KR20200052297A

KR20200052297A - Pi3k델타 억제제로서의 이미다조[1,5-a]피라진 유도체

Info

Publication number: KR20200052297A
Application number: KR1020207007386A
Authority: KR
Inventors: 징 리; 하이보 자오; 즈위 왕
Original assignee: 베이진 엘티디
Priority date: 2017-09-08
Filing date: 2018-09-07
Publication date: 2020-05-14
Also published as: TW202336010A; AU2023254925A1; TWI817956B; ZA202000875B; CN111051312A; EP4219502A1; IL272988B; HUE061898T2; AU2018328569B2; JP2020534259A; US11220506B2; PT3679042T; ES2944658T3; BR112020004500A2; US11905294B2; EP3679042B1; US20220081447A1; CN111704615A; SG11202001286SA; TW201920116A

Abstract

화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 약학적 조성물이 개시된다. 본원에 개시된 화합물을 사용하여 PI3Kδ 관련 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 또한 개시된다.

(I)

Description

PI3K델타 억제제로서의 이미다조[1,5-A]피라진 유도체

이미다조[1,5-a]피라진(imidazo[1,5-a]pyrazine) 유도체 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 약학적 조성물이 개시된다. 본원에 개시된 이미다조[1,5-a]피라진 유도체, 또는 이의 입체 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하여 PI3K-관련 질병(특히 PI3Kδ 관련 질병)을 치료하는 방법이 또한 본원에 개시된다. PI3K-관련 질병(특히 PI3Kδ-관련 질병)의 치료에 사용하기 위한 이미다조[1,5-a]피라진 유도체, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 또한 본원에 개시된다.

포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나제(Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinases, PI3K)는 세포 성장, 증식, 분화, 운동성, 생존, 대사 및 세포내 트래피킹(intracellular trafficking)을 포함하여 다양한 1차 세포 기능에 관여하는 효소군이다[Vanhaesebroeck, B., L. Stephens, and P. Hawkins, PI3K signalling: the path to discovery and understanding. Nat Rev Mol Cell Biol, 2012. 13(3): p. 195-203.]. 이들은 포스파티딜이노시톨을 인산화할 수 있는 키나제이다[Whitman, M., et al., Type I phosphatidylinositol kinase makes a novel inositol phospholipid, phosphatidylinositol-3-phosphate. Nature, 1988. 332(6165): p. 644-6.; Auger, K.R., et al., PDGF-dependent tyrosine phosphorylation stimulates production of novel polyphosphoinositides in intact cells. Cell, 1989. 57(1): p. 167-75.]. 포스포이노시티드(phosphoinositides)라고 불리는 인산화된 포스파티딜이노시톨(phosphatidylinositols)은 신호 전달 및 막 수송(membrane trafficking)에서 중요한 역할을 한다[Martin, T.F., Phosphoinositide lipids as signaling molecules: common themes for signal transduction, cytoskeletal regulation, and membrane trafficking. Annu Rev Cell Dev Biol, 1998. 14: p. 231-64.].

PI3K 제품군은 구조, 조절 및 기질 특이성에 따라 세 개의 클래스(I, II 및 III)로 구분된다[Vanhaesebroeck, B., et al., The emerging mechanisms of isoform-specific PI3K signalling. Nat Rev Mol Cell Biol, 2010. 11(5): p. 329-41.]. 클래스 I PI3K는 서열 유사성에 기초하여 클래스 IA 및 클래스 IB로 추가로 나뉜다. 클래스 IA PI3K는 3개의 밀접하게 관련된 키나제, PI3Kα, PI3Kβ 및 PI3Kδ를 포함하며, 이는 촉매 서브유닛(p110α, p110β 또는 p110δ) 및 조절 서브유닛(p85)으로 구성된 이종이량체로서 존재한다[Yu, J., et al., Regulation of the p85/p110 phosphatidylinositol 3'-kinase: stabilization and inhibition of the p110alpha catalytic subunit by the p85 regulatory subunit. Mol Cell Biol, 1998. 18(3): p. 1379-87.; Carpenter, C.L., et al., Phosphoinositide 3-kinase is activated by phosphopeptides that bind to the SH2 domains of the 85-kDa subunit. J Biol Chem, 1993. 268(13): p. 9478-83.; Zhang, X., et al., Structure of lipid kinase p110beta/p85beta elucidates an unusual SH2-domain-mediated inhibitory mechanism. Mol Cell, 2011. 41(5): p. 567-78.; Burke, J.E., et al., Dynamics of the phosphoinositide 3-kinase p110delta interaction with p85alpha and membranes reveals aspects of regulation distinct from p110alpha. Structure, 2011. 19(8): p. 1127-37.]. 클래스 IB PI3K는 p101[Stephens, L.R., et al., The G beta gamma sensitivity of a PI3K is dependent upon a tightly associated adaptor, p101. Cell, 1997. 89(1): p. 105-14.; Brock, C., et al., Roles of G beta gamma in membrane recruitment and activation of p110 gamma/p101 phosphoinositide 3-kinase gamma. J Cell Biol, 2003. 160(1): p. 89-99.] 또는 p84[Suire, S., et al., p84, a new Gbetagamma-activated regulatory subunit of the type IB phosphoinositide 3-kinase p110gamma. Curr Biol, 2005. 15(6): p. 566-70.] 조절 서브유닛과 연관이 있을 수 있는 촉매 서브유닛 p110γ[Stoyanov, B., et al., Cloning and characterization of a G protein-activated human phosphoinositide-3 kinase. Science, 1995. 269(5224): p. 690-3.]으로 구성되어 있는 PI3Kγ만을 포함한다.

PI3Kα 및 PI3Kδ는 일반적으로 수용체 티로신 키나제(RTK)를 통한 신호 전달에 반응하는[Inukai, K., et al., Five isoforms of the phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit exhibit different associations with receptor tyrosine kinases and their tyrosine phosphorylations. FEBS Lett, 2001. 490(1-2): p. 32-8.] 반면에, PI3Kγ 신호는 G-단백질-커플링된 수용체(GPCRs)를 통해 신호를 보내고[Stoyanov, B., et al., Cloning and characterization of a G protein-activated human phosphoinositide-3 kinase. Science, 1995. 269(5224): p. 690-3.; Maier, U., A. Babich, and B. Nurnberg, Roles of non-catalytic subunits in gbetagamma-induced activation of class I phosphoinositide 3-kinase isoforms beta and gamma. J Biol Chem, 1999. 274(41): p. 29311-7.], PI3Kβ는 모두를 통해 신호를 보낸다[Kurosu, H., et al., Heterodimeric phosphoinositide 3-kinase consisting of p85 and p110beta is synergistically activated by the betagamma subunits of G proteins and phosphotyrosyl peptide. J Biol Chem, 1997. 272(39): p. 24252-6.]. PI3Kα 및 PI3Kβ 이소형의 발현은 어디에나 존재하는 반면, PI3Kδ 및 PI3Kγ의 발현 패턴은 더욱 제한적으로 보이며, 두 이소형(isoforms)은 주로 백혈구에서 발견된다[Kok, K., B. Geering, and B. Vanhaesebroeck, Regulation of phosphoinositide 3-kinase expression in health and disease. Trends Biochem Sci, 2009. 34(3): p. 115-27.].

PI3Kδ가 유전적으로 불활성화되거나 과활성화되거나 약리학적으로 불활성화된 마우스에서의 연구로부터 축적된 데이터에 더하여, PI3Kδ의 비교적 제한된 발현 패턴은 이 이형체가 적응성 면역계에서 주요한 역할을 한다는 것을 시사한다[[Lucas, C.L., et al., PI3Kdelta and primary immunodeficiencies. Nat Rev Immunol, 2016.]. 마우스에서, B 세포에서 PI3Kδ의 기능 상실은 T 세포-비의존적 항체 반응을 손상시키지만 클래스-스위치 재조합(class-switch recombination, CSR) 및 체세포과 돌연변이(SHM)에는 영향을 미치지 않고[Rolf, J., et al., Phosphoinositide 3-kinase activity in T cells regulates the magnitude of the germinal center reaction. J Immunol, 2010. 185(7): p. 4042-52.], 이들 모두 항체 성숙과 다양성에 필수적이고[Stavnezer, J., J.E. Guikema, and C.E. Schrader, Mechanism and regulation of class switch recombination. Annu Rev Immunol, 2008. 26: p. 261-92.; Li, Z., et al., The generation of antibody diversity through somatic hypermutation and class switch recombination. Genes Dev, 2004. 18(1): p. 1-11.]; 성숙한 B 세포에서 PI3Kδ의 과활성화는 CSR 및 SHM을 방해하고 항원-특이 적 B 세포 집단의 증식을 억제한다[Janas, M.L., et al., The effect of deleting p110delta on the phenotype and function of PTEN-deficient B cells. J Immunol, 2008. 180(2): p. 739-46.; Omori, S.A., et al., Regulation of class-switch recombination and plasma cell differentiation by phosphatidylinositol 3-kinase signaling. Immunity, 2006. 25(4): p. 545-57.; Sander, S., et al., PI3 Kinase and FOXO1 Transcription Factor Activity Differentially Control B Cells in the Germinal Center Light and Dark Zones. Immunity, 2015. 43(6): p. 1075-86.]. 그 외에도 PI3Kδ는 또한 악성 B 세포에 대한 주요 신호 전달 형질 전환 성분이며, 이는 B 세포 악성 종양에 대한 매력적인 약물 표적이 된다[[ Wei, M., et al., Targeting PI3Kdelta: emerging therapy for chronic lymphocytic leukemia and beyond. Med Res Rev, 2015. 35(4): p. 720-52.].

한편, PI3Kδ는 순수한 T 세포를 T_FH (follicular helper, 폴리큘러 헬퍼) [Rolf, J., et al., Phosphoinositide 3-kinase activity in T cells regulates the magnitude of the germinal center reaction. J Immunol, 2010. 185(7): p. 4042-52.], T_H1, T_H2 및 T_H17[[ Okkenhaug, K., et al., The p110delta isoform of phosphoinositide 3-kinase controls clonal expansion and differentiation of Th cells. J Immunol, 2006. 177(8): p. 5122-8.; Soond, D.R., et al., PI3K p110delta regulates T-cell cytokine production during primary and secondary immune responses in mice and humans. Blood, 2010. 115(11): p. 2203-13.; Kurebayashi, Y., et al., PI3K-Akt-mTORC1-S6K1/2 axis controls Th17 differentiation by regulating Gfi1 expression and nuclear translocation of RORgamma. Cell Rep, 2012. 1(4): p. 360-73]를 포함하는 T 헬퍼 세포로의 분화에 필요하다. T_FH 개발에 대한 간섭은 B 세포에서 T 세포 의존적 CSR 및 SHM의 심각한 약화를 초래하는[Rolf, J., et al., Phosphoinositide 3-kinase activity in T cells regulates the magnitude of the germinal center reaction. J Immunol, 2010. 185(7): p. 4042-52] 반면에, PI3Kδ 결핍에 의해 유도된 T_H2 및 T_H17 세포의 감소는 천식[[ Nashed, B.F., et al., Role of the phosphoinositide 3-kinase p110delta in generation of type 2 cytokine responses and allergic airway inflammation. Eur J Immunol, 2007. 37(2): p. 416-24.] 또는 다발성 경화증[[Haylock-Jacobs, S., et al., PI3Kdelta drives the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis by inhibiting effector T cell apoptosis and promoting Th17 differentiation. J Autoimmun, 2011. 36(3-4): p. 278-87.]이 각각 있는 마우스를 보호할 수 있다. PI3Kδ는 Foxp³⁺ T 조절 세포 (T_reg)의 항상성 및 기능에도 필수적이다[Patton, D.T., et al., Cutting edge: the phosphoinositide 3-kinase p110 delta is critical for the function of CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells. J Immunol, 2006. 177(10): p. 6598-602.]. PI3Kδ 결핍 생쥐는 감소된 T_reg 기능으로 인하여 대장염 발생시키나[Patton, D.T., et al., Cutting edge: the phosphoinositide 3-kinase p110 delta is critical for the function of CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells. J Immunol, 2006. 177(10): p. 6598-602.], 종양에 대한 면역 반응이 증가하였다[[ Ali, K., et al., Inactivation of PI(3)K p110delta breaks regulatory T-cell-mediated immune tolerance to cancer. Nature, 2014. 510(7505): p. 407-11.]. PI3Kδ는 또한 CD8+ T 세포를 완전히 활성화된 이펙터 세포(effector cells)로의 재프로그래밍에 기여하지만 필요로 하지는 않는다[Pearce, V.Q., et al., PI3Kdelta Regulates the Magnitude of CD8+ T Cell Responses after Challenge with Listeria monocytogenes. J Immunol, 2015. 195(7): p. 3206-17.; Gracias, D.T., et al., Phosphatidylinositol 3-Kinase p110delta Isoform Regulates CD8+ T Cell Responses during Acute Viral and Intracellular Bacterial Infections. J Immunol, 2016. 196(3): p. 1186-98.]. 대조적으로, 메모리 CD8+ T 세포의 생성은 PI3Kδ 신호의 억제를 요구한다[Pearce, V.Q., et al., PI3Kdelta Regulates the Magnitude of CD8+ T Cell Responses after Challenge with Listeria monocytogenes. J Immunol, 2015. 195(7): p. 3206-17.].

기능 획득(gain of function, GOF) 및 기능 손실(loss of function, LOF) 둘 다의 PI3Kδ 돌연변이는 인간에서 1차 면역 결핍을 유도 할 수 있다[Lucas, C.L., et al., PI3Kdelta and primary immunodeficiencies. Nat Rev Immunol, 2016.]. PI3Kδ 기능이 없는 환자는 재발성 감염 및 중증 B 세포 림프구 감소증을 나타낸[ Conley, M.E., et al., Agammaglobulinemia and absent B lineage cells in a patient lacking the p85alpha subunit of PI3K. J Exp Med, 2012. 209(3): p. 463-70.; Conley, M.E., et al., Agammaglobulinemia and absent B lineage cells in a patient lacking the p85alpha subunit of PI3K. J Exp Med, 2012. 209(3): p. 463-70.] 반면에, PI3Kδ 유전자의 GOF 돌연변이는 결합 된 면역 결핍 증후군을 유발할 수 있으며, 이는 활성화된 PI3Kδ 증후군(APDS)으로 불린다[[ Angulo, I., et al., Phosphoinositide 3-kinase delta gene mutation predisposes to respiratory infection and airway damage. Science, 2013. 342(6160): p. 866-71.; Lucas, C.L., et al., Dominant-activating germline mutations in the gene encoding the PI(3)K catalytic subunit p110delta result in T cell senescence and human immunodeficiency. Nat Immunol, 2014. 15(1): p. 88-97.; Deau, M.C., et al., A human immunodeficiency caused by mutations in the PIK3R1 gene. J Clin Invest, 2015. 125(4): p. 1764-5.; Lucas, C.L., et al., Heterozygous splice mutation in PIK3R1 causes human immunodeficiency with lymphoproliferation due to dominant activation of PI3K. J Exp Med, 2014. 211(13): p. 2537-47.]. APDS 환자는 노화성 T 세포, 림프절 병증 및 빈번한 감염으로 특성화되었다[Elgizouli, M., et al., Activating PI3Kdelta mutations in a cohort of 669 patients with primary immunodeficiency. Clin Exp Immunol, 2016. 183(2): p. 221-9.; Elkaim, E., et al., Clinical and immunologic phenotype associated with activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome 2: A cohort study. J Allergy Clin Immunol, 2016. 138(1): p. 210-218 e9.; Coulter, T.I., et al., Clinical spectrum and features of activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome: A large patient cohort study. J Allergy Clin Immunol, 2016.].

적응 면역 반응에서 PI3Kδ의 특이적이고 중요한 기능 때문에, (다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염 및 건선과 같은) 자가 면역 및 (천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환과 같은) 염증성 질병, 혈액 학적 및 고형 종양 및 APDS의 치료를 위해 PI3Kδ의 억제제가 개발되고 있다[Lucas, C.L., et al., PI3Kdelta and primary immunodeficiencies. Nat Rev Immunol, 2016.; Stark, A.K., et al., PI3K inhibitors in inflammation, autoimmunity and cancer. Curr Opin Pharmacol, 2015. 23: p. 82-91]. 이델라리시브(idelalisib)는 B 세포 악성 종양의 치료를 위해 2014 년에 승인 된 최초의 PI3Kδ 억제제이다[[ Yang, Q., et al., Idelalisib: First-in-Class PI3K Delta Inhibitor for the Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia, Small Lymphocytic Leukemia, and Follicular Lymphoma. Clin Cancer Res, 2015. 21(7): p. 1537-42.]. 이델라리시브 이외에, 적어도 9개의 δ-특이적 및 5개의 δγ, δβ 또는 δα-이중 억제제가 임상 개발 중이다[Wei, M., et al., Targeting PI3Kdelta: emerging therapy for chronic lymphocytic leukemia and beyond. Med Res Rev, 2015. 35(4): p. 720-52.]. 그중에서 δγ이중 억제제 두벨리시브(duvelisib, NCT02004522) 및 δ-특이적 억제제 TGR-1202 (NCT02612311)가 III상 임상 시험에서 평가 중이다.

최근에, 이델라리시브와 두벨리시브는 모두 폐에서 감염이 증가할 위험이 있는 것으로 나타났고[Okkenhaug, K., M. Graupera, and B. Vanhaesebroeck, Targeting PI3K in Cancer: Impact on Tumor Cells, Their Protective Stroma, Angiogenesis, and Immunotherapy. Cancer Discov, 2016. 6(10): p. 1090-1105.],

PI3Kγ에 대한 상대적으로 낮은 선택성과 관련이 있는 것으로 추정되고 있다[Ruckle, T., M.K. Schwarz, and C. Rommel, PI3Kgamma inhibition: towards an 'aspirin of the 21st century' Nat Rev Drug Discov, 2006. 5(11): p. 903-18.]. PI3Kγ는 면역 세포 화학 주성(immune cell chemotaxis)에 중요하고 선천 면역계에서 중요한 역할을 한다[Ruckle, T., M.K. Schwarz, and C. Rommel, PI3Kgamma inhibition: towards an 'aspirin of the 21st century' Nat Rev Drug Discov, 2006. 5(11): p. 903-18.]. PI3Kγ 녹-아웃 마우스는 폐렴 구균 감염에 대한 증가된 감수성을 나타내었다[Maus, U.A., et al., Importance of phosphoinositide 3-kinase gamma in the host defense against pneumococcal infection. Am J Respir Crit Care Med, 2007. 175(9): p. 958-66.]. 또한 호중구 모집(neutrophil recruitment) [Liu, L., et al., Leukocyte PI3Kgamma and PI3Kdelta have temporally distinct roles for leukocyte recruitment in vivo. Blood, 2007. 110(4): p. 1191-8.] 및 T 세포 진행[Webb, L.M., et al., Cutting edge: T cell development requires the combined activities of the p110gamma and p110delta catalytic isoforms of phosphatidylinositol 3-kinase. J Immunol, 2005. 175(5): p. 2783-7.]을 포함한 여러 면역 감시 과정에서 PI3Kδ와 함께 작동한다. 마우스에서 PI3Kδ 및 PI3Kγ의 동시 유전자 불활성화는 각각의 이소형 단독이 결핍된 마우스보다[Swat, W., et al., Essential role of PI3Kdelta and PI3Kgamma in thymocyte survival. Blood, 2006. 107(6): p. 2415-22.] 흉선 세포 발달 및 다중 기관 염증의 더 심각한 손상을 초래한다[Ji, H., et al., Inactivation of PI3Kgamma and PI3Kdelta distorts T-cell development and causes multiple organ inflammation. Blood, 2007. 110(8): p. 2940-7].

따라서, 선택적 PI3Kδ 억제제가 개선된 안전성 프로파일을 가질 것으로 예상되고. 교모세포종과 같은 암 뿐만 아니라 APDS, 자가 면역 및 염증성 질병에 대한 새로운 치료 옵션을 제공할 것이기 때문에 PI3Kα, β 및 γ에 대해 더 높은 선택성을 갖는 PI3Kδ 억제제가 필요하다.

상기 과제는 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법에 의해 달성된다.

본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

여기서, R₁은 -NR_aR_b이고,

여기서, R_a 및 R_b은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이며;

R₂는 수소, F, Cl, Br, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -OR₁₂, -SO₂R₁₂, -COR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONR₁₂R₁₃, -C(=NR₁₂)NR₁₃R₁₄, -NR₁₂R₁₃, -NR₁₂COR₁₃, -NR₁₂CONR₁₃R₁₄, -NR₁₂CO₂R₁₃, -NR₁₂SONR₁₃R₁₄, -NR₁₂SO₂NR₁₃R₁₄ 또는 -NR₁₂SO₂R₁₃이며; 상기 -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11a로 임의로 치환되고;

R₃ 및 R₄는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, -C_1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며;

R₅ 및 R₆은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO₂, -OR₁₂, -SO₂R₁₂, -COR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONR₁₂R₁₃, -C(=NR₁₂)NR₁₃R₁₄, -NR₁₂R₁₃, -NR₁₂COR₁₃, -NR₁₂CONR₁₃R₁₄, -NR₁₂CO₂R₁₃, -NR₁₂SONR₁₃R₁₄, -NR₁₂SO₂NR₁₃R₁₄ 또는 -NR₁₂SO₂R₁₃이며; 여기서, 상기 -C_1-6알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11b로 임의로 치환되고;

R₇, R₈ 및 R₁₀은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO₂, -OR₁₂, -SO₂R₁₂, -COR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONR₁₂R₁₃, -C(=NR₁₂)NR₁₃R₁₄, -NR₁₂R₁₃, -NR₁₂COR₁₃, -NR₁₂CONR₁₃R₁₄, -NR₁₂CO₂R₁₃, -NR₁₂SONR₁₃R₁₄, -NR₁₂SO₂NR₁₃R₁₄ 또는 -NR₁₂SO₂R₁₃;이며; 상기 -C_1-6알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11c로 임의로 치환되며;

R₉는 -CN, -NO₂, -OR₁₂, -SO₂R₁₂, -SO₂NR₁₂R₁₃, -COR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONR₁₂R₁₃, -C(=NR₁₂)NR₁₃R₁₄, -NR₁₂COR₁₃, -NR₁₂CONR₁₃R₁₄, -NR₁₂CO₂R₁₃, -NR₁₂SONR₁₃R₁₄, -NR₁₂SO₂NR₁₃R₁₄ 또는 -NR₁₂SO₂R₁₃이고;

R_11a, R_11b 및 R_11c은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6알키닐, 할로 C_1-6 알킬, 할로 C_2-6 알케닐, 할로 C_2-6 알키닐, 사이클로알킬 , 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO₂, 옥소, -OR₁₂, -SO₂R₁₂, -COR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONR₁₂R₁₃, -C(=NR₁₂)NR₁₃R₁₄, -NR₁₂R₁₃, -NR₁₂COR₁₃, -NR₁₂CONR₁₃R₁₄, -NR₁₂CO₂R₁₃, -NR₁₂SONR₁₃R₁₄, -NR₁₂SO₂NR₁₃R₁₄ 또는 -NR₁₂SO₂R₁₃이며;

R₁₂, R₁₃ 및 R₁₄는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, -C_1-6알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 상기 -C_1-6알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R₁₅로 임의로 치환되고;

대안적으로, (R₁₂ 및 R₁₃) 또는 (R₁₃및 R₁₄) 또는 (R₁₂ 및 R₁₄)는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 -NH, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO₂-로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로 원자를 포함하는 3- 내지 12-원 포화, 부분 또는 완전 불포화 고리를 형성하고, 상기 고리는 하나 이상의 치환기 R₁₅로 임의로 치환되며;

R₁₅는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6 알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO₂, 옥소, -OR₁₆, -SO₂R₁₆, -COR₁₆, -CO₂R₁₆, -CONR₁₆R₁₇, -C(=NR₁₆)NR₁₇R₁₈, -NR₁₆R₁₇, -C_1-6alkyl-NR₁₆R₁₇, -NR₁₆COR₁₇, -NR₁₆CONR₁₇R₁₈, -NR₁₆CO₂R₁₇, -NR₁₆SONR₁₇R₁₈, -NR₁₆SO₂NR₁₇R₁₈ 또는 -NR₁₆SO₂R₁₇이고, 상기 -C_1-6 알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, R₁₉, -OR₁₉, -COR₁₉, -SO₂R₁₉ 또는 -CO₂R₁₉로 임의로 치환되고;

여기서 R₁₆, R₁₇ 또는 R₁₈은 각각 독립적으로 수소, -C_1-6 알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6 알키닐, 할로 C_1-6 알킬, 할로 C_2-6 알케닐, 할로 C_2-6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 또는

(R₁₆및 R₁₇) 또는 (R₁₆ 및 R₁₈, 또는 (R₁₇ 및 R₁₈)은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 -NH, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO₂-로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로 원자를 포함하는 3- 내지 12-원 포화, 부분 또는 완전 불포화 고리를 형성하고, 상기 고리는 하나 이상의 치환기 R₁₉로 임의로 치환되고;

여기서 R₁₉는 독립적으로 수소, -C_1-6 알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6 알키닐, 할로 C_1-6 알킬, 할로 C_2-6 알케닐, 할로 C_2-6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 할로겐, -C_1-6 알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6 알키닐, 할로 C_1-6 알킬, 할로 C_2-6 알케닐 또는 할로 C_2-6 알키닐로 임의로 치환되고; 상기 -C_1-6 알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6 알키닐, 할로 C_1-6알킬, 할로 C_2-6 알케닐 또는 할로 C_2-6 알키닐은 각각 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된다.

