CN105232482A - 包含增强剂的固体口服剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含增强剂的固体口服剂型，具体而言，包含与增强双膦酸盐肠递送到基础循环的增强剂组合的双膦酸盐的药物组合物和口服剂型。优选地，增强剂是碳链长度为6到20个碳原子的中链脂肪酸或中链脂肪酸衍生物，并且固体口服剂型是控制释放剂型诸如延迟释放剂型。

Description

包含增强剂的固体口服剂型
本申请是申请日为2007年4月9日的中国专利申请200780015858.3“包含增强剂的固体口服剂型”的分案申请。
技术领域
本发明涉及包含增强剂的组合物和固体口服剂型。特别地，本发明涉及包含与增强剂组合的可药用活性成分的组合物和固体口服剂型，所述增强剂增强活性成分的生物利用度和/或吸收。
背景技术
胃肠道(GIT)内腔侧的上皮细胞衬里可以作为口服药物递送的主要屏障。然而，有四种公认的被利用的转运途径以便于药物递送和转运：跨细胞、细胞旁(paracellular)、载体介导和胞转转运途径。药物诸如常规药物、肽、蛋白质、大分子或者纳米粒子或微粒子系统与一个或多个这些转运途径“相互作用”的能力可导致药物从GIT递送到基础循环的增加。
某些药物利用位于顶端细胞膜的营养物质用转运系统(载体介导路径)。大分子也可转运跨越在内吞小泡中的细胞(胞转路径)。然而，许多药物通过被动扩散经过细胞(跨细胞路径)或在细胞之间(细胞旁路径)转运跨越肠上皮。大部分口服药物通过被动转运被吸收。亲脂性药物通过跨细胞路径穿过上皮，而亲水性药物只限于细胞旁路径。
细胞旁路径占肠上皮总表面面积的不到0.1％。另外，紧密接头，其在细胞的顶端部分周围形成连续带，通过在相邻的细胞之间产生密封而限制在细胞之间的透过。因此，亲水性药物诸如肽的口服吸收受到严重限制。药物吸收的其它屏障可包括在腔刷状缘内或肠上皮细胞内的水解酶类，在上皮膜表面上的可提供附加的扩散屏障的含水界面层、与含水界面层结合的粘液层以及产生跨越顶膜的质子梯度的酸性小气候的存在。
药物的吸收和最终的生物利用度也可通过其它过程被减小，诸如P-糖蛋白调节的药物转运返回脏内腔和细胞色素P450代谢作用。食物和/或饮料的存在也妨碍吸收和生物利用度。
双膦酸盐类(bisphosphonates)是一类用于预防和治疗骨折、骨质疏松症、佩吉特病、转移性骨癌、和其它具有高度骨吸收的骨疾病的药物。双膦酸盐类与骨羟磷灰石结合并使被称作破骨细胞的骨侵蚀细胞衰退。这一作用使得被称作成骨细胞的骨建立细胞更有效地工作。
常规的双膦酸盐类的一些局限性包括刺激上GIT诸如食管溃疡，以及生物利用度低。因此，常规的双膦酸盐类要求特定的剂量给药方案，使得患者可以适当地吸收一些药物并避免副作用。因为食物、饮料、药物和钙妨碍吸收，常规的双膦酸盐类必须空腹给药，并且根据具体双膦酸盐的不同，必须等待30分钟到2小时再摄取任何食物、饮料(而不是水)、药物或钙增补。因为食管溃疡是已知的副作用，常规的双膦酸盐类的剂量给药方案规定患者用一整杯水摄取该剂型并且在给药后30到60分钟内避免采取横向方位诸如躺下。
阿仑膦酸盐(alendronate)的特定特征足以证明它们是双膦酸盐类的成员并且具有与双膦酸盐类有关的问题。阿仑膦酸盐是白色、结晶、无嗅、不吸湿的双膦酸盐，通过化学合成制备。阿仑膦酸一钠三水合物的分子量为325.1。阿仑膦酸盐在美国被批准用于预防和治疗男性和绝经后妇女中的骨质疏松症，和用于治疗男女中的骨的佩吉特病和糖皮质激素诱导的骨质疏松症。同其他的双膦酸盐一样，阿仑膦酸盐与骨羟磷灰石结合并特异性抑制破骨细胞的活性。阿仑膦酸盐降低人和动物模型中的骨周转并降低活化频率，减少在皮质骨和小梁骨二者中的骨吸收，和最终增加骨密度和强度。
阿仑膦酸盐的口服生物利用度极低，并且与剂量(5-80毫克)无关，在女性中口服生物利用度平均为0.76％，在男性中口服生物利用度平均为0.59％。不发生系统前的代谢作用。在口服常规形式的阿仑膦酸盐后，被吸收剂量的40％在8小时内在尿中被排泄并且另外的5％在之后64小时内被排泄。60-70％的吸收发生在剂量给药1小时内。当与食物一起摄入时生物利用度显著降低(85％-90％)，并且甚至咖啡或橙汁的摄入将削弱吸收高达60％或更大。同时给用的药物也可使吸收降低，因为任何的含钙化合物和多价阳离子将与双膦酸盐结合。胃pH升高到6以上与阿仑膦酸盐吸收的双倍增加有关。阿仑膦酸盐不被代谢并且无变化地被排泄，肾清除率可与肾小球滤过率相比较。
具有改善的系统生物利用度的双膦酸盐组合物和口服剂型，不受常规的双膦酸盐类的剂量给药的限制，将对患者提供显著的益处。因此，需要用于递送药物跨越GIT细胞层的新策略，特别是对于双膦酸盐类而言。
已经鉴定了许多潜在的吸收增强剂。例如，已经证明中链甘油酯类能够增强亲水性药物跨越肠粘膜的吸收(Pharm.Res.(1994)，11，1148-54).。然而，链长度和/或组成的重要性尚不清楚，因此它们的作用机理仍在很大程度上是未知的。已经报导了癸酸钠通过细胞旁路径增强药物的肠和结肠吸收(Pharm.Res.(1993)10，857-864；Pharm.Res.(1988)，5，341-346)。美国专利4,656,161(BASFAG)公开了通过加入非离子型表面活性剂诸如可通过使环氧乙烷与脂肪酸、脂肪醇、烷基酚、或山梨糖醇酐或甘油脂肪酸酯反应制备的那些非离子型表面活性剂增加肝素和类肝素的肠吸收性的方法。
美国专利5,229,130(CygnusTherapeuticsSystems)公开了一种组合物，其增加了与一种或多种作为皮肤渗透增强剂的植物油配制的经皮给药的药理学活性剂的皮肤渗透性。还已知通过各种羧酸钠增强皮肤渗透[Int.J.ofPharmaceutics(1994)，108，141-148]。另外，已知使用精油增强生物利用度(美国专利5,66,386AvMaxInc以及其它)。据教导，精油的作用是降低细胞色素P450代谢和P-糖蛋白调节的药剂转运出血流并返回内脏二者中的一种或二种。
然而，通常，药物吸收的增强与肠壁的损害相关。因此，广泛应用GIT增强剂的局限性根据它们潜在的毒性和副作用来确定。另外并且特别是关于肽、蛋白质或大分子药物，GIT增强剂与转运途径之一的“相互作用”应该是瞬时的或可逆的，诸如与紧密接头的瞬时相互作用或紧密接头的开放，从而增强借助细胞旁路径的转运。
如上所述，已知许多潜在的增强剂。然而，还没有得到相应数量的引入增强剂的产品。目前被批准在瑞典和日本使用的一个这种产品是DoktacillinTM，栓剂[Lindmark等，PharmaceuticalResearch(1997)，14，930-935]。该栓剂包含氨苄西林和中链脂肪酸，癸酸钠(C10)。
希望提供一种便于药物与增强剂一起给药的固体口服剂型。固体口服剂型优于其它剂型的优点包括容易生产，能够配制不同的控制释放和延迟释放制剂，和容易给药。溶液形式的药物的给药不利于控制血流中的药物浓度分布。另一方面，固体口服剂型是多用途的，并且例如可经过改进从而使得药物释放的程度和持续时间最大化，和使得根据治疗所需的释放特性释放药物。在固体口服剂型的给药方便从而增加患者的顺从性以及其生产成本方面也是有利的。
发明内容
根据本发明的一个方面，由本发明制备的组合物和剂型包含药物和用来促进双膦酸盐类在GIT细胞衬里处的吸收的增强剂，其中该增强剂是具有碳链长度为6到20个碳原子的中链脂肪酸或中链脂肪酸衍生物；条件是(i)当增强剂是中链脂肪酸的酯，所述6到20个碳原子的链长度述及的是羧酸部分(carboxylatemoiety)的链长度，和(ii)当增强剂是中链脂肪酸的醚，至少一个烷氧基具有的碳链长度为6到20个碳原子，并且其中增强剂和组合物在室温下是固体。
根据本发明另外的方面，由本发明制备的组合物和剂型包含药物和用来促进双膦酸盐类在GIT细胞衬里处的吸收的增强剂，其中组合物中存在的唯一增强剂是具有碳链长度为6到20个碳原子的中链脂肪酸或中链脂肪酸衍生物。
在其中药物包含双膦酸盐类的实施方案中，药物可选自包括阿仑膦酸盐(alendronate)，氯膦酸盐(clodronate)，依替膦酸盐(etidronate)，因卡膦酸盐(incadronate)，伊班膦酸盐(ibandronate)，米诺膦酸盐(minodronate)，奈立膦酸盐(neridronate)，奥帕膦酸盐(olpadronate)，帕米膦酸盐(pamidronate)，利塞膦酸盐(risedronate)，替鲁膦酸盐(tiludronate)，唑来膦酸盐(zoledronate)的游离酸形式和生物学可接受的盐形式及其衍生物。双膦酸盐类剂型可以是包有肠溶衣的瞬时释放固体口服剂型，其提供改善的口服生物利用度并使上GIT的局部刺激的风险最小化。
剂型可以是片剂、多粒子或胶囊。多粒子可以是片剂形式或包含在胶囊中。片剂可以是在一个层中、所有层中或不在层中具有被压制的多粒子的单层片或多层片。优选地，剂型是控制释放剂型，更优选地，是延迟释放剂型。剂型可用聚合物包衣，优选用速率控制释放聚合物或延迟释放聚合物包衣。聚合物还可与增强剂和药物一起被压制形成基质剂型，诸如控制释放基质剂型。然后可将聚合物包衣施用于基质剂型上。
本发明的其它实施方案包括生产剂型的方法，和通过对患者给用该剂型来治疗或预防医学病况的方法。
附图简述
图1表示如实施例1所述，C8、C10、C12、C14、C18和C18：2的钠盐与3H-TRH在时间0点和以30分钟的间隔持续2小时，对Caco-2单层中TEER(Ωcm2)的影响，
图2表示如实施例1所述，C8、C10、C12、C14、C18和C18：2的钠盐对Caco-2单层中的3H-TRH转运的Papp的影响。
图3表示根据实施例1所述的闭环式大鼠给药模型，在十二指肠内浓注给药500μg的TRH和NaC8或NaC10(35mg)增强剂后的血清TRH浓度-时间曲线。
图4表示根据实施例1所述的闭环式大鼠给药模型，在十二指肠内浓注给药1000μgTRH和NaC8或NaC10(35mg)增强剂后的血清TRH浓度-时间曲线。
图5表示根据实施例2所述的闭环式大鼠给药模型，在给药USP肝素(1000IU)和不同的癸酸钠(C10)水平(10mg和35mg)后4小时内的APTT应答。
图6表示根据实施例2所述的闭环式大鼠给药模型，在存在不同的辛酸钠(C8)水平(10mg和35mg)的条件下给药USP肝素(1000IU)后5小时内的抗因子Xa应答。
图7表示根据实施例2所述的闭环式大鼠给药模型，在存在不同的癸酸钠水平(10mg和35mg)的条件下给药USP肝素(1000IU)后5小时内的抗因子Xa应答。
图8表示在狗中在给药以下物质后长达8小时内的平均抗因子Xa应答：a)s.c.USP肝素溶液(5000IU)；b)包含USP肝素(90000IU)和NaC10的口服无包衣瞬时释放片剂；c)包含USP肝素(90000IU)和NaC8的口服无包衣瞬时释放片剂；和d)根据本发明实施例2所述制备的包含USP肝素(90000IU)和癸酸钠的口服无包衣持续释放片剂。
