KR20130116358A - Pi3 키나아제 억제제로서 헤테로사이클릭 화합물 - Google Patents

Pi3 키나아제 억제제로서 헤테로사이클릭 화합물 Download PDF

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KR20130116358A
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스티븐 프라이스
브라이언 사피나
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에일린 엠 세워드
다니엘 피 수더린
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 대사물질 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 하기 화학식 I의 화합물은 PI3K의 델타 이소폼의 억제, 및 지질 키나아제에 의해 매개된 장애, 예컨대 염증, 면역 질환 및 암을 치료하는 데 유용하다. 포유동물 세포에서의 이러한 장애 또는 연관된 병리학적 증상의 시험관 내, 동일 반응계 내, 및 생체 내 진단, 예방 또는 치료를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 사용 방법이 개시되어 있다:
[화학식 I]

Description

PI3 키나아제 억제제로서 헤테로사이클릭 화합물{HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PI3 KINASE INHIBITORS}
본 발명은, 일반적으로 지질 키나아제에 의해 매개된 장애, 예컨대 염증, 면역 질환 및 암을 치료하기 위한 화합물, 보다 구체적으로 PI3 키나아제 활성을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 상기 화합물을 포유동물 세포 또는 연관된 병리학적 증상의 시험관 내, 동일 반응계 내 및 생체 내 진단 또는 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
세포막에서 발견되는 인지질인 포스파티딜이노시톨(PI)은 세포 내 신호 전달에서 중요한 역할을 한다. 3'-인산화된 포스포이노시타이드를 통한 세포 신호 전달은 다양한 세포 과정, 예컨대 악성 형질전환, 성장인자 신호 전달, 염증 및 면역과 연관된다(문헌[Rameh et al(1999) J. Biol. Chem., 274: 8347-8350]). 이러한 인산화된 신호 전달 산물의 생성을 담당하는 효소인 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(또한, PI3-키나아제 또는 PI3K라고도 불림)는 본래 포스파티딜이노시톨(PI) 및 이의 인산화된 유도체를 이노시톨 고리의 3'-하이드록실에서 인산화하는 바이러스 종양단백질 및 성장인자 수용체 티로신 키나아제와 관련이 있는 활성으로서 동정되었다(문헌[Panayotou et al(1992) Trends Cell Biol 2:358-60]).
포스포이노시타이드 3-키나아제(PI3K)는 포스포이노시톨의 이노시톨 고리의 3-하이드록실 잔기에서 지질을 인산화하는 지질 키나아제이다(문헌[Whitman et al(1988) Nature, 332:664]). PI3-키나아제에 의해 생성된 3'-인산화된 인지질(PIP3)은 지질 결합 도메인(예컨대, 플렉스트린 상동체(PH) 영역)을 갖는 키나아제, 예컨대 Akt 및 포스포이노시타이드-의존성 키나아제-1(PDK1)을 모집하는 제 2 전령(messenger)으로서 작용한다. Akt의 막 PIP3에 대한 결합은 형질막으로 Akt의 전좌(translocation)를 유발하여 Akt 활성화를 담당하는 PDK1과 Akt를 접촉시킨다. 종양-억제인자 포스파타제 PTEN은 PIP3을 탈인산화하여 Akt 활성화의 음성 조절인자로 작용한다. PI3-키나아제 Akt 및 PDK1은 세포주기 조절, 증식, 생존, 세포 사멸 및 운동성을 비롯한 많은 세포 과정들의 조절에 중요하고 암, 당뇨 및 면역 염증과 같은 질환의 분자 기전에 있어서 중요한 성분이다(문헌[Vivanco et al(2002) Nature Rev. Cancer 2:489; Phillips et al.(1998) Cancer 83:41]).
PI3 키나아제는 p85 및 p110 서브유닛으로 이루어진 헤테로이량체이다(문헌[Otsu et al(1991) Cell 65:91-104; Hiles et al(1992) Cell 70:419-29]). 4개의 별개의 클래스 I PI3K가 동정되어 PI3K α(알파), β(베타), δ(델타) 및 γ(감마)로 지정되어 있고, 이들 각각은 별개의 110 kDa 촉매 서브유닛 및 조절 서브유닛으로 이루어져 있다. 보다 구체적으로, 촉매 서브유닛 3개 중, 즉 p110 알파, p110 베타 및 p110 델타 각각은 동일한 조절 서브유닛인 p85와 상호작용하는 반면; p110 감마는 다른 조절 서브유닛인 p101과 상호작용한다. 또한, 인간 세포 및 조직에서의 이러한 PI3K 각각의 발현 패턴도 구별된다.
p110 델타 이소폼은 B-세포 수용체, T 세포 수용체로부터의 신호 전달, 비만 세 포 및 단핵구/대식세포의 FcR 신호 전달 및 파골 세포 기능/RANKL 신호 전달을 포함한 면역 염증성 질환과 관련된 생물학적 기능과 연관된다(문헌[Berndt et al(2010) Nature Chemical Biology; Williams et al(2010) Chem. & Biol. 17:123-134; Chantry et al(1997) Jour. of Biol. Chem. 272(31):19236-19241; Deane J and Fruman D A(2004) Annu. Rev. Immunol. 2004. 22:563-98; Janas et al.(2008) The Journal of Immunology, 180:739-746; Marone R et al.(2007) Biochim. Biophy. Acta, 1784:159-185]). PI3K 델타 유전자의 제거 또는 PI3K 델타의 촉매 반응에 비활성인 돌연변이의 선택적 도입으로 B 세포 증식 및 신호 전달의 거의 완전한 제거뿐 아니라 T 세포를 통한 신호 전달의 손상을 유발한다.
본 발명은, PI3 키나아제 억제 활성 및 p110 알파 이소폼과의 결합과 비교하여 p110 델타 이소폼에 결합하는 선택적 결합을 갖는 4-치환된 피리미딘을 포함하는 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물에 관한 것이다.
하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 하기 구조를 갖는다:
[화학식 I]
Figure pct00001
다양한 치환체들이 본원에 정의되어 있다.
본 발명의 또 다른 양태는, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 담체, 활택제, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는, 화학 치료제를 추가로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하는 것을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 암, 면역 질환, 심장 혈관 질환, 바이러스성 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경 질환 및 p110 델타 이소폼의 선택적 억제를 포함하는 PI3 키나아제에 의해 매개된 질환으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 포유동물 세포, 유기체, 또는 연관된 병리학적 증상, 예컨대 암, 전신성 및 국소성 염증, 면역-염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 면역 억제, 기관 이식 거부반응, 알레르기, 궤양성 대장염, 크론병, 피부염, 천식, 전신성 홍반성 낭창, 쇠그렌 증후군, 다발성 경화증, 경피증/전신성 경화증, 특발성 혈소판 감소성 자반증(ITP), 항-호중구 세포질 항체(ANCA) 혈관염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 건선, 및 일반적 관절 보호 효과를 위한 증상의 시험관 내, 동일 반응계 내, 생체 내 진단 또는 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물을 암, 면역 질환, 심장 혈관 질환, 바이러스성 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경 질환, 및 PI3 키나아제의 p110 델타, 베타 또는 알파 이소폼에 의해 매개된 질환으로부터 선택된 질환 또는 장애를 보유한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 양태에서, 질환 또는 장애는 면역 질환이다. 상기 방법은 추가로 화학 치료제, 항염증제, 면역 조절제, 신경 영양 인자, 심장 혈관 질환 치료제, 간 질환 치료제, 항-바이러스제, 혈액 질환 치료제, 당뇨병 치료제 및 면역 결핍 장애 치료제로부터 선택된 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
암 치료 방법에서의 암은 유방암, 난소암, 자궁 경부암, 전립선암, 고환암, 요로암, 식도암, 후두암, 교모 세포종, 신경아 세포종, 위암, 피부암, 각화극 세포종, 폐암, 표피암, 대세포암, 비소세포 폐암(NSCLC), 소세포암, 폐 선암종, 뼈암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑상선암, 여포암, 미분화암, 유두암종, 정상 피종, 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종 및 담도암, 신장 암종, 췌장암, 골수성 장애, 림프종, 모발 세포암, 구강암, 비인두암, 인두암, 구순암, 설암, 구강암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌 및 중추 신경계 암, 호지킨병, 백혈병, 기관지암, 갑상선암, 간 및 간내 담도암, 간세포암, 위암, 신경 교종/교모 세포종, 자궁 내막암, 흑색종, 신장 및 신우암, 방광암, 자궁 체부암, 자궁경암, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프성 백혈병, 골수성 백혈병, 구강암 및 인두암, 비호지킨 림프종, 흑색종, 또는 융모 결장 선종을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 질환 또는 장애는 전신성 및 국소성 염증, 관절염, 면역 억제와 관련된 염증, 기관 이식 거부반응, 알레르기, 궤양성 대장염, 크론병, 피부염, 천식, 전신성 홍반성 낭창, 쇠그렌 증후군, 다발성 경화증, 경피증/전신성 경화증, 특발성 혈소판 감소성 자반증(ITP), 항-호중구 세포질 항체(ANCA) 혈관염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 건선이다.
본 발명의 또 다른 양태는 PI3 키나아제의 p110 델타 이소폼에 의해 매개된 증상의 치료를 위해 화학식 I의 화합물 및 사용 설명서를 포함한 제 1 약학 조성물을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 다른 양태는, (i) PI3K 키나아제 효소의 활성에 의해 매개된 증상, 장애 또는 질환의 예방 또는 치료가 필요한 개체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 본원에 제시된 임의의 방법에서와 같은 약제로서의 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태로 치료 효과량 투여하는 것을 포함하는 예방 또는 치료 방법; (ii) 특히, 하나 이상의 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K) 매개된 질환에 사용하기 위한, 본원에 기재된 임의의 방법에서와 같은 약제로서 사용하기 위한 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물; (iii) 특히, 하나 이상의 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K) 매개된 질환의 치료를 위한, 본원에 기재된 임의의 방법에서와 같은 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물의 용도; 및 (iv) 특히, 하나 이상의 포스파티딜이노시톨 3-키나아제에 의해 매개된 질환 치료용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 임의의 방법에서와 같은 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태인 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태를 참조하여 상세하게 기술될 것이고, 그 실시예는 구조식 및 화학식과 함께 도시된다. 본 발명은 열거된 실시양태와 함께 기재될 것이고, 그들은 본 발명을 그 실시양태로 한정하려고 의도된 것이 아님이 이해될 것이다. 반대로 본 발명은 본 발명의 범주 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 망라하도록 의도된다. 당업자는 본 명세서에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 많은 방법 및 재료를 인식할 것이고, 이는 본 발명의 실시에서 사용될 수 있다. 본 발명은 기재된 방법 및 재료에 한정되지 않는다. 정의된 용어, 용어 사용, 기재된 기술 등을 포함하는 하나 이상의 인용된 문헌, 특허 및 유사한 재료가 본 출원과 상이하거나 모순되는 경우에는 본 출원에 따른다.
정의
본 명세서에 사용된 "알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 12개(C1-C12)의 포화 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이때 알킬 라디칼은 독립적으로 하기에 기술된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 라디칼은 탄소수 1 내지 8개(C1-C8), 또는 탄소수 1 내지 6개(C1-C6)이다. 알킬 기의 예로는 비제한적으로, 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3), 1-헵틸, 1-옥틸 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 "알킬렌"이란 용어는 탄소수 1 내지 12개(C1-C12)인 포화 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이때 알킬렌 라디칼은 독립적으로 하기에 기술된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있다. 다른 실시양태에서, 알킬렌 라디칼은 탄소수 1 내지 8개(C1-C8), 또는 탄소수 1 내지 6개(C1-C6)이다. 알킬렌 기의 예로는 비제한적으로, 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-) 등을 포함한다.
"알켄일"이란 용어는 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp2 이중결합을 갖는 탄소수 2 내지 8개(C2-C8)인 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이때 알켄일 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있고, 그 예로는 "시스" 및 "트랜스" 배향인 라디칼, 또는 다르게는 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 예컨대, 에틸렌일 또는 비닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2CH=CH2) 등을 비제한적으로 포함한다.
"알켄일렌"이란 용어는 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp2 이중결합을 갖는 탄소수 2 내지 8개의 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이때 알켄일 라디칼은 임의적으로 치환될 수 있고, 그 예로는 "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 다르게는 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 예컨대, 비제한적으로 에틸렌일렌 또는 비닐렌(-CH=CH-) 또는 알릴(-CH2CH=CH-) 등을 포함한다.
"알킨일"이란 용어는 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 8개(C2-C8)의 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이때 알킨일 라디칼은 임의적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있다. 예컨대, 비제한적으로 에틴일(-C≡CH), 프로핀일(프로파길, -CH2C≡CH) 등을 포함한다.
"알킨일렌"이란 용어는 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 8개(C2-C8)의 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이때 알킨일 라디칼은 임의적일 수 있다. 그 예로는 비제한적으로, 에틴일렌(-C≡C-), 프로핀일렌(프로파길렌, -CH2C≡C-) 등을 포함한다.
"카보사이클", "카보사이클일", "카보사이클릭 고리" 및 "사이클로알킬"이란 용어는 모노사이클릭 고리로 탄소수 3 내지 12개 또는 바이사이클릭 고리로 탄소수 7 내지 12개를 갖는 1가 비방향족, 포화 또는 부분 불포화 고리를 의미한다. 탄소수 7 내지 12개의 바이사이클릭 카보사이클은, 예컨대 바이사이클로[4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 배열될 수 있고, 9 내지 10개의 고리원자를 갖는 바이사이클릭 카보사이클은 바이사이클로[5,6] 또는 [6,6] 시스템으로, 또는 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 및 바이사이클로[3.2.2]노난과 같은 가교 시스템으로 배열될 수 있다. 모노사이클릭 카보사이클의 예로는 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-엔일, 1-사이클로펜트-2-엔일, 1-사이클로펜트-3-엔일, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-엔일, 1-사이클로헥스-2-엔일, 1-사이클로헥스-3-엔일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로논일, 사이클로데실, 사이클로운데실, 사이클로도데실 및 아다만틸 등을 포함한다.
"아릴"은 모 방향족 고리 시스템의 하나의 탄소 원자로부터 하나의 수소원자가 제거되어 유도된 탄소수 6 내지 20개(C6-C20)의 1가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 아릴 기는 "Ar"과 같은 예시적 구조로 표시된다. 아릴은 포화, 부분 불포화 고리 또는 방향족 카보사이클릭 고리에 융합된 방향족 고리를 포함하는 바이사이클릭 라디칼을 포함한다. 전형적인 아릴 기는 비제한적으로 벤젠(페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐, 인덴일, 인단일, 1,2-다이하이드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 등으로부터 유도된 라디칼을 포함한다. 아릴 기는 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된다.
"아릴렌"은 모 방향족 고리 시스템의 2개의 탄소 원자로부터 2개의 수소원자를 제거하여 유도된 탄소수 6 내지 20개(C6-C20)인 2가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 아릴렌 기는 예시적 구조에서 "Ar"로 표현된다. 아릴렌은 포화, 부분 불포화 고리 또는 방향족 카보사이클릭 고리에 융합된 방향족 고리를 포함하는 바이사이클릭 라디칼을 포함한다. 전형적인 아릴렌 기로는 비제한적으로, 벤젠(페닐렌), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐렌, 인덴일렌, 인단일렌, 1,2-다이하이드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 등으로부터 유도된 라디칼을 포함한다. 아릴렌 기는 임의적으로 치환된다.
"헤테로사이클", "헤테로사이클일" 및 "헤테로사이클릭 고리"란 용어는 본 명세서에서 상호 호환적으로 사용되며, 고리 원자가 3 내지 20개인 포화 또는 부분 불포화(즉, 고리 내에 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 가짐) 카보사이클릭 라디칼을 의미하며, 이때 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소, 인 및 황 중에서 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 C이며, 이때 하나 이상의 고리 원자는 임의적으로 하기에 기술된 하나 이상의 치환체에 의해 독립적으로 치환된다. 헤테로사이클은 고리 멤버가 3 내지 7개(탄소 원자 2 내지 6개 및 N, O, P 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자 1 내지 4개)인 모노사이클, 또는 고리 멤버가 7 내지 10개(탄소 원자 4 내지 9개 및 N, O, P 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자 1 내지 6개)인 바이사이클, 예컨대 바이사이클로[4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템일 수 있다. 헤테로사이클은 문헌[Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A. Benjamin, New York, 1968), 특히 1, 3, 4, 6, 7 및 9장; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs"(John Wiley & Sons, New York, 1950 ~ 현재), 특히 13, 14, 16, 19 및 28권; 및 J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566]에 기술되어 있다. 또한, "헤테로사이클일"은 헤테로사이클 라디칼이 포화, 부분 불포화 고리 또는 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리와 융합되어 있는 라디칼을 포함한다. 헤테로사이클릭 고리의 예로는 비제한적으로, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 다이하이드로푸란일, 테트라하이드로티엔일, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리디노, 피페리돈일, 모폴리노, 티오모폴리노, 티옥산일, 피페라진일, 호모피페라진일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 호모피페리딘일, 옥세판일, 티에판일, 옥사제핀일, 다이아제핀일, 티아제핀일, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 인돌린일, 2H-피란일, 4H-피란일, 다이옥산일, 1,3-다이옥솔란일, 피라졸린일, 다이티안일, 다이티올란일, 다이하이드로피란일, 다이하이드로티엔일, 다이하이드로푸란일, 다이하이드로이소퀴놀린일, 테트라하이드로이소퀴놀린일, 피라졸리딘일이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄일, 아자바이사이클로[2.2.2]헥산일, 3H-인돌일 퀴놀리진일 및 N-피리딜 우레아이다. 또한, 스피로 잔기도 본 정의의 범주에 포함된다. 1 또는 2개의 고리 탄소 원자가 옥소(=O) 잔기로 치환된 헤테로사이클릭 기의 예는 피리미디논일 및 1,1-다이옥소-티오모폴린일이다. 본원의 헤테로사이클 기는 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된다.
"헤테로아릴"이란 용어는 5-, 6- 또는 7-원 고리의 1가 방향족 라디칼을 의미하고, 그 예로는 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 함유하는 5 내지 20개 원자의 융합 고리 시스템(이 중 적어도 하나는 방향족임)을 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 피리딘일(예컨대, 2-하이드록시피리딘일 포함), 이미다졸일, 이미다조피리딘일, 피리미딘일(예컨대, 4-하이드록시피리미딘일 포함), 피라졸일, 트라이아졸일, 피라진일, 테트라졸일, 푸릴, 티엔일, 이속사졸일, 티아졸일, 옥사다이아졸일, 옥사졸일, 이소티아졸일, 피롤일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 테트라하이드로이소퀴놀린일, 인돌일, 벤즈이미다졸일, 벤조푸란일, 신놀린일, 인다졸일, 인돌리진일, 프탈라진일, 피리다진일, 트라이아진일, 이소인돌일, 프테리딘일, 푸린일, 옥사다이아졸일, 트라이아졸일, 티아다이아졸일, 티아다이아졸일, 푸라잔일, 벤조푸라잔일, 벤조티오페닐, 벤조티아졸일, 벤족사졸일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 나프티리딘일 및 푸로피리딘일이다. 헤테로아릴 기는 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된다.
헤테로사이클 또는 헤테로아릴 기는 가능한 경우, 탄소(탄소-연결된), 또는 질소(질소-연결된) 결합될 수 있다. 예시적으로 및 비제한적으로, 탄소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 피리딘의 2, 3, 4, 5 또는 6번 위치, 피리다진의 3, 4, 5 또는 6번 위치, 피리미딘의 2, 4, 5 또는 6번 위치, 피라진의 2, 3, 5 또는 6번 위치, 푸란, 테트라하이드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤의 2, 3, 4 또는 5번 위치, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 2, 4 또는 5번 위치, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 3, 4 또는 5번 위치, 아지리딘의 2 또는 3번 위치, 아제티딘의 2, 3 또는 4번 위치, 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8번 위치, 또는 이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8번의 위치에 결합된다. 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 기의 고리 질소 원자는 산소와 결합하여 N-옥사이드를 형성할 수 있다.
예시적 및 비제한적으로, 질소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸, 벤즈이미다졸의 1번 위치에, 이소인돌 또는 이소인돌린의 2번 위치에, 모폴린의 4번 위치 및 카바졸 또는 β-카볼린의 9번 위치에 결합된다.
"치료"라는 용어는 치료법상의 치료 및 예방 또는 방지 수단 모두를 일컫고, 그 목적은 암의 발달 또는 전이와 같은 원치 않는 생리학적 변화 또는 질환을 예방하거나 늦추는(줄이는) 것이다. 본 발명의 목적을 위해 유리하거나 목적으로 하는 임상 결과는 비제한적으로, 검출되든 검출되지 않든 증상의 완화, 질병 정도의 감소, 질병의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태, 질병 진행의 지연 또는 둔화, 질병 상태의 완화 또는 경감 및 (부분적이거나 전체적인) 차도를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 또한, "치료"는 치료를 받지 않았을 때 예상되는 생존에 비해 생존이 연장됨을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 개체는 이미 질환 또는 장애를 갖는 개체뿐만 아니라 질환 또는 장애를 갖기 쉬운 개체 또는 질환 또는 장애를 예방해야 하는 개체를 포함한다.
"치료 효과량"이라는 표현은 (i) 본원에 기재된 특정 질환, 증상 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 하나 이상의 특정 질환, 증상 또는 장애를 약화, 개선 또는 제거하거나, 또는 (iii) 하나 이상의 특정 질환, 증상 또는 장애의 개시를 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물 양을 의미한다. 암의 경우, 치료 효과량의 약물은 암 세포의 수를 감소시키고; 종양 크기를 감소시키고; 암 세포의 말초 기관으로의 침투를 억제하고(즉, 일부 정도를 지연시키고, 바람직하게는 정지시킴); 종양 전이를 억제하고(즉, 일부 정도를 지연시키고, 바람직하게는 정지시킴); 종양 성장을 어느 정도 억제하고/하거나 암과 연관된 하나 이상의 일부 증상을 어느 정도 완화시킬 수 있다. 상기 약물은 기존의 암 세포의 성장을 억제하고/하거나 기존의 암 세포를 사멸시킬 수 있을 정도로 세포정지성 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 치료의 경우, 효율은, 예컨대 질병의 진행 정도에 대한 시간을 측정하고/하거나 반응 속도를 측정함으로써 측정될 수 있다.
본원에 사용된 "염증성 질환"은 과량의 또는 조절되지 않은 염증 반응이 과량의 염증 증상, 호스트 조직 손상 또는 조직 기능 손상을 유도하는 임의의 질환, 장애 또는 증후군을 지칭할 수 있다. 또한, "염증성 장애"는 백혈구 및/또는 호중구 주화성 물질의 유입에 의해 매개된 병리학적 상태를 지칭한다.
본원에 사용된 "염증"은 손상 제제 및 손상된 조직 모두를 파괴하거나, 희석하거나 분해(순차적으로)시키는 작용을 하는 상해 또는 조직의 손상에 의해 유발되는 국소적인 보호 반응을 지칭한다. 특히, 염증은 백혈구 및/또는 호중구 주화성 물질의 유입과 연관된다. 염증은 병원체 및 바이러스에 의한 감염, 비감염성 수단, 예컨대 심근 경색증 또는 뇌졸중에 따른 트라우마 또는 재관류(reperfusion), 외래 항원에 대한 면역 반응 및 자가 면역 반응으로부터 초래될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물로 치료가능한 염증성 질환은 비특정 방어계뿐 아니라 특정 방어계의 반응과 연관된 질환을 포함한다.
"특정 방어계"는 특정 항원의 존재에 반응하는 면역계의 성분을 지칭한다. 특정 방어계의 반응으로부터 초래된 염증의 예는 외래 항원에 대한 일반적 반응, 자가 면역 질환 및 T-세포에 의해 매개된 지연된 유형의 과민반응을 포함한다. 만성적 염증성 질환인 고체 이식된 조직 및 기관, 예컨대 신장 및 골수 이식의 거부 반응 및 이식편대 숙주 질환(GVHD)은 특정 방어계의 염증성 반응의 추가 예이다.
본원에 사용된 용어 "비특정 방어계"는 면역 기억(예컨대, 과립성 백혈구 및 대식 세포)이 불가능한 백혈구에 의해 매개된 염증성 질환을 지칭한다. 적어도 부분적으로 비특정 방어계의 반응으로부터 초래된 염증의 예는 증상, 예컨대 성인(급성) 호흡 장애 증후군(ARDS) 또는 다발성 장기 손상 증후군; 재관류 손상; 급성 사구체 신염; 반응성 관절염; 급성 염증성 성분에 의한 피부병; 급성 화농성 뇌막염 또는 다른 중추 신경계 염증성 질환, 예컨대 뇌졸중; 열 손상; 염증성 장질환; 과립구 수혈 관련 증후군; 및 사이토카인-유발 독성 반응과 연관된 염증을 포함한다.
본원에 사용된 "자가 면역 질환"은 조직 손상이 자신의 신체 구성 성분에 대해 체액성 또는 세포-매개된 반응이 일어나는 것과 연관된 임의의 질환 군을 지칭한다.
본원에 사용된 "알레르기성 질환"은 알레르기로부터 초래된 임의의 증상, 조직 손상 또는 조직 기능의 손실을 지칭한다. 본원에 사용된 "관절염 질환"은 다양한 병인론에 기인하는 관절의 염증성 병변을 특징으로 하는 임의의 질환을 지칭한다. 본원에 사용된 "피부염"은 다양한 병인론에 기인하는 피부의 염증을 특징으로 하는 임의의 피부 질환의 큰 과를 지칭한다. 본원에 사용된 "이식 거부 반응"은 이식된 및 주변 조직의 기능 상실, 통증, 부어오름, 백혈구 증가증 및 혈소판 감소증을 특징으로 하는 이식된 조직, 예컨대 기관 또는 세포(예컨대, 골수)에 대한 임의의 면역 반응을 지칭한다. 본 발명의 치료 방법은 염증성 세포 활성과 연관된 장애의 치료 방법을 포함한다.
"염증성 세포 활성"은 증식성 세포 반응의 자극(비제한적으로, 사이토카인, 항원 또는 자가 항체 포함), 가용성 매개체(비제한적으로, 사이토카인, 산소 라디칼, 효소, 프로스태노이드 또는 혈관수축성 아민 포함)의 생성 또는 염증성 세포(비제한적으로, 단핵구, 마이크로파지, T 림프구, B 림프구, 과립구(즉, 다형핵 백혈구, 예컨대 호중구, 호염기성 세포 및 호산구), 비만 세포, 수상돌기 세포, 랑게르한스(Langerhans) 세포 및 내피 세포 포함)에서 새롭거나 증가된 수의 매개체(비제한적으로, 주 조직적 합성 항원 또는 세포 부착 분자 포함)의 세포 표면 발현에 의한 유도를 지칭한다. 이러한 세포 내의 이러한 표현형의 하나 이상의 조합의 활성이 염증성 질환의 개시, 영속화 또는 악화시키는 데 기여할 수 있다는 것이 당업자에게 인식될 것이다.
용어 "NSAID"는 "비스테로이드성 소염 진통제"의 두문자어이고, 진통, 해열(상승된 체온의 감소 및 의식의 손상 없이 통증 완화) 및 많이 복용하는 경우 항염 효과(염증 감소)를 보이는 치료제이다. 용어 "비스테로이드성"은 스테로이드와 구별된 약물로 사용되며, 이러한 약물은 (다양한 다른 효과들 중에서도) 유사한 에이코사노이드-저하 항염증 작용을 갖는다. 진통제로서, NSAID는 비마약성이라는 점에서 특이하다. NSAID는 아스피린, 이부프로펜 및 나프록센을 포함한다. NSAID는 보통 통증 및 염증이 존재하는 급성 또는 만성 증상의 치료를 지칭한다. NSAID는 일반적으로 하기 증상의 증상적 완화를 지칭한다: 류마티스 관절염, 퇴행성 관절염, 염증성 관절증(예컨대, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 라이터 증후군), 급성 통풍, 생리통, 골수 전이 통증, 두통 및 편두통, 수술 후 통증, 염증 및 조직 손상으로 인한 중증 통증, 발열, 장폐색 및 신산통. 대부분의 NSAID는 사이클로옥시게나아제-1(COX-1) 및 사이클로옥시게나아제-2(COX-2) 동질 효소 모두를 억제하는 효소 사이클로옥시게나아제의 비선택성 억제제로서 작용한다. 사이클로옥시게나아제는 아라키돈산(이 자체는 포스포리파아제 A2에 의한 세포성 인지질 이중층으로부터 유래됨)으로부터 프로스타글란딘 및 트롬복산의 형성을 촉진시킨다. 프로스타글란딘은 (특히) 염증 진행의 전달 분자로서 작용한다. COX-2 억제제는 셀레코시브, 에토리코시브, 루미라코시브, 파레코시브, 로페코시브, 로페코시브 및 발데코시브를 포함한다.
"암"이란 용어는 일반적으로 조절되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 생리적 증상을 의미하거나 나타낸다. "종양"은 하나 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 비제한적인 예로는 암종, 림프종, 모세포종, 육종 및 백혈병 또는 림프성 악성종양을 포함한다. 이러한 암의 더 구체적인 예는 편평상피세포암(예컨대, 상피 편평상피 세포암), 폐암, 예컨대 소세포 폐암, 비-소세포 폐암("NSCLC"), 폐의 아데노암종 및 폐의 편평상피세포 암종, 복강암, 간세포암, 위암, 예컨대 위장암, 췌장암, 교아세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간암, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막암 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장암, 전립선암, 음문암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 두경부암, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프성 백혈병, 골수성 백혈병, 구강암 및 인두암, 비호지킨 림프종, 흑색종 및 융모 결장 선종을 포함한다.
"화학치료제"는 작용 기전에 관계없이 암 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학치료제의 부류에는 비제한적으로, 알킬화제, 항대사물질, 스핀들 포이즌(spindle poison) 식물 알칼로이드, 세포독성/항종양 항생제, 토포이소머라제 억제제, 항체, 광증감제 및 키나아제 억제제가 포함된다. 화학치료제로는 "표적화된 치료법" 및 통상의 화학요법에 사용된 화합물을 포함한다. 화학치료제의 예로는 에를로티닙(TARCEVA®, 제넨테크(Genentech)/OSI 팜(Pharm)), 도세탁셀(TAXOTERE®, 사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)), 5-FU(플루오로우라실, 5-플루오로우라실, CAS No. 51-21-8), 젬시타빈(GEMZAR®, 릴리(Lilly)), PD-0325901(CAS No. 391210-10-9, 화이자(Pfizer)), 시스플라틴(시스-다이아민, 다이클로로백금(II), CAS No. 15663-27-1), 카보플라틴(CAS No. 41575-94-4), 파클리탁셀(TAXOL®, 뉴저지주 프린스턴 소재의 브리스톨-마이어스 스퀴브 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)), 트라스투주맙(HERCEPTIN®, 제넨테크), 테모졸로마이드(4-메틸-5-옥소-2,3,4,6,8-펜트아자바이사이클로[4.3.0] 노나-2,7,9-트라이엔-9-카복사마이드, CAS No. 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, 쉐링 폴로(Schering Plough)), 타목시펜((Z)-2-[4-(1,2-다이페닐부트-1-엔일)페녹시]-N,N-다이메틸에탄아민, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®, 및 독소루비신(ADRIAMYCIN®), 악티(Akti)-1/2, HPPD 및 라파마이신을 포함한다.
화학치료제의 더 많은 예로는 옥살리플라틴(ELOXATIN®, 사노피), 보르테조밉(VELCADE®, 밀레니엄 팜(Millennium Pharm)), 수텐트(SUNITINIB®, SU11248, 화이자), 레트로졸(FEMARA®, 노바티스(Novartis)), 이마티닙 메실레이트(GLEEVEC®, 노바티스), XL-518(Mek 억제제, 엑셀리시스(Exelixis), WO 2007/044515), ARRY-886 (Mek 억제제, AZD6244, 어레이 바이오파마(Array BioPharma), 아스트라 제네카(Astra Zeneca)), SF-1126(PI3K 억제제, 세마포어 파마슈티칼스(Semafore Pharmaceuticals)), BEZ-235(PI3K 억제제, 노바티스), XL-147(PI3K 억제제, 엑셀리시스), PTK787/ZK 222584(노바티스), 풀베스트란트(FASLODEX®, 아스트라 제네카), 류코보린(폴린산), 라파마이신(시롤리무스, RAPAMUNE®, 와이어쓰), 라파티닙(TYKERB®, GSK572016, 글락소 스미스 클라인(Glaxo Smith Kline)), 로나파닙(SARASAR™, SCH 66336, 쉐링 플로), 소라페닙(NEXAVAR®, BAY43-9006, 바이어 랩스(Bayer Labs)), 제피티닙(IRESSA®, 아스트라 제네카), 이리노테칸(CAMPTOSAR®, CPT-11, 화이자), 티피파닙(ZARNESTRA®, 존슨&존슨(Johnson&Johnson)), ABRAXANE™(크레모포-무함유), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 배합물(일리노이주 샤움버그 소재의 아메리칸 파마슈티칼 파트너스(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Il)), 반데타닙(rINN, ZD6474, ZACTIMA®, 아스트라 제네카), 클로람부실, AG1478, AG1571(SU 5271; 수겐(Sugen)), 템시롤리무스(TORISEL®, 와이어쓰), 파조파닙(글락소 스미스 클라인), 칸포스파마이드(TELCYTA®, 텔릭(Telik)), 티오테파 및 사이클로스포스파마이드(CYTOXAN®, NEOSAR®; 알킬 설폰에이트, 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민류, 예컨대 알트레타민, 트라이에틸렌멜라민, 트라이에틸렌포스포아마이드, 트라이에틸렌티오포스포아마이드 및 트라이메틸로멜라민; 아세토제닌(특히, 불라탁신 및 불라탁시논); 캄토테신(예컨대, 합성 유사체 토포테칸); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(예컨대, 이의 아도젤레신, 카젤레신 및 바이젤레신 합성 유사체); 크립토피신(구체적으로, 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카마이신(예컨대, 합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파마이드, 에스트라무스틴, 이포스파마이드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 염산염, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파마이드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라님누스틴; 항생제, 예컨대 에네다이인 항생제(예컨대, 칼리케아미신, 칼리케아미신 감마1I, 칼리케아미신 오메가I1(문헌[Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186]); 다인마이신(dynemicin), 다인마이신 A; 비스포스폰에이트, 예컨대 클로드론에이트; 에스페라마이신뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네다이인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-다이아조-5-옥소-L-노르류신, 모폴리노-독소루비신, 시아노모폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 네모루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트라이메트렉세이트; 푸린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토푸린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 시타라빈, 다이데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피온에이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스톨락톤; 항-부신류, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충물, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파마이드 글리코사이드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜친; 다이아지쿠온; 엘프오르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미토잔트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로소잔트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라자이드; 프로카바진; PSK® 다당류 복합체(오리건주 유진 소재의 JHS 네추럴 프로덕츠(JHS Natural Products, Eugene, OR)); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트라이아지쿠온; 2,2',2"-트라이클로로트라이에틸아민; 트라이초테센(특히, T-2 톡신, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가사이토신; 아라비노사이드("Ara-C"); 사이클로포스파마이드; 티오테파; 6-티오구아닌; 머캅토푸린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 에토포사이드(VP-16); 이포스파마이드; 미토잔트론; 빈크리스틴; 비노렐빈(NAVELBINE®); 노반트론; 테니포사이드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈(XELODA®, 로슈(Roche)); 이반드론에이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 다이플루오로메틸 오르니틴(DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 및 전술한 임의의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체를 포함한다.
또한, "화학치료제"의 정의에는 (i) 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자(SERM)와 같이 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 저해하는 작용을 하는 항호르몬 제제, 예컨대 타목시펜(예컨대, 놀바덱스(NOLVADEX®), 타목시펜시트레이트), 랄옥시펜, 드롤옥시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트라이옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 파레스톤(FARESTON®)(토레미핀 시트레이트); (ii) 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타제를 저해하는 아로마타제 억제제, 예컨대 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티마이드, 메가세(MEGASE®)(메게스트롤 아세테이트), 아로마신(AROMASIN®)(엑세메스탄; 화이자), 포메스타니, 파드로졸, 리비솔(RIVISOR®)(보로졸), 페마레(FEMARA®)(레트로졸; 노바티스) 및 아리미덱스(ARIMIDEX®)(아나스트로졸; 아스트라 제네카); (iii) 항-안드로겐, 예컨대 플루타마이드, 닐루타마이드, 바이칼루타마이드, 류프롤라이드 및 고세렐린뿐만 아니라 트록사시타빈(1,3-다이옥솔란 뉴클레오사이드 사이토신 유사체); (iv) 단백질 키나아제 억제제, 예컨대 MEK 억제제(WO 2007/044515); (v) 지질 키나아제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 특히 이상 세포 증식에 관련된 신호 전달 경로에서 유전자의 발현을 저해하는 것, 예컨대 PKC-알파, Raf 및 H-Ras, 예컨대 오블리머센(제나센스(GENASENSE®), 젠타 인코포레이티드(Genta Inc.)); (vii) 리보자임, 예컨대 VEGF 발현 억제제(예컨대, 안지오자임(ANGIOZYME®)) 및 HER2 발현 억제제; (viii) 백신, 예컨대 유전자 요법 백신, 예컨대, 알로벡틴(ALLOVECTIN®), 류벡틴(LEUVECTIN®) 및 바시드(VAXID®), 프로류킨(PROLEUKIN®) rIL-2; 토포아이소머라아제 1 억제제, 예컨대 루르토테칸(LURTOTECAN®); 아바렐릭스(ABARELIX®) rmRH; (ix) 항-혈관형성제, 예컨대 베바시주맙(아바스틴(AVASTIN®), 제넨테크); 및 전술한 임의의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체가 포함된다.
또한, "화학치료제"의 정의에는 치료 항체, 예컨대 알렘투주맙(Campath), 베박시주맙(아바스틴(AVASTIN®), 제넨테크); 세툭시맙(에르비툭스(ERBITUX®), 임클론(Imclone)); 파니투무맙(벡티빅스(VECTIBIX®), 암젠(Amgen)), 리툭시맙(리툭산(RITUXAN®), 제넨테크/바이오겐 아이덱(Biogen Idec)), 퍼투주맙(옴니타그(OMNITARG™), 2C4, 제넨테크), 트라스투주맙(허셉틴®, 제넨테크), 토시투모맙(베사르(Bexxar), 코릭시아(Corixia)) 및 항체 약물 접합체, 젬투주맙 오조가마이신(마이로타그(MYLOTARG®), 와이어쓰)가 포함된다.
본 발명의 PI3K 억제제와 함께 화학치료제로 치료 잠재력이 있는 인간화된 단일클론 항체는, 알렘투주맙, 아폴리주맙, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바피뉴주맙, 베박시주맙, 비바투주맙 머탄신, 칸투주맙 머탄신, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙, 다클리주맙, 에큘리주맙, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 젬투주맙 오조가마이신, 이노투주맙 오조가마이신, 이필리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 놀로비주맙, 누마비주맙, 오클레리주맙, 오마리주맙, 팔리비주맙, 파스콜리주맙, 펙푸시투주맙, 펙투주맙, 퍼투주맙, 펙셀리주맙, 랄리비주맙, 라니비주맙, 레슬리비주맙, 레슬리주맙, 레시비주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 시브로투주맙, 시플리주맙, 손투주맙, 타카투주맙 테트락세탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 트라스투주맙, 투코투주맙 셀모류킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 우르톡사주맙 및 비실리주맙을 포함한다.
용어 "조혈 악성 종양"은 조혈작용 시 관련 세포, 예컨대 백혈구, 림프구, 자연 살해 세포, 형질 세포 및 골수성 세포, 예컨대 호중구 및 단핵구로부터 생성된 암 또는 과증식성 질환을 지칭한다. 조혈 악성 종양은 질환의 국제 분류의 형태 코드(ICD-O)를 포함한 인간 조혈 악성 종양, 조혈 및 림프성 조직 종양의 WHO 분류(문헌[Jaffe E.S., Harris N.L., Stein H., Vardiman J.W.(Eds.)(2001): World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC Press: Lyon])에 기재된 질환을 포함한다. 거동은 악성 종양에 대해 /3으로, 낮거나 불분명한 악성 잠재물의 병변에 대해 /1로 코딩된다.
조혈 악성 종양은 하기를 포함한다:
I. 만성 골수성 증식 질환
만성 골수성 백혈병 - ICD-O 9875/3
만성 호중구성 백혈병 - ICD-O 9963/3
만성 호산구성 백혈병/과호산구성 증후군 - ICD-O 9964/3
적혈구 증가증 - ICD-O 9950/3
만성 특발성 골수 섬유증 - ICD-O 9961/3
본태성 혈소판 증가증 - ICD-O 9962/3
만성 골수성 증식 질환, 분류 불가능 - ICD-O 9975/3
II. 골수 이형성/골수성 증식 질환
만성 골수 단구성 백혈병 - ICD-O 9980/3
비정형적 만성 골수성 백혈병 - ICD-O 9876/3
소아 골수 단구성 백혈병 - ICD-O 9946/3
골수 이형성/골수성 증식 질환, 분류 불가능 - ICD-O 9975/3
III. 골수 이형성 증후군
불응성 빈혈 - ICD-O 9980/3
고리화된 철아구(sideroblast)를 포함한 불응성 빈혈 - ICD-O 9982/3
다계열 이형성을 포함한 불응성 혈구 감소증 - ICD-O 9985/3
초과량의 모세포를 포함한 불응성 빈혈 - ICD-O 9983/3
단리된 델(5q) 염색체 기형과 연관된 골수 이형성 증후군 - ICD-O 9986/3
골수 이형성 증후군, 분류 불가능 9989/3
IV. 급성 골수성 백혈병
순환 세포 유전학적 비정상을 포함한 급성 골수성 백혈병
t(8;21)(q22;q22), AML1/ETO를 포함한 AML - ICD-O 9896/3
inv(16)(p13q22) 또는 t(16;16)(p13;q22), CBFb/MYH11을 포함한 AML - ICD-O 9871/3
급성 전골수성 백혈병(t(15;17)(q22;q12), PML-RARa 및 변이를 포함한 AML) - ICD-O 9866/3
11q23(MLL) 비정상을 포함한 AML - ICD-O 9897/3
급성 골수성 백혈병 다계열 이형성 - ICD-O 9895/3
치료 관련된 급성 골수성 백혈병 및 골수 이형성 증후군 - ICD-O 9920/3
달리 분류되지 않은 급성 골수성 백혈병
급성 골수성 백혈병, 최소 분화됨 - ICD-O 9872/3
급성 골수성 백혈병, 변이 없음 - ICD-O 9873/3
급성 골수성 백혈병, 변이 있음 - ICD-O 9874/3
급성 골수 단구성 백혈병 - ICD-O 9867/3
급성 단층성 및 단핵성 백혈병 - ICD-O 9891/3
급성 적혈구성 백혈병 - ICD-O 9840/3
급성 다형핵 세포성 백혈병 - ICD-O 9910/3
급성 호염기성 백혈병 - ICD-O 9870/3
골수 섬유증을 포함한 급성 범골수증 - ICD-O 9931/3
골수성 육종 - ICD-O 9930/3
미규정 계열의 급성 백혈병 - ICD-O 9805/3
V. B-세포 신생 종양
전구체 조혈 신생 종양
전구체 B 임파 아구성 백혈병/ - ICD-O 9835/3
림프종 - ICD-O 9728/3
성숙 조혈 신생 종양
만성 림프성 백혈병/ - ICD-O 9823/3
소 림프성 림프종 - ICD-O 9670/3
조혈 전림프성 백혈병 - ICD-O 9833/3
림프 형질구성 림프종 - ICD-O 9671/3
지라의 가장자리 구역 림프종 - ICD-O 9689/3
모발 세포 백혈병 - ICD-O 9940/3
형질 세포 골수종 - ICD-O 9732/3
뼈의 고립성 형질 세포종 - ICD-O 9731/3
단독 골형질 세포종 - ICD-O 9734/3
점막 연관 림프구 조직(MALT-림프종)의 외부 결절성 가장자리 구역 조혈 림프종 - ICD-O 9699/3
노드 가장자리 구역 조혈 림프종 - ICD-O 9699/3
낭포성 림프종 - ICD-O 9690/3
맨틀 세포 림프종 - ICD-O 9673/3
광범위 대 조혈 림프종 - ICD-O 9680/3
종격동(흉선) 대세포 림프종 - ICD-O 9679/3
혈관 내 대 조혈 림프종 - ICD-O 9680/3
원발성 삼출성 림프종 - ICD-O 9678/3
버킷 림프종/ - ICD-O 9687/3
백혈병 - ICD-O 9826/3
불분명한 악성 잠재 림프종 모양 육아종증의 조혈 증식 - ICD-O 9766/1
이식후 림프구 증식 질환, 다형성 - ICD-O 9970/1
VI. T-세포 및 NK-세포 신생 종양
전구체 T-세포 신생 종양
전구체 T 임파 아구 백혈병/ - ICD-O 9837/3
림프종 - ICD-O 9729/3
유약화(Blastic) NK 세포 림프종 - ICD-O 9727/3
성숙 T-세포 및 NK-세포 신생 종양
T-세포 전림프성 백혈병 - ICD-O 9834/3
T-세포 대형 과립 림프성 백혈병 - ICD-O 9831/3
공격성 NK 세포 백혈병 - ICD-O 9948/3
성인 T-세포 백혈병/림프종 - ICD-O 9827/3
결절 외 NK/T 세포 림프종, 비강 유형 - ICD-O 9719/3
장질환 유형 T-세포 림프종 - ICD-0 9717/3
간비장 T-세포 림프종 - ICD-O 9716/3
피하 지방층염-유사 T-세포 림프종 - ICD-O 9708/3
균상 식육종 - ICD-O 9700/3
세자리 증후군 - ICD-O 9701/3
원발성 피부 역형성 대세포 림프종 - ICD-O 9718/3
말초 T-세포 림프종, 비분류됨 -ICD-O 9702/3
혈관면역모세포 T-세포 림프종 - ICD-O 9705/3
역형성 대세포 림프종 - ICD-O 9714/3
불분명한 악성 잠재 림프종 모양 구진증의 T-세포 증식 - ICD-O 9718/1
VII. 호지킨 림프종
결절 림프구-우세 호지킨 림프종 - ICD-O 9659/3
전형적 호지킨 림프종 - ICD-O 9650/3
결절 경화형 전형적 호지킨 림프종 - ICD-O 9663/3
림프구-풍부 전형적 호지킨 림프종 - ICD-O 9651/3
혼합 세포형 전형적 호지킨 림프종 - ICD-O 9652/3
림프구-열화된 전형적 호지킨 림프종 - ICD-O 9653/3
VIII. 대식세포성 및 수지상 세포 신생 종양
마크로파지/대식 세포성 신생 종양
대식 세포성 육종 - ICD-O 9755/3
수지상 세포 신생 종양
랑게르한스 세포 조질구증 - ICD-O 9751/1
랑게르한스 세포 육종 - ICD-O 9756/3
얽힌 수지상 세포 육종/종양 - ICD-O 9757/3/1
낭포성 수지상 세포 육종/종양 - ICD-O 9758/3/1
달리 특정되지 않은 수지상 세포 육종 - ICD-O 9757/3
IX. 비만 세포증
피부의 비만 세포증
느린 전신성 비만 세포증 - ICD-O 9741/1
무성 번식, 조혈성 비-비만 세포 계열 질환과 연관된 전신성 비만 세포증 - ICD-O 9741/3
공격성 전신성 비만 세포증 - ICD-O 9741/3
비만 세포 백혈병 - ICD-O 9742/3
비만 세포 육종 - ICD-O 9740/3
각질 비만 세포종 - ICD-O 9740/1
"대사물질"은 특정 화합물 또는 이의 염이 몸에서 대사를 통해 생산된 산물이다. 화합물의 대사물질은 당업계에 알려진 통상적인 기술을 사용하여 동정될 수 있고 그 활성은 본 명세서에 기재된 것들과 같은 시험을 사용하여 측정될 수 있다. 이러한 산물은 투여된 화합물의, 예를 들어 산화, 환원, 가수분해, 아마이드화, 탈아마이드화, 에스터화, 탈에스터화, 효소적 절단 등으로 인해 생길 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 이의 대사 산물을 산출하기에 충분한 시간 동안 포유동물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 생성되는 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물의 대사물질을 포함한다.
"패키지 동봉물(package insert)"이란 용어는 상업적 치료 제품 패키지에 통상적으로 포함된 설명서를 지칭하기 위해 사용되며, 상기 치료 제품의 사용에 관한 지시, 용법, 투약량, 투여, 금기 및/또는 경고에 대한 정보를 포함한다.
"키랄"이란 용어는 거울상 파트너의 비중첩성을 나타내는 분자를 의미하는 반면, "비키랄(achiral)"이란 용어는 거울상 파트너에 중첩할 수 있는 분자를 의미한다.
"입체 이성질체"란 용어는 화학적 구성은 동일하지만 원자 또는 기의 공간 배열에서 상이한 화합물을 의미한다. 입체 이성질체는 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체를 포함한다.
"부분 입체 이성질체"란 용어는 2개 이상의 키랄성 중심을 보유하고 분자가 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 의미한다. 부분 입체 이성질체는 물성, 예컨대 융점, 비등점, 분광 성질 및 반응성이 다르다. 부분 입체 이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고해상능 분석 절차로 분리할 수 있다. 부분 입체 이성질체는 기하 이성질체, 시스/트랜스 및 E/Z 이성질체 및 아트로프 이성질체를 포함한다.
"거울상 이성질체"는 서로 비중첩성 거울상인 화합물의 2개의 입체 이성질체를 의미한다.
본 명세서에 사용된 입체화학적 정의와 관례는 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 [Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있어서 상이한 입체 이성질체 형태로 존재한다. 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태, 예컨대 비제한적으로 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 아트로프 이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물도 본 발명의 일부를 구성한다. 많은 유기 화합물은 광학적 활성 형태로 존재하며, 즉 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 나타낸다. 광학적 활성 화합물을 나타내는데 있어서, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배열을 의미한다. 접두사 d 및 l, 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전 기호를 나타내는데 사용되고, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d 접두어가 있는 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에서, 이 입체 이성질체는 동일하지만, 단 서로 거울상이다. 특정 입체 이성질체는 거울상 이성질체라 불릴 수 있고, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물이라 불린다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세메이트라 불리며, 화학 반응 또는 과정에서 입체선택 또는 입체특이성이 전혀 없는 경우 나타날 수 있다. "라세미 혼합물" 및 "라세메이트"란 용어는 광학 활성이 없는 2개의 거울상 이성질체의 등몰(equimolar) 혼합물을 의미한다.
"호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"란 용어는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호변환할 수 있는 상이한 에너지의 구조 이성질체를 의미한다. 예를 들어, 광자 호변 이성질체(또한, 양성자성 호변 이성질체로도 알려져 있음)는 광자의 이동을 통한 상호변환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 결합 전자 중 일부 전자의 재편성에 의한 상호전환을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 염"이라는 표현은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 염을 일컫는다. 예시 염은 비제한적으로, 황산염, 시트르산염, 아세트산염, 옥살산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 중황산염, 인산염, 산 인산염, 이소니코틴산염, 락트산염, 살리실산염, 산 시트르산염, 타르트르산염, 올레산염, 탄닌산염, 판토텐산염, 중타르트르산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레산염, 젠티스산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루쿠론산염, 당산염, 포름산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄설폰산염 "메실산염", 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 및 파모산염(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프톨산염))을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산염 이온, 숙신산염 이온 또는 다른 반대 이온과 같은 다른 분자의 포함을 수반할 수 있다. 반대 이온은 모(parent) 화합물 상의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 잔기일 수 있다. 또한, 약학적으로 허용가능한 염은 그 구조에 하나 이상의 전하를 띤 원자를 가질 수 있다. 다중 전하를 띤 원자가 약학적으로 허용가능한 염의 일부인 경우는 다중 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 전하를 띤 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 목적하는 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 메탄 설폰산, 인산 등 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산(예컨대, 글루쿠론산 또는 갈락투론산), 알파 하이드록시산(예컨대, 시트르산 또는 타르타르산), 아미노산(예컨대, 아스파르트산 또는 글루탐산), 방향족 산(예컨대, 벤조산 또는 신남산), 설폰산(예컨대, p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산)으로 유리 염기를 처리하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 목적하는 약학적으로 허용가능한 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 아민(1차, 2차 또는 3차) 같은 무기 또는 유기 염기, 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등으로 유리산을 처리하여 제조될 수 있다. 적합한 염의 구체적 예는 비제한적으로, 글리신 및 아르기닌과 같은 아미노산, 암모니아, 1급, 2급 및 3급 아민 및 피페리딘, 모폴린 및 피페라진과 같은 사이클릭 아민으로부터 유도된 유기 염 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한"이라는 표현은 물질 또는 조성물이 제형을 포함하는 다른 성분 및/또는 그것으로 처리되는 포유동물과 화학적 및/또는 독성학적으로 상용성이어야만 한다는 것을 나타낸다.
"용매화물"이란 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 회합체 또는 착체를 의미한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 비제한적으로, 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다.
"본 발명의 화합물" 및 "화학식 I의 화합물"이란 용어는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사물질 및 약학적으로 허용가능한 염 및 전구 약물을 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 임의의 화학식 또는 구조식은 수화물, 용매화물 및 이들의 화합물의 다형체(polymorph) 및 이들 혼합물을 나타내도록 의도된다.
또한, 화학식 I의 화합물을 포함하는 본원에 주어진 임의의 화학식 또는 구조식은 화합물의 동위 원소로 표지된 형태뿐만 아니라 미표지된 형태를 나타내도록 의도된다. 동위 원소로 표지된 화합물은, 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고 본원에 주어진 화학식으로 묘사된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위 원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 및 염소의 동위 원소, 예컨대 비제한적으로 2H(중수소), 3H(삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I 각각을 포함한다. 본 발명의 다양한 동위 원소로 표지된 화합물은 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 13C 및 14C가 혼입된 화합물을 포함한다. 이러한 동위 원소로 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 속도 연구, 검출 또는 영상 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분배 분석을 비롯한 양전자 방출 단층 촬영술(PET) 또는 단일광자 단층 촬영(SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 본 발명의 중수소 표지되거나 치환된 치료 화합물은 분포, 대사작용 및 배출(ADME)과 관련된 DMPK(약물 대사작용 및 약동학) 특성을 개선시킬 수 있다. 중수소와 같은 무거운 동위 원소를 갖는 치환체는, 예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건과 같은 보다 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 특히, 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위 원소 표지 화합물 및 이의 전구 약물은 일반적으로 하기에 기재된 비 동위 원소 표지된 시약을 용이하게 수득가능한 동위 원소 표지된 시약으로 대체하여 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 또한, 무거운 동위 원소, 특히 중수소(예컨대, 2H 또는 D)를 갖는 치환체는 증가된 생체 내 반감기, 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수의 향상과 같은 보다 큰 대사 안정성으로 인해 생성된 특정한 치료 이점을 제공할 수 있다. 이때 중수소가 화학식 I의 화합물의 치환체로서 고려된다는 것이 이해될 것이다. 무거운 동위 원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위 원소 풍부 인자(isotopic enrichment factor)로 정의될 수 있다. 본 발명의 화합물에서, 특정한 동위 원소로 구체적으로 지칭되지 않은 임의의 원자는 상기 원자의 임의의 안정한 동위 원소를 의미한다. 달리 기재되지 않으면, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지칭될 때, 그 위치는 자연 풍부 동위 원소 조성에서 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명의 화합물에서, 중수소(D)로서 구체적으로 지칭된 임의의 원소는, 예컨대 상기에 주어진 범위에서의 중수소를 나타낸다.
본 발명의 헤테로사이클릭 화합물
본 발명은, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
Z1은 CR1 또는 N이고;
Z2는 CR2 또는 N이고;
Z3은 CR3 또는 N이고;
Z4는 CR4 또는 N이고;
이때 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 모두는 N이 아니거나 1 또는 2개는 N이고;
(i) X1은 NR10이고, X2는 N이거나, (ii) X1은 S이고, X2는 CR11이거나, (iii) X1은 O이고, X2는 CR11이거나 (iv) X1은 NR10이고, X2는 CR11이고;
X1이 N인 경우, Z1 및 X1은, 하나 이상의 R12 기로 임의적으로 치환된 5원, 6원, 또는 7원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 고리를 형성하고;
R5 및 R6은 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알켄일, 및 C2-C8 알킨일로부터 선택되며, 이때 알킬, 알켄일, 및 알킨일은 F, Cl, Br, I, -CN, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R5 및 R6은 하나 이상의 R12 기로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 고리를 형성하고;
R1, R2, R3, R4 및 R12는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3 , -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -CONHCH2CH2OCH3, -CON(CH2CH2)2O, -CON(CH2CH2)2N(CH3), -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCF3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3 및 -S(O)2CH3으로부터 선택되고;
R1, R2, R3, R4 및 R12는 독립적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -CONHCH2CH2OCH3, -CON(CH2CH2)2O, -CON(CH2CH2)2N(CH3), -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCF3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일 또는 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴로부터 선택되고;
Y는 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -CONHCH2CH2OCH3, -CON(CH2CH2)2O, -CON(CH2CH2)2N(CH3), -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCF3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, -NHCOCH3으로 임의적으로 치환된 벤조[d]티아졸-2-일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 1,1-다이옥소-티오피란-4-일, 인돌일, 옥세탄일, 모폴리노, 및 F, Cl, Br, I, -OH, -CN 또는 -CH3으로 임의적으로 치환된 페닐로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일 또는 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴이고;
R6 및 Y는 하나 이상의 R12 기로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 고리를 형성하고;
R10은 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C6-C20 아릴, C3-C12 카보사이클일, 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일, 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴, -(C1-C12 알킬렌)-(C3-C12 카보사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-C(=O)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(C6-C20 아릴), -(C6-C20 아릴)-(5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴), -(C6-C20 아릴)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일), 및 -(C1-C12 알킬렌)-(5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴)이며, 이때 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬렌, 카보사이클일, 헤테로사이클일, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -CN, -CH2CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CH2CONH2, -CF3, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)2OH, -COCH2N(CH3)2, -COC(CH3)3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세탄일, 모폴리노 및 1,1-다이옥소-티오피란-4-일로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R11은 H, F, Cl, Br, I, CN, -N(R5)2, -OR5, C1-C12 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C6-C20 아릴, C3-C12 카보사이클일, 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일, 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴, -(C1-C12 알킬렌)-(C3-C12 카보사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-C(=O)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(C6-C20 아릴) 및 -(C1-C12 알킬렌)-(5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴)이며, 이때 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬렌, 카보사이클일, 헤테로사이클일, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세탄일, 모폴리노 및 1,1-다이옥소-티오피란-4-일로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 Y가 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00003
상기 식에서,
물결선은 부착 지점을 나타내고;
R7, R8 및 R9는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -CONHCH2CH2OCH3, -CON(CH2CH2)2O, -CON(CH2CH2)2N(CH3), -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCF3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세탄일, 모폴리노 및 1,1-다이옥소-티오피란-4-일로부터 선택되거나;
(iv) R6 및 R9, 또는 (v) R8 및 R9는 하나 이상의 R12 기로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 고리를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 하기 화학식 Ia 내지 Id를 포함한다:
Figure pct00004
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 Z1이 CR1이고; Z2가 CR2이고; Z3이 CR3이고; Z4가 CR4인 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R1, R2, R3 및 R4가 H, F, Cl, -CH3 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R1, R2, R3 및 R4 중 하나 이상이 F 또는 Cl인 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R1이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 1,1-다이옥소-티오피란-4-일, 인다졸일, 옥세탄일, 모폴리노, 페닐, 피란일, 피라졸일 또는 피리딘일로 임의적으로 치환되는 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R5가 -CH3이고, R6이 H인 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R7이 H인 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 Y가 [1,3,5]트라이아진, 피리딜 또는 피리다진온인 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R5 및 R6이 하나 이상의 R12 기로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 고리를 형성하는 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R6 및 R9가 하나 이상의 R12 기로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 고리를 형성하는 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R6 및 R9가 이미다졸일, 피페리돈일, 피롤리딘일 또는 피라졸일 고리를 형성하는 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R8 및 R9가 하나 이상의 R12 기로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 고리를 형성하는 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R8 및 R9가 이미다졸일, 피페리돈일, 피롤리딘일 또는 피라졸일 고리를 형성하는 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 X1이 N이고, Z1이 C이고, X1 및 Z1이 하나 이상의 R12 기로 임의적으로 치환된 5원, 6원, 또는 7원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 고리를 형성하는 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R10이 F, Cl 및 CH3으로 선택된 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 페닐인 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R10이 임의적으로 치환된 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일인 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 예시적 실시양태는 하기를 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00005
상기 식에서,
Z1은 CR1 또는 N이고;
Z2는 CR2 또는 N이고;
Z3은 CR3 또는 N이고;
Z4는 CR4 또는 N이고;
이때, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 모두는 N이 아니거나 1 또는 2개는 N이고;
(i) X1은 NR10이고, X2는 N이거나, (ii) X1은 S이고, X2는 CR11이거나, (iii) X1은 O이고, X2는 CR11이거나, (iv) X1은 NR10이고, X2는 CR11이고;
R5 및 R6은 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알켄일 및 C2-C8 알킨일로부터 선택되며, 이때 알킬, 알켄일 및 알킨일은 F, Cl, Br, I, -CN, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 및 R12는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCF3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세탄일, 모폴리노 및 1,1-다이옥소-티오피란-4-일로부터 선택되고;
R6 및 R9, 또는 R8 및 R9는 하나 이상의 R12 기로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 고리를 형성하고;
R10은 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C6-C20 아릴, C3-C12 카보사이클일, C2-C20 헤테로사이클일, C1-C20 헤테로아릴, -(C1-C12 알킬렌)-(C3-C12 카보사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(C2-C20 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-C(=O)-(C2-C20 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(C6-C20 아릴), -(C6-C20 아릴)-(C1-C20 헤테로아릴), -(C6-C20 아릴)-(C2-C20 헤테로사이클일), 및 -(C1-C12 알킬렌)-(C1-C20 헤테로아릴)이며, 이때 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬렌, 카보사이클일, 헤테로사이클일, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세탄일, 모폴리노 및 1,1-다이옥소-티오피란-4-일로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R11은 H, F, Cl, Br, I, CN, -N(R5)2, -OR5, C1-C12 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C6-C20 아릴, C3-C12 카보사이클일, C2-C20 헤테로사이클일, C1-C20 헤테로아릴, -(C1-C12 알킬렌)-(C3-C12 카보사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(C2-C20 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-C(=O)-(C2-C20 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(C6-C20 아릴) 및 -(C1-C12 알킬렌)-(C1-C20 헤테로아릴)이며, 이때 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬렌, 카보사이클일, 헤테로사이클일, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세탄일, 모폴리노 및 1,1-다이옥소-티오피란-4-일로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 표 1, 2 및 3으로부터의 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R10이 CH3이거나 임의적으로 치환된 페닐이며, 이때 상기 페닐은 F, Cl 및 CH3으로부터 선택된 하나 이상의 군으로 치환되는 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R10이 임의적으로 치환된 C2-C20 헤테로사이클일이며, 이때 R10은 4-피페리딘일임을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R10이 임의적으로 치환된 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일이며, 이때 R10은 4-피페리딘일임을 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 비키랄 또는 키랄 중심을 함유하므로, 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 비제한적으로 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 아트로프 이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물을 포함하는 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체가 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다.
또한, 본 발명은 모든 기하 이성질체 및 위치 이성질체를 포함한다. 예컨대, 화학식 I의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태뿐만 아니라 이들의 혼합물도 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 단일 위치 이성질체 및 위치 이성질체의 혼합물 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
본원에 도시된 구조식에서, 임의의 특정 키랄 원자의 입체 화학이 특정되지 않은 경우, 모든 입체 이성질체가 고려되고, 본 발명의 화합물로서 포함된다. 입체 화학이 특정 배열을 나타내는 솔리드 웨지(solid wedge) 또는 점선으로 특정된 경우, 그 입체 이성질체는 그렇게 특정되고 정의된다.
본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐 아니라 약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과 함께 용매화된 형태로 존재하고, 본 발명은 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
또한, 본 발명의 화합물은 상이한 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있고, 이러한 모든 형태는 본 발명의 범위에 포함된다. 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환 가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예컨대, 양성자 호변 이성질체(또한, 양성자성 호변 이성질체로서 공지됨)는 양성자의 이동, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질체화를 통한 상호전환을 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 일부 결합 전자의 재구성에 의한 상호전환을 포함한다.
또한, 본 발명은 본원에 인용된 화합물과 동일하지만 하나 이상의 원자가 보통 자연에서 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 치환되는 본 발명의 동위원소로 표지된 화합물을 포함한다. 지정된 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물 및 그 용도의 범주 내에 있는 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 32P, 33P, 35S, 18F, 36C1, 123I 및 125I의 동위원소를 포함한다. 본 발명의 특정한 동위원소 표지된 화합물(예컨대, 3H 및 14C 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 3중 수소화(3H) 및 탄소 14(14C) 동위원소는 제조 및 검출을 용이하게 하는데 유용하다. 또한, 이중 수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소를 갖는 치환은 더 큰 대사 안정성(예를 들어, 생체 내 반감기 증가 또는 용량 요건 감소)으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있어 일부 환경에 바람직할 수 있다. 15O, 13N, 11C 및 18F와 같은 양전자 방출 동위원소는 기질 수용체 점유를 검사하기 위한 양전자 방출 단층 촬영(PET) 연구에 유용하다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 하기의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 유사한 절차를 따르거나 비동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환하여 제조될 수 있다.
생물학적 평가
효소 활성(또는 다른 생물학적 활성)의 억제제로서의 화학식 I의 화합물의 상대적 효율은, 각각의 화합물이 사전 정의된 정도로 활성을 억제한 때의 농도를 측정한 후, 그 결과를 비교하여 얻을 수 있다. 전형적으로, 바람직한 측정은 생화학 분석에서 50%의 활성을 억제하는 농도, 즉 50% 억제 농도 또는 "IC50"이다. IC50 값의 결정은 당 분야에 공지된 통상적 기술을 사용하여 이루어질 수 있다. 일반적으로, IC50은 연구 중인 억제제의 농도 범위의 존재 하에 주어진 효소의 활성을 측정하여 결정할 수 있다. 이어서, 실험적으로 수득한 효소 활성 값을 사용된 억제제 농도에 대하여 플로팅한다. 50% 효소 활성(임의의 억제제의 부재 하의 활성과 비교시)을 나타내는 억제제의 농도를 IC50 값으로 한다. 유사하게, 다른 억제 농도는 활성의 적절한 측정을 통하여 정의될 수 있다. 예컨대, 일부 설정에서는 90% 억제 농도, 즉 IC90 등을 측정하는 것이 바람직할 수 있다.
따라서, "선택적 PI3K 델타 억제제"는 임의의 또는 모든 다른 클래스 I PI3K 과 구성원에 대하여 적어도 IC50 값보다 10배 이상 낮은 PI3K 델타에 대한 50% 억제 농도(IC50)를 보이는 화합물을 지칭하는 것으로 이해될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 PI3 키나아제 활성의 측정은 다수의 직접 및 간접 검출 방법에 의해 가능하다. 본원에 기재된 특정 예시적 화합물은 PI3K 알파, 베타, 감마 및 델타 이소폼을 억제하는 능력을 분석하였다(실시예 901). PI3K 델타의 억제를 위한 IC50 값의 범위는 1 nM 내지 약 10 μM 미만이다. 본 발명의 특정 예시적 화합물은 10 nM 미만의 PI3K 델타 억제 IC50 값을 가졌다. 화합물은 다른 클래스 Ia PI3 키나아제보다 클래스 Ia PI3 키나아제인 p110δ(델타) 이소폼에 선택적이므로, p110α(알파) 이소폼 및 p110β(베타) 이소폼 모두보다 p110δ 이소폼에 선택적이다. 특히, 이들은 p110α(알파)보다 p110δ(델타)에 선택적이다. 또한, 화합물은 클래스 Ib 키나아제인 p110γ(감마)보다 p110δ 이소폼에 선택적이다. 본 발명의 화학식 I의 화합물에 보여진 PI3 키나아제의 p110α(알파) 이소폼 대비 p110δ(델타)에 대한 선택성은 생물 화학적 IC50 값의 비율로 예시된 바와 같이 10배 이상이다(실시예 901).
특정 화학식 I의 화합물은 과증식 장애, 예컨대 암을 치료하는 항증식 활성을 가질 수 있다. 화학식 I의 화합물은 포유동물에서 종양 성장을 억제할 수 있고, 인간 암 환자를 치료하기에 유용할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 본원에 참고로 인용된 문헌[WO 2006/046031; US 2008/0039459; US 2008/0076768; US 2008/0076758; WO 2008/070740; WO 2008/073785]의 방법에 따라서 시험관 내 세포 증식 활성 및 생체 내에서의 종양 성장 억제에 대하여 시험될 수 있다.
