TW201618772A - Ｂｔｋ抑制劑、ｐｉ３ｋ抑制劑、ｊａｋ－２抑制劑及／或ｂｃｌ－２抑制劑之治療組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明敘述磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑(包括對γ-與δ-異型體具選擇性、與對γ-與δ-異型體(PI3K-γ,δ、PI3K-γ、與PI3K-δ)皆具選擇性之PI3K抑制劑)、詹納斯激酶-2(JAK-2)抑制劑、布鹵頓氏(Bruton's)酪胺酸激酶(BTK)抑制劑及/或B細胞淋巴瘤-2(BCL-2)抑制劑之治療組合物。於一些實施體系中，本發明提供PI3K-δ抑制劑與BTK抑制劑、JAK-2與BTK抑制劑、及BCL-2與BTK抑制劑之治療組合物。

Description

BTK抑制劑、PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑及/或BCL-2抑制劑之治療組合物 與相關申請案之交互參考
本案主張美國臨時申請案No.62/035,795(2014年8月11日申請)、美國臨時申請案No.62/088,240(2014年12月5日申請)、美國臨時申請案No.62/115,497(2015年2月12日申請)、及美國臨時申請案No.62/181,160(2015年6月17日申請)之利益，將彼等全部以整體引用方式併入本文。
本發明在此揭示布鹵頓氏(Bruton's)酪胺酸激酶(BTK)抑制劑、B細胞淋巴瘤-2(BCL-2)抑制劑、磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、及/或詹納斯-2(Janus)激酶-2(JAK-2)抑制劑之治療組合物，及該治療組合物之用途。尤其，揭示BCL-2抑制劑及BTK抑制劑之組合物之用途。
PI3K激酶為細胞內脂質激酶之獨特及保守家族的成員，其使磷脂醯肌醇或磷脂肌醇上的3’-OH基團磷酸化。PI3K激酶為關鍵的傳訊酵素，其傳遞來自細胞表面受體的信號至下游效應子。PI3K家族包含15種具有不同的受質特異性、表現形式及調節模式的激酶。類別I PI3K激酶(p110α、p110β、p110δ和p110γ)通常係藉由酪胺酸激酶或G-蛋白偶合受體而激活，以產生PIP3，其接合下游效應子，諸如那些在Akt/PDK1路徑、mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTPase中的效應子。
已知PI3K傳訊路徑為人癌症中最高度突變的路徑之一。PI3K傳訊亦為包括下列之疾病狀態中的關鍵因子：惡性血液病、非霍奇金(Hodgkin)淋巴瘤(諸如瀰漫性大型B細胞淋巴瘤)、過敏性接觸皮膚炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、發炎性腸病、慢性阻塞性肺病、牛皮癬、多發性硬化症、氣喘、糖尿病併發症相關之病症和心血管系統之發炎性併發症，諸如急性冠狀症候群。PI3K在癌症中的角色已於例如Engleman,Nat.Rev.Cancer 2009,9,550-562中討論。PI3K-δ和PI3K-γ異型體優先表現在一般及惡性白血球中。
類別I PI3K之delta(δ)異型體(PI3K-δ)涉及哺乳動物免疫系統功能，諸如T-細胞功能、B細胞激活、肥大細胞激活、樹狀細胞功能和嗜中性粒細胞活性。由於其在免疫系統功能中的角色，使PI3K-δ亦涉及許多與非所 欲免疫反應有關的疾病，諸如過敏性反應、發炎性疾病、發炎調介之血管生成、類風濕性關節炎、自體免疫性疾病(諸如狼瘡)、氣喘、肺氣腫和其他呼吸性疾病。類別I PI3K之gamma(γ)異型體(PI3K-γ)亦涉及免疫系統功能、在白血病傳訊中扮演一角色且與發炎、類風濕性關節炎和自體免疫性疾病(諸如狼瘡)有牽連。
PI3K信號轉導路徑之下游調介體包括Akt和雷帕黴素(mTOR)之哺乳動物目標。Akt的一個重要功能為經由TSC2之磷酸化及其他機制來提高mTOR之活性。mTOR為與PI3K家族之脂質激酶有關的絲胺酸-酥胺酸激酶且與廣泛的生物過程範圍有牽連，包括細胞生長、細胞增生、細胞活動及生存。mTOR路徑之失調已報導於各種類型的癌症中。
鑑於上述情況，PI3K抑制劑為藥物開發的首要目標，如在J.E.Kurt和I.Ray-Coquard之AntiCancer Res.2012,32,2463-70中所述。已知許多PI3K抑制劑，包括下列者：PI3K-δ抑制劑、PI3K-γ抑制劑和PI3K-δ,γ抑制劑。
布鹵頓氏酪胺酸激酶(BTK)為表現在B細胞及骨髓細胞中的Tec家族非受體蛋白激酶。已完全確立在傳訊路徑中的BTK功能係藉由在肥大細胞B上接合B細胞受體(BCR)與FCER1而激活。人的BTK之功能突變導致原發性免疫不全疾病，其係以祖-(pro-)與前-(pre-)B細胞階段之間的阻斷而使B細胞發育不全為特徵。結果為幾乎 完全沒有B淋巴細胞，造成所有類別的血清免疫球蛋白明顯減少。該等發現支持BTK在調節自體免疫性疾病中的自體抗體產生之關鍵角色。
以功能異常的B細胞扮演重要角色的其他疾病為B細胞惡性腫瘤。經報導以BTK調節B細胞增生及凋亡的角色指出BTK抑制劑在治療B細胞淋巴瘤之潛力。BTK抑制劑因此已開發為潛在療法，如在D’Cruz and Uckun,OncoTargets and Therapy 2013,6,161-176中所述。
JAK-2為一種酶，其為四個胞質的酪胺酸激酶所組成詹納斯(Janus)激酶族之成員，其亦包括JAK-1、JAK-3與Tyk2(酪胺酸激酶2)。詹納斯激酶族轉導經細胞激素調介之訊號，作為JAK-STAT傳訊路徑之部分(其中STAT為之縮寫“訊號轉導子與轉錄活化子”)，如述於K.Ghoreschi,A.Laurence,J.J.O’Shea,Janus kinases in immune cell signaling.Immunol.Rev.2009,228,273-287。JAK-STAT路徑通常表現於白血球。詹納斯激酶族之酶為以細胞激素與生長因子受體傳訊所需的，該受體缺乏本身的激酶活性。JAK-2為有關於傳訊過程中下列者之成員：類型II細胞激素受體族(例如干擾素受體)、GM-CSF受體族(IL-3R、IL-5R及GM-CSF-R)、gpl30受體族(例如IL-6R)、及單鏈受體(例如Epo-R、Tpo-R、GH-R、PRL-R)，如述於美國專利申請公告案號2012/0157500者，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。JAK-2傳訊 為由催乳素受體下游被活化。JAK-2抑制劑係於發現骨髓增生性癌症中活化酪胺酸激酶突變(V617F突變)後所發展的。JAK-2抑制劑已發展為骨髓增生性腫瘤、真性多紅血球症、原發性血小板過多症及原發性骨髓纖維化之潛在治療劑，如被討論於S.Verstovsek,Therapeutic potential of JAK2 inhibitors,Hematology(American Society of Hematology Education Book),2009,636-642者。
B細胞淋巴瘤-2(BCL-2)為一族哺乳動物基因及其所製造蛋白質之原型，其決定線粒體的外部膜透化作用，及其可為抗細胞凋亡的(例如BCL-2適當、BCL-xL及BCL-w)或促進細胞凋亡的(例如BAX、BAD、BAK及BOK)。
BCL-2族有由疏水性螺旋狀物，其被兩親性螺旋圍繞，構成之一般結構。BCL-2為促進存活之蛋白質，其可分享最多四個，已知為BH1、BH2、BH3及BH4，之高度經保護區域。這些區域形成在BCL-2族蛋白質之成員間，蛋白質-蛋白質交互作用部位之基礎。這些BH區域已知對功能為重要的，因為刪除這些區域影響細胞凋亡速率。在抗細胞凋亡的BCL-2蛋白質中，所有四個區域為經保護的。
BCL-2族之作用部位大多數為在外部線粒體膜上。在線粒體內之促進細胞凋亡的因子(例如細胞色素C)若有被釋放，其會活化凋亡蛋白酶，此為在一系列細胞凋亡中之關鍵蛋白質。視BCL-2蛋白質之功能而定，其一 旦經活化，會促進這些因子之釋放(直接經由多區域，促進細胞凋亡的BCL-2蛋白質)，或保持其為被隔絕(經由抗細胞凋亡的BCL-2蛋白質之結合)在中線粒體中。
BCL-2基因可連結至一些癌症，包括黑色素癌、乳癌、前列腺癌、及肺癌。研究有示出BCL-2族蛋白質之過度表現可與腫瘤惡化、不良預後及對化學療法之抵抗性有關(Stauffer,Curr.Top.Med.Chem.2007,7,961-965)。發展抑制BCL-2蛋白質之療法可證明於對抗癌症及其他增生性病症為有益的。
經標靶之BCL-2療法，特定而言，對BCL-2族蛋白質(包括BCL-2及BCL-xL)之蛋白質-蛋白質交互作用之拮抗作用，被視為藥物介入癌症中之極重要點。小分子BCL-2抑制劑正逐漸發展為新的抗癌藥劑，其能夠克服對細胞凋亡之抵抗性。此外，亦正努力針對於發展抗癌症藥物(其包括BCL-2抑制劑)之新的及更有效組合物。
在許多實體腫瘤中，支持性微環境(其可補足大部分之腫瘤體)為使得腫瘤存活之動力。腫瘤微環境一般定義為複雜混合物，由以下組成：“細胞、可溶解性因子、傳訊分子、細胞外基質、及機制線索，其促進腫瘤轉化、支持腫瘤生長及侵犯、保護腫瘤免於宿主之免疫力、促進對治療之抵抗性、及提供合適的以供主要轉移至茁壯成長”，如敘述於Swartz et al.,Cancer Res.,2012,72,2473者。雖然腫瘤表現應被T細胞識別之抗原，腫瘤被免疫系統清除為稀少的，因為微環境抑制免疫。亦證明以 例如化學療法對付腫瘤細胞不足以克服微環境之保護性效果。因此，將微環境之作用列入考慮以有效治療實體腫瘤之新方法，為迫切需要的。
本發明包括出乎意料之外的發現，其為PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑、BTK抑制劑及/或BCL-2抑制劑之組合物可有效治療一些類型癌症中任一者，例如白血病、淋巴瘤及實體腫瘤癌症。本發明更提供出乎意料之外的發現，其為BCL-2抑制劑與BTK抑制劑之組合物可有效治療一些類型癌症中任一者，例如白血病、淋巴瘤及實體腫瘤癌症。本發明亦提供出乎意料之外的發現，其為PI3K抑制劑與BTK抑制劑之組合物可有效治療一些類型癌症中任一者，例如白血病、淋巴瘤及實體腫瘤癌症。本發明亦提供出乎意料之外的發現，其為JAK-2抑制劑與BTK抑制劑之組合物有效治療一些類型癌症中任一者，例如白血病、淋巴瘤及實體腫瘤癌症。本發明更提供出乎意料之外的發現，其為JAK-2抑制劑、PI3K抑制劑、BTK抑制劑及/或BCL-2抑制劑之組合物可有效治療一些類型癌症中任一者，例如白血病、淋巴瘤及實體腫瘤癌症。本發明之實施體系亦可用於發現及/或發展醫藥產品，以有效治療一些類型癌症中任一者，例如白血病、淋巴瘤及實體腫瘤癌症。
在一實施體系中，本發明提供布鹵頓氏酪胺酸 激酶(BTK)抑制劑、B細胞淋巴瘤-2(BCL-2)抑制劑、磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、及/或詹納斯激酶-2(JAK-2)抑制劑之組合物。
在一實施體系中，本發明提供一組合物，包含選自BTK抑制劑、BCL-2抑制劑、PI3K抑制劑和JAK-2抑制劑中之二或多種成分。此組合物通常為醫藥組合物。該等成分通常為醫藥上可接受者。該成分可為BTK抑制劑、BCL-2抑制劑、PI3K抑制劑或JAK-2抑制劑，或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。BTK抑制劑、BCL-2抑制劑、PI3K抑制劑或JAK-2抑制劑，或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥之實例在此被敘述。
在一實施體系中，本發明提供一組合物，包含(1)BTK抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及(2)一成分，選自BCL-2抑制劑、PI3K抑制劑及JAK-2抑制劑，或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組合物通常為醫藥組合物。
在一實施體系中，本發明提供一組合物，包含(1)BCL-2抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及(2)一成分，選自BTK抑制劑、PI3K抑制劑及JAK-2抑制劑，或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組合物通常為醫藥組合物。
在一實施體系中，本發明提供一組合物，包含(1)BCL-2抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及(2)BTK抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組合物通常為醫藥組合物。
在一實施體系中，本發明提供一組合物，包含(1)BCL-2抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組合物通常為醫藥組合物。
在一實施體系中，本發明提供一組合物，包含(1)BCL-2抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)PI3K-δ抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組合物通常為醫藥組合物。
在一實施體系中，本發明提供一組合物，包含(1)BCL-2抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)抗凝血劑或具有抗血小板活性之成分。此組合物通常為醫藥組合物。
在一實施體系中，本發明提供一組合物，包含(1)BCL-2抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(4)抗凝血劑或具有抗血小板活性之成分。此組合物通常為醫藥組合物。
在一實施體系中，本發明提供一組合物，包含(1)BCL-2抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(3)PI3K-δ抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(4)抗凝血劑或具有抗血小板活性之成分。此組合物通常為醫藥組合物。
在一實施體系中，本發明提供一組合物，包含(1)BCL-2抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)JAK-2抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組合物通常為醫藥組合物。
在一實施體系中，本發明提供一組合物，包含(1)BCL-2抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其之醫藥上 可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(3)PI3K-δ抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(4)JAK-2抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組合物通常為醫藥組合物。
在一實施體系中，本發明提供一組合物，包含(1)BTK-2抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(2)PI3K抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組合物通常為醫藥組合物。
在一實施體系中，本發明提供一組合物，包含(1)BTK-2抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(2)JAK-2抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組合物通常為醫藥組合物。
在一實施體系中，本發明提供一組成物，包含選自布鹵頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑、B細胞淋巴瘤-2(BCL-2)抑制劑、磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、及詹納斯激酶(JAK-2)抑制劑中之二或多種成分。此組成物通常為醫藥組成物。該等成分通常為醫藥上可接受者。該成分可為BTK抑制劑、BCL-2抑制劑、PI3K抑制劑或JAK-2抑制劑，或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。BTK抑制劑、BCL-2抑制劑、PI3K抑制劑或JAK-2抑制劑，或其之醫藥上可接受之 鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥之實例在此被敘述。
在一實施體系中，本發明提供一組成物，包含(1)BTK抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及(2)一成分，選自BCL-2抑制劑、PI3K抑制劑及JAK-2抑制劑，或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一實施體系中，本發明提供一組成物，包含(1)BCL-2抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及(2)一成分，選自BTK抑制劑、PI3K抑制劑及JAK-2抑制劑，或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一實施體系中，本發明提供一組成物，包含(1)BCL-2抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及(2)BTK抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組成物通常為醫藥組物。
在一實施體系中，本發明提供一組成物，包含(1)BCL-2抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其之醫藥上可接受 之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一實施體系中，本發明提供一組成物，包含(1)BCL-2抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)PI3K-δ抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一實施體系中，本發明提供一組成物，包含(1)BCL-2抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)抗凝血劑或具有抗血小板活性之成分。此組成物通常為醫藥組成物。
在一實施體系中，本發明提供一組成物，包含(1)BCL-2抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(4)抗凝血劑或具有抗血小板活性之成分。此組成物通常為醫藥組成物。
在一實施體系中，本發明提供一組成物，包含(1)BCL-2抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、 水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(3)PI3K-δ抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(4)抗凝血劑或具有抗血小板活性之成分。此組成物通常為醫藥組成物。
在一實施體系中，本發明提供一組成物，包含(1)BCL-2抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)JAK-2抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一實施體系中，本發明提供一組成物，包含(1)BCL-2抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(3)PI3K-δ抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(4)JAK-2抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一實施體系中，本發明提供一組成物，包含(1)BTK抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(2)PI3K抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一實施體系中，本發明提供一組成物，包含(1)BTK抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(2)JAK-2抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組成合物通常為醫藥組成物。
在某些實施體系中，該抗凝血藥或抗血小板藥係選自群組中之化合物：醋硝香豆醇(acenocoumarol)、阿那格雷(anagrelide)、阿那格雷鹽酸鹽(anagrelide hydrochloride)、阿昔單抗(abciximab)、阿洛普令(aloxiprin)、抗凝血酶(antithrombin)、阿哌沙班(apixaban)、阿加曲班(argatroban)、阿斯匹靈(aspirin)、具有延長釋放性雙嘧達莫之阿斯匹靈(aspirin with extended-release dipyridamole)、貝前列素(beraprost)、貝曲西班(betrixaban)、比伐盧定(bivalirudin)、卡巴匹林钙(carbasalate calcium)、西洛他唑(cilostazol)、氯吡格雷(clopidogrel)、氯吡格雷硫酸氫鹽(clopidogrel bisulfate)、氯克羅孟(cloricromen)、達比加群酯(dabigatran etexilate)、達瑞沙班(darexaban)、達肝素(dalteparin)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、去纖苷(defibrotide)、雙香豆素(dicumarol)、二苯乙醯茚二酮(diphenadione)、雙嘧達莫(dipyridamole)、地他唑(ditazole)、地西盧定(desirudin)、依度沙斑(edoxaban)、依諾肝素(enoxaparin)、依諾肝素鈉(enoxaparin sodium)、埃替巴肽(eptifibatide)、磺達肝暌(fondaparinux)、磺達肝暌鈉(fondaparinux sodium)、肝素 (heparin)、肝素鈉(heparin sodium)、肝素鈣(heparin calcium)、艾卓肝素(idraparinux)、艾卓肝素鈉(idraparinux sodium)、依洛前列素(iloprost)、吲哚布芬(indobufen)、來匹盧定(lepirudin)、低分子量肝素(low molecular weight heparin)、美拉加群(melagatran)、那屈肝素(nadroparin)、奥米沙班(otamixaban)、帕肝素(parnaparin)、苯茚二酮(phenindione)、苯丙香豆素(phenprocoumon)、普拉格雷膃(prasugrel)、匹可托安(picotamide)、前列環素(prostacyclin)、雷馬曲班(ramatroban)、瑞肝素(reviparin)、利伐沙班(rivaroxaban)、舒洛地特(sulodexide)、特魯曲班(terutroban)、特魯曲班鈉(terutroban sodium)、替格瑞洛(ticagrelor)、噻氯匹啶(ticlopidine)、噻氯匹啶鹽酸鹽(ticlopidine hydrochloride)、亭扎肝素(tinzaparin)、亭扎肝素鈉(tinzaparin sodium)、替羅非班(tirofiban)、替羅非班鹽酸鹽(tirofiban hydrochloride)、曲前列環素(treprostinil)、曲前列環素鈉(treprostinil sodium)、三氟醋鉚酸(triflusal)、沃拉帕沙(vorapaxar)、香豆素(warfarin)、香豆素鈉(warfarin sodium)、希美加群(ximelagatran)，其鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、及其組合物。
在一實施體系中，本發明提供套組，其包含二或多種組成物、及可選擇存在之藥品說明書或標籤，其提供同時、分開或依序投予組成物之指示。每一組成物包含 至少一BTK抑制劑、BCL-2抑制劑、PI3K抑制劑或JAK-2抑制劑，或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，其中二或多種組成物一起包含二或多種成分，選自BTK抑制劑、BCL-2抑制劑、PI3K抑制劑及JAK-2抑制劑，或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。每一組成物通常為醫藥組成物。
在一實施體系中，本發明提供套組，其包含(1)一組成物，其包含BCL-2抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(2)一組成物，其包含BTK抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。這些組成物通常為醫藥組成物。套組係用於同時或分開共同投予BCL-2抑制劑和BTK抑制劑。
在一實施體系中，本發明提供套組，其包含(1)一組成物，其包含BCL-2抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)一組成物，其包含BTK抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)一組成物，其包含PI3K抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。這些組成物通常為醫藥組成物。套組係用於同時或分開共同投予BCL-2抑制劑、BTK抑制劑和PI3K抑制劑。
在一實施體系中，本發明提供套組，其包含 (1)一組成物，其包含BCL-2抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)一組成物，其包含BTK抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)一組成物，其包含PI3K-δ抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。這些組成物通常為醫藥組成物。套組係用於同時或分開共同投予BCL-2抑制劑、BTK抑制劑、和抗凝血劑或具有抗血小板活性之成分。
在一實施體系中，本發明提供套組，其包含(1)一組成物，其包含BCL-2抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)一組成物，其包含BTK抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)抗凝血劑或具有抗血小板活性之成分。這些組成物通常為醫藥組成物。套組係用於同時或分開共同投予BCL-2抑制劑、BTK抑制劑、和抗凝血劑或具有抗血小板活性之成分。
在一實施體系中，本發明提供套組，其包含(1)一組成物，其包含BCL-2抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)一組成物，其包含BTK抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(3)一組成物，其包含PI3K抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(4)抗凝血劑或具有抗血小板活性之成分。這些組成物通常為醫藥組成物。套組係用於同 時或分開共同投予PI3K-δ抑制劑和抗凝血劑或具有抗血小板活性之成分。
在一實施體系中，本發明提供套組，其包含(1)一組成物，其包含BCL-2抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)一組成物，其包含BTK抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(3)一組成物，其包含PI3K-δ抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(4)抗凝血劑或具有抗血小板活性之成分。這些組成物通常為醫藥組成物。套組係用於同時或分開共同投予BCL-2抑制劑、BTK抑制劑、PI3K-δ抑制劑、和抗凝血劑或具有抗血小板活性之成分。
在一實施體系中，本發明提供套組，其包含(1)一組成物，其包含BCL-2抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)一組成物，其包含BTK抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)一組成物，其包含JAK-2抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。這些組成物通常為醫藥組成物。
在一實施體系中，本發明提供套組，其包含(1)一組成物，其包含BCL-2抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)一組成物，其包含BTK抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(3)一組成物，其包含 PI3K-δ抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(4)一組成物，其包含JAK-2抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。這些組成物通常為醫藥組成物。
在一實施體系中，本發明提供套組，其包含(1)一組成物，其包含BTK抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(2)一組成物，其包含PI3K抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。這些組成物通常為醫藥組成物。
在一實施體系中，本發明提供套組，其包含(1)一組成物，其包含BTK抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(2)一組成物，其包含JAK-2抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。這些組成物通常為醫藥組成物。
在較佳實施體系中，此處所揭示之組合物、組成物及/或套組係用於治療癌症，例如白血病、淋巴瘤及或實體腫瘤癌症。在某些較佳實施體系中，此處所揭示之組合物、組成物及套組係用於治療癌症，其選自血液惡性疾病中之B細胞血液惡性疾病，且係選自慢性淋巴細胞白血病(CLL)、小型淋巴細胞白血病(SLL)、非霍奇金氏(Hodgkin’s)淋巴瘤(NHL)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、霍 奇金氏(Hodgkin’s)淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞白血病(B-ALL)、伯基特氏(Burkitt’s)淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia，WM)、伯基特氏(Burkitt’s)淋巴瘤、多發性骨髓或骨髓纖維瘤。
在一些特定實施體系中，此處所揭示之組合物、組成物及套組係用於治療癌症，該癌症係選自由下列所組成之群組：膀胱癌、鱗狀上皮細胞瘤(其包括頭部和頸部癌症)、胰管腺瘤(PDA)、胰臟癌、結腸癌、乳腺瘤、乳癌、纖維肉瘤、中皮瘤、腎細胞瘤、肺癌、胸腺瘤、攝護腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、鱗狀上皮細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、眼內黑色素瘤、口腔和口咽癌、胃癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、後天免疫缺乏症候群(AIDS)-相關之癌症(例如淋巴瘤及卡波西氏(Kaposi’s)肉瘤)、病毒誘發之癌症、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、食道癌、血液贅瘤、非小細胞肺癌、慢性骨髓細胞白血病、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、食道腫瘤、濾泡中心淋巴瘤、頭部與頸部腫瘤、C型肝炎病毒感染、肝細胞癌、霍奇金氏(Hodgkin’s)病、轉移性結腸癌、多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、無痛非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、腎細胞瘤、小細胞肺癌、第IV期黑色素瘤、慢性淋巴細胞白血病、B細胞急性淋巴母細胞白血病(ALL)、成熟B細胞 ALL、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤及伯基特氏(Burkitt’s)淋巴瘤。
在其他特定實施體系中，此處所揭示之組合物、組成物及套組係用於治療實體腫瘤癌症，該癌症係選自由下列所組成之群組：膀胱癌、非小細胞肺癌、子宮頸癌、肛門癌、胰臟癌、鱗狀上皮細胞瘤(其包括頭部和頸部癌症)、腎細胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、小細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、腸胃道間質腫瘤、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、胃癌、口腔癌、口咽癌、胃癌、腎臟癌、肝癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、結腸癌及腦癌。
在一些較佳實施體系中，此處所揭示之組合物、組成物及套組係用於治療實體腫瘤癌症，其中該活性成分之劑量為能有效抑制實體腫瘤癌症細胞與至少一腫瘤微環境之間的傳訊，該微環境係選自巨噬細胞、單核細胞、肥大細胞、輔助性T細胞、細胞毒性T細胞、調節性T細胞、自然殺手細胞、骨髓衍生抑制細胞、調節性B細胞、中性粒細胞、樹突細胞及纖維母細胞中。
在一些較佳實施體系中，此處所揭示之組合物、組成物及套組係用於治療實體腫瘤癌症，其中該活性成分之劑量為，能使接受該治療之人體之免疫系統對於該實體腫瘤之辨認及排斥有增進。
在一些較佳實施體系中，此處所揭示之組合 物、組成物及套組係用於治療癌症，其中該BCL-2抑制劑係於投予BTK抑制劑之前被投予。
在一些較佳實施體系中，此處所揭示之組合物、組成物及套組係用於治療癌症，其中該BCL-2抑制劑係與BTK抑制劑同時投予。
在一些較佳實施體系中，此處所揭示之組合物、組成物及套組係用於治療癌症，其中該BCL-2抑制劑係於投予BTK抑制劑之後被投予至個體。
在一些較佳實施體系中，此處所揭示之組合物、組成物及/或套組係用於發現及/或發展用於醫療，例如治療癌症，之醫藥產品。該組合物、組成物及/或套組可被用作研究工具，以用於發現及/或發展用於醫療，例如治療高增生性疾病，例如癌症，之醫藥產品。
在一些較佳實施體系中，本發明提供在個體中治療癌症，例如白血病、淋巴瘤及/或實體腫瘤癌症之方法，其包含對需要該治療之主哺乳動物投予本發明之組合物或組成物。
在一實施體系中，本發明提供在個體中治療白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症之方法，其包含對需要該治療之哺乳動物共同投予治療有效量之BCL-2抑制劑和BTK抑制劑。
在一實施體系中，本發明提供在個體中治療白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症之方法，其包含對需要該治療之哺乳動物共同投予治療有效量之BCL-2抑制劑、 JAK-2抑制劑和BTK抑制劑。
在一實施體系中，本發明提供在個體中治療白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症之方法，其包含對需要該治療之哺乳動物共同投予治療有效量之PI3K-抑制劑、BCL-2抑制劑和BTK抑制劑。
在一實施體系中，本發明提供在個體中治療白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症之方法，其包含對需要該治療之哺乳動物共同投予治療有效量之PI3K-γ抑制劑、BCL-2抑制劑和BTK抑制劑。
在一實施體系中，本發明提供在個體中治療白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症之方法，其包含對需要該治療之哺乳動物共同投予治療有效量之PI3K-δ抑制劑、BCL-2抑制劑和BTK抑制劑。
在一實施體系中，本發明提供在個體中治療白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症之方法，其包含對需要該治療之哺乳動物共同投予治療有效量之PI3K-γ、δ抑制劑、BCL-2抑制劑和BTK抑制劑。
在一實施體系中，本發明提供在個體中治療白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症之方法，其包含對需要該治療之哺乳動物共同投予治療有效量之PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑、BCL-2抑制劑和BTK抑制劑。
在一實施體系中，本發明提供在個體中治療白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症之方法，其包含對需要該治療之哺乳動物共同投予治療有效量之PI3K-γ抑制劑、 JAK-2抑制劑、BCL-2抑制劑和BTK抑制劑。
在一實施體系中，本發明提供在個體中治療白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症之方法，其包含對需要該治療之哺乳動物共同投予治療有效量之PI3K-δ抑制劑、JAK-2抑制劑、BCL-2抑制劑和BTK抑制劑。
在一實施體系中，本發明提供在個體中治療白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症之方法，其包含對需要該治療之哺乳動物共同投予治療有效量之PI3K-γ、δ抑制劑、JAK-2抑制劑、BCL-2抑制劑和BTK抑制劑。
在一實施體系中，本發明提供在個體中治療白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症之方法，其包含對需要該治療之哺乳動物共同投予治療有效量之PI3K抑制劑和BTK抑制劑。
在一實施體系中，本發明提供在個體中治療白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症之方法，其包含對需要該治療之哺乳動物共同投予治療有效量之PI3K-γ抑制劑和BTK抑制劑。
在一實施體系中，本發明提供在個體中治療白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症之方法，其包含對需要該治療之哺乳動物共同投予治療有效量之PI3K-δ抑制劑和BTK抑制劑。
在一實施體系中，本發明提供在個體中治療白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症之方法，其包含對需要該治療之哺乳動物共同投予治療有效量之PI3K-γ、δ抑制劑和 BTK抑制劑。
在一實施體系中，本發明提供在個體中治療白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症之方法，其包含對需要該治療之哺乳動物共同投予治療有效量之JAK-2抑制劑和BTK抑制劑。
本發明的前述摘要以及下列詳細說明在連同所附圖形一起閱讀時將更加瞭解。
圖1示出TMD8瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)細胞株對以式XVIII之BTK抑制劑(〝測試之Btk抑制劑〞)和式IX之PI3K抑制劑(〝測試之PI3K抑制劑〞)個別治療及以不同濃度的式XVIII和式IX(〝Btki+PI3Ki〞)之組合治療的敏感性。在組合中的第一劑(BTK抑制劑)之濃度及個別劑之濃度係x軸示出，而和BTK抑制劑組合而添加的PI3K抑制劑之濃度係以圖標示出。
圖2示出MINO套細胞淋巴瘤細胞對以式XVIII之BTK抑制劑(〝測試之Btk抑制劑〞)和式IX之PI3K抑制劑(〝測試之PI3K抑制劑〞)個別處理及以不同濃度的式XVIII和式IX(〝Btki+PI3Ki〞)之組合處理的敏感性。在組合中的第一劑(BTK抑制劑)之濃度及個別劑之濃度係x軸示出，而和BTK抑制劑組合而添加的PI3K抑制劑之濃度係以圖標示出。
圖3示出式XVIII(〝測試之Btki〞)和式IX(〝測試之PI3Ki〞)在原發性套細胞淋巴瘤細胞中的增生活性。將細胞的存活率百分比(〝存活率%〞，y軸)相對於藥劑之濃度繪圖。單一藥劑BTK(〝測試之Btki〞)與PI3K抑制劑(〝PI3Ki〞)，係與式XVIII(〝測試之Btki〞)和式IX(〝(10μM)測試之PI3Ki〞、〝(1.0μM)測試之PI3Ki〞、〝(0.1μM)測試之PI3Ki〞、〝(0.01μM)測試之PI3Ki〞)之四種組合物比較。
圖4示出式XVIII之BTK抑制劑和式IX之PI3K抑制劑之組合物在原發性套細胞淋巴瘤細胞(來自不同之親代MCL-1至MCL-5)中的交互作用指數。每一符號代表由10μM至0.0001μM之濃度。
圖5示出當式XVIII之BTK抑制劑和式IX之PI3K-δ抑制劑組合時在特定細胞株中觀察到的協同性。測試之細胞株包括Maver-1(B細胞淋巴瘤，套細胞)、Jeko(B細胞淋巴瘤，套細胞)、CCRF(B淋巴母細胞，急性淋巴母細胞白血病)和SUP-BI5(B淋巴母細胞，急性淋巴母細胞白血病)。該等細胞株之劑量效應曲線係示於圖6、圖7、圖8和圖9中。ED25、ED50、ED75和ED90係指造成最大生物效應(增生)之25%、50%、75%和90%之有效劑量。
圖6示出對測試之Maver-1細胞株(B細胞淋巴瘤，套細胞)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式IX之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的 劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖7示出對測試之Jeko細胞株(B細胞淋巴瘤，套細胞)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式IX之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖8示出對測試之CCRF細胞株(B淋巴母細胞，急性淋巴母細胞白血病)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式IX之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖9示出對測試之SUP-B15細胞株(B淋巴母細胞，急性淋巴母細胞白血病)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式IX之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖10示出當式XVIII之BTK抑制劑和式IX之PI3K-δ抑制劑組合時在特定細胞株中觀察到的協同性。測試之細胞株包括Jeko(B細胞淋巴瘤，套細胞)和SU-DHL-4(瀰漫性大型B細胞淋巴瘤，ABC)。該等細胞株之劑量效應曲線係示於圖11和圖12中。
圖11示出對測試之Jeko細胞株(B細胞淋巴瘤，套細胞)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式IX之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖12示出對測試之SU-DHL-4細胞株(瀰漫性大型B細胞淋巴瘤，ABC)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式IX之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖13示出當式XVIII之BTK抑制劑和式IX之PI3K-δ抑制劑組合時在特定細胞株中觀察到的協同性。測試之細胞株包括CCRF(B淋巴母細胞，急性淋巴母細胞白血病)、SUP-B15(B淋巴母細胞，急性淋巴母細胞白血病)、JVM-2(前淋巴細胞白血病)、Ramos(伯基特氏(Burkitt’s)淋巴瘤)和Mino(套細胞淋巴瘤)。該等細胞株之劑量效應曲線係示於圖14、圖15、圖16和圖17中。對Ramos(伯基特氏淋巴瘤)未示出劑量效應曲線，因為負斜率。
圖14示出對測試之CCRF細胞株(B淋巴母細胞，急性淋巴母細胞白血病)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式IX之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出 Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖15示出對測試之SUP-B15細胞株(B淋巴母細胞，急性淋巴母細胞白血病)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式IX之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖16示出對測試之JVM-2細胞株(前淋巴細胞白血病)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式IX之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖17示出對測試之Mino細胞株(套細胞淋巴瘤)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式IX之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖18示出當式XVIII之BTK抑制劑和式IX之PI3K-δ抑制劑組合時在特定細胞株中觀察到的協同性。測試之細胞株包括Raji(B淋巴細胞，伯基特氏淋巴瘤)、SU-DHL-1(瀰漫性大型B細胞淋巴瘤-激活之B細胞，DLBCL-ABC)和Pfeiffer(濾泡性淋巴瘤)。該等細胞株之劑量效應曲線係示於圖19、圖20和圖21中。
圖19示出對測試之Raji細胞株(B淋巴細胞，伯基特氏淋巴瘤)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖20示出對測試之SU-DHL-1細胞株(DLBCL-ABC)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式IX之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖21示出對測試之Pfeiffer細胞株(濾泡性淋巴瘤)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式IX之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖22示出當式XVIII之BTK抑制劑和式IX之PI3K-δ抑制劑組合時在特定細胞株中觀察到的協同性。測試之細胞株包括Ly1(生殖中心B細胞，如瀰漫性大型B細胞淋巴瘤，DLBCL-GCB)、Ly7(DLBCL-GCB)、Ly19(DLBCL-GCB)、SU-DHL-2(激活之B細胞，如瀰漫性大型B細胞淋巴瘤，DLBCL-ABC)和DOHH2(濾泡性淋巴瘤，FL)。該等細胞株之劑量效應曲線係示於圖23、圖24、圖25和圖26中，除了Ly19細胞株以外，未以其繪圖，因為負斜率。
圖23示出對測試之Ly1細胞株(DLBCL-GCB)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式IX之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖24示出對測試之Ly7細胞株(DLBCL-GCB)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式IX之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖25示出對測試之DOHH2細胞株(FL)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式IX之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖26示出對測試之SU-DHL-2細胞株(DLBCL-ABC)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式IX之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖27示出當式XVIII和式IX組合時在特定細胞株中觀察到的協同性。測試之細胞株包括U937(組織細胞性淋巴瘤及/或骨髓)、K562(白血病、骨髓及/或慢性骨髓性白血病)、Daudi(人伯基特氏淋巴瘤)和SU-DHL- 6(DLBCL-GCB及/或周圍T-細胞淋巴瘤，PTCL)。該等細胞株之劑量效應曲線係示於圖28、圖29、圖30和圖31中。
圖28示出對測試之U937細胞株(組織細胞性淋巴瘤及/或骨髓)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式IX之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖29示出對測試之K562細胞株(白血病、骨髓及/或慢性骨髓性白血病)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式IX之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖30示出對測試之Daudi細胞株(人伯基特氏淋巴瘤)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式IX之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖31示出對測試之SU-DHL-6細胞株(DLBCL-GCB及/或PTCL)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線 性單位。
圖32示出當式XVIII之BTK抑制劑和式IX之PI3K-δ抑制劑組合時在特定細胞株中觀察到的協同性。測試之細胞株包括SU-DHL-6(DLBCL-GCB或PTCL)、TMD-8(DLBCL-ABC)、HBL-1(DLBCL-ABC)和Rec-1(濾泡性淋巴瘤)。該等細胞株之劑量效應曲線係示於圖34、圖35、圖36和圖37中。
圖33示出當式XVIII之BTK抑制劑和式IX之PI3K-δ抑制劑組合時在特定細胞株中觀察到的協同性。測試之細胞株包括SU-DHL-6(DLBCL-GCB或PTCL)、TMD-8(DLBCL-ABC)、HBL-1(DLBCL-ABC)和Rec-1(濾泡性淋巴瘤)。顯示每個測試之組合的所有對應之CI，如以x軸所列示。
圖34示出對測試之SU-DHL-6細胞株(DLBCL-GCB或PTCL)細胞株使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式IX之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖35示出對測試之TMD-8細胞株(DLBCL-ABC)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式IX之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖36示出對測試之HBL-1細胞株(DLBCL-ABC)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式IX之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖37示出對測試之Rec-1細胞株(濾泡性淋巴瘤)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式IX之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖38示出式XVIII之BTK抑制劑和式XXX之JAK-2抑制劑(魯索替尼(ruxolitinib))組合時在特定細胞株中觀察到的協同性。測試之細胞株包括Maver-1(B細胞淋巴瘤，套細胞)、Jeko(B細胞淋巴瘤，套細胞)、SUP-B15(B淋巴母細胞，急性淋巴母細胞白血病)、和CCRF(B淋巴母細胞，急性淋巴母細胞白血病)。該等細胞株之劑量效應曲線係示於圖39、圖40、圖41和圖42中。
圖39示出對測試之Maver-1細胞株(B細胞淋巴瘤，套細胞)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖40示出對測試之Jeco細胞株(B細胞淋巴瘤，套細胞)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖41示出對測試之SUP-B15細胞株(B淋巴母細胞，急性淋巴母細胞白血病)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖42示出對測試之CCRF細胞株(B淋巴母細胞，急性淋巴母細胞白血病)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖43示出對在特定細胞株使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所觀察到的協同性。顯示出對原先示於圖38中之細胞株中之兩者的重複實驗，該兩者包括SUP-B15細胞株(B淋巴母細胞，急性淋巴母細胞白血病)與CCRF細胞株((B淋巴母細胞，急性淋巴母細胞白 血病)。
圖44示出對在特定細胞株使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所觀察到的協同性。測試之細胞株包括JVM-2(前淋巴細胞白血病)、Raji(B淋巴細胞，伯基特氏淋巴瘤)、Ramos(B淋巴細胞，伯基特氏淋巴瘤)和Mino(套細胞淋巴瘤)。該等細胞株之劑量效應曲線係示於圖45、圖46、圖47和圖48中。
圖45示出對測試之JVM-2細胞株(前淋巴細胞白血病)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(魯索替尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖46示出對測試之Raji(B淋巴細胞，伯基特氏淋巴瘤)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(魯索替尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖47示出對測試之Ramos(B淋巴細胞，伯基特氏淋巴瘤)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖48示出對測試之Mino細胞株(套細胞淋巴瘤，套細胞使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖49示出對在特定細胞株使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑和式XXX之JAK-2抑制劑(魯索替尼)所觀察到的協同性。測試之細胞株包括Pfeiffer(濾泡性淋巴瘤)和SU-DHL-1(DLBCL-ABC)。該等細胞株之劑量效應曲線係示於圖50和圖51中。
圖50示出對測試之Pfeiffer細胞株(濾泡性淋巴瘤)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖51示出對測試之SU-DHL-1細胞株(濾泡性淋巴瘤)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖52示出對在特定細胞株使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑和式XXX之JAK-2抑制劑(魯索替 尼)所觀察到的協同性。測試之細胞株包括DOHH2(濾泡性淋巴瘤)、SU-DHL-1(DLBCL-ABC)、Ly1(DLBCL-GBC)、Ly7(DLBCL-GBC)、和Ly19(DLBCL-GBC)。該等細胞株之劑量效應曲線係示於圖53、圖54、圖55和圖56中，除了Ly19細胞株以外，未以其繪圖，因為負斜率。
圖53示出對測試之DOHH2(濾泡性淋巴瘤)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖54示出對測試之SU-DHL-1細胞株(DLBCL-ABC)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖55示出對測試之Ly1細胞株(DLBCL-GBC)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖56示出對測試之Ly7細胞株(DLBCL-GBC)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式 XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖57示出對在特定細胞株使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑和式XXX之JAK-2抑制劑(魯索替尼)所觀察到的協同性。測試之細胞株包括U937(組織細胞性淋巴瘤)、Daudi(人伯基特氏淋巴瘤)和K562(白血病、骨髓及/或慢性骨髓性白血病)。該等細胞株之劑量效應曲線係示於圖58、圖59和圖60中。
圖58示出對測試之U937細胞株(組織細胞性淋巴瘤)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖59示出對測試之Daudi細胞株(人伯基特氏淋巴瘤)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖60示出對測試之K562細胞株(白血病、骨髓及/或慢性骨髓性白血病)Daudi細胞株(人伯基特氏淋巴瘤)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞) 和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖61示出對在特定細胞株使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑和式XXX之JAK-2抑制劑(魯索替尼)所觀察到的協同性。測試之細胞株包括SU-DHL-6(DLBCL-GCB或PTCL)、TMD-8(DLBCL-ABC)、HBL-1(DLBCL-ABC)和Rec-1(濾泡性淋巴瘤)。該等細胞株之劑量效應曲線係示於圖62、圖63、圖64和圖65中。
圖62示出對測試之SU-DHL-6細胞株(DLBCL-GCB或PTCL)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖63示出對測試之TMD-8細胞株(DLBCL-ABC)SU-DHL-6使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖64示出對測試之HBL-1細胞株(DLBCL-ABC)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所獲 得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖65示出對測試之Rec-1細胞株(濾泡性淋巴瘤)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖66示出對在特定細胞株使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑和式LIV(帕克提尼(pacritinib))之JAK-2抑制劑(魯索替尼)所觀察到的協同性。測試之細胞株包括Mino(套細胞淋巴瘤)、Maver-1(B細胞淋巴瘤，套細胞)、Raji(B淋巴細胞，伯基特氏淋巴瘤)、JVM-2(前淋巴細胞白血病)、Daudi(人伯基特氏淋巴瘤)、Rec-1(濾泡性淋巴瘤)、SUP-B15(B淋巴母細胞，急性淋巴母細胞白血病)、CCRF(B淋巴母細胞，急性淋巴母細胞白血病)和SU-DHL-4(DLBCL-ABC)。該等細胞株之劑量效應曲線係示於圖67、圖68、圖69、圖70、圖71、圖72、圖73、圖74和圖75中。
圖67示出對測試之Mino細胞株(套細胞淋巴瘤)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克提尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖68示出對測試之Maver-1細胞株(B細胞淋 巴瘤，套細胞)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克提尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖69示出對測試之Raji細胞株(B淋巴細胞，伯基特氏淋巴瘤)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克提尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖70示出對測試之JVM-2細胞株(前淋巴細胞白血病)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克提尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖71示出對測試之Daudi細胞株(人伯基特氏淋巴瘤)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克提尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖72示出對測試之Rec-1細胞株(濾泡性淋巴瘤)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克提尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖73示出對測試之SUP-B15細胞株(B淋巴母細胞，急性淋巴母細胞白血病)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克提尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖74示出對測試之CCRF細胞株(B淋巴母細胞，急性淋巴母細胞白血病)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克提尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖75示出對測試之SU-DHL-4細胞株(DLBCL-ABC)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克提尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖76示出對在特定細胞株使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑和式LIV之JAK-2抑制劑(帕克提尼)所觀察到的協同性。測試之細胞株包括EB3(B淋巴細胞，伯基特氏淋巴瘤)、CA46(B淋巴細胞，伯基特氏淋巴瘤)、DB(B細胞淋巴瘤，套細胞淋巴瘤)、Pfeiffer(濾泡性淋巴瘤)、DOHH2(濾泡性淋巴瘤)、Namalwa(B細胞淋巴瘤，伯基特氏淋巴瘤)、JVM-13(B細胞淋巴瘤，套細胞 淋巴瘤)、SU-DHL-1(DLBCL-ABC)和SU-DHL-2(DLBCL-ABC)。該等細胞株之劑量效應曲線係示於圖77、圖78、圖79、圖80、圖81、圖82、圖83、圖84和圖85中。
圖77示出對測試之EB3細胞株(B淋巴細胞，伯基特氏淋巴瘤)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克提尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖78示出對測試之CA46細胞株(B淋巴細胞，伯基特氏淋巴瘤)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克提尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖79示出對測試之DB細胞株(B淋巴細胞，套細胞淋巴瘤)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克提尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖80示出對測試之Pfeiffer細胞株(濾泡性淋巴瘤)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克提尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖81示出對測試之DOHH2細胞株(濾泡性淋巴瘤)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克提尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖82示出對測試之Namalwa細胞株(B細胞淋巴瘤，伯基特氏淋巴瘤)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克提尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖83示出對測試之JVM-13細胞株(B細胞淋巴瘤，套細胞淋巴瘤)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克提尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖84示出對測試之SU-DHL-1細胞株(DLBCL-ABC)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克提尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖85示出對測試之SU-DHL-2細胞株(DLBCL-ABC)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑 (〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克提尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖86示出對在特定細胞株使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑和式LIV之JAK-2抑制劑(帕克提尼)所觀察到的協同性。測試之細胞株包括Jeco(B細胞淋巴瘤，套細胞淋巴瘤)、TMD-8(DLBCL-ABC)、SU-DHL-6(DLBCL-GBC)、Ramos(人伯基特氏淋巴瘤)、HBL-1(DLBCL-GBC)、SU-DHL-10(DLBCL-GBC)、OCI-Ly7(DLBCL-ABC)和OCI-Ly3(DLBCL-ABC)。該等細胞株之劑量效應曲線係示於圖87、圖88、圖89、圖90、圖91、圖92、圖93和圖94中。
圖87示出對測試之Jeco細胞株(B細胞淋巴瘤，套細胞淋巴瘤)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克提尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖88示出對測試之TMD-8細胞株(DLBCL-ABC)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克提尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖89示出對測試之SU-DHL-6細胞株 (DLBCL-GBC)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克提尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖90示出對測試之Ramos細胞株(人伯基特氏淋巴瘤)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克提尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖91示出對測試之HBL-1細胞株(DLBCL-ABC)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克提尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖92示出對測試之SU-DHL-10細胞株(DLBCL-GBC)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克提尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖93示出對測試之OCI-Ly7細胞株(DLBCL-ABC)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克提尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖94示出對測試之OCI-Ly3細胞株(DLBCL-ABC)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克提尼)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖95示出對在特定細胞株使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑和式LXVI之BCL-2抑制劑(venetoclax(維尼托來))所觀察到的協同性。測試之細胞株包括Mino(套細胞淋巴瘤)、U937(組織細胞性淋巴瘤及/或骨髓)、JVM-13(細胞淋巴瘤，套細胞)和K562細胞株(白血病、骨髓及/或慢性骨髓性白血病)。該等細胞株之劑量效應曲線係示於圖96、圖97、圖69和圖70中。
圖96示出對測試之Mino細胞株(套細胞淋巴瘤)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LXVI之BCL-2抑制劑(〝Inh.4〞)(維尼托來)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖97示出對測試之U937細胞株(組織細胞性淋巴瘤及/或骨髓)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LXVI之BCL-2抑制劑(〝Inh.4〞)(維尼托來)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖98示出對測試之JVM-13細胞株(細胞淋巴瘤，套細胞)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LXVI之BCL-2抑制劑(〝Inh.4〞)(維尼托來)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖99示出對測試之K562細胞株(白血病、骨髓及/或慢性骨髓性白血病)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LXVI之BCL-2抑制劑(〝Inh.4〞)(維尼托來)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖100示出對在特定細胞株使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑和式LXVI之BCL-2抑制劑(維尼托來)所觀察到的協同性。測試之細胞株包括Rec-1(濾泡性淋巴瘤)、EB3(B淋巴細胞，伯基特氏淋巴瘤)、CA46(B淋巴細胞，伯基特氏淋巴瘤)、DB(B細胞淋巴瘤，套細胞)、Namalwa(B細胞淋巴瘤，伯基特氏淋巴瘤)、HBL-1(DLBCL-ABC)和SU-DHL-10(DLBCL-GBC)。該等細胞株之劑量效應曲線係示於圖101、圖02、、圖103、圖104、圖105、圖106和圖107中。
圖101示出對測試之Rec-1細胞株(濾泡性淋巴瘤)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LXVI之BCL-2抑制劑(〝Inh.4〞)(維尼托來)所獲 得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖102示出對測試之EB3細胞株(B淋巴細胞，伯基特氏淋巴瘤)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LXVI之BCL-2抑制劑(〝Inh.4〞)(維尼托來)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖103示出對測試之CA46細胞株(B淋巴細胞，伯基特氏淋巴瘤)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LXVI之BCL-2抑制劑(〝Inh.4〞)(維尼托來)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖104示出對測試之DB細胞株(B細胞淋巴瘤，套細胞)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LXVI之BCL-2抑制劑(〝Inh.4〞)(維尼托來)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖105示出對測試之Namalwa細胞株(B細胞淋巴瘤，伯基特氏淋巴瘤)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LXVI之BCL-2抑制劑(〝Inh.4〞)(維尼托來)所獲得的劑量效應曲線。y軸 (〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖106示出對測試之HBL-1細胞株(DLBCL-ABC)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LXVI之BCL-2抑制劑(〝Inh.4〞)(維尼托來)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖107示出對測試之SU-DHL-10細胞株(DLBCL-GBC)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LXVI之BCL-2抑制劑(〝Inh.4〞)(維尼托來)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖108示出對在特定細胞株使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑和式LXVI之BCL-2抑制劑(維尼托來)所觀察到的協同性。測試之細胞株包括Maver-1(B細胞淋巴瘤，套細胞)、SU-DHL-1(DLBCL-ABC)、Pfeiffer(濾泡性淋巴瘤)、SU-DHL-2(DLBCL-ABC)、TMD-8(DLBCL-ABC)、Raji(B淋巴細胞，伯基特氏淋巴瘤)和Jeco(B細胞淋巴瘤，套細胞淋巴瘤)。該等細胞株之劑量效應曲線係示於圖109、圖110、圖111、圖112、圖113、圖114和圖115中。
圖109示出對測試之Maver-1細胞株(B細胞淋巴瘤，套細胞)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑 (〝Inh.1〞)和式LXVI之BCL-2抑制劑(〝Inh.4〞)(維尼托來)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖110示出對測試之SU-DHL-1細胞株(DLBCL-ABC)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LXVI之BCL-2抑制劑(〝Inh.4〞)(維尼托來)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖111示出對測試之Pfeiffer細胞株(濾泡性淋巴瘤)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LXVI之BCL-2抑制劑(〝Inh.4〞)(維尼托來)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖112示出對測試之SU-DHL-2細胞株(DLBCL-ABC)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LXVI之BCL-2抑制劑(〝Inh.4〞)(維尼托來)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖113示出對測試之TMD-8細胞株(DLBCL-ABC)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LXVI之BCL-2抑制劑(〝Inh.4〞)(維尼托來)所獲 得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖114示出對測試之Raji細胞株(B淋巴細胞，伯基特氏淋巴瘤)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LXVI之BCL-2抑制劑(〝Inh.4〞)(維尼托來)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖115示出對測試之Jeco細胞株(B細胞淋巴瘤，套細胞淋巴瘤)使用組合給藥的式XVIII之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LXVI之BCL-2抑制劑(〝Inh.4〞)(維尼托來)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖116示出對在特定細胞株使用組合給藥的式XX-A之BTK抑制劑(依魯替尼，ibrutinib)(〝Inh.5〞)和式LXVI之BCL-2抑制劑(〝Inh.4〞)(維尼托來)所觀察到的協同性。測試之細胞株包括TMD-8(DLBCL-ABC)、RI-1(NHL)、Mino(MCL)和SU-DHL-6(DLBCL-GBC)。該等細胞株之劑量效應曲線係示於圖117、圖118、圖119和圖120中。
圖117示出對測試之TMD-8細胞株(DLBCL-ABC)使用組合給藥的式XX-A之BTK抑制劑(依魯替尼)(〝Inh.5〞)和式LXVI之BCL-2抑制劑(〝Inh.4〞) (維尼托來)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖118示出對測試之RI-1細胞株(NHL)使用組合給藥的式XX-A之BTK抑制劑(依魯替尼)(〝Inh.5〞)和式LXVI之BCL-2抑制劑(〝Inh.4〞)(維尼托來)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖119示出對測試之Mino細胞株(MCL)使用組合給藥的式XX-A之BTK抑制劑(依魯替尼)(〝Inh.5〞)和式LXVI之BCL-2抑制劑(〝Inh.4〞)(維尼托來)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖120示出對測試之SU-DHL-6細胞株(DLBCL-GBC)使用組合給藥的式(XX-A)之BTK抑制劑(依魯替尼)(〝Inh.5〞)和式(LXVI)之BCL-2抑制劑(〝Inh.4〞)(維尼托來)所獲得的劑量效應曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖121示出在正位胰臟癌模式中的腫瘤生長抑制。將15毫克式(XVIII)之BTK抑制劑/公斤、15毫克式(IX)之PI3K抑制劑/公斤(其稱為“p110d”)、或兩種藥物之組合經口給予小鼠。顯示各測試之單一藥劑及組合 相對於載劑之統計p-值(相對於零假設進行推定)。
圖122示出經口給予15毫克式(XVIII)之BTK抑制劑/公斤、15毫克式(IX)之PI3K抑制劑/公斤、或兩種抑制劑之組合對攜有胰臟腫瘤之小鼠中的骨髓腫瘤相關之巨噬細胞(TAMs)的效應。
圖123示出經口給予15毫克式(XVIII)之BTK抑制劑/公斤、15毫克式(IX)之PI3K抑制劑/公斤、或兩種抑制劑之組合對攜有胰臟腫瘤之小鼠中的骨髓衍生之抑制細胞(MDSCs)的效應。
圖124示出經口給予15毫克式(XVIII)之BTK抑制劑/公斤、15毫克式(IX)之PI3K抑制劑/公斤、或兩種抑制劑之組合對攜有胰臟腫瘤之小鼠中的調節性T細胞(Tregs)的效應。
圖125示出在ID8同源正位卵巢癌模式中以載劑對兩個時間點之通量的效應，作為與圖126相比的對照組。
圖126示出在ID8同源正位卵巢癌模式中以式(XVIII)之BTK抑制劑對兩個時間點之通量的效應，作為與圖125相比的對照組。
圖127示出在攜有腫瘤之小鼠中以式(XVIII)之BTK抑制劑治療的腫瘤反應與顯著減少的免疫抑制性腫瘤相關之淋巴細胞相互關聯，與對照組(載劑)相比。
圖128示出以式(XVIII)之BTK抑制劑的治療減損在同源鼠科動物模式中的ID8卵巢癌生長，與對照組 (載劑)相比。
圖129示出以式(XVIII)之BTK抑制劑的治療誘發在攜有腫瘤之小鼠中的腫瘤反應，其與顯著減少的B細胞總量相互關聯。
圖130示出以式(XVIII)之BTK抑制劑的治療誘發在攜有腫瘤之小鼠中的腫瘤反應，其與顯著減少的B調節性細胞(Bregs)相互關聯。
圖131示出以式(XVIII)之BTK抑制劑的治療誘發腫瘤反應，其與顯著減少的免疫抑制性腫瘤相關之Tregs相互關聯。
圖132示出以式(XVIII)之BTK抑制劑的治療誘發腫瘤反應，其與增加的CD8+ T細胞相互關聯。
圖133示出載劑、式(XVIII)之BTK抑制劑、式(XVIII)之BTK抑制劑和吉西他濱(gemcitabine)(〝Gem〞)之組合物、及單獨的吉西他濱對腫瘤體積(以立方毫米測量)的效應。
圖134示出以式(XVIII)之BTK抑制劑、式(XVIII)之BTK抑制劑和吉西他濱(〝Gem〞)之組合物、及單獨的吉西他濱對CD8+ T細胞量的效應，該量係以表現T細胞受體(CD3)之細胞百分比示出。
圖135示出以式(XVIII)之BTK抑制劑、式(XVIII)之BTK抑制劑和吉西他濱(〝Gem〞)之組合物、及單獨的吉西他濱對CD4+、CD25+和FoxP3+ T調節性細胞(〝Tregs〞)百分比的效應，該百分比係以表現T細胞受體 (CD3)之細胞百分比示出。
圖136示出以式(XVIII)之BTK抑制劑、式(XVIII)之BTK抑制劑和吉西他濱(〝Gem〞)之組合物、及單獨的吉西他濱對CD11b+、LY6Clow、F4/80+和Csf1r+腫瘤相關之巨噬細胞(〝TAMs〞)百分比的效應，該百分比係以表現T細胞受體(CD3)之細胞百分比示出。
圖137示出以式(XVIII)之BTK抑制劑、式(XVIII)之BTK抑制劑和吉西他濱(〝Gem〞)之組合物、及單獨的吉西他濱對Gr1+與LY6Chi、F4/80+和Csf1r+骨髓衍生之抑制細胞(〝MDSCs〞)百分比的效應，該百分比係以表現T細胞受體(CD3)之細胞百分比示出。
圖138示出在沒有或有各種BTK抑制劑的存在下，以人血小板灌注之VWF HA1突變小鼠的經雷射傷害之小動脈中，最大的血栓尺寸之代表性顯微照片且進行比較。代表性顯微照片示出以比較經雷射傷害之小動脈中最大的血栓尺寸(以1μM濃度顯示)。
圖139示出在人源化小鼠雷射傷害模式中藉由使用濃度1μM的三種BTK抑制劑的早期血栓動態之活體內分析所獲得的定量比較。
圖140示出測試之BTK抑制劑對血栓形成的效應。所使用的條件為N=4，每一藥物3隻小鼠；抗凝血藥<2000μM2。在以依魯替尼(ibrutinib)的研究中，以560毫克QD觀察到48%之MCL出血情況及以420毫克QD觀察到63%之毫升L出血情況，其中出血情況被定義為硬 膜下血腫、瘀斑、GI出血或血尿。
圖141示出測試之BTK抑制劑的濃度對血栓形成的效應。
圖142示出式(XVIII)(IC50=1.15μM)和式(XX-A)(依魯替尼，IC50=O.13μM)之GPVI血小板凝集研究的結果。
圖143示出式(XVIII)和式(XX-A)(依魯替尼)之GPVI血小板凝集研究的結果。
圖144示出在KPC胰臟癌模式中以單一活性醫藥成分式(XVIII)治療，所得之對腫瘤體積之效應。
圖145示出在KPC胰臟癌模式中以式(XVIII)治療，所得之對腫瘤組織之分析結果，其顯示免疫抑制性TAMs(CD11b+LY6ClowF4/80+和Csf1r+0)被顯著降低。
圖146示出腫瘤組織分析之結果，其示出在KPC胰臟癌症模式中以式(XVIII)治療，免疫抑制性MDSCs(Gr1+Ly6CHi)被顯著降低。
圖147示出腫瘤組織分析之結果，其示出在KPC胰臟癌症模式中以式(XVIII)治療，免疫抑制性Tregs(CD4+CD25+FoxP3+)被顯著降低。
圖148示出在KPC胰臟癌症模式中，免疫抑制性TAMs、MDSCs及Tregs之降低與CD8+細胞之顯著增加有關。
圖149示出使用BTK抑制劑、與抗體相關之經NK細胞調介INF-γ釋放之活體外分析。為評估NK細 胞功能，經純化NK細胞被由健康周邊血液單核細胞分離，及以0.1或1μM之依魯替尼或1μM之式(XVIII)與經利妥昔(rituximab)塗覆(10微克/毫升)之淋巴瘤細胞DHL4、或經賀癌平(trastuzumab)塗覆(10微克/毫升)之HER2+乳癌細胞HER18，一同培養4小時，及上收集清液，以與酶連結之免疫吸收分析法分析干擾素-γ(IFN-γ)。進行所有活體外實驗三次。標記物界定如下：*p=0.018，**p=0.002，***p=0.001。
圖150示出使用BTK抑制劑、與抗體相關之經NK細胞調介脫顆粒作用之活體外分析。為評估NK細胞功能，經純化NK細胞被由健康周邊血液單核細胞分離，及以0.1或1μM之依魯替尼或1μM之式(XVIII)與經利妥昔(rituximab)塗覆(10微克/毫升)之淋巴瘤細胞DHL4、或經賀癌平(trastuzumab)塗覆(10微克/毫升)之HER2+乳癌細胞HER18，一同培養4小時，及NK細胞被分離，以關於CD107a之流通流式細胞分析儀分析脫顆粒作用。進行所有活體外實驗三次。標記物界定如下：*p=0.01，**p=0.002，***p=0.003，****p=0.0005。
圖151示出於使用Raji細胞株，依魯替尼拮抗與抗體相關之經NK細胞調介之胞毒性。作為腫瘤細胞之溶解百分比之NK細胞之胞毒性，於鉻釋放分析中分析，其中經純化NK細胞與經鉻標記之Raji細胞，於可變之利妥昔濃度、以25：1之恆定應子：標靶比例、及依魯替尼(1μM)、式(II)(1μM)、或其他可減除ITK之BTK抑 制劑CGI-1746、inhibA(1μM)及BGB-3111(“inhib B,”1μM)，被培育4小時。進行所有活體外實驗三次。標記物界定如下：*p=0.001。
圖152示出圖151於最高濃度之利妥昔(“Ab”)(10微克/毫升)時之結果總結。
圖153示出於初代CLL細胞中，依魯替尼拮抗與抗體相關之經NK細胞調介之胞毒性，如圖151中之Raji細胞。
圖154示出式(XVIII)(經標記之“BTK抑制劑”)及依魯替尼之活體內效力。小鼠被管餵逐濃度漸增高之藥物及於一時間點(給藥後3小時)犧牲。以IgM刺激BCR，及以流式細胞分析儀監測活化標記物CD69及CD86之表現，以測定EC50。結果示出式(XVIII)比依魯替尼更有力於抑制活化標記物之表現。
圖155示出於CLL中式(XVIII)(經標記之“BTK抑制劑”)之臨床研究結果，其被示出以與Byrd,et al.,N.Engl.J.Med.2013,369,32-42之圖1A中所報告依魯替尼之結果比較。結果示出相對於BTK抑制劑依魯替尼，式(XVIII)之BTK抑制劑導致完全無症狀的淋巴細胞計數(ALC)之更小之相對增高及更快之降低。與BTK抑制劑依魯替尼比較，以BTK抑制劑治療期間，最大直徑相乘的總和(SPD)亦更快速降低。
圖156示出於CLL病人之整體反應數據，係以擴大之淋巴結節SPD與式(XVIII)之BTK抑制劑劑量之 函數示出。
圖157示出經BTK抑制劑依魯替尼、或式(XVIII)之BTK抑制劑治療之CLL病人，其無惡化存活率(PFS)之比較。依魯替尼數據為取自Byrd,et al.,N.Engl.J.Med.2013,369,32-42。包括經式(XVIII)治療至少8天之CLL病人。
圖158示出經BTK抑制劑依魯替尼、或式(XVIII)之BTK抑制劑治療之CLL病人，處於風險中病人數目之比較。包括經式(XVIII)治療至少8天之CLL病人。
圖159示出經BTK抑制劑依魯替尼、或式(XVIII)之BTK抑制劑治療之顯出17p刪除之CLL病人，其無惡化存活率(PFS)之比較。依魯替尼數據為取自Byrd,et al.,N.Engl.J.Med.2013,369,32-42。
圖160示出經BTK抑制劑依魯替尼、或式(XVIII)之BTK抑制劑治療之顯出17p刪除之CLL病人，處於風險中病人數目之比較。依魯替尼數據為取自Byrd,et al.,N.Engl.J.Med.2013,369,32-42。包括經式(XVIII)治療至少8天之CLL病人。
圖161示出於復發型/難治型CLL病人，以較低劑量式(XVIII)相對於依魯替尼之改進之BTK標靶佔有性。
圖162示出骨髓衍生的抑制者細胞(MDSC)(單核細胞的)量於超過28天之%變化，相對於在循環1，第 28天(C1D28)之% ALC變化，具有趨勢線。
圖163示出(MDSC)(單核細胞的)量於超過28天之%變化，相對於在循環2，第28天(C2D28)% ALC變化，具有趨勢線。
圖164示出自然殺手(NK)量於超過28天之%變化，相對於在循環1，第28天(C1D28)之% ALC變化，具有趨勢線。
圖165示出自然殺手(NK)量於超過28天之%變化，相對於在循環2，第28天(C2D28)之% ALC變化，具有趨勢線。
圖166將(MDSC)(單核細胞的)量之%變化及NK細胞量之%變化於超過28天，相對於% ALC變化，與在循環1，第28天(C1D28)，CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、CD4+/CD8+ T細胞比例、NK-T細胞、PD-1+ CD4+ T細胞及PD-1+ CD8+ T細胞，亦相對於% ALC變化，作比較。
圖167將(MDSC)(單核細胞的)量之%變化及NK細胞量之%變化於超過28天，相對於% ALC變化，與在循環2，第28天(C2D28)，CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、CD4+/CD8+ T細胞比例、NK-T細胞、PD-1+ CD4+ T細胞及PD-1+ CD8+ T細胞，亦相對於% ALC變化，作比較。
圖168示出圖155數據之更新。
圖169示出圖161數據之更新，及包括BID給 藥結果。
圖170示出具有17p刪除之病人之PFS。
圖171示出橫跨具有17p刪除、及具有11q刪除而無17p刪除，之復發型/難治型病人的PFS。
圖172示出具有11q刪除及無17p刪除之病人的PFS。
圖173示出於復發型/難治型CLL病人中式(XVIII)之臨床研究經更新SPD結果。
圖174示出以式(XVIII)治療CLL病人導致增高之細胞凋亡。
圖175示出於經式(XVIII)治療之病人中觀察到CXCL12量之降低。
圖176示出於經式(XVIII)治療之病人中觀察到CCL2量之降低。
圖177示出對MDSCs之BTK抑制效果。
圖178示出使用KrasLA2非小細胞肺癌(NSCLC)模式之給藥略圖。
圖179示出於KrasL2 NSCLC模式，以微電腦化斷層攝影(microCT)分析之由基線之腫瘤體積變動。
圖180示出於KrasL2 NSCLC模式中之TAMs，及示出式(XVIII)引發腫瘤反應，其與免疫抑制性腫瘤相關之TAMs之顯著降低相關。
圖181示出於KrasL2 NSCLC模式中之MDSCs，及示出式(XVIII)引發腫瘤反應，其與免疫抑制 性腫瘤相關之MDSCs之顯著降低相關。
圖182示出於KrasL2 NSCLC模式中之Tregs，及示出式(XVIII)引發腫瘤反應，其與免疫抑制性腫瘤相關之Tregs之顯著降低相關。
圖183示出於KrasL2 NSCLC模式中之CD8+ T細胞。
圖184示出活體外於全血中，式(XVIII)、依魯替尼及CC-292於抑制經由B細胞受體之訊號的效力。
圖185示出對於式(XVIII)及依魯替尼，活體外EGF受體磷酸化作用。
圖186示出當式(XXVIII-R)之BTK抑制劑(ONO-4059)及式(XVI)之PI3K-δ抑制劑(艾代拉里斯(idelalisib))被組合時，於一些細胞株觀察到之協同性。所試驗細胞株包括TMD-8(DLBCL-ABC)、Mino(MCL)、RI-1(NHL)、DOHH-2(濾泡性淋巴瘤)及SU-DHL-6(DLBCL-GCB)。這些細胞株之劑量-效果曲線示於圖187、圖188、圖189、圖190及圖191。
圖187示出使用組合給藥之式(XXVIII-R)BTK抑制劑(ONO-4059)(“Inh.6”)及式(XVI)PI3K-δ抑制劑(艾代拉里斯)(“Inh.7”)，由所試驗TMD-8細胞株(DLBCL-ABC)獲得之劑量-效果曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖188示出使用組合給藥之式(XXVIII-R)BTK 抑制劑(ONO-4059)(“Inh.6”)及式(XVI)PI3K-δ抑制劑(艾代拉里斯)(“Inh.7”)，由所試驗Mino細胞株(MCL)獲得之劑量-效果曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖189示出使用組合給藥之式(XXVIII-R)BTK抑制劑(ONO-4059)(“Inh.6”)及式(XVI)PI3K-δ抑制劑(艾代拉里斯)(“Inh.7”)，由所試驗RI-1細胞株(NHL)獲得之劑量-效果曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖190示出使用組合給藥之式(XXVIII-R)BTK抑制劑(ONO-4059)(“Inh.6”)及式(XVI)PI3K-δ抑制劑(艾代拉里斯)(“Inh.7”)，由所試驗DOHH-2細胞株(濾泡性淋巴瘤)獲得之劑量-效果曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖191示出使用組合給藥之式(XXVIII-R)BTK抑制劑(ONO-4059)(“Inh.6”)及式(XVI)PI3K-δ抑制劑(艾代拉里斯)(“Inh.7”)，由所試驗SU-DHL-6細胞株(DLBCL-GCB)獲得之劑量-效果曲線。y軸(〝效應〞)示出Fa(受影響之分率)的單位及x軸(〝劑量〞)示出μM的線性單位。
圖192示出腦穿透作用研究之結果，證明式(XVIII)穿過血腦障蔽之令人驚異的結果。
序列表之簡單說明
SEQ ID NO：1為抗-CD20單株抗體利妥昔(rituximab)之重鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO：2為抗-CD20單株抗體利妥昔之輕鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO：3為抗-CD20單株抗體奥比妥珠單抗(obinutuzumab)之重鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO：4為抗-CD20單株抗體奥比妥珠單抗之輕鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO：5為抗-CD20單株抗體奥法木單抗(ofatumumab)之可變重鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO：6為抗-CD20單株抗體奥法木單抗之可變輕鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO：7為抗-CD20單株抗體奥法木單抗重鏈胺基酸序列之Fab片段。
SEQ ID NO：8為抗-CD20單株抗體奥法木單抗輕鏈胺基酸序列之Fab片段。
SEQ ID NO：9為抗-CD20單株抗體維妥珠單抗(veltuzumab)之重鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO：10為抗-CD20單株抗體維妥珠單抗之輕鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO：11為抗-CD20單株抗體托西莫單抗(tositumomab)之重鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO：12為抗-CD20單株抗體托西莫單 抗之輕鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO：13為抗-CD20單株抗體替伊莫單抗(ibritumomab)之重鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO：14為抗-CD20單株抗體替伊莫單抗之輕鏈胺基酸序列。
本發明的詳細說明
除非另有其他定義，否則在本文所使用之所有技術及科學術語具有與熟習本發明所屬技術領域者共同瞭解的相同意義。此處所提及之所有專利及公告案係以其全部內容被併入作為參考資料。亦在此提供與本發明之一些實施體系相關的諸定義。
如本文所使用之術語〝共同投予〞及〝與...組合投予〞包含將二或更多種藥劑(諸如至少一種BCL-2抑制劑和至少一種BTK抑制劑)投予個體(諸如人或哺乳動物)，使得兩種藥劑及/或彼之代謝物在相同的時間存在於個體中。共同投予包括以分開的組合物同時投予、在不同的時間以分開的組合物投予、或以其中有兩種或多種藥劑存在的組合物投予。以分開的組合物同時投予及以其中有兩種藥劑存在的組合物投予較佳。
術語〝有效量〞或〝治療有效量〞係指足以實現所欲應用(包括但不限於疾病治療)的如本文所述之化合物或化合物之組合的量。治療有效量取決於意欲應用(活 體外或活體內)或正治療的個體和疾病狀況(例如，個體的體重、年齡和性別)、疾病狀況的嚴重性，投予方式等等而改變，其可由一般熟習本技術領域者輕易地決定。該術語亦適用於在目標細胞中誘發特別反應的劑量(例如，減少血小板黏附和/或細胞遷移)。特定劑量係取決於所選擇之特別化合物、遵循之給藥方案，化合物是否與其他的化合物組合投予、給藥時程、欲投予之組織及其中載送化合物的物理輸送系統而改變。
如本文所使用之術語〝治療效應〞包含治療性利益及/或預防性利益。預防性效應包括延遲或消除疾病或病況的出現，延遲或消除疾病或病況症候的發作，減緩，停止或逆轉疾病或病況的進展，或該等之任何組合。
術語〝醫藥上可接受之鹽〞係指從本技術中已知的各種有機和無機相對離子所衍生之鹽。醫藥上可接受之酸加成鹽可以無機酸和有機酸形成。可由其衍生出鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。可由其衍生出鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對-甲苯磺酸和水楊酸。醫藥上可接受之鹼加成鹽可以無機鹼和有機鹼形成。可由其衍生出鹽之無機鹼包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳和鋁。可由其衍生出鹽之有機鹼包括例如一級、二級和三級胺，經取代之胺(包括天然出現的經取代之胺)、環胺和鹼 性離子交換樹脂。特定的實例包括異丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺和乙醇胺。在選定的實施體系中，醫藥上可接受之鹼加成鹽係選自銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽。術語〝共晶體〞係指分子複合體，衍生自一些本技術中已知之共晶體前體。與鹽不同，共晶體通常不涉及共晶體與藥劑間之氫轉移，而是涉及共晶體前體與藥劑間在晶體構造中之分子間交互作用，例如氫鍵結、芳族環堆疊、或分散力。
〝醫藥上可接受之載劑〞或〝醫藥上可接受之賦形劑〞意欲包括任何及所有的溶劑、分散介質、包膜、抗菌劑和抗真菌劑、等滲和吸收延遲劑、及惰性成分。適用於活性醫藥成分的此等醫藥上可接受之載劑或醫藥上可接受之賦形劑為本技術中所熟知。在與活性醫藥成分不相容的範圍內之任何習知的醫藥上可接受之載劑或醫藥上可接受之賦形劑除外，否則預期其在本發明的治療組合物中之用途。補充的活性醫藥成分(諸如其他藥劑)亦可併入所述之組合物及方法中。
〝前藥〞意欲說明在生理條件下或藉由溶劑分解可轉化成本文所述之生物活性化合物的化合物。因此，術語〝前藥〞係指醫藥上可接受之生物活性化合物的前驅物。當投予個體時，前藥可能無活性，但是在活體內轉化成活性化合物，例如藉由水解。前藥化合物時常在哺乳動物生物體中提供溶解性、組織相容性或延遲釋放的優點(參見例如Bundgaard,H.,Design of Prodrugs(1985) (Elsevier,Amsterdam))。術語〝前藥〞亦意欲包括任何經共價鍵結之載劑，當投予個體時，其於活體內釋放活性化合物。如本文所述之活性化合物的前藥可藉由修改存在於活性化合物中的官能基而製得，以此方式使修改物以慣例操作或於活體內分裂而得到活性母體化合物。前藥包括例如其中羥基、胺基或巰基與任何基團鍵結之化合物，當活性化合物的前藥投予哺乳動物個體時，該鍵結分裂而分別形成游離羥基、游離胺基或游離巰基。前藥的實例物包括但不限於醇之乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物、羧酸的各種酯衍生物、或在活性化合物中的胺官能基之乙醯胺、甲醯胺和苯甲醯胺衍生物。
此處所用之術語〝彈頭〞或〝彈頭基〞係指一種存在於本明化合物上之官能基，其能共價鍵結至存在於標靶蛋白質之結合口袋中之胺基酸殘基(例如半胱胺酸、離胺酸、組胺酸、或其他能被共價修改之殘基)，因而不可逆地抑制該蛋白質。
術語〝活體內〞係指發生在個體體內的情況。
術語〝活體外〞係指發生在個體體外的情況。活體外檢定法包含其中使用活或死細胞的以細胞為主之檢定法及亦可包含其中使用不完整細胞的無細胞檢定法。
除非另有其他陳述，否則本文所描述之化學結構意欲包括僅有一或多個同位素富化之原子的存在而不同的化合物。例如，其中一或多個氫原子經氘或氚替代或其 中一或多個碳原子經13C-或14C-富化之碳替代的化合物係在本發明的範圍內。
當本文使用範圍來說明例如物理或化學性質時，諸如分子量或化學式，則意欲包括在範圍及特定實施體系內的所有組合及子組合。當提及數字或數字範圍時，則術語〝約〞的使用意指所提及之數字或數字範圍為實驗可變性範圍內(或在統計實驗誤差範圍內)的近似值，且因此可改變數字或數字範圍。變量通常為從0%至10%，較佳為從0%至10%，更佳為從0%至5%之所述數字或數字範圍。術語〝包含(包含)〞(及相關術語，諸如〝包含(包含)〞或〝包含(包含)〞或〝具有(具有)〞或〝包括(包括)〞包含那些實施體系，諸如〝構成〞或〝基本上構成〞所述特性的物質、方法(方法)或方法(process)之任何組成的實施體系。
〝烷基〞係指僅由碳及氫原子所組成，不含有不飽和，具有從1至10個碳原子的正規鏈或支鏈烴基團(亦即C1-C10烷基)。每當其於本文出現時，數字範圍(諸如〝1至10〞)係指在給定範圍內的每一整數，例如〝1至10個碳原子〞意指烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等等到至多且包括10個碳原子所組成，雖然定義亦意欲涵蓋其中沒有明確標定數字範圍而出現的術語〝烷基〞。典型的烷基包括但不以任何方式限制為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛 基、壬基和癸基。烷基部分可藉由單鍵連接至分子的其餘部分，諸如甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(Pr)、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1、1-二甲基乙基(第三丁基)和3-甲基己基。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則烷基隨意地經取代基中之一或多者取代，該取代基獨立為：雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝烷基芳基〞係指-(烷基)芳基，其中芳基和烷基係如本文所揭示，且其隨意地經取代基中之一或多者取代，所述之該取代基分別適合於芳基和烷基。
〝烷基雜芳基〞係指-(烷基)雜芳基，其中雜芳基和烷基係如本文所揭示，且其隨意地經取代基中之一或多者取代，所述之該取代基分別適合於芳基和烷基。
〝烷基雜環烷基〞係指-(烷基)雜環基，其中烷基和雜環烷基係如本文所揭示，且其隨意地經取代基中之 一或多者取代，所述之該取代基分別適合於雜環烷基和烷基。
〝烯烴〞部分係指由至少兩個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵所組成的基團，及〝炔烴〞部分係指由至少兩個碳原子及至少一個碳-碳參鍵所組成的基團。烷基部分(不論為飽和或不飽和)可為支鏈、正規鏈或環狀。