图9表示在开环式给药模型中，在35毫克的不同增强剂诸如辛酸钠(C8)、壬酸钠(C9)、癸酸钠(C10)、十一烷酸钠(C11)、月桂酸钠(C12)和不同的增强剂的50∶50二元混合物存在的条件下，对大鼠(n＝8)十二指肠内给药帕肝素钠(低分子量肝素(LMWH))(1000IU)的磷酸盐缓冲盐水后3小时内的抗因子Xa应答。参考产品包括皮下给用250IU帕肝素钠。对照溶液包括十二指肠内给药包含1000IU帕肝素钠而无任何增强剂的溶液。
图10表示对狗十二指肠内给药含有不同水平的癸酸钠(0.0g(对照)，0.55g，1.1g)的亮丙立德(20mg)的溶液后8小时内的亮丙立德平均血浆水平。
图11表示在550毫克癸酸钠存在的条件下口服给药作为溶液(10ml)和瞬时释放片剂剂型二种形式的帕肝素钠(90,000IU)后8小时内狗中的平均抗因子Xa应答。
图12表示在癸酸钠存在的条件下口服给药作为溶液(240ml)和瞬时释放片剂剂型二种形式的帕肝素钠(90,000IU)后24小时内人中的平均抗因子Xa应答。
图13表示在不同剂量的癸酸钠(0.55g，1.1g，1.65g)存在的条件下空肠内给药15毫升的包含不同剂量的帕肝素钠(20,000IU，45,000IU，90,000IU)的溶液后24小时内人中的平均抗因子Xa应答。
图14表示在口服给药以下形式的45,000IU帕肝素钠之后8小时内的狗中的平均抗因子Xa应答：(a)包含0.55g癸酸钠的瞬时释放胶囊，(b)包含0.55g癸酸钠的EudragitL包衣迅速崩解片剂，和(c)没有增强剂的EudragitL包衣迅速崩解片剂。
图15表示口服给药、空肠内给药和结肠内给药与皮下给药相比，在一同给药45,000IULMWH和0.55克癸酸钠之后8小时内的狗中的平均抗因子Xa应答。
图16表示在禁食和进食状态下口服给药阿仑膦酸盐(17.5mg)和不同量的癸酸钠(0.5克和0.25克)后36小时内在尿中的排泄的阿仑膦酸盐的非剂量归一化量，与在禁食状态下的(35mg)的平均血浆水平相比较。
图17表示在口服给药唑来膦酸的10毫克和20毫克片剂后48小时内在尿中排泄的唑来膦酸的平均累积量，与静脉注射由液体浓缩物制备的唑来膦酸(1毫克)之后排泄的量相比。
具体实施方式
本说明书和权利要求使用的单数形式“一”、“一个”、“该”包括叙述对象的复数，除非其量以其它方式被清楚地指明。因此，例如，提及的“增强剂”包括两种或多种增强剂的混合物，提及的“药物”包括两种或多种药物的混合物，等等。
本文中使用的术语“药物”包括适用于通过口服途径对包括人的动物给药的任何药物，包括常规的药物及其类似物。术语“药物”还明确地包括通过口服途径吸收较差的实体，包括：亲水性或大分子药物诸如肽，蛋白质，低聚糖，多糖或激素，包括但不限于胰岛素，降钙素，降钙素基因调节蛋白质，心钠蛋白(atrialnatriureticprotein)，集落刺激因子，干扰素β1b，红细胞生成素(EPO)，干扰素，生长激素，促生长素，生长抑素，胰岛素样生长因子(生长调节素)，促黄体激素释放激素(LHRH)，组织型纤溶酶原激活物(TPA)，促甲状腺素释放激素(TRH)，生长激素释放激素(GHRH)，抗利尿激素(ADH)或其加压素和类似物诸如例如去氨加压素，甲状旁腺激素(PTH)，缩宫素，雌二醇，生长激素，醋酸亮丙立德，醋酸戈舍瑞林，那法瑞林，布舍瑞林，凝血因子VIII，白细胞介素诸如白细胞介素-2及其类似物和防凝剂诸如肝素，类肝素，低分子量肝素，水蛭素及其类似物，双膦酸盐类包括阿仑膦酸盐，氯膦酸盐，依替膦酸盐，因卡膦酸盐，伊班膦酸盐，米诺膦酸盐，奈立膦酸盐，奥帕膦酸盐，帕米膦酸盐，利塞磷酸盐，替鲁膦酸盐和唑来膦酸盐，五糖包括防凝五糖，抗原，助剂等等。在药物是双膦酸盐类的实施方案中，药物选自阿仑膦酸盐，氯膦酸盐，依替膦酸盐，因卡膦酸盐，伊班膦酸盐，米诺膦酸盐，奈立膦酸盐，奥帕膦酸盐，帕米膦酸盐，利塞膦酸盐，替鲁膦酸盐和唑来膦酸盐。本文中使用的术语“药物”和“双膦酸盐类”包括它们的所有形式，包括旋光纯的对映体或对映体的外消旋混合物或其它形式的混合物，以及衍生物形式，诸如盐类，酸类，酯类等等。药物可以任何适当的相态被提供，包括固体，液体，溶液，悬浮液等。当以固体颗粒形式被提供时，颗粒可以具有任何适当的大小或形态学并且可采取一种或多种结晶、半结晶和/或无定形形式。
药物可被包含在纳米颗粒或微米颗粒的药物递送系统中，其中药物是纳米或微米颗粒，或者被收集在纳米或微米颗粒内，或者被纳米或微米颗粒包封，通过粘附或以其它方式与纳米或微米颗粒结合。
本文中使用的“治疗有效量的药物”是指一定量的药物，其在治疗动物、优选哺乳动物、最优选人中存在的医学病况和/或预防或延迟所述医学病况的发病方面引发治疗有用的应答。
本文中使用的术语“增强剂”是指这样的化合物(或化合物的混合物)，其能够增强药物、特别是亲水性和/或大分子药物跨越动物诸如人中的GIT的转运，其中增强剂是具有碳链长度为6到20个碳原子的中链脂肪酸或中链脂肪酸衍生物；条件是(i)当增强剂是中链脂肪酸的酯，所述6到20个碳原子的链长度述及的是羧酸部分的链长度，和(ii)当增强剂是中链脂肪酸的醚，至少一个烷氧基具有的碳链长度为6到20个碳原子。优选地，增强剂是中链脂肪酸的钠盐。最优选地，增强剂是癸酸钠。在一个实施方案中，增强剂在室温下是固体。
本文中使用的术语“中链脂肪酸衍生物”包括脂肪酸盐，酯，醚，酰基卤，酰胺，酐，羧酸酯，腈，以及甘油酯诸如甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯。碳链的特征可在于不同的饱和度。换句话说，碳链可以是例如完全饱和的或部分不饱和的(即包含一个或多个碳碳多重键)。术语“中链脂肪酸衍生物”还意在包括其中碳链的与酸基(或酸衍生物)相对的末端也被上述部分之一(即酯，醚，酰基卤，酰胺，酐，羧酸酯，腈，或甘油酯部分)官能化的中链脂肪酸。这种双官能脂肪酸衍生物因此包括例如二酸和二酯(具有相同类型的官能部分)以及包含不同官能部分的双官能化合物，诸如氨基酸和氨基酸衍生物，例如在脂肪酸碳链的与其酸或酯或盐相对端处包含酰胺部分的中链脂肪酸或其盐或酯。
本文中使用的“治疗有效量的增强剂”是指一定量的增强剂，其增强药物经肠递送到基础循环并允许通过口服摄取治疗有效量的药物。已经表明增强剂在增强渗透性较差的药物的胃肠递送方面的效力根据给药部位的不同而定(参见实施例6，7和12)，最佳的递送位置根据药物和增强剂的不同而异。
本发明的增强剂以瞬时的和可逆的方式与GIT细胞衬里相互作用，增加否则渗透性较差的分子的渗透性和促进其吸收。优选的增强剂包括(i)中链脂肪酸及其盐，(ii)甘油和丙二醇的中链脂肪酸酯，和(iii)胆汁盐。在一个实施方案中，增强剂是中链脂肪酸的盐、酯、醚或其它衍生物，它们优选在室温下是固体，并且具有的碳链长度为8到14个碳原子；条件是(i)当增强剂是中链脂肪酸的酯，所述8到14个碳原子的链长度述及的是羧酸部分的链长度，和(ii)当增强剂是中链脂肪酸的醚，至少一个烷氧基具有的碳链长度为8到14个碳原子。在另外的实施方案中，增强剂是中链脂肪酸的钠盐，中链脂肪酸具有的碳链长度为8到14个碳原子；钠盐在室温下是固体。在另外的实施方案中，增强剂是辛酸钠、癸酸钠或月桂酸钠。药物和增强剂可以1∶100000到10∶1(药物∶增强剂)的比，优选1∶1000到10∶1的比存在。
本文中使用的术语“速率控制聚合物材料”包括亲水性聚合物、疏水性聚合物以及亲水性和/或疏水性聚合物的混合物，它们能够控制或延迟药物化合物从本发明的固体口服剂型中的释放。适当的速率控制聚合物材料包括选自以下的这些：羟烷基纤维素，诸如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；聚环氧乙烷；烷基纤维素诸如乙基纤维素和甲基纤维素；羧甲基纤维素，亲水性纤维素衍生物；聚乙二醇；聚乙烯吡咯烷酮；醋酸纤维素；醋酸丁酸纤维素；乙酸邻苯二甲酸纤维素；醋酸偏苯三酸纤维素；聚醋酸邻苯二甲酸乙烯酯；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素；聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯；聚甲基丙烯酸烷基酯和聚乙酸乙烯酯。其它适当的疏水性聚合物包括得自丙烯酸或甲基丙烯酸及其各自的酯、玉米醇溶蛋白、蜡、虫胶和氢化植物油的聚合物和/或共聚物。
特别可用于本发明实践的是聚丙烯酸，聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯聚合物，诸如以商标(RohmGmbH，Darmstadt，Germany)售卖的那些，特别是L，S，RL，RS包衣材料及其混合物。这些聚合物中的一些能被作为延迟释放聚合物来控制药物释放的位置。它们包括聚甲基丙烯酸酯聚合物，诸如以商标(RohmGmbH，Darmstadt，Germany)售卖的那些，特别是L，S，RL，RS包衣材料及其混合物。
本发明的固体口服剂型可以是片剂、多粒子或胶囊。优选的固体口服剂型是延迟释放剂型，其使得药物和增强剂在胃中的释放最小化，因此使得其中的局部增强剂浓度稀释最小化，并在肠中释放药物和增强剂。特别优选的固体口服剂型是延迟释放速效剂型。这种剂型使得药物和增强剂在胃中释放，并因此使得在胃中的局部增强剂浓度稀释最小化，但是当已经到达肠内的适当位置时迅速释放药物和增强剂，如此通过在吸收部位处使得药物和增强剂的局部浓度最大化从而使渗透性较差的药物的递送最大化。
本文中使用的术语“片剂”包括但不限于直接释放(IR)片剂，持续释放(SR)片剂，骨架片，多层片，多层骨架片，延时释放片剂，延迟释放片剂，和脉冲释放片剂，其中的任一种或全部可任选性地用一种或多种包衣材料包衣，所述包衣材料包括聚合物包衣材料诸如肠溶包衣，速率控制包衣，半渗透性包衣等。术语“片剂”还包括渗透递送系统，其中药物与渗透剂(和任选的其它赋形剂)组合并用半透膜包衣，半透膜限定了药物化合物可通过其被释放的孔口。特别可用于本发明实践的片剂固体口服剂型包括选自以下的那些：IR片剂，SR片剂，包衣IR片剂，骨架片，包衣骨架片，多层片，包衣多层片，多层骨架片和包衣多层骨架片。优选的片剂剂型是包有肠溶衣的片剂剂型。特别优选的片剂剂型是包有肠溶衣的速效片剂剂型。
本文中使用的术语“胶囊”包括瞬时释放胶囊，持续释放胶囊，包衣瞬时释放胶囊，包衣持续释放胶囊，延迟释放胶囊，和包衣延迟释放胶囊。在一个实施方案中，胶囊剂型是包有肠溶衣的胶囊剂型。在另外的实施方案中，胶囊剂型是包有肠溶衣的速效胶囊剂型。
