TWI817956B - 咪唑並[1,5-A]吡嗪衍生物作爲PI3Kδ 抑制劑 - Google Patents

咪唑並[1,5-A]吡嗪衍生物作爲PI3Kδ 抑制劑 Download PDF

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Abstract

公開了式(I)的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，以及包含式(I)的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物。還公開了藉由使用本文公開的化合物治療PI3Kδ相關病症或疾病的方法。

Description

咪唑並[1,5-A]吡嗪衍生物作爲PI3Kδ抑制劑
本文公開了咪唑並[1,5-a]吡嗪衍生物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，以及包含咪唑並[1,5-a]吡嗪衍生物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物。本文還公開了使用本文公開的咪唑並[1,5-a]吡嗪衍生物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽治療PI3K相關病症（特別是PI3Kδ相關病症）的方法。本文還公開了用於治療PI3K相關病症（特別是PI3Kδ相關病症）的咪唑並[1,5-a]吡嗪衍生物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽。 [相關申請的交叉引用 ]
本申請要求2017年9月8日提交的國際申請PCT/CN 2017/101058、2017年12月28日提交的PCT/CN 2017/119373和2018年5月11日提交的PCT/CN 2018/086555的權益，將其中每一個的全部內容均藉由引用並入本文。
磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸3-激酶（PI3K）是參與各種主要細胞功能（包括細胞生長、增殖、分化、運動、存活、代謝和細胞內運輸）的酶家族[Vanhaesebroeck, B., L. Stephens, and P. Hawkins,PI3K signalling: the path to discovery and understanding. Nat Rev Mol Cell Biol, 2012.13 (3): p. 195-203.]。它們是能够磷酸化磷脂醯肌醇的激酶[ Whitman, M., et al.,Type I phosphatidylinositol kinase makes a novel inositol phospholipid, phosphatidylinositol-3-phosphate. Nature, 1988.332 (6165): p. 644-6.; Auger, K.R., et al.,PDGF-dependent tyrosine phosphorylation stimulates production of novel polyphosphoinositides in intact cells. Cell, 1989.57 (1): p. 167-75.]。磷酸化的磷脂醯肌醇稱爲磷酸肌醇，它在信號轉導和膜運輸中發揮重要作用[ Martin, T.F.,Phosphoinositide lipids as signaling molecules: common themes for signal transduction, cytoskeletal regulation, and membrane trafficking. Annu Rev Cell Dev Biol, 1998.14 : p. 231-64.]。
PI3K家族根據結構、調節和受質特異性分爲三類（I、II和III）[ Vanhaesebroeck, B., et al.,The emerging mechanisms of isoform-specific PI3K signalling. Nat Rev Mol Cell Biol, 2010.11 (5): p. 329-41.]。根據序列相似性將I類PI3K進一步分爲IA類和IB類。IA類PI3K包含三種密切相關的激酶：PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ，它們作爲由催化亞基（p110α、p110β或p110δ）和調節亞基（p85）組成的異二聚體存在[ Yu, J., et al.,Regulation of the p85/p110 phosphatidylinositol 3'-kinase: stabilization and inhibition of the p110alpha catalytic subunit by the p85 regulatory subunit. Mol Cell Biol, 1998.18 (3): p. 1379-87.; Carpenter, C.L., et al.,Phosphoinositide 3-kinase is activated by phosphopeptides that bind to the SH2 domains of the 85-kDa subunit. J Biol Chem, 1993.268 (13): p. 9478-83.; Zhang, X., et al.,Structure of lipid kinase p110beta/p85beta elucidates an unusual SH2-domain-mediated inhibitory mechanism. Mol Cell, 2011.41 (5): p. 567-78.; Burke, J.E., et al.,Dynamics of the phosphoinositide 3-kinase p110delta interaction with p85alpha and membranes reveals aspects of regulation distinct from p110alpha. Structure, 2011.19 (8): p. 1127-37.]。IB類PI3K僅包括PI3Kγ，其由可與p101[ Stephens, L.R., et al.,The G beta gamma sensitivity of a PI3K is dependent upon a tightly associated adaptor, p101. Cell, 1997.89 (1): p. 105-14.; Brock, C., et al.,Roles of G beta gamma in membrane recruitment and activation of p110 gamma/p101 phosphoinositide 3-kinase gamma. J Cell Biol, 2003.160 (1): p. 89-99.]或p84[ Suire, S., et al.,p84, a new Gbetagamma-activated regulatory subunit of the type IB phosphoinositide 3-kinase p110gamma. Curr Biol, 2005.15 (6): p. 566-70.]調節亞基締合的p110γ[Stoyanov, B., et al.,Cloning and characterization of a G protein-activated human phosphoinositide-3 kinase. Science, 1995.269 (5224): p. 690-3.]催化亞基構成。PI3Kα和PI3Kδ響應於通常藉由受體酪氨酸激酶（RTK）的信號傳導[Inukai, K., et al.,Five isoforms of the phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit exhibit different associations with receptor tyrosine kinases and their tyrosine phosphorylations. FEBS Lett, 2001.490 (1-2): p. 32-8.]，而PI3Kγ藉由G蛋白偶聯受體（GPCR）傳導信號[ Stoyanov, B., et al.,Cloning and characterization of a G protein-activated human phosphoinositide-3 kinase. Science, 1995.269 (5224): p. 690-3.; Maier, U., A. Babich, and B. Nurnberg,Roles of non-catalytic subunits in gbetagamma-induced activation of class I phosphoinositide 3-kinase isoforms beta and gamma. J Biol Chem, 1999.274 (41): p. 29311-7.]，且PI3Kβ藉由上述兩者傳導信號[ Kurosu, H., et al.,Heterodimeric phosphoinositide 3-kinase consisting of p85 and p110beta is synergistically activated by the betagamma subunits of G proteins and phosphotyrosyl peptide. J Biol Chem, 1997.272 (39): p. 24252-6.]。PI3Kα和PI3Kβ同種型的表達普遍存在，而PI3Kδ和PI3Kγ的表達模式似乎更受限制，這兩種同種型主要在白細胞中發現[Kok, K., B. Geering, and B. Vanhaesebroeck,Regulation of phosphoinositide 3-kinase expression in health and disease. Trends Biochem Sci, 2009.34 (3): p. 115-27.]。
PI3Kδ的相對受限的表達模式以及在小鼠研究（其中PI3Kδ是遺傳失活的或過度激活的或藥理學失活的）中積累的資料表明該同種型在適應性免疫系統中發揮主要作用[ Lucas, C.L., et al.,PI3Kdelta and primary immunodeficiencies. Nat Rev Immunol, 2016.]。在小鼠中，在B細胞中PI3Kδ的功能喪失損害T細胞非依賴性抗體應答，但對類別轉換重組（CSR）和體細胞高度突變（SHM）[ Rolf, J., et al.,Phosphoinositide 3-kinase activity in T cells regulates the magnitude of the germinal center reaction. J Immunol, 2010.185 (7): p. 4042-52.]沒有影響，這兩者對於抗體成熟和多樣性都是必需的[ Stavnezer, J., J.E. Guikema, and C.E. Schrader,Mechanism and regulation of class switch recombination. Annu Rev Immunol, 2008.26 : p. 261-92.; Li, Z., et al.,The generation of antibody diversity through somatic hypermutation and class switch recombination. Genes Dev, 2004.18 (1): p. 1-11.]；而成熟B細胞中PI3Kδ的過度激活幹擾CSR和SHM，並抑制抗原特異性B細胞群的增殖[ Janas, M.L., et al.,The effect of deleting p110delta on the phenotype and function of PTEN-deficient B cells. J Immunol, 2008.180 (2): p. 739-46.; Omori, S.A., et al.,Regulation of class-switch recombination and plasma cell differentiation by phosphatidylinositol 3-kinase signaling. Immunity, 2006.25 (4): p. 545-57.; Sander, S., et al.,PI3 Kinase and FOXO1 Transcription Factor Activity Differentially Control B Cells in the Germinal Center Light and Dark Zones. Immunity, 2015.43 (6): p. 1075-86.]。此外，PI3Kδ也是惡性B細胞的關鍵信號轉導組分，這使其成爲B細胞惡性腫瘤的有吸引力的藥物靶標[ Wei, M., et al.,Targeting PI3Kdelta: emerging therapy for chronic lymphocytic leukemia and beyond. Med Res Rev, 2015.35 (4): p. 720-52.]。
同時，PI3Kδ是初始T細胞向T輔助細胞分化所必需的，該T輔助細胞包括TFH （濾泡輔助細胞）[ Rolf, J., et al.,Phosphoinositide 3-kinase activity in T cells regulates the magnitude of the germinal center reaction. J Immunol, 2010.185 (7): p. 4042-52.]、TH 1、TH 2和TH 17[ Okkenhaug, K., et al.,The p110delta isoform of phosphoinositide 3-kinase controls clonal expansion and differentiation of Th cells. J Immunol, 2006.177 (8): p. 5122-8.; Soond, D.R., et al.,PI3K p110delta regulates T-cell cytokine production during primary and secondary immune responses in mice and humans. Blood, 2010.115 (11): p. 2203-13.; Kurebayashi, Y., et al.,PI3K-Akt-mTORC1-S6K1/2 axis controls Th17 differentiation by regulating Gfi1 expression and nuclear translocation of RORgamma. Cell Rep, 2012.1 (4): p. 360-73.]。對TFH 發育的幹擾導致B細胞中T細胞依賴性CSR和SHM的嚴重减弱[ Rolf, J., et al.,Phosphoinositide 3-kinase activity in T cells regulates the magnitude of the germinal center reaction. J Immunol, 2010.185 (7): p. 4042-52.]，而PI3Kδ缺乏誘導的TH 2和TH 17細胞的减少可分別對患有哮喘[ Nashed, B.F., et al.,Role of the phosphoinositide 3-kinase p110delta in generation of type 2 cytokine responses and allergic airway inflammation. Eur J Immunol, 2007.37 (2): p. 416-24.]或多發性硬化[Haylock-Jacobs, S., et al.,PI3Kdelta drives the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis by inhibiting effector T cell apoptosis and promoting Th17 differentiation. J Autoimmun, 2011.36 (3-4): p. 278-87.]的小鼠提供保護。PI3Kδ對於Foxp3+ T調節性細胞（Treg ）的穩態和功能也是必需的[ Patton, D.T., et al.,Cutting edge: the phosphoinositide 3-kinase p110 delta is critical for the function of CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells. J Immunol, 2006.177 (10): p. 6598-602.]。PI3Kδ缺陷型小鼠由於Treg 功能降低而發生結腸炎[ Patton, D.T., et al.,Cutting edge: the phosphoinositide 3-kinase p110 delta is critical for the function of CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells. J Immunol, 2006.177 (10): p. 6598-602.]，但對腫瘤的免疫應答增加[ Ali, K., et al.,Inactivation of PI(3)K p110delta breaks regulatory T-cell-mediated immune tolerance to cancer. Nature, 2014.510 (7505): p. 407-11.]。PI3Kδ還有助於CD8+ T細胞重編程爲完全激活的效應細胞，但它不是該重編程必需的[ Pearce, V.Q., et al.,PI3Kdelta Regulates the Magnitude of CD8+ T Cell Responses after Challenge with Listeria monocytogenes. J Immunol, 2015.195 (7): p. 3206-17.; Gracias, D.T., et al.,Phosphatidylinositol 3-Kinase p110delta Isoform Regulates CD8+ T Cell Responses during Acute Viral and Intracellular Bacterial Infections. J Immunol, 2016.196 (3): p. 1186-98.]。相反，記憶CD8+ T細胞的生成需要抑制PI3Kδ信號傳導[ Pearce, V.Q., et al.,PI3Kdelta Regulates the Magnitude of CD8+ T Cell Responses after Challenge with Listeria monocytogenes. J Immunol, 2015.195 (7): p. 3206-17.]。
PI3Kδ突變，即功能獲得（GOF）和功能喪失（LOF），均可以誘導人的原發性免疫缺陷[ Lucas, C.L., et al.,PI3Kdelta and primary immunodeficiencies. Nat Rev Immunol, 2016.]。缺乏PI3Kδ功能的患者表現出復發性感染和嚴重的B細胞淋巴細胞减少[ Conley, M.E., et al.,Agammaglobulinemia and absent B lineage cells in a patient lacking the p85alpha subunit of PI3K. J Exp Med, 2012.209 (3): p. 463-70.; Conley, M.E., et al.,Agammaglobulinemia and absent B lineage cells in a patient lacking the p85alpha subunit of PI3K. J Exp Med, 2012.209 (3): p. 463-70.]，而PI3Kδ基因中的GOF突變可引起聯合免疫缺陷綜合征，其稱爲激活的PI3Kδ綜合征（APDS）[ Angulo, I., et al.,Phosphoinositide 3-kinase delta gene mutation predisposes to respiratory infection and airway damage. Science, 2013.342 (6160): p. 866-71.; Lucas, C.L., et al.,Dominant-activating germline mutations in the gene encoding the PI(3)K catalytic subunit p110delta result in T cell senescence and human immunodeficiency. Nat Immunol, 2014.15 (1): p. 88-97.; Deau, M.C., et al.,A human immunodeficiency caused by mutations in the PIK3R1 gene. J Clin Invest, 2015.125 (4): p. 1764-5.; Lucas, C.L., et al.,Heterozygous splice mutation in PIK3R1 causes human immunodeficiency with lymphoproliferation due to dominant activation of PI3K. J Exp Med, 2014.211 (13): p. 2537-47.]。APDS患者的特徵是衰老的T細胞、淋巴結病和頻繁的感染[ Elgizouli, M., et al.,Activating PI3Kdelta mutations in a cohort of 669 patients with primary immunodeficiency. Clin Exp Immunol, 2016.183 (2): p. 221-9.; Elkaim, E., et al.,Clinical and immunologic phenotype associated with activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome 2: A cohort study. J Allergy Clin Immunol, 2016.138 (1): p. 210-218 e9.; Coulter, T.I., et al.,Clinical spectrum and features of activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome: A large patient cohort study. J Allergy Clin Immunol, 2016.]。
由於PI3Kδ在適應性免疫應答中特異的和關鍵的功能，PI3Kδ的抑制劑正在開發用於治療自身免疫（如多發性硬化、系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎和銀屑病）和炎性病症（如哮喘和慢性阻塞性肺病）、血液腫瘤和實體瘤以及APDS[ Lucas, C.L., et al.,PI3Kdelta and primary immunodeficiencies. Nat Rev Immunol, 2016.; Stark, A.K., et al.,PI3K inhibitors in inflammation, autoimmunity and cancer. Curr Opin Pharmacol, 2015.23 : p. 82-91.]。艾代拉利司（Idelalisib）是2014年批准用於治療B細胞惡性腫瘤的首個PI3Kδ抑制劑[ Yang, Q., et al.,Idelalisib: First-in-Class PI3K Delta Inhibitor for the Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia, Small Lymphocytic Leukemia, and Follicular Lymphoma. Clin Cancer Res, 2015.21 (7): p. 1537-42.]。除艾代拉利司外，至少9種δ-特異性和5種δγ、δβ或δα-雙重抑制劑處於臨床開發階段[ Wei, M., et al.,Targeting PI3Kdelta: emerging therapy for chronic lymphocytic leukemia and beyond. Med Res Rev, 2015.35 (4): p. 720-52.]。其中，δγ-雙重抑制劑duvelisib（NCT02004522）和δ-特異性抑制劑TGR-1202（NCT02612311）正在III期臨床試驗中進行評估。
最近，注意到艾代拉利司和duvelisib均存在增加肺部感染的風險[Okkenhaug, K., M. Graupera, and B. Vanhaesebroeck,Targeting PI3K in Cancer: Impact on Tumor Cells, Their Protective Stroma, Angiogenesis, and Immunotherapy. Cancer Discov,2016 .6 (10): p. 1090-1105.]，推測這與其對PI3Kγ的選擇性相對較低有關[ Ruckle, T., M.K. Schwarz, and C. Rommel,PI3Kgamma inhibition: towards an 'aspirin of the 21st century'? Nat Rev Drug Discov, 2006.5 (11): p. 903-18.]。PI3Kγ對免疫細胞趨化性很重要[ Hawkins, P.T. and L.R. Stephens,PI3K signalling in inflammation. Biochim Biophys Acta, 2015.1851 (6): p. 882-97.]，並且在先天免疫系統中發揮主要作用[ Ruckle, T., M.K. Schwarz, and C. Rommel,PI3Kgamma inhibition: towards an 'aspirin of the 21st century'? Nat Rev Drug Discov, 2006.5 (11): p. 903-18.]。PI3Kγ敲除小鼠顯示出對肺炎球菌感染的易感性增加[ Maus, U.A., et al.,Importance of phosphoinositide 3-kinase gamma in the host defense against pneumococcal infection. Am J Respir Crit Care Med, 2007.175 (9): p. 958-66.]。它還與PI3Kδ協同作用，用於多種免疫監視過程，包括嗜中性粒細胞募集[ Liu, L., et al.,Leukocyte PI3Kgamma and PI3Kdelta have temporally distinct roles for leukocyte recruitment in vivo. Blood, 2007.110 (4): p. 1191-8.]和T細胞發育[ Webb, L.M., et al.,Cutting edge: T cell development requires the combined activities of the p110gamma and p110delta catalytic isoforms of phosphatidylinositol 3-kinase. J Immunol, 2005.175 (5): p. 2783-7.]。小鼠中PI3Kδ和PI3Kγ的同時遺傳失活導致比各個同種型單獨缺乏的小鼠[ Swat, W., et al.,Essential role of PI3Kdelta and PI3Kgamma in thymocyte survival. Blood, 2006.107 (6): p. 2415-22.]中更嚴重的胸腺細胞發育和多器官炎症的損害[ Ji, H., et al.,Inactivation of PI3Kgamma and PI3Kdelta distorts T-cell development and causes multiple organ inflammation. Blood, 2007.110 (8): p. 2940-7.]。
因此，需要對PI3Kα、β和γ具有更高選擇性的PI3Kδ抑制劑，因爲期望選擇性PI3Kδ抑制劑具有改善的安全性，並且將爲APDS、自身免疫和炎性病症以及癌症（例如，膠質母細胞瘤）提供新的治療選擇。
本文公開的化合物、組合物和方法滿足了上述需要。
本文公開了式(I)的化合物，(I ) 或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽， 其中： R1 是-NRa Rb ，其中Ra 和Rb 各自獨立地是氫或C1-6 烷基； R2 是氫、F、Cl、Br、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO2 、-OR12 、-SO2 R12 、-COR12 、-CO2 R12 、-CONR12 R13 、-C(=NR12 )NR13 R14 、-NR12 R13 、-NR12 COR13 、-NR12 CONR13 R14 、-NR12 CO2 R13 、-NR12 SONR13 R14 、-NR12 SO2 NR13 R14 或-NR12 SO2 R13 ；其中所述-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選被至少一個取代基R11a 取代； R3 和R4 可以相同或不同，它們各自獨立地是氫、-C1-6 烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R5 和R6 可以相同或不同，它們各自獨立地是氫、鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO2 、-OR12 、-SO2 R12 、-COR12 、-CO2 R12 、-CONR12 R13 、-C(=NR12 )NR13 R14 、-NR12 R13 、-NR12 COR13 、-NR12 CONR13 R14 、-NR12 CO2 R13 、-NR12 SONR13 R14 、-NR12 SO2 NR13 R14 或-NR12 SO2 R13 ；其中所述-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選被至少一個取代基R11b 取代； R7 、R8 和R10 可以相同或不同，它們各自獨立地是氫、鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO2 、-OR12 、-SO2 R12 、-COR12 、-CO2 R12 、-CONR12 R13 、-C(=NR12 )NR13 R14 、-NR12 R13 、-NR12 COR13 、-NR12 CONR13 R14 、-NR12 CO2 R13 、-NR12 SONR13 R14 、-NR12 SO2 NR13 R14 或-NR12 SO2 R13 ；其中所述-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選被至少一個取代基R11c 取代； R9 是-CN、-NO2 、-OR12 、-SO2 R12 、-SO2 NR12 R13 、-COR12 、-CO2 R12 、-CONR12 R13 、-C(=NR12 )NR13 R14 、-NR12 COR13 、-NR12 CONR13 R14 、-NR12 CO2 R13 、-NR12 SONR13 R14 、-NR12 SO2 NR13 R14 或-NR12 SO2 R13 ； R11a 、R11b 和R11c 可以相同或不同，它們各自獨立地是氫、鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C2-6 烯基、鹵代C2-6 炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO2 、側氧基、-OR12 、-SO2 R12 、-COR12 、-CO2 R12 、-CONR12 R13 、-C(=NR12 )NR13 R14 、-NR12 R13 、-NR12 COR13 、-NR12 CONR13 R14 、-NR12 CO2 R13 、-NR12 SONR13 R14 、-NR12 SO2 NR13 R14 或-NR12 SO2 R13 ；並且 R12 、R13 和R14 可以相同或不同，它們各自獨立地是氫、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選被至少一個取代基R15 取代； 可替代地，（R12 和R13 ）或（R13 和R14 ）或（R12 和R14 ）與它們所附接的一個或多個原子一起形成3至12元飽和的、部分或完全不飽和的環，該環包含獨立地選自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2 -的0、1或2個另外的雜原子，並且所述環任選地被至少一個取代基R15 取代； R15 在其每次出現時獨立地是氫、鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO2 、側氧基、-OR16 、-SO2 R16 、-COR16 、-CO2 R16 、-CONR16 R17 、-C(=NR16 )NR17 R18 、-NR16 R17 、-C1-6 烷基-NR16 R17 、-NR16 COR17 、-NR16 CONR17 R18 、-NR16 CO2 R17 、-NR16 SONR17 R18 、-NR16 SO2 NR17 R18 或–NR16 SO2 R17 ，其中所述C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選被鹵素、R19 、-OR19 、-COR19 、-SO2 R19 或-CO2 R19 取代； 其中R16 、R17 或R18 中的每一個獨立地是氫、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C2-6 烯基、鹵代C2-6 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；或 （R16 和R17 ）或（R16 和R18 ）或（R17 和R18 ）與它們所附接的一個或多個原子一起形成3至12元飽和的、部分或完全不飽和的環，該環包含獨立地選自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2 -的0、1或2個另外的雜原子，並且所述環任選地被至少一個取代基R19 取代；並且 其中R19 獨立地是氫、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C2-6 烯基、鹵代C2-6 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自任選地被鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C2-6 烯基或鹵代C2-6 炔基取代；並且其中所述-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C2-6 烯基或鹵代C2-6 炔基各自任選地被環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代。
