de estos. El agente de suministro puede ser una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico tal como se describe en el documento WO2007/121318.
El agente de suministro puede ser N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato sódico (denominado “SNAC” en la
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presente) también conocido como 8-(saliciloilamino)octanoato sódico.
La cantidad de la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico en la composición es de al menos 0.6 mmol, tal como seleccionada a partir del grupo compuesto por al menos 0.65 mmol, al menos 0.7 mmol, al menos 0.75 mmol, al menos 0.8 mmol, al menos 0.8 mmol, al menos 0.9 mmol, al menos 0.95 mmol y al menos 1 mmol. La cantidad de la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico en la composición puede estar en el intervalo de 0.6-2.1 mmol o 0.6-1.9 mmol. La cantidad de la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico en la composición puede estar en el intervalo de 0.7-1.7 mmol o 0.8-1.3 mmol. La cantidad de la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico en la composición puede ser de hasta 2.1 mmol, tal como seleccionarse a partir del grupo compuesto por hasta 2.1 mmol, hasta 2 mmol, hasta 1.9 mmol, hasta 1.8 mmol, hasta 1.7 mmol, hasta 1.6 mmol, hasta 1.5 mmol, hasta 1.4 mmol, hasta 1.3 mmol, hasta 1.2 mmol y hasta 1.1 mmol. La cantidad de la sal del ácido N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprílico puede ser de 1 mmol tal como 1.08 mmol.
La cantidad de SNAC en la composición puede ser de al menos 175 mg, tal como una cantidad seleccionada del grupo compuesto por al menos 200 mg, al menos 210 mg, al menos 220 mg, al menos 230 mg, al menos 240 mg, al menos 250 mg, al menos 260 mg, al menos 270 mg y al menos 280 mg. La cantidad de SNAC en la composición puede estar en el intervalo de 175-575 mg tal como 200-500 mg o 250.400 mg. La cantidad de SNAC en la composición puede ser de hasta 575 mg, tal como una cantidad selecionada a partir del grupo compuesto por hasta 550 mg, hasta 525 mg, hasta 500 mg, hasta 475 mg, hasta 450 mg, hasta 425 mg, hasta 400 mg, hasta 375 mg, hasta 350 mg y hasta 325 mg. La cantidad de SNAC en la composición puede ser de 300 mg.
La relación molar entre el agonista de GLP-1 y el agente de suministro en la composición puede ser inferior a 10 tal como inferior a 5 o inferior a 1.
Composición
La composición de la presente invención es una composición sólida y se administra por la vía oral.
La composición puede comprender al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. El término “excipiente”, tal como se utiliza en la presente, se refiere a grandes rasgos a cualquier componente que no sea el o los principios terapéuticos activos. El excipiente puede ser una sustancia inerte, una sustancia inactiva y/o una sustancia no medicinalmente activa. El excipiente puede servir para varios fines, p. ej., como portador, vehículo, relleno, aglutinante, lubricante, deslizante, desintegrante, agentes de control de flujo, retardantes de la cristalización, solubilizantes, estabilizantes, agente colorante, agente saborizante, tensioactivo, emulsionante y/o para mejorar la administración y/o la absorción de la sustancia activa. Un experto en la técnica puede seleccionar uno o más de los excipientes mencionados anteriormente en lo tocante a las propiedades deseadas concretas de la forma farmacéutica oral sólida mediante experimentación rutinaria y sin excesiva complicación. La cantidad de cada excipiente utilizada puede variar dentro de los intervalos convencionales en la técnica. Las técnicas y excipientes que se pueden utilizar para formular formas farmacéuticas orales se describen en Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6.a edición, Rowe et al., Eds., la American Pharmaceuticals Association y la Pharmaceutical Press, departamento de publicaciones de la Real Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña (2009) y Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 21.a edición, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005). Los excipientes se pueden seleccionar a partir de aglutinantes tales como polivinilpirrolidona (povidona), etc.; rellenos tales como celulosa en polvo, celulosa microcristalina, derivados de celulosa como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, fosfato cálcico dibásico, almidón de maíz, almidón pregelatinizado, etc.; lubricantes y/o deslizantes tales como ácido esteárico, estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio, tribehenato de glicerol, etc.; agentes de control de flujo tales como sílice coloidal, talco, etc.; retardantes de la cristalización tales como Povidona, etc.; solubilizantes tales como Pluronic, Povidona, etc.; agentes colorantes, incluidos tintes y pigmentos tales como óxido de hierro rojo o amarillo, dióxido de titanio, talco, etc.; agentes de control de pH tales como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, citrato sódico, fosfato cálcico dibásico, fosfato sódico dibásico, etc.; tensioactivos y emulsionantes tales como Pluronic, polietilenglicoles, carboximetilcelulosa de sodio, aceite de ricino polietoxilado e hidrogenado, etc., y mezclas de dos o más de estos excipientes y/o adyuvantes.
La composición puede comprender al menos un 60% (p/p) de agente de suministro, menos de un 10% (p/p) de aglutinante, un 5-40% (p/p) de relleno y menos de un 10% (p/p) de lubricante o deslizante.
La composición puede comprender al menos un 60% (p/p), tal como al menos un 70% (p/p) o al menos un 75% (p/p), de agente de suministro.
La composición puede comprender un 0.1-10% (p/p), tal como un 0.2-4% (p/p) o un 0.5-3% de aglutinante. La composición puede comprender un 1% (p/p) o un 2% (p/p) de aglutinante. La composición puede comprender un aglutinante tal como povidona, almidones, celulosas y derivados de estos tales como celulosa microcristalina, p. ej., AVICEL PH de FMC (Filadelfia, PA), hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa METHOCEL de Dow Chemical Corp. (Midland, MI), sacarosa, dextrosa, jarabe de maíz, polisacáridos y gelatina. El aglutinante se puede seleccionar a partir del grupo compuesto por aglutinantes secos y/o aglutinantes de
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granulación por vía húmeda. Algunos aglutinantes secos adecuados son, p. ej., celulosa en polvo y celulosa microcristalina tal como Avicel PH 102 y Avicel PH 200. La composición puede comprender avicel tal como avicel PH 102. Algunos aglutinantes adecuados para granulación por vía húmeda o granulación por vía seca son almidón de maíz, polivinilpirrolidona (povidona), copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo (copovidona) y derivados de celulosa como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. La composición puede comprender povidona.
La composición puede comprender un 5-40% (p/p), tal como un 10-30% (p/p) o un 5-25% (p/p) de relleno. La composición puede comprender un 10.9% (p/p) o un 18% (p/p) de relleno o comprende un 19.5% (p/p) o 20.5% (p/p) de relleno. El relleno se puede seleccionar entre lactosa, manitol, eritritol, sacarosa, sorbitol, fosfato de calcio tal como hidrogenofosfato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, azúcar en polvo, azúcar compresible, dextratos, dextrina y dextrosa. La composición puede comprender celulosa microcristalina tal como Avicel PH 102 o Avicel PH 200.
La composición puede comprender un 0.1-10% (p/p) o un 0.5-5% (p/p), tal como un 1-3.5% (p/p) o un 1% (p/p) de lubricante y/o un deslizante. La composición puede comprender un lubricante y/o un deslizante tal como talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, behenato de glicerol, polímeros de óxido de polietileno, laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio, oleato de sodio, estearilfumarato de sodio, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados, dióxido de silicio y/o polietilenglicol. La composición puede comprender estearato de magnesio.
La composición puede comprender un desintegrante tal como glicolato sódico de almidón, polacrilina potásica, glicolato sódico de almidón, crospovidona, croscarmelosa, carboximetilcelulosa sódica o almidón de maíz seco.
La composición puede comprender uno o más tensioactivos, por ejemplo, un tensioactivo, al menos un tensioactivo o dos tensioactivos diferentes. El término “tensioactivo” se refiere a cualesquiera moléculas o iones que constan de una parte hidrosoluble (hidrófila) y una parte liposoluble (lipófila). El tensioactivo se puede seleccionar, p. ej., a partir del grupo compuesto por tensioactivos aniónicos, tensioactivos catiónicos, tensioactivos no iónicos y/o tensioactivos zwitteriónicos.
Además, la composición se puede formular como se conoce en la técnica de las formulaciones orales de compuestos insulinotrópicos, p. ej., utilizando una o más cualesquiera de las formulaciones descritas en el documento WO 2008/145728.
Una composición se puede utilizar también en la formulación de sistemas de suministro de fármacos de liberación en un sitio específico, controlada, sostenida, extendida, prolongada, retrasada, pulsátil, retardada y/o lenta.
La composición de la invención se puede preparar como se conoce en la técnica.
La composición se puede administrar en varias formas farmacéuticas, por ejemplo, como un comprimido, un comprimido recubierto, un chicle, una cápsula tal como cápsulas de gelatina blandas o duras o un polvo. La composición puede además estar mezclada en un portador de fármacos o un sistema de suministro de fármacos, p. ej., con el fin de mejorar la estabilidad y/o solubilidad o mejorar adicionalmente la biodisponibilidad. La composición puede ser una composición liofilizada o secada por pulverización.
La composición puede estar en forma de comprimido. El peso del comprimido se puede encontrar en el intervalo de 175 mg a 1000 mg, tal como en el intervalo de 175-250 mg, 300-500 mg o 500-900 mg, o tal como aproximadamente 200 mg, aproximadamente 400 mg o aproximadamente 700 mg. El peso del comprimido puede estar en el intervalo de 200 mg a 1000 mg, tal como en el intervalo de 500-700 mg o 600-1000 mg, o tal como aproximadamente 200 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 800 mg.
La composición se puede granular antes de compactarse. La composición puede comprender una parte intragranular y una parte extragranular, donde la parte intragranular se ha granulado y la parte extragranular se ha añadido después de la granulación. La parte intragranular puede comprender el agonista de GLP-1, el agente de suministro y un aglutinante. La parte intragranular puede comprender povidona. La parte extragranular puede comprender un relleno, un lubricante y/o un deslizante. La parte extragranular puede comprender celulosa microcristalina tal como avicel, p. ej., avicel PH120 o avicel PH200. La parte extragranular puede comprender estearato de magnesio.
Con el fin de preparar una mezcla seca de material para preparar comprimidos, se pesan los diferentes componentes, opcionalmente se disgregan y, a continuación, se combinan. El mezclado de los componentes se puede llevar a cabo hasta que se obtenga una mezcla homogénea.
