JP7128264B2 - ＰＩ３Ｋδ阻害剤としてのイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン誘導体 - Google Patents

ＰＩ３Ｋδ阻害剤としてのイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン誘導体 Download PDF

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Description

関連出願との相互参照
本出願は、２０１７年９月８日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１７／１０１０５８、２０１７年１２月２８日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１７／１１９３７３及び２０１８年５月１１日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／０８６５５５の利益を主張し、その開示は全ての目的のためにその全体で参照により本明細書に組み込まれる。
発明の分野
イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン誘導体、その立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩、及びそれらを含む医薬組成物が、本明細書に開示される。本明細書に記載されたイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン誘導体、その立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩を用いて、ＰＩ３Ｋが関係する障害（特にＰＩ３Ｋδに関連する障害）を治療する方法も本明細書に開示される。ＰＩ３Ｋに関連する障害（特にＰＩ３Ｋδに関連する障害）の治療に使用するためのイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン誘導体、その立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩も本明細書に開示される。
ホスファチジルイノシトール－４，５－ビスホスフェート ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、細胞増殖、増殖、分化、運動性、生存、代謝及び細胞内輸送を含む様々な主要な細胞機能に関与する酵素のファミリーである［Vanhaesebroeck, B., L. Stephens, and P. Hawkins, PI3K signalling: the path to discovery and understanding. Nat Rev Mol Cell Biol, 2012. 13(3): p. 195-203.］。これらはホスファチジルイノシトールをリン酸化することができるキナーゼである［Whitman, M., et al., Type I phosphatidylinositol kinase makes a novel inositol phospholipid, phosphatidylinositol-3-phosphate. Nature, 1988. 332(6165): p. 644-6.；Auger, K.R., et al., PDGF-dependent tyrosine phosphorylation stimulates production of novel polyphosphoinositides in intact cells. Cell, 1989. 57(1): p. 167-75.]。ホスホイノシチドと呼ばれるリン酸化ホスファチジルイノシトールは、シグナル伝達及び膜輸送において重要な役割を果たす［Martin, T.F., Phosphoinositide lipids as signaling molecules: common themes for signal transduction, cytoskeletal regulation, and membrane trafficking. Annu Rev Cell Dev Biol, 1998. 14: p. 231-64.］。
ＰＩ３Ｋファミリーは、構造、調節及び基質特異性に基づいて３つのクラス（Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩ）に分類される［Vanhaesebroeck, B., et al., The emerging mechanisms of isoform-specific PI3K signalling. Nat Rev Mol Cell Biol, 2010. 11(5): p. 329-41.］。クラスＩのＰＩ３Ｋは、配列類似性に基づいてクラスＩＡとクラスＩＢに更に分けられる。クラスＩＡのＰＩ３Ｋは、３つの密接に関連したキナーゼ、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、及びＰＩ３Ｋδを含み、これらは触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０β、又はｐ１１０δ）及び調節サブユニット（ｐ８５）からなるヘテロ二量体として存在する［Yu, J., et al., Regulation of the p85/p110 phosphatidylinositol 3'-kinase: stabilization and inhibition of the p110alpha catalytic subunit by the p85 regulatory subunit. Mol Cell Biol, 1998. 18(3): p. 1379-87.；Carpenter, C.L., et al., Phosphoinositide 3-kinase is activated by phosphopeptides that bind to the SH2 domains of the 85-kDa subunit. J Biol Chem, 1993. 268(13): p. 9478-83.；Zhang, X., et al., Structure of lipid kinase p110beta/p85beta elucidates an unusual SH2-domain-mediated inhibitory mechanism. Mol Cell, 2011. 41(5): p. 567-78.；Burke, J.E., et al., Dynamics of the phosphoinositide 3-kinase p110delta interaction with p85alpha and membranes reveals aspects of regulation distinct from p110alpha. Structure, 2011. 19(8): p. 1127-37］。クラスＩＢのＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｋγのみを含み、これはｐ１１０γ［Stoyanov, B., et al., Cloning and characterization of a G protein-activated human phosphoinositide-3 kinase. Science, 1995. 269(5224): p. 690-3.］触媒サブユニットから構成され、これはｐ１０１［Stephens, L.R., et al., The G beta gamma sensitivity of a PI3K is dependent upon a tightly associated adaptor, p101. Cell, 1997. 89(1): p. 105-14.；Brock, C., et al., Roles of G beta gamma in membrane recruitment and activation of p110 gamma/p101 phosphoinositide 3-kinase gamma. J Cell Biol, 2003. 160(1): p. 89-99.］、又はｐ８４［Suire, S., et al., p84, a new Gbetagamma-activated regulatory subunit of the type IB phosphoinositide 3-kinase p110gamma. Curr Biol, 2005. 15(6): p. 566-70.］調節サブユニットと会合することができる。ＰＩ３Ｋα及びＰＩ３Ｋδは、一般に受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を介してシグナル伝達に応答する［Inukai, K., et al., Five isoforms of the phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit exhibit different associations with receptor tyrosine kinases and their tyrosine phosphorylations. FEBS Lett, 2001. 490(1-2): p. 32-8.］。一方、ＰＩ３Ｋγは、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）を介してシグナル伝達し［Stoyanov, B., et al., Cloning and characterization of a G protein-activated human phosphoinositide-3 kinase. Science, 1995. 269(5224): p. 690-3.；Maier, U., A. Babich, and B. Nurnberg, Roles of non-catalytic subunits in gbetagamma-induced activation of class I phosphoinositide 3-kinase isoforms beta and gamma. J Biol Chem, 1999. 274(41): p. 29311-7.］、ＰＩ３Ｋβシグナルは、両方を介してシグナル伝達する［Kurosu, H., et al., Heterodimeric phosphoinositide 3-kinase consisting of p85 and p110beta is synergistically activated by the betagamma subunits of G proteins and phosphotyrosyl peptide. J Biol Chem, 1997. 272(39): p. 24252-6.］。ＰＩ３Ｋα及びＰＩ３Ｋβアイソフォームの発現は遍在的である。他方、ＰＩ３Ｋδ及びＰＩ３Ｋγの発現パターンはより制限されているようであり、両方のアイソフォームは主に白血球に見られる［Kok, K., B. Geering, and B. Vanhaesebroeck, Regulation of phosphoinositide 3-kinase expression in health and disease. Trends Biochem Sci, 2009. 34(3): p. 115-27.］。
ＰＩ３Ｋδが遺伝的に不活性化されているか、又は過活性化されているか、又は薬理学的に不活性化されているマウスにおける研究から蓄積されたデータに加えて、ＰＩ３Ｋδの比較的制限された発現パターンは、このアイソフォームが適応免疫系において主要な役割を果たすことを示唆する［Lucas, C.L., et al., PI3Kdelta and primary immunodeficiencies. Nat Rev Immunol, 2016.］。マウスでは、Ｂ細胞におけるＰＩ３Ｋδの機能喪失によって、Ｔ細胞非依存性抗体応答が損なわれるが、クラススイッチ組換え（ＣＳＲ）及び体細胞超変異（ＳＨＭ）は効果を受けない［Rolf, J., et al., Phosphoinositide 3-kinase activity in T cells regulates the magnitude of the germinal center reaction. J Immunol, 2010. 185(7): p. 4042-52.］。これらは両方とも抗体の成熟及び多様性にとって必須である［Stavnezer, J., J.E. Guikema, and C.E. Schrader, Mechanism and regulation of class switch recombination. Annu Rev Immunol, 2008. 26: p. 261-92.；Li, Z., et al., The generation of antibody diversity through somatic hypermutation and class switch recombination. Genes Dev, 2004. 18(1): p. 1-11.］。他方、成熟Ｂ細胞におけるＰＩ３Ｋδの過剰活性化によって、ＣＳＲ及びＳＨＭが妨害され、抗原特異的Ｂ細胞集団の増殖が阻害される［Janas, M.L., et al., The effect of deleting p110delta on the phenotype and function of PTEN-deficient B cells. J Immunol, 2008. 180(2): p. 739-46.；Omori, S.A., et al., Regulation of class-switch recombination and plasma cell differentiation by phosphatidylinositol 3-kinase signaling. Immunity, 2006. 25(4): p. 545-57.；Sander, S., et al., PI3 Kinase and FOXO1 Transcription Factor Activity Differentially Control B Cells in the Germinal Center Light and Dark Zones. Immunity, 2015. 43(6): p. 1075-86.］。その上、ＰＩ３Ｋδはまた、悪性Ｂ細胞のための重要なシグナル伝達成分であり、そのため、ＰＩ３ＫδはＢ細胞悪性腫瘍の魅力的な薬物標的である［Wei, M., et al., Targeting PI3Kdelta: emerging therapy for chronic lymphocytic leukemia and beyond. Med Res Rev, 2015. 35(4): p. 720-52.］。
一方、ＰＩ３Ｋδは、ナイーブＴ細胞のＴヘルパー細胞への分化に必要であり、Ｔヘルパー細胞には、ＴＦＨ（濾胞性ヘルパー）［Rolf, J., et al., Phosphoinositide 3-kinase activity in T cells regulates the magnitude of the germinal center reaction. J Immunol, 2010. 185(7): p. 4042-52.］、ＴＨ１、ＴＨ２及びＴＨ１７［Okkenhaug, K., et al., The p110delta isoform of phosphoinositide 3-kinase controls clonal expansion and differentiation of Th cells. J Immunol, 2006. 177(8): p. 5122-8.；Soond, D.R., et al., PI3K p110delta regulates T-cell cytokine production during primary and secondary immune responses in mice and humans. Blood, 2010. 115(11): p. 2203-13.；Kurebayashi, Y., et al., PI3K-Akt-mTORC1-S6K1/2 axis controls Th17 differentiation by regulating Gfi1 expression and nuclear translocation of RORgamma. Cell Rep, 2012. 1(4): p. 360-73.］が含まれる。ＴＦＨの発生に対する妨害によって、Ｂ細胞におけるＴ細胞依存性のＣＳＲ及びＳＨＭの激しい減弱がもたらされる［Rolf, J., et al., Phosphoinositide 3-kinase activity in T cells regulates the magnitude of the germinal center reaction. J Immunol, 2010. 185(7): p. 4042-52.］。一方、ＰＩ３Ｋδ欠乏によって誘発されるＴＨ２及びＴＨ１７細胞の減少によって、喘息［Nashed, B.F., et al., Role of the phosphoinositide 3-kinase p110delta in generation of type 2 cytokine responses and allergic airway inflammation. Eur J Immunol, 2007. 37(2): p. 416-24.］又は多発性硬化症［Haylock-Jacobs, S., et al., PI3Kdelta drives the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis by inhibiting effector T cell apoptosis and promoting Th17 differentiation. J Autoimmun, 2011. 36(3-4): p. 278-87.］をそれぞれ有するマウスにおける保護が提供され得る。ＰＩ３Ｋδはまた、Ｆｏｘｐ３＋Ｔ調節細胞（Ｔｒｅｇ）の恒常性及び機能にも不可欠である［Patton, D.T., et al., Cutting edge: the phosphoinositide 3-kinase p110 delta is critical for the function of CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells. J Immunol, 2006. 177(10): p. 6598-602.］。ＰＩ３Ｋδ欠損マウスは、低下したＴｒｅｇ機能のために大腸炎を発症する［Patton, D.T., et al., Cutting edge: the phosphoinositide 3-kinase p110 delta is critical for the function of CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells. J Immunol, 2006. 177(10): p. 6598-602.］が、腫瘍に対する免疫応答が増加した［Ali, K., et al., Inactivation of PI(3)K p110delta breaks regulatory T-cell-mediated immune tolerance to cancer. Nature, 2014. 510(7505): p. 407-11.］。ＰＩ３Ｋδはまた、完全に活性化されたエフェクター細胞へのＣＤ８＋Ｔ細胞の再プログラミングに寄与するが、それには必要ではない［Pearce, V.Q., et al., PI3Kdelta Regulates the Magnitude of CD8+ T Cell Responses after Challenge with Listeria monocytogenes. J Immunol, 2015. 195(7): p. 3206-17.；Gracias, D.T., et al., Phosphatidylinositol 3-Kinase p110delta Isoform Regulates CD8+ T Cell Responses during Acute Viral and Intracellular Bacterial Infections. J Immunol, 2016. 196(3): p. 1186-98.］。対照的に、メモリーＣＤ８＋Ｔ細胞の生成には、ＰＩ３Ｋδシグナル伝達の抑制が必要である［Pearce, V.Q., et al., PI3Kdelta Regulates the Magnitude of CD8+ T Cell Responses after Challenge with Listeria monocytogenes. J Immunol, 2015. 195(7): p. 3206-17.］。
機能獲得（ＧＯＦ）及び機能喪失（ＬＯＦ）の両方のＰＩ３Ｋδ変異によって、ヒトで一次免疫不全が誘発され得る［Lucas, C.L., et al., PI3Kdelta and primary immunodeficiencies. Nat Rev Immunol, 2016.］。ＰＩ３Ｋδ機能を欠く患者は、再発性感染症及び重度のＢ細胞リンパ球減少症を示した［Conley, M.E., et al., Agammaglobulinemia and absent B lineage cells in a patient lacking the p85alpha subunit of PI3K. J Exp Med, 2012. 209(3): p. 463-70.；Conley, M.E., et al., Agammaglobulinemia and absent B lineage cells in a patient lacking the p85alpha subunit of PI3K. J Exp Med, 2012. 209(3): p. 463-70.］。他方、ＰＩ３Ｋδ遺伝子のＧＯＦ変異によって、活性化ＰＩ３Ｋδ症候群（ＡＰＤＳ）と呼ばれる複合免疫不全症候群が引き起こされ得る［Angulo, I., et al., Phosphoinositide 3-kinase delta gene mutation predisposes to respiratory infection and airway damage. Science, 2013. 342(6160): p. 866-71.； Lucas, C.L., et al., Dominant-activating germline mutations in the gene encoding the PI(3)K catalytic subunit p110delta result in T cell senescence and human immunodeficiency. Nat Immunol, 2014. 15(1): p. 88-97.；Deau, M.C., et al., A human immunodeficiency caused by mutations in the PIK3R1 gene. J Clin Invest, 2015. 125(4): p. 1764-5.；Lucas, C.L., et al., Heterozygous splice mutation in PIK3R1 causes human immunodeficiency with lymphoproliferation due to dominant activation of PI3K. J Exp Med, 2014. 211(13): p. 2537-47.］。ＡＰＤＳ患者は、老化Ｔ細胞、リンパ節症及び頻繁な感染症を特徴とした［Elgizouli, M., et al., Activating PI3Kdelta mutations in a cohort of 669 patients with primary immunodeficiency. Clin Exp Immunol, 2016. 183(2): p. 221-9.；Elkaim, E., et al., Clinical and immunologic phenotype associated with activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome 2: A cohort study. J Allergy Clin Immunol, 2016. 138(1): p. 210-218 e9.；Coulter, T.I., et al., Clinical spectrum and features of activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome: A large patient cohort study. J Allergy Clin Immunol, 2016.］。
適応免疫応答におけるＰＩ３Ｋδの特異的かつ重要な機能のために、ＰＩ３Ｋδの阻害剤は自己免疫（多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ及び乾癬等）及び炎症性障害（喘息及び慢性閉塞性肺疾患等）、血液学的腫瘍、固形腫瘍、並びにＡＰＤＳの治療のために開発されている。［Lucas, C.L., et al., PI3Kdelta and primary immunodeficiencies. Nat Rev Immunol, 2016.; Stark, A.K., et al., PI3K inhibitors in inflammation, autoimmunity and cancer. Curr Opin Pharmacol, 2015. 23: p. 82-91.］。イデラリシブは、Ｂ細胞悪性腫瘍の治療のために２０１４年に承認された最初のＰＩ３Ｋδ阻害剤である［Yang, Q., et al., Idelalisib: First-in-Class PI3K Delta Inhibitor for the Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia, Small Lymphocytic Leukemia, and Follicular Lymphoma. Clin Cancer Res, 2015. 21(7): p. 1537-42.］。イデラリシブに加えて、少なくとも９つのδ特異的阻害剤、及び５つのδγ、δβ又はδα二重阻害剤が臨床開発中である［Wei, M., et al., Targeting PI3Kdelta: emerging therapy for chronic lymphocytic leukemia and beyond. Med Res Rev, 2015. 35(4): p. 720-52.］。その中で、δγ二重阻害剤デュベリシブ（NCT02004522）とδ特異的阻害剤TGR-1202（NCT02612311）が第III相臨床試験で評価されている。
最近、イデラリシブとデュベリシブの両方が、肺における感染症の増加の危険性で注目された［Okkenhaug, K., M. Graupera, and B. Vanhaesebroeck, Targeting PI3K in Cancer: Impact on Tumor Cells, Their Protective Stroma, Angiogenesis, and Immunotherapy. Cancer Discov, 2016. 6(10): p. 1090-1105.］。これは、ＰＩ３Ｋγに対するそれらの比較的低い選択性と関連していると推測された［Ruckle, T., M.K. Schwarz, and C. Rommel, PI3Kgamma inhibition: towards an 'aspirin of the 21st century'？ Nat Rev Drug Discov, 2006. 5(11): p. 903-18.］。ＰＩ３Ｋγは、免疫細胞走化性に重要であり［Hawkins, P.T. and L.R. Stephens, PI3K signalling in inflammation. Biochim Biophys Acta, 2015. 1851(6): p. 882-97.］、自然免疫系で主要な役割を果たす［Ruckle, T., M.K. Schwarz, and C. Rommel, PI3Kgamma inhibition: towards an 'aspirin of the 21st century'？ Nat Rev Drug Discov, 2006. 5(11): p. 903-18.］。ＰＩ３Ｋγノックアウトマウスは、肺炎球菌感染に対する感受性の増加を示した［Maus, U.A., et al., Importance of phosphoinositide 3-kinase gamma in the host defense against pneumococcal infection. Am J Respir Crit Care Med, 2007. 175(9): p. 958-66.］。ＰＩ３Ｋγはまた、複数の免疫監視プロセスでＰＩ３Ｋδと協調して作用しており、複数の免疫監視プロセスには好中球動員［Liu, L., et al., Leukocyte PI3Kgamma and PI3Kdelta have temporally distinct roles for leukocyte recruitment in vivo. Blood, 2007. 110(4): p. 1191-8.］、及びＴ細胞発生［Webb, L.M., et al., Cutting edge: T cell development requires the combined activities of the p110gamma and p110delta catalytic isoforms of phosphatidylinositol 3-kinase. J Immunol, 2005. 175(5): p. 2783-7.］が含まれる。マウスにおけるＰＩ３Ｋδ及びＰＩ３Ｋγの同時の遺伝子不活性化によって、胸腺細胞発生及び多臓器炎症の深刻な障害がもたらされ［Ji, H., et al., Inactivation of PI3Kgamma and PI3Kdelta distorts T-cell development and causes multiple organ inflammation. Blood, 2007. 110(8): p. 2940-7.］、それは各アイソフォーム単独の欠損を有するマウスにおけるものよりも大きい［Swat, W., et al., Essential role of PI3Kdelta and PI3Kgamma in thymocyte survival. Blood, 2006. 107(6): p. 2415-22.］。
したがって、ＰＩ３Ｋα、β及びγに対してより高い選択性を有するＰＩ３Ｋδ阻害剤が求められている。というのも、選択的ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、改善された安全性プロファイルを有すると予想され、ＡＰＤＳ、自己免疫及び炎症性障害並びに癌、例えば、膠芽細胞腫に対する新しい治療選択肢を提供するであろうからである。
上記の課題は、本明細書に記載された化合物、組成物及び方法によって、満足される。
本明細書には、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩が記載される。
Figure 0007128264000001
〔式中、Ｒ１は－ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に水素又はＣ１－６アルキルである。
Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＣＯＲ１２、－ＣＯ２Ｒ１２、－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｒ１３、－ＮＲ１２ＣＯＲ１３、－ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１３、－ＮＲ１２ＳＯＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は－ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３であり、ここで、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ａで置換されていてもよい。
Ｒ３及びＲ４は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、－Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールである。
Ｒ５及びＲ６は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＣＯＲ１２、－ＣＯ２Ｒ１２、－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｒ１３、－ＮＲ１２ＣＯＲ１３、－ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１３、－ＮＲ１２ＳＯＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は－ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３であり、ここで、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ｂで置換されていてもよい。
Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＣＯＲ１２、－ＣＯ２Ｒ１２、－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｒ１３、－ＮＲ１２ＣＯＲ１３、－ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１３、－ＮＲ１２ＳＯＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は－ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３であり、ここで、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ｃで置換されていてもよい。
Ｒ９は、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、－ＣＯＲ１２、－ＣＯ２Ｒ１２、－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２ＣＯＲ１３、－ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１３、－ＮＲ１２ＳＯＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は－ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３である。
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ及びＲ１１ｃは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、ハロＣ１－６アルキル、ハロＣ２－６アルケニル、ハロＣ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＮ、－ＮＯ２、オキソ、－ＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＣＯＲ１２、－ＣＯ２Ｒ１２、－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｒ１３、－ＮＲ１２ＣＯＲ１３、－ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、－ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１３、－ＮＲ１２ＳＯＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は－ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３である。
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されていてもよい。
あるいは、（Ｒ１２及びＲ１３）、（Ｒ１３及びＲ１４）又は（Ｒ１２及びＲ１４）は、それらが結合している原子と一緒になって、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－及び－ＳＯ２－から独立して選択される０、１若しくは２個の追加のヘテロ原子を含む、３～１２員の飽和、部分又は完全不飽和環を形成し、ここで、前記環は少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されていてもよい。