本文還公開了醫藥組合物，其包含治療有效量的本文公開的式(I)的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之賦形劑。
本文公開的式(I)的化合物可用作PI3K抑制劑，特別是PI3Kδ抑制劑。因此，本文公開的式(I)的化合物可用於治療或預防個體中的特發性血小板减少性紫癜（ITP）、自身免疫性溶血性貧血、血管炎、系統性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、天疱瘡、膜性腎病、慢性淋巴細胞白血病（CLL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、毛細胞白血病、套細胞淋巴瘤、小淋巴細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤、結外邊緣區淋巴瘤、激活B細胞樣（ABC）彌漫性大B細胞淋巴瘤或生髮中心B細胞（GCB）彌漫性大B細胞淋巴瘤。因此，本文公開了使用式(I)的化合物治療上述各種病症或疾病的組合物和方法，並且本文還公開了式(I)的化合物在製造用於治療上述各種病症或疾病的藥物中的用途。
在第一態樣，本文公開了式(I)的化合物，(I ) 或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽， 其中： R1 是-NRa Rb ，其中Ra 和Rb 各自獨立地是氫或C1-6 烷基； R2 是氫、F、Cl、Br、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO2 、-OR12 、-SO2 R12 、-COR12 、-CO2 R12 、-CONR12 R13 、-C(=NR12 )NR13 R14 、-NR12 R13 、-NR12 COR13 、-NR12 CONR13 R14 、-NR12 CO2 R13 、-NR12 SONR13 R14 、-NR12 SO2 NR13 R14 或-NR12 SO2 R13 ；其中所述-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選被至少一個取代基R11a 取代； R3 和R4 可以相同或不同，它們各自獨立地是氫、-C1-6 烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R5 和R6 可以相同或不同，它們各自獨立地是氫、鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO2 、-OR12 、-SO2 R12 、-COR12 、-CO2 R12 、-CONR12 R13 、-C(=NR12 )NR13 R14 、-NR12 R13 、-NR12 COR13 、-NR12 CONR13 R14 、-NR12 CO2 R13 、-NR12 SONR13 R14 、-NR12 SO2 NR13 R14 或-NR12 SO2 R13 ；其中所述-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選被至少一個取代基R11b 取代； R7 、R8 和R10 可以相同或不同，它們各自獨立地是氫、鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO2 、-OR12 、-SO2 R12 、-COR12 、-CO2 R12 、-CONR12 R13 、-C(=NR12 )NR13 R14 、-NR12 R13 、-NR12 COR13 、-NR12 CONR13 R14 、-NR12 CO2 R13 、-NR12 SONR13 R14 、-NR12 SO2 NR13 R14 或-NR12 SO2 R13 ；其中所述-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選被至少一個取代基R11c 取代； R9 是-CN、-NO2 、-OR12 、-SO2 R12 、-SO2 NR12 R13 、-COR12 、-CO2 R12 、-CONR12 R13 、-C(=NR12 )NR13 R14 、-NR12 COR13 、-NR12 CONR13 R14 、-NR12 CO2 R13 、-NR12 SONR13 R14 、-NR12 SO2 NR13 R14 或-NR12 SO2 R13 ； R11a 、R11b 和R11c 可以相同或不同，它們各自獨立地是氫、鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C2-6 烯基、鹵代C2-6 炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO2 、側氧基、-OR12 、-SO2 R12 、-COR12 、-CO2 R12 、-CONR12 R13 、-C(=NR12 )NR13 R14 、-NR12 R13 、-NR12 COR13 、-NR12 CONR13 R14 、-NR12 CO2 R13 、-NR12 SONR13 R14 、-NR12 SO2 NR13 R14 或-NR12 SO2 R13 ；並且 R12 、R13 和R14 可以相同或不同，它們各自獨立地是氫、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選被至少一個取代基R15 取代； 可替代地，（R12 和R13 ）或（R13 和R14 ）或（R12 和R14 ）與它們所附接的一個或多個原子一起形成3至12元飽和的、部分或完全不飽和的環，該環包含獨立地選自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2 -的0、1或2個另外的雜原子，並且所述環任選地被至少一個取代基R15 取代； R15 在其每次出現時獨立地是氫、鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO2 、側氧基、-OR16 、-SO2 R16 、-COR16 、-CO2 R16 、-CONR16 R17 、-C(=NR16 )NR17 R18 、-NR16 R17 、-C1-6 烷基-NR16 R17 、-NR16 COR17 、-NR16 CONR17 R18 、-NR16 CO2 R17 、-NR16 SONR17 R18 、-NR16 SO2 NR17 R18 或–NR16 SO2 R17 ，其中所述C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選被鹵素、R19 、-OR19 、-COR19 、-SO2 R19 或-CO2 R19 取代； 其中R16 、R17 或R18 中的每一個獨立地是氫、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C2-6 烯基、鹵代C2-6 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；或 （R16 和R17 ）或（R16 和R18 ）或（R17 和R18 ）與它們所附接的一個或多個原子一起形成3至12元飽和的、部分或完全不飽和的環，該環包含獨立地選自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2 -的0、1或2個另外的雜原子，並且所述環任選地被至少一個取代基R19 取代；並且 其中R19 獨立地是氫、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C2-6 烯基、鹵代C2-6 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自任選地被鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C2-6 烯基或鹵代C2-6 炔基取代；並且其中所述-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C2-6 烯基或鹵代C2-6 炔基各自任選地被環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代。
在第一態樣的實施例中，R1 是-NH2 。
在第一態樣的實施例中，R2 獨立地是氫、鹵素、-C1-6 烷基、C3-6 環烷基或C6-10 芳基，並且其中-C1-6 烷基、C3-6 環烷基和C6-10 芳基各自獨立地任選被至少一個取代基R11a 取代；較佳地，R2 是C1-6 烷基；更較佳地，R2 是C1-3 烷基；甚至更較佳地，R2 是甲基。
在第一態樣的實施例中，R3 和R4 各自獨立地是氫或-C1-6 烷基。在第一態樣的另一個實施例中，R3 是氫，並且R4 是-C1-6 烷基；較佳地，R3 是氫，並且R4 是-C1-3 烷基；更較佳地，R3 是氫，並且R4 是甲基。
在第一態樣的實施例中，R5 和R6 可以相同或不同，它們各自獨立地是氫、鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選被至少一個取代基R11b 取代，其中R11b 是鹵素。在較佳的實施例中，R5 和R6 各自獨立地是氫、鹵素或-C1-6 烷基；在另一個較佳的實施例中，R5 和R6 都是氫。
在第一態樣的實施例中，R7 、R8 和R10 可以相同或不同，它們各自獨立地是氫、鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或-OR12 ；其中所述-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選被至少一個取代基R11c 取代，其中R11c 是鹵素。在較佳的實施例中，R7 和R8 各自獨立地是氫、鹵素或-C1-6 烷基，並且R10 是-OR12 。在更較佳的實施例中，R7 和R8 各自獨立地是鹵素，並且R10 是C1-6 烷氧基。在甚至更較佳的實施例中，R7 是Cl，R8 是F，並且R10 是異丙氧基。
在第一態樣的實施例中，R9 是-CONR12 R13 ，其中R12 和R13 如式(I)中所定義。
在較佳的實施例中，R9 是-CONR12 R13 ，其中R12 和R13 各自是氫或任選地被至少一個取代基R15 取代的C1-6 烷基。更較佳地，R12 和R13 各自是氫或甲基、乙基、正丙基或異丙基，該甲基、乙基、正丙基或異丙基各自任選地被至少一個取代基R15 取代。在該實施例中，R15 較佳地是氫、環烷基、芳基、雜環基、-OR16 或-NR16 R17 ，其中R16 和R17 如式(I)中所定義，並且其中所述環烷基、芳基或雜環基各自獨立地任選被鹵素、R19 、-OR19 、-COR19 、-SO2 R19 或-CO2 R19 取代，其中R19 如式(I)中所定義。
在較佳的實施例中，R9 是-CONR12 R13 ，其中R12 和R13 各自是氫或任選被一個取代基R15 取代的C1-6 烷基，R15 是任選地被鹵素、R19 、-OR19 、-COR19 、-SO2 R19 或-CO2 R19 取代的雜環基，其中R19 如式(I)中所定義。更較佳地，R12 是氫，且R13 是任選地被一個取代基R15 取代的C1-6 烷基，R15 是任選地被鹵素、R19 、-OR19 、-COR19 、-SO2 R19 或-CO2 R19 取代的雜環基，其中R19 如式(I)中所定義。甚至更較佳地，雜環基是包含一個氮雜原子的4、5、6、7或8元飽和單環或包含一個氮原子和選自-NH、-O-、-S-、-SO-或–SO2 -的1個另外的雜原子的5、6、7或8元飽和單環，所述飽和單環任選地被鹵素、R19 、-OR19 、-COR19 、-SO2 R19 或-CO2 R19 取代，其中R19 如式(I)中所定義。進一步甚至更較佳地，雜環基是六氫吡啶基（例如，六氫吡啶-1-基或六氫吡啶-4-基）或呱嗪基（例如，呱嗪-1-基），該六氫吡啶基或呱嗪基任選地被鹵素、R19 、-OR19 、-COR19 、-SO2 R19 或-CO2 R19 取代，其中R19 如式(I)中所定義。甚至更較佳地，雜環基是任選地被鹵素或C1-6 烷基（例如甲基）取代的六氫吡啶基或呱嗪基。進一步甚至更較佳地，R12 是氫，R13 是乙基，並且R15 是4-甲基呱嗪-1-基。具體地，R9 是、、、、、、、、、、、 、、、、、、、、、 、或。
在較佳的實施例中，R9 是-CONR12 R13 ，其中R12 是氫，並且R13 是任選地被至少一個取代基R15 取代的環烷基。更較佳地，R13 是任選地被至少一個取代基R15 取代的C3 -C8 環烷基。甚至更較佳地，R13 是環丙基、環丁基、環戊基或環己基，它們各自任選地被至少一個取代基R15 取代。在該實施例中，R15 較佳地是-OR16 或-CO2 R16 ，或任選地被-OR19 取代的-C1-6 烷基，其中R16 和R19 如式(I)中所定義。具體地，R9 選自、、、、、、、、、、、、或。
在較佳的實施例中，R9 是-CONR12 R13 ，其中R12 是氫，並且R13 是包含選自O、NH、S、SO或SO2 的1或2或3個雜原子的5至8元雜環基，該5至8元雜環基任選地被至少一個取代基R15 取代。更較佳地，R13 是包含選自O或NH的1或2個雜原子的6元雜環基，該6元雜環基任選地被至少一個取代基R15 取代。甚至更較佳地，R13 是四氫呋喃基或四氫吡喃基，它們各自任選地被至少一個取代基R15 取代。在該實施例中，R15 較佳地是鹵素或-C1-6 烷基。具體地，R9 是或。
在較佳的實施例中，R9 是-CONR12 R13 ，其中R12 是氫，並且R13 是選自苯基和萘基的芳基，該芳基任選地被至少一個取代基R15 取代。在該實施例中，R15 較佳地是鹵素、-C1-6 烷基、-OR16 ，或任選地被鹵素、R19 或-OR19 取代的雜環基，其中R16 和R19 如式(I)中所定義。具體地，R9 選自 。
在較佳的實施例中，R9 是-CONR12 R13 ，其中R12 和R13 與它們所附接的氮原子一起形成3至12元飽和的、部分或完全不飽和的環，該環包含獨立地選自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2 -的0、1或2個另外的雜原子，並且所述環任選地被至少一個取代基R15 取代。
更較佳地，R9 是-CONR12 R13 ，其中R12 和R13 與它們所附接的氮原子一起形成包含0個另外的雜原子的4或5或6或7或8元飽和單環，並且所述環任選地被至少一個取代基R15 取代。具體地，R12 和R13 與它們所附接的氮原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、氮雜環庚烷基或氮雜環庚烷基環，較佳地形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基或六氫吡啶基環。在該實施例中，R15 較佳地是鹵素、-OR16 、-CO2 R16 或任選地被-OR19 取代的-C1-6 烷基，其中R16 和R19 如式(I)中所定義。
更較佳地，R9 是-CONR12 R13 ，其中R12 和R13 與它們所附接的氮原子一起形成5、6、7或8元飽和單環，該飽和單環包含選自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2 -的1個另外的雜原子，並且所述環任選地被至少一個取代基R15 取代。甚至更較佳地，R12 和R13 與它們所附接的氮原子一起形成嗎啉基或呱嗪基環，該嗎啉基或呱嗪基環中的每一個任選地被至少一個取代基R15 取代。在該實施例中，R15 較佳地是氫、鹵素、-C1-6 烷基或環烷基，其中所述C1-6 烷基或環烷基各自獨立地任選被鹵素、R19 、-OR19 、-COR19 或-CO2 R19 取代，其中R19 如式(I)中所定義。
更較佳地，R9 是-CONR12 R13 ，其中R12 和R13 與它們所附接的氮原子一起形成7至12元（例如，7元、8元、9元、10元）飽和雙環，該飽和雙環包含選自-N、-O-、-S-、-SO-或-SO2 -的0或1或2個雜原子，並且所述環任選地被至少一個取代基R15 取代。甚至更較佳地，R12 和R13 與它們所附接的氮原子一起形成雙環橋接環或螺環，該雙環橋接環或螺環包含選自-N、-O-、-S-、-SO-或-SO2 -的0或1或2個另外的雜原子，並且任選地被至少一個取代基R15 取代。雙環橋接環或螺環的例子包括但不限於、、、或。
例如，R9 選自 。
在第一態樣的實施例中，R10 是甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。較佳地，R10 是異丙氧基。
在第一態樣的實施例中，其中當R3 和R4 不同時，R3 和R4 所附接的碳原子處於(S)-組態。
在第一態樣的實施例中，本文公開了選自以下各項的化合物： 、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或， 或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽。
在第一態樣的實施例中，本文公開了選自以下各項的化合物： 或其醫藥上可接受之鹽。
本文公開的化合物是針對PI3Kδ的有效抑制劑。特別地，已發現本文公開的化合物是針對PI3Kδ相對於PI3Kα、β和/或γ的選擇性抑制劑。更特別地，相對於PI3Kα、β和γ中的每一種，本文公開的化合物對PI3Kδ顯示出更好的選擇性。除上述選擇性外，本文公開的化合物還顯示出良好的藥代動力學特徵。例如，本文公開的化合物73顯示出意料之外的長半衰期。
在第二態樣，本文公開了醫藥組合物，其包含治療有效量的本文公開的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之賦形劑。
在第三態樣，本文公開了藉由使用本文公開的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽治療或預防以下病症或疾病的方法，該病症或疾病對PI3Kδ活性的抑制有反應；本文公開的化合物在製造用於治療或預防對PI3Kδ活性的抑制有反應的病症或疾病的藥物中的用途；以及本文公開的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防對PI3Kδ活性的抑制有反應的病症或疾病，其中該病症或疾病是炎性病症、自身免疫疾病或癌症。在一些實施例中，該病症或疾病選自由下列組成之群組：特發性血小板减少性紫癜（ITP）、自身免疫性溶血性貧血、血管炎、系統性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、天疱瘡、膜性腎病、急性淋巴細胞溶血性（ALL）、急性粒細胞白血病（AML）、慢性淋巴細胞白血病（CLL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性粒細胞白血病（CML）、多發性骨髓瘤（MM）、毛細胞白血病、套細胞淋巴瘤（MCL）、小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）、濾泡性淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤、結外邊緣區淋巴瘤、激活B細胞樣（ABC）彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、或生髮中心B細胞（GCB）彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、骨髓增生異常綜合征（MDS）、骨髓增生性疾病（MPD）濾泡性淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症（WM）、胰腺癌、膀胱癌、結直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌、胃癌、食管癌、頭頸癌、黑色素瘤、神經內分泌癌、CNS癌、腦癌、骨癌、軟組織肉瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結腸癌、系統性紅斑狼瘡（SLE）、重症肌無力、類風濕性關節炎（RA）、急性播散性腦脊髓炎、特發性血小板减少性紫癜、多發性硬化（MS）、乾燥綜合征（Sjoegren's syndrome）、自身免疫性溶血性貧血、哮喘、多發性硬化、銀屑病、慢性阻塞性肺病或狼瘡。定義
以下術語在整個說明書中具有指示的含義：
如本文（包括所附請求項書）所使用的，除非上下文另外清楚地指示，否則單數形式的詞語例如“一個 ”、“一種 ”和“該 ”包括它們對應的複數指示物。
除非上下文另外清楚地指示，否則術語“或 ”用於意指術語“和/或”，並且可與術語“和/或”互換使用。
本文的術語“烷基 ”是指選自直鏈飽和烴基和支鏈飽和烴基的烴基，其包含1至18個（如1至12個，進一步如1至10個，更進一步如1至8個或1至6個或1至4個）碳原子。含有1至6個碳原子的烷基（即C1-6 烷基）的例子包括但不限於甲基、乙基、1-丙基或正丙基（“n-Pr”）、2-丙基或異丙基（“i-Pr”）、1-丁基或正丁基（“n-Bu”）、2-甲基-1-丙基或異丁基（“i-Bu”）、1-甲基丙基或仲丁基（“s-Bu”）、1,1-二甲基乙基或第三丁基（“t-Bu”）、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
本文的術語“鹵素 ”是指氟（F）、氯（Cl）、溴（Br）和碘（I）。
本文的術語“鹵代烷基 ”是指其中一個或多個氫被一個或多個鹵素原子（如氟（F）、氯（Cl）、溴（Br）和碘（I））替代的烷基。鹵代烷基的例子包括鹵代C1-8 烷基、鹵代C1-6 烷基或鹵代C1-4 烷基，但不限於-CF3 、-CH2 Cl、-CH2 CF3 、-CCl2 、CF3 等。
本文的術語“烯基 ”是指選自直鏈烴基和支鏈烴基的烴基，其包含至少一個C=C雙鍵和2至18個（如2至8個，進一步如2至6個）碳原子。烯基的例子例如C2-6 烯基包括但不限於乙烯基（ethenyl或vinyl）、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基。
本文的術語“炔基 ”是指選自直鏈烴基和支鏈烴基的烴基，其含有至少一個C≡C三鍵和2至18個（如2至8個，進一步如2至6個）碳原子。炔基的例子例如C2-6 炔基包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基（炔丙基）、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
本文中的術語“烷氧基 ”是指與氧鍵合的如上定義的烷基，由-O烷基表示。烷氧基的例子例如C1-6 烷氧基或C1-4 烷氧基包括但不限於甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、戊氧基和己氧基等。
本文的術語“環烷基 ”是指選自飽和的和部分不飽和的環狀烴基的烴基，其包含單環和多環（例如雙環和三環）基團。例如，環烷基可含有3至12個（如3至10個，進一步如3至8個，進一步如3至6個、3至5個或3至4個）碳原子。甚至進一步例如，環烷基可選自含有3至12個（如3至10個，進一步如3至8個，3至6個）碳原子的單環基團。單環環烷基的例子包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一基和環十二基。特別地，飽和單環環烷基的例子例如C3-8 環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。在較佳的實施例中，環烷基是含有3至6個碳原子的單環（縮寫爲C3-6 環烷基），其包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基和環己基。雙環環烷基的例子包括具有7至12個環原子的彼等，其排列成選自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]環系的雙環，或選自雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷和雙環[3.2.2]壬烷的橋接雙環。雙環環烷基的其他例子包括排列爲選自[5,6]和[6,6]環體系的雙環的彼等雙環環烷基，如和，其中波浪綫表示附接點。環可以是飽和的或具有至少一個雙鍵（即部分不飽和的），但不是完全共軛的，並且不是芳香族的，因爲本文中定義了芳香族。
單獨使用或與其他術語組合使用的術語“芳基 ”是指選自以下各項的基團： a. 5和6元碳環芳香環，例如苯基； b. 雙環體系，如7至12元雙環體系，其中至少一個環是碳環和芳香族的，例如萘基和茚滿基；以及 c. 三環體系，如10至15元三環體系，其中至少一個環是碳環和芳香族的，例如芴基。
術語“芳香烴環 ”和“芳基 ”在本文的公開內容中可互換使用。在一些實施例中，單環或雙環芳香烴環具有5至10個成環碳原子（即，C5-10 芳基）。單環或雙環芳香烴環的例子包括但不限於苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些實施例中，芳香烴環是萘環（萘-1-基或萘-2-基）或苯環。在一些實施例中，芳香烴環是苯環。
本文的術語“雜芳基 ”是指選自以下項的基團： a. 5、6或7元芳香族單環，其包含至少一個雜原子例如1至4個雜原子，或在一些實施例中包含1至3個雜原子，在一些實施例中包含1至2個雜原子，此等雜原子選自氮（N）、硫（S）和氧（O）（作爲一個或多個環原子），其餘的環原子是碳； b. 8至12元雙環，其包含至少一個雜原子例如1至4個雜原子，或在一些實施例中包含1至3個雜原子，或在其他實施例中包含1或2個雜原子，此等雜原子選自N、O和S（作爲一個或多個環原子），其餘環原子是碳，並且其中至少一個環是芳香族的且芳香族環中存在至少一個雜原子；以及 c. 11至14元三環，其包含至少一個雜原子例如1至4個雜原子，或在一些實施例中包含1至3個雜原子，或在其他實施例中包含1或2個雜原子，此等雜原子選自N、O和S（作爲一個或多個環原子），其餘環原子是碳，並且其中至少一個環是芳香族的且芳香環中存在至少一個雜原子。
在較佳的實施例中，雜芳基是包含一個氮原子和選自N、O和S的0或1個另外的雜原子的5至6元雜芳基，包括但不限於吡啶基、異噁唑基和噁唑基。
當雜芳基中S和O原子的總數超過1時，彼等雜原子彼此不相鄰。在一些實施例中，雜芳基中S和O原子的總數不大於2。在一些實施例中，芳香族雜環中S和O原子的總數不大於1。當雜芳基含有多於一個雜原子環成員時，雜原子可以相同或不同。雜芳基的一個或多個環中的氮原子可被氧化形成N-氧化物。
術語“芳香族雜環 ”和“雜芳基 ”在本文的公開內容中可互換使用。在一些實施例中，單環或雙環芳香族雜環具有5、6、7、8、9或10個成環成員，其中1、2、3或4個雜原子環成員獨立地選自氮（N）、硫（S）和氧（O），其餘的環成員是碳。在一些實施例中，單環或雙環芳香族雜環是包含獨立地選自氮（N）、硫（S）和氧（O）的1或2個雜原子環成員的單環或雙環。在一些實施例中，單環或雙環芳香族雜環是5至6元雜芳基環，其爲單環並且具有獨立地選自氮（N）、硫（S）和氧（O）的1或2個雜原子環成員。在一些實施例中，單環或雙環芳香族雜環是8至10元雜芳基環，其爲雙環並且具有獨立地選自氮、硫和氧的1或2個雜原子環成員。
雜芳基或單環或雙環芳香族雜環的例子包括但不限於（從指定優先級1的連接位置編號）吡啶基（如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基）、噌啉基、吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑並吡啶基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基（如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基）、四唑基、噻吩基（如噻吩-2-基、噻吩-3-基）、三嗪基、苯並噻吩基、呋喃基（furyl或furanyl）、苯並呋喃基、苯並咪唑基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、噁二唑基（如1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基）、酞嗪基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、三唑基（如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基或1,3,4-三唑基）、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、吡咯並吡啶基（如1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基）、吡唑並吡啶基（如1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基）、苯並噁唑基（如苯並[d]噁唑-6-基）、蝶啶基、嘌呤基、1-氧雜-2,3-二唑基、1-氧雜-2,4-二唑基、1-氧雜-2,5-二唑基、1-氧雜-3,4-二唑基、1-硫雜-2,3-二唑基、1-硫雜-2,4-二唑基、1-硫雜-2,5-二唑基、1-硫雜-3,4-二唑基、呋咱基（如呋咱-2-基、呋咱-3-基）、苯並呋咱基、苯並苯硫基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃並吡啶基、苯並噻唑基（如苯並[d]噻唑-6-基）、吲唑基（如1H-吲唑-5-基）和5,6,7,8-四氫異喹啉。
本文的術語“雜環的 ”或“雜環 ”或“雜環基 ”是指選自3、4、5、6、7、8、9、10、11或12元單環、雙環和三環飽和環和部分不飽和環的環，其包含至少一個碳原子以及至少一個雜原子，如1至4個雜原子，進一步如1至3個雜原子或進一步如1或2個雜原子，此等雜原子選自氮（N）、硫（S）、氧（O）、-SO-或-SO2 （作爲一個或多個環原子）。
在一些實施例中，雜環基是具有選自N、O和S的至少一個雜原子的4、5、6、7或8元單環。在一些較佳的實施例中，雜環基是包含一個氮雜原子的4、5、6、7或8元飽和單環。示例性雜環基是氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、氮雜環庚烷基和氮雜環辛烷基。在其他實施例中，雜環基是5、6、7或8元飽和單環，其包含一個氮原子和選自-NH、-O-、-S-、-SO-或–SO2 -的1個另外的雜原子。示例性的雜環基是嗎啉代、嗎啉基或呱嗪基環。在一些實施例中，雜環基是7至12元飽和雙環，其包含一個氮原子和選自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2 -的0或1或2個另外的雜原子。在一些較佳的實施例中，雜環基是雙環橋接環或螺環。
