TW201618783A - 以布魯頓(Bruton)氏酪胺酸激酶(BTK)佔據和BTK再合成速率為基礎之治療癌症、免疫和自體免疫疾病及發炎性疾病之方法 - Google Patents
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Abstract
在一實施態樣中,本發明說明布魯頓(Bruton)氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑以多種不同疾病和組織室(其包括骨髓及淋巴結)中的B細胞之BTK佔據及/或BTK再合成速率為基礎之治療癌症、發炎、免疫病症和自體免疫病症及移植預防之治療方法及用途。在一實施態樣中,本發明說明BTK抑制劑以多種不同疾病和組織室(其包括骨髓及淋巴結)中的B細胞之BTK佔據及/或BTK再合成速率為基礎之治療癌症、發炎、免疫病症和自體免疫病症及移植預防之給藥配置。
Description
本申請案主張在2014年8月7日提出申請的美國臨時申請案之權益,將其全文併入本文以供參考。
本發明揭示布魯頓(Bruton)氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑以細胞及組織室中的BTK佔據及/或再合成速率為基礎之治療淋巴瘤、白血病、實體腫瘤、免疫和自體免疫疾病及發炎性疾病之治療用途。
布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)為在B細胞及骨髓細胞中表現的Tec家族非受體蛋白激酶。已完整確立BTK在以B細胞受體(BCR)及FcεR1在肥大細胞上接合而激活
之傳訊途徑中的功能。BTK為BCR激活中的關鍵酵素且在骨髓及淋巴組織中的B細胞成熟中扮演重要角色,抗原於此遭遇推動高親和性細胞株的選擇、免疫球蛋白類別轉換及抗體產生血漿細胞的發展。人體中的BTK功能突變導致原發性免疫缺陷疾病(X-連鎖無γ球蛋白血症,XLA),其特徵在於祖B細胞與前B細胞階段之間具有阻滯的B細胞發育缺陷。結果是幾乎完全沒有B淋巴球,造成所有類型的血清免疫球蛋白明顯減少。此外,BCR之接合誘發通過BTK及其下游受質PLCγ 2傳訊,其激活發展先天性及應變性免疫反應必要的轉錄因子NFκB。在B淋巴球中,NFκB向上調節促存活因子(pro-survivalfactor)表現,其支持B細胞株增生及減少B細胞株凋亡。在經BCR刺激之自體反應性或惡性B細胞株中,通過BTK傳訊可導致疾病誘發之B細胞的不當生長或存活,造成自身抗體產生、發炎、淋巴結腫及反應性血球減少症。在具有自發性突變的BTK之小鼠中,BTK傳訊活性的組成性激活或不激活造成嚴重的免疫缺陷疾病,示意對B細胞中的BTK表現及傳訊之嚴格的發展控制為適當地調整應變性免疫功能所必要的。除了BCR信號以外,BTK亦對造成誘發自體反應性B細胞(諸如TLR9,核酸之受體)的其他信號及引發造成自體免疫疾病的結構損害之發炎過程的信號有反應而發生激活,諸如在肥大細胞中的Fc ε R1及在破骨細胞中的RANKL。該等發現支持BTK在調節自體抗體的產生及自體免疫疾病發炎中的關鍵角色。
在B細胞發展及激活期間的BTK表現水平之調節受到嚴格的控制;BTK含量在造血及前B細胞和祖B細胞階段比較高。在周圍組織中的休息之B淋巴球具有比在骨髓中觀察到的BTK含量低。BCR的刺激造成快速誘發BTK表現,在刺激的數小時之內增加10倍的蛋白質含量,如在(Nisitani等人之PNAS.2000,97,2737-2742)中所述。除了在BCR刺激之後快速發生的轉譯後機制以外,在B細胞中的BTK表現亦起因於經NFκB-媒介之轉錄激活(Yu等人之Blood,2008,111(9),4617-4626)。因為BTK傳訊誘發NFκB,所以在激活之B細胞中有正反饋環路。該等發現示意BTK的抑制同時影響BCR接合的下游結果(諸如產生抗體)以及抑制BTK本身的表現,其可能進一步調節自體免疫B細胞的反應性。
以功能障礙之B細胞扮演重要角色的其他疾病為B細胞惡性疾病。所報導之BTK在BCR傳訊及在調節B細胞增生和凋亡中的角色指出以BTK抑制劑治療B細胞淋巴瘤的可能性。因此發展BTK抑制劑成為可能的治療法,如O.Cruz等人之OncoTargets & Therapy 2013,6,161-176;Hendriks等人之Nat.Rev.Cancer,2014,14,219-232;Byrd等人之N.Engl.J.Med.2013,369,32-42中所述。
B細胞為應變性免疫系統的關鍵要素。在成人中的B細胞最初自骨髓中的造血幹細胞發展且在骨髓中隨著彼之發展階段而成熟成以細胞表面蛋白質的表現特徵化
之祖B細胞(祖B細胞(pro-Bcell)、前B細胞、不成熟B細胞及單純(naïve)B細胞,如Perez-Andres等人之Cytometry B(Clinical Cytometry),2013,78B(Suppl.1),S47-S60及Allman等人之Curr.Opin.Immunol.2008,20,149-157中所述。離開骨髓的B細胞可遷移至脾臟及次級淋巴器官且在抗原刺激之後經歷額外的發展,其亦造成細胞表面蛋白質的表現,使B細胞的激活及發展階段特徵化,且該發展係取決於功能性T細胞輔助而定。T細胞的偏移部分取決於其中抗原係由髓源性B細胞或職業性抗原產生細胞(professional antigen producing cell)(APC)(諸如樹突細胞亞群(例如濾泡狀樹突細胞,朗格漢(Langerhans)細胞))及激活之單核球及/或巨噬細胞呈獻之背景而定。事實上,許多經骨髓衍生之細胞亦含有功能性BTK。關於促進發炎及T細胞命運(作為輔助性、發炎性或抑制性細胞)的該等細胞之抗原呈獻品質係取決於APC的激活及成熟狀態而定,其可受到通過BTK途徑之刺激的影響。因此,多重信號集成以引導自骨髓遷移之後B細胞於周圍室中發展。在抗原刺激發生在指定的周圍組織室中之後,B細胞可進一步分化成亞群且可再循環至不同的組織中,包括黏膜及BM,其中長存的血漿細胞產生抗體,且再循環至發炎部位,諸如在類風濕性關節炎(RA)和骨關節炎(OA)中的滑膜組織、在多發性硬化症(MS)中的腦實質體素、在修格連(Sjogren)氏症候群(SS)中的外分泌腺及在大水疱性類天疱瘡、尋常性牛皮癬、全身性紅斑狼瘡(SLE)和硬皮
病/全身性硬化症中的皮膚/結締組織。
本發明包括以下的意外發現:在人體以BTK的共價抑制劑治療之後每一細胞的BTK再合成速率及表現B細胞的BTK再生速率在疾病狀態與健康的個體之間有差別,且可在其他方面受相同疾病徵兆影響的個體之間亦有差別。
本發明包括以下的意外發現:在哺乳動物體內的治療相關部位上的BTK抑制作用可以使BTK激酶共價失活的低劑量藥劑治療而達成,唯低劑量係以配合或超過新的BTK正標靶細胞的合成速率或在現有及新產生的標靶細胞內之BTK再合成速率之間隔遞輸。
另外,本發明包括以下的新穎發現:以共價不激活BTK激酶的BTK抑制劑之人體治療直接衝擊BTK再合成速率,引起BTK再合成速率在達到完全抑制時降低且造成以健康的志願者之標靶B細胞及患有慢性淋巴球性白血病(CLL)的病患之白血病B細胞中的每一細胞為基礎之BTK含量減少。
其中BCR傳訊最活躍之室及其中免疫細胞增生為快速之室具有較高的BTK再合成速率。本發明的新穎性係由於BTK共價抑制劑對BTK再合成速率的意外人效應及BTK再合成與BTK標靶佔據之間緊密的相互關係。因為BTK激酶與共價抑制劑交互作用的不可逆性質,所以將BTK傳訊抑制的藥物動力學/藥效學效應與BTK的再合成速率聯繫在一起。
通過BTK途徑受損的傳訊可取決於BTK抑制程度而對BTK再合成速率導致不同的效應。在人體中以導致測得的BTK標靶佔據水平較低的BTK共價抑制劑治療之後觀察到增加的BTK再合成速率;反之,在達到較高的BTK抑制水平之適當的劑量及時程治療之後觀察到降低的BTK再合成速率。在人體中的此新穎結果證明在關注之組織室中達成恰當的BTK抑制程度的重要性且示意可逆或部分可逆的BTK抑制劑可能由於部分暴露間隔期間刺激BTK再合成而缺乏效能。
本發明包括以下發現:如在以共價不激活BTK激酶之藥劑治療的人體末梢血液中所測量之BTK標靶佔據反映在末梢血液以外的一或多個組織室中的BTK標靶佔據。亦可以多種不同方法準確地測量在組織室中的BTK標靶佔據。在以共價不激活BTK激酶的藥劑治療之哺乳動物或人體中的重新BTK再合成速率與在標靶部位上產生的未佔據之BTK直接成比例,如以BTK標靶佔據檢定中所測量。BTK再合成速率可利用來自末梢血液及組織室的BTK共價抑制劑及BTK標靶佔據數據之濃度-時間輪廓的電腦模式預測。在關注之室中的BTK再合成之預測可用於鑑定提供足以暴露於BTK抑制劑之標靶劑量及/或給藥時程,以完全抑制在關注之室中的BTK及降低在給藥間隔期間的BTK再合成速率。
本發明包括以下的意外發現:可調整給藥時程以實現所欲BTK抑制強度,得以維持在關注之疾病組
織室中的B細胞受體(BCR)傳訊之功能性抑制,沒有必要在經口投予之後增加血漿Cmax。
另外,在體內不同的室具有不同的BTK再合成速率。用於以BTK抑制劑治療特定疾病的新穎方法係關於治療該疾病最活躍的再合成室,對該室之再合成速率有效製訂BTK抑制劑之給藥配置。
在類風濕性關節炎(RA)和骨關節炎中,生病的關節之發炎反應導致在具有高增生速率及B胞胞受體傳訊的自體抗原特異性刺激之組織中發展似淋巴濾泡結構。在發炎的骨疾病部位上,以發炎因子(諸如核因子κ-β配體之受體激活子(RANKL))刺激之破骨細胞誘發BTK信號,導致激活之表現型及溶骨性酵素的分泌,進一步損害在此室中的骨頭。以BTK激酶之共價抑制劑治療患有RA或溶骨性骨疾病的病患需要使BTK抑制劑充份遞輸至滑膜液、生病的關節或骨頭之室。使用的方法包含藉由抑制在該等室中的BTK而抑制經BCR媒介之傳訊,以減輕關節及骨組織的發炎及漸進性破壞。
在狼瘡性腎炎中,自體反應性抗體的交聯及在腎的腎小球中之免疫複合物的沉積導致發炎反應,其造成腎皮質組織的內皮細胞和上皮細胞激活、單核球的外滲與組織巨噬細胞的激活、嗜中性球和激活之纖維母細胞的補充、及腎小球功能的漸進性喪失。在全身性紅斑狼瘡(SLE)中,自體抗體的發展發生在BCR刺激之後發生不當存活的自體反應性B細胞株及自體反應性B細胞成熟成
血漿細胞的組織室中。使用的方法包含抑制在自體反應性B細胞增生及/或產生自體抗體的室中之BTK及抑制在與組織發炎(諸如腎、結締組織及皮膚)相關的室中之BTK。
在慢性淋巴球性白血病(CLL)和小淋巴球性白血病中,在骨髓室內之贅瘤性B細胞中通過BCR傳訊的BTK激活驅動腫瘤增生、誘發抗凋亡蛋白質及釋放惡性細胞至中樞血液室及周圍淋巴組織中,諸如淋巴結及脾臟,其變成淋巴結腫的部位。另外,CLL和小淋巴球性白血病(SLL)細胞可在該等組織內的淋巴結腫部位經歷進一步增生,如以Ki67(增生標誌物)的存在而證實。雖然在CLL治療期間監控絕對淋巴球數(ALC),但是在淋巴結腫部位上及在骨髓中的反應需要滲透至該等室中的有效治療。
在瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)中,病患間多樣性存在於淋巴結腫結的增生速率或有結外病變的存在。例如,以正子發射斷層攝影術(PET)掃描病患體內的淋巴瘤的淋巴結亞群觀察到較高的代謝活性。不同病變的增生速率代表不同的重新BTK合成速率且可視為具有較高或較低的BTK再合成速率的單獨室。
在DLBCL中,病患間多樣性的增生速率可與其他侵襲性標誌物中的特定突變(諸如p53不激活)、原癌基因c-Myc的表現及抗凋亡蛋白質(諸如Bcl-2或Bcl-6)的表現相關。在此等病患亞群及以增生速率或BTK再合成速率界定之其他病患中鑑定不同的BTK抑制劑治療劑量及/或配置。
高增生性或侵襲性DLBCL反映增強的BCR傳訊,如腫瘤的〝經激活之B細胞〞亞群中所標明,其可助於快速的BTK再合成以及對BTK傳訊途徑的依賴性。
在一實施態樣中,本發明包括治療白血病癌症之組成物及方法,該癌症顯出在白血病骨髓B細胞中的BTK再合成速率比在白血病血液B細胞中的BTK再合成速率更高,該方法包含投予化合物劑量以降低BTK再合成速率的步驟,其中化合物為BTK共價抑制劑。在一實施態樣中,本發明包括治療白血病癌症之組成物及方法,該癌症顯出在白血病骨髓B細胞中的BTK再合成速率比在白血病血液B細胞中的BTK再合成速率更高,該方法包含投予化合物劑量以抑制BTK及降低BTK再合成速率的步驟,其中化合物為式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI),劑量係以每天投予一次、每天兩次或每天三次,且白血病癌症為慢性淋巴球性白血病(CLL)、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、小淋巴球性白血病(SLL)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、理克特(Richtor)氏轉變(RT)、套細胞淋巴瘤(MCL)、伯基特(Burkitt)淋巴瘤(BL)或瓦爾登斯特倫(Waldenstrom)巨球蛋白血症(WM)。
在一實施態樣中,本發明包括治療白血病癌症之方法,該癌症顯出在白血病骨髓B細胞中的BTK再合成速率比在白血病血液B細胞中的BTK再合成速率更
高,該方法包含投予化合物劑量以抑制BTK及降低BTK再合成速率的步驟,其中化合物為式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI),劑量係以每天投予一次、每天兩次或每天三次,且白血病癌症為CLL、SLL、DLBCL、RT、MCL、BL或WM。
在一實施態樣中,本發明包括治療急性白血病癌症之方法,該癌症顯出在急性白血病血液B細胞中的BTK再合成速率比在慢性白血病血液B細胞中的BTK再合成速率更高,該方法包含投予化合物劑量以抑制BTK及降低BTK再合成速率的步驟,其中化合物為式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI),劑量係以每天投予一次、每天兩次或每天三次,且白血病癌症為B細胞急性淋巴母細胞性白血病(B-ALL)、BL、前淋巴球性白血病或理克特氏轉變。
在一實施態樣中,本發明包括治療B細胞惡性疾病之方法,該疾病顯出在具有淋巴結腫的周圍淋巴結中的BTK再合成速率比在循環腫瘤細胞或骨髓中的BTK再合成速率更高,該方法包含投予化合物劑量以抑制BTK及降低BTK再合成速率的步驟,其中化合物為式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI),劑量係以每天投予一次、每天兩次或每天三次,且B細胞惡性疾病為DLBCL、RT、MCL、BL、WM、濾泡性淋巴瘤(FL)、富含T細胞/組織細胞的大型B細胞淋巴瘤、年長者的EBV陽性DLBCL、原發性皮膚DLBCL,中樞神經系統的原發性
DLBCL、原發性縱膈胺大型B細胞淋巴瘤、卡斯爾曼(Castleman)氏病轉變或具有DLBCL和霍奇金(Hodgkin)疾病特性之未分類的B細胞淋巴瘤。
在一實施態樣中,本發明包括治療B細胞病症之方法,該疾病顯出在具有淋巴結腫的周圍淋巴結中的BTK再合成速率比在循環B細胞或正常發展之骨髓中的BTK再合成速率更高,該方法包含投予化合物劑量以抑制BTK及降低BTK再合成速率的步驟,其中化合物為式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI),劑量係以每天投予一次、每天兩次或每天三次,且治療之疾病為移植後淋巴增生性病症、淋巴瘤性肉芽腫或慢性疲勞症候群。
在一實施態樣中,本發明包括治療自體免疫疾病之方法,該疾病顯出在組織疾病部位中的BTK再合成速率比在循環末梢血液B細胞或正常發展之骨髓B細胞中的BTK再合成速率更高,該方法包含投予化合物劑量以抑制BTK及降低BTK再合成速率的步驟,其中化合物為式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI),劑量係以每天投予一次、每天兩次或每天三次,且自體免疫疾病為類風濕性關節炎、幼年型RA、骨關節炎、僵直性脊椎炎、牛皮癬關節炎、尋常性牛皮癬、尋常性天疱瘡、大水疱性類天疱瘡、修格連氏症候群(SS)、全身性紅斑狼瘡、盤狀SLE、狼瘡性腎炎(LN)、抗磷脂質病變、胰腺十二指腸切除術(whipplc)、皮肌炎、多發性肌炎、自體免疫
血小板過低症、特發性血小板減少性紫斑、血栓性血小減少性紫斑、自體免疫(冷)凝集素疾病、自體免疫溶血性貧血、冷凝球蛋白血症、自體免疫血管炎、ANCA-相關性血管炎、硬皮病、全身性硬化症、多發性硬化症(MS)、慢性局部腦炎、格林-巴利(Guillian-Barre)症候群、慢性疲勞症候群、單核血球增多症、視神經脊髓炎、自體免疫葡萄膜炎、葛瑞夫茲(Grave)氏疾病、甲狀腺相關性眼病、具有顯微性多血管炎之肉芽腫、韋格納(Wegeners)肉芽腫、特發性肺纖維化、類肉瘤病、特發性膜性腎病、IgA腎病變、腎小球硬化症和第I型糖尿病。
在一實施態樣中,本發明包括治療自體免疫疾病之方法,該疾病顯出BTK再合成速率,其可在來自生病組織或末梢血液之細胞中使用適合在投予共價不激活BTK激酶的藥劑之後特定的時間點定量存在的未佔據之BTK標靶部位的檢定法測量。在相關細胞中存在的未佔據之BTK標靶部位可使用ELISA、流式細胞計數法、在珠粒上的配體結合檢定法、免疫組織化學法或具有相關偵測方法的其他試管內診斷技術測量。以生病組織中的BTK再生速率為基礎之治療特定疾病之方法包含測量在具有特定疾病之病患或病患群組中的BTK再合成速率且投予化合物劑量以抑制BTK及降低BTK再合成速率的步驟,其中化合物為式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI),且劑量係取決於所測量之BTK再合成速率而以每天投予一次、每天兩次或每天三次。
在一實施態樣中,本發明包括治療自體免疫疾病之方法,該疾病顯出BTK再合成速率,其可在疾病部位上使用偵測存在的未佔據之BTK標靶部位的特定成像劑與評估白血病癌症進展的CT掃描、正子發射斷層攝影術(PET)成像、磁振造影(MRI)或近紅外線螢光成像或其他的活體內成像模式之組合時測量,該方法係以生病組織中的BTK再生速率為基礎之客製化治療特定疾病。在一實施態樣中,PET探針為經11C標記之BTK抑制劑。在一實施態樣中,PET探針為經11C標記之BTK抑制劑,諸如在特定的碳位置(諸如環外碳原子)上標記之式(I)至(VI)之BTK抑制劑。在一實施態樣中,PET碳針為經18F標記之BTK抑制劑,諸如式(I)至(VI)之BTK抑制劑,其中氫經18F取代,諸如在芳基位置上取代。
該方法包含測量在具有特定疾病之病患或病患群組中的BTK再合成速率且投予化合物劑量以抑制BTK及降低BTK再合成速率的步驟,其中化合物為式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物,且劑量係取決於所測量之BTK再合成速率而以每天投予一次、每天兩次或每天三次。
在一實施態樣中,本發明包括治療B細胞惡性疾病之方法,該疾病顯出BTK再合成速率,其可在來自受影響的淋巴結、骨髓、末梢血液或其他病變部位(諸如轉移)之細胞中使用適合在投予共價結合及不激活BTK的藥劑之後特定的時間點定量存在的未佔據之BTK標靶
部位的檢定法測量。在相關細胞中存在的未佔據之BTK標靶部位可使用ELISA、流式細胞計數法、在珠粒上的配體結合檢定法、免疫組織化學法或具有相關偵測方法的其他試管內診斷技術測量。以腫瘤細胞中的BTK再生速率為基礎之治療特定的B細胞惡性疾病之方法包含測量在具有惡性疾病之個體或個體群組中的BTK再合成速率且投予化合物劑量以抑制BTK及降低BTK再合成速率的步驟,其中化合物為[(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺,且劑量係取決於所測量之BTK再合成速率而以每天投予一次、每天兩次或每天三次。
在一實施態樣中,本發明包括治療B細胞惡性疾病之方法,該疾病顯出BTK再合成速率,其可在攜瘤組織及骨髓中使用偵測存在的未佔據之BTK標靶部位的特定成像劑與評估疾病活性的CT掃描、PET成像、MRI或NMR成像或其他的活體內成像模式之組合時測量,該方法係以攜瘤組織中的BTK再生速率為基礎之客製化治療B細胞惡性疾病。該方法包含測量在具有特定疾病之個體或個體群組中的BTK再合成速率且投予化合物劑量以抑制BTK及降低BTK再合成速率的步驟,其中化合物為[(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺,且劑量係取決於所測量之BTK再合成速率而以每天投予一次、每天兩次或每天三次。
在一實施態樣中,本發明包括治療B細胞惡性疾病之方法,以不同的病變顯出不同的BTK再合成速率,其可使用偵測存在的未佔據之BTK標靶部位的特定成像劑與評估疾病活性的CT掃描、PET成像、MRI或NMR成像或其他的活體內成像模式之組合時測量,該方法係以人體內的腫瘤病變亞群中的BTK再生速率為基礎之客製化治療B細胞惡性疾病。該方法包含測量在許多病變中(諸如指標病變、具有快速代謝之病變及體內新出現的病變)的BTK再合成速率且投予化合物劑量以抑制BTK及降低BTK再合成速率的步驟,其中化合物為[(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺,且劑量係取決於惡性疾病之個別病患或病患群組或病患亞群中最快測量的BTK再合成速率而以每天投予一次、每天兩次或每天三次。
在一實施態樣中,本發明包括治療BTK陽性疾病之方法,其中在生病的組織部位上之BTK再合成係在投予BTK共價抑制劑之後利用試管內或活體內測量監控,其中化合物為[(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺,且生病的組織部位為含有與體內其他室不同的BTK再合成速率之室,諸如末梢血液室或骨髓室,且使用包含生病的組織之室中的再合成速率界定抑制劑的劑量值、劑量時程或劑型。
在一實施態樣中,本發明包括治療BTK陽性
疾病之方法,其中在生病的組織部位上之BTK再合成係在投予BTK共價抑制劑之後利用試管內或活體內測量監控,其中化合物為[(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺,且快速生長的腫瘤病變為含有與體內其他室不同的BTK再合成速率之室,諸如末梢血液室或與更無痛的腫瘤病變相關之室,且使用包含快速生長的腫瘤病變之室中的再合成速率界定抑制劑的劑量值、劑量時程或劑型。
在一實施態樣中,本發明包括治療CLL之方法,其中在生病的組織部位上之BTK再合成係在投予BTK共價抑制劑之後利用試管內或活體內測量監控,其中化合物為[(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺,且骨髓為含有與體內其他室不同的BTK再合成速率之室,諸如末梢血液室或寄宿於身體淋巴組織或其他組織(其包括骨髓)內的CLL細胞室,且使用包含骨髓之室中的再合成速率界定抑制劑的劑量值、劑量時程或劑型。
在一實施態樣中,本發明包括治療RA之方法,其中在生病的組織部位上之BTK再合成係在投予BTK共價抑制劑之後利用試管內或活體內測量監控,其中化合物為[(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-aI吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺,且滑膜液為含有與體內其他室不同的BTK再合成速率之室,諸如末梢血液室或包含淋巴組織的室,且使用包含滑膜液之室
中的再合成速率界定抑制劑的劑量值、劑量時程或劑型。
在一實施態樣中,本發明包括治療自體免疫疾病之方法,其中在生病的組織部位上之BTK再合成係在投予BTK共價抑制劑之後利用試管內或活體內測量監控,其中化合物為[(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺,且受自體免疫疾病活性影響的組織包含具有與體內其他室不同的BTK再合成速率之室,諸如末梢血液室或包含淋巴組織的室,且使用包含生病的組織之室中的再合成速率界定抑制劑的劑量值、劑量時程或劑型。
在一實施態樣中,本發明包括治療接受HLA-不配對或不完全配對之移植物的病患之方法,其中在移植物或受抗同種異體免疫性影響的組織部位上之BTK再合成係在投予BTK共價抑制劑之後利用試管內或活體內測量監控,其中化合物為[(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺,且受抗同種異體免疫活性影響的組織包含具有與體內其他室不同的BTK再合成速率之室,諸如末梢血液室或包含未刺激之免疫細胞室,且使用包含生病的組織之室中的再合成速率界定抑制劑的劑量值、劑量時程或劑型。
在一實施態樣中,本發明包括以BTK共價抑制劑的控制釋放型調配物治療BTK陽性疾病之方法,其中化合物為[(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺,且控制
釋放型調配物提供自藥物遞輸點吸收的足夠強度至初級室(末梢血液)中且進入生病的組織室中,且於此在整個給藥間隔期間抑制BTK及降低BTK合成速率。控制釋放可包括延長釋放及延遲釋放,或延長、延遲及立即釋放型調配物呈單一的單位劑量或分開的單位劑量之組合。控制釋放型調配物包括其中化合物以靶定在胃腸(GI)道的單一區之單次輸注、以單次長輸注或以靶定哺乳動物GI道不同的特定區或以靶定區段(其包括但不限於胃、十二指腸、空腸、迴腸、盲腸、結腸、直腸或肛門)之多次輸注釋放的調配物。控制釋放可以聚合物或賦形劑為基礎,該等在特定的pH下溶解或形成小孔、膨脹以抑制GI運送或滯後釋後、在不同的pH下反應以降低調配物密度且引起以浮力留住單元、及/或具有特定的化學或物理性質,容許彼等對GI道的不同區之特定條件反應,包括但不限於膽鹽、離子強度、酵素、pH、體積、微生物群或時間的作用。
在一實施態樣中,本發明包括治療BTK陽性疾病之方法,其劑量配置包括在一段時期之後足夠降低在關注之組織室中的BTK再合成速率的較高載入劑量、在延長或長期給藥階段期間足夠抑制BTK的維持劑量。載入劑量得到快速到達穩定態的BTK抑制作用及維持劑量係在關注之組織室中的BTK再合成速率降低之後得到持續的BTK抑制作用。
當連同所附圖形一起閱讀時,將對本發明的前述摘要以及下列詳細說明有更好的理解。
圖1例證以延遲經口吸收的兩室PK模式,使用其擬合來自健康的志願者以QD给藥15毫克式(II)經7天的濃度對時間數據。模式為以延遲d(1,3)經口吸收的兩室PK模式。q1室代表初級室(亦即血液或循環系統),q2室代表藥物遞輸點(亦即一般的腸道、胃及/或十二指腸),q4室代表周圍室,速率k(3,2)、k(4,1)及k(1,4)代表室間速率,速率k(0,1)代表輸出速率(亦即BTK降解),及s1代表取樣點(亦即血液或循環系統)。圖1B、1C。在15毫克劑量之後以式(II)的觀測(實心符號)對模式(實線)平均濃度-時間輪廓。第7天輪廓係自第1天的模式擬合(圖1B)導出,覆加第7天數據(圖IC)。模式擬合不使用未加權數據。
圖2例證用於擬合式(II)之BTK佔據數據的室之生物期PD模式,其中q7室代表未修飾之BTK(亦即未與式(II)共價結合之BTK),q6室代表共價結合式(II)之BTK,且各室具有移轉速率(輸入數率-輸出速率)。假定輸出速率k(0,7)與k(0,6)相等。速率常數k(6,7)為可飽和速率常數,其代表以式(II)之不可逆的BTK不激活作用。PK模式及PD模式係以速率常數k(6,7)連結,該常數為可飽和常數且含有藥物濃度C項(室q1中的藥物濃度(圖1))。受體的佔據係以比率:q6/(q6+q7)測定。符號s2代表取樣
點(亦即血液或中心室),其捕獲功能性(未結合之)BTK及不激活之BTK二者為標靶佔據百分比。
圖3例證在以15毫克重複劑量投予7天之後在健康的志願者中擬合PK/PD模式之BTK佔據。在末梢血液B淋巴球中存在的不激活之BTK係在ELISA檢定法中使用BTK活性部位特異性探針測量且以研究前含量百分比表示。模式的移轉速率隨時間改變;模式擬合不使用未加權數據。
圖4例證以式(II)治療期間的BTK再合成速率基於第1天和第7天穩定態數據的最初模式擬合而隨時間改變的效應。在末梢血液B淋巴球中存在的不激活之BTK係在ELISA檢定法中使用BTK活性部位特異性探針測量。測量在治療及給藥後間隔期間的BTK標靶佔據百分比且應用使用最初給藥後BTK再合成速率(t1/2=20小時,上圖)及後來給藥後BTK再合成速率(t1/2=119小時,下圖)的模式擬合。
圖5例證在以15毫克式(II)QD给藥之健康的人志願者中的BTK磷酸化抑制作用之PK/PD模式擬合。BTK功能性激活百分比係在末梢血液B細胞的活體外BCR刺激之後使用磷酸-流式細胞計數法測量。覆加來自健康的志願者研究的擬合估計值(實線)及數據。
圖6例證在第1天(上圖)及第7天(下圖)以25毫克劑量單次經口遞輸時以健康的志願者研究所導出之PK/PD模式為基礎預測之式(II)的血漿濃度時間輪廓。覆
加來自研究第1天和研究第7天以25毫克式(II)治療之40位健康的人志願者之實際數據。
圖7(上圖)例證在兩次相隔1週的25毫克式(II)經口劑量之後來自健康的人志願者(n=40)之末梢血液B淋巴球中的BTK標靶佔據。在末梢血液B淋巴球中存在的不激活之BTK係在ELISA檢定法中使用BTK活性部位特異性探針測量。顯示在治療及給藥後間隔期間的BTK標靶佔據百分比及描述BTK標靶佔據在給藥後T=4小時自尖峰值衰退的速率之線性回歸。BTK標靶佔據終端期衰退的線性相關性具有統計顯著性(p<0.0001),雖然線性曲線擬合僅大致估計BTK標靶佔據的消除期動力學,如以PK/PD模式所測定。PK/PD模式估計25毫克式(II)劑量,顯示BTK佔據在第二劑量之後完全擬合(下圖),反而BTK再合成速率在最初劑量之後更快。
圖8例證使用PK/PD模式模擬之BTK標靶佔據百分比,以估計15毫克式(II)BID及30毫克式(II)QD给藥之PD效應。
圖9例證使用PK/PD模式模擬之BTK佔據百分比,以估計15、30和45毫克式(II)QD给藥之PD效應。
圖10例證使用PK/PD模式模擬之BTK佔據百分比,以估計15、30和45毫克式(II)BID给藥之PD效應。
圖11例證使用PK/PD模式的經PK/PD模擬
之BTK磷酸化抑制百分比,以估計15毫克BID對30毫克QD之式(II)劑量配置給藥對pBTK抑制之效應。
圖12例證在以50毫克式(II)劑量經口投予治療之個體中的式(II)濃度對時間輪廓的模式擬合。為了模擬高於25毫克的劑量,將模式k(4,1)固定速率降低。覆加以50毫克式(II)治療之健康的志願者之數據。
圖13例證在以100毫克式(II)QD之劑量投予的第2天之後自具有BTK再合成的最終PK/PD模式步向較低速率的模擬之BTK佔據。覆加以此劑量配置治療之患有CLL的病患之平均BTK佔據百分比數據。在CLL腫瘤細胞中存在的不激活之BTK係使用ELISA檢定法中的BTK活性部位特異性探針測量。
圖14例證在以100毫克式(II)BID之劑量投予的第2天之後自具有BTK再合成的最終PK/PD模式步向較低速率的模擬之BTK佔據。覆加以此劑量配置治療之患有CLL的人個體之平均BTK佔據百分比數據。在CLL腫瘤細胞中存在的不激活之BTK係使用ELISA檢定法中的BTK活性部位特異性探針測量。
圖15例證在以250毫克式(II)QD之劑量投予的第2天之後自具有BTK再合成的最終PK/PD模式步向較低速率的模擬之BTK佔據。覆加以此劑量配置治療之患有CLL的病患之平均BTK佔據百分比數據。在CLL腫瘤細胞中存在的不激活之BTK係使用ELISA檢定法中的BTK活性部位特異性探針測量。
圖16例證在以400毫克式(II)QD之劑量投予的第2天之後自具有BTK再合成的最終PK/PD模式步向較低速率的模擬之BTK佔據。覆加以此劑量配置治療之患有CLL的人個體之平均BTK佔據百分比數據。在CLL腫瘤細胞中存在的不激活之BTK係使用ELISA檢定法中的BTK活性部位特異性探針測量。
圖17例證在30毫克QD對15毫克BID之式(II)給藥配置下的經PK/PD模擬之BTK佔據。
圖18例證在60毫克BID載入劑量經7天及接著30毫克QD維持劑量的式(II)載入劑量、維持劑量配置下的經PK/PD模擬之BTK佔據。
圖19例證在60毫克BID載入劑量經7天及接著15毫克QD維持劑量的式(II)載入劑量、維持劑量配置下的經PK/PD模擬之BTK佔據。
圖20例證在60毫克BID載入劑量經7天及接著7.5毫克QD維持劑量的式(II)載入劑量、維持劑量配置下的經PK/PD模擬之BTK佔據。
圖21例證在以15毫克式(II)QD經口給藥的7天期間來自健康的人志願者(n=40)之末梢血液B淋巴球中的BTK標靶佔據數據及模式擬合。在末梢血液B淋巴球中存在的不激活之BTK係在ELISA檢定法中使用BTK活性部位特異性探針測量。在治療及給藥後間隔期間的BTK標靶佔據百分比及模式化估計係以0.91之k4,1及前48小時的0.1及其後0.04之BTK再合成速率為基礎。模式化
估計不使用未加權數據點。
圖22例證以15毫克式(II)QD經口投予連續7天對末梢血液B淋巴球中的細胞內BTK總蛋白含量之效應。在冷藏之B細胞中的研究前BTK蛋白含量百分比係以流式細胞計數法分析的平均螢光強度測定。在48小時之後觀察到降低的BTK含量。
圖23例證以50、75和100毫克劑量(QD)或兩個相隔12小時的25和50毫克劑量(BID)的式(II)單次經口投予治療之健康的人志願者中的BTK再合成速率。在末梢血液B淋巴球中存在的不激活之BTK百分比係在ELISA檢定法中使用BTK活性部位特異性探針測量。在治療及給藥後間隔期間的BTK標靶佔據百分比顯示於上圖中。來自最後劑量之後3小時直到監控間隔結束所取得的樣品之BTK標靶佔據的衰退線性回歸係使用GraphPad Prism計算(下圖)。
圖24例證以式(II)經口給藥投予以下劑量:2.5毫克BID、5毫克BID、25毫克BID、50毫克BID、50毫克QD、75毫克QD、100毫克QD之後12小時對健康的志願者中經BCR媒介之傳訊功能的效應。以個別的Cmax及AUC值對經BCR刺激之CD69和CD86的抑制百分比及BTK標靶佔據百分比繪圖。
圖25例證在以15毫克式(II)經7天的最後7個每日經口劑量治療之後在健康的人志願者中的B細胞功能恢復。未修飾之BTK係在ELISA檢定法中使用BTK活
性部位特異性探針測量。磷酸化BTK及S6蛋白質係在BCR刺激之後15分鐘以磷酸-流式細胞計數法測量;CD69和CD86之表面向上調節及CXCR4之向下調節係在來自以指定時間取樣的冷藏之PBMC製品的B淋巴球中的BCR刺激之後24小時以流式細胞計數法測量。
圖26例證在給藥14天之後以30毫克/公斤/天經口管餵給藥大鼠時的式(II)濃度對時間的輪廓,其係與在大鼠飼料中以100和500ppm濃度的飲食投予相比。在第14天評估在大鼠脾臟中的BTK標靶佔據百分比。來自6隻雄性大鼠給藥群組的平均藥物動力學參數顯示於插圖中;BTK標靶佔據係在ELISA檢定法中使用BTK活性部位特異性探針評估(n=3)。
圖27例證在以三種BTK抑制劑治療小鼠之後的B細胞功能恢復。在以抗IgM刺激脾細胞之後CD86及CD69的表現係在BTK抑制劑經口投予小鼠之後註明的劑量後時間評估。BTK標靶佔據百分比註明在表中,證明未修飾之BTK在此小鼠模式中的再合成速率。
圖28例證在以抗IgM刺激脾細胞之後通過BCR的功能性傳訊恢復係在BTK抑制劑經口投予小鼠之後註明的劑量後時間評估。隨時間監控磷酸化S6蛋白質的基值及刺激值。
圖29例證在以兩種BTK抑制劑治療之後經BCR媒介之傳訊功能恢復。在以抗IgM刺激脾細胞之後CD86及CD69的表現係在BTK抑制劑經口投予小鼠之後
註明的劑量後時間評估。BTK標靶佔據百分比註明在表中,證明未修飾之BTK在此小鼠模式中的再合成速率。
圖30例證在經口投予式(II)之後以指示的時間在具有自發性犬淋巴瘤之狗的末梢血液CD21+B細胞樣品中及來自淋巴瘤病變之細針抽出物中的BTK標靶佔據。
圖31例證在指示的時間以式(II)經口投予治療之患有復發/頑固型CLL的病患之CD5+/CD19+腫瘤細胞中的BTK標靶佔據。隨時間獲得末梢血液樣品且BTK標靶佔據係在ELISA檢定法中使用BTK活性部位特異性探針評估。
圖32例證在指示的時間以式(II)經口投予治療之患有慢性淋巴球性白血病的病患中通過BTK的經BCR-媒介之傳訊水平。獲得末梢血液樣品且在CD19+/CD5+腫瘤細胞中的BTK活性係在BCR刺激之後15分鐘以p-BTK的磷酸-流式細胞計數法評估。通過BTK的經BCR-媒介之傳訊在以式(II)治療之後受到顯著的抑制。
圖33例證經指定的時間以100毫克式(II)BID經口投予治療之患有慢性淋巴球性白血病的病患中之每一細胞的BTK含量。獲得末梢血液樣品且在CD19+/CD5+腫瘤細胞中的BTK活性係流式細胞計數法評估。在治療4週之後,BTK蛋白表現平均降低劑量前值的26%,證明以式(II)治療不僅抑制BTK在腫瘤細胞中的功能活性且亦抑
制其在治療相關室中的再合成速率。
圖34例證在以100毫克式(II)QD及100毫克式(II)BID經口投予治療之患有慢性淋巴球性白血病之病患中的BTK再合成速率。在給藥後4小時及給藥間隔結束時存在的未修飾之BTK係在ELISA檢定法中使用BTK活性部位特異性探針測量且以各病患的研究前值百分比表示。兩條線的斜率代表在第8天給藥時相對的BTK再生速率(在達成穩定態之後)。
圖35例證媒劑(左圖)及式(II)(右圖)在ID8同基源正位卵巢癌模式中對兩個時間點之通量的效應。
圖36例證在攜腫瘤之小鼠中以式(II)之BTK抑制劑治療的腫瘤微環境反應,與對照物(媒劑)相比而顯著減少免疫抑制性腫瘤相關之淋巴球及骨髓細胞且增加細胞溶解性淋巴球。
圖37例證以式(II)之BTK抑制劑的治療與對照物(媒劑)相比而減損在ID8同基源鼠科動物模式中的ID8卵巢癌生長。
圖38例證以式(II)之BTK抑制劑的治療誘發與ID8腫瘤微環境中顯著減少的總B細胞及調節性B細胞(Breg)相互關聯之腫瘤反應。
圖39例證以式(II)之BTK抑制劑的治療誘發與ID8同基源鼠科動物模式中增加的腫瘤浸潤CD8+ T細胞及減少的免疫抑治性腫瘤浸潤Treg相互關聯之腫瘤反應。
圖40例證在以脛骨內MDA-MB231腫瘤同種異體移植物移植且以媒劑對照物、唑來膦酸鹽(zoledronate)(活性對照物)或不同劑量的式(II)治療至多41天的裸大鼠(每組n=6)之後肢骨密度。經口管餵投予之式(II)的時程為最初以QD給藥3天,接著以下列劑量BID給藥30天:3/3、30/30和180/90毫克/公斤/天。沒有脛骨移植物的未處理之大鼠組(n=3)代表同時獲得的正常大鼠脛骨影像的骨密度。
圖41例證式(II)的治療對雄性大鼠中的抗鑰孔蟲戚血藍蛋白(keyhole limpet hemocyanin)(KLH)T細胞依賴性抗體反應之發展的效應。將每組16隻雄性大鼠在以式(II)治療的第50天以皮下注射的抗原接種。在KLH接種之後第1、2及3週取樣末梢血液且以ELISA測量KLH特異性IgM及IgG含量。將來自處理組的原始血清濃度數據使用以事後杜氏試驗(post-hoc Dunn’s test)的非參數Kruskal-Wallis ANOVA與經媒劑處理之對照物相比。註明之顯著性水平:p<0.05;**p<0.01。
圖42例證式(II)的治療對雌性大鼠中的抗鑰孔蟲戚血藍蛋白(KLH)T細胞依賴性抗體反應之發展的效應。將每組16隻雌性大鼠在以式(II)治療的第50天以皮下注射的抗原接種。在KLH接種之後第1、2及3週取樣末梢血液且以ELISA測量KLH特異性IgM及IgG含量。將來自處理組的原始血清濃度數據使用以事後杜氏試驗的非參數Kruskal-Wallis ANOVA與經媒劑處理之對照物相
比。註明之顯著性水平:*p<0.05;**p<0.01;***p<0.001;****p<0.0001。
圖43例證BTK在多種不同細胞類型及組織中的相對蛋白質表現。數字取自以BTK之GeneCard登記(www.genecard.org)。
雖然在本文顯示且說明本發明較佳的實施態樣,但是此等實施態樣僅以實例方式提供且不意欲以其他方式限制本發明的範圍。可使用本發明所述之實施態樣的多種不同替代方式實行本發明。
除非另有其他定義,否則在本文所使用之所有技術及科學術語具有與熟習本發明技術領域者共同瞭解的相同意義。將本文述及的所有專利及公開案以彼等之全文併入本文以供參考。
如本文所使用之術語〝共同投予(co-administration)〞及〝與...組合投予(administered in combination with)〞包含將二或更多種藥劑投予個體,使得兩種藥劑及/或彼等之代謝物在相同的時間存在於個體中。共同投予包括以分開的組成物同時投予、在不同的時間以分開的組成物投予、或以其中有兩種藥劑存在的組成物投予。
術語〝有效量〞或〝治療有效量〞係指足以實現所欲應用(其包括但不限於疾病治療)的如本文所述之
化合物的量或化合物組合的量。治療有效量取決於意欲應用(試管內或活體內)或正治療的個體和疾病狀況(例如個體的體重、年齡和性別)、疾病狀況的嚴重性,投予方式等等而改變,其可由一般熟習本技術領域者輕易地決定。該術語亦適用於在標靶細胞中誘發特別反應的劑量(例如減少血小板黏附和/或細胞遷移)或在身體的特定室內的該等細胞中(例如攜腫瘤之淋巴結或骨髓、實體腫瘤的微環境或自體免疫疾病活性部位)誘發特別反應的劑量。劑量係取決於所選擇之特別化合物和劑型、遵循之給藥配置、化合物是否與其他的化合物組合投予、給藥時程、欲投予之組織及其中載送化合物的生理遞輸系統而改變。
如本文所使用之術語〝治療效應〞包含如本文所述之治療性效益及/或預防性效益。預防性效應包括延遲或消除疾病或病況的出現;延遲或消除疾病或病況症候的發作;減慢、停止或逆轉疾病或病況的進展,或該等之任何組合。
術語〝醫藥上可接受之鹽〞係指從本技術中已知的多種不同有機和無機相對離子所衍生之鹽。醫藥上可接受之酸加成鹽可以無機酸和有機酸形成。可無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。可機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對-甲苯磺酸和水楊酸。醫藥上可接受之鹼加成鹽可以無機鹼和有機鹼形
成。可無機鹼包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳和鋁。可有機鹼包括例如一級、二級和三級胺,經取代之胺(其包括天然出現的經取代之胺)、環胺和鹼性離子交換樹脂。特的實例包括異丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺和乙醇胺。在選定的實施態樣中,醫藥上可接受之鹼加成鹽係選自銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽。
〝醫藥上可接受之載劑〞或〝醫藥上可接受之賦形劑〞意欲包括任何及所有的溶劑、分散介質、包膜劑、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑。活性物質的此等介質及劑的使用為本技術中所熟知。涵蓋此等介質及劑在本發明的治療性組成物中之用途,除了與活性成份不相容的範圍內之任何習知的介質或劑以外。輔助的活性成份亦可併入所述之組成物中。
〝前藥〞意欲說明在生理條件下或藉由溶劑分解可轉化成本文所述之生物活性化合物的化合物。因此,術語〝前藥〞係指醫藥上可接受之生物活性化合物的前驅物。當投予個體時,前藥可能無活性,但是在活體內轉化成活性化合物,例如藉由水解。前藥化合物時常在哺乳動物生物體中提供溶解性、組織相容性或延遲釋放的優點,如在例如Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier,1985中所述。術語〝前藥〞亦意欲包括任何經共價鍵結之載劑,當投予個體時,其於活體內釋放活性化合物。如本文所述之活性化合物的前藥可藉由修改存在於活性化合