Ｒ１５は、それぞれの場合に、独立して、水素、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＮ、－ＮＯ２、オキソ、－ＯＲ１６、－ＳＯ２Ｒ１６、－ＣＯＲ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、－ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、－Ｃ（＝ＮＲ１６）ＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１６Ｒ１７、－Ｃ１－６アルキル－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６ＣＯＲ１７、－ＮＲ１６ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１６ＣＯ２Ｒ１７、－ＮＲ１６ＳＯＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１６ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、又は－ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１７であり、ここで、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｒ１９、－ＯＲ１９、－ＣＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９又は－ＣＯ２Ｒ１９で置換されていてもよい。
Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立して、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、ハロＣ１－６アルキル、ハロＣ２－６アルケニル、ハロＣ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである。
又は、（Ｒ１６及びＲ１７）、（Ｒ１６及びＲ１８）若しくは（Ｒ１７及びＲ１８）は、それらが結合している原子と一緒になって、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－及び－ＳＯ２－から独立して選択される０、１若しくは２個の追加のヘテロ原子を含む、３～１２員の飽和、部分又は完全不飽和環を形成し、ここで、前記環は少なくとも１つの置換基Ｒ１９で置換されていてもよい。
Ｒ１９は、独立して、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、ハロＣ１－６アルキル、ハロＣ２－６アルケニル、ハロＣ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、ハロＣ１－６アルキル、ハロＣ２－６アルケニル又はハロＣ２－６アルキニルで置換されていてもよく、ここで、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、ハロＣ１－６アルキル、ハロＣ２－６アルケニル又はハロＣ２－６アルキニルはそれぞれ独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい。〕
本明細書には、本明細書に記載された治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩と、薬学上許容される賦形剤とを含む医薬組成物も記載される。
本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物は、ＰＩ３Ｋ阻害剤、特にＰＩ３Ｋδ阻害剤として有用である。したがって、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物は、対象における、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、自己免疫性溶血性貧血、血管炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、天疱瘡、膜性腎症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、有毛細胞白血病、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、節外性周辺帯リンパ腫、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、又は胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の治療又は予防に有用である。したがって、本明細書には、式（Ｉ）の化合物を用いて上記の様々な障害又は疾患を治療するための組成物及び方法が本明細書に記載され、上記の様々な障害又は疾患を治療するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用も記載される。
第一の側面において、本明細書には、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩が記載される。
Figure 0007128264000002
〔式中、Ｒ１は－ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に水素又はＣ１－６アルキルである。
Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＣＯＲ１２、－ＣＯ２Ｒ１２、－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｒ１３、－ＮＲ１２ＣＯＲ１３、－ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１３、－ＮＲ１２ＳＯＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は－ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３であり、ここで、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ａで置換されていてもよい。
Ｒ３及びＲ４は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、－Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールである。
Ｒ５及びＲ６は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＣＯＲ１２、－ＣＯ２Ｒ１２、－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｒ１３、－ＮＲ１２ＣＯＲ１３、－ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１３、－ＮＲ１２ＳＯＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は－ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３であり、ここで、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ｂで置換されていてもよい。
Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＣＯＲ１２、－ＣＯ２Ｒ１２、－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｒ１３、－ＮＲ１２ＣＯＲ１３、－ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１３、－ＮＲ１２ＳＯＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は－ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３であり、ここで、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ｃで置換されていてもよい。
Ｒ９は、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、－ＣＯＲ１２、－ＣＯ２Ｒ１２、－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２ＣＯＲ１３、－ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１３、－ＮＲ１２ＳＯＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は－ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３である。
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ及びＲ１１ｃは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、ハロＣ１－６アルキル、ハロＣ２－６アルケニル、ハロＣ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＮ、－ＮＯ２、オキソ、－ＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＣＯＲ１２、－ＣＯ２Ｒ１２、－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｒ１３、－ＮＲ１２ＣＯＲ１３、－ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、－ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１３、－ＮＲ１２ＳＯＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は－ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３である。
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されていてもよい。
あるいは、（Ｒ１２及びＲ１３）、（Ｒ１３及びＲ１４）又は（Ｒ１２及びＲ１４）は、それらが結合している原子と一緒になって、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－及び－ＳＯ２－から独立して選択される０、１若しくは２個の追加のヘテロ原子を含む、３～１２員の飽和、部分又は完全不飽和環を形成し、ここで、前記環は少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されていてもよい。
Ｒ１５は、それぞれの場合に、独立して、水素、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＮ、－ＮＯ２、オキソ、－ＯＲ１６、－ＳＯ２Ｒ１６、－ＣＯＲ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、－ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、－Ｃ（＝ＮＲ１６）ＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１６Ｒ１７、－Ｃ１－６アルキル－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６ＣＯＲ１７、－ＮＲ１６ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１６ＣＯ２Ｒ１７、－ＮＲ１６ＳＯＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１６ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、又は－ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１７であり、ここで、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｒ１９、－ＯＲ１９、－ＣＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９又は－ＣＯ２Ｒ１９で置換されていてもよい。
Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立して、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、ハロＣ１－６アルキル、ハロＣ２－６アルケニル、ハロＣ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである。
又は、（Ｒ１６及びＲ１７）、（Ｒ１６及びＲ１８）若しくは（Ｒ１７及びＲ１８）は、それらが結合している原子と一緒になって、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－及び－ＳＯ２－から独立して選択される０、１若しくは２個の追加のヘテロ原子を含む、３～１２員の飽和、部分又は完全不飽和環を形成し、ここで、前記環は少なくとも１つの置換基Ｒ１９で置換されていてもよい。
Ｒ１９は、独立して、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、ハロＣ１－６アルキル、ハロＣ２－６アルケニル、ハロＣ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、ハロＣ１－６アルキル、ハロＣ２－６アルケニル又はハロＣ２－６アルキニルで置換されていてもよく、ここで、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、ハロＣ１－６アルキル、ハロＣ２－６アルケニル又はハロＣ２－６アルキニルはそれぞれ独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい。〕
第１の側面の１つの態様において、Ｒ１は、－ＮＨ２である。
第１の側面の１つの態様において、Ｒ２は、独立して水素、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル又はＣ６－１０アリールであり、ここで－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル及びＣ６－１０アリールはそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ａで置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ２はＣ１－６アルキルであり、より好ましくは、Ｒ２はＣ１－３アルキルであり、更により好ましくは、Ｒ２はメチルである。
第１の側面の１つの態様において、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素又は－Ｃ１－６アルキルである。第１の側面の他の態様において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は－Ｃ１－６アルキルであり、好ましくは、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は－Ｃ１－３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はメチルである。
第１の側面の１つの態様において、Ｒ５及びＲ６は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ｂで置換されていてもよく、Ｒ１１ｂはハロゲンである。好ましくは、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、又は－Ｃ１－６アルキルである。更に好ましい態様において、Ｒ５及びＲ６は両方とも水素である。
第１の側面の１つの態様において、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は－ＯＲ１２であり、ここで、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ｃで置換されていてもよく、Ｒ１１ｃはハロゲンである。好ましい態様において、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して水素、ハロゲン又は－Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ１０は－ＯＲ１２である。より好ましい態様において、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立してハロゲンであり、Ｒ１０は－Ｃ１－６アルコキシである。更により好ましい態様において、Ｒ７はＣｌであり、Ｒ８はＦであり、Ｒ１０はイソプロポキシである。
第１の側面の１つの態様において、Ｒ９は－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２及びＲ１３は式（Ｉ）における意義と同義である。
好ましい態様において、Ｒ９は－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ水素、又は少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されていてもよいＣ１－６アルキルである。より好ましくは、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ、水素又はメチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであり、それぞれ少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されていてもよい。この態様において、Ｒ１５は、好ましくは、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ１６、又は－ＮＲ１６Ｒ１７であり、ここで、Ｒ１６及びＲ１７は、式（Ｉ）における意義と同義であり、前記シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｒ１９、－ＯＲ１９、－ＣＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、又は－ＣＯ２Ｒ１９で置換されていてもよく、Ｒ１９は式（Ｉ）における意義と同義である。
好ましい態様において、Ｒ９は－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ水素、又は１つの置換基Ｒ１５で置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、Ｒ１５はハロゲン、Ｒ１９、－ＯＲ１９、－ＣＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、又は－ＣＯ２Ｒ１９で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、Ｒ１９は式（Ｉ）における意義と同義である。より好ましくは、Ｒ１２は水素であり、Ｒ１３は１つの置換基Ｒ１５で置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、ここで、Ｒ１５はハロゲン、Ｒ１９、－ＯＲ１９、－ＣＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、又は－ＣＯ２Ｒ１９で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、Ｒ１９は式（Ｉ）における意義と同義である。更に好ましくは、ヘテロシクリルは、１個の窒素原子を有する４、５、６、７若しくは８員の単環式飽和環、又は１個の窒素原子と－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－及び－ＳＯ２－から選択される１個の追加のヘテロ原子とを有する５、６、７若しくは８員の単環式飽和環であり、ここで、これらの環は、ハロゲン、Ｒ１９、－ＯＲ１９、－ＣＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、又は－ＣＯ２Ｒ１９で置換されていてもよく、Ｒ１９は式（Ｉ）における意義と同義である。更により好ましくは、ヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｒ１９、－ＯＲ１９、－ＣＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、又は－ＣＯ２Ｒ１９で置換されていてもよいピペリジニル（例えば、ピペリジン－１－イル又はピペリジン－４－イル）又はピペラジニル（例えば、ピペラジン－１－イル）であり、ここで、Ｒ１９は式（Ｉ）における意義と同義である。更により好ましくは、ヘテロシクリルは、ハロゲン若しくはＣ１－６アルキル（例えば、メチル）で置換されていてもよいピペリジニル又はピペラジニルである。更により好ましくは、Ｒ１２は水素であり、Ｒ１３はエチルであり、Ｒ１５は４－メチルピペラジン－１－イルである。具体的には、Ｒ９は以下のいずれかの基である。
Figure 0007128264000003
Figure 0007128264000004
好ましい態様において、Ｒ９は－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２は水素であり、Ｒ１３は少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されていてもよいシクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ１３は少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されていてもよいＣ３-Ｃ８シクロアルキルである。更により好ましくは、Ｒ１３は少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。この態様において、Ｒ１５は、好ましくは－ＯＲ１６、又は－ＣＯ２Ｒ１６、又は－ＯＲ１９で置換されていてもよい－Ｃ１－６アルキルであり、ここで、Ｒ１６及びＲ１９は式（Ｉ）における意義と同義である。具体的には、Ｒ９は以下の基から選択される。
Figure 0007128264000005
好ましい態様において、Ｒ９は－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２は水素であり、Ｒ１３は、少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されていてもよい、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－及び－ＳＯ２－から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５～８員のヘテロシクリルである。より好ましくは、Ｒ１３は、少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されていてもよい、－ＮＨ－及び－Ｏ－から選択される１又は２個のヘテロ原子を有する６員のヘテロシクリルである。更により好ましくは、Ｒ１３は、少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されていてもよいテトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルである。この態様において、Ｒ１５は、好ましくはハロゲン又はＣ１－６アルキルである。具体的には、Ｒ９は以下の基から選択される。
Figure 0007128264000006
好ましい態様において、Ｒ９は－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２は水素であり、Ｒ１３は、少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されていてもよい、フェニル及びナフチルから選択されるアリールである。この態様において、Ｒ１５は、好ましくはハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＲ１６、又はハロゲン、Ｒ１９若しくは－ＯＲ１９で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１６及びＲ１９は式（Ｉ）における意義と同義である。具体的には、Ｒ９は以下の基から選択される。
Figure 0007128264000007
好ましい態様において、Ｒ９は－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－及び－ＳＯ２－から独立して選択される０、１若しくは２個の追加のヘテロ原子を含む３～１２員の飽和、部分又は完全不飽和環を形成し、前記環は少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されていてもよい。
より好ましくは、Ｒ９は－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０個の追加のヘテロ原子を含む４、５、６、７又は８員の単環式飽和環を形成し、前記環は少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されていてもよい。具体的には、Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル又はアゾラカニルを形成し、好ましくは、アザチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルを形成する。この態様において、Ｒ１５は、好ましくはハロゲン、－ＯＲ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、又は－ＯＲ１９で置換されていてもよい－Ｃ１－６アルキルであり、ここで、Ｒ１６及びＲ１９は式（Ｉ）における意義と同義である。
より好ましくは、Ｒ９は－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－及び－ＳＯ２－から選択される１個の追加のヘテロ原子を含む、５、６、７又は８員の単環式飽和環を形成し、前記環は少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されていてもよい。更に好ましくは、Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル又はピペラジニルを形成し、前記環は少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されていてもよい。この態様において、Ｒ１５は水素、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル又はシクロアルキルであり、ここで、前記－Ｃ１－６アルキル又はシクロアルキルは、それぞれ独立してハロゲン、Ｒ１９、－ＯＲ１９、－ＣＯＲ１９又は－ＣＯ２Ｒ１９で置換されていてもよく、Ｒ１９は式（Ｉ）における意義と同義である。
より好ましくは、Ｒ９は－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、－Ｎ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－及び－ＳＯ２－から選択される０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含む、７～１２員（例えば、７員、８員、９員、１０員）の二環式飽和環を形成し、前記環は少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されていてもよい。更に好ましくは、Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、－Ｎ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－及び－ＳＯ２－から選択される０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含む、二環式架橋環又は二環式スピロ環を形成し、前記環は少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されていてもよい。二環式架橋環又は二環式スピロ環の例には以下の基が含まれるが、これらに限定されない。
Figure 0007128264000008
例えば、Ｒ９は以下の基から選択される。
Figure 0007128264000009
第１の側面の１つの態様において、Ｒ１０は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシである。好ましくは、Ｒ１０はイソプロポキシである。
第１の側面の１つの態様において、Ｒ３とＲ４が異なる場合、Ｒ３とＲ４が結合する炭素原子は（Ｓ）－配置である。
第１の側面の１つの態様において、以下から選択される化合物、その立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩が本明細書に開示される。
Figure 0007128264000010
Figure 0007128264000011
Figure 0007128264000012
Figure 0007128264000013
Figure 0007128264000014
Figure 0007128264000015
Figure 0007128264000016
第１の側面の１つの態様において、以下から選択される化合物、又はその薬学上許容される塩が本明細書に開示される。
Figure 0007128264000017
Figure 0007128264000018
Figure 0007128264000019
Figure 0007128264000020
Figure 0007128264000021
本明細書に開示される化合物は、ＰＩ３Ｋδに対する有効な阻害剤である。特に、本明細書に開示される化合物は、ＰＩ３Ｋα、β及び／又はγに対して選択性を有するＰＩ３Ｋδ阻害剤であることが見出された。より好ましくは、本明細書に開示される化合物は、ＰＩ３Ｋα、β及びγのそれぞれに対してより優れたＰＩ３Ｋδの選択性を示す。上記の選択性に加えて、本明細書に開示される化合物は、良好な薬物動態プロファイルを示す。例えば、本明細書に開示される化合物７３は、予想外の長い半減期を示す。
第２の側面において、本明細書には、治療上有効量の本明細書に記載された化合物、その立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩と、薬学上許容される賦形剤とを含む医薬組成物が記載される。
第３の側面において、本明細書には、本明細書に記載された化合物、その立体異性体又はそれらの薬学上許容される塩を使用することによって、ＰＩ３Ｋδ活性の阻害に応答する以下に示す障害又は疾患を治療又は予防する方法が提供される。また、ＰＩ３Ｋδ活性の阻害に応答する障害又は疾患を治療又は予防するための医薬の製造における本明細書に記載された化合物の使用が記載される。また、ＰＩ３Ｋδ活性の阻害に応答する障害又は疾患（ここで、前記障害又は疾患は炎症性障害、自己免疫疾患又は癌である）を治療又は予防するのに使用するための、本明細書に記載された化合物、その立体異性体又は薬学上許容される塩が提供される。いくつかの態様において、前記障害若しくは疾患は、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、自己免疫性溶血性貧血、血管炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、天疱瘡、膜性腎症、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、有毛細胞白血病、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、節外性周辺帯リンパ腫、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症（ＷＭ）、膵臓癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、腎臓癌、肝細胞癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、食道癌、頭頸部癌、メラノーマ、神経内分泌癌、ＣＮＳ癌、脳癌、骨癌、軟部肉腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結腸癌、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、関節リウマチ（ＲＡ）、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症（ＭＳ）、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、喘息、多発性硬化症、乾癬、慢性閉塞性肺疾患又はループスからなる群から選択される。
定義
以下の用語は本明細書を通して以下に示された意味を有する。
特許請求の範囲を含む本明細書で使用される、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」等の単数形の単語は、文脈が明らかに異なって示さない限り、それらの対応する複数の参照を含む。
用語「又は」は、文脈上明らかに異なって示さない限り、「及び／又は」という用語を意味するように使用され、それと互換的に使用される。
本明細書における用語「アルキル」は、１～１８個、例えば１～１２個、更に１～１０個、より更に１～８個、１～６個、又は１～４個の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素基から選択される炭化水素基を表す。１～６個の炭素原子を含むアルキル基（すなわち、Ｃ１－６アルキル）の例には、メチル、エチル、１－プロピル若しくはｎ－プロピル（“ｎ－Ｐｒ”）、２－プロピル若しくはイソプロピル（“ｉ－Ｐｒ”）、１－ブチル若しくはｎ－ブチル（“ｎ－Ｂｕ”）、２－メチル－１－プロピル若しくはイソブチル（“ｉ－Ｂｕ”）、１－メチルプロピル若しくはｓ－ブチル（“ｓ－Ｂｕ”）、１，１－ジメチルエチル若しくはｔ－ブチル（“ｔ－Ｂｕ”）、１－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、２－メチル－２－ブチル、３－メチル－２－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－１－ブチル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、３－メチル－３－ペンチル、２－メチル－３－ペンチル、２，３－ジメチル－２－ブチル及び３，３－ジメチル－２－ブチルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書における用語「ハロゲン」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）及びヨード（Ｉ）を表す。
本明細書における用語「ハロアルキル」は、１個以上の水素がフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、及びヨード（Ｉ）等の１個以上のハロゲン原子で置き換えられているアルキルを表す。ハロアルキルの例には、ハロＣ１－８アルキル、ハロＣ１－６アルキル又はハロＣ１－４アルキルが含まれるが、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＣｌ２ＣＦ３等に限定されない。
本明細書における用語「アルケニル」は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合、及び２～１８個、例えば２～８個、更に２～６個の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖の炭化水素基から選択される炭化水素基を表す。アルケニル、例えばＣ２－６アルケニルの例には、エテニル若しくはビニル、プロパ－１－エニル、プロパ－２－エニル、２－メチルプロパ－１－エニル、ブタ－１－エニル、ブタ－２－エニル、ブタ－３－エニル、ブタ－１，３－ジエニル、２－メチルブタ－１，３－ジエニル、ヘキサ－１－エニル、ヘキサ－２－エニル、ヘキサ－３－エニル、ヘキサ－４－エニル、及びヘキサ－１，３－ジエニルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書における用語「アルキニル」は、少なくとも１つのＣ≡Ｃ三重結合、及び２～１８個、例えば２～８個、更に２～６個の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖の炭化水素基から選択される炭化水素基を表す。アルキニル、例えばＣ２－６アルキニルの例には、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル（プロパルギル）、１－ブチニル、２－ブチニル、及び３－ブチニルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書における用語「アルキルオキシ」は、－Ｏアルキルによって表される酸素に結合した前記定義のアルキルを表す。アルキルオキシ、例えばＣ１－６アルキルオキシ又はＣ１－４アルキルオキシの例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ及びヘキソキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書における用語「シクロアルキル」は、単環式基及び多環式基（例えば、二環式基及び三環式基）を含む飽和及び部分不飽和環状炭化水素基から選択される炭化水素基を表す。例えば、シクロアルキルは、３～１２個、例えば３～１０個、更に３～８個、更に３～６個、３～５個、又は３～４個の炭素原子を含み得る。更に例えば、シクロアルキルは、３～１２個、例えば３～１０個、更に３～８個、３～６個の炭素原子を含む単環式基から選択されてもよい。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１－シクロペンタ－１－エニル、１－シクロペンタ－２－エニル、１－シクロペンタ－３－エニル、シクロヘキシル、１－シクロヘキサ－１－エニル、１－シクロヘサ－２－エニル、１－シクロヘキサ－３－エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、及びシクロドデシルが含まれる。特に、飽和単環式シクロアルキル、例えばＣ３－８シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが含まれるが、これらに限定されない。好ましい態様において、シクロアルキルは、３～６個の炭素原子を含む単環式環（Ｃ３－６シクロアルキルと略される）であり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。二環式シクロアルキルの例には、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］及び［６，６］環系から選択される二環式環として、又はビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンから選択される架橋二環式環として、配置された７～１２個の環原子を有するものが含まれる。二環式シクロアルキルの更なる例には、［５，６］及び［６，６］環系から選択される二環式環として配置されるもの、例えば以下の基
