BR112020004500A2 - derivados de imidazo [1,5-a] pirazina como inibidores de pi3kdelta - Google Patents

Abstract

É divulgado um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e composições farmacêuticas compreendendo o mesmo. Também é divulgado um método de tratamento de distúrbios ou doenças relacionados ao PI3Kd usando o com-posto divulgado aqui.

Description

DERIVADOS DE IMIDAZO [1,5-A] PIRAZINA COMO INIBIDORES DE Pl3Kdelta

[0001] REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0002] Este pedido reivindica o benefício dos pedidos internacionais PCT / CN2017 / 101058, depositados em 08 de setembro de 2017, PCT / CN2017 1 119373 depositado em 28 de dezembro de 2017 e PCT / CN2018 / 086555 depositado em 11 de maio de 2018, cada um dos aqui incorporado por refe- rência em sua totalidade.

[0003] CAMPO DA INVENÇÃO

[0004] É aqui divulgado um derivado de imidazo [1,5-a] pirazina, ou um estereoisômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo. Também é divulgado aqui um método de tratamento de distúrbios relacionados ao PI3K (em parti- cular transtornos relacionados ao PI3Kô) usando o derivado de imidazo [1,5- a] pirazina divulgado aqui, ou um estereoisômero ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo. Também aqui é divulfado o derivado de imidazo [1,5-a] pirazina, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo para uso no tratamento de distúrbios relacionados ao PISK (em particular distúrbios relacionados ao PI3Kô).

[0005] ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0006] As fosfatidilinositol-4,5-bifosfato 3-quinases (PI3Ks) são uma fa- mília de enzimas envolvidas em várias funções celulares primárias, incluindo crescimento celular, proliferação, diferenciação, motilidade, sobrevivência, metabolismo e tráfego intracelular [Vanhaesebroeck, B., L. Stephens, e P. Hawkins, PI3K signalling: the path to discovery and understanding. Nat Rev Mol Cell Biol, 2012. 13(3): p. 195-203.]. Elas são quinases capazes de fosforilar fosfatidilinositol [ Whitman, M., et al., Type | phosphatidylinositol kinase makes a novel inositol phospholipid, phosphatidylinositol-3-phosphate. Nature, 1988. 332(6165): p. 644-6.; Auger, K.R., et al., PDGF-dependent tyro- sine phosphorylation stimulates production of novel polyphosphoinositides in intact cells. Cell, 1989. 57(1): p. 167-75.]. Os fosfatidilinositóis fosforilados, chamados fosfoinositídeos, desempenham importante papel na sinalização da transdução e no tráfego de membranas [ Martin, T.F., Phosphoinositide lipids as signaling molecules: common themes for signal transduction, cyto- skeletal regulation, e membrane trafficking. Annu Rev Cell Dev Biol, 1998. 14: p. 231-64.].

[0007] A família PI3SK é dividida em três classes (|, Il e Ill) com base na estrutura, regulação e especificidade do substrato. [ Vanhaesebroeck, B., et al., The emerging mechanisms of isoform-specific PI3K signalling. Nat Rev Mo! Cell Biol, 2010. 11(5): p. 329-41.]. PI3Ks de classe | são divididos ainda com base na similaridade de sequência na classe IA e na classe IB. PI3Ks da classe IA compreendem três quinases estreitamente relacionadas, PI3Ka, PISKB e PI3Kô, que existem como heterodímeros compostos por uma subu- nidade catalítica (p1100, p110B ou p1105) e uma subunidade reguladora (p85) [ Yu, J., et al., Regulation of the p85/p110 phosphatidylinositol 3'-kinase: stabilization and inhibition of the p110alpha catalytic subunit by the p85 regu- latory subunit. Mol Cell Biol, 1998. 18(3): p. 1379-87.; Carpenter, C.L., et al., Phosphoinositide 3-kinase is activated by phosphopeptides that bind to the SH2 domains of the 85-kDa subunit. J Biol Chem, 1993. 268(13): p. 9478-83.; Zhang, X,, et al., Structure of lipid kinase p110beta/p85beta elucidates an un- usual SH2-domain-mediated inhibitory mechanism. Mol Cell, 2011. 41(5): p. 567-78.; Burke, J.E., et al., Dynamics of the phosphoinositide 3-kinase Pp110delta interaction with p85alpha and membranes reveals aspects of regu- lation distinct from p110alpha. Structure, 2011. 19(8): p. 1127-37.]. B PI3K da classe | inclui apenas PI3Ky, que é composto por um p110y [Stoyanov, B,, et al., Cloning and characterization of a G protein-activated human phosphoinosi- tide-3 kinase. Science, 1995. 269(5224): p. 690-3.] subunidade catalítica que pode se associar a um p101 [ Stephens, L.R., et al., The G beta gamma sen- Sitivity of a PI3K is dependent upon a tightly associated adaptor, p1071. Cell,

1997. 89(1): p. 105-14.; Brock, C., et al., Roles of G beta gamma in membrane recruitment and activation of p110 gamma/p101 phosphoinositide 3-kinase gamma. J Cell Biol, 2003. 160(1): p. 89-99.] ou p84[ Suire, S., et al., p84, a new Gbetagamma-activated regulatory subunit of the type IB phosphoinositide 3-kinase p110gamma. Curr Biol, 2005. 15(6): p. 566-70.] subunidade regu- ladora. PI3Ka and PI3Kô respond to signaling generally through receptor tyro-

sine kinases (RTKs) PI3Ka e PI3Kô respondem à sinalização geralmente at- ravés de receptores tirosina quinases (RTKs) [Inukai, K,, et al., Five isoforms of the phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit exhibit different associ- ations with receptor tyrosine kinases and their tyrosine phosphorylations. FEBS Lett, 2001. 490(1-2): p. 32-8.], enquanto PI3Ky sinaliza através de re- ceptores acoplados à proteína G (GPCRs)[ Stoyanov, B., et al., Cloning and characterization of a G protein-activated human phosphoinositide-3 kinase. Science, 1995. 269(5224): p. 690-3.; Maier, U., A. Babich, e B. Nurnberg, Roles of non-catalytic subunits in gbetagamma-induced activation of class | phosphoinositide 3-kinase isoforms beta and gamma. J Biol Chem, 1999. 274(41): p. 29311-7.] e PISKB sinaliza através de ambos[ Kurosu, H., et al, Heterodimeric phosphoinositide 3-kinase consisting of p85 and p110beta is Synergistically activated by the betagamma subunits of G proteins and phos- photyrosyl peptide. J Biol Chem, 1997. 272(39): p. 24252-6.]. A expressão das isoformas PI3Ka e PISKB é onipresente, enquanto o padrão de expressão de PI3Kô e PI3Ky parece mais restrito, com ambas as isoformas presentes prin- cipalmente em leucócitos [Kok, K., B. Geering, e B. Vanhaesebroeck, Regu- lation of phosphoinositide 3-kinase expression in health and disease. Trends Biochem Sci, 2009. 34(3): p. 115-27.].

[0008] O padrão de expressão relativamente restrito de PI3Kô, além dos dados acumulados em estudos em camundongos, nos quais PI3Kô foi inati- vado ou hiperativado geneticamente ou inativado farmacologicamente, sugere que essa isoforma desempenha um papel importante no sistema imunológico adaptativo[ Lucas, C.L., et al., Pl8Kdelta and primary immunodeficiencies. Nat Rev Immunol, 2016.]. Em camundongos, a perda de função de PI3Kô em células B prejudica a resposta de anticorpo independente de célula T, mas não afeta a recombinação para mudança de classe (RSE) e a hipermutação somática (SHM)[ Rolf, J., et al., Phosphoinositide 3-kinase activity in T cells regulates the magnitude of the germinal center reaction. J Immunol, 2010. 185(7): p. 4042-52.], os quais são essenciais para a maturação e diversidade de anticorpos [ Stavnezer, J., J.E. Guikema, e C.E. Schrader, Mechanism and regulation of class switch recombination. Annu Rev Immunol, 2008. 26: p. 261-

92.; Li, Z., et al., The generation of antibody diversity through somatic hyper- mutation and class switch recombination. Genes Dev, 2004. 18(1): p. 1-11.]; enquanto a hiperativação de PI3Kô em células B maduras interfere com CSR e SHM e inibe a proliferação de populações de células B específicas de antí- geno [ Janas, M.L., et al., The effect of deleting p110delta on the phenotype and function of PTEN-deficient B cells. J Immunol, 2008. 180(2): p. 739-46.; Omori, S.A,, et al., Regulation of class-switch recombination and plasma cell differentiation by phosphatidylinositol 3-kinase signaling. Immunity, 2006. 25(4): p. 545-57.; Sander, S., et al., PI3 Kinase and FOXO1 Transcription Fac- tor Activity Differentially Control B Cells in the Germinal Center Light and Dark Zones. Immunity, 2015. 43(6): p. 1075-86.]. Além disso, o PI3K5 também é um componente-chave de transdução de sinalização para células B malignas, que o torna um alvo importante no desenvolvimento de fármacos para malig- nidades de células B [ Wei, M,, et al., Targeting PlI3Kdelta: emerging therapy for chronic Iymphocytic leukemia and beyond. Med Res Rev, 2015. 35(4): p. 720-52.].

[0009] Enquanto isso, PI3Kô é necessário para a diferenciação de célu- las T ingênuas em relação às células T auxiliares, incluindo TFH (auxiliar foli- cular)[ Rolf, J., et al., Phosphoinositide 3-kinase activity in T cells regulates the magnitude of the germinal center reaction. J Immunol, 2010. 185(7): p. 4042-

52.], TH1, TH2 e TH17[ Okkenhaug, K,, et al., The p110delta isoform of phos- phoinositide 3-kinase controls clonal expansion and differentiation of Th cells. J Immunol, 2006. 177(8): p. 5122-8.; Soond, D.R,, et al., PI3K p110delta reg- ulates T-cell cytokine production durante primary and secondary immune re- sponses in mice and humans. Blood, 2010. 115(11): p. 2203-13.; Kurebayashi, Y., et al., PIBK-Akt-mTORC1-S6K1/2 axis controls Th17 differentiation by reg- ulating Gfit expression and nuclear translocation of RORgamma. Cell Rep,

2012. 1(4): p. 360-73.]. A interferência no desenvolvimento de Tru leva a uma atenuação severa de CSR e SHM dependentes de células T em células B [ Rolf, J., et al., Phosphoinositide 3-kinase activity in T cells regulates the mag- nitude of the germinal center reaction. J Immunol, 2010. 185(7): p. 4042-52.], considerando que a redução das células TH2 e TH17 induzida pela deficiência de PI3Kô poderia fornecer proteções em camundongos com asma [ Nashed,

B.F., et al., Role of the phosphoinositide 3-kinase p110delta in generation of type 2 cytokine responses and allergic airway inflammation. Eur J Immunol,

2007. 37(2): p. 416-24.] ou esclerose múltipla [Haylock-Jacobs, S,, et al., Pl3Kdelta drives the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomy- elitis by inhibiting effector T cell apoptosis and promoting Th17 differentiation. J Autoimmun, 2011. 36(3-4): p. 278-87.] respectivamente. PI3K5 também é essencial para a homeostase e função de células reguladoras Foxp?* T (Treg) [ Patton, D.T., et al., Cutting edge: the phosphoinositide 3-kinase p110 delta is critical for the function of CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells. J Immunol,

2006. 177(10): p. 6598-602.]. Camundongos deficientes em PI3Kô desen- volvem colite [ Patton, D.T., et al., Cutting edge: the phosphoinositide 3-kinase Pp110 delta is critical for the function of CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells. J Immunol, 2006. 177(10): p. 6598-602.] devido às funções reduzidas de Treg, mas aumentaram a resposta imune contra tumores [ Ali, K., et al., Inactivation of PI(3)K p110delta breaks regulatory T-cell-mediated immune tolerance to cancer. Nature, 2014. 510(7505): p. 407-11.]. O PI3Kô também contribui, mas não é necessário, para a reprogramação de células T CD8 * para células efe- toras totalmente ativadas [ Pearce, V.Q., et al., Pl3Kdelta Regulates the Mag- nitude of CD8+ T Cell Responses after Challenge with Listeria monocytoge- nes. J Immunol, 2015. 195(7): p. 3206-17.; Gracias, D.T., et al., Phosphatidyli- nositol 3-Kinase p110delta Isoform Regulates CD8+ T Cell Responses du- rante Acute Viral and Intracellular Bacterial Infections. J Immunol, 2016. 196(3): p. 1186-98.]. Por outro lado, a geração de células T CD8 + com me- mória requer a supressão da sinalização da PI3Kô [ Pearce, V.Q,, et al. Pl3Kdelta Regulates the Magnitude of CD8+ T Cell Responses after Challenge with Listeria monocytogenes. J Immunol, 2015. 195(7): p. 3206-17.].

[00010] As mutações de PI3Kô, tanto ganho de função (GOF) quanto perda de função (LOF), podem induzir imunodeficiência primária em humanos [ Lucas, C.L., et al., PlI3Kdelta and primary immunodeficiencies. Nat Rev Immunol, 2016.]. Pacientes sem função da PI3Kô apresentaram infecções re- correntes e linfopenia grave de células B [ Conley, M.E., et al., Agammaglo- bulinemia and absent B lineage cells in a patient lacking the p85alpha subunit of PI3K. J Exp Med, 2012. 209(3): p. 463-70.; Conley, M.E,, et al., Agammag- lobulinemia and absent B lineage cells in a patient lacking the p85alpha subu- nit of PISK. J Exp Med, 2012. 209(3): p. 463-70.], enquanto mutações GOF nos genes PI3Kô podem causar uma síndrome de imunodeficiência combi- nada, que é chamada de síndrome de PI3K5 ativada (APDS)[ Angulo, |., et al., Phosphoinositide 3-kinase delta gene mutation predisposes to respiratory infection and airwvay damage. Science, 2013. 342(6160): p. 866-71.; Lucas, C.L., et al., Dominant-activating germline mutations in the gene encoding the PI(3)K catalytic subunit p110delta result in T cell senescence and human im- munodeficiency. Nat Immunol, 2014. 15(1): p. 88-97.; Deau, M.C., et al., A human immunodeficiency caused by mutations in the PIK3R1 gene. J Clin In- vest, 2015. 125(4): p. 1764-5.; Lucas, C.L., et al., Heterozygous splice muta- tion in PIK3R1 causes human immunodeficiency with Iymphoproliferation due to dominant activation of PISK. J Exp Med, 2014. 211(13): p. 2537-47.). Pacientes com APDS foram caracterizados com células T senescentes, nopatia linfática e infecções frequentes [ Elgizouli, M., et al., Activating Pl3Kdelta mutations in a cohort of 669 patients with primary immunodeficiency. Clin Exp Immunol, 2016. 183(2): p. 221-9.; Elkaim, E,, et al., Clinical and immunologic phenotype associated with activated phospho- inositide 3-kinase delta syndrome 2: A cohort study. J Allergy Clin Immunol,

2016. 138(1): p. 210-218 e9.; Coulter, T.1., et al., Clinical spectrum and fea- tures of activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome: A large patient cohort study. J Allergy Clin Immunol, 2016.].

[00011] Devido às funções específicas e críticas do PI3Kô nas respostas imunes adaptativas, os inibidores do PI3Kô estão sendo desenvolvidos para o tratamento de doenças autoimunes (como esclerose múltipla, lúpus erite- matoso sistêmico, artrite reumatóide e psoríase) e inflamatórias ( tais como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica), tumores hematológicos e sóli- dos, bem como APDS [ Lucas, C.L., et al., Pl3Kdelta and primary immunode- ficiencies. Nat Rev Immunol, 2016.; Stark, A.K., et al., PISK inhibitors in inflam- mation, autoimmunity and cancer. Curr Opin Pharmacol, 2015. 23: p. 82-91]. O idelalisibe é o primeiro inibidor de PI3Kô aprovado em 2014 para o trata- mento de neoplasias de células B [ Yang, Q., et al., Idelalisib: First-in-Class

PI3K Delta Inhibitor for the Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia, Small Lymphocytic Leukemia, e Follicular Lymphoma. Clin Cancer Res, 2015. 21(7): Pp. 1537-42.]. Além do idelalisib, estão em desenvolvimento clínico pelo menos 9 inibidores 3-específicos e 5 inibidores duplos ôóy, 5B ou da [ Wei, M,, et al. Targeting Pl3Kdelta: emerging therapy for chronic Iymphocytic leukemia and beyond. Med Res Rev, 2015. 35(4): p. 720-52.]. Entre eles, um inibidor duplo õy duvelisibe (NCT02004522) e um inibidor específico à TGR-1202 (NCT02612311) estão sendo avaliados em ensaios clínicos de fase Ill.

[00012] Recentemente, tanto o idelalisibe quanto o duvelisibe foram ob- servados com o risco de aumentar infecções no pulmão [Okkenhaug, K., M. Graupera, e B. Vanhaesebroeck, Targeting PI3SK in Cancer: Impact on Tumor Cells, Their Protective Stroma, Angiogenesis, e Immunotherapy. Cancer Dis- cov, 2016. 6(10): p. 1090-1105.], que foi inferido estar associado à sua seleti- vidade relativamente baixa para PI3Ky [ Ruckle, T., M.K. Schwarz, e C. Rom- mel, Pl38Kgamma inhibition: towards an 'aspirin of the 21st century"? Nat Rev Drug Discov, 2006. 5(11): p. 903-18.]. PI3Ky é importante para quimiotaxia de células imunes [ Hawkins, P.T. and L.R. Stephens, PI3K signalling in inflam- mation. Biochim Biophys Acta, 2015. 1851(6): p. 882-97.] e desempenha pa- péis importantes no sistema imunológico inato [ Ruckle, T., M.K. Schwarz, e C. Rommel, Pl38Kgamma inhibition: towards an 'aspirin of the 21st century"? Nat Rev Drug Discov, 2006. 5(11): p. 903-18.]. Camundongos Knockout para PI3Ky apresentaram maior suscetibilidade à infecção pneumocócica [ Maus, U.A,, et al., Importance of phosphoinositide 3-kinase gamma in the host de- fense against pneumococcal infection, Am J Respir Crit Care Med, 2007. 175(9): p. 958-66.]. Ele também trabalha em conjunto com o PI3Kô em vários processos de vigilância imunológica, incluindo recrutamento de neutrófilos [ Liu, L., et al., Leukocyte Pl3Kgamma and Pl3Kdelta have temporally distinct roles for leukocyte recruitment in vivo. Blood, 2007. 110(4): p. 1191-8] e desenvolvimento de célula T [ Webb, L.M,, et al., Cutting edge: T cell devel- opment requires the combined activities of the p110gamma and p110delta cat- alytic isoforms of phosphatidylinositol 3-kinase. J Immunol, 2005. 175(5): p. 2783-7.]. A inativação genética simultânea de PI3Kô e PI3Ky em camundon- gos leva a um comprometimento mais grave do desenvolvimento de timócitos e à inflamação de múltiplos órgãos [ Ji, H., et al., Inactivation of Pl3Kgamma and Pl3Kdelta distorts T-cell development and causes multiple organ inflam- mation. Blood, 2007. 110(8): p. 2940-7.] do que nos camundongos com a de- ficiência de cada isoforma individualmen te [ Swat, W,, et al., Essential role of PlI3Kdelta and Pl3Kgamma in thymocyte survival. Blood, 2006. 107(6): p. 2415-22.).

[00013] Portanto, há uma necessidade de inibidores de PI3BKô com maior seletividade contra PI3Ka, B e y, pois espera-se que os inibidores seletivos de PI3Kô tenham um perfil de segurança aprimorado e forneçam novas opções terapêuticas para APDS, distúrbios autoimunes e inflamatórios, tais como cân- cer, por exemplo, glioblastoma

[00014] SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[00015] A necessidade acima é atendida pelos compostos, composições e métodos aqui divulgados

[00016] É divulgado aqui um composto de Fórmula (1) Ri R

DO RS CR R7

EL Rio R,

[00017] ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

[00018] onde:

[00019] R1 é -NRaR», em que Ra e R»v são respectivamente independen- temente hidrogênio ou C1-salquila;

[00020] R2 é hidrogênio, F, CI, Br, -C1i-salquila, -Car-salquenila, -Ca6al- quinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -CN, -NO>, -OR12, -SO2R 12, -COR12, -CO2R12, -CONR12R13, -C(FNRi2)NR13R 14, -NR12R13, -NR12COR 13, - NR12CONR13R14, -NR12CO2R13, -NRi28SONR13R 14, -NR128SO2NR13R14, Ou - NRi28SO2R13; em que dito -C1-salquila, -Ca-salquenila, -Ca-salquinila, cicloal- quila, heterociclila, arila ou heteroarila são respectivamente opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R11a;

[00021] R3 e Ra, que podem ser iguais ou diferentes, são respectivamente independentemente hidrogênio, -C1-salquila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila;

[00022] Rs e Re, que podem ser iguais ou diferentes, são respectivamente independentemente hidrogênio, halogênio, -C1-salquila, -Ca-ealquenila, -C2-6al- quinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -CN, -NO>, -OR12, -SO2R 12, -COR12, -CO2R12, -CONRi12R13, -C(ENR12)NR13R 14, -NR12R13, -NR12COR 13, - NRi2CONR13R 14, -NR12CO2R13, -NRi2SONR13R 14, -NRi2SO2NR13R14, Ou - NRi28SO2R13; em que dito -C1-6salquila, -Ca-6alquenila, -Casalquinila, cicloal- quila, heterociclila, arila ou heteroarila são respectivamente opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R116;

[00023] R7, Ra e R10, que podem ser iguais ou diferentes, são respectiva- mente independentemente hidrogênio, halogênio, -C1-salquila, -Cao-salquenila, -Ca-6alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -CN, -NO>, -OR12, - SO2R12, -COR12, -CO2R12, -CONRi2R13, -C(FNR2)NR13R14, -NRi2R13, - NR12COR13, — -NRi2CONR13R14, — -NR12CO2Ri3,— -NRI2SONR13Ru, - NRi2SO2NR13R14, ou -NRi28O2R13; em que dito -C1-salquila, -Ca.salquenila, - Ca-salquinila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila são respectiva- mente opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R11c;

[00024] Rg é -CN, -NO>z, -OR12, -SO2R12, -SO2NRi2R13, -COR 12, -CO2R12, -CONR12R13,— -C(FNR2)NRia8R14, — -NRi2COR135— -NRi2CONR13Ru, - NR12CO2R13, -NRi28SONR13R 14, -NRi28SO2NR13R14, ou -NR128SO2R13;

[00025] Ri11a, R116, € R11c, que podem ser iguais ou diferentes, são respec- tivamente independentemente hidrogênio, halogênio, -C1-salquila, -C2-salgue- nila, -C2-salquinila, haloC1-salquila, haloC2-salquenila, haloC2-salquinila, cicloal- quila, heterociclila, arila, heteroarila, -CN, -NO,>, 0x0, -OR12, -SO2R12, -COR 12, -CO2R12, -CONRi2Ri3, -C(ENR2)NRi3R14, -NRi2R13, -NR12COR13, - NRi2CONR13R14, -NR12CO2R13, -NRi28SONR13R 14, -NRi2SO2NR13R14, ou - NR12SO2R13; e

[00026] R12, R13, e R14, que podem ser iguais ou diferentes, são respecti- vamente independentemente hidrogênio, -C1salquila, -Co.salquenila, -Caal- quinila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila, em que dito C1salquila, -C2-6alquenila, -Ca-6alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila são respectivamente opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte Ris5;

[00027] Alternativamente, (R12 e R13), ou (R13 e R14), ou (Ri2 e R14), juntos com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is)estão ligadosformam um anel saturado, par- cialmente ou totalmente insaturado com 3 a 12 membros compreendendo 0, 1 ou 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de -NH, -O- , -S-, -SO- ou -SO>-, e dito anel é opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte R15;

[00028] R15, em cada uma de suas ocorrências, é independentemente hi- drogênio, halogênio, -C1-salquila, -Ca-salquenila, -Ca-6alquinila, cicloalquila, he- terociclila, arila, heteroarila, -CN, -NO>, 0x0, -OR16, -SO2R16, -COR 16, -CO2R 16, -CONR16R17, -C(ENRi6)NR17R18, -NR16R17, -C1-6alquil-NR16R17, -NR168COR17, -“NR16CONR17R18, -NR16CO2R17, -NR168S ONR17R18, -NR16S O2PNR17R18, ou — NRi6SO2R17, em que dito C1-salquila, -Ca>-6alquenila, -Ca-6alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila são independentemente opcionalmente substituídos com halogênio, R19, -OR19, —=COR 19, -SO2R19, ou -CO2R19;

[00029] em que cada um de R16, R17, ou R18 é independentemente hidro- gênio, -C1-salquila, -Ca-salquenila, -Ca-salquinila, haloC1-salquila, haloC2-6al- quenila, haloC2-6alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila; ou

[00030] (R16 e R17), ou (R16 e Rig), ou (R17 e R18), juntos com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is)estão ligados formam um anel saturado, parcialmente ou total- mente insaturado com 3 a 12 membros compreendendo O, 1 ou 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de -NH, -O-, -S-, - SO- ou -SO>z-, e dito anel é opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte R19; e

[00031] em que Rig é independentemente hidrogênio, -C1-salquila, -C2- salquenila, -Ca-salquinila, haloC1-salquila, haloC2-salquenila, haloC>-salquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila, em que dito cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila são respectivamente opcionalmente substituídos com halogênio, -C1-salquila, -Ca-ealquenila, -Ca-6alquinila, haloC1- salquila, haloC2-salquenila, ou haloC2-salquinila; e em que dito -C1-6alquila, -C2- salquenila, -Ca.6alquinila, haloCisalquila, haloC2-6alquenila, ou haloC2 salquinila são respectivamente opcionalmente substituídos com cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila.

[00032] É divulgada aqui também uma composição farmacêutica, compre- endendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fór- mula (I), ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente acei- tável deste divulgado aqui, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00033] O composto de Fórmula (1) aqui divulgado é útil como um inibidor de PI3K, em particular, um inibidor de PI3K5. O composto de Fórmula (1) aqui divulgado é, portanto, útil no tratamento ou prevenção de púrpura tromboci- topênica idiopática (ITP), anemia hemolítica auto-imune, vasculite, lúpus eri- tematoso sistêmico, nefrite lúpica, pênfigo, nefropatia membranosa, leucemia linfocítica crônica (CLL ), Linfoma não-Hodgkin (NHL), leucemia de células ciliadas, linfoma de células do manto, linfoma linfocítico pequeno, linfoma fo- licular, linfoma linfoplasmociítico, linfoma extranodal da zona marginal, linfoma de células B grandes difuso similar a célula B ativada (ABC), linfoma difuso de grandes células B de centro germinativo (GCB) em um indivíduo. Assim, são divulgadas aqui composições e métodos para o tratamento de vários dis- túrbios ou doenças mencionados acima usando o composto da Fórmula (1), e a utilização do composto da Fórmula (1) na fabricação de medicamentos para o tratamento de vários distúrbios ou doenças mencionados acima também di- vulgados aqui.