物中的官能基而製得,以此方式使修改物以慣例操作或於活體內分裂而得到活性母體化合物。前藥包括例如其中羥基、胺基或巰基與任何基團鍵結之化合物,當活性化合物的前藥投予哺乳動物個體時,該鍵結分裂而分別形成游離羥基、游離胺基或游離巰基。前藥的實例物包括但不限於活性化合物中的醇之乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物、羧酸的多種不同酯衍生物、或胺官能基之乙醯胺、甲醯胺和苯甲醯胺衍生物。
當本文使用範圍來說明例如物理或化學性質時,諸如分子量或化學式,則意欲包括範圍及特定的實施態樣之所有組合及子組合。當提及數字或數字範圍時,則術語〝約〞的使用意指所提及之數字或數字範圍為實驗可變性範圍內(或統計實驗誤差範圍內)的近似值,且因此數字或數字範圍可改變,例如在所述數字或數字範圍的1%至15%之間。
〝烷基〞係指僅由碳及氫原子所組成,不含有不飽和,具有從1至10個碳原子的直鏈或支鏈烴基團(例如(C1-10)烷基或C1-C10烷基)。每當其於本文出現時,數字範圍(諸如〝1至10〞)係指在給定範圍內的每一整數,例如〝1至10個碳原子〞意指烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等等到至多且包括10個碳原子所組成,雖然定義亦意欲涵蓋其中沒有明確標定數字範圍而出現的術語〝烷基〞。典型的烷基包括但不以任何方式限制為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二
丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。烷基部分可藉由單鍵連接至分子的其餘部分,諸如甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(Pr)、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(第三丁基)和3-甲基己基。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則烷基隨意地經獨立為下列的取代基中之一或多者取代:烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝烷基芳基〞係指-(烷基)芳基,其中芳基和烷基係如本文所揭示,且其隨意地經分別適合於芳基和烷基的所述取代基中之一或多者取代。
〝烷基雜芳基〞係指-(烷基)雜芳基,其中雜芳基和烷基係如本文所揭示,且其隨意地經分別適合於芳基和烷基的所述取代基中之一或多者取代。
〝烷基雜環烷基〞係指-(烷基)雜環基,其中
烷基和雜環烷基係如本文所揭示,且其隨意地經分別適合於雜環烷基和烷基的所述取代基中之一或多者取代。
〝烯烴〞部分係指由至少兩個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵所組成的基團,及〝炔烴〞部分係指由至少兩個碳原子及至少一個碳-碳參鍵所組成的基團。烷基部分(不論為飽和或不飽和)可為支鏈,直鏈或環狀。
〝烯基〞係指僅由碳及氫原子所組成,含有至少一個雙鍵,且具有從2至10個碳原子的直鏈或支鏈烴基團(亦即(C2-10)烯基或C2-C10烯基)。每當其於本文出現時,數字範圍(諸如〝2至10〞)係指在給定範圍內的每一整數,例如〝2至10個碳原子〞意指烯基可由2個碳原子、3個碳原子等等到至多且包括10個碳原子所組成。烯基部分可藉由單鍵連接至分子的其餘部分,諸如乙烯基(亦即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(亦即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基和戊-1,4-二烯基。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則烯基隨意地經一或多個獨立為下列的取代基取代:烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2,其中每
個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝烯基-環烷基〞係指-(烯基)環烷基,其中烯基和環烷基係如本文所揭示,且其隨意地經分別適合於烯基和環烷基的所述取代基中之一或多者取代。
〝炔基〞係指僅由碳及氫原子所組成,含有至少一個參鍵,具有從2至10個碳原子的直鏈或支鏈烴基團(亦即(C2-C10)炔基和C2-C10炔基)。每當其於本文出現時,數字範圍(諸如〝2至10〞)係指在給定範圍內的每一整數,例如〝2至10個碳原子〞意指炔基可由2個碳原子、3個碳原子等等到至多且包括10個碳原子所組成。炔基可藉由單鍵連接至分子的其餘部分,例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則炔基隨意地經一或多個獨立為下列的取代基取代:烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、
芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝炔基-環烷基〞係指-(炔基)環烷基,其中炔基和環烷基係如本文所揭示,且其隨意地經分別適合於炔基和環烷基的所述取代基中之一或多者取代。
〝甲醛〞係指-(C=O)H基。
〝羧基〞係指-(C=O)OH基。
〝氰基〞係指-CN基。
〝環烷基〞係指僅含有碳及氫,且可為飽和或部分不飽和的單環或多環基團。環烷基包括具有從3至10個環原子的基團(亦即(C2-C10)環烷基和C2-C10環烷基)。每當其於本文出現時,數字範圍(諸如〝3至10〞)係指在給定範圍內的每一整數,例如〝3至10個碳原子〞意指環烷基可由3個碳原子等等到至多且包括10個碳原子所組成。環烷基的例證實例包括但不限於下列部分:環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、降莰基及類似者。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則環烷基隨意地經一或多個獨立為下列的取代基取代:烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、
N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝環烷基-烯基〞係指-(環烷基)烯基,其中環烷基和烯基係如本文所揭示,且其隨意地經分別適合於環烷基和烯基的所述取代基中之一或多者取代。
〝環烷基-雜環烷基〞係指-(環烷基)雜環烷基,其中環烷基和雜環烷基係如本文所揭示,且其隨意地經分別適合於環烷基和雜環烷基的所述取代基中之一或多者取代。
〝環烷基-雜芳基〞係指-(環烷基)雜芳基,其中環烷基和雜芳基係如本文所揭示,且其隨意地經分別適合於環烷基和雜芳基的所述取代基中之一或多者取代。
術語〝烷氧基〞係指基團-O-烷基,經由氧連接至母體結構的包括從1至8碳原子的直鏈、支鏈或環狀構形及彼等之組合。實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙氧基和環己氧基。〝低碳烷氧基〞係指含有1至6個碳原子的烷氧基。
術語〝經取代之烷氧基〞係指其中烷基成分經取代之烷氧基(亦即-O-(經取代之烷基))。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則烷氧基的烷基部分隨意地經一或多個獨立為下列的取代基取代:烷基、雜烷基、烯基
、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
術語〝烷氧基羰基〞係指經由羰基碳連接的式(烷氧基)(C=O)-之基團,其中烷氧基具有指出的碳原子數目。因此,(C1-C6)烷氧基羰基為經由其氧連接至羰基連結基的具有從1至6碳原子的烷氧基。〝低碳烷氧基羰基〞係指其中烷氧基為低碳烷氧基的烷氧基羰基。
術語〝經取代之烷氧基羰基〞係指基團(經取代之烷基)-O-C(O)-,其中基團係經由羰基官能連接至母體結構。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則烷氧基羰基的烷基部分隨意地經一或多個獨立為下列的取代基取代:烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、
-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝醯基〞係指基團(烷基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(雜芳基)-C(O)-、(雜烷基)-C(O)-和(雜環烷基)-C(O)-,其中基團係經由羰基官能連接至母體結構。若R基團為雜芳基或雜環烷基,則雜環或鏈原子貢獻鏈或環原子的總數目。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則醯基的烷基、芳基或雜芳基部分隨意地經一或多個獨立為下列的取代基取代:烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝醯氧基〞係指R(C=O)O-基團,其中〝R〞
為如本文所述之烷基、芳基、雜芳基、雜烷基或雜環烷基。若R基團為雜芳基或雜環烷基,則雜環或鏈原子貢獻鏈或環原子的總數目。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則醯氧基的〝R〞隨意地經一或多個獨立為下列的取代基取代:烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝胺基〞或〝胺〞係指-N(Ra)2基團,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基,除非在說明書中另有其他具體的陳述。當-N(Ra)2基團具有除了氫以外的兩個Ra取代基時,該等取代基可與氮原子組合形成4、5、6或7員環。例如,-N(Ra)2意欲包括但不限於1-吡咯啶基和4-嗎啉基。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則胺基隨意地經一或多個獨立為下列的取代基取代:烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、
羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
術語〝經取代之胺基〞亦指分別如上所述之基團-NHRd及NRdRd的N-氧化物。N-氧化物可藉由以例如過氧化氫或間-氯過氧苯甲酸處理對應之胺基而製得。
〝醯胺〞或〝醯胺基〞係指具有式-C(O)N(R)2或-NHC(O)R之化學部分,其中R係選自由下列所組成之群組:氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳鍵結)和雜脂環基(經由環碳鍵結),各者的部分本身可隨意地經取代。醯胺的-N(R)2中之R2可隨意地與其連接的氮一起形成4、5、6或7員環。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則醯胺基隨意地獨立經如本文所述用於烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基的取代基中一或多者取代。醯胺可為連接至本文所揭示之化合物的胺基酸或肽分子,從而形成前藥。製造此等醯胺的程序及特定基團為那些熟習本技術領域者所知且可於以下來源中輕易地發現,諸如Greene等人之Protective Groups in Organic
Synthesis,4th Ed.,John Wiley & Sons,2007,將其完整內容併入本文以供參考。
〝芳族〞或〝芳基〞或〝Ar〞係指具有6至10個環原子的芳族基團(例如(C6-10)芳族或C6-10芳族或(C6-10)芳基或C6-10芳基),其具有至少一個具有共軛pi電子系統的環,其為碳環(例如苯基、茀基和萘基)。自經取代之苯衍生物所形成且具有自由價於環原子上的二價基團被命名為經取代之伸苯基。自藉由從具有自由價的碳原子移除一個氫原子而以〝-基(-yl)〞為名字末端的單價多環烴基所衍生之二價基團係以〝亞基(-idene)〞加在對應之單價基團的名字中而命名,例如具有兩個連接點的萘基被稱為亞萘基。每當其於本文出現時,數字範圍(諸如〝6至10〞)係指在給定範圍內的每一整數,例如〝6至10個環原子〞意指芳基可由6個環原子、7個環原子等等到至多且包括10個環原子所組成。該術語包括單環狀或稠合環多環狀(亦即共享相鄰的環原子對之環)基團。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則芳基部分隨意地經一或多個獨立為下列的取代基取代:烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、
-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝芳烷基〞或〝芳基烷基〞係指(芳基)烷基-,其中芳基和烷基係如本文所揭示,且其隨意地經分別適合於芳基和烷基的所述取代基中之一或多者取代。
〝酯〞係指式-COOR之化學基團,其中R係選自由下列所組成之群組:烷基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳鍵結)和雜脂環基(經由環碳鍵結)。製造酯的程序及特定基團為那些熟習本技術領域者所知且可於以下來源中輕易地發現,諸如Greene等人之Protective Groups in Organic Synthesis,4thrd Ed.,John Wiley & Sons,2007。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則酯基團隨意地經一或多個獨立為下列的取代基取代:烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基
烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝氟烷基〞係指經一或多個如上文所定義之氟基團取代的如上文所定義之烷基,例如三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基及類似者。氟烷基的烷基部分可隨意地經取代,如上文就烷基所定義。
〝鹵基〞、〝鹵化物〞或另一選擇的〝鹵素〞意欲指為氟、氯、溴或碘。術語〝鹵烷基〞、〝鹵烯基〞、〝鹵炔基〞及〝鹵烷氧基〞包括經一或多個鹵基或經其組合取代之烷基、烯基、炔基及烷氧基結構。例如,術語〝氟烷基〞及〝氟烷氧基〞分別包括其中鹵基為氟的鹵烷基及鹵烷氧基。
〝雜烷基〞、〝雜烯基〞及〝雜炔基〞包括隨意地經取代之烷基、烯基及炔基,且具有一或多個選自除了碳以外的原子之骨架鏈原子,例如氧、氮、硫、磷或彼等之組合。可給定數字範圍,例如(C1-4)雜烷基或C1-4雜烷基,其係指鏈總長度,其在此實例中為4個原子長度。雜烷基可經一或多個獨立為下列的取代基取代:烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、硝基、酮基、硫酮基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或
2)或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝雜烷基芳基〞係指-(雜烷基)芳基,其中雜烷基和芳基係如本文所揭示,且其隨意地經分別適合於雜烷基和芳基的所述取代基中之一或多者取代。
〝雜烷基雜芳基〞係指-(雜烷基)雜芳基,其中雜烷基和雜芳基係如本文所揭示,且其隨意地經分別適合於雜烷基和雜芳基的所述取代基中之一或多者取代。
〝雜烷基雜環烷基〞係指-(雜烷基)雜環烷基,其中雜烷基和雜環烷基係如本文所揭示,且其隨意地經分別適合於雜烷基和雜環烷基的所述取代基中之一或多者取代。
〝雜烷基環烷基〞係指-(雜烷基)環烷基,其中雜烷基和環烷基係如本文所揭示,且其隨意地經分別適合於雜烷基和環烷基的所述取代基中之一或多者取代。
〝雜芳基〞或〝雜芳族〞或〝HetAr〞係指5至18員芳族基團(例如(C5-18)雜芳基或C5-18雜芳基),其包括一或多個選自氮、氧和硫的環雜原子且其可為單環、雙環、三環或四環狀環系統。每當其於本文出現時,數字範圍(諸如〝5至18〞)係指在給定範圍內的每一整數,例如〝5至18個環原子〞意指雜芳基可由5個環原子、6個環原子等等到至多且包括18個環原子所組成。自藉由從具有自由價的原子移除一個氫原子而以〝-基(-yl)〞為名
字末端的單價雜芳基所衍生之二價基團係以〝亞基(-idene)〞加在對應之單價基團的名字中而命名,例如具有兩個連接點的吡啶基被稱為亞吡啶基。含N-之〝雜芳族〞或〝雜芳基〞部分係指其中環的骨架原子中之至少一者為氮原子的芳族基團。多環狀雜芳基可經稠合或未經稠合。將雜芳基中的雜原子隨意地氧化。將一個或多個氮原子(若存在)隨意地四級化。雜芳基可經由環的任何原子連接至分子的其餘部分。雜芳基的實例包括但不限於氮呯基、吖啶基、苯並咪唑基、苯並吲哚基、1,3-苯並二噁茂基、苯並呋喃基、苯並噁唑基、苯並[d]噻唑基、苯並噻二唑基、苯並[b][1,4]二氧庚環基、苯並[b][1,4]惡基、1,4-苯並二噁烷基、苯並萘並呋喃基、苯並噁唑基、苯並二噁茂基、苯並二氧雜環己二烯基、苯並噁唑基、苯並吡喃基、苯並吡喃酮基、苯並呋喃基、苯並呋喃酮基、苯並呋咱基、苯並噻唑基、苯並噻吩基(benzothienyl)(苯並噻吩基(benzothiophenyl))、苯並噻吩並[3,2-d]嘧啶基、苯並三唑基、苯並[4,6]咪唑並[1,2-α]吡啶基、咔唑基、噌啉基、環戊二烯並[d]嘧啶基、6,7-二氫-5H-環戊二烯並[4,5]噻吩並[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氫苯並[h]喹唑啉基、5,6-二氫苯並[h]噌啉基、6,7-二氫-5H-苯並[6,7]環庚二烯並[1,2-c]嗒基、二苯並呋喃基、二苯並噻吩基、呋喃基、呋咱基、呋喃酮基、呋並[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛二烯並[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛二烯並[d]嗒基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛二烯並[d]吡啶基、異噻唑基、咪唑
基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、二氫吲除基、異二氫吲哚基、異喹啉基、吲基、異噁唑基、5,8-甲橋(methano)-5,6,7,8-四氫喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑、2-酮氮呯基、噁唑基、環氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫苯並[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、啡基、啡噻基、啡噁基、酚基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑並[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶並[3,2-d]嘧啶基、吡啶並[3,4-d]嘧啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、吡咯基、喹唑啉基、喹噁啉基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫喹唑啉基、5,6,7,8-四氫苯並[4,5]噻吩並[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氫-5H-環庚二烯並[4,5]噻吩並[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氫吡啶並[4,5-c]嗒基、噻唑基、噻二唑基、噻吡喃基、三唑基、四唑基、三基、噻吩並[2,3-d]嘧啶基、噻吩並[3,2-d]嘧啶基、噻吩並[2,3-c]吡啶基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則雜芳基部分隨意地經一或多個獨立為下列的取代基取代:烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、硝基、酮基、硫酮基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1
或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
經取代之雜芳基亦包括經一或多個氧化物(-O-)取代基取代之環系統,諸如吡啶基N-氧化物。
〝雜芳基烷基〞係指具有連接至如本文所述之伸烷基部分的如本文所述之芳基部分的部分,其中經由伸烷基連接至分子的其餘部分。
〝雜環烷基〞係指穩定的3至18員非芳族環基團,其包含2至12個碳原子及從1至6個選自氮、氧和硫的雜原子。每當其於本文出現時,數字範圍(諸如〝3至18〞)係指在給定範圍內的每一整數,例如〝3至18個環原子〞意指雜環烷基可由3個環原子、4個環原子等等到至多且包括18個環原子所組成。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則雜環烷基為單環、雙環、三環或四環狀環系統,其可包括稠合或橋連環系統。可將雜環烷基中的雜原子隨意地氧化。將一個或多個氮原子(若存在)隨意地四級化。雜環烷基為部分飽和或完全飽和。雜環烷基可經由環的任何原子連接至分子的其餘部分。此等雜環烷基的實例包括但不限於二氧戊環基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-酮哌基、2-酮哌啶基、2-酮吡咯啶基、噁唑啶基、哌啶基、
哌基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、硫雜嗎啉基、1-酮基-硫代嗎啉基和1,1-二酮基硫代嗎啉基。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則雜環烷基部分隨意地經一或多個獨立為下列的取代基取代:烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、硝基、酮基、硫酮基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝雜環烷基〞亦包括雙環狀環系統,其中一個非芳族環(通常具有3至7個環原子)含有除了1-3個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子以及前述雜原子中之至少一者的組合以外的至少2個碳原子;及其他的環(通常具有3至7個環原子)隨意地含有1-3個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子,且不為芳族。
〝部分〞係指分子的特定區段或官能基。化學部分通常為嵌入或附加至分子的的經辨識之化學實體。
〝硝基〞係指-NO2基團。
〝氧雜〞係指-O-基團。
〝酮基〞係指=O基團。
〝異構物〞為具有相同的分子式之不同的化合物。〝立體異構物〞為僅原子於空間中之排列方式不同的異構物-亦即具有不同的立體化學構形。〝鏡像異構物〞為一對彼此不可重疊的鏡像之立體異構物。一對鏡像異構物以1:1的混合物為〝消旋性〞混合物。在適當處使用術語〝(±)〞標定消旋性混合物。〝非鏡像異構物〞為具有至少兩個不對稱原子但是彼此不為鏡像的立體異構物。絕對立體化學係根據Cahn-Ingold-Prelog之R-S系統指定。當化合物為純鏡像異構物時,則可以(R)或(S)指定在各掌性碳的立體化學。絕對構形未知的經離析之化合物可取決於其在鈉D線波長下使平面偏振光旋轉的方向(右旋或左旋)而標定(+)或(-)。本文所述之某些化合物含有一或多個不對稱中心且因此可造成鏡像異構物、非鏡像異構物及可以絕對立體化學的角度定義為(R)或(S)的其他立體異構物型式。本發明的化學實體、醫藥組成物及方法意謂著包括所有此等可能的異構物,包括消旋性混合物、光學純型式及中間混合物。光學活性(R)-及(S)-異構物可使用掌性合成組份或掌性試劑製備或使用習知的技術離析。當本文所述之化合物含有烯烴雙鍵或其他的幾何不對稱中心且除非另有其他指定時,則意欲使化合物包括E及Z幾何異構物二者。
如本文所使用之〝鏡像異構物純度〞係指特
定的鏡像異構物相對於其他鏡像異構物存在的相對量,以百分比表示。例如,若可能具有(R)-或(S)-異構物構形的化合物係以消旋性混合物存在,則鏡像異構物純度關於(R)-或(S)-異構物為約50%。若該化合物具有一種異構物型式超越其他型式,例如80%之(S)-及20%之(R)-,則化合物的鏡像異構物純度關於(S)-異構物型式為80%。化合物的鏡像異構物純度可以本技術中已知的許多方式測定,包括但不限於使用掌性載體之層析術、偏振光旋轉之旋光測量、使用掌性位移試劑之核磁共振光譜術(該試劑包括但不限於含有掌性複合物的鑭系元素或皮爾寇(Pirkle)氏醇)、或使用掌性化合物(諸如莫舍(Mosher)氏酸)的化合物衍化作用,隨後以層析術或核磁共振光譜術。
如本文所使用之術語〝富集鏡像異構性〞及〝非消旋性〞係指其中一個鏡像異構物的重量百分比大於在消旋性組成物之對照混合物中的一個鏡像異構物之量(例如大於以重量計1:1)的組成物。例如,(S)-鏡像異構物的富集鏡像異構性之製劑意指相對於(R)-鏡像異構物而具有大於50重量%(諸如至少75重量%,諸如至少80重量%)之(S)-鏡像異構物的化合物之製劑。在一些實施態樣中,富集可為實質上大於80重量%,提供〝實質上富集鏡像異構性〞或〝實質上非消旋性〞之製劑,其係指相對於其他鏡像異構物而具有至少85重量%(諸如至少90重量%或諸如至少95重量%)之一個鏡像異構物的組成物之製劑。如本文所使用之術語〝富集鏡像異構性〞及〝非消旋
性〞係指其中一個鏡像異構物的重量百分比大於在消旋性組成物之對照混合物中的一個鏡像異構物之量的組成物。術語〝鏡像異構性純〞或〝實質上鏡像異構性純〞係指包含至少98%之單一鏡像異構物及少於2%之相反的鏡像異構物之組成物。
在較佳的實施態樣中,富集鏡像異構性之組成物具有關於每單位質量的治療效用大於該組成物之消旋性混合物的效力。鏡像異構物可藉由那些熟習本技術領域者已知的方法而自混合物分離,該方法包括掌性高壓液相層析術(HPLC)及掌性鹽的形成和結晶;或較佳的鏡像異構物可藉由不對稱合成法而製得。參見例如Jacques等人之Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981);Eliel之Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962);及Eliel和Wilen之Stereochemistry of Organic Compounds(Wiley-Interscience,New York,1994)。
〝互變異構物〞為藉由互變異構化而相互轉化之結構上不同的異構物。〝互變異構化〞為異構化形式且包括質子轉移或質子位移互變異構化,其被視為是酸-鹼化學之子集。〝質子轉移互變異構化〞或〝質子位移互變異構化〞涉及時常以單鍵與相鄰的雙鍵互換的鍵級變化而伴隨之質子遷移。在互變異構化可行時(例如在溶液中),可達成互變異構物之化學平衡。互變異構化的實例為酮-烯醇互變異構化。酮-烯醇互變異構化的特定實例為
戊烷-2,4-二酮與4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構物的相互轉化。互變異構化的另一實例為酚-酮互變異構化。酚-酮互變異構化的特定實例為吡啶-4-醇與吡啶-4(1H)-酮互變異構物的相互轉化。
〝經取代〞意指述及之基團可連接一或多個單獨且獨立地選自例如下列之基團、基或附加部分:醯基、烷基、烷基芳基、環烷基、芳烷基、芳基、碳水化合物、碳酸基團、雜芳基、雜環烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵基、羰基、酯、硫羰基、異氰酸基團、硫代氰酸基團、異硫代氰酸基團、硝基、酮基、全鹵烷基、全氟烷基、磷酸基團、矽基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞碸基(sulfoxyl)、磺酸基團、尿素和胺基,包括經單和二取代之胺基及彼等經保護之衍生物。取代基本身可經取代,例如環烷基取代基本身可在其環碳中之一或多者上具有鹵化物取代基。術語〝隨意地經取代〞意指以特定的基團、基或部分進行隨意的取代。
〝硫烷基〞係指包括-S-(隨意地經取代之烷基)、-S-(隨意地經取代之芳基)、-S-(隨意地經取代之雜芳基)和-S-(隨意地經取代之雜環烷基)之基團。
〝亞磺醯基〞係指包括-S(O)-H、-S(O)-(隨意地經取代之烷基)、-S(O)-(隨意地經取代之胺基)、-S(O)-(隨意地經取代之芳基)、-S(O)-(隨意地經取代之雜芳基)和-S(O)-(隨意地經取代之雜環烷基)之基團。
〝磺醯基〞係指包括-S(O2)-H、-S(O2)-(隨意
地經取代之烷基)、-S(O2)-(隨意地經取代之胺基)、-S(O2)-(隨意地經取代之芳基)、-S(O2)-(隨意地經取代之雜芳基)和-S(O2)-(隨意地經取代之雜環烷基)之基團。
〝磺醯胺基(Sulfonamidyl)〞或〝磺醯胺基(磺醯胺基)〞係指-S(=O)2-NRR基團,其中每個R係獨立地選自由下列所組成之群組:氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳鍵結)和雜脂環基(經由環碳鍵結)。在-S(=O)2-NRR之-NRR中的R基團可與彼等連接的氮一起形成4、5、6或7員環。磺醯胺基隨意地經分別以烷基、環烷基、芳基、雜芳基所述之取代基中之一或多者取代。
〝亞碸基〞係指-S(=O)2OH基團。
〝磺酸基團〞係指-S(=O)2-OR基團,其中R係選自由下列所組成之群組:氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳鍵結)和雜脂環基(經由環碳鍵結)。磺酸基團隨意地在R上經分別以烷基、環烷基、芳基、雜芳基所述之取代基中之一或多者取代。
本發明化合物亦包括那些化合物的晶型及非晶型形式,包括例如化合物的多晶型物、假多晶型物、溶劑合物、水合物、非溶劑化多晶型物(其包括無水物)、構形多晶型物和非晶型形式,以及彼等之混合物。〝晶型形式〞和〝多晶型物〞意欲包括化合物的所有晶型,包括例如多晶型物、假多晶型物、溶劑合物、水合物、非溶劑化多晶型物(其包括無水物)、構形多晶型物及彼等之混合物。〝溶劑合物〞係指與一或多個醫藥上可接受之溶劑分
子以物理締合之化合物。〝水合物〞係指與一或多個水分子以物理締合之化合物。
術語〝QD〞、〝qd〞或〝q.d.〞意指每日一次、一天一次或每天一次。術語〝BID〞、〝bid〞或〝b.i.d.〞意指每日兩次、一天兩次或每天兩次。術語〝TID〞、〝tid〞或〝t.i.d.〞意指每日三次、一天三次或每天三次。術語〝QID〞、〝qid〞或〝q.i.d.〞意指每日四次、一天四次或每天四次。
BTK抑制劑可為本技術中已知的任何BTK抑制劑。其特別為以下段落中更詳細說明的BTK抑制劑中之一者。
在一實施態樣中,BTK抑制劑為式(I)化合物:
或彼等之醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中:X為CH、N、O或S;Y為C(R6)、N、O或S;Z為CH、N或鍵;A為CH或N;B1為N或C(R7);B2為N或C(R8);B3為N或C(R9);B4為N或C(R10);R1為R11C(=O)、R12S(=O)、R13S(=O)2或隨意地經R14取代之(C1-6)烷基;R2為H、(C1-3)烷基或(C3-7)環烷基;R3為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環烷基);或R2和R3與彼等連接的N和C原子一起形成隨意地經一或多個氟、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基或酮基取代之(C3-7)雜環烷基;R4為H或(C1-3)烷基;R5為H、鹵素、氰基、(C1-4)烷基、(C1-3)烷氧基、(C3-6)環烷基,該等的任何烷基隨意地經一或多個鹵素取代;或R5為(C6-10)芳基或(C2-6)雜環烷基;R6為H或(C1-3)烷基;或R5和R6一起可形成(C3-7)環烯基或(C2-6)雜環烯基,各者隨意地經(C1-3)烷基或一或多個鹵素取代;
R7為H、鹵素、CF3、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基;R8為H、鹵素、CF3、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基;或R7和R8與彼等連接的碳原子一起形成(C6-10)芳基或(C1-9)雜芳基;R9為H、鹵素、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基;R10為H、鹵素、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基;R11獨立地選自由下列所組成之群組:(C1-6)烷基、(C2-6)烯基和(C2-6)炔基,其中每個烷基、烯基或炔基隨意地經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代:羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基和(C3-7)雜環烷基;或R11為(C1-3)烷基-C(O)-S-(C1-3)烷基;或R11為隨意地經一或多個選自由鹵素或氰基所組成之群組的取代基取代之(C1-5)雜芳基;R12和R13獨立地選自由下列所組成之群組:(C2-6)烯基或(C2-6)炔基,二者隨意地經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代:羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基和(C3-7)雜環烷基;或為隨意地經一或多個選自由鹵素和氰基所組成之群組的取代基取代之(C1-5)雜芳基;及R14獨立地選自由下列所組成之群組:鹵素、氰基、(C2-6)烯基和(C2-6)炔基,二者隨意地經一或多個選自由下
列所組成之群組的取代基取代:羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、(C1-4)烷基胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基、(C1-5)雜芳基和(C3-7)雜環烷基;其先決條件是:X、Y、Z中之0至2個原子可同時為雜原子;當選自X、Y的一個原子為O或S,則Z為鍵,且選自X、Y的其他原子不可為O或S;當Z為C或N時,則Y為C(R6)或N,且X為C或N;B1、B2、B3和B4中之0至2個原子為N;所使用之術語具有下列意義:(C1-2)烷基意指具有1至2個碳原子的烷基,其為甲基或乙基,(C1-3)烷基意指具有1-3個碳原子的支鏈或非支鏈烷基,其為甲基、乙基、丙基或異丙基;(C1-4)烷基意指具有1-4個碳原子的支鏈或非支鏈烷基,其為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基和第三丁基,以(C1-3)烷基較佳;(C1-5)烷基意指具有1-5個碳原子的支鏈或非支鏈烷基,例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基和異戊基,以(C1-4)烷基較佳。(C1-6)烷基意指具有1至6個碳原子的支鏈或非支鏈烷基,例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、
正戊基和正己基。以(C1-5)烷基較佳,以(C1-4)烷基最佳;(C1-2)烷氧基意指具有1-2個碳原子的烷氧基,烷基部分具有與先前定義相同的意義;(C1-3)烷氧基意指具有1-3個碳原子的烷氧基,烷基部分具有與先前定義相同的意義。以(C1-2)烷氧基較佳;(C1-4)烷氧基意指具有1-4個碳原子的烷氧基,烷基部分具有與先前定義相同的意義。以(C1-3)烷氧基較佳,以(C1-2)烷氧基最佳;(C2-4)烯基意指具有2-4個碳原子的支鏈或非支鏈烯基,諸如乙烯基、2-丙烯基、異丁烯基或2-丁烯基;(C2-6)烯基意指具有2-6個碳原子的支鏈或非支鏈烯基,諸如乙烯基、2-丁烯基和正戊烯基,以(C2-4)烯基最佳;(C2-4)炔基意指具有2-4個碳原子的支鏈或非支鏈炔基,諸如乙炔基、2-丙炔基或2-丁炔基;(C2-6)炔基意指具有2-6個碳原子的支鏈或非支鏈炔基,諸如乙炔基、丙炔基、正丁炔基、正戊炔基、異戊炔基、異己炔基或正己炔基。以(C2-4)炔基較佳;(C3-6)環烷基意指具有3-6個碳原子的環烷基,其為環丙基、環丁基、環戊基或環己基;(C3-7)環烷基意指具有3-7個碳原子的環烷基,其為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基;(C2-6)雜環烷基意指具有2-6個碳原子(較佳為3-5個碳原子)及一或兩個選自N、O及/或S之雜原子的雜環烷
基,其可經由若可行的雜原子或碳原子連接;較佳的雜原子為N或O;其亦較佳為哌啶、嗎啉、吡咯啶和哌;最佳的(C2-6)雜環烷基為吡咯啶;雜環烷基可經由若可行的雜原子連接;(C3-7)雜環烷基意指具有3-7個碳原子(較佳為3-5個碳原子)及一或兩個選自N、O及/或S之雜原子的雜環烷基。較佳的雜原子為N或O;較佳的(C3-7)雜環烷基為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基或嗎啉基;更佳的(C3-7)雜環烷基為哌啶、嗎啉和吡咯啶;且雜環烷基可經由若可行的雜原子連接;(C3-7)環烷氧基意指經由環碳原子連接至外環氧原子之具有3-7個碳原子的環烷基,該環烷基具有與先前定義相同的意義;(C6-10)芳基意指具有6-10個碳原子的芳族烴基,諸如苯基、萘基、四氫萘基或茚基;較佳的(C6-10)芳基為苯基;(C1-5)雜芳基意指具有1-5個碳原子及1-4個選自N、O及/或S之雜原子的經取代或未經取代之芳族基團;(C1-5)雜芳基可隨意地經取代;較佳的(C1-5)雜芳基為四唑基、咪唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、三基、噻吩基或呋喃基,更佳的(C1-5)雜芳基為嘧啶基;(C1-9)雜芳基意指具有1-9個碳原子及1-4個選自N、O及/或S之雜原子的經取代或未經取代之芳族基團;(C1-9)雜芳基可隨意地經取代;較佳的(C1-9)雜芳基為喹啉、異
喹啉和吲哚;[(C1-4)烷基]胺基意指經烷基單取代之胺基,該烷基含有1-4碳原子且具有與先前定義相同的意義;較佳的[(C1-4)烷基]胺基為甲基胺基;二[(C1-4)烷基]胺基意指經烷基二取代之胺基,每個烷基含有1-4碳原子且具有與先前定義相同的意義;較佳的二[(C1-4)烷基]胺基為二甲基胺基;鹵素意指氟、氯、溴或碘;(C1-3)烷基-C(O)-S-(C1-3)烷基意指烷基-羰基-硫-烷基,每個烷基具有1至3碳原子且具有與先前定義相同的意義;(C3-7)環烯基意指具有3-7個碳原子(較佳為5-7個碳原子)的環烯基;較佳的(C3-7)環烯基為環戊烯基或環己烯基;以環己烯基最佳;(C2-6)雜環烯基意指具有2-6個碳原子(較佳為3-5個碳原子)及1個選自N、O及/或S之雜原子的雜環烯基;較佳的(C2-6)雜環烯基為氧環己烯基和氮雜環己烯基。
在具有多官能基的上文定義中,連接點係在最後的基團上。
在取代基的定義中,當指出該取代基的〝所有烷基〞隨意地經取代時,此亦包括烷氧基的烷基部分。
在式(I)之環中的圓圈指出該環為芳族。
取決於所形成的環而定,若氮出現於X或Y中,則該氮可攜有氫。
在較佳的實施態樣中,BTK抑制劑為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中:X為CH或S;Y為C(R6);Z為CH或鍵;A為CH;B1為N或C(R7);B2為N或C(R8);B3為N或CH;B4為N或CH;R1為R11C(=O),R2為(C1-3)烷基;R3為(C1-3)烷基;或R2和R3與彼等連接的N和C原子一起形成選自由下列所組成之群組的(C3-7)雜環烷基環:氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基和嗎啉基,其隨意地經一或多個氟、羥基、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基取代;R4為H;R5為H、鹵素、氰基、(C1-4)烷基、(C1-3)烷氧基、(C3-6)環烷基,或其烷基隨意地經一或多個鹵素取代;R6為H或(C1-3)烷基;R7為H、鹵素或(C1-3)烷氧基;R8為H或(C1-3)烷基;或R7和R8與彼等連接的碳原子一起形成(C6-10)芳基或
(C1-9)雜芳基;R5和R6可一起形成(C3-7)環烯基或(C2-6)雜環烯基,各者隨意地經(C1-3)烷基或一或多個鹵素取代;R11獨立地選自由下列所組成之群組:(C2-6)烯基和(C2-6)炔基,其中每個烯基或炔基隨意地經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代:羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基和(C3-7)雜環烷基;其先決條件是B1、B2、B3和B4中之0至2個原子為N。
在式(I)的一實施態樣中,B1為C(R7);B2為C(R8);B3為C(R9);B4為C(R10);R7、R9和R10分別為H;且R8為氫或甲基。
在式(I)的一實施態樣中,含有X、Y和Z的環係選自由下列所組成之群組:吡啶基、嘧啶基、嗒基、三基、噻唑基、噁唑基和異噁唑基。
在式(I)的一實施態樣中,含有X、Y和Z的環係選自由下列所組成之群組:吡啶基、嘧啶基和嗒基。
在式(I)的一實施態樣中,含有X、Y和Z的環係選自由下列所組成之群組:吡啶基和嘧啶基。
在式(I)的一實施態樣中,含有X、Y和Z的環為吡啶基。
在式(I)的一實施態樣中,R5係選自由下列所組成之群組:氫、氟、甲基、甲氧基和三氟甲基。
在式(I)的一實施態樣中,R5為氫。
在式(I)的一實施態樣中,R2與R3一起形成選自由下列所組成之群組的雜環烷基環:氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基和嗎啉基,該等基團隨意地經氟、羥基、(C1-3)烷基和(C1-3)烷氧基中之一或多者取代。
在式(I)的一實施態樣中,R2與R3一起形成選自由下列所組成之群組的雜環烷基環:氮雜環丁烷基、吡咯啶基和哌啶基。
在式(I)的一實施態樣中,R2與R3一起形成吡咯啶基環。
在式(I)的一實施態樣中,R1獨立地選自由下列所組成之群組:(C1-6)烷基、(C2-6)烯基或(C2-6)炔基,各者隨意地經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代:羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基和(C3-7)雜環烷基。
在式(I)的一實施態樣中,B1、B2、B3和B4為CH;X為N;Y和Z為CH;R5為CH3;A為N;R2、R3和R4為H;且R1為CO-CH3。
在式(I)的一實施態樣中,B1、B2、B3和B4為CH;X和Y為N;Z為CH;R5為CH3;A為N;R2、R3和R4為H;且R1為CO-CH3。
在式(I)的一實施態樣中,B1、B2、B3和B4為CH;X和Y為N;Z為CH;R5為CH3;A為CH;R2與R3一起形成哌啶基環;R4為H;且R1為CO-乙烯基。