Figure 0007128264000022
〔式中、波線は結合点を示す。〕が含まれる。前記環は、飽和であっても、又は少なくとも１つの二重結合（すなわち部分的に不飽和）を有していてもよいが、完全には共役しておらず、芳香族ではない。芳香族は、本明細書で定義されている。
単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アリール」は、以下から選択される基を表す。
ａ．フェニル等の５～６員の炭素環式芳香族環；
ｂ．ナフチル及びインダニル等の７～１２員二環式環系等の二環式環系（少なくとも１つの環は炭素環式及び芳香族である）；及び
ｃ．フルオレニル等の１０～１５員三環式環系等の三環式環系（少なくとも１つの環は炭素環式及び芳香族である）。
用語「芳香族炭化水素環」及び「アリール」は、本明細書の記載を通して交換可能に使用される。いくつかの態様において、単環式又は二環式芳香族炭化水素環は、５～１０個の環形成炭素原子（すなわちＣ５－１０アリール）を有する。単環式又は二環式芳香族炭化水素環の例には、フェニル、ナフト－１－イル、ナフト－２－イル、アントラセニル、フェナントレニル等が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの態様において、芳香族炭化水素環はナフタレン環（ナフト－１－イル又はナフト－２－イル）又はフェニル環である。いくつかの態様において、芳香族炭化水素環はフェニル環である。
本明細書における用語「ヘテロアリール」は、以下から選択される基を表す。
ａ．環原子として窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及び酸素（Ｏ）から選択される、少なくとも１個、例えば１～４個、若しくはいくつかの態様では１～３個、いくつかの態様では１～２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である５、６又は７員芳香族単環式環；
ｂ．環原子としてＮ、Ｏ及びＳから選択される、少なくとも１個、例えば１～４個、若しくはいくつかの態様では１～３個、若しくは他の態様では１若しくは２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であり、少なくとも１個の環は芳香族であり、少なくとも１個のヘテロ原子が前記芳香環中に存在する８～１２員二環式環；及び
ｃ．環原子としてＮ、Ｏ及びＳから選択される、少なくとも１個、例えば１～４個、若しくはいくつかの態様では１～３個、若しくは他の態様では１～２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であり、少なくとも１個の環は芳香族であり、少なくとも１個のヘテロ原子は前記芳香環中に存在する１１～１４員三環式環。
好ましい態様において、ヘテロアリールは、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０又は１個の追加のヘテロ原子とを含む５～６員ヘテロアリールであり、ピリジニル、イソオキサゾリル及びオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。
ヘテロアリール中のＳ原子及びＯ原子の総数が１を超える場合、それらのヘテロ原子は互いに隣接しない。いくつかの態様において、ヘテロアリール中のＳ原子及びＯ原子の総数は２以下である。いくつかの態様において、芳香族複素環中のＳ原子及びＯ原子の総数は１以下である。ヘテロアリールが１個を超えるヘテロ原子環員を含むとき、ヘテロ原子は同じでも異なっていてもよい。ヘテロアリールの環内の窒素原子は酸化されてＮ－オキシドを形成することができる。
用語「芳香族複素環」及び「ヘテロアリール」は、本明細書の記載を通して、交換可能に使用される。いくつかの態様において、単環式又は二環式芳香族複素環は、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及び酸素（Ｏ）から独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環員を有する５、６、７、８、９又は１０員環形成員を有し、残りの環員は炭素である。いくつかの態様において、単環式又は二環式芳香族複素環は、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及び酸素（Ｏ）から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子環員を含む単環式又は二環式環である。いくつかの態様において、単環式又は二環式芳香族複素環は、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及び酸素（Ｏ）から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子環員を有する単環式の５～６員ヘテロアリール環である。いくつかの態様において、単環式又は二環式芳香族複素環は、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子環員を有する二環式の８～１０員ヘテロアリール環である。
ヘテロアリール又は単環式若しくは二環式芳香族複素環の例には、（優先順位１に割り当てられた結合位置から数えて）ピリジル（２－ピリジル、３－ピリジル又は４－ピリジル等）、シンノリニル、ピラジニル、２，４－ピリミジニル、３，５－ピリミジニル、２，４－イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル又は１，３，４－チアジアゾリル等）、テトラゾリル、チエニル（チエン－２－イル、チエン－３－イル等）、トリアジニル、ベンゾチエニル、フリル又はフラニル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、オキサジアゾリル（１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル又は１，３，４－オキサジアゾリル等）、フタラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、トリアゾリル（１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル又は１，３，４－トリアゾリル等）、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、ピロロピリジニル（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル等）、ピラゾロピリジニル（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル等）、ベンゾオキサゾリル（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル等）、プテリジニル、プリニル、１－オキサ－２，３－ジアゾリル、１－オキサ－２，４－ジアゾリル、１－オキサ－２，５－ジアゾリル、１－オキサ－３，４－ジアゾリル、１－チア－２，３－ジアゾリル、１－チア－２，４－ジアゾリル、１－チア－２，５－ジアゾリル、１－チア－３，４－ジアゾリル、フラザニル（フラザン－２－イル、フラザン－３－イル等）、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル、ベンゾチアゾリル（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル等）、インダゾリル（１Ｈ－インダゾール－５－イル等）、及び５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリンが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書における用語「複素環式」、「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、環原子として窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、酸素（Ｏ）、－ＳＯ－及び－ＳＯ２－から選択される少なくとも１個のヘテロ原子、例えば１～４個のヘテロ原子、更に１～３個のヘテロ原子、又は更に１若しくは２個のヘテロ原子に加えて、少なくとも１つの炭素原子を含む、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２員の単環式、二環式及び三環式の飽和及び部分不飽和環から選択される環を表す。
いくつかの態様において、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する４、５、６、７又は８員の単環式環である。いくつかの好ましい態様において、ヘテロシクリルは、１個の窒素原子を有する４、５、６、７又は８員の単環式飽和環である。典型的なヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル及びアゾカニルである。他の態様において、ヘテロシクリルは、１個の窒素原子と、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－及び－ＳＯ２－から選択される１個の追加のヘテロ原子とを有する５、６、７又は８員の単環式飽和環である。典型的なヘテロシクリルは、モルホリノ、モルホリニル及びピペラジニルである。いくつかの態様において、ヘテロシクリルは、１個の窒素原子と、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－及び－ＳＯ２－から選択される０、１又は２個の追加のヘテロ原子とを有する７～１２員の二環式飽和環である。いくつかの態様において、ヘテロシクリルは、二環式架橋環又は二環式スピロ環である。
本明細書における「複素環」はまた、５、６及び／又は７員のシクロアルキル、炭素環式芳香族環又はヘテロ芳香族環と縮合したＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～７員の複素環を表し、ただし、複素環が炭素環式芳香族環又はヘテロ芳香族環と縮合している場合、結合点は複素環にあり、複素環がシクロアルキルと縮合している場合、結合点はシクロアルキル又は複素環にあってもよい。本明細書における「複素環」はまた、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む脂肪族スピロ環を表し、ただし、結合点は複素環にある。複素環は飽和であっても、又は少なくとも１つの二重結合（すなわち部分的に不飽和）を有していてもよい。複素環はオキソで置換されていてもよい。結合点は、複素環内の炭素又はヘテロ原子であってよい。複素環は、本明細書に定義されたヘテロアリールではない。好ましい態様において、ヘテロシクリルは、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０又は１個の追加のヘテロ原子とを含む５～６員ヘテロシクリルであり、ピロリル、ジヒドロピリジン、モルホリノ、モルホリニル及びテトラヒドロピラニルが含まれるが、これらに限定されない。
複素環の例には、（優先順位１を付した結合位置から数えて）１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、２，４－イミダゾリジニル、２，３－ピラゾリジニル、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－ピペリジニル、２，５－ピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、モルホリノ、２－モルホリニル、３－モルホリニル、オキシラニル、アジリジニル、チラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２－ジチエタニル、１，３－ジチエタニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、１，４－オキサチアニル、１，４－ジオキセパニル、１，４－オキサチエパニル、１，４－オキサアゼパニル、１，４－ジチエパニル、１，４－チアゼパニル及び１，４－ジアゼパニル、１，４－ジチアニル、１，４－アザチアニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１－ピロリニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、インドリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、１，４－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピリミジノニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル及びアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが含まれるが、これらに限定されない。置換複素環にはまた、１個以上のオキソ部分で置換された環系、例えばピペリジニル－Ｎ－オキシド、モルホリニル－Ｎ－オキシド、１－オキソ－１－チオモルホリニル及び１，１－ジオキソ－１－チオモルホリニル等が含まれる。
本明細書に記載された化合物は不斉中心を含むことがあり、したがってエナンチオマーとして存在することがある。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を示す。本明細書に記載された化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在し得る。エナンチオマー及びジアステレオマーは、より広いクラスの立体異性体に含まれる。全てのそのような可能な立体異性体、例えば実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、それらのラセミ混合物、及びジアステレオマーの混合物等が含まれることが意図される。本明細書に記載された化合物のすべての立体異性体及び／又はその薬学上許容される塩が含まれることが意図されている。特に異なって示さない限り、１個の異性体への言及は可能な異性体のいずれにも適用される。異性体組成が特定されていないときはいつでも、すべての可能な異性体が含まれる。
本明細書で使用される用語「実質的に純粋な」は、目標とする立体異性体が、３５重量％以下、例えば３０重量％以下、更に例えば２５重量％以下、更により例えば２０重量％以下の他のあらゆる立体異性体を含むことを意味する。いくつかの態様において、用語「実質的に純粋な」は、目標とする立体異性体が、１０重量％以下、例えば５重量％以下、例えば１重量％以下の他の立体異性体を含むことを意味する。
本明細書に記載された化合物がオレフィン二重結合を含む場合、他に異なって特定されない限り、その二重結合はＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。
本明細書に記載された化合物のいくつかは、水素の異なる結合点を伴って存在することがあり、互変異性体と呼ばれる。例えば、カルボニル－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－基（ケト形）を含む化合物は、互変異性を起こしてヒドロキシル－ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）－基（エノール形）を形成することができる。ケト形及びエノール形の両方のそれぞれ、及びそれらの混合物は、適用可能であれば含まれることが意図されている。
反応生成物を相互から及び／又は出発物質から分離することが有利であり得る。各工程又は一連の工程の目標とする生成物は、当該分野で一般的な技術によって所望の程度の均一性まで分離及び／又は精製（以下、分離）される。典型的には、そのような分離は多相抽出、溶媒又は溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーが含まれる。クロマトグラフィーには、例えば、逆相及び順相；サイズ除外イオン交換；高圧、中圧及び低圧液体クロマトグラフィーの方法及び装置、小規模の分析；擬似移動床（「ＳＭＢ」）及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術等の多数の方法が含まれ得る。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用するであろう。
「ジアステレオマー」は、互いの鏡像ではない２つ以上のキラル中心を有する化合物の立体異性体を表す。ジアステレオマー混合物は、その個々のジアステレオマーの物理化学的差異に基づいて、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化等の当業者に周知の方法で、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸塩化物等のキラル補助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオ異性体を変換（例えば加水分解）することによって対応する純粋なエナンチオマーに分離できる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離され得る。
単一の立体異性体、例えば実質的に純粋なエナンチオマーは、光学活性分割剤を用いたジアステレオマーの形成等の方法を用いてラセミ混合物を分割することによって得ることができる（Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C. H., et al. "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review." J. Chromatogr., 113(3) (1975): pp. 283-302)。（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成、及び分別結晶化又は他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬とのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への変換、並びに（３）キラル条件下での直接的な実質的に純粋な又は濃縮された立体異性体の分離（参照，Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993.）を含む任意の適切な方法で、本発明のキラル化合物のラセミ混合物を分離し、単離することができる。
「薬学上許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適し、合理的なリスク／ベネフィットの比に釣り合う塩を表す。薬学上許容される塩は、本明細書に記載された化合物の最終的な単離及び精製中にインサイチュで、又は別途、遊離塩基を適切な有機酸と反応させることで、又はその酸性基を適切な塩基と反応させることで、調製され得る。
更に、本明細書に記載された化合物が酸付加塩として得られる場合、その酸付加塩の溶液を塩基性化することによって遊離塩基を得ることができる。逆に、化合物が遊離塩基である場合、付加塩、例えば薬学上許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の方法に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解させ、溶液を酸で処理することで製造することができる。当業者は、無毒性の薬学上許容される付加塩を調製するために、過度の実験なしに使用され得る様々な合成方法論を認識するであろう。
本明細書で定義される「その薬学上許容される塩」は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の塩、及び式（Ｉ）の化合物の立体異性体の塩、例えばエナンチオマーの塩、及び／又はジアステレオマーの塩を含む。
本明細書における用語「投与」、「投与する」、「治療する」及び「治療」は、動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、器官、又は体液に適用される場合、動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、器官、又は体液への外因性医薬、治療薬、診断薬又は組成物の接触を意味する。細胞の処理には、液体が細胞と接触する場合、細胞への試薬の接触、及び液体への試薬の接触が含まれる。用語「投与」及び「治療」はまた、試薬、診断薬、結合化合物による、又は他の細胞による、インビトロ及びエクスビボ治療、例えば、細胞のインビトロ及びエクスビボ治療を意味する。本明細書における用語「対象」には、任意の生物、好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物（例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、ウサギ）、最も好ましくはヒトが含まれる。
用語「有効量」又は「治療上有効量」は、疾患を、又は疾患若しくは障害の少なくとも１つの臨床症状を治療するために対象に投与したとき、疾患、障害又は症状の治療に影響を与えるのに十分である化合物等の活性成分の量を表す。「治療上有効量」は、化合物、疾患、障害及び／又は疾患若しくは障害の症状、疾患、障害及び／又は疾患若しくは障害の症状の重症度、治療される対象の年齢、及び／又は治療される対象の体重によって異なり得る。所与の事例における適切な量は、当業者に明らかであり得るか、又は日常的実験によって決定され得る。いくつかの態様において、「治療上有効量」は、上記で定義されたように対象における疾患又は疾患を「治療する」のに有効な、本明細書に記載された少なくとも１つの化合物、及び／又は少なくとも１つの立体異性体、及び／又は少なくとも１つの薬学上許容される塩の量である。併用療法の場合、「治療上有効量」とは、疾患、障害又は状態の有効な治療のための併用対象の総量をいう。
本明細書に記載された用語「少なくとも１つの置換基」は、価数が許す限り、例えば１～５個、例えば１～４個、更に１、２又は３個の置換基を含む。例えば、本明細書に記載された「少なくとも１つの置換基Ｒ１５」は、本明細書に記載されたＲ１５のリストから選択される１～４個、例えば１～３個、更に１又は２個の置換基を含む。
本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物は、それを必要とする対象に、経口投与、吸入投与、直腸投与、非経口投与又は局所投与によって投与することができる。経口投与の場合、医薬組成物は、錠剤、粉末剤、顆粒剤、カプセル剤等の通常の固形製剤、水懸濁液、油懸濁液等の液体製剤、又はシロップ、溶液、懸濁液等の他の液体製剤であり得る。非経口投与の場合、医薬組成物は溶液、水溶液、油性懸濁液濃縮物、凍結乾燥粉末等であり得る。好ましくは、医薬組成物の製剤は、錠剤、コーティング錠、カプセル剤、坐剤、鼻内噴霧剤又は注射剤、より好ましくは錠剤又はカプセル剤から選択される。医薬組成物は正確な投与量での単一単位投与であり得る。更に、医薬組成物は追加の活性成分を更に含み得る。
本明細書に記載された医薬組成物の全ての製剤は、製薬分野における従来の方法によって製造することができる。例えば、活性成分を１つ以上の賦形剤と混合し、次いで所望の製剤を製造することができる。「薬学上許容される賦形剤」とは、所望の医薬製剤に適した従来の薬学的担体、例えば、希釈剤、水、様々な有機溶媒等のビヒクル、デンプン、スクロース等の充填剤、セルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等の結合剤、グリセロール等の湿潤剤、寒天、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等の崩壊剤、４級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ヘキサデカノール等の界面活性剤、カオリン、石鹸粘土等の吸収性担体、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール等の滑沢剤を表す。更に、医薬組成物は、分散剤、安定化剤、増粘剤、錯化剤、緩衝剤、透過促進剤、ポリマー、芳香剤、甘味料、及び染料等の他の薬学上許容される賦形剤を更に含む。
用語「疾患」は、任意の疾患、不快感、病気、症状又は徴候を表し、用語「障害」又は「状態」と交換可能であり得る。
本明細書及び特許請求の範囲を通して、文脈上他に必要としない限り、用語「含む（comprise）」、及び「含む（comprises）」及び「含む（comprising）」等の変形は、それに続く特徴が存在することを特定することを意図するが、１つ以上の他の特徴の存在又は追加を排除しない。本明細書で使用されるとき、用語「含む（comprising）」は、用語「含む（containing）」、「含む（including）」又は時には「有する（having）」と置換することができる。
本明細書及び特許請求の範囲を通して、用語「Ｃｎ－ｍ」は端点を含む範囲を示し、ここで、ｎ及びｍは整数であり、炭素数を示す。例えば、Ｃ１－８、Ｃ１－６等が含まれる。
本明細書の他の箇所で具体的に定義されていない限り、本明細書で使用される他のすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。
一般的な合成
その塩を含む本明細書に記載された化合物は、既知の有機合成技術を用いて調製することができ、任意の多数の可能な合成経路に従って合成することができる。
本明細書に記載された化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る適切な溶媒中で行われ得る。適切な溶媒は、反応が行われる温度、例えば溶媒の沸点から変動し得る温度で、出発材料、中間体、又は生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒又は溶媒の混合物中で実施することができる。
適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。
反応は、ＮＭＲ、ＵＶ、ＨＰＬＣ、ＬＣ－ＭＳ及びＴＬＣ等の当技術分野において公知の任意の適切な方法に従って、モニターすることができる。化合物は、ＨＰＬＣ及び順相シリカクロマトグラフィーを含む様々な方法で精製することができる。
キラル分析ＨＰＬＣを用いて、異なるキラル実施例化合物の保持時間の分析を行った。用いたカラム、移動相、溶媒の比についての条件は、下記の方法に分けた。
Figure 0007128264000023
Figure 0007128264000024
Figure 0007128264000025
Figure 0007128264000026
Figure 0007128264000027
Figure 0007128264000028
Figure 0007128264000029
Figure 0007128264000030
Figure 0007128264000031
Figure 0007128264000032
Figure 0007128264000033
Figure 0007128264000034
Figure 0007128264000035
例えば、式（Ｉ）〔式中、Ｒ９が－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３である〕の化合物は、スキームＩに示すように製造することができる。化合物（ｉ）は、Ｎ－クロロスクシンアミド、Ｎ－ブロモスクシンアミド又はＮ－ヨードスクシンアミドを用いてハロゲン化して、化合物（ｉｉ）〔式中、Ｘ１＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ〕を得ることができる。標準条件（例えば、Ｐｈ３ＰＣＨ３Ｂｒ／ｎＢｕＬｉ又はＮａＨ等の他の塩基）下でウィッティヒ反応を化合物（ｉｉ）に行って、化合物（ｉｉｉ）を得る。化合物（ｉｉｉ）にＢＨ３／Ｈ２Ｏ２を用いる標準ブラウン反応条件下で実施して化合物（ｉｖ）を得る。化合物（ｉｖ）を直接、ＮａＣｌＯ／ＮａＣｌＯ２又はジョーンズ試薬で酸化して、酸化合物（ｖ）を得る。化合物（ｖ）を用いて、ＨＯＢｔ又はＥＤＣＩ下、スキームＩ中の適切なアミンと縮合させて、化合物（ｖｉ）を得る。化合物（ｖｉ）を直接、Ｔｆ２Ｏ又はＰＯＣｌ３で環化させて、化合物（ｖｉｉｉ）を得る。化合物（ｖｉｉ）をアミノ化して化合物（ｖｉｉｉ）を得る。化合物（ｖｉｉｉ）を用いて、ｎＢｕＬｉ又はパラジウム触媒下でＣＯ２又はＣＯを導入させて、化合物（ｉｘ）を得る。次に、化合物（ｉｘ）を、ＨＯＢｔ／ＥＤＣＩの存在下、異なるアミンと反応させて、化合物（ｘ）（すなわち、式（Ｉ）〔式中、Ｒ９が－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３である〕）を得る。
Figure 0007128264000036
式（Ｉ）〔式中、Ｒ９が－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３である〕の化合物は、スキームＩＩに示すように製造することもできる。ＴｏｓＭＩＣ試薬を用いて、化合物（ｉ）を化合物（ｉｉ）に変換することができる。続いて、酸性又は塩基性の条件下、化合物（ｉｉ）を加水分解することで化合物（ｉｉｉ）を得る。化合物（ｉｉｉ）を用いて、ＨＯＢｔ又はＥＤＣＩ下、縮合させて、化合物（ｉｖ）を得る。化合物（ｉｖ）を直接、Ｔｆ２Ｏ又はＰＯＣｌ３で環化させて、化合物（ｖ）を得る。化合物（ｖ）をアミノ化して化合物（ｖｉ）を得る。化合物（ｖｉ）を、ＣＯ２とＬｉ試薬又はＣＯとパラジウム触媒で反応させて化合物（ｖｉｉ）を得る。次に、化合物（ｖｉｉ）を用いて、異なるアミンと縮合させて、化合物（ｖｉｉｉ）（すなわち、式（Ｉ）〔式中、Ｒ９が－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３である〕）を得る。
Figure 0007128264000037
式（Ｉ）〔式中、Ｒ９が－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３である〕の化合物は、スキームＩＩＩに示すように製造することもできる。金属触媒又は他のラジカル試薬の下、酸（すなわち、化合物（ｉ））を化合物（ｉｉ）との脱カルボキシル化カップリングに付して、化合物（ｉｉｉ）を得る。化合物（ｉｉｉ）を、ＣＯ２とＬｉ試薬又はＣＯとパラジウム触媒で反応させて化合物（ｉｖ）を得る。次に、化合物（ｉｖ）を用いて、異なるアミンと縮合させて、化合物（ｖ）（すなわち、式（Ｉ）〔式中、Ｒ９が－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３である〕）を得る。
Figure 0007128264000038
式（Ｉ）〔式中、Ｒ９が－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３である〕の化合物は、スキームＩＶに示すように製造することもできる。化合物（ｉ）をキラル分離させて、Ｒ又はＳ配置を有するキラル酸（ｉｉ）を得ることができる。キラル化合物（ｉｉ）を用いて、ＨＯＢｔ又はＥＤＣＩ下、縮合させて、キラル化合物（ｉｉｉ）を得る。キラル化合物（ｉｉｉ）を、Ｔｆ２Ｏ又はＰＯＣｌ３で環化させて、キラル化合物（ｉｖ）を得る。キラル化合物（ｉｖ）をアミノ化してキラル化合物（ｖ）を得る。キラル化合物（ｖ）を、ＣＯ２とＬｉ試薬又はＣＯとパラジウム触媒で反応させてキラル化合物（ｖｉ）を得る。次に、キラル化合物（ｖｉ）を、異なるアミンと縮合させて、キラル化合物（ｖｉｉ）（すなわち、式（Ｉ）〔式中、Ｒ９が－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３である〕）を得る。
Figure 0007128264000039
例えば、式（Ｉ）〔式中、Ｒ９が－ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４である〕の化合物は、スキームＶに示すように製造することもできる。化合物（ｉ）をクルチウス転移に処することで、化合物（ｉｉ）を得る。化合物（ｉｉ）を様々なアミンとトリホスゲンとで反応させることで、化合物（ｉｉｉ）（すなわち、式（Ｉ）〔式中、Ｒ９が－ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４である〕）を得る。
Figure 0007128264000040
例えば、式（Ｉ）〔式中、Ｒ９が－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３である〕の化合物は、スキームＶＩに示すように製造することもできる。化合物（ｉ）のハロゲン（すなわち、Ｘ１）をｉＰｒＭｇＢｒ又はｉＰｒＭｇＣｌで除去することで、化合物（ｉｉ）を得ることができる。化合物（ｉｉ）をＣＯ２の存在下、ＬＤＡ又はＬｉＴＭＰと反応させて、化合物（ｉｉｉ）を得る。化合物（ｉｉｉ）を用いて、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢＯＰ等の存在下、異なるアミンとカップリングさせて、化合物（ｉｖ）（すなわち、式（Ｉ）〔式中、Ｒ９が－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３である〕）を得る。
略語
ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＥＤＣＩ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
Ｔｆ２Ｏ：無水トリフルオロメタンスルホン酸
ＨＡＴＵ：Ｎ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート Ｎ－オキシド
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＴＭＰ：リチウムテトラメチルピペリジン
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＰＥ：石油エーテル
ＥＡ：酢酸エチル
ａｑ．：水溶液
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ｉ－ＰｒＯＨ：イソプロパノール
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
実施例１
１－（３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシベンゾイル）アゼチジン－３－カルボン酸（化合物１）
Figure 0007128264000041
工程１：１－（５－クロロ－４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（１－１）
Figure 0007128264000042
磁気スターラーを装備した２Ｌの三ツ口フラスコに、４－クロロ－３－フルオロフェノール（１６０ｇ，１．１ｍｏｌ）と塩化アセチル（１２９g，０．６９ｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間攪拌した。次に、この混合物に塩化アルミニウム（２１９ｇ，１．６ｍｏｌ）を少しずつ加えた。この混合物を１６０℃に加熱し、２時間、１５０℃に保った。この混合物を冷却し、ＨＣｌ（２Ｍ，５００ｍＬ）で希釈した。得られた熱い液体を冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ）と食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、２００ｇ（未精製）の１－（５－クロロ－４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オンを黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 12.48-12.41 (m, 1H), 7.78 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.77 (d, J=10.3Hz, 1H), 2.61 (s, 3H).