[00034] DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[00035] No primeiro aspecto, é divulgado aqui um composto de Fórmula (1),

RR o RS í Ra R7 Rs ES. Rio Ra

[00036] ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

[00037] onde:

[00038] R1 é -NRaRp, em que Ra e R» são respectivamente independente- mente hidrogênio ou C1-salquila;

[00039] R2 é hidrogênio, F, Cl, Br, -C1i-salquila, -Car-salquenila, -Ca-6al- quinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -CN, -NO>, -OR12, -SO2R 12, -COR12, -CO2R12, -CONR12R13, -C(FENRi2)NR13R 14, -NR12R13, -NR12COR 13, - NRi2CONR13R 14, -NR12CO2R13, -NRi28SONR13R 14, -NRi2SO2NR13R14, Ou - NR128SO2R13; em que dito -C1salquila, -Ca.salquenila, -Casalquinila, cicloal- quila, heterociclila, arila ou heteroarila são respectivamente opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R11a;

[00040] R3 e Ra, que podem ser iguais ou diferentes, são respectivamente independentemente hidrogênio, -C1-salquila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila;

[00041] Rs e Re, que podem ser iguais ou diferentes, são respectivamente independentemente hidrogênio, halogênio, -C1-alquila, -C2-ealquenila, -C2-6al- quinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -CN, -NO>, -OR12, -SO2R 12, -COR12, -CO2R12, -CONR12R13, -C(FENRi2)NR13R 14, -NR12R13, -NR12COR 13, - NRi2CONR13R14, -NR12CO2R13, -NRi2SONR13R 14, -NRi28SO2NR13R14, Ou - NRi2SO2R13; em que dito -C1-salquila, -Ca-salquenila, -Ca-6alquinila, cicloal- quila, heterociclila, arila ou heteroarila são respectivamente opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R116;

[00042] R7, Ra e R10, que podem ser iguais ou diferentes, são respectiva- mente independentemente hidrogênio, halogênio, -C1-salquila, -Ca-salquenila, -C>2-salquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -CN, -NO,», -OR12, - SO2R12, -COR12, -CO2R12, -CONRi2R13, -C(FNR12)NR13R 14, -NRi2R13, - NR12COR13, — -NRi2CONR13R14, — -NR12CO2Ri3— -NRI2SONR13Ru, - NR1i2SO2NR13R14, ou -NR128SO2R13; em que dito -C1-6alquila, -Ca-salquenila, - C>-salquinila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila são respectiva- mente opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R11c;

[00043] Ra is -CN, -NO>2, -OR12, -SO2R12, -SO2NR12R13, -COR12, -CO2R12, -CONR12R13, — -C(FNR2)NRi38R14, — -NRi2COR137— -NRIZCONR13Ru, - NR12CO2R13, -NRi28SONR13R 14, -NRi28SO2NR13R14, ou -NR128SO2R13;

[00044] Ri11a, R116, € R110, que podem ser iguais ou diferentes, são respec- tivamente independentemente hidrogênio, halogênio, -C1-salquila, -C2-.6alque- nila, -Ca-.6alquinila, haloC1alquila, haloC2-salquenila, haloCa2-salquinila, cicloal- quila, heterociclila, arila, heteroarila, -CN, -NO>, 0x0, -OR12, -SO2R12, -COR 12, -CO2R12, -CONRi2R13, -C(ENRi2)NR138R14, -NRi2R1i3, -NR2COR13, - NR1i2CONR13R14, -NR12CO2R13, -NRi28SONR13R 14, -NR12SO2NR13R14, Ou - NR12SO2R13; e

[00045] Ri12, R13, é Ri4, que podem ser iguais ou diferentes, são respecti- vamente independentemente hidrogênio, -C1-salquila, -Ca-6alquenila, -Ca-6al- quinila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila, em que dito C1salquila, -C2-6alquenila, -C2-salquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila são respectivamente opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte Ris5;

[00046] Alternativamente, (R12 e R13), ou (R13 e R14), ou (Ri2 e R14), juntos com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is)estão ligados, formam um anel saturado, par- cialmente ou totalmente insaturado com 3 a 12 membros compreendendo O, 1 ou 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de -NH, -O- , -S-, -SO- ou -SO>-, e dito anel é opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte R15;

[00047] R15, em cada uma de suas ocorrências, é independentemente hi- drogênio, halogênio, -C1-salquila, -Ca-salquenila, -Ca-6alquinila, cicloalquila, he- terociclila, arila, heteroarila, -CN, -NO>, 0x0, -OR16, -SO2R16, -COR 16, -CO2R 16, -CONR16R17, -C(ENR16)NRi7R18, -NRi6R17, -C1-6alquil-NR168R17, -NR16COR17, -“NR16CONR17R18, -NR16CO2R17, -NR168S ONR17R18, -NR16S O2NR17R18, ou — NRi6SO2R17, em que dito C1-salquila, -Ca-6alquenila, -Ca-6salquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila são independentemente opcionalmente substituídos com halogênio, R19, -OR19, -=COR 19, -SO2R19, ou -CO2R19;

[00048] em que cada um de R16, Ri7, ou R18 é independentemente hidro- gênio, -C1-salquila, -Ca-.6alquenila, -Ca-6alquinila, haloC1alquila, haloC2-6al- quenila, haloC2-6alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila; ou

[00049] (R16 e R17), ou (R16 e Rig), ou (R17 e R18), juntos com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is)estão ligados, formam um anel saturado, parcialmente ou total- mente insaturado com 3 a 12 membros compreendendo O, 1 ou 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de -NH, -O-, -S-, - SO- ou -SO>-, e dito anel é opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte R19; e

[00050] em que Rig é independentemente hidrogênio, -C1-salquila, -C2- salquenila, -C>-salquinila, haloC1-salquila, haloC2-salquenila, haloC>-salquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila, em que dito cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila são respectivamente opcionalmente substituídos com halogênio, -C1-salquila, -Ca-salquenila, -Ca-salquinila, haloC1- salquila, haloC2-6alquenila, ou haloC2-salquinila; e em que dito -C1-salquila, -C2- salquenila, -Cosalquinila, haloCisalquila, haloC2-6alquenila, ou haloC2 salquinila são respectivamente opcionalmente substituídos com cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila.

[00051] Em uma concretização do primeiro aspecto, R1: é -NH2.

[00052] Em uma concretização do primeiro aspecto, R2 é independente- mente hidrogênio, halogênio, -C1-salquila, Ca-scicloalquila ou Ce-10 arila, e em que -C1-salquila, Ca-ecicloalquila e Ce-10 arila são respectivamente opcional- mente substituídos com pelo menos um substituinte R11a; preferencialmente, R2 é Cisalquila; mais preferencialmente, R2 é C1-3alquila; ainda mais prefe- rencialmente, R2 é metila.

[00053] Em uma concretização do primeiro aspecto, R3 e Ra são respecti- vamente independentemente hidrogênio ou -C1-salquila. Em uma outra con- cretização do primeiro aspecto, R3 é hidrogênio, e Ra é -C1-salquila; preferen- cialmente, R3 é hidrogênio, e Ra é -C1-3alquila; mais preferencialmente, R3 é hidrogênio, e Ra é metila.

[00054] Em uma concretização do primeiro aspecto, Rs e Re, que podem ser iguais ou diferentes, são respectivamente independentemente hidrogênio, halogênio, -C1-salquila, -C2-salquenila, -Ca-6alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila, em que dito -C1-salquila, -Ca-6alquenila, -Ca-6alquinila, ci- cloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila são respectivamente opcional- mente substituídos com pelo menos um substituinte R116, em que R11v é halo- gênio Em uma concretização preferida, Rs e Re são respectivamente inde- pendentemente hidrogênio, halogênio, ou -C1-salquila; em uma outra concre- tização preferida, Rs e Re são hidrogênio.

[00055] Em uma concretização do primeiro aspecto, R7, Rg e R1o, que po- dem ser iguais ou diferentes, são respectivamente independentemente hidro- gênio, halogênio, -C1alquila, -Ca-salquenila, -Ca-.6alquinila, cicloalquila, hete- rociclila, arila, heteroarila, ou -OR12; em que dito -C1-salquila, -Ca-salquenila, - Ca-6alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila são respectiva- mente opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R11e, em que R11c é halogênio. Em uma concretização preferida, R7 e Rg são respecti- vamente independentemente hidrogênio, halogênio ou -C1-6alquila, e Rio é - OR12. Emu ma concretização mais preferida, R; e Ra são respectivamente independentemente halogênio, e Ri é Ci6alcoxi. Emu ma concretização ainda mais preferida, R; é CI, Ra é F, e Riois isopropoxi.

[00056] Em uma concretização do primeiro aspecto, R9 é -CONR12R13, em que R12 e R13são conforme definidos na fórmula (1).

[00057] Em uma concretização preferida, Ro é -CONR12R13, em que R12 e R13 são respectivamente hidrogênio ou C1-salquila opcionalmente substituído com pelo menos um susbstituinte Ris. Mais preferencialmente, R1i2 e Ria são respectivamente hidrogênio ou metila, etila, n-propila ou isopropila, res- pectivamente opcionalmente substituído com pelo menos um susbstituinte Ris. Nesta concretização, R15 é preferencialmente hidrogênio, cicloalquila, arila, heterociclila, -OR16, ou -NR16R17, em que R16 e R17 são conforme defini- dos na fórmula (1) e em que dito cicloalquila, arila, ou heterociclila são inde- pendentemente opcionalmente substituídos com halogênio, Ris, -OR19, — COR19, -SO2R19, ou -CO2R19, em que R19 é como definido na fórmula (1).

[00058] Em uma concretização preferida, Ro é -CONR12R13, em que R12 e R13 são respectivamente hidrogênio ou C1-6alquila opcionalmente substituído com um substituinte R15, que é heterociclila opcionalmente substituído com halogênio, R19, -OR19, -=COR19, -SO2R19, ou -CO2R19, em que R19 é como de- finido na fórmula (1). Mais preferencialmente, R12 é hidrogênio e R13 e C1- salquila opcionalmente substituído com um substituinte R15, que é heterociclila opcionalmente substituído com halogênio, R19, -OR19, -=COR 19, -SO2R19, ou - CO2R19, em que R19 é como definido na fórmula (1). Ainda mais preferencial- mente, o grupo heterocíclila é um anel monocíclico saturado com 4,5,6,7 ou

8 membros compreendendo um heteroátomo de nitrogênio ou um anel mono- cíclico saturado com 5,6,7 ou 8 membros compreendendo um átomo de nitro- gênio e 1 heteroátomo adicional selecionado de -NH, -O-, -S-, -SO- ou -SO>z- , opcionalmente substituído com halogênio, R19, -OR19, =-COR19, -SO2R19, ou -CO2R19, em que R19 é como definido na fórmula (1). Muito ainda mais prefe- rencialmente, o grupo heterociclila é um grupo piperidinila (por exemplo, pi- peridin-1-ila ou piperidin-4-il) ou grupo piperazinila (por exemplo, piperazin-1- il) opcionalmente substituído com halogênio, R19, -OR19, =COR 19, -SO2R 19, ou —CO2R19, em que R19 é como definido na fórmula (1). Muito ainda mais prefe- rencialmente, o grupo heterociclila é um grupo piperidinila ou grupo pipera- zinila, opcionalmente substituído com halogênio ou C1-salquila (por exemplo, metila). Muito ainda mais preferencialmente, R12 é hidrogênio, R13 é etila e R15 é 4-metilpiperazin-1-ila. Especificamente. oH SNA > oH o =" FNA 2 — Ro é , , , o Y o x? PR Sena

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[00059] Em uma concretização preferida, Ra é -=CONR12R13, em que R12 é hidrogênio, e R13 é cicloalquila opcionalmente substituído com pelo menos um susbstituinte R15. Mais preferencialmente, R13 é um C3-Cs cicloalquila opcionalmente substituído com pelo menos um susbstituinte R15. Ainda mais preferencialmente, Ri3 é um ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclohexila, respectivamente opcionalmente substituído com pelo menos um susbstituinte R15. Nesta concretização, R15 é preferencialmente -OR16, ou - CO2R16, ou -C1-salquila opcionalmente substituído com -OR19, em que R16 e R19 são conforme definidos na fórmula (1). Especificamente, Rg é selecionado de

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[00060] Em uma concretização preferida, Ra é -CONR12R13, em que R12 é hidrogênio, e R13é um heterociíclila com 5 a 8 membros compre- endendo 1 ou 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, NH, S, SO, ou SO», opcionalmente substituído com pelo menos um susbstituinte R15. Mais preferencialmente, R13é um heterociíclila com 6 membros com- preendendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O ou NH, opcional- mente substituído com pelo menos um susbstituinte R15. Ainda mais preferencialmente, R13 é tetrahidrofuranila ou tetrahidropiranila, res- pectivamente opcionalmente substituído com pelo menos um susbsti- tuinte Ri15.

[00061] Nesta concretização, Ris é preferencialmente halogênio ou -C1- Pa a NH o —

DB O salquila. Especificamente, Ro é ou E

[00062] Em uma concretização preferida, Ra é -CONR12R13, em que R12 é hidrogênio, e R1i3é um grupo arila selecionado de fenila e naftila, opcional-

mente substituído com pelo menos um susbstituinte R15. Nesta concretiza- ção, R15 é preferencialmente halogênio, -C1-.6alquila, -OR16, ou heterociclila opcionalmente substituído com halogênio, R19, ou -OR19, em que R16 e Rig são conforme definidos na fórmula (1). Especificamente, Ro é selecionado de rs " ss Fm Fm Fm a Fm o. D Sos O O O. ' : ou Fw

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[00063] Em uma concretização preferida, Ra é -=CONR12R13, em que R12 e R13 juntos com o átomo de nitrogênio, ao qual eles estão ligados, formam um anel saturado, parcialmente ou totalmente insaturado com 3 a 12 membros compreendendo 0, 1 ou 2 heteroátomos adicionais, independentemente selecionados de -NH, -O-, -S-, -SO- ou -SO>-, e dito anel é opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte R15.

[00064] Mais preferencialmente, Ro é -CONR12R13, em que R12 e Ri3jun- tos com o átomo de nitrogênio, ao qual eles estão ligados, formam um anel monocíclico saturado com 4 ou 5 ou 6 ou 7ou 8 membros, compreendendo O heteroátomo adicional, e dito anel é opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte R15. Especificamente, R12 e R13 juntos com o átomo de nitrogênio, ao qual eles estão ligados, formam um anel azetidinila, pirroli- dinila, piperidinila, azepanila, ou azocanila, preferencialmente, um anel aze- tidinila, pirrolidinila, ou piperidinila. Nesta concretização, R15 é preferencial- mente halogênio, -OR16, -CO2R16, ou -C1-6alquila opcionalmente substituído com —OR 19, em que R16 e R19 são conforme definidos na fórmula (1).

[00065] Mais preferencialmente, R9 é -CONR1i2R13, em que R12 e R13 juntos com o átomo de nitrogênio, ao qual eles estão ligados, formam um anel monocíclico saturado com 5,6,7 ou 8 membros compreendendo 1 heteroátomo adicional selecionado de -NH, -O-, -S-, -SO- ou -SO>-, e dito anel é opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte R15. Ainda mais preferencialmente, Ri2 e Ri3juntos com o átomo de nitrogênio, ao qual eles estão ligados, formam um anel morfolinila ou piperazinila, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com pelo menos um susbstituinte R15. Nesta concretização, R15 é preferencialmente hidrogênio, halogênio, -C1-6al- quila, ou cicloalquila, em que dito C1-salquila, ou cicloalquila são independen- temente opcionalmente substituídos com halogênio, R19, -OR19, -COR 19, ou - CO2R19, em que R19 é como definido na fórmula (1).

[00066] Mais preferencialmente, Ra é -CONR12R13, em que R12 e R13 juntos com o átomo de nitrogênio, ao qual eles estão ligados, formam um anel bicíclico saturado com 7 a 12 membros (por exemplo, com 7 membros, 8 membros, 9 membros, 10 membros) compreendendo O ou 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados de -N, -O-, -S-, -SO- ou -SO»-, e dito anel é opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte R15. Ainda mais preferencialmente, R12 e Ri3juntos com o átomo de nitrogênio, ao qual eles estão ligados, formam um anel anel bicíclico unido por ponte ou espiral compreendendo O ou 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados de -N, -O- , -S-, -SO- ou -SO>z- e opcionalmente substituído com pelo menos um susbs- tituinte Ris. Os exemplos de anel bicíclico unido por ponte ou espiral incluem, HO +-00 100 mas não estão limitados a ; , , És

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[00067] Por exemplo, Rs é selecionado de 9 ; O om PO FAT" Fon

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[00068] Em uma concretização do primeiro aspecto, Rio é metoxi, etoxi, propoxi, ou isopropoxi. Preferencialmente, Rio é isopropoxi.

[00069] Em uma concretização do primeiro aspecto, em que o átomo de carbono, ao qual R3 e Ra estão ligados está na configuração (S), quando R3 e Ra são diferentes.

[00070] Em uma concretização do primeiro aspecto, é divulgado aqui um composto selecionado de:

[00071] NH> HoN NH, O ee a nx, cl SS RN Z c

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NH2 NH2 NH,

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[000126] ou de um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.

[000127] Em uma concretização do primeiro aspecto, é divulgado aqui um composto selecionado de:

NH? NH2 Xu

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[000200] oude um :salfarmaceuticamente aceitável dos mesmos .

[000201] Os compostos aqui divulgados são inibidores eficazes contra PI3K3. Particularmente, verificou-se que os compostos aqui divulgados são inibidores seletivos contra PI3K5 sobre PlI3Ka, B e / ou y. Mais particular- mente, os compostos aqui divulgados mostram melhor seletividade para PI3Kô sobre cada um de Pl3Ka, É e y. Além da seletividade acima, os com- postos aqui divulgados exibem bom perfil farmacocinético. Por exemplo, o composto 73 divulgado neste documento exibe uma meia-vida longa inespe- rada.

[000202] No segundo aspecto, é divulgada neste documento, uma compo- sição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto aquidivulgado, ou um estereoisômero do mesmo ou de um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[000203] No terceiro aspecto, é divulgado neste documento um método para tratar ou prevenir os seguintes distúrbios ou doenças responsivas à ini- bição da atividade de PISKô, utilizando o composto aqui divulgado ou um es- tereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; o uso do composto aqui divulgado na produção de um medicamento para trata- mento ou prevenção de distúrbios ou doenças responsivas à inibição da ativi- dade de PI3SKô; o composto aqui divulgado ou um estereoisômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso no tratamento ou preven- ção de um distúrbio ou doença responsiva à inibição da atividade de PI3Kô, em que o distúrbio ou doença é um distúrbio inflamatório, uma doença autoi- mune ou câncer. Em algumas concretizações, o distúrbio ou doença é seleci- onado do grupo que consiste em púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), anemia hemolítica autoimune, vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, nefrite lúpica, pênfigo, nefropatia membranosa, leucemia hemolítica linfocítica aguda (ALL), leucemia aguda mielóide (AML), leucemia linfocítica crônica (CLL), lin- foma não-Hodgkin (NHL), leucemia mielóide crônica (CLL), mieloma múltiplo (MM), leucemia de células ciliadas, linfoma de células do manto (MCL), lin- foma linfocítico pequeno (LME) ), linfoma folicular, linfoma linfoplasmocítico, linfoma da zona marginal extranodal, linfoma de células B grandes difuso (DLBCL) similar a célula B ativada (ABC), ou linfoma de células B grandes difuso (DLBCL) de célula B de centro germinativo (GCB), linfoma de células T, linfoma de células B, síndrome de mielodisplasia (MDS), linfoma folicular de doença mieloproliferativa (MPD), macroglobulinemia de Waldestrom (WM), câncer de pâncreas, câncer de bexiga, câncer colorretal, câncer de mama, câncer de próstata, câncer renal, câncer hepatocelular, câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer de colo do útero, câncer gástrico, câncer de esôfago, câncer de cabeça e pescoço, melanoma, câncer neuroendócrino, câncer no SNC, câncer no cérebro, câncer ósseo, sarcoma de tecidos moles, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de cólon, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), miastenia grave, artrite reumatoide (RA), encefalomielite disseminada aguda, púrpura trombocitopê- nica idiopática, esclerose múltipla (MS), síndrome de Sjoegren, anemia hemo- lítica autoimune, asma, esclerose múltipla, psoríase, doença pulmonar obs- trutiva crônica ou lúpus.

[000204] Definições

[000205] Os termos a seguir têm os significados indicados em toda a espe- cificação:

[000206] Conforme usado neste documento, incluindo as reivindicações anexas, as formas singulares de palavras como "um", "uma", e "o/a" incluem suas referências plurais correspondentes, a menos que o contexto indique claramente o contrário.

[000207] O termo "ou" é usado para significar (faltou frase — parágrafo

[0041] do original), e é usado de forma intercambiável com o termo "e /ou", a menos que o contexto indique claramente o contrário.

[000208] O termo "alquila" neste documento refere-se a um grupo hidrocar- boneto selecionado a partir de grupos hidrocarbonetos saturados lineares e ramificados compreendendo de 1 a 18, tal como de 1 a 12, também tal como de 1 a 10, ainda tal como de 1 a 10, e ainda tal como de 1 a 8, de 1 a 6, de 1 a 4, átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila compreendendo de 1 a 6 átomos de carbono (isto é, C1-6 alquila) incluem, mas não estão limitados a, grupos metila, etila, 1-propila ou n-propila ("n-Pr"), 2-propila ou isopropila ("i-Pr"), 1-butila ou n-butila ("n-Bu"), 2-metil-1-propila ou isobutil ("i-Bu"), 1-me- tilpropila ou s-butila ("s-Bu"), 1,1-dimetiletila ou t-butila ("t-Bu"), 1-pentila, 2- pentila, 3-pentila, 2-metil-2-butila, 3-metil-2-butila, 3-metil-1-butila, 2-metil-1- butila, 1-hexila, 2-hexila, 3-hexila, 2-metil-2-pentila, 3-metil-2-pentila, 4-metil-

2-pentila, 3-metil-3-pentila, 2-metil-3-pentila, 2,3-dimetil-2-butila e 3,3-dimetil- 2-butila.

[000209] O termo "halogênio" aqui refere-se a fluoro (F), cloro (CI), bromo (Br) e iodo (1).

[000210] O termo "haloalquila" aqui refere-se a um grupo alquila, no qual um ou mais hidrogênios é / são substituídos por um ou mais átomos de halo- gênio, tais como flúor (F), cloro (CI), bromo (Br) e iodo ( EU). Exemplos do haloalquila incluem haloC1-8alquila, haloC1-salquila ou halo Ci4alquila, mas não limitados a -CF3, -CH2CI, -CH2 CF3, -CCl2, CF3, e similares.

[000211] O termo "alquenila" aqui refere-se a um grupo hidrocarboneto se- lecionado a partir de grupos hidrocarbonetos lineares e ramificados compre- endendo pelo menos uma ligação dupla C = C e de 2 a 18, tal como de 2 a 8, também de 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos do grupo alquenila, por exem- plo, C2+6 alquenila, incluem, mas não estão limitados a grupos etenila ou vinila, prop-1-enila, prop-2-enila, 2-metilprop-1-enila, but-1-enila, but-2-enila, but-3- enila, buta-1,3-dienila, 2-metilbuta-1,3-dienila, hex-1-enila, hex-2-enila, hex-3- enila, hex-4-enila, e hexa-1,3-dienila.

[000212] O termo "alquinila" aqui refere-se a um grupo hidrocarboneto se- lecionado a partir de um grupo hidrocarboneto linear e ramificado, compreen- dendo pelo menos uma ligação tripla C=C e de 2 a 18, tal como 2 a 8, também tal como 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos do grupo alquinila, por exemplo, , C2-+6 alquinila, incluem, mas não estão limitados a grupos etinila, 1-propinila, 2-propinil (propargila), 1-butinila, 2-butinila, e 3-butinila.

[000213] —Otermo "alquiloxi" aqui refere-se a um grupo alquila, tal como de- finido acima, ligado ao oxigênio, representado por -Oalquila. Exemplos de um alquiloxi, por exemplo, C1-6-alquiloxi ou C1i4-alquiloxi incluem, mas não são limitados a, metoxi, etoxi, isopropoxi, propoxi, n-butoxi, terc-butoxi, pentoxi e hexoxi e semelhantes.

[000214] O termo "cicloalquila" aqui refere-se a um grupo hidrocarboneto selecionado a partir de grupos hidrocarbonetos cíclicos saturados e parcial- mente insaturados, compreendendo grupos monocíclicos e policíclicos (por exemplo, bicíclicos e tricíclicos). Por exemplo, o grupo cicloalquila pode com- preender de 3 a 12, tal como de 3 a 10, também de 3 a 8, também de 3 a 6,

3 a 5 ou 3 a 4 átomos de carbono. Além disso, por exemplo, o grupo cicloal- quila pode ser selecionado a partir de um grupo monocíclico compreendendo de 3 a 12, tal como de 3 a 10, também de 3 a 8, 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos do grupo cicloalquila monocíclico incluem grupos ciclopropila, ciclo- butila, ciclopentila, 1-ciclopent-1-enila, 1-ciclopent-2-enila, 1-ciclopent-3-enila, ciclohexila, 1-ciclohex-1-enila, 1-ciclohex-2-enila, 1-ciclohex-3-enila, ciclohe- xadienila, cicloheptila, ciclooctila, ciclononila, ciclodecila, cicloundecila, e ci- clododecila. Em particular, exemplos do grupo cicloalquila monocíclico satu- rado, por exemplo, grupos C3-s8-cicloalquila, incluem, mas não estão limitados a grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e cicloo- ctila. Em uma concretização preferida, o cicloalquila é um anel monocíclico compreendendo 3 a 6 átomos de carbono (abreviado como Cs3-6 cicloalquila), incluindo mas não limitado a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e ciclohe- xila. Exemplos dos grupos cicloalquila bicíclicos incluem aqueles com 7 a 12 átomos no anel disposto como um anel bicíclico selecionado dentre sistemas de anel [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] e [6,6], ou anel bicíclico ligado em ponte sele- cionado de biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, e biciclo[3.2.2]nonano. Outros exemplos dos grupos cicloalquila bicíclicos incluem aqueles dispostos como um anel bicíclico selecionado dentre os sistemas de anéis [5,6] e [6,6], tais como O, Õ em que as linhas onduladas indicam os pon- tos de ligação. O anel pode estar saturado ou ter pelo menos uma ligação dupla (isto é parcialmente insaturado), mas não é totalmente conjugado, e não é aromático, conforme aromático é definido aqui.

[000215] O termo "aril" usado isoladamente ou em combinação com outros termos refere-se a um grupo selecionado dentre

[000216] a. anéis aromáticos carbocíclicos de 5 e 6 membros, por exemplo, fenila;

[000217] b. sistemas de anéis bicíclicos, como sistemas de anéis bicíclicos de 7 a 12 membros, em que pelo menos um anel é carbocíclico e aromático, por exemplo, naftila e indanila; e,

[000218] c. sistemas de anéis tricíclicos, como sistemas de anéis tricícliicos de 10 a 15 membros, em que pelo menos um anel é carbocíclico e aromático, por exemplo, fluorenila.