〝烯基〞係指僅由碳及氫原子所組成，含有至少一個雙鍵，且具有從2至10個碳原子的正規鏈或支鏈烴基團(亦即C2-C10烯基)。每當其於本文出現時，數字範圍(諸如〝2至10〞)係指在給定範圍內的每一整數，例如〝2至10個碳原子〞意指烯基可由2個碳原子、3個碳原子等等到至多且包括10個碳原子所組成。烯基部分可藉由單鍵連接至分子的其餘部分，諸如乙烯基(亦即乙烯基(vinyl))，丙-1-烯基(亦即烯丙基)，丁-1-烯基，戊-1-烯基和戊-1、4-二烯基。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則烯基隨意地經一或多個取代基取代，該取代基獨立為：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2) 或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝烯基-環烷基〞係指(烯基)環烷基，其中烯基和環烷基係如本文所揭示，且其隨意地經取代基中之一或多者取代，所述之該取代基分別適合於烯基和環烷基。
〝炔基〞係指僅由碳及氫原子所組成，含有至少一個參鍵，具有從2至10個碳原子的正規鏈或支鏈烴基團(亦即C2-C10炔基)。每當其於本文出現時，數字範圍(諸如〝2至10〞)係指在給定範圍內的每一整數，例如〝2至10個碳原子〞意指炔基可由2個碳原子、3個碳原子等等到至多且包括10個碳原子所組成。炔基可藉由單鍵連接至分子的其餘部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則炔基隨意地經一或多個取代基取代，該取代基獨立為：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳 基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝炔基-環烷基〞係指-(炔基)環烷基，其中炔基和環烷基係如本文所揭示，且其隨意地經取代基中之一或多者取代，所述之該取代基分別適合於炔基和環烷基。
〝甲醛〞係指-(C=O)H基。
〝羧基〞係指-(C=O)OH基。
〝氰基〞係指-CN基。
〝環烷基〞係指僅含有碳及氫，且可為飽和或部分不飽和的單環或多環基團。環烷基包括具有從3至10個環原子的基團(亦即C3-C10環烷基)。每當其於本文出現時，數字範圍(諸如〝3至10〞)係指在給定範圍內的每一整數，例如〝3至10個碳原子〞意指環烷基可由3個碳原子及更多個到至多且包括10個碳原子所組成。環烷基的示出實例包括但不限於下列部分：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、降莰基及類似者。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則環烷基隨意地經一或多個取代基取代，該取代基獨立為：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、 N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝環烷基-烯基〞係指-(環烷基)烯基，其中環烷基和烯基係如本文所揭示，且其隨意地經取代基中之一或多者取代，所述之該取代基分別適合於環烷基和烯基。
〝環烷基-雜環烷基〞係指-(環烷基)雜環烷基，其中環烷基和雜環烷基係如本文所揭示，且其隨意地經取代基中之一或多者取代，所述之該取代基分別適合於環烷基和雜環烷基。
〝環烷基-雜芳基〞係指-(環烷基)雜芳基，其中環烷基和雜芳基係如本文所揭示，且其隨意地經取代基中之一或多者取代，所述之該取代基分別適合於環烷基和雜芳基。
術語〝烷氧基〞係指基團-O-烷基，經由氧連接至母體結構的包括從1至8碳原子的正規鏈、支鏈或環狀構形及彼之組合。實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙氧基和環己氧基。〝低碳烷氧基〞係指含有1至6個碳原子的烷氧基。
術語〝經取代之烷氧基〞係指其中烷基成分經取代之烷氧基(亦即-O-(經取代之烷基))。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則烷氧基的烷基部分隨意地經一 或多個取代基取代，該取代基獨立為：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
術語〝烷氧基羰基〞係指經由羰基碳連接的式(烷氧基)(C=O)-之基團，其中烷氧基具有指出的碳原子數目。因此，C1-C6烷氧基羰基為經由其氧連接至羰基連結基的具有從1至6碳原子的烷氧基。〝低碳烷氧基羰基〞係指其中烷氧基為低碳烷氧基的烷氧基羰基。
術語〝經取代之烷氧基羰基〞係指基團(經取代之烷基)-O-C(O)-，其中基團係經由羰基官能度連接至母體結構。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則烷氧基羰基的烷基部分隨意地經一或多個取代基取代，該取代基獨立為：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、 -C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝醯基〞係指基團(烷基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(雜芳基)-C(O)-、(雜烷基)-C(O)-和(雜環烷基)-C(O)-，其中基團係經由羰基官能性連接至母體結構。若R基團為雜芳基或雜環烷基，則雜環或鏈原子貢獻鏈或環原子的總數目。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則醯基的烷基、芳基或雜芳基部分隨意地經一或多個取代基取代，該取代基獨立為：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝醯氧基〞係指R(C=O)O-基團，其中〝R〞為如本文所述之烷基、芳基、雜芳基、雜烷基或雜環烷基。若R基團為雜芳基或雜環烷基，則雜環或鏈原子貢獻鏈或環原子的總數目。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則醯氧基的〝R〞隨意地經一或多個取代基取代，該取代基獨立為：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝胺基〞或〝胺〞係指-N(Ra)2基團，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，除非在說明書中另有其他具體的陳述。當-N(Ra)2基團具有除了氫以外的兩個Ra取代基時，該等取代基可與氮原子組合形成4、5、6或7員環。例如，-N(Ra)2意欲包括但不限於1-吡咯啶基和4-啉基。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則胺基隨意地經一或多個取代基 取代，該取代基獨立為：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
術語〝經取代之胺基〞亦指分別如上所述之基團-NHRd及NRdRd的N-氧化物。N-氧化物可藉由以例如過氧化氫或間-氯過氧苯甲酸處理對應之胺基而製得。
〝醯胺〞或〝醯胺基〞係指具有式-C(O)N(R)2或-NHC(O)R之化學部分，其中R係選自由下列所組成之群組：氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳鍵結)和雜脂環基(經由環碳鍵結)，各者的部分本身可隨意地經取代。醯胺的-N(R)2中之R2可隨意地與其連接的氮一起形成4、5、6或7員環。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則醯胺基隨意地獨立經一或多個如本文所述用於烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基之取代基取代。醯胺可為連接至式(I)化合物的胺基酸或肽分子，從而形成前藥。製造此等醯胺的程序及特定基團(包括使用保護基) 為那些熟習本技術領域者所知且可於開創性來源中輕易地發現，諸如Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley & Sons,New York,N.Y.,1999。其之揭示內容全部在此被併入作為參考資料。
〝芳族〞或〝芳基〞或〝Ar〞係指具有6至10個環原子的芳族基團(例如，C6-C10芳族或C6-C10芳基)，其具有至少一個具有共軛pi電子系統的環，其為碳環(例如，苯基、茀基和萘基)。自經取代之苯衍生物所形成且具有自由價於環原子上的二價基團被命名為經取代之伸苯基。自藉由從具有自由價的碳原子移除一個氫原子而以〝-基(-基)〞為名字末端的單價多環烴基所衍生之二價基團係以〝亞基(-idene)〞加在對應之單價基團的名字中而命名，例如具有兩個連接點的萘基被稱為亞萘基。每當其於本文出現時，數字範圍(諸如〝6至10〞)係指在給定範圍內的每一整數，例如〝6至10個環原子〞意指芳基可由6個環原子、7個環原子等等到至多且包括10個環原子所組成。該術語包括單環狀或稠合環多環狀(亦即共享相鄰的環原子對之環)基團。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則芳基部分隨意地經一或多個取代基取代，該取代基獨立為：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、 -N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝芳烷基〞或〝芳基烷基〞係指(芳基)烷基-，其中芳基和烷基係如本文所揭示，且其隨意地經取代基中之一或多者取代，所述之該取代基分別適合於芳基和烷基。
〝酯〞係指式-COOR之化學基團，其中R係選自由下列所組成之群組：烷基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳鍵結)和雜脂環基(經由環碳鍵結)。製造酯的程序及特定基團為那些熟習本技術領域者所知且可於開創性來源中輕易地發現，諸如Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley & Sons,New York,N.Y.,1999，其之揭示內容全部在此被併入作為參考資料。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則酯基團隨意地經一或多個取代基取代，該取代基獨立為：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、 -N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝氟烷基〞係指經一或多個如上文所定義之氟基團取代的如上文所定義之烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、2、2、2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基及類似者。氟烷基的烷基部分可隨意地經取代，如上文就烷基所定義。
〝鹵基〞、〝鹵化物〞或另一選擇的〝鹵基〞意欲指為氟、氯、溴或碘。術語〝鹵烷基〞、〝鹵烯基〞、〝鹵炔基〞及〝鹵烷氧基〞包括經一或多個鹵基或經其組合取代之烷基、烯基、炔基及烷氧基結構。例如，術語〝氟烷基〞及〝氟烷氧基〞分別包括其中鹵基為氟的鹵烷基及鹵烷氧基。
〝雜烷基〞、〝雜烯基〞及〝雜炔基〞係指隨意地經取代之烷基、烯基及炔基，且具有一或多個選自除了碳以外的原子之骨架鏈原子，例如氧、氮、硫、磷或彼之組合。可給定數字範圍，例如C1-C4雜烷基，其係指鏈總長度，其在此實例中為4個原子長度。雜烷基可經一或多個取代基取代，該取代基獨立為：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫側氧基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、 -C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝雜烷基芳基〞係指-(雜烷基)芳基，其中雜烷基和芳基係如本文所揭示，且其隨意地經取代基中之一或多者取代，所述之該取代基分別適合於雜烷基和芳基。
〝雜烷基雜芳基〞係指-(雜烷基)雜芳基，其中雜烷基和雜芳基係如本文所揭示，且其隨意地經取代基中之一或多者取代，所述之該取代基分別適合於雜烷基和雜芳基。
〝雜烷基雜環烷基〞係指-(雜烷基)雜環烷基，其中雜烷基和雜環烷基係如本文所揭示，且其隨意地經取代基中之一或多者取代，所述之該取代基分一至別適合於雜烷基和雜環烷基。
〝雜烷基環烷基〞係指-(雜烷基)環烷基，其中雜烷基和環烷基係如本文所揭示，且其隨意地經取代基中之一或多者取代，所述之該取代基分別適合於雜烷基和環烷基。
〝雜芳基〞或〝雜芳族〞或〝HetAr〞係指5至18員芳族基團(例如，C5-C13雜芳基)，其包括一或多個 選自氮、氧和硫的環雜原子且其可為單環、雙環、三環或四環的環系統。每當其於本文出現時，數字範圍(諸如〝5至18〞)係指在給定範圍內的每一整數，例如〝5至18個環原子〞意指雜芳基可由5個環原子、6個環原子等等到至多且包括18個環原子所組成。自藉由從具有自由價的原子移除一個氫原子而以〝-基(-基)〞為名字末端的單價雜芳基所衍生之二價基團係以〝亞基(-idene)〞加在對應之單價基團的名字中而命名，例如具有兩個連接點的吡啶基被稱為亞吡啶基。含正之〝雜芳族〞或〝雜芳基〞部分係指其中環的骨架原子中之至少一者為氮原子的芳族基團。多環狀雜芳基可經稠合或未經稠合。將雜芳基中的雜原子隨意地氧化。將一個或多個氮原子(若存在)隨意地四級化。雜芳基可經由環的任何原子連接至分子的其餘部分。雜芳基的實例包括但不限於氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二茂基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧庚環基、苯并[b][1,4]基、1,4-苯并二烷基、苯并萘并呋喃基、苯并唑基、苯并二茂基、苯并二氧雜環己二烯基、苯并唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃側氧基、苯并呋喃基、苯并呋喃側氧基、苯并呋咱基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(苯并硫苯)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-α]吡啶基、咔唑基、噌啉基、環戊二烯并[d]嘧啶基、6,7-二氫-5H-環戊二烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氫苯并[h]喹唑啉 基、5,6-二氫苯并[h]噌啉基、6,7-二氫-5H-苯并[6,7]環庚二烯并[1,2-c]嗒基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋咱基、呋喃側氧基、呋并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛二烯并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛二烯并[d]嗒基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛二烯并[d]吡啶基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、吲基、異唑基、5,8-甲橋(methano)-5,6,7,8-四氫喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶側氧基、二唑、2-酮氮呯基、唑基、環氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、啡基、啡噻基、啡基、酞基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫喹唑啉基、5,6,7,8-四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氫-5H-環庚二烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[4,5-c]嗒基、噻唑基、噻二唑基、噻吡喃基、三唑基、四唑基、三基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和噻吩基(硫苯)(即噻吩基(噻吩基))。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則雜芳基部分隨意地經一或多個取代基取代，該取代基獨立為：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳 基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫側氧基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
經取代之雜芳基亦包括經一或多個氧化物(-O-)取代基取代之環系統，諸如吡啶基N-氧化物。
〝雜芳基烷基〞係指具有連接至如本文所述之伸烷基部分的如本文所述之芳基部分的部分，其中經由伸烷基連接至分子的其餘部分。
〝雜環烷基〞係指穩定的3至18員非芳族環基團，其包含2至12個碳原子及從1至6個選自氮、氧和硫的雜原子。每當其於本文出現時，數字範圍(諸如〝3至18〞)係指在給定範圍內的每一整數，例如〝3至18個環原子〞意指雜環烷基可由3個環原子、4個環原子等等到至多且包括18個環原子所組成。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則雜環烷基單環、雙環、三環或四環狀環系統，其可包括稠合或橋連環系統。可將雜環烷基中的雜原子隨意地氧化。將一個或多個氮原子(若存在)隨意地四級化。雜環烷基為部分飽和或完全飽和。雜環烷基可 經由環的任何原子連接至分子的其餘部分。此等雜環烷基的實例包括但不限於二氧戊環基、噻吩基[1、3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異唑啶基、啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-酮哌基、2-酮哌啶基、2-酮吡咯啶基、唑啶基、哌啶、哌基、4-哌啶側氧基、吡咯啶基、吡唑啶基、啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫吡喃基、硫代啉基、硫雜啉基、1-側氧基-硫代啉基和1、1-二側氧基硫代啉基。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則雜環烷基部分隨意地經一或多個取代基取代，該取代基獨立為：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫側氧基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝雜環烷基〞亦包括雙環狀環系統，其中一個非芳族環(通常具有3至7個環原子)含有除了1至3個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子以及包含前述雜原子中之至 少一者的組合以外的至少2個碳原子；及其他的環(通常具有3至7個環原子)隨意地含有1至3個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子，且不為芳族。
〝異構物〞為具有相同的分子式之不同的化合物。〝立體異構物〞為僅原子於空間中之排列方式不同的異構物-亦即具有不同的立體化學構形。〝鏡像異構物〞為一對彼此不可重疊的鏡像之立體異構物。一對鏡像異構物以1：1的混合物為〝消旋性〞混合物。在適當處使用術語〝(±)〞標定消旋性混合物。〝非鏡像異構物〞為具有至少兩個不對稱原子但是彼此不為鏡像的立體異構物。絕對立體化學係根據Cahn-Ingold-Prelog之R-S系統明確指定。當化合物為純鏡像異構物時，則可以R或S明確指定在各手性碳的立體化學。絕對構形未知的經離析之化合物可取決於其在鈉D線波長下使平面偏振光旋轉(右旋或左旋)而標定(+)或(-)。本文所述之某些化合物含有一或多個不對稱中心且因此可造成鏡像異構物、非鏡像異構物及可以絕對立體化學的角度定義為(R)-或(S)-的其他立體異構物型式。本發明的化學實體、醫藥組合物及方法意謂著包括所有可能的此等異構物，包括消旋性混合物、光學純型式及中間混合物。光學活性(R)-及(S)-異構物可使用手性合成組元或手性試劑製備或使用習知的技術離析。當本文所述之化合物含有烯烴雙鍵或其他的幾何不對稱中心時且除非另有其他指定，則意欲使化合物包括E及Z幾何異構物二者。
如本文所使用之〝鏡像異構物純度〞係指特定的鏡像異構物相對於其他鏡像異構物存在的相對量，以百分比表示。例如，若可能具有(R)-或(S)-異構物構形的化合物係以消旋性混合物存在，則鏡像異構物純度關於(R)-或(S)-異構物為約50%。若該化合物具有一種異構物型式超越其他型式，例如80%之(S)-及20%之(R)-，則化合物的鏡像異構物純度關於(S)-異構物型式為80%。化合物的鏡像異構物純度可以本技術中已知的許多方式測定，包括但不限於使用手性載體之層析術、偏振光旋轉之旋光測量、使用手性位移試劑之核磁共振光譜術(該試劑包括但不限於含有手性複合物的鑭系元素或Pirkle醇)、或使用手性化合物(諸如莫舍(Mosher)氏酸)的化合物衍化作用，接著以層析術或核磁共振光譜術。
〝部分〞係指分子的特定區段或官能基。化學部分常為嵌入或附加至分子的經辨識之化學實體。
〝硝基〞係指-NO2基團。
〝氧雜〞係指-O-基團。
〝側氧基〞係指=O基團。
〝互變異構物〞為藉由互變異構化而相互轉化之結構上不同的異構物。〝互變異構化〞為異構化形式且包括質子轉移或質子位移互變異構化，其被視為是酸-鹼化學之子集。〝質子轉移互變異構化〞或〝質子位移互變異構化〞涉及經常以單鍵與相鄰雙鍵之互換的鍵級變化而伴隨之質子遷移。在互變異構化可行時(例如，在溶液 中)，可達成互變異構物之化學平衡。互變異構化的實例為酮-烯醇互變異構化。酮-烯醇互變異構化的特定實例為戊烷-2,4-二酮與4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構物的相互轉化。互變異構化的另一實例為酚-酮互變異構化。酚-酮互變異構化的特定實例為吡啶-4-醇與吡啶-4(1H)-酮互變異構物的相互轉化。
如本文所使用之術語〝鏡像異構性富化〞、〝鏡像異構性純〞及〝非消旋性〞係指其中一個鏡像異構物的重量百分比大於在消旋性組合物之對照混合物中的一個鏡像異構物之量(例如，大於以重量計1：1)的組合物。例如，(S)-鏡像異構物之鏡像異構性富化製劑意指相對於(R)-鏡像異構物而具有大於50重量%(諸如至少75重量%，諸如至少80重量%)之(S)-鏡像異構物的化合物製劑。在一些實施體系中，富化可為實質上大於80重量%，提供〝實質上鏡像異構性富化〞、〝實質上鏡像異構性純〞或〝實質上非消旋性〞製劑，其係指相對於其他鏡像異構物而具有至少85重量%(諸如至少90重量%及諸如至少95重量%)之一個鏡像異構物的組合物製劑。如本文所使用之術語〝非鏡像異構性富化〞及〝非鏡像異構性純〞係指其中一個非鏡像異構物的重量百分比大於在非鏡像異構物之對照混合物中的一個非鏡像異構物之量的組合物。在一些實施體系中，富化可為實質上大於80重量%，提供〝實質上非鏡像異構性富化〞或〝實質上非鏡像異構性純〞製劑，其係指相對於其他非鏡像異構物而具有至少85重量 %(諸如至少90重量%及諸如至少95重量%)之一個非鏡像異構物的組合物製劑。
在較佳的實施體系中，鏡像異構物性富化組合物具有關於每單位質量的治療效用大於該組合物之消旋性混合物的效力。鏡像異構物可藉由那些熟習本技術領域者已知的方法而自混合物分離，該方法包括手性高壓液相層析術(HPLC)及手性鹽的形成和結晶；或較佳的鏡像異構物可藉由不對稱合成法而製得。參見例如Jacques,et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；E.L.Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；and E.L.Eliel and S.H.Wilen,Stereochemistry of Organic Compounds (Wiley-Interscience,New York,1994)。
〝脫離基或原子〞為在選定的反應條件自起始材料分裂的任何基團或原子，因此促進在特定位置上的反應。此等基團的實例包括鹵素原子和甲磺醯基氧基、對-硝基苯磺醯基氧基和甲苯磺醯基氧基，除非另有其他指定。
〝保護基〞意欲指為選擇性阻斷在多官能性化合物中的一或多個反應性位置之基團，使得化學反應可選擇性地在另一未保護之反應性位置上進行，且接著保護基可在選擇性反應完成之後輕易地移除。各種保護基揭示於例如T.H.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,John Wiley & Sons,New York(1999)中。
〝溶劑合物〞係指與醫藥上可接受之溶劑中的一或多個分子物理締結之化合物。
〝經取代〞意指述及之基團可連接一或多個單獨且獨立地選自例如下列之附加部分：醯基、烷基、烷基芳基、環烷基、芳烷基、芳基、碳水化合物、碳酸基團、雜芳基、雜環烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵基、羰基、酯、硫羰基、異氰酸基團、硫代氰酸基團、異硫代氰酸基團、硝基、側氧基、過鹵烷基和過氟烷基、磷酸基團、矽基、亞磺醯基基、磺醯基基、磺醯基胺基、亞碸基(sulfoxyl)、磺酸基團、尿素及胺基，包括經單和二取代之胺基及彼等經保護之衍生物。取代基本身可經取代，例如環烷基取代基本身可在其環碳中之一或多者上具有鹵化物取代基。
〝硫烷基〞係指包括-S-(隨意地經取代之烷基)、-S-(隨意地經取代之芳基)、-S-(隨意地經取代之雜芳基)和-S-(隨意地經取代之雜環烷基)之基團。
〝亞磺醯基〞係指包括-S(O)-H、-S(O)-(隨意地經取代之烷基)、-S(O)-(隨意地經取代之胺基)、-S(O)-(隨意地經取代之芳基)、-S(O)-(隨意地經取代之雜芳基)和-S(O)-(隨意地經取代之雜環烷基)之基團。
〝磺醯基〞係指包括-S(O2)-H、-S(O2)-(隨意地經取代之烷基)、-S(O2)-(隨意地經取代之胺基)、-S(O2)-(隨意地經取代之芳基)、-S(O2)-(隨意地經取代之雜芳基) 和-S(O2)-(隨意地經取代之雜環烷基)之基團。
〝磺醯基胺基(Sulfonamidyl)〞或〝磺醯基胺基(磺醯胺基)〞係指-S(=O)2-NRR基團，其中每個R係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳鍵結)和雜脂環基(經由環碳鍵結)。在-S(=O)2-NRR之-NRR中的R基團可與彼等連接的氮一起形成4、5、6或7員環。磺醯基胺基隨意地經分別就烷基、環烷基、芳基、雜芳基所述之取代基中之一或多者取代。
〝亞碸基〞係指-S(=O)2OH基團。
〝磺酸基團〞係指-S(=O)2-OR基團，其中R係選自由下列所組成之群組：氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳鍵結)和雜脂環基(經由環碳鍵結)。磺酸基團隨意地在R上經分別就烷基、環烷基、芳基、雜芳基所述之取代基中之一或多者取代。
〝螺烷基〞係意指伸烷基，其兩端皆連接至同一個碳原子，且係例示為C2-螺烷基、C3-螺烷基、C4-螺烷基、C5-螺烷基、C6-螺烷基、C7-螺烷基、C8螺烷基、C9-螺烷基及其類似物。此處所用之術語〝C2-C5螺烷基〞係意指C2-螺烷基、C3-螺烷基、C4-螺烷基及C5-螺烷基。此處所用之術語〝C2-螺烷基〞係意指伸乙-1,2-基，且其之兩端取代同一個CH2部分之氫原子。術語〝C3-螺烷基〞係意指伸丙-1,2-基，且其之兩端取代同一個CH2部分之氫原子。術語〝C4-螺烷基〞係意指伸丁-1,2-基，且其 之兩端取代同一個CH2部分之氫原子。術語〝C5-螺烷基〞係意指伸戊-1,2-基，且其之兩端取代同一個CH2部分之氫原子。術語〝C6-螺烷基〞係意指伸給己-1,2-基，且其之兩端取代同一個CH2部分之氫原子。
〝螺雜烷基〞係意指螺烷基，其具有一或兩個CH2部分被獨立選自下列者取代：O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH，且一或兩個CH2部分不被取代或被N取代。
〝螺雜烯基〞係意指螺烯基，其具有一或兩個CH2部分被獨立選自下列者取代：O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH，且一或兩個CH2部分不被取代或被N取代，且亦意指螺烯基，其具有一或兩個CH2部分被獨立選自下列者取代：O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH，且一或兩個CH2部分被N取代。
〝螺環〞係意指在同一個碳原子上之兩個取代基與其所連接之碳原子一起形成環烷、雜環烷、環烯或雜環烯環。
本發明化合物亦包括那些化合物的晶型及非晶型形式，包括例如化合物的多晶型物、假多晶型物、溶劑合物、水合物、非溶劑化多晶型物(包括無水物)、構形多晶型物和非晶型形式，以及彼等之混合物。〝晶型形式〞和〝多晶型物〞意欲包括化合物的所有晶型及非晶型形式，包括例如多晶型物、假多晶型物、溶劑合物、水合 物、非溶劑化多晶型物(包括無水物)、構形多晶型物和非晶型形式，以及彼等之混合物，除非提及特別的晶型及非晶型形式。
為了避免懷疑，與本發明之特別方面、實施體系或實施例一同敘述之特別特徵(例如整數、特徵、數值、用途、疾病、分子式、化合物或基團)，在此意欲被了解可適用於此處所述之任何其他方面、實施體系或實施例，除非與其不相容。因此這些特徵若適合可被與此處所定義之任何定義、申請專利範圍或實施體系一同被使用。本說明書(包括任何附隨之申請專利範圍、摘要及圖式)中揭示之所有特徵(包括任何)，及/或所揭示任何方法之所有步驟，可被以任何組合方式組合，除非組合某些特徵及/或步驟互相排斥。本發明不被限制於任何前述實施體系之任何細節。本發明延伸至本說明書(包括任何附隨之申請專利範圍、摘要及圖式)中揭示之所有特徵的任何新穎一者或任何新穎組合，或所揭示任何方法之步驟的任何新穎一者或任何新穎組合。
化合物的共同投予
本發明的一實施體系為組合物，包含二或多種選自布鹵頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑、B細胞淋巴瘤-2(BCL-2)抑制劑、磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑及詹納斯激酶-2(JAK-2)抑制劑中之成分。本發明的一實施體系為組成物，例如醫藥組成物，包含PI3K抑制劑、 BTK抑制劑、JAK-2抑制劑及/或BCL-2抑制劑。另一實施體系為組成物，例如醫藥組成物，包含PI3K抑制劑、BTK抑制劑、JAK-2抑制劑及/或BCL-2抑制劑。另一實施體系為套組，含有調配入分開的醫藥組合物中之PI3K抑制劑、BTK抑制劑、JAK-2抑制劑及/或BCL-2抑制劑，其係經調配用於共同投予。
本發明的另一實施體系為治療個體的疾病或病況之方法，特別為個體的過度增生性病症，如白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症，該方法包含對需要該治療之個體共同投予治療有效量的PI3K抑制劑、BTK抑制劑、JAK-2抑制劑及/或BCL-2抑制劑之組合物。包含該組合物之醫藥組成物及套組二者皆用於治療此等疾病或病況。
在一較佳實施體系中，實體腫瘤癌症係選自由下列所組成之群組：乳癌、肺癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、骨肉癌和胃癌。
在一較佳實施體系中，白血病係選自由下列所組成之群組：急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)和急性淋巴母細胞白血病(ALL)。
在一較佳實施體系中，淋巴瘤為濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、B細胞慢性淋巴母細胞白血病或伯基特氏(Burkitt’s)淋巴瘤。
在一較佳實施體系中，PI3K抑制劑為PI3K-γ抑制劑。
在一較佳實施體系中，PI3K抑制劑為PI3K-δ抑制劑。
在一較佳實施體系中，PI3K抑制劑為PI3K-γ,δ抑制劑。
在一較佳實施體系中，PI3K抑制選擇性PI3K抑制劑。
在一較佳實施體系中，PI3K抑制劑、PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑與BTK抑制劑之組合物係經口、靜脈內、肌肉內、腹膜內、皮下或經皮方式投予。
在特別佳的實施體系中，PI3K抑制劑為PI3K-δ抑制劑。此PI3K-δ抑制劑更佳為式VIII化合物，甚至更佳為式IX化合物。
BTK抑制劑較佳為式XVII化合物，甚至更佳為式XVIII化合物。
在特定的實施體系中，PI3K抑制劑為PI3K-δ抑制劑及BTK抑制劑為式XVII化合物，甚至更佳為式XVIII化合物。在特別佳的實施體系中，PI3K抑制劑為式IX化合物及BTK抑制劑為式XVIII化合物。該等抑制劑中之一或二者亦可呈醫藥上可接受之鹽形式。
在一實施體系中，PI3K抑制劑，其較佳為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑及PI3K-γ,δ抑制劑，係呈醫藥上可接受之鹽、衍生物、前藥(例如酯或磷酸酯)或共晶體形式。
在一實施體系中，BTK抑制劑係呈醫藥上可接受之鹽、衍生物、前藥(例如酯或磷酸酯)或共晶體形式。
在一實施體系中，JAK-2抑制劑係呈醫藥上可接受之鹽、衍生物、前藥(例如酯或磷酸酯)或共晶體形式。
該組合物可以本技術中已知的任何途徑投予。 在一實施體系中，PI3K抑制劑(其較佳地選自由下列所組成之群組：PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑和PI3K-γ,δ抑制劑)係在投予BTK抑制劑之前投予至個體。
在一實施體系中，PI3K抑制劑(其較佳地選自由下列所組成之群組：PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑和PI3K-γ,δ抑制劑)係與BTK抑制劑同時投予至個體。
在一實施體系中，PI3K抑制劑(其較佳地選自由下列所組成之群組：PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑和PI3K-γ,δ抑制劑)係在投予BTK抑制劑之後投予至個體。
在一實施體系中，JAK-2抑制劑係在投予BTK抑制劑之前投予至個體。
在一實施體系中，JAK-2抑制劑係與BTK抑制劑同時投予至個體。
在一實施體系中，JAK-2抑制劑係在投予BTK抑制劑之後投予至個體。
在一實施體系中，BTK抑制劑、JAK-2抑制劑和PI3K抑制劑同時投予。
在一實施體系中，該個體為哺乳類。在一實施體系中，該個體為人類。在一實施體系中，該個體為哺乳類，諸如犬科動物、貓科動物或馬科動物。
PI3K抑制劑
本發明之某些實施體系(例如組合物、組成物及/或套組)包含PI3K抑制劑。PI3K抑制劑可為本技術中已知之任何PI3K抑制劑。特定言之，PI3K抑制劑為下列段落中更詳細說明的PI3K抑制劑中之一。其較佳為選自由下列所組成之群組的PI3K抑制劑：PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑和PI3K-γ,δ抑制劑。在一個特定的實施體系中，其為PI3K-δ抑制劑。在較佳的實施體系中，其為式IX化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一較佳實施體系中，PI3K抑制劑(其較佳地可選自由下列所組成之群組：PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑和PI3K-γ,δ抑制劑)為選自美國專利案號8,193,182和8,569,323及美國專利申請公告案號2012/0184568 A1、2013/0344061 A1和2013/0267521 A1中所揭示之結構的化合物。在一較佳實施體系中，PI3K抑制劑、PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑為式(I)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中：Cy為經R3取代0或1次及經R5取代0、1、2或3次之芳基或雜芳基；Wb 5為CR8、CHR8或N；R8為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜烷基、烷氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、磺醯基胺基、鹵基、氰基、羥基或硝基；B為氫、烷基、胺基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，各者經R2取代0、1、2、3或4次；每個R2獨立為烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯基胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸基團、尿素或碳酸基團；X為-(CH(R9))z-；Y為-N(R9)-C(=O)-、-C(=O)-N(R9)-、-C(=O)-N(R9)-(CHR9)-、-N(R9)-S(=O)-、-S(=O)-N(R9)-、S(=O)2-N(R9)-、-N(R9)-C(=O)-N(R9)或-N(R9)S(=O)2-； z為1、2、3或4之整數；R3為烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、亞磺醯基基、磺醯基基、亞碸、碸、磺醯基胺基、鹵基、氰基、芳基、雜芳基、羥基或硝基；每個R5獨立為烷基、烯基、炔基、環烷基、雜烷基、烷氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、磺醯基胺基、鹵基、氰基、羥基或硝基；每個R9獨立為氫、烷基、環烷基、雜環基或雜烷基；或兩個相鄰出現的R9與彼等連接的原子一起形成4至7員環；Wd為雜環基、芳基、環烷基或雜芳基，各者經一或多個R10、R11、R12或R13取代，且R10、R11、R12和R13各自獨立為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯基胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸基團、尿素、碳酸基團或NR’R”，其中R’和R”與氮一起形成環狀部分。
在一較佳實施體系中，PI3K抑制劑、PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑為式(I-1)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中：B為式(II)之部分： Wc為芳基、雜芳基、雜環烷基或環烷基；q為0、1、2、3或4之整數；X為鍵或-(CH(R9))z-；Y為鍵、-N(R9)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2、-C(=O)-、-C(=O)(CHR9)z-、-N(R9)-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)NH-或-N(R9)C(R9)2-；z為1、2、3或4之整數；Wd為： X1、X2和X3各自獨立為C、CR13或N；且X4、X5和X6各自獨立為N、NH、CR13、S或O；R1為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯胺基、烷氧基羰基、磺醯基胺基、鹵基、氰基或硝基；R2為烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、胺基、鹵基、氰基、羥基或硝基；R3為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、烷氧基、醯胺基、胺基、烷氧基羰基磺醯基胺基、鹵基、氰基、羥基或硝基；各情況的R9獨立為氫、烷基或雜環烷基；且R10、R11、R12和R13為如式(I)中所定義者。
在一實施體系中，PI3K抑制劑、PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑為式(III)或式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
在一實施體系中，PI3K抑制劑、PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑為(S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮或其醫藥上可接受之鹽。
在一實施體系中，PI3K抑制劑、PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑為(S)-3-胺基-N-1-(5-氯-4-側氧基-3-苯基-3、4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)吡-2-甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
在一實施體系中，PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑為選自美國專利案號8,193,199和8,586,739中所揭示之結構的化合物。在一實施體系中，PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑為式(V)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中：X1為C(R9)或N；X2為C(R10)或N；Y為N(R11)、O或S；Z為CR8或N；n為0、1、2或3；R1為含有0、1、2、3或4個選自N、O和S之原子但僅含有不多於1個O或S原子的直接鍵結或經氧連結之飽和、部分飽和或不飽和5、6或7員單環狀環，其中該環的有效碳原子經0、1或2個側氧基或硫側氧基取代，其中該環經0或1個R2取代基取代，且該環另外經0、1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)和C1-4鹵烷基；R2係選自鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、 -OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、OS(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；或R2係選自C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基、雜環、-(C1-3烷基)雜芳基、-(C1-3烷基)雜環、-O(C1-3烷基)雜芳基、-O(C1-3烷基)雜環、-NRa(C1-3烷基)雜芳基、-NRa(C1-3烷基)雜環、-(C1-3烷基)苯基、-O(C1-3烷基)苯基和-NRa(C1-3烷基)苯基，全部該等基團皆經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：C1-4鹵烷基、OC1-4烷基、Br、Cl、F、I和C1-4烷基；R3係選自H、鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2R2、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaNRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環，其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、 1、2或3個選自下列之取代基取代：C1-6鹵烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基；R4在各情況中獨立為鹵基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)或C1-4鹵烷基；R5在各情況中獨立為H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基或C1-6烷基，該等基團經1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；或兩個R5基團一起形成經0、1、2或3個選自下列之取代基取代之C3-6螺烷基：鹵基、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基和N(C1-4烷基)C1-4烷基；R6係選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa和-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa；R7係選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa和-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa；R8係選自H、C1-6鹵烷基、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環，其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3 個選自下列之取代基取代：C1-6鹵烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基；R9係選自H、鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(RaC(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環，其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-NRaC2-6烷基ORa；或R9為含有0、1、2、3或4個選自N、O和S之原子但僅含有不多於1個O或S原子的飽和、部分飽和或不飽和5、6或7員單環狀環，其中 該環的有效碳原子經0、1或2個側氧基或硫側氧基取代，其中該環經0、1、2、3或4個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；R10為H、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、氰基、硝基、CO2Ra、C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb或S(=O)2NRaRa；R11為H或C1-4烷基；Ra在各情況中獨立為H或Rb；且Rb在各情況中獨立為苯基、苯甲基或C1-6烷基，該等苯基、苯甲基和C1-6烷基經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)。
在另一實施體系中，PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑為式(VI)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中：X1為C(R9)或N；X2為C(R10)或N；Y為N(R11)、O或S；Z為CR8或N；R1為含有0、1、2、3或4個選自N、O和S之原子但僅含有不多於1個O或S原子的直接鍵結或經氧連結之飽和、部分飽和或不飽和5、6或7員單環狀環，其中該環的有效碳原子經0、1或2個側氧基或硫側氧基取代，其中該環經0或1個R2取代基取代，且該環另外經0、1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)和C1-4鹵烷基；R2係選自鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、 -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；或R2係選自C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基、雜環、-(C1-3烷基)雜芳基、-(C1-3烷基)雜環、-O(C1-3烷基)雜芳基、-O(C1-3烷基)雜環、-NRa(C1-3烷基)雜芳基、-NRa(C1-3烷基)雜環、-(C1-3烷基)苯基、-O(C1-3烷基)苯基和-NRa(C1-3烷基)苯基，全部該等基團皆經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：C1-4鹵烷基、OC1-4烷基、Br、Cl、F、I和C1-4烷基；R3係選自H、鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2R2、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環，其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：C1-6鹵烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基； R5在各情況中獨立為H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基或C1-6烷基，該等基團經1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；或兩個R5基團一起形成經0、1、2或3個選自下列之取代基取代之C3-6螺烷基：鹵基、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基和N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；R6係選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa和-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa；R7係選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa和-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa；R8係選自H、C1-6鹵烷基、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環，其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：C1-6鹵烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基；R9係選自H、鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、 -OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC1-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環，其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；或R9為含有0、1、2、3或4個選自N、O和S之原子但僅含有不多於1個O或S原子的飽和、部分飽和或不飽和5、6或7員單環狀環，其中該環的有效碳原子經0、1或2個側氧基或硫側氧基取代，其中該環經0、1、2、3或4個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；R10為H、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、氰基、硝基、CO2Ra、C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb或S(=O)2NRaRa；R11為H或C1-4烷基；Ra在各情況中獨立為H或Rb；且Rb在各情況中獨立為苯基、苯甲基或C1-6烷基，該等苯基、苯甲基和C1-6烷基經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)。
在另一實施體系中，PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑為式(VII)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中：X1為C(R9)或N；X2為C(R10)或N；Y為N(R11)、O或S；Z為CR8或N；R1為含有0、1、2、3或4個選自N、O和S之原子但僅含有不多於1個O或S原子的直接鍵結或經氧連結之飽和、部分飽和或不飽和5、6或7員單環狀環，其中該環的有效碳原子經0、1或2個側氧基或硫側氧基取代，其中該環經0或1個R2取代基取代，且該環另外經0、1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)和C1-4鹵烷基；R2係選自鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、 -S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；或R2係選自C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基、雜環、-(C1-3烷基)雜芳基、-(C1-3烷基)雜環、-O(C1-3烷基)雜芳基、-O(C1-3烷基)雜環、-NRa(C1-3烷基)雜芳基、-NRa(C1-3烷基)雜環、-(C1-3烷基)苯基、-O(C1-3烷基)苯基和-NRa(C1-3烷基)苯基，全部該等基團皆經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：C1-4鹵烷基、OC1-4烷基、Br、Cl、F、I和C1-4烷基；R3係選自H、鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2R2、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基或a、C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環，其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代： C1-6鹵烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基；R5在各情況中獨立為H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基或C1-6烷基，該等基團經1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；或兩個R5基團一起形成經0、1、2或3個選自下列之取代基取代之C3-6螺烷基：鹵基、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基和N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；R6係選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa和-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa；R7係選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa和-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa；R8係選自H、C1-6鹵烷基、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環，其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：C1-6鹵烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基；R9係選自H、鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、 -OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環，其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-OR8、-OC(=O)R8、OC(=O)NR2R8、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；或R9為含有0、1、2、3或4個選自N、O和S之原子但僅含有不多於1個O或S原子的飽和、部分飽和或不飽和5、6或7員單環狀環，其中該環的有效碳原子經0、1或2個側氧基或硫側氧基取代，其中該環經0、1、2、3或4個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4鹵烷 基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；R10為H、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、氰基、硝基、CO2Ra、C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb或S(=O)2NRaRa；R11為H或C1-4烷基；Ra在各情況中獨立為H或Rb；且Rb在各情況中獨立為苯基、苯甲基或C1-6烷基，該等苯基、苯甲基和C1-6烷基經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)。
在另一實施體系中，PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑為式(VIII)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中：X1為C(R9)或N；X2為C(R10)或N；Y為N(R11)、O或S；Z為CR8或N；R1為含有0、1、2、3或4個選自N、O和S之原子但僅含有不多於1個O或S原子的直接鍵結或經氧連結之飽和、部分飽和或不飽和5、6或7員單環狀環，其中該環的有效碳原子經0、1或2個側氧基或硫側氧基取代，其中該環經0或1個R2取代基取代，且該環另外經0、1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)和C1-4鹵烷基；R2係選自鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、 -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；或R2係選自C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基、雜環、-(C1-3烷基)雜芳基、-(C1-3烷基)雜環、-O(C1-3烷基)雜芳基、-O(C1-3烷基)雜環、-NRa(C1-3烷基)雜芳基、-NRa(C1-3烷基)雜環、-(C1-3烷基)苯基、-O(C1-3烷基)苯基和-NRa(C1-3烷基)苯基，全部該等基團皆經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：C1-4鹵烷基、OC1-4烷基、Br、Cl、F、I和C1-4烷基；R3係選自H、鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2R2、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaNRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環，其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：C1-6鹵烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I 和C1-6烷基；R5在各情況中獨立為H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基或C1-6烷基，該等基團經1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；或兩個R5基團一起形成經0、1、2或3個選自下列之取代基取代之C3-6螺烷基：鹵基、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基和N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；R6係選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa和-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa；R7係選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa和-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa；R8係選自H、C1-6鹵烷基、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環，其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：C1-6鹵烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基； R9係選自H、鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(RaC(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環，其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-NRaC2-6烷基ORa；或R9為含有0、1、2、3或4個選自N、O和S之原子但僅含有不多於1個O或S原子的飽和、部分飽和 或不飽和5、6或7員單環狀環，其中該環的有效碳原子經0、1或2個側氧基或硫側氧基取代，其中該環經0、1、2、3或4個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；R10為H、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、氰基、硝基、CO2Ra、C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb或S(=O)2NRaRa；R11為H或C1-4烷基；Ra在各情況中獨立為H或Rb；且Rb在各情況中獨立為苯基、苯甲基或C1-6烷基，該等苯基、苯甲基和C1-6烷基經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)。
關於式(V)化合物、式(VI)化合物、式(VII)化 合物和式(III)化合物之較佳實施體系為如下述。
在較佳實施體系中，X1為C(R9)。在另一較佳實施體中，X1為C(R9)且X2為N。在另一較佳實施體系中，X1為C(R9)且X2為C(R10)。
在另一實施體系中，聯同任何上述或下述實施體系，R1為經0或1個R2取代基取代之苯基，且該苯基另外經0、1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)和C1-4鹵烷基。
在另一實施體系中，聯同任何上述或下述實施體系，R1為苯基。
在另一實施體系中，聯同任何上述或下述實施體系，R1為經R2取代之苯基，且該苯基另外經0、1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)和C1-4鹵烷基。
在另一實施體系中，在一特定實施體系中，R1係選自2-甲基苯基、2-氯苯基、2-三氟甲基苯基、2-氟苯基和2-甲氧基苯基。
在一特定實施體系中，R1為苯氧基。
在另一特定實施體系中，R1為含有1、2、3或4個選自N、O和S之原子但僅含有不多於1個O或S原子的直接鍵結或經氧連結之飽和、部分飽和或不飽和5、6或7員單環狀環，其中該環經0或1個R2取代基取代， 且該環另外經0、1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)和C1-4鹵烷基。
在另一實施體系中，聯同任何上述或下述實施體系，R1為含有1、2、3或4個選自N、O和S之原子但僅含有不多於1個O或S原子的不飽和5或6員單環狀環，其中該環經0或1個R2取代基取代，且該環另外經0、1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)和C1-4鹵烷基。
在另一實施體系中，聯同任何上述或下述實施體系，R1為含有1、2、3或4個選自N、O和S之原子但僅含有不多於1個O或S原子的不飽和5或6員單環狀環，其中該環經0或1個R2取代基取代，且該環另外經0、1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)和C1-4鹵烷基。
在另一實施體系中，聯同任何上述或下述實施體系，R1為含有1、2、3或4個選自N、O和S之原子之不飽和5或6員單環狀環。
在另一實施體系中，聯同任何上述或下述實施體系，R1係選自吡啶基和嘧啶基。
在一個實施體系中，R3係選自鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(O)Ra、-C(=O)ORa、 -C(=O)NRaRa、-C(NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRa、C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環，其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：C1-6鹵烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基。
在另一特定實施體系中，R3為H。
在另一特定實施體系中，R3係選自F、Cl、C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環，其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：C1-6鹵烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基。
在一個進一步之實施體系中，R5在各情況中獨立為H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、或C1-6烷基其經1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基；或兩個R5基團一起形成C3-6螺烷基，該C3-6螺烷基經0、1、2或3個選自下 列之取代基取代：鹵基、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)。
在另一實施體系中，聯同任何上述或下述實施體系，R5為H。
在另一實施體系中，聯同任何上述或下述實施體系，一個R5為S-甲基，另一個為H。
在另一實施體系中，聯同任何上述或下述實施體系，至少一個R5為鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、或C1-6烷基其經1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)。
在一較佳的實施體系中，R6為H。
在一較佳的實施體系中，R6為F、Cl、氰基或硝基。
在一較佳的實施體系中，R7為H。
在一較佳的實施體系中，R7為F、Cl、氰基或硝基。
在一較佳的實施體系中，R8係選自H、CF3、C1-3烷基、Br、Cl和F。
在一較佳的實施體系中，R8為H。
在一較佳的實施體系中，R8係選自CF3、C1-3烷基、Br、Cl和F。
在一較佳的實施體系中，R9為H。
在一較佳的實施體系中，R9係選自鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環，其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa。
在另一實施體系中，聯同任何上述或下述實施 體系，R9為含有0、1、2、3或4個選自N、O和S之原子但僅含有不多於1個O或S原子的飽和、部分飽和或不飽和5、6或7員單環狀環，其中該環的有效碳原子經0、1或2個側氧基或硫側氧基取代，其中環經0、1、2、3或4個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa。
在另一較佳的實施體系中，聯同任何上述或下述實施體系，R10為H。
在另一較佳的實施體系中，聯同任何上述或下述實施體系，R10為氰基、硝基、CO2Ra、C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、S(=O)Rb、S(=O)2Rb或S(=O)2NRaRa。
在另一較佳的實施體系中，聯同任何上述或下述實施體系，R11為H。
在一較佳的實施體系中，PI3K抑制劑為PI3K-δ抑制劑，其為式(IX)化合物： 其為(S)-N-1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺或其醫藥上可接受之鹽。
在一較佳的實施體系中，PI3K抑制劑為PI3K-δ抑制劑，其為式(X)化合物： 其為(S)-N-1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺或其醫藥上可接受之鹽。
在一較佳的實施體系中，PI3K抑制劑為PI3K-δ抑制劑，其為式(XI)化合物： 其為(S)-N-1-(2-(3,5-二氟苯基)-8-氟喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺或其醫藥上可接受之鹽。
在一較佳的實施體系中，PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑為式(XII)化合物： 其為(S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-2-(吡啶-2-基)喹啉-8-甲腈或其醫藥上可接受之鹽。
在一較佳的實施體系中，PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑為式(XIII)化合物： 其為(S)-N-1-(5,7-二氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺或其醫藥上可接受之鹽。
在一實施體系中，PI3K抑制劑為選自美國專利案號7,932,260和8,207,153中所揭示之結構的化合物，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。在一實施體系中，PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑為式(XIV)化合物： 其中X和Y獨立為N或CH；Z為正R7或O； R1皆相同且為氫、鹵基或C1-3烷基；R2和R3獨立為氫、鹵基或C1-3烷基；R4為氫、鹵基、ORa、CN、C2-6炔基、C(=O)Ra、C(=O)NRaRb、C3-6雜環烷基、C1-3伸烷基C3-6雜環烷基、OC1-3伸烷基ORa、OC1-3伸烷基NRaRb、OC1-3伸烷基C3-6環烷基、OC3-6雜環烷基、OC1-3伸烷基C≡CH或OC1-3伸烷基C(=O)NRaRb；R5為C1-3烷基、CH2CF3、苯基、CH2C≡CH、C1-3伸烷基ORc、C1-4伸烷基NRaRb或C1-4伸烷基NHC(=O)ORa；R6為氫、鹵基或NRaRb；R7為氫，或R5和R7與彼等連接的原子一起形成5或6員飽和環；R8為C1-3烷基、鹵基、CF3或CH2C3-6雜環烷基；n為0、1或2；Ra為氫、C1-4烷基或CH2C6H5；Rb為氫或C1-3烷基；且Rc為氫、C1-3烷基或鹵基；其中當R1基團不為氫時，則R2與R4相同；或其醫藥上可接受之鹽或前藥或溶劑合物(例如，水合物)。
在一較佳的實施體系中，PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑為式(XIV)之鏡像異構物，如式(XV)中所示： 其中X、Y、Z、R1至R8、Ra、Rb、Rc和n係如上文就式(XIV)所定義者。
關於式(XIV)化合物和式(XV)化合物之實施體系為如下述。
在相對於其他化合物而展現效力增加的各種實施體系中，R8為C1-3烷基、F、Cl或CF3。另一選擇地，在此等實施體系中，n為0(使得沒有R8取代基)。在一些實施體系中，n為1、2、3或4。
在展現效力增加的其他實施體系中，X和Y各自獨立為N或CH。在展現效力增加的進一步實施體系中，X為N且Y為CH。另一選擇地，X和Y二者亦可皆為CH。在展現效力增加的進一步實施體系中，R6為氫、鹵基或NH2。
當R1相同時，則意外保存對抗PI3K-δ之效力。在結構式(XIV)和(XV)中，R2和R4可能不同，其先決條件為R1為H。當R1為H時，則意外允許在連接苯基環 取代基至喹唑啉環的鍵周圍自由旋轉，且有利於化合物不展現阻轉異構現象(亦即避免形成多種非鏡像異構物)。另一選擇地，R2和R4可相同，使得有利於化合物不展現阻轉異構現象。
如關於式(XIV)和式(XV)所使用之術語〝烷基〞被定義為含有指出的碳原子數目之正規鏈或支鏈烴基，例如甲基、乙基、及正規鏈與支鏈丙基和丁基。術語〝C1-3伸烷基〞和〝C1-4伸烷基〞被定義為含有指出的碳原子數目及比對應之烷基少一個氫的烴基。術語〝C2-6炔基〞被定義為含有指出的碳原子數目及碳-碳參鍵的烴基。術語〝C3-6環烷基〞被定義為含有指出的碳原子數目的環狀烴基。術語〝C2-6雜環烷基〞以類似於環烷基定義，除了環含有一或兩個選自由O、NRa和S所組成之群組的雜原子以外。術語〝鹵基〞被定義為氟、溴、氯和碘。
在一較佳的實施體系中，Z為正R7，且含有X和Y的雙環狀環系統為：
在其他較佳的實施體系中，R1為氫、氟、氯、甲基或 且R2為氫、甲基、氯或氟；R3為氫或氟；R6為NH2、氫或氟；R7為氫，或R5和R7一起形成 R8為甲基、三氟甲基、氯或氟；R4為氫、氟、氯、OH、OCH3、OCH2C≡CH、O(CH2)2N(CH3)2、C(=O)CH3、C≡CH、CN、C(=O)NH2、OCH2C(=O)NH2、O(CH2)2OCH3、O(CH2)2N(CH3)2、 且R5為甲基、乙基、丙基、苯基、CH2OH、CH2OCH2C6H5、CH2CF3、CH2OC(CH3)3、CH2C≡CH、(CH2)3N(C2H5)2、(CH2)3NH2、(CH2)4NH2、(CH2)3NHC(=O)OCH2C6H5或(CH2)4NHC(=O)OCH2C6H5；Rc為氫、甲基、氟或溴；且n為0或1。R6較佳為氫。
在展現此等效力增加的較佳實施態樣中，n為0或1；R8(若n為1)為C1-3烷基、F、Cl或CF3；R6為氫；X為N，且Y為CH，或X和Y二者皆為CH；Z為NH；R1皆相同且為氫、鹵基或C1-3烷基；且R2和R3獨 立為氫、鹵基或C1-3烷基。R1、R2和R3較佳為氫。
在一較佳的實施體系中，PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑為艾代拉里斯(idelalisib)，亦稱為GS-1101或CAL-101，其化學名為(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮，且化學結構為如式(XVI)所示： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一實施體系中，PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑為4(3H)-喹唑啉酮、5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基]-5-氟-3-苯基-2-{(1S)-1-[(7H-嘌呤-6-基)胺基]丙基}喹唑啉-4(3H)-酮)，或其醫藥上可接受之鹽。
在一實施體系中，PI3K-δ抑制劑為GS-9901。適合用在與BTK抑制劑之所述組合中的其他PI3K抑制劑亦包括但不限於那些在例如美國專利案號8,193,182及美國公開申請案號2013/0267521、2013/0053362、2013/0029984、2013/0029982、2012/0184568和 2012/0059000中所述者。每一者之揭示內容全部在此被併入作為參考資料。
BTK抑制劑
本發明之某些實施體系(例如組成物、組合物及/或套組)包含BTK抑制劑。BTK抑制劑可為本技術中已知的任何BTK抑制劑。特定言之，其為下列段落中更詳細說明的BTK抑制劑中之一。其較佳為式XVII化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一個特定的實施體系中，其為式XVIII化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一實施體系中，BTK抑制劑為式(XVII)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，其中：X為CH、N、O或S； Y為C(R6)、N、O或S；Z為CH、N或鍵；A為CH或N；B1為N或C(R7)；B2為N或C(R8)；B3為N或C(R9)；B4為N或C(R10)；R1為R11C(=O)、R12S(=O)、R13S(=O)2、或隨意地經R14取代之(C1-6)烷基；R2為H、(C1-3)烷基或(C3-7)環烷基；R3為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環烷基；或R2和R3與彼等連接的N和C原子一起形成隨意地經一或多個氟、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基或側氧基取代之(C3-7)雜環烷基；R4為H或(C1-3)烷基；R5為H、鹵基、氰基、(C1-4)烷基、(C1-3)烷氧基、(C3-6)環烷基、該等的任何烷基隨意地經一或多個鹵基取代；或R5為(C6-10)芳基或(C2-6)雜環烷基；R6為H或(C1-3)烷基；或R5與R6可一起形成(C3-7)環烯基或(C2-6)雜環烯基，各者隨意地經(C1-3)烷基或一或多個鹵基取代；R7為H、鹵基、CF3、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；R8為H、鹵基、CF3、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；或R7和R8與彼等連接的碳原子一起形成(C6-10)芳基或(C1-9) 雜芳基；R9為H、鹵基、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；R10為H、鹵基、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；R11獨立地選自由下列所組成之群組：(C1-6)烷基、(C2-6)烯基和(C2-6)炔基，其中每個烷基、烯基或炔基隨意地經一或多個選自下列之群組取代：羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基和(C3-7)雜環烷基；或R11為(C1-3)烷基-C(O)-S-(C1-3)烷基；或R11為隨意地經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代之(C1-5)雜芳基：鹵基或氰基；R12和R13獨立地選自由下列所組成之群組：(C2-6)烯基或(C2-6)炔基，二者隨意地經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基和(C3-7)雜環烷基；或為隨意地經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代之(C1-5)雜芳基：鹵基和氰基；及R14獨立地選自由下列所組成之群組：鹵基、氰基、(C2-6)烯基和(C2-6)炔基，後二者隨意地經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、(C1-4)烷基胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基、(C1-5)雜芳基和(C3-7)雜環烷基； 其先決條件為：X、Y、Z中之0至2個原子可同時為雜原子；當選自X、Y的一個原子為O或S，則Z為鍵且選自X、Y的其他原子不可為O或S；當Z為C或N時，則Y為C(R6)或N，且X為C或N；B1、B2、B3和B4中之0至2個原子為N；所使用之術語具有下列意義：(C1-2)烷基意指具有1至2個碳原子的烷基，其為甲基或乙基，(C1-3)烷基意指具有1至3個碳原子的支鏈或非支鏈烷基，其為甲基、乙基、丙基或異丙基；(C1-4)烷基意指具有1至4個碳原子的支鏈或非支鏈烷基，其為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基和第三丁基，以(C1-3)烷基較佳；(C1-5)烷基意指具有1至5個碳原子的支鏈或非支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基和異戊基，以(C1-4)烷基較佳。(C1-6)烷基意指具有1至6個碳原子的支鏈或非支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、正戊基和正己基。以(C1-5)烷基較佳，以(C1-4)烷基最佳；(C1-2)烷氧基意指具有1至2個碳原子的烷氧基，烷基部分具有與先前定義相同的意義；(C1-3)烷氧基意指具有1至3個碳原子的烷氧基，烷基部分具有與先前定義相同的意義。以(C1-2)烷氧基較佳； (C1-4)烷氧基意指具有1至4個碳原子的烷氧基，烷基部分具有與先前定義相同的意義。以(C1-3)烷氧基較佳，以(C1-2)烷氧基最佳；(C2-4)烯基意指具有2至4個碳原子的支鏈或非支鏈烯基，諸如乙烯基、2-丙烯基、異丁烯基或2-丁烯基；(C2-6)烯基意指具有2至6個碳原子的支鏈或非支鏈烯基，諸如乙烯基、2-丁烯基和正戊烯基，以(C2-4)烯基最佳；(C2-4)炔基意指具有2至4個碳原子的支鏈或非支鏈炔基，諸如乙炔基、2-丙炔基或2-丁炔基；(C2-6)炔基意指具有2至6個碳原子的支鏈或非支鏈炔基，諸如乙炔基、丙炔基、正丁炔基、正戊炔基、異戊炔基、異己炔基或正己炔基。以(C2-4)炔基較佳；(C3-6)環烷基意指具有3至6個碳原子的環烷基，其為環丙基、環丁基、環戊基或環己基；(C3-7)環烷基意指具有3至7個碳原子的環烷基，其為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；(C2-6)雜環烷基意指具有2至6個碳原子(較佳為3至5個碳原子)及一或兩個選自N、O及/或S之雜原子的雜環烷基，其可經由若可行的雜原子或碳原子連接；較佳的雜原子為N或O；其亦較佳為哌啶、啉、吡咯啶和哌；最佳的(C2-6)雜環烷基為吡咯啶；雜環烷基可經由若可行的雜原子連接；(C3-7)雜環烷基意指具有3至7個碳原子(較佳為3至5個 碳原子)及一或兩個選自N、O及/或S之雜原子的雜環烷基。較佳的雜原子為N或O；較佳的(C3-7)雜環烷基為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基或啉基；更佳的(C3-7)雜環烷基為哌啶、啉和吡咯啶；且雜環烷基可經由若可行的雜原子連接；(C3-7)環烷氧基意指經由環碳原子連接至外環氧原子之具有3至7個碳原子的環烷基，該環烷基具有與先前定義相同的意義；(C6-10)芳基意指具有6至10個碳原子的芳族烴基，諸如苯基、萘基、四氫萘基或茚基；較佳的(C6-10)芳基為苯基；(C1-5)雜芳基意指具有1至5個碳原子及1至4個選自N、O及/或S之雜原子的經取代或未經取代之芳族基團；(C1-5)雜芳基可隨意地經取代；較佳的(C1-5)雜芳基為四唑基、咪唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、三基、噻吩基或呋喃基，更佳的(C1-5)雜芳基為嘧啶基；(C1-9)雜芳基意指具有1至9個碳原子及1至4個選自N、O及/或S之雜原子的經取代或未經取代之芳族基團；(C1-9)雜芳基可隨意地經取代；較佳的(C1-9)雜芳基為喹啉、異喹啉和吲哚；[(C1-4)烷基]胺基意指經烷基單取代之胺基，該烷基含有1至4碳原子且具有與先前定義相同的意義；較佳的[(C1-4)烷基]胺基為甲基胺基；二[(C1-4)烷基]胺基意指經烷基二取代之胺基，每個烷基含 有1至4碳原子且具有與先前定義相同的意義；較佳的二[(C1-4)烷基]胺基為二甲基胺基；鹵基意指氟、氯、溴或碘；(C1-3)烷基-C(O)-S-(C1-3)烷基意指烷基-羰基-硫-烷基，每個烷基具有1至3碳原子且具有與先前定義相同的意義；(C3-7)環烯基意指具有3至7個碳原子(較佳為5至7個碳原子)的環烯基；較佳的(C3-7)環烯基為環戊烯基或環己烯基；以環己烯基最佳；(C2-6)雜環烯基意指具有2至6個碳原子(較佳為3至5個碳原子)及1個選自N、O及/或S之雜原子的雜環烯基；較佳的(C2-6)雜環烯基為氧環己烯基和氮雜環己烯基。在具有多官能基的上文定義中，連接點係在最後的基團上。在取代基的定義中，當指出該取代基的〝所有烷基〞隨意地經取代時，則此亦包括烷氧基的烷基部分。在式(XVII)之環中的圓圈指出該環為芳族。取決於所形成的環而定，若氮出現於X或Y中，則該氮可攜有氫。
在一較佳實施體系中，BTK抑制劑為式(XVII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X為CH或S；Y為C(R6)；Z為CH或鍵； A為CH；B1為N或C(R7)；B2為N或C(R8)；B3為N或CH；B4為N或CH；R1為R11C(=O)；R2為(C1-3)烷基；R3為(C1-3)烷基；或R2和R3與彼等連接的N和C原子一起形成一(C3-7)雜環烷基環，選自由下列所組成之群組：氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基和啉基，其隨意地經一或多個氟、羥基、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基取代；R4為H；R5為H、鹵基、氰基、(C1-4)烷基、(C1-3)烷氧基、(C3-6)環烷基、或烷基其隨意地經一或多個鹵基取代；R6為H或(C1-3)烷基；R7為H、鹵基或(C1-3)烷氧基；R8為H或(C1-3)烷基；或R7和R8與彼等連接的碳原子一起形成(C6-10)芳基或(C1-9)雜芳基；R5與R6可一起形成(C3-7)環烯基或(C2-6)雜環烯基，各者隨意地經(C1-3)烷基或一或多個鹵基取代；R11獨立地選自由下列所組成之群組：(C2-6)烯基和(C2-6)炔基，其中每個烯基或炔基隨意地經一或多個選自下列之 群組取代：羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基和(C3-7)雜環烷基；其先決條件為B1、B2、B3和B4中之0至2個原子為N。
在式(XVII)之一實施體系中，B1為C(R7)；B2為C(R8)；B3為C(R9)；B4為C(R10)；R7、R9和R10各為H；且R8為H或甲基。
在式(XVII)之一實施體系中，含有X、Y和Z的環係選自由下列所組成之群組：吡啶基、嘧啶基、嗒基、三基、噻唑基、唑基和異唑基。
在式(XVII)之一實施體系中，含有X、Y和Z的環係選自由下列所組成之群組：吡啶基、嘧啶基和嗒基。
在式(XVII)之一實施體系中，含有X、Y和Z的環係選自由下列所組成之群組：吡啶基和嘧啶基。
在式(XVII)之一實施體系中，含有X、Y和Z的環為吡啶基。
在式(XVII)之一實施體系中，R5係選自由下列所組成之群組：氫、氟、甲基、甲氧基和三氟甲基。
在式(XVII)之一實施體系中，R5為氫。
在式(XVII)之一實施體系中，R2與R3一起形成選自由下列所組成之群組的雜環烷基環：氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基和啉基，該等隨意地經氟、羥基、(C1-3)烷基和(C1-3)烷氧基中之一或多者取 代。
在式(XVII)之一實施體系中，R2與R3一起形成選自由下列所組成之群組的雜環烷基環：氮雜環丁烷基、吡咯啶基和哌啶基。
在式(XVII)之一實施體系中，R2與R3一起形成吡咯啶基環。
在式(XVII)之一實施體系中，R1獨立地選自由下列所組成之群組：(C1-6)烷基、(C2-6)烯基或(C2-6)炔基，各者隨意地經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基和(C3-7)雜環烷基。
在式(XVII)之一實施體系中，B1、B2、B3和B4為CH；X為N；Y和Z為CH；R5為CH3；A為N；R2、R3和R4為H；且R1為CO-CH3。
在式(XVII)之一實施體系中，B1、B2、B3和B4為CH；X和Y為N；Z為CH；R5為CH3；A為N；R2、R3和R4為H；且R1為CO-CH3。
在式(XVII)之一實施體系中，B1、B2、B3和B4為CH；X和Y為N；Z為CH；R5為CH3；A為CH；R2與R3一起形成哌啶基環；R4為H；且R1為CO-乙烯基。
在式(XVII)之一實施體系中，B1、B2、B3和B4為CH；X、Y和Z為CH；R5為H；A為CH；R2與R3一起形成吡咯啶基環；R4為H；且R1為CO-丙炔基。
在式(XVII)之一實施體系中，B1、B2、B3和B4為CH；X、Y和Z為CH；R5為CH3；A為CH；R2與R3一起形成哌啶基環；R4為H；且R1為CO-丙炔基。
在式(XVII)之一實施體系中，B1、B2、B3和B4為CH；X和Y為N；Z為CH；R5為H；A為CH；R2與R3一起形成啉基環；R4為H；且R1為CO-乙烯基。
在式(XVII)之一實施體系中，B1、B2、B3和B4為CH；X和Y為N；Z為CH；R5為CH3；A為CH；R2與R3一起形成啉基環；R4為H；且R1為CO-丙炔基。
在一較佳的實施體系中，BTK抑制劑為式(XVIII)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物的製法說明於國際專利申請公告案號WO 2013/010868及美國專利公開申請案號2014/0155385 A1中。彼等之揭示內容在此被併入作為參考資料。
在一實施體系中，BTK抑制劑為(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-2-基)咪唑并[1,5-α]吡-1-基)-N-吡啶-2-基)苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一實施體系中，BTK抑制劑為式(XVIII-A)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥： 此化合物的製法說明於國際專利申請公告案號WO 2013/010868及美國專利公開申請案號2014/0155385 A1中。彼等之揭示內容在此被併入作為參考資料。
在一實施體系中，BTK抑制劑為式(XVIII-B)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥： 此化合物的製法說明於國際專利申請公告案號WO 2013/010868及美國專利公開申請案號2014/0155385 A1中。彼等之揭示內容在此被併入作為參考資料。
在一實施體系中，BTK抑制劑為式(XVIII-C)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥： 此化合物的製法說明於國際專利申請公告案號WO 2013/010868及美國專利公開申請案號2014/0155385 A1中。彼等之揭示內容在此被併入作為參考資料。
在一實施體系中，BTK抑制劑為式(XVIII-D)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥： 此化合物的製法說明於國際專利申請公告案號WO 2013/010868及美國專利公開申請案號2014/0155385 A1中。彼等之揭示內容在此被併入作為參考資料。
在一實施體系中，BTK抑制劑為式(XVIII-E)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥： 此化合物的製法說明於國際專利申請公告案號WO 2013/010868及美國專利公開申請案號2014/0155385 A1中。彼等之揭示內容在此被併入作為參考資料。
在其他實施體系中，BTK抑制劑包括但不限於那些在國際專利申請公告案號WO 2013/010868及美國專利公開申請案號2014/0155385 A1中所述者。彼等之揭示內容在此特別被併入作為參考資料。
在一實施體系中，BTK抑制劑為式(XIX)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥： 其中：X為CH、N、O或S；Y為C(R6)、N、O或S；Z為CH、N或鍵；A為CH或N；B1為N或C(R7)；B2為N或C(R8)；B3為N或C(R9)；B4為N或C(R10)；R1為R11C(O)、R12S(O)、R13SO2或隨意地經R14取代之(C1-6)烷基；R2為H、(C1-3)烷基或(C3-7)環烷基；R3為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環烷基；或R2和R3與彼等連接的N和C原子一起形成隨意地經一或多個氟、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基或側氧基取代之(C3-7)雜環烷基； R4為H或(C1-3)烷基；R5為H、鹵基、氰基、(C1-4)烷基、(C1-3)烷氧基、(C3-6)環烷基；R5的所有烷基隨意地經一或多個鹵基取代；或R5為(C6-10)芳基或(C2-6)雜環烷基；R6為H或(C1-3)烷基；或R5與R6可一起形成(C3-7)環烯基或(C2-6)雜環烯基；各者隨意地經(C1-3)烷基或一或多個鹵基取代；R7為H、鹵基、CF3、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；R8為H、鹵基、CF3、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；或R7和R8與彼等連接的碳原子一起形成(C6-10)芳基或(C1-5)雜芳基；R9為H、鹵基、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；R10為H、鹵基、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；R11獨立地選自由下列所組成之群組：(C1-6)烷基、(C2-6)烯基和(C2-6)炔基，每個烷基、烯基或炔基隨意地經一或多個選自下列之群組取代：羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基或(C3-7)雜環烷基，或R11為(C1-3)烷基-C(O)-S-(C1-3)烷基；或R11為隨意地經一或多個選自下列之群組取代之(C1-5)雜芳基：鹵基或氰基；R12和R13獨立地選自由下列所組成之群組：(C2-6)烯基或(C2-6)炔基，二者隨意地經一或多個選自下列之群組取代：羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺 基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基或(C3-7)雜環烷基；或為隨意地經一或多個選自下列之群組取代之(C1-5)雜芳基：鹵基或氰基；R14由下列所組成之群組：鹵基、氰基或(C2-6)烯基或(C2-6)炔基，後二者隨意地經一或多個選自下列之群組取代：羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基、(C1-5)雜芳基或(C3-7)雜環烷基；其先決條件為：-X、Y、Z中之0至2個原子可同時為雜原子；-當選自X、Y的一個原子為O或S，則Z為鍵且選自X、Y的其他原子不可為O或S；-當Z為C或N時，則Y為C(R6)或N，且X為C或N；-B1、B2、B3和B4中之0至2個原子為N；所使用之術語具有下列意義：(C1-3)烷基意指具有1至3個碳原子的支鏈或非支鏈烷基，其為甲基、乙基、丙基或異丙基；(C1-4)烷基意指具有1至4個碳原子的支鏈或非支鏈烷基，其為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基和第三丁基，以(C1-3)烷基較佳；(C1-6)烷基意指具有1至6個碳原子的支鏈或非支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、 正戊基和正己基。以(C1-5)烷基較佳，以(C1-4)烷基最佳；(C1-2)烷氧基意指具有1至2個碳原子的烷氧基，烷基部分具有與先前定義相同的意義；(C1-3)烷氧基意指具有1至3個碳原子的烷氧基，烷基部分具有與先前定義相同的意義。以(C1-2)烷氧基較佳；(C2-3)烯基意指具有2至3個碳原子的烯基，諸如乙烯基或2-丙烯基；(C2-4)烯基意指具有2至4個碳原子的支鏈或非支鏈烯基，諸如乙烯基、2-丙烯基、異丁烯基或2-丁烯基；(C2-6)烯基意指具有2至6個碳原子的支鏈或非支鏈烯基，諸如乙烯基、2-丁烯基和正戊烯基，以(C2-4)烯基較佳，且以(C2-3)烯基甚至更佳；(C2-4)炔基意指具有2至4個碳原子的支鏈或非支鏈炔基，諸如乙炔基、2-丙炔基或2-丁炔基；(C2-3)炔基意指具有2至3個碳原子的炔基，諸如乙炔基或2-丙炔基；(C2-6)炔基意指具有2至6個碳原子的支鏈或非支鏈炔基，諸如乙炔基、丙炔基、正丁炔基、正戊炔基、異戊炔基、異己炔基或正己炔基。以(C2-4)炔基較佳，且以(C2-3)炔基更佳；(C3-6)環烷基意指具有3至6個碳原子的環烷基，其為環丙基、環丁基、環戊基或環己基；(C3-7)環烷基意指具有3至7個碳原子的環烷基，其為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基； (C2-6)雜環烷基意指具有2至6個碳原子(較佳為3至5個碳原子)及一或兩個選自N、O及/或S之雜原子的雜環烷基，其可經由若可行的雜原子或碳原子連接；較佳的雜原子為N或O；較佳的基團為哌啶、啉、吡咯啶和哌；最佳的(C2-6)雜環烷基為吡咯啶；且雜環烷基可經由若可行的雜原子連接；(C3-7)雜環烷基意指具有3至7個碳原子(較佳為3至5個碳原子)及一或兩個選自N、O及/或S之雜原子的雜環烷基。較佳的雜原子為N或O；較佳的(C3-7)雜環烷基為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基或啉基；更佳的(C3-7)雜環烷基為哌啶、啉和吡咯啶；甚至更佳的是哌啶和吡咯啶；且雜環烷基可經由若可行的雜原子連接；(C3-7)環烷氧基意指經由環碳原子連接至外環氧原子之具有3至7個碳原子的環烷基，該環烷基具有與先前定義相同的意義；(C6-10)芳基意指具有6至10個碳原子的芳族烴基，諸如苯基、萘基、四氫萘基或茚基；較佳的(C6-10)芳基為苯基；(C1-5)雜芳基意指具有1至5個碳原子及1至4個選自N、O及/或S之雜原子的經取代或未經取代之芳族基團；(C1-5)雜芳基可隨意地經取代；較佳的(C1-5)雜芳基為四唑基、咪唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、三基、噻吩基或呋喃基，且更佳的(C1-5)雜芳基為嘧啶基； [(C1-4)烷基]胺基意指經烷基單取代之胺基，該烷基含有1至4碳原子且具有與先前定義相同的意義；較佳的[(C1-4)烷基]胺基為甲基胺基；二[(C1-4)烷基]胺基意指經烷基二取代之胺基，每個烷基含有1至4碳原子且具有與先前定義相同的意義；較佳的二[(C1-4)烷基]胺基為二甲基胺基；鹵基意指氟、氯、溴或碘；(C1-3)烷基-C(O)-S-(C1-3)烷基意指烷基-羰基-硫-烷基，每個烷基具有1至3碳原子且與先前定義相同的意義；(C3-7)環烯基意指具有3至7個碳原子(較佳為5至7個碳原子)的環烯基；較佳的(C3-7)環烯基為環戊烯基或環己烯基；且以環己烯基最佳；(C2-6)雜環烯基意指具有2至6個碳原子(較佳為3至5個碳原子)及1個選自N、O及/或S之雜原子的雜環烯基；較佳的(C2-6)雜環烯基為氧環己烯基和氮雜環己烯基。在具有多官能基的上文定義中，連接點係在最後的基團上。在取代基的定義中，當指出該取代基的〝所有烷基〞隨意地經取代時，則此亦包括烷氧基的烷基部分。在式(XIX)之環中的圓圈指出該環為芳族。取決於所形成的環而定，若氮出現於X或Y中，則該氮可攜有氫。
在一較佳實施體系中，本發明提供根據式 (XIX)之化合物，其中B1為C(R7)；B2為C(R8)；B3為C(R9)，且B4為C(R10)。
在其他實施體系中，BTK抑制劑包括但不限於那些在國際專利申請公告案號WO 2013/010868及美國專利公開申請案號2014/0155406 A1中所述者。彼等之揭示內容在此特別被併入作為參考資料。
在一性實施體系中，BTK抑制劑為式(XX)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中：La為CH2、O、NH或S；Ar為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；Y為選自由下列者所組成之群組的隨意地經取代之基團：烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基；Z為C(=O)、OC(=O)、NRC(=O)、C(=S)、S(=O)x、 OS(=O)x或NRS(=O)x，其中x為1或2；R7和R8各自為H；或R7與R8一起形成鍵；R6為H；及R為H或C1-C6烷基。
在一較佳實施體系中，BTK抑制劑為依魯替尼或其醫藥上可接受之鹽。
在一較佳實施體系中，BTK抑制劑為式(XXI)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中La、Ar、Y、R6、R7和R8為如關於式(XX)中所定義者。
在一較佳實施體系中，BTK抑制劑為式(XXII)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中La、Ar、Y、R6、R7和R8為如關於式(XX)中所定義者。
在一較佳實施體系中，BTK抑制劑為式(XXIII)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中La、Ar、Y、R6、R7和R8為如關於式(XX)中所定義者。
