ES2426445T3 - Forma de dosificación oral sólida que contiene un potenciador - Google Patents

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Abstract

Una forma de dosificación oral sólida que comprende una composición farmacéutica para administración oral quees eficaz suministrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco y una cantidad de un potenciadoreficaz para permitir la captación de una cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco a un intestino, comprendiendodicha composición ácido zoledrónico y un potenciador, en la que el potenciador es un ácido graso de cadena mediao un derivado de ácido graso de cadena media que tiene una longitud de cadena de carbono de 8 a 14 átomos decarbono, es sólido a temperatura ambiente, y es el único potenciador presente en la composición; en el que la formade dosificación oral sólida es un comprimido, una multipartícula o una cápsula que contiene una multipartícula.

Description

Forma de dosificación oral sólida que contiene un potenciador
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a composiciones y a formas de dosificación oral sólidas que contienen un potenciador. En particular, la invención se refiere a composiciones y a formas de dosificación oral sólidas que comprenden un ingrediente farmacéuticamente activo en combinación con un potenciador, que potencia la biodisponibilidad y/o la absorción del ingrediente activo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las células epiteliales que forran el lado luminal del aparato digestivo (GIT) pueden ser una barrera importante para el suministro de fármacos vía administración oral. Sin embargo, hay cuatro rutas de transporte reconocidas que se pueden explotar para facilitar el suministro y transporte de fármacos: la ruta transcelular, paracelular, mediada por portadores y de transporte transcitósico. La capacidad de un fármaco, tal como un fármaco convencional, un péptido, una proteína, una macromolécula o un sistema de nano- o micropartículas, para “interaccionar” con una o más de estas rutas de transporte puede dar como resultado un incremento del suministro de ese fármaco desde el GIT a la circulación subyacente.
Ciertos fármacos utilizan sistemas de transporte para nutrientes que están situados en las membranas de células apicales (ruta mediada por portadores). Las macromoléculas también se pueden transportar a través de las células en vesículas endocitosadas (ruta transcitósica). Sin embargo, muchos fármacos son transportados a través del epitelio intestinal mediante difusión pasiva ya sea a través de células (ruta transcelular) o entre células (paracelular). La mayoría de los fármacos administrados oralmente son absorbidos por el transporte pasivo. Los fármacos que son lipófilos permean el epitelio mediante la ruta transcelular, mientras que los fármacos que son hidrófilos están restringidos a la ruta paracelular.
Las rutas paracelulares ocupan menos del 0,1% de la superficie total del epitelio intestinal. Además, uniones fuertes, que forman una cinta continua alrededor de la parte apical de las células, restringen la permeación entre las células al crear un cierre hermético entre células adyacentes. De este modo, la absorción oral de fármacos hidrófilos, tales como péptidos, se puede ver gravemente restringida. Otras barreras a la absorción de fármacos pueden incluir enzimas hidrolizantes en el borde estriado de la luz o en las células epiteliales intestinales, la existencia de la capa límite acuosa en la superficie de la membrana epitelial que puede proporcionar una barrera de difusión adicional, la capa de moco asociada con la capa límite acuosa, y el microclima ácido que crea un gradiente protónico a través de la membrana apical.
La absorción, y finalmente la biodisponibilidad, de un fármaco también se puede reducir mediante otros procedimientos tales como el transporte, regulado por glucoproteína P, del fármaco nuevamente a la luz del intestino, y el metabolismo de citocromo P450. La presencia de alimento y/o bebidas puede interferir también con la absorción y biodisponibilidad.
Los bisfosfonatos son una familia de fármacos usados para evitar y tratar fracturas óseas, osteoporosis, enfermedad de Paget, cáncer óseo metastásico, y otras enfermedades óseas con resorción ósea elevada. Los bisfosfonatos se unen a hidroxiapatita ósea, y ralentizan a las células que erosionan al hueso, conocidas como osteoclastos. Este efecto permite que las células constructoras de hueso, conocidas como osteoblastos, trabajen de forma más eficaz.
Algunas de las limitaciones con bisfosfonatos convencionales incluyen irritación del GIT superior, tales como úlceras esofágicas, y baja biodisponibilidad. Como resultado, los bisfosfonatos convencionales requieren un régimen de dosificación específico, de manera que el paciente pueda absorber apropiadamente parte del fármaco y evitar efectos secundarios. Debido a que los alimentos, bebidas, medicaciones y el calcio interfieren con la absorción, los bisfosfonatos convencionales se deben de administrar en un estómago vacío, y, dependiendo del bisfosfonato particular, se debe esperar de 30 minutos a dos horas antes de consumir cualquier alimento, bebidas (distintas de agua), medicamentos o suplementos de calcio. Puesto que las úlceras esofágicas son un efecto secundario conocido, los regímenes de dosificación para bisfosfonatos convencionales especifican que los pacientes consuman un vaso lleno de agua con la forma de dosificación y eviten asumir una postura horizontal, tal como acostándose, en 30 a 60 minutos después de la administración.
Las características específicas de alendronato sirvieron para ejemplificar los miembros de la clase de bisfosfonatos y los aspectos asociados con ellos. El alendronato es un bisfosfonato blanco, cristalino, inodoro, no higroscópico, preparado mediante síntesis química. El alendronato monosódico trihidratado tiene un peso molecular de 325,1. El alendronato está aprobado en los Estados Unidos de América para la prevención y tratamiento de osteoporosis en hombres y mujeres post-menopáusicas, y para el tratamiento de enfermedad de Paget del hueso y osteoporosis inducida por glucocorticoides en ambos sexos. Al igual que otros bisfosfonatos, el alendronato se une a hidroxiapatita ósea e inhibe específicamente la actividad de osteoclastos. El alendronato reduce el recambio óseo en modelos humanos y de animales, y disminuye la frecuencia de activación, reduciendo la resorción ósea en hueso tanto cortical como trabecular, e incrementando finalmente la densidad y resistencia óseas.
La biodisponibilidad oral de alendronato es muy baja y es independiente de la dosis (5-80 mg), siendo de media 0,76% en mujeres y 0,59% en hombres. No se produce el metabolismo presistémico. Tras la administración oral de formas convencionales de alendronato, el 40% de la dosis absorbida es excretada en la orina en 8 horas, y un 5% adicional es excretado durante las siguientes 64 horas. El sesenta y siete por ciento de la absorción se produce en 1 hora de dosificación. La biodisponibilidad está notablemente reducida por consumo coincidente de alimento (85%90%), e incluso el consumo de café o de zumo de naranja alterará la absorción en una cantidad tanto como 60% o más. La medicación coincidente también reducirá la absorción, ya que cualquier compuesto que contenga calcio y los cationes multivalentes se unirán al bisfosfonato. La elevación del pH gástrico por encima de 6 está asociada con un aumento de dos veces en la absorción de alendronato. El alendronato no se metaboliza y se excreta sin cambios con aclaramiento renal comparable a la tasa de filtración glomerular.
Las composiciones y formas de dosificación oral de bisfosfonatos con biodisponibilidad sistémica mejorada que no están sujetas a las restricciones de dosificación de bisfosfonatos convencionales representarían un beneficio considerable para pacientes. Como resultado, se necesitan nuevas estrategias para suministrar fármacos a través de las capas celulares del GIT, particularmente para bisfosfonatos.
Se han identificado numerosos potenciadores potenciales de la absorción. Por ejemplo, los glicéridos de cadena media han demostrado la capacidad para potenciar la absorción de fármacos hidrófilos a través de la mucosa intestinal (Pharm. Res. (1994), 11, 1148-54). Sin embargo, la importancia de la longitud y/o composición de la cadena no está clara, y por lo tanto su mecanismo de acción sigue siendo en gran parte desconocido. Se ha dado a conocer que el caprato de sodio potencia la absorción intestinal y colónica de fármacos mediante la ruta paracelular (Pharm. Res. (1993) 10, 857-864; Pharm. Res. (1988), 5, 341-346). La patente U.S. nº 4.656.161 (BASF AG) describe un procedimiento para incrementar la absorbabilidad entérica de heparina y heparinoides mediante la adición de tensioactivos no iónicos tales como aquellos que se pueden preparar haciendo reaccionar óxido de etileno con un ácido graso, un alcohol graso, un alquilfenol o un éster de ácido graso con sorbitán o con glicerol.
La patente U.S. nº 5.229.130 (Cygnus Therapeutics Systems) describe una composición que incrementa la permeabilidad de la piel a un agente farmacológicamente activo administrado transdérmicamente formulado con uno
o más aceites vegetales como potenciadores de la permeación de la piel. También se sabe que la penetración dérmica está potenciada por un intervalo de carboxilatos de sodio [Int J. of Pharmaceutics (1994), 108, 141-148]. Adicionalmente, se conoce el uso de aceites esenciales para potenciar la biodisponibilidad (patente U.S. nº 5.66.386 AvMax Inc. y otros). Se enseña que los aceites esenciales actúan para reducir el metabolismo del citocromo P450 y el transporte del fármaco regulado por la glucoproteína P, o ambos, fuera del torrente sanguíneo nuevamente al intestino.
Sin embargo, a menudo, la potenciación de la absorción del fármaco se correlaciona con el daño a la pared intestinal. En consecuencia, las limitaciones al uso ampliamente extendido de potenciadores del GIT están frecuentemente determinadas por sus toxicidades y efectos secundarios potenciales. Adicionalmente, y especialmente con respecto a fármacos peptídicos, proteicos o macromoleculares, la “interacción” del potenciador de GIT con una de las rutas de transporte debería ser transitoria o reversible, tal como una interacción transitoria con
o la abertura de uniones fuertes para potenciar el transporte vía la ruta paracelular.
Como se menciona anteriormente, se conocen numerosos potenciadores potenciales. Sin embargo, esto no ha conducido a un número correspondiente de productos que incorporan potenciadores. Uno de tales productos actualmente aprobado para uso en Suecia y en Japón es el supositorio Doktacillin™. [Lindmark et al. Pharmaceutical Research (1997), 14, 930-935]. El supositorio comprende ampicilina y el ácido graso de cadena media caprato sódico (C10).
El documento WO 00/61111 describe formulaciones farmacéuticas que comprenden un bisfosfonato y un aditivo que incluye uno o más agentes que potencian la absorción, para uso en el tratamiento y/o prevención de osteoporosis.
El documento WO 03/003999 describe composiciones farmacéuticas que se pueden ingerir oralmente y que muestran mejoras en la absorción del componente bioactivo en el aparato digestivo del individuo. Como posibles materiales bioactivos se mencionan bisfosfonatos, preferiblemente alendronato.
El documento WO 00/50012 describe formas de dosificación oral sólidas que contienen un ingrediente farmacéuticamente activo combinado con un potenciador para potenciar la biodisponibilidad y/o absorción del ingrediente activo. El potenciador puede ser un éster de ácido graso de cadena media, éter o sal o derivado de un ácido graso de cadena media.
Es deseable la provisión de una forma de dosificación oral sólida que facilitase la administración de un fármaco junto con un potenciador. Las ventajas de las formas de dosificación oral sólidas con respecto a otras formas de dosificación incluyen la facilidad de fabricación, la capacidad para formular diferentes formulaciones de liberación controlada y de liberación extendida, y la facilidad de administración. La administración de fármacos en forma de disolución no facilita fácilmente el control del perfil de la concentración de fármaco en el torrente sanguíneo. Por otro lado, las formas de dosificación oral sólidas son versátiles, y se pueden modificar, por ejemplo, para maximizar el grado y duración de la liberación del fármaco y para liberar un fármaco según un perfil de liberación
terapéuticamente deseable. También puede haber ventajas con respecto a la conveniencia de la administración que incrementa el cumplimiento del paciente, y al coste de fabricación asociado con formas de dosificación oral sólidas.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Según un aspecto de la presente invención, las composiciones según la reivindicación 1, y las formas de dosificación obtenidas a partir de ellas, de la presente invención comprenden un fármaco y un potenciador para promover la absorción del bisfosfonato en el revestimiento protector de células de GIT, en las que el potenciador es un ácido graso de cadena media o un derivado de ácido graso de cadena media que tiene una longitud de cadena de carbono de 8 a 14 átomos de carbono; con las condiciones de que (i) cuando el potenciador es un éster de un ácido graso de cadena media, dicha longitud de cadena de 8 a 14 átomos de carbono se refiere a la longitud de cadena del resto de carboxilato, y (ii) cuando el potenciador es un éster de un ácido graso de cadena media, al menos un grupo alcoxi tiene una longitud de cadena de carbono de 8 a 14 átomos de carbono, y en el que el potenciador y la composición son sólidos a temperatura ambiente, y en el que el único potenciador presente en la composición es un ácido graso de cadena media o un derivado de ácido graso de cadena media que tiene una longitud de cadena de carbono de 8 a 14 átomos de carbono.
La forma de dosificación del bisfosfonato puede ser una forma de dosificación oral sólida de liberación instantánea revestida entéricamente que proporciona una biodisponibilidad oral mejorada y minimiza el riesgo de irritación local del GIT superior.
Las formas de dosificación pueden ser un comprimido, una multipartícula o una cápsula. La multipartícula puede estar en forma de un comprimido, o contenida en una cápsula. El comprimido puede ser un comprimido de una sola capa o de múltiples capas que tiene la multipartícula comprimida en una, en todas o en ninguna de las capas. Preferiblemente, la forma de dosificación es una forma de dosificación de liberación controlada, y más preferiblemente, una forma de dosificación de liberación retrasada. La forma de dosificación puede estar revestida con un polímero, preferiblemente un polímero que controla la velocidad o un polímero de liberación retrasada. El polímero también se puede comprimir con el potenciador y el fármaco para formar una forma de dosificación matriz, tal como una forma de dosificación matriz de liberación controlada. Entonces se puede aplicar un revestimiento polimérico a la forma de dosificación matriz.
Otras realizaciones de la invención incluyen las formas de dosificación de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento o prevención de afecciones médicas en un paciente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La FIG. 1 muestra el efecto de las sales sódicas de C8, C10, C12, C14, C18 y C18:2 con 3H-TRH en TEER (Ωcm2) en monocapas de Caco-2 a tiempo 0 y a intervalos de 30 min. hasta 2 horas como se describe en el Ejemplo 1 comparativo.
La FIG. 2 muestra el efecto de las sales sódicas de C8, C10, C12, C14, C18 y C18:2 sobre Papp para el transporte de 3H-TRH en monocapas de Caco-2 como se describe en el Ejemplo 1 comparativo.