[000219] Ostermos "anel de hidrocarboneto aromático" e "arila" são usados intercambiavelmente ao longo da divulgação aqui Em algumas concretizações, um anel de hidrocarboneto aromático monocíclico ou bicíclico possui 5 a 10 átomos de carbono formadores de anel (isto é, C510-arila). Exemplos de um anel de hidrocarboneto aromático monocíclico ou bicíclico, mas não limitados a, são fenila, naft-1-ila, naft-2-ila, antracenila, fenantrenila e similares. Em algumas concretizações, o anel de hidrocarboneto aromático é um anel de naftaleno (naft-1-ila ou naft-2-ila) ou anel de fenila. Em algumas concretizações, o anel de hidrocarboneto aromático é um anel fenila.

[000220] O termo "heteroarila" aqui refere-se a um grupo selecionado dentre:

[000221] a anéis monocíclicos aromáticos de 5, 6 ou 7 membros, compreendendo pelo menos um heteroátomo, por exemplo, de 1 a 4, em algumas concretizações, de 1 a 3, em algumas concretizações, de 1 a 2, heteroátomos selecionados de nitrogênio (N), enxofre (S) e oxigênio (O) como átomo (s) do anel, em que os átomos restantes do anel são carbono;

[000222] b. anéis bicíclicos de 8 a 12 membros compreendendo pelo menos um heteroátomo, por exemplo, de 1 a 4, em algumas concretizações, de 1 a 3, ou em outras concretizações , 1 ou 2, heteroátomos, selecionados de N, O , e S como átomo (s) do anel, em que os átomos restantes do anel são carbono e em que pelo menos um anel é aromático e pelo menos um heteroátomo está presente no anel aromático; e

[000223] cc. anéis tricíclicos de 11 a 14 membros compreendendo pelo menos um heteroátomo, por exemplo, de 1 a 4, em algumas concretizações, de 1 a 3, ou em outras concretizações, 1 ou 2, heteroátomos, selecionados de N, O, e S como átomo (s) do anel, em que os átomos restantes do anel são carbono e em que pelo menos um anel é aromático e pelo menos um heteroátomo está presente em um anel aromático.

[000224] Em uma concretização preferida, a heteroarila é heteroarila de 5 a 6 membros, compreendendo um átomo de nitrogênio e O ou 1 heteroátomo adicional selecionado de N, O e S, incluindo mas não limitado a piridinila, isoxazolila e oxazolila.

[000225] — Quando o número total de átomos de S e O no grupo heteroarila excede 1, esses heteroátomos não são adjacentes um ao outro. Em algumas concretizações, o número total de átomos de S e O no grupo heteroarila não é maior do que 2. Em algumas concretizações, o número total de átomos de S e O no heterociclo aromático não é maior do que 1. Quando o grupo het- eroarila contém mais de um membro do anel de heteroátomo, os heteroáto- mos podem ser iguais ou diferentes. Os átomos de nitrogênio no (s) anel (éis) do grupo heteroarila podem ser oxidados para formar N-óxidos.

[000226] Os termos "anel heterocíclico aromático" e "heteroarila" são usa- dos de modo intercambiável ao longo da divulgação aqui. Em algumas con- cretizações, um anel heterocíclico aromático, monocíclico ou bicíclico tem 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros formadores de anel com 1, 2, 3 ou 4 membros do anel heteroátomo selecionados independentemente a partir de nitrogênio (N), enxofre (S) e oxigênio (O) e os demais membros do anel sendo carbono. Em algumas concretizações, o anel heterocíclico aromático, monocíclico ou bicí- clico é um anel monocíclico ou bicíclico compreendendo 1 ou 2 membros do anel heteroátomo selecionado independentemente a partir de nitrogênio (N), enxofre (S) e oxigênio (O). Em algumas concretizações, o anel heterocíclico aromático, monocíclico ou bicíclico é um anel heteroarila de 5 a 6 membros, que é monocíclico e possui 1 ou 2 membros no anel heteroátomo selecionado independentemente a partir de nitrogênio (N), enxofre (S) e oxigênio (O) Em algumas concretizações, o anel heterocíclico aromático, monocíclico ou bicí- clico é um anel heteroarila de 8 a 10 membros, que é bicíclico e que possui 1 ou 2 membros no anel heteroátomo independentemente selecionado a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio.

[000227] Exemplos do grupo heteroarila ou do anel heterocíclico aromático monocíclico ou bicíclico incluem, mas não estão limitados a, (conforme nume- rados a partir da posição de ligação atribuída à prioridade 1) piridila (tal como 2-piridila, 3-piridila, ou 4-piridila), cinnolinila, pirazinila, 2,4-pirimidinila, 3,5-pi- rimidinila, 2,4-imidazolila, imidazopiridinila, isoxazolila, oxazolila, tiazolila, iso-

tiazolila, tiadiazolila (tal como 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, ou 1,3,4-tia- diazolila), tetrazolila, tienila (tal como tien-2-ila, tien-3-ila), triazinila, benzotie- nila, furila or furanila, benzofurila, benzoimidazolila, indolila, isoindolila, indoli- nila, oxadiazolila (tal como 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, ou 1,3,4-0xa- diazolila), ftalazinila, pirazinila, piridazinila, pirrolila, triazolila (tal como 1,2,3- triazolila, 1,2,4-triazolila, ou 1,3,4-triazolila), quinolinila, isoquinolinila, pira- zolila, pirrolopiridinila (tal como 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ila), pirazolopiridinila (tal como 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ila), benzoxazolila (tal como benzo[d]oxa- zol-6-ila), pteridinila, purinila, 1-0xa-2,3-diazolila, 1-0xa-2,4-diazolila, 1-0xa- 2,5-diazolila, 1-0xa-3,4-diazolila, 1-tia-2,3-diazolila, 1-tia-2,4-diazolila, 1-tia- 2,5-diazolila, 1-tia-3,4-diazolila, furazanila (tal como furazan-2-ila, furazan-3- ila), benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazoli- nila, quinoxalinila, naftiridinila, furopiridinila, benzotiazolila (tal como benzol[d]tiazol-6-ila), indazolila (tal como 1H-indazol-S-ila) e 5,6,7,8-tetrahi- droisoquinolina.

[000228] O termo "heterocíclico" ou "heterociclo" ou "heterociclila" aqui re- ferido refere-se a um anel selecionado entre anéis monocíclicos, bicíclicos e tricíclicos, saturados ou parcialmente insaturados de 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11 — ou 12 membros, compreendendo pelo menos um átomo de carbono, além de pelo menos um heteroátomo, tal como de 144 heteroátomos, também de 1-3, ou ainda também de 1 ou 2 heteroátomos, selecionados a partir de nitrogênio (N), enxofre (S), oxigênio (O), -SO- ou -SO2- como átomo (s) em anel.

[000229] Em algumas concretizações, um grupo heterociclila é um anel mo- nocíclico de 4, 5, 6, 7 ou 8 membros com pelo menos um heteroátomo seleci- onado entre N, O e S. Em alguma concretizações preferidas, um grupo hete- rociclila é um anel monocíclico saturado com 4,5,6,7 ou 8 membros, compre- endendo um heteroátomo de nitrogênio. O grupo heterociclila exemplificativo é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, azepanila e azocanila. Em outra concre- tização, um grupo heterociclo é um anel monocíclico saturado com 5,6,7 ou 8 membros, compreendendo um átomo de nitrogênio e 1 heteroátomo adicional selecionado de -NH, -O-, -S-, -SO- ou - SOz-. O grupo heterociclila exemplifi-

cativo é um anel morfolino, anel morfolinila ou piperazinila. Em algumas con- cretizações, um grupo heterociclo é um anel bicíclico saturado de 7 a 12 mem- bros que compreende um átomo de nitrogênio e O ou 1 ou 2 heteroátomos selecionados por -NH, -O-, -S-, -SO- ou -SO>2 -. Em uma concretização prefe- rida, o grupo heterociclo é um anel bicíclico ligado em ponte ou espiral.

[000230] "“"Heterociclo" neste documento também se refere a um anel hete- rocíclico de 5 a 7 membros compreendendo pelo menos um heteroátomo se- lecionado de N, O, e S fundido com anel cicloalquila aromático ou heteroaro- amatico carbocíclico de 5, 6, e / ou 7 membros, desde que o ponto de ligação esteja no anel heterocíclico quando o anel heterocíclico for fundido com um anel aromático carbocíclico ou um anel heteroaromático, e que o ponto de ligação pode estar no anel cicloalquila ou heterocíclico quando o anel hetero- cíclico for fundido com cicloalquila. "Heterociclo" aqui também se refere a um anel espirocíclico alifático compreendendo pelo menos um heteroátomo sele- cionado de N, O, e S, desde que o ponto de ligação esteja no anel heterocí- clico. Os anéis podem estar saturados ou ter pelo menos uma ligação dupla (isto é parcialmente insaturado). O heterociclo pode ser substituído por oxo. O ponto de ligação pode ser carbono ou heteroátomo no anel heterocíclico. Um heterociclo não é um heteroarila como aqui definido. Em uma concretiza- ção preferida, o heterociclila é heterociíclila de 5 a 6 membros, compreen- dendo um átomo de nitrogênio e O ou 1 heteroátomo adicional selecionado de N,OeS, incluindo mas não limitado a, pirrolila, di-hidropiridina, morfolino, morfolinila e tetrahidropiranila.

[000231] Exemplos do heterociclo utilizado, mas não estão limitados a, (conforme numerado a partir posição de ligação atribuída à prioridade 1) 1- pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 2,4-imidazolidinila, 2,3-pirazolidinila, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila, 2,5-piperazinila, piranila, morfoli- nila, morfolino, 2-morfolinila, 3-morfolinila, oxiranila, aziridinila, tiiranila, azeti- dinila, oxetanila, tietanila, 1,2-ditietanila, 1,3-ditietanila, dihidropiridinila, tetra- hidropiridinila, tiomorfolinila, tioxanila, piperazinila, homopiperazinila, homopi- peridinila, azepanila, oxepanila, tiepanila, 1,4-oxatianila, 1,4-dioxepanila, 1,4- oxatiepanila, 1,4-oxaazepanila, 1,4-ditiepanila, 1,4-tiazepanila e 1,4-diazepa-

nila, 1,4-ditianila, 1,4-azatianila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, dihidrotie- nila, dihidropiranila, dihidrofuranila, tetrahidrofuranila, tetrahidrotienila, tetrahi- dropiranila, tetrahidrotiopiranila, 1-pirrolinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, indoli- nila, 2H-piranila, 4H-piranila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, pirazo- lidinila, ditianila, ditiolanila, pirazolidinila, imidazolinila, pirimidinonila, 1,1- dioxo-tiomorfolinila, 3-azabicico[3.1.0]hexanila, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanil and azabiciclo[2.2.2]hexanila. Um heterociclo substituído também inclui um sistema de anel substituído com uma ou mais porções 0x0, como N-óxido de piperidinila, N-óxido de morfolinila, 1-o0x0-1-tiomorfolinila e 1,1-dioxo-1-tiomor- folinila.

[000232] Os compostos aqui divulgados podem conter um centro assimé- trico e podem, assim, existir como enantiômeros. "Enantiômeros" se referem a dois estereoisômeros de um composto que são imagens espelhadas não sobrepostas entre si. Onde os compostos aqui divulgados possuírem dois ou mais centros assimétricos, eles poderão existir adicionalmente como diaste- reômeros. Os enantiômeros e diastereômeros se enquadram na classe mais ampla de estereoisômeros. Todos esses estereoisômeros possíveis, tais como enantiômeros resolvidos substancialmente puros, suas misturas racê- micas, bem como misturas de diastereômeros, devem ser incluídos. Todos os estereoisômeros dos compostos aqui divulgados e / ou seus sais farmaceuti- camente aceitáveis devem ser incluídos. A menos que mencionado especifi- camente, a referência a um isômero se aplica a qualquer um dos possíveis isômeros. Sempre que a composição isomérica não for especificada, todos os isômeros possíveis serão incluídos.

[000233] O termo "substancialmente puro", conforme usado aqui, significa que o estereoisômero alvo não contém mais que 35%, tal como não mais do que 30%, também, tal como não mais do que 25%, ainda, tal como não mais do que 20% em peso de qualquer outro estereoisômero. Em algumasconcre- tizações, o termo "substancialmente puro" significa que o estereoisômero alvo não contém mais do que 10%, por exemplo, não mais do que 5%, tal como não mais do que 1% em peso de qualquer outro estereoisômero.

[000234] Quando os compostos aqui divulgados contêm ligações duplas olefínicas, a menos que especificado de outra forma, essas ligações duplas devem incluir os isômeros geométricos E e Z.

[000235] — Alguns dos compostos aqui divulgados podem existir com diferen- tes pontos de ligação do hidrogênio, referidos como tautômeros. Por exemplo, compostos que incluem grupos carbonila CH2C (O) - (formas ceto) podem não sofrer tautomerismo para formar grupos hidroxila -CH = C (OH) - (formas enol). As formas de ceto e enol, individualmente, bem como suas misturas, também tendem a ser incluídas, quando aplicável.

[000236] Pode ser vantajoso separar os produtos de reação um do outro e / ou dos materiais de partida. Os produtos desejados de cada etapa ou série de etapas são separados e / ou purificados (daqui em diante separados) até o grau desejado de homogeneidade pelas técnicas usuais empregadas no estado da técnica. Tipicamente, essas separações envolvem extração multi- fásica, cristalização a partir de um solvente ou mistura de solventes, destila- ção, sublimação ou cromatografia. A cromatografia pode envolver qualquer número de métodos, incluindo, por exemplo: fase reversa e fase normal; ex- clusão de tamanhos; troca iônica; métodos e aparelhos de cromatografia lí- quida de alta, média e baixa pressão; analítica em pequena escala; leito móvel simulado ("SMB") e cromatografia preparativa em camada fina ou grossa, bem como técnicas de cromatografia em camada fina e flash em pequena escala. Um versado na técnica aplicará técnicas com maior probabilidade de alcançar a separação desejada.

[000237] "Diastereômeros" refere-se a estereoisômeros de um composto com dois ou mais centros quirais, mas que não são imagens espelhadas um do outro. As misturas dia-estereoméricas podem ser separadas em seus di- astereômeros individuais com base em suas diferenças físico-químicas por métodos bem conhecidos dos versados na técnica, tal como por cromatografia e /ou cristalização fracionada. Os enantiômeros podem ser separados conver- tendo a mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por reação com um composto opticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral como álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separando os diastereô- meros e convertendo (por exemplo, hidrolisando) os diastereoisômeros indivi- duais nos enantiômeros puros correspondentes. Os enantiômeros também podem ser separados pelo uso de uma coluna quiral de HPLC.

[000238] Um único estereoisômero, por exemplo, um enantiômero substan- cialmente puro, pode ser obtido por resolução da mistura racêmica usando um método, tal como a formação de diastereômeros usando agentes de reso- lução opticamente ativos [Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compostos. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C. H., et al. "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review." J. Chroma- togr., 113(3) (1975): pp. 283-302]. As misturas racêmicas de compostos qui- rais da invenção podem ser separadas e isoladas por qualquer método ade- quado, incluindo: (1) formação de sais iônicos dia-estereoméricos com com- postos quirais e separação por cristalização fracionada ou outros métodos, (2) formação de compostos diastereoméricos com reagentes de derivação quiral, separação dos diastereômeros, e conversão para estereoisômeros puros, e (3) separação dos estereoisômeros substancialmente puros ou enriquecidos diretamente sob condições quirais. Confira: Wainer, Irving W., Ed. Drug Ste- reochemistry: Analytical Métodos and Pharmacology. New York: Marcel Dek- ker, Inc., 1993.

[000239] "Saisfarmaceuticamente aceitáveis" referem-se aos sais que são, dentro do escopo de um julgamento médico adequado, adequados para uso em contato com tecidos de seres humanos e animais inferiores, sem toxici- dade, irritação, resposta alérgica e similares, e são proporcionais a uma razão benefício / risco razoável. Um sal farmaceuticamente aceitável pode ser pre- parado in situ durante o isolamento final e a purificação dos compostos aqui divulgados, ou separadamente, pela reação de função de base livre com um ácido orgânico adequado ou pela reação do grupo ácido com uma base ade- quada.

[000240] Além disso, se um composto aqui divulgado for obtido como um sal de adição de ácido, a base livre poderá ser obtida basificando uma solução do sal ácido. Por outro lado, se o produto for uma base livre, um sal de adição, tal como um sal de adição farmaceuticamente aceitável, poderá ser produzido dissolvendo a base livre em um solvente orgânico adequado e tratando a so- lução com um ácido, de acordo com procedimentos convencionais para pre- parar sais de adição de ácido a partir de compostos de base. Os versados na técnica reconhecerão várias metodologias sintéticas que podem ser usadas sem experimentação indevida para preparar sais de adição não tóxicos acei- táveis sob o ponto de vista farmacêutico.

[000241] Como aqui definido, "um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo" inclui sais de pelo menos um composto de Fórmula (|), e sais dos estereoisômeros do composto de Fórmula (I), tal como sais de enantiômeros, e / ou sais de diastereômeros.

[000242] Os termos "administrando", "administração", "tratando" e "trata- mento" deste documento, quando aplicados a um animal, humano, sujeito em teste, célula, tecido, órgão ou fluido biológico, significam o contato de um agente farmacêutico, terapêutico, de diagnóstico exógeno ou composição para animal, humano, sujeito, célula, tecido, orgão ou fluido biológico. O tra- tamento de uma célula abrange o contato de um reagente com a célula, bem como o contato de um reagente com um fluido, onde o fluido está em contato com a célula. O termo “administração” e “tratamento” também significa trata- mentos in vitro e ex vivo, por exemplo, de uma célula, por um reagente, diag- nóstico, composto de ligação ou por outra célula. O termo "sujeito" aqui inclui qualquer organismo, preferencialmente um animal, mais preferencialmente um mamífero (por exemplo, camundongo, rato, cão, gato, coelho) e mais pre- ferencialmente um ser humano.

[000243] O termo "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente efi- caz" refere-se a uma quantidade do ingrediente ativo, tal como composto que, quando administrado a um indivíduo para o tratamento de uma doença, ou pelo menos um dos sintomas clínicos de uma doença ou distúrbio, é suficiente para influenciar esse tratamento para a doença, distúrbio ou sintoma. A "quan- tidade terapeuticamente eficaz" pode variar em relação ao composto, à do- ença, distúrbio e / ou sintomas da doença ou distúrbio, gravidade da doença, distúrbio, e /ou sintomas da doença ou distúrbio, à idade do sujeito a ser tra- tado e /ou ao peso do sujeito a ser tratado. Uma quantidade apropriada em qualquer instância pode ser aparente para os versados na técnica ou pode ser determinada por testes de rotina. Em algumas concretizações, "quanti- dade terapeuticamente eficaz" é uma quantidade de pelo menos um composto e / ou pelo menos um um estereoisômero do mesmo, e / ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo divulgado aqui eficaz para "tratar"

conforme definido acima, uma doença ou distúrbio em um sujeito. No caso de terapia combinada, a "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quan- tidade total dos objetos de combinação para o tratamento eficaz de uma do- ença, distúrbio ou condição.

[000244] O termo "pelo menos um substituinte" divulgado aqui inclui, por exemplo, de 1 a 5, tal como de 1 a 4, além de 1, 2 ou 3 substituintes, desde que a valência permita. Por exemplo, "pelo menos um substituinte R15" divul- gado aqui inclui de 1 a 4, tal como de 1 a 3, também de 1 ou 2 substituintes selecionados a partir da lista de R15, conforme divulgado aqui.

[000245] A composição farmacêutica compreendendo o composto aqui di- vulgado pode ser administrada via administração oral, por inalação, retal, pa- rentérica ou tópica a um sujeito em necessidade do mesmo. Para administra- ção oral, a composição farmacêutica pode ser uma formulação sólida regular, tal como comprimidos, pó, grânulos, cápsulas e similares, uma formulação líquida, tal como suspensão em água ou óleo ou outra formulação líquida, tal como xarope, solução, suspensão ou semelhante; para administração por via parentérica, a composição farmacêutica pode ser solução, solução aquosa, concentrado de suspensão de óleo, pó liofiizado ou semelhante. Preferenci- almente, a formulação da composição farmacêutica é selecionada de compri- mido, comprimido revestido, cápsula, supositório, spray ou injeção nasal, mais preferencialmente comprimido ou cápsula. A composição farmacêutica pode ser uma administração em unidades individuais com uma dosagem precisa. Além disso, a composição farmacêutica pode ainda compreender ingredientes ativos adicionais.

[000246] Todas as formulações da composição farmacêutica divulgada neste documento podem ser produzidas pelos métodos convencionais no campo farmacêutico. Por exemplo, o ingrediente ativo pode ser misturado com um ou mais excipientes, para fazer a formulação desejada. O "excipiente far- maceuticamente aceitável" refere-se a veículos farmacêuticos convencionais adequados para a formulação farmacêutica desejada, por exemplo: um dilu- ente, um veículo como água, vários solventes orgânicos, etc., um material de enchimento, tal como amido, sacarose, etc. como derivados de celulose, algi- natos, gelatina e polivinilpirrolidona (PVP); um agente molhante, tal como o glicerol; um agente desintegrante, como ágar, carbonato de cálcio e bicarbo- nato de sódio; um intensificador de absorção tal como composto de amônio quaternário; um surfactante tal como hexadecanol; um transportador de ab- sorção tal como caulim e argila de sabão; um lubrificante, tal como talco, es- tearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicol, etc. Além disso, a composição farmacêutica compreende ainda outros excipientes farmaceutica- mente aceitáveis, tais como um agente descentralizado, um estabilizador, um espessante, um agente complexante, um agente tampão, um promotor de per- meação, polímero, aromáticos, adoçante e corante.

[000247] O termo "doença" refere-se a qualquer doença, desconforto, en- fermidade, sintomas ou indicações, e pode ser intercambiável com o termo "distúrbio" ou "condição".

[000248] —Aolongo desta especificação e das reivindicações a seguir, a me- nos que o contexto exija de outra forma, o termo "compreender", e variações tal como "compreende" e "compreendendo" se destinam a especificar a pre- sença dos recursos posteriormente, mas não excluem a presença ou adição de um ou mais outros recursos. Quando usado aqui, o termo "compreen- dendo" pode ser substituído com o termo "contendo", "incluindo" ou, às vezes, "tendo".

[000249] Ao longo desta especificação e das reivindicações que se se- guem, o termo “Cn-m” indica uma faixa que inclui os pontos finais, em que n e m são números inteiros e indicam o número de carbonos. Exemplos incluem C1-8, C1-6, e similares.

[000250] A menos que definidos especificamente em outras partes deste documento, todos os outros termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o significado comumente entendido por um versado na técnica a que esta in- venção se refere.

[000251] Síntese Geral

[000252] Os compostos aqui divulgados, incluindo seus sais, podem ser preparados usando técnicas conhecidas de síntese orgânica e podem ser sin- tetizados de acordo com qualquer uma das inúmeras rotas sintéticas possí- veis.

[000253] A reação para a preparação de compostos aqui divulgados pode ser realizada em solventes adequados que podem ser facilmente seleciona- dos por um versado na técnica de síntese orgânica. Os solventes adequados podem ser substancialmente não reativos com os materiais de partida, os in- termediários ou os produtos nas temperaturas, nas quais as reações são rea- lizadas, por exemplo, temperaturas que podem variar da temperatura de ebu- lição do solvente. Uma dada reação pode ser realizada em um solvente ou mistura de solventes.

[000254] A seleção do grupo protetor apropriado, pode ser facilmente de- terminada por um versado na técnica.

[000255] As reações podem ser monitoradas de acordo com qualquer mé- todo adequado conhecido no estado da técnica, tal como RMN, UV, HPLC, LC-MS e TLC. Os compostos podem ser purificados por uma variedade de métodos, incluindo HPLC e cromatografia em sílica de fase normal.

[000256] A HPLC analítica quiral foi usada para a análise do tempo de re- tenção de diferentes exemplos quirais, as condições foram divididas nos mé- todos como abaixo, de acordo com a coluna, fase móvel, razão de solvente utilizada.

[000257] Método À

4.6cm * 150 em, Sum

[000258] Método B | Tamanho de coluna — — H.6cm x 150 cm, 5um [injeção o am

[000259] Método C

| Tamanho de coluna — — H.6cm x 150 cm, Sum

[000260] Método D | Tamanho de coluna — — H.6cm x 150 cm, Sum [negão am

[000261] Método E | ramanho de coluna — — /4.6cm x 150 cm, Sum

[000262] Método F | Tamanho de coluna — — H.6cm x 150 cm, Sum [injeção am

[000263] Método G | Tamanho de coluna — — H.6cm x 150 cm, Sum [negão am

[000264] Método H | ramanho de coluna — — H.6cm x 150 cm, Sum [injeção am 1000265] Método I | tamanho de coluna — — É .6em x 150 cm, Sum

[000266] Método J | Tamanho de coluna — — H.60m x 150 cm, Sum [negão am

[000267] Método K | tamanho decoluna — — É .6cm x 150 cm, 5um [injeção am

[000268] Método L

[000269] Esquema 1 A Ao NX A eo sem A RiReação de Brown Do So ss —— SS Bo nà À “Ro i i ú w PP O F , Ru” NÉ RA Condensação pi AR Rr a Ss Rr 2 2a O "Rs x x pn je RR nBuLi,CO, e De LIA RI ssttao q o EE “io a O R7 OE Ré AO o Rá É CR x Re & Rs bd “ ' Por Fórmula (I) onde Rg = CONR2R1a

[000270] Por exemplo, os compostos de Fórmula (1) em que Rº é - CONR12R13 podem ser formados como mostrado no esquema |. O composto (i) pode ser halogenado com N-clorosuccinamida, N-bromossuccinamida ou N-iodosuccinamida para produzir o composto (ii) em que X1: = CI, Br, ou |, respectivamente. Uma reação de Wittig é então realizada a partir do composto (ii) sob condição padrão (por exemplo, PhaáPCH3Br / nBuLi ou outras bases como NaH) para produzir o composto (iii) que é realizado sob a condição de reação padrão de Brown usando BH3/H202 para produzir composto (iv) que foi oxidado diretamente pelo reagente NaCIO / NaCIO>2 ou Jones para produzir o composto ácido (v), o composto (v) foi usado para condensação sob HOBt ou EDCI com amina adequada no esquema | para produzir o composto (vi)

que foi ciclizado diretamente por Tf2O ou POCI3 para proporcionar o composto (vii). A aminação do composto (vii) para dar origem ao composto (viii) que é usado para inserção de CO? ou CO sob catalisadores nBuLi ou paládio produz o composto (ix). O composto (ix) é então reagido com diferentes aminas na presença de HOBt / EDCI para produzir o composto (x) (isto é, fórmula (1) em que Reg é -CONR12R13).