在一較佳實施體系中，BTK抑制劑為式(XXIV)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中：Q1為芳基1、雜芳基1、環烷基、雜環基、環烯基或雜環烯基，該等基團中之任一者隨意地經1至5個獨立的G1取代基取代；R1為烷基、環烷基、雙環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基或雜雙環烷基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的G11取代基取代；G1和G41各自獨立為鹵基、側氧基、-CF3、-OCF3、-OR2、-NR2R3(R3a)j1、-C(O)R2、-CO2R2、-CONR2R3、-NO2、-CN、-S(O)j1R2、-SO2NR2R3、NR2(C=O)R3、NR2(C=O)OR3、NR2(C=O)NR2R3、NR2S(O)j1R3、-(C=S)OR2、-(C=O)SR2、-NR2(C=NR3)NR2aR3a、-NR2(C=NR3)OR2a、-NR2(C=NR3)SR3a、-O(C=O)OR2、-O(C=O)NR2R3、-O(C=O)SR2、-S(C=O)OR2、-S(C=O)NR2R3、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷硫基C1-10烷基、C1-10烷硫基C2-10烯 基、C1-10烷硫基C2-10炔基、環C3-8烷基、環C3-8烯基、環C3-8烷基C1-10烷基、環C3-8烯基C1-10烷基、環C3-8烷基C2-10烯基、環C3-8烯基C2-10烯基、環C3-8烷基C2-10炔基、環C3-8烯基C2-10炔基、雜環基-C0-10烷基、雜環基-C2-10烯基或雜環基-C2-10炔基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、側氧基、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R333a)j1a、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j1aR222、-SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、-(C=S)OR222、-(C=O)SR222、-NR222(C=NR333)NR222aR333a、-NR222(C=NR333)OR222a、-NR222(C=NR333)SR333a、-O(C=O)OR222、-O(C=O)NR222R333、-O(C=O)SR222、-S(C=O)OR222或-S(C=O)NR222R333；或-(X1)n(Y1)m-R4；或芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基或芳基-C2-10炔基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R333a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j2aR333、-(C=S)OR222、-(C=O)SR222、-NR222(C=NR333)NR222aR333a、-NR222(C=NR333)OR222a、-NR222(C=NR333)SR333a、-O(C=O)OR222、-O(C=O)NR222R333、-O(C=O)SR222、-S(C=O)OR222或 -S(C=O)NR222R333；或雜芳基-C0-10烷基、雜芳基-C2-10烯基或雜芳基-C2-10炔基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222、R333(R333a)j3a、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j3aR222、-SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j3aR333、-(C=S)OR222、-(C=O)SR222、-NR222(C=NR333)NR222aR333a、-NR222(C=NR333)OR222a、-NR222(C=NR333)SR333a、-O(C=O)OR222、-O(C=O)NR222R333、-O(C=O)SR222、-S(C=O)OR222或-S(C=O)NR222R333；G11為鹵基、側氧基、-CF3、-OCF3、-OR21、-NR21R31(R3a1)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-CONR21R31、-NO2、-CN、-S(O)j4R21、-SO2NR21R31、NR21(C=O)R31、NR21(C=O)OR31、NR21(C=O)NR21R31、NR21s(O)j4R31、-(C=S)OR21、-(C=O)SR21、-NR21(C=NR31)NR2a1R3a1、-NR21(C=NR31)OR2a1、-NR21(C=NR31)SR3a1、-O(C=O)OR21、-O(C=O)NR21R31、-O(C=O)SR21、-S(C=O)OR21、-S(C=O)NR21R31、-P(O)OR21OR31、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷硫基C1-10烷基、C1-10烷硫基C2-10烯基、C1-10烷硫基C2-10炔基、環C3-8烷基、環C3-8烯基、環C3-8烷基C1-10烷基、環C3-8烯基C1-10烷基、環C3-8烷基C2-10烯基、環C3-8烯 基C2-10烯基、環C3-8烷基C2-10炔基、環C3-8烯基C2-10炔基、雜環基-C0-10烷基、雜環基-C2-10烯基或雜環基-C2-10炔基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、側氧基、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、-(C=S)OR2221、-(C=O)SR2221、-NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C=NR3331)OR222a1、-NR2221(C=NR3331)SR333a1、-O(C=O)OR2221、-O(C=O)NR2221R3331、-O(C=O)SR2221、-S(C=O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-S(C=O)NR2221R3331；或芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基或芳基-C2-10炔基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221s(O)j5aR3331、-(C=S)OR2221、-(C=O)SR2221、-NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C=NR3331)OR222a1、-NR2221(C=NR3331)SR333a1、-O(C=O)OR2221、-O(C=O)NR2221R3331、-O(C=O)SR2221、 -S(C=O)OR2221、-P(O)OR2221R3331或-S(C=O)NR2221R3331；或雜芳基-C0-10烷基、雜芳基-C2-10烯基或雜芳基-C2-10炔基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j6a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j6aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j6aR3331、-(C=S)OR2221、-(C=O)SR2221、-NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C=NR3331)OR222a1、-NR2221(C=NR3331)SR333a1、-O(C=O)OR2221、-O(C=O)NR2221R3331、-O(C=O)SR2221、-S(C=O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-S(C=O)NR2221R3331；或G11與其連接的碳一起形成經R5和G111取代之雙鍵；R2、R2a、R3、R3a、R222、R222a、R333、R333a、R21、R2a1、R31、R3a1、R2221、R222a1、R3331和R333a1各自獨立地等於C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷硫基C1-10烷基、C1-10烷硫基C2-10烯基、C1-10烷硫基C2-10炔基、環C3-8烷基、環C3-8烯基、環C3-8烷基C1-10烷基、環C3-8烯基C1-10烷基、環C3-8烷基C2-10烯基、環C3-8烯基C2-10烯基、環C3-8烷基C2-10炔基、環C3-8烯基C2-10炔基、雜環基-C0-10烷基、雜環基-C2-10烯基或雜環 基-C2-10炔基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個G111取代基取代；或芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基或芳基-C2-10炔基、雜芳基-C0-10烷基、雜芳基-C2-10烯基或雜芳基-C2-10炔基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個G111取代基取代；或在-NR2R3(R3a)j1、或-NR222R333(R333a)j1a、或-NR222R333(R333a)j2a、或-NR2221R3331(R333a1)j3a、或-NR2221R3331(R333a1)j4a、或-NR2221R3331(R333a1)j5a、或-NR2221R3331(R333a1)j6a的例子中，R2和R3，或R222和R333，或R2221和R3331與彼等連接的氮原子一起形成3至10員飽和環、不飽和環、雜環狀飽和環或雜環狀不飽和環，其中該環隨意地經一或多個G111取代基取代；X1和Y1各自獨立為-O-、-NR7-、-S(O)j7-、-CR5R6-、-N(C(O)OR7)-、-N(C(O)R7)-、-N(SO2R7)-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2N(R7)-、-CH(NR7)-、-CH2N(C(O)R7)-、-CH2N(C(O)OR7)-、-CH2N(SO2R7)-、-CH(NHR7)-、-CH(NHC(O)R7)-、-CH(NHSO2R7)-、-CH(NHC(O)OR7)-、-CH(OC(O)R7)-、-CH(OC(O)NHR7)-、-CH=CH-、-C.ident.C-、-C(=NOR7)-、-C(O)-、-CH(OR7)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)-、-N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)N(R7)-、-NR7C(O)O-、-S(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-N(C(O)R7)S(O)-、-N(C(O)R7)S(O)2-、-N(R7)S(O)N(R7)-、-N(R7)S(O)2N(R7)-、-C(O)N(R7)C(O)-、-S(O)N(R7)C(O)-、-S(O)2N(R7)C(O)- 、-OS(O)N(R7)-、-OS(O)2N(R7)-、-N(R7)S(O)O-、-N(R7)S(O)2O-、-N(R7)S(O)C(O)-、-N(R7)S(O)2C(O)-、-SON(C(O)R7)-、-SO2N(C(O)R7)-、-N(R7)SON(R7)-、-N(R7)SO2N(R7)-、-C(O)O-、-N(R7)P(OR8)O-、-N(R7)P(OR8)-、-N(R7)P(O)(OR8)O-、-N(R7)P(O)(OR8)-、-N(C(O)R7)P(OR8)O-、-N(C(O)R7)P(OR8)-、-N(C(O)R7)P(O)(OR8)O-、-N(C(O)R7)P(OR8)-、-CH(R7)S(O)-、-CH(R7)S(O)2-、-CH(R7)N(C(O)OR7)-、-CH(R7)N(C(O)R7)-、-CH(R7)N(SO2R7)-、-CH(R7)O-、-CH(R7)S-、-CH(R7)N(R7)-、-CH(R7)N(C(O)R7)-、-CH(R7)N(C(O)OR7)-、-CH(R7)N(SO2R7)-、-CH(R7)C(=NOR7)-、-CH(R7)C(O)-、-CH(R7)CH(OR7)-、-CH(R7)C(O)N(R7)-、-CH(R7)N(R7)C(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)2-、-CH(R7)OC(O)N(R7)-、-CH(R7)N(R7)C(O)N(R7)-、-CH(R7)NR7C(O)O-、-CH(R7)S(O)N(R7)-、-CH(R7)S(O)2N(R7)-、-CH(R7)N(C(O)R7)S(O)-、-CH(R7)N(C(O)R7)S(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)N(R7)-、-CH(R7)N(R7)S(O)2N(R7)-、-CH(R7)C(O)N(R7)C(O)-、-CH(R7)S(O)N(R7)C(O)-、-CH(R7)S(O)2N(R7)C(O)-、-CH(R7)OS(O)N(R7)-、-CH(R7)OS(O)2N(R7)-、-CH(R7)N(R7)S(O)O-、-CH(R7)N(R7)S(O)2O-、-CH(R7)N(R7)S(O)C(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)2C(O)-、-CH(R7)SON(C(O)R7)-、-CH(R7)SO2N(C(O)R7)-、 -CH(R7)N(R7)SON(R7)-、-CH(R7)N(R7)SO2N(R7)-、-CH(R7)C(O)O-、-CH(R7)N(R7)P(OR8)O-、-CH(R7)N(R7)P(OR8)-、-CH(R7)N(R7)P(O)(OR8)O-、-CH(R7)N(R7)P(O)(OR8)-、-CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)O-、-CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)-、-CH(R7)N(C(O)R7)P(O)(OR8)O-或-CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)-；或X1和Y1各自獨立地以下列結構式中之一者代表： R10與膦醯胺(phosphinamide)或磷醯胺(膦醯胺)一起為5、6或7員芳基、雜芳基或雜環基環系統；R5、R6和G111各自獨立為C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷硫基C1-10烷基、C1-10烷硫基C2-10烯基、C1-10烷硫基C2-10炔基、環C3-8烷基、環C3-8烯基、環C3-8烷基C1-10烷基、環C3-8烯基C1-10烷基、環C3-8烷基C2-10烯基、環C3-8烯基C2-10烯基、環C3-8烷基 C2-10炔基、環C3-8烯基C2-10炔基、雜環基-C0-10烷基、雜環基-C2-10烯基或雜環基-C2-10炔基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-C(O)R77、-CO2R77、-CONR77R87、-NO2、-CN、-S(O)j5aR77、-SO2NR77R87、NR77(C=O)R87、NR77(C=O)OR87、NR77(C=O)NR78R87、NR77S(O)j5aR87、-(C=S)OR77、-(C=O)SR77、-NR77(C=NR87)NR78R88、-NR77(C=NR87)OR78、-NR77(C=NR87)SR78、-O(C=O)OR77、-O(C=O)NR77R87、-O(C=O)SR77、-S(C=O)OR77、-P(O)OR77OR87或-S(C=O)NR77R87；或芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基或芳基-C2-10炔基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-C(O)R77、-CO2R77、-CONR77R87、-NO2、-CN、-S(O)j5aR77、-SO2NR77R87、NR77(C=O)R87、NR77(C=O)OR87、NR77(C=O)NR78R87、NR77S(O)j5aR87、-(C=S)OR77、-(C=O)SR77、-NR77(C=NR87)NR78R88、-NR77(C=NR87)OR78、-NR77(C=NR87)SR78、-O(C=O)OR77、-O(C=O)NR77R87、-O(C=O)SR77、-S(C=O)OR77、-P(O)OR77R87或-S(C=O)NR77R87；或雜芳基-C0-10烷基、雜芳基-C2-10烯基或雜芳基-C2-10炔基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-C(O)R77、-CO2R77、-CONR77R87、-NO2、-CN、-S(O)j5aR77、 -SO2NR77R87、NR77(C=O)R87、NR77(C=O)OR87、NR77(C=O)NR78R87、NR77S(O)j5aR87、-(C=S)OR77、-(C=O)SR77、-NR77(C=NR87)NR78R88、-NR77(C=NR87)OR78、-NR77(C=NR87)SR78、-O(C=O)OR77、-O(C=O)NR77R87、-O(C=O)SR77、-S(C=O)OR77、-P(O)OR77OR87或-S(C=O)NR77R87；或R5和R6與彼等連接的各個碳原子一起形成3至10員飽和或不飽和環，其中該環隨意地經R69取代；或R5和R6與彼等連接的各個碳原子一起形成3至10員飽和或不飽和環狀環，其中該環隨意地經R69取代；R7和R8各自獨立為H、醯基、烷基、烯基、芳基、雜芳基、雜環基或環烷基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個G111取代基取代；R4為H、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、環烯基或雜環烯基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個G41取代基取代；R69等於為鹵基、-OR78、-SH、-NR78R88、-CO2R78、-CONR78R88、-NO2、-CN、-S(O)j8R78、-SO2NR78R88、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷硫基C1-10烷基、C1-10烷硫基C2-10烯基、C1-10烷硫基C2-10炔基、環C3-8烷基、環C3-8烯基、環C3-8烷基C1-10烷基、環C3-8烯基C1-10烷基、環C3-8烷基C2-10烯基、環C3-8烯基C2-10烯基、環C3-8烷基C2-10炔基、環C3-8烯基 C2-10炔基、雜環基-C0-10烷基、雜環基-C2-10烯基或雜環基-C2-10炔基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、氰基、硝基、-OR778、-SO2NR778R888或-NR778R888；或芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基或芳基-C2-10炔基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、氰基、硝基、-OR778、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、鹵基C1-10烷基、鹵基C2-10烯基、鹵基C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-CONR778R888、-SO2NR778R888或-NR778R888；或雜芳基-C0-10烷基、雜芳基-C2-10烯基或雜芳基-C2-10炔基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、氰基、硝基、-OR778、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、鹵基C1-10烷基、鹵基C2-10烯基、鹵基C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-CONR778R888、-SO2NR778R888或-NR778R888；或單(C1-6烷基)胺基C1-6烷基、二(C1-6烷基)胺基C1-6烷基、單(芳基)胺基C1-6烷基、二(芳基)胺基C1-6烷基或-N(C1-6烷基)-C1-6烷基-芳基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、氰基、硝基、-OR778、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、鹵基C1-10烷基、鹵基C2-10烯基、鹵基C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-CONR778R888SO2NR778R888或-NR778R888；或在-NR78R88的例子中，R78和R88與彼等連接的氮原子一起形成3至10員飽和環、不飽和環、雜環飽和環或雜環不飽和環，其中 該環隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、氰基、羥基、硝基、C1-10烷氧基、-SO2NR778R888或-NR778R888；R77、R78、R87、R88、R778和R888各自獨立為C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷硫基C1-10烷基、C1-10烷硫基C2-10烯基、C1-10烷硫基C2-10炔基、環C3-8烷基、環C3-8烯基、環C3-8烷基C1-10烷基、環C3-8烯基C1-10烷基、環C3-8烷基C2-10烯基、環C3-8烯基C2-10烯基、環C3-8烷基C2-10炔基、環C3-8烯基C2-10炔基、雜環基-C0-10烷基、雜環基-C2-10烯基、雜環基-C2-10炔基、C1-10烷基羰基、C2-10烯基羰基、C2-10炔基羰基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、單C1-6烷基胺基羰基、二C1-6烷基胺基羰基、單(芳基)胺基羰基、二(芳基)胺基羰基或C1-10烷基(芳基)胺基羰基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、氰基、羥基、硝基、C1-10烷氧基、-SO2N(C0-4烷基)(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)；或芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基或芳基-C2-10炔基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、氰基、硝基、-O(C0-4烷基)、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、鹵基C1-10烷基、鹵基C2-10烯基、鹵基C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-CON(C0-4烷基)(C0-10烷基)、-SO2N(C0-4烷基)(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)；或雜芳基-C0-10 烷基、雜芳基-C2-10烯基或雜芳基-C2-10炔基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、氰基、硝基、-O(C0-4烷基)、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、鹵基C1-10烷基、鹵基C2-10烯基、鹵基C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-CON(C0-4烷基)(C0-4烷基)、-SO2N(C0-4烷基)(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)；或單(C1-6烷基)胺基C1-6烷基、二(C1-6烷基)胺基C1-6烷基、單(芳基)胺基C1-6烷基、二(芳基)胺基C1-6烷基或-N(C1-6烷基)-C1-6烷基-芳基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、氰基、硝基、-O(C0-4烷基)、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、鹵基C1-10烷基、鹵基C2-10烯基、鹵基C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-CON(C0-4烷基)(C0-4烷基)、-SO2N(C0-4烷基)(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)；且n、m、j1、j1a、j2a、j3a、j4、j4a、j5a、j6a、j7和j8各自獨立地等於為0、1或2。
在一實施體系中，BTK抑制劑為選自美國專利案號8,450,335和8,609,679，及美國專利申請公告案號2010/0029610 A1、2012/0077832 A1、2013/0065879 A1、2013/0072469 A1和2013/0165462 A1中所揭示之結構的化合物。在一實施體系中，BTK抑制劑為式(XXV)或式(XXVI)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：環A為選自下列之隨意地經取代之基團：苯基、3至7員飽和或部分不飽和碳環狀環、8至10員雙環狀飽和、部分不飽和或芳基環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至6員單環狀雜芳基環、具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環狀環、具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之7至10員雙環飽和或部分不飽和雜環狀環、或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之8至10員雙環狀雜芳基環；環B為選自下列之隨意地經取代之基團：苯基、3至7員飽和或部分不飽和碳環狀環、8至10員雙環狀飽和、部分不飽和或芳基環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至6員單環雜狀芳基環、具有1至3個獨立 地選自氮、氧或硫的雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環狀環、具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之7至10員雙環飽和或部分不飽和雜環狀環、或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之8至10員雙環狀雜芳基環；R1為彈頭基團(warhead基團)；Ry為氫、鹵基、-CN、-CF3、C1-4脂族、C1-4鹵脂族、-OR、-C(O)R或-C(O)N(R)2；每個R基團獨立為氫或選自下列之隨意地經取代之基團：C1-6脂族、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之4至7員雜環狀環、或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至6員單環狀雜芳基環；W1和W2各自獨立為共價鍵或二價C1-3伸烷基鏈，其中W1或W2的一個亞甲基單元隨意地經-NR2-、-N(R2)C(O)-、-C(O)N(R2)-、-N(R2)SO2-、-SO2N(R2)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-替代；R2為氫、隨意地經取代之C1-6脂族或-C(O)R，或：R2和環A上的取代基與彼等的插入原子一起形成4至6員飽和、部分不飽和或芳族稠合環，或；R2和Ry與彼等的插入原子一起形成4至7員部分不飽和或芳族稠合環；m和p獨立為0-4；且Rx和Ry係獨立地選自-R、鹵基、-OR、-O(CH2)qOR、-CN、-NO2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、 -CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2、-NRSO2R或-N(R)2，其中q為1-4；或：當Rx和R1並存於環B上時，則與彼等的插入原子一起形成具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至7員飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環經彈頭基團及0至3個獨立地選自下列之基團取代：側氧基、鹵基、-CN或C1-6脂族；或當Rv和R1並存於環A上時，則與彼等的插入原子一起形成具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至7員飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環經彈頭基團及0至3個獨立地選自下列之基團取代：側氧基、鹵基、-CN或C1-6脂族。
在一實施體系中，BTK抑制劑為式(XXV)或式(XXVI)化合物，其中：環A為選自下列之隨意地經取代之基團：苯基、3至7員飽和或部分不飽和碳環狀環、8至10員雙環狀飽和、部分不飽和或芳基環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至6員單環狀雜芳基環、具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環狀環、具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之7至10員雙環飽和或部分不飽和雜環狀環、或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之8至10員雙環狀雜芳基環；環B為選自下列之隨意地經取代之基團：苯基、3至7員 飽和或部分不飽和碳環狀環、8至10員雙環狀飽和、部分不飽和或芳基環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至6員單環雜芳基環、具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環狀環、具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之7至10員雙環飽和或部分不飽和雜環狀環、或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之8至10員雙環狀雜芳基環；R1為-L-Y，其中：L為共價鍵或二價C1-8飽和或不飽和、正規鏈或支鏈烴基，其中L的1、2或3個亞甲基單元隨意地且獨立地經環伸丙基、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=正或-C(=N2)-替代；Y為氫、隨意地經側氧基、鹵基或CN取代之C1-6脂族、或具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之3至10員單環或雙環狀飽和、部分不飽和或芳基環，且其中該環經1至4個獨立地選自下列之基團取代：-Q-Z、側氧基、NO2、鹵基、CN或C1-6脂族，其中：Q為共價鍵或二價C1-6飽和或不飽和、正規鏈或支鏈烴，其中Q的1或2個亞甲基單元隨意地且獨立地經-NR-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-或-SO2-替代；及Z為氫或隨意地經側氧基、鹵基或CN取代之C1-6脂族；Ry為氫、鹵基、-CN、-CF3、C1-4脂族、C1-4鹵基脂族、 -OR、-C(O)R或-C(O)N(R)2；每個R基團獨立為氫或選自下列之隨意地經取代之基團：C1-6脂族、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之4至7員雜環狀環、或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至6員單環狀雜芳基環；W1和W2各自獨立為共價鍵或二價C1-3伸烷基鏈，其中W1或W2的一個亞甲基單元隨意地經-NR2-、-N(R2)C(O)-、-C(O)N(R2)-、-N(R2)SO2-、-SO2N(R2)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-替代；R2為氫、隨意地經取代之C1-6脂族或-C(O)R，或：R2和環A上的取代基與彼等的插入原子一起形成4至6員部分不飽和或芳族稠合環；或R2和Ry與彼等的插入原子一起形成4至6員飽和、部分不飽和或芳族稠合環；m和p獨立為0-4；且Rx和Rv係獨立地選自-R、鹵基、-OR、-O(CH2)qOR、-CN、-NO2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2、-NRSO2R或-N(R)2，或；當Rx和R1並存於環B上時，則與彼等的插入原子一起形成具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至7員飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環經彈頭基團及0至3個獨立地選自下列之基團取代：側氧基、鹵基、-CN或C1-6脂族；或 當Rv和R1並存於環A上時，則與彼等的插入原子一起形成具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至7員飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環經彈頭基團及0至3個獨立地選自下列之基團取代：側氧基、鹵基、-CN或C1-6脂族。
如上文所概括定義，環A為選自下列之隨意地經取代之基團：苯基、3至7員飽和或部分不飽和碳環狀環、8至10員雙環飽和、部分不飽和或芳基環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至6員單環狀雜芳基環、具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環狀環、具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之7至10員雙環飽和或部分不飽和雜環狀環、或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之8至10員雙環狀雜芳基環。在特定的實施體系中，環A為隨意地經取代之苯基。在一些實施體系中，環A為隨意地經取代之萘基環或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之隨意地經取代之8至10員雜芳基環。在特定的其他實施體系中，環A為隨意地經取代之3至7員碳環狀環。在又其他實施體系中，環A為具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之隨意地經取代之4至7員雜環狀環。
在一些實施體系中，環A經取代，如本文所定義。在一些實施體系中，環A經1、2或3個獨立地選自下列之群組取代：鹵基、Ro或-(CH2)0-4ORo或-O(CH2)0-4Ro，其 中各Ro為如本文中所定義者。在環A上的範例性取代基包括Br、I、Cl、甲基、-CF3、-C≡CH、-OCH2苯基、-OCH2(氟苯基)或-OCH2吡啶基。
在一較佳實施體系中，BTK抑制劑為式(XXVII)化合物，亦稱為CC-292(Celgene公司)： 或其醫藥上可接受之鹽。此化合物之製法說明於美國專利申請公告案號2010/0029610 A1的實施例20中。此化合物的苯磺酸鹽之製法說明於美國專利申請公告案號2012/0077832 A1中。
在一較佳實施體系中，BTK抑制劑為N-3-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺或其醫藥上可接受之鹽或其鹽酸鹽。此化合物之製法說明於美國專利申請公告案號2012/0077832 A1中。
在一較佳實施體系中，BTK抑制劑為(N-3-(5-氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺)或其醫藥上可接受之鹽或其苯磺酸鹽。此化合物之製法說明於美國專利申請公告案號2010/0029610 A1的實施例20中。其苯磺酸鹽之製法說明於美國專利申請 公告案號US 2012/0077832 A1中。
在一較佳實施體系中，BTK抑制劑為式(XXVIII)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽、水合物、共晶體或前藥，其中：L為(1)-O-，(2)-S-，(3)-SO-，(4)-SO2-，(5)-NH-，(6)-C(O)-，(7)-CH2O-，(8)-O-CH2-，(9)-CH2-，或(10)-CH(OH)-；R1為(1)鹵素原子，(2)C1-4烷基，(3)C1-4烷氧基，(4)C1-4鹵烷基，或(5)C1-4鹵烷氧基；環1為4至7員環狀基，其可經1至5個獨立選自下列之取代基取代：(1)鹵素原子，(2)C1-4烷基，(3)C1-4烷氧基，(4)腈，(5)C1-4鹵烷基，及(6)C1-4鹵烷氧基，其中當二或多個取代基係在環1上，這些取代基可與環1中與彼等連接的原子一起形成一4至7員環狀基；環2為4至7員飽和雜環，其可經1至3個-K-R2取代；K為(1)鍵，(2)C1-4伸烷基，(3)-C(O)-，(4)-C(O)-CH2-，(5)-CH2-C(O)-，(6)-C(O)O-，或(7)-SO2-(其中在左邊的鍵 係連接至環2)；R2為(1)C1-4烷基，(2)C2-4烯基，或(3)C2-4炔基，每一者可經1至5個獨立選自下列之取代基取代：(1)NR3R4，(2)鹵素原子，(3)CONR5R6，(4)CO2R7，及(5)OR8；R3與R4各為(1)氫原子，或(2)C1-4烷基，其可經OR9或CONR10R11取代；R3與R4可與彼等連接的氮原子一起形成一4至7員含氮之飽和雜環，其可經側氧基或羥基取代；R5與R6各自獨立為(1)氫原子，(2)C1-4烷基，或(3)苯基；R7為(1)氫原子或(2)C1-4烷基；R8為(1)氫原子，(2)C1-4烷基，(3)苯基，或(4)苯并三唑基；R9為(1)氫原子或(2)C1-4烷基；R10與R11各自獨立為(1)氫原子或(2)C1-4烷基；n為0至4之整數；m為0至2之整數；及當n為2或更大，諸R1可為相同或彼此不同。
在一較佳實施體系中，BTK抑制劑為式(XXVIII-A)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、共晶體或前藥，其中：R1為(1)鹵素原子，(2)C1-4烷基，(3)C1-4烷氧基，(4)C1-4鹵烷基，或(5)C1-4鹵烷氧基；環1為苯、環己烷或吡啶環，每一者可經1至5個獨立選自下列之取代基取代：(1)鹵素原子，(2)C1-4烷基，(3)C1-4烷氧基，(4)腈，(5)CF3；環2為4至7員含氮之飽和雜環，其可經1至3個-K-R2取代；K為(1)鍵，(2)C1-4伸烷基，(3)-C(O)-，(4)-C(O)-CH2-，(5)-CH2-C(O)-，(6)-C(O)O-，或(7)-SO2-(其中在左邊的鍵係連接至環2)；R2為(1)C1-4烷基，(2)C2-4烯基，或(3)C2-4炔基，每一者可經1至5個獨立選自下列之取代基取代：(1)NR3R4，(2)鹵素原子，(3)CONR5R6，(4)CO2R7，及(5)OR8；R3與R4各為(1)氫原子，或(2)C1-4烷基，其可經OR9或CONR10R11取代；R3與R4可與彼等連接的氮原子一起形成一4至7員含氮之飽和雜環，其可經側氧基或羥基取 代；R5與R6各自獨立為(1)氫原子，(2)C1-4烷基，或(3)苯基；R7為(1)氫原子或(2)C1-4烷基；R8為(1)氫原子，(2)C1-4烷基，(3)苯基，或(4)苯并三唑基；R9為(1)氫原子或(2)C1-4烷基；R10與R11各自獨立為(1)氫原子或(2)C1-4烷基；n為0至4之整數；m為0至2之整數；及當n為2或更大，諸R1可為相同或彼此不同。
在一較佳實施體系中，BTK抑制劑為式(XXVIII-B)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物之製法說明於國際專利申請公告案號WO 2013/081016 A1中。在一實施體系中，BTK抑制劑為6-胺基-9-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7,9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮或其醫藥上可接受之鹽或其鹽酸鹽。在一實施體系中，BTK抑制劑為6-胺基-9-[(3S)-1-(2-丁醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
式(XXVIII-B)之R-鏡像異構物亦稱為ONO-4059，其式為(XXVIII-R)： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一實施體系中，BTK抑制劑為6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
式(XXVIII-R)之製法說明於國際專利申請公告案號WO 2013/081016 A1中。簡言之，式(XXVIII-R)之BTK抑制劑可由下述步驟製備。
步驟1：將二苄胺(10.2克)於二氯甲烷(30毫升)中之溶液，滴入在冰浴上之4,6-二氯-5-硝基嘧啶(10克)於二氯甲烷(70毫升)中之溶液中。接著將三乙胺(14.4毫升)加入，攪拌此混合物1小時。將水加入此反應混合物中，以飽和氯化鈉水溶液洗有機層，再於無水硫酸鈉上乾燥。於降低之壓力下濃縮溶劑而得N,N-二苄基-6-氯-5-硝基嘧啶-4-胺(19.2克)。
步驟2：將步驟1製備之化合物(19克)與第三丁基(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸(10.5克)溶解於二烷(58毫升)中。將三乙胺(8.1毫升)加入，於50℃攪拌此混合物5小時。將此反應混合物回至室溫，蒸餾掉溶劑，將水加入，再以乙酸乙酯混進行萃取。以飽和氯化鈉水溶液洗有機層，再於無水硫酸鈉上乾燥，及蒸餾掉溶劑。以矽膠管柱層析法純化殘留物而得(3R)-3-{[5-胺基-6-(二苄基胺)嘧啶-4-基]胺基}吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(27.0克)。
步驟3：將步驟2製備之化合物(17.5克)於乙酸乙酯(360毫升)中之溶液，滴入在冰浴上之鋅(23.3克)與氯化銨3.0M水溶液(11.4克)之混合物中，再立刻升溫至室溫。攪拌2小時後，將此反應混合物以矽藻土過濾，蒸餾掉溶劑，以矽膠管柱層析法純化殘留物而得(3R)-3-{[5-胺基-(二苄基胺)硝基嘧啶-4-基-胺}吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(12.4克)。
步驟4：將步驟3製備之化合物(8.4克)與1,1'-羰基二咪唑(5.9克)溶解於四氫呋喃(120毫升)中，溶 液於60℃攪拌此混合物15小時。由反應混合物中蒸餾掉溶劑，將水加入，再以乙酸乙酯混進行萃取。以飽和氯化鈉水溶液洗有機層，於無水硫酸鈉上乾燥，及蒸餾掉溶劑。以矽膠管柱層析法純化殘留物而得(3R)-3-{[6-(二苄基胺)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(7.8克)。
步驟5：將步驟4製備之化合物(7.8克)溶解於甲醇(240毫升)與乙酸乙酯(50毫升)中，加入20%Pearlman's觸媒(Pd(OH)2/C)(8.0克，100重量%)，進行氫氣替換，再於60℃中攪拌7.5小時。將此反應混合物以矽藻土過濾，蒸餾掉溶劑，而得(3R)-3-(6-胺基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(5.0克)。
步驟6：於室溫中將對-苯氧基苯基硼酸(2.1克)、乙酸銅(II)(1.48克)、分子篩4A(2.5克)與吡啶(0.82毫升)，加入步驟5製備之化合物(2.5克)於二氯甲烷(200毫升)中之懸浮液中，接著攪拌21小時。將此反應混合物以矽藻土過濾，以矽膠管柱層析法純化殘留物，而得(3R)-3-(6-胺基-8-側氧基-7-(4-苯氧基苯基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.3克)。
步驟7：於室溫中將4N HCl/二烷(13毫升)加入步驟6製備之化合物(1.3克，2.76毫莫耳，1.0當量)於甲醇(13毫升)中之懸浮液中，接著攪拌此混合物1小時。蒸餾掉溶劑而得(3R)-6-胺基-9-吡咯啶-3-基-7-(4-苯 氧基苯基)-7,9-二氫8H-嘌昤-8-酮二鹽酸鹽(1.5克)。
步驟8：將2-丁酸(34毫克)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)(78毫克)、1-羥基苯并三唑(HOBt)(62毫克)與三乙胺(114毫升)，加入步驟7製備之化合物(100毫克)於二甲基甲醯胺(3毫升)中之溶液中，接著於室溫中攪拌此混合物3小時。將水加入此反應混合物中，再以乙酸乙酯混進行萃取。以飽和碳酸鈉水溶液洗有機層，蒸餾掉溶劑。以薄層色層分析法(二氯甲烷：甲醇：28%銨水=90：10：1)純化殘留物而得6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁醯基)-3-吡咯啶]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(式(XXVIII-R))(75毫克)。
式(XXVIII-R)化合物之鹽酸鹽可依下述方式製備：將6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁醯基)-3-吡咯啶]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(3.0克)(其可依上述方式製備)置入一300毫升之三頸梨形燒瓶中，將乙酸乙酯(30毫升)1-丙醇(4.5毫升)加入，將外部溫度設為70℃(內部溫度61℃)。於確定步驟8製備之化合物已完全溶解後，加入10%HCl/甲醇(3.5毫升)，於確定晶體沈澱後，使晶體依下述順序熟化：外部溫度70℃為時30分鐘，外部溫度60℃為時30分鐘，外部溫度50℃為時60分鐘，外部溫度40℃為時30分鐘，室溫為時30分鐘，及冰浴為時30分鐘。將所得晶體過濾，以乙酸乙酯(6毫升)洗，再於真空中50℃乾燥，而得白色晶體之6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁醯基)-3-吡咯啶]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌 呤-8-酮鹽酸鹽(2.76克)。
在一實施體系中，BTK抑制劑為一化合物，選自掲示於美國專利公開申請案號US 2014/0330015 A1中之結構，彼之揭示內容在此被併入作為參考資料。
在一實施體系中，BTK抑制劑為式(B)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥、或其鹽酸鹽，其中：X-Y-Z為N-C-C且R2為存在，或為C-N-N且R2不存在；R1為3至8員含N之環，其中該N為不飽和，或與R4為飽和；R2為H或低碳烷基，特別是甲基、乙基、丙基或丁基；或R1與R2與彼等連接的原子一起形成4至8員環，較佳5至6員環，選自環烷基、飽和或不飽和雜環、芳基、及未經取代或經至少一個取代基L-R4取代之雜芳基環；R3在各情況中獨立為鹵基、烷基、S-烷基、CN或 OR5；n為2、3或4，較佳1或2；L為鍵、NH、雜烷基或雜環基；R4為COR'、CO2R'或SO2R'，其中R'為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基；R5為H或未經取代或經取代之雜烷基、烷基、環烷基、飽和或不飽和雜環基、芳基、或雜芳基。
在一些實施體系中，BTK抑制劑為式B之以下特別實施體系中之一者：X--Y--Z為C--N--N且R2為不存在；且R1為3至8員、飽和含N之環，其在N經R4取代；X--Y--Z為N--C--C且R2為存在；R1為3至8員、飽和含N之環，其在N經R4取代；且R2為H或低烷基；X--Y--Z為N--C--C且R2為存在；且R1與R2與彼等連接的原子一起形成4至8員環，選自環烷基、飽和或不飽和雜環、芳基、及未經取代或經至少一個取代基L-R4取代之雜芳基環，其中較佳R1與R2之環為5至6員環，特別是二氫吡咯、四氫吡啶、四氫氮呯、苯基或吡啶；X--Y--Z為N--C--C且R2為存在；且R1與R2與彼等連接的原子一起形成5至6員環，較佳為(a)經單一個取代基-L-R4取代之苯基，或(b)二氫吡咯或四氫吡啶，其在N經單一個-L-R4取代，其中L為鍵； R1為哌啶或氮雜螺[3.3]庚烷，較佳在N經單一個R4取代；R4為COR'或SO2R'，特別是其中R'為經取代或未經取代之烯基，特別是經取代或未經取代之乙烯基；或R5為經取代或未經取代之烷基或芳基，特別是經取代或未經取代之苯基或甲基，例如經環丙基取代之甲基，或經四丁基取代之苯基。
在一些實施體系中，BTK抑制劑為式B之以下特別實施體系中之一者：R1為哌啶或氮雜螺[3.3]庚烷，在N經R4取代，其中R4為COR'或SO2R'，且R'為經取代或未經取代之烯基，特別是經取代或未經取代之乙烯基；R3為-OR5，R5為苯基，且n為1；R1與R2與彼等連接的原子一起形成5至6員環，較佳為(a)經單一個取代基-L-R4取代之苯基，或(b)二氫吡咯或四氫吡啶，其在N經單一個-L-R4取代，其中L為鍵；R3為-OR5；n為1；R4為COR'；R'為乙烯基；且R5為苯基；且X--Y--Z為C--N--N且R2為不存在；R1為哌啶，在N經R4取代；R3為-OR5；n為1；R4為COR'；且R'為經取代或未經取代之烯基，特別是乙烯基；且R5為經取代或未經取代之芳基，特別是苯基。
在一較佳實施體系中，BTK抑制劑為式(B1)、式(B1-2)或式(B1-3)化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶 劑合物、水合物、共晶體或前藥，或其鹽酸鹽：
式(B1-2)亦稱為BGB-3111。這些化合物的製法說明於國際專利申請公告案號WO 2014/173289 A1及美國專利公開申請案號US 2015/0005277 A1中。
簡言之，式(B1)BTK抑制劑可依下述步驟製備。
步驟1：2-(羥基(4-苯氧基苯基)伸甲基)丙二腈之製備：
將4-苯氧基苯甲酸(300克，1.4莫耳)於SOCl2(1.2升)中之溶液於80℃在N2中攪拌3小時。將此混合物於真空中濃縮而得中間體(315克)，其被用於下一步驟而無需進一步純化。
將該中間體(315克)在甲苯(800毫升)中之溶液，於0-5℃逐滴加入丙二腈(89.5克，1355毫莫耳)與 DIEA(350克，2710毫莫耳)在THF(800毫升)中之溶液為時2小時。將所得混合物加溫至室溫，攪拌16小時。反應以水(2.0升)熄滅，再以EA(2.0升×3)萃取。合併之有機層以1000毫升之3N HCl水溶液及生理鹽水(2.0升×3)洗，於Na2SO4上乾燥，及濃縮而得粗產物(330克，93%)。
步驟2：2-(甲氧基(4-苯氧基苯基)伸甲基)丙二腈之製備：
將2-(羥基(4-苯氧基苯基)伸甲基)丙二腈(50克，190.8毫莫耳)於CH(OMe3)(500毫升)中之溶液加熱至75℃為時16小時。再將所得混合物濃縮成殘留物，以MeOH(50毫升)洗，而得25克(47.5%)2-(甲氧基(4-苯氧基苯基)伸甲基)丙二腈，其為黃色固體。
步驟3：5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-腈之製備：
將聯氨水合物(20毫升)加入2-(甲氧基(4-苯氧基苯基)伸甲基)丙二腈(80克，290毫莫耳)在乙醇(200毫升)中之溶液。此混合物在室溫中攪拌16小時，再濃縮而 得粗產物，以MeOH(30毫升)洗而得55克(68.8%)之5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-腈，其為類白色固體。
步驟4：3-(對甲苯磺醯基氧基)-1H-吡啶-1-羧酸第三丁酯之製備：
將TsCl(1.425克，7.5毫莫耳)加入3-羥基吡啶-1-羧酸第三丁酯(1.05克，5.0毫莫耳)於吡啶(8毫升)中之溶液。此混合物在室溫中在N2中攪拌2天，將此混合物濃縮，在100毫升EA與100毫升HCl(1N)水溶液間分開。有機層被由水層分隔出，以飽和NaHCO3水溶液(100毫升×2)及生理鹽水(100毫升×3)洗，於Na2SO4上乾燥。有機層經濃縮而得1.1克(60%)3-(對甲苯磺醯基氧基)-1H-吡啶-1-羧酸第三丁酯，其為無色油。
步驟5：3-(5-胺基-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-1-羧酸第三丁酯之製備：
將Cs2CO3(650毫克，2.0毫莫耳)加入3-(對甲 苯磺醯基氧基)吡啶-1-羧酸第三丁酯(355毫克，1.0毫莫耳)與5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-腈(276毫克，1.0毫莫耳)在5毫升DMF中之溶液。此混合物在室溫中攪拌16小時，75℃中3小時，及60℃中16小時。此混合物經濃縮、以生理鹽水(100毫升×3)洗、再於Na2SO4上乾燥。該物質經濃縮、以矽膠管柱層析法純化(以石油醚/乙酸乙酯=3/1洗提)，而得60毫克(13%)3-(5-胺基-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-1-羧酸第三丁酯，其為黃色油。
步驟6：3-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-1-羧酸第三丁酯之製備：
將NaOH(200毫克，5毫莫耳)於水(1毫升)中之溶液及H2O2(1毫升)，加入3-(5-胺基-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-1-羧酸第三丁酯(100毫克，0.22毫莫耳)於DMSO(2毫升)及乙醇(2毫升)中之溶液。此混合物在60℃中攪拌15分鐘，經濃縮以除去EtOH，然後加入10毫升水及50毫升乙酸乙酯。有機層被由水層分隔出，以生理鹽水(30毫升×3)洗，於Na2SO4上乾燥。 濃縮後將50毫克之殘留物直接用於下一步驟，其中50毫克之殘留物以預-TLC(以石油醚/乙酸乙酯=1/1洗提)純化而得12毫克(30%)3-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-1-羧酸第三丁酯，其為白色固體。
步驟7：5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺之製備：
將濃HCl(0.75毫升)加入3-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-1-羧酸第三丁酯(50毫克，0.11毫莫耳)在乙酸乙酯(1毫升)中之溶液。此混合物在室溫中攪拌1小時。接著加入飽和NaHCO3直到pH>7，接著加入乙酸乙酯(50毫升)。有機層被由水層分隔出，以生理鹽水(50毫升×3)洗，於Na2SO4上乾燥。濃縮及以預-TLC(以二氯甲烷/MeOH/NH3-H2O=5/1/0.01洗提)純化，而得10毫克(25%)5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺，其為白色固體。
步驟8：1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺之製備：
將吡啶(27毫克，0.34毫莫耳)加入5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(63毫克，0.17毫莫耳)在二氯甲烷(4毫升)中之溶液。接著逐滴加入丙烯醯氯(12毫克，0.17毫莫耳)在二氯甲(1毫升)中之溶液。在室溫中攪拌4小時，此混合物在100毫升二氯甲烷與100毫升生理鹽水間分開。有機層被由水層分隔出，以飽和生理鹽水(100毫升×3)洗，於Na2SO4上乾燥。濃縮及以預-TLC(以二氯甲烷/MeOH=10/1洗提)純化，而得4毫克(5.5%)1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺，其為白色固體。
由以上步驟提供之式(B1)之鏡像異構物，可由5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-腈及3-羥基哌啶-1-羧酸(S)-第三丁酯，使用與供式(B1-2)用之相似步驟(步驟4至8)製備，或由3-羥基哌啶-1-羧酸(R)-第三丁酯，使用與供式(B1-3)用之相似步驟(步驟4至8)製備。於熟習此技術者認可之適合條件下，式(B1)之消旋混合物可由手性HPLC、手性鹽之結晶、或上述其他方式而分離出，而得鏡像異構物純度之式(B1-2)及式(B1-3)。
在一實施體系中，BTK抑制劑為一化合物，選自掲示於美國專利公開申請案號US 2015/0005277 A1中之結構，彼之揭示內容在此被併入作為參考資料。
適用於與PI3K抑制劑、PI3K-γ抑制劑及/或PI3K-δ抑制劑形成所述組合物之BTK抑制劑亦包括，但不限於，述於例如國際專利申請公告案號WO 2013/010868；WO 2012/158843；WO 2012/135944；WO 2012/135937；美國專利公開申請案號2011/0177011；及美國專利案號8,501,751；8,476,284；8,008,309；7,960,396；7,825,118；7,732,454；7,514,444；7,459,554；7,405,295；及7,393,848，以上每一者之揭示內容在此被併入作為參考資料。
JAK-2抑制劑
本發明之一些實施體系(例如組合物、組成物及/或套組)包含JAK抑制劑，例如JAK-2抑制劑。在一些實施體系中，所述之組成物及方法包括JAK抑制劑，例如JAK-2抑制劑。在一些實施體系中，此處所提供之化合物對JAK抑制劑為選擇性的，因為在與彼等化合物與其他JAK受體，包括JAK-3受體，結合或交互作用時比較下，彼等化合物以顯著較低之濃度與JAK-2結合或交互作用。在一些實施體系中，彼等化合物以一結合常數與JAK-3受體結合，其為至少約2倍較高之濃度、約3倍較高之濃度、約5倍較高之濃度、約10倍較高之濃度、約 20倍較高之濃度、約30倍較高之濃度、約100倍較高之濃度、約200倍較高之濃度、約300倍較高之濃度、或約500倍較高之濃度。
在一較佳實施體系中，JAK-2抑制劑為式(XXIX)化合物： 包括其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中：A1與A2獨立地選自C與N；T、U與V獨立地選自O、S、N、CR5與NR6；其中該由A1、A2、U、T與V形成之5員環為芳族；X為N或CR4；Y為C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、(CR11R12)p-(C3-10環伸烷基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(伸芳基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(C1-10雜環伸烷基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(雜伸芳基)-(CR11R12)q、(CR11R12)pO(CR11R12)q、(CR11R12)pS(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q、 (CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q、或(CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)q，其中該C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、環伸烷基、伸芳基、雜環伸烷基、或雜伸芳基隨意地經1、2或3個獨立選自-D1-D2-D3-D4的取代基取代；Z為H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵氫硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、=C-R1、=N-Ri、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6烷基)Rb或S(O)2NRcRd，其中該C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基隨意地經1、2、3、4、5或6個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵氫硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、 C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6烷基)Rb及S(O)2NRcRd；其中當Z為H時，n為1；或-(Y)n-Z部分與i)與該部分連接的A2，ii)T或V之R5或R6，及iii)T或V之R5或R6所連接的C或N原子，一起形成4至20員芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基環，其與該由A1、A2、U、T與V形成之5員環稠合，其中該4至20員芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基環隨意地經1、2、3、4或5個獨立選自-(W)m-Q之取代基取代；W為C1-8烯基、C2-8亞烯基、C2-8亞炔基、O、S、C(O)、C(O)NRc' 、C(O)O、OC(O)、OC(O)NRc' 、NRc' 、NRc' C(O)NRd、S(O)、S(O)NRc' 、S(O)2或S(O)2NRc' ；Q為H、鹵基、CN、NO2、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8鹵烷基、鹵氫硫基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，其中該C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基隨意地經1、2、3或4個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵氫硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy2、CN、NO2、ORa' 、SRa' 、C(O)Rb' 、C(O)NRc' Rd' 、C(O)ORa' 、OC(O)Rb' 、OC(O)NRc' Rd' 、NRc' Rd' 、NRc' C(O)Rb' 、NRc' C(O)NRc' Rd' 、NRc' C(O)ORa' 、S(O)Rb' 、S(O)NRc' Rd' 、S(O)2Rb' 、 NRc' S(O)2Rb' 及S(O)2NRc' Rd' ；Cy1與Cy2獨立選自下列：芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基，每一者隨意地經1、2、3、4或5個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵氫硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、CN、NO2、ORa" 、SRa" 、C(O)Rb" 、C(O)NRc" Rd" 、C(O)ORa" 、OC(O)Rb" OC(O)NRc" Rd" 、NRc" Rd" 、NRc" C(O)Rb" 、NRc "C(O)ORa" 、NRc" S(O)Rb" 、NRc" S(O)2Rb" 、S(O)Rb" 、S(O)NRc" Rd" 、S(O)2Rb" 及S(O)2NRc" Rd" ；R1、R2、R3及R4獨立選自下列：H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵氫硫基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NRcC(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8及S(O)2NR9R10；R5選自下列：H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵氫硫基、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NR9C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8及S(O)2NR9R10；R6選自下列：H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、 C1-4鹵烷基、OR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、S(O)Rd、S(O)NR9R10、S(O)2R8及S(O)2NR9R10；R7選自下列：H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基；R8選自下列：H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基；R9與R10獨立地選自下列：H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷羰基、C1-6芳羰基、C1-6烷基磺醯基、芳基磺醯基基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基；或R9與R10與彼等連接的N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基；R11與R12獨立地選自H與-E1-E2-E3-E4；D1與E1獨立地不存在或獨立地選自下列：C1-6伸烷基、C2-6伸烯基、C2-6伸炔基、伸芳基、環伸烷基、雜伸芳基及雜環伸烷基，其中每一C1-6伸烷基、C2-6伸烯基、C2-6伸炔基、伸芳基、環伸烷基、雜伸芳基及雜環伸烷基隨意地經1、2或3個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、CN、NO2、N3、SCN、OH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-8烷氧烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、胺基、C1-6烷胺基及C2-8二烷胺； D2與E2獨立地不存在或獨立地選自下列：C1-6伸烷基、C2-6伸烯基、C2-6伸炔基、(C1-6伸烷基)r-O-(C1-6伸烷基)s、(C1-6伸烷基)r-S-(C1-6伸烷基)s、(C1-6伸烷基)s、-NRe-(C1-6伸烷基)s、(C1-6伸烷基)r-CO-(C1-6伸烷基)s、(C1-6伸烷基)r-COO-(C1-6伸烷基)s、(C1-6伸烷基)r-CONRe-(C1-6伸烷基)s、(C1-6伸烷基)r-SO-(C1-6伸烷基)s、(C1-6伸烷基)r-SO2-(C1-6伸烷基)s、(C1-6伸烷基)r-SONRe-(C1-6伸烷基)s及(C1-6伸烷基)r-NReCONRf-(C1-6伸烷基)s，其中每一C1-6伸烷基、C2-6伸烯基及C2-6伸炔基隨意地經1、2或3個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、CN、NO2、N3、SCN、OH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-8烷氧烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、胺基、C1-6烷胺基及C2-8二烷胺；D3與E3獨立地不存在或獨立地選自下列：C1-6伸烷基、C2-6伸烯基、C2-6伸炔基、伸芳基、環伸烷基、雜伸芳基及雜環伸烷基，其中每一C1-6伸烷基、C2-6伸烯基、C2-6伸炔基、伸芳基、環伸烷基、雜伸芳基及雜環伸烷基隨意地經1、2或3個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、CN、NO2、N3、SCN、OH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-8烷氧烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、胺基、C1-6烷胺基及C2-8二烷胺；D4與E4獨立地不存在或獨立地選自下列：H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵氫 硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6烷基)Rbd及S(O)2NRcRd，其中該C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基環隨意地經1、2、3、4、5或6個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵氫硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcR、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6烷基))Rb及S(O)2NRcRd；Ra選自下列：H、Cy1、-(C1-6烷基)-Cy1、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基或C2-6炔基隨意地經1、2或3個獨立選自下列之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵氫硫基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；Rb選自下列：H、Cy1、-(C1-6烷基)-Cy1、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基或C2-6炔基隨意地經1、2或3個獨 立選自下列之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵氫硫基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；Ra' 與Ra" 獨立地選自下列：H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基隨意地經1、2或3個獨立選自下列之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵氫硫基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；Rb' 與Rb" 獨立地選自下列：H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基隨意地經1、2或3個獨立選自下列之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵氫硫基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；Rc與Rd獨立地選自下列：H、Cy1、-(C1-6烷基)-Cy1、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中該C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基或 C2-6炔基隨意地經1、2或3個獨立選自下列之取代基取代：Cy1、-(C1-6烷基)-Cy1、OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及鹵氫硫基；或Rc與Rd與彼等連接的N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基，其隨意地經1、2或3個獨立選自下列之取代基取代：Cy1、-(C1-6烷基)-Cy1、OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及鹵氫硫基；Rc' 與Rd' 獨立地選自下列：H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基隨意地經1、2或3個獨立選自下列之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵氫硫基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；或Rc' 與Rd' 與彼等連接的N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基，其隨意地經1、2或3個獨立選自下列之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵氫硫基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；Rc" 與Rd" 獨立地選自下列：H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基， 其中該C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基隨意地經1、2或3個獨立選自下列之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵氫硫基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；或Rc" 與Rd" 與彼等連接的N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基，其隨意地經1、2或3個獨立選自下列之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵氫硫基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；Ri為H、CN、NO2或C1-6烷基；Re與Rf獨立地選自H與C1-6烷基；Ri為H、CN或NO2；m為0或1；n為0或1；p為0、1、2、3、4、5或6；q為0、1、2、3、4、5或6；r為0或1；且s為0或1。
在一些實施體系中，當X為N，n為1，且由A1、A2、U、T、與-(Y)n-Z形成之部分具有下式時：
則Y不為(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q。
在一些實施體系中，當X為N時，由A1、A2、U、T與V形成之5員環不為吡咯基。
在一些實施體系中，當X為CH，n為1，且由A1、A2、U、T、V與-(Y)n-Z形成之部分具有下式時：
則-(Y)n-Z不為COOH。
在一些實施體系中，當X為CH或C-鹵基，R1、R2與R3各為H，n為1，且由A1、A2、U、T、V與-(Y)n-Z形成之部分具有下式時：
則Y不為(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q或(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q。
在一些實施體系中，當X為CH或C-鹵基，R1、R2與R3各為H，n為0，且由A1、A2、U、T、V與-(Y)n-Z形成之部分具有下式時：
則Z不為CN、鹵基或C1-4烷基。
在一些實施體系中，當X為CH或C-鹵基，R1、R2與R3各為H，n為1，且由A1、A2、U、T、V與-(Y)n-Z形成之部分具有下式時：
則Y不為(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q或(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q。
在一些實施體系中，當X為CH或C-鹵基，R1、R2與R3各為H，n為1，且由A1、A2、U、T、V與-(Y)n-Z形成之部分具有下式：
則Y不為(CR11R12)pNRc(CR11R12)q。
在一些實施體系中，當X為CH或C-鹵基，且R1、R2與R3各為H時，則由A1、A2、U、T、V與-(Y)n-Z形成之部分不具有下式：
在一些實施體系中：Z為H、鹵基、CN、NO2、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，其中該C1-8烷基、C2-8烯基或、C2-8炔基、雜芳基或雜環烷基隨意地經1、2、3、4、5或6個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd；Q為H、鹵基、CN、NO2、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8 炔基、C1-8鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，其中該C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基隨意地經1、2、3、或4個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy2、CN、NO2、ORa' 、SRa' 、C(O)Rb' 、C(O)NRc' Rd' 、C(O)ORa' 、OC(O)Rb' 、OC(O)NRc' Rd' 、NRc' Rd' 、NRc' C(O)Rb' 、NRc' C(O)NRc' Rd' 、NRc' C(O)ORa' 、S(O)Rb' 、S(O)NRc' Rd' 、S(O)2Rb' 、NRc' S(O)2Rb' 及S(O)2NRc' Rd' ；Cy1與Cy2獨立選自下列：芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基，每一者隨意地經1、2、3、4或5個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、CN、NO2、ORa" 、SRa" 、C(O)Rb" 、C(O)NRc" Rd" 、C(O)ORa" 、OC(O)Rb" 、OC(O)NRc" Rd" 、NRc" Rd" 、NRc" C(O)Rb" 、NRc" C(O)ORa" 、NRc" S(O)Rb" 、NRc" S(O)2Rb" 、S(O)Rb" 、S(O)NRc" Rd" 、S(O)2Rb" 及S(O)2NRc" Rd" ；R1、R2、R3及R4獨立選自下列：H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NRcC(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8及S(O)2NR9R10；R5為H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4 鹵烷基、鹵氫硫基、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NR9C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8或S(O)2NR9R10；R6為H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、OR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8或S(O)2NR9R1；R7為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基；R8為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基；R9與R10獨立地選自下列：H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷羰基、C1-6芳羰基、C1-6烷基磺醯基基、芳基磺醯基基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基；或R9與R10與彼等連接的N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基；R11與R12獨立地選自H、鹵基、OH、CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基；Ra、Ra' 及Ra" 獨立選自下列：H、C1-6烷基、C1-6鹵烷 基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基隨意地經1、2或3個獨立選自下列之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；Rb、Rb' 及Rb" 獨立選自下列：H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基隨意地經1、2或3個獨立選自下列之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；Rc與Rd獨立地選自下列：H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基隨意地經1、2或3個獨立選自下列之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、 C1-6鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；或Rc與Rd與彼等連接的N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基，其隨意地經1、2或3個獨立選自下列之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；Rc' 與Rd' 獨立地選自下列：H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基隨意地經1、2或3個獨立選自下列之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵氫硫基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；或Rc' 與Rd' 與彼等連接的N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基，其隨意地經1、2或3個獨立選自下列之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；Rc" 與Rd" 獨立地選自下列：H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基， 其中該C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基隨意地經1、2或3個獨立選自下列之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷；或Rc" 與Rd" 與彼等連接的N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基，其隨意地經1、2或3個獨立選自下列之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基。
在一些實施體系中，X為N。
在一些實施體系中，X為CR4。
在一些實施體系中，A1為C。
在一些實施體系中，A1為N。
在一些實施體系中，A2為C。
在一些實施體系中，A2為N。
在一些實施體系中，A1、A2、U、T與V中至少一者為N。
在一些實施體系中，由A1、A2、U、T與V形成之5員環為吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基或二唑基。
在一些實施體系中，由A1、A2、U、T與V形成之5員環為選自下列： 其中：a係指-(Y)n-Z部分之連接處；b係指核心部分之連接處；
且c與c'係指稠合之4至20員芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基環之兩個連接處。
在一些實施體系中，由A1、A2、U、T與V形成之5員環為選自下列： 其中：a係指-(Y)n-Z部分之連接處；b係指核心部分之連接處；
且c與c'係指稠合之4至20員芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基環之兩個連接處。
在一些實施體系中，由A1、A2、U、T與V形成之5員環為選自下列： 其中：a係指-(Y)n-Z部分之連接處；b係指核心部分之連接處；
且c與c'係指稠合之4至20員芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基環之兩個連接處。
在一些實施體系中，由A1、A2、U、T與V形成之5員環為選自下列：
其中：a係指-(Y)n-Z部分之連接處；b係指核心部分之連接處；
在一些實施體系中，由A1、A2、U、T與V形成之5員環為選自下列：
其中：a係指-(Y)n-Z部分之連接處；b係指核心部分之連接處；
在一些實施體系中，由A1、A2、U、T與V形成之5員環為選自下列：
其中：a係指-(Y)n-Z部分之連接處；b係指核心部分之連接處；
在一些實施體系中，n為0。
在一些實施體系中，n為1。
在一些實施體系中，n為1且Y為C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q，其中該C1-8伸烷基或C2-8伸烯基隨意地經1、2或3個鹵 基、OH、CN、胺基、C1-4烷胺基或C2-8二烷胺基取代。
在一些實施體系中，n為1且Y為C1-8伸烷基、(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q，其中該C1-8伸烷基隨意地經1、2或3個鹵基、OH、CN、胺基、C1-4烷胺基或C2-8二烷胺基取代。
在一些實施體系中，n為1，且Y為C1-8伸烷基，其隨意地經1、2或3個鹵基、OH、CN、胺基、C1-4烷胺基或C2-8二烷胺基取代。
在一些實施體系中，n為1，且Y為伸乙基，其隨意地經1、2或3個鹵基、OH、CN、胺基、C1-4烷胺基或C2-8二烷胺基取代。
在一些實施體系中，n為1，且Y為(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q或(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q。
在一些實施體系中，Y為C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、(CR11R12)p-(C3-10環伸烷基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(伸芳基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(C1-10雜環伸烷基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(雜環伸芳基)-(CR11R12)q、(CR11R12)pO(CR11R12)q或(CR11R12)pS(CR11R12)q，其中該C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、環伸烷基、伸芳基、雜環伸烷基或雜環伸芳基隨意地經1、2或3個獨立 選自-D1-D2-D3-D4之取代基取代。
在一些實施體系中，Y為C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、(CR11R12)p-(C3-10環伸烷基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(伸芳基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(C1-10雜環伸烷基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(雜環伸芳基)-(CR11R12)q、(CR11R12)pO(CR11R12)q或(CR11R12)pS(CR11R12)q，其中該C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、環伸烷基、伸芳基、雜環伸烷基或雜環伸芳基隨意地經1、2或3個獨立選自D4之取代基取代。
在一些實施體系中，Y為C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基或(CR11R12)p-(C3-10環伸烷基)-(CR11R12)q，其中該C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基或環伸烷基隨意地經1、2或3個獨立選自-D1-D2-D3-D4之取代基取代。
在一些實施體系中，Y為C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基或(CR11R12)p-(C3-10環伸烷基)-(CR11R12)q，其中該C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基或環伸烷基隨意地經1、2或3個獨立選自D4之取代基取代。
在一些實施體系中，Y為C1-8伸烷基、C2-8伸烯基或C2-8伸炔基，其每一者隨意地經1、2或3個獨立選自-D1-D2-D3-D4之取代基取代。
在一些實施體系中，Y為C1-8伸烷基，其隨意地經1、2或3個獨立選自-D1-D2-D3-D4之取代基取代。
在一些實施體系中，Y為C1-8伸烷基，其隨意地經1、2或3個獨立選自D4之取代基取代。
在一些實施體系中，Y為C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、(CR11R12)pO-(CR11R12)q、(CR11R12)pS(CR11R12)q、(CR11R12)C(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q或(CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)q，其中該C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基隨意地經1、2或3個獨立選自鹵基、OH、CN、胺基、C1-4烷胺基及C2-8二烷胺基之取代基取代。
在一些實施體系中，Y為C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、(CR11R12)p-(C3-10環伸烷基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(伸芳基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(C1-10雜環伸烷基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(雜環伸芳基)-(CR11R12)q、、(CR11R12)pO(CR11R12)q、 (CR11R12)pS(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRc(CR11R12)q(CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q、(CR11R12)S(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q或(CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)q，其中該C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、環伸烷基、伸芳基、雜環伸烷基或雜環伸芳基隨意地經1、2或3個獨立選自鹵基、OH、CN、胺基、C1-4烷胺基及C2-8二烷胺基之取代基取代。
在一些實施體系中，p為0。
在一些實施體系中，p為1。
在一些實施體系中，p為2。
在一些實施體系中，q為0。
在一些實施體系中，q為1。
在一些實施體系中，q為2。
在一些實施體系中，p與q中之一者為0，而p與q中之另一者為1、2或3。
在一些實施體系中，Z為H、鹵基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-4鹵烷基、C1-4氰烷基、鹵氫硫基、C1-4羥烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、 OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6烷基)Rb或S(O)2NRcRd，其中該C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基隨意地經1、2、3、4、5或6個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵氫硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6烷基))Rb及S(O)2NRcRd。
在一些實施體系中，Z為芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，每一者隨意地經1、2、3、4、5或6個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵氫硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些實施體系中，Z為芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，每一者隨意地經1、2、3、4、5或6個獨 立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些實施體系中，Z為芳基或雜芳基，每一者隨意地經1、2、3、4、5或6個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵氫硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcR。
在一些實施體系中，Z為芳基或雜芳基，每一者隨意地經1、2、3、4、5或6個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及 S(O)2NRcR。
在一些實施體系中，Z為苯基或5或6員雜芳基，每一者隨意地經1、2、3、4、5或6個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵氫硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些實施體系中，Z為苯基或5或6員雜芳基，每一者隨意地經1、2、3、4、5或6個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些實施體系中，Z為苯基，其隨意地經1、2、3、4、5或6個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵氫硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、 OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些實施體系中，Z為苯基，其隨意地經1、2、3、4、5或6個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些實施體系中，Z為環烷基或雜環烷基，其隨意地經1、2、3、4、5或6個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵氫硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些實施體系中，Z為環烷基或雜環烷基，其隨意地經1、2、3、4、5或6個獨立選自下列之取代基 取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些實施體系中，Z為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，其隨意地經1、2、3、4、5或6個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵氫硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些實施體系中，Z為C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，每一者隨意地經1、2、3、4、5或6個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵氫硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、 S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些實施體系中，Z為C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，每一者隨意地經1、2、3、4、5或6個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵氫硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些實施體系中，Z為芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，每一者隨意地經1、2、3、4、5或6個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵氫硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些實施體系中，Z為芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，每一者隨意地經1、2、3、4、5或6個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、 NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些實施體系中，Z為芳基或雜芳基，每一者隨意地經1、2、3、4、5或6個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵氫硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些實施體系中，Z為芳基或雜芳基，每一者隨意地經1、2、3、4、5或6個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些實施體系中，Z為苯基或5或6員雜芳基，每一者隨意地經1、2、3、4、5或6個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、 NRcC(O)ORaS(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些實施體系中，Z為苯基或5或6員雜芳基，每一者隨意地經1、2、3、4、5或6個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORaS(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些實施體系中，Z為苯基，其隨意地經1、2、3、4、5或6個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵氫硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORaS(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些實施體系中，Z為苯基，其隨意地經1、2、3、4、5或6個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、 NRcC(O)ORaS(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些實施體系中，Z為環烷基或雜環烷基，每一者隨意地經1、2、3、4、5或6個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵氫硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些實施體系中，Z為環烷基或雜環烷基，每一者隨意地經1、2、3、4、5或6個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些實施體系中，Z為C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，每一者隨意地經1、2、3、4、5或6個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵氫硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、 NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些實施體系中，Z為C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，每一者隨意地經1、2、3、4、5或6個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些實施體系中，Z為C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，每一者隨意地經1、2、3、4、5或6個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rb及S(O)2Rb。
在一些實施體系中，Z為C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，每一者隨意地經1、2、3、4、5或6個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb及S(O)2Rb。
在一些實施體系中，Z為C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，每一 者隨意地經1、2、3、4、5或6個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵氫硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rb及S(O)2Rb。
在一些實施體系中，Z為C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，每一者隨意地經1、2、3、4、5或6個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rb及S(O)2Rb。
在一些實施體系中，Z為經至少一個含有至少一個CN基之取代基所取代。
在一些實施體系中，Z為C1-8烷基、C2-8烯基C2-8炔基芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，每一者隨意地經至少一個CN或C1-4氰烷基取代，且隨意地經1、2、3、4或5個選自下列之額外取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵氫硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些實施體系中，Z為C1-8烷基、C2-8烯基C2-8炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，每一者隨 意地經至少一個CN或C1-4氰烷基取代，且隨意地經1、2、3、4或5個選自下列之額外取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些實施體系中，其中該-(Y)n-Z部分與i)連接至該部分之A2、ii)T或V之R5或R6、及iii)連接至該T或V之R5或R6之C或N原子，一同形成4至20員之芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基環，其稠合至該由A1、A2、U、T與V所形成之5員環，其中該4至20員之芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基環，隨意地經1、2、3、4或5個獨立選自-(W)m-Q之取代基取代。
在一些實施體系中，其中該-(Y)n-Z部分與i)連接至該部分之A2、ii)T或V之R5或R6、及iii)連接至該T或V之R5或R6之C或N原子，一同形成4至8員之芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基環，其稠合至該由A1、A2、U、T與V所形成之5員環，其中該4至8員之芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基環，隨意地經1、2、3、4或5個獨立選自-(W)m-Q之取代基取代。
在一些實施體系中，其中該-(Y)n-Z部分與i)連接至該部分之A2、ii)T或V之R5或R6、及iii)連接至該T或V之R5或R6之C或N原子，一同形成6員之芳 基、環烷基、雜芳基或雜環烷基環，其稠合至該由A1、A2、U、T與V所形成之5員環，其中該6員之芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基環，隨意地經1、2或3個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、CN、NO2、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基之取代基取代，其中該芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基隨意地經1、2或3個CN取代。
在一些實施體系中，Cy1與Cy2獨立選自下列：芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基，每一者隨意地經1、2、3、4或5個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、CN、NO2、ORa" 、SRa" 、C(O)Rb" 、C(O)NRc" Rd" 、C(O)ORa" 、OC(O)Rb" 、OC(O)NRc" Rd" 、NRc" Rd" 、NRc" C(O)Rb" 、NRc" C(O)ORa" 、S(O)Rb" 、S(O)NRc" Rd" 、S(O)2Rb" 及S(O)2NRc" Rd" 。
在一些實施體系中，Cy1與Cy2獨立選自下列：芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基，每一者隨意地經1、2、3、4或5個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa" 、SRa" 、C(O)Rb" 、C(O)NRc" Rd" 、C(O)ORa" 、OC(O)Rb" 、OC(O)NRc" Rd" 、NRc" Rd" 、NRc" C(O)Rb" 、NRc" C(O)ORa" 、S(O)Rb" 、S(O)NRc" Rd" 、S(O)2Rb" 及S(O)2NRc" Rd" 。
在一些實施體系中，Cy1與Cy2獨立選自下 列：環烷基及雜環烷基，每一者隨意地經1、2、3、4或5個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa" 、SRa" 、C(O)Rb" 、C(O)NRc" Rd" 、C(O)ORa" 、OC(O)Rb" 、OC(O)NRc" Rd" 、NRc" Rd" 、NRc" C(O)Rb" 、NRc" C(O)ORa" 、S(O)Rb" 、S(O)NRc" Rd" 、S(O)2Rb" 及S(O)2NRc" Rd" 。
在一些實施體系中，Cy1與Cy2獨立選自環烷基，其隨意地經1、2、3、4或5個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa" 、SRa" 、C(O)Rb" 、C(O)NRc" Rd" 、C(O)ORa" 、OC(O)Rb" 、OC(O)NRc" Rd" 、NRc" Rd" 、NRc" C(O)Rb" 、NRc" C(O)ORa" 、S(O)Rb" 、S(O)NRc" Rd" 、S(O)2Rb" 及S(O)2NRc" Rd" 。
在一些實施體系中，R1、R2、R3與R4獨立選自下列：H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NRcC(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8及S(O)2NR9R10。
在一些實施體系中，R1、R2、R3與R4獨立選自下列：H、鹵基與C1-4烷基。
在一些實施體系中，R1、R2、R3與R4各為H。
在一些實施體系中，R1為H、鹵基或C1-4烷基。
在一些實施體系中，R5為H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NRcC(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8或S(O)2NR9R10。
在一些實施體系中，R5為H、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵氫硫基、CN或NR9R10。