본 발명은 또한, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본원에 개시된 화학식 (I)의 화합물은 PI3K 억제제, 특히 PI3Kδ 억제제로서 유용하다. 따라서, 본원에 개시된 화학식 (I)의 화합물은 특발성 혈소판 감소성 자반증(ITP), 자가면역 용혈성 빈혈, 혈관염, 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 천포창, 막성 신병증, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 비-호지킨 림프종(NHL), 털세포 백혈병, 맨틀 세포 림프종, 소림프구성 림프종, 여포성 림프종, 림프종 양성 림프종, 외부 결절성 가장자리 구역 림프종, 활성화된 B-세포 유사(ABC) 확산성 큰 B 세포 림프종, 또는 배 중심 B 세포(GCB) 확산성 큰 B 세포 림프종의 객체를 치료 또는 예방하는 데에 유용하다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물을 사용하여 상기 언급된 다양한 질병 또는 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법이 본원에 개시되고, 상기 언급된 다양한 질병 또는 질환을 치료하기 위한 의약을 제조하는 데 있어서 화학식 (I)의 화합물의 용도가 또한 개시된다.

첫 번째 관점에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 개시한다.

여기서, R₁은 -NR_aR_b이고, 여기서, R_a 및 R_b은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이며;

R₇, R₈ 및 R₁₀은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO₂, -OR₁₂, -SO₂R₁₂, -COR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONR₁₂R₁₃, -C(=NR₁₂)NR₁₃R₁₄, -NR₁₂R₁₃, -NR₁₂COR₁₃, -NR₁₂CONR₁₃R₁₄, -NR₁₂CO₂R₁₃, -NR₁₂SONR₁₃R₁₄, -NR₁₂SO₂NR₁₃R₁₄ 또는 -NR₁₂SO₂R₁₃;이며; 상기 -C_1-6알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기R_11c로 임의로 치환되며;

R_11a, R_11b 및 R_11c은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6알키닐, 할로 C_1-6 알킬, 할로 C_2-6 알케닐, 할로 C_2-6 알키닐, 사이클로알킬 , 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO₂, oxo, -OR₁₂, -SO₂R₁₂, -COR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONR₁₂R₁₃, -C(=NR₁₂)NR₁₃R₁₄, -NR₁₂R₁₃, -NR₁₂COR₁₃, -NR₁₂CONR₁₃R₁₄, -NR₁₂CO₂R₁₃, -NR₁₂SONR₁₃R₁₄, -NR₁₂SO₂NR₁₃R₁₄ 또는 -NR₁₂SO₂R₁₃이며;

제1 관점의 일 실시예에서, R₁이 -NH₂이다.

제1 관점의 일 실시예에서, R₂가 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬 또는 C_6-10 아릴이고, 여기서 -C_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬 및 C_6-10 아릴이 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11a으로 임의로 치환되고; 바람직하게는 R₂가 C_1-6알킬이며; 보다 바람직하게는 R₂가 C_1-3알킬이고; 보다 더 바람직하게는 R₂ 가 메틸이다.

제1 관점의 일 실시예에서, R₂는 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬 또는 C_6-10 아릴이고, 여기서 -C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬 및 C_6-10 아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11a로 임의로 치환될 수 있다; 바람직하게는, R₂는 C_1-6 알킬이고; 보다 바람직하게는, R₂는 C_1-3 알킬이며; 보다 더 바람직하게는, R₂는 메틸이다.

제1 관점의 일 실시예에서, R₃ 및 R₄는 각각 독립적으로 수소 또는 -C_1-6 알킬이다. 제1 관점의 다른 일 실시예에서, R₃은 수소이고, R₄는 -C_1-6 알킬이며; 바람직하게는, R₃은 수소이고, R₄는 -C_1-3 알킬이며; 보다 바람직하게는, R₃은 수소이고, R₄는 메틸이다.

제1 관점의 일 실시예에서, R₅ 및 R₆은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6 알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 -C_1-6 알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11b로 독립적으로 임의로 치환되고, 여기서 R_11b는 할로겐이다. 바람직한 실시예에서, R₅ 및 R₆은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -C_1-6 알킬이고; 추가의 바람직한 실시예에서, R₅ 및 R₆은 모두 수소이다.

제1 관점의 실시예에서, R₇, R₈ 및 R₁₀이 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6 알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 -OR₁₂이며, 여기서 상기 -C_1-6 알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11c로 임의로 치환되고, 여기서 R_11c는 할로겐이다. 바람직한 실시예에서, R₇ 및 R₈이 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -C_1-6 알킬이고, R₁₀이 -OR₁₂이다. 보다 바람직한 실시예에서, R₇ 및 R₈이 각각 독립적으로 할로겐이고, R₁₀이 -C_1-6 알콕시이다. 보다 더 바람직한 실시예에서, R₇이 Cl이고, R₈이F이며, R₁₀이이소프로폭시이다.

제1관점의 실시예에서 R₉ 이 -CONR₁₂R₁₃이고, 여기서 R₁₂ 및 R₁₃이 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.

바람직한 실시예에서, R₉는 -CONR₁₂R₁₃,이고, 여기서 R₁₂및 R₁₃은 각각 수소 또는 1개 이상의 치환기 R₁₅로 임의로 치환된 C_1-6알킬이다. 보다 바람직하게는, R₁₂ 및 R₁₃은 각각 수소 또는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며, 각각은 하나 이상의 치환기 R₁₅로 임의로 치환된다. 이 실시예에서, R₁₅는 바람직하게는 수소, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, -OR₁₆ 또는 -NR₁₆R₁₇이고, 여기서 R₁₆ and R₁₇은 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, 여기서 상기 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 할로겐, R₁₉, -OR₁₉, -COR₁₉, -SO₂R₁₉ 또는 -CO₂R₁₉로 치환되며, 여기서, R₁₉는 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.

바람직한 실시예에서, R₉는 -CONR₁₂R₁₃이고, 여기서 R₁₂및 R₁₃은 각각 수소 또는 1개의 치환기 R₁₅로 임의로 치환된 C_1-6 알킬이고, 이는 할로겐, R₁₉, -OR₁₉, -COR₁₉, -SO₂R₁₉ 또는 -CO₂R₁₉로 임의로 치환된 헤테로사이클릴이며, 여기서 R₁₉는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다. 보다 바람직하게는, R₁₂는 수소이고 R₁₃은 하나의 치환기 R₁₅로 임의로 치환된 C_1-6 알키닐이고, 이는 할로겐, R₁₉, -OR₁₉, -COR₁₉, -SO₂R₁₉ 또는 -CO₂R₁₉로 임의로 치환된 헤테로사이클릴이며, 여기서 R₁₉는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다. 보다 더 바람직하게는, 상기 헤테로사이클릴기는 하나의 질소 헤테로원자를 포함하는 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화 모노사이클릭 고리 또는 하나의 질소 원소 및 할로겐, R₁₉, -OR₁₉, -COR₁₉, -SO₂R₁₉ 또는 -CO₂R₁₉로 임의로 치환된, -NH, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO²-에서 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화 모노사이클릭 고리이고, 여기서 R₁₉는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다. 보다 더 바람직하게는, 헤테로사이클릴기는 할로겐. R₁₉, -OR₁₉, -COR₁₉, -SO₂R₁₉ 또는 -CO₂R₁₉로 임의로 치환된 피페리디닐(예를 들어, 피페리딘-1-일 또는 피페리딘-4-일) 또는 피페라지닐(예를 들어, 피페라진-1-일)기이고, 여기서, R₁₉는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다. 보다 더 바람직하게는, 헤테로사이클릴기는 할로겐 또는 C_1-6 알킬(예를 들어, 메틸)로 임의로 치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐기이다. 보다 더 바람직하게는, R₁₂는 수소이고, R₁₃은 에틸이며, R₁₅는 4-메틸피페라진-1-일이다. 특히, R₉은

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

또는

이다.

바람직한 실시예에서, R₉는-CONR₁₂R₁₃이고, 여기서 R₁₂는 수소이고, R₁₃은 하나 이상의 치환기 R₁₅로 임의로 치환된 사이클로알킬이다. 보다 바람직하게는, R₁₃은 하나 이상의 치환기 R₁₅로 임의로 치환된 C₃-C₈ 사이클로알킬이다. 보다 더 바람직하게는, R₁₃은 각각 하나 이상의 치환기 R₁₅로 임의로 치환 된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 이 실시예에서, R₁₅는 바람직하게는-OR₁₉로 임의로 치환된-OR₁₆ 또는-CO₂R₁₆ 또는-C_1-6알킬이고, 여기서 R₁₆ 및 R₁₉는 화학식 (I)에 정의된 바와 같다. 특히 R₉는

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

또는

에서 선택된다.

바람직한 실시예에서, R₉는 -CONR₁₂R₁₃이고, 여기서 R₁₂는 수소이고, R₁₃은 하나 이상의 치환기 R₁₅로 임의로 치환된, O, NH, S, SO 또는 SO₂로부터 선택된 1 또는 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5-내지 8-원 헤테로사이클릴이다. 보다 바람직하게는, R₁₃은 하나 이상의 치환기 R₁₅로 임의로 치환된, O 또는 NH로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 6-원 헤테로사이클릴이다. 보다 더 바람직하게는, R₁₃은 각각 하나 이상의 치환기 R₁₅로 임의로 치환된 테트라하이드로푸라 닐 또는 테트라하이드로피라닐이다. 이 실시예에서 R₁₅는 바람직하게는 수소 또는-C_1-6알킬이다. 특히, R₉는

또는

이다.

바람직한 실시예에서, R₉는-CONR₁₂R₁₃이고, 여기서 R₁₂는 수소이고, R₁₃은 하나 이상의 치환기 R₁₅로 임의로 치환된, 페닐 및 나프틸로부터 선택되는 아릴기이ㄷ다. 이 실싱PDp서, R₁₅는 바람직하게는 할로겐,-C_1-6 알킬,-OR₁₆, 또는 할로겐, R₁₉ 또는-OR₁₉로 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고, 여기서 R₁₆및 R₁₉는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다. 구체적으로, R₉는

,

,

,

,

또는

에서 선택된다.

바람직한 실시예에서, R₉는-CONR₁₂R₁₃이고, 여기서 R₁₂ 및 R₁₃은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 독립적으로-NH,-O-,-S-,-SO-또는-SO₂-에서 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로 원자를 포함하는 3-원 내지 12-원 포화, 부분 또는 완전 불포화 고리를 형성하고, 상기 고리는 하나 이상의 치환기 R₁₅로 임의로 치환된다.

보다 바람직하게는, R₉는-CONR₁₂R₁₃이고, 여기서 R₁₂ 및 R₁₃은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 0개의 추가 헤테로 원자를 포함하는 4-또는 5-또는 6-또는 7-또는 8-원 포화 모노사이클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 하나 이상의 치환기 R₁₅로 임의로 치환된다. 구체적으로, R₁₂ 및 R₁₃은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티디닐(azetidinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 아제파닐(azepanyl) 또는 아조카닐(azocanyl) 고리, 바람직하게는 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성한다. 이 실시예에서, R₁₅는 바람직하게는 할로겐,-OR₁₆,-CO₂R₁₆또는-OR₁₉로 임의로 치환 된-C_1-6 알킬이며, 여기서 R₁₆및 R₁₉는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.

보다 바람직하게는, R₉는-CONR₁₂R₁₃이고, 여기서 R₁₂ 및 R₁₃은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께-NH,-O-,-S-,-SO-또는-SO₂-에서 선택된 1개의 추가 헤테로 원자를 포함하는 5-, 6-, 7-또는 8-원 포화 모노사이클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 하나 이상의 치환기 R₁₅로 임의로 치환된다. 더욱 바람직하게는, R₁₂ 및 R₁₃은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴리닐(morpholinyl) 또는 피페라지닐 고리를 형성하고, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 R₁₅로 임의로 치환된다. 이 실시예에서, R₁₅는 바람직하게는 수소, 할로겐,-C_1-6 알킬 또는 사이클로알킬이고, 여기서 상기 C_1-6 알킬 또는 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, R₁₉,-OR₁₉,-COR₁₉, or-CO₂R₁₉로 임의로 치환되고, 여기서 R₁₉는 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.

보다 바람직하게는, R₉는-CONR₁₂R₁₃이고, 여기서 R₁₂ 및 R₁₃은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께-N,-O-,-S-,-SO-또는-SO₂-에서 선택된 0 또는 1 또는 2개의 추가 헤테로 원자를 포함하는 7-내지 12-원 (예를 들어, 7-원, 8-원, 9-원, 10-원) 포화 바이사이클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 하나 이상의 치환기 R₁₅로 임의로 치환된다. 보다 더 바람직하게는, R₁₂ 및 R₁₃은 이들이 결합어 있는 질소 원자와 함께-N,-O-,-S-,-SO-또는-SO₂-에서 선택된 0 또는 1 또는 2개의 추가 헤테로 원자를 포함하거. 하나 이상의 치환기 R₁₅로 임의로 치환된 바이사이클릭 브리지(bridged) 또는 스피로-고리(spiro-ring)를 형성한다. 바이사이클릭 브리지 또는 스피로-고리는

,

또는

을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.

예를 들어, R₉는

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

또는

에서 선택된다.

제1 관점의 실시예에서, R₁₀은 메톡시,에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시이다. 바람직하게는, R₁₀은 이소프로폭시이다.

제1 관점의 실시예에서, R₃및 R₄가 결합된 탄소 원자는 R₃ 및 R_4가 상이할 때 (S)-배열이다.

제1 관점의 실시예에서, 본원은 하기로부터 선택된 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:






	8

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

또는

,

제1 관점의 실시예에서, 본원은 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:

본원에 개시된 화합물은 PI3Kδ에 대한 효과적인 억제제이다. 특히, 본원에 개시된 화합물은 PI3Kα, β 및/또는 γ에 비해 PI3Kδ에 대한 선택적 억제제인 것으로 밝혀졌다. 보다 구체적으로, 본원에 개시된 화합물은 각각의 PI3Kα, β 및 γ에 비해 PI3Kδ에 대한 보다 우수한 선택성을 나타낸다. 상기 선택성에 더하여, 본원에 개시된 화합물은 우수한 약동학적 프로파일을 나타낸다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물 73은 예상치 못한 긴 반감기를 나타낸다.

제2 관점에서, 본원에 개시된 치료학적 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 본원에 개시된다.

제3 관점에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 사용함으로써 PI3Kδ 활성의 억제에 반응하는 하기 질병또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법; PI3Kδ 활성의 억제에 반응하는 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서의 본원에 개시된 화합물의 용도; 및 PI3Kδ 활성의 억제에 반응하는 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 개시되어 있는데, 여기서, 질병 또는 질환은 염증성 질병, 자가면역 질환 또는 암이다. 일부 실시예에서, 질병 또는 질환은 특발성 혈소판 감소 성 자반증(idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP), 자가면역 용혈성 빈혈, 혈관염, 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 천포창, 막질신증, 급성 림프구성 용혈성(acute lymphocytic hemolytic, ALL), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML), 만성 골수성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL) 림프종 림프종(NHL), 만성 골수성 백혈병 (CLL), 비-호지킨 림프종(Non-Hodgkin lymphoma, NHL), 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia, CML), 다발성 골수종(multiple myeloma, MM), 털세포 백혈병, 맨틀 세포 림프종(Mantle cell lymphoma, MCL), 소림프구성 림프종(small lymphocytic lymphoma, SLL), 여포성 림프종, 림프종 양성 림프종, 외부 결절성 가장자리 구역 림프종(extranodal marginal zone lymphoma), 활성화된 B-세포 유사(activated B-cell like, ABC) 확산성 큰 B 세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL) 또는 배 중심 B 세포(germinal center B cell, GCB) 확산성 큰 B 세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL), T-세포 림프종, B-세포 림프종, 골수 이형성증 증후군(myelodysplasia syndrome, MDS), 골수 증식성 질환(myeloproliferative disease, MPD) 여포성 림프종, WM (Waldestrom's macroglobulinemia), 췌장암, 방광암, 결장 직장암, 유방암, 전립선암, 신장암, 간세포 암, 폐암, 난소 암, 자궁 경부암, 위암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경 내분비암, CNS 암, 뇌암, 골암, 연조직 육종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 대장암, 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus, SLE), 미스트레니아 그래비스(myestenia gravis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis, RA), 급성 전파 뇌척수염, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 다발성 경화증(multiple sclerosis, MS), 쇼울렌 증후군(Sjoegren's syndrome), 자가면역 용혈성 빈혈, 천식, 다발성 경화증, 건선, 만성 폐쇄성 폐 질환 또는 루푸스로 구성된 군에서 선택된다.

정의

하기 용어는 명세서 전체에 걸쳐 기재된 의미를 나타낸다:

첨부된 청구범위를 포함하여 본 명세서에 기재된 바와 같이, "하나의("a", "an" 및 "the")"와 같은 단수 형태의 단어는 문맥상 명백하게 다르게 지시하지 않는 한, 대응하는 복수의 참조를 포함한다.

용어 "또는(or)"는 문맥상 명백하게 다르게 지시하지 않는 한 "및/또는"이라는 용어를 의미하고 그와 상호 교환적으로 사용된다.

본 명세서에서 용어 "알킬(alkyl)"은 1 내지 18, 예컨대 1 내지 12, 추가로 1 내지 10, 더욱 추가로 1 내지 8, 또는 1 내지 6, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 선형 및 분지형 포화 탄화수소기로부터 선택된 탄화수소기에서 선택되는 탄화수소기를 지칭한다. 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C_1-6 알킬)를 포함하는 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필 또는 n-프로필 ("n-Pr"), 2-프로필 또는 이소프로필("i-Pr"), 1-부틸 또는 n-부틸 ("n-Bu"), 2-메틸-1-프로필 또는 이소부틸("i-Bu"), 1-메틸프로필 또는 s-부틸 ("s-Bu"), 1,1-메틸에틸 또는 t-부틸("t-Bu"), 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸 및 3,3-디메틸-2-부틸기를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.

본 명세서에서 사용된 용어 "할로겐(halogen)"은 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 및 요오도(I)를 지칭한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "할로알킬(haloalkyl)"은 하나 이상의 수소가 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 및 요오도(I)와 같은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 지칭한다. 할로알킬의 예는 할로 C_1-8 알킬, 할로 C_1-6 알킬 또는 할로 C_1-4 알킬을 포함하고-CF₃,-CH₂Cl,-CH₂ CF₃,-CCl₂, CF₃ 등을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.

본 명세서에서 사용된 용어 "알케닐(alkenyl)"은 하나 이상의 C=C 이중결합 및 2 내지 18, 예컨대 2 내지 8, 추가로 2 내지 6의 탄소 원자를 포함하는 선형 및 분지형 탄화수소기에서 선택된 탄화수소기를 지칭한다. 알케닐기, 예를 들어 C_2-6 알케닐의 예는 에테닐 또는 비닐, 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐, 2-메틸프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 부타-1,3-디에닐, 2-메틸부타-1,3-디에닐, 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐 및 헥사-1,3-디에닐기를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.

본 명세서에서 사용된 용어 "알키닐(alkynyl)"은 하나 이상의

삼중 결합 및 2 내지 18, 예컨대 2 내지 8, 추가로 2 내지 6의 탄소 원자를 포함하는 선형 및 분지형 탄화수소기에서 선택된 탄화수소기를 지칭한다. 알키닐기, 예를 들어 C_2-6 알키닐의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐(프로파질), 1-부티닐, 2-부티닐 및 3-부티닐기를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.

본 명세서에서 사용된 용어 "알킬옥시(alkyloxy)"는-O 알킬로 표시되는 산소에 결합된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 알킬 옥시, 예를 들어 C_1-6 알킬옥시 또는 C_1-4 알킬옥시의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시 및 헥시 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

본 명세서에서 사용된 용어 "사이클로알킬(cycloalkyl)"은 모노사이클릭 및 폴리사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭 및 트리사이클릭)기를 포함하는 포화 및 부분 불포화 사이클릭 탄화수소기에서 선택된 탄화수소기를 지칭한다. 예를 들어, 사이클로알킬기는 3 내지 1, 예컨대 3 내지 10, 추가로 3 내지 8, 추가로 3 내지 6, 3 내지 5, 또는 3 내지 4개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 더욱 더 예를 들어, 사이클로알킬기는 3 내지 12, 예컨대 3 내지 10, 추가로 3 내지 8, 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 모노사이클릭기로부터 선택 될 수 있다. 모노사이클릭 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실 및 사이클로도데실기를 포함한다. 특히, 포화 모노사이클릭 사이클로 알킬기, 예를 들어 C_3-8사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸기를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 바람직한 실시예에서, 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함하지만 이에 한정되지 않는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 모노사이클릭 고리(C_3-6 사이클로알킬로 약칭됨)이다. 바이사이클릭 사이클로알킬기의 예는 [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] 및 [6,6] 고리 시스템에서 선택된 바이사이클릭 고리로서 배열된 7 내지 12개의 고리 원자를 갖거나 또는 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 및 바이사이클로[3.2.2]노난에서 선택된 가교된 바이사이클릭 고리를 포함한다. 바이사이클릭 사이클로알킬기의 추가의 예는 [5,6] 및 [6,6] 고리 시스템, 예컨대

및

에서 선택되는 바이사이클릭 고리로서 배열된 것을 포함하고, 여기서 물결선은 결합점을 나타낸다. 고리는 포화되거나 적어도 하나의 이중 결합(즉, 부분 불포화)을 가질 수 있지만, 방향족이 여기에 정의된 바와 같이 완전히 공액되지 않고 방향족이 아니다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "아릴(aryl)"은 다음으로부터 선택된 기를 지칭한다:

a. 5-및 6-원 카복사이클릭 방향족 고리, 예를 들어 페닐;

b. 하나 이상의 고리가 카보사이클릭 및 방향족, 예를 들어 나프틸 및 인다닐인 바이사이클릭 고리 시스템, 예컨대 7 내지 12원 바이사이클릭 고리 시스템; 및

c. 하나 이상의 고리가 카보사이클릭 및 방향족, 예를 들어 플루오레닐인 10 내지 15원 트리사이클릭 고리 시스템과 같은 트리사이클릭 고리 시스템.

용어 "방향족 탄화수소 고리(aromatic hydrocarbon ring)" 및 "아릴(aryl)"은 본 명세서 전체에 걸쳐 상호교환적으로 사용된다. 일부 실시예에서, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 탄화수소 고리는 5 내지 10개의 고리-형성 탄소 원자 (즉, C_5-10 아릴)를 갖는다. 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 탄화수소 고리의 예는 페닐, 나프-1-일, 나프트-2-일, 안트라세닐, 페난트레닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 일부 실시예에서, 방향족 탄화수소 고리는 나프탈렌 고리(나프트-1-일 또는 나프트-2-일) 또는 페닐 고리이다. 일부 실시예에서, 방향족 탄화수소 고리는 페닐 고리이다.