本文的“雜環 ”還指與5、6和/或7元環烷基、碳環芳族環或雜芳族環稠合的包含至少一個選自N、O和S的雜原子的5至7元雜環，前提條件是當雜環與碳環芳香環或雜芳族環稠合時，附接點在雜環上，並且當雜環與環烷基稠合時，附接點可以在環烷基上或雜環上。本文的“雜環”還指包含至少一個選自N、O和S的雜原子的脂族螺環，前提條件是附接點在雜環上。環可以是飽和的或具有至少一個雙鍵（即部分不飽和的）。雜環可以被側氧基取代。附接點可以是雜環中的碳或雜原子。雜環不是如本文所定義的雜芳基。在一個較佳的實施例中，雜環基是包含一個氮原子和0或1個選自N、O和S的另外的雜原子的5至6元雜環基，包括但不限於吡咯基、二氫吡啶、嗎啉代、嗎啉基和四氫吡喃基。
雜環的例子包括但不限於（從指定爲優先次序1的連接位置開始編號）1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷基、1-六氫吡啶基、2-六氫吡啶基、3-六氫吡啶基、4-六氫吡啶基、2,5-呱嗪基、吡喃基、嗎啉基、嗎啉代、2-嗎啉基、3-嗎啉基、環氧乙烷基、吖丙啶基、環硫乙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、1,2-二硫雜環丁烷基、1,3-二硫雜環丁烷基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、硫代嗎啉基、噻噁烷基、呱嗪基、高呱嗪基、高六氫吡啶基、氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基（thiepanyl）、1,4-氧硫雜環己烷基（1,4-oxathianyl）、1,4-二氧雜環庚烷基、1,4-氧硫雜環庚烷基、1,4-氧氮雜環庚烷基、1,4-二硫雜環庚烷基、1,4-硫氮雜環庚烷基和1,4-二氮雜環庚烷基、1,4-二硫雜環己烷基（1,4-dithianyl）、1,4-氮硫雜環己烷基（1,4-azathianyl）、氧氮雜卓基（oxazepinyl）、二氮雜卓基（diazepinyl）、硫氮雜卓基（thiazepinyl）、二氫噻吩基、二氫吡喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊環基、吡唑啉基、吡唑烷基、二硫雜環己烷基（dithianyl）、二硫戊環基（dithiolanyl）、吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基、1,1-二側氧基-硫代嗎啉基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基和氮雜雙環[2.2.2]己基。取代的雜環還包括被一個或多個側氧基基部分取代的環系，諸如六氫吡啶基N-氧化物、嗎啉基-N-氧化物、1-側氧基-1-硫代嗎啉基和1,1-二側氧基-1-硫代嗎啉基。
本文公開的化合物可含有不對稱中心，並且因此可以作爲對映異構體存在。“對映異構體”是指化合物的兩種立體異構體，它們彼此是不可重叠的鏡像。當本文公開的化合物具有兩個或更多個不對稱中心時，它們可以另外作爲非對映異構體存在。對映異構體和非對映異構體屬更廣泛的立體異構體類別。旨在包括作爲基本上純的解析對映異構體、其外消旋混合物，以及非對映異構體混合物的所有此等可能的立體異構體。旨在包括本文公開的化合物的所有立體異構體和/或其醫藥上可接受之鹽。除非另外明確提及，否則對一種異構體的提及適用於任何可能的異構體。每當異構體組合物未指明時，則包括所有可能的異構體。
如本文所用，術語“基本上純的 ”意指目標立體異構體含有按重量計不超過35%（諸如不超過30%，進一步諸如不超過25%，甚至進一步諸如不超過20%）的非任何其他立體異構體。在一些實施例中，術語“基本上純的 ”意指目標立體異構體含有按重量計不超過10%（例如不超過5%，諸如不超過1%）的任何其他立體異構體。
當本文公開的化合物含有烯屬雙鍵時，除非另外指明，否則此類雙鍵意在包括E和Z幾何異構體。
本文公開的一些化合物可以以不同的氫附接點存在，稱爲互變異構體。例如，包括羰基‑CH2 C(O)-基團（酮式）的化合物可以經歷互變異構以形成羥基-CH=C(OH)-基團（烯醇式）。在適用時，也旨在包括單獨地酮式和烯醇式以及其混合物。
將反應産物互相分離和/或從起始材料中分離可能是有利的。藉由本領域中常用的技術，將每一步或一系列步驟的所需産物分離和/或純化（在下文中分離）至所需的均質程度。通常，此類分離涉及多相提取、從溶劑或溶劑混合物中結晶、蒸餾、升華或層析法。層析法可以包括許多方法，包括例如：反相和正相；尺寸排除；離子交換；高、中、低壓液相層析法和裝置；小規模分析；模擬移動床（SMB）和製備型薄層或厚層層析法、以及小規模薄層和快速層析技術。本領域技術人員將應用最可能實現所需分離的技術。
“非對映異構體 ”是指具有兩個或更多個手性中心的化合物的立體異構體，但它們不是彼此的鏡像。藉由本領域技術人員熟知的方法，諸如藉由層析法和/或分步結晶，可以基於非對映異構體混合物的物理化學差異將它們分離成其單獨的非對映異構體。對映異構體可以藉由以下方式來分離：藉由與適當的光學活性化合物（例如，手性助劑如手性醇或莫舍醯氯（Mosher's acid chloride））反應將對映異構體混合物轉化爲非對映異構體混合物，分離非對映異構體並將各自的非對映異構體轉化（例如，水解）成相應的純的對映異構體。也可以使用手性HPLC柱來分離對映異構體。
藉由使用諸如用光學活性解析劑形成非對映異構體的方法解析外消旋混合物可以獲得單一立體異構體（例如基本上純的對映異構體）[Eliel, E.和Wilen, S.Stereochemistry of Organic 化合物 s . New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C. H.,等人 “Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review. ”J. Chromatogr., 113(3) (1975): 第283-302頁]。本發明的手性化合物的外消旋混合物可以藉由任何合適的方法分開和分離，包括：(1) 用手性化合物形成離子、非對映異構體鹽並藉由分級結晶或其他方法分離，(2) 用手性衍生劑形成非對映異構體化合物，分離非對映異構體，並轉化爲純的立體異構體，以及 (3) 在手性條件下直接分離基本上純的或富集的立體異構體。參見 ：Wainer, Irving W., Ed.Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993。
“醫藥上可接受之鹽 ”是指如下所述的鹽，該鹽在可靠的醫學判斷範疇內適用於與人和低等動物的組織接觸而沒有過度毒性、刺激，過敏反應等，並且具有相稱的合理的效益/風險比。醫藥上可接受之鹽可以在本文公開的化合物的最終分離和純化過程中原位製備，或者藉由使游離鹼官能團與合適的有機酸反應或藉由使酸性基團與合適的鹼反應來單獨製備。
此外，如果本文公開的化合物是作爲酸加成鹽獲得，則游離鹼可以藉由鹼化酸鹽的溶液獲得。相反地，如果産物是游離鹼，則可以根據用於從鹼性化合物製備酸加成鹽的常規程序藉由將游離鹼溶解在合適的有機溶劑中並且用酸處理溶液産生加成鹽，諸如醫藥上可接受之加成鹽。本領域的技術人員將認識到可用於在無需過度實驗的情况下製備無毒的醫藥上可接受之加成鹽的各種合成方法。
如本文所定義， “其醫藥上可接受之鹽 ”包括至少一種式(I)的化合物的鹽和式(I)的化合物的立體異構體的鹽，如對映異構體的鹽和/或非對映異構體的鹽。
當應用於動物、人、實驗個體、細胞、組織、器官或生物流體時，術語“投予 ”（administration ，administering ）、“治療 ”（treating 和treatment ）意指外源性藥劑、治療劑、診斷劑或組合物與該動物、人、個體、細胞、組織、器官或生物流體的接觸。細胞的治療涵蓋試劑與該細胞的接觸，以及試劑與流體的接觸，其中該流體與該細胞接觸。術語“投予 ”和“治療 ”還意指藉由試劑、診斷劑、結合化合物或者藉由另一種細胞對例如細胞的體外和離體治療。本文中的術語“個體 ”包括任何生物體，較佳地動物、更較佳地哺乳動物（例如，大鼠、小鼠、狗、猫、兔子）且最較佳地人。
術語“有效量 ”或“治療有效量 ”是指活性成分（如化合物）的如下量，當該化合物被投予個體以治療疾病或者疾病或病症的至少一種臨床症狀時該量足以影響對該疾病、病症或症狀的這種治療。“治療有效量 ”可隨以下各項變化：化合物，疾病、病症和/或疾病或病症的症狀，疾病、病症和/或疾病或病症的症狀的嚴重程度，待治療的個體的年齡和/或待治療的個體的體重。在任何給定的例子中，適當的量對於本領域技術人員來說是清楚的，或者可以藉由常規實驗來確定。在一些實施例中，“治療有效量 ”是本文公開的至少一種化合物和/或其至少一種立體異構體和/或其至少一種其醫藥上可接受之鹽有效於“治療 ”（如上定義）個體的疾病或病症的量。在組合治療的情况下，“治療有效量 ”是指用於有效治療疾病、病症或病狀的組合對象的總量。
本文公開的術語“至少一個取代基 ”包括例如1至5個（如1至4個，進一步如1、2或3個）取代基，條件是化合價允許。例如，本文公開的“至少一個取代基R15 ”包括1至4個（如1至3個，進一步如1或2個）選自本文公開的R15 列表的取代基。
包含本文公開的化合物的醫藥組合物可以經由口服、吸入、直腸、腸胃外或局部投予投予至對其有需要的個體。對於口服投予，醫藥組合物可以是常規固體配製品如片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊等，液體配製品如水或油懸浮液，或其他液體配製品如糖漿、溶液、懸浮液等；對於腸胃外投予，醫藥組合物可以是溶液、水溶液、油懸浮液濃縮物、凍幹粉末等。較佳地，醫藥組合物的配製品選自片劑、包衣片劑、膠囊、栓劑、鼻噴霧劑或注射劑，更較佳片劑或膠囊。醫藥組合物可以是具有準確劑量的單個單位投予。此外，醫藥組合物還可包含另外的活性成分。
本文公開的醫藥組合物的所有配製品可以藉由製藥領域中的常規方法製備。例如，可以將活性成分與一種或多種賦形劑混合，然後製備所需的配製品。“醫藥上可接受之賦形劑 ”是指適用於所需藥物配製品的常規藥物載劑，例如：稀釋劑、媒劑（如水、各種有機溶劑等）、填充劑（如澱粉、蔗糖等）、粘合劑（如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯啶酮（PVP））；潤濕劑如甘油；崩解劑如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉；吸收促進劑如季銨化合物；表面活性劑如十六醇；吸收載劑如高嶺土和皂土；潤滑劑，如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇等。此外，該醫藥組合物還包含其他醫藥上可接受之賦形劑，如分散劑、穩定劑、增稠劑、絡合劑、緩衝劑、滲透促進劑、聚合物、芳香劑甜味劑和染料。
術語“疾病 ”是指任何疾病、不適、病、症狀或適應症，並且可以與術語“病症 ”或“病狀 ”互換。
在整個說明書和隨後的請求項書中，除非上下文另有要求，否則術語“包括 ”和變型如“包括”（“comprises”和“comprising”）旨在說明其後的特徵的存在，但不排除存在或添加一個或多個其他功能。當在本文中使用時，術語“包括”可以用術語“含有”、“包含”代替或有時用“具有”代替。
在整個說明書和隨後的請求項書中，術語“Cn-m ”表示包括端點的範疇，其中n和m是整數並表示碳數。例子包括C1-8 、C1-6 等。
除非在本文件的其他地方明確定義，否則本文使用的所有其他技術和科學術語具有本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的含義。一般合成
本文公開的化合物（包括其鹽）可以使用已知的有機合成技術製備，並且可以根據多種可能的合成路徑中的任何一種來合成。
用於製備本文公開的化合物的反應可以在可由有機合成領域的技術人員容易選擇的合適的溶劑中進行。合適的溶劑可以在進行反應的溫度（例如可以在溶劑的沸點範疇內的溫度）下與起始材料、中間物或産物基本上不反應。給定的反應可以在一種溶劑或溶劑混合物中進行。
本領域技術人員可以容易地確定合適的保護基團的選擇。
可以根據本領域已知的任何合適的方法監測反應，如NMR、UV、HPLC、LC-MS和TLC。化合物可藉由多種方法純化，包括HPLC和正相二氧化矽層析法。
手性分析型HPLC用於不同手性例子的保留時間分析，根據所用的柱、移動相、溶劑比將條件分爲以下方法。
方法 A
方法 B
方法 C
方法 D
方法 E
方法 F
方法 G
方法 H
方法 I
方法 J
方法 K
方法 L
反應圖 I
例如 ，可以如反應圖I中所示形成式(I)的化合物，其中R9 是-CONR12 R13 。化合物 (i) 可以用N-氯代琥珀醯胺、N-溴代琥珀醯胺或N-碘代琥珀醯胺鹵化，得到化合物 (ii)，其中X1 分別是Cl、Br或I。然後由化合物 (ii) 在標準條件（例如，Ph3 PCH3 Br/n BuLi或其他鹼如NaH）下進行維蒂希反應，得到化合物 (iii)，該化合物 (iii) 使用BH3 /H2 O2 在標準布朗反應條件下進行，得到化合物 (iv)，將該化合物 (iv) 直接用NaClO/NaClO2 或瓊斯試劑氧化，得到酸性化合物 (v)，該酸性化合物 (v) 在反應圖I中HOBt或EDCI下與合適的胺縮合，得到化合物 (vi)，該化合物 (vi) 藉由Tf2 O或POCl3 直接環化，得到化合物 (vii)。將化合物 (vii) 胺化得到化合物 (viii)，該化合物 (viii) 用於在n BuLi或鈀觸媒下插入CO2 或CO，得到化合物 (ix)。然後在HOBt/EDCI存在下使化合物 (ix) 與不同的胺反應，得到化合物 (x)（即，式 (I)，其中R9 是-CONR12 R13 ）。
反應圖 II
也可以按照反應圖II中的路綫合成式(I)的化合物，其中R9 是-CONR12 R13 。可以藉由使用Tosmic試劑將化合物 (i) 轉化爲化合物 (ii)，然後在酸性或鹼性條件下水解，得到化合物 (iii)，該化合物 (iii) 用於在HOBt或EDCI下縮合，得到化合物 (iv)。然後將化合物 (iv) 在Tf2 O或POCl3 下環化，得到化合物 (v)。將化合物 (v) 胺化得到化合物 (vi)，該化合物 (vi) 與CO2 和鋰試劑或CO和鈀觸媒進行，得到化合物 (vii)，該化合物 (vii) 用於與不同的胺縮合，得到化合物 (viii)（即，式 (I)，其中R9 是-CONR12 R13 ）。
反應圖 III
也可以按照反應圖III中的路綫合成式(I)的化合物，其中R9 是-CONR12 R13 。將酸（即化合物 (i)）在金屬觸媒或其他基團試劑下與化合物 (ii) 進行脫羧偶合，得到化合物 (iii)，該化合物 (iii) 與CO2 和鋰試劑或CO和鈀觸媒進行，得到化合物 (iv)，該化合物 (iv) 用於與不同的胺縮合，得到化合物 (v)（即，式 (I)，其中R9 是-CONR12 R13 ）。
反應圖IV
也可以按照反應圖IV中的路綫合成式(I)的化合物，其中R9 是-CONR12 R13 。可以手性地分離化合物 (i)，得到具有R或S組態的手性酸ii。手性化合物 (ii) 用於在HOBt或EDCI下縮合，得到手性化合物 (iii)，然後該手性化合物 (iii) 在Tf2 O或POCl3 下進行環化，得到手性化合物 (iv)。將手性化合物iv胺化得到手性化合物v，該手性化合物v與CO2 和鋰試劑或CO和鈀觸媒進行，得到化合物 (vi)，該化合物 (vi) 用於與不同的胺縮合，得到手性化合物 (vii)（即，式 (I)，其中R9 是-CONR12 R13 ）。
反應圖 V
例如，也可以如反應圖V中所示形成式(I)的化合物，其中R9 是-NR12 CONR13 R14 。化合物 (i) 可以進行Curtius重排，得到化合物 (ii)，然後使該化合物 (ii) 與三光氣和多官能胺反應，得到化合物 (iii)（即，式 (I)，其中R9 是-NR12 CONR13 R14 ）。
反應圖 VI
例如 ，也可以如反應圖VI中所示形成式(I)的化合物，其中R9 是-CONR12 R13 。可以藉由i PrMgBr或i PrMgCl除去化合物 (i) 的鹵素（即X1 ），得到化合物 (ii)，然後在CO2 的存在下使該化合物 (ii) 與LDA或LiTMP反應，得到化合物 (iii)，該化合物 (iii) 用於在HATU、HOBt、EDCI、PyBOP等情况下與不同的胺偶合，得到化合物 (iv)（即，式 (I)，其中R9 是-CONR12 R13 ）。縮寫 實例 實例 1
1-(3-(1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基苯甲醯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸（化合物 1 ）
步驟1：1-(5-氯-4-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮（1-1 ）
向配備有磁力攪拌器的2 L三頸燒瓶中添加4-氯-3-氟苯酚（160 g，1.1 mol）和乙醯氯（129 g，0.69 mol）。將混合物攪拌1 h。然後將氯化鋁（219 g，1.6 mol）分批添加至混合物中。將混合物加熱至160ºC並在150ºC下保持2 hr。冷却混合物並用HCl（2 M，500 mL）稀釋。將所得的熱液體冷却並用乙酸乙酯（3×500 mL）萃取。將合並的有機相用水（500 mL）和鹽水（500 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到200 g呈黃色固體的1-(5-氯-4-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮（粗品）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 12.48 – 12.41 (m, 1H), 7.78 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 10.3 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H)。
步驟2：1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮（1-2 ）
向1-(5-氯-4-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮（110 g，412 mmol）於DMF（1 L）中的溶液中分批添加NBS（114 g，640 mmol）。將混合物在室溫下攪拌1 h。將混合物用水（3 L）稀釋，用乙酸乙酯（3×1 L）萃取。將合並的有機相用鹽水（3×1 L）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到150 g呈黃色固體的1-(5-氯-4-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮（粗品）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 13.21 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H)。
步驟3：1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙-1-酮（1-3）
向1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮（150 g，560 mmol）和2-碘丙烷（143 g，841 mmol）於DMF（1 L）中的溶液中添加NaHCO3 （71 g，845 mmol）。將混合物在60ºC下攪拌過夜。將混合物冷却並用水（3L）稀釋，用乙酸乙酯（3×1 L）萃取。將合並的有機相用鹽水（3×1 L）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠柱層析法（用己烷/乙酸乙酯 = 50/1溶離）純化殘餘物，得到140 g（80%）呈黃色油狀物的1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙-1-酮。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.57 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 4.45 – 4.39 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.31 (t,J = 6.7 Hz, 6H)。
步驟4：3-溴-1-氯-2-氟-4-異丙氧基-5-(丙-1-烯-2-基)苯（1-4 ）
在0ºC下，向溴(甲基)三苯基膦（41 g，115 mmol）於THF（400 mL）中的混合物中逐滴添加n -BuLi（1.6 M，72 mL，115 mmol）。將混合物在0ºC下攪拌30 min。在0ºC下向混合物中逐滴添加1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙-1-酮（30 g，97 mmol）於THF（100 mL）中的溶液。將混合物在0ºC下攪拌4 hr。將混合物用水（500 mL）淬滅，用乙酸乙酯（3×200 mL）萃取。將合並的有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠柱層析法（用己烷/乙酸乙酯= 100/1溶離）純化殘餘物，得到5.0 g（17%）呈黃色油狀物的3-溴-1-氯-2-氟-4-異丙氧基-5-(丙-1-烯-2-基)苯。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.21 – 7.17 (m, 1H), 5.20 – 5.16 (m, 1H), 5.13 – 5.10 (m, 1H), 4.54 – 4.44 (m, 1H), 2.10 – 2.08 (m, 3H), 1.29 – 1.25 (m, 6H)。
步驟5：2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)丙-1-醇（1-5 ）
向配備有磁力攪拌器的3 L燒瓶中添加3-溴-1-氯-2-氟-4-異丙氧基-5-(丙-1-烯-2-基)苯（170 g，553 mmol）和BH3 ·THF（1 M，1660 mL）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物小心地用水（100 mL）淬滅。在0ºC下，向該混合物中逐滴添加NaOH（22 g，550 mmol）於水（400 mL）中的溶液，然後在0ºC下向該混合物中逐滴添加H2 O2 （30%，188 mL）。將混合物在室溫下攪拌4 hr。在冰水浴中小心地用NaHSO3 溶液（1 L）淬滅混合物。然後將混合物用乙酸乙酯（3×1000 mL）萃取。將合並的有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到200 g呈黃色油狀物的2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)丙-1-醇（粗品）。
步驟6：2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)丙酸（1-6 ）
向2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)丙-1-醇（200 g，614 mmol）和TEMPO（0.8 g，5.1 mmol）於乙腈（1 L）中的溶液中添加磷酸鹽緩衝液（PH = 6.7，1 L）。將混合物在水浴中冷却。在30 min內向混合物中逐滴添加NaClO（10%，500 mL）和NaClO2 （在500 mL水中，180 g）的混合物。將混合物攪拌2 hr，然後用乙酸乙酯（2×1000 mL）萃取混合物。將合並的有機相用HCl（2 M，500 mL）處理，分離有機相，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物用乙腈（150 mL）研製，藉由過濾收集沉澱物，得到90 g（43%）呈白色固體的2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)丙酸。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.55 (s, 1H), 7.51 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.60 – 4.50 (m, 1H), 4.03 (q,J = 7.2 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.37 (d,J = 7.3 Hz, 3H), 1.31 – 1.27 (m, 6H)。MS (ESI) m/e [M-H]- 336.9, 338.9。
步驟7：2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)-N-(1-(3-氯吡嗪-2-基)乙基)丙醯胺（1-7 ）
向2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)丙酸（13.0 g，38.3 mmol）和1-(3-氯吡嗪-2-基)乙-1-胺（6.0 g，38.1 mmol）於二氯甲烷（150 mL）中的溶液中添加Et3 N（11.6 g，114.6 mmol）、HOBT（6.2 g，45.9 mmol）和EDCI（8.8 g，45.9 mmol）。將混合物攪拌3 hr。將混合物用水（300 mL）稀釋，用二氯甲烷（3×100 mL）萃取。將合並的有機相乾燥並濃縮。藉由矽膠柱層析法（用二氯甲烷/乙酸乙酯從20/1至5/1溶離）純化殘餘物，得到11.4 g（62%）呈黃色固體的2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)-N-(1-(3-氯吡嗪-2-基）乙基）丙醯胺。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.30 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.47 – 5.39 (m, 1H), 4.73 – 4.63 (m, 1H), 4.15 – 4.07 (m, 1H), 1.51 – 1.42 (m, 9H), 1.32 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 478.0, 480.0。
步驟8：3-(1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙基)-8-氯-1-甲基咪唑並[1,5-a]吡嗪（1-8 ）
向2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)-N-(1-(3-氯吡嗪-2-基)乙基）丙醯胺（11.4 g，23.8 mmol）於二氯甲烷（130 mL）中的溶液中逐滴添加Tf2 O於二氯甲烷（30 mL）中的溶液。然後向混合物中逐滴添加吡啶（9.4g ，119 mmol）於二氯甲烷（40 mL）中的溶液。將混合物在室溫下攪拌1 h。將混合物用水（200 mL）淬滅，用二氯甲烷（3×100 mL）萃取。將合並的有機相乾燥並濃縮。藉由矽膠柱層析法（用二氯甲烷/乙酸乙酯從20/1至5/1溶離）純化殘餘物，得到8.0 g（73%）呈黃色固體的3-(1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙基)-8-氯-1-甲基咪唑並[1,5-a]吡嗪。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.57 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 4.84 – 4.69 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.86 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.53 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 1.38 (d,J = 6.1 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 459.9, 462.0。
步驟9：3-(1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙基)-1-甲基咪唑並[1,5-a]吡嗪-8-胺（1-9 ）
將3-(1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙基)-8-氯-1-甲基咪唑並[1,5-a]吡嗪（1.01 g，2.2 mmol）和NH3 於i PrOH（20 mL）中的混合物在鋼管中在90ºC下攪拌48 hr。完成後，將混合物真空蒸發。向殘餘物中添加50 mL乙酸乙酯，用水（30 mL×2）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並真空蒸發得到粗産物，然後將粗産物在石油（250 mL）中攪拌並過濾，得到呈白色固體的産物（0.96 g，98.3%）。
步驟10：3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑並[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基苯甲酸（1-10 ）
在-78ºC下，向化合物1-9 （1.15 g，2.6 mmol）於THF（50 mL）中的溶液中逐滴添加n -BuLi（2.4 M，3.5 mL）。將混合物攪拌10 min，將CO2 氣體鼓入混合物中。將混合物攪拌30 min。將混合物加溫至室溫並用水（50 mL）淬滅，用乙酸乙酯（30 mL）洗滌。分離水層，用濃HCl酸化至pH = 1並濃縮，得到1.1 g呈黃色固體的3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑並[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基苯甲酸乙酯（粗品）。MS (ESI) m/e [M+H]+ 407.1。
步驟11：1-(3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑並[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯（1-11 ）
向化合物1-10 （200 mg，粗品）和氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯鹽酸鹽（75 mg，0.5 mmol）於DMF（20 mL）中的溶液中添加Et3 N（1.0 g，10 mmol）和PyBOP（260 mg，0.5 mmol）。將混合物攪拌2 hr。將混合物用水（50 mL）稀釋，用乙酸乙酯（3×30 mL）萃取。將合並的有機相用水（50 mL）、鹽水（50 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到100 mg呈黃色油狀物的1-(3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑並[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯（粗品）。MS (ESI) m/e [M+H]+ 504.2。
步驟12：1-(3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑並[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-甲酸三氟乙酸鹽（1-12 ）
向化合物1-11 （100 mg，粗品）於MeOH（10 mL）中的溶液中添加NaOH水溶液（1 M，10 mL）。將混合物攪拌6 hr，並在真空下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到30 mg（25%）的1-(3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑並[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-甲酸三氟乙酸鹽。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.51 (brs, 2H), 7.53 – 7.43 (m, 2H), 6.93 (d,J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.86 (d,J = 5.9 Hz, 0.5H), 4.88 – 4.80 (m, 1H), 4.44 – 4.36 (m, 1H), 4.23 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 4.11 – 4.01 (m, 2H), 3.96 – 3.85 (m, 1H), 3.50 – 3.37 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.64 (t,J = 6.6 Hz, 3H), 1.26 – 1.11 (m, 6H)。MS (ESI) m/e [M+H]+ 490.1。實例 2