La FIG. 3 muestra los perfiles de concentración sérica de TRH frente al tiempo tras la dosis de bolo interduodenal de 500 μg de TRH con el potenciador NaC8 o NaC10 (35 mg) presente según el modelo de rata de bucle cerrado descrito en el Ejemplo 1 comparativo.
La FIG. 4 muestra los perfiles de concentración sérica de TRH frente al tiempo tras la dosis de bolo interduodenal de 1000 μg de TRH con el potenciador NaC8 o NaC10 (35 mg) presente según el modelo de rata de bucle cerrado descrito en el Ejemplo 1 comparativo.
La FIG. 5 muestra la respuesta de APTT durante un período de 4 horas tras la administración de heparina USP (1000 UI) con diferentes niveles de caprato de sodio (C10) (10 y 35 mg) según el modelo de rata de bucle cerrado descrito en el Ejemplo 2 comparativo.
La FIG. 6 muestra la respuesta anti-factor Xa durante un período de 5 horas tras la administración de heparina USP (1000 UI) en presencia de diferentes niveles de caprilato de sodio (C8) (10 mg y 35 mg) según el modelo de rata de bucle cerrado descrito en el Ejemplo 2 comparativo.
La FIG. 7 muestra la respuesta anti-factor Xa durante un período de cinco horas tras la administración de heparina USP (1000 UI) en presencia de diferentes niveles de caprato de sodio (10 mg y 35 mg) según el modelo de rata de bucle cerrado del Ejemplo 2 comparativo.
La FIG. 8 muestra la respuesta media anti-factor Xa en perros durante un período de tiempo de hasta 8 horas tras la administración de: a) disolución de heparina USP s.c. (5000 UI); b) formulación en comprimido de liberación instantánea no revestida oral que contiene heparina USP (90000 UI) y NaC10; c) formulación en comprimido de liberación instantánea no revestida oral que contiene heparina USP (90000 UI) y NaC8; y d) formulación en
comprimido de liberación sostenida no revestida oral que contiene heparina USP (90000 UI) y caprato de sodio preparada según la invención como se describe en el Ejemplo 2 comparativo.
La FIG. 9 muestra la respuesta anti-factor Xa durante un período de tres horas tras la administración intraduodenal a ratas de disoluciones salinas tamponadas con fosfato de parnaparina sódica (heparina de bajo peso molecular (LMWH)) (1000 UI), en presencia de 35 mg de diferentes potenciadores tales como caprilato de sodio (C8), nonanoato de sodio (C9), caprato de sodio (C10), undecanoato de sodio (C11), laurato de sodio (C12) y diferentes mezclas binarias 50:50 de potenciadores, a ratas (n = 8) en un modelo de bucle abierto. El producto de referencia comprendía administrar subcutáneamente parnaparina sódica 250 UI. La disolución de control comprendía administrar intraduodenalmente una disolución que contiene parnaparina sódica 1000 UI sin ningún potenciador.
La FIG. 10 muestra los niveles plasmáticos medios de leuprolida durante un período de ocho horas tras la administración intraduodenal de disoluciones de leuprolida (20 mg) que contienen diferentes niveles de caprato sódico (0,0 g (control), 0,55 g, 1,1 g) a perros.
La FIG. 11 muestra la respuesta media anti-factor Xa en perros durante un período de ocho horas tras la administración oral de parnaparina sódica (90.000 UI) en presencia de 550 mg de caprato de sodio, tanto como una disolución (10 ml) como una forma de dosificación en comprimido de liberación instantánea.
La FIG. 12 muestra la respuesta media anti-factor Xa en seres humanos durante un período de 24 horas tras la administración oral de parnaparina sódica (90.000 UI) en presencia de caprato de sodio, tanto como una disolución (240 ml) como una forma de dosificación en comprimido de liberación instantánea.
La FIG. 13 muestra la respuesta media anti-factor Xa en seres humanos durante un período de 24 horas tras la administración intrayuyenal de disoluciones de 15 ml que contienen diferentes dosis de parnaparina sódica (20.000 UI, 45.000 UI, 90.000 UI) en presencia de diferentes dosis de caprato de sodio (0,55 g, 1,1 g, 1,65 g).
La FIG. 14 muestra la respuesta media anti-factor Xa en perros durante un período de 8 horas tras la administración oral de parnaparina sódica 45.000 UI como: (a) cápsulas de liberación instantánea que contienen 0,55 g de caprato de sodio, (b) comprimidos que se disgregan rápidamente revestidos con Eudragit L que contienen 0,55 g de caprato de sodio, y (c) comprimidos que se disgregan rápidamente revestidos con Eudragit L sin potenciador.
La FIG. 15 muestra la respuesta media anti-factor Xa en perros durante un período de 8 horas tras la coadministración de 45.000 UI de LMWH y 0,55 g de caprato de sodio oralmente, intrayuyenalmente e intracolónicamente, en comparación con la administración subcutánea.
La FIG. 16 muestra la cantidad de alendronato no normalizada a la dosis excretado en la orina durante un período de 36 horas tras la administración oral de alendronato (17,5 mg) con cantidades diferentes de caprato de sodio (0,5 g y 0,25 g) en los estados de ayuno y alimentado, en comparación con los niveles plasmáticos medios de Fosamax® (35 mg) en el estado de ayuno.
La FIG. 17 muestra la cantidad media acumulativa de ácido zoledrónico excretado en la orina durante un período de 48 horas tras la administración oral de ácido zoledrónico en comprimidos de 10 mg y 20 mg, en comparación con la cantidad excretada tras la inyección intravenosa de ácido zoledrónico (1 mg) obtenido de concentrado líquido Zometa®.
La FIG. 18 muestra la cantidad media acumulativa de alendronato excretado en la orina a las 12, 24, 36 y 48 horas tras la administración oral de 6 mg de alendronato y caprato de sodio según tres regímenes de dosificación diferentes, en comparación con la cantidad excretada tras la administración matutina de Fosamax® (35 mg) en el estado de ayuno.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Como se usa en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones anejas, las formas singulares “un”, “una” y “el” incluye referencias en plural excepto que el contenido dicte claramente otra cosa. De este modo, por ejemplo, la referencia a “un potenciador” incluye una mezcla de dos o más potenciadores, la referencia a “un fármaco” incluye una mezcla de dos o más fármacos, y similares.
Como se usa aquí, el término “fármaco” incluye cualquier fármaco, incluyendo fármacos y análogos convencionales de los mismos, apropiado para la administración vía la ruta oral a un animal, incluyendo un ser humano. El término “fármaco” también incluye explícitamente aquellas entidades que son malamente absorbidas vía la ruta oral, incluyendo fármacos hidrófilos o macromoleculares tales como péptidos, proteínas, oligosacáridos, polisacáridos u hormonas, incluyendo, pero sin limitarse a, insulina, calcitonina, proteína reguladora del gen de calcitonina, proteína natriurética atrial, factor estimulante de colonias, betaserón, eritropoyetina (EPO), interferones, somatropina, somatotropina, somatostatina, factor de crecimiento similar a insulina (somatomedinas), hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), activador de plasminógeno tisular (TPA), hormona liberadora de tirotropina (TRH), hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH), hormona antidiurética (ADH) o vasopresina y sus análogos, tales como, por ejemplo, desmopresina, hormona paratiroidea (PTH), oxitocina, estradiol, hormonas del
crecimiento, acetato de leuprolida, acetato de goserelina, naferelina, buserelina, factor VIII, interleucinas tales como interleucina-2, y sus análogos, y agentes anticoagulantes tales como heparina, heparinoides, heparina de bajo peso molecular, hirudina y sus análogos, bisfosfonatos, incluyendo alendronato, clodronato, etidronato, incadronato, ibandronato, minodronato, neridronato, olpadronato, pamidronato, risedronato, tiludronato y zoledronato, pentasacáridos, incluyendo pentasacáridos anticoagulantes, antígenos, adyuvantes y similares. En aquellas realizaciones en las que el fármaco es un bisfosfonato, el fármaco se selecciona del grupo que consiste en alendronato, clodronato, etidronato, incadronato, ibandronato, minodronato, neridronato, olpadronato, pamidronato, risedronato, tiludronato y zoledronato. Como se usa aquí, los términos “fármaco” y “bisfosfonato” incluyen todas sus formas, incluyendo enantiómeros ópticamente puros o mezclas, racémicas o de otro modo, de enantiómeros, así como formas derivadas tales como, por ejemplo, sales, ácidos, ésteres y similares. El fármaco se puede proporcionar en cualquier estado de fase adecuado, incluyendo un sólido, líquido, disolución, suspensión y similar. Cuando se proporciona en forma de partículas sólidas, las partículas pueden ser de cualquier tamaño o morfología adecuado, y puede asumir una o más formas cristalinas, semicristalinas y/o amorfas.
El fármaco puede incluirse en sistemas de suministro de fármacos de nano- o micropartículas, en los que el fármaco se encapsula, o está atrapado en, se une a, o se asocia de otro modo con una nano- o micropartícula.
Como se usa aquí, una “cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco” se refiere a una cantidad de fármaco que provoca una respuesta terapéuticamente útil para tratar una afección médica existente y/o prevenir o retrasar el comienzo de una afección médica en un animal, preferiblemente un mamífero, muy preferiblemente un ser humano.
Como se usa aquí, el término “potenciador” se refiere a un compuesto (o mezcla de compuestos) que es capaz de potenciar el transporte de un fármaco, particularmente un fármaco hidrófilo y/o macromolecular, a través del GIT en un animal, tal como un ser humano, en el que el potenciador es un ácido graso de cadena media o un derivado de ácido graso de cadena media que tiene una longitud de cadena de carbono de 8 a 14 átomos de carbono; con las condiciones de que (i) cuando el potenciador es un éster de un ácido graso de cadena media, dicha longitud de cadena de 8 a 14 átomos de carbono se refiere a la longitud de cadena del resto de carboxilato, y (ii) cuando el potenciador es un éter de un ácido graso de cadena media, al menos un grupo alcoxi tiene una longitud de cadena de carbono de 8 a 14 átomos de carbono. Preferiblemente, el potenciador es una sal sódica de un ácido graso de cadena media. Lo más preferible, el potenciador es caprato de sodio. El potenciador es un sólido a temperatura ambiente.
Como se usa aquí, la expresión “derivado de ácido graso de cadena media” incluye sales de ácidos grasos, ésteres, éteres, haluros de ácido, amidas, anhídridos, ésteres de carboxilato, nitrilos, así como glicéridos tales como mono-, di- o triglicéridos. La cadena de carbono puede caracterizarse por diversos grados de saturación. En otras palabras, la cadena de carbono puede estar, por ejemplo, completamente saturada o parcialmente insaturada (es decir, que contiene uno o más múltiples enlaces carbono-carbono). La expresión “derivado de ácido graso de cadena media” pretende englobar también ácidos grasos de cadena media en los que el extremo de la cadena de carbono opuesta al grupo ácido (o derivado) está también funcionalizado con uno de los restos mencionados anteriormente (es decir, un éster, éter, haluro de ácido, amida, anhídrido, ésteres de carboxilato, nitrilo, o resto de glicérido). Tales derivados de ácidos grasos difuncionales incluyen así, por ejemplo, diácidos y diésteres (siendo los restos funcionales del mismo tipo), y también compuestos difuncionales que comprenden diferentes restos funcionales, tales como aminoácidos y derivados de aminoácidos, por ejemplo un ácido graso de cadena media o un éster o una sal del mismo que comprende un resto amida en el extremo opuesto de la cadena de carbono del ácido graso al ácido o éster o sal del mismo.
Como se usa aquí, una “cantidad terapéuticamente eficaz de un potenciador” se refiere a una cantidad de potenciador que potencia el suministro intestinal del fármaco a la circulación subyacente, y permite la captación de una cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco vía administración oral. Se ha mostrado que la eficacia de un potenciador potenciando el suministro gastrointestinal de fármacos pobremente permeables depende del sitio de administración (véanse los Ejemplos Comparativos 6, 7 y 12), dependiendo el sitio de suministro óptimo del fármaco y potenciador.
El potenciador de la presente invención interacciona de una manera transitoria y reversible con el revestimiento protector de células del GIT incrementando la permeabilidad y facilitando la absorción de moléculas de otro modo pobremente permeables. El potenciador es una sal de ácido graso de cadena media, éster, éter u otro derivado del ácido graso de cadena media, que es sólida a temperatura ambiente, y que tiene una longitud de cadena de carbono de 8 a 14 átomos de carbono; con las condiciones de que (i) cuando el potenciador es un éster de un ácido graso de cadena media, dicha longitud de carbono de 8 a 14 átomos de carbono se refiere a la longitud de cadena del resto de carboxilato, y (ii) cuando el potenciador es un éter de un ácido graso de cadena media, al menos un grupo alcoxi tiene una longitud de cadena de carbono de 8 a 14 átomos de carbono. En otra realización, el potenciador es una sal sódica de un ácido graso de cadena media, teniendo el ácido graso de cadena media una longitud de cadena de carbono de 8 a 14 átomos de carbono; siendo la sal sódica sólida a temperatura ambiente. En una realización adicional, el potenciador es caprilato de sodio, caprato de sodio o laurato de sodio. El fármaco y potenciador pueden estar presentes en una relación de 1:100000 a 10:1 (fármaco:potenciador), preferiblemente de 1:1000 a 10:1.
Como se usa aquí, la expresión “material polimérico que controla la velocidad” incluye polímeros hidrófilos, polímeros hidrófobos, y mezclas de polímeros hidrófilos y/o hidrófobos que son capaces de controlar o retrasar la liberación del compuesto farmacéutico a partir de una forma de dosificación oral sólida de la presente invención. Los materiales poliméricos que controlan la velocidad adecuados incluyen aquellos seleccionados del grupo que consiste en hidroxialquilcelulosa, tal como hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa; poli(óxido de etileno); alquilcelulosa tal como etilcelulosa y metilcelulosa; carboximetilcelulosa, derivados de celulosa hidrófilos; polietilenglicol; polivinilpirrolidona; acetato de celulosa; acetato-butirato de celulosa; acetato-ftalato de celulosa; acetato-trimelitato de celulosa; poli(acetato-ftalato de vinilo); ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa; acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa; poliacetaldietilaminoacetato de vinilo; poli(metacrilato de alquilo) y poli(acetato de vinilo). Otros polímeros hidrófobos adecuados incluyen polímeros y/o copolímeros derivados de ácido acrílico o ácido metacrílico, y sus ésteres respectivos, zeína, ceras, goma laca y aceites vegetales hidrogenados.