在一些實施體系中，R5為H、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CN或NR9R10。
在一些實施體系中，R5為H。
在一些實施體系中，R6為H或C1-4烷基。
在一些實施體系中，R6為H。
在一些實施體系中，R11與R12獨立選自下列：H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵氫硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6烷基)Rbd及S(O)2NRcRd，其中該C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基環隨 意地經1、2、3、4、5或6個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵氫硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcR、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6烷基))Rb及S(O)2NRcRd。
在一些實施體系中，R11與R12獨立選自下列：H、鹵基、OH、CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵氫硫基、SCN、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基。
在一些實施體系中，R11與R12獨立選自下列：H、鹵基、OH、CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基。
在一實施體系中，JAK-2抑制劑為魯索替尼(ruxolitinib)(可購自Incyte公司及Novartis AG)。在一實施體系中，JAK-2抑制劑為魯索替尼磷酸鹽(可購自Incyte公司及Novart為AG)。在一實施體系中，JAK-2抑制劑為(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈。在一實施體系中，JAK-2抑制劑為(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環 戊基丙腈之磷酸鹽。在一實施體系中，JAK-2抑制劑為(3R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈。在一實施體系中，JAK-2抑制劑具有如式(XXX)所示之化學結構：
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此化合物之製備敘述於美國專利案號8,604,043、7,834,022、8,486,902、8,530,485、7,598,257、8,541,425及8,410,265，及美國專利申請公告案號2010/0298355 A1、2008/0312258 A1、2011/0082159 A1、2011/0086810 A1、2013/0345157 A1、2014/0018374 A1、2014/0005210 A1、2011/0223210 A1、2011/0224157 A1、2007/0135461 A1、2010/0022522 A1、2013/0253193 A1、2013/0253191 A1、2013/0253190 A1、2010/0190981 A1、2013/0338134 A1、2008/0312259 A1、2014/0094477 A1及2014/0094476 A1，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。在一實施體系中，JAK-2抑制劑為一化合物，選自揭示於以下中之結構：美國專利案號8,604,043、7,834,022、8,486,902、8,530,485、7,598,257、8,541,425及8,410,265、及美國專利申請公告案號2010/0298355 A1、2008/0312258 A1、2011/0082159 A1、2011/0086810 A1、2013/0345157 A1、2014/0018374 A1、2014/0005210 A1、2011/0223210 A1、2011/0224157 A1、2007/0135461 A1、2010/0022522 A1、2013/0253193 A1、2013/0253191 A1、2013/0253190 A1、2010/0190981 A1、2013/0338134 A1、2008/0312259 A1、2014/0094477 A1及2014/0094476 A1，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。
魯索替尼可依上述參考資中所述步驟製備，或依美國專利案號7,598,257之實施例67之步驟製備’其之揭示內容在此被特別併入作為參考資料。簡言之，其製備如下：
步驟1. (2E)-與(2Z)-3-環戊基丙烯腈。於0℃、1.0M叔丁醇鉀在THF(235毫升)中之溶液中，逐滴加入氰甲基磷酸二乙酯(39.9毫升，0.246莫耳)在TBF(300毫升)中之溶液。移除冷浴、使反應加溫至室溫，接著再冷卻至0℃，此時逐滴加入環戊基甲醛(22.0克，0.224莫耳)在THF(60毫升)中之溶液。移除冷浴、使反應加溫至周溫，接著攪拌6,4小時。此混合物在乙醚與水間分開，水相以3份水、接著2份乙酸乙酯萃取，所合併之萃取物以生理鹽水洗，接著於硫酸鈉上乾燥，再過濾及濃縮而得含有24.4克烯烴異構物之混合物，其被用於下一步驟而無需進一步純化(89%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.69(dd,1H，反式烯烴)，6.37(t,1H，順式烯烴)，5.29(dd,1H，反式烯烴)，5.20(d,1H，順式烯烴)，3.07-2.95(m,1H，順式產物)，2.64-2.52(m,1H，順式產物)，1.98- 1.26(m,16H)。
步驟2. (3R)-與(3S)-3-環戊基-3-[4-(7-[2-(三甲矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈。於4-(1H-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(15.0克，0.0476莫耳)於ACN(300毫升)中之溶液中，加入3-環戊基丙烯腈(15克，0.12莫耳)(其為順式與反式異構物之混合物)、接著加入DBU(15毫升，0.10莫耳)。所得混合物於室溫中攪拌整夜。ACN被蒸發。此混合物以乙酸乙酯稀釋，溶液再以1.0N HCl洗，水相層以3份乙酸乙酯反萃取。所合併之有機萃取物以生理鹽水洗，接著於硫酸鈉上乾燥，再過濾及濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷之梯度)，而得黏性清澈漿，其被溶於乙醇，及被蒸發數次，以移除乙酸乙酯，而得19.4克之消旋加合物(93%)。鏡像異構物被以製備型HPLC(OD-H管柱，15%乙醇/己烷)分離，再分別用於下一步驟以產生其對應之最終產物。來自所每一個所分離之鏡像異構物之最終產物(見步驟3)被發現為活性JAK抑制劑；但來自第二峰之最終產物，其將從製備型HPLC洗提出，係比其之鏡像異構物更具活性。產物可藉製備型HPLC或熟習此技術者所知之其他方式分離出，以用於以下之步驟3。1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.85(s,1H),8.32(s,2H),7.39(d,1H),6.80(d,1H),5.68(s,2H),4.26(dt,1H),3.54(t,2H),3.14(dd,1H),2.95(dd,1H),2.67-2.50(m,1H),2.03- 1.88(m,1H),1.80-1.15(m,7H),0.92(t,2H),-0.06(s,9H)；MS(ES)：437(M+1)。
步驟3. 於3-環戊基-3-[4-(7-[2-(三甲矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(6.5克，0.015莫耳，如以上分離得之R或S鏡像異構物)在DCM(40毫升)中之溶液中，加入TFA(16毫升)且攪拌6小時。於真空中移除溶劑及TFA。將殘留物溶於DCM，使用旋轉蒸發器額外濃縮兩次，以除去最多之TFA。接著殘留物與乙二胺(4毫升，0.06莫耳)於甲醇(30毫升)中攪拌整夜。於真空中移除溶劑，加入水，產物被萃取入3份乙酸乙酯中。所合併之萃取物以生理鹽水洗，於硫酸鈉上乾燥，傾析及濃縮而得粗產物，其再被經由快速管柱層析純化(以甲醇/DCM之梯度洗提)。所得混合物以製備型HPLC/MS(C18以ACN/H2O含有0.15%NH4OH之梯度洗提)額外純化，而得產物(2.68克，58%)。1HNMR(400MHz、D6-dmso)：δ 12.11(brs,1H),8.80(s,1H),8.67(s,1H),8.37(s,1H),7.60(d,1H),6.98(d,1H),4.53(dt,1H),3.27(dd,1H),3.19(dd,1H),2.48-2.36(m,1H),1.86-1.76(m,1H),1.68-1.13(m,7H)；MS(ES)：307(M+1)。
依照以上步驟或其它步驟製備之魯索替尼，可以其之游離鹼形式被用於此處所述之組成物及方法中。魯索替尼亦可以其之鹽形式被使用。例如，(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈之晶狀磷酸鹽，可依美國專利案號8,722,693之實施例2之步 驟，製備製自游離鹼，其之揭示內容在此被特別併入作為參考資料。將(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈(153.5毫克)與磷酸(56.6毫克)，接著是異丙醇(IPA)(5.75毫升)，加入試管中。所得混合物加熱至澄清，冷卻至室溫，再攪拌另2小時。以過濾收集`沈澱物，餅以0.6毫升冰IPA洗。餅於真空中乾燥至恆(171.7毫克)。依1HNMR該磷酸鹽為1：1鹽，而晶度以X-光粉末繞射(XRPD)證明。產物之差示掃瞄熱量計(DSC)產生約198.7℃之熔點峰。
在一實施體系中，JAK-2抑制劑為式(XXXI)之合物：
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，其中：L為SO2或CO；R1為C1-6烷基、C3-7環烷基、苯基、5或6員雜芳基、吲哚、NR2R3或OR4，其中該烷基、環烷基、苯基或雜芳基隨意地經1、2或3個獨立選自F、CN及C1-4烷基之取代基取代；R2與R3獨立選H、C1-4烷基及苯基；且R4為C1-6烷基、苯基或苄基。
在一些實施體系中，當L為SO2時，則R1不為OR4。
在一些實施體系中，當L為SO2時，則R1為C1-6烷基、C3-7環烷基、苯基、5或6員雜芳基或NR2R3，其中該烷基、環烷基、苯基或雜芳基隨意地經1、2或3個獨立選自F與C1-4烷基之取代基取代。
在一些實施體系中，當L為CO時，則R1為C3-7環烷基、苯基、5或6員雜芳基、吲哚基、NR2R3或OR4，其中該環烷基、苯基或雜芳基隨意地經1、2或3個獨立選自CN與C1-4烷基之取代基取代。
在一些實施體系中，L為SO2。
在一些實施體系中，L為CO。
在一些實施體系中，R1為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基、第三丁基、2-甲基丙基-1-基或1-甲基丙基-1-基，每一者隨意地經1、2或3個F取代。
在一些實施體系中，R1為C1-4烷基。
在一些實施體系中，R1為乙基。
在一些實施體系中，R1為C3-7環烷基，其隨意地經C1-4烷基取代。
在一些實施體系中，R1為苯基，其隨意地經F、甲基或CN取代。
在一些實施體系中，R1為5員雜芳基，選自噻吩基、吡唑基、吡咯基、1、2、4-二唑及異唑，每一者隨意地經C1-4烷基取代。
在一些實施體系中，R1為吡啶基。
在一些實施體系中，R1為NR2R3或OR4。
在一些實施體系中，L為SO2且R1為C1-6烷基。
在一實施體系中，JAK-2抑制劑為巴里西地(baricitinib)(可購自Incyte公司及Eli Lilly & Co.)。在一實施體系中，JAK-2抑制劑為2-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1-(乙碸基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈。在一實施體系中，JAK-2抑制劑具有如式(XXXII)所示之化學結構：
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此化合物之製備敘述於美國專利案號8,158,616及8,420,629；美國專利申請公告案號2009/0233903 A1、2013/0225556 A1及2012/0077798 A1、及國際專利申請公告案號WO 2014/0028756，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。在一實施體系中，JAK-2抑制劑為一化合物，敘述於美國專利案號8,158,616及8,420,629；美國專利申請公告案號2009/0233903 A1、2013/0225556 A1及2012/0077798 A1；及國際專利申請公告案號WO 2014/0028756，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。
在一實施體系中，JAK-2抑制劑為具有式(XXXIII)之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，其中：Q與Z獨立選自N與CR1；n為1、2或3；R1獨立選自氫、鹵素、R2、OR2、OH、R4、OR4、CN、CF3、(CH2)nN(R2)2、NO2、R2R4、SO2R4、NR2SO2R3、COR4、NR2COR3、CO2H、CO2R2、NR2COR4、R2CN、R2CN、R2OH、R2OR3及OR5R4；或兩個R1取代基與彼等連接的碳一起形成不飽和5或6員環雜環基；R2為經取代或未經取代之C1-4烷基，或經取代或未經取代之C1-4伸烷基，其中最多2個碳原子可隨意地經CO、、NRY、C0NRY、S、SO2或O代替；R3為R2、C2-4烯基、或經取代或未經取代之芳基；R4為NH2、NHR2、N(R')2、經取代或未經取代之啉基、經取代或未經取代之硫代啉基、經取代或未經取代之硫代啉-1-氧化物、經取代或未經取代之硫代啉-1、1-二氧化物、經取代或未經取代之哌基、經取代或未經 取代之哌啶基、經取代或未經取代之吡啶基、經取代或未經取代之吡咯啶基、經取代或未經取代之吡咯基、經取代或未經取代之吡咯基、經取代或未經取代之唑基、經取代或未經取代之咪唑基、經取代或未經取代之四氫呋喃基、及經取代或未經取代之四氫吡喃基；R5為為經取代或未經取代之C1-4伸烷基；R6-R10獨立選自下列：H、RXCN、鹵基、經取代或未經取代之CM烷基、OR1、CO2R1、N(R')2、NO2、CON(R')2J SO2N(RY)2、N(SO2R^2、經取代或未經取代之哌基、N(RY)SO2R2及CF3；Rx為為不存在或經取代或未經取代之C1-6伸烷基，其中最多2個碳原子可隨意地經CO、NSO2R1、NRY、CONRY、S、SO2或O代替；Rγ為H或經取代或未經取代之C1-4烷基；且R11為為選自下列：H、鹵基、經取代或未經取代之C1-4烷基、OR2、CO2R2、CN、CON(R')2及CF3，或其之鏡像異構物。
在一較佳實施體系中，JAK-2抑制劑為莫美洛地(momelotinib)(Gilead Sciences)。莫美洛地亦稱為CYT-387。在一較佳實施體系中，JAK-2抑制劑為N-氰甲基)-4-(2-((4-啉基苯基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺。在一較佳實施體系中，JAK-2抑制劑為為具有式(XXXIV)之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此化合物之製備敘述於美國專利案號8,486,941、及美國專利申請公告案號2010/0197671 A1、2014/0005180 A1、2014/0011803 A1及2014/0073643 A1，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。在一實施體系中，JAK-2抑制劑為一化合物，選自揭示於以下中之化合物：美國專利案號8,486,941及美國專利申請公告案號2010/0197671 A1、2014/0005180 A1、2014/0011803 A1及2014/0073643 A1，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。
在一實施體系中，JAK-2抑制劑為具有式(XXXV)之化合物：
或其互變異構物、或其晶籠化合物、或其醫藥上可接 受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，其中：X41為O、S或NR42；X42為CR44或N；Y40為N或CR43；Y41為N或CR45；Y42每次出現時獨立為N、C或CR46；Z為OH、SH或NHR7；R41為-H、-OH、-SH、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之烯基、隨意地經取代之炔基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之環烯基、隨意地經取代之雜環基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜芳基、隨意地經取代之芳烷基、隨意地經取代之雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、烷氧基或環烷氧基、鹵烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(8)OR7、、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、 -NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2或-SP(O)(OR7)2；R42為-H、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之烯基、隨意地經取代之炔基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之環烯基、隨意地經取代之雜環基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜芳基、隨意地經取代之芳烷基、隨意地經取代之雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、鹵烷基、雜烷基、-C(O)R7、-(CH2)mC(O)OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-S(O)pR7、-S(O)pOR7或-S(O)pNR10R11；R43與R44獨立為-H、-OH、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之烯基、隨意地經取代之炔基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之環烯基、隨意地經取代之雜環基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜芳基、隨意地經取代之芳烷基、隨意地經取代之雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11，或R43與R44與彼等連接的碳原子一起形成隨意地經取代之環烯基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜環基、或隨意地經取代之雜芳 基；R45為-H、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCR2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(N8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11或-NR7C(N8)NR10R11；R46每次出現時為獨立選自下列：H、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之烯基、隨意地經取代之炔基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之環烯基、隨意地經取代之雜環基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜芳基、隨意地經取代之芳烷基、隨意地經取代之雜芳烷 基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7或-S(O)pNR10R11；R7與R8每次出現時為獨立選自下列：-H、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之烯基、隨意地經取代之炔基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之環烯基、隨意地經取代之雜環基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜芳基、隨意地經取代之芳烷基、或隨意地經取代之雜芳烷基；R10與R11每次出現時為獨立選自下列：-H、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之烯基、隨意地經取代之炔基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之環烯基、隨意地經取代之雜環基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜芳基、隨意地經取代之芳烷基、或隨意地經取代之雜芳烷基；或R10與R11與彼等連接的氮原子一起形成隨意地經取代之雜環基或隨意地經取代之雜芳基；R26每次出現時為低烷基；p每次出現時獨立為1或2；且m每次出現時獨立為1、2、3或4。
在一實施體系中，JAK-2抑制劑為具有式(XXXVI)之化合物：
或其互變異構物、或其晶籠化合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，其中：X45為CR54或N；Z1為-OH或-SH；R56為選自下列：-H、甲基、乙基、異丙基及環丙基；R52為選自下列：-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基、正己基、-(CH2)2OCH3、-CH2C(O)OH及-C(O)N(CH3)2；R53與R54為獨立選自下列：-H、甲基、乙基或異丙基；或R53與R54與彼等連接的碳原子一起形成苯基、環己烯基或環辛烯基環；且R55為選自下列：-H、-OH、-OCH3及-OCH2CH3。
在一較佳實施體系中，JAK-2抑制劑為蓋尼特匹(ganetespib)。在一實施體系中，JAK-2抑制劑為5-(2,4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮。在一較佳實施體系中，JAK-2抑制劑具有如式(XXXVII)所示之化學結構：
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此化合物之製備敘述於美國專利案號7,825,148及8,628,752；美國專利申請公告案號2006/0167070 A1、2014/0024030 A1、2014/0051665 A1、2014/0045908 A1、2012/0128665 A1、2013/0109045 A1及2014/0079636 A1、及國際專利申請公告案號WO 2013/170182、WO 2013/028505、WO 2013/067162、WO 2013/173436、WO 2013/006864、WO 2012/162584、WO 2013/170159、WO 2013/067165、WO 2013/074594、WO 2012/162372、WO 2012/162293及WO 2012/155063，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。在一實施體系中，JAK-2抑制劑為一化合物，敘述於美國專利案號7,825,148及8,628,752；美國專利申請公告案號2006/0167070 A1、2014/0024030 A1、2014/0051665 A1、2014/0045908 A1、2012/0128665 A1、2013/0109045 A1及2014/0079636 A1、國際專利申請公告案號WO 2013/170182、WO 2013/028505、WO 2013/067162、WO 2013/173436、WO 2013/006864、WO 2012/162584、WO 2013/170159、WO 2013/067165、WO 2013/074594、WO 2012/162372、WO 2012/162293及WO 2012/155063，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。在一實施體系中，JAK-2抑制劑為具有式(XXXVI)之化合物：在一實施體系中，JAK-2抑制劑為具有式(XXXVIII)之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，其中該化合物由以下之(I)或(II)所定義：(I)：X為CH或N；R1為鹵基；R2為：(1)H、(2)鹵基、(3)氰基、(4)由以下式[2]表示之基團：
(其中*指結合位置；且RC、RD與RE為相同或不同，且各代表(a)H、或(b)烷基，其隨意地經羥基或烷氧基取代，或另一情形為RC、RD與RE中之二者與臨接之C一起形成含N之飽和雜環基，而另一者為H，該飽和雜環基隨意地經烷磺醯基基取代， (5)由以下式式[3]表示之基團：
(其中*具有與上述相同之定義；且RF與RG為相同或不同，且各代表(a)H、(b)烷基，其隨意地經1或2個選自下列之取代基取代：羥基、胺基、二烷胺基、飽和環狀胺基、烷羰胺基、烷磺醯基胺基、芳基、雜芳基，其隨意地經烷基、四氫呋喃基及取代，(c)烷羰基，(d)烷磺醯基基，(e)胺甲醯基，或(f)雜芳基，其隨意地經烷基取代，或另一情形為且RF與RG與臨接之N一起形成飽和環狀胺基，其隨意地經1或2個選自下列之取代基取代：(a)鹵基、(b)氰基、(c)羥基、(d)烷基，其隨意地經1或2個選自下列之取代基取代：羥基、烷氧基、胺基、烷氧羰胺基、烷磺醯基胺基及烷羰胺基，(e)環烷基，(f)鹵烷基，(g)烷氧基，(h)側氧基，(i)由以下式式[4]表示之基團：
(其中*具有與上述相同之定義；且RH代表烷基或芳基)，(j)由以下式式[5]表示之基團：
(其中*具有與上述相同之定義；且RI與RJ且為相同或不同，且各代表H、烷基、烷羰基或烷磺醯基胺基)，(k)由以下式式[6]表示之基團：
(其中*具有與上述相同之定義；且RK代表烷基、羥基、胺基、烷胺基、二烷胺基、環烷基胺基、(環烷基)烷胺基、(羥烷基)胺基、(烷氧烷基)胺基、烷氧基、烷磺醯基基胺基、或飽和環狀胺基)，及(l)飽和環狀胺基，其隨意地經羥基取代；及飽和環狀胺基，其係經由RF、RG與臨接之N結合而形成，可與由以下式[7A]或[7B]表示之基團形成螺鍵聯：
(其中具有與上述相同之定義)，(6)由以下式[8]表示之基團：
(其中*具有與上述相同之定義；且RL代表(a)烷基、(b)羥基、(c)烷氧基、(d)飽和環狀胺基，其隨意地經烷基或烷磺醯基基取代，或(e)胺基，其隨意地經1或2個選自下列之取代基取代：烷基、環烷基、(環烷基)烷基、芳烷基、鹵烷基、二烷胺基烷基、烷氧烷基及羥烷基)，(7)由以下式[9]表示之基團：
(其中*具有與上述相同之定義；且RM、RN與RO為相同或不同，且各代表H、鹵基、氰基、烷氧基、胺甲醯基、胺磺醯基基、單烷基胺基磺醯基基、或烷磺醯基基，或另一情形為RM、RN與RO中之二者一起形成伸甲二氧基)，(8)-ORP(RP代表烷基，其隨意地經選自下列之取代基取代：羥基、二烷胺基、環烷基、烷氧基、四氫呋喃基及環烷基，或隨意地含O之飽和環狀基，隨意地經羥基取代)、或(9)雜芳基，其隨意地經1或2個選自下列之取代基取代：氰基、鹵基、羥基、烷氧基、烷羰基、胺甲醯基、烷基、環烷基、(環烷基)烷基、芳烷基、羥基羰基、及烷氧烷基； R3為H或羥基；R2為H或烷基；且R5為H或烷基；(II)：X為-CRA；RA為由以下式[10]表示之基團：
(其中*具有與上述相同之定義；且RB代表(a)胺基，其隨意地經1或2個選自下列之取代基取代：烷基、環烷基、(環烷基)烷基及烷氧烷基，(b)烷氧基，(c)羥基，或(d)飽和環狀胺基)；R1為鹵基；R2為H；R3為E或羥基；R4為H或烷基；且R5為H或烷基。
在一較佳實施體系中，JAK-2抑制劑為NS-018。在一實施體系中，JAK-2抑制劑為(S)-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(吡-2-基yl)嘧啶-2,4-二胺。在一實施體系中，JAK-2抑制劑具有如式(XXXIX)所示之化學結構：
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此化合物之製備敘述於美國專利案號8,673,891及8,586,591；美國專利申請公告案2011/0288065 A1及2013/0131082 A1、及國際專利申請公告案號WO 2012/020787及WO 2012/020786，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。在一實施體系中，JAK-2抑制劑為一化合物，敘述於美國專利案號8,673,891及8,586,591；美國專利申請公告案號2011/0288065 A1及2013/0131082 A1；及國際專利申請公告案號WO 2012/020787及WO 2012/020786，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。
在一實施體系中，JAK-2抑制劑為具有式(XL)之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，其中：Y為C1-4烷基；X為C1-4烷基；R為
其任何者被隨意地與5或6員碳環或雜環稠合，該雜環具有選自NR3或S之雜原子，隨意地經0至3個R1取代。
R1為H、鹵基、CN、C1-6烷基(其經0至3個Rc取代)、CF3、CONRaRa、NRaRa、COORb、SO2-(C1-4)烷基、C(O)Rd、環烷基(其經0至3個Re取代)、呋喃基、四氫吡喃基或吡啶基；R2為不存在、H、C1-6烷基(其經0至3個Rc取代)、 C(O)O-(C1-4)烷基、SO2-(C1-4)烷基、環烷基(其經0至3個Re取代)或四氫吡喃基；R3為不存在、H或C(O)O-(C1-4)烷基；Ra為H、C1-6烷基(其經0至3個Re取代)、C3-6環烷基(其經0至3個Re取代)、四氫吡喃基或二氧四氫噻吩基；Rb為H、C1-6烷基；Rc為H、鹵基、CN、OH、O-(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、NH2、N(C1-4烷基)2、C(O)N(C1-4烷基)2、SO2-(C1-4)烷基、或啉基或哌基，其之任一者隨意地經0至1個C1-4烷基取代；Rd為C1-6烷基，或氮丙啶基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、啉基、哌基、二氧負離子基硫代啉基或四氫吡喃基，其之任一者經0至2個Re取代；且Re為H、鹵基、CN、C1-4烷基、OH、O-(C1-4)烷基、SO2-(C1-4)烷基、NHC(O)-(C1-4)烷基、啉基、OC(O)-(C1-4)烷基、C(O)N(C1-4烷基)2、或O-(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基。
在另一實施體系中為式(XL)之化合物，其中：R為：
其之任一者經0至3個R1取代。
在另一實施體系中為式(XL)之化合物，其中：Y為甲基；且X為乙基。
在另一實施體系中為式(XL)之化合物，其中：R為：
在另一實施體系中為式(XL)之化合物，其中：R為： 其之任一者經0至2個R1取代。
在另一實施體系中為式(XL)之化合物，其中：R為：
R1為H、鹵基、CN、C1-6烷基(其經0至3個Rc取代)、CF3、CONRaRa、COORb、SO2-(C1-4)烷基、C(O)Rd、環烷基(其經0至3個Re取代)或吡啶基；Ra為H、C1-6烷基(其經0至3個Re取代)、C3-6環烷基(其經0至3個Re取代)四氫吡喃基或二氧四氫噻吩基；Rb為H或C1-6烷基；Rc為H、鹵基、OH、、O-(C1-4)烷基、SO2-(C1-4)烷基或啉基；Rd為C1-6烷基、或氮雜環丁烷基、吡咯啶基、啉基、哌基、或二氧負離子基硫代啉基，其之任一者經0至2個Re取代；ReH、鹵基、CN、OH、O-(C1-4)烷基、SO2-(C1-4)烷基、NHC(O)-(C1-4)烷基、或啉基。
在另一實施體系中為式(XL)之化合物，其中：R為：
R1為H、鹵基、C1-6烷基(其經0-3個Rc取代)、CF3、CONRaRa、COORb、C(O)Rd、環烷基(其經0-3個Re取代)或呋喃基；R2為H、C1-6烷基(其經0-3個Rc取代)、SO2-(C1-4)烷基、環烷基(其經0-3個Re取代)或四氫吡喃基；Ra為H或C1-6烷基(其經0-3個Re取代)；Rb為H或C1-6烷基；Rc為H、鹵基、CN、OH、O-(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、NH2、N(C1-4烷基)2、C(O)N(C1-4烷基)2、SO2-(C1-4)烷基、或嗎啉基或哌嗪基，其之任一者隨意地經0-1個C1-4烷基取代；Rd為C1-6烷基、或嗎啉基、哌嗪基或二氧負離子基硫代嗎啉基(dioxidothiomorpholinyl)，其之任一者經0-2個Re取代；且Re為H、C1-4烷基、CN、OH、NHC(O)-(C1-4)烷基或嗎啉基。
在另一實施體系中為式(XL)之化合物，其中：R為：
R1為C1-6烷基(其經0至3個Rc取代)；且R2為C1-6烷基。
在一實施體系中，JAK-2抑制劑為BMS- 911543。在一實施體系中，JAK-2抑制劑為N,N-二環丙基-4-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-乙基-1-甲基-1,6-二氫咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-甲醯胺。在一實施系中，JAK-2抑制劑具有如式(XLI)所示之化學結構：
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此化合物之製備敘述於美國專利案號8,673,933及8,202,881，及美國專利申請公告案號2013/0225551 A1及2011/0059943 A1，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。在一實施體系中，JAK-2抑制劑為一化合物，敘述於美國專利案號8,673,933及8,202,881，及美國專利申請公告案號2013/0225551 A1及2011/0059943 A1，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。
在一實施體系中，JAK-2抑制劑為甘多地尼(gandotinib)。在一實施體系中，JAK-2抑制劑為3-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-N-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-(啉甲基)咪唑并[1、2-b]嗒-6-胺。在一實施體系中，JAK-2抑制劑具有如式(XLII)所示之化學結構：
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此化合物之製備敘述於美國專利案號7,897,600及美國專利申請公告案號2010/0152181 A1及2010/0286139 A1，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。在一實施體系中，JAK-2抑制劑為一化合物，敘述於美國專利案號7,897,600，及美國專利申請公告案號2010/0152181 A1及2010/0286139 A1，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。
在一較佳實施體系中，JAK-2抑制劑為具有式(XLIII)之化合物：
或其醫藥上可接受之衍生物鹽或前藥，其中： Rx與Ry獨立選自-T-R3與-L-Z-R3；Q'係選自-CR6" =CR6" -，且其中該-CR6" =CR6" -可為順式或反式雙鍵或其之混合物，R1為-T-(環D)；環D為5至7員單環或8至10員雙環，選自芳基、雜芳基、雜環基及碳環基，該芳基或雜芳基具有1至4個選自氮、氧與硫之環雜原子，其中環D之每一可取代環碳獨立經側氧基、-T-R5或V-Z-R5取代，且環D之每一可取代環碳獨立經-R4取代；T為價鍵或-(C(R6' )2)-A-；A為價鍵C1-C3亞烷基鏈，其中該C1-3亞烷基鏈之亞甲基單元隨意地經-O-、-S-、-N(R4)-、-CO-、-CONH-、-NHCO-、-SO2-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CO2-、-OC(O)-、-OC(O)NH-或-NHCO2-代替；Z為C1-4亞烷基鏈；L選自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2-O-、-C(R6)2-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)=NN(R6)-、-C(R6)=N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-及-C(R6)2N(R6)CON(R6)-； R2與R2' 獨立選自-R與-T-W-R6，或R2與R2' 與其居間之原子一起形成5至8員稠合不飽和或部分不飽和環，其具有0至3個選自氮、氧與硫之環雜原子，其中該R2與R2' 形成之稠合環之每一可取代環碳獨立經鹵基、側氧基、-CN、-NO2、R7或-V-R6取代，且該R2與R2' 形成之稠合環之每一可取代環氮獨立經-R4取代；R3選自-R、鹵基、-OR、-C(=O)R、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-S(O)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(=O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族基)、-N(R4)N(R4)2、-C=NN(R4)2、、-C=N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R及-OC(=O)N(R)2；每一R獨立為氫或隨意取代基，選自C1-6脂族基、C6-10芳基、及具有5至10個環原子之雜芳基；每一R4獨立選自-R7、-COR7、-CO2(隨意經取代之C1-6脂族基)、-CON(R7)2及-SO2R7；每一R5獨立選自-R、鹵基、-OR、-C(=O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(=O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2(隨意經取代之C1-6脂族基)、-N(R4)N(R4)2、-C=NN(R4)2、-C=N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R及-OC(=O)N(R4)2；V選自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、 -SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)=NN(R6)-、-C(R6)=N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-及-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；W選自-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-CO-、-CO2-、-C(R6)OC(O)-、-C(R6)OC(O)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CO-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)=NN(R6)-、-C(R6)=N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CON(R6)及-CON(R6)-；每一R6獨立選自氫及隨意經取代之C1-4脂族基，或相同氮原子上兩個R6基可與該氮原子一起形成3至6員雜環或雜芳環；每一R6' 獨立選自氫及隨意經取代之C1-4脂族基，或相同碳原子上兩個R6' 基可與該氮原子一起形成3至8員碳環；每一R6" 獨立選自氫、C1-4脂族基、鹵基、隨意經取代之芳基、及隨意經取代之雜芳基，或相鄰碳原子上兩個R6可一起形成5至7員碳環；且每一R7獨立選自氫及隨意經取代之C1-6脂族基，或 相同氮上兩個R7可與該氮原子一起形成5至8員雜環或雜芳環。
在一實施體系中，JAK-2抑制劑為ENMD-2076。在一實施體系中，JAK-2抑制劑為(E)-N-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(4-甲基哌-1-基)-2-苯乙烯基嘧啶-4-胺。在一實施體系中，JAK-2抑制劑具有式(XLIV)所示化學結構：
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此化合物之製備敘述於美國專利案號8,153,630；7,563,787及8,114,870，及美國專利申請公告案號2008/0200485 A1、2007/0142368 A1、2009/0264422 A1、2011/0318393 A1及2009/0029992 A1，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。在一實施體系中，JAK-2抑制劑為一化合物，選自揭示於以下中之化合物：美國專利案號8,153,630、7,563,787及8,114,870，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。
在一實施體系中，JAK-2抑制劑為具有式 (XLV)之化合物：
或其鹽、溶劑合物、互變異構物、N-氧化物，其中M為選自基團D1與基團D2：
且其中：(A)當M為基團D1：X為選自O、NH及NCH3；A為選自一鍵及基團NR2其中R2為氫或甲基；E為為選一鍵、CH2、CH(CN)及C(CH3)2；R1為選自：(i)具有3至5環員之環烷基，隨意地經羥基、氟、胺基、甲基胺基、甲基或乙基取代；(ii)具有4至6環員、含有1或2雜原子環員之飽和雜環基，該雜原子為選自O、N、S及SO2，該雜環基隨意地經(C1-4)烷基、胺基或羥基取代；但排除未經取代4-啉基、未經取代四氫吡喃-4-基、未經取代2-吡咯啶基、 及未經取代及1-經取代哌啶-4-基；(iii)下式之2,5-經取代苯基：
其中(a)當X為NH或N-CH3，R3為為選自氯及氰基；及(b)當X為O時，R3為CN；(iv)基團CR6R7R8，其中R6及R7各為選自氫及甲基，及R8為選自氫、甲基、(C1-4)烷磺醯基基甲基、羥甲基及氰基；(v)嗒-4-基，隨意地經一或兩個選自甲基、乙基、甲氧基及乙氧基之取代基取代；(vi)經取代咪唑并噻唑基，其中取代基為選自甲基、乙基、胺基、氟、氯、胺基及甲基胺基；及(vii)隨意地經取代之1,3-二氫-異吲哚-2-基，或隨意地經代之2、3-二氫-吲哚-1-基，其中隨意之取代基在各情形中為選自鹵基、氰基、胺基、C1-4單及二烷基胺基、CONH2或CONH-(C1-4)烷基、C1-4烷基及C1-4烷氧基，其中該C1-4烷基C1-4烷氧基隨意地經羥基、甲氧基或胺基取代；(viii)3-吡啶基，隨意地經一或兩個選自羥基、鹵基、氰基、胺基、C1-4單及二烷基胺基、CONH2或CONH-C1-4烷基、C1-4烷基及C1-4烷氧基之取代基取代，其中該C1-4 烷基及C1-4烷氧基隨意地經羥基、甲氧基或胺基取代，但排除化合物2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[3-(5-啉-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-醯胺及2,6-二甲氧基-N-[3-(5-啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-菸鹼醯胺；(ix)硫代啉或其S-氧化物或S,S-二氧化物，隨意地經一或兩個取代基取代，取代基為選自鹵基、氰基、胺基、C1-4單及二烷基胺基、CONH2或CONH-C1-4烷基、C1-4烷基及C1-4烷氧基，其中該C1-4烷基及C1-4烷氧基隨意地經羥基、甲氧基或胺基取代；及當E-A為NR2，R1為額外為選自：(x)2-氟苯、3-氟苯、4-氟苯、2,4-二氟苯、3,4-二氟苯、2,5-二氟苯、3,5-二氟苯、2,4,6-三氟苯、2-甲氧基苯、5-氯-2-甲氧基苯、環己基、未經取代4-四氫吡喃基及第三丁基；(xi)基團NR10R11，其中R10及R11各為C1-4烷基或R10與R11鏈結以使NR10R11形成4至6環員之飽和雜環基，隨意地含有選自O、N、S及SO2之第二雜原子環員，該雜環基隨意地經C1-4烷基、胺基或羥基取代；(xii)吡啶酮，隨意地經一或兩個取代基取代，取代基為選自羥基、鹵基、氰基、胺基、C1-4單及二烷基胺基、CONH2或CONH-C1-4烷基、C1-4烷基及C1-4烷氧基，其中該C1-4烷基及C1-4烷氧基隨意地經羥基、甲氧基或胺基取代 當E-A為C(CH3)2NR2或CH2-NR2，R1為額外選自：(xiii)未經取代2-呋喃基及2,6-二氟苯；及當E-A為C(CH3)2NR2，R1為額外選自：(xiv)未經取代苯基；及當E為CH2，R1為額外選自：(xv)未經取代四氫吡喃-4-基；及(B)當M為基團D2：A為為選自一鍵及基團NR2，其中R2為氫或甲基；E為為選自一鍵、CH2、CH(CN)及C(CH3)2；R1為選自：(xvi)下式之2-經取代3-呋喃基：
其中R4與R5為相同或不同且為選自氫及C1-4烷基，或R4與R5鏈結以使NR10R11形成5或6環員之飽和雜環基，隨意地含有選自O、N、NH、NMe、S及SO2之第二雜原子環員，該雜環基隨意地經羥基、氟、胺基、甲基胺基、甲基或乙基取代；(xvii)下式之5-經取代2-呋喃基：
其中R4與R5為相同或不同且為選自氫及C1-4烷基，或R4與R5鏈結以使NR10R11形成5或6環員之飽和雜環基，隨意地含有選自O、N、NH、NMe、S及SO2之第二雜原子環員，該雜環基隨意地經羥基、氟、胺基、甲基胺基、甲基或乙基取代；唯必須該化合物不為5-哌啶-1-基甲基-呋喃-2-羧酸[3-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-醯胺；(xviii)下式之基團：
其中R9為氫、甲基、乙基或異丙基；G為CH、O、S、SO、SO2或NH，及該基團為隨意地經一、二或三個取代基取代，取代基為選自C1-4烴基、羥基、C1-4烴氧基、氟、胺基、單及二-C1-4烷基胺基，及其中該C1-4羥基及C1-4烴氧基各隨意地經羥基、氟、胺基、單或二C1-4烷基胺基取代；及(xix)下式之經3,5-二取代之基團：
其中X為選自O、NH及NCH3；及(C)當M為基團D1：及X為O；A為基團NR2，其中R2為氫；E為一鍵；及R1為2,6-二氟苯；則式(XLV)化合物為酸加成鹽，選自鹽類，其由選自以下之酸形成：乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、抗壞血酸(例如L-抗壞血酸)、天門冬胺酸(例如L-天門冬胺酸)、苯磺酸、苯甲酸、樟腦酸(例如(+)樟腦酸)、癸酸、辛酸、碳酸、檸檬酸、環己烷胺磺酸、月桂酸、十二烷基磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、葡萄糖醛酸(例如D-葡萄糖醛酸)、穀氨酸(例如L-穀氨酸)、α-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、鹽酸、羥乙基磺酸、異丁酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸及(±)-DL-乳酸)、乳糖醛酸、月桂基磺酸、馬來酸、蘋果酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、甲基磺酸、半乳糖二酸、萘磺酸(例如萘-2-磺酸)、萘-1,5-二磺酸、菸鹼酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸(例如(+)-L-酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸(例如對甲苯磺酸)、戊酸及萘甲酸。
在一實施體系中，JAK-2抑制劑為AT-9283。 在一實施體系中，JAK-2抑制劑為1-環丙基-3-(3-(5-(啉甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)脲。在一實施體系中，JAK-2抑制劑具有如式(XLVI)所示之化學結構：
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此化合物之製備敘述於美國專利案號8,399,442及及7,977,477，及美國專利申請公告案號2010/0004232 A1、2014/0010892 A1、2011/0224203 A1及2007/0135477，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。在一實施體系中，JAK-2抑制劑為一化合物，敘述於美國專利案號8,399,442及7,977,477，及美國專利申請公告案號2010/0004232 A1、2014/0010892 A1、2011/0224203 A1及2007/0135477，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。
在一實施體系中，JAK-2抑制劑為具有式(XLVII)之化合物：
其中：R1與R2各獨立選自下列：H、鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵基烯基、雜烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基烯基、環烷基雜烷基、雜環烷基雜烷基、雜芳基雜烷基、芳基雜烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、苯氧基、苄氧基、雜芳氧基、胺基、烷基胺基、胺基烷基、醯基胺基、芳基胺基、磺醯基胺基、亞磺醯基胺基、-COOH、-COR3、-COOR3、-CONHR3、-NHCOR3、-NHCOOR3、-NHCONHR3、烷氧羰基、烷基胺羰基、磺醯基基、烷磺醯基基、烷基亞磺醯基基、芳磺醯基基、芳基亞磺醯基基、胺基磺醯基基、-SR3、R4S(O)R6-、R4S(O)2R6-、R4C(O)N(R5)R6-、R4SO2N(R5)R6-、R4N(R5)C(O)R6-、R4N(R5)SO2R6-、R4N(R5)C(O)N(R5)R6-及醯基，每一者可隨意地經取代；每一R3、R4及R5獨立選自下列：H、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基 及醯基，每一者可隨意地經取代；每一R6獨立選自下列：一鍵、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基及醯基，每一者可隨意地經取代；Z2獨立選自下列：一鍵、O、S、-N(R7)-、-N(R7)C1-2烷基-及-C1-2烷基N(R7)-；每一R7獨立選自下列：H、烷基、烯基炔基、鹵烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基及醯基，每一者可隨意地經取代；Ar1與Ar2各獨立選自下列：芳基及雜芳基、每一者可隨意地經取代；L為下式基團：-X1-Y-X2-其中X1連接至Ar1，而X2連接至Ar2，及其中X1、X2及Y經選擇以使基團L在正規鏈上有5至15個原子，X1與X2各獨立為在正規鏈上有至少一個氧原子之雜烷基，Y為式-CRa=CRb-之基團，或隨意地經取代之環烷基，其中Ra與Rb各獨立選自下列：H、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基 及醯基、每一者可隨意地經取代，或Ra與Rb可連接，以使其與其連接之碳原子一起形成環烯基或環雜烯基；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，或其之N氧化物。
在一些實施體系中，Z2選自下列：一鍵、-N(R7)-、及-S-。在一特定實施體系中，Z2為-N(R7)-。在另一特定實施體系中，Z2為-N(H)-。
Ar1與Ar2各獨立選自下列：芳基及雜芳基，及可為單環、雙、環或多環部分。在一些實施體系中，每一Ar1與Ar2為單環或雙環部分。在一些實施體系中，每一Ar1與Ar2為單環部分。
在一實施體系中，Ar1選自下列：
其中V1、V2、V3與V4各獨立選自下列：N及C(R10)；W為選自下列：O、S及NR10；W1與W2各獨立選自下列：N及CR10；其中各R10獨立選自下列：H、鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵基烯基、雜烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基烯基、環烷基雜烷基、雜環烷基雜烷基、雜芳基雜烷基、芳基雜烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、苯氧基、苄氧基、雜芳氧基、胺基、烷基胺基、胺基烷基、醯基胺基、芳基胺基、磺醯基胺基、亞磺醯基胺基、-COOH、-COR3、-COOR3、-CONHR3、-NHCOR3、-NHCOOR3、-NHCONHR3、烷氧羰基、烷基胺羰基、磺醯基基、烷磺醯基基、烷基亞磺醯基基、芳磺醯基基、芳基 亞磺醯基基、胺基磺醯基基、-SR3、R4S(O)R6-、R4S(O)2R6-、R4C(O)N(R5)R6-、R4SO2N(R5)R6-、R4N(R5)C(O)R6-、R4N(R5)SO2R6-、R4N(R5)C(O)N(R5)R6-及醯基，每一者可隨意地經取代，其中R3、R4、R5及R6為如上定義。
在一些實施體系中，Ar1選自下列：
其中V1、V2、V3、V4、W、W1、W2、R3、R4、R5及R6為如上定義。
在一些實施體系中，Ar1選自下列：
其中各R10獨立為如上定義。
k為選自下列之整數：0、1、2、3及4；且n為選自0、1及2之整數。
在另一實施體系中，Ar1為選自下列：
其中R10為如上定義。
在一些實施體系中Ar1為選自下列：
其中各R10獨立為如上定義，且q為選自0、1及2之整數。
在一些實施體系中，Ar1為選自下列：
在一些實施體系中，Ar1為選自下列：
在一些實施體系中，Ar2選自下列：
其中V5、V6、V7及V8獨立選自N及C(R11)；其中各R11獨立選自下列：H、鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵基烯基、雜烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳烷基、雜芳基烷基、芳烯基、環烷基雜烷基、雜環烷基雜烷基、雜芳基雜烷基、芳基雜烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、苯氧基、苄氧基、雜芳氧基、胺基、烷基胺基、胺基烷基、醯基胺基、芳基胺基、醯基胺基、芳基胺基、磺醯基胺基、亞磺醯基胺基、-COOH、-COR3、-COOR3、-CONHR3、-NHCOR3、-NHCOOR3、-NHCONHR3、烷氧羰基、烷基胺羰基、磺醯基基、烷磺醯基基、烷基亞磺醯基基、芳磺醯基基、芳基亞磺醯基基、胺基磺醯基基、-SR3、R4S(O)R6-、R4S(O)2R6-、R4C(O)N(R5)R6-、R4SO2N(R5)R6-、R4N(R5)C(O)R6-、R4N(R5)SO2R6-、R4N(R5)C(O)N(R5)R6-及醯基，每一者可隨意地經取代。
在一些實施體系中，Ar2選自下列：
其中各R11獨立為如上定義，o為選自下列0、1、2、3及4之整數；且p為選自下列0、1、2及3之整數。
在一些實施體系中，Ar2選自下列：
其中各R11獨立為如上定義。
在另一些實施體系中，Ar2選自下列：
在一實施體系中，JAK-2抑制劑為具有式(XLVIII)之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥其中R1、R2、R10、R11、X1、X2、Y、k及o為如上定義。
在一實施體系中，JAK-2抑制劑為具有式(XLIX)之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥， 其中R1、R2、R10、R11、X1、X2、Y、q及o為如上定義。
在一實施體系中，JAK-2抑制劑為具有式(L)之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，其中R1、R2、R10、R11、X1、X2、Y、q及o為如上定義。
在一實施體系中，JAK-2抑制劑為具有式(LI)之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，其中R1、R2、R10、R11、X1、X2、Y、q及o為如上定義。
在一實施體系中，JAK-2抑制劑為具有式(LII)之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，其中R1、R2、R10、R11、X1、X2、Y、q及o為如上定義。
在一實施體系中，JAK-2抑制劑為具有式(LIII)之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，其中R1、R2、R10、R11、X1、X2、Y、q及o為如上定義。
在一實施體系中，JAK-2抑制劑為具有式(XLVII)-(LIII)之化合物，X1、X2及Y被選擇以使在正規鏈上有5至15個原子。在一實施體系中，X1、X2與Y為被選擇以使在正規鏈上有6至15個原子。在一特定實施體系中，X1、X2與Y為被選擇以使在正規鏈上有7個原子。在另一特定實施體系中、X1、X2與Y為被選擇以使在正規鏈上有8個原子。
在一實施體系中，當JAK-2抑制劑為具有式(XLVII)-(LIII)之化合物時，X1與X2各獨立為在正規鏈上至少一個氧原子之雜烷基。在一些實施體系中X1選自下列：(a)-O(C1-5)烷基-、(b)-(C1-5)基O-、及(c)-(C1-5)烷基O(C1-5)烷基。在一些實施體系中X1選自下列：(a)-OCH2-(b)-CH2O-、(c)-OCH2CH2-、(d)-CH2CH2O-、(e)-CH2OCH2-及(f)-CH2CH2OCH2-。一實施體系中X1為-OCH2-。在另一特定實施體系中X1為CH2O-。在另一特定實施體系中X1為-OCH2CH2-。在另一特定實施體系中X1為-CH2CH2O-。在另一特定實施體系中X1為-CH2OCH2-。在另一特定實施體系中X1為CH2CH2OCH2-。在一些實施體系中X2選自下列：(a)-O(C1-5)烷基-、(b)-(C1-5)烷基O-及(c)-(C1-5)烷基O(C1-5)烷基。在一些實施體系中X2選自下 列：(a)-OCH2-(b)-CH2O-、(c)-OCH2CH2-、(d)-CH2CH2O-、(e)-CH2OCH2-，及(f)-CH2CH2OCH2-。在一特定實施體系中，X2為-OCH2-。在另一特定實施體系中，X1為-CH2O-。在另一特定實施體系中X2為-OCH2CH2-。在另一特定實施體系中X2為-CH2CH2O-。在另一特定實施體系中X2為-CH2OCH2-。在另一特定實施體系中X2為-CH2CH2OCH2-。
在一實施體系中，JAK-2抑制劑為帕克提尼(pacritinib)。在一實施體系中，JAK-2抑制劑為(E)-44-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-6,11-二氧雜-3-氮雜-2(4,2)-嘧啶并-1,4(1,3)-二苯并環十二烷-8-烯。在一實施體系中，JAK-2抑制劑具有如式(LIV)所示之化學結構：
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此化合物之製備敘述於美國專利案號8,143,255、8,153,632及8,415,338，及美國專利申請公告案2009/0258886 A1、2012/0142680 A1、2012/0196855 A1及2013/0172338 A1，其之揭示內容在此被併入作為參考 資料。此JAK-2抑制劑之製備及性質為一般熟習本技術領域者所知者，及例如敘述於Hart et al.,SB1518,a novel macrocyclic pyrimidine-based JAK2 inhibitor for the treatment of myeloid and lymphoid malignancies,Leukemia 2011,25,1751-1759；Hart et al.,Pacritinib(SB1518),a JAK2/FLT3 inhibitor for the treatment of acute myeloid leukemia,Blood Cancer J.,2011,1(11),e44；William et al.Discovery of the macrocycle 11-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetracyclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaene(SB1518),a potent Janus kinase 2/fms-like tyrosine kinase-3(JAK2/FLT3)inhibitor for the treatment of myelofibrosis and lymphoma.J.Med.Chem.2011,54,4638-4658；Poulsen et al.Structure-based design of oxygen-linked macrocyclic kinase inhibitors：discovery of SB1518 and SB1578,potent inhibitors of Janus kinase 2(JAK2)and Fms-like tyrosine kinase-3(FLT3).J.Comput.Aided Mol.Des.2012,26,437-450。
在一實施體系中，JAK-2抑制劑選自以下結構：敘述於美國專利案號8,143,255、8,153,632、及8,415,338，及美國專利申請公告案2009/0258886 A1、2012/0142680 A1、2012/0196855 A1及2013/0172338 A1者，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。
在一實施體系中，JAK-2抑制劑為(E)-44-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-6,11-二氧雜-3-氮雜-2(4,2)-嘧啶并-1(2,5)-呋喃并-4(1,3)-苯并環十二烷-8-烯。在一實施體系中，JAK-2抑制劑為(9E)-15-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-7,12,25-三氧雜-19,21,24-三氧雜-四環[18.3.1.1(2,5).1(14,18)]二十六碳-1(24),2,4,9,14(26),15,17,20,22-九烯。在一實施體系中，JAK-2抑制劑具有如式(LIV-A)所示之化學結構：
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此JAK-2抑制劑之製備及性質為一般熟習本技術領域者所知者，及例如敘述於Madan et al.,SB1578,a novel inhibitor of JAK2,FLT3,and c-Fms for the treatment of rheumatoid arthritis,J.Immunol.2012,189,4123-4134及William et al.,Discovery of the macrocycle(9E)-15-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-7,12,25-trioxa-19,21,24-triaza-tetracyclo[18.3.1.1(2,5).1(14,18)]hexacosa-1(24),2,4,9,14(26),15,17,20,22-nonaene(SB1578),a potent inhibitor of janus kinase 2/fms-like tyrosine kinase-3(JAK2/FLT3)for the treatment of rheumatoid arthritis.J.Med.Chem.2012,55,2623-2640。
在一實施體系中，JAK-2抑制劑為化合物，選自以下結構：敘述於美國專利案號8,349,851及美國專利申請公告2010/0317659 A1、2013/0245014、2013/0296363 A1者，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。在一實施體系中，JAK-2抑制劑為式(LV)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，其中R1與R2選自如下之(i)、(ii)、(iii)、(iv)及(v)如下之：(i)R1與R2一起形成=O、=S、=NR9或=CR10R11；(ii)R1與R2皆為-OR8，或R1與R2、與其連接的碳原子一起形成二氧雜環烷基；(iii)R1為氫或鹵基；及R2為鹵基；及(iv)R1為烷基、烯基、炔基、環烷基或芳基，其中該 烷基、烯基、炔基、環烷基及芳基為隨意地經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv、-RxNRyRz及-C(O)ORw；及R2為鹵基或-OR8；及(v)R1為鹵基、鄰氘、-OR12、-NR13R14、或-S(O)qR15；及R2為氫、鄰氘、烷基、烯基、炔基、環烷基或芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基及芳基隨意地經一或多個選自鹵基、氰基、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv及-RxNRyRz之取代基取代；R3為氫、鹵基、烷基、氰基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、羥基或烷氧基；R4及R5各獨立為氫或烷基；各R6獨立選自鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、-RxOR18、-RxNR19R20及-RxS(O)qRv；各R7獨立為鹵基、烷基、鹵烷基或-RxORw；R8為烷基、烯基或炔基；R9為氫、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基或胺基；R10為氫或烷基；R11為氫、烷基、鹵烷基或-C(O)OR8；R12為選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-C(O)Rv、-C(O)ORw及-C(O)NRyRz，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基為各隨意地經 一或多個獨立選自鹵基、側氧基、烷基、羥基、烷氧基、胺基及烷硫基之取代基取代；R13及R14為選自如下：(i)R13為氫或烷基；及R14為選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷氧基、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz及-S(O)qRv，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基為各隨意地經一或多個獨立選自鹵基、側氧基、烷基、羥基、烷氧基、胺基及烷硫基之取代基取代；或(ii)R13及R14與其連接的氮原子一起形成雜環基或雜芳基，其中該雜環基或雜芳基為隨意地經一或多個獨立選自鹵基、烷基、羥基、烷氧基、胺基及烷硫基之取代基取代，及其中該雜環基亦隨意地經側氧基取代；R15為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-C(O)NRyRz或-NRyRz，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基為各隨意地經一或多個獨立選自鹵基、側氧基、烷基、羥基、烷氧基、胺基及烷硫基之取代基取代；R18為氫、烷基、鹵烷基、羥基(C2-6)烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、 芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基；其中R18隨意地經1至3個基團Q1取代，各Q1獨立選自烷基、羥基、鹵基、鹵烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧基磺醯基基、羥基羰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基芳基及胺基；R19及R20為選自如下：(i)R19及R20各獨立為氫或烷基；或(ii)R19及R20與其連接的氮原子一起形成雜環基或雜芳基，該雜環基或雜芳基隨意地經1至2個各獨立選自鹵基、烷基、鹵烷基、羥基及烷氧基之取代基取代；各Rx獨立為伸烷基或一直接鍵；Rv為氫、烷基、烯基或炔基；Rw獨立為氫、烷基、烯基、炔基或鹵烷基；Ry及Rz為選自如下：(i)Ry及Rz各獨立為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基或鹵烷基；(ii)Ry及Rz、與其連接的氮原子一起形成雜環基或雜芳基，該雜環基或雜芳基隨意地經1至2個各獨立選自鹵基、烷基、鹵烷基、羥基及烷氧基之取代基取代；n為0-4；p為0-5；及各q獨立為0、1或2。
在一實施體系中，JAK-2抑制劑為AC-410(可購自Ambit Biosciences)。在一實施體系中，JAK-2抑制 劑為(S)-(4-氟苯基)(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)甲醇。在一實施體系中，JAK-2抑制劑具有如式(LVI)所示之化學結構：
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。消旋的(4-氟苯基)(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉喹唑啉-2-基)甲醇鹽酸鹽為之製備敘述於美國專利案號8,349,851之實施3及12，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。一般熟習本技術領域者所知之其他製備方法亦可被使用。該式(LVI)之製備亦敘述於下文。
(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲酮之製備藉以下二步驟(A及B)所達成。步驟A：於4-氯喹唑啉-2-羧酸乙酯(0.6克，2.53毫莫耳)在THF(6毫升)於-40℃之溶液中，逐滴加入4-氟苯基溴化鎂於THF中之1M溶液(3毫升，3.0毫莫耳，1.2當量)。此混合物於-40℃攪拌4小時。反應以加入0.5N HCl溶液(5毫升)被熄滅，及此混合物以EtOAc(2×10毫升)萃取。組合之有機層以生理鹽水洗，及於MgSO4上乾燥。 粗產物於矽膠管柱上被純化，使用EtOAc-己烷混合物作為洗提液。獲得(4-氯喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮，為淺黃固體(440毫克，60%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.45-740(m,2H),8.07-8.03(m,1H),8.17-8.13(m,2H),8.23(m,2H),8.42(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 287(M+H)+。步驟B：在(4-氯喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮(84毫克，0.30毫莫耳)於DMF(3毫升)之溶液中，加入於室溫之DIEA(0.103毫升，0.6毫莫耳)及5-甲基-1H-吡唑-3-胺(88毫克，0.9毫莫耳。反應混合物於40℃被加熱整夜。反應藉加入水而熄滅，及該黃色沈澱物經過濾及水洗而收集。粗產物經矽膠層析法，以DCM/MeOH洗提被純化，而得(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲酮(30毫克，29%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.19(s,3H),6.54(s,1H),7.40(m,2H),7.68(t,1H),7.9-7.7(m,2H),8.08(m,2H),8.74(d,1H),10.66(s,1H),12.20(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 348(M+H)+。
於4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲酮(60毫克，0.172毫莫耳)在1：1 MeOH/THF(10毫升)於0℃之溶液中，加入NaBH4(64毫克，1.69毫莫耳)。反應混合物於0℃攪拌1.5小時。反應混合物藉加入數滴丙酮而熄滅及濃縮至乾。粗固體於HPLC上被純化而得(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲醇(18毫克，30%)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.25(s,3H),5.67(s,1H),5.83(bs,1H),6.40(bs, 1H),7.13(m,2H),7.55-7.53(m,3H),7.79(s,2H),8.57(bs,1H),10.43(s,1H),12.12(bs,1H)；LC-MS(ESI)m/z 350(M+H)-。
(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲醇(2.3克)在30%MeOH/DCM(60毫升)於0℃之懸浮液中，逐滴加入4M HCl/1,4-二烷(10毫升)。所有固體物質溶解後，此混合物於降低之壓力下濃縮，及於殘留物中加入30%CH3CN/H2O(80毫升)，及混合物經音波振盪處理直到固體物質溶解。混合物被冷凍及凍整夜而得(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲醇鹽酸鹽(100%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.25(s,3H),6.02(s,1H),6.20(s,1H),7.27(t,2H),7.60(qt,2H),7.80(t,1H),8.08(t,1H),8.23(d,1H),8.83(d,1H),12.16(s,1H),14.51(b,1H)；LC-MS(ESI)m/z 350(M+H)+。式LVI,(S)-(4-氟苯基)(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)甲醇，可得自此製備法，經由手性液體層析分離此鏡像異構物，或經由離析鏡像異構物之其他已知技術，例如述於：Eliel et al.,Stereochemistry of Organic Compounds,Wiley-Interscience,New York,1994。
於另一實施體系中，JAK-2抑制劑為(R)-(4-氟苯基)(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)甲醇，其為亦此技術領域中已知為活性之JAK-2抑制劑。在一實施體系中，此JAK-2抑制劑為消旋(4-氟苯基)(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)甲醇，其亦為此技術領域 中已知為活性之JAK-2抑制劑。
在一些較佳實施體系中，具有式(LV)或(LVI)之JAK-2抑制劑可經由熟習本技術領域者已知之任何方法被製備、分離、或獲得，包括，但不限於，由適合之光學活性前驅體之合成，由非手性起始物質之不對稱的合成，或消旋或鏡像異構性混合物之離析，例如手性層析法、再結晶、離析、非鏡像異構性鹽之形成、或衍生化成為非鏡像異構性加合物接著分離。
在一實施體系中，此處提供用於製備式(LVI)化合物之方法，包含以手性層析法解析消旋(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲醇。在一些實施體系中，使用手性管柱分離該兩個各別鏡像異構物，其中該靜相為塗有手性選擇劑之矽膠，例如三-(3,5-二甲基苯基)胺甲醯基纖維素。
在另一實施體系中，此處提供為用於製備式(LVI)化合物之方法，包含步驟為將非手性酮(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲酮，其為如上述或熟習本技術領域者已知之其他方法製備，在手性觸媒存在下以氫還原。非手性酮(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲酮可以“型A”或“型B”非手性還原系統還原成主要一單一鏡像異構性產物，其中型A及型B彼此不同係只在於具有相反手性之手性輔助劑。在一些實施體系中，手性觸媒為[(S)-P-Phos RuCl2(S)-DAIPEN]。
在一些實施體系中，非手性酮(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲酮在有手性觸媒存在下之還原反應，為在作為溶劑之異丙基醇中進行。在一些實施體系中，非手性酮(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲酮在有手性觸媒存在下之還原反應，為在作為溶劑之異丙基醇及水之混合物中進行。在一些實施體系中，異丙基醇及水為以1：1、8：1或9：1之比例被使用。在一實施體系中，DMSO在反應中作為共溶劑使用。在一實施體系中，DMSO為以10、20或30%，基於異丙基醇及水混合物之總量使用。在一些實施體系中，異丙基醇、DMSO及水為以1：1：1、4：4：0.5、8：1：1、47：47：6、41：58：1、44：50：6、或18：79：3之比例被使用。在一些實施體系中，異丙基醇、DMSO及水為以41：58：1之比例被使用。在一些實施體系中，異丙基醇及DMSO為以1：1之比例被使用。在一些實施體系中，還原反應之進行為在有鹼存在下，例如氫氧化鉀，第三丁氧化鉀及其他。在一些實施體系中，鹼為以2-15莫耳%被使用，在一實施體系中，為2莫耳%、5莫耳%、10莫耳%、12.5莫耳%或15莫耳%。在一些實施體系中，還原反應於40-80℃之溫度進行，在一實施體系中，為40℃、50℃、60℃、70℃或80℃。在一些實施體系中還原反應於70℃之溫度進行。在一些實施體系中，還原反應於4巴至30巴之壓力進行，在一實施體系中，4、5、10、15、20、25或30巴。在一些實施體系 中，還原反應於4巴之壓力進行。在一些實施體系中，反應中之觸媒負載為100/1、250/1、500/1、1000/1、2000/1、3000/1、4000/1、5000/1、7000/1、10,0000/1或20,000/1。在一些實施體系中，反應中之觸媒負載為2000/1或4000/1。
在另一實施體系中，此處提供為用於製備式(LVI)化合物之方法，其包含以酮還原酶(例如醇脫氫酶)還原非手性酮(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲酮之步驟。見Moore et al.,Acc.Chem.Res.2007,40,1412-1419；Daussmann et al.,Engineering in Life Sciences 2006,6,125-129；Schlummer et al.,Specialty Chemicals Magazine 2008,28,48-49；Osswald et al.,Chimica Oggi 2007,25(Suppl.),16-18；及Kambourakis et al.,PharmaChem 2006,5(9),2-5。
在另一實施體系，此處提供為用於製備式(LVI)化合物之方法，包含在有手性觸媒存在下，以還原劑(例如硼烷或硼氫化物試劑)還原非手性酮(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲酮之步驟。在一些實施體系中，還原劑為硼烷或硼氫化物試劑。在一些實施體系中，手性觸媒為手性唑硼烷。見Cory et al.,Tetrahedron Letters 1996,37,5675；及Cho,Chem.Soc.Rev.2009,38,443。
在另一實施體系中，此處提供為用於製備式(LVI)化合物之方法，包含經由不對稱的氫矽化還原非手 性酮(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲酮之步驟，如敘述於美國專利公開申請案號2008/0269490者，其之全部揭示內容在此特別被併入作為參考資料。
在另一實施體系中，此處提供用於製備式化合物之方法(LVI)，包含經由以銥錯合物催化之轉移氫化反應，還原非手性酮(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲酮之步驟，如敘述於Malacea et al.,Coordination Chemistry Reviews 2010,254,729-752者。
此處提供使用於合成式LVI化合物之起始物質為市面上購得，或可為經由熟習本技術領域者已知之方法製備。例如，非手性酮(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲酮可依照敘述於美國專利案號8,349,851，公告於2013年1月8日、及8,703,943，公告於2014年4月22日，之方法製備。此二案之全部揭示內容在此併入作為參考資料。
在一些實施體系中，敘述於PCT專利申請公告案號2012/030914，公告於2012年3月8日，中之組成物及方法包括一或多個JAK-2抑制劑，其之全部揭示內容在此被併入作為參考資料。在一些實施體系中，JAK-2抑制劑具有式(LV-A)之結構：
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，其中A為非吡唑基之唑基；R1及R2為選自如下之(i),(ii),(iii),(iv)及(v)：(i)R1及R2一起形成=O、=S、=NR9或=CR10Rn；(ii)R1及R2皆為-OR8，或R1及R2與其連接的碳原子一起形成環烷基或雜環基，其中該環烷基為經1至4個選自鹵基、鄰氘、烷基、鹵烷基、-OR、-N(R)2、及-S(O)qR之取代基取代，及其中該雜環基包含一至二個雜原子，其中各雜原子獨立選自O、NR24、S、S(O)及S(O)2；(iii)R1為氫或鹵基；及R2為鹵基；(iv)R1為烷基、烯基、炔基、環烷基或芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基及芳基各隨意地經1至4個選自鹵基、鄰氘、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氰基、=O、=NOR21、-RxOR21、-RXN(R22)2、-RxS(O)qR23、-C(O)R21、-C(O)OR21及-C(O)N(R22)2之取代基取代；及(v)R1為鹵基鄰氘、-OR12、-NR13R14、或-S(O)qR15； 及R2為氫、鄰氘、烷基、烯基、炔基、環烷基或芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷基及芳基各隨意地經1至4個選自鹵基、氰基、烷基、-RxORw-RxS(O)qRv及-RxNRyRz之取代基取代；R3為氫、鄰氘、鹵基、烷基、氰基、鹵烷基、鄰氘烷基、環烷基、環烷基烷基、羥基或烷氧基；R5為氫或烷基；各R6獨立選自鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、-RxOR18、-RXNR19R20、及-RxS(O)qRv；各R7獨立為鹵基、烷基、鹵烷基或-RxORw；R為烷基、烯基或炔基；R9為氫、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基或胺基；R10為氫或烷基；R11為氫、烷基、鹵烷基或-C(O)OR8；R12為選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-C(O)Rv、-C(O)ORw及-C(O)NRyRz，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基各隨意地經一或多個，在一實施體系中1至4個，在一實施體系中，1至3個，在一實施體系中，1、2或3個，取代基取代，取代基為獨立選自鹵基、側氧基、烷基、羥基、烷氧基、胺基及烷基硫；R13及R14選自下列： (i)R13為氫或烷基；及R14為選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷氧基、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz及-S(O)qRv，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基各隨意地經一或多個，在一實施體系中，1至4個，在一實施體系中，1至3個，在一實施體系中，1、2或3個，取代基取代，取代基為獨立選自鹵基、側氧基、烷基、羥基、烷氧基、胺基及烷基硫；或(ii)R13及R14與其連接的氮原子一起形成雜環基或雜芳基，其中該雜環基或雜芳基為經一或多個，在一實施體系中，1至4個，在一實施體系中，1至3個，在一實施體系中，1、2或3個，取代基取代，取代基獨立為選自鹵基、烷基、羥基、烷氧基、胺基及烷基硫，及其中該雜環基為隨意地經取代側氧基；R15為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-C(O)NRyRz或-NRyRz，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基各隨意地經一或多個，在一實施體系中，1至4個，在一實施體系中，1至3個，在一實施體系中，1、2或3個，取代基取代，取代基為獨立選自鹵基、側氧基、烷基、羥基、烷氧基、胺基及烷基硫； R18為氫、烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基；其中R18為隨意地經取代1至3個基團Q1，各Q1獨立為選自烷基、羥基、鹵基、側氧基、鹵烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺醯基、羧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基芳基及胺基；R19及R20選自下列：(i)R19及R20各獨立為氫或烷基；或(ii)R19及R20與其連接的氮原子一起形成雜環基或雜芳基，其各隨意地經1至2個各獨立選自鹵基、側氧基、烷基、鹵烷基、羥基及烷氧基之基團取代；R21為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基或環烷基；各R22獨立為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基或環烷基；或兩個R22與其連接的氮原子一起形成雜環基，其隨意地經側氧基取代；R23為烷基、烯基、炔基或鹵烷基；R24為氫或烷基；各Rx獨立為伸烷基或一直接鍵；Rv為氫、烷基、烯基或炔基；Rw獨立為氫、烷基、烯基、炔基或鹵烷基；Ry及Rz選自下列：(i)Ry及Rz各獨立為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基或鹵烷基；或 (ii)Ry及Rz與其連接的氮原子一起形成雜環基或雜芳基，其隨意地經1至2個各獨立選自鹵基、烷基、鹵烷基、羥基及烷氧基之基團取代；n為0-4；p為0-5；各q獨立為0、1或2；及r為1-3。
在一些實施體系中，式(LV-A)JAK-2抑制劑具有如式(LV-B)之結構：
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，其中A為咪唑基、唑基、噻唑基、噻二唑基、或三唑基；R3為氫、烷基、鹵烷基或環烷基；各R6獨立選自鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、-RxOR18、-RXNR19R20、及-RxS(O)qRv；R7為鹵基； R18為氫、烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基；其中R18為隨意地經1至3個Q1之基團取代，各Q1獨立為選自烷基、羥基、鹵基、側氧基、鹵烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺醯基、羧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基芳基及胺基；R19及R20選自下列：(i)R19及R20各獨立為氫或烷基；或(ii)R19及R20與其連接的氮原子一起形成雜環基或雜芳基，其各隨意地經1至2個各獨立選自鹵基、側氧基、烷基、鹵烷基、羥基及烷氧基之基團取代；各Rx獨立為伸烷基或一直接鍵；Rv為氫、烷基、烯基或炔基；Ry及Rz選自下列：(i)Ry及Rz各獨立為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基或鹵烷基；或(ii)Ry及Rz與其連接的氮原子一起形成雜環基或雜芳基，其隨意地經1至2個各獨立選自鹵基、烷基、鹵烷基、羥基及烷氧基之基團取代；n為0-3；各q獨立為0、1或2；及r為1-3。
在一些較佳實施體系中，式(LV-A)或(LV-B)之 JAK-2抑制劑之R3為氫或烷基。
在一些較佳實施體系中，式(LV-A)或(LV-B)之JAK-2抑制劑中A為咪唑基、唑基、噻唑基、噻二唑基、或三唑基。
在一些較佳實施體系中，式(LV-A)或(LV-B)之JAK-2抑制劑中，R7為氟。
在一些較佳實施體系中，式(LV-A)之JAK-2抑制劑具有如結構式(LV-C)：
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，其中R1及R2選自下列：(i)R1及R2一起形成=O；(ii)R1及R2與其連接的碳原子一起形成二氧雜環烷基或環烷基，其中該環烷基為經1至4個選自下列之取代基取代：鹵基、鄰氘、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氰基、=O、及羥基； (iii)R1為氫或鹵基；及R2為鹵基；(iv)R1為烷基、及R2為氫、烷基、鹵基、羥基或烷氧基；或(v)R1為鹵基、羥基或烷氧基；及R2為氫或烷基；R3為氫、烷基或環烷基，R4為氫或烷基；R5為氫或烷基；R7為鹵基；及n為0-3。
在一些較佳實施體系中，在式(LV-C)之JAK-2抑制劑中，n為0。
在一些較佳實施體系中，式(LV-A)之JAK-2抑制劑具有如式(LV-D)之結構：
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，其中R1及R2選自下列：(i)R1及R2一起形成=O； (ii)R1及R2與其連接的碳原子一起形成二氧雜環烷基或環烷基，其中該環烷基為經1至4個選自下列之取代基取代：鹵基、鄰氘、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氰基、=O、及羥基；(iii)R1為氫或鹵基；及R2為鹵基；(iv)R1為烷基，及R2為氫、烷基、鹵基、羥基或烷氧基；或(v)R1為鹵基、羥基或烷氧基；及R2為氫或烷基；R3為氫、烷基或環烷基、R5為氫或烷基；R7為鹵基；及n為0-3。
在一些較佳實施體系中，式(LV-D)之JAK-2抑制劑中n為0。
在一些較佳實施體系中，式(LV-D)之JAK-2抑制劑為選自下列：(4-氟苯基)(4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)胺基)喹唑啉-2-基)甲醇；(4-((1H-咪唑-4-基)胺基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇；(4-氟苯基)(4-(噻唑-4-基胺基)喹唑啉-2-基)甲醇；(4-氟苯基)(4-((5-甲基噻唑-2-基)胺基)喹唑啉-2-基)甲醇；及2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-N-1-甲基-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶 體、或前藥。
在一實施體系中，JAK-2抑制劑為式(LVII)化合物：
包括其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，其中：R1選自氫、羥基、胺基、氫硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、3-5員碳環基或3-5員雜環基；其中R1可隨意地在碳上經一或多個R6取代；及其中若該雜環基包含-NH-部分，該氮可隨意地經選自R7之基團取代；R2及R3獨立為選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、氫硫基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2-胺基、C1-6烷醯基胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲 醯基、C1-6烷基S(O)a(其中a為0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、(C1-6烷基)2N-S(O)2-NH-、(C1-6烷基)NH-S(O)2-NH-、NH2-S(O)2-NH-、(C1-6烷基)2N-S(O)2-N(C1-6烷基)-、(C1-6烷基)NH-S(O)2-N(C1-6烷基)-、NH2-S(O)2-N(C1-6烷基)-、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基磺醯基)胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、碳環基-R19-或雜環基-R21；其中R2及R3彼此獨立為可隨意地在碳上經一或多個R8取代；及其中若該雜環基-NH-部分，該氮可隨意地經選自R9之基團取代；R4選自氰基、羧基、胺甲醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷氧基羰基、碳環基或雜環基；其中R4可隨意地在碳上經一或多個R10取代；及其中若該雜環基包含-NH-部分，該氮可隨意經選自R11之基團取代；R5選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、氫硫基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a((其中a為0至2))、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、碳環基或雜環基；其中R5可隨意地在碳上經一或多R12取代；及其中若該雜環基包含-NH-部分，該氮可隨意 地經選自R13之基團取代；n=0、1、2或3；其中該R5之值可相同或不同；R6、R8、R10及R12獨立為選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、氫硫基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a((其中a為0至2))、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、碳環基或雜環基；其中R6、R8、R10及R12彼此獨立為可隨意地在碳上經一或多個R14取代；及其中若該雜環基包含-NH-部分，該氮可隨意地經選自R15之基團取代；R7、R9、R11、R13及R15獨立為選自C1-6烷基、C1-6烷醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷氧基羰基、胺甲醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)胺甲醯基、苄基、苄氧基羰基、苯甲醯基及苯基磺醯基；其中R7、R9、R11、R13及R15彼此獨立為可隨意地在碳上經一或多個R16取代；R14及R16獨立為選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、氫硫基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲 醯基、C1-6烷基S(O)a(其中a為0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、碳環基或雜環基；其中R14及R16彼此獨立為可隨意地在碳上經一或多個R17取代；及其中若該雜環基包含-NH-部分，該氮可隨意地經選自R18之基團取代；R17選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、氫硫基、胺磺醯基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、N-甲基-N-正乙基胺基、乙醯基胺基、正甲基胺甲醯基、正乙基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、N,N-二乙基胺甲醯基、N-甲基-N-正乙基胺甲醯基、甲基硫、乙基硫、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲磺醯基、乙基磺醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正甲基胺磺醯基、正乙基胺磺醯基、N,N-二甲基胺磺醯基、N,N-二乙基胺磺醯基或N-甲基-N-正乙基胺磺醯基；及R19及R21獨立為選自一直接鍵、-O-、-N(R22)-、-C(O)-、-N(R23)C(O)-、-C(O)N(R24)-、-S(O)s-、-SO2N(R25)-或-N(R26)SO2-；其中R22、R23、R24、R25及R26獨立為選自氫或C1-6烷基，及s為0-2；R18選自C1-6烷基、C1-6烷醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷氧基羰基、胺甲醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)胺甲醯基、苄基、苄氧基羰基、苯甲醯基 及苯基磺醯基；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
在另一方面，本發明提供式(LVII)化合物，其中：R1為選自氫、羥基、胺基、氫硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、3-5員碳環基或3-5-員雜環基；其中R1可隨意地在碳上經一或多個R6取代；及其中若該雜環基包含-NH-部分，該氮可隨意地經選自R7之基團取代；R2及R3獨立為選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、氫硫基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a(其中a為0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、碳環基-R19-或雜環基-R21-；其中R2及R3彼此獨立為可隨意地在碳上經一或多個R8取代；及其中若該雜環基包含-NH-部分，該氮可隨意地經選自R9之基團取代；R4選自氰基、羧基、胺甲醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷氧基羰基、碳環基或雜 環基；其中R4可隨意地在碳上經一或多個R10取代；及其中若該雜環基包含-NH-部分，該氮可隨意地經選自R11之基團取代；R5選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、氫硫基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a(其中a為0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、碳環基或雜環基；其中R5可隨意地在碳上經一或多個R2取代；及其中若該雜環基包含-NH-部分，該氮可隨意地經選自R13之基團取代；n=0、1、2或3；其中該R5之值可相同或不同；R6、R8、R10及R1獨立為選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、氫硫基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a(其中a為0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、碳環基或雜環基；其中R6、R8、R10及R12彼此獨立為可隨意地在碳上經一或多個R14取代；及其中若該雜環基包含-NH-部分，該氮可隨意地經選 自R15之基團取代；R7、R9、R11、R13及R15獨立為選自C1-6烷基、C1-6烷醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷氧基羰基、胺甲醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基N,N-(C1-6烷基)胺甲醯基、苄基、苄氧基羰基、苯甲醯基及苯基磺醯基；其中R7、R9、R11、R13及R15彼此獨立為可隨意地在碳上經由一或多個R16取代；R14及R16獨立為選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、氫硫基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a(其中a為0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、碳環基或雜環基；其中R14及R16彼此獨立為可隨意地在碳上經一或多個R17取代；及其中若該雜環基包含-NH-部分，該氮可隨意地經選自R18之基團取代；R17選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、氫硫基、胺磺醯基、甲基、乙基、甲氧基乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、N-甲基-N-正乙基胺基、乙醯基胺基、正甲基胺甲醯基、正乙基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、N,N-二乙基胺甲醯基、N-甲基 -N-正乙基胺甲醯基、甲基硫、乙基硫、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲磺醯基、乙基磺醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正甲基胺磺醯基、正乙基胺磺醯基、N,N-二甲基胺磺醯基、N,N-二乙基胺磺醯基或N-甲基-N-正乙基胺磺醯基；及R19及R21獨立為選自-O-、-N(R22)-、-C(O)-、-N(R23)C(O)-、-C(O)N(R24)-、-S(O)s-、-SO2N(R25)-或-N(R26)SO2-；其中R22、R23、R24、R25及R26獨立選自氫或C1-6烷基及s為0-2；R18選自C1-6烷基、C1-6烷醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷氧基羰基、胺甲醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)胺甲醯基、苄基、苄氧基羰基、苯甲醯基及苯基磺醯基；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