본 발명의 화합물에 의한 약물-유도된 면역 억제의 평가는 생체 내 기능 시험, 예컨대 유도된 관절염 및 질병 점수를 평가하기 위한 치료적 또는 예방을 위한 치료의 설치류 모델, T 세포-의존적 항체 반응(TDAR) 및 지연형 과민 반응(DTH)을 사용하여 수행될 수 있다. 감염 또는 종양 저항에 대한 호스트 방어의 마우스 모델을 포함하는 다른 생체 내 시스템은 관찰된 면역 억제의 특성 또는 메커니즘을 명료하게 할 것으로 여겨질 수 있다(문헌[Burleson GR, Dean JH, and Munson AE. Methods in Immunotoxicology, Vol . 1. Wiley-Liss, New York, 1995]). 생체 내 시험 시스템은 면역 능력을 평가하기 위해 잘 정립된 시험관 내 또는 생체 밖 기능 분석으로 보완될 수 있다. 이러한 분석은 미토겐 또는 특정 항원에 반응하는 B 또는 T 세포 증식, B 또는 T 세포 또는 불멸 B 또는 T 세포주에서 PI3K 경로를 통한 신호 전달의 특정, B 또는 T 세포 신호 전달, 자연 살해(NK) 세포 활성, 비만 세포 활성, 비만 세포 탈과립, 대식 세포 식세포 작용 또는 살해 활성에 반응하는 세포 표면 마커의 측정, 및 호중구 산화물 배출 및/또는 주화성을 포함할 수 있다. 이들 각 시험에, 특정 주효 세포(예컨대, 림프구, NK, 단핵구/마이크로파지, 호중구)에 의한 사이토카인 생성의 측정이 포함될 수 있다. 시험관 내 및 생체 밖 분석은 림프 조직 및/또는 말초 혈액을 사용하여 임상 전 및 임상 시험 모두에 적용될 수 있다(문헌[House RV. "Theory and practice of cytokine assessment in immunotoxicology"(1999) Methods 19:17-27; Hubbard AK. "Effects of xenobiotics on macrophage function: evaluation in vitro"(1999) Methods;19:8-16; Lebrec H, et al(2001) Toxicology 158:25-29]).
콜라겐-유도된 관절염(CIA)은 유사 인간 관절염에 대한 래트 및 마우스 모델의 자가 면역 메커니즘을 사용하여 6주간 상세하게 기재되었다(실시예 902). 콜라겐-유도된 관절염(CIA)은 인간 류마티스 관절염(RA)의 가장 통상적으로 사용되는 동물 모델 중 하나이다. CIA를 갖는 동물에서 발달하는 관절 염증은 RA를 보유한 환자에게서 관찰되는 염증과 매우 비슷하다. 종양 괴사 인자(TNF)의 차단은 CIA의 효과적 치료법이므로, RA 환자의 치료에 가장 효율적인 치료법이다. CIA는 T-세포 및 항체(B-세포) 모두에 의해 매개된다. 마크로파지는 질병 발달 중에 조직 손상을 매개하는 데 중요한 역할을 한다고 여겨진다. CIA는 완전 프로인트 보강제(CFA)에 유화된 콜라겐으로 동물에 면역력을 갖게함으로써 유도된다. 상기 질병은 DBA/1 마우스 염좌에서 유도되는 것이 가장 일반적이나 루이스(Lewis) 래트에서도 유도될 수 있다.
B-세포가 자가 면역 및/또는 염증성 질환의 발병에 중요한 역할을 한다는 증거가 존재한다. B-세포를 고갈시키는 단백질계 치료제, 예컨대 리투산이 자가항체-유도된 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염에 효과적이다(문헌[Rastetter et al.(2004) Annu Rev Med 55:477]). CD69는 T 세포, 흉선 세포, B 세포, NK 세포, 호중구 및 호산구를 포함하는 백혈구에서의 조기 활성 마커이다. CD69 인간 전혈 분석(실시예 903)은 표면 IgM과 염소 F(ab')2 항인간 IgM를 가교 결합함으로써 활성화된 인간 전혈에서의 B 림프구에 의한 CD69의 생성을 억제하는 화합물의 능력을 측정한다.
T-세포 의존 항체 반응(TDAR)은 화합물의 잠재적 면역 독성 효과를 연구할 필요가 있는 경우 면역 기능 시험을 위한 예측 분석이다. 항원으로서 양 적혈구(SRBC)를 사용하는 IgM-플라크 형성 세포(PFC) 분석은 현재 널리 받아들여지고 표준 시험으로 유효하다. TDAR은 미국 국립 독성 프로그램(NTP) 데이타베이스 상에 기초한 마우스에서의 성인 노출 면역 독성 검출에 대한 예측가능성이 높은 분석으로 입증되었다(문헌[M.I. Luster et al(1992) Fundam. Appl. Toxicol. 18:200-210]). 이 분석의 효용은 면역 반응의 몇몇 중요한 성분을 포함하는 종합적인 측정이라는 사실 때문이다. TDAR은 하기 세포 구획의 기능에 의존한다: (1) 항원-표출 세포, 예컨대 마이크로파지 또는 수상돌기 세포; (2) 반응 생성 뿐만 아니라 이소타입(isotype) 스위칭에도 중요한 역할을 하는 T-헬퍼 세포; 및 (3) 궁극적인 주효 세포이고 항체 생성을 담당하는 B-세포. 임의의 하나의 구획에서의 화학적으로 유도된 변화는 전체 TDAR에서의 상당한 변화를 유발할 수 있다(문헌[M.P. Holsapple In: G.R. Burleson, J.H. Dean and A.E. Munson, Editors, Modern Methods in Immunotoxicology, Volume 1, Wiley-Liss Publishers, New York, NY(1995), pp. 71-108]). 일반적으로, 이러한 분석은 가용성 항체의 측정을 위한 ELISA(문헌[R.J. Smialowizc et al(2001) Toxicol. Sci. 61:164-175]) 또는 플라크(또는 항체) 형성 세포 분석(문헌[L. Guo et al(2002) Toxicol. Appl. Pharmacol. 181:219-227])을 수행함으로써 항원 특이적 항체를 분비하는 혈장 세포를 검출한다. 선택된 항원은 전세포(예컨대, 양 적혈구) 또는 가용성 단백질 항원이다(문헌[T. Miller et al(1998) Toxicol. Sci. 42:129-135]).
표 1, 2 및 3에서의 예시적 화학식 I의 화합물은 본 발명의 방법에 따라 제조되고 특성화되고 PI3K 델타의 억제 및 선택성에 대해 시험했으며, 다음과 같은 구조식과 해당 명칭으로 표시된다(캠바이오드로우 울트라(ChemBioDraw Ultra), 11.0 버전, 미국 메사추세츠주 캠브리지 소재 캠브리지 소프트 코포레이션(CambridgeSoft Corp)).
[표 1]
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화학식 I의 화합물의 투여
본 발명의 화학식 I의 화합물은 치료해야 하는 증상에 적합한 임의의 경로로 투여될 수 있다. 적당한 경로로는 경구, 비경구(예컨대, 피하, 근육 내, 정맥 내, 동맥 내, 피하 내, 경막 내 및 경막 외), 경피, 직장, 비측, 국부(예컨대, 협측 및 설하), 질, 복강 내, 폐 내 및 비강 내 투여를 포함한다. 국소 면역억제 치료에서, 화합물은 병변 내 투여로 투여할 수 있으며, 예컨대 관류 또는 이식 전에 억제제와 이식편을 접촉시켜 투여할 수 있다. 바람직한 경로는 수혜자의 증상 등에 따라 달라질 수 있음을 알 수 있을 것이다. 화합물이 경구 투여되는 경우에는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 환제, 캡슐, 정제 등으로 조제될 수 있다. 화합물이 비경구 투여되는 경우에는 약학적으로 허용가능한 비경구 비히클과 함께 하기에 기술된 단위 투약 주사성 형태로 조제할 수 있다.
인간 환자를 치료하는 투여량은 화학식 I의 화합물 약 10 내지 약 1000 mg의 범위일 수 있다. 일반적인 투여량은 화합물 약 100 내지 약 300 mg일 수 있다. 투여량은 특정 화합물의 흡수, 분포, 대사 및 배출을 비롯한 약동학 및 약력학적 성질에 따라 1일 1회(QID), 1일 2회(BID), 또는 더 자주 투여할 수 있다. 또한, 독성 인자는 투약량 및 투여 섭생에 영향을 미칠 수 있다. 또한, 경구 투여되는 경우, 환제, 캡슐 또는 정제는 특정 시간 기간 동안 매일 또는 더 드물게 투여될 수도 있다. 섭생은 다양한 치료 사이클로 반복될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 치료 방법
본 발명의 화학식 I의 화합물은 비정상적 세포 성장으로부터 PI3 키나아제, 특히 PI3 키나아제의 p110δ(델타) 이소폼과 관련된 기능 또는 거동으로부터 야기된 질병 또는 장애, 예컨대 면역 질환, 심장 혈관 질환, 바이러스성 감염, 염증, 대사/내분비 장애 또는 신경 질환으로 고통받는 인간 또는 동물 환자를 치료하는데 유용하므로, 상기에 정의된 본 발명의 화합물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법으로 치료될 수 있다. 또한, 암으로 고통받는 인간 또는 동물 환자는 화학식 I의 화합물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법으로 치료될 수 있다. 이에 의해, 환자의 증상이 개선되거나 완화될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 포유동물 세포, 기관 또는 연관된 병리학적 증상, 예컨대 전신성 및 국소성적 염증, 면역-염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 면역 억제, 장기 이식 거부반응, 알레르기, 궤양성 대장염, 크론병, 피부염, 천식, 전신성 홍반성 낭창, 쉐그렌 증후군, 다발성 경화증, 경피증/전신성 경화증, 특발성 혈소판 감소성 자반증(ITP), 항호중구 세포질 항체(ANCA) 혈관염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 건선의 시험관 내, 동일 반응계 내 및 생체 내 진단 또는 치료 및 일반적 관절 보호 효과에 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 방법은 관절염 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 단일 관절염, 퇴행성 관절염, 통풍성 관절염, 척추염; 베체트병; 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 그람 양성 패혈증 및 독성 쇼크 증후군; 패혈증, 외상 또는 출혈에 의한 제 2차 다발성 장기 손상; 안과 장애, 예컨대 알레르기 결막염, 봄철 결막염, 포도막염 및 갑상샘 안병증; 호산구성 육아종; 폐 또는 호흡 장애, 예컨대 천식, 만성 기관지염, 알레르기 비염, ARDS, 만성 폐 염증성 질환(예컨대, 만성 폐쇄성 폐질환), 규페증, 폐 사르코이드증, 흉막염, 폐포염, 혈관염, 폐기종, 폐렴, 기관지 확장증 및 폐 산소 중독; 심근, 뇌 또는 사지의 재관류 손상; 섬유증, 예컨대 낭포성 섬유증; 켈로이드 형성 또는 흉터 조직 형성; 죽상 동맥 경화증; 자가 면역 질환, 예컨대 전신성 홍반성 낭창(SLE), 자가 면역성 감상샘염, 다발성 경화증, 당뇨병의 일부 형성 및 레이나우드 증후군; 및 이식 거부 장애, 예컨대 GVHD 및 동종 이식편 거부반응; 만성 사구체 신염; 염증성 장 질환, 예컨대 만성 염증성 장 질환(CIBD), 크론병, 궤양성 대장염 및 괴사성 장염; 염증성 피부염, 예컨대 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 건선 또는 두드러기; 감염에 의한 발열 및 근육통; 중추 또는 말초 신경계 염증성 질환, 예컨대 뇌수막염, 뇌염 및 미미한 상처에 의한 뇌 또는 척수 손상; 쇠그렌 증후군; 백혈구 누출로 인한 질환; 알코올성 간 질환; 세균성 폐렴; 항원-항체 착체 매개된 질환; 저혈량성 쇼크; 제 1 형 진성 당뇨병; 급성 및 지연성 과민증; 백혈병 조혈 장애 및 전이에 의한 질병 상태; 열 손상; 과립구 유입-관련 증후군; 및 사이토카인-유도된 독성을 치료하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법은 재관류 손상, 즉 조직 또는 기관이 허혈 후에 재관류를 경험하는 상황으로부터 초래된 손상을 입고 있거나 입을 수 있는 개체를 치료하는 데 유용하다. 용어 "허혈"은 동맥혈의 유입 차단으로 인한 국소적인 조직 빈혈을 지칭한다. 일시적 허혈 후의 재관류는 특징적으로 발병 위치에서 혈관의 내피를 통한 호중구 활성 및 이동을 야기한다. 결국, 활성화된 호중구의 축적은 반응성 산소 대사물질을 생성하고, 이는 연관된 조직 또는 기관의 성분을 손상시킨다. 이러한 "재관류 손상" 현상은 일반적으로 증상, 예컨대 혈관 뇌졸중(전뇌 허혈 및 국소 허혈 포함), 출혈성 쇼크, 심근 허혈 또는 경색, 장기 이식 및 뇌혈관 수축과 관련된다. 예를 들면, 심장이 혈액 공급이 차단된 후 재관류를 시작하는 경우 재관류 손상은 심장 혈관 우회의 말미 또는 심장 마비 중에 일어난다. 이러한 상황에서 PI3K 델타 활성의 억제는 재관류 손상량을 감소시킬 수 있을 것으로 기대된다.
또한, 본 발명의 방법은 포유동물에 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 암을 치료하는 것을 포함하며, 이때 상기 암은 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨기계 암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 신경아세포종, 위암, 피부암, 각질가시세포종, 폐암, 표피암, 대세포 암종, 비소세포성 폐암(NSCLC), 소세포 암종, 폐선암, 골수암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암, 갑상선 암, 여포암, 미분화암, 유두암, 정상피종, 악성 흑색종, 육종, 방광암, 간암 및 담도암, 신장암, 췌장암, 골수 장애, 림프종, 모발세포암, 구강암, 비인두암, 인두암, 구순암, 설암, 구강암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추신경계 종양, 호지킨병, 백혈병, 기관지암, 갑상선암, 간 및 간내 담도암, 간세포암, 위암, 신경 교종/교모 세포종, 자궁 내막암, 흑색종, 신장 및 신우암, 방광암, 자궁 체부암, 자궁경암, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프성 백혈병, 골수성 백혈병, 구강암 및 인두암, 비호지킨 림프종, 흑색종 및 융모 결장 선종을 포함한다.
본 발명의 방법은 백혈병, 비호지킨 림프종, 광범위 대 조혈 림프종, 낭포성 림프종, 맨틀 세포 림프종, 만성 림프성 백혈병(CLL), 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병(AML) 및 골수성 세포 백혈병(MCL)으로부터 선택된 조혈 악성 종양을 치료하기 위해 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 암, 면역 질환, 심장 혈관 질환, 바이러스성 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경 질환 및 PI3 키나아제의 p110 델타 이소폼에 의해 매개된 질환으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다.
또한, 본 발명은 암, 면역 질환, 심장 혈관 질환, 바이러스성 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경 질환, 및 PI3 키나아제의 p110 델타 이소폼에 의해 매개된 질환으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 악제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다.
또한, 본 발명은 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 포함하며, 이때 약제는 암, 면역 질환, 심장 혈관 질환, 바이러스성 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경 질환의 치료에 관한 것이다.
약학 배합물
인간을 비롯한 포유동물의 치료(예방 치료를 포함)에 화학식 I의 화합물을 사용하기 위해, 이는 일반적으로 약학 조성물로서의 표준 약학적 관례에 따라 조제된다. 이러한 본 발명의 양태에 따르면, 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물과 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적당한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 공지되어 있고, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 달라질 것이다. 용매는 일반적으로 포유동물에게 투여하기에 안전한 것으로 당업자에게 인식된 용매(GRAS)를 기초로 하여 선택한다. 일반적으로, 안전한 용매는 물과 같은 비독성 수성 용매, 및 물에 용해성 또는 혼화성인 다른 비독성 용매이다. 적당한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG 400, PEG 300) 등, 및 이의 혼합물을 포함한다. 또한, 제형은 완충액, 안정제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공보조제, 착색제, 감미제, 향미제, 방향제 및 기타 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 외양을 제공하거나 약학적 산물(즉, 약제)의 제조를 돕는 기타 공지된 첨가제를 하나 이상 포함할 수 있다.
제형은 통상적인 용해 및 혼합 절차를 이용해 제조될 수 있다. 예컨대, 벌크 약물 물질(즉, 본 발명의 화합물 또는 이 화합물의 안정화된 형태(예컨대, 사이클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 착제를 갖는 착물)은 전술된 하나 이상의 부형제의 존재 하에 적당한 용매에 용해된다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 용이하게 조절가능한 약물 투약량을 제공하고 환자의 처방된 요법에 맞는 약학적 투약 형태로 조제된다.
적용하기 위한 약학 조성물(또는 제형)은 약물 투여에 사용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배용 물품은 적당한 형태의 약학 조성물이 담겨 있는 용기를 포함한다. 적당한 용기는 당업자에게 공지되어 있고, 병(플라스틱 및 유리), 항낭, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 소재를 포함한다. 또한, 용기는 패키지의 내용물에 부주의한 접근을 방지하기 위해 손댐방지 어셈블리를 포함할 수도 있다. 또한, 용기는 용기의 내용물을 기재한 라벨이 부착된다. 또한, 상기 라벨은 적절한 경고를 포함한다.
본 발명의 화합물의 약학 조성물은 다양한 투여 경로 및 종류로 제조할 수 있다. 예컨대, 목적하는 순도를 갖는 화학식 I의 화합물을 경우에 따라 약학적으로 허용가능한 희석제, 담체, 부형제 또는 안정제와 혼합하여(문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(1980) 16th edition, Osol, A. Ed.]) 동결건조 제형, 밀링된 분말 또는 수용액 형태로 제조할 수 있다. 상온에서 적당한 pH 및 바람직한 정도의 순도에서 생리적으로 허용가능한 담체, 즉 이용되는 투약량 및 농도에서 수혜자에게 비독성인 담체와 혼합하여 제형화할 수 있다. 상기 제형의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 따라 달라지지만, 약 3 내지 약 8 범위일 수 있다. pH 5의 아세테이트 완충액 중의 제형이 적합한 실시양태이다.
상기 화합물은 보통 고체 조성물, 동결건조 제형 또는 수성 용액으로 보관될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 좋은 의학적 관례와 일치하는 방식, 즉 투여량, 농도, 스케줄, 과정, 비히클 및 투여 경로로 조제, 용량화 및 투여될 수 있다. 이러한 상황에서 고찰해야 하는 요인으로는 치료받는 특정 장애, 치료받는 특정 포유동물, 각 환자의 임상 증상, 장애의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케줄, 의료업자에게 공지된 기타 요인을 포함한다. 투여되는 화합물의 "치료 효과량"은 이러한 고찰 내용을 따라야하고 과증식성 장애를 예방, 호전 또는 치료하는데 필요한 최소량이다.
일반적 처방으로, 용량 당 비경구 투여되는 억제제의 초기 약학적 유효량은 약 0.01 내지 100 mg/kg 범위, 즉 환자 체중 kg 당 하루에 약 0.1 내지 20 mg이고, 사용되는 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/일이다.
허용가능한 희석제, 담체, 부형제 및 안정제는 이용되는 투약량 및 농도에서 수혜자에게 비독성이고, 예컨대 인산염, 구연산염 및 다른 유기산과 같은 완충액; 아스코르브산 및 메티오닌을 비롯한 항산화제; 보존제(예컨대, 옥타데실다이메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10개 잔기 미만) 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 단당류, 이당류 및 다른 탄수화물, 예컨대 글루코오스, 만노오스 또는 덱스트린; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로오스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염형성 반대이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물(예컨대, Zn-단백질 착물); 및/또는 비이온 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN™), 플루로닉스(PLURONICS™) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 활성 약학적 성분은 또한 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합 등에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예컨대 각각 하이드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예컨대, 리포좀, 알부민 미소구, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐) 또는 마크로에멀젼에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed.(1980)]에 개시되어 있다.
화학식 I의 화합물의 지속 방출형 제제가 제조될 수 있다. 지속 방출 제제의 적당한 예로는 매트릭스가 성형 물품 형태, 예컨대 필름 또는 마이크로캡슐인, 화학식 I의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함한다. 지속 방출형 매트릭스의 예는 폴리에스터, 하이드로겔(예컨대, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐 알콜)), 폴리락타이드(미국 특허 3,773,919), L-글루탐산과 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 젖산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 디폿(LUPRON DEPOT™)(젖산-글리콜산 공중합체와 류프롤라이드 아세테이트로 구성된 주사성 미소구) 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다.
제형은 본 명세서에서 상술한 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 제형은 단위 투약 형태로 편리하게 제공될 수 있고 약학 분야에 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 기술 및 제형은 일반적으로 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA]에서 찾을 수 있다. 이러한 방법은 하나 이상의 보조 성분을 함유하는 담체와 활성 성분을 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분과 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이 둘 모두를 균일하게 친밀하게 회합시키고, 그 다음 필요하면 산물을 성형하여 제조한다.
경구 투여에 적합한 화학식 I의 화합물의 제형은 소정량의 화학식 I의 화합물을 각각 함유하는 환제, 캡슐, 사쉐 또는 정제와 같은 개별 단위로 제조할 수 있다. 압축 정제는 경우에 따라 결합체, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합한, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적당한 기계로 압축하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 분말화된 활성 성분을 불활성 액체 희석제로 습윤화시킨 혼합물을 적당한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다. 정제는 임의적으로 코팅하거나 스코어링할 수 있고, 임의적으로 활성 성분의 저속 방출 또는 조절 방출을 제공하도록 조제한다. 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 예컨대 젤라틴 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르는 경구용으로 제조할 수 있다. 경구용으로 의도된 화학식 I의 화합물의 제형은 약학 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있고, 이러한 조성물은 감미제, 방향제, 착색제 및 보존제를 비롯한 하나 이상의 제제를 함유하여 맛좋은 제제를 제공할 수 있다. 활성 성분을 함유하는 정제는 이 정제의 제조에 적당한 비독성 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 것이 적당하다. 이러한 부형제로는, 예컨대 불활성 희석제, 예컨대 탄산 칼슘 또는 탄산 나트륨, 락토오스, 칼슘 또는 나트륨 포스페이트; 과립화 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅되거나 또는 마이크로캡슐화를 비롯한 공지의 기술로 코팅하여 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고 장기간 동안 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 사용할 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예컨대 입 및 피부의 치료를 위해, 제형은 활성 성분(들)을 예컨대 0.075 내지 20%w/w의 양으로 함유하는 국부 연고 또는 크림으로 적용되는 것이 바람직할 수 있다. 연고로 조제될 때, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 이용될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 조제될 수 있다. 필요한 경우, 크림 베이스의 수성 상은 다가 알콜, 즉 하이드록실 기가 2개 이상인 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-다이올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG 400) 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 국부 제형은 피부 또는 다른 환부를 통해 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증강시키는 화합물을 적당하게 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 증강제의 예는 다이메틸 설폭사이드 및 관련 유사체를 포함한다. 본 발명의 에멀젼의 오일 상은 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일과 함께 하나 이상의 유화제를 함유한 혼합물을 포함하는 공지된 성분으로부터 공지의 방식으로 구성될 수 있다. 친수성 유화제는 안정제로 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함되는 것이 바람직하다. 종합하면, 유화제(들)는 안정제(들)와 함께 또는 안정제 없이 소위 유화 왁스를 구성하고, 오일 및 지방과 함께 왁스는 크림 제형의 오일 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정제는 트윈® 60, 스팬(Span®) 80, 세토스테아릴 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제로는 현탁제, 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 크로스카멜로오스, 포비돈, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 천연 포스파타이드(예컨대, 레시틴), 지방산과 알킬렌 옥사이드의 축합 산물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 장쇄 지방족 알콜과 에틸렌 옥사이드의 축합 산물(예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 지방산과 헥시톨 무수물 유래의 부분 에스터와 에틸렌 옥사이드의 축합 산물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)을 포함한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 방향제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학 조성물은 멸균 주사성 제제, 예컨대 멸균 주사성 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있다. 이 현탁액은 앞에서 언급한 적당한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁화제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 멸균 주사성 제제는 또한 비독성의 비경구 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사성 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄다이올 중의 용액이거나, 또는 동결건조 분말로 제조될 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 사용될 수 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 이용될 수 있다. 이 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 다이글리세라이드를 포함하는 모든 상표의 고정 오일이 이용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 마찬가지로 주사제의 제조에 이용될 수 있다.
단일 투약 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예컨대, 인간에게 경구 투여하려는 시간-방출 제형은 약 1 내지 1000 mg의 활성 물질을, 총 조성물의 약 5 내지 약 95%(중량:중량)로 변할 수 있는 적당하고 편리한 양의 담체 물질과 함께 함유할 수 있다. 이 약학 조성물은 투여 시 쉽게 측정가능한 양을 제공하도록 제조할 수 있다. 예컨대, 정맥 내 주입용으로 제조된 수용액은 용액 1 ml당 활성 성분 약 3 내지 500 ㎍을 함유하여 약 30 ml/hr 속도의 적당한 용량이 주입될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 항산화제, 완충액, 세균발육정지제 및 제형을 의도한 수용체의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다.
또한, 눈에 국부 투여하기에 적합한 제형은 적당한 담체, 특히 활성 성분의 수성 용매에 활성 성분이 용해 또는 현탁된 점안제를 포함한다. 이러한 제형에서 활성 성분은 약 0.5 내지 20% w/w, 예컨대 약 0.5 내지 10% w/w 농도, 예컨대 약 1.5% w/w의 농도로 존재하는 것이 바람직하다.
입에 국부 투여하기에 적당한 제형은 방향성 베이스, 보통 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트에 활성 성분을 함유하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스 중에 활성 성분을 함유하는 파스틸; 및 적당한 액체 담체에 활성 성분을 함유하는 구강세정제를 포함한다.
직장 투여용 제형은 예컨대 코코아 버터 또는 살리실레이트를 함유하는 적당한 베이스와 함께 좌약으로 제공될 수 있다.
폐내 또는 비측 투여에 적합한 제형은 입자 크기가 예컨대 0.1 내지 500 마이크론 범위(예컨대, 0.5, 1, 30 마이크론, 35 마이크론 등과 같은 마이크론 증분으로 0.1 내지 500 마이크론 범위의 입자 크기를 포함함)이고, 비강을 통한 급속 흡입 또는 폐포낭에 도달하도록 구강을 통한 흡입에 의해 투여된다. 적당한 제형은 활성 성분의 수성 또는 오일 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 무수 분말 투여에 적합한 제형은 통상의 방법에 따라 제조할 수 있고, 이하에 기술된 장애를 치료 또는 예방하는데 지금까지 사용된 화합물과 같은 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.
질 투여에 적합한 제형은 활성 성분 외에 당업자에게 적당한 것으로 공지된 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포움 또는 스프레이 제형으로 제공될 수 있다.
이 제형은 단위 용량 또는 다회 용량 용기, 예컨대 밀봉 앰플 및 바이엘에 포장될 수 있고, 사용 직전에 주사를 위해 멸균 액체 담체, 예컨대 물의 첨가만을 필요로 하는 동결건조 상태로 보관될 수 있다. 임시 주사 용액 및 현탁액은 앞서 기술된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로 제조된다. 바람직한 단위 투약 제형은 위에서 언급한 활성 성분의 1일 용량 또는 단위 1일 분할용량이나 이의 적당한 분획을 함유하는 제형이다.
또한, 본 발명은 위에서 정의한 하나 이상의 활성 성분을 수의용 담체와 함께 함유하는 수의용 조성물을 제공한다. 수의용 담체는 조성물 투여 목적에 유용한 물질이고, 수의학적으로 불활성이거나 허용가능하고 활성 성분과 융화성인 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있다. 이러한 수의용 조성물은 비경구, 경구 또는 임의의 다른 바람직한 경로를 통해 투여될 수 있다.
병용 요법
화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 다른 치료제와 함께 본원에 기재된 질환 또는 장애, 예컨대 염증 또는 과증식 장애(예컨대, 암)를 치료하는데 이용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 약학적 복합 제형 또는 병용 요법과 같은 용량투여 섭생으로, 항 염증 성질 또는 항-과증식 성질을 갖거나 염증, 면역 반응 장애 또는 과증식 장애(예컨대, 암)를 치료하는데 유용한 제 2 치료 화합물과 함께 배합된다. 제 2 치료제는 NSAID 항염제일 수 있다. 제 2 치료제는 화학 치료제일 수 있다. 약학적 복합 제형 또는 용량투여 섭생의 제 2 화합물은 서로 악영향을 미치지 않도록 화학식 I의 화합물에 보충 활성을 나타내는 것이다. 이러한 화합물은 의도한 목적에 효과적인 양으로 함께 적당하게 존재한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물을 화학치료제, 예컨대 NSAID와 함께 포함한다.
병용 요법은 동시 또는 연속 섭생으로 투여될 수 있다. 연속 투여될 때, 복합물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 병용 투여는 별도의 제형 또는 단일 약학 조성물의 공동투여, 및 임의의 순서로의 연속 투여를 포함하고, 이때 두 활성제(또는 모든 활성제)가 각각의 생물학적 활성을 동시에 발휘하는 시간 기간을 두는 것이 바람직하다.
상기 임의의 공동투여 제제의 적당한 투약량은 현재 사용되는 양이고, 새로 동정된 제제 및 다른 치료제 또는 치료의 복합 작용(상승작용)으로 인해 저하될 수 있다.
병용 요법은 "상승작용" 및 "상승 효과"(즉, 화합물을 별도로 사용하여 수득되는 효과의 합보다 활성 성분을 함께 사용할 때 더 큰 효과)를 달성할 수 있다. 상승 효과는 활성 성분이 (1) 공동조제되고 병용의 단위 투약 제형으로 동시에 투여 또는 전달될 때; (2) 별도의 제형으로 교대로 또는 병행해서 전달될 때; 또는 (3) 일부 다른 섭생으로 달성될 수 있다. 교대 요법으로 전달될 때, 상승 효과는 화합물이, 예컨대 다른 주사기로 다른 주입에 의해, 별개의 환제 또는 캡슐로 또는 분리 주입으로 연속해서 투여 또는 전달될 때 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안, 각 활성 성분의 유효 투약량은 연속, 즉 계대로 투여되는 반면, 병용 요법에서는 2개 이상의 활성 성분의 유효 투여량이 함께 투여된다.
요법의 특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물은 본원에 기재된 바와 같은 다른 치료제, 호르몬제 또는 항체 제제와 조합되기도 하고, 수술 요법 및 방사선요법과 조합될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 병용 요법은 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물의 투여, 및 하나 이상의 다른 암 치료 방법의 이용을 포함한다. 화학식 I의 화합물(들) 및 다른 약학적 활성 화학치료제(들)의 양 및 상대적 투여 타이밍은 바람직한 병용 치료 효과를 달성하도록 선택한다.
화학식 I의 화합물의 대사 산물
또한, 본 발명의 범위에는 본원에 기재된 화학식 I의 생체 내 대사 산물이 포함된다. 이 산물은, 예컨대 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아마이드화, 탈아마이드화, 에스터화, 탈에스터화, 효소 절단 등으로부터 산출될 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 대사물질, 예컨대 본 발명의 화합물을 이의 대사 산물을 산출하기에 충분한 시간 동안 포유동물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 생성되는 화합물을 포함한다.
대사물질은 일반적으로 본 발명의 화합물의 방사능표지된(예컨대, 14C 또는 3H) 동위원소를 제조하는 단계, 이것을 동물, 예컨대 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이 또는 사람에게 검출가능한 용량(예컨대, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 비경구적으로 투여하는 단계, 충분한 시간 동안(예컨대, 약 30초 내지 30시간) 대사가 일어나도록 하는 단계, 및 이의 변환 산물을 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 시료로부터 단리하는 단계에 의해 동정된다. 이 산물은 표지되어 있기 때문에 쉽게 단리된다(다른 것은 대사물질에 생존하는 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 이용하여 단리한다). 대사물질의 구조는 통상의 방식, 예컨대 MS, LC/MS 또는 NMR 분석으로 측정한다. 일반적으로, 대사물질의 분석은 당업계에 공지된 통상의 약물 대사 연구와 같은 방식으로 수행한다. 대사물질은 생체 내에서 다르게 발견되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 치료적 용량에 대한 진단 분석에 유용할 수 있다.
물품의 제조
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 전술한 질환 및 장애의 치료에 유용한 물질을 함유하는 제조 물품 또는 "키트"가 제공된다. 하나의 실시 양태에서, 이 키트는 화학식 I의 화합물을 함유하는 용기를 포함한다. 키트는 또한 라벨 또는 패키지 동봉물을 용기 위에 또는 용기에 결합시켜 포함한다. "패키지 동봉물"이란 용어는 치료 제품의 상업적 패키지에 통상적으로 포함되는 설명서로서, 이 치료 제품의 사용에 관한 지시, 용법, 투약량, 투여, 금기 및/또는 경고를 포함하는 설명서를 의미하는 것이다. 적당한 용기는, 예컨대 병, 바이알, 주사기, 블리스터 팩 등을 포함한다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 소재로 형성될 수 있다. 용기는 증상의 치료에 효과적인 화학식 I의 화합물 또는 이의 제형을 담고 있을 수 있고 멸균 접근 입구를 보유할 수 있다(예컨대, 용기는 피하 주사 바늘로 찌를 수 있는 스토퍼를 보유한 바이알 또는 정맥 내 용액 백일 수 있다). 조성물 중의 하나 이상의 활성제는 화학식 I의 화합물이다. 라벨 또는 패키지 동봉물은 선택한 증상, 예컨대 암을 치료하는데 조성물이 사용된다는 것을 나타낸다. 또한, 라벨 또는 패키지 동봉물은 치료할 환자가 과증식 장애, 신경 변성, 심장 비대, 통증, 편두통 또는 신경외상 질환 또는 사태와 같은 장애를 가진 자임을 나타낼 수 있다. 하나의 실시양태에서, 라벨 또는 패키지 동봉물은 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물이 비정상 세포 증식으로부터 초래되는 장애를 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 나타낸다. 또한, 라벨 또는 패키지 동봉물은 조성물이 다른 장애를 치료하는데 사용될 수 있음을 나타낼 수도 있다. 다르게는, 또는 추가로, 제조 물품은 약학적으로 허용가능한 완충액, 예컨대 세포발육정지성 주사용수(BWFI), 인산염-완충 식염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 함유하는 제 2 용기를 포함할 수 있다. 또한, 상업적 및 사용자 견지에서 바람직한 다른 재료, 예컨대 다른 완충액, 희석제, 필터, 주사바늘 및 주사기를 포함할 수 있다.
키트는 추가로 화학식 I의 화합물의 투여에 대한 안내서, 및 존재하는 경우, 제 2 약학 조성물을 포함할 수 있다. 예컨대, 키트가 화학식 I의 화합물을 함유하는 제 1 조성물 및 제 2 약학 조성물을 포함하는 경우, 키트는 추가로 치료가 필요한 환자에게 제 1 및 제 2 약학 조성물을 동시, 연속 또는 분할 투여하는 것에 대한 지침서를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 키트는 화학식 I의 화합물의 고체 경구 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐을 전달하기에 적합하다. 이러한 키트는 다수의 단위 투약량을 포함하는 것이 바람직하다. 이러한 키트는 투약량이 의도한 사용 순서대로 배열되어 있는 카드를 포함할 수 있다. 이러한 카드의 한 예는 "블리스터 팩"이다. 블리스터 팩은 포장 산업에 공지되어 있고 약학적 단위 투약 형태를 포장하는데 널리 사용된다. 필요한 경우, 기억 보조자가 예컨대 수, 문자 또는 다른 표식 형태로 또는 투약량이 투여될 수 있는 치료 스케줄의 날짜를 표시한 달력 동봉물로 구비될 수 있다.
하나의 실시양태에 따르면, 키트는 (a) 화학식 I의 화합물이 담겨있는 제 1 용기; 및 임의적으로 (b) 항-과증식 활성이 있는 제 2 화합물을 포함하는 제 2 약학 조성물이 담겨있는 제 2 용기를 포함할 수 있다. 다르게는, 또는 추가로 키트는 약학적으로 허용가능한 완충액, 예컨대 세균발육정지성 주사용수(BWFI), 인산염 완충 식염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 함유하는 제 3 용기를 포함할 수 있다. 추가로, 상업적 및 사용자 견지에서 바람직한, 다른 완충액, 희석제, 필터, 주사바늘 및 주사기를 비롯한 다른 재료를 추가로 포함할 수 있다.
키트가 화학식 I의 조성물 및 제 2 치료제를 함유하는 다른 특정한 실시양태에서, 키트는 각 조성물을 담기 위한 용기, 예컨대 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함할 수 있지만, 각 조성물은 미분할된 단일 용기에 담겨있을 수도 있다. 일반적으로, 키트는 각 성분의 투여에 대한 지시를 포함한다. 키트 형태는 각 성분이 상이한 투약 형태(예컨대, 경구 및 비경구)로 투여되는 것이 바람직하거나, 상이한 투약 간격으로 투여될 때, 또는 제형의 각 성분의 역가가 주치의 처방이 필요할 때 특히 유리하다.
화학식 I의 화합물의 제조
헤테로사이클릭 화합물, 예컨대 화학식 I의 4-치환된 피리미딘 화합물은 화학 업계에 공지된 것과 유사한 공정을 포함하는 합성 경로에 의해, 특히 본 명세서에 있는 설명 및 다른 헤테로사이클에 대해 본원에 참고로서 인용된 문헌(문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors Katritzky and Rees, Elsevier, 1997, e.g. Volume 3]; [Liebigs Annalen der Chemie,(9):1910-16,(1985)]; [Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60,(1958)]; [Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31,(1990)])에 비추어 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 알드리치 케미컬스(Aldrich Chemicals, 위스콘신 밀워키 소재)와 같은 시판원에서 입수할 수 있거나 당업자에게 공지된 방법을 이용해 용이하게 제조할 수 있다(예컨대, 문헌[Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y.(1967-2006) ed.], 또는 문헌[Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin(부록 포함)(또한, 바일슈타인(Beilstein) 온라인 데이터베이스를 통해서도 입수할 수 있음)]에 일반적으로 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 필요한 시약 및 중간체 합성에 유용한 합성 화학 변형 및 보호기 방법(보호 및 탈보호)은 당 분야에 공지되어 있고, 예를 들면 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers(1989); T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons(1999)] 및 [L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons(1995)] 및 이의 후속 판에 기재된 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물을 단독으로 제조하거나 또는 적어도 2개, 예컨대 5 내지 1000개의 화합물 또는 10 내지 100개의 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리로 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 라이브러리는 조합적 "분리 및 혼합(split and mix)" 접근법으로 제조하거나, 또는 용액상 또는 고상 화학을 이용하는 여러 병행 합성법 또는 당업자에게 공지된 절차에 의해 제조할 수 있다. 본 발명의 추가 양태에 따르면 적어도 2개의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 화합물 라이브러리가 제공된다.
화학식 I의 화합물을 제조하는데 있어서, 중간체의 원위(remote) 작용기(예컨대, 1급 또는 2급 아민)의 보호가 필요할 수 있다. 이러한 보호의 필요는 원위 작용기의 성질 및 제조방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 적당한 아미노-보호기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시카본일(BOC), 벤질옥시카본일(CBz) 및 9-플루오렌일메틸렌옥시카본일(Fmoc)을 포함한다. 이러한 보호의 필요는 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 보호기 및 이의 사용에 대한 일반적인 설명은 문헌[T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
예시적 목적을 위하여, 반응식 1 내지 17은 화학식 I의 화합물, 예컨대 4-치환된 피리미딘 화합물뿐만 아니라 주요 중간체의 일반적 제조 방법을 도시한다. 개별적 반응 단계의 보다 자세한 기술을 위하여, 일반적 절차 및 실시예 부분을 참고하면 된다. 당업자는 다른 합성 경로를 이용해서 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다는 것을 인식하고 있다. 특정 출발 물질과 시약이 상기 반응식, 일반적 절차 및 실시예에 묘사하고 논의되고 있지만, 다른 출발 물질과 시약으로 대체하여 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수도 있다. 또한, 이하에 기술된 방법으로 제조한 다수의 예시적 화합물은 당업자에게 공지된 통상의 화학을 이용하여 본 개시내용에 비추어 추가 변형시킬 수도 있다.
하기 반응식 1 내지 17에서,
Z1 내지 Z4는 이전에 정의된 바와 같고,
R13은 적절한 기, 예컨대 치환된 알킬 등이고,
R1은 적절한 기, 예컨대 비치환되거나, 치환된 방향족 고리, 비사이클릭 또는 사이클릭 에터, 알킬 또는 사이클로알킬, 헤테로아릴, 피페리딘, 사이클릭 아민이고,
R2는 적절한 기, 예컨대 소 알킬, 사이클로알킬, OH 또는 에터이고,
R3은 적절한 기, 예컨대 H, 알킬 또는 NH2이다.
하기 반응식 1에 따라, 친핵성 방향족 치환 반응 또는 문헌에 기재된 다른 방법에 의해 화학식 II의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 전형적인 반응 조건은 90 내지 140℃의 온도에서 마이크로파 조사 하에 가열하거나, 열적 가열하여 염기, 예컨대 DIPEA의 존재 하에 이극성 용매, 예컨대 다이옥산 및 n-부탄올 중에서 할로겐화된 헤테로사이클을 사용한다.
[반응식 1]
Figure pct00084
하기 반응식 2에 따라, Het가 2-아미노피리딜이거나, R6 및 R9가 화학식 III의 화합물로부터 5- 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, X가 할로겐, 예컨대 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드 또는 적합한 이탈기, 예컨대 메실레이트인 화학식 Ia의 화합물을 알킬화 반응 또는 문헌에 기재된 다른 방법에 의해 수득할 수 있다. 전형적인 반응 조건은 0 내지 140℃의 온도에서 마이크로파 조사 하에 가열하거나, 열적 가열하여 비양성자성 이극성 용매, 예컨대 DMF 또는 DMSO 중에서 염기, 예컨대 Cs2CO3, K2CO3 또는 NaH를 사용한다.
[반응식 2]
Figure pct00085
반응식 3에 따라, 화학식 IIa의 화합물로부터 X1이 NR10이고, X2가 N이고, R6이 H이고, N-연결된 헤테로사이클이 푸린인 화학식 Ib의 화합물을 친핵성 방향족 치환 반응 또는 문헌에 기재된 다른 방법에 의해 수득할 수 있다. 전형적인 반응 조건은 100 내지 140℃의 온도에서 마이크로파 조사 하에 가열하거나, 열적 가열하여 염기, 예컨대 DIPEA의 존재 하에 이극성 용매, 예컨대 다이옥산 또는 n-부탄올 중에서 6-클로로-9H-푸린을 사용한다. 또한, 9번 위치에서 6-클로로-9H-푸린을 함유한 N-보호기, 예컨대 THP(테트라하이드로피란일) 기를 상기 공지된 반응 조건 하에서 사용할 수 있다. 후처리 중에, 예컨대 강한 양이온 카트리지(SCX-2)를 사용하여 THP 기의 제거를 수득할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00086
반응식 4에 따라, 화학식 Id의 화합물로부터 R10이 C-연결된 피페리딘이고, R13이 치환된 알킬인 화학식 I의 화합물인 화학식 Ic의 화합물을 환원적 아민화 반응 또는 문헌에 기재된 다른 방법에 의해 수득할 수 있다. 적절한 알데히드 또는 케톤을 사용한 후, 환원제, 예컨대 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드를 첨가하여 반응을 수행할 수 있다. 다르게는, 적절한 반응 조건 하에 치환된 카복실산, 산 클로라이드, 할라이드, 이소시아나이드를 화학식 Id의 화합물과 반응시켜 화학식 Ic의 화합물을 수득할 수 있으며, 이때 R13은 이전에 정의된 적절한 기이다.
[반응식 4]
Figure pct00087
반응식 5에 따라, 화학식 Ie의 화합물로부터 Pg가 적절한 보호기, 예컨대 Boc인 화학식 Id의 화합물을 수득할 수 있다. 예컨대, 0℃ 내지 실온의 온도에서 DCM 중에서 TFA를 사용하여 Boc 기를 제거할 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00088
반응식 6에 따라, 화학식 Ig의 화합물로부터 적절한 알데히드 또는 케톤을 사용한 후, 환원제, 예컨대 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드를 첨가하여 R10이 C-연결된 피페리딘이고, R13이 치환된 알킬인 화학식 I의 화합물과 동등한 화학식 If의 화합물을 수득할 수 있다. 다르게는, 치환된 카복실산, 산 클로라이드, 할라이드 및 이소시아나이드를 문헌에 기재된 적절한 반응 조건 하에 화학식 Ig의 화합물과 반응시켜 화학식 If의 화합물을 수득할 수 있으며, 이때 R13은 이전에 정의된 적절한 기이다.
[반응식 6]
Figure pct00089
반응식 7에 따라, 화학식 Ih의 화합물로부터 Pg가 적절한 보호기, 예컨대 Boc 또는 CBZ인 화학식 Ig의 화합물을 수득할 수 있다. 예컨대, DCM 중에서 0℃ 내지 실온의 온도에서 TFA를 사용하여 Boc 기를 제거할 수 있다. CBZ 기를, 예컨대 수소 분위기 하에 HCl의 존재 하에 실온에서 Pd/C를 사용하고 양성자성 용매, 예컨대 EtOH 또는 IMS를 사용하여 제거할 수 있다.
[반응식 7]
Figure pct00090
반응식 8에 따라, 화학식 III의 화합물로부터 Pg가 N-Pg 기의 탈보호를 통한 적절한 N-보호기, 전형적으로 Boc 또는 CBZ인 화학식 IIa의 화합물을 수득할 수 있다. 예컨대, DCM 중에서 0℃ 내지 실온의 온도에서 TFA를 사용하여 Boc 기를 제거할 수 있다. 예컨대, Pd/C를 사용하고 양성자성 용매, 예컨대 EtOH 또는 IMS를 사용하여 수소 분위기 하에 HCl의 존재 하에 실온에서 CBZ 기를 제거할 수 있다.
[반응식 8]
Figure pct00091
반응식 9에 따라, 화학식 IV의 화합물로부터 고리화 반응에 의해 Pg가 적절한 N-보호기, 전형적으로 Boc 또는 CBZ인 화학식 III의 화합물을 수득할 수 있다. 전형적인 반응 조건은 60 내지 90℃의 온도에서 2 내지 48시간 동안 가열하여 산, 예컨대 아세트산, 염산 또는 p-톨루엔설폰산을 사용한다.
[반응식 9]
Figure pct00092
반응식 10에 따라, 화학식 V의 화합물로부터 Pg가 적절한 N-보호기, 전형적으로 Boc 또는 CBZ인 화학식 IV의 화합물을 아마이드 커플링 반응 또는 문헌에 기재된 다른 방법에 의해 수득할 수 있다. 전형적인 반응 조건은 커플링 시약, 예컨대 HOBt 또는 HOAt, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 4-메틸모폴린의 존재 하에 이극성 양성자성 용매, 예컨대 DCM 중에서 0℃ 내지 실온의 온도에서 2 내지 48시간 동안 적절한 아미노 산을 포함하는 적절한 보호기를 아미노 분획, 예컨대 Boc 또는 CBZ 상에서 사용한다.
[반응식 10]
Figure pct00093
반응식 11에 따라, 화학식 V의 화합물로부터 Pg가 적절한 N-보호기, 전형적으로 Boc 또는 CBZ인 화학식 III의 화합물을 아마이드 커플링 반응, 이어서 열림 쇄 중간체의 고립이 없는 고리화 반응에 의해 수득할 수 있다. 아마이드 커플링 단계에 대한 전형적인 반응 조건은 커플링 시약, 예컨대 HOBt 또는 HOAt, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 4-메틸모폴린의 존재 하에 이극성 양성자성 용매, 예컨대 DCM 중에서 0℃ 내지 실온의 온도에서 2 내지 48시간 동안 적절한 아미노 산을 포함한 적합한 보호기를 아미노 분획, 예컨대 Boc 또는 CBZ를 사용한다. 고리화 단계에 대한 전형적인 반응 조건은 60 내지 90℃의 온도에서 2 내지 48시간 동안 가열하여 아세트산을 사용한다.
[반응식 11]
Figure pct00094
반응식 12에 따라, 화학식 VI의 화합물로부터 니트로기를 환원시켜 화학식 V의 화합물을 수득할 수 있다. 전형적인 반응 조건은 수소 분위기 하에 용매, 예컨대 IMS 또는 EtOAc 중에서 실온에서 2 내지 72시간 동안 촉매, 예컨대 Pd/C 또는 PtO2를 사용한다. 대안적인 반응 조건은 MeOH 및 물의 혼합물에서 2 내지 5시간 동안 가열 환류시키고 철 분말 및 암모늄 클로라이드를 사용할 수 있다.
[반응식 12]
Figure pct00095
반응식 13에 따라, 화학식 VII의 화합물로부터 친핵성 방향족 치환 또는 전이 금속 촉매화된 커플링 반응에 의해 화학식 VI의 화합물을 수득할 수 있다. 전형적인 반응 조건은 용매, 예컨대 DMF 또는 NMP 중에서 실온에서 염기, 예컨대 탄산 칼륨, 트라이에틸아민 또는 나트륨 3급-부톡사이드를 사용하거나 80 내지 120℃의 온도에서 열적 또는 마이크로파 조사 하에 2 내지 20시간 동안 가열한다. 대안적인 반응 조건은 용매, 예컨대 THF 중에서 -78℃에서 염기로서 LiHMDS를 사용, 이어서 적절한 1차 아민 NH2R10을 첨가하거나 90 내지 140℃의 온도에서 가열하면서 팔라듐-매개된 반응 조건, 예컨대 촉매로서 Pd(OAc)2, 리간드로서 (R)-BINAP 또는 (S)-BINAP, 톨루엔 중에서 NH2R10을 사용할 수 있다.
[반응식 13]
Figure pct00096
반응식 14에 따라, 화학식 VIII의 화합물로부터 X1이 CR1인 화학식 II의 화합물과 동등한 화학식 IIb의 화합물을 아자이드를 환원시켜 수득할 수 있다. 전형적인 반응 조건은 용매로서 THF/물의 혼합물 중에서 실온에서 트라이페닐포스핀을 사용하거나 60 내지 80℃의 온도에서 2 내지 8시간 동안 가열한다. 다르게는, Pd 촉매, 예컨대 Pd/C의 존재 하에 양성자성 용매, 예컨대 에탄올 중에서 수소화시켜 환원을 성취할 수 있다.
[반응식 14]
Figure pct00097
반응식 15에 따라, 화학식 IX의 화합물로부터 알콜기를 아자이드 기로 전환시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득할 수 있다. 전형적인 반응 조건을 미츠노부(Mitsunobu) 반응 조건(DIAD, PPh3 및 다이페닐포스포릴 아자이드) 하에 용매, 예컨대 다이옥산 중에서 적절한 알콜로 반응시킨다. 다르게는, 다이페닐포스포릴 아자이드의 존재 하에 THF 중에서 염기, 예컨대 DBU를 사용하여 전환을 성취할 수 있다. 반응식 15에 따라, 알콜 작용기를 우수한 이탈기, 예컨대 메실레이트로 전환시킨 후, 친핵체로서 나트륨 아자이드를 반응시켜 화학식 IX의 화합물로부터 R5가 H인 화학식 VIII의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 15]
Figure pct00098
반응식 16에 따라, 화학식 X의 화합물로부터 유기금속 종, 예컨대 그리냐드 시약을 알데히드기에 첨가하여 화학식 IX의 화합물을 수득할 수 있다. 전형적인 반응 조건은 용매, 예컨대 THF 또는 다이에틸 에터 중에서 저온, 전형적으로 -78℃의 온도에서 유기금속 종을 사용한다.
[반응식 16]
Figure pct00099
반응식 17에 따라, 화학식 X의 화합물로부터 알데히드기를 환원시켜 R5가 H인 화학식 IXa의 화합물을 수득할 수 있다. 전형적인 반응 조건은 용매로서 THF 중에서 환원제로서 테트라부틸암모늄 보로하이드라이드(n-Bu4NBH4)를 사용한다.
[반응식 17]
Figure pct00100
분리 방법
화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에서, 반응 산물을 서로 및/또는 출발 물질과 분리하는 것이 유익할 수 있다. 각 단계 또는 일련의 단계들의 원하는 산물은 당업계에 일상적인 기술을 통해 바람직한 균질도로 분리 및/또는 정제된다. 전형적으로, 이러한 분리는 다중상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피를 수반한다. 크로마토그래피는, 예컨대 역상 및 정상상; 크기 배제; 이온 교환; 고압, 중간압 및 저압의 액체 크로마토그래피 방법 및 장치; 소규모 분석; 모의 이동상(SMB) 및 제조용 박층 또는 후막층 크로마토그래피뿐만 아니라 소규모 박층 및 플래쉬 크로마토그래피 기술을 비롯한 임의의 여러 방법을 포함할 수 있다.
다른 부류의 분리 방법은 원하는 산물, 미반응 출발 물질, 반응 부산물 등에 결합하거나 이들을 분리할 수 있도록 선택한 시약으로 혼합물을 처리하는 것을 포함한다. 이러한 시약으로는 활성탄, 분자체, 이온교환 매질 등과 같은 흡착제 또는 흡수제를 포함한다. 다르게는, 염기성 물질인 경우, 시약은 산, 산성 물질인 경우, 염기, 항체와 같은 결합 시약, 결합 단백질, 크라운 에터와 같은 선택적 킬레이트제, 액체/액체 이온 추출 시약(LIX) 등일 수 있다. 적당한 분리 방법의 선택은 관계된 물질의 성질, 예컨대 증류 및 승화 중의 비등점 및 분자량, 크로마토그래피 중의 극성 작용기의 존재 또는 부재, 다중상 추출에서 산성 및 염기성 매질 중의 물질의 안정성 등에 따라 달라진다.
부분 입체 이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정과 같은 당업자에게 공지된 방법으로 물리 화학적 차이를 기초로 하여 각 부분 입체 이성질체로 분리할 수 있다. 거울상 이성질체는 거울상 이성질체 혼합물을 적당한 광학 활성 화합물(예컨대, 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher)의 산 클로라이드와 같은 키랄 보조제)와 반응시켜 부분 입체 이성질체 혼합물로 변환시키고, 부분 입체 이성질체를 분리한 뒤, 각 부분 입체 이성질체를 상응하는 순수 거울상 이성질체로 변환(예컨대, 가수분해)시켜 분리할 수 있다. 또한, 본 발명의 일부 화합물은 아트로프이성질체(예컨대, 치환된 바이아릴)일 수 있고 본 발명의 일부로 간주된다. 또한, 거울상 이성질체는 키랄 HPLC 컬럼을 이용하여 분리할 수 있다.
단독 입체 이성질체(예컨대, 실질적으로 입체 이성질체가 없는 거울상 이성질체)는 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제를 이용한 부분 입체 이성질체의 형성과 같은 방법으로 분할하여 수득할 수 있다(문헌[Eliel, E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]; [Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302]). 본 발명의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 임의의 적당한 방법으로 분리 및 단리시킬 수 있는데, 그 예로는 (1) 키랄 화합물을 이용한 이온성 부분 입체 이성질체 염의 형성 및 분별결정 또는 다른 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도체화 시약을 이용한 부분 입체 이성질체 화합물의 형성, 부분 입체 이성질체의 분리 및 순수 입체 이성질체로의 변환, 및 (3) 키랄 조건 하에 직접 실질적으로 순수하거나 농축된 입체 이성질체의 분리가 있다(문헌["Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology", Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)]).
방법 (1) 하에, 부분 입체 이성질체 염은 거울상 이성질적으로 순수한 키랄 염기, 예컨대 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리크닌, α-메틸-β-페닐에틸아민(암페타민) 등을 카복시산 및 설폰산과 같은 산성 작용기를 보유한 비대칭 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 부분 입체 이성질체 염은 분별결정 또는 이온 크로마토그래피에 의해 분리 유도될 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체 분리의 경우, 키랄 카복시산 또는 설폰산, 예컨대 캠퍼설폰산, 타르타르산, 만델산 또는 젖산의 첨가는 부분 입체 이성질체 염을 형성시킬 수 있다.
다르게는, 방법 (2)에서는 분할할 기질을 키랄 화합물의 하나의 거울상 이성질체와 반응시켜 부분 입체 이성질체 쌍을 형성한다(문헌[E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322]). 부분 입체 이성질체 화합물은, 비대칭 화합물을 거울상 이성질적으로 순수한 키랄 유도체화 시약, 예컨대 멘틸 유도체와 반응시킨 뒤, 이 부분 입체 이성질체를 분리하고 가수분해하여 순수한 또는 농축된 거울상 이성질체를 수득함으로써 형성할 수 있다. 광학 순도를 측정하는 방법은 염기의 존재하에 키랄 에스터, 예컨대 멘틸 에스터, 예컨대 (-) 멘틸 클로로포름에이트를 제조하거나, 또는 라세미 혼합물의 모셔 에스터, 즉 α-메톡시-α-(트라이플루오로메틸)페닐 아세테이트를 제조하고(문헌[Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47:4165]), 두 아트로프 이성질체성 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체의 존재에 대해 1H NMR 스펙트럼을 분석하는 것을 포함한다. 아트로프 이성질체 화합물의 안정한 부분 입체 이성질체는 아트로프 이성질체성 나프틸-이소퀴놀린을 분리하는 방법에 따라 정상 및 역상 크로마토그래피로 분리 및 단리할 수 있다(WO 96/15111). 방법 (3)에 의하면, 두 거울상 이성질체의 라세미 혼합물은 키랄 정지상을 이용한 크로마토그래피로 분리할 수 있다(문헌["Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378]). 농축 또는 정제된 거울상 이성질체는 다른 키랄 분자를 비대칭 탄소 원자와 구별하는데 사용되는 방법, 예컨대 광학 회전 및 원편광 이색성 등으로 구별할 수 있다.
실시예
실시예에 기재된 화학 반응을 용이하게 조절하여 본 발명의 많은 다른 PI3K 억제제를 제조할 수 있고, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 대안적 방법은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 예를 들어, 본 발명에 따른 비예시적 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 변형에 의해, 예컨대 반응성 작용기를 적절하게 보호하고/하거나, 기재된 것 이외에 당 분야에 공지된 다른 적합한 시약을 사용하고/하거나 반응 조건을 통상적으로 변형함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 다르게는, 본원에 개시되거나, 당 분야에 공지된 다른 반응물이 본 발명의 다른 화합물을 제조하는데 적용될 수 있는 것으로 간주될 것이다.
1H NMR 스펙트럼은 주위 온도에서 삼중 공명 5 mm 탐침을 갖는 배리안 유니티 이노바(Varian Unity Inova)(400 MHz) 분광계를 포함하는 NMR 분광계를 사용하여 기록되었다. 화학적 이동은 테트라메틸실란에 비례하여 ppm으로 표현된다. 하기 약어가 사용되었다: br = 넓은 신호, s = 단일선, d = 이중선, dd = 이중 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선.
체류 시간(RT) 및 관련된 질량 이온을 측정하기 위한 고압 액체 크로마토그래피/질량 분석(LCMS) 실험을 수행할 수 있다. 분광계를 양성 및 음성 이온 모드에서 작동하는 전자분사 원료를 가질 수 있다. 증발 광산란 검출기를 사용하여 추가 검출을 성취하였다.
키랄 SFC(초임계 유체 크로마토그래피)를 거울상 이성질체(문헌[Liu et al(2003) Chromatographia 58(11/12):775-779])를 분리하기 위해 사용할 수 있다.
마이크로파 실험은 CEM 익스플로어러, 스미스(Smith) 합성기, 또는 단일 모드 공진기 및 동적 필드 튜닝(이들 모두 재현성 및 제어력을 부여함)을 사용하는 바이오타지 이니시에이터™를 사용하여 수행하였다. 40 내지 250℃의 온도를 성취할 수 있고, 최대 20 bar의 압력에 도달할 수 있다.
달리 지시되지 않으면, 모든 반응은 불활성, 즉 아르곤 또는 질소 분위기 하에서 수행하였다.
최종 화합물의 거울상 이성질체성 순도는 하기 3가지 방법을 사용하여 평가할 수 있다:
방법 A:
방법 A는 마페이(Marfey) 시약으로 공지된 키랄 아릴 플루오라이드인 (S)-2-(5-플루오로-2,4-다이니트로페닐아미노)프로피온아마이드의 전구체 아민의 샘플을 유도체화시키는 것과 연관된다. 조질 샘플의 LCMS의 UV 추적에서 생성된 부가물의 %de를 피크 영역(질량 스펙트럼으로 동정됨)을 통합하여 계산하였다. 키랄성의 침식은 최종 화합물의 키랄 HPLC로 측정된 다양한 힌지(hinge) 결합제 헤테로방향족 클로라이드를 포함한 중간체 아민의 SNAr 반응 하에서는 관찰되지 않았다.
방법 B:
방법 B는 키랄 HPLC(키랄 AGP 5 μm 150 mm x 4.0 mm 컬럼 426, T = 35℃; 작동 시간 40분; 등용매 = 98% 물 2% 메탄올 0.1% 포름산)에 의해 최종 혼합물의 %ee 수를 측정하였다.
방법 C:
방법 C는 워터스(Waters) ZQ 질량 분석계. 컬럼 디멘션: 4.6 mm x 50 mm, 3 마이크론. 스크리닝된 컬럼: 키랄팍 AD, 키랄팍 IC, 키랄팍 AS, 키랄셀 OJ, 룩스 셀룰로오스(Lux Cellulose)-1, 룩스 셀룰로오스-4; 유속: 5 mL/분을 포함하는 키랄 SFC(버거 애널리티칼(Berger Analytical) SFC에 의해 최종 화합물의 %ee 수를 측정하였다.
이동상 A: CO2; 이동상 B: 메탄올(0.1% NH4OH), 에탄올(0.1% NH4OH) 또는 이소프로판올(0.1% NH4OH). 구배: 1.8분 동안 10 내지 65%, 0.7분 동안 정치시킴. UV: 254 nm
방법 D:
방법 D는 (R)- 및 (S)-메톡시페닐아세트산 모두의 전구체 아민의 샘플의 유도체화와 연관된다. 샘플의 LCMS의 UV 추적에서 생성된 아마이드의 %de 값을 피크 영역(질량 스펙트럼으로 동정됨)을 통합하여 계산하였다
약어
AcOH: 아세트산; BINAP: 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌; CH3CN: 아세토니트릴; Cs2CO3: 탄산 세슘; CuI: 구리 요오다이드; DBU: 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔; DCE: 다이클로로에탄; DIBAL-H: 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드; DCM: 다이클로로메탄; DIPEA: 다이이소프로필에틸아민; DMAP: 4-다이메틸아미노피리딘; DME: 다이메톡시에탄; DMF: 다이메틸포름아마이드; DMSO: 다이메틸설폭사이드; EDCI: 1-에틸-3-(3'-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드; EtOAc: 에틸 아세테이트; Et3N: 트라이에틸아민; h 또는 hr: 시간; HATU: (2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트); HCl: 염산; HCO2H: 포름산; HOAt: 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸; HOBt: 하이드록시벤조트라이아졸; HM-N: 이솔루트® HM-N은 수성 샘플을 효과적으로 흡수할 수 있는 규조토의 개질된 형태임; HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피; IMS: 산업적으로 메틸화된 스피리트(spirit); LCMS: 액체 크로마토그래피 질량 분석; LiHMDS: 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드; M: 몰; min: 분; mL: 밀리리터; mCPBA: 3-클로로퍼벤조산; MeOH: 메탄올; MgSO4: 마그네슘 설페이트; NaHCO3: 중탄산 나트륨; NaOH: 수산화 나트륨; Na2SO4: 나트륨 설페이트; NBS: N-브로모숙신이미드; NH3: 암모니아; NH4Cl: 암모늄 클로라이드; NMP: N-메틸피롤리돈; NMR: 핵자기공명; Pd/C: 탄소 상의 팔라듐; Pd2dba3: 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0); Pd(OAc)2: 팔라듐(II) 아세테이트; Pd(PPh3)4: 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0); PdCl2{PtBu2(Ph-p-NMe2)}2: 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀) 다이클로로팔라듐(II); PTFE: 폴리테트라플루오로 에틸렌; PtO2: 백금 옥사이드; RT: 실온; Si-PPC: 예비패킹된 실리카 플래쉬 크로마토그래피 카트리지: 이솔루트® SPE, 바이오타지 SNAP® 또는 ISCO 레디셉(Redisep®); SCX-2 카트리지: 강한 양이온 교환 카트리지; TBME: 3급-부틸 메틸 에터; TFA: 트라이플루오로아세트산; THF: 테트라하이드로푸란; 잔트포스(Xantphos): 9,9-다이메틸-4,5-비스(다이페닐포스피노)잔텐.
실시예 1
(S)-1-(7-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민
Figure pct00101
단계 1: (2-메틸-6-니트로페닐)페닐아민
Figure pct00102
톨루엔(10 mL) 중의 2-브로모-1-메틸-3-니트로벤젠(1.0 g, 4.63 mmol), 페닐아민(506 μL, 5.56 mmol), Cs2CO3(2.11 g, 6.48 mmol) 및 (R)-BINAP(5 몰%, 143 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 질소 스트림으로 탈기시킨 후, Pd(OAc)2(25 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 110℃에서 질소 분위기 하에 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 35%의 DCM 구배)로 정제하여 (2-메틸-6-니트로페닐)페닐아민을 적색 고체(981 mg, 93%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.88분 [M+H]+ 229.1.
단계 2: 3-메틸-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00103
EtOAc(20 mL) 중의 (2-메틸-6-니트로페닐)페닐아민(981 mg, 4.3 mmol) 및 10% Pd/C(981 mg)의 혼합물을 질소 스트림으로 탈기시킨 후, 실온에서 수소 분위기 하에 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 PTFE 프릿으로 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 3-메틸-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민을 황색 고체(852 mg, 100%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.02분 [M+H]+ 199.0
단계 3: [(S)-1-(7-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 벤질 에스터
Figure pct00104
무수 DCM(20 mL) 중의 3-메틸-N2-페닐-벤젠-1,2-다이아민(852 mg, 4.3 mmol)의 용액에 (S)-2-벤질옥시카본일아미노프로피온산(1.44 g, 6.45 mmol), HOBt(639 mg, 4.73 mmol), 4-메틸모폴린(1.04 mL, 9.46 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(1.24 g, 6.45 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6.5시간 동안 교반한 후, DCM(100 mL)과 물 사이에 분배하였다. 이어서, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 AcOH(10 mL)에 용해시키고, 18시간 동안 65℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc(100 mL)로 희석하였다. 유기층을 NaHCO3의 포화 용액, 이어서 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 [(S)-1-(7-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 벤질 에스터를 갈색 포말(1.5 g, 90%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.07분 [M+H]+ 386.2.
단계 4: IMS(25 mL) 중의 [(S)-1-(7-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 벤질 에스터(1.5 g, 3.89 mmol) 및 10% Pd/C(150 mg)의 혼합물을 질소 스트림으로 탈기시키고, HCl(1 M, 2.5 mL)을 첨가한 후, 실온에서 수소 분위기 하에 5.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 셀라이트® 패드로 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM(다이클로로메탄)과 물 사이에 분배한 후, 유기층을 NaHCO3의 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 (S)-1-(7-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민을 갈색 고체(1.41 g, 96%)로서 수득하였다. LCMS: RT 2.07분 [M-NH2]+ 235.1.
실시예 2
(R)-1-(4-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민
Figure pct00105
단계 1: (3-메틸-2-니트로페닐)페닐아민
Figure pct00106
톨루엔(20 mL) 중의 1-브로모-3-메틸-2-니트로벤젠(1 g, 4.63 mmol), 페닐아민(422 μL, 4.63 mmol), Cs2CO3(2.11 g, 6.48 mmol) 및 (R)-BINAP(5 몰%, 143 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 질소 스트림으로 탈기시킨 후, Pd(OAc)2(25 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 110℃에서 질소 분위기 하에 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 35%의 DCM 구배)로 정제하여 (3-메틸-2-니트로페닐)페닐아민을 적색 오일(931 mg, 88%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.97분 [M+H]+ 229.1.
단계 2: 3-메틸-N1-페닐벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00107
EtOAc(20 mL) 중의 (3-메틸-2-니트로페닐)페닐아민(931 mg, 4.08 mmol) 및 10% Pd/C(465 mg)의 혼합물을 질소 스트림으로 탈기시키고, 실온에서 수소 분위기 하에 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 PTFE 프릿으로 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 3-메틸-N1-페닐벤젠-1,2-다이아민을 회백색 고체(763 mg, 94%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.37분 [M+H]+ 199.0.