1-(3-(1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基苯甲醯氨基 ) 環丙烷 -1- 甲酸（化合物 2 ）
以與實例1中化合物1類似的方式，由化合物1-10 和1-氨基環丙烷-1-甲酸乙酯製備所需化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.05 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 7.54 – 7.47 (m, 2H), 6.95 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 4.85 (q,J = 7.0 Hz, 1H), 4.78 – 4.67 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.61 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.46 – 1.38 (m, 1H), 1.15 (d,J = 5.9 Hz, 3H), 1.10 – 1.01 (m, 5H)。MS (ESI) m/e [M+H]+ 490.1。實例 3
(3-(1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基苯基 )(3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲酮（化合物 3 ）
以與實例1中化合物1-11類似的方式，由化合物1-10 和氮雜環丁烷-3-醇製備所需化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.39 – 7.33(m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.87 – 6.78 (m, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.90 – 5.80 (m, 1H), 4.81 – 4.73 (m, 1H), 4.57 – 4.45 (m, 1H), 4.42 – 4.30 (m, 1H), 4.28 – 4.19 (m, 1H), 4.07 – 3.99 (m, 1H), 3.81 – 3.67 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.70 – 1.55 (m, 3H), 1.40 – 1.15 (m, 6H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 462.1。實例 4
(3-(1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基苯基 )( 嗎啉代 ) 甲酮（化合物 4 ） 4 4A 4B
以與實例1中化合物1-11類似的方式，由化合物1-10 和嗎啉製備所需化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.46 (d,J = 8.7 Hz, 0.3H), 7.36 (d,J = 8.5 Hz, 0.7H), 7.26 (d,J = 5.0 Hz, 0.3H), 7.17 (d,J = 5.0 Hz, 0.7H), 6.86 (d,J = 5.0 Hz, 0.3H), 6.82 (d,J = 5.0 Hz, 0.7H), 6.53 – 6.42 (m, 2H), 4.81 – 4.70 (m, 1H), 4.45 – 4.35 (m, 0.7H), 4.31 – 4.21 (m, 0.3H), 3.79 – 3.55 (m, 4H), 3.55 – 3.46 (m, 2H), 3.15 – 2.99 (m, 2H), 2.59 – 2.55 (m, 3H), 1.67 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 1.56 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 1.25 (t,J = 6.5 Hz, 4H), 1.17 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 0.99 (d,J = 6.0 Hz, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 476.1。
藉由手性柱分離化合物4 ，得到化合物4A （峰1，S或R，在手性分析中保留時間（RT）爲8.78 min，方法A）和化合物4B （峰2，R或S，在手性分析中保留時間（RT）爲8.19 min，方法A）。
化合物4A :1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.46 (d,J = 8.7 Hz, 0.3H), 7.36 (d,J = 8.5 Hz, 0.7H), 7.26 (d,J = 5.0 Hz, 0.3H), 7.17 (d,J = 5.0 Hz, 0.7H), 6.86 (d,J = 5.0 Hz, 0.3H), 6.82 (d,J = 5.0 Hz, 0.7H), 6.53 – 6.42 (m, 2H), 4.81 – 4.70 (m, 1H), 4.45 – 4.35 (m, 0.7H), 4.31 – 4.21 (m, 0.3H), 3.79 – 3.55 (m, 4H), 3.55 – 3.46 (m, 2H), 3.15 – 2.99 (m, 2H), 2.59 – 2.55 (m, 3H), 1.67 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 1.56 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 1.25 (t,J = 6.5 Hz, 4H), 1.17 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 0.99 (d,J = 6.0 Hz, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 476.1。
化合物4B :1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.46 (d,J = 8.7 Hz, 0.3H), 7.35 (d,J = 8.5 Hz, 0.7H), 7.25 (d,J = 5.1 Hz, 0.3H), 7.16 (d,J = 5.0 Hz, 0.7H), 6.85 (d,J = 5.0 Hz, 0.3H), 6.82 (d,J = 5.0 Hz, 0.7H), 6.53 – 6.42 (m, 2H), 4.81 – 4.70 (m, 1H), 4.45 – 4.35 (m, 0.7H), 4.31 – 4.21 (m, 0.3H), 3.79 – 3.55 (m, 4H), 3.55 – 3.45 (m, 2H), 3.14 – 3.00 (m, 2H), 2.59 – 2.55 (m, 3H), 1.67 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 1.56 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 1.25 (t,J = 6.5 Hz, 4H), 1.17 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 0.99 (d,J = 6.0 Hz, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 476.1。
手性分離條件如下所示。 實例 5
3-(1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -N-(1-( 羥甲基 ) 環丙基 )-2- 異丙氧基苯甲醯胺（化合物 5 ） 5 5A 　　　 5B
以與實例1中化合物1-11類似的方式，由化合物1-10 和(1-氨基環丙基)甲醇製備所需化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.92 (s, 1H), 7.36 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.75 (q,J = 6.9 Hz, 1H), 4.67 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.49 (dt,J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.55 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.56 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.08 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 0.78 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 0.61 (t,J = 5.7 Hz, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 476.4。
藉由手性柱分離化合物5 ，得到化合物5A （峰值1，S，在手性分析中保留時間（RT）爲4.80 min，方法A）和化合物5B （峰2，R，在手性分析中保留時間（RT）爲6.11 min，方法A）。
化合物5A :1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.92 (s, 1H), 7.36 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.75 (q,J = 6.9 Hz, 1H), 4.67 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.49 (dt,J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.55 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.56 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.08 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 0.78 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 0.61 (t,J = 5.7 Hz, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 476.4。藉由單晶的X射綫分析證實化合物5A中手性中心的絕對(S) 組態。
化合物5B :1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.92 (s, 1H), 7.36 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.75 (q,J = 6.9 Hz, 1H), 4.67 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.49 (dt,J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.55 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.56 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.08 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 0.78 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 0.61 (t,J = 5.7 Hz, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 476.4。
手性分離條件如下所示。 實例 6
(3-(1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基苯基 )((S)-3- 羥基吡咯 -1- 基 ) 甲酮（化合物 6 ）
以與實例1中化合物1-11類似的方式，由化合物1-10和(S)-吡咯啶-3-醇製備所需化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.42 – 7.27 (m, 1H), 7.26 – 7.13 (m, 1H), 6.87 – 6.75 (m, 1H), 6.49 – 6.42 (m, 2H), 5.08 – 4.99 (m, 1H), 4.82 – 4.71 (m, 1H), 4.48 – 4.30 (m, 1.5 H), 4.30 – 4.19 (m, 0.5H), 3.68 – 3.38 (m, 2H), 3.23 – 3.04 (m, 1H), 3.03 – 2.92 (m, 1H), 2.60 – 2.55 (m, 3H), 2.04 – 1.72 (m, 2H), 1.66 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 1.54 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 1.29 –1.13 (m, 5H), 0.92 (dd,J = 12.8, 6.0 Hz, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 476.1。實例 7
(3-(1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基苯基 )(4- 羥基六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮（化合物 7 ）
以與實例1中化合物1-11類似的方式，由化合物1-10和六氫吡啶-4-醇製備所需化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.36 – 7.27 (m, 1H), 7.17 – 7.12 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 0.3H), 6.79 – 6.75 (m, 0.7H), 6.17 (s, 2H), 4.80 – 4.68 (m, 1H), 4.64 – 4.28 (m, 2H), 4.17 – 4.09 (m, 0.4H), 4.07 – 3.96 (m, 0.4H), 3.95 – 3.87 (m, 0.3H), 3.84 – 3.66 (m, 1H), 3.48 – 3.39 (m, 0.3H), 3.39 – 3.24 (m, 0.7H), 3.24 – 3.12 (m, 1H), 2.98 – 2.87 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.88 – 1.73 (m, 1H), 1.71 – 1.65 (m, 3H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.48 – 1.35 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.27 – 1.19 (m, 3.5H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 1.04 (dd, J = 9.6, 6.1 Hz, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 490.1。實例 8
3-(1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基 -N-(2- 甲氧基乙基 ) 苯甲醯胺（化合物 8 ）
以與實例1中化合物1-11類似的方式，由化合物1-10和2-甲氧基乙-1-胺製備所需化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.78 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 4.77 (q,J = 7.1 Hz, 1H), 4..52 – 4.45(m, 1H), 3.45 – 3.37 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.58 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.08 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 464.1。實例 9
3-(1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -N-((R)-2- 羥丙基 )-2- 異丙氧基苯甲醯胺（化合物 9 ）
以與實例1中化合物1-11類似的方式，由化合物1-10 和(R)-1-氨基丙-2-醇製備所需化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.65 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 2H), 4.81 – 4.73 (m, 1H), 4.69 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 4.53 – 4.42 (m, 1H), 3.78 – 3.68 (m, 1H), 3.27 – 3.18 (m, 1H), 3.15 – 3.05 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.58 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 1.18 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.11 – 1.05 (m, 6H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 464.1。實例 10
3-(1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -N-((1- 羥基環丙基 ) 甲基 )-2- 異丙氧基苯甲醯胺（化合物 10 ）
以與實例1中化合物1-11類似的方式，由化合物1-10 和1-(氨基甲基)環丙-1-醇製備所需化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.71 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.26 (s, 1H), 4.77 (q,J = 6.9 Hz, 1H), 4.59 – 4.52 (m, 1H), 3.40 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.58 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.19 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.09 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 0.54 (s, 4H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 476.1。實例 11
3-(1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -N- 環丙基 -6- 氟 -2- 異丙氧基苯甲醯胺（化合物 11 ）
以與實例1中化合物1-11類似的方式，由化合物1-10 和環丙胺製備所需化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.73 (d,J = 4.1 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 2H), 4.76 (q,J = 7.0 Hz, 1H), 4.46 – 4.37 (m, 1H), 2.85 – 2.76 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.57 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.07 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 0.70 (q,J = 6.5 Hz, 2H), 0.49 – 0.43(m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 446.1。實例 12
3-(1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基 -N- 苯基苯甲醯胺（化合物 12 ）
以與實例1中化合物1-11類似的方式，由化合物1-10 和苯胺製備所需化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.72 (s, 1H), 7.65 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.13 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 2H), 4.81 (q,J = 6.8 Hz, 1H), 4.49 – 4.39 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.61 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.05 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 482.1。實例 13
(3-(1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基苯基 )(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮（化合物 13 ） 13 13A 13B
以與實例1中化合物1-11類似的方式，由化合物1-10 和4,4-二氟六氫吡啶製備所需化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.51 – 7.46 (m, 0.3H), 7.42 – 7.35 (m, 0.7H), 7.28 – 7.23 (m, 0.3H), 7.20 – 7.14 (m, 0.7H), 6.88 – 6.81 (m, 1H), 6.45 (s, 2H), 4.81 – 4.70 (m, 1H), 4.34 – 4.34 (m, 1H), 4.04 – 3.94 (m, 1H), 3.84 – 3.72 (m, 1H), 3.65 – 3.55 (m, 1H), 3.22 – 3.15 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.18 – 1.87 (m, 4H), 1.71 – 1.65 (m, 2H), 1.60 – 1.54 (m, 1H), 1.27 – 1.20 (m, 4H), 1.17 – 1.12 (m, 1H), 1.00 – 0.95 (m, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 510.1。
藉由手性柱分離化合物13 ，得到化合物13A （峰1，S或R，在手性分析中保留時間（RT）爲8.65 min，方法H）和化合物13B （峰2，R或S，在手性分析中保留時間（RT）爲11.06 min，方法H）。
化合物13A :1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.51 – 7.46 (m, 0.3H), 7.42 – 7.35 (m, 0.7H), 7.28 – 7.23 (m, 0.3H), 7.20 – 7.14 (m, 0.7H), 6.88 – 6.81 (m, 1H), 6.45 (s, 2H), 4.81 – 4.70 (m, 1H), 4.34 – 4.34 (m, 1H), 4.04 – 3.94 (m, 1H), 3.84 – 3.72 (m, 1H), 3.65 – 3.55 (m, 1H), 3.22 – 3.15 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.18 – 1.87 (m, 4H), 1.71 – 1.65 (m, 2H), 1.60 – 1.54 (m, 1H), 1.27 – 1.20 (m, 4H), 1.17 – 1.12 (m, 1H), 1.00 – 0.95 (m, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 510.1。
化合物13B :1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.48 (d,J = 8.6 Hz, 0.3H), 7.38 (d,J = 8.5 Hz, 0.7H), 7.25 (d,J = 4.7 Hz, 0.3H), 7.16 (d,J = 4.9 Hz, 0.7H), 6.87 – 6.81 (m, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.80 – 4.70 (m, 1H), 4.44 – 4.34 (m, 1H), 4.03 – 3.93 (m, 1H), 3.84 – 3.72 (m, 1H), 3.65 – 3.55 (m, 1H), 3.22 – 3.15 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.18 – 1.86 (m, 4H), 1.67 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 1.56 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 1.23 (t,J = 5.7 Hz, 4H), 1.14 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 0.97 (d,J = 5.9 Hz, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 510.1。
手性分離條件如下所示。 實例 14
3-(1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -N-((1S,3R)-3- 羥基環戊基 )-2- 異丙氧基苯甲醯胺（化合物 14 ） 14 14A 14B
以與實例1中化合物1-11類似的方式，由化合物1-10 和(1R,3S)-3-氨基環戊-1-醇製備所需化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.70 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.91 – 6.74 (m, 3H), 4.79 (q,J = 6.8 Hz, 1H), 4.61 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 4.51 – 4.41 (m, 1H), 4.17 – 4.03 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.23 – 2.14 (m, 1H), 1.90 – 1.80 (m, 1H), 1.76 – 1.64 (m, 1H), 1.64 – 1.49 (m, 5H), 1.42 – 1.32 (m, 1H), 1.19 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.07 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 490.1。
藉由手性柱分離化合物14 ，得到化合物14A （峰1，S或R，在手性分析中保留時間（RT）爲5.17 min，方法I）和化合物14B （峰2，R或S，在手性分析中保留時間（RT）爲8.01 min，方法I）。
化合物14A :1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.70 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.91 – 6.74 (m, 3H), 4.79 (q,J = 6.8 Hz, 1H), 4.61 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 4.51 – 4.41 (m, 1H), 4.17 – 4.03 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.23 – 2.14 (m, 1H), 1.90 – 1.80 (m, 1H), 1.76 – 1.64 (m, 1H), 1.64 – 1.49 (m, 5H), 1.42 – 1.32 (m, 1H), 1.19 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.07 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 490.1。
化合物14B :1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.69 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.78 (q,J = 6.8 Hz, 1H), 4.61 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 4.51 – 4.41 (m, 1H), 4.17 – 4.03 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.23 – 2.14 (m, 1H), 1.90 – 1.80 (m, 1H), 1.76 – 1.64 (m, 1H), 1.64 – 1.49 (m, 5H), 1.42 – 1.32 (m, 1H), 1.19 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.08 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 490.1。
手性分離條件如下所示。 實例 15
(S) -3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑並[1,5-a ]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-N- (1-(乙氧基甲基)環丙基)-6-氟-2-異丙氧基苯甲醯胺（化合物 15 ）
步驟1：1-(5-氯-4-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮（15-1 ）
向配備有磁力攪拌器的2 L三頸燒瓶中添加4-氯-3-氟苯酚（160 g，1.1 mol）和乙醯氯（129 g，1.6 mmol）。將混合物攪拌1小時。然後將氯化鋁（219 g，1.6 mmol）分批添加至混合物中。將混合物加熱至160ºC並在160ºC下保持2 hr。冷却混合物並用HCl（2 M，500 mL）稀釋。將得到的熱液體冷却並用EtOAc（500 mL×3）萃取。將合並的有機相用水（500 mL）和鹽水（500 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色固體的産物（200 g，粗品）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 12.48 – 12.41 (m, 1H), 7.78 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 10.3 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H)。
步驟2：1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮（15-2 ）