工程２：１－（３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（１－２）
Figure 0007128264000043
ＤＭＦ（１Ｌ）中の１－（５－クロロ－４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（１１０ｇ，４１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１１４ｇ、６４０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物を水（３Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１Ｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、１５０ｇ（未精製）の１－（３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オンを黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 13.21 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.8Hz, 1H), 2.66 (s, 3H).
工程３：１－（３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）エタン－１－オン（１－３）
Figure 0007128264000044
ＤＭＦ（１Ｌ）中の１－（３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（１５０ｇ，５６０ｍｍｏｌ）及び２－ヨードプロパン（１４３ｇ，８４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（７１ｇ，８４５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で一晩攪拌した。この混合物を冷却し、水（３Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１Ｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１で溶出）で精製し、１４０ｇ（８０％）の１－（３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）エタン－１－オンを黄色油状物として得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J=8.2Hz, 1H), 4.45-4.39 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.31 (t, J=6.7Hz, 6H).
工程４：３－ブロモ－１－クロロ－２－フルオロ－４－イソプロポキシ－５－（プロプ－１－エン－２－イル）ベンゼン（１－４）
Figure 0007128264000045
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のブロモ（メチル）トリフェニルホスファン（４１ｇ，１１５ｍｍｏｌ）の混合物に、ｎ－ＢｕＬｉ（１．６Ｍ，７２ｍＬ，１１５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。この混合物を０℃で３０分間攪拌した。この混合物に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１－（３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）エタン－１－オン（３０ｇ、９７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。この混合物を０℃で４時間攪拌した。この混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／１で溶出）で精製し、５．０ｇ（１７％）の３－ブロモ－１－クロロ－２－フルオロ－４－イソプロポキシ－５－（プロプ－１－エン－２－イル）ベンゼンを黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.21-7.17 (m, 1H), 5.20-5.16 (m, 1H), 5.13-5.10 (m, 1H), 4.54-4.44 (m, 1H), 2.10-2.08 (m, 3H), 1.29-1.25 (m, 6H).
工程５：２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）プロパン－１－オール（１－５）
Figure 0007128264000046
磁気スターラーを装備した３Ｌのフラスコに、３－ブロモ－１－クロロ－２－フルオロ－４－イソプロポキシ－５－（プロプ－１－エン－２－イル）ベンゼン（１７０ｇ，５５３ｍｍｏｌ）及びＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ，１６６０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）で注意深くクエンチした。この混合物にＮａＯＨ（２２ｇ，５５０ｍｍｏｌ）の水溶液（４００ｍＬ）を０℃で滴下し、その後、Ｈ２Ｏ２（３０％，１８８ｍＬ）を０℃で滴下した。この混合物を室温で４時間攪拌した。氷水浴中で、この混合物をＮａＨＳＯ３溶液（１Ｌ）で慎重にクエンチした。次に、この混合物を酢酸エチル（１０００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮し、２００ｇ（未精製）の２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）プロパン－１－オールを黄色油状物として得た。
工程６：２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）プロパン酸（１－６）
Figure 0007128264000047
アセトニトリル（１Ｌ）中の２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）プロパン－１－オール（２００ｇ，６１４ｍｍｏｌ）及びＴＥＭＰＯ（０．８ｇ，５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸緩衝液（ｐＨ＝６．７，１Ｌ）を加えた。この混合物を水浴で冷却した。この混合物にＮａＣｌＯ（１０％，５００ｍＬ）とＮａＣｌＯ２（１８０ｇ，水５００ｍＬ中）の混合物を３０分間かけて滴下した。この混合物を２時間攪拌し、次に酢酸エチル（１０００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ（２Ｍ，５００ｍＬ）で処理し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をアセトニトリル（１５０ｍＬ）で粉砕し、沈殿物をろ過して収集し、９０ｇ（４３％）の２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）プロパン酸を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.03 (q, J=7.2Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.37 (d, J=7.3Hz, 3H), 1.31-1.27 (m, 6H). MS (ESI) m/e [M-H]- 336.9, 338.9.
工程７：２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）－Ｎ－（１－（３－クロロピラジン－２－イル）エチル）プロパンアミド（１－７）
Figure 0007128264000048
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）プロパン酸（１３．０ｇ，３８．３ｍｍｏｌ）及び１－（３－クロロピラジン－２－イル）エタン－１－アミン（６．０ｇ，３８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＥｔ３（１１．６ｇ，１１４．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６．２ｇ，４５．９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（８．８ｇ，４５．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間攪拌した。この混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０／１から５／１のジクロロメタン／酢酸エチルで溶出）で精製し、１１．４ｇ（６２％）の２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）－Ｎ－（１－（３－クロロピラジン－２－イル）エチル）プロパンアミドを黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.26 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.47-5.39 (m, 1H), 4.73-4.63 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H), 1.51-1.42 (m, 9H), 1.32 (d, J=6.2Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 478.0, 480.0.
工程８：３－（１－（３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）エチル）－８－クロロ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン（１－８）
Figure 0007128264000049
ジクロロメタン（１３０ｍＬ）中の２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）－Ｎ－（１－（３－クロロピラジン－２－イル）エチル）プロパンアミド（１１．４ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のＴｆ２Ｏの溶液を滴下した。次に、この混合物にジクロロメタン（４０ｍＬ）中のピリジン（９．４ｇ，１１９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０／１から５／１のジクロロメタン／酢酸エチルで溶出）で精製し、８．０ｇ（７３％）の３－（１－（３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）エチル）－８－クロロ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジンを黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.15 (d, J=4.6Hz, 1H), 4.84-4.69 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.86 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.53 (d, J=6.1Hz, 3H), 1.38 (d, J=6.1Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 459.9, 462.0.
工程９：３－（１－（３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）エチル）－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（１－９）
Figure 0007128264000050
スチールチューブ中の３－（１－（３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）エチル）－８－クロロ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン（１．０１ｇ，２．２ｍｍｏｌ）及びＮＨ３／ｉＰｒＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を、９０℃で４８時間攪拌した。反応完了後、この混合物を真空下蒸発させた。残留物に５０ｍＬの酢酸エチルを加え、水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下蒸発させて、粗生成物を得た。その後、粗生成物を石油（２５０ｍＬ）中で撹拌し、ろ過して、生成物（０．９６ｇ，９８．３％）を白色固体として得た。
工程１０：３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシ安息香酸（１－１０）
Figure 0007128264000051
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物１―９（１．１５ｇ，２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（２．４Ｍ，３．５ｍＬ）を滴下した。この混合物を１０分間攪拌し、この混合物中にＣＯ２ガスをバブリングした。この混合物を３０分間攪拌した。この混合物を室温に温め、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、濃塩酸でｐＨ＝１に酸性化し、濃縮し、１．１ｇ（未精製）の３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシ安息香酸を黄色固体として得た。MS (ESI) m/e [M+H]+ 407.1.
工程１１：１－（３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシベンゾイル）アゼチジン－３－カルボン酸メチル（１－１１）
Figure 0007128264000052
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物１―１０（２００ｍｇ，未精製）及びアゼチジン－３－カルボン酸メチル塩酸塩（７５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＥｔ３（１．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（２６０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間攪拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、１００ｍｇ（未精製）の１－（３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシベンゾイル）アゼチジン－３－カルボン酸メチルを黄色油状物として得た。MS (ESI) m/e [M+H]+ 504.2.
工程１２：１－（３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシベンゾイル）アゼチジン－３－カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（１－１２）
Figure 0007128264000053
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物１―１１（１００ｍｇ，未精製）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ，１０ｍＬ）を加えた。この混合物を６時間攪拌し、真空下濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、３０ｍｇ（２５％）の１－（３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシベンゾイル）アゼチジン－３－カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (brs, 2H), 7.53-7.43 (m, 2H), 6.93 (d, J=5.9Hz, 0.5H), 6.86 (d, J=5.9Hz, 0.5H), 4.88-4.80 (m, 1H), 4.44-4.36 (m, 1H), 4.23 (t, J=9.5Hz, 1H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.96-3.85 (m, 1H), 3.50-3.37 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.64 (t, J=6.6Hz, 3H), 1.26-1.11 (m, 6H). MS (ESI) m/e [M+H]+ 490.1.
実施例２
１－（３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシベンズアミド）シクロプロパン－１－カルボン酸（化合物２）
Figure 0007128264000054
実施例１の化合物１と同様の方法で、化合物１－１０及び１－アミノシクロプロパン－１－カルボン酸エチルから、目的化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 7.54-7.47 (m, 2H), 6.95 (d, J=5.8Hz, 1H), 4.85 (q, J=7.0Hz, 1H), 4.78-4.67 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.46-1.38 (m, 1H), 1.15 (d, J=5.9Hz, 3H), 1.10-1.01 (m, 5H). MS (ESI) m/e [M+H]+ 490.1.
実施例３
(３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノン（化合物３）
Figure 0007128264000055
実施例１の化合物１－１１と同様の方法で、化合物１－１０及びアゼチジン－３－オールから、目的化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.39-7.33(m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.87-6.78 (m, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.90-5.80 (m, 1H), 4.81-4.73 (m, 1H), 4.57-4.45 (m, 1H), 4.42-4.30 (m, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.81-3.67 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.70-1.55 (m, 3H), 1.40-1.15 (m, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 462.1.
実施例４
(３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物４）
Figure 0007128264000056
実施例１の化合物１－１１と同様の方法で、化合物１－１０及びモルホリンから、目的化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (d, J=8.7Hz, 0.3H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 0.7H), 7.26 (d, J=5.0Hz, 0.3H), 7.17 (d, J=5.0Hz, 0.7H), 6.86 (d, J=5.0 Hz, 0.3H), 6.82 (d, J=5.0Hz, 0.7H), 6.53-6.42 (m, 2H), 4.81-4.70 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 0.7H), 4.31-4.21 (m, 0.3H), 3.79-3.55 (m, 4H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.15-2.99 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 3H), 1.67 (d, J=7.1Hz, 2H), 1.56 (d, J=7.1Hz, 1H), 1.25 (t, J=6.5Hz, 4H), 1.17 (d, J=6.1Hz, 1H), 0.99 (d, J=6.0Hz, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 476.1.
キラルカラムで化合物４を分離して、化合物４Ａ（ピーク１，Ｓ又はＲ，方法Ａでキラル分析の保持時間（RT）：8.78分）及び化合物４Ｂ（ピーク２，Ｒ又はＳ，方法Ａでキラル分析の保持時間（RT）：8.19分）を得た。
化合物４Ａ：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (d, J=8.7Hz, 0.3H), 7.36 (d, J=8.5Hz, 0.7H), 7.26 (d, J=5.0Hz, 0.3H), 7.17 (d, J=5.0Hz, 0.7H), 6.86 (d, J=5.0Hz, 0.3H), 6.82 (d, J=5.0Hz, 0.7H), 6.53-6.42 (m, 2H), 4.81-4.70 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 0.7H), 4.31-4.21 (m, 0.3H), 3.79-3.55 (m, 4H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.15-2.99 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 3H), 1.67 (d, J=7.1Hz, 2H), 1.56 (d, J=7.1Hz, 1H), 1.25 (t, J=6.5Hz, 4H), 1.17 (d, J=6.1Hz, 1H), 0.99 (d, J=6.0Hz, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 476.1.
化合物４Ｂ：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (d, J=8.7Hz, 0.3H), 7.35 (d, J=8.5Hz, 0.7H), 7.25 (d, J=5.1Hz, 0.3H), 7.16 (d, J=5.0Hz, 0.7H), 6.85 (d, J=5.0Hz, 0.3H), 6.82 (d, J=5.0Hz, 0.7H), 6.53-6.42 (m, 2H), 4.81-4.70 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 0.7H), 4.31-4.21 (m, 0.3H), 3.79-3.55 (m, 4H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.14-3.00 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 3H), 1.67 (d, J=7.1Hz, 2H), 1.56 (d, J=7.1Hz, 1H), 1.25 (t, J=6.5Hz, 4H), 1.17 (d, J=6.1Hz, 1H), 0.99 (d, J=6.0Hz, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 476.1.
以下にキラル分離条件を示す。
Figure 0007128264000057
実施例５
３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）－２－イソプロポキシベンズアミド（化合物５）
Figure 0007128264000058
実施例１の化合物１－１１と同様の方法で、化合物１－１０及び（１－アミノシクロプロピル）メタノールから、目的化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.23 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.85 (d, J=5.0Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.75 (q, J=6.9Hz, 1H), 4.67 (t, J=5.6Hz, 1H), 4.49 (dt, J=12.1, 6.0Hz, 1H), 3.55 (d, J=5.7Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.56 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.0Hz, 3H), 0.78 (t, J=5.7Hz, 2H), 0.61 (t, J=5.7Hz, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 476.4.
キラルカラムで化合物５を分離して、化合物５Ａ（ピーク１，Ｓ，方法Ａでキラル分析の保持時間（RT）：4.80分）及び化合物４Ｂ（ピーク２，Ｒ，方法Ａでキラル分析の保持時間（RT）：6.11分）を得た。
化合物５Ａ：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.23 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.85 (d, J=5.0Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.75 (q, J=6.9Hz, 1H), 4.67 (t, J=5.6Hz, 1H), 4.49 (dt, J=12.1, 6.0Hz, 1H), 3.55 (d, J=5.7Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.56 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.0Hz, 3H), 0.78 (t, J=5.7Hz, 2H), 0.61 (t, J=5.7Hz, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 476.4. 化合物５Ａのキラル中心の絶対配置（Ｓ）は、単結晶のＸ線分析によって確認された。
化合物５Ｂ：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.23 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.85 (d, J=5.0Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.75 (q, J=6.9Hz, 1H), 4.67 (t, J=5.6Hz, 1H), 4.49 (dt, J=12.1, 6.0Hz, 1H), 3.55 (d, J=5.7Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.56 (d, J=7.1Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.0Hz, 3H), 0.78 (t, J=5.7Hz, 2H), 0.61 (t, J=5.7Hz, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 476.4.
以下にキラル分離条件を示す。
Figure 0007128264000059
実施例６
(３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン（化合物６）
Figure 0007128264000060
実施例１の化合物１－１１と同様の方法で、化合物１－１０及び（Ｓ）－ピロリジン－３－オールから、目的化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.42-7.27 (m, 1H), 7.26-7.13 (m, 1H), 6.87-6.75 (m, 1H), 6.49-6.42 (m, 2H), 5.08-4.99 (m, 1H), 4.82-4.71 (m, 1H), 4.48-4.30 (m, 1.5H), 4.30-4.19 (m, 0.5H), 3.68-3.38 (m, 2H), 3.23-3.04 (m, 1H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 3H), 2.04-1.72 (m, 2H), 1.66 (d, J=6.8Hz, 2H), 1.54 (d, J=6.5Hz, 1H), 1.29-1.13 (m, 5H), 0.92 (dd, J=12.8, 6.0Hz, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 476.1.