단계 3: [(R)-1-(4-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00108
무수 DCM(10 mL) 중의 3-메틸-N1-페닐벤젠-1,2-다이아민(381 mg, 1.92 mmol)의 용액에 (R)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(399 mg, 2.11 mmol), HOBt(285 mg, 2.11 mmol), 4-메틸모폴린(464 μL, 4.22 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(404 mg, 2.11 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 추가량의 (R)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(145 mg, 0.77 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(148 mg, 0.77 mmol)를 첨가하였다. 20시간 동안 계속 교반한 후, 추가량의 (R)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(545 mg, 2.88 mmol), HOBt(285 mg, 2.11 mmol), 4-메틸모폴린(464 μL, 4.22 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(553 mg, 2.88 mmol)를 첨가하였다. 24시간 동안 계속 교반한 후, 조질 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 40%의 EtOAc 구배)로 정제하여 [(R)-1-(2-메틸-6-페닐아미노페닐카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터를 주황색 오일(456 mg, 64%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.69분 [M+H]+ 370.2.
따라서, AcOH(5 mL) 중의 수득된 생성물 용액(456 mg)을 2시간 45분 동안 70℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 18시간 동안 실온에서 정치시켰다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc(75 mL)에 용해시키고, NaHCO3의 포화 용액으로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 [(R)-1-(4-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(404 mg, 60%)를 수득하였다. LCMS: RT 3.11분 [M+H]+ 352.2.
단계 4: DCM(5 mL) 중의 [(R)-1-(4-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(404 mg, 1.15 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 추가의 TFA(0.5 mL)를 첨가하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 소량의 DCM에 용해시키고, SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 초기에 DCM 중의 10% MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리하여 (R)-1-(4-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민을 갈색 고체(273 mg, 94%)로서 수득하였다. LCMS: RT 2.14 [M-NH2]+ 235.1.
실시예 3
(S)-1-(4-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민
Figure pct00109
단계 1: [(S)-1-(4-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00110
무수 DCM(10 mL) 중의 3-메틸-N1-페닐벤젠-1,2-다이아민(381 mg, 1.92 mmol)의 용액에 (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(399 mg, 2.11 mmol), HOBt(285 mg, 2.11 mmol), 4-메틸모폴린(464 μL, 4.22 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(405 mg, 2.11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 추가량의 (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(145 mg, 0.77 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(148 mg, 0.77 mmol)를 첨가하였다. 18시간 동안 계속 교반한 후, 추가량의 (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(545 mg, 2.88 mmol), HOBt(285 mg, 2.11 mmol), 4-메틸모폴린(464 μL, 4.22 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(553 mg, 2.88 mmol)를 첨가하였다. 24시간 동안 계속 교반한 후, 조질 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 40%의 EtOAc 구배)로 정제하여 [(S)-1-(2-메틸-6-페닐아미노페닐카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터를 주황색 오일(395 mg, 56%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.69분 [M+H]+ 370.2.
따라서, AcOH(10 mL) 중의 수득된 생성물의 용액(395 mg)을 2시간 45분 동안 70℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc(75 mL)에 용해시키고, NaHCO3의 포화 용액으로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 [(S)-1-(4-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(380 mg, 56%)를 수득하였다. LCMS: RT 3.15분 [M+H]+ 352.2.
단계 2: DCM(5 mL) 중의 [(S)-1-(4-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(380 mg, 1.08 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 추가의 TFA(0.5 mL)를 첨가하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 따라서, 휘발 물질을 감압 하에 제거한 후, 잔류물을 소량의 DCM에 용해시키고, SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, 이를 처음에 DCM 중의 10% MeOH로 세척하였다. 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리하여 (S)-1-(4-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민을 갈색 고체(222 mg, 82%)로서 수득하였다. LCMS: RT 2.16 [M-NH2]+ 235.1.
실시예 4
1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄아민
Figure pct00111
단계 1: [1-(2-페닐아미노페닐카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00112
N-페닐벤젠-1,2-다이아민(1.84 g, 0.01 mol), 라세미 (R/S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(1.89 g, 0.01 mol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(1.92 g), 4-메틸모폴린(1.0 g, 0.01 mol), HOBt(1.53 g, 0.01 mol)를 질소 분위기 하에 THF(10 mL)에 현탁시켰다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 시간 후, 추가량의 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(500 mg x 3) 및 (R/S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(500 mg)을 첨가하고, 혼합물을 추가 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC ISCO 24 g 컬럼, 사이클로헥산 중의 0 내지 20%의 EtOAc 구배)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 [1-(2-페닐아미노페닐카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터를 백색 결정질 고체(3.07 g, 86%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.61분 [M+H-tBu]+ 300.1.
단계 2: [1-(2-페닐아미노페닐카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(400 mg, 1.59 mmol)를 AcOH(4 mL)에 현탁시키고, 생성된 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하자, 혼합물이 깨끗해졌다. 냉각된 용액을 톨루엔으로 희석하고, 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 2시간 동안 TFA(4 mL)로 교반하고, 생성된 용액을 SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, 이를 초기에 MeOH로 세척하였다. 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시키고, 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 6%의 MeOH 구배)로 추가로 정제하여 1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄아민을 백색 결정질 고체(211 mg, 80%)로서 수득하였다. LCMS: RT 0.27분 [M-NH2]+ 221.1.
거울상 이성질체인 (S)-1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄아민 및 (R)-1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄아민을 용해시키고, 분리시킬 수 있다. 다르게는, 거울상 이성질체적으로 순수한 (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산으로부터 (S)-1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄아민을 제조할 수 있다.
실시예 5
2-브로모메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸
Figure pct00113
DCM(10 mL) 중의 (1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)메탄올(240 mg, 1.02 mmol) 및 트라이페닐포스핀(295 mg, 1.12 mmol)의 교반된 용액에 NBS(200 mg, 1.12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 5%의 MeOH 구배)로 정제하여 2-브로모메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸을 무색 오일(0.636 g, 정량적 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.31분 [M+H]+ 386.8/ 388.8.
실시예 6
4-[2-((S)-1-아미노에틸)벤조이미다졸-1-일]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00114
단계 1: 4-[2-((S)-1-벤질옥시카본일아미노에틸)벤조이미다졸-1-일]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00115
DCM(7 mL) 중의 (S)-2-벤질옥시카본일아미노프로피온산(230 mg, 1.03 mmol), 4-(2-아미노페닐아미노)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(200 mg, 0.686 mmol), HOBt(102 mg, 0.755 mmol), 4-메틸모폴린(166 μL, 1.51 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(197 mg, 1.03 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 추가 DCM으로 희석하고, 유기층을 물로 세척한 후, 건조시키고, 진공에서 농축시켜 4-[2-((S)-2-벤질옥시카본일아미노프로피온일아미노)페닐아미노]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 보라색/갈색 오일(436 mg, 정량적)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.66분 [M+H]+ 497.2.
따라서, AcOH(5 mL) 중의 수득된 화합물의 용액(0.686 mmol)을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 NaHCO3의 포화 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 EtOAc 구배)로 정제하여 4-[2-((S)-1-벤질옥시카본일아미노에틸)벤조이미다졸-1-일]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 담주황색 오일(308 mg, 2 단계에 걸쳐 94%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.06분 [M+H]+ 479.1.
단계 2: IMS(10 mL) 중의 4-[2-((S)-1-벤질옥시카본일아미노에틸)벤조이미다졸-1-일]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(308 mg, 0.644 mmol)의 질소 퍼지된 용액에 10% Pd/C(32 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 추가 10% Pd/C를 후속적으로 첨가하고(2시간 후 41 mg, 4시간 후 33 mg), 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 17시간 동안 교반하였다. 현탁액을 PTFE 프릿으로 여과하고, 추가 IMS로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 4-[2-((S)-1-아미노에틸)벤조이미다졸-1-일]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 담황색 오일(202 mg)로서 수득하였다. LCMS: RT 2.34분 [M+H]+ 345.2.
실시예 7
(S)-1-(7-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민
(S)-1-(7-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민
Figure pct00116
단계 1: (2-플루오로-6-니트로페닐)페닐아민
Figure pct00117
DMSO(3 mL) 중의 1,2-다이플루오로-3-니트로벤젠(690 μL, 6.29 mmol), 페닐아민(600 μL, 6.60 mmol) 및 탄산 칼륨(1.74 g, 12.57 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 4시간 동안 90℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 이어서, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 20%의 EtOAc 구배), 이어서 (Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 50%의 DCM 구배)로 정제하여 (2-플루오로-6-니트로페닐)페닐아민을 주황색/적색 오일(563 mg, 39%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.70(1 H, s), 8.00(1 H, d, J = 8.66 Hz), 7.36-7.23(3 H, m), 7.09(1 H, t, J = 7.41 Hz), 7.03-6.89(3 H, m).
단계 2: 3-플루오로-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00118
IMS(20 mL) 중의 (2-플루오로-6-니트로페닐)페닐아민(558 mg, 6.57 mmol) 및 10% Pd/C(115 mg)의 혼합물을 질소 스트림으로 탈기시키고, 실온에서 수소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 PTFE 프릿으로 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 3-플루오로-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민을 백색 고체(468 mg, 96%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.24-7.16(2 H, m), 7.04-6.96(1 H, m), 6.83(1 H, t, J = 7.37 Hz), 6.66(2 H, d, J = 7.95 Hz), 6.59-6.48(2 H, m), 5.16(1 H, bs), 3.96(2 H, s).
단계 3: [(S)-1-(7-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00119
DCM(15 mL) 중의 (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(480 mg, 2.53 mmol), 3-플루오로-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민(466 mg, 2.30 mmol), HOAt(345 mg, 2.53 mmol), 4-메틸모폴린(560 μL, 5.07 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(486 mg, 2.53 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 추가 DCM과 NaHCO3의 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물(1.0 g)을 AcOH(20 mL)에 용해시키고, 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 NaHCO3의 포화 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 물, 이어서 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 30%의 EtOAc 구배)로 정제하여 [(S)-1-(7-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터를 황색/주황색 오일(631 mg, 77%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.64분 [M+H]+ 356.0.
단계 4: DCM(3 mL) 중의 [(S)-1-(7-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(625 mg)의 용액에 TFA(3 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 (S)-1-(7-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민을 담주황색 오일(372 mg, 83%)로서 수득하였다. LCMS: RT 1.97 및 2.11분 [M+H]+ 255.9.
실시예 8
(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민
Figure pct00120
단계 1: (5-플루오로-2-니트로페닐)페닐아민
Figure pct00121
질소 분위기 하에 -78℃에서 LiHMDS(THF 중의 1.0 M, 12.57 mL)를 무수 THF(10 mL) 중의 페닐아민(600 μL, 6.60 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 30분 후, THF(10 mL) 중의 2,4-다이플루오로-1-니트로벤젠(690 μL, 6.29 mmol)의 용액을 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 NH4Cl(100 mL)의 수성 용액에 붓고, EtOAc(3회)로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 30%의 EtOAc 구배)로 정제하여 (5-플루오로-2-니트로페닐)페닐아민을 황색/주황색 고체(1.37 g, 94%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 9.66(1 H, s), 8.28(1 H, dd, J = 9.48, 6.01 Hz), 7.47(2 H, t, J = 7.63 Hz), 7.36-7.24(3 H, m), 6.82(1 H, dd, J = 11.38, 2.61 Hz), 6.53-6.44(1 H, m).
단계 2: 4-플루오로-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00122
IMS(50 mL) 및 EtOAc(50 mL) 중의 (5-플루오로-2-니트로페닐)페닐아민(1.37 g, 5.90 mmol)의 혼합물을 질소 스트림으로 탈기시킨 후, 10% Pd/C(138 mg)를 첨가하고, 실온에서 수소 분위기 하에 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 PTFE 프릿을 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 4-플루오로-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민을 적색 오일(1.19 g, 정량적)로서 수득하였다. LCMS: RT 2.87분 [M+H]+ 203.1.
단계 3: [(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00123
DCM(30 mL) 중의 4-플루오로-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민(1.19 g, 5.88 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(1.22 g, 6.47 mmol), HOAt(881 mg, 6.47 mmol), 4-메틸모폴린(1.42 mL, 12.95 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(1.24 g, 6.47 mmol)의 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 추가 DCM과 NaHCO3의 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물(2.40 g)을 AcOH(50 mL)에 용해시키고, 48시간 동안 60℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 NaHCO3의 포화 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 50%의 EtOAc 구배)로 정제하여 [(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터를 황색 포말(1.20 g, 57%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.50분 [M+H]+ 356.2.
단계 4: DCM(5 mL) 중의 [(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(1.20 g, 3.38 mmol)의 용액에 TFA(5 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 이솔루트 SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 (S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민을 황색 오일(861 mg, 정량적)로서 수득하였다. LCMS: RT 1.97 및 2.19분 [M+H]+ 256.2.
실시예 9
(S)-1-(4-클로로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민
Figure pct00124
단계 1: (3-클로로-2-니트로페닐)페닐아민
Figure pct00125
-78℃에서 질소 분위기 하에 LiHMDS(THF 중의 1.0 M, 23 mL)를 THF(15 mL) 중의 페닐아민(1.12 g, 12.0 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 30분 동안 계속 교반한 후, THF(15 mL) 중의 1-클로로-3-플루오로-2-니트로벤젠(1.92 g, 10.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 용액에 부은 후, EtOAc(2회)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 (3-클로로-2-니트로페닐)페닐아민을 암갈색 오일(2.85 g, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.41-7.25(3 H, m), 7.23-7.12(5 H, m), 6.96-6.91(1 H, m).
단계 2: 3-클로로-N1-페닐벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00126
MeOH(150 mL) 및 물(50 mL) 중의 (3-클로로-2-니트로페닐)페닐아민(0.0109 mol)의 혼합물에 NH4Cl(3.51 g, 0.0656 mol) 및 철 분말(2.45 g, 0.0438 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 고체를 셀라이트® 패드로 여과하고, 추가 MeOH로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시킨 후, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 EtOAc로 추출하고, 합친 유기층을 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 3-클로로-N1-페닐벤젠-1,2-다이아민을 연갈색 고체(2.61 g, 정량적)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.72분 [M+H]+ 219.0.
단계 3: [(S)-1-(2-클로로-6-페닐아미노페닐카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00127
질소 분위기 하에 0℃로 냉각된, DCM(40 mL) 중의 3-클로로-N1-페닐벤젠-1,2-다이아민(1.72 g, 7.87 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(1.64 g, 8.65 mmol), HOAt(1.18 g, 8.65 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(1.66 g, 8.65 mmol)의 혼합물에 Et3N(3.3 mL, 0.0236 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 후, 실온으로 천천히 가온하고, 16시간 동안 계속 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM과 NaHCO3의 포화 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 따라서, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 2%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 [(S)-1-(2-클로로-6-페닐아미노페닐카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터를 회백색 고체(1.60 g, 3 단계에 걸쳐 52%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.75분 [M+H]+ 390.2.
단계 4: [(S)-1-(4-클로로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00128
AcOH(25 mL) 중의 [(S)-1-(2-클로로-6-페닐아미노페닐카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(1.58 g, 4.05 mmol)의 용액을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 NaHCO3의 포화 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 EtOAc로 추출하고, 합친 유기층을 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 2%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 [(S)-1-(4-클로로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터를 회백색 고체(1.41 g, 93%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.90분 [M+H]+ 372.2.
단계 5: DCM(20 mL) 중의 [(S)-1-(4-클로로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(1.40 g, 3.76 mmol)의 용액에 TFA(20 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 용액 사이에 분배하였다. 수성층을 추가로 DCM으로 추출한 후, 합친 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 8%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 (S)-1-(4-클로로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민을 백색 고체(680 mg, 67%)로서 수득하였다. LCMS: RT 2.23분 [M+H]+ 272.1.
실시예 10
(S)-1-(3-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)에틸아민
Figure pct00129
단계 1: (3-니트로피리딘-2-일)페닐아민
Figure pct00130
NMP(7 mL) 중의 2-클로로-3-니트로피리딘(3.49 g, 22.0 mmol), 페닐아민(2 mL, 22.0 mmol) 및 Et3N(3.1 mL, 22.0 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 추가량의 Et3N(0.2 mL) 및 페닐아민(0.1 mL)을 첨가하고, 추가 30분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 EtOAc로 추출하고, 합친 유기층을 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 펜탄 중의 10 내지 100%의 DCM 구배)로 정제하여 (3-니트로피리딘-2-일)페닐아민을 적색 결정질 고체(2.49 g, 58%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.53분 [M+H]+ 216.0.
단계 2: N2-페닐피리딘-2,3-다이아민
Figure pct00131
EtOAc(100 mL) 중의 (3-니트로피리딘-2-일)페닐아민(2.49 g, 0.0116 mol) 및 10% Pd/C(40 mg)의 혼합물을 질소 스트림으로 탈기시킨 후, 실온에서 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 셀라이트® 패드로 여과한 후, 여액을 진공에서 농축시켜 N2-페닐피리딘-2,3-다이아민을 백색 고체(2.06 g, 96%)로서 수득하였다. LCMS: RT 1.15분 [M+H]+ 186.0.
단계 3: [(S)-1-(3-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00132
질소 분위기 하에 0℃로 냉각된, DCM(80 mL) 중의 N2-페닐피리딘-2,3-다이아민(2.00 g, 0.011 mol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(3.06 g, 0.0162 mol), HOBt(2.19 g, 0.0162 mol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(3.10 g, 0.0162 mol)의 혼합물에 Et3N(4.5 mL, 0.0324 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 후, 실온으로 천천히 가온하고, 20시간 동안 계속 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc와 NaHCO3의 포화 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 EtOAc로 추출하고, 합친 유기층을 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 따라서, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 5%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 [(S)-1-(2-페닐아미노피리딘-3-일카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터를 담분홍색 고체(2.05 g, 4.56 mmol)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.75분 [M+H]+ 390.2.
따라서, AcOH(8 mL) 중의 수득된 화합물 용액(4.56 mmol)을 65℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 DCM으로 추출하고, 합친 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 5%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 [(S)-1-(3-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터를 분홍색 포말(1.78 g)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.02분 [M+H-tBu]+ 283.1.
단계 4: DCM(4 mL) 중의 [(S)-1-(3-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(1.77 g)의 용액에 TFA(20 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 DCM으로 추출한 후, 합친 유기층을 건조시킨 후(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 8%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 (S)-1-(3-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)에틸아민을 무색 검(540 mg, 3 단계에 걸쳐 20%)으로서 수득하였다. LCMS: RT 1.65분 [M-NH2]+ 222.0.
실시예 11
2-((S)-1-아미노에틸)-3-페닐-3H-벤조이미다졸-5-카보니트릴
Figure pct00133
단계 1: 4-니트로-3-페닐아미노벤조니트릴
Figure pct00134
DMSO(5 mL) 중의 3-플루오로-4-니트로벤조니트릴(1.66 g, 10.0 mmol)의 현탁액에 아르곤 스트림으로 퍼지한 후, 페닐아민(1.82 mL, 20.0 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(75 mL)와 KHSO4(100 mL)의 수성 용액 사이에 분배하였다. 이어서, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 다이에틸 에터로 마쇄하여 4-니트로-3-페닐아미노벤조니트릴을 적색 결정(2.35 g, 98%)으로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 9.48(1 H, bs), 8.29(1 H, d, J = 8.76 Hz), 7.53-7.40(3 H, m), 7.35(1 H, t, J = 7.52 Hz), 7.29-7.22(2 H, m), 6.97(1 H, d, J = 8.79 Hz).
단계 2: 4-아미노-3-페닐아미노벤조니트릴
Figure pct00135
EtOAc(30 mL) 중의 4-니트로-3-페닐아미노벤조니트릴(560 mg, 2.34 mmol)의 용액을 질소 스트림으로 탈기시킨 후, PtO2(44 mg)를 첨가하고, 실온에서 수소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 셀라이트® 패드로 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 4-아미노-3-페닐아미노벤조니트릴을 보라색 고체(500 mg, 정량적)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.20분 [M+H]+ 210.1.
단계 3: [(S)-1-(4-시아노-2-페닐아미노페닐카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00136
THF(5 mL) 중의 4-아미노-3-페닐아미노벤조니트릴(490 mg, 2.34 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(490 mg, 2.57 mol), HOAt(380 mg, 2.79 mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(540 mg, 2.81 mol) 및 4-메틸모폴린(560 μL, 5.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 이어서, 조질 반응 혼합물을 EtOAc와 NaHCO3의 포화 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 EtOAc로 추출하고, 합친 유기층을 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 EtOAc 구배)로 정제하여 [(S)-1-(4-시아노-2-페닐아미노페닐카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터를 크림색 포말(800 mg, 89%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.62분 [M+H]+ 381.2.
단계 4: AcOH(3 mL) 중의 [(S)-1-(4-시아노-2-페닐아미노페닐카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(750 mg, 1.97 mmol)의 용액을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 증발시켜 [(S)-1-(6-시아노-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(1.97 mmol)를 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 추가 단계에서 사용하였다. LCMS: RT 3.55분 [M+H]+ 363.2.
TFA(3 mL) 중의 [(S)-1-(6-시아노-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(1.97 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트 SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 생성물을 추가로 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 2-((S)-1-아미노에틸)-3-페닐-3H-벤조이미다졸-5-카보니트릴을 백색 결정질 고체(415 mg, 2 단계에 걸쳐 80%)로서 수득하였다. LCMS: RT 1.99분 [M+H]+ 263.2.
실시예 12
(S)-1-(1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)프로필아민
Figure pct00137
단계 1: [(S)-1-(1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)프로필]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00138
DCM(20 mL) 중의 N-페닐벤젠-1,2-다이아민(1.0 g, 5.43 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노부티르산(1.21 g, 5.97 mmol), HOAt(813 mg, 5.97 mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(1.15 g, 5.97 mmol) 및 4-메틸모폴린(1.31 mL, 11.95 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석한 후, NaHCO3의 포화 용액, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 AcOH(20 mL)에 용해시키고, 18시간 동안 70℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(150 mL)에 용해시키고, NaHCO3의 포화 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 HM-N 상에서 흡수시키고, 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 50%의 EtOAc 구배)로 2회 정제하여 [(S)-1-(1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)프로필]카르밤산 3급-부틸 에스터(1.76 g)를 수득하였다. LCMS: RT 3.23분 [M+H-tBu]+ 352.2.
단계 2: DCM(10 mL) 중의 [(S)-1-(1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)프로필]카르밤산 3급-부틸 에스터(1.76 g)의 용액에 TFA(7.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM에 용해시키고, NaHCO3의 포화 용액으로 세척하였다. 2개의 상 시스템을 20분 동안 교반한 후, 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 (S)-1-(1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)프로필아민을 갈색 오일(1.1 g, 3 단계에 걸쳐 81%)을 수득하였다. LCMS: RT 2.02분 [M+H]+ 252.2.
실시예 13
(S)-1-(6-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민
Figure pct00139
단계 1: (5-메틸-2-니트로페닐)페닐아민
Figure pct00140
DMSO(3 mL) 중의 2-플루오로-4-메틸-1-니트로벤젠(1.0 g, 6.45 mmol)의 용액을 질소 스트림으로 퍼지한 후, 페닐아민(1.18 mL, 12.9 mmol)을 첨가한 후, 밀봉된 튜브에서 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(125 mL)와 물(150 mL) 사이에 분배하였다. 이어서, 유기층을 물(150 mL x 3), 이어서 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 (5-메틸-2-니트로페닐)페닐아민을 적색 고체(1.5 g, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 9.40(1 H, s), 8.03(1 H, d, J = 8.70 Hz), 7.45-7.39(2 H, m), 7.35-7.30(2 H, m), 7.21(1 H, t, J = 7.33 Hz), 6.98(1 H, s), 6.72-6.68(1 H, m), 2.24(3 H, s).
단계 2: 4-메틸-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00141
EtOAc(25 mL) 중의 (5-메틸-2-니트로페닐)페닐아민(1.5 g, 6.57 mmol) 및 10% Pd/C(750 mg)의 혼합물을 질소 스트림으로 탈기시키고, 실온에서 수소 분위기 하에 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 PTFE 프릿을 통하여 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 4-메틸-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민을 갈색 고체(1.29 g, 99%)로서 수득하였다. LCMS: RT 2.61분 [M+H]+ 199.2.
단계 3: [(S)-1-(6-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00142
무수 DCM(20 mL) 중의 4-메틸-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민(600 mg, 3.03 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(861 mg, 4.55 mmol), HOAt(453 mg, 3.33 mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(874 mg, 4.55 mmol) 및 4-메틸모폴린(0.74 mL, 6.67 mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 AcOH(10 mL)에 용해시키고, 20시간 동안 70℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc(100 mL)에 용해시키고, NaHCO3의 포화 용액(2 x 100 mL)으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 HM-N 상에서 흡수시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 10 내지 60%의 EtOAc 구배)로 정제하여 [(S)-1-(6-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(969 mg, 92%)를 수득하였다. LCMS: RT 3.10분 [M+H-tBu]+ 352.1.
단계 4: DCM(7.5 mL) 중의 [(S)-1-(6-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(969 mg, 2.76 mmol)의 용액에 TFA(2.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM(30 mL)에 용해시키고, NaHCO3의 포화 용액(40 mL)으로 세척하였다.. 2개의 상 시스템을 10분 동안 교반한 후, 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 (S)-1-(6-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민을 갈색 고체(583 mg, 84%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.02분 [M+H]+ 252.2.
실시예 14
(S)-1-(5-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민
Figure pct00143
단계 1: (4-메틸-2-니트로페닐)페닐아민
Figure pct00144
DMSO(3 mL) 중의 1-플루오로-4-메틸-2-니트로벤젠(1.0 g, 6.45 mmol)의 용액을 질소 스트림으로 퍼지한 후, 페닐아민(1.18 mL, 12.9 mmol)을 첨가한 후, 밀봉된 튜브에서 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(200 mL)와 물(150 mL) 사이에 분배하였다. 이어서, 유기층을 물(150 mL x 3), 이어서 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 40%의 DCM 구배)로 정제하여 (4-메틸-2-니트로페닐)페닐아민을 적색 오일(1.41 g, 96%)로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 9.21(1 H, s), 7.94-7.91(1 H, m), 7.43-7.26(5 H, m), 7.19-7.12(2 H, m), 2.27(3 H, s).
단계 2: 4-메틸-N1-페닐벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00145
EtOAc(30 mL) 중의 (4-메틸-2-니트로페닐)페닐아민(1.41 g, 6.18 mmol) 및 10% Pd/C(140 mg)의 혼합물을 질소 스트림으로 탈기시키고, 실온에서 수소 분위기 하에 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 PTFE 프릿을 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 4-메틸-N1-페닐벤젠-1,2-다이아민을 회백색 고체(1.18 g, 96%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.08분 [M+H]+ 199.1.
단계 3: [(S)-1-(5-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00146
무수 DCM(20 mL) 중의 4-메틸-N1-페닐벤젠-1,2-다이아민(500 mg, 2.52 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(524 mg, 2.77 mmol), HOAt(377 mg, 2.77 mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(532 mg, 2.77 mmol) 및 4-메틸모폴린(0.609 mL, 5.54 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고, NaHCO3의 포화 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 AcOH(10 mL)에 용해시키고, 20시간 동안 70℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, NaHCO3의 포화 용액(2 x 100 mL)으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 10 내지 60%의 EtOAc 구배)로 정제하여 [(S)-1-(5-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(912 mg, 정량적)를 수득하였다. LCMS: RT 3.02분 [M+H-tBu]+ 352.1.
단계 4: DCM(10 mL) 중의 [(S)-1-(5-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(912 mg, 2.59 mmol)의 용액에 TFA(5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM(40 mL)에 용해시키고, NaHCO3의 포화 용액(50 mL)으로 세척하였다. 2개의 상 시스템을 10분 동안 교반한 후, 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 (S)-1-(5-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(617 mg, 95%)을 수득하였다. LCMS: RT 2.10 및 2.23분 [M-NH2]+ 252.0.
실시예 15
(S)-1-(4-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민
Figure pct00147
단계 1: (3-플루오로-2-니트로페닐)페닐아민
Figure pct00148
질소 분위기 하에 실온에서 나트륨 3급-부톡사이드(1.2 g, 12.58 mmol)를 무수 DMF(5 mL) 중의 1,3-다이플루오로-2-니트로벤젠(1 g, 6.29 mmol) 및 페닐아민(1.15 mL, 12.58 mmol)의 교반된 용액에 분획 첨가하고, 20시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl의 수성 용액에 붓고, EtOAc(150 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 후, 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 15%의 EtOAc 구배)로 정제하여 (3-플루오로-2-니트로페닐)페닐아민을 적색 고체(1.06 g, 73%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.80분.
단계 2: 3-플루오로-N1-페닐벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00149
EtOAc(20 mL) 중의 (3-플루오로-2-니트로페닐)페닐아민(1.06 g, 4.56 mmol) 및 10% Pd/C(100 mg)의 혼합물을 질소 스트림으로 탈기시키고, 실온에서 수소 분위기 하에 7시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 PTFE 프릿을 통하여 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 20%의 EtOAc 구배)로 정제하여 3-플루오로-N1-페닐벤젠-1,2-다이아민(440 mg, 48%)을 수득하였다. LCMS: RT 3.46분 [M+H]+ 203.1.
단계 3: 무수 DCM(20 mL) 중의 3-플루오로-N1-페닐벤젠-1,2-다이아민(440 mg, 2.18 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(454 mg, 2.40 mmol), HOAt(327 mg, 2.40 mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(460 mg, 2.40 mmol) 및 4-메틸모폴린(0.527 mL, 4.79 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고, NaHCO3의 포화 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 AcOH(10 mL)에 용해시키고, 2시간 동안 70℃, 이어서 20시간 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, TFA(20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 20분 동안 교반하였다. 이어서, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM(100 mL)에 용해시키고, NaHCO3의 포화 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, TBME 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 (S)-1-(4-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민을 갈색 오일(396 mg, 71%)로서 수득하였다. LCMS: RT 2.01분 [M-NH2]+ 239.1.
실시예 16
[(S)-1-((R)-1-피페리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-(9H-푸린-6-일)아민
Figure pct00150
단계 1: (R)-3-(2-니트로페닐아미노)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00151
DMF(18 mL) 중의 1-플루오로-2-니트로벤젠(1.41 g, 10.0 mmol), (R)-3-아미노피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(2 g, 10.0 mmol) 및 탄산 칼륨(152 mg, 11.0 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 30분 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(150 mL)와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 10% EtOAc로 용리됨)로 정제하여 (R)-3-(2-니트로페닐아미노)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 주황색 오일(2.48 g, 77%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.95분 [M+H-tBu]+ 266.2.
단계 2: (R)-3-(2-아미노페닐아미노)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00152
EtOAc(50 mL) 중의 (R)-3-(2-니트로페닐아미노)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(2.48 g, 7.72 mmol) 및 10% Pd/C(250 mg)의 혼합물을 질소 스트림으로 탈기시키고, 실온에서 수소 분위기 하에 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 PTFE 프릿을 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 (R)-3-(2-아미노페닐아미노)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 투명한 유리(2.25 g, 정량적)로서 수득하였다. LCMS: RT 2.64분 [M+H-Boc]+ 192.1.
단계 3: (R)-3-[2-((S)-1-벤질옥시카본일아미노에틸)벤조이미다졸-1-일]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00153
무수 DCM(50 mL) 중의 (R)-3-(2-아미노페닐아미노)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(2.25 g, 7.72 mmol), (S)-2-벤질옥시카본일아미노프로피온산(1.9 g, 8.49 mmol), HOAt(1.16 g, 8.49 mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(1.63 g, 8.49 mmol) 및 4-메틸모폴린(1.87 mL, 16.98 mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(200 mL)으로 희석하고, 10% 시트르산 용액, NaHCO3의 포화 용액, 이어서 염수로 세척하였다. 이어서, 유기층을 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 AcOH(20 mL)에 용해시키고, 70℃에서 20시간, 이어서 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc(200 mL)에 용해시키고, NaHCO3(100 mL x 2)의 포화 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 50%의 EtOAc 구배)로 정제하여 (R)-3-[2-((S)-1-벤질옥시카본일아미노에틸)벤조이미다졸-1-일]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 백색 포말(2.75 g, 74%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.16분 [M+H]+ 479.1.
단계 4: (R)-3-[2-((S)-1-아미노에틸)벤조이미다졸-1-일]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00154
EtOAc(40 mL) 중의 (R)-3-[2-((S)-1-벤질옥시카본일아미노에틸)벤조이미다졸-1-일]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(2.75 g, 5.75 mmol) 10% Pd/C(275 mg) 및 AcOH(4 mL)의 혼합물을 질소 스트림으로 퍼지한 후, 실온에서 20시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 이어서, 현탁액을 PTFE 프릿을 통하여 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 (R)-3-[2-((S)-1-아미노에틸)벤조이미다졸-1-일]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 백색 포말(1.65 g, 83%)로서 수득하였다. LCMS: RT 2.30분 [M+H-tBu]+ 289.2.
단계 5: (R)-3-(2-{(S)-1-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일아미노]에틸}벤조이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00155
IMS(10 mL) 중의 (R)-3-[2-((S)-1-아미노에틸)벤조이미다졸-1-일]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1.65 g, 4.79 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(1.14 g, 4.79 mmol), 및 DIPEA(2.5 mL, 14.4 mmol)의 혼합물을 48시간 동안 90℃에서 밀봉된 바이알에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, EtOAc 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 진공에서 농축시켜 (R)-3-(2-{(S)-1-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일아미노]에틸}벤조이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 백색 포말(2.27 g, 87%)로서 수득하였다. LCMS: RT 2.88분 [M+H]+ 547.1.
단계 6: DCM(25 mL) 중의 (R)-3-(2-{(S)-1-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일아미노]에틸}벤조이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 (2.27 g, 4.15 mmol)의 용액에 TFA(15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH:DCM의 혼합물(1:1)로 세척하고, 생성물을 DCM(150 mL) 중의 2 M NH3/MeOH(100 mL)로 용리하였다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 [(S)-1-((R)-1-피페리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-(9H-푸린-6-일)아민을 담황색 고체(1.53 g, 정량적)로서 수득하였다. LCMS: RT 1.63분 [M+H]+ 363.2.
실시예 17
(S)-1-[1-(테트라하이드로피란-4-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸아민
Figure pct00156
단계 1: (2-니트로페닐)(테트라하이드로피란-4-일)아민
Figure pct00157
DMF(2 mL) 중의 테트라하이드로피란-4-일아민(0.75 g, 7.44 mmol)의 용액을 DMF(10 mL) 중의 1-플루오로-2-니트로벤젠(1.00 g, 7.09 mmol) 및 탄산 칼륨(2.94 g, 21.3 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 135℃에서 마이크로파 조사 하에 가열한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 EtOAc(2회)로 추출하고, 합친 유기층을 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 (2-니트로페닐)(테트라하이드로피란-4-일)아민을 황색 고체(1.58 g, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.18(1 H, d, J = 8.65 Hz), 8.09(1 H, s), 7.42(1 H, t, J = 7.81 Hz), 6.87(1 H, d, J = 8.70 Hz), 6.64(1 H, t, J = 7.72), 4.06-3.98(2 H, m), 3.79-3.68(1 H, m), 3.57(2 H, t, J = 11.32 Hz), 2.14-2.01(2 H, m), 1.74-1.61(2 H, m).
단계 2: N-(테트라하이드로피란-4-일)벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00158
EtOAc(30 mL) 중의 (2-니트로페닐)(테트라하이드로피란-4-일)아민(1.58 g, 7.09 mmol) 및 10% Pd/C(400 mg)의 혼합물을 질소 스트림으로 탈기시키고, 실온에서 수소 분위기 하에 3일 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 N-(테트라하이드로피란-4-일)벤젠-1,2-다이아민을 무색 오일(정량적)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 6.83-6.64(4 H, m), 4.01(2 H, d, J = 11.69 Hz), 3.57-3.41(3 H, m), 3.40-3.19(3 H, bs), 2.08-1.99(2 H, m), 1.59-1.46(2 H, m).
단계 3: {(S)-1-[2-(테트라하이드로피란-4-일아미노)페닐카바모일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00159
0℃에서 질소 분위기 하에 Et3N(2.6 mL, 18.9 mmol)을 무수 DCM(30 mL) 중의 N-(테트라하이드로피란-4-일)벤젠-1,2-다이아민(1.21 g, 6.29 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(1.31 g, 6.92 mmol), HOAt(0.94 g, 6.92 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(1.33 g, 6.92 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 계속 교반한 후, 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 NaHCO3의 포화 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 DCM으로 추출한 후, 합친 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 4%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 {(S)-1-[2-(테트라하이드로피란-4-일아미노)페닐카바모일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터를 백색 고체(1.91 g, 83%)로서 수득하였다. LCMS: RT 2.78분 [M+H-tBu]+ 308.1.
단계 4: {(S)-1-[1-(테트라하이드로피란-4-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00160
{(S)-1-[2-(테트라하이드로피란-4-일아미노)페닐카바모일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터(1.90 g, 5.23 mmol)를 AcOH(30 mL)에 용해시키고, 18시간 동안 70℃로 가열하였다. 이어서, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 DCM(2회)으로 추출한 후, 합친 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 4%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 {(S)-1-[1-(테트라하이드로피란-4-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터를 백색 포말(1.40 g, 77%)로서 수득하였다. LCMS: RT 2.23분 [M+H-tBu]+ 290.1.
단계 5: DCM(25 mL) 중의 {(S)-1-[1-(테트라하이드로피란-4-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터(1.80 g, 5.22 mmol)의 용액에 TFA(10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 DCM(2회)으로 추출하고, 합친 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 진공에서 농축시켜 (S)-1-[1-(테트라하이드로피란-4-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸아민을 연황색 고체(415 mg, 32%)로서 수득하였다. LCMS: RT 0.27분 [M+Na]+ 268.1.
실시예 18
(S)-1-[1-(테트라하이드로피란-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸아민
Figure pct00161
단계 1: (2-니트로페닐)(테트라하이드로피란-3-일)아민
Figure pct00162
DMF(2 mL) 중의 테트라하이드로피란-3-일아민(0.43 g, 4.05 mmol)의 용액을 DMF(10 mL) 중의 1-플루오로-2-니트로벤젠(0.57 g, 4.05 mmol) 및 탄산 칼륨(1.68 g, 12.1 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 135℃에서 마이크로파 조사 하에 1시간 동안 가열하였다. 추가의 테트라하이드로피란-3-일아민(40 mg)을 첨가하고, 추가 30분 동안 135℃에서 계속 마이크로파 조사시켰다. 이어서, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 EtOAc(2회)로 추출하고, 합친 유기층을 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 2%의 MeOH 구배)로 정제하여 (2-니트로페닐)(테트라하이드로피란-3-일)아민을 주황색 오일(0.73 g, 81%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.31분 [M+H]+ 223.2.
단계 2: N-(테트라하이드로피란-3-일)벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00163
EtOAc(30 mL) 중의 (2-니트로페닐)(테트라하이드로피란-3-일)아민(0.72 g, 3.24 mmol) 및 10% Pd/C(200 mg)의 혼합물을 질소 스트림으로 탈기시키고, 실온에서 수소 분위기 하에 3일 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 셀라이트 패트를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 N-(테트라하이드로피란-3-일)벤젠-1,2-다이아민을 무색 오일(정량적)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 6.80(1 H, t, J = 7.55 Hz), 6.75-6.62(3 H, m), 4.00(1 H, d, J = 11.24 Hz), 3.84-3.71(1 H, m), 3.67-3.16(6 H, m), 2.07-1.92(1 H, m), 1.87-1.73(1 H, m), 1.72-1.56(2 H, m).
단계 3: {(S)-1-[2-(테트라하이드로피란-3-일아미노)페닐카바모일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00164
0℃에서 질소 분위기 하에 Et3N(1.6 mL, 11.3 mmol)을 무수 DCM(20 mL) 중의 N-(테트라하이드로피란-3-일)벤젠-1,2-다이아민(0.61 g, 3.17 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(0.78 g, 4.14 mmol), HOAt(0.56 g, 4.14 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.79 g, 4.14 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 계속 교반한 후, 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 NaHCO3의 포화 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 DCM(2회)으로 추출하고, 합친 유기층을 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 4%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 {(S)-1-[2-(테트라하이드로피란-3-일아미노)페닐카바모일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터를 백색 고체(0.96 g, 70%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.00분 [M+H]+ 364.1.
단계 4: {(S)-1-[1-(테트라하이드로피란-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00165
{(S)-1-[2-(테트라하이드로피란-3-일아미노)페닐카바모일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터(0.95 g, 2.61 mmol)를 AcOH(20 mL)에 용해시키고, 38시간 동안 70℃로 가열하였다. 이어서, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 DCM(2회)으로 추출하고, 이어서 합친 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 4%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 {(S)-1-[1-(테트라하이드로피란-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터를 연갈색 고체(0.73 g, 81%)로서 수득하였다. LCMS: RT 2.35분 [M+H-tBu]+ 290.0.
단계 5: DCM(5 mL) 중의 {(S)-1-[1-(테트라하이드로피란-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터(720 mg, 2.08 mmol)의 용액에 TFA(15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 DCM(2회)으로 추출하고, 합친 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 진공에서 농축시켜 (S)-1-[1-(테트라하이드로피란-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸아민을 오일(305 mg, 60%)로서 수득하였다. LCMS: RT 1.85분 [M-NH2]+ 229.1.
실시예 19
(S)-1-(7-클로로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민
Figure pct00166
단계 1: (2-클로로-6-니트로페닐)페닐아민
Figure pct00167
DMSO(3 mL) 중의 1-클로로-2-플루오로-3-니트로벤젠(983 mg, 5.60 mmol)의 용액을 질소 스트림으로 퍼지한 후, 페닐아민(1.0 mL, 11.2 mmol)을 첨가한 후, 밀봉된 튜브에서 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 이어서, 유기층을 KHSO4(3회)의 포화 용액, 물, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 (2-클로로-6-니트로페닐)페닐아민을 암주황색 오일(1.35 g, 97%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.15(1 H, s), 8.03(1 H, dd, J = 8.40, 1.49 Hz), 7.63(1 H, d, J = 7.90 Hz), 7.32-7.23(2 H, m), 7.08-6.99(2 H, m), 6.86(2 H, d, J = 7.90 Hz).
단계 2: 3-클로로-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00168
MeOH(45 mL) 및 물(15 mL) 중의 (2-클로로-6-니트로페닐)페닐아민(676 mg, 2.72 mmol)의 혼합물에 NH4Cl(872 mg, 16.31 mol) 및 철 분말(607 mg, 10.87 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 고체를 셀라이트® 패드로 여과하고, 추가 MeOH로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시킨 후, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 EtOAc로 추출하고, 합친 유기층을 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 50 내지 100%의 DCM 구배)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 진공에서 농축시켜 3-클로로-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민을 담주황색 고체(500 mg, 84%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.45분 [M+H]+ 219.1.
단계 3: [(S)-1-(7-클로로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00169
무수 DCM(15 mL) 중의 3-클로로-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민(495 mg, 2.26 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(470 mg, 2.48 mmol), HOAt(338 mg, 2.48 mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(477 mg, 2.48 mmol) 및 4-메틸모폴린(0.550 mL, 4.97 mmol)의 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고, NaHCO3의 포화 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 AcOH(20 mL)에 용해시키고, 70℃에서 22시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 30%의 EtOAc 구배)로 정제하여 [(S)-1-(7-클로로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터를 담황색 오일(정량적)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.83분 [M+H-tBu]+ 316.0.
단계 4: DCM(5 mL) 중의 [(S)-1-(7-클로로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(2.26 mmol)의 용액에 TFA(5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, 이를 MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 (S)-1-(7-클로로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민을 담주황색 오일(482 mg, 78%)로서 수득하였다. LCMS: RT 2.11 및 2.24분 [M+H]+ 271.9.
실시예 20
4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘
Figure pct00170
단계 1: 다이에틸 2-(2-시아노비닐아미노)말론에이트
Figure pct00171
둥근 바닥 플라스크(500 mL)에 에탄올(100 mL) 중의 이속사졸(25 g, 354.76 mmol, 1.00 당량, 98%) 및 나트륨 에탄올레이트(124 mL, 21%)를 충전시켰다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 아세트산(6.9 mL, 98%), 나트륨 아세테이트(20.5 g, 244.91 mmol, 0.69 당량, 98%) 및 다이에틸 2-아미노말론에이트 하이드로클로라이드(48 g, 222.26 mmol, 0.63 당량, 98%)를 첨가하였다. 생성된 용액을 추가 48시간 동안 실온에서 교반하면서 반응시키고, 진공 하에 농축시키고, 다이클로로메탄(200 mL)에 용해시키고, 물(2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 다이에틸 2-(2-시아노비닐아미노)말론에이트(30 g, 37%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 3-아미노-1H-피롤-2-카복실레이트
Figure pct00172
둥근 바닥 플라스크(1000 mL)에 에탄올(420 mL) 중의 다이에틸 2-(2-시아노비닐아미노)말론에이트(30 g, 119.3 mmol, 1.00 당량, 90%) 및 나트륨 에탄올레이트(80 mL, 21%)의 용액을 충전시켰다. 생성된 용액을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 아세트산(15 ml)을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 다이클로로메탄(200 mL)에 용해시키고, 포화 수성 중탄산 나트륨(2 x 100 mL) 및 염수(1 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 HV에서 건조시켜 에틸 3-아미노-1H-피롤-2-카복실레이트(10 g, 49%)를 주황색 시럽으로서 수득하였다.
단계 3: 3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4(5H)-온
둥근 바닥 플라스크(250 mL)에 에탄올(150 mL) 중의 에틸 3-아미노-1H-피롤-2-카복실레이트(10 g, 58.38 mmol, 1.00 당량, 90%) 및 포름아미딘 아세테이트(10 g, 94.13 mmol, 1.61 당량, 98%)의 용액을 충전시켰다. 생성된 용액을 16시간 동안 환류 하에 교반하였다. 침전물을 여과함으로써 수집하고, 에탄올로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4(5H)-온(5 g, 61%)을 회색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 둥근 바닥 플라스크(50 mL)에 트라이클로로포스페이트(20 mL) 중의 3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4(5H)-온(5 g, 35.52 mmol, 1.00 당량, 96%)의 용액을 충전시켰다. 생성된 용액을 1시간 동안 환류 하에 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트(100 mL)에 용해시키고, 10% 수성 중탄산 나트륨(2 x 100 mL) 및 염수(1 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에터(1:8)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 적용하여 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(2 g, 36%)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 21
N-(1-(3-페닐-1-토실-1H-인돌-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민
Figure pct00174
단계 1: 3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터
Figure pct00175
질소 분위기 하에 0℃로 냉각된, DMF(25 mL) 중의 3-페닐-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터(3.99 g, 15.0 mmol)의 교반된 용액에 NaH(미네랄 오일 중의 60%, 720 mg, 18.0 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, DMF(15 mL) 중의 4-메틸벤젠설폰일 클로라이드(3.44 g, 18.0 mmol)를 첨가하였다. 16시간 동안 실온에서 계속 교반한 후, 혼합물을 1.0 M HCl에 붓고, EtOAc(2회)로 추출하였다. 합친 유기층을 물로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 펜탄 중의 30 내지 100%의 DCM 구배)로 정제하여 3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터를 무색 오일(3.25 g, 52%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.08(1 H, d, J = 8.43 Hz), 7.92(2 H, d, J = 8.37 Hz), 7.53-7.36(7 H, m), 7.28-7.21(3 H, m), 4.35(2 H, q, J = 7.15 Hz), 2.36(3 H, s), 1.25(3 H, t, J = 7.14 Hz).
단계 2: [3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌-2-일]메탄올
Figure pct00176
질소 분위기 하에 -78℃로 냉각된, 톨루엔(40 mL) 중의 3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터(3.24 g, 7.72 mmol)의 교반된 용액에 톨루엔 중의 1.0 M DIBAL-H(23.2 mL, 23.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분, 이어서 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. -78℃로 재냉각한 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 켄칭한 후, 실온으로 가온하였다. 혼합물을 EtOAc와 1.0 M HCl 사이에 분배하고, 수성상을 추가의 EtOAc(3회)로 추출하였다. 합친 유기층을 물로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 펜탄 중의 30 내지 100%의 DCM 구배)로 정제하여 [3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌-2-일]메탄올을 백색 포말(2.49 g, 85%)로서 수득하였다. LCMS: RT 4.77분 [M+Na]+ 400.1.
단계 3: 3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌-2-카브알데히드
Figure pct00177
질소 분위기 하에 -78℃로 냉각된, DCM(30 mL) 중의 옥살일 클로라이드(1.37 g, 10.8 mmol)의 교반된 용액에 DMSO(1.50 mL, 21.6 mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 10분 동안 교반한 후, DCM(20 mL) 중의 [3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌-2-일]메탄올(2.27 g, 6.01 mmol)의 용액을 첨가하고, 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 트라이에틸아민을 첨가하고, -78℃에서 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 천천히 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1.0 M 수성 HCl 용액에 붓고, DCM(3회)으로 추출하였다. 합친 유기층을 물, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌-2-카브알데히드를 검으로서 수득한 후, 이를 고체화시켜 회백색 고체(2.26 g, 100%)를 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 10.22(1 H, s), 8.31(1 H, d, J = 8.56 Hz), 7.86-7.81(2 H, m), 7.60-7.41(7 H, m), 7.33-7.21(3 H, m), 2.37(3 H, s).
단계 4: 1-[3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌-2-일]에탄올
질소 분위기 하에 -78℃로 냉각된, THF(30 mL) 중의 3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌-2-카브알데히드(2.11 g, 5.62 mmol)의 용액에 다이에틸 에터(2.6 mL) 중의 3.0 M MeMgBr를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 다이에틸 에터(0.3 mL) 중의 추가의 3.0 M MeMgBr를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 용액에 붓고, EtOAc(2회)로 추출하였다. 합친 유기층을 물로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 하기 동일한 방법에 의해 수득된 조질 반응 혼합물의 제 2 분획(140 mg으로부터 시작, 3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌-2-카브알데히드(3.73 mmol))과 합치고, 조합된 배취를 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 펜탄 중의 20 내지 100%의 DCM 구배)로 정제하여 표제 화합물을 검으로서 수득하고, 이를 고체화시켰다(2.02 g, 86%). 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.07(1 H, d, J = 8.35), 7.80-7.75(2 H, m), 7.51-7.38(5 H, m), 7.33-7.26(2 H, m), 7.20-7.14(3 H, m), 5.25-5.15(1 H, m), 4.06(1 H, d, J = 11.01 Hz), 2.31(3 H, s), 1.70(3 H, d, J = 6.88 Hz).
단계 5: 2-(1-아자이도에틸)-3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌
Figure pct00179
0℃에서 질소 분위기 하에 다이옥산(5 mL) 중의 DIAD(1.80 g, 8.89 mmol)의 용액을 다이옥산(20 mL) 중의 트라이페닐포스핀(2.33 g, 8.89 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 다이옥산(15 mL) 중의 1-[3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌-2-일]에탄올(1.74 g, 4.44 mmol), 이어서 다이옥산(5 mL) 중의 다이페닐포스포릴 아자이드(1.47 g, 5.53 mmol)를 첨가하였다. 20℃에서 16시간 동안 계속 교반한 후, 조질 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 펜탄 중의 10 내지 100%의 DCM 구배)로 정제하여 2-(1-아자이도에틸)-3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌을 검(1.39 g, 75%)으로서 수득하였다. LCMS: RT 4.77분 [M-N3]+ 374.1.
단계 6: 1-[3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌-2-일]에틸아민
Figure pct00180
EtOAc(80 mL) 중의 2-(1-아자이도에틸)-3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌(1.34 g, 3.22 mmol) 및 10% Pd/C(200 mg)의 혼합물을 질소 스트림으로 탈기시키고, 실온에서 수소 분위기 하에 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 1-[3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌-2-일]에틸아민을 백색 고체(960 mg, 76%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.18(1 H, d, J = 8.44 Hz), 7.73(2 H, d, J = 8.44 Hz), 7.49-7.15(10 H, m), 4.72(1 H, q, J = 6.96 Hz), 2.35(3 H, s), 1.45(3 H, d, J = 7.40 Hz).
단계 7: n-부탄올(1.5 mL) 중의 1-[3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌-2-일]에틸아민(294 mg, 0.753 mmol), 6-클로로-9H-푸린(140 mg, 0.903 mmol) 및 DIPEA(0.20 mL, 1.13 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 56시간 동안 120℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 조질 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, 이를 MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 합치고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 7%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 N-(1-(3-페닐-1-토실-1H-인돌-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민을 황색 고체(350 mg, 91%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.31분 [M+H]+ 509.1.
실시예 22
9-((3-페닐-1-토실-1H-인돌-2-일)메틸)-9H-푸린-6-아민
Figure pct00181
단계 1: 2-브로모메틸-3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌
Figure pct00182
실온에서 질소 분위기 하에 DCM(30 mL) 중의 [3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌-2-일]메탄올(1.31 g, 3.47 mmol) 및 트라이페닐포스핀(1.09 g, 4.16 mmol)의 용액에 NBS(240 mg, 4.16 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 계속 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 펜탄 중의 30 내지 100%의 DCM 구배)로 정제하여 2-브로모메틸-3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌을 검(440 mg, 29%)으로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.16(1 H, dt, J = 8.48, 0.84 Hz), 7.92-7.88(2 H, m), 7.60-7.49(4 H, m), 7.48-7.37(3 H, m), 7.28-7.22(3 H, m), 5.05(2 H, s), 2.38(3 H, s).
단계 2: 아르곤 분위기 하에 DMF(5 mL) 중의 9H-푸린-6-일아민(130 mg, 0.976 mmol)의 교반된 혼합물에 NaH(미네랄 오일 중의 60%, 40 mg, 0.976 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 실온에서 교반한 후, DMF(10 mL) 중의 2-브로모메틸-3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌(430 mg, 0.976 mmol)을 첨가하고, 15분 동안 계속 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, 이를 MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 합치고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 9-((3-페닐-1-토실-1H-인돌-2-일)메틸)-9H-푸린-6-아민을 백색 고체(370 mg, 77%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.16분 [M+H]+ 495.1.
실시예 23
1-(3-페닐벤조[b]티오펜-2-일)에탄아민
Figure pct00183
단계 1: 1-(3-페닐벤조[b]티오펜-2-일)에탄올
Figure pct00184
질소 분위기 하에 -78℃로 냉각된, THF(10 mL) 중의 3-페닐벤조[b]티오펜-2-카브알데히드(430 mg, 1.87 mmol)의 용액에 다이에틸 에터(1.24 mL) 중의 3.0 M MeMgBr를 첨가하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl(20 mL)의 포화 용액으로 켄칭하고, 실온으로 천천히 가온하였다. 혼합물을 EtOAc(2회)로 추출하고, 합친 유기층을 물로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 1-(3-페닐벤조[b]티오펜-2-일)에탄올을 백색 고체(472 mg, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.88-7.84(1 H, m), 7.52-7.28(8 H, m), 5.21(1 H, q, J = 6.35 Hz), 2.03(1 H, s), 1.59(3 H, d, J = 6.63 Hz).
단계 2: 2-(1-아자이도에틸)-3-페닐벤조[b]티오펜
Figure pct00185
0℃에서 질소 분위기 하에 DIAD(556 mg, 2.75 mmol)를 다이옥산(5 mL) 중의 트라이페닐포스핀(722 mg, 2.75 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 1-(3-페닐벤조[b]티오펜-2-일)에탄올(350 mg, 1.37 mmol), 이어서 다이페닐포스포릴 아자이드(454 mg, 1.65 mmol)를 첨가하였다. 16시간 동안 20℃에서 계속 교반한 후, 휘발 물질을 진공에서 농축시켰다. 조질 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 20%의 DCM 구배)로 정제하여 2-(1-아자이도에틸)-3-페닐벤조[b]티오펜을 무색 오일(211 mg, 55%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.88(1 H, d, J = 7.87 Hz), 7.54-7.42(4 H, m), 7.41-7.29(4 H, m), 4.97(1 H, q, J = 6.80 Hz), 1.58(3 H, d, J = 6.80 Hz).
단계 3: 2-(1-아자이도에틸)-3-페닐벤조[b]티오펜(211 mg, 0.756 mmol)을 THF(4 mL) 및 물(0.27 mL)의 혼합물에 용해시키고, 트라이페닐포스핀(237 mg, 0.91 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 추가의 트라이페닐포스핀(237 mg)을 첨가하였다. 1시간 동안 계속 교반하고, 조질 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, 이를 MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 합치고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 8%의 MeOH 구배)로 정제하여 1-(3-페닐벤조[b]티오펜-2-일)에탄아민을 백색 고체(160 mg, 83%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.84(1 H, dd, J = 7.63, 1.55 Hz), 7.52-7.27(8 H, m), 4.56-4.44(1 H, br), 1.76(2 H, s), 1.47(3 H, d, J = 6.21 Hz).
실시예 24
1-(3-페닐벤조푸란-2-일)에탄아민
Figure pct00186
단계 1: 1-(3-페닐벤조푸란-2-일)에탄올
Figure pct00187
테트라부틸암모늄 보로하이드라이드(n-Bu4NBH4)(750 mg, 2.91 mmol)를 THF(9 mL) 및 IMS(1 mL) 중의 1-(3-페닐벤조푸란-2-일)에탄온(459 mg, 1.94 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, MeOH를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 40%의 EtOAc 구배)로 정제하여 1-(3-페닐벤조푸란-2-일)에탄올을 오일(452 mg, 98%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.57분 [M-OH]+ 221.1.
단계 2: 2-(1-아자이도에틸)-3-페닐벤조푸란
Figure pct00188
0℃에서 질소 분위기 하에 DBU(155 μL, 1.04 mmol)를 무수 THF(7 mL) 중의 1-(3-페닐벤조푸란-2-일)에탄올(206 mg, 0.864 mmol) 및 다이페닐 포스포릴 아자이드(255 μL, 1.04 mmol)의 용액에 적가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 추가의 다이페닐 포스포릴 아자이드(255 μL, 1.04 mmol) 및 DBU(155 μL, 1.04 mmol)를 첨가하고, 18시간 동안 계속 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 30%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 오일(186 mg, 82%)로서 수득하였다. LCMS: RT 4.48분 [M+H-N2]+ 236.1.
단계 3: 트라이페닐포스핀(231 mg, 0.883 mmol)을 THF(9 mL) 및 물(1 mL) 중의 2-(1-아자이도에틸)-3-페닐벤조푸란(186 mg, 0.706 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, EtOAc 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 1-(3-페닐벤조푸란-2-일)에탄아민을 오일(327 mg, 정량적)로서 수득하였다. LCMS: RT 2.21분 [M-NH2]+ 221.1.
실시예 25
(3-페닐벤조푸란-2-일)메틸 메탄설폰에이트
Figure pct00189
0℃에서 메탄설폰일 클로라이드(160 μL, 2.05 mmol)를 무수 DCM(10 mL) 중의 (3-페닐벤조푸란-2-일)메탄올(367 mg, 1.64 mmol) 및 DIPEA(343 μL, 1.97 mmol)의 용액에 적가하였다. 0℃에서 15분 동안 계속 교반한 후, 혼합물을 실온으로 천천히 가온하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 추가량의 메탄설폰일 클로라이드(80 μL, 1.03 mmol) 및 DIPEA(172 μL, 0.99 mmol)를 첨가하고, 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 유기층을 물로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 (3-페닐벤조푸란-2-일)메틸 메탄설폰에이트를 오일(443 mg, 89%)로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 7.71-7.64(2 H, m), 7.62-7.56(4 H, m), 7.52-7.41(2 H, m), 7.37-7.32(1 H, m), 4.98(2 H, s), 3.89(3 H, s).
실시예 26
(3-페닐벤조[b]티오펜-2-일)메탄아민
Figure pct00190
단계 1: (3-페닐벤조[b]티오펜-2-일)메틸 메탄설폰에이트
Figure pct00191
0℃에서 메탄설폰일 클로라이드(127 μL, 1.63 mmol)를 무수 DCM(10 mL) 중의 (3-페닐벤조[b]티오펜-2-일)메탄올(356 mg, 1.48 mmol) 및 DIPEA(322 μL, 1.85 mmol)의 용액에 적가하였다. 0℃에서 15분 동안 계속 교반한 후, 혼합물을 실온으로 천천히 가온하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 추가의 메탄설폰일 클로라이드(1방울)를 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 유기층을 물로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 (3-페닐벤조[b]티오펜-2-일)메틸 메탄설폰에이트를 황색 오일(408 mg, 87%)로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.07-8.02(1 H, m), 7.62-7.56(2 H, m), 7.55-7.37(6 H, m), 4.96(2 H, s), 3.33(3 H, s).
단계 2: 2-아자이도메틸-3-페닐벤조[b]티오펜
Figure pct00192
나트륨 아자이드(179 mg, 2.76 mmol)를 DMF(10 mL) 중의 메탄설폰산 3-페닐벤조[b]티오펜-2-일메틸 에스터(828 mg, 1.84 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 35%의 DCM 구배)로 정제하여 2-아자이도메틸-3-페닐벤조[b]티오펜을 투명한 오일(244 mg, 50%)로서 수득하였다. LCMS: RT 4.46분 [M+H-N2]+ 237.8.
단계 3: 질소 분위기 하에 THF(10 mL) 중의 2-아자이도메틸-3-페닐벤조[b]티오펜(244 mg, 0.92 mmol)의 용액을 물(1 mL) 중의 트라이페닐포스핀(302 mg, 1.15 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, 이를 MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 (3-페닐벤조[b]티오펜-2-일)메탄아민(288 mg, 정량적)을 수득하였다. LCMS: RT 2.15분 [M-N3]+ 223.0.
실시예 27
(3-o-톨일벤조[b]티오펜-2-일)메틸 메탄설폰에이트
Figure pct00193
단계 1: 3-o-톨일벤조[b]티오펜-2-카브알데히드
Figure pct00194
다이옥산(12 mL) 및 물(4 mL) 중의 3-브로모벤조[b]티오펜-2-카브알데히드(500 mg, 2.07 mmol), 2-메틸페닐보론산(394 mg, 2.90 mmol), Pd(PPh3)4(243 mg, 0.21 mmol), Cs2CO3(2.02 g, 6.21 mmol)의 혼합물을 질소 스트림으로 탈기시킨 후, 130℃에서 밀봉된 튜브에서 마이크로파 조사를 사용하여 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 물, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 70%의 DCM 구배)로 정제하여 표제 화합물(정량적 수율)을 수득하였다. LCMS: RT 4.16분.
단계 2: (3-o-톨일벤조[b]티오펜-2-일)메탄올
Figure pct00195
실온에서 테트라부틸암모늄 보로하이드라이드(n-Bu4NBH4)(800 mg, 3.10 mmol)를 THF(10 mL) 및 IMS(1 mL) 중의 3-o-톨일벤조[b]티오펜-2-카브알데히드(2.07 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, MeOH를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 30%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 오일(432 mg, 2 단계에 걸쳐 82%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.74분 [M-OH]+ 237.1.
단계 3: 실온에서 메탄설폰일 클로라이드(158 μL, 2.04 mmol)를 무수 DCM(10 mL) 중의 (3-o-톨일벤조[b]티오펜-2-일)메탄올(432 mg, 1.70 mmol) 및 DIPEA(385 μL, 2.21 mmol)의 용액에 적가하였다. 실온에서 18시간 동안 계속 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 (3-o-톨일벤조[b]티오펜-2-일)메틸 메탄설폰에이트를 갈색 오일(424 mg, 75%)로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.05(1 H, d, J = 8.04 Hz), 7.45-7.40(3 H, m), 7.38-7.32(2 H, m), 7.21(1 H, d, J = 7.40 Hz), 7.12(1 H, d, J = 7.98 Hz), 4.82(1 H, d, J = 12.41 Hz), 4.76(1 H, d, J = 12.41 Hz), 3.32(3 H, s), 1.99(3 H, s).
실시예 28
(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판-1-아민
Figure pct00196
단계 1: (S)-3급-부틸 1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필카바메이트
Figure pct00197
DCM(5 mL) 중의 실시예 8로부터의 4-플루오로-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민(199 mg, 0.984 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노부티르산(219 mg, 1.08 mmol), HOAt(147 mg, 1.08 mmol), 4-메틸모폴린(0.238 mL, 2.16 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(207 mg, 1.08 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM(50 mL)과 NaHCO3의 포화 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 AcOH(10 mL)에 용해시키고, 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 DCM(50 mL)과 NaHCO3의 포화 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 50%의 EtOAc 구배)로 정제하여 (S)-3급-부틸 1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필카바메이트를 베이지색 고체(234 mg, 64%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.82분 [M+H]+ 370.5.
단계 2: DCM(3 mL) 중의 (S)-3급-부틸 1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필카바메이트(234 mg, 0.63 mmol)의 용액에 TFA(1.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM(20 mL)와 NaHCO3의 포화 용액 사이에 분배하였다. 2개의 상 시스템을 10분 동안 교반한 후, 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 (S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판-1-아민을 무색 오일(42 mg, 25%)로서 수득하였다. LCMS: RT 1.90분 [M-NH2]+ 253.0.
실시예 29
(S)-1-(5-플루오로-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄아민
Figure pct00198
단계 1: (S)-3급-부틸 1-(5-플루오로-2-(페닐아미노)페닐아미노)-1-옥소프로판-2-일카바메이트
Figure pct00199
DCM(20 mL) 중의 4-플루오로-N1-페닐벤젠-1,2-다이아민(866 mg, 4.3 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(890 mg, 4.7 mmol), HOAt(640 mg, 4.7 mmol), 4-메틸모폴린(1.0 mL, 9.5 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(900 mg, 4.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM(50 mL)과 NaHCO3의 포화 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 (S)-3급-부틸 1-(5-플루오로-2-(페닐아미노)페닐아미노)-1-옥소프로판-2-일카바메이트를 황색-주황색 고체(정량적)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: RT 3.83분 [M+H]+ 374.1.
단계 2: (S)-3급-부틸 1-(5-플루오로-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸카바메이트
Figure pct00200
AcOH(10 mL) 중의 (S)-3급-부틸 1-(5-플루오로-2-(페닐아미노)페닐아미노)-1-옥소프로판-2-일카바메이트(2.15 mmol)의 용액을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 NaHCO3의 포화 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨 후(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 40%의 EtOAc 구배)로 정제하여 (S)-3급-부틸 1-(5-플루오로-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸카바메이트를 주황색 오일(661 mg, 2 단계에 걸쳐 86%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.52분 [M+H]+ 356.1.
단계 3: DCM(9 mL) 중의 (S)-3급-부틸 1-(5-플루오로-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸카바메이트(661 mg, 1.9 mmol)의 용액에 TFA(4.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM(20 mL)과 NaHCO3(40 mL)의 포화 용액 사이에 분배하였다. 2개의 상 시스템을 10분 동안 교반한 후, 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 (S)-1-(5-플루오로-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄아민을 황색 오일(379 mg, 78%)로서 수득하였다. LCMS: RT 1.77분 [M+H]+ 256.2.
중간체
또한, 하기 중간체는 본 발명의 화합물의 합성에 유용하다:
(5-플루오로-2-니트로페닐)페닐아민(대안적 제조)
Figure pct00201
-78℃에서 THF(300 mL) 중의 아닐린(30.1 mL, 0.33 mol)의 용액에 T ≤ -65℃인 속도로, LiHMDS(408 mL, THF 중의 1 M, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, -78℃에서 T ≤ -65℃인 속도로, THF(200 mL) 중의 2,4-다이플루오로니트로벤젠(50 g, 0.31 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300 mL) 및 EtOAc(300 mL)로 희석하고, 형성된 에멀젼을 셀라이트®를 통해 여과하였다. 층을 분리하고, 수성 분획을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 16시간 동안 펜탄(300 mL)으로 교반한 후, 여과하여 표제 화합물을 황갈색 고체(50 g, 68%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz(CDCl3) δ: 9.64(1H, br s), 8.26(1H, dd, J = 9.5, 6.0 Hz), 7.49-7.42(2H, m), 7.32-7.25(3H, m), 6.80(1H, dd, J = 11.3, 2.5 Hz), 6.51-6.45(1H, m).
4-플루오로-N-2-페닐벤젠-1,2-다이아민(대안적 제조)
Figure pct00202
EtOAc(500 mL) 중의 (5-플루오로-2-니트로페닐)페닐아민(50 g, 0.22 mol)의 용액에 탄소 상의 팔라듐(10 중량%, 5 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 보라색 고체(40.1 g, 92%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz(CDCl3) δ: 7.28-7.21(2H, m), 6.93-6.83(4H, m), 6.72(1H, dd, J = 8.6, 5.6 Hz), 6.68-6.62(1H, m), 5.29(1H, br s), 3.49(2H, br s).