본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 하기로부터 선택된기를 지칭한다:

a. 질소(N), 황(S) 및 산소(O)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자, 예를 들어 1 내지 4개, 또는 일부 실시예에서 1 내지 3개, 일부 실시예에서 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소인 5-, 6-또는 7-원 방향족 모노사이클릭 고리;

b. N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자, 예를 들어 1 내지 4개, 또는 일부 실시예에서 1 내지 3개, 일부 실시예에서 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소인 8-내지 12-원 바이사이클릭 고리이고, 여기서 하나 이상의 고리는 방향족이고, 하나 이상의 헤테로 원자는 방향족 고리에 존재한다; 및

c. 고리 원자로서 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자, 예를 들어 1 내지 4개, 또는 일부 실시예에서 1 내지 3개, 일부 실시예에서 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소인 11-내지 14-원 트리사이클릭 고리이고, 여기서 하나 이상의 고리는 방향족이고, 하나 이상의 헤테로 원자는 방향족 고리에 존재한다.

바람직한 실시예에서, 헤테로아릴은 하나의 질소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 0 또는 1개의 추가 헤테로 원자를 포함하는 5-내지 6-원의 헤테로아릴로, 피리디닐, 이속사졸릴 및 옥사졸릴을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

헤테로아릴기에서 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과하면, 이들 헤테로 원자는 서로 인접하지 않는다. 일부 실시예에서, 헤테로아릴기에서 S 및 O 원자의 총 수는 2 이하이다. 일부 실시예에서, 방향족 헤테로사이클에서 S 및 O 원자의 총 수는 1 이하이다. 헤테로아릴기가 하나를 초과하는 헤테로 원자 고리 멤버를 포함할 때, 헤테로 원자는 동일하거나 상이 할 수 있다. 헤테로아릴기의 고리(들) 내의 질소 원자는 산화되어 N-옥사이드를 형성할 수 있다.

용어 "방향족 헤테로사이클릭 고리(aromatic heterocyclic ring)" 및 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 본 명세서 전체에 걸쳐 상호교환적으로 사용된다. 일부 실시예에서, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리는 질소(N), 황(S) 및 산소(O)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자 고리 멤버를 갖고 나머지 고리 멤버는 탄소인 5-, 6-, 7-, 8-, 9-또는 10-고리 형성 멤버를 갖는다. 일부 실시예에서, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리는 질소(N), 황(S) 및 산소(O)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자 고리 멤버를 포함하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리이다. 일부 실시예에서, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리는 5-내지 6-원 헤테로 아릴 고리이며, 이는 모노사이클릭이고, 질소(N), 황(S) 및 산소(O)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자 고리 멤버를 갖는다. 일부 실시예에서, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리는 바이사이클릭이고 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자 고리 구성원을 갖는 8 내지 10-원 헤테로 아릴 고리이다.

헤테로 아릴기 또는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리의 예는 (우선순위 1로 지정된 연결 위치로부터 번호가 정해지는 바와 같이) (2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜과 같은) 피리딜, 시놀리닐, 피라지닐, 2,4-피리미디닐, 3,5-피리미디닐, 2,4-이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, (1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-티아디아졸릴과 같은) 티아디아졸릴, 테트라졸릴, (티엔-2-일, 티엔-3-일과 같은) 티에닐 , 트리아지닐, 벤조티에닐, 푸릴 또는 푸라닐, 벤조푸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, (1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴과 같은) 옥사디아졸릴 , 프탈라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, (1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 1,3,4-트리아졸릴과 같은) 트리아졸릴 , 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, (1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일과

같은) 피라졸로피리디닐, (1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일과 같은) 피롤로피리디닐, (벤조[d]옥사졸-6-일과 같은) 벤조옥사졸릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, (푸라잔-2-일, 푸라잔-3-일과 같은) 푸라잔일, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 푸로피리디닐, (벤조[d]티아졸-6-일과 같은) 벤조티아졸릴, (1H-인다일-5-일과 같은) 인다졸릴 및 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로사이클릭(heterocyclic)" 또는 "헤테로사이클(heterocycle)" 또는 "헤테로사이클릴(heterocyclyl)"은 고리 원자로서 질소(N), 황(S), 산소(O),-SO-또는-SO₂-로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 1-4개, 추가로 1-3 또는 더욱 추가로 1 또는 2개의 헤테로 원자에 더하여 하나 이상의 탄소 원자를 포함하는 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-또는 12-원 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭, 포화 및 부분 불포화 고리를 지칭한다.

일부 실시예에서, 헤테로시클릴기는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 4-, 5-, 6-, 7-또는 8-원 모노사이클릭 고리이다. 일부 바람직한 실시예에서, 헤테로시클릴기는 하나의 질소 헤테로 원자를 포함하는 4-, 5-, 6-, 7-또는 8-원 포화 모노사이클릭 고리이다. 예시적인 헤테로사이클릴기는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐 및 아조카닐이다. 다른 실시예에서, 헤테로사이클릴기는 하나의 질소 원자 및-NH,-O-,-S-,-SO-또는-SO₂-로부터 선택된 1개의 추가 헤테로 원자를 포함하는 5-, 6-, 7-또는 8-원 포화 모노사이클릭 고리이다. 예시적인 헤테로사이클릴기는 모르폴리노, 모르폴리닐 또는 피페라지닐 고리이다. 일부 실시예에서, 헤테로사이클릴기는 하나의 질소 원자 및-NH,-O-,-S-,-SO-또는-SO₂-로부터 선택된 0 또는 1 또는 2개의 추가 헤테로 원자를 포함하는 7-내지 12-원 포화 바이사이클릭 고리이다. 일부 바람직한 실시예에서, 헤테로사이클릴기는 바이사이클릭 브리지 또는 스피로-고리이다.

본 명세서에서 "헤테로사이클(heterocycle)"은 또한 5-, 6-및/또는 7-원 사이클로알킬, 카보사이클릭 방향족 또는 헤테로 방향족 고리와 융합된 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5-내지 7-원 헤테로 사이클릭 고리를 지칭하는데, 단, 헤테로 사이클릭 고리가 카보사이클릭 방향족 또는 헤테로 방향족 고리와 융합될 때 결합점이 헤테로 사이클릭 고리에 있고, 헤테로 사이클릭 고리가 사이클로알킬과 융합될 때 결합점이 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리에 있을 수 있는 경우에 한한다. 본 명세서에서 "헤테로사이클"은 또한 결합점이 헤테로사이클릭 고리에 있는 경우 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 지방족 스피로 사이클릭 고리를 지칭한다. 고리는 포화되거나 하나 이상의 이중결합(즉, 부분 불포화)을 가질 수 있다. 헤테로사이클은 옥소로 치환 될 수 있다. 결합점은 헤테로사이클릭 고리에서 탄소 또는 헤테로 원자일 수 있다. 헤테로사이클은 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로 아릴이 아니다. 바람직한 실시예에서, 헤테로사이클릴은 하나의 질소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 0 또는 1개의 추가 헤테로 원자를 포함하는 5-내지 6-원 헤테로사이클릴이고, 피롤릴, 디하이드로피리딘, 모르폴리노, 모르폴리닐 및 테트라하이드로피라닐을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.

헤테로사이클의 예는 (우선순위 1로 지정된 연결 위치로부터 번호가 정해지는 바와 같이) 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 2,4-이미다졸리디닐, 2,3-피라졸리디닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2,5-피페라지닐, 피라닐, 모르폴리닐, 모르폴리노, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 옥시라닐, 아지리디닐, 티라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,2-디티에타닐, 1,3-디티에타닐, 디하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 티오모르폴리닐, 티오옥닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티파닐, 1,4-옥사티아닐, 1,4-디옥세파닐, 1,4-옥사티에파닐, 1,4-옥사제파닐, 1,4-디티에파닐, 1,4-티아제파닐 및 1,4-디아제파닐, 1,4-디티아닐, 1,4-아자티아닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 디티아닐, 디티오라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 피리미디노닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 3-아자비사이코[3.1.0]헥사닐, 3-아자비사이클로[4.1.0]헵 타닐 및 아자비사이클로[2.2.2]헥사닐을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 치환된 헤테로사이클은 또한 피페리디닐 N-옥사이드, 모르폴리닐-N-옥사이드, 1-옥소-1-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-1-티오모르폴리닐과 같은 하나 이상의 옥소 잔기로 치환된 고리 시스템을 포함한다.

본 명세서에 개시된 화합물은 비대칭 중심을 함유할 수 있고 따라서 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. "거울상 이성질체(enantiomers)"는 서로 중첩될 수없는 거울상인 화합물의 2개의 입체 이성질체를 지칭한다. 본 명세서에 개시된 화합물이 둘 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 이들은 부분 입체 이성질체로서 추가로 존재할 수 있다. 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체(diastereomers)는 광범위한 부류의 입체 이성질체에 속한다. 실질적으로 순수한 분해된 거울상 이성질체, 라세미 혼합물 및 부분 입체 이성질체 혼합물과 같은 모든 가능한 입체 이성질체가 포함되는 것으로 의도된다. 본 명세서에 개시된 화합물의 모든 입체 이성질체 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 포함되는 것으로 의도된다. 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 하나의 이성질체에 대한 언급은 가능한 모든 이성질체에 적용된다. 이성질체 조성물이 특정되지 않을 때마다, 모든 가능한 이성질체가 포함된다.

본 명세서에서 사용된 용어 "실질적으로 순수한(substantially pure)"은 표적 입체 이성질체가 중량 기준으로 35% 이하, 예를 들어 30% 이하, 추가로 25% 이하, 더욱 추가로 20% 이하의 임의의 다른 입체 이성질체를 함유함을 의미한다. 일부 실시예에서, 용어 "실질적으로 순수한(substantially pure)"은 표적 입체 이성질체가 중량을 기준으로 10% 이하, 예를 들어 5% 이하, 예컨대 1% 이하의 임의의 다른 입체 이성질체(들)를 함유함을 의미한다.

본 명세서에 개시된 화합물이 올레핀성 이중결합을 함유하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 이러한 이중결합은 E 및 Z 기하 이성질체 모두를 포함하는 것으로 의미된다.

본 명세서에 개시된 일부 화합물은 호변 이성질체(tautomers)로 지칭되는 수소의 상이한 결합점과 함께 존재할 수 있다. 예를 들어, 카보닐-CH₂C(O)-기(케토(keto) 형태)를 포함하는 화합물은 호변 이성질화(tautomerism)를 거쳐 하이드록실-CH=C(OH)-기 (에놀(enol) 형태)를 형성할 수 있다. 개별적으로뿐만 아니라 이들의 혼합물인 케토 및 에놀 형태 모두 적용 가능한 경우에 포함되도록 의도된다.

반응 생성물을 서로 및/또는 출발 물질로부터 분리하는 것이 유리할 수 있다. 각 단계 또는 일련의 단계의 원하는 생성물은 당업계의 일반적인 기술에 의해 원하는 균질도로 분리 및/또는 정제(이하 분리)된다. 전형적으로 이러한 분리는 다상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피를 포함한다. 크로마토그래피는 예를 들어 역상 및 정상 상; 크기 배제; 이온 교환; 고압, 중압 및 저압 액체 크로마토 래피 방법 및 장치; 소규모 분석; 모의 이동 층(simulated moving bed, "SMB") 및 제조용 박층 또는 후층 크로마토그래피 뿐만 아니라 소규모 박층 및 플래시 크로마토 그래피 기술을 포함한다. 당업자는 원하는 분리를 달성할 가능성이 가장 높은 기술을 적용할 것이다.

"부분 입체 이성질체(diastereomers)"는 2개 이상의 키랄 중심을 갖지만 서로 거울상이 아닌 화합물의 입체 이성질체를 지칭한다. 부분 입체 이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화와 같은 당업자에게 공지된 방법에 의해 물리적 화학적 차이에 기초하여 개별의 부분 입체 이성질체로 분리 될 수 있다. 거울상 이성질체는 적절한 광학 활성 화합물(예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알코올 또는 모셔 산 클로라이드(Mosher's acid chloride))과의 반응에 의해 거울상 이성질체 혼합물을 부분 입체 이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분 입체 이성질체를 분리하고 순수한 거울상 이성질체에 상응하는 개별 부분 입체 이성질체를 전환(예를 들어, 가수 분해)함으로써 거울상 이성질체를 분리할 수 있다. 거울상 이성질체는 또한 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리될 수 있다.

단일 입체 이성질체, 예를 들어 실질적으로 순수한 거울상 이성질체는 광학 활성 분해제를 사용하는 부분 입체 이성질체의 형성과 같은 방법을 사용하여 라세미 혼합물의 분해에 의해 수득될 수 있다[Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C. H., et al. "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review." J. Chromatogr., 113(3) (1975): pp. 283-302]. 본 발명의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 (1) 키랄 화합물과 이온성, 부분 입체 이성질체 염의 형성 및 분별 결정화 또는 다른 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도체화제를 이용한 부분 입체 이성질체 화합물의 형성, 부분 입체 이성질체의 분리 및 순수한 입체 이성질체로의 전환, (3) (3) 키랄 조건 하에서 직접적으로 순수하거나 농축된 입체 이성질체의 분리를 포함한 임의의 적합한 방법에 의해 분리 및 단리될 수 있다. See: Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993.

"약학적으로 허용가능한 염(Pharmaceutically acceptable salts)"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 부합된다. 약학적으로 허용가능한 염은 본 명세서에 개시된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 인시츄(in situ) 제조될 수 있거나 자유 염기 기능을 적합한 유기산과 반응시키거나 산성기를 적합한 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

또한, 본 명세서에 개시된 화합물이 산부가염으로서 수득되는 경우, 유리 염기는 산염의 용액을 염기성화함으로써 수득될 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우, 유리 염기를 적합한 유기용매에 용해시키고 상기 용액을 산으로 처리함으로써, 염기 화합물로부터의 산 부가염을 제조하는 통상적인 제조방법에 따라 부가염, 예컨대 약학적으로 허용가능한 부가염이 제조될 수 있다. 당업자는 비독성의 약학적으로 허용가능한 부가염을 제조하기 위해 과도한 실험 없이 사용될 수 있는 다양한 합성방법을 인식할 것이다.

본 명세서에 정의된 "약학적으로 허용가능한 그 염(a pharmaceutically acceptable salt thereof)"은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물의 염 및 화학식 (I)의 화합물의 입체 이성질체의 염, 예컨대 거울상 이성질체의 염 및/또는 부분 입체 이성질체의 염을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "투여(administration)", "투여하는(administering)", "치료(treating)" 및 "치료하는(treating)"는 동물, 인간, 실험 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체에 적용될 때 외인성 약제, 치료제, 진단제의 접촉을 의미한다. 세포의 처리는 시약이 세포에 접촉할 뿐만 아니라 시약이 유체에 접촉하는 것을 포함하며, 여기서 유체는 세포와 접촉한다. 용어 "투여(administration)" 및 "치료(treatment)"는 또한 예를 들어 시약, 진단, 결합 화합물 또는 다른 세포에 의한 세포의 시험관내(in vitro) 및 생체외(ex vivo) 치료를 의미한다. 본원에서 용어 "대상체(subject)"는 임의의 유기체, 바람직하게는 동물, 보다 바람직하게는 포유동물(예를 들어, 랫트, 마우스, 개, 고양이, 토끼) 및 가장 바람직하게는 인간을 포함한다.

용어 "유효량(effective amount)" 또는 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"은 질환, 또는 질병 또는 질환의 임상 증상 중 하나 이상을 치료하기 위해 대상체에게 투여될 때, 질병, 질환 또는 증상의 치료에 영향을 주기에 충분한 화합물과 같은 활성성분의 양을 지칭한다. "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"은 화합물, 질병, 질환 및/또는 질병 또는 질환의 증상, 치료 대상체의 나이 및/또는 치료 대상체의 체중에 따라 달라질 수 있다. 임의의 주어진 예에서 적절한 양은 당업자에게 명백하거나 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시예에서, "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"은 상기 정의된 바와 같은 대상체의 질병 또는 질환을 "치료(treat)"하기에 효과적인 본원에 개시된 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 입체 이성질체 및/또는 그의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염의 양이다. 병용 요법의 경우, "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"은 질병, 질환 또는 상태의 효과적인 치료를 위한 병용 대상체의 총량을 지칭한다.

본 명세서에 개시된 용어 "적어도 하나의 치환기(at least one substituent)"는 원자가가 허용하는 한, 예를 들어 1 내지 5, 예컨대 1 내지 4, 추가로 1, 2 또는 3개의 치환기를 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 "적어도 하나의 치환기 R₁₅"는 본원에 개시된 R₁₅의 목록으로부터 선택된 1 내지 4, 예컨대 1 내지 3, 추가로 1 또는 2의 치환기를 포함한다.

본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 경구, 흡입, 직장, 비경구 또는 국소 투여를 통해 투여될 수 있다. 경구 투여를 위해, 약학 조성물은 정제, 분말, 과립, 캡슐 등과 같은 규칙적인 고체 제형, 물 또는 오일 현탁액과 같은 액체 제형 또는 시럽, 용액, 현탁액 등과 같은 다른 액체 제형; 비경구 투여를 위해, 약학 조성물은 용액, 수용액, 오일 현탁액 농축물, 동결건조된 분말 등일 수 있다. 바람직하게는, 약학 조성물의 제형은 정제, 코팅 정제, 캡슐, 좌제, 코 스프레이 또는 주사, 보다 바람직하게는 정제 또는 캡슐로부터 선택된다. 약학적 조성물은 정확한 투여량으로 단일 단위 투여일 수 있다. 또한, 약학 조성물은 추가의 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다.

본 명세서에 개시된 약학 조성물의 모든 제형은 약학 분야의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분을 하나 이상의 부형제와 혼합한 다음, 원하는 제형을 제조할 수 있다. "약학적으로 허용가능한 부형제(pharmaceutically acceptable excipient)"는 원하는 약학적 제형에 적합한 통상적인 약학적 담체, 예를 들어 희석제, 물, 다양한 유기용매 등과 같은 비히클, 전분, 수크로스 등과 같은 충전제, 셀룰로오스 유도체, 알지네이트, 젤라틴 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)와 같은 결합제; 글리세롤과 같은 습윤제; 아가, 탄산칼슘 및 중탄산나트륨과 같은 붕해제; 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수증강제; 헥사데칸올과 같은 계면활성제; 카올린 및 비누 점토와 같은 흡수 담체; 탈크, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 윤활제를 지칭한다. 또한, 약학적 조성물은 분산제(decentralized agent), 안정화제, 증점제, 착화제, 완충제, 침투증강제, 중합체, 방향족 물질, 감미제 및 염료와 같은 기타 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함한다.

용어 "질병(disease)"은 임의의 질병, 불편함, 질병, 증상 또는 적응증을 나타내며, "질환(disorder)" 또는 "조건(condiction)"이라는 용어와 호환될 수 있다.

문맥상 달리 요구되지 않는 한, 본 명세서 및 하기 청구범위를 통틀어 용어 "포함하다(comprise)" 및 "포함하다(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"과 같은 변형은 그 이후에 특징의 존재를 특정하도록 의도되지만, 존재 또는 하나 이상의 다른 기능 추가를 배제하지는 않는다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "포함하는(comprising)"는 "함유하는(containing)", "포함하는(including))" 또는 때때로 "갖는(having)"이라는 용어로 치환될 수 있다.

본 명세서 및 하기 청구범위에서, 용어 "C_n-m"은 종점을 포함하는 범위를 나타내며, 여기서 n 및 m은 정수이고 탄소수를 나타낸다. 예는 C_1-8, C_1-6 등을 포함한다.

본 문서의 다른 곳에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용 된 다른 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다.

일반 합성

그의 염을 포함하여 본원에 개시된 화합물은 공지된 유기합성기술을 사용하여 제조될 수 있고, 수많은 가능한 합성 경로 중 임의의 것에 따라 합성될 수 있다.

본원에 개시된 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기합성 분야의 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들어 용매의 비등점 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질, 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다.

적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수있다.

NMR, UV, HPLC, LC-MS 및 TLC와 같은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 반응을 모니터링할 수 있다. 화합물은 HPLC 및 정상 상 실리카 크로마토그래피를 비롯한 다양한 방법에 의해 정제될 수 있다.

키랄 분석 HPLC는 상이한 키랄 실시예의 체류시간의 분석을 위해 사용되었고, 조건은 사용된 칼럼, 이동상, 용매 배급량에 따라 하기와 같은 방법으로 분류되었다.

방법 A

칼럼(Column)	CHIRAL CEL OD-H
칼럼 크기(Column size)	4.6cm Х 150 cm，5um
주입(Injection)	0.3 ml
이동상(Mobile phase)	Hex:EtOH (0.1%DEA)=90:10
흐름속도(Flow rate)	1ml/min
파장(Wave length)	UV 214 nm
온도(Temperature	35 ℃

방법 B

칼럼(Column)	CHIRAL CEL OD-H
칼럼크기(Column size)	4.6cm Х 150 cm，5um
주입(Injection)	0.3 ml
이동상(Mobile phase)	Hex:EtOH (0.1%DEA)=85:15
흐름속도(Flow rate)	1ml/min
파장(Wave length)	UV 214 nm
온도(Temperature)	35 ℃

방법 C

칼럼(Column)	CHIRAL PKA IA
칼럼크기(Column size)	4.6cm Х 150 cm，5um
주입(Injection)	0.3 ml
이동상(Mobile phase)	Hex:EtOH (0.1%DEA)=85:15
흐름속도(Flow rate)	1ml/min
파장(Wave length)	UV 214 nm
온도(Temperature)	35 ℃

방법 D

칼럼(Column)	CHIRAL PKA IA
칼럼크기(Column size)	4.6cm Х 150 cm，5um
주입(Injection)	0.3 ml
이동상(Mobile phase)	Hex:EtOH (0.1%DEA)=90:10
흐름속도(Flow rate)	1ml/min
파장(Wave length)	UV 214 nm
온도(Temperature)	35 ℃

방법 E

칼럼(Column)	CHIRAL PKA AS-H
칼럼크기(Column size)	4.6cm Х 150 cm，5um
주입(Injection)	0.3 ml
이동상(Mobile phase)	Hex:EtOH (0.1%DEA)=85:15
흐름속도(Flow rate)	1ml/min
파장(Wave length)	UV 214 nm
온도(Temperature)	35 ℃

방법 F

칼럼(Column)	CHIRAL PKA AS-H
칼럼크기(Column size)	4.6cm Х 150 cm，5um
주입(Injection)	0.3 ml
이동상(Mobile phase)	Hex:EtOH (0.1%DEA)=90:10
흐름속도(Flow rate)	1ml/min
파장(Wave length)	UV 214 nm
온도(Temperature)	35 ℃

방법 G

칼럼(Column)	CHIRAL PKA AS-H
칼럼크기(Column size)	4.6cm Х 150 cm，5um
주입(Injection)	0.3 ml
이동상(Mobile phase)	Hex:EtOH (0.1%DEA)=95:05
흐름속도(Flow rate)	1ml/min
파장(Wave length)	UV 214 nm
온도(Temperature)	35 ℃

방법 H

칼럼(Column)	CHIRAL CEL OD-H
칼럼크기(Column size)	4.6cm Х 150 cm，5um
주입(Injection)	0.3 ml
이동상(Mobile phase)	Hex:EtOH (0.1%DEA)=95: 5
흐름속도(Flow rate)	1ml/min
파장(Wave length)	UV 214 nm
온도(Temperature)	35 →

방법 I

칼럼(Column)	CHIRAL PKA AD-H
칼럼크기(Column size)	4.6cm Х 150 cm，5um
주입(Injection)	0.3 ml
이동상(Mobile phase)	Hex:EtOH (0.1%DEA)=90:10
흐름속도(Flow rate)	1ml/min
파장(Wave length)	UV 214 nm
온도(Temperature)	35 ℃

방법 J

칼럼(Column)	CHIRAL PKA IA
칼럼크기(Column size)	4.6cm Х 150 cm，5um
주입(Injection)	0.3 ml
이동상(Mobile phase)	Hex:EtOH (0.1%DEA)=80:20
흐름속도(Flow rate)	1ml/min
파장(Wave length)	UV 214 nm
온도(Temperature)	35 ℃

방법 K

칼럼(Column)	CHIRAL CEL OD-H
칼럼크기(Column size)	4.6cm Х 150 cm，5um
주입(Injection)	0.3 ml
이동상(Mobile phase)	Hex:EtOH (0.1%DEA)=80: 20
흐름속도(Flow rate)	1ml/min
파장(Wave length)	UV 214 nm
온도(Temperature)	35 ℃

방법 L

칼럼(Column)	CHIRAL PKA AS-H
칼럼크기(Column size)	4.6cm Х 150 cm，5um
주입(Injection)	0.3 ml
이동상(Mobile phase)	Hex:EtOH (0.1%DEA)=92:08
흐름속도(Flow rate)	1ml/min
파장(Wave length)	UV 214 nm
온도(Temperature)	35 ℃

반응식 I

예를 들어, R₉가-CONR₁₂R₁₃인 화학식 (I)의 화합물은 반응식 I에 나타낸 바와 같이 형성될 수 있다. 화합물(i)은 N-클로로숙신아미드, N-브로모숙신아미드 또는 N-요오도숙신아미드로 할로겐화되어 각각 X¹⁼Cl, Br 또는 I인 화합물(ii)를 제공할 수있다. 이어서, 표준 조건(예를 들어, PPh₃PCH₃Br/nBuLi 또는 NaH와 같은 다른 염기)하에서 화합물(ii)로부터 비티히 반응(Wittig reaction)을 수행하여 화합물(iii)을 수득하고, BH₃/H₂O₂를 사용하여 표준 브라운 반응 조건(standard Brown reaction condition) 하에서 화합물(iv)를 수득하고, NaClO/NaClO₂ 또는 존스 시약(Jones reagent)에 의해 직접 산화되어 산 화합물(v)를 얻었고, 화합물(v)를 반응식 I에서 적합한 아민과 HOBt 또는 EDCI하에 축합시켜 화합물(vi)를 수득하고, Tf₂O 또는 POCl₃에 의해 직접 고리화하여 화합물(vii)를 수득한다. nBuLi 또는 팔라듐 촉매 하에서 CO₂ 또는 CO 삽입에 사용되는 화합물(viii)을 제공하기 위한 화합물(vii)의 아민화는 화합물(ix)를 수득한다. 이어서, 화합물(ix)를 HOBt/EDCI의 존재하에 상이한 아민과 반응시켜 화합물(x) (즉, R₉가-CONR₁₂R₁₃인 화학식 (I))를 수득한다.