本文中使用的术语“多粒子”是指多个离散的粒子、小丸、迷你片及其混合物或组合。如果口服形式是多粒子胶囊，可适当地使用硬或软明胶胶囊包含多粒子。作为替代，可适当地使用小药囊来包含多粒子。多粒子可用包含速率控制聚合物材料的层包衣。多粒子口服剂型可包括两个或多个群体的具有不同的体外和/或体内释放特征的粒子、小丸、或迷你片的共混物。例如，多粒子口服剂型可包括在适当的胶囊内包含的瞬时释放组分和延迟释放组分的共混物。在一个实施方案中，多粒子剂型包括含延迟释放速效迷你片的胶囊。在另外的实施方案中，多粒子剂型包括含瞬时释放迷你片的延迟释放胶囊。在另外的实施方案中，多粒子剂型包括含延迟释放颗粒的胶囊。在又一个的实施方案中，多粒子剂型包括含瞬时释放颗粒的延迟释放胶囊。
在另外的实施方案中，多粒子和一种或多种辅助赋形剂材料一起可被压制形成片剂形式，诸如单层片或多层片。通常，多层片可包含两个层，两个层包含相同或不同水平的具有相同或不同释放特征的相同活性成分。作为替代，多层片可在每个层中包含不同的活性成分。这种片剂，无论是单层片还是多层片，可任选地用控制释放聚合物包衣从而提供附加的控制释放性质。
现在将描述本发明的许多实施方案。在每种情况下，药物可以任何足够引发治疗效果的量存在。本领域技术人员可理解的是，药物化合物的实际用量将尤其根据药物的功效、患者的特殊性和正使用药物的治疗目的的不同而异。药物化合物的量可适当地处在约0.5μg到约1000mg的范围内。增强剂适当地以任何的足够允许通过口服摄取治疗有效量的药物的量存在。在一个实施方案种，药物和增强剂以1∶100000到10∶1(药物∶增强剂)的比存在。在另外的实施方案中，药物与增强剂的比为1∶1000到10∶1。药物与增强剂的真实比将尤其根据特定药物的功效、特定增强剂的增强活性的不同而异。
在一个实施方案中，提供了药物组合物及由其制备的固体口服剂型，包含双膦酸盐类和作为增强剂以促进双膦酸盐类在GIT细胞衬里处的吸收的、碳链长度为6到20个碳原子的中链脂肪酸或中链脂肪酸衍生物，其中增强剂和组合物在室温下是固体。
在另外的实施方案中，提供了药物组合物及由其制备的固体口服剂型，包含双膦酸盐类和促进双膦酸盐类在GIT细胞衬里处的吸收的增强剂，其中在组合物中存在的唯一增强剂是碳链长度为6到20个碳原子的中链脂肪酸或中链脂肪酸衍生物。
在另外的实施方案中，提供了包含本发明的组合物的多层片。通常，这种多层片可包含第一层和第二层，第一层包含瞬时释放形式的药物和增强剂，第二层包含调节释放形式的药物和增强剂。本文中使用的术语“调节释放”包括药物当被给药至患者时的持续、延迟或其它方式的控制释放。在可供选择的实施方案中，多层片可包含含药物的第一层和含增强剂的第二层。每个层可独立地包括被选择以调节药物或增强剂的释放的另外的赋形剂。因此，药物和增强剂可以相同或不同的速率从各自的第一和第二层被释放。作为替代，多层片的每一层可包含相同或不同量的药物和增强剂。
在又一个实施方案中，提供了包含本发明的组合物的多粒子。多粒子可以包括粒子、小丸、迷你片或其组合，药物和可包含在构成多粒子的相同或不同群体的颗粒、小丸、或迷你片中。在多粒子实施方案中，可适当地使用小药囊和胶囊诸如硬或软明胶胶囊来包含多粒子。多粒子剂型可包括两个或多个群体的具有不同的体外和/或体内释放特征的粒子、小丸、或迷你片的共混物。例如，多粒子剂型可包含在适当的胶囊内包含的直接释放组分和延迟释放组分的共混物。
在以上实施方案中任一项中，可对最终的剂型(胶囊，片剂，多层片等等)施用控制释放包衣。控制释放包衣通常可包含上述的速率控制聚合物材料。这种包衣材料的溶出特征可以是pH依赖性的或非pH依赖性的。
本发明的固体口服剂型的不同的实施方案可另外包括辅助的赋形剂材料，诸如例如稀释剂、润滑剂、崩解剂、增塑剂、防粘剂、遮光剂、颜料、调味料等等。本领域技术人员可以理解，赋形剂及其相对量的准确选择将在某种程度上根据最终剂型而定。
适当的稀释剂包括例如可药用的惰性填料诸如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、糖类、和/或任何上述的混合物。稀释剂的粒子包括微晶纤维素，诸如以Avicel商标(FMCCorp.，Philadelphia，Pa.)售卖的那些，例如AvicelTMpH101，AvicelTMpH102和AvicelTMpH112；乳糖，诸如乳糖一水化物，无水乳糖和PharmatoseDCL21；磷酸氢钙诸如(JRSPharma，Patterson，NY)；甘露醇；淀粉；山梨醇；蔗糖；和葡萄糖。
适当的润滑剂包括作用于待压制粉末的流动性的试剂，例如胶体二氧化硅诸如AerosilTM200；滑石；硬脂酸；硬脂酸镁；和硬脂酸钙。
适当的崩解剂包括例如轻微交联的聚乙烯基吡咯烷酮，玉米淀粉，马铃薯淀粉，玉蜀黍淀粉和改性淀粉，交联羧甲纤维素钠，交聚维酮，淀粉羟基乙酸钠，及其组合或混合物。
此外，本发明还涉及以下实施方案：
1.有效递送治疗有效量的药物和增强剂到肠的药物组合物，药物和增强剂各自的定义如下所述，所述组合物包含双膦酸盐和增强剂，其中增强剂包括碳链长度为6到20个碳原子的中链脂肪酸或中链脂肪酸衍生物并且在室温下是固体。
2.实施方案1的组合物，其中碳链长度为8到14个碳原子。
3.实施方案1的组合物，其中增强剂是中链脂肪酸的钠盐。
4.实施方案3的组合物，其中增强剂选自辛酸钠、癸酸钠和月桂酸钠。
5.实施方案1的组合物，其中药物和增强剂以药物∶增强剂为1∶100,000到10∶1的比存在。
6.实施方案1的组合物，另外包括至少一种辅助赋形剂。
7.实施方案1的组合物，其中双膦酸盐选自：阿仑膦酸盐、氯膦酸盐、依替膦酸盐、因卡膦酸盐、伊班膦酸盐、米诺膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、帕米膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐和唑来膦酸盐。
8.包括实施方案1的组合物的固体口服剂型，其中剂型中的双膦酸盐和增强剂各自以治疗有效量存在。
9.实施方案8的剂型，其中剂型是片剂、胶囊或多粒子。
10.实施方案8的剂型，其中剂型是延迟释放剂型。
11.实施方案8的剂型，其中剂型是片剂。
12.实施方案11的剂型，其中剂型是多层片。
13.实施方案8的剂型，其中剂型另外包括速率控制聚合物材料。
14.实施方案13的剂型，其中速率控制聚合物材料是HPMC。
15.实施方案13的剂型，其中速率控制聚合物材料是得自丙烯酸或甲基丙烯酸及其各自的酯的聚合物或者得自丙烯酸或甲基丙烯酸及其各自的酯的共聚物。
16.实施方案13的剂型，其中组合物在用速率控制聚合物材料包衣之前被压制成片剂。
17.实施方案16的剂型，其中片剂是多层片。
18.实施方案8的剂型，其中剂型是多粒子。
19.实施方案18的剂型，其中多粒子包括离散的粒子、小丸、迷你片或其组合。
20.实施方案19的剂型，其中多粒子包括两个或更多群体的颗粒、小丸、迷你片或其组合的混合物，各个群体具有不同的体外或体内释放特征。
21.实施方案18的剂型，其中多粒子被包封入明胶胶囊中。
22.实施方案21的剂型，其中胶囊用速率控制聚合物材料包衣。
23.实施方案18的剂型，其中多粒子被装入小药囊。
24.实施方案19的剂型，其中离散的粒子、小丸、迷你片或其组合被压制成片剂。
25.实施方案24的剂型，其中片剂用速率控制聚合物材料包衣。
26.实施方案24的剂型，其中片剂是多层片。
27.实施方案25的剂型，其中片剂是多层片。
28.实施方案8的固体口服剂型，其中剂型中双膦酸盐和增强剂以药物∶增强剂为1∶100,000到10∶1的比存在。
29.实施方案28的固体口服剂型，其中药物∶增强剂的比为1∶1,000到10∶1。
30.实施方案8的固体口服剂型，包含约0.5μg到约1,000mg的双膦酸盐。
31.实施方案8的固体口服剂型，其中双膦酸盐是阿仑膦酸盐。
32.实施方案8的固体口服剂型，其中双膦酸盐是利塞膦酸盐。
33.实施方案8的固体口服剂型，其中双膦酸盐是唑来膦酸。
34.实施方案8的固体口服剂型，其中双膦酸盐是伊班膦酸盐。
35.实施方案8的固体口服剂型，其中组合物为延迟释放肠溶包衣片形式。
36.实施方案35的固体口服剂型，其中剂型中双膦酸盐和增强剂以药物∶增强剂为1∶1,000到10∶1的比存在。
37.实施方案35的固体口服剂型，其中增强剂是癸酸钠。
38.实施方案29的固体口服剂型，其中双膦酸盐是阿仑膦酸盐。
39.实施方案30的固体口服剂型，其中双膦酸盐是阿仑膦酸盐。
40.实施方案29的固体口服剂型，其中双膦酸盐是利塞膦酸盐。
41.实施方案30的固体口服剂型，其中双膦酸盐是利塞膦酸盐。
42.实施方案29的固体口服剂型，其中双膦酸盐是唑来膦酸。
43.实施方案30的固体口服剂型，其中双膦酸盐是唑来膦酸。
44.实施方案29的固体口服剂型，其中双膦酸盐是伊班膦酸盐。
45.实施方案30的固体口服剂型，其中双膦酸盐是伊班膦酸盐。
46.有效递送治疗有效量的双膦酸盐和增强剂到肠的药物组合物，所述组合物包含双膦酸盐和增强剂，其中增强剂包含：
(i)碳链长度为6到20个碳原子的中链脂肪酸的盐；
(ii)中链脂肪酸酰卤衍生物，中链脂肪酸酐衍生物，或中链脂肪酸甘油酯衍生物，所述衍生物各自具有的碳链长度为6到20个碳原子；
(iii)第(i)项中的脂肪酸盐，在与脂肪酸盐的相对端具有酰基卤、酸酐或甘油酯部分；
(iv)上述第(ii)项中的酰基卤衍生物，在酰基卤部分的相对端具有酰基卤、酸酐或甘油酯部分；
(v)上述第(ii)项中的酐衍生物，在酸酐的相对端具有酸酐、酰基卤或甘油酯部分；或
(vi)上述第(ii)项中的甘油酯衍生物，在甘油酯部分的相对端具有甘油酯、酰基卤或酸酐部分；
并且其中增强剂在室温下是固体。
47.有效递送治疗有效量的双膦酸盐和增强剂到肠的药物组合物，所述组合物包含双膦酸盐和增强剂，其中增强剂：(1)包含碳链长度为6到20个碳原子的中链脂肪酸或中链脂肪酸衍生物；(2)是在组合物中存在的唯一的增强剂；和(3)增强双膦酸盐肠递送到基础循环。
48.实施方案47的组合物，其中增强剂是碳链长度为8到14个碳原子的脂肪酸的盐。
49.实施方案48的组合物，其中所述脂肪酸盐是钠盐。
50.实施方案49的组合物，其中所述脂肪酸盐选自辛酸钠、癸酸钠和月桂酸钠。
51.实施方案47的组合物，其中药物和增强剂以药物∶增强剂为1∶100000到10∶1的重量比存在。
52.实施方案47的组合物，其中组合物为片剂、胶囊或多粒子形式。
53.实施方案47的组合物，其中增强剂选自：
(a)碳链长度为6到20个碳原子的脂肪酸的酸盐、酰基卤、酸酐、或甘油酯；和
(b)第(a)项中的衍生物，其是双官能团的，特征在于在碳链的与酸盐基团的相对端具有酰基卤、酸酐或甘油酯部分。
54.实施方案47的组合物，其中组合物在室温下是固体。
55.实施方案53的组合物，其中组合物在室温下是固体。