在式(I)的一實施態樣中,B1、B2、B3和B4為CH;X、Y和Z為CH;R5為H;A為CH;R2與R3一起形成吡咯啶基環;R4為H;且R1為CO-丙炔基。
在式(I)的一實施態樣中,B1、B2、B3和B4為CH;X、Y和Z為CH;R5為CH3;A為CH;R2與R3一起形成哌啶基環;R4為H;且R1為CO-丙炔基。
在式(I)的一實施態樣中,B1、B2、B3和B4為CH;X和Y為N;Z為CH;R5為H;A為CH;R2與R3一起形成嗎啉基環;R4為H;且R1為CO-乙烯基。
在式(I)的一實施態樣中,B1、B2、B3和B4為CH;X和Y為N;Z為CH;R5為CH3;A為CH;R2與R3一起形成嗎啉基環;R4為H;且R1為CO-丙炔基。
在較佳的實施態樣中,BTK抑制劑為式(II)化合物:
或彼等之醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物的製備說明於美國專利申請公開案號WO 2014/0155385 A1中,將其揭示內容併入本文以供參考。
在較佳的實施態樣中,BTK抑制劑為(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在較佳的實施態樣中,BTK抑制劑為式(III)化合物:
或彼等之醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物的製備說明於美國專利申請公開案號美國專利申請公開案號2014/0155385 A1中,將其揭示內容併入本文以供參考。
在較佳的實施態樣中,BTK抑制劑為式(IV)化合物:
或彼等之醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物的製備說明於美國專利申請公開案號美國專利申請公開案號2014/0155385 A1中,將其揭示內容併入本文以供參考。
在較佳的實施態樣中,BTK抑制劑為式(V)化合物:
或彼等之醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物的製備說明於美國專利申請公開案號美國專利申請公開案號2014/0155385 A1中,將其揭示內容併入本文以供參考。
在較佳的實施態樣中,BTK抑制劑為式(VI)化合物:
或彼等之醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物的製備說明於美國專利申請公開案號美國專利申請公開案號2014/0155385 A1中,將其揭示內容併入本文以供參考。
在較佳的實施態樣中,BTK抑制劑為式(VII)化合物:
或彼等之醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物的製備說明於美國專利申請公開案號美國專利申請公開案號2014/0155385 A1中,將其揭示內容併入本文以供參考。
在其他的實施態樣中,BTK抑制劑包括但不限於那些在美國專利申請公開案號2014/0155385 A1中所述之化合物,將每一該等的揭示容特定併入本文以供參考。
在一實施態樣中,BTK抑制劑為式(VIII)化合物:
或彼等之醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中:X為CH、N、O或S;Y為C(R6)、N、O或S;Z為CH、N或鍵;A為CH或N;B1為N或C(R7);B2為N或C(R8);B3為N或C(R9);B4為N或C(R10);R1為R11C(O)、R12S(O)、R13SO2或隨意地經R14取代之(C1-6)烷基;R2為H、(C1-3)烷基或(C3-7)環烷基;R3為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環烷基;或R2和R3與彼等連接的N和C原子一起形成隨意地經
一或多個氟、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基或酮基取代之(C3-7)雜環烷基;R4為H或(C1-3)烷基;R5為H、鹵素、氰基、(C1-4)烷基、(C1-3)烷氧基、(C3-6)環烷基;R5的所有烷基隨意地經一或多個鹵素取代;或R5為(C6-10)芳基或(C2-6)雜環烷基;R6為H或(C1-3)烷基;或R5和R6一起可形成(C3-7)環烯基或(C2-6)雜環烯基;各者隨意地經(C1-3)烷基或一或多個鹵素取代;R7為H、鹵素、CF3、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基;R8為H、鹵素、CF3、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基;或R7和R8與彼等連接的碳原子一起形成(C6-10)芳基或(C1-5)雜芳基;R9為H、鹵素、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基;R10為H、鹵素、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基;R11獨立地選自由下列所組成之群組:(C1-6)烷基、(C2-6)烯基和(C2-6)炔基,每個烷基、烯基或炔基隨意地經一或多個選自下列之群組取代:羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基或(C3-7)雜環烷基,或R11為(C1-3)烷基-C(O)-S-(C1-3)烷基;或R11為隨意地經一或多個選自鹵素或氰基之群組取代之(C1-5)雜芳基;R12和R13獨立地選自由下列所組成之群組:(C2-6)烯
基或(C2-6)炔基,二者隨意地經一或多個選自下列之群組取代:羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基或(C3-7)雜環烷基;或為隨意地經一或多個選自鹵素或氰基之群組取代之(C1-5)雜芳基;R14獨立地選自由下列所組成之群組:鹵素、氰基或(C2-6)烯基或(C2-6)炔基,後二者隨意地經一或多個選自下列之群組取代:羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-2)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基、(C1-5)雜芳基或(C3-7)雜環烷基;其先決條件是- X、Y、Z中之0至2個原子可同時為雜原子;- 當選自X、Y的一個原子為O或S,則Z為鍵,且選自X、Y的其他原子不可為O或S;- 當Z為C或N時,則Y為C(R6)或N,且X為C或N;- B1、B2、B3和B4中之0至2個原子為N;所使用之術語具有下列意義:(C1-3)烷基意指具有1-3個碳原子的支鏈或非支鏈烷基,其為甲基、乙基、丙基或異丙基;(C1-4)烷基意指具有1-4個碳原子的支鏈或非支鏈烷基,其為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基和第三丁基,以(C1-3)烷基較佳;
(C1-6)烷基意指具有1-6個碳原子的支鏈或非支鏈烷基,例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、正戊基和正己基。以(C1-5)烷基較佳,以(C1-4)烷基最佳;(C1-2)烷氧基意指具有1-2個碳原子的烷氧基,烷基部分具有與先前定義相同的意義;(C1-3)烷氧基意指具有1-3個碳原子的烷氧基,烷基部分具有與先前定義相同的意義。以(C1-2)烷氧基較佳;(C2-3)烯基意指具有2-3個碳原子的烯基,諸如乙烯基或2-丙烯基;(C2-4)烯基意指具有2-4個碳原子的支鏈或非支鏈烯基,諸如乙烯基、2-丙烯基、異丁烯基或2-丁烯基;(C2-6)烯基意指具有2-6個碳原子的支鏈或非支鏈烯基,諸如乙烯基、2-丁烯基和正戊烯基,以(C2-4)烯基較佳,且以(C2-3)烯基甚至更佳;(C2-4)炔基意指具有2-4個碳原子的支鏈或非支鏈炔基,諸如乙炔基、2-丙炔基或2-丁炔基;(C2-3)炔基意指具有2-3個碳原子的炔基,諸如乙炔基或2-丙炔基;(C2-6)炔基意指具有2-6個碳原子的支鏈或非支鏈炔基,諸如乙炔基、丙炔基、正丁炔基、正戊炔基、異戊炔基、異己炔基或正己炔基。以(C2-4)炔基較佳,且以(C2-3)炔基更佳;(C3-6)環烷基意指具有3-6個碳原子的環烷基,其為環丙基、環丁基、環戊基或環己基;
(C3-7)環烷基意指具有3-7個碳原子的環烷基,其為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基;(C2-6)雜環烷基意指具有2-6個碳原子(較佳為3-5個碳原子)及一或兩個選自N、O及/或S之雜原子的雜環烷基,其可經由若可行的雜原子或碳原子連接;較佳的雜原子為N或O;較佳的基團為哌啶、嗎啉、吡咯啶和哌;最佳的(C2-6)雜環烷基為吡咯啶;且雜環烷基可經由若可行的雜原子連接;(C3-7)雜環烷基意指具有3-7個碳原子(較佳為3-5個碳原子)及一或兩個選自N、O及/或S之雜原子的雜環烷基。較佳的雜原子為N或O;較佳的(C3-7)雜環烷基為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基或嗎啉基;更佳的(C3-7)雜環烷基為哌啶、嗎啉和吡咯啶;甚至更佳的是哌啶和吡咯啶;且雜環烷基可經由若可行的雜原子連接;(C3-7)環烷氧基意指經由環碳原子連接至外環氧原子之具有3-7個碳原子的環烷基,該環烷基具有與先前定義相同的意義;(C6-10)芳基意指具有6-10個碳原子的芳族烴基,諸如苯基、萘基、四氫萘基或茚基;較佳的(C6-10)芳基為苯基;(C1-5)雜芳基意指具有1-5個碳原子及1-4個選自N、O及/或S之雜原子的經取代或未經取代之芳族基團;(C1-5)雜芳基可隨意地經取代;較佳的(C1-5)雜芳基為四唑基、
咪唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、三基、噻吩基或呋喃基,且更佳的(C1-5)雜芳基為嘧啶基;[(C1-4)烷基]胺基意指經烷基單取代之胺基,該烷基含有1至4碳原子且具有與先前定義相同的意義;較佳的[(C1-4)烷基]胺基為甲基胺基;二[(C1-4)烷基]胺基意指經烷基二取代之胺基,每個烷基含有1至4碳原子且具有與先前定義相同的意義;較佳的二[(C1-4)烷基]胺基為二甲基胺基;鹵素意指氟、氯、溴或碘;(C1-3)烷基-C(O)-S-(C1-3)烷基意指烷基-碳基-硫-烷基,每個烷基具有1至3碳原子且與先前定義相同的意義;(C3-7)環烯基意指具有3-7個碳原子(較佳為5-7個碳原子)的環烯基;較佳的(C3-7)環烯基為環戊烯基或環己烯基;且以環己烯基最佳;(C2-6)雜環烯基意指具有2-6個碳原子(較佳為3-5個碳原子)及1個選自N、O及/或S之雜原子的雜環烯基;較佳的(C2-6)雜環烯基為氧環己烯基和氮雜環己烯基。
在具有多官能基的上文定義中,連接點係在最後的基團上。
在取代基的定義中,當指出該取代基的〝所有烷基〞隨意地經取代時,此亦包括烷氧基的烷基部分。
在式(XIX)之環中的圓圈指出該環為芳族。
取決於所形成的環而定,若氮出現於X或Y中,則
該氮可攜有氫。
在較佳的實施態樣中,本發明關於根據式(VIII)之化合物,其中B1為C(R7);B2為C(R8);B3為C(R9),且B4為C(R10)。
在其他的實施態樣中,BTK抑制劑包括但不限於那些在國際專利申請公開案號WO 2013/010869中所述之化合物,將每一該等揭示容特定併入本文以供參考。
在一實施態樣中,BTK抑制劑為式(IX)化合物:
或彼等之醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中:La為CH2、O、NH或S;Ar為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基;Y為選自由下列者所組成之群組的隨意地經取代之基團:烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基;
Z為C(=O)、OC(=O)、NRC(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x或NRS(=O)x,其中x為1或2;R7和R8各自獨立為H;或R7與R8一起形成鍵;R6為H;及R為H或(C1-6)烷基。
在較佳的實施態樣中,BTK抑制劑為伊布替尼(亦稱為PCI-32765)或其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。在範例性實施態樣中,BTK抑制劑為(R)-1-(3-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。在一實施態樣中,BTK抑制劑為1-[(3R)-3-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮或其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。在一實施態樣中,BTK抑制劑為(S)-1-(3-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。在較佳的實施態樣中,BTK抑制劑具有式(X)之結構或其鏡像異構物或彼等之醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥:
在一實施態樣中,BTK抑制劑為式(XI)化合物:
或彼等之醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中:La為CH2、O、NH或S;Ar為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基;Y為選自由下列者所組成之群組的隨意地經取代之基
團:烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基;Z為C(=O)、OC(=O)、NRC(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x或NRS(=O)x,其中x為1或2;R7和R8各自為H;或R7與R8一起形成鍵;R6為H;及R為H或(C1-6)烷基。
在一實施態樣中,BTK抑制劑為式(XII)化合物:
或彼等之醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中:La為CH2、O、NH或S;Ar為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基;Y為選自由下列者所組成之群組的隨意地經取代之基團:烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基;Z為C(=O)、OC(=O)、NRC(=O)、C(=S)、S(=O)x、
OS(=O)x或NRS(=O)x,其中x為1或2;R7和R8各自為H;或R7與R8一起形成鍵;R6為H;及R為H或(C1-6)烷基。
在一實施態樣中,BTK抑制劑為式(XIII)化合物:
或彼等之醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中:La為CH2、O、NH或S;Ar為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基;Y為選自由下列者所組成之群組的隨意地經取代之基團:烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基;Z為C(=O)、OC(=O)、NRC(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x或NRS(=O)x,其中x為1或2;
R7和R8各自為H;或R7與R8一起形成鍵;R6為H;及R為H或(C1-6)烷基。
在一實施態樣中,BTK抑制劑為美國專利案號7,459,554中所揭示之化合物,將其揭示內容特定併入本文以供參考。在一實施態樣中,BTK抑制劑為式(XIV)化合物:
或彼等之醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中:Q1為芳基1、雜芳基1、環烷基、雜環基、環烯基或雜環烯基,該等基團中之任一者隨意地經1至5個獨立的G1取代基取代;R1為烷基、環烷基、雙環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基或雜雙環烷基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的G11取代基取代;G1和G41各自獨立為鹵基、酮基、-CF3、-OCF3、-OR2、-NR2R3(R3a)j1、-C(O)R2、-CO2R2、-CONR2R3、-NO2、-CN、-S(O)j1R2、-SO2NR2R3、NR2(C=O)R3、NR2(C=O)OR3、NR2(C=O)NR2R3、NR2S(O)j1R3、
-(C=S)OR2、-(C=O)SR2、-NR2(C=NR3)NR2aR3a、-NR2(C=NR3)OR2a、-NR2(C=NR3)SR3a、-O(C=O)OR2、-O(C=O)NR2R3、-O(C=O)SR2、-S(C=O)OR2、-S(C=O)NR2R3、(C0-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷氧基(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基(C2-10)烯基、(C1-10)烷氧基(C2-10)炔基、(C1-10)硫烷基(C1-10)烷基、(C1-10)硫烷基(C2-10)烯基、(C1-10)硫烷基(C2-10)炔基、環(C3-8)烷基、環(C3-8)烯基、環(C3-8)烷基(C1-10)烷基、環(C3-8)烯基(C1-10)烷基、環(C3-8)烷基(C2-10)烯基、環(C3-8)烯基(C2-10)烯基、環(C3-8)烷基(C2-10)炔基、環(C3-8)烯基(C2-10)炔基、雜環基-(C0-10)烷基、雜環基-(C2-10)烯基或雜環基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、酮基、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R333a)j1a、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j1aR222、-SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、-(C=S)OR222、-(C=O)SR222、-NR222(C=NR333)NR222aR333a、-NR222(C=NR333)OR222a、-NR222(C=NR333)SR333a、-O(C=O)OR222、-O(C=O)NR222R333、-O(C=O)SR222、-S(C=O)OR222或-S(C=O)NR222R333;或為-(X1)n-(Y1)m-R4;或為芳基-(C0-10)烷基、芳基-(C2-10)烯基或芳基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R333a)j2a、-C(O)R222
、-CO2R222、-CONR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j2aR333、-(C=S)OR222、-(C=O)SR222、-NR222(C=NR333)NR222aR333a、-NR222(C=NR333)OR222a、-NR222(C=NR333)SR333a、-O(C=O)OR222、-O(C=O)NR222R333、-O(C=O)SR222、-S(C=O)OR222或-S(C=O)NR222R333;或為雜芳基-(C0-10)烷基、雜芳基-(C2-10)烯基或雜芳基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222、R333(R333a)j3a、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j3aR222、-SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j3aR333、-(C=S)OR222、-(C=O)SR222、-NR222(C=NR333)NR222aR333a、-NR222(C=NR333)OR222a、-NR222(C=NR333)SR333a、-O(C=O)OR222、-O(C=O)NR222R333、-O(C=O)SR222、-S(C=O)OR222或-S(C=O)NR222R333;G11為鹵基、酮基、-CF3、-OCF3、-OR21、-NR21R31(R3a1)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-CONR21R31、-NO2、-CN、-S(O)j4R21、-SO2NR21R31、NR21(C=O)R31、NR21(C=O)OR31、NR21(C=O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、-(C=S)OR21、-(C=O)SR21、-NR21(C=NR31)NR2a1R3a1、-NR21(C=NR31)OR2a1、-NR21(C=NR31)SR3a1、
-O(C=O)OR21、-O(C=O)NR21R31、-O(C=O)SR21、-S(C=O)OR21、-S(C=O)NR21R31、-P(O)OR21OR31、(C0-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷氧基(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基(C2-10)烯基、(C1-10)烷氧基(C2-10)炔基、(C1-10)硫烷基(C1-10)烷基、(C1-10)硫烷基(C2-10)烯基、(C1-10)硫烷基(C2-10)炔基、環(C3-8)烷基、環(C3-8)烯基、環(C3-8)烷基(C1-10)烷基、環(C3-8)烯基(C1-10)烷基、環(C3-8)烷基(C2-10)烯基、環(C3-8)烯基(C2-10)烯基、環(C3-8)烷基(C2-10)炔基、環(C3-8)烯基(C2-10)炔基、雜環基-(C0-10)烷基、雜環基-(C2-10)烯基或雜環基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、酮基、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、-(C=S)OR2221、-(C=O)SR2221、-NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C=NR3331)OR222a1、-NR2221(C=NR3331)SR333a1、-O(C=O)OR2221、-O(C=O)NR2221R3331、-O(C=O)SR2221、-S(C=O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-S(C=O)NR2221R3331;或芳基-(C0-10)烷基、芳基-(C2-10)烯基或芳基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j5a、
-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j5aR3331、-(C=S)OR2221、-(C=O)SR2221、-NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C=NR3331)OR222a1、-NR2221(C=NR3331)SR333a1、-O(C=O)OR2221、-O(C=O)NR2221R3331、-O(C=O)SR2221、-S(C=O)OR2221、-P(O)OR2221R3331或-S(C=O)NR2221R3331;或雜芳基-(C0-10)烷基、雜芳基-(C2-10)烯基或雜芳基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j6a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j6aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j6aR3331、-(C=S)OR2221、-(C=O)SR2221、-NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C=NR3331)OR222a1、-NR2221(C=NR3331)SR333a1、-O(C=O)OR2221、-O(C=O)NR2221R3331、-O(C=O)SR2221、-S(C=O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-S(C=O)NR2221R3331;或G11與其連接的碳一起形成經R5和G111取代之雙鍵;R2、R2a、R3、R3a、R222、R222a、R333、R333a、R21、R2a1、R31、R3a1、R2221、R222a1、R3331和R333a1各自獨立地等於(C0-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷
氧基(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基(C2-10)烯基、(C1-10)烷氧基(C2-10)炔基、(C1-10)硫烷基(C1-10)烷基、(C1-10)硫烷基(C2-10)烯基、(C1-10)硫烷基(C2-10)炔基、環(C3-8)烷基、環(C3-8)烯基、環(C3-8)烷基(C1-10)烷基、環(C3-8)烯基(C1-10)烷基、環(C3-8)烷基(2-10)烯基、環(C3-8)烯基(C2-10)烯基、環(C3-8)烷基(C2-10)炔基、環(C3-8)烯基(C2-10)炔基、雜環基-(C0-10)烷基、雜環基-(C2-10)烯基或雜環基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個G111取代基取代;或芳基-(C0-10)烷基、芳基-(C2-10)烯基或芳基-(C2-10)炔基、雜芳基-(C0-10)烷基、雜芳基-(C2-10)烯基或雜芳基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個G111取代基取代;或在-NR2R3(R3a)j1或-NR222R333(R333a)j1a或-NR222R333(R333a)j2a或-NR2221R3331(R333a1)j3a或-NR2221R3331(R333a1)j4a或-NR2221R3331(R333a1)j5a或-NR2221R3331(R333a1)j6a的例子中,R2和R3、或R222和R3333、或R2221和R3331與彼等連接的氮原子一起形成3-10員飽和環、不飽和環、雜環飽和環或雜環不飽和環,其中該環隨意地經一或多個G111取代基取代;X1和Y1各自獨立為-O-、-NR7-、-S(O)j7-、-CR5R6-、-N(C(O)OR7)-、-N(C(O)R7)-、-N(SO2R7)-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2N(R7)-、-CH(NR7)-、-CH2N(C(O)R7)-、-CH2N(C(O)OR7)-、-CH2N(SO2R7)-、-CH(NHR7)-、-CH(NHC(O)R7)-、-CH(NHSO2R7)-、-CH(NHC(O)OR7)-、-CH(OC(O)R7)-、-CH(OC(O)NHR7)-、-CH=CH-、
-C.ident.C-、-C(=NOR7)-、-C(O)-、-CH(OR7)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)-、-N(R7)S(O)2--OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)N(R7)-、-NR7C(O)O-、-S(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-N(C(O)R7)S(O)-、-N(C(O)R7)S(O)2-、-N(R7)S(O)N(R7)-、-N(R7)S(O)2N(R7)-、-C(O)N(R7)C(O)-、-S(O)N(R7)C(O)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-OS(O)N(R7)-、-OS(O)2N(R7)-、-N(R7)S(O)O-、-N(R7)S(O)2O-、-N(R7)S(O)C(O)-、-N(R7)S(O)2C(O)-、-SON(C(O)R7)-、-SO2N(C(O)R7)-、-N(R7)SON(R7)-、-N(R7)SO2N(R7)-、-C(O)O-、-N(R7)P(OR8)O-、-N(R7)P(OR8)-、-N(R7)P(O)(OR8)O-、-N(R7)P(O)(OR8)-、-N(C(O)R7)P(OR8)O-、-N(C(O)R7)P(OR8)-、-N(C(O)R7)P(O)(OR8)O-、-N(C(O)R7)P(OR8)-、-CH(R7)S(O)-、-CH(R7)S(O)2-、-CH(R7)N(C(O)OR7)-、-CH(R7)N(C(O)R7)-、-CH(R7)N(SO2R7)-、-CH(R7)O-、-CH(R7)S-、-CH(R7)N(R7)-、-CH(R7)N(C(O)R7)-、-CH(R7)N(C(O)OR7)-、-CH(R7)N(SO2R7)-、-CH(R7)C(=NOR7)-、-CH(R7)C(O)-、-CH(R7)CH(OR7)-、-CH(R7)C(O)N(R7)-、-CH(R7)N(R7)C(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)2-、-CH(R7)OC(O)N(R7)-、-CH(R7)N(R7)C(O)N(R7)-、-CH(R7)NR7C(O)O-、-CH(R7)S(O)N(R7)-、-CH(R7)S(O)2N(R7)-、-CH(R7)N(C(O)R7)S(O)-、-CH(R7)N(C(O)R7)S(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)N(R7)-、
-CH(R7)N(R7)S(O)2N(R7)-、-CH(R7)C(O)N(R7)C(O)-、-CH(R7)S(O)N(R7)C(O)-、-CH(R7)S(O)2N(R7)C(O)-、-CH(R7)OS(O)N(R7)-、-CH(R7)OS(O)2N(R7)-、-CH(R7)N(R7)S(O)O-、-CH(R7)N(R7)S(O)2O-、-CH(R7)N(R7)S(O)C(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)2C(O)-、-CH(R7)SON(C(O)R7)-、-CH(R7)SO2N(C(O)R7)-、-CH(R7)N(R7)SON(R7)-、-CH(R7)N(R7)SO2N(R7)-、-CH(R7)C(O)O-、-CH(R7)N(R7)P(OR8)O-、-CH(R7)N(R7)P(OR8)-、-CH(R7)N(R7)P(O)(OR8)O-、-CH(R7)N(R7)P(O)(OR8)-、-CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)O-、-CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)-、-CH(R7)N(C(O)R7)P(O)(OR8)O-或-CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)-;或X1和Y1各自獨立地以下列結構式中之一者代表:
R10與膦醯胺(phosphinamide)或磷醯胺(phosphonamide)一起為5、6或7員芳基、雜芳基或雜環
基環系統;R5、R6和G111各自獨立為(C0-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷氧基(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基(C2-10)烯基、(C1-10)烷氧基(C2-10)炔基、(C1-10)硫烷基(C1-10)烷基、(C1-10)硫烷基(C2-10)烯基、(C1-10)硫烷基(C2-10)炔基、環(C3-8)烷基、環(C3-8)烯基、環(C3-8)烷基(C1-10)烷基、環(C3-8)烯基(C1-10)烷基、環(C3-8)烷基(C2-10)烯基、環(C3-8)烯基(C2-10)烯基、環(C3-8)烷基(C2-10)炔基、環(C3-8)烯基(C2-10)炔基、雜環基-(C0-10)烷基、雜環基-(C2-10)烯基或雜環基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-C(O)R77、-CO2R77、-CONR77R87、-NO2、-CN、-S(O)j5aR77、-SO2NR77R87、NR77(C=O)R87、NR77(C=O)OR87、NR77(C=O)NR78R87、NR77S(O)j5aR87、-(C=S)OR77、-(C=O)SR77、-NR77(C=NR87)NR78R88、-NR77(C=NR87)OR78、-NR77(C=NR87)SR78、-O(C=O)OR77、-O(C=O)NR77R87、-O(C=O)SR77、-S(C=O)OR77、-P(O)OR77OR87或-S(C=O)NR77R87;或為芳基-(C0-10)烷基、芳基-(C2-10)烯基或芳基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-C(O)R77、-CO2R77、-CONR77R87、-NO2、-CN、-S(O)j5aR77、-SO2NR77R87、NR77(C=O)R87、NR77(C=O)OR87、NR77(C=O)NR78R87、NR77S(O)j5aR87、-(C=S)OR77、
-(C=O)SR77、-NR77(C=NR87)NR78R88、-NR77(C=NR87)OR78、-NR77(C=NR87)SR78、-O(C=O)OR77、-O(C=O)NR77R87、-O(C=O)SR77、-S(C=O)OR77、-P(O)OR77R87或-S(C=O)NR77R87;或為雜芳基-(C0-10)烷基、雜芳基-(C2-10)烯基或雜芳基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-C(O)R77、-CO2R77、-CONR77R87、-NO2、-CN、-S(O)j5aR77、-SO2NR77R87、NR77(C=O)R87、NR77(C=O)OR87、NR77(C=O)NR78R87、NR77S(O)j5aR87、-(C=S)OR77、-(C=O)SR77、-NR77(C=NR87)NR78R88、-NR77(C=NR87)OR78、-NR77(C=NR87)SR78、-O(C=O)OR77、-O(C=O)NR77R87、-O(C=O)SR77、-S(C=O)OR77、-P(O)OR77OR87或-S(C=O)NR77R87;或R5和R6與彼等連接的各個碳原子一起形成3-10員飽和或不飽和環,其中該環隨意地經R69取代;或R5和R6與彼等連接的各個碳原子一起形成3-10員飽和或不飽和雜環狀環,其中該環隨意地經R69取代;R7和R8各自獨立為H、醯基、烷基、烯基、芳基、雜芳基、雜環基或環烷基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個G111取代基取代;R4為H、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、環烯基或雜環烯基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個G41取代基取代;R69等於鹵基、-OR78、-SH、-NR78R88、-CO2R78、
-CONR78R88、-NO2、-CN、-S(O)j8R78、-SO2NR78R88、(C0-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷氧基(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基(C2-10)烯基、(C1-10)烷氧基(C2-10)炔基、(C1-10)硫烷基(C1-10)烷基、(C1-10)硫烷基(C2-10)烯基、(C1-10)硫烷基(C2-10)炔基、環(C3-8)烷基、環(C3-8)烯基、環(C3-8)烷基(C1-10)烷基、環(C3-8)烯基(C1-10)烷基、環(C3-8)烷基(C2-10)烯基、環(C3-8)烯基(C2-10)烯基、環(C3-8)烷基(C2-10)炔基、環(C3-8)烯基(C2-10)炔基、雜環基-(C0-10)烷基、雜環基-(C2-10)烯基或雜環基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、氰基、硝基、-OR778、-SO2NR778R888或-NR778R888;或為芳基-(C0-10)烷基、芳基-(C2-10)烯基或芳基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、氰基、硝基、-OR778、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、鹵基(C1-10)烷基、鹵基(C2-10)烯基、鹵基(C2-10)炔基、-COOH、(C1-4)烷氧基羰基、-CONR778R888、-SO2NR778R888或-NR778R888;或為雜芳基-(C0-10)烷基、雜芳基-(C2-10)烯基或雜芳基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、氰基、硝基、-OR778、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、鹵基(C1-10)烷基、鹵基(C2-10)烯基、鹵基(C2-10)炔基、-COOH、(C1-4)烷氧基羰基、-CONR778R888、-SO2NR778R888或-NR778R888;或為單(C1-6烷基)胺基(C1-6)烷基、二((C1-6)烷基)胺基(C1-6)烷基、單
(芳基)胺基(C1-6)烷基、二(芳基)胺基(C1-6)烷基或-N((C1-6)烷基)-(C1-6)烷基-芳基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、氰基、硝基、-OR778、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、鹵基(C1-10)烷基、鹵基(C2-10)烯基、鹵基(C2-10)炔基、-COOH、(C1-4)烷氧基羰基、-CONR778R888SO2NR778R888或-NR778R888;或在-NR78R88的例子中,R78和R88與彼等連接的氮原子一起形成3-10員飽和環、不飽和環、雜環飽和環或雜環不飽和環,其中該環隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、氰基、羥基、硝基、(C1-10)烷氧基、-SO2NR778R888或-NR778R888;R77、R78、R87、R88、R772和R888各自獨立為(C0-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷氧基(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基C2-10)烯基、(C1-10)烷氧基(C2-10)炔基、(C1-10)硫烷基(C1-10)烷基、(C1-10)硫烷基(C2-10)烯基、(C1-10)硫烷基(C2-10)炔基、環(C3-8)烷基、環(C3-8)烯基、環(C3-8)烷基(C1-10)烷基、環(C3-8)烯基(C1-10)烷基、環(C3-8)烷基(C2-10)烯基、環(C3-8)烯基(C2-10)烯基、環(C3-8)烷基(C2-10)炔基、環(C3-8)烯基(C2-10)炔基、雜環基-(C0-10)烷基、雜環基-(C2-10)烯基、雜環基-(C2-10)炔基、(C1-10)烷基羰基、(C2-10)烯基羰基、(C2-10)炔基羰基、(C1-10)烷氧基羰基、(C1-10)烷氧基羰基(C1-10)烷基、單(C1-6)烷基胺基羰基、二(C1-6)烷基胺基羰基、單(芳基)胺基羰基、二(芳基)胺基羰基或(C1-10)烷基(芳基)胺基羰基,該等基團中之任
一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、氰基、羥基、硝基、(C1-10)烷氧基、-SO2N((C0-4)烷基)((C0-4)烷基)或-N((C0-4)烷基)((C0-4)烷基);或為芳基-(C0-10)烷基、芳基-(C2-10)烯基或芳基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、氰基、硝基、-O((C0-4)烷基)、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、鹵基(C1-10)烷基、鹵基(C2-10)烯基、鹵基(C2-10)炔基、-COOH、(C1-4)烷氧基羰基、-CON((C0-4)烷基)((C0-10)烷基)、-SO2N((C0-4)烷基)((C0-4)烷基)或-N((C0-4)烷基)((C0-4)烷基);或為雜芳基-(C0-10)烷基、雜芳基-(C2-10)烯基或雜芳基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、氰基、硝基、-O((C0-4)烷基)、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、鹵基(C1-10)烷基、鹵基(C2-10)烯基、鹵基(C2-10)炔基、-COOH、(C1-4)烷氧基羰基、-CON((C0-4)烷基)((C0-4)烷基)、-SO2N((C0-4)烷基)((C0-4)烷基)或-N((C0-4)烷基)((C0-4)烷基);或為單((C1-6)烷基)胺基(C1-6)烷基、二((C1-6)烷基)胺基(C1-6)烷基、單(芳基)胺基(C1-6)烷基、二(芳基)胺基(C1-6)烷基或-N((C1-6)烷基)-(C1-6)烷基-芳基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、氰基、硝基、-O((C0-4)烷基)、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、鹵基(C1-10)烷基、鹵基(C2-10)烯基、鹵基(C2-10)炔基、-COOH、(C1-4)烷氧基羰基、-CON((C0-4)烷基)((C0-4)烷基)、-SO2N((C0-4)烷基)((C0-4)烷基)或
-N((C0-4)烷基)((C0-4)烷基);及n、m、j1、j1a、j2a、j3a、j4、j4a、j5a、j6a、j7和j8各自獨立地等於0、1或2。