반응식 II

R₉가 CONR₁₂R₁₃인 화학식 (I)의 화합물은 또한 반응식 II의 경로로 합성될 수 있다. 화합물(i)은 토스믹 시약(tosmic reagent)을 사용하여 화합물(ii)로 전환 된 후 산성 또는 염기성 조건 하에서 가수분해하여 HOBt 또는 EDCI하에 축합시켜 화합물(iv)를 수득하는데 사용되는 화합물(iii)을 얻을 수 있다. 이어서, 화합물(iv)를 Tf₂O 또는 POCl₃하에서 고리화시켜 화합물(v)를 수득한다. 화합물(v)의 아 민화는 CO₂및 리튬 시약 또는 CO 및 팔라듐 촉매와 함께 수행되는 화합물(vi)를 수득하여 상이한 아민과의 축합에 사용되어 화합물(viii)를 제공하는 화합물(vii)를 수득한다 (즉, 화학식 (I) R₉는-CONR₁₂R₁₃이다).

반응식 III

R₉가-CONR₁₂R₁₃인 화학식 (I)의 화합물은 또한 반응식 III의 경로로 합성될 수 있다. 산 (즉, 화합물(i))은 금속 촉매 또는 다른 라디칼 시약 하에서 화합물(ii)과 탈카복실화 커플링되어 화합물(iii)을 수득하고 CO₂ 및 리튬 시약 또는 CO 및 팔라듐 촉매와 함께 수행되는 화합물(iv)를 수득하고 상이한 아민과의 축합에 사용되어 화합물(v)(즉, R9가-CONR12R13 인 화학식 I)를 수득한다.

반응식 IV

R₉가-CONR₁₂R₁₃인 화학식 (I)의 화합물은 또한 반응식 IV의 경로로 합성될 수 있다. 화합물(i)을 키랄 분리하여 키랄산 ii를 R 또는 S 배열로 제공할 수 있다. 키랄 화합물(ii)은 HOBt 또는 EDCI 하에서 축합에 사용되어 키랄 화합물(iii)을 수득한 다음 Tf₂O 또는 POCl₃ 하에서 고리화하여 키랄 화합물(iv)를 수득한다. 키랄 화합물 iv의 아민화는 키랄 화합물 v를 수득하고, 이를 CO₂및 리튬 시약 또는 CO 및 팔라듐 촉매와 함께 수행하여 키랄 화합물(vi)을 수득하고, 이를 상이한 아민과 축합하여 키랄 화합물(vii)를 수득한다(즉, 화학식 (I)에서 R₉는-CONR₁₂R₁₃이다).

반응식 V

화학식 (I)

예를 들어, R₉가-NR₁₂CONR₁₃R₁₄인 화학식 (I)의 화합물은 또한 반응식 V에 나타낸 바와 같이 형성될 수 있다. 화합물(i)은 쿠르티우스 전위(Curtius rearrangement)를 거쳐 화합물(ii)를 수득할 수 있으며, 이어서 트리포스겐 및 다목적 아민과 반응하여 화합물(iii) (즉, R₉가-NR₁₂CONR₁₃R₁₄인 화학식 I)을 수득한다.

반응식 VI

예를 들어, R₉가-CONR₁₂R₁₃인 화학식 (I)의 화합물은 또한 반응식 VI에 나타낸 바와 같이 형성될 수 있다. 화합물(i) (즉, X₁)의 할로겐은 iPrMgBr 또는 iPrMgCl에 의해 제거되어 화합물(ii)를 수득하고 CO₂의 존재하에 LDA 또는 LiTMP와 반응하여 화합물(iii)을 수득하고, HATU, HOBt, EDCI, PyBOP 등 하에서 상이한 아민과 커플링하여 화합물(iv) (즉, R₉가 -CONR₁₂R₁₃인 화학식 (I))을 수득한다.

약어

HOBt 하이드록시 벤조트리아졸(Hydroxybenzotriazole)

EDCI 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride)

Tf2O 트리플루오로메탄설폰산 무수물(Trifluoromethanesulfonic anhydride)

HATU N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메타나미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드(N-[(dimethylamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]pyridin-1-ylmethylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate N-oxide)

PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(Benzotriazole-1-yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate)

LDA 리튬 디이소프로필 아미드(lithium diisopropyl amide)

LiTMP 리튬 테트라메틸피페리딘(lithium tetramethylpiperidine)

NBS N-브로모석신이미드(N-Bromosuccinimide)

DMF N,N-디메틸포름아미드(N,N-Dimethylformamide)

THF 테트라하이드로푸란(Tetrahydrofuran)

PE 석유 에테르(Petroleum ether)

EA 에틸아세테이트(Ethyl acetate)

aq. 수용성(aqueous)

TLC 박막 크로마토그래피(thin layer chromatography)

DCM 디클로로메탄(Dichloromethane)

i-PrOH 이소프로판올(isopropanol)

EtOAc 에틸 아세테이트(ethyl acetate)

실시예

실시예 1

1-(3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시벤조일)아제티딘-3-카복실산(1-(3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxybenzoyl)azetidine-3-carboxylic acid) (화합물 1)

단계 1: 1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온(1-(5-chloro-4-fluoro-2-hydroxyphenyl)ethan-1-one) ( 1-1 )

자기 교반기가 장착된 2 L 3구 플라스크에 4-클로로-3-플루오로페놀(160 g, 1.1 mol) 및 아세틸 클로라이드(129 g, 0.69 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 염화알루미늄(219g, 1.6mol)을 혼합물에 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 160℃로 가열하고 150℃에서 2시간 동안 유지시켰다. 혼합물을 냉각시키고 HCl (2 M, 500 mL)로 희석하였다. 생성된 고온 액체를 냉각시키고 에틸 아세테이트 (3x500 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(500 mL) 및 염수(500 mL)로 세척하고, 무수 소듐설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하여 200 g (crude)의 1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.48-12.41 (m, 1H), 7.78 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H).

단계 2: 1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온(1-(3-bromo-5-chloro-4-fluoro-2-hydroxyphenyl)ethan-1-one) ( 1-2 )

DMF (1 L) 중 1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온(110 g, 412 mmol)의 용액에 NBS (114 g, 640 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(3L)로 희석하고, 에틸아세테이트(3x1L)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(3x1L)로 세척하고, 무수 소듐설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하여 150g (crude)의 1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온을 황색 고체로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 13.21 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.8 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H).

단계 3: 1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에탄-1-온(1-(3-bromo-5-chloro-4-fluoro-2-isopropoxyphenyl)ethan-1-one) ( 1-3 )

DMF(1 L) 중 1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온(150 g, 560 mmol) 및 2-요오도프로판(143 g, 841 mmol)의 용액에 NaHCO₃ (71 g, 845 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 물(3L)로 희석하고, 에틸아세테이트(3x1L)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(3x1L)로 세척하고, 무수 소듐설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=50/1로 용리)로 정제하여 140g (80%)의 1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에탄-1-온을 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.57 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.45-4.39 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.31 (t, J=6.7 Hz, 6H).

단계 4: 3-브로모-1-클로로-2-플루오로-4-이소프로폭시-5-(프로프-1-엔-2-일)벤젠(3-bromo-1-chloro-2-fluoro-4-isopropoxy-5-(prop-1-en-2-yl)benzene) ( 1-4 )

THF (400 mL) 중 브로모(메틸)트리페닐포스판(41 g, 115 mmol)의 혼합물에 n-BuLi (1.6 M, 72 mL, 115 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. THF (100 mL) 중 1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에탄-1-온(30 g, 97 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하여 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(500 mL)로 켄칭하고, 에틸아세테이트(3x200 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 무수 소듐설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=100/1로 용리)로 정제하여 5.0 g (17%)의 3-브로모-1-클로로-2-플루오로-4-이소프로폭시-5-(프로프-1-엔-2-일)벤젠을 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.21-7.17 (m, 1H), 5.20-5.16 (m, 1H), 5.13-5.10 (m, 1H), 4.54-4.44 (m, 1H), 2.10-2.08 (m, 3H), 1.29-1.25 (m, 6H).

단계 5: 2-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)프로판-1-올(2-(3-bromo-5-chloro-4-fluoro-2-isopropoxyphenyl)propan-1-ol) ( 1-5 )

자기 교반기가 장착된 3 L 플라스크에 3-브로모-1-클로로-2-플루오로-4-이소프로폭시-5-(프로프-1-엔-2-일)벤젠(170 g, 553 mmol) 및 BH₃·THF (1M, 1660mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 조심스럽게 켄칭하였다. 물(400 mL) 중 NaOH (22 g, 550 mmol) 용액을 0℃에서 적가하여 혼합물에 첨가한 다음, H₂O₂(30%, 188 mL)를 0 ℃에서 적가하여 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 조에서 NaHSO₃ 용액(1L)으로 조심스럽게 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 에틸아세테이트(3x1000mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 무수 소듐설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하여 200 g(crude)의 2-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)프로판-1-올 황색 오일로 수득하였다 .

단계 6: 2-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)프로판산(2-(3-bromo-5-chloro-4-fluoro-2-isopropoxyphenyl)propanoic acid) ( 1-6 )

아세토니트릴(1 L) 중 2-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)프로판-1-올(200 g, 614 mmol) 및 TEMPO (0.8 g, 5.1 mmol) 용액에 인산 완충액(PH=6.7, 1L)을 첨가하였다. 혼합물을 수조에서 냉각시켰다. NaClO (10%, 500 mL) 및 NaClO₂ (물 500 mL 중 180 g)의 혼합물을 30분 동안 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 에틸아세테이트(2x1000 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 HCl (2M, 500 mL)로 처리하고, 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 소듐설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴(150mL)로 분쇄하고, 침전물을 여과로 수집하여 90g (43%)의 2-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)프로판 산을 백색 고체로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.03 (q, J=7.2 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.37 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.31-1.27 (m, 6H). MS (ESI) m/e [M-H]-336.9, 338.9.

단계 7: 2-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)-N-(1-(3-클로로피라진-2-일)에틸)프로판아미드(2-(3-bromo-5-chloro-4-fluoro-2-isopropoxyphenyl)-N-(1-(3-chloropyrazin-2-yl)ethyl)propanamide) ( 1-7 )

디클로로메탄(150 mL) 중 2-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)프로판산(13.0 g, 38.3 mmol) 및 1-(3-클로로피라진-2-일)에탄-1-아민(6.0 g, 38.1 mmol) 용액에 Et₃N (11.6 g, 114.6 mmol), HOBT (6.2 g, 45.9 mmol) 및 EDCI (8.8 g, 45.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(300mL)로 희석하고, 디클로로메탄(3x100mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(20/1 내지 5/1의 디클로로 메탄/에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 11.4 g (62%)의 2-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)-N-(1-(3-클로로피라진-2-일)에틸)프로판아미드를 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.30 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.47-5.39 (m, 1H), 4.73-4.63 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H), 1.51-1.42 (m, 9H), 1.32 (d, J=6.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺478.0, 480.0.

단계 8: 3-(1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에틸)-8-클로로-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진(3-(1-(3-bromo-5-chloro-4-fluoro-2-isopropoxyphenyl)ethyl)-8-chloro-1-methylimidazo[1,5-a]pyrazine) ( 1-8 )

디클로로메탄 (130 mL) 중 2-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)-N-(1-(3-클로로피라진-2-일)에틸)프로판아미드(11.4g, 23.8mmol) 용액으로 디클로로메탄(30 mL) 중 Tf₂O 용액을 적가하였다. 이어서, 디클로로메탄(40 mL) 중 피리딘(9.4 g, 119 mmol) 용액을 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(200mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄(3x100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(20/1 내지 5/1의 디클로로 메탄/에틸아세테이트로 용리)로 정제하여 8.0 g (73%)의 3-(1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에틸)-8-클로로-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.57 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.84-4.69 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.86 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.53 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.38 (d, J=6.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 459.9, 462.0.

단계 9: 3-(1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에틸)-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-아민(3-(1-(3-bromo-5-chloro-4-fluoro-2-isopropoxyphenyl)ethyl)-1-methylimidazo[1,5-a]pyrazin-8-amine) ( 1-9 )

스틸 튜브 내에서 iPrOH (20 mL) 중3-(1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에틸)-98-클로로-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진 (1.01g, 2.2mmol) 및 NH₃ 혼합물을 90℃에서 48시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물에 50 mL의 에틸아세테이트를 첨가하고, 물(30mLx2)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜 조 생성물을 얻은 다음, 조 생성물을 석유(250mL)에서 교반하고 여과하여 생성물(0.96 g, 98.3%)를 백색 고체로 수득하였다.

단계 10: 3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시벤조산(3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxybenzoic acid) ( 1-10 )

THF (50 mL) 중 화합물 1-9 (1.15 g, 2.6 mmol) 용액에-78℃에서 n-BuLi (2.4 M, 3.5 mL)를 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, CO₂ 가스를 혼합물에 버블링시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 물(50 mL)로 켄칭하고, 에틸아세테이트(30 mL)로 세척하였다. 수층을 분리하고, 진한 HCl로 pH=1로 산성화하고 농축하여 1.1g (crude)의 3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시벤조산을 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/e [M+H]⁺407.1.

단계 11: 메틸 1-(3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시벤조일)아제티딘-3-카복실레이트(Methyl 1-(3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxybenzoyl)azetidine-3-carboxylate) ( 1-11 )

DMF (20 mL) 중 화합물 1-10 (200 mg, crude) 및 메틸 아제티딘-3-카복실레이트 하이드로클로라이드(75 mg, 0.5 mmol) 용액에 Et₃N (1.0 g, 10 mmol) 및 PyBOP (260 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다 . 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸아세테이트(3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(50 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하여 100 mg (crude)의 메틸 1-(3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시벤조일)아제티딘-3-카복실레이트를 황색 오일로 수득하였다. MS (ESI) m/e [M+H]⁺504.2.

단계 12: 1-(3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시벤조일)아제티딘-3-카복실산 트리플루오로아세테이트(1-(3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxybenzoyl)azetidine-3-carboxylic acid trifluoroacetate) ( 1-12 )

MeOH (10 mL) 중 화합물 1-11 (100 mg, crude) 용액에 NaOH 수용액(1M, 10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 30 mg (25%)의 1-(3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시벤조일)아제티딘-3-카복실산 트리플루오로아세테이트를 수득하였다, ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (brs, 2H), 7.53-7.43 (m, 2H), 6.93 (d, J=5.9 Hz, 0.5H), 6.86 (d, J=5.9 Hz, 0.5H), 4.88-4.80 (m, 1H), 4.44-4.36 (m, 1H), 4.23 (t, J=9.5 Hz, 1H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.96-3.85 (m, 1H), 3.50-3.37 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.64 (t, J=6.6 Hz, 3H), 1.26-1.11 (m, 6H). MS (ESI) m/e [M+H]⁺490.1.

실시예 2

1-(3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시벤즈아미도)사이클로프로판-1-카복실산(1-(3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxybenzamido)cyclopropane-1-carboxylic acid) (화합물 2)

실시예 1의 화합물 1과 유사한 방식으로 화합물 1-10 및 에틸 1-아미노사이클로프로판-1-카복실레이트로부터 목적 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 7.54-7.47 (m, 2H), 6.95 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.85 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.78-4.67 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.61 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.46-1.38 (m, 1H), 1.15 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.10-1.01 (m, 5H). MS (ESI) m/e [M+H]⁺490.1.

실시예 3

(3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)(3-하이드록시아제티딘-1-일)메탄온((3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxyphenyl)(3-hydroxyazetidin-1-yl)methanone) (화합물 3)

실시예 1의 화합물 1-11과 유사한 방식으로 화합물 1-10 및 아제티딘-3-올로부터 목적 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39-7.33(m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.87-6.78 (m, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.90-5.80 (m, 1H), 4.81-4.73 (m, 1H), 4.57-4.45 (m, 1H), 4.42-4.30 (m, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.81-3.67 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.70-1.55 (m, 3H), 1.40-1.15 (m, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺462.1.

실시예 4

(3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)(모르폴리노)메탄온((3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxyphenyl)(morpholino)methanone) (화합물 4)

4 4A 4B

실시예 1의 화합물 1-11과 유사한 방식으로 화합물 1-10 및 모르폴린으로부터 목적 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (d, J=8.7 Hz, 0.3H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 0.7H), 7.26 (d, J=5.0 Hz, 0.3H), 7.17 (d, J=5.0 Hz, 0.7H), 6.86 (d, J=5.0 Hz, 0.3H), 6.82 (d, J=5.0 Hz, 0.7H), 6.53-6.42 (m, 2H), 4.81-4.70 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 0.7H), 4.31-4.21 (m, 0.3H), 3.79-3.55 (m, 4H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.15-2.99 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 3H), 1.67 (d, J=7.1 Hz, 2H), 1.56 (d, J=7.1 Hz, 1H), 1.25 (t, J=6.5 Hz, 4H), 1.17 (d, J=6.1 Hz, 1H), 0.99 (d, J=6.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺476.1.

키랄 컬럼에 의해 화합물 4를 분리하여 화합물 4A (키랄 분석에서 피크 1, S 또는 R, 8.78분의 체류시간(RT), 방법 A) 및 화합물 4B (키랄 분석에서 피크 2, R 또는 S, 8.19분의 체류시간(RT))를 수득하였다.

화합물 4A: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (d, J=8.7 Hz, 0.3H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 0.7H), 7.26 (d, J=5.0 Hz, 0.3H), 7.17 (d, J=5.0 Hz, 0.7H), 6.86 (d, J=5.0 Hz, 0.3H), 6.82 (d, J=5.0 Hz, 0.7H), 6.53-6.42 (m, 2H), 4.81-4.70 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 0.7H), 4.31-4.21 (m, 0.3H), 3.79-3.55 (m, 4H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.15-2.99 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 3H), 1.67 (d, J=7.1 Hz, 2H), 1.56 (d, J=7.1 Hz, 1H), 1.25 (t, J=6.5 Hz, 4H), 1.17 (d, J=6.1 Hz, 1H), 0.99 (d, J=6.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺476.1.

화합물 4B: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (d, J=8.7 Hz, 0.3H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 0.7H), 7.25 (d, J=5.1 Hz, 0.3H), 7.16 (d, J=5.0 Hz, 0.7H), 6.85 (d, J=5.0 Hz, 0.3H), 6.82 (d, J=5.0 Hz, 0.7H), 6.53-6.42 (m, 2H), 4.81-4.70 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 0.7H), 4.31-4.21 (m, 0.3H), 3.79-3.55 (m, 4H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.14-3.00 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 3H), 1.67 (d, J=7.1 Hz, 2H), 1.56 (d, J=7.1 Hz, 1H), 1.25 (t, J=6.5 Hz, 4H), 1.17 (d, J=6.1 Hz, 1H), 0.99 (d, J=6.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺476.1.

키랄 분리 조건은 다음과 같다.

칼럼	CHIRALPAK IG
칼럼 크기	2cm Х 25 cm，5um
주입	1 ML
이동 상	Hex(0.2%IPAmine):IPA=70:30
유속	20 mL/min
파장	UV 220 nm
온도	25 →
샘플 용액	15.3mg/mL in DCM:EtOH=1:2
Prep-HPLC 장치	Prep-Gilson-HPLC

실시예 5

3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-N-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)-2-이소프로폭시벤즈아미드(3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-N-(1-(hydroxymethyl)cyclopropyl)-2-isopropoxybenzamide) (화합물 5)

5 5A 5B

실시예 1의 화합물 1-11과 유사한 방식으로 화합물 1-10 및 (1-아미노사이클로프로필)메탄올로부터 목적 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.75 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.67 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.49 (dt, J=12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.55 (d, J=5.7 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.56 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.78 (t, J=5.7 Hz, 2H), 0.61 (t, J=5.7 Hz, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 476.4.

키랄 컬럼에 의해 화합물 5를 분리하여 화합물 5A (키랄 분석에서 피크 1, S, 4.80분의 체류시간(RT), 방법 A) 및 화합물 5B (키랄 분석에서 피크 2, R, 6.11분의 체류시간(RT), 방법 A)를 수득하였다.

화합물 5A: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.75 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.67 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.49 (dt, J=12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.55 (d, J=5.7 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.56 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.78 (t, J=5.7 Hz, 2H), 0.61 (t, J=5.7 Hz, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 476.4. 화합물 5A에서 키랄 중심의 절대 (S) 배열은 단결정의 x-선 분석에 의해 확인되었다.

화합물 5B: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.75 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.67 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.49 (dt, J=12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.55 (d, J=5.7 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.56 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.78 (t, J=5.7 Hz, 2H), 0.61 (t, J=5.7 Hz, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 476.4.

키랄 분리 조건은 다음과 같다.

칼럼	CHIRAL ART Cellulose-SB
칼럼 크기	2cm Х 25 cm，5um
주입	0.4 ML
이동상	Hex:EtOH=80:20
유속	20mL/min
파장	UV 220 nm
온도	25 →
샘플 용액	21mg/mL in EtOH:DCM=3:1
Prep-HPLC 장치	Prep-Gilson-HPLC

실시예 6

(3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온(3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxyphenyl)((S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methanone) (화합물 6)

실시예 1의 화합물 1-11과 유사한 방식으로 화합물 1-10 및 (S)-피롤리딘-3-올로부터 목적 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42-7.27 (m, 1H), 7.26-7.13 (m, 1H), 6.87-6.75 (m, 1H), 6.49-6.42 (m, 2H), 5.08-4.99 (m, 1H), 4.82-4.71 (m, 1H), 4.48-4.30 (m, 1.5 H), 4.30-4.19 (m, 0.5H), 3.68-3.38 (m, 2H), 3.23-3.04 (m, 1H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 3H), 2.04-1.72 (m, 2H), 1.66 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.54 (d, J=6.5 Hz, 1H), 1.29-1.13 (m, 5H), 0.92 (dd, J=12.8, 6.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺476.1.