実施例７
(３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メタノン（化合物７）
Figure 0007128264000061
実施例１の化合物１－１１と同様の方法で、化合物１－１０及びピペリジン－４－オールから、目的化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.36-7.27 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.84 (dd, J=5.0, 1.9Hz, 0.3H), 6.79-6.75 (m, 0.7H), 6.17 (s, 2H), 4.80-4.68 (m, 1H), 4.64-4.28 (m, 2H), 4.17-4.09 (m, 0.4H), 4.07-3.96 (m, 0.4H), 3.95-3.87 (m, 0.3H), 3.84-3.66 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 0.3H), 3.39-3.24 (m, 0.7H), 3.24-3.12 (m, 1H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.88-1.73 (m, 1H), 1.71-1.65 (m, 3H), 1.58 (d, J=7.0Hz, 1H), 1.48-1.35 (m, 2H), 1.28 (d, J=6.1Hz, 1H), 1.27-1.19 (m, 3.5H), 1.17 (d, J=6.1Hz, 0.5H), 1.04 (dd, J=9.6, 6.1Hz, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 490.1.
実施例８
３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）ベンズアミド（化合物８）
Figure 0007128264000062
実施例１の化合物１－１１と同様の方法で、化合物１－１０及び２－メトキシエタン－１－アミンから、目的化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (t, J=5.4Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.25 (d, J=5.0Hz, 1H), 6.85 (d, J=5.0Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 4.77 (q, J=7.1Hz, 1H), 4.52-4.45(m, 1H), 3.45-3.37 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.58 (d, J=7.1Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.0Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 464.1.
実施例９
３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）－２－イソプロポキシベンズアミド（化合物９）
Figure 0007128264000063
実施例１の化合物１－１１と同様の方法で、化合物１－１０及び（Ｒ）－１－アミノプロパン－２－オールから、目的化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (t, J=5.6Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.24 (d, J=5.0Hz, 1H), 6.85 (d, J=4.4Hz, 1H), 6.42 (s, 2H), 4.81-4.73 (m, 1H), 4.69 (d, J=2.8Hz, 1H), 4.53-4.42 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.58 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.11-1.05 (m, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 464.1.
実施例１０
３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）－２－イソプロポキシベンズアミド（化合物１０）
Figure 0007128264000064
実施例１の化合物１－１１と同様の方法で、化合物１－１０及び１－（アミノメチル）シクロプロパン－１－オールから、目的化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (t, J=5.7Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.24 (d, J=5.0Hz, 1H), 6.85 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.26 (s, 1H), 4.77 (q, J=6.9Hz, 1H), 4.59-4.52 (m, 1H), 3.40 (d, J=5.8Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.58 (d, J=7.1Hz, 3H), 1.19 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.0Hz, 3H), 0.54 (s, 4H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 476.1.
実施例１１
３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－６－フルオロ－２－イソプロポキシベンズアミド（化合物１１）
Figure 0007128264000065
実施例１の化合物１－１１と同様の方法で、化合物１－１０及びシクロプロピルアミンから、目的化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J=4.1Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.25 (d, J=5.0Hz, 1H), 6.86 (d, J=4.9Hz, 1H), 6.43 (s, 2H), 4.76 (q, J=7.0Hz, 1H), 4.46-4.37 (m, 1H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.57 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.19 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.0Hz, 3H), 0.70 (q, J=6.5Hz, 2H), 0.49-0.43(m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 446.1.
実施例１２
３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシ－Ｎ－フェニルベンズアミド（化合物１２）
Figure 0007128264000066
実施例１の化合物１－１１と同様の方法で、化合物１－１０及びアニリンから、目的化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.8Hz, 2H), 7.30 (d, J=5.0Hz, 1H), 7.13 (t, J=7.3Hz, 1H), 6.87 (d, J=4.9Hz, 1H), 6.43 (s, 2H), 4.81 (q, J=6.8Hz, 1H), 4.49-4.39 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.19 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.0Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 482.1.
実施例１３
(３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メタノン（化合物１３）
Figure 0007128264000067
実施例１の化合物１－１１と同様の方法で、化合物１－１０及び４，４－ジフルオロピペリジンから、目的化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.51-7.46 (m, 0.3H), 7.42-7.35 (m, 0.7H), 7.28-7.23 (m, 0.3H), 7.20-7.14 (m, 0.7H), 6.88-6.81 (m, 1H), 6.45 (s, 2H), 4.81-4.70 (m, 1H), 4.34-4.34 (m, 1H), 4.04-3.94 (m, 1H), 3.84-3.72 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.18-1.87 (m, 4H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 1H), 1.27-1.20 (m, 4H), 1.17-1.12 (m, 1H), 1.00-0.95 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 510.1.
キラルカラムで化合物１３を分離して、化合物１３Ａ（ピーク１，Ｓ又はＲ，方法Ｈでキラル分析の保持時間（RT）：8.65分）及び化合物１３Ｂ（ピーク２，Ｒ又はＳ，方法Ｈでキラル分析の保持時間（RT）：11.06分）を得た。
化合物１３Ａ：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.51-7.46 (m, 0.3H), 7.42-7.35 (m, 0.7H), 7.28-7.23 (m, 0.3H), 7.20-7.14 (m, 0.7H), 6.88-6.81 (m, 1H), 6.45 (s, 2H), 4.81-4.70 (m, 1H), 4.34-4.34 (m, 1H), 4.04-3.94 (m, 1H), 3.84-3.72 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.18-1.87 (m, 4H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 1H), 1.27-1.20 (m, 4H), 1.17-1.12 (m, 1H), 1.00-0.95 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 510.1.
化合物１３Ｂ：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (d, J=8.6Hz, 0.3H), 7.38 (d, J=8.5Hz, 0.7H), 7.25 (d, J=4.7Hz, 0.3H), 7.16 (d, J=4.9Hz, 0.7H), 6.87-6.81 (m, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.44-4.34 (m, 1H), 4.03-3.93 (m, 1H), 3.84-3.72 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.18-1.86 (m, 4H), 1.67 (d, J=7.0Hz, 2H), 1.56 (d, J=7.1Hz, 1H), 1.23 (t, J=5.7Hz, 4H), 1.14 (d, J=6.0Hz, 1H), 0.97 (d, J=5.9Hz, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 510.1.
以下にキラル分離条件を示す。
Figure 0007128264000068
実施例１４
３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）－２－イソプロポキシベンズアミド（化合物１４）
Figure 0007128264000069
実施例１の化合物１－１１と同様の方法で、化合物１－１０及び（１Ｒ，３Ｓ）－３－アミノシクロペンタン－１－オールから、目的化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.31 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.91-6.74 (m, 3H), 4.79 (q, J=6.8Hz, 1H), 4.61 (d, J=3.8Hz, 1H), 4.51-4.41 (m, 1H), 4.17-4.03 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.76-1.64 (m, 1H), 1.64-1.49 (m, 5H), 1.42-1.32 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.0Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 490.1.
キラルカラムで化合物１４を分離して、化合物１４Ａ（ピーク１，Ｓ又はＲ，方法Ｉでキラル分析の保持時間（RT）：5.17分）及び化合物１４Ｂ（ピーク２，Ｒ又はＳ，方法Ｉでキラル分析の保持時間（RT）：8.01分）を得た。
化合物１４Ａ：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.31 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.91-6.74 (m, 3H), 4.79 (q, J=6.8Hz, 1H), 4.61 (d, J=3.8Hz, 1H), 4.51-4.41 (m, 1H), 4.17-4.03 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.76-1.64 (m, 1H), 1.64-1.49 (m, 5H), 1.42-1.32 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.0Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 490.1.
化合物１４Ｂ：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.28 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.87 (d, J=5.0Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.78 (q, J=6.8Hz, 1H), 4.61 (d, J=3.8Hz, 1H), 4.51-4.41 (m, 1H), 4.17-4.03 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.76-1.64 (m, 1H), 1.64-1.49 (m, 5H), 1.42-1.32 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.0Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 490.1.
以下にキラル分離条件を示す。
Figure 0007128264000070
実施例１５
（Ｓ）－３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－Ｎ－（１－（エトキシメチル）シクロプロピル）－６－フルオロ－２－イソプロポキシベンズアミド（化合物１５）
Figure 0007128264000071
工程１：１－（５－クロロ－４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（１５－１）
Figure 0007128264000072
磁気スターラーを装備した２Ｌの三ツ口フラスコに、４－クロロ－３－フルオロフェノール（１６０ｇ，１．１ｍｏｌ）と塩化アセチル（１２９g，０．６９ｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間攪拌した。次に、この混合物に塩化アルミニウム（２１９ｇ，１．６ｍｏｌ）を少しづつ加えた。この混合物を１６０℃に加熱し、２時間、１６０℃に保った。この混合物を冷却し、ＨＣｌ（２Ｍ，５００ｍＬ）で希釈した。得られた熱い液体を冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ）と食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、生成物（２００ｇ，未精製）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 12.48-12.41 (m, 1H), 7.78 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.77 (d, J=10.3Hz, 1H), 2.61 (s, 3H).
工程２：１－（３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（１５－２）
Figure 0007128264000073
ＤＭＦ（１Ｌ）中の１－（５－クロロ－４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（１１０ｇ，５８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１１４ｇ、６４０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物を水（３Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１Ｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、生成物（１５０ｇ，未精製）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 13.21 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.8Hz, 1H), 2.66 (s, 3H).
工程３：１－（３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）エタン－１－オン（１５－３）
Figure 0007128264000074
ＤＭＦ（１Ｌ）中の１－（３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（１５０ｇ，５６０ｍｍｏｌ）及び２－ヨードプロパン（１４３ｇ，８４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（７１ｇ，８４５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で一晩攪拌した。この混合物を冷却し、水（３Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１Ｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１で溶出）で精製し、生成物（１４０ｇ，８０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J=8.2Hz, 1H), 4.45-4.39 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.31 (t, J=6.7Hz, 6H).
工程４：２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）プロパンニトリル（１５－４）
Figure 0007128264000075
ＤＭＥ（４２０ｍＬ）中の１－（３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）エタン－１－オン（１６５ｇ，５３３ｍｍｏｌ）に、ＴｏｓＭＩＣ（１５６ｇ，７９９ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を０℃で攪拌した。窒素雰囲気下、この溶液に、ｔ－ＢｕＯＨ（８４０ｍＬ）中のｔ－ＢｕＯＫ（１１９．６ｇ，１０６６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、温度を１０℃より低い温度に維持した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水（１Ｌ）で洗浄し、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０：１～１０：１）で精製し、生成物（１１８ｇ，６９．２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.69 (dt, J=12.3, 6.2Hz, 1H), 4.31 (q, J=7.2Hz, 1H), 1.56 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.44 (d, J=6.2Hz, 3H), 1.30 (d, J=6.2Hz, 3H).
工程５：２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）プロパン酸（１５－５）
Figure 0007128264000076
ＥｔＯＨ（３０７ｍＬ）中の２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）プロパンニトリル（１１８ｇ，３６９ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ水溶液（６Ｎ，３０７ｍＬ）を加え、得られた溶液を１００℃で一晩攪拌した。反応完了後、反応物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨを３～４に調整し、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、粗生成物（１２２ｇ，９７．４％）を黄色油状物として得た。この生成物は、更に精製することなく次工程に用いた。LC-MS (M-H)+ = 336.9.
工程６：（Ｓ）－２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）プロパン酸（１５－６）
Figure 0007128264000077
ｉ－ＰｒＯＨ（５００ｍＬ）中の２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）プロパン酸（１２２ｇ，３５９ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－オール（５４ｇ，３５９ｍｍｏｌ）を１００℃で１時間撹拌し、室温まで冷却し、濃縮して、未精製の塩を得た。ＰＥ／ＥＡ＝１０：１（５００ｍＬ）中で１～２時間、この塩をスラリー化した。未溶解の固体を回収し、ＰＥ／ＥＡ／ｉ－ＰｒＯＨ＝２０：２：１（２３０ｍＬ）中で更に１時間、還流した。この固体をろ過して収集し、真空下乾燥し、キラルの塩を得た。ｐＨ２～３まで塩酸（１Ｎ）を加えてこのキラル塩を中和し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、生成物（４４．２ｇ，３６．２％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 12.59 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.55 (dt, J=12.3, 6.1Hz, 1H), 4.04 (q, J=7.0Hz, 1H), 1.38 (d, J=7.3Hz, 3H), 1.34-1.26 (m, 6H). LC-MS (M-H)+ = 336.9. キラルＨＰＬＣの保持時間：２．６１分。化合物１５－６のキラル中心の絶対配置（Ｓ）は、単結晶のＸ線分析によって確認された。
工程７：（２Ｓ）－２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）－Ｎ－（１－（３－クロロピラジン－２－イル）エチル）プロパンアミド（１５－７）
Figure 0007128264000078
窒素雰囲気下、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）プロパン酸（５２ｇ，１５３ｍｍｏｌ）、１－（３－クロロピラジン－２－イル）エタン－１－アミン塩酸塩（２９．７ｇ，１５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４３．９ｇ，２２９．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３１ｇ，２２９．７ｍｍｏｌ）、及びＮＥｔ３（４９．５ｇ，４８９．６ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応完了後、反応溶液を水（５００ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）で精製して、生成物（６９ｇ，９４％）を黄色油状物として得た。LC-MS (M+H)+ = 479.6.
工程８：（Ｓ）－３－（１－（３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）エチル）－８－クロロ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン（１５－８）
Figure 0007128264000079
ＤＣＭ（１Ｌ）中の（２Ｓ）－２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）－Ｎ－（１－（３－クロロピラジン－２－イル）エチル）プロパンアミド（６９ｇ，１４４ｍｍｏｌ）に、Ｔｆ２Ｏ（８９．４ｇ，３１７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、次にピリジン（２８．５ｇ，３６０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。ＴＬＣで反応の完了が示された後、水（５００ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。ｉ－ＰｒＯＨ（６０ｍＬ）中で１～２時間、この粗生成物をスラリー化し、ろ過して、純粋な生成物（５５ｇ，８３．４％）を白色固体として得た。LC-MS (M+H)+ = 461.9.
工程９：（Ｓ）－３－（１－（３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）エチル）－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（１５－９）
Figure 0007128264000080
磁気スターラーを装備した圧力タンクに、（Ｓ）－３－（１－（３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）エチル）－８－クロロ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン（４５ｇ，９７．６ｍｍｏｌ）及びＮＨ３／ｉ－ＰｒＯＨ（３０ｗ／ｗ％，３００ｍＬ，過剰）を加えた。次に、この混合物を９０℃で２日間撹拌した。この混合物を冷却し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）と食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、生成物（４１ｇ，９５％）を黄色固体として得た。この生成物は、更に精製することなく次工程に用いた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.15 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.88 (d, J=5.0Hz, 1H), 4.78-4.69 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.80 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.49 (d, J=6.2Hz, 3H), 1.39 (d, J=6.2Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ = 441.0, 443.0.
工程１０：（Ｓ）－６－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－２－ブロモ－４－クロロ－３－フルオロフェノール（１５－１０）
Figure 0007128264000081
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（１－（３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）エチル）－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（４１ｇ，９２．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＢｒ３（７０ｇ，２７９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。次に、この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）で慎重にクエンチした。この混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ（５００ｍＬ）とｉ－ＰｒＯＨ（１００ｍＬ）の混合物で希釈した。次に、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、生成物（３８ｇ，１００％）を黄色固体として得た。この生成物は、更に精製することなく次工程に用いた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.18 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.02 (d, J=5.1Hz, 1H), 4.28 (q, J=7.3Hz, 1H), 4.08-398 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.70 (d, J=7.3Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.1Hz, 6H). LC-MS (M+H)+ = 399.0, 401.0.
工程１１：（Ｓ）－３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－ヒドロキシ安息香酸エチル（１５－１１）
Figure 0007128264000082
ＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－２－ブロモ－４－クロロ－３－フルオロフェノール（３８ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．５ｇ，４．８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（１１．７ｇ，１４３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を脱ガスし、ＣＯ（１気圧）で再充填した。この混合物を７０℃で一晩攪拌した。この混合物を冷却し、真空下濃縮した。残留物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭから２０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、生成物（３２ｇ，８２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.28-7.24 (m, 1H), 7.07 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.85 (d, J=5.1Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.81 (q, J=7.1Hz, 1H), 4.48 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.74 (d, J=7.1Hz, 3H), 1.43 (t, J=7.1Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ = 393.1.
工程１２：（Ｓ）－３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシ安息香酸エチル（１５－１２）
Figure 0007128264000083
トルエン（４００ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－ヒドロキシ安息香酸エチル（３２ｇ，８１．５ｍｍｏｌ）、ｉ－ＰｒＯＨ（２４．４ｇ，４０６．７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４９．１ｇ，１８７．５ｍｍｏｌ）に、室温で（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４３．２ｇ，１８７．５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下、６０℃で３時間、得られた溶液を攪拌した。反応完了後、反応混合物を真空下濃縮し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０：１）で精製し、生成物（２５．４ｇ，７１．８％）を黄色固体として得た。 LC-MS (M+H)+ = 435.1.
工程１３：（Ｓ）－３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシ安息香酸（１５－１３）
Figure 0007128264000084
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシ安息香酸エチル（２５．４ｇ，５８．５ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（１８．７ｇ，４６８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応完了後、反応溶液を真空下濃縮して、ＭｅＯＨのほとんどを除去し、残る溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。水層のｐＨを２～３に調整し、褐色固体が沈殿し、ろ過して収集し、真空下乾燥させて、生成物（１５．８ｇ）を得た。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ×５）で抽出し、合わせたＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下濃縮して、他の生成物（２．２ｇ）を得た。全収量は１８ｇ（７５．６％）である。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (brs, 2H), 7.40-7.32 (m, 2H), 6.93 (d, J=5.3Hz, 1H), 4.80 (q, J=7.0Hz, 1H), 4.55 (dt, J=12.1, 6.0Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.60 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.20 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.13 (d, J=6.0Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ = 407.1.