[000271] Esquemall

ANG CIR É | ” cn HO ;O NÓ NH, Ss e OL escene esmo ROSS A Ácido cu bass. e Ro MAO RÉ Ra RÔ Rs AA, Condensação RNA x o to TS ; ' is x RÉ Ra * x. & R NH Nos CO mação ENA SE ra co nl came AQ mm, EA Ena Oo RO er Pa R7 RE SAR R$ ow Sa se: Re o Ad, a vã o on Pã NÃ Ro EE. .

ROO “ l

2. vii Ro Fórmula (1) onde Rg = GONR;2R13

[000272] Os compostos de Fórmula (1) em que Rg é CONR12R13 também podem ser sintetizados como a rota no Esquema Il. O composto (i) pode ser convertido no composto (ii) usando reagente tósmico, seguido de hidrólise sob condição ácida ou básica para produzir o composto (iii) que é usado para con- densação sob HOBt ou EDCI para produzir o composto (iv). O composto (iv) é então sujeito a ciclização sob Tf2O ou POCI3 para produzir o composto (v). A aminação de composto (v) fornece o composto (vi) que é conduzido com reagente de CO, e lítio ou catalisadores de CO e paládio para produzir o composto (vii) que é usado para condensação com diferentes aminas para produzir o composto (viii) (isto é, Formula (1) em que Rg é -CONR12R13).

[000273] Esquema Ill

NHs R, Ha NH Nãz Ho o 1 pn Re ; NA NÃ Ra as MO A FaiFirroco o Ne Ré Ar Acoplamento Faial... SO ae * OO x AD 2 o» Re Rs nf Ré Re i Z w o ou v + Fórmula (1) onde Rg = CONRR3

[000274] Os compostos de fórmula (1) em que Rg é -CONR12R13 tam- bém podem ser sintetizados como a rota no esquema Ill. O ácido (isto é, composto (i)) está sujeito a acoplamento descarboxilativo sob catali- sadores de metal ou outros reagentes radicais com o composto (ii) para produzir o composto (iii) que é conduzido com reagente de CO,» e lítio ou catalisadores de CO e paládio para produzir o composto (iv) que é usado para condensação com diferentes aminas para produzir o com- posto (v) (isto é, Fórmula (1) em que Ra é -CONR12R13).

[000275] Esquema |V ci eN ? e: o + nono A: CX 5 AL pé NA Ri Separação Quiral TO à Ho Cichzação, SO Rd — ME CE O rmemmenmndo É. p——".. . RÉ Rs Ro SÊ CR, condensação — pI R no R& x x X XL (XxX ; ? Ré É Re RO É Re * x x F nm NHº2 a nA ? Re Am QU meme, TD x. R$ Es * À Ps Fo x “ Ao v Fórmula (1) onde R. = CONRGR13

[000276] Os compostos de fórmula (|) em que Rg é -CONR12R13 tam- bém podem ser sintetizados como a rota no Esquema IV. O composto (i) pode ser separado quiralmente para produzir ácido quiral ii com con- figuração R ou S. O composto quiral (ii) é utilizado para condensação sob HOBt ou EDCI para produzir o composto quiral (ili) que é então su- jeito a ciclização sob Tf2O ou POCI;3 para produzir o composto quiral (iv). A aminação do composto quiral iv fornece o composto quiral v que é realizado com catalisadores de CO,» e lítio ou catalisadores de CO e paládio para produzir o composto quiral (vi), que é usado para conden- sação com diferentes aminas para produzir o composto quiral (vii) (isto é, Fórmula (1) em que Rg é -CONR12R13).

[000277] EsquemaV NH NH; NH, À & Jota Nn= 2 n= Ra = Ra

Y EA A no A NV "e — Rearranjo de Curtius Ni NHRR> rs a AOC FA, ROO Di e Trisfogênio DS * O Re RO É Rs Ro” É “Re 1 [ NH “ HN O O” “om 2 Hi É RO "SR Fórmula (1)

[000278] Por exemplo, compostos de Fórmula (|) em que Rº9 é - NR12CONR13R14 também podem ser formados como mostrado no Es- quema V. O composto (i) pode estar sujeito a rearranjo de Curtius para produzir o composto (ii) que é então reagido com trifosgênio e aminas versáteis para dar origem ao composto (iii) (isto é, Fórmula (I)em que Ro é -NR12CONR13R14).

[000279] Esquema VI po no o Re A neo Ao Fl x Aro ta o inn co, Sam pesunento doe LAS à, —> Proust as o ATROMS IR meras ain AS PO 2 ROXO Ci “A. BO SÉ TR AA RO ÊOR RE Re x Pon . ixX=BLIEC í " w Fórmula (1) onde Ra = CONRÇR:5

[000280] Por exemplo, compostos de Fórmula (1) em que Rº é - CONR12R13 também podem ser formados como mostrado no Esquema VI. O halogênio do composto (i) (isto é, X1) pode ser removido por iPrM- gBr ou iPrMgCl para produzir o composto (ii) que é então reagido com LDA ou LiTMP na presença de CO» para produzir o composto (iii) que é usado para o acoplamento com diferentes aminas sob HATU, HOBt, EDCI, PyBOP e etc. para produzir o composto (iv) (isto é, Formula (1) em que Ra é -CONR12R13).

[000281] Abreviações HOBt Hidroxibenzotriazo| EDCI Cloridrato de 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida TRO Anidrido trifluorometanossulfônico HATU N-óxido de hexafluorofosfato de N - [(dimetilamino) -1H-1,2,3- triazol- [4,5-b] piridin-1-ilmetileno] -N-metilmetanamina PyBOP Hexafluoro-fosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfônio LDA Diisopropilamida de lítio LiTMP Tetrametilpiperidina de lítio NBS N-Bromossuccinimida DMF N, N-dimetilformamida THF Tetrahidrofurano PE Éter de petróleo EA Acetato de etila aq. aquoso TLC Cromatografia em camada fina DCM Diclorometano -ProH Isopropanol EtOAc Acetate de etila

[000282] “EXEMPLO

[000283] “Exemplo 1

[000284] Ácido1-(3-(1-(8-amino-1-metilimidazo [1,5-a] pirazin-3-il) etil) -5-cloro-6-fluoro-2-isopropoxibenzoil) azetidina-3-carboxílico (composto 1)

NH, ... do õ O o

[000285] Etapa 1: 1-(5-cloro-4-fluoro-2-hhidrofenil)etan-1-ona (1-1 o ...

[000286] HO F

[000287] Aum balão de três bocas de 2L, equipado com um agitador mag- nético foi adicionado 4-cloro-3-fluorofenol (160 g, 1.1 mol) e cloreto de acetila (129 g, 0.69 mol). A mistura foi agitada por 1 hora. Em seguida, foi adicionado cloreto de alumínio (219 g, 1.6 mol) à mistura em porções. A mistura foi aque- cida a 160 ºC e mantida a 150 ºC por 2 horas. A mistura foi resfriada e diluída com HCl (2 M, 500 mL). O líquido quente resultante foi resfriado e extraído com acetato de etila (8x500 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água (500 mL) e salmoura (500 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para fornecer 200 g (bruto) de 1-(5-cloro-4-fluoro-2- hidroxifenil)Jetan-1-0na como um sólido amarelo *H NMR (400 MHz, CDCI3)

12.48 — 12.41 (m, 1H), 7.78 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H).

[000288] Etapa 2: 1-(3-bromo-5-cloro-4-fluoro-2-hidroxifenil)etan-1-ona (1- 2) o Cc! Br

[000289] A uma solução de 1-(5-cloro-4-fluoro-2-hidroxifenil)etan-1-ona (110 g, 412 mmol) em DMF (1 L) foi adicionado NBS (114 g, 640 mmol) em porções. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi diluída com água (3 L), extraída com acetato de etila (3x1 L). A fase orgâ- nica combinada foi lavada com salmoura (3x1L), secada sobre sulfato de só- dio anidro, filtrada e concentrada para fornecer 150 g (bruto) de 1-(5-cloro-4-

fluoro-2-hidroxifenil)etan-1-0na como um sólido amarelo *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 13.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H).

[000290] Etapa 3: 1-(3-bromo-5-cloro-4-fluoro-2-isopropoxifenil)etan-1-ona (1-3) o cl

AA PN Br

[000291] A uma solução de 1-(3-bromo-5-cloro-4-fluoro-2-hidroxifenil)etan- 1-ona (150 g, 560 mmol) e 2-iodopropano (143 g, 841 mmol) em DMF (1 L) foi adicionado NaHCO; (71 g, 845 mmol). A mistura foi agitada sob 60 ºC durante a noite. A mistura foi resfriada e diluída com água (3 L), extraída com acetato de etila (3x1 L). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (3x1L), secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluição com hexano / acetato de etila = 50 /1) para fornecer 140 g (80 %) de 1-(3-bromo-5-cloro-4- fluoro-2-isopropoxifenil)etan-1-ona como um óleo amarelo. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.45 — 4.39 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.31 (t, J = 6.7 Hz, 6H).

[000292] Etapa 4: 3-bromo-1-cloro-2-fluoro-4-isopropoxi-S-(prop-1-en-2- i)benzeno (1-4)

DO À &

[000293] Auma mistura de bromo(metil)trifenilfosfano (41 g, 115 mmol) em THF (400 mL) foi adicionado n-BuLi (1.6 M, 72 mL, 115 mmol) em gotas a O ºC. A mistura foi agitada sob O ºC por 30 minutos. A solução de 1-(3-bromo- 5-cloro-4-fluoro-2-isopropoxi fenil)etan-1-ona (30 g, 97 mmol) em THF (100 mL) foi adicionada à mistura em gotas a O ºC. A mistura foi agitada sob 0 ºC por 4 horas. A mistura foi rapidamente resfriada com água (500 mL), extraída com acetato de etila (3x200 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O re- síduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluição com hexano / acetato de etila = 100 /1) para fornecer 5.0 g (17 %) de 3-bromo-1- cloro-2-fluoro-4-isopropoxi-5-(prop-1-en-2-il)benzeno como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.21 — 7.17 (m, 1H), 5.20 — 5.16 (m, 1H), 5.13-

5.10 (m, 1H), 4.54 — 4.44 (m, 1H), 2.10 — 2.08 (m, 3H), 1.29 — 1.25 (m, 6H).

[000294] Etapa 5:2-(3-bromo-S5-cloro-4-fluoro-2-isopropoxifenil)propan-1-ol (1-5) Ho.

...

Ás

[000295] Á um frasco de 3 L equipado com um agitador magnético foi adi- cionado 3-bromo-1-cloro-2-fluoro-4-isopropoxi-5-(prop-1-en-2-il)Denzeno (170 g, 553 mmol) e BH3:THF (1M, 1660 mL). A mistura foi agitada durante a noite sob temperatura ambiente. A mistura foi rapidamente resfriada com água (100 mL) cuidadosamente. A solução de NaOH (22 g, 550 mmol) em água (400 mL) foi adicionada à mistura em gotas a 0 ºC, em seguida H2O02 (30%, 188 mL) foi adicionada à mistura em gotas a 0 ºC. A mistura foi agitada sob temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi rapidamente resfriada com NaHSO; solution (1 L) cuidadosamente banho de água gelada. Em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila (3x1000 mL). A fase orgânica combi- nada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para fornecer 200 g (bruto) de 2-(3-bromo-5-cloro-4-fluoro-2- isopropoxifenil)propan-1-0l como um óleo amarelo.

[000296] Etapa 6: ácido 2-(3-bromo-S5-cloro-4-fluoro-2-isopropoxifenil)pro- panóico (1-6)

HO O Fes Ab

[000297] A uma solução de 2-(3-bromo-S-cloro-4-fluoro-2-isopropoxife- nil)propan-1-o1l (200 g, 614 mmol) e TEMPO (0.8 g, 5.1 mmol) em acetoniítrila (1 L) foi adicionado tampão fosfato (PH = 6.7, 1L). A mistura foi resfriada em banho-maria. Uma mistura de NaCIO (10%, 500 mL) e NaCIO2 (180 g em água

500 mL) foi adicionada em gotas à mistura durante 30 minutos. A mistura foi agitada por 2 horas, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila (2x1000 mL). A fase orgânica combinada foi tratada com HCl (2M, 500 mL), a fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado com acetonitrila (150 mL), o precipitado foi coletado por filtração para fornecer 90 g (43%) de ácido 2-(3-bromo-5-cloro-4-fluoro-2-isopropoxifenil)propanoico como um só- lido branco.*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 12.55 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.60 — 4.50 (m, 1H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.37 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.31 — 1.27 (m, 6H). MS (ESI) m/e [M-H] 336.9, 338.9.

[000298] Etapa 7: 2-(3-bromo-S-cloro-4-fluoro-2-isopropoxifenil)-N-(1-(3- cloropirazin-2-i)etil)propanamida (1-7) N .. fe Ab

[000299] A uma solução de ácido 2-(3-bromo-S-cloro-4-fluoro-2-isopropoxi- fenil)propanóico (13.0 g, 38.3 mmol) e 1-(3-cloropirazin-2-il)aetan-1-amina (6.0 g, 38.1 mmol) em diclorometano (150 mL) foram adicionados EtsN (11.6 g,

114.6 mmol), HOBT (6.2 g, 45.9 mmol) e EDCI (8.8 g, 45.9 mmol). A mistura foi agitada por 3 horas. A mistura foi diluída com água (300 mL), extraída com diclorometano (3x100 mL). A fase orgânica combinada foi secada e concen- trada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluição com diclorometano / acetato de etila a partir de 20/1a5/1) para fornecer 11.4 g (62 %) de 2-(3-bromo-S-cloro-4-fluoro-2-isopropoxifenil)-N-(1- (3-cloropirazin-2-il)etil)oropanamida como um sólido amarelo *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 (d, JU = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J=

8.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.47 — 5.39 (m, 1H), 4.73 — 4.63 (m, 1H),

4.15 — 4.07 (m, 1H), 1.51 — 1.42 (m, 9H), 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]* 478.0, 480.0.

[000300] Etapa 8: 3-(1-(3-bromo-S5-cloro-4-fluoro-2-isopropoxifenil)etil)-8- cloro-1-metilimidazo[1,5-a]pirazina (1-8)

CI = Rs ( fe

AE do Br

[000301] A uma solução de 2-(3-bromo-5-cloro-4-fluoro-2-isopropoxifenil)- N-(1-(3-cloropirazin-2-il)etil)oropanamida (11.49, 23.8 mmol) em diclorome- tano (130 mL) foi adicionada a solução de Tf2O em diclorometano (30 mL) em gotas. Em seguida, a solução de piridina (9.4 g, 119 mmol) em diclorometano (40 mL) foi adicionada em gotas à mistura. A mistura foi agitada sob tempera- tura ambiente por 1 h. A mistura foi rapidamente resfriada com água (200 mL), extraída com diclorometano (3x100 mL). A fase orgânica combinada foi se- cada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna so- bre sílica gel (eluição com diclorometano / acetato de etila a partir de 20/1 a 5/1) para fornecer 8.0 g (73%) de 3-(1-(3-bromo-5-cloro-4-fluoro-2-isopropoxi- fenil)etil)-8-cloro-1-metilimidazo[1,5-a]pirazina como um sólido amarelo *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H),

7.15 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 4.84 — 4.69 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.86 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 6.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+

459.9, 462.0.

[000302] Etapa 9: 3-(1-(3-bromo-5-cloro-4-fluoro-2-isopropoxifenil)etil)-1- metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-amina(1-9) NH7 Co cl

SE o Br

[000303] Uma mistura de 3-(1-(3-bromo-S5-cloro-4-fluoro-2-isopropoxife- nil)etil)-&8-cloro-1- metilimidazo[1,5-a]lpirazina (1.01g, 2.2mmol) e NH3 em iPrOH (20 mL) em um tubo de aço foi agitada a 90ºC por 48horas. Após a conclusão, a mistura foi evaporada em vácuo. O resíduo foi adicionado a 50 mL acetato de etila, lavado com água (30mLx2), secado sobre Na2SO:, filtrado e evaporado sob vácuo para fornecer o produto bruto, em seguida o produto bruto foi agitado em petróleo (250mL) e filtrado para produzir produto (0.969,

98.3% ) como um sólido branco.

[000304] Etapa 10: ácido 3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-alpirazin-3- iDNetil)-5-cloro-6-fluoro-2-isopropoxibenzóico (1-10 NH? 4 e à Cc!

SF DIS,

[000305] A uma solução de composto 1-9 (1.15 g, 2.68 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado n-BuLi (2.4 M, 3.5 mL) em gotas a -78 ºC. A mistura foi agitada por 10 min, gás CO?» foi borbulhado na mistura. A mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi aquecida a temperatura ambiente e rapidamente res- friada com água (50 mL), lavada com acetato de etila (380 mL). A camada de água foi separada, acidificada com HCI concentrado para o pH = 1 e con- centrada para fornecer 1.1 g (bruto) de ácido 3-(1-(8-amino-1-metilimi- dazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5-cloro-6-fluoro-2-isopropoxibenzóico como um sólido amarelo MS (ESI) m/e [M+H]* 407.1.

[000306] Etapa 11: 1-(3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]lpirazin-3-il)etil)- 5-cloro-6-fluoro-2-isopropoxibenzoil)azetidina-3-carboxilato de metila (1-11) NH; Cá Cc! fera o N o

É A

[000307] A uma solução de composto 1-10 (200 mg, bruto) e cloridrato de azetidina-3-carboxilato (75 mg, 0.5 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado Et3aN (1.0 g, 10 mmol), e PyYBOP (260 mg, 0.5 mmol). A mistura foi agitada por 2 horas. A mistura foi diluída com água (50 mL), extraída com acetato de etila (3x30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água (50 mL), salmoura (50 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para fornecer 100 mg (bruto) de 1-(3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-

iN)etil)-5-cloro-6-fluoro-2-isopropoxibenzoil)azetidina-3-carboxilato de metila como um óleo amarelo. MS (ESI) m/e [M+H]* 504.2.

[000308] Etapa1i2: trifluoroacetato de ácido 1-(3-(1-(8-amino-1-metilimi- dazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5-cloro-6-fluoro-2-isopropoxibenzoil)azetidina-3- carboxílico (1-12) NH, FS. )o õ O o

[000309] A uma solução de composto 1-11 (100 mg, bruto) em MeOH (10 mL) foi adicionada solução aquosa NaOH (1M, 10 mL). A mistura foi agitada por 6 horas, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para fornecer 30 mg (25 %) de trifluoroacetato de ácido 1-(3-(1-(8-amino-1- metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-S5-cloro-6-fluoro-2-isopropoxibenzoil)azeti- dina-3-carboxílico. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.51 (brs, 2H), 7.53 —7.43 (m, 2H), 6.93 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.86 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 4.88 — 4.80 (m, 1H), 4.44 — 4.36 (m, 1H), 4.23 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.11 — 4.01 (m, 2H), 3.96 —

3.85 (m, 1H), 3.50 — 3.37 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.64 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.26 —

1.11 (m, 6H). MS (ESI) m/e [M+H]* 490.1.

[000310] Exemplo 2

[000311] Ácido 1-(3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-2-isopropoxibenzamido)ciclopropano-1-carboxílico (com- posto 2) HoN PA, E NA cl

E

ONE o

[000312] O composto desejado foi preparado a partir do composto 1-10 e 1-aminociclopropano-1-carboxilato de etila de maneira similar ao composto 1 no exemplo 1. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.05 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 7.54 — 7.47 (m, 2H), 6.95 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.85 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.78 — 4.67 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.46 — 1.38 (m, 1H), 1.15 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.10 — 1.01 (m, 5H). MS (ESI) m/e [M+H]* 490.1.

[000313] Exemplo3

[000314] (3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-S5-cloro-6- fluoro-2-isopropoxifenil)(3-hidroxiazetidin-1-il)metanona (composto 3) NH,

AA RN e o Sr o o NO ou

[000315] O composto desejado foi preparado a partir do composto 1-10 e azetidin-3-0l de maneira similar ao composto 1-11 no exemplo 1. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.39 — 7.33(m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.87 — 6.78 (m, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.90 — 5.80 (m, 1H), 4.81 — 4.73 (m, 1H), 4.57 — 4.45 (m, 1H), 4.42 —- 4.30 (m, 1H), 4.28 — 4.19 (m, 1H), 4.07 — 3.99 (m, 1H), 3.81 -— 3.67 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.70 — 1.55 (m, 3H), 1.40 — 1.15 (m, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]* 462.1.

[000316] Exemplo 4

[000317] (3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-S-cloro-6- fluoro-2-isopropoxifenil)(morfolino)metanona (composto 4) NH NH? NH2 ? 2 RorS 2 N = A A, SorR MA, RN a RN x c SO <<. CI o o o mA

TX FX SN 4 48 4B

[000318] O composto desejado foi preparado a partir do composto 1-10 e morfolina de maneira similar ao composto 1-11 no exemplo 1. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 0.3H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 0.7H), 7.26

(d, J= 5.0 Hz, 0.3H), 7.17 (d, J= 5.0 Hz, 0.7H), 6.86 (d, J = 5.0 Hz, 0.3H), 6.82 (d, J= 5.0 Hz, 0.7H), 6.53 — 6.42 (m, 2H), 4.81 — 4.70 (m, 1H), 4.45 — 4.35 (m,

0.7H), 4.31 — 4.21 (m, 0.3H), 3.79 — 3.55 (m, 4H), 3.55 — 3.46 (m, 2H), 3.15—

2.99 (m, 2H), 2.59 — 2.55 (m, 3H), 1.67 (d, J=7.1 Hz, 2H), 1.56 (d, J=7.1 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 0.99 (d, J= 6.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]* 476.1.

[000319] O composto 4 foi separada por coluna quiral para produzir o com- posto 4A (pico 1, S ou R, tempo de retenção (RT) a 8.78 minutos em análise quiral, Método A) e composto 4B (pico 2, Rou S, tempo de retenção (RT) a

8.19 minutos em análise quiral, Método A).

[000320] Composto 44: *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.46 (d, J= 8.7 Hz, 0.3H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 0.7H), 7.26 (d, J = 5.0 Hz, 0.3H), 7.17 (d J =

5.0 Hz, 0.7H), 6.86 (d, J = 5.0 Hz, 0.3H), 6.82 (d, J = 5.0 Hz, 0.7H), 6.53 — 6.42 (m, 2H), 4.81 — 4.70 (m, 1H), 4.45 — 4.35 (m, 0.7H), 4.31 — 4.21 (m, 0.3H), 3.79 — 3.55 (m, 4H), 3.55 — 3.46 (m, 2H), 3.15 — 2.99 (m, 2H), 2.59 — 2.55 (m, 3H),

1.67 (d, J=7.1 Hz, 2H), 1.56 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 1.17 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]* 476.1.

[000321] Composto 4B: *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) à 7.46 (d, J=8.7 Hz, 0.3H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 0.7H), 7.25 (d, J = 5.1 Hz, 0.3H), 7.16 (d, J =

5.0 Hz, 0.7H), 6.85 (d, J = 5.0 Hz, 0.3H), 6.82 (d, J = 5.0 Hz, 0.7H), 6.53 — 6.42 (m, 2H), 4.81 — 4.70 (m, 1H), 4.45 — 4.35 (m, 0.7H), 4.31 — 4.21 (m, 0.3H), 3.79 — 3.55 (m, 4H), 3.55 — 3.45 (m, 2H), 3.14 — 3.00 (m, 2H), 2.59 — 2.55 (m, 3H),

1.67 (d, J=7.1 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 1.17 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]* 476.1.

[000322] As condições de separação quiral são mostradas abaixo | ramanho de colina — — bem x 25 cm, 5um

[000323] “Exemplo5

[000324] 3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-S-cloro-6- fluoro-N-(1-(hidroximetil)ciclopropil)-2-isopropoxibenzamida (composto 5) NH? NH2 NH? XE AA | CÓ c De (. fei] e Ç cl

E EE

O ANH A QN A QN Já ou Ir. ID 5A 5B

[000325] O composto desejado foi preparado a partir do composto 1-10 e (1-aminociclopropil)metanol de maneira similar ao composto 1-11 no exemplo

1. !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.92 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.75 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.49 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.55 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 0.61 (t, J = 5.7 Hz, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]* 476.4.

[000326] O composto 5 foi separado por coluna quiral para produzir o com- posto 5A (pico 1, S, tempo de retenção (RT) a 4.80 min em análise quiral, Método A) e composto 5B (pico 2, R, tempo de retenção (RT) a 6.11min em análise quiral, Método A).

[000327] Composto 5A: 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.92 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.75 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.49 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.56 (d, JU = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.78 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 0.61 (t, J = 5.7 Hz, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]* 476.4. A configuração (S) absoluta de centro quiral no composto 5A foi confirmada por análise de raio x de cristal único.

[000328] “Composto 5B: *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.92 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.75 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.49 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.56 (d, JU = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 0.61 (t, J = 5.7 Hz, 2H). MS (ES!) m/e [M+1]* 476.4.

[000329] As condições de separação quiral são mostradas abaixo

[000330] Exemplo6

[000331] (3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-S-cloro-6- fluoro-2-isopropoxifenil)((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)]metanona (com- posto 6) NH, ... = , Oo oH

[000332] O composto desejado foi preparado a partir do composto 1-10 e (S)-pirrolidin-3-o0l de maneira similar ao composto 1-11 no exemplo 1 . *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.42 — 7.27 (m, 1H), 7.26 — 7.13 (m, 1H), 6.87 — 6.75 (m, 1H), 6.49 — 6.42 (m, 2H), 5.08 — 4.99 (m, 1H), 4.82 — 4.71 (m, 1H), 4.48 —

4.30 (m, 1.5 H), 4.30 — 4.19 (m, 0.5H), 3.68 — 3.38 (m, 2H), 3.23 — 3.04 (m, 1H), 3.03 — 2.92 (m, 1H), 2.60 — 2.55 (m, 3H), 2.04 — 1.72 (m, 2H), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.54 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 1.29 —1.13 (m, 5H), 0.92 (dd, J = 12.8,

6.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]* 476.1.

[000333] Exemplo7

[000334] (3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-S-cloro-6- fluoro-2-isopropoxifenil)(4-hidroxipiperidin-1-il)metanona (composto 7) NH, Co fi]

F E, o OH

[000335] O composto desejado foi preparado a partir do composto 1-10 e piperidin-4-0l de maneira similar ao composto 1-11 no exemplo 1. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.36 — 7.27 (m, 1H), 7.17 — 7.12 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 0.3H), 6.79 — 6.75 (m, 0.7H), 6.17 (s, 2H), 4.80 — 4.68 (m, 1H),

4.64 — 4.28 (m, 2H), 4.17 — 4.09 (m, 0.4H), 4.07 — 3.96 (m, 0.4H), 3.95 — 3.87 (m, 0.3H), 3.84 — 3.66 (m, 1H), 3.48 — 3.39 (m, 0.3H), 3.39 — 3.24 (m, 0.7H),

3.24 — 3.12 (m, 1H), 2.98 — 2.87 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.88 — 1.73 (m, 1H),

1.71 — 1.65 (m, 3H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.48 — 1.35 (m, 2H), 1.28 (d, J =

6.1 Hz, 1H), 1.27 — 1.19 (m, 3.5H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 1.04 (dd, J= 9.6,

6.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 490.1.