在一實施態樣中,BTK抑制劑為選自美國專利案號8,450,335和8,609,679,及美國專利申請公開案號2010/0029610 A1、2012/0077832 A1、2013/0065879 A1、2013/0072469 A1和2013/0165462 A1中所揭示之結構的化合物,將該等揭示內容併入本文以供參考。在一實施態樣中,BTK抑制劑為式(XV)或式(XVI)化合物:
或彼等之醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中:環A為選自下列之隨意地經取代之基團:苯基、3-7員飽和或部分不飽和碳環狀環、8-10員雙環狀飽和、部分不飽和或芳基環、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜
原子之5-6員單環狀雜芳基環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環狀環、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的隨意地經取代之7-10員雙環飽和或部分不飽和雜環狀環、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之8-10員雙環狀雜芳基環;環B為選自下列之隨意地經取代之基團:苯基、3-7員飽和或部分不飽和碳環狀環、8-10員雙環狀飽和、部分不飽和或芳基環、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5-6員單環雜狀芳基環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環狀環、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的隨意地經取代之7-10員雙環飽和或部分不飽和雜環狀環、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之8-10員雙環狀雜芳基環;R1為彈頭基團(warheadgroup);Ry為氫、鹵素、-CN、-CF3、C1-4脂族、C1-4鹵基脂族、-OR、-C(O)R或-C(O)N(R)2;每個R基團獨立為氫或選自下列之隨意地經取代之基團:C1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之4-7員雜環狀環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5-6員單環狀雜芳基環;W1和W2各自獨立為共價鍵或二價C1-3伸烷基鏈,其中W1或W2的一個亞甲基單元隨意地經-NR2-、
-N(R2)C(O)-、-C(O)N(R2)-、-N(R2)SO2-、-SO2N(R2)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-替代;R2為氫、隨意地經取代之C1-6脂族或-C(O)R,或R2和環A上的取代基與彼等的插入原子一起形成4-6員飽和、部分不飽和或芳族稠合環,或R2和Ry與彼等的插入原子一起形成4-7員部分不飽和或芳族稠合環;m和p獨立為0-4;及Rx和Ry獨立地選自-R、鹵素、-OR、-O(CH2)qOR、-CN、-NO2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2、-NRSO2R或-N(R)2,其中q為1-4;或:當Rx和R1並存於環B上時,則與彼等的插入原子一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5-7員飽和、部分不飽和或芳基環,其中該環經彈頭基團及0-3個獨立地選自下列之基團取代:酮基、鹵素、-CN或C1-6脂族;或當Rv和R1並存於環A上時,則與彼等的插入原子一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5-7員飽和、部分不飽和或芳基環,其中該環經彈頭基團及0-3個獨立地選自下列之基團取代:酮基、鹵素、-CN或C1-6脂族。
在一實施態樣中,BTK抑制劑為式(XV)或式
(XVI)化合物,其中:環A係選自苯基、3至7員飽和或部分不飽和碳環狀環、8至10員雙環狀飽和、部分不飽和或芳基環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至6員單環狀雜芳基環、具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的隨意地經取代之4至7員飽和或部分不飽和雜環狀環、具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的隨意地經取代之7至10員雙環飽和或部分不飽和雜環狀環、或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之8至10員雙環狀雜芳基環;環B係選自苯基、3至7員飽和或部分不飽和碳環狀環、8至10員雙環狀飽和、部分不飽和或芳基環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至6員單環雜芳基環、具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的隨意地經取代之4至7員飽和或部分不飽和雜環狀環、具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的隨意地經取代之7至10員雙環飽和或部分不飽和雜環狀環、或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之8至10員雙環狀雜芳基環;R1為-L-Y,其中:L為共價鍵或二價C1-8飽和或不飽和、直鏈或支鏈烴基,其中L的1、2或3個亞甲基單元隨意地且獨立地經環伸丙基、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-
、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-或-C(=N2)-替代;Y為氫、隨意地經酮基、鹵素或CN取代之C1-6脂族、或具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之3至10員單環或雙環狀飽和、部分不飽和或芳基環,且其中該環經1至4個獨立地選自下列之基團取代:Q-Z、酮基、NO2、鹵素、CN或C1-6脂族,其中:Q為共價鍵或二價C1-6飽和或不飽和、直鏈或支鏈烴,其中Q的1或2個亞甲基單元隨意地且獨立地經-NR-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-或-SO2-替代;及Z為氫或隨意地經酮基、鹵素或CN取代之C1-6脂族;Ry為氫、鹵素、-CN、-CF3、C1-4脂族、C1-4鹵基脂族、-OR、-C(O)R或-C(O)N(R)2;每個R基團獨立為氫或選自下列之隨意地經取代之基團:C1-6脂族、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的隨意地經取代之4至7員雜環狀環、或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至6員單環狀雜芳基環;W1和W2各自獨立為共價鍵或二價C1-3伸烷基鏈,其中W1或W2的一個亞甲基單元隨意地經-NR2-、-N(R2)C(O)-、-C(O)N(R2)-、-N(R2)SO2-、-SO2N(R2)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-替代;R2為氫、隨意地經取代之C1-6脂族或-C(O)R,或:
R2和環A上的取代基與彼等的插入原子一起形成4至6員部分不飽和或芳族稠合環;或R2和Ry與彼等的插入原子一起形成4至6員飽和、部分不飽和或芳族稠合環;m和p獨立為0-4;及Rx和Rv係獨立地選自-R、鹵素、-OR、-O(CH2)qOR、-CN、-NO2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2、-NRSO2R或-N(R)2,其中R獨立地選自由下列所組成之群組:氫、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環基;或當Rx和R1並存於環B上時,則與彼等的插入原子一起形成具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至7員飽和、部分不飽和或芳基環,其中該環經彈頭基團及0至3個獨立地選自下列之基團取代:酮基、鹵素、-CN或C1-6脂族;或當Rv和R1並存於環A上時,則與彼等的插入原子一起形成具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至7員飽和、部分不飽和或芳基環,其中該環經彈頭基團及0至3個獨立地選自下列之基團取代:酮基、鹵素、-CN或C1-6脂族。
如上文的概括定義,環A係選自苯基、3至7員飽和或部分不飽和碳環狀環、8至10員雙環飽和、部分不飽和或芳基環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫
的雜原子之5至6員單環狀雜芳基環、具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環狀環、具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的隨意地經取代之7至10員雙環飽和或部分不飽和雜環狀環、或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之8至10員雙環狀雜芳基環。
在較佳的實施態樣中,環A為隨意地經取代之苯基。在一些實施態樣中,環A為隨意地經取代之萘基環、或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的隨意地經取代之8至10員雜芳基環。在某些其他實施態樣中,環A為隨意地經取代之3至7員碳環狀環。在又其他實施態樣中,環A為具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的隨意地經取代之4至7員雜環狀環。在較佳的實施態樣中,環B為隨意地經取代之苯基。
在某些實施態樣中,在式(XV)或式(XVI)中的環A經取代,如本文所定義。在一些實施態樣中,環A經1、2或3個獨立地選自下列之群組取代:鹵素、Ro或-(CH2)0-4ORo或-O(CH2)0-4Ro,其中每個Ro獨立地選自由下列所組成之群組:環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環基。在環A上的範例性取代基包括Br、I、Cl、甲基、-CF3、-C≡CH、-OCH2苯基、-OCH2(氟苯基)或-OCH2吡啶基。
在較佳的實施態樣中,BTK抑制劑為CC-292(亦稱為AVL-292)或其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑
合物、水合物、共晶體或前藥,最佳為其鹽酸鹽或苯磺酸鹽。在較佳的實施態樣中,BTK抑制劑為式(XVII)化合物:
其為N-(3-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺或其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,或在較佳的實施態樣中為其鹽酸鹽或苯磺酸鹽。此化合物之製備說明於美國專利申請公開案號2010/0029610 A1的實施例20中,將該揭示內容併入本文以供參考。此化合物的苯磺酸(besylate)鹽(亦即苯磺酸(benzenesulfonic acid)鹽)之製備說明於美國專利申請公開案號2012/0077832 A1中,將該揭示內容併入本文以供參考。在一實施態樣中,BTK抑制劑為選自美國專利申請公開案號2010/0029610 A1或2012/0077832 A1中所揭示之結構的化合物,將該等揭示內容併入本文以供參考。
在較佳的實施態樣中,BTK抑制劑為N-(3-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺或其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,或更佳為其鹽酸鹽或苯磺酸鹽。
此化合物之製備說明於美國專利申請公開案號2010/0029610 A1和2012/0077832 A1中,將該等揭示內容併入本文以供參考。此化合物之製備說明於美國專利申請公開案號2010/0029610 A1的實施例20中,將該揭示內容併入本文以供參考。此化合物的苯磺酸鹽之製備說明於美國專利申請公開案號2012/0077832 A1中,將該揭示內容併入本文以供參考。
在一實施態樣中,BTK抑制劑為式(XVIII)化合物:
或彼等之醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中:L代表(1)-O-、(2)-S-、(3)-SO-、(4)-SO2-(5)-NH-、(6)-C(O)-、(7)-CH2O-、(8)-O-CH2-、(9)-CH2-或(10)-CH(OH)-;R1代表(1)鹵素原子、(2)C1-4烷基、(3)C1-4烷氧基、(4)C1-4鹵烷基或(5)C1-4鹵基烷氧基;ring1代表4至7員環基團,其可經從1至5個各自
獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代:(1)鹵素原子、(2)C1-4烷基、(3)C1-4烷氧基、(4)腈、(5)C1-4鹵烷基及(6)C1-4鹵基烷氧基,其中當二或多個取代基存在於ring1上時,該等取代基可與ring1中與該等取代基結合之原子一起形成4至7員環基團;ring2代表4至7員飽和雜環,其可經從1至3個-K-R2取代;K代表(1)鍵、(2)C1-4伸烷基、(3)-C(O)-、(4)-C(O)-CH2-、(5)-CH2-C(O)-、(6)-C(O)O-或(7)-SO2-(其中在左邊的鍵結合ring2);R2代表(1)C1-4烷基、(2)C2-4烯基或(3)C2-4炔基,每個該等基團可經從1至5個各自獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代:(1)NR3R4、(2)鹵素原子、(3)CONR5R6、(4)CO2R7及(5)OR8;R3和R4各自獨立地代表(1)氫原子或(2)C1-4烷基,其可經OR9或CONR10R11取代;R3和R4可與彼等結合之氮原子一起形成4至7員含氮飽和雜環,其可經酮基或羥基取代;R5和R6各自獨立地代表(1)氫原子、(2)C1-4烷基或(3)苯基;R7代表(1)氫原子或(2)C1-4烷基;R8代表(1)氫原子、(2)C1-4烷基、(3)苯基或(4)苯並三唑基;R9代表(1)氫原子或(2)C1-4烷基;R10和R11各自獨立地代表(1)氫原子或(2)C1-4烷基;n代表從0至4之整數;
m代表從0至2之整數;及當n為2或更大時,則R1彼此可相同或彼等可不同。
在一實施態樣中,BTK抑制劑為式(XIX)化合物:
或彼等之醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中:R1代表(1)鹵素原子、(2)C1-4烷基、(3)C1-4烷氧基、(4)C1-4鹵烷基或(5)C1-4鹵基烷氧基;ring1代表苯、環己烷或嘧啶環,每個該等基團可經從1至5個各自獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代:(1)鹵素原子、(2)C1-4烷基、(3)C1-4烷氧基、(4)腈、(5)CF3;ring2代表4至7員含氮飽和雜環,其可經從1至3個-K-R2取代;其中K代表(1)鍵、(2)C1-4伸烷基、(3)-C(O)-、(4)-C(O)-CH2-、(5)-CH2-C(O)-、(6)-C(O)O-或(7)-SO2-(其中在左邊的鍵結合ring2);
R2代表(1)C1-4烷基、(2)C2-4烯基或(3)C2-4炔基,每個該等基團可經從1至5個各自獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代:(1)NR3R4、(2)鹵素原子、(3)CONR5R6、(4)CO2R7及(5)OR8;R3和R4各自獨立地代表(1)氫原子或(2)C1-4烷基,其可經OR9或CONR10R11取代;R3和R4可與彼等結合之氮原子一起形成4至7員含氮飽和雜環,其可經酮基或羥基取代;R5和R6各自獨立地代表(1)氫原子、(2)C1-4烷基或(3)苯基;R7代表(1)氫原子或(2)C1-4烷基;R8代表(1)氫原子、(2)C1-4烷基、(3)苯基或(4)苯並三唑基;R9代表(1)氫原子或(2)C1-4烷基;R10和R11各自獨立地代表(1)氫原子或(2)C1-4烷基;n代表從0至4之整數;m代表從0至2之整數;及當n為2或更大時,則R1彼此可相同或彼等可不同。
在較佳的實施態樣中,BTK抑制劑為式(XX)化合物:
或彼等之醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,較佳為其鹽酸鹽。此化合物的製備說明於美國專利申請公開案號2014/0330015 A1中,將該揭示內容併入本文以供參考。在一實施態樣中,BTK抑制劑為6-胺基-9-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,或較佳為其鹽酸鹽。在一實施態樣中,BTK抑制劑為6-胺基-9-[(3S)-1-(2-丁醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,或其鹽酸鹽。
式(XX)之R-鏡像異構物亦稱為ONO-4059且以式(XX)給出。在較佳的實施態樣中,BTK抑制劑為式(XXI)化合物:
或彼等之醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,較佳為其鹽酸鹽。
在一實施態樣中,BTK抑制劑為6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,較佳為其鹽酸鹽。
式(XXI)之製備說明於國際專利申請公開案號WO 2013/081016 A1及美國專利申請公開案號2014/0330015 A1中,將每一該等揭示內容併入本文以供參考。簡言之,式(XXI)之BTK抑制劑可以下列程序製備。
步驟1:將二氯甲烷(30毫升)中的二苯甲基胺(10.2克)之溶液滴入在冰浴上於二氯甲烷(70毫升)中的4,6-二氯-5-硝基嘧啶(10克)之溶液中。接著添加三乙胺(14.4毫升)且將混合物攪拌1小時。將水添加至反應混合
物中,將有機層以氯化鈉飽和水溶液清洗,經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮溶劑,以獲得N,N-二苯甲基-6-氯-5-硝基嘧啶-4-胺(19.2克)。
步驟2:將步驟1中所製備之化合物(19克)及(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(10.5克)溶解在二噁烷(58毫升)中。添加三乙胺(8.1毫升)且將混合物在50℃下攪拌5小時。將反應混合物返回室溫,蒸餾出溶劑,添加水且以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以氯化鈉飽和水溶液清洗,接著經無水硫酸鈉乾燥且蒸餾出溶劑。將殘餘物以矽膠管柱層析術純化,以獲得(3R)-3-{[6-(二苯甲基胺基)-5-硝基嘧啶-4-基]胺基}吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(27.0克)。
步驟3:將步驟2中所製備之化合物(17.5克)之乙酸乙酯(360毫升)溶液滴入在冰浴上的鋅(23.3克)與3.0M氯化銨水溶液(11.4克)之混合物中且溫度立即上升至室溫。在攪拌2小時之後,將反應混合物經由CELITE過濾且蒸餾出溶劑。將殘餘物以矽膠管柱層析術純化,以獲得(3R)-3-{[5-胺基-6-(二苯甲基胺基)嘧啶-4-基]胺基}吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(12.4克)。
步驟4:將步驟3中所製備之化合物(8.4克)及1,1'-羰基二咪唑(5.9克)溶解在四氫呋喃(120毫升)中且將溶液在60℃下攪拌15小時。自反應混合物蒸餾出溶劑,添加水且以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以氯化鈉飽和水溶液清洗,經無水硫酸鈉乾燥且蒸餾出溶劑。將殘餘物以矽膠管柱層析術純化,以獲得(3R)-3-[6-(二苯甲基胺
基)-8-酮基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(7.8克)。
步驟5:將步驟4中所製備之化合物(7.8克)溶解在甲醇(240毫升)及乙酸乙酯(50毫升)中,添加20%之普曼(Pearlman)氏觸媒(Pd(OH)2/C)(8.0克,100重量%),進行氫氣置換且在60℃下進行7.5小時攪拌。將反應混合物經由CELITE過濾且蒸餾出溶劑,以獲得(3R)-3-(6-胺基-8-酮基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(5.0克)。
步驟6:將對-苯氧基苯基硼酸(2.1克)、乙酸酮(II)(1.48克)、分子篩4A(2.5克)及吡啶(0.82毫升)在室溫下添加至步驟5中所製備之化合物(2.5克)的二氯甲烷懸浮液(200毫升)中,接著攪拌21小時。將反應混合物經由CELITE過濾且將殘餘物以矽膠管柱層析術純化,以獲得(3R)-3-[6-胺基-8-酮基-7-(4-苯氧基苯基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.3克)。
步驟7:將4N HCl/二噁烷(13毫升)在室溫下添加至步驟6中所製備之化合物(1.3克,2.76毫莫耳,1.0當量)的甲醇懸浮液(13毫升)中且將混合物攪拌1小時。接著蒸餾出溶劑,以獲得(3R)-6-胺基-9-吡咯啶-3-基-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮二鹽酸鹽(1.5克)。
步驟8:在2-丁酸(34毫克)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(EDC)(78毫克)、1-羥基
苯並三唑(HOBt)(62毫克)及三乙胺(114毫升)添加至二甲基甲醯胺(3毫升)中的步驟7中所製備之化合物(100毫克)的溶液中之後,將混合物在室溫下攪拌3小時。將水添加至反應混合物中且以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以碳酸鈉飽和溶液及氯化鈉飽和水溶液清洗,接著經無水硫酸鈉乾燥且蒸餾出溶劑。將殘餘物以薄層層析術(二氯甲烷:甲醇:28%之氨水=90:10:1)純化,以獲得6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(式(XXI))(75毫克)。
式(XXI)化合物之鹽酸鹽可如以下方式製備:將6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(3.0克)(其可如上述方式製備)放入300毫升三頸梨形燒瓶中,添加乙酸乙酯(30毫升)及1-丙醇(4.5毫升)且將外溫設定在70℃(內溫61℃)。在確定步驟8中所製備之化合物完全溶解之後,添加10%之HCl/甲醇(3.5毫升),且在確定晶體沉澱之後,將晶體以下列順序成熟:70℃之外溫經30分鐘,60℃之外溫經30分鐘,50℃之外溫經60分鐘,40℃之外溫經30分鐘,室溫經30分鐘及冰浴經30分鐘。將所得晶體過濾,以乙酸乙酯(6毫升)清洗且在50℃之真空下乾燥,以獲得白色晶體的6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮鹽酸鹽(2.76克)。
在一實施態樣中,BTK抑制劑為選自國際專利申請公開案號WO 2013/081016 A1及美國專利申請公開
案號US 2014/0330015 A1中所揭示之結構的化合物,將每一該等揭示內容併入本文以供參考。
在一實施態樣中,BTK抑制劑為式(XXII)化合物:
或彼等之醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中:X-Y-Z為N-C-C且有R2的存在,或為C-N-N且沒有R2的存在;R1為3-8員含N之環,其中N未經取代或經R4取代;R2為H或低碳烷基,特別為甲基、乙基、丙基或丁基;或R1和R2與彼等連接的原子一起形成4-8員環,較佳為5-6員環,其選自未經取代或經至少一個取代基L-R4取代之環烷基、飽和或不飽和雜環、芳基和雜芳基環;R3在各情況中獨立為鹵素、烷基、S-烷基、CN或OR5;n為1、2、3或4,較佳為1或2;L為鍵、NH、雜烷基或雜環基;
R4為COR'、CO2R'或SO2R',其中R'為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基;R5為H或未經取代或經取代之雜烷基、烷基、環烷基、飽和或不飽和雜環基、芳基或雜芳基。
在一些實施態樣中,BTK抑制劑為式(XXII)之下列特殊的實施態樣中之一者:X--Y--Z為C--N--N且沒有R2的存在;及R1為3-8員含N之環,N經R4取代;X--Y--Z為N--C--C且有R2的存在,R1為3-8員含N之環,N經R4取代;及R2為H或低碳烷基;X--Y--Z為N--C--C且有R2的存在;及R1和R2與彼等連接的原子一起形成4-8員環,其選自未經取代或經至少一個取代基L-R4取代之環烷基、飽和或不飽和雜環、芳基和雜芳基環,其中R1和R2之較佳的環為5-6員,特別為二氫吡咯、四氫吡啶、四氫氮呯、苯基或吡啶;X--Y--Z為N--C--C且有R2的存在;及R1和R2與彼等連接的原子一起形成5-6員環,其較佳為(a)經單一-L-R4取代之苯基,或(b)二氫吡咯或四氫吡啶,N經單一-L-R4取代,其中L為鍵;R1為哌啶或氮雜螺[3.3]庚烷,較佳為N經R4取代;R4為COR'或SO2R',特別為其中R'為經取代或未經
取代之烯基,特別為經取代或未經取代之乙烯基;或R5為未經取代或經取代之烷基或芳基,特別為經取代或未經取代之苯基或甲基,諸如經環丙基取代之甲基或經四丁基取代之苯基。
在一些實施態樣中,BTK抑制劑為式(XXII)之下列特殊的實施態樣中之一者:R1為哌啶或氮雜螺[3.3]庚烷,N經R4取代,其中R4為H、COR'或SO2R',及R'為經取代或未經取代之烯基,特別為經取代或未經取代之乙烯基;R3為-OR5,R5為苯基,及n為1;R1和R2與彼等連接的原子一起形成5-6員環,較佳為(a)經單一-L-R4取代之苯基,或(b)二氫吡咯或四氫吡啶,N經單一-L-R4取代,其中L為鍵;R3為-OR5;n為1;R4為COR',及R'為乙烯基;及R5為苯基;及X--Y--Z為C--N--N且沒有R2的存在;R1為哌啶,N經R4取代;R3為-OR5;n為1;R4為COR',及R'為未經取代或經取代之烯基,特別為乙烯基;及R5為經取代或未經取代之芳基,特別為苯基。
簡言之,式(XXIII)之BTK抑制劑:
或彼等之醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥可由下列程序製備。式(XXIV)亦稱為BGB-3111。該等化合物的製備說明於國際專利申請公開案號WO 2014/173289 A1及美國專利申請公開案號US 2015/0005277 A1中,將每一該等揭示內容併入本文以供參考。
簡言之,式(XXIII)之BTK抑制劑可由下列程序製備。
步驟1:2-(羥基(4-苯氧基苯基)亞甲基)丙二腈之製備:
將SOCl2(1.2公升)中的4-苯氧基苯甲酸(300克,1.4莫耳)之溶液在80℃,N2下攪拌3小時。將混合物在真空中濃縮,以給出中間物(315克),其以未進一步純化而用於下一步驟中。
將甲苯(800毫升)中的中間物(315克)之溶液在0-5℃下經2小時逐滴添加至THF(800毫升)中的丙二腈(89.5克,1355毫莫耳)及DIEA(350克、2710毫莫耳)之溶液中。容許所得混合物溫熱至RT且攪拌16小時。將反應以水(2.0公升)淬滅且以EA(2.0公升×3)萃取。將合併的有機層以1000毫升3N HCl水溶液、食鹽水(2.0公升
×3)清洗,經Na2SO4乾燥且濃縮,以給出粗製產物(330克,93%)。
步驟2:2-(甲氧基(4-苯氧基苯基)亞甲基)丙二腈之製備:
將CH(OMe3)(500毫升)中的2-(羥基(4-苯氧基苯基)亞甲基)丙二腈(50克,190.8毫莫耳)之溶液加熱至75℃經16小時。接著將混合物濃縮成殘餘物且以MeOH(50毫升)清洗,以給出成為黃色固體的25克(47.5%)2-(甲氧基(4-苯氧基苯基)亞甲基)丙二腈。
步驟3:5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈之製備:
將水合肼(20毫升)添加至乙醇(200毫升)中的2-(甲氧基(4-苯氧基苯基)亞甲基)丙二腈(80克,290毫莫耳)之溶液中。將混合物在RT下攪拌16小時,接著濃縮,以給出粗製產物,且以MeOH(30毫升)清洗,以供給成為灰白色固體的55克(68.8%)5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-
1H-吡唑-4-甲腈。
步驟4:3-(甲苯磺醯氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之製備:
其中〝Boc〞代表第三丁氧基羰基保護基。
將TsCl(1.425克,7.5毫莫耳)添加至吡啶(8毫升)中的3-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.05克,5.0毫莫耳)之溶液中。將混合物在RT,N2下攪拌2天。將混合物濃縮且分溶在100毫升EA與100毫升HCl(1N)水溶液之間。將有機層自水層分離,以NaHCO3飽和水溶液(100毫升×2)、食鹽水(100毫升×3)清洗且經Na2SO4乾燥。將有機層濃縮,以供給成為無色油的1.1克(60%)3-(甲苯磺醯氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。
步驟5:3-(5-胺基-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之製備:
將Cs2CO3(650毫克,2.0毫莫耳)添加至5毫
升DMF中的3-(甲苯磺醯氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(355毫克,1.0毫莫耳)及5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(276毫克,1.0毫莫耳)之溶液中。在此反應中利用甲苯磺醯氧基脫離基。將混合物在RT下攪拌16小時,在75℃下攪拌3小時及在60℃下攪拌16小時。將混合物濃縮,以食鹽水(100毫升×3)清洗且經Na2SO4乾燥。將材料濃縮且以層析術管柱在矽膠上純化(以石油醚/乙酸乙酯=3/1溶析),以供給成為黃色油的60毫克(13%)3-(5-胺基-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。
步驟6:3-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之製備:
將水(1毫升)及H2O2(1毫升)中的NaOH(200毫克,5毫莫耳)之溶液添加至DMSO(2毫升)及乙醇(2毫升)中的3-(5-胺基-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(100毫克,0.22毫莫耳)之溶液中。將混合物在60℃下攪拌15分鐘且濃縮,以移除EtOH,隨後添加10毫升水及50毫升乙酸乙酯。將有機
層自水層分離,以食鹽水(30毫升×3)清洗且經Na2SO4乾燥。在濃縮之後,將50毫克殘餘物直接用於下一步驟中,其中50毫克殘餘物以製備性TLC純化(以石油醚/乙酸乙酯=1/1溶析),以供給成為白色固體的12毫克(30%)3-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。
步驟7:5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺之製備:
將濃縮HCl(0.75毫升)添加至乙酸乙酯(1毫升)中的3-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(50毫克,0.11毫莫耳)之溶液中。將混合物在RT下攪拌1小時。接著添加飽和NaHCO3,直到pH>7為止,接著添加乙酸乙酯(50毫升)。將有機層自水層分離,以食鹽水清洗(50毫升×3)且經Na2SO4乾燥。將所得產物濃縮且以製備性TLC純化(以二氯甲烷/MeOH/NH3-H2O=5/1/0.01溶析),以供給成為白色固體的10毫克(25%)5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
步驟8:1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-胺基-3-
(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺之製備:
將吡啶(27毫克,0.34毫莫耳)添加至二氯甲烷(4毫升)中的5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(63毫克,0.17毫莫耳)之溶液中。接著逐滴添加在二氯甲烷(1毫升)中的丙烯醯氯(12毫克,0.17毫莫耳)之溶液。在RT下攪拌4小時之後,將混合物分溶在100毫升二氯甲烷與100毫升食鹽水之間。將有機層自水層分離,以食鹽水清洗(100毫升×2)且經Na2SO4乾燥。將材料濃縮且以製備性TLC純化(以二氯甲烷/MeOH=10/1溶析),以供給成為白色固體的4毫克(5.5%)1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
由上述程序所提供的式(XXIII)之鏡像異構物可自5-胺基-3-(苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈及(S)-3-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯使用類似於式(XXIV)之程序(步驟4至8)製得,或自(R)-3-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯使用類似式(XXV)之程序(步驟4至8)製得。在一般熟習本技術領
域者認可的適當條件下,式(XXIII)之消旋性混合物可以掌性HPLC、掌性鹽之結晶或上述之其他方式製得,得到高鏡像異構性純度之式(XXIV)及式(XXV)。
在一實施態樣中,BTK抑制劑為選自美國專利申請公開案號US 2015/0005277A1中所揭示之結構的化合物,將該揭示內容併入本文以供參考。
適合用於與JAK-2抑制劑或PI3K抑制劑的上述組合之其他的BTK抑制劑(PI3K抑制劑較佳地選自由下列所組成之群組:PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑和PI3K-γ,δ抑制劑)亦包括但不限於那些在例如國際專利申請公開案號WO 2013/010868、WO 2012/158843、WO 2012/135944、WO 2012/135937,美國專利申請公開案號2011/0177011,及美國專利案號8,501,751、8,476,284、8,008,309、7,960,396、7,825,118、7,732,454、7,514,444、7,459,554、7,405,295和7,393,848中所述者,將每一該等揭示內容併入本文以供參考。
在選定的實施態樣中,本發明提供用於治療實體腫瘤癌症、淋巴瘤、白血病和血液惡病質之醫藥組成物及方法。
在選定的實施態樣中,本發明提供用於治療與BTK活性相關的疾病之BTK抑制劑的醫藥組成物,該等疾病係選自發炎性病症、增生性病症及癌症,該等疾病
包括但不限於急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、感染性關節炎、漸進式慢性關節炎、變形性關節炎、骨關節炎、創傷性關節炎、痛風性關節炎、萊特(Reiter)氏症候群、多軟骨炎、急性滑膜炎、脊椎炎、腎小球腎炎(有或沒有腎病症候群)、自體免疫性血液學病症、溶血性貧血、再生障礙性貧血、特發性血小板過低症和嗜中性球減少症、自體免疫性胃炎和自體免疫性發炎性腸道疾病、潰瘍性結腸炎、克隆(Crohn)氏病、宿主抗移植物疾病、同種異體移植物排斥、慢性甲狀腺炎、格雷夫斯(Graves)氏病、硬皮病、糖尿病(I型和II型)、活動性肝炎(急性和慢性)、胰腺炎、原發性膽汁性肝硬化、重症肌無力、多發性硬化、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、皮膚曬傷、血管炎(例如白塞(Behcet)氏病)慢性腎功能不全、史帝芬-強生(Stevens-Johnson)症候群、發炎性疼痛、特發性脂肪瀉、惡病質、類肉瘤病、格林-巴利(Guillain-Barré)症候群、葡萄膜炎、結膜炎、角質結膜炎、中耳炎、牙周病、肺間質纖維化、氣喘、支氣管炎、鼻炎、鼻竇炎、塵肺、肺功能不全症候群、肺氣腫、肺纖維化、矽肺、慢性發炎症性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病、增殖性疾病、非霍奇金淋巴瘤、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、B細胞慢性淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、具有成熟B細胞之急性淋巴母細胞性白血病和B細胞淋巴瘤、增生性肥大細胞
疾病、與多發性骨髓瘤有關的骨病症、類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、骨關節炎、增生性疾病、非霍奇金淋巴瘤、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、B細胞慢性淋巴球性白血病、移植後淋巴增生性病症、血液惡病質、不明原因的單株球蛋白症、輕鏈澱粉樣變性病、急性淋巴母細胞性白血病、具有成熟B細胞之急性淋巴母細胞性白血病或B細胞淋巴瘤、增生性肥大細胞疾病、與多發性骨髓瘤有關的骨病症、與AIDS-有關的癌症(例如淋巴瘤和卡波西(Kaposi)氏肉瘤)、病毒誘發之癌症或非癌性過度增生性病症、諸如單株B細胞淋巴球增多症、皮膚良性增生(例如牛皮癬)、再狹窄症或攝護腺(例如良性攝護腺肥大(BPH))。
醫藥組成物通常經調配以提供治療有效量的BTK共價抑制劑或彼等之醫藥上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物作為活性成分。在要求時,醫藥組成物含有醫藥上可接受之鹽及/或彼等之配位複合物及一或多種醫藥上可接受之賦形劑、載劑(其包括惰性固體稀釋劑和填充劑)、稀釋劑(其包括無菌水溶液和多種不同有機溶劑)、滲透促進劑、增溶劑及佐劑。在要求時,可將其他劑混合至製劑中或可將兩種組份調配成份開或同時組合使用的單獨製劑。
在選定的實施態樣中,在本文所揭示之醫藥組成物及方法中所提供的BTK抑制劑之濃度獨立為少於例如整體醫藥組成物或劑型的100%、90%、80%、70%、
60%、50%、40%、30%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001%w/w、w/v或v/v。
在選定的實施態樣中,在本文所揭示之醫藥組成物及方法中所提供的BTK抑制劑之濃度獨立為大於例如整體醫藥組成物或劑型的90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25%、19%、18.75%、18.50%、18.25%、18%、17.75%、17.50%、17.25%、17%、16.75%、16.50%、16.25%、16%、15.75%、15.50%、15.25%、15%、14.75%、14.50%、14.25%、14%、13.75%、13.50%、13.25%、13%、12.75%、12.50%、12.25%、12%、11.75%、11.50%、11.25%、11%、10.75%、10.50%、10.25%、10%、9.75%、9.50%、9.25%、9%、8.75%、8.50%、8.25%、8%、7.75%、7.50%、7.25%、7%、6.75%、6.50%、6.25%、6%、5.75%、5.50%、5.25%、5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、
125%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001%w/w、w/v或v/v。
在選定的實施態樣中,在本文所揭示之醫藥組成物及方法中所提供的BTK抑制劑之濃度獨立地在以下的範圍內:從整體醫藥組成物或劑型的約0.0001%至約50%、約0.001%至約40%、約0.01%至約30%、約0.02%至約29%、約0.03%至約28%、約0.04%至約27%、約0.05%至約26%、約0.06%至約25%、約0.07%至約24%、約0.08%至約23%、約0.09%至約22%、約0.1%至約21%、約0.2%至約20%、約0.3%至約19%、約0.4%至約18%、約0.5%至約17%、約0.6%至約16%、約0.7%至約15%、約0.8%至約14%、約0.9%至約12%或約1%至約10%w/w、w/v或v/v。
在選定的實施態樣中,本發明的BTK抑制劑之濃度獨立地在以下的範圍內:從整體醫藥組成物或劑型的約0.001%至約10%、約0.01%至約5%、約0.02%至約4.5%、約0.03%至約4%、約0.04%至約3.5%、約0.05%至約3%、約0.06%至約2.5%、約0.07%至約2%、約0.08%至約1.5%、約0.09%至約1%、約0.1%至約0.9%w/w、w/v或v/v。
在選定的實施態樣中,本發明的BTK抑制劑之劑量或量獨立為等於或少於10克、9.5克、9.0克、8.5克、8.0克、7.5克、7.0克、6.5克、6.0克、5.5克、5.0克、4.5克、4.0克、3.5克、3.0克、2.5克、2.0克、1.5克、1.0克、0.95克、0.9克、0.85克、0.8克、0.75克、0.7克、0.65克、0.6克、0.55克、0.5克、0.45克、0.4克、0.35克、0.3克、0.25克、0.2克、0.15克、0.1克、0.09克、0.08克、0.07克、0.06克、0.05克、0.04克、0.03克、0.02克、0.01克、0.009克、0.008克、0.007克、0.006克、0.005克、0.004克、0.003克、0.002克、0.001克、0.0009克、0.0008克、0.0007克、0.0006克、0.0005克、0.0004克、0.0003克、0.0002克或0.0001克,其係作為活性成分存在於整體醫藥組成物或劑型中。