Son particularmente útiles en la práctica de la presente invención poliácido acrílico, poliacrilato, poliácido metacrílico y polímeros de polimetacrilato tales como los vendidos con el nombre comercial Eudragit® (Rohm GmbH, Darmstadt, Alemania), específicamente materiales de revestimiento Eudragit® L, Eudragit® S, Eudragit® RL, Eudragit® RS, y sus mezclas. Algunos de estos polímeros se pueden usar como polímeros de liberación retrasada, para controlar el sitio en el que se libera el fármaco. Incluyen polímeros de polimetacrilato tales como los vendidos con el nombre comercial Eudragit® (Rohm GmbH, Darmstadt, Alemania), específicamente los materiales de revestimiento Eudragit® L, Eudragit® S, Eudragit® RL, Eudragit® RS, y sus mezclas.
Una forma de dosificación oral sólida según la presente invención puede ser un comprimido, una multipartícula, o una cápsula. Una forma de dosificación oral sólida preferida es una forma de dosificación de liberación retrasada que minimiza la liberación del fármaco y del potenciador en el estómago, y por tanto la dilución de la concentración local de potenciador allí, y libera el fármaco y el potenciador en el intestino. Una forma de dosificación oral sólida particularmente preferida es una forma de dosificación de comienzo rápido de liberación retrasada. Tal forma de dosificación minimiza la liberación del fármaco y del potenciador en el estómago, y por tanto la dilución de la concentración local de potenciador allí, pero libera el fármaco y el potenciador rápidamente una vez que se ha alcanzado el sitio apropiado en el intestino, maximizando el suministro del fármaco pobremente permeable al maximizar la concentración local de fármaco y potenciador en el sitio de absorción.
Como se usa aquí, el término “comprimido” incluye, pero no se limita a, comprimidos de liberación inmediata (IR), comprimidos de liberación sostenida (SR), comprimidos matriz, comprimidos de múltiples capas, comprimidos matriz de múltiples capas, comprimidos de liberación extendida, comprimidos de liberación retrasada y comprimidos de liberación pulsada, cualquiera de ellos o todos los cuales se pueden revestir opcionalmente con uno o más materiales de revestimiento, incluyendo materiales de revestimiento poliméricos, tales como revestimientos entéricos, revestimientos que controlan la velocidad, revestimientos semipermeables y similares. El término “comprimido” también incluye sistemas de suministro osmótico en los que un compuesto farmacéutico se combina con un osmoagente (y opcionalmente otros excipientes) y se reviste con una membrana semipermeable, definiendo la membrana semipermeable un orificio a través del cual se puede liberar el compuesto farmacéutico. Las formas de dosificación oral sólidas de comprimidos particularmente útiles en la práctica de la invención incluyen aquellas seleccionadas del grupo que consiste en comprimidos de IR, comprimidos de SR, comprimidos de IR revestidos, comprimidos matriz, comprimidos matriz revestidos, comprimidos de múltiples capas, comprimidos de múltiples capas revestidos, comprimidos matriz de múltiples capas, y comprimidos matriz de múltiples capas revestidos. Una forma de dosificación en comprimido preferida es una forma de dosificación en comprimido revestida entérica. Una forma de dosificación en comprimido particularmente preferida es una forma de dosificación en comprimido de comienzo rápido revestida entérica.
Como se usa aquí, el término “cápsula” incluye cápsulas de liberación instantánea, cápsulas de liberación sostenida, cápsulas de liberación instantánea revestidas, cápsulas de liberación sostenida revestidas, cápsulas de liberación retrasada y cápsulas de liberación retrasada revestidas. En una realización, la forma de dosificación en cápsula es una forma de dosificación en cápsula revestida entérica. En otra realización, la forma de dosificación en cápsula es una forma de dosificación en cápsula de comienzo rápido revestida entérica.
El término “multipartícula”, como se usa aquí, significa una pluralidad de partículas discretas, peletes, minicomprimidos, y mezclas o combinaciones de los mismos. Si la forma oral es una cápsula de multipartículas, se pueden usar adecuadamente cápsulas de gelatina duras o blandas para contener a la multipartícula. Como alternativa, se puede usar adecuadamente un saquito para contener la multipartícula. La multipartícula se puede revestir con una capa que contiene un material polimérico que controla la velocidad. La forma de dosificación oral de multipartícula puede comprender una mezcla de dos o más poblaciones de partículas, peletes, o minicomprimidos que tienen diferentes características de liberación in vitro y/o in vivo. Por ejemplo, una forma de dosificación oral de multipartícula puede comprender una mezcla de un componente de liberación instantánea y un componente de liberación retrasada contenida en una cápsula adecuada. En una realización, la forma de dosificación de multipartícula comprende una cápsula que contiene minicomprimidos de comienzo rápido de liberación retrasada. En otra realización, la forma de dosificación de multipartícula comprende una cápsula de liberación retrasada que comprende minicomprimidos de liberación instantánea. En una realización adicional, la forma de dosificación de multipartícula comprende una cápsula que comprende gránulos de liberación retrasada. En todavía otra realización,
la forma de dosificación de multipartícula comprende una cápsula de liberación retrasada que comprende gránulos de liberación instantánea.
En otra realización, la multipartícula, junto con uno o más materiales excipientes auxiliares, se puede comprimir en forma de comprimido tal como un comprimido de una sola capa o de múltiples capas. Típicamente, un comprimido de múltiples capas puede comprender dos capas que contienen los mismos niveles o diferentes del mismo ingrediente activo que tienen las mismas o diferentes características de liberación. Como alternativa, un comprimido de múltiples capas puede contener un ingrediente activo diferente en cada capa. Tal comprimido, ya sea de una sola capa o de múltiples capas, se puede revestir opcionalmente con un polímero de liberación controlada para proporcionar propiedades de liberación controlada adicionales.
Ahora se describirá un número de realizaciones de la invención. En cada caso, el fármaco puede estar presente en cualquier cantidad que sea suficiente para provocar un efecto terapéutico. Como apreciarán los expertos en la técnica, la cantidad real de compuesto farmacéutico usado dependerá, entre otros, de la potencia del fármaco, de las especificaciones del paciente y del fin terapéutico para el que se está usando el fármaco. La cantidad de compuesto farmacéutico puede estar adecuadamente en el intervalo de alrededor de 0,5 μg a alrededor de 1000 mg. El potenciador está presente de forma adecuada en una cantidad suficiente para permitir la captación de cantidades terapéuticamente eficaces del fármaco vía administración oral. En una realización, el fármaco y el potenciador están presentes en una relación de 1:100000 a 10:1 (fármaco:potenciador). En otra realización, la relación de fármaco a potenciador es de 1:1000 a 10:1. La relación real de fármaco a potenciador usada dependerá, entre otros, de la potencia del fármaco particular y de la capacidad potenciadora del potenciador particular.
En una realización, se proporciona una forma de dosificación oral sólida que comprende un bisfosfonato y, como potenciador para promover la absorción del bisfosfonato en el revestimiento protector de células del GIT, un ácido graso de cadena media o un derivado de ácido graso de cadena media que tiene una longitud de cadena de carbono de 8 a 14 átomos de carbono, en la que el potenciador y la composición son sólidos a temperatura ambiente, y en la que el único potenciador presente en la composición es un ácido graso de cadena media o un derivado de ácido graso de cadena media que tiene una longitud de cadena de carbono de 8 a 14 átomos de carbono.
En una realización adicional, se proporciona un comprimido de múltiples capas que comprende una composición de la presente invención. Típicamente, tal comprimido de múltiples capas puede comprender una primera capa que contiene un fármaco y un potenciador en una forma de liberación instantánea, y una segunda capa que contiene un fármaco y un potenciador en una forma de liberación modificada. Como se usa aquí, la expresión “liberación modificada” incluye liberación sostenida, retrasada, o de otro modo controlada de un fármaco con la administración a un paciente. En una realización alternativa, un comprimido de múltiples capas puede comprender una primera capa que contiene un fármaco, y una segunda capa que contiene un potenciador. Cada capa puede comprender independientemente otros excipientes escogidos para modificar la liberación del fármaco o del potenciador. De este modo, el fármaco y el potenciador se pueden liberar desde las respectivas capas primera y segunda a velocidades que son iguales o diferentes. Como alternativa, cada capa del comprimido de múltiples capas puede comprender tanto fármaco como potenciador en las mismas cantidades o en cantidades diferentes.
En todavía otra realización, se proporciona una multipartícula que comprende una composición de la presente invención. La multipartícula puede comprender partículas, peletes, minicomprimidos o sus combinaciones, y el fármaco y el potenciador pueden estar contenidos en la misma población o poblaciones diferentes de partículas, peletes o minicomprimidos que constituyen la multipartícula. En realizaciones de multipartícula, se pueden usar adecuadamente saquitos y cápsulas, tales como cápsulas de gelatina duras o blandas, para contener la multipartícula. Una forma de dosificación de multipartícula puede comprender una mezcla de dos o más poblaciones de partículas, peletes o minicomprimidos que tienen diferentes características de liberación in vitro y/o in vivo. Por ejemplo, una forma de dosificación de multipartícula puede comprender una mezcla de un componente de liberación inmediata y un componente de liberación retrasada contenidos en una cápsula adecuada.
En el caso de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente, se puede aplicar un revestimiento de liberación controlada a la forma de dosificación final (cápsula, comprimido, comprimido de multipartícula, etc.). El revestimiento de liberación controlada puede comprender típicamente un material polimérico que controla la velocidad, como se define anteriormente. Las características de disolución de tal material de revestimiento pueden depender del pH o pueden ser independientes del pH.
Las diversas realizaciones de las formas de dosificación oral sólidas de la invención pueden comprender además materiales excipientes auxiliares tales como, por ejemplo, diluyentes, lubricantes, agentes disgregantes, plastificantes, agentes contra la pegajosidad, agentes opacificantes, pigmentos, saborizantes, y similares. Como apreciarán los expertos en la técnica, la elección exacta de excipientes y sus cantidades relativas dependerá en cierto grado de la forma de dosificación final.
Los diluyentes adecuados incluyen, por ejemplo, cargas inertes farmacéuticamente aceptables, tales como celulosa microcristalina, lactosa, fosfato cálcico dibásico, sacáridos, y/o mezclas de cualquiera de los anteriores. Los ejemplos de diluyentes incluyen celulosa microcristalina, tal como la vendida con la marca Avicel (FMC Corp., Filadelfia, Pa.) por ejemplo Avicel™ pH101, Avicel™ pH102 y Avicel™ pH112; lactosa, tal como lactosa
monohidratada, lactosa anhidra y Pharmatose DCL21; fosfato cálcico dibásico tal como Emcompress® (JRS Pharma, Patterson, NY); manitol; almidón; sorbitol; sacarosa; y glucosa.
Los lubricantes adecuados, incluyendo agentes que actúan sobre la capacidad de fluidez del polvo a comprimir, son, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal, tal como Aerosil™ 200; talco; ácido esteárico, estearato de magnesio, y estearato de calcio.
Los agentes disgregantes adecuados incluyen, por ejemplo, polivinilpirrolidona ligeramente reticulada, almidón de maíz, almidón de patata, almidón de maíz y almidones modificados, croscarmelosa sódica, crospovidona, glicolato de almidón sódico, y sus combinaciones y mezclas.
EJEMPLO COMPARATIVO 1 – Comprimidos que contienen TRH
(a) Monocapas de Caco-2
Cultivo celular: Se cultivaron células Caco-2 en Medio de Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM) con 4,5 g/l de glucosa suplementado con 1% (v/v) de aminoácidos no esenciales; 10% de suero fetal de ternera y 1% de penicilina/estreptomicina. Las células se cultivaron a 37ºC y 5% de CO2 en 95% de humedad. Las células se hicieron crecer y se expandieron en matraces de cultivo tisular estándar, y se hicieron pasar una vez que lograron el 100% de la confluencia. Las células Caco-2 se sembraron entonces en insertos de filtro de policarbonato (Costar; 12 mm de diámetro, 0,4 μm de tamaño de poros) a una densidad de 5 x 105 células/cm2, y se incubaron en placas de cultivo de seis pocillos con un cambio del medio cada segundo día. A lo largo de estos estudios, se usaron monocapas confluentes entre el día 20 y el día 30 sembrando sobre filtros y en las pasadas 30-40.
Estudios de transporte transepitelial: Los efectos de las sales sódicas de diversos MCFAs sobre el transporte de 3H-TRH (flujo apical a basolateral) se examinaron según lo siguiente: se añadieron apicalmente 15,0 μCi/ml (0,2 μM) de 33H-TRH a tiempo cero para experimentos de flujo de TRH. Los experimentos de transporte se llevaron a cabo en disolución salina balanceada de Hank (HBSS) que contiene 25 mM de tampón de N-[2-hidroxietil]-piperazin-N’-[ácido 2-etanosulfónico] (HEPES), pH 7,4 a 37ºC. Debido a las variaciones en las solubilidades, se usaron diversas concentraciones de diferentes sales sódicas de MCFA y diversos tampones apicales, como se muestra en la Tabla
1. En todos los casos, la cámara basolateral contenía HBSS + HEPES normal.
Tabla 1: Concentraciones y tampones usados para diversas sales sódicas de MCFA
sal de MCFA *
Conc. (mM) Tampón
NaC8:0
0,32 HBSS + HEPES
NaC10:0
0,40 HBSS libre de Ca2+
NaC12:0
3,77 PBS**
NaC14:0
1,44 PBS**
NaC18:0
0,16 HBSS + HEPES
NaC18:2
0,16 HBSS + HEPES
* En la nomenclatura CX:Y para una sal de MCFA, X indica la longitud de la cadena de carbono, e Y indica la posición de la insaturación, si la hay.