[000336] Exemplo8

[000337] 3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5-cloro-6- fluoro-2-isopropoxi-N-(2-metoxietil)benzamida (composto 8) HaN O fel

F * Fe o

[000338] O composto desejado foi preparado a partir do composto 1-10 e 2-metoxietan-1-amina de maneira similar ao composto 1-11 no exemplo 1. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.78 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H),

7.25 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 4.77 (q, J=71 Hz, 1H), 4..52 — 4.45(m, 1H), 3.45 — 3.37 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.57 (s, 3H),

1.58 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.18 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]* 464.1.

[000339] Exemplo 9

[000340] 3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5S-cloro-6- fluoro-N-((R)-2-hidroxipropil)-2-isopropoxibenzamida (composto 9) NH?

AA Ro (o fe]

SF o o Ni on

[000341] O composto desejado foi preparado a partir do composto 1-10 e (R)-1-aminopropan-2-ol de maneira similar ao composto 1-11no exemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 2H), 4.81 — 4.73 (m, 1H), 4.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.53 — 4.42 (m, 1H), 3.78 — 3.68 (m, 1H),

3.27 — 3.18 (m, 1H), 3.15 — 3.05 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 3H),

1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.11 — 1.05 (m, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]* 464.1.

[000342] “Exemplo 10

[000343] 3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5-cloro-6- fluoro-N-((1-hidroxiciclopropil)metil)-2-isopropoxibenzamida (composto 10) NH?

AA SO (o cl fox. o NH o

[000344] O composto desejado foi preparado a partir do composto 1-10 e 1-(aminometil)ciclopropan-1-ol de maneira similar ao composto 1-11 no exem- plo 1. ?H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.71 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=

8.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.42 (s, 2H),

5.26 (s, 1H), 4.77 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 4.59 — 4.52 (m, 1H), 3.40 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.54 (s, 4H). MS (ESI) m/e [M+1]* 476.1.

[000345] Exemplo 11

[000346] 3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-S-cloro-N- ciclopropil-6-fluoro-2-isopropoxibenzamida (composto 11) NH, RN q cl Sf o õ x

[000347] O composto desejado foi preparado a partir do composto 1-10 e ciclopropilamina de maneira similar ao composto 1-11 no exemplo 1. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.73 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 2H), 4.76 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.46 — 4.37 (m, 1H), 2.85 — 2.76 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.57 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.70 (q, J = 6.5 Hz, 2H),

0.49 — 0.43(m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]* 446.1.

[000348] Exemplo 12

[000349] 3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5-cloro-6- fluoro-2-isopropoxi-N-fenilbenzamida (composto 12) NH, cÓ cl

SE a

[000350] O composto desejado foi preparado a partir do composto 1-10 e anilina de maneira similar ao composto 1-11 no exemplo 1. ?H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.72 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J= 7.3 Hz, 1H),

6.87 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 2H), 4.81 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.49 — 4.39 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]* 482.1.

[000351] Exemplo 13

[000352] (3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-S-cloro-6- fluoro-2-isopropoxifenil)(4,4-difluoropiperidin-1-il)]metanona (composto 13) NH? NHz NH? DÓ II, PÓ DOE DÓ DOE 13 13A 13B

[000353] O composto desejado foi preparado a partir do composto 1-10 e 4 4-difluoropiperidina de maneira similar ao composto 1-11 no exemplo 1.*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.51 — 7.46 (m, 0.3H), 7.42 — 7.35 (m, 0.7H),

7.28 — 7.23 (m, 0.3H), 7.20 — 7.14 (m, 0.7H), 6.88 — 6.81 (m, 1H), 6.45 (s, 2H),

4.81 — 4.70 (m, 1H), 4.34 — 4.34 (m, 1H), 4.04 — 3.94 (m, 1H), 3.84 — 3.72 (m, 1H), 3.65 — 3.55 (m, 1H), 3.22 — 3.15 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.18 — 1.87 (m, 4H), 1.71 — 1.65 (m, 2H), 1.60 — 1.54 (m, 1H), 1.27 — 1.20 (m, 4H), 1.17 - 1.12 (m, 1H), 1.00 — 0.95 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]* 510.1.

[000354] — O composto 13 foi separado por coluna quiral para produzir o com- posto 13A (pico 1, S ou R, tempo de retenção (RT) a 8.65 min em análise quiral, Método H) e composto 13B (pico 2, Rou S, tempo de retenção (RT) a

11.06 min em análise quiral, Método H).

[000355] — Composto 13A: *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.51 — 7.46 (m,

0.3H), 7.42 — 7.35 (m, 0.7H), 7.28 — 7.23 (m, 0.3H), 7.20 — 7.14 (m, 0.7H), 6.88 — 6.81 (m, 1H), 6.45 (s, 2H), 4.81 — 4.70 (m, 1H), 4.34 — 4.34 (m, 1H), 4.04 —

3.94 (m, 1H), 3.84 — 3.72 (m, 1H), 3.65 — 3.55 (m, 1H), 3.22 — 3.15 (m, 1H),

2.57 (s, 3H), 2.18 — 1.87 (m, 4H), 1.71 — 1.65 (m, 2H), 1.60 — 1.54 (m, 1H),

1.27 — 1.20 (m, 4H), 1.17 — 1.12 (m, 1H), 1.00 — 0.95 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]* 510.1.

[000356] Composto 13B: *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.48 (d, J= 8.6

Hz, 0.3H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 0.7H), 7.25 (d, J = 4.7 Hz, 0.3H), 7.16 (d, J =

4.9 Hz, 0.7H), 6.87 — 6.81 (m, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.80 — 4.70 (m, 1H), 4.44 —

4.34 (m, 1H), 4.03 — 3.93 (m, 1H), 3.84 — 3.72 (m, 1H), 3.65 — 3.55 (m, 1H),

3.22 — 3.15 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.18 — 1.86 (m, 4H), 1.67 (d, J=7.0 Hz, 2H),

1.56 (d, J=7.1 Hz, 1H), 1.23 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 0.97 (d, J= 5.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]* 510.1.

[000357] As condições de separação quiral são mostradas abaixo

[000358] Exemplo 14

[000359] 3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-S-cloro-6- fluoro-N-((18,3R)-3-hidroxiciclopentil)-2-isopropoxibenzamida (com- posto 14) NH? NH? NH? * *

F F F

E E E O “ow o “ow O “oH 14 14A 14B

[000360] O composto desejado foi preparado a partir do composto 1-10 e (1R,38S)-3-aminociclopentan-1-0l de maneira similar ao composto 1-11 no exemplo 1.ºH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.41 (d,

J=8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.91 — 6.74 (m, 3H), 4.79 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.51 — 4.41 (m, 1H), 4.17 — 4.03 (m, 2H),

2.58 (s, 3H), 2.23 — 2.14 (m, 1H), 1.90 — 1.80 (m, 1H), 1.76 — 1.64 (m, 1H),

1.64 — 1.49 (m, 5H), 1.42 — 1.32 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.07 (d, J=

6.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]* 490.1.

[000361] — O composto 14 foi separado por coluna quiral para produzir o com- posto 14A (pico 1, S ou R, tempo de retenção (RT) a 5.17 min em análise quiral, Método 1) e composto 14B (pico 2, Rou S, tempo de retenção (RT) a

8.01 min em análise quiral, Método |).

[000362] — Composto 14A: '*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.70 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.91 — 6.74 (m, 3H),

4.79 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.51 — 4.41 (m, 1H), 4.17

4.03 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.23 — 2.14 (m, 1H), 1.90 — 1.80 (m, 1H), 1.76 —

1.64 (m, 1H), 1.64 — 1.49 (m, 5H), 1.42 — 1.32 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]* 490.1.

[000363] “Composto 14B: '*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.69 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.78 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 4.51 — 4.41 (m, 1H), 4.17 — 4.03 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.23 — 2.14 (m, 1H), 1.90 — 1.80 (m, 1H), 1.76 — 1.64 (m, 1H), 1.64 — 1.49 (m, 5H), 1.42 — 1.32 (m, 1H), 1.19 (d, J =6.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]* 490.1.

[000364] As condições de separação quiral são mostradas abaixo

[000365] Exemplo 15

[000366] (S)-3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5-cloro-N- (1-(etoximetil)ciclopropil)-6-fluoro-2-isopropoxibenzamida (composto 15) NH2 E. RN c vo

SE 2,

ON

[000367] Etapa 1: 1-(5-cloro-4-fluoro-2-hidroxifenil)etan-1-ona (15-1) o ..s Ho F

[000368] A um balão de três bocas de 2 L equipado com um agitador mag- nético foi adicionado 4-cloro-3-fluorofenol (160 g, 1.1 mol) e cloreto de acetila (129 g, 1.6 mmol). A mistura foi agitada por 1 hora. Em seguida, foi adicionado cloreto de alumínio (219 g, 1.6 mmol) à mistura em porções. A mistura foi aquecida a 160 ºC e mantida a 160 ºC por 2 horas. A mistura foi resfriada e diluída com HCI (2 M, 500 mL). O líquido quente resultante foi resfriado e extraído com EtOAc (500 mLx3). A fase orgânica combinada foi lavada com água (500 mL), e salmoura (500 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para produzir produto (200 g, bruto) como um sólido amarelo *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 12.48 — 12.41 (m, 1H), 7.78 (d J= 81 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H).

[000369] Etapa 2: 1-(3-bromo-5-cloro-4-fluoro-2-hidroxifenil)etan-1-ona (15-2) o fe) Br

[000370] A uma solução de 1-(5-cloro-4-fluoro-2-hidroxifenil)etan-1-ona (110 g, 583 mmol) em DMF (1 L) foi adicionado NBS (114 g, 640 mmol) em porções. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi diluída com água (3 L), extraída com EtOAc (1 Lx3). A fase orgânica com- binada foi lavada com salmoura (1 Lx3), secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para produzir produto (150 g, bruto) como um sólido amarelo *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 13.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J=

7.8 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H).

[000371] Etapa 3:1-(3-bromo-S-cloro-4-fluoro-2-isopropoxifenil)etan-1-ona (15-3) o foi] Po PN Br

[000372] Auma solução de 1-(3-bromo-5S-cloro-4-fluoro-2-hidroxifenil)etan- 1-ona (150 g, 560 mmol) e 2-iodopropano (143 g, 841 mmol) em DMF (1 L) foi adicionado NaHCOs; (71 g, 845 mmol). A mistura foi agitada sob 60 ºC durante a noite. A mistura foi resfriada e diluída com água (3 L), extraída com EtOAc (1 Lx3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (1 Lx3), secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluição com hexano / acetato de etila = 50 /1) para produzir produto (140 g, 80 %) como um óleo amarelo. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.45 — 4.39 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.31 (t, J = 6.7 Hz, 6H).

[000373] Etapa4: 2-(3-bromo-S5-cloro-4-fluoro-2-isopropoxifenil)propanoni- trila (154

CN Cc!

TX À. Br

[000374] 1-(3-bromo-S-cloro-4-fluoro-2-isopropoxifenil)aetan-1-ona — (1659, 533mmol) em DME (420 mL) foi adicionado TOSMIC(156g, 799mmol), a so- lução foi agitada a O ºC. A solução de t-BuOK (119.6g, 1066mmol) em t-BuOH (840 mL) foi adicionada à solução acima em gotas sob N? e mantida a tem-

perature abaixo de 10 ºC, a solução resultante foi agitada sob temperatura am- biente durante a noite. Após a conclusão, a mistura de reação foi lavada com água (1L) e extraída com acetato de etila (500mLx3), secada sobre MgSO., filtrada e evaporada in vacuo, O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (PE/EA=20:1-10:1) para produzir produto (118g, 69.2%) como sólido amarelo. *H NMR (400 MHz, CDCIs) 5 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.69 (dt, J =

12.3, 6.2 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.44 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 3H).

[000375] Etapa 5: ácido 2-(3-bromo-S5-cloro-4-fluoro-2-isopropoxifenil)pro- panóico (15-5)

O OH Cc! o F À Br

[000376] 2-(3-bromo-S5-cloro-4-fluoro-2-isopropoxifenil)propanonitrila (118 g, 369 mmol) em EtOH (307 mL) foi adicionado a NaOH aquosa (6 N, 307 mL), a solução resultante foi agitada a 100 ºC durante a noite. Após a conclu- são, a reação foi resfriada a temperatura ambiente, ajustado pH para 3-4 por adição de 1N HCl, extraída com acetato de etila (S00mLx3), a fase de acetato de etila combinada foi secada sobre MgSO:, filtrada e evaporada para forne- cer o produto bruto (122 g, 97.4%) como óleo amarel, que foi usado na etapa seguinte sem purificação posterior. LC-MS (M-H)* = 336.9.

[000377] Etapa 6: ácido (S)-2-(3-bromo-S-cloro-4-fluoro-2-isopropoxife- nil)propanóico (15-6)

O OH o Cc o F À Br

[000378] Ácido — 2-(3-bromo-5-cloro-4-fluoro-2-isopropoxifenil)propanóico (122 g, 359 mmol) e (1R,2S)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-o0l (54 g, 359 mmol) em i-PrOH (500 mL) foram agitados a 100 ºC por 1h, resfriados a tem- perature ambiente, concentrados para fornecer sal bruto, que foi suspenso em PE/EA=10:1 (500mL) por 1-2h, sólido não dissolvido foi coletado e refu- xado em PE/EA/i-PrOH=20:2:1(230 mL) por mais 1h, o sólido foi coletado por filtração e secado in vacuo para produzir o sal quiral que foi neutralizado por adição de HCl aquoso (1N) para pH a 2-3, extraído com acetato de etila (200mLx3), secado sobre MgSOa,concentraado para fornecer o produto como óleo amarelo (44.29, 36.2%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 5 12.59 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 4.04 (q, J=

7.0, 1H), 1.38 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.34 — 1.26 (m, 6H). LC-MS (M-H) * = 336.9. Tempo de retenção em HPLC quiral: 2.61min. A configuração (S) absoluta de centro quiral no composto 15-6 foi confirmada por análise de raio x de cristal único.

[000379] Etapa 7: (2S)-2-(3-bromo-S-cloro-4-fluoro-2-isopropoxifenil)-N-(1- (3-cloropirazin-2-il)etil)propanamida (15-7) ANE!

CX Os NH o F PN Br

[000380] Ácido (S)-2-(3-bromo-5-cloro-4-fluoro-2-isopropoxifenil)propa- nóico (52 g, 153 mmol), cloridrato de 1-(3-cloropirazin-2-il)etan-1-amina (29.7 9, 153 mmol), EDCI (43.9 g, 229.7 mmol), HOBT (31 g, 229.7 mmol) e EtaN (49.5 g, 489.6 mmol) em DCM (500 mL) foi agitado sob temperatura ambiente durante a noite sob N2. Após a conclusão , a reação de solução foi lavada com H2O (500 mL), extraída com DCM (500 mLx3), a fase DCM combinada foi secada sobre MgSO3, concentrada e purificada por cromatografia de coluna (PE/EA=10:1-5:1) para produzir produto (69g, 94% ) como óleo amarelo. LC- MS (M+H)* = 479.6.

[000381] Etapa 8: (S)-3-(1-(3-bromo-S-cloro-4-fluoro-2-isopropoxifenil)etil)- 8-cloro-1-metilimidazo[1,5-alpirazina (15-8)

Cc! 4 Ne ZN O ( o F Y Br

[000382] (2S)-2-(3-bromo-5-cloro-4-fluoro-2-isopropoxifenil)-N-(1-(3-cloro- pirazin-2-il)etil)propanamida (69 g, 144 mmol) em DCM (1 L) foi adicionado Tf2O (89.4 g, 317 mmol) em gotas a 0 ºC, em seguida piridina (28.5 g, 360 mmol) foi adicionada em gotas a 0 ºC, TLC mostrou a reação foi concluída, H2O (500 mL) foi adicionado, extraído com DCM (500mLx3), fase DCM com- binada foi secada sobre MgSO2, concentratada para fornecer produto bruto que foi suspenso em i-PrOH (60 mL) por 1-2h, filtrado para produzir produto puro como sólido branco (55 g, 83.4%). LC-MS (M+H)* = 461.9.

[000383] Step9:(S)-3-(1-(3-bromo-5-cloro-4-fluoro-2-isopropoxifenil)etil)-1- metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-amina (15-9) NH;

A

R À ZN O cl o F Y Br

[000384] A um tanque de pressão equipado com um agitador magnético foram adicionados (S)-3-(1-(3-bromo-S5-cloro-4-fluoro-2-isopropoxifenil)etil)-8- cloro-1-metilimidazo[1,5-a]pirazina (45 g, 97.6 mmol) e NH3 em i-PrOH (p/p 30%, 300 mL, excesso). Em seguida a mistura foi agitada sob 90 ºC por dois dias. A mistura foi resfriada e diluída com DCM (500 mL), lavada com água (100 mLx3), salmoura (100 mL), secada sobre Na2SO:, filtrada e concentrada para produzir produto (41 g, 95%) como um sólido amarelo que foi usado na etapa seguinte sem purificação posterior. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.27 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.78 —

4.69 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.80 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 6.2 Hz, 3H),

1.39 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LC-MS (M+H) * = 441.0, 443.0.

[000385] Etapa 10: (S)-6-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)- 2-bromo-4-cloro-3-fluorofenol (15-10) NH>2

NA Ne 2N O fel Ho F Br

[000386] Auma mistura de (S)-3-(1-(3-bromo-5-cloro-4-fluoro-2-isopropoxi- fenil)etil)- 1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-amina (41 g, 92.8 mmol) em DCM (500 mL) foi adicionado BBr3 (70 g, 279 mmol) em gotas a 0 ºC. Em seguida a mistura foi agitada sob temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi resfriada a 0ºC, e em seguida rapidamente resfriada com MeOH (400 mL) cuidadosamente. A mistura foi concentrada, o resíduo foi diluído com uma mistura de DCM (500 mL) e i-PrOH (100 mL). Em seguida a mistura foi lavada com solução NaHCO; saturada (100 mLx2). As camadas orgânicas foram se- paradas, lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO:, filtradas e concen- tradas para produzir produto (38 g, 100%) como um sólido amarelo que foi usado para a etapa seguinte sem posterior purificação. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.08 - 398 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.70 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.1 Hz, 6H). LC-MS (M+H) * = 399.0, 401.0.

[000387] Etapa 11: (S)-3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-alpirazin-3-il)etil)- 5-cloro-6-fluoro-2-hidroxibenzoato de etila (15-11) NH?

NA à 2N Oo Cc Ho F oo

[000388] A uma mistura de (S)-6-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin- 3-il)etil)-2-bromo-4-cloro-3-fluorofenol (38 g, 32.5 mmol) em EtoH (1000 mL)

foram adicionados Pd(dppf)Cl2 (3.5 g, 4.8 mmol) e NaOAc (11.7 g, 143 mmol). A mistura foi desgaseificada e reabastecida com CO (1 atm). A mistura foi agitada sob 70 ºC durante a noite. A mistura foi resfriada e concentrada in vacuo, O resíduo foi diluído com água (200 mL), extraído com EtOAc (200 mLx3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2S0O:, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (DCM / MeOH a partir de DCM 100% to 20 / 1) para produzir produto (32 g, 82%) como um sólido amarelo *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.28 — 7.24 (m, 1H), 7.07 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.81 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4.48 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.74 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LC-MS (M+H)* = 393.1.

[000389] Etapa 12: (S)-3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-alpirazin-3-il)etil)- S-cloro-6-fluoro-2-isopropoxibenzoato de etila (15-12) NH? dA Rn ZN O cl o F

TA

[000390] A (S)-3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5-cloro- 6-fluoro-2-hidroxibenzoato de etila (32 g, 81.5 mmol), i-PrOH (24.4 g, 406.7 mmol), PPh3 (49.1 g, 187.5 mmol) em tolueno (400 mL) foi adicionado (E)- diazeno-1,2-dicarboxilato de di-fert-butila (43.2 g, 187.5 mmol) sob tempera- tura ambiente. A solução resultante foi agitada a 60 ºC por 3 horas sob N>. Após a conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo, lavada com H2O (500 mL), extraída com EtOAc (500 mLx3), a fase EtOAc combinada foi secada sobre MgSO:,, purificada por cromatografia de coluna ( PE/EA=20:1) para produzir produto (25.4 g, 71.8%) como sólido amarelo. LC-MS (M+H)* = 435.1.

[000391] Etapa 13: ácido (S)-3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-alpirazin-3- iNetil)-5-cloro-6-fluoro-2-isopropoxibenzóico (15-13

NH,

A R à 2N o Cc o F Di o “OH

[000392] A (S)-3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5-cloro- 6-fluoro-2-isopropoxibenzoato de etila (25.4 g, 58.5 mmol) em MeOH (100 mL) e H2O (100 mL) foi adicionado NaOH (18.79, 468 mmol), a solução resul- tante foi agitada sob temperatura ambiente durante a noite. Após a conclusão, a reação de solução foi concentrada in vacuo para remover a maior parte de MeOH, a solução remanescente foi extraída com EtOAc(100 mLx2), a fase aquosa foi ajustada para o pH 2-3, sólido soprado foi precipitado, coletado por filtração, secado in vacuo para produzir produto (15.8 g), a fase aquosa foi extraída com DCM (100mLx5), a fase DCM combinada foi secada sobre MgSO: e concentrada in vacuo para produzir outra parte de produto (2.2 g), rendimento total (18 g, 75.6%). *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.78 (brs, 2H), 7.40 — 7.32 ( m, 2H), 6.93 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 7.0 Hz, 1H),

4.55 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.13 (d, J= 6.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H)* = 407.1.

[000393] Etapa 14: (S)-3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-alpirazin-3-il)etil)- S-cloro-N-(1-(etoximetil)ciclopropil)-6-fluoro-2-isopropoxibenzamida (15-14) NH>2 vs

SE 36 NH Ir

[000394] Auma solução de ácido (S)-3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pi- razin-3-il)etil)-5-cloro-6-fluoro-2-isopropoxibenzóico (100 mg, 0.25 mmol) e cloridrato de 1-(etoximetil)ciclopropan-1-amina (60 mg, 0.4 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados Et3sN (125 mg, 1.25 mmol) e PyBop (210 mg, 0.4 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi diluída com água (30 mL), extraída com EtOAc (30 mLx3). As camadas orgânicas foram lavadas com água (50 mLx2) e salmoura (50 mL), secadas sobre Na2S0O:, filtradas e evaporadaa. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em camada fina (DCM/MeOH = 15/1) para produzir produto (90 mg, 71%). *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 8.98 (brs, 1H), 7.36 (d, J= 8.9 Hz, 1H),

7.24 (brs, 1H), 6.86 (brs, 1H), 6.44 (brs, 2H), 4.77 (brs, 1H), 4.51 (brs, 1H),

3.56 — 3.41 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 1.58 (brs, 3H), 1.19 (brs, 3H), 1.09 (brs, 6H),

0.77 (brs, 2H), 0.70 (brs, 2H). LC-MS (M+H)* = 504.2. Tempo de retenção em HPLC quiral: 2.75 min, Método J.

[000395] Exemplo 16

[000396] (S)-3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-N-(2-(dimetilamino)etil)-6-fluoro-2-isopropoxibenzamida (com- posto 16) NH?

ME x 2 e (S) Cc! o F / o NONO

[000397] Este composto (50.3 mg, 21.4%) foi preparado a partir do com- posto 15-13 e N'!, Ni-dimetiletano-1,2-diamina de maneira similar ao composto 15-14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.66 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 5.0 Hz, 1H),

6.43 (s, 2H), 4.77 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.52 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 3.35 -

3.25 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.37 (s, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.58 (d, J=7.1 Hz, 3H),

1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H)* = 477.2. Tempo de retenção em HPLC quiral: 4.34 min, Método A.

[000398] Exemplo 17

[000399] (3-((S)-1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-2-isopropoxifenil)((S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)meta- nona (composto 17)

NA

SE ts A

KO Cc! -.

F o N Oo

[000400] Este composto (26.4mg, 10.6%) foi preparado a partir do com- posto 15-13 e (S)-2-(metoximetil)pirrolidina de maneira similar ao composto 15-14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.43 — 7.29 (m, 1H),

7.27 — 7.16 (m, 1H), 6.90 — 6.75 (m, 1H), 6.56 — 6.34 (m, 2H), 4.76 (dd, J =

13.8, 7.0 Hz, 1H), 4.39 (ddd, J = 24.1, 12.2, 6.0 Hz, 1H), 3.73 — 3.41 (m, 3H),

3.33 — 3.27 (m, 3H), 3.22 — 3.10 (m, 1H), 3.00 — 2.80 (m, 1H), 2.62 — 2.54 (m, 3H), 2.02 — 1.72 (m, 4H), 1.70 — 1.63 (m, 3H), 1.30 — 1.15 (m, 6H). LC-MS (M+H)* = 504.2. Tempo de retenção em HPLC quiral: 4.36 min and 4.82 min, Método C.

[000401] Exemplo 18

[000402] (S)-3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-N-(4-fluorofenil)-2-isopropoxibenzamida (composto 18) NH,

SE ts o eo Cl ..

F o NH ?

[000403] Este composto (8mg, 6.5%) foi preparado a partir do composto 15- 13e 4-fluoroanilina de maneira similar ao composto 15-14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.79 (s, 1H), 7.75 — 7.62 (m, 2H), 7.57 — 7.30

(m, 2H), 7.28 — 7.05 (m, 3H), 6.92 — 6.68 (m, 2H), 4.89 — 4.75 (m, 1H), 4.48 —

4.36 (m, 1H), 2.60 — 2.54 (m, 3H), 1.69 — 1.51 (m, 3H), 1.20 — 1.11 (m, 3H),

1.07 — 0.98 (m, 3H). LC-MS (M+H)* = 500.1 Tempo de retenção em HPLC quiral: 4,10 min, Método C.

[000404] “Exemplo 19

[000405] (S)-(3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-2-isopropoxifenil)(4-metoxipiperidin-1-il)]Mmetanona (com- posto 19) NH? N= Ses ne foi] Yº

FE o X o”

[000406] Este composto (36.4 mg, 14.6%) foi preparado a partir do com- posto 15-13 e 4-metoxipiperidina de maneira similar ao composto 15-14 no exemplo 15. ?*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.47 — 7.13 (m, 2H), 6.89 — 6.75 (m, 1H), 6.74 — 6.47 (m, 2H), 4.86 — 4.67 (m, 1H), 4.48 — 4.23 (m, 1H), 4.19 —

3.71 (m, 1H), 3.60 — 3.36 (m, 2H), 3.29 — 3.23 (m, 3H), 3.21 — 2.89 (m, 2H),

2.62 — 2.55 (m, 3H), 2.01 — 1.29 (m, 7H), 1.29 — 0.94 (m, 6H). LC-MS (M+H)* = 504.2. Tempo de retenção em HPLC quiral: 4.35 min, Método C.