56.生产剂型的方法，该方法包括以下步骤：
a)提供包含双膦酸盐和增强剂的混合物，所述增强剂在室温下是固体并且增强双膦酸盐肠递送到基础循环，其中增强剂包含：
(i)碳链长度为6到20个碳原子的中链脂肪酸的盐；
(ii)中链脂肪酸酰卤衍生物、中链脂肪酸酐衍生物或中链脂肪酸甘油酯衍生物，所述衍生物各自具有的碳链长度为6到20个碳原子；
(iii)第(i)项中的脂肪酸盐，其在脂肪酸盐的相对端具有酰基卤、酸酐或甘油酯部分；
(iv)上述第(ii)项中的酰基卤衍生物，在酰基卤部分的相对端具有酰基卤、酸酐或甘油酯部分；
(v)上述第(ii)项中的酐衍生物，在酸酐的相对端具有酸酐、酰基卤或甘油酯部分；或
(vi)上述第(ii)项中的甘油酯衍生物，在甘油酯部分的相对端具有甘油酯、酰基卤、或酸酐部分；和
b)从所述混合物形成固体口服剂型。
57.实施方案56的方法，其中形成步骤包括将混合物直接压制成片剂。
58.实施方案56的方法，其中形成步骤包括将混合物成粒以形成用于引入到所述固体口服剂型中的粒子。
59.实施方案56的方法，其中形成步骤包括将混合物装入胶囊。
60.实施方案56的方法，其中药物和增强剂以药物∶增强剂为1∶100,000到10∶1的比混合。
61.实施方案56的方法，另外包括用肠溶包衣将固体口服剂型包衣的步骤。
62.治疗或预防医学病况的方法，包括对患者口服给药治疗有效量的实施方案1的组合物的步骤。
63.实施方案62的方法，其中医学病况是骨质疏松症。
64.实施方案62的方法，其中医学病况是转移性骨癌。
65.实施方案62的方法，其中医学病况是类风湿性关节炎。
66.实施方案62的方法，其中医学病况是骨折。
67.实施方案62的方法，其中给药步骤在患者摄取食物、药物或除水之外的饮料之前三十分钟内进行。
68.实施方案62的方法，其中给药步骤在一天中除上午之外的时间进行。
69.实施方案62的方法，其中给药步骤在晚上进行。
70.实施方案62的方法，其中给药步骤在患者躺下之前30分钟内进行。
71.治疗或预防医学病况的方法，包括对患者口服给药治疗有效量的实施方案47的组合物的步骤。
72.实施方案71的方法，其中给药步骤在患者摄取食物、药物或除水之外的饮料之前三十分钟内进行。
73.实施方案71的方法，其中给药步骤在患者摄取食物、药物或除水之外的饮料之前30分钟内进行。
74.实施方案71的方法，其中给药步骤在一天中除上午之外的时间进行。
75.实施方案71的方法，其中给药步骤在患者躺下之前30分钟内进行。
76.包括双膦酸盐和增强剂的药物组合物，其中增强剂增强双膦酸盐肠递送到基础循环，并且其中组合物当在患者摄取食物、药物或除水之外的饮料之前三十分钟内给药至患者时递送治疗有效量的双膦酸盐。
77.口服剂型，包含实施方案76的组合物。
78.治疗或预防医学病况的方法，包括对患者口服给药治疗有效量的实施方案76的组合物的步骤。
79.包括双膦酸盐和增强剂的药物组合物，其中增强剂增强双膦酸盐肠递送到基础循环，并且其中组合物当在一天中除上午之外的时间给药至患者时递送治疗有效量的双膦酸盐。
80.口服剂型，包含实施方案79的组合物。
81.治疗或预防医学病况的方法，包括对患者口服给药治疗有效量的实施方案79的组合物的步骤。
82.包括双膦酸盐和增强剂的药物组合物，其中增强剂增强双膦酸盐肠递送到基础循环，并且其中组合物当患者躺下之前30分钟内给药至患者时递送治疗有效量的双膦酸盐。
83.口服剂型，包含实施方案82的组合物。
84.治疗或预防医学病况的方法，包括对患者口服给药治疗有效量的实施方案82的组合物的步骤。
85.包括双膦酸盐和增强剂的药物组合物，其中增强剂增强双膦酸盐肠递送到基础循环，并且其中组合物当在患者摄取食物、药物或除水之外的饮料之后6小时内给药至患者时递送治疗有效量的双膦酸盐。
86.口服剂型，包含实施方案85的组合物。
87.治疗或预防医学病况的方法，包括对患者口服给药治疗有效量的实施方案85的组合物的步骤。
88.预防或治疗骨质疏松症的方法，包括对患者口服给药治疗有效量的实施方案1的组合物的步骤，其中该给药步骤每周进行一次。
89.实施方案62的方法，其中约1毫克到约20毫克的双膦酸盐被口服给药。
90.实施方案62的方法，其中约2毫克到约7毫克的双膦酸盐被口服给药。
91.实施方案87的方法，其中约1毫克到约100毫克的双膦酸盐被口服给药。
92.实施方案87的方法，其中约1毫克到约50毫克的双膦酸盐被口服给药。
93.有效递送治疗有效量的药物和增强剂到肠的口服给药用药物组合物，所述组合物包括阿仑膦酸盐和增强剂，其中组合物当在患者就寝给药至患者时递送治疗有效量的阿仑膦酸盐。
94.有效递送治疗有效量的药物和增强剂到肠的口服给药用药物组合物，所述组合物包括阿仑膦酸盐和增强剂，其中组合物以周剂量为约1到约10毫克，日剂量约0.1到约2毫克，或月剂量约3到约45毫克有效预防骨质疏松症。
95.有效递送治疗有效量的药物和增强剂到肠的口服给药用药物组合物，所述组合物包括阿仑膦酸盐和增强剂，其中组合物当在患者摄取食物、药物或除水之外的饮料之后六小时内给药至患者时递送治疗有效量的阿仑膦酸盐。
96.有效递送治疗有效量的药物和增强剂到肠的口服给药用药物组合物，所述组合物包括阿仑膦酸盐和增强剂，并且其中组合物以周剂量为约2到20毫克，日剂量约0.2到约4mg，或月剂量约6到约90毫克有效治疗骨质疏松症。
97.有效递送治疗有效量的药物和增强剂到肠的口服给药用药物组合物，所述组合物包括唑来膦酸和增强剂。
98.实施方案95的组合物，其中组合物有效治疗骨癌。
99.实施方案95的组合物，其中组合物有效治疗或预防骨质疏松症。
100.包含实施方案95的组合物的口服剂型，其中该剂型包括约1到约25毫克的唑来膦酸。
实施例
实施例1-含有TRH的片剂
(a)Caco-2单层
细胞培养：将Caco-2细胞在Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)中培养，4.5g/L葡萄糖，补充有1％(v/v)的非必需氨基酸；10％胎牛血清和1％青霉素/链霉素。将细胞在37℃和5％CO2中在95％湿度下培养。细胞在标准组织培养烧瓶中生长和扩增并当实现100％铺满率时进行传代。然后将Caco-2细胞以5×105个细胞/cm2的密度接种到聚碳酸酯滤器芯子(insert)(Costar；12mm直径，0.4μm孔径)上并在六孔培养板中培养，每隔一天更换培养基。在这些研究的整个过程中都使用在过滤器上接种的在第20天和第30天之间的并且经过30-40次传代的铺满的单层。
跨上皮转运研究：按如下所述研究了不同的MCFA的钠盐对3H-TRH的转运(顶端到基底外侧通量)的影响。在TRH通量实验的零时间点从顶端加入15.0μCi/ml(0.2μM)的3H-TRH。转运实验在包含25mM的N-[2-羟乙基]-哌嗪-N′-[2-乙磺酸](HEPES)缓冲剂的Hank平衡盐液(HBSS)(pH7.4，37℃)中进行。由于溶解度的不同，多种浓度的不同MCFA钠盐和多种顶端缓冲剂如表1所示使用。在所有情况中，基底外侧室包含固定的HBSS+HEPES。
表1：多种MCFA钠盐的浓度和所用的缓冲剂
*在用于MCFA盐的命名法CX：Y中，X表示碳链的长度，Y表示不饱和度(如果有的话)的位置。
**PBS--磷酸盐缓冲液。
在除去细胞培养基后，将单层置于包含预先温热的HBSS(37℃)的孔中；1ml加在顶端，2ml加在基底外侧。单层在27℃培养30分钟。然后在零时间点，将顶端HBSS用相关的顶端试验溶液替换，该顶端试验溶液包含放射性标记化合物且有和没有增强剂化合物。使用监测单层完整性的带有Evom的MillicellERSchopstix装置(Millipore(U.K.)Ltd.，Hertfbrdshire，UK)在零时间点且以30分钟为间隔测量单层的跨上皮电阻(TEER)持续120分钟。将板置于培养箱(37℃)中的定轨摇床上。转运跨越单层，然后以30分钟为间隔从基底外侧取样(1ml)持续120分钟。在每个30分钟间隔，将每个芯子转移到包含2ml的新鲜的预先温热的HBSS的新孔中。通过在t＝0和t＝120分钟取得10μl的样品来确定顶端原液的放射性。将闪烁流体(10ml)加入到每个样品中，在WallacSystem1409闪烁计数器中测定每个样品的每分钟的衰变。计算在每个时间点顶端和基底外侧溶液的3H-TRH浓度的平均值。使用artursson(ArturssonP.，J.Pharm.Sci.79：476-482(1990))所述方法计算表观渗透系数。
图1表示C8、C10、C12、C14、C18和C18：2钠盐与3H-TRH在2小时内对Caco-2单层内的TEER(Ωcm2)的影响。C8、C10、C14和C18的数据表示与对照相比的TEER的最小减小。尽管C12的数据显示有一些细胞损伤(TEER减少)，但是该减少大概是因为在C12中使用较高浓度的增强剂所致。
图2表示C8、C10、C12、C14、C18和C18：2的钠盐对在Caco-2单层中的3H-TRH跨越的Papp的影响。以对照相比，C8、C10、C12和C14的钠盐显示在所用浓度下的渗透常数Papp的显著增加。需注意的是，观察到C12盐的高的Papp值可能表明在该高增强剂浓度下有细胞损伤。
线粒体毒性试验；使用基于在MDH存在下四唑盐变色的方法评价了作为细胞存活标记物的线粒体脱氢酶(MDH)活性。收获细胞，计数，并以接近106个细胞/ml的密度(每孔为100μl的细胞悬浮液)接种在96孔板上。然后将细胞在37℃在湿润气氛中，5％CO2培养24小时。用表1所示浓度下的每个MCFA钠盐溶液处理多个孔，并且将板培养2小时。在培养后，向每个孔中加入10μl的MTT标记试剂达4小时。向每个孔中加入增溶缓冲剂(100μl；参见表1)，将板培养另外的24小时。使用分光光度计(DynatechMR7000)测量每个样品在570nm的吸光度。
(b)体内给药(闭环式大鼠给药模型)
从Doluisio等(DoluisioJ.T.等人：JournalofPharmaceuticalScience(1969)，58，1196-1200)和Brayden等(BraydenD.：DrugDeliveryPharmaceuticalNews(1997)4(1))的方法改进了体内大鼠闭环式研究。将雄性Wistar大鼠(重250g-350g)用盐酸氯胺酮/乙酰丙嗪麻醉。在腹部制备中线切口，距离幽门括约肌约5厘米端处分离一段十二指肠(7-9厘米的组织)，小心不要损坏到周围血管。使用26G针将温热到37℃的样品溶液(包含C8或C10(35mg)和TRH(500μg和1000μg)的PBS)和对照(仅仅包含TRH(500μg和1000μg)的PBS)直接给药到该十二指肠段的腔内。所有的十二指肠内剂量体积(样品和对照)是1ml/kg。十二指肠段的近端被结扎，将回路喷洒等渗盐水(37℃)以保持潮湿，然后重新置于腹腔内，以免膨胀。切口用手术箝闭合。将一组动物通过皮下注射在PBS中的TRH(100μg，在0.2ml中)作为对照。