在選定的實施態樣中,本發明的BTK抑制劑之劑量或量獨立為大於0.0001克、0.0002克、0.0003克、0.0004克、0.0005克、0.0006克、0.0007克、0.0008克、0.0009克、0.001克、0.0015克、0.002克、0.0025克、0.003克、0.0035克、0.004克、0.0045克、0.005克、0.0055克、0.006克、0.0065克、0.007克、0.0075克、0.008克、0.0085克、0.009克、0.0095克、0.01克、0.015克、0.02克、0.025克、0.03克、0.035克、0.04克、0.045克、0.05克、0.055克、0.06克、0.065克、0.07克、0.075克、0.08克、0.085克、0.09克、0.095克、0.1克、0.15克、0.2克、0.25克、0.3克、0.35
克、0.4克、0.45克、0.5克、0.55克、0.6克、0.65克、0.7克、0.75克、0.8克、0.85克、0.9克、0.95克、1克、1.5克、2克、2.5,3克、3.5,4克、4.5克、5克、5.5克、6克、6.5克、7克、7.5克、8克、8.5克、9克、9.5克或10克,其係作為活性成分存在於整體醫藥組成物或劑型中。
根據本發明的BTK抑制劑係在寬廣的劑量範圍內生效。例如,在成人的治療中,獨立以每天從0.01至1000毫克,從0.5至100毫克,從1至50毫克,且以每天從5至40毫克之劑量範圍為可使用的劑量實例。確切的劑量將取決於人個體中任何特別的組織室中之BTK再合成量,且亦取決於投予途徑、其中投予之化合物的形式、欲治療之個體性別和年齡、欲治療之個體體重、及主治醫師的偏好和經驗。
本文所述之化合物及化合物之組成物在治療、預防及/或控制所適應之疾病或病症的效能可使用本技術中已知的多種不同動物或人體模式測試。
下文所述為非限制的範例性醫藥組成物及彼等之製備方法。
在選定的實施態樣中,本發明提供用於經口投予之醫藥組成物,其含有BTK共價抑制劑及至少一種適合於經口投予之醫藥賦形劑。
在選定的實施態樣中,本發明提供用於經口投予之固體醫藥組成物,其含有(i)有效量的BTK抑制劑,及(ii)適合於經口投予之醫藥賦形劑。在選定的實施態樣中,組成物另外含有(iii)有效量的另一活性化合物。
在選定的實施態樣中,醫藥組成物可為適合於經口耗用之液體醫藥組成物。適合於經口投予之本發明的醫藥組成物可呈離散劑型(諸如膠囊、扁囊劑或錠劑),或呈液體或氣霧噴霧劑,各者含有預定量的呈粉末或顆粒、在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液、水包油型乳液或油包水型液體乳液的活性成分。此等劑型可以藥學方法中之任一者製備,但是所有的方法皆包括使活性成分與構成一或多種必要成分的載劑締合之步驟。組成物通常藉由將活性成分與液體載劑或細碎的固體載劑或二者均勻且緊密地摻合及接著若必要時將產物定形成所欲外觀而製得。例如,錠劑可藉由隨意地與一或多種輔助成分壓縮或模塑而製得。壓製錠劑可藉由將與賦形劑(諸如但不限於黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑及/或表面活性劑或分散劑)隨意地混合之自由流動形式(諸如粉末或顆粒)的活性成分在適合的機器中壓縮而製得。模塑之錠劑可藉由將以惰性稀釋劑濕潤的粉末狀化合物之混合物在適合的機器中模塑而製成。
本發明另外包含無水醫藥組成物及劑型,因為水可促成一些化合物降解。例如,在醫藥技術中可添加水(例如5%)作為模擬長期貯存的手段,以便於測定特
徵,諸如貯存壽命或調配物隨時間的穩定性。本發明的無水醫藥組成物及劑型可使用無水或含低水分之成分及低水分或低濕度條件製備。若預期在製造、包裝及/或貯存期間與水分及/或濕度有實質的接觸,則可將含有乳糖之本發明的醫藥組成物及劑型製成無水的。可製備無水醫藥組成物且貯存,使得維持其無水本性。據此,無水組成物可使用已知防止暴露於水的材料包裝,使得組成物可內含在適合的調配套組中。適合的包裝實例包括但不限於密封式箔、塑膠或類似物、單位劑量容器、泡殼包裝和條帶包裝。
可將多種BTK抑制劑用作為活性成分且可根據習知的醫藥化合技術與醫藥載劑組合成緊密的摻合物。載劑可取決於所欲投予之製劑形式而採用多種不同的廣泛形式。在製備經口劑型之組成物時,可使用常見的醫藥介質中之任一者作為載劑,諸如在經口液體製劑(諸如懸浮液、溶液和酏劑)或氣霧劑的例子中之水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑及類似者;或在經口固體製劑的例子中可使用諸如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑和崩解劑之載劑,在一些實施態樣中不使用乳糖。例如,關於經口固體製劑之適合的載劑包括粉末、膠囊和錠劑。若要求時,可將錠劑以標準的水性或非水性技術包膜。
組成物可另外包括一或多種醫藥上可接受之添加劑及賦形劑。此等添加劑及賦形劑包括而不限於防黏
劑、消泡劑、緩衝劑、聚合物、抗氧化劑、防腐劑、螯合劑、黏度調節劑、張力劑、調味劑、著色劑、氣味劑、乳白劑、懸浮劑、黏合劑、填充劑、增塑劑、潤滑劑及彼之混合物。
本發明的方法可藉由將組成物調配成任何適合的醫藥劑型而達成,以提供多種不同的藥物釋放輪廓,包括立即釋放型、持續釋放型及延遲釋放型。本文涵蓋在此方面的多種不同的劑型。該等包括而不限於包括本發明組成物的脈衝式釋放型調配物(其中治療劑的個別劑量係以重複的間隔釋放);包括本發明組成物的延遲釋放型(ER)調配物(其中緩慢釋放的治療劑提供8-12小時的治療濃度);包括本發明組成物的控制釋放型(CR)調配物(其中治療劑係以固定速率釋放);包括本發明組成物的改良式釋放型(MR)調配物(其提供經選擇之時間及/或位置的藥物釋放特徵,以獲得治療或方便性目標)。
因此,在一些實施態樣中,醫藥劑型經調配以防止治療活性劑在投予之後釋放,直到過了預定的間隔時間為止(定時釋放型)。在一些實施態樣中,醫藥劑型經調配以提供在預定的時期幾乎連續釋放治療活性劑(持續釋放型)。在一些實施態樣中,醫藥劑型經調配以提供在投予醫藥組成物之後立即釋放治療活性劑(立即釋放型)。
在一些實施態樣中,醫藥劑型經調配以脈衝式釋放治療活性劑,其中單一醫藥劑型提供初始劑量的治療活性劑,隨後經不釋放的時間間隔,其之後釋放第二劑
量的治療活性劑,隨後依次可經一或多個額外不釋放的時間間隔及治療活性劑釋放脈衝(例如脈衝式釋放型)。
在一些實施態樣中,經調配以提供脈衝式釋放的醫藥劑型有用於例如具有短的半生期且必須每天投予二或三次之治療活性劑。在一些實施態樣中,經調配以提供脈衝式釋放的醫藥劑型有用於組織室或細胞室中獲得以BTK再合成速率為基礎之標靶BTK佔據。在一些實施態樣中,經調配以提供脈衝式釋放的醫藥劑型有用於展現〝首渡效應(first-pass effect)〞(亦稱為〝首渡代謝〞或〝系統前代謝(presystemic metabolism)〞)之治療活性劑,例如在治療活性劑到達系統循環之前已大量代謝且因此大幅降低濃度之治療活性劑。在一些實施態樣中,經調配以提供脈衝式釋放的醫藥劑型有用於所欲治療效果在維持固定的血流量時喪失之活性劑。在一些實施態樣中,經調配以提供脈衝式釋放的醫藥劑型有用於降低特定類型的治療活性劑之濫用可能性,例如耐受性、成癮性及故意過量可能有問題的治療活性劑。
本文所揭示之醫藥劑型中任一者可經由任何適合的投予途徑投予個體,包括而不限於經口、直腸、鼻、肺、硬膜外、眼、耳內、動脈內、心臟內、腦室內、皮內、靜脈內、肌肉內、腹膜內、骨質內、鞘內、膀胱內、皮下、局部、經皮、經黏膜、舌下、頰內、陰道和吸入投予途徑。在一些較佳的實施態樣中,MR調配物之遞輸途徑包括而不限於注射劑、植入物、局部用膏藥、錠
劑、膠囊、胚珠、栓劑、薄膜、陰道環、棉塞和滲透泵系統。
在較佳的實施態樣中,本發明的醫藥劑型為控制釋放型醫藥製劑,其包含含有本發明化合物的核心及在核心表面上的包膜層。在一些實施態樣中,醫藥劑型包含立即釋放型核心,其含有治療劑及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。在一些實施態樣中,醫藥劑型包含在立即釋放型核心表面上的包膜,其包含控制速率聚合物。任何適合的控制速率聚合物可用於本發明的劑型中。在一些較佳的實施態樣中,控制速率聚合物的實例包括而不限於羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、甲基纖維素、乙基纖維素、纖維素乙酸酯、纖維素乙酸酯酞酸酯、纖維素乙酸酯偏苯三酸酯、羧甲基纖維素鈉;丙烯酸聚合物和共聚物,較佳地自丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯及/或甲基丙烯酸乙酯所形成,及其他的甲基丙烯酸樹脂;乙烯基聚合物和共聚物,諸如聚乙烯基吡咯啶酮、乙酸乙烯酯、乙酸乙烯酯酞酸酯、乙酸乙烯酯巴豆酸共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物;酵素可降解聚合物,諸如偶氮聚合物、果膠、聚葡萄胺糖、澱粉酶、瓜爾膠、玉米蛋白、蟲膠或彼等之組合。
在一些實施態樣中,控制速率聚合物的實例包括而不限於纖維素乙酸酯、纖維素三乙酸酯、瓊脂乙酸酯、澱粉三乙酸酯、β聚葡萄糖乙酸酯、乙醛乙酸二甲
酯、纖維素乙酸酯胺甲酸甲酯、纖維素乙酸酯酞酸酯、纖維素乙酸酯丁二酸酯、纖維素乙酸酯乙酸二甲基胺酯、纖維素乙酸酯碳酸乙酯、纖維素乙酸酯氯乙酸酯、纖維素乙酸酯草酸乙酯、纖維素乙酸酯磺酸丁酯、纖維素乙酸酯丙酸酯、聚(乙烯基甲醚)共聚物、纖維素乙酸酯磺酸丁酯、纖維素乙酸酯辛酸酯、纖維素乙酸酯月桂酸酯、纖維素乙酸酯對-甲苯磺酸酯、刺槐豆膠之三乙酸酯、羥基化乙烯-乙酸乙烯酯、纖維素乙酸酯丁酸酯、乙基纖維素及彼等之組合。
在一些實施態樣中,控制釋放型調配物包含多層化內核心及/或多層化包膜。
可適合於本發明組成物使用之脈衝式釋放型調配物的實例包括而不限於那些在下列中所述之調配物:美國專利案號5,413,777、5,260,068、4,777,049、5,391,381、5,472,708和5,260,069;及國際專利申請公開案號WO 1998/32424,將該等揭示內容併入本文以供參考。
在較佳的實施態樣中,本發明的醫藥劑型為持續釋放型固體劑型。持續釋放型固體劑型的實例包括而不限於那些在下列中所述之劑型:美國專利案號6,056,977、8,277,840、4,690,682、5,767,153、4,889,721、4,753,801、5,773,031、6,197,344、7,422,758、5,480,868、6,087,324、4,261,970、4,869,904、3,344,029、6,852,724、4,178,361、
2,951,792、3,065,143、4,837,032、6,376,461、8,067,020、7,323,169、5,136,968、8,920,837、5,330,767、3,901,969、6,528,093、4,765,990、6,355,236、6,503,911、3,911,100、3,147,187、2,805,977、7,838,032、5,261,896、6,011,011、5,593,694、8,197,846、4,968,508、5,002,774、5,601,844、6,007,843、4,990,340、6,458,387、4,988,679、7,179,490、3,901,968、3,374,146、5,238,686、6,426,091、4,781,919、3,773,920、7,662,408、8,470,359、5,972,891、8,197,839、8,877,242、6,756,049、8,992,979、5,688,530、6,447,796、8,034,379、7,883,718、7,838,024、8,361,052、6,991,808、7,833,545、8,921,326、8,529,542、6,964,781、6,506,410、6,756,058、8,318,210、5,795,882、6,419,961、8,012,508、6,410,052、6,740,634、4,889,720、7,884,071、8,574,613、7,820,200和4,845,123;及國際專利申請公開案號WO 2011/162413、2011/078394、2006/032089、2005/117934、2003/002102、2005/123120、2003/009833、2012/063257、2003/061634、2003/009800、2010/007623、2003/051335、2011/007353、2013/024051、2001/012233、2001/072318、2014/078486、2007/147861、2001/005430、2002/026214、2003/022242、
1998/032423、2006/116565、2006/116565、2014/147526、2003/009829、2007/115033、2007/115033、2008/022146、2008/022146、2008/058288、2008/058288、2015/021153、2008/075762、2011/094431、2012/003479、2010/075072、2013/173657、2009/060322、2010/102071、2006/093838、2006/093838、2006/004167、1998/029105、2003/002091、2011/024168、2015/025312、2014/036534、2013/058838、2013/175507、1997/011681、2012/131669、2007/050294、2008/086492、2014/113377和2011/14348,將該等揭示內容併入本文以供參考。
可適合於本發明組成物使用之立即釋放型調配物的實例包括而不限於那些在下列中所述之調配物:美國專利案號7,108,859、8,895,058、4,674,480、8,580,298、9,011,905和8,197,839;美國專利申請公開案號US 2014/0066447、2007/0141140、2006/0275365和2007/0059359;及國際專利申請公開案號WO 2013/064900、2004/073592、2006/131394和2006/131393,將該等揭示內容併入本文以供參考。
可適合於本發明組成物使用之延遲釋放型調配物的實例包括而不限於那些在下列中所述之調配物:美國專利案號5,108,758、7,105,174、7,108,859、6,677,319、8,883,201和7,704,977、美國專利申請公開案
號US 2002/0004070、2003/0104054、2003/0104058、2014/0100283、2010/0022480、2008/0193590、2010/0247640、2007/0238707、2007/0292512、2007/0148228、2008/0311223、2010/0203163、2006/0280795、2011/0287094和2009/0324741;及國際專利申請公開案號WO 1989/011269、2015/089326、2004/012717、2007/117706、2007/146234、2011/107755、2008/151433和2014/130678。
在一些較佳的實施態樣中,醫藥劑型包含容納在密閉膠囊內的單位劑量。在一些較佳的實施態樣中,醫藥劑型包含壓製錠劑。在一些較佳的實施態樣中,醫藥劑型包含單一錠劑,其中含藥物之單位劑量展現完整但是離散的片段。在一些較佳的實施態樣中,醫藥劑型包含含藥物之粒子或小珠。含藥物之粒子或小珠(其中含藥物之粒子或小珠係指經藥物包膜之惰性載劑,例如以藥物包膜之乳糖珠)可在攝入劑型之後幾乎立即釋放藥物或按照持續釋放型輪廓或延遲釋放型輪廓。
在一些實施態樣中,醫藥劑型包含個別的單位劑量,其緊壓成單一錠劑且展現其完整但是離散的片段(例如層)。例如,含藥物之粒子或含藥物之小珠可使用習知的製錠方式一起壓製成單一錠劑。
在選定的實施態樣中,本發明提供用於注射
之醫藥組成物,其含有BTK共價抑制劑及適合於注射之醫藥賦形劑。在組成物中的劑之組份及量係如本文所述。
可併入本發明組成物而用於注射投予的形式包括水性或油性懸浮液或乳液(具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油),以及酏劑、甘露醇、右旋糖或無菌水溶液,及類似的醫藥媒劑。
在食鹽水中的水溶液亦習知用於注射。亦可使用乙醇、甘油、丙二醇和液體聚乙二醇(及適合的彼等混合物)、環糊精衍生物及植物油。適當的流動性可藉由例如在分散液的例子中使用維持所需粒度之塗劑(諸如卵磷脂)及藉由使用界面活性劑而維持。防止微生物的作用可藉由多種不同抗細菌劑及抗真菌劑而達成,例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸和硫柳汞。
無菌可注射溶液係藉由將必需量的BTK抑制劑與如上文列舉之多種不同的其他成分一起併入適當的溶劑中而製得,在需要時接著進行過濾滅菌。分散液通常係藉由將多種不同的經滅菌之活性成分併入含有基底分散介質及來自那些上文列舉之所需其他成分的無菌媒劑中而製得。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末的例子中,某些所欲製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥技術,其得到活性成分加上來自其先前無菌過濾之溶液的任何額外所欲成分的粉末。
醫藥組成物亦可自本文所述之組成物及一或多種適合於舌下、頰內、直腸、骨質內、眼內、鼻內、硬膜外或脊柱內投予的醫藥上可接受之賦形劑製得。此等醫藥組成物之製備為本技術中所熟知。參見例如Anderson,Philip O.;Knoben,James E.;Troutman,William G編輯之Handbook of Clinical Drug Data,Eleventh Edition,McGraw-Hill,2010。
BTK共價抑制劑或該等化合物之醫藥組成物的投予可以任何能使化合物遞輸至所欲組織室之方法達成。該等方法包括經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸途徑(其包括靜脈內、動脈內、皮下、肌肉內、血管內、腹膜內或輸注)、局部(例如經皮施用)、經直腸投予、由導管或支架經由局部遞輸、或經吸入。化合物之組合亦可經脂肪內或鞘內投予。
本發明亦提供套組。套組包括在適合的包裝中的BTK共價抑制劑及可包括用法說明、臨床研究論述和副作用列示之書面資料。此等套組亦可包括資訊,諸如科學文獻參考書目、包裝插頁資料、臨床試驗結果及/或該等資訊之摘要及類似者,該資訊指示或確立組成物之活性及/或優勢,及/或說明給藥、投予、副作用、藥物交互作用或對保健提供者有用的其他資訊。該資訊可以多種不同的研究結果為基礎,例如使用涉及活體內模式的實驗動物之研究及以人體臨床試驗為基礎之研究。套組可能另外含有另一劑。在選定的實施態樣中,BTK抑制劑及另一劑
係以單獨的組成物提供在套組內個別的容器中。在選定的實施態樣中,BTK抑制劑及另一劑係以單一組成物提供在套組中的容器內。適合的包裝及額外的使用物品(例如用於液體製劑之量杯、使暴露於空氣減至最低的箔包裝紙及類似者)為本技術中已知且可納入套組中。
BTK佔據(或BTK標靶佔據)測量在活性部位激酶上已共價結合BTK抑制劑之BTK酵素量。測量B細胞溶解產物中的BTK佔據之方法包括例如使用與生物素連結之選擇性探針分子或可在多種不同的檢定平台中用於偵測的其他探針。在經生物素標籤化佔據之探針的例子中,可測量標靶佔據,該檢定可藉由結合生物素化探針分子及BTK蛋白質之鏈黴親和素免疫沉澱法(pull down method),使用鏈黴親和素塗佈板之標準的經酵素連結之免疫吸附檢定(ELISA)方法,如例如在Evans等人之J.Pharmacol.Exp.Ther.2013,346,219-228中所述,或在使用抗BTK之抗體捕獲之後,使用與用於偵測的酵素或探針共軛之鏈黴親和素偵測。當使用適當的標準化方法時,可將BTK佔據以共價鍵結之有效的BTK百分比報導,以100%佔據表示所有的BTK經共價結合。BTK佔據亦可以每一質量總蛋白質的游離BTK報導(例如皮克計游離BTK/微克總蛋白質或毫微克游離BTK/微克總蛋白質),或以BTK活性部位探針偵測有效的游離BTK百分比報導。
在一實施態樣中,本發明提供治療由細胞BTK活性引起的病症(亦即經BTK媒介之病症)之方法,其包含投予有效獲得選自由下列所組成之群組的BTK佔據之劑量的BTK共價抑制劑之步驟:大於85%、大於90%、大於91%、大於92%、大於93%、大於94%、大於95%、大於96%、大於97%、大於98%和大於99%。在一實施態樣中,本發明提供治療經BTK媒介之病症的方法,其中該病症為癌症,該方法包含投予有效獲得選自由下列所組成之群組的BTK佔據之劑量的BTK抑制劑之步驟:大於90%、大於91%、大於92%、大於93%、大於94%、大於95%、大於96%、大於97%、大於98%和大於99%。
在一實施態樣中,本發明提供治療經BTK媒介之病症的方法,其包含投予有效獲得選自由下列所組成之群組的平均BTK佔據之劑量的BTK抑制劑之步驟:80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%和100%。在一實施態樣中,本發明提供治療經BTK媒介之病症的方法,其中該病症為發炎、免疫或自體免疫疾病,該方法包含投予有效獲得選自由下列所組成之群組的平均BTK佔據之劑量的BTK抑制劑之步驟:約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%和約99%。
在一實施態樣中,本發明提供治療經BTK媒
介之病症的方法,其包含投予有效獲得選自由下列所組成之群組的BTK佔據之劑量的BTK抑制劑之步驟:介於80%與85%之間、介於82.5%與87.5%之間、介於85%與90%之間、介於87.5%與92.5%之間、介於90%與95%之間、介於92.5%與97.5%之間和介於95%與100%之間。在一實施態樣中,本發明提供治療經BTK媒介之病症的方法,其包含投予有效獲得選自由下列所組成之群組的BTK佔據之劑量的BTK抑制劑之步驟:介於95%與97%之間、介於96%與98%之間、介於97%與99%和介於98%與100%之間。
BTK再合成係指現有的BTK酵素以共價連接的BTK抑制劑佔據之後產生新的BTK酵素之過程。此過程可隨時間而發生在活細胞內,或可發生在增生時產生新細胞期間或自治療關注之組織室(例如骨髓)運送至檢定室期間。BTK再合成速率可藉由測定在特定的室中經一段時間的BTK佔據來測量;或藉由測定在投予BTK共價抑制劑的完全佔據劑量之後於特定的時間自關注之室取樣的樣品中存在的游離BTK來測量。BTK再合成速率亦可以平均速率獲得。
BTK再合成速率可藉由BTK抑制劑佔據數據擬合適合的生化動力學模式測定。例如,若標靶佔據檢定法測定游離蛋白質且假定在給藥後完全佔據蛋白質,則游離BTK可在給之藥後應用藥物動力學-藥效學(PK/PD)模式測定,以BTK再合成速率函數估計t1/2之BTK標靶佔
據。另一方法係使用以下公式:游離BTK=新的BTK/h*h(其中h係指小時)或應用數據的直線外推法,以觀察在以BTK抑制劑给藥之後的洗除期期間衰退的BTK標靶佔據及恢復的BTK傳訊功能。後者方法假定BTK隨時間的直線合成速率,而前者方法更細緻入微且預測BTK標靶佔據的第一或第二級終端消除期。可進行標靶佔據檢定法,使得游離BTK不是絕對值,但是以給藥之前個體中的100%之游離BTK為基礎。100%之BTK佔據值係藉由將相同的試驗樣品以高劑量的外源BTK共價抑制劑培育來測定。BTK再合成速率(新的BTK/小時)可以每小時的%表示、以給藥之前的游離BTK百分比表示。另一選擇地,若定量BTK蛋白質的表現,則BTK再合成速率可以皮克/微克組織/小時或皮克/微克總蛋白質/小時定量表示。
在一實施態樣中,BTK再合成速率係選自由下列所組成之群組:約0.1皮克游離BTK/微克總蛋白質/小時、約0.5皮克游離BTK/微克總蛋白質/小時、約1皮克游離BTK/微克總蛋白質/小時、約2皮克游離BTK/微克總蛋白質/小時、約3皮克游離BTK/微克總蛋白質/小時、約4皮克游離BTK/微克總蛋白質/小時、約5皮克游離BTK/微克總蛋白質/小時、約6皮克游離BTK/微克總蛋白質/小時、約7皮克游離BTK/微克總蛋白質/小時、約8皮克游離BTK/微克總蛋白質/小時、約9皮克游離BTK/微克總蛋白質/小時、約10皮克游離BTK/微克總蛋白質/
小時、約20皮克游離BTK/微克總蛋白質/小時和約50皮克游離BTK/微克總蛋白質/小時。
在一實施態樣中,BTK再合成半生期係選自由下列所組成之群組:2小時、4小時、6小時、8小時、10小時、12小時、14小時、16小時、18小時、20小時、22小時、24小時、48小時和72小時。
白血病及淋巴瘤可在例如骨髓、淋巴結及血液內的B細胞中顯示不同的BTK再合成相對速率。在人體內產生許多B細胞亞群,如在Perez-Andres等人之Cytometry B(Clinical Cytometry),2013,78B(Suppl.1),S47-S60及Allman等人之Curr.Opin.Immunol.2008,20,149-157中所述。例如,濾泡性B細胞可在骨髓及脾臟二者中成熟且可佔據至少兩個不同的生態區位。某些B細胞亞群可通過周圍血液在不同的組織室之間循環。組織室包括次級淋巴組織(諸如淋巴結和黏膜相關之淋巴組織)、骨髓及脾臟,如在Perez-Andres等人之Cytometry B(Clinical Cytometry),2013,78B(Suppl.1),S47-S60中所述。其他的組織室可包括原發性或轉移性疾病的部位,諸如發生在原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性睪丸淋巴瘤和黏膜相關之淋巴組織(MALT)淋巴瘤。攜BTK之腫瘤細胞通過該等室循環的知識在有效治療免疫及淋巴增生疾病(諸如白血病)具有重要性。不同的關注之組織室的BTK標
靶佔據及再合成速率(或半生期)可使用確立的取樣技術測定,諸如抽血,細針抽出物和骨髓生檢。
近似絕對值的BTK佔據可使用諸如Evans等人之J.Pharmacol.Exp.Ther.2013,346,219-228中所述之方法測量。亦可使用其他測量BTK佔據之相關方法,適當的校正樣品中的總BTK,諸如在Advani等人之J.Clin.Oncol.2013,31,88-94中所述之西方點墨方法。亦可使用脈衝追蹤方法(亦稱為脈衝追蹤分析)評定BTK再合成速率。脈衝追蹤方法係利用細胞脈衝式暴露於標記之化合物(例如經放射標記之胺基酸),藉由以細胞使該化合物併入BTK蛋白質中,接著以細胞暴露於未標記之化合物作為追蹤物,隨後可跟蹤標記之BTK蛋白質,直到其降解為止。脈衝亦可使用標記之BTK共價抑制劑(諸如經放射標記之式(II))達成,隨後可跟蹤蛋白質-BTK抑制劑產物的降解。適合的脈衝追蹤方法說明於例如Jansens and Braakman,Pulse-Chase Labeling Techniques for the Analysis of Protein Maturation and Degradation,In Protein Misfolding and Disease(Methods in Molecular Biology),Vol.232,2003,pp.133-145中。
在一實施態樣中,本發明包括治療在至少兩種不同的組織室內的惡性細胞中展現不同的BTK再合成速率之白血病的方法。此等白血病包括慢性淋巴球性白血病、小淋巴球性白血病、前骨髓細胞白血病、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤或B細胞急性淋巴母細胞性
白血病。
在一實施態樣中,在兩種組織室之間的BTK再合成比係選自由下列所組成之群組:0.01至1、0.1至1、0.5至1、1至1、1至1.5、1至2、1至5、1至10和1至100。在以BTK共價抑制劑治療之健康的志願者之末梢血液B細胞中,那些以造成不完全的BTK標靶佔據之劑量治療者的BTK再合成速率較高,如圖25中所例證。相比之下,在包含CLL腫瘤細胞之組織室中,與以100毫克BID劑量之後的再合成相比,那些以100毫克QD治療者的BTK再合成速率較高。關注的是以100毫克BID給藥8天之後(亦即在穩定態,圖31)在CLL腫瘤細胞室中的再合成速率類似於來自健康的志願者之正常的B淋巴球中之觀察。因為以BTK抑制劑的治療誘發B淋巴球(其包括CLL腫瘤細胞)自組織釋放至末梢血液中(參見Advani等人之J.Clin.Oncol.2013,31,88-94.),所以在血液中觀察的一種BTK再合成速率要素促成周圍(基於組織)淋巴球運送至中心室。
所投予之BTK抑制劑將取決於所治療之人個體、病症或病況的嚴重性、投予速率、化合物的處置和處方醫師的斟酌。各疾病設定及各疾病設定內的病患亞群關注之標靶細胞/組織中的BTK再合成速率及BTK功能的所欲抑制百分比亦影響所投予之BTK抑制劑量。然而,有
效劑量係在約0.001至約100毫克/公斤體重/天之範圍內的單一次或分次劑量,諸如約1至約35毫克/公斤/天。關於70公斤的人,該量可相當於約0.05至7克/天,諸如約0.05至約2.5克/天。在一些事例中,以低於前述範圍之下限的劑量值可能更適當,雖然在其他的例子中可使用還更大的劑量而不引起任何有害的副作用-例如藉由將此較大的劑量分成數個小劑量供整天投予。
在一實施態樣中,BTK抑制劑係以單一次劑量投予。此投予通常係藉由注射以便迅速引入藥劑-例如經靜脈內注射。然而,在適當時可使用其他的途徑。單一次劑量的BTK抑制劑亦可用於治療急性病況。
在選定的實施態樣中,BTK抑制劑係以多次劑量投予。給藥可能以每天一次、兩次、三次、四次、五次、六次或超過六次。給藥可能以每月一次、每兩週一次、每週一次或每隔天一次。在其他的實施態樣中,BTK抑制劑的投予係以每天約一次至每天約6次。在另一實施態樣中,連續投予BTK抑制劑不超過約7天。在又另一實施態樣中,連續投予超過約6天、10天、14天、28天、2個月、6個月或1年。在一些例子中,只要有必要,達成且維持連續給藥。
只要有必要,BTK抑制劑可連續投予。在選定的實施態樣中,BTK抑制劑投予超過1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在一些實施態樣中,BTK抑制劑投予少於28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在選定的實施
態樣中,BTK抑制劑係以持續為基礎投予-例如用於慢性效應的治療。
抑制劑的有效量可藉由具有類似效用之藥劑經接受之投予模式中之任一者以單一次或多次劑量投予,包括直腸、頰內、鼻內和經皮途徑,藉由動脈內注射,靜脈內、腹膜內、非經腸、肌肉內、皮下、經口、局部,或作為吸入劑。
BTK抑制劑的有效量可根據本發明的態樣藉由比較及解讀自不同的組織室中之B細胞所獲得的BTK佔據或BTK再合成速率測定。在一實施態樣中,白血病(其包括慢性淋巴球性白血病、小淋巴球性淋巴瘤、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤或B細胞急性淋巴母細胞性白血病)在血液中的腫瘤細胞與在組織室(其包括淋巴結和骨髓)中的腫瘤細胞之間顯示不同的BTK佔據或BTK再合成速率,其中在組織室中的BTK佔據或BTK再合成速率比較大,其差別量選自由下列所組成之群組:至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少100%。在一實施態樣中,白血病(其包括慢性淋巴球性白血病、小淋巴球性淋巴瘤、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤或B細胞急性淋巴母細胞性白血病)在血液中的腫瘤細胞與在組織室(其包括淋巴結、骨髓和原發性及/或轉移性淋巴瘤
部位)中的腫瘤細胞之間顯示不同的BTK佔據或BTK再合成速率,其中在組織室中的BTK佔據或BTK再合成速率比較大,其差別量選自由下列所組成之群組:0至10%、10至20%、20%至30%、30%至40%、40%至50%、50%至60%、60%至70%、70%至80%、80%至90%或90%至100%。
在一實施態樣中,本發明包括治療在白血病骨髓B細胞中的BTK再合成速率顯出比在白血病血液B細胞中的BTK再合成速率更高的白血病癌症之方法,其包含投予化合物劑量以降低BTK再合成速率的步驟,其中化合物係選自由下列所組成之群組:式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)或彼等之醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥,其中劑量係以每天投予一次、每天兩次或每天三次,且其中白血病癌症為慢性淋巴球性白血病、小淋巴球性淋巴瘤、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤或被套細胞淋巴瘤。
在一實施態樣中,本發明包括治療在白血病骨髓B細胞中的BTK再合成速率顯出比在白血病淋巴結B細胞中的BTK再合成速率更高的白血病癌症之方法,其包含投予化合物劑量以降低BTK再合成速率的步驟,其中化合物為式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)或彼等之醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥,其中劑量係以每天投予一次、每天兩次或每天三次,且其中白血病癌症為慢性淋巴球性白血病、小淋
巴球性淋巴瘤、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤或被套細胞淋巴瘤。
在一實施態樣中,本發明包括治療在急性白血病血液B細胞中的BTK再合成速率顯出比在慢性白血病血液B細胞中的BTK再合成速率更高的白血病癌症之方法,其包含投予化合物劑量以降低BTK再合成速率的步驟,其中化合物為式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)或彼等之醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥,其中劑量係以每天投予一次、每天兩次或每天三次,且其中白血病癌症為B細胞急性淋巴母細胞性白血病。
在一些實施態樣中,本發明提供治療人個體的癌症之方法,其中該癌症為白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症,該方法包含將治療有效量的BTK抑制劑或BTK抑制劑的醫藥上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、共晶體或水合物投予人個體的步驟。在一些實施態樣中,本發明提供治療選自由下列所組成之群組的癌症之方法:非霍奇金氏淋巴瘤、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、濾泡性淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞性白血病、伯基特氏淋巴瘤、幼年型骨髓單核球性白血病、肥
大細胞白血病、毛細胞白血病、霍奇金氏病、多發性骨髓瘤、胸腺癌、腦癌、神經膠質瘤、肺癌、鱗狀上皮細胞癌、皮膚癌、黑色素瘤、眼癌、視網膜母細胞瘤、眼內黑色素瘤、口腔癌、口咽癌、膀胱癌、胃部癌、胃癌、胰臟癌、乳癌、子宮頸癌、頭癌、頸癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、攝護腺癌、結腸直腸癌、骨癌(例如轉移性骨癌)、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、中樞神經系統癌、後天免疫缺乏症候群相關性癌症(例如淋巴瘤和卡波西氏肉瘤)、病毒誘發之癌症,諸如子宮頸瘤(人乳頭瘤病毒)、B細胞淋巴增生性疾病和鼻咽癌(E-B(Epstein-Barr)病毒)、卡波西氏肉瘤和原發性滲出性淋巴瘤(卡波西氏肉瘤疱疹病毒)、肝細胞癌(B型肝炎和C型肝炎病毒)及T細胞白血病(人體T細胞白血病病毒-1)或肥大細胞增多症。在一些實施態樣中,本發明提供治療非癌性過度增生性病症之方法,諸如皮膚的良性增生(例如牛皮癬)、再狹窄症或攝護腺病況(例如良性攝護腺肥大(BPH))。在一些實施態樣中,本發明提供治療骨髓系統細胞中的增生性病症之方法,諸如急性骨髓性白血病和慢性骨髓性白血病。
在一實施態樣中,本發明提供治療人體的CLL亞型之方法,其包含將治療有效量的BTK抑制劑或彼等之醫藥上可接受之鹽、酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物投予人個體的步驟。已將許多CLL的亞型特徵化。CLL可以白血病細胞中的免疫球蛋白重鏈可變區(IgVH)突變狀態分類。Damle等人之Blood 1999,94,
1840-47;Hamblin等人之Blood 1999,94,1848-54。具有IgVH突變之病患通常比不具有IgVH突變之病患活得更久。ZAP70表現(陽性或陰性)亦被用於使CLL特徵化。Rassenti等人之N.Engl.J.Med.2004,351,893-901。在CpG3上經ZAP-70甲基化亦被用於使CLL特徵化,例如藉由焦磷酸定序(pyrosequencing)。Claus等人之J.Clin.Oncol.2012,30,2483-91;Woyach等人之Blood 2014,123,1810-17。CLL亦藉由在Binet或Rai準則下的疾病階段分類。Binet等人之癌症1977,40,855-64;K.R.Rai,T.Han,Hematol.Oncol.Clin.North Am.1990,4,447-56。其他常見的突變(諸如11p刪除、13q刪除和17p刪除)可使用熟知的技術評定,諸如螢光原位雜交法(FISH)。在一實施態樣中,本發明提供治療人體的CLL之方法,其包含將治療有效量的式(II)之BTK抑制劑或彼等之醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物投予該人體的步驟,其中CLL係選自由下列所組成之群組:IgVH突變陰性CLL、ZAP-70陽性CLL、在CpG3經ZAP-70甲基化之CLL、CD38陽性CLL、以17p13.1(17p)刪除為特徵之慢性淋巴球性白血病和以11q22.3(11q)刪除為特徵之CLL。
在一實施態樣中,本發明提供治療人體的CLL之方法,其包含將治療有效量的BTK抑制劑或彼等之醫藥上可接受之鹽、酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物投予該哺乳動物的步驟,其中CLL經歷理克特
(Richter)氏轉變。評定理克特氏轉變(亦稱為理克特氏症候群)之方法說明於Jain和O'Brien之Oncology,2012,26,1146-52中。理克特氏轉變為5-10%之病患中觀察到的CLL亞型。其涉及自CLL發展侵襲性淋巴瘤且通常具有差的預後。
在一實施態樣中,本發明提供治療人體的血液惡性疾病之方法,其包含將治療有效量的BTK抑制劑或彼等之醫藥上可接受之鹽、酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物投予該人體的步驟。血液惡性疾病包括CLL和SLL,以及其他的血液癌症,包括B細胞惡性疾病。在一實施態樣中,本發明關於治療人體的選自由下列所組成之群組的血液惡性疾病之方法:非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、霍奇金氏淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞性白血病(B-ALL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(WM)、伯基特氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤或脊髓纖維變性,該方法包含投予治療有效量的BTK抑制劑或彼等之醫藥上可接受之鹽、酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟。在一實施態樣中,本發明關於治療選自由下列所組成之群組的NHL之方法:無痛性NHL和侵襲性NHL,該方法包含投予治療有效量的BTK抑制劑或彼等之醫藥上可接受之鹽、酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟。
在一實施態樣中,本發明提供治療選自由下
列所組成之群組的DLBCL之方法:似激活型B-細胞的瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL-ABC)及似生發中心B-細胞的瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL-GCB),該方法包含投予治療有效量的BTK抑制劑或彼等之醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟。
在一實施態樣中,本發明提供治療選自由下列所組成之群組的MCL之方法:外套層MCL、結節狀MCL、瀰漫性MCL和類母細胞MCL(亦稱為母細胞變體MCL),該方法包含投予治療有效量的BTK抑制劑或彼等之醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟。
在一實施態樣中,本發明提供治療選自由下列所組成之群組的B-ALL之方法:早期前B細胞B-ALL、前B細胞B-ALL、成熟B細胞B-ALL(亦稱為伯基特氏白血病)及前淋巴球性白血病,該方法包含投予治療有效量的BTK抑制劑或彼等之醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟。
在一實施態樣中,本發明提供治療選自由下列所組成之群組的伯基特氏淋巴瘤之方法:散發性伯基特氏淋巴瘤、地域性伯基特氏淋巴瘤和人類免疫缺乏病毒相關之伯基特氏淋巴瘤,該方法包含投予治療有效量的BTK抑制劑或彼等之醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟。
在一實施態樣中,本發明提供治療選自由下
列所組成之群組的多發性骨髓瘤之方法:超二倍體多發性骨髓瘤和非超二倍體多發性骨髓瘤、血漿細胞瘤、意義不明的單株γ球蛋白症(monoclonal gammopathy of undetermined significance)(MGUS)或澱粉樣變性病,該方法包含投予治療有效量的BTK抑制劑或彼等之醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟。
在一實施態樣中,本發明提供治療選自由下列所組成之群組的脊髓纖維變性之方法:原發性脊髓纖維變性(亦稱為慢性特發性脊髓纖維變性)和繼發成真性紅血球增多症或本態性血小板增多症之脊髓纖維變性,該方法包含投予治療有效量的BTK抑制劑或彼等之醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟。在一實施態樣中,本發明提供治療骨髓增生性病症、骨髓增生性贅瘤、真性紅血球增生症、本態性血小板增多症、骨髓化生不良症候群、慢性骨髓性白血病(例如BCR-ABL1-陽性)、慢性嗜中性球白血病或慢性嗜酸性球白血病之方法。
本文所述之方法及組成物在治療、預防及/或控制適應之疾病或病症的效能可使用本技術中已知的多種不同動物模式測試。例如,用於測定治療胰臟癌之效能的模式說明於Herreros-Villanueva等人之World J.Gastroenterol.2012,18,1286-1294中。用於測定治療乳癌之效能的模式說明於例如Fantozzi,Breast Cancer Res.