** PBS – disolución de tampón de fosfato.
Tras eliminar el medio de cultivo celular, las monocapas se colocaron en pocillos que contienen HBSS previamente calentada (37ºC); 1 ml apicalmente y 2 ml basolateralmente. Las monocapas se incubaron a 37ºC durante 30 min. Después, a tiempo cero, se colocó HBSS apical con la disolución de ensayo apical relevante que contiene los compuestos radiomarcados con y sin el compuesto potenciador. La resistencia eléctrica transepitelial (TEER) de la monocapa se midió a tiempo cero y a intervalos de 30 min. hasta 120 min. usando un aparato Millicell ERS chopstix (Millipore (U.K.) Ltd., Hertfordshire, UK) con Evom para monitorizar la integridad de la monocapa. Las placas se colocaron sobre un agitador orbital en una incubadora (37ºC). El transporte a través de las monocapas fue seguido mediante muestreo basolateral (1 ml) a intervalos de 30 min. hasta 120 min. A cada intervalo de 30 min., cada inserto se transfirió a un nuevo pocillo que contiene 2 ml de HBSS precalentada reciente. La radioactividad del lote apical se determinó tomando muestras de 10 μl a t = 0 y t = 120 min. A cada muestra se añadió fluido de centelleo (10 ml), y se determinaron las desintegraciones por minuto de cada muestra en un contador de centelleo Wallac System 1409. Los valores medios para las concentraciones de 3H-TRH se calcularon para las disoluciones apical y
basolateral en cada punto de tiempo. Los coeficientes de permeabilidad aparentes se calcularon usando el método descrito por Artursson (Artursson P., J. Pharm. Sci. 79:476-482 (1990)).
La FIG. 1 muestra el efecto de sales sódicas de C8, C10, C12, C14, C18 y C18:2 con 3H-TRH en TEER (Ωcm2) en monocapas de Caco-2 a lo largo de 2 horas. Los datos para los C8, C10, C14 y C18 indican reducción mínima en TEER en comparación con el control. Aunque el dato para C12 indica cierto daño celular (reducción en TEER), esta reducción es probablemente un resultado de la mayor concentración de potenciador usada aquí.
La FIG. 2 muestra el efecto de sales sódicas de C8, C10, C12, C14, C18 y C18:2 sobre Papp para 3H-TRH en monocapas de Caco-2. En comparación con el control, las sales sódicas de C8, C10, C12 y C14 mostraron incrementos considerables en la constante de permeabilidad, Papp, a las concentraciones usadas. Se observa que el valor elevado de Papp observado para la sal de C12 puede ser indicativo de caño celular a esta concentración elevada de potenciador.
Ensayo de toxicidad mitocondrial: Se evaluó la actividad de deshidrogenasa mitocondrial (MDH) como un marcador de la viabilidad celular usando un método basado en el cambio de color de la sal de tetrazolio en presencia de MDH. Las células se cosecharon, se contaron y se sembraron en placas de 96 pocillos a una densidad aproximada de 106 células/ml (100 μl de suspensión celular por pocillo). Las células se incubaron entonces a 37ºC durante 24 horas en atmósfera humidificada, 5% de CO2. Un número de pocillos se trató con cada disolución de sal sódica de MCFA a las concentraciones mostradas en la Tabla 1, y la placa se incubó durante 2 horas. Después de la incubación, se añadieron a cada pocillo 10 μl de reactivo marcador MTT durante 4 horas. A cada pocillo se añadió tampón de solubilización (100 μl; véase la Tabla 1), y la placa se incubó durante otras 24 horas. La absorbancia a 570 nm de cada muestra se midió usando un espectrofotómetro (Dynatech MR7000).
(b) Administración in vivo (modelo de rata de bucle cerrado).
Se modificaron los estudios de bucle cerrado de rata in vivo procedentes de los métodos de Doluisio et al. (Doluisio
J. T., et al: Journal of Pharmaceutical Science (1969), 58, 1196-1200) y Brayden et al. (Brayden D.: Drug Delivery Pharmaceutical News (1997) 4(1)). Se anestesiaron ratas macho Wistar (intervalo de peso 250 g-350 g) con hidrocloruro de quetamina/acepromacina. Se realizó una incisión de línea media en el abdomen, y se aisló un segmento del duodeno (7-9 cm de tejido) alrededor de 5 cm distal del esfínter pilórico, teniendo cuidado de evitar dañar los vasos sanguíneos circundantes. Las disoluciones de las muestras (PBS que contiene C8 o C10 (35 mg) y TRH (500 μg y 1000 μg)) y el control (PBS que contiene solamente TRH (500 μg y 1000 μg)), calentados a 37ºC, se administraron directamente en la luz del segmento duodenal usando una aguja de calibre 26 G. Todos los volúmenes de dosis intraduodenal (para las muestras y el control) fueron 1 ml/kg. El extremo próximo del segmento se ligó, y el bucle se pulverizó con disolución salina isotónica (37ºC) para proporcionar humedad, y después se sustituyó en la cavidad abdominal evitando la distensión. La incisión se cerró con grapas quirúrgicas. A un grupo de animales se les administró TRH en PBS (100 μg en 0,2 ml) mediante inyección subcutánea, como referencia.
La FIG. 3 muestra los perfiles de concentración sérica de TRH frente al tiempo tras la dosis de bolo interduodenal de 500 μg de TRH con potenciador NaC8 o NaC10 (35 mg) presente, según el modelo de rata de bucle cerrado. La FIG. 4 muestra los perfiles de concentración sérica de TRH frente al tiempo tras la dosis de bolo interduodenal de 1000 μg de TRH con potenciador NaC8 o NaC10 (35 mg) presente, según el modelo de rata de bucle cerrado. A partir de las FIGS. 3 y 4, se puede observar que la presencia del potenciador en cada caso incrementa significativamente los niveles séricos de TRH con respecto a la disolución de TRH de control, indicando una mayor absorción del fármaco en presencia del potenciador.
(c) Formación de comprimidos.
Habiendo establecido el efecto potenciador de NaC8 y NaC10 sobre TRH en disolución, se pueden preparar comprimidos de TRH de liberación inmediata (IR) y de liberación sostenida (SR), y similares. Las formulaciones de IR y de SR se detallan en las Tablas 2 y 3 a continuación.
Tabla 2: Detalles de la formulación de comprimido de IR de THR (todas las cantidades en % en peso) 5
TRH
NaC8 NaC10 Dióxido de Estearato de Lactosa Disgregante Celulosa micro. PVP
silicio
Mg
0,64
70,36 - 0,5 0,5 20 8 - -
1,27
69,73 - 0,5 0,5 20 8 - -
1,23
- 67,64 0,5 0,5 20 8 - 2,13
2,42
- 66,45 0,5 0,5 - 8 20 2,13
2,42
- 66,45 0,5 0,5 20 8 - 2,13
Tabla 3: Detalles de la formulación de comprimido de SR de THR (todas las cantidades en % en peso)
TRH NaC10 Dióxido de Estearato de HPMC(a) Celulosa micro. PVP silicio Mg
1,41 77,59 0,5 0,5 20 --1,05 57,95 0,5 0,5 20 20 -2,68 73,94 0,5 0,5 20 -2,37
EJEMPLO COMPARATIVO 2
Comprimidos que contienen heparina
(a) Segmento de rata de bucle cerrado.
Se repitió el procedimiento llevado a cabo en el Ejemplo Comparativo 1(a) usando heparina USP en lugar de TRH, y dosificando intrailealmente en lugar de intraduodenalmente. Se realizó una incisión de línea media en el abdomen, y se localizó el extremo distal del íleon (alrededor de 10 cm próximo a la unión ileocecal). Se aislaron 7-9 cm de tejido y se ligó el extremo distal, teniendo cuidado de evitar dañar los vasos sanguíneos circundantes. La absorción de heparina, como se indica mediante la respuesta de tiempo de protrombina activada (APTT), se midió colocando una gota de sangre completa (recientemente tomada de la arteria de la cola) en el cartucho de ensayo del monitor de coagulación Biotrack 512. Las medidas de APTT se tomaron en diversos puntos de tiempo. La FIG. 5 muestra la respuesta de APTT de la heparina USP (1000 ui) a diferentes niveles de caprato de sodio (C10) (10 y 35 mg). Usando la respuesta de APTT como indicador de la absorción de heparina en el torrente sanguíneo, está claro que hay un incremento significativo en la absorción en presencia de caprato de sodio en comparación con la disolución de heparina de control que no contiene potenciador.
Se centrifugaron muestras de sangre citradas a 3000 rpm durante 15 min. para obtener plasma para el análisis antifactor Xa. La FIG. 6 muestra la respuesta anti-factor Xa de heparina USP (1000 ui) en presencia de caprilato de sodio (C8, 10 mg y 35 mg). La FIG. 7 muestra la respuesta anti-factor Xa de heparina USP (1000 ui) en presencia de caprato de sodio (C10, 10 mg y 35 mg). El control en cada caso es una disolución de la misma concentración de heparina que no contiene potenciador. El incremento significativo en la actividad anti-factor Xa observado para NaC8 (a una dosis de 35 mg) y NaC10 (a dosis tanto de 10 mg como de 35 mg) es indicativo del incremento en la absorción de heparina con respecto a la disolución de heparina de control.
(b)
Formación de comprimidos
(i)
Comprimidos de IR
Se prepararon comprimidos de liberación instantánea (IR) que contienen heparina sódica USP 197,25 UI/mg, suministrada por Scientific Protein Labs., Waunkee, Wis.) y un potenciador (caprilato de sodio, NaC8; caprato de sodio, NaC10, suministrado por Napp Technologies, New Jersey) según las fórmulas detalladas en la Tabla 4 mediante compresión directa de la mezcla usando una prensa para comprimido individual Manesty (E). La mezcla se preparó según lo siguiente: se pesaron heparina, el potenciador y excipientes de comprimidos (excluyendo, cuando sea aplicable, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio) en un recipiente. El dióxido de silicio coloidal, cuando está presente, se tamizó a través de un tamiz de 425 μm en el recipiente, después de lo cual la mezcla se mezcló durante cuatro minutos antes de añadir el estearato de magnesio y mezclar durante un minuto adicional.
Tabla 4: Datos de formulación para comprimidos de IR que contienen heparina y potenciador (todas las cantidades en % en peso)
Lote nº NaC8 NaC10 Heparina Dióxido de Estearato de Manitol Disgregante(a) PVP(b) silicio magnesio
1 65,7 -13,3 0,5 0,5 20,0 --2 62,2 -16,8 0,5 0,5 20,0 --3 57,49 -21,91 0,1 0,5 20,0 --4 75,66 -15,34 0,5 0,5 -8,0 -5 -62,037,5 0,5 ----
Lote nº NaC8 NaC10 Heparina Dióxido de Estearato de Manitol Disgregante(a) PVP(b) silicio magnesio
6 -49,43 30,07 0,5 -20,0 --7 -31,29 25,94 0,5 0,5 40,0 -1,77
“-” indica “no aplicable”
(a)
El agente disgregante usado fue glicolato de almidón sódico;
(b)
PVP = polivinilpirrolidona
La potencia de los comprimidos preparados anteriormente se ensayó usando un ensayo de heparina basado en la determinación de heparina mediante el colorante Azure. La muestra a ensayar se añadió a una disolución de colorante Azure A, y se calculó el contenido de heparina a partir de la absorbancia de la disolución de la muestra a 626 nm. En la Tabla 5 se dan los datos de los comprimidos y los valores de potencia para los lotes seleccionados detallados en la Tabla 4.
Los perfiles de disolución para los comprimidos de IR según este Ejemplo en tampón de fosfato a pH 7,4 se determinaron mediante ensayo de heparina, tomando muestras a diversos puntos de tiempo.
Heparina/caprilato de sodio: Los comprimidos de los lotes 1 y 2 dieron una liberación rápida que produce 100% del compuesto farmacéutico en 15 minutos. Los comprimidos del lote 4 también dieron una liberación rápida, produciendo una liberación del 100% en 30 minutos.
Heparina/caprato de sodio: Los comprimidos de los lotes 5 y 6 dieron una liberación rápida del 100% del compuesto farmacéutico en 15 minutos.
Tabla 5: Datos de comprimidos y valores de potencia para comprimidos de heparina de IR
Lote nº
Potenciador Peso del Dureza (N) Tiempo de Potencia real de Potencia
comprimido
disgregación (s) heparina (mg/g) como % de
(mg)
etiqueta
1
NaC8 431±5 85±4 - 145,675 109
2
NaC8 414±14 82±9 - 175,79 105
3
NaC8 650±4 71±12 552 166,4 119
4
NaC8 377±2 58±10 - 168,04 110
5
NaC10 408±21 79±7 - 394,47 105
6
NaC10 490±6 124±10 - 323,33 108
7
NaC10 584±12 69±22 485 143,0 102
(ii) Comprimidos de SR
Usando el mismo procedimiento como el usado en (i) anterior, se prepararon comprimidos de liberación sostenida (SR) según las fórmulas mostradas en la Tabla 6. La potencia de los comprimidos de liberación controlada se determinó usando el mismo procedimiento como en (i) anterior. En la Tabla 7 se muestran los detalles de los comprimidos y la potencia para lotes seleccionados. Los perfiles de disolución para los comprimidos de SR según este Ejemplo se determinaron mediante ensayo de heparina a pH 7,4, tomando muestras a diversos puntos de tiempo.
Heparina/caprilato de sodio: En la Tabla 8 se muestran datos de disolución para los lotes 8, 9 y 11. A partir de estos datos, se puede observar que los comprimidos de SR de heparina/caprilato de sodio con Methocel K100LV al 15% con y sin glicolato de almidón sódico al 5% (lotes 8 y 9) dieron una liberación sostenida, produciéndose una liberación del 100% entre 3 y 4 horas. El lote 11 que contiene manitol al 10% dio una liberación más rápida.
Heparina/caprato de sodio: En la Tabla 8 se muestran los datos de disolución para los lotes 13 y 14. A partir de estos datos, se puede observar que los comprimidos de SR de heparina/caprato de sodio con Methocel K100LV al 20% (lote 13) dieron una liberación sostenida del compuesto farmacéutico durante un período de seis horas. Cuando se usó Methocel K15M (lote 14) en lugar de Methocel K100LV, la liberación del compuesto farmacéutico fue incompleta después de 8 horas.
Tabla 6: datos de formulación para comprimidos de SR que contienen heparina y potenciador (todas las cantidades en % en peso)
Lote nº NaC8 NaC10 Heparina Dióxido de Estearato HPMC(a) Disgregante(b) Manitol Celulosa PVP silicio de Mg micro.
8 69,84-14,16 0,5 0,5 15 ----9 65,68 -13,32 0,5 0,5 15 5,0 ---10 65,68 -13,32 0,5 0,5 12 8,0 ---11 65,68 -13,32 0,5 0,5 10,0 -10,0 --12 53,77 -20,48 -1,0 14,85 --9,9 -13 -56,223,3 0,5 -20,0 ----14 -56,223,3 0,5 -20,0* ----15 -41,63 34,52 0,5 1,0 20,0 ---2,35
“-” indica “no aplicable”; (a) Hidroxipropilmetilcelulosa: Methocel K100LV en cada caso, excepto “*”, en el cual se empleó Methocel K15M; (b) El agente disgregante usado fue glicolato de almidón sódico; (c) PVP = polivinilpirrolidona.