在另一方面，本發明提供式(LVII)化合物，其中：R1選自氫、羥基、胺基、氫硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、3-5員碳環基或3-5員雜環基；其中R1可隨意地在碳上經一或多個R6取代；及其中若該雜環基包含-NH-部分，該氮可隨意地經選自R7之基團取代；R2及R3獨立為選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、氫硫基、胺磺醯基、C1-6烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a(其中a為0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基磺醯基)胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、碳環基-R19-或雜環基-R21-；其中R2及R3彼此獨立為可隨意地在碳上經一或多個R8取代；及其中若該雜環基包含-NH-部分，該氮可隨意地經選自R9之基團取代；R4選自氰基、羧基、胺甲醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷氧基羰基碳環基或雜環基；其中R4可隨意地在碳上經一或多個R10取代；及其中若該雜環基包含-NH-部分，該氮可隨意地經選自R11之基團取代；R5選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、氫硫基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a(其中a為0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、碳環基或雜環基；其中R5可隨意地在碳上經一或多個R12取代；及其中若該雜環基包含-NH-部分，該氮可隨 意地經選自R13之基團取代；n=0、1、2或3；其中該R5之值可相同或不同；R6、R8、R10及R12獨立為選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、氫硫基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a(其中a為0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、碳環基或雜環基；其中R6、R8、R10及R12彼此獨立為可隨意地在碳上經一或多個R14取代；及其中若該雜環基包含-NH-部分，該氮可隨意地經選自R15之基團取代；R7、R9、R11、R13及R15獨立為選自(C1-6)烷基、(C1-6)烷醯基、(C1-6)烷基磺醯基、(C1-6)烷氧基羰基、胺甲醯基、N-((C1-6)烷基)胺甲醯基、N,N-((C1-6)烷基)胺甲醯基、苄基、苄氧基羰基、苯甲醯基及苯基磺醯基；其中R7、R9、R11、R13及R15彼此獨立為可隨意地在碳上經一或多個R16取代；R14及R16獨立為選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、氫硫基、胺磺醯基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷醯基、(C1-6)烷醯氧基、N-((C1-6)烷基)胺基、N,N-((C1-6)烷基)2胺基、(C1-6)烷醯基胺基、N-((C1-6)烷基)胺甲醯基、N,N- ((C1-6)烷基)2胺甲醯基、(C1-6)烷基S(O)a(其中a為0至2)、(C1-6)烷氧基羰基、N-((C1-6)烷基)胺磺醯基、N,N-((C1-6)烷基)2胺磺醯基、(C1-6)烷基磺醯基胺基、碳環基或雜環基；其中R14及R16彼此獨立為可隨意地在碳上經一或多個取代R17；及其中若該雜環基包含-NH-部分，該氮可隨意地經選自之基團取代R18；R17為選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、氫硫基、胺磺醯基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、N-甲基-N-正乙基胺基、乙醯基胺基、正甲基胺甲醯基、正乙基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、N,N-二乙基胺甲醯基、N-甲基-N-正乙基胺甲醯基、甲基硫、乙基硫、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲磺醯基、乙基磺醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正甲基胺磺醯基、正乙基胺磺醯基、N,N-二甲基胺磺醯基、N,N-二乙基胺磺醯基或N-甲基-N-正乙基胺磺醯基；及R19及R21獨立為選自一直接鍵、-O-、-N(R22)-、-C(O)-、-N(R23)C(O)-、-C(O)N(R24)-、-S(O)s-、-SO2N(R25)-或-N(R26)SO2-；其中R22、R23、R24、R25及R26獨立為選自氫或(C1-6)烷基及s為0-2；R18為選自(C1-6)烷基、(C1-6)烷醯基、(C1-6)烷基磺醯基、(C1-6)烷氧基羰基、胺甲醯基、N-((C1-6)烷基)胺甲醯基、N,N-((C1-6)烷基)胺甲醯基、苄基、苄氧基羰基、苯甲 醯基及苯基磺醯基；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
包含於式(LVII)中可變基團之特別值為述。若適合，這些值可與此處或之後定義之任何定義、申請專利範圍或實施體系一使同被用。
R1為選自(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、3-5-員碳環基、及N,N-((C1-6)烷基)2胺基，其中R1可隨意地在碳上經一或多個R6取代；及其中R6為鹵基，R1為(C1-6)烷氧基或3-5員碳環基。
R1為選自(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基或3-5-員碳環基。
R1為(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基。
R1為3-5員碳環基。
R1為N,N((C1-6)烷基)2胺基。
R1為(C1-6)烷基。
R1為(C1-4)烷基。
R1為(C1-6)烷氧基。
R1為選自甲基、甲氧基、三氟乙氧基、異丙氧基、環丙基、及N,N-二甲基胺基；R1為異丙氧基或環丙基。
R1為甲基、甲氧基、異丙氧基或環丙基。
R1為選自甲基、甲氧基、異丙氧基、N,N-二甲基胺基、及環丙基。
R1為異丙氧基。
R1為甲基。
R1為乙基。
R1為選自甲基、乙基、丙基、及丁基。
R1為選自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、及環丙基。
R1為甲氧基。
R1為環丙基。
R1為N,N-二甲基胺基。
R2為選自氫、鹵基硝基、及(C1-6)烷基，其中R2可隨意地在碳上經一或多個R8取代；及其中R8為鹵基。
R2為選自氫、氯、氟、溴、硝基、及三氟甲基。
R2為鹵基。
R2為(C1-6)烷基，其中R2可隨意地在碳上經一或多個R8取代；及其中R8為鹵基。
R2及R3獨立為選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、氫硫基、胺磺醯基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷醯基、(C1-6)烷醯氧基、N-((C1-6)烷基)胺基、N,N-((C1-6)烷基)2胺基、(C1-6)烷醯基胺基、N-((C1-6)烷基)胺甲醯基、N,N-((C1-6)烷基)2胺甲醯基、(C1-6)烷基S(O)a(其中a為0至2)、(C1-6)烷氧基羰基、N-((C1-6)烷基)胺磺醯基、N,N-((C1-6)烷基)2胺磺醯基、(C1-6)烷基磺醯基胺基、碳環基-R19-或雜環基-R21-；其中R2及R3彼此獨立為可隨意地在碳上經一或多個R8取代；及其中若該雜環基包含-NH-部分，該氮可隨意地經選自R9之基團取代。
R2及R3獨立為選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、氫硫基、胺磺醯基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷醯基、(C1-6)烷醯氧基、N-((C1-6)烷基)胺基、N,N-((C1-6)烷基)2胺基、(C1-6)烷醯基胺基、N-((C1-6)烷基)胺甲醯基、N,N-((C1-6)烷基)2胺甲醯基、(C1-6)烷基S(O)a(其中a為0至2)、(C1-6)烷氧基羰基、N-((C1-6)烷基)胺磺醯基、N,N-((C1-6)烷基)2胺磺醯基、N-((C1-6)烷基)-N-((C1-6)烷基磺醯基)胺基、(C1-6)烷基磺醯基胺基、碳環基-R19-或雜環基-R21-；其中R2及R3彼此獨立為可隨意地在碳上經一或多個R8取代；及其中若該雜環基包含-NH-部分，該氮可隨意地經選自R9之基團取代。
R2及R3為獨立選自氫、鹵基、N-((C1-6)烷基)-N-((C1-6)烷基磺醯基)胺基、或雜環基-R21-；其中R21為一直接鍵。
R2及R3獨立為選自氫及鹵基。
R2及R3獨立為選自氫及氯。
R2及R3獨立為選自氫、氟、氯、溴、N-甲基-N-甲磺醯基胺基及啉。
R2為鹵基及R3為氫。
R2為氯及R3為氫。
R2為氯或氟及R3為氫。R3為選自氫、鹵基、氰基、N-((C1-6)烷基)-N-((C1-6)烷基磺醯基)胺基、(C1-6)烷基、((C1-6)烷基)2N-S(O)2-N((C1-6)烷基)-、及雜環基-R21，其中 R3可隨意地在碳上經一或多個R8取代；其中R8為鹵基；及其中R21為一鍵。
R3為氫。
R3為鹵基。
R3為選自N-((C1-6)烷基)-N-((C1-6)烷基磺醯基)胺基及((C1-6)烷基)2N-S(O)2-N((C1-6)烷基)-。
R3為選自雜環基-R21-，其中R3可隨意地在碳上經一或多個R5取代；其中R5為鹵基；及其中R21為一鍵。
R3為選自氫、氯、氰基、三氟甲基、(CH3)2N-S(O)2-N(CH3)-、N-甲基-N-甲磺醯基胺基、及啉。
R3為(CH3)2N-S(O)2-N(CH3)-。
R3為N-甲基-N-甲磺醯基胺基，R3為啉。
R4為(C1-6)烷基。
R4為甲基。
R5為鹵基。
R5為氟。
n=1。
R19及R21獨立為選自-O-、-N(R22)-、-C(O)-、-N(l23)C(O)-、-C(O)N(R24)-、-S(O)s-、-SO2N(R25)-或-N(R26)SO2-；其中R22、R23、R24、R25及R26獨立為選自氫或(C1-6)烷基及s為0-2。
因此在本發明另一方面中提供式(LVII)化合物(如本文 中上述者)，其中：R1為選自(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基或3-5員碳環基；R1及R3獨立為選自氫、鹵基、N-((C1-6)烷基)-N-((C1-6)烷基磺醯基)胺基、或雜環基-R21-；R4為(C1-6)烷基；R5為鹵基；n=1；R21為一直接鍵；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
因此在本發明之另一方面中提供式(LVII)化合物(如本文中上述者)，其中：R1為(C1-6)烷氧基；R2及R3獨立為選自氫及鹵基；R4為(C1-6)烷基；R5為鹵基；n=1；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
因此在本發明中另一方面中提供式(LVII)之化合物(如本文中上述者)，其中：R1為甲基、甲氧基、異丙氧基或環丙基；R2及R3獨立為選自氫、氟、氯、溴、N-甲基-N-甲磺 醯基胺基及啉；R4為甲基；R5為氟；及n=1；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
因此在本發明中另一方面中提供式(LVII)之化合物(如本文中上述者)，其中：R1為選自(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、3-5-員碳環基、及N,N-((C1-6)烷基)2胺基，其中R1可隨意地在碳上經一或多個R6取代；R2為選自氫、鹵基、硝基、及(C1-6)烷基，其中R2可隨意地在碳上經一或多個R8取代；R3為選自氫、鹵基、氰基、N-((C1-6)烷基)-N-((C1-6)烷基磺醯基)胺基、(C1-6)烷基、((C1-6)烷基)2N-S(O)2-N((C1-6)烷基)-、及雜環基-R21-，其中R3可隨意地在碳上經一或多個R8取代；R4為(C1-6)烷基；R5為鹵基；R6為鹵基；R8為鹵基；R21為一鍵；及n=1；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶 體、或前藥。
因此在本發明中另一方面中提供式之化合物(LVII)(如本文中上述者)其中：R1為選自甲基、甲氧基、三氟乙氧基、異丙氧基、環丙基、及N,N-二甲基胺基；R2為選自氫、氯、氟、溴、硝基、及三氟甲基；R3為選自氫、氯、氰基、三氟甲基、(CH3)2N-S(O)2-N(CH3)-、N-甲基-N-甲磺醯基胺基、及啉；R4為甲基；R5為氟；及n為1；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
因此在本發明中另一方面中提供式(LVII)之化合物(如本文中上述者)，其中：R1為選自(C1-6)烷氧基，其中R1可隨意地在碳上經一或多個R6取代；R2為選自氫及鹵基；R3為選自氫、鹵基、及雜環基-R21-；R4為(C1-6)烷基；R5為鹵基；R6為鹵基；R21為一鍵； n為1；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
因此在本發明中另一方面中提供式(LVII)之化合物(如本文中上述者)，其中：R1為選自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、及環丙基；R2為選自氫、鹵基、硝基、及(C1-6)烷基，其中R2可隨意地在碳上經一或多個R8取代；R3為選自氫、鹵基、氰基、N-((C1-6)烷基)-N-((C1-6)烷基磺醯基)胺基、(C1-6)烷基、((C1-6)烷基)2N-S(O)2-N((C1-6)烷基)-、及雜環基-R21-，其中R3可隨意地在碳上經一或多個R8取代；R4為(C1-6)烷基；R5為鹵基；R6為鹵基；R8為鹵基；R21為一鍵；及n=1；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
在一較佳實施體系中，JAK-2抑制劑為AZD-1480。在一較佳實施體系中，JAK-2抑制劑為(S)-5-氯-N2-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺。在一較佳實施體系中，JAK-2抑制劑具有示於 式(LVIII)之化學結構：
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此化合物之製備敘述於美國專利案號8,088,784及美國專利申請公告案號2008/0287475 A1、2010/0160325 A1、及2012/0071480 A1，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。在一實施體系中，JAK-2抑制劑為選自化合物，敘述於美國專利案號8,088,784及美國專利申請公告案號2008/0287475 A1、2010/0160325 A1、及，2012/0071480 A1，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。
在一實施體系中，JAK-2抑制劑為式(LIX)之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶 體、或前藥，其中：R1及R2獨立選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、氫硫基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2-胺基、C1-6烷醯基胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2-胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a(其中a為0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N、N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、碳環基或雜環基；其中R1及R2彼此獨立為可隨意地在碳上經一或多個R6取代；及其中若該雜環基包含-NH-部分，該氮可隨意地經選自R7之基團取代；X1、X2、X3及X4之一者為=N-，其他三者獨立選自=CR8-、=CR9-及=CR10-；R3為氫或隨意地經取代C1-6烷基；其中該選擇性之取代基為選自一或多個R11；R4及R34獨立為選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、氫硫基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a(其中a為0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、 N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、碳環基或雜環基；其中R4及R34可獨立為隨意地在碳上經一或多個R12取代；及其中若該雜環基包含-NH-部分，該氮可隨意地經選自R13之基團取代；A為一直接鍵或C1-2伸烷基；其中該C1-2伸烷基可隨意地經一或多個R14取代；環C為碳環基或雜環基；其中若該雜環基包含-NH-部分，該氮可隨意地經選自R15之基團取代；R5為選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、氫硫基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a(其中a為0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、碳環基-R37-或雜環基-R38-；其中R5可隨意地在碳上經一或多個R16取代；及其中若該雜環基包含-NH-部分，該氮可隨意地經選自R17之基團取代；n為0、1、2或3；其中該R5之值可相同或不同；R8、R9及R10獨立為選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、氫硫基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、 N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a(其中a為0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、碳環基-R25-或雜環基-R26-；其中R8、R9及R10彼此獨立為可隨意地在碳上經一或多個R18取代；及其中若該雜環基包含-NH-部分，該氮可隨意地經選自R19之基團取代；R6、R11、R12、R14、R16及R18獨立為選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、氫硫基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a(其中a為0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、碳環基-R27-或雜環基-R28-；其中R6、R11、R12、R14、R16及R18彼此獨立為可隨意地在碳上經一或多個取代R20；及其中若該雜環基包含-NH-部分，該氮可隨意地經選自R21之基團取代；R7、R13、R15、R17、R19及R21獨立為選自C1-6烷基、C1-6烷醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷氧基羰基、胺甲醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)胺甲醯基、苄基、苄氧基羰基、苯甲醯基及苯基磺醯基；其中R7、R13、R15、R17、R19及R21彼此獨立為可隨意地經在 碳上經一或多個R22取代；R20及R22獨立為選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、氫硫基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a(其中a為0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、C1-6烷基磺醯基-N-(C1-6烷基)胺基、碳環基-R35-或雜環基-R36-；其中R20及R22彼此獨立為可隨意地在碳上經一或多個R23取代；及其中若該雜環基包含-NH-部分，該氮可隨意地經選自R24之基團取代；R25、R26、R27、R28、R35、R36、R37及R38獨立為選自一直接鍵、-O-、-N(R29)-、-C(O)-、-N(R30)C(O)-、-C(O)N(R31)-、-S(O)s-、-NH=CH-、-SO2N(R32)-或-N(R33)SO2-；其中R29、R30、R31、R32及R33獨立為選自氫或C1-6烷基及s為0-2；R23為選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、氫硫基、胺磺醯基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、N-甲基-N-正乙基胺基、乙醯基胺基、正甲基胺甲醯基、正乙基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、N,N-二乙基胺甲醯基、N-甲 基-N-正乙基胺甲醯基、甲基硫、乙基硫、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲磺醯基、乙基磺醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正甲基胺磺醯基、正乙基胺磺醯基、N,N-二甲基胺磺醯基、N,N-二乙基胺磺醯基、N-甲基-N-正乙基胺磺醯基或苯基；及R24選自C1-6烷基、C1-6烷醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷氧基羰基、胺甲醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)胺甲醯基、苄基、苄氧基羰基、苯甲醯基及苯基磺醯基；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
在一較佳實施體系中，JAK-2抑制劑為(S)-5-氟-2-((1-(4-氟苯基)乙基)胺基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)菸鹼腈。在一較佳實施體系中，JAK-2抑制劑具有示於式(LX)之化學結構：
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此化合物之製備敘述於美國專利案號8,324,252及美國專利申請公告案號2008/0139561 A1及2013/0090358 A1，其之揭示內容在此被併入作為參考資 料。在一實施體系中，JAK-2抑制劑為選自化合物，敘述於美國專利案號8,324,252及美國專利申請公告案號2008/0139561 A1及2013/0090358 A1，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。
在一實施體系中，JAK-2抑制劑為式(LXII)之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，其中：D為CH或N；E為CH或N；X為CH2、NR4、O或S；U為CH或N；V為CH或N；Y為CH或N；Z為CH或N；R1為NR5R6、CR5R6R7、SR5或OR5；R2為(C=O)OH、(C=O)NH2、(C=O)NHR4或雜環基；R3為(a)氫； (b)C1-6烷基，其為隨意地經鹵基、羥基、胺基、苯基、雜環基、C1-6烷基或R10取代；(c)C2-6烯基、其為隨意地經鹵基、羥基、胺基、苯基、雜環基、C1-6烷基或R4取代；(d)C3-10環烷基、其為隨意地經C1-6烷基、OR4、NR8R4、苯基(其為隨意地經C1-6烷基、OR4或NR8R4取代)、鹵基、R10或雜環基取代；(e)-(CO)R8；(f)-(CO)-NR8R9；(g)C4-10雜環基，其為隨意地經在碳或雜原子上經C1-6烷基、鹵基、R10、OR4、NR8R4、苯基(其為隨意地經C1-6烷基、OR4或NR8R4取代)、-(CO)R8或-(CO)-NR8R9取代；(h)OR4；(i)NR8R4；(j)鹵基；(k)芳基，其為隨意地經一或多個選自C1-6烷基(其為隨意地經1至3個鹵基取代)、鹵基或R10之基團取代；(l)雜芳基，其為隨意地經一或多個選自C1-6烷基(其為隨意地經1至3個鹵基取代)、鹵基或R10之基團取代；(m)O-芳基，其為隨意地經一或多個選自C1-6烷基、鹵基或R10之基團取代；(n)O-C1-6烷基，其為隨意地經C1-6烷基、鹵基或R10取代；或 (o)L-A-R10；R4為(a)氫；(b)C1-6烷基，其為隨意地經鹵基、羥基、胺基、芳基或雜環基取代；(c)C3-10環烷基，其為隨意地經C1-6烷基、OR11、NR8R11、苯基(其為隨意地經C1-6烷基、OR11或NR8R11取代)、雜環基、芳基或雜芳基取代；(d)-(CO)R8；(e)-(CO)-NR8R9；(f)C4-10雜環基，其為隨意地在碳或雜原子上經C1-6烷基、OR11、NR8R11、苯基(其為隨意地經C1-6烷基、OR11或NR8R11取代)、雜環基、-(CO)R8或-(CO)-NR8R9取代；(g)OR11；(h)NR8R11；(i)芳基，其為隨意地經一至五個鹵基或R10取代；(j)雜芳基(其中該雜芳基具有5或6員，其中1、2、3或4個原子為選自N、S及O之雜原子)，其為隨意地經一至五個鹵基或R10取代；R5為(a)氫；(b)C1-8烷基，其為隨意地經鹵基、羥基、胺基、芳基、環烷基或雜環基取代； (c)C3-10環烷基，其為隨意地經C1-6烷基、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)OR9、OR4、NR8R4、苯基(其為隨意地經C1-6烷基、OR4、NR8R4、雜環基、-(CO)R8或-(CO)-NR8R9取代)取代；(d)-(CO)R8；(e)-(CO)-NR8R9；(f)C1-6烷基(C=O)NR8CR9(C=O)NR8R9；(g)C4-10雜環基其為隨意地在碳或雜原子上經1至3個選自C1-6烷基、鹵基、OR4、NR8R4、-(CO)R8、(CO)-NR8R9或苯基(其為隨意地經C1-6烷基、OR4、NR8R4、雜環基、-(CO)R8或-(CO)-NR8R9取代)之取代基取代；R6為(a)氫；(b)C1-8烷基，其為隨意地經鹵基、羥基、胺基、芳基、環烷基或雜環基取代；(c)C3-10環烷基，其為隨意地經C1-6烷基、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)OR9、OR4、NR8R4、苯基(其為隨意地經C1-6烷基、OR4、NR8R4、雜環基、-(CO)R8或-(CO)-NR8R9取代)取代；(d)-(CO)R8；(e)-(CO)-NR8R9；(f)C1-6烷基(C=O)NR8CR9(C=O)NR8R9；(g)C4-10雜環基其為隨意地經在碳或雜原子上經1至3 個選自C1-6烷基、鹵基、OR4、NR8R4、-(CO)R8、(CO)-NR8R9或苯基(其為隨意地經C1-6烷基、OR4、NR8R4、雜環基、-(CO)R8或-(CO)-NR8R9取代)之取代基取代；R7為(a)氫；(b)C1-6烷基，其為隨意地經取代鹵基、羥基、胺基、苯基或雜環基；(c)C3-10環烷基，其為隨意地經C1-6烷基、OR4、NR8R4、苯基(其為隨意地經C1-6烷基、OR4、NR8R4、雜環基、-(CO)R8或-(CO)-NR8R9取代)取代；(d)C4-10雜環基，其為隨意地在碳或雜原子上經C1-6烷基、OR4、NR8R4或苯基(其為隨意地經C1-6烷基、OR4、NR8R4、雜環基、-(CO)R8或-(CO)-NR8R9取代)取代；或R5及R6可與介於其間之原子一起形成三至十員雜環或雜芳基環，其為隨意地經C1-6烷基、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烯基)芳基、(C1-6烷基)OR9、OR4、NR8R4、苯基(其為隨意地經C1-6烷基、OR4、NR8R4、雜環基、-(CO)R8或-(CO)-NR8R9)、-(CO)R8；-(CO)-NR8R9、或雜環基取代取代；R8為氫或C1-6烷基、-(CO)R11、-(CO)N(R11)2；R9為氫或C1-6烷基；R10為： (a)氫；(b)CO2R11；(c)C(O)R11；(d)NHR11；(e)NR11R12；(f)NHS(O)2R11；(g)NHC(O)R11；(h)NHC(O)OR11；(i)NH-C=(NH)NH2；(j)NHC(O)NH2；(k)NHC(O)NHR11；(l)NHC(O)NR11R12；(m)NC3-6環烷基；(n)C(O)NHR11；(o)C(O)NR11R12；(p)SO2NHR11；(q)SO2NHC(O)R12；或(r)SO2R11；R11為選自下列：(a)氫，(b)C3-6環烷基，其為隨意地經芳基、雜芳基或一至五個鹵基取代；(c)C1-6烷基，其為隨意地經芳基、雜芳基、或一至五個鹵基取代； (d)芳基，其為隨意地經一至五個鹵基取代；(e)雜芳基(其中該雜芳基具有5或6員，其中1、2、3或4個原子為選自N、S及O之雜原子)，其為隨意地經一至五個鹵基取代；R12為選自下列：(a)氫，(b)C1-6烷基，其為隨意地經芳基、雜芳基或一至五個鹵基取代；(c)C3-6環烷基，其為隨意地經芳基、雜芳基或一至五個鹵基取代；(d)芳基，其為隨意地經一至五個鹵基取代；(e)雜芳基(其中該雜芳基具有5或6員，其中1、2、3或4個原子為選自N、S及O之雜原子)，其為隨意地經一至五個鹵基取代；A為不存在或為選自下列：芳基或雜芳基(其中該雜芳基為有5或6個原子之單環狀環、或有9或10個原子之雙環狀環，其中1、2、3或4個原子為選自N、S及O之雜原子)，其中該芳基或雜芳基為隨意地經一或多個選自鹵基、(C1-3)烷基、-C(O)OH、CF3、-SO2(C1-3)烷基、SO2N(C1-3)烷基、SO2NHC(O)-(C1-3)烷基或N(CH3)2之取代基取代；L為不存在或為選自下列：-(CH2)k-W-、-Z-(CH2)k-、-C≡C-、-C1-6烷基-、-C3-6環烷基-及-C2-5烯烴，其中該烯烴為隨意地經一或多個選自C1-6烷基或C1-6環烷基之基團 取代；W為選自下列：O、NH、NC1-6烷基及S(O)m，惟必須當W為O、S(O)m、NH或NC1-6烷基且同時A為不存在時，則R10為CO2R11、COR11、CONHR11或CONR11R12；k=0、1、2、3、4或5；m=0、1或2；n=0、1、2或3；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或其前藥，或其立體異構物。
在一較佳實施體系中，JAK-2抑制劑為((R)-7-(2-胺基嘧啶-5-基)-1-((1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-4-甲醯胺，其亦稱為7-(2-胺基嘧啶-5-基)-1-{[(1R)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]胺基}-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-4-甲醯胺。在一較佳實施體系中，JAK-2抑制劑具有示於式(LXII)之化學結構：
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶 體、或前藥。此化合物之製備為熟習此技術之人士所已知者，及敘述於J.Lim,et al.,Discovery of 1-amino-5H-pyrido[4,3-b]indol-4-carboxamide inhibitors of Janus kinase-2(JAK2)for the treatment of myeloproliferative disorders,J.Med.Chem.2011,54,7334-7349。
在所選擇之實施體系中，JAK-2抑制劑為化合物，選自揭示於美國專利案號U.S.8,518,964或美國專利申請公告案號2010/0048551 A1JAK-2之抑制劑，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。
BCL-2抑制劑
本發明之一些實施體系(例如組合物、組成物及/或套組)包含BCL-2抑制劑。BCL-2抑制劑可為此技術領域中已知的任何BCL-2抑制劑。尤其，其為於下文更詳述之BCL-2抑制劑中之一者。較佳其為式(LXVI)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一實施體系中，BCL-2抑制劑為式(LXIII)之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：A1為N或C(A2)； A2為H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A；B1為H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A； D1為H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A；E1為H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A；及 Y1為H、CN、NO2、C(O)OH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、R17、OR17、C(O)R17、C(O)OR17、SR17、SO2R17、NH2、NHR17、N(R17)2、NHC(O)R17、C(O)NH2、C(O)NHR17、C(O)N(R17)2、NHS(O)R17或NHSO2R17；或E1及Y1一起與彼等連接之原子為苯、伸萘基、雜芳烴、環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；及A2、B1、及D1獨立為選自H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A；或Y1及B1一起與彼等連接之原子為苯、伸萘基、雜芳烴、環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；及A2、D1、及E1獨立為選自H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、 N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A；或A2及B1一起與彼等連接之原子為苯、伸萘基、雜芳烴環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；及D1、E1、及Y1獨立為選自H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、 OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A；或A2及D1一起與彼等連接之原子為苯、伸萘基、雜芳烴、環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；及B1、E1、及Y1獨立為選自H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A；G1為H或C(O)OR；R為烷基；R1為R2、R3、R4或R5；R1A為環烷基、環烯基或環炔基；R2為苯基，其為未稠合或與R2A稠合；R2A為苯、雜芳烴、環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R3為雜芳基，其為未稠合或與R3A稠合；R3A為苯、 雜芳烴、環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R4為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其之每一者為未稠合或與R4A稠合；R4A為苯、雜芳烴、環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R5為烷基、烯基或炔基，其之每一者為未經取代或經一或兩個或三個獨立選自下列之取代基取代：R6、NC(R6A)(R6B)、R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、NHR7、N(R7)2、C(O)R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、NHC(O)R7、NR7C(O)R7、NHSO2R7、NHC(O)OR7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR7、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；R6為C2-C5-螺烷基，其之每一者為未經取代或經選自下列之取代基取代：OH、(O)、N3、CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)或N(CH3)2；R6A及R6B獨立為所選之烷基，或一起與彼等連接之N為R6C；R6C為氮丙啶-1-基、吖丁啶-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，各具有一CH2部分未被代替或被O、C(O)、CNOH、CNOCH3、-S、S(O)、SO2或NH代替；R7為R8、R9、R10或R11；R8為苯基，其為未稠合或與R8A稠合；R8A為苯、雜 芳烴、環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R9為雜芳基，其為未稠合或與R9A稠合；R9A為苯、雜芳烴、環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R10為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其之每一者為未稠合或與R10A稠合；R10A為苯、雜芳烴、環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R11為烷基、烯基或炔基，其之每一者為未經取代或經一或兩個或三個獨立選自下列之取代基取代：R12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、OC(O)R12、OC(O)OR12、NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHS(O)2R12、NR12S(O)2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR12、NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)NHR12、NR12C(O)N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR12、C(O)NHSO2R12、C(O)NR12SO2R12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR12、C(N)N(R12)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I；R12為R13、R14；R15或R16；R13為苯基，其為未稠合或與R13A稠合；R13A為苯、雜芳烴、環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R14為雜芳基，其為未稠合或與R14A稠合；R14A為苯、雜芳烴、環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R15為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴，其之每一者為未稠合或與R15A稠合；R15A為苯、雜芳烴、環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R16為烷基、烯基或炔基；R17為R18、R19、R20或R21；R18為苯基，其為未稠合或與R18A稠合；R18A為苯、雜芳烴、環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R19為雜芳基，其為未稠合或與R19A稠合；R19A為苯、雜芳烴、環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R20為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其之每一者為未稠合或與R20A稠合；R20A為苯、雜芳烴、環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R21為烷基、烯基或炔基，其之每一者為未經取代或經一或兩個或三個獨立選自下列之取代基取代：R22、OR22、SR22、S(O)R22、SO2R22、C(O)R22、CO(O)R22、OC(O)R22、OC(O)OR22、NH2、NHR22、N(R22)2、NHC(O)R22、NR22C(O)R22、NHS(O)2R22、NR22S(O)2R22、NHC(O)OR22、NR22C(O)OR22、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR22、NHC(O)N(R22)2、NR22C(O)NHR22、NR22C(O)N(R22)2、C(O)NH2、C(O)NHR22、C(O)N(R22)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR22、C(O)NHSO2R22、C(O)NR22SO2R22、SO2NH2、SO2NHR22、SO2N(R22)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR22、C(N)N(R22)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、 CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I；R22為R23、R24或R25；R23為苯基，其為未稠合或與R23A稠合；R23A為苯、雜芳烴、環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R24為雜芳烴，其為未稠合或與R24A稠合；R24A為苯、雜芳烴、環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R25為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其之每一者為未稠合或與R25A稠合；R25A為苯、雜芳烴、環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；Z1為R26或R27；Z2為R28、R29或R30；Z1A及Z2A皆為不存在或一起形成CH2、CH2CH2或Z12A；Z12A為C2-C6-伸烷基，具有一或兩個CH2部分被下列者代替：NH、N(CH3)、S、S(O)或SO2；L1為R37、OR37、SR37、S(O)R37、SO2R37、C(O)R37、CO(O)R37、OC(O)R37、OC(O)OR37、NHR37、C(O)NH、C(O)NR37、C(O)NHOR37、C(O)NHSO2R37、SO2NH、SO2NHR37、C(N)NH、C(N)NHR37；R26為伸苯基，其為未稠合或與R26A稠合；R26A為苯、雜芳烴、環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R27為雜伸芳基，其為未稠合或與R27A稠合；R27A為苯、雜芳烴、環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R28為伸苯基，其為未稠合或與R28A稠合；R28A為 苯、雜芳烴、環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R29為雜伸芳基，其為未稠合或與R29A稠合；R29A為苯、雜芳烴、環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R30為環伸烷基、環伸烯基、雜環伸烷基或雜環伸烯基，其之每一者為未稠合或與R30A稠合；R30A為苯、雜芳烴、環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R37為一鍵或R37A；R37A為伸烷基、伸烯基、或伸炔基，其之每一者為未經取代或經一或兩個或三個獨立選自下列者取代：R37B、OR37B、SR37B、S(O)R37B、SO2R37B、C(O)R37B、CO(O)R37B、OC(O)R37B、OC(O)OR37B、NH2、NHR37B、N(R37B)2、NHC(O)R37B、NR37BC(O)R37B、NHS(O)2R37B、NR37BS(O)2R37B、NHC(O)OR37B、NR37BC(O)OR37B、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR37B、NHC(O)N(R37B)2、NR37BC(O)NHR37B、NR37BC(O)N(R37B)2、C(O)NH2、C(O)NHR37B、C(O)N(R37B)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR37B、C(O)NHSO2R37B、C(O)NR37BSO2R37B、SO2NH2、SO2NHR37B、SO2N(R37B)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR37B、C(N)N(R37B)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br及I取代基；R37B為烷基、烯基、炔基、或R37C；R37C為苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基、或雜環烯基； Z3為R38、R39或R40；R38為苯基，其為未稠合或與R38A稠合；R38A為苯、雜芳烴、環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R39為雜芳基，其為未稠合或與R39A稠合；R39A為苯、雜芳烴、環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R40為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其之每一者為未稠合或與R40A稠合；R40A為苯、雜芳烴、環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；其中該R26及R27代表之部分經取代(亦即，若Z1A及Z2A為不存在)或再經取代(亦即，若Z1A及Z2A為存在)，係經選自下列者取代：R41、OR41、SR41、S(O)R41、SO2R41、C(O)R41、CO(O)R41、OC(O)R41、OC(O)OR41、NHR41、N(R41)2、NHC(O)R41、NR41C(O)R41NHS(O)2R41、NR41S(O)2R41、NHC(O)OR41、NR41C(O)OR41、NHC(O)NHR41、NHC(O)N(R41)2、NR41C(O)NHR41、NR41C(O)N(R41)2、C(O)NHR41、C(O)N(R41)2、C(O)NHOR41、C(O)NHSO2R41、C(O)NR41SO2R41、SO2NHR41、SO2N(R41)2、C(N)NHR41、或C(N)N(R41)2；R41為雜芳基，其為與R43A稠合；R43A為苯、雜芳烴、環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；其為未稠合或與苯、雜芳烴或R43B稠合；R43B為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；其中該由E1及Y1一起、Y1及B1一起、A2及B1一起、及A2及D1一起代表之環部分、R1A、R2、R2A、R3、 R3A、R4、R4A、R6、R6C、R8、R8A、R9、R9A、R10、R10A、R13、R13A、R14、R14A、R15、R15A、R18、R18A、R19、R19A、R20、R20A、R23、R23A、R24、R24A、R25、R25A、R26、R26A、R27、R27A、R28、R28A、R29、R29A、R30、R30A、R37B、R38、R38A、R39、R39A、R40、及R40A獨立為未取代、更未經取代、或經一或兩個或三個或四個或五個獨立選自下列者取代或再取代：R57A、R57、OR57、SR57、S(O)R57、SO2R57、C(O)R57、CO(O)R57、OC(O)R57、OC(O)OR57、NH2、NHR57、N(R57)2、NHC(O)R57、NR57C(O)R57、NHS(O)2R57、NR57S(O)2R57、NHC(O)OR57、NR57C(O)OR57、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR57、NHC(O)N(R57)2、NR57C(O)NHR57、NR57C(O)N(R57)2、C(O)NH2、C(O)NHR57、C(O)N(R57)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR57、C(O)NHSO2R57、C(O)NR57SO2R57、SO2NH2、SO2NHR57、SO2N(R57)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR57、C(N)N(R57)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I；R57A為螺烷基或螺雜烷基；R57為R58、R59、R60或R61；R58為苯基，其為未稠合或與R58A稠合；R58A為苯、雜芳烴、環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R59為雜芳基，其為未稠合或與R59A稠合；R59A為苯、雜芳烴、環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R60為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其之每一者為未稠合或與R60A稠合；R60A為苯、雜芳烴、環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R61為烷基、烯基或炔基，其之每一者為未經取代或經一或兩個或三個獨立選自下列之取代基取代：R62、OR62、SR62、S(O)R62、SO2R62、C(O)R62、CO(O)R62、OC(O)R62、OC(O)OR62、NH2、NHR62、N(R62)2、NHC(O)R62、NR62C(O)R62、NHS(O)2R62、NR62S(O)2R62、NHC(O)OR62、NR62C(O)OR62、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR62、NHC(O)N(R62)2、NR62C(O)NHR62、NR62C(O)N(R62)2、C(O)NH2、C(O)NHR62、C(O)N(R62)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR62、C(O)NHSO2R62、C(O)NR62SO2R62、SO2NH2、SO2NHR62、SO2N(R62)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR62、C(N)N(R62)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I；R62為R63、R64、R65或R66；R63為苯基，其為未稠合或與R63A稠合；R63A為苯、雜芳烴、環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R64為雜芳基，其為未稠合或與R64A稠合；R64A為苯、雜芳烴、環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R65為環烷基、環烯基、雜環烷基、或雜環烯基，其之每一者為未稠合或與R65A稠合；R65A為苯、雜芳烴、環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R66為烷基、烯基或炔基，其之每一者為未經取代或經一或兩個或三個獨立選自下列之取代基取代：R67、OR67、SR67、S(O)R67、SO2R67、C(O)R67、CO(O)R67、OC(O)R67、OC(O)OR67、NH2、NHR67、N(R67)2、NHC(O)R67、NR67C(O)R67、NHS(O)2R67、NR67S(O)2R67、NHC(O)OR67、NR67C(O)OR67、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR67、NHC(O)N(R67)2、NR67C(O)NHR67、NR67C(O)N(R67)2、C(O)NH2、C(O)NHR67、C(O)N(R67)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR67、C(O)NHSO2R67、C(O)NR67SO2R67、SO2NH2、SO2NHR67、SO2N(R67)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR67、C(N)N(R67)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I取代基；R67為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；其中該由R57A、R58、R59、R60、R63、R64、R65、及R67代表之環部分經為未經取代或經一或兩個或三個或四個獨立選自下列之取代基取代：R68、OR68、SR68、S(O)R68、SO2R68、C(O)R68、CO(O)R68、OC(O)R68、OC(O)OR68、NH2、NHR68、N(R68)2、NHC(O)R68、NR68C(O)R68、NHS(O)2R68、NR68S(O)2R68、NHC(O)OR68、NR68C(O)OR68、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR68、NHC(O)N(R68)2、NR68C(O)NHR68、NR68C(O)N(R68)2、C(O)NH2、C(O)NHR68、C(O)N(R68)2、 C(O)NHOH、C(O)NHOR68、C(O)NHSO2R68、C(O)NR68SO2R68、SO2NH2、SO2NHR68、SO2N(R68)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR68、C(N)N(R68)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I；R68為R69、R70、R71或R72；R69為苯基，其為未稠合或與R69A稠合；R69A為苯、雜芳烴、環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R70為雜芳基，其為未稠合或與R70A稠合；R70A為苯、雜芳烴、環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R71為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其之每一者為未稠合或與R71A稠合；R71A為苯、雜芳烴、環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R72為烷基、烯基或炔基，其之每一者為未經取代或經一或兩個或三個獨立選自下列之取代基取代：R73、OR73、SR73、S(O)R73、SO2R73、C(O)R73、CO(O)R73、OC(O)R73、OC(O)OR73、NH2、NHR73、N(R73)2、NHC(O)R73、NR73C(O)R73、NHS(O)2R73、NR73S(O)2R73、NHC(O)OR73、NR73C(O)OR73、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR73、NHC(O)N(R73)2、NR73C(O)NHR73、NR73C(O)N(R73)2、C(O)NH2、C(O)NHR73、C(O)N(R73)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR73、C(O)NHSO2R73、C(O)NR73SO2R73、SO2NH2、SO2NHR73、SO2N(R73)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR73、C(N)N(R73)2、 CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I；R73為烷基、烯基、烯基、苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；及其中該由R69、R70、及R71代表之部分為未經取代或經一或兩個或三或四個獨立選自以下之取代基取代：NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、SO2NH2、CF3、CF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I。
另一實施體系關於式(LXIII)之化合物，其中A1為N或C(A2)；A2為H，及G1為H。
另一實施體系關於式(LXIII)之化合物，其中A1為N或C(A2)；A2為H；G1為H，及B1為NHR1。
另一實施體系關於式(LXIII)之化合物，其中A1為N或C(A2)；A2為H；G1為H，B1為NHR1；及D1為H。
另一實施體系關於式(LXIII)之化合物，其中A1為N或C(A2)；A2為H；G1為H,B1為NHR1；D1為H；及E1為H。
另一實施體系關於式(LXIII)之化合物，其中A1為N或C(A2)；A2為H；G1為H,B1為NHR1；D1為H；E1為H；及Y1為NO2。
在一實施體系中，BCL-2抑制劑為式(LXIV)之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中R100為與所述在R26上之取代基相同；n為0、1、2或3；A1，B1、D1、E1、Y1、Z2、L1及Z3為如關於式(LXIII)所定義者。
在一實施體系中，BCL-2抑制劑為式(LXV)之化合物：
包括其醫藥上可接受之鹽形式或前藥，其中：A1為N或CH；B1為OR1或NHR1；Y1為CN、NO2、CF3、F或Cl；R1為(CH2)nR2；R2為環烷基或雜環基；其中該雜環基及環烷基為隨意地經一或多個獨立選自R4、OR4、OH或CN者取代；R3為雜芳基；其中該雜芳基為隨意地經一或多個獨立為選自NH2、Cl、或F者取代；R4為烷基、環烷基、雜環基、或螺雜環基；其中該烷基為隨意地經一或多個F取代；R5為氫或氘； 各R6獨立選自CH3、螺環丙基及OH；m為0、1、2、3、4、5或6；n為0或1；及p為0、1、或2。
用於製造選擇性BCL-2抑制劑，例如式(LXV)所涵括者及可被用於本發明方法中者，為敘述於美國專利案號8,546,399、8,586,754、8,563,735及8,557,983，及美國專利申請公告案號2010/0305122 A1、2010/0298321 A1、2010/0152183 A1、2010/0298323 A1、及2010/0160322 A1，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。
在一較佳實施體系中，BCL-2抑制劑為維尼托來(可購自AbbVie,Inc.)。在一較佳實施體系中，BCL-2抑制劑為ABT-199。在一較佳實施體系中，BCL-2抑制劑為2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯基]-2-基)甲基)哌-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺。在一較佳實施體系中，BCL-2抑制劑具有示於式(LXVI)之化學結構：
或其醫藥上可接受之鹽。式(LXVI)之另一化學名為4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌-1-基)-N-{3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧)苯甲醯胺。維尼托來對癌症之功效為熟習此技術之人士所已知者，及例如為敘述於：Souers,et al.,Nat Med.2013,19,202-208。
維尼托來之製備為敘述於美國專利案號8,722,657、8,580,794、8,546,399、8,557,983、及 8,338,466，及美國專利申請公告案號2012/0129853、2012/0157470、2012/0277210、2012/0108590、2011/0124628、2013/0267514、2010/0305122、2012/0190688、2013/0267534、2014/0094471、2014/0113910、2010/0298323、2014/0088106、2010/0184766、及2013/0184278，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。例如，適用於本發明之維尼托來(式(LXVI))可經由下述步驟製備。
化合物A，3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基胺基)苯磺醯胺基可如下述被製備。4-氟-3-硝基苯磺醯胺基(2.18克)、1-(四氫吡喃-4-基)甲基胺(1.14克)及三乙基胺(1克)於四氫呋喃(30毫升)中之混合物被攪拌整夜，以濃HCl中和及濃縮。殘留物被懸浮於乙酸乙酯，及收集沈澱物，以水洗及乾燥以得化合物A。
化合物B，4,4-二甲基-2-(三氟甲基磺醯氧基)環己-1-烯羧甲酯可如下述被製備。於己烷洗過之NaH(17克)於二氯甲烷(700毫升)之懸浮液中於0℃逐滴加入5,5-二甲基-2-甲氧基羰基環六酮(38.5克)。攪拌30分鐘後，該混合物被冷卻至-78℃，及加入三氟乙酸酐(40毫升)。反應混合物加溫至室溫及攪拌24小時。有機層以生理鹽水洗、乾燥(Na2SO4)、過濾及濃縮而得產物(化合物B)。
化合物C，2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯羧甲酯可如下述被製備。於2：1二甲氧基乙烷/甲醇(600 毫升)中之化合物B(62.15克)、4-氯苯基硼酸(32.24克)、CsF(64克)及四(三苯基膦)鈀(0)(2克)被加熱至70℃24小時。該混合物被濃縮。將醚(4×200毫升)加入及過濾該混合物。濃縮該組合之醚溶液而得產物(化合物C)。
化合物D，(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲醇可如下述被製備。LiBH4(13克)、化合物C(53.8克)及醚(400毫升)之混合物中，緩慢經由注射器加入甲醇(25毫升)。於室溫攪拌該混合物24小時。以1N HCI及以冰冷卻以熄滅反應。該混合物以水稀釋及以醚(3x100毫升)萃取。萃取物被乾燥(Na2SO4)、過濾及濃縮。粗產物在矽膠上以0-30%乙酸乙酯/己烷層析而得產物(化合物D)。
化合物E，4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌-1-羧酸第三丁酯可如下述被製備。於0℃經由注射器將甲磺醯基氯(7.5毫升)加入化合物D(29.3克)及三乙基胺(30毫升)在CH2Cl2(500毫升)中，及攪拌該混合物1分鐘。加入N-第三丁氧基羰基哌(25克)，及於室溫攪拌該混合物24小時。該懸浮液以生理鹽水洗、乾燥(Na2SO4)、過濾及濃縮。粗產物在矽膠上以10-20%乙酸乙酯/己烷層析而得產物(化合物E)。
化合物F，1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌可如下述被製備。於二氯甲烷(15毫升)及三氟乙酸(15毫升)中之化合物E(200毫克)及三乙基矽烷(1毫升)被攪拌1小時。該混合物被濃縮、於乙酸乙酯中被吸收、以NaH2PO4及生理鹽水洗兩次，及乾燥(Na2SO4)、 過濾及濃縮而得產物(化合物F)。
化合物G，5-溴-1-(三異丙基矽基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶可如下述被製備。將1M六甲基乙矽疊氮化鋰於四氫呋喃(86毫升)者加入5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.4克)於四氫呋喃(250毫升)之混合物中，及10分鐘後加入TIPS-Cl(三異丙基氯矽烷)(18.2毫升)。該混合物於室溫攪拌24小時。以醚稀釋反應，及以水洗兩次所得溶液。萃取物被乾燥(Na2SO4)、過濾及濃縮。粗產物在矽膠上以10%乙酸乙酯/己烷層析而得產物(化合物G)。
化合物H，1-(三異丙基矽基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇可如下述被製備。於-78℃將5M BuLi(30.3毫升)加入化合物G(24.3克)於四氫呋喃(500毫升)中之混合物。2分鐘後加入硼酸三甲酯(11.5毫升)，及使該混合物加溫至室溫超過1小時。於反應中倒入水，以乙酸乙酯萃取三次，及以生理鹽水洗及濃縮該組合之萃取物。粗產物被於於四氫呋喃(200毫升)於0℃吸收，及加入1M NaOH(69毫升)，接著加入30%H2O2(8.43毫升)，及攪拌此溶液1小時。加入Na2S2O3(10克)，及以濃HCl及固體NaH2PO4調整pH至4-5。溶液以乙酸乙酯被萃取兩次，及該組合之萃取物以生理鹽水洗、乾燥(Na2SO4)、過濾及濃縮。粗產物在矽膠上以5-25%乙酸乙酯/己烷層析。
化合物I，2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧)-4-氟苯甲酸甲酯可如下述被製備。化合物H(8.5克)、2,4-二氟苯甲酸甲酯(7.05克)及K3PO4(9.32克)於二甘醇二甲 醚(40毫升)中之混合物於115℃攪拌24小時。反應被冷卻，以醚(600毫升)稀釋，及以水及生理鹽水洗兩次，及濃縮。粗產物在矽膠上以2-50%乙酸乙酯/己烷層析而得產物(化合物I)。
化合物J，2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌-1-基)苯甲酸甲酯可如下述被製備。化合物I(1.55克)、化合物F(2.42克)及HK2PO4(1.42克)於二甲基亞碸(20毫升)中之混合物於135℃攪拌24小時。反應被冷卻，以醚(400毫升)稀釋，及以3×1M NaOH及生理鹽水洗，及濃縮。粗產物在矽膠上以10-50%乙酸乙酯/己烷層析而得產物(化合物J)。
化合物K，2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌-1-基)苯甲酸可如下述被製備。化合物J(200毫克)於二烷(10毫升)及1M NaOH(6毫升)中於50℃攪拌24小時。反應被冷卻，加入NaH2PO4溶液，及以乙酸乙酯萃取三次。組合之知萃取物以生理鹽水洗及濃縮而得純產物。
化合物L，維尼托來(4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧)苯甲醯胺)之游離鹼可如下述被製備。化合物K(3.39克)、於CH2Cl2(40毫升)中之化合物A(1.87克)、1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]-碳化二亞胺鹽酸鹽 (2.39克)及4-二甲基胺基吡啶(1.09克)被攪拌24小時。反應被冷卻及在矽膠上以25-100%乙酸乙酯/己烷、接著具有1%乙酸之10%甲醇/乙酸乙酯層析，而得固體產物(1.62克，32%)。1HNMR(300MHz，二甲亞碸-d6)11.65(br s,1H),8.55(br s,1H),8.04(d,1H),7.89(dd,1H),7.51(m,3H),7.33(d,2H),7.08(m,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(d,1H),6.19(d,1H),3.84(m,1H),3.30(m,4H),3.07(m,4H),2.73(m,2H),2.18(m,6H),1.95(m,2H),1.61(dd,2H),1.38(m,2H),1.24(m,4H),0.92(s,6H)。
關於維尼托來，為了方便使用術語“游離鹼”來指維尼托，以與其之任何鹽區別，因為已知嚴格言之母化合物於中性條件中為兩性離子的，故其不會總是作為真正鹼。維尼托來之晶形及鹽敘述於美國專利案號8,722,657。在一較佳實施體系中，BCL-2抑制劑包括維尼托來呈“化合物1游離鹼無水物PXRD圖形A”之無水結晶形，如敘述於美國專利案號8,722,657者，其在此被併入作為參考資料。以下步驟可被使用以製備此無水結晶形。於周溫維尼托來游離鹼化合物1游離鹼固體被懸浮於乙酸乙酯以到達其溶解度。於平衡後，於周溫分離出固體以得乙酸乙酯溶劑合物，其具有之粉末X光粉末繞射(PXRD)圖形係反射於5.8,7.1,9.5,9.9,10.6,11.6,13.1,13.8,14.8,16.0,17.9,20.2,21.2,23.2,24.4，及26.4°2θ。游離鹼乙酸乙酯溶劑合物可於周圍條件乾燥以得無水結晶形維尼托來，其中於周圍條件乾燥包括放置固體物質於室溫 及曝於空氣整夜。無水結晶形維尼托來之特徵為PXRD圖形反射於6.3,7.1,9.0,9.5,12.5,14.5,14.7,15.9,16.9,及18.9°2θ。
在一實施體系中，BCL-2抑制劑為式(LXVII)之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或水合物，其中Y為-C(R9)2-、-C(O)-、-C(S)-或-C(=NR10)-；X為-N(R11)-、隨意地經取代苯基基團、或一鍵；X'每次出現時獨立為O、N(R10)、或S；m為0、1、2、3、4、5、或6；n每次出現時獨立為0、1、2、3、4、5、或6；R1為烷基、芳烷基、雜芳烷基，具有式1a：
其中R12每次出現時獨立為H、烷基、芳基、雜芳基、或 芳烷基；其中任何兩種情形之R12可經由共價鍵連接；Ar1為有6-14個環原子之單環或雙環基芳基；或有5-14個環原子之單環或雙環基雜芳基，其之1、2或3個環原子獨立為S、O或N；W為一鍵；或雙價烷基、烯基、或炔基鏈；Z為一鍵、-(C(R12)2)n-、或-X'(C(R12)2)n-；R13及R14獨立為H、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、或-A1-A2-A3；或R13及R14一起形成單環或多環狀環；或R13及R14與R15一起形成環烯基環、芳族環、或雜芳族環；R15為鹵基、羥基、烷氧基、芳基、芳氧基、醯氧基、-N(R10)2、醯基胺基、芳烷基、硝基、醯基硫、胺甲醯基、羧基、腈基、-COR10、-CO2R10、-N(R10)CO2R10、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)SO2R19、-N(R10)C(X')N(R19)2、-N(R10)(C(R9)2)nA1-A2-A3、-(C(R9)2)n鹵基、或-CH2O-雜環基；或R15與R13及R14一起形成環烯基環、芳族環、或雜芳族環；或R1或R15各獨為式1b：
R16每次出現時獨立為H、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、鹵基、羥基、烷氧基、芳氧基、醯氧基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、醯基胺基、芳烷基胺基、硝基、醯基硫、胺甲醯基、羧基、腈基、-COR10、 -CO2R10、-N(R10)CO2R10、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)SO2R10、或-N(R10)C(X')N(R10)2；其中任何兩種情形之R16可經由共價鍵連接兒而形成環；Ar2每次出現時獨立為有6-14個環原子之單環或雙環基芳基；或有5-14個環原子之單環或雙環基雜芳基、其之1、2或3個環原子獨立為S、O或N；X1每次出現時獨立為一鍵、O、S、S(O)、S(O)2、S(O)3、胺基、烷基胺基二基團、烷氧基二基團、烷基二基團、烯基二基團、炔基二基團、醯胺基、羰基、-N(R10)CO2-、-OC(O)N(R10)-、或-N(R10)C(X')N(R10)-；X2每次出現時獨立為H、鹵基、羥基、烷氧基、芳氧基、醯氧基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、醯基胺基、芳烷基胺基、硝基、醯基硫、胺甲醯基、羧基、腈基、-COR10、-CO2R10、-N(R10)CO2R10、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)SO2R10、-N(R10)C(X')N(R10)2、或-CH2O-雜環基；及q每次出現時獨立為1、2、3、4、或5；R2及R7獨立為H、羥基、烷基、烷氧基、胺基、烷基胺基、或醯基胺基；或R2及R7一起形成-OC(O)O-鍵結、-N(R10)C(O)N(R10)-鍵結、或包含1至6個碳原子及0、1、或2個氮、氧、或硫原子之隨意地經取代共價鍵結，以形成5-8員環；或R7對R8為一鍵；R3及R6每次出現時獨立為H、羥基、或烷基；R4及R5每次出現時獨立為獨立為H或烷基； R8為H、支鏈或非支鏈烷基或烯基、環烷基、雜環烷基、雙環烷基、對R7為一鍵、經芳烷基基團取代之雜環烷基、或具有式1c：
其中p為0、1、2、3、4、5、或6；及R17為芳基、環烷基、環烯基、雜環基、烷氧基、雜芳基、-OR18、-SR18、-N(R18)2、-N(R10)CO2-烷基、-CO2R10、-C(O)N(R10)芳基、或包含8-14個碳原子之多環狀環；其中R18每次出現時獨立為H、烷基、芳基、芳烷基、醯基、-A1-A2-A3、或-CR9=CR9(C(R9)2)nCR9=C(R9)2；或兩個R18一起形成環；R9每次出現時獨立為H或烷基；R10及R11每次出現時獨立為H、烷基、芳基、環烷基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基；R19每次出現時獨立為H、烷基、芳基、環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、或-A1-A2-A3；A1及A3各每次出現時獨立為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基；A2每次出現時獨立為O、N(R10)、S、或一鍵；及於化合物任何代表1之立體中心立體之化學構形為R、S、或這些構形之混合物。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVII)或式(LXVIII)，其中R8或R8a為：在一些實施體系中，本發明提供式(LXVII)，其中Y為-C(O)-、X為-N(R11)-、R2及R7為羥基、R6為甲基、乙基、或丙基、及R3、R4、及R5為H。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVII)，其中該化合物具有式(LXVIII)：
其中R1a具有式1e：
其中W為一鍵；或雙價烷基、烯基、或炔基鏈；Z為一鍵、-(C(R12)2)n-、或-O(C(R12)2)n-；R13及R14獨立為H、烷基、芳基、環烷基、雜環烷 基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、或-A1-A2-A3；或R13及R14一起形成單環或多環狀環；或R13及R14與R15一起形成環烯基環、芳族環、或雜芳族環；R15為鹵基、羥基、烷氧基、芳基、芳氧基、醯氧基、-N(R10)2、醯基胺基、芳烷基、硝基、醯基硫、胺甲醯基、羧基、腈基、-COR10、-CO2R10、-N(R10)CO2R10、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)SO2R19、-N(R10)C(O)N(R19)2、-N(R10)(C(R9)2)nA1-A2-A3、-(C(R9)2)n鹵基、或-CH2O-雜環基；或R15與R13及R14一起形成環烯基環、芳族環、或雜芳族環；或具有式1f：
R16每次出現時獨立為H、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、鹵基、羥基、烷氧基、芳氧基、醯氧基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、醯基胺基、芳烷基胺基、硝基、醯基硫、胺甲醯基、羧基、腈基、-COR10、-CO2R10、-N(R10)CO2R10、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)SO2R10、或-N(R10)C(O)N(R10)2；其中任何兩種情形之R16可經由共價鍵連接以形成環；Ar2每次出現時獨立為單環或雙環基芳基有6-14個環原子；或單環或雙環基雜芳基有5-14個環原子，其之1、2或3個環原子獨立為S、O或N；X1為一鍵、O、S、S(O)、S(O)2、S(O)3、胺基、烷基 胺基二基團、烷氧基二基團、烷基二基團、烯基二基團、炔基二基團、醯胺基、羰基、-N(R10)CO2R10、-OC(O)N(R10)2、或-N(R10)C(O)N(R10)2；X2每次出現時獨立為H、鹵基、羥基、烷氧基、芳氧基、醯氧基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、醯基胺基、芳烷基胺基、硝基、醯基硫、胺甲醯基、羧基、腈基、-COR10、-CO2R10、-N(R10)CO2R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)SO2R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、或-CH2O-雜環基；及q為1、2、3、4、或5；及R8a為H、支鏈或非支鏈烷基或烯基、環烷基、雜環烷基、雙環烷基、至R7之一鍵、經芳烷基基團取代之雜環烷基、或具有式1g：
其中p為0、1、2、3、4、5、或6；及R17為芳基、環烷基、環烯基、雜環基、烷氧基、雜芳基、-OR18、-SR18、-N(R18)2、-N(R10)CO2-烷基、-CO2R10、-C(O)N(R10)芳基、或多環狀環包含8-14個碳原子；其中R18每次出現時獨立為H、烷基、芳基、芳烷基、醯基、-A1-A2-A3、或-CR9=CR9(C(R9)2)nCR9=C(R9)2；或兩個R18一起形成環。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVII)或式(LXVIII)，其中R13及R14獨立為H、烷基、或芳基；或R13及R14一起形成單環或多環狀環；或R13及R14與R15一起形成環烯基環或雜芳族環；R15為鹵基、羥基、烷氧基、芳基、芳氧基、醯氧基、-N(R10)2、醯基胺基、芳烷基、-N(R10)SO2R19、或-N(R10)C(O)N(R19)2；或R15與R13及R14一起形成環烯基環或雜芳族環；或具有式1f：
其中R16為H；Ar2每次出現時獨立為有6-14個環原子之單環基芳基；或有5-14個環原子之單環基雜芳基，其之1、2或3個環原子獨立為S、O或N；X1為一鍵；X2每次出現時獨立為H、鹵基、羥基、或烷氧基；及q為1或2。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVII)，其中R8為雙環烷基、經芳烷基基團取代之雜環烷基、或具有式1g：
其中p為0、1、2、3、4、5、或6；及R17為芳基、環烷基、環烯基、雜環基、烷氧基、雜芳基、-OR18、-SR18、-N(R18)2、或包含8-14個碳原子之多環狀環；其中R18每次出現時獨立為H、烷基、芳基、芳烷基、醯基、或-A1-A2-A3。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVII)或式(LXVIII)，其中W為炔基鏈及Z為一鍵。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVII)或式(LXVIII)，其中R13及R14為H及R15為醯基胺基。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVII)或式(LXVIII)，其中R13及R14一起形成環己基環及R15為胺基基團。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVII)或式(LXVIII)，其中R8及/或R8a為雙環烷基。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVII)或式(LXVIII)，其中R8及/或R8a具有式1g及R17為N(CH3)Ph。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVIII)，其中R1a為：
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVII)或式(LXVIII)，其中R8或R8a為：
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVII)或式(LXVIII)，其中R8或R8a為 及R1具有式1a，及式1a之-W-Z-CR13R14R15為或R1a為：
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVII)或式(LXVIII)，其中R1具有式1a及式1a之-W-Z-CR13R14R15為或R1a為
R8或R8a為：
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVII)或式(LXVIII)，其中R8或R8a為 及R1具有式1a及式1a之-W-Z-CR13R14R15為或R1a為：
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVII)或式(LXVIII)，其中R1具有式1a及式1a之-W-Z-CR13R14R15為或R1a為 及R8或R8a為
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVII)或式(LXVIII)，其中R1具有式1a及式1a之-W-Z-CR13R14R15為或R1a為
及R8或R8a為
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVII)或式(LXVIII)，其中R1具有式1a及式1a之-W-Z-CR13R14R15為或R1a為
及R8或R8a為
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVII)或式(LXVIII)，其中R1具有式1a及式1a之-W-Z-CR13R14R15為或R1a為
及R8或R8a為
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVII)或式(LXVIII)，其中R1具有式1a及式1a之 -W-Z-CR13R14R15為或R1a為
及R8或R8a為
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVII)或式(LXVIII)，其中R1具有式1a及式1a之-W-Z-CR13R14R15為或R1a為
及R8或R8a為
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVII)或式(LXVIII)，其中R1具有式1a及式1a之-W-Z-CR13R14R15為或R1a為
及R8或R8a為
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVII)或式(LXVIII)，其中R1具有式1a及式1a之-W-Z-CR13R14R15為或R1a為
及R8或R8a為
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVII)或式(LXVIII)，其中R1具有式1a及式1a之-W-Z-CR13R14R15為或R1a為
及R8或R8a為
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVII)或 式(LXVIII)，其中R1具有式1a及式1a之-W-Z-CR13R14R15為或R1a為
及R8或R8a為
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVII)或式(LXVIII)，其中R1具有式1a及式1a之-W-Z-CR13R14R15為或R1a為
及R8或R8a為
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVII)或式(LXVIII)，其中R1具有式1a及式1a之-W-Z-CR13R14R15為或R1a為 及R8或R8a為
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVII)或式(LXVIII)，其中R1具有式1a及式1a之-W-Z-CR13R14R15為或R1a為 及R8或R8a為
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVII)或式(LXVIII)，其中R1具有式1a及式1a之-W-Z-CR13R14R15為或R1a為
及R8或R8a為
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVII)或式(LXVIII)，其中R1具有式1a及式1a之-W-Z-CR13R14R15為或R1a為
及R8或R8a為
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVII)或式(LXVIII)，其中R1具有式1a及式1a之-W-Z-CR13R14R15為或R1a為
及R8或R8a為
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVII)或式(LXVIII)，其中R1具有式1a及式1a之-W-Z-CR13R14R15為或R1a為
及R8或R8a為
一般而言，式(LXVII)或式(LXVIII)之化合物可經由說明於美國專利案號7,851,637及美國專利公開申請案號2006/0025460 A1之方法製備，其敘述一般反應流程或其修改物，使用即可取得之起始物質、試劑、習知合成步驟或其已知變異體，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。
在一實施體系中，BCL-2抑制劑為式(LXVIV)之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽；其中每次獨立出現時m為0、1、2或3；n、o、及p為每次出現時獨立為1、2、3、4、或5；R1為-OH、-OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)、或-N(R6)(R7)；R2為-OH、-N(R8)(R9)、-N(R)C(O)N(R8)(R9)、或-N(R)C(O)R10；或具有式1b；
R3為烷基、鹵基、烷氧基、(環烷基)烷氧基、芳烷氧基、或-O(CH2)2-N(R15)(R16)；R4為烷基、烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、鹵基、硝基、胺基、醯基、醯胺基、醯基胺基、胺基烷基、醯基胺基烷基、醯基胺基烷基胺基、磺醯基胺基烷基胺基、羧酸酯、或-N=C(N(R)2)2；R5為-OH或-N(R17)(R18)；R6及R7每次出現時獨立為H、烷基、芳烷基、雜芳烷基、或-[C(R15)(R16)]n-R19；R8及R9每次出現時獨立為H、烷基、芳烷基、或雜芳烷基；R10為烷基、鹵烷基、或-[C(R15)(R16)]o-COOR；R、R11、R12、R13、R14、R15、及R16為每次出現時獨立為H或烷基；R17及R18為每次出現時獨立為H、烷基、芳烷基、雜芳烷基、烷氧基、或-[C(R19)(R20)]p-R21；R19及R20每次出現時獨立為H、羥基、烷基、烷氧基、胺基、胺基烷基、醯基胺基、磺醯基胺基、芳基、芳烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、或雜芳烷基； R21每次出現時獨立為H、烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環基烷基、烷氧基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、胺基、醯胺基、或羧基；R22每次出現時獨立為鹵基或烷基；R23為選自下列：烷基、羥烷基、烷氧基烷基、醯氧基烷基、及鹵烷基；R24為選自下列：烷基、羥烷基、烷氧基烷基、醯氧基烷基、及鹵烷基；及R25為選自下列：烷基、羥烷基、烷氧基烷基、醯氧基烷基、及鹵烷基。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVIV)及任何伴隨之定義，其中R1為選自下列：-OH、-OC(O)Me、-OC(O)(CH2)2Ph、-OC(O)CH2CHMe2、-OC(O)NHMe、-OC(O)NMe2、-OC(O)NHCH2(4-(OH)-Ph)、-OC(O)NHPh、-OC(O)NHCH2Ph、-OC(O)NH(CH2)4Ph、-OC(O)NH(CH2)2Ph、-OC(O)NH(CH2)2Me、-OC(O)NH(CH2)2NMe2、-OC(O)NH(CH2)2NHC(O)Me、-OC(O)NH(CH2)2CHMe2、-NHMe、-NH(CH2)2Ph、-NHC(O)Me、及-NH(CH2)2NMe2。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVIV)及任何伴隨之定義，其中R1為-OH。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVIV)及任何伴隨之定義，其中R2為-OH、-OC(O)Me、 -OCH2CO2H、-OCH2CO2Et、-N3、-N=C(NMe2)2、-NH2、-NMe2、-NHC(O)Me、-NHC(O)CF3、-NHC(O)Ph、-NHC(O)NHPh、-NHC(O)CH2CH2CO2H、-NHC(O)CH2CH2CO2Me、-NHCH2Ph、-NHCH2(4-吡啶基)、-NHCH2(2-吡啶基)、-NHCH2(4-(CO2H)Ph)、-NHCH2(3-(CO2H)Ph)、-NHEt、-NHCHMe2、-NHCH2CHMe2、-N(CH2CHMe2)2、-NHCH2(環丙基)、7或-NHC(O)CH2CH2NMe2。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVIV)及任何伴隨之定義，其中R2為-OH或-NH2。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVIV)及任何伴隨之定義，其中R2為-NH2。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVIV)及任何伴隨之定義，其中R2為-OH。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVIV)及任何伴隨之定義，其中R3為-OMe、-OEt、-OCH2(環丙基)、F、-O(CH2)2NMe2、-O(CH2)2(4-啉)、-OCH2(4-(MeO)Ph)、或-OCH2(2-吡啶基)。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVIV)及任何伴隨之定義，其中R3為-OMe。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVIV)及任何伴隨之定義，其中R4為-NMe2、-NEt2、-NHEt、-NHCH2CHMe2、-N(Me)CH2CHMe2、-N(Me)CH2CH2NHC(O)Me、-N(Me)CH2CH2NHS(O)2Me、 -N(Me)CH2CH2NHS(O)2CF3、-NHCH2CH2NMe2、-NHCH2CH2NMeCH2CH2Cl、-NHCH2CH2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-N(CH2CH2OH)2、-N(Me)CH2CO2H、-N(Me)CH2C(O)NH2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-NHC(O)Me、-NHC(O)CHMe2、1-吡咯啶基、1-哌啶基、4-啉、(R)-2-(羥基甲基)-1-吡咯啶基、(S)-2-(羥基甲基)-1-吡咯啶基、(R)-2-(C(O)NMe2)-1-吡咯啶基、(S)-2-(C(O)NMe2)-1-吡咯啶基、-NH2、-NO2、Br、Cl、F、-C(O)Me、-C(O)NMe2、-C(O)NH2、-CO2H、-CHO、-CH2OH、-CH(Me)OH、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2NHC(O)Me、-CF3、或第三丁基。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVIV)及任何伴隨之定義，其中R4為胺基。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVIV)及任何伴隨之定義，其中R4為-NMe2、-N(Me)CH2CH2OH、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、(R)-2-(羥基甲基)-1-吡咯啶基、或(R)-2-(C(O)NMe2)-1-吡咯啶基。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVIV)及任何伴隨之定義，其中R4為-NMe2。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVIV)及任何伴隨之定義，其中R22為選自下列：F、Cl、及第三丁基；及m為0或1。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVIV)及 任何伴隨之定義，其中R22為F；及m為0或1。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVIV)及任何伴隨之定義，其中R22為選自下列：F、Cl、及第三丁基；及m為1。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVIV)及任何伴隨之定義，其中R22為F；及m為1。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVIV)及任何伴隨之定義，其中R23為選自下列：甲基、羥基甲基、烷氧基甲基、醯氧基甲基、及鹵基甲基。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVIV)及任何伴隨之定義，其中R24為選自下列：甲基、羥基甲基、烷氧基甲基、醯氧基甲基、及鹵基甲基。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVIV)及任何伴隨之定義，其中R23為甲基。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVIV)及任何伴隨之定義，其中R24為甲基。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVIV)及任何伴隨之定義，其中R23為甲基；及R24為甲基。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVIV)及任何伴隨之定義，其中R25為選自下列：甲基、羥基甲基、烷氧基甲基、醯氧基甲基、及鹵基甲基。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVIV)及任何伴隨之定義，其中R25為甲基。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVIV)及 任何伴隨之定義，其中R23為甲基；R24為甲基；及R25為甲基。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVIV)及任何伴隨之定義，其中R1為-OH；及R2為-OH或-NH2。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVIV)及任何伴隨之定義，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；及R3為-OMe。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVIV)及任何伴隨之定義，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R3為-OMe；及R4為胺基。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVIV)及任何伴隨之定義，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R3為-OMe；及R4為-NMe2、-N(Me)CH2CH2OH、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、(R)-2-(羥基甲基)-1-吡咯啶基、或(R)-2-(C(O)NMe2)-1-吡咯啶基。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVIV)及任何伴隨之定義，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R3為-OMe；及R4為-NMe2。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVIV)及任何伴隨之定義，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R23為甲基；R24為甲基；及R25為甲基。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVIV)及任何伴隨之定義，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R3為-OMe；R23為甲基；R24為甲基；及R25為甲基。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVIV)及任何伴隨之定義，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R3為-OMe；R4為胺基；R23為甲基；R24為甲基；及R25為甲基。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVIV)及任何伴隨之定義，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R3為-OMe；R4為-NMe2、-N(Me)CH2CH2OH、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、(R)-2-(羥基甲基)-1-吡咯啶基、或(R)-2-(C(O)NMe2)-1-吡咯啶基；R23為甲基；R24為甲基；及R25為甲基。
在一些實施體系中，本發明提供式(LXVIV)及任何伴隨之定義，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R3為-OMe；R4為-NMe2；R23為甲基；R24為甲基；及R25為甲基。
一般而言，式(LXVIV)化合物可經由說明於美國專利案號7,928,244、8,178,690及8,609,706、及美國專利申請公告案號2008/0114167 A1、2011/0213145 A1、及2013/0131063 A1之方法製備，其敘述一般反應流程或其修改物、使用即可取得之起始物、試劑、習知合成步驟或其已知變異體，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。
在一實施體系中，BCL-2抑制劑為式(LXX)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽；其中每次出現時獨立為；n為0、1、2、3或4；R1每次出現時獨立為H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、鹵基、羥基、烷氧基、芳氧基、醯氧基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、醯基胺基、芳烷基胺基、硝基、醯基硫、胺甲醯基、羧基、腈基、-COR5、-CO2R5、-N(R5)CO2R6、-OC(O)N(R5)(R6)、-N(R5)SO2R6、或-N(R5)C(O)N(R5)(R6)；R2及R3每次出現時獨立為H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、或-[C(R5)(R6)]p-R4；其中p為由0至5之整數，或具有式1a： 其中m為0、1、2、3、4或5；R7於每次出現時獨立為H、烷基、芳基、烯基、鹵基、羥 基、烷氧基、烯氧基、芳氧基、醯氧基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、醯基胺基、芳烷基胺基、硝基、醯基硫、胺甲醯基、羧基、腈基、-OSO3R5、-SO2R5、-S(O)R5、-SR5、-PO2OR5、-OPO2OR5、-COR5、-CO2R5、-OCH2CO2R5、或-OCH2C(O)N(R5)(R6)；或出現兩次之R7可一起形成有5-8個環原子之單環狀環，其之一、二、或三個原子獨立為S、O、或N；R4為鹵基、羥基、烷氧基、芳氧基、醯氧基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、醯基胺基、芳烷基胺基、硝基、醯基硫、胺甲醯基、羧基、腈基、-OSO3R5、-SO2R5、-S(O)R5、-PO2OR5、-OPO2OR5、-COR5、-CO2R5、-N(R5)CO2R6、-OC(O)N(R5)(R6)、-N(R5)SO2R6、或-N(R5)C(O)N(R5)(R6)；及各R5及R6每次出現時獨立為H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、或雜芳烷基；或R5及R6一起形成有4-8個環原子之單環狀環，其之一、二、或三個環原子獨立為S、O、或N。
式(LXX)化合物可經由說明於美國專利案號7,842,815及8,461,191、及美國專利申請公告案號2008/0306127、2007/0161690及2011/0160259之方法製備，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。美國專利案號7,842,815及8,461,191及美國專利申請公告案號2008/0306127、2007/0161690、及2011/0160259敘述一般反應流程或其修改物，使用即可取得之起始物質、試劑、 習知合成步驟或其已知變異體，其可用於備製式(LXX)化合物。
在一實施體系中，BCL-2抑制劑為式(LXXI)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽；其中R為選自芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、烷基芳基、及其組合物；及其中R可於一或多個可取代之位置羥基或烷基取代基經取代；其中X1為選自下列：H、烷基、烷氧基、鹵基、硝基、鹵烷基芳基、鹵基芳基、烷基芳基、及其組合物；及，其中X2為選自下列：H、烷基、烷氧基、鹵基、及其組合物。
在一些式(LXXI)之實施體系中，R為選自下列： 其中Y為選自下列：直鏈烯基、支鏈烯基、及其組合物。
在一些式(LXXI)之實施體系中，X1為選自H、Br、CH3、OCH3、OCH2CH3、NO2、及Cl，及X2為選自H、CH3、OCH3、及Br。
在一些式(LXXI)之實施體系中，X1為選自下列：H、甲基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基苯基、氟苯基、及乙基苯基；及X2為選自下列：H、甲基、甲氧基、及溴。
在一些式之實施體系中(LXXI)，Y為選自：
在一實施體系中，BCL-2抑制劑為式(LXXI)之化合物，製備成用於口服(亦即錠劑、膠囊、懸浮液或液體)、注射、經靜脈、經肌肉、經皮下、經腹膜、或非經腸道投予或類似者，如敘述於美國專利案號7,714,005及8,309,582及美國專利申請公告案號2006/0252801 A1及2010/0168184 A1者，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。
在一實施體系中，BCL-2抑制劑為式之化合物(LXXII)： 或其醫藥上可接受之鹽。
式(LXXII)化合物之製備，係以三氟乙酸處理碳酸第三丁基酯2-{4-[2,4-二側氧基噻唑烷-(5Z)-亞基甲基]苯氧基甲基}-2,5,7,8-四甲基烷-6-基酯，其為曲格列酮(troglitazone)經由已知方法修改之結果。例如，見Colin C.,Salamone S.,Grillier-Vuissoz I.,Boisbrun M.,Kuntz S.,Lecomte J.,Chapleur Y.,Flament S.(2010)New troglitazone derivatives devoid of PPARc agonist activity display an increased antiproliferative effect in both hormonedependenta and hormone-independent breast cancer cell lines,Breast Cancer Res.Treat 124：101-110；Boschi D.,Tron G.C.,Lazzarato L.et al.(2006)NO-donor phenols：a new class of products endowed with antioxidant and vasodilator properties.J.Med.Chem.49：2886-2897；及，Huang J.W.,Shiau C.W.,Yang J.et al.(2006)Development of smallmolecule cyclin D1-ablative agents.J.Med.Chem.49：4684-4689。
一實施體系中，BCL-2抑制劑為式(LXXIII)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽。