向1-(5-氯-4-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮（110 g，583 mmol）於DMF（1 L）中的溶液中分批添加NBS（114 g，640 mmol）。將混合物在室溫下攪拌1 h。將混合物用水（3 L）稀釋，用EtOAc（1 L×3）萃取。將合並的有機相用鹽水（1 L×3）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色固體的産物（150 g，粗品）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 13.21 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H)。
步驟3：1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙-1-酮（15-3 ）
向1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮（150 g，560 mmol）和2-碘丙烷（143 g，841 mmol）於DMF（1 L）中的溶液中添加NaHCO3 （71 g，845 mmol）。將混合物在60ºC下攪拌過夜。將混合物冷却並用水（3 L）稀釋，用EtOAc（1 L×3）萃取。將合並的有機相用鹽水（1 L×3）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠柱層析法（用己烷/乙酸乙酯 = 50/1溶離）純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的産物（140 g，80%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 4.45 – 4.39 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.31 (t,J = 6.7 Hz, 6H)。
步驟4：2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)丙腈（15-4 ）
向1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙-1-酮（165 g，533 mmol）於DME（420 mL）中的溶液中添加TOSMIC（156 g，799 mmol），在0ºC下攪拌溶液。在N2 下，將t- BuOK（119.6 g，1066 mmol）於t- BuOH（840 mL）中的溶液逐滴添加至上述溶液中，並保持溫度低於10ºC，將所得溶液在室溫下攪拌過夜。完成後，將反應混合物用水（1 L）洗滌並用乙酸乙酯（500 mL×3）萃取，經MgSO4 乾燥，過濾並真空蒸發。藉由柱層析法（PE/EA = 20 : 1-10 : 1）得到呈黃色固體的産物（118 g，69.2%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.51 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.69 (dt,J = 12.3, 6.2 Hz, 1H), 4.31 (q,J = 7.2 Hz, 1H), 1.56 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.44 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 1.30 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。
步驟5：2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)丙酸（15-5 ）
向2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基）丙腈（118 g，369 mmol）於EtOH（307 mL）中的溶液中添加NaOH水溶液（6 N，307 mL），將所得溶液在100ºC下攪拌過夜。完成後，將反應冷却至室溫，藉由添加1N HCl將pH調節至3-4，用乙酸乙酯（500 mL×3）萃取，將合並的乙酸乙酯相經MgSO4 乾燥，過濾並蒸發，得到呈黃色油狀物的粗産物（122 g，97.4%），該粗産物無需進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (M-H)+ = 336.9。
步驟6：(S) -2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)丙酸（ 15 -6 ）
將在i -PrOH（500 mL）中的2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)丙酸（122 g，359 mmol）和(1R ，2S )-1-氨基-2,3-二氫-1H-茚-2-醇（54 g，359 mmol）在100ºC下攪拌1 h，冷却至室溫，濃縮得到粗鹽，將其在PE/EA = 10 : 1（500 mL）中漿化1-2 h，收集未溶解的固體，在PE/EA/i -PrOH = 20 : 2 : 1（230 mL）中回流另外1小時，過濾收集固體，並真空乾燥， 得到手性鹽，將其藉由添加HCl水溶液（1 N）至pH爲2-3來中和，用乙酸乙酯（200 mL×3）萃取，經MgSO4 乾燥，濃縮得到呈黃色油狀物的産物（44.2 g，36.2%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ), δ 12.59 (s, 1H), 7.52 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.55 (dt,J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 4.04 (q,J = 7.0, 1H), 1.38 (d,J = 7.3 Hz, 3H), 1.34 – 1.26 (m, 6H)。LC-MS (M-H)+ = 336.9。手性HPLC中的保留時間：2.61 min。藉由單晶的X射綫分析證實化合物15-6中手性中心的絕對(S) 組態。
步驟7：(2S )-2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)-N -(1-(3-氯吡嗪-2-基)乙基)丙醯胺（15-7 ）
將在DCM（500 mL）中的(S )-2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)丙酸（52 g，153 mmol）、1-(3-氯吡嗪-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽（29.7 g，153 mmol）、EDCI（43.9 g，229.7 mmol）、HOBT（31 g，229.7 mmol）和Et3 N（49.5 g，489.6 mmol）在室溫下在N2 下攪拌過夜。完成後，將反應溶液用H2 O（500 mL）洗滌，用DCM（500 mL×3）萃取，合並的DCM相經MgSO4 乾燥，濃縮並藉由柱層析法（PE/EA = 10 : 1-5 : 1）純化，得到呈黃色油狀物的産物（69 g，94%）。LC-MS (M+H)+ = 479.6。
步驟8：(S )-3-(1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙基)-8-氯-1-甲基咪唑並[1,5-a ]吡嗪(15-8 )
在0ºC下向(2S )-2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)-N -(1-(3-氯吡嗪-2-基)乙基)丙醯胺（69 g，144 mmol）於DCM（1 L）中的溶液逐滴添加Tf2 O（89.4 g，317 mmol），然後在0ºC下逐滴添加吡啶（28.5 g，360 mmol），TLC顯示反應完成，添加H2 O（500 mL），用DCM（500 mL×3）萃取，合並的DCM相經MgSO4 乾燥，濃縮得到粗産物，將其在i -PrOH（60 mL）中漿化1-2 h，過濾得到呈白色固體的純産物（55 g，83.4%）。LC-MS (M+H)+ = 461.9。
步驟9：(S )-3-(1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙基)-1-甲基咪唑並[1,5-a]吡嗪-8-胺(15-9 )
向配備有磁力攪拌器的壓力罐中添加i -PrOH（w/w30%，300 mL，過量）中的(S )-3-(1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙基)-8-氯-1-甲基咪唑並[1,5-a ]吡嗪（45 g，97.6 mmol）和NH3 。然後將混合物在90ºC下攪拌兩天。將混合物冷却並用DCM（500 mL）稀釋，用水（100 mL×3）、鹽水（100 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色固體的産物（41 g，95%），該産物無需進一步純化即用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.27 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 4.78 – 4.69 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.80 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.49 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 1.39 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。LC-MS (M+H)+ = 441.0, 443.0。
步驟10：(S )-6-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑並[1,5-a ]吡嗪-3-基)乙基)-2-溴-4-氯-3-氟苯酚（15-10 ）
在0ºC下向(S)-3-(1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙基)-1-甲基咪唑並[1,5-a ]吡嗪-8-胺（41 g，92.8 mmol）於DCM（500 mL）中的混合物中逐滴添加BBr3 （70 g，279 mmol）。然後將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物冷却至0ºC，然後小心地用MeOH（400 mL）淬滅。將混合物濃縮，殘餘物用DCM（500 mL）和i -PrOH（100 mL）的混合物稀釋。然後將混合物用飽和NaHCO3 溶液（100 mL×2）洗滌。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色固體的産物（38 g，100%），該産物無需進一步純化即用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.18 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.28 (q,J = 7.3 Hz, 1H), 4.08 - 398 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.70 (d,J = 7.3 Hz, 3H), 1.21 (d,J = 6.1 Hz, 6H)。LC-MS (M+H)+ = 399.0, 401.0。
步驟11：(S )-3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑並[1,5-a ]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-羥基苯甲酸乙酯（15-11 ）
向(S )-6-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑並[1,5-a ]吡嗪-3-基)乙基)-2-溴-4-氯-3-氟苯酚（38 g，32.5 mmol）於EtOH（1000 mL）中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2 （3.5 g，4.8 mmol）和NaOAc（11.7 g，143 mmol）。將混合物脫氣並用CO（1 atm）再填充。將混合物在70ºC下攪拌過夜。將混合物冷却並真空濃縮。將殘餘物用水（200 mL）稀釋，用EtOAc（200 mL×3）萃取。將合並的有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由柱層析法（DCM/MeOH，從DCM 100%至20/1）純化殘餘物，得到呈黃色固體的産物（32 g，82%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.28 – 7.24 (m, 1H), 7.07 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.81 (q,J = 7.1 Hz, 1H), 4.48 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.74 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.43 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。LC-MS (M+H)+ = 393.1。
步驟12：(S )-3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑並[1,5-a ]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基苯甲酸乙酯（15-12 ）
在室溫下向在甲苯（400 mL）中的(S )-3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑並[1,5-a ]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-羥基苯甲酸乙酯（32 g，81.5 mmol）、i -PrOH（24.4 g，406.7 mmol）、PPh3 （49.1 g，187.5 mmol）中添加(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二第三丁酯（43.2 g，187.5 mmol）。 在N2 下，將所得溶液在60ºC下攪拌3 hr。完成後，將反應混合物真空濃縮，用H2 O（500 mL）洗滌，用EtOAc（500 mL×3）萃取，合並EtOAc相，經MgSO4 乾燥，藉由柱層析法（PE/EA = 20 : 1）純化，得到呈黃色固體的産物（25.4 g，71.8%）。LC-MS (M+H)+ = 435.1。
步驟13：(S )-3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑並[1,5-a ]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基苯甲酸（15-13 ）
向在MeOH（100 mL）和H2 O（100 mL）中的(S )-3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑並[1,5-a ]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基苯甲酸乙酯（25.4 g，58.5 mmol）中添加NaOH（18.7 g，468 mmol），將得到的溶液在室溫下攪拌過夜。完成後，將反應溶液真空濃縮以除去大部分MeOH，剩餘溶液用EtOAc（100 mL×2）萃取，將水相的pH調節至2-3，將吹出的固體沉澱，過濾收集，真空乾燥，得到産物（15.8 g），水相用DCM（100 mL×5）萃取，合並的DCM相經MgSO4 乾燥並真空濃縮，得到另一部分産物（2.2 g），總收率（18 g，75.6%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.78 (brs, 2H), 7.40 – 7.32 ( m, 2H), 6.93 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.80 (q,J = 7.0 Hz, 1H), 4.55 (dt,J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.60 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.13 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。LC-MS (M+H)+ = 407.1。
步驟14：(S )-3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑並[1,5-a ]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-N- (1-(乙氧基甲基)環丙基)-6-氟-2-異丙氧基苯甲醯胺（15-14 ）
向(S )-3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑並[1,5-a ]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基苯甲酸（100 mg，0.25 mmol）和1-(乙氧基甲基)環丙-1-胺鹽酸鹽（60 mg，0.4 mmol）於DMF（10 mL）中的溶液中添加Et3 N（125 mg，1.25 mmol）和PyBop（210 mg，0.4 mmol）。將混合物在室溫下攪拌1 h。將混合物用水（30 mL）稀釋，用EtOAc（30 mL×3）萃取。將合並的有機層用水（50 mL×2）和鹽水（50 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發。藉由薄層層析法（DCM/MeOH = 15/1）純化殘餘物，得到産物（90 mg，71%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.98 (brs, 1H), 7.36 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (brs, 1H), 6.86 (brs, 1H), 6.44 (brs, 2H), 4.77 (brs, 1H), 4.51 (brs, 1H), 3.56 – 3.41 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 1.58 (brs, 3H), 1.19 (brs, 3H), 1.09 (brs, 6H), 0.77 (brs, 2H), 0.70 (brs, 2H)。LC-MS (M+H)+ = 504.2。手性HPLC中的保留時間：2.75 min，方法J。實例 16
(S )-3-(1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -N -(2-( 二甲基氨基 ) 乙基 )-6- 氟 -2- 異丙氧基苯甲醯胺（化合物 16 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和N 1 ,N 1 -二甲基乙烷-1,2-二胺製備該化合物（50.3 mg，21.4%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.66 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 6.43 (s, 2H), 4.77 (q,J = 7.0 Hz, 1H), 4.52 (dt,J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 3.35 – 3.25 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.37 (s, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.58 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.08 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。LC-MS (M+H)+ = 477.2。手性HPLC中的保留時間：4.34 min，方法A。實例 17
(3-((S )-1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基苯基 )((S )-2-( 甲氧基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮（化合物 17 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和(S )-2-(甲氧基甲基)吡咯啶製備該化合物（26.4 mg，10.6%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.43 – 7.29 (m, 1H), 7.27 – 7.16 (m, 1H), 6.90 – 6.75 (m, 1H), 6.56 – 6.34 (m, 2H), 4.76 (dd,J = 13.8, 7.0 Hz, 1H), 4.39 (ddd,J = 24.1, 12.2, 6.0 Hz, 1H), 3.73 – 3.41 (m, 3H), 3.33 – 3.27 (m, 3H), 3.22 – 3.10 (m, 1H), 3.00 – 2.80 (m, 1H), 2.62 – 2.54 (m, 3H), 2.02 – 1.72 (m, 4H), 1.70 – 1.63 (m, 3H), 1.30 – 1.15 (m, 6H)。LC-MS (M+H)+ = 504.2。手性HPLC中的保留時間：4.36 min和4.82 min，方法C。實例 18
(S )-3-(1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -N -(4- 氟苯基 )-2- 異丙氧基苯甲醯胺（化合物 18 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和4-氟苯胺製備該化合物（8 mg，6.5%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.79 (s, 1H), 7.75 – 7.62 (m, 2H), 7.57 – 7.30 (m, 2H), 7.28 – 7.05 (m, 3H), 6.92 – 6.68 (m, 2H), 4.89 – 4.75 (m, 1H), 4.48 – 4.36 (m, 1H), 2.60 – 2.54 (m, 3H), 1.69 – 1.51 (m, 3H), 1.20 – 1.11 (m, 3H), 1.07 – 0.98 (m, 3H)。LC-MS (M+H)+ = 500.1。在手性HPLC中的保留時間：4.10 min，方法C。實例 19
(S )-(3-(1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基苯基 )(4- 甲氧基六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮（化合物 19 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和4-甲氧基六氫吡啶製備該化合物（36.4 mg，14.6%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.47 – 7.13 (m, 2H), 6.89 – 6.75 (m, 1H), 6.74 – 6.47 (m, 2H), 4.86 – 4.67 (m, 1H), 4.48 – 4.23 (m, 1H), 4.19 – 3.71 (m, 1H), 3.60 – 3.36 (m, 2H), 3.29 – 3.23 (m, 3H), 3.21 – 2.89 (m, 2H), 2.62 – 2.55 (m, 3H), 2.01 – 1.29 (m, 7H), 1.29 – 0.94 (m, 6H)。LC-MS (M+H)+ = 504.2。手性HPLC中的保留時間：4.35 min，方法C。實例 20
(3-((S )-1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基苯基 )((S )-3- 羥基六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮（化合物 20 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和(S)-六氫吡啶-3-醇製備該化合物（31 mg，12.8%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.46 – 7.10 (m, 2H), 6.90 – 6.76 (m, 1H), 6.72 – 6.42 (m, 2H), 5.15 – 4.65 (m, 2H), 4.51 – 4.26 (m, 1H), 3.24 – 2.90 (m, 2H), 2.89 – 2.64 (m, 2H), 2.61 – 2.55 (m, 3H), 2.01 – 1.71 (m, 1H), 1.71 – 1.61 (m, 3H), 1.59 – 1.53 (m, 1H), 1.42 – 1.31 (m, 2H), 1.30 – 1.12 (m, 6H)。LC-MS (M+H)+ = 490.2。手性HPLC中的保留時間：5.68 min，方法C。實例 21
3-((S )-1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基 -N -((S)-1- 苯乙基 ) 苯甲醯胺（化合物 21 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和(S)-1-苯基乙-1-胺製備該化合物（46 mg，36.5%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.21 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 – 7.30 (m, 5H), 7.28 – 7.17 (m, 2H), 6.91 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 5.10 (p,J = 7.0 Hz, 1H), 4.79 (q,J = 6.8 Hz, 1H), 4.27 (dt,J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.57 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.03 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 0.86 (d,J = 5.9 Hz, 3H)。LC-MS (M+H)+ = 509.8。手性HPLC中的保留時間：2.67 min，方法F。實例 22
3-((S )-1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基 -N -((R )-1- 苯乙基 ) 苯甲醯胺（化合物 22 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和(R )-1-苯基乙-1-胺製備該化合物（26 mg，20.7%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.21 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 – 7.31 (m, 5H), 7.30 – 7.09 (m, 2H), 6.90 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 5.09 (p,J = 7.0 Hz, 1H), 4.79 (q,J = 6.9 Hz, 1H), 4.28 – 4.16 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.56 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.01 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 0.87 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。LC-MS (M+H)+ = 509.8。手性HPLC中的保留時間：5.35 min，方法A。實例 23
3-((S )-1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -N -((1R ,2S )-2- 羥基環戊基 )-2- 異丙氧基苯甲醯胺（化合物 23 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和(1S ,2R )-2-氨基環戊-1-醇製備該化合物（14.1 mg，11.7%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.29 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 2H), 4.77 (q,J = 7.4 Hz, 1H), 4.61 – 4.47 (m, 2H), 4.08 – 3.94 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.92 – 1.67 (m, 3H), 1.65 – 1.44 (m, 6H), 1.19 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.11 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。 LC-MS (M+H)+ = 489.8。手性HPLC中的保留時間：4.63 min，方法A。實例 24
3-((S )-1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基 -N -(((S )- 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺（化合物 24 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和(S )-(四氫呋喃-2-基)甲胺製備該化合物（20.63 mg，17.1%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.78 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.88 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.79 (q,J = 7.0 Hz, 1H), 4.49 (dt,J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.92 (p,J = 6.3 Hz, 1H), 3.75 (dd,J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 3.61 (dd,J = 14.5, 7.3 Hz, 1H), 3.31 – 3.26 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.96 – 1.74 (m, 3H), 1.64 – 1.50 (m, 4H), 1.18 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.08 (d,J = 6.1 Hz, 3H)。LC-MS (M+H)+ = 489.8。手性HPLC中的保留時間：5.52 min，方法A。實例 25