Tabla 7: Datos de comprimidos y valores de potencia para comprimidos de heparina de SR
Lote nº Potenciador Peso del Dureza (N) Tiempo de Potencia real de comprimido (mg) disgregación (s) heparina (mg/g)
8 NaC8 397±5 52±11 --
9 NaC8 436±11 40±10 -140,08 10 NaC8 384±4 42±12 --11 NaC8 400±8 72±16 -129,79 12 NaC8 683±9 84±17 3318 147,10 13 NaC10 491±14 69±7 --14 NaC10 456±13 47±4 --15 NaC10 470±29 -2982 148,20
Tabla 8: Datos de disolución para lotes seleccionados de comprimidos de SR
Tiempo (min.) Tiempo (min.)
0
0
0
0
0
0
15
22,9 21,2 45,3 18,8 5,7
30
37,3 30,8 72,3 45,0 11,6
60
57,8 54,5 101,9 44,8 11,2
120
92,2 90,8 109,4 65,2 20,0
% de liberación (como la etiqueta)
Lote 8 (NaC8)
Lote 9 Lote 11 (NaC8) Lote 13 (NaC10) Lote 14 (NaC10)
(NaC8)
240 360 480
% de liberación (como la etiqueta)
Lote 8 (NaC8)
Lote 9 Lote 11 (NaC8) Lote 13 (NaC10) Lote 14 (NaC10)
(NaC8)
109,5
105,8 96,4 83,1 33,9
-
-
-
90,3 66,0
-
-
-
102,7 82,8
(iii) Comprimidos revestidos entéricos.
Los comprimidos de los lotes 7 y 15 se revistieron entéricamente con una disolución de revestimiento como se detalla en la Tabla 9. Los comprimidos se revistieron con una disolución de revestimiento al 5% p/p usando una bandeja de revestimiento aireada lateralmente (Freund Hi-Coater). El ensayo de disgregación se llevó a cabo en un aparato medidor de la disgregación VanKel VK100E4635. El medio de disgregación fue inicialmente fluido gástrico simulado, pH 1,2, durante una hora, y después tampón de fosfato pH 7. El tiempo de disgregación registrado fue el tiempo desde la introducción en tampón de fosfato pH 7,4 hasta la disgregación completa. El tiempo de disgregación para comprimidos entéricamente revestidos del lote 7 fue 34 min. 24 s, mientras que para comprimidos revestidos entéricos del lote 15 el tiempo de disgregación fue 93 min. 40 s.
Tabla 9: Disolución de revestimiento entérico
Componente
Cantidad (% en peso)
Eudragit® 12.5
49,86
Ftalato de dietilo
1,26
Alcohol isopropílico
43,33
Talco
2,46
Agua
3,06
(c) Estudio con perros.
Los comprimidos de los lotes 3, 7 y 15 en las Tablas 5 y 6 anteriores se dosificaron oralmente a grupos de cinco perros en un estudio cruzado de una sola dosis. Cada grupo se dosificó con (1) comprimidos de IR sin revestir administrados oralmente que contienen 90000 UI de heparina y 550 mg de potenciador NaC10 (lote 7); (2) comprimidos de IR sin revestir administrados oralmente que contienen 90000 UI de heparina y 550 mg de potenciador NaC8 (lote 3); (3) comprimidos de SR sin revestir administrados oralmente que contienen 90000 UI de heparina y 550 mg de potenciador NaC10 (lote 15); y (4) disolución de heparina administrada s.c. (5000 UI, control). Se recogieron muestras de sangre para el análisis anti-factor Xa a partir de la vena yugular en diversos puntos de tiempo. La evaluación clínica de todos los animales antes y después del tratamiento no indicó efectos adversos en los sujetos de ensayo. La FIG. 8 muestra la respuesta media anti-factor Xa para cada tratamiento, junto con la disolución de heparina de referencia administrada s.c. Los datos en la FIG. 8 muestran un incremento en la actividad plasmática anti-factor Xa para todas las formulaciones según la invención. Este resultado indica el suministro con éxito de heparina bioactiva usando los potenciadores tanto NaC8 como NaC10. Usando formulaciones de IR y una dosis equivalente de heparina, se observó una respuesta anti-factor Xa mucho mayor con el potenciador NaC10, a pesar de la menor dosis de NaC10 con respecto a NaC8 administrada (la dosis de NaC10 fue la mitad de la de NaC8). La respuesta anti-factor Xa se puede sostener durante perfiles de tiempo más prolongados con respecto a las formulaciones de IR mediante el uso de comprimidos de SR.
EJEMPLO COMPARATIVO 3
Efecto de los potenciadores sobre la disponibilidad sistémica de heparina de bajo peso molecular (LMWH) tras la administración intraduodenal en ratas
Se anestesiaron ratas macho Wistar (250 g-350 g) con una mezcla de hidrocloruro de quetamina (80 mg/kg) y maleato de acepromacina (3 mg/kg) administrada mediante inyección intramuscular. A los animales también se les administró gas halotano según se requiriese. Se realizó una incisión de línea media en el abdomen, y se aisló el duodeno.
Las disoluciones de ensayo, que comprenden parnaparina sódica (LMWH) (Opocrin SBA, Modena, Italia) con o sin potenciador reconstituido en disolución salina tamponada con fosfato (pH 7,4), se administraron (1 ml/kg) vía una cánula insertada en el intestino aproximadamente 10-12 cm del píloro. El intestino se mantuvo húmedo con disolución salina durante este procedimiento. Tras la administración del fármaco, el segmento intestinal se colocó nuevamente con cuidado en el abdomen, y la incisión se cerró usando grapas quirúrgicas. La disolución de referencia parenteral (0,2 ml) se administró subcutáneamente en un pliegue en la parte posterior del cuello.
Se tomaron muestras de sangre de la arteria de la cola a diversos intervalos, y se determinó la actividad plasmática anti-factor Xa. La FIG. 9 muestra la respuesta media anti-factor Xa durante un período de 3 horas tras la administración intraduodenal a ratas de disoluciones de parnaparina sódica (LMWH) (1000 UI) en disolución salina tamponada con fosfato, en presencia de 35 mg de diferentes potenciadores [caprilato de sodio (C8), nonanoato de sodio (C9), caprato de sodio (C10), undecanoato de sodio (C11), laurato de sodio (C12)] y diferentes mezclas binarias 50:50 de potenciadores, a ratas (n = 8) en un modelo de bucle abierto. El producto de referencia comprendió administrar subcutáneamente 250 UI de parnaparina sódica. La disolución de control comprendió administrar intraduodenalmente una disolución que contiene 1000 UI de parnaparina sódica sin ningún potenciador.
La FIG. 9 muestra que el suministro sistémico de LMWH en ausencia de potenciador es relativamente pobre tras la administración intraduodenal a ratas; sin embargo, la coadministración de las sales sódicas de ácidos grasos de cadena media potenció significativamente el suministro sistémico de LMWH desde el intestino de la rata.
EJEMPLO COMPARATIVO 4
Efecto de los potenciadores sobre la disponibilidad sistémica de leuprolida tras la administración intraduodenal en perros.
Se sedaron perros Beagle (10-15 kg) con medetomidina (80 μg/kg), y se insertó un endoscopio vía la boca, el esófago y el estómago en el duodeno. Las disoluciones de ensayo (10 ml), que comprenden acetato de leuprolida (Mallinckrodt Inc, St. Louis, Mo.) con o sin potenciador reconstituido en agua desionizada, se administraron intraduodenalmente vía el endoscopio. Tras la retirada del endoscopio, se invirtió la sedación usando atipamezol (400 μg/kg). Las disoluciones de referencia parenterales, que comprenden 1 mg de leuprolida reconstituida en 0,5 ml de agua estéril, se administraron intravenosa y subcutáneamente, respectivamente.
Se tomaron muestras de sangre de la vena yugular a diversos intervalos, y se determinaron los niveles plasmáticos de leuprolida. En la FIG. 10 se muestran los niveles plasmáticos medios de leuprolida resultantes. Los resultados muestran que, aunque el suministro sistémico de leuprolida cuando se administra intraduodenalmente sin potenciador es insignificante, la coadministración con potenciador dio como resultado una potenciación considerable dependiente de la dosis del potenciador en el suministro sistémico de leuprolida; una biodisponibilidad relativa media en % de 8% observada para la dosis superior de potenciador.
EJEMPLO COMPARATIVO 5
Efecto de los potenciadores sobre la disponibilidad sistémica de LMWH tras la administración oral en perros
(a)
Fabricación de granulados
Una mezcla de 200 g que contiene parnaparina sódica (47,1%), caprato de sodio (26,2%), manitol (16,7%) y Explotab™ (Roquette Freres, Lestrem, Francia) (10,0%) se granuló en una mezcladora Kenwood Chef, usando agua como disolvente granulador. Los granulados resultantes se secaron en bandeja en un horno a 67-68ºC, y el tamaño se redujo mediante tamices de 1,25 mm, 0,8 mm y 0,5 mm, respectivamente, en una granuladora oscilante. La potencia real del granulado resultante se determinó que era 101,1% de la declaración de la etiqueta.
(b)
Fabricación de comprimidos de liberación instantánea de 30.000 UI de LMWH/183 mg de caprato de sodio
El granulado descrito anteriormente se mezcló en bolsa con estearato de magnesio al 0,5% durante 5 minutos. La mezcla resultante se comprimió usando una herramienta cóncava redonda de 13 mm en una prensa de comprimidos Riva Piccalo hasta un contenido diana de comprimido de 30.000 UI de parnaparina sódica y 183 mg de caprato de sodio. Los comprimidos tuvieron una dureza media del comprimido de 108 N, y un peso medio del comprimido de 675 mg. El contenido real de LMWH de los comprimidos se determinó que era 95,6% de la declaración de la etiqueta.
Se llevó a cabo un ensayo de disgregación sobre los comprimidos. Se colocó un comprimido en cada uno de los seis tubos del cesto de disgregación. El aparato de disgregación se hizo funcionar a 29-30 ciclos por minuto usando agua desionizada a 37ºC. La disgregación del comprimido fue completa en 550 segundos.
(c) Fabricación de disolución de 90.000 UI de LMWH/0,55 g de caprato de sodio
Se pesaron individualmente 90.000 UI de parnaparina sódica y 0,55 g de caprato de sodio en botellas de vidrio, y la mezcla en polvo resultante se reconstituyó con 10 ml de agua.
(d) Evaluación de bioestudio con perros
Se administró 90.000 UI de parnaparina sódica y 550 mg de caprato de sodio tanto como una forma de dosificación en disolución (equivalente a 10 ml de la composición en disolución anterior) como una forma de dosificación en comprimido que se disgrega rápidamente (equivalente a 3 comprimidos de la composición en comprimidos anterior) en un estudio cruzado, no aleatorizado, de una sola dosis, en un grupo de seis perros beagle hembras (9,5-14,4 kg), con un período de reposo farmacológico de siete días entre tratamientos. Como referencia, se usó una inyección subcutánea que contiene 5000 UI de parnaparina sódica.
Se tomaron muestras de sangre de la vena yugular a diversos intervalos de tiempo, y se determinó la actividad antifactor Xa. Los datos se ajustaron para la actividad anti-factor Xa de línea base. Los niveles plasmáticos medios resultantes anti-factor Xa se resumen en la FIG. 11. Tanto las formas de dosificación en comprimidos como en disolución mostraron buenas respuestas cuando se compararon con la referencia subcutánea. El suministro medio, según se determina mediante niveles plasmáticos antifactor Xa, de parnaparina sódica procedente de la forma de dosificación sólida fue considerablemente mayor que aquel de la forma de dosificación en disolución correspondiente.
EJEMPLO COMPARATIVO 6
Efectos de potenciadores sobre la disponibilidad sistémica de LMWH tras la administración oral en seres humanos
(a) Fabricación de granulados
Se mezcló parnaparina sódica (61,05%), caprato de sodio (33,95%) y polivinilpirrolidona (Kollidon 30, BASF AG, Ludwigshafen, Alemania) (5,0%) durante 5 minutos en un Gral 10 antes de la adición de agua, que se añadió entonces gradualmente, con mezclamiento, usando una bomba peristáltica hasta que todo el material se granuló aparentemente.
Los granulados resultantes se secaron en bandeja en un horno a 50ºC durante 24 horas. Los gránulos secos se molieron a través de un tamiz de malla 30 usando un Fitzmill M5A.
(b)
Fabricación de comprimidos de liberación instantánea de 45.000 UI de LMWH/275 mg de caprato de sodio
El granulado de parnaparina sódica/caprato de sodio/polivinilpirrolidona (78,3%) se mezcló durante 5 minutos con manitol (16,6%), Explotab (5,0%) y estearato de magnesio (1,0%) en una mezcladora de cono en V de 10 litros. La potencia de la mezcla resultante (480,41 mg/g) fue 100,5% de lo descrito en la etiqueta. La mezcla se comprimió en comprimidos usando una herramienta cóncava normal redonda de 13 mm en la prensa de estación Piccola 10 en modo automático hasta un contenido diana de 45.000 UI de LMWH y 275 mg de caprato de sodio. Los comprimidos de liberación instantánea resultante tuvieron un peso medio de comprimido de 1027 mg, una dureza media de comprimido de 108 N y una potencia de 97% de lo descrito en la etiqueta. Los comprimidos mostraron un tiempo de disgregación de hasta 850 segundos y 100% de disolución en tampón de pH 1,2 en 30 minutos.
(c)
Fabricación de disolución de 90.000 UI de LMWH/550 mg de caprato de sodio
Se reconstituyeron en 30 ml de agua dos comprimidos instantáneos, conteniendo cada uno 45.000 UI de LMWH y 275 mg de caprato de sodio.
(d)
Evaluación de bioestudio con seres humanos
Se administró oralmente 90.000 UI de LMWH y 550 mg de caprato de sodio a 12 voluntarios humanos sanos tanto como una forma de dosificación en disolución (equivalente a 30 ml de la forma de dosificación en disolución anterior) como una forma de dosificación sólida (equivalente a 2 comprimidos de la composición anterior) en un estudio de tres períodos, tres tratamientos, de etiqueta abierta, con un período de reposo farmacológico de siete días entre cada dosis; los Tratamientos A (comprimidos de liberación instantánea) y B (disolución oral) se cruzaron de manera aleatorizada, mientras que el Tratamiento C (6.400 UI de Fluxum™ SC (Hoechst Marion Roussel), un producto de LMWH inyectable comercialmente disponible) se administró a los mismos sujetos como un único bloque.