En caso de que se vayan a utilizar gránulos en el material para preparar comprimidos, los gránulos se pueden producir de una manera conocida para un experto en la técnica, por ejemplo, utilizando métodos de granulación por vía húmeda conocidos para la producción de gránulos “aglomerados” o gránulos “disgregados”. Los métodos
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para la formulación de gránulos aglomerados, pueden operar en continuo y comprenden, por ejemplo, pulverizar de forma simultánea la masa de granulación con la solución de granulación y secar, por ejemplo, en un granulador de tambor, en granuladores de bandeja, en granuladores de disco, en un lecho fluidizado, mediante secado por pulverización o solidificación por pulverización, u operar en discontinuo, por ejemplo, en un lecho fluidizado, en un lecho fluido rotatorio, en una mezcladora de lotes, tal como una mezcladora de alto cizallamiento o una mezcladora de bajo cizallamiento, o en un tambor de secado por pulverización. Los métodos para la producción de gránulos disgregados, que se pueden llevar a cabo en dicontinuo y en los que la masa de granulación forma primero un agregado húmedo con la solución de granulación, que posteriormente se tritura o se le da forma de gránulos del tamaño deseado por otro medio y, a continuación, se pueden secar los gránulos. Algunos equipos adecuados para el paso de granulación son mezcladoras planetarias, mezcladoras de bajo cizallamiento, mezcladoras de alto cizallamiento, extrusoras y esferizadoras tales como un aparato de las compañías Loedige, Glatt, Diosna, Fielder, Collette, Aeschbach, Alexanderwerk, Ytron, Wys & Probst, Werner & Pfeiderer, HKD, Loser, Fuji, Nica, Caleva y Gabler. Los gránulos también se pueden formar mediante técnicas de granulación por vía seca en las que el agente farmacéuticamente activo se comprime con los excipientes para formar moldeados relativamente grandes, por ejemplo, lingotes o cintas, que se trituran mediante molienda y el material molido sirve como material para preparar comprimidos a compactar más adelante. Un equipo adecuado para la granulación por vía seca es un equipo de compactación por rodillos de Gerteis tal como Gerteis MINI-PACTOR.
Con el fin de compactar el material para preparar comprimidos en una forma farmacéutica oral sólida, por ejemplo, un comprimido, se puede utilizar una prensa de comprimidos. En una prensa de comprimidos, se rellena la cavidad de una matriz con el material para preparar comprimidos (p. ej., se carga a presión o se carga por gravedad). A continuación, el material para preparar comprimidos es compactado por un punzón con presión. Posteriormente, el compactado o comprimido resultante se expulsa de la prensa de comprimidos. El proceso de compactación mencionado anteriormente se denomina en lo sucesivo en la presente “proceso de compactación”. Algunas prensas de comprimidos adecuadas incluyen, sin carácter limitante, prensas de comprimidos rotatorias y prensas de comprimidos excéntricas. Algunos ejemplos de prensas de comprimidos incluyen, sin carácter limitante, la Fette 102i (Fette Gmblt), la Korsch XL 100, la prensa de comprimidos rotatoria Korsch Ptt 106 (Korsch AG, Alemania), la prensa de comprimidos excéntrica Korsch EK-O (Korsch AG, Alemania) y la Manesty F-Press (Manesty Machines Ltd., Reino Unido).
El método de preparación del comprimido puede comprender a) granulación por vía húmeda de una mezcla que comprende el agonista de GLP-1, el agente de suministro y un aglutinante; b) opcionalmente secado del granulado húmedo; c) mezcla de los granulados húmedos secados con al menos un relleno y al menos un lubricante o un deslizante y, a continuación, d) compresión de la mezcla en comprimidos. La granulación puede ser una granulación por vía húmeda o una granulación por vía seca.
Tiempo de desintegración: el tiempo de desintegración del comprimido puede estar en el intervalo de 7 minutos a 15 minutos tal como en el intervalo de 8 minutos a 13 minutos. El tiempo de desintegración se puede determinar utilizando un aparato de evaluación de la desintegración Pharma Test PTZ AUTO. El aparato de desintegración consta de una cesta de rejilla que sostiene 2x6 tubos de plástico, abiertos por la parte superior e inferior, la parte inferior del tubo se cubre con un filtro. Los comprimidos se colocan en los tubos y encima de los comprimidos se colocan discos para una detección de la desintegración automatizada. La cesta se sumerge en 800 mL de agua purificada mantenida a 37 °C, en un vaso de precipitados de 1 L. Se mide el tiempo para la desintegración completa. Además, se pueden observar los comprimidos visualmente para detectar un comportamiento de erosión superficial durante la prueba de desintegración.
El comprimido de la invención puede coliberar los principios activos y el agente de suministro mediante erosión superficial, por tanto, los comprimidos se hacen más y más pequeños con el tiempo mediante disolución principalmente de la superficie de los comprimidos no desintegrados. Liberación simultánea: Las composiciones pueden mostrar liberación simultánea del agonista de GLP-1 y el agente de suministro a partir de la superficie del comprimido. Esto se puede evaluar mediante inspección visual durante la prueba de desintegración; los comprimidos no tienen liberación simultánea del agonista de GLP-1 y del agente de suministro a partir de la superficie del comprimido si el comprimido se rompe en partes más pequeñas durante los primeros 8 minutos de la prueba de desintegración.
Prueba de disolución: otra prueba para la liberación simultánea del agonista de GLP-1 y el agente de suministro es la prueba de disolución. En la presente, se mide la tasa de aparición (en porcentaje) del agonista de GLP-1 y el agente de suministro. La prueba de disolución se puede llevar a cabo tal como se describe a continuación: la disolución se lleva a cabo en un Varian 705 DS. El análisis se basa en el método de la farmacopea Ph Eur 2.9.3, Aparato 2 (Aparato con paletas). Se utiliza un minirecipiente de 100 mL con minipaletas y la velocidad de las paletas es de 75 rpm. Después de 120 minutos, la velocidad de las paletas se cambia a 250 rpm. El medio de disolución utilizado para la prueba de disolución es 100 mL de KH2PO4 200 mM (que contiene un 0.07% de Tween 80 para evitar que el agonista de GLP-1 se pegue a la pared del baño y a la paleta) con un pH de 6.8. Se toman muestras después de 5, 15, 30, 45, 60, 120 y 135 minutos. El volumen de la muestra es de 2 mL y la muestra se toma con una jeringa desechable. Después de tomar cada muestra, se añade el mismo volumen (2 mL) de medio de disolución al
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baño, con el fin de mantener el volumen total de 100 mL constante. La muestra se prensa a través de un filtro de
0.22 |jm Millex®-GV. Finalmente, se analiza la concentración del agonista de GLP-1 y la concentración del agente de suministro en las muestras mediante UPLC.
Prueba de dureza: la dureza de los comprimidos se mide con un Pharma Test (33AA02), que mide la fuerza requerida para romper el comprimido y la prueba se basa en el método de la farmacopea Ph Eur 2.9.8.
El tratamiento con una composición de acuerdo con la presente invención también se puede combinar con una o más sustancias farmacológicamente activas adicionales, p. ej., seleccionadas entre agentes antidiabéticos, agentes antiobesidad, agentes reguladores del apetito, agentes antihipertensivos, agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones que se derivan o que están asociadas con la diabetes y agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones y trastornos que se derivan o que están asociados con la obesidad. Algunos ejemplos de estas sustancias farmacológicamente activas son: insulina, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas del glucagón, inhibidores de DPP-IV (dipeptidil-peptidasa IV), inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glucogenolisis, moduladores de la captación de glucosa, compuestos que modifican el metabolismo lipídico tales como agentes antihiperlipidémicos como inhibidores de HMG CoA (estatinas), polipéptidos inhibidores gástricos (análogos de GIP), compuestos que reducen la ingesta de alimentos, agonistas de RXR y agentes que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células p, colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, probucol, dextrotiroxina, neteglinida, repaglinida, p-bloqueantes tales como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propanolol y metoprolol, inhibidores de ACE (enzima conversora de angiotensina) tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, alatriopril, quinapril y ramipril, bloqueantes del canal de calcio tales como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nimodipina, dilitiazem y verapamilo, y a-bloqueantes tales como doxazosina, urapidil, prazosina y terazosina; agonistas de CART (tránscrito regulado por anfetamina y cocaína), antagonistas de NPY (neuropéptido Y), agonistas de PPY, agonistas del receptor Y2, agonistas del receptor Y4, agonistas del receptor Y2/Y4 mixto, agonistas de MC4 (melanocortina 4), antagonistas de orexina, agonistas de TNF (factor de necrosis tumoral), agonistas de CRF (factor de liberación de corticotropina), antagonistas de CRF BP (proteína de unión al factor de liberación de corticotropina), agonistas de urocortina, agonistas de p3, oxintomodulina y análogos, agonistas de MSH (hormona estimuladora de melanocitos), antagonistas de MCH (hormona concentradora de melanocitos), agonistas de CCK (colecistocinina), inhibidores de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, compuestos noradrenérgicos y de serotonina mixtos, agonistas de 5HT (serotonina), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona del crecimiento, compuestos liberadores de hormona del crecimiento, agonistas de TRH (hormona liberadora de tireotropina), moduladores de UCP 2 o 3 (proteína desacopladora 2 o 3), agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de RXR (receptor retinoide X), agonistas de TR p, antagonistas de histamina H3, agonistas o antagonistas de polipéptidos inhibidores gástricos (análogos de GIP), gastrina y análogos de gastrina.