图3表示根据闭环式大鼠给药模型，在十二指肠内浓注给药500μgTRH以及存在NaC8或NaC10(35mg)增强剂后的血清TRH浓度-时间曲线。图4表示根据闭环式大鼠给药模型，在十二指肠内浓注给药1000μg的TRH以及存在NaC8或NaC10(35mg)增强剂后的血清TRH浓度-时间曲线。从图3和图4能够看出，在每种情况下增强剂的存在显著增加TRH的血清水平超过对照的TRH溶液，显示了增强剂的存在增加了药物的吸收。
(c)制片
已经确定了NaC8和NaC10对在溶液中的TRH的增强作用，可制备直接释放(IR)和持续释放(SR)TRH片剂。IR和SR制剂详述在如下的表2和表3中。
表2：THRIR片剂详述(所有的量以wt％表示)。
表3：THRSR片剂详述(所有的量以wt％表示)
实施例2
包含肝素的片剂
(a)闭环式大鼠段
使用USP肝素代替TRH和使用回肠内剂量给药而非十二指肠内剂量给药重复上述实施例1(a)的过程。在腹部制备中线切口并且定位回肠的远端(回肠-盲肠接合处邻近约10厘米)。分离7-9厘米的组织并且将远端结扎，小心不要破坏周围血管。通过将一滴全血(从尾动脉新取样的)置于Biotrack512凝血监视器的试验柱体上测量由激活的前凝血酶时间(APTT)应答表示的肝素吸收。在多个时间点获得APTT测量值。图5表示USP肝素(1000iu)在不同的癸酸钠(C10)水平(10和35mg)下的APTT应答。使用APTT应答作为肝素吸收进入血流的指示，显然，在癸酸钠存在下的吸收与不含增强剂的对照肝素溶液的吸收相比显著增加。
柠檬酸盐血样在3000rpm离心15分钟得到用于抗因子Xa分析的血浆。图6表示在辛酸钠存在的条件下(C8，10mg和35mg)USP肝素(1000iu)的抗因子Xa应答。图7表示在癸酸钠存在的条件下(C10，10mg和35mg)USP肝素(1000iu)的抗因子Xa应答。在每种情况下的对照是含相同的肝素浓度但不含增强剂的溶液。对于NaC8(在35毫克剂量)和NaC10(在10毫克和35毫克剂量)，观察到的抗因子Xa活性的显著增加证明了相对于对照肝素溶液的肝素吸收增加。
(b)制片
(i)IR片剂
根据表4详述的配方数据使用Manesty(E)单个压片机通过直接压制制备包含肝素钠USP(197.25IU/mg，得自ScientificProteinLabs.，Waunkee，Wis.)和增强剂(辛酸钠，NaC8；癸酸钠，NaC10，得自NappTechnologies，NewJersey)的瞬时释放(IR)片剂。混合物制备如下：将肝素、增强剂和片剂赋形剂(除了其中可采用的胶体二氧化硅和硬脂酸镁之外)被称重到容器中。当存在胶体二氧化硅时，使其经过425微米筛并进入容器，之后将混合物混合4分钟，然后加入硬脂酸镁，并混合另外一分钟。
表4：包含肝素和增强剂的IR片剂的配方数据(所有的量以wt％表示)
″-″表示″未采用″
(a)使用的崩解剂是淀粉羟基乙酸钠；
(b)PVP＝聚乙烯基吡咯烷酮
使用基于肝素的天蓝染料测定的肝素试验检验如上制备的片剂的功效。将待分析样品加入到天蓝A染液中，从样品溶液在626纳米处的吸光度计算肝素含量。选择的在表4中详述的批料的片剂数据和功效值在表5中给出。
根据本实施例的IR片剂在pH7.4的磷酸盐缓冲液中的溶出特性通过肝素试验测定，在多个时间点取样。
肝素/辛酸钠：得自批料1和2的片剂迅速释放，在15分钟得到100％的药物化合物。得自批料4的片剂也迅速释放，在30分钟得到100％的释放。
肝素/癸酸钠：得自批料5和6的片剂迅速释放，在15分钟得到100％的药物化合物。
表5：IR肝素片剂的片剂数据和功效值
(ii)SR片剂
使用上述(i)中使用的相同过程，根据表6所示配方数据制备了持续释放(SR)片剂。使用上述(i)中的相同过程测定控制释放片剂的功效。所选批料的片剂详述和功效如表7所示。根据本实施例的SR片剂的溶出特性通过在pH7.4的肝素试验测定，在多个时间点取样。
肝素/辛酸钠：批料8、9和11的溶出数据如表8所示。从该数据能够看出，含15％MethocelK100LV并且有和没有5％淀粉羟基乙酸钠(批料8和9)的肝素/辛酸钠SR片剂提供持续释放，在3-4小时之间100％释放。包含10％甘露醇的批料11提供更快释放。
肝素/癸酸钠：批料13和14的溶出数据如表8所示。从该数据能够看出，使用20％MethocelK100LV的肝素/癸酸钠SR片剂(批料13)提供药物化合物在六小时内的持续释放。其中MethocelK15M(批料14)代替MethocelK100LV使用，在8小时后不完全释放药物化合物。
表6：包含肝素和增强剂的SR片剂的制剂数据(总量，wt％)
″-″表示″未采用″；(a)羟丙基甲基纤维素：每种情况中采用MethocelK100LV，除了″*″其中采用MethocelK15M；(b)使用的崩解剂是淀粉羟基乙酸钠；(c)PVP＝聚乙烯基吡咯烷酮；
表7：SR肝素片剂的片剂数据和功效值
表8：选择的SR片剂的批料的溶出数据
(iii)肠溶包衣片
得自批料7和15的片剂用表9中详述的包衣溶液进行肠溶包衣。片剂使用侧开口包衣锅(FreundHi-Coater)用5％w/w的包衣溶液包衣。在VanKel崩解试验器VK100E4635中进行崩解试验。崩解介质最初是pH1.2的模拟胃液持续1小时，然后使用pH7的磷酸盐缓冲液。记录的崩解时间是从引入到pH7.4的磷酸盐缓冲液中开始到完全崩解的时间。得自批料7的肠溶包衣片剂的崩解时间是34分钟24秒，得自批料15的肠溶包衣片剂的崩解时间是93分钟40秒。
表9：肠溶包衣溶液
(c)狗研究
得自上述表5和6中的批料3、7和15的片剂被口服剂量给药到五只狗一组的多组狗进行单剂量交叉研究。每个组被剂量给予(1)口服给用含90000IU肝素和550mgNaC10增强剂(批料7)的无包衣IR片剂；(2)口服给用包含90000IU肝素和550mgNaC8增强剂(批料3)的无包衣IR片剂；(3)口服给用包含90000IU肝素和550mgNaC10增强剂(批料15)的无包衣SR片剂；和(4)s.c.给用肝素溶液(5000IU，对照)。用于抗因子Xa分析的血样在多个时间点从颈静脉收集。在所有经过预处理和后处理的动物中的临床评价表明对受试对象没有不利影响。图8表示每种治疗以及s.c.肝素溶液对照的平均抗因子Xa应答。图8的数据表明本发明的所有制剂的血浆抗因子Xa活性增加。这一结果显示使用NaC8和NaC10增强剂二者都成功地递送生体活性肝素。使用IR制剂和等效剂量的肝素，使用NaC10增强剂观察到更大的抗因子Xa应答，尽管相对于NaC8给用更低剂量的NaC10(NaC10的剂量是NaC8剂量的一半)。使用SR片剂的抗因子Xa应答可以相对于IR制剂保持更长的时间。
实施例3
在大鼠十二指肠内给药后增强剂对低分子量肝素(LMWH)的系统利用率的作用
雄性Wistar大鼠(250g-350g)用盐酸氯胺酮(80mg/kg)和马来酸乙酰丙嗪(3mg/kg)的混合物通过肌肉内注射进行麻醉。还根据需要对动物给用氟烷气。在腹部制备中线切口并且分离十二指肠。
将包含在磷酸盐缓冲盐水(pH7.4)中重构的帕肝素钠(LMWH)(OpocrinSBA，Modena，Italy)以及有或没有增强剂的试验溶液通过被插入到肠内距离幽门约10-12cm的套管给药(1ml/kg)。在该过程期间用盐水保持肠湿润。在给药后，将肠段小心地重新置于腹部内并使用手术箝闭合切口。非肠道参考溶液(0.2ml)被皮下给药到颈后褶内。
在多个时间间隔从尾动脉取得血样并且测定血浆抗因子Xa活性。图9表示在开环式给药模型中，在35mg的不同增强剂存在的条件下[辛酸钠(C8)，壬酸钠(C9)，癸酸钠(C10)，十一烷酸钠(C11)，月桂酸钠(C12)]对大鼠(n＝8)十二指肠内给药帕肝素钠(LMWH)(1000IU)的磷酸盐缓冲盐水，和不同的50∶50的增强剂二元混合物后3小时内的平均抗因子Xa应答。参考产品包括皮下给药250IU的帕肝素钠。对照溶液包括在没有任何增强剂存在的条件下十二指肠内给药包含1000IU帕肝素钠的溶液。
图9表明在不存在增强剂的条件下系统递送LMWH在对大鼠十二指肠内给药后相对较差，然而，与中链脂肪酸钠盐一同给药显著增强LMWH从大鼠肠的系统递送。
实施例4
在狗中十二指肠内给药后增强剂对亮丙立德的系统利用率的影响
将Beagle狗(10-15Kg)用美托咪定(80μg/kg)镇静，并插入内窥镜经由口、食管和胃进入十二指肠。将试验溶液(10ml)，其包含在去离子水中重构的醋酸亮丙立德(MallinckrodtInc，St.Louis，Mo.)以及有或者没有增强剂，通过内窥镜被给药到十二指肠内。除去内窥镜后，使用阿替美唑(400μg/kg)反转镇静作用。包含在0.5ml无菌水中重构的1mg亮丙立德的非肠道参考溶液分别通过静脉内和皮下给药。
在多个时间间隔从颈静脉取得血样并测定血浆亮丙立德水平。得到的平均血浆亮丙立德水平如图10所示。结果表明，尽管当没有增强剂进行十二指肠内给药时亮丙立德的系统递送是可忽略的，但是与增强剂一同给药导致亮丙立德的系统递送呈可观的增强剂剂量依赖性增强；在上限剂量增强剂下观察到的平均相对生物利用度％为8％。
实施例5
在狗中口服给药后增强剂对LMWH的系统利用率的影响
(a)成粒
将200克的包含帕肝素钠(47.1％)，癸酸钠(26.2％)，甘露醇(16.7％)和ExplotabTM(RoquetteFreres，Lestrem，France)(10.0％)的混合物在KenwoodChef混合器中使用水作为成粒溶剂进行成粒。得到的粒子在67-68℃的烘箱中进行托盘干燥。并且分别通过在振荡制粒器中的1.25mm、0.8mm和0.5mm的筛减小粒度。得到的粒子的真实功效经过测定为标签声称的101.1％。
(b)30,000IULMWH/183mg癸酸钠瞬时释放片剂的生产
将上述粒子在袋中与0.5％硬脂酸镁混合5分钟。得到的混合物在RivaPiccalo压片机中使用13mm的圆形凹面模具制片，得到目标片剂，含有30,000IU的帕肝素钠和183mg的癸酸钠。片剂的平均片剂硬度为108N和平均片重为675mg。片剂的真实的LMWH含量经过测定为标签声称的95.6％。
对片剂进行崩解试验。在崩解篮中的六个试管的每一个试管中放置一片。使用在37℃的去离子水以每分钟29-30个循环操作崩解装置。片剂在550秒内崩解完全。
(c)90,000IULMWH/0.55g癸酸钠溶液的生产
90,000IU帕肝素钠和0.55g癸酸钠各自被称重到玻璃瓶中，将得到的粉末混合物用10ml水重构。
(d)狗生物研究评价