2006,8,212中。用於測定治療卵巢癌之效能的模式說明於例如Mullany等人之Endocrinology 2012,153,1585-92;及Fong等人之J.Ovarian Res.2009,2,12中。用於測定治療黑色素瘤之效能的模式說明於例如Damsky等人之Pigment Cell & Melanoma Res.2010,23,853-859中。用於測定治療肺癌之效能的模式說明於例如Meuwissen等人之Genes & Development,2005,19,643-664中。用於測定治療肺癌之效能的模式說明於例如Kim,Clin.Exp.Otorhinolaryngol.2009,2,55-60;及Sano,Head Neck Oncol.2009,1,32中。
在一些實施態樣中,本發明提供治療人體的發炎、免疫或自體免疫疾病之方法,其包含將治療有效量的BTK抑制劑或BTK抑制劑的醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、溶劑合物或水合物投予該人體。在一些實施態樣中,本發明提供治療發炎、免疫或自體免疫疾病之方法。在一些實施態樣中,本發明提供治療選自由下列所組成之群組的疾病之方法:腫瘤血管生成、慢性發炎性疾病、類風濕性關節炎、動脈粥狀硬化症、發炎性腸道疾病、皮膚疾病(諸如牛皮癬、異位性皮膚炎、大水疱性類天疱瘡、濕疹和硬皮病)、糖尿病、糖尿病視網膜病變、早產視網膜病變、年齡相關性黃斑部退化、血管瘤、潰瘍性結腸炎、異位性皮膚炎、囊炎、椎關節炎、葡萄膜炎、白塞氏
病、風濕性多發性肌痛症、帶狀疱疹後神經痛、全身性勞作不耐受症、巨大細胞動脈炎、類肉瘤病、川崎(Kawasaki)病、幼年特發性關節炎、化膿性汗腺炎、修格連(Sjögren)氏症候群、牛皮癬關節炎、幼年類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、氣喘、克隆氏病、狼瘡及狼瘡性腎炎。
本文所述之方法在治療、預防及/或控制適應之疾病或病症的效能可使用本技術中已知的多種不同動物模式測試。治療、預防及/或控制關節炎(例如類風濕性或牛皮癬性關節炎)的效能可使用自體免疫性動物模式評定,其說明於例如Williams等人之Chem.Biol.2010,17,123-34、WO 2009/088986、WO 2009/088880和WO 2011/008302中。治療、預防及/或控制牛皮癬的效能可使用下列模式評定:在表皮、血管系統或免疫細胞中具有標靶突變之基因轉殖或基因阻斷之小鼠模式、起因於自發性突變之小鼠模式及具有人類皮膚或免疫細胞異種移植之免疫不全小鼠模式,全部皆說明於例如Boehncke等人之Clinics in Dermatology,2007,25,596-605中。治療、預防及/或控制纖維變性或纖維化病況的效能可使用下列模式評定:單側輸尿管阻塞之腎纖維變性模式,其說明於例如Chevalier等人之Kidney International 2009,75,1145-1152中;博來黴素(bleomycin)誘發之肺纖維變性模式,其說明於例如Moore等人之Am.J.Physiol.Lung.Cell.Mol.Physiol.2008,294,L152-L160中;多種不同的肝/膽
管纖維變性模式,其說明於例如Chuang等人之Clin.Liver Dis.2008,12,333-347及Omenetti等人之Laboratory Investigation,2007,87,499-514中(膽管接合之模式);或許多脊髓纖維變性小鼠模式中之任一者,諸如說明於Varicchio等人之Expert Rev.Hematol.2009,2(3),315-334中。治療、預防及/或控制硬皮病的效能可使用藉由重複局部注射博來黴素而誘發之小鼠模式評定,其說明於例如Yamamoto等人之J.Invest.Dermatol.1999,112,456-462中。或治療、預防及/或控制皮肌炎的緊皮性小鼠(REF)效能可使用以兔肌凝蛋白免疫而誘發之肌炎小鼠模式評定,如說明於例如Phyanagi等人之Arthritis & Rheumatism,2009,60(10),3118-3127中。治療、預防及/或控制狼瘡的效能可使用多種不同動物模式評定,其說明於例如Ghoreishi等人之Ghoreishi等人之Lupus,2009,19,1029-1035;Ohl等人之J.Biomed.Biotechnol.,2011,Article ID 432595;Xia等人之Rheumatology,2011,50,2187-2196;Pau等人之PLoS ONE,2012,7(5),e36761;Mustafa等人之Toxicology,2011,290,156-168;Ichikawa等人之Arthritis & Rheumatism,2012,62(2),493-503;Rankin等人之J.Immunology,2012,188,1656-1667中。治療、預防及/或控制休林倫氏症候群的效能可使用多種不同的小鼠模式評定,其說明於例如Chiorini等人之J.Autoimmunity,2009,33,190-196中。治療、預防及/或控制自體免疫血球減少症的效能可使用以靜脈內投予來自大
鼠的紅血球及/或血小板所誘發之小鼠模式評定,其說明於例如Musaji等人之Exp.Hematol.2004,32,87-94中;或來自HLA配對不合之施予體小鼠的紅血球及/或血小板所誘發之小鼠模式評定,其說明於例如Yabe等人之Bone Marrow Transplant.1996,17,985-91中。
在一實施態樣中,本發明提供治療、預防及/或控制人個體的氣喘之方法,其包含將治療有效量的BTK抑制劑或BTK抑制劑的醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、溶劑合物或水合物投予該人個體。如本文所使用之〝氣喘〞包含與發炎相關的氣道收縮。常見的氣喘誘因包括但不限於暴露於環境刺激物(例如過敏原)、冷空氣、熱空氣、香料、濕空氣、運動或勞累及情緒壓力。本發明亦提供治療、預防及/或控制與氣喘相關的一或多種症候之方法。該症候的實例包括但不限於劇烈咳嗽,氣道收縮和黏液產生。治療、預防及/或控制氣喘的效能可使用卵白蛋白誘發之氣喘模式評定,其說明於例如Lee等人之J.Allergy Clin.Immunol.2006,118,403-9中。
在一實施態樣中,本發明提供治療、預防及/或控制人個體的異位性皮膚炎及其他特應性疾病之方法,其包含將治療有效量的BTK抑制劑或BTK抑制劑的醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、溶劑合物或水合物投予該人個體。如本文所使用之〝異位性皮膚炎〞包含特應性皮膚疾病,其包括濕疹、結節性癢疹、魚鱗病、牛皮癬及構成青少年和成人中觀察到持續或麻煩的皮疹之其他皮膚病。常
在作伴動物中觀察到特應性皮膚疾病且其難以治療,尤其在狗中。常見的異位性皮膚炎誘因包括但不限於暴露於環境刺激物(例如過敏原)、冷空氣、熱空氣、香料、濕空氣、運動或勞累及情緒壓力、感染(亦即以金黃色葡萄球菌)、肥大細胞激活及由於遺傳傾向、皮膚乾燥、病毒感染及/或情緒壓力之不當的阻障功能。本發明亦提供治療、預防及/或控制與異位性皮膚炎相關的一或多種症狀之方法。該等症狀的實例包括但不限於發紅、裂開和魚鱗癬、搔癢症、苔癬樣硬化症及表皮脫落。敏銳地觀察到表皮和表皮棘之病理性增厚,皮下血管周圍發炎病灶,且在慢性的例子中,以顯微方式觀察到明顯的棘皮症和角化過度症。治療、預防及/或控制異位性皮膚炎的效能可使用在Nc/nga小鼠中以塵蟎抗原(美洲塵蟎(Dermatophagoides farina))誘發之皮膚模式評定,其說明於例如Yamamoto等人之Allergol Int.200756(2):139-48中。
在一實施態樣中,本發明提供在人個體的器官或細胞移植之前或之後抑制免疫反應之方法,其包含將治療有效量的BTK抑制劑或BTK抑制劑的醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、溶劑合物或水合物投予該人個體。在一實施態樣中,本發明提供在人個體的器官或細胞移植之前或期間抑制免疫反應之方法,其中人個體為移植施予體,該方法包含將治療有效量的BTK抑制劑或BTK抑制劑的
醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、溶劑合物或水合物投予該人個體。在一實施態樣中,本發明提供在人個體的器官或細胞移植之前或之後抑制免疫反應之方法,其中人個體為移植接受體,該方法包含將治療有效量的BTK抑制劑或BTK抑制劑的醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、溶劑合物或水合物投予該人個體。在一實施態樣中,本發明提供在移植之前以BTK抑制劑治療患有高水平的抗-同種異體(allo)-HLA抗體的病患之方法,以降低成為移植調理治療一部分的抗-同種異體-HLA負擔。在一些實施態樣中,本發明提供治療在移植期間或之後患有BTK的病患之方法,以減少重新產生的抗-同種異體-HLA抗體。在一實施態樣中,本發明提供在人個體的器官或細胞移植之前、期間或之後抑制同種異體移植物排斥之方法,其包含將治療有效量的BTK抑制劑或BTK抑制劑的醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、溶劑合物或水合物投予該人個體。在一實施態樣中,本發明提供接受實體器官移植的病患使用BTK抑制劑的預移植調理配置之方法。在一實施態樣中,本發明提供在人個體的器官移植之前、期間或之後於植入期(engraftment)之術後初期階段期間使用BTK抑制劑抑制體液急性排斥之方法,其包含將治療有效量的BTK抑制劑或BTK抑制劑的醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、溶劑合物或水合物投予該人個體。在一實施態樣中,本發明提供抑制骨髓細胞浸潤至同種異體移植物組織中之方法,其係藉由在器官移植之前、期間或之後的BTK抑制作用。在
一實施態樣中,本發明提供在移植之後降低與器官中的局部缺血/再灌注相關的生理變化且因此降低導致白血球遷移的促發炎信號之方法。在一實施態樣中,本發明提供在器官移植的值入期後期間抑制有效的B細胞抗原呈獻至T淋巴球之方法且因此降低同種異體移植物特異性細胞毒性及輔助性T細胞群的發展,包括CD8 T細胞、Th1 T細胞、Th2 T細胞和Th17 T細胞及其他的促發炎T細胞群。在一實施態樣中,本發明提供在移植之後預防B細胞重新激活之方法,其係藉由防止通過在以移植器官所述之室中的BCR傳訊之劑量的BTK抑制劑治療。在一實施態樣中,本發明提供在移植之後預防B細胞重新激活之方法,其係藉由防止通過在以自移植器官流出淋巴結所述之室中的BCR傳訊之劑量的BTK抑制劑治療。在一實施態樣中,本發明提供在器官移植之後治療急性或慢性移植排斥之方法,其係藉由以防止由移植之器官內的發炎組織傳訊於所述之室中的BCR之劑量的BTK抑制劑。在前述實施態樣之任一者中,器官或細胞移植係選自由下列所組成之群組:心臟移植、腎移植、腎臟移植、肺移植、肝移植、ABO不相容移植及幹細胞移植。在一些實施態樣中,本發明提供治療人個體之方法,其中該人個體為移植接受體,該方法包含投予BTK抑制劑的步驟。
在一實施態樣中,本發明提供治療人體之方法,其中該人類為移植接受體,該方法包含投予BTK抑
制劑與選自由下列所組成之群組的治療法之組合的步驟:皮質類固醇、利妥昔單抗(rituximab),黴酚酸酯(motefil mycophenylate)、環磷醯胺、貝利單抗(belimumab)、其他免疫抑制藥物及彼等之組合。在一實施態樣中,BTK抑制劑的投予減少選自由下列所組成之群組的治療法之劑量:皮質類固醇、利妥昔單抗、黴酚酸酯、環磷醯胺、貝利單抗、其他免疫抑制藥物及彼等之組合。在前述實施態樣之任一者中,人為成人。在前述實施態樣之任一者中,人為小兒科病患。
在健康的志願者中進行第一期,單中心,非盲,單一治療研究以評定式(II)在禁食狀態下以多劑量投予健康的成人受試者之後的BTK佔據。研究主要聚焦於藉由評定式(II)在末梢血液單核細胞(PBMC)的BTK佔據輪廓及在健康的受試者中以每天15毫克的多次經口劑量投予期間及之後測量淋巴球B激活標誌物、CD69及CD86之表現而使式(II)之藥效學(PD)特徵化。此研究係評估在健康的受試者中以多劑量之式(II)投予之後的藥物動力學(PK)輪廓、安全性及耐受性,作為次要目標。而且,此研究測定式(II)對末梢血液T細胞及源自骨髓之抑制細胞(MDSC)的效應。
此研究募集40位不吸煙的健康男性及女性成
人。將15毫克式(II)劑量(1×15毫克膠囊)以每天一次(QD)投予各受試者連續7天(第1天至第7天),具有洗除期(6天)。在第1天給藥前、整個研究期間及第7天給藥之後至多144小時收集來自各受試者的PD血液樣品,使式(II)之PD效應特徵化。亦在第1天給藥前、整個研究期間及第7天給藥之後24小時收集式(II)之PK取樣。另外,潛在的式(II)安全性問題係通過身體檢查、生命體徵測量、12導聯心電圖(ECG)、AE及臨床實驗室試驗監控。
以式(II)之BTK佔據係在PBMC中藉助於經生物素標籤化式(II)模擬探針測量。亦評估在BCR刺激之後B細胞功性激活的效應(經由BTK之磷酸化及CD69和CD86激活標誌物之向上調節測量)。
式(II)之平均測量血漿濃度對時間數據(PK數據)及以式(II)之平均BTK佔據(PD數據)分別以室之生物期PK及PD模式擬合,能預測不同劑量、劑量配置及劑量持續期間的PK及PD。用於擬合式(II)濃度對時間數據的室之生物期PK模式描述於圖1中。模式為以延遲d(1,3)經口吸收的單純平均數據之兩室PK模式。擬合(最優化)係經由加權最小平方法完成。q1室代表初級室(亦即血液或循環系統),q2室代表藥物遞輸點(亦即一般的腸道、胃及/或十二指腸),q4室代表周圍室,速率k(3,2)、k(4,1)及k(1,4)代表室間速率,速率k(0,1)代表輸出速率(亦即式(II)之廓清),及s1代表取樣點(亦即血液或循環系統)。
在第1天15毫克式(II)劑量之後,模式接近地擬合在第1天觀察到的平均PK濃度(圖1)。圖1顯示相同模式的擬合,以第7天的PK濃度數據覆加上第1天固定之參數。第1天模式擬合在直觀上接近地說明第7天的平均PK數據。因此,在重複QD給藥之後,在第1天的PK類似於第7天的PK,沒有顯著的累積。
圖2例證用於擬合式(II)之BTK佔據數據的室之生物期BTK移轉PD模式,其中q7室代表未修飾之BTK(亦即未與式(II)共價結合之BTK),q6室代表共價結合式(II)之BTK,且各室具有移轉速率(輸入數率-輸出速率)。假定輸出速率k(0,7)與k(0,6)相等。速率常數k(6,7)為可飽和速率常數,其代表以式(II)之不可逆的BTK不激活作用。BTK激酶活性部位的佔據係以比率:q6/(q6+q7)測定。符號s2代表取樣點(亦即中心室或血液)。容許以不同的取樣點重新操作此相同的模式(亦即q4,可能代表骨髓、淋巴結或關注的其他組織室,具有與中心室不同的BTK再合成速率)。
PK/PD模式連結在圖1及圖3中所描述之模式且以式(II)之BTK共價抑制劑治療之人體取樣而憑經驗測定之BTK再合成速率為基礎預測在中心室中的BTK標靶佔據。除了反映在周圍室與中心室之間的標靶細胞移動以外,未修改之(新)BTK標靶結合部位至中心室的通量亦反映在標靶細胞內的BTK重新合成及新產生的含有標靶細胞之BTK。
圖3例證對健康的志願者研究期間所獲得的BTK佔據數據平均百分比之最終模式擬合(以數據點顯示)。在模式發展期間,當與後續完全佔據劑量之後的BTK再合成速率相比時,則發現BTK再合成速率係在最初劑量投予之後較高,其導致較低的BTK標靶佔據百分比。例如,在15毫克重複劑量研究的第1天和第2天期間,BTK標靶佔據在給藥間隔結束時為約60%,且經佔據之BTK的半生期估計為~20小時(圖3)。
重複經口投予的15毫克式(II)QD劑量意外地導致高且持續的穩定態BTK佔據程度。在穩定態時中斷給藥之後,經佔據之BTK的半生期(亦即經由BTK再合成而使BTK佔據下降至50%之最初值所需的時間)估計為~119小時。最終模式係藉由在第1天和第2天接近之BTK再合成速率常數步向在第3天及隨後幾天較低的固定值而適應於隨時間改變的移轉速率。來自此研究的數據引導以式(II)治療之健康的志願者發生隨時間改變BTK再合成速率的發現,從20小時之t1/2至119小時之t1/2,造成在到達穩定態之後較慢的BTK標靶佔據衰退(圖3)。由於BTK再合成速率的改變,使15毫克時期(date)的早期人為擬合顯示穩定態數據不可與最初模式參數適當地擬合且反之亦然(圖4)。
模式具有擬合來自以15毫克式(II)QD治療7天之健康的志願者之磷酸-BTK數據的潛力,如圖5中所例證。末梢血液B細胞係在指示的時間取樣且以抗IgM
抗體活體外刺激,通過BTK激活BCR傳訊。BTK之磷酸化狀態係以磷酸-流式細胞計數法評估且以對照(研究前)樣品的百分比表示。
雖然以式(II)給藥的BTK抑制之藥效學標誌物及BTK標靶佔據之t1/2隨著時間改變,但是在血漿中的藥物動力學血漿濃度對時間的輪廓不以重複給藥而改變。這與式(II)之藥物動力學半生期比劑量間隔的半生期還更短是一致的。圖6顯示15毫克PK模式準確地預測在第1天和再在第7天以25毫克式(II)經口劑量投予40位健康的志願者之藥物動力學輪廓,顯示模式可預測不同劑量的藥物暴露及暴露不會每天都改變。相反地,在最初25毫克劑量之後觀察到的快速BTK再合成速率比在一週後給出第二個劑量時更低(圖7)。來自15毫克試驗的第一個劑量之PD參數擬合第一個25毫克劑量之佔據數據。意外的是來自第7個連續15毫克劑量之PD參數必需擬合在第一劑量之後一週給出之第二個25毫克劑量。該等意外的數據及在最先數個15毫克劑量之研究中增加的佔據表明式II之單一劑量對BTK再合成之長生存效應,其證實為多次劑量配置中累積的BTK佔據。
在以式(II)之健康的志願者研究之中,重複觀察到此現象,當以最初給藥到達較高的BTK標靶佔據程度時,則在由正常的末梢血液B細胞所組成的室中觀察到較慢的BTK再合成速率之趨勢。此發現引導PK/PD模式的發展,其可準確地預測在整個劑量群組的BTK標靶佔
據值且提供預測BTK再合成速率對特定的給藥配置之生物效能的效應之方法,如圖8-19中所例證。
使用PD模式模擬與30毫克QD給藥配置相比的15毫克式(II)BID給藥配置之性能。顯示在圖8中的結果例證藉由使用較低劑量的15毫克BID給藥配置所獲得的卓越佔據。使用低劑量的式(II)可能意外有約95%或更大的穩定態佔據,因為在健康的志願者中相對較低的BTK再合成速率。
使用PD模式模擬15、30及45毫克式(II)QD給藥配置之性能,如圖9中所例證,且模擬15、30及45毫克式(II)BID給藥配置之性能,如圖10中所例證。在健康的志願者中以15毫克BID劑量配置模擬如在活體外刺激BCR之後以正常的末梢血液B淋巴球中的pBTK值所測量之BTK抑制,與30毫克QD比較(圖11)。
在健康的志願者以15毫克及25毫克式(II)的研究中,PK在重複給藥之後表現很好,很少至沒有PK累積或改變。當模式擬合25毫克PK數據時,以15毫克PK數據為基礎之模式PK參數估計值實質上沒有改變(圖7)。然而,以該等較低的劑量為基礎之PK模式不很好地擴展至劑量遞增研究中以健康的志願者所獲得的50毫克PK數據,除非降低k(4,1)速率常數(圖12)。
BTK再合成速率隨疾病及疾病負擔而改變且與健康的志願者之正常組織中的BTK不同。因此,在圖13-16中使用PK/PD模式估計較高的式(II)劑量(亦即腫瘤學
劑量)之穩定態BTK佔據,使用調整至擬合較高劑量的PK數據所導出之k(4,1)。將平均病患數據覆加在模擬之BTK標靶佔據輪廓上,顯示良好的穩定態模式,接近於以100毫克QD、100毫克BID、250毫克QD及400毫克QD劑量所獲得的平均佔據數據。數據受到臨床研究中所獲得呈穩定態之稀疏兩點的平均佔據估計值的限制,與健康的志願者中以較低劑量所獲得的多天洗除數據相反。不過,估計值對PK/PD模式之性能提供額外的支持。
圖17至圖20顯示預測以不同的給藥策略給藥式(II)兩週之BTK標靶佔據的模擬結果。使用PK/PD模式預測不同的劑量配置給藥2週之BTK佔據(圖17-20)。圖17比較30毫克QD與15毫克BID劑量配置。圖18顯示60毫克BID載入劑量,接著在一週之後30毫克QD維持劑量。圖19顯示60毫克BID載入劑量,接著在一週之後15毫克QD維持劑量,且圖20顯示60毫克BID載入劑量,接著在一週之後7.5毫克QD維持劑量。該等給藥配置為策略的實例,可能使用其控制其中BTK再合成值在急性及慢性形式的疾病期間、隨疾病控制或在疾病改善過程期間改變的經BTK媒介之疾病狀態。
圖21例證對7-天BTK標靶佔據的模式擬合來自以15毫克式(II)QD經口給藥之後健康的人志願者,證明在再合成速率衰退之後以此低劑量達成>90%之呈穩定態的尖峰佔據。
圖22例證意外的發現是在最初劑量之後平均
的細胞內BTK蛋白含量在以式(II)治療健康的人志願者期間初步增加,如以流式細胞計數法所測量。當發現模式化BTK再合成速率降低時,則在相同的關鍵時間(在第2天與第3天之間)明顯地觀察到細胞內BTK蛋白含量降低。式(II)對健康的人志願者之BTK再合成速率的效應由兩種正交法(亦即流式細胞計數法及與PK模式化組合的BTK標靶佔據ELISA)確認為重要的新穎發現。在以單一天的QD及BID劑量範圍给藥健康的人志願者之後發現與劑量反應(而非時間反應)現象類似於的BTK再合成速率趨勢,如圖23中所例證。
如圖24中所例證,在暴露與反應之間的連結可以估計以活性劑給出之血漿濃度的藥效學效應的Emax曲線說明。呈示來自以50、75或100毫克式(II)的單一劑量或2.5、5、25或50毫克式(II)的兩個劑量投予之健康的志願者之藥效學數據。數據係來自進入洗除期12小時所獲得的樣品,代表在各劑量組隊的受試者中整合之BTK再合成速率及功能恢復程度。該等結果未預測重複的低劑量式(II)實質上增加BTK標靶佔據的能力且提供BCR傳訊的下游PD標誌物更深的抑制作用,如以15毫克QD給藥7天所觀察。
使用PK/PD模式模擬使用15毫克(II)BID及30毫克(II)QD給藥配置的pBTK抑制作用(圖11)。以BID配置的pBTK抑制作用為92%或更大。來自治療間隔結束之BTK再合成速率及BCR刺激(諸如CD69向上調節、
CD86向上調節和CXCR4向下調節)之BTK和下游標誌物的功能恢復顯示於圖25中。由於在正常的B細胞中的活體外BCR刺激所激活之補償性傳訊途徑而使BTK佔據/抑制百分比與所選擇之下游PD標誌物的功能恢復之間可能有差別。
由於在BTK途徑中的反饋環路而必需調整在PD模式中的BTK再合成速率,其中BTK的部分抑制作用刺激BTK再合成速率增加且更強的抑制作用造成BTK再合成速率降低。符合在治療關注之組織室中及/或在具有最快速的BTK再合成速率之組織室中的再合成要求的BTK標靶佔據累積因此必須克服補償機制。雖然報導通過NFkB之傳訊途徑會誘發mRNA表現,但是以低劑量式(II)的治療造成人體的BTK調節之發現為新穎的發現,先前未曾報導。此發現與有效地說明BTK共價抑制劑之暴露-反應關係之PK/PD模式化工具的發展(其包括在減少血漿式(II)含量之後對BTK及BCR途徑長期持久的作用)之組合提供鑑定用於治療自體免疫病症、過敏性和特應性疾病、發炎及可對選擇性BTK抑制有反應的其他慢性病之有效的低劑量配置之獨特且新穎的方法。
總之,健康的志願者研究之結果如下。PK/PD模式係以健康的志願者中之低劑量為基礎而發展且調整模式以擬合來自腫瘤病患之PK數據為基礎之較高劑量的數據。式(II)之PK在重複給藥之後表現很好,很少至沒有PK累積或改變。PK模式參數係以15毫克PK數據合理地
適度擴展至25毫克PK為基礎估計,以上有必要調整在中心室與周圍室之間的速率常數以模擬在腫瘤學中所使用之較高劑量的PK。在PD模式中,在單一劑量的式(II)之後觀察到BTK再合成速率隨時間改變。這可能反映參數的改變,諸如在室之間的淋巴球遷移(亦即自具有較快的BTK再合成速率的周圍室至中心室)以及增加的BTK蛋白合成速率。在中心室中的每一細胞之總BTK係在導致不完全的BTK標靶佔據的劑量之後增加且在導致完全的BTK標靶佔據的劑量之後降低,與涉及控制BTK再合成速率的BTK或BTK傳訊途徑之下游成員的反體環路一致。模式化之BTK再合成速率(t1/2=119小時)似乎擬合來自以15毫克式(II)給藥7天之後及25毫克式(II)BID劑量之後健康的志願者之數據。早期的15毫克QD劑量或單一25毫克QD劑量具有還更快的BTK再合成速率(t1/2=20小時)。
在健康的志願者中,在以15毫克重複給藥2週之後的BID給藥使谷底佔據增加至>90%。以pBTK獲得類似的結果。模式化數據之直觀檢查指出以約8-9天到達近似穩定態的BTK佔據。然而,到達高BTK佔據之表觀穩定態的時間隨著較高的劑量值而減少。以載入劑量/維持劑量配置迅速地達成高的平均BTK佔據且接著以較低的式(II)BID劑量在C谷底下達成>90%之平均BTK佔據。
為了評估連續的低劑量投予對經口管餵投予式(II)之效應,將每組6隻雄性大鼠以經口管餵投予30毫克/公斤/天之劑量的媒劑或式(II)處理14天。將每組6隻雄性大鼠以飼料飲食中的100和500ppm濃度之式(II)處理;對照組(沒有媒劑,沒有飼料)亦包括在研究中。在適應於飲食組的夜間循環期間,所有的動物在第14天進行藥物動力學評估。在解剖時採集脾臟及取得且冷藏脾細胞以進行BTK標靶佔據分析。在正常的脾細胞中存在的不激活之BTK係在ELISA檢定法中使用BTK活性部位特異性探針測量。式(II)之血漿濃度係使用液相層析術/質譜法測量;藥物動力學參數係使用WinNonlin(Pharsight,Cetara)評估。
式(II)在經口管餵處理之組中快速吸收且與AUC0-12值(864毫微克‧小時/毫升)相比時具有相對高的Cmax(506毫微克/毫升)。相反地,以飲食調配物處理之大鼠具有相對平坦的濃度對時間輪廓及在整個飼養週期延長暴露,具有Cmax值1/10之AUC0-18值,如圖26中所例證。在該等未刺激之大鼠中,在關注之組織室中有式(I1)活性的明確證據,因為來自飲食組的脾細胞明顯地具有類似於來自30毫克/公斤/天之管餵組的脾細胞之BTK標靶佔據。此強力支持以遞輸小或脈衝式劑量的延長釋放
型PO調配物或控制釋放型PO調配物延長低劑量之式(II)的投予可在生病組織中達成治療程度的標靶佔據,唯劑量足以應付其中的BTK合成速率。
以抗體(例如抗IgM)通過B細胞受體(BCR)的B細胞刺激導致Btk激活及後續的細胞改變,包括多種不同的細胞表面受體向上調節。測量Btk下游的BCR誘發之蛋白磷酸化抑制作用及表面受體向上調節之抑制作用提供評定BTK抑制劑活性的方式。在第一個研究中,測量在脾細胞中隨時間BTK標靶佔據,提供在關注之組織室中的BTK再合成之證據。
分別以25毫克/公斤之伊布替尼(ibrutinib)、CC-292(式(XVII))或式(II)的單一經口劑量給予包含25隻小鼠的組隊。小鼠係在以BTK抑制劑處理之後3、6、12、18及24小時犧牲(圖27)。取得脾臟且準備用於流式細胞計數法之脾細胞製品以分析B細胞功能。將新鮮或冷藏之脾細胞以α-IgM培養以刺激BCR,且以流式細胞計數法分析CD69(B細胞激活的早期功能標誌物)之向上調節。
如圖27中所示,式(II)及伊布替尼顯示在劑量後3小時幾乎完全抑制B細胞中的活體外抗IgM誘發之反應,持續24小時部分抑制CD86及CD69表現。相反
地,以式(XVII)在3小時觀察到不完全抑制,與式(XVII)的不完全BTK標靶佔據一致。在整過時間過程中,式(II)、伊布替尼及CC-292之CD86抑制%分別為67.9%、62.9%及28.1%,且CD69抑制%分別為84.3%、83.4%及44.8%。
亦以此研究監控BTK活性之下游標誌物S6磷酸化。三種Btk抑制劑同時抑制基礎狀態及抗IgM誘發之S6磷酸化且顯示相同的活性等級(式(II)>伊布替尼>式(XVII)),如圖28中所例證。在第二個研究中,比較不共價激活激酶的另一BTK抑制劑式(XXI)與式(II)之效應,以評估BCR功能的恢復及B細胞激活,如圖29中所例證。
評估來自小鼠的脾細胞中之BTK標靶佔據證明在以BTK共價抑制劑處理之組別中的BTK再合成速率比以式(XVII)處理之組別中的BTK再合成速率更慢。此示意在組織室(脾)中的BTK標靶再合成之額外要素包含(1)藉由逆轉式(XVII)之結合所釋放的BTK蛋白質及(2)在其中BTK信號轉導僅受到部分抑制之脾細胞內增加的BTK再合成速率。與以式(II)治療之人受試者中的BTK再合成分析的比較顯示來自經處理之小鼠的脾細胞在單一經口劑量之後的再合成速率比在人體B細胞中觀察到的速率更快。
將狗以每天一次經口投予式(II)且在研究的前4週以每7天及接著之後以每14天進行評估。在第0天的第0小時及第3小時及再在藥物投予的第7天之劑量前(Cmin)獲得用於PD分析的PBMC及淋巴結細針抽出物(僅淋巴瘤病患)。在各組隊中,以2隻狗在第14天的藥物投予之後0、0.5、1、2、3、4、6、8、12及24小時取樣之血液所組成的研究進行PK分析。
自血液分離出末梢血液單核細胞(PBMC)且以正磁性選擇富含CD21+B細胞。關於FNA樣品,將紅血球以氯化銨溶解緩衝液溶解。將純化之周圍B細胞及FNA樣品急速冷凍用於測量BTK標靶佔據。BTK標靶佔據係使用ELISA測量,以抗BTK作為捕獲抗體及用於BTK之生物素化活性部位探針,接著以鏈黴親和素-HRP作為偵測試劑。以式(II)之活體外培育提供各樣品的基線信號。在來自周圍B細胞及淋巴結FNA製品的B細胞溶解產物中的BTK佔據係以基線化學發光校正之後的對照物百分比計算。所有樣品重複操作四次。
在投予後3小時於所有組隊中的周圍B細胞中發生完全的BTK佔據(經定義為佔據90%之BTK)。亦在穩定態的第7天劑量前末梢血液樣品中觀察到完全的BTK佔據(在劑量投予後24小時[QD組隊]或12小時[BID組隊])。5毫克/公斤QD組隊由於樣品品質而自分析排除
且未自2.5毫克/公斤QD組隊取得FNA樣品。在投予後3小時在所有組隊的淋巴結FNA中觀察到完全的BTK佔據(90%)。在所有測量的組隊中,在治療第7天的劑量前(劑量投予後24小時(QD組隊)或12小時(BID組隊))在淋巴結FNA中的BTK佔據比在末梢血液樣品中更低。
圖30顯示在投予式(II)之後來自攜腫瘤之淋巴結的末梢血液單核細胞及FNA之匹配樣品顯示在劑量後3小時的血液及淋巴結中完全的BTK佔據。然而,在攜腫瘤之淋巴結室中,標靶佔據比在第7天劑量前的時間點之末梢血液中觀察到的標靶佔據更低。這與在增生性腫瘤室中的BTK再合成速率比在中心(末梢血液)室中取樣的正常B淋巴球中更高是一致。雖然在攜腫瘤之淋巴結中觀察到高佔據(82-88%),但是與末梢血液相比時更快的再合成速率說明較短的半生期。
在患有復發/頑固型CLL之受試者中的劑量遞增期試驗期間確立及維持的高程度BTK標靶佔據為基礎使用從100至400毫克QD或100至200毫克BID之更高劑量進行式(II)之既往給藥。圖26顯示以選擇之劑量組經第一次28天治療的BTK標靶佔據結果。評估在末梢血液室內的循環腫瘤細胞證明以每天一次或每天兩次的給藥時
程遞輸大於200毫克之總日劑量導致CLL病患的整個給藥間隔期間完全的(>90%)BTK標靶佔據。然而,在以100毫克BID給藥之受試者中觀察到比任何QD給藥時程更高的BTK佔據百分比。以使用至多400毫克之日劑量的治療配置評估BTK佔據證明快速轉變成完全佔據之BTK係發生在藥物動力學濃度-時間輪廓的吸收及初消除期期間。在所有治療之受試者中,在劑量後3-4小時自末梢血液室取得的樣品顯示完全的BTK佔據,儘管降低式(II)之血漿濃度,其仍維持。在100毫克式(II)QD給藥之後BTK再合成顯著地比在100毫克BID給藥之後更快,如圖31中所例證。
在經口投予式(II)之後~1.6小時快速出現的Tmax及血漿濃度的銳峰足以使BTK部位飽和,同時在激酶標靶部位上的共價交互作用導致此病患群體中的標靶佔據延長。式(II)穿透至組織室(諸如骨髓、脾臟及以腫瘤影響的淋巴結)係由末梢血液室的CLL淋巴球增多症的出現及增加來證明,其在給藥的第一週期間取得的血液樣品及用於評估BTK標靶佔據之PBMC樣品二者中顯而易見。在此指示中,在CLL細胞室中的腫瘤細胞內快速的BTK再合成係以式(II)佔據之BTK部位百分比陡峭的衰退速率觀察,其係與健康的志願者中正常的末梢血液細胞內觀察到的速率相比(比較圖25與圖34的線性斜率估計值)。
圖14證明使用上述修飾之PK/PD模式使式(II)重複劑量的BTK佔據數據有良好的擬合,具有比使用
較低劑量更慢的k(4,1)速率。此速率反映穿透至周圍室且可能涉及經標靶媒介之消除的可飽和組份。
在CLL病患中,BTK標靶佔據在活體外BCR刺激之後造成BTK激活降低,如圖32中所例證。吾等亦意外地注意到以式(II)治療引起在達到完全的BTK標靶佔據之後取樣的CLL腫瘤細胞中的細胞BTK含量降低。此發現證明在B細胞中的BTK再合成速率可以如式(II)在健康的志願者(亦即正常的B細胞)中發現的治療改變。在癌症病患及患有體免疫或發炎性病症之病患的相關組織室中較高的BTK再合成速率可藉由調整對關注之室的給藥策略應付。
使用ID8同基源正位卵巢癌鼠科動物模式研究式(II)之BTK抑制劑通過治療實體腫瘤微環境之治療效能。人體卵巢癌模式(其包括ID8同基源正位卵巢癌模式)及其他動物模式說明於Fong和Kakar之J.Ovarian Res.2009,2,12;Greenaway等人之Gynecol.Oncol.2008,108,385-94;Urzua等人之Tumour Biol.2005,26,236-44;Janat-Amsbury等人之Anti癌症Res.2006,26,3223-28;Janat-Amsbury等人之Anticancer Res.2006,26,2785-89中。將動物以經口給予之15毫克媒劑或式(II)/公斤/BID治療。將研究結果顯示於圖35、圖36、圖37、圖
38和圖39中。
圖35證明式(II)之BTK抑制劑減損在ID8同基源鼠科動物模式中的ID8卵巢癌生長。圖36顯示在攜腫瘤之小鼠中以式(II)之BTK抑制劑治療的腫瘤反應與顯著減少的免疫抑制性腫瘤相關性淋巴球相互關聯。圖37顯示以式(II)之BTK抑制劑的治療減損在同基源鼠科動物模式中的ID8卵巢癌生長(通過縮減的腫瘤體積)。圖38顯示在攜腫瘤之小鼠中以式(II)之BTK抑制劑治療所誘發之腫瘤反應與顯著減少的免疫抑制性B細胞相互關聯。圖39顯示以式(II)之BTK抑制劑治療所誘發之腫瘤反應與顯著減少的免疫抑制性腫瘤相關性Treg及增加的CD8+ T細胞相互關聯。
在圖35至圖39中所顯示的結果例證式(II)之BTK抑制劑在預測出治療人體卵巢癌之效能的模式中調節腫瘤微環境的意外效能。
將大鼠以經口管餵投予1、2.5及5毫克/公斤/天之劑量的媒劑或式(II)處理91天。以每一性別16隻大鼠評估T細胞依賴性抗體反應(TDAR)之發展,在第50天以皮下注射的鑰孔蟲戚血藍蛋白(KLH)初次免疫。繼續給藥且在第57、64及71天經由舌下靜脈採集血液樣品至沒有抗凝血劑的試管中且容許在室溫下經至少30分鐘結
塊,接著將血清分成4個約相同的等分樣本且冷凍貯存在約-60至-90℃下。使用經酵素連結之免疫吸附檢定法(ELISA)測定抗KLH IgM及IgG抗體值。圖41和圖42例證在雄性及雌性大鼠中的抗KLH抗體反應趨勢。
意外的是即使該等低劑量亦對反應外來抗原而產生的IgM及IgG強度有顯著的效應(使用未變換數據進行各免疫後時間點的Kruskal-Wallis試驗;GraphPad Prism)。在此大鼠模式中測試的劑量範圍等於10、24及48毫克QD之人體劑量。這結果與實施例1中所呈示的發現一致,其顯示低的式(II)日劑量可隨時間累積BTK標靶佔據且在關注之組織室中(在此例子中為淋巴結)達到穩定態BTK抑制作用,致力於所欲生理變化。以具體降低TDAR反應、沒有相反的免疫抑制或喪失宿主抗性支持選擇性BTK共價抑制劑在慢性自體免疫及過敏性疾病適應症中的用途。
將大鼠在第1天以MDA-MB-231腫瘤細胞接種,在第2天取得基線放射照片且在第8天開始以式(II)治療。在第10、17、24、31、38和41天取得放射照片。抗溶骨活性係在每一觀察日以藥物處理組與媒劑處理組之間的骨密度及直觀溶解評分之差別測定,且亦以在基線(第2天)以腫瘤接種之左脛骨中的骨密度及直觀溶解評分
與第10、17、24、31、38和41天相比之變化測定。
式(II)之活性係以定量評定骨密度變化為基礎測定,如圖40中所例證,且以脛骨放射照片之數位影像上的溶骨性病變之半定量直觀評分為基礎測定。放射照片係以盲法用於兩種分析。未接種且未處理的單純組(第6組,n=3)具有195.7±1.7之基線平均左脛骨密度,其在第41天以統計學顯著增加至203.6±1.7。與此組的右脛骨顯出可相比的變化。在單純組中任一大鼠未偵測出直觀骨質溶解。自基線至研究結束增加的4%之平均骨密度據推測反映出該等大鼠的正常成長。
媒劑對照組具有206.2±1.7之基線平均密度,其在第31天以統計學顯著以11%降低至183.4±1.7之最低點,但是在第41天小幅上升至192.0±1.7且相對於基線(第2天)相當於7%之非顯著降低。從第31至41天,對照組的平均直觀溶解評分分別為2.3,反映出平均中度至嚴重的骨溶解。在從第24至41天的對照組中有6/6小鼠看到溶骨性病變。雖然評估所有觀察日的放射照片數據,但是在此模式中的整體結果通常係以最後測量觀察到的變化為基礎。然而,上文所討論之對照組的骨密度及直觀溶解的結果示意第31天的數據比第41天的數據更健全。由於擔心第41天明顯的腫瘤排斥,所以考慮第2-5組的第31天和第41天二者之治療結果。
唑來膦酸鹽組(第2組)在此模式中得到預期的抗溶骨活性。平均左脛骨密度分別在第2天從200.0±
1.6至207.8±1.6及在第31天和第41天至211.2±1.6,增加4-6%,且在這些天與第1對照組相比而明顯更大。在第31天和第41天的平均直觀溶解評分分別為0.7,反映出平均沒有溶解至最低溶解。
以3及30毫克式(II)/公斤治療的大鼠(分別為第3組和第4組)得到類似於媒劑對照組的那些骨密度及直觀溶解結果。在任何觀察日以3或30毫克/公斤組與媒劑對照組相比而沒有顯著差別的左脛骨骨密度,排除第24天的30毫克式(II)/公斤組,其相對於第1組導致顯著下降的密度。在第31天和第41天,以3和30毫克/公斤之平均直觀溶解評分係在從2.2至3.0之範圍內,反映出平均中度至嚴重的骨溶解。在第3組中,1隻動物沒有直觀的溶骨性病變,但是在第3組和第4組中的所有其他大鼠具有急劇增加的直觀評分。
以180毫克式(II)QD/90毫克式(II)BID/公斤處理的大鼠(第5組)從第2-41天顯出少許變化的骨密度及直觀溶解。平均左脛骨密度在第2天從201.4±0.6至199.1±0.6及在第31天和第41天至199.1±0.6和197.2±0.6,分別降低1-2%。在第31天,但不在第41天,第5組的左脛骨內密度與第1對照組相比而明顯更大。在第31天和第41天,第5組的平均直觀溶解評分分別為1.2和1.5,反映出平均最低至中度骨質溶解。在這組中有2隻大鼠從未發展出直觀的左脛骨病變且3隻大鼠在第31天和第41天沒有直觀病變。
此研究在兩方面有新穎的結果。第一,該結果證明在nu/nu大鼠的相關組織室中以可耐受劑量之式(II)對活體內破骨細胞過程具有活性,顯示對RANKL及其他的骨髓效應子之BTK下游的活性。第二,在其中觀察到效能的第5組之給藥策略在研究的最先3天給藥期間遞輸較大的QD輸注劑量,在下一4週轉變成BID給藥策略。當第2-41天與適當的對照組大鼠相比時,對第5組觀察到的溶骨性骨病變降低留下深刻印象。應注意在此模式中以對應於估計比臨床劑量高約4倍的人體等效劑量投予的唑來膦酸鹽參考配置係以靜脈內注射遞輸,且在第5組增加的骨密度超越未處理之單純鼠的脛骨中觀察到的生理值。在以式(II)治療的此模式中觀察的治療相應下降顯示BTK抑制作用可對患有溶骨性骨疾病(諸如轉移性骨癌、骨關節炎和骨質疏鬆症)之病患提供效益。
遍及多種不同細胞類型及組織的BTK之蛋白表現差異示意不同的BTK合成速率(參見圖43)。在小鼠中,來自骨髓的B細胞顯示具有比來自脾臟的B細胞更大的BTK蛋白表現(Nisitani等人之PNAS.2000,97,2737-2742)。骨髓為其中出現B細胞發展及增生之組織室,示意高的BTK含量可能對有效的B細胞發展有重要性。BTK蛋白表現亦在通過B細胞受體刺激之後增加(Nisitani等人之PNAS.2000,97,2737-2742)。淋巴結為
其中B細胞可以抗原結合刺激之部位,造成B細胞激活及增加BTK合成。高BTK合成的其他部位為扁桃腺,認為其中有高的BTK免疫組織化學染色(http://www.proteinatlas.org/ENSG00000010671-BTK/tissue/tonsil)。
設計此研究以測定候選的抗發炎劑式(II)、伊布替尼或式(XXI)在DBA/1小鼠中抑制與已確立經II型膠原誘發之關節炎(CIA)相關的發炎、血管翳形成、軟骨破壞及骨再吸收之效能。將式(II)、伊布替尼、式(XXI)及(R)-4-(8-胺基-3-(4-(丁-2-炔醯基)嗎啉-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺預調配在媒劑(0.4%之HPMC、0.1%之Tween80,以聚二甲矽氧烷(simethicone)消泡)中,以10毫升/公斤經口(PO)給藥。在給藥之前,將候選的抗發炎劑以渦旋或攪拌重構。將候選的抗發炎劑經口(PO)途徑每天(QD)投予DBA/1小鼠。
以異種II型膠原(CII)之免疫法在基因上易得到此疾病的DBA/1菌株之小鼠中誘發關節炎。為了發展更適合於研究人體類風濕性關節炎(RA)之自體免疫性的實驗模式,將DBA/1雄性小鼠以牛II型膠原經皮膚內注射以誘發關節炎,如Trentham等人(Trentham DE,Townes AS,Kang AH Autoimmunity to type II collagen:an experimental model of arthritis.J.Exper.Med.1977,
146:857-868)及Bendele A Bendele A,Animal models of rheumatoid arthritis.J.Musculoskelet.Neuronal Interact.2001,1(4):377-85)所報導。在入選時6-7週齡及重量約18-27克(平均22克)之DBA/1雄性小鼠(n=114)(關節炎第1天)係自Taconic Farms,Inc.獲得。DBA/1雄性小鼠的第一免疫法的時間係在至少6週齡且以每籠3-5隻圏養在聚碳酸酯鞋盒籠子內,具有網狀頂端、木屑床墊及懸浮的食物和水瓶。該等動物係在尾端以圈定動物數目之明顯的油墨記號鑑別。在入選之後,將所有的籠子標上程序編號、組號及動物數目。
將DBA/1雄性小鼠(n=10/關節炎組)以異氟烷(Isoflurane)麻醉、尾端剃毛且在第0天和再在第21天於尾端經皮膚內注射含有牛II型膠原(BBP,批號#7)(1毫克/毫升)的150微升佛氏完全佐劑(Freund’s Complete Adjuvant)(Difco,Detroit,MI)。進行25-31天的研究,出現關節炎發作且將小鼠隨機分成處理組。隨機分組係在至少一個腳爪上明顯確立腫脹(評分1)之後且嘗試在入選的時候確保各組別約0.5-1之相等的平均評分。一旦確立關節炎,將DBA/1雄性小鼠在關節炎第1-14天經PO以媒劑(0.4%HPMC,0.1% Tween 80,以聚二甲矽氧烷消泡)、式(II)(1、5或25毫克/公斤)、伊布替尼(1、5或25毫克/公斤)、式(XXI)(1或5毫克/公斤)、(R)-4-(8-胺基-3-(4-(丁-2-炔醯基)嗎啉-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺(5毫克/公斤)或參考化合物地塞米松