Indicaciones farmacéuticas
La presente invención también se refiere a una composición de la invención para su uso como medicamento. En particular, la composición de la invención se puede utilizar para los siguientes tratamientos médicos, todos preferentemente relacionados de una forma u otra con la diabetes:
(i) prevención y/o tratamiento de todas las formas de diabetes tales como hiperglucemia, diabetes tipo 2, tolerancia alterada a la glucosa, diabetes tipo 1, diabetes insulinoindependiente, MODY (diabetes de la edad madura que se presenta en la juventud, por sus siglas en inglés), diabetes gestacional y/o para la reducción de HbAIC;
(ii) retraso o prevención de la progresión de la enfermedad diabética tal como progresión en la diabetes tipo 2, retraso de la progresión de la tolerancia alterada a la glucosa (IGT, por sus siglas en inglés) a diabetes tipo 2 que requiere insulina y/o retraso de la progresión de la diabetes tipo 2 que no requiere insulina a diabetes tipo 2 que requiere insulina;
(iii) mejora de la función de las células p tal como disminución de la apoptosis de células p, aumento de la función de células p y/o la masa de células p y/o para el restablecimiento a las células p de la sensibilidad a la glucosa;
(iv) prevención y/o tratamiento de trastornos cognitivos;
(v) prevención y/o tratamiento de trastornos de la alimentación tales como obesidad, p. ej., mediante la disminución de la ingesta de comida, reducción del peso corporal, supresión del apetito, inducción de saciedad, tratamiento o prevención del trastorno de sobreingesta compulsiva, bulimia nerviosa y/u obesidad inducida por la administración de un antipsicótico o un esteroide; reducción de la motilidad gástrica y/o retraso del vaciado gástrico;
(vi) prevención y/o tratamiento de complicaciones diabéticas tales como neuropatía, que incluye la
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retinopatía, nefropatía o neuropatía periférica;
(vii) mejora de parámetros lipídicos tales como prevención y/o tratamiento de la dislipidemia, disminución de los lípidos séricos totales, disminución del HDL, disminución del LDL pequeño y denso, disminución del VLDL, disminución de los triglicéridos, disminución del colesterol, aumento del HDL, disminución de los niveles en plasma de la lipoproteína a (Lp(a)) en un ser humano, inhibición de la generación de apolipoproteína a (apo(a)) in vitro y/o in vivo;
(iix) prevención y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como el síndrome X, aterosclerosis, infarto de miocardio, enfermedad cardiaca coronaria, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, una enfermedad cardiaca temprana o cardiovascular temprana tal como hipertrofia ventricular izquierda, arteriopatía coronaria, hipertensión esencial, emergencia hipertensiva aguda, cardiomiopatía, insuficiencia cardiaca, tolerancia al ejercicio, insuficiencia cardiaca crónica, arritmia, disritmia cardiaca, síncope, ateroesclerosis, insuficiencia cardíaca crónica moderada, angina de pecho, reoclusión de baipás cardiaco, claudicación intermitente (ateroesclerosis obliterante), disfunción diastólica y/o disfunción sistólica;
(ix) prevención y/o tratamiento de enfermedades gastrointestinales tales como síndrome inflamatorio intestinal, síndrome del intestino delgado o enfermedad de Crohn, dispepsia y/o úlceras gástricas;
(x) prevención y/o tratamiento de una enfermedad crítica tal como el tratamiento de un paciente enfermo en estado crítico, un paciente con enfermedad polinefropática crítica (CIPNP, por sus siglas en inglés) y/o un paciente potencial de CIPNP, prevención de una enfermedad crítica o desarrollo de CIPNP, prevención, tratamiento y/o cura del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS, por sus siglas en inglés) en un paciente y/o para la prevención o reducción de la probabilidad de que un paciente padezca bactericemia, septicemia y/o choque séptico durante la hospitalización, y/o
(xi) prevención y/o tratamiento del síndrome del ovario poliquístico (PCOS, por sus siglas en inglés).
En una realización particular, la indicación se selecciona a partir del grupo compuesto por (i)-(iii) y (iv)-(iix) tal como las indicaciones (i), (ii) y/o (iii) o indicación (v), indicación (vi), indicación (vii) y/o indicación (iix). En otra realización particular, la indicación es (i). En una realización particular adicional, la indicación es (v). En otra realización particular adicional, la indicación es (iix). Las indicaciones pueden ser diabetes tipo 2 y/u obesidad.
Realizaciones adicionales
1. Una composición sólida para administración oral que comprende un agonista de GLP-1 y una sal del ácido
N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, donde la cantidad de dicha sal del ácido N-(8-(2-
hidroxibenzoil)amino)caprílico es de al menos 0.6 mmol y donde dicho agonista de GLP-1 es semaglutida.
2. Una composición sólida para administración oral que comprende un agonista de GLP-1 y una sal del ácido
N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, donde la cantidad de dicha sal del ácido N-(8-(2-
hidroxibenzoil)amino)caprílico es de al menos 0.8 mmol y donde dicho agonista de GLP-1 es semaglutida.
Forma de la composición
3. Una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde dicha composición se encuentra en forma de comprimido.
4. Una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde el comprimido tiene un peso en el intervalo de 175-1000 mg.
5. Una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde el comprimido tiene un peso en el intervalo de 200-800 mg.
6. Una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde el comprimido tiene un peso seleccionado a partir del grupo compuesto por 200 mg, tal como 400 mg o 700 mg.
7. Una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde el comprimido tiene un peso seleccionado a partir del grupo compuesto por 200 mg, 400 mg, 600 mg u 800 mg.
Sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico
8. Una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde dicha sal del ácido N- (8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico comprende un catión monovalente, dos cationes monovalentes o un catión divalente.
9. Una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde dicha sal del ácido N-
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(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico se selecciona a partir del grupo compuesto por la sal de sodio, sal de potasio y sal de calcio del ácido A/-(8-(2-h¡drox¡benzoil)am¡no)capríl¡co.
10. Una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde dicha sal del ácido N- (8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato sódico (SNAC).
Cantidad de sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico
11. Una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la cantidad de dicha sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico se encuentra en el intervalo de 0.6-2.1 mmol, tal como 0.6-1.9 mmol, 0.7-1.7 mmol o 0.8-1.3 mmol.
12. Una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la cantidad de dicha sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es de al menos 0.6 mmol, tal como seleccionada a partir del grupo compuesto por al menos 0.65 mmol, al menos 0.7 mmol, al menos 0.75 mmol, al menos 0.8 mmol, al menos 0.8 mmol, al menos 0.9 mmol, al menos 0.95 mmol y al menos 1 mmol.
13. Una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la cantidad de dicha sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es de hasta 2.1 mmol, tal como seleccionada a partir del grupo compuesto por hasta 2.1 mmol, hasta 2 mmol, hasta 1.9 mmol, hasta 1.8 mmol, hasta 1.7 mmol, hasta 1.6 mmol, hasta 1.5 mmol, hasta 1.4 mmol, hasta 1.3 mmol, hasta 1.2 mmol y hasta 1.1 mmol.
14. Una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la cantidad de dicha sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es de 1 mmol, tal como 1.08 mmol.
15. Una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde dicha composición comprende al menos un 60% (p/p), tal como al menos un 70% (p/p) o al menos un 75% (p/p) de dicha sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico.
Cantidad de SNAC
16. Una composición de acuerdo con la realización 10, donde la cantidad de SNAC es de al menos 175 mg, tal como una cantidad seleccionada a partir del grupo compuesto por al menos 200 mg, al menos 210 mg, al menos 220 mg, al menos 230 mg, al menos 240 mg, al menos 250 mg, al menos 260 mg, al menos 270 mg y al menos 280 mg.
17. Una composición de acuerdo con la realización 10, donde la cantidad de SNAC es de hasta 575 mg, tal como una cantidad seleccionada a partir del grupo compuesto por hasta 550 mg, hasta 525 mg, hasta 500 mg, hasta 475 mg, hasta 450 mg, hasta 425 mg, hasta 400 mg, hasta 375 mg, hasta 350 mg y hasta 325 mg.
18. Una composición de acuerdo con la realización 10, donde la cantidad de SNAC es de 300 mg.
GLP-1
19. Una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la cantidad de agonista de GLP-1 se encuentra en el intervalo de 0.01 mg a 100 mg.
20. Una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde el agonista de GLP-1 comprende un sustituyente.
21. Una composición de acuerdo con cualquiera de comprende un ácido graso o un diácido graso.
22. Una composición de acuerdo con cualquiera de comprende un ácido graso C16, C18 o C20.
23. Una composición de acuerdo con cualquiera de comprende un diácido graso C16, C18 o C20.
24. Una composición de acuerdo con cualquiera de comprende la fórmula (X)
las realizaciones precedentes, donde dicho sustituyente las realizaciones precedentes, donde dicho sustituyente las realizaciones precedentes, donde dicho sustituyente las realizaciones precedentes, donde dicho sustituyente
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donde n es al menos 13, tal como que n sea 13, 14, 15, 16, 17, 18 o 19.
25. Una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde dicho sustituyente comprende una o más moléculas de ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico (OEG), tal como dos moléculas de OEG.
26. Una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde el agonista de GLP-1 es GLP-1(7-37), GLP-1(7-36)amida, exendina 4 o un análogo de estos que comprende hasta 10 sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones, donde dicho agonista de GLP-1 opcionalmente comprende un sustituyente.
27. Una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde el agonista de GLP-1 es GLP-1(7-37), GLP-1(7-36)amida, exendina 4 o un análogo de estos que comprende hasta 7 sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones, donde dicho agonista de GLP-1 opcionalmente comprende un sustituyente.
28. Una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde el agonista de GLP-1 es GLP-1(7-37), GLP-1(7-36)amida, exendina 4 o un análogo de estos que comprende hasta 4 sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones, donde dicho agonista de GLP-1 opcionalmente comprende un sustituyente.
29. Una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde el agonista de GLP-1 es GLP-1(7-37), GLP-1(7-36)amida, exendina 4 o un análogo de estos que comprende hasta 3 sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones, donde dicho agonista de GLP-1 opcionalmente comprende un sustituyente.
30. Una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde el agonista de GLP-1 es semaglutida.
31. Una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes donde la cantidad del agonista de GLP-1 se encuentra en el intervalo de 1 a 20 mg, tal como en el intervalo de 5 a 20 mg, tal como en el intervalo de 5 a 15 mg, tal como 10 mg.
32. Una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la cantidad de GLP-1 se encuentra en el intervalo de 0.05 a 25 ^mol, tal como en el intervalo de 0.5 a 2.5 ^mol.
Excipientes adicionales
33. Una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde dicha composición comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional.
34. Una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde dicho excipiente se selecciona entre uno o más del grupo compuesto por aglutinantes, rellenos, desintegrantes y lubricantes y/o deslizantes.
35. Una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde dicha composición comprende un 0.1-10% (p/p) tal como un 0.2-4% (p/p) o un 0.5-3% (p/p) de aglutinante.
36. Una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde dicha composición comprende un 1% (p/p) o un 2% (p/p) de aglutinante.
37. Una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde dicho aglutinante es povidona.
38. Una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde dicha composición comprende un 5-40% (p/p), tal como un 10-30% (p/p) o un 5-25% (p/p) de relleno.
39. Una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde dicha composición comprende un 10.9% (p/p) o un 18% (p/p) de relleno o comprende un 19.5% (p/p) o un 20.5% (p/p) de relleno.
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40. Una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde dicho relleno es avicel, tal como avicel PH 102 o avicel pH 200.
41. Una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde dicha composición comprende un 0.1-10% (p/p) o un 0.5-5% (p/p) de lubricante y/o un deslizante.
42. Una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde dicha composición comprende un 1-3.5% (p/p) o un 1% (p/p) de lubricante y/o un deslizante.
43. Una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde dicho excipiente es estearato de magnesio.
44. Una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde dicha composición comprende al menos un 60% (p/p) de agente de suministro, menos de un 10% (p/p) de aglutinante, un 5- 40% (p/p) de relleno y menos de un 10% (p/p) de lubricante y/o deslizante.