在一组六只雌性beagle狗(9.5-14.4Kg)中，以单一剂量给药90,000IU帕肝素钠和550mg癸酸钠的溶液剂型(相当于10ml的上述溶液组合物)和快速崩解片剂(相当于上述片剂组合物的3个片剂)，为非随机的交叉研究，在治疗之间有7天“洗净”期。使用包含5000IU帕肝素钠的皮下注射液作为参考。
在多个时间间隔从颈静脉取得血样并且测定抗因子Xa活性。调节数据求得基线抗因子X3活性。得到的平均血浆抗因子Xa水平概括在图11中。片剂和溶液剂型二者当与皮下参考液(leg)相比时表现良好应答。通过血浆抗因子Xa水平测定的帕肝素钠从固体剂型的平均递送显著大于从相应的溶液剂型的平均递送。
实施例6
在人中口服给药后增强剂对LMWH的系统利用率的作用
(a)成粒
将帕肝素钠(61.05％)，癸酸钠(33.95％)和聚乙烯基吡咯烷酮(Kollidon30，BASFAG，Ludwigshafen，Germany)(5.0％)在Gral10中在加入水之前混合5分钟，然后使用蠕动泵逐渐加入水，并混合，直到所有材料明显成粒。
得到的粒子在50℃的烘箱中进行托盘干燥24小时。干燥的粒子通过30目筛使用FitzmillM5A研磨。
(b)45,000IULMWH/275mg癸酸钠瞬时释放片剂的生产
将帕肝素钠/癸酸钠/聚乙烯基吡咯烷酮粒子(78.3％)与甘露醇(16.6％)，Explotab(5.0％)和硬脂酸镁(1.0％)在10升V锥形混合器中混合5分钟。得到的混合物(480.41mg/g)的功效为标签声称的100.5％。将混合物在自动化模式的Piccola10站式压片机中使用13mm圆形标准凹面模具压片，得到以下的目标含量：45,000IU的LMWH和275mg的癸酸钠。得到的瞬时释放片剂具有的平均片重为1027mg，平均片剂硬度为108N和功效为标签声称的97％。片剂的崩解时间高达850秒，并且在30分钟内100％溶出进入pH1.2的缓冲液。
(c)90,000IULMWH/550mg癸酸钠溶液的生产
将二个瞬时片剂，各自包含45,000IU的LMWH和275mg的癸酸钠，在30ml水中重构。
(d)人生物研究评价
将90,000IULMWH和550mg的癸酸钠口服给药至12名健康人志愿者，为溶液剂型(相当于30ml的上述溶液剂型)和固体剂型(相当于上述2个片剂组合物)，为开放标记、三治疗、三周期研究，在每个剂量之间有七天的“洗净”期；治疗A(瞬时释放片剂)和治疗B(口服溶液)以随机方式交叉给药，而治疗C(6,400IUFluxumTMSC(HoechstMarionRoussel)市售的可注射LMWH产品)作为单个区组给药至相同的对象。
在多个时间间隔取得血样并测定抗因子Xa活性。得到的平均抗因子Xa水平如图12所示。治疗A和B当与皮下参考治疗相比时表现出出人意料地低应答。然而，值得注意的是，通过血浆抗因子Xa水平测量的LMWH从固体剂型的平均递送显著高于从相应的溶液剂型的平均递送，观察到的溶液剂型的平均生物利用度％仅仅是0.9％。
实施例7
在人中空肠内给药后增强剂对LMWH的系统利用率的影响
(a)溶液生产
使用15ml去离子水制得以下的LMWH/癸酸钠组合：
(i)20,000IULMWH，0.55g癸酸钠；
(ii)20,000IULMWH，1.1g癸酸钠；
(iii)45,000IULMWH，0.55g癸酸钠；
(iv)45,000IULMWH，1.1g癸酸钠；
(v)45,000IULMWH，1.65g癸酸钠。
(b)人生物研究评价
将上述每一种溶液各自15毫升通过鼻空肠插管法进行空肠内给药，为开放标记、六治疗周期交叉研究，多达11名健康人志愿者。在该研究中使用3,200IUFluxumTMSC作为皮下参考。在多个时间间隔取得血样并测定抗因子Xa活性。得到的平均抗因子Xa水平如图13所示。
值得注意的是，在本研究中每个治疗的平均相对生物利用度％显著高于实施例6中的观察到的溶液剂型的平均生物利用度％；本研究中观察到的治疗的平均生物利用度％为5％到9％，暗示了包含癸酸钠的优选的LMWH口服剂型应当被设计为使得药物和增强剂在胃内的释放最小化和使得药物和增强剂在小肠内的释放最大化。
实施例8
包含LMWH和增强剂的延迟释放片剂剂型的生产
(a)LMWH/癸酸钠粒子的生产
在Gral10中使用50％的Kollidon30的含水溶剂作为成粒溶剂将500g的帕肝素钠∶癸酸钠(0.92∶1)批料进行成粒。得到的粒子在NiroAeromatic沸腾床干燥器中在最终产物温度25℃下干燥60分钟。干燥的粒子在FitzmillM5A中研磨通过30目筛。得到的干燥粒子的功效经过测定为标签声称的114.8％。
(b)22,500IULMWH/275mg癸酸钠瞬时释放片剂的生产
将上述粒子(77.5％)加入到在10IV锥形混合器中的甘露醇(16％)，PolyplasdoneTMXL(ISP，Wayne，N.J.)(5％)和AerosilTM(1％)(Degussa，Rheinfelden，Germany)中，并混合10分钟。向得到的混合物中加入硬脂酸镁(0.5％)并继续混合另外的3分钟。得到的混合物在Piccola压片机上使用13毫米圆形标准凹面模具压片，得到平均片重772mg和平均片剂硬度140N。
得到的片剂的真实功效经过测定为每片24,017IULMWH。
(c)22,500IULMWH/275mg癸酸钠延迟释放片剂的生产
在Hi-Coater中将上述片剂用包衣溶液包衣，包衣溶液包含EudragitL12.5(50％)，异丙醇(44.45％)，癸二酸二丁酯(3％)，滑石(1.3％)，水(1.25％)，最终的重量增加％为5.66％。
得到的肠溶包衣片在pH1.2溶液中经过1小时崩解试验完整无损；
在pH6.2介质中在32-33分钟后观察到完全崩解。
实施例9
包含LMWH和增强剂的瞬时释放胶囊剂型的生产
(a)22,500IULMWH/275mg癸酸钠瞬时释放胶囊的生产
将前述实施例中(部分a)的粒子手工填充到00号硬明胶胶囊中达到目标填充重量，相当于在前述实施例中的片剂中的粒子含量。
实施例10
包含LMWH而不含增强剂的延迟释放片剂剂型的生产
(a)LMWH粒子的生产
将500克的帕肝素钠：AvicelTMpH101(0.92∶1)(FMC，LittleIsland，Co.Cork，Ireland)的批料在Gral10中使用50％的Kollidon30的含水溶剂作为成粒溶剂成粒。得到的粒子在NiroAeromatic沸腾床干燥器中在排气温度38℃下干燥60分钟。干燥的粒子在FitzmillM5A中研磨通过30目筛。得到的干燥粒子的功效经过测定为标签声称的106.5％。
(b)22,500IULMWH瞬时释放片剂的生产
将上述粒子(77.5％)加入到在25LV-锥形混合器中的甘露醇(21％)和Aerosil(1％)中并混合10分钟。向得到的混合物中加入硬脂酸镁(0.5％)，并继续混合另外的1分钟。
得到的混合物在Piccola压片机上使用13毫米圆形标准凹面模具压片，得到平均片重671mg和平均片剂硬度144N。
得到的片剂的真实功效经过测定为每片21,651IULMWH。
(c)22,500IULMWH延迟释放片剂的生产
在Hi-Coater中将上述片剂用包衣溶液包衣，该包衣溶液包含EudragitL12.5(50％)，异丙醇(44.45％)，癸二酸二丁酯(3％)，滑石(1.3％)和水(1.25％)，最终的重量增加％为4.26％。
得到的肠溶包衣片在pH1.2溶液中经过1小时崩解试验完整无损；在pH6.2的介质中在22分钟后观察到完全崩解。
实施例11
在狗中口服给药后包含增强剂的控制释放剂型对LMWH的系统利用率的影响
(a)狗的研究评价
将45,000IULMWH给药至8只beagle狗(10.5-13.6Kg)，为开放标记、非随机、交叉区组设计，给药形式为(a)包含550mg癸酸钠的瞬时释放胶囊剂型(相当于根据实施例9生产的2个胶囊)，(b)包含550mg癸酸钠的延迟释放片剂剂型(相当于根据实施例8生产的2个片剂)，和(c)不含任何增强剂的延迟释放片剂剂型(相当于根据实施例10生产的2个片剂)。在该研究中使用3,200IUFluxumTMSC作为皮下参考。
在多个时间间隔从颈静脉取得血样并测定抗因子Xa活性。得到的平均抗因子Xa水平如图14所示。
值得注意的是，在不存在癸酸钠时，LMWH从不含增强剂的延迟释放固体剂型中的系统递送最小。相比之下，在给药包含癸酸钠的延迟释放LMWH固体剂型后观察到良好的抗因子Xa应答。含有癸酸钠的延迟释放剂型的平均抗因子Xa应答显著高于包含相同水平的药物和增强剂的瞬时释放剂型的平均抗因子Xa应答。
实施例12
在狗中在与增强剂一同给药后给药部位对LMWH的系统利用率的影响
将四只beagle狗(10-15Kg)手术安装导管分别到空肠和结肠。包含在去离子水中重构的LMWH与癸酸钠的试验溶液(10ml)口服或经由肠内导管被给药至狗。该研究中使用3,200IUFluxumTMSC作为皮下参考。
在多个间隔从肱静脉取得血样并且测定抗因子Xa活性。得到的平均抗因子Xa水平如图15所示。结果表明在增强剂存在的条件下LMWH的肠吸收显著高于从胃的吸收。
实施例13
包含亮丙立德的片剂
根据实施例1和2所示的相同类型的方法，根据表10详述的制剂数据制备包含亮丙立德的IR片剂。
表10：包含亮丙立德的IR制剂(所有的量以wt％表示)
亮丙立德 NaC10 二氧化硅 硬脂酸镁 乳糖 崩解剂 微晶纤维素
0.05 68.82 0.5 0.5 20 8 -
.013 70.78 0.5 0.5 - 8 20
0.13 68.75 0.5 0.5 20 8 -
实施例14
阿仑膦酸盐的空肠内给药
进行开放标记、随机、7治疗、6周期的研究，IJ或PO给药，在每个剂量之间至少有一个48小时的“洗净”期。十九(19)名健康男性受试者注册进行研究，给药至少一次的15名受试者进行药代动力学分析。基于阿仑膦酸盐的尿排泄进行药代动力学分析。表11表示在该研究中的治疗、累积量、和在尿中排泄的给药剂量％(以累积量计算)。
表11：平均PK参数(平均值±SD-CV％)
如这些数据所示，当作为与癸酸钠的空肠内浓注溶液给药时，阿仑膦酸盐的胃肠吸收比目前市售的无包衣的瞬时释放参考片剂的阿仑膦酸盐的胃肠吸收显著增强。
实施例15
阿仑膦酸盐的空肠内和口服给药
在开放标记、部分随机、3治疗、3周期研究中，每个剂量之间有至少一个48小时的“洗净”期，在研究期间对十二名(12)男性受试者给药至少一次并且进行药代动力学分析。在该研究中给予以下治疗：
表12：平均PK参数(平均值±SD-CV％)
如这些数据所示，阿仑膦酸盐在与癸酸钠作为含水空肠内输注(25分钟)一起给药后，阿仑膦酸盐的系统吸收显著增强。这一发现显示了阿仑膦酸盐和癸酸钠(C10)的包有肠溶衣的瞬时释放口服剂型与目前市售的剂型相比具有阿仑膦酸盐的增强的口服吸收，应当是有利的。
实施例16
阿仑膦酸盐的口服给药