(dexamethasone)(Dex,0.2毫克/公斤)QD给藥。在關節炎第14天(給藥後3小時)終止DBA/1雄性小鼠。
投予之抗發炎劑的效能評估係以動物體重、臨床關節炎評分(以曲線下的面積(AUC)表示關節炎評分)及在前爪、後爪和膝蓋的組織病理學為基礎。以4個腳爪、僅膝蓋或6個關節(其包括膝蓋)表示組織病理學結果。使用第13天作為體重變化的分析終點,因為DBA/1雄性小鼠在第14天解剖前禁食隔夜。所有的動物存活至研究終止。
以式(II)、伊布替尼、式(XXI)及(R)-4-(8-胺基-3-(4-(丁-2-炔醯基)嗎啉-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺處理顯示在確立的CIA模式中顯著的效益,如評估以疾病誘發之體重減輕、臨床關節炎評分及關節的組織病理學所測定。與媒劑對照組相比,以1毫克式(II)/公斤(*p<0.05,在第7-11天)、5毫克式(II)/公斤(*d5-14)、25毫克式(II)/公斤(*d3-14)、1毫克伊布替尼/公斤(*d7-9)、5毫克伊布替尼/公斤(*d5-14)、25毫克伊布替尼/公斤(*d3-14)、1毫克式(XXI)/公斤(*d3-14)、5毫克式(XXI)/公斤(*d3-14)或5毫克(R)-4-(8-胺基-3-(4-(丁-2-炔醯基)嗎啉-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺/公斤(*d5-14)给予之DBA/1雄性小鼠的以疾病誘發之體重減輕(如自基線的變化百分比測量)受到顯著的抑制而趨向正常。
以式(II)(5或25毫克/公斤)、伊布替尼(5或
25毫克/公斤)或式(XXI)(1或5毫克/公斤)给予之DBA/1雄性小鼠自入選至研究終止(d1-14)的總體重減輕受到顯著的抑制。
與媒劑對照組相比,以5毫克式(II)/公斤(*d3-14)、25毫克式(II)/公斤(*d2-14)、5毫克伊布替尼/公斤(*d3-14)、25毫克伊布替尼/公斤(*d2-14)、1毫克式(XXI)/公斤(*d8-14)、5毫克式(XXI)/公斤(*d2-14)或5毫克(R)-4-(8-胺基-3-(4-(丁-2-炔醯基)嗎啉-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺/公斤(*d3-14)给予之DBA/1雄性小鼠每天測量的關節炎評分顯著地下降而趨向正常。當僅考慮那些在入選時顯示關節炎臨床症候的腳爪(治療腳爪)時,與媒劑對照組相比,以5毫克式(II)/公斤(*d5-14)、25毫克式(II)/公斤(*d2-14)、25毫克伊布替尼/公斤(*d3-14)或5毫克式(XXI)/公斤(*d5-14)给予之小鼠每天的評分顯著地下降而趨向正常。當僅考慮那些在入選時未顯示關節炎臨床症候的腳爪(預防腳爪)時,與媒劑對照組相比,以1毫克式(II)/公斤(*d2,7-14)、5毫克式(II)/公斤(*d2-14)、25毫克式(II)/公斤(*d2-14)、1毫克伊布替尼/公斤(*d2-7)、5毫克伊布替尼/公斤(*d2-14)、25毫克伊布替尼/公斤(*d2-14)、1毫克式(XXI)/公斤(*d2-14)、5毫克式(XXI)/公斤(*d2-14)或5毫克(R)-4-(8-胺基-3-(4-(丁-2-炔醯基)嗎啉-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺/公斤(*d2-14)给予之小鼠每天的評分顯著地下降而趨向正常。
與媒劑對照組相比,以5毫克式(II)/公斤(下降82%,當以最初入選評分校準時為99%)、25毫克式(II)/公斤(95%,115%)、5毫克伊布替尼/公斤(73%,89%)、25毫克伊布替尼/公斤(93%,112%)、1毫克式(XXI)/公斤(65%,79%)、5毫克式(XXI)/公斤(86%,104%)或5毫克(R)-4-(8-胺基-3-(4-(丁-2-炔醯基)嗎啉-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺/公斤(74%,90%)给予之DBA/1雄性小鼠的臨床關節炎評分AUC顯著地下降而趨向正常。當僅考慮治療腳爪時,與媒劑對照組相比,以5毫克式(II)/公斤(下降64%,當以最初入選評分校準時為110%)、25毫克式(II)/公斤(89%,152%)、25毫克伊布替尼/公斤(82%,141%)或5毫克式(XXI)/公斤(66%,113%)给予之小鼠的臨床關節炎評分AUC顯著地下降而趨向正常。當僅考慮預防腳爪時,與媒劑對照組相比,以5毫克式(II)/公斤(下降94%)、25毫克式(II)/公斤(100%)、5毫克伊布替尼/公斤(下降96%)、25毫克伊布替尼/公斤(100%)、1毫克式(XXI)/公斤(99%)、5毫克式(XXI)/公斤(100%)或5毫克(R)-4-(8-胺基-3-(4-(丁-2-炔醯基)嗎啉-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺/公斤(95%)给予之小鼠的臨床關節炎評分AUC顯著地下降而趨向正常。
組織病理學的評估確認臨床上的發現;與媒劑對照組相比,以5毫克式(II)/公斤(總評分下降86%)、25毫克式(II)/公斤(93%)、5毫克伊布替尼/公斤(79%)、25
毫克伊布替尼/公斤(94%)、1毫克式(XXI)/公斤(73%)、5毫克式(XXI)/公斤(85%)或5毫克(R)-4-(8-胺基-3-(4-(丁-2-炔醯基)嗎啉-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺/公斤(75%)给予之小鼠的全部6個關節之組織病理學參數顯著地下降而趨向正常。與1毫克伊布替尼/公斤相比,以1毫克式(II)/公斤給予之小鼠的膝蓋組織病理學參數有顯著的改進。與媒劑對照組相比,脾重量不受到以式(II)、伊布替尼、式(XXI)或(R)-4-(8-胺基-3-(4-(丁-2-炔醯基)嗎啉-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺治療的顯著影響。使用脾細胞製品評估在此時間點(其發生在最後經口劑量投予之後3小時)的BTK佔據;在以式(II)、伊布替尼及式(XXI)處理之小鼠中觀察到類似的BTK佔據。
以Dex治療的結果如預期,以Dex治療顯著地改善關節炎。
以媒劑處理之對照組小鼠在關節炎發作時開始體重減輕(如自基線的變化百分比測量)且在研究的第13天達到10.86%高峰(使用第13天作為體重變化的分析終點,因為小鼠在第14天解剖前禁食隔夜)。
與媒劑對照組相比,以1毫克/公斤式(II)(*p<0.05,在第7-11天)、5毫克式(II)/公斤(*d5-13)、25毫克式(II)/公斤(*d3-13)、1毫克伊布替尼/公斤(*d7-9)、5毫克伊布替尼/公斤(*d5-13)、25毫克伊布替尼/公斤(*d3-13)、1毫克式(XXI)/公斤(*d3-13)、5毫克式(XXI)/公斤
(*d3-13)或5毫克(R)-4-(8-胺基-3-(4-(丁-2-炔醯基)嗎啉-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺/公斤(*d5-13)给予之小鼠的經疾病誘發之體重減輕受到顯著的抑制而趨向正常。以式(II)(5或25毫克/公斤)、伊布替尼(5或25毫克/公斤)或式(XXI)(1或5毫克/公斤)给予之小鼠自入選至研究終止(d1-13)之總體重減輕受到顯著的抑制。
實驗設計顯示於表1中。
將結果總結於表2中。
設計此研究以測定共價作用之BTK抑制劑式(II)在DBA/1小鼠中抑制與已確立經II型膠原誘發之關節炎(CIA)相關的急性發炎、血管翳形成、軟骨破壞及骨再吸收之效能。以異種II型膠原(CII)之免疫法在基因上易得到此疾病的DBA/1菌株之小鼠中誘發關節炎。為了發展更適合於研究人體類風濕性關節炎(RA)之自體免疫性的實驗模式,將DBA/1雄性小鼠以牛II型膠原經皮膚內注射以誘發關節炎,如Trentham等人(Trentham DE,Townes AS,Kang AH Autoimmunity to type II collagen:an experimental model of arthritis.J.Exper.Med.1977,146:857-868)及Bendele A(Bendele A,Animal models of rheumatoid arthritis.J.Musculoskelet.Neuronal Interact.2001,1(4):377-85)所報導。
在馴化之後,將6-7週齡DBA/1雄性小鼠(n=10/關節炎組)在尾端經皮膚內注射含有1毫克/毫升之牛II型膠原的佛氏完全佐劑(Difco,Detroit,MI)而免疫化。免疫化係在第0天和再在第21天進行。進行25-26天的研究,在關節炎發作後第8天,將小鼠隨機分成處理組。第8天通常代表此模式中的急性疾病高峰狀態(評分4/關節受到影響);治療組在入選時以約3.5之相等的平均評分權衡。在關節炎第8天開始經口管餵給藥。將各組以媒劑(0.4%之HPMC,0.2%之Tween 80)、25毫克式(II)/公斤
QD、12.5毫克式(II)/公斤BID或0.2毫克參考化合物地塞米松(Dex)/公斤QD處理。該等動物在關節炎第21天解剖之前的關節炎第20天禁食隔夜(在入選後13天)。在關節炎第1-21天給出每一腳爪(右前、左前、右後、左後)的臨床評分。
效能評估係以動物體重、臨床關節炎評分(以曲線下的面積(AUC)表示關節炎評分)及在前爪、後爪和膝蓋的組織病理學為基礎。以4個腳爪、僅膝蓋或6個關節(其包括膝蓋)表示組織病理學結果。使用第19天作為體重變化的分析終點,因為DBA/1雄性小鼠在第21天解剖之前禁食隔夜。所有的動物存活至研究終止。式(II)完全耐受於此研究的條件下,沒有源於治療的反效果。
以BTK抑制劑治療(25毫克/公斤QD或12.5毫克/公斤BID)在經確立之CIA模式中導致顯著的改進,如評估以疾病誘發之體重減輕、臨床關節炎評分及關節的組織病理學所測定。QD及BID治療的結果大多相似,除了體重,與12.5毫克/公斤BID之治療相比而以25毫克/公斤QD给予之小鼠的體重顯著增加,及脾重量,以12.5毫克/公斤BID给予之小鼠的脾重量顯著減少而趨向正常。
與媒劑對照組相比,以25毫克式(II)/公斤QD(*p<0.05,第11-21天)或以12.5毫克式(II)/公斤BID(*p<0.05,第9-21天)處理之小鼠每天測量的關節炎評分顯著地下降而趨向正常。以BID治療的式(II)治療對關
節炎評分有更強的初步下降;然而,兩種給藥配置有類似的延長治療效果。
臨床評分的曲線下面積(AUC)係從開始給藥(d8)計算至研究終止(d21)。與媒劑對照組相比,以25毫克式(II)/公斤QD(下降56%)或12.5毫克式(II)/公斤BID(下降59%)給予之小鼠的臨床關節炎評分AUC顯著地下降而趨向正常。當以最初入選評分(d8)校準時,與媒劑對照組相比,以25毫克式(II)/公斤QD、12.5毫克式(II)/公斤BID或以Dex治療之小鼠的關節炎評分AUC亦顯著地下降。
以禁食的小鼠進行解剖且將終期血清、前爪、後爪及膝蓋採集至10%之中性福馬林緩衝液(NBF)中用於顯微術。取得脾臟且秤重。
媒劑對照組的脾臟絕對重量與單純的對照組相比而顯著地增加。與媒劑對照組相比,以Dex或12.5毫克式(II)/公斤BID給予之小鼠的脾臟絕對重量顯著地減少,分別減少156%及64%。與25毫克式(II)/公斤QD治療組的治療相比,以12.5毫克式(II)/公斤BID給予之小鼠的脾臟絕對重量亦顯著地減少。
與媒劑對照組相比,以25毫克式(II)/公斤QD(總評分下降56%)及12.5毫克式(II)/公斤BID(53%)或Dex組(57%)給予之小鼠的6個關節組織病理學參數顯著地下降而趨向正常。與媒劑對照組相比,所有組的6個關節平均骨膜骨寬度顯著地減少而趨向正常。
與媒劑對照組相比,以25毫克式(II)/公斤QD治療之DBA/1雄性小鼠具有顯著下降的膝蓋發炎(下降53%)、血管翳形成(82%)、軟骨破壞(28%)、骨再吸收(82%)及膝蓋總評分(51%)。以12.5毫克式(II)/公斤BID配置治療之小鼠具有顯著下降的膝蓋發炎(49%)、血管翳形成(80%)、骨再吸收(78%)及膝蓋總評分(45%)。以Dex治療之DBA/1雄性小鼠具有顯著下降的膝蓋發炎(57%)、血管翳形成(86%)、軟骨破壞(39%)、骨再吸收(88%)及膝蓋總評分(57%)。
當在CIA模式中急性發炎發作之後投予DBA/1小鼠時,研究結果顯示分次劑量(12.5毫克/公斤BID)與25毫克式(II)/公斤之QD劑量之間有類似的效能。式(II)在確立之疾病部位上(其包括爪和膝蓋的關節)具有活性,同時改善臨床症候及改進在治療過程期間增重。
與BTK抑制劑之QD給藥配置相比,以BID給藥配置對脾腫大具有更顯著的效應。除此之外,在DBA/1小鼠中以膠原誘發之關節炎疾病之臨床及組織病理學評估顯示在以QD或BID時程遞輸25毫克/公斤之總日劑量的式(II)處理之後改進。以式(II)及Dex(正對照物)在活躍的類風濕性關節炎的此急性模式中觀察到類似的改進程度。
將結果總結在表3中。
設計此研究以測定每天(QD)經口(PO)投予之候選的抗發炎劑式(II)治療在MRL/MpJFASlpr小鼠中的全身性紅斑狼瘡(SLE)之效應。將式(II)預調配在媒劑(0.4%之HPMC、0.1%之Tween80,以聚二甲矽氧烷消泡)中。將MRL/MpJFASlpr雌性小鼠以媒劑或式(II)(1、5或25毫克/公斤)經口(PO)途徑每天(QD)給藥或以參考化合物環磷醯胺(15毫克/公斤)經腹膜內(IP)途徑QD給藥。在給藥之前,將候選的抗發炎劑以渦旋或攪拌重構。將候選的抗發
炎劑投予MRL/MpJFASlpr小鼠兩週。
在入選時8-9週齡及重量約28-41克(平均34克)之MRL/MpJFASlpr雌性小鼠(n=50)(約12週齡小鼠)係自The Jackson Laboratory,Bar Harbor,Maine(庫存編號000485)獲得。將該等小鼠以每籠3-5隻圏養在聚碳酸酯鞋盒籠子內,具有網狀頂端、木屑床墊及懸浮的食物和水瓶。未給予并用藥劑。實驗設計顯示於表4中。
當小鼠12週齡時(研究的第0天),將MRL/MpJFASlpr雌性小鼠(n=10/組)以體重隨機分成5組,如上所示。在隨機分組之後開始治療且持續12週(12週至23週齡小鼠)。
在第1週開始研究,且接著隨後於每週使用Clinitech Multistick試紙(Bayer)測試來自各動物的尿之蛋白尿。每天亦觀察動物明顯的臨床症候、垂死狀態及死亡率。在約12-14週齡時出現疾病發作。效能評估係以動物體重、蛋白尿分析、淋巴結腫評分、皮膚病變評分、器官重量、抗dsDNA效價強度、臨床化學參數及腎的組織病理學評估為基礎。10隻媒劑疾病對照組中有3隻小鼠及10隻式(II)(5毫克/公斤)組中有1隻小鼠在研究終止前死
亡或垂死而犧牲。所有的其他小鼠存活至時程終止。
一旦媒劑處理組的動物中50%有明顯的病變時,則在研究的第4週開始記錄所有動物的淋巴結腫(頸、臂和腹股溝)及皮膚病變評分。任何顯示垂死徵兆的動物立即終止。在解剖時(劑量後3小時,23週齡小鼠),將所有剩餘的動物以異氟烷麻醉且經由心臟刺穿對血清及血漿(Li肝素)放血。將動物放血以進行除血,接著以頸椎脫臼法安樂死。採集且秤重脾臟、腎臟(成對)及淋巴結。將腎臟採集至10%之中性福馬林緩衝液(NBF)中。將脾臟放入RPMI 1% FBS培養基中以分離脾細胞。將用於潛在的臨床化學分析之血清樣品冷凍儲存在-80℃下,直到運輸至Antech Diagnostics為止。將血漿樣品冷凍儲存在-80℃下,以ELISA進行小鼠的抗dsDNA IgG分析。
測量3隻在中期(垂死)殺死的小鼠之臨床化學參數:媒劑疾病對照組動物#1和#6及式(II)(5毫克/公斤)組動物#4。經由心臟穿刺抽取以異氟烷麻醉之動物的血液樣品至臨床化學用的血清分離微量管中。將樣品運輸至Antech Diagnostics以進行分析。
如下表中所示,與媒劑疾病對照組相比,以式(II)治療顯示在治療MRL/MpJ-FASlpr小鼠中的狼瘡性腎炎之顯著且有劑量反應的有利效應,如藉由評估蛋白尿評分、腎重量、腸系膜淋巴結重量及包括顯著下降的腎小球直徑、具有新月體之腎小球百分比、蛋白沉積(protein cast)評分、血管炎和組織病理學總評分的組織病理學評分
所測定。以式(II)治療之小鼠的體重測量值、淋巴結腫評分、皮膚病變評分、脾重量、累積的淋巴結重量及血漿中的小鼠抗dsDNA IgG含量與媒劑疾病對照組沒有顯著的差別。以環磷醯胺治療的結果如預期,該治療對臨床及組織病理學參數造成顯著的有利效應。
將結果顯示於表5中。
所有的組別在研究過程期間的體重增加(如自基線的變化百分比所測量)。當考慮所有動物時(其包括那些中期死亡的動物),與媒劑疾病對照組相比,在環磷醯胺處理之小鼠中以14-16週齡及19週齡小鼠具有顯著下
降的增重。當僅考慮那些存活至研究終止的動物時(終止期動物),與媒劑疾病對照組相比,在環磷醯胺處理之小鼠中以14-17週齡及19-20週齡小鼠具有顯著下降的增重。從第1週至第5週,媒劑疾病對照組的所有動物具有3.39克之平均增重及終止期動物具有3.85克之平均增重。在相同的時期內,以環磷醯胺给予之小鼠具有1.03克之顯著下降的增重。以式(II)處理之小鼠的體重變化與媒劑疾病對照組沒有顯著的差別。
媒劑疾病對照組在研究過程期間具有增加的平均尿蛋白評分。當考慮所有動物時,與媒劑疾病對照組相比,在25毫克式(II)/公斤處理之小鼠中以14-15週齡及21-22週齡小鼠及在環磷醯胺給予之小鼠中以14-23週齡小鼠的平均尿蛋白評分顯著地下降。當僅考慮終止期動物時,與媒劑疾病對照組相比,在25毫克式(II)/公斤處理之小鼠中以22週齡小鼠及在環磷醯胺給予之小鼠中以14-16週齡及19-22週週齡小鼠的平均尿蛋白評分顯著地下降。媒劑疾病對照組在研究過程期間具有增加的平均淋巴結腫評分。與媒劑疾病對照組相比,在環磷醯胺給予之小鼠中以15-23週齡小鼠的淋巴結腫評分顯著地下降,不論是否考慮所有動物或僅終止期動物。以式(II)處理之小鼠的淋巴結腫評分與媒劑疾病對照組相比沒有顯著的影響。媒劑疾病對照組在研究過程期間具有增加的皮膚病變評分。與媒劑疾病對照組相比,在環磷醯胺給予之小鼠中以20-23週齡小鼠的皮膚病變評分顯著地下降,不論是否
考慮所有動物或僅終止期動物。以式(II)處理之小鼠的皮膚病變評分與媒劑疾病對照組相比沒有顯著的影響。
媒劑疾病對照組小鼠在研究終止時具有70%之存活率。以5毫克式(II)/公斤處理之小鼠在研究終止時具有90%之存活率。所有其他組別具有100%之存活率。當考慮所有動物時,與媒劑疾病對照組相比而以環磷醯胺給予之小鼠的腎絕對重量顯著地下降(下降23%)。當僅考慮終止期動物時,與媒劑疾病對照組相比而以5毫克式(II)/公斤(16%)、25毫克式(II)/公斤(19%)或環磷醯胺(32%)處理之小鼠的腎絕對重量顯著地下降。
與媒劑疾病對照組相比而以環磷醯胺給予之小鼠的脾絕對重量顯著地下降(對所有動物及終止期動物分別下降77%和82%)。以式(II)處理之小鼠的腎重量與媒劑疾病對照組媒沒有顯著的差別。
與媒劑疾病對照組相比而以環磷醯胺給予之小鼠的累積的淋巴結絕對重量顯著地下降(對所有動物及終止期動物分別下降87%及90%)。以式(II)處理之小鼠累積的淋巴結重量與媒劑疾病對照組媒沒有顯著的差別。當考慮所有動物時,與媒劑疾病對照組相比而以環磷醯胺給予之小鼠的腸系膜淋巴結絕對重量顯著地下降(下降76%)。當僅考慮終止期動物時,與媒劑疾病對照組相比而以5毫克式(II)/公斤(52%)、25毫克式(II)/公斤(49%)或環磷醯胺(82%)處理之小鼠的腸系膜淋巴結絕對重量顯著地下降。媒劑疾病對照組具有3,078.59kU/毫升之血漿中的
小鼠抗dsDNA IgG含量。與媒劑疾病對照組相比而以環磷醯胺處理之小鼠中的抗dsDNA IgG含量顯著地下降(下降76%)。以式(II)處理之小鼠中的抗dsDNA IgG含量與媒劑疾病對照組相比沒有顯著的影響。
當比較所有動物時,血清臨床化學的評估揭露與媒劑疾病對照組相比而以1毫克式(II)/公斤給予之小鼠具有顯著增加的白蛋白(ALB)、葡萄糖(GLU)及鈉/鉀比(Na/K)及顯著下降的血尿素氮(BUN)、BUN/肌酸酐、磷(P)、鉀(K)、膽固醇(CHOL)和澱粉酶(AMY)。當僅比較終止期動物時,與媒劑疾病對照組相比而以1毫克式(II)/公斤給予之小鼠具有顯著下降的BUN和BUN/肌酸酐。當比較所有動物時,與媒劑疾病對照組相比而以5毫克式(II)/公斤處理之小鼠具有顯著增加的ALB、GLU、鈣(CA)和Na/K及顯著下降的BUN、BUN/肌酸酐、K、CHOL和AMY。當僅比較終止期動物時,與媒劑疾病對照組相比而以5毫克式(II)/公斤處理之小鼠具有顯著增加的ALB、白蛋白/球蛋白比(A/G)、GLU和Na/K及顯著下降的BUN、BUN/肌酸酐和K。當比較所有動物時,與媒劑疾病對照組相比而以25毫克式(II)/公斤處理之小鼠具有顯著增加的ALB、GLU、鈣(CA)和Na/K及顯著下降的BUN、BUN/肌酸酐、K、CHOL和AMY。當僅比較終止期動物時,與媒劑疾病對照組相比而以25毫克式(II)/公斤處理之小鼠具有顯著增加的ALB和CA及顯著下降的BUN和BUN/肌酸酐。不論考慮所有動物或終止期動物,與媒劑
疾病對照組相比而以環磷醯胺處理之小鼠具有顯著增加的ALB、A/G、鹼性磷酸酶(ALK)、GLU和Na/K及顯著下降的球蛋白(GLOB)、BUN、BUN/肌酸酐、K和AMY。
當考慮所有動物時(其包括那些中期死亡的動物),與媒劑疾病對照組相比而以1毫克式(II)/公斤處理之小鼠具有顯著下降的腎小球直徑(下降43%)和具有新月體之腎小球百分比(下降97%)。與媒劑疾病對照組相比而以5毫克式(II)/公斤處理之小鼠具有顯著下降的腎小球直徑(60%)、腎小球評分(58%)、具有新月體之腎小球百分比(99%)、蛋白沉積評分(92%)、血管炎(52%)和組織病理學總評分(63%)。與媒劑疾病對照組相比而以25毫克式(II)/公斤處理之小鼠具有顯著下降的腎小球直徑(73%)、腎小球評分(76%)、腎小球新月體評分(100%)、具有新月體之腎小球百分比(100%)、蛋白沉積評分(98%)、間質性腎炎(59%)、血管炎(52%)和組織病理學總評分(75%)。與媒劑疾病對照組相比而以環磷醯胺處理之小鼠具有顯著下降的腎小球直徑(89%)、腎小球評分(88%)、腎小球新月體評分(100%)、具有新月體之腎小球百分比(100%)、蛋白沉積評分(90%)、間質性腎炎(74%)、血管炎(82%)和組織病理學總評分(86%)。
當僅考慮終止期動物時,與媒劑疾病對照組相比而以1毫克式(II)/公斤處理之小鼠具有顯著下降的具有新月體之腎小球百分比(下降90%)。與媒劑疾病對照組相比而以5毫克式(II)/公斤處理之小鼠具有顯著下降的腎
小球直徑(46%)、具有新月體之腎小球百分比(98%)、蛋白沉積評分(90%)和組織病理學總評分(54%)。與媒劑疾病對照組相比而以25毫克式(II)/公斤處理之小鼠具有顯著下降的腎小球直徑(63%)、腎小球評分(72%)、腎小球新月體評分(100%)、具有新月體之腎小球百分比(100%)、蛋白沉積評分(97%)、間質性腎炎(51%)、血管炎(47%)和組織病理學總評分(68%)。與媒劑疾病對照組相比而以環磷醯胺處理之小鼠具有顯著下降的腎小球直徑(85%)、腎小球評分(86%)、腎小球新月體評分(100%)、具有新月體之腎小球百分比(100%)、蛋白沉積評分(86%)、間質性腎炎(70%)、血管炎(80%)和組織病理學總評分(82%)。
可製備含有10-50%之式(II)、10-33%之微晶纖維素、1-10%之改質澱粉、0.1-10%之交聯聚維酮(crospovidone)、0.05-1%之硬脂酸鎂及0-1%之發煙二氧化矽的式(II)之無水顆粒。
將未包膜之顆粒部分在流動床上使用頂部噴霧以1:1之聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)、1:1之聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)或1:2之聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)包膜至2重量%之增量。將等份的包膜顆粒與未包膜顆粒摻合且填充至硬明膠膠囊中至100毫克式(II)總劑量之目標。將25毫克劑量以脈衝方式靶定遞輸至胃、十二指腸、空腸及結腸中。
將含有40-60%之式(II)、15-30%之微晶纖維素、1-10%之改質澱粉、0.1-10%之交聯聚維酮、0.05-1%之硬脂酸鎂及0-1%之發煙二氧化矽的式(II)之無水顆粒與超細粒(extragranular)4000cP羥丙基甲基纖維素取代型2208(10-25%之總重量)摻合且接著以0.05-1%之硬脂酸鎂潤滑。接著將摻合物使用配備有10毫米圓形雙面凸模具之旋轉製錠機壓縮。
Claims (51)
- 一種布魯頓(Bruton)氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑於製備藥劑或套組之用途,該藥劑或套組係用於治療人體的經BTK媒介之病症,該治療包含下列步驟:(a)在第一時期投予足以於組織室中提供標靶BTK佔據的第一劑量之BTK抑制劑;及(b)在第二時期投予第二劑量之BTK抑制劑,其中該第二劑量少於該第一劑量且足以於該組織室中提供標靶BTK佔據。
- 根據申請專利範圍第1項之用途,其中該標靶BTK佔據係選自由下列所組成之群組:大於85%、大於90%、大於91%、大於92%、大於93%、大於94%、大於95%、大於96%、大於97%、大於98%和大於99%。
- 根據申請專利範圍第1項之用途,其中該BTK佔據係由腫瘤病變或疾病部位中的BTK再合成速率估計。
- 根據申請專利範圍第1項之用途,其中該BTK佔據係由腫瘤病變或疾病部位中的代謝活性或增生指數估計。
- 根據申請專利範圍第4項之用途,其中該代謝活性輪廓係使用選自由下列所組成之群組的方法測量:磁振造影和正子發射斷層攝影術。
- 根據申請專利範圍第1項之用途,其中該BTK佔據係以結合病變或疾病部位中的未佔據之BTK的BTK探針之結合為基礎評估。
- 根據申請專利範圍第6項之用途,其中該BTK探針係選自由下列所組成之群組:螢光探針和正子發射斷層攝影術探針。
- 根據申請專利範圍第1項之用途,其中該BTK佔據係以患有經BTK媒介之病症的病患群體之平均BTK再合成速率為基礎評估。
- 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之用途,其中該組織室係選自由下列所組成之群組:末梢血液B細胞、骨髓B細胞、淋巴結B細胞、自體反應性B細胞、血漿細胞、調節性B細胞、濾泡狀樹突細胞、源於骨髓之樹突細胞、腫瘤基質、與腫瘤相關之巨噬細胞、肥大細胞、肺泡巨噬細胞、塵細胞、漿細胞樣樹突細胞、表皮淋巴球抗原(CLA)-陽性T細胞、淋巴誘發細胞、Langerhans細胞、單核球、巨噬細胞、組織細胞、Kupffer細胞、神經膠細胞、小膠質細胞、Schwann細胞、Ito細胞、肝星狀細胞、胰星狀細胞、神經膠質瘤細胞、惡性B細胞、脂肪細胞、結節細胞、顆粒球、嗜中性球、嗜酸性球、造血幹細胞、漿液細胞、間葉細胞、成骨細胞、破骨細胞、浸潤淋巴球、免疫细胞和發炎性滲出物。
- 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之用途,其中該組織室係選自由下列所組成之群組:末梢血液、骨髓、生發中心、淋巴濾泡、與腸管相關之淋巴組織、扁桃腺、GALT、淋巴瘤病變、異位淋巴組織、異位結、淋巴結病變、淋巴結腫大、脾臟、實體腫瘤、腫瘤微環鏡、腫 瘤基質、骨、骨病變、骨轉移、滑膜液、關節面、關節、腎臟、肝臟、肺臟、支氣管/細支氣管、縱隔、肋膜、腹膜、囊腺癌、心臟、胰臟、血竇、眼、神經、腦、中樞神經系統、皮膚、胃、固有層、腸管、結腸、外分泌腺、唾液腺、淚腺、乳房、真皮、皮下組織、血管周圍、發炎性病變、肉芽瘤、肥大細胞瘤、丘疹、睪丸、卵巢和膀胱。
- 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之用途,其中該BTK抑制劑係選自由下列所組成之群組:
- 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之用途,該等步驟進一步包含使用相對再合成速率測定該組織室中標靶BTK佔據之步驟。
- 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之用途, 其中該BTK抑制劑的該第一劑量係以每天投予一次。
- 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之用途,其中該BTK抑制劑的該第一劑量係以每天投予兩次。
- 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之用途,其中該BTK抑制劑的該第一劑量係以每天投予三次。
- 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之用途,其中該BTK抑制劑的該第二劑量係以每天投予一次。
- 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之用途,其中該BTK抑制劑的該第二劑量係以每天投予兩次。
- 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之用途,其中該BTK抑制劑的該第二劑量係以每天投予三次。
- 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之用途,其中該BTK抑制劑的該第一劑量係選自由下列所組成之群組:5毫克、10毫克、15毫克、20毫克和25毫克。
- 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之用途,其中該BTK抑制劑的該第二劑量係選自由下列所組成之群組:5毫克、10毫克、15毫克、20毫克和25毫克。
- 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之用途,其中該第一時期係選自由下列所組成之群組:1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天和21天。
- 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之用途,其中該第二時期係選自由下列所組成之群組:2週、1個 月、2個月、3個月、6個月、9個月、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年和10年。
- 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之用途,其中該病症為選自由下列所組成之群組的癌症:非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、小淋巴球性淋巴瘤、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、瓦爾登斯特倫(Waldenström)氏巨球蛋白血症、濾泡性淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞性白血病、伯基特(Burkitt)氏淋巴瘤、幼年型骨髓單核球性白血病、前淋巴球性白血病、肥大細胞白血病、毛細胞白血病、霍奇金氏病、多發性骨髓瘤、胸腺癌、腦癌、神經膠質瘤、肺癌、鱗狀上皮細胞癌、皮膚癌、黑色素瘤、眼癌、視網膜母細胞瘤、眼內黑色素瘤、口腔癌、口咽癌、膀胱癌、胃部癌、胃癌、胰臟癌、乳癌、子宮頸癌、頭癌、頸癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、骨癌、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、中樞神經系統癌、後天免疫缺乏症候群相關性癌症、子宮頸瘤、鼻咽癌、卡波西(Kaposi)氏肉瘤、及原發性滲出性淋巴瘤、腺樣囊狀癌、肝細胞癌、T細胞白血病和肥大細胞增多症。
- 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之用途,其中該病症為選自由下列所組成之群組的發炎性、免疫性或自體免疫性病症:腫瘤血管生成、慢性發炎性疾病、類風濕性關節炎、骨關節炎、骨質疏鬆症、動脈粥狀硬化 症、發炎性腸道疾病、皮膚疾病(諸如牛皮癬、濕疹和硬皮病)、全身性硬化症、糖尿病、糖尿病視網膜病變、早產視網膜病變、年齡相關之黃斑部退化、血管瘤、潰瘍性結腸炎、異位性皮膚炎、囊炎、椎關節炎、葡萄膜炎、白塞(Behcet)氏病、風濕性多發性肌痛症、巨大細胞動脈炎、類肉瘤病、川崎(Kawasaki)病、幼年型特發性關節炎、化膿性汗腺炎、修格連(Sjögren)氏症候群、牛皮癬關節炎、幼年型類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、氣喘、克隆(Crohn)氏病、狼瘡和狼瘡性腎炎。
- 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之用途,其中該病症為選自由下列所組成之群組的與器官或細胞移植相關之免疫排斥:與抗同種異體抗體相關之病症、在器官或細胞移植之前、期間或之前與同種異體移植物排斥相關之病症、接受實體器官移植之病患的移植前調理、與急性體液性排斥相關之病症、與心臟移植相關之病症、與腎的移植相關之病症、與腎臟移植相關之病症、與肺臟移植相關之病症、與肝臟移植相關之病症、與ABO不可相容的移植相關之病症和與幹細胞移植相關之病症。
- 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之用途,其中診斷工具被用於評估用以測定BTK抑制劑的最優治療配置之疾病。
- 根據申請專利範圍第26項之用途,其中該BTK表現及/或再合成之評估係發生在治療疾病之前。
- 根據申請專利範圍第26項之用途,其中該BTK 表現及/或再合成之評估係發生在治療疾病期間。
- 根據申請專利範圍第26項之用途,其中該BTK表現及/或再合成之評估被用於鑑定有可能自式(II)之治療獲益的病患。
- 根據申請專利範圍第26項之用途,其中該BTK表現及/或再合成之評估被用於鑑定不可能自式(II)之治療獲益的病患。
- 根據申請專利範圍第27項之用途,其中該評估係使用BTK路徑成員或BTK路徑激活之藥效延續進行。
- 根據申請專利範圍第27項之用途,其中該診斷工具為套組。
- 根據申請專利範圍第27項之用途,其中該診斷工具為實驗室發展之檢定。
- 一種選自由下列所組成之群組的化合物或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥於製備藥劑或套組之用途:
- 根據申請專利範圍第34項之用途,其中該病症為選自由下列所組成之群組的癌症:非霍奇金氏淋巴瘤、 急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、小淋巴球性淋巴瘤、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、濾泡性淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞性白血病、伯基特氏淋巴瘤、幼年型骨髓單核球性白血病、肥大細胞白血病、毛細胞白血病、霍奇金氏病、多發性骨髓瘤、胸腺癌、腦癌、神經膠質瘤、肺癌、鱗狀上皮細胞癌、皮膚癌、黑色素瘤、眼癌、視網膜母細胞瘤、眼內黑色素瘤、口腔癌、口咽癌、腺樣囊狀癌、膀胱癌、胃部癌、胃癌、胰臟癌、乳癌、子宮頸癌、頭癌、頸癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、骨癌、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、中樞神經系統癌、後天免疫缺乏症候群相關性癌症、子宮頸瘤、鼻咽癌、卡波西氏肉瘤、及原發性滲出性淋巴瘤、肝細胞癌、T細胞白血病和肥大細胞增多症。
- 根據申請專利範圍第34項之用途,其中該病症為選自由下列所組成之群組的發炎性、免疫性或自體免疫性病症:腫瘤血管生成、慢性發炎性疾病、類風濕性關節炎、動脈粥狀硬化症、發炎性腸道疾病、皮膚疾病(諸如牛皮癬、濕疹和硬皮病)、糖尿病、糖尿病視網膜病變、早產視網膜病變、年齡相關之黃斑部退化、血管瘤、潰瘍性結腸炎、異位性皮膚炎、囊炎、椎關節炎、葡萄膜炎、白塞氏病、風濕性多發性肌痛症、巨大細胞動脈炎、類肉瘤病、川崎病、幼年型特發性關節炎、化膿性汗腺炎、修格連氏症候群、牛皮癬關節炎、幼年型類風濕性關節炎、 僵直性脊椎炎、氣喘、克隆氏病、狼瘡和狼瘡性腎炎。
- 根據申請專利範圍第34項之用途,其中該病症為選自由下列所組成之群組的與器官或細胞移植相關之免疫排斥:與抗同種異體抗體相關之病症、在器官或細胞移植之前、期間或之前與同種異體移植物排斥相關之病症、接受實體器官移植之病患的移植前調理、與急性體液性排斥相關之病症、與心臟移植相關之病症、與腎的移植相關之病症、與腎臟移植相關之病症、與肺臟移植相關之病症、與肝臟移植相關之病症、與ABO不可相容的移植相關之病症和與幹細胞移植相關之病症。
- 根據申請專利範圍第34至37項中任一項之用途,其中該經治療之個體為特定群體的一部分。
- 根據申請專利範圍第38項之用途,其中該特定群體可選自由下列所組成之群組:兒童、少年、嬰幼兒、青少年、哺乳期母親、孕婦、年老/虛弱的個體、需要多重用藥的病患、患有肝損害的病患、代謝緩慢或不耐受及/或敏感的個體。
- 一種布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑於製備藥劑或套組之用途,該藥劑或套組係用於治療人體的經BTK媒介之病症,該治療包含下列步驟:(a)投予足以在次長期或長期投予期間內於組織室中提供標靶BTK佔據的低劑量及時程的BTK抑制劑。
- 根據申請專利範圍第40項之用途,其中該病症為選自由下列所組成之群組的癌症:非霍奇金氏淋巴瘤、 急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、小淋巴球性淋巴瘤、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、濾泡性淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞性白血病、伯基特氏淋巴瘤、幼年型骨髓單核球性白血病、肥大細胞白血病、毛細胞白血病、霍奇金氏病、多發性骨髓瘤、胸腺癌、腦癌、神經膠質瘤、肺癌、鱗狀上皮細胞癌、皮膚癌、黑色素瘤、眼癌、視網膜母細胞瘤、眼內黑色素瘤、口腔癌、口咽癌、腺樣囊狀癌、膀胱癌、胃部癌、胃癌、胰臟癌、乳癌、子宮頸癌、頭癌、頸癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、骨癌、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、中樞神經系統癌、後天免疫缺乏症候群相關性癌症、子宮頸瘤、鼻咽癌、卡波西氏肉瘤、及原發性滲出性淋巴瘤、肝細胞癌、T細胞白血病和肥大細胞增多症。
- 根據申請專利範圍第40項之用途,其中該病症為選自由下列所組成之群組的發炎性、免疫性或自體免疫性病症:腫瘤血管生成、慢性發炎性疾病、類風濕性關節炎、動脈粥狀硬化症、發炎性腸道疾病、皮膚疾病(諸如牛皮癬、濕疹和硬皮病)、糖尿病、糖尿病視網膜病變、早產視網膜病變、年齡相關之黃斑部退化、血管瘤、潰瘍性結腸炎、異位性皮膚炎、囊炎、椎關節炎、葡萄膜炎、白塞氏病、風濕性多發性肌痛症、巨大細胞動脈炎、類肉瘤病、川崎病、幼年型特發性關節炎、化膿性汗腺炎、修格連氏症候群、牛皮癬關節炎、幼年型類風濕性關節炎、 僵直性脊椎炎、氣喘、克隆氏病、狼瘡和狼瘡性腎炎。
- 根據申請專利範圍第40項之用途,其中該病症為選自由下列所組成之群組的與器官或細胞移植相關之免疫排斥:與抗同種異體抗體相關之病症、在器官或細胞移植之前、期間或之前與同種異體移植物排斥相關之病症、接受實體器官移植之病患的移植前調理、與急性體液性排斥相關之病症、與心臟移植相關之病症、與腎的移植相關之病症、與腎臟移植相關之病症、與肺臟移植相關之病症、與肝臟移植相關之病症、與ABO不可相容的移植相關之病症和與幹細胞移植相關之病症。
- 根據申請專利範圍第40至43項中任一項之用途,其中該經治療之個體為特定群體的一部分。
- 根據申請專利範圍第44項之用途,其中該特定群體可選自由下列所組成之群組:兒童、少年、嬰幼兒、青少年、哺乳期母親、孕婦、年老/虛弱的個體、需要多重用藥的病患、患有肝損害的病患、代謝緩慢或不耐受及/或敏感的個體。
- 一種布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑於製備藥劑或套組之用途,該藥劑或套組係用於治療人體的經BTK媒介之病症,該治療包含下列步驟:(a)投予隨時間提供控制釋出之活性藥劑的劑型之BTK抑制劑,其中該釋出足以在次長期或長期投予期間內於組織室中提供標靶BTK佔據。
- 根據申請專利範圍第46項之用途,其中該病症 為選自由下列所組成之群組的癌症:非霍奇金氏淋巴瘤、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、小淋巴球性淋巴瘤、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、濾泡性淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞性白血病、伯基特氏淋巴瘤、幼年型骨髓單核球性白血病、肥大細胞白血病、毛細胞白血病、霍奇金氏病、多發性骨髓瘤、胸腺癌、腦癌、神經膠質瘤、肺癌、鱗狀上皮細胞癌、皮膚癌、黑色素瘤、眼癌、視網膜母細胞瘤、眼內黑色素瘤、口腔癌、口咽癌、腺樣囊狀癌、膀胱癌、胃部癌、胃癌、胰臟癌、乳癌、子宮頸癌、頭癌、頸癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、骨癌、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、中樞神經系統癌、後天免疫缺乏症候群相關性癌症、子宮頸瘤、鼻咽癌、卡波西氏肉瘤、及原發性滲出性淋巴瘤、肝細胞癌、T細胞白血病和肥大細胞增多症。
- 根據申請專利範圍第46項之用途,其中該病症為選自由下列所組成之群組的發炎性、免疫性或自體免疫性病症:腫瘤血管生成、慢性發炎性疾病、類風濕性關節炎、動脈粥狀硬化症、發炎性腸道疾病、皮膚疾病(諸如牛皮癬、濕疹和硬皮病)、糖尿病、糖尿病視網膜病變、早產視網膜病變、年齡相關之黃斑部退化、血管瘤、潰瘍性結腸炎、異位性皮膚炎、囊炎、椎關節炎、葡萄膜炎、白塞氏病、風濕性多發性肌痛症、巨大細胞動脈炎、類肉瘤病、川崎病、幼年型特發性關節炎、化膿性汗腺炎、修 格連氏症候群、牛皮癬關節炎、幼年型類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、氣喘、克隆氏病、狼瘡和狼瘡性腎炎。