Se tomaron muestras de sangre a diversos intervalos, y se determinó la actividad anti-factor Xa. Los niveles medios resultantes anti-factor Xa se muestran en la FIG. 12. Los Tratamientos A y B mostraron inesperadamente respuestas bajas cuando se comparan con el tratamiento de referencia subcutáneo. Sin embargo, se debería observar que el suministro medio de LMWH, según se mide mediante los niveles plasmáticos anti-factor Xa, fue considerablemente mayor para la forma de dosificación sólida que aquel de la forma de dosificación en disolución correspondiente, para la cual se observó un % de biodisponibilidad media de sólo 0,9%.
EJEMPLO COMPARATIVO 7
Efecto de potenciadores sobre la disponibilidad sistémica de LMWH tras la administración intrayuyenal en seres humanos
(a)
Fabricación de disoluciones Se realizaron las siguientes combinaciones de LMWH/caprato de sodio con 15 ml de agua desionizada:
(i)
20.000 UI de LMWH, 0,55 g de caprato de sodio;
(ii)
20.000 UI de LMWH, 1,1 g de caprato de sodio;
(iii) 45.000 UI de LMWH, 0,55 g de caprato de sodio;
(iv)
45.000 UI de LMWH, 1,1 g de caprato de sodio;
(v)
45.000 IU LMWH, 1,65 g de caprato de sodio
(b)
Evaluación de bioestudio con seres humanos
Se administraron intrayuyenalmente 15 ml de cada una de las disoluciones anteriores vía una intubación nasoyuyenal en un estudio cruzado de etiqueta abierta, de seis períodos de tratamiento, en 11 voluntarios humanos sanos. Se incluyó 3.200 UI de Fluxum™ SC en el estudio como referencia subcutánea. Se tomaron muestras de sangre a diversos intervalos, y se determinó la actividad anti-factor Xa. En la FIG. 13 se muestran los niveles medios resultantes anti-factor Xa.
Se debería observar que el % de biodisponibilidad relativa media para cada tratamiento en el estudio actual fue considerablemente mayor que el % de biodisponibilidad media observada para la forma de dosificación en disolución en el Ejemplo Comparativo 6; se observaron % de biodisponibilidades medias que oscilan de 5% a 9% para los tratamientos en el estudio actual, sugiriendo que la forma de dosificación oral preferida de LMWH, que contiene caprato de sodio, se debería de diseñar para minimizar la liberación de fármaco y potenciador en el estómago y maximizar la liberación de fármaco y potenciador en el intestino delgado.
EJEMPLO COMPARATIVO 8
Fabricación de forma de dosificación en comprimido de liberación retrasada que contiene LMWH y potenciador
(a)
Fabricación de granulado de LMWH/caprato de sodio
Se granuló un lote de 500 g de parnaparina sódica:caprato de sodio (0,92:1) en un Gral 10 usando una disolución acuosa al 50% de Kollidon 30 como disolvente granulador. El granulado resultante se secó durante 60 minutos en un secador de lecho fluidizado Niro Aeromatic a una temperatura final del producto de 25ºC. El granulado seco se molió a través de un tamiz de malla 30 en un Fitzmill M5A. La potencia del granulado seco resultante se determinó que era 114,8% de lo descrito en la etiqueta.
(b)
Fabricación de comprimidos de liberación instantánea de 22.500 UI de LMWH/275 mg de caprato de sodio
El granulado anterior (77,5%) se añadió a manitol (16%), Polyplasdone™ XL (ISP, Wayne, N.J.) (5%) y Aerosil™ (1%) (Degussa, Rheinfelden, Alemania) en una mezcladora de cono en V de 10 l, y se mezcló durante 10 minutos. Se añadió estearato de magnesio (0,5%) a la mezcla resultante, y el mezclamiento se continuó durante otros 3 minutos. La mezcla resultante se comprimió en comprimidos en una prensa para comprimidos Piccola usando una herramienta cóncava normal redonda de 13 mm hasta un peso medio de comprimido de 772 mg y una dureza media de comprimido de 140 N.
La potencia real de los comprimidos resultantes se determinó como 24.017 UI de LMWH por comprimido.
(c) Fabricación de comprimidos de liberación retrasada de 22.500 UI de LMWH/275 mg de caprato de sodio
Los comprimidos anteriores se revistieron con una disolución de revestimiento que contiene Eudragit L 12.5 (50%), alcohol isopropílico (44,45%), sebacato de dibutilo (3%), talco (1,3%), agua (1,25%) en un Hi-Coater hasta una ganancia de peso final en % de 5,66%.
Los comprimidos revestidos entéricos resultantes permanecieron intactos después de 1 hora de ensayo de disgregación en disolución de pH 1,2; la disgregación completa se observó en medio de pH 6,2 después de 32-33 minutos.
EJEMPLO COMPARATIVO 9
Fabricación de forma de dosificación en cápsulas de liberación instantánea que contiene LMWH y potenciador
(a) Fabricación de cápsulas de liberación instantánea de 22.500 UI de LMWH/275 mg de caprato de sodio
El granulado del ejemplo previo, parte a, se llenó manualmente en cápsulas de gelatina duras tamaño 00 hasta un peso de llenado final equivalente al contenido de granulado de los comprimidos en el ejemplo previo.
EJEMPLO COMPARATIVO 10
Fabricación de forma de dosificación en comprimidos de liberación retrasada que contiene LMWH sin potenciador
(a)
Fabricación de granulado de LMWH
Se granuló un lote de 500 g de parnaparina sódica: Avicel™ pH 101 (0,92:1) (FMC, Little Island, Co. Cork, Irlanda) en un Gral 10 usando una disolución acuosa al 50% de Kollidon 30 como el disolvente granulador. El granulado resultante se secó durante 60 minutos en un secador de lecho fluidizado Niro Aeromatic a una temperatura de gases de escape de 38ºC. El granulado seco se molió a través de un tamiz de malla 30 en un Fitzmill M5A. La potencia del granulado seco resultante se determinó que era 106,5% de lo descrito en la etiqueta.
(b)
Fabricación de comprimidos de liberación instantánea de 22.500 UI de LMWH
El granulado anterior (77,5%) se añadió a manitol (21%) y Aerosil (1%) en una mezcladora de cono en V de 25 l, y se mezcló durante 10 minutos. Se añadió estearato de magnesio (0,5%) a la mezcla resultante, y el mezclamiento se continuó durante otro minuto.
La mezcla resultante se comprimió en una prensa de comprimidos Piccola usando una herramienta cóncava normal redonda de 13 mm hasta un peso medio de comprimido de 671 mg y una dureza media de comprimido de 144 N.
La potencia real de los comprimidos resultantes se determinó que fue 21.651 UI de LMWH por comprimido.
(c) Fabricación de comprimidos de liberación retrasada de 22.500 UI de LMWH
Los comprimidos anteriores se revistieron con una disolución de revestimiento que contiene Eudragit L 12.5 (50%), alcohol isopropílico (44,45%), sebacato de dibutilo (3%), talco (1,3%), agua (1,25%) en un Hi-Coater hasta una ganancia de peso final en % de 4,26%.
Los comprimidos revestidos entéricos resultantes permanecieron intactos después de un ensayo de disgregación de 1 hora en disolución de pH 1,2; la disgregación completa se observó en medio de pH 6,2 en 22 minutos.
EJEMPLO COMPARATIVO 11
Efecto de la forma de dosificación de liberación controlada que contiene potenciador sobre la disponibilidad sistémica de LMWH tras la administración oral en perros
(a) Evaluación del estudio con perros
Se administraron 45.000 UI de LMWH a 8 perros beagle (10,5-13,6 kg) en un diseño de bloque cruzado no aleatorizado de etiqueta abierta, como (a) una forma de dosificación en cápsulas de liberación instantánea que contiene 550 mg de caprato de sodio (equivalente a 2 cápsulas fabricadas según el Ejemplo Comparativo 9), (b) una dosificación en comprimidos de liberación retrasada que contiene 550 mg de caprato de sodio (equivalente a dos comprimidos fabricados según el Ejemplo Comparativo 8) y (c) una dosificación en comprimidos de liberación retrasada que no contiene ningún potenciador (equivalente a 2 comprimidos fabricados según el Ejemplo Comparativo 10). Como referencia subcutánea, se incluyó en el estudio 3.200 UI de Fluxum™ SC.
Se tomaron muestras de sangre de la vena yugular a diversos intervalos, y se determinó la actividad anti-factor Xa. En la FIG. 14 se muestran los niveles medios anti-factor Xa.
Se debería observar que, en ausencia de caprato de sodio, el suministro sistémico de LMWH fue mínimo a partir de la forma de dosificación sólida de liberación retrasada sin potenciador. Por el contrario, se observó una buena respuesta anti-factor Xa tras la administración de la forma de dosificación sólida de LMWH de liberación retrasada que contiene caprato de sodio. La respuesta media anti-factor Xa de la forma de dosificación de liberación retrasada que contiene caprato de sodio fue considerablemente mayor que aquella de la forma de dosificación de liberación instantánea que contiene el mismo nivel de fármaco y potenciador.
EJEMPLO COMPARATIVO 12
Efecto del sitio de administración sobre la disponibilidad sistémica de LMWH en perros tras la coadministración con potenciador
A cuatro perros beagle (10-15 kg) se les colocaron quirúrgicamente catéteres en el yeyuno y colon, respectivamente. Las disoluciones de ensayo (10 ml) que comprenden LMWH con caprato de sodio reconstituido en agua desionizada se administraron a los perros oralmente o vía los catéteres intraintestinales. Como referencia subcutánea, se incluyó en el estudio 3.200 UI de Fluxum™ SC.
Se tomaron muestras de sangre de la vena braquial a diversos intervalos, y se determinó la actividad anti-factor Xa. Los niveles medios resultantes anti-factor Xa se muestran en la FIG. 15. Los resultados muestran que la absorción intestinal de LMWH en presencia de potenciador es considerablemente mayor que la absorción desde el estómago.
EJEMPLO COMPARATIVO 13
Comprimidos que contienen leuprolida Siguiendo el mismo tipo de enfoque como el usado en los Ejemplos Comparativos 1 y 2, se pueden preparar comprimidos de IR que contienen leuprolida según las formulaciones detalladas en la Tabla 10. Tabla 10: Formulaciones de IR que contienen leuprolida (todas las cantidades en % en peso)
Leuprolida
NaCIO Dióxido de silicio Estearato de magnesio Lactosa Disgregante Celulosa microcristalina
0,05
68,82 0,5 0,5 20 8 -
0,13
70,87 0,5 0,5 - 8 20
0,13
68,75 0,5 0,5 20 8 -
EJEMPLO COMPARATIVO 14
Administración intrayuyenal de alendronato
Se llevó a cabo un estudio como un estudio de 6 períodos, 7 tratamientos, aleatorizado, de etiqueta abierta, con
10 administraciones IJ o PO y al menos un período de reposo farmacológico de 48 horas entre cada dosis. En el estudio se enrolaron diecinueve (19) sujetos masculinos sanos, y los 15 sujetos que se dosificaron al menos una vez se incluyeron en el análisis farmacocinético. El análisis farmacocinético se basó en la excreción urinaria de alendronato. La Tabla 11 muestra los tratamientos, cantidad acumulativa, y % de dosis administrada excretada en la orina (basado en la cantidad acumulativa) en este estudio.
15 Tabla 11: Parámetros PK medios (media ± SD – CV%)
Tratamiento
Dosis administrada excretada en la orina (%) Cantidad acumulativa (mg)
10 mg Fosamax® (CV%)
0,61±1,11 181,3 0,06±0,11 181,3
10 mg Alendronato + 0,25g C10 (IJ) (CV%)
3,77±3,16 83,9 0,38 ± 0,32 83,9
10 mg Alendronato + 0,50g C10 (IJ) (CV%)
6,64±4,97 74,9 0,66±0,50 74,9
10 mg Alendronato + 0,75g C10 (IJ) (CV%)
7,66±3,72 48,6 0,77±0,37 48,6
70 mg Alendronato + 0,75g C10 (IJ) (CV%)
10,47±3,63 34,7 7,33±2,54 34,7
Como se muestra mediante estos datos, la absorción gastrointestinal de alendronato se potenció significativamente cuando se administró como una disolución de bolo intrayuyenal con caprato de sodio, en comparación con el comprimido de referencia Fosamax® de liberación instantánea no revestido comercialmente disponible actual.
20 EJEMPLO COMPARATIVO 15
Administración intrayuyenal y oral de alendronato
En un estudio de 3 períodos, 3 tratamientos, parcialmente aleatorizado, de etiqueta abierta, con al menos un período de reposo farmacológico de 48 horas entre cada dosis, se dosificó a doce (12) sujetos masculinos al menos una vez durante el transcurso del estudio, y se incluyeron en el análisis farmacocinético. En este estudio se administraron los
25 siguientes tratamientos:
Tabla 12 - Parámetros PK medios (media ± SD – CV%)
Parámetros PK
Tratamientos
Trt A 17,5 mg Alendronato + 0,5 g C10 (Infusión IJ durante 25 min.) n12
Trt B 17,5 mg Alendronato + 1,1 g C10 (Infusión IJ durante 25 min.) n12 TrtC 35 mg Fosamax® (PO) n12
Biodisponibilidad relativa (%)
3376,78±5362,54 2664,30±2183,57 -
(CV%)
158,8 82,0 -
Cantidad acumulativa (mg)
0,89±0,71 1,20±0,74 0,21±0,31
(CV%)
80,0 61,5 149,4
Dosis administrada excretada en la orina (%)
5,08±4,07 6,88±4,23 0,59±0,88
(CV%)
80,0 61,5 149,4
Como se muestra mediante estos datos, la absorción sistémica de alendronato se potenció considerablemente tras la coadministración, como una infusión acuosa intrayuyenal (a lo largo de 25 minutos), con caprato de sodio. Este
5 hallazgo indica que una forma de dosificación oral de liberación instantánea revestida entérica de alendronato y caprato de sodio (C10), con absorción oral potenciada del alendronato, en comparación con la forma de dosificación actual comercialmente disponible, debería ser ventajosa.