3-((S )-1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -N -((1S ,2R )-2- 羥基環戊基 )-2- 異丙氧基苯甲醯胺（化合物 25 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和(1R ,2S)-2-氨基環戊-1-醇製備該化合物（23.32 mg，19.3%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.34 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.46 – 7.38 (m, 2H), 6.93 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 4.82 (q,J = 6.8 Hz, 1H), 4.60 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.52 (dt,J = 11.9, 5.9 Hz, 1H), 4.01 (brs, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.90 – 1.65 (m, 3H), 1.64 – 1.43 (m, 6H), 1.18 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 1.04 (d,J = 5.9 Hz, 3H)。LC-MS (M+H)+ = 489.8。手性HPLC中的保留時間：4.68 min，方法A。實例 26
(S )-3-(1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基 -N -(2-( 四氫 -2H - 吡喃 -4- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺（化合物 26 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和2-(四氫-2H -吡喃-4-基)乙-1-胺製備該化合物（15 mg，11.8%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.66 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 4.78 (q,J = 7.0 Hz, 1H), 4.45 (dt,J = 12.1, 5.9 Hz, 1H), 3.93 – 3.74 (m, 2H), 3.34 – 3.15 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.65 – 1.50 (m, 6H), 1.47 – 1.37 (m, 2H), 1.27 – 1.12 (m, 5H), 1.08 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。LC-MS (M+H)+ = 517.8。手性HPLC中的保留時間：6.39 min，方法A。實例 27
(S )-3-(1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基 -N - 甲基苯甲醯胺（化合物 27 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和甲胺製備該化合物（11 mg，10.6%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.60 (t,J = 4.7 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 2H), 4.77 (q,J = 7.0 Hz, 1H), 4.39 (dt,J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 2.75 (d,J = 4.6 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.58 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.19 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 1.09 (d,J = 6.1 Hz, 3H)。LC-MS (M+H)+ = 419.8。手性HPLC中的保留時間：4.44 min，方法A。實例 28
(S )-3-(1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基 -N - 乙基 - 苯甲醯胺（化合物 28 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和乙胺製備該化合物（36.1 mg，33.8%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.68 (t,J = 5.3 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.60 (s, 2H), 4.78 (q,J = 7.1 Hz, 1H), 4.45 (dt,J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.28 – 3.18 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.58 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.19 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.13 – 1.04 (m, 6H)。LC-MS (M+H)+ = 433.8。手性HPLC中的保留時間：5.12 min，方法A。實例 29
(S )-3-(1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基 -N -(4- 甲氧基苯基 ) 苯甲醯胺（化合物 29 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和4-甲氧基苯胺製備該化合物（35 mg，18.2%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.60 (s, 1H), 7.60 – 7.50 (m,J = 8.7, 4.2 Hz, 3H), 7.43 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.98 – 6.87 (m, 3H), 4.85 (q,J = 6.9 Hz, 1H), 4.45 (dt,J = 12.1, 6.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.61 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 1.04 (d,J = 6.1 Hz, 3H)。LC-MS (M+H)+ = 511.8。手性HPLC中的保留時間：3.97 min，方法B。實例 30
(S )-3-(1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基 -N -((1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺（化合物 30 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和(1-甲基六氫吡啶-4-基)甲胺製備該化合物（13 mg，10.2%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.50 (brs, 1H), 8.84 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 7.63 (brs, 1H), 7.50 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 4.82 (q,J = 6.9 Hz, 1H), 4.43 (dt,J = 11.8, 6.0 Hz, 1H), 3.43 – 3.34 (m, 2H), 3.18 – 3.05 (m, 2H), 2.96 – 2.82 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.84 (d,J = 13.3 Hz, 2H), 1.78 – 1.65 (m, 1H), 1.59 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.54 – 1.39 (m, 2H), 1.18 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.07 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。LC-MS (M+H)+ = 516.8。手性HPLC中的保留時間：2.78 min，方法B。實例 31
3-((S )-1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基 -N -(((R)- 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺（化合物 31 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和(R)-(四氫呋喃-2-基)甲胺製備該化合物（8 mg，6.6%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.78 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 4.78 (q,J = 6.9 Hz, 1H), 4.48 (dt,J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 3.92 (dt,J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 3.75 (dd,J = 14.2, 7.0 Hz, 1H), 3.61 (dd,J = 14.4, 7.3 Hz, 1H), 3.35 – 3.22 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.97 – 1.73 (m, 3H), 1.63 – 1.51 (m, 4H), 1.18 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 1.08 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。LC-MS (M+H)+ = 489.8。手性HPLC中的保留時間：3.49 min，方法B。實例 32
(S )-3-(1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基 -N,N - 二甲基苯甲醯胺（化合物 32 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和二甲胺製備該化合物（26 mg，24.4%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.53 – 6.97 (m, 4H), 6.94 – 6.79 (m, 1H), 4.86 – 4.73 (m, 1H), 4.42 – 4.15 (m, 1H), 3.08 – 2.97 (m, 3H), 2.91 – 2.71 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.75 – 1.51 (m, 3H), 1.30 – 0.92 (m, 6H)。LC-MS (M+H)+ = 433.8。手性HPLC中的保留時間：4.05 min和4.01 min，方法B。實例 33
(S )-3-(1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基 -N -( 吡啶 -2- 基甲基 ) 苯甲醯胺（化合物 33 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和吡啶-2-基甲胺製備該化合物（103 mg，83.1%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (brs, 1H), 8.51 (brs, 1H), 7.83–7.79 (m, 1H), 7.48–7.45 (m, 1H), 7.40–7.34 (m, 2H), 7.30–7.28 (m, 1H), 7.18 (brs, 2H), 6.91– 6.90 (m, 1H), 4.81– 4.79 (m, 1H), 4.52 (brs, 2H), 4.42– 4.40 (m, 1H), 2.59– 2.58 (m, 3H), 1.60– 1.58 (m, 3H), 1.12–1.10 (m, 3H), 0.99– 0.98 (m, 3H)。LC-MS (M+H) + = 497.2。手性HPLC中的保留時間：2.83 min，方法E。實例 34
3-((S )-1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基 -N-(((R)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺（化合物 34 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和(R)-(四氫呋喃-3-基)甲胺製備該化合物（93.8 mg，81.7%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (brs, 1H), 7.47–7.45 (m, 1H), 7.38–7.37 (m, 1H), 7.18–7.07 (brs, 2H), 6.91–6.90 (m, 1H), 4.81–4.77 (m, 1H), 4.44– 4.41 (m, 1H), 3.75– 3.59 (m, 3H), 3.43– 3.40 (m, 1H), 3.21– 3.17 (m, 2H), 2.58 (brs, 3H), 2.44– 2.40 (m, 2H), 1.95– 1.91 (m, 1H), 1.59– 1.58 (m, 3H), 1.07– 1.06 (m, 3H)。LC-MS (M+H) + = 490.2。手性HPLC中的保留時間：2.59 min，方法E。實例 35
3-((S)-1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基 -N-(((S)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺（化合物 35 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和(S)-(四氫呋喃-3-基)甲胺製備該化合物（93.0 mg，78.2%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83–8.80 (t, 1H), 7.45–7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33–7.32 (d, J = 5.2Hz, 1H), 6.89–6.87 (d, J = 5.2Hz, 1H), 6.83(brs, 2H), 4.82– 4.76 (m, 1H), 4.47– 4.41 (m, 1H), 3.75– 3.59 (m, 3H), 3.45– 3.40 (m, 1H), 3.27– 3.14 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.47– 2.37 (m, 2H), 1.98– 1.89 (m, 1H), 1.62– 1.53 (m, 4H), 1.19– 1.17 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.08– 1.07 (d, J = 6.0Hz, 3H)。LC-MS (M+H) + = 490.1。手性-HPLC中的保留時間：3.56 min，方法F。實例 36
3-((S)-1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基 -N-((R)-1-(4- 甲氧基苯基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺（化合物 36 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和(R)-1-(4-甲氧基苯基)乙-1-胺製備該化合物（98.3 mg，82.1%）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14–9.12 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.45–7.43 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.35–7.34 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.39–7.26 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.05 (brs, 2H), 6.91–6.89 (m, 3H), 5.07– 5.03 (m, 1H), 4.80– 4.75 (m, 1H), 4.25– 4.21 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.57– 1.55 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.39– 1.37 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.01– 1.03 (d, J = 6.0Hz, 3H), 0.89– 0.90 (d, J = 6.0Hz, 3H)。 LC-MS (M+H) + = 539.8。手性HPLC中的保留時間：8.996 min，方法G。實例 37
3-((S )-1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基 -N-((1S,2S)-2- 羥基環戊基 ) 苯甲醯胺（化合物 37 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和(1S,2S)-2-氨基環戊-1-醇製備該化合物（78.0 mg，74.7%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60–8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43–7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33–7.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.89–6.88 (m, 3H), 4.80– 4.75 (m, 2H), 4.52– 4.48 (m, 1H), 3.95– 3.90 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.99– 1.96 (m, 1H), 1.78– 1.74 (m, 1H), 1.66– 1.61 (m, 2H), 1.58– 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.48– 1.36 (m, 3H),1.18– 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.06– 1.05 (d, J = 5.6 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) + = 489.8。手性HPLC中的保留時間：3.012 min，方法F。實例 38
3-((S)-1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基 -N-((1S,3R)-3- 羥基 -1- 甲基環丁基 ) 苯甲醯胺（化合物 38 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和(1S,3S)-3-氨基-3-甲基環丁-1-醇製備該化合物（58.3 mg，52.9%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 7.43–7.41 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.36–7.34 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.06 (brs, 1H), 6.91–6.90 (d, J = 5.2Hz, 1H), 5.08– 5.06 (d, J = 6.4Hz, 1H), 4.82– 4.77 (m, 1H), 4.58– 4.52 (m, 1H), 4.03–3.97 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.39– 2.34 (m, 2H), 2.05– 2.00 (m, 2H), 1.59– 1.57 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.36 (s, 3H),1.21– 1.19 (d, J = 6.0Hz, 3H),1.10– 1.09 (d, J = 6.0Hz, 3H)。LC-MS (M+H) + = 489.8。手性HPLC中的保留時間：5.309 min，方法A。實例 39
3-((S)-1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -N-((1R,3S)-3- 羥基 -1- 甲基環丁基 )-2- 異丙氧基苯甲醯胺（化合物 39 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和(1R,3R)-3-氨基-3-甲基環丁-1-醇製備該化合物（61.2 mg，56.3%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 7.43–7.41 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.36–7.34 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.02 (brs, 1H), 6.91–6.90 (d, J = 5.2Hz, 1H), 5.06– 5.05 (d, J = 5.6Hz, 1H), 4.82– 4.77 (m, 1H), 4.56– 4.49 (m, 1H), 4.12 – 4.07 (m, 1H), 2.63– 2.60 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.82– 1.77 (m, 2H), 1.58– 1.57 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.43 (s, 3H),1.20– 1.18 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.08– 1.07 (d, J = 6.0Hz, 3H)。LC-MS (M+H) + = 489.8。手性HPLC中的保留時間：5.500 min，方法A。實例 40
3-((S )-1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -N -((1R ,4S )-4- 羥基 -1- 甲基環己基 )-2- 異丙氧基苯甲醯胺（化合物 40 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和(1R ,4R )-4-氨基-4-甲基環己-1-醇製備該化合物（61.2 mg，54.1%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.11 (s, 1H), 7.42– 7.37 (m, 2H), 7.13 (brs, 1H), 6.92– 6.91 (d,J = 5.2Hz, 1H), 4.83– 4.78 (m, 1H), 4.63– 4.56 (m, 1H), 4.53– 4.52 (m, 1H), 3.45– 3.42 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.24– 2.16 (m, 2H), 1.59– 1.54 (m, 5H), 1.42– 1.38 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.27– 1.23 (m, 2H), 1.20– 1.18 (d,J = 5.6Hz, 3H), 1.09– 1.07 (d,J = 6.0Hz, 3H)。LC-MS (M+H)+ = 417.8。手性HPLC中的保留時間：5.609 min，方法A。實例 41
(S )-3-(1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基 -N - 丙基苯甲醯胺（化合物 41 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和丙-1-胺製備該化合物（63 mg，57.3%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO–d6 ) δ 8.66 (s, 1H), 7.41 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.31 (brs, 1H), 6.86 (brs, 3H), 4.77 (brs, 1H), 4.44 (brs, 1H), 3.21– 3.10 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.57 (brs, 3H), 1.48 (brs, 2H), 1.17 (brs, 3H), 1.06 (brs, 3H), 0.87 (brs, 3H)。LC-MS (M+H)+ = 448.2。手性HPLC中的保留時間：3.43 min，方法C。實例 42
(S )-3-(1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -N -( 環丙基甲基 )-6- 氟 -2- 異丙氧基苯甲醯胺（化合物 42 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和環丙基甲胺製備該化合物（73 mg，64.3%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.81 (s, 1H), 7.41 (brs, 1H), 7.28 (brs, 1H), 6.88 (brs, 1H), 6.52 (s, 2H), 4.79 (brs, 1H), 4.53 (brs, 1H), 3.11 (brs, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.59 (brs, 3H), 1.20 (brs, 3H), 1.10 (brs, 3H), 0.99 – 0.91 (m, 1H), 0.45 (brs, 2H), 0.22 (brs, 2H)。LC-MS (M+H)+ = 460.2。手性HPLC中的保留時間：3.7 min，方法C實例 43
(3-((S )-1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基苯基 )((2S ,6S )-2,6- 二甲基嗎啉代 ) 甲酮（化合物 43 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和(2S ,6S )-2,6-二甲基嗎啉製備該化合物（59 mg，47.6%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.47 (d,J = 8.8 Hz, 0.3H), 7.37 – 7.30 (m, 1H), 7.22 (d,J = 4.4 Hz, 0.7H), 7.03 – 6.69 (m, 3H), 4.86 – 4.66 (m, 1H), 4.43 – 4.15 (m, 1H), 4.10 – 3.89 (m, 1H), 3.87 – 3.58 (m, 2H), 3.40 – 3.33 (m, 1H), 3.09 – 2.94 (m, 1H), 2.92 – 2.72 (m, 1H), 2.60 – 2.51 (m, 3H), 1.65 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 1.52 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 1.33 – 1.17 (m, 4H), 1.15 – 1.05 (m, 4H), 0.99 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 0.90 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 0.86 (d,J = 5.6 Hz, 2H)。LC-MS (M+H)+ = 504.2。手性HPLC中的保留時間：2.77 min和3.98 min，方法F。實例 44
3-((S )-1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基 -N -((R )- 四氫 -2H- 吡喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺（化合物 44 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和(R )-四氫-2H -吡喃-3-胺製備該化合物（82 mg，68%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.67 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 6.82 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 4.76 – 4.71 (m, 1H), 4.48 – 4.37 (m, 1H), 3.85 – 3.77 (m, 1H), 3.76 – 3.70 (m, 1H), 3.69 – 3.62 (m, 1H), 3.29 – 3.25 (m, 1H), 3.15 – 3.09 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.89 – 1.81 (m, 1H), 1.69 – 1.62 (m, 1H), 1.54 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.50 – 1.40 (m, 2H), 1.15 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 1.03 (d,J = 6.5, 3H)。LC-MS (M+H)+ = 490.1。手性HPLC中的保留時間：3.47 min，方法F。實例 45
3-((S )-1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基 -N -((S )- 四氫 -2H - 吡喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺（化合物 45 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和(S )-四氫-2H-吡喃-3-胺製備該化合物（31 mg，25.7%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.71 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.76 – 4.71 (m, 1H), 4.51 – 4.41 (m, 1H), 3.85 – 3.76 (m, 1H), 3.76 – 3.71 (m, 1H), 3.69 – 3.63 (m, 1H), 3.31 – 3.27 (m, 1H), 3.20 3.11 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.90 – 1.87 (m, 1H), 1.69 – 1.65 (m, 1H), 1.57 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.54 – 1.41 (m, 2H), 1.18 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.06 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。LC-MS (M+H)+ = 489.8。手性HPLC中的保留時間：9.75 min，方法D實例 46