- 根據申請專利範圍第46項之用途,其中該病症為選自由下列所組成之群組的與器官或細胞移植相關之免疫排斥:與抗同種異體抗體相關之病症、在器官或細胞移植之前、期間或之前與同種異體移植物排斥相關之病症、接受實體器官移植之病患的移植前調理、與急性體液性排斥相關之病症、與心臟移植相關之病症、與腎的移植相關之病症、與腎臟移植相關之病症、與肺臟移植相關之病症、與肝臟移植相關之病症、與ABO不可相容的移植相關之病症和與幹細胞移植相關之病症。
- 根據申請專利範圍第46至49項中任一項之用途,其中該經治療之個體為特定群體的一部分。
- 根據申請專利範圍第50項之用途,其中該特定群體可選自由下列所組成之群組:兒童、少年、嬰幼兒、青少年、哺乳期母親、孕婦、年老/虛弱的個體、需要多重用藥的病患、患有肝損害的病患、代謝緩慢或不耐受及/或敏感的個體。
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ATE183642T1 (de) | 1991-10-04 | 1999-09-15 | Yoshitomi Pharmaceutical | Tablette mit verzögerter freisetzung |
US5260068A (en) | 1992-05-04 | 1993-11-09 | Anda Sr Pharmaceuticals Inc. | Multiparticulate pulsatile drug delivery system |
US5795882A (en) | 1992-06-22 | 1998-08-18 | Bone Care International, Inc. | Method of treating prostatic diseases using delayed and/or sustained release vitamin D formulations |
DE69312947T2 (de) | 1992-09-21 | 1998-01-08 | Pharmacia & Upjohn Company Kal | Proteinhaftige arzneimittel mit verzögerter wirkstoffabgabe |
JP3520517B2 (ja) | 1992-11-18 | 2004-04-19 | 藤沢薬品工業株式会社 | 医薬用持続性製剤 |
US5260069A (en) | 1992-11-27 | 1993-11-09 | Anda Sr Pharmaceuticals Inc. | Pulsatile particles drug delivery system |
TW333456B (en) | 1992-12-07 | 1998-06-11 | Takeda Pharm Ind Co Ltd | A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide. |
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DE69627365T2 (de) | 1995-09-29 | 2004-02-12 | Lam Pharmaceutical Corp. | Verabreichungssystem mit verzoegerter freisetzung sowie langwirkende narkotische analgetika und antagonisten |
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IE960308A1 (en) | 1996-04-23 | 1997-11-05 | Kinerton Ltd | Sustained release ionic conjugate |
US6419961B1 (en) | 1996-08-29 | 2002-07-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer |
US5914134A (en) | 1997-01-27 | 1999-06-22 | Wockhardt Europe Limited | Process for the pulsatile delivery of diltiazem HCL and product produced thereby |
AU5678398A (en) | 1997-01-29 | 1998-08-18 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Sustained-release microspheres, their production and use |
JP3611456B2 (ja) | 1997-09-30 | 2005-01-19 | 日研化学株式会社 | テオフィリン徐放性錠剤 |
US6056977A (en) | 1997-10-15 | 2000-05-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation |
WO1999036099A1 (fr) | 1998-01-16 | 1999-07-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Compositions a liberation controlee, leur procede de fabrication et leur utilisation |
DE69912012T2 (de) | 1998-01-30 | 2004-08-19 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Pheromonspender mit verzögerter Abgabe |
DE69917000T2 (de) | 1998-02-25 | 2005-04-21 | Abbott Lab | Butorphanol enthaltende formulierungen mit verzögerter freisetzung |
ATE253369T1 (de) | 1998-08-06 | 2003-11-15 | Wolfgang Stremmel | Phosphatidylcholin als arzneimittel mit schleimhautschützender wirkung |
US6303607B1 (en) | 1998-09-10 | 2001-10-16 | Cv Therapeutics, Inc. | Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation |
US20070148228A1 (en) | 1999-02-22 | 2007-06-28 | Merrion Research I Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
US6410052B1 (en) | 1999-03-30 | 2002-06-25 | Purdue Research Foundation | Tea catechins in sustained release formulations as cancer specific proliferation inhibitors |
JP2003504415A (ja) | 1999-07-20 | 2003-02-04 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 持続放出性薬物分散剤輸送装置 |
JP4303438B2 (ja) | 1999-08-18 | 2009-07-29 | ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス | ペプチドの持続放出製剤 |
US6458387B1 (en) | 1999-10-18 | 2002-10-01 | Epic Therapeutics, Inc. | Sustained release microspheres |
US20020004070A1 (en) | 2000-02-24 | 2002-01-10 | Rudnic Edward M. | Antineoplastic product, use and formulation thereof |
GB0007419D0 (en) | 2000-03-27 | 2000-05-17 | Smithkline Beecham Gmbh | Composition |
US6375972B1 (en) | 2000-04-26 | 2002-04-23 | Control Delivery Systems, Inc. | Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof |
US7838032B2 (en) | 2000-04-28 | 2010-11-23 | Reckitt Benckiser Inc. | Sustained release of guaifenesin |
KR100392501B1 (ko) | 2000-06-28 | 2003-07-22 | 동국제약 주식회사 | 다중 에멀젼법에 의한 서방출성 미립구의 제조방법 |
AU2357202A (en) | 2000-09-29 | 2002-04-08 | Solvay Pharm Bv | Ion-strength independent sustained release pharmaceutical formulation |
US7105174B2 (en) | 2000-10-13 | 2006-09-12 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Multiple-delayed release anti-neoplastic product, use and formulation thereof |
US7108859B2 (en) | 2000-10-13 | 2006-09-19 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antineoplastic product, use and formulation thereof |
US8470359B2 (en) | 2000-11-13 | 2013-06-25 | Qlt Usa, Inc. | Sustained release polymer |
WO2002056863A2 (en) | 2000-12-29 | 2002-07-25 | Bausch & Lomb Incorporated | Sustained release drug delivery devices |
EP1347741B1 (en) | 2001-01-03 | 2009-01-21 | Bausch & Lomb Incorporated | Sustained release drug delivery devices with multiple agents |
WO2002053129A1 (en) | 2001-01-03 | 2002-07-11 | Bausch & Lomb Incorporated | Sustained release drug delivery devices with prefabricated permeable plugs |
CA2433528A1 (en) | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Bausch & Lomb Incorporated | Improved process for the production of sustained release drug delivery devices |
US20020172712A1 (en) | 2001-03-19 | 2002-11-21 | Alan Drizen | Antiemetic, anti-motion sustained release drug delivery system |
US7318931B2 (en) | 2001-06-21 | 2008-01-15 | Genentech, Inc. | Sustained release formulation |
TWI225416B (en) | 2001-06-29 | 2004-12-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | Sustained-release composition and process for producing the same |
AUPR602401A0 (en) | 2001-06-29 | 2001-07-26 | Smart Drug Systems Inc | Sustained release delivery system |
AUPR602501A0 (en) | 2001-06-29 | 2001-07-26 | Smart Drug Systems Inc | Sustained release pharmaceutical composition |
FR2827517B1 (fr) | 2001-07-23 | 2003-10-24 | Bioalliance Pharma | Systemes therapeutiques bioadhesifs a liberation prolongee |
US20050129728A1 (en) | 2001-09-11 | 2005-06-16 | Martinod Serge R. | Sustained release pharmaceutical composition |
US20040234572A1 (en) | 2001-09-11 | 2004-11-25 | Martinod Serge R. | Preparation of sustained release pharmaceutical composition |
AUPR951501A0 (en) | 2001-12-14 | 2002-01-24 | Smart Drug Systems Inc | Modified sustained release pharmaceutical system |
BR0307218A (pt) | 2002-01-24 | 2004-12-07 | Smart Drug Systems Inc | Composição farmacêutica com liberação prolongada |
ME00509B (me) | 2002-09-27 | 2011-10-10 | Zentaris Gmbh | Oblik za terapijsku primjenu aktivnih peptida sa dugotrajnim oslobođenjem aktivnog sastojka i postupak za njihovo dobijanje |
US20080193590A1 (en) | 2002-11-06 | 2008-08-14 | Fiberstar Inc., Incorporated | Highly refined cellulose neutraceutical compostions and methods of use |
ITRM20030074A1 (it) | 2003-02-21 | 2004-08-22 | Pharmacia Italia Spa | Formulazioni semisolide a rilascio immediato intese |
CA2523859C (en) | 2003-04-29 | 2011-08-02 | The General Hospital Corporation | Methods and devices for the sustained release of multiple drugs |
US7405295B2 (en) | 2003-06-04 | 2008-07-29 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds |
WO2005005429A1 (en) | 2003-06-30 | 2005-01-20 | Cellular Genomics, Inc. | Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds |
AP2006003620A0 (en) | 2003-10-15 | 2006-06-30 | Osi Pharm Inc | Imidazopyrazine tyroshine kinase inhibitors |
US8197846B2 (en) | 2003-11-10 | 2012-06-12 | Astellas Pharma Inc. | Sustained release pharmaceutical composition |
TW200529890A (en) | 2004-02-10 | 2005-09-16 | Takeda Pharmaceutical | Sustained-release preparations |
SI1750683T1 (sl) | 2004-04-23 | 2013-04-30 | Amgen Inc. M/S 27-4-A, Amgen Inc. | Formulacije s podaljĺ anim sproĺ äśanjem |
CN101001640A (zh) | 2004-05-31 | 2007-07-18 | 斯玛特药物系统公司 | 缓释组合物 |
US9750797B2 (en) | 2004-06-16 | 2017-09-05 | Virbac Corporation | Sustained release vaccine composition |
TW200613012A (en) | 2004-07-02 | 2006-05-01 | Takeda Pharmaceuticals Co | Sustained-release composition, process for producing the same and use of the same |
PL1803447T3 (pl) | 2004-09-09 | 2010-05-31 | Psicofarma S A De C V | Kompozycja farmaceutyczna do długotrwałego uwalniania hydralazyny oraz jej zastosowanie wspomagające w leczeniu raka |
US8318210B2 (en) | 2005-02-28 | 2012-11-27 | Neos Therapeutics, Lp | Compositions and methods of making sustained release liquid formulations |
JP2008539260A (ja) | 2005-04-25 | 2008-11-13 | アムジエン・インコーポレーテツド | ポロゲンを含む生分解性プチド徐放性組成物 |
US20060275365A1 (en) | 2005-06-07 | 2006-12-07 | Thomas Backensfeld | Immediate-release and high-drug-load pharmaceutical formulations of micronised (4-chlorophenyl) [4-(4-pyridylmethyl)phthalazin-1-yl] and salts thereof |
EP1731154A1 (en) | 2005-06-07 | 2006-12-13 | Schering Aktiengesellschaft | Immediate-release and high-drug-load pharmaceutical formulations of micronised (4-chlorophenyl)|4-(4-pyridylmethyl)pht halazin-1-yl| and salts thereof |
EP1731153A1 (en) | 2005-06-07 | 2006-12-13 | Schering Aktiengesellschaft | Immediate-release and high-drug-load pharmaceutical formulations of non-micronised (4-chlorophenyl)¬4-(4-pyridylmethyl)phthalazin-1-yl| and salts thereof |
US20070059359A1 (en) | 2005-06-07 | 2007-03-15 | Thomas Backensfeld | Immediate-release and high-drug-load pharmaceutical formulations of non-micronised (4-chlorophenyl)[4-(4-pyridylmethyl)phthalazin-1-yl] and salts thereof |
US20060280795A1 (en) | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Dexcel Pharma Technologies, Ltd. | Specific time-delayed burst profile delivery system |
EP1898886B1 (en) | 2005-07-01 | 2019-09-04 | Rubicon Research Pvt Ltd. | Novel sustained release dosage form |
WO2007010369A2 (en) | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Sustained release formulation of alprazolam |
US20070092559A1 (en) | 2005-10-24 | 2007-04-26 | Jinghua Yuan | Liquid dosage forms having enteric properties of delayed and then sustained release |
US20090061006A1 (en) | 2006-03-31 | 2009-03-05 | Carola Leuschner | Layered Nanoparticles for Sustained Release of Small Molecules |
BRPI0710503A2 (pt) | 2006-04-07 | 2011-08-16 | Merrion Res Iii Ltd | uso de uma composição farmacêutica, composição farmacêutica, e, forma de dosagem oral |
CA2654566A1 (en) | 2006-06-09 | 2007-12-21 | Merrion Research Iii Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
CA2654113A1 (en) | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Novartis Ag | Sustained release formulations of aromatase inhibitors |
EP2061509A2 (en) | 2006-08-14 | 2009-05-27 | Wayne State University | Polymer-surfactant nanoparticles for sustained release of compounds |
NZ601278A (en) | 2006-09-22 | 2013-09-27 | Pharmacyclics Inc | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase |
WO2008058288A2 (en) | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Proprius Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release methotrexate formulations and methods of use thereof |
MX2009006653A (es) | 2006-12-18 | 2009-07-02 | Takeda Pharmaceutical | Composicion de liberacion prolongada y metodo para producirla. |
JP2010515754A (ja) | 2007-01-11 | 2010-05-13 | ゼノポート,インコーポレイティド | R−バクロフェンのプロドラッグの徐放性経口剤形及び治療方法 |
CN101820919A (zh) | 2007-06-12 | 2010-09-01 | 克里斯蒂娜·艾伦 | 用于局部药物输送的可注射聚合物-脂质共混物 |
ES2626630T3 (es) | 2007-10-30 | 2017-07-25 | Uti Limited Partnership | Procedimiento y sistema de liberación sostenida de agente esclerosante |
US7894450B2 (en) | 2007-12-31 | 2011-02-22 | Nortel Network, Ltd. | Implementation of VPNs over a link state protocol controlled ethernet network |
KR101653842B1 (ko) | 2008-01-04 | 2016-09-02 | 인텔리카인, 엘엘씨 | 특정 화학 물질, 조성물 및 방법 |
US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
US8012508B2 (en) | 2008-01-15 | 2011-09-06 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Method of targeting sustained release formulations of therapeutic agents to treat lung diseases |
US8580298B2 (en) | 2008-06-09 | 2013-11-12 | Vivus, Inc. | Low dose topiramate/phentermine composition and methods of use thereof |
KR20110025224A (ko) | 2008-06-27 | 2011-03-09 | 아빌라 테라퓨틱스, 인크. | 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 |
ES2630805T3 (es) | 2008-07-14 | 2017-08-24 | Polypid Ltd. | Composición de vehículo de fármaco de liberación sostenida |
PL2346495T3 (pl) | 2008-10-07 | 2017-02-28 | Astrazeneca Uk Limited | Preparat farmaceutyczny 514 |
JP2012512175A (ja) | 2008-12-15 | 2012-05-31 | バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド | 治療薬を徐放するための長時間循環性ナノ粒子 |
EP2403486A1 (en) | 2009-03-03 | 2012-01-11 | XenoPort, Inc. | Sustained release oral dosage forms of an r-baclofen prodrug |
US8992979B2 (en) | 2009-07-14 | 2015-03-31 | Polypid Ltd. | Sustained-release drug carrier composition |
US8831023B2 (en) | 2009-07-29 | 2014-09-09 | Cisco Technology, Inc. | Low latency mesh network |
US10485792B2 (en) | 2009-08-26 | 2019-11-26 | Hadasit Medical Research Services & Development Limited | Sustained release delivery systems for the prevention and treatment of head and neck cancers |
JP2013514968A (ja) | 2009-12-22 | 2013-05-02 | 武田薬品工業株式会社 | 徐放性製剤 |
WO2011094431A1 (en) | 2010-01-28 | 2011-08-04 | Psivida Us, Inc. | Sustained-release nsaid/hmg coa reductase inhibitor compositions |
GB201003731D0 (en) | 2010-03-05 | 2010-04-21 | Univ Strathclyde | Immediate/delayed drug delivery |
SG186378A1 (en) | 2010-06-23 | 2013-01-30 | Hanmi Science Co Ltd | Novel fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity |
WO2011162413A1 (en) | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Sustained-release formulation |
WO2012003479A2 (en) | 2010-07-01 | 2012-01-05 | Regenerative Research Foundation | Methods for culturing undifferentiated cells using sustained release compositions |
WO2012021444A1 (en) | 2010-08-10 | 2012-02-16 | Avila Therapeutics, Inc. | Besylate salt of a btk inhibitor |
US20130230587A1 (en) | 2010-11-10 | 2013-09-05 | Rubicon Research Private Limited | Sustained release compositions |
EP2691085A1 (en) | 2011-03-29 | 2014-02-05 | Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. | Film-forming composition for a ph-dependant sustained release of the active agent |
ES2590144T3 (es) | 2011-04-04 | 2016-11-18 | Pharmascience Inc. | Inhibidores de proteína quinasa |
CA2760174A1 (en) | 2011-12-01 | 2013-06-01 | Pharmascience Inc. | Protein kinase inhibitors and uses thereof |
BR112013029508B1 (pt) | 2011-05-17 | 2022-05-03 | Principia Biopharma, Inc. | Composto, composição farmacêutica, e, uso do referido composto |
EP2717866A4 (en) | 2011-06-10 | 2014-11-19 | Ramscor Inc | CONVENTIONALLY INJECTABLE OR IMPLANTABLE PROLONGED RELEASE ANTIOXIDANT FORMULATIONS FOR OCULAR OR CANCER THERAPY THERAPIES |
EA034558B1 (ru) | 2011-07-19 | 2020-02-20 | Мерк Шарп и Доум Б.В. | 4-ИМИДАЗО[1,5-a]ПИРИДАЗИН-1-ИЛ-БЕНЗАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ Btk-ИНГИБИТОРОВ |
CA2841887A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Merck Sharp & Dohme B.V. | 4-imidazopyridazin-1-yl-benzamides and 4-imidazotriazin-1-yl-benzamides as btk - inhibitors |
MX2014001496A (es) | 2011-08-12 | 2014-04-30 | Ascendis Pharma As | Composicion de liberacion sostenida de prostaciclina. |
US9610251B2 (en) | 2011-11-01 | 2017-04-04 | Resverlogix Corp. | Pharmaceutical compositions for substituted quinazolinones |
SI2786996T1 (sl) | 2011-11-29 | 2017-02-28 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Hidroklorid s purinonskimi derivati |
WO2013173657A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Micell Technologies, Inc. | Low burst sustained release lipophilic and biologic agent compositions |
AU2013264767A1 (en) | 2012-05-22 | 2014-11-27 | Laila Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel highly bioavailable, water soluble and sustained release nanoformulations of hydrophobic plant derived compounds and extracts |
US9138411B2 (en) | 2012-08-31 | 2015-09-22 | University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth | Curcumin-ER, a liposomal-PLGA sustained release nanocurcumin for minimizing QT prolongation for cancer therapy |
US20140100283A1 (en) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | Atlantic Pro Nutrients, Inc. dba XYMOGEN | Method to Increase Absorption and Bioavailability of Oral Glutathione |
BR112015008042A2 (pt) | 2012-10-11 | 2017-07-04 | Pharmacyclics Inc | diagnósticos complementares para terapia com inibidor de quinase da família tec |
PL2919766T3 (pl) | 2012-11-15 | 2021-10-04 | Incyte Holdings Corporation | Postacie dawkowania ruksolitynibu o przedłużonym uwalnianiu |
EA201591338A1 (ru) | 2013-01-15 | 2016-01-29 | Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. | Гастроретентивная лекарственная форма секвестранта желчных кислот с замедленным высвобождением для перорального применения |
EP2958567A2 (en) | 2013-02-20 | 2015-12-30 | Prelief Inc. | Methods and compositions of treating and preventing intestinal injury and diseases related to tight junction dysfunction |
JP6041823B2 (ja) | 2013-03-16 | 2016-12-14 | ファイザー・インク | トファシチニブの経口持続放出剤形 |
JP6204568B2 (ja) | 2013-04-25 | 2017-09-27 | ベイジーン,リミテッド | タンパク質キナーゼ阻害剤としての縮合複素環化合物 |
US20150005277A1 (en) | 2013-06-28 | 2015-01-01 | Beigene, Ltd. | Protein Kinase Inhibitors and Uses Thereof |
MX2016001639A (es) | 2013-08-07 | 2016-10-07 | Incyte Corp | Formas de dosificacion de liberacion prolongada para un inhibidor de jak 1 (cinasa de janus 1). |
US20150057342A1 (en) | 2013-08-21 | 2015-02-26 | Cannabics Pharmaceuticals Inc | Compositions for combined immediate and sustained release of cannabinoids, methods of manufacture and use thereof |
UA119335C2 (uk) | 2013-12-11 | 2019-06-10 | Айронвуд Фармасьютикалз, Інк. | Композиції лінаклотиду з затриманим вивільненням |
US10272083B2 (en) * | 2014-01-21 | 2019-04-30 | Acerta Pharma B.V. | Methods of treating chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic leukemia using a BTK inhibitor |
WO2015110923A2 (en) * | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Acerta Pharma B.V. | Methods of treating chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic leukemia usng a btk inhibitor |
-
2015
- 2015-08-07 TW TW104125797A patent/TW201618783A/zh unknown
- 2015-08-07 WO PCT/IB2015/056038 patent/WO2016020901A1/en active Application Filing
- 2015-08-07 AR ARP150102547A patent/AR101476A1/es unknown
-
2016
- 2016-02-04 TW TW105103868A patent/TW201705959A/zh unknown
- 2016-02-04 WO PCT/IB2016/050590 patent/WO2017025814A1/en active Application Filing
-
2017
- 2017-02-07 US US15/426,774 patent/US20170143712A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-03-15 US US16/355,227 patent/US20190314369A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-04-16 US US17/232,254 patent/US20210322408A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2017025814A1 (en) | 2017-02-16 |
AR101476A1 (es) | 2016-12-21 |
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