[000407] Exemplo 20

[000408] (3-((S)-1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-2-isopropoxifenil)((S)-3-hidroxipiperidin-1-il)]metanona (composto 20)

NH? N=

O

ÀS cl Yº

F cv oH &

[000409] Este composto (31mg, 12.8%) foi preparado a partir do composto 15-13 e (S)-piperidin-3-0l de maneira similar ao composto 15-14 no exemplo

15. 7H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.46 — 7.10 (m, 2H), 6.90 — 6.76 (m, 1H),

6.72 — 6.42 (m, 2H), 5.15 — 4.65 (m, 2H), 4.51 — 4.26 (m, 1H), 3.24 — 2.90 (m, 2H), 2.89 — 2.64 (m, 2H), 2.61 — 2.55 (m, 3H), 2.01 — 1.71 (m, 1H), 1.71 — 1.61 (m, 3H), 1.59 — 1.53 (m, 1H), 1.42 — 1.31 (m, 2H), 1.30 — 1.12 (m, 6H). LC-MS (M+H)* = 490.2. Tempo de retenção em HPLC quiral: 5.68 min, Método C.

[000410] Exemplo 21

[000411] 3-((S)-1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-2-isopropoxi-N-((S)-1-feniletil)Denzamida (composto 21) NH, N— Se ae foi] Yo

F SO NH

[000412] Este composto (46 mg, 36.5%) foi preparado a partir do composto 15-13 e (S)-1-feniletan-1-amina de maneira similar ao composto 15-14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.21 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.42 — 7.30 (m, 5H), 7.28 — 7.17 (m, 2H), 6.91 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.10 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.79 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.27 (dt, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 5.9 Hz, 3H). LC-MS (M+H)* = 509.8.. Tempo de retenção em HPLC quiral: 2.67 min, Método F.

[000413] “Exemplo 22

[000414] 3-((S)-1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-2-isopropoxi-N-((R)-1-feniletil)Denzamida (composto 22) NH, N=

S ne (E Cl Yo

F

O NH “o

[000415] Este composto (26mg, 20.7%) foi preparado a partir do composto 15-13 e (R)-1-feniletan-1-amina de maneira similar ao composto 15-14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.21 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.41 — 7.31 (m, 5H), 7.30 — 7.09 (m, 2H), 6.90 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 5.09 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.79 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.28 — 4.16 (m, 1H),

2.58 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.01 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H)* = 509.8. Tempo de retenção em HPLC quiral: 5.35 min, Método À

[000416] Exemplo 23

[000417] 3-((S)-1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)-2-isopropoxibenzamida (composto 23) NH,

WE ts o ne À ' S Cl o

F O ANnH o

[000418] Este composto (14.1mg, 11.7%) foi preparado a partir do com- posto 15-13 e (1S8,2R)-2-aminociclopentan-1-o0l de maneira similar ao com- posto 15-14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.29 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 2H), 4.77 (q, J= 7.4 Hz, 1H), 4.61 — 4.47 (m, 2H), 4.08 — 3.94 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.92 — 1.67 (m, 3H), 1.65 — 1.44 (m, 6H), 1.19 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H)* = 489.8. Tempo de retenção em HPLC quiral: 4.63 min, Método A.

[000419] Exemplo 24

[000420] 3-((S)-1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-2-isopropoxi-N-(((S)-tetrahidrofuran-2-il)metil)Denzamida (composto 24) NH? e s ON ne (SO À foi] º F o ns

[000421] Este composto (20.63mg, 17.1%) foi preparado a partir do com- posto 15-13 e (S)-(tetrahidrofuran-2-il)netanamina de maneira similar ao com- posto 15-14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.78 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.79 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.49 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H),

3.92 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 3.61 (dd, J=14.5,7.3 Hz, 1H), 3.31 — 3.26 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.96 — 1.74 (m, 3H), 1.64 — 1.50 (m, 4H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.1 Hz, 3H). LC-MS (M+H)* = 489.8. Tempo de retenção em HPLC quiral: 5.52 min, Método A.

[000422] Exemplo 25

[000423] 3-((S)-1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-N-((1S8,2R)-2-hidroxiciclopentil)-2-isopropoxibenzamida (composto 25)

NH,

OE tv a: ne S Pi bo Cl 9 F o NH Cyron

[000424] Este composto (23.32mg, 19.3%) foi preparado a partir do com- posto 15-13 e (1R,2S)-2-aminociclopentan-1-o0l de maneira similar ao com- posto 15-14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.34 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.46 — 7.38 (m, 2H), 6.93 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.82 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.60 (d, JU = 2.7 Hz, 1H), 4.52 (dt, J = 11.9, 5.9 Hz, 1H), 4.01 (brs, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.90 — 1.65 (m, 3H), 1.64 — 1.43 (m, 6H), 1.18 (d, J=

6.1 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 5.9 Hz, 3H). LC-MS (M+H)* = 489.8. Tempo de re- tenção em HPLC quiral: 4.68 min, Método À

[000425] “Exemplo 26

[000426] (S)-3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-2-isopropoxi-N-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)Denzamida (composto 26) NH?

A ts mm e À [oi] 9 F o AU?

[000427] Este composto (15mg, 11.8%) foi preparado a partir do composto 15-13 e 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etan-1-amina de maneira similar ao com- posto 15-14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.66 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 4.78 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.45 (dt, J = 12.1, 5.9 Hz, 1H), 3.93 — 3.74 (m, 2H), 3.34 — 3.15 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.65 — 1.50 (m, 6H), 1.47 —

1.37 (m, 2H), 1.27 — 1.12 (m, 5H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H)* =

517.8. Tempo de retenção em HPLC quiral: 6.39 min, Método À

[000428] Exemplo 27

[000429] (S)-3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-2-isopropoxi-N-metilbenzamida (composto 27) NH?

ME ts ON

S À cl o

F o no

[000430] Este composto (11mg, 10.6%) foi preparado a partir do composto 15-13 e metanamina de maneira similar ao composto 15-14 no exemplo 15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.60 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 2H), 4.77 (q, J =7.0 Hz, 1H), 4.39 (dt, J=12.1,6.0 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.58 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.19 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J= 6.1 Hz, 3H). LC-MS (M+H)* = 419.8. Tempo de retenção em HPLC quiral: 4.44 min, Mé- todo À

[000431] Exemplo 28

[000432] (S)-3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-2-isopropoxi-N-etil-benzamida (composto 28) NH;

ME vs e

O À foi] o

F o E

[000433] Este composto (36.1mg, 33.8%) foi preparado a partir do com- posto 15-13 e etanamina de maneira similar ao composto 15-14 no exemplo

15. ?H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.68 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.6

Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.60 (s, 2H), 4.78 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 4.45 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.28 — 3.18 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.58 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.13 — 1.04 (m, 6H). LC-MS (M+H)* = 433.8. Tempo de retenção em HPLC quiral: 5,12 min, Mé- todo À

[000434] “Exemplo 29

[000435] (S)-3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-2-isopropoxi-N-(4-metoxifenil)Denzamida (composto 29) NH, e sv —d

S À cl o

F Ç À

[000436] Estecomposto (35mg, 18.2%) foi preparado a partir do composto 15-13 e 4-metoxianilina de maneira similar ao composto 15-14 no exemplo 15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.60 (s, 1H), 7.60 — 7.50 (m, J = 8.7, 4.2 Hz, 3H), 7.43 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.98 — 6.87 (m, 3H), 4.85 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 4.45 (dt, J= 12.1, 6.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.61 (d, J=

7.1 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.1 Hz, 3H). LC-MS (M+H)* = 511.8. Tempo de retenção em HPLC quiral: 3.97 min, Método B

[000437] Exemplo 30

[000438] (S)-3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-2-isopropoxi-N-((1-metilpiperidin-4-il)metil)Denzamida (composto 30)

NH, x xs A ae (O À b Cl o

F

O NH q

[000439] Estecomposto (13mg, 10.2%) foi preparado a partir do composto 15-13 e (1-metilpiperidin-4-il)metanamina de maneira similar ao composto 15- 14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.50 (brs, 1H), 8.84 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.63 (brs, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 5.5 Hz, 1H),

6.96 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.82 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.43 (dt, J = 11.8, 6.0 Hz, 1H), 3.43 — 3.34 (m, 2H), 3.18 — 3.05 (m, 2H), 2.96 — 2.82 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.84 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.78 — 1.65 (m, 1H), 1.59 (d, J=

7.0 Hz, 3H), 1.54 — 1.39 (m, 2H), 1.18 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.07 (d, J= 6.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H)* = 516.8. Tempo de retenção em HPLC quiral: 2.78 min, Método B

[000440] Exemplo 31

[000441] 3-((S)-1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-2-isopropoxi-N-(((R)-tetrahidrofuran-2-il)]metil)Denzamida (composto 31) NH, e vs o neo À Y Xº o o F

NS

[000442] Estecomposto (8mg, 6.6%) foi preparado a partir do composto 15- 13 and (R)-(tetrahidrofuran-2-il)netanamina de maneira similar ao composto

15-14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.78 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 5.1 Hz, 1H),

6.65 (s, 2H), 4.78 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.48 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 3.92 (dt, J=12.0, 6.4 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 14.2, 7.0 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 14.4,7.3 Hz, 1H), 3.35 — 3.22 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.97 — 1.73 (m, 3H), 1.63 — 1.51 (m, 4H), 1.18 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H)* = 489.8. Tempo de retenção em HPLC quiral: 3.49 min, Método B

[000443] “Exemplo 32

[000444] (S)-3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-2-isopropoxi-N, N-dimetilbenzamida (composto 32) NH?

SE ts e ue 6 À (ei o

E ANN /

[000445] Este composto (26mg, 24.4%) foi preparado a partir do composto 15-13 e dimetilamina de maneira similar ao composto 15-14 no exemplo 15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.53 — 6.97 (m, 4H), 6.94 — 6.79 (m, 1H), 4.86 — 4.73 (m, 1H), 4.42 - 4.15 (m, 1H), 3.08 — 2.97 (m, 3H), 2.91 — 2.71 (m, 3H),

2.59 (s, 3H), 1.75— 1.51 (m, 3H), 1.30 — 0.92 (m, 6H). LC-MS (M+H)* = 433.8. Tempo de retenção em HPLC quiral: 4.05 min e 4.01 min, Método B

[000446] Exemplo 33

[000447] (S)-3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-2-isopropoxi-N-(piridin-2-ilmetil)benzamida (composto 33) NH2

AA “EL Ss

TZ F o A JN No

TO

[000448] Este composto (103 mg , 83.1 %) foi preparado a partir do com- posto 15-13 e piridin-2-ilmetanamina de maneira similar ao composto 15-14 no exemplo 15. ?*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.33 (brs, 1H), 8.51 (brs, 1H),

7.83—7.79 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.40—7.34 (m, 2H), 7.30—-7.28 (m, 1H),

7.18 (brs, 2H), 6.91- 6.90 (m, 1H), 4.81— 4.79 (m, 1H), 4.52 (brs, 2H), 4.42

4.40 (m, 1H), 2.59- 2.58 (m, 3H), 1.60- 1.58 (m, 3H), 1.12-1.10 (m, 3H), 0.99

0.98 (m, 3H). LC-MS (M+H) + = 497.2. Tempo de retenção em HPLC quiral:

2.83 min, Método E

[000449] “Exemplo 34

[000450] 3-((S)-1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-2-isopropoxi-N-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)metil)Denzamida (composto 34) NH2

EA RN ce! vo “ F o

NH

ANO o

[000451] Este composto (93.8 mg, 81.7 %) foi preparado a partir do com- posto 15-13 e (R)-(tetrahidrofuran-3-il)netanamina de maneira similar ao com- posto 15-14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.83 (brs, 1H),

7.47—7.45 (m, 1H), 7.38—-7.37 (m, 1H), 7.18—7.07 (brs, 2H), 6.91—6.90 (m, 1H),

4.81 4.77 (m, 1H), 4.44- 4.41 (m, 1H), 3.75- 3.59 (m, 3H), 3.43- 3.40 (m, 1H),

3.21- 3.17 (m, 2H), 2.58 (brs, 3H), 2.44— 2.40 (m, 2H), 1.95—- 1.91 (m, 1H),

1.59- 1.58 (m, 3H), 1.07- 1.06 (m, 3H). LC-MS (M+H) + = 490.2. Tempo de retenção em HPLC quiral: 2.59 min, Método E

[000452] Exemplo 35

[000453] 3-((S)-1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-2-isopropoxi-N-(((S)-tetrahydrofuran-3-il)metil)Denzamida

(composto 35) NH2

AA RN 7 fe vs

Y F o PI TNH

[000454] Este composto (93.0 mg, 78.2 %) foi preparado a partir do com- posto 15-13 e (S)-(tetrahdrofuran-3-il)metanamina de maneira similar ao com- posto 15-14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.83—8.80 (t, 1H), 7.45-7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33-7.32 (d, J = 5.2Hz, 1H), 6.89-6.87 (d, J = 5.2Hz, 1H), 6.83(brs, 2H), 4.82- 4.76 (m, 1H), 4.47 4.41 (m, 1H), 3.75-

3.59 (m, 3H), 3.45- 3.40 (m, 1H), 3.27 3.14 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.47- 2.37 (m, 2H), 1.98— 1.89 (m, 1H), 1.62— 1.53 (m, 4H), 1.19— 1.17 (d, J = 6.4Hz, 3H),

1.08— 1.07 (d, J = 6.0Hz, 3H). LC-MS (M+H) + = 490.1. Tempo de retenção em HPLC quiral: 3.56 min, Método F

[000455] Exemplo 36

[000456] 3-((S)-1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-2-isopropoxi-N-((R)-1-(4-metoxifenil)etil)Denzamida (com- posto 36) NH2

EA RN ( cl

VS = F o

NH A o (R) (D+

À

[000457] Este composto (98.3 mg, 82.1%) foi preparado a partir do com-

posto 15-13 e (R)-1-(4-metoxifenil)etan-1-amina de maneira similar ao com- posto 15-14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.14-9.12 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.45-7.43 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.35-7.34 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.39-

7.26 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.05 (brs, 2H), 6.91-6.89 (m, 3H), 5.07— 5.03 (m, 1H),

4.80- 4.75 (m, 1H), 4.25- 4.21 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.57 1.55 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.39— 1.37 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.01— 1.03 (d, J = 6.0Hz, 3H),

0.89- 0.90 (d, J = 6.0Hz, 3H). LC-MS (M+H) + = 539.8. Tempo de retenção em HPLC quiral: 8.996 min, Método G.

[000458] Exemplo 37

[000459] 3-((S)-1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-2-isopropoxi-N-((18,28S)-2-hidroxiciclopentil)Denzamida (composto 37) NH2

AA SO q cl! VS)

TZ F o

NH N o O

[000460] Este composto (78.0 mg, 74.7 %) foi preparado a partir do com- posto 15-13 e (18,28S)-2-aminociclopentan-1-0l de maneira similar ao com- posto 15-14 no exemplo 15. ?*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.60-8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43—-7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33-7.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H),

6.89-6.88 (m, 3H), 4.80- 4.75 (m, 2H), 4.52- 4.48 (m, 1H), 3.95- 3.90 (m, 2H),

2.57 (s, 3H), 1.99— 1.96 (m, 1H), 1.78- 1.74 (m, 1H), 1.66— 1.61 (m, 2H), 1.58-

1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.48- 1.36 (m, 3H),1.18- 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H),

1.06— 1.05 (d, J = 5.6 Hz, 3H). LC-MS (M+H) + = 489.8. Tempo de retenção em HPLC quiral: 3.012 min, Método F

[000461] Exemplo 38

[000462] 3-((S)-1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-2-isopropoxi-N-((18,3R)-3-hidroxi-1-metilciclobutil)benza- mida (composto 38) NH2

A RN q fe) (s) Ns F o

A NH o ú

OH

[000463] Este composto (58.3 mg, 52.9 %) foi preparado a partir do com- posto 15-13 e (18,38S)-3-amino-3-metilciclobutan-1-o0l de maneira similar ao composto 15-14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.84 (s, 1H),

7.43-7.41 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.36-7.34 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.06 (brs, 1H),

6.91—6.90 (d, J = 5.2Hz, 1H), 5.08- 5.06 (d, J = 6.4Hz, 1H), 4.82— 4.77 (m, 1H), 4.58- 4.52 (m, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.39- 2.34 (m, 2H),

2.05— 2.00 (m, 2H), 1.59— 1.57 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.36 (s, 3H),1.21— 1.19 (d, J = 6.0Hz, 3H),1.10- 1.09 (d, J = 6.0Hz, 3H). LC-MS (M+H) + = 489.8. Tempo de retenção em HPLC quiral: 5.309 min, Método À

[000464] Exemplo 39

[000465] 3-((S)-1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-N-((1r,38S)-3-hidroxi-1-metilciclobutil)-2-isopropoxibenza- mida (composto 39)

NH2

A RN q foi] (Ss)

TZ F o

A NH o 6

OH

[000466] Este composto (61.2 mg, 56.3 %) foi preparado a partir do com- posto 15-13 e (1R,3R)-3-amino-3-metilciclobutan-1-0l de maneira similar ao composto 15-14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3 8.70 (s, 1H),7.43-7.41 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.36-7.34 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.02 (brs, 1H),

6.91—6.90 (d, J = 5.2Hz, 1H), 5.06- 5.05 (d, J = 5.6Hz, 1H), 4.82— 4.77 (m, 1H), 4.56 4.49 (m, 1H), 4.12 — 4.07 (m, 1H), 2.63- 2.60 (m, 2H), 2.58 (s, 3H),

1.82— 1.77 (m, 2H), 1.58- 1.57 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.43 (s, 3H),1.20- 1.18 (d, J =6.4Hz, 3H), 1.08- 1.07 (d, J = 6.0Hz, 3H). LC-MS (M+H) + = 489.8. Tempo de retenção em HPLC quiral: 5.500 min, Método À

[000467] Exemplo 40

[000468] 3-((S)-1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-N-((1R,4S)-4-hidroxi-1-metilciclohexil)-2-isopropoxibenza- mida (composto 40) NH2

AA RN qo cl vs

YZ F o n NH o '

OH

[000469] Este composto (61.2 mg, 54.1 %) foi preparado a partir do com- posto 15-13 and (1R,4R)-4-amino-4-metilciclohexan-1-0l de maneira similar ao composto 15-14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.11 (s, 1H), 7.42—7.37 (m, 2H), 7.13 (brs, 1H), 6.92-6.91 (d, J = 5.2Hz, 1H), 4.83—-

4.78 (m, 1H), 4.63—4.56 (m, 1H), 4.53-4.52 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.24- 2.16 (m, 2H), 1.59— 1.54 (m, 5H), 1.42— 1.38 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.27 1.23 (m, 2H), 1.20- 1.18 (d, J = 5.6Hz, 3H), 1.09—- 1.07 (d, J =

6.0Hz, 3H). LOC-MS (M+H) * = 417.8. Tempo de retenção em HPLC quiral:

5.609 min, Método A.

[000470] Exemplo 41

[000471] (S)-3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-2-isopropoxi-N-propylbenzamida (composto 41)

NA 4 Rd q Cc! Ss = F

A

[000472] Estecomposto (63mg, 57.3%) foi preparado a partir do composto 15-13 e propan-1-amina de maneira similar ao composto 15-14 no exemplo

15. ?*H NMR (400 MHz, DMSO-—d6) 5 8.66 (s, 1H), 7.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H),

7.31 (brs, 1H), 6.86 (brs, 3H), 4.77 (brs, 1H), 4.44 (brs, 1H), 3.21-3.10 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.57 (brs, 3H), 1.48 (brs, 2H), 1.17 (brs, 3H), 1.06 (brs, 3H),

0.87 (brs, 3H). LC-MS (M+H) * = 448.2. Tempo de retenção em HPLC quiral:

3.43 min, Método C

[000473] Exemplo 42

[000474] (S)-3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-N-(ciclopropyImetil)-6-fluoro-2-isopropoxibenzamida — (composto 42)

NH?

AA EN q fe) 6 a o

[000475] Este composto (73mg, 64.3%) foi preparado a partir do composto 15-13 e ciclopropilmetanamina de maneira similar ao composto 15-14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.81 (s, 1H), 7.41 (brs, 1H), 7.28 (brs, 1H), 6.88 (brs, 1H), 6.52 (s, 2H), 4.79 (brs, 1H), 4.53 (brs, 1H), 3.11 (brs, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.59 (brs, 3H), 1.20 (brs, 3H), 1.10 (brs, 3H), 0.99 — 0.91 (m, 1H), 0.45 (brs, 2H), 0.22 (brs, 2H). LC-MS (M+H)* = 460.2. Tempo de retenção em HPLC quiral: 3.7 min, Método C

[000476] Exemplo 43

[000477] (3-((S)-1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-2-isopropoxifenil)((2S8,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metanona (composto 43) NH>z

AA RN fe (S)

HE o N Oo

[000478] Estecomposto (59mg, 47.6%) foi preparado a partir do composto 15-13 e (2S8,6S)-2,6-dimetilmorfolina de maneira similar ao composto 15-14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 0.3H),

7.37 — 7.30 (m, 1H), 7.22 (d, J = 4.4 Hz, 0.7H), 7.03 — 6.69 (m, 3H), 4.86 —

4.66 (m, 1H), 4.43 — 4.15 (m, 1H), 4.10 — 3.89 (m, 1H), 3.87 — 3.58 (m, 2H),

3.40 — 3.33 (m, 1H), 3.09 — 2.94 (m, 1H), 2.92 — 2.72 (m, 1H), 2.60 — 2.51 (m, 3H), 1.65 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.33 — 1.17 (m, 4H),

1.15— 1.05 (m, 4H), 0.99 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 0.90 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 0.86 (d, J=5.6 Hz, 2H). LC-MS (M+H)* = 504.2. Tempo de retenção em HPLC quiral:

2.77 min and 3.98 min, Método F.

[000479] Exemplo 44

[000480] 3-((S)-1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-2-isopropoxi-N-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)Denzamida (composto 44) NHz 4 O q Cc! ss = F do mv o

GO o

[000481] Este composto (82mg, 68%) foi preparado a partir do composto 15-13 e (R)-tetrahidro-2H-piran-3-amina de maneira similar ao composto 15- 14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.67 (d, J=7.7 Hz, 1H),

7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 4.76 — 4.71 (m, 1H), 4.48 — 4.37 (m, 1H), 3.85 — 3.77 (m, 1H), 3.76 —

3.70 (m, 1H), 3.69 — 3.62 (m, 1H), 3.29 — 3.25 (m, 1H), 3.15 — 3.09 (m, 1H),

2.53 (s, 3H), 1.89 — 1.81 (m, 1H), 1.69 — 1.62 (m, 1H), 1.54 (d, J=7.1 Hz, 3H),

1.50 — 1.40 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.5, 3H). LC-MS (M+H)* = 490.1. Tempo de retenção em HPLC quiral: 3.47 min, Método F

[000482] Exemplo 45

[000483] 3-((S)-1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-2-isopropoxi-N-((S)-tetrahidro-2H-piran-3-il)Denzamida (composto 45)

NH? “A NR q cl Ne

Z F ... (S) O»

[000484] Este composto (31mg, 25.7%) foi preparado a partir do composto 15-13 e (S)-tetrahidro-2H-piran-3-amina de maneira similar ao composto 15- 14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.71 (d, J= 7.5 Hz, 1H),

7.42 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.76 — 4.71 (m, 1H), 4.51 — 4.41 (m, 1H), 3.85 — 3.76 (m, 1H), 3.76 —

3.71 (m, 1H), 3.69 — 3.63 (m, 1H), 3.31 — 3.27 (m, 1H), 3.20 3.11 (m, 1H),

2.57 (s, 3H), 1.90 — 1.87 (m, 1H), 1.69 — 1.65 (m, 1H), 1.57 (d, J=7.0 Hz, 3H),

1.54 — 1.41 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H)* = 489.8. Tempo de retenção em HPLC quiral: 9.75 min, Método D

[000485] Exemplo 46

[000486] 3-((S)-1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-N-((18,2S)-2-hidroxiciclohexil)-2-isopropoxibenzamida (composto 46) NH? o. < F o NA ou

[000487] Este composto (32mg, 26%) foi preparado a partir do composto 15-13 e (18,2S)-2-aminociclohexan-1-0l de maneira similar ao composto 15- 14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H),

7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 4.81 — 4.74 (m, 1H), 4.69 — 4.58 (m, 1H), 4.48 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.65 — 3.55 (m, 1H), 3.29 — 3.22 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.96 — 1.78 (m, 2H), 1.65 —

1.59 (m, 2H), 1.56 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.37 — 1.17 (m, 4H), 1.15 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H)* = 503.8. Tempo de retenção em HPLC quiral: 3.12 min, Método F

[000488] Exemplo 47

[000489] 3-((S)-1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-N-((1S8,2R)-2-hidroxiciclohexil)-2-isopropoxibenzamida (composto 47) NH2 Tu ut q cl Ss o SÉ NH OH

[000490] Este composto (26mg, 21%) foi preparado a partir do composto 15-13 e (1R,2S)-2-aminociclohexan-1-o0l de maneira similar ao composto 15- 14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H),

7.37 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.80 — 4.75 (m, 1H), 4.55 — 4.50 (m, 1H), 4.48 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.90 — 3.82 (m, 1H), 3.80 — 3.75 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.72 — 1.63 (m, 2H), 1.61 —

1.51 (m, 5H), 1.50 — 1.42 (m, 2H), 1.35 — 1.22 (m, 2H), 1.17 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H)* = 503.8. Tempo de retenção em HPLC quiral: 6.17 min, Método D

[000491] Exemplo 48

[000492] 3-((S)-1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclohexil)-2-isopropoxibenzamida (composto 48)

NH?

AA RN q Cc

K

S F do NH ou

[000493] Este composto (43mg, 34.7%) foi preparado a partir do composto 15-13 e (18,2R)-2-aminociclohexan-1-0l de maneira similar ao composto 15- 14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H),

7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 4.81 — 4.73 (m, 1H), 4.58 — 4.49 (m, 1H), 4.46 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 3.90 — 3.83 (m, 1H), 3.81 — 3.75 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.73 — 1.64 (m, 2H), 1.62 —

1.51 (m, 5H), 1.50 — 1.43 (m, 2H), 1.34 — 1.25 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H)* = 503.8. Tempo de retenção em HPLC quiral: 6.14 min, Método D

[000494] “Exemplo 49

[000495] 3-((S)-1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-N-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)-2-isopropoxibenzamida (composto 49) NH? ru Nut q cl So o É NI OH

[000496] Estecomposto (53mg, 42.7%) foi preparado a partir do composto 15-13 e (1R,2R)-2-aminociclohexan-1-0l de maneira similar ao composto 15- 14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H),

7.37 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.60 (s, 2H), 4.81 — 4.73 (m, 1H), 4.69 — 4.59 (m, 1H), 4.48 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.64 — 3.54 (m, 1H), 3.30 — 3.24 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.96 — 1.79 (m, 2H), 1.65 —

1.60 (s, 2H), 1.57 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.33 — 1.17 (m, 4H), 1.16 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 5.9 Hz, 3H). LC-MS (M+H)* = 503.8. Tempo de retenção em HPLC quiral: 6.63 min, Método D

[000497] Exemplo 50

[000498] 3-((S)-1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-2-isopropoxi-N-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)Denzamida (composto 50) NH? A, RN cl vs)

TZ F o NH “SO

[000499] Este composto (66 mg, 53%) foi preparado a partir do composto 15-13 e (tetrahidro-2H-piran-3-il)metanamina de maneira similar ao composto 15-14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.66 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 5.1 Hz, 1H),

6.73 (s, 2H), 4.78-4.70 (m, 1H), 4.45 — 4.35 (m, 1H), 3.76 — 3.70 (m, 1H), 3.69 — 3.63 (m, 1H), 3.26 — 3.22 (m, 1H), 3.09 — 3.02 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.718 —

1.65 (m, 2H), 1.54 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.51 — 1.48 (m, 1H), 1.45 — 1.33 (m, 1H), 1.22— 1.17 (m, 1H), 1.14 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LC- MS (M+H)* = 504.2. Tempo de retenção em HPLC quiral: 3.31 min, Método F

[000500] Exemplo 51

[000501] (S)-3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-2-isopropoxi-N-((tetrahydro-2H-pyran-4-il)metil)benza- mida (composto 51) NH2 ne, RN ( Cc!