EJEMPLO COMPARATIVO 16
Administración oral de alendronato
10 Se realizó un estudio para comparar la biodisponibilidad relativa de alendronato administrado como formas de dosificación oral sólidas que contienen un potenciador de la absorción, con una dosis oral de la forma de dosificación de referencia comercialmente disponible Fosamax®. Este estudio se realizó como un estudio de 5 períodos, 5 tratamientos, de una sola dosis, parcialmente aleatorizado, de etiqueta abierta, con al menos un período de reposo farmacológico de 48 horas entre cada dosis. Se enrolaron dieciséis (16) voluntarios sanos (13 sujetos masculinos y
15 3 sujetos femeninos entre 20 y 34 años de edad y que pesan entre 64,1 y 81,5 kg), y todos completaron los 5 tratamientos como se expone en la Tabla 13 a continuación.
Tabla 13 Se recogieron muestras de orina humanas durante un período de toma de muestras de 36 horas, y se analizaron mediante HPLC con detección de fluorescencia (intervalo del ensayo: 2 a 2000 ng/ml). El % medio de dosis administrada excretada en la orina (basado en la cantidad acumulativa) para los tratamientos de ensayo fueron los siguientes:
Tratamiento
n Ruta
Tratamiento
Trt A
16 PO 35 mg de Fosamax® administrado como 1 comprimido con 250 ml de agua del grifo – En ayunas
Trt B
16 PO 17,5 mg Alendronato y 0,5 g C10 administrado como 2 comprimidos con 250 ml de agua del grifo – En ayunas (8,75 mg Alendronato y 0,25 g C10 por comprimido) Comprimidos de alendronato/C10 revestidos con HPMC P-55/Opadry
Trt C
16 PO 17,5 mg Alendronato y 0,5 g C10 administrado como 2 comprimidos con 250 ml de agua del grifo – Con alimentación (Rico en grasas) (8,75 mg Alendronato y 0,25 g C10 por comprimido) Comprimidos de alendronato/C10 revestidos con HPMC P-55/Opadry
Trt D
16 PO 17,5 mg Alendronato y 0,25 g C10 administrado como 2 comprimidos con 250 ml de agua del grifo – En ayunas
Tratamiento
n Ruta
Tratamiento
(8,75mg Alendronato y 0,125 g C10 por comprimido) Comprimidos de alendronato/C10 revestidos con HPMC P-55/Opadry
Trt E
16 PO 17,5 mg Alendronato y 0,25 g C10 administrado como 1 comprimido con 250 ml de agua del grifo – En ayunas (17,5 mg Alendronato y 0,25 g C10 por comprimido) Comprimidos de alendronato/C10 revestidos con HPMC P-55/Opadry
Tabla 14
Tratamiento ID
% of dosis administrada excretada en la orina (CV%)
Trt A
0,3 ± 0,1 (33,6)
Trt B
1,5 ± 0,6 (40,5)
Trt C
0,2 ± 0,2 (109,8)
Trt D
1,6 ± 1,7 (106,8)
Trt E
1,2 ± 0,9 (79,0)
Se realizó un análisis de la prueba de la t pareado que compara el % de dosis excretada de los prototipos de ensayo frente al % de la dosis excretada para Fosamax®.
10 Tabla 15
Tratamiento
Trt A Significancia Valor de P
Trt B
S Mayor Nivel de significancia menor que el 0,1% <0,001
Trt C
S Menor Nivel de significancia 5% 0,037
Trt D
S Menor Nivel de significancia 1% 0,006
Trt E
S Menor Nivel de significancia 1% 0,001
S = Estadísticamente significativo
Se observó un incremento estadísticamente significativo en el % de la dosis administrada de alendronato excretada en la orina para los prototipos de ensayo administrados en ayunas (dosificados como 1 ó 2 comprimidos) en comparación con el observado para el producto de referencia, Fosamax®.
Se observó una disminución estadísticamente significativa en el porcentaje de la dosis administrada de alendronato excretada para el prototipo de ensayo administrado con alimento (Trt C – sig. a 5%) en comparación con el observado para Fosamax®. La cantidad acumulativa de dosis administrada recuperada en la orina para las administraciones de ensayo fue 4,6-6,4 veces mayor que la observada para Fosamax®.
El aumento de la cantidad de C10 coadministrado con alendronato, desde 0,25 g a 0,5 g, no cambió el % de dosis
administrada recuperada en la orina (1,6 ± 1,7% y 1,5 ± 0,6%, respectivamente). La administración de 17,5 mg de alendronato con 0,25 g de C10 como 2 comprimidos (Trt D) dio como resultado un mayor % de la dosis administrada recuperada de alendronato (1,6 ± 1,7%) que cuando se administra como 1 comprimido según Trt E (1,2 ± 0,9%). Cuando se administró 17,5 mg de alendronato y 0,5 g de C10 como 2 comprimidos en el estado alimentado (Trt C), se determinó 0,2 ± 0,2% de alendronato en la orina.
Se debería observar que la bibliografía publicada señala que la biodisponibilidad de Fosamax® es insignificante cuando se administra alendronato con o hasta 2 horas después de un desayuno estándar.
EJEMPLO 1
Estudio de biodisponibilidad de las formas de dosificación oral de ácido zoledrónico
Se llevó a cabo un estudio cruzado de una sola dosis para comparar la biodisponibilidad de ácido zoledrónico en una forma de dosificación oral de la presente invención con la forma actualmente comercializada de ácido zoledrónico que se proporciona como un concentrado líquido para la infusión intravenosa con el nombre Zometa® de Novartis. La forma de dosificación oral bajo consideración fue un comprimido entéricamente revestido que contiene caprato de sodio y 10 mg o 20 mg de ácido zoledrónico formado según los métodos de los Ejemplos Comparativos 6, 8 y 13. El concentrado líquido se administró como una infusión intravenosa que contiene 1 mg de ácido zoledrónico.
Todos los datos disponibles de los 12 sujetos que completaron el estudio se usaron en los análisis farmacocinéticos. (No hubo datos para el Sujeto 1 para el producto de referencia). Todos los cálculos farmacocinéticos se llevaron a cabo usando SAS (versión 6.12 de PC). El nivel de ácido zoledrónico para cada recogida de orina para cada sujeto en cada período fue dado a conocer por el laboratorio analítico en términos tanto de concentración (ng/ml) como de la cantidad total excretada (ng). Cualquier muestra con un valor de concentración dado a conocer menor que el límite de cuantificación del ensayo se ajustó a una cantidad de cero excretada, para uso en los análisis farmacocinéticos.
La cantidad dada a conocer de ácido zoledrónico, excretado en nanogramos (g x 10-9), se convirtió en miligramos (g x 10-3) multiplicando cada valor dado por 10-6 antes de los análisis farmacocinéticos. Esto se realizó para simplificar el resultado estadístico y para expresar la cantidad total excretada en las mismas unidades (mg) que las dosis administradas. Las cantidades excretadas durante los intervalos horarios 0-12, 12-24, 24-36 y 36-48 para cada sujeto en cada período se sumaron de forma incremental para obtener las cantidades acumulativas excretadas durante los intervalos horarios 0-12, 0-24, 0-36 y 0-48.
Se llevaron a cabo análisis estadísticos usando el procedimiento de General Linear Models (GLM) del programa estadístico SAS (versión 6.12 del PC). Las cantidades acumulativas de ácido zoledrónico excretadas, y las cantidades acumulativas de ácido zoledrónico excretadas transformado a logaritmo natural (transformado a ln), se evaluaron mediante análisis de varianza. El ensayo de hipótesis para los efectos del tratamiento en el análisis se realizó a α = 0,05.
Las comparaciones de interés por parejas fueron entre el comprimido de 10 mg y la inyección, el comprimido de 20 mg y la inyección, y entre los comprimidos de 10 mg y 20 mg. El modelo estadístico usado en los análisis contenía términos para el sujeto y los efectos del tratamiento. Se construyeron relaciones F para ensayar la equivalencia de los efectos de tratamiento usando el término de error cuadrado medio para el efecto como el numerador, y el término del error cuadrado medio del análisis de varianza como el denominador.
Además de los ensayos de hipótesis, se calcularon intervalos de confianza (90%) para las comparaciones de tratamiento por etapas mediante el enfoque de la prueba de la t (2, 1 lado) a α = 0,10 global, α = 0,05 cada lado:
Límite inferior del intervalo = (XT – XR) – Se * tα/2
Límite superior del intervalo = (XT – XR) + Se * tα/2
en el que
XT es la media de mínimos cuadrados para el tratamiento de ensayo, y XR es la media de mínimos cuadrados para el tratamiento de referencia. En la comparación entre los dos comprimidos de la presente invención, XT es la media de mínimos cuadrados para el comprimido de 20 mg de la presente invención, y XR es la media de mínimos cuadrados para el comprimido de 10 mg de la presente invención.
Se es el error estándar de la diferencia estimada entre medias a partir de la declaración de estimación de SAS.
tα/2 es el valor crítico de la distribución de t con grados de libertad que del término error en el análisis estadístico a nivel α = 0,10.
Para los datos transformados a ln, el intervalo se calculó a partir de los resultados para los valores transformados, y después se convirtió en exponencial para convertir a la escala no transformada:
Límite del intervalo = e(límite del intervalo transformado a ln)
El intervalo de confianza se computó para las diferencias de tratamiento medias “verdaderas”, expresadas como un porcentaje de la media de referencia (resultados no transformados), y para la relación de media geométrica verdadera (resultados transformados a ln). De forma similar, las medias de mínimos cuadrados convertidas en exponencial de ensayo y de referencia a partir de los resultados transformados a ln proporcionaron una estimación de las medias geométricas de estos tratamientos.
Se llevaron a cabo análisis estadísticos sobre los resultados a fin de comparar los comprimidos de 10 mg, los comprimidos de 20 mg, y la inyección de Zometa® de 1 mg cuando se administró cada uno tras un ayuno nocturno. Las Tablas 16-18 más abajo resumen los resultados de las comparaciones de tratamiento por parejas de la excreción urinaria de ácido zoledrónico. La Figura 17 muestra la excreción acumulativa media para los tres tratamientos. No se detectaron diferencias estadísticamente significativas con respecto a la excreción urinaria acumulativa media. Los comprimidos de 10 mg y 20 mg tuvieron una excreción urinaria de 48 horas media aproximadamente igual a 0,5 mg. El tratamiento con la inyección de Zometa® de 1 mg tuvo una cantidad media similar excretada a lo largo de este tiempo. Para las tres formas de dosificación, la mayoría de la excreción de ácido zoledrónico (85% a 87%) se produjo en las primeras 12 horas tras la administración.
En la Tabla 16 a continuación se presenta un resumen de las comparaciones estadísticas de la excreción urinaria de ácido zoledrónico tras la administración de una única dosis de un comprimido de 10 mg y una inyección de 1 mg a 12 mujeres post-menopáusicas en ayunas.
Tabla 16
Intervalo de excreción (horas)
Medias de mínimos cuadrados (mg)1 10 mg Zometa Relación2 CV%3 Intervalo de Confianza de 90% 4 Inferior Superior
0-12
0,459 0,465 0,987 - 0,669 1,306
0-24
0,492 0,499 0,984 - 0,662 1,307
0-36
0,511 0,521 0,982 - 0,658 1,305
0-48
0,525 0,538 0,976 - 0,653 1,299
Resultados transformados a Ln:
0-12
0,429 0,408 1,052 50,8 0,743 1,490
0-24
0,462 0,439 1,052 50,9 0,742 1,490
0-36
0,480 0,458 1,049 51,2 0,739 1,489
0-48
0,492 0,473 1,041 51,6 0,731 1,481
1.
Medias geométricas de mínimos cuadrados para datos transformados a ln.
2.
Relación calculada como la media de mínimos cuadrados de 10 mg dividida entre la media de mínimos cuadrados de Zometa. Se detectó que ninguna de las comparaciones fue estadísticamente significativa mediante ANOVA (α = 0,05).
3.
Coeficiente de variación intrasujetos estimado. CV% = 100*SQRT(eMSE-1), en la que MSE es el término de error cuadrado medio del ANOVA.
4.
Intervalo de confianza en la relación.
Comparación entre comprimidos de 20 mg e inyección de Zometa® 1 mg
En la Tabla 17 a continuación se presenta un resumen de las comparaciones estadísticas de la excreción urinaria de ácido zoledrónico tras la administración de una dosis individual de un comprimido de 20 mg y una inyección de 1 mg a 12 mujeres post-menopáusicas en ayunas.
Tabla 17
Intervalo de excreción (horas)
Medias de mínimos cuadrados (mg)1 20 mg Zometa Relación2 CV%3 Intervalo de Confianza de 90%4 Inferior Superior
0-12
0,378 0,465 0,813 - 0,495 1,132
0-24
0,411 0,499 0,824 - 0,501 1,146
0-36
0,431 0,521 0,827 - 0,504 1,151
0-48
0,446 0,538 0,830 - 0,507 1,153
Resultados transformados a ln:
0-12
0,349 0,408 0,856 50,8 0,604 1,212
0-24
0,378 0,439 0,861 50,9 0,608 1,220
0-36
0,395 0,458 0,863 51,2 0,608 1,225
0-48
0,408 0,473 0,865 51,6 0,608 1,230
1.
Medias geométricas de mínimos cuadrados para datos transformados a ln.
2.
Relación calculada como la media de mínimos cuadrados de 20 mg dividida entre la media de
mínimos cuadrados de Zometa. Se detectó que ninguna de las comparaciones fue estadísticamente 5 significativa mediante ANOVA (α = 0,05).
3. Coeficiente de variación intrasujetos estimado. CV% = 100*SQRT(eMSE-1), en la que MSE es el término de error cuadrado medio del ANOVA.
4. Intervalo de confianza en la relación. Comparación entre comprimidos de 20 mg y 10 mg 10 En la Tabla 18 se presenta un resumen de las comparaciones estadísticas de la excreción urinaria de ácido zoledrónico tras la administración de dosis individuales de comprimidos de 10 mg y 20 mg a 12 mujeres post
menopáusicas en ayunas. Tabla 18
Intervalo de excreción (horas)
Medias de mínimos cuadrados (mg)1 20 mg 10 mg Relación2 CV%3 Intervalo de Confianza de 90%4 Inferior Superior
0-12
0,378 0,459 0,824 - 0,512 1,136
0-24
0,411 0,492 0,837 - 0,520 1,153
0-36
0,431 0,511 0,843 - 0,524 1,162
0-48
0,446 0,525 0,851 - 0,530 1,171
Resultados transformados a ln:
0-12
0,349 0,429 0,813 50,8 0,581 1,139
0-24
0,378 0,462 0,819 50,9 0,584 1,147
0-36
0,395 0,480 0,822 51,2 0,586 1,154
0-48
0,408 0,492 0,831 51,6 0,591 1,169
1.