실시예 7

(3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)(4-하이드록시피페리딘-1-일)메탄올((3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxyphenyl)(4-hydroxypiperidin-1-yl)methanone) (화합물 7)

실시예 1의 화합물 1-11과 유사한 방식으로 화합물 1-10 및 피페리딘-4-올로부터 목적 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36-7.27 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.84 (dd, J=5.0, 1.9 Hz, 0.3H), 6.79-6.75 (m, 0.7H), 6.17 (s, 2H), 4.80-4.68 (m, 1H), 4.64-4.28 (m, 2H), 4.17-4.09 (m, 0.4H), 4.07-3.96 (m, 0.4H), 3.95-3.87 (m, 0.3H), 3.84-3.66 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 0.3H), 3.39-3.24 (m, 0.7H), 3.24-3.12 (m, 1H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.88-1.73 (m, 1H), 1.71-1.65 (m, 3H), 1.58 (d, J=7.0 Hz, 1H), 1.48-1.35 (m, 2H), 1.28 (d, J=6.1 Hz, 1H), 1.27-1.19 (m, 3.5H), 1.17 (d, J=6.1 Hz, 0.5H), 1.04 (dd, J=9.6, 6.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 490.1.

실시예 8

3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드(3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxy-N-(2-methoxyethyl)benzamide) (화합물 8)

실시예 1의 화합물 1-11과 유사한 방식으로 화합물 1-10 및 2-메톡시에탄-1-아민으로부터 목적 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (t, J=5.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 4.77 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4..52-4.45(m, 1H), 3.45-3.37 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.58 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺464.1.

실시예 9

3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-N-((R)-2-하이드록시프로필)-2-이소프로폭시벤즈아미드(3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-N-((R)-2-hydroxypropyl)-2-isopropoxybenzamide) (화합물 9)

실시예 1의 화합물 1-11과 유사한 방식으로 화합물 1-10 및 (R)-1-아미노프로판-2-올로부터 목적 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 2H), 4.81-4.73 (m, 1H), 4.69 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.53-4.42 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.58 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.11-1.05 (m, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺464.1.

실시예 10

3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-N-((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)-2-이소프로폭시벤즈아미드(3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-N-((1-hydroxycyclopropyl)methyl)-2-isopropoxybenzamide)) (화합물 10)

실시예 1의 화합물 1-11과 유사한 방식으로 화합물 1-10 및 1-(아미노메틸)사이클로프로판-1-올로부터 목적 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.26 (s, 1H), 4.77 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.59-4.52 (m, 1H), 3.40 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.58 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.19 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.54 (s, 4H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺476.1.

실시예 11

3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-N-사이클로프로필-6-플루오로-2-이소프로폭시벤즈아미드(3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-N-cyclopropyl-6-fluoro-2-isopropoxybenzamide) (화합물 11)

실시예 1의 화합물 1-11과 유사한 방식으로 화합물 1-10 및 사이클로프로필아민으로부터 목적 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J=4.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 2H), 4.76 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.46-4.37 (m, 1H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.57 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.19 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.70 (q, J=6.5 Hz, 2H), 0.49-0.43(m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺446.1.

실시예 12

3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시-N-페닐벤즈아미드(3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxy-N-phenylbenzamide) (화합물 12)

실시예 1의 화합물 1-11과 유사한 방식으로 화합물 1-10 및 아닐린으로부터 목적 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 2H), 4.81 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.49-4.39 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.61 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.19 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺482.1.

실시예 13

(3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메탄온((3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxyphenyl)(4,4-difluoropiperidin-1-yl)methanone) (화합물 13)

13 13A 13B

실시예 1의 화합물 1-11과 유사한 방식으로 화합물 1-10 및 4,4-디플루오로피페리딘으로부터 목적 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51-7.46 (m, 0.3H), 7.42-7.35 (m, 0.7H), 7.28-7.23 (m, 0.3H), 7.20-7.14 (m, 0.7H), 6.88-6.81 (m, 1H), 6.45 (s, 2H), 4.81-4.70 (m, 1H), 4.34-4.34 (m, 1H), 4.04-3.94 (m, 1H), 3.84-3.72 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.18-1.87 (m, 4H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 1H), 1.27-1.20 (m, 4H), 1.17-1.12 (m, 1H), 1.00-0.95 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺510.1.

키랄 컬럼에 의해 화합물 13을 분리하여 화합물 13A (키랄 분석에서 피크 1, S 또는 R, 8.65분의 체류시간(RT), 방법 H) 및 화합물 13B (키랄 분석에서 피크 2, R 또는 S, 11.06분의 체류시간(RT), 방법 H)를 수득하였다.

화합물 13A: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51-7.46 (m, 0.3H), 7.42-7.35 (m, 0.7H), 7.28-7.23 (m, 0.3H), 7.20-7.14 (m, 0.7H), 6.88-6.81 (m, 1H), 6.45 (s, 2H), 4.81-4.70 (m, 1H), 4.34-4.34 (m, 1H), 4.04-3.94 (m, 1H), 3.84-3.72 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.18-1.87 (m, 4H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 1H), 1.27-1.20 (m, 4H), 1.17-1.12 (m, 1H), 1.00-0.95 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺510.1.

화합물 13B: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (d, J=8.6 Hz, 0.3H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 0.7H), 7.25 (d, J=4.7 Hz, 0.3H), 7.16 (d, J=4.9 Hz, 0.7H), 6.87-6.81 (m, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.44-4.34 (m, 1H), 4.03-3.93 (m, 1H), 3.84-3.72 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.18-1.86 (m, 4H), 1.67 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.56 (d, J=7.1 Hz, 1H), 1.23 (t, J=5.7 Hz, 4H), 1.14 (d, J=6.0 Hz, 1H), 0.97 (d, J=5.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺510.1.

키랄 분리 조건은 다음과 같다.

실시예 14

3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-N-((1S,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸)-2-이소프로폭시벤즈아미드(3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-N-((1S,3R)-3-hydroxycyclopentyl)-2-isopropoxybenzamide) (화합물 14)

14 14A 14B

실시예 1의 화합물 1-11과 유사한 방식으로 화합물 1-10 및 (1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-올로부터 목적 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.91-6.74 (m, 3H), 4.79 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.51-4.41 (m, 1H), 4.17-4.03 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.76-1.64 (m, 1H), 1.64-1.49 (m, 5H), 1.42-1.32 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺490.1.

키랄 컬럼에 의해 화합물 14를 분리하여 화합물 14A (키랄 분석에서 피크 1, S 또는 R, 5.17분의 체류시간(RT), 방법 I) 및 화합물 14B (키랄 분석에서 피크 2, R 또는 S, 8.01분의 체류시간(RT), 방법 I)를 수득하였다.

화합물 14A: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.91-6.74 (m, 3H), 4.79 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.51-4.41 (m, 1H), 4.17-4.03 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.76-1.64 (m, 1H), 1.64-1.49 (m, 5H), 1.42-1.32 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺490.1.

화합물 14B: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.78 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.51-4.41 (m, 1H), 4.17-4.03 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.76-1.64 (m, 1H), 1.64-1.49 (m, 5H), 1.42-1.32 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺490.1.

키랄 분리 조건은 다음과 같다.

실시예 15

( S )-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-N-(1-(에톡시메틸)사이클로프로필)-6-플루오로-2-이소프로폭시벤즈아미드(( S )-3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro- N -(1-(ethoxymethyl)cyclopropyl)-6-fluoro-2-isopropoxybenzamide) (화합물 15)

단계 1: 1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온(1-(5-chloro-4-fluoro-2-hydroxyphenyl)ethan-1-one ( 15-1 )

자기 교반기가 장착된 2 L 3구 플라스크에 4-클로로-3-플루오로페놀(160 g, 1.1 mol) 및 아세틸 클로라이드(129 g, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서 염화알루미늄(219g, 1.6mmol)을 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 160℃로 가열하고 160℃에서 2시간 동안 유지시켰다. 혼합물을 냉각시키고 HCl (2 M, 500 mL)로 희석하였다. 생성된 뜨거운 액체를 냉각시키고 EtOAc (500 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(500 mL) 및 염수(500 mL)로 세척하고, 무수 소듐설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하여 생성물(200 g, crude)을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.48-12.41 (m, 1H), 7.78 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H).

단계 2: 1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온(1-(3-bromo-5-chloro-4-fluoro-2-hydroxyphenyl)ethan-1-one) ( 15-2 )

DMF (1 L) 중 1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온(110 g, 583 mmol) 용액에 NBS (114 g, 640 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(3 L)로 희석하고 EtOAc (1 Lx3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(1 Lx3)로 세척하고, 무수 소듐설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하여 생성물(150 g, crude)을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 13.21 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.8 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H).

단계 3:1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에탄-1-온(1-(3-bromo-5-chloro-4-fluoro-2-isopropoxyphenyl)ethan-1-one) ( 15-3 )

DMF (1 L) 중 1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온(150 g, 560 mmol) 및 2-요오도프로판(143 g, 841 mmol) 용액에 NaHCO₃(71 g, 845 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 물(3 L)로 희석하고, EtOAc (1 Lx3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(1 Lx3)로 세척하고, 무수 소듐설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=50/1로 용리)로 정제하여 생성물(140 g, 80%)을 황색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.45-4.39 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.31 (t, J=6.7 Hz, 6H).

단계 4: 2-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)프로판니트릴(2-(3-bromo-5-chloro-4-fluoro-2-isopropoxyphenyl)propanenitrile) ( 15-4 )

DME (420 mL) 중 1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에탄-1-온(165g, 533mmol)에 TOSMIC (156g, 799mmol)을 첨가하고, 용액을 0℃에서 교반하였다 t-BuOH (840 mL) 중 t-BuOK (119.6g, 1066mmol) 용액을 N₂ 하에서 상기 용액에 적가하여 온도를 10℃ 미만으로 유지하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(1L)로 세척하고 에틸아세테이트(500mL x 3)로 추출하고, MgSO⁴로 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시키고, 잔류물을 컬럼크로마토그래피(PE/EA=20:1~10:1)로 정제하여 생성물(118g, 69.2%)을 황색 고체로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.51 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.69 (dt, J=12.3, 6.2 Hz, 1H), 4.31 (q, J=7.2 Hz, 1H), 1.56 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.44 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.30 (d, J=6.2 Hz, 3H).

단계 5: 2-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)프로판산( 2-(3-bromo-5-chloro-4-fluoro-2-isopropoxyphenyl)propanoic acid) ( 15-5 )

EtOH (307 mL) 중 2-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)프로판니트릴(118 g, 369 mmol)을 a.q. NaOH (6 N, 307 mL)에 첨가하고 생성된 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl을 첨가하여 pH를 3 내지 4로 조정하고, 에틸아세테이트(500mL x 3)로 추출하고, 합한 에틸아세테이트 상을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 조 생성물을 황색 오일로 수득하고(122 g, 97.4%), 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (M-H)⁺⁼336.9.

단계 6: ( S )-2-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)프로판산(( S )-2-(3-bromo-5-chloro-4-fluoro-2-isopropoxyphenyl)propanoic acid) ( 15-6 )

i-PrOH (500 mL) 중 2-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)프로판산(122 g, 359 mmol) 및 (1R,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-올(54 g, 359 mmol)을 100℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 조 염을 수득하고, 이를 PE/EA=10:1 (500mL)에서 슬러리화하였다. 1~2시간 동안, 용해되지 않은 고체를 수집하고 PE/EA/i-PrOH=20:2:1 (230 mL)에서 추가로 1시간 동안 환류시키고, 고체를 여과로 수집하고 진공에서 건조시켜 키랄 염을 수득하고, aq. HCl (1N)을 첨가하여 pH 2 내지 3으로 중성화시키고, 에틸아세테이트(200mL x 3)로 추출하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물을 황색 오일로 수득하였다(44.2g, 36.2%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 12.59 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.55 (dt, J=12.3, 6.1 Hz, 1H), 4.04 (q, J=7.0, 1H), 1.38 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.34-1.26 (m, 6H). LC-MS (M-H)⁺⁼336.9. 키랄-HPLC에서의 RetTime 2.61분. 화합물 15-6에서 키랄 중심의 절대 (S) 구성은 단결정의 x-선 분석에 의해 확인되었다.

단계 7: (2 S )-2-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)-N-(1-(3-클로로피라진-2-일)에틸)프로판아미드((2 S )-2-(3-bromo-5-chloro-4-fluoro-2-isopropoxyphenyl) -N -(1-(3-chloropyrazin-2-yl)ethyl)propanamide) ( 15-7 )

DCM (500 mL) 중 (S)-2-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)프로판산(52 g, 153 mmol), 1-(3-클로로피라진-2-일)에탄-1-아민하이드로클로라이드 (29.7 g, 153 mmol), EDCI (43.9 g, 229.7 mmol), HOBT (31 g, 229.7 mmol) 및 Et₃N (49.5 g, 489.6 mmol)을 실온에서 밤새도록 N₂하에 교반하였다. 완료 후, 반응 용액을 H₂O (500 mL)로 세척하고, DCM (500 mLx3)으로 추출하고, 합한 DCM 상을 MgSO₄로 건조시키고, 농축시키고, 컬럼크로마토그래피(PE/EA=10:1~5:1)로 정제하여 생성물을 황색 오일로 수득하였다(69g, 94%). LC-MS (M+H)⁺⁼479.6.

단계 8:

(S)-3-(1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에틸)-8-클로로-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진(( S )-3-(1-(3-bromo-5-chloro-4-fluoro-2-isopropoxyphenyl)ethyl)-8-chloro-1-methylimidazo[1,5 -a ]pyrazine) ( 15-8 )

DCM (1L) 중 (2S)-2-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)-N-(1-(3-클로로피라진-2-일)에틸)프로판아미드(69 g, 144 mmol)에 0 ℃에서 Tf₂O (89.4g, 317mmol)를 적가한 다음, 0 ℃에서 피리딘(28.5g, 360mmol)을 적가하고, TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었으며, H₂O (500mL)를 첨가하고, DCM (500mL x 3)으로 추출하고, 합한 DCM 상을 MgSO₄상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 1-2시간 동안 i-PrOH (60mL)에서 슬러리화하고, 여과하여 순수한 생성물을 백색 고체로 수득하였다(55g, 83.4%). LC-MS (M+H)⁺⁼461.9.

단계 9: ( S )-3-(1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에틸)-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-아민(( S )-3-(1-(3-bromo-5-chloro-4-fluoro-2-isopropoxyphenyl)ethyl)-1-methylimidazo[1,5-a]pyrazin-8-amine) ( 15-9 )

자기 교반기가 장착된 압력 탱크에 i-PrOH 중 (S)-3-(1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에틸)-8-클로로-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진(45 g, 97.6 mmol) 및 NH₃ (w/w 30%, 300 mL, 과량)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 90 ℃에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 DCM (500mL)으로 희석하고, 물(100mL x 3), 염수(100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 생성물을 황색 고체로 수득하였다(41g, 95%). 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.27 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.78-4.69 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.80 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.49 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.39 (d, J=6.2 Hz, 3H). LC-MS (M+H)⁺⁼441.0, 443.0.

단계 10: ( S )-6-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-2-브로모-4-클로로-3-플루오로 페놀(( S )-6-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-2-bromo-4-chloro-3-fluorophenol) ( 15-10 )

DCM (500 mL) 중 (S)-3-(1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에틸)-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-아민의 혼합물(41 g, 92.8 mmol)에 0 ℃에서 BBr₃ (70 g, 279 mmol)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후, MeOH (400 mL)로 조심스럽게 켄칭하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM (500 mL) 및 i-PrOH (100 mL)의 혼합물로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 포화 NaHCO₃용액 (100 mLx2)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 생성물을 황색 고체로 수득하였으며 (38 g, 100%), 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.18 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.28 (q, J=7.3 Hz, 1H), 4.08-398 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.70 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.1 Hz, 6H). LC-MS (M+H)⁺⁼399.0, 401.0.

단계 11: 에틸 (S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-하이드록시벤조에이트(ethyl ( S )-3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-hydroxybenzoate) ( 15-11 )

EtOH (1000 mL) 중 (S)-6-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-2-브로모-4-클로로-3-플루오로페놀 혼합물(38 g, 32.5 mmol)에 Pd(dppf)Cl₂ (3.5 g, 4.8 mmol) 및 NaOAc (11.7 g, 143 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고 CO (1 atm)로 재충전하였다. 혼합물을 70 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물(200 mL)로 희석하고 EtOAc (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(DCM/MeOH로부터 DCM 100% 내지 20/1)로 정제하여 생성물을 황색 고체로 수득하였다(32g, 82%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.28-7.24 (m, 1H), 7.07 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.81 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4.48 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.74 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3H). LC-MS (M+H)⁺⁼393.1.

단계 12: 에틸 ( S )-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시벤조에이트(ethyl ( S )-3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5 -a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxybenzoate) ( 15-12 )

톨루엔 (400 mL) 중 에틸 (S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-하이드록시벤조에이트(32 g, 81.5 mmol), i-PrOH (24.4 g, 406.7 mmol), PPh₃(49.1 g, 187.5 mmol)에 디-tert-부틸 (E)-디아 제인-1,2-디카복실레이트(43.2 g, 187.5 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 60 ℃에서 3시간 동안 N₂ 하에서 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, H₂O (500 mL)로 세척하고, EtOAc (500 mLx3)로 추출하고, 합한 EtOAc 상을 MgSO₄로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피(PE/EA=20:1)로 정제하여 생성물을 황색 고체로 수득하였다(25.4 g, 71.8%). LC-MS (M+H)⁺⁼435.1.

단계 13: ( S )-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시벤조산(( S )-3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5 -a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxybenzoic acid) ( 15-13 )

MeOH (100 mL) 및 H₂O (100 mL) 중 에틸 (S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시벤조에이트(25.4 g, 58.5 mmol)에 NaOH (18.7g, 468 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 반응 용액을 진공에서 농축시켜 대부분의 MeOH를 제거하고, 잔류 용액을 EtOAc (100 mLx2)로 추출하고, 수성 상을 pH를 2 내지 3으로 조정하고, 취입된 고체를 침전시키고, 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다. 진공으로 생성물을 수득하고(15.8 g), 수성상을 DCM (100 mLx5)으로 추출하고, 합한 DCM 상을 MgSO₄상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 생성물의 다른 부분을 수득하였다(2.2 g), 총 수율 (18 g, 75.6%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (brs, 2H), 7.40-7.32 ( m, 2H), 6.93 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.80 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.55 (dt, J=12.1, 6.0 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.60 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.20 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.13 (d, J=6.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H)⁺⁼407.1.

단계 14: ( S )-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-N-(1-(에톡시메틸)사이클로프로필)-6-플루오로-2-이소프로폭시벤즈아미드(( S )-3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro- N -(1-(ethoxymethyl)cyclopropyl)-6-fluoro-2-isopropoxybenzamide) ( 15-14 )

DMF (10 mL) 중 (S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시벤조산 용액(100 mg, 0.25 mmol) 및 1-(에 톡시메틸)사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드(60 mg, 0.4 mmol)에 Et3N (125 mg, 1.25 mmol) 및 PyBop (210 mg, 0.4 mmol)을 첨가하였다 . 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 EtOAc (30 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mLx2) 및 염수(50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 박층 크로마토그래피(DCM/MeOH=15/1)로 정제하여 생성물을 수득하였다(90 mg, 71%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (brs, 1H), 7.36 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.24 (brs, 1H), 6.86 (brs, 1H), 6.44 (brs, 2H), 4.77 (brs, 1H), 4.51 (brs, 1H), 3.56-3.41 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 1.58 (brs, 3H), 1.19 (brs, 3H), 1.09 (brs, 6H), 0.77 (brs, 2H), 0.70 (brs, 2H). LC-MS (M+H)⁺⁼504.2. 키랄-HPLC에서 RetTime: 2.75분, Method J.

실시예 16

( S )-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-N-(2-(디메틸 아미노)에틸)-6-플루오로-2-이소프로폭시벤즈아미드(( S )-3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5 -a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro -N -(2-(dimethylamino)ethyl)-6-fluoro-2-isopropoxybenzamide) (화합물 16)

이 화합물(50.3 mg, 21.4%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민으로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (t, J=5.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.43 (s, 2H), 4.77 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.52 (dt, J=12.2, 6.1 Hz, 1H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.37 (s, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.58 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H)⁺⁼477.2. 키랄-HPLC에서 RetTime: 4.34분, 방법 A.

실시예 17

3-(( S )-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)(( S )-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온((3-(( S )-1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5 -a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxyphenyl)(( S )-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl)methanone) (화합물 17)

이 화합물(26.4mg, 10.6%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 (S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘으로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43-7.29 (m, 1H), 7.27-7.16 (m, 1H), 6.90-6.75 (m, 1H), 6.56-6.34 (m, 2H), 4.76 (dd, J=13.8, 7.0 Hz, 1H), 4.39 (ddd, J=24.1, 12.2, 6.0 Hz, 1H), 3.73-3.41 (m, 3H), 3.33-3.27 (m, 3H), 3.22-3.10 (m, 1H), 3.00-2.80 (m, 1H), 2.62-2.54 (m, 3H), 2.02-1.72 (m, 4H), 1.70-1.63 (m, 3H), 1.30-1.15 (m, 6H). LC-MS (M+H)⁺⁼504.2. 키랄-HPLC에서 RetTime: 4.36분 및 4.82분, 방법 C.

실시예 18

( S )-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-N-(4-플루오로 페닐)-2-이소프로폭시벤즈아미드(( S )-3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro- N -(4-fluorophenyl)-2-isopropoxybenzamide) (화합물 18)

이 화합물(8mg, 6.5%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 4-플루오로아닐린으로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 7.75-7.62 (m, 2H), 7.57-7.30 (m, 2H), 7.28-7.05 (m, 3H), 6.92-6.68 (m, 2H), 4.89-4.75 (m, 1H), 4.48-4.36 (m, 1H), 2.60-2.54 (m, 3H), 1.69-1.51 (m, 3H), 1.20-1.11 (m, 3H), 1.07-0.98 (m, 3H). LC-MS (M+H)⁺⁼500.1 키랄-HPLC에서 RetTime: 4.10분, 방법 C.

실시예 19

( S )-(3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)(4-메톡시피페리딘-1-일)메탄온(( S )-(3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5 -a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxyphenyl)(4-methoxypiperidin-1-yl)methanon) (화합물 19)

이 화합물(36.4 mg, 14.6%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 4-메톡시피페리딘으로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47-7.13 (m, 2H), 6.89-6.75 (m, 1H), 6.74-6.47 (m, 2H), 4.86-4.67 (m, 1H), 4.48-4.23 (m, 1H), 4.19-3.71 (m, 1H), 3.60-3.36 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 3H), 3.21-2.89 (m, 2H), 2.62-2.55 (m, 3H), 2.01-1.29 (m, 7H), 1.29-0.94 (m, 6H). LC-MS (M+H)⁺⁼504.2. 키랄-HPLC에서 RetTime: 4.35분, 방법 C.

실시예 20

(3-(( S )-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)(( S) -3-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온((3-(( S )-1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5 -a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxyphenyl)(( S )-3-hydroxypiperidin-1-yl)methanone) (화합물 20)

이 화합물(31mg, 12.8%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 (S)-피페리딘-3-올로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46-7.10 (m, 2H), 6.90-6.76 (m, 1H), 6.72-6.42 (m, 2H), 5.15-4.65 (m, 2H), 4.51-4.26 (m, 1H), 3.24-2.90 (m, 2H), 2.89-2.64 (m, 2H), 2.61-2.55 (m, 3H), 2.01-1.71 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 3H), 1.59-1.53 (m, 1H), 1.42-1.31 (m, 2H), 1.30-1.12 (m, 6H). LC-MS (M+H)⁺⁼490.2. 키랄-HPLC에서 RetTime: 5.68분, 방법 C.