VS

SS F o NH o “O

[000502] Este composto (61mg, 49%) foi preparado a partir do composto 15-13 e (tetrahidro-2H-piran-4-il)netanamina de maneira similar ao composto 15-14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.69 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 5.2 Hz, 1H),

6.79 (s, 2H), 4.80 — 4.71 (m, 1H), 4.47 — 4.36 (m, 1H), 3.84 — 3.78 (m, 2H),

3.24 — 3.17 (m, 2H), 3.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.74 — 1.64 (m, 1H),

1.59 — 1.50 (m, 5H), 1.21 — 1.11 (m, 5H), 1.04 (d, J = 6.1 Hz, 3H). LC-MS (M+H)* = 504.2. Tempo de retenção em HPLC quiral: 4.68 min, Método L.

[000503] “Exemplo 52

[000504] (3-((S)-1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-2-isopropoxifenil)(8-o0xa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)]metanona (composto 52) NH>z

AA EN q Cc! o

W F io

[000505] Este composto (32mg, 26%) foi preparado a partir do composto 15-13 e 8-0xa-3-azabiciclo[3.2.1]octano de maneira similar ao composto 15- 14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.50 — 7.33 (m, 1H), 7.31 — 7.11 (m, 1H), 6.91 — 6.81 (m, 0.6H), 6.80 — 6.70 (m, 0.4H), 6.55 — 6.31 (m, 2H), 4.85 — 4.66 (m, 1H), 4.64 — 4.51 (m, 0.4H), 4.42 (brs, 1H), 4.33 — 3.99 (m,

2.6H), 3.29 — 3.23 (m, 1H), 3.16 — 3.03 (m, 1H), 3.03 — 2.78 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.87 (brs, 2H), 1.77 — 1.63 (m, 3H), 1.58 — 1.49 (m, 1H), 1.37 — 1.10 (m, 6H), 0.96 — 0.77 (m, 1H). LC-MS (M+H)* = 501.8.. Tempo de retenção em HPLC quiral: 5.17 min, Método B.

[000506] Exemplo 53

[000507] 3-((S)-1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-N-((1R,3R)-3-hidroxiciclopentil)-2-isopropoxibenzamida (composto 53)

NH>z

AA RN q fel (Ss) = õ no Ô,

OH

[000508] Estecomposto (45mg, 37.5%) foi preparado a partir do composto 15-13 e (1R,3R)-3-aminociclopentan-1-o0l de maneira similar ao composto 15- 14 no exemplo 15. ?*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H),

7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.38 — 7.25 (m, 2H), 6.92 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.84 — 4.76 (m, 1H), 4.54 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.50 — 4.41 (m, 1H), 4.39 — 4.30 (m, 1H), 4.19 — 4.13 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.07 — 1.97 (m, 1H), 1.84 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 1.61 — 1.54 (m, 4H), 1.50 — 1.35 (m, 2H), 1.17 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.1 Hz, 3H). LC-MS (M+H)* = 489.8. Tempo de retenção em HPLC quiral: 3.45 min, Método B

[000509] “Exemplo 54

[000570] (S)-3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-N-(1-((dimetilamino)metil)ciclopropil)-6-fluoro-2-isopropoxibenza- mida (composto 54) NH?

EA RN q fel o * F a No <q

[000511] Este composto (33 mg, 26.6%) foi preparado a partir do composto 15-13 e 1-((dimetilamino)metil)ciclopropan-1-amina de maneira similar ao composto 15-14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.21 (s, 1H),

7.52 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.91 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.83 — 4.74 (m, 1H), 4.38 — 4.24 (s, 1H), 3.30 — 3.17 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.57 (s, 3H), 1.58 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.20 — 1.11 (m, 5H), 1.05 (d, J= 6.0

Hz, 3H), 0.93 — 0.78 (m, 2H). LC-MS (M+H)* = 502.8. Tempo de retenção em HPLC quiral: 3.57 min, Método A

[000512] Exemplo 55

[000573] (S)-3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-N-((3-hidroxioxetan-3-il)metil)-2-isopropoxibenzamida (composto 55) NH,

AA RN q cl sã.

S E do õ Ve o

[000514] Este composto (51mg, 42%) foi preparado a partir do composto 15-13 e 3-(aminometil)oxetan-3-ol de maneira similar ao composto 15-14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.87 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 2H),

5.87 (s, 1H), 4.83 — 4.73 (m, 1H), 4.54 — 4.74 (m, 1H), 4.47 — 4.42 (m, 2H),

4.41 — 4.36 (m, 2H), 3.64 — 3.48 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H),

1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H)* = 491.8. Tempo de retenção em HPLC quiral: 5.8 min, Método B.

[000515] Exemplo 56

[0005716] (S)-3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-N-(1-((4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il)metil)ciclopropil)-6-fluoro- 2-isopropoxibenzamida (composto 56) NH? Eu RA Ç Cc! (S) o õ 4

[000517] Este composto (55mg, 37.4%) foi preparado a partir do composto 15-13 e 1-((4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il)metil)ciclopropan-1-amina de ma- neira similar ao composto 15-14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO- d6) 5 8.83 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.43 (s, 2H), 4.81 — 4.72 (m, 1H), 4.71 — 4.61 (m, 1H), 3.33 —

3.24 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.47 — 2.23 (m, 7H), 2.13 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.56 (d, J =7.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.82 —

0.74 (m, 1H), 0.73 — 0.69 (m, 2H), 0.68 — 0.60 (m, 2H), 0.47 — 0.37 (m, 2H),

0.08 — 0.01 (m, 2H). LC-MS (M+H)* = 597.8. Tempo de retenção em HPLC quiral: 2.6 min, Método B.

[000518] Exemplo 57

[000519] 3-((S)-1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-N-((S)-2-hidroxipropil)-2-isopropoxibenzamida (composto 57) NH?

TA RN q cl (Ss) o o Teor

[000520] Este composto (19mg, 16.7%) foi preparado a partir do composto 15-13 e (S)-1-aminopropan-2-ol de maneira similar ao composto 15-14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.67 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.00 — 6.70 (m, 3H), 4.88 — 4.74 (m, 1H), 4.70 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.54 — 4.42 (m, 1H), 3.78 — 3.66 (m, 1H), 3.24 —

3.16 (m, 1H), 3.15 — 3.07 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 5.6 Hz, 6H). LC-MS (M+H)* = 463.8. Tempo de retenção em HPLC quiral: 3.02 min, Método B.

[000521] Exemplo 58

[000522] 3-((S)-1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-N-((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)-2-isopropoxibenzamida (composto 58)

NH?

EA EN ( cl (S)

JR F do NH º (ros

[000523] Este composto (81mg, 67%) foi preparado a partir do composto 15-13 e (1R,2R)-2-aminociclopentan-1-o0l de maneira similar ao composto 15- 14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H),

7.39 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 4.81 — 4.71 (m, 2H), 4.53 — 4.43 (m, 1H), 3.98 — 3.85 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.01 — 1.91 (m, 1H), 1.80 — 1.70 (m, 1H), 1.68 — 1.59 (m, 2H), 1.55 (d, J =7.1 Hz, 3H), 1.48 — 1.33 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H)* = 489.8. Tempo de retenção em HPLC quiral: 2.99 min, Método B.

[000524] Exemplo 59

[000525] 3-((S)-1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-2-isopropoxi-N-((S)-1-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)etil)ben- zamida (composto 59A) e 3-((S)-1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin- 3-il)etil)-5-cloro-6-fluoro-2-isopropoxi-N-((R)-1-(2-(trifluorometil)piridin- 4-il)etil)benzamida (composto 59B) NH,z NH? X Xu o foi] Sl q cl “ F S F o o A o ts A o Yo 2N ZN CF;3 CF3 Composto 59A Composto 59B

[000526] Estes compostos foram preparados a partir do composto 15-13 e 1-(2-(trifluorometil)pyridin-4-il)etan-1-amina de maneira similar ao composto

15-14 no exemplo 15. Os isômeros foram obtidos por separação quiral.

[000527] Composto 59A: 136mg, 31.9%. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5

9.42 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.77 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.26 — 5.16 (m, 1H), 4.81 — 4.73 (m, 1H), 4.27 — 4.16 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.57 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.43 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.1 Hz, 3H). LOC-MS (M+H) * = 578.7. Tempo de retenção em HPLC quiral: 3.68 min, Método C.

[000528] “Composto 59B: 103mg, 24%. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) à

9.42 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.77 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (d, J= 41 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.47 (s, 2H), 5.29 — 5.17 (m, 1H), 4.82 — 4.69 (m, 1H), 4.32 — 4.18 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 5.7 Hz, 3H). LC-MS (M+H) * = 578.7. Tempo de retenção em HPLC quiral: 4.18 min, Método C.

[000529] Exemplo 60

[000530] 3-((S)-1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-N-((trans)-4-hidroxiciclohexil)-2-isopropoxibenzamida (composto 60)

NH, 6 o H

[000531] Este composto (50 mg, 39%) foi preparado a partir do composto 15-13 e trans-4-aminociclohexan-1-o0l de maneira similar ao composto 15-14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.57 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.42 (brs, 2H), 4.76 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.51 — 4.43 (m, 1H),

3.65 (brs, 1H), 3.34 (brs, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.87 — 1.76 (m, 4H), 1.56 (d, J =

7.1 Hz, 3H), 1.28 — 1.20 (m, 4H), 1.17 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.06 (d, J =6.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H)* = 504.2.. Tempo de retenção em HPLC quiral: 4.372 min, Método C.

[000532] Exemplo 61

[000533] 3-((S)-1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-N-((trans)-3-hidroxiciclobutil)-2-isopropoxibenzamida (composto 61) NH, 4 ts q cl Ss) .. Td “oH

[000534] Este composto (80 mg, 75%) foi preparado a partir do composto 15-13 e trans-3-aminociclobutan-1-0l de maneira similar ao composto 15-14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.96 (brs, 1H), 7.45 (d, J =

8.7 Hz, 1H), 7.32 (brs, 1H), 6.89 (brs, 1H), 6.72 (brs, 2H), 5.09 (brs, 1H), 4.79 (brs, 1H), 4.44 (brs, 1H), 4.28 (brs, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.16 (brs, 4H), 1.58 (brs, 3H), 1.19 (brs, 3H), 1.07 (brs, 3H). LC-MS (M+H)* = 476.2. Tempo de retenção em HPLC quiral: 2.669 min, Método K.

[000535] Exemplo 62

[000536] 3-((S)-1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-N-((cis)-4-hidroxiciclohexil)-2-isopropoxibenzamida (com- posto 62) NH>z “A ut (O foi s) YO. "OH

[000537] Este composto (70 mg, 55%) foi preparado a partir do composto 15-13 e cis-4-aminociclohexan-1-0l de maneira similar ao composto 15-14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) à 8.61 (brs, 1H), 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.25 (brs, 1H), 6.85 (brs, 1H), 6.50 (brs, 2H), 4.76 (brs, 1H), 4.48 (brs, 1H), 4.38 (brs, 1H), 3.75 (brs, 1H), 3.66 (brs, 1H), 2.55 (brs, 3H), 1.69 — 1.41 (m, 8H), 1.17 (brs, 3H), 1.05 (brs, 3H). LC-MS (M+H)* = 504.2. Tempo de retenção em HPLC quiral: 2.045 min, Método L.

[000538] Exemplo 63

[000539] 3-((S)-1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-N-((cis)-3-hidroxiciclobutil)-2-isopropoxibenzamida (com- posto 63) NH, 4 ts q fe s) o KR. Õ . 7 ou

[000540] Este composto (70 mg, 59%) foi preparado a partir do composto 15-13 e cis-3-aminociclobutan-1-0l de maneira similar ao composto 15-14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ô 8.89 (brs, 1H), 7.44 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.32 (brs, 1H), 6.89 (brs, 1H), 6.81 (brs, 2H), 5.13 (brs, 1H), 4.79 (brs, 1H), 4.42 (brs, 1H), 3.82 (brs, 2H), 2.59-2.51 (m, 5H), 1.77 (brs, 2H), 1.58 (brs,

3H), 1.19 (brs, 3H), 1.07 (brs, 3H). LC-MS (M+H)* = 476.2. HPLC: 214 nm, 98 %; 254 nm, 98 %. Tempo de retenção em HPLC quiral: 3.358 min. Tempo de retenção em HPLC quiral: 3.36 min, Método F.

[000541] Exemplo 64

[000542] (S)-(3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-2-isopropoxifenil)(2-0xa-7-azaspiro[3.5]nonan-7- i)metanona (composto 64) NH? 4 ts q c! (s)

HH Y o Oo

[000543] Este composto (70 mg, 54%) foi preparado a partir do composto 15-13 e oxalato de 2-0xa-7-azaspiro[3.5]Jnonano de maneira similar ao com- posto 15-14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.41 (d, J= 6.5 Hz, 0.3H), 7.31 (d, J = 6.5 Hz, 0.7H), 7.25 (brs, 0.3H), 7.16 (brs, 0.7H), 6.85 (brs, 1H), 6.56 (brs, 2H), 4.74 (brs, 1H), 4.43 — 4.17 (m, 4.7H), 3.76 (brs, 0.6H),

3.57 (brs, 0.6H), 3.34 (brs, 0.8H), 3.14 (brs, 0.8H), 2.95 (brs, 1.5H), 2.59 — 2.53 (m, 3H), 1.87 (brs, 1H), 1.82 — 1.60 (m, 5H), 1.57 — 1.52 (brs, 1H), 1.20 (brs, 4H), 1.13 (brs, 1H), 0.95 (brs, 1H). LC-MS (M+H)* = 516.2. Tempo de reten- ção em HPLC quiral: 6.206 min, Método F

[000544] Exemplo 65

[000545] (3-((S)-1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-2-isopropoxifenil)((S)-3-metoxipiperidin-1-i)metanona (composto 65) NH? 4 e (o c! (S)

AS TD) o

[000546] Este composto (70 mg, 55%) foi preparado a partir do composto 15-13 e (S)-3-metoxipiperidina de maneira similar ao composto 15-14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.51 — 7.22 (m, 2H), 7.00 (brs, 2H), 6.92 — 6.79 (m, 1H), 4.87 — 4.72 (m, 1H), 4.57 — 4.46 (m, 0.3H), 4.46 —

4.34 (m, 0.6H), 4.30 — 4.21 (m, 0.2H), 4.14 (d, J = 13.2 Hz, 0.3H), 4.06 — 3.94 (m, 0.5H), 3.60 (brs, 0.3 H), 3.52 — 3.40 (m, 0.7 H), 3.31 (s, 1.5 H), 3.27 (s, 1H), 3.24 —3.10 (m, 1H), 3.08 — 2.88 (m, 2.5H), 2.58 (brs, 3H), 2.02 — 1.78 (m, 1H), 1.77 — 1.60 (m, 3H), 1.60 — 1.52 (m, 1.5H), 1.51 — 1.29 (m, 1.5H), 1.29 —

1.12 (m, 4.8H), 0.97 (d, J = 5.9 Hz, 0.8H), 0.88 (d, J = 5.8 Hz, 0.4H). LC-MS (M+H)* = 516.2. Tempo de retenção em HPLC quiral: 6.817 min, Método G.

[000547] Exemplo 66

[000548] (S)-3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-N-((1-hidroxiciclopropil)metil)-2-isopropoxibenzamida (composto 66) NH? x ut q c! (S) Dr. Ts te

[000549] Este composto (50 mg, 42%) foi preparado a partir do composto 15-13 e 1-(aminometil)ciclopropan-1-ol de maneira similar ao composto 15-14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.74 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.08 (brs, 2H), 6.89 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.80 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 4.60 — 4.51 (m, 1H), 3.39 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.54 (brs, 4H). LC-MS (M+H)* = 476.1. Tempo de retenção em HPLC quiral: 3.187 min, Método F.

[000550] Exemplo 67

[000551] (3-((S)-1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-2-isopropoxifenil)((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metanona (composto 67)

NH? Xu t q fi (S) Y o Não

[000552] Este composto (40 mg, 31%) foi preparado a partir do composto 15-13 e (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolina de maneira similar ao composto 15-14 no exemplo 15. ?*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.51 — 7.41 (m, 0.6H), 7.36 — 7.28 (m, 0.6H), 7.26 (d, J= 5.2 Hz, 0.4H), 7.22 (d, J= 5.1 Hz, 0.4H), 6.87 (d, J=51 Hz, 0.3H), 6.84 — 6.80 (m, 0.7H), 6.64 (brs, 2H), 4.82 — 4.72 (m, 1H),

4.53 — 4,33 (m, 1.5H), 4.32 — 4.22 (m, 0.4H), 4.15 — 4.07 (m, 0.2H), 3.52 (brs,

1.9H), 3.02 (d, J = 12.0 Hz, 0.5H), 2.90 — 2.72 (m, 1H), 2.70 — 2.64 (m, 0.5H),

2.60 — 2.56 (m, 3H), 2.49 — 2.43 (m, 1H), 1.68 (t, J = 6.9 Hz, 2.2H), 1.59 — 1.54 (m, 0.8H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.27 — 1.21 (m, 4H), 1.18 — 1.12 (m, 3H),

1.08 — 1.00 (m, 1H), 0.97 — 0.85 (m, 3H). LC-MS (M+H) * = 503.8. Tempo de retenção em HPLC quiral: 2.602 min, Método F.

[000553] “Exemplo 68

[000554] (S)-(3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-2-isopropoxifenil)(6-0xa-2-azaspiro[3.4]octan-2- il)metanona (composto 68) NH>2 Xu e q fe! (S) “

YT FO

[000555] Este composto (40 mg, 31%) foi preparado a partir do composto 15-13 e oxalato de 6-oxa-2-azaspiro[3.4]octano de maneira similar ao com- posto 15-14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.30 — 7.26 (m, 1H), 6.83 (brs, 1H), 6.69 (brs, 2H), 4.82 — 4.74 (m, 1H), 4.35 (brs, 1H), 4.04 (brs, 2H), 3.87 — 3.61 (m, 6H), 2.57 (s, 3H), 2.22 -

2.00 (m, 2H), 1.65 (brs, 3H), 1.23 (d, J = 10.2 Hz, 6H). LC-MS (M+H)* = 501.8. Tempo de retenção em HPLC quiral: 11.092 min, Método A.

[000556] Exemplo 69

[000557] (3-((S)-1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-2-isopropoxifenil)((R)-3-metoxipiperidin-1-il)metanona (composto 69) NH? 4 RS q fe (S)

AS

YO Pe

[000558] Este composto (70 mg, 55%) foi preparado a partir do composto 15-13 e (R)-3-metoxipiperidina de maneira similar ao composto 15-14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.48 — 7.27 (m, 2H), 7.07 (brs, 2H), 6.92 — 6.80 (m, 1H), 4.86 — 4.72 (m, 1H), 4.58 — 4.48 (m, 0.5H), 4.45 —

4.30 (m, 0.5H), 4.30 — 4.12 (m, 0.5H), 3.82 — 3.37 (m, 2H), 3.29 (brs, 2H), 3.23 — 3.10 (m, 1.5H), 3.10 — 2.88 (m, 1.5H), 2.83 (brs, 0.5H), 2.60 — 2.56 (m, 3H),

1.89 (brs, 1H), 1.79 — 1.62 (m, 4H), 1.63 — 1.53 (m, 1H), 1.32 — 1.14 (m, 6H),

1.06 — 1.02 (m, 0.4H), 0.99 — 0.92 (m, 0.6H). LC-MS (M+H)* = 501.8. Tempo de retenção em HPLC quiral: 5.630 min, Método A.

[000559] Exemplo 70

[000560] (3-((S)-1-(8-amino-1-metilimidazo|[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-2-isopropoxifenil)((S)-3-metoxipirrolidin-1-il)metanona (composto 70) NH; X4 e q cl (S)

S Y o Ts ?

[000561] Este composto (70 mg, 57%) foi preparado a partir do composto 15-13 e (S)-3-metoxipirrolidina de maneira similar ao composto 15-14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.50 — 7.24 (m, 2H), 7.19 — 6.74 (m, 3H), 4.85 — 4.75 (m, 1H), 4.47 — 4.33 (m, 0.6H), 4.33 — 4.20 (m, 0.4H), 4.09 — 3.92 (m, 0.6H), 3.88 (brs, 0.4H), 3.68 — 3.37 (m, 2H), 3.27 — 2.91 (m, 5H),

2.65 — 2.54 (m, 3H), 1.97 (brs, 2H), 1.65 (brs, 2H), 1.54 (brs, 1H), 1.26 — 1.14 (m, 5H), 0.94 — 0.84 (m, 1H). LC-MS (M+H)* = 501.8. Tempo de retenção em HPLC quiral: 3.679 min, Método F.

[000562] "Exemplo 71

[000563] 3-((S)-1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-N-((18,3S)-3-hidroxiciclopentil)-2-isopropoxibenzamida (composto 71) NHz Tu .. 6 Ss F o o NS e oH

[000564] Este composto (49 mg, 40%) foi preparado a partir do composto 15-13 e (18,3S)-3-aminociclopentan-1-0l de maneira similar ao composto 15- 14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H),

7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 — 7.24 (m, 3H), 6.92 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.81 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.57 — 4.51 (m, 1H), 4.50 — 4.40 (m, 1H), 4.40 — 4.30 (m, 1H),

4.17 (brs, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.09 — 1.97 (m, 1H), 1.91 — 1.78 (m, 2H), 1.638 —

1.54 (m, 4H), 1.50 — 1.34 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H)* = 489.8. Tempo de retenção em HPLC quiral: 6.423 min, Método A.

[000565] Exemplo 72

[000566] 3-((S)-1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-N-((2R,3R)-3-hidroxibutan-2-il)-2-isopropoxibenzamida (composto 72)

NH? Ss = F o. Oo Dial

[000567] Este composto (80 mg, 66%) foi preparado a partir do composto 15-13 e (2R,3R)-3-aminobutan-2-ol de maneira similar ao composto 15-14 no exemplo 15. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.79 (brs, 2H), 4.79 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.56 — 4.46 (m, 1H),

3.97 — 3.88 (m, 1H), 3.73 — 3.64 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.57 (d, J=7.1 Hz, 3H),

1.17 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.08 — 1.03 (m, 6H), 1.02 (d, JU = 6.3 Hz, 3H). LC-MS (M+H)* = 477.8. Tempo de retenção em HPLC quiral: 3.655 min, Método C.

[000568] Exemplo ?73

[000569] (S)-3-(1-(8-amino-1-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-5- cloro-6-fluoro-2-isopropoxi-N-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)Denzamida (composto 73) NH>

NX DN 2N Wu fe) o EF ONO Dé o go

[000570] Este composto (93 mg, 72.1%) foi preparado a partir do composto 15-13 e 2-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1-amina de maneira similar ao composto 15-14 no exemplo 15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.64-8.61 (t, 1H), 7.39-

7.37 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.25-7.24 (d, J = 5.2Hz, 1H), 6.86-6.85 (d, J = 4.8Hz, 1H), 6.43 (brs, 2H), 4.80- 4.74 (m, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 3.41-3.28 (m, 4H),

2.56 (s, 3H), 2.43- 2.18 (m, 8H), 2.14 (s, 3H), 1.59- 1.57 (d, J = 6.8Hz, 3H),

1.19- 1.18 (d, J = 5.6Hz, 3H), 1.10- 1.08 (d, J = 5.6Hz, 3H). LC-MS (M+H) * =

532.1. HPLC: 214 nm, 96.79 %; 254 nm, 100 %. Tempo de retenção em HPLC quiral: 3.67 min, Método B.

[000571] Os seguintes compostos foram preparados de maneira seme- lhante: nHo AA NH; NH? NH) x AN " PO o o A NO on E. O VOO NHo NH> NH7 Nº NÓ E Nó o TA, AA AA, AO, NH? NH NH? RN a so e o Ro SE “O E, o TO, TÃO, po AA,

NH NH? NH NH? AA o E EA Eno fe F FF on SF o A SFN o o o AOS AO, AO O NH? A, P NH? Pá

F o F F F a E, E NH> NH; nó NH? 2 NA Cc N F o o NH F mé PTN & o CS <, 4, br, ;

NH? NH? NH; : : o o NX F x TN A No SÉ Na AC AO NH? NH? NH? Cá el o cl Cá e! A FO A FO A POC: NH; NH; NH2 Cê cl Cá ecl Cá cl A o Ow A o O + o NEN NH2 NHz NH2 Cá el Cá el Cá el Eos E E RELA: A FA ; A ÍA NH2 NH2 NE Ex Ex -. 6 O. - é O -. é O o . SO) AA NH7 Nºo O SF: SÊ o o 1 FO A OT NH; NH2 NH?

ATO AA A ATOM

A ó TO- ; + o TOS ; + & CO ; o. & OO" ! + 6 TOS ! e. 6 TOO | NH? NH? A ão do RE o F Ad SE À A JN AVANT AAHO O. 6 CS.

A PY A FS Ada A&M & & &. O, G, O, O 5, É We EA NH o F x a SE | “So.

NH; AA o o NH A NE " “TO OO * NH? NH7 Ko CÁ F NH; F o NA

F O $ ; a O A PNI Ss ss, OO. ; NH; DE NH? NEN RN a F RN c , 2. o N R ZF “x O. ... O A AN o a mm O TÁ . OO

[000572] Ensaios Biológicos

[000573] 1 Ensaio PISKô

[000574] Os compostos aqui divulgados foram testados quanto à inibição da atividade da quinase PI3Kô usando o ensaio comercial ADP-GloTM Kinase (Promega Corporation) e seguindo as instruções do fabricante. Resumida- mente, a enzima recombinante PI3K (p1105 / p85a), substrato lipídeo quinase e uma diluição em série dos compostos aqui divulgados foram incubados por 0,5 h sob temperatura ambiente. O ATP foi adicionado para iniciar a reação da quinase. Após a incubação por 1 hora sob temperatura ambiente, o rea- gente ADP-GloTM foi adicionado para finalizar a reação da quinase e esgotar o ATP restante. Após a incubação por 1 hora sob temperatura ambiente, o reagente de detecção de quinase foi adicionado para converter simultanea- mente ADP em ATP e permitir que o ATP recém-sintetizado seja medido usando uma reação de luciferase / luciferina. Após a incubação por 0,5 hs sob temperatura ambiente, a luminescência gerada foi medida em um leitor de placas PHERAstar FS (BMG LABTECH). A atividade enzimática residual na presença de concentrações crescentes de compostos foi calculada com base na luminescência. O ICso para cada composto foi derivado do ajuste dos da- dos à equação logística de quatro parâmetros pelo software Graphpad Prism. O IC50 de exemplos é apresentado na Tabela 1, conforme determinado pelo ensaio PI3K delta.