[(S)-1-(4-플루오로-2-페닐아미노페닐카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(대안적 제조)
Figure pct00203
0℃에서 DCM(500 mL) 중의 4-플루오로-N-2-페닐벤젠-1,2-다이아민(50 g, 0.25 mol), L-Boc-ala-OH(46.8 g, 0.25 mol) 및 HOAT(33.7 g, 0.25 mol)의 용액에 T ≤ 2℃인 속도로, EDC를 분획 첨가한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 물(500 mL)을 첨가하여 백색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 여과하고, 여액을 DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 분획을 시트르산 용액(10 중량%, 100 mL), 포화 수성 NaHCO3, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 펜탄으로 마쇄하여 표제 화합물을 보라색 고체(79 g, 86%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz(CDCl3) δ: 8.03(1H, br s), 7.44(1H, dd, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.29-7.23(2H, m), 7.03-6.92(4H, m), 6.64(1H, td, J = 8.7, 2.9 Hz), 6.21(1H, br s), 4.93(1H, d, J = 6.2 Hz), 4.22(1H, 5중선, 6.8 Hz), 1.44-1.38(12H, m). LCMS: RT = 3.68분, [M+H-tBu]+ = 318.
(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민 다이하이드로클로라이드(대안적 제조)
Figure pct00204
[(S)-1-(4-플루오로-2-페닐아미노페닐카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(40 g, 0.11 mol)를 다이옥산 중의 HCl(4N, 135 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 목적하는 생성물의 결정을 씨딩하여 생성물을 결정화시켰다. 생성물을 여과함으로써 수집하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 보라색 고체(31.2 g, 89%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz(DMSO-d6) δ: 8.94(3H, br s), 7.81(1H, dd, J = 8.8, 4.9 Hz), 7.74-7.62(5H, m), 7.25-7.18(1H, m), 6.98(1H, dd, J = 9.0, 2.4), 4.41(1H, 5중선, J = 6.3 Hz), 1.45(3H, d, J = 6.4 Hz). LCMS: RT = 2.02분, [M+H]+ = 256(10%) [M-NH2] = 239(100%).
[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일]아민
Figure pct00205
IPA(300 mL) 중의 (S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민 다이하이드로클로라이드(30.7 g, 93.7 mmol)의 용액에 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(26.9 g, 112.5 mmol) 및 DIPEA(48 mL, 281.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(600 mL)에 용해시켰다. 용액을 물로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc 중의 0 내지 10%의 메탄올로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(30 g, 70%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz(CDCl3) δ 8.25(1H, s), 7.96(1H, s), 7.70(1H, qn, J 4.1 Hz), 7.37-7.58(5H, m), 6.98-6.82(1H, m), 6.52-6.66(1H, m), 5.60-5.77(2H, m), 4.12-4.19(1H, m), 3.76(1H, td, J 11.3, 2.5Hz), 1.91-2.13(4H, m), 1.68-1.84(2H, m), 1.60-1.68(3H, m).
3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터
Figure pct00206
질소 분위기 하에 0℃로 냉각된, DMF(25 mL) 중의 3-페닐-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터(3.99 g, 15.0 mmol)의 교반된 용액에 NaH(미네랄 오일 중의 60%, 720 mg, 18.0 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, DMF(15 mL) 중의 4-메틸벤젠설폰일 클로라이드(3.44 g, 18.0 mmol)를 첨가하였다. 16시간 동안 실온에서 계속 교반한 후, 혼합물을 1.0 M HCl에 붓고, EtOAc(2회)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 펜탄 중의 30 내지 100%의 DCM 구배)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(3.25 g, 52%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.08(1 H, d, J = 8.43 Hz), 7.92(2 H, d, J = 8.37 Hz), 7.53-7.36(7 H, m), 7.28-7.21(3 H, m), 4.35(2 H, q, J = 7.15 Hz), 2.36(3 H, s), 1.25(3 H, t, J = 7.14 Hz).
[3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌-2-일]메탄올
Figure pct00207
-78℃에서 질소 분위기 하에 톨루엔(40 mL) 중의 3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터(3.24 g, 7.72 mmol)의 교반된 용액에 톨루엔 중의 1.0 M DIBAL-H(23.2 mL, 23.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분, 이어서 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. -78℃로 재냉각한 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 켄칭한 후, 실온으로 가온하였다. 혼합물을 EtOAc와 1.0 M HCl 사이에 분배하고, 수성상을 추가의 EtOAc(3회)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 펜탄 중의 30 내지 100%의 DCM 구배)로 정제하여 표제 화합물을 백색 포말(2.49 g, 85%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 4.77분 [M+Na]+ 400.1.
3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌-2-카브알데히드
Figure pct00208
-78℃에서 질소 분위기 하에 DCM(30 mL) 중의 옥살일 클로라이드(1.37 g, 10.8 mmol)의 교반된 용액에 DMSO(1.50 mL, 21.6 mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 10분 동안 교반한 후, DCM(20 mL) 중의 [3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌-2-일]메탄올(2.27 g, 6.01 mmol)의 용액을 첨가하고, 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 트라이에틸아민을 첨가하고, -78℃에서 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 천천히 가온하였다. 반응 혼합물을 1.0 M 수성 HCl 용액에 붓고, DCM(3회)으로 추출하였다. 합친 유기층을 물, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 검으로서 수득하고, 이를 고체화시켜 회백색 고체(2.26 g, 100%)를 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 10.22(1 H, s), 8.31(1 H, d, J = 8.56 Hz), 7.86-7.81(2 H, m), 7.60-7.41(7 H, m), 7.33-7.21(3 H, m), 2.37(3 H, s).
1-[3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌-2-일]에탄올
Figure pct00209
-78℃에서 질소 분위기 하에 THF(30 mL) 중의 3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌-2-카브알데히드(2.11 g, 5.62 mmol)의 용액에 다이에틸 에터(2.6 mL) 중의 3.0 M 메틸마그네슘 브로마이드를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 다이에틸 에터(0.3 mL) 중의 추가의 3.0 M 메틸마그네슘 브로마이드를 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 용액에 붓고, EtOAc(2 초과)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 하기 동일한 방법에 따라 수득된 조질 반응 혼합물의 제 2 분획(140 mg로부터 시작, 3.73 mmol의 3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌-2-카브알데히드)과 합치고, 합친 배취를 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 펜탄 중의 20 내지 100%의 DCM 구배)로 정제하여 표제 화합물을 검으로서 수득하고, 이를 고체화(2.02 g, 86%)시켰다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.07(1 H, d, J = 8.35), 7.80-7.75(2 H, m), 7.51-7.38(5 H, m), 7.33-7.26(2 H, m), 7.20-7.14(3 H, m), 5.25-5.15(1 H, m), 4.06(1 H, d, J = 11.01 Hz), 2.31(3 H, s), 1.70(3 H, d, J = 6.88 Hz).
2-(1-아자이도에틸)-3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌
Figure pct00210
0℃에서 질소 분위기 하에 다이옥산(5 mL) 중의 DIAD(1.80 g, 8.89 mmol)의 용액을 다이옥산(20 mL) 중의 트라이페닐포스핀(2.33 g, 8.89 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 다이옥산(15 mL) 중의 1-[3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌-2-일]에탄올(1.74 g, 4.44 mmol), 이어서 다이옥산(5 mL) 중의 다이페닐포스포릴 아자이드(1.47 g, 5.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 펜탄 중의 10 내지 100%의 DCM 구배)로 정제하여 표제 화합물을 검(1.39 g, 75%)으로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 4.77분 [M-N3]+ 374.1.
1-[3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌-2-일]에틸아민
Figure pct00211
EtOAc(80 mL) 중의 2-(1-아자이도에틸)-3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌(1.34 g, 3.22 mmol) 및 10% Pd/C(200 mg)의 혼합물을 질소 스트림으로 탈기시키고, 실온에서 수소 분위기 하에 20시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(960 mg, 76%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.18(1 H, d, J = 8.44 Hz), 7.73(2 H, d, J = 8.44 Hz), 7.49-7.15(10 H, m), 4.72(1 H, q, J = 6.96 Hz), 2.35(3 H, s), 1.45(3 H, d, J = 7.40 Hz).
1-[3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌-2-일]에틸}-(9H-푸린-6-일)아민
Figure pct00212
n-부탄올(1.5 mL) 중의 1-[3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌-2-일]에틸아민(294 mg, 0.75 mmol), 6-클로로-9H-푸린(140 mg, 0.90 mmol) 및 DIPEA(0.20 mL, 1.13 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 56시간 동안 120℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 조질 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시킨 후, MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 7%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(350 mg, 91%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.31분 [M+H]+ 509.1.
2-브로모메틸-3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌
Figure pct00213
실온에서 질소 분위기 하에 DCM(30 mL) 중의 [3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌-2-일]메탄올(1.31 g, 3.47 mmol) 및 트라이페닐포스핀(1.09 g, 4.16 mmol)의 용액에 NBS(240 mg, 4.16 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 계속 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 펜탄 중의 30 내지 100%의 DCM 구배)로 정제하여 표제 화합물을 검(440 mg, 29%)으로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.16(1 H, dt, J = 8.48, 0.84 Hz), 7.92-7.88(2 H, m), 7.60-7.49(4 H, m), 7.48-7.37(3 H, m), 7.28-7.22(3 H, m), 5.05(2 H, s), 2.38(3 H, s).
9-[3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌-2-일메틸]-9H-푸린-6-일아민
Figure pct00214
아르곤 분위기 하에 DMF(5 mL) 중의 9H-푸린-6-일아민(130 mg, 0.98 mmol)의 교반된 혼합물에 NaH(미네랄 오일 중의 60%, 40 mg, 0.98 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 실온에서 교반한 후, DMF(10 mL) 중의 2-브로모메틸-3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌(430 mg, 0.98 mmol)을 첨가하고, 15분 동안 계속 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시킨 후, MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 합치고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(370 mg, 77%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.16분 [M+H]+ 495.1.
1-(3-페닐벤조[b]티오펜-2-일)에탄올
Figure pct00215
-78℃에서 질소 분위기 하에 THF(10 mL) 중의 3-페닐벤조[b]티오펜-2-카브알데히드(430 mg, 1.87 mmol)의 용액에 다이에틸 에터(1.24 mL) 중의 3.0 M 메틸마그네슘 브로마이드를 첨가하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl(20 mL)의 포화 용액으로 켄칭하고, 실온으로 천천히 가온하였다. 혼합물을 EtOAc(2회)로 추출하고, 합친 유기 분획을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체(472 mg, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.88-7.84(1 H, m), 7.52-7.28(8 H, m), 5.21(1 H, q, J = 6.35 Hz), 2.03(1 H, s), 1.59(3 H, d, J = 6.63 Hz).
2-(1-아자이도에틸)-3-페닐벤조[b]티오펜
Figure pct00216
0℃에서 질소 분위기 하에 DIAD(556 mg, 2.75 mmol)를 다이옥산(5 mL) 중의 트라이페닐포스핀(722 mg, 2.75 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 후, 1-(3-페닐벤조[b]티오펜-2-일)에탄올(350 mg, 1.37 mmol), 이어서 다이페닐포스포릴 아자이드(454 mg, 1.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 조질 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 20%의 DCM 구배)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(211 mg, 55%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.88(1 H, d, J = 7.87 Hz), 7.54-7.42(4 H, m), 7.417.29(4 H, m), 4.97(1 H, q, J = 6.80 Hz), 1.58(3 H, d, J = 6.80 Hz).
1-(3-페닐벤조[b]티오펜-2-일)에틸아민
Figure pct00217
2-(1-아자이도에틸)-3-페닐벤조[b]티오펜(211 mg, 0.76 mmol)을 THF(4 mL) 및 물(0.27 mL)의 혼합물에 용해시키고, 트라이페닐포스핀(237 mg, 0.91 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 추가의 트라이페닐포스핀(237 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 8%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(160 mg, 83%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.84(1 H, dd, J = 7.63, 1.55 Hz), 7.52-7.27(8 H, m), 4.56-4.44(1 H, br), 1.76(2 H, s), 1.47(3 H, d, J = 6.21 Hz).
1-(3-페닐벤조푸란-2-일)에탄올
Figure pct00218
테트라부틸암모늄 보로하이드라이드(750 mg, 2.91 mmol)를 THF(9 mL) 및 IMS(1 mL) 중의 1-(3-페닐벤조푸란-2-일)에탄온(459 mg, 1.94 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. MeOH를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 휘발 물질을 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 40%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 오일(452 mg, 98%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.57분 [M-OH]+ 221.1.
2-(1-아자이도에틸)-3-페닐벤조푸란
Figure pct00219
0℃에서 질소 분위기 하에 DBU(155 μL, 1.04 mmol)를 무수 THF(7 mL) 중의 1-(3-페닐벤조푸란-2-일)에탄올(206 mg, 0.86 mmol) 및 다이페닐 포스포릴 아자이드(255 μL, 1.04 mmol)의 용액에 적가하였다. 0℃에서 30분 후, 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 추가의 다이페닐 포스포릴 아자이드(255 μL, 1.04 mmol) 및 DBU(155 μL, 1.04 mmol)를 첨가하고, 18시간 동안 계속 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 30%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 오일(186 mg, 82%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 4.48분 [M+H-N2]+ 236.1.
1-(3-페닐벤조푸란-2-일)에틸아민
Figure pct00220
트라이페닐포스핀(231 mg, 0.88 mmol)을 THF(9 mL) 및 물(1 mL) 중의 2-(1-아자이도에틸)-3-페닐벤조푸란(186 mg, 0.71 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, EtOAc 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 오일(327 mg, 정량적)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 2.21분 [M-NH2]+ 221.1.
메탄설폰산 3-페닐벤조푸란-2-일메틸 에스터
Figure pct00221
0℃에서 메탄설폰일 클로라이드(160 uL, 2.05 mmol)를 무수 DCM(10 mL) 중의 (3-페닐벤조푸란-2-일)메탄올(367 mg, 1.64 mmol) 및 DIPEA(343 μL, 1.97 mmol)의 용액에 적가하였다. 0℃에서 15분 동안 계속 교반한 후, 혼합물을 실온으로 천천히 가온하였다. 실온에서 2시간 후, 추가량의 메탄설폰일 클로라이드(80 uL, 1.03 mmol) 및 DIPEA(172 μL, 0.99 mmol)를 첨가하고, 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 유기 분획을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 오일(443 mg, 89%)로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.71-7.64(2 H, m), 7.62-7.56(4 H, m), 7.52-7.41(2 H, m), 7.37-7.32(1 H, m), 4.98(2 H, s), 3.89(3 H, s).
메탄설폰산 3-페닐벤조[b]티오펜-2-일메틸 에스터
Figure pct00222
0℃에서 메탄설폰일 클로라이드(127 μL, 1.63 mmol)를 무수 DCM(10 mL) 중의 (3-페닐벤조[b]티오펜-2-일)메탄올(356 mg, 1.48 mmol) 및 DIPEA(322 μL, 1.85 mmol)의 용액에 적가하였다. 0℃에서 15분 동안 계속 교반한 후, 혼합물을 실온으로 천천히 가온하였다. 실온에서 2.5시간 후, 추가의 메탄설폰일 클로라이드(1방울)를 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 유기 분획을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을황색 오일(408 mg, 87%)로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.07-8.02(1 H, m), 7.62-7.56(2 H, m), 7.55-7.37(6 H, m), 4.96(2 H, s), 3.33(3 H, s).
2-아자이도메틸-3-페닐벤조[b]티오펜
Figure pct00223
나트륨 아자이드(179 mg, 2.76 mmol)를 DMF(10 mL) 중의 메탄설폰산 3-페닐벤조[b]티오펜-2-일메틸 에스터(828 mg, 1.84 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 35%의 DCM 구배)로 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일(244 mg, 50%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 4.46분 [M+H-N2]+ 237.8.
(3-페닐벤조[b]티오펜-2-일)메틸아민
Figure pct00224
질소 분위기 하에 THF(10 mL) 중의 2-아자이도메틸-3-페닐벤조[b]티오펜(244 mg, 0.92 mmol)의 용액을 물(1 mL) 중의 트라이페닐포스핀(302 mg, 1.15 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시킨 후, MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(288 mg, 정량적)을 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 2.15분 [M-N3]+ 223.0.
3-o-톨일벤조[b]티오펜-2-카브알데히드
Figure pct00225
다이옥산(12 mL) 및 물(4 mL) 중의 3-브로모벤조[b]티오펜-2-카브알데히드(500 mg, 2.07 mmol), 2-메틸페닐보론산(394 mg, 2.90 mmol), Pd(PPh3)4(243 mg, 0.21 mmol), Cs2CO3(2.02 g, 6.21 mmol)의 혼합물을 질소 스트림으로 탈기시킨 후, 130℃에서 밀봉된 튜브에서 마이크로파 조사를 사용하여 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 분획을 물, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 70%의 DCM 구배)로 정제하여 표제 화합물(정량적 수율)을 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 4.16분.
(3-o-톨일벤조[b]티오펜-2-일)메탄올
Figure pct00226
실온에서 테트라부틸암모늄 보로하이드라이드(800 mg, 3.10 mmol)를 THF(10 mL) 및 IMS(1 mL) 중의 3-o-톨일벤조[b]티오펜-2-카브알데히드(2.07 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. MeOH를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 30%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 오일(432 mg, 2 단계에 걸쳐 82%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.74분 [M-OH]+ 237.1.
메탄설폰산 3-o-톨일벤조[b]티오펜-2-일메틸 에스터
Figure pct00227
실온에서 메탄설폰일 클로라이드(158 μL, 2.04 mmol)를 무수 DCM(10 mL) 중의 (3-o-톨일벤조[b]티오펜-2-일)메탄올(432 mg, 1.70 mmol) 및 DIPEA(385 μL, 2.21 mmol)의 용액에 적가하였다. 실온에서 18시간 동안 계속 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일(424 mg, 75%)로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.05(1 H, d, J = 8.04 Hz), 7.45-7.40(3 H, m), 7.38-7.32(2 H, m), 7.21(1 H, d, J = 7.40 Hz), 7.12(1 H, d, J = 7.98 Hz), 4.82(1 H, d, J = 12.41 Hz), 4.76(1 H, d, J = 12.41 Hz), 3.32(3 H, s), 1.99(3 H, s).
(3-니트로피리딘-2-일)-o-톨일아민
Figure pct00228
DMF(10 mL) 중의 2-클로로-3-니트로피리딘(4.13 g, 26.1 mmol), o-톨일아민(3.4 mL, 31.3 mmol) 및 Et3N(4.4 mL, 31.3 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 추가의 o-톨일아민(2 mL, 18.2 mmol)을 첨가하고, 16시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 DCM(3회)으로 추출하고, 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 20 내지 100%의 DCM 구배)로 정제하여 표제 화합물을 주황색 고체(3.96 g, 66%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.60분 [M+H]+ 230.3.
N2-o-톨일피리딘-2,3-다이아민
Figure pct00229
EtOAc(200 mL) 중의 (3-니트로피리딘-2-일)-o-톨일아민(3.96 g, 17.3 mmol)의 혼합물을 질소 스트림으로 탈기시킨 후, 10% Pd/C(700 mg)를 첨가하고, 실온에서 수소 분위기 하에 16시간 동안 계속 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체(2.02 g, 59%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.83(1 H, d, J = 4.94 Hz), 7.28-7.11(3 H, m), 7.01(1 H, d, J = 7.64 Hz), 6.93(1 H, t, J = 7.41 Hz), 6.79(1 H, dd, J = 7.63, 4.96 Hz), 5.97(1 H, s), 3.43(2 H, s), 2.30(3 H, s).
[(S)-1-(2-o-톨일아미노피리딘-3-일카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00230
0℃에서 질소 분위기 하에 트라이에틸아민(1.05 mL, 7.53 mmol)을 무수 DCM(20 mL) 중의 N2-o-톨일피리딘-2,3-다이아민(500 mg, 2.51 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(520 mg, 2.76 mmol), HOAt(380 mg, 2.76 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(530 mg, 2.76 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 실온으로 천천히 가온하였다. 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 DCM으로 추출하고, 합친 유기 분획을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 추가 정제 없이 조질 물질을 다음 단계에서 사용하였다. 수율을 정량적으로 가정하였다. LCMS(방법 J): RT 2.19분 [M+H]+ 371.1.
(S)-1-(3-o-톨일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)에틸아민
Figure pct00231
70℃에서 6시간 동안 AcOH(20 mL) 중의 [(S)-1-(2-o-톨일아미노피리딘-3-일카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(2.51 mmol)의 용액을 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 DCM으로 추출하고, 합친 유기 분획을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 [(S)-1-(3-o-톨일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터를 갈색 오일(정량적)로서 수득하였다. DCM(25 mL) 중의 수득된 화합물 용액(2.51 mmol)에 TFA(10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM에 용해시키고, NaHCO3(40 mL)의 포화 수성 용액으로 세척하였다. 수성상을 추가로 DCM(3회)으로 추출하고, 합친 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 8%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 오일(340 mg, 3 단계에 걸쳐 54%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.33(1 H, d, J = 4.83 Hz), 8.09(1 H, d, J = 8.00 Hz), 7.52-7.37(3 H, m), 7.33-7.21(2 H, m), 4.08(0.5 H, q, J = 6.75 Hz), 3.99(0.5 H, q, J = 6.72 Hz), 2.02(3 H, s), 1.50(1.5 H, d, J = 6.75 Hz), 1.41(1.5 H, d, J = 6.75 Hz). 회전 이성질체/호변 이성질체의 존재로 인한 신호 스플릿.
[(S)-1-(2-페닐아미노피리딘-3-일카바모일)프로필]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00232
0℃에서 질소 분위기 하에 트라이에틸아민(1.8 mL, 13.0 mmol)을 무수 DCM(25 mL) 중의 N2-페닐피리딘-2,3-다이아민(800 mg, 4.32 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노부티르산(960 mg, 4.75 mmol), HOAt(650 mg, 4.75 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(910 mg, 4.75 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 실온으로 천천히 가온하였다. 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 0℃로 재냉각한 후, 추가량의 (S)-2-3급-부톡시카본일아미노부티르산(610 mg), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(580 mg), HOAt(410 mg) 및 트라이에틸아민(1.0 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 DCM(3회)으로 추출하고, 합친 유기 분획을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 검은색 오일로서 수득하였다. 조질 추가 정제 없이 물질을 다음 단계에서 사용하였다. 수율을 정량적으로 가정하였다. LCMS(방법 J): RT 2.67분 [M+H]+ 371.2.
[(S)-1-(3-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)프로필]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00233
AcOH(30 mL) 중의 [(S)-1-(2-페닐아미노피리딘-3-일카바모일)프로필]카르밤산 3급-부틸 에스터(4.32 mmol)의 용액을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 DCM(3회)로 추출하고, 합친 유기 분획을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 오일(1.27 g, 조질 물질)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.24분 [M+H]+ 353.4.
(S)-1-(3-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)프로필아민
Figure pct00234
DCM(25 mL) 중의 [(S)-1-(3-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)프로필]카르밤산 3급-부틸 에스터(1.27 g, 3.60 mmol)의 용액에 TFA(10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM에 용해시키고, NaHCO3의 포화 용액으로 세척하였다. 수성상을 DCM(3회)으로 추출하고, 합친 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 8%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일(440 mg, 3 단계에 걸쳐 40%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.34(1 H, d, J = 4.82 Hz), 8.08(1 H, d, J = 8.00 Hz), 7.67-7.52(3 H, m), 7.45(2 H, d, J = 7.60 Hz), 7.30-7.22(1 H, m), 3.99(1 H, t, J = 6.70 Hz), 2.02-1.87(1 H, m), 1.83-1.69(3 H, m), 0.89(3 H, t, J = 7.40 Hz).
[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)프로필]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00235
DCM(5 mL) 중의 4-플루오로-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민(199 mg, 0.98 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노부티르산(219 mg, 1.08 mmol), HOAt(147 mg, 1.08 mmol), 4-메틸모폴린(0.238 mL, 2.16 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(207 mg, 1.08 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL)과 NaHCO3의 포화 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 AcOH(10 mL)에 용해시키고, 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 DCM(50 mL)과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 50%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체(234 mg, 64%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.82분 [M+H]+ 370.5.
(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)프로필아민
Figure pct00236
DCM(3 mL) 중의 [(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)프로필]카르밤산 3급-부틸 에스터(234 mg, 0.63 mmol)의 용액에 TFA(1.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM(20 mL)과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 2개의 수성 시스템을 10분 동안 교반한 후, 유기 분획을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(42 mg, 25%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 1.90분 [M-NH2]+ 253.0.
[(S)-1-(5-플루오로-2-페닐아미노페닐카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00237
DCM(20 mL) 중의 4-플루오로-N1-페닐벤젠-1,2-다이아민(866 mg, 4.3 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(890 mg, 4.7 mmol), HOAt(640 mg, 4.7 mmol), 4-메틸모폴린(1.0 mL, 9.5 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(900 mg, 4.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색-주황색 고체(정량적)로서 수득하였다. 추가 정제 없이 조질 생성물을 다음 단계에서 사용하였다. LCMS(방법 B): RT 3.83분 [M+H]+ 374.1.
[(S)-1-(5-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00238
AcOH(10 mL) 중의 [(S)-1-(5-플루오로-2-페닐아미노페닐카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(2.15 mmol)의 용액을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 40%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 주황색 오일(661 mg, 2 단계에 걸쳐 86%)로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 3.52분 [M+H]+ 356.1.
(S)-1-(5-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민
Figure pct00239
DCM(9 mL) 중의 [(S)-1-(5-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(661 mg, 1.9 mmol)의 용액에 TFA(4.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM(20 mL)과 NaHCO3(40 mL)의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 2개의 상 시스템을 10분 동안 교반한 후, 유기 분획을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(379 mg, 78%)로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 1.77분 [M+H]+ 256.2.
3-(2-아미노페닐아미노)벤조니트릴
Figure pct00240
DMF(30 mL) 중의 1-플루오로-2-니트로벤젠(2.00 g, 14.2 mmol), 3-아미노벤조니트릴(3.35 g, 28.3 mmol) 및 탄산 칼륨(5.88 g, 42.5 mmol)의 혼합물을 135℃에서 16시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 수성상을 DCM(3회)으로 추출하고, 합친 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 25 내지 100%의 DCM 구배)로 정제한 후, SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, DCM으로 세척하여 3-(2-니트로페닐아미노)벤조니트릴을 밝은 주황색 포말(2.02 g, 60%)로서 수득하였다.
MeOH:물(120 mL)(3:1) 혼합물 중의 3-(2-니트로페닐아미노)벤조니트릴(2.0 g, 8.40 mmol)의 혼합물에 NH4Cl(2.70 g, 0.05 mol) 및 철 분말(1.88 g, 0.03 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 고체를 셀라이트® 패드로 여과하고, 추가 MeOH로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 DCM(3회)으로 추출하고, 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 2%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(185 mg, 11%)로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 2.99분 [M+H]+ 210.0.
{(S)-1-[2-(3-시아노페닐아미노)페닐카바모일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00241
0℃에서 질소 분위기 하에 트라이에틸아민(0.35 mL, 2.59 mmol)을 무수 DCM(10 mL) 중의 3-(2-아미노페닐아미노)벤조니트릴(177 mg, 0.85 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(190 mg, 1.02 mmol), HOAt(140 mg, 1.02 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(190 mg, 1.02 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 실온으로 천천히 가온하였다. 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 DCM(3회)으로 추출하고, 합친 유기 분획을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 2%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(290 mg, 90%)로서 수득하였다. 여전히 순수하지 않은 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS(방법 J): RT 3.54분 [M+H]+ 380.8.
{(S)-1-[1-(3-시아노페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00242
AcOH(3 mL) 중의 {(S)-1-[2-(3-시아노페닐아미노)페닐카바모일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터(289 mg, 0.75 mmol)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액으로 세척하였다. 수성상을 추가로 DCM(3회)으로 추출하고, 합친 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 2%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물(232 mg, 86%)을 수득하였다. 여전히 순수하지 않은 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS(방법 C): RT 3.54분 [M+H]+ 363.4.
3-[2-((S)-1-아미노에틸)벤조이미다졸-1-일]벤조니트릴
Figure pct00243
DCM(2 mL) 중의 {(S)-1-[1-(3-시아노페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터(200 mg, 0.55 mmol)의 용액에 TFA(5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM에 용해시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액으로 세척하였다.. 수성상을 추가로 DCM(3회)으로 추출하고, 합친 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 7%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물(58 mg, 40%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.93-7.66(6 H, m), 7.39-7.21(3 H, m), 7.08(1 H, d, J = 7.94 Hz), 4.16-4.05(1 H, m), 1.51(3 H, d, J = 7.36 Hz).
(5-클로로-2-니트로페닐)페닐아민
Figure pct00244
DMSO(3 mL) 중의 4-클로로-2-플루오로-1-니트로벤젠(983 mg, 5.60 mmol) 및 아닐린(1.0 mL, 11.20 mmol)의 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 KHSO4(3회)의 포화 수성 용액, 이어서 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 주황색 고체(1.37 g, 98%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 9.54(1 H, s), 8.16(1 H, d, J = 9.13 Hz), 7.46(2 H, t, J = 7.61 Hz), 7.32-7.22(3 H, m), 7.14(1 H, d, J = 2.14 Hz), 6.72(1 H, dd, J = 9.12, 2.15 Hz).
4-클로로-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00245
MeOH:물(120 mL)(3:1) 혼합물 중의 (5-클로로-2-니트로페닐)페닐아민(1.36 g, 5.47 mmol)의 혼합물에 NH4Cl(1.76 g, 32.81 mmol) 및 철 분말(1.22 g, 21.88 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 고체를 셀라이트® 패드로 여과하고, 추가 MeOH로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 DCM 구배)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일(980 mg, 82%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.57분 [M+H]+ 219.0.
[(S)-1-(6-클로로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00246
DCM(30 mL) 중의 4-클로로-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민(975 mg, 4.46 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(928 mg, 4.90 mmol), HOAt(668 mg, 4.90 mmol), 4-메틸모폴린(1.08 mL, 9.81 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(940 mg, 4.90 mmol)의 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켜 [(S)-1-(4-클로로-2-페닐아미노페닐카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터를 보라색 고체(정량적)로서 수득하였다. 따라서, AcOH(30 mL) 중의 수득된 화합물의 용액(4.46 mmol)을 70℃에서 22시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc와 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 물, 이어서 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 30%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(1.20 g, 2 단계에 걸쳐 72%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.82분 [M+H]+ 372.3.
(S)-1-(6-클로로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민
Figure pct00247
DCM(5 mL) 중의 [(S)-1-(6-클로로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(1.20 g, 3.23 mmol)의 용액에 TFA(5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시킨 후, MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 (S)-1-(6-클로로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민을 황색 오일(796 mg, 91%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 2.35분 [M+H]+ 272.2.
(5-플루오로-2-니트로페닐)피리딘-3-일아민
Figure pct00248
질소 분위기 하에 -78℃에서 LiHMDS(THF 중의 1.0 M, 12.6 mL, 12.6 mmol)를 무수 THF(10 mL) 중의 피리딘-3-일아민(621 mg, 6.60 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. -78℃에서 45분 동안 교반한 후, THF(10 mL) 중의 2,4-다이플루오로-1-니트로벤젠(690 μL, 6.29 mmol)의 용액을 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 NH4Cl(100 mL)의 수성 용액에 붓고, EtOAc(3회)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 물, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc로 마쇄하여 표제 화합물을 암주황색 고체(638 mg)로서 수득하였다. 모액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 암주황색 고체(648 mg, 합친 배취에 대한 87%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 9.60(1 H, br s), 8.63(1 H, s), 8.56(1 H, d, J = 4.76 Hz), 8.35-8.27(1 H, m), 7.65(1 H, d, J = 8.20 Hz), 7.45-7.38(1 H, m), 6.75(1 H, d, J = 11.14 Hz), 6.57(1 H, t, J = 8.24 Hz).
4-플루오로-N2-피리딘-3-일벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00249
EtOAc(60 mL) 중의 (5-플루오로-2-니트로페닐)피리딘-3-일아민(1.28 g, 5.49 mmol)의 혼합물을 질소 스트림으로 탈기시킨 후, 10% Pd/C(107 mg)를 첨가하고, 실온에서 수소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 IMS(10 mL)로 희석하고, 수소 분위기 하에 56시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상 분리기를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 20%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체(1.03 g, 92%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.24(1 H, d, J = 2.67 Hz), 8.14(1 H, d, J = 4.50 Hz), 7.20-7.05(2 H, m), 6.86(1 H, dd, J = 9.62, 2.63 Hz), 6.79-6.65(2 H, m), 5.42(1 H, s), 3.50(2 H, s).
{(S)-1-[4-플루오로-2-(피리딘-3-일아미노)페닐카바모일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00250
DCM(30 mL) 중의 4-플루오로-N2-피리딘-3-일벤젠-1,2-다이아민(1.03 g, 5.07 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(1.05 g, 5.58 mmol), HOAt(759 mg, 5.58 mmol), 4-메틸모폴린(1.23 mL, 11.15 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(1.07 g, 5.58 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM과 NaHCO3의 포화 용액 사이에 분배하였다. 침전물이 유기 분획에 존재하고, 이를 여과하여 표제 화합물을 담황색 고체(503 mg)로서 수득하였다. 여액을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 DCM으로 마쇄하여 표제 화합물의 제 2 배취를 황색 고체(765 mg; 합친 배취에 대한 67% 수율)로서 수득하였다.
LCMS(방법 C): RT 2.06분 [M+H]+ 375.3.
N-[(S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]아세트아마이드
Figure pct00251
AcOH(1 mL) 중의 {(S)-1-[4-플루오로-2-(피리딘-3-일아미노)페닐카바모일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터(47 mg, 0.126 mmol)의 용액을 100℃에서 28시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 분리 바이알에, {(S)-1-[4-플루오로-2-(피리딘-3-일아미노)페닐카바모일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터(228 mg, 0.61 mmol)를 AcOH(2 mL)에 용해시키고, 100℃에서 17시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 2개의 반응 혼합물을 합치고, 휘발 물질을 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc와 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기 분획을 물, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 주황색 오일(126 mg, 57%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 2.16분 [M+H]+ 299.3. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.84(1 H, dd, J = 4.82, 1.02 Hz), 8.75(1 H, s), 7.95(1 H, s), 7.72-7.57(2 H, m), 7.47(1 H, s), 7.07(1 H, td, J = 9.15, 2.31 Hz), 6.80(1 H, d, J = 8.61 Hz), 5.21-5.09(1 H, m), 1.96(3 H, s), 1.50(3 H, d, J = 6.99 Hz).
(S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민
Figure pct00252
N-[(S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]아세트아마이드(126 mg) 및 6N HCl(2 mL)의 혼합물을 100℃에서 밀봉된 바이알에 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 조질 반응 혼합물을 EtOAc와 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기 분획을 물, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 조질 물질(10 mg)을 주황색 오일로서 수득하였다. 수성상을 DCM(3회)으로 재추출하고, 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 조질 물질(71 mg)을 무색 오일로서 수득하였다. 조질 물질을 합쳐 표제 화합물을 담주황색 오일(81 mg, 75%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.82(1 H, d, J = 5.43 Hz), 8.75(1 H, s), 7.83(1 H, d, J = 8.06 Hz), 7.73(1 H, dd, J = 8.85, 4.75 Hz), 7.61-7.56(1 H, m), 7.06(1 H, t, J = 9.26 Hz), 6.77(1 H, d, J = 8.49 Hz), 4.14-4.04(1 H, m), 1.50(3 H, d, J = 6.65 Hz).
[(R)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메톡시에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00253
DCM(10 mL) 중의 4-플루오로-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민(450 mg, 2.2 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노-3-메톡시프로피온산(525 mg, 2.4 mmol), HOAt(330 mg, 2.4 mmol), 4-메틸모폴린(0.53 mL, 4.8 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(460 mg, 2.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 30%의 EtOAc 구배)로 정제하여 [(S)-1-(4-플루오로-2-페닐아미노페닐카바모일)-2-메톡시에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(0.655 g, 74%)를 수득하였다. 따라서, AcOH(10 mL) 중의 수득된 화합물의 용액(0.655 g)을 70℃에서 56시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 30%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물(227 mg, 28%)을 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 3.59 및 3.70분 [M+H]+ 386.2.
(R)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메톡시에틸아민
Figure pct00254
DCM(4.5 mL) 중의 [(R)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메톡시에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(0.227 g, 0.59 mmol)의 용액에 TFA(2.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 2개의 상 시스템을 10분 동안 교반한 후, 유기 분획을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(110 mg, 65%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 1.90분 [M+H]+ 286.0.
[(1R,2R)-2-벤질옥시-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)프로필]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00255
DCM(13 mL) 중의 4-플루오로-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민(525 mg, 2.6 mmol), (2S,3R)-3-벤질옥시-2-3급-부톡시카본일아미노부티르산(880 mg, 2.9 mmol), HOAt(390 mg, 2.9 mmol), 4-메틸모폴린(0.60 mL, 5.7 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(560 mg, 2.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 30%의 EtOAc 구배)로 정제하여 [(1S,2R)-2-벤질옥시-1-(4-플루오로-2-페닐아미노페닐카바모일)프로필]카르밤산 3급-부틸 에스터(1.32 g)를 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 4.32분 [M+H]+ 494.3.
따라서, AcOH(13 mL) 중의 수득된 화합물의 용액(1.32 g)을 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 30%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(971 mg, 79%)로서 수득하고, 아직 순수하지 않은 상태로 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS(방법 J): RT 4.28분 [M+H]+ 476.2.
(1R,2R)-2-벤질옥시-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)프로필아민
Figure pct00256
DCM(15 mL) 중의 [(1R,2R)-2-벤질옥시-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)프로필]카르밤산 3급-부틸 에스터(0.971 g, 2.0 mmol)의 용액에 TFA(8 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 2개의 상 시스템을 10분 동안 교반한 후, 유기 분획을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 13%)을 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 2.59분 [M+H]+ 376.4.
[(1R,2R)-2-벤질옥시-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)프로필]-(7H-푸린-6-일)아민
Figure pct00257
n-부탄올(1 mL) 중의 (1R,2R)-2-벤질옥시-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)프로필아민(100 mg, 0.27 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(65 mg, 0.27 mmol) 및 DIPEA(240 μL, 1.35 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 바이알에 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시킨 후, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물(128 mg, 96%)을 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 3.19분 [M+H]+ 494.1.
[(R)-2-벤질옥시-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00258
DCM(13 mL) 중의 4-플루오로-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민(550 mg, 2.7 mmol), (S)-3-벤질옥시-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(880 mg, 3.0 mmol), HOAt(410 mg, 3.0 mmol), 4-메틸모폴린(0.65 mL, 5.9 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(580 mg, 3.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 30%의 EtOAc 구배)로 정제하여 [(S)-2-벤질옥시-1-(4-플루오로-2-페닐아미노페닐카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터를 적색 오일(1.1 g, 83%)로서 수득하였다.
따라서, 70℃에서 96시간 동안 AcOH(10 mL) 중의 수득된 화합물의 용액(1.1 g)을 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 30%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 주황색 오일(797 mg, 74%)로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 4.14분 [M+H]+ 462.3.
(R)-2-벤질옥시-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민
Figure pct00259
DCM(9 mL) 중의 [(R)-2-벤질옥시-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(0.797 g, 1.7 mmol)의 용액에 TFA(5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 2개의 상 시스템을 10분 동안 교반한 후, 유기 분획을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물(298 mg, 49%)을 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 2.02분 [M+H]+ 362.2.
[(R)-2-벤질옥시-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-(7H-푸린-6-일)아민
Figure pct00260
n-부탄올(5 mL) 중의 (R)-2-벤질옥시-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(298 mg, 0.83 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(200 mg, 0.83 mmol) 및 DIPEA(700 μL, 4.2 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 바이알에 48시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시킨 후, MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(256 mg, 64%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 3.26분 [M+H]+ 480.2.
(2-브로모-3-플루오로-6-니트로페닐)페닐아민
Figure pct00261
질소 분위기 하에 -78℃에서 LiHMDS(THF 중의 1.0 M, 16.8 mL, 16.8 mmol)를 무수 THF(20 mL) 중의 아닐린(821 mg, 8.80 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. -78℃에서 10분 동안 교반한 후, THF(10 mL) 중의 2-브로모-1,3-다이플루오로-4-니트로벤젠(2.0 g, 8.40 mmol)의 용액을 첨가하고, -78℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 물을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, EtOAc(3회)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 DCM 구배)로 정제하여 표제 화합물(2.4 g, 91%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.48(1 H, s), 8.19-7.12(1 H, m), 7.33-7.25(2 H, m), 7.09(1 H, t, J = 7.41 Hz), 6.93-6.83(3 H, m).
3-브로모-4-플루오로-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00262
MeOH(40 mL) 및 물(15 mL) 중의 (2-브로모-3-플루오로-6-니트로페닐)페닐아민(2.4 g, 7.7 mmol)의 혼합물에 NH4Cl(2.38 g, 46.3 mmol) 및 철 분말(1.72 g, 30.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 조질 혼합물을 셀라이트® 패드로 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성상을 EtOAc(3회)로 추출하고, 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물(1.95 g, 90%)을 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.48분 [M+H]+ 281.1/283.1.
(S)-1-(7-브로모-6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민
Figure pct00263
DCM(5 mL) 중의 3-브로모-4-플루오로-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민(500 mg, 1.79 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(370 mg, 1.95 mmol), HOAt(266 mg, 1.95 mmol), 4-메틸모폴린(0.43 mL, 3.91 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(376 mg, 1.95 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM(3회)으로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 다이옥산(10 mL)에 용해시키고, HCl(12 N, 1.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 1 N NaOH를 첨가하여 염기성으로 만들었다. 수성상을 EtOAc(3회)로 추출하고, 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 (S)-1-(7-브로모-6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(102 mg, 17%)을 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 2.28분 [M+H]+ 334.1/336.1. 또한, 크로마토그래피로 정제하여 (S)-2-아미노-N-(3-브로모-4-플루오로-2-페닐아미노페닐)프로피온아마이드(384 mg)를 수득하고, 이를 다이옥산(10 mL) 중의 4 N HCl에 용해시키고, 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하여 (S)-1-(7-브로모-6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민 다이하이드로클로라이드 염(434 mg, 60%)을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.84(2 H, s), 7.83(1 H, dd, J = 8.80, 4.57 Hz), 7.71-7.58(5 H, m), 7.38(1 H, dd, J = 9.65, 8.80 Hz), 4.17-4.07(1 H, m), 3.56(2 H, s), 1.42(3 H, d, J = 6.80 Hz).
[(S)-1-(7-브로모-6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일]아민
Figure pct00264
n-부탄올(2 mL) 중의 (S)-1-(7-브로모-6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(102 mg, 0.31 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(80 mg, 0.34 mmol) 및 DIPEA(104 μL, 0.61 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 바이알에 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, EtOAc 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물(128 mg, 78%)을 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.57분 [M+H]+ 536.3/538.3.
(2-클로로-3-플루오로-6-니트로페닐)페닐아민
Figure pct00265
질소 분위기 하에 -78℃에서 LiHMDS(THF 중의 1.0 M, 10.3 mL, 10.3 mmol)를 무수 THF(10 mL) 중의 아닐린(505 mg, 5.43 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. -78℃에서 10분 동안 교반한 후, THF(5 mL) 중의 2-클로로-1,3-다이플루오로-4-니트로벤젠(1.0 g, 5.17 mmol)의 용액을 첨가하고, -78℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 물을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭한 후, EtOAc(3회)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 70%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물(1.28 g, 93%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.70(1 H, s), 8.15(1 H, dd, J = 9.44, 5.61 Hz), 7.36-7.28(2 H, m), 7.12(1 H, t, J = 7.44 Hz), 6.98-6.86(3 H, m).
3-클로로-4-플루오로-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00266
MeOH(45 mL) 및 물(15 mL) 중의 (2-클로로-3-플루오로-6-니트로페닐)페닐아민(1.28 g, 4.8 mmol)의 혼합물에 NH4Cl(1.48 g, 28.8 mmol) 및 철 분말(1.07 g, 19.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 조질 혼합물을 셀라이트® 패드로 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성상을 EtOAc(3회)로 추출하고, 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 DCM 구배)로 정제하여 표제 화합물(918 mg, 81%)을 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.46분 [M+H]+ 237.1/239.1.
(S)-1-(7-클로로-6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민 다이하이드로클로라이드
Figure pct00267
DCM(5 mL) 중의 3-클로로-4-플루오로-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민(300 mg, 1.26 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(264 mg, 1.39 mmol), HOAt(190 mg, 1.39 mmol), 4-메틸모폴린(0.31 mL, 2.79 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(270 mg, 1.39 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 수성 용액으로 희석하고, DCM(3회)으로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 AcOH(5 mL)에 용해시키고, 용액을 70℃에서 36시간 동안 가열하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 EtOAc 구배)로 정제하여 순수하지 않은 [(S)-1-(7-클로로-6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터를 수득하였다. 따라서, 수득된 생성물을 다이옥산(7 mL) 중의 4N HCl에 용해시키고, 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하여 (S)-1-(7-클로로-6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민 다이하이드로클로라이드를 회백색 포말(368 mg, 3 단계에 걸쳐 80%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 2.28분 [M+H]+ 290.2.
[(S)-1-(7-클로로-6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일]아민
Figure pct00268
n-부탄올(3 mL) 중의 (S)-1-(7-클로로-6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민 다이하이드로클로라이드(150 mg, 0.41 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(118 mg, 0.49 mmol) 및 DIPEA(280 μL, 1.65 mmol)의 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 밀봉된 바이알에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, EtOAc 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물(166 mg, 82%)을 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 3.57분 [M+H]+ 492.0/493.8.
(3-니트로피리딘-2-일)-m-톨일아민
Figure pct00269
DMF(10 mL) 중의 2-클로로-3-니트로피리딘(2.28 g, 14.4 mmol), m-톨일아민(2.78 g, 25.9 mmol) 및 Et3N(3.6 mL, 25.9 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 수성상을 DCM(3회)으로 추출하고, 합친 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 30 내지 100%의 DCM 구배)로 정제하여 표제 화합물을 주황색 고체(2.31 g, 70%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.81분 [M+H]+ 230.1.
N2-m-톨일피리딘-2,3-다이아민
Figure pct00270
EtOAc(150 mL) 중의 (3-니트로피리딘-2-일)-m-톨일아민(2.30 g, 10.0 mmol)의 혼합물을 질소 스트림으로 탈기시킨 후, 10% Pd/C(400 mg)를 첨가하고, 실온에서 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체(1.88 g, 94%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 1.60분 [M+H]+ 200.1.
[(S)-1-(2-m-톨일아미노피리딘-3-일카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00271
0℃에서 질소 분위기 하에 트라이에틸아민(1.7 mL, 12.0 mmol)을 무수 DCM(25 mL) 중의 N2-m-톨일피리딘-2,3-다이아민(600 mg, 3.01 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(1.03 g, 5.42 mmol), HOAt(740 mg, 5.42 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(1.04 g, 5.42 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 실온으로 천천히 가온하였다. 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 추가량의 (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(220 mg, 1.20 mmol), HOAt(160 mg, 1.20 mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(230 mg, 1.20 mmol) 및 트라이에틸아민(0.41 mL, 3.01 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 실온으로 천천히 가온하였다. 실온에서 72시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 NaHCO3의 포화 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 DCM(3회)으로 추출하고, 합친 유기 분획을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 회백색 포말로서 수득하였다. 추가 정제 없이 조질 물질을 다음 단계에서 사용하였다. 수율을 정량적으로 가정하였다. LCMS(방법 C): RT 2.70분 [M+H]+ 371.3.
[(S)-1-(3-m-톨일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00272
AcOH(20 mL) 중의 [(S)-1-(2-m-톨일아미노피리딘-3-일카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(3.01 mmol)의 용액을 70℃에서 2시간 동안 질소 분위기 하에 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 DCM(3회)으로 추출하고, 합친 유기 분획을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 회백색 포말(정량적)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.23분 [M+H]+ 353.4.
(S)-1-(3-m-톨일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)에틸아민
Figure pct00273
DCM(25 mL) 중의 [(S)-1-(3-m-톨일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(3.01 mmol)의 용액에 TFA(10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 DCM(3회)으로 추출하고, 합친 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 8%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(700 mg, 3 단계에 걸쳐 92%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 1.91분 [M+H]+ 253.2.
2-클로로-N-(4-플루오로-2-페닐아미노페닐)아세트아마이드
Figure pct00274
0℃에서 질소 분위기 하에 클로로아세틸 클로라이드(0.68 mL, 8.58 mmol)를 DCM(8 mL) 중의 4-플루오로-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민(1.24 g, 6.13 mmol) 및 피리딘(2.0 mL, 24.5 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 0℃에서 20분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 DCM과 수성 HCl(1M, 50 mL) 사이에 분배하고, 0℃에서 냉각하고, 수성상을 추가로 DCM(3회)으로 추출하였다. 합친 유기 분획을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 30 내지 100%의 DCM 구배)로 정제하여 표제 화합물을 백색 결정질 고체(750 mg, 44%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.42분 [M+H]+ 279.2.
2-클로로메틸-6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸
Figure pct00275
2-클로로-N-(4-플루오로-2-페닐아미노페닐)아세트아마이드(740 mg, 2.62 mmol)를 AcOH(20 mL)에 용해시키고, 혼합물을 70℃에서 질소 분위기 하에 5시간 동안 가열하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 DCM(3회)으로 추출하였다. 합친 유기 분획을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 5%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 결정화(570 mg, 84%)시켰다. LCMS(방법 C): RT 3.40분 [M+H]+ 261.2. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.75(1 H, dd, J = 8.87, 4.76 Hz), 7.66-7.54(3 H, m), 7.47(2 H, d, J = 7.38 Hz), 7.07(1 H, td, J = 9.21, 2.41 Hz), 6.84(1 H, dd, J = 8.54, 2.41 Hz), 4.66(2 H, s).1
(5-플루오로-2-니트로페닐)피리딘-2-일-아민
Figure pct00276
질소 분위기 하에 -78℃에서 LiHMDS(THF 중의 1.0 M, 4.8 mL, 4.8 mmol)를 무수 THF(10 mL) 중의 피리딘-2-일아민(269 mg, 2.86 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 2,4-다이플루오로-1-니트로벤젠(298 μL, 2.72 mmol)을 첨가하고, -78℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 30분 후, NH4Cl(50 mL)의 수성 용액을 첨가함으로써 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배한 후, 셀라이트®로 여과하였다. 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 40%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 주황색 고체(258 mg, 41%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 10.48(1 H, s), 8.82(1 H, dd, J = 12.32, 2.77 Hz), 8.38(1 H, dd, J = 5.03, 1.87 Hz), 8.34-8.25(1 H, m), 7.70-7.64(1 H, m), 7.03-6.94(2 H, m), 6.68-6.61(1 H, m).
4-플루오로-N2-피리딘-2-일벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00277
EtOAc(20 mL) 중의 (5-플루오로-2-니트로페닐)피리딘-2-일-아민(255 mg, 1.09 mmol)의 혼합물을 질소 스트림으로 탈기시킨 후, 10% Pd/C(28 mg)를 첨가하고, 실온에서 수소 분위기 하에 18시간 동안 교반하였다. 현탁액을 상 분리기를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 검은색 고체(241 mg, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.20-8.16(1 H, m), 7.51-7.44(1 H, m), 7.12-7.07(1 H, m), 6.78-6.72(3 H, m), 6.55(1 H, dt, J = 8.39, 0.93 Hz), 6.22(1 H, s), 3.63(2 H, s).
(S)-2-아미노-N-[4-플루오로-2-(피리딘-2-일아미노)페닐]프로피온아마이드
Figure pct00278
DCM(10 mL) 중의 4-플루오로-N2-피리딘-2-일벤젠-1,2-다이아민(241 mg, 1.19 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(247 mg, 1.30 mmol), HOAt(178 mg, 1.30 mmol), 4-메틸모폴린(0.287 mL, 2.61 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(250 mg, 1.30 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 수성 용액으로 희석하고, DCM(3회)으로 추출하였다. 합친 유기 분획을 상 분리기를 통해 통과시키고, 진공에서 농축시켜 {(S)-1-[4-플루오로-2-(피리딘-2-일아미노)페닐카바모일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터를 담적색 고체(505 mg, 정량적)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 2.30분 [M+H]+ 375.0.
따라서, 수득된 화합물 분획(391 mg)을 다이옥산(5 mL) 중의 4M HCl로 처리하고, 혼합물을 70℃에서 밀봉된 바이알에서 2시간 동안 가열하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 상 분리기를 통해 통과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일(190 mg, 66%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 9.61(1 H, s), 8.20-8.17(1 H, m), 7.68(1 H, dd, J = 8.93, 5.91 Hz), 7.48(1 H, ddd, J = 8.35, 7.22, 1.93 Hz), 7.32( 1 H, dd, J = 9.79, 2.61 Hz), 6.96(1 H, s), 6.87-6.81(1 H, m), 6.78-6.73(1 H, m), 6.58(1 H, dt, J = 8.35, 0.92 Hz), 3.59(1 H, q, J = 7.16 Hz), 1.39(3 H, d, J = 7.01 Hz).
(S)-N-[4-플루오로-2-(피리딘-2-일아미노)페닐]-2-(9H-푸린-6-일아미노)프로피온아마이드
Figure pct00279
n-부탄올(1.5 mL) 중의 (S)-2-아미노-N-[4-플루오로-2-(피리딘-2-일아미노)페닐]프로피온아마이드(190 mg, 0.69 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(186 mg, 0.78 mmol) 및 DIPEA(380 μL, 2.22 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 바이알에서 65시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시킨 후, MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 주황색/갈색 오일(263 mg, 97%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 1.67분 [M+H]+ 393.3.
4-트랜스-(5-플루오로-2-니트로페닐아미노)사이클로헥산카보니트릴
Figure pct00280
DMSO(5 mL) 중의 2,4-다이플루오로-1-니트로벤젠(505 mg, 3.17 mmol), 4-아미노사이클로헥산카보니트릴 하이드로클로라이드(510 mg, 3.17 mmol) 및 NaHCO3(780 mg, 9.3 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밀봉된 바이알에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(3회)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 25%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 담갈색 고체(500 mg, 61%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.29-8.10(2 H, m), 6.47(1 H, dd, J = 11.40, 2.52 Hz), 6.42-6.34(1 H, m), 3.55-3.44(1 H, m), 2.66-2.55(1 H, m), 2.27-2.13(4 H, m), 1.87-1.72(2 H, m), 1.55-1.41(2 H, m).
4-트랜스-(2-아미노-5-플루오로페닐아미노)사이클로헥산카보니트릴
Figure pct00281
EtOAc(3 mL) 및 EtOH(3 mL) 중의 4-트랜스-(5-플루오로-2-니트로페닐아미노)사이클로헥산카보니트릴(500 mg, 1.89 mmol)의 용액을 아르곤 스트림으로 탈기시킨 후, PtO2(50 mg)를 첨가하고, 실온에서 수소 분위기 하에 24시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 80%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물(195 mg, 44%)을 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 2.07분 [M+H]+ 234.2.
{(S)-1-[2-(트랜스-4-시아노사이클로헥실아미노)-4-플루오로페닐카바모일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00282
THF(3 mL) 중의 트랜스-4-(2-아미노-5-플루오로페닐아미노)사이클로헥산카보니트릴(195 mg, 0.83 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(174 mg, 0.92 mmol), HOAt(125 mg, 0.92 mmol), 4-메틸모폴린(0.20 mL, 1.83 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(192 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 50%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 백색 포말(199 mg, 60%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 3.37 [M+H]+ 405.2
트랜스-4-[2-((S)-1-아미노에틸)-6-플루오로벤조이미다졸-1-일]사이클로헥산카보니트릴
Figure pct00283
AcOH(2 mL) 중의 {(S)-1-[2-(트랜스-4-시아노사이클로헥실아미노)-4-플루오로페닐카바모일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터(195 mg, 0.48 mmol)의 혼합물을 80℃에서 질소 분위기 하에 1시간 동안, 이어서 90℃에서 2시간 동안, 마지막으로 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 6 N HCl(5 mL)에 용해시키고, 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물 NaHCO3의 수성 용액에 용해시키고, EtOAc(3회)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 물로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체(100 mg, 72%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 2.01분 [M+H]+ 287.1.
N2-사이클로부틸-4-플루오로벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00284
CH3CN(10 mL) 중의 2,4-다이플루오로-1-니트로벤젠(0.7 mL, 6.3 mmol)의 용액에 사이클로부틸아민(0.54 mL, 6.3 mmol) 및 DIPEA(1.1 mL, 6.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 10%의 EtOAc 구배)로 정제하여 사이클로부틸-(5-플루오로-2-니트로페닐)아민을 황색 오일(1.38 g, 정량적)로서 수득하였다. 따라서, EtOAc(60 mL) 중의 수득된 생성물의 용액(6.3 mmol)에 10% Pd/C(150 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 현탁액을 셀라이트® 패드로 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 주황색 오일(1.1 g, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 6.63-6.56(1 H, m), 6.35-6.19(2 H, m), 3.92-3.78(1 H, m), 3.66-2.91(2 H, m), 2.53-2.36(2 H, m), 1.94-1.73(4 H, m).
[(S)-1-(1-사이클로부틸-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00285
DCM(12 mL) 중의 N2-사이클로부틸-4-플루오로벤젠-1,2-다이아민(0.63 g, 3.5 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(0.73 g, 3.9 mmol), HOAt(0.53 g, 3.9 mmol), 4-메틸모폴린(0.85 mL, 7.7 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.75 g, 3.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 30%의 EtOAc 구배)로 정제하여 [(S)-1-(2-사이클로부틸아미노-4-플루오로페닐카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(853 mg, 69%)를 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 3.54분 [M+H]+ 352.2.
따라서, 수득된 화합물을 AcOH(12 mL)에 용해시키고, 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시킨 후(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 30%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(728 mg, 62%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 2.96분 [M+H]+ 334.2.
(S)-1-(1-사이클로부틸-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민
Figure pct00286
DCM(15 mL) 중의 [(S)-1-(1-사이클로부틸-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(728 mg, 2.2 mmol)의 용액에 TFA(8 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 2개의 상 시스템을 10분 동안 교반하고, 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(251 mg, 49%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 2.07분 [M+H]+ 234.1.
사이클로프로필-(5-플루오로-2-니트로페닐)아민
Figure pct00287
무수 CH3CN(10 mL) 중의 2,4-다이플루오로-1-니트로벤젠(0.7 mL, 6.3 mmol)의 용액에 사이클로프로필아민(0.4 mL, 6.3 mmol) 및 DIPEA(1.1 mL, 6.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 10%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(6.3 mmol, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 8.26-8.09(2 H, m), 6.95(1 H, dd, J = 11.43, 2.68 Hz), 6.46-6.35(1 H, m), 2.60-2.50(1 H, m), 0.98-0.89(2 H, m), 0.71-0.63(2 H, m).
N2-사이클로프로필-4-플루오로벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00288
EtOAc(60 mL) 중의 사이클로프로필-(5-플루오로-2-니트로페닐)아민(6.3 mmol)의 용액에 10% Pd/C(150 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트® 패드로 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일(1.1 g, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 6.76(1 H, dd, J = 10.85, 2.76 Hz), 6.60(1 H, dd, J = 8.38, 5.56 Hz), 6.34(1 H, td, J = 8.45, 2.82 Hz), 4.15(1 H, br s), 3.03(2 H, br s), 2.45-2.36(1 H, m), 0.80-0.72(2 H, m), 0.56-0.49(2 H, m).
[(S)-1-(1-사이클로프로필-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00289
DCM(15 mL) 중의 N2-사이클로프로필-4-플루오로벤젠-1,2-다이아민(0.724 g, 4.4 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(0.91 g, 4.8 mmol), HOAt(0.65 g, 4.8 mmol), 4-메틸모폴린(1.1 mL, 9.7 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.92 g, 4.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 30%의 EtOAc 구배)로 정제하여 (S)-1-(2-사이클로프로필아미노-4-플루오로페닐카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터를 갈색 오일(1.07 g, 72%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 3.40분 [M+H]+ 338.2. 110180243
따라서, 수득된 화합물(1.07 g)을 AcOH(15 mL)에 용해시키고, 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨 후(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 30%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(414 mg, 29%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 2.81분 [M+H]+ 320.2.
(S)-1-(1-사이클로프로필-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민
Figure pct00290
DCM(7 mL) 중의 [(S)-1-(1-사이클로프로필-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(414 mg, 1.3 mmol)의 용액에 TFA(3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 2개의 상 시스템을 10분 동안 교반한 후, 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(166 mg, 58%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 1.66분 [M+H]+ 220.1.
[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]메틸카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00291
DCM(10 mL) 중의 4-플루오로-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민(450 mg, 2.2 mmol), (S)-2-(3급-부톡시카본일메틸아미노)프로피온산(0.50 g, 2.4 mmol), HOAt(0.33 g, 2.4 mmol), 4-메틸모폴린(0.5 mL, 4.8 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.46 g, 2.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 30%의 EtOAc 구배)로 정제하여 [(S)-1-(4-플루오로-2-페닐아미노페닐카바모일)에틸]메틸카르밤산 3급-부틸 에스터(0.781 g, 92%)를 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 3.92분 [M+H]+ 388.1.
따라서, 수득된 화합물(0.781 g)을 AcOH(10 mL)에 용해시키고, 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 30%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 주황색 고체(264 mg, 33%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 3.82분 [M+H-tBu]+ 314.0.
[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]메틸아민
Figure pct00292
DCM(8 mL) 중의 [(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]메틸카르밤산 3급-부틸 에스터(0.264 g, 0.72 mmol)의 용액에 TFA(4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 2개의 상 시스템을 10분 동안 교반한 후, 수성상을 DCM으로 추출하였다. 합친 유기 분획을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일(102 mg, 53%)로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 1.80분 [M+H]+ 270.2.
[(S)-3-벤질옥시-1-(4-플루오로-2-페닐아미노페닐카바모일)프로필]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00293
DCM(15 mL) 중의 4-플루오로-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민(614 mg, 3.04 mmol), (S)-4-벤질옥시-2-3급-부톡시카본일아미노부티르산(1.0 g, 3.3 mmol), HOAt(0.450 g, 3.3 mmol), 4-메틸모폴린(0.7 mL, 6.7 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.63 g, 3.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 30%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(1.22 g, 82%)로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 4.17분 [M+H]+ 494.1.
(S)-3-벤질옥시-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)프로필아민
Figure pct00294
다이옥산(10 mL) 중의 4 M HCl에서 [(S)-3-벤질옥시-1-(4-플루오로-2-페닐아미노페닐카바모일)프로필]카르밤산 3급-부틸 에스터(1.22 g, 2.5 mmol)의 용액을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시킨 후(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(639 mg, 68%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 2.11 및 2.55분 [M+H]+ 376.2.
[(S)-3-벤질옥시-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)프로필]-(9H-푸린-6-일)아민
Figure pct00295
n-부탄올(6 mL) 중의 (S)-3-벤질옥시-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)프로필아민(639 mg, 1.7 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(410 mg, 1.7 mmol) 및 DIPEA(1.5 mL, 8.5 mmol)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10% 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(703 mg, 84%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.10분 [M+H]+ 494.3.
(S)-2-아미노-3-메틸-N-(2-페닐아미노피리딘-3-일)부티르아마이드
Figure pct00296
DCM(15 mL) 중의 N2-페닐피리딘-2,3-다이아민(556 mg, 3.0 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노-3-메틸부티르산(0.72 g, 3.3 mmol), HOAt(0.450 g, 3.3 mmol), 4-메틸모폴린(0.73 mL, 6.6 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.63 g, 3.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 30%의 EtOAc 구배)로 정제하여 [(S)-2-메틸-1-(2-페닐아미노피리딘-3-일카바모일)프로필]카르밤산 3급-부틸 에스터를 백색 고체(1.13 g, 정량적)로서 수득하였다.
다이옥산(10 mL) 중의 4 M HCl에서 수득된 화합물의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 2개의 상 시스템을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물(정량적)을 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 1.17분 [M+H]+ 285.3.
(S)-3-메틸-N-(2-페닐아미노피리딘-3-일)-2-(9H-푸린-6-일아미노)부티르아마이드
Figure pct00297
n-부탄올(12 mL) 중의 (S)-2-아미노-3-메틸-N-(2-페닐아미노피리딘-3-일)부티르아마이드(3.0 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(720 mg, 3.0 mmol) 및 DIPEA(2.6 mL, 15.0 mmol)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 밀봉된 바이알에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물(821 mg, 2 단계에 걸쳐 68%)을 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 1.75분 [M+H]+ 403.2.
(5-플루오로-2-니트로페닐)피리딘-3-일-아민
Figure pct00298
질소 분위기 하에 -70℃에서 LiHMDS(THF 중의 1.0 M, 50 mL, 50 mmol)를 무수 THF(20 mL) 중의 피리딘-3-일아민(2.5 g, 26.4 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. -78℃에서 10분 동안 교반한 후, THF(40 mL) 중의 2,4-다이플루오로-1-니트로벤젠(4.0 g, 25.1 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, NH4Cl의 수성 용액을 첨가하여 조질 혼합물을 켄칭하고, 수성 분획을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 적색 고체(정량적)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 9.58(1 H, br s), 8.61(1 H, d, J = 2.64 Hz), 8.55(1 H, d, J = 4.76 Hz), 8.29(1 H, dd, J = 9.47, 5.92 Hz), 7.66-7.61(1 H, m), 7.40(1 H, dd, J = 8.19, 4.75 Hz), 6.74(1 H, dd, J = 10.95, 2.62 Hz), 6.60-6.51(1 H, m).
4-플루오로-N2-피리딘-3-일벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00299
EtOH(300 mL) 중의 (5-플루오로-2-니트로페닐)피리딘-3-일-아민(25 mmol)의 혼합물에 10% Pd/C(1.0 g)를 첨가하고, 반응 혼합물 실온에서 수소 분위기 하에 18시간 동안 교반하였다. 추가의 Pd/C(1.0 g)를 첨가하고, 실온에서 수소 분위기 하에 2시간 동안 계속 교반하였다. 현탁액을 셀라이트® 패드로 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체(정량적)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 8.27(1 H, dd, J = 2.64, 0.91 Hz), 8.15(1 H, dd, J = 4.41, 1.71 Hz), 7.20-7.09(2 H, m), 6.87(1 H, dd, J = 9.61, 2.59 Hz), 6.80-6.68(2 H, m), 5.50(1 H, br s), 2.96(2 H, br s).
(S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메틸프로필아민
Figure pct00300
0℃에서 DCM(18 mL) 중의 4-플루오로-N2-피리딘-3-일벤젠-1,2-다이아민(685 mg, 3.0 mmol)의 용액에 (S)-2-3급-부톡시카본일아미노-3-메틸부티르산(720 mg, 3.3 mmol), HOAt(0.450 g, 3.3 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.63 g, 3.3 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 60%의 EtOAc 구배)로 정제하여 {(S)-1-[4-플루오로-2-(피리딘-3-일아미노)페닐카바모일]-2-메틸프로필}카르밤산 3급-부틸 에스터(790 mg)를 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 2.10분 [M+H]+ 403.3.
따라서, AcOH(15 mL) 중의 수득된 화합물의 용액(790 mg)을 100℃에서 72시간 동안 가열한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 2개의 상 시스템을 10분 동안 강하게 교반한 후, 유기 분획을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하고, 상대 분획을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물(251 mg)을 6 M HCl(6 mL)에 용해시키고, 100℃에서 1시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 조질 혼합물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 2개의 상 시스템을 10분 동안 강하게 교반한 후, 유기 분획을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물(135 mg, 4 단계에 걸쳐 16%)을 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 1.75분 [M+H]+ 285.2.
(R)-2-에톡시-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민
Figure pct00301
0℃에서 DCM(18 mL) 중의 4-플루오로-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민(562 mg, 2.8 mmol)의 용액에 (S)-2-3급-부톡시카본일아미노-3-에톡시프로피온산(720 mg, 3.1 mmol), HOAt(0.420 g, 3.1 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.59 g, 3.1 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 30%의 EtOAc 구배)로 정제하여 [(S)-2-에톡시-1-(4-플루오로-2-페닐아미노페닐카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(770 mg, 66%)를 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 3.87분 [M+H]+ 418.3.
따라서, 다이옥산(10 mL) 중의 4 N HCl에서 수득된 화합물의 용액(770 mg)을 70℃에서 2시간 동안 가열한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 오일(510 mg, 92%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 1.94분 [M+H]+ 300.1
[(S)-1-(7-사이클로프로필-6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일]아민
Figure pct00302
다이옥산:물(2.5 mL)(4:1)의 혼합물 중의 [(S)-1-(7-브로모-6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일]아민(50 mg, 0.09 mmol), 사이클로프로필보론산(10 mg, 0.12 mmol) 및 Cs2CO3(46 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 아르곤 스트림으로 탈기시킨 후, Pd(PPh3)4(5 mg)를 첨가하고, 100℃에서 18시간 동안 밀봉된 바이알에서 가열하였다. 다이옥산(0.25 mL) 중의 추가의 사이클로프로필보론산(10 mg, 0.12 mmol) 및 Pd(PPh3)4(5 mg)를 첨가하고, 100℃에서 3시간 동안 밀봉된 바이알에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(3회)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) 5 μm C18, 25분 동안 아세토니트릴/물 중의 10 내지 90% 구배의 0.1% HCO2H 구배)로 정제하여 표제 화합물(20 mg, 43%)을 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.32분 [M+H]+ 498.1.