실시예 21

3-(( S )-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시-N-(( S )-1-페닐에틸)벤즈아미드(3-(( S )-1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5 -a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxy -N -(( S )-1-phenylethyl)benzamide) (화합물 21)

이 화합물(46 mg, 36.5%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 (S)-1-페닐에탄-1-아민으로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 5H), 7.28-7.17 (m, 2H), 6.91 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.10 (p, J=7.0 Hz, 1H), 4.79 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.27 (dt, J=12.0, 6.0 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.57 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.40 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.86 (d, J=5.9 Hz, 3H). LC-MS (M+H)⁺⁼509.8. 키랄-HPLC에서 RetTime: 2.67분, 방법 F.

실시예 22

3-(( S )-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시-N-(( R )-1-페닐에틸)벤즈아미드(3-(( S )-1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5 -a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxy -N -( (R) -1-phenylethyl)benzamide) (화합물 22)

이 화합물(26mg, 20.7%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 (R)-1-페닐에탄-1-아민으로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 5H), 7.30-7.09 (m, 2H), 6.90 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.09 (p, J=7.0 Hz, 1H), 4.79 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.28-4.16 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.56 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.40 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H)⁺⁼509.8. 키랄-HPLC에서 RetTime: 5.35분, 방법 A

실시예 23

3-((S)-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-N-((1R,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸)-2-이소프로폭시벤즈아미드(3-(( S )-1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5 -a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro -N -((1 R ,2 S )-2-hydroxycyclopentyl)-2-isopropoxybenzamide) (화합물 23)

이 화합물(14.1mg, 11.7%)은 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 (1S,2R)-2-아미노사이클로펜탄-1-올로부터 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 2H), 4.77 (q, J=7.4 Hz, 1H), 4.61-4.47 (m, 2H), 4.08-3.94 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.92-1.67 (m, 3H), 1.65-1.44 (m, 6H), 1.19 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J=6.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H)⁺⁼489.8. 키랄-HPLC에서 RetTime: 4.63분, 방법 A.

실시예 24

3-(( S )-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시-N-((( S )-테트라하이드로푸란-2-일)메틸)벤즈아미드(3-(( S )-1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5 -a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxy -N -((( S )-tetrahydrofuran-2-yl)methyl)benzamide) (화합물 24)

이 화합물(20.63mg, 17.1%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 (S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메탄아민으로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.88 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.79 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.49 (dt, J=12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.92 (p, J=6.3 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=14.0, 7.2 Hz, 1H), 3.61 (dd, J=14.5, 7.3 Hz, 1H), 3.31-3.26 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.96-1.74 (m, 3H), 1.64-1.50 (m, 4H), 1.18 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.1 Hz, 3H). LC-MS (M+H)⁺⁼489.8. 키랄-HPLC에서 RetTime: 5.52분, 방법 A.

실시예 25

3-(( S )-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-N-((1S,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸)-2-이소프로폭시벤즈아미드(3-(( S )-1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5 -a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro- N -((1 S ,2 R )-2-hydroxycyclopentyl)-2-isopropoxybenzamide) (화합물 25)

이 화합물(23.32mg, 19.3%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 (1R,2S)-2-아미노사이클로펜탄-1-올로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 6.93 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.82 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.52 (dt, J=11.9, 5.9 Hz, 1H), 4.01 (brs, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.90-1.65 (m, 3H), 1.64-1.43 (m, 6H), 1.18 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.04 (d, J=5.9 Hz, 3H). LC-MS (M+H)⁺⁼489.8. 키랄-HPLC에서 RetTime: 4.68분, 방법 A

실시예 26

(S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시-N-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)벤즈아미드(( S )-3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxy- N -(2-(tetrahydro-2 H -pyran-4-yl)ethyl)benzamide) (화합물 26)

이 화합물(15mg, 11.8%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄-1-아민으로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (t, J=5.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 4.78 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.45 (dt, J=12.1, 5.9 Hz, 1H), 3.93-3.74 (m, 2H), 3.34-3.15 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.65-1.50 (m, 6H), 1.47-1.37 (m, 2H), 1.27-1.12 (m, 5H), 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H)⁺⁼517.8. 키랄-HPLC에서 RetTime: 6.39분, 방법 A

실시예 27

( S )-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시-N-메틸벤즈아미드(( S )-3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5 -a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxy -N -methylbenzamide) (화합물 27)

이 화합물(11mg, 10.6%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 메탄아민으로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (t, J=4.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 2H), 4.77 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.39 (dt, J=12.1, 6.0 Hz, 1H), 2.75 (d, J=4.6 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.58 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.19 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.1 Hz, 3H). LC-MS (M+H)⁺⁼419.8. 키랄-HPLC에서 RetTime: 4.44분, 방법 A

실시예 28

(S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시-N-에틸-벤즈아미드(( S )-3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5 -a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro - 6-fluoro-2-isopropoxy -N -ethyl-benzamide) (화합물 28)

이 화합물(36.1mg, 33.8%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 에탄아민으로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.60 (s, 2H), 4.78 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4.45 (dt, J=12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.28-3.18 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.58 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.19 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.13-1.04 (m, 6H). LC-MS (M+H)⁺⁼433.8. 키랄-HPLC에서 RetTime: 5.12분, 방법 A

실시예 29

( S )-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시-N-(4-메톡시페닐)벤즈아미드(( S )-3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5 -a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxy -N -(4-methoxyphenyl)benzamide) (화합물 29)

이 화합물(35mg, 18.2%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 4-메톡시 아닐린으로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, J=8.7, 4.2 Hz, 3H), 7.43 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.98-6.87 (m, 3H), 4.85 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.45 (dt, J=12.1, 6.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.61 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.1 Hz, 3H). LC-MS (M+H)⁺⁼511.8. 키랄-HPLC에서 RetTime: 3.97분, 방법 B

실시예 30

( S )-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)벤즈아미드(( S )-3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5 -a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxy -N- ((1-methylpiperidin-4-yl)methyl)benzamide) (화합물 30)

이 화합물(13mg, 10.2%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 (1-메틸피페리딘-4-일)메탄아민으로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (brs, 1H), 8.84 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.63 (brs, 1H), 7.50 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.82 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.43 (dt, J=11.8, 6.0 Hz, 1H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.84 (d, J=13.3 Hz, 2H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.59 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.54-1.39 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H)⁺⁼516.8. 키랄-HPLC에서 RetTime: 2.78분, 방법 B

실시예 31

3-(( S )-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시-N-(((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메틸)벤즈아미드((3-(( S )-1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5 -a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxy -N- ((( R )-tetrahydrofuran-2-yl)methyl)benzamide) (화합물 31)

이 화합물(8mg, 6.6%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 (R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메탄아민으로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 4.78 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.48 (dt, J=12.2, 6.1 Hz, 1H), 3.92 (dt, J=12.0, 6.4 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=14.2, 7.0 Hz, 1H), 3.61 (dd, J=14.4, 7.3 Hz, 1H), 3.35-3.22 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.97-1.73 (m, 3H), 1.63-1.51 (m, 4H), 1.18 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H)⁺⁼489.8. 키랄-HPLC에서 RetTime: 3.49분, 방법 B

실시예 32

( S )-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시- N,N -디메틸 벤즈아미드(( S )-3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5 -a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxy- N,N -dimethylbenzamide) (화합물 32)

이 화합물(26mg, 24.4%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 디메틸아민으로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53-6.97 (m, 4H), 6.94-6.79 (m, 1H), 4.86-4.73 (m, 1H), 4.42-4.15 (m, 1H), 3.08-2.97 (m, 3H), 2.91-2.71 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.75-1.51 (m, 3H), 1.30-0.92 (m, 6H). LC-MS (M+H)⁺⁼433.8. 키랄-HPLC에서 RetTime: 4.05분 and 4.01분, 방법 B

실시예 33

( S )-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시-N-(피리딘-2-일메틸)벤즈아미드(( S )-3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxy- N -(pyridin-2-ylmethyl)benzamide) (화합물 33)

이 화합물(103 mg, 83.1%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 피리딘-2-일메탄아민으로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (brs, 1H), 8.51 (brs, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.18 (brs, 2H), 6.91-6.90 (m, 1H), 4.81-4.79 (m, 1H), 4.52 (brs, 2H), 4.42-4.40 (m, 1H), 2.59-2.58 (m, 3H), 1.60-1.58 (m, 3H), 1.12-1.10 (m, 3H), 0.99-0.98 (m, 3H). LC-MS (M+H) +=497.2. 키랄-HPLC에서 RetTime: 2.83분, 방법 E

실시예 34

3-((S)-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시-N-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)메틸)벤즈아미드(3-((S)-1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxy-N-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)methyl)benzamide) (화합물 34)

이 화합물(93.8 mg, 81.7%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 (R)-(테트라하이드로푸란-3-일)메탄아민으로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (brs, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.38-7.37 (m, 1H), 7.18-7.07 (brs, 2H), 6.91-6.90 (m, 1H), 4.81-4.77 (m, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 3.75-3.59 (m, 3H), 3.43-3.40 (m, 1H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.58 (brs, 3H), 2.44-2.40 (m, 2H), 1.95-1.91 (m, 1H), 1.59-1.58 (m, 3H), 1.07-1.06 (m, 3H). LC-MS (M+H) +=490.2. 키랄-HPLC에서 RetTime: 2.59분, 방법 E

실시예 35

3-((S)-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시-N-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)메틸)벤즈아미드(3-((S)-1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxy-N-(((S)-tetrahydrofuran-3-yl)methyl)benzamide) (화합물 35)

이 화합물(93.0 mg, 78.2%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 (S)-(테트라하이드로푸란-3-일)메탄아민으로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83-8.80 (t, 1H), 7.45-7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.33-7.32 (d, J=5.2Hz, 1H), 6.89-6.87 (d, J=5.2Hz, 1H), 6.83(brs, 2H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 3.75-3.59 (m, 3H), 3.45-3.40 (m, 1H), 3.27-3.14 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.47-2.37 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.62-1.53 (m, 4H), 1.19-1.17 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.08-1.07 (d, J=6.0Hz, 3H). LC-MS (M+H) +=490.1. 키랄-HPLC에서 RetTime: 3.56분, 방법 F

실시예 36

3-((S)-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시-N-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)벤즈아미드((3-((S)-1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxy-N-((R)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl)benzamide) (화합물 36)

이 화합물(98.3 mg, 82.1%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 (R)-1-(4-메톡시페닐)에탄-1-아민으로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14-9.12 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.45-7.43 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.35-7.34 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.39-7.26 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.05 (brs, 2H), 6.91-6.89 (m, 3H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.25-4.21 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.57-1.55 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.39-1.37 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.01-1.03 (d, J=6.0Hz, 3H), 0.89-0.90 (d, J=6.0Hz, 3H). LC-MS (M+H) +=539.8. 키랄-HPLC에서 RetTime: 8.996분, 방법 G.

실시예 37

3-((S)-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시-N-((1S , 2S)-2-하이드 록시 사이클로 펜틸)벤즈아미드(3-((S)-1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxy-N-((1S,2S)-2-hydroxycyclopentyl)benzamide) (화합물 37)

이 화합물(78.0 mg, 74.7%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 (1S,2S)-2-아미노사이클로펜탄-1-올로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60-8.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43-7.41 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.33-7.32 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.89-6.88 (m, 3H), 4.80-4.75 (m, 2H), 4.52-4.48 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.78-1.74 (m, 1H), 1.66-1.61 (m, 2H), 1.58-1.56 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.48-1.36 (m, 3H),1.18-1.16 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.06-1.05 (d, J=5.6 Hz, 3H). LC-MS (M+H) +=489.8. 키랄-HPLC에서 RetTime: 3.012분, 방법 F

실시예 38

3-((S)-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시-N-((1S,3R)-3-하이드록시-1-메틸사이클로부틸)벤즈아미드(3-((S)-1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxy-N-((1S,3R)-3-hydroxy-1-methylcyclobuthyl)benzamide (화합물 38)

이 화합물(58.3 mg, 52.9%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 (1S,3S)-3-아미노-3-메틸사이클로부탄-1-올로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 7.43-7.41 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.36-7.34 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.06 (brs, 1H), 6.91-6.90 (d, J=5.2Hz, 1H), 5.08-5.06 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.82-4.77 (m, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.39-2.34 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.59-1.57 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.36 (s, 3H),1.21-1.19 (d, J=6.0Hz, 3H),1.10-1.09 (d, J=6.0Hz, 3H). LC-MS (M+H) +=489.8. 키랄-HPLC에서 RetTime: 5.309분, 방법 A

실시예 39

3-((S)-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-N-((1r,3S)-3-하이드록시-1-메틸사이클로부틸)-2-이소프로폭시벤즈아미드(3-((S)-1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-N-((1r,3S)-3-hydroxy-1-methylcyclobutyl)-2-isopropoxybuthyl)-2-isopropoxybenzamide) (화합물 39)

이 화합물(61.2 mg, 56.3%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 (1R,3R)-3-아미노-3-메틸사이클로부탄-1-올로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 7.43-7.41 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.36-7.34 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.02 (brs, 1H), 6.91-6.90 (d, J=5.2Hz, 1H), 5.06-5.05 (d, J=5.6Hz, 1H), 4.82-4.77 (m, 1H), 4.56-4.49 (m, 1H), 4.12-4.07 (m, 1H), 2.63-2.60 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.58-1.57 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.43 (s, 3H),1.20-1.18 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.08-1.07 (d, J=6.0Hz, 3H). LC-MS (M+H) +=489.8. 키랄-HPLC에서 RetTime: 5.500분, 방법 A

실시예 40

3-((S)-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-N-((1R,4S)-4-하이드록시-1-메틸사이클로헥실)-2-이소프로폭시벤즈아미드(3-(( S )-1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro- N -((1 R ,4 S )-4-hydroxy-1-methylcyclohexyl)-2-isopropoxybenzamide (화합물 40)

이 화합물(61.2 mg, 54.1%)은 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 (1R,4R)-4-아미노-4-메틸사이클로헥산-1-올로부터 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.13 (brs, 1H), 6.92-6.91 (d, J=5.2Hz, 1H), 4.83-4.78 (m, 1H), 4.63-4.56 (m, 1H), 4.53-4.52 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.24-2.16 (m, 2H), 1.59-1.54 (m, 5H), 1.42-1.38 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.27-1.23 (m, 2H), 1.20-1.18 (d, J=5.6Hz, 3H), 1.09-1.07 (d, J=6.0Hz, 3H). LC-MS (M+H)⁺⁼417.8. 키랄-HPLC에서 RetTime: 5.609분, 방법 A.

실시예 41

( S )-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시-N-프로필벤즈아미드(( S )-3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxy- N -propylbenzamide (화합물 41)

이 화합물(63mg, 57.3%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 프로판-1-아민으로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 7.41 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.31 (brs, 1H), 6.86 (brs, 3H), 4.77 (brs, 1H), 4.44 (brs, 1H), 3.21-3.10 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.57 (brs, 3H), 1.48 (brs, 2H), 1.17 (brs, 3H), 1.06 (brs, 3H), 0.87 (brs, 3H). LC-MS (M+H)⁺⁼448.2. 키랄-HPLC에서 RetTime: 3.43분, 방법 C

Example 42

( S )-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-3-일)에틸)-5-클로로- N - (사이클로프로필메틸)-6-플루오로-2-이소프로폭시벤즈아미드( (S )-3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro- N -(cyclopropylmethyl)-6-fluoro-2-isopropoxybenzamide) (화합물 42)

이 화합물(73mg, 64.3%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 사이클로프로필메탄아민으로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 7.41 (brs, 1H), 7.28 (brs, 1H), 6.88 (brs, 1H), 6.52 (s, 2H), 4.79 (brs, 1H), 4.53 (brs, 1H), 3.11 (brs, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.59 (brs, 3H), 1.20 (brs, 3H), 1.10 (brs, 3H), 0.99-0.91 (m, 1H), 0.45 (brs, 2H), 0.22 (brs, 2H). LC-MS (M+H)⁺⁼460.2. 키랄-HPLC에서 RetTime: 3.7분, 방법 C

실시예 43

(3-(( S )-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)((2 S ,6 S )-2,6-디메틸모르폴리노)메탄온((3-(( S )-1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxyphenyl)((2 S ,6 S )-2,6-dimethylmorpholino)methanone) (화합물 43)

이 화합물(59mg, 47.6%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 (2S,6S)-2,6-디메틸모르폴린으로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d, J=8.8 Hz, 0.3H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.22 (d, J=4.4 Hz, 0.7H), 7.03-6.69 (m, 3H), 4.86-4.66 (m, 1H), 4.43-4.15 (m, 1H), 4.10-3.89 (m, 1H), 3.87-3.58 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.09-2.94 (m, 1H), 2.92-2.72 (m, 1H), 2.60-2.51 (m, 3H), 1.65 (d, J=6.9 Hz, 2H), 1.52 (d, J=6.7 Hz, 1H), 1.33-1.17 (m, 4H), 1.15-1.05 (m, 4H), 0.99 (d, J=6.3 Hz, 1H), 0.90 (d, J=6.2 Hz, 1H), 0.86 (d, J=5.6 Hz, 2H). LC-MS (M+H)⁺⁼504.2. 키랄-HPLC에서 RetTime: 2.77분 and 3.98분, 방법 F.

실시예 44

3-(( S )-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시- N -(( R )-테트라하이드로-2H-피란-3-일)벤즈아미드(3-(( S )-1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxy- N -(( R )-tetrahydro-2H-pyran-3-yl)benzamide (화합물 44)

이 화합물(82mg, 68%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 (R)-테트라하이드로-2H-피란-3-아민으로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 4.76-4.71 (m, 1H), 4.48-4.37 (m, 1H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.89-1.81 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.54 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.15 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.5, 3H). LC-MS (M+H)⁺⁼490.1. 키랄-HPLC에서 RetTime: 3.47분, 방법 F

실시예 45

3-(( S )-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시- N -(( S )-테트라하이드로-2 H -피란-3-일)벤즈아미드(3-(( S )-1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxy- N -(( S )-tetrahydro-2 H -pyran-3-yl)benzamide) (화합물 45)

이 화합물(31mg, 25.7%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 (S)-테트라하이드로-2H-피란-3-아민으로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.76-4.71 (m, 1H), 4.51-4.41 (m, 1H), 3.85-3.76 (m, 1H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.31-3.27 (m, 1H), 3.20 3.11 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.69-1.65 (m, 1H), 1.57 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.54-1.41 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.06 (d, J=6.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H)⁺⁼489.8. 키랄-HPLC에서 RetTime: 9.75분, 방법 D

실시예 46

3-(( S )-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-N-((1 S ,2 S )-2-하이드록시사이클로헥실)-2-이소프로폭시벤즈아미드(3-(( S )-1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro- N -((1 S ,2 S )-2-hydroxycyclohexyl)-2-isopropoxybenzamide) (화합물 46)

이 화합물(32mg, 26%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 (1S,2S)-2-아미노사이클로헥산-1-올로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 4.81-4.74 (m, 1H), 4.69-4.58 (m, 1H), 4.48 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.96-1.78 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.56 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.37-1.17 (m, 4H), 1.15 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H)⁺⁼503.8. 키랄-HPLC에서 RetTime: 3.12분, 방법 F

실시예 47

3-(( S )-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-N-((1 S ,2 R )-2-하이드록시사이클로헥실)-2-이소프로폭시벤즈아미드(3-(( S )-1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro- N -((1 S ,2 R )-2-hydroxycyclohexyl)-2-isopropoxybenzamide) (화합물 47)

이 화합물(26mg, 21%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 (1R,2S)-2-아미노사이클로헥산-1-올로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.55-4.50 (m, 1H), 4.48 (d, J=3.6 Hz, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 5H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.35-1.22 (m, 2H), 1.17 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H)⁺⁼503.8. 키랄-HPLC에서 RetTime: 6.17분, 방법 D

실시예 48

3-(( S )-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-N-((1 R ,2 S )-2-하이드록시사이클로헥실)-2-이소프로폭시벤즈아미드(3-(( S )-1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro- N -((1 R ,2 S )-2-hydroxycyclohexyl)-2-isopropoxybenzamide) (화합물 48)

이 화합물(43mg, 34.7%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 (1S,2R)-2-아미노 사이클로 헥사-1-올로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 4.81-4.73 (m, 1H), 4.58-4.49 (m, 1H), 4.46 (d, J=3.6 Hz, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.62-1.51 (m, 5H), 1.50-1.43 (m, 2H), 1.34-1.25 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H)⁺⁼503.8. 키랄-HPLC에서 RetTime: 6.14분, 방법 D

실시예 49

3-(( S )-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-N-((1 R ,2 R )-2-하이드록시사이클로헥실)-2-이소프로폭시벤즈아미드(3-(( S )-1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro- N -((1 R ,2 R )-2-hydroxycyclohexyl)-2-isopropoxybenzamide) (화합물 49)

이 화합물(53mg, 42.7%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 (1R,2R)-2-아미노사이클로헥산-1-올로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.60 (s, 2H), 4.81-4.73 (m, 1H), 4.69-4.59 (m, 1H), 4.48 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.64-3.54 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.96-1.79 (m, 2H), 1.65-1.60 (s, 2H), 1.57 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.33-1.17 (m, 4H), 1.16 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J=5.9 Hz, 3H). LC-MS (M+H)⁺⁼503.8. 키랄-HPLC에서 RetTime: 6.63분, 방법 D

실시예 50

3-(( S )-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시-N-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)벤즈아미드((3-(( S )-1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxy- N -((tetrahydro-2 H -pyran-3-yl)methyl)benzamide) (화합물 50)

이 화합물(66 mg, 53%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 (테트라하이드로-2H-피란-3-일)메탄아민으로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.78-4.70 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.26-3.22 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.54 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.51-1.48 (m, 1H), 1.45-1.33 (m, 1H), 1.22-1.17 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H)⁺⁼504.2. 키랄-HPLC에서 RetTime: 3.31분, 방법 F

실시예 51

( S )-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시- N -((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아미드((( S )-3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxy- N -((tetrahydro-2 H -pyran-4-yl)methyl)benzamide) (화합물 51)

이 화합물(61mg, 49%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민으로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.80-4.71 (m, 1H), 4.47-4.36 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 2H), 3.24-3.17 (m, 2H), 3.08 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 5H), 1.21-1.11 (m, 5H), 1.04 (d, J=6.1 Hz, 3H). LC-MS (M+H)⁺⁼504.2. 키랄-HPLC에서 RetTime: 4.68분, 방법 L.

실시예 52

(3-(( S )-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)(8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)메탄 온((3-(( S )-1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxyphenyl)(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methanone) (방법 52)

이 화합물(32mg, 26%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄으로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50-7.33 (m, 1H), 7.31-7.11 (m, 1H), 6.91-6.81 (m, 0.6H), 6.80-6.70 (m, 0.4H), 6.55-6.31 (m, 2H), 4.85-4.66 (m, 1H), 4.64-4.51 (m, 0.4H), 4.42 (brs, 1H), 4.33-3.99 (m, 2.6H), 3.29-3.23 (m, 1H), 3.16-3.03 (m, 1H), 3.03-2.78 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.87 (brs, 2H), 1.77-1.63 (m, 3H), 1.58-1.49 (m, 1H), 1.37-1.10 (m, 6H), 0.96-0.77 (m, 1H). LC-MS (M+H)⁺⁼501.8.. 키랄-HPLC에서 RetTime: 5.17분, 방법 B.