Régimen de administración
45. Uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la composición se administra por vía oral.
Características funcionales
46. Una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde dicho comprimido tienen propiedades de erosión superficial.
47. Una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde dicho comprimido tiene coliberación del agonista de GLP-1 y del agente de suministro determinada por la prueba de liberación simultánea descrita en la presente.
48. Una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde dicho comprimido tiene un tiempo de desintegración en el intervalo de 7-15 minutos determinado por la prueba de desintegración descrita en la presente.
49. Una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde dicho comprimido tiene una dureza de al menos 50 N determinado por la prueba de dureza descrita en la presente.
Uso como medicamento
50. Uso de una composición tal como se ha definido en cualquiera de las realizaciones precedentes en medicina.
51. Uso de una composición tal como se ha definido en las realizaciones precedentes para el tratamiento de la diabetes tipo 2 o la obesidad.
52. Un método para el tratamiento de la diabetes tipo 2 o la obesidad que comprende administrar una composición tal como se ha definido en cualquiera de las realizaciones precedentes.
Ejemplos
EJEMPLO 1
El objetivo del presente estudio era evaluar la biodisponibilidad oral en perros Beagle de una serie de composiciones
que comprenden semaglutida y SNAC.
Método
Animales, administración de dosis y toma de muestras sanguíneas
Se incluyeron en el estudio veinticuatro perros Beagle machos y 24 hembras, que pesaban 6-11 kg durante el periodo del estudio. Se administraron las dosis a los perros en estado de ayuno. Las composiciones se administraron mediante una única dosis oral a los perros en grupos de 4 machos y 4 hembras. Las muestras sanguíneas se tomaron en los siguientes puntos temporales: antes de la dosis, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 192 y 240 horas después de la administración de la dosis.
La disolución intravenosa (20 mmol/mL en una disolución a pH 7.4 que comprendía 0.1 mg/mL de Tween 20, 5.5 mg/mL de fenol, 1.42 mg/mL de Na2HPO4 y 14 mg/mL de propilenglicol) se administró en un volumen de dosis de 0.1 mL/kg en la misma colonia de perros en un grupo de administración de dosis (n= 8). Las muestras sanguíneas
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se tomaron en los siguientes puntos temporales: antes de la dosis, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 192 y 240 horas después de la administración de la dosis.
Preparación del plasma
Todas las muestras sanguíneas se recogieron en tubos de ensayo que contenían EDTA para su estabilización y se mantuvieron en hielo hasta la centrifugación. El plasma se separó de la sangre completa por centrifugación y el plasma se almacenó a -20 °C o una temperatura inferior hasta el análisis.
Análisis de las muestras de plasma
Se analizó la presencia de semaglutida en el plasma utilizando un inmunoensayo luminiscente de canalización de oxígeno (LOCI, por sus siglas en inglés). El ensayo LOCI emplea microesferas dadoras recubiertas con estreptavidina y microesferas aceptoras conjugadas con un anticuerpo monoclonal que se une a una región molecular intermedia de la semaglutida. El otro anticuerpo monoclonal, específico para un epítopo N-terminal, se biotiniló. En el ensayo se combinaron los tres reactivos con la semaglutida que forma un inmunocomplejo de dos sitios. La iluminación del complejo libera átomos de oxígeno singlete a partir de las microesferas dadoras que se canaliza a las microesferas aceptoras y desencadena quimioluminiscencia que se midió en el lector de placas EnVision. La cantidad de luz fue proporcional a la concentración de semaglutida y el límite inferior de cuantificación (LLOQ, por sus siglas en inglés) en plasma fue de 100 pM.
Análisis de las composiciones
La cantidad de semaglutida y SNAC en la composición se analizó utilizando un método de HPLC en fase inversa con detección por UV a 230 nm, un gradiente lineal de fases móviles compuesto por H2O desionizada: ácido trifluoracético (TFA) (1000:1) (v/v) (A) y acetonitrilo:TFA (1000:1) (v/v) (B).
Cálculos farmacocinéticos
Los datos de concentración en plasma de semaglutida se sometieron a análisis farmacocinético no compartimental utilizando el software para PC WinNonlin, v. 5.2 (Pharsight, Mountain View, CA. 94041, EE. UU.). Para cada perro individual se interpretaron la concentración en plasma máxima (Cmáx) y el tiempo para la concentración en plasma máxima (tmáx) a partir de las curvas temporales de concentración en plasma. Se estimaron los siguientes parámetros farmacocinéticos: área bajo la curva hasta el infinito (AUCinf.) y AUCinf./dosis (AUCinf./D). La biodisponibilidad (F) se calculó como la fracción absorbida (en %) basada en la AUC normalizada a la dosis (AUCinf./D) tras la administración oral e intravenosa. Se presentó un resumen de las estadísiticas de los resultados farmacocinéticos como media aritmética con la desviación estándar calculada, también para el Tmáx y la semivida en plasma.
Preparación de las composiciones
Se prepararon comprimidos con diferentes cantidades de SNAC (150, 300 y 600 mg) y semaglutida (5, 10, 15 y 20 mg). La composición de los comprimidos se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1. Composición de los comprimidos expresada “por comprimido”
Composición
A B C D E F
Semaglutida (mg)
10 10 10 5 15 20
SNAC (mg)
150 300 600 300 300 300
Povidona (mg)
2 4 7 3.5 4 4
Extragranular
Avicel PH 102 (mg) 36 82 76 38 77 72
Estearato de magnesio (mg)
2 4 7 3.5 4 4
Peso del comprimido (mg)
200 400 700 350 400 400
La semaglutida se preparó de acuerdo con el método descrito en el documento WO2006/097537, Ejemplo 4, y posteriormente se liofilizó. El SNAC se preparó de acuerdo con el método descrito en el documento WO2008/028859. Las composiciones se prepararon utilizando el siguiente proceso de fabricación:
1) En primer lugar, los ingredientes se tamizaron a través de una malla de #35;
2) la semaglutida y el SNAC se mezclaron geométricamente en un mortero;
3) la povidona se disolvió en agua y la disolución resultante se utilizó para granular la mezcla de semaglutida y
SNAC;
4) los gránulos se secaron a una temperatura que no excedía los 40 °C hasta un nivel de humedad < 4% y
5) los gránulos secados resultantes se molieron a través de una malla de #35;
6) finalmente, los gránulos se mezclaron con los ingredientes extragranulares (remítase a la Tabla 1) y la mezcla final se comprimió para formar comprimidos, donde la compresión se llevó a cabo a una presión de aproximadamente 4.4 kN o superior.
La dureza del comprimido era superior a 50 N, tal como se determinó con Pharma Test (33AA02), que mide la fuerza necesaria para romper el comprimido, y la prueba se basa en el método de la farmacopea Ph Eur 2.9.8.
Resultados
La Tabla 2 resume los parámetros farmacocinéticos para la semaglutida a partir de una única administración de dosis de los comprimidos mostrados en la Tabla 1.
Tabla 2. Resumen de los parámetros farmacocinéticos para la semaglutida a partir de una única administración de dosis de comprimidos que comprende 10 mg de semaglutida combinados con 150 mg (A), 300 mg (B) o 600 mg (C) de SNAC.
Composición
SNAC (mg) Tmáx (h) Cmáx (pM) AUCinf./D F (%)
A
150 0.6 6222 0.62 0.17
B
300 0.8 21871 2.335 0.63
C
600 1.1 9972 1.09 0.29
15
Los parámetros farmacocinéticos individuales y medios (SD) calculados tras la administración de dosis oral aparecen en las Tablas 3 a 5 y tras la administración intravenosa aparecen a partir de la Tabla 6.
Tabla 3. Parámetros farmacocinéticos para la semaglutida tras la administración de dosis oral de la administración de dosis oral de la combinación de 10 mg de semaglutida y 150 mg de SNAC (Composición A) a 4 perros Beagle 20 machos y 4 hembras.
N.° de perro
Dosis (nmol/kg) Tmáx (h) Cmáx (pM) AUCinf./D (h*kg*pmol/l/pmol) F (%)
1025
285 1.5 38300 4.08 1.1
1026
548 n.a. 0 0 0
1027
278 0.2 228 0 0.00003
1028
338 2.0 3410 0.31 0.08
1029
246 n.a. 0 0 0
1030
244 0.2 2030 0.07 0.02
1031
223 n.a. 0 0 0
1032
254 0.5 5810 0.47 0.13
Media
302 0.6 6222 0.62 0.17
SD
105 0.5 13130 1.41 0.38
n.a.) no analizado
Tabla 4. Parámetros farmacocinéticos para la semaglutida tras la administración de dosis oral de la administración de dosis oral de la combinación de 10 mg de semaglutida y 300 mg de SNAC (Composición B) a 4 perros Beagle
machos y 4 hembras.
N.° de perro
Dosis (nmol/kg) Tmáx (h) Cmáx (pM) AUCinf./D (h*kg*pmol/l/pmol) F (%)
1033
294 0.5 5540 0.35 0.09
1034
301 2.0 72000 6.83 1.8
1035
276 n.a. 0 0 0
10
N.° de perro
Dosis (nmol/kg) Tmáx (h) Cmáx (pM) AUCinf./D (h*kg*pmol/l/pmol) F (%)
1036
258 1.5 21100 2.52 0.68
1037
239 2.0 70000 8.73 2.3
1038
261 0.7 4050 0.28 0.07
1039
223 0.5 2010 0.07 0.02
1040
249 0.2 271 0.00 0.0001
Media
263 0.8 21871 2.35 0.63
SD
26.7 0.5 31061 3.49 0.94
n.a.) no analizado
Tabla 5. Parámetros farmacocinéticos para la semaglutida tras la administración de dosis oral de la combinación de
10 mg de semaglutida y 600 mg de SNAC (Composición C) a 4 perros Beagle machos y 4 hembras.
N.° de perro
Dosis (nmol/kg) Tmáx (h) Cmáx (pM) AUCinf./D (h*kg*pmol/l/pmol) F (%)
1041
262 n.a. 0 0 0
1042
278 0.5 1890 0.52 0.14
1043
265 3.0 261 0 0.0005
1044
265 0.7 1270 0.02 0.01
1045
251 1.5 48400 5.2 1.4
1046
285 2.0 22900 2.53 0.68
1047
226 0.7 4100 0.4 0.11
1048
248 0.7 953 0.01 0.004
Media
260 1.1 9972 1.09 0.29
SD
18 0.5 17298 1.87 0.50
n.a.) no analizado
5 Tabla 6. Parámetros farmacocinéticos para la semaglutida tras la administración de dosis intravenosa de 2 nmol/kg
de semaglutida a 4 perros Beagle machos y 4 hembras.