6-플루오로-3-니트로-2-페닐아미노벤조니트릴
Figure pct00303
질소 분위기 하에 -78℃에서 LiHMDS(THF 중의 1.0 M, 38 mL, 38.0 mmol)를 무수 THF(30 mL) 중의 아닐린(1.86 g, 19.9 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. -78℃에서 10분 동안 교반한 후, THF(15 mL) 중의 2,6-다이플루오로-3-니트로벤조니트릴(3.5 g, 19.0 mmol)의 용액을 첨가하고, -78℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 조질 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 생성된 에멀젼을 셀라이트® 패드로 여과하고, 유기 분획을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물(2.7 g, 55%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 9.94(1 H, br s), 8.51(1 H, dd, J = 9.50, 5.88 Hz), 7.51-7.21(5 H, m), 6.68(1 H, dd, J = 9.50, 7.46 Hz).
3-아미노-6-플루오로-2-페닐아미노벤조니트릴
Figure pct00304
MeOH(50 mL) 및 물(20 mL)의 혼합물 중의 6-플루오로-3-니트로-2-페닐아미노벤조니트릴(2.7 g, 10.5 mmol)의 혼합물에 NH4Cl(3.23 g, 62.9 mmol) 및 철 분말(2.3 g, 41.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 고체를 셀라이트® 패드로 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 수성상을 EtOAc(3회)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물(930 mg, 39%)을 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 3.27분 [M+H]+ 227.8.
[(S)-1-(7-시아노-6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00305
DCM(7 mL) 중의 ((S)-1-카바모일에틸)카르밤산 3급-부틸 에스터(1.12 g, 6.0 mmol)의 현탁액에 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(969 mg, 5.1 mmol)를 첨가하고, 고체가 용해될 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에탄올(7 mL)에 용해시켰다. 3-아미노-6-플루오로-2-페닐아미노벤조니트릴(400 mg, 1.8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 75℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 생성물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 EtOAc로 용리)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(411 mg, 61%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT = 3.55분, [M+H]+ = 381.
(S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)프로필아민
Figure pct00306
0℃에서 DCM(18 mL) 중의 4-플루오로-N2-피리딘-3-일벤젠-1,2-다이아민(0.594 g, 2.9 mmol)의 용액에 (S)-2-3급-부톡시카본일아미노부티르산(650 mg, 3.2 mmol), HOAt(440 mg, 3.2 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(610 mg, 3.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 60%의 EtOAc 구배)로 정제하여 {(S)-1-[4-플루오로-2-(피리딘-3-일아미노)페닐카바모일]프로필}카르밤산 3급-부틸 에스터(839 mg, 75%)를 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 0.69분 [M+H]+ 389.2.
따라서, AcOH(15 mL) 중의 수득된 화합물의 용액(839 mg, 2.2 mmol)을 100℃에서 18시간 동안 가열한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 2개의 상 시스템을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 유기 분획을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 갈색 고체(292 mg)를 수득하였다. 따라서, 수득된 화합물을 6 N 수성 HCl(6 mL)에 용해시키고, 용액을 100℃에서 1시간 동안 밀봉된 바이알에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 2개의 상 시스템을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 유기 분획을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물(243 mg, 41%)을 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 1.57분 [M+H]+ 271.3.
(2-니트로피리딘-3-일)페닐아민
Figure pct00307
DMF(10 mL) 중의 3-플루오로-2-니트로피리딘(1.07 g, 6.75 mmol), 아닐린(1.8 mL, 20.2 mmol) 및 Et3N(2.8 mL, 20.2 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 DCM(3회)으로 추출하고, 합친 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 4%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 적색 오일(2.24 g, 정량적)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.03분 [M+H]+ 216.2.
N3-페닐피리딘-2,3-다이아민
Figure pct00308
EtOAc(40 mL) 중의 (2-니트로피리딘-3-일)페닐아민(6.75 mmol)의 혼합물을 질소 스트림으로 탈기시킨 후, 10% Pd/C(200 mg)를 첨가하고, 실온에서 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(520 mg, 2 단계에 걸쳐 42%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.92(1 H, dd, J = 4.98, 1.64 Hz), 7.36(1 H, ddd, J = 7.62, 1.65, 0.69 Hz), 7.26-7.20(2 H, m), 6.90-6.85(1 H, m), 6.78-6.73(2 H, m), 6.68(1 H, dd, J = 7.61, 4.98 Hz), 5.13(1 H, br s), 4.57(2 H, br s).
[(S)-1-(3-페닐아미노피리딘-2-일카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00309
0℃에서 질소 분위기 하에 트라이에틸아민(1.5 mL, 11.0 mmol)을 무수 DCM(30 mL) 중의 N3-페닐피리딘-2,3-다이아민(510 mg, 2.75 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(0.94 g, 4.96 mmol), HOAt(670 mg, 4.96 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.95 g, 4.96 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 실온으로 천천히 가온하였다. 실온에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 DCM(3회)으로 추출하고, 합친 유기 분획을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 연갈색 포말(1.17 g, 정량적)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.04분 [M+H]+ 357.3.
[(S)-1-(1-페닐-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00310
AcOH(25 mL) 중의 [(S)-1-(3-페닐아미노피리딘-2-일카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(980 mg, 2.75 mmol)의 혼합물을 10시간 동안 75℃에서 질소 분위기 하에 가열하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 DCM(3회)으로 추출하고, 합친 유기 분획을 물, 이어서 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 연갈색 포말(920 mg, 99%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 2.88분 [M+H]+ 339.3.
(S)-1-(1-페닐-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)에틸아민
Figure pct00311
DCM(5 mL) 중의 [(S)-1-(1-페닐-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(910 mg, 2.69 mmol)의 용액에 TFA(15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM에 용해시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액으로 세척하였다. 수성상을 추가로 DCM(3회)으로 추출하고, 합친 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체(340 mg, 53%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.55(1 H, dd, J = 4.78, 1.56 Hz), 7.65-7.53(3 H, m), 7.45-7.37(3 H, m), 7.15(1 H, dd, J = 8.04, 4.78 Hz), 4.18(1 H, q, J = 6.71 Hz), 3.49(2 H, s), 1.48(3 H, d, J = 6.71 Hz).
6-플루오로-3-니트로-2-페닐아미노벤조산
Figure pct00312
0℃에서 EtOH(25 mL) 및 물(25 mL) 중의 2,6-다이플루오로-3-니트로벤조산(5 g, 24.6 mmol)의 용액에 Et3N(6.2 mL, 44.3 mmol) 및 아닐린(2.3 g, 24.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 질소 분위기 하에 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 1 N HCl을 첨가하여 용액의 pH를 1로 조절하였다. 침전물이 형성되고, 이 고체를 여과함으로써 수집하고, 물로 세척하여 표제 화합물(6.0 g, 88%)을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.02(1 H, s), 8.18(1 H, dd, J = 9.29, 5.78 Hz), 7.25-7.16(2 H, m), 7.05(1 H, t, J = 9.07 Hz), 7.00-6.91(3 H, m).
6-플루오로-3-니트로-2-페닐아미노벤조산 메틸 에스터
Figure pct00313
실온에서 트라이메틸실일다이아조메탄(헥산 중의 2 M, 7.24 mL, 14.5 mmol)을 MeOH(5 mL) 및 DCM(40 mL) 중의 6-플루오로-3-니트로-2-페닐아미노벤조산(2.0 g, 7.24 mmol)의 용액에 적가하였다. 용액을 실온에서 45분 동안 교반한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하여 표제 화합물(2.1 g, 정량적)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 9.67(1 H, br s), 8.32(1 H, dd, J = 9.47, 5.75 Hz), 7.36-7.30(2 H, m), 7.23-7.07(3 H, m), 6.64(1 H, dd, J = 9.47, 8.33 Hz), 3.27(3 H, s).
3-아미노-6-플루오로-2-페닐아미노벤조산 메틸 에스터
Figure pct00314
MeOH(50 mL) 및 물(15 mL)의 혼합물 중의 6-플루오로-3-니트로-2-페닐아미노벤조산 메틸 에스터(2.1 g, 7.24 mmol)의 혼합물에 NH4Cl(2.23 g, 43.4 mmol) 및 철 분말(1.61 g, 28.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 현탁액을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 추가의 MeOH로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 생성된 수성 잔류물을 EtOAc(3회)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 주황색 오일로서 수득하고, 이를 고체화(2.0 g, 정량적)시켰다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.23-7.18(2 H, m), 7.13(1 H, br s), 6.89-6.80(3 H, m), 6.69-6.64(2 H, m), 3.83(3 H, s).
2-((S)-1-3급-부톡시카본일아미노에틸)-5-플루오로-3-페닐-3H-벤조이미다졸-4-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00315
DCM(20 mL) 중의 3-아미노-6-플루오로-2-페닐아미노벤조산 메틸 에스터(2.0 g, 7.7 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(1.6 g, 8.45 mmol), HOAt(760 mg, 8.45 mmol), 4-메틸모폴린(1.86 mL, 16.9 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(1.07 g, 8.45 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 EtOAc 구배)로 정제하여 3-((S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온일아미노)-6-플루오로-2-페닐아미노벤조산 메틸 에스터를 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 3.65분 [M+H]+ 432.3.
따라서, AcOH(15 mL) 중의 수득된 화합물의 용액을 80℃에서 48시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시킨 후(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물(1.1 g, 32%)을 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.47분 [M+H]+ 414.2.
5-플루오로-3-페닐-2-{(S)-1-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일아미노]에틸}-3H-벤조이미다졸-4-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00316
MeOH(20 mL) 중의 2-((S)-1-3급-부톡시카본일아미노에틸)-5-플루오로-3-페닐-3H-벤조이미다졸-4-카복실산 메틸 에스터(1.1 g, 2.7 mmol)의 용액에 다이옥산(5 mL) 중의 4 N HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 가열하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 n-부탄올(10 mL) 중의 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(825 mg, 3.46 mmol) 및 DIPEA(1.8 mL, 10.6 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 바이알에서 16시간 동안 90℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, EtOAc 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물(1.2 g, 87%)을 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.11분 [M+H]+ 516.2.
5-플루오로-3-페닐-2-{(S)-1-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일아미노]에틸}-3H-벤조이미다졸-4-카복실산
Figure pct00317
MeOH(20 mL) 및 물(2 mL) 중의 5-플루오로-3-페닐-2-{(S)-1-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일아미노]에틸}-3H-벤조이미다졸-4-카복실산 메틸 에스터(580 mg, 1.13 mmol) 및 LiOH·H2O(94 mg, 2.25 mmol)의 용액을 45℃에서 3시간 동안 가열하였다. 추가의 LiOH·H2O(94 mg)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 추가량의 LiOH·H2O(94 mg)를 첨가한 후, 75℃에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 1 N HCl을 첨가함으로써 혼합물의 pH를 4로 조절하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, EtOAc를 조질 혼합물에 첨가하였다. 현탁액을 초음파 처리한 후, 유기 용매를 진공에서 제거하였다. 고체를 여과함으로써 수집하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물(412 mg, 73%)을 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 2.40분 [M+H]+ 502.0.
(3-플루오로-2-메틸-6-니트로페닐)페닐아민
Figure pct00318
질소 분위기 하에 -78℃에서 LiHMDS(THF 중의 1.0 M, 12.9 mL, 12.9 mmol)를 무수 THF(10 mL) 중의 아닐린(633 mg, 6.79 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. -78℃에서 10분 동안 교반한 후, THF(5 mL) 중의 1,3-다이플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠(1.12 g, 6.47 mmol)의 용액을 첨가하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 물을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 생성된 에멀젼을 셀라이트®를 통해 여과하고, 유기 분획을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물(1.5 g, 94%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.74(1 H, br s), 8.07(1 H, dd, J = 9.34, 5.86 Hz), 7.30-7.23(2 H, m), 7.03(1 H, t, J = 7.41 Hz), 6.85-6.78(3 H, m), 1.92(3 H, d, J = 2.87 Hz).
4-플루오로-3-메틸-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00319
MeOH:물(40 mL)(3:1)의 혼합물 중의 (3-플루오로-2-메틸-6-니트로페닐)페닐아민(1.5 g, 6.1 mmol)의 혼합물에 NH4Cl(1.88 g, 36.5 mmol) 및 철 분말(1.36 g, 24.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 고체를 셀라이트® 패드로 여과하고, 추가의 MeOH로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 EtOAc(3회)로 추출하고, 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 분홍색 고체(1.16 g, 88%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.22-7.15(2 H, m), 6.88-6.77(2 H, m), 6.64-6.55(3 H, m), 5.03(1 H, br s), 3.68(2 H, br s), 2.11(3 H, d, J = 2.24 Hz).
(S)-1-(6-플루오로-7-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민 di-하이드로클로라이드
Figure pct00320
DCM(10 mL) 중의 4-플루오로-3-메틸-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민(600 mg, 2.77 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(577 mg, 3.05 mmol), HOAt(415 mg, 3.05 mmol), 4-메틸모폴린(0.67 mL, 6.1 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(586 mg, 3.05 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM(3회)으로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다.
생성된 잔류물을 다이옥산(15 mL) 중의 4 N HCl에 용해시키고, 용액을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc와 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 분획을 물, 이어서 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물(662 mg, 89%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.63-7.52(4 H, m), 7.46-7.36(2 H, m), 7.05-6.97(1 H, m), 3.93(1 H, q, J = 6.72 Hz), 1.77(3 H, d, J = 2.06 Hz), 1.44(3 H, d, J = 6.40 Hz).
(R)-1-(6-플루오로-7-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메톡시에틸아민
Figure pct00321
DCM(10 mL) 중의 4-플루오로-3-메틸-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민(560 mg, 2.59 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노-3-메톡시프로피온산(624 mg, 2.85 mmol), HOAt(388 mg, 2.85 mmol), 4-메틸모폴린(626 μL, 5.69 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(547 mg, 2.85 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 DCM으로 추출하고, 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 다이옥산(5 mL) 중의 4 N HCl에 용해시키고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc와 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물(545 mg, 70%)을 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.95분 [M+H]+ 300.2.
(3-클로로페닐)-(3-니트로피리딘-2-일)아민
Figure pct00322
DMF(3 mL) 중의 2-클로로-3-니트로피리딘(317 mg, 2.0 mmol), 3-클로로페닐아민(0.212 mL, 2.0 mmol) 및 탄산 칼륨(829 mg, 6.0 mmol)의 혼합물을 140℃에서 30분 동안 마이크로파 조사를 사용하여 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성상을 EtOAc(3회)로 추출하고, 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 갈색 오일(370 mg)을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 DCM 구배)로 정제하여 표제 화합물을 적색 고체(111 mg, 22%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 3.95분 [M+H]+ 250.0.
N2-(3-클로로페닐)피리딘-2,3-다이아민
Figure pct00323
MeOH:물(20 mL)(3:1)의 혼합물 중의 (3-클로로페닐)-(3-니트로피리딘-2-일)아민(111 mg, 0.45 mmol)의 혼합물에 NH4Cl(154 mg, 2.88 mmol) 및 철 분말(107 mg, 1.92 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 고체를 셀라이트® 패드로 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 EtOAc(3회)로 추출하고, 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 갈색 오일을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체(29 mg, 30%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 1.84분 [M+H]+ 220.1.
{(S)-1-[3-(3-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00324
DCM(5 mL) 중의 N2-(3-클로로페닐)피리딘-2,3-다이아민(29 mg, 0.13 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(27 mg, 0.15 mmol), HOAt(20 mg, 0.15 mmol), 4-메틸모폴린(32 μL, 0.29 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(28 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 64시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 DCM과 NaHCO3의 포화 용액 사이에 분배하였다. 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 {(S)-1-[2-(3-클로로페닐아미노)피리딘-3-일카바모일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터인 갈색 오일(44 mg)을 AcOH(3 mL)에 용해시키고, 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc와 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기 분획을 물, 이어서 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 갈색 오일을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 5%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 주황색/갈색 오일(35 mg, 2 단계에 걸쳐 72%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.34분 [M+H]+ 373.2.
{(S)-1-[3-(4-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00325
DCM(10 mL) 중의 N2-(4-클로로페닐)피리딘-2,3-다이아민(64 mg, 0.291 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(61 mg, 0.32 mmol), HOAt(44 mg, 0.32 mmol), 4-메틸모폴린(70 μL, 0.641 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(61 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 64시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 {(S)-1-[2-(4-클로로페닐아미노)피리딘-3-일카바모일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터인 갈색 오일(136 mg)을 AcOH(5 mL)에 용해시키고, 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc와 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기 분획을 물, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 갈색 오일을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 5%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 주황색/갈색 오일(99 mg, 2 단계에 걸쳐 91%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.33분 [M+H]+ 373.2.
(5-플루오로-2-니트로페닐)-(6-플루오로피리딘-3-일)아민
Figure pct00326
질소 분위기 하에 -78℃에서 LiHMDS(THF 중의 1.0 M, 5.0 mL, 5.0 mmol)를 무수 THF(5 mL) 중의 6-플루오로피리딘-3-일아민(294 mg, 2.63 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, THF(5 mL) 중의 2,4-다이플루오로-1-니트로벤젠(275 μL, 2.50 mmol)의 용액을 첨가하고, -78℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 NH4Cl의 수성 용액에 붓고, EtOAc(3회)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 DCM 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(571 mg, 91%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.33분 [M+H]+ 252.1.
4-플루오로-N2-(6-플루오로피리딘-3-일)벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00327
EtOAc(40 mL) 중의 (5-플루오로-2-니트로페닐)-(6-플루오로피리딘-3-일)아민(571 mg, 2.27 mmol)의 혼합물을 질소 스트림으로 탈기시킨 후, 10% Pd/C(57 mg)를 첨가하고, 실온에서 수소 분위기 하에 22시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상 분리기를 통하여 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 검정색 오일(524 mg, 정량적)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 2.39분 [M+H]+ 222.2.
{(S)-1-[4-플루오로-2-(6-플루오로피리딘-3-일아미노)페닐카바모일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00328
DCM(20 mL) 중의 4-플루오로-N2-(6-플루오로피리딘-3-일)벤젠-1,2-다이아민(524 mg, 2.37 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(493 mg, 2.61 mmol), HOAt(355 mg, 2.61 mmol), 4-메틸모폴린(575 μL, 5.21 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(500 mg, 2.61 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체(973 mg, 정량적)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.25분 [M+H]+ 393.3.
(S)-2-아미노-N-[4-플루오로-2-(6-플루오로피리딘-3-일아미노)페닐]프로피온아마이드
Figure pct00329
DCM(1 mL) 및 TFA(1 mL) 중의 {(S)-1-[4-플루오로-2-(6-플루오로피리딘-3-일아미노)페닐카바모일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터(276 mg, 0.70 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시킨 후, MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일(193 mg, 94%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 0.29 및 1.93분 [M+H]+ 293.2.
(S)-N-[4-플루오로-2-(6-플루오로피리딘-3-일아미노)페닐]-2-(9H-푸린-6-일아미노)프로피온아마이드
Figure pct00330
n-부탄올(1 mL) 중의 (S)-2-아미노-N-[4-플루오로-2-(6-플루오로피리딘-3-일아미노)페닐]프로피온아마이드(193 mg, 0.66 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(165 mg, 0.69 mmol) 및 DIPEA(0.34 mL, 1.98 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밀봉된 바이알에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시킨 후, MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 적색 고체(255 mg, 94%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 2.40분 [M+H]+ 411.2.
{(S)-1-[6-플루오로-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00331
MeOH(2.0 mL, 1.0 mmol) 중의 0.5 M NaOMe에서 {(S)-1-[4-플루오로-2-(6-플루오로피리딘-3-일아미노)페닐카바모일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터(196 mg, 0.50 mmol)의 현탁액을 120℃에서 마이크로파 조사를 사용하여 15분 동안 가열하였다. 조질 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시킨 후, MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 5%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 분홍색 오일(52 mg, 27%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.42분 [M+H]+ 387.2.
(5-플루오로-2-니트로페닐)-(5-플루오로피리딘-2-일)아민
Figure pct00332
질소 분위기 하에 -78℃에서 LiHMDS(THF 중의 1.0 M, 4.0 mL, 4.0 mmol)를 무수 THF(5 mL) 중의 5-플루오로피리딘-2-일아민(224 mg, 2.0 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. -78℃에서 15분 동안 교반한 후, THF(5 mL) 중의 2,4-다이플루오로-1-니트로벤젠(0.22 mL, 2.0 mmol)의 용액을 첨가하고, -78℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 0℃로 천천히 가온한 후, 반응 혼합물을 NH4Cl(50 mL)의 포화 용액에 부었다. 수성상을 EtOAc(3회)로 추출하고, 합친 유기 분획을 물, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 40%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 주황색 고체(34 mg, 7%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.81분 [M+H]+ 252.1.
4-플루오로-N2-(5-플루오로피리딘-2-일)벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00333
EtOAc(5 mL) 중의 (5-플루오로-2-니트로페닐)-(5-플루오로피리딘-2-일)아민(34 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 질소 스트림으로 탈기시킨 후, 10% Pd/C(10 mg)를 첨가하고, 실온에서 수소 분위기 하에 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상 분리기를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 검은색 오일(30 mg, 정량적)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 1.95분 [M+H]+ 222.2.
{(S)-1-[6-플루오로-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00334
DCM(5 mL) 중의 4-플루오로-N2-(5-플루오로피리딘-2-일)벤젠-1,2-다이아민(30 mg, 0.136 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(28 mg, 0.15 mmol), HOAt(20 mg, 0.15 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(29 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(5 mg), HOAt(4 mg) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(5 mg)를 첨가하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고, 진공에서 농축시켜 {(S)-1-[4-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일아미노)페닐카바모일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터를 주황색 오일로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.51분 [M+H]+ 393.1.
따라서, AcOH(5 mL) 중의 수득된 화합물의 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc와 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기 분획을 물, 이어서 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 5%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 주황색 오일(33 mg, 65%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.38분 [M+H]+ 375.2.
3-(5-플루오로-2-니트로페닐아미노)아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00335
CH3CN(37 mL) 중의 2,4-다이플루오로-1-니트로벤젠(3.69 g, 23.2 mmol), 3-아미노아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(4.0 g, 23.2 mmol) 및 DIPEA(3.97 mL, 23.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 40%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(4.84 g, 67%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 3.80분 [M+H]+ 312.1.
3-(2-아미노-5-플루오로페닐아미노)아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00336
EtOAc(100 mL) 중의 3-(5-플루오로-2-니트로페닐아미노)아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(4.84 g, 15.54 mmol)의 혼합물을 질소 스트림으로 탈기시킨 후, 10% Pd/C(500 mg)를 첨가하고, 실온에서 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 추가의 10% Pd/C(500 mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하에 6시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 포말(4.4 g, 정량적)로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 2.39 및 2.60분 [M+H]+ 282.1.
3-[2-((S)-2-벤질옥시카본일아미노프로피온일아미노)-5-플루오로-페닐아미노]아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00337
DCM(53 mL) 중의 3-(2-아미노-5-플루오로페닐아미노)아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(15.5 mmol), (S)-2-벤질옥시카본일아미노프로피온산(3.81 g, 17.1 mmol), HOAt(2.32 g, 17.1 mmol), 4-메틸모폴린(3.75 mL, 34.1 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(3.27 g, 17.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 EtOAc(3회)로 추출하고, 합친 유기 분획을 물, 이어서 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일(정량적)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 3.63분 [M+H]+ 487.3.
3-[2-((S)-1-벤질옥시카본일아미노에틸)-6-플루오로벤조이미다졸-1-일]아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00338
AcOH(110 mL) 중의 3-[2-((S)-2-벤질옥시카본일아미노프로피온일아미노)-5-플루오로-페닐아미노]아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(15.52 mmol)의 혼합물을 60℃에서 18시간 동안, 70℃에서 24시간 동안, 이어서 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc와 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 EtOAc(3회)로 추출하고, 합친 유기 분획을 물, 이어서 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 60%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(3.23 g, 44%)로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 3.60분 [M+H]+ 469.1.
3-[2-((S)-1-아미노에틸)-6-플루오로벤조이미다졸-1-일]아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00339
IMS(18 mL) 중의 3-[2-((S)-1-벤질옥시카본일아미노에틸)-6-플루오로벤조이미다졸-1-일]아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(524 mg, 1.12 mmol)의 혼합물을 질소 스트림으로 탈기시킨 후, 10% Pd/C(100 mg)를 첨가하고, 실온에서 수소 분위기 하에 64시간 동안 교반하였다. 여과된 혼합물을 IMS로 세척하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 3-[2-((S)-1-벤질옥시카본일아미노에틸)-6-플루오로벤조이미다졸-1-일]아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(2.11 g, 4.5 mmol)를 사용해 동일한 절차를 반복하고, 2개의 잔류물을 합쳤다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 포말(1.17 g, 62%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.68(1 H, dd, J = 8.85, 4.93 Hz), 7.45(1 H, dd, J = 9.04, 2.37 Hz), 7.04(1 H, td, J = 9.19, 2.31 Hz), 5.67-5.54(1 H, m), 4.56-4.43(4 H, m), 4.30(1 H, q, J = 6.64 Hz), 1.68(2 H, br s), 1.60-1.49(12 H, m). 327301
2-클로로-N-(4-플루오로-2-페닐아미노페닐)아세트아마이드
Figure pct00340
0℃에서 질소 분위기 하에 클로로아세틸 클로라이드(0.68 mL, 8.58 mmol)를 DCM(8 mL) 중의 4-플루오로-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민(1.24 g, 6.13 mmol) 및 피리딘(2.0 mL, 24.5 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 0℃에서 20분 동안, 이어서 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각된 수성 1 M HCl(50 mL)과 DCM 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 DCM(3회)으로 추출하고, 합친 유기 분획을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 30 내지 100%의 DCM 구배)로 정제하여 표제 화합물을 백색 결정질 고체(750 mg, 44%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.39분 [M+H]+ 279.2.
2-클로로메틸-6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸
Figure pct00341
AcOH(20 mL) 중의 2-클로로-N-(4-플루오로-2-페닐아미노페닐)아세트아마이드(740 mg, 2.62 mmol)의 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 질소 분위기 하에 가열하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 DCM(3회)으로 추출하고, 합친 유기 분획을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 5%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 결정화(570 mg, 84%)시켰다. LCMS(방법 C): RT 3.40분 [M+H]+ 261.2.
(5-플루오로-2-니트로페닐)피리딘-2-일-아민(제조 1)
Figure pct00342
질소 분위기 하에 -78℃에서 LiHMDS(THF 중의 1.0 M, 62 mL, 6.2 mmol)를 무수 THF(50 mL) 중의 피리딘-2-일아민(3.1 g, 33 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 2,4-다이플루오로-1-니트로벤젠(3.4 mL, 31 mmol)을 첨가하고, -78℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 5시간 후, NH4Cl(150 mL)의 포화 수성 용액을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배한 후, 셀라이트®를 통해 여과하고, 유기 분획을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 50%의 DCM 구배)로 정제하여 표제 화합물을 주황색 고체(3.9 g, 54%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 10.48(1 H, s), 8.82(1 H, dd, J = 12.32, 2.77 Hz), 8.38(1 H, dd, J = 5.03, 1.87 Hz), 8.34-8.25(1 H, m), 7.70-7.64(1 H, m), 7.03-6.94(2 H, m), 6.68-6.61(1 H, m).
제조 2: 0℃에서 T ≤ 18℃인 속도로, 수소화 나트륨(48.6 g, 60 중량%, 1.22 mol)을 THF(400 mL) 중의 2-아미노피리딘(57.2 g, 0.61 mol)의 용액에 분획 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, -20℃에서 T ≤ 10℃인 속도로, 이를 캐뉼라를 통해 THF(350 mL) 중의 2,4-다이플루오로니트로벤젠의 용액에 첨가하였다. 반응물을 -40℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 반응물이 실온에 도달하자, 온도가 빠르게 35℃로 상승하고, 거품이 관찰되었다. 반응 혼합물을 얼음(약 2 L)에 붓고, 형성된 고체를 여과함으로써 수집하였다. 고체를 펜탄으로 세척하고, 진공에서 건조시켜 (5-플루오로-2-니트로페닐)피리딘-2-일-아민을 밝은 주황색 고체(139.3g, 94%)로서 수득하였다.
4-플루오로-N2-피리딘-2-일-벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00343
EtOAc(150 mL) 중의 (5-플루오로-2-니트로페닐)피리딘-2-일-아민(3.92 g, 17 mmol)의 혼합물을 질소 스트림으로 탈기시킨 후, 10% Pd/C(500 mg)를 첨가하고, 실온에서 수소 분위기 하에 18시간 동안 교반하였다. 현탁액을 상 분리기를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 검은색 고체(3.5 g, 정량적)로서 수득하였다.
[(S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(제조 1)
Figure pct00344
질소 분위기 하에 무수 THF(20 mL) 중의 (S)-Boc-알라닌아마이드(1.5 g, 7.9 mmol)의 용액에 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(1.6 g, 8.3 mmol)를 한 분획 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 순수 EtOH(20 mL)에 재용해시켰다. 혼합물에 4-플루오로-N2-피리딘-2-일-벤젠-1,2-다이아민(1.0 g, 4.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 DCM으로 추출하고, 합친 유기 분획을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, cHex 중의 0 내지 40%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 주황색 오일(1.6 g, 92%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 3.21분 [M+H]+ 357.0.
(제조 2) DCM(750 mL) 중의 (S)-Boc-알라닌아마이드(79.4 g, 0.42 mol)의 현탁액에 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(69.5 g, 0.37 mol)를 첨가하고, 상기 고체가 용해될 때까지, 반응 혼합물 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에탄올(750 mL)에 용해시켰다. (5-플루오로-2-니트로페닐)피리딘-2-일-아민(57.1 g, 0.28 mol)을 첨가하고, 생성물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 생성물을 EtOAc(3 x 150 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 EtOAc로 용리)로 정제하여 표제 화합물을 백색 포말(60.3 mg, 60%)로서 수득하였다.
(S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민
Figure pct00345
DCM(24 mL) 중의 [(S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(1.6 g, 4.5 mmol)의 용액에 TFA(12 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 조질 물질을 황색 오일(764 mg, 66%)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS(방법 B): RT 1.63분 [M+H]+ 256.9.
((S)-1-카바모일프로필)카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00346
질소 분위기 하에 -15℃로 냉각된, 무수 THF(20 mL) 중의 (S)-2-3급-부톡시카본일아미노 부티르산(1.2 g, 5.8 mmol)의 용액에 N-메틸모폴린(0.64 mL, 5.8 mmol) 및 이소부틸클로로포름에이트(0.75 mL, 5.8 mmol)를 첨가하였다. 2분 후, 33% 수성 암모니아(0.5 mL, 8.7 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 -15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후, EtOAc와 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 합친 유기 분획을 수성 5% NaHCO3, 이어서 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 백색 고체(1.0 g, 85%)를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 6.15(1 H, br s), 5.63(1 H, br s), 5.08(1 H, br s), 4.05(1 H, br s), 1.95-1.80(1 H, m), 1.70-1.53(1 H, m), 1.40(9 H, s), 0.95(3H, d, J = 6.71 Hz). 327997
[(S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)프로필]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00347
질소 분위기 하에 무수 THF(8 mL) 중의 ((S)-1-카바모일-프로필)카르밤산 3급-부틸 에스터(510 mg, 2.5 mmol)의 용액에 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(520 mg, 2.7 mmol)를 한 분획 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 순수 EtOH(8 mL)에 재용해시켰다. 혼합물에 4-플루오로-N-2-피리딘-2-일-벤젠-1,2-다이아민(318 mg, 1.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 DCM으로 추출하고, 합친 유기 분획을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, cHex 중의 0 내지 40%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 주황색 오일(0.557 g, 94%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 3.45분 [M+H]+ 371.1.
(S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)프로필아민
Figure pct00348
DCM(8 mL) 중의 [(S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)프로필]카르밤산 3급-부틸 에스터(557 mg, 1.5 mmol)의 용액에 TFA(4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 황색 오일(349 mg, 86%). LCMS(방법 B): RT 1.75분 [M+H]+ 270.92.
((S)-1-카바모일-2-메톡시에틸)카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00349
-15℃에서 질소 분위기 하에 무수 THF(20 mL) 중의 (S)-2-3급-부톡시카본일아미노-3-메톡시프로피온산(1.13 g, 5.2 mmol)의 용액에 N-메틸모폴린(0.57 mL, 5.2 mmol) 및 이소부틸클로로포름에이트(0.67 mL, 5.2 mmol)를 첨가하였다. 2분 후, 33% 수성 암모니아(0.45 mL, 7.8 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 -15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, EtOAc와 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 합친 유기 분획을 수성 5% NaHCO3, 이어서 물로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 분홍색 오일(1.03 g, 91%)을 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 6.42(1 H, br s), 5.48(2 H, br s), 4.25(1 H, br s), 3.83-3.74(1 H, m), 3.52-3.41(1 H, m), 3.40(3 H, s), 1.42(9 H, s).
[(R)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메톡시에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00350
질소 분위기 하에 무수 THF(8 mL) 중의 ((S)-1-카바모일-2-메톡시에틸)카르밤산 3급-부틸 에스터(340 mg, 1.7 mmol)의 용액에 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(550 mg, 2.9 mmol)를 한 분획 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 순수 EtOH(8 mL)에 재용해시켰다. 혼합물에 4-플루오로-N-2-피리딘-2-일-벤젠-1,2-다이아민(340 mg, 1.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 DCM으로 추출하고, 합친 유기 분획을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, cHex 중의 0 내지 50%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 주황색 오일(557 mg, 64%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 3.32분 [M+H]+ 387.1.
(R)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메톡시에틸아민
Figure pct00351
DCM(6 mL) 중의 [(R)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메톡시에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(419 mg, 1 mmol)의 용액에 TFA(3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하여 황색 오일(135 mg, 47%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 1.71분 [M+H]+ 287.01.
((S)-2-벤질옥시-1-카바모일에틸)카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00352
질소 분위기 하에 -15℃에서 무수 THF(13 mL) 중의 (S)-3-벤질옥시-2-(3급 부톡시카본일아미노)프로피온산(0.98 g, 3.3 mmol)의 용액에 N-메틸모폴린(0.4 mL, 3.3 mmol) 및 이소부틸클로로포름에이트(0.4 mL, 3.3 mmol)를 첨가하였다. 2분 후, 33% 수성 암모니아(0.3 mL, 5 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 -15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, EtOAc와 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 합친 유기 분획을 수성 5% NaHCO3, 이어서 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 백색 고체를 추가 정제 없이 사용하였다(정량적 수율). 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.41-7.25(5 H, m), 6.42(1 H, br s), 5.48(2 H, br s), 4.55(2 H, dd, J = 22., 12 Hz), 4.30(1 H, br s), 3.95-3.85(1 H, dd, J = 9.5, 3.9 Hz), 3.55(1 H, dd, J = 9.5, 6.7 Hz), 1.42(9 H, s).
[(R)-2-벤질옥시-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00353
질소 분위기 하에 무수 THF(10 mL) 중의 ((S)-2-벤질옥시-1-카바모일에틸)카르밤산 3급-부틸 에스터(820 mg, 2.8 mmol)의 용액에 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(550 mg, 2.9 mmol)를 한 분획 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 순수 EtOH(10 mL)에 재용해시켰다. 혼합물에 4-플루오로-N-2-피리딘-2-일-벤젠-1,2-다이아민(355 mg, 1.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 DCM으로 추출하고, 합친 유기 분획을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, cHex 중의 0 내지 30%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(420 mg, 53%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 3.95분 [M+H]+ 463.1.
(R)-2-벤질옥시-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민
Figure pct00354
DCM(6 mL) 중의 [(R)-2-벤질옥시-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(420 mg, 0.91 mmol)의 용액에 TFA(3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 황색 오일(284 mg, 86%). LCMS(방법 B): RT 2.16분 [M+H]+ 363.20.
[(R)-2-벤질옥시-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸](7H-푸린-6-일)아민
Figure pct00355
IPA(1.5 mL) 중의 (R)-2-벤질옥시-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(284 mg, 0.78 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(190 mg, 0.78 mmol) 및 DIPEA(0.7 mL, 3.9 mmol)의 혼합물을 90℃에서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 2.5%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(336 mg, 90%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 2.94분 [M+H]+ 481.1.
((S)-3-벤질옥시-1-카바모일프로필)카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00356
질소 분위기 하에 -15℃에서 무수 THF(15 mL) 중의 (S)-4-벤질옥시-2-3급 부톡시카본일아미노 부티르산(1.16 g, 3.7 mmol)의 용액에 N-메틸모폴린(0.41 mL, 3.7 mmol) 및 이소부틸클로로포름에이트(0.51 mL, 3.7 mmol)를 첨가하였다. 2분 후, 33% 수성 암모니아(0.34 mL, 5.6 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 -15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, EtOAc와 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 합친 유기 분획을 수성 5% NaHCO3, 이어서 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 백색 고체를 추가 정제 없이 사용하였다(정량적 수율). 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.41-7.25(5 H, m), 6.38(1 H, br s), 5.75(1 H, br s), 5.38(1 H, br s), 4.55-4.45(2 H, m), 4.30(1 H, br s), 3.75-3.52(2 H, m), 2.10-2.00(2 H, m), 1.42(9 H, s).
[(S)-3-벤질옥시-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)프로필]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00357
질소 분위기 하에 무수 DCM(10 mL) 중의 ((S)-3-벤질옥시-1-카바모일프로필)카르밤산 3급-부틸 에스터(840 mg, 2.7 mmol)의 용액에 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(550 mg, 2.9 mmol)를 한 분획 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 순수 EtOH(10 mL)에 재용해시켰다. 혼합물에 4-플루오로-N-2-피리딘-2-일-벤젠-1,2-다이아민(345 mg, 1.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 DCM으로 추출하고, 합친 유기 분획을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, cHex 중의 0 내지 30%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(546 mg, 67%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 3.89분 [M+H]+ 477.2.
(S)-3-벤질옥시-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)프로필아민
Figure pct00358
DCM(10 mL) 중의 [(S)-3-벤질옥시-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)프로필]카르밤산 3급-부틸 에스터(546 mg, 1.1 mmol)의 용액에 TFA(5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 무색 오일(355 mg, 86%). LCMS(방법 B): RT 1.89분 [M+H]+ 377.3.
[(S)-3-벤질옥시-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)프로필](7H-푸린-6-일)아민
Figure pct00359
IPA(2 mL) 중의 (S)-3-벤질옥시-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)프로필아민(355 mg, 0.94 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(230 mg, 0.94 mmol) 및 DIPEA(0.82 mL, 4.7 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 5%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(465 mg, 86%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 3.56분 [M+H]+ 495.1.
2,2-다이메틸프로피온산 2-브로모에틸 에스터
Figure pct00360
10분에 걸쳐 2,2-다이메틸프로피온일 클로라이드(10 mL, 81.2 mmol)를 DCM(150 mL) 중의 2-브로모에탄올(5.48 mL, 77.4 mmol) 및 DIPEA(20.8 mL, 121.8 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 추가 15분 동안, 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 후속적으로 1 M HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 물로 세척하였다. 유기 분획을 건조시킨 후(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 1 내지 6%의 EtOAc로 용리)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(10.58 g, 65%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): 4.37(2 H, t, J = 6.0 Hz), 3.52(2 H, t, J = 6.0 Hz), 1.23(9 H, s).
2,2-다이메틸프로피온산 2-((R)-3-3급-부톡시카본일아미노피페리딘-1-일)에틸 에스터
Figure pct00361
DMF(20 mL) 중의 2,2-다이메틸프로피온산 2-브로모에틸 에스터(2.3 g, 11 mmol), (R)-피페리딘-3-일카르밤산 3급-부틸 에스터(2 g, 10.0 mmol), 탄산 칼륨(4.15 g, 30 mmol) 및 나트륨 요오다이드(0.15 g, 1 mmol)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 분획을 물, 이어서 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 10 내지 40%의 EtOAc로 용리)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(2.884 g, 88%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): 5.09(1 H, bs), 4.25-4.07(2 H, m), 3.73(1 H, bs), 2.63-2.52(3 H, m), 2.49(1 H, bs), 2.31-2.24(1 H, m), 1.74-1.61(1 H, m), 1.59-1.49(3 H, m), 1.44(9 H, s), 1.21(9 H, s).
2,2-다이메틸프로피온산 2-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)에틸 에스터
Figure pct00362
DCM(100 mL) 중의 2,2-다이메틸프로피온산 2-((R)-3-3급-부톡시카본일아미노피페리딘-1-일)에틸 에스터(2.86 g, 8.72 mmol)의 빙냉 용액에 TFA(25 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 휘발 물질을 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH로 세척하고, 생성물을 1M NH3/MeOH로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일(1.678 g, 84%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): 4.18(2 H, t, J = 6.0 Hz), 2.89-2.77(2 H, m), 2.68-2.59 & 2.62(3 H, m & t, J = 6.0 Hz), 2.19-2.11(1 H, m), 2.00-1.94(1 H, m), 1.84-1.65(2 H, m), 1.60-1.46(1 H, m), 1.23(2 H, bs), 1.20(9 H, s), 1.15-1.03(1 H, m).
2,2-다이메틸프로피온산 2-[(R)-3-(5-플루오로-2-니트로페닐아미노)피페리딘-1-일]에틸 에스터
Figure pct00363
DMF(30 mL) 중의 2,2-다이메틸프로피온산 2-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)에틸 에스터(1.675 g, 7.33 mmol)의 빙냉 용액에 2,4-다이플루오로니트로벤젠(1.517 g, 9.54 mmol) 및 탄산 칼륨(2.03 g, 14.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 분획을 물, 이어서 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 10 내지 40%의 EtOAc로 용리)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(2.533 g, 94%)로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 2.31분 [M+H]+ 368.
2,2-다이메틸프로피온산 2-[(R)-3-(2-아미노-5-플루오로페닐아미노)피페리딘-1-일]에틸 에스터
Figure pct00364
EtOAC(100 mL) 중의 2,2-다이메틸프로피온산 2-[(R)-3-(5-플루오로-2-니트로페닐아미노)피페리딘-1-일]에틸 에스터(2.53 g, 6.88 mmol)의 용액에 IMS(20 mL) 중의 10% Pd/C(200 mg)의 슬러리를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 18시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트® 패드로 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 보라색 오일(2.33 g, 100%)로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 1.75분 [M+H]+ 338.
2,2-다이메틸프로피온산 2-{(R)-3-[2-((S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온일아미노)-5-플루오로-페닐아미노]피페리딘-1-일}에틸 에스터
Figure pct00365
DCM(30 mL) 중의 2,2-다이메틸프로피온산 2-[(R)-3-(2-아미노-5-플루오로페닐아미노)피페리딘-1-일]에틸 에스터(500 mg, 1.48 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(309 mg, 1.63 mmol) 및 HOAt(202 mg, 1.48 mmol)의 빙냉 혼합물에 N-(3-다이메틸아미노프로필)-n'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(341 mg, 1.78 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 1.5시간 동안 교반한 후, DCM으로 희석하고, 2 M Na2CO3, 이어서 물로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 50 내지 100%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 보라색 검(정량적)으로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 2.50분 [M+H]+ 509.
2,2-다이메틸프로피온산 2-{(R)-3-[2-((S)-2-아미노프로피온일아미노)-5-플루오로페닐아미노]피페리딘-1-일}에틸 에스터
Figure pct00366
DCM(20 mL) 중의 2,2-다이메틸프로피온산 2-{(R)-3-[2-((S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온일아미노)-5-플루오로페닐아미노]-피페리딘-1-일}에틸 에스터(0.74 mmol)의 빙냉 용액에 TFA(5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 휘발 물질을 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH로 세척하고, 생성물을 0.5 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 보라색 오일(0.255 g, 2 단계에 걸쳐 84%)로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 1.65분 [M+H]+409.
2,2-다이메틸프로피온산 2-[(R)-3-(5-플루오로-2-{(S)-2-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일아미노]프로피온일아미노}페닐아미노)피페리딘-1-일]에틸 에스터
Figure pct00367
n-부탄올(4 mL) 중의 2,2-다이메틸프로피온산 2-{(R)-3-[2-((S)-2-아미노프로피온일아미노)-5-플루오로페닐아미노]피페리딘-1-일}에틸 에스터(0.255 g, 0.62 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(0.149 g, 0.62 mmol), 및 DIPEA(0.32 mL, 1.87 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알에서 100℃에서 2시간, 이어서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 2 내지 8%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 무색 검(0.301 g, 79%)으로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 2.29분 [M+H]+611.
2,2-다이메틸프로피온산 2-{(R)-3-[2-((S)-2-3급-부톡시카본일아미노부티릴아미노)-5-플루오로페닐아미노]피페리딘-1-일}에틸 에스터
Figure pct00368
DCM(30 mL) 중의 2,2-다이메틸프로피온산 2-[(R)-3-(2-아미노-5-플루오로페닐아미노)피페리딘-1-일]에틸 에스터(500 mg, 1.48 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노부티르산(331 mg, 1.63 mmol) 및 HOAt(202 mg, 1.48 mmol)의 빙냉 혼합물에 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(341 mg, 1.78 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 1시간 동안 교반한 후, DCM으로 희석하고, 2 M Na2CO3, 이어서 물로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 50 내지 80%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 분홍색 검(0.734 g, 95%)으로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 2.56분 [M+H]+ 523.
2,2-다이메틸프로피온산 2-{(R)-3-[2-((S)-2-아미노부티릴아미노)-5-플루오로페닐아미노]피페리딘-1-일}에틸 에스터
Figure pct00369
DCM(25 mL) 중의 2,2-다이메틸프로피온산 2-{(R)-3-[2-((S)-2-3급-부톡시카본일아미노부티릴아미노)-5-플루오로페닐아미노]피페리딘-1-일}에틸 에스터(0.732 g, 1.4 mmol)의 빙냉 용액에 TFA(6 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH로 세척하고, 생성물을 0.5 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 검(0.59 g, 100%)으로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 1.76분 [M+H]+ 423.
2,2-다이메틸프로피온산 2-[(R)-3-(5-플루오로-2-{(S)-2-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일아미노]부티릴아미노}페닐아미노)피페리딘-1-일]에틸 에스터
Figure pct00370
n-부탄올(6 mL) 중의 2,2-다이메틸프로피온산 2-{(R)-3-[2-((S)-2-아미노부티릴아미노)-5-플루오로페닐아미노]피페리딘-1-일}에틸 에스터(0.588 g, 1.39 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(0.333 g, 1.39 mmol), 및 DIPEA(0.71 mL, 4.15 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알에서 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 2 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 연갈색 검(0.516 g, 59%)으로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 2.47분 [M+H]+ 625.
2,2-다이메틸프로피온산 2-((S)-3-3급-부톡시카본일아미노피페리딘-1-일)에틸 에스터
Figure pct00371
실온에서 3일 동안 DMF(20 mL) 중의 2,2-다이메틸프로피온산 2-브로모에틸 에스터(2.3 g, 11 mmol), (S)-피페리딘-3-일카르밤산 3급-부틸 에스터(2 g, 10.0 mmol), 탄산 칼륨(4.15 g, 30 mmol) 및 나트륨 요오다이드(0.15 g, 1 mmol)의 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 분획을 물, 이어서 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 10 내지 40%의 EtOAc로 용리)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(3.23 g, 98%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): 5.08(1 H, bs), 4.27-4.07(2 H, m), 3.73(1 H, bs), 2.65-2.50(3 H, m), 2.48(1 H, bs), 2.30-2.24(1 H, m), 1.74-1.61(1 H, m), 1.58-1.47(3 H, m), 1.44(9 H, s), 1.21(9 H, s).
2,2-다이메틸프로피온산 2-((S)-3-아미노-피페리딘-1-일)에틸 에스터
Figure pct00372
DCM(80 mL) 중의 2,2-다이메틸프로피온산 2-((S)-3-3급-부톡시카본일아미노피페리딘-1-일)에틸 에스터(2.54 g, 7.73 mmol)의 빙냉 용액에 TFA(20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 휘발 물질을 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH로 세척하고, 생성물을 1 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 담황색 오일(1.567 g, 89%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): 4.18(2 H, t, J = 6.0 Hz), 2.89-2.77(2 H, m), 2.68-2.59 & 2.62(3 H, m & t, J = 6.0 Hz), 2.20-2.12(1 H, m), 2.00-1.94(1 H, m), 1.82-1.65(2 H, m), 1.60-1.46(1 H, m), 1.28(2 H, bs), 1.20(9 H, s), 1.15-1.03(1 H, m).
2,2-다이메틸프로피온산 2-[(S)-3-(5-플루오로-2-니트로페닐아미노)피페리딘-1-일]에틸 에스터
Figure pct00373
DMF(30 mL) 중의 2,2-다이메틸프로피온산 2-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)에틸 에스터(1.565 g, 6.85 mmol)의 빙냉 용액에 2,4-다이플루오로니트로벤젠(1.517 g, 8.92 mmol) 및 탄산 칼륨(1.9 g, 13.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 분획을 물, 이어서 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 10 내지 40%의 EtOAc로 용리)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(2.307 g, 92%)로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 2.34분 [M+H]+368.
2,2-다이메틸프로피온산 2-[(S)-3-(2-아미노-5-플루오로페닐아미노)피페리딘-1-일]에틸 에스터
Figure pct00374
EtOAC(100 mL) 중의 2,2-다이메틸프로피온산 2-[(S)-3-(5-플루오로-2-니트로페닐아미노)피페리딘-1-일]에틸 에스터(2.3 g, 6.26 mmol)의 용액에 IMS(20 mL) 중의 10% Pd/C(200 mg)의 슬러리를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 24시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트® 패드로 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 2 내지6%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 무색 검으로서, 표제 화합물을 암적색 오일(1.464 g, 69%)로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 1.71분 [M+H]+ 338.
2,2-다이메틸프로피온산 2-{(S)-3-[2-((S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온일아미노)-5-플루오로페닐아미노]피페리딘-1-일}에틸 에스터
Figure pct00375
DCM(40 mL) 중의 2,2-다이메틸프로피온산 2-[(S)-3-(2-아미노-5-플루오로페닐아미노)피페리딘-1-일]에틸 에스터(1.464 g, 4.34 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(0.904 g, 4.77mmol) 및 HOAt(0.591 g, 4.34 mmol)의 빙냉 혼합물에 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(1.0 g, 5.21 mmol)를 10분에 걸쳐 분획 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 빙욕에서 교반한 후, DCM으로 희석하고, 2 M Na2CO3, 이어서 물로 세척하였다. 유기 분획을 건조시킨 후(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 40 내지 70%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 암적색 검(2.054g, 93%)으로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 2.46분 [M+H]+ 509.
2,2-다이메틸프로피온산 2-{(S)-3-[2-((S)-2-아미노프로피온일아미노)-5-플루오로페닐아미노]피페리딘-1-일}에틸 에스터
Figure pct00376
DCM(40 mL) 중의 2,2-다이메틸프로피온산 2-{(S)-3-[2-((S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온일아미노)-5-플루오로페닐아미노]피페리딘-1-일}에틸 에스터(2.054 g, 4.04 mmol)의 빙냉 용액에 TFA(14 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 휘발 물질을 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH로 세척하고, 생성물을 0.5 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 2 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 보라색 오일(1.443 g, 87%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 1.60분 [M+H]+ 409.
2,2-다이메틸프로피온산 2-[(S)-3-(5-플루오로-2-{(S)-2-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일아미노]프로피온일아미노}페닐아미노)피페리딘-1-일]에틸 에스터
Figure pct00377
n-부탄올(7 mL) 중의 2,2-다이메틸프로피온산 2-{(S)-3-[2-((S)-2-아미노프로피온일아미노)-5-플루오로페닐아미노]피페리딘-1-일}에틸 에스터,(0.591 g, 1.45 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(0.346 g, 1.45 mmol) 및 DIPEA(0.74 mL, 4.32 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 2 내지 8%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 무색 검(0.583 g, 66%)으로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 2.39분 [M+H]+ 611.
2-{(S)-3-[2-((S)-1-아미노에틸)-6-플루오로벤조이미다졸-1-일]피페리딘-1-일}에탄올
Figure pct00378
수성 6 M HCl(8 mL) 중의 2,2-다이메틸프로피온산 2-{(S)-3-[2-((S)-2-아미노프로피온일아미노)-5-플루오로페닐아미노]피페리딘-1-일}에틸 에스터(200 mg, 0.49 mmol)의 용액을 30분 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 다이옥산/물(1:1)로 담지시켰다. 카트리지를 다이옥산/물(1:1), 이어서 다이옥산으로 세척한 후, 생성물을 다이옥산 중의 10% 880 NH3로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 3 내지 18%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 무색 검(71.2 mg, 47%)으로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 0.39분 [M+H]+ 307.
1-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 및 3-페닐-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00379
피리딘(60 mL) 중의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘(2.01 g, 0.0169 mol), 구리 아세테이트(7.66 g, 42.2 mmol) 및 페닐 보론산(5.14 g, 042.2 mmol)을 37℃에서 대기압이 오픈된 플라스크에서 3일 동안 강하게 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물과 DCM(3 x 50 mL) 사이에 분배하였다. 합친 DCM 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 6%의 (메탄올 중의 2 M 암모니아))로 정제하여 1-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(1.60 g) 및 3-페닐-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(1.06 g)을 백색 고체(합친 81%)로서 수득하였다.
1- 페닐 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 : LCMS(방법 H): RT 0.25분, [M+H]+ 196
3- 페닐 -3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 : LCMS(방법 H): RT 0.28분, [M+H]+ 196
1-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카브알데히드
Figure pct00380
-78℃에서 질소 하에 n-부틸 리튬(헥산 중의 2.5 M, 6.8 mL, 17.1 mmol)을 THF(40 mL) 중의 1-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (1.85 g, 9.48 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분, 이어서 -10℃에서 10분 동안 유지시킨 후, -78℃로 재냉각하고, DMF(1.5 mL, 0.190 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 및 -10℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 염산(1 M, 80 mL)에 붓고, 포화 수성 NaHCO3(50 mL)를 첨가하여 생성된 혼합물을 pH 8로 조절한 후, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 EtOAc 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 10%의 (메탄올 중의 2 M 암모니아))로 정제하여 표제 화합물을 메틸 헤미아세탈을 함유하는 황색 고체(0.72 g, 34%)로서 수득하였다. LCMS(방법 H): Rt 1.28분, [M+H]+ 224
1-(1-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)에탄올
Figure pct00381
-78℃에서 질소 하에 메틸마그네슘 브로마이드(다이에틸 에터 중의 3.0 M, 2.1 mL, 6.36 mmol)를 THF(25 mL) 중의 1-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카브알데히드(0.71 g, 3.18 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간, 이어서 -10℃에서 20분 동안 교반한 후, -78℃로 재냉각하고, 추가의 메틸 마그네슘 브로마이드(다이에틸 에터 중의 3.0 M, 1 mL, 3.00 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반한 후, 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(25 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 EtOAc 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 THF(25 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각하고, 메틸 마그네슘 브로마이드(다이에틸 에터 중의 3.0 M, 2.1 mL, 6.36 mmol)를 첨가한 후, -78℃에서 30분 동안, 이어서 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(25 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 EtOAc 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 10%의 (메탄올 중의 2 M 암모니아))로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(0.36 g, 47%)로서 수득하였다. LCMS(방법 H): Rt 1.42분, [M+H]+ 240.
2-(1-아자이도에틸)-1-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00382
0℃에서 질소 하에 다이페닐포스포릴 아자이드(0.50g, 1.81 mmol) 및 다이이소프로필 아자다이카복실레이트(0.61g, 3.01 mmol)를 다이옥산(15 mL) 중의 1-(1-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)에탄올(0.36 g, 1.50 mmol) 및 트라이페닐포스핀(0.79 g, 3.01 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 첨가한 후, 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 다이페닐 포스포릴 아자이드(0.25 g, 0.91 mmol), 트라이페닐포스핀(0.40g, 1.53 mmol) 및 다이이소프로필 아자다이카복실레이트(0.30g, 1.48 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 10%의 (메탄올 중의 2 M 암모니아))로 정제하여 표제 화합물을 오일(0.60g, 트라이페닐포스핀 옥사이드로 오염됨)로서 수득하였다. LCMS(방법 H): Rt 1.86분, [M+H]+ 265.
1-(1-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)에틸아민
Figure pct00383
EtOAc(20 mL) 중의 2-(1-아자이도에틸)-1-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(0.40 g, 1.50 mmol) 및 10% 탄소 상의 팔라듐(0.10 g)의 혼합물을 수소 분위기 하에 대기압에서 및 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과함으로써 제거하고, 여액을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 10%의 (메탄올 중의 2 M 암모니아))로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.194g, 54%)로서 수득하였다. LCMS(방법 J): Rt 0.26분, [M+H]+ 239.
1-(3-페닐-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)에탄온
Figure pct00384
-78℃에서 질소 하에 LiHMDS(THF/헵탄/에틸 벤젠 중의 2.0 M, 3.9 mL, 7.79 mmol)를 THF(20 mL) 중의 3-페닐-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(0.95 g, 4.87 mol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 10분, 이어서 -10℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 재냉각하고, N,N-다이메틸아세트아마이드(0.72 mL, 7.79 mmol)를 첨가한 후, -78℃에서 5분, 이어서 -10℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(30 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 EtOAc 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 4%의 (메탄올 중의 2 M 암모니아))로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(0.96 g, 76%)로서 수득하였다. LCMS(방법 H): Rt 1.76분, [M+H]+ 238.
1-(3-페닐-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)에탄올
Figure pct00385
0℃에서 질소 하에 나트륨 보로하이드라이드(0.27 g, 7.17 mmol)를 메탄올(20 mL) 중의 1-(3-페닐-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)에탄온(0.85 g, 3.58 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액에 붓고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 EtOAc 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체(0.74 g, 87%)로서 수득하였다. LCMS(방법 H): Rt 1.76분, [M+H]+ 240.
2-(1-아자이도에틸)-3-페닐-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00386
0℃에서 질소 하에 다이페닐포스포릴 아자이드(1.12 g, 4.06 mmol), 이어서 다이이소프로필 아자다이카복실레이트(1.37 g, 6.77 mmol)를 다이옥산(50 mL) 중의 1-(3-페닐-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)에탄올(0.81g, 3.39 mmol) 및 트라이페닐포스핀(1.78g, 6.77 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반한 후, DCM로 희석하여 모든 물질을 용해시켰다. 이를 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, 메탄올로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 4%의 (메탄올 중의 2 M 암모니아))로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(1.48 g, 트라이페닐포스핀 옥사이드로 오염됨)로서 수득하였다. LCMS(방법 H): Rt 1.79분, [M+H]+ 265.
1-(3-페닐-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)에틸아민
Figure pct00387
EtOAc(40 mL) 중의 2-(1-아자이도에틸)-3-페닐-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(0.89 g, 3.39 mmol) 및 10% 탄소 상의 팔라듐(0.20 g)의 혼합물을 수소 분위기 하에 대기압에서 및 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과함으로써 제거하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 10%의 (메탄올 중의 2 M 암모니아))로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.53 g, 65%)로서 수득하였다. LCMS(방법 H): Rt 0.25분, [M+H]+ 239.
[(S)-1-(3-시아노-4-플루오로-2-페닐아미노페닐카바모일)프로필]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00388
0℃에서 질소 하에 트라이에틸아민(0.55 mL, 3.96 mmol)을 DCM 중의 3-아미노-6-플루오로-2-페닐아미노벤조니트릴(0.30 g, 1.32 mmol), (S)-(2-3급-부톡시카본일아미노)부티르산(0.30 g, 1.45 mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N' 에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.28 g, 1.45 mmol) 및 HOAt(0.20 g, 1.45 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 5분, 이어서 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 재냉각하고, (S)-2-3급-부톡시카본일아미노부티르산(0.30 g, 1.45 mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N' 에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.28 g, 1.45 mmol), HOAt(0.20 g, 1.45 mmol) 및 트라이에틸아민(0.55 mL, 3.96 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(20 mL)와 DCM(3 x 20 mL) 사이에 분배하였다. 합친 DCM 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 회백색 포말(0.64 g)로서 수득하였다. LCMS(방법 H): Rt 2.93분, [M+H]+ 413.
2-((S)-1-아미노-프로필)-5-플루오로-3-페닐-3H-벤조이미다졸-4-카보니트릴
Figure pct00389
20℃에서 다이옥산 중의 HCl(4 M, 10 mL, 0.04 mol)을 다이옥산(5 mL) 중의 [(S)-1-(3-시아노-4-플루오로-2-페닐아미노페닐카바모일)프로필]카르밤산 3급-부틸 에스터(0.54 g, 1.32 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(20 mL)과 EtOAc(3 x 20 mL) 사이에 분배하였다. 합친 EtOAc 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, EtOAc 중의 0 내지 20%의 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 오일(0.27 g, 69%)로서 수득하였다. LCMS(방법 H): RT 2.03분, [M+H]+ 295.
(3-니트로-피리딘-2-일)-피리딘-2-일-아민
Figure pct00390
DMF(20 mL) 중의 2-클로로-3-니트로피리딘(3.42 g, 21.60 mmol) 및 피리딘-2-일아민(6.09 g, 0.65 mol)을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 5%의 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 주황색 고체(1.68g, 36%)로서 수득하였다. LCMS(방법 H): Rt 1.45분, [M+H]+ 217.
N2-피리딘-2-일-피리딘-2,3-다이아민
Figure pct00391
EtOAc(20 mL) 중의 (3-니트로-피리딘-2-일)-피리딘-2-일-아민(0.84 g, 3.89 mmol) 및 10% 탄소 상의 팔라듐(0.30 g)의 혼합물을 수소 분위기 하에 대기압에서 및 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과함으로써 제거하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 녹색 고체(0.63 g, 88%)로서 수득하였다. LCMS(방법 H): Rt 1.87분, [M+H]+ 187.
[(S)-1-(3-피리딘-2-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00392
20℃에서 질소 하에 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(1.08 g, 5.66 mmol)를 THF(15 mL) 중의 ((S)-1-카바모일에틸)카르밤산 3급-부틸 에스터(1.00 g, 5.33 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 에탄올(15 mL) 중의 N2-피리딘-2-일-피리딘-2,3-다이아민(0.62 g, 3.33 mmol)의 용액을 잔류물에 첨가하고, 생성된 용액을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 DCM(3 x 30 mL)과 포화 수성 NaHCO3(30 mL) 사이에 분배하였다. 합친 DCM 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 5%의 (메탄올 중의 2 M 암모니아))로 정제하여 표제 화합물을 오일(1.11 g, 98%)로서 수득하였다. LCMS(방법 H): Rt 2.73분, [M+H]+ 340.
(S)-1-(3-피리딘-2-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)에틸아민
Figure pct00393
트라이플루오로아세트산(20 mL)을 DCM(10 mL) 중의 [(S)-1-(3-피리딘-2-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(1.10 g, 3.24 mmol)의 용액에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 10%의 (메탄올 중의 2 M 암모니아))로 정제하여 표제 화합물(0.145 g, 19%)을 수득하였다. LCMS(방법 H): Rt 0.26분, [M+H]+ 240.
(2-브로모-3-플루오로-6-니트로-페닐)-피리딘-2-일-아민
Figure pct00394
0℃에서 칼륨 3급-부톡사이드(2.82 g, 25.2 mmol)를 THF(40 mL) 중의 2-아미노피리딘(1.25 g, 13.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 2-브로모-1,3-다이플루오로-4-니트로벤젠(3 g, 12.6 mmol)을 THF(10 mL) 중의 용액으로서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 EtOAc로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(2.38 g, 60%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz δ (CDCl3): 8.16(1H, ddd, J = 5.1, 2.0, 1.0 Hz), 8.08(1H, dd, J = 9.3, 5.6 Hz), 7.82(1H, br s), 7.62(1H, ddd, J = 8.1, 7.3, 1.8 Hz), 6.99(1H, dd, J = 9.2, 7.1 Hz), 6.91(1H, ddd, J = 7.3, 5.0, 1 Hz), 6.82(1H, dt, J = 8.3, 1.0 Hz).
3-브로모-4-플루오로-N2-피리딘-2-일-벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00395
메탄올(40 mL) 및 물(15 mL) 중의 (2-브로모-3-플루오로-6-니트로-페닐)-피리딘-2-일-아민(3.68 g, 11.8 mmol), 철 분말(2.63 g, 47.2 mmol) 및 암모늄 클로라이드(3.63 g, 70.7 mmol)를 90℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc 중의 0 내지 10%의 메탄올로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(2.5 g, 75%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz δ (CDCl3): 8.23-8.17(1H, m), 7.48(1H, ddd, J = 8.4, 7.3, 1.9 Hz), 6.94(1H, dd, J = 8.8, 7.9 Hz), 6.77(1H, ddd, J = 7.2, 5.0, 1.0 Hz), 6.73(1H, dd, J = 8.8, 5.0 Hz), 6.31(1H, dt, J = 8.3, 1.0 Hz), 6.10(1H, br s), 3.94(2H, br s).
[(S)-1-(7-브로모-6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00396
DCM(10 mL) 중의 ((S)-1-카바모일에틸)카르밤산 3급-부틸 에스터(1.0 g, 5.4 mmol)의 현탁액에 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(1.1 g, 5.78 mmol)를 첨가하고, 고체가 용해될 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에탄올(10 mL)에 용해시켰다. 3-브로모-4-플루오로-N2-피리딘-2-일-벤젠-1,2-다이아민(0.96 g, 3. 4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 75℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 생성물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 EtOAc로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(832 mg, 56%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT = 3.39분, [M+H]+ = 435 + 437.
[(S)-1-(7-브로모-6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-[9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-6-일]-아민
Figure pct00397
[(S)-1-(7-브로모-6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(220 mg, 0.66 mmol)를 다이옥산(15 mL, 4 M) 중의 염산에 용해시키고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 후, 잔류물을 IPA에 용해시키고, 6-클로로-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린(203 mg, 0.85 mmol) 및 DIPEA(168 μL, 0.99 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열한 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc 중의 0 내지 100% 메탄올로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(267 mg, 76%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT = 3.01분, [M+H]+ = 537 + 538.
[(S)-1-(7-사이클로프로필-6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-[9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-6-일]아민
Figure pct00398
다이옥산(10 mL) 및 물(0. 5 mL) 중의 [(S)-1-(7-브로모-6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-[9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-6-일]아민(267 mg, 0.49 mmol)의 용액에 사이클로프로필보론산(64 mg, 0.75 mmol), 탄산 세슘(242 mg, 0.75 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(57 mg, 0.05 mmol)을 첨가하고, 아르곤을 혼합물로 버블링하여 반응 혼합물을 탈기시키면서 초음파 처리하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC(C18 페노메넥스 컬럼, 25분에 걸쳐 물 중의 10 내지 90%의 MeCN, 이어서 0.1% 포름산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(59 mg, 24%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT = 2.98분, [M+H]+ = 499.
(3-플루오로-2-메틸-6-니트로-페닐)-피리딘-2-일아민
Figure pct00399
0℃에서 칼륨 3급-부톡사이드(2.59 g, 23.1 mmol)를 THF(30 mL) 중의 2-아미노피리딘(1.14 g, 12.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 1,3-다이플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠(2 g, 11.6 mmol)을 THF(10 mL) 중의 용액으로서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 EtOAc로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(2 g, 70%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz δ (CDCl3): 8.53(1H, br s), 8.19(1H, ddd, J = 5.1, 1.9, 0.8 Hz), 8.02(1H, dd, J = 9.2, 5.7 Hz), 7.57(1H, ddd, J = 8.2, 7.3, 1.9 Hz), 6.94(1H, dd, J = 9.1, 8.2 Hz), 6.86(1H, ddd, J = 7.3, 5.1, 1.0 Hz), 6.69(1H, dt, J = 8.3, 0.9 Hz), 2.06(3H, d, J = 2.8 Hz).
4-플루오로-3-메틸-N2-피리딘-2-일-벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00400
EtOAc(25 mL) 중의 (3-플루오로-2-메틸-6-니트로-페닐)-피리딘-2-일-아민(2 g, 8.1 mmol)의 용액에 탄소 상의 팔라듐(200 mg, 10 중량%)을 첨가하고, 반응 혼합물 실온에서 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체(1.7 g, 100%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz δ (CDCl3): 8.19-8.11(1H, m), 7.42(1H, ddd, J = 8.8, 7.1, 2.0 Hz), 6.86(1H, t, J = 8.9 Hz), 6.69(1H, dd, J = 6.9, 5.1 Hz), 6.61(1H, dd, J = 8.8, 5.4 Hz), 6.16(1H, d, J = 8.3 Hz), 6.07(1H, br s), 3.76(2H, br s), 2.10(3H, d, J = 1.9 Hz).
[(S)-1-(6-플루오로-7-메틸-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00401
DCM(15 mL) 중의 ((S)-1-카바모일에틸)카르밤산 3급-부틸 에스터(1.52 g, 8.1 mmol)의 현탁액에 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(1.63 g, 8.6 mmol)를 첨가하고, 고체가 용해될 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에탄올(15 mL)에 용해시켰다. 4-플루오로-3-메틸-N2-피리딘-2-일-벤젠-1,2-다이아민(1.0 g, 5.1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 75℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 생성물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 EtOAc로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(1.29 g, 76%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT = 3.22분, [M+H]+ = 371.