실시예 53

3-(( S )-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로- N -((1 R ,3 R )-3-하이드록시사이클로펜틸)-2-이소프로폭시벤즈아미드(3-(( S )-1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro- N -((1 R ,3 R )-3-hydroxycyclopentyl)-2-isopropoxybenzamide) (화합물 53)

이 화합물(45mg, 37.5%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 (1R,3R)-3-아미노사이클로펜탄-1-올로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.38-7.25 (m, 2H), 6.92 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.84-4.76 (m, 1H), 4.54 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.50-4.41 (m, 1H), 4.39-4.30 (m, 1H), 4.19-4.13 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.84 (d, J=3.9 Hz, 2H), 1.61-1.54 (m, 4H), 1.50-1.35 (m, 2H), 1.17 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.1 Hz, 3H). LC-MS (M+H)⁺⁼489.8. 키랄-HPLC에서 RetTime: 3.45분, 방법 B

실시예 54

( S )-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-N- (1-((디메틸아미노)메틸)사이클로프로필)-6-플루오로-2-이소프로폭시벤즈아미드(( S )-3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro- N -(1-((dimethylamino)methyl)cyclopropyl)-6-fluoro-2-isopropoxybenzamide) (화합물 54)

이 화합물(33 mg, 26.6%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 1-((디메틸아미노)메틸)사이클로프로판-1-아민으로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.91 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.83-4.74 (m, 1H), 4.38-4.24 (s, 1H), 3.30-3.17 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.57 (s, 3H), 1.58 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.20-1.11 (m, 5H), 1.05 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.93-0.78 (m, 2H). LC-MS (M+H)⁺⁼502.8. 키랄-HPLC에서 RetTime: 3.57분, 방법 A

실시예 55

(S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로- N -((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)-2-이소프로폭시벤즈아미드((S)-3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro- N -((3-hydroxyoxetan-3-yl)methyl)-2-isopropoxybenzamide) (화합물 55)

이 화합물(51mg, 42%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 3-(아미노메틸)옥세탄-3-올로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.83-4.73 (m, 1H), 4.54-4.74 (m, 1H), 4.47-4.42 (m, 2H), 4.41-4.36 (m, 2H), 3.64-3.48 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.58 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H)⁺⁼491.8. 키랄-HPLC에서 RetTime: 5.8분, 방법 B.

실시예 56

( S )-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-N-(1-((4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)메틸)사이클로프로필)-6-플루오로-2-이소프로폭시벤즈아미드(( S )-3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro- N -(1-((4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-yl)methyl)cyclopropyl)-6-fluoro-2-isopropoxybenzamide) (화합물 56)

이 화합물(55mg, 37.4%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 1-((4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)메틸)사이클로프로판-1- 아민으로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.43 (s, 2H), 4.81-4.72 (m, 1H), 4.71-4.61 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.47-2.23 (m, 7H), 2.13 (d, J=6.4 Hz, 2H), 1.56 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.07 (d, J=5.9 Hz, 3H), 0.82-0.74 (m, 1H), 0.73-0.69 (m, 2H), 0.68-0.60 (m, 2H), 0.47-0.37 (m, 2H), 0.08-0.01 (m, 2H). LC-MS (M+H)⁺⁼597.8. 키랄-HPLC에서 RetTime: 2.6분, 방법 B.

실시예 57

3-(( S )-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로- N -(( S )-2-하이드록시프로필)-2-이소프로폭시벤즈아미드(3-(( S )-1실(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro- N -(( S )-2-hydroxypropyl)-2-isopropoxybenzamide) (화합물 57)

이 화합물(19mg, 16.7%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 (S)-1-아미노프로판-2-올로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.00-6.70 (m, 3H), 4.88-4.74 (m, 1H), 4.70 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.54-4.42 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.58 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.07 (t, J=5.6 Hz, 6H). LC-MS (M+H)⁺⁼463.8. 키랄-HPLC에서 RetTime: 3.02분, 방법 B.

실시예 58

3-(( S )-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로- N -((1 R ,2 R )-2-하이드록시사이클로펜틸)-2-이소프로폭시벤즈아미드(3-(( S )-1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro- N -((1 R ,2 R )-2-hydroxycyclopentyl)-2-isopropoxybenzamide) (화합물 58)

이 화합물(81mg, 67%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 (1R,2R)-2-아미노사이클로펜탄-1-올로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 4.81-4.71 (m, 2H), 4.53-4.43 (m, 1H), 3.98-3.85 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.68-1.59 (m, 2H), 1.55 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.48-1.33 (m, 2H), 1.16 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H)⁺⁼489.8. 키랄-HPLC에서 RetTime: 2.99분, 방법 B.

실시예 59

3-(( S )-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시- N -(( S )-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)에틸)벤즈아미드(3-(( S )-1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxy- N -(( S )-1-(2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl)ethyl)benzamide) (화합물 59A) 및 3-(( S )-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시- N -(( R )-1-(2-트리플루오로 메틸)피리딘-4-일)에틸)벤즈아미드(3-(( S )-1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxy- N -(( R )-1-(2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl)ethyl)benzamide) (화합물 59B)

화합물 59A 화합물 59B

이들 화합물은 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)에탄-1-아민으로부터 제조되었으며, 이성질체는 키랄 분리에 의해 수득되었다.

화합물 59A: 136mg, 31.9%.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.77 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.26-5.16 (m, 1H), 4.81-4.73 (m, 1H), 4.27-4.16 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.57 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.43 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.1 Hz, 3H). LC-MS (M+H)⁺⁼578.7. 키랄-HPLC에서 RetTime: 3.68분, Method C.

화합물 59B: 103mg, 24%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.77 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (d, J=4.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J=4.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J=4.7 Hz, 1H), 6.47 (s, 2H), 5.29-5.17 (m, 1H), 4.82-4.69 (m, 1H), 4.32-4.18 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.59 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.43 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.06 (d, J=5.7 Hz, 3H), 0.89 (d, J=5.7 Hz, 3H). LC-MS (M+H)⁺⁼578.7. 키랄-HPLC에서 RetTime: 4.18분, 방법 C.

칼럼	CHIRALPAK ID
칼럼 크기	2cm Х 25 cm，5um
주입	0.3 ml
이동상	Hex(10mMNH₃-MeOH):EtOH=80:20
유속	20ml/min
파장	UV 220 nm
온도	25 →
샘플 용액	58mg/ml in EtOH:DCM=3:1
Prep-HPLC 장치	Prep-HPLC-Gilson

실시예 60

3-(( S )-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로- N -(( trans )-4-하이드록시사이클로헥실)-2-이소프로폭시벤즈아미드(3-(( S )-1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro- N -(( trans )-4-hydroxycyclohexyl)-2-isopropoxybenzamide) (화합물 60)

이 화합물(50 mg, 39%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 trans-4-아미노사이클로헥산-1-올로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.42 (brs, 2H), 4.76 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.55 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.51-4.43 (m, 1H), 3.65 (brs, 1H), 3.34 (brs, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.87-1.76 (m, 4H), 1.56 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.28-1.20 (m, 4H), 1.17 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.06 (d, J=6.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H)⁺⁼504.2.. 키랄-HPLC에서 RetTime: 4.372분, 방법 C.

실시예 61

3-(( S )-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-N-(( trans )-3-하이드록시사이클로부틸)-2-이소프로폭시벤즈아미드(3-(( S )-1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro- N -(( trans )-3-hydroxycyclobutyl)-2-isopropoxybenzamide (화합물 61)

이 화합물(80 mg, 75%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 trans-3-아미노사이클로부탄-1-올로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (brs, 1H), 7.45 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.32 (brs, 1H), 6.89 (brs, 1H), 6.72 (brs, 2H), 5.09 (brs, 1H), 4.79 (brs, 1H), 4.44 (brs, 1H), 4.28 (brs, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.16 (brs, 4H), 1.58 (brs, 3H), 1.19 (brs, 3H), 1.07 (brs, 3H). LC-MS (M+H)⁺⁼476.2. 키랄-HPLC에서 RetTime: 2.669분, 방법 K.

실시예 62

3-(( S )-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로- N -(( cis )-4-하이드록시사이클로헥실)-2-이소프로폭시벤즈아미드(3-(( S )-1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro- N -(( cis )-4-hydroxycyclohexyl)-2-isopropoxybenzamide) (화합물 62)

이 화합물(70 mg, 55%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 cis-4-아미노사이클 헥산-1-올로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (brs, 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.25 (brs, 1H), 6.85 (brs, 1H), 6.50 (brs, 2H), 4.76 (brs, 1H), 4.48 (brs, 1H), 4.38 (brs, 1H), 3.75 (brs, 1H), 3.66 (brs, 1H), 2.55 (brs, 3H), 1.69-1.41 (m, 8H), 1.17 (brs, 3H), 1.05 (brs, 3H). LC-MS (M+H)⁺⁼504.2. 키랄-HPLC에서 RetTime: 2.045분, 방법 L.

실시예 63

3-(( S )-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로- N -(( cis )-3-하이드록시사이클로부틸)-2-이소프로폭시벤즈아미드(3-(( S )-1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro- N -(( cis )-3-hydroxycyclobutyl)-2-isopropoxybenzamide) (화합물 63)

이 화합물(70 mg, 59%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 cis-3-아미노사이클로부탄-1-올로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (brs, 1H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.32 (brs, 1H), 6.89 (brs, 1H), 6.81 (brs, 2H), 5.13 (brs, 1H), 4.79 (brs, 1H), 4.42 (brs, 1H), 3.82 (brs, 2H), 2.59-2.51 (m, 5H), 1.77 (brs, 2H), 1.58 (brs, 3H), 1.19 (brs, 3H), 1.07 (brs, 3H). LC-MS (M+H)⁺⁼476.2. HPLC: 214 nm, 98%; 254 nm, 98%. 키랄-HPLC에서 RetTime: 3.358분. 키랄-HPLC에서 RetTime: 3.36분, 방법 F.

실시예 64

( S )-(3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)메탄온((( S )-(3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxyphenyl)(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)methanone) (화합물 64)

이 화합물(70 mg, 54%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난옥살레이트로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (d, J=6.5 Hz, 0.3H), 7.31 (d, J=6.5 Hz, 0.7H), 7.25 (brs, 0.3H), 7.16 (brs, 0.7H), 6.85 (brs, 1H), 6.56 (brs, 2H), 4.74 (brs, 1H), 4.43-4.17 (m, 4.7H), 3.76 (brs, 0.6H), 3.57 (brs, 0.6H), 3.34 (brs, 0.8H), 3.14 (brs, 0.8H), 2.95 (brs, 1.5H), 2.59-2.53 (m, 3H), 1.87 (brs, 1H), 1.82-1.60 (m, 5H), 1.57-1.52 (brs, 1H), 1.20 (brs, 4H), 1.13 (brs, 1H), 0.95 (brs, 1H). LC-MS (M+H)⁺⁼516.2. 키랄-HPLC에서 RetTime: 6.206분, 방법 F

실시예 65

(3-(( S )-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)(( S )-3-메톡시피페리딘-1-일)메탄온((3-(( S )-1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxyphenyl)(( S )-3-methoxypiperidin-1-yl)methanone) (화합물 65)

이 화합물(70 mg, 55%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 (S)-3-메톡시피페리딘으로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51-7.22 (m, 2H), 7.00 (brs, 2H), 6.92-6.79 (m, 1H), 4.87-4.72 (m, 1H), 4.57-4.46 (m, 0.3H), 4.46-4.34 (m, 0.6H), 4.30-4.21 (m, 0.2H), 4.14 (d, J=13.2 Hz, 0.3H), 4.06-3.94 (m, 0.5H), 3.60 (brs, 0.3 H), 3.52-3.40 (m, 0.7 H), 3.31 (s, 1.5 H), 3.27 (s, 1H), 3.24-3.10 (m, 1H), 3.08-2.88 (m, 2.5H), 2.58 (brs, 3H), 2.02-1.78 (m, 1H), 1.77-1.60 (m, 3H), 1.60-1.52 (m, 1.5H), 1.51-1.29 (m, 1.5H), 1.29-1.12 (m, 4.8H), 0.97 (d, J=5.9 Hz, 0.8H), 0.88 (d, J=5.8 Hz, 0.4H). LC-MS (M+H)⁺⁼516.2. 키랄-HPLC에서 RetTime: 6.817분, 방법 G.

실시예 66

( S )-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로- N -((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)-2-이소프로폭시벤즈아미드(( S )-3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro- N -((1-hydroxycyclopropyl)methyl)-2-isopropoxybenzamide) (화합물 66)

이 화합물(50 mg, 42%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 1-(아미노메틸)사이클로프로판-1-올로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.08 (brs, 2H), 6.89 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.80 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.60-4.51 (m, 1H), 3.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.58 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.54 (brs, 4H). LC-MS (M+H)⁺⁼476.1. 키랄-HPLC에서 RetTime: 3.187분, 방법 F.

실시예 67

(3-(( S )-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)((2 R ,6 S )-2,6-디메틸모르폴리노)메탄온((3-(( S )-1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxyphenyl)((2 R ,6 S )-2,6-dimethylmorpholino)methanone) (화합물 67)

이 화합물(40 mg, 31%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린으로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51-7.41 (m, 0.6H), 7.36-7.28 (m, 0.6H), 7.26 (d, J=5.2 Hz, 0.4H), 7.22 (d, J=5.1 Hz, 0.4H), 6.87 (d, J=5.1 Hz, 0.3H), 6.84-6.80 (m, 0.7H), 6.64 (brs, 2H), 4.82-4.72 (m, 1H), 4.53-4.33 (m, 1.5H), 4.32-4.22 (m, 0.4H), 4.15-4.07 (m, 0.2H), 3.52 (brs, 1.9H), 3.02 (d, J=12.0 Hz, 0.5H), 2.90-2.72 (m, 1H), 2.70-2.64 (m, 0.5H), 2.60-2.56 (m, 3H), 2.49-2.43 (m, 1H), 1.68 (t, J=6.9 Hz, 2.2H), 1.59-1.54 (m, 0.8H), 1.29 (d, J=6.0 Hz, 1H), 1.27-1.21 (m, 4H), 1.18-1.12 (m, 3H), 1.08-1.00 (m, 1H), 0.97-0.85 (m, 3H). LC-MS (M+H)⁺⁼503.8. 키랄-HPLC에서 RetTime: 2.602분, 방법 F.

실시예 68

( S )-(3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메탄온(( S )-(3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxyphenyl)(6-oxa-2-azaspiro[3.4]octan-2-yl)methanone) (화합물 68)

이 화합물(40 mg, 31%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄옥살레이트로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.83 (brs, 1H), 6.69 (brs, 2H), 4.82-4.74 (m, 1H), 4.35 (brs, 1H), 4.04 (brs, 2H), 3.87-3.61 (m, 6H), 2.57 (s, 3H), 2.22-2.00 (m, 2H), 1.65 (brs, 3H), 1.23 (d, J=10.2 Hz, 6H). LC-MS (M+H)⁺⁼501.8. 키랄-HPLC에서 RetTime: 11.092분, 방법 A.

실시예 69

(3-(( S )-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)(( R )-3-메톡시피페리딘-1-일)메탄온((3-(( S )-1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxyphenyl)(( R )-3-methoxypiperidin-1-yl)methanone) (화합물 69)

이 화합물(70 mg, 55%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 (R)-3-메톡시피페리딘으로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48-7.27 (m, 2H), 7.07 (brs, 2H), 6.92-6.80 (m, 1H), 4.86-4.72 (m, 1H), 4.58-4.48 (m, 0.5H), 4.45-4.30 (m, 0.5H), 4.30-4.12 (m, 0.5H), 3.82-3.37 (m, 2H), 3.29 (brs, 2H), 3.23-3.10 (m, 1.5H), 3.10-2.88 (m, 1.5H), 2.83 (brs, 0.5H), 2.60-2.56 (m, 3H), 1.89 (brs, 1H), 1.79-1.62 (m, 4H), 1.63-1.53 (m, 1H), 1.32-1.14 (m, 6H), 1.06-1.02 (m, 0.4H), 0.99-0.92 (m, 0.6H). LC-MS (M+H)⁺⁼501.8. 키랄-HPLC에서 RetTime: 5.630분, 방법 A.

실시예 70

(3-(( S )-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)((S)-3-메톡시피 롤리 딘-1- 일) 메탄 온((3-(( S )-1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxyphenyl)(( S )-3-methoxypyrrolidin-1-yl)methanone) (화합물 70)

이 화합물(70 mg, 57%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 (S)-3-메톡시피롤리딘으로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50-7.24 (m, 2H), 7.19-6.74 (m, 3H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.47-4.33 (m, 0.6H), 4.33-4.20 (m, 0.4H), 4.09-3.92 (m, 0.6H), 3.88 (brs, 0.4H), 3.68-3.37 (m, 2H), 3.27-2.91 (m, 5H), 2.65-2.54 (m, 3H), 1.97 (brs, 2H), 1.65 (brs, 2H), 1.54 (brs, 1H), 1.26-1.14 (m, 5H), 0.94-0.84 (m, 1H). LC-MS (M+H)⁺⁼501.8. 키랄-HPLC에서 RetTime: 3.679분, 방법 F.

실시예 71

3-(( S )-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로- N -((1 S ,3 S )-3-하이드록시사이클로펜틸)-2-이소프로폭시벤즈아미드(3-(( S )-1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro- N -((1 S ,3 S )-3-hydroxycyclopentyl)-2-isopropoxybenzamide) (실시예 71)

이 화합물(49 mg, 40%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 (1S,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-올로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.41-7.24 (m, 3H), 6.92 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.81 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.57-4.51 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.17 (brs, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 4H), 1.50-1.34 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.06 (d, J=6.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H)⁺⁼489.8. 키랄-HPLC에서 RetTime: 6.423분, 방법 A.

실시예 72

3-(( S )-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로- N -((2 R ,3 R )-3-하이드록시부탄-2-일)-2-이소프로폭시벤즈아미드(3-(( S )-1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5- a ]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro- N -((2 R ,3 R )-3-hydroxybutan-2-yl)-2-isopropoxybenzamide) (화합물 72)

이 화합물(80 mg, 66%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 (2R,3R)-3-아미노부탄-2-올로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.79 (brs, 2H), 4.79 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.56-4.46 (m, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.73-3.64 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.57 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.17 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.08-1.03 (m, 6H), 1.02 (d, J=6.3 Hz, 3H). LC-MS (M+H)⁺⁼477.8. 키랄-HPLC에서 RetTime: 3.655분, 방법 C.

실시예 73

( S )-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시- N -(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸벤즈아미드((S)-3-(1-(8-amino-1-methylimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)ethyl)-5-chloro-6-fluoro-2-isopropoxy-N-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl)benzamide) (화합물 73)

이 화합물(93 mg, 72.1%)을 실시예 15의 화합물 15-14와 유사한 방식으로 화합물 15-13 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-아민으로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64-8.61 (t, 1H), 7.39-7.37 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.25-7.24 (d, J=5.2Hz, 1H), 6.86-6.85 (d, J=4.8Hz, 1H), 6.43 (brs, 2H), 4.80-4.74 (m, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 3.41-3.28 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.43-2.18 (m, 8H), 2.14 (s, 3H), 1.59-1.57 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.19-1.18 (d, J=5.6Hz, 3H), 1.10-1.08 (d, J=5.6Hz, 3H). LC-MS (M+H) ⁺⁼532.1. HPLC: 214 nm, 96.79%; 254 nm, 100%. 키랄-HPLC에서 RetTime: 3.67분, 방법 B.

유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:

[001]

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

및

.

생물학적 분석

I. PI3Kδ 분석

본원에 개시된 화합물은 상업적 ADP-Glo^TM 키나제 분석법(Promega Corporation)을 사용하고 제조 지침에 따라 PI3Kδ 키나제 활성의 억제에 대해 시험하였다. 간략하게, 본원에 개시된 재조합 PI3K (p110δ/p85α) 효소, 지질 키나제 기질 및 일련의 희석 화합물을 실온에서 0.5시간 동안 인큐베이션하였다. 키나제 반응을 개시하기 위해 ATP를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 인큐베이션 한 후, ADP-Glo^TM 시약을 첨가하여 키나제 반응을 종결시키고 나머지 ATP를 고갈시켰다. 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 키나제 검출 시약을 첨가하여 ADP를 ATP로 동시에 전환시키고 루시퍼라제/루시페린 반응(luciferase/luciferin reaction)을 사용하여 새로 합성된 ATP를 측정할 수 있었다. 실온에서 0.5시간 동안 인큐베이션한 후, 생성된 발광성을 PHERAstar FS 플레이트 리더(BMG LABTECH)에서 측정하였다. 화합물의 농도가 증가할 때 잔류 효소 활성을 발광에 기초하여 계산하였다. 각각의 화합물에 대한 IC₅₀은 Graphpad Prism 소프트웨어에 의해 데이터를 4-파라미터 로지스틱 방정식에 피팅함으로써 도출되었다. 실시예의 IC₅₀은 PI3K 델타 분석에 의해 결정된 바와 같이 표 20에 제시된다.

II. PI3Kα, β 및 γ 분석

본원에 개시된 화합물은 2시간의 인큐베이션을 PI3K (p110_/p85α) 키나제 반응에 적용한 것을 제외하고는 PI3K (p110δ/p85α)와 동일한 방법을 사용하여 재조합 PI3K (p110α/p85α), PI3K (p110_/p85α) 및 PI3K (p110γ)의 억제에 대해 시험하였다. PI3K 알파, 베타 및 감마 분석에 의해 결정된 바와 같이 실시예의 선택성이 표 20에 제시되어 있다.

본원에 개시된 화합물에 대한 0.5 μM에서의 효소 활성 IC₅₀ 또는 최대 억제율(%)

화합물	0.5 μM에서dlm 효소 활성 IC ₅₀ (nM) 또는 최대 억제율(%)
화합물	PI3Kα	PI3Kβ	PI3Kδ	PI3Kγ
1	>50000	>50000	9.7	9800
2	>50000	>50000	14	5500
3	49000	34000	6.3	19000
4	25000	24000	1.9	3100
4A	13000	11000	1.0	2000
4B	--	--	>1000	--
5	56000	16000	3.3	10000
5A	21000	20000	1.5	6300
5B	--	--	93	--
6	>50000	>50000	2.9	17000
7	>50000	>50000	6.0	17000
8	49000	16000	2.3	6800
9	43000	18000	2.9	9200
10	34000	22000	3.0	9000
11	31000	6200	2.0	7300
12	>50000	>50000	3.7	14000
13A	20000	>50000	3.0	9300
13B	--	--	>1000	--
14A	18000	13000	1.4	7900
14B	--	--	320	--
15	36000	>50000	1.8	6700
16	20000	17000	4.0	11000
17	77000	72000	3.8	14000
18	19000	12000	2.4	6500
19	33000	60000	2.0	10000
20	--	--	2.1	--
21	33000	28000	1.4	3900
22	--	--	3.7	--
23	--	--	9.9	--
24	36000	16000	1.6	5800
25	24000	8700	1.9	6000
26	24000	17000	0.86	6500
27	32000	3000	0.93	3900
28	24000	6800	1.2	4800
29	11000	9900	1.1	2100
30	17000	14000	0.97	7700
31	25000	16000	3.1	6200
32	--	--	3.2	--
33	9300	13000	1.3	2200
34	36000	11000	1.4	3200
35	46000	19000	1.3	6000
36	9500	13000	2.0	460
37	11000	11000	0.56	2500
38	6100	25000	1.4	3200
39	10000	2300	0.90	28000
40	--	--	6.5	--
41	20000	4900	0.99	5500
42	36000	21000	1.2	4800
43	21000	>50000	2.2	3400
44	20000	30000	0.74	5000
45	16000	32000	1.1	2800
46	9700	39000	0.94	2100
47	27000	26000	2.5	5800
48	--	--	9.1	--
49	--	--	3.9	--
50	15000	20000	1.2	6100
51	27000	6400	0.97	4500
52	10000	40000	1.4	2500
53	14000	11000	0.68	2400
54	--	--	11	--
55	13000	11000	1.8	2200
56	28000	44000	1.9	4500
57	18000	12000	1.1	4900
58	14000	16000	2.2	2800
59A	8300	14000	2.1	1200
59B	14000	26000	1.5	2800
60	11000	35000	0.95	6300
61	21000	12000	1.4	4500
62	17000	29000	1.4	9000
63	38000	7400	1.1	4200
64	>50000	>50000	1.6	14000
65	50000	>50000	2.9	6900
66	14000	12000	2.2	3400
67	--	--	8.0	--
68	40000	23000	1.7	4600
69	>50000	>50000	2.0	5200
70	41000	>50000	1.9	6700
71	14000	13000	1.4	3400
72	--	--	6.8	--
73	14000	14000	2.8	9500

본원에 개시된 일부 예시된 화합물의 약동학적(PK) 데이터 및 혈액-뇌 장벽(BBB) 데이터를 결정하기 위해 하기 분석을 또한 사용하였다.