在一實施體系中，Z1為選自下列：烴基、經取代烴基、雜芳基、雜環、芳基、經取代芳基、及 其中Z10、Z11、Z12、Z13、及Z14獨立為氫、羥基、經保護羥基、鹵基、烴基、經取代烴基、雜環、雜芳基、烷氧 基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、芳基烷氧基(雜環)烷氧基、三鹵基烷氧基、胺基、醯胺基、硝基或氰基，或Z10、Z11、Z12、Z13、及Z14中之兩個一起與其連接之碳原子形成稠合碳環狀(例如萘基)或雜環狀環。
在一實施體系中，Z10、Z11、Z12、Z13、及Z14獨立為氫、烴基、經取代烴基、胺基、烷氧基、硝基、或三鹵基甲氧基。
在一實施體系中，Z1為經取代或未經取代呋喃基、噻吩基、吡啶基、唑基、異唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、三唑基、或噻唑基。
在一實施體系中，Z1為經取代或未經取代啉、吡喃、四氫吡喃、哌基、哌啶基、四氫吡啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、1,4-二氮雜環庚基、或氮呯基。
在一實施體系中，Z1為-(CH2)x-Z102其中Z102為氫、烴基、經取代烴基、羥基、經保護羥基、雜芳基、雜環、胺基、醯胺基、烷氧基、芳氧基、氰基、硝基、硫醇基、或縮醛、縮酮、酯、醚、或硫醚，及x為1、2、或3。
在一實施體系中，Z1為 其中A為苯基或五或六員芳族碳環狀或雜環狀環，其中 1至3個碳原子可被選自N、O、或S之雜原子代替，及其中A為經環碳原子或環雜原子經Z100及Z101取代，及Z100及Z101獨立為氫、烴基、經取代烴基、雜芳基、雜環、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜環(烷氧基)、或鹵基。
在一實施體系中，Z2為經取代或未經取代烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、或芳烷基。
在一實施體系中，Z2為選自下列：烴基、經取代烴基、雜芳基、或雜環、及 其中Z20、Z21、Z22、Z23、及Z24獨立為氫、鹵基、烴基、經取代烴基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、硝基、氰基、胺基、或醯胺基，或Z20、Z21、Z22、Z23、及Z24之兩個一起與其連接之碳原子形成稠合碳環狀或雜環狀環。
在一實施體系中，Z20、Z21、Z22、Z23、及Z24獨立為烷基、經取代烷基、胺基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、或芳氧基。
在一實施體系中，Z2為苯基、經取代苯基、萘基、或經取代萘基。
在一實施體系中，Z2為-(CH2)x-Z200，其中 Z200為氫、烴基、經取代烴基、羥基、經保護羥基、雜芳基、雜環、胺基、醯胺基、烷氧基、芳氧基、氰基、硝基、硫醇基、或縮醛、縮酮、酯、醚、或硫醚，及x為1、2、或3。
在一實施體系中，Z2為-(CH2)x-Z200，其中x為1、2、或3，及Z200為-N(Z201)(Z202)，其中Z201及Z202獨立為氫、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、或Z201及Z202與其連接的氮原子一起形成經取代或未經取代脂環族、雙環基、芳基、雜芳基、或雜環基部分。
在一實施體系中，其中Z2為經取代或未經取代呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、三唑基、或噻唑基。
在一實施體系中，Z2為經取代或未經取代啉、吡喃、四氫吡喃、哌基、哌啶基、四氫吡啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、1,4-二氮雜環庚基、或氮呯基。
此化合物之製備敘述於美國專利公開申請案號2013/0203709 A1，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。
在一實施體系中，BCL-2抑制劑為式(LXXIV)之化合物： 其中R1為選自H、硫啉基或XR4；R2為選自(CH2)nZ或(CH2)nPh-(o,m,p)Z；Z為選自NO2、Ph、CF3、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、未經取代直鏈或分枝C1-8烷基、及直鏈或分枝C1-8烷基，其為經鹵基、胺基、羥基、酯或羧基取代；R3為選自(CH2)nW，W為選自H、CN、NO2、NHz、COOH、CHO、OH或SO3H；R4為選自(CH2)nY、噻吩甲醯基、四氫吡喃、四氫噻哌喃及(CH2)nPh-(o,m,p)Y；Y為選自直鏈或分枝C1-8烷基，其中該直鏈或分枝C1-8烷基可為未經取代直鏈或經鹵基、胺基、羥基、酯或羧基取代；X為選自O、S、胺基、羰基、酯、醯胺或磺醯胺；及n為0至4。
在一實施體系中，Z為選自直鏈或分枝C1-4烷基，其中該直鏈或分枝C1-4烷基可為未經取代或經取代。
在一實施體系中，R2為選自(CH2)nPh-(o,m,p)Z，其中Z為選自直鏈或分枝C1-3烷基，其可為未經取代或經取代。
在一實施體系中，W為選自H、NH2或OH。
在一實施體系中，X為選自O或S。
在一實施體系中，R4為選自Ph-(CH2)nY，其中Y為選自Ph、CF3、OCH3、SCH3、NH2、Br、異丙基、異丁基或第二丁基。
在一些實施體系中，式(LXXIV)化合物為選自：9-(丁基胺基)-8H-苊并[1,2-b]吡咯-8-酮；9-(己基胺基)-8H-苊并[1,2-b]吡咯-8-酮；9-(3-苯基丙基胺基)-8H-苊并[1,2-b]吡咯-8-酮；3-乙氧基-9-(3-苯基丙基胺基)-8H-苊并[1,2-b]吡咯-8-酮；3-苯甲醯基-9-(丁基胺基)-8H-苊并[1,2-b]吡咯-8-酮；9-(丁基(甲基)胺基)-8H-苊并[1,2-b]吡咯-8-酮；3-(4-溴苯基硫)-9-(丁基胺基)-8H-苊并[1,2-b]吡咯-8-酮；3-(4-溴苯基硫)-9-(3-苯基丙基胺基)-8H-苊并[1,2-b]吡咯-8-酮；9-(丁基胺基)-3-硫啉-8H-苊并[1,2-b]吡咯-8-酮；9-(3-苯基丙基胺基)-3-硫啉-8H-苊并[1,2-b]吡咯-8-酮；9-(丁基胺基)-3-(4-異丙基苯氧基)-8H-苊并[1,2-b]吡咯-8-酮；3-(4-異丙基苯氧基)-9-(3-苯基丙基胺基)-8H-苊并[1,2-b]吡咯-8-酮；或其醫藥上可接受之鹽。
在一實施體系中，BCL-2抑制劑為式(LXXV) 之化合物： 其中R5、R6及R7各獨立為選自XR9或H；R8為選自CN、COOH、COOR10或CONHR10；X為選自O、羰基、酯、醯胺或磺醯胺；其中R9為選自(CH2)nY或(CH2)nPh-(o,m,p)Y；Y為選自未經取代直鏈或分枝C2-8烷基及直鏈或分枝C1-8烷基，其為經鹵基、胺基、羥基、酯或羧基取代；其中R10為選自未經取代直鏈或分枝C1-6烷基，其為經鹵基、胺基、羥基、酯、羧基或(CH2)nPh-(o,m,p)Z取代；Z為選自CH3、C2H5、NO2、Ph、F、Cl、Br、CF3、OCH3、SCH3、NH2、N(CH3)2；X為S；其中R9為選自(CH2)nPh-(o,m,p)Y；Y為選自直鏈或分枝C2-8烷基及直鏈或分枝C1-8烷基，其為經鹵基、胺基、羥基、酯或羧基取代；其中R10為選自未經取代直鏈或分枝C1-6烷基及直鏈或分枝C1-6烷基，其為經鹵基、胺基、羥基、酯、羧基或 (CH2)nPh-(o,m,p)Z取代；Z為選自CH3、C2H5、NO2、Ph、F、Cl、Br、CF3、OCH3、SCH3、NH2、N(CH3)2；n為0至4。
在一實施體系中，R5及R6各獨立為選自XR9或H。
在一實施體系中，R8為CN。
在一實施體系中，R9為選自(CH2)nPh-(o,m,p)Y。
在一實施體系中，X為選自O或S；Y為選自直鏈或分枝C3-5烷基。
在一實施體系中，Y為選自異丙基、異丁基或第二丁基。
在一些實施體系中，式(LXXV)化合物為選自：3-(4-第二丁基苯氧基)-8-側氧基-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲腈；4-(4-第二丁基苯氧基)-8-側氧基-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲腈；3-(4-異丁基苯氧基)-8-側氧基-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲腈；4-(4-異丁基苯氧基)-8-側氧基-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲腈；3-(4-異丙基苯氧基)-8-側氧基-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲腈；3-(4-異丁基苯基硫)-8-側氧基-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲腈；4-(4-異丁基苯基硫)-8-側氧基-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲 腈；3-(4-異丙基苯基硫)-8-側氧基-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲腈；3-(4-第二丁基苯基硫)-8-側氧基-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲腈；或其醫藥上可接受之鹽。
式(LXXIV)及式(LXXV)化合物之製備為敘述於美國專利案號8,614,333及美國專利公開申請案號2013/0123492 A1，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。
在一實施體系中，BCL-2抑制劑為(R)-1,1',6,6',7,7'-六羥基-5,5'-二異丙基-3,3'-二甲基-[2,2'-聯伸萘基]-8,8'-二甲醛，其化學結構示於式(LXXVI)： 或其醫藥上可接受鹽、鏡像異構物、代謝物、衍生物、及希夫鹼(Schiff's base)。式(LXXVI)化合物之其他名稱包括：(-)-棉子酚及AT-101。此化合物之製備為敘述於下列之至少一者：美國專利案號7,696,372、7,342,046、7,432,300、及7,557,251，及美國專利申請公告案號 2003/0008924 A1、2007/0293585 A1、2009/0082445 A1、2005/0234135 A1、2009/0088590 A1、及2008/0021110 A1，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。
意欲用作BCL-2抑制劑之其他適合之棉子酚化合物包括，但不限於：(±)-棉子酚；(-)-棉子酚；(+)-棉子酚；(±)-棉子酚酮；(-)-棉子酚酮；(+)-棉子酚酮；(±)-棉子酚乙酸；(-)-棉子酚乙酸；(+)-棉子酚乙酸；(±)-乙基棉子酚；(-)-乙基棉子酚；(+)-乙基棉子酚；(±)-半棉子酚酮；(-)-半棉子酚酮；(+)-半棉子酚酮；(±)-棉子酚之希夫鹼；(-)-棉子酚之希夫鹼；(+)-棉子酚之希夫鹼；(±)-棉子酚酮之希夫鹼；(-)-棉子酚酮之希夫鹼；(+)-棉子酚酮之希夫鹼；(±)-棉子酚乙酸之希夫鹼；(-)-棉子酚乙酸之希夫鹼；(+)-棉子酚乙酸之希夫鹼；(±)-乙基棉子酚之希夫鹼；(-)-乙基棉子酚之希夫鹼；(+)-乙基棉子酚之希夫鹼；(±)-半棉子酚酮之希夫鹼；(-)-半棉子酚酮之希夫鹼；及(+)-半棉子酚酮之希夫鹼，及類似物。
在一實施體系中，BCL-2抑制劑為式之化合物(LXXVII)： 或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋物、醫藥上可接受之鹽、前藥及溶劑合物，其中W為N或CH；Ar為芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基；R23為選自氫、醯基、脂族基及經取代脂族基；W為N或CH；W1為不存在、N或CH；R26為氫、烷基、芳基、烷基羰基、或芳基羰基；R27為芳基、經取代芳基、雜芳基、或經取代雜芳基；及R28為氫、側氧基、芳基、經取代芳基、雜芳基、或經取代雜芳基。
在一實施體系中，BCL-2抑制劑為式(LXXVIII)之化合物： 或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋物、醫藥上可接受之鹽、前藥及溶劑合物；其中X1-X4獨立為N或CR25，其中R25獨立選自氫、羥基、胺基、鹵基、經取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代烷基胺基、經取代或未經取代二烷基胺基、CF3、CN、NO2、N3、磺醯基、醯基、脂族基、及經取代脂族基；R22為氫、醯基、脂族基或經取代脂族基；n為1-5；B1為不存在、N(R8)、CO、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、環烷基、雜環或芳基；B2為不存在、O、S、SO、SO2、N(R8)或CO；B3為不存在、O、S、SO、SO2、N(R8)、CO、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、環烷基、雜環、芳基、或雜 芳基；B4為不存在、O、S、SO、SO2、N(R8)、CO、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、環烷基、雜環、芳基、或雜芳基；B5為不存在、O、S、SO、SO2、N(R8)、CO、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、環烷基、雜環、芳基、或雜芳基；B6為不存在、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、環烷基、經取代環烷基、雜環、經取代雜環、芳基、經取代芳基、雜芳基或經取代雜芳基；R8獨立為氫、醯基、脂族基或經取代脂族基；Ar為芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基；R23為選自氫、醯基、脂族基及經取代脂族基；W為N或CH；W1為不存在、N或CH；Z為S；R26為氫、烷基、芳基、烷基羰基、或芳基羰基；R27為芳基、經取代芳基、雜芳基、或經取代雜芳基；及R28為氫、側氧基、芳基、經取代芳基、雜芳基、或經取代雜芳基。
在一實施體系中，BCL-2抑制劑為式(LXXIV)之化合物： 或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋物、醫藥上可接受之鹽、前藥及溶劑合物；其中X1-X9獨立為N或CR25，其中R25獨立選自氫、羥基、胺基、鹵基、經取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代烷基胺基、經取代或未經取代二烷基胺基、CF3、CN、NO2、N3、磺醯基、醯基、脂族基、及經取代脂族基；R20及R21各獨立為選自氫、醯基、脂族基及經取代脂族基；另一情形為、R20及R21可與其連接之原子一起形成雜環或經取代雜環；R22及R23各獨立為選自氫、醯基、脂族基及經取代脂族基；R26為氫、烷基、芳基、烷基羰基、或芳基羰基； R27為芳基、經取代芳基、雜芳基、或經取代雜芳基；R28為氫、側氧基、芳基、經取代芳基、雜芳基、或經取代雜芳基；W為N或CH；W1為不存在、N或CH；及Z為S。
式(LXXVII)至式(LXXIV)化合物之製備為敘述於國際專利申請公告案號WO 2009/036035 A1，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。
在一實施體系中，BCL-2抑制劑為(R)-4-(4-((4'-氯-[1,1'-聯苯基]-2-基)甲基)哌-1-基)-N-(4-((4-(二甲基胺基)-1-(苯基硫)丁烷2-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺，其化學結構示於式(LXXV)： 或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋物、醫藥上可接受之鹽、前藥及溶劑合物。式(LXXV)化合物之另一名稱包括ABT-737。此化合物之製備為敘述於美國專利案號7,973,161、8,354,404及8,686,136；及美國專利申請公告案號2007/0072860 A1(例如實施例2)；2011/0144112 A1、2011/0256129 A1、及 2013/0190488 A1，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。
在一實施體系中，BCL-2抑制劑為式(LXXVI)之化合物： 或其鹽、溶劑合物、或生理學上功能性衍生物；其中A為N或C(R4)；B為N(R5)、C(R6R7)、C(R8)、C(=NR15)、O、S、或C(=O)；R1及R2獨立為氫、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、芳基烷基、經取代芳基烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳基烷基、經取代雜芳基烷基、雜烷基或經取代雜烷基，或另一情形為R1及R2與其鍵結之原子一起形成芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、環雜烷基、經取代環雜烷基、雜芳基或經取代雜芳基環；D及E獨立為O、C(=O)、C(=S)、C(=NR3)或S(O)2；R3為氫、烷基或經取代烷基；R4為氫、烷基、經取代烷基、醯基、經取代醯基、芳基、經取代芳基、芳基烷基、經取代芳基烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳基烷基、經取代雜芳基烷基、雜烷基、經取代雜烷基、-N=NR9、-C(O)NR9R10或-S(O)2NR9R10；R5為氫、胺基、經取代胺基、烷基、經取代烷基、醯基、經取代醯基、芳基、經取代芳基、芳基烷基、經取代芳基 烷基、芳氧基、經取代芳氧基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳基烷基、經取代雜芳基烷基、雜烷基、經取代雜烷基、-C(O)NR11R12或-S(O)2NR11R12；R6、R7及R15獨立為氫、烷基、經取代烷基、醯基、經取代醯基、芳基、經取代芳基、芳基烷基、經取代芳基烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳基烷基、經取代雜芳基烷基、雜烷基、經取代雜烷基、-C(O)NR13R14或-S(O)2NR13R14；R8為烷基二基、經取代烷基二基、雜烷基二基或經取代雜烷基二基；及R9、R10、R11、R12、R13及R14獨立為氫、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、芳基烷基、經取代芳基烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳基烷基、經取代雜芳基烷基、雜烷基或經取代雜烷基或另一情形為，R9及R10與其鍵結之原子一起形成環雜烷基或經取代環雜烷基環。
在一式(LXXVI)之實施體系中，D及E為C(=O)。
在一式(LXXVI)之實施體系中，A為N及B為N(R5)。
在一式(LXXVI)之實施體系中，D及E為C(=O)，A為N及B為N(R5)。
在一式(LXXVI)之實施體系中，R5為胺基、經取代胺基、烷基或經取代烷基。
在一式(LXXVI)之實施體系中，R1及R2與其鍵結之原子一起形成芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷 基、雜芳基或經取代雜芳基環。
在一式(LXXVI)之實施體系中，R1及R2與其鍵結之原子一起形成噻吩基、經取代噻吩基、呋喃基、經取代呋喃基、吡啶基、經取代吡啶基、嘧啶基、經取代嘧啶基、唑基、經取代唑基、苯基或經取代苯基環。
在一式(LXXVI)之實施體系中，R1及R2與其鍵結之原子一起形成噻吩基、經取代噻吩基、呋喃基、經取代呋喃基、吡啶苯基或經取代苯基環。
在一式(LXXVI)之實施體系中，A為CR4及B為NR5。
在一式(LXXVI)之實施體系中，D及E為C(=O)，A為CR4及B為NR5。
在特定式(LXXVI)之實施體系中，化合物可具有以下結構： 或其鹽、溶劑合物、或生理學上功能性衍生物。
在特定式(LXXVI)之實施體系中，化合物可具有以下結構： 或其鹽、溶劑合物或生理學上功能性衍生物。
在特定式(LXXVI)之實施體系中，化合物可具有以下結構： 或其鹽、溶劑合物、或生理學上功能性衍生物。
在一實施體系中，BCL-2抑制劑為式(LXXVII)之化合物： 或其鹽、溶劑合物、或生理學上功能性衍生物；其中：q為0、1、2、3、4或5；X及Y獨立為O、S、或NR21；J、K、L及M獨立為CR25或N.R21為氫、烷基或經取代烷基；R22為鹵基、氫、烷基、經取代烷基、環雜烷基、經取代環雜烷基、-OC(O)R23、-NR23R24、-N(R23)C(O)R24、雜烷 基、經取代雜烷基、芳基、經取代芳基、-C(O)NR23R24、-S(O)2NR23R24、雜芳氧基或經取代雜芳氧基；R23及R24獨立為氫、烷基、經取代烷基、環雜烷基、經取代環雜烷基、雜烷基、經取代雜烷基、芳基、經取代芳基、芳基烷基、經取代芳基烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳基烷基、或經取代雜芳基烷基，或另一情形為R23及R24與其鍵結之原子一起形成環雜烷基或經取代環雜烷基環；R25為鹵基、氰基、硝基、OR26、S(O)tR26、CO2R26、CONR26R27或NR26R27、烷基、經取代烷基、雜烷基或經取代雜烷基，其中t為0、1、或2；及各R26及R27獨立為氫、烷基、經取代烷基、環雜烷基、經取代環雜烷基、芳基、經取代芳基、芳基烷基、經取代芳基烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳基烷基、經取代雜芳基烷基、雜烷基或經取代雜烷基或另一情形為、R26及R27與其鍵結之原子一起形成環雜烷基或經取代環雜烷基環。
在一式(LXXVII)之實施體系中，q為0，X及Y為O，及R22為胺基、經取代胺基、雜芳氧基、或經取代雜芳氧基。
在一式(LXXVII)之實施體系中，q為1，X及Y為(O)，及R22為氫、胺基、經取代胺基、雜烷基、經取代雜烷基、芳基、經取代芳基、環雜烷基或經取代環雜烷基。
在一式(LXXVII)之實施體系中，其中q為1，R22為 苯基或經取代苯基。
在一式(LXXVII)之實施體系中，其中q為1，R22為 其中R28為環雜烷基、經取代環雜烷基、雜芳基、經取代雜芳基、苯基或經取代苯基。
在一式(LXXVII)之實施體系中，其中q為1，R22為胺基或經取代胺基。
在一式(LXXVII)之實施體系中，q為2及R22為胺基、經取代胺基、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、環雜烷基經取代環雜烷基-OC(O)R23或-C(O)NR23R24。
在一式(LXXVII)之實施體系中，其中q為2，R22為苯基或經取代苯基。於特定實例中，經取代苯基包含一或多個選自下列之取代基：苯基、經取代苯基、雜芳基、經取代雜芳基、環烷基、經取代環烷基、環雜烷基、及經取代環雜烷基。
在一式(LXXVII)之實施體系中，其中q為2，R22為C(O)NR23R24，及R23及R24、與其鍵結之原子一起形成環雜烷基或經取代環雜烷基環。於特定實例中，經取代環雜烷基包含一或多個選自下列之取代基：苯基、經取代苯基、雜芳基、經取代雜芳基、環烷基、經取代環烷基、環雜烷基、及經取代環雜烷基。
在一式(LXXVII)之實施體系中，q為3，及R22為 -OC(O)R23、-NR23R24、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、環雜烷基或經取代環雜烷基。
在一式(LXXVII)之實施體系中，其中q為3，R22為經取代環雜烷基，其包含選自下列之取代基：芳基、經取代芳基、烷基、經取代烷基、芳基烷基、經取代芳基烷基、環烷基二基、經取代環烷二基、環雜烷基二基、經取代環雜烷二基、及羥基。
在特定式(LXXVII)之實施體系中，化合物可具有以下結構：
式(LXXVI)及式(LXXVII)化合物之製備為敘述於美國專利案號8,618,110及美國專利公開申請案號2010/0267671 A1，揭示內容其在此被併入作為參考資料。
在一實施體系中，BCL-2抑制劑為式(LXXVIII)之化合物： 或其醫藥上可接受鹽或前藥，其中：E為苯基或雜芳族基團；X、Y、及Z獨立為H、OH、羧酸、醯胺、磺酸、磺醯胺基、亞磺酸、亞磺醯胺、醛、磷酸、膦醯胺、烷基、烷氧基、或芳基，或X及Y或Y及Z之一者形成雜環狀環，及X、Y、及Z之至少一者為OH、羧酸、醯胺、磺酸、磺醯胺基、亞磺酸、亞磺醯胺、醛、磷酸、或膦醯胺；U及W獨立為CO、SO、SO2、(CH2)n、S、NH、NHCO、P、PO、或PO2；n為0或1；Q為H、烷基、烯基、炔基、或鹵基；或Q與U及/或W形成環；R1及R2獨立為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、部分飽和雜環、雜環；NR3R4、OR3、SR3、或CR3R4R5，其之任何一者可隨意地經取代；及R3-R5獨立為烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環或形成環，其之任何一者可隨意地經取代。
在一實施體系中，X、Y、及Z之至少一者為OH。
可用之烷基基團包括直鏈或支鏈C1-8烷基基團，特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基、第二丁基、3-戊基、金剛烷基、降莰基、及3-己基基團。
可用之烯基基團包括直鏈或支鏈C2-18烷基基團，特別是乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、及己烯基。
可用之炔基基團為C2-18炔基基團，特別是乙炔基、丙炔基、丁炔基、及2-丁炔基基團。
可用之環烷基基團為C3-8環烷基。典型環烷基基團包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。可用之芳基基團包括C6-14芳基，特別是苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、聯苯基、伸聯苯基、及芴基基團。
可用之雜芳基基團包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、異苯并呋喃基、烯基、基、吩基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌基、嘧啶基、噠基、吲基、異吲哚基3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹基、異喹啉基、喹啉基、酞基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-呻啉基、菲啶基、吖啶基、啶基、鄰二氮菲基、吩基、異噻唑基、啡噻基、異唑基、呋咱基、啡基、1,4-二氫喹唑啉基-2,3-二酮、7-胺基異香豆素、吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、 1,2-苯并異異唑-3-基、苯并咪唑基、2-氧代吲哚基基及2-氧代苯并咪唑基。其中該雜芳基基團在環上包含氮原子，該氮原子可呈N-氧化物，例如吡啶基N-氧化物、哌基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、及類似物。
選擇性之取代基包括一或多個烷基；鹵基；鹵烷基；環烷基；芳基(其隨意地經一或多個低烷基、低烷氧基、伸甲基二氧基、鹵基、鹵烷基、胺基磺醯基、芳基、或雜芳基基團取代)；芳氧基(其隨意地經一或多個低烷基、低烷氧基、伸甲基二氧基、鹵基、鹵烷基、胺基磺醯基、芳基、或雜芳基基團取代)；芳烷基；雜芳基(其隨意地經一或多個低烷基、低烷氧基、伸甲基二氧基、鹵基、鹵烷基、胺基磺醯基、芳基、或雜芳基基團取代)；雜芳氧基(其隨意地經一或多個低烷基、低烷氧基、伸甲基二氧基、鹵基、鹵烷基、胺基磺醯基、芳基、或雜芳基基團取代)；烷氧基；烷基硫；芳基硫；醯胺基；胺基；胺基磺醯基；磺醯胺基；芳基磺醯基(其隨意地經一或多個低烷基、低烷氧基、伸甲基二氧基、鹵基、鹵烷基、胺基磺醯基、芳基、或雜芳基基團取代)；醯氧基；芳基醯氧基(其隨意地經一或多個低烷基、低烷氧基、伸甲基二氧基、鹵基、鹵烷基、胺基磺醯基、芳基、或雜芳基基團取代)；二苯基氧膦基氧基(其隨意地經一或多個低烷基、低烷氧基、伸甲基二氧基、鹵基、鹵烷基、胺基磺醯基、芳基、或雜芳基基團取代)；雜環(其隨意地經取代一或多個低烷基、低烷氧基、伸甲基二氧基、鹵基、鹵烷基、胺基磺醯 基、芳基、雜芳基、胺基酸經取代磺醯基、或胺基酸衍生物(其經磺醯基基團及低烷基及其芳烷基酯取代)；雜環烷氧基(其隨意地經一或多個低烷基、低烷氧基、伸甲基二氧基、鹵基、鹵烷基、胺基磺醯基、芳基、或雜芳基基團取代)；部分不飽和雜環烷基(其隨意地經一或多個低烷基、低烷氧基、伸甲基二氧基、鹵基、鹵烷基、胺基磺醯基、芳基、或雜芳基基團取代)；或部分不飽和雜環烷氧基(其隨意地經一或多個低烷基、低烷氧基、伸甲基二氧基、鹵基、鹵烷基、胺基磺醯基、芳基、或雜芳基基團取代)。
可用之胺基酸殘留物包括衍生自D及L丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、甲硫胺酸、甘胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、酪胺酸、天門冬醯胺、麩醯胺、天門冬胺酸、麩胺酸、賴胺酸、精胺酸、及組胺酸者。胺基酸衍生物包括醯胺衍生物。
可用之飽和或部分飽和碳環狀基團為如以上所定義之環烷基基團，以及環烯基基團，例如環戊烯基、環庚烯基及環辛烯基。
可用之鹵基或鹵基基團包括氟、氯、溴及碘。
可用之烷基芳基及烷基雜芳基包括任何上述C1-18烷基，其經任何上述C6-14芳基基團或雜芳基基團取代。可用之值包括苄基、苯烯基及萘基甲基。
可用之鹵烷基基團包括C1-10烷基基團，其經一或多 個氟、氯、溴或碘原子取代，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、氯甲基、氯氟甲基及三氯甲基基團。
可用之烷氧基基團包括經上述C1-10烷基基團之一者取代之氧。
可用之烷基硫基團包括經上述C1-10烷基基團之一者取代之硫。亦包括這些烷基硫之亞碸及碸。
可用之醯胺基基團包括羰基醯胺基(亦即，羰基鍵結至胺基基團)，以及連接至胺基氮之任何隨意地經取代C1-6醯基(烷醯基)，例如乙醯胺基、鹵基乙醯胺基，例如三氟乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基、戊醯胺基、己醯胺基以及芳基-經取代C2-6經取代醯基基團。
可用之醯氧基基團為連接至氧基(-O-)之任何C1-6醯基(烷醯基)，例如甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、戊醯氧基、己醯氧基及類似物。
可用之芳基醯氧基基團包括在任何上述醯氧基基團上經芳基取代者，例如2,6-二氯苯甲醯氧基、2,6-二氟苯甲醯氧基及2,6-二-(三氟甲基)-苯甲醯氧基基團。
可用之胺基基團包括-NH2、-NHR11、及-NR11R12，其中R11及R12為烷基、胺基烷基、隨意地經取代芳基、隨意地經取代芳基烷基、或環烷基基團如以上所定義者，或其中R11及R12形成C5-C6雜環狀環，例如哌啶基、吡咯啶基、哌基、或啉基，其在氮上隨意地經雜芳基或醯基取代。
可用之飽和或部分飽和雜環基基團包括四氫呋喃基、吡喃基、哌啶基、哌基、吡咯啶基、咪唑啶基、咪唑基、吲哚啉基、異吲哚啉基、啶基、啉基、異烷基、烷基、吡唑啶基、吡唑基、特窗醯基(tetronoyl)、特窗醯基(tetramoyl)、或四氫異喹啉基。
某些式(LXXVIII)化合物可呈立體異構物，包括光學異構物，存在。本發明提供所有立體異構物及該些立體異構物之消旋混合物，以及各別鏡像異構物，其可依照熟習本技術領域者已廣知之方法被分離。
在一較佳實施體系中，BCL-2抑制劑為TW-37，其具有化學名為N-4-((2-(第三丁基)苯基)磺醯基)苯基)-2,3,4-三羥基-5-(2-異丙基苄基)苯甲醯胺，其化學結構示於式(LXXVIV)： 或其醫藥上可接受之鹽。此化合物之製備敘述於美國專利案號8,557,812及美國專利公開申請案號2006/0084647 A1，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。
在一實施體系中，BCL-2抑制劑為式(LXXX) 之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物；其中A為不存在、隨意地經取代苯基、或隨意地經取代五或六員芳族環，其中1至4個碳原子各別地被氮、氧、或硫代替；B、C、D、及E各別地為隨意地經取代苯基隨意地經取代五或六員芳族環，其中1至4個碳原子各別地被氮、氧、或硫代替；X及Y獨立為不存在、O、S、CO、SO2、SO、PO3H、NR'、BR'、PR'、POR'、伸烷基、環伸烷基、伸烯基、環伸烯基、伸炔基、或伸芳基；或X及Y可為一起形成5-7員環，或X及Y可為Z-(CH2)1-3-E，其中Z及Z'獨立為O、S、NR'、CO、SO、 SO2、PO3H、PR'、或POR；及R'為H、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基、或雜環烷基。
環A、B、C、D、及E之實例包括，但不限於： 環B之特定非限制性實例包括：
結構式(LXXX)化合物之環A亦為苯基或五或六員芳族環，其中1至4個，及較佳1至3個，碳原子獨立為被氮、氧、或硫代替。在一些較佳實施體系中，環A為選自下列：
其中R1及R2獨立為選自下列：H、CN、NO2、鹵基、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、OR'、SR'、NR'R"、COR'、CO2R'、OCOR'、CONR'R"、CONR'SO2R"、NR'COR"、NR'CONR"R'"、NR'C=SNR"R'"、NR'SO2R"、SO2R'、及SO2NR'R"；R3為選自下列：H、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、OR'、NR'R"、CO2R'、 COR'、CONR'R"、CONR'SO2R"、C1-3伸烷基CH(OH)CH2OH、SO2R'、及SO2NR'R"；R'、R"及R'"獨立為H、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基、C1-3伸烷基雜環烷基、或雜環烷基；R'及R"、或R"及R'"可與其結合至之原子一起形成3至7員環。
在一些較佳實施體系中，該環A為
在其他較佳實施體系中，該環A之非芳族氮原子為經下列取代：C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、或正丁基；環烷基，例如環丙基；-(CH2)1-3N(CH3)2、或-(CH2)1-3CH(OH)CH2OH。
在另一較佳實施體系中，該環A之非芳族氮原子及該環A之臨接之碳一起形成五或六員環。
在一些較佳實施體系中，C環為苯基，隨意地經一或兩個選自鹵基及C1-3烷基之取代基取代。特定實施體系包括苯基環，其經一或兩個氟、溴、氯、或甲基取代。
在其他較佳實施體系中，部分-X-Y-為選自下列：-C≡C-、-CH2CH2-、-NHCH2CH2NH-、-OCH2CH2-O-、
在另一較佳實施體系中，D環為苯基，其未經取代或 經取代。特定實施體系包括具有以下結構之苯基環： 其中R4及R5獨立為選自下列：H、CN、NO2、鹵基、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、OR'、SR'、NR'R"、CO2R'、OCOR'、CONR'R"、CONR'SO2R"、NR'COR"、NR'CONR"R'"、NR'C=SNR"R'"、NR'SO2R"、SO2R'、及SO2NR'R"。所有其他環及R基團為如上所定義。
較佳R4或R5基團為鹵基，例如氟基。
在另一較佳施體系中，E環為苯基，較佳包含一至五個，及更佳一或兩個取代基。特定實施體系包括具有以下結構之苯基環： 其中R6、R7、R8、R9及R10獨立為選自下列：H、CN、NO2、鹵基、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、OR'、SR'、NR'R"、CO2R'、OCOR'、CONR'R"、CONR'SO2R"、NR'COR"、NR'CONR"R'"、NR'C=SNR"R'"、NR'SO2R"、SO2R'、及 SO2NR'R"。所有其他環及R基團為如上所定義。
此外，式(LXXX)化合物之鹽、水合物及溶劑合物亦包括於本發明中。本發明更包括式(LXXX)化合物之所有可能立體異構物及幾何異構物。本發明包括消旋化合物及光學活性異構物。當意欲式(LXXX)之化合物為單一鏡像異構物，其可被經由離析最終產物，或由異構純的起始物質或使用非手性輔助劑經由立體特異性的合成法而得，例如見Z.Ma et al.,Tetahedron：Asymmetry,8(6),pages 883-888(1997)。離析最終產物、中間體或起始物質可經由此技術領域中已知的任何適合之方法達成。此外，當其中式(LXXX)化合物之互變異構物為可能時，本發明意欲包括化合物之所有互變異構形。
在一較佳實施體系中，BCL-2抑制劑為BM-1197，其具有化學名為(R)-S-(5-(N-4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-異丙基-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌-1-基)苯基)胺磺醯基)-2-((4-(4-羥基哌啶-1-基)-1-(苯基硫)丁烷2-基)胺基)苯基)三氟-14-氧烷硫代甲酸酯，其化學結構示於式(LXXXI)： 或其醫藥上可接受之鹽。此化合物之製備敘述於美國專利案號8,691,184及美國專利公開申請案號2012/0189539 A1，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。
在一實施體系中，BCL-2抑制劑為式(LXXXII)之化合物： 其中R1為(C1-C6)烷氧基或NRaRb；R2為氰基、(C1-C6)烷氧基羰基或-C(O)NReRf；R3、R6、R7及R8各獨立為氫、鹵基、氰基、(C1-C6)烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基羰基；Rc及Rd獨立為氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷醯基或芳基羰基；或Rc及Rd與其連接之氮一起形成吡咯啶基、哌啶、哌基、或啉環；Re及Rf獨立為氫或(C1-C6)烷基；或Re及Rf與其連接之氮一起形成吡咯啶、哌啶、哌、或啉環；R4及R5各為氫；或R4為(C1-C6)烷基及R5為氰基；Ra及Rb獨立為氫或(C1-C6)烷基；或Ra及Rb與其連接之氮一起形成吡咯啶、哌啶、哌、或啉環；其中R3、R6、R7或R8之任何芳基或雜芳基為隨意地經一或多個(例如1、2、3、或4個)獨立選自下列之基團取代：鹵基、羥基、氰基、CF3、OCF3、OCHF2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷醯基、芳氧基、NRgRh、苄氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、及(C1-C6)烷醯氧基；及 各Rg及Rh獨立為氫或(C1-C6)烷基；或Rg及Rh與其連接之氮一起形成吡咯、哌啶、哌、或啉環；或其鹽。
特定言之，(C1-C6)烷基可為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、戊基、3-戊基、或己基；(C1-C6)烷氧基可為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、3-戊氧基、或己氧基；(C1-C6)烷氧基羰基可為甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基、或己氧基羰基；(C1-C6)烷醯氧基可為甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基、戊醯氧基、或己醯氧基；及芳基可為苯基、茚基、或萘基。
R1之一特定值為(C1-C6)烷氧基。
R1之一特定值為NRaRb。
R1之一特定值為乙氧基或異丙氧基。
R1之一特定值為乙氧基。
R1之一特定值為哌啶基。
R1之一特定值為啉基。
R1之一特定值為哌基。
R1之一特定值為二乙基胺基。
R2之一特定值為氰基。
R2之一特定值為(C1-C6)烷氧基羰基。
R2之一特定值為乙氧基羰基、異丙氧基羰基、或氰基。
R2之一特定值為乙氧基羰基。
R3之一特定值為氫。
R3之一特定值為鹵基。
R3之一特定值為溴。
R3之一特定值為(C1-C6)烷基。
R3之一特定值為芳基，其為隨意地經一或多個(例如1、2、3、或4個)獨立選自下列之基團取代：鹵基、羥基、氰基、CF3、OCF3、OCHF2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷醯基、芳氧基、NRgRh、苄氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、及(C1-C6)烷醯氧基。
R3之一特定值為芳基，其為隨意地經一或多個(例如1、2、3、或4個)獨立選自下列之基團取代：鹵基、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、及(C1-C6)烷醯氧基。
R3之一特定值為苯基，其為隨意地經一或多個(例如1、2、3、或4個)(C1-C6)烷基基團取代。
R3之一特定值為氫、溴、丙基、苯基、4-第三丁基苯基、3-甲氧基、5-羥基苯基、3,5-二羥基苯基、或3,5-二甲氧基苯基。
R3之一特定值為氫、溴、丙基、苯基、或4-第三丁基苯基。
R4及R5之一特定值各為氫。
R4之一特定值為(C1-C6)烷基及R5為氰基
在一實施體系中，BCL-2抑制劑為式 (LXXXIII)之化合物： 其中：X為選自下列：CH2；CHOCH3；NH；NCH3；O；及S；R1為選自下列：OH；NH2；CHO；COCH3；COOH；N(C1-3烷基)2；NH(C1-3烷基)；OCOCH3；OCOCH2CH3；NHCOCH3；NHNHCOCH3；NHNHCONH2；N(C1-3烷基)2；NH(C1-3烷基)；及五及六員雜環狀環，較佳之雜環狀環為選自下列：哌啶基、哌基、啉基、嘧啶基、吡咯基、吡咯基及咪唑基；R2為選自下列：C1-3烷基；C1-3烷氧基；OH；NH2；CHO；COCH3；OCOCH3；OCOCH2CH3；COOH；COOCH3；COOCH2CH3；COOCH2CH2CH3；R3為選自下列：C1-3烷基；C1-3烷氧基；CN；CH2CN；CH2NO2；CHO；COCH3；COOH；OCOCH3；OCOCH2CH3；NHCOCH3；NHNHCOCH3；NHNHCONH2；CH=CH2；CH2CH=CH2；CH2CHO；及五及六員雜環狀環，較佳之雜環狀環為選自下列：哌啶基、哌基、啉基、嘧啶基、吡咯基、吡咯啶基及咪唑基；R4為選自下列：C1-3烷基；C1-3烷氧基；CN；CH2CN； CH2NO2；CHO；COCH3；COCH3；COOH；COOCH3；COOCH2CH3；COOCH2CH2CH3；OCOCH3；OCOCH2CH3；R5為選自下列：氫、CH3；OCH3；OH：NH2；Br；Cl；及F；及R6、R7及R8為選自下列：氫、CH3；CH2CH3；CF3；NH2；OH；OCH3；CN；NO2；Cl；Br；F；COOH；及COOCH3；惟必須基團R6、R7或R8之至少一者必須為Cl、Br或F，當該基團之餘者為氫；當該化合物包括至少一NH2或COOH取代基時，或為其醫藥上可接受之鹽。
較佳式(LXXXIII)為如下述：R1：NH2；N(C1-3烷基)2；及NH(C1-3)烷基；哌啶基；哌基；啉基；嘧啶基；吡咯基；吡咯啶基；及咪唑基；R2：COCH3；OCOCH3；OCOCH2CH3；COOH；COOCH3；COOCH2CH3；及COOCH2CH2CH3；R3：CN；CH2CN；CH2NO2；CH=CH2；CH2CH=CH2；及CH2CHO；R4：COCH3；OCOCH3；OCOCH2CH3；COOH；COOCH3；COOCH2CH3；及COOCH2CH2CH3；R5：氫、Br；Cl；及F；R6、R7及R8：NH2；OH；OCH3；CN；NO2；Cl；Br及F。
當R6、R7或R8為Br、Cl或OCH3，較佳之取代位置 為R6及R8。
在一較佳實施體系中，BCL-2抑制劑為HA 14-1，其具有化學名為2-胺基-6-溴-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基乙基)-4H-烯-3-羧酸乙酯，其化學結構示於式(LXXXIV)： 或其醫藥上可接受之鹽。此化合物之製備敘述於美國專利案號8,394,794及6,492,389及美國專利公開申請案號2010/0197686 A1，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。
在一較佳實施體系中，BCL-2抑制劑為化合物，具有化學名2-胺基-6-溴-4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-4H-烯-3-羧酸乙酯，其化學結構示於式(LXXXV)： 或其醫藥上可接受之鹽。此化合物之製備敘述於美國專利 案號8,394,794及美國專利公開申請案號2010/0197686 A1，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。
在一實施體系中，BCL-2抑制劑為式(LXXXVI)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽；其中，X及Y代表碳原子或氮原子，其中X及Y不可同時代表相同原子；Het代表5、6、或7員環、芳族或非芳族，及可包含，除了由X或Y代表之氮以外，1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，其中該氮可經基團R取代，R代表氫原子、直鏈或分枝(C1-C6)烷基基團，R1及R2各獨立為氫或(C1-C6)烷基，或R1及R2一起與帶有彼等之氮原子形成4至7員雜環烷基，其除了氮原子以外可包含另一雜原子，選自氧、硫及NR，其中R具有與 如上述相同定義；R3代表直鏈或分枝(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基；R4代表芳基、環烷基或(C1-C6)烷基；R5代表氫或鹵基原子；Ra、Rb、Rc及Rd為彼此獨立為氫原子、鹵基原子、直鏈或分枝(C1-C6)烷基基團、直鏈或分枝(C1-C6)烷氧基基團、羥基基團、直鏈或分枝(C1-C6)多鹵烷基基團、或三氟甲氧基基團、或各對(Ra,Rb)、(Rb,Rc)或(Rc,Rd)之一者之取代基與帶有彼等之碳原子一起形成5至7員環，其可包含1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，其中該氮可經R基團取代，R代表氫原子、直鏈或分枝(C1-C6)烷基，其中該環之一或多個碳原子可被氘化；其中“芳基”意指苯基、萘基、茚基或聯苯基；“雜芳基”意指任何5至10員單或雙環基，具有至少一芳族部分及包含1至3個選自氧、硫或氮之雜原子；“雜環烷基”指任何包含非芳族基團之單或雙環4-10員環，其可包含1至3個選自氧、氮或硫之雜原子；其中烷基、雜芳基、芳基及雜環烷基如所定義者，可經1至3個選自下列之基團取代：直鏈或分枝(C1-C6)烷基、螺(C3-C6)、烷氧基、羥基、硝基、氰基、-COOR’、NR’R”、(C1-C6)多鹵烷基、三氟甲氧基、或鹵基，惟必須R’及R”彼此獨立代表氫原子或直鏈或分枝(C1-C6)烷基，其鏡像異構物及非鏡像異構物，及其酸成或鹼以形成其醫藥上可接受之鹽。
式(LXXXVI)化合物之製備敘述於國際專利申請公告案號WO 2013/110890 A1，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。
在一較佳實施體系中，BCL-2抑制劑為BXI-61(NSC-354961)，其具有化學名為(E)-3-((9-胺基-7-乙氧基吖啶-3-基)二氮烯基)吡啶-2,6-二胺，其化學結構示於式(LXXXVII)： 或其醫藥上可接受之鹽。
在一較佳實施體系中，BCL-2抑制劑為BXI-72(NSC-334072)，其具有化學名為2’-(4-乙氧基苯基)-5-(4-甲基哌-1-基)-1H,1’H-2,5’-聯苯并[d]咪唑，其化學結構示於式(LXXXVIII)： 或其醫藥上可接受之鹽。
在一較佳實施體系中，本發明提供組成物，其包含(1)BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合 物、水合物、共晶體、或前藥；及(2)具有以下結構之BTK抑制劑： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。亦提供一套組，其包含此相同BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥及此相同BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
在一較佳實施體系中，本發明提供組成物，其包含(1)BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)具有以下結構之BTK抑制劑： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)PI3K抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。亦提供一套組，其包含此相同BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及此相同BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及此相同PI3K抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
在一較佳實施體系中，本發明提供組成物，其包含(1)BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)具有以下結構之BTK抑制劑： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。亦提供一套組，其包含此相同BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及此相同BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥及此相同PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
在一較佳實施體系中，本發明提供組成物，其包含(1)BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)具有以下結構之BTK抑制劑： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分。此組成物通常為醫藥組成物。亦提供一套組，其包含此相同BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及此相同BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥及此相同抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分。
本發明提供組合物，包含二或三個成分，選自BTK抑制劑、BCL-2抑制劑、PI3K抑制劑、及JAK-2抑制劑。
本發明提供組成物，其包含二或三個成分，選自BTK抑制劑、BCL-2抑制劑、PI3K抑制劑、及JAK-2抑制劑。
本發明提供套組，其包含二或三個組成物及可選擇存在之藥品說明書或標籤，其提供同時、分開或依序投予組成物之指示，其中每一組成物包含下列中至少一 者：BTK抑制劑、BCL-2抑制劑、PI3K抑制劑或JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及其中該二或三個組成物一起包含二或三個選自下列中之成分：BTK抑制劑、BCL-2抑制劑、PI3K抑制劑及JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
用於本發明之實施體系中之較佳化合物，其為BTK抑制劑、BCL-2抑制劑、PI3K抑制劑、及JAK-2抑制劑，被於此處詳細敘述。一些較佳化合物包括式(XVIII)、式(IX)、式(LXVI)(維尼托來)、式(XXX)(魯索替尼)、及式(LIV)(帕克提尼)。
在一實施體系中提供組合物、組成物及/或套組，如此處所述者，包含BTK抑制劑及BCL-2抑制劑，其中該BTK抑制劑為式(XVIII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及BCL-2抑制劑為式(LXVI)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。在一實施體系中，該組合物、組成物及/或套組為用於治療癌症，如此處所述者，例如用於治療白血病、淋巴瘤及/或實體腫瘤癌症。
在一實施體系中提供組合物、組成物及/或套組，如此處所述者，包含BTK抑制劑、BCL-2抑制劑及PI3K抑制，其中該BTK抑制劑為式(XVIII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及BCL-2抑制劑為式(LXVI)之化合物或其醫藥上可 接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及該PI3K抑制劑為式(IX)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。在一實施體系中，該組合物、組成物及/或套組為用於治療癌症，如此處所述者，例如用於治療白血病、淋巴瘤及/或實體腫瘤癌症。
在一實施體系中提供組合物、組成物及/或套組，如此處所述者，包含BTK抑制劑、BCL-2抑制劑及JAK-2抑制劑，其中該BTK抑制劑為式(XVIII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，BCL-2抑制劑為式(LXVI)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及JAK-2抑制劑為式(XXX)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。在一實施體系中，該組合物、組成物及/或套組為用於治療癌症，如此處所述者，例如用於治療白血病、淋巴瘤及/或實體腫瘤癌症。
在一實施體系中提供組合物、組成物及/或套組，如此處所述者，包含BTK抑制劑、BCL-2抑制劑及JAK-2抑制劑，其中該BTK抑制劑為式(XVIII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，BCL-2抑制劑為式(LXVI)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及JAK-2抑制劑為式(LIV)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。在一實施體系中，該組合物、組成物及/或套組為用於治療癌症，如此處所述 者，例如用於治療白血病、淋巴瘤及/或實體腫瘤癌症。
在一實施體系中提供組合物、組成物及/或套組，如此處所述者，包含BTK抑制劑及PI3K抑制劑，其中該BTK抑制劑為式(XVIII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及該PI3K抑制劑為式(IX)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。在一實施體系中，該組合物、組成物及/或套組為用於治療癌症，如此處所述者，例如用於治療白血病、淋巴瘤及/或實體腫瘤癌症。
在一實施體系中提供組合物、組成物及/或套組，如此處所述者，包含BTK抑制劑及JAK-2抑制劑，其中該BTK抑制劑為式(XVIII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及JAK-2抑制劑為式(XXX)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。在一實施體系中，該組合物、組成物及/或套組為用於治療癌症，如此處所述者，例如用於治療白血病、淋巴瘤及/或實體腫瘤癌症。
在一實施體系中提供組合物、組成物及/或套組，如此處所述者，包含BTK抑制劑及JAK-2抑制劑，其中該BTK抑制劑為式(XVIII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及JAK-2抑制劑為式(LIV)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。在一實施體系中，該組合物、組成物及/或套組為用於治療癌症，如此處所述 者，例如用於治療白血病、淋巴瘤及/或實體腫瘤癌症。
此處揭示之該組合物、組成物及/或套組可用於治療癌症，例如用於治療白血病、淋巴瘤及/或實體腫瘤癌症。此處揭示之該組合物、組成物及/或套組可用作例如研究工具、用於發現及/或發展醫產物以用於治療一些型態癌症中之任何者，例如白血病、淋巴瘤及實體腫瘤癌症。在一較佳實施體系中，實體腫瘤癌症為選自下列：乳癌、肺癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、骨肉癌和胃癌。在一實施體系中，白血病為選自下列：急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)和急性淋巴母細胞白血病(ALL)。在一較佳實施體系中，淋巴瘤為濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、B細胞慢性淋巴母細胞白血病或伯基特氏淋巴瘤。
在一較佳實施體系中，本發明提供組成物，其包含(1)BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑，具有以下結構： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(4)抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分。此組成物通常為醫藥組成物。亦提供一套組，其包含此相同BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及此相同BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及此相同PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥及此相同抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分。
在一較佳實施體系中，本發明提供組成物，其包含(1)BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(2)BTK抑制劑，選自下列之依魯替尼(ibrutinib)： 及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。亦提供一套組，其包含此相同BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及此相同BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
在一較佳實施體系中，本發明提供組成物，其包含(1)BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑，選自下列之依魯替尼： 及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)PI3K抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。亦提供一套組，其包含此相同BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及此相同BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及此相同PI3K抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
在一較佳實施體系中，本發明提供組成物，其包含(1)BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合 物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑，選自下列之依魯替尼： 及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。亦提供一套組，其包含此相同BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及此相同BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，相同PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
在一較佳實施體系中，本發明提供組成物，其包含(1)BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑，選自下列之依魯替尼： 及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分。此組成物通常為醫藥組成物。亦提供一套組，其包含此相同BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及此相同BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及此相同抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分。
在一較佳實施體系中，本發明提供組成物，其包含(1)BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑，選自下列之依魯替尼： 及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(4)抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分。此組成物通常為醫藥組成物。亦提供一套組，其包含此相同BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及此相同BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水 合物、共晶體、或前藥，及此相同PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥及此相同抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分。
在一較佳實施體系中，本發明提供組成物，其包含(1)具有以下結構之BCL-2抑制劑： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。亦提供一套組，其包含此相同BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
在一較佳實施體系中，本發明提供組成物，其 包含(1)具有以下結構之BCL-2抑制劑： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(2)PI3K抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。亦提供一套組，其包含此相同BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及此相同PI3K抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
在一較佳實施體系中，本發明提供組成物，其包含(1)具有以下結構之BCL-2抑制劑： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。亦提供一套組，其包含此相同BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及此相同BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及此相同PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
在一較佳實施體系中，本發明提供組成物，其包含(1)具有以下結構之BCL-2抑制劑： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分。此組成物通常為醫藥組成物。亦提供一套組，其包含此相同BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及此相同BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及此相同抗凝血劑或具有抗血小板 活性之醫藥成分。
在一較佳實施體系中，本發明提供組成物，其包含(1)具有以下結構之BCL-2抑制劑： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)PI3K抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(4)抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分。此組成物通常為醫藥組成物。亦提供一套組，其包含此相同BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合 物、共晶體、或前藥，及此相同BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及此相同PI3K抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及此相同抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分。
在一較佳實施體系中，本發明提供組成物，其包含(1)具有以下結構之BCL-2抑制劑： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)PI3K-δ抑制劑或其 醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(4)抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分。此組成物通常為醫藥組成物。亦提供一套組，其包含此相同BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及此相同BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及此相同PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及此相同抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分。
在一較佳實施體系中，本發明提供組成物，其包含(1)BCL-2抑制劑，其較佳為維尼托來，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。亦提供一套組，其包含(1)BCL-2抑制劑，其較佳為維尼托來，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
在一較佳實施體系中，本發明提供組成物，其包含(1)BCL-2抑制劑，其較佳為維尼托來，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)PI3K抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。亦提供一套組，其包含(1)BCL-2抑制劑，其較佳為維尼托來，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)PI3K抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
在一較佳實施體系中，本發明提供組成物，其包含(1)BCL-2抑制劑，其較佳為維尼托來，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。亦提供一套組，其包含(1)BCL-2抑制劑，其較佳為維尼托來，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
在一較佳實施體系中，本發明提供組成物，其包含(1)BCL-2抑制劑，其較佳為維尼托來，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分。此組成物通常為醫藥組成物。亦提供一套組，其包含(1)BCL-2抑制劑，其較佳為維尼托來，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分。
在一較佳實施體系中，本發明提供組成物，其 包含(1)BCL-2抑制劑，其較佳為維尼托來，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑，具有式之結構(XVIII)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)PI3K抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(4)抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分。此組成物通常為醫藥組成物。亦提供一套組，其包含(1)BCL-2抑制劑，其較佳為維尼托來，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑，具有結構，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)PI3K抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(4)抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分。
在一較佳實施體系中，本發明提供組成物，其包含(1)BCL-2抑制劑，其較佳為維尼托來，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(4)抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分。此組成物通常為醫藥組成物。亦提供一套組，包含(1)BCL-2抑制劑，其較佳為維尼托來，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及 (3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(4)抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分。
在一較佳實施體系中，本發明提供組成物，其包含(1)BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)選自下列之PI3K-δ抑制劑： 及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。亦提供一套組，其包含此相同BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及此相同BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及此相同PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
在一較佳實施體系中，本發明提供組成物，其包含(1)BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)選自下列之PI3K抑制劑： ，艾代拉里斯：， 阿卡利斯巴(acalisib)：，及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥；及(4)抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分。此組成物通常為醫藥組成物。亦提供一套組，其包含此相同BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及此相同BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及此相同PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及此相同抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分。
在一較佳實施體系中，本發明提供組成物，其包含(1)BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)選自下列之PI3K-δ抑制劑： 及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥；及(4)抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分。此組成物通常為醫藥組成物。亦提供一套組，其包含此相同BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及此相同BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及此相同PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及此相同抗凝血劑或具有抗血 小板活性之醫藥成分。
在一實施體系中，本發明提供組成物，其包含(1)BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(4)抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分，其中該抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分為選自下列之化合物：醋硝香豆醇(acenocoumarol)、阿那格雷(anagrelide)、阿那格雷鹽酸鹽(anagrelide hydrochloride)、阿昔單抗(abciximab)、阿洛普令(aloxiprin)、抗凝血酶(antithrombin)、阿哌沙班(apixaban)、阿加曲班(argatroban)、阿斯匹靈(aspirin)、具有延長釋放性雙嘧達莫之阿斯匹靈(aspirin with extended-release dipyridamole)、貝前列素(beraprost)、貝曲西班(betrixaban)、比伐盧定(bivalirudin)、卡巴匹林钙(carbasalate calcium)、西洛他唑(cilostazol)、氯吡格雷(clopidogrel)、氯吡格雷硫酸氫鹽(clopidogrel bisulfate)、氯克羅孟(cloricromen)、達比加群酯(dabigatran etexilate)、達瑞沙班(darexaban)、達肝素(dalteparin)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、去纖苷(defibrotide)、雙香豆素(dicumarol)、二苯乙醯茚二酮(diphenadione)、雙嘧達莫(dipyridamole)、地他唑(ditazole)、地西盧定(desirudin)、依度沙斑(edoxaban)、依諾肝素(enoxaparin)、依諾肝素鈉 (enoxaparin sodium)、埃替巴肽(eptifibatide)、磺達肝睽(fondaparinux)、磺達肝睽鈉(fondaparinux sodium)、肝素(heparin)、肝素鈉(heparin sodium)、肝素鈣(heparin calcium)、艾卓肝素(idraparinux)、艾卓肝素鈉(idraparinux sodium)、依洛前列素(iloprost)、吲哚布芬(indobufen)、來匹盧定(lepirudin)、低分子量肝素(low molecular weight heparin)、美拉加群(melagatran)、那屈肝素(nadroparin)、奥米沙班(otamixaban)、帕肝素(parnaparin)、苯茚二酮(phenindione)、苯丙香豆素(phenprocoumon)、普拉格雷膃(prasugrel)、匹可托安(picotamide)、前列環素(prostacyclin)、雷馬曲班(ramatroban)、瑞肝素(reviparin)、利伐沙班(rivaroxaban)、舒洛地特(sulodexide)、特魯曲班(terutroban)、特魯曲班鈉(terutroban sodium)、替格瑞洛(ticagrelor)、噻氯匹啶(ticlopidine)、噻氯匹啶鹽酸鹽(ticlopidine hydrochloride)、亭扎肝素(tinzaparin)、亭扎肝素鈉(tinzaparin sodium)、替羅非班(tirofiban)、替羅非班鹽酸鹽(tirofiban hydrochloride)、曲前列環素(treprostinil)、曲前列環素鈉(treprostinil sodium)、三氟醋鉚酸(triflusal)、沃拉帕沙(vorapaxar)、香豆素(warfarin)、香豆素鈉(warfarin sodium)、希美加群(ximelagatran)，其鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、及其組合物。此組成物通常為醫藥組成物。亦提供一套組，其包含此相同BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑 合物、水合物、共晶體、或前藥，及此相同BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及此相同PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及此相同抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分。
在一較佳實施體系中，本發明提供組成物，其包含(1)BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(2)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。亦提供一套組，其包含(1)BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(2)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
在一較佳實施體系中，本發明提供組成物，其包含(1)BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(3)PI3K抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。亦提供一套組，其包含(1)BCL-2抑 制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(3)PI3K抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
在一較佳實施體系中，本發明提供組成物，其包含(1)BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。亦提供一套組，其包含(1)BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
在一較佳實施體系中，本發明提供組成物，其包含(1)BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥； (3)抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分；及(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。亦提供一套組，其包含(1)BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(3)抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分；及(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
在一較佳實施體系中，本發明提供組成物，其包含(1)BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)PI3K抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(4)抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分；及(5)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。亦提供一套組，其包含(1)BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)PI3K抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(4)抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分；及(5)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶 體、或前藥。
在一較佳實施體系中，本發明提供組成物，其包含(1)BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(4)抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分；及(5)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。亦提供一套組，其包含(1)BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(4)抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分；及(5)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
在一較佳實施體系中，本發明提供組成物，其包含(1)BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(2)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(4)JAK-2抑制劑，其為選自下列：魯索替尼(ruxolitinib)： 帕克提尼(pacritinib)： 及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。亦提供一套組，其包含(1)此相同BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)此相同BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(4)此相同JAK-2抑制劑及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
在一較佳實施體系中，本發明提供組成物，其包含(1)BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(3)PI3K抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(4)JAK-2抑制劑，其為選自下列：魯索替尼： 帕克提尼： 及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。亦提供一套組，其包含(1)此相同BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)此相同BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(3)此相同PI3K抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(4)此相同JAK-2抑制劑及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
在一較佳實施體系中，本發明提供組成物，其包含(1)BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(4)JAK-2抑制劑，其為選自下 列：魯索替尼： 帕克提尼： 及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。亦提供一套組，其包含(1)此相同BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)此相同BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(3)此相同PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(4)此相同JAK-2抑制劑及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
在一較佳實施體系中，本發明提供組成物，其包含(1)BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥； (3)抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分；及(4)JAK-2抑制劑，其為選自下列：魯索替尼： 帕克提尼： 及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。亦提供一套組，其包含(1)此相同BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)此相同BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(3)此相同抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分；及(4)此相同JAK-2抑制劑及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
在一較佳實施體系中，本發明提供組成物，其包含(1)BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及 (3)PI3K抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(4)抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分；及(5)JAK-2抑制劑，其為選自下列：魯索替尼： 帕克提尼： 及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。亦提供一套組，其包含(1)此相同BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)此相同BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(3)此相同PI3K抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(4)此相同抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分；及(5)此相同JAK-2抑制劑及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
在一較佳實施體系中，本發明提供組成物，其 包含(1)BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(4)抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分；及(5)JAK-2抑制劑，其為選自下列：魯索替尼： 帕克提尼： 及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。亦提供一套組，其包含(1)此相同BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)此相同BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(3)此相同PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(4)此相同抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分；及(5)此相同JAK-2 抑制劑及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
在選定的實施體系中，本發明提供用於治療實體腫瘤癌症、淋巴瘤及白血病之醫藥組成物。
本發明亦提供實施體系，其中組合物、組成物及套組可用於發現及/或發展用於治療實體腫瘤癌症、淋巴瘤及白血病之醫藥產品。
醫藥組合物通常經調配以提供治療有效量的作為活性成分之PI3K抑制劑(其包括PI3K-γ或PI3K-δ抑制劑)、JAK-2抑制劑、BTK抑制劑及/或BCL-2抑制劑或彼等之醫藥上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物或水合物之組合。在必要時，醫藥組合物含有醫藥上可接受之鹽及/或其配位複合物及一或多種醫藥上可接受之賦形劑、載劑(包括惰性固體稀釋劑和填充劑)、稀釋劑(包括無菌水溶液和各種有機溶劑)、滲透促進劑、增溶劑及佐劑。
醫藥組成物係以PI3K抑制劑(包括PI3K-γ或PI3K-δ抑制劑)和BTK抑制劑之組合投予。在必要時，可將其他劑混合至製劑中或可將兩種組份調配成分開或同時組合使用的製劑。
在選定的實施體系中，提供於本發明的醫藥組成物中之每個PI3K、JAK-2、BTK及BCL-2抑制劑的濃度獨立為小於例如100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、 4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001%w/w、w/v或v/v之每個BTK或PI3K抑制劑。
在選定的實施體系中，提供於本發明的醫藥組成物中之每個PI3K、JAK-2、BTK及BCL-2抑制劑的濃度獨立為大於90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25%、19%、18.75%、18.50%、18.25%、18%、17.75%、17.50%、17.25%、17%、16.75%、16.50%、16.25%、16%、15.75%、15.50%、15.25%、15%、14.75%、14.50%、14.25%、14%、13.75%、13.50%、13.25%、13%、12.75%、12.50%、12.25%、12%、11.75%、11.50%、11.25%、11%、10.75%、10.50%、10.25%、10%、9.75%、9.50%、9.25%、9%、8.75%、8.50%、8.25%、8%、7.75%、7.50%、7.25%、7%、6.75%、6.50%、6.25%、6%、5.75%、5.50%、5.25%、5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、1.25%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、 0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001%w/w、w/v或v/v之每個BTK或PI3K抑制劑。
在選定的實施體系中，本發明的每個PI3K、JAK-2 BTK及BCL-2抑制劑的濃度獨立在以下的範圍內：從約0.0001%至約50%、約0.001%至約40%、約0.01%至約30%、約0.02%至約29%、約0.03%至約28%、約0.04%至約27%、約0.05%至約26%、約0.06%至約25%、約0.07%至約24%、約0.08%至約23%、約0.09%至約22%、約0.1%至約21%、約0.2%至約20%、約0.3%至約19%、約0.4%至約18%、約0.5%至約17%、約0.6%至約16%、約0.7%至約15%、約0.8%至約14%、約0.9%至約12%或約1%至約10%w/w、w/v或v/v之每個BTK或PI3K抑制劑。
在選定的實施體系中，本發明的每個PI3K、JAK-2、BTK及BCL-2抑制劑之濃度獨立在以下的範圍內：從約0.001%至約10%、約0.01%至約5%、約0.02%至約4.5%、約0.03%至約4%、約0.04%至約3.5%、約0.05%至約3%、約0.06%至約2.5%、約0.07%至約2%、約0.08%至約1.5%、約0.09%至約1%、約0.1%至約0.9%w/w、w/v或v/v之每個BTK或PI3K抑制劑。
在選定的實施體系中，本發明的每個PI3K、JAK-2、BTK及BCL-2抑制劑之量獨立為等於或少於10 克、9.5克、9.0克、8.5克、8.0克、7.5克、7.0克、6.5克、6.0克、5.5克、5.0克、4.5克、4.0克、3.5克、3.0克、2.5克、2.0克、1.5克、1.0克、0.95克、0.9克、0.85克、0.8克、0.75克、0.7克、0.65克、0.6克、0.55克、0.5克、0.45克、0.4克、0.35克、0.3克、0.25克、0.2克、0.15克、0.1克、0.09克、0.08克、0.07克、0.06克、0.05克、0.04克、0.03克、0.02克、0.01克、0.009克、0.008克、0.007克、0.006克、0.005克、0.004克、0.003克、0.002克、0.001克、0.0009克、0.0008克、0.0007克、0.0006克、0.0005克、0.0004克、0.0003克、0.0002克或0.0001克。
在選定的實施體系中，本發明的每個PI3K、JAK-2、BTK及BCL-2抑制劑之量獨立為大於0.0001克、0.0002克、0.0003克、0.0004克、0.0005克、0.0006克、0.0007克、0.0008克、0.0009克、0.001克、0.0015克、0.002克、0.0025克、0.003克、0.0035克、0.004克、0.0045克、0.005克、0.0055克、0.006克、0.0065克、0.007克、0.0075克、0.008克、0.0085克、0.009克、0.0095克、0.01克、0.015克、0.02克、0.025克、0.03克、0.035克、0.04克、0.045克、0.05克、0.055克、0.06克、0.065克、0.07克、0.075克、0.08克、0.085克、0.09克、0.095克、0.1克、0.15克、0.2克、0.25克、0.3克、0.35克、0.4克、0.45克、0.5克、0.55克、0.6克、0.65克、0.7克、0.75克、0.8克、0.85克、 0.9克、0.95克、1克、1.5克、2克、2.5克、3克、3.5、4克、4.5克、5克、5.5克、6克、6.5克、7克、7.5克、8克、8.5克、9克、9.5克或10克。
根據本發明的每個PI3K、JAK-2、BTK及BCL-2抑制劑係以寬廣的劑量範圍生效。例如，在成人的治療中，劑量範圍獨立以每天從0.01至1000毫克，從0.5至100毫克，從1至50毫克，且以每天從5至40毫克為可使用的劑量實例。確切的劑量將取決於投予途徑，其中投予之化合物的形式，欲治療的個體性別和年齡、欲治療的個體體重及主治醫師的偏好和經驗。
下文所述為非限制的範例性醫藥組成物及彼之製備方法。
在選定的實施體系中，本發明提供用於經口投予之醫藥組成物，其含有選自PI3K、JAK-2、BTK及BCL-2抑制劑之二或更多個活性成分之組合物，及適合於經口投予之醫藥賦形劑。
在選定的實施體系中，本發明提供用於經口投予之固體醫藥組成物，包含：(i)組合之有效量的PI3K、JAK-2、BTK及/或BCL-2抑制劑，及(ii)適合於經口投予之醫藥賦形劑。在選定的實施體系中，組成物更包含(iii)有效量的第四化合物。
在選定的實施體系中，醫藥組成物可為適合於經口投予之液體醫藥組成物。適合於經口投予之本發明的醫藥組成物可呈離散的劑型(諸如膠囊、扁囊劑或錠劑)， 或呈液體或氣霧噴霧劑，各含有預定量的呈粉末或在顆粒、在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液、水包油型乳液、油包水型液體乳液中的活性成分，用於重建之粉末、用於口服之粉末、瓶(包括在瓶中粉末或液體)、口中溶解性膜、菱形錠、糊、管、膠及包。此等劑型可以藥學方法中之任一者製備，但是所有的方法皆包括使活性成分與構成一或多種必要成分的載劑締結之步驟。組成物通常藉由將活性成分與液體載劑或細碎的固體載劑或二者均勻且緊密地摻合及接著若必要時將產物定形成所欲外觀而製得。例如，錠劑可藉由隨意地與一或多種輔助成分壓縮或模塑而製得。壓縮之錠劑可藉由將與賦形劑(諸如但不限於黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑及/或表面活性劑或分散劑)隨意地混合之自由流動形式的活性成分(諸如粉末或顆粒)在適合的機器中壓縮而製得。模塑之錠劑可藉由將以惰性稀釋劑濕潤的粉末狀化合物在適合的機器中模塑而製成。
本發明另外包含無水醫藥組成物及劑型，因為水可促成一些化合物降解。例如，在醫藥技術中可添加水(例如，5%)作為模擬長期貯存的手段，以便於測定特徵，諸如貯存壽命或調配物隨時間的穩定性。本發明的無水醫藥組成物及劑型可使用無水或含低水分之成分及低水分或低濕度條件製備。若預期在製造、包裝及/或貯存期間與水分及/或濕度有實質的接觸，則可將含有乳糖之本發明的無水醫藥組成物及劑型製成無水的。可製備無水醫藥組成物且貯存，使得維持其無水本性。據此，無水組合物可 使用已知防止暴露於水的材料包裝，使得組合物可內含在適合的調配套組中。適合的包裝實例包括但不限於密封式箔、塑膠或類似物、單位劑量容器、泡殼包裝和條帶包裝。
每個PI3K、JAK-2、BTK及BCL-2抑制劑活性成分可根據習知的醫藥化合技術組合在與醫藥載劑之緊密的摻合物中。載劑可取決於所欲投予之製劑形式而採用各種廣泛的形式。在製備口服劑型之組合物時，可使用常見的醫藥介質中之任一者作為載劑，諸如在口服液體製劑(諸如懸浮液、溶液和酏劑)或氣霧劑的例子中之水、二醇、油、醇、調味劑、保存劑、著色劑及類似者；或在口服固體製劑的例子中可使用諸如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑和崩解劑之載劑，在一些實施體系中不使用乳糖。關於固體口服製劑，例如適合的載劑包括粉末、膠囊和錠劑。若必要時，可將錠劑以標準的水性或非水性技術包膜。
適合用於醫藥組成物及劑型的黏合劑包括但不限於玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或其他澱粉、明膠、天然和合成膠(諸如阿拉伯膠)、海藻酸鈉、海藻酸、其他海藻酸鹽、粉末狀黃蓍膠、瓜爾膠、纖維素和其衍生物(例如，乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、預膠凝化澱粉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素及彼之混合物。
適合用於本文所揭示的醫藥組成物及劑型之填 充劑的實例包括但不限於滑石、碳酸鈣(例如，顆粒或粉末)、微晶纖維素、粉末狀纖維素、聚萄糖酸鹽(dextrate)、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨醇、澱粉、預凝膠化澱粉及彼之混合物。
崩解劑可用於本發明的組成物中，以提供錠劑在暴露於水性環境時崩解。太多的崩解劑可能造成錠劑在瓶中崩解。太少的崩解劑可能不足以發生崩解，因此改變從劑型釋放活性成分的速率及程度。因此，既不太少也不太多至不利地改變活性成分釋放的足夠量之崩解劑可用於形成本文所揭示之化合物的劑型。所使用之崩解劑量可基於調配物類型及投予模式而改變，且可由那些一般熟習本技術領域者輕易的識別。約0.5至約15重量%之崩解劑或約1至約5重量%之崩解劑可用於醫藥組成物中。可用於形成本發明的醫藥組成物及劑型之崩解劑包括但不限於瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、波拉克林(polacrilin)鉀、澱粉乙醇酸鈉、馬鈴薯或木薯澱粉、其他澱粉、預凝膠化澱粉、其他澱粉、黏土、其他藻素、其他纖維素、樹膠或彼之混合物。
可用於形成本發明的醫藥組成物及劑型之潤滑劑包括但不限於硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆 油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂或彼之混合物。額外的潤滑劑包括例如矽膠、合成二氧化矽之凝結氣霧劑或彼之混合物。潤滑劑可以少於醫藥組合物的約1重量%之量隨意地添加。
當希望以水性懸浮液及/或酏劑經口投予時，則可將其中必需的活性成分與各種增甜劑或調味劑、著色物質或染料、及若希望的乳化劑及/或懸浮劑與稀釋劑(諸如水、乙醇、丙二醇、甘油及彼之各種組合)一起組合。
錠劑可以不包膜或以已知的技術包膜，以延遲在胃腸道中崩解及吸收，且從而提供經較長時期的持續作用。例如，可使用時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。經口使用的調配物亦可呈現為硬明膠膠囊，其中將活性成分與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土，或為軟明膠膠囊，其中將活性成分與水或油介質(例如，花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
可用於形成本發明的醫藥組成物及劑型之界面活性劑包括但不限於親水性界面活性劑、親脂性界面活性劑及彼之混合物。亦即可使用親水性界面活性劑之混合物，可使用親脂性界面活性劑之混合物，或可使用至少一種親水性界面活性劑與至少一種親脂性界面活性劑之混合物。
適合的親水性界面活性劑通常可能具有至少10之HLB值，而適合的親脂性界面活性劑通常可能具有 約10或少於約10之HLB值。用於使非離子兩性化合物的相對親水性及疏水性特徵化的實驗參數為親水性-親脂性平衡(〝HLB〞值)。具有較低的HLB值之界面活性劑更親脂性或疏水性且在油中具有更大的溶解性，而具有較高的HLB值之界面活性劑更親水性且在水溶液中具有更大的溶解性。親水性界面活性劑通常被認為是那些具有HLB值大於約10之化合物，以及HLB尺度通常不適用的陰離子、陽離子或兩性離子化合物。同樣地，親脂性(亦即疏水性)界面活性劑為具有HLB值等於或少於約10之化合物。然而，界面活性劑之HLB值僅為通常被用於能夠調配工業、醫藥及化妝品乳液的粗略指南。
親水性界面活性劑可為離子性或非離子性。適合的離子性界面活性劑包括但不限於烷基銨鹽；梭鏈孢酸鹽；胺基酸、寡肽和多肽之脂肪酸衍生物；胺基酸、寡肽和多肽之甘油酯衍生物卵磷脂和氫化卵磷脂、溶血卵磷脂和氫化溶血卵磷脂、磷脂和其衍生物、溶血磷脂和其衍生物、肉鹼脂肪酸酯鹽、烷基硫酸酯之鹽、脂肪酸鹽、多庫酸鈉(sodium docusate)、醯基乳酸酯(acylactylate)、單酸和二酸甘油酯之單和二乙醯化酒石酸酯、琥珀醯化單酸和二酸甘油酯、單酸和二酸甘油酯之檸檬酸酯、及彼之混合物。
在前述之群組範圍內，離子性界面活性劑包括(以實例方式說明)：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂和彼之衍生物、肉鹼脂肪酸酯鹽、烷基硫酸酯之鹽、脂 肪酸鹽、多庫酸鈉、醯基乳酸酯、單酸和二酸甘油酯之單和二乙醯化酒石酸酯、琥珀醯化單酸和二酸甘油酯、及彼之混合物。
離子性界面活性劑可為下列者之離子化形式：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油、磷脂酸、磷脂醯絲胺酸、溶血磷脂醯膽鹼、溶血磷脂醯乙醇胺、溶血磷脂醯甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂醯絲胺酸、PEG-磷脂醯乙醇胺、PVP-磷脂醯乙醇胺、脂肪酸乳醯酯、2-乳酸硬脂醯酯、硬脂醯乳酸鈉、琥珀醯化單酸甘油酯、單酸/二酸甘油酯之單/二乙醯化酒石酸酯、單酸/二酸甘油酯之檸檬酸酯、膽醯肌胺酸(cholylsarcosine)、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、油酸酯、蓖麻油酸酯、亞麻油酸酯、次亞麻油酸酯、硬脂酸酯、月桂基硫酸酯、十四烷基硫酸酯、多庫酸酯、月桂醯肉鹼、棕櫚醯肉鹼、肉豆寇醯肉鹼、及彼之鹽和混合物。
親水性非離子性界面活性劑可包括但不限於烷基葡糖苷、烷基麥芽糖苷、烷基硫代葡糖苷、月桂基聚乙二醇甘油酯、聚環氧烷烷基醚(諸如聚乙二醇烷基醚)、聚環氧烷烷基酚(諸如聚乙二醇烷基酚)、聚環氧烷烷基酚脂肪酸酯(諸如聚乙二醇脂肪酸單酯和聚乙二醇脂肪酸二酯)；聚乙二醇甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚環氧烷山梨糖醇酐脂肪酸酯(諸如聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯)；多元醇與至少一種由下列所組成之群組的成員之親 水性轉酯化產物：甘油酯、植物油、氫化植物油、脂肪酸和固醇；聚環氧乙烷固醇、其衍生物和類似物；聚氧乙基化維生素和其衍生物；聚環氧乙烷-聚環氧丙烷嵌段共聚物和其混合物；聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯；及多元醇與至少一種由下列所組成之群組的成員之親水性轉酯化產物：三酸甘油酯、植物油和氫化植物油。多元醇可為甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、季戊四醇或醣。