工程１４：（Ｓ）－３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－Ｎ－（１－（エトキシメチル）シクロプロピル）－６－フルオロ－２－イソプロポキシベンズアミド（１５－１４）
Figure 0007128264000085
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシ安息香酸（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｍｏｌ）及び１－（エトキシメチル）シクロピロパン－１－アミン塩酸塩（６０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＥｔ３（１２５ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）及びＰｙＢｏｐ（２１０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×２）と食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物を薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）で精製し、生成物（９０ｍｇ，７１％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (brs, 1H), 7.36 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.24 (brs, 1H), 6.86 (brs, 1H), 6.44 (brs, 2H), 4.77 (brs, 1H), 4.51 (brs, 1H), 3.56-3.41 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 1.58 (brs, 3H), 1.19 (brs, 3H), 1.09 (brs, 6H), 0.77 (brs, 2H), 0.70 (brs, 2H). LC-MS (M+H)+ = 504.2. 方法ＪでキラルＨＰＬＣの保持時間：2.75分
実施例１６
（Ｓ）－３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－６－フルオロ－２－イソプロポキシベンズアミド（化合物１６）
Figure 0007128264000086
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及びＮ１，Ｎ１－ジメチルエタン－１，２－ジアミンから、この化合物（５０．３ｍｇ，２１．４％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (t, J=5.5Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.25 (d, J=5.0Hz, 1H), 6.85 (d, J=5.0Hz, 1H), 6.43 (s, 2H), 4.77 (q, J=7.0Hz, 1H), 4.52 (dt, J=12.2, 6.1Hz, 1H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.37 (s, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.58 (d, J=7.1Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.0Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ = 477.2. 方法ＡでキラルＨＰＬＣの保持時間：4.34分
実施例１７
(３－（（Ｓ）－１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）（（Ｓ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）メタノン（化合物１７）
Figure 0007128264000087
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び（Ｓ）－２－（メトキシメチル）ピロリジンから、この化合物（２６．４ｍｇ，１０．６％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.43-7.29 (m, 1H), 7.27-7.16 (m, 1H), 6.90-6.75 (m, 1H), 6.56-6.34 (m, 2H), 4.76 (dd, J=13.8, 7.0Hz, 1H), 4.39 (ddd, J=24.1, 12.2, 6.0Hz, 1H), 3.73-3.41 (m, 3H), 3.33-3.27 (m, 3H), 3.22-3.10 (m, 1H), 3.00-2.80 (m, 1H), 2.62-2.54 (m, 3H), 2.02-1.72 (m, 4H), 1.70-1.63 (m, 3H), 1.30-1.15 (m, 6H). LC-MS (M+H)+ = 504.2. 方法ＣでキラルＨＰＬＣの保持時間：4.36分及び4.82分
実施例１８
（Ｓ）－３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２－イソプロポキシベンズアミド（化合物１８）
Figure 0007128264000088
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び４－フルオロアニリンから、この化合物（８ｍｇ，６．５％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 7.75-7.62 (m, 2H), 7.57-7.30 (m, 2H), 7.28-7.05 (m, 3H), 6.92-6.68 (m, 2H), 4.89-4.75 (m, 1H), 4.48-4.36 (m, 1H), 2.60-2.54 (m, 3H), 1.69-1.51 (m, 3H), 1.20-1.11 (m, 3H), 1.07-0.98 (m, 3H). LC-MS (M+H)+ = 500.1. 方法ＣでキラルＨＰＬＣの保持時間：4.10分
実施例１９
（Ｓ）－（３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）（４－メトキシピペリジン－１－イル）メタノン（化合物１９）
Figure 0007128264000089
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び４－メトキシピペリジンから、この化合物（３６．４ｍｇ，１４．６％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.47-7.13 (m, 2H), 6.89-6.75 (m, 1H), 6.74-6.47 (m, 2H), 4.86-4.67 (m, 1H), 4.48-4.23 (m, 1H), 4.19-3.71 (m, 1H), 3.60-3.36 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 3H), 3.21-2.89 (m, 2H), 2.62-2.55 (m, 3H), 2.01-1.29 (m, 7H), 1.29-0.94 (m, 6H). LC-MS (M+H)+ = 504.2. 方法ＣでキラルＨＰＬＣの保持時間：4.35分
実施例２０
(３－（（Ｓ）－１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）（（Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メタノン（化合物２０）
Figure 0007128264000090
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び（Ｓ）－ピペリジン－３－オールから、この化合物（３１ｍｇ，１２．８％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.46-7.10 (m, 2H), 6.90-6.76 (m, 1H), 6.72-6.42 (m, 2H), 5.15-4.65 (m, 2H), 4.51-4.26 (m, 1H), 3.24-2.90 (m, 2H), 2.89-2.64 (m, 2H), 2.61-2.55 (m, 3H), 2.01-1.71 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 3H), 1.59-1.53 (m, 1H), 1.42-1.31 (m, 2H), 1.30-1.12 (m, 6H). LC-MS (M+H)+ = 490.2. 方法ＣでキラルＨＰＬＣの保持時間：5.68分
実施例２１
３－（（Ｓ）－１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）ベンズアミド（化合物２１）
Figure 0007128264000091
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び（Ｓ）－１－フェニルエタン－１－アミンから、この化合物（４６ｍｇ，３６．５％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 5H), 7.28-7.17 (m, 2H), 6.91 (d, J=5.2Hz, 1H), 5.10 (p, J=7.0Hz, 1H), 4.79 (q, J=6.8Hz, 1H), 4.27 (dt, J=12.0, 6.0Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.57 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.40 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.0Hz, 3H), 0.86 (d, J=5.9Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ = 509.8. 方法ＦでキラルＨＰＬＣの保持時間：2.67分
実施例２２
３－（（Ｓ）－１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシ－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）ベンズアミド（化合物２２）
Figure 0007128264000092
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び（Ｒ）－１－フェニルエタン－１－アミンから、この化合物（２６ｍｇ，２０．７％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 5H), 7.30-7.09 (m, 2H), 6.90 (d, J=5.3Hz, 1H), 5.09 (p, J=7.0Hz, 1H), 4.79 (q, J=6.9Hz, 1H), 4.28-4.16 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.56 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.40 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.0Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.0Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ = 509.8. 方法ＡでキラルＨＰＬＣの保持時間：5.35分
実施例２３
３－（（Ｓ）－１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）－２－イソプロポキシベンズアミド（化合物２３）
Figure 0007128264000093
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノシクロペンタン－１－オールから、この化合物（１４．１ｍｇ，１１．７％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.24 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.85 (d, J=5.0Hz, 1H), 6.53 (s, 2H), 4.77 (q, J=7.4Hz, 1H), 4.61-4.47 (m, 2H), 4.08-3.94 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.92-1.67 (m, 3H), 1.65-1.44 (m, 6H), 1.19 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.11 (d, J=6.0Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ = 489.8. 方法ＡでキラルＨＰＬＣの保持時間：4.63分
実施例２４
３－（（Ｓ）－１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシ－Ｎ－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）ベンズアミド（化合物２４）
Figure 0007128264000094
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び（Ｓ）－（テトラヒドロフラン－２－イル）メタンアミンから、この化合物（２０．６３ｍｇ，１７．１％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (t, J=5.8Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.32 (d, J=5.3Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.88 (d, J=5.2Hz, 1H), 4.79 (q, J=7.0Hz, 1H), 4.49 (dt, J=12.1, 6.0Hz, 1H), 3.92 (p, J=6.3Hz, 1H), 3.75 (dd, J=14.0, 7.2Hz, 1H), 3.61 (dd, J=14.5, 7.3Hz, 1H), 3.31-3.26 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.96-1.74 (m, 3H), 1.64-1.50 (m, 4H), 1.18 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.1Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ = 489.8. 方法ＡでキラルＨＰＬＣの保持時間：5.52分
実施例２５
３－（（Ｓ）－１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）－２－イソプロポキシベンズアミド（化合物２５）
Figure 0007128264000095
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロペンタン－１－オールから、この化合物（２３．３２ｍｇ，１９．３％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 6.93 (d, J=5.4Hz, 1H), 4.82 (q, J=6.8Hz, 1H), 4.60 (d, J=2.7Hz, 1H), 4.52 (dt, J=11.9, 5.9Hz, 1H), 4.01 (brs, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.90-1.65 (m, 3H), 1.64-1.43 (m, 6H), 1.18 (d, J=6.1Hz, 3H), 1.04 (d, J=5.9Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ = 489.8. 方法ＡでキラルＨＰＬＣの保持時間：4.68分
実施例２６
（Ｓ）－３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシ－Ｎ－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）ベンズアミド（化合物２６）
Figure 0007128264000096
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－アミンから、この化合物（１５ｍｇ，１１．８％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (t, J=5.5Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.29 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.87 (d, J=4.9Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 4.78 (q, J=7.0Hz, 1H), 4.45 (dt, J=12.1, 5.9Hz, 1H), 3.93-3.74 (m, 2H), 3.34-3.15 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.65-1.50 (m, 6H), 1.47-1.37 (m, 2H), 1.27-1.12 (m, 5H), 1.08 (d, J=6.0Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ = 517.8. 方法ＡでキラルＨＰＬＣの保持時間：6.39分
実施例２７
（Ｓ）－３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物２７）
Figure 0007128264000097
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及びメタンアミンから、この化合物（１１ｍｇ，１０．６％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (t, J=4.7Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.26 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.87 (d, J=5.0Hz, 1H), 6.58 (s, 2H), 4.77 (q, J=7.0Hz, 1H), 4.39 (dt, J=12.1, 6.0Hz, 1H), 2.75 (d, J=4.6Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.58 (d, J=7.1Hz, 3H), 1.19 (d, J=6.1Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.1Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ = 419.8. 方法ＡでキラルＨＰＬＣの保持時間：4.44分
実施例２８
（Ｓ）－３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシ－Ｎ－エチル－ベンズアミド（化合物２８）
Figure 0007128264000098
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及びエタンアミンから、この化合物（３６．１ｍｇ，３３．８％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (t, J=5.3Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.28 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.87 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.60 (s, 2H), 4.78 (q, J=7.1Hz, 1H), 4.45 (dt, J=12.1, 6.0Hz, 1H), 3.28-3.18 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.58 (d, J=7.1Hz, 3H), 1.19 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.13-1.04 (m, 6H). LC-MS (M+H)+ = 433.8. 方法ＡでキラルＨＰＬＣの保持時間：5.12分
実施例２９
（Ｓ）－３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）ベンズアミド（化合物２９）
Figure 0007128264000099
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び４－メトキシアニリンから、この化合物（３５ｍｇ，１８．２％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, J=8.7, 4.2Hz, 3H), 7.43 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.98-6.87 (m, 3H), 4.85 (q, J=6.9Hz, 1H), 4.45 (dt, J=12.1, 6.2Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.61 (d, J=7.1Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.1Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.1Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ = 511.8. 方法ＢでキラルＨＰＬＣの保持時間：3.97分
実施例３０
（Ｓ）－３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシ－Ｎ－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ベンズアミド（化合物３０）
Figure 0007128264000100
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び（１－メチルピペリジン－４－イル）メタンアミンから、この化合物（１３ｍｇ，１０．２％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (brs, 1H), 8.84 (t, J=5.8Hz, 1H), 7.63 (brs, 1H), 7.50 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.44 (d, J=5.5Hz, 1H), 6.96 (d, J=5.4Hz, 1H), 4.82 (q, J=6.9Hz, 1H), 4.43 (dt, J=11.8, 6.0Hz, 1H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.84 (d, J=13.3Hz, 2H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.59 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.54-1.39 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.0Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ = 516.8. 方法ＢでキラルＨＰＬＣの保持時間：2.78分
実施例３１
３－（（Ｓ）－１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシ－Ｎ－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）ベンズアミド（化合物３１）
Figure 0007128264000101
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び（Ｒ）－（テトラヒドロフラン－２－イル）メタンアミンから、この化合物（８ｍｇ，６．６％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (t, J=5.7Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.28 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.87 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 4.78 (q, J=6.9Hz, 1H), 4.48 (dt, J=12.2, 6.1Hz, 1H), 3.92 (dt, J=12.0, 6.4Hz, 1H), 3.75 (dd, J=14.2, 7.0Hz, 1H), 3.61 (dd, J=14.4, 7.3Hz, 1H), 3.35-3.22 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.97-1.73 (m, 3H), 1.63-1.51 (m, 4H), 1.18 (d, J=6.1Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.0Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ = 489.8. 方法ＢでキラルＨＰＬＣの保持時間：3.49分
実施例３２
（Ｓ）－３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（化合物３２）
Figure 0007128264000102
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及びジメチルアミンから、この化合物（２６ｍｇ，２４．４％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.53-6.97 (m, 4H), 6.94-6.79 (m, 1H), 4.86-4.73 (m, 1H), 4.42-4.15 (m, 1H), 3.08-2.97 (m, 3H), 2.91-2.71 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.75-1.51 (m, 3H), 1.30-0.92 (m, 6H). LC-MS (M+H)+ = 433.8. 方法ＢでキラルＨＰＬＣの保持時間：4.05分及び4.01分
実施例３３
（Ｓ）－３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシ－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）ベンズアミド（化合物３３）
Figure 0007128264000103
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及びピリジン－２－イルメタンアミンから、この化合物（１０３ｍｇ，８３．１％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (brs, 1H), 8.51 (brs, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.18 (brs, 2H), 6.91-6.90 (m, 1H), 4.81-4.79 (m, 1H), 4.52 (brs, 2H), 4.42-4.40 (m, 1H), 2.59-2.58 (m, 3H), 1.60-1.58 (m, 3H), 1.12-1.10 (m, 3H), 0.99-0.98 (m, 3H). LC-MS (M+H)+ = 497.2. 方法ＥでキラルＨＰＬＣの保持時間：2.83分
実施例３４
３－（（Ｓ）－１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシ－Ｎ－（（（Ｒ）-テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド（化合物３４）
Figure 0007128264000104
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び（Ｒ）－（テトラヒドロフラン－３－イル）メタンアミンから、この化合物（９３．８ｍｇ，８１．７％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (brs, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.38-7.37 (m, 1H), 7.18-7.07 (brs, 2H), 6.91-6.90 (m, 1H), 4.81-4.77 (m, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 3.75-3.59 (m, 3H), 3.43-3.40 (m, 1H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.58 (brs, 3H), 2.44-2.40 (m, 2H), 1.95-1.91 (m, 1H), 1.59-1.58 (m, 3H), 1.07-1.06 (m, 3H). LC-MS (M+H)+ = 490.2. 方法ＥでキラルＨＰＬＣの保持時間：2.59分
実施例３５
３－（（Ｓ）－１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシ－Ｎ－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド（化合物３５）
Figure 0007128264000105
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び（Ｓ）－（テトラヒドロフラン－３－イル）メタンアミンから、この化合物（９３．０ｍｇ，７８．２％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.83-8.80 (t, 1H), 7.45-7.43 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.33-7.32 (d, J=5.2Hz, 1H), 6.89-6.87 (d, J=5.2Hz, 1H), 6.83(brs, 2H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 3.75-3.59 (m, 3H), 3.45-3.40 (m, 1H), 3.27-3.14 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.47-2.37 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.62-1.53 (m, 4H), 1.19-1.17 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.08-1.07 (d, J=6.0Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ = 490.1. 方法ＦでキラルＨＰＬＣの保持時間：3.56分
実施例３６
３－（（Ｓ）－１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシ－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－メトキシフェニル）エチル）ベンズアミド（化合物３６）
Figure 0007128264000106
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び（Ｒ）－１－（４－メトキシフェニル）エタン－１－アミンから、この化合物（９８．３ｍｇ，８２．１％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.14-9.12 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.45-7.43 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.35-7.34 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.39-7.26 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.05 (brs, 2H), 6.91-6.89 (m, 3H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.25-4.21 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.57-1.55 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.39-1.37 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.01-1.03 (d, J=6.0Hz, 3H), 0.89-0.90 (d, J=6.0Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ = 539.8. 方法ＧでキラルＨＰＬＣの保持時間：8.996分
実施例３７
３－（（Ｓ）－１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシ－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）ベンズアミド（化合物３７）
Figure 0007128264000107
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノシクロペンタン－１－オールから、この化合物（７８．０ｍｇ，７４．７％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.60-8.58 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.43-7.41 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.33-7.32 (d, J=5.2Hz, 1H), 6.89-6.88 (m, 3H), 4.80-4.75 (m, 2H), 4.52-4.48 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.78-1.74 (m, 1H), 1.66-1.61 (m, 2H), 1.58-1.56 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.48-1.36 (m, 3H), 1.18-1.16 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.06-1.05 (d, J=5.6Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ = 489.8. 方法ＦでキラルＨＰＬＣの保持時間：3.012分
実施例３８
３－（（Ｓ）－１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシ－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブチル）ベンズアミド（化合物３８）
Figure 0007128264000108
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び（１Ｓ，３Ｓ）－３－アミノ－３－メチルシクロブタン－１－オールから、この化合物（５８．３ｍｇ，５２．９％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 7.43-7.41 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.36-7.34 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.06 (brs, 1H), 6.91-6.90 (d, J=5.2Hz, 1H), 5.08-5.06 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.82-4.77 (m, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.39-2.34 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.59-1.57 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.21-1.19 (d, J=6.0Hz, 3H),1.10-1.09 (d, J=6.0Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ = 489.8. 方法ＡでキラルＨＰＬＣの保持時間：5.309分
実施例３９
３－（（Ｓ）－１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブチル）－２－イソプロポキシベンズアミド（化合物３９）
Figure 0007128264000109
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び（１Ｒ，３Ｒ）－３－アミノ－３－メチルシクロブタン－１－オールから、この化合物（６１．２ｍｇ，５６．３％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 7.43-7.41 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.36-7.34 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.02 (brs, 1H), 6.91-6.90 (d, J=5.2Hz, 1H), 5.06-5.05 (d, J=5.6Hz, 1H), 4.82-4.77 (m, 1H), 4.56-4.49 (m, 1H), 4.12-4.07 (m, 1H), 2.63-2.60 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.58-1.57 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.43 (s, 3H),1.20-1.18 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.08-1.07 (d, J=6.0Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ = 489.8. 方法ＡでキラルＨＰＬＣの保持時間：5.500分
実施例４０
３－（（Ｓ）－１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキシル）－２－イソプロポキシベンズアミド（化合物４０）
Figure 0007128264000110
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び（１Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－４－メチルシクロヘキサン－１－オールから、この化合物（６１．２ｍｇ，５４．１％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.13 (brs, 1H), 6.92-6.91 (d, J=5.2Hz, 1H), 4.83-4.78 (m, 1H), 4.63-4.56 (m, 1H), 4.53-4.52 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.24-2.16 (m, 2H), 1.59-1.54 (m, 5H), 1.42-1.38 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.27-1.23 (m, 2H), 1.20-1.18 (d, J=5.6Hz, 3H), 1.09-1.07 (d, J=6.0Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ = 417.8. 方法ＡでキラルＨＰＬＣの保持時間：5.609分