N.° de perro
Dosis (pmol/kg) Tmáx (h) Cmáx (pM) AUCinf./D (h*kg*pmol/l/pmol)
1065
1980 0.5 31400 310
1066
1980 0.2 17400 227
1067
1980 0.2 28300 385
1068
1980 4.0 12900 384
1069
1980 0.2 28300 398
1070
1980 0.2 27400 383
1071
1980 0.2 31000 472
1072
1980 0.2 25700 418
Media
1980 0.8 25300 372
SD
0 1.3 6638 73.8
Tabla 7. Resumen de parámetros farmacocinéticos para la semaglutida a partir de una única administración de dosis de una composición que comprende 300 mg de SNAC combinados con 5, 10, 15 o 20 mg de semaglutida.
Composición
SNAC (mg) Semaglutida (mg) Tmáx (h) Cmáx (pM) AUCinf./D F (%)
D
300 5 0.5 4446 1.22 0.33
Composición
SNAC (mg) Semaglutida (mg) Tmáx (h) Cmáx (pM) AUCinf./D F (%)
B
300 10 0.8 21871 2.33 0.63
E
300 15 1.0 42612 4.61 1.2
F
300 20 1.3 9603 5.09 1.4
Tabla 8. Parámetros farmacocinéticos para la semaglutida tras la administración de dosis oral de la combinación de 5 mg de semaglutida y 300 mg de SNAC (Composición D) a 4 perros Beagle machos y 4 hembras.
N.° de perro
Dosis (nmol/kg) Tmáx (h) Cmáx (pM) AUCinf./D (h*kg*pmol/l/pmol) F (%)
1049
123 1 4490 1.54 0.41
1050
153 0.7 4420 0.5 0.13
1051
114 1 17200 4.27 1.1
1052
131 0.2 2390 0.52 0.14
1053
119 0.5 1860 0.31 0.08
1054
131 0.2 575 0.03 0.01
1055
113 0.7 3210 0.45 0.12
1056
107 0.5 1420 2.16 0.58
Media
124 0.5 4446 1.22 0.33
SD
15 0.5 5335 1.42 0.38
5 Tabla 9. Parámetros farmacocinéticos para la semaglutida tras la administración de dosis oral de la combinación de 15 mg de semaglutida y 300 mg de SNAC (Composición E) a 6 perros Beagle.
N.° de perro
Dosis (nmol/kg) Tmáx (h) Cmáx (pM) AUCinf./D (h*kg*pmol/l/pmol) F (%)
1067
318 1 56500 5.18 1.4
1068
393 1.5 61000 4.75 1.3
1069
322 1 15100 1.23 0.3
1070
341 0.5 2090 0 0.01
1071
283 2.5 114000 16.00 4.3
1072
312 0.5 6980 0.47 0.1
Media
328 1.0 42612 4.61 1.2
SD
37 0.8 43118 6.00 1.6
Tabla 10. Parámetros farmacocinéticos para la semaglutida tras la administración de dosis oral de la combinación de 20 mg de semaglutida y 300 mg de SNAC (Composición F) a 4 perros Beagle machos y 4 hembras.
N.° de perro
Dosis (nmol/kg) Tmáx (h) Cmáx (pM) AUCinf./D (h*kg*pmol/l/pmol) F (%)
1057
588 1 197000 9.60 2.6
1058
619 1.5 144000 7.11 1.9
1059
508 1.5 77400 4.45 1.2
1060
519 1.5 91900 5.18 1.4
1061
519 2 70400 4.72 1.3
1062
519 1.5 155000 9.09 2.4
1063
460 0.7 1620 0.01 0.004
1064
487 1.5 11500 0.61 0.16
Media
527 1.3 93603 5.09 1.4
5
10
15
20
25
N.° de perro
Dosis (nmol/kg) Tmáx (h) Cmáx (pM) AUCinf./D (h*kg*pmol/l/pmol) F (%)
SD
52 0.5 68667 3.52 0.95
Conclusión
Sorprendentemente, los comprimidos que comprendían 300 mg de SNAC mostraron una biodisponibilidad mejorada en el estudio actual, en comparación con los comprimidos que comprendían 150 mg o 600 mg de SNAC.
LISTADO DE SECUENCIAS
<110> Novo Nordisk A/S
<120> COMPOSICIONES SÓLIDAS QUE COMPRENDEN UN AGONISTA DE GLP-1 Y UNA SAL DE N-(8- (2-HIDROXIBENZOIL)AMINO)CAPRILATO
<130> 8253.000-EP
<150>10195285.1 < 151>
<160>2
<170> PatentIn versión 3.3
<210>1
<211>31
<212>PRT
< 213> Homo sapiens <400>1
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly 20 25 30
<210>2
<211>40
<212>PRT
< 213> Heloderma suspectum <400>2

His Gly Glu Gly Thr Phe lie Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu 15 10 15

Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro 20 25 30

Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 40

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Una composición sólida para la administración oral que comprende un agonista de GLP-1 y una sal del ácido W-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico,
    donde la cantidad de dicha sal del ácido W-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es de al menos 0.6 mmol y donde dicho agonista de GLP-1 es semaglutida.
  2. 2. Una composición de acuerdo con la reivindicación precedente, donde dicha composición se encuentra en forma de comprimido.
  3. 3. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha sal del ácido W-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es A/-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato sódico (SNAC).
  4. 4. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la relación molar entre el agonista de GLP-1 y la sal del ácido W-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico en dicha composición es inferior a 10 tal como inferior a 5 o inferior a 1.
  5. 5. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la cantidad de dicha sal del ácido W-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico se encuentra en el intervalo de 0.6-2.1 mmol, tal como 0.6-1.9 mmol, 0.7-1.7 mmol o 0.8-1.3 mmol.
  6. 6. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la cantidad de dicha sal del ácido A/-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es de al menos 0.6 mmol, tal como seleccionada a partir del grupo compuesto por al menos 0.65 mmol, al menos 0.7 mmol, al menos 0.75 mmol, al menos 0.8 mmol, al menos 0.8 mmol, al menos 0.9 mmol, al menos 0.95 mmol y al menos 1 mmol.
  7. 7. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la cantidad de dicha sal del ácido W-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es de hasta 2.1 mmol, tal como seleccionada a partir del grupo compuesto por hasta 2.1 mmol, hasta 2 mmol, hasta 1.9 mmol, hasta 1.8 mmol, hasta 1.7 mmol, hasta 1.6 mmol, hasta 1.5 mmol, hasta 1.4 mmol, hasta 1.3 mmol, hasta 1.2 mmol y hasta 1.1 mmol.
  8. 8. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la cantidad del agonista de GLP-1 se encuentra en el intervalo de 0.01 mg a 100 mg.
  9. 9. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la cantidad del agonista de GLP-1 se encuentra en el intervalo de 0.05 a 25 jmol, tal como en el intervalo de 0.5 a 2.5 |jmol.
  10. 10. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha composición se encuentra en forma de comprimido, donde el peso del comprimido se encuentra en el intervalo de 175 mg a 1000 mg.
  11. 11. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha composición comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional.
  12. 12. Una composición tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso en medicina.
  13. 13. Una composición de acuerdo con la reivindicación 12 para su uso en el tratamiento de la diabetes tipo II o la obesidad.
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Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX345501B (es) 2010-12-16 2017-02-02 Novo Nordisk As Composiciones solidas que comprenden agonista de glp-1 y sal del acido n-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilico.
KR101972836B1 (ko) 2011-04-12 2019-04-29 노보 노르디스크 에이/에스 이중 아실화된 ｇｌｐ-1 유도체
WO2013139695A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Novo Nordisk A/S Compositions comprising a delivery agent and preparation thereof
EP2827885B1 (en) * 2012-03-22 2018-08-15 Novo Nordisk A/S Compositions of glp-1 peptides and preparation thereof
HRP20190489T1 (hr) 2012-03-22 2019-05-03 Novo Nordisk A/S Pripravci koji sadrže sredstvo za unošenje i njihova priprava
US9993430B2 (en) * 2012-06-20 2018-06-12 Novo Nordisk A/S Tablet formulation comprising semaglutide and a delivery agent
HRP20251088T1 (hr) 2012-07-01 2025-11-07 Novo Nordisk A/S Upotreba dugodjelujućih peptida glp‑1
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
SG10201705097PA (en) 2012-12-21 2017-07-28 Sanofi Sa Functionalized exendin-4 derivatives
US9457086B2 (en) 2013-03-05 2016-10-04 Enteris Biopharma, Inc. Pharmaceuticals for oral delivery
CN104055735B (zh) * 2013-03-22 2016-08-03 深圳翰宇药业股份有限公司 一种萨摩鲁泰的脂质体及其制备方法
SMT201800492T1 (it) 2013-05-02 2018-11-09 Novo Nordisk As Dosaggio orale di composti di glp-1
WO2015086729A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
EP3080149A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
WO2015086730A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
TW201609795A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 作為雙重ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑的艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
EP3006045B3 (en) * 2014-10-07 2021-03-17 Cyprumed GmbH Pharmaceutical formulations for the oral delivery of peptide or protein drugs
CN105777872B (zh) * 2014-12-16 2019-06-07 深圳翰宇药业股份有限公司 一种萨摩鲁肽的纯化方法
US9833411B2 (en) 2015-01-12 2017-12-05 Enteris Biopharma, Inc. Solid oral dosage forms
JP7211704B2 (ja) * 2015-01-29 2023-01-24 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ－１アゴニスト及び腸溶コーティングを含む錠剤
JP6925969B2 (ja) * 2015-02-09 2021-08-25 エンテラ バイオ エルティーディー． 医薬組成物
WO2016168388A2 (en) 2015-04-14 2016-10-20 Palatin Technologies, Inc. Therapies for obesity, diabetes and related indications
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
AR105284A1 (es) 2015-07-10 2017-09-20 Sanofi Sa Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón
ES2835033T3 (es) 2016-03-03 2021-06-21 Novo Nordisk As Derivados de GLP-1 y sus usos
KR20180135012A (ko) * 2016-04-28 2018-12-19 노보 노르디스크 에이/에스 심혈관 병태에서의 세마글루타이드
IL321113A (en) 2016-08-17 2025-07-01 Entera Bio Ltd Formulations for oral administration of active agents
JOP20190060A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd مشتق بيرازولو بيريدين له تأثير مساعد لمستقبل glp-1
CA3061479A1 (en) * 2017-04-25 2018-11-01 Proteus Digital Health, Inc. Lisinopril compositions with an ingestible event marker
TWI797133B (zh) * 2017-06-09 2023-04-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 用於經口投予的固體組成物
CN110809464A (zh) 2017-06-27 2020-02-18 株式会社培旺精廉宅 粘膜附着性口服制剂
TWI847306B (zh) 2017-08-24 2024-07-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 Ｇｌｐ-１組成物及其用途
IL322969A (en) 2017-10-12 2025-10-01 Novo Nordisk As Semaglutide in medical therapy
EP4299118A3 (en) * 2018-02-02 2024-04-10 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist, a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid and a lubricant
TWI829687B (zh) * 2018-05-07 2024-01-21 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物
JP7422754B2 (ja) 2018-10-26 2024-01-26 ノヴォ ノルディスク アー／エス 安定性セマグルチド組成物およびその使用
JP7560467B2 (ja) 2019-01-24 2024-10-02 ノヴォ ノルディスク アー／エス ローラコンパクタおよびローラコンパクタを使用する乾式造粒の方法
EP3930757A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for protein delivery
US12458612B2 (en) 2019-04-10 2025-11-04 Genfit Combination therapy comprising compounds of formula (I) and GLP-1 receptor agonists
CA3144618A1 (en) 2019-08-07 2021-02-11 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising an egf(a) derivative and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
JP2022543826A (ja) * 2019-08-07 2022-10-14 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｐｙｙ化合物とｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩とを含む固形組成物
EP4025192B1 (en) 2019-09-02 2025-12-03 Novo Nordisk A/S Process for producing a tablet comprising glp-1 peptides
EP4025353B1 (en) 2019-09-06 2024-11-06 Novo Nordisk A/S Method and equipment for fractionation of granules for use in pharmaceutical compositions
CN114728042A (zh) * 2019-11-06 2022-07-08 诺和诺德股份有限公司 用于痴呆的glp-1受体激动剂