其他的親水性非離子性界面活性劑包括(非限制)PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25三油酸甘油酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20月桂酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-20硬脂酸甘油酯、PEG-20油酸甘油酯、PEG-30油酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-40月桂酸甘油酯、PEG-40棕櫚仁油、PEG-50氫化篦麻油、PEG-40篦麻油、PEG-35篦麻油、PEG-60篦麻油、PEG-40氫化篦麻油、PEG-60氫化篦麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸/辛酸甘油酯、PEG-8癸酸/辛酸甘油酯、聚甘油-10月桂酸酯、PEG-30膽固醇、PEG-25植物固醇、PEG-30大豆固醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40 山梨糖醇酐油酸酯、PEG-80山梨糖醇酐月桂酸酯、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80、POE-9月桂醚、POE-23月桂醚、POE-10油醚、POE-20油醚、POE-20硬脂醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24膽固醇、聚甘油-10油酸酯、Tween 40、Tween 60、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖單棕櫚酸酯、PEG 10-100壬酚系列、PEG 15-100辛酚系列、及泊洛沙姆(poloxamer)。
適合的親脂性界面活性劑包括(僅以實例方式說明)：脂肪醇、甘油脂肪酸酯、乙醯化甘油脂肪酸酯、低級醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯、固醇和固醇衍生物、聚氧乙基化固醇和固醇衍生物、聚乙二醇烷基醚、糖酯、糖醚、單酸和二酸甘油酯之乳酸衍生物；多元醇與至少一種由下列所組成之群組的成員之疏水性轉酯化產物：甘油酯、植物油、氫化植物油、脂肪酸和固醇；油溶性維生素/維生素衍生物；及彼之混合物。在此群組範圍內較佳的親脂性界面活性劑包括甘油脂肪酸酯、聚丙二醇脂肪酸酯及彼之混合物，或為多元醇與至少一種由下列所組成之群組的成員之疏水性轉酯化產物：植物油、氫化植物油和三酸甘油酯。
在一實施體系中，組成物可包括增溶劑，以確保本發明化合物良好的溶解及/或溶離。這可對非經口使用之組成物(例如，用於注射之組合物)尤其重要。亦可添加增溶劑以增加親水性藥物及/或其他組份(諸如界面活 性劑)的溶解性或維持組成物成為穩定或均勻的溶液或分散液。
適合的增溶劑實例包括但不限於下列：醇和多元醇，諸如乙醇、異丙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇和其異構體、甘油、季戊四醇、山梨醇、甘露醇、二乙二醇單乙醚(transcutol)、異山梨醇二甲醚(dimethyl isosorbide)、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇；羥丙基甲基纖維素和其他的纖維素衍生物、環糊精和環糊精衍生物；具有平均分子量約200至約6000的聚乙二醇醚(諸如四氫糠醇PEG醚(四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol))或甲氧基PEG)；醯胺和其他的含氮化合物，諸如2-吡咯啶酮、2-哌啶酮、ε-己內醯胺、正烷基吡咯啶酮、正羥烷基吡咯啶酮、正烷基哌啶酮、正烷基己內醯胺、二甲基乙醯胺和聚乙烯基吡咯啶酮；酯，諸如丙酸乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯基檸檬酸三乙酯、乙醯基檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三乙酸甘油酯(triacetin)、丙二醇單乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己內酯和其異構物、δ-戊內酯和其異構物、β-丁內酯和其異構物；及本技術中已知的其他增溶劑，諸如二甲基乙醯胺、異山梨醇二甲醚、正甲基吡咯啶酮、辛酸單甘油酯(monooctanoin)、二乙二醇單乙醚和水。
亦可使用增溶劑的混合物。實例包括但不限於三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙醯胺、正甲基吡咯啶酮、正羥乙基吡咯啶酮、聚乙 烯基吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基環糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、四氫呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇單乙醚、丙二醇和異山梨醇二甲醚。特別佳的增溶劑包括山梨醇、甘油、三乙酸甘油酯、乙醇、PEG-400、四氫呋喃聚乙二醇醚和丙二醇。
未特別限制可包括的增溶劑量。示出之增溶劑量可受限於生物可接受之量，其可由熟習本技術領域者輕易地決定。在一些情況下，可能有利的是包括遠超過生物可接受之量的增溶劑量，例如使藥物濃度達到最大，在提供病患組合物之前使用習知技術(諸如蒸餾或蒸發)移除過量增溶劑。因此，若有增溶劑的存在，則其重量比可以藥物與其他賦形劑之組合重量為基準計為10重量%、25重量%、50重量%、100重量%或至多約200重量%。若必要時，亦可使用非常少量的增溶劑，諸如5重量%、2重量%、1重量%或甚至更少。增溶劑通常可以約1重量%至約100重量%，更通常為約5重量%至約25重量%之量存在。
組合物可另外包括一或多種醫藥上可接受之添加劑及賦形劑。此等添加劑及賦形劑包括(非制限)防黏劑、消泡劑、緩衝劑、聚合物、抗氧化劑、防腐劑、螯合劑、黏度調節劑、張力劑、調味劑、著色劑、氣味劑、乳白劑、懸浮劑、黏合劑、填充劑、增塑劑、潤滑劑及彼之混合物。
另外，可將酸或鹼併入組合物中，以促進加 工、增強穩定性或出於其他原因。醫藥上可接受之鹼的實例包括胺基酸、胺基酸酯、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋁、碳酸鈣、氫氧化鎂、矽酸鎂鋁、合成矽酸鋁、合成水方解石、氫氧化鎂鋁、二異丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三異丙醇胺、三甲胺、參(羥甲基)胺基甲烷(TRIS)及類似者。亦適合的鹼為醫藥上可接受之酸的鹽，該酸為諸如乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷磺酸、胺基酸、抗壞血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、脂肪酸、甲酸、反丁烯二酸、葡糖酸、氫醌磺酸(hydroquinosulfonic acid)、異抗壞血酸、乳酸、順丁烯二酸、草酸、對-溴苯基磺酸、丙酸、對-甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、硫代乙醇酸、甲苯磺酸、尿酸及類似者。亦可使用多質子酸之鹽，諸如磷酸鈉、磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉。當鹼為鹽時，則陽離子可為任何適宜且醫藥上可接受之陽離子，諸如銨、鹼金屬和鹼土金屬。實例可包括但不限於鈉、鉀、鋰、鎂、鈣和銨。
適合的酸為醫藥上可接受之有機酸或無機酸。適合的無機酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸及類似者。適合的有機酸之實例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷磺酸、胺基酸、抗壞血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、脂肪酸、甲酸、反丁烯二酸、葡糖酸、氫醌磺酸、異抗壞血酸、乳酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、草酸、對-溴苯基磺酸、丙 酸、對-甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、硫代乙醇酸、甲苯磺酸和尿酸。
用於注射之醫藥組成物
在選定的實施體系中，本發明提供用於注射之醫藥組成物，其含有選自PI3K、JAK-2、BTK和BCL-2抑制劑中二或更多活性成分之組合及適合於注射之醫藥賦形劑。在組成物中的藥劑之組份及量係如本文所述。
可併入用於注射投予之本發明組成物中的形式包括水性或油性懸浮液或乳液(具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油)，以及酏劑，甘露醇，右旋糖或無菌水溶液，及類似的醫藥載劑。
鹽水溶液亦習知用於注射。亦可使用乙醇、甘油、丙二醇和液體聚乙二醇(及適合的彼等混合物)、環糊精衍生物及植物油。適當的流動性可藉由例如在分散液的例子中使用維持所需粒度之塗佈劑(諸如卵磷脂)及藉由使用界面活性劑而維持。防止微生物的作用可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑而達成，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸和硫柳汞。
無菌可注射溶液係藉由將必需量的PI3K、JAK-2、BTK和BCL-2抑制劑中二或更多活性成分之組合與如上文列舉之各種其他成分一起併入適當的溶劑中，在需要時接著進行過濾滅菌而製得。分散液通常係藉由將各種經滅菌之活性成分併入含有基底分散介質及來自那些上 文列舉之所需其他成分的無菌載劑中而製得。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末的例子中，某些希望的製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥技術，其得到活性成分加上來自先前其經無菌過濾之溶液的任何額外所欲成分的粉末。
用於局部遞輸之醫藥組成物
在一些實施體系中，本發明提供用於經皮遞輸之醫藥組成物，其含有PI3K、JAK-2、BTK和BCL-2抑制劑中二或更多活性成分之組合及適合於經皮遞輸之醫藥賦形劑。
將本發明的組成物調配成適合於局部投予的固體、半固體或液體形式之製劑，諸如凝膠、水溶性膠凍、乳膏、洗劑、懸浮液、泡沫劑、散劑、漿液、軟膏、溶液、油、糊劑、栓劑、噴霧、乳液、食生理鹽水溶液、以二甲基亞碸(DMSO)為基底之溶液。具有較高密度之載劑通常能夠提供區域長期暴露於活性成分。相反地，溶液調配物可提供活性成分更即時暴露於所選擇之區域。
醫藥組成物亦可包含適合的固體或凝膠相載劑或賦形劑，其為使治療性分子得以增加穿透過皮膚之角質層滲透性障壁或幫助治療性分子遞輸之化合物。那些在局部調配技術中受過培訓者已知有許多該等穿透增強分子。該等載劑及賦形劑的實例包括但不限於保濕劑(例如，尿素)、二醇(例如，丙二醇)、醇(例如，乙醇)、脂肪酸(例如，油酸)、界面活性劑(例如，肉豆蔻酸異丙酯和月桂基 硫酸鈉)、吡咯啶酮、單月桂酸甘油酯、亞碸、萜(例如，薄荷腦)、胺、醯胺、烷烴、烷醇、水、碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、澱粉、纖維素衍生物、明膠和聚合物(諸如聚乙二醇)。
用於本發明的方法中之另一範例性調配物係使用經皮遞輸裝置(〝貼片〞)。可使用此等經皮貼片與或不與另一劑提供連續或不連續輸注之量受控制的PI3K、JAK-2、BTK和BCL-2抑制劑之組合。
用於遞輸醫藥劑之經皮貼片的建構及使用為本技術中所熟知。參見例如美國專利案號5,023,252、4,992,445和5,001,139。此等貼片經建構用於連續、脈衝式或按需要遞輸醫藥劑。
其他的醫藥組合物
醫藥組成物亦可自本文所述之組成物及一或多種適合於舌下，頰內，直腸，骨質內，眼內，鼻內，硬膜外或脊柱內投予的醫藥上可接受之賦形劑製得。此等醫藥組合物之製備為本技術中所熟知。參見例如Anderson,et al.eds.Handbook of Clinical Drug Data,Tenth Edition,,McGraw-Hill,2002；及Pratt and Taylor,eds.,Principles of Drug Action,Thnird Edition,Churchill Livingston,N.Y.,1990。其每一者之全部內容在此被併入作為參考資料。
PI3K、BCL-2、JAK-2和BTK抑制劑中二或更 多活性成分之組合，或該等化合物之醫藥組成物的投予可以任何能使化合物遞輸至作用位置之方法達成。該等方法包括經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸途徑(包括靜脈內、動脈內、皮下、肌肉內、血管內、腹膜內或輸注)、局部(例如，經皮施用)、經直腸投予、由導管或支架經由局部遞輸，或經過吸入。化合物之組合亦可經脂肪內或鞘內投予。
本發明組合物亦可經由經浸漬或經塗佈之裝置遞輸，諸如支架，例如或插入動脈之圓筒狀聚合物。此種投予方法可例如幫助預防或改善在手術(諸如氣囊血管成形術(balloon angioplasty))之後的再狹窄。不受理論的束縛，本發明化合物可減緩或抑制動脈壁中的平滑肌細胞促成再狹窄的遷移及增生。本發明化合物可例如藉由自支架撐桿、支架移植物、移植物或支架蓋或套的局部遞輸而投予。在一些實施體系中，將本發明化合物與基質摻合。此種基質可為聚合物基質且可用於使化合物與支架結合。適合於此用途的聚合物基質包括例如以內酯為主之聚酯或共聚酯，諸如聚交酯、聚己內酯乙交酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚胺基酸、多醣、聚磷腈、聚(醚-酯)共聚物(例如，PEO-PLLA)、聚二甲基矽氧烷、聚(乙烯-乙酸乙烯酯)、以丙烯酸為主之聚合物或共聚物(例如，聚甲基丙烯酸羥乙基甲酯、聚乙烯基吡咯啶酮)、氟化聚合物(諸如聚四氟乙烯)及纖維素酯。適合的基質不可降解或可隨時間降解，以釋放化合物或化合物類。PI3K、BCL-2、JAK-2和/或 BTK抑制劑之組合可藉由各種方法施加於支架表面，諸如浸塗/旋塗、噴塗、浸塗及/或刷塗。可施加在溶劑中的化合物且可容許溶劑蒸發，因此在支架上形成化合物層。另一選擇地，可將化合物配置於支架或移植物之個體內，例如在微通道或微孔內。當植入時，化合物自支架個體擴散出來而接觸動脈壁。此等支架可藉由將經製造而含有此等微孔或微通道之支架浸入在適合的溶劑中之本發明化合物的溶液中，隨後將溶劑蒸發而製得。支架表面上的過量藥物可經由額外簡略的溶劑清洗而移除。在又其他的實施體系中，本發明化合物可共價連結至支架或移植物。可使用活體內降解的共價連結基，導致本發明化合物的釋放。可就此目的使用任何生物不穩定性鍵聯，諸如酯、醯胺或酸酐鍵聯。PI3K、BCL-2、JAK-2和/或BTK抑制劑之組合可另外自血管成形術期間所使用之氣囊經血管內投予。亦可經由心包或經由外膜施予本發明調配物來進行PI3K、BCL-2、JAK-2和/或BTK抑制劑之組合的血管外投予，以降低再狹窄。
範例性非經腸投予形式包括在無菌水溶液中的活性化合物之溶液或懸浮液，例如丙二醇或右旋糖水溶液。若必要時，可將此等劑型適當地緩衝。
本發明亦提供套組。套組包括在適合的包裝中之單獨或組合的每個PI3K、BCL-2、JAK-2和/或BTK抑制劑及可包括使用指示、臨床研究論述和副作用列示之書面資料。此等套組亦可包括資訊，諸如科學文獻參考書 目、包裝插頁資料、臨床試驗結果及/或該等資訊之摘要及類似者，該資訊指示或確立組合物之活性及/或優勢，及/或說明給藥、投予、副作用、藥物交互作用或對保健提供者有用的其他資訊。該資訊可建基於各種研究的結果，例如使用涉及活體內模式的實驗動物之研究及建基於人臨床試驗之研究。套組可能另外含有另一藥劑。在選定的實施體系中，PI3K、BCL-2、JAK-2和/或BTK抑制劑及藥劑係以分開的組合物提供在套組內個別的容器中。在選定的實施體系中，PI3K、BCL-2、JAK-2和/或BTK抑制劑及藥劑係以單一組合物提供在套組中的容器內。適合的包裝及額外的使用物品(例如，用於液體製劑之量杯、使暴露於空氣減至最低的箔包裝紙及類似者)為本技術中已知且可納入套組中。可將本文所述之套組提供、銷售及/或推廣給保健提供者，包括醫師、護士、藥劑師、配藥人員及類似者。在選定的實施體系中，套組亦可直接銷售給消費者。
劑量及給藥制度
投予PI3K、BCL-2、JAK-2和/或BTK抑制劑之組合之量視所治療之哺乳類、病症或狀況之嚴重度、投予速率、化合物處置及開立處方之醫師的小心程度而定。然而，有效劑量係在約0.001至約100毫克，每天每公斤體重的範圍內，例如在單一或分開之劑量中約1至約35毫克/公斤/天。對於一位70公斤之人，其量會為約 0.05至7毫克/公斤/天，例如約0.05至約2.5毫克/公斤/天。在一些例子中，低於上述範圍之下限的劑量水準可為已足夠，至於在其他例子中可使用較大劑量而不導致任何有害之副作用，例如將較大劑量分割成一些小劑量以供整天內之投予。
在選定的實施體系中，PI3K、BCL-2、JAK-2和/或BTK抑制劑之組合係以單一劑量投予。通常此投予係以注射方式-例如靜脈內注射，以便快速引入藥劑。然而，在適當時可使用其他的途徑。PI3K和BTK抑制劑之組合的單一劑量亦可用於治療急性病況。
在選定的實施體系中，PI3K、BCL-2、JAK-2和/或BTK抑制劑之組合係以多次劑量投予。給藥可能以約每天一次、兩次、三次、四次、五次、六次或超過六次。給藥可能以約每月一次、每兩週一次、每週一次或每隔天一次。在其他的實施體系中，PI3K、BCL-2、JAK-2和/或BTK抑制劑之組合的投予係以約每天一次至約每天6次。在另一實施體系中，PI3K、BCL-2、JAK-2和/或BTK抑制劑之組合連續投予不超過約7天。在又另一實施體系中，連續投予超過約6天、10天、14天、28天、兩個月、六個月或一年。只要有必要，在一些例子中達成且維持連續給藥。
只要有必要，本發明的藥劑可連續投予。在選定的實施體系中，PI3K、BCL-2、JAK-2和/或BTK抑制劑之組合投予超過1、2、3、4、5、6、7、14或28天。 在一些實施體系中，PI3K、BCL-2、JAK-2和/或BTK抑制劑之組合投予不超過28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在選定的實施體系中，PI3K、BCL-2、JAK-2和/或BTK抑制劑之組合係以持續為基準的長期投予，例如用於慢性效應的治療。
PI3K、BCL-2、JAK-2和/或BTK抑制劑之組合的有效量可藉由具有類似效用的經接受之藥劑投予模式中之任一者以單次或多次劑量投予，包括直腸、頰內、鼻內和經皮途徑，藉由動脈內注射，經靜脈內、腹膜內、非經腸、肌肉內、皮下、經口、局部，或作為吸入劑。
治療方法
在選定的實施體系中，本發明提供治療哺乳動物的過度增生性病症之方法，其包含對該哺乳動物投予治療有效量的BCL-2抑制劑及BTK抑制劑，或BTK抑制劑或BCL-2抑制劑的醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、溶劑合物或水合物。在選定的實施體系中，本發明提供治療哺乳動物的過度增生性病症之方法，其包含對該哺乳動物投予治療有效量的BCL-2抑制劑、BTK抑制劑及PI3K抑制劑(或PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)，或PI3K抑制劑、BCL-2抑制劑及BTK抑制劑的醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、溶劑合物或水合物。在選定的實施體系中，本發明提供治療哺乳動物的過度增生性病症之方法，其包含對該哺乳動物投予治療有效量的BCL-2 抑制劑、BTK抑制劑、JAK-2抑制劑及PI3K抑制劑(或PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)，或PI3K抑制劑、BCL-2抑制劑、JAK-2抑制劑及BTK抑制劑的醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、溶劑合物或水合物。
在選定的實施體系中，本發明提供治療哺乳動物的過度增生性病症之方法，其包含對該哺乳動物投予PI3K抑制劑(包括PI3K-γ抑制劑或PI3K-δ抑制劑)、JAK-2抑制劑、BTK抑制劑及/或BCL-2抑制劑之組合，該病症選自下列：膀胱癌、鱗狀上皮細胞瘤(其包括頭部和頸部癌症)、胰管腺瘤(PDA)、胰臟癌、結腸瘤、乳腺瘤、乳癌、纖維肉瘤、中皮瘤、腎細胞瘤、肺瘤、胸腺瘤、攝護腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、鱗狀上皮細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、眼內黑色素瘤、口腔和口咽癌、胃癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、後天免疫缺乏症候群(AIDS)-相關之癌症(例如，淋巴瘤和卡波氏肉瘤)、病毒誘發之癌症、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、食道癌、血液贅瘤、非小細胞肺癌、慢性骨髓細胞白血病、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、食管腫瘤、濾泡中心淋巴瘤、頭部和頸部腫瘤、C型肝炎病毒感染、肝細胞瘤、霍奇金氏病、轉移性結腸癌、多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、無痛非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、腎細胞瘤、小細胞肺癌、第IV期黑 色素瘤、慢性淋巴細胞白血病、B細胞急性淋巴母細胞白血病(ALL)、成熟B細胞ALL、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤。
在選定的實施體系中，本發明提供治療哺乳動物的發炎性、免疫性或自體免疫性病症之方法，其包含對該哺乳動物投予治療有效量的PI3K抑制劑(包括PI3K-γ抑制劑或PI3K-δ抑制劑)、JAK-2抑制劑、BTK抑制劑及/或BCL-2抑制劑之組合。在選定的實施體系中，本發明提供以PI3K抑制劑(包括PI3K-γ抑制劑或PI3K-δ抑制劑)、JAK-2抑制劑、BTK抑制劑及/或BCL-2抑制劑之組合治療疾病之方法，該疾病選自下列：腫瘤血管新生、慢性發炎性疾病、類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化症、發炎性腸病、皮膚疾病(諸如牛皮癬、濕疹和硬皮病)、糖尿病、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變、年齡相關性黃斑變性、血管瘤、神經膠質瘤和黑素瘤，潰瘍性結腸炎、異位性皮炎、囊炎(pouchitis)、椎關節炎、葡萄膜炎、白塞(Behcet)氏病、風濕性多發性肌痛症、巨細胞動脈炎、結節病、川崎(Kawasaki)病、幼年自發性關節炎、化膿性汗腺炎(hidratenitis suppurativa)、休林倫氏症候群、牛皮癬性關節炎、幼年類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、克隆(Crohn)氏病、狼瘡和狼瘡腎炎。
在選定的實施體系中，本發明提供以包括PI3K抑制劑(包括PI3K-γ抑制劑或PI3K-δ抑制劑)、JAK-2抑制劑、BTK抑制劑及/或BCL-2抑制劑之組成物治療 例如過度增生性病症之方法，該病症包括，但不限於，癌症，例如急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、肺癌、鱗狀上皮細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、眼內黑色素瘤、口腔和口咽癌、膀胱癌、胃癌、胰臟癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、CNS、PNS、AIDS-相關之癌症(例如，淋巴瘤和卡波氏肉瘤)或病毒誘發之癌症。在一些實施體系中，本發明提供醫藥組成物，係用於治療非癌性過度增生性病症，諸如下列之良性增生：皮膚(例如，牛皮癬)、再狹窄或攝護腺(例如，良性攝護腺肥大(BPH))。在一些實施體系中，本發明提供治療過度增生性病症之方法，該增生性病症選自下列：骨髓增生性腫瘤、慢性骨髓性白血病、慢性中性粒細胞白血病、真性多紅血球症、原發性骨髓纖維化、原發性血小板過多症、慢性嗜伊紅性白血病、肥大細胞增生症及骨髓發育不良症候群。在一些實施體系中，本發明提供治療膠質瘤之方法，該膠質瘤選自下列：原纖維性星形細胞瘤、多形性成膠質細胞瘤、毛狀星細胞瘤、細胞瘤、多形性黃色瘤型星形細胞瘤、腦室管膜下巨細胞星狀瘤、多形性膠質母細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、室管膜瘤、亞室管膜瘤、脈絡叢腫瘤、脈絡叢乳頭狀瘤、腦室脈絡叢癌、寡樹突星狀膠質細胞瘤、大腦神經膠質瘤及神經膠質肉瘤。在一些實施體系中，本發明提供治療癌症之方法，該癌症選自下列：原發 性中樞神經系統淋巴瘤、網狀細胞肉瘤、彌漫性組織細胞性淋巴瘤及小神經膠質細胞瘤。
在選定的實施體系中，本發明提供以包括PI3K抑制劑(包括PI3K-γ抑制劑或PI3K-δ抑制劑)、JAK-2抑制劑、BTK抑制劑及/或BCL-2抑制劑之組合物的組成物治療實體腫瘤癌症之方法，其中該劑量為能有效抑制實體腫瘤癌症細胞與至少一微環境之間的傳訊，該微環境係選自巨噬細胞、單核細胞、肥大細胞、輔助性T細胞、細胞毒性T細胞、調節性T細胞、自然殺手細胞、骨髓衍生抑制細胞、調節性B細胞、中性粒細胞、樹突細胞及纖維母細胞中。在選定的實施體系中，本發明提供以使用包括BTK抑制、PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑、及/或BCL-2抑制劑之組合物治療癌症之方法，該癌症選自下列：胰臟癌、乳癌、黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、頭部和頸部癌症及結腸直腸癌，其中該劑量為能有效抑制實體腫瘤癌症細胞與至少一微環境之間的傳訊，該微環境係選自巨噬細胞、單核細胞、肥大細胞、輔助性T細胞、細胞毒性T細胞、調節性T細胞、自然殺手細胞、骨髓衍生抑制細胞、調節性B細胞、中性粒細胞、樹突細胞及纖維母細胞中。在一實施體系中，本發明提供以使用BTK抑制及吉西他濱(gemcitabine)，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，之組合物治療癌症之方法，該癌症選自下列：胰臟癌、乳癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺癌、頭與頸部癌和結腸直腸癌症，其中BTK抑制劑為式 (XVIII)化合物。此處所述的化合物及化合物組合物於治療、預防及/或治療所述疾病或病症之功效可被試驗，係使用此技術領域中已知的多種模式。例如，用於測定治療胰臟癌功效之模式敘述於Herreros-Villanueva,et al.World J.Gastroenterol.2012,18,1286-1294。用於測定治療乳癌症功效之模式敘述於例如Fantozzi,Breast Cancer Res.2006,8,212。用於測定治療卵巢癌功效之模式敘述於例如Mullany,et al.,Endocrinology 2012,153,1585-92；及Fong,et al.,J.Ovarian Res.2009,2,12。用於測定治療黑色素瘤功效之模式敘述於例如Damsky,et al.,Pigment Cell & Melanoma Res.2010,23,853-859。用於測定治療肺癌功效之模式敘述於例如Meuwissen,et al.,Genes & Development,2005,19,643-664。用於測定治療肺癌之功效之模式敘述於例如Kim,Clin.Expelopment.Otorhinolaryngol.2009,2,55-60；及Sano,Head Neck Oncol.2009,1,32。用於測定治療大腸直腸癌功效之模式包括CT26模式敘述於以下實施例中。
此處所述的化合物及化合物組合物於治療、預防及/或治療其他指出之疾病或病症之功效，亦可使用此技術領域中已知的多種模式來試驗。治療、預防及/或治療氣喘之功效可被使用卵引發之氣喘模式評估敘述，模式為例如敘述於Lee,et al.,J.Allergy Clin.Immunol.2006,118,403-9。治療、預防及/或治療關節炎(例如類風濕性關節炎或乾癬性關節炎)之功效可被使用自體免疫動物模 式評估，例如，敘述於Williams,et al.,Chem.Biol.2010,17,123-34，WO 2009/088986，WO 2009/088880，及WO 2011/008302。治療、預防及/或治療乾癬之功效可被使用基因轉移的或擊倒之小鼠模式評估，其具有在表皮、維管結構或免疫細胞中之經標靶之突變，小鼠模式來自自發性突變，及免疫乏缺之小鼠模式，其具有人類皮膚或免疫細胞之異種移植，其全被敘述於例如Boehncke,et al.,Clinics於Dermatology,2007,25,596-605。治療、預防及/或治療纖維化或纖維變性狀態之功效可被使用腎纖維化之單側輸尿管梗阻模式評估，其為敘述於例如Chevalier,et al.,Kidney International 2009,75,1145-1152；博來黴素(bleomycin)引發之肺纖維化模式敘述於例如Moore et al.,Am.J.Physiol.Lung.Cell.Mol.Physiol.2008,294,L152-L160；許多肝/膽纖維化模式敘述於例如，Chuang,et al.,Clin.Liver Dis.2008,12,333-347及Omenetti,et al.,Laboratory Investigation,2007,87,499-514(膽管結紮模式)；或一些脊髓纖維變性小鼠模式之任何者，例如敘述於Varicchio,et al.,Expert Rev.Hematol.2009,2,315-334。治療、預防及/或治療硬皮症之功效可被評估，係使用經重複局部注射博來黴素引發之小鼠模式，敘述於例如Yamamoto et al.,J.Invest.Dermatol.1999,112,456-462。治療、預防及/或治療皮肌炎之功效可被使用肌炎小鼠模式評估，其經以兔肌球蛋白免疫引發，敘述於例如Phyanagi,et al.,Arthritis & Rheumatism,2009,60(10), 3118-3127。治療、預防及/或治療狼瘡之功效可被使用多種動物模式評估，敘述於例如Ghoreishi,et al.,Lupus,2009,19,1029-1035；Ohl et al.,J.Biomed.& Biotechnol.,Article ID 432595(2011)；Xia,et al.,Rheumatology,2011,50,2187-2196；Pau,et al.,PLoS ONE,2012,7(5),e36761；Mustafa,et al.,Toxicology,2011,90,156-168；Ichikawa,et al.,Arthritis & Rheumatism,2012,62(2),493-503；Rankin,et al.,J.Immunology,2012,188,1656-1667。治療、預防及/或治療修格連氏(Sjögren’s)症候群之功效可被使用多種小鼠模式評估，敘述於例如Chiorini,et al.,J.Autoimmunity,2009,33,190-196。
治療對出血情況敏感之病人之方法
在選定的實施體系中，本發明提供對出血情況敏感之人類治療癌症之方法方法，包含投予治療上有效劑量之BTK抑制劑，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，的步驟。在一較佳實施體系中，本發明提供對出血情況敏感之人類治療癌症之方法方法，包含投予治療上有效劑量之BTK抑制劑的步驟，其中BTK抑制劑為式(XVIII)，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
在一實施體系中，本發明提供對出血情況敏感 之人類治療癌症之方法方法，包含投予治療上有效劑量之BTK抑制劑(中BTK抑制劑為式(XVIII)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥)及BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，的步驟，更包含投予治療上有效劑量之抗凝血劑或抗血小板活性醫藥成分的步驟。
在選定的實施體系中，本發明提供對出血情況敏感之人類治療癌症之方法方法，包含投予治療上有效劑量之BTK抑制劑的步驟，其中BTK抑制劑為式(XVIII)，及其中癌症為選自下列：膀胱癌、鱗狀上皮細胞瘤(其包括頭部和頸部癌症)、胰管腺瘤(PDA)、胰臟癌、結腸瘤、乳腺瘤、乳癌、纖維肉瘤、中皮瘤、腎細胞瘤、肺瘤、胸腺瘤、攝護腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、鱗狀上皮細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、眼內黑色素瘤、口腔和口咽癌、胃癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、後天免疫缺乏症候群(AIDS)-相關之癌症(例如，淋巴瘤和卡波氏肉瘤)、病毒誘發之癌症、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、食道癌、血液贅瘤、非小細胞肺癌、慢性骨髓細胞白血病、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、食管腫瘤、濾泡中心淋巴瘤、頭部和頸部腫瘤、C型肝炎病毒感染、肝細胞瘤、霍奇金氏病、轉移性結腸癌、多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、無痛非霍奇金氏 淋巴瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、腎細胞瘤、小細胞肺癌、第IV期黑色素瘤、慢性淋巴細胞白血病、B細胞急性淋巴母細胞白血病(ALL)、成熟B細胞ALL、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤。
在選定的實施體系中，本發明提供對經血小板調介之血栓症敏感之人類治療癌症之方法方法，包含投予治療上有效劑量之BTK抑制劑的步驟，其中BTK抑制劑為式(XVIII)，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，及BCL-2抑制劑，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
在選定的實施體系中，BTK抑制劑及抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分被依序投予。在選定的實施體系中，BTK抑制劑及抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分被伴隨地投予。在選定的實施體系中，BTK抑制劑在抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分之前被投予。在選定的實施體系中，BTK抑制劑在抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分之後被投予。在選定的實施體系中，BCL-2抑制劑為與BTK抑制劑及抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分同時或不同時地共同投予。
用於本發明方法之選定的抗血小板及對抗凝血具活性之醫藥成分包括但不限於環氧合酶抑制劑(例如阿斯匹靈)、腺苷二磷酸(ADP)受體抑制劑(例如氯吡格雷及噻氯匹啶)、磷酸二酯酶抑制劑(例如西洛他唑、糖蛋白IIb/IIIa抑制劑(例如阿昔單抗、埃替巴肽及替羅非班)、 腺苷再吸收抑制劑(例如雙嘧達莫)及乙醯水楊酸(阿斯匹靈)。在其他實施體系中，用於本發明方法中對抗血小板具活性之醫藥成分之實例包括阿那格雷(anagrelide)、阿斯匹靈/延長釋放性雙嘧達莫(aspirin/extended-release dipyridamole)、西洛他唑(cilostazol)、氯吡格雷(clopidogrel)、雙嘧達莫(dipyridamole)、普拉格雷膃(prasugrel)、替格瑞洛(ticagrelor)、噻氯匹啶(ticlopidine)、沃拉帕沙(vorapaxar)、替羅非班鹽酸鹽(tirofiban HCl)、埃替巴肽(eptifibatide)、阿昔單抗(abciximab)、阿加曲班(argatroban)、比伐盧定(bivalirudin)、達肝素(dalteparin)、地西盧定(desirudin)、依諾肝素(enoxaparin)、磺達肝睽(fondaparinux)、肝素(heparin)、來匹盧定(lepirudin)、阿哌沙班(apixaban)、達比加群甲磺酸酯(dabigatran etexilate mesylate)、利伐沙班(rivaroxaban)、及香豆素(warfarin)。
在一實施體系中，本發明提供治療癌症之方法，包含之步驟為使需要彼之人類口服布鹵頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑(其中BTK抑制劑為(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-2-基)咪唑并[1,5-α]吡-1-基)-N-吡啶-2-基)苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥)及BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，更包含投予治療上有效劑量之抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分的步驟，其中抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分 為選自下列：醋硝香豆醇(acenocoumarol)、阿那格雷(anagrelide)、阿那格雷鹽酸鹽(anagrelide hydrochloride)、阿昔單抗(abciximab)、阿洛普令(aloxiprin)、抗凝血酶(抗thrombin)、阿哌沙班(apixaban)、阿加曲班(argatroban)、阿斯匹靈(aspirin)、具有延長釋放性雙嘧達莫之阿斯匹靈(aspirin具有extended-release dipyridamole)、貝前列素(beraprost)、貝曲西班(betrixaban)、比伐盧定(bivalirudin)、卡巴匹林钙(carbasalate calcium)、西洛他唑(cilostazol)、氯吡格雷(clopidogrel)、氯吡格雷硫酸氫鹽(clopidogrel bisulfate)、氯克羅孟(cloricromen)、達比加群酯(dabigatran etexilate)、達瑞沙班(darexaban)、達肝素(dalteparin)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、去纖苷(defibrotide)、雙香豆素(dicumarol)、二苯乙醯茚二酮(diphenadione)、雙嘧達莫(dipyridamole)、地他唑(ditazole)、地西盧定(desirudin)、依度沙斑(edoxaban)、依諾肝素(enoxaparin)、依諾肝素鈉(enoxaparin sodium)、埃替巴肽(eptifibatide)、磺達肝睽(fondaparinux)、磺達肝睽鈉(fondaparinux sodium)、肝素(heparin)、肝素鈉(heparin sodium)、肝素鈣(heparin calcium)、艾卓肝素(idraparinux)、艾卓肝素鈉(idraparinux sodium)、依洛前列素(iloprost)、吲哚布芬(indobufen)、來匹盧定(lepirudin)、低分子量肝素(low molecular weight heparin)、美拉加群(melagatran)、那屈肝素(nadroparin)、奥米沙班(otamixaban)、帕肝素 (parnaparin)、苯茚二酮(phenindione)、苯丙香豆素(phenprocoumon)、普拉格雷膃(prasugrel)、匹可托安(picotamide)、前列環素(prostacyclin)、雷馬曲班(ramatroban)、瑞肝素(reviparin)、利伐沙班(rivaroxaban)、舒洛地特(sulodexide)、特魯曲班(terutroban)、特魯曲班鈉(terutroban sodium)、替格瑞洛(ticagrelor)、噻氯匹啶(ticlopidine)、噻氯匹啶鹽酸鹽(ticlopidine hydrochloride)、亭扎肝素(tinzaparin)、亭扎肝素鈉(tinzaparin sodium)、替羅非班(tirofiban)、替羅非班鹽酸鹽(tirofiban hydrochloride)、曲前列環素(treprostinil)、曲前列環素鈉(treprostinil sodium)、三氟醋鉚酸(triflusal)、沃拉帕沙(vorapaxar)、香豆素(warfarin)、香豆素鈉(warfarin sodium)、希美加群(ximelagatran)、其鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、及其組合物。
在選定的實施體系中，本發明提供對經血小板調介之血栓症敏感之人類治療癌症之方法，包含投予治療上有效劑量之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥的步驟。在一較佳實施體系中，本發明提供對經血小板調介之血栓症敏感之人類治療癌症之方法，包含投予治療上有效劑量之BTK抑制劑的步驟，其中BTK抑制劑為式(XVIII)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。在一較佳實施體系中，本發明提供對經血小板調介之血栓症敏感之人 類治療癌症之方法，包含投予治療上有效劑量之BTK抑制劑的步驟，其中BTK抑制劑為式(XVIII)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，更包含投予治療上有效劑量之抗凝血劑或抗血小板劑的步驟。
在選定的實施體系中，本發明提供對有血栓症病史之人類治療癌症之方法，包含投予治療上有效劑量之BTK抑制劑的步驟，其中BTK抑制劑為式(XVIII)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，更包含投予治療上有效劑量之抗凝血劑或抗血小板劑的步驟，其中該抗凝血劑或抗血小板劑為選自下列：氯吡格雷、普拉格雷膃、替格瑞洛、噻氯匹啶、香豆素、醋硝香豆醇、雙香豆素、苯丙香豆素、肝素、低分子量肝素、磺達肝睽及艾卓肝素。
在選定的實施體系中，本發明提供對經血小板調介之血栓症敏感之人類治療癌症之方法，包含投予治療上有效劑量之BTK抑制劑的步驟，其中BTK抑制劑為式(XVIII)，及其中癌症為選自下列：膀胱癌、鱗狀上皮細胞瘤(其包括頭部和頸部癌症)、胰管腺瘤(PDA)、胰臟癌、結腸癌、乳腺瘤、乳癌、纖維肉瘤、中皮瘤、腎細胞瘤、肺癌、胸腺瘤、攝護腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、鱗狀上皮細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、眼內黑色素瘤、口腔和口咽癌、胃癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、食道 癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、後天免疫缺乏症候群(AIDS)-相關之癌症(例如淋巴瘤及卡波西氏(Kaposi’s)肉瘤)、病毒誘發之癌症、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、食道癌、血液贅瘤、非小細胞肺癌、慢性骨髓細胞白血病、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、食道腫瘤、濾泡中心淋巴瘤、頭部與頸部腫瘤、C型肝炎病毒感染、肝細胞癌、霍奇金氏(Hodgkin’s)病、轉移性結腸癌、多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、無痛非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、腎細胞瘤、小細胞肺癌、第IV期黑色素瘤、慢性淋巴細胞白血病、B細胞急性淋巴母細胞白血病(ALL)、成熟B細胞ALL、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤及伯基特氏(Burkitt’s)淋巴瘤。
在選定的實施體系中，本發明提供對經血小板調介之血栓症敏感之人類治療癌症之方法，包含投予治療上有效劑量之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥的步驟。在選定的實施體系中，本發明提供對經血小板調介之血栓症敏感之人類治療癌症之方法，對有血栓症病史之人類治療癌症之方法，包含投予治療上有效劑量之BTK抑制劑的步驟，其中BTK抑制劑為式(XVIII)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
在選定的實施體系中，BTK抑制劑及該抗凝血劑或抗血小板劑被依序投予。在選定的實施體系中，BTK 抑制劑及該抗凝血劑或抗血小板劑被伴隨地投予。在選定的實施體系中，BTK抑制劑在該抗凝血劑或抗血小板劑之前投予。在選定的實施體系中，BTK抑制劑在該抗凝血劑或抗血小板劑之後投予。
用於本發明方法之較佳抗血小板及抗凝血劑包括但不限於環氧合酶抑制劑(例如阿斯匹靈)、腺苷二磷酸(ADP)受體抑制劑(例如氯吡格雷及噻氯匹啶)、磷酸二酯酶抑制劑(例如西洛他唑(cilostazol))、糖蛋白IIb/IIIa抑制劑(例如阿昔單抗(abciximab)、埃替巴肽(eptifibatide)及替羅非班(tirofiban))，腺苷再吸收再吸收抑制劑(例如雙嘧達莫(dipyridamole))、及乙醯水楊酸(阿斯匹靈)。在其他實施體系中，用於本發明方法之抗血小板劑之實例包括阿那格雷(anagrelide)、阿斯匹靈/延長釋放性雙嘧達莫、西洛他唑、氯吡格雷、雙嘧達莫、普拉格雷膃(prasugrel)，替格瑞洛(ticagrelor)、噻氯匹啶(ticlopidine)、沃拉帕沙(vorapaxar)、替羅非班HC、埃替巴肽、阿昔單抗(abciximab)、阿加曲班(argatroban)、比伐盧定(bivalirudin)、達肝素(dalteparin)、地西盧定(desirudin)，依諾肝素(enoxaparin)、磺達肝睽(fondaparinux)、肝素(heparin)、來匹盧定(lepirudin)、阿哌沙班(apixaban)，達比加群酯(dabigatran etexilate mesylate)、利伐沙班(rivaroxaban)及香豆素(warfarin)。
BTK抑制劑、PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑及/或BCL-2抑制劑與抗-CD20抗體之組合物
本發明之BTK抑制劑及BTK抑制劑與PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑及/或BCL-2抑制劑之組合物亦可與免疫治療性抗體共同安全地投予，該抗體為例如抗-CD20抗體利妥昔、奥比妥珠單抗(obinutuzumab)、奧法木單抗、維妥珠單抗(veltuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)及替伊莫單抗(ibritumomab)，及或其抗原結合性片段、衍生物、共軛物、變異體及經放射性同位素標記之複合物，其可能為單獨給予或與已知化療活性醫藥成分，例如此處所述者共同給予。CD20抗原(亦稱為人類B淋巴細胞-經限制之分化抗原，Bp35或B1)被發現在正常“前驅B”及成熟B淋巴細胞表面上，包括惡性B淋巴細胞。Nadler,et al.,J.Clin.Invest.1981,67,134-40；Stashenko,et al.,J.Immunol.1980,139,3260-85。CD20抗原為糖基化的完整膜蛋白，其分子量約35kD。Tedder,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1988,85,208-12。CD20亦表現在大多數B細胞非霍奇金氏(non-Hodgkin’s)淋巴瘤細胞上，但是未被發現在造血幹細胞、原始B細胞、正常血漿細胞或其他正常組織上。抗-CD20抗體現今被使用於許多血液學惡化症，包括慢性的NHL、侵襲性NHL及CLL/SLL之治療。Lim,et.al.,Haematologica 2010,95,135-43；Beers,et.al.,Sem.Hematol.2010,47,107-14；及Klein,etal.,mAbs 2013,5,22-33。
在一實施體系中，本發明提供治療人類之惡性血液疾病或實體腫瘤癌症之方法，包含投予至該人類式 (XVIII)BTK抑制劑或其醫藥上可接受的鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物之步驟，及更包含投予抗-CD20抗體之步驟，其中抗-CD20抗體為單株抗體或其抗原結合性片段、衍生物、共軛體、變異體或經放射性同位素標記之複合物。在一實施體系中，抗-CD20抗體為選自嵌合的抗體、人類化抗體及人類抗體或其抗原結合性片段、衍生物、共軛物、變異體或放射性標記的複合物。在一實施體系中，本發明提供治療人類惡性血液疾病或實體腫瘤癌症之方法，包含投予至該人類式(XVIII)BTK抑制劑或其醫藥上可接受的鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物之步驟，及更包含投予抗-CD20抗體之步驟，其中該抗-CD20抗體為抗-CD20單株抗體或其抗原結合性片段、衍生物、共軛體、變異體或經放射性同位素標記之複合物，及其中抗-CD20抗體專一結合至人類CD20，具有之KD為選自下列：1×10-7M或更低、5×10-8M或更低、1×10-8M或更低及5×10-9M或更低。抗-CD20單株抗體被分類為型I或型II，如同敘述於Klein,et al.,mAbs 2013,5,22-33中者。型I抗-CD20單株抗體之特徵為結合至類I抗原決定基、CD20局限至脂筏、與配對物高度相關的胞毒性、完全結合能力、弱的同型群聚及中度細胞死亡引發。型II抗-CD20單株抗體之特徵為結合至類I抗原決定基、CD20局限至脂筏之缺乏、與配對物低度相關的胞毒性、一半結合能力、弱的同型群聚及強度細胞死亡引發。型I及型II抗-CD20單株抗體皆顯出抗體相關的胞毒 性(ADCC)及因此可與此處所述的BTK抑制劑一同使用。型I抗-CD20單株抗體包括但不限於利妥昔、奥瑞珠單抗(ocrelizumab)及奧法木單抗。型II抗-CD20單株抗體包括但不限於奥比妥珠單抗及托西莫單抗。
在一實施體系中，本發明提供治療人類惡性血液疾病或實體腫瘤癌症之方法，包含投予至該人類式(XVIII)BTK抑制劑或其醫藥上可接受的鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物之步驟，及更包含投予抗-CD20抗體之步驟，其中抗-CD20抗體為單株抗體或其抗原結合性片段、衍生物、共軛體、變異體或經放射性同位素標記之複合物。在一實施體系中，本發明提供治療人類惡性血液疾病或實體腫瘤癌症之方法，包含投予至該人類式(XVIII)BTK抑制劑或其醫藥上可接受的鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物之步驟，及更包含投予抗-CD20抗體之步驟，其中抗-CD20抗體為抗-CD20單株抗體或其抗原結合性片段、衍生物、共軛體、變異體或經放射性同位素標記之複合物，及其中抗-CD20抗體專一結合至人類CD20，具有之KD為選自下列：1×10-7M或更低、5×10-8M或更低、1×10-8M或更低及5×10-9M或更低。
在一實施體系中，本發明提供治療人類惡性血液疾病或實體腫瘤癌症之方法，包含投予至該人類式(XVIII)BTK抑制劑或其醫藥上可接受的鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物之步驟，及更包含投予型I抗-CD20抗體或其抗原結合性片段、衍生物、共軛體、變異 體或經放射性同位素標記之複合物之步驟。在一實施體系中，本發明提供治療人類惡性血液疾病或實體腫瘤癌症之方法，包含投予至該人類式(XVIII)BTK抑制劑之步驟或其醫藥上可接受的鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物，及更包含投予型II抗-CD20抗體之步驟或其抗原結合性片段、衍生物、共軛體、變異體或經放射性同位素標記之複合物。在一實施體系中，本發明提供治療人類惡性血液疾病或實體腫瘤癌症之方法，包含之步驟為投予至該人類式(XVIII)BTK抑制劑或其醫藥上可接受的鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物，及BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受的鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物，及更包含投予型I抗-CD20抗體或其抗原結合性片段、衍生物、共軛體、變異體或經放射性同位素標記之複合物之步驟。在一實施體系中，本發明提供治療人類惡性血液疾病或實體腫瘤癌症之方法，包含之步驟為投予至該人類式(XVIII)BTK抑制劑或其醫藥上可接受的鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物，及BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受的鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物，及更包含投予型II抗-CD20抗體或其抗原結合性片段、衍生物、共軛體、變異體或經放射性同位素標記之複合物之步驟。
在選定的實施體系中，本發明BTK抑制劑及BTK抑制劑與PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑及/或BCL-2抑制劑之組合物及抗-CD20單株抗體被依序投予。在選定 的實施體系中，本發明BTK抑制劑及BTK抑制劑與PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑及/或BCL-2抑制劑之組合物及抗-CD20單株抗體被附隨地投予。在選定的實施體系中，本發明BTK抑制劑及BTK抑制劑與PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑及/或BCL-2抑制劑之組合物在抗-CD20單株抗體之前投予。在選定的實施體系中，本發明BTK抑制劑及BTK抑制劑與PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑及/或BCL-2抑制劑之組合物在抗凝血劑或抗血小板活性醫藥成分之後投予。在選定的實施體系中，本發明BTK抑制劑及BTK抑制劑與PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑及/或BCL-2抑制劑之組合物及抗-CD20單株抗體被於相同時間區內投予，及BTK抑制劑抗-CD20單株抗體完全投予之後持續投予。
在一實施體系中，抗-CD20單株抗體為利妥昔(rituximab)或其抗原結合性片段、衍生物、共軛體、變異體或經放射性同位素標記之複合物。利妥昔為嵌合的鼠科動物-人類單株抗體針對於CD20，及其結構包含IgG1 kappa免疫球蛋白，其包含鼠科動物輕及重鏈可變區序列及人類恆定區序列。利妥昔由451個胺基酸之兩個重鏈及213個胺基酸之兩個輕鏈組成。用於利妥昔重鏈之胺基酸序列述於SEQ ID NO：1。用於利妥昔輕鏈之胺基酸序列述於SEQ ID NO：2。利妥昔為市售的，及其性質及用於癌症及其他疾病之用途更詳細敘述於Rastetter,et al.,Ann.Rev.Med.2004,55,477-503，及在Plosker與Figgett, Drugs,2003,63,803-43。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體為抗-CD20生物相似性單株抗體，被一或多個藥物管理當局證明關於利妥昔。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：1相似度高於90%之重鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：2相似度高於90%之輕鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：1相似度高於95%之重鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：2相似度高於95%之輕鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：1相似度高於98%之重鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：2相似度高於98%之輕鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：1相似度高於99%之重鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：2相似度高於99%之輕鏈序列。
在一實施體系中，抗-CD20單株抗體為奥比妥珠單抗或其抗原結合性片段、衍生物、共軛體、變異體或經放射性同位素標記之複合物。奥比妥珠單抗為亦稱為奥法木單抗(afutuzumab)或GA-101。奥比妥珠單抗為人類化單株抗體針對於CD20。用於奥比妥珠單抗重鏈之胺基酸序列為述於SEQ ID NO：3。用於奥比妥珠單抗輕鏈之胺基酸序列為述於SEQ ID NO：4。奥比妥珠單抗為市售的，及其性質及用於癌症及其他疾病之用途更詳細敘述於Robak,Curr.Opin.Investig.Drugs 2009,10,588-96。在一 實施體系中，抗-CD20單株抗體為抗-CD20生物相似性單株抗體被一或多個藥物管理當局證明關於奥比妥珠單抗。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：3相似度高於90%之重鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體與SEQ ID NO：4相似度高於90%之輕鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：3相似度高於95%之重鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：4相似度高於95%之輕鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：3相似度高於98%之重鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：4相似度高於98%之輕鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：3相似度高於99%之重鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：4相似度高於99%之輕鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體奥比妥珠單抗免疫球蛋白G1，抗-(人類B-淋巴細胞抗原CD20(膜跨越4域、亞家族A、成員1，B-淋巴細胞表面抗原B1，Leu-16或Bp35))，人類化小鼠單株奥比妥珠單抗des-CH3107-K-γ1重鏈(222-219’)-二硫化物與人類化小鼠單株奥比妥珠單抗κ輕鏈二聚物(228-228”：231-231”)-雙二硫化物抗體。
在一實施體系中，抗-CD20單株抗體為奧法木單抗或其抗原結合性片段、衍生物、共軛體、變異體或經放射性同位素標記之複合物。奧法木單抗為敘述於 Cheson,J.Clin.Oncol.2010,28,3525-30。奧法木單抗之Fab片段之晶體結構已報告於Proteib Data Bank reference 3GIZ及於Du,et al.,Mol.Immunol.2009,46,2419-2423。奧法木單抗為市售的，及其製備、性質及用於癌症及其他疾病之用途更詳細敘述於美國專利案號8,529,202 B2，其之揭示內容在此被併入作為參考資料。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體為抗-CD20生物相似性單株抗體，被一或多個藥物管理當局證明關於奧法木單抗。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：5相似度高於90%之可變重鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：6相似度高於90%之可變輕鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：5相似度高於95%之可變重鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：6相似度高於95%之可變輕鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：5相似度高於98%之可變重鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：6相似度高於98%之可變輕鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：5相似度高於99%之可變重鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：6相似度高於99%之可變輕鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：7相似度高於90%之Fab片段重鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO： 8相似度高於90%之Fab片段輕鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：7相似度高於95%之Fab片段重鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：8相似度高於95%之Fab片段輕鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：7相似度高於98%之Fab片段重鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：8相似度高於98%之Fab片段輕鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：7相似度高於99%之Fab片段重鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：8相似度高於99%之Fab片段輕鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體奧法木單抗為免疫球蛋白G1，抗-(人類B-淋巴細胞抗原CD20(膜跨越4域、亞家族A、成員1，B-淋巴細胞表面抗原B1，Leu-16或Bp35))；人類單株奧法木單抗-CD20γ1重鏈(225-214’)-二硫化物與人類單株奧法木單抗-CD20κ輕鏈二聚物(231-231”：234-234”)-雙二硫化物抗體。
在一實施體系中，抗-CD20單株抗體為維妥珠單抗或其抗原結合性片段、衍生物、共軛體、變異體或經放射性同位素標記之複合物。維妥珠單抗為亦稱為hA20。維妥珠單抗為敘述於Goldenberg,et al.,Leuk.Lymphoma 2010,51,747-55。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體為抗-CD20生物相似性單株抗體，被一或多個藥物管理當局證明關於維妥珠單抗。在一實施體系中，抗- CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：9相似度高於90%之可變重鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：10相似度高於90%之可變輕鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：9相似度高於95%之可變重鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：10相似度高於95%之可變輕鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：9相似度高於98%之可變重鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：10相似度高於98%之可變輕鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：9相似度高於99%之可變重鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：10相似度高於99%之可變輕鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體奧法木單抗為免疫球蛋白G1，抗-(人類B-淋巴細胞抗原CD20(膜跨越4域、亞家族A、成員1，Leu-16,Bp35))；[218-精胺酸，360-穀胺酸，362-甲硫胺酸]人類化小鼠單株hA20 γ1重鏈(224-213’)-二硫化物與人類化小鼠單株hA20 κ輕鏈(230-230”：233-233”)-雙二硫化物二聚物。
在一實施體系中，抗-CD20單株抗體為托西莫單抗或其抗原結合性片段、衍生物、共軛體、變異體或經放射性同位素標記之複合物。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體為131I-標記托西莫單抗。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體為抗-CD20生物相似性單株抗體，被一或 多個藥物管理當局證明關於托西莫單抗。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：11相似度高於90%之重鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體與SEQ ID NO：12相似度高於90%之輕鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：11相似度高於95%之重鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：12相似度高於95%之輕鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：11相似度高於98%之重鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：12相似度高於98%之輕鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：11相似度高於99%之重鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：12相似度高於99%之輕鏈序列。
在一實施體系中，抗-CD20單株抗體為替伊莫單抗(ibritumomab)或其抗原結合性片段、衍生物、共軛體、變異體或經放射性同位素標記之複合物。用於治療之替伊莫單抗之活性形式為替伊莫單抗條西旦(tiuxetan)。當與替伊莫單抗一同使用時，螯合劑條西旦(二伸乙基三胺五乙酸)與放射性同位素，例如90Y或111In複合。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體為替伊莫單抗條西旦，或其經放射性同位素標記之複合物。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體為抗-CD20生物相似性單株抗體，被一或多個藥物管理當局證明關於替伊莫單抗及/或替伊莫單抗 條西旦。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：13相似度高於90%之重鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體與SEQ ID NO：14相似度高於90%之輕鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：13相似度高於95%之重鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：14相似度高於95%之輕鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：13相似度高於98%之重鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：14相似度高於98%之輕鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：13相似度高於99%之重鏈序列。在一實施體系中，抗-CD20單株抗體具有與SEQ ID NO：14似度高於99%之輕鏈序列重鏈序列。
在一實施體系中，抗-CD20抗體選自下列：奥比妥珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、及替伊莫單抗、及/或其抗原結合性片段、衍生物、共軛物、變異體及經放射性同位素標記之複合物，為以選自下列之劑量經由注入投予至主體：約10毫克、約20毫克、約25毫克、約50毫克、約75毫克、100毫克、約200毫克、約300毫克、約400毫克、約500毫克、約600毫克、約700毫克、約800毫克、約900毫克、約1000毫克、約1100毫克、約1200毫克、約1300毫克、約1400毫克、約1500毫克、約1600毫克、約1700毫克、約 1800毫克、約1900毫克、及約2000毫克。在一實施體系中，抗-CD20抗體為每週投予。在一實施體系中，抗-CD20抗體為每兩週投予。在一實施體系中，抗-CD20抗體為每三週投予。在一實施體系中，抗-CD20抗體為每個月投予。在一實施體系中，抗-CD20抗體為以一較低起始劑量投予，其當以每個月投予之隨後間隔區間投予，劑量為逐步升高。例如，第一次注入可投遞300毫克抗-CD20抗體，及隨後之每週劑量可投遞2,000毫克抗-CD20抗體歷時八週，接著每個月劑量為2,000毫克抗-CD20抗體。在任何先前實施體系中，本發明實施體系之BTK抑制劑及BTK抑制劑與PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑及/或BCL-2抑制劑之組合物可能為每天投予、一天兩次、或於如上述之不同間隔區間，以如上述之劑量。
在一實施體系中，本發明提供包含一組成物之套組，該組成物包含本發明之BTK抑制劑及BTK抑制劑與PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑及/或BCL-2抑制劑之組合物，及包含選自下列之抗-CD20抗體之組成物：利妥昔、奥比妥珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗及替伊莫單抗、或其抗原結合性片段、衍生物、共軛體、變異體或經放射性同位素標記之複合物，用於治療CLL或SLL、血液學的惡化、B細胞惡化、或此處所述的任何其他疾病。組成物一般皆為醫藥組成物。套組為用於抗-CD20抗體及BTK抑制劑之同時或分開地共同投予，用於治療CLL或SLL、血液學的惡化、B細胞惡化、或此 處所述的任何其他疾病。
先前提及之抗-CD2O抗體序列總結於以下表1。
BTK抑制劑、PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑及/或BCL-2抑制劑與化療活性醫藥成分之組合物
BTK抑制劑與PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑及/或BCL-2抑制劑之組合物亦可與化療活性醫藥成分，例如吉西他濱及白蛋白結合型紫杉醇(奈米微粒劑型紫杉醇(nab-paclitaxel))安全地共同投予。在一實施體系中，本發明提供治療人類惡性血液疾病或實體腫瘤癌症之方法包含投予至該人類BTK抑制劑、PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑及/或BCL-2抑制劑之步驟，及更包含投予治療上有效量之吉西他濱或其醫藥上可接受的鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物之步驟。在一實施體系中，本發明提供治療人類惡性血液疾病或實體腫瘤癌症之方法，包含投予至該人類式(XVIII)BTK抑制劑或其醫藥上可接受的鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物之步驟，及更包含投予治療上有效量之吉西他濱或其醫藥上可接受的鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物之步驟。在一實施體系中，於以上任何實施體系中之實體腫瘤癌症為胰臟癌。
在一實施體系中，本發明提供治療人類惡性血液疾病或實體腫瘤癌症之方法，包含投予至該人類BTK抑制劑、PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑及/或BCL-2抑制劑之步驟，及更包含投予治療上有效量之奈米微粒劑型紫杉醇之步驟。在一實施體系中，本發明提供治療人類惡性血液疾病或實體腫瘤癌症之方法，包含投予至該人類式(XVIII)BTK抑制劑或其醫藥上可接受的鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物之步驟，及更包含投予治療上有效量之奈米微粒劑型紫杉醇之步驟。在一實施體系中，於以上任何實施體系中之實體腫瘤癌症為胰臟癌。
實施例
現在經由以下實施例敘述此處所包括之實施體系。提供這些實施例之目的是為了說明，且此處所包括之揭示內容不應被認為只限於這些實施例，但應被認為包括任何及所有變化，其因為此處提供之揭示結果而成為明顯的。
實施例1-BTK抑制劑與PI3K-δ抑制劑之協同性組合物
在96-槽孔盤中以單獨的各個藥物及六個範圍從0.01nM至10μM之等莫耳濃度的BTK抑制劑(式XVIII)和PI3K-δ抑制劑(式IX)重複處理三次。接著將塗覆之細胞在37℃與5% CO2下於HS-5調介之介質中培養。在培養72小時之後，使用(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)- 5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑鎓鹽)(MTS)檢定法(Cell Titer 96,Promega)測定細胞存活率。使用存活率數據產生單獨的各個藥物及組合的各個樣品之細胞存活率曲線。式XVIII之BTK抑制劑和式IX之PI3K-δ抑制劑之組合在給定之等莫耳濃度下的潛在協同性係使用中值效應模式測定，如在Chou TC,Talalay P.Quantitative analysis of dose-effect relationships：the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors.Adv Enzyme Regul.1984；22：27-55中所述。統計模型係使用利用中值效應模式的R程式(script)運作，如Lee等人之J.Biopharm.Stat.2007,17(3),461-80中所述。使用R程式的1、小於1及大於1之值分別定義相加性交互作用、協同性及拮抗性。Lee等人之方法計算各個數據點的95%之信賴區間。關於被視為協同性的各個存活率曲線，數據點必須具有小於1之交互作用指數且信賴區間上限亦必須小於1。為了總結及證明集體協同結果，以原始病患樣品產生交互作用點墨。
利用類似的方法研究瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)(TMD8)及MCL(MINO)細胞株。將細胞在96-槽孔盤中以單獨的各個藥物及六個範圍從0.003nM至1.0μM(關於TMD8)或0.03nM至10μM(關於MINO)之等莫耳濃度的式XVIII之BTK抑制劑和式IX之PI3K-δ抑制劑重複處理三次。接著將塗覆之細胞在37℃與5% CO2下於標準調理之介質加上FBS中培養。在培養72小時之後， 使用MTS檢定法(Cell Titer 96、Promega)測定細胞存活率。使用存活率數據產生單獨的各個藥物及組合的各個樣品之細胞存活率曲線。將此實施例中所述之實驗的結果顯示於圖1、圖2、圖3和圖4中。
實施例2-BTK抑制劑和PI3K-δ抑制劑之協同性組合物
進行組合實驗以測定藥物組合物之協同性、相加性或拮抗性表現，其係使用確定藥物組合物之組合指數的Chou/Talalay方法/演算法。關於協同性評估的實驗設計之資訊說明於例如Chou TC,Talalay P.Quantitative analysis of dose-effect relationships：the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors.Adv.Enzyme Regul.1984,22,27-55，及更概括說明於例如：Greco,W.R.,Bravo,G.,Parsons,J.C。研究係使用式(XVIII)之BTK抑制劑和式(IX)之PI3K-δ抑制劑進行。先在各種細胞株中測定單一藥劑活性，且接著考慮到單一藥劑EC50而使用等莫耳比建立組合指數。關於未顯現單一藥劑活性的個別藥劑，使用在固定濃度的等莫耳比建立組合指數。以使用Cell TiterGlo的72小時增生檢定法(剩餘細胞的ATP含量)之讀數測定與未處理之細胞相比的受影響之細胞分率(Fa=受影響之分率=(1-((細胞+抑制劑)-背景信號)/((細胞+DMSO)-背景信號))。
所獲得的組合指數係根據表2排序。
關於式(XVIII)之BTK抑制劑和式(IX)之PI3K-δ抑制劑之細胞株研究的詳細結果提供於圖5至圖37中。細胞株研究的結果總結於表3中。
實施例3-BTK抑制劑與JAK-2抑制劑魯索替尼之協同性組合物
進行組合實驗以測定藥物組合物之協同性、相加性或拮抗性表現，其係使用如上述實施例2中的方法。研究係使用式(XVIII)之BTK抑制劑和式(XXX)之JAK-2抑制劑(魯索替尼)進行。
BTK抑制劑和式(XXX)JAK-2抑制劑(魯索替尼)之細胞株研究的詳細結果提供於示於圖38至圖65。細胞株研究的結果總結於表4中。
實施例4-BTK抑制劑和JAK-2抑制劑帕克提尼之協同性組合物
進行組合實驗以測定藥物組合物之協同性、相加性或拮抗性表現，其係使用確定藥物組合物之組合指數的方法，如上述實施例2中者。研究係使用式(XVIII)之BTK抑制劑和式(LIV)之JAK-2抑制劑(帕克提尼)進行。
BTK抑制劑和式(LIV)JAK-2抑制劑(帕克提尼)之細胞株研究的詳細結果提供於示於圖66至圖94。細胞株研究的結果總結於表6中。
實施例5-BCL-2抑制劑與式(XVIII)BTK抑制劑之協同性組合物
進行組合實驗以測定藥物組合物之協同性、相加性或拮抗性表現，其係使用上述實施例2中的方法。研究係使用式(XVIII)之BTK抑制劑和式(LXVI)之BCL-2抑制劑(維尼托來)進行。
BTK抑制劑和式(XVIII)BCL-2抑制劑(魯索替尼)之細胞株研究的詳細結果提供於示於圖95至圖115。 細胞株研究的結果總結於表5中。
實施例6-BTK抑制劑和BCL-2抑制劑依魯替尼之協同性組合物
進行組合實驗以測定藥物組合物之協同性、相加性或拮抗性表現，其係使用如上述實施例2中的方法。研究係使用式(XX-A)之BTK抑制劑和式(LXVI)之JAK-2抑制劑(維尼托來)進行。以MTS(CellTiter 96 AQueous,Promega)再測定增生。進行培育96小時。
式(XX-A)BTK抑制劑(依魯替尼)和式(LXVI)BCL-2抑制劑(維尼托來)之細胞株研究的詳細結果提供於示於圖116至圖120。細胞株研究的結果總結於表6中。
實施例7-在原位胰臟癌症模式中對實體腫瘤微環境之BTK抑制效果
使用原位胰臟癌模式經由治療實體腫瘤微環境，調查式(XVIII)BTK抑制劑與式(IX)PI3K-δ抑制劑之組合物之治療功效。小鼠經口給藥15毫克/公斤式(XVIII)、15毫克/公斤式(IX)、或15毫克/公斤該二藥物之組合物。
衍生自KrasG12D；Trp53R172H；Pdx1-Cre(KPC)小鼠之細胞株於35個通道後被原位移植入胰腺頭。基於細胞株所產生處之小鼠背景，1×106細胞被注入C57BL/6小鼠。整個實驗中隨意提供動物食物及水，且其受到12小時暗/亮循環。依照美國公共健康局之"實驗動物飼養管理及使用指南"(IACUC)進行動物分析。無痛致死之後，切出胰臟腫瘤、秤重及製備單一細胞懸浮液以用於流式細胞分析儀分析。
實驗結果示於圖121，其證明於原位胰臟癌症模式中抑制腫瘤生長。示出每一試驗之單一藥劑及組合物 對載劑之統計學p值(對零假設之推定)。結果顯出在胰臟癌模式中所有三種治療提供統計上顯著降低之腫瘤體積。
關於治療腫瘤微環境之實驗額外結果示於圖122至圖124。圖122示出於帶有胰臟腫瘤之小鼠口服給藥15毫克/公斤式(XVIII)BTK抑制劑、15毫克/公斤式(IX)PI3K抑制劑、或該二藥物組合物對骨髓腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)之效果。圖123證明於帶有胰臟腫瘤之小鼠口服給藥15毫克/公斤式(XVIII)BTK抑制劑、15毫克/公斤式(IX)PI3K抑制劑、或該二抑制劑組合物對骨髓衍生之抑制者細胞(MDSCs)之效果。圖124證明於帶有胰臟腫瘤之小鼠口服給藥15毫克/公斤式(XVIII)BTK抑制劑、15毫克/公斤式(IX)PI3K抑制劑、或該二抑制劑之組合物對調節性T細胞(Tregs)之效果。示於圖122至圖124之結果證明於帶有胰臟腫瘤之小鼠中，式(XVIII)BTK抑制劑及式(XVIII)BTK抑制劑與式(IX)PI3K抑制劑之組合物降低與免疫抑制腫瘤相關的骨髓細胞及Tregs。整體地，侵襲性原位PDA模式中，以式(XVIII)之BTK抑制作用、或式(XVIII)與式(IX)之組合物，顯著降低腫瘤負擔、減少不成熟骨髓的滲透、降低與腫瘤相關巨噬細胞之數目、及降低免疫抑制性Tregs之數目，證明對腫瘤微環境之強效果。
實施例8-在卵巢傷癌模式中對實體腫瘤微環境之BTK抑 制效果
使用ID8同源的原位卵巢癌鼠科動物模式經由治療實體腫瘤微環境，調查式(XVIII)BTK抑制劑之治療功效。人類卵巢癌模式，包括ID8同源的原位卵巢癌模式及其他動物模式，被敘述於Fong與Kakar,J.Ovarian Res.2009,2,12；Greenaway et al.,Gynecol.Oncol.2008,108,385-94；Urzua et al.,Tumour Biol.2005,26,236-44；Janat-Amsbury et al.,Anticancer Res.2006,26,3223-28；Janat-Amsbury et al.,Anticancer Res.2006,26,2785-89。動物經載劑或式(XVIII)，15毫克/公斤/BID經口給予而處理。分析結果示於圖125、圖126、圖127、圖128、圖129、圖130、圖131及圖132。
圖125及圖126證明於ID8同源的鼠科動物模式中式(XVIII)BTK抑制劑減少ID8卵巢癌生長。圖127顯出於帶有腫瘤之小鼠中對以式(XVIII)BTK抑制劑治療之腫瘤反應，與顯著降低免疫抑制性腫瘤相關淋巴細胞相關。圖128顯出於同源的鼠科動物模式中，以式(XVIII)BTK抑制劑治療減少ID8卵巢癌生長(經由降低腫瘤體積)。圖129及圖130顯出於帶有腫瘤小鼠中，以式(XVIII)BTK抑制劑治療所引發腫瘤反應，與顯著降低免疫抑制性B細胞相關。圖131及圖132顯出以式(XVIII)BTK抑制劑治療所引發腫瘤反應，與顯著降低免疫抑制腫瘤相關Tregs及增加CD8+ T細胞相關。
示於圖125至圖132之結果證明，用以預測用 於治療人類卵巢癌之功效的模式中，式(XVIII)BTK抑制劑於調節腫瘤微環境有令人驚異的功效。
實施例9-對實體腫瘤微環境經由調節腫瘤滲透性MDSCs及TAMs之BTK抑制效果
使用式(XVIII)BTK抑制劑及/或吉西他濱(“Gem”)進行分析，以觀察經由調節腫瘤滲透性MDSCs及TAMs在腫瘤負擔之潛在降低。此分析中，KPC衍生之小鼠胰臟癌細胞(KrasG12D；Trp53R172H；Pdx1-Cre)被注入胰腺。動物經處理以(1)載劑；(2)式(XVIII)，15毫克/公斤/BID經口給予；(3)吉西他濱15毫克/公斤靜脈內(IV)投予，三次注射為每4天一次；或(4)式(XVIII)，15毫克/公斤/BID經口給予，與吉西他濱一同，15毫克/公斤IV投予，三次注射為每4天一次。
來自腫瘤樣本之單一細胞懸浮液。小鼠腫瘤組織被收集及貯存於PBS/0.1%大豆胰蛋白酶抑制劑，於酶解分離之前。樣本被以剪刀切碎，及小鼠組織轉移入包含1.0毫克/毫升膠原蛋白酶IV(Gibco)、0.1%大豆胰蛋白酶抑制劑及50U/毫升DNase(Roche)之DMEM，及於37℃培育30分同時恆定攪拌，而人類組織被於2.0毫克/毫升膠原蛋白酶IV、1.0毫克/毫升透明質酸酶、0.1%大豆胰蛋白酶抑制劑，及50U/毫升DNase中分解45分鐘。著色之前懸浮液經由100微米過濾器過濾及以FACS緩衝劑(PBS/0.5% BSA/2.0毫米EDTA)洗。總共兩百萬 個細胞被以指出之抗體著色。分別以BD Perm緩衝劑III(BD Biosciences)及eBioscience Fix/Perm透化後，達成細胞內偵測FoxP3。表面著色後，在BD Fortessa上取得樣本，及使用FlowJo(Treestar)軟體分析。
在圖133中，示出治療後降低腫瘤尺寸。對特別細胞亞群之效果示於如圖134、圖135、圖136及圖137中之流式細胞分析儀數據。
示於圖133至圖137之結果證明，經由調節腫瘤滲透性MDSCs及TAMs降低腫瘤負擔，其經由使用式(XVIII)抑制而BTK影響Treg及CD8+T細胞量。
實施例10-BTK抑制劑對血栓症之效果
臨床分析已示出經由抑制BTK而標靶BCR通訊路徑，產生顯著臨床益處(Byrd,et al.,N.Engl,J.Med.2013,369(1),32-42,Wang,et al.,N.Engl.J.Med.2013,369(6),507-16)。然而，在這些分析中，最高50%之經依魯替尼治療之病人被報告有出血。大多數出血情形為等級1-2(自發性瘀傷或瘀斑)，但是有5%之病人於創傷後為等級3或較高。這些結果反映於用於依魯替尼之處方資訊，其中任何等級之出血情形，包括瘀傷及瘀斑，被報告於約一半經依魯替尼治療之病人中(IMBRUVICA藥品仿單及處方資訊，修正於2014年7月，美國食品及藥品管理署)。
BCR通訊系列之構成的或異常的活化意味許多 B細胞惡化之增殖及維持。BTK之小分子抑制劑，在此系列早期之蛋白質及專一表現於B細胞中，已出現為新一類之標靶藥劑。有一些BTK抑制劑，包括式XXVII(CC-292)及式(XX-A)(PCI-32765，依魯替尼)，於臨床發展中。重要地，早期臨床試驗已發現依魯替尼對慢性淋巴性白血病(CLL)及套細胞淋巴瘤(MCL)特別具活性，此暗示此類抑制劑於多種型癌症中可扮演重要角色(Aalipour及Advani,Br.J.Haematol.2013,163,436-43)。然而，其效果不限於白血病或淋巴瘤，因為血小板亦依賴Tec激酶族成員及Tec，以供在對多種形成血栓的刺激之反應而致之訊號轉導(Oda,et al,,Blood 2000,95(5),1663-70；Atkinson,et al.Bood 2003,102(10),3592-99)。事實上，在人類血小板中膠原蛋白受體糖蛋白VI(GPVI)下游調節磷脂酶Cγ2(PLCγ2)，Tec及BTK皆為重要角色。此外，BTK為於激發血小板凝血酵素受體時被活化及進行酪胺酸磷酸化，其需要確保αIIbβ3整合素及PI3K活性(Laffargue,et al.,FEBS Lett.1999,443(1),66-70)。其亦與於血管處GPIbα相關的血栓穩定性有牽連(Liu,et al.,Blood 2006,108(8),2596-603)。因此，BTK及Tec被包括於一些方法，其對支持穩定止血栓之形成為重要的，該形成對於預防因血管傷害所致顯著血液損失為重要的。因此，經由利用在敘述於Chen,et al.Nat.Biotechnol.2008,26(1),114-19之VWF HA1小鼠模式內之活體內人類血栓形成，評估式(XVIII)BTK抑制劑及依魯替尼對人類經血 小板調介之血栓症之效果。
已於先前說明在小鼠中投予麻醉，插入靜脈和動脈導管，螢光標記及投予人血小板(5×108/毫升)，且以手術準備提睪肌(Chen等人之Nat Biotechnol.2008,26(1),114-19)。使用通過Zeiss Axiotech vario顯微鏡的20x水浸式Olympus物鏡(LUMPlanFl，0.5數值孔徑(NA))施加之脈衝式氮染料雷射(440奈米，Photonic Instruments)進行對小動脈(~40-65毫米直徑)血管壁的傷害。人血小板與壁交互作用係藉由使用配備有Yokogawa CSU-22旋轉盤共焦掃掃描儀、iXON EM相機及分別偵測經BCECF標記和經玫瑰紅標記之血小板的488奈米和561奈米雷射線之螢光顯微鏡(Revolution XD，Andor Technology)得以看見。血栓形成程度係在傷害之後2分鐘評定且測定覆蓋面積(平方微米)(Image IQ，Andor Technology)。關於式(XVIII)、式(XXVII)(CC-292)和式(XX-A)(依魯替尼)抑制研究，BTK抑制劑係在投予前30分鐘添加至純化之人血小板中。
BTK抑制劑：式(XVIII)、式(XXVII)(CC-292)和式(XX-A)(依魯替尼)的活體內凝血效應係在VWF HA1小鼠模式中利用活體內人血栓形成而以人血小板調介之血栓形成進行評估，其已於先前說明(Chen等人之NatBiotechno1.2008,26(1),114-19)。將純化之人血小板以各種濃度的BTK抑制劑(0.1μM、0.5μM或1μM)或DMSO預培育且接著投予至VWF HA1小鼠，繼而經雷射誘發血 栓形成。以BTK抑制劑處理之人血小板經螢光標記且經由插入股動脈的導管連續灌注。使用雙通道共焦活體內顯微鏡即時監控彼等反應經雷射誘發之傷害的表現(Furie及Furie,J.Clin.Invest.2005,115(12),2255-62)。在誘發小動脈傷害時，未處理之血小板快速形成具有6,450±292平方毫米(平均±s.e.m.)之平均血栓尺寸的血栓，如圖138和圖139中所示。同樣地，經式(XVIII)(1μM)處理之血小板形成具有5733±393平方毫米(平均±s.e.m.)之平均血栓尺寸的略小但是沒有顯著不同的血栓。相反地，以1μM之式XX-A(依魯替尼)預處理之血小板發生戲劇性縮減的血栓尺寸：2600±246平方毫米(平均±s.e.m.)，與對照組相比而得到最大約61%之血栓尺寸縮減(P>0.001)(圖138和140)。以500nM之式(XVIII)或依魯替尼預處理之血小板獲得類似的結果：分別為5946±283平方毫米和2710±325平方毫米之血栓尺寸。該等初步結果可對比較依魯替尼與奧法木單抗(ofatumumab)的第III期RESONATETM研究中所報導與不良事件發生率有關的44%之出血提供一些物理背景及解釋。以式XXVII(CC-292)所獲得的結果類似於以式XX-A(依魯替尼)的結果，如圖138、139和140中所示。BTK抑制劑濃度的效應顯示於圖141中。該等結果證明式(XVIII)之BTK抑制劑的驚人優勢，其不干擾血栓形成，而式XXVII(CC-292)和式XX-A(依魯替尼)之BTK抑制劑干擾血栓形成。
此研究的目的為評估在BTK抑制劑存在下的 活體內血栓形成。新穎抗血小板藥的活體內測試需要形成生物記號。吾等係藉由利用支持人但是不支持小鼠血小板調介之血栓形成的基因改造之小鼠血管性血友病因子(von Willebrand factor)(VWFR1326H)模式來評估式(XVIII)、式XXVII(CC-292)和式XX-A(依魯替尼)對血栓形成的效應。該等結果顯示式(XVIII)對人血小板調介之血栓形成沒有顯著的效應，而式XX-A(依魯替尼)能夠限制此過程，與對照組相比而得到最大61%之血栓尺寸縮減。式XXVII(CC-292)顯示類似於式XX-A(依魯替尼)的結果。以依魯替尼在生理相關濃度下顯示縮減血栓形成的該等結果可對等級3之出血事件(例如，硬膜下血腫、胃腸道出血、血尿和術後出血)提供一些物理背景，經報導6%之以式XX-A(依魯替尼)治療之病患。
測量式(XVIII)和式XX-A(依魯替尼)之GPVI血小板凝集。自未治療之人獲得血液，且以離心純化富含蛋白質之血漿的血小板。將細胞在pH 7.4的含有145毫莫耳NaCl/公升、10毫莫耳HEPES/公升、0.5毫莫耳Na2HPO4/公升、5毫莫耳KCl/公升、2毫莫耳MgCl2/公升、1毫莫耳CaCl2/公升和0.1%之葡萄糖的緩衝液中再懸浮至350,000/微升之最終濃度。在實驗當天製備Convulxin(CVX)GPVI之儲備溶液且在誘發凝集之前5分鐘(37℃，1200rpm)添加至血小板懸浮液中。凝集係以Chronolog Lumi-凝集計(型號540 VS；Chronolog,Havertown,PA)評定且允許在添加激動劑之後繼續進行6 分鐘。結果係以自基準線起最大的透光率變化百分比報導，使用血小板緩衝液作為參考物。將結果顯示於圖142中。
在圖143中顯示在BTK抑制劑投予6位健康的個體之前及之後15分鐘經CVX-誘發(250毫微克/毫升)之人血小板凝集的結果。
在圖142和圖143中所描述之結果指出式XX-A之BTK抑制劑(依魯替尼)顯著地抑制GPVI血小板凝集，而式(XVIII)之BTK抑制劑不然，進一步例證後者化合物驚人的利益。
實施例11-BTK抑制劑及BTK抑制劑和PI3K抑制劑之組合物在犬科淋巴瘤中的研究
犬科B細胞淋巴瘤係以具有高增生等級之大的未分化性、中心母細胞性或免疫母細胞性淋巴細胞、顯著的周圍淋巴結及侵襲性臨床過程為特徵的病理學實體存在。雖然一些狗最初對潑尼松(prednisone)有反應，但是大部分的犬科淋巴瘤進步很快且必須以組合療法治療，包括環磷醯胺、長春新鹼，阿黴素(doxorubicin)和潑尼松(CHOP)，或其他的胞毒劑。在彼等之組織病理學特性、臨床過程及在最初治療之後的高復發率中，犬科B細胞淋巴瘤類似於人的瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。因此，將犬科B細胞淋巴瘤對實驗治療的反應視為提供在DLBCL中的治療候選者之概念驗證。
在此實驗中，將具有新診出或復發/難治的B細胞淋巴瘤登記於式(XVIII)之BTK抑制劑(〝隊伍(Arm)1〞)或式(XVIII)之BTK抑制劑和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝隊伍2〞)的獸醫臨床試驗。完成隊伍1的登記且持續隊伍2的登記。以經治療之隊伍2個體的約1/3之初步結果顯示以式(XVIII)之BTK抑制劑和式(IX)之PI3K-δ抑制劑之組合治療在侵襲性淋巴瘤中可具有以比單獨的式(XVIII)之BTK抑制劑治療更大的效力。
將隊伍1中的21隻狗以每天一次2.5毫克/公斤至每天兩次20毫克/公斤之劑量的式(XVIII)之BTK抑制劑治療。容許個體內劑量遞增。在11隻狗中有6隻以每天一次2.5或5毫克/公斤開始遞增且以每天兩次10毫克/公斤之劑量完成研究。在所有劑量的同伴中，8隻狗具有>20%之目標病變縮小率；最好的腫瘤反應為兩隻狗中的目標病變總和減少45-49%之間。未在隊伍1中觀察到完全反應(〝CR〞，每一位評估者判斷疾病的所有跡象皆消失；且沒有新的病變出現，Vali,et al.,Vet.Comp.Oncol.2010,8,28-37)。
在研究的組合階段(隊伍2)中，將10隻狗基於每天兩次的時間表以10毫克式(XVIII)之BTK抑制劑/公斤和2.5或3.5毫克式(IX)之PI3K-δ抑制劑/公斤治療。其中7隻狗具有>20%之目標病變縮小率，此提供組合物之生物活性之證據；其中4隻狗達到PR。最好的腫瘤反應為目標病變總和減少58-65%之間，10隻狗中有一隻持 續觀察到CR。在10隻狗中有7隻在治療過程期間持續加大了最初減少的目標病變總和。將結果的總結呈示於表8中。
該等數據示意在自然出現B細胞淋巴瘤的作伴狗中以式(XVIII)之BTK抑制劑和式(IX)之PI3K-δ抑制劑之組合物治療可提供增加之生物活性(腫瘤縮小且穩定疾病)且有可能導致比以單獨的式(XVIII)之BTK抑制劑治療更加大的反應。生物反應的較高速率及延長的反應時間(達到最好反應的平均時間)，及在此高侵襲性疾病中觀察到的CR，可為式(XVIII)和式(IX)在此高侵襲性疾病中的協同性之證據。
實施例12-在KPC胰臟癌模式中對實體腫瘤微環境之BTK抑制效果
因BTK抑制作用有能力影響TAMs及MDSCs，被在具有後階段胰臟癌之小鼠(KPC小鼠)(因致 癌基因KRAS及p53之基因修改及胰臟分化促進子PDX-1而引發之結果)中，評估式(XVIII)之單一活性醫藥成分。KPC小鼠模式再現許多人類疾病之分子、組織病理學的、及臨床特徵(Westphalen及Olive,Cancer J.2012,18,502-510)。於此模式中亦評估與吉西他濱之組合治療。小鼠於確認在胰腺有自發性出現100mm3之腫瘤後(以高解析度超音波分析)被加入。小鼠經下列處理：(1)載劑(N=6)；或(2)式(XVIII)，15毫克/公斤BID經口給予(N=6)。
如圖144所示，以式(XVIII)單一活性醫藥成分治療實質上減緩胰臟癌生長及增高動物存活率。使用載劑者，給藥前腫瘤體積平均為152mm3，而於第28天平均為525mm3。在經式(XVIII)處理之群中，給藥前腫瘤體積平均為165mm3，而於第28天平均為272mm3，此指出顯著之改進。使用載劑者於第14天存活率為5/6動物，及於第28天為0/6動物。使用式(XVIII)者於第14天存活率為6/6動物，及於第28天為5/6動物。
腫瘤組織分析示出，以式(XVIII)治療顯著降低免疫抑制性TAMs(CD11b+Ly6ClowF4/80+Csflr+)、MDSCs(Grl+Ly6CHi)及Tregs(CD4+CD25+FoxP3+)(圖145、圖146及圖147)。如預期的，這些免疫抑制性細胞亞群之降低與CD8+細胞之顯著增加相關(圖148)。
實施例13-BTK抑制劑對抗體相關的NK細胞調介之胞毒性的效果
利妥昔-組合化療為當今在照護CD20+ B細胞惡化之標準。先前分析有調查及測定出依魯替尼拮抗與利妥昔抗體相關的細胞調介之胞毒性(ADCC)，其經NK細胞調介。此可能由於依魯替尼之二級不可逆結合至由間白素-2引發之酪胺酸激酶(ITK)，其為經FcR刺激之NK細胞功能，包括鈣流通、顆粒釋放及整體ADCC，所需要的，Kohrt,et al.,Blood 2014,123,1957-60。
於此實施例評估在來自健康自願者及CLL病人之初代NK細胞中，式(XVIII)及依魯替尼對NK細胞功能之效果。與經抗體塗覆之標靶細胞共同培養之NK細胞的活化，被依魯替尼強烈抑制。與對照組培養物比較下，在分別經0.1及1.0μM依魯替尼處理之培養物中，IFN-γ之分泌被降低48%(p=0.018)及72%(p=0.002)，及NK細胞脫顆粒作用被顯著降低(p=0.002)。以1μM式(XVIII)處理，其為臨床上相關的濃度，則不抑制IFN-γ或NK細胞脫顆粒作用。在來自健康自願者之NK細胞中，以及分析來自標靶自身CLL細胞的CLL病人之NK細胞，評估經利妥昔調介之ADCC。在此二情況中，以1μM式(XVIII)之處理不抑制ADCC。相反地，加入依魯替尼至ADCC分析強烈抑制標靶細胞之經利妥昔調介之胞毒性，且觀察到於任何利妥昔濃度無天然胞毒性之增加。此結果指出利妥昔與式(XVIII)之組合物提供在治療CLL上未預期到之益處。
BTK為在Tec激酶家族中之非受體酶，其在造 血起源之細胞中表現，包括B細胞、骨髓細胞、肥大細胞及血小板，其中其調節多種細胞過程，包括增生、分化、細胞凋亡及細胞移動。Khan,Immunol Res.2001,23,147-56；Mohamed,et al.,Immunol Rev.2009,228,58-73；Bradshaw,Cell Signal 2010,22,1175-84。人類中BTK之功能零突變導致遺傳疾病，X連結之丙球蛋白缺乏貧血症，其之特徵為缺乏成熟周邊B細胞。Vihinen,et al.,Front Biosci.2000,5,D917-28。相反地，BTK活化與一些B細胞惡化之病因有關。Herman,et al.,Blood 2011,117,6287-96；Kil,et al.,Am.J.Blood Res.2013,3,71-83；Tai,et al.,Blood 2012,120,1877-87；Buggy，及Elias,Int.Rev.Immunol.2012,31,119-32(錯字勘誤表於：Int.Rev.Immunol.2012,31,428)。此外，與BTK相關的於腫瘤周圍發炎基質之肥大細胞及其他免疫細胞之活化，已被證明能維持淋巴與實體腫瘤維持所需要之複雜微環境。Soucek,et al.,Neoplasia 2011,13,1093-100；Ponader,et al.,Blood 2012,119,1182-89；de Rooij,et al.Blood 2012,119,2590-94。這些發現之綜合暗示抑制BTK可提供用於治療B細胞瘤、其他血液學的惡化與實體腫瘤之吸引人之策略。
依魯替尼(PCI-32765,IMBRUVICA)為最優異治療性BTK抑制劑。此經口投遞之小分子藥物被Pharmacyclics,Inc.發展，用於治療B細胞惡化。如上述，於具有經重度處理之慢性非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)、 套細胞淋巴瘤(MCL)及CLL之病人中，在大多數病人中依魯替尼示出實質抗腫瘤活性，引發對淋巴結病及脾腫大的持久復原。Advani,et al.,J.Clin.Oncol.2013,31,88-94；Byrd,et al.,N.Engl.J.Med.2013,369,32-42；Wang,et al.,N.Engl.J.Med.2013,369,507-16；O’Brien,et al.,Blood 2012,119,1182-89。CLL中之變化形式為顯著的。以依魯替尼抑制BTK導致惡性CLL細胞快速及實質由組織處流通進入周邊血液，此敘述於J.A.Woyach,et al.,Blood 2014,123,1810-17；此效果與CLL對保護性基質細胞之降低之附著性符合。Ponader,et al.,Blood 2012,119,1182-89；de Rooij,et al.,Blood 2012,119,2590-94。依魯替尼一般為可被良好耐受的。於與總BTK佔有性有關之劑量時，無鑑別到劑量限制性毒性，且主體發現該藥物在延長至>2.5年之時間區內為可容受的。
因為與間白素-2可引發之酪胺酸激酶(ITK)間之同系性，最近已證實依魯替尼不可逆地結合至ITK。Dubovsky,et al.,Blood 2013,122,2539-2549。於經Fc受體(FcR)刺激之NK細胞中之ITK表現導致增高之鈣流通、顆粒釋放及胞毒性。Khurana,et al.,J.Immunol.2007,178,3575-3582。由於利妥昔為淋巴瘤治療之主角，其作用機制包括ADCC，以及直接引發細胞凋亡及與補充相關的胞毒性及FcR刺激為ADCC之必要條件，吾人使用CD20+細胞株及具有慢性淋巴性白血病(CLL)病人之自身樣本，經由分析NK細胞IFN-γ分泌、經由CD107a流 通之脫顆粒作用、及經由鉻釋放之胞毒性，調查依魯替尼或式(XVIII)(缺乏ITK抑制作用)是否影響利妥昔之活體外抗淋巴瘤活性。
如下示，式(XVIII)為比依魯替尼更具選擇性之抑制劑。尤其，與依魯替尼相反，式(XVIII)非為Itk激酶之有力抑制劑(見表8)。Itk激酶為經FcR刺激之NK細胞功能，包括鈣流通、顆粒釋放及整體ADCC所需要的。因為抗-CD20抗體如利妥昔為醫護藥物之標準，其常為用於治療CD20+ B細胞惡化之組合物方案之部分，在活體外評估依魯替尼或式(XVIII)拮抗ADCC之潛力。吾人假設BTK抑制劑，式(XVIII)，其不具有對抗Itk之活性，可保存NK細胞功能及因此協同而非拮抗經利妥昔調介之ADCC。使用淋巴瘤細胞株以及自身的CLL腫瘤細胞，分析與利妥昔相關的經NK-細胞調介之胞毒性。
細胞培養條件為如下。細胞株Raji及DHL-4保持於37℃於濕潤之培育器中之PMI 1630中，經牛胎血清、L-穀胺醯胺、2-巰基乙醇及青黴素-鏈黴素補充。HER18細胞保持於DEM中，補充有牛胎血清與青黴素-鏈黴素。分析之前使用胰蛋白酶-EDTA收取HER18細胞、以包含5%血清之經磷酸鹽緩衝劑之食鹽水洗(PBS)、及計數存活細胞。為了培養初代標靶細胞，來自CLL病人之周邊血液受到密度離心以得周邊血液單核細胞(PBMC)。細胞製劑被洗及然後使用磁性珠(MACS,Miltenyi Biotech)以受到CD5+CD19+ CLL細胞之陽性選擇。選擇後細胞製 劑馬上被使用。來自CLL病人及健康自願者之NK細胞，被來自收集於檸檬酸鈉抗凝血劑管之周邊血液加料，接著受到密度離心。進行使用以MACS分離法之陰性選擇以移除非NK細胞。剛分離之NK細胞被洗三次、計算及接著立刻用於ADCC分析。
細胞激素分泌之測定如下。與利妥昔及賀癌平(trastuzumab)相關的經NK-細胞調介之脫顆粒作用及細胞激素釋放，係使用淋巴瘤及HER2+乳癌細胞株(分別為DHL-4及HER18)分析。標靶細胞於包含10微克/毫升利妥昔(DHL-4)或賀癌平(HER18)及試驗物體(0.1或1μM依魯替尼，1μM式(XVIII)，或DMSO載劑對照組)之平底盤中培養。來自健康捐予者之NK細胞如上述被加料，然後加至標靶細胞及於37℃培育4小時。進行來自捐予者之NK細胞之三次培養。培育後收取上清液、短暫離心、及接著使用與酶結合之免疫吸收分析(ELISA)(R&D系統，Minneapolis,MN,USA)分析干擾素-γ。