3-((S )-1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -N -((1S ,2S )-2- 羥基環己基 )-2- 異丙氧基苯甲醯胺（化合物 46 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和(1S ,2S )-2-氨基環己-1-醇製備該化合物（32 mg，26%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.53 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 4.81 – 4.74 (m, 1H), 4.69 – 4.58 (m, 1H), 4.48 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 3.65 – 3.55 (m, 1H), 3.29 – 3.22 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.96 – 1.78 (m, 2H), 1.65 – 1.59 (m, 2H), 1.56 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.37 – 1.17 (m, 4H), 1.15 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.02 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。LC-MS (M+H)+ = 503.8。手性HPLC中的保留時間：3.12 min，方法F。實例 47
3-((S )-1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -N -((1S ,2R )-2- 羥基環己基 )-2- 異丙氧基苯甲醯胺（化合物 47 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和(1R ,2S )-2-氨基環己-1-醇製備該化合物（26 mg，21%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.36 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.80 – 4.75 (m, 1H), 4.55 – 4.50 (m, 1H), 4.48 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 3.90 – 3.82 (m, 1H), 3.80 – 3.75 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.72 – 1.63 (m, 2H), 1.61 – 1.51 (m, 5H), 1.50 – 1.42 (m, 2H), 1.35 – 1.22 (m, 2H), 1.17 (d,J = 5.9 Hz, 3H), 1.04 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。LC-MS (M+H)+ = 503.8。手性HPLC中的保留時間：6.17 min，方法D。實例 48
3-((S )-1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -N -((1R ,2S )-2- 羥基環己基 )-2- 異丙氧基苯甲醯胺（化合物 48 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和(1S ,2R )-2-氨基環己-1-醇製備該化合物（43 mg，34.7%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.33 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 4.81 – 4.73 (m, 1H), 4.58 – 4.49 (m, 1H), 4.46 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 3.90 – 3.83 (m, 1H), 3.81 – 3.75 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.73 – 1.64 (m, 2H), 1.62 – 1.51 (m, 5H), 1.50 – 1.43 (m, 2H), 1.34 – 1.25 (m, 2H), 1.18 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.10 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。LC-MS (M+H)+ = 503.8。手性HPLC中的保留時間：6.14 min，方法D。實例 49
3-((S )-1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -N -((1R ,2R )-2- 羥基環己基 )-2- 異丙氧基苯甲醯胺（化合物 49 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和(1R ,2R )-2-氨基環己-1-醇製備該化合物（53 mg，42.7%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.50 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.60 (s, 2H), 4.81 – 4.73 (m, 1H), 4.69 – 4.59 (m, 1H), 4.48 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 3.64 – 3.54 (m, 1H), 3.30 – 3.24 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.96 – 1.79 (m, 2H), 1.65 – 1.60 (s, 2H), 1.57 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.33 – 1.17 (m, 4H), 1.16 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.08 (d,J = 5.9 Hz, 3H)。LC-MS (M+H)+ = 503.8。手性HPLC中的保留時間：6.63 min，方法D。實例 50
3-((S )-1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基 -N -(( 四氫 -2H - 吡喃 -3- 基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺（化合物 50 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和(四氫-2H -吡喃-3-基)甲胺製備該化合物（66 mg，53%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.66 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.78-4.70 (m, 1H), 4.45 – 4.35 (m, 1H), 3.76 – 3.70 (m, 1H), 3.69 – 3.63 (m, 1H), 3.26 – 3.22 (m, 1H), 3.09 – 3.02 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.78 – 1.65 (m, 2H), 1.54 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.51 – 1.48 (m, 1H), 1.45 – 1.33 (m, 1H), 1.22 – 1.17 (m, 1H), 1.14 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 1.04 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。LC-MS (M+H)+ = 504.2。手性HPLC中的保留時間：3.31 min，方法F實例 51
(S )-3-(1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基 -N -(( 四氫 -2H - 吡喃 -4- 基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺（化合物 51 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和(四氫-2H -吡喃-4-基)甲胺製備該化合物（61 mg，49%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.69 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.80 – 4.71 (m, 1H), 4.47 – 4.36 (m, 1H), 3.84 – 3.78 (m, 2H), 3.24 – 3.17 (m, 2H), 3.08 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.74 – 1.64 (m, 1H), 1.59 – 1.50 (m, 5H), 1.21 – 1.11 (m, 5H), 1.04 (d,J = 6.1 Hz, 3H)。LC-MS (M+H)+ = 504.2。手性HPLC中的保留時間：4.68 min，方法L。實例 52
(3-((S )-1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基苯基 )(8- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 甲酮（化合物 52 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷製備該化合物（32 mg，26%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.50 – 7.33 (m, 1H), 7.31 – 7.11 (m, 1H), 6.91 – 6.81 (m, 0.6H), 6.80 – 6.70 (m, 0.4H), 6.55 – 6.31 (m, 2H), 4.85 – 4.66 (m, 1H), 4.64 – 4.51 (m, 0.4H), 4.42 (brs, 1H), 4.33 – 3.99 (m, 2.6H), 3.29 – 3.23 (m, 1H), 3.16 – 3.03 (m, 1H), 3.03 – 2.78 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.87 (brs, 2H), 1.77 – 1.63 (m, 3H), 1.58 – 1.49 (m, 1H), 1.37 – 1.10 (m, 6H), 0.96 – 0.77 (m, 1H)。LC-MS (M+H)+ = 501.8。手性HPLC中的保留時間：5.17 min，方法B。實例 53
3-((S )-1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -N -((1R ,3R )-3- 羥基環戊基 )-2- 異丙氧基苯甲醯胺（化合物 53 ）
以與 實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和(1R,3R)-3-氨基環戊-1-醇製備該化合物（45 mg，37.5%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.67 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.38 – 7.25 (m, 2H), 6.92 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.84 – 4.76 (m, 1H), 4.54 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.50 – 4.41 (m, 1H), 4.39 – 4.30 (m, 1H), 4.19 – 4.13 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.07 – 1.97 (m, 1H), 1.84 (d,J = 3.9 Hz, 2H), 1.61 – 1.54 (m, 4H), 1.50 – 1.35 (m, 2H), 1.17 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 1.05 (d,J = 6.1 Hz, 3H)。LC-MS (M+H)+ = 489.8。手性HPLC中的保留時間：3.45 min，方法B。實例 54
(S )-3-(1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -N -(1-(( 二甲基氨基 ) 甲基 ) 環丙基 )-6- 氟 -2- 異丙氧基苯甲醯胺（化合物 54 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和1-((二甲基氨基)甲基)環丙-1-胺製備該化合物（33 mg，26.6%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.21 (s, 1H), 7.52 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.91 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.83 – 4.74 (m, 1H), 4.38 – 4.24 (s, 1H), 3.30 – 3.17 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.57 (s, 3H), 1.58 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 – 1.11 (m, 5H), 1.05 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 0.93 – 0.78 (m, 2H)。LC-MS (M+H)+ = 502.8。手性HPLC中的保留時間：3.57 min，方法A。實例 55
(S )-3-(1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -N -((3- 羥基氧雜環丁 -3- 基 ) 甲基 )-2- 異丙氧基苯甲醯胺（化合物 55 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和3-(氨基甲基)氧雜環丁-3-醇製備該化合物(51 mg，42%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.87 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.83 – 4.73 (m, 1H), 4.54 – 4.74 (m, 1H), 4.47 – 4.42 (m, 2H), 4.41 – 4.36 (m, 2H), 3.64 – 3.48 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.58 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.18 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.08 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。LC-MS (M+H)+ = 491.8。手性HPLC中的保留時間：5.8 min，方法B。實例 56
(S )-3-(1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -N -(1-((4-( 環丙基甲基 ) 呱嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 環丙基 )-6- 氟 -2- 異丙氧基苯甲醯胺（化合物 56 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和1-((4-(環丙基甲基)呱嗪-1-基)甲基)環丙-1-胺製備該化合物（55 mg，37.4%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.83 (s, 1H), 7.34 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 6.43 (s, 2H), 4.81 – 4.72 (m, 1H), 4.71 – 4.61 (m, 1H), 3.33 – 3.24 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.47 – 2.23 (m, 7H), 2.13 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 1.56 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.18 (d,J = 5.9 Hz, 3H), 1.07 (d,J = 5.9 Hz, 3H), 0.82 – 0.74 (m, 1H), 0.73 – 0.69 (m, 2H), 0.68 – 0.60 (m, 2H), 0.47 – 0.37 (m, 2H), 0.08 – 0.01 (m, 2H)。LC-MS (M+H)+ = 597.8。手性HPLC中的保留時間：2.6 min，方法B。實例 57
3-((S )-1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -N -((S)-2- 羥丙基 )-2- 異丙氧基苯甲醯胺（化合物 57 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和(S )-1-氨基丙-2-醇製備該化合物（19 mg，16.7%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.67 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.00 – 6.70 (m, 3H), 4.88 – 4.74 (m, 1H), 4.70 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 4.54 – 4.42 (m, 1H), 3.78 – 3.66 (m, 1H), 3.24 – 3.16 (m, 1H), 3.15 – 3.07 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.58 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.18 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.07 (t,J = 5.6 Hz, 6H)。LC-MS (M+H)+ = 463.8。手性HPLC中的保留時間：3.02 min，方法B。實例 58
3-((S )-1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -N -((1R ,2R )-2- 羥基環戊基 )-2- 異丙氧基苯甲醯胺（化合物 58 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和(1R ,2R )-2-氨基環戊-1-醇製備該化合物（81 mg，67%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.57 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 4.81 – 4.71 (m, 2H), 4.53 – 4.43 (m, 1H), 3.98 – 3.85 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.01 – 1.91 (m, 1H), 1.80 – 1.70 (m, 1H), 1.68 – 1.59 (m, 2H), 1.55 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.48 – 1.33 (m, 2H), 1.16 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 1.04 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。LC-MS (M+H)+ = 489.8。手性HPLC中的保留時間：2.99 min，方法B。實例 59
3-((S )-1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基 -N-((S )-1-(2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺（化合物 59A ）和 3-((S )-1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基 -N -((R )-1-(2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺（化合物 59B ） 化合物59A 化合物59B
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙-1-胺製備此等化合物，藉由手性分離得到異構體。
化合物 59A ：136 mg，31.9%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.42 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.77 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.26 – 5.16 (m, 1H), 4.81 – 4.73 (m, 1H), 4.27 – 4.16 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.57 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.43 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 0.93 (d,J = 6.1 Hz, 3H)。LC-MS (M+H)+ = 578.7。手性HPLC中的保留時間：3.68 min，方法C。
化合物 59B ：103 mg，24%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.42 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.77 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (d,J = 4.1 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 6.47 (s, 2H), 5.29 – 5.17 (m, 1H), 4.82 – 4.69 (m, 1H), 4.32 – 4.18 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.59 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.43 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.06 (d,J = 5.7 Hz, 3H), 0.89 (d,J = 5.7 Hz, 3H)。LC-MS (M+H)+ = 578.7。手性HPLC中的保留時間：4.18 min，方法C。\
實例 60
3-((S )-1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -N -(( 反式 )-4- 羥基環己基 )-2- 異丙氧基苯甲醯胺（化合物 60 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和反式 -4-氨基環己-1-醇製備該化合物（50 mg，39%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.57 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 6.42 (brs, 2H), 4.76 (q,J = 7.2 Hz, 1H), 4.55 (d,J = 4.3 Hz, 1H), 4.51 – 4.43 (m, 1H), 3.65 (brs, 1H), 3.34 (brs, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.87 – 1.76 (m, 4H), 1.56 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.28 – 1.20 (m, 4H), 1.17 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.06 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。LC-MS (M+H)+ = 504.2。手性HPLC中的保留時間：4.372 min，方法C。實例 61
3-((S )-1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -N -(( 反式 )-3- 羥基環丁基 )-2- 異丙氧基苯甲醯胺（化合物 61 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和反式 -3-氨基環丁-1-醇製備該化合物（80 mg，75%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.96 (brs, 1H), 7.45 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (brs, 1H), 6.89 (brs, 1H), 6.72 (brs, 2H), 5.09 (brs, 1H), 4.79 (brs, 1H), 4.44 (brs, 1H), 4.28 (brs, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.16 (brs, 4H), 1.58 (brs, 3H), 1.19 (brs, 3H), 1.07 (brs, 3H)。LC-MS (M+H)+ = 476.2。手性HPLC中的保留時間：2.669 min，方法K。實例 62
3-((S )-1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -N -(( 順式 )-4- 羥基環己基 )-2- 異丙氧基苯甲醯胺（化合物 62 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和順式 -4-氨基環己-1-醇製備該化合物（70 mg，55%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.61 (brs, 1H), 7.35 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (brs, 1H), 6.85 (brs, 1H), 6.50 (brs, 2H), 4.76 (brs, 1H), 4.48 (brs, 1H), 4.38 (brs, 1H), 3.75 (brs, 1H), 3.66 (brs, 1H), 2.55 (brs, 3H), 1.69 – 1.41 (m, 8H), 1.17 (brs, 3H), 1.05 (brs, 3H)。LC-MS (M+H)+ = 504.2。手性HPLC中的保留時間：2.045 min，方法L。實例 63
3-((S )-1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -N -(( 順式 )-3- 羥基環丁基 )-2- 異丙氧基苯甲醯胺（化合物 63 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和順式 -3-氨基環丁-1-醇製備該化合物（70 mg，59%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.89 (brs, 1H), 7.44 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (brs, 1H), 6.89 (brs, 1H), 6.81 (brs, 2H), 5.13 (brs, 1H), 4.79 (brs, 1H), 4.42 (brs, 1H), 3.82 (brs, 2H), 2.59-2.51 (m, 5H), 1.77 (brs, 2H), 1.58 (brs, 3H), 1.19 (brs, 3H), 1.07 (brs, 3H)。LC-MS (M+H)+ = 476.2。HPLC：214 nm，98%；254 nm，98%。手性HPLC中的保留時間：3.358 min。手性HPLC中的保留時間：3.36 min，方法F。實例 64
(S )-(3-(1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基苯基 )(2- 氧雜 -7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲酮（化合物 64 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷草酸鹽製備該化合物（70 mg，54%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.41 (d,J = 6.5 Hz, 0.3H), 7.31 (d,J = 6.5 Hz, 0.7H), 7.25 (brs, 0.3H), 7.16 (brs, 0.7H), 6.85 (brs, 1H), 6.56 (brs, 2H), 4.74 (brs, 1H), 4.43 – 4.17 (m, 4.7H), 3.76 (brs, 0.6H), 3.57 (brs, 0.6H), 3.34 (brs, 0.8H), 3.14 (brs, 0.8H), 2.95 (brs, 1.5H), 2.59 – 2.53 (m, 3H), 1.87 (brs, 1H), 1.82 – 1.60 (m, 5H), 1.57 – 1.52 (brs, 1H), 1.20 (brs, 4H), 1.13 (brs, 1H), 0.95 (brs, 1H)。LC-MS (M+H)+ = 516.2。手性HPLC中的保留時間：6.206 min，方法F。實例 65
(3-((S )-1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基苯基 )((S )-3- 甲氧基六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮（化合物 65 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和(S )-3-甲氧基六氫吡啶製備該化合物（70 mg，55%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.51 – 7.22 (m, 2H), 7.00 (brs, 2H), 6.92 – 6.79 (m, 1H), 4.87 – 4.72 (m, 1H), 4.57 – 4.46 (m, 0.3H), 4.46 – 4.34 (m, 0.6H), 4.30 – 4.21 (m, 0.2H), 4.14 (d,J = 13.2 Hz, 0.3H), 4.06 – 3.94 (m, 0.5H), 3.60 (brs, 0.3 H), 3.52 – 3.40 (m, 0.7 H), 3.31 (s, 1.5 H), 3.27 (s, 1H), 3.24 – 3.10 (m, 1H), 3.08 – 2.88 (m, 2.5H), 2.58 (brs, 3H), 2.02 – 1.78 (m, 1H), 1.77 – 1.60 (m, 3H), 1.60 – 1.52 (m, 1.5H), 1.51 – 1.29 (m, 1.5H), 1.29 – 1.12 (m, 4.8H), 0.97 (d,J = 5.9 Hz, 0.8H), 0.88 (d,J = 5.8 Hz, 0.4H)。LC-MS (M+H)+ = 516.2。手性HPLC中的保留時間：6.817 min，方法G。實例 66