(S)-1-(6-플루오로-7-메틸-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민 다이하이드로클로라이드
Figure pct00402
[(S)-1-(6-플루오로-7-메틸-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(1.29 g, 3.5 mmol)를 다이옥산(15 mL, 4 M) 중의 염산에 용해시키고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체(1.17 g, 100%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT = 1.88분, [M+H]+ = 271.
6-플루오로-3-니트로-2-(피리딘-2-일아미노)벤조니트릴
Figure pct00403
0℃에서 칼륨 3급-부톡사이드(2.44 g, 21.6 mmol)를 THF(40 mL) 중의 2-아미노피리딘(1.07 g, 11.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. -78℃에서 생성된 혼합물을 캐뉼라를 통해 THF(10 mL) 중의 3-아미노-2,6-다이플루오로벤조니트릴(2 g, 0.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 EtOAc로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(1.3 g, 46%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz δ (CDCl3): 9.28(1H, d, J = 16.6 Hz), 9.16-9.11(1H, m), 7.92(1H, dd, J = 8.6, 5.3 Hz), 7.57(1H, ddd, J = 8.9, 6.5, 1.8 Hz), 7.34(1H, ddd, J = 9.0, 1.3, 0.8 Hz), 6.94(1H, dd, J = 11.8, 8.8 Hz), 6.84(1H, dd, J = 7.7, 6.5, 1.5 Hz).
3-아미노-6-플루오로-2-(피리딘-2-일아미노)벤조니트릴
Figure pct00404
메탄올(20 mL) 및 물(7 mL) 중의 6-플루오로-3-니트로-2-(피리딘-2-일아미노)벤조니트릴(1.3 g, 5.0 mmol), 철 분말(1.12 g, 20.1 mmol), 및 암모늄 클로라이드(1.55 g, 30.2 mmol)를 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체(620 mg, 54%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz δ (CDCl3): 9.05(1H, ddd, J = 7.5, 1.1, 0.8 Hz), 9.00-8.89(1H, m), 7.34(1H, ddd, J = 9.1, 6.2, 1.7 Hz), 7.23-7.19(1H, m), 6.83(1H, s), 6.80(1H, d, J = 2.8 Hz), 6.65(1H, ddd, J = 7.6, 6.4, 1.4 Hz), 4.53(2H, br s).
[(S)-1-(7-시아노-6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00405
DCM(7 mL) 중의 ((S)-1-카바모일에틸)카르밤산 3급-부틸 에스터(820 mg, 4.4 mmol)의 현탁액에 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(877 mg, 4.6 mmol)를 첨가하고, 고체가 용해될 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에탄올(7 mL)에 용해시켰다. 3-아미노-6-플루오로-2-(피리딘-2-일아미노)벤조니트릴(620 mg, 2.7 mmol)을 첨가하고, 반응물을 75℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 생성물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 EtOAc로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(563 mg, 54%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT = 3.20분, [M+H]+ = 382.
2-((S)-1-아미노에틸)-5-플루오로-3-피리딘-2-일-3H-벤조이미다졸-4-카보니트릴 다이하이드로클로라이드
Figure pct00406
[(S)-1-(7-시아노-6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(563 mg, 1.47 mmol)를 다이옥산(10 mL, 4 M) 중의 염산에 용해시키고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체(523 mg, 100%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT = 1.75분, [M+H]+ = 282.
2-((S)-1-아미노에틸)-5-플루오로-3-페닐-3H-벤조이미다졸-4-카복실산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드
Figure pct00407
0℃에서 DCM(20 mL) 중의 3-아미노-6-플루오로-2-페닐아미노벤조산 메틸 에스터(1 g, 3.8 mmol), Boc-ala-OH(727 mg, 3.8 mmol) 및 HOAT(522 mg, 3.8 mmol)의 용액에 N-(3-다이메틸아미노프로필)-n'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(810 mg, 4.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 다이옥산(20 mL, 4 M) 중의 HCl에 용해시키고, 반응 혼합물을 75℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 생성물을 암보라색 고체(1.48g, 100%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT = 1.95분, [M+H]+ = 314.
5-플루오로-3-페닐-2-{(S)-1-[9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-6-일아미노]에틸}-3H-벤조이미다졸-4-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00408
IPA(20 mL) 중의 2-((S)-1-아미노에틸)-5-플루오로-3-페닐-3H-벤조이미다졸-4-카복실산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드 다이하이드로클로라이드(1.4 g, 3.8 mmol)의 용액에 6-클로로-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린(1.18 mg, 4.94 mmol) 및 DIPEA(2.6 mL, 15.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc 중의 0 내지 10%의 메탄올로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(1.34 g, 67%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT = 3.11분, [M+H]+ = 516.
5-플루오로-3-페닐-2-{(S)-1-[9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-6-일아미노]에틸}-3H-벤조이미다졸-4-카복실산
Figure pct00409
메탄올(40 mL) 및 물(4 mL) 중의 5-플루오로-3-페닐-2-{(S)-1-[9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-6-일아미노]에틸}-3H-벤조이미다졸-4-카복실산 메틸 에스터(1.34 g, 2.66 mmol)의 용액에 수산화리튬 단일 수화물(0.l66 g, 15.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 메탄올을 제거하고, HCl(1 M)을 첨가함으로써 잔류 수성 용액의 pH를 약 4로 산성화시켜 침전물을 형성하도록 유도하였다. 생성물을 여과함으로써 수집하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체(564 mg, 43%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT = 2.44분, [M+H]+ = 502.
(2,3-다이플루오로-6-니트로-페닐)-페닐아민
Figure pct00410
-78℃에서 THF(40 mL) 중의 아닐린(1.6 g, 16.9 mmol)의 용액에 LiHMDS(34 mL, 1 M, 33.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. -78℃에서 이 용액을 캐뉼라로 THF(10 mL) 중의 2,3,4-트라이플루오로니트로벤젠(3 g, 16.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 암보라색 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 암주황색 고체(4.2 g, 100%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz δ (CDCl3): 8.95(1H, br s), 8.00(1H, ddd, J = 9.7, 5.4, 2.3 Hz), 7.31-7.25(2H, m), 7.13-7.08(1H, m), 7.04-6.99(2H, m), 6.75-6.67(1H, m).
3,4-다이플루오로-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00411
메탄올(60 mL) 및 물(15 mL) 중의 (2,3-다이플루오로-6-니트로-페닐)-페닐아민(4.2 g, 16.9 mmol), 철 분말(3.8 g, 67.6 mmol) 및 암모늄 클로라이드(5.2 g, 101.4 mmol)를 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 적색 고체(3.7 g, 100%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz δ (CDCl3): 7.25-7.16(2H, m), 6.94-6.82(2H, m), 6.70-6.64(2H, m), 6.47(1H, ddd, J = 12.0, 6.1, 3.0 Hz), 5.23(1H, br s), 3.71(2H, br s).
(R)-1-(6,7-다이플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메톡시에틸아민 다이하이드로클로라이드
Figure pct00412
DCM(5 mL) 중의 3,4-다이플루오로-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민(400 mg, 1.8 mmol), Boc-ser(OMe)-OH(800 mg, 2.0 mmol), HOAT(340 mg, 2.0 mmol) 및 N-메틸모폴린(500 μL, 4.0 mmol)의 용액에 N-(3-다이메틸아미노프로필)-n'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(480 mg, 2.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 다이옥산(10 mL, 4 M) 중의 HCl에 용해시키고, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc(10 mL)에 용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 생성물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 10%의 메탄올로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(207 mg, 38%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT = 2.27분, [M+H]+ = 304.
[(R)-1-(6,7-다이플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메톡시에틸]-[9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-6-일]아민
Figure pct00413
2-부탄올(5 mL) 중의 (R)-1-(6,7-다이플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메톡시에틸아민 다이하이드로클로라이드(0.20 g, 0.68 mmol)의 용액에 6-클로로-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린(0.195 mg, 0.81 mmol) 및 DIPEA(233 μL, 1.36 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc 중의 0 내지 10%의 메탄올로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(290 mg, 84%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT = 3.48분, [M+H]+ = 506.
2-브로모-4-니트로-3-페닐아미노페놀
Figure pct00414
다이옥산(20 mL) 및 물(10 mL) 중의 (2-브로모-3-플루오로-6-니트로페닐)페닐아민(1.5 g, 4.8 mmol)의 용액에 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(88 mg, 0.96 mmol), 2-다이-3급-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(164 mg, 0.39 mmol) 및 수산화 칼륨(812 mg, 14.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 버블링하여 반응 혼합물을 탈기시키면서 초음파 처리하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열한 후, 물로 희석하고, HCl(1 N)을 첨가하여 pH를 약 3으로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 EtOAc로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(879 mg, 59%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz δ (CDCl3): 8.85(1H, br s), 8.18(1H, d, J = 12.6 Hz), 7.31-7.24(2H, m), 7.10-7.03(1H, m), 6.92-6.86(2H, m), 6.80(1H, d, J = 12.6 Hz).
(2-브로모-3-메톡시-6-니트로-페닐)-페닐아민
Figure pct00415
아세톤 중의 2-브로모-4-니트로-3-페닐아미노페놀(450 mg, 1.45 mmol)의 용액에 메틸 요오다이드(0.34 mL, 5.44 mmol) 및 탄산 칼륨(751 mg, 5.44 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일(470 mg, 100%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz δ (CDCl3): 8.36(1H, br s), 8.19(1H, d, J = 9.6 Hz), 7.28-7.22(2H, m), 7.05-7.00(1H, m), 6.89-6.84(2H, m), 6.69(1H, d, J = 9.7 Hz), 4.01(3H, s).
3-브로모-4-메톡시-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00416
EtOAc(15 mL) 중의 (2-브로모-3-메톡시-6-니트로-페닐)-페닐아민(470 mg, 1.81 mmol)의 용액에 탄소 상의 팔라듐(100 mg, 10 중량%)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체(426 mg, 100%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz δ (CDCl3): 7.24-7.17(2H, m), 6.89-6.83(1H, m), 6.74-6.72(1H, m), 6.68-6.63(2H, m), 5.48(1H, br s), 3.85(3H, s).
(S)-1-(7-브로모-6-메톡시-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민 다이하이드로클로라이드
Figure pct00417
0℃에서 DCM(10 mL) 중의 3-브로모-4-메톡시-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민(421 mg, 1.8 mmol), Boc-ala-OH(343 mg, 1.8 mmol) 및 HOAT(247 mg, 1.8 mmol)의 용액에 N-(3-다이메틸아미노프로필)-n'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(383 mg, 1.99 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 다이옥산(10 mL, 4 M) 중의 HCl에 용해시키고, 반응 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 생성물을 암보라색 고체(758 mg, 100%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT = 2.15분, [M+H]+ = 346 & 348.
[(S)-1-(7-브로모-6-메톡시-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-[9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-6-일]아민
Figure pct00418
IPA(10 mL) 중의 (S)-1-(7-브로모-6-메톡시-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민 다이하이드로클로라이드(0.75 g, 1.8 mmol)의 용액에 6-클로로-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린(0.56 mg, 2.34 mmol) 및 DIPEA(1.2 mL, 7.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc 중의 0 내지 10%의 메탄올로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(453 mg, 44%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT = 3.22분, [M+H]+ = 548 & 550.
t-부틸 (3-옥소사이클로부틸)카바메이트
Figure pct00419
CH2Cl2(60 mL) 중의 3-옥소사이클로부탄카복실산(10 g, 87.64 mmol)의 용액에 SOCl2(19 mL, 262.92 mmol)를 적가하면서 강하게 교반하였다. 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켰다. 냉각한 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCE(2 x 30 mL)에 용해시키고, 증발시켜 HCl 및 SOCl2를 제거하였다. 조질 생성물을 아세톤(25 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 H2O(30 mL) 중의 NaN3(11.48 g, 177.03 mmol)의 예비냉각된 용액(0℃)에 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 얼음(80 g)을 첨가하고, 생성물을 Et2O(4 x 75 mL)로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에 120 mL로 농축시켰다. 생성된 용액을 톨루엔(100 mL)에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 가열하였다. 잔류 에터를 증발시킨 후, N2의 발포가 멈출 때까지, 혼합물을 90℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 3급-부탄올(27.68 mL)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 담적색 빛나는 고체(14.35 g, 88.5%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 4.9(1 H, br, NH), 4.35-4.17(1 H, m), 3.46-3.31(2 H, m), 3.11-2.96(2 H, m), 1.45(9 H, s). (NMR 스펙트럼 번호: 328453)
3급-부틸 (시스-3-하이드록시사이클로부틸) 카바메이트
Figure pct00420
아르곤 분위기 하에 t-부틸-(3-옥소사이클로부틸) 카바메이트(10 g, 54.05 mmol)를 무수 THF(100 mL)에 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각하였다. L-셀렉트라이드®(THF 중의 1 M, 81.1 mL, 81.1 mmol)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 유지시키고, H2O(36 mL) 중의 NaOH(3.3 g)의 용액을 30분에 걸쳐, 이어서 30% 수성 H2O2(30 mL)를 2시간에 걸쳐 적가하였다. 암황색 침전물이 관찰되었다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온한 후, EtOAc(250 mL)로 희석하고, 10% 수성 Na2SO3(100 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공에서 증발시켜 황색 오일을 생성하고, 이를 고체화시켰다. 생성물을 사이클로헥산(50 mL)으로 마쇄하여 표제 화합물을 황색 고체(7.2 g(72%))로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 4.62(1 H, br, NH), 4.08-3.95(1 H, m), 3.74-3.54(1 H, m), 2.83-2.69(2 H, m), 2.43(1H, br, d, J=3.69 Hz), 1.86-1.72(2 H, m), 1.46(9 H, s).
(시스-3-벤질옥시사이클로부틸)카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00421
질소 분위기 하에 3급-부틸(시스-3-하이드록시사이클로부틸)카바메이트(2.0 g, 10.7 mmol)를 무수 THF(50 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각하였다. 이 투명한 용액에, 수소화 나트륨(오일 중의 60% 현탁액, 0.428 g, 10.7 mmol)을 분획 첨가하였다(H2의 발포가 관찰됨). 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 벤질 브로마이드(1.91 mL, 16.04 mmol)를 적가하고, 생성된 황색 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액(20 mL)으로 켄칭하고, 포화 수성 NaHCO3(40 mL)와 DCM(60 mL) 사이에 분배하였다. 합친 유기 분획을 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 0 내지 50%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(2.40 g, 81%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.41-7.22(5H, m), 4.66(1 H, br, NH), 4.42(2 H, s), 3.83-3.65(2 H, m), 2.79-2.61(2 H, m), 1.86-1.72(2 H, m), 1.46(9 H, s).
시스-3-벤질옥시사이클로부틸아민
Figure pct00422
DCM(20 mL) 중의 (시스-3-벤질옥시사이클로부틸)카르밤산 3급-부틸 에스터(2.40 g, 8.67 mmol)의 용액에 TFA(4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM에 용해시키고, SCX-2(20g) 상에서 담지시켰다. 카트리지를 DCM, 이어서 MeOH, 이어서 MeOH 용액 중의 2 M NH3으로 세척하였다. 상대 분획을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일(1.48 g, 95%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.36-7.30(5H, m), 4.40(2 H, s), 3.73-3.61(1 H, m), 3.06-2.93(1 H, m), 2.72-2.58(2H, m), 1.74-1.61(2 H, m), 1.47(2 H, s, br).
N2-(시스-3-벤질옥시사이클로부틸)-4-플루오로벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00423
CH3CN(60 mL) 중의 2,4-다이플루오로-1-니트로벤젠(0.92 mL, 8.36 mmol)의 용액에 시스-3-벤질옥시사이클로부틸아민(1.48 g, 8.36 mmol) 및 DIPEA(1.46 mL, 8.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일(3.2 g, 정량적)로서 수득하였다. 따라서, MeOH(20 mL) 중의 수득된 생성물의 용액(1.6 g, 5.03 mmol)에 철 분말(1.13 g, 20.12 mmol), NH4Cl(1.56g, 30.18mmol) 및 H2O(8 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 암녹색 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 암갈색 고체를 수득하였다. 조질 물질을 EtOAc(50 mL)와 물(30 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 암갈색 검(1.13 g, 78%)으로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.25-7.30(5 H, m), 6.6(1 H, dd, J=14.0, 2.8Hz), 6.35-6.26(1 H, m), 6.26-6.18(1 H, m), 4.43(2H, s), 3.95-3.83(1 H, m), 3.50-3.37(1H, m), 2.90-2.78(2 H, m), 1.92-1.79(2 H, m). NMR: 328138. LCMS(방법 B): RT 2.87분 [M+H]+ 287.
[(S)-1-[1-(시스-3-벤질옥시사이클로부틸)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00424
질소 분위기 하에 DCM(20 mL) 중의 N2-(시스-3-벤질옥시사이클로부틸)-4-플루오로벤젠-1,2-다이아민(1.13 g, 3.95 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(0.83 g, 4.35 mmol) 및 HOAt(0.59 g, 4.35 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 이 혼합물에 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.83 g, 4.35 mmol)를 분획 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후, DCM과 10% 수성 시트르산 사이에 분배하였다. 유기 분획을 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고, 생성된 암갈색 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 40%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하고, 이를 고체화(1.93 g, 93%)시켰다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.46(1H, s, br), 7.36-7.30(5 H, m), 7.11(1 H, q, J=14.8Hz, 2.5Hz), 6.37(1 H, dt, J=19.5Hz, 2.8Hz), 6.25(1 H, dd, J=14Hz, 2.82Hz), 4.94(1H, d, J=5.83Hz), 4.43(2H, s), 4.23-4.07(1H, m), 3.93-3.81(1H, m), 3.47-3.35(1H, m), 2.88-2.75(1H, m), 2.03-1,85(1H, m), 1.45(3H, d, J=2.46Hz), 1.43(9H, s). LCMS(방법 B): RT 3.88분 [M+H]+ 458. 110183151. 따라서, 수득된 화합물(1 g, 2.19 mmol)을 AcOH(15 mL)에 용해시키고, 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 DCM(40 mL)과 NaHCO3(20 mL)의 포화 용액 사이에 분배하였다. 유기 분획을 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 암황색 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 50%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 담적색 검(570 mg, 60%)으로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 3.61분 [M+H]+ 440.0. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.70-7.60(2 H, m), 7.44-7.37(5 H, m), 7.05-6.96(1 H, m), 5.38-5.26(1 H, m), 5.20-5.05(1 H, m), 4.82-4.68(1H, m), 4.55(2H, s), 4.10-3.97(1H, m), 3.02-2.77(4H, m), 1.47(3H, d, J=2.44Hz), 1.44(9H, s).
(S)-1-[1-(시스-3-벤질옥시사이클로부틸)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸아민
Figure pct00425
DCM(10 mL) 중의 [(S)-1-[1-(시스-3-벤질옥시사이클로부틸)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(570 mg, 1.3 mmol)의 용액에 TFA(4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM에 용해시키고, SCX-2(20g) 상에서 담지시켰다. 카트리지를 DCM, MeOH, 이어서 MeOH 용액 중의 2 M NH3로 세척하였다. 상대 분획을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 검(320 mg, 73%)으로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 1.97분 [M+H]+ 340. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.69-7.55(2 H, m), 7.44-7.24(5 H, m), 7.0(1 H, dt, J=11.8, 2.5Hz), 4.81-4.66(1 H, m), 4.53(2H, s), 4.32-4.21(1H, m), 4.08-3.95(1H, m), 3.02-2.75(4H, m), 1.90(2H, s, br), 1.50(3H, d, J=7.0Hz) - NMR: 328174
[(S)-1-[1-(시스-3-벤질옥시사이클로부틸)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민
Figure pct00426
IPA(5 mL) 중의 (S)-1-[1-(시스-3-벤질옥시사이클로부틸)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸아민(310 mg, 0.91 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(219 mg, 0.91 mmol) 및 DIPEA(0.81 mL, 4.57 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 바이알에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, DCM에 용해시키고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, 이를 DCM, MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 유리질 백색 고체(320 mg, 76%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 2.76분 [M+H]+ 458. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.48(1 H, s), 7.95(1 H, s ), 7.71-7.58(2 H, m), 7.42-7.35(5 H, m), 7.07-6.90(2 H, m), 5.95(1 H, s, br), 4.97-4.80(m, 1H), 4.52(2H, s), 4.05-3.92(1H, m), 3.01-2.86(2H, m), 2.81-2.64(1H, m), 1.75(3H, d, J=6.85Hz).
트랜스-4-니트로벤조산 3-3급-부톡시카본일아미노사이클로부틸 에스터
Figure pct00427
0℃에서 무수 THF(40 mL) 중의 3급-부틸(시스-3-하이드록시사이클로부틸) 카바메이트(2 g, 10.7 mmol) 및 p-니트로벤조산(1.97 g, 11.8 mmol)의 용액에 트라이페닐포스핀(4.20 g, 16.05 mol) 및 DEAD(3.17 mL, 20.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 암적색 용액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 50%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체(4.2 g, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3): δ 8.29(2H, dd, J = 8.9 Hz), d 8.20(2H, dd, J = 8.9 Hz), 5.42-5.31(1H, m), 4.7(1H, s, br), 4.37-4.26(1H, m), 2.71-2.57(2H, m), 2.53-2.36(2H, m), 1.45(9H, s).
3급-부틸(트랜스-3-하이드록시사이클로부틸) 카바메이트
Figure pct00428
K2CO3(1.26 g, 9.06 mmol), H2O(8.5 mL), 및 메탄올(40 mL)의 혼합물에 트랜스-4-니트로벤조산 3-3급-(부톡시카본일아미노)사이클로부틸 에스터(2.0 g, 5.97 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각된 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 담황색 고체(0.95 g, 82%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) d 4.67(1H, s, br), 4.55-4.40(1H, m), 2.38-2.14(4H, m), 1.82(1H,s, br), 1.43(9H, s).
(트랜스-3-벤질옥시사이클로부틸)카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00429
질소 분위기 하에 3급-부틸(트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)카바메이트(0.93 g, 4.97 mmol)를 무수 THF(20 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각하였다. 이 투명한 용액에, 수소화 나트륨(오일 중의 60% 현탁액, 0.2 g, 4.97 mmol)을 분획 첨가하였다(H2 발포가 관찰됨). 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 벤질 브로마이드(0.88 mL, 7.45mmol)를 적가하고, 생성된 암갈색 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(20 mL)로 켄칭하고, 포화 수성 NaHCO3(40 mL)와 DCM(60 mL) 사이에 분배하였다. 합친 유기 분획을 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 0 내지 50%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(0.99 g, 72%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.35-7.31(5H, m), 4.65(1 H, br, NH), 4.40(2 H, s), 4.24-4.12(2 H, m), 2.50-2.35(2 H, m), 2.18-2.06(2 H, m), 1.43(9 H, s).
트랜스-3-벤질옥시사이클로부틸아민
Figure pct00430
DCM(10 mL) 중의 (트랜스-3-벤질옥시사이클로부틸)카르밤산 3급-부틸 에스터(0.99 g, 3.56 mmol)의 용액에 TFA(2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM에 용해시키고, SCX-2(20g) 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 DCM, MeOH, 이어서 MeOH 용액 중의 2 M NH3으로 세척하였다. 상대 분획을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일(0.6 g, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.36-7.31(5H, m), 4.40(2 H, s), 4.29-4.20(1 H, m), 3.75-3.65(1 H, m), 2.39-2.26(2H, m), 2.02-1.90(2 H, m), 1.49(2 H, s, br).
N2-(트랜스-3-벤질옥시사이클로부틸)-4-플루오로벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00431
CH3CN(10 mL) 중의 2,4-다이플루오로-1-니트로벤젠(0.37 mL, 3.39 mmol)의 용액에 트랜스-3-벤질옥시사이클로부틸아민(0.6 g, 3.39 mmol) 및 DIPEA(0.6 mL, 3.39 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켜 화합물을 황색 오일(1.2 g, 정량적)로서 수득하였다. 따라서, MeOH(20 mL) 중의 수득된 생성물의 용액(1.2 g, 3.77 mmol)에 철 분말(0.85 g, 15.08 mmol), NH4Cl(1.17 g, 22.62 mmol) 및 H2O(8 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 암녹색 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc(50 mL)와 물(30 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하고, 합친 유기 분획을 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 암황색 검(0.73 g, 68%)으로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.37-7.32(5 H, m), 6.63(1 H, q, J=14.0Hz, 2.8Hz), 6.40(1 H, dt, J = 19.6Hz, 2.7Hz), 6.20(1 H, dd, J=13.6Hz, 2.7Hz), 4.44(2H, s), 4.35-4.24(1 H, m), 4.01-3.92(1H, m), 2.55-2.42(2 H, m), 2.25-2.13(2 H, m).
[(S)-1-[1-(트랜스-3-벤질옥시사이클로부틸)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00432
질소 분위기 하에 DCM(20 mL) 중의 N2-(트랜스-3-벤질옥시사이클로부틸)-4-플루오로-벤젠-1,2-다이아민(1.73 g, 2.55 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(0.54 g, 2.81 mmol) 및 HOAt(0.38 g, 2.81 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 이 혼합물에 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.54 g, 2.81 mmol)를 분획 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후, DCM(30 mL)과 10% 수성 시트르산(20 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 50%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 검으로서 수득하고, 이를 고체화(0.88 g, 75%)시켰다. NMR: 328289. LCMS(방법 B): RT 3.85분 [M+H]+ 458.
따라서, 수득된 화합물(0.88 g, 1.93 mmol)을 AcOH(10 mL)에 용해시키고, 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 DCM(40 mL)과 NaHCO3(20 mL)의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기 분획을 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 암갈색 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 50%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 암황색 오일(0.46 g, 55%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 3.63분 [M+H]+ 440.
(S)-1-[1-(트랜스-3-벤질옥시사이클로부틸)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸아민
Figure pct00433
DCM(10 mL) 중의 [(S)-1-[1-(트랜스-3-벤질옥시사이클로부틸)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(0.46 g, 1.05 mmol)의 용액에 TFA(4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 담적색 검같은 잔류물을 DCM에 용해시키고, SCX-2(20g) 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 DCM, MeOH, 이어서 MeOH 용액 중의 2 M NH3으로 세척하였다. 상대 분획을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 검(0.28 g, 80%)으로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 2.17분 [M+H]+ 340.
[(S)-1-[1-(트랜스-3-벤질옥시사이클로부틸)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸]-(9H-푸린-6-일)아민
Figure pct00434
IPA(5 mL) 중의 (S)-1-[1-(트랜스-3-벤질옥시사이클로부틸)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸아민(210 mg, 0.62 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(148 mg, 0.62 mmol) 및 DIPEA(0.55 mL, 3.09 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 바이알에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, DCM에 용해시키고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, 이를 DCM, MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 5%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 무색 유리질 고체(120 mg, 43%)로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 2.72분 [M+H]+ 458.
4-아미노-6-[(S)-1-[1-(트랜스-3-벤질옥시사이클로부틸)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00435
IPA(3 mL) 중의 (S)-1-[1-(트랜스-3-벤질옥시사이클로부틸)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸아민(67 mg, 0.20 mmol), 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(31 mg, 0.20 mmol) 및 DIPEA(0.18 mL, 0.99 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 바이알에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, DCM에 용해시키고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, 이를 DCM, MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 5%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 무색 유리질 고체(60 mg, 67%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 3.09분 [M+H]+ 458.
(시스-3-메톡시사이클로부틸)카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00436
질소 분위기 하에 3급-부틸(시스-3-하이드록시사이클로부틸)카바메이트(0.8 g, 4.3 mmol)를 무수 THF(25 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각하였다. 이 깨끗한 용액에 수소화 나트륨(오일 중의 60% 현탁액, 0.17 g, 4.3 mmol)을 분획 첨가하였다(H2의 발포가 관찰됨). 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도메탄(0.40 mL, 1.5 mmol)을 적가하고, 생성된 황색 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl(20 mL)의 포화 수성 용액으로 켄칭하고, NaHCO3(40 mL)의 포화 수성 용액과 DCM(60 mL) 사이에 분배하였다. 합친 유기 분획을 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 0 내지 70%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.58 g, 66%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 4.66(1 H, br, NH), 3.71-3.62(1 H, m), 3.61-3.50(1 H, m), 2.71(3 H, s), 2.76-1.62(2 H, m), 1.78-1.62(2 H, m), 1.41(9 H, s).
시스-3-메톡시사이클로부틸아민
Figure pct00437
DCM(20 mL) 중의 (시스-3-메톡시사이클로부틸)카르밤산 3급-부틸 에스터(580 mg, 2.8 mmol)의 용액에 TFA(10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일(170 mg, 58%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 3.53-3.48(1 H, m), 3.06-2.93(1 H, m), 2.71-2.58(2H, m), 1.64-1.52(2 H, m), 1.51(2 H, s, br).
4-플루오로-N2-(시스-3-메톡시사이클로부틸)벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00438
CH3CN(3 mL) 중의 2,4-다이플루오로-1-니트로벤젠(0.18 mL, 1.6 mmol)의 용액에 시스-3-메톡시사이클로부틸아민(0.17 g, 1.6 mmol) 및 DIPEA(0.28 mL, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물(0.39 g, 정량적)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 따라서, EtOAc(15 mL) 중의 수득된 생성물의 용액(1.6 mmol)에 Pd/C(350 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 현탁액을 셀라이트 패드로 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 검은색 오일(0.453 g, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 6.67-6.06(1 H, m), 6.35-6.17(2 H, m), 3.75-3.63(1 H, m), 3.61-3.25(3H, br s), 3.22(3 H, s), 3.12-2.93(1 H, m), 2.90-2.78(2 H, m), 1.85-1.60(2 H, m).
{(S)-1-[6-플루오로-1-(시스-3-메톡시사이클로부틸)1H벤조이미다졸-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00439
질소 분위기 하에 DCM(8 mL) 중의 4-플루오로-N2-(시스-3-메톡시사이클로부틸)벤젠-1,2-다이아민(0.34 g, 1.6 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(0.33 g, 1.8 mmol) 및 HOAt(0.24 g, 1.8 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 이 혼합물에 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.35 g, 1.8 mmol)를 분획 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후, DCM(30 mL)과 NaHCO3(20 mL)의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기 분획을 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 50%의 EtOAc 구배)로 정제하여 화합물을 분홍색 오일(0.348 g, 57%)로서 수득하였다. 따라서, 수득된 화합물을 AcOH(8 mL)에 용해시키고, 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 DCM(40 mL)과 NaHCO3(20 mL)의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기 분획을 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 암갈색 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 50%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(0.222 g, 38%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 2.86분 [M+H]+ 364.03.
(S)-1-[6-플루오로-1-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-1H벤조이미다졸-2-일]에틸아민
Figure pct00440
DCM(5 mL) 중의 {(S)-1-[6-플루오로-1-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터(0.22 g, 0.61 mmol)의 용액에 TFA(3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 황색 오일(정량적). LCMS(방법 B): RT 1.72분 [M+H]+ 263.90.
(트랜스-3-메톡시사이클로부틸)카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00441
질소 분위기 하에 3급-부틸(트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)카바메이트(1.18 g, 6.3 mmol)를 무수 THF(25 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각하였다. 이 깨끗한 용액에 수소화 나트륨(오일 중의 60% 현탁액, 0.25 g, 6.3 mmol)을 분획 첨가하였다(H2의 발포가 관찰됨). 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도메탄(0.40 mL, 1.5 mmol)을 적가하고, 생성된 황색 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl(20 mL)의 포화 수성 용액으로 켄칭하고, NaHCO3(40 mL)의 포화 수성 용액과 DCM(60 mL) 사이에 분배하였다. 합친 유기 분획을 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 0 내지 70%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(1.05 g, 82%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 4.65(1 H, br s), 4.22-4.10(1 H, m), 4.00-3.92(1 H, m), 2.40-2.28(2 H, m), 2.18-2.12(2 H, m), 1.43(9 H, s).
트랜스-3-메톡시사이클로부틸아민
Figure pct00442
DCM(30 mL) 중의 (트랜스-3-메톡시사이클로부틸)카르밤산 3급-부틸 에스터(1.05 g, 5.1 mmol)의 용액에 TFA(15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일(511 mg, 96%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.42(2H, br s), 4.30-4.09(2 H, m), 3.78(1 H, d, J = 10.3 Hz), 3.12(3 H, s), 1.43-1.15(3H, m).
4-플루오로-N2-(트랜스-3-메톡시사이클로부틸)벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00443
CH3CN(3 mL) 중의 2,4-다이플루오로-1-니트로벤젠(0.2 mL, 1.7 mmol)의 용액에 트랜스-3-메톡시사이클로부틸아민(0.18 g, 1.7 mmol) 및 DIPEA(0.3 mL, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물(0.41 g, 정량적)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 따라서, EtOAc(15 mL) 중의 수득된 생성물의 용액(1.7 mmol)에 Pd/C(350 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 현탁액을 셀라이트 패드로 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 검은색 오일(0.36 g, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 6.68-6.59(1 H, m), 6.33(1 H, dt, J = 19.6 Hz, 2.7 Hz), 6.18(1 H, dd, J =13.6 Hz, 2.7Hz), 4.00-3.90(1 H, m), 3.76-3.63(1H, m), 3.53(3H, br s), 3.27(3 H, s), 2.49-2.37(2 H, m), 2.36-2.12(2 H, m).
{(S)-1-[6-플루오로-1-(트랜스-3-메톡시사이클로부틸)1H벤조이미다졸-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00444
질소 분위기 하에 DCM(8 mL) 중의 4-플루오로-N2(트랜스-3-메톡시사이클로부틸)벤젠-1,2-다이아민(0.36 g, 1.7 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(0.35 g, 1.9 mmol) 및 HOAt(0.26 g, 1.9 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 이 혼합물에 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.36 g, 1.9 mmol)를 분획 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후, DCM(30 mL)과 NaHCO3(20 mL)의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기 분획을 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 50%의 EtOAc 구배)로 정제하여 화합물을 분홍색 고체(0.188 g, 29%)로서 수득하였다. 따라서, 수득된 화합물을 AcOH(8 mL)에 용해시키고, 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 DCM(40 mL)과 NaHCO3(20 mL)의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기 분획을 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 암갈색 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 5%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(0.125 g, 20%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 2.84분 [M+H]+ 364.05.
(S)-1-[6-플루오로-1-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-1H벤조이미다졸-2-일]에틸아민
Figure pct00445
DCM(3 mL) 중의 {(S)-1-[6-플루오로-1-(트랜스-3-메톡시사이클로부틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터(0.125 g, 0.34 mmol)의 용액에 TFA(2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 황색 오일(85 mg, 95%). LCMS(방법 J): RT 1.60분 [M+H]+ 264.23. 610116410.
(5-플루오로-2-니트로페닐)-피리딘-4-일-아민
Figure pct00446
질소 분위기 하에 0℃에서 칼륨 3급-부톡사이드(898 mg, 8.0 mmol)를 무수 THF(5 mL) 중의 4-아미노피리딘(376 mg, 4.00 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 무수 THF(5 mL) 중의 2,4-다이플루오로-1-니트로벤젠(0.44 mL, 4.0 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl(50 mL)의 포화 수성 용액에 부었다. 수성상을 EtOAc(2회)로 추출하고, 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(557 mg, 60%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 1.26분 [M+H]+ 234.12.
4-플루오로-N2-피리딘-4-일-벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00447
MeOH:물(40 mL)(3:1)의 혼합물 중의 (5-플루오로-2-니트로-페닐)-피리딘-4-일-아민(375 mg, 1.61 mmol)의 혼합물에 NH4Cl(516 mg, 9.65 mmol) 및 철 분말(359 mg, 6.43 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 고체를 셀라이트 패드로 여과하고, 추가의 MeOH로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기 분획을 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 암베이지색 고체(215 mg, 66%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 1.32분 [M+H]+ 204.09.
[1-(6-플루오로-1-피리딘-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
질소 분위기 하에 DCM(5 mL) 중의 (S)-Boc-알라닌아마이드(385 mg, 2.05 mmol)의 현탁액에 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(389 mg, 2.05 mmol)를 한 분획 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물에 순수 EtOH(5 mL) 중의 4-플루오로-N2-피리딘-4-일-벤젠-1,2-다이아민(208 mg, 1.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기 분획을 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, EtOAc 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일(210 mg, 58%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 2.84분 [M+H]+ 357.15.
1-(6-플루오로-1-피리딘-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민
Figure pct00449
DCM(2 mL) 및 TFA(1 mL) 중의 [1-(6-플루오로-1-피리딘-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(210 mg, 0.59 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, 이를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(120 mg, 79%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 1.63분 [M+H]+ 257.15.
(5-플루오로-2-니트로페닐)-(5-플루오로피리딘-3-일)아민
Figure pct00450
질소 분위기 하에 -78℃에서 LiHMDS(THF 중의 1.0 M, 10.0 mL, 10.0 mmol)를 무수 THF(10 mL) 중의 3-아미노-5-플루오로피리딘(588 mg, 5.26 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 20분 후, 2,4-다이플루오로-1-니트로벤젠(0.55 mL, 5.0 mmol)을 첨가하고, -78℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl(50 mL)의 포화 수성 용액에 부었다. 수성상을 EtOAc(2회)로 추출하고, 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 100%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 주황색 고체(428 mg, 34%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.27분 [M+H]+ 252.16.
대안적 절차: 질소 분위기 하에 0℃에서 칼륨 3급-부톡사이드(28.1 g, 0.25 mol)를 무수 THF(400 mL) 중의 3-아미노-5-플루오로피리딘(14.0 g, 0.125 mol)의 교반된 용액에 2분획 첨가하였다. 0℃에서 45분 동안 교반한 후, 0℃에서 20분에 걸쳐 생성된 암보라색 용액을 캐뉼라를 통해 무수 THF(100 mL) 중의 2,4-다이플루오로-1-니트로벤젠(13.8 mL, 0.125 mol)의 교반된 용액에 옮겼다. 생성된 혼합물을 추가 45분 동안 교반한 후, NH4Cl(1:1 포화 용액:H2O, 1 L)의 RT 용액에 부었다. 생성된 황색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 50℃에서 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 주황색 고체(18.2 g)로서 수득하였다. 여액을 부분적으로 증발시켜 반응 용매 일부를 제거하고, 생성된 침전물을 여과한 후, EtOAc로 마쇄하여 추가 3.5 g의 표제 화합물(총 21.7 g, 69%)을 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.18분 [M+H]+ 252.13.
4-플루오로-N2-(5-플루오로피리딘-3-일)벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00451
EtOAc(30 mL) 중의 (5-플루오로-2-니트로-페닐)-(5-플루오로피리딘-3-일)아민(425 mg, 1.69 mmol)의 혼합물을 질소 스트림으로 탈기시킨 후, 10% Pd/C(50 mg)를 첨가하고, 실온에서 수소 분위기 하에 19시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체(395 mg, 정량적)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 2.24분 [M+H]+ 222.07.
(S)-1-[6-플루오로-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸아민
Figure pct00452
질소 분위기 하에 DCM(5 mL) 중의 (S)-Boc-알라닌아마이드(337 mg, 1.79 mmol)의 현탁액에 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(340 mg, 1.79 mmol)를 한 분획 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물에 순수 EtOH(5 mL) 중의 4-플루오로-N2-(5-플루오로피리딘-3-일)-벤젠-1,2-다이아민(198 mg, 0.895 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기 분획을 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 DCM(2 mL)에 흡수시키고, TFA(1 mL)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 20%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(52 mg, 2 단계에 걸쳐 21%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 1.76분 [M+H]+ 275.20.
{(S)-1-[6-플루오로-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00453
질소 분위기 하에 DCM(180 mL, 분자체를 건조시킴) 중의 (S)-Boc-알라닌아마이드(17.4 g, 92.5 mmol)의 현탁액에 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(16.0 g, 84.1 mmol)를 한 분획 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물 순수 EtOH(200 mL)에 흡수시킨 후, 4-플루오로-N2-(5-플루오로피리딘-3-일)-벤젠-1,2-다이아민(6.20 g, 28.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 수성 용액 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 분획을 DCM으로 추출하였다. 합친 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(120 g Si-PCC, DCM 중의 0 내지 70%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 녹색 고체(10.1 g, 96%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.23분 [M+H]+ 375.18.
2-사이클로프로필아미노-6-플루오로-3-니트로벤조산
Figure pct00454
IMS(5 mL) 및 물(5 mL) 중의 2,6-다이플루오로-3-니트로벤조산(1.0 g, 4.92 mmol)의 용액에 Et3N(1.23 mL, 8.86 mmol) 및 사이클로프로필아민(360 μL, 5.17 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 28시간 동안 교반하였다. 1 M 수성 HCl을 첨가하여 용액의 pH를 1로 조절하였다. 침전물이 형성되고, 이 고체를 여과함으로써 수집하고, 이를 물로 세척하여 표제 화합물(841 mg, 71%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.78(1 H, s), 8.28(1 H, dd, J = 9.45, 5.85 Hz), 6.49(1 H, m), 2.84(1 H, m), 0.85(2 H, m), 0.68(2 H, m).
2-사이클로프로필아미노-6-플루오로-3-니트로벤조산 메틸 에스터
Figure pct00455
0℃에서 트라이메틸실일다이아조메탄(헥산 중의 2 M, 2.6 mL, 5.21 mmol)을 MeOH(4 mL) 및 DCM(16 mL) 중의 2-사이클로프로필아미노-6-플루오로-3-니트로벤조산(836 mg, 3.48 mmol)의 용액에 적가하였다. 용액을 15분 동안 교반한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하여 표제 화합물(867 mg, 98%)을 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.50분 [M+H]+ 255.10.
3-아미노-2-사이클로프로필아미노-6-플루오로벤조산 메틸 에스터
Figure pct00456
EtOAc(25 mL) 중의 2-사이클로프로필아미노-6-플루오로-3-니트로벤조산 메틸 에스터(865 mg, 3.40 mmol)의 혼합물을 질소 스트림으로 탈기시킨 후, 10% Pd/C(116 mg)를 첨가하고, 실온에서 수소 분위기 하에 20시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 암황색 오일(756 mg, 99%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 2.29분 [M+H]+ 225.18.
2-((S)-1-3급-부톡시카본일아미노에틸)-3-사이클로프로필-5-플루오로-3H-벤조이미다졸-4-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00457
DCM(20 mL) 중의 3-아미노-2-사이클로프로필아미노-6-플루오로벤조산 메틸 에스터(756 mg, 3.37 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(702 mg, 3.71 mmol), HOAt(505 mg, 3.71 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(711 mg, 3.71 mmol)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기 분획을 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 AcOH(20 mL)에 흡수시키고, 70℃에서 21시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 50%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물(700 mg, 2 단계에 걸쳐 55%)을 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.27분 [M+H]+ 378.18.
3-사이클로프로필-5-플루오로-2-{(S)-1-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일아미노]에틸}-3H-벤조이미다졸-4-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00458
DCM(3 mL) 중의 2-((S)-1-3급-부톡시카본일아미노에틸)-3-사이클로프로필-5-플루오로-3H-벤조이미다졸-4-카복실산 메틸 에스터(698 mg, 1.85 mmol)의 용액에 TFA(3 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, 이를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 2-((S)-1-아미노에틸)-3-사이클로프로필-5-플루오로-3H-벤조이미다졸-4-카복실산 메틸 에스터를 황색 오일로서 수득하였다. 생성된 잔류물을 n-부탄올(3 mL) 중의 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(486 mg, 2.03 mmol) 및 DIPEA(970 μL, 5.55 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 바이알에서 20시간 동안 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, EtOAc 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물(780 mg, 2 단계에 걸쳐 88%)을 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 2.91분 [M+H]+ 480.22.
3-사이클로프로필-5-플루오로-2-{(S)-1-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일아미노]에틸}-3H-벤조이미다졸-4-카복실산
Figure pct00459
MeOH(20 mL) 및 물(2 mL) 중의 3-사이클로프로필-5-플루오로-2-{(S)-1-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일아미노]에틸}-3H-벤조이미다졸-4-카복실산 메틸 에스터(607 mg, 1.27 mmol) 및 LiOH·H2O(266 mg, 6.33 mmol)의 용액을 80℃에서 22시간 동안 가열하였다. 추가의 LiOH·H2O(266 mg)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 1 M 수성 HCl을 첨가하여 혼합물의 pH를 4로 조절하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 20%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물(127 mg, 2 단계에 걸쳐 21%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 2.17분 [M+H]+ 466.22.
(5-플루오로-2-니트로페닐)-(3-플루오로피리딘-2-일)아민
Figure pct00460
질소 분위기 하에 -78℃에서 LiHMDS(THF 중의 1.0 M, 4.0 mL, 4.0 mmol)를 무수 THF(5 mL) 중의 2-아미노-3-플루오로피리딘(224 mg, 2.0 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. -78℃에서 15분 동안 교반한 후, THF(5 mL) 중의 2,4-다이플루오로-1-니트로벤젠(0.22 mL, 2.0 mmol)의 용액을 첨가하고, -78℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 0℃로 천천히 가온하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 조질 용액을 NH4Cl(50 mL)의 포화 수성 용액에 부었다. 수성상을 EtOAc(3회)로 추출하고, 합친 유기 분획을 물, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 DCM 구배)로 정제하여 표제 화합물을 주황색 고체(93 mg, 19%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.97분 [M+H]+ 252.10.
4-플루오로-N2-(3-플루오로피리딘-2-일)벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00461
EtOAc(10 mL) 중의 (5-플루오로-2-니트로-페닐)-(3-플루오로피리딘-2-일)아민(93 mg, 0.370 mmol)의 혼합물을 질소 스트림으로 탈기시킨 후, 10% Pd/C(10 mg)를 첨가하고, 실온에서 수소 분위기 하에 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 상 분리기를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체(81 mg, 99%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 1.70분 [M+H]+ 222.18.
{1-[6-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00462
DCM(5 mL) 중의 4-플루오로-N2-(3-플루오로피리딘-2-일)벤젠-1,2-다이아민(81 mg, 0.37 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(76 mg, 0.40 mmol), HOAt(55 mg, 0.40 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(77 mg, 0.40 mmol)의 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 AcOH(5 mL)에 흡수시키고, 70℃에서 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc와 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기 분획을 물, 이어서 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, EtOAc 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 주황색 오일(84 mg, 61%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.28분 [M+H]+ 375.22.
벤질-(5-플루오로-2-니트로페닐)아민
Figure pct00463
2,4-다이플루오로-1-니트로벤젠(2.00g, 12.57 mmol)을 아세토니트릴(20 mL)에 용해시키고, DIPEA(2.2 mL, 12.57 mmol)를 첨가한 후, 벤질아민(1.35 g, 12.57 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하고, 이를 고체화(3.8 g, 100%) 시켰다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.55(1 H, s), 8.25(1 H, dd, J = 9.46, 6.08 Hz), 7.43-7.29(5 H, m), 6.47(1 H, dd, J = 11.35, 2.60 Hz), 6.39(1 H, ddd, J = 9.46, 7.28, 2.61 Hz), 4.51(2 H, d, J = 5.60 Hz).
N2-벤질-4-플루오로-벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00464
2시간 동안 질소 분위기 하에 메탄올(40 mL) 및 물(10 mL) 중의 벤질-(5-플루오로-2-니트로페닐)아민(3.8 g, 15.2 mmol), 철 분말(3.42 g, 60.8 mmol) 및 암모늄 클로라이드(4.7 g, 91.2 mmol)의 혼합물을 90℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 메탄올(20 mL)로 희석하고, 셀라이트®를 통해서 여과하였다. 셀라이트®를 DCM, 메탄올 및 EtOAc(4회)로 세척하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물(25 mL)과 EtOAc(40 mL) 사이에 분배하고, 수성층을 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 암갈색 검(2.17 g, 66%)으로서 수득하였다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.41-7.25(5 H, m), 6.67-6.59(1 H, m), 6.40-6.28(2 H, m), 4.28(2 H, s).
[(S)-1-(2-벤질아미노-4-플루오로페닐카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00465
N2-벤질-4-플루오로-벤젠-1,2-다이아민(1.2 g, 5.55 mmol)을 DCM(20 mL)에 용해시키고, (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(1.14 g, 6.0 mmol) 및 HOAt(0.82 g, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N' 에틸카보다이이미드(1.15 g, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 암갈색 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물이 실온으로 도달하고, DCM(20 mL)으로 희석하고, 10% 수성 시트르산으로 세척하였다. 유기 분획을 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산 중의 0 내지 50%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 암황색 검으로서 수득하고, 이를 고체화(1.7 g, 79%)시켰다. LCMS(방법 B): RT 3.67분 [M+H]+ 388.1.
[(S)-1-(1-벤질-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00466
[(S)-1-(2-벤질아미노-4-플루오로페닐카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(1.7 g, 4.39 mmol)를 아세트산(15 mL)에 용해시키고, 70℃에서 밤새 질소 분위기 하에 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산 중의 0 내지 50%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(0.88 g, 55%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.68(1 H, dd, J = 8.81, 4.79 Hz), 7.34-7.26(3 H, m), 7.08-6.95(3 H, m), 6.90(1 H, dd, J = 8.69, 2.43 Hz), 5.43(2 H, d, J = 5.40 Hz), 5.18-5.06(1 H, m), 1.53(3 H, d, J = 6.73 Hz), 1.37(9 H, s).
(S)-1-(1-벤질-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민
Figure pct00467
[(S)-1-(1-벤질-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(0.88 g, 2.39 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시키고, TFA(4 mL)를 적가하였다. 담녹색 혼합물을 실온에서 1시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지로 통과시키고, DCM, MeOH, 이어서 MeOH 용액 중의 2 M NH3으로 용리시켜 표제 화합물을 담적색 검(0.60 g, 93%)으로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.69(1 H, dd, J = 8.81, 4.80 Hz), 7.37-7.28(3 H, m), 7.09-7.95(3 H, m), 6.89(1 H, dd, J = 8.75, 2.44 Hz), 5.54-5.34(2 H, m), 4.26(1 H, q, J = 6.67 Hz), 1.54(3 H, d, J = 6.61 Hz).
(5-플루오로-2-니트로페닐)이소프로필아민
Figure pct00468
2,4-다이플루오로-1-니트로벤젠(2.00g, 12.57 mmol)을 아세토니트릴(20 mL)에 용해시키고, DIPEA(2.2 mL, 12.57 mmol), 이어서 이소프로필아민(1.07 mL, 12.57 mmol)을 첨가하였다. 밝은 황색 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산 중의 0 내지 5%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 검(2.1 g, 99%)으로서 수득하였다. 일부 미반응된 2,4-다이플루오로-1-니트로벤젠으로 오염되었으나, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.20(1 H, dd, J = 9.53, 6.21 Hz), 6.48(1 H, dd, J = 11.71, 2.63 Hz), 6.33(1 H, m), 3.80-3.64(1 H, m), 1.33(6 H, d, J = 6.36 Hz).
4-플루오로-N2-이소프로필벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00469
(5-플루오로-2-니트로페닐)이소프로필아민(2.1 g, 12.6 mmol)을 EtOAc(60 mL)에 용해시키고, 플라스크를 비우고, 질소 가스로 플러슁한 후, 10% Pd/C(0.21 g)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 추가량의 10% Pd/C(0.21 g)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 추가 3시간 동안 교반하였다. 추가량의 10% Pd/C(0.21 g)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 추가 2시간 동안 교반하였다. 질소 분위기 하에 생성된 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 암적색 오일(1.5 g, 88%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 6.62(1 H, dd, J = 8.34, 5.72 Hz), 6.36(1 H, dd, J = 11.17, 2.77 Hz), 6.28(1 H, td, J = 8.43, 2.75 Hz), 3.61-3.47(1 H, m), 1.24(6 H, d, J = 6.27 Hz).
[(S)-1-(6-플루오로-1-이소프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00470
4-플루오로-N2-이소프로필벤젠-1,2-다이아민(0.7 g, 5.07 mmol)을 DCM(10 mL)에 용해시키고, (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(1.06 g, 5.58 mmol)을 첨가하였다. 생성된 암적색 용액에 HOAt(0.76 g, 5.58 mmol), 이어서 N-메틸 모폴린(1.23 mL, 11.15 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N' 에틸카보다이이미드(1.07 g, 5.58 mmol)를 첨가하였다. 생성된 블루/블랙 용액을 실온에서 밤새 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 DCM(40 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 암적색 오일을 수득하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중의 0 내지 20%의 EtOAc 구배)로 정제하여 적색 오일을 수득하고, 이를 고체화시켰다. 이를 아세트산(20 mL)에 용해시키고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 암적색 검(1.0 g, 88%)으로서 수득하였다. 이 물질을 추가 임의의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS(방법 B): RT 2.78분 [M+H]+ 322.2
(S)-1-(6-플루오로-1-이소프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민
Figure pct00471
[(S)-1-(6-플루오로-1-이소프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(1.0 g, 3.11 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시키고, TFA(5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 DCM(40 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3(20 mL)과 함께 강하게 10분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 분획을 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(0.5g, 72%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.65(1 H, dd, J = 8.83, 5.01 Hz), 7.20(1 H, dd, J = 9.40, 2.46 Hz), 6.97(1 H, ddd, J = 9.58, 8.80, 2.43 Hz), 4.92-4.82(1 H, m), 4.37-4.28(1 H, q, J = 6.68 Hz), 1.64(6 H, d, J = 6.98 Hz), 1.58(3 H, d, J = 6.65 Hz).
(5-플루오로-2-니트로페닐)-(4-플루오로페닐)아민
Figure pct00472
4-플루오로페닐아민(1.47 g, 13.19 mmol)을 THF(20 mL)에 용해시키고, 질소 분위기 하에 -70℃로 냉각하였다. THF(25.14 mL, 25.14 mmol) 중의 1 M LiHMDS의 용액을 적가하고, 질소 분위기 하에 15분 동안 -70℃에서 혼합물을 교반하였다. -70℃에서 THF(10 mL) 중의 2,4-다이플루오로니트로벤젠(2.0 g, 12.57 mmol)의 용액을 혼합물에 적가하고, 생성된 보라색 용액을 -70℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 DCM 구배)로 정제하여 표제 화합물을 주황색 고체(2.94 g, 100%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 9.53(1 H, s), 8.27(1 H, dd, J = 9.48, 5.98 Hz), 7.29-7.22(2 H, m), 7.20-7.11(2 H, m), 6.64(1 H, dd, J = 11.26, 2.65 Hz), 6.48(1 H, ddd, J = 9.47, 7.12, 2.65 Hz).
4-플루오로-N2-(4-플루오로페닐)벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00473
(5-플루오로-2-니트로페닐)-(4-플루오로페닐)아민(2.94 g, 11.76 mmol)을 EtOAc(120 mL)에 용해시키고, 플라스크를 비우고, 질소 가스로 플러슁하였다. 10% Pd/C(0.29 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 주황색 오일(2.67 g, 91%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.01-6.92(2 H, m), 6.87-6.68(4 H, m), 6.61(1 H, td, J = 8.35, 2.79 Hz), 5.24(1 H, s), 3.46(2 H, s).
{(S)-1-[6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00474
4-플루오로-N2-(4-플루오로페닐)벤젠-1,2-다이아민(0.7 g, 3.18 mmol)을 DCM(10 mL)에 용해시키고, (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(0.68 g, 3.55 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액에 HOAt(0.49 g, 3.55 mmol), N-메틸 모폴린(0.85 mL, 7.69 mmol), 이어서 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N' 에틸카보다이이미드(0.69 g, 3.55 mmol)를 첨가하였다. 생성된 암황색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가량의 (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(0.38 g, 2.00 mmol), HOAt(0.24 g, 1.76 mmol), N-메틸 모폴린(0.40 mL, 3.64 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N' 에틸카보다이이미드(0.34 g, 1.78 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석한 후, 포화 수성 NaHCO3(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 암적색 오일을 수득하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 10%의 EtOAc 구배)로 정제하여 회백색 고체(1.25 g)를 수득하였다. 이를 아세트산(20 mL)에 용해시키고, 48시간 동안 70℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(40 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 암적색 오일을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 20%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 검(0.8 g, 68%)으로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 3.55분 [M+H]+ 374.1.
(S)-1-[6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸아민
Figure pct00475
{(S)-1-[6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터(0.8 g, 2.14 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시키고, TFA(5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시켜 암녹색 검을 수득하였다. 이를 DCM(40 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3(20 mL)과 함께 10분 동안 강하게 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 분획을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중의 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(0.33 g, 57%)을 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 1.86분 [M+H]+ 274.2.
(5-플루오로-2-니트로페닐)-(3-플루오로페닐)아민
Figure pct00476
무수 THF(20 mL) 중의 3-플루오로페닐아민(1.47 g, 13.19 mmol)의 용액을 -70℃로 냉각하였다. 여기에 THF 중의 1 M LiHMDS(25.14 mL, 25.14 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하여 암황색 용액을 수득하였다. 무수 THF(10 mL) 중의 2,4-다이플루오로니트로벤젠(2.00 g, 12.57 mmol)의 용액을 황색 용액에 적가하여 보라색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 15분 동안 교반한 후, 실온으로 도달하였다. 이어서, 포화 수성 NH4Cl 용액(25 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 암적색 고체를 수득하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 DCM 구배)로 정제하여 표제 화합물을 주황색 고체(2.79 g, 89%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 9.61(1 H, s), 8.28(1 H, dd, J = 9.48, 5.96 Hz), 7.45-7.37(1 H, m), 7.11-6.94(3 H, m), 6.88(1 H, dd, J = 11.16, 2.64 Hz), 6.58-6.49(1 H, m).
4-플루오로-N2-(3-플루오로페닐)벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00477
(5-플루오로-2-니트로페닐)-(3-플루오로페닐)아민(2.79 g, 11.16 mmol)을 EtOAc(110 mL)에 용해시키고, 플라스크를 비우고, 질소 가스로 플러슁하였다. 10% Pd/C(0.3 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 추가량의 10% Pd/C(0.3 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 추가 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 고체화(2.57 g, 100%) 시켰다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.17(1 H, td, J = 8.16, 6.58 Hz), 6.94-6.87(1 H, m), 6.76-6.70(2 H, m), 6.62-6.47(3 H, m), 5.35(1 H, s), 3.54(2 H, s).
{(S)-1-[4-플루오로-2-(3-플루오로페닐아미노)페닐카바모일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터 및 {(S)-1-[6-플루오로-1-(3-플루오로페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00478
질소 분위기 하에 4-플루오로-N2-(3-플루오로페닐)벤젠-1,2-다이아민(0.7 g, 3.18 mmol)을 DCM(10 mL)에 용해시키고, (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(0.68 g, 3.55 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액에 HOAt(0.49 g, 3.55 mmol), N-메틸 모폴린(0.85 mL, 7.69 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N' 에틸카보다이이미드(0.69 g, 3.55 mmol)를 첨가하였다. 생성된 암황색 용액을 실온에서 밤새 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중의 0 내지 10%의 EtOAc 구배)로 정제하여 회백색 고체(1.2 g)를 수득하였다. 이를아세트산(15 mL)에 용해시키고, 밤새 70℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 20%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물 모두를 회백색 고체(0.78 g 및 0.15 g, 각각)로서 수득하였다.
{(S)-1-[4-플루오로-2-(3-플루오로페닐아미노)페닐카바모일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터: 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.05(1 H, s), 7.45(1 H, dd, J = 8.83, 5.91 Hz), 7.23-7.14(1 H, m), 7.04(1 H, dd, J = 10.32, 2.82 Hz), 6.78-6.57(4 H, m), 6.38(1 H, s), 4.95-4.86(1 H, m), 4.27-4.17(1 H, m), 1.46-1.39(12 H, m).
{(S)-1-[6-플루오로-1-(3-플루오로페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터: 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.69(1 H, dd, J = 8.83, 4.74 Hz), 7.62-7.53(1 H, m), 7.30-7.21(2 H, m), 7.17(1 H, d, J = 8.97 Hz), 7.04(1 H, ddd, J = 9.56, 8.82, 2.48 Hz), 6.81(1 H, dd, J = 8.52, 2.48 Hz), 5.48-5.39(1 H, m), 5.03-4.89(1 H, m), 1.44(3 H, d, J = 6.89 Hz), 1.40(9 H, s).
(S)-1-[6-플루오로-1-(3-플루오로페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸아민
Figure pct00479
방법 1: {(S)-1-[4-플루오로-2-(3-플루오로페닐아미노)페닐카바모일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터(0.5 g, 1.28 mmol)를 다이옥산 용액(10 mL) 중의 4 M HCl에 용해시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(40 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 검(0.38 g, 100%)으로서 수득하였다.
방법 2: {(S)-1-[6-플루오로-1-(3-플루오로페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터(0.14 g, 0.38 mmol)를 DCM(6 mL)에 용해시키고, TFA(3 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(40 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3(20 mL)과 함께 10분에 걸쳐 강하게 교반하였다. 유기 분획을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(80 mg, 80%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.72(1 H, dd, J = 8.79, 4.74 Hz), 7.64-7.55(1 H, m), 7.33-7.16(3 H, m), 7.05(1 H, td, J = 9.15, 2.48 Hz), 6.83(1 H, d, J = 8.47 Hz), 4.16(1 H, s), 1.71(2 H, s), 1.50(3 H, d, J = 6.52 Hz).
(5-플루오로-2-니트로페닐)-(2-플루오로페닐)아민
Figure pct00480
무수 THF(20 mL) 중의 2-플루오로페닐아민(1.47 g, 13.19 mmol)의 용액을 -70℃로 냉각하였다. 여기에 10분에 걸쳐 THF 중의 1 M LiHMDS(25.14 mL, 25.14 mmol)를 적가하여 암황색 용액을 수득하였다. 무수 THF(10 mL) 중의 2,4-다이플루오로니트로벤젠(2.00 g, 12.57 mmol)의 용액을 황색 용액에 적가하여 보라색 용액을 수득하였다. 이를 -70℃에서 15분 동안 교반하자 실온에 도달하였다. 이어서, 포화 수성 NH4Cl 용액(25 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 주황색 고체를 수득하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 DCM 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(3.04 g, 97%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 9.36(1 H, s), 8.20(1 H, dd, J = 9.45, 5.94 Hz), 7.34-7.26(1 H, m), 7.24-7.10(3 H, m), 6.56(1 H, dt, J = 11.09, 2.07 Hz), 6.45(1 H, ddd, J = 9.44, 7.13, 2.63 Hz).
4-플루오로-N2-(2-플루오로페닐)벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00481
(5-플루오로-2-니트로페닐)-(2-플루오로페닐)아민(3.04 g, 12.16 mmol)을 EtOAc(120 mL)에 용해시키고, 플라스크를 비우고, 질소 가스로 플러슁하였다. 10% Pd/C(0.3 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 추가량의 10% Pd/C(0.3 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 추가 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 암황색 오일로서 수득하고, 이를 고체화(2.89 g, 95%) 시켰다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.05-6.87(2 H, m), 6.83-6.68(3 H, m), 6.68-6.59(2 H, m), 5.36(1 H, s), 3.49(2 H, s).
{(S)-1-[4-플루오로-2-(2-플루오로페닐아미노)페닐카바모일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00482
질소 분위기 하에 4-플루오로-N2-(2-플루오로페닐)벤젠-1,2-다이아민(0.7 g, 3.18 mmol)을 DCM(10 mL)에 용해시키고, (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(0.68 g, 3.55 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액에 HOAt(0.49 g, 3.55 mmol), N-메틸 모폴린(0.85 mL, 7.69 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N' 에틸카보다이이미드(0.69 g, 3.55 mmol)를 첨가하였다. 생성된 암황색 용액을 실온에서 밤새 질소 분위기 하에 교반하였다. 추가량의 (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(0.34 g, 1.78 mmol), HOAt(0.24 g, 1.78 mmol), N-메틸 모폴린(0.40 mL, 3.64 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N' 에틸카보다이이미드(0.34 g, 1.78 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류 암적색 오일을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 10%의 EtOAc 구배)로 정제하여 회백색 고체(1.04 g)를 수득하였다. 이를 아세트산(15 mL)에 용해시키고, 48시간 동안 70℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류 분홍색 오일을 DCM에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중의 0 내지 20%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물(0.7 g, 59%)을 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 3.62분 [M+H]+ 392.1.
(S)-1-[6-플루오로-1-(2-플루오로페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸아민
Figure pct00483
{(S)-1-[4-플루오로-2-(2-플루오로페닐아미노)페닐카바모일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터(0.7 g, 1.80 mmol)를 다이옥산(10 mL) 중의 4 M HCl에 용해시키고, 반응 혼합물을 5시간 동안 70℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 DCM(40 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 적색 검을 수득하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물(0.22 g, 46%)을 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 1.74분 [M+H]+ 274.3.
(5-플루오로-2-니트로페닐)-(3-메톡시페닐)아민
Figure pct00484
무수 THF(20 mL) 중의 3-메톡시페닐아민(1.58 g, 12.82 mmol)의 용액을 -70℃로 냉각하였다. 여기에 THF 중의 1 M LiHMDS(25.14 mL, 25.14 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 이를 -70℃에서 15분 동안 교반한 후, 무수 THF(10 mL) 중의 2,4-다이플루오로니트로벤젠(2.00 g, 12.57 mmol)의 용액을 적가하였다. 암황색 용액이 실온에 도달하고, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 이를 EtOAc(3회)로 추출하고, 합친 유기 분획을 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 암황색 검으로서 수득하고, 이를 고체화(3.35 g, 100%) 시켰다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 9.60(1 H, s), 8.25(1 H, dd, J = 9.48, 5.99 Hz), 7.34(1 H, t, J = 8.00 Hz), 6.90-6.77(4 H, m), 6.47(1 H, ddd, J = 9.47, 7.11, 2.64 Hz), 3.83(3 H, s).
4-플루오로-N2-(3-메톡시페닐)벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00485
(5-플루오로-2-니트로페닐)-(3-메톡시페닐)아민(3.35 g, 12.7 mmol)을 EtOAc(50 mL)에 용해시키고, 플라스크를 비우고, 질소 가스로 플러슁하였다. 10% Pd/C(0.35 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 추가량의 10% Pd/C(0.35 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 추가 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 적색 검(2.97 g, 100%)으로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.15(1 H, t, J = 8.08 Hz), 6.91(1 H, dd, J = 9.89, 2.72 Hz), 6.76-6.62(2 H, m), 6.49-6.37(3 H, m), 5.29(1 H, s), 3.77(3 H, s), 3.52(2 H, s).
(S)-1-[6-플루오로-1-(3-메톡시페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸아민
Figure pct00486
질소 분위기 하에 4-플루오로-N2-(3-메톡시페닐)벤젠-1,2-다이아민(0.7 g, 2.99 mmol)을 DCM(10 mL)에 용해시키고, (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(0.63 g, 3.29 mmol) 및 HOAt(0.45 g, 3.29 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각한 후, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N' 에틸카보다이이미드(0.63 g, 3.29 mmol)를 분획 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에 도달하였다. 이어서, DCM(40 mL)으로 희석하고, 10% 시트르산 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 아세트산(10 mL)에 용해시키고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축시켜 암갈색 검을 수득하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 5%의 MeOH 구배)로 정제하여 boc 보호된 표제 화합물을 적색 검으로서 수득하고, 이를 고체화(0.78 g, 68%) 시켰다. 이를 DCM(10 mL)에 용해시키고, TFA(3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 DCM(40 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3과 함께 10분 동안 강하게 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 분획을 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 적색 검(0.4 g, 70%)으로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 1.90분 [M+H]+ 286.0.
{(S)-1-[6-플루오로-1-(3-메톡시페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}-9H-푸린-6-일)아민
Figure pct00487
(S)-1-[6-플루오로-1-(3-메톡시페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸아민(0.4 g, 1.4 mmol)을 n-부탄올(5 mL)에 용해시키고, 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(0.335 g, 1.4 mmol) 및 DIPEA(1.24 mL, 7.01 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지로 통과시키고, DCM, MeOH 및 MeOH 중의 2 M NH3으로 용리하여 담적색 고체를 수득하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 15%의 MeOH 구배)로 정제하여 (S)-N-[4-플루오로-2-(3-메톡시페닐아미노)페닐]-2-(9H-푸린-6-일아미노)프로피온아마이드를 포함하는 표제 화합물의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 아세트산(3 mL)에 용해시키고, 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중의 0 내지 7%의 [MeOH 중의 2 M NH3] 구배)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(36%)로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 2.55분 [M+H]+ 404.2.
사이클로헥실-(5-플루오로-2-니트로페닐)아민
Figure pct00488
2,4-다이플루오로니트로벤젠(2.00 g, 12.57 mmol)을 아세토니트릴(20 mL)에 용해시키고, 사이클로헥실아민(1.25 g, 12.57 mmol) 및 DIPEA(2.2 mL, 12.57 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시켜 밝은 황색 검을 수득하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산 중의 0 내지 10%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일(2.4 g, 92%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.20(1 H, dd, J = 9.50, 6.22 Hz), 6.49(1 H, dd, J = 11.75, 2.62 Hz), 6.31(1 H, ddd, J = 9.51, 7.26, 2.61 Hz), 3.47-3.33(1 H, m), 2.11-1.98(2 H, m), 1.85-1.77(2 H, m), 1.72-1.60(1 H, m), 1.48-1.26(5 H, m).