US20230000949A1 (en) 2019-11-07 2023-01-05 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a pcsk9 inhibitor and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
CN114641276A (zh) 2019-11-07 2022-06-17 诺和诺德股份有限公司 包含glp-1激动剂、sglt2抑制剂和n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的固体组合物
US20230165939A1 (en) * 2020-04-29 2023-06-01 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist and histidine
CN113735734B (zh) * 2020-05-29 2023-12-08 杭州先为达生物科技股份有限公司 N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物及其制备方法和用途
KR102901689B1 (ko) 2020-05-29 2025-12-22 항저우 사이윈드 바이오사이언시즈 컴퍼니 리미티드 칼륨 n-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트결정 다형체 및 이의 제조 방법과 용도
CA3184717A1 (en) 2020-07-22 2022-01-27 Patrick J. KNERR Co-agonists at glp-1 and gip receptors suitable for oral delivery
CN112274633B (zh) * 2020-09-16 2023-11-07 广州新济薇娜生物科技有限公司 索马鲁肽降糖减重微针贴片及其制备方法和应用
CN112062690A (zh) * 2020-11-11 2020-12-11 北京先为达生物科技有限公司 N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物及其制备方法和用途
CR20230308A (es) 2020-12-11 2023-09-08 Civi Biopharma Inc Entrega oral de conjugados antisentido que tienen por blanco a pcsk9
TW202440619A (zh) 2020-12-18 2024-10-16 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 Glp-1及澱粉素受體之共促效劑
FR3120189B1 (fr) 2021-03-01 2024-11-29 Farid Bennis Composition pharmaceutique pour une administration par voie orale d’un agoniste du récepteur du GLP-1
JP7772778B2 (ja) 2021-03-24 2025-11-18 塩野義製薬株式会社 縮合環を有するｇｌｐ－１受容体作動薬を含有する医薬組成物
US11667614B2 (en) 2021-04-16 2023-06-06 Navinta III Inc. Process for the preparation of highly pure Salcaprozic Acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP4323330B1 (en) 2021-04-16 2025-12-10 Navinta III Inc Process for the preparation of highly pure salcaprozic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
CR20230471A (es) 2021-04-22 2023-11-01 Civi Biopharma Inc Administración oral de oligonucleótidos
EP4360645A4 (en) * 2021-06-25 2025-09-10 Gan & Lee Pharmaceuticals Co Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING A GLP-1 COMPOUND
MX2024000768A (es) 2021-07-15 2024-02-12 Novo Nordisk As Comprimido que comprende una sal del acido n-(8-(2-hidroxibenzoil) amino)caprilico.
PE20241303A1 (es) 2021-07-16 2024-06-24 Novo Nordisk As Forma polimorfica a de n-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato de sodio
US20230053812A1 (en) * 2021-07-27 2023-02-23 Aurobindo Pharma Ltd Stable peptide formulations for oral use
WO2023012263A1 (en) 2021-08-04 2023-02-09 Novo Nordisk A/S Solid oral peptide formulations
WO2023065231A1 (en) * 2021-10-21 2023-04-27 Guangzhou Dazhou Biomedicine Ltd. Oral delivery of therapeutic agents
WO2023086499A1 (en) 2021-11-10 2023-05-19 I2O Therapeutics, Inc. Ionic liquid compositions
EP4180060A1 (en) * 2021-11-15 2023-05-17 Adocia Solid compositions comprising a peptide or a protein and an acylated amino acid
EP4299057A1 (en) * 2022-06-30 2024-01-03 Adocia Solid compositions comprising a peptide or a protein and an acylated amino acid
TW202330584A (zh) 2022-01-20 2023-08-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 前藥及其用途
MX2024010388A (es) * 2022-02-24 2024-09-04 Entera Bio Ltd Formulaciones que comprenden un polimero neutralizante de acido para la administracion oral del peptido-1 similar al glucagon y sus analogos.
WO2023179796A1 (en) * 2022-03-25 2023-09-28 Beijing Ql Biopharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of polypeptide conjugates and methods of uses thereof
WO2024017139A1 (zh) * 2022-07-20 2024-01-25 成都海博为药业有限公司 一种含有glp-1受体激动剂类似物的药物组合物
CN119907794A (zh) 2022-09-22 2025-04-29 盐野义制药株式会社 具有glp-1受体激动剂作用的稠环化合物
WO2024110614A1 (en) 2022-11-25 2024-05-30 Novo Nordisk A/S Oral administration of peptide therapeutics, such as glp-1
AU2023415591A1 (en) 2022-12-30 2025-08-14 Algipharma As Compositions and methods to increase the systemic bioavailability of a polypeptide therapeutic agent undergoing oral administration
WO2025017454A1 (en) * 2023-07-14 2025-01-23 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd Stable solid dispersions of salcaprozate with various active pharmaceutical ingredients
TW202540155A (zh) 2023-11-30 2025-10-16 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 Glp-1、gip及澱粉素受體之三重促效劑
WO2025169190A2 (en) 2024-02-06 2025-08-14 Opko Biologics Ltd. Modified oxyntomodulin and methods of use thereof
WO2025220032A1 (en) * 2024-04-16 2025-10-23 Bhami's Research Laboratory, Pvt. Ltd. Polypeptide formulations for oral delivery
CN118319871B (zh) * 2024-04-19 2025-08-05 鲁南新时代生物技术有限公司 一种司美格鲁肽药物组合物
AU2024204465A1 (en) * 2024-06-28 2026-01-15 Merdury Biopharmaceutical Corporation Oral peptide drug structure and manufacturing method thereof
WO2026017601A1 (en) 2024-07-15 2026-01-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel formulations for oral administration of oligonucleotides

Family Cites Families (192)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR8701121A (pt) 1986-03-12 1988-01-05 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de um composto e processo para combate a pestes
US5545618A (en) 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
DE69129226T2 (de) 1990-01-24 1998-07-30 Douglas I. Woodside Calif. Buckley Glp-1-analoga verwendbar in der diabetesbehandlung
DK39892D0 (da) 1992-03-25 1992-03-25 Bernard Thorens Peptid
EP0692971A4 (en) 1993-03-29 1997-11-12 Univ Cincinnati PEPTID YY ANALOGS AND USES THEREFOR
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
EP0803255A4 (en) 1994-06-03 1999-06-30 Tsumura & Co MEDICINAL COMPOSITION
US5512549A (en) 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
US5574010A (en) 1994-11-14 1996-11-12 The Regents Of The University Of California Treatment of pancreatic tumors with peptide YY and analogs thereof
US5869602A (en) 1995-03-17 1999-02-09 Novo Nordisk A/S Peptide derivatives
US5866536A (en) 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
BR9604880A (pt) 1995-03-31 1998-05-19 Emisphere Tech Inc Composto composição forma de unidade de dosagem métodos para administração de um agente biologicamente ativo para preparar uma composição para administração de um agente ativo e para preparar um composto e composição farmacológica
US5650386A (en) 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
US6268343B1 (en) 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US7235627B2 (en) 1996-08-30 2007-06-26 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
IL128332A0 (en) 1996-08-30 2000-01-31 Novo Nordisk As GLP-1 derivatives
US6458924B2 (en) 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
DE69732572T2 (de) 1996-11-12 2005-12-29 Novo Nordisk A/S Verwendung von glp-1 peptiden
AU1159897A (en) 1996-11-13 1998-06-03 University Of Cincinnati, The Analogs of peptide yy and uses thereof
US5773647A (en) 1997-02-07 1998-06-30 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
EP0908515A3 (en) 1997-09-16 2000-04-26 Smithkline Beecham Plc Pancreatic polypeptide
AU2610599A (en) 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S N-terminally truncated glp-1 derivatives
JP2002506792A (ja) 1998-02-27 2002-03-05 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ｎ末端修飾ｇｌｐ−１誘導体
WO1999043706A1 (en) 1998-02-27 1999-09-02 Novo Nordisk A/S Derivatives of glp-1 analogs
AU3247799A (en) 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
EP1061946B1 (en) 1998-02-27 2004-04-28 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives with helix-content exceeding 25 %, forming partially structured micellar-like aggregates
US6046167A (en) 1998-03-25 2000-04-04 University Of Cincinnati Peptide YY analogs
IL139913A0 (en) 1998-06-08 2002-02-10 Schering Corp Neuropeptide y5 receptor antagonists
SE9802080D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Hellstroem Pharmaceutical composition for the treatment of functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome and new use of substances therein
EP1100530B1 (en) 1998-07-31 2003-10-08 Novo Nordisk A/S In-vitro stimulation of beta cell proliferation
MY155270A (en) 1998-09-24 2015-09-30 Lilly Co Eli Use of glp-1 or analogs in treatment of stroke
CN1495198A (zh) 1998-12-07 2004-05-12 �о���Ӧ�ÿ�ѧЭ��ɷ����޹�˾ 胰高血糖素样肽-1的类似物
AU3357800A (en) 1999-02-05 2000-08-25 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing alkylated salicylamides
WO2000050012A1 (en) 1999-02-22 2000-08-31 Elan Corporation, Plc Solid oral dosage form containing an enhancer
WO2000048589A1 (en) 1999-02-22 2000-08-24 Emisphere Holdings, Inc. Solid oral dosage form containing heparin or a heparinoid in combination with a carrier
US7658938B2 (en) 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
CN1372570A (zh) 1999-04-30 2002-10-02 安米林药品公司 修饰的exendin和exendin激动剂
EP1180121B9 (en) 1999-05-17 2004-09-08 Conjuchem, Inc. Long lasting insulinotropic peptides
US7601691B2 (en) 1999-05-17 2009-10-13 Conjuchem Biotechnologies Inc. Anti-obesity agents
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
GB9923436D0 (en) 1999-10-04 1999-12-08 American Home Prod Pharmaceutical compositions
US6793934B1 (en) 1999-12-08 2004-09-21 Shire Laboratories, Inc. Solid oral dosage form
AU2001275231A1 (en) 2000-06-02 2001-12-11 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicylamides
US7049283B2 (en) 2000-12-06 2006-05-23 Novartis Ag Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents
UA93662C2 (uk) 2000-12-07 2011-03-10 Эли Лилли Энд Компани Гетерологічний пептидильований глюкагон-подібний білок та його застосування для виготовлення лікарського засобу для лікування пацієнтів, що страждають на ожиріння або інсулінонезалежний цукровий діабет
AU2002228608A1 (en) 2000-12-13 2002-06-24 Eli Lilly And Company Amidated glucagon-like peptide-1
CA2431800C (en) 2000-12-14 2014-07-08 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide yy and peptide yy agonists for treatment of metabolic disorders
US6589938B2 (en) 2001-06-29 2003-07-08 National University Of Singapore Use of angiotensin I derivatives as an agent for the treatment and prevention of infarction-related cardiac injuries and disorders
US20030068356A1 (en) 2001-07-10 2003-04-10 Pather S. Indiran Sequential drug delivery systems
CA2455963C (en) 2001-07-31 2017-07-04 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Glp-1, exendin-4, peptide analogs and uses thereof
BR0212985A (pt) 2001-09-24 2005-08-30 Imp College Innovations Ltd Uso de pyy ou de um agonista do mesmo na preparação de medicamentos para tratamento de distúrbios associados com excesso de peso
AU2002352974A1 (en) 2001-11-29 2003-06-10 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for oral administration of cromolyn sodium
US8058233B2 (en) 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
JP2005526020A (ja) 2002-02-01 2005-09-02 ファイザー・プロダクツ・インク アジスロマイシンの乾式造粒配合物
CN1332711C (zh) 2002-02-20 2007-08-22 埃米球科技有限公司 施用glp－1分子的方法
MXPA04012497A (es) 2002-07-04 2005-07-14 Zealand Pharma As Glp-1 y metodos para tratar la diabetes.