(S )-3-(1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -N-((1- 羥基環丙基 ) 甲基 )-2- 異丙氧基苯甲醯胺（化合物 66 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和1-(氨基甲基)環丙-1-醇製備該化合物(50 mg，42%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.74 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.08 (brs, 2H), 6.89 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.80 (q,J = 7.0 Hz, 1H), 4.60 – 4.51 (m, 1H), 3.39 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.58 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.18 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.08 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 0.54 (brs, 4H)。LC-MS (M+H)+ = 476.1。手性HPLC中的保留時間：3.187 min，方法F。實例 67
(3-((S )-1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基苯基 )((2R ,6S )-2,6- 二甲基嗎啉代 ) 甲酮（化合物 67 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和(2R ,6S )-2,6-二甲基嗎啉製備該化合物（40 mg，31%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.51 – 7.41 (m, 0.6H), 7.36 – 7.28 (m, 0.6H), 7.26 (d,J = 5.2 Hz, 0.4H), 7.22 (d,J = 5.1 Hz, 0.4H), 6.87 (d,J = 5.1 Hz, 0.3H), 6.84 – 6.80 (m, 0.7H), 6.64 (brs, 2H), 4.82 – 4.72 (m, 1H), 4.53 – 4.33 (m, 1.5H), 4.32 – 4.22 (m, 0.4H), 4.15 – 4.07 (m, 0.2H), 3.52 (brs, 1.9H), 3.02 (d,J = 12.0 Hz, 0.5H), 2.90 – 2.72 (m, 1H), 2.70 – 2.64 (m, 0.5H), 2.60 – 2.56 (m, 3H), 2.49 – 2.43 (m, 1H), 1.68 (t,J = 6.9 Hz, 2.2H), 1.59 – 1.54 (m, 0.8H), 1.29 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 1.27 – 1.21 (m, 4H), 1.18 – 1.12 (m, 3H), 1.08 – 1.00 (m, 1H), 0.97 – 0.85 (m, 3H)。LC-MS (M+H)+ = 503.8。手性HPLC中的保留時間：2.602 min，方法F。實例 68
(S )-(3-(1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基苯基 )(6- 氧雜 -2- 氮雜螺 [3.4] 辛 -2- 基 ) 甲酮（化合物 68 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷草酸鹽製備該化合物（40 mg，31%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.41 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 – 7.26 (m, 1H), 6.83 (brs, 1H), 6.69 (brs, 2H), 4.82 – 4.74 (m, 1H), 4.35 (brs, 1H), 4.04 (brs, 2H), 3.87 – 3.61 (m, 6H), 2.57 (s, 3H), 2.22 – 2.00 (m, 2H), 1.65 (brs, 3H), 1.23 (d,J = 10.2 Hz, 6H)。LC-MS (M+H)+ = 501.8。手性HPLC中的保留時間：11.092 min，方法A。實例 69
(3-((S )-1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基苯基 )((R )-3- 甲氧基六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮（化合物 69 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和(R )-3-甲氧基六氫吡啶製備該化合物（70 mg，55%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.48 – 7.27 (m, 2H), 7.07 (brs, 2H), 6.92 – 6.80 (m, 1H), 4.86 – 4.72 (m, 1H), 4.58 – 4.48 (m, 0.5H), 4.45 – 4.30 (m, 0.5H), 4.30 – 4.12 (m, 0.5H), 3.82 – 3.37 (m, 2H), 3.29 (brs, 2H), 3.23 – 3.10 (m, 1.5H), 3.10 – 2.88 (m, 1.5H), 2.83 (brs, 0.5H), 2.60 – 2.56 (m, 3H), 1.89 (brs, 1H), 1.79 – 1.62 (m, 4H), 1.63 – 1.53 (m, 1H), 1.32 – 1.14 (m, 6H), 1.06 – 1.02 (m, 0.4H), 0.99 – 0.92 (m, 0.6H)。LC-MS (M+H)+ = 501.8。手性HPLC中的保留時間：5.630 min，方法A。實例 70
(3-((S )-1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基苯基 )((S )-3- 甲氧基吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮（化合物 70 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和(S )-3-甲氧基吡咯啶製備該化合物（70 mg，57%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.50 – 7.24 (m, 2H), 7.19 – 6.74 (m, 3H), 4.85 – 4.75 (m, 1H), 4.47 – 4.33 (m, 0.6H), 4.33 – 4.20 (m, 0.4H), 4.09 – 3.92 (m, 0.6H), 3.88 (brs, 0.4H), 3.68 – 3.37 (m, 2H), 3.27 – 2.91 (m, 5H), 2.65 – 2.54 (m, 3H), 1.97 (brs, 2H), 1.65 (brs, 2H), 1.54 (brs, 1H), 1.26 – 1.14 (m, 5H), 0.94 – 0.84 (m, 1H)。LC-MS (M+H)+ = 501.8。手性HPLC中的保留時間：3.679 min，方法F。實例 71
3-((S )-1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -N -((1S ,3S )-3- 羥基環戊基 )-2- 異丙氧基苯甲醯胺（化合物 71 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和(1S ,3S )-3-氨基環戊-1-醇製備該化合物（49 mg，40%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.67 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 – 7.24 (m, 3H), 6.92 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.81 (q,J = 7.0 Hz, 1H), 4.57 – 4.51 (m, 1H), 4.50 – 4.40 (m, 1H), 4.40 – 4.30 (m, 1H), 4.17 (brs, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.09 – 1.97 (m, 1H), 1.91 – 1.78 (m, 2H), 1.63 – 1.54 (m, 4H), 1.50 – 1.34 (m, 2H), 1.18 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.06 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。LC-MS (M+H)+ = 489.8。手性HPLC中的保留時間：6.423 min，方法A。實例 72
3-((S )-1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -N -((2R ,3R )-3- 羥基環丁 -2- 基 )-2- 異丙氧基苯甲醯胺（化合物 72 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和(2R ,3R )-3-氨基環丁-2-醇製備該化合物（80 mg，66%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.42 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.79 (brs, 2H), 4.79 (q,J = 6.7 Hz, 1H), 4.61 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 4.56 – 4.46 (m, 1H), 3.97 – 3.88 (m, 1H), 3.73 – 3.64 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.57 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.17 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.08 – 1.03 (m, 6H), 1.02 (d,J = 6.3 Hz, 3H)。LC-MS (M+H)+ = 477.8。手性HPLC中的保留時間：3.655 min，方法C。實例 73
(S )-3-(1-(8- 氨基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a ] 吡嗪 -3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基 -N -(2-(4- 甲基呱嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺（化合物 73 ）
以與實例15中化合物15-14類似的方式，由化合物15-13和2-(4-甲基呱嗪-1-基)乙-1-胺製備該化合物（93 mg，72.1%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64-8.61 (t, 1H), 7.39-7.37 (d,J = 8.8Hz, 1H), 7.25-7.24 (d,J = 5.2Hz, 1H), 6.86-6.85 (d,J = 4.8Hz, 1H), 6.43 (brs, 2H), 4.80- 4.74 (m, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 3.41-3.28 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.43- 2.18 (m, 8H), 2.14 (s, 3H), 1.59- 1.57 (d,J = 6.8Hz, 3H), 1.19- 1.18 (d,J = 5.6Hz, 3H), 1.10- 1.08 (d,J = 5.6Hz, 3H)。LC-MS (M+H)+ = 532.1。HPLC：214 nm，96.79%；254 nm，100%。手性HPLC中的保留時間：3.67 min，方法B。
以類似方式製備以下化合物：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、 、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、和。生物分析 I. PI3Kδ 測定
使用商業ADP-GloTM 激酶測定（Promega Corporation）並按照製造商的說明測試本文公開的化合物對PI3Kδ激酶活性的抑制。簡而言之，將重組PI3K（p110δ/p85α）酶、脂質激酶受質和本文公開的化合物的連續稀釋液在室溫下孵育0.5 hr。添加ATP以啓動激酶反應。在室溫下溫育1 hr後，添加ADP-GloTM 試劑以終止激酶反應並耗盡剩餘的ATP。在室溫下孵育1 hr後，添加激酶檢測試劑以同時將ADP轉化爲ATP，並使用熒光素酶/熒光素反應測量新合成的ATP。在室溫下孵育0.5 hr後，在PHERAstar FS讀板器（BMG LABTECH）上測量生成的發光。基於發光計算在存在漸增濃度的化合物的情况下的殘餘酶活性。每種化合物的IC50 來源於藉由Graphpad Prism軟件將資料擬合到四參數邏輯方程。藉由PI3Kδ測定確定的實例的IC50 示於表 1 中。II. PI3Kα 、 β 和 γ 測定
使用與PI3K（p110δ/p85α）相同的方法測試本文公開的化合物對重組PI3K（p110α/p85α）、PI3K（p110β/p85α）和PI3K（p110γ）的抑制，不同的是將2 hr的孵育應用於PI3K（p110β/p85α）激酶反應。藉由PI3Kα、β和γ測定確定的實例的選擇性示於表 1 中。
表 1. 對於本文公開的化合物在 0.5 μM 下的酶活性 IC50 或最大抑制（ % ）
以下測定也用於測定本文公開的一些示例性化合物的藥代動力學（PK）資料和血腦屏障（BBB）資料。III. 在 Sprague-Dawley 大鼠中靜脉內投予（ IV ）和口服投予（ PO ）後化合物的藥代動力學特性 劑量配製品製備
如下製備注射投予溶液：稱取1.0 mg測試化合物並溶解於0.32 mL二甲基乙醯胺（DMA）中。然後將溶液進一步用0.36 mL乙醇和0.32 mL丙二醇稀釋。測試化合物的最終濃度爲1.0 mg·mL-1 。
如下製備口服投予溶液：稱取5.0 mg測試化合物並分散在10 mL 0.5%甲基纖維素（MC）中。測試化合物的最終濃度爲1 mg·mL-1 。 動物
將雄性Sprague-Dawley大鼠（也總結於表 2 中）飼養在具有滅菌寢具的實底聚丙烯籠中，並接受滅菌飲食和無菌水。控制並監測房間的濕度（目標平均範疇40%至70%）和溫度（目標平均範疇18ºC至26ºC），每小時換氣10至20次。維持光循環爲12 h光照和12 h黑暗。基於總體健康、體重或其他相關信息，僅選擇看起來健康的動物用於該研究。按照表 3 中總結的某種治療計劃表治療動物。
表 2. 動物信息
表 3. 動物治療計劃表 研究設計
對動物進行的所有程序均符合既定指南，並由獨立的機構審查委員會審查和批准。
將雄性Sprague-Dawley大鼠禁食過夜，並在治療前自由飲水。在第1天，將動物稱重，並使用下面的公式計算每只動物的實際劑量體積： 劑量體積（mL）= [標稱劑量（mg·kg-1 ）/劑量濃度（mg·mL-1 ）] × 動物體重（kg） (1)
三隻大鼠經由尾靜脉注射投予1 mg·kg-1 的單次IV劑量，另外三隻大鼠投予5或10 mg·kg-1 的單次口服劑量。在投予之前新鮮製備投予溶液。相應地記錄實際體重和實際注射體積。投予後四小時，允許大鼠攝取食物。
在不同時間從頸靜脉導管收集血樣（約150 μL）到EDTA-K2 塗覆的管中。藉由以3000 g離心10 min處理全血。收集血漿樣品並在分析前保持在-80ºC冰箱中。相應地記錄血液采樣時間。 樣品測試
用MeOH : H2 O（4 : 1，v/v）稀釋IV和PO的劑量樣品，分別達到2 μg·mL-1 的濃度。然後，向2.5 μL稀釋的樣品中添加47.5 μL空白血漿，隨後按照血漿樣品程序處理。將混合物的10 μL等分試樣注射至LC-MS/MS系統中。生成如表 4 所示的測試化合物的藥代動力學（PK）資料。
表 4. 化合物 60 和 73 的大鼠 PK 資料 IV. 口服投予後在雄性 C57BL/6 小鼠中化合物的腦滲透 劑量配製品製備
稱取約4 mg測試化合物並分散在0.5%甲基纖維素（MC）中。之後，將整個混合物渦旋直至形成溶液或懸浮液。測試化合物的最終濃度爲1 mg·mL-1 。投予配製品中測試化合物的濃度被測定在標稱值的85%至115%內。 動物
將雄性C57BL/6小鼠飼養在具有無菌寢具的實底聚丙烯籠中。控制並監測房間的濕度（目標平均範疇40%至70%）和溫度（目標平均範疇20ºC至25ºC），每小時換氣10至20次。房間處於12小時光照/黑暗循環，除非研究活動需要中斷。給小鼠提供無菌飲食和水。一經收到所有動物便進行檢查並使其適應至少3天。視情况而定根據總體健康狀况、體重或其他相關資料，僅選擇看起來健康的動物用於研究。 研究設計
對動物進行的所有程序均符合既定指南，並由獨立的機構審查委員會審查和批准。按照一定的治療反應圖治療動物。
將雄性小鼠禁食過夜，並在治療前自由飲水。在第1天，將動物稱重，並使用下面的公式計算每只動物的實際劑量體積： 劑量體積（mL）= [標稱劑量（mg·kg-1 ）/劑量濃度（mg·mL-1 ）]× 動物體重（kg） (1)
經由口服强飼法分別給小鼠投予10 mg·kg-1 的測試化合物。投予配製品是新鮮配製的。相應地記錄實際體重和實際投予體積。
在二氧化碳下處死三隻小鼠，以便分別在投予後1、2和4小時收集樣品。經由心臟穿刺將血液樣品（約0.2 mL）收集到抗凝管（用EDTA-Ka塗覆）中。將管輕輕倒轉數次以確保混合。藉由以5,500 rpm離心10 min處理全血以得到血漿。安樂死後立即收集腦。相應地記錄樣品收集時間。除去過量的水後，將腦稱重並在冰浴中用5 × 水（w/v）勻漿化。在分析之前將樣品保持在低於-20ºC的冰箱中。 樣品測試
對於血漿樣品：向樣品的10 μL等分試樣中添加500 μL ACN，其含有用於蛋白質沉澱的IS（維拉帕米5 ng·mL-1 ，和格列本脲50 ng·mL-1 ），將混合物渦旋1 min，然後以13000 rpm離心8 min，然後向70 μL上清液中添加70 μL水，然後渦旋10 min。將混合物的10 μL等分試樣注射至LC-MS/MS系統中。
對於腦樣品：向樣品的50 μL等分試樣中添加250 μL ACN，其含有用於蛋白質沉澱的IS（維拉帕米5 ng·mL-1 ，和格列本脲50 ng·mL-1 ），將混合物渦旋1 min，然後在以13000 rpm離心8 min，然後向70 μL上清液中添加70 μL水，然後渦旋10 min。將混合物的10 μL等分試樣注射至LC-MS/MS系統中。生成測試化合物的血腦屏障（BBB）資料。
雖然上文對本發明的書面描述使任何所屬技術領域具有通常知識者能够製作和使用目前被認爲是其最佳方式的本發明，但是任何所屬技術領域具有通常知識者應明白並理解本文的具體實施例、方法和實例的變化、組合和等同物的存在。因此，本發明不應受上述實施例、方法和實例的限制，而應受所要求保護的本發明範疇和精神內的所有實施例和方法的限制。
無。
無
無。

Claims (24)

  1. 一種式(I)的化合物，
    Figure 107131522-A0305-02-0150-3
     或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1是-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨立地是氫；R2是氫或-C1-6烷基；R3和R4可以相同或不同，它們各自獨立地是氫或-C1-6烷基；R5和R6各自是氫；R7和R8各自獨立地是氫或鹵素；R10是-OR12，其中R12是-C1-6烷基；R9是-CONR12R13，其中R12和R13可以相同或不同，它們各自獨立地是氫、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選被一個、兩個或三個取代基R15取代；可替代地，R12和R13與它們所附接的一個或多個原子一起形成3至12元飽和的環，該環包含獨立地選自-NH、-O-或-S-的0或1個另外的雜原子，並且所述環任選地被一個、兩個或三個取代基R15取代；R15在其每次出現時獨立地是氫、鹵素、-C1-6烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-OR16、-COR16、-CO2R16、-NR16R17或 -C1-6烷基-NR16R17，其中所述C1-6烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選被R19、-OR19、-COR19或-CO2R19取代；其中R16和R17中的每一個獨立地是氫或-C1-6烷基；或R16和R17與它們所附接的一個或多個原子一起形成3至12元飽和的、部分或完全不飽和的環，該環包含獨立地選自-NH、-O-和-S-的0或1個另外的雜原子，並且所述環任選地被一個、兩個或三個取代基R19取代；並且其中R19獨立地是氫、-C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、環烷基或雜環基，其中所述雜環基任選地被-C1-6烷基取代；並且其中所述-C1-6烷基任選地被環烷基取代，其中術語“環烷基”包含3至12個碳原子；術語“芳基”指的是苯基；術語“雜芳基”指的是5或6元芳香族單環，其包含1個選自N、0和S的雜原子作為環原子，其餘的環原子是碳；術語“雜環基”指的是選自3、4、5、6、7、8、9、10、11或12元單環和雙環飽和環的環，其包含1-2個選自NH、0和S的雜原子作為環原子。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中R2是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中R3是氫且R4是-甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中R7和R8各自獨立地是氟、氯、溴和碘。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中a)R12和R13各自是氫或任選地被一個、兩個或三個取代基R15取代的C1-6烷基，其中R15是氫、環烷基、芳基、雜環基、-OR16或-NR16R17，其中R16和R17如申請專利範圍第1項中所定義，並且其中所述環烷基、芳基或雜環基各自獨立地任選被R19、-OR19、-COR19或-CO2R19取代，其中R19如申請專利範圍第1項中所定義；b)R12是氫，並且R13是任選地被一個、兩個或三個取代基R15取代的環烷基，R15是-OR16、-CO2R16、-C1-6烷基-NR16R17或任選被-OR19取代的-C1-6烷基，其中R16和R17與它們所附接的一個或多個原子一起可任選地形成包含獨立地選自-NH的0或1個另外的雜原子的5至8元飽和環，並且所述環任選地被一個、兩個或三個取代基R19取代，並且其中R16、R17和R19如申請專利範圍第1項中所定義； c)R12是氫，並且R13是包含選自O、NH或S的1或2個雜原子的5至8元雜環基，該5至8元雜環基任選地被一個、兩個或三個取代基R15取代，其中R15是鹵素或-C1-6烷基；d)R12是氫，並且R13是苯基，該苯基任選地被一個、兩個或三個取代基R15取代，其中R15是鹵素、-C1-6烷基、-OR16或任選地被R19或-OR19取代的雜環基，其中R16和R19如申請專利範圍第1項中所定義；或e)R12和R13與它們所附接的氮原子一起形成3至12元飽和的環，該環包含獨立地選自-NH、-O-或-S-的0或1個另外的雜原子，並且所述環任選地被一個、兩個或三個取代基R15取代，其中R15是鹵素、-OR16、-CO2R16或任選地被-OR19取代的-C1-6烷基，其中R16和R19如申請專利範圍第1項中所定義。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中R12是氫，並且R13是任選地被一個取代基R15取代的C1-6烷基，該R15是任選地被R19、-OR19、-COR19或-CO2R19取代的雜環基，其中R19如申請專利範圍第1項中所定義。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的化合物，其中該雜環基是包含一個氮雜原子的4、5、6、7或8元飽和單環或包含一個氮原子和選自-NH、-O-或-S-的1個另外的雜原子的5、6、7或8元飽和單環，該飽和單環任選地被R19、-OR19、-COR19或-CO2R19取代，其中R19如式(I)中所定義。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的化合物，其中該雜環基是任選地被C1-6烷基取代的六氫吡啶基或呱嗪基。
  9. 如申請專利範圍第5項所述的化合物，其中R12是氫，並且R13是包含選自O或NH的1或2個雜原子的6元雜環基，該6元雜環基任選地被一個、兩個或三個取代基R15取代，其中R15是鹵素或-C1-6烷基。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的化合物，其中R13是四氫糠基或四氫吡喃基，它們各自任選地被一個、兩個或三個取代基R15取代。
  11. 如申請專利範圍第5項所述的化合物，其中a)R12和R13與它們所附接的氮原子一起形成包含0個另外的雜原子的4或5或6或7或8元飽和單環，並且所述環任選地被一個、兩個或三個取代基R15取代；b)R12和R13與它們所附接的氮原子一起形成5、6、7或8元飽和單環，該飽和單環包含選自-NH、-O-或-S-的1個另外的雜原子，並且所述環任選地被一個、兩個或三個取代基R15取代；或c)R12和R13與它們所附接的氮原子一起形成7至12元飽和雙環，該飽和雙環包含選自-N、-O-或-S-的0或1個另外的雜原子，並且所述環任選地被一個、兩個或三個取代基R15取代。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的化合物，其中R12和R13與它們所附接的氮原子一起形成嗎啉代、嗎啉基或呱嗪基環，其各自任選地被一個、兩個或三個取代基R15取代。
  13. 如申請專利範圍11項所述的化合物，其中R15是氫、鹵素、-C1-6烷基或環烷基，其中所述C1-6烷基或環烷基各自獨立地任選被R19、-OR19、-COR19或-CO2R19取代，其中R19如申請專利範圍第1項中所定義。
  14. 如申請專利範圍第11項所述的化合物，其中該環是任選地被一個、兩個或三個取代基R15取代的雙環橋接環或螺環。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的化合物，其中該環是
    Figure 107131522-A0305-02-0155-27
  16. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中R9是
    Figure 107131522-A0305-02-0155-5
    Figure 107131522-A0305-02-0156-6
    Figure 107131522-A0305-02-0157-7
  17. 如申請專利範圍第1項至第16項中任一項所述的化合物，其中R10是甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。
  18. 如申請專利範圍第17項所述的化合物，其中R10是異丙氧基。
  19. 如申請專利範圍第1項至第16項中任一項所述的化合物，其中當R3和R4不同時，R3和R4所附接的碳原子處於(S)-組態。
  20. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其是：
    Figure 107131522-A0305-02-0158-28
    Figure 107131522-A0305-02-0159-29
    Figure 107131522-A0305-02-0160-22
    Figure 107131522-A0305-02-0161-12
    Figure 107131522-A0305-02-0162-16
     或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽。
  21. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其是：
    Figure 107131522-A0305-02-0163-30
    Figure 107131522-A0305-02-0164-24
    Figure 107131522-A0305-02-0165-31
    Figure 107131522-A0305-02-0166-20
    Figure 107131522-A0305-02-0167-21
     ，或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽。
  22. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量的如申請專利範圍第1項至第21項中任一項所述的化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之賦形劑。
  23. 一種如申請專利範圍第1項至第21項中任一項所述的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽在製備用於治療個體中對PI3Kδ活性的抑制有反應的病症或疾病的藥物中的用途，其中該病症或疾病是炎性病症、自身免疫疾病或癌症。
  24. 如申請專利範圍第23項所述的用途，其中該病症或疾病選自由下列組成之群組：特發性血小板減少性紫癜(ITP)、自身免疫性溶血性貧血、血管炎、系統性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、天疱瘡、膜性腎病、急性淋巴細胞溶血性(ALL)、急性粒細胞白血病(AML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性粒細胞白血病(CML)、多發性骨髓瘤(MM)、毛細胞白血病、套細胞淋巴瘤(MCL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤、結外邊緣區淋巴瘤、激活B細胞樣(ABC)彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、或生髮中心B細胞(GCB)彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)濾泡性淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症(WM)、胰腺癌、膀胱癌、結直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、腎癌、肝細 胞癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌、胃癌、食管癌、頭頸癌、黑色素瘤、神經內分泌癌、CNS癌、腦癌、骨癌、軟組織肉瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結腸癌、系統性紅斑狼瘡(SLE)、重症肌無力、類風濕性關節炎(RA)、急性播散性腦脊髓炎、特發性血小板減少性紫癜、多發性硬化(MS)、乾燥綜合征、自身免疫性溶血性貧血、哮喘、多發性硬化、銀屑病、慢性阻塞性肺病或狼瘡。
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