进行研究旨在比较阿仑膦酸盐作为包含吸收增强剂的固体口服剂型给药以及作为市售的参考剂型口服给药时阿仑膦酸盐的相对生物利用度。该研究是开放标记、部分随机、单剂量、5治疗、5周期研究，每个剂量之间有至少一个48小时的“洗净”期。十六名(16)健康志愿者(13名男性和3名女性对象，20到34岁之间，重约64.1到81.5kg)注册进行研究，并完成所有5个治疗，如下表13所示。
表13
在36小时取样周期内收集人尿样品并通过HPLC用荧光检测进行分析(检测范围：2到2000ng/mL)。试验治疗的尿中排泄的平均给药剂量％(以累积量计算)如下所示：
表14
治疗ID 尿中排泄的给药剂量％(CV％)
治疗A 0.3±0.1(33.6)
治疗B 1.5±0.6(40.5)
治疗C 0.2±0.2(109.8)
治疗D 1.6±1.7(106.8)
治疗E 1.2±0.9(79.0)
进行成对t-检验分析，比较了试验原型的排泄剂量％对的排泄剂量％。
表15
S＝统计上有显著意义
观察到的禁食状态给药(作为1或2个片剂剂量给药)的试验原型的尿中排泄的阿仑膦酸盐给药剂量％比参考产品的观察值在统计上有显著意义的增加。
观察到的进食状态下给药(治疗C-显著性水平5％)的试验原型的排泄的阿仑膦酸盐给药剂量％比的观察值在统计上有显著意义的降低。对于试验给药，尿中回收的给药剂量的累积量比的观察值高4.6-6.4倍。
与阿仑膦酸盐一同给药的C10的量从0.25g增加到0.5g不改变在尿中回收的给药剂量的％(分别为1.6±1.7％和1.5±0.6％)。17.5mg阿仑膦酸盐与0.25gC10作为2个片剂给药(治疗D)时比当根据治疗E作为1个片剂给药时，前者阿仑膦酸盐的回收给药剂量的％(1.6±1.7％)比后者更高(1.2±0.9％)。当17.5mg阿仑膦酸盐和0.5gC10作为2个片剂在进食状态下给药(治疗C)时，在尿中测定了0.2±0.2％的阿仑膦酸盐。
值得注意的是，公开的文献陈述了当阿仑膦酸盐在与标准早餐一起给药或在标准早餐之后最多2小时给药时的生物利用度是可忽略的。
实施例17
唑来膦酸的口服剂型的生物利用度研究
进行单剂量交叉研究旨在比较本发明的口服剂型和目前市售的唑来膦酸形式(作为由Novartis供应的的静脉内输注液体浓缩物)的唑来膦酸的生物利用度。研究中口服剂型是根据实施例6、8和13的方法制备的包含癸酸钠和10mg或者20mg唑来膦酸的肠溶包衣片剂。液体浓缩物作为包含1mg唑来膦酸的静脉内输注液形式给药。
得自完成研究的12名受试者的所有可获得的数据用在药代动力学分析中。(对于参考产品的受试者1没有数据)。使用SAS(PC6.12版本)进行所有的药代动力学计算。在每个周期中每名受试者的各自尿收集的唑来膦酸水平通过分析试验室报导为浓度(ng/mL)和总排泄量(ng)。任何具有的报告浓度值低于定量分析极限的样品在药代动力学分析中被设为零排泄量。
以毫微克(g×10-9)表示的排泄的唑来膦酸的报告量在药代动力学分析之前通过用10-6乘各个报告值而被转化为毫克(g×10-3)。进行这项转化是为了简化统计输出量并采用与给药剂量相同的单位(mg)表达总排泄量。在每个周期对于每个受试者以每小时为间隔0-12，12-24，24-36和36-48内排泄的量被逐渐累加，获得在以每小时为间隔0-12，0-24，0-36和0-48内的累积排泄量。
使用SAS统计程序(PC6.12版本)的一般线性模型(GLM)程序进行统计分析。通过方差分析评价了唑来膦酸的累积排泄量和唑来膦酸的累积排泄量的天然log变换值(ln-变换值)。分析中治疗效果的假设检验在α＝0.05下进行。
在10mg片剂和注射液之间，在20mg片剂和注射液之间，以及在10mg和20mg片剂之间进行了所关心的成对方式比较。分析中使用的统计模式包含涉及受试者和治疗效果的术语。使用效果的均方误差术语作为分子和得自方差分析的均方误差作为分母构建用于检验治疗效果等效性的F比值。
除了假设试验之外，通过在α＝0.10总体，α＝0.05各侧下的t检验方法(2，1-sided)计算成对方式的治疗比较的置信区间(90％)。
区间下限＝(XT-XR)-Se*tα/2
区间上限＝(XT-XR)+Se*tα/2。
其中
XT是试验治疗的最小二乘均值，XR是参考治疗的最小二乘均值。在本发明的二个片剂之间的比较中，XT是本发明的20毫克片剂的最小二乘均值，而XR是本发明的10毫克片剂的最小二乘均值。
Se是得自SAS估算声明的平均值之间的估算差的标准误差。
tα/2是在统计学分析中在α＝0.10水平处的误差项的自由度t分布的临界值。
对于ln-变换数据，从变换数值的结果计算区间，然后指数化以转化成无变换比例：
区间界限＝e(ln-变换区间界限)
计算“真”平均治疗差的置信区间，以参考均值的百分数表示(无变换结果)，和真实几何平均比率(ln-变换结果)的置信区间。同样地，得自ln-变换结果的取幂试验和参考最小二乘均值提供了用于这些治疗的几何均值估算。
对这些结果进行统计分析以便比较各自在整夜禁食后给药的10毫克片剂、20毫克片剂、和1毫克注射液。下面的表16-18总结了唑来膦酸的尿排泄的成对方式治疗比较的结果。图17表示三种治疗的平均累积排泄量。关于平均累积尿排泄量没有观察到统计显著差异。10毫克和20毫克片剂具有约等于0.5毫克的平均48小时尿排泄量。1毫克注射液治疗在该时间内具有相似的平均排泄量。对于所有的三种剂量，在给药后头12小时内发生最多的唑来膦酸排泄(85％-87％)。
在给药单个的10毫克药片和1毫克注射到12名禁食、绝经后女性后，唑来膦酸的尿排泄的统计比较总结在表16中。
表16
1.ln-变换数据的最小二乘几何平均数。
2.10毫克的最小二乘均值除以Zometa最小二乘均值计算的比率。通过方差分析(α＝0.05)发现比较均不具有统计显著性。
3.估算的受试者内的变异系数，C.V％＝100*SQRT(eMSE-1)，其中MSE是得自方差分析的均方误差。
4.以比率表示的置信区间。
在20毫克片剂和注射液1mg之间的比较。
在给药单个的20毫克药片和1毫克注射到12名禁食、绝经后女性后，唑来膦酸的尿排泄的统计比较总结在表17中。
表17
1.ln-变换数据的最小二乘几何平均数
2.20毫克的最小二乘均值除以Zometa最小二乘均值计算的比率。通过方差分析(α＝0.05)发现比较均不具有统计显著性。
3.估算的受试者内的变异系数，C.V％＝100*SQRT(eMSE-1)，其中MSE是得自方差分析的均方误差。
4.以比率表示的置信区间。
20毫克片剂和10毫克片剂之间的比较.
在给药单个的10毫克片剂和20毫克片剂到12名禁食、绝经后女性后，唑来膦酸的尿排泄的统计比较总结示于表18中。
表18
1.ln-变换数据的最小二乘几何平均数。
2.20毫克的最小二乘均值除以10毫克的最小二乘均值计算的比率。通过方差分析(α＝0.05)发现比较均不具有统计显著性。
3.估算的受试者内的变异系数，C.V％＝100*SQRT(eMSE-1)，其中MSE是得自方差分析的均方误差。
4.以比率表示的置信区间。
实施例18
阿仑膦酸盐的口服剂型的生物利用度研究
该研究为开放标记、4治疗、4周期、随机交叉研究，在每个剂量之间为至少一个7天的“洗净”期。该研究的目标是确定在进食和禁食条件下单剂量给药至绝经后妇女后本发明的阿仑膦酸钠的剂型的药代动力学和生物利用度，从而确定用于骨质疏松症用途的适当剂量，和这种剂型克服由Merck&Co.，Inc上市的片剂有关的上午剂量给药例行习惯的程度。
总共17名受试者注册参加该研究并且至少给药一次，16名受试者完成研究并接受至少三种治疗。在该研究中给用的治疗如下所示：
治疗A35mg片剂，根据包装说明书剂量给药(在整夜禁食后，受试者在剂量给药后保持站立达4小时)
治疗B6mg片剂，根据剂量给药方案剂量给药(在整夜禁食后，受试者在剂量给药后保持站立达4小时)
治疗C6mg片剂，在6PM餐后在10.30PM给药(从6.30PM直到早餐之前禁食；受试者在剂量给药后躺下持续至少2小时)
治疗D6mg片剂，使用标准的FDA高脂肪早餐在AM剂量给药(受试者在剂量给药后保持站立达4小时)
通过确认的HPLC使用荧光检测方法测量尿样品中的阿仑膦酸盐。阿仑膦酸盐尿的定量检测极限是2ng/mL(测量范围2-500ng/mL)。在剂量给药前收集尿样品，在剂量给药后在0-12、12-24、24-36和36-48小时收集尿样品。
基于明确的数据分析，在4小时禁食后PM给药6mg(治疗C)或在10小时禁食后AM给药(治疗B)，与参考片剂35mg(治疗A)相比，阿仑膦酸盐的生物利用度分别增加15.4和11.8倍。在进食AM给药6mg(治疗D)，与参考片剂35mg(治疗A)相比，阿仑膦酸盐的生物利用度增加2.8倍。与10小时禁食后AM给药6mg(治疗B)相比最高的阿仑膦酸盐相对生物利用度是治疗C(在4小时禁食后，PM给药)127±104％，治疗D(进食，AM给药)20±35％，然后是治疗A(在10小时禁食后AM给药)10±5％。
基于先前的数据，包含5.65毫克阿仑膦酸盐的含增强剂的片剂相当于35mg的片剂，对于本研究来说，后者为约6mg。该研究的目标是比较包含增强剂的阿仑膦酸盐片剂与Fosamax，在多达16名绝经后女性中进行单剂量、四路线交叉生物利用度研究。在每个治疗周期之间有至少一个7天的“洗净”期。
使用的方法是根据本试验方法的使用荧光检测的HPLC。该方法基于阿仑膦酸盐与磷酸钙的共同沉淀。分子的伯氨基然后用2，3-萘二甲醛(dicarboxyaldehyde)和(NDA)-N-乙酰基-D-青霉胺(NAP)衍生化，形成荧光衍生物。然后对衍生化的分子进行梯度HPLC，并在λ激发波长420nm，发射波长490nm处检测。阿仑膦酸盐尿的定量检测极限是2ng/mL(测量范围2-500ng/mL)。
使用WinNonlinTM4.0.1版本(PharsightCorporation，USA)计算药代动力学参数。以下参数来自使用非区室方法的阿仑膦酸盐的尿浓度数据：
在每个时间点的累积排泄量(Aet)和总排泄量(AeT)。
在每个时间点的排泄速率(Aet/t)和总排泄速率(AeT/T)，
观察的最大排泄速率(最大速率)和最后一次可测量速率(最后速率)。
在单独受试者基础上计算试验治疗与参考治疗相比的相对生物利用度(F％)(在试验治疗中由每个单独受试者排泄的阿仑膦酸盐的剂量调节量除以在参考治疗中由相同受试者排泄的阿仑膦酸盐的剂量调节量)，
使用治疗A(10小时禁食后AM给药35mg)或治疗B(10小时禁食后AM给药6毫克)作为参考治疗计算相对生物利用度。因为受试者08没有接受参考给药(治疗A)，治疗A群体的平均累积排泄量用作用于计算这一个体的相对生物利用度的参考值。将这些计算值的平均值表示为平均相对生物利用度。