N2-사이클로헥실-4-플루오로벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00489
(사이클로헥실-(5-플루오로-2-니트로페닐)아민(2.4 g, 10.0 mmol)을 EtOAc(40 mL)에 용해시키고, 플라스크를 비우고, 질소로 플러슁하였다. 10% Pd/C(0.24 g)를 첨가하고, 반응 혼합물 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 암적색 오일(1.9 g, 92%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 6.61(1 H, dd, J = 8.35, 5.74 Hz), 6.35(1 H, dd, J = 11.23, 2.77 Hz), 6.27(1 H, td, J = 8.43, 2.76 Hz), 3.23-3.11(1 H, m), 2.11-2.00(2 H, m), 1.83-1.72(2 H, m), 1.70-1.60(1 H, m), 1.47-1.12(5 H, m).
[(S)-1-[1-사이클로헥실-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00490
N2-사이클로헥실-4-플루오로벤젠-1,2-다이아민(0.7 g, 3.36 mmol)을 DCM(10 mL)에 용해시키고, (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(0.70 g, 3.70 mmol) 및 HOAt(0.51 g, 3.70 mmol)를 첨가하였다. 암녹색 용액을 0℃로 냉각한 후, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N' 에틸카보다이이미드(0.71 g, 3.70 mmol)를 5분에 걸쳐 분획 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물이 실온에 도달한 후, DCM(20 mL)으로 희석하고, 시트르산(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 담적색 검(1.36 g)을 수득하였다. 이를 아세트산(10 mL)에 용해시키고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(40 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 암적색 검을 수득하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산 중의 0 내지 50%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 검(0.55 g, 43%)으로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 3.22분 [M+H]+ 362.1.
(S)-1-(1-사이클로헥실-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민
Figure pct00491
[(S)-1-[1-사이클로헥실-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(0.55 g, 1.52 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시키고, TFA(4 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 DCM(40 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3과 함께 10분에 걸쳐 강하게 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 분획을 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 암황색 검으로서 수득하고, 이를 고체화(0.41 g, 100%) 시켰다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.63(1 H, s), 7.22(1 H, s), 7.01-6.89(1 H, m), 4.43-4.21(2 H, m), 2.29-2.09(2 H, m), 2.06-1.66(5 H, m), 1.57(3 H, s), 1.51-1.23(3 H, m).
3-브로모-N2-사이클로프로필-4-플루오로벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00492
MeCN(10 mL) 중의 2-브로모-1,3-다이플루오로-4-니트로벤젠(1.19 g, 5.0 mmol)의 용액에 DIPEA(1.74 mL, 10.0 mmol) 및 사이클로프로필아민(360 μL, 5.17 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기 분획을 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 MeOH:물(40 mL)(3:1)의 혼합물에 흡수시켰다. NH4Cl(1.53 g, 28.6 mmol) 및 철 분말(1.06 g, 4.76 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트® 패드로 여과하고, 추가의 MeOH로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기 분획을 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, EtOAc 중의 0 내지 5%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일(759 mg, 2 단계에 걸쳐 62%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 2.97분 [M+H]+ 245.02.
[(S)-1-(3-브로모-2-사이클로프로필아미노-4-플루오로페닐카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00493
DCM(20 mL) 중의 3-브로모-N2-사이클로프로필-4-플루오로벤젠-1,2-다이아민(759 mg, 3.10 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(644 mg, 3.41 mmol), HOAt(464 mg, 3.41 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(654 mg, 3.41 mmol)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM과 NaHCO3의 포화 용액 사이에 분배하였다. 유기 분획을 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 50%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물(1.05 g, 81%)을 담베이지색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.66분 [M+H]+ 416.05.
[(S)-1-(7-브로모-1-사이클로프로필-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00494
[(S)-1-(3-브로모-2-사이클로프로필아미노-4-플루오로-페닐카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(1.05 g, 2.52 mmol)를 AcOH(12 mL)에 흡수시키고, 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 NaHCO3의 포화 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 50%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물(771 mg, 77%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.65분 [M+H]+ 398.09.
(S)-1-(7-브로모-1-사이클로프로필-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민
Figure pct00495
TFA(1 mL)를 DCM(3 mL) 중의 [(S)-1-(7-브로모-1-사이클로프로필-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(133 mg, 0.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일(87 mg, 87%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 1.99분 [M+H]+ 298.10.
{(S)-1-[1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(모폴린-4-카본일)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00496
MeOH(20 mL) 및 물(2 mL) 중의 2-((S)-1-3급-부톡시카본일아미노에틸)-3-사이클로프로필-5-플루오로-3H-벤조이미다졸-4-카복실산 메틸 에스터(441 mg, 1.17 mmol) 및 LiOH·H2O(196 mg, 4.67 mmol)의 용액을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 추가의 LiOH·H2O(196 mg)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 48시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 유기 용매를 진공에서 제거하고, 1 M HCl(수성)을 첨가하여 혼합물의 pH를 3으로 조절하였다. 수성상을 EtOAc(3회)로 추출하고, 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. DCM(10 mL) 중의 이 잔류물(349 mg), HATU(401 mg, 1.06 mmol), 모폴린(125 μL, 1.44 mmol) 및 DIPEA(335 μL, 1.92 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 NaHCO3의 포화 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물(380 mg, 2 단계에 걸쳐 75%)을 담황색 오일로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 2.64분 [M+H]+ 433.25.
[2-((S)-1-아미노에틸)-3-사이클로프로필-5-플루오로-3H-벤조이미다졸-4-일]-모폴린-4-일-메탄온
Figure pct00497
TFA(1 mL)를 DCM(3 mL) 중의 {(S)-1-[1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(모폴린-4-카본일)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터(380 mg, 0.88 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 담황색 오일(214 mg, 73%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 1.62 및 1.70분 [M+H]+ 333.12.
(5-플루오로-2-니트로-페닐)(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아민
Figure pct00498
질소 분위기 하에 0℃에서 칼륨 3급-부톡사이드(898 mg, 8.0 mmol)를 무수 THF(5 mL) 중의 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민(0.35 mL 4.00 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 15분 후, 무수 THF(5 mL) 중의 2,4-다이플루오로-1-니트로벤젠(0.44 mL, 4.0 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl(50 mL)의 용액에 부었다. 수성상을 EtOAc(2회)로 추출하고, 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 암적색 고체(386 mg, 41%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.29분 [M+H]+ 237.08.
4-플루오로-N2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00499
EtOAc(10 mL) 중의 (5-플루오로-2-니트로-페닐)-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아민(386 mg, 1.63 mmol)의 혼합물을 질소 스트림으로 탈기시킨 후, 10% Pd/C(50 mg)를 첨가하고, 실온에서 수소 분위기 하에 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 회색 오일(350 mg, 정량적)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 1.63분 [M+H]+ 207.17.
{(S)-1-[6-플루오로-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00500
질소 분위기 하에 DCM(5 mL) 중의 (S)-Boc-알라닌아마이드(614 mg, 3.27 mmol)의 현탁액에 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(621 mg, 3.27 mmol)를 한 분획 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물에 순수 EtOH(5 mL) 중의 4-플루오로-N2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤젠-1,2-다이아민(350 mg, 1.70 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기 분획을 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 50%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 보라색 오일(187 mg, 31%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 3.18분 [M+H]+ 360.05.
(2-브로모-6-니트로페닐)페닐아민
Figure pct00501
밀봉된 플라스크에 DMSO(10 mL, 2 M) 중의 1-브로모-2-플루오로-3-니트로벤젠(5g, 22.7 mmol) 및 아닐린(4.2 mL, 45 mmol)의 용액을 비우고, 아르곤으로 퍼지하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 KHSO4(수성 포화 용액, 100 mL) 및 염수로 희석하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 생성물 (2-브로모-6-니트로페닐)페닐아민을 밝은 주황색 고체(6.5 g, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.96(1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.86(1H, br s), 7.75(1H, dd, J = 8.2, 1.5 Hz), 7.16-7.22(2H, m), 6.90-6.99(2H, m), 6.77(2H, m).
3-브로모-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00502
(2-브로모-6-니트로페닐)페닐아민(6.5 g, 22.7 mmol)을 EtOAc(100 mL)에 용해시키고, SnCl2ㆍH2O(25 g)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 NaHCO3(수성 포화 용액, 100 mL)로 희석하고, 모든 발포가 중단될 때까지, 추가의 NaHCO3를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하여 불용성 무기 물질을 제거하였다. EtOAc 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 50%의 EtOAc)로 정제하여 생성물을 황색 결정질 고체(4.41 g, 77%)로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.24-7.17(2H, m), 7.01(1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 6.94(1H, d, J = 7.9 Hz), 6.85(1H, dt, J = 7.4, 1.0 Hz), 6.72(1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 6.67-6.61(2H, m), 5.36(1H, br s), 3.97(2H, br s).
[(S)-1-(3-브로모-2-페닐아미노(페닐카바모일))에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00503
3-브로모-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민(2.46 g, 9 mmol), (S)-(2-3급-부톡시카본일아미노)프로피온산(1.7 g, 9 mmol) 및 HOAt(1.43 g, 10.8 mmol)를 DCM(50 mL)에 현탁시키고, 생성된 혼합물을 0℃에서 냉각하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 1시간 동안 교반하면서, 모든 고체 물질을 용해시켰다. N-(3-다이메틸아미노프로필)-N-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(2.57 g, 13.3 mmol)를 용액에 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 시트르산(수성 포화 용액, 50 mL)을 반응 혼합물에 첨가하여 백색 고체의 침전물을 생성하였다. 고체가 용해될 때까지, 혼합물을 물로 희석하였다. 생성된 용액을 추가의 DCM으로 추출하였다. DCM 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 생성물을 백색 포말(3.9 g, 정량적)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 3.90분; m/z [M+H]+ 434/436.
(S)-1-(7-브로모-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민 다이하이드로클로라이드
Figure pct00504
[(S)-1-(3-브로모-2-페닐아미노(페닐카바모일))에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(3.9 g, 9 mmol)를 HCl(25 mL, 다이옥산 중의 2 M)에 용해시켰다. 발포가 관찰되는 중에 생성된 갈색 용액을 6시간 동안 60℃로 가열하고, 백색 고체가 침전되었다. 백색 고체를 여과함으로써 단리시키고, EtOAc 및 에터로 세척하여 생성물을 백색 고체(2.7 g, 77%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 2.22분; m/z [M+H]+ 316/318.
[(S)-1-(7-브로모-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸][9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일]아민
Figure pct00505
IPA(4 mL) 중의 (S)-1-(7-브로모-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민 다이하이드로클로라이드(1g, 2.5 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(0.736 g, 3.1 mmol) 및 DIPEA(2.26 mL, 13 mmol)를 밀봉된 튜브에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 생성된 용액을 물, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH) 상에서 정제하여 생성물을 백색 고체(870 mg, 67%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 3.48분; m/z [M+H]+ 518/520.
2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-카보니트릴
단계 i) 4-클로로-5-요오도-6-메틸피리미딘-2-일아민
Figure pct00506
4-클로로-6-메틸피리미딘-2-일아민(5g, 0.04 mol)을 아세토니트릴(50 mL) 및 메탄올(50 mL)에 현탁시키고, N-요오도숙신이미드(12 g, 0.05 mol, 1.5 당량)를 생성된 혼합물에 첨가하였다. 질소 분위기 하에 3시간 동안 혼합물을 60℃로 가열하였다. 고체를 침전시켜 갈색 혼합물을 생성하고, 여과함으로써 단리시키고, 사이클로헥산으로 세척하여 백색 결정질 고체(6g, 65%)를 수득하였다. 추가 생성물(약 2.5 g)이 모액에서 존재하였다. LCMS m/e 270 35Cl /272 37Cl(M+ + 1);
단계 ii) 2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00507
DMF(20 mL) 중의 4-클로로-5-요오도-6-메틸피리미딘-2-일아민(1.35 g, 5.0 mmol), 아연 시아나이드(288 mg, 2.45 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(290 mg, 5 몰%)의 혼합물을 아르곤 가스로 퍼지하고, 140℃에서 15분 동안 마이크로파 조사로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 30%의 EtOAc 구배), 이어서 추가 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 7%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 5%)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 2.23분 [M+H]+ 169.00. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.11(2 H, br s), 2.42(3 H, s).
(5-플루오로-2-니트로페닐)피리미딘-4-일아민
Figure pct00508
0℃에서 질소 하에 THF(40 ml) 중의 4-아미노피리미딘(1.0 g, 10.52 mmol)에 칼륨 3급-부톡사이드(2.46 g, 22 mmol)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 2,4-다이플루오로니트로벤젠(1.672 g, 10.52 mmol)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간, 이어서 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 5% 시트르산으로 켄칭하여 pH 5로 만들었다. 혼합물을 EtOAc(150 mL)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 주황색 검으로 만들었다. 이를 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 5%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(0.31 g, 12%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT = 2.16분, [M+H]+ = 234.91.
4-플루오로-N2-피리미딘-4-일벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00509
IMS 중의 (5-플루오로-2-니트로페닐)피리미딘-4-일아민(0.31 g, 1.32 mmol)을 실온에서 Pd-C(30 mg)를 촉매로서 사용하여 3.5시간 동안 가압 하에 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과함으로써 제거하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 주황색 고체(0.249 g, 92%)로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT = 0.56분, [M+H]+ = 205.16.
{(S)-1-[4-플루오로-2-(피리미딘-4-일아미노)페닐카바모일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00510
0℃에서 질소 하에 DCM 중의 4-플루오로-N2-피리미딘-4-일벤젠-1,2-다이아민(0.247 g, 1.21 mmol), Boc-알라닌(0.24 g, 1.27 mmol), 및 HOAT(0.165 g, 1.21 mmol)에 N-(3-다이메틸아미노프로필)-n'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.244 g, 1.27 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 교반하고, 밤새 실온으로 가온하였다. 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 0.5 M NaHCO3(20 mL)으로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 8%의 (9:1 MeOH/0.880 NH3) 구배)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물(0.272 g, 60%)을 수득하였다. LCMS(방법 J): RT = 1.93분, [M+H]+ = 376.20.
(S)-N-[4-플루오로-2-(피리미딘-4-일아미노)페닐]-2-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일아미노]프로피온아마이드
Figure pct00511
20℃에서 45분 동안 {(S)-1-[4-플루오로-2-(피리미딘-4-일아미노)페닐카바모일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터(0.27 g, 0.72 mmol)를 다이옥산(10 mL) 중의 4 M HCl로 처리하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 제거하여 고체(0.29 g)를 수득하였다. 80℃에서 아르곤 하에 16시간 동안 밀봉된 튜브에서 이 고체(0.145 g)를 IPA(1.5 mL) 중의 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(103 mg, 0.43 mmol) 및 DIPEA(0.25 mL, 1.44 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 물(5 mL)로 세척하였다. 수성층을 EtOAc(10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 (9:1 MeOH/0.880 NH3) 구배)로 정제하여 표제 화합물을 주황색 검(88 mg, 51%)으로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 1.99분 [M+H]+ 478.13.
(S)-N-[4-플루오로-2-(피리미딘-4-일아미노)페닐]-2-(9H-푸린-6-일아미노)티오프로피온아마이드
Figure pct00512
(S)-N-[4-플루오로-2-(피리미딘-4-일아미노)페닐]-2-[9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-6-일아미노]프로피온아마이드(88 mg, 0.18 mmol) 및 라웨슨 시약(298 mg, 0.74 mmol)을 환류 하에 THF(4 mL)에서 질소 하에 16시간 동안 가열하였다. 추가의 라웨슨 시약(150 mg, 0.37 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 24시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고, EtOAc(30 mL)로 희석하고, 1 M HCl(2 x 5 mL)로 추출하였다. 수성 추출물을 Na2CO3으로 염기화시키고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 (9:1 MeOH/0.880 NH3) 구배)로 정제하여 표제 화합물을 무색 검(9 mg, 12%)으로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 1.88분 [M+H]+ 410.09.
(5-플루오로-2-니트로-페닐)-피라진-2-일-아민 RDP2963-165-02
Figure pct00513
-5℃에서 LiHMDS(테트라하이드로푸란 중의 1.0 M, 27.4 ml, 27.4 mmol)를 테트라하이드로푸란(50.0 ml) 중의 아미노피라진(1.43 g, 15.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반한 후, 2,4-다이플루오로니트로벤젠(1.50 ml, 13.7 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 45분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭한 후, 중탄산 나트륨(희석 수성)에 붓고, 수성층을 EtOAc(3회)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 70%의 EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(918 mg, 29%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 10.7(1H, br s), 8.84(1H, dd, J 12.3, 2.8 Hz), 8.37(1H, d, J 1.7 Hz), 8.34(1H, dd, J 9.4, 5.7 Hz), 8.29(1H, dd, J 2.8, 1.6 Hz), 8.23(1H, d, J 2.7 Hz), 6.75(1H, ddd, J 9.6, 6.8, 2.7 Hz).
4-플루오로-N 2-피라진-2-일-벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00514
IMS(15.0 ml) 중의 (5-플루오로-2-니트로페닐)피라진-2-일-아민(415 mg, 1.77 mmol)을 챠콜 상의 팔라듐(10 중량%, 45.0 mg)에 첨가하고, 수소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 10%의 2 M 암모니아 메탄올/DCM)로 정제하여 표제 화합물(160 mg, 0.78 mmol, 44%)을 수득하였다. 1H NMR(MeOD, 400 MHz): δ 8.04(2H, m), 7.83(1H, m), 7.21(1H, dd, J 9.9, 2.8 Hz), 6.84(1H, dd, J 8.7, 5.6 Hz), 6.74(1H, ddd, J 8.9, 8.2, 2.9 Hz).
{(S)-1-[4-플루오로-2-(피라진-2-일아미노)-페닐카바모일]-에틸}-카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00515
0℃에서 N-(3급-부톡시카본일)-L-알라닌(150 mg, 0.78 mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(165 mg, 0.86 mmol) 및 HOAt(106 mg, 0.78 mmol)를 DCM(10.0 ml) 및 DMF(1.00 ml) 중의 4-플루오로-N2-피라진-2-일-벤젠-1,2-다이아민(160 mg, 0.78 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반한 후, 물에 붓고, 수성층을 DCM(3회)으로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 10%의 메탄올/DCM)로 정제하여 표제 화합물(144 mg, 0.38 mmol, 50%)을 수득하였다. LCMS: RT 3.02분 [M+H]+ 376.2. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.36(1H, s), 8.12(1H, dd, J 2.8, 1.5 Hz), 8.03(1H, br s), 8.02(1H, d, J 2.7 Hz), 7.92(1H, br s), 7.62(1H, br s), 7.28(1H, m), 6.77(1H, td, J 8.4, 2.9 Hz), 4.97(1H, br s), 4.20(1H, m), 1.49(3H, d, J 7.2 Hz), 1.45(9H, s).
(S)-2-아미노-N-[4-플루오로-2-(피라진-2-일아미노)-페닐]-프로피온아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00516
{(S)-1-[4-플루오로-2-(피라진-2-일아미노)페닐카바모일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터(144 mg, 0.38 mmol)를 염산(1,4-다이옥산 중의 4.0 M, 5.0 ml)에 현탁시키고, 60℃에서 20분 동안 가열한 후, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(118 mg, 0.38 mmol, 99%)을 수득하였다. 1H NMR(MeOD, 400 MHz): δ 8.20(2H, m), 7.96(1H, d, J 2.7 Hz), 7.59(1H, dd, J 10.1, 2.7 Hz), 7.53(1H, dd, J 9.2, 5.9 Hz), 6.96(1H, td, J 8.3, 2.9 Hz), 4.10(3H, m), 1.49(3H, d, J 7.0 Hz).
(S)-N-[4-플루오로-2-(피라진-2-일아미노)-페닐]-2-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일아미노]프로피온아마이드
Figure pct00517
트라이에틸아민(211 μL, 1.52 mol)을 IPA(5.0 ml) 중의 (S)-2-아미노-N-[4-플루오로-2-(피라진-2-일아미노)페닐]프로피온아마이드 하이드로클로라이드(118 mg, 0.38 mmol) 및 6-클로로-9-(테트라하이드로-2-피란일)푸린(109 mg, 0.45 mol)에 첨가하고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 물에 붓고, 수성층을 EtOAc(3회)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 10%의 2 M 암모니아 메탄올/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 부분 입체 이성질체(100 mg, 0.21 mmol, 55%)의 혼합물(1:1)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 2.55분 [M+H]+ 478.2. 1H NMR(MeOD, 400 MHz): δ 8.26(2H, m), 7.84(2H, m), 7.58(2H, m), 7.32(1H, ddd, J 11.9, 10.1, 2.8 Hz), 6.92(1H, ddd, J 8.9, 8.1, 2.9 Hz), 5.70(1H, m), 4.16(1H, m), 4.80(1H, m), 3.80(1H, m), 2.18(3H, m), 1.80(2H, m), 1.61(4H, m).
(5-플루오로-2-니트로페닐)-피리미딘-2-일-아민
Figure pct00518
LiHMDS(테트라하이드로푸란 중의 1.0 M, 27.4 ml, 27.4 mmol)를 테트라하이드로푸란(50.0 ml) 중의 2-아미노피리미딘(1.43 g, 15.0 mmol)에 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 2,4-다이플루오로니트로벤젠(1.50 ml, 13.7 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭한 후, 중탄산 나트륨(희석 수성)에 붓고, 수성층을 EtOAc(3회)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 100%의 EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(800 mg, 3.42 mmol, 25%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.94(1H, dd, J 12.3, 2.4 Hz), 8.62(2H, d, J 4.8 Hz), 8.36(1H, dd, J 9.4, 6.1 Hz), 7.08(1H, t, J 4.8 Hz), 6.88(1H, ddd, J 9.6, 7.2, 2.8 Hz).
4-플루오로-N 2-피리미딘-2-일-벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00519
IMS(25.0 ml) 중의 (5-플루오로-2-니트로페닐)피리미딘-2-일-아민(336 mg, 1.43 mmol)을 챠콜 상의 팔라듐(10 중량%, 35.0 mg)에 첨가하고, 수소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 10%의 메탄올/DCM)로 정제하여 표제 화합물(215 mg, 1.05 mmol, 74%)을 수득하였다. 1H NMR(MeOD, 400 MHz): δ 8.37(2H, d, J 4.9 Hz), 7.29(1H, dd, J 10.4, 2.9 Hz), 6.84(1H, dd, J 8.8, 5.6 Hz), 6.77(1H, t, J 4.9 Hz), 6.72(1H, ddd, J 8.6, 8.1, 2.9 Hz).
{(S)-1-[4-플루오로-2-(피리미딘-2-일아미노)페닐카바모일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00520
0℃에서 N-(3급-부톡시카본일)-L-알라닌(199 mg, 1.05 mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(222 mg, 1.15 mmol) 및 HOAt(143 mg, 1.05 mmol)를 DCM(8.0 ml) 및 DMF(800 μL) 중의 4-플루오로-N 2 -피리미딘-2-일-벤젠-1,2-다이아민(215 mg, 1.05 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 후, 물에 붓고, 수성층을 DCM(3회)으로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 10%의 메탄올/DCM)로 정제하여 표제 화합물(350 mg, 0.93 mmol, 89%)을 수득하였다. LCMS: RT 2.98분 [M+H]+ 376.1. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 8.48(1H, br s), 8.42(2H, d, J 4.9 Hz), 7.69(1H, br s), 7.50(2H, m), 6.84(1H, td, J 8.5, 2.9 Hz), 6.76(1H, t, J 4.9 Hz), 5.01(1H, br s), 4.28(1H, qn, J 7.6 Hz), 1.44(9H, s), 1.43(3H, d, J 7.4 Hz).
(S)-2-아미노-N-[4-플루오로-2-(피리미딘-2-일아미노)페닐]프로피온아마이드 하이드로클로라이드 염
Figure pct00521
{(S)-1-[4-플루오로-2-(피리미딘-2-일아미노)페닐카바모일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터(350 mg, 0.93 mmol)를 염산(1,4-다이옥산 중의 4.0 M)에 용해시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(289 mg, 0.93 mmol, 99%)을 수득하였다. 1H NMR(MeOD, 400 MHz): δ 8.69(2H, d, J 5.3 Hz), 7.62(1H, d, J 9.3 Hz), 7.60(1H, dd, J 8.7, 2.7 Hz), 7.19(1H, 9.0, 7.9, 2.9 Hz), 7.19(1H, t, J 5.3 Hz), 4.21(1H, q, J 7.2 Hz), 1.58(3H, d, J 7.2 Hz).
(S)-N-[4-플루오로-2-(피리미딘-2-일아미노)페닐]-2-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일아미노]프로피온아마이드
Figure pct00522
트라이에틸아민(518 μL, 3.72 mol)을 IPA(5.0 ml) 중의 (S)-2-아미노-N-[4-플루오로-2-(피리미딘-2-일아미노)페닐]프로피온아마이드 하이드로클로라이드 염 161b(289 mg, 0.93 mmol) 및 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)푸린(265 mg, 1.10 mol)에 첨가하고, 밤새 80℃로 가열하였다. 반응물을 물에 붓고, 수성층을 EtOAc(3회)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 10%의 2 M 암모니아 메탄올/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 부분 입체 이성질체(236 mg, 0.50 mmol, 53%)의 혼합물(1:1)로서 수득하였다. LCMS RT 2.63분 [M+H]+ 478.2.
(5-플루오로-2-니트로페닐)피리딘-3-일아민
Figure pct00523
0℃에서 칼륨 3급-부톡사이드(4.48 g, 40 mmol)를 무수 THF(40 mL) 중의 3-아미노피리딘(1.88 g, 20 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 무수 THF(40 mL) 중의 2-4-다이플루오로니트로벤젠(2.2 mL, 20 mmol)을 보라색 용액에 적가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드(200 mL) 상에 붓고, EtOAc(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수(200 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 암주황색 고체를 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, 0 내지 50%의 EtOAc/DCM 구배)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 주황색 고체(2.21 g, 47%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 2.39분 [M+H]+ 234. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 9.58(1H, bs), 8.61(1H, d, J = 2.5 Hz), 8.54(1H, dd, J = 5.0, 1.5 Hz), 8.29(1H, dd, J = 9.5, 6.0 Hz), 7.65-7.62(1H, m), 7.40(1H, ddd, J = 8.0, 5.0, 1.0 Hz), 6.73(1H, dd, J = 11.0, 2.5 Hz), 6.55(1H, ddd, J = 9.5, 7.0, 2.5 Hz).
4-플루오로-N2-피리딘-3-일-벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00524
질소 하에 EtOAc(65 mL) 중의 (5-플루오로-2-니트로페닐)피리딘-3-일아민(2.21 g, 9.5 mmol)의 용액을 EtOAc(10 mL) 중의 탄소 상의 팔라듐(10 중량%, 220 mg)의 슬러리에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하고, 이를 정치시키자 적색(1.83 mg, 95%)으로 변하였다. LCMS(방법 B): RT 0.81분 [M+H]+ 204. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.23(1H, dd, J = 3.0, 1.0 Hz), 8.13(1H, dd, J = 4.5 1.5 Hz), 7.15(1H, ddd, J = 8.0, 4.5, 0.5 Hz), 7.10(1H, ddd, J = 8.5, 2.5, 1.5 Hz), 6.85(1H, dd, J = 9.5, 2.5 Hz), 6.76-6.68(2H, m), 5.50(1H, bs), 3.56(2H, bs).
[(S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00525
DCM(4 mL) 중의 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(561 mg, 3.0 mmol)의 용액을 DCM(6 mL) 중의 (S)-2-메틸아미노프로피온아마이드(561 mg, 3.15 mmol)의 슬러리에 첨가하고, 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, EtOH(6 mL) 중의 4-플루오로-N2-피리딘-3-일-벤젠-1,2-다이아민(200 mg, 0.98 mmol)을 첨가하고, 60℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM(25 mL)에 흡수시키고, 포화 NaHCO3(25 mL)으로 세척하였다. 수성물을 추가로 DCM(2 x 25 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, 10 내지 50%의 EtOAc/DCM 구배)로 정제하여 표제 화합물을 주황색 오일(292 mg, 83%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 2.96분 [M+H]+ 357. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.80(1H, dd, J = 5.0, 1.5 Hz), 8.72(1H, d, J = 2.5 Hz), 7.84-7.83(1H, m), 7.70(1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 7.57(1H, ddd, 8.0, 5.0, 1.0 Hz), 7.05(1H, ddd, J = 9.5, 9.0, 2.5 Hz), 6.76(1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 5.43(1H, d, 7.0 Hz), 4.89(1H, dq, J = 7.0, 7.0 Hz), 1.46(3H, d, J = 7.0 Hz), 1.38(9H, s).
(S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민
Figure pct00526
TFA(4 mL) 및 DCM(12 mL) 중의 [(S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(292 mg, 0.82 mmol)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, MeOH/DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3 구배)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일(141 mg, 67%)로서 수득하였다. 마페이(Marfey) 시험: 76% de. LCMS(방법 C): RT 1.34분 [M+H]+ 257. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.80(1H, dd, J = 5.0, 1.5 Hz), 8.73-8.72(1H, m), 7.81(1H, ddd, J = 8.0, 2.5, 1.5 Hz), 7.71(1H, ddd, J = 9.0, 4.5, 0.5 Hz), 7.56(1H, ddd, J = 8.0, 5.0, 1.0 Hz), 7.04(1H, ddd, J = 9.5, 9.0, 2.5 Hz), 6.75(1H, ddd, J = 8.5, 2.5, 0.5 Hz), 4.08(1H, q, 6.5 Hz), 1.87(2H, bs), 1.48(3H, d, J = 6.5 Hz).
(3,5-다이플루오로페닐)-(5-플루오로-2-니트로페닐)아민
Figure pct00527
0℃에서 칼륨 3급-부톡사이드(4.45 g, 40 mmol)를 무수 THF(40 mL) 중의 3,5-다이플루오로아닐린(2.56 g, 20 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 무수 THF(40 mL) 중의 2-4-다이플루오로니트로벤젠(2.2 mL, 20 mmol)을 보라색 용액에 적가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드(150 mL) 상에 붓고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수(200 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 암주황색 고체를 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, 0 내지 10%의 EtOAc/사이클로헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체(4.1, 61%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 4.04분 [M-H]+ 267. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 9.56(1H, bs), 8.28(1H, dd, J = 9.5, 6.0 Hz), 6.96(1H, dd, J = 11.0, 2.5 Hz), 6.86-6.79(2H, m), 6.73-6.67(1H, m), 6.60(1H, ddd, J = 9.5, 7.0, 2.5 Hz).
N2-(3,5-다이플루오로페닐)-4-플루오로벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00528
질소 하에 EtOAc(65 mL) 중의 (3,5-다이플루오로페닐)-(5-플루오로-2-니트로페닐)아민(2.0 g, 7.5 mmol)의 용액을 EtOAc(10 mL) 중의 탄소 상의 팔라듐(10 중량%, 200 mg)의 슬러리에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, 0 내지 30%의 EtOAc/사이클로헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하고, 이를 정치시키자 적색(1.07 g, 60%)으로 변하였다. LCMS(방법 C): RT 3.40분 [M+H]+ 239. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 6.90-6.87(1H, m), 6.81-6.73(2H, m), 6.31-6.23(3H, m), 5.42(1H, bs), 3.58(2H, bs).
{(S)-1-[1-(3,5-다이플루오로페닐)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00529
DCM(10 mL) 중의 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(1.2 g, 6.3 mmol)의 용액을 DCM(10 mL) 중의 (S)-2-메틸아미노프로피온아마이드(1.26 g, 6.7 mmol)의 슬러리에 첨가하고, 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 농축시키고, EtOH(12 mL) 중의 N2-(3,5-다이플루오로페닐)-4-플루오로벤젠-1,2-다이아민(500 mg, 2.1 mmol)을 첨가하고, 4.5시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM(25 mL)에 흡수시키고, 포화 NaHCO3(25 mL)으로 세척하였다. 수성물을 추가로 DCM(2 x 25 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, 0 내지 50%의 EtOAc/사이클로헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일(668 mg, 81%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.70분 [M+H]+ 392. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.70(1H, dd, J = 9.0, 5.0 Hz), 7.08-7.00(4H, m), 6.84(1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 5.36(1H, d, J = 7.0 Hz), 4.98(1H, dq, J = 7.0, 7.0 Hz), 1.48(3H, d, J = 7.0 Hz), 1.40(9H, s).
(S)-1-[1-(3,5-다이플루오로페닐)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸아민
Figure pct00530
TFA(4 mL) 및 DCM(12 mL) 중의 {(S)-1-[1-(3,5-다이플루오로페닐)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터(668 mg, 1.7 mmol)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 담황색 오일(497 mg, 99%)로서 수득하였다. 마페이 시험: 97% de. LCMS(방법 C): RT 1.96분 [M+H]+ 292. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.70(1H, dd, J = 9.0, 5.0 Hz), 7.08-7.00(2H, m), 6.97-6.93(2H, m), 6.80(1H, dd, J = 8.0, 2.5 Hz), 6.19(2H, bs), 4.51(1H, q, 7.0 Hz), 1.55(3H, d, J = 7.0 Hz).
{(S)-1-[1-(3,5-다이플루오로페닐)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일]아민
Figure pct00531
IPA(1.4 mL) 중의 (S)-1-[1-(3,5-다이플루오로페닐)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸아민(206 mg, 0.71 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(169 mg, 0.71 mmol) 및 DIPEA(0.37 mL, 2.1 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 20시간 동안 90℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, MeOH/DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3 구배)로 정제하여 표제 화합물을 무색 유리(141 mg, 40%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.38분 [M+H]+ 494. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.29-8.28(1H, m), 7.97-7.96(1H, m), 7.72-7.68(1H, m), 7.10-7.01(3H, m), 6.97-6.91(1H, m), 6.86-6.82(1H, m), 6.37(1H, bs), 5.79-5.67(2H, m), 4.18-4.13(1H, m), 3.80-3.73(1H, m), 2.11-1.97(3H, m), 1.80-1.63(6H, m).
(3-플루오로-6-니트로-2-피리딘-2-일-페닐)-(2-메톡시에틸)아민
Figure pct00532
MeCN(5 mL) 중의 2-(2-클로로-6-플루오로-3-니트로페닐)피리딘*(618 mg, 2.6 mmol), 2-메톡시에틸아민(0.23 mL, 2.6 mmol) 및 DIPEA(0.48 mL, 2.7 mmol)의 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 가온한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, 0 내지 70%의 EtOAc/사이클로헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(414 mg, 54%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 2.95분 [M+H]+ 292. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.73(1H, ddd, J = 5.0, 2.0, 1.0 Hz), 8.47(1H, bs), 8.26(1H, dd, J = 9.5, 6.0 Hz), 7.79(1H, ddd, 8.0, 8.0, 2.0 Hz), 7.45-7.43(1H, m), 7.32(1H, ddd, J = 7.5, 5.0, 1.0 Hz), 6.52(1H, dd, 9.5, 8.0 Hz), 3.29-3.26(2H, m), 3.28(3H, s), 2.63-2.60(2H, m).
4-플루오로-N2-(2-메톡시에틸)-3-피리딘-2-일-벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00533
질소 하에 EtOAc(5 mL) 중의 (3-플루오로-6-니트로-2-피리딘-2-일-페닐)-(2-메톡시에틸)아민(414 mg, 1.4 mmol)의 용액을 EtOAc(5 mL) 중의 탄소 상의 팔라듐(10 중량%, 41 mg)의 슬러리에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일(382 mg, 99%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 1.92분 [M+H]+ 262. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.72(1H, ddd, J = 5.0, 2.0, 1.0 Hz), 7.77(1H, ddd, J = 8.0, 8.0, 2.0 Hz), 7.60-7.56(1H, m), 7.26(1H, ddd, J = 7.5, 5.0, 1.0 Hz), 6.73-6.66(2H, m), 5.67(1h, bs), 3.86(2H, bs), 3.18-3.16(2H, m), 3.01(3H, s), 2.96-2.93(2H, m).
{(S)-1-[4-플루오로-2-(2-메톡시에틸아미노)-3-피리딘-2-일-페닐카바모일]-에틸}-카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00534
0℃에서 DCM(5 mL) 중의 4-플루오로-N2-(2-메톡시에틸)-3-피리딘-2-일-벤젠-1,2-다이아민(371 mg, 4.42 mmol), L-Boc-ala-OH(296 mg, 1.56 mmol) 및 HOAt(213 mg, 1.56 mmol)의 용액에 N-(3-다이메틸아미노프로필)-n'에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(299 mg, 1.56 mmol)를 분획 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 시트르산 용액(10 중량%, 20 mL)으로 세척하였다. 수성물을 추가로 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, 25 내지 75%의 EtOAc/사이클로헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(373 mg, 61%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 2.80분 [M+H]+ 433. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.89(1H, bs), 8.71(1H, ddd, J = 5.0, 2.0, 1.0 Hz), 8.29(1H, dd, J = 9.0, 6.0 Hz), 7.80(1H, ddd, J = 8.0, 8.0, 2.0 Hz), 7.63-7.60(1H, m), 7.29(1H, ddd, J = 7.5, 5.0, 1.5 Hz), 6.88(1H, dd, 10.0, 10.0 Hz), 5.74(1H, bs), 5.32(1H, bs), 4.44-4.34(1H, m), 3.27(2H, t, 5.0 Hz), 3.24(3H, s), 2.85-2.79(2H, m), 1.47(3H, d, J = 7.0 Hz), 1.46(9H, s).
{(S)-1-[6-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-7-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00535
AcOH(5 mL) 중의 {(S)-1-[4-플루오로-2-(2-메톡시에틸아미노)-3-피리딘-2-일-페닐카바모일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터(368 mg, 0.85 mmol)의 용액을 16시간 동안 70℃에서 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM(15 mL)에 흡수시키고, 포화 NaHCO3(30 mL)으로 세척하였다. 수성물을 추가로 DCM(2 x 15 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수(15 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, 20 내지 75%의 EtOAc/사이클로헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(239 mg, 68%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 2.92분 [M+H]+ 415. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.84(1H, ddd, J = 7.5, 7.5, 2.0 Hz), 7.71(1H, dd, J = 9.0, 5.0 Hz), 7.59-7.56(1H, m), 7.38(1H, ddd, J = 7.5, 5.0, 1.5 Hz), 7.09(1H, dd, J = 10.5, 9.0 Hz), 5.29-5.19(2H, m), 4.33-4.26(1H, m), 3.91(1H, ddd, J = 15.0, 4.0, 4.0 Hz), 3.14-3.08(2H, m), 3.07(1H, s), 1.60(3H, d, J = 6.5 Hz), 1.41(9H, s).
(S)-1-[6-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-7-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸아민
Figure pct00536
TFA(2 mL) 및 DCM(6 mL) 중의 {(S)-1-[6-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-7-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터(231 mg, 0.56 mmol)의 용액을 45분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 담황색 오일(179 mg, 99%)로서 수득하였다. 마페이 시험: >99% de. LCMS(방법 C): RT 1.76분 [M+H]+ 315. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.75(1H, ddd, J = 5.0, 2.0, 1.0 Hz), 7.84(1H, ddd, J = 7.5, 7.5, 2.0 Hz), 7.73(1H, dd, J = 9.0, 5.0 Hz), 7.60-7.57(1H, m), 7.38(1H, ddd, J = 7.5, 5.0, 1.0 Hz), 7.09(1H, dd, J = 10.0, 9.0 Hz), 4.33(1H, q, J = 6.5 Hz), 4.12(1H, ddd, J = 15.5, 5.5, 4.5 Hz), 4.02(1H, ddd, J = 15.5, 7.0, 5.0 Hz), 3.12-3.01(2H, m), 3.06(3H, m), 2.00(2H, bs), 1.59(3H, d, J = 6.5 Hz).
(2-브로모-6-니트로페닐)메틸아민
Figure pct00537
MeOH(18 mL, 36 mmol) 중의 1-브로모-2-플루오로-3-니트로벤젠(3.96 g, 18 mmol), 2 M 메틸아민 및 DIPEA(3.3 mL, 19 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM(100 mL)에 흡수시키고, 포화 NaHCO3(100 mL)으로 세척하였다. 수성층을 추가로 DCM(100 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 밝은 주황색 오일(4.16 g, 99%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.39분 [M+H]+ 231(79Br). 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.86(1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.67(1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 6.67(1H, dd, J = 8.5, 8.0 Hz), 3.13(1H, bs), 3.01(3H, d, J = 5.5 Hz).
3-브로모-N2-메틸벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00538
H2O(32 mL) 및 MeOH(80 mL) 중의 (2-브로모-6-니트로페닐)메틸아민(4.16 g, 18 mmol), 암모늄 클로라이드(5.6 g, 108 mmol) 및 철 분말(4.09 g, 72 mmol)의 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 강하게 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, MeOH/DCM으로 세척하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc(75 mL)에 흡수시키고, H2O(75 mL)로 세척하였다. 수성물을 추가로 EtOAc(2 x 75 mL)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, 10 내지 75%의 EtOAc/사이클로헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 적색 오일(1.46 g, 40%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 1.79분 [M+H]+ 211(79Br). 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 6.92(1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 6.75(1H, dd, 8.0, 8.0 Hz), 6.64(1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 4.02(2H, bs), 3.25(1H, bs), 2.68(3H, s).
[(S)-1-(7-브로모-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00539
0℃에서 DCM(25 mL) 중의 3-브로모-N2-메틸벤젠-1,2-다이아민(1.46 g, 7.3 mmol), L-Boc-ala-OH(1.51 g, 8.0 mmol) 및 HOAt(1.09 g, 8.0 mmol)의 용액에 N-(3-다이메틸아미노프로필)-n'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(1.53 g, 8.0 mmol)를 분획 첨가하였다, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 시트르산 용액(10 중량%, 20 mL)으로 세척하였다. 수성물을 추가로 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, 25 내지 75%의 EtOAc/사이클로헥산 구배)로 정제하여 2개의 아마이드 구조 이성질체 및 고리화된 부가물의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 AcOH(20 mL)에 용해시키고, 16시간 동안 70℃에서 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM(30 mL)에 흡수시키고, 포화 NaHCO3(60 mL)으로 세척하였다. 수성물을 추가로 DCM(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 적색 오일(1.8 g, 70%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.14분 [M+H]+ 354(79Br). 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.64(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.38(1H, d, J = 7.5 Hz), 7.08(1H, dd, J = 8.0 Hz), 5.48(1H, d, J = 8.5 Hz, 5.16(1H, dq, J = 8.5, 7.0 Hz), 4.12(3H, m), 1.61(3H, d, J = 7.0 Hz), 1.45(9H, s).
(S)-1-(7-브로모-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민
Figure pct00540
TFA(7.5 mL) 및 DCM(22.5 mL) 중의 [(S)-1-(7-브로모-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(1.8 g, 5.1 mmol)의 용액을 45분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 담적색 고체(1.3g, 99%)로서 수득하였다. 마페이 시험: 98% de. LCMS(방법 C): RT 1.49분 [M+H]+ 415(79Br).
{(S)-1-[6-플루오로-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]프로필}카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00541
DCM(5 mL) 중의 ((S)-1-카바모일프로필)카르밤산 3급-부틸 에스터(250 mg, 1.24 mmol)의 현탁액에 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(228 mg, 1.20 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에탄올(3 mL)에 용해시켰다. 4-플루오로-N2-(5-플루오로피리딘-3-일)벤젠-1,2-다이아민(88 mg, 0.40 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 DCM과 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(Si-PPC, 사이클로헥산 중의 0 내지 50%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 백색 포말(128 mg, 82%)로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT = 3.42분, [M+H]+ = 389.
(S)-1-[6-플루오로-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]프로필아민
Figure pct00542
TFA(0.12 mL, 1.58 mmol)를 DCM(2 mL) 중의 {(S)-1-[6-플루오로-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]프로필}카르밤산 3급-부틸 에스터(123 mg, 0.33 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 이솔루트® SCX-2 카트리지(2 g)를 통과시키고, 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 염기 분획을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(92 mg, 정량적)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT = 1.86분, [M+H]+ = 289.
{(S)-1-[6-플루오로-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]프로필}-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일]아민
Figure pct00543
IPA(3 mL) 중의 (S)-1-[6-플루오로-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]프로필아민(70 mg, 0.24 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(57 mg, 0.24 mmol) 및 DIPEA(84 μL, 0.48 mmol)의 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, DCM 중의 0 내지 7%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 담갈색 오일(96 mg, 82%)로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT = 3.03분, [M+H]+ = 491.
[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)프로필]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00544
DCM(5 mL) 중의 ((S)-1-카바모일프로필)카르밤산 3급-부틸 에스터(300 mg, 1.48 mmol)의 현탁액에 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(273 mg, 1.43 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물 실온에서 1.5시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 에탄올(3 mL)에 용해시켰다. 4-플루오로-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민(97 mg, 0.48 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 DCM과 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(Si-PPC, 사이클로헥산 중의 0 내지 20%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 분홍색 포말(96 mg, 54%)로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT = 3.70분, [M+H]+ = 370.
(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)프로필아민
Figure pct00545
TFA(0.50 mL, 6.73 mmol)를 DCM(2 mL) 중의 [(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)프로필]카르밤산 3급-부틸 에스터(92 mg, 0.25 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 이솔루트® SCX-2 카트리지(2 g)를 통과시키고, 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 염기 분획을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(57 mg, 85%)을 적색 오일로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT = 2.08분, [M+H]+ = 270.
[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)프로필]-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일]아민
Figure pct00546
IPA(0.5 mL) 중의 (S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)프로필아민(55 mg, 0.20 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(49 mg, 0.20 mmol) 및 DIPEA(105 μL, 0.60 mmol)의 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, DCM 중의 0 내지 5%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 담갈색 오일(84 mg, 89%)로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT = 3.30분, [M+H]+ = 471.
2-아미노-4-클로로피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00547
MeOH(5 mL) 중의 2,4-다이클로로피리미딘-5-카보니트릴(500 mg, 2.87 mmol)의 교반된 용액에 2 M NH3/MeOH(5 mL)를 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과하고, MeOH로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체(173 mg, 39%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 1.91분 [M+H]+ 155.1. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.68(1 H, s), 8.23(2 H, br s).
(2-브로모-3-플루오로-6-니트로페닐)메틸아민
Figure pct00548
메틸아민(THF 중의 2 M, 19 mL, 38.1 mmol)을 THF(70 mL) 중의 2-브로모-1,3-다이플루오로-4-니트로벤젠(4.53 g, 19 mmol) 및 DIPEA(6.8 mL, 38.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 (SiO2, 사이클로헥산 중의 0 내지 80%의 DCM)으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 주황색/황색 고체(4.32 g, 91%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.46분 [M+H]+ 249.0, 251.0.
3-브로모-4-플루오로-N2-메틸벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00549
암모늄 클로라이드(6.24 g, 117 mmol) 및 철 분말(4.34 g, 77.7 mmol)을 메탄올/물(320 mL)(3:1) 중의 (2-브로모-3-플루오로-6-니트로페닐)메틸아민(4.84g, 19.4 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 24시간 동안 환류 하에 가열하였다. 고체 물질을 여과함으로써 제거하고, 여액을 약 1/3 부피로 농축시켰다. 이 혼합물을 DCM(3회)과 물 사이에 분배한 후, 합친 DCM 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 5%의 메탄올로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 오일(1.99 g, 47%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 2.37분 [M+H]+ 219.0, 221.0.
[(S)-1-(3-브로모-2,4-다이플루오로페닐카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00550
0℃에서 질소 하에 N-(3-다이메틸아미노프로필)-n'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(1.54 g, 8.13 mmol)를 DCM 중의 3-브로모-4-플루오로-N2-메틸벤젠-1,2-다이아민(1.78 g, 8.13 mmol), (S)-2-3급-(부톡시카본일아미노)프로피온산(1.54 g, 8.13 mmol) 및 HOAt(1.11 g, 8.13 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 합친 DCM 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 3%의 (메탄올 중의 2 M 암모니아))로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(2.91 g, 92%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.33분 [M+H]+ 390.1, 392.1.
[(S)-1-(7-브로모-6-플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00551
아세트산(50 mL) 중의 [(S)-1-(3-브로모-2,4-다이플루오로페닐카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(2.91 g, 7.46 mmol)의 용액을 75℃에서 질소 하에 1시간 동안 교반하였다. 아세트산(10 mL) 중의 [(S)-1-(3-브로모-2,4-다이플루오로페닐카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(0.36 g, 0.91 mmol)의 분리 용액을 75℃에서 질소 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 합친 후, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 DCM과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 합친 DCM 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체(3.03 g, 97%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.41분 [M+H]+ 372.1, 374.1.
(S)-1-(7-브로모-6-플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민
Figure pct00552
TFA(40 mL)를 DCM(20 mL) 중의 [(S)-1-(7-브로모-6-플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(3.02 g, 8.11 mmol)의 용액에 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 DCM과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 합친 DCM 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체(2.04 g, 92%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 1.83분 [M+H]+ 271.9, 273.9.
4-아미노-6-[(S)-1-(7-브로모-6-플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아미노]피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00553
4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(0.88 g, 5.71 mmol)을 IPA(30 mL) 중의 (S)-1-(7-브로모-6-플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(1.11 g, 4.08 mmol) 및 DIPEA(2.6 mL, 14.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전된 고체를 여과함으로써 제거하였다. 고체를 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체(1.61 g, 100%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 2.68분 [M+H]+ 390.1, 392.1.
(5-플루오로-2-니트로-페닐)-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아민
Figure pct00554
0℃에서 질소 하에 칼륨 3급-부톡사이드(1.16 g, 10.3 mmol)를 THF(10 mL) 중의 1-메틸-1H-피라졸-4-일아민(0.50 g, 5.15 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하였다. THF(5 mL) 중의 2,4-다이플루오로-1-니트로벤젠(0.98 g, 6.18 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액에 붓고, EtOAc(3회)로 추출하였다. 합친 EtOAc 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 2%의 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 적색 검같은 고체(0.19 g, 16%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 3.12분 [M+H]+ 236.9.
4-플루오로-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠-1,2-다이아민,
EtOAc(10 mL) 중의 (5-플루오로-2-니트로페닐)-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아민(102 mg, 0.43 mmol) 및 10% 탄소 상의 팔라듐(25 mg)의 혼합물을 수소 분위기 하에 대기압에서 및 20℃에서 6시간 동안 교반하였다. EtOAc(10 mL) 중의 (5-플루오로-2-니트로페닐)-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아민(0.19 g, 0.80 mmol) 및 10% 탄소 상의 팔라듐(50 mg)의 분리 혼합물을 수소 분위기 하에 대기압에서 및 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과함으로써 제거하고, 여액을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 8%의 (메탄올 중의 2 M 암모니아))로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일(0.188 g, 74%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 1.61분 [M+H]+ 207.1.
{(S)-1-[6-플루오로-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00556
20℃에서 질소 하에 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(0.35 g, 1.86 mmol)를 DCM(10 mL) 중의 ((S)-1-카바모일에틸)카르밤산 3급-부틸 에스터(0.41 g, 2.22 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올(10 mL)에 용해시키고, 4-플루오로-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠-1,2-다이아민(0.183 g, 0.89 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 하에 16시간 동안 질소 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 DCM(3회)과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 합친 DCM 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 5%의 (메탄올 중의 2 M 암모니아))로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일(0.274 g, 86%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 2.77분 [M+H]+ 360.2.
(S)-1-[6-플루오로-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸아민
Figure pct00557
TFA(10 mL)를 DCM(5 mL) 중의 {(S)-1-[6-플루오로-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터(0.268 g, 0.75 mmol)의 용액에 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 DCM(3회)과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 합친 DCM 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 10%의 (메탄올 중의 2 M 암모니아))로 정제하여 표제 화합물을 오일(0.113 g, 59%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 1.72분 [M+H]+ 260.1.
(5-플루오로-2-니트로페닐)-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)아민
Figure pct00558
0℃에서 질소 하에 칼륨 3급-부톡사이드(1.16 g, 10.3 mmol)를 THF(10 mL) 중의 2-메틸-2H-피라졸-3-일아민(0.50 g, 5.15 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하였다. THF(5 mL) 중의 2,4-다이플루오로-1-니트로벤젠(0.98 g, 6.18 mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액에 붓고, EtOAc(3회)로 추출하였다. 합친 EtOAc 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 2%의 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 황색/갈색 결정질 고체(0.98 g, 80%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 2.98분 [M+H]+ 237.0.
4-플루오로-N2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)벤젠-1,2-다이아민,
Figure pct00559
EtOAc(40 mL) 중의 (5-플루오로-2-니트로페닐)-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민(0.96 g, 4.06 mmol) 및 10% 탄소 상의 팔라듐(0.20 g)의 혼합물을 수소 분위기 하에 대기압에서 및 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과함으로써 제거하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체(0.63 g, 88%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 1.88분 [M+H]+ 207.0.
{(S)-1-[6-플루오로-1-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00560
20℃에서 질소 하에 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(1.06 g, 5.60 mmol)를 DCM(20 mL) 중의 ((S)-1-카바모일에틸)카르밤산 3급-부틸 에스터(1.26 g, 6.67 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에탄올(20 mL)에 용해시키고, 4-플루오로-N2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤젠-1,2-다이아민(0.55 g, 2.67 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 질소 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 DCM(3회)과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 합친 DCM 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 5%의 (메탄올 중의 2 M 암모니아))로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(1.25 g, 100%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.08분 [M+H]+ 360.2. 310091751
(S)-1-[6-플루오로-1-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸아민
Figure pct00561
TFA(20 mL)를 DCM(10 mL) 중의 {(S)-1-[6-플루오로-1-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터(0.96 g, 2.67 mmol)의 용액에 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 DCM(3회)과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 합친 DCM 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 10%의 (메탄올 중의 2 M 암모니아))로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(0.69 g, 51%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 1.55, 1.72분 [M+H]+ 260.1.
[2-((S)-1-아미노에틸)-5-플루오로-3-페닐-3H-벤조이미다졸-4-일]모폴린-4-일-메탄온 다이하이드로클로라이드
Figure pct00562
DCM(5 mL) 중의 2-((S)-1-3급-부톡시카본일아미노에틸)-5-플루오로-3-페닐-3H-벤조이미다졸-4-카복실산(279 mg, 0.69 mmol) 및 모폴린(244 μL, 2.80 mmol)의 용액에 HATU(398 mg, 1.05 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT = 3.01분, [M+H]+ = 469. 생성물을 다이옥산 중의 HCl(4 N, 10 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT = 0.27분, [M+H]+ = 369.
1,3-다이플루오로-4-니트로-2-비닐벤젠
Figure pct00563
다이옥산(4 mL) 중의 2-브로모-1,3-다이플루오로-4-니트로벤젠(0.20 g, 0.84 mmol), 트라이부틸비닐스탠난(0.27 mL, 0.924 mmol) 및 Pd(PPh3)4(48.6 mg, 0.042 mmol)의 용액을 150℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사를 사용하여 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 2 내지 10%의 EtOAc로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 담주황색 오일(0.119 g, 77%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): 8.01-7.93(1 H, m), 7.03(1 H, dt, J = 9.2, 1.9 Hz), 6.71(1 H, dd, J = 18.0, 12.0 Hz), 6.15(1 H, d, J = 18.0 Hz), 5.77(1 H, d, J = 12.0 Hz).
알릴-(3-플루오로-6-니트로-2-비닐페닐)아민
Figure pct00564
DMF(3 mL) 중의 1,3-다이플루오로-4-니트로-2-비닐벤젠(115 mg, 0.621 mmol)의 용액에 알릴아민(0.0513 mL, 0.683 mmol) 및 탄산 칼륨(0.173 g, 1.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기층을 물, 이어서 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 1 내지 5%의 EtOAc로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(109.6 mg, 79%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): 8.08(1 H, dd J = 9.4, 5.8 Hz), 7.64(1H, bs), 6.57(1 H, t, J = 9.3 Hz), 6.51(1 H, dd, J = 18.0, 11.6 Hz), 5.81(1 H, tdd, J = 17.1, 10.2, 5.5 Hz), 5.72(1 H, ddd, J = 18.0, 2.5, 1.6 Hz), 5.65(1 H, ddd, J = 11.6, 1.5, 0.9 Hz), 5.26(1 H, dq, J = 17.1, 1.5 Hz), 5.17(1 H, dq, J = 10.2, 1.4 Hz), 3.98(2 H, ddt, J = 6.3, 5.5, 1.6 Hz).
5-플루오로-8-니트로-1,2-다이하이드로퀴놀린
Figure pct00565
DCM(10 mL) 중의 알릴-(3-플루오로-6-니트로-2-비닐페닐)아민(109 mg, 0.49 mmol)의 용액에 그럽스 촉매(2nd 생성, 벤질리덴[1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)-2-이미다졸리딘일리덴]다이클로로(트라이사이클로헥실포스핀)루테늄)(8.5 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM으로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 적색 고체(83.6 mg, 88%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): 8.17(1H, bs), 7.88(1 H, dd, J = 9.6, 6.0 Hz), 6.52(1 H, dt, J = 10.3, 2.2 Hz), 6.22(1 H, dd, J = 9.7, 8.3 Hz), 5.77-5.71(1 H, m), 4.55-4.52(2 H, m).
5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일아민
Figure pct00566
EtOAc(10 mL) 중의 5-플루오로-8-니트로-1,2-다이하이드로퀴놀린(83.6 mg, 0.43 mmol)의 용액에 IMS(3 mL) 중의 10% Pd/C(28 mg)의 슬러리를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 22시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 셀라이트 패드로 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 및 5-플루오로퀴놀린-8-일아민의 혼합물을 보라색 오일(70.4 mg, 99%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)(표제 화합물로 인한 신호): 6.46(1 H, dd, J = 8.5, 5.5 Hz), 6.28(1 H, dd, J = 9.2, 8.5 Hz), 3.31-3.28(2 H, m), 3.24(3 H, bs), 2.72(2 H, t, J = 6.5 Hz), 1.94-1.86(2 H, m).
[(S)-1-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00567
DCM(6 mL) 중의 5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일아민 및 이전 단계로부터의 5-플루오로퀴놀린-8-일아민(70.4 mg, 0.424 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(88.3 mg, 0.466 mmol) 및 HOAt(57.7 mg, 0.424 mmol)의 빙냉 혼합물에 EDCI HCl(97.7 mg, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 빙욕에서 교반한 후, DCM으로 희석하고, 수성 Na2CO3, 이어서 물로 세척하였다. 유기층을 건조시킨 후(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 20 내지 50%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 보라색 검(105 mg, 73%)으로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 3.35분 [M+H]+ 338.
[(S)-1-(7-플루오로-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00568
AcOH(1 mL) 중의 [(S)-1-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(15 mg, 0.044 mmol)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. AcOH(5 mL) 중의 추가 분획의 [(S)-1-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(90 mg, 0.267 mmol)를 100℃에서 1시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 합친 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 30 내지 60%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 무색 검(78 mg, 79%)으로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 2.19분 [M+H]+ 320.
(S)-1-(7-플루오로-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)에틸아민
Figure pct00569
DCM(4 mL) 중의 [(S)-1-(7-플루오로-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(78 mg, 0.244 mmol)의 빙냉 용액에 TFA(1.3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH로 세척하고, 생성물을 0.5 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 검(49.5 mg, 93%)으로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 1.78분 [M+H]+220.
부트-3-엔일-(3-플루오로-6-니트로-2-비닐페닐)아민
Figure pct00570
DMF(8 mL) 중의 1,3-다이플루오로-4-니트로-2-비닐벤젠(389 mg, 2.1 mmol)의 빙냉 용액에 3-부텐일아민 하이드로클로라이드(248 mg, 2.31 mmol) 및 탄산 칼륨(0.87 g, 6.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기층을 물, 이어서 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 2 내지 4%의 EtOAc로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 주황색 오일(327.6 mg, 66%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 4.27분 [M+H]+ 237.
6-플루오로-9-니트로-2,3-다이하이드로-1H-벤조[b]아제핀
Figure pct00571
DCM(30 mL) 중의 부트-3-엔일-(3-플루오로-6-니트로-2-비닐페닐)아민(327.6 mg, 1.386 mmol)의 용액에 그럽스 촉매(2nd 생성, 벤질리덴[1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)-2-이미다졸리딘일리덴]다이클로로(트라이사이클로헥실포스핀)루테늄)(47 mg, 0.055 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 추가 분획의 그럽스 촉매(47 mg, 0.055 mmol)를 첨가하고, 추가 64시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 후, 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 2 내지 6%의 EtOAc로 용리됨)로 정제하였다. 회수된 출발 물질(145 mg)을 DCM(20 mL)에 용해시키고, 그럽스 2nd 생성 촉매(30 mg, 0.035 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류 하에 가열한 후, 실온에서 16시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 초기 정제로부터의 생성물과 합치고, 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 2 내지 8%의 EtOAc로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 적색 고체(225.4 mg, 78%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): 8.90(1H, bs), 8.09(1 H, dd, J = 9.4, 6.0 Hz), 6.67(1 H, dt, J = 12.3, 1.8 Hz), 6.47(1 H, t, J = 9.6 Hz), 6.16(1 H, dt, J = 12.3, 4.7 Hz), 3.52(2 H, q, J = 4.9 Hz), 2.65(2 H, dq, J = 4.8, 1.8 Hz).
6-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-9-일아민
Figure pct00572
EtOAc(15 mL) 중의 6-플루오로-9-니트로-2,3-다이하이드로-1H-벤조[b]아제핀(225.4 mg, 1.0826 mmol)의 용액에 IMS(4 mL) 중의 10% Pd/C(50 mg)의 슬러리를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 셀라이트 패드로 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 보라색 오일(197 mg, 정량적)로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 1.69분 [M+H]+ 181.
[(S)-1-(6-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-9-일카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00573
DCM(10 mL) 중의 6-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-9-일아민(195 mg, 1.0826 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(225 mg, 1.19 mmol) 및 HOAt(147 mg, 1.083 mmol)의 빙냉 혼합물에 EDCI HCl(249 mg, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 2시간 동안 교반한 후, DCM으로 희석하고, 수성 Na2CO3, 이어서 물로 세척하였다. 유기층을 건조시킨 후(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 20 내지 50%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 분홍색 검(270.6 mg, 71%)으로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 3.26분 [M+H]+ 352.
[(S)-1-(5-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-2,9a-다이아자벤조[cd]아줄렌-1-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00574
AcOH(4 mL) 중의 [(S)-1-(6-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-9-일카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(270 mg, 0.768 mmol)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 30 내지 60%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 담분홍색 검(252.6 mg, 99%)으로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 2.63분 [M+H]+ 334.
(S)-1-(5-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-2,9a-다이아자벤조[cd]아줄렌-1-일)에틸아민
Figure pct00575
DCM(8 mL) 중의 [(S)-1-(5-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-2,9a-다이아자벤조[cd]아줄렌-1-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(252.6 mg, 0.7576 mmol)의 빙냉 용액에 TFA(2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH로 세척하고, 생성물을 0.5 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 연분홍색 고체(144.5 mg, 82%)로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 1.93분 [M+H]+ 234.
2-(1-메틸알릴)이소인돌-1,3-다이온
Figure pct00576
DMF(60 mL) 중의 칼륨 프탈이미드(7.08 g, 38.2 mmol)의 현탁액에 탄산 칼륨(1.06 g, 7.6 mmol) 및 3-클로로-1-부텐(5.0 mL, 49.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 욕에서 135℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 물(65 mL)을 5분에 걸쳐 첨가하면서 40℃에서 빠르게 교반하였다. 생성된 현탁액을 빙욕에서 냉각한 후, 고체를 여과함으로써 수집하고, 물(2 x 7 mL), 이어서 에탄올/물(45:55, 14 mL)로 세척하고, 50℃에서 16시간 동안 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 담황색 고체(5.0 g, 65%)로서 수득하였다. 1H NMR((CD3)2SO, 300 MHz): 7.87-7.83(4H, m), 6.12(1 H, ddd, J = 17.3, 10.5, 5.7 Hz), 5.17(1 H, dt, J = 17.3, 1.4 Hz), 5.13(1 H, dt, J = 10.4, 1.4 Hz), 4.88-4.78(1H, m), 1.51(3 H, d, J = 7.1 Hz).
에탄올 중의 1-메틸알릴아민 용액
Figure pct00577
2-아미노에탄올(3.2 mL)을 EtOH(5.2 mL) 중의 2-(1-메틸알릴)이소인돌-1,3-다이온(2.5 g, 12.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 3시간 동안 교반한 후, 짧은 구획 증류를 수행하였다. 1-메틸알릴아민 및 EtOH의 혼합물을 증류(bp 65 내지 70℃)시켜 수집하고, 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)(표제 화합물로 인한 신호): 5.86(1 H, ddd, J = 17.2, 10.3, 6.1 Hz), 5.10(1 H, dt, J = 17.2, 1.4 Hz), 4.97(1 H, dt, J = 10.3, 1.4 Hz), 3.52-3.43(1H, m), 1.17(3 H, d, J = 6.6 Hz).
(3-플루오로-6-니트로-2-비닐페닐)-(1-메틸알릴)아민
Figure pct00578
DMF(3 mL) 중의 1,3-다이플루오로-4-니트로-2-비닐벤젠(150 mg, 0.81 mmol)의 용액에 에탄올(0.4 mL) 중의 1-메틸알릴아민의 혼합물을 첨가하였다. 탄산 칼륨(0.224 g, 1.62 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에탄올(0.3 mL) 중의 추가 분획의 1-메틸알릴아민을 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반한 후, 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기층을 물, 이어서 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 2 내지 6%의 EtOAc로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(134 mg, 70%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): 8.06(1 H, dd J = 9.4, 5.7 Hz), 7.23(1H, bs), 6.62(1 H, t, J = 9.3 Hz), 6.48(1 H, dd, J = 18.0, 11.6 Hz), 5.81-5.62(2 H, m), 5.64(1 H, dt, J = 11.6, 1.3 Hz), 5.12-5.00(2 H, m), 4.38-4.25(1 H, m), 1.27(3 H, d, J = 6.6 Hz).
5-플루오로-2-메틸-8-니트로-1,2-다이하이드로퀴놀린
Figure pct00579
DCM(10 mL) 중의 (3-플루오로-6-니트로-2-비닐페닐)-(1-메틸알릴)아민(134 mg, 0.567 mmol)의 용액에 그럽스 촉매(2nd 생성, 벤질리덴[1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)-2-이미다졸리딘일리덴]다이클로로(트라이사이클로헥실포스핀)루테늄)(9.6 mg, 0.011 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반한 후, 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 1 내지 4%의 EtOAc로 용리됨)로 정제하여 회수된 출발 물질(56 mg) 및 표제 화합물(62.8 mg)을 수득하였다. 회수된 출발 물질을 DCM(10 mL)에 용해시키고, 그럽스 촉매(2nd 생성, 벤질리덴[1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)-2-이미다졸리딘일리덴]다이클로로(트라이사이클로헥실포스핀)루테늄)(12 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 교반한 후, 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM)로 정제하였다. 합친 생성물을 추가로 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 1.5 내지 4%의 EtOAc로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 적색 고체(76.8 mg, 65%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): 8.26(1H, bs), 7.92(1 H, dd, J = 9.6, 6.0 Hz), 6.53(1 H, dd, J = 10.2, 1.7 Hz), 6.24(1 H, dd, J = 9.7, 8.4 Hz), 5.70-5.65(1 H, m), 4.72-4.63(1 H, m), 1.43(3 H, J = 6.6 Hz).
5-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일아민
Figure pct00580
IMS(3 mL) 및 EtOAc(5 mL)의 혼합물 중의 10% Pd/C(30 mg)의 현탁액을 수소 분위기 하에 15분 동안 교반한 후, EtOAc(15 mL) 중의 5-플루오로-2-메틸-8-니트로-1,2-다이하이드로퀴놀린(76.8 mg, 0.369 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 셀라이트 패드로 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 및 5-플루오로-2-메틸퀴놀린-8-일아민의 혼합물을 보라색 오일로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 1.90분(28%) [M+H]+ 181 및 2.26분(42%) [M+H]+ 177.
[(S)-1-(5-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00581
DCM(10 mL) 중의 5-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일아민 및 이전 단계로부터의 5-플루오로-2-메틸퀴놀린-8-일아민(0.369 mmol)의 혼합물에 (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(76.8 mg, 0.405 mmol) 및 HOAt(56 mg, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 빙욕에서 냉각한 후, EDCI HCl(85 mg, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 2시간 동안 교반한 후, DCM으로 희석하고, 수성 Na2CO3, 이어서 물로 세척하였다. 유기층을 건조시킨 후(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 20 내지 50%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(63.6 mg, 49%, 2 단계)로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 3.40분 [M+H]+ 352.
[(S)-1-(7-플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00582
AcOH(5 mL) 중의 [(S)-1-(5-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(63.6 mg, 0.181 mmol)의 용액을 80℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 20 내지 50%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 무색 검(24.2 mg, 40%)으로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 2.45분 [M+H]+ 334.