III. 정맥 내(IV) 및 경구 투여(PO) 후 Sprague-Dawley 쥐에서 화합물의 약동학적 특성

용량 제제주사 투여

용액을 다음과 같이 제조하였다: 1.0 mg의 시험 화합물을 칭량하고 0.32 mL의 디메틸 아세트아미드(DMA)에 용해시켰다. 이어서, 용액을 0.36 mL의 에탄올 및 0.32 mL의 프로필렌글리콜로 추가로 희석시켰다. 시험 화합물의 최종 농도는 1.0 mg.mL^-1이었다.

경구 투여 용액을 다음과 같이 제조하였다: 5.0 mg의 시험 화합물을 칭량하고 10 mL의 0.5% 메틸 셀룰로오스(MC)에 분산시켰다. 시험 화합물의 최종 농도는 1 mg.mL^-1이다.

동물

수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 랫트(또한 표 21에 요약됨)를 멸균된 침구와 함께 고체 바닥 폴리 프로필렌 케이지에 수용하고 멸균된 식이 및 멸균된 물을 제공하였다. 실내는 시간당 10-20회의 공기 변화로 습도(목표 평균범위 40%~70%)와 온도(목표 평균범위 18 ℃~ 26 ℃)를 제어하고 모니터링하였다. 광 사이클은 12시간의 조명 및 12시간의 어두움으로 유지되었다. 본 연구에서는 전체 건강, 체중 또는 기타 관련 정보를 바탕으로 건강해 보이는 동물만 선택하였다. 동물을 표 22에 요약된 바와 같이 특정 처리 스케줄에 따라 처리하였다.

동물 정보

Genus	Gender	Species	Source	Age	Weight (g)	Reserved	Selected
Rat	Male	Sprague Dawley (SD)	Vital River	8 weeks	220-250	7	6

동물 치료 일정

Groups	Quantity	Dose Level (mg·kg ^-1 )	Conc. (mg·mL ^-1 )	Vehicle	Dosing Route	Regimen	Fasted/ Fed	Sampling Time
1-3	3	1.0	1.0	32% DMA, 36% ethanol, 32% propylene glycol	Tail Vein IV	Single	Fasted	Pre-dose, 5, 15, 30분, 1, 2, 4, 8, 24 h
4-6	3	5.0 or 10.0	1.0	0.5% MC	Oral	Single	Fasted	Pre-dose, 15, 30분, 1, 2, 4, 8, 24 h

연구 설계

동물에 대해 수행된 모든 절차는 확립된 지침에 따라 독립적인 기관 검토 위원회에 의해 검토 및 승인되었다.

수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 랫트를 치료 전에 식수에 자유롭게 접근하도록 하고 밤새 금식시켰다. 1일째에, 동물을 칭량하고 각 동물에 대한 실제 투여량을 하기 식을 사용하여 계산하였다:

Dose Volume (mL) = [Nominal Dose (mg·kg^-1)/Dose Concentration (mg·mL^-1)] X Animal Body Weight (kg) (1)

3마리의 랫트에는 꼬리 정맥 주사를 통해 1 mg·kg^-1의 단일 IV 용량이 제공되었고, 다른 3마리 랫트에는 5 또는 10 mg·kg^-1의 단일 경구 용량이 제공되었다. 용량 투여 전에 투여 용액을 새로 제조하였다. 실제 체중 및 주사된 실제 부피는 그에 따라 기록되었다. 투여 4시간 후, 랫트는 음식을 섭취하도록 하였다.

혈액 샘플(~ 150 μL)을 경정맥 카테터에서 EDTA-K₂ 코팅 튜브로 서로 다른시간에 수집하였다. 전혈을 3000 g에서 10분 동안 원심분리하여 처리하였다. 혈장 샘플을 수집하고 분석 전에 -80 ℃ 냉동고에 보관하였다. 이에 따라 혈액 샘플링시간이 기록되었다.

샘플 테스트

IV 및 PO의 용량 샘플을 MeOH:H₂O (4:1, v/v)로 희석하여 각각 2 μg·mL^-1의 농도를 달성하였다. 이어서, 2.5 μL의 희석된 샘플에 47.5 μL 블랭크 플라즈마를 첨가한 다음, 플라즈마 샘플 절차로서 취급하였다. 혼합물의 10 μL의 분취량을 LC-MS/MS 시스템에 주입하였다. 시험 화합물의 약동학(PK) 데이터를 표 23에 나타낸 바와 같이 생성하였다.

화합물 60 및 73의 쥐 PK 데이터

화합물	IV (1 mpk)				PO (화합물 60에 대한 5 mpk 및 화합물 73에 대한 10 mpk)
화합물	t_1/2 (h)	Cl (mL·kg^-1·min^-1)	AUC_0-inf (h·ng·mL-¹)	V_dSS (L·kg^-1)	t_1/2 (h)	t_max (h)	C_max (ng·mL^-1)	AUC_0-inf (h·ng·mL^-1)	F%
60	0.6	76.6	218.4	3.3	2.0	0.3	132.8	159.1	14.6
73	8.2	86.6	193.7	59.4	5.6	1.5	220.3	918.1	34.9

IV. 경구 투여 후 수컷 C57BL/6 마우스에서 화합물의 뇌 침투

용량 제제의 제조

4 mg의 시험 화합물을 칭량하고 0.5% 메틸 셀룰로오스(MC)에 분산시켰다. 그 후, 용액 또는 현탁액이 형성될 때까지 전체 혼합물을 볼텍싱하였다. 시험 화합물의 최종 농도는 1 mg.mL^-1이었다. 투여 제형에서 시험 화합물의 농도는 공칭 값의 85% 내지 115% 내에서 결정되었다.

동물

수컷 C57BL/6 마우스를 멸균된 침구와 함께 고체 바닥 폴리 프로필렌 케이지에 넣었다. 실내는 시간당 10 내지 20회의 공기 변화로 습도(목표 평균범위 40%~70%)와 온도(목표 평균범위 20 ℃~25 ℃)를 제어하고 모니터링하였다. 연구 활동에 의해 중단이 필요한 경우를 제외하고, 방은 12시간 명/암주기에 있었다. 마우스에게 멸균된 식이 및 물을 공급하였다. 모든 동물을 수령한 후 검사하고 3일 이상 동안 적응시켰다. 건강한 것으로 나타난 동물만 전체 건강, 체중 또는 기타 관련 데이터에 기초하여 연구를 위해 선택되었다.

연구 설계

동물에 대해 수행된 모든 절차는 확립된 지침에 따라 독립적인 기관 검토 위원회에 의해 검토 및 승인되었다. 동물을 특정 치료 일정에 따라 처리하였다.

수컷 마우스는 처리 전에 식수에 자유롭게 접근하도록 하고 밤새 단식시켰다. 1일째에, 동물을 칭량하고 각 동물에 대한 실제 투여량을 하기 식을 사용하여 계산하였다:

마우스는 각각 경구 위관 영양법을 통해 10 mgkg-1의 시험 화합물로 투여되었다. 투여 제형은 새로 제조되었다. 실제 체중 및 실제 투여 량을 기록하였다.

투여 후 1, 2 및 4시간에 각각 샘플 수집을 위해 3마리의 마우스를 이산화탄소 하에서 희생시켰다. 혈액 샘플(~ 0.2mL)을 심장 천자를 통해 항응고제 튜브 (EDTA-Ka로 코팅)에 수집하였다. 혼합을 보장하기 위해 튜브를 부드럽게 여러 번 뒤집었다. 5분당 5,500 rpm에서 10분 동안 원심분리하여 전혈을 혈장 처리하였다. 안락사 직후 뇌를 수집하였다. 그에 따라 샘플 수집시간이 기록되었다. 과량의 물을 제거한 후, 뇌를 칭량하고 아이스배쓰에서 5X물 (w/v)로 균질화하였다. 분석 전에 샘플을 -20 ℃ 미만의 냉동고에서 유지시켰다.

샘플 테스트

혈장 시료의 경우: 단백질 침전을 위해 IS (Verapamil, 5ng·mL^-1 및 Glibenclamide, 50ng·mL^-1)를 포함하는 500 μL ACN을 10 μL의 시료 분취량에 첨가하고, 혼합물을 1분 동안 볼텍싱하였다. 이어서, 13000 rpm에서 8분 동안 원심분리 한 후, 70 μL의 상청액에 70 μL 물을 첨가한 다음, 10분 동안 볼텍싱하였다. 혼합물의 10 μL의 분취량을 LC-MS/MS 시스템에 주입하였다.

뇌 샘플: 단백질 침전을 위해 IS (Verapamil, 5ng·mL^-1 및 Glibenclamide, 50ng·mL^-1)를 포함하는 250 μL ACN을 50 μL의 샘플 분취량에 첨가하고, 혼합물을 1분 동안 볼텍싱하였다. 이어서, 13000 rpm에서 8분 동안 원심분리 한 후, 70 μL의 상청액에 70 μL 물을 첨가한 다음, 10분 동안 볼텍싱하였다. 혼합물의 10 μL의 분취량을 LC-MS/MS 시스템에 주입하였다. 시험 화합물의 혈액-뇌 장벽(BBB) 데이터가 생성되었다.

전술한 본 발명의 설명은 당업자가 현재 최선의 모드인 것으로 간주되는 것을 만들고 사용할 수 있게 하지만, 당업자는 특정 구체예, 방법 및 실시예의 변형, 조합 및 등가물의 존재를 이해하고 인식할 것이다. 그러므로 본 발명은 전술한 구체예, 방법 및 실시예에 의해 제한되지 않고 청구된 본 발명의 범주 및 사상 내의 모든 실시예 및 방법에 의해 제한되어야 한다.

Claims

화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

여기서, R₁은 -NR_aR_b이고,
여기서, R_a 및 R_b은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이며;
R₂는 수소, F, Cl, Br, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -OR₁₂, -SO₂R₁₂, -COR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONR₁₂R₁₃, -C(=NR₁₂)NR₁₃R₁₄, -NR₁₂R₁₃, -NR₁₂COR₁₃, -NR₁₂CONR₁₃R₁₄, -NR₁₂CO₂R₁₃, -NR₁₂SONR₁₃R₁₄, -NR₁₂SO₂NR₁₃R₁₄ 또는 -NR₁₂SO₂R₁₃이며; 상기 -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11a로 임의로 치환되고;
R₃ 및 R₄는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, -C_1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R₅ 및 R₆은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO₂, -OR₁₂, -SO₂R₁₂, -COR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONR₁₂R₁₃, -C(=NR₁₂)NR₁₃R₁₄, -NR₁₂R₁₃, -NR₁₂COR₁₃, -NR₁₂CONR₁₃R₁₄, -NR₁₂CO₂R₁₃, -NR₁₂SONR₁₃R₁₄, -NR₁₂SO₂NR₁₃R₁₄ 또는 -NR₁₂SO₂R₁₃이며; 여기서, 상기 -C_1-6알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11b로 임의로 치환되고;
R₇, R₈ 및 R₁₀은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO₂, -OR₁₂, -SO₂R₁₂, -COR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONR₁₂R₁₃, -C(=NR₁₂)NR₁₃R₁₄, -NR₁₂R₁₃, -NR₁₂COR₁₃, -NR₁₂CONR₁₃R₁₄, -NR₁₂CO₂R₁₃, -NR₁₂SONR₁₃R₁₄, -NR₁₂SO₂NR₁₃R₁₄ 또는 -NR₁₂SO₂R₁₃;이며; 상기 -C_1-6알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기R_11c로 임의로 치환되며;
R₉는 -CN, -NO₂, -OR₁₂, -SO₂R₁₂, -SO₂NR₁₂R₁₃, -COR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONR₁₂R₁₃, -C(=NR₁₂)NR₁₃R₁₄, -NR₁₂COR₁₃, -NR₁₂CONR₁₃R₁₄, -NR₁₂CO₂R₁₃, -NR₁₂SONR₁₃R₁₄, -NR₁₂SO₂NR₁₃R₁₄ 또는 -NR₁₂SO₂R₁₃이고;
R_11a, R_11b 및 R_11c은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6알키닐, 할로 C_1-6 알킬, 할로 C_2-6 알케닐, 할로 C_2-6 알키닐, 사이클로알킬 , 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO₂, oxo, -OR₁₂, -SO₂R₁₂, -COR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONR₁₂R₁₃, -C(=NR₁₂)NR₁₃R₁₄, -NR₁₂R₁₃, -NR₁₂COR₁₃, -NR₁₂CONR₁₃R₁₄, -NR₁₂CO₂R₁₃, -NR₁₂SONR₁₃R₁₄, -NR₁₂SO₂NR₁₃R₁₄ 또는 -NR₁₂SO₂R₁₃이며;
R₁₂, R₁₃ 및 R₁₄는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, -C_1-6알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 상기 -C_1-6알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R₁₅로 임의로 치환되고;
대안적으로, (R₁₂ 및 R₁₃) 또는 (R₁₃및 R₁₄) 또는 (R₁₂ 및 R₁₄)는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 -NH, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO₂-로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로 원자를 포함하는 3- 내지 12-원 포화, 부분 또는 완전 불포화 고리를 형성하고, 상기 고리는 하나 이상의 치환기 R₁₅로 임의로 치환되며;
R₁₅는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6 알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO₂, 옥소, -OR₁₆, -SO₂R₁₆, -COR₁₆, -CO₂R₁₆, -CONR₁₆R₁₇, -C(=NR₁₆)NR₁₇R₁₈, -NR₁₆R₁₇, -C_1-6alkyl-NR₁₆R₁₇, -NR₁₆COR₁₇, -NR₁₆CONR₁₇R₁₈, -NR₁₆CO₂R₁₇, -NR₁₆SONR₁₇R₁₈, -NR₁₆SO₂NR₁₇R₁₈ 또는 -NR₁₆SO₂R₁₇이고, 상기 -C_1-6 알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, R₁₉, -OR₁₉, -COR₁₉, -SO₂R₁₉ 또는 -CO₂R₁₉로 임의로 치환되고;
여기서 R₁₆, R₁₇ 또는 R₁₈은 각각 독립적으로 수소, -C_1-6 알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6 알키닐, 할로 C_1-6 알킬, 할로 C_2-6 알케닐, 할로 C_2-6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 또는
(R₁₆및 R₁₇) 또는 (R₁₆ 및 R₁₈, 또는 (R₁₇ 및 R₁₈)은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 -NH, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO₂-로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로 원자를 포함하는 3- 내지 12-원 포화, 부분 또는 완전 불포화 고리를 형성하고, 상기 고리는 하나 이상의 치환기 R₁₉로 임의로 치환되고;
여기서 R₁₉는 독립적으로 수소, -C_1-6 알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6 알키닐, 할로 C_1-6 알킬, 할로 C_2-6 알케닐, 할로 C_2-6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 할로겐, -C_1-6 알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6 알키닐, 할로 C_1-6 알킬, 할로 C_2-6 알케닐 또는 할로 C_2-6 알키닐로 임의로 치환되고; 상기 -C_1-6 알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6 알키닐, 할로 C_1-6알킬, 할로 C_2-6 알케닐 또는 할로 C_2-6 알키닐은 각각 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된다.
제1항에 있어서, R₁이 -NH₂인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, R₂가 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬 또는 C_6-10 아릴이고, 여기서 -C_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬 및 C_6-10 아릴이 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11a으로 임의로 치환된 것을 특징으로 하는 화합물.
제3항에 있어서, R₂가 C_1-6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, R³ 및 R₄가 각각 독립적으로 수소 또는 -C_1-6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제5항에 있어서, R₃이 수소이고, R₄가 -C_1-6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, R₅ 및 R₆이 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6 알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 상기 -C_1-6 알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11b로 임의로 치환되고, 여기서 R_11b는 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, R₅ 및 R₆이 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -C_1-6 알킬 인 것을 특징으로 하는 화합물.
제8항에 있어서, R₅ 및 R₆이 모두 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, R₇, R₈ 및 R₁₀이 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6 알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 -OR₁₂이며, 여기서 -C_1-6 알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11c로 임의로 치환되고, 여기서 R_11c는 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물.
제10항에 있어서, R₇ 및 R₈이 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -C_1-6 알킬이고, R₁₀이 -OR₁₂인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R₉가 -CONR₁₂R₁₃이고, 여기서 R₁₂ 및 R₁₃이 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
제12항에 있어서, R₁₂ 및 R₁₃이 각각 수소 또는 하나 이상의 치환기 R₁₅로 임의로 치환된 C_1-6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제13항에 있어서, R₁₂ 및 R₁₃이 각각 수소 또는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이고, 각각이 하나 이상의 치환기 R₁₅로 임의로 치환된 것을 특징으로 하는 화합물.
제12항 또는 제13항에 있어서, R₁₅가 수소, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, -OR₁₆ 또는 -NR₁₆R₁₇이고, 여기서 R₁₆ 및 R₁₇이 제1항에 정의된 바와 같으며, 상기 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이 각각 독립적으로 할로겐, -OR₁₉, -COR₁₉, -SO₂R₁₉ 또는 -CO₂R₁₉로 임의로 치환되고, 여기서 R₁₉는 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
제12항 또는 제13항에 있어서, R₁₂가 수소이고 R₁₃이 하나의 치환기 R₁₅로 임의로 치환된 C_1-6알킬이며, 할로겐, R₁₉, -OR₁₉, -COR₁₉, -SO₂R₁₉ 또는 -CO₂R₁₉로 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고, R₁₉는 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
제16항에 있어서, 상기 헤테로사이클릴기가 하나의 질소 헤테로원자를 포함하는 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화 모노사이클릭 고리 또는 하나의 질소 원소 및 할로겐, R₁₉, -OR₁₉, -COR₁₉, -SO₂R₁₉ 또는 -CO₂R₁₉로 임의로 치환된, -NH, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO²-에서 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화 모노사이클릭 고리이고, 여기서 R₁₉는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
제17항에 있어서, 상기 헤테로사이클릴기가 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 임의로 치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제12항에 있어서, R₁₂가 수소이고, R₁₃이 하나 이상의 치환기 R₁₅로 임의로 치환된 사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제19항에 있어서, R₁₃이 하나 이상의 치환기 R₁₅로 임의로 치환된 C₃-C₈ 사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제20항에 있어서, R₁₃이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 각각이 하나 이상의 치환기 R₁₅로 임의로 치환된 것을 특징으로 하는 화합물.
제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R₁₅가 -OR₁₆, -CO₂R₁₆ 또는 -OR₁₉로 임의로 치환된 -C_1-6알킬-NR₁₆R₁₇ 또는 -C_1-6알킬이고, 여기서 R₁₆ 및 R₁₇은 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 임의로 -NH로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 8-원 포화 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 하나 이상의 치환기 R₁₉로 임의로 치환되고, 여기서 R₁₆ , R₁₇및 R₁₉는 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
제12항에 있어서, R₁₂가 수소이고, R₁₃이 하나 이상의 치환기 R₁₅로 임의로 치환된, O, NH, S, SO 또는 SO₂로부터 선택되는 1개 또는 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 내지 8-원 헤테로사이클릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
제23항에 있어서, R₁₃이 하나 이상의 치환기 R¹⁵로 임의로 치환된, O 또는 NH로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로사이클릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
제24항에 있어서, R₁₃이 각각 하나 이상의 치환기 R₁₅로 임의로 치환된 테트라하이드로푸푸릴 또는 테트라하이드로피라닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R₁₅가 할로겐 또는 -C_1-6 알킬 인 것을 특징으로 하는 화합물.
제12항에 있어서, R₁₂가 수소이고, R₁₃이 하나 이상의 치환기 R₁₅로 임의로 치환된 페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제27항에 있어서, R₁₅가 할로겐, -C_1-6 알킬, -OR₁₆, 또는 할로겐, R₁₉ 또는 -OR₁₉로 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고, 여기서 R₁₆ 및 R₁₉가 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
제12항에 있어서, R₁₂ 및 R₁₃이 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 -NH, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO₂-로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 12-원 포화, 부분 또는 완전 불포화 고리를 형성하고, 상기 고리는 하나 이상의 치환기 R₁₅로 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제29항에 있어서, R₁₂ 및 R₁₃이 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 0개의 추가 헤테로 원자를 포함하는 4- 또는 5- 또는 6- 또는 7- 또는 8-원 포화 모노사이클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 하나 이상의 치환기 R₁₅로 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제30항에 있어서, R₁₅가 할로겐, -OR₁₆, -CO₂R₁₆ 또는 -OR₁₉로 임의로 치환된 -C_1-6 알킬이고, 여기서 R₁₆ 및 R₁₉가 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
제29항에 있어서, R₁₂ 및 R₁₃이 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 -NH, -NH, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO₂-에서 선택된 1개의 추가 헤테로 원자를 포함하는 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화 모노사이클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 하나 이상의 치환기 R₁₅로 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제32항에 있어서, R₁₂ 및 R₁₃이 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 모르 폴리노, 모르폴리닐 또는 피페라지닐 고리를 형성하고, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 R₁₅로 임의로 치환된 것을 특징으로 하는 화합물.
제32항 또는 제33항에 있어서, R₁₅가 수소, 할로겐, -C_1-6 알킬 또는 사이클로 알킬이고, 여기서 상기 C^1-6 알킬 또는 사이클로알킬이 각각 독립적으로 할로겐, R₁₉, -OR₁₉, -COR₁₉ 또는 -CO₂R₁₉로 치환되며, R₁₉는 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
제29항에 있어서, R₁₂ 및 R₁₃이 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 -N, -O-, -S-, -SO- or -SO₂-로부터 선택된 0 또는 1 또는 2개의 추가 헤테로 원자를 포함하는 7- 내지 12-원 포화 바이사이클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 하나 이상의 치환기 R₁₅로 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제35항에 있어서, 상기 고리가 하나 이상의 치환기 R₁₅로 임의로 치환된 바이사이클릭 브리지(bridged) 또는 스피로-고리(spiro-ring)인 것을 특징으로 하는 화합물.
제36항에 있어서, 상기 고리는
,
,
,
또는
인 것을 특징으로 하는 화합물.
제12항에 있어서, R₉가
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,

,
,
,
,
,
,
,
,
,

,
;

,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,

,
,
;

,
,
,

,

,

,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,

또는
인 것을 특징으로 하는 화합물.
제12항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R₁₀이 메톡시,에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시인 것을 특징으로 하는 화합물.
제39항에 있어서, R₁₀이 이소프로폭시인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R₃ 및 R₄가 상이한 경우 R₃ 및 R₄가 결합된 탄소 원자가 (S)-배열인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
또는
인 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서,

인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
치료 유효량의 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 객체에 투여하는 단계를 포함하는 객체에서 PI3Kδ 활성의 억제에 반응하는 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
제45항에 있어서, 상기 질병 또는 질환이 염증성 질병, 자가면역 질환 또는 암인 것을 특징으로 하는 방법.
제45항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 특발성 혈소판 감소성 자반증(ITP), 자가면역 용혈성 빈혈, 혈관염, 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 천포창, 막성신증, 급성 림프구성 용혈성(ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프성 백혈병(CLL), 비-호지킨 림프종(NHL), 만성 골수성 백혈병(CML), 다발성 골수종(MM), 털세포 백혈병, 맨틀 세포 림프종(MCL), 소림프구성 림프종(SLL), 여포성 림프종, 림프종 양성 림프종, 외부 결절성 가장자리 구역 림프종, 활성화된 B-세포 유사(ABC) 확산성 큰 B 세포 림프종(DLBCL) 또는 배 중심 B 세포(GCB) 확산성 큰 B 세포 림프종(DLBCL), T-세포 림프종, B-세포 림프종, 골수 이형성증 증후군(MDS), 골수 증식성 질환(MPD) 여포성 림프종, WM (Waldestrom's macroglobulinemia), 췌장암, 방광암, 결장 직장암, 유방암, 전립선암, 신장암, 간세포 암, 폐암, 난소 암, 자궁 경부암, 위암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경 내분비암, CNS 암, 뇌암, 골암, 연조직 육종, 비소세포 폐암 , 소세포 폐암, 대장암, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 미스트레니아 그래비스(myestenia gravis), 류마티스 관절염(RA), 급성 전파 뇌척수염, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 다발성 경화증(MS), 쇼울렌 증후군(Sjoegren's syndrome), 자가면역 용혈성 빈혈, 천식, 다발성 경화증, 건선, 만성 폐쇄성 폐 질환 또는 루푸스인 것을 특징으로 하는 방법.