[000575] Il. Ensaios Pl3Ka, Bey

[000576] Os compostos aqui divulgados foram testados quanto à inibição de PI3K recombinante (p110a / p85a), PISK (p110B / p85a) e PISK (p110y) usando o mesmo método que PI3K (p1105 / p85a), exceto que a incubação de 2 horas foi aplicada a reação de quinase PISK (p110B / p850). A seletivi- dade dos exemplos é apresentada na Tabela 1, conforme determinado pelos ensaios PI3K alfa, beta e gama.

[000577] Tabela 1. Atividade enzimática ICso ou inibição máxima (%) a 0,5 uM para os compostos aqui divulgados = seo Com- inibição max (%) a 0.5 uM PI3Ka | PI3KB |PBKô) PBK | 4 [25000 [24000 [19 Ls100 | as o o [io | ss o | 1 | os Laso [aco [25 Teo | Las de 1 [lo | ae do 1 am ld | ado a de | e de de lar de [as Lasmo [eo [19 Leo | e de e la de | e do e ls 1 | a do LL ba le | a do 1 | 1 | | ss Liso [aro [is Jan | [se aso faso [19 Jasoo | [sto Liso [ano fu Janoo | e = = fo 1 | Pe e do 6 | |

[000578] Os ensaios a seguir também foram usados para determinar os dados farmacocinéticos (PK) e os dados da barreira hematoencefá- lica (BBB) de alguns compostos exemplificados aqui divulgados.

[000579] Il. Propriedades farmacocinéticas de compostos em ratos Spraque-Dawley após administração intravenosa (IV) e oral (PO)

[000580] Preparação de Formulação de Dose

[000581] A solução de dosagem para injeção foi preparada da seguinte forma: 1,0 mg de um composto de teste foi pesado e dissolvido em 0,32 mL de dimetil acetamida (DMA). Uma solução foi posteriormente diluída com 0,36 mL de etanol e 0,32 mL de propilenoglicol. A concentração final do composto composto foi 1.0 mg:mL”.

[000582] A solução de dosagem oral foi preparada da seguinte forma: 5,0 mg de um composto de teste foram pesados e dispersos em 10 mL de metil- celulose a 0,5% (MC). A concentração final do composto de teste é 1 mg:mL" 1,

[000583] Animais

[000584] — Ratos machos Sprague-Dawley (também resumidos na Tabela 2) foram alojados em gaiolas de polipropileno de fundo sólido com roupa de cama esterilizada e recebem dieta esterilizada e água esterilizada. A sala era controlada e monitorada quanto à umidade (faixa média de 40% a 70%) e temperatura (faixa média de 18 º C a 26 º C) com 10 a 20 trocas de ar / hora. O ciclo de luz foi mantido às 12 horas de luz e 12 horas de escuridão. Apenas animais que pareciam saudáveis foram selecionados para este estudo com base na saúde geral, peso corporal ou outras informações relevantes. Os ani- mais foram tratados de acordo com um determinado esquema de tratamento, conforme resumido na Tabela 3.

[000585] Tabela 2. Informação sobre animais reser- — | selecio- Gênero | Sexo — | Espécie Fonte Idade | Peso (g) vado nado 8 Sprague Dawley Vital Rato macho sema- | 220-250 7 6 (SD) River nas

[000586] Tabela 3. Horário de Tratamento Animal Em je- Nível de Conc. Via de jum/ Grup | Quan Re- Tempo de dose (mgml" | Veículo dos- ali- os tidade gime amostragem (mgkg!) |») agem men- tados 32% DMA, Veia Pre-dose, 5, 36% etanol, Em 1-3 3 10 10 caudal | única 15,30 min, 1, 32% propileno jejum IV 2,4,8,24h glicol Pre-dose, 15,

5.0 or Em 4-6 |3 10 0.5% MC Oral | única 30 min, 1,2,

10.0 jejum 4,8,24h

[000587] Delineamento de Estudo

[000588] Todos os procedimentos realizados em animais estavam de acordo com as diretrizes estabelecidas e revisados e aprovados por um con- selho institucional independente de revisão.

[000589] Os ratos Sprague-Dawley machos foram submetidos a jejum du- rante a noite com acesso gratuito à água potável antes do tratamento. No dia 1, os animais foram pesados e o volume real de dose para cada animal foi calculado usando a fórmula abaixo:

[000590] Volume de dose (mL) = [dose nominal (mg:kg")/concentra- ção de dose(mg:mL)] x peso corporal do animal (kg)

[000591] (1)

[000592] Três ratos receberam uma dose única de IV de 1 mg + kg” por injeção na veia caudal e outros três ratos receberam uma dose oral única de ou 10 mg + kg. As soluções de dosagem foram preparadas recentemente antes da administração da dose. Os pesos corporais reais e o volume real injetado foram registrados de forma correspondente. Quatro horas após a ad- ministração, os ratos foram autorizados a ingerir alimentos.

[000593] Amostras de sangue (- 150 uL) foram coletadas em momentos diferentes do cateter da veia jugular em tubos revestidos com EDTA-K2. O sangue total foi processado por centrifugação a 3000 g por 10 min. As amos- tras de plasma foram coletadas e mantidas em um freezer a -80 º C antes da análise. O tempo de coleta de sangue foi registrado de forma correspondente.

[000594] Testede Amostra

[000595] As amostras de dose de IV e PO foram diluídas com MeOH: H2O (4: 1, v/ v) para atingir a concentração de 2 ug - mL”, respectivamente. Em seguida, 2,5 uL das amostras diluídas foram armazenadas com 47,5 ul de plasma e, em seguida, foram manuseadas como procedimento de amostra de plasma. Uma alíquota de 10 uL de uma mistura foi injetada no sistema LC-MS / MS. Os dados farmacocinéticos (PK) dos compostos de teste foram gerados conforme mostrado na Tabela 4.

[000596] Tabela4.Dados de PK de rato dos Compostos 60 e 73 posto composto 73) tie [ CI AUCoins — | Voss tie [tn | Cma AUCoinf F% E efe tmin') » EFE EF E FEET e)

[000597] IV, Penetração cerebral de compostos em camundongos ma- chos C57BL / 6 após administração oral

[000598] Preparação de Formulação de Dose

[000599] — Aproximadamente 4 mg de um composto de teste foram pesados e dispersos em 0,5% de metilcelulose (MC). Depois disso, toda a mistura foi agitada no vórtex até que uma solução ou suspensão fosse formada. A con- centração final do composto de teste foi de 1 mg “ mL. A concentração do composto de teste nas formulações de dosagem foi determinada entre 85% e 115% dos valores nominais,

[000600] Animais

[000601] Os camundongos machos C57BL / 6 foram alojados em gaiolas de polipropileno de fundo sólido com roupa de cama esterilizada. A sala foi controlada e monitorada quanto à umidade (faixa média de 40% a 70%) e temperatura (faixa média de 20 *º a 25º C) com 10 a 20 trocas de ar / hora. À sala estava em um ciclo claro / escuro de 12 horas, exceto quando eram ne- cessárias interrupções nas atividades de estudo. Os ratos foram alimentados com dieta e água esterilizadas. Todos os animais foram examinados no mo- mento do recebimento e foram aclimatados por pelo menos 3 dias. Somente animais que pareciam saudáveis foram selecionados para o estudo com base na saúde geral, peso corporal ou outros dados relevantes, conforme apropri- ado.

[000602] Delineamento do estudo

[000603] Todos os procedimentos realizados em animais estavam de acordo com as diretrizes estabelecidas e revisados e aprovados por um con- selho de revisão institucional independente. Os animais foram tratados de acordo com um esquema de tratamento.

[000604] Os camundongos machos foram submetidos a jejum durante a noite, com livre acesso à água potável antes do tratamento. No dia 1, os ani- mais foram pesados e o volume real de dose para cada animal foi calculado usando a fórmula abaixo:

[000605] Volume de dose (mL) = [dose nominal (mg:kg')/concentra- ção de dose (mg:mL)] x peso corporal do animal (kg)

[000606] (1)

[000607] Os camundongos foram administrados com teste composto a 10 mg * kg” via alimentação forçada oral, respectivamente. As formulações de dosagem foram recém-preparadas. Os pesos corporais reais e o volume real administrado foram registrados de forma correspondente.

[000608] Três camundongos foram sacrificados sob dióxido de carbono para coleta de amostra em 1, 2 e 4 horas após a dose, respectivamente. Amostras de sangue (- 0,2 mL) foram coletadas por punção cardíaca em tu- bos anticoagulantes (revestidos com EDTA-Ka). Os tubos foram suavemente invertidos várias vezes para garantir a mistura. O sangue total foi processado para plasma por centrifugação a 5.500 rpm por 10 min. O cérebro foi coletado imediatamente após a eutanásia. O tempo de coleta da amostra foi registrado em conformidade. Após a remoção do excesso de água, o cérebro foi pesado e homogeneizado com 5 x água (p / v) em um banho de gelo. As amostras foram mantidas abaixo de -20 º C antes da análise.

[000609] Teste de Amostra

[000610] Para amostras de plasma: uma alíquota de 10 ul de amostra foi adicionada com 500 ul de ACN que continha IS (Verapamil, 5ng mL e Glibenclamida, 50 ng - mL”) para precipitação de proteínas , uma mistura foi agitada no vórtice por 1 min, em seguida centrifugada a 13000 rpm por 8 min, em seguida 70 ul de sobrenadante foram adicionados com 70 uL de água, em seguida agitada no vórtice por 10 minutos. Uma alíquota de 10 ul de uma mistura foi injetada no sistema LC-MS / MS.

[000611] Para amostras de cérebro: uma alíquota de 50 ul de amostra foi adicionada com 250 ul de ACN que continha IS (Verapamil, 5 ng “mL e Glibenclamida, 50 ng + mL) para precipitação de proteínas, uma mistura foi agitada em vórtice por 1 minuto, em seguida centrifugado a 13000 rpm por 8 min, em seguida 70 ul de sobrenadante foram adicionados com 70 ul de água, em seguida agitados em vórtex por 10 minutos. Uma alíquota de 10 ul de uma mistura foi injetada no sistema LC-MS / MS. Os dados da barreira hematoencefálica (BBB) dos compostos de teste foram gerados.

[000612] Embora a descrição escrita anterior da invenção permita que um versado na técnica faça e use o que é considerado atualmente o melhor modo, os versados na técnica entenderão e apreciarão a existência de variações, combinações e equivalentes da concretização específica, do método e exem- plos aqui revelados. A invenção não deve, portanto, ser limitada pela concre- tização acima descrita, métodos e exemplos, mas por todas as concretizações e métodos dentro do escopo e espírito da invenção, conforme reivindicado.

1. Composto caracterizado pelo fato de ser da formula (1), Ri R

AA RS Re R7 ns Sr Rio Ro (1) ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde: R1 é -NRaR», em que Ra e Rv são respectivamente independentemente hidrogênio ou C1-salquila; R2 é hidrogênio, F, Cl, Br, -C1-salquila, -Ca-.ealquenila, -C2-salquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -CN, -NO>, -OR 12, -SO2R 12, -COR 12, - CO2R12, -CONRIR13 -C(ENRINRG Ri, -NR2R13 -“NRECOR13, NRi2CONRi13R14, -NRi2CO2R13, -NRi2SONR13R14, -NRi28SO2NR13R14, Ou - NR12SO2R13; em que dito -C1salquila, -Ca-6alquenila, -Ca-6alquinila, cicloalquila, heterociíclila, arila ou heteroarila são respectivamente opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R11a; R3 e Ra, que podem ser iguais ou diferentes, são respectivamente independentemente hidrogênio, -C1-salquila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila; Rs e Re, que podem ser iguais ou diferentes, são respectivamente independentemente hidrogênio, halogênio, -Ci-salquila, -Caosalquenila, -C2 salquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -CN, -NO>2, -OR 12, -SO2R12, -COR12, -CO2R12, -CONRi2R13, -C(FNRi2)NRi3R14, -NRi2R13, -NR12COR 13, - NRi2CONR13R14, -NRi2CO2R13, -NRi2SONR13R14, -NRi2SO2NR13R14, ou - NR12SO2R13; em que dito -C1salquila, -Ca-6alquenila, -Ca-6alquinila, cicloalquila, heterocíclila, arila ou heteroarila são respectivamente opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R116; R7, Re e Rio, que podem ser iguais ou diferentes, são respectivamente independentemente hidrogênio, halogênio, -C1i-salquila, -Ca-salquenila, -C2 salquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -CN, -NO>2, -OR 12, -SO2R12,

-COR12, -CO2R12, -CONRi2R13, -C(FENRi2)NR13R14, -NRi2R13, -NR12COR13, - NR1i2CONR13R14, -NRi2CO2R13, -NR2SONR13R14, -NRi2SO2NR13R14, Ou - NR12SO2R13; em que dito -C1-6alquila, -Ca-.6ealquenila, -Ca-6alquinila, cicloalquila, heterociíclila, arila ou heteroarila são respectivamente opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R11c;

Ro é -CN, -NO>2, -OR12, -SO2R12, -SO2NR12R13, -COR12, -CO2R12, - CONRi12R13, -C(FNRi2)NRi3R14, -NRi2COR13, -NRi2CONRi13R 14, -NRi2CO2R 13, - NR12SONRi13R14, -NR12SO2NRi13R 14, ou -NR128SO2R13;

Ri1a, R116, e Ric, que podem ser iguais ou diferentes, são respectivamente independentemente hidrogênio, halogênio, -C1-salquila, -C2 salquenila, -Ca-.salquinila, haloC1-salguila, haloC2-salquenila, haloC2-salquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -CN, -NO>, 0x0, -OR12, -SO2R12, - COR12, -CO2R12, -CONRi2R13, -C(FNR12)NRi38R14, -NR1i2R13, -NR2COR13, - NRi2CONRi13R14, -NRi2CO2R13, -NRi2SONR13R14, -“-NRi28SO2NR13R14, Ou - NRi12SO2R13; e

R12, R13, e R14, que podem ser iguais ou diferentes, são respectivamente independentemente hidrogênio, -Ci-salguila,y, -Casalquenila, -C-salquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila, em que dito Ci.salquila, -C2 salquenila, -Ca-salquinila, cicloalquila, heterociíclila, arila, ou heteroarila são respectivamente opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte Ri5;

alternativamente, (R12 e R13), ou (R13 e R14), ou (R12 e R14), juntos com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is)estão ligados formam um anel saturado, parcialmente ou totalmente insaturado com 3 a 12 membros compreendendo O, 1 ou 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de -NH, -O-, -S-, - SO- ou -SO>z-, e dito anel é opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte R15;

Ris, em cada uma de suas ocorrências, é independentemente hidrogênio, halogênio, -C1i-salquila, -Ca-.6alquenila, -Ca-salquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -CN, -NO;>, 0x0, -OR16, -SO2R16, -COR 16, -CO2R16, -CONR16R17, -C(FNR16)NRi7R18, -NR16R17, -C1-6alquil-NR16R17, -NR168COR17, - NRisCONR17R18, -NRi6CO2R17, -NRi1sSONRi17R18, -NR16SO2NRi7R18, ou — NR16SO2R17, em que dito C1-salquila, -Ca-salquenila, -C2-salquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila são independentemente opcionalmente substituídos com halogênio, R19, -OR19, =COR 19, -SO2R19, ou -CO2R19; em que cada um de R16, R17, ou R18 é independentemente hidrogênio, - Cialquila, -Casalquenila, -Casalquinila, haloCisalquila, haloC2.alquenila, haloC2alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila; ou (R16 e R17), ou (R16 e R18), ou (R17 e R18), juntos com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is)estão ligados formam um anel saturado, parcialmente ou totalmente insaturado com 3 a 12 membros compreendendo O, 1 ou 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de -NH, -O-, -S-, -SO- ou -SOz-, e dito anel é opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte R19; e em que R19 é independentemente hidrogênio, -C1-salquila, -Ca-.salquenila, -C2-6alquinila, haloC1-salquila, haloC2-salquenila, haloC>2-salquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila, em que dito cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila são respectivamente opcionalmente substituídos com halogênio, -C1- salquila, -Carsalquenila, -C2-6alquinila, haloC1-salquila, haloC>-6alquenila, ou haloC2-salquinila; e em que dito -C1-salquila, -Ca-6alquenila, -Ca-salquinila, haloC1- salquila, — haloCrsalquenila, ou haloCr6alquinila são respectivamente opcionalmente substituídos com cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é -NH>2.

3. “Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é independentemente hidrogênio, halogênio, -Cisalguila, C3 ecicloalquila or Cs-10 arila, e em que -C1-6alquila, Ca-scicloalquila e Ce-10 arila são respectivamente opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte Ria.

4. "Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R2 é C16alquila.

5. “Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 e Ra são respectivamente independentemente hidrogênio ou -C1- salquila.

6. “Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio, e Ra é -C1-salquila.

7. “Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5 e Re6, que podem ser iguais ou diferentes, são respectivamente independentemente hidrogênio, halogênio, -C1i-salquila, -Caosalquenila, -C2 salquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila, em que dito -C1salquila, -Ca.6alquenila, -C2.6alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila são respectivamente opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R116, em que R11º é halogênio

8. “Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5 e Re são respectivamente independentemente hidrogênio, halogênio, ou -C1-salquila.

9. “Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que Rs e Re são ambos hidrogênio.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R7, Ra e R10, que podem ser iguais ou diferentes, são respectivamente independentemente hidrogênio, halogênio, -C1i-salquila, -Caosalquenila, -C2 salquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, ou -OR12; em que dito -C1- salquila, -Cosalquenila, -C26alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila são respectivamente opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R11e, em que R11c é halogênio

11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R7 e R3 são respectivamente independentemente hidrogênio, halogênio ou -C1-salquila, e Rio é -OR12.

12. Composto de acordo com auglquer uma das reivindicaões 1-11, caracterizado pelo fato de que Ro é -CONR12R13, em que R12 e R13como definido na reivindicação 1.

13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que Ri2 e Ri3 são respectivamente hidrogênio ou Cisalquila opcionalmente substituído com pelo menos um susbstituinte Ri5.

14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R12 e R13 são respectivamente hidrogênio ou metila, etila, n-propila ou isopropila, respectivamente opcionalmente substituído com pelo menos um susbstituinte R15.

15. Composto de acordo com a reivindicação 12 ou reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R15 é hidrogênio, cicloalquila, arila, heterociclila, - OR 116, ou -NR16R17, em que R16 and R17 são como definido na reivindicação 1 e em que dito cicloalqguila, arila, ou heterociclla são independentemente opcionalmente substituídos com halogênio, R19, -OR19, -COR19, -SO2R19, ou - CO2R19, em que R19 é como definido na reivindicação 1.

16. Composto de acordo com a reivindicação 12 ou reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R12 é hidrogênio e R13 é C1-6alquila opcionalmente substituído com um substituinte Ris, que é heterociclila opcionalmente substituído com halogênio, R19, -OR19, -=COR19, -SO2R19, ou -CO2R19, em que R19 é como definido na reivindicação 1.

17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o grupo heterociclila é um anel monocíclico saturado com 4,5,6,7 ou 8 membros compreendendo um heteroátomo de nitrogênio ou um anel monocíclico saturado com 5,6,7 ou 8 membros compreendendo um átomo de nitrogênio e 1 heteroátomo adicional selecionado de -NH, -O-, -S-, -SO- ou — SO>z-, opcionalmente substituído com halogênio, Ri9, -OR19, -COR19, -SO2R19, ou -CO2R19, em que R19 é como definido na fórmula (1).

18. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o grupo heterocíclila é um grupo piperidinila or piperazinila opcionalmente substituído com halogênio ou C1-salquila.

19. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R12 é hidrogênio, e R13 é cicloalquila opcionalmente substituído com pelo menos um susbstituinte Ri15.

20. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R13 é um C3-Cs cicloalquila opcionalmente substituído com pelo menos um susbstituinte R15.

21. Composto de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que R13 é um ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclohexila, respectivamente opcionalmente substituído com pelo menos um susbstituinte Ri5.

22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçãos 19-21, caracterizado pelo fato de que R15 é -OR16, -CO2R16 ou -C1-6alquil-NR16R17, ou - C1-6alquila opcionalmente substituído com -OR 19, em que R16 e Ri7 juntos com o(s) átomo(s) , ao (aos) qual(ais) eles estão ligados, podem formar opcionalmente um anel saturado de 5 a 8 membros, compreendendo 0, 1 ou 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de —NH, e dito anel

Claims (1)

1. é opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte R19, e em que Ri16, R17 e R19 são como definidos na reivindicação 1.

   23. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que Ri2 é hidrogênio, e Ri3zé um heterocíclla com 5 a 8 membros compreendendo 1 ou 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, NH, S, SO, ou SO;>, opcionalmente substituído com pelo menos um susbstituinte R15.

   24. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que Ri3 é um heterocíclila com 6 membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O ou NH, opcionalmente substituído com pelo menos um susbstituinte Ri5.

   25. Composto de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que R13 é tetrahidrofurfurila ou tetrahidropiranila, respectivamente opcionalmente substituído com pelo menos um susbstituinte R15.

   26. Composto de acordo com qualquer um das reivindicações 23-25, caracterizado pelo fato de que R15 é halogênio ou -C1alquila.

   27. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R12 é hidrogênio, e Ri13 é um grupo arila selecionado de fenila e naftila, opcionalmente substituído com pelo menos um susbstituinte Ri15.

   28. Composto de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que R15 é halogênio, -C1-salquila, -OR16, ou heterociclila opcionalmente substituído com halogênio, R19, ou -OR19, em que R16 e R19 são como definidos na reivindicação 1.

   29. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que Ri2 e R13 juntos com o átomo de nitrogênio, ao qual eles estão ligados, formam um anel saturado, parcialmente ou totalmente insaturado com 3 a 12 membros compreendendo O, 1 ou 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de -NH, -O-, -S-, -SO- ou -SO>-, e dito anel é opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte R15.

   30. Composto de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que R12 e R13 juntos com o átomo de nitrogênio, ao qual eles estão ligados, formam um anel monocíclico saturado com 4 ou 5 ou 6 ou 7ou 8 membros compreendendo 0 heteroátomo adicional, e dito anel é opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte R15.

   31. Composto de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que R15 é halogênio, -OR16, -CO2R16, ou -C1isalquila opcionalmente substituído com -OR19, em que R16 e R19 são como definidos na reivindicação 1.

   32. Composto de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que R12 e R13 juntos com o átomo de nitrogênio, ao qual eles estão ligados, formam um anel monocíclico saturado com 5,6,7 ou 8 membros compreendendo 1 heteroátomo adicional selecionado de -NH, -O-, -S-, -SO- ou -SO;>-, e dito anel é opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte Ri5.

   33. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que R12 e R13 juntos com o átomo de nitrogênio, ao qual eles estão ligados, formam um morfolino, anel morfolinila ou piperazinila, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com pelo menos um susbstituinte R15.

   34. Composto de acordo com a reivindicação 32 or 33, caracterizado pelo fato de que R15 é hidrogênio, halogênio, -C1-salquila, ou cicloalquila, em que dito Cisalqguila, ou cicloalguila são independentemente opcionalmente substituídos com halogênio, R19, -OR19, =COR 19, ou -CO2R19, em que R19 é como definido na reivindicação 1.

   35. Composto de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que R12 e Ri3 juntos com o átomo de nitrogênio, ao qual eles estão ligados, formam um anel bicíclico saturado de 7 12 membros, compreendendo O ou 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados de -N, -O-, -S-, -SO- ou -SO>-, e dito anel é opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte R15.

   36. Composto de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o anel é um anel bicíclico ligado em ponte ou espiral opcionalmente substituído com pelo menos um susbstituinte Ri15.

   37. Composto de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo (O OO +XA >) fato de queo anel é , , , , Ou

   38. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo NH oH $$ — FNA b— fato de que R, é , , mm OH x Ao o. — PN ava) SS? Ss e FO — FZ N o Nº OA Z N 5 FA e S-no ss o NH fe õ ts FAO PD | So o X (o) NH — FO FO ó a Oo Fm Co (Ss N.

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   39. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 12-38, caracterizado pelo fato de que Rio é metoxi, etoxi, propoxi, ou isopropoxi.

   40. Composto de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que R10 é isopropoxi.

   41. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de que o átomo de carbono, ao qual R3 e Ra estão ligados está na configuração (S), quando R3 e Ra são diferentes.

   42. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ele é:

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   43. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ele é: NH> NH? NH? ea AA, A, Ron q c! SS à cl TA | F

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   TA ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

   44. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que ela compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostocomo definido em qualquer uma das reivindicações 1-43, um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

   45. Método para tratar ou prevenir um distúrbio ou doença responsiva à inibição da atividade de PI3Kô em um sujeito, caracterizado pelo fato de que ele compreende administração ao sujeito de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 43, ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

   46. Método de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que o distúrbio ou doença é um distúrbio inflamatório, uma doença auto-imune ou um câncer.

   47. Método de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que o distúrbio ou doença é selecionado do grupo que consiste em púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), anemia hemolítica autoimune, vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, nefrite lúpica, pênfigo, nefropatia membranosa, leucemia hemolítica linfocítica aguda (ALL), leucemia aguda mielóide (AML), leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma não-Hodgkin (NHL), leucemia mielóide crônica (CLL), mieloma múltiplo (MM), leucemia de células ciliadas, linfoma de células do manto (MCL), linfoma linfocítico pequeno (LME) ), linfoma folicular, linfoma linfoplasmocítico, linfoma da zona marginal extranodal, linfoma de células B grandes difuso (DLBCL) similar a célula B ativada (ABC), ou linfoma de células B grandes difuso (DLBCL) de célula B de centro germinativo (GCB), linfoma de células T, linfoma de células B, síndrome de mielodisplasia (MDS), linfoma folicular de doença mieloproliferativa (MPD), macroglobulinemia de Waldestrom (WM), câncer de pâncreas, câncer de bexiga, câncer colorretal, câncer de mama, câncer de próstata, câncer renal, câncer hepatocelular, câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer de colo do útero, câncer gástrico, câncer de esôfago, câncer de cabeça e pescoço, melanoma, câncer neuroendócrino, câncer no SNC, câncer no cérebro, câncer ósseo, sarcoma de tecidos moles, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de cólon, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), miastenia grave, artrite reumatoide (RA), encefalomielite disseminada aguda, púrpura trombocitopênica idiopática, esclerose múltipla (MS), síndrome de Sjoegren, anemia hemolítica autoimune, asma, esclerose múltipla, psoríase, doença pulmonar obstrutiva crônica ou lúpus.