JP2004131398A (ja) 2002-10-08 2004-04-30 Taihei Chemical Industrial Co Ltd 錠剤用滑沢剤
EP1583549A4 (en) 2003-01-17 2006-10-04 Sod Conseils Rech Applic YY PEPTIDE ANALOGS
WO2004067548A2 (en) 2003-01-31 2004-08-12 Theratechnologies Inc. Chemically modified metabolites of regulatory peptides and methods of producing and using same
EA009366B1 (ru) 2003-03-19 2007-12-28 Эли Лилли Энд Компани Связанные с полиэтиленгликолем соединения гпп-1
AU2004241242A1 (en) 2003-05-14 2004-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for delivering peptide YY and PYY agonists
US7572581B2 (en) 2003-06-30 2009-08-11 Roche Molecular Systems, Inc. 2′-terminator nucleotide-related methods and systems
PT1651248E (pt) 2003-07-11 2009-11-10 Novartis Ag Composições farmacêuticas para dose oral compreendendo um agente de administração na forma micronizada
JP2007501811A (ja) 2003-08-08 2007-02-01 ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト 治療的な関心対象のタンパク質に対する遅延分子の選択的な化学物質接合のためのガラクトースオキシダーゼの使用。
CN101380476A (zh) 2003-09-19 2009-03-11 诺沃挪第克公司 治疗肽的清蛋白结合型衍生物
CA2539253A1 (en) 2003-09-19 2005-03-31 Novo Nordisk A/S Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides
JP2007537981A (ja) 2003-09-19 2007-12-27 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規の血漿タンパク質親和性タグ
DK3300721T4 (da) 2003-11-20 2025-03-03 Novo Nordisk As Propylenglycol-holdige peptidformuleringer hvilke er optimale til fremstilling og til anvendelse i injektionsindretninger
AU2004298424A1 (en) 2003-12-18 2005-06-30 Novo Nordisk A/S Novel GLP-1 compounds
BRPI0417684A (pt) 2003-12-18 2007-03-20 Novo Nordisk As composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US20060286129A1 (en) 2003-12-19 2006-12-21 Emisphere Technologies, Inc. Oral GLP-1 formulations
US8603969B2 (en) 2004-02-11 2013-12-10 Amylin Pharmaceuticals, Llc Pancreatic polypeptide family motifs and polypeptides comprising the same
BRPI0507594A (pt) 2004-02-11 2007-07-03 Amylin Pharmaceuticals Inc polipetìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis
ATE519495T1 (de) 2004-03-17 2011-08-15 7Tm Pharma As Y4-selektiver rezeptoragonist pp2-36 für therapeutische eingriffe
CA2559838A1 (en) 2004-03-17 2005-09-29 7Tm Pharma A/S Y2 selective receptor agonists for therapeutic interventions
CA2560166A1 (en) 2004-03-17 2005-09-29 7Tm Pharma A/S Y2/y4 selective receptor agonists for therapeutic interventions
CN101361967A (zh) 2004-03-17 2009-02-11 7Tm制药联合股份有限公司 用于治疗性干预的y2/y4选择性受体激动剂
WO2005099672A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Ranbaxy Laboratories Limited A modified release pharmaceutical formulation comprising amoxicillin and clavulanate
AU2005240206B2 (en) 2004-05-06 2011-04-07 Emisphere Technologies, Inc. Solid dosage form of wetted heparin
SG153039A1 (en) 2004-05-06 2009-06-29 Emisphere Tech Inc Crystalline polymorphic forms of monosodium n-[8- (2hydroxybenzoyl)amino]caprylate
NZ551196A (en) * 2004-05-14 2010-08-27 Emisphere Tech Inc Compounds and compositions for delivering active agents
GB0412181D0 (en) 2004-06-01 2004-06-30 Celltech R&D Ltd Biological products
WO2005121090A1 (en) 2004-06-02 2005-12-22 Abbott Laboratories Substituted piperidines that have antiangiogenic activity
TW200611704A (en) 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US20070021346A1 (en) 2005-05-26 2007-01-25 Ewing William R N-terminally modified GLP-1 receptor modulators
CN101010339B (zh) 2004-07-02 2011-11-09 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 人类胰高血糖素样肽-1调节剂及它们在治疗糖尿病及相关病况中的用途
ES2542228T3 (es) 2004-07-08 2015-08-03 Novo Nordisk A/S Marcas de prolongación polipeptídica que comprenden un resto de tetrazol
JP5749879B2 (ja) 2004-07-12 2015-07-15 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク ペプチドｙｙおよびペプチドｙｙアゴニストの送達用組成物
US7994119B2 (en) 2004-07-19 2011-08-09 University Of Cincinnati Compounds for control of appetite
JP2008509933A (ja) 2004-08-13 2008-04-03 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 送達剤のマイクロ粒子またはナノ粒子を含む医薬製剤
WO2006049681A2 (en) 2004-08-30 2006-05-11 Bayer Pharmaceuticals Corporation Selective neuropeptide y2 receptor agonists
JP5107713B2 (ja) 2004-10-07 2012-12-26 ノヴォ ノルディスク アー／エス 遅延性のエキセンディン−４化合物
WO2006037810A2 (en) 2004-10-07 2006-04-13 Novo Nordisk A/S Protracted glp-1 compounds
RU2007126522A (ru) 2004-12-09 2009-01-20 Радиал Корпорэйшин Лимитед (Au) Транспортировка материала для радиального пиления древесины
US7410949B2 (en) 2005-01-18 2008-08-12 Hoffmann-La Roche Inc. Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists and uses thereof
US20080153779A1 (en) 2005-02-01 2008-06-26 Jun Liao Gastric Retention and Controlled Release Delivery System
EP2256130B1 (en) 2005-02-02 2013-09-25 Novo Nordisk A/S Novel insulin derivatives
JP2008531059A (ja) 2005-03-04 2008-08-14 バイオレクシス ファーマシューティカル コーポレーション 改変トランスフェリン融合タンパク質
GB0504857D0 (en) 2005-03-09 2005-04-13 Imp College Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
BRPI0608516A2 (pt) 2005-03-18 2010-11-16 Novo Nordisk As análogo de glp-1, método para aumentar o tempo de ação em um paciente de um análogo de glp-1, composição farmacêutica, e, uso de um composto
TWI372629B (en) * 2005-03-18 2012-09-21 Novo Nordisk As Acylated glp-1 compounds
WO2006097535A2 (en) 2005-03-18 2006-09-21 Novo Nordisk A/S Peptide agonists of the glucagon family with secretin like activity
EP1863537A2 (en) 2005-03-18 2007-12-12 Novo Nordisk A/S Dimeric peptide agonists of the glp-1 receptor
EP1863449A2 (en) 2005-03-28 2007-12-12 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Controlled absorption of statins in the intestine
US20090054326A1 (en) 2005-07-11 2009-02-26 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Formulations for enhanced mucosal delivery of pyy
US8975227B2 (en) 2005-07-15 2015-03-10 Emisphere Technologies, Inc. Intraoral dosage forms of glucagon
CN101222942A (zh) 2005-07-18 2008-07-16 诺沃-诺迪斯克有限公司 用于治疗肥胖的肽
DK1971362T3 (en) 2005-08-19 2015-01-26 Amylin Pharmaceuticals Llc Exendin for treating diabetes and reducing body weight
US20070049557A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Hashim Ahmed Solid pharmaceutical dosage forms comprising bisphosphonates and modified amino acid carriers
EP1934254A1 (en) 2005-09-21 2008-06-25 7TM Pharma A/S Y4 selective receptor agonists for therapeutic interventions
BRPI0520566A2 (pt) 2005-09-21 2009-05-19 7Tm Pharma As agonistas de receptores y2 seletivos para intervenções terapêuticas
WO2007061434A2 (en) 2005-11-10 2007-05-31 Nastech Pharmaceutical Company Inc. A pharmaceutical formulation of glp-1 and its use for treating a metabolic syndrome
US20080255048A1 (en) 2005-11-17 2008-10-16 Moise Azria Pharmaceutical Composition
WO2007065808A2 (en) 2005-12-07 2007-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Neuropeptide-2 receptor-agonists
JP2009520693A (ja) 2005-12-08 2009-05-28 エムディーアールエヌエー，インコーポレイテッド 安定化されたエキセンディン製剤の粘膜送達
JP2009519296A (ja) 2005-12-14 2009-05-14 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ポリペプチド延長タグ
US20070197445A1 (en) 2006-01-18 2007-08-23 University Of Cincinnati Compounds for control of appetite
CN101432025B (zh) 2006-03-21 2012-04-04 安米林药品公司 肽-肽酶抑制剂结合物及其使用方法
ES2426445T3 (es) 2006-04-07 2013-10-23 Merrion Research Iii Limited Forma de dosificación oral sólida que contiene un potenciador
US8927015B2 (en) 2006-04-12 2015-01-06 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for delivering insulin
EP2015770B1 (en) 2006-05-09 2012-09-26 Novo Nordisk A/S Insulin derivative
CA2654566A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US9364502B2 (en) 2006-06-28 2016-06-14 Emisphere Technologies, Inc. Gallium nitrate formulations
GB0613196D0 (en) 2006-07-03 2006-08-09 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
ES2296529B1 (es) 2006-08-07 2009-04-01 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Composicion farmaceutica con promotores de absorcion.