実施例４１
（Ｓ）－３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシ－Ｎ－プロピルベンズアミド（化合物４１）
Figure 0007128264000111
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及びプロパン－１－アミンから、この化合物（６３ｍｇ，５７．３％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 7.41 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.31 (brs, 1H), 6.86 (brs, 3H), 4.77 (brs, 1H), 4.44 (brs, 1H), 3.21-3.10 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.57 (brs, 3H), 1.48 (brs, 2H), 1.17 (brs, 3H), 1.06 (brs, 3H), 0.87 (brs, 3H). LC-MS (M+H)+ = 448.2. 方法ＣでキラルＨＰＬＣの保持時間：3.43分
実施例４２
（Ｓ）－３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－６－フルオロ－２－イソプロポキシベンズアミド（化合物４２）
Figure 0007128264000112
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及びシクロプロピルメタンアミンから、この化合物（７３ｍｇ，６４．３％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 7.41 (brs, 1H), 7.28 (brs, 1H), 6.88 (brs, 1H), 6.52 (s, 2H), 4.79 (brs, 1H), 4.53 (brs, 1H), 3.11 (brs, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.59 (brs, 3H), 1.20 (brs, 3H), 1.10 (brs, 3H), 0.99-0.91 (m, 1H), 0.45 (brs, 2H), 0.22 (brs, 2H). LC-MS (M+H)+ = 460.2. 方法ＣでキラルＨＰＬＣの保持時間：3.7分
実施例４３
(３－（（Ｓ）－１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）（（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリノ）メタノン（化合物４３）
Figure 0007128264000113
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリンから、この化合物（５９ｍｇ，４７．６％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d, J=8.8Hz, 0.3H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.22 (d, J=4.4Hz, 0.7H), 7.03-6.69 (m, 3H), 4.86-4.66 (m, 1H), 4.43-4.15 (m, 1H), 4.10-3.89 (m, 1H), 3.87-3.58 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.09-2.94 (m, 1H), 2.92-2.72 (m, 1H), 2.60-2.51 (m, 3H), 1.65 (d, J=6.9Hz, 2H), 1.52 (d, J=6.7Hz, 1H), 1.33-1.17 (m, 4H), 1.15-1.05 (m, 4H), 0.99 (d, J=6.3Hz, 1H), 0.90 (d, J=6.2Hz, 1H), 0.86 (d, J=5.6Hz, 2H). LC-MS (M+H)+ = 504.2. 方法ＦでキラルＨＰＬＣの保持時間：2.77分及び3.98分
実施例４４
３－（（Ｓ）－１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシ－Ｎ－（（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ベンズアミド（化合物４４）
Figure 0007128264000114
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミンから、この化合物（８２ｍｇ，６８％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.22 (d, J=5.0Hz, 1H), 6.82 (d, J=5.0Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 4.76-4.71 (m, 1H), 4.48-4.37 (m, 1H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.89-1.81 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.54 (d, J=7.1Hz, 3H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.15 (d, J=6.1Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.5Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ = 490.1. 方法ＦでキラルＨＰＬＣの保持時間：3.47分
実施例４５
３－（（Ｓ）－１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシ－Ｎ－（（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ベンズアミド（化合物４５）
Figure 0007128264000115
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミンから、この化合物（３１ｍｇ，２５．７％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.30 (d, J=5.2Hz, 1H), 6.88 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.76-4.71 (m, 1H), 4.51-4.41 (m, 1H), 3.85-3.76 (m, 1H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.31-3.27 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.69-1.65 (m, 1H), 1.57 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.54-1.41 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.06 (d, J=6.0Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ = 489.8. 方法ＤでキラルＨＰＬＣの保持時間：9.75分
実施例４６
３－（（Ｓ）－１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル）－２－イソプロポキシベンズアミド（化合物４６）
Figure 0007128264000116
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキサン－１－オールから、この化合物（３２ｍｇ，２６％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.27 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.87 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 4.81-4.74 (m, 1H), 4.69-4.58 (m, 1H), 4.48 (d, J=5.6Hz, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.96-1.78 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.56 (d, J=7.1Hz, 3H), 1.37-1.17 (m, 4H), 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.0Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ = 503.8. 方法ＦでキラルＨＰＬＣの保持時間：3.12分
実施例４７
３－（（Ｓ）－１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル）－２－イソプロポキシベンズアミド（化合物４７）
Figure 0007128264000117
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキサン－１－オールから、この化合物（２６ｍｇ，２１％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.31 (d, J=5.2Hz, 1H), 6.88 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.55-4.50 (m, 1H), 4.48 (d, J=3.6Hz, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 5H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.35-1.22 (m, 2H), 1.17 (d, J=5.9Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ = 503.8. 方法ＤでキラルＨＰＬＣの保持時間：6.17分
実施例４８
３－（（Ｓ）－１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル）－２－イソプロポキシベンズアミド（化合物４８）
Figure 0007128264000118
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノシクロヘキサン－１－オールから、この化合物（４３ｍｇ，３４．７％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.27 (d, J=5.2Hz, 1H), 6.86 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 4.81-4.73 (m, 1H), 4.58-4.49 (m, 1H), 4.46 (d, J=3.6Hz, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.62-1.51 (m, 5H), 1.50-1.43 (m, 2H), 1.34-1.25 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.0Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ = 503.8. 方法ＤでキラルＨＰＬＣの保持時間：6.14分
実施例４９
３－（（Ｓ）－１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル）－２－イソプロポキシベンズアミド（化合物４９）
Figure 0007128264000119
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノシクロヘキサン－１－オールから、この化合物（５３ｍｇ，４２．７％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.26 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.86 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.60 (s, 2H), 4.81-4.73 (m, 1H), 4.69-4.59 (m, 1H), 4.48 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.64-3.54 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.96-1.79 (m, 2H), 1.65-1.60 (s, 2H), 1.57 (d, J=7.1Hz, 3H), 1.33-1.17 (m, 4H), 1.16 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.08 (d, J=5.9Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ = 503.8. 方法ＤでキラルＨＰＬＣの保持時間：6.63分
実施例５０
３－（（Ｓ）－１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシ－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）ベンズアミド（化合物５０）
Figure 0007128264000120
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタンアミンから、この化合物（６６ｍｇ，５３％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (t, J=5.8Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.28 (d, J=5.2Hz, 1H), 6.83 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.78-4.70 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.26-3.22 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.54 (d, J=7.1Hz, 3H), 1.51-1.48 (m, 1H), 1.45-1.33 (m, 1H), 1.22-1.17 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.1Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.0Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ = 504.2. 方法ＦでキラルＨＰＬＣの保持時間：3.31分
実施例５１
（Ｓ）－３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシ－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ベンズアミド（化合物５１）
Figure 0007128264000121
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタンアミンから、この化合物（６１ｍｇ，４９％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (t, J=5.7Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.29 (d, J=5.2Hz, 1H), 6.84 (d, J=5.2Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.80-4.71 (m, 1H), 4.47-4.36 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 2H), 3.24-3.17 (m, 2H), 3.08 (t, J=6.3Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 5H), 1.21-1.11 (m, 5H), 1.04 (d, J=6.1Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ = 504.2. 方法ＬでキラルＨＰＬＣの保持時間：4.68分
実施例５２
(３－（（Ｓ）－１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メタノン（化合物５２）
Figure 0007128264000122
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタンから、この化合物（３２ｍｇ，２６％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.50-7.33 (m, 1H), 7.31-7.11 (m, 1H), 6.91-6.81 (m, 0.6H), 6.80-6.70 (m, 0.4H), 6.55-6.31 (m, 2H), 4.85-4.66 (m, 1H), 4.64-4.51 (m, 0.4H), 4.42 (brs, 1H), 4.33-3.99 (m, 2.6H), 3.29-3.23 (m, 1H), 3.16-3.03 (m, 1H), 3.03-2.78 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.87 (brs, 2H), 1.77-1.63 (m, 3H), 1.58-1.49 (m, 1H), 1.37-1.10 (m, 6H), 0.96-0.77 (m, 1H). LC-MS (M+H)+ = 501.8. 方法ＢでキラルＨＰＬＣの保持時間：5.17分
実施例５３
３－（（Ｓ）－１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）－２－イソプロポキシベンズアミド（化合物５３）
Figure 0007128264000123
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び（１Ｒ，３Ｒ）－３－アミノシクロペンタン－１－オールから、この化合物（４５ｍｇ，３７．５％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.40 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.38-7.25 (m, 2H), 6.92 (d, J=5.3Hz, 1H), 4.84-4.76 (m, 1H), 4.54 (d, J=3.6Hz, 1H), 4.50-4.41 (m, 1H), 4.39-4.30 (m, 1H), 4.19-4.13 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.84 (d, J=3.9Hz, 2H), 1.61-1.54 (m, 4H), 1.50-1.35 (m, 2H), 1.17 (d, J=6.1Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.1Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ = 489.8. 方法ＢでキラルＨＰＬＣの保持時間：3.45分
実施例５４
（Ｓ）－３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－Ｎ－（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）－６－フルオロ－２－イソプロポキシベンズアミド（化合物５４）
Figure 0007128264000124
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－アミンから、この化合物（３３ｍｇ，２６．６％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.38 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.91 (d, J=5.2Hz, 1H), 4.83-4.74 (m, 1H), 4.38-4.24 (s, 1H), 3.30-3.17 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.57 (s, 3H), 1.58 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.20-1.11 (m, 5H), 1.05 (d, J=6.0Hz, 3H), 0.93-0.78 (m, 2H). LC-MS (M+H)+ = 502.8. 方法ＡでキラルＨＰＬＣの保持時間：3.57分
実施例５５
（Ｓ）－３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル）－２－イソプロポキシベンズアミド（化合物５５）
Figure 0007128264000125
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び３－（アミノメチル）オキセタン－３－オールから、この化合物（５１ｍｇ，４２％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (t, J=5.7Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.30 (d, J=5.2Hz, 1H), 6.88 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.83-4.73 (m, 1H), 4.54-4.74 (m, 1H), 4.47-4.42 (m, 2H), 4.41-4.36 (m, 2H), 3.64-3.48 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.58 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.0Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ = 491.8. 方法ＢでキラルＨＰＬＣの保持時間：5.8分
実施例５６
（Ｓ）－３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－Ｎ－（１－（（４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）－６－フルオロ－２－イソプロポキシベンズアミド（化合物５６）
Figure 0007128264000126
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び１－（（４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－アミンから、この化合物（５５ｍｇ，３７．４％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.24 (d, J=5.0Hz, 1H), 6.85 (d, J=5.0Hz, 1H), 6.43 (s, 2H), 4.81-4.72 (m, 1H), 4.71-4.61 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.47-2.23 (m, 7H), 2.13 (d, J=6.4Hz, 2H), 1.56 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.18 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.07 (d, J=5.9Hz, 3H), 0.82-0.74 (m, 1H), 0.73-0.69 (m, 2H), 0.68-0.60 (m, 2H), 0.47-0.37 (m, 2H), 0.08-0.01 (m, 2H). LC-MS (M+H)+ = 597.8. 方法ＢでキラルＨＰＬＣの保持時間：2.6分
実施例５７
３－（（Ｓ）－１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－２－イソプロポキシベンズアミド（化合物５７）
Figure 0007128264000127
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び（Ｓ）－１－アミノプロパン－２－オールから、この化合物（１９ｍｇ，１６．７％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (t, J=5.6Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.32 (d, J=5.0Hz, 1H), 7.00-6.70 (m, 3H), 4.88-4.74 (m, 1H), 4.70 (d, J=4.6Hz, 1H), 4.54-4.42 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.58 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.07 (t, J=5.6Hz, 6H). LC-MS (M+H)+ = 463.8. 方法ＢでキラルＨＰＬＣの保持時間：3.02分
実施例５８
３－（（Ｓ）－１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）－２－イソプロポキシベンズアミド（化合物５８）
Figure 0007128264000128
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノシクロペンタン－１－オールから、この化合物（８１ｍｇ，６７％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.28 (d, J=5.2Hz, 1H), 6.85 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 4.81-4.71 (m, 2H), 4.53-4.43 (m, 1H), 3.98-3.85 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.68-1.59 (m, 2H), 1.55 (d, J=7.1Hz, 3H), 1.48-1.33 (m, 2H), 1.16 (d, J=6.1Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.0Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ = 489.8. 方法ＢでキラルＨＰＬＣの保持時間：2.99分
実施例５９
３－（（Ｓ）－１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）エチル）ベンズアミド（化合物５９Ａ）、及び３－（（Ｓ）－１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシ－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）エチル）ベンズアミド（化合物５９Ｂ）
Figure 0007128264000129
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－エタン－１－アミンから、これらの化合物を調製した。異性体をキラル分離で得た。
化合物５９Ａ：136mg，31.9％。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.77 (d, J=5.0Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (d, J=4.9Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.29 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.86 (d, J=5.0Hz, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.26-5.16 (m, 1H), 4.81-4.73 (m, 1H), 4.27-4.16 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.57 (d, J=7.1Hz, 3H), 1.43 (d, J=7.1Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.1Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.1Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ = 578.7. 方法ＣでキラルＨＰＬＣの保持時間：3.68分
化合物５９Ｂ：103mg，24％。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.77 (d, J=4.6Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (d, J=4.1Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.28 (d, J=4.7Hz, 1H), 6.85 (d, J=4.7Hz, 1H), 6.47 (s, 2H), 5.29-5.17 (m, 1H), 4.82-4.69 (m, 1H), 4.32-4.18 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.59 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.43 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.06 (d, J=5.7Hz, 3H), 0.89 (d, J=5.7Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ = 578.7. 方法ＣでキラルＨＰＬＣの保持時間：4.18分
Figure 0007128264000130
実施例６０
３－（（Ｓ）－１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（（トランス）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－２－イソプロポキシベンズアミド（化合物６０）
Figure 0007128264000131
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及びトランス－４－アミノシクロヘキサン－１－オールから、この化合物（５０ｍｇ，３９％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.25 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.85 (d, J=5.0Hz, 1H), 6.42 (brs, 2H), 4.76 (q, J=7.2Hz, 1H), 4.55 (d, J=4.3Hz, 1H), 4.51-4.43 (m, 1H), 3.65 (brs, 1H), 3.34 (brs, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.87-1.76 (m, 4H), 1.56 (d, J=7.1Hz, 3H), 1.28-1.20 (m, 4H), 1.17 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.06 (d, J=6.0Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ = 504.2. 方法ＣでキラルＨＰＬＣの保持時間：4.372分
実施例６１
３－（（Ｓ）－１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（（トランス）－３－ヒドロキシシクロブチル）－２－イソプロポキシベンズアミド（化合物６１）
Figure 0007128264000132
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及びトランス－３－アミノシクロブタン－１－オールから、この化合物（８０ｍｇ，７５％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (brs, 1H), 7.45 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.32 (brs, 1H), 6.89 (brs, 1H), 6.72 (brs, 2H), 5.09 (brs, 1H), 4.79 (brs, 1H), 4.44 (brs, 1H), 4.28 (brs, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.16 (brs, 4H), 1.58 (brs, 3H), 1.19 (brs, 3H), 1.07 (brs, 3H). LC-MS (M+H)+ = 476.2. 方法ＫでキラルＨＰＬＣの保持時間：2.669分
実施例６２
３－（（Ｓ）－１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（（シス）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－２－イソプロポキシベンズアミド（化合物６２）
Figure 0007128264000133
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及びシス－４－アミノシクロヘキサン－１－オールから、この化合物（７０ｍｇ，５５％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (brs, 1H), 7.35 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.25 (brs, 1H), 6.85 (brs, 1H), 6.50 (brs, 2H), 4.76 (brs, 1H), 4.48 (brs, 1H), 4.38 (brs, 1H), 3.75 (brs, 1H), 3.66 (brs, 1H), 2.55 (brs, 3H), 1.69-1.41 (m, 8H), 1.17 (brs, 3H), 1.05 (brs, 3H). LC-MS (M+H)+ = 504.2. 方法ＬでキラルＨＰＬＣの保持時間：2.045分
実施例６３
３－（（Ｓ）－１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（（シス）－３－ヒドロキシシクロブチル）－２－イソプロポキシベンズアミド（化合物６３）
Figure 0007128264000134
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及びシス－３－アミノシクロブタン－１－オールから、この化合物（７０ｍｇ，５９％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (brs, 1H), 7.44 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.32 (brs, 1H), 6.89 (brs, 1H), 6.81 (brs, 2H), 5.13 (brs, 1H), 4.79 (brs, 1H), 4.42 (brs, 1H), 3.82 (brs, 2H), 2.59-2.51 (m, 5H), 1.77 (brs, 2H), 1.58 (brs, 3H), 1.19 (brs, 3H), 1.07 (brs, 3H). LC-MS (M+H)+ = 476.2. HPLC: 214 nm, 98 %; 254 nm, 98 %. 方法ＦでキラルＨＰＬＣの保持時間：3.36分
実施例６４
（Ｓ）－（３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メタノン（化合物６４）
Figure 0007128264000135
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナンシュウ酸塩から、この化合物（７０ｍｇ，５４％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (d, J=6.5Hz, 0.3H), 7.31 (d, J=6.5Hz, 0.7H), 7.25 (brs, 0.3H), 7.16 (brs, 0.7H), 6.85 (brs, 1H), 6.56 (brs, 2H), 4.74 (brs, 1H), 4.43-4.17 (m, 4.7H), 3.76 (brs, 0.6H), 3.57 (brs, 0.6H), 3.34 (brs, 0.8H), 3.14 (brs, 0.8H), 2.95 (brs, 1.5H), 2.59-2.53 (m, 3H), 1.87 (brs, 1H), 1.82-1.60 (m, 5H), 1.57-1.52 (brs, 1H), 1.20 (brs, 4H), 1.13 (brs, 1H), 0.95 (brs, 1H). LC-MS (M+H)+ = 516.2. 方法ＦでキラルＨＰＬＣの保持時間：6.206分
実施例６５
(３－（（Ｓ）－１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）（（Ｓ）－３－メトキシピペリジン－１－イル）メタノン（化合物６５）
Figure 0007128264000136
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び（Ｓ）－３－メトキシピペリジンから、この化合物（７０ｍｇ，５５％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.51-7.22 (m, 2H), 7.00 (brs, 2H), 6.92-6.79 (m, 1H), 4.87-4.72 (m, 1H), 4.57-4.46 (m, 0.3H), 4.46-4.34 (m, 0.6H), 4.30-4.21 (m, 0.2H), 4.14 (d, J=13.2Hz, 0.3H), 4.06-3.94 (m, 0.5H), 3.60 (brs, 0.3H), 3.52-3.40 (m, 0.7H), 3.31 (s, 1.5H), 3.27 (s, 1H), 3.24-3.10 (m, 1H), 3.08-2.88 (m, 2.5H), 2.58 (brs, 3H), 2.02-1.78 (m, 1H), 1.77-1.60 (m, 3H), 1.60-1.52 (m, 1.5H), 1.51-1.29 (m, 1.5H), 1.29-1.12 (m, 4.8H), 0.97 (d, J=5.9Hz, 0.8H), 0.88 (d, J=5.8Hz, 0.4H). LC-MS (M+H)+ = 516.2. 方法ＧでキラルＨＰＬＣの保持時間：6.817分
実施例６６
（Ｓ）－３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）－２－イソプロポキシベンズアミド（化合物６６）
Figure 0007128264000137