細胞溶解酶的顆粒之釋放測定如下。如上述，來自健康捐予者之NK細胞被加料及在有標靶細胞、單株抗體及試驗物體存在下培養。4小時後，收取培養物及細胞被製成球狀、洗、及接著著色以用於流式細胞分析儀之評估。經由流式細胞分析儀以CD107a之外表性評估脫顆粒作用，CD107a為一種蛋白質，一般存在於細胞溶解酶顆粒之內部小葉上，及在NK細胞(CD3-CD16+淋巴細胞s)上閘控。經由與陰性對照組(同型對照組、未著色細胞/ FMO)比較以定量CD107a陽性NK細胞之百分比。對照組培養物(NK細胞於無標靶下被培養，或NK與標靶細胞在無適當單株抗體存在下之共同培養物)亦被評估；所有實驗進行三次。
ADCC分析進行如下。簡言之，標靶細胞(Raji或初代CLL)在與NK細胞共同培養之前，於37℃以100μCi 51Cr培育4小時以被標記。細胞被洗、計數、及然後以三次依25：1之效應物：標靶(E：T)比例，被加入製備之96-孔盤，其包含經處理NK細胞。利妥昔(Genentech)以0.1、1.0或10微克/毫升之濃度被加至ADCC孔槽，分析物被短暫混合及接著離心以收集孔槽底部之細胞。於無包含利妥昔之孔槽內分析NK細胞天然胞毒性之效果。培養物於37℃培育4小時，及接著離心。收取上清液及以液相閃爍計數測量51Cr釋放。進行所有實驗三次。
依魯替尼以與劑量相關的方式抑制利妥昔引發之NK細胞細胞激素分泌(0.1及1μM)(圖149：分別為48% p=0.018；72% p=0.002)。於1μM，式(XVIII)不顯著抑制細胞激素分泌(圖150：3.5%)。相似地，式(XVIII)無抑制劑效果對經利妥昔刺激之NK細胞脫顆粒作用(<2%)，而依魯替尼降低~50%的脫顆粒作用(p=0.24，圖150)。式(XVIII)無抑制劑效果，而依魯替尼於1μM分別預防~92%之經賀癌平刺激之NK細胞細胞激素釋放及及~84%之脫顆粒作用(圖149及圖150：***p=0.004，**p=0.002)。
在Raji細胞樣本中，取自活體的NK細胞對抗自身腫瘤細胞之活性不加入1μM之式(XVIII)被抑制，且觀察到於恆定E：T比例之增高濃度之利妥昔有增高之細胞溶解作用(圖151)。在初代CLL樣本中，取自活體的NK細胞對抗自身腫瘤細胞之活性不因加入1μM式(XVIII)被抑制，及觀察到以恆定E：T比例，隨著增高之利妥昔濃度有增高之細胞溶解作用(圖152)。相反地，加入1μM依魯替尼完全抑制ADCC，於任何利妥昔濃度時有低於10%之細胞溶解作用，及在與無利妥昔之培養物比較下，在有利妥昔存在下無增加細胞溶解作用。於此分析中式(XVIII)與依魯替尼之差異極顯著(p=0.001)。A plot顯示式(XVIII)與依魯替尼於10μM之間差異的圖示於圖153。
於使用健康捐予者NK細胞之ADCC分析中，經利妥昔塗覆之Raji細胞的與抗體相關的細胞溶解，不因加入1μM式(XVIII)被抑制(圖153)。於這些實驗中，以0.1及1微克/毫升加入利妥昔刺激5至8倍細胞溶解作用之增加，在與無利妥昔存在下之低(<20%)天然胞毒性比較下。如先前所報告，加入1μM依魯替尼強烈抑制標靶細胞之與抗體相關的細胞溶解，於所有利妥昔濃度下有低於20%之細胞溶解作用，及於較高利妥昔濃度下無ADCC之增加。
依魯替尼作為單一治療及與利妥昔組合為臨床有效的，雖然於活體外及活體內鼠科動物模式中，由於依 魯替尼之二級不可逆結合至ITK，有ADCC抑制作用。臨床前期，不抑制NK細胞功能之治療劑，包括式(XVIII)，之功效為比依魯替尼較優。需要臨床調查以測定此發現對接受利妥昔之病人的衝擊，因為這些結果提供支持式(XVIII)在與依魯替尼比較下，較佳之作為與抗體(其以ADCC作為作用機制)組合使用之活性醫藥成分之未預期性質。式(XVIII)於與抗-CD20抗體之組合治療中之改進性能可被預期延伸至其與PI3K抑制劑及PD-1/PD-L1抑制劑於血液學的惡與實體腫瘤上之組合使用，因為這些組合物亦因NK細胞功能之抑制被降低而獲益。
實施例14-BTK抑制劑之臨床前期特性
BTK抑制劑依魯替尼((1-[(3R)-3-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮)為第一代BTK抑制劑。於臨床試驗上於具有血液學的惡化之主體作為單一治療，依魯替尼於劑量至840毫克(最高試驗劑量)一般可良好地耐受。Advani,et al.,J.Clin.Oncol.2013,31,88-94；Byrd,et al.,N.Engl.J.Med.2013,369,32-42；Wang,et al.,N.Engl.J.Med.2013,369,507-16。於試驗劑量範圍內無明顯之最大容受劑量(MTD)。再者，主體一般發現於時間區延長至>2年，藥物為可容受的。無主體具有腫瘤細胞溶解症候群。無與依魯替尼治療相關的明顯骨髓抑制形式。無發現循環CD4+ T細胞或血清免疫球蛋白之與藥物相關之降低。與 分析藥物有明顯關係之不良事件包括腹瀉及發疹。
於具有經重度預治療之非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)之主體，依魯替尼於大多數主體示出實質抗腫瘤活性，引發淋巴結病及脾腫大之持久復原。觀察到與疾病相關之貧血及血栓血細胞減少之改進。於具有CLL之主體之變化形式為顯著的。單一活性醫藥成分依魯替尼導致快速及實質的淋巴結尺寸降低，其伴隨有惡性部位再分佈入周邊血液。觀察到完全無症狀的淋巴細胞計數(ALC)增加，其為在最先數個月治療期間之最大值，一般於之後降低，但是可於一些主體中持續，可於已中斷及再開始藥物治療之主體中被重複看到。
共同地，這些依魯替尼之數據支持選擇性BTK抑制之潛在益處，於治療有復發之淋巴癌之主體。然而，雖然高度有效於抑制BTK，依魯替尼亦示出對抗其他激酶之活體外活性，該激酶具有位於與BTK中Cys481相同位置之半胱胺酸，該藥物共價結合至彼。例如，依魯替尼抑制表皮生長因子受體(EGFR)，其可能導致與依魯替尼相關之腹瀉及發疹。此外，其為細胞色素P450(CYP)酶3A4/5及2D6之受質，其增加藥物-藥物交互作用之可能性。這些傾向支持另一些BTK抑制劑用於治療淋巴癌之發展。
第二代式(XVIII)BTK抑制劑之臨床前期選擇性及效力特性與第一代BTK抑制劑依魯替尼比較。於表8中，示出kinome篩選(進行Life Technologies或基於文獻數據)，其比較這些化合物。
示於表8之結果得自10點生物化學分析，產生自10點濃度曲線。式(XVIII)BTK抑制劑顯出對BTK更高得多之選擇性，在與非依魯替尼之其他激酶比較下。
BTK抑制劑式(XVIII)及依魯替尼之活體內效力結果之比較示於圖154。CD86及CD69為細胞表面蛋白質，其為BCR活化標記物。為了獲得活體內效力結果，小鼠以增高之藥物濃度被管餵，及於一時間點(給藥後3小時)犧牲。以IgM刺激BCR，及以流式細胞分析儀監測活化標記物CD69及CD86之表現以測定EC50值。
以式(XVIII)之活體外及活體內安全藥理學分析證明有利的非臨床安全數據曲線。當於結合分析以10μM篩選，其評估與80個已知之藥理學標靶，例如G-蛋白-偶合受體、核受體、蛋白酶及離子通道，之交互作用，式(XVIII)顯出只對抗A3之顯著活性。腺苷受體；後續之劑量-反應實驗指出2.7μM之IC50，暗示脫靶效應 之低臨床風險。10μM之式(XVIII)示出於A431人類表皮樣癌細胞株無抑制活體外EGFR磷酸化，而依魯替尼有66nM之IC50。式(XVIII)對人類er-à-go-go-相關之基因(hERG)通道活性之活體外效果，於活體外使用以hERG穩定轉染之人類胚胎腎臟細胞調查。式(XVIII)於10μM抑制25%之hERG通道活性，暗示式(XVIII)會引發臨床QT延長之低臨床風險，如此分析所預測的。式(XVIII)在藥理學安全性之標準活體內Good Laboratory Practices(GLP)分析中為被良好耐受的。於劑量高至300毫克/公斤(最高劑量)，於大鼠中之功能性觀察電池顯示出，於任何劑量對神經行為的效應或體溫度無反效果。於劑量高至300毫克/公斤(最高劑量)之於大鼠之呼吸功能分析，亦示出無與治療相關之反效果。於清醒之遙測雄性小獵犬之心血管功能分析中，於劑量高至30毫克/公斤(最高劑量)之單一劑量式(XVIII)，於體溫、心血管或心電圖的(ECG)(包括QT間隔區間)參數不引發有意義變化。結果暗示式(XVIII)對重要器官系統不可能導致嚴重脫標效果或反效果。
亦評估式(XVIII)之藥物-藥物交互作用潛力。評估因被CYPs催化而致母藥損失之活體外實驗指出，式(XVIII)被CYP3A4代謝。使用以14C-標記之式(XVIII)培育之小鼠、大鼠、狗、兔、猴及人類肝細胞之活體外代謝作用分析，示出兩個經單一氧化之代謝物及穀胱甘肽共軛物。無鑑別出獨特之人類代謝物。在大鼠、狗及猴之血 漿、膽汁、及尿之代謝作用的初步評估示出氧化、穀胱甘肽結合、及水解之代謝過程。示出在活體外式(XVIII)結合至穀胱甘肽但不耗盡穀胱甘肽。非臨床CYP交互作用分析數據指出，式(XVIII)非常不可能經由改變藥物之代謝作用導致臨床藥物-藥物交互作用，該藥物為CYP酶之受質。
實施例15-BTK抑制劑於白血病/淋巴瘤及對骨髓及淋巴微環境之效果的臨床研究
臨床分析示出，經由抑制BTK以標靶BCR通訊路徑，於具有非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)之病人產生顯著臨床益處。第二代BTK抑制劑，式(XVIII)，達到顯著口服生物可利用性及效力，及具有利的臨床前期特性，如以上所述。此分析之目的為評估第二代式(XVIII)BTK抑制劑於治療具有慢性淋巴性白血病(CLL)及小淋巴性淋巴瘤(SLL)之主體上之安全及功效。
此分析之設計及進行被對下列事項之了解支持：具有淋巴癌之主體的歷史及目前療法；對第一代BTK抑制劑，依魯替尼，於具有血液癌症之主體中之活性及安全之知識；及關於式(XVIII)之可取非臨床資訊。收集之數據支持以下結論。BTK表現於淋巴瘤之生物學為重要角色，其代表嚴重及威脅生命的病症，有持續之未達成的醫學需求。基於觀察到化合物選擇性廢除BTK活性及於淋巴癌之非臨床模式顯出活性，式(XVIII)作為這些病症之潛 在治療的臨床評估有合理科學論點。第一代BTK抑制劑依魯替尼於這些疾病為具臨床活性之臨床記錄，支持這些數據。依魯替尼臨床數據及式(XVIII)非臨床安全藥理學及毒物學分析，支持於具有B細胞惡化之主體試驗式(XVIII)之安全性。
臨床研究之初級目標為如下：(1)於具有CLL/SLL之主體建立安全及經口投予式(XVIII)之MTD；(2)測定經口投予式(XVIII)之藥物代謝動力學(PK)及鑑別其主要的代謝物；及(3)測量藥物效力學(PD)參數，包括BTK之藥物佔有性、標靶酶、及對B細胞功能之生物標記物之效果。
臨床研究之第二目標為於式(XVIII)治療之病人評估腫瘤反應。
此分析為多中心、開放式、非隨機化、依序的群、劑量升高分析。評估以下之服藥群：
群1：100毫克/天為期28天(=1個循環)
群2：175毫克/天為期8天(=1個循環)
群3：250毫克/天為期28天(=1個循環)
群4：350毫克/天為期28天(=1個循環)
群5：450毫克/天為期8天(=1個循環)
群6：以毫克/天為單位之量為期28天，需被測定(=1個循環)
每一群將被依序加入，每群具有6主體。若在循環1期間於群中觀察到1之劑量限制性毒性(DLT)，繼 續進行升高至下一群。若參加入群的6主體中有4個完成循環1而無經歷DLT，主體可參加下一群，而存留之2主體完成評估。若在循環1期間觀察到2之DLT，於該劑量及較高之給藥將暫停，及將如同先前之群建立MTD。MTD定義為大型每天劑量，於彼有少於33%之主體在循環1期間經歷DLT。劑量升高將停止，當MTD被達到或於完全BTK佔有性以上3劑量，無論何者先發生。完全BTK佔有性定義為於24小時給藥後式(XVIII)>80%之活性處佔有性(群中所有主體之平均)。若升高至群6為必要的，基於來自群1至5之綜合數據將劑測定量，其包括安全、功效及PK/PD結果。用於群6之劑量將不超過900毫克/天。
以式(XVIII)治療可持續>28天直到疾病進展或發生與藥物相關之不可接受的毒性。具有疾病進展之主體將由分析中退出。中斷分析藥物之所有主體於最給藥分析藥物之30(±7)天後，將有安全性後續拜訪，除非其於該時間範圍內已開始其他癌症治療。於篩選、及於循環2、循環4及循環12之終點、及於調查者之小心之下，進行放射性腫瘤分析。完全反應(CR)之證明需要骨髓分析及放射性腫瘤分析。對於留在分析>11個月之主體，於循環12必要的骨髓吸出及活組織檢查為所需要的，同時以放射性腫瘤分析。
於篩選時所有主體將作標準血液學、化學及尿分析安全調查。此分析亦包括胰臟功能分析(血清澱粉酶 及血清脂酶)，由於在28天之GLP大鼠毒性分析中之胰臟調查結果。一旦開始給藥，所有主體將被評估安全性，係在首先4週中每週一次、循環2中為隔週、及之後期每個月一次。血液樣本將在治療第一週期間收集以用於PK/PD分析。ECGs將於篩選時，及於循環1之第1-2、8、15、22、28天，循環2之第15及28天，及之後至循環6之每個月進行。ECG用於篩選只進行三次。之後進行單一ECG試驗除非需要重複ECG試驗。
劑量限制性毒性定義為任何以下情形(若不關於疾病進展)：(1)任何等級3之非血液學的毒性(除了禿頭症之外)持續，雖然接受單一程序之標準門診病人症狀治療(例如對單一治療劑量之Imodium®有反應之等級3腹瀉會被考慮為DLT)；(2)經校正QT間隔區間(QTc)之等級3之延長，以中央ECG實驗室通讀測定；(3)於中斷無生長因子之治療後延續>7天，或於中斷有生長因子之治療後延續>5天，之等級4之嗜中性白血球低下(完全嗜中性的計數[ANC]<500/微升)(亦即，等級4嗜中性白血球低下不延續一段如所規定之時間，則將不被考慮為DLT)，(4)中斷治療後延續>7天之等級4血栓血細胞減少(血小板計數<20,000/微升)或需要輸血(亦即，等級4血栓血細胞減少不延續一段如所規定之時間，則將不被考慮為DLT)，及(5)由於毒性為期>連續7天之給藥延遲。
用於分析之功效參數包括整體反應速率、反應時間及無惡化存活期(PFS)。用於分析之安全性參數包括 DLT及MTD、頻率、嚴重度、及於不良事件(AE)之歸因(基於用於非血液學AE之不良事件通用術語標準(CTCAE v4.03)。Hallek,et al.,Blood 2008,111,5446-5456。
分析之時程為如下，下述中所有之天意指所給定之天，或由給定之天+/-2天。在循環1期間於第1、8、15、22及28天，在循環2期間於第15及28天，在循環3至24期間於第28天，及於後續(最後給藥之後)時，於篩選時進行體格檢查，包括生命徵象及重量。篩選性體格檢查包括，於最小程度，主體之一般外觀、身高(只篩選)及重量，及檢查皮膚、眼睛、耳朵、鼻、猴、心、腹、四肢、肌肉骨骼系統、淋巴系統及神經系統。針對症狀之理學檢查於其後進行。主體以坐姿休息後分析生命徵象(血壓、脈搏、呼吸速率及溫度)。在循環1期間於第1、2、8、15、22及28天，在循環2期間於第15及28天，在循環3至24期間於第28天，及於後續時，於篩選時分析美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)狀態，使用公告之ECOG性能狀態指示，其敘述於Oken,et al.,Am.J.Clin.Oncol.1982,5,649-655。在循環1期間於第1、2、8、15、22及28天，在循環2期間於第15及28天，在循環3至24期間於第28天，及於後續時，於篩選時進行ECG試驗。於篩選時將進行三次12-導程ECG試驗(分開1分鐘)。為了合格，3次ECG之經計算QTc平均必須<480ms。於循環1之第1天及循環1之第8天，於給藥前及於給藥後1、2、4及6小時時，進行單一ECG。於循環1之第二天，於給藥前進行單一ECG。於循環1之第15天、第 22天及第28天，於給藥後進行單一ECG。循環2開始為每次拜訪時進行單一ECG。與分析相關之ECG之前，主體須於仰臥姿勢及休息至少10分鐘。兩個連續的機器讀的QTc高於基線>500ms或>60ms者需要中央ECG判讀。在循環1期間於第1、8、15、22及28天，在循環2期間於第15及28天，在循環3至24期間於第28天，及於後續時，於篩選時進行血液學分析，包括完全血液計數具有差別及血小板及網狀紅血球計數。在循環1期間於第1、8、15、22及28天，在循環2期間於第15及28天，在循環3至24期間於第28天，及於後續時，於篩選時進行血清化學分析。血清化學包括白蛋白、鹼性磷酸酶、ALT、AST、重碳酸鹽、血液尿素氮(BUN)、鈣、氯化物、肌酸酐、葡萄糖、乳酸脫氫酶(LDH)、鎂、磷酸鹽、鉀、鈉、總膽紅素、總蛋白及尿酸。於循環2之第28天，及於之後每6個月直到最後給藥，於篩選時進行細胞計數及血清免疫球蛋白，及包括T/B/NK/單核細胞細胞計數(CD3,、CD4、CD8、CD14、CD19、CD19、CD16/56，及若需要之其他者)及血清免疫球蛋白(IgG,IgM,IgA，及總免疫球蛋白)。於循環12進行骨髓抽吸。在期間於循環1第1、2及8天及於後續，抽取藥物效力學樣本。於第1及8天，給藥前及給藥後4小時(±10分鐘)，藥物效力學樣本被抽取，及於第二天，給藥前藥物效力學樣本被抽取。在循環1期間於第1、8、15、22及28天，藥物代謝動力學樣本被抽取。於循環1第1天，給藥前藥，及於給藥後0.5、1、2、4、6及24小時(第二天於給藥前)，藥物代謝動力學樣 本被抽取。循環1第8天給藥前，及於給藥後0.5、1、2、4及6小時，樣本被抽取。於循環1第15、22及28天，給藥前，PK樣本被抽取，及第二PK樣本必須在獲得ECG前(最高10分鐘前)被抽取，其為給藥後2小時。在第一次給藥前30天內進行治療前放射性腫瘤分析。胸、腹及骨盆之電腦斷層攝影(CT)掃瞄(具有對比，除非反向指出)為所需要的。此外，具有SLL之主體必須進行正子放射斷層攝影(PET)或PET/CT。於循環2(-7天)、循環4(-7天)及循環12(-7天)之終點，放射性腫瘤分析為必要的。否則，放射性腫瘤分析於調查者之小心之下進行。於具有CLL之主體，胸、腹及骨盆之CT(具有對比，除非有反向指出)掃瞄為需要的。此外，於具有SLL之主體，PET/CT為需要的。用以證實完全反應(CR)，骨髓及放射性分析皆為需要的。腫瘤反應之臨床分析須於循環6之終點及之後每3個月進行。於篩選時測量分子標記物，及包括分裂期間細胞遺傳學、經刺激之染色體組型、IgHV突變狀態、Zap-70甲基化、及beta-2微球蛋白量。於篩選時進行尿分析，及包括pH、酮類、比重、膽紅素、蛋白質、血液及葡萄糖。其他分析，包括經知情同意、合格性、病史及懷孕試驗，於篩選時進行。
基於最近用於CLL之基準，如Hallek,et al.,Blood 2008,111,5446-56中所述者，及用於SLL者，如Cheson,et al.,J.Clin.Oncol.2007,25,579-586中所述者，調查者定出主體對治療之反應速率。用於CLL之反應分析條件總結於表9。
用於SLL之反應分析條件總結於表10。
分析之PK參數如下。式(XVIII)之血漿PK及代 謝物之特徵為使用非模室數據分析。以下PK參數，只要可能，被由式(XVIII)之血漿濃度計算：AUC(0-t)：由時間0至時間t，使用線性梯形總和計算於血漿濃度-時間曲線下之面積，其中t為後可測量之濃度(Ct)之時間。
AUC(0-24)：由0至24小時，使用線性梯形總和計算於血漿濃度-時間曲線下之面積，AUC(0-∞)：由0至無限，使用式：AUC(0-∞)=AUC(0-t)+Ct/λz，計算於血漿濃度-時間曲線下之面積，其中λz為明顯之末端排除速率常數，Cmax：觀察到之最大血漿濃度，Tmax：最大血漿濃度之時間(無插補而得的)，t½：末端排除半衰期(只要可能)，λz：末端排除速率恆定(只要可能)，Cl/F：口服清除率。
分析之PD參數如下。式(XVIII)BTK之佔有性於周邊血液單核細胞(PBMCs)測量，藉助於經生物素標記之式(XVIII)模擬式探頭。亦將評估式(XVIII)對B細胞功能之生物標記物之效果。
用於分析之統計學分析為如下。無進行假設之正式統計學試驗。若適當使用敘述性統計學(包括平均、標準偏差、及用於連續變數之中間值、及用於不連續變數之比率)以總結數據。
以下定義用於安全及功效分析組：安全分析 組：接受1劑量分析藥物之所有加入主體；實際治療(PP)分析組：接受1劑量分析藥物之所有加入主體，及治療之後具有1腫瘤反應分析。安全分析組將用於評估此分析中之安全參數。PP分析組將被分析以供用於此分析中之功效參數。
對遺失之數據不進行數值之插補，除了用於不良事件之遺失或部分起始及終點日期外，且將依照預指定的、保守的插補法則插補伴隨的治療。無達到後續之主體(或中輟)將被包括於統計學分析至其最後評估之點。
進行安全終點分析如下。安全總結將包括呈表及列舉形式之總結。頻率(數目及百分比)之治療後不良事件將被報告於每一治療群，依照法規行動用醫學辭典(MedDRA)系統器官分類(System Organ Class)及較佳術語(Preferred Term)。總結亦將被以不良事件之嚴重度及與分析藥物之關係呈現。包含計數及百分比之實驗室轉換表將被依治療的任務、實驗室參數及時間製備。對每一實驗室參數將製備總結表。將產生實驗室參數對時間之變化的圖。生命徵象、ECGs及理學檢查將被列表及總結出。
額外分析包括主體統計特徵、基線特性、順從性及同時治療之總結。伴隨的治療將依照世界衛生組織(WHO)藥物字典被編碼及列表。
功效參數之分析進行如下。對於PP分析組，將計算整體反應速率之點估算。亦將衍生相對應95%信賴區間。整體反應持續時間之測量，為從符合CR或 PR(無論何者先被記錄)測量條件之時間，直到客觀記錄到病況再發生或惡化之最先日期(以惡化病況作參考，為從治療開始之最小測量記錄)。將使用Kaplan-Meier方法至估算無事件之曲線及相對應分位數(包括中間值)。無惡化存活期為測量從第一次投予分析藥物之時間直到客觀記錄到病況再發生或惡化之最先日期(以惡化病況作參考，為從治療開始之最小測量記錄)。將使用Kaplan-Meier方法至估算無事件之曲線及相對應分位數(包括中間值)。
分析方案為依序之群升高。每一群由六個主體組成。分析之樣本大小為24至36個主體，視劑量升高至隨後之群而定。群1(N=6)由式(XVIII)，100毫克QD為期28天組成。群2(N=6)由式(XVIII)，175毫克QD為期28天組成。群3(N=6)由式(XVIII)，250毫克QD為期28天組成。群4(N=6)由式(XVIII)，350毫克QD為期28天組成。群5(N=6)由式(XVIII)，450毫克QD為期28天組成。群6(N=6)由式(XVIII)，於將被測定QD之劑量為期28天組成。將基於群1至5之安全及功效測定用於群6之劑量，且將不超過900毫克/天。升高將終止於MTD群或高於BTK佔有性三階，無論何者先被觀察到。分析之另一部分將嘗試100毫克BID給藥。以口服式(XVIII)之治療可持續高於28天，直到發生疾病進展或不可接受的藥物相關性毒性。
用於分析之涵包括條件如下：(1)男人及女人18歲，具有被證實診斷之CLL/SLL，其在CLL/SLL 之2次先前治療後有復發或仍難治；然而，具有17p刪除之主體若在CLL/SLL之一次先前治療後有復發或仍難治，為合格的；(2)體重60公斤，(3)2之ECOG性能狀態；(4)若具有性活性及能夠懷孕，同意在分析期間及最後投服分析藥物後30天內避孕；(5)願意及能參與此分析協定計畫之所有需要的評估及步驟，包括無困難地吞膠囊；或(6)能了解分析之目的及風險，及提供經簽名及標日期之知情同意及授權書，以供使用經保護健康資訊(依照國家及區域主體隱私法規)。
用於臨床研究之式(XVIII)之劑型及濃度為，使用標準醫藥等級賦形劑(微晶纖維素)製備硬膠囊，及每者包含25毫克之式(XVIII)。膠囊顏色為瑞典橘。投予途徑為口服(per os，或PO)。給藥方案為空胃時一天一次或一天兩次，依群而定義(定義為給藥前2小時及30分鐘後無食物)。
參加臨床研究之病人之基線特性示於表11。
於復發型/難治型CLL病人之臨床研究結果總結於表12。
圖155示出於式(XVIII)之臨床研究中，ALC 及SPD從基線之中值%變化，係與Byrd,et al.,N.Engl.J.Med.2013,369,32-42之圖1A中所報告依魯替尼之結果作比較而畫出。結果顯出式(XVIII)導致比相對應以依魯替尼之治療，更快速之CLL病人之反應。此效果被例如於SPD之中值%變化所證明，其達到此分析以式(XVIII)於7個月之治療時，與使用依魯替尼18個月比較下相同之狀態。於不同群(亦即依劑量及給藥方案)觀察到之SPD之%變化示於圖156，且於所有情況皆顯出顯著反應。
圖157示出來自式(XVIII)之臨床CLL分析之Kaplan-Meier曲線，其示PFS。使用Log-Rank(Mantle-Cox)試驗進行存活曲線之比較，其0.0206之p值指出存活曲線為不同的。於風險之病人數目示於圖158。圖157及圖158皆示出與Byrd,et al.,N.Engl.J.Med.2013,369,32-42所報告依魯替尼之比較結果下，使用式(XVIII)之結果。與以依魯替尼治療之病人比較下，於以式(XVIII)治療之CLL病人觀察到改進之存活率及降低之風險。
基於圖155至圖158所示數據及比較，以式(XVIII)之CLL分析示出式(XVIII)之功效令人驚異地優於依魯替尼。
於依魯替尼之文獻分析，增高之疾病進展與具有高風險細胞遺傳上損害之病人相關(17p13.1刪除或11q22.3刪除)，如Byrd,et al.,N.Engl.J.Med.2013,369,32-4之圖3A所示，其示出依魯替尼PFS，包括因基因異常所致之PFS惡化。17p及11q刪除為CLL之經確認高 風險特性，及17p刪除為最高風險。在圖159中示出，與Byrd,et al.,N.Engl.J.Med.2013,369,32-42PFS中對依魯替尼之結果比較下，式(XVIII)於具有17p刪除之病人中所致之PFS。得到0.0696之p值。在圖中160，比較於17p刪除之風險的病人數目。對於式(XVIII)迄今無17p病人已有進展。
於復發型/難治型CLL臨床研究觀察到之不良事件示於表13。無觀察到DLT。未達到MTD。無觀察到與治療相關之嚴重不良事件(SAE)。不需要預防性抗病毒劑或抗生素。
因此式(XVIII)之臨床研究示出在與依魯替尼治療比較下，其他出乎意料之外的較優結果。於此分析觀察到缺乏淋巴細胞增多症。再者，只觀察到等級1 AE，且這些AE可歸因於式(XVIII)之高BTK選擇性。
對復發型/難治型CLL病人測量BTK標靶佔有性，結果示於圖161。對於200毫克QD給藥之式(XVIII)BTK抑制劑，觀察到約94%-99%BTK佔有性，亦 觀察到具有較優之24小時覆蓋及較少之病人間可變異性。對於420毫克及840毫克QD之BTK抑制劑依魯替尼，觀察到80%-90% BTK佔有性，具有較多之病人間可變異性及經限制之佔有性。這些結果指出，於CLL病人，式(XVIII)BTK抑制劑比依魯替尼達到較優之BTK佔有性。
亦評估式(XVIII)對細胞亞群百分比之效果，使用周邊血液之流式細胞分析儀分析法，結果示於圖162、圖163、圖164、圖165、圖166及圖167。樣本PBMC樣本來自CLL病人，其於投予式(XVIII)之前(給藥前)及之後28天時抽取，係被比較關於細胞亞群之潛在變化。PBMCs以共軛至螢光標記物(螢光物質)之單株抗體著色，以經由流式細胞分析儀鑑別細胞亞群。使用染料7-胺基放線菌素D(7-AAD)從分析中排除不具生命力之細胞。為了產生百分比變化之度量標準，採用以下步驟。首先，以分級的流式細胞分析儀閘控界定每一細胞亞群。然後，對每一細胞亞群計算頻率變化(於第1天與及第28天之間)。MDSC亞群被測量為所有骨髓細胞之%。T細胞亞群被測量為所有CD3+細胞之%，及NK細胞被測量為所有活的CD45+細胞之%。在圖162及圖163中，示出相對於循環1第28天(C1D28)及於循環2第28天(C2D28)之% ALC變化，經過28天MDSC(單單核細胞的)量之%變化的結果。一循環為28天。觀察到一趨向為，其中具有降低之ALC%之病人，具有上升之MDSC(單單核細胞的)%。此可 包括有快速消退之淋巴細胞增多症及無起始淋巴細胞增多症之病人。此提供以式(XVIII)治療會發動MDSCs及因此影響在骨髓及淋巴結節之CLL腫瘤微環境之證據，其為較優功效之出乎意料之外的顯示。在圖164及圖165中，結果示出相對於在C1D28或C2D28測量之%ALC變化，經過28天於NK細胞量之%變化，及觀察到相似趨向，其中具有降低之ALC%之病人，具有上升之NK細胞%。此可包括有快速消退之淋巴細胞增多症及無起始淋巴細胞增多症之病人。於多種群觀察到在圖162至圖165中之效果，係於包括100毫克BID、200毫克QD及400毫克QD之劑量。在圖166及圖167中，相對於在C1D28或C2D28測量之%ALC變化，對NK細胞及MDSC細胞之效果與一些其他標記物比較。這些其他標記物包括CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、CD4+/CD8+ T細胞比例、NK-T細胞、PD-1+ CD4+ T細胞、及PD-1+ CD8+ T細胞。觀察到對NK細胞及MDSC細胞之效果比對這些其他標記物之任何者更明顯得多。
這些結果暗示投予式(XVIII)之後，CLL微環境進行變化，其中於具有下降ALC計數之病人之周邊血液中，NK細胞及單單核細胞的MDSC亞群有頻率增加，此為CLL之重要臨床參數。NK細胞增加可反映對抗B-CLL之細胞溶解活性整體上升，導致ALC%下降。於血液MDSC%之增加可能為由於這些來自淋巴結節、脾臟及骨髓(其為CLL增生之所有可能部位)之細胞之運動。於CLL 增生中心之較少MDSC可能導致降低的免疫抑制微環境，導致對抗腫瘤細胞調介之免疫性增加、降低之腫瘤增生、及最終於循環中較低之ALC%。
來自CLL分析之最新臨床結果示於圖168至圖173。圖168顯出示於圖155之數據之更新。圖169顯出示於圖161之數據之更新，及包括BID給藥結果。式(XVIII)200毫克QD給藥導致94%-99% BTK佔有性、24小時覆蓋、及較少之病人間可變異性。依魯替尼420毫克及840毫克QD給藥導致80%-90% BTK佔有性、較多之病人間可變異性及經限制之佔有性。式(XVIII)100毫克BID給藥導致97%-99% BTK佔有性、完全BTK覆蓋、及較少之病人間可變異性。對於具有11p刪除及17q刪除之病人，PFS示於圖中170、圖171及圖172。最新之SPD結果示於圖173。
以式(XVIII)治療CLL病人亦導致增高之細胞凋亡，如圖174所示。細胞凋亡性B-CLL以流式細胞分析儀界定為具有分開之PARP+、Caspase 3+、CD19+及CD5+表型。試驗之82%具有高於25%之基線變化。CLL病人之治療亦示出式(XVIII)降低與MDSC歸回及駐留有關之血漿趨化素。於經式(XVIII)治療之病人觀察到CXCL12及CCL2量之顯著降低，分別如圖175及圖176所示。
整體地，式(XVIII)顯出對第一代BTK抑制劑，例如依魯替尼，或對與PI3K-δ抑制劑，例如艾代拉 里斯，之單一治療，有較優功效。式(XVIII)比依魯替尼具有較佳標靶佔有性及較佳藥物代謝動力學及代謝參數，導致改進的B細胞細胞凋亡。再者，非如以依魯替尼及PI3K-δ抑制劑之治療，以式(XVIII)治療不影響NK細胞功能。最後，以式(XVIII)治療經由排除來自骨髓及淋巴之MDSC細胞及降低其數目，導致CLL腫瘤微環境效果。
實施例16-BTK抑制劑與奥比妥珠單抗(GA-101)之組合物於白血病/淋巴瘤之臨床研究
此分析之初級目標為(1)於12個月時，於具有復發或難治之CLL病人，測定對式(XVIII)與奥比妥珠單抗之組合物之整體反應速率(ORR)，(2)12個月時，於具有未接受過治療的CLL之病人，測定對式(XVIII)與奥比妥珠單抗之組合物之ORR，及(3)建立式(XVIII)與奥比妥珠單抗之組合物之安全及可行性。
此分析之第二目標為：(1)測定於依此方案具有於先前未經治療及復發之及難治之CLL，之完全反應(CR)速率及MRD-陰性CR速率；(2)測定依此方案之無惡化存活期(PFS)、至下次治療之時間(TTNT)、及整體存活率(OS)；(3)進行依此方案加入此試驗之病人之基線分析，包括螢光原位雜合(FISH)、刺激染色體組型、Zap-70甲基化、及IgVH突變的狀態，及敘述於依此方案治療之病人這些生物標記物與ORR或PFS之關係；(4)測定經口投予式(XVIII)之藥物代謝動力學(PK)；(5)於以式(XVIII)治療 之第8及29天測量藥物效力學(PD)參數，包括BTK之藥物佔有性、miR變化及基因表現；(6)測定於活體內式(XVIII)對NK細胞及T細胞功能之影響；(7)經由於規則後續間隔區間以基線及縱向評估BTK及PLCG2之轉變，及經由以全外顯子定序性診斷復樣本，評估抗性之連續發展；(8)測定式(XVIII)對CLL病人情緒壓力及生命品質之影響於；及(9)測定對式(XVIII)之心理及行為反應的軌跡，及對治療之反應之共變異。
CLL為成人白血病之最盛行形式，及具有可變臨床病程，其中許多病人有許多年不需要治療且與年齡相符之對照組有相等存活率。其他病人儘管有適當治療，仍顯出侵襲性疾病及有不良預後。Byrd,et al.,Chronic lymphocytic leukemia.Hematology Am.Soc.Hematol.Educ.Program.2004,163-183。雖然具有早期疾病之病人已被證明以早期治療有存活率之優點，大多數病人因開始症狀或血細胞減少，最終將需要對其疾病之治療，及儘管對早期疾病有相當長之預期壽命，CLL仍為無法治癒之疾病。病人被診斷為具有或進展至後階段疾病者有平均18個月至3年之存活期。不幸地，這些具有後階段疾病之病人以已知之治療亦為難治的。
CLL之治療於先前數十年已顯著進展。雖然以前使用烷化劑治療，無規試驗已證明使用氟達拉濱(fludarabine)、及以氟達拉濱與環磷醯胺為主之組合物，有較高反應速率及較長無惡化之存活期(PFS)。O’Brien,et al.,Advances in the biology and treatment of B-cell chronic lymphocytic leukemia.Blood 1995,85,307-18；Rai,et al.,Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia.N.Engl.J.Med.2000,343,1750-57；Johnson,et al.,Multicentre prospective randomised trial of fludarabine versus cyclophosphamide,doxorubicin,and prednisone(CAP)for treatment of advanced-stage chronic lymphocytic leukaemia.The French Cooperative Group on CLL.Lancet 1996,347,1432-38；Leporrier,et al.,Randomized comparison of fludarabine,CAP,and ChOP in 938 previously untreated stage B and C chronic lymphocytic leukemia patients.Blood 2001,98,2319-25；Catovsky,et al.,Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia(the LRF CLL4 Trial)：A randomised controlled trial.Lancet 2007,370,230-239；Eichhorst,et al.,Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of較年輕patients with chronic lymphocytic leukemia.Blood 2006,107,885-91。於同時，嵌合的抗-CD20單株抗體利妥昔被導入以用於治療CLL。於高劑量或具有強劑量之治療，單一劑利妥昔證明有功效；然而，完全反應及延長之豁非常稀少。O’Brien,et al.Rituximab dose-escalation trial in chronic lymphocytic leukemia.J. Clin.Oncol.2001,19,2165-70；Byrd,et al.,Rituximab using a thrice weekly dosing schedule in B-cell chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma demonstrates clinical activity and acceptable toxicity.Clin.Oncol.2001,19,2153-64。將其與習知胞毒性劑，例如氟達拉濱或氟達拉濱及環磷醯胺組合，已改進利妥昔之功效，其已產生高CR率及延長之無惡化存活期(PFS)，在與歷史性對照組比較下。德國CLL分析組報告之大型無規臨床試驗的確示出，於具有未經治療之CLL病人，加入利妥昔至氟達拉濱及環磷醯胺之抗體治療，在延長之PFS及OS方面具有益處。Hallek,et al.,Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia：a randomised,open-label,phase 3 trial.Lancet 2010,376,1164-74。此於治療之鼓舞性進展及吾人對疾病之了解導致顯著改進的反應速率及PFS。然而，顯著改進於整體存活(OS)及完全治癒仍為難以實現的目標。
雖然基於氟達拉濱之化學免疫治療為用於較年輕病人之標準，用於較年長病人之治療為較未定義者。於先前概述之大型階段2及3試驗，中間值年齡一般於60歲早期，而診斷具有CLL之病人平均年齡為72，其這些結果是否可一般化至整個CLL人口為存疑的。事實上，於較年長病人調查初代CLL治療之無規階段3試驗證明，於>65歲之病人，氟達拉濱為不優於氯恩巴錫 (chlorambucil)。Eichhorst,et al.,First-line therapy with fludarabine compared with chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic leukemia.Blood 2009,114,3382-91。此發現被Alliance for Clinical Trials in Oncology進行之前線試驗之大型追溯分析證實，其再證明於較老病人氟達拉濱不優於氯恩巴錫，但是亦示出無論何年齡，加入利妥昔至化療為有益的。Woyach,et al.,Impact of age on outcomes after initial therapy with chemotherapy and different chemoimmunotherapy regimens in patients with chronic lymphocytic leukemia：Results of sequential cancer and leukemia group B studies.J.Clin.Oncol.2013,31,440-7。兩個分析已評估利妥昔與氯恩巴錫之組合物，示出此組合物為安全及中度有效。Hillmen,et al.,rituximab plus chlorambucil in patients with CD20-positive B-cell chronic lymphocytic leukemia(CLL)：Final response analysis of an open-label Phase II Study,ASH Annual Meeting Abstracts,Blood 2010,116,697；Foa,et al.,A Phase II study of chlorambucil plus rituximab followed by maintenance versus observation in elderly patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia：Results of the first interim analysis,ASH Annual Meeting Abstracts,Blood 2010,116,2462。
最近型II經糖基化工程之CD20單株抗體奥比 妥珠單抗被導入。於作為單一治療之先前經治療CLL之階段1試驗，此抗體具有62%反應速率，包括1 MRD-陰性完全反應，暗示於CLL此抗體單獨可能比利妥昔更具活性。Morschhauser,et al.,Phase I study of R05072759(GA101)in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia,ASH Annual Meeting Abstracts.Blood,2009,114,884。德國CLL分析組(GCLLSG)最近完成之關於利妥昔與氯恩巴錫、或奥比妥珠單抗與氯恩巴錫，相對於氯恩巴錫單獨，於具有未經治療CLL及顯著合併症之病人，之階段3試驗。於此人口，奥比妥珠單抗與氯恩巴錫(但非利妥昔與氯恩巴錫)比氯恩巴錫單獨，有改進之OS(危險率0.41，p=0.002)，及奥比妥珠單抗與氯恩巴錫比利妥昔與及氯恩巴錫，有改進之PFS(中間值PFS 26.7個月對14.9個月，p<0.001)。Goede,et al.,Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions,N.Engl.J.Med.2014,370,1101-10。基於這些有利的數據，奥比妥珠單抗與氯恩巴錫之組合物被FDA准許可用於CLL病人之前線治療。
許多較年長病人亦經苯達莫司汀(bendamustine)加利妥昔(BR)之組合物治療。雖然BR未直接與氯恩巴錫及利妥昔比較，最近階段2試驗之結果示出88%之ORR，無中間事件之存活期為33.9個月，及於27個月90.5%之OS。Fischer,et al.,Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia：A multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group.J.Clin.Oncol.2012,30,3209-16。這些結果適用於>70歲之病人，及有利地相當於所公告關於氯恩巴錫與利妥昔之結果。雖然依此方案之結果顯出比歷史性對照組有改進，結果卻不與於經化學免疫治療之較年輕病人觀察到之結果一樣好。因此，用於較年長病人之最佳治療仍為臨床試驗中未被達成的。
此外，大多數病人最終復發其疾病及通常以現存之藥劑為難治的。於組合化學免疫治療後復發之病人，對隨後之標準治療有不良結果。雖然這些病之選擇人包括阿來組單抗(alemtuzumab)、苯達莫司汀、高劑量皮質類固醇、奥法木單抗，以組合物為主之方法，這些治療無一者產生超過於第一線化學免疫治療觀察到之持久的緩解。Keating,et al.,Therapeutic role of alemtuzumab(Campath-1H)in patients who have failed fludarabine：results of a large international study.Blood 2002,99,3554-61；Bergmann,et al.,Efficacy of bendamustine in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia：results of a phase I/II study of the German CLL Study Group.Haematologica 2005,90,1357-64；Thornton PD,Matutes E,Bosanquet AG,et al.High dose methylprednisolone can induce remissions in CLL patients with p53 abnormalities.Ann.Hematology 2003,82,759- 65；Coiffier,et al.,Safety and efficacy of ofatumumab,a fully human monoclonal anti-CD20 antibody,in patients with relapsed or refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia：A phase 1-2 study.Blood 2008,111,1094-1100；Tsimberidou,et al.,Phase I-II study of oxaliplatin,fludarabine,cytarabine,and rituximab combination therapy in patients with Richter’s syndrome or fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia.J.Clin.Oncol.2008,26,196-203。包括阿來組單抗及高劑量類固醇之一些這些治療亦與顯著毒性及持續著色免疫抑制有關。Lozanski G,Heerema NA,Flinn lW,et al.Alemtuzumab is an effective therapy for chronic lymphocytic leukemia with p53 mutations and deletions.Blood 2004,103,3278-81；Osuji,et al.,The efficacy of alemtuzumab for refractory chronic lymphocytic leukemia in relation to cytogenetic abnormalities of p53.Haematologica 2005,90,1435-36；Thornton,et al.,High dose methyl prednisolone in refractory chronic lymphocytic leukaemia.Leuk.Lymphoma 1999,34,167-70；Bowen,et al.Methylprednisolone-rituximab is an effective salvage therapy for patients with relapsed chronic lymphocytic leukemia including those with unfavorable cytogenetic features.Leuk Lymphoma 2007,48,2412-17；Castro,et al.,Rituximab in combination with high-dose methylprednisolone for the treatment of fludarabine refractory high-risk chronic lymphocytic leukemia.Leukemia 2008,22,2048-53。
在進行的階段lb/2分析中，於具有復發或難治之CLL之病人，BTK抑制劑依魯替尼被證明有活性。於具有復發或難治之CLL及可測量之淋巴結病之病人，淋巴結縮小>50%之比率為89%。於4個月之中值後續，由於非症狀的淋巴細胞增多症，ORR為48%，及於接受420毫克劑量之病人，對於26個月之較長後續，則改進至71%，有額外20%之具有之病人達到對淋巴細胞增多症(PR-L)之部分反應。Byrd,et al,,Activity and tolerability of the Bruton’s tyrosine kinase(Btk)inhibitor PCI-32765 in patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma(CLL/SLL)：Interim results of a phase Ib/II study.J.Clin.Oncol.ASCO Annual Meeting Abstracts,2011,29,Abstract 6508；Byrd,et al.Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia.N.Engl.J.Med.2013,369,32-42。此淋巴細胞增多症可能相關於由於歸回訊號或化學引誘物(其與一般淋巴細胞循環動力學相關)之破壞，來自淋巴結、脾臟及骨髓微環境之B細胞釋放。使用依魯替尼之淋巴細胞增多症，於實際上所有病人中，開始治療1-2週被看到，於首先2-3個循環達到高階，及隨著時間消除。淋巴細胞增多症之持續時間不顯出與最後反應之深度或反應持續時間相 關。Woyach,et al.,Prolonged lymphocytosis during ibrutinib therapy is associated with distinct molecular characteristics and does not indicate a suboptimal response to therapy.Blood 2014,123,1810-7。對依魯替尼之反應，與高風險基因組特徵(包括IgVH突變的狀態及del(17p13.1))獨立無關地發生。對此藥物之反應一樣為持久的，對於這些復發及難治之病人，有預估26個月PFS之76%及83%之OS。此分析亦包括一群31個先前未經治療之病人。經由16.6個月之後續，ORR為71%，有額外10%之病人持續的淋巴細胞增多症；預估22個月PFS為96%。此藥劑於未曾治療的疾病現今為階段3試驗，且現今被FDA准許用於治療復發之CLL。這些依魯替尼之數據支持在CLL選擇性BTK抑制之潛在益處。然而，雖然依魯替尼於抑制BTK具有高效力，亦示出對抗其他(例如表皮生長因子受體)激酶之活體外活性，其可能導致與依魯替尼相關之腹瀉及發疹。Honigberg,et al.,The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2010,107,13075-13080。此外，其為細胞色素P450(CYP)酶3A4/5a之受質，其增加藥物-藥物交互作用之可能性。最後，在依魯替尼可見到之ITK之抑制，具有取消NK細胞ADCC之潛力，其使得與單株抗體之組合物較無功效。Kohrt,et al.,Ibrutinib antagonizes rituximab-dependent NK cell-mediated cytotoxicity.Blood 2014,123,1957-60。這些傾向支持發展另一些BTK抑制劑以用於治療淋巴癌。
於此階段1B分析，兩個群(復發型/難治型及未曾治療的)將被評估，其之加入人群有稍微變動。首先，具有R/R CLL之6個主體將參加群1。已評估安全性之後，R/R群將擴大至26個主體，及於群2可開始加入6個未曾治療的主體。對群2已建立安全性之後，接著群將擴大至19個主體。
從循環1第1天開始，將一天兩次(100毫克BID)投予式(XVIII)直到疾病進展。奥比妥珠單抗將於循環2第1天開始以標準給藥形式給藥。於循環2第1天病人將接受100毫克IV。於循環2第二天，病人將接受900毫克。於循環2第8及15天，病人將接受1000毫克IV。於循環3至7，於每一循環之第1天病人將接受1000毫克。對於以劑量-1治療之病人，將於第1天給藥100毫克，及於循環2第二天給藥650毫克。於循環2第8及15天，病人將接受750克IV，及在循環3至7期間，於每一循環之第1天病人將接受750毫克。若在由計畫定義之新循環之第1天之日期之前及之後，對於循環開始一個<24小時(1個工作天)之窗，為可接受的。
用於病人合格性之包括條件之如下：(1)依“IWCLL 2008 criteria”，診斷具有中級或高風險CLL(或變異體免疫表現型)、SLL或B-PLL之病人，其有：(a)群 1：先前接受對其疾病至少一種治療；(b)群2：>65歲、先前未經治療疾病，或低於65歲且拒絕或化學不適合免疫治療；(2)於群1之病人可已先依魯替尼接受(或另一種BTK抑制劑)，只要不連續是為了非因"在治療中"疾病惡化之原因；(3)所有病人必須符合用於需要治療之活性疾病的以下條件之一：(a)由貧血或血栓血細胞減少(不歸因於自身免疫性溶血性貧血或血栓血細胞減少)之發展或惡化證實之骨髓衰竭之證據；(b)大的(肋骨緣下方，>6公分)、進展性或症狀性的脾腫大；(c)大的結節(>10公分)、進展性或症狀性的淋巴結病；(d)結構性症狀，其包括以下之任何者：6個月內10%或更多之無心的重量損失，顯著疲勞限制了活性，發燒>100.5度F為期2週或更久而無感染之證據，盜汗>1個月而無感染之證據；(4)以電腦斷層攝影(CT)可測量之結節疾病。可測量之結節疾病定義為於一部位有>1個淋巴結有>1.5公分之最長直徑；(5)具有Richter’s症候群歷史之病人為合格的，若現在只有CLL之證據，而於骨髓有<10%大型細胞；(6)主體必須有充分器官功能，定義為肌酸酐為比正常上限(ULN)小2.5倍，ALT與AST<3.0×ULN，及膽紅素<2.5×ULN；(7)血小板>50×109/公升，於具有包括CLL之骨髓的主體，>30×109/公升；(8)ANC>750/mm3，於具有包括CLL之骨髓的主體，ANC>500/mm3；(9)主體必須有<2之ECOG性能狀態；(10)主體必須無二級癌症，其會導致<2年之預期壽命，或會混淆此分析中之毒性分析；(11)主體必須 >18歲；(12)主體必須提供知情同意書。同意書之經簽名影本將保留於病人之圖表中；(13)主體必須能夠接受門診病人治療及後續於機構治療；(14)主體必須在第一分析劑量之前已完成所有CLL治療>4週。減輕性類固醇可被允許，但是必須在治療起始之前，以相當於每天<20毫克潑尼松(prednisone)之劑量使用至少1週；(15)主體能夠生殖，且有能夠生殖之伴侶之男性主體，必須同意在分析期間病程及完成最後治療後2個月之內，使用有效避孕方法。有懷孕可能之女性必須在第一分析給藥3天內有陰性β-hCG懷孕試驗結果。已做絕育手術、或年齡高於>45歲且已無經歷月經>2年之女性病人，可豁免β-hCG懷孕試驗；(16)主體必須能夠吞整個膠囊。
用於病人合格性之排除條件為如下：(1)對於群1，先前用於CLL之治療。允許用類固醇或利妥昔治療CLL之自體免疫併發症，然而，若利妥昔為最近投予的，CD20必須已回到10%之CLL細胞。以相當於每天<20毫克潑尼松之劑量，的減輕性類固醇為可接受的；(2)任何威脅生命的疾病、醫療狀態或器官機能不良，其依調查者之意見為會危害病人之安全、干擾式(XVIII)之吸收或代謝作用、或使分析結果處於不適當之風險；(3)正懷孕或授乳之女性主體；(4)具有活性心血管疾病主體未被經醫療控制，或過去6個月有心肌梗塞，或QTc>480ms；(5)吸收不良症候群、顯著影響腸胃功能之疾病、或切除胃或小腸、或胃繞道、潰瘍性大腸炎、症狀性發炎腸疾病、或部 分或完全腸阻塞；(6)持續來自先前抗癌症治療，包括射線療法，之等級2毒性(非為禿頭症)；(7)分析藥物之第一次給藥之前4週內有大手術；(8)出血素質(例如血友病、von Willebrand氏病)之歷史；(9)未控制之自身免疫性溶血性貧血或特發性血小板減少紫斑症；(10)分析藥物之第一次給藥前6個月內，有中風或顱內出血之歷史；(11)分析藥物之第一次給藥28天內，需要或接受使用香豆素或相當之維生素K拮抗劑(例如苯丙香豆素)之抗凝血作用；(12)需要以長效質子泵抑制劑(例如奧美拉唑(omeprazole)、艾索美拉唑(esomeprazole)、蘭索拉唑(lansoprazole)、右蘭索拉唑(dexlansoprazole)、雷貝拉唑(rabeprazole)或潘多拉唑(pantoprazole))治療；(13)具有活性感染、需要IV抗生素/抗病毒治療之主體對於進入分析為不合格的，直到消除感染。接受預防性抗生素或抗病毒劑之病人為可接受的；(14)主體具有藥物引發性之歷史或其正在進行；(15)主體具有人類免疫缺乏病毒(HIV)、或經C型肝炎病毒(HCV)或B型肝炎病毒(HBV)活性感染、或任何未控制之活性全身感染；(16)主體已知有B型肝炎感染，或為B型肝炎B核心抗體或表面抗原陽性的。接受預防性WIG之病人可有假陽性肝炎血清學。接受WIG且有陽性肝炎血清學之病人，必須有陰性B型肝炎DNA才能合格；(17)主體具有物質濫用或其他醫療或精神病學的狀態，其依調查者之意見為會混淆分析、中斷或影響病人之耐受或完成分析之能力；(18)主體無法同時參加另一 個治療臨床試驗；(19)開始分析藥物之1個月內，主體已接受活的病毒接種。
於此分析中，式(XVIII)被投予100毫克BID，而第二次給藥為第一次11-13小時之後。奥比妥珠單抗作為絕對(平坦)劑量，被以IV注入投予。奥比妥珠單抗被於單一天投予，除了當病人於連續兩天(分開給藥)接受其第一次之奥比妥珠單抗給藥之外，其中給藥係於循環2：於第1天100毫克、及於第二天900毫克。對於以劑量-1(750毫克奥比妥珠單抗)治療之病人，100毫克將於第1天給予、及650毫克於第二天給予。於當式(XVIII)及奥比妥珠單抗皆被給予之天，分析治療投予之次序將為式(XVIII)，接著至少1小時後為奥比妥珠單抗。完整給藥時程示於表14。
抗-CD20抗體有已知之安全數據曲線，其包括與注入相關之反應(IRR)。抗-CD20抗體，及尤其奥比妥珠單抗，可導致嚴重及威脅生命的注入反應。注入反應之後遺症包括由抗體治療之病人不連續，導致未達最佳標準的功效或增高之醫療資源利用，例如因血壓過低之住院治療或延長抗體注入時間。於復發型/難治型CLL病人之奥比妥珠單抗起始分析(Cartron,et al.,Blood 2014,124,2196)，所有病人(n=13)於階段1部分經歷IRR(15%等級3，無等級4，及100%病人經歷所有等級AE)，而血壓過低及發熱為最普遍症狀。於階段2部分之分析，95%之病人發展出IRR，有60%之病人發展出血壓過低症狀；其中25%有等級3反應。於先前未經治療之病人之奥比妥珠單抗與氯恩巴錫的關鍵試驗，69%發展出與注入相關之反應，其中21%為等級3-4。
於具有復發型/難治型或未經治療CLL/SLL/PLL之病人，使用式(XVIII)與奥比妥珠單抗之組合物，進行敘述於此實施例之階段1b分析之結果如下。於此分析，6個病人迄今已經式(XVIII)與奥比妥珠單抗之組合物治療。病人首先以式(XVIII)單獨治療測試一個月，接著於循環2之第1天給予病人奥比妥珠單抗。迄今，41劑之奥比妥珠單抗已被投予至6個病人。以奥比妥珠單抗治療之前即刻之淋巴細胞計數範圍為8至213×109/公升。無嚴重或等級3-4 IRR之病例被報告。奥比妥珠單抗只在2 個病人上分別暫時帶來寒顫及關節痛/腳步蹣跚，且此二人能完成所計畫之注射。額外3個病人於注入之24小時內有不良事件，全部為等級1(術語：臉發紅、心悸於一個病人，發疹、及焦躁不安及頭痛)。結果，使用式(XVIII)一個月者之嚴重或等級3-4 IRR有實質降低，其可潛導致組合物之較高功效以及較佳可耐受性，導致醫療資源利用之減少。
實施例17-於實體腫瘤微環境對MDSCs之BTK抑制效果
使用分子探針分析以計算總BTK之不可逆佔有性百分比。MDSCs係純化自帶有腫瘤之PDA小鼠(如先前所述)，其被給予15毫克/公斤BID之式(XVIII)。於第8天給藥後4小時(N=5)，對粒細胞的及單單核細胞的MDSC小室觀察到完全BTK佔有性。結果示於圖177。
實施例18-於非小細胞肺癌(NSCLC)模式對實體腫瘤微環境之BTK抑制效果
使用示於圖178之治療略圖，研究NSCLC(KrasLA2)之基因腫瘤模式，其作為用於肺癌之模式。此模式被設計為使得在G12D突變Kras之單一細胞，有被自發性染色體內的重組所觸發之，遠離其自身促進子之分散的表現。Johnson,et al.Nature 2001,410,1111-16。雖然突變Kras蛋白被表現於所有組織之一些細胞，腫瘤發展只於肺以高外顯率被看見。經式(XVIII)治療(以15毫克 /公斤之劑量)之小鼠相對於載劑示出腫瘤體積之顯著降低(圖179)，及較少之整體腫瘤。對TAMs(圖180)、MDSCs(圖181)、Tregs(圖182)、及CD8+細胞(圖183)之效果與先前證明之實體腫瘤微環境之抑制一致。
實施例19-BTK抑制劑之額外臨床前期特性
亦分析式(XVIII)、依魯替尼及CC-292於全血抑制經由B細胞受體訊號之活體外效力。來自四個健康捐予者之血液以於一濃度範圍之所示化合物培育2小時，及接著以抗-人類IgD[10微克/毫升]刺激18小時。以流式細胞分析儀測量在遮沒的CD19+ B細胞上之CD69(與CD86，數據未示出)之平均螢光強度(MFI)。常態化MFI值以致100%代表於刺激細胞而無抑制劑之CD69量，而0%代表未受刺激/無藥物狀態。結果示於圖184。對式(XVIII)、依魯替尼及CC-292之所得EC50值分別為8.2nM(95%信賴區間：6.5-10.3)、6.1nM(95%信賴區間：5.2-7.2)及121nM(95%信賴區間：94-155)。
亦對式(XVIII)及依魯替尼測定活體外EGF受體磷酸化作用。以EGF(100毫微克/毫升)刺激5分鐘以至引發EGFR磷酸化(p-EGFR)之前，表皮樣癌A431細胞以給藥滴定法之式(XVIII)或依魯替尼培育2小時。細胞以1.6%多聚甲醛固定，及以90% MeOH滲透。以p-EGFR(Y1069)進行磷酸化流式细胞分析法。常態化MFI值以致100%於刺激細胞而無抑制劑之p-EGFR量，而0%代表 未受刺激/無藥物狀態。結果示於圖185。測定EGF引發之p-EGFR抑制作用，對10μM式(XVIII)為7%，而依魯替尼有66nM之EC50。使用依魯替尼之對EGF引發之p-EGFR更有力的抑制，可能與增高之副作用，包括腹瀉及發疹，有關。
實施例20-BTK抑制劑與PI3K-δ抑制劑之協同組合物
亦使用如上述於實施例2之方法，進行對式(XXVIII-R)(ONO-4059)之BTK抑制劑、與式(XVI)(艾代拉里斯(idelalisib))之PI3K-δ抑制劑之分析。以MTS(CellTiter 96 AQueous,Promega)再測定增生。對式(XXVIII-R)之BTK抑制劑、與式(XVI)之PI3K-δ抑制劑之額外細胞株分析詳細結果示於圖186至圖191。這些組合分析之結果總結於表16。
29]於代表一些臨床上顯著之B細胞惡化的細胞株中，觀察到BTK抑制劑式(XXVIII-R)與PI3K-δ抑制劑式(XVI)之組合物之協同效果。
實施例21-於大鼠中BTK抑制劑之血腦障蔽穿透作用
由於在血腦障蔽(BBB)流出泵，包括P-糖蛋白，之活性，P-糖蛋白受質可有相當低之腦曝露。於使用經放射標記之式(XVIII)生物分佈分析，於腦觀察到低相對濃度(3%至4%之血漿濃度)。進行初步腦PK實驗以評估式(XVIII)經過血腦障蔽之潛力，結果示於圖192。每組四隻Sprague-Dawley大鼠經管餵5或30毫克/公斤/天之式(XVIII)之處理，且於第1、3及5天於給藥30分鐘(Cmax之大約時間)後收集組織。於每一取樣日犧牲兩個經載劑治療之大鼠以供比較。收集腦脊髓液(CSF)；及在收集及反復凍融之前，以肝素化生理鹽水沖洗腦，以用於式(XVIII)之分析。於這些基質中使用專用於CSF及腦組織之生物分析方法以測量式(XVIII)濃度。結果(圖192)示低但是可偵測量之式(XVIII)於腦及CSF樣本。由於在Caco-2細胞之活體外分析觀察到之流出比例，式(XVIII)之穿透入腦為令人驚訝的。然而，式(XVIII)於經沖洗腦之比例在與相符合之血漿濃度比較下，示出腦萃取物有~3-4%之所觀察到之血漿濃度，與來自生物分佈分析之結果一致。於來自以5及30毫克/公斤/天治療之大鼠之乾淨CSF樣本，所觀察之比例為血漿濃度之1-2%。結果指出式(XVIII)可穿透BBB，及因為式(XVIII)之共價結合與低的BTK再合成速率，所致之於腦腫瘤細胞及於實體腫瘤微環境之細胞，的高量BTK佔有性，此為治療癌症，例如膠 質細胞瘤，所需的。
雖然本發明之較佳實施體系於此處被示出及敘述，這些實施體系係只被作為實施例而提供，並不意欲用來限制本發明之範圍。於實施本發明時，可使用本發明中所述實施體系之各種改變體。
<110> 艾森塔製藥公司
<120> BTK抑制劑、PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑及/或BCL-2抑制劑之治療組合物
<130> 055112-5012-TW
<140> 104126105
<141> 2015-08-11
<150> 62/035,795
<151> 2014-08-11
<150> 62/088,240
<151> 2014-12-05
<150> 62/115,497
<151> 2015-02-12
<150> 62/181,160
<151> 2015-06-17
<160> 14
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 451
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 抗-CD20單株抗體利妥昔(rituximab)之重鏈胺基酸序列
<400> 1
<210> 2
<211> 213
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 抗-CD20單株抗體利妥昔之輕鏈胺基酸序列
<400> 2
<210> 3
<211> 449
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 抗-CD20單株抗體奧比妥珠(obinutuzumab)單抗之重鏈胺基酸序列
<400> 3
<210> 4
<211> 219
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 抗-CD20單株抗體奧比妥珠單抗之輕鏈胺基酸序列
<400> 4
<210> 5
<211> 122
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 抗-CD20單株抗體奧法木(ofatumumab)單抗之可變重鏈胺基酸序列
<400> 5
<210> 6
<211> 107
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 抗-CD20單株抗體奧法木單抗之可變輕鏈胺基酸序列
<400> 6
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<211> 222
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 抗-CD20單株抗體奧法木單抗重鏈胺基酸序列之Fab片段
<400> 7
<210> 8
<211> 211
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 抗-CD20單株抗體奧法木單抗胺基酸序列之Fab片段
<400> 8
<210> 9
<211> 451
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 抗-CD20單株抗體維妥珠(veltuzumab)單抗之重鏈胺基酸序列
<400> 9
<210> 10
<211> 213
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 抗-CD20單株抗體維妥珠單抗之輕鏈胺基酸序列
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<210> 11
<211> 447
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 抗-CD20單株抗體托西莫(tositumomab)單抗之重鏈胺基酸序列
<400> 11
<210> 12
<211> 210
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 抗-CD20單株抗體托西莫單抗之輕鏈胺基酸序列
<400> 12
<210> 13
<211> 443
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 抗-CD20單株抗體替伊莫(ibritumomab)單抗之重鏈胺基酸序列
<400> 13
<210> 14
<211> 209
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 抗-CD20單株抗體替伊莫單抗之輕鏈胺基酸序列
<400> 14

Claims (83)

  1. 一種(1)B細胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥與(2)布鹵頓氏(Bruton’s)酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥於製造一或多種用以治療在需要彼之哺乳類中之癌症的組成物之用途，其中該治療包含共同投予該一或多種組成物至該哺乳類。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該治療進一步包含投予磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥之步驟。
  3. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該PI3K抑制劑為PI3K-δ抑制劑。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中該BCL-2抑制劑為在投予BTK抑制劑之前被投予。
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中該BCL-2抑制劑為與BTK抑制劑被同時投予。
  6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中該BCL-2抑制劑為在投予BTK抑制劑之後被投予至主體。
  7. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中該BTK抑制劑為： 或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥。
  8. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中該BTK抑制劑係選自下列組成之群組： 及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥。
  9. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中該BCL-2抑制劑為： 或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥。
  10. 如申請專利範圍第2或3項之用途，其中該PI3K抑制劑為在投予BTK抑制劑之前被投予。
  11. 如申請專利範圍第2或3項之用途，其中該PI3K抑制劑為與BTK抑制劑被同時投予。
  12. 如申請專利範圍第2或3項之用途，其中該PI3K抑制劑為在投予BTK抑制劑之後被投予至主體。
  13. 如申請專利範圍第2或3項之用途，其中該PI3K抑制劑係選自下列組成之群組： 及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
  14. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中該治療進一步包含將包含治療有效量之JAK-2抑制劑之組成物共同投予至需要彼之哺乳類的步驟。
  15. 如申請專利範圍第14項之用途，其中該JAK-2抑制劑係選自下列組成之群組： 及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥。
  16. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中該治療進一步包含投予治療有效量之抗-CD20抗體之步驟，該抗體係選自下列組成之群組：利妥昔(rituximab)、奥比妥珠單抗(obinutuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、維妥珠單抗(veltuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)、替伊莫單抗(ibritumomab)及其片段、衍生物、共軛物、變異體、經放射性同位素標記之複合物及生物相似物。
  17. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中該癌症為B細胞血液惡性疾病，其係選自下列組成之群組：慢性淋巴細胞白血病(CLL)、小型淋巴細胞白血病(SLL)、非霍奇金氏(Hodgkin’s)淋巴瘤(NHL)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、霍奇金氏(Hodgkin’s)淋巴瘤、B細胞急性淋巴 母細胞白血病(B-ALL)、伯基特氏(Burkitt’s)淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症(Waldenström’s macroglobulinemia,WM)、伯基特氏(Burkitt’s)淋巴瘤、多發性骨髓或骨髓纖維瘤(myelofibrosis)。
  18. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中該癌症為實體腫瘤癌症，且其中該實體腫瘤癌症係選自下列組成之群組：膀胱癌、非小細胞肺癌、子宮頸癌、肛門癌、胰臟癌、鱗狀上皮細胞瘤(其包括頭部和頸部癌症)、腎細胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、小細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、腸胃道間質腫瘤、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、胃癌、口腔癌、口咽癌、胃癌、腎臟癌、肝癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、結腸癌、原發性中樞神經系統淋巴瘤及腦癌。
  19. 如申請專利範圍第18項之用途，其中該治療進一步包含投予治療有效劑量之吉西他濱(gemcitabine)之步驟。
  20. 如申請專利範圍第18項之用途，其中該治療進一步包含投予治療有效劑量之白蛋白結合型紫杉醇(albumin-bound paclitaxel)之步驟。
  21. 一種(1)B細胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥與(2)布鹵頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥於製造用以治療 在人類中之實體腫瘤癌症的組成物之用途，其中該治療包含投予該組成物至需要彼之哺乳類，其中該劑量為可有效抑制實體腫瘤癌症細胞與至少一腫瘤微環境之間的傳訊，該腫瘤微環境係選自下列組成之群組：巨噬細胞、單核細胞、肥大細胞、輔助性T細胞、細胞毒性T細胞、調節性T細胞、自然殺手細胞、骨髓衍生抑制細胞、調節性B細胞、中性粒細胞、樹突細胞及纖維母細胞。
  22. 如申請專利範圍第21項之用途，其中該治療進一步包含投予治療有效量之磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥之步驟。
  23. 如申請專利範圍第22項之用途，其中該PI3K抑制劑為： 或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、共晶體、或前藥。
  24. 如申請專利範圍第21至23項中任一項之用途，其中該實體腫瘤癌症係選自下列組成之群組：膀胱癌、非小細胞肺癌、子宮頸癌、肛門癌、胰臟癌、鱗狀上皮細胞瘤(其包括頭部和頸部癌症)、腎細胞瘤、黑色素瘤、卵巢 癌、小細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、腸胃道間質腫瘤、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、胃癌、口腔癌、口咽癌、胃癌、腎臟癌、肝癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、結腸癌、原發性中樞神經系統淋巴瘤及腦癌。
  25. 如申請專利範圍第21至23項中任一項之用途，其中該劑量為能有效使該人類之免疫系統對於該實體腫瘤之辨認及排斥有增進。
  26. 如申請專利範圍第21至23項中任一項之用途，其中該BTK抑制劑為： 或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥。
  27. 如申請專利範圍第21至23項中任一項之用途，其中該BCL-2抑制劑為： 或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥。
  28. 一種BTK抑制劑與B細胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、共晶體或前藥於製造用以治療在對出血情況敏感之人類中之癌症的組成物之用途，其中該治療包含投予治療有效劑量之BTK抑制劑與B細胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、共晶體或前藥之步驟，其中該BTK抑制劑為： 或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥。
  29. 如申請專利範圍第28項之用途，其中該出血情況係選自下列組成之群組：硬膜下血腫、胃腸道出血、血尿、術後出血、瘀傷及瘀斑。
  30. 如申請專利範圍第28或29項之用途，其中該BCL-2抑制劑為： 或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥。
  31. 如申請專利範圍第28或29項之用途，其中該治療進一步包含投予治療有效劑量之抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分之步驟。
  32. 如申請專利範圍第31項之用途，其中該抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分係選自下列組成之群組：醋硝香豆醇(acenocoumarol)、阿那格雷(anagrelide)、阿那格雷鹽酸鹽(anagrelide hydrochloride)、阿昔單抗(abciximab)、阿洛普令(aloxiprin)、抗凝血酶(antithrombin)、阿哌沙班(apixaban)、阿加曲班 (argatroban)、阿斯匹靈(aspirin)、具有延長釋放性雙嘧達莫之阿斯匹靈(aspirin with extended-release dipyridamole)、貝前列素(beraprost)、貝曲西班(betrixaban)、比伐盧定(bivalirudin)、卡巴匹林钙(carbasalate calcium)、西洛他唑(cilostazol)、氯吡格雷(clopidogrel)、氯吡格雷硫酸氫鹽(clopidogrel bisulfate)、氯克羅孟(cloricromen)、達比加群酯(dabigatran etexilate)、達瑞沙班(darexaban)、達肝素(dalteparin)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、去纖苷(defibrotide)、雙香豆素(dicumarol)、二苯乙醯茚二酮(diphenadione)、雙嘧達莫(dipyridamole)、地他唑(ditazole)、地西盧定(desirudin)、依度沙斑(edoxaban)、依諾肝素(enoxaparin)、依諾肝素鈉(enoxaparin sodium)、埃替巴肽(eptifibatide)、磺達肝暌(fondaparinux)、磺達肝暌鈉(fondaparinux sodium)、肝素(heparin)、肝素鈉(heparin sodium)、肝素鈣(heparin calcium)、艾卓肝素(idraparinux)、艾卓肝素鈉(idraparinux sodium)、依洛前列素(iloprost)、吲哚布芬(indobufen)、來匹盧定(lepirudin)、低分子量肝素(low molecular weight heparin)、美拉加群(melagatran)、那屈肝素(nadroparin)、奥米沙班(otamixaban)、帕肝素(parnaparin)、苯茚二酮(phenindione)、苯丙香豆素(phenprocoumon)、普拉格雷膃(prasugrel)、匹可托安(picotamide)、前列環素(prostacyclin)、雷馬曲班(ramatroban)、瑞肝素(reviparin)、利伐沙班 (rivaroxaban)、舒洛地特(sulodexide)、特魯曲班(terutroban)、特魯曲班鈉(terutroban sodium)、替格瑞洛(ticagrelor)、噻氯匹啶(ticlopidine)、噻氯匹啶鹽酸鹽(ticlopidine hydrochloride)、亭扎肝素(tinzaparin)、亭扎肝素鈉(tinzaparin sodium)、替羅非班(tirofiban)、替羅非班鹽酸鹽(tirofiban hydrochloride)、曲前列環素(treprostinil)、曲前列環素鈉(treprostinil sodium)、三氟醋鉚酸(triflusal)、沃拉帕沙(vorapaxar)、香豆素(warfarin)、香豆素鈉(warfarin sodium)、希美加群(ximelagatran)，其鹽、其溶劑合物、其水合物及其組合物。
  33. 如申請專利範圍第28或29項之用途，其中該癌症係選自下列組成之群組：膀胱癌、鱗狀上皮細胞瘤(其包括頭部和頸部癌症)、胰管腺瘤(PDA)、胰臟癌、結腸癌、乳腺瘤、乳癌、纖維肉瘤、中皮瘤、腎細胞瘤、肺癌、胸腺瘤、攝護腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、鱗狀上皮細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、眼內黑色素瘤、口腔和口咽癌、胃癌(gastric cancer、stomach cancer)、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、後天免疫缺乏症候群(AIDS)相關之癌症(例如淋巴瘤及卡波西氏(Kaposi’s)肉瘤)、病毒誘發之癌症、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、食道癌、血液贅瘤、非小細 胞肺癌、慢性骨髓細胞白血病、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、食道腫瘤、濾泡中心淋巴瘤、頭部與頸部腫瘤、C型肝炎病毒感染、肝細胞癌、霍奇金氏(Hodgkin’s)病、轉移性結腸癌、多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、無痛非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、腎細胞瘤、小細胞肺癌、第IV期黑色素瘤、慢性淋巴細胞白血病、B細胞急性淋巴母細胞白血病(ALL)、成熟B細胞ALL、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤及伯基特氏(Burkitt’s)淋巴瘤。
  34. 一種用於治療癌症之組成物，其包含治療有效量之(1)B細胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，與(2)布鹵頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
  35. 如申請專利範圍第34項之組成物，進一步包含治療有效量之磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
  36. 如申請專利範圍第35項之組成物，其中該PI3K抑制劑為PI3K-δ抑制劑。
  37. 如申請專利範圍第34至36項中任一項之組成物，其中該BCL-2抑制劑為在投予BTK抑制劑之前被投予。
  38. 如申請專利範圍第34至36項中任一項之組成物，其中該BCL-2抑制劑為與BTK抑制劑被同時投予。
  39. 如申請專利範圍第34至36項中任一項之組成物，其中該BCL-2抑制劑為在投予BTK抑制劑之後被投予。
  40. 如申請專利範圍第34至36項中任一項之組成物，其中該BTK抑制劑為： 或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥。
  41. 如申請專利範圍第34至36項中任一項之組成物，其中該BTK抑制劑係選自下列之依魯替尼(ibrutinib)組成之群組： 及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥。
  42. 如申請專利範圍第34至36項中任一項之組成物，其中該BCL-2抑制劑為： 或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥。
  43. 如申請專利範圍第35或36項之組成物，其中該PI3K抑制劑係選自下列組成之群組： 及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
  44. 如申請專利範圍第34至36項中任一項之組成物，進一步包含治療有效量之JAK-2抑制劑。
  45. 如申請專利範圍第44項之組成物，其中該JAK-2抑制劑係選自下列組成之群組： 及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥。
  46. 如申請專利範圍第34至36項中任一項之組成物，進一步包含治療有效量之抗-CD20抗體，其係選自下列組成之群組利妥昔(rituximab)、奥比妥珠單抗(obinutuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、維妥珠單抗(veltuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)、替伊莫單抗(ibritumomab)及其片段、衍生物、共軛物、變異體、經放射性同位素標記之複合物及生物相似物。
  47. 如申請專利範圍第34至36項中任一項之組成物，進一步包含治療有效量之吉西他濱。
  48. 如申請專利範圍第34至36項中任一項之組成物，進一步包含治療有效量之白蛋白結合型紫杉醇。
  49. 如申請專利範圍第34至36項中任一項之組成物，其中該癌症為B細胞血液惡性疾病，其係選自下列組成之群組：慢性淋巴細胞白血病(CLL)、小型淋巴細胞白血病(SLL)、非霍奇金氏(Hodgkin’s)淋巴瘤(NHL)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、霍奇金氏(Hodgkin’s)淋巴瘤、B細胞急性 淋巴母細胞白血病(B-ALL)、伯基特氏(Burkitt’s)淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症(Waldenström’s macroglobulinemia,WM)、伯基特氏(Burkitt’s)淋巴瘤、多發性骨髓或骨髓纖維瘤。
  50. 如申請專利範圍第34至36項中任一項之組成物，其中該癌症為實體腫瘤癌症，且其中該實體腫瘤癌症係選自下列組成之群組：膀胱癌、非小細胞肺癌、子宮頸癌、肛門癌、胰臟癌、鱗狀上皮細胞瘤(其包括頭部和頸部癌症)、腎細胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、小細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、腸胃道間質腫瘤、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、胃癌、口腔癌、口咽癌、胃癌、腎臟癌、肝癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、結腸癌、原發性中樞神經系統淋巴瘤及腦癌。
  51. 一種用於治療實體腫瘤癌症之組成物，其包含(1)B細胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，與(2)布鹵頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，其中(1)與(2)各以可有效抑制實體腫瘤癌症細胞與至少一腫瘤微環境之間的傳訊之劑量被提供，該腫瘤微環境係選自下列組成之群組：巨噬細胞、單核細胞、肥大細胞、輔助性T細胞、細胞毒性T細胞、調節性T細胞、自然殺手細胞、骨髓衍生抑制細胞、調節性B細胞、中性粒細胞、樹突細胞及纖維母細 胞。
  52. 如申請專利範圍第51項之組成物，進一步包含治療有效量之磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
  53. 如申請專利範圍第52項之組成物，其中該PI3K抑制劑為： 或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、共晶體或前藥。
  54. 如申請專利範圍第51至53項中任一項之組成物，其中該實體腫瘤癌症係選自下列組成之群組：膀胱癌、非小細胞肺癌、子宮頸癌、肛門癌、胰臟癌、鱗狀上皮細胞瘤(其包括頭部和頸部癌症)、腎細胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、小細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、腸胃道間質腫瘤、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、胃癌、口腔癌、口咽癌、胃癌、腎臟癌、肝癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、結腸癌、原發性中樞神經系統淋巴瘤及腦癌。
  55. 如申請專利範圍第51至53項中任一項之組成 物，其中該BCL-2抑制劑之劑量與BTK抑制劑之劑量為能有效使免疫系統對於該實體腫瘤之辨認及排斥有增進。
  56. 如申請專利範圍第51至53項中任一項之組成物，其中該BTK抑制劑為： 或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥。
  57. 如申請專利範圍第51至53項中任一項之組成物，其中該BCL-2抑制劑為： 或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥。
  58. 一種用於治療在對出血情況敏感之人類中之癌症之組成物，包含治療有效劑量之BTK抑制劑與B細胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，其中該BTK抑制劑為： 或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥。
  59. 如申請專利範圍第58項之組成物，其中該出血情況係選自下列組成之群組：硬膜下血腫、胃腸道出血、血尿、術後出血、瘀傷及瘀斑。
  60. 如申請專利範圍第58或59項之組成物，其中該BCL-2抑制劑為： 或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥。
  61. 如申請專利範圍第58或59項之組成物，進一步包含治療有效劑量之抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分。
  62. 如申請專利範圍第61項之組成物，其中該抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分係選自下列組成之群組：醋硝香豆醇(acenocoumarol)、阿那格雷(anagrelide)、阿那格雷鹽酸鹽(anagrelide hydrochloride)、阿昔單抗(abciximab)、阿洛普令(aloxiprin)、抗凝血酶(antithrombin)、阿哌沙班(apixaban)、阿加曲班 (argatroban)、阿斯匹靈(aspirin)、具有延長釋放性雙嘧達莫之阿斯匹靈(aspirin with extended-release dipyridamole)、貝前列素(beraprost)、貝曲西班(betrixaban)、比伐盧定(bivalirudin)、卡巴匹林钙(carbasalate calcium)、西洛他唑(cilostazol)、氯吡格雷(clopidogrel)、氯吡格雷硫酸氫鹽(clopidogrel bisulfate)、氯克羅孟(cloricromen)、達比加群酯(dabigatran etexilate)、達瑞沙班(darexaban)、達肝素(dalteparin)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、去纖苷(defibrotide)、雙香豆素(dicumarol)、二苯乙醯茚二酮(diphenadione)、雙嘧達莫(dipyridamole)、地他唑(ditazole)、地西盧定(desirudin)、依度沙斑(edoxaban)、依諾肝素(enoxaparin)、依諾肝素鈉(enoxaparin sodium)、埃替巴肽(eptifibatide)、磺達肝暌(fondaparinux)、磺達肝暌鈉(fondaparinux sodium)、肝素(heparin)、肝素鈉(heparin sodium)、肝素鈣(heparin calcium)、艾卓肝素(idraparinux)、艾卓肝素鈉(idraparinux sodium)、依洛前列素(iloprost)、吲哚布芬(indobufen)、來匹盧定(lepirudin)、低分子量肝素(low molecular weight heparin)、美拉加群(melagatran)、那屈肝素(nadroparin)、奥米沙班(otamixaban)、帕肝素(parnaparin)、苯茚二酮(phenindione)、苯丙香豆素(phenprocoumon)、普拉格雷膃(prasugrel)、匹可托安(picotamide)、前列環素(prostacyclin)、雷馬曲班(ramatroban)、瑞肝素(reviparin)、利伐沙班 (rivaroxaban)、舒洛地特(sulodexide)、特魯曲班(terutroban)、特魯曲班鈉(terutroban sodium)、替格瑞洛(ticagrelor)、噻氯匹啶(ticlopidine)、噻氯匹啶鹽酸鹽(ticlopidine hydrochloride)、亭扎肝素(tinzaparin)、亭扎肝素鈉(tinzaparin sodium)、替羅非班(tirofiban)、替羅非班鹽酸鹽(tirofiban hydrochloride)、曲前列環素(treprostinil)、曲前列環素鈉(treprostinil sodium)、三氟醋鉚酸(triflusal)、沃拉帕沙(vorapaxar)、香豆素(warfarin)、香豆素鈉(warfarin sodium)、希美加群(ximelagatran)，其鹽、其溶劑合物、其水合物及其組合物。
  63. 如申請專利範圍第58或59項之組成物，其中該癌症係選自下列組成之群組：膀胱癌、鱗狀上皮細胞瘤(其包括頭部和頸部癌症)、胰管腺瘤(PDA)、胰臟癌、結腸癌、乳腺瘤、乳癌、纖維肉瘤、中皮瘤、腎細胞瘤、肺癌、胸腺瘤、攝護腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、鱗狀上皮細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、眼內黑色素瘤、口腔和口咽癌、胃癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、後天免疫缺乏症候群(AIDS)相關之癌症(例如淋巴瘤及卡波西氏(Kaposi’s)肉瘤)、病毒誘發之癌症、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、食道腫瘤、血液贅瘤、非小細胞肺癌、慢性骨髓細胞白血 病、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、食道腫瘤、濾泡中心淋巴瘤、頭部與頸部腫瘤、C型肝炎病毒感染、肝細胞癌、霍奇金氏(Hodgkin’s)病、轉移性結腸癌、多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、無痛非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、腎細胞瘤、小細胞肺癌、第IV期黑色素瘤、慢性淋巴細胞白血病、B細胞急性淋巴母細胞白血病(ALL)、成熟B細胞ALL、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤及伯基特氏(Burkitt’s)淋巴瘤。
  64. 一種組合物(例如醫藥組合物)，其包含二或更多種選自下列之成分：布鹵頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑、B細胞淋巴瘤-2(BCL-2)抑制劑、磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑(例如PI3K-δ抑制劑、PI3K-γ抑制劑與PI3K-γ,δ抑制劑)、與詹納斯(Janus)激酶-2(JAK-2)抑制劑、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
  65. 如申請專利範圍第64項之組合物，其為組成物(例如醫藥組成物)之形式，包含二或更多種選自下列之成分：BTK抑制劑、BCL-2抑制劑、PI3K抑制劑(例如選自PI3K-δ抑制劑、PI3K-γ抑制劑與PI3K-γ,δ抑制劑之PI3K抑制劑)、與JAK-2抑制劑、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
  66. 如申請專利範圍第64項之組合物，其為套組之形式，其包含二或多種組成物(例如二或多種醫藥組成物)、及可選擇存在之藥品說明書或標籤，其提供同時、 分開或依序投予組成物之指示，其中：(1)每一組成物包含至少一選自下列之成分：BTK抑制劑、BCL-2抑制劑、PI3K抑制劑及JAK-2抑制劑、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；與(2)該二或多種組成物一起包含二或多種選自下列之成分：BTK抑制劑、BCL-2抑制劑、PI3K抑制劑及JAK-2抑制劑、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
  67. 如申請專利範圍第64至66項中任一項之組合物，包含(1)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，與(2)選自下列之成分：BCL-2抑制劑、PI3K抑制劑及JAK-2抑制劑、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
  68. 如申請專利範圍第64至66項中任一項之組合物，其包含(1)BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，與(2)選自下列之成分：BTK抑制劑、PI3K抑制劑及JAK-2抑制劑、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
  69. 如申請專利範圍第64至66項中任一項之組合物，包含(1)BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；與(2)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
  70. 如申請專利範圍第69項之組合物，進一步包含(3)PI3K抑制劑(例如選自PI3K-δ抑制劑、PI3K-γ抑制劑與PI3K-γ,δ抑制劑之PI3K抑制劑)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
  71. 如申請專利範圍第69或70項中任一項之組合物，進一步包含抗凝血劑或具有抗血小板活性之醫藥成分。
  72. 如申請專利範圍第69至71項中任一項之組合物，進一步包含JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
  73. 如申請專利範圍第64至66項中任一項之組合物，包含(1)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；與(2)PI3K抑制劑(例如PI3K-δ抑制劑、PI3K-γ抑制劑與PI3K-γ,δ抑制劑)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
  74. 如申請專利範圍第64至66項中任一項之組合物，包含(1)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；與(2)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
  75. 如申請專利範圍第64至66項中任一項之組合物，其中該BTK抑制劑為式(XVIII)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
  76. 如申請專利範圍第64至66項中任一項之組合物，其中該BCL-2抑制劑為式(LXVI)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
  77. 如申請專利範圍第64至66項中任一項之組合物，其中該PI3K抑制劑為式(IX)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
  78. 如先前申請專利範圍中任一項之組合物，其中該JAK-2抑制劑為式(XXX)之化合物或式(LIV)之化合物 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
  79. 如申請專利範圍第64至66項中任一項之組合物，係選自：(1)BTK抑制劑與BCL-2抑制劑之組合物，其中該BTK抑制劑為式(XVIII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，且該BCL-2抑制劑為式(LXVI)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(2)BTK抑制劑、BCL-2抑制劑與PI3K抑制劑之組合物，其中該BTK抑制劑為式(XVIII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，該BCL-2抑制劑為式(LXVI)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，且該PI3K抑制劑為式(IX)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(3)BTK抑制劑、BCL-2抑制劑與JAK-2抑制劑之組合物，其中該BTK抑制劑為式(XVIII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，該BCL-2抑制劑為式(LXVI)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，且該JAK-2抑制劑為式(XXX)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥； (4)BTK抑制劑、BCL-2抑制劑與JAK-2抑制劑之組合物，其中該BTK抑制劑為式(XVIII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，該BCL-2抑制劑為式(LXVI)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，且該JAK-2抑制劑為式(LIV)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(5)BTK抑制劑與PI3K抑制劑之組合物，其中該BTK抑制劑為式(XVIII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，且該PI3K抑制劑為式(IX)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；(6)BTK抑制劑與JAK-2抑制劑之組合物，其中該BTK抑制劑為式(XVIII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，且該JAK-2抑制劑為式(XXX)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥；及(7)BTK抑制劑與JAK-2抑制劑之組合物，其中該BTK抑制劑為式(XVIII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥，且該JAK-2抑制劑為式(LIV)之化合物或其 醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、或前藥。
  80. 如申請專利範圍第64至66項中任一項之組合物，係用於治療高增生性疾病，例如癌症。
  81. 如申請專利範圍第64至66項中任一項之組合物，係用於治療選自下列組成之群組之癌症：膀胱癌、鱗狀上皮細胞瘤(其包括頭部和頸部癌症)、胰管腺瘤(PDA)、胰臟癌、結腸癌、乳腺瘤、乳癌、纖維肉瘤、中皮瘤、腎細胞瘤、肺癌、胸腺瘤、攝護腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、鱗狀上皮細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、眼內黑色素瘤、口腔和口咽癌、胃癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、後天免疫缺乏症候群(AIDS)相關之癌症(例如淋巴瘤及卡波西氏(Kaposi’s)肉瘤)、病毒誘發之癌症、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、食道腫瘤、血液贅瘤、非小細胞肺癌、慢性骨髓細胞白血病、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、食道腫瘤、濾泡中心淋巴瘤、頭部與頸部腫瘤、C型肝炎病毒感染、肝細胞癌、霍奇金氏(Hodgkin’s)病、轉移性結腸癌、多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、無痛非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、腎細胞瘤、小細胞肺癌、第IV期黑色素瘤、慢性淋巴細胞白血病、B細胞急性淋巴母細胞白血病(ALL)、成熟B細胞ALL、濾泡性淋巴 瘤、套細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤及伯基特氏(Burkitt’s)淋巴瘤。
  82. 如申請專利範圍第64至66項中任一項之組合物，係用於治療：(1)實體腫瘤癌症，選自下列組成之群組：乳癌、肺癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、骨肉癌和胃癌；(2)白血病，選自下列組成之群組：急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)和急性淋巴母細胞白血病(ALL)；及/或(3)淋巴瘤，選自下列組成之群組：濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、B細胞慢性淋巴母細胞白血病或伯基特氏(Burkitt’s)淋巴瘤。
  83. 一種如申請專利範圍第64至66項中任一項之組合物在作為研究工具以發現及/或發展醫藥產品上之用途。
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