US20090318353A1 (en) 2006-08-25 2009-12-24 Novo Nordisk A/S Acylated Exendin-4 Compounds
KR101081149B1 (ko) 2006-09-07 2011-11-07 에미스페어 테크놀로지스, 인코포레이티드 Ｓｎａｃ(살카프로제이트 나트륨)의 제조 방법
PE20121528A1 (es) 2006-09-13 2012-12-12 Smithkline Beecham Corp Metodos para administrar agentes hipoglucemiantes de larga duracion
AR062925A1 (es) 2006-09-22 2008-12-17 Novartis Ag Metodo para fabricar tabletas que contienen agentes farmacologicamente activos
GB0621973D0 (en) 2006-11-03 2006-12-13 Philogen Spa Binding molecules and uses thereof
US20100069410A1 (en) 2006-12-01 2010-03-18 Emisphere Technologies Inc. acyclovir formulations
US20090099074A1 (en) 2007-01-10 2009-04-16 Conjuchem Biotechnologies Inc. Modulating food intake
JP2010516652A (ja) 2007-01-18 2010-05-20 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 肥満の治療に使用される新規ペプチド
US20100022446A1 (en) 2007-01-18 2010-01-28 Novo Nordisk A/S Use of Peptides in Combination with Surgical Intervention for the Treatment of Obesity
ES2365648T3 (es) 2007-03-02 2011-10-07 Novartis Ag Administración oral de una calcitonina.
GB0708226D0 (en) 2007-04-27 2007-06-06 7Tm Pharma As Y-receptor agonists
EP2164466A1 (en) 2007-06-01 2010-03-24 Novo Nordisk A/S Spontaneously dispersible preconcentrates including a peptide drug in a solid or semisolid carrier
EP2171080A4 (en) 2007-06-12 2010-10-27 Glaxosmithkline Llc PROCESS FOR DETECTING PROTEIN IN PLASMA
JP2010533157A (ja) 2007-07-09 2010-10-21 インペリアル イノベーションズ リミテッド ヒト膵臓ポリペプチド（ｈｐｐ）類似体および摂食行動に対するそれらの影響
CA2697504A1 (en) 2007-08-29 2009-03-12 The Regents Of The University Of California Salicylanilide modified peptides for use as oral therapeutics
ES2672770T3 (es) 2007-09-05 2018-06-18 Novo Nordisk A/S Derivados del péptido-1 similar al glucagón y su uso farmacéutico
US20100292133A1 (en) 2007-09-05 2010-11-18 Novo Nordisk A/S Truncated glp-1 derivaties and their therapeutical use
US20100261637A1 (en) 2007-09-05 2010-10-14 Novo Nordisk A/S Peptides derivatized with a-b-c-d- and their therapeutical use
JP2010538981A (ja) 2007-09-11 2010-12-16 モンドバイオテック ラボラトリーズ アクチエンゲゼルシャフト 単独でまたはペプチドＧｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−ＯＨと組み合わせて用いる、治療剤としてのペプチドＨｉｓ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅの使用
WO2009042922A2 (en) 2007-09-27 2009-04-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of making and using same
BRPI0818004B8 (pt) 2007-10-16 2021-05-25 Biocon Ltd composição farmacêutica sólida administrável por via oral e o processo da mesma.
WO2009059188A1 (en) 2007-11-02 2009-05-07 Emisphere Technologies, Inc. Method of treating vitamin b12 deficiency
US20090124639A1 (en) 2007-11-06 2009-05-14 Emisphere Technologies Inc. valacyclovir formulations
US20100317057A1 (en) 2007-12-28 2010-12-16 Novo Nordisk A/S Semi-recombinant preparation of glp-1 analogues
RU2504550C2 (ru) 2008-05-16 2014-01-20 Ново Нордиск А/С Длительно действующие агонисты рецепторов y2 и(или) y4
CN102123697B (zh) 2008-08-18 2015-06-10 安特拉贝欧有限公司 用于口服给予蛋白质的方法和组合物
CN106317164A (zh) 2008-09-12 2017-01-11 诺沃—诺迪斯克有限公司 酰化肽或蛋白的方法
US8299023B2 (en) 2008-09-17 2012-10-30 Hoffmann-La Roche Inc. Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists
GB0817067D0 (en) 2008-09-18 2008-10-22 7Tm Pharma As Intestinal treatment
PL2386203T3 (pl) 2008-10-15 2014-05-30 Bayer Ip Gmbh Zastosowanie ditiino-tetrakarboksyimidów do zwalczania fitopatogennych grzybów
CA2741921A1 (en) 2008-11-05 2010-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Neuropeptide-2-receptor (y-2r) agonists and uses thereof
CN101463081B (zh) 2009-01-12 2012-07-04 华东师范大学 一种glp-1衍生物
AU2010212823B2 (en) 2009-02-13 2016-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications comprising a DPP-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
JP5584236B2 (ja) 2009-02-20 2014-09-03 イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ 神経ペプチドｙ受容体結合化合物を有する細胞毒性コンジュゲート
ITRM20090347A1 (it) 2009-07-03 2011-01-04 Univ Siena Dispositivo di analisi del sistema nervoso centrale attraverso l applicazione di stimoli di diversa natura combinati tra loro e lo studio delle corrispondenti reazioni.
AR077956A1 (es) 2009-09-14 2011-10-05 Bayer Cropscience Ag Combinaciones de compuestos activos
EP2477643A1 (en) 2009-09-18 2012-07-25 Novo Nordisk A/S Long-acting y2 receptor agonists
CA2776302A1 (en) 2009-10-13 2011-04-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Neuropeptide-2 receptor (y-2r) agonists
EP2498800A1 (en) 2009-11-13 2012-09-19 Novo Nordisk A/S Long-acting y2 receptor agonists
JP2013514976A (ja) 2009-12-16 2013-05-02 ノッド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 経口薬物送達のための組成物および方法
CN104327182B (zh) 2009-12-16 2020-04-17 诺沃—诺迪斯克有限公司 双酰化glp-1衍生物
US20110182985A1 (en) 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
WO2011109787A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Conjuchem, Llc Methods of administering insulinotropic peptides
WO2011116139A2 (en) 2010-03-16 2011-09-22 Chiasma Inc. Improved pharmaceutical compositions and methods of delivery
EP2560675A1 (en) 2010-04-20 2013-02-27 Novo Nordisk A/S Long-acting gastrin derivatives
JP5827218B2 (ja) 2010-04-30 2015-12-02 株式会社三和化学研究所 生理活性物質等の生体内安定性向上のためのペプチド及び生体内安定性が向上した生理活性物質
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
DE202010015867U1 (de) 2010-11-25 2011-05-05 Buchhalter, Thomas Elektromechanische Halterung zur Aufnahme von Navigations- und Kommunikationsgeräte im KFZ
MX345501B (es) 2010-12-16 2017-02-02 Novo Nordisk As Composiciones solidas que comprenden agonista de glp-1 y sal del acido n-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilico.
GB201101459D0 (en) 2011-01-27 2011-03-16 Imp Innovations Ltd Novel compounds and thier effects on fedding behaviour
KR101972836B1 (ko) 2011-04-12 2019-04-29 노보 노르디스크 에이/에스 이중 아실화된 ｇｌｐ-1 유도체
CN104271588B (zh) 2011-07-08 2017-10-10 安米林药品有限责任公司 具有增强的作用持续时间和降低的免疫原性的工程改造的多肽
WO2013139695A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Novo Nordisk A/S Compositions comprising a delivery agent and preparation thereof
HRP20190489T1 (hr) 2012-03-22 2019-05-03 Novo Nordisk A/S Pripravci koji sadrže sredstvo za unošenje i njihova priprava
EP2827885B1 (en) 2012-03-22 2018-08-15 Novo Nordisk A/S Compositions of glp-1 peptides and preparation thereof
WO2013178490A1 (en) 2012-05-29 2013-12-05 Novo Nordisk A/S Pancreatic polypeptide compounds and use
US9993430B2 (en) 2012-06-20 2018-06-12 Novo Nordisk A/S Tablet formulation comprising semaglutide and a delivery agent
HRP20251088T1 (hr) 2012-07-01 2025-11-07 Novo Nordisk A/S Upotreba dugodjelujućih peptida glp‑1
SMT201800492T1 (it) 2013-05-02 2018-11-09 Novo Nordisk As Dosaggio orale di composti di glp-1
UY35548A (es) 2013-05-02 2014-11-28 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Péptidos terapéuticos para el tratamiento de trastornos metabólicos.
AU2014350197B2 (en) 2013-11-15 2018-10-04 Novo Nordisk A/S Selective PYY compounds and uses thereof
EP3068795B1 (en) 2013-11-15 2019-03-06 Novo Nordisk A/S Hpyy(1-36) having a beta-homoarginine substitution at position 35
JP6925969B2 (ja) 2015-02-09 2021-08-25 エンテラ バイオ エルティーディー． 医薬組成物
AU2016275735B2 (en) 2015-06-12 2020-02-06 Novo Nordisk A/S Selective PYY compounds and uses thereof
CA2997343A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical formulations for the oral delivery of peptide drugs
EP4299118A3 (en) 2018-02-02 2024-04-10 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist, a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid and a lubricant

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