在形式分析后，对药代动力学数据进行数据审查。其包括检查缺失数据和无关项。受试者编号12没有完成研究因为她自愿地撤回承诺并且用受试者编号17代替；因此受试者编号12没被包含在药代动力学分析中。受试者8在第二治疗周期(治疗A)中没有给药，但是被包含在药代动力学分析中，并且治疗A群体的平均累积排泄量用作用于计算这一个体的相对生物利用度的参考值。
总共17名女性受试者注册进行该研究，在研究期间至少给药一次。十五名受试者完成研究并接受所有的4种治疗。一名受试者(受试者12)在第一治疗周期(治疗A)中给药之后撤回该研究承诺并且一名受试者(受试者8)在第二治疗周期(治疗A)期间未给药，由于家里突发事件，但是得到主办者的允许回来治疗并完成研究的其它周期。一名志愿者，受试者6，当摄取片剂时不吸收任何明显量的阿仑膦酸盐。她被归类为无应答者，因为她缺乏从片剂中吸收阿仑膦酸盐的能力，因而不允许她作为患者被治疗。值得注意的是，她以相同方式接受增强片剂给药时，她吸收正常量的阿仑膦酸盐。因此，本发明的增强片剂可适合于治疗这种无应答者。
基于完整数据集和受试者S06(对无应答者)缺失的数据集计算描述统计学。基于限定的数据集，即，受试者S06(对参考治疗无应答者)缺失的描述统计学计算以下结果。
将得自包含增强剂的阿仑膦酸盐片剂与参考片剂(治疗A)相比，阿仑膦酸盐生物利用度的等级如下：治疗C(4小时禁食后PM给药)1536±1554％，治疗B(10小时禁食后AM给药)，1180±536％，然后是治疗D(进食，AM给药)283±559％。
与在10小时禁食后AM给药的包含增强剂的阿仑膦酸盐片剂相比，阿仑膦酸盐的最高相对生物利用度是治疗C(4小时禁食后PM给药)127±104％，治疗D(进食，AM给药)20±35％，然后是治疗A(10小时禁食后AM给药)10±5％。
与参考片剂在给药后尿中排泄的最高的总阿仑膦酸盐的累积量是113±55μg相比，治疗C(4小时禁食后PM给药)为220±163μg，治疗B(10小时禁食后AM给药)为203±87μg，然后是治疗D(进食，AM给药)为33±54μg。
与参考片剂在给药后测定的最快的总阿仑膦酸盐排泄速率是2.7±1.3μg/相比，治疗C(4小时禁食后PM给药)为5.2±3.9μg/小时，治疗B(10小时禁食后AM给药)为4.8±2.1μg/小时，然后是治疗D(进食，AM给药)为0.8±1.3μg/小时。
与参考片剂在给药后从每次给药回收的总的阿仑膦酸盐％是0.3±0.2％相比，最高的是治疗C(4小时禁食后，PM给药)3.7±2.7％，治疗B(10小时禁食后，AM给药)为3.4±1.5％，然后是治疗D(进食，AM给药)为0.6±0.9％。
这些结果证明了本发明的阿仑膦酸盐片剂与现有的阿仑膦酸盐剂型相比不仅具有优异的生物利用度，而且在可进行阿仑膦酸盐的给药而不损失生物利用度的条件方面具有更大的灵活性。常规双膦酸盐制剂的剂量给药方案要求：(1)上午给药；(2)禁食状态；和(3)在给药后避免摄取所有的食物、饮料和其它药物长达2小时。相比之下，本发明的包含增强剂的阿仑膦酸盐片剂可允许不仅根据常规双膦酸盐制剂的剂量给药方案给药，而且在一天中除上午之外的时间给药，并且可在低于整夜禁食的时间后给药，和不必考虑在摄入食物和/或饮料后的任何延迟即可给药。本发明的包含增强剂的阿仑膦酸盐片剂还提供了与现有剂型中相当高剂量的阿仑膦酸盐相当的生物利用度水平。通过本发明剂型表现出的这种生物利用度的增强允许使用更低剂量的双膦酸盐来实现相等的生物利用度、或在相等剂量下实现更大的生物利用度。
本发明的组合物和剂型还包括使用除了上述的中链脂肪酸和中链脂肪酸衍生物之外的增强剂。吸收增强剂诸如除了中链脂肪酸之外的脂肪酸；离子型、非离子型和亲脂性表面活性剂；脂肪醇；胆汁盐和胆汁酸；胶束；螯合剂等等可用来增加生物利用度并且允许在除了上午之外的从起床起的其它时间或在摄取食物、饮料(而不是水)、钙补充和/或药物的二小时内给药。
本发明范围内考虑的非离子型表面活性剂包括烷基糖苷；烷基麦芽苷；烷基硫代糖苷；月桂基聚乙二醇甘油酯(laurylmacrogolglycerides)；聚氧化烯醚；聚氧化亚烷基烷基醚；聚氧化亚烷基烷基酚；聚氧化亚烷基烷基酚脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化亚烷基山梨糖醇酐脂肪酸酯；山梨糖醇酐脂肪酸酯；多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇中至少一种的亲水性酯交换产物；聚氧乙烯甾醇，衍生物及其类似物；聚氧乙基化维生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物，PEG-10月桂酸酯，PEG-12月桂酸酯；PEG-20月桂酸酯，PEG-32月桂酸酯，PEG-32二月桂酸酯，PEG-12油酸酯，PEG-15油酸酯，PEG-20油酸酯，PEG-20二油酸酯，PEG-32油酸酯，PEG-200油酸酯，PEG-400油酸酯，PEG-15硬脂酸酯，PEG-32二硬脂酸酯，PEG-40硬脂酸酯，PEG-100硬脂酸酯，PEG-20二月桂酸酯，聚氧乙烯(25)甘油醚三油酸酯，PEG-32二油酸酯，聚氧乙烯(20)甘油醚月桂酸酯，聚氧乙烯(30)甘油醚月桂酸酯，聚氧乙烯(20)甘油醚硬脂酸酯，聚氧乙烯(20)甘油醚油酸酯，聚氧乙烯(30)甘油醚油酸酯，聚氧乙烯(30)甘油醚月桂酸酯，聚氧乙烯(40)甘油醚月桂酸酯，PEG-40棕榈仁油，PEG-50氢化蓖麻油，PEG-40蓖麻油，PEG-35蓖麻油，PEG-60蓖麻油，PEG-40氢化蓖麻油，PEG-60氢化蓖麻油，PEG-60玉米油，癸酸/辛酸聚氧乙烯(6)甘油酯，癸酸/辛酸聚氧乙烯(8)甘油酯，月桂酸聚甘油基-10酯，PEG-30胆固醇，PEG-25植物甾醇，PEG-30大豆甾醇，PEG-20三油酸酯，聚氧乙烯(40)失水山梨醇醚油酸酯，聚氧乙烯(80)失水山梨醇醚月桂酸酯，聚山梨醇酯包括吐温20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80，吐温85，POE-9月桂基醚，POE-23月桂基醚，POE-10油基醚，POE-20油基醚，POE-20硬脂基醚，生育酚聚氧乙烯(100)醚琥珀酸酯，PEG-24胆固醇，油酸聚甘油基-10酯，蔗糖单硬脂酸酯，蔗糖单月硅酸酯，蔗糖单棕榈酸酯，PEG10-100壬基酚系列，15-100辛基酚系列，和泊洛沙姆。
本发明范围内考虑的离子型表面活性剂包括烷基铵盐；羧链孢酸盐；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；卡尼汀脂肪酸酯盐；硫酸烷基酯的盐；脂肪酸盐；多库酯钠(sodiumdocusate)；酰基lactylate；甘油一酯和甘油二酯的一乙酰化和二乙酰化的酒石酸酯；丁二酰化甘油一酯和甘油二酯；甘油一酯和甘油二酯的柠檬酸酯；月桂基硫酸钠；和季铵化合物。
本发明范围内考虑的亲脂性表面活性剂包括脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化物甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯；甾醇和甾醇衍生物；聚氧乙基化甾醇和甾醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；甘油一酯和甘油二酯的乳酸衍生物；多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇中的至少一种的疏水性酯交换产物；油溶性维生素/维生素衍生物；及其混合物。在这一组中，优选的亲脂性表面活性剂包括甘油脂肪酸酯，丙二醇脂肪酸酯，及其混合物，或者是多元醇与植物油、氢化植物油和甘油三酯中至少一种的疏水性酯交换产物。
本发明范围内考虑的胆汁盐和酸类包括二羟基胆汁盐诸如脱氧胆酸钠，三羟基胆汁盐诸如胆酸钠，胆酸，去氧胆酸，石胆酸，鹅去氧胆酸，熊去氧胆酸，牛磺胆酸，牛磺去氧胆酸，牛磺石胆酸，牛磺鹅脱氧胆酸，牛熊去氧胆酸，甘氨胆酸，甘氨脱氧胆酸，甘石胆酸，甘氨鹅去氧胆酸，和甘氨熊去氧胆酸。
本发明范围内考虑的增溶剂包括醇和多元醇诸如乙醇，异丙醇，丁醇，苯甲醇，乙二醇，丙二醇，丁二醇及其异构体，甘油，季戊四醇，山梨醇，甘露醇，transcutol，二甲基异山梨醇，聚乙二醇，聚丙二醇，聚乙烯醇，羟丙基甲基纤维素和其它的纤维素衍生物，中链脂肪酸的甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯及其衍生物；甘油酯环糊精和环糊精衍生物；平均分子量为约200到约6000的聚乙二醇的醚诸如四氢糠醇PEG醚或甲氧基PEG；酰胺和其它的含氮化合物诸如2-吡咯烷酮，2-哌啶酮，ε-己内酰胺，N-烷基吡咯烷酮，N-羟基烷基吡咯烷酮，N-烷基哌啶酮，N-烷基己内酰胺，二甲基乙酰胺和聚乙烯吡咯烷酮；酯诸如丙酸乙酯，柠檬酸三丁酯，柠檬酸乙酰基三乙酯，柠檬酸乙酰基三丁酯，柠檬酸三乙酯，油酸乙酯，辛酸乙酯，丁酸乙酯，三醋汀，丙二醇一醋酸脂，丙二醇双乙酸酯，ε-己内酯及其异构体，δ-戊内酯及其异构体，β-丁内酯及其异构体；和其它的本领域已知的增溶剂，诸如二甲基乙酰胺，二甲基异山梨醇，N-甲基吡咯烷酮，单辛诺因，二甘醇-单乙醚，和水。
其它适当的表面活性剂对于本领域技术人员是显而易见的，和/或在相关的教科书和文献中描述。
本发明的范围不受本文所述的具体实施方案限制。实际上，对于本领域技术人员而言，从上文描述和附图显然除了本文所述之外可对本发明进行多种改进。这种改进意在属于权利要求的范围内。

Claims (10)

1.包含药物组合物的固体口服剂型，所述药物组合物有效递送治疗有效量的药物和增强剂到肠，所述组合物包含唑来膦酸和增强剂，其中所述增强剂是碳链长度为8到14个碳原子的中链脂肪酸的盐，并且其中该组合物有效治疗或预防骨质疏松症或骨癌，和其中剂型包含1到约25毫克的唑来膦酸。
2.权利要求1的固体口服剂型，其中所述固体口服剂型有效治疗骨癌。
3.权利要求1的固体口服剂型，其中所述固体口服剂型有效治疗或预防骨质疏松症。
4.权利要求1-3任一项的固体口服剂型，其中所述增强剂是中链脂肪酸的钠盐。
5.权利要求1-4任一项的固体口服剂型，其中所述增强剂选自辛酸钠、癸酸钠和月桂酸钠。
6.权利要求1-5任一项的固体口服剂型，其中所述药物组合物还包含至少一种辅助赋形剂。
7.权利要求1-6任一项的固体口服剂型，其中所述剂型是延迟释放剂型。
8.权利要求1-7任一项的固体口服剂型，其中所述剂型是片剂。
9.权利要求1-8任一项的固体口服剂型，其中所述剂型为延迟释放肠溶包衣片剂。
10.权利要求1-9任一项的固体口服剂型，其中所述增强剂是癸酸钠。
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