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び１－（アミノメチル）シクロプロパン－１－オールから、この化合物（５０ｍｇ，４２％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (t, J=5.7Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.35 (d, J=5.3Hz, 1H), 7.08 (brs, 2H), 6.89 (d, J=5.2Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.80 (q, J=7.0Hz, 1H), 4.60-4.51 (m, 1H), 3.39 (d, J=5.9Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.58 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.0Hz, 3H), 0.54 (brs, 4H). LC-MS (M+H)+ = 476.1. 方法ＦでキラルＨＰＬＣの保持時間：3.187分
実施例６７
(３－（（Ｓ）－１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリノ）メタノン（化合物６７）
Figure 0007128264000138
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリンから、この化合物（４０ｍｇ，３１％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.51-7.41 (m, 0.6H), 7.36-7.28 (m, 0.6H), 7.26 (d, J=5.2Hz, 0.4H), 7.22 (d, J=5.1Hz, 0.4H), 6.87 (d, J=5.1Hz, 0.3H), 6.84-6.80 (m, 0.7H), 6.64 (brs, 2H), 4.82-4.72 (m, 1H), 4.53-4.33 (m, 1.5H), 4.32-4.22 (m, 0.4H), 4.15-4.07 (m, 0.2H), 3.52 (brs, 1.9H), 3.02 (d, J=12.0Hz, 0.5H), 2.90-2.72 (m, 1H), 2.70-2.64 (m, 0.5H), 2.60-2.56 (m, 3H), 2.49-2.43 (m, 1H), 1.68 (t, J=6.9Hz, 2.2H), 1.59-1.54 (m, 0.8H), 1.29 (d, J=6.0Hz, 1H), 1.27-1.21 (m, 4H), 1.18-1.12 (m, 3H), 1.08-1.00 (m, 1H), 0.97-0.85 (m, 3H). LC-MS (M+H)+ = 503.8. 方法ＦでキラルＨＰＬＣの保持時間：2.602分
実施例６８
（Ｓ）－（３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）（６－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン（化合物６８）
Figure 0007128264000139
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び６－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタンシュウ酸塩から、この化合物（４０ｍｇ，３１％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.83 (brs, 1H), 6.69 (brs, 2H), 4.82-4.74 (m, 1H), 4.35 (brs, 1H), 4.04 (brs, 2H), 3.87-3.61 (m, 6H), 2.57 (s, 3H), 2.22-2.00 (m, 2H), 1.65 (brs, 3H), 1.23 (d, J=10.2Hz, 6H). LC-MS (M+H)+ = 501.8. 方法ＡでキラルＨＰＬＣの保持時間：11.092分
実施例６９
(３－（（Ｓ）－１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）（（Ｒ）－３－メトキシピペリジン－１－イル）メタノン（化合物６９）
Figure 0007128264000140
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び（Ｒ）－３－メトキシピペリジンから、この化合物（７０ｍｇ，５５％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.48-7.27 (m, 2H), 7.07 (brs, 2H), 6.92-6.80 (m, 1H), 4.86-4.72 (m, 1H), 4.58-4.48 (m, 0.5H), 4.45-4.30 (m, 0.5H), 4.30-4.12 (m, 0.5H), 3.82-3.37 (m, 2H), 3.29 (brs, 2H), 3.23-3.10 (m, 1.5H), 3.10-2.88 (m, 1.5H), 2.83 (brs, 0.5H), 2.60-2.56 (m, 3H), 1.89 (brs, 1H), 1.79-1.62 (m, 4H), 1.63-1.53 (m, 1H), 1.32-1.14 (m, 6H), 1.06-1.02 (m, 0.4H), 0.99-0.92 (m, 0.6H). LC-MS (M+H)+ = 501.8. 方法ＡでキラルＨＰＬＣの保持時間：5.630分
実施例７０
(３－（（Ｓ）－１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）メタノン（化合物７０）
Figure 0007128264000141
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び（Ｓ）－３－メトキシピロリジンから、この化合物（７０ｍｇ，５７％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.50-7.24 (m, 2H), 7.19-6.74 (m, 3H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.47-4.33 (m, 0.6H), 4.33-4.20 (m, 0.4H), 4.09-3.92 (m, 0.6H), 3.88 (brs, 0.4H), 3.68-3.37 (m, 2H), 3.27-2.91 (m, 5H), 2.65-2.54 (m, 3H), 1.97 (brs, 2H), 1.65 (brs, 2H), 1.54 (brs, 1H), 1.26-1.14 (m, 5H), 0.94-0.84 (m, 1H). LC-MS (M+H)+ = 501.8. 方法ＦでキラルＨＰＬＣの保持時間：3.679分
実施例７１
３－（（Ｓ）－１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）－２－イソプロポキシベンズアミド（化合物７１）
Figure 0007128264000142
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び（１Ｓ，３Ｓ）－３－アミノシクロペンタン－１－オールから、この化合物（４９ｍｇ，４０％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.41-7.24 (m, 3H), 6.92 (d, J=5.3Hz, 1H), 4.81 (q, J=7.0Hz, 1H), 4.57-4.51 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.17 (brs, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 4H), 1.50-1.34 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.06 (d, J=6.0Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ = 489.8. 方法ＡでキラルＨＰＬＣの保持時間：6.423分
実施例７２
３－（（Ｓ）－１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシブタン－２－イル）－２－イソプロポキシベンズアミド（化合物７２）
Figure 0007128264000143
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及び（２Ｒ，３Ｒ）－３－アミノブタン－２－オールから、この化合物（８０ｍｇ，６６％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.31 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.88 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.79 (brs, 2H), 4.79 (q, J=6.7Hz, 1H), 4.61 (d, J=5.0Hz, 1H), 4.56-4.46 (m, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.73-3.64 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.57 (d, J=7.1Hz, 3H), 1.17 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.08-1.03 (m, 6H), 1.02 (d, J=6.3Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ = 477.8. 方法ＣでキラルＨＰＬＣの保持時間：3.655分
実施例７３
（Ｓ）－３－（１－（８－アミノ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）エチル）－５－クロロ－６－フルオロ－２－イソプロポキシ－Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）ベンズアミド（化合物７３）
Figure 0007128264000144
実施例１５の化合物１５－１４と同様の方法で、化合物１５－１３及びから２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタン－１－アミンから、この化合物（９３ｍｇ、７２．１％）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.64-8.61 (t, 1H), 7.39-7.37 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.25-7.24 (d, J=5.2Hz, 1H), 6.86-6.85 (d, J=4.8Hz, 1H), 6.43 (brs, 2H), 4.80-4.74 (m, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 3.41-3.28 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.43-2.18 (m, 8H), 2.14 (s, 3H), 1.59-1.57 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.19-1.18 (d, J=5.6Hz, 3H), 1.10-1.08 (d, J=5.6Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ = 532.1. HPLC: 214 nm, 96.79 %; 254 nm, 100 %. 方法ＢでキラルＨＰＬＣの保持時間：3.67分
以下の化合物が、同様の方法で調製された。
Figure 0007128264000145
Figure 0007128264000146
Figure 0007128264000147
Figure 0007128264000148
Figure 0007128264000149
Figure 0007128264000150
生物学的アッセイ
Ｉ．ＰＩ３Ｋδアッセイ
市販のADP-Glo（商標）Kinase Assay（プロメガ コーポレーション）を使用し、製造者の指示に従って、ＰＩ３Ｋδキナーゼ活性の阻害について、本明細書に記載された化合物を試験した。簡単に言うと、組換えＰＩ３Ｋ（ｐ１１０δ／ｐ８５α）酵素、脂質キナーゼ基質、及び本明細書に記載された化合物の段階希釈物を、室温で０．５時間インキュベートした。ＡＴＰを加えてキナーゼ反応を開始させた。室温で１時間インキュベートした後、ADP-Glo（商標）試薬を添加してキナーゼ反応を停止させ、残りのＡＴＰを枯渇させた。室温で１時間インキュベートした後、キナーゼ検出試薬を添加して、同時にＡＤＰをＡＴＰに変換し、新たに合成されたＡＴＰをルシフェラーゼ／ルシフェリン反応を使用して測定した。室温で０．５時間インキュベートした後、発生した発光をPHERAstar FS plate reader（BMG LABTECH）で測定した。漸増濃度の化合物の存在下での残留酵素活性を発光に基づいて計算した。各化合物のＩＣ５０は、データをGraphpad Prismソフトウェアによる４パラメータロジスティック方程式に当てはめて求めた。ＰＩ３Ｋδアッセイで測定された実施例化合物のＩＣ５０を、表１に記す。
ＩＩ．ＰＩ３Ｋα、β及びγアッセイ
ＰＩ３Ｋ（ｐ１１０δ／ｐ８５α）の方法と同じ方法を用いて、組換えＰＩ３Ｋ（ｐ１１０α／ｐ８５α）、ＰＩ３Ｋ（ｐ１１０β／ｐ８５α）及びＰＩ３Ｋ（ｐ１１０γ）の阻害について、本明細書に記載された化合物を試験した。ただし、ＰＩ３Ｋ（ｐ１１０β／ｐ８５α）キナーゼ反応には２時間のインキュベーションを適用した。ＰＩ３Ｋα、β及びγアッセイで測定された実施例化合物の選択性を、表１に記す。
Figure 0007128264000151
Figure 0007128264000152
Figure 0007128264000153
以下のアッセイを用いて、本明細書に記載されたいくつかの実施例化合物の薬物動態データ（ＰＫ）のデータ及び血液脳関門（ＢＢＢ）のデータも測定した。
ＩＩＩ．Sprague-Dawleyラットにおける静脈内投与（ｉｖ）及び経口投与（ｐｏ）後の化合物の薬物動態学的特性
投与製剤の調製
注射投与溶液を以下のように調製した。１．０ｍｇの試験化合物を秤量し、０．３２ｍＬのジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）に溶解させた。溶液を更に０．３６ｍＬのエタノール及び０．３２ｍＬのプロピレングリコールで希釈した。試験化合物の最終濃度は１．０ｍｇ／ｍＬであった。
経口投与溶液を以下のように調製した。５．０ｍｇの試験化合物を秤量し、１０ｍＬの０．５％メチルセルロース（ＭＣ）中に分散させた。試験化合物の最終濃度は１ｍｇ／ｍＬであった。
動物
雄のSprague-Dawley（ＳＤ）ラット（表２にも要約される）を、滅菌した寝床を入れた頑丈な底のポリプロピレン製のケージに入れ、滅菌した食餌と滅菌した水が与えられた。部屋は、１０～２０回の空気交換／時間を行い、湿度（目標平均範囲４０％～７０％）及び温度（目標平均範囲１８℃～２６℃）について制御及び監視された。光サイクルは、１２時間の明期及び１２時間の暗期に維持した。全体的な健康、体重、又は他の関連情報に基づいて、健康であると思われた動物のみをこの研究のために選択した。動物は、表３に要約される特定の処置スケジュールに従って処置された。
Figure 0007128264000154
Figure 0007128264000155
研究デザイン
動物に対して行われた全ての手順は、確立されたガイドラインに従っており、独立した施設内審査委員会によって審査され、承認された。
雄のSprague-Dawleyラットを、処置前に飲料水を自由摂取させながら一晩絶食させた。１日目に、動物の体重を量り、各動物の実際の投与量を以下の式を用いて計算した。
投与量（ｍＬ）＝［名目投与量（ｍｇ／ｋｇ）／投与濃度（ｍｇ／ｍＬ）］
×動物の体重（ｋｇ） （１）
３匹のラットに尾静脈注射を介して１ｍｇ／ｋｇの単回静脈内投与を与え、他の３匹のラットに５又は１０ｍｇ／ｋｇの単回経口用量を与えた。投与溶液は投与前に新たに調製された。適宜、実際の体重及び注射される実際の投与量が記録された。投与４時間後、ラットに食餌を摂取させた。
異なる時間に頸静脈カテーテルからＥＤＴＡ－Ｋ２被覆管に血液サンプル（約１５０μＬ）を採取した。全血を３０００ｇで１０分間の遠心分離によって処理した。血漿サンプルを収集し、分析まで、－８０℃の冷凍庫に保った。適宜、採血の時間を記録した。
サンプル試験
静脈内投与及び経口投与の投与量サンプルを、それぞれＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：１，ｖ／ｖ）で希釈して、２μｇ／ｍＬの濃度にした。その後、２．５μＬの希釈サンプルに４７．５μＬのブランク血漿を添加し、血漿サンプル手順で扱われた。混合物の１０μＬのアリコートをＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。試験化合物の薬物動態（ＰＫ）データが、表４の記載のように作成された。
Figure 0007128264000156
ＩＶ．経口投与後の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける化合物の脳への侵入
投与製剤の調製
約４ｍｇの試験化合物を秤量し、０．５％メチルセルロース（ＭＣ）中に分散させた。その後、溶液又は懸濁液が形成されるまで混合物全体をボルテックスした。試験化合物の最終濃度は１ｍｇ／ｍＬであった。投与製剤中の試験化合物の濃度は、名目値の８５％～１１５％の範囲内で決定された。
動物
雄のＣ５７ＢＬ／６マウスを滅菌した寝床を入れた頑丈な底のポリプロピレン製のケージに入れた。部屋は、１０～２０回の空気交換／時間を行い、湿度（目標平均範囲４０％～７０％）及び温度（目標平均範囲２０℃～２５℃）について制御及び監視された。研究活動によって中断が必要とされた場合を除き、部屋は１２時間の明暗サイクルであった。マウスには滅菌された飼料と滅菌された水が与えられた。全ての動物は受け入れ時に検査され、少なくとも３日間順応させられた。全体的な健康、体重、又は他の適切な情報に基づいて、健康であると思われた動物のみをこの研究のために選択した。
研究デザイン
動物に対して行われた全ての手順は、確立されたガイドラインに従っており、独立した施設内審査委員会により審査され、承認された。動物は、特定の処置スケジュールに従って処置された。
雄マウスは、処置前に飲料水を自由摂取させながら一晩絶食させた。１日目に、動物の体重を量り、各動物の実際の投与量を以下の式を用いて計算した。
投与量（ｍＬ）＝［名目投与量（ｍｇ／ｋｇ）／投与濃度（ｍｇ／ｍＬ）］
×動物の体重（ｋｇ） （１）
マウスに、経口胃管栄養法を介して、それぞれ１０ｍｇ／ｋｇの試験化合物を投与した。投与製剤は新たに調製された。適宜、実際の体重及び実際の投与量が記録された。
投与後１、２及び４時間に、それぞれ３匹のマウスを、サンプル採取のために二酸化炭素下で犠牲にした。血液サンプル（約０．２ｍＬ）を心臓穿刺によって抗凝固剤管（ＥＤＴＡ－Ｋ２被覆）に採取した。確実に混合するために管を数回穏やかに反転させた。全血を、５５００ｒｐｍで１０分間の遠心分離によって血漿のために処理した。安楽死の直後に脳を採取した。適宜、サンプル採取時間を記録した。過剰の水を除いた後、脳を秤量し、氷浴中で５×水（ｗ／ｖ）とホモジナイズした。分析まで、サンプルを－２０℃未満の冷凍庫に保った。
サンプル試験
血漿サンプルの場合：タンパク質沈殿のため、１０μＬのサンプルのアリコートに、ＩＳ（５ｎｇ／ｍＬのベラパミル及び５０ｎｇ／ｍＬのグリベンクラミド）を含有する５００μＬのＡＣＮを添加した。混合物を１分間ボルテックスし、１３０００ｒｐｍで８分間遠心分離し、７０μＬの上清に７０μＬの水を加え、１０分間ボルテックスした。混合物の１０μＬのアリコートをＬＣ―ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。
脳サンプルの場合：タンパク質沈殿のため、５０μＬのサンプルのアリコートに、ＩＳ（５ｎｇ／ｍＬのベラパミル及び５０ｎｇ／ｍＬのグリベンクラミド）を含有する２５０μＬのＡＣＮを添加した。混合物を１分間ボルテックスし、１３０００ｒｐｍで８分間遠心分離し、７０μＬの上清に７０μＬの水を加え、１０分間ボルテックスした。混合物の１０μＬのアリコートをＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。試験化合物の血液脳関門（ＢＢＢ）データが作成された。
本発明の上記の説明によって当業者は現在その最良の形態であると考えられるものを製造及び使用することができるが、当業者は、本明細書の特定の態様、方法及び実施例の変形、組合せ及び等価物が存在することを理解し、及び認識するであろう。したがって、本発明は、上記の態様、方法及び実施例で限定されるべきではなく、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲及び精神に含まれるすべての態様及び方法で限定されるべきである。

Claims (22)

  1. 式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩。
    Figure 0007128264000157
     〔式中、Ｒ１は－ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に水素又はＣ１－６アルキルである。
    Ｒ２は、水素、又は－Ｃ１－６アルキルである。
    Ｒ３及びＲ４は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、又は－Ｃ１－６アルキルである。
    Ｒ５及びＲ６は、それぞれ水素である。
    Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＣＯＲ１２、－ＣＯ２Ｒ１２、－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｒ１３、－ＮＲ１２ＣＯＲ１３、－ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１３、－ＮＲ１２ＳＯＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は－ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３であり、ここで、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ｃで置換されていてもよい。
    Ｒ９は、－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３である。
    Ｒ １１ｃは、水素、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、ハロＣ１－６アルキル、ハロＣ２－６アルケニル、ハロＣ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＮ、－ＮＯ２、オキソ、－ＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＣＯＲ１２、－ＣＯ２Ｒ１２、－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｒ１３、－ＮＲ１２ＣＯＲ１３、－ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、－ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１３、－ＮＲ１２ＳＯＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は－ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３である。
    Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されていてもよい。
    あるいは、（Ｒ１２及びＲ１３）、（Ｒ１３及びＲ１４）又は（Ｒ１２及びＲ１４）は、それらが結合している原子と一緒になって、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－及び－ＳＯ２－から独立して選択される０、１若しくは２個の追加のヘテロ原子を含む、３～１２員の飽和、部分又は完全不飽和環を形成し、ここで、前記環は少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されていてもよい。
    Ｒ１５は、それぞれの場合に、独立して、水素、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＮ、－ＮＯ２、オキソ、－ＯＲ１６、－ＳＯ２Ｒ１６、－ＣＯＲ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、－ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、－Ｃ（＝ＮＲ１６）ＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１６Ｒ１７、－Ｃ１－６アルキル－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６ＣＯＲ１７、－ＮＲ１６ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１６ＣＯ２Ｒ１７、－ＮＲ１６ＳＯＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１６ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、又は－ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１７であり、ここで、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｒ１９、－ＯＲ１９、－ＣＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９又は－ＣＯ２Ｒ１９で置換されていてもよい。
    Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立して、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、ハロＣ１－６アルキル、ハロＣ２－６アルケニル、ハロＣ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである。
    又は、（Ｒ１６及びＲ１７）、（Ｒ１６及びＲ１８）若しくは（Ｒ１７及びＲ１８）は、それらが結合している原子と一緒になって、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－及び－ＳＯ２－から独立して選択される０、１若しくは２個の追加のヘテロ原子を含む、３～１２員の飽和、部分又は完全不飽和環を形成し、ここで、前記環は少なくとも１つの置換基Ｒ１９で置換されていてもよい。
    Ｒ１９は、独立して、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、ハロＣ１－６アルキル、ハロＣ２－６アルケニル、ハロＣ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、ハロＣ１－６アルキル、ハロＣ２－６アルケニル又はハロＣ２－６アルキニルで置換されていてもよく、ここで、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、ハロＣ１－６アルキル、ハロＣ２－６アルケニル又はハロＣ２－６アルキニルはそれぞれ独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい。〕
  2. Ｒ３が水素であり、Ｒ４が－Ｃ１－６アルキルである、請求項１の化合物。
  3. Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立して水素、ハロゲン又は－Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ１０が－ＯＲ１２である、請求項１の化合物。
  4. 以下のａ）～ｅ）のいずれかである、請求項１～３のいずれかの化合物。
    ａ）Ｒ１２及びＲ１３がそれぞれ独立して水素、又は少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、Ｒ１５が水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ１６又は－ＮＲ１６Ｒ１７であり、Ｒ１６及びＲ１７が請求項１における意義と同義であり、ここで、前記シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルがそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｒ１９、－ＯＲ１９、－ＣＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９又は－ＣＯ２Ｒ１９で置換されていてもよく、Ｒ１９は請求項１における意義と同義である；又は
    ｂ）Ｒ１２が水素であり、Ｒ１３が少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されていてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、Ｒ１５が－ＯＲ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、又は－Ｃ１－６アルキル－ＮＲ１６Ｒ１７、又は－ＯＲ１９で置換されていてもよい－Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している原子と一緒になって、－ＮＨ－から独立して選択される０、１若しくは２個の追加のヘテロ原子を含む、５～８員の飽和環を形成してもよく、ここで、前記環は少なくとも１つの置換基Ｒ１９で置換されていてもよく、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１９は請求項１における意義と同義である；又は
    ｃ）Ｒ１２が水素であり、Ｒ１３が少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されていてもよい、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－ＳＯ－及び－ＳＯ２－から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５～８員のヘテロシクリルであり、Ｒ１５がハロゲン又は－Ｃ１－６アルキルである；又は
    ｄ）Ｒ１２が水素であり、Ｒ１３が少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されていてもよい、フェニル及びナフチルから選択されるアリールであり、Ｒ１５がハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＲ１６、又はハロゲン、Ｒ１９若しくは－ＯＲ１９で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１６及びＲ１９は請求項１における意義と同義である；又は
    ｅ）Ｒ１２及びＲ１３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－及び－ＳＯ２－から独立して選択される０、１若しくは２個の追加のヘテロ原子を含む３～１２員の飽和、部分又は完全不飽和環を形成し、前記環は少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されていてもよく、Ｒ１５がハロゲン、－ＯＲ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、又は－ＯＲ１９で置換されていてもよい－Ｃ１－６アルキルであり、ここで、Ｒ１６及びＲ１９は請求項１における意義と同義である。
  5. Ｒ１２が水素であり、Ｒ１３が１つの置換基Ｒ１５で置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、Ｒ１５がハロゲン、Ｒ１９、－ＯＲ１９、－ＣＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９又は－ＣＯ２Ｒ１９で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、Ｒ１９は請求項１における意義と同義である、請求項１の化合物。
  6. 前記ヘテロシクリルが、１個の窒素原子を含む４、５、６、７若しくは８員の単環式飽和環、又は１個の窒素原子と－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－及び－ＳＯ２－から選択される１個の追加のヘテロ原子とを含む５、６、７若しくは８員の単環式飽和環であり、これらの環はハロゲン、Ｒ１９、－ＯＲ１９、－ＣＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９又は－ＣＯ２Ｒ１９で置換されていてもよく、Ｒ１９は請求項１における意義と同義である、請求項５の化合物。
  7. 前記ヘテロシクリルが、ハロゲン又はＣ１－６アルキルで置換されていてもよい、ピペリジニル又はピペラジニルである、請求項６の化合物。
  8. Ｒ１２が水素であり、Ｒ１３が少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されていてもよい、－Ｏ－及び－ＮＨ－から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む６員のヘテロシクリルであり、Ｒ１５がハロゲン又は－Ｃ１－６アルキルである、請求項４の化合物。
  9. Ｒ１３が各々少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されていてもよいテトラヒドロフルフリル又はテトラヒドロピラニルである、請求項８の化合物。
  10. 以下のａ）～ｃ）のいずれかである、請求項４の化合物。
    ａ）Ｒ１２及びＲ１３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０個の追加のヘテロ原子を含む４、５、６、７又は８員の飽和環を形成し、前記環は少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されていてもよい；又は
    ｂ）Ｒ１２及びＲ１３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－及び－ＳＯ２－から選択される１個の追加のヘテロ原子を含む、５、６、７又は８員の単環式飽和環を形成し、前記環は少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されていてもよい；又は
    ｃ）Ｒ１２及びＲ１３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、－Ｎ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－及び－ＳＯ２－から選択される０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含む、７～１２員の二環式飽和環を形成し、前記環は少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されていてもよい。
  11. Ｒ１２及びＲ１３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ、モルホリニル又はピペラジニルを形成し、前記環は少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されていてもよい、請求項１０の化合物。
  12. Ｒ１５が水素、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル又はシクロアルキルであり、ここで、前記－Ｃ１－６アルキル又はシクロアルキルは、それぞれ独立してハロゲン、Ｒ１９、－ＯＲ１９、－ＣＯＲ１９又は－ＣＯ２Ｒ１９で置換されていてもよく、Ｒ１９は請求項１における意義と同義である、請求項１０又は１１の化合物。
  13. 前記二環式環が少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されていてもよい、二環式架橋環又は二環式スピロ環である、請求項１０の化合物。
  14. 前記二環式環が下記式のいずれかである、請求項１３の化合物。
    Figure 0007128264000158
  15. Ｒ９が下記式のいずれかである、請求項１の化合物。
    Figure 0007128264000159
    Figure 0007128264000160
    Figure 0007128264000161
    Figure 0007128264000162
    Figure 0007128264000163
  16. Ｒ１０が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はイソプロポキシである、請求項１～１５のいずれかの化合物。
  17. Ｒ１０がイソプロポキシである、請求項１６の化合物。
  18. Ｒ３及びＲ４が異なる場合、Ｒ３及びＲ４が結合する炭素原子が（Ｓ）－配置である、請求項１～１７のいずれかの化合物。
  19. 下記の式の化合物のいずれかである、請求項１の化合物、その立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩。
    Figure 0007128264000164
    Figure 0007128264000165
    Figure 0007128264000166
    Figure 0007128264000167
    Figure 0007128264000168
    Figure 0007128264000169
    Figure 0007128264000170
  20. 下記の式の化合物のいずれかである、請求項１の化合物、その立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩。
    Figure 0007128264000171
    Figure 0007128264000172
    Figure 0007128264000173
    Figure 0007128264000174
    Figure 0007128264000175
  21. ＰＩ３Ｋδ活性の阻害に応答する障害若しくは疾患を治療又は予防するための、請求項１～２０のいずれかの化合物、その立体異性体、又はその薬学上許容される塩と、薬学上許容される賦形剤とを含む医薬組成物であって、
    前記障害若しくは疾患が、炎症性疾患、自己免疫疾患又は癌である、医薬組成物。
  22. 前記障害若しくは疾患が、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、自己免疫性溶血性貧血、血管炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、天疱瘡、膜性腎症、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、有毛細胞白血病、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、節外性周辺帯リンパ腫、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症（ＷＭ）、膵臓癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、腎臓癌、肝細胞癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、食道癌、頭頸部癌、メラノーマ、神経内分泌癌、ＣＮＳ癌、脳癌、骨癌、軟部肉腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結腸癌、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、関節リウマチ（ＲＡ）、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症（ＭＳ）、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、喘息、多発性硬化症、乾癬、慢性閉塞性肺疾患又はループスからなる群から選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
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