Medias geométricas de mínimos cuadrados para datos transformados a ln.
2.
Relación calculada como la media de mínimos cuadrados de 20 mg dividida entre la media de mínimos cuadrados de 10 mg. Se detectó que ninguna de las comparaciones fue estadísticamente significativa mediante ANOVA (α = 0,05).
3.
Coeficiente de variación intrasujetos estimado. CV% = 100*SQRT(eMSE-1), en la que MSE es el término de error cuadrado medio del ANOVA.
4.
Intervalo de confianza en la relación.
EJEMPLO COMPARATIVO 17
Estudio de biodisponibilidad de formas de dosificación oral de alendronato
Este estudio fue un estudio cruzado aleatorizado, de 4 períodos, de 4 tratamientos, de etiqueta abierta, con al menos un período de reposo farmacológico de 7 días entre cada dosis. El objetivo de este estudio fue determinar la farmacocinética y biodisponibilidad de las formas de dosificación de alendronato sódico de la presente invención tras la administración de dosis individuales a mujeres post-menopáusicas en condiciones de alimentación y de ayuno para determinar la dosis apropiada para el uso contra la osteoporosis, y el grado en el que tales formas de dosificación superan los rituales de dosificación matutinos asociados con comprimidos de Fosamax® comercializados por Merck & Co., Inc.
Se enroló un total de 17 sujetos y se dosificaron en al menos 1 ocasión, y 16 sujetos completaron el estudio y recibieron al menos tres tratamientos. Los tratamientos administrados en este estudio fueron los siguientes:
Trt A Comprimido de 35 mg Fosamax® dosificado según el inserto del paquete (tras un ayuno nocturno, el sujeto permaneció erguido durante 4 horas tras la dosificación)
Trt B Comprimido de 6 mg dosificado según el régimen de dosificación de Fosamax® (tras un ayuno nocturno, el sujeto permaneció erguido durante 4 horas tras la dosificación)
Trt C Comprimido de 6 mg dosificado a 10.30 PM tras una comida a las 6 PM (ayuno desde 6.30 PM hasta desayuno; el sujeto se acostó durante al menos 2 horas después de la dosificación)
Trt D Comprimido de 6 mg dosificado en la AM con el desayuno rico en grasas de FDA estándar (el sujeto permaneció erguido durante 4 horas tras la dosificación)
El alendronato se midió en muestras de orina mediante una HPLC validada con el método de detección de fluorescencia. El límite de cuantificación del ensayo urinario de alendronato fue 2 ng/ml (intervalo del ensayo 2-500 ng/ml). Las muestras de orina se recogieron antes de la dosificación, y 0-12, 12-24, 24-36 y 36-48 horas después de la dosificación.
Basándose en el análisis de datos definitivos, la administración de 6 mg dosificados PM después de un ayuno de 4 h (Trt C) o dosificados AM, después de un ayuno de 10 h (Trt B), dio como resultado un incremento de 15,4 y 11,8 veces, respectivamente, en la biodisponibilidad de alendronato en comparación con el comprimido de referencia, 35 mg de Fosamax® (Trt A). La administración de 6 mg dosificados AM, con alimento (Trt D), dio un incremento de 2,8 veces en la biodisponibilidad de alendronato en comparación con el comprimido de referencia, 35 mg de Fosamax® (Trt A). La biodisponibilidad relativa más elevada de alendronato en comparación con la administración de 6 mg dosificados AM, tras un ayuno de 10 h (Trt B), fue Trt C (dosificado PM, después de un ayuno de 4 h) 127 ± 104%, Trt D (dosificado AM, con alimento) 20 ± 35%, y después Trt A (Fosamax® dosificado AM, después de un ayuno de 10 h) 10 ± 5%.
Basado en datos previos, un comprimido que contiene un potenciador, que contiene 5,65 mg de alendronato, es equivalente a un comprimido de 35 mg de Fosamax® que, para los fines de este estudio, se redondeó a 6 mg. El objetivo de este estudio fue comparar el comprimido de alendronato que contiene potenciador frente a Fosamax® en un estudio de biodisponibilidad cruzado de cuatro vías de una sola dosis en hasta 16 mujeres post-menopáusicas. Entre cada período de tratamiento hubo al menos un período de reposo farmacológico de 7 días.
El método usado fue una HPLC con detección de fluorescencia según el método de ensayo. El método se basa en la coprecipitación del alendronato con fosfatos de calcio. El grupo amino primario de la molécula se derivatiza entonces con 2,3-naftalenodicarboxialdehído y (NDA)-N-acetil-D-penicilamina (NAP) para formar el derivado fluorescente. Entonces se lleva a cabo la HPLC con gradiente en la molécula derivatizada, y la detección es a las λ’ excitación:
420 nm, emisión: 490 nm. El límite de la cuantificación del ensayo urinario de alendronato fue 2 ng/ml (intervalo del ensayo 2-500 ng/ml).
Los parámetros farmacocinéticos se calcularon usando WinNonlin™, Versión 4.0.1 (Pharsight Corporation, USA). Se derivaron los siguientes parámetros a partir de los datos de concentración en orina para alendronato usando métodos no compartimentales:
La cantidad acumulativa excretada en cada punto de tiempo (Aet) y la cantidad total excretada (AeT).
La velocidad de excreción en cada punto de tiempo (Aet/t), la velocidad de excreción global (AeT/T),
la velocidad máxima de excreción observada (velocidad max) y la última velocidad medible (última velocidad).
La biodisponibilidad relativa (%F) de los tratamientos de ensayo en comparación con el tratamiento de referencia se calculó en base al sujeto individual (la cantidad ajustada de dosis de alendronato excretada en el ensayo por cada sujeto individual dividida entre la cantidad ajustada de dosis de alendronato excretada en la referencia por el mismo sujeto),
Cantidadacumulativaajustada dela dosisexcretada(ensayo)
= x100%
Cantidadacumulativaajustada dela dosisexcretada(ref)
La biodisponibilidad relativa se calculó usando el Tratamiento A (Fosamax® 35 mg dosificado AM, después de un ayuno de 10 h) o el Tratamiento B (6 mg dosificados AM, después de un ayuno de 10 h) como el tratamiento de referencia. Puesto que el Sujeto 08 no recibió una administración de la referencia (Tratamiento A), la cantidad acumulativa media excretada para la población del Tratamiento A se usó como el valor de referencia para calcular la biodisponibilidad relativa para este individuo. La media de estos valores calculados se presenta como la biodisponibilidad relativa media.
Antes de un análisis formal, los datos farmacocinéticos se sometieron una revisión de los datos. Esto incluyó comprobar datos perdidos y valores atípicos. El Sujeto número 12 no completó el estudio debido a que retiró voluntariamente su consentimiento, y se sustituyó por el Sujeto número 17; consiguientemente, el Sujeto número 12 no se incluyó en el análisis farmacocinético. El Sujeto 8 no se dosificó durante el Período de Tratamiento Dos (Tratamiento A) pero se incluyó en el análisis farmacocinético, y la cantidad acumulativa media excretada para la población del Tratamiento A se usó como el valor de referencia para calcular la biodisponibilidad relativa para este individuo.
Se enroló un total de 17 sujetos femeninos en este estudio, y se dosificaron al menos una vez durante el transcurso del estudio. Quince sujetos completaron el estudio y recibieron los 4 tratamientos. Un sujeto (Sujeto 12) retiró su consentimiento para el estudio tras la dosificación en el Período Uno de Tratamiento (Tratamiento A) y un sujeto (Sujeto 8) no se dosificó durante el Período Dos de Tratamiento (Tratamiento A) debido a una emergencia familiar, pero se le concedió permiso por parte del patrocinador para volver y acabar los otros períodos del estudio. Un voluntario, Sujeto 6, no absorbió ninguna cantidad apreciable de alendronato cuando tomó el comprimido de Fosamax®. Se clasifico como un no respondedor, debido a que su falta de capacidad para absorber alendronato de un comprimido de Fosamax® no le permitiría ser tratada como paciente. Se debería observar que cuando recibió el comprimido potenciado dosificado de la misma manera, absorbió una cantidad normal de alendronato. Por lo tanto, el comprimido potenciado puede ser apropiado para tratar tales no respondedores.
Se calcularon las estadísticas descriptivas basándose en el conjunto completo de datos, y el conjunto de datos con el Sujeto S06 (no respondedor para Fosamax®) se omitió. Los siguientes resultados se basan en el conjunto de datos definitivo, es decir, el Sujeto S06 (no respondedor en el tratamiento de referencia) se omitió de la estadística descriptiva.
El orden de rango de la biodisponibilidad de alendronato a partir de formulaciones en comprimido de alendronato que contienen potenciador, en comparación con el comprimido de referencia Fosamax® (Trt A), fue el siguiente: Trt C (dosificado PM, después de un ayuno de 4 h) 1536 ± 1554%, Trt B (dosificado AM, después de un ayuno de 10 h) 1180 ± 536%, y después Trt D (dosificado AM, con alimento) 283 ± 559%.
La biodisponibilidad relativa más elevada de alendronato en comparación con formulaciones en comprimidos de alendronato que contienen potenciador dosificadas AM, después de un ayuno de 10 h (Trt B), fue Trt C (dosificado PM, después de un ayuno de 4 h) 127 ± 104%, Trt D (dosificado AM, con alimento) 20 ± 35%, y después Trt A (Fosamax® dosificado AM, después de un ayuno de 10 h) 10 ± 5%.
La cantidad acumulativa total más elevada de alendronato excretada en la orina tras la administración fue Trt C (dosificado PM, después de un ayuno de 4 h) 220 ± 163 μg, Trt B (dosificado AM, después de un ayuno de 10 h) 203 ± 87 μg, y después Trt D (dosificado AM, con alimento) 33 ± 54 μg, en comparación con el comprimido de referencia, Fosamax®, 113 ± 55 μg.
La velocidad de excreción de alendronato global más rápida determinada tras la administración fue Trt C (dosificado PM, después de un ayuno de 4 h) 5,2 ± 3,9 μg/hr, Trt B (dosificado AM, después de un ayuno de 10 h) 4,8 ± 2,1 μg/h, y después Trt D (dosificado AM, con alimento) 0,8 ± 1,3 μg/h en comparación con el comprimido de referencia, Fosamax®, 2,7 ± 1,3 μg/h.
5 El porcentaje global de alendronato recuperado de cada una de las administraciones abarcadas fue la mayor tras la administración de Trt C (dosificado PM, tras un ayuno de 4 h) 3,7 ± 2,7%, Trt B (dosificado AM, tras un ayuno de 10 h) 3,4 ± 1,5%, y después Trt D (dosificado AM, con alimento) 0,6 ± 0,9%, en comparación con el comprimido de referencia, Fosamax®, 0,3 ± 0,2%.
Estos resultados demuestran no sólo la superior biodisponibilidad de las formulaciones en comprimidos de
10 alendronato presentes en comparación con las formas de dosificación existentes de alendronato, sino también una mayor flexibilidad en las condiciones en las que se puede producir la administración de alendronato sin pérdida de biodisponibilidad. Los regímenes de dosificación para formulaciones de bisfosfonatos tradicionales requieren: (1) administración matutina; (2) en un estado de ayuno; y (3) evitar todo alimento, bebidas y otras medicaciones hasta 2 horas después de la administración. Por el contrario, las formulaciones en comprimido de alendronato que contienen
15 potenciador permiten la administración no sólo según el régimen de dosificación de formulaciones de bisfosfonato tradicionales, sino también en momentos del día distintos de la mañana, después de tiempos de ayuno menores que toda la noche, y sin relación con ningún retraso subsiguiente en el consumo de alimento y/o bebidas. Las formulaciones en comprimido de alendronato que contiene potenciador también proporcionan niveles de biodisponibilidad equivalentes a dosis sustancialmente mayores de alendronato en formas de dosificación
20 existentes. Esta potenciación de la biodisponibilidad mostrada por estas formas de dosificación permite el uso de menores dosis de bisfosfonatos para lograr una biodisponibilidad equivalente, o dosis equivalentes para lograr una mayor biodisponibilidad.
La presente invención no está limitada en el alcance por las realizaciones específicas descritas aquí. De hecho, dentro del alcance de las reivindicaciones anejas, diversas modificaciones de la invención además de las descritas 25 aquí serán manifiestas para los expertos en la técnica a partir de la descripción anterior y figuras que se acompañan.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una forma de dosificación oral sólida que comprende una composición farmacéutica para administración oral que es eficaz suministrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco y una cantidad de un potenciador eficaz para permitir la captación de una cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco a un intestino, comprendiendo
    5 dicha composición ácido zoledrónico y un potenciador, en la que el potenciador es un ácido graso de cadena media
    o un derivado de ácido graso de cadena media que tiene una longitud de cadena de carbono de 8 a 14 átomos de carbono, es sólido a temperatura ambiente, y es el único potenciador presente en la composición; en el que la forma de dosificación oral sólida es un comprimido, una multipartícula o una cápsula que contiene una multipartícula.
  2. 2.
    Una forma de dosificación oral sólida de la reivindicación 1, en la que el ácido zoledrónico está presente en una 10 cantidad de 0,5 μg a 1000 mg.
  3. 3.
    Una forma de dosificación oral sólida de la reivindicación 1, para uso en el tratamiento de cáncer de huesos.
  4. 4.
    Una forma de dosificación oral sólida de la reivindicación 1, para uso en el tratamiento o prevención de osteoporosis.
  5. 5.
    La forma de dosificación oral sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el potenciador es 15 una sal sódica de un ácido graso de cadena media.
  6. 6.
    La forma de dosificación oral sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el potenciador se selecciona del grupo que consiste en caprilato de sodio, caprato de sodio, y laurato de sodio.
  7. 7.
    La forma de dosificación oral sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende además al menos un excipiente auxiliar.
    20 8. La forma de dosificación oral sólida de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la forma de dosificación es una forma de dosificación de liberación retrasada.
  8. 9. La forma de dosificación oral sólida de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la forma de dosificación es un comprimido.
  9. 10. La forma de dosificación oral sólida de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la forma de 25 dosificación es un comprimido revestido entérico de liberación retrasada.
  10. 11. La forma de dosificación oral sólida de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el potenciador es caprato de sodio.
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