(S)-1-(7-플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)에틸아민
Figure pct00583
DCM(4 mL) 중의 [(S)-1-(7-플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(24.2 mg, 0.0726 mmol)의 빙냉 용액에 TFA(0.8 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH로 세척하고, 생성물을 0.5 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 검(15.8 mg, 93%)으로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 1.98분 [M+H]+ 234.
2,6-다이플루오로-3-니트로페놀
Figure pct00584
AcOH(4 mL) 중의 33% HBr에서 1,3-다이플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠(0.50 g, 2.644 mmol)의 용액을 100℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사를 사용하여 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 수성 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성상을 1 M HCl로 산성화시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 합친 DCM 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 담황색 고체(0.29 g, 63%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): 7.70(1 H, ddd, J = 9.5, 7.8, 5.4 Hz), 7.06(1 H, ddd, J = 9.4, 9.0, 2.2 Hz), 5.61(1 H, bs).
[2-(2,6-다이플루오로-3-니트로페녹시)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00585
THF(10 mL) 중의 2,6-다이플루오로-3-니트로페놀(248 mg, 1.416 mmol) 및 트라이페닐포스핀(558 mg, 2.127 mmol)의 용액에 THF(2 mL) 중의 (2-하이드록시에틸)카르밤산 3급-부틸 에스터(274 mg, 1.70 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 빙욕으로 냉각하고, THF(2 mL) 중의 다이에틸 아조다이카복실레이트(372 mg, 2.127 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 5분 후, 반응물을 빙욕으로부터 제거하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 30 내지 40%의 EtOAc로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 무색 검(483 mg, 정량적)으로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): 7.84(1 H, ddd, J = 9.5, 7.8, 5.3 Hz), 7.05(1 H, dt, J = 9.9, 2.2 Hz), 5.05(1 H, bs), 4.26(2 H, t, J = 5.0 Hz), 3.52(2 H, q, J = 5.4 Hz), 1.45(9 H, s).
8-플루오로-5-니트로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진
Figure pct00586
DCM(20 mL) 중의 [2-(2,6-다이플루오로-3-니트로페녹시)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(450 mg, 1.416 mmol)의 빙냉 용액에 TFA(4 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 톨루엔을 첨가하고, 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 아세토니트릴(10 mL)에 용해시키고, 2 M Na2CO3(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 염수 사이에 분배하고, 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 10 내지 30%의 EtOAc로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 주황색 고체(250 mg, 89%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): 7.94(1H, bs), 7.78(1 H, dd, J = 9.7, 5.4 Hz), 6.45(1 H, t, J = 9.5 Hz), 4.31(2 H, t, J = 4.6 Hz), 3.70-3.66(2 H, m).
8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-일아민
Figure pct00587
EtOAc(15 mL) 중의 8-플루오로-5-니트로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(290 mg, 1.463 mmol)의 용액에 IMS(2 mL) 중의 10% Pd/C(50 mg)의 슬러리를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 셀라이트 패드로 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 보라색 오일(243 mg, 99%)로서 수득하였다.
[(S)-1-(8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-일카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00588
DCM(15 mL) 중의 8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-일아민(243 mg, 1.445 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(305 mg, 1.61 mmol) 및 HOAt(200 mg, 1.463 mmol)의 빙냉 혼합물에 EDCI HCl(337 mg, 1.76 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 90분 동안 교반한 후, DCM으로 희석하고, 수성 Na2CO3, 이어서 물로 세척하였다. 유기층을 건조시킨 후(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 50 내지 70%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 포말(440 mg, 89%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 3.02분 [M+H]+ 340.
[1-(6-플루오로-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자-아세나프틸렌-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00589
AcOH(15 mL) 중의 [(S)-1-(8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-일카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(440 mg, 1.297 mmol)의 용액을 순차적으로 80℃에서 1시간, 100℃에서 5시간, 이어서 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 반응 혼합물 진공에서 농축시켜 표제 화합물 및 N-[1-(6-플루오로-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자-아세나프틸렌-2-일)에틸]아세트아마이드의 혼합물을 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 1.72분 [M+H]+ 264 & 2.51분 [M+H]+ 322.
1-(6-플루오로-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자-아세나프틸렌-2-일)에틸아민
Figure pct00590
DCM(15 mL) 중의 [1-(6-플루오로-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자-아세나프틸렌-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터 및 이전 단계로부터의 N-[1-(6-플루오로-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자-아세나프틸렌-2-일)에틸]아세트아마이드의 혼합물의 빙냉 용액에 TFA(3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH로 세척하고, 생성물을 0.5 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 2 내지 8%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 연갈색 검(185.6 mg, 65%, 2 단계)으로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 1.54분 [M+H]+ 222.
[1-(6-플루오로-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-2-일)에틸]-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일]아민
Figure pct00591
IPA(1 mL) 중의 1-(6-플루오로-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-2-일)에틸아민(85 mg, 0.38 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(92 mg, 0.38 mmol) 및 DIPEA(132 μL, 0.76 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, DCM 중의 0 내지 5%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일(132 mg, 82%)로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT = 2.22분, [M+H]+ = 424.
[3-(2,6-다이플루오로-3-니트로페녹시)프로필]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00592
THF(8 mL) 중의 2,6-다이플루오로-3-니트로페놀(170 mg, 0.971 mmol) 및 트라이페닐포스핀(383 mg, 1.46 mmol)의 용액에 THF(1 mL) 중의 (3-하이드록시프로필)카르밤산 3급-부틸 에스터(204 mg, 1.165 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 빙욕에서 냉각하고, THF(1 mL) 중의 다이에틸 아조다이카복실레이트(255 mg, 1.46 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 25 내지 40%의 EtOAc로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 무색 검(296 mg, 92%)으로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): 7.81(1 H, ddd, J = 9.4, 7.8, 5.3 Hz), 7.04(1 H, dt, J = 9.4, 2.2 Hz), 4.77(1 H, bs), 4.27(2 H, t, J = 6.0 Hz), 3.37(2 H, q, J = 6.4 Hz), 2.00(2 H, 5중선, J = 6.3 Hz), 1.45(9 H, s).
4-플루오로-1-니트로-6,7,8,9-테트라하이드로-5-옥사-9-아자벤조사이클로헵텐
Figure pct00593
DCM(15 mL) 중의 [3-(2,6-다이플루오로-3-니트로페녹시)프로필]카르밤산 3급-부틸 에스터(296 mg, 0.8907 mmol)의 빙냉 용액에 TFA(3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 톨루엔을 첨가하고, 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 아세토니트릴(6 mL)에 용해시키고, 2 M Na2CO3(6 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 염수 사이에 분배하고, 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 10 내지 20%의 EtOAc로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 적색 고체(158.4 mg, 84%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): 8.08(1H, bs), 7.87(1 H, dd, J = 9.6, 5.6 Hz), 6.44(1 H, dd, J = 9.8, 8.7 Hz), 4.40(2 H, t, J = 6.6 Hz), 3.78-3.73(2 H, m), 2.29-2.20(2 H, m).
4-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5-옥사-9-아자벤조사이클로헵텐-1-일아민
Figure pct00594
EtOAc(10 mL) 중의 4-플루오로-1-니트로-6,7,8,9-테트라하이드로-5-옥사-9-아자벤조사이클로헵텐(158 mg, 0.746 mmol)의 용액에 IMS(1 mL) 중의 10% Pd/C(30 mg)의 슬러리를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 셀라이트 패드로 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체(131.5 mg, 97%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): 6.46(1 H, dd, J = 10.2, 8.6 Hz), 6.35(1 H, dd, J = 8.7, 5.1 Hz), 4.25(2 H, t, J = 5.8 Hz), 3.36-3.32(5 H, bs & m), 2.06(2 H, 5중선, J = 5.8 Hz).
[(S)-1-(5-플루오로-8,9-다이하이드로-7H-6-옥사-2,9a-다이아자벤조[c,d]아줄렌-1-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00595
DCM(5 mL) 중의 ((S)-1-카바모일에틸)카르밤산 3급-부틸 에스터(413 mg, 2.19 mmol)의 현탁액에 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(405 mg, 2.13 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에탄올(3 mL)에 용해시켰다. 4-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5-옥사-9-아자벤조사이클로헵텐-1-일아민(129 mg, 0.71 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 DCM과 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(Si-PPC, 사이클로헥산 중의 0 내지 30%의 DCM 구배)로 정제하여 표제 화합물을 백색 포말(154 mg, 65%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.25(1 H, dd, J = 8.7, 3.9 Hz), 7.05(1 H, dd, J = 11.6, 8.7 Hz), 5.34-5.29(1 H, m), 5.18-5.08(1 H, m), 4.48-4.44(2 H, m), 4.38-4.20(2 H, m), 2.50-2.43(2 H, m), 1.63(3 H, d, J = 6.7 Hz), 1.44(9 H, s). 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.03(1 H, s), 7.66(1 H, d, J = 7.2 Hz), 7.26(2 H, br s), 7.14(1 H, dd, J = 8.6, 4.0 Hz), 7.02(1 H, dd, J = 11.9, 8.6 Hz), 5.62(1 H, dq, J = 7.2, 6.7 Hz ), 4.41(1 H, ddd, J = 12.1, 4.6, 3.7 Hz), 4.33(1 H, ddd, J = 12.1, 9.2, 4.4 Hz), 4.24-4.12(2 H, m), 2.34-2.28(2 H, m), 1.55(3 H, d, J = 6.7 Hz).
(S)-1-(5-플루오로-8,9-다이하이드로-7H-6-옥사-2,9a-다이아자벤조[c,d]아줄렌-1-일)에틸아민
Figure pct00596
TFA(0.50 mL, 6.73 mmol)를 DCM(2 mL) 중의 [(S)-1-(5-플루오로-8,9-다이하이드로-7H-6-옥사-2,9a-다이아자벤조[c,d]아줄렌-1-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(151 mg, 0.45 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지(2 g)에 통과시키고, 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 염기 분획을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(104 mg, 98%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT = 1.74분, [M+H]+ = 236.
각각 dr 1.3:98.7 및 98.8:1.2을 갖는 (S,R)- 및 (S,S)-O-메틸만델산 아마이드를 LCMS(방법 K)로 측정함: RT 3.68 및 3.64분 [M+H]+ 384.2.
[(S)-1-(5-플루오로-8,9-다이하이드로-7H-6-옥사-2,9a-다이아자벤조[c,d]아줄렌-1-일)에틸]-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일]아민
Figure pct00597
IPA(0.5 mL) 중의 (S)-1-(5-플루오로-8,9-다이하이드로-7H-6-옥사-2,9a-다이아자벤조[c,d]아줄렌-1-일)에틸아민(64 mg, 0.27 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(65 mg, 0.27 mmol) 및 DIPEA(94 μL, 0.54 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, DCM 중의 0 내지 5%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일(86 mg, 73%)로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT = 2.33분, [M+H]+ = 438.
[(S)-2-(2,6-다이플루오로-3-니트로페녹시)-1-메틸에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00598
0℃에서 THF(1 mL) 중의 다이에틸아조다이카복실레이트(349 μL, 2.22 mmol)를 THF(10 mL) 중의 2,6-다이플루오로-3-니트로페놀(260 mg, 1.48 mmol), ((S)-2-하이드록시-1-메틸에틸)카르밤산 3급-부틸 에스터(312 mg, 1.78 mmol) 및 트라이페닐포스핀(582 mg, 2.22 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(Si-PPC, 사이클로헥산 중의 0 내지 30%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일(340 mg, 69%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.82(1 H, ddd, J = 13.0, 9.5, 5.3 Hz), 7.04(1 H, app. td, J = 9.4, 2.1 Hz), 4.75(1 H, br s), 4.24-4.12(2 H, m), 4.00(1 H, br s), 1.44(9 H, s), 1.34(3 H, d, J = 6.9 Hz).
(S)-8-플루오로-3-메틸-5-니트로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진
Figure pct00599
TFA(3 mL)를 DCM(15 mL) 중의 [(S)-2-(2,6-다이플루오로-3-니트로페녹시)-1-메틸에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(340 mg, 1.02 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 90분 동안 실온에서 교반하였다. PhMe(25 mL)를 첨가하고, 용액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeCN(7 mL)에 흡수시키고, 수성 2 M Na2CO3(7 mL)을 첨가하고, 혼합물을 추가 90분 동안 실온에서 강하게 교반하였다. EtOAc(25 mL) 및 염수(25 mL)를 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성물을 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하고, 합친 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 조질 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(Si-PPC, 사이클로헥산 중의 0 내지 20%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체(183 mg, 84%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.85(1 H, br s), 7.78(1 H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 6.45(1 H, app. t, J = 9.8 Hz), 4.36-4.28(1 H, m), 3.84-3.77(2 H, m), 1.35(3 H, d, J = 6.2 Hz).
(S)-8-플루오로-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-일아민
Figure pct00600
EtOAc(12 mL) 및 IMS(1.2 mL) 중의 (S)-8-플루오로-3-메틸-5-니트로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(183 mg, 0.86 mmol) 및 10% Pd/C(37 mg)의 현탁액을 H2 벌룬 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 담황색 오일(160 mg, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 6.35(1 H, dd, J = 10.8, 8.6 Hz), 6.14(1 H, dd, J = 8.6, 4.6 Hz), 4.19(1 H, dd, J = 10.5, 2.9 Hz), 3.64(1 H, dd, J = 10.5, 8.4 Hz), 3.43(1 H, dqd, J = 8.4, 6.5, 2.9 Hz), 3.10(3 H, br s), 1.17(3 H, d, J = 6.5 Hz).
[(S)-1-((S)-6-플루오로-3-메틸-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00601
(S)-8-플루오로-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-일아민(160 mg, 0.86 mmol)을 EtOH(10 mL) 중의 (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온이미드산 에틸 에스터(570 mg, 2.64 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 75℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 DCM과 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(Si-PPC, 사이클로헥산 중의 0 내지 40%의 DCM 구배)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 포말(220 mg, 76%)로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT = 2.50분, [M+H]+ = 336.
(S)-1-((S)-6-플루오로-3-메틸-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-2-일)에틸아민
Figure pct00602
TFA(1.00 mL)를 DCM(4 mL) 중의 [(S)-1-((S)-6-플루오로-3-메틸-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(220 mg, 0.66 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지(2 g)에 통과시키고, 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 염기 분획을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(149 mg, 96%)을 담갈색 오일로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT = 0.32분, [M+H]+ = 236.
[(S)-1-((S)-6-플루오로-3-메틸-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-2-일)에틸][9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일]아민
Figure pct00603
IPA(1 mL) 중의 (S)-1-((S)-6-플루오로-3-메틸-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-2-일)에틸아민(69 mg, 0.29 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(70 mg, 0.29 mmol) 및 DIPEA(101 μL, 0.58 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, DCM 중의 0 내지 6%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 담갈색 오일(117 mg, 92%)로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT = 2.50분, [M+H]+ = 438.
[(R)-2-(2,6-다이플루오로-3-니트로페녹시)-1-메틸에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00604
0℃에서 THF(1 mL) 중의 다이에틸아조다이카복실레이트(328 μL, 2.09 mmol)를 THF(10 mL) 중의 2,6-다이플루오로-3-니트로페놀(243 mg, 1.39 mmol), ((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)카르밤산 3급-부틸 에스터(292 mg, 1.67 mmol) 및 트라이페닐포스핀(547 mg, 2.09 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 용액을 30분 동안 0℃에서 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(Si-PPC, 사이클로헥산 중의 0 내지 30%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일(333 mg, 72%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.82(1 H, ddd, J = 13.0, 9.4, 5.3 Hz), 7.04(1 H, app. td, J = 9.4, 2.2 Hz), 4.76(1 H, br s), 4.23-4.12(2 H, m), 4.07-3.95(1 H, m), 1.44(9 H, s), 1.34(3 H, d, J = 6.8 Hz).
(R)-8-플루오로-3-메틸-5-니트로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진
Figure pct00605
TFA(3 mL)를 DCM(15 mL) 중의 [(R)-2-(2,6-다이플루오로-3-니트로페녹시)-1-메틸에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(333 mg, 1.00 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 90분 동안 실온에서 교반하였다. PhMe(25 mL)을 첨가하고, 용액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeCN(7 mL)에 흡수시키고, 수성 2 M Na2CO3(7 mL)을 첨가하고, 혼합물을 추가 90분 동안 실온에서 강하게 교반하였다. EtOAc(25 mL) 및 염수(25 mL)를 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성물을 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하고, 합친 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 조질 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(Si-PPC, 사이클로헥산 중의 0 내지 20%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체(184 mg, 87%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.84(1 H, br s), 7.79(1 H, dd, J = 9.8, 5.6 Hz), 6.45(1 H, app. t, J = 9.8 Hz), 4.36-4.28(1 H, m), 3.84-3.76(2 H, m), 1.35(3 H, d, J = 6.3 Hz).
(R)-8-플루오로-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-일아민
Figure pct00606
EtOAc(12 mL) 및 IMS(1.2 mL) 중의 (R)-8-플루오로-3-메틸-5-니트로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(183 mg, 0.86 mmol) 및 10% Pd/C(37 mg)의 현탁액을 H2 벌룬 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 통과시키고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 담황색 오일(162 mg, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 6.36(1 H, dd, J = 10.6, 8.6 Hz), 6.14(1 H, dd, J = 8.6, 4.6 Hz), 4.19(1 H, dd, J = 10.4, 2.7 Hz), 3.65(1 H, dd, J = 10.4, 8.0 Hz), 3.44(1 H, dqd, J = 8.0, 6.5, 2.7 Hz), 3.13(3 H, br s), 1.17(3 H, d, J = 6.5 Hz).
[(S)-1-((R)-6-플루오로-3-메틸-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00607
(R)-8-플루오로-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-일아민(162 mg, 0.86 mmol)을 EtOH(10 mL) 중의 (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온이미드산 에틸 에스터(570 mg, 2.64 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 75℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 DCM과 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(Si-PPC, 사이클로헥산 중의 0 내지 40%의 DCM 구배)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 포말(188 mg, 65%)로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT = 2.42분, [M+H]+ = 336.
(S)-1-((R)-6-플루오로-3-메틸-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-2-일)에틸아민
Figure pct00608
TFA(1.00 mL)를 DCM(4 mL) 중의 [(S)-1-((R)-6-플루오로-3-메틸-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(188 mg, 0.56 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지(2 g)에 통과시키고, 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 염기 분획을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(130 mg, 99%)을 담갈색 오일로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT = 1.82분, [M+H]+ = 236.
[(S)-1-((R)-6-플루오로-3-메틸-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-2-일)에틸][9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일]아민
Figure pct00609
IPA(1 mL) 중의 (S)-1-((R)-6-플루오로-3-메틸-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-2-일)에틸아민(68 mg, 0.29 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(70 mg, 0.29 mmol) 및 DIPEA(101 μL, 0.58 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, DCM 중의 0 내지 6%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 담갈색 오일(93 mg, 73%)로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT = 2.39분, [M+H]+ = 438.
1,3-다이플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠
Figure pct00610
0℃에서 DCM(100 mL) 중의 트라이플루오로아세트산 무수물(26.2 mL, 0.19 mol)의 용액에 과산화수소(물 중의 50%, 12.9 mL, 0.17 mol)를 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 2,4-다이플루오로-3-메톡시페닐아민(3 g, 18.9 mmol)을 DCM(20 mL) 중의 용액으로서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 분획을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 Et2O로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(2.03 g, 57%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz δ (CDCl3): 7.83-7.76(1H, m), 7.03(1H, td, J = 9.4, 2.5 Hz), 4.08(3H, t, J = 1.1 Hz).
(3-플루오로-2-메톡시-6-니트로페닐)페닐아민
Figure pct00611
DMSO(10 mL) 중의 1,3-다이플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠(1 g, 5.29 mmol) 및 아닐린(0.53 mL, 5.82 mmol)의 용액을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 중의 0 내지 50%의 Et2O로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(1.05 g, 76%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz δ (CDCl3): 8.82(1H, br s), 7.96(1H, dd, J = 9.5, 5.3 Hz), 7.32-7.26(2H, m), 7.12-7.07(1H, m), 7.02-6.98(2H, m), 6.74(1H, t, J = 9.5 Hz), 3.53(3H, d, J = 1.1 Hz).
4-플루오로-3-메톡시-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00612
EtOAc(5 mL) 중의 (3-플루오로-2-메톡시-6-니트로페닐)페닐아민(322 mg, 1.2 mmol)의 용액에 탄소 상의 팔라듐(30 mg, 10 중량%)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하고, 이를 정치시켜 적색으로 다크닝시켰다(284 mg, 100%). 1H NMR 400 MHz δ (CDCl3): 7.24-7.18(2H, m), 6.88-6.78(2H, m), 6.71-6.66(2H, m), 6.43(1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 5.50(1H, br s), 3.77(3H, d, J = 1.7 Hz), 3.64(2H, br s).
[(S)-1-(6-플루오로-7-메톡시-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00613
DCM(5 mL) 중의 ((S)-1-카바모일에틸)카르밤산 3급-부틸 에스터(779 mg, 4.1 mmol)의 현탁액에 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(671 mg, 3.5 mmol)를 첨가하고, 고체가 용해되는 중에 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에탄올(5 mL)에 용해시켰다. 4-플루오로-3-메톡시-N2-페닐벤젠-1,2-다이아민(283 mg, 1.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 생성물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 EtOAc로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(349 mg, 74%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT = 3.52분, [M+H]+ = 386.
(S)-1-(6-플루오로-7-메톡시-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민 다이하이드로클로라이드
Figure pct00614
[(S)-1-(6-플루오로-7-메톡시-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(349 mg, 0.91 mmol)를 다이옥산(3 mL, 4 M) 중의 메탄올(1 mL) 및 염산에 용해시키고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체(321 mg, 100%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT = 2.02분, [M+H]+ = 286.
(2,6-다이플루오로-3-니트로페닐)아세토니트릴
Figure pct00615
-78℃에서 진한 황산(15 mL) 중의 (2,6-다이플루오로페닐)아세토니트릴(5 g, 32.7 mmol)의 용액에 진한 황산(5 mL) 중의 질산(65%, 2.25 mL, 32.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 형성된 침전물을 여과함으로써 수집하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 생성물을 백색 고체(6.4 g, 100%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz δ (CDCl3): 8.24-8.16(1H, m), 7.17(1H, ddd, J = 9.6, 7.8, 1.9 Hz), 3.84(2H, t, J = 1.2 Hz).
(6-플루오로-3-니트로-2-페닐아미노페닐)아세토니트릴
Figure pct00616
DMSO(20 mL) 중의 (2,6-다이플루오로-3-니트로페닐)아세토니트릴(4 g, 20.1 mmol) 및 아닐린(1.83 mL, 20.1 mmol)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 EtOAc로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일(959 mg, 18%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz δ (CDCl3): 8.27(1H, dd, J = 9.4, 5.9 Hz), 7.38-7.32(2H, m), 7.17-7.12(1H, m), 6.98-6.90(3H, m), 3.44(2H, d, J = 1.7 Hz).
(3-아미노-6-플루오로-2-페닐아미노페닐)아세토니트릴
Figure pct00617
메탄올(10 mL) 및 물(3 mL) 중의 (6-플루오로-3-니트로-2-페닐아미노페닐)아세토니트릴(463 mg, 1.70 mmol), 철 분말(194 mg, 3.41 mmol), 및 암모늄 클로라이드(263 mg, 5.12 mmol)를 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 EtOAc로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체(228 mg, 55%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz δ (CDCl3): 7.23-7.17(2H, m), 6.95(1H, t, J = 8.9 Hz), 6.83(1H, tt, J = 7.4, 1.0 Hz), 6.77(1H, dd, J = 8.9, 5.5 Hz), 6.61-6.56(2H, m), 5.12(1H, br s), 3.79(2H, br s), 3.59(2H, d, J = 1.2 Hz).
[2-((S)-1-아미노에틸)-5-플루오로-3-페닐-3H-벤조이미다졸-4-일]아세토니트릴 다이하이드로클로라이드
Figure pct00618
DCM(5 mL) 중의 ((S)-1-카바모일에틸)카르밤산 3급-부틸 에스터(435 mg, 2.31 mmol)의 현탁액에 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(369 mg, 1.94 mmol)를 첨가하고, 고체가 용해되는 중에 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에탄올(5 mL)에 용해시켰다. (3-아미노-6-플루오로-2-페닐아미노페닐)아세토니트릴(223 mg, 0.92 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 생성물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 EtOAc로 용리됨)로 정제하였다. LCMS(방법 C): RT = 3.36분, [M+H]+ = 395. 생성물을 다이옥산(4 N, 10 mL) 중의 HCl에 용해시키고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 생성물을 회백색 고체(227 mg, 67%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT = 1.88분, [M+H]+ = 295.
6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-3-일아미노)-3-니트로벤조니트릴
Figure pct00619
-0℃에서 THF(30 mL) 중의 5-플루오로피리딘-3-일아민(1.22 g, 10.9 mmol)의 용액에 칼륨 3급-부톡사이드(2.43 g, 21.7 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. -78℃에서 이 용액을 캐뉼라로 THF(20 mL) 중의 2,6-다이플루오로-3-니트로벤조니트릴(2 g, 10.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 암보라색 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 EtOAc로 용리됨)로 정제하였다. 상기 수득된 고체를 펜탄으로 마쇄하여 표제 화합물을 주황색 고체(1.73 g, 58%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz δ (CDCl3): 9.73(1H, br s), 8.53(1H, dd, J = 9.5, 5.7 Hz), 8.47(1H, d, J = 2.5 Hz), 8.43-8.40(1H, m), 7.33(1H, dt, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.83(1H, dd, J = 9.5, 7.3 Hz).
3-아미노-6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-3-일아미노)벤조니트릴
Figure pct00620
메탄올(40 mL) 및 물(12 mL) 중의 (6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-3-일아미노)-3-니트로벤조니트릴(1.73 g, 6.26 mmol), 철 분말(712 mg, 12.5 mmol) 및 암모늄 클로라이드(966 mg, 18.8 mmol)를 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 EtOAc로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체(948 mg, 61%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz δ (CDCl3): 8.05(1H, d, J = 2.4 Hz), 8.03-7.99(1H, m), 7.01(1H, d, J = 2.1 Hz), 6.99(1H, s), 6.59(1H, dt, J = 10.2, 2.4 Hz), 5.78(1H, br s), 3.84(2H, br s).
{(S)-1-[7-시아노-6-플루오로-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00621
DCM(20 mL) 중의 ((S)-1-카바모일-에틸)카르밤산 3급-부틸 에스터(1.81 g, 9.63 mmol)의 현탁액에 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(1.54 g, 8.08 mmol)를 첨가하고, 고체가 용해되는 중에 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에탄올(20 mL)에 용해시켰다. 3-아미노-6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-3-일아미노)벤조니트릴(948 mg, 3.86 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 생성물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 EtOAc로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT = 3.20분, [M+H-tBu]+ = 344, 100%, [M+H]+ = 400, 10%.
아세트산 2,6-다이플루오로벤질 에스터
Figure pct00622
0℃에서 아세틸 클로라이드(1.13 mL, 15.8 mmol)를 DCM(20 mL) 중의 2,6-다이플루오로벤질 알콜(1.76 g, 12.2 mmol) 및 트라이에틸아민(3.43 mL, 24.4 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 EtOAc로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(1.72 g, 76%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz δ (CDCl3): 7.37-7.28(1H, m), 6.96-6.88(2H, m), 5.20(2H, s), 2.08(3H, s).
아세트산 2,6-다이플루오로-3-니트로벤질 에스터
Figure pct00623
0℃에서 아세트산 2,6-다이플루오로벤질 에스터(8 g, 42.9 mmol)를 발연 질산(50 mL)에 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 생성물을 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 분획을 포화 수성 NaHCO3, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일(8.69 g, 87%)로서 수득하였다. 1H NMR 300 MHz δ(CDCl3): 8.21-8.12(1H, m), 7.09(1H, ddd, J = 9.6, 7.9, 1.9 Hz), 5.24(2H, t, J = 1.5 Hz), 2.10(3H, s).
아세트산 6-플루오로-3-니트로-2-페닐아미노벤질 에스터
Figure pct00624
DMSO(10 mL) 중의 아세트산 2,6-다이플루오로-3-니트로벤질 에스터(3 g, 12.9 mmol) 및 아닐린(1.5 mL, 16.9 mmol)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 EtOAc로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일(3.2 g, 81%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz δ (CDCl3): 8.21(1H, dd, J = 9.4, 5.9 Hz), 7.30-7.24(2H, m), 7.10-7.04(1H, m), 6.97-6.92(2H, m), 6.83(1H, dd, J = 9.3, 8.4), 4.93(2H, d, J = 2.0 Hz), 1.94(3H, s).
아세트산 3-아미노-6-플루오로-2-페닐아미노벤질 에스터
Figure pct00625
EtOAc(50 mL) 중의 아세트산 6-플루오로-3-니트로-2-페닐아미노벤질 에스터(3.2g, 10.5 mmol)의 용액에 탄소 상의 팔라듐(600 mg, 10 중량%)을 첨가하고, 반응 혼합물 실온에서 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 DCM로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체(2.3 mg, 80%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz δ (CDCl3): 7.22-7.15(2H, m), 6.86(1H, t, J = 8.9 Hz), 6.81(1H, tt, J = 7.4, 1.0 Hz), 6.78-6.71(1H, m), 6.63-6.58(2H, m), 6.43(1H, br s), 5.10(2H, d, J = 1.9 Hz), 3.72(2H, br s), 1.99(3H, s).
아세트산 2-((S)-1-3급-부톡시카본일아미노에틸)-5-플루오로-3-페닐-3H-벤조이미다졸-4-일메틸 에스터
Figure pct00626
DCM(20 mL) 중의 ((S)-1-카바모일에틸)카르밤산 3급-부틸 에스터 3.94 g, 20.9 mmol)의 현탁액에 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(3.35 g, 17.6 mmol)를 첨가하고, 고체가 용해되는 중에 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에탄올(20 mL)에 용해시켰다. 아세트산 3-아미노-6-플루오로-2-페닐아미노벤질 에스터(2.3 g, 8.38 mmol)를 첨가하고, 반응물을 75℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 생성물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 EtOAc로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT = 3.37분, [M+H-tBu]+ = 372, 100%, [M+H]+ = 428, 40%.
[2-((S)-1-아미노에틸)-5-플루오로-3-페닐-3H-벤조이미다졸-4-일]-메탄올 다이하이드로클로라이드
Figure pct00627
메탄올(2 mL) 중의 아세트산 2-((S)-1-3급-부톡시카본일아미노에틸)-5-플루오로-3-페닐-3H-벤조이미다졸-4-일메틸 에스터(190 mg, 0.44 mmol)의 용액에 다이옥산(4 N, 5 mL) 중의 HCl을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 베이지색 고체(159 mg, 100%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT = 1.61분, [M+H]+ = 372.
4-아미노-6-[(S)-1-[1-(시스-3-벤질옥시사이클로부틸)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00628
IPA(3 mL) 중의 (S)-1-[1-(시스-3-벤질옥시사이클로부틸)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸아민(50 mg, 0.15 mmol), 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(23 mg, 0.15 mmol) 및 DIPEA(0.13 mL, 0.74 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 바이알에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, DCM에 용해시키고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, 이를 DCM, MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 5%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 무색 유리질 고체(50 mg, 75%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 3.11분 [M+H]+ 458. 110185004
2-(2,6-다이플루오로-3-니트로페닐)피리딘
Figure pct00629
다이옥산(20 mL) 중의 2-트라이부틸스탠난일피리딘(4.24g, 12 mmol), 2-브로모-1,3-다이플루오로-4-니트로벤젠(2.5 g, 10 mmol) 및 Pd(PPh3)4(605 mg, 0.5 mmol)를 마이크로파 바이알에 충전시켰다. 밀봉된 바이알을 비우고, 아르곤으로 퍼지하였다(3회). 마이크로파 조사 하에 150℃에서 1.5시간 동안 생성된 혼합물을 가열하였다. 냉각된 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DCM에 현탁시키고, 생성된 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 크로마토그래피(Si-PPC, 0 내지 50%의 EtOAc/사이클로헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 주황색 고체(0.8 g, 33%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.79(1H, ddd, J = 6.5, 2.4, 1.3 Hz), 8.18(1H, ddd, J = 12.4, 10.8, 7.4 Hz), 7.86(1H, td, J = 10.4, 2.4 Hz), 7.51(1H, d5중선, J = 10.5, 1.6 Hz), 7.41(1H, ddd, J = 10.2, 6.5, 1.5 Hz), 7.16(1H, ddd, J = 13.3, 10.8, 2.5 Hz).
(3-플루오로-6-니트로-2-피리딘-2-일-페닐)이소프로필아민
Figure pct00630
아세토니트릴(10 mL) 중의 2-(2,6-다이플루오로-3-니트로페닐)피리딘(0.85 g, 3.6 mmol), 이소프로필아민(0.31 mL, 3.6 mmol) 및 DIPEA(0.63 mL, 3.6 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 크로마토그래피(Si-PPC, 0 내지 50%의 EtOAc/사이클로헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(0.49 g, 50%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.76(1H, ddd, J = 6.5, 3.7, 2.4 Hz), 8.26(1H, dd, J = 12.7, 8.1 Hz), 7.86(1H, br s), 7.81(1H, td, J = 10.4, 2.5 Hz), 7.46(1H, dq, J = 10.5, 1.5 Hz), 7.34(1H, ddd, J = 10.2, 6.5, 1.6 Hz), 6.57(1H, dd, J = 12.7, 10.8 Hz), 2.70-2.54(1H, m), 0.93(6H, d, J = 8.4 Hz).
4-플루오로-N2-이소프로필-3-피리딘-2-일-벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00631
(3-플루오로-6-니트로-2-피리딘-2-일-페닐)이소프로필아민(0.49 g, 1.79 mmol)을 EtOAc(10 mL)에 용해시켰다. 플라스크를 비우고, 질소로 퍼지하였다. Pd/C(10%)를 첨가하고, 혼합물을 대기압에서 수소 분위기 하에 수소화시켰다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 플라스크를 비우고, 질소로 퍼지하였다. 촉매를 여과함으로써 제거하고, 여액을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 크로마토그래피(Si-PPC, 0 내지 50%의 EtOAc/사이클로헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(0.47 g, 99%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.71(1H , ddd, J = 6.6, 2.4, 1.3 Hz), 7.78(1H, ddd, J = 10.6, 10.2, 2.5 Hz), 7.57(1H, ddt, J = 10.6, 5.2, 1.4 Hz), 7.26(1H, ddd, J = 10.0, 6.6, 1.6 Hz), 6.76-6.66(2H, m), 5.34(1H, br s), 3.80(2H, br s), 3.19(1H, 7중선, J = 8.5 Hz), 7.63(6H, d, J = 8.5 Hz).
(S)-1-(4-플루오로-2-이소프로필아미노-3-피리딘-2-일-페닐카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00632
DCM(15 mL) 중의 4-플루오로-N2-이소프로필-3-피리딘-2-일-벤젠-1,2-다이아민(0.47 g, 1.91 mmol), Boc-알라닌(0.4 g, 2.1 mmol), HOAt(0.29 g, 2.1 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. EDC(0.40 g, 2.1 mmol)를 분획 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 유기층을 시트르산 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피(Si-PPC, 0 내지 50%의 EtOAc/사이클로헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(0.7 g, 88%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.10분 [M+H]+ 417.
[(S)-1-(6-플루오로-1-이소프로필-7-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00633
(S)-1-(4-플루오로-2-이소프로필아미노-3-피리딘-2-일-페닐카바모일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(0.7 g)를 AcOH(10 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 70℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 유기층을 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체(0.6 g, 89%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.78(1H, ddd, J = 6.5, 2.4, 1.2 Hz), 7.87(1H, td, J = 10.3, 2.4 Hz), 7.70(1H, dd J = 11.8, 6.4 Hz), 7.56(1H, dq, J = 10.4, 1.5 Hz), 7.41(1H, ddd, J = 10.2, 6.6, 1.6 Hz), 7.09(1H, dd, J = 13.4, 11.8 Hz), 6.45(1H, d, J = 12.6 Hz), 5.38-5.26(1H, m), 4.02(1H, 7중선, J = 9.2 Hz), 1.59(3H, d, J = 9.1 Hz), 1.48-1.35(15 H, m).
(S)-1-(6-플루오로-1-이소프로필-7-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민
Figure pct00634
[(S)-1-(6-플루오로-1-이소프로필-7-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(0.6 g, 1.5 mmol)를 DCM(10 mL) 중의 20% TFA에 용해시켰다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 SCX 컬럼에 통과시켰다. 컬럼을 DCM 및 MeOH로 세척하여 비염기성 불순물을 제거한 후, 생성물을 MeOH 중의 2 M NH3으로 용리시켰다. 생성물 분획을 농축시켜 황색 고체(0.34g, 76%)를 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.77(1H, d, J = 6.1 Hz), 7.85(1H, td, J = 10.5, 2.4 Hz), 7.69(1H, dd, J = 11.4, 6.4 Hz), 7.57(1H, d, J = 10.8 Hz), 7.38(1H, dd, J = 9.8, 6.9 Hz), 7.07(1H, dd, J = 13.7, 11.6 Hz), 4.35(1H, q, J = 8.7 Hz), 4.03(1H, 7중선, J = 9.3 Hz), 1.60(3H, d, J = 8.8 Hz), 1.40-1.29(6H, m).
(3-플루오로-6-니트로-2-피리딘-2-일-페닐)메틸아민
Figure pct00635
아세토니트릴(10 mL) 중의 2-(2,6-다이플루오로-3-니트로페닐)피리딘(1.0 g, 4.2 mmol), 메틸아민(2.24 mL, 4.24 mmol, THF 중의 2 M) 및 DIPEA(0.75 mL, 4.2 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 크로마토그래피(Si-PPC, 0 내지 40%의 EtOAc/사이클로헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(0.89 g, 84%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.74(1H, ddd, 5.0, 2.1, 1.0 Hz) 8.46(1H, br s) 8.27(1H, dd, 9.5, 6.2 Hz), 7.80(1H, td, 7.8, 2.1 Hz), 7.47(1H, dq, 4.0, 1.2 Hz), 7.34(1H, dd, 9.5, 8.2 Hz), 2.36(3H, d, 5.3 Hz).
4-플루오로-N2-메틸-3-피리딘-2-일-벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00636
(3-플루오로-6-니트로-2-피리딘-2-일-페닐)메틸아민(0.89 g, 3.59 mmol)을 EtOAc(15 mL)에 용해시켰다. 플라스크를 비우고, 질소로 퍼지시켰다. Pd/C(180 mg, 10%)를 첨가하고, 혼합물을 대기압에서 수소로 수소화시켰다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 플라스크를 비우고, 질소로 퍼지하였다. 촉매를 여과함으로써 제거하고, 여액을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 크로마토그래피(Si-PPC, 0 내지 50% EtOAc/사이클로헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(0.75 g, 96%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.70(1H, ddd, 5.0, 1.9, 1.0 Hz), 7.78(1H, td, 7.8, 1.9 Hz), 7.59(1H, ddt, 7.9, 3.6, 1.1 Hz), 7.27(1H, ddd, 7.6, 4.9, 1.2 Hz), 6.72(1H, d, 1.1), 6.70(1H, s), 5.10(1H, s), 3.82(2H, s), 2.44(3H, s).
[(S)-1-(6-플루오로-1-메틸-7-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00637
DCM(10 mL) 중의 4-플루오로-N2-메틸-3-피리딘-2-일-벤젠-1,2-다이아민(0.75 g, 3.44 mmol), Boc-Ala(0.72 g, 3.78 mmol), HOAt(0.52 g, 3.78 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. EDC(0.73 g, 3.78 mmol)를 분획 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 유기층을 시트르산 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피(Si-PPC, 0 내지 50%의 EtOAc/사이클로헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.3 g, 24%)로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 2.42분 [M+H]+ 371.
(S)-1-(6-플루오로-1-메틸-7-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민
Figure pct00638
[(S)-1-(6-플루오로-1-메틸-7-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(0.3 g, 0.81 mmol)를 DCM(10 mL) 중의 20% TFA에 용해시켰다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 SCX 컬럼에 통과시켰다. 컬럼을 DCM 및 MeOH로 세척하고, 생성물을 MeOH 중의 2 M NH3으로 용리시켰다. 생성물 분획을 농축시켜 황색 고체(0.2g, 92%)를 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 1.39분 [M+H]+ 271.
에틸-(3-플루오로-6-니트로-2-피리딘-2-일-페닐)아민
Figure pct00639
2-(2,6-다이플루오로-3-니트로페닐)피리딘(1.00 g, 4.29 mmol), 에틸아민(2.24 mL, 4.29 mmol), 이어서 DIPEA(0.75 mL, 4.29 mmol)를 아세토니트릴(10 mL)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 40시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(Si-PPC, 0 내지 50%의 EtOAc/사이클로헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(1.00 g, 90%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 8.73(1H, ddd, J = 6.6, 2.4, 1.3 Hz), 8.28(1H, dd, J = 12.6, 8.1 Hz), 7.80(1H, td, J = 10.3, 2.4 Hz), 7.45(1H, dq, J = 10.4, 1.6 Hz), 7.33(1H, ddd, J = 10.1, 6.5, 1.6 Hz), 6.51(1H, dd, J = 12.7, 10.9 Hz), 2.54-2.44(2H, m), 1.03(3H, t, J = 9.6 Hz).
N2-에틸-4-플루오로-3-피리딘-2-일-벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00640
에틸 아세테이트(15 mL) 중의 에틸-(3-플루오로-6-니트로-2-피리딘-2-일-페닐)아민(1.00 g, 3.82 mmol) 및 10% 탄소 상의 팔라듐(0.10 g)의 혼합물을 수소 분위기 하에 대기압에서 및 20℃에서 3일 동안 교반하였다. 촉매를 여과함으로써 제거하고, 생성된 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 (Si-PPC, 0 내지 100%의 EtOAc/사이클로헥산 구배)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(0.61 g, 69%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 8.71(1H, ddd, J = 6.6, 2.5, 1.3 Hz), 7.78(1H, ddd, J = 10.5, 10.1, 2.5 Hz), 7.58(1H, ddt, J = 10.6, 5.0, 1.4 Hz), 7.27(1H, ddd, J = 10.0, 6.5, 1.6 Hz), 6.76-6.66(2H, m), 5.24(1H, br s), 3.82(2H, br s), 2.76(2H, t, J = 9.5 Hz), 0.82(3H, t, J = 9.5 Hz).
[(S)-1-(1-에틸-6-플루오로-7-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00641
N2-에틸-4-플루오로-3-피리딘-2-일-벤젠-1,2-다이아민(0.61 g, 2,63 mmol)을 DCM(10 mL)에 용해시킨 후, (S)-(2-3급-부톡시카본일아미노)프로피온산(0.55 g, 2.89 mmol) 및 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸(0.40 g, 2.89 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, EDCI(1.54 g, 8.13 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃ 질소 분위기 하에 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(40 mL)으로 희석하고, 10% 수성 시트르산 용액, 이어서 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(Si-PPC, 0 내지 50%의 EtOAc/사이클로헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(0.65 g, 65%)로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 1.88분 [M+H]+ 385.3.
(S)-1-(1-에틸-6-플루오로-7-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민,
Figure pct00642
[(S)-1-(1-에틸-6-플루오로-7-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.65 g, 1.7 mmol)를 DCM(10 mL) 중의 20% TFA에 첨가하고, 생성된 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, 이를 MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시킨 후, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 연황색 검(0.42 g, 88%)으로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 1.65분 [M+H]+ 285.1.
(3-시아노사이클로부틸)카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00643
나트륨 시아나이드(0.29 g, 5.9 mmol)를 DMF(5 mL) 중의 메탄설폰산(3-3급-부톡시카본일아미노)사이클로부틸 에스터(1.05 g, 3.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 85℃에서 질소 하에 24시간 동안 교반하였다. 추가의 나트륨 시아나이드(0.38 g, 7.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 질소 하에 24시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물(2회) 및 염수로 세척한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(Si-PPC; 사이클로헥산 중의 0 내지 50%의 에틸 아세테이트로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.45 g, 72%)로서 수득하였다.
3-아미노사이클로부탄카보니트릴
Figure pct00644
(3-시아노사이클로부틸)카르밤산 3급-부틸 에스터(0.45 g, 2.3 mmol)를 DCM(5 mL) 중의 20% TFA에 첨가하고, 생성된 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, 이를 DCM 및 MeOH로 세척한 후, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시킨 후, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 연황색 오일(0.238 g, 100%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 3.79-3.93(1H, m), 2.94-3.07(1H, m), 2.55-2.69(2H, m), 2.04-2.18(2H, m), 1.42-1.57(2H, br s).
3-(5-플루오로-2-니트로페닐아미노)사이클로부탄카보니트릴
Figure pct00645
2,4-다이플루오로-1-니트로벤젠(0.38 g, 2.4 mmol), 3-아미노사이클로부탄카보니트릴(0.23 g, 2.4 mmol), 이어서 DIPEA(0.425 mL, 2.4 mmol)를 아세토니트릴(10 mL)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(Si-PPC; 사이클로 헥산 중의 0 내지 50%의 에틸 아세테이트로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(0.38 g, 68%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 8.23(1H, dd, J=9.2, 5.8 Hz), 8.20(1H, br s), 6.41-6.49(1H, m), 6.29(1H, dd, J=11.0, 2.7 Hz), 4.30-4.43(1H, m), 3.20-3.31(1H, m), 2.87-2.98(2H, m), 2.42-2.55(2H, m).
3-(2-아미노-5-플루오로페닐아미노)사이클로부탄카보니트릴
Figure pct00646
메탄올(10 mL) 및 물(4 mL) 중의 3-(5-플루오로-2-니트로페닐아미노)사이클로부탄카보니트릴(0.38 g, 1.61 mmol), 철 분말(0.36 g, 6.44 mmol) 및 암모늄 클로라이드(0.50 g, 9.66 mmol)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 고체 물질을 여과하고, 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(3회)와 물 사이에 분배한 후, 합친 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 암녹색 검(0.26 g, 79%)으로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 1.75분 [M+H]+ 206.0.
{(S)-1-[2-(3-시아노사이클로부틸아미노)-4-플루오로페닐카바모일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00647
3-(2-아미노-5-플루오로페닐아미노)사이클로부탄카보니트릴(0.0.26 g, 1.27 mmol)을 DCM(10 mL)에 용해시킨 후, (S)-(2-3급-부톡시카본일아미노)프로피온산(0.265 g, 1.39 mmol) 및 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸(0.19 g, 1.39 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, EDCI(0.267 g, 1.39 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 질소 분위기 하에 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 10% 수성 시트르산 용액, 이어서 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(Si-PPC; 사이클로헥산 중의 0 내지 60%의 에틸 아세테이트로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 황색 검(0.31 g, 66%)으로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 7.46(1H, br s), 7.05(1H, dd, J=8.8, 6.0 Hz), 6.36-6.45(1H, m), 6.20(1H, dd, J = 11.0, 2.7 Hz), 4.89-5.01(1H, m), 4.14-4.25(1H, m), 3.10-3.24(1H, m), 2.71-2.86(2H, m), 2.32-2.48(2H, m), 1.46(9H, s).
{(S)-1-[1-(3-시아노사이클로부틸)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00648
아세트산(5 mL) 중의 {(S)-1-[2-(3-시아노사이클로부틸아미노)-4-플루오로페닐카바모일]-에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터(0.31 g, 0.83 mmol)의 용액을 70℃에서 16시간 동안, 이어서 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 DCM에 용해시킨 후, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(Si-PPC; 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 에틸 아세테이트로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 무색 검(0.21 g, 73%)으로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 2.87분 [M+H]+ 358.0.
3-[2-((S)-1-아미노에틸)-6-플루오로벤조이미다졸-1-일]사이클로부탄카보니트릴
Figure pct00649
{(S)-1-[1-(3-시아노사이클로부틸)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터(0.21 g, 0.586 mmol)를 DCM(7 mL) 중의 20% TFA에 첨가하고, 생성된 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, 이를 DCM 및 MeOH로 세척한 후, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 고체(0.076 g, 51%)로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 1.52분 [M+H]+ 259.
[(4-플루오로-2-페닐아미노페닐카바모일)메틸]카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00650
0℃에서 DCM(20 mL) 및 DMF(1 mL) 중의 4-플루오로-2-페닐아미노아닐린(3.0 g, 14.85 mmol), 3급-부톡시카본일 글리신(2.4 g, 15 mmol) 및 HOAt(0.68 g, 5 mmol)의 혼합물에 EDCI(2.88 g, 15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 NaHCO3(20 mL)의 포화 수성 용액, Na2CO3(10 mL)의 포화 수성 용액 및 물(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM(2 x 20 mL)으로 추출하고, 합친 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 8%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 검(4.79 g, 89%)으로서 수득하였다. 1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d): 7.95(1 H, s), 7.50(1 H, dd, J = 8.83, 5.91 Hz), 7.32-7.22(2 H, m), 6.98-6.97(4 H, m), 6.68(1 H, dt, J =8.6, 2.7 Hz), 6.05(1 H, s), 5.06(1 H, s), 3.89(2 H, d, J = 5.92 Hz), 1.42(9 H, s).
(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00651
[(4-플루오로-2-페닐아미노페닐카바모일)메틸]카르밤산 3급-부틸 에스터(0.37 g, 1.03 mmol)를 AcOH(10 mL)에 흡수시키고, 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 혼합물을 Na2CO3으로 염기화시켰다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 60%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 백색 포말(0.265 g, 75%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 3.35분 [M+H]+ 342.03.
(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)메틸아민 하이드로클로라이드
Figure pct00652
45분 동안 실온에서 (6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)카르밤산 3급-부틸 에스터(0.265 g, 0.77 mmol)를 다이옥산(5 mL) 중의 4 M HCl로 처리하였다. 반응물을 증발 건조시키고, 잔류물을 다이에틸 에터로 마쇄하여 표제 생성물을 백색 고체(226 mg, 약 100%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 2.06분 [M+H]+ 241.98.
(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일]아민
Figure pct00653
이소프로판올(2 mL) 중의 (6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)메틸아민 하이드로클로라이드(0.113 g, 0.4 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(0.19 g, 0.8 mmol), 트라이에틸아민(0.28 mL, 2 mmol)을 밀봉된 튜브에서 6시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하고, 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 3.5%의 MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물을 무색 검(0.125 g, 70%)으로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 2.99분 [M+H]+ 444.19.
4-클로로-2-메틸니코티노니트릴
Figure pct00654
포스포릴 클로라이드(2 mL) 중의 4-메톡시-2-메틸니코티노니트릴(Tet 6222, 2006)(100 mg, 0.67 mmol)에 인 펜타클로라이드(156 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 15시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 얼음으로 켄칭하고, 10분 동안 교반한 후, NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 증발 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 50%의 EtOAc 구배)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물을 담분홍색 고체(35 mg, 34%)로서 수득하였다. 1H NMR δ(ppm)(CDCl3-d): 8.56(1 H, d, J = 5.46 Hz), 7.32(2 H, d, J = 5.46 Hz), 2.81(3 H, s).
화학식 I의 화합물
실시예 101
N-(1-(3-페닐벤조[b]티오펜-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민 101
n-부탄올(1.3 mL) 중의 실시예 23으로부터의 1-(3-페닐벤조[b]티오펜-2-일)에틸아민(160 mg, 0.63 mmol), 6-클로로-9H-푸린(98 mg, 0.63 mmol) 및 DIPEA(0.16 mL, 0.95 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알에서 3일 동안 120℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 조질 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2로 담지시키고, 이를 MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 6%의 MeOH 구배)로 정제한 후, EtOAc로 마쇄하여 101(105 mg, 45%)을 수득하였다. LCMS: RT 4.33분 [M+H]+ 372.1. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.21(1 H, s), 8.16-8.10(2 H, m), 7.92-7.86(1 H, m), 7.66-7.54(4 H, m), 7.50-7.44(1 H, m), 7.37-7.26(3 H, m), 5.76(1 H, s), 1.50(3 H, d, J = 6.94 Hz).
실시예 102
N-(1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민 102
실시예 4로부터의 1-(1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(211 mg, 0.89 mmol) 및 6-클로로-9H-푸린(137 mg, 0.89 mmol)을 밀봉된 튜브에서 n-부탄올(1.7 mL)과 함께 충전시키고, 용액을 48시간 동안 120℃로 가열하였다. 냉각된 현탁액을 MeOH/CHCl3으로 희석하고, 생성된 용액을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 생성물을 추가로 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 6%의 MeOH 구배)로 정제한 후, EtOAc로 마쇄하여 라세미 102를 크림색 고체(190 mg, 60%)로서 수득하였다. LCMS: RT 2.99분 [M+H]+ 356.2. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.18-8.07(2 H, m), 7.94-7.85(1 H, m), 7.71-7.45(7 H, m), 7.27-7.17(2 H, m), 7.11-7.06(1 H, m), 5.52(1 H, br), 1.57(3 H, d, J = 6.83 Hz).
실시예 103
N-(1-(3-페닐벤조푸란-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민 103
n-부탄올(5 mL) 중의 실시예 24로부터의 1-(3-페닐벤조푸란-2-일)에틸아민(0.706 mmol), 6-클로로-9H-푸린(213 mg, 1.38 mmol) 및 DIPEA(0.24 mL, 1.38 mmol)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 5%의 MeOH 구배)로 정제한 후, 물을 포함한 MeOH로 마쇄하여 103을 회백색 고체(107 mg, 2 단계에 걸쳐 43%)로서 수득하였다. LCMS: RT 4.15분 [M+H]+ 356.1. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.21-7.95(3 H, m), 7.73-7.60(3 H, m), 7.58-7.49(3 H, m), 7.46-7.23(3 H, m), 5.84(1 H, s), 1.67(3 H, d, J = 6.99 Hz).
실시예 104
(S)-N-(1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민 104
라세미 N-(1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민 102를 키랄 HPLC 분리로 104를 단리시켰다.
실시예 105
(R)-N-(1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민 105
라세미 N-(1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민 102를 키랄 HPLC 분리로 105를 단리시켰다.
실시예 106
9-((1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-9H-푸린-6-아민 106
DMF(1 mL) 중의 9H-푸린-6-일아민(61 mg, 0.454 mmol)의 혼합물에 NaH(미네랄 오일 중의 60%, 18 mg, 0.454 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 10분 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. DMF(3 mL) 중의 실시예 5로부터의 2-브로모메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸(0.454 mmol)을 후속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, 이를 MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 합치고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제한 후, 다이에틸 에터로 마쇄하고, 분취용 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 아세토니트릴/물 중의 20 내지 98%의 0.1% HCO2H 구배)로 정제하였다. EtOAc/MeOH로 정제하여 106을 백색 고체(10 mg, 6%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.47분 [M+H]+ 342.1. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.21(1 H, s), 7.87(1 H, s), 7.84(1 H, d, J = 8.01 Hz), 7.48-7.43(3 H, m), 7.36-7.20(4 H, m), 7.12(1 H, d, J = 8.03 Hz), 5.57(2 H, s), 5.50(2 H, br).
다르게는, DMF(1 mL) 중의 2-클로로메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸(140 mg, 0.57 mmol), 9H-푸린-6-일아민(78 mg, 0.57 mmol), Cs2CO3(200 mg, 0.57 mmol) 및 나트륨 요오다이드(85 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 밀봉된 튜브에서 80℃에서 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 혼합물을 물(80 mL)로 희석하고, EtOAc, 이어서 CHCl3으로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, ISCO 컬럼, DCM 중의 0 내지 8%의 MeOH 구배)로 정제한 후, EtOAc:MeOH로 결정화시켜 106(60 mg, 31%)을 수득하였다. LCMS: RT 2.99분 [M+H]+ 342.0. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.21(1 H, s), 7.87(1 H, s), 7.84(1 H, d, J = 8.01 Hz), 7.48-7.43(3 H, m), 7.36-7.20(4 H, m), 7.12(1 H, d, J = 8.03 Hz), 5.57(2 H, s), 5.50(2 H, br).
실시예 107
N-(1-(1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민 107
n-부탄올(2.5 mL) 중의 1-(1-에틸-1H-1,3-벤조다이아졸-2-일)에탄-1-아민 다이하이드로클로라이드(346 mg, 1.32 mmol), 6-클로로-9H-푸린(204 mg, 1.32 mmol) 및 DIPEA(904 μL, 5.28 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 3시간 동안 120℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 조질 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, 이를 MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 합치고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하고, EtOAc/다이에틸 에터의 혼합물로 마쇄하고, 여과하고, 추가의 다이에틸 에터로 추가로 세척하여 라세미 107을 담분홍색 고체(182 mg, 45%)로서 수득하였다. LCMS: RT 2.18분 [M+H]+ 308.1. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.51(1 H, s), 7.95(1 H, s), 7.76(1 H, d, J = 7.17 Hz), 7.39-7.34(1 H, m), 7.31-7.15(3 H, m), 6.03(1 H, br), 4.51-4.39(1 H, m), 4.37-4.26(1 H, m), 1.97-1.80(4 H, m), 1.43(3 H, t, J = 7.21 Hz).
실시예 108
(S)-N-(1-(4-메틸-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민 108
n-부탄올(1 mL) 중의 실시예 3으로부터의 (S)-1-(4-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(100 mg, 0.398 mmol), 6-클로로-9H-푸린(68 mg, 0.438 mmol) 및 DIPEA(83 μL, 0.478 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알에서 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 이어서, 유기층을 분리하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제한 후, 사이클로헥산으로 초음파 처리하여 108을 회백색 고체(56 mg, 38%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.17분 [M+H]+ 370.1. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.13(1 H, bs), 8.08(1 H, s), 7.96-7.85(1 H, m), 7.67-7.44(5 H, m), 7.12-6.99(2 H, m), 6.86(1 H, d, J = 7.80 Hz), 5.49(1 H, br), 2.56(3 H, s), 1.57(3 H, d, J = 6.86 Hz).
실시예 109
(R)-N-(1-(4-메틸-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민 109
n-부탄올(1 mL) 중의 실시예 2로부터의 (R)-1-(4-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(100 mg, 0.398 mmol), 6-클로로-9H-푸린(68 mg, 0.438 mmol) 및 DIPEA(83 μL, 0.478 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알에서 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 이어서, 유기층을 분리하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제한 후, 사이클로헥산으로 초음파 처리하여 109를 갈색 고체(62 mg, 42%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.17분 [M+H]+ 370.1. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.18-8.06(2 H, m), 7.95-7.86(1 H, m), 7.66-7.45(5 H, m), 7.11-7.00(2 H, m), 6.86(1 H, d, J = 7.81 Hz), 5.49(1 H, br), 2.56(3 H, s), 1.57(3 H, d, J = 6.84 Hz).
실시예 110
(S)-N-(1-(7-메틸-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민 110
n-부탄올(2 mL) 중의 실시예 1로부터의 (S)-1-(7-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(100 mg, 0.398 mmol), 6-클로로-9H-푸린(65 mg, 0.418 mmol) 및 DIPEA(77 μL, 0.438 mmol)의 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사 하에 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 이어서, 유기상을 분리하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 조질 물질을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제한 후, IMS로 마쇄하여 110을 백색 고체(6.2 mg, 4%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.08분 [M+H]+ 370.1. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.12(1 H, bs), 8.07(1 H, s), 7.83-7.75(1 H, m), 7.64-7.37(7 H, m), 7.09(1 H, t, J = 7.67 Hz), 6.92(1 H, d, J = 7.29 Hz), 5.25(1 H, br), 1.81(3 H, s), 1.54(3 H, d, J = 6.84 Hz).
실시예 111
4-아미노-8-((1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 111
DMF(1 mL) 중의 4-아미노-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-5-온(35 mg, 0.214 mmol), 2-클로로메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸(52 mg, 0.214 mmol), Cs2CO3(105 mg, 0.321 mmol) 및 칼륨 요오다이드(4 mg, 0.021 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 밀봉된 튜브에서 130℃에서 교반하였다. 이어서, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM에 현탁시키고, 여과하였다. 여액을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하고, 생성된 물질을 다이에틸 에터로 마쇄하여 111을 담황색 고체(28 mg, 36%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.47분 [M+H]+ 369.1. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 9.76(1 H, bs), 8.07(1 H, s), 7.82-7.77(1 H, m), 7.65(1 H, d, J = 7.97 Hz), 7.50-7.44(3 H, m), 7.34-7.23(4 H, m), 7.14-7.09(1 H, m), 6.28(1 H, d, J = 7.97), 5.86-5.78(1 H, m), 5.63(2 H, s).
실시예 112
(S)-3급-부틸 4-(2-(1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 112
n-부탄올(1 mL) 중의 실시예 6으로부터의 4-[2-((S)-1-아미노에틸)벤조이미다졸-1-일]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(202 mg), 6-클로로-9H-푸린(91 mg, 0.586 mmol) 및 DIPEA(0.2 mL, 1.17 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 3시간 동안 120℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 조질 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제한 후, 다이에틸 에터로 마쇄하여 112를 담갈색 고체(113 mg, 2 단계에 걸쳐 38%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.24분 [M+H]+ 463.2. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.54(1 H, s), 7.98(1 H, s), 7.78(1 H, d, J = 7.55 Hz), 7.49(1 H, d, J = 7.36 Hz), 7.28-7.07(3 H, m), 6.13(1 H, br), 4.89-4.78(1 H, m), 4.47-4.04(2 H, m), 2.97-2.78(1 H, m), 2.60-2.26(3 H, m), 1.99-1.62(6 H, m), 1.49(9 H, s).
실시예 113
(S)-N-(1-(1-(피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민 113
DCM(3 mL) 중의 4-{2-[(S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸]벤조이미다졸-1-일}피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 112(101 mg, 0.218 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, 이를 MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 합치고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 20%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 113을 백색 고체(68 mg, 86%)로서 수득하였다. LCMS: RT 1.65분 [M+H]+ 363.1. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.34(1 H, s), 7.88(1 H, s), 7.75-7.65(3 H, m), 7.27-7.19(3 H, m), 6.01(1 H, br), 4.80-4.70(1 H, m), 3.39-3.38(1 H, m), 3.37-3.30(1 H, m), 3.19-3.09(1 H, m), 2.89-2.38(3 H, m) 1.99-1.70(6 H, m).
실시예 114
(S)-N-(1-(3-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민 114
n-부탄올(1.5 mL) 중의 실시예 10으로부터 (S)-1-(3-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)에틸아민(270 mg, 1.13 mmol), 6-클로로-9H-푸린(250 mg, 1.59 mmol) 및 DIPEA(0.36 mL, 2.04 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 48시간 동안 120℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 조질 반응 혼합물을 DCM과 NaHCO3의 포화 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 DCM(3회)으로 추출하고, 합친 유기층을 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제한 후, 다이에틸 에터로 마쇄한 후, 분취용 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 60분에 걸쳐 아세토니트릴/물 중의 20 내지 98%의 0.1% HCO2H 구배)로 정제하여 114를 회백색 고체(32 mg, 8%)로서 수득하였다. LCMS: RT 2.64분 [M+H]+ 357.0. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.23(1 H, dd, J = 4.76, 1.48 Hz), 8.18-7.97(4 H, m), 7.67-7.41(5 H, m), 7.29(1 H, dd, J = 7.99, 4.76 Hz), 1.57(3 H, d, J = 6.83 Hz).
실시예 115
(S)-1-(4-(2-(1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)에탄온 115
무수 THF(3 mL) 및 무수 DCM(1 mL) 중의 [(S)-1-(1-피페리딘-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-(9H-푸린-6-일)아민 113(46 mg, 0.127 mmol) 및 DIPEA(26 μL, 0.152 mmol)의 교반된 현탁액에 아세틸 클로라이드(9 μL, 0.127 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 계속 교반한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성층을 추가로 DCM으로 세척한 후, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 합치고, 분취용 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 20분에 걸쳐 아세토니트릴/물 중의 5 내지 70%의 0.1% HCO2H 구배)로 정제한 후, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 합치고, 감압 하에 농축시켜 115를 백색 고체(10 mg, 19%)로서 수득하였다. LCMS: RT 2.13분 [M+H]+ 405.1. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.35(1 H, s), 7.88(1 H, s), 7.78-7.70(1 H, m), 7.49-7.42(1 H, m), 7.28-7.20(3 H, m), 6.05(1 H, s), 4.98-4.82(1.5 H, m), 4.71-4.61(0.5 H, m), 4.09-3.99(0.5 H, m), 3.90-3.78(0.5 H, m), 3.42-3.37(0.5 H, m), 3.32-3.18(0.5 H, m), 2.88-2.37(1 H, m), 2.20-2.10(4 H, m), 2.06-1.96(1 H, m), 1.90-1.69(5 H, m). 회전 이성질체의 존재로 인한 신호 스플릿.
실시예 116
N-(1-(3-페닐-1H-인돌-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민 116
MeOH(4 mL) 중의 실시예 21로부터의 {1-[3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌-2-일]에틸}-(9H-푸린-6-일)아민(200 mg, 0.393 mmol) 및 2 M KOH(0.8 mL)의 혼합물을 70℃에서 72시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 물로 희석하였다. 1 M HCl을 첨가하여 용액의 pH를 1, 이어서 NaHCO3의 포화 용액을 첨가하여 8로 조절하였다. 수성층을 EtOAc(3회)로 추출하고, 합친 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 아세토니트릴/물 중의 10 내지 98%의 0.1% HCO2H 구배), 이어서 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 116을 백색 고체(83 mg, 60%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.98분 [M+H]+ 355.0. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 11.29(1 H, s), 8.21-8.09(2 H, m), 7.71-7.55(3 H, m), 7.52-7.42(5 H, m), 7.32(1 H, t, J = 7.39 Hz), 7.13(1 H, t, J = 7.93 Hz), 7.02(1 H, t, J = 7.93 Hz), 5.96(1 H, s), 1.62(3 H, d, J = 6.93 Hz).
실시예 117
(S)-N-(1-(5-메틸-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민 117
n-부탄올(2 mL) 중의 실시예 14로부터의 (S)-1-(5-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(100 mg, 0.398 mmol), 6-클로로-9H-푸린(74 mg, 0.478 mmol) 및 DIPEA(0.347 mL, 1.99 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알에서 20시간 동안 120℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, EtOAc 중의 0 내지 20%의 MeOH 구배)로 정제한 후, 아세토니트릴로 마쇄하여 117을 회백색 고체(54 mg, 37%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.11분 [M+H]+ 370.1. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 12.90(1 H, bs), 8.20-8.00(2 H, m), 7.84(1 H, s), 7.69-7.39(6 H, m), 7.07-6.89(2 H, m), 5.49(1 H, bs), 2.39(3 H, s), 1.53(3 H, d, J = 6.79 Hz).
실시예 118
(S)-N-(1-(6-메틸-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민 118
다이옥산(3 mL) 중의 실시예 13으로부터의 (S)-1-(6-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(100 mg, 0.398 mmol), 6-클로로-9H-푸린(65 mg, 0.418 mmol) 및 DIPEA(0.347 mL, 1.99 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알에서 20시간 동안 100℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, EtOAc 중의 0 내지 20%의 MeOH 구배)로 정제한 후, 아세토니트릴로 결정화시켜 118을 백색 고체(35 mg, 24%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.15분 [M+H]+ 370.1. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.17-8.07(2 H, m), 7.88-7.78(1 H, m), 7.64-7.45(6 H, m), 7.06(1 H, d, J = 8.26 Hz), 6.86(1 H, s), 5.50(1 H, br), 2.35(3 H, s), 1.54(3 H, d, J = 6.82 Hz).
실시예 119
(S)-N-(1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)-9H-푸린-6-아민 119
다이옥산(3 mL) 중의 실시예 12로부터의 (S)-1-(1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)프로필아민(100 mg, 0.398 mmol), 6-클로로-9H-푸린(65 mg, 0.418 mmol) 및 DIPEA(0.348 mL, 2.0 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 100℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, EtOAc 중의 0 내지 20%의 MeOH 구배)로 정제한 후, 아세토니트릴로 결정화시켜 119를 백색 고체(50 mg, 34%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.23분 [M+H]+ 370.0. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.21-8.07(2 H, m), 7.86-7.49(7 H, m), 7.28-7.17(2 H, m), 7.08(1 H, d, J = 7.68 Hz), 5.42(1 H, br), 2.08-1.90(2 H, m), 0.83(3 H, t, J = 7.32 Hz).
실시예 120
(S)-N-(1-(4-클로로-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민 120
n-부탄올(2 mL) 중의 실시예 9로부터의 (S)-1-(4-클로로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(250 mg, 0.92 mmol), 6-클로로-9H-푸린(200 mg, 1.29 mmol) 및 DIPEA(0.29 mL, 1.66 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 120℃에서 교반하였다. 추가량의 6-클로로-9H-푸린(100 mg, 0.64 mmol) 및 DIPEA(0.14 mL, 0.802 mmol)를 첨가하고, 120℃에서 24시간 동안 계속 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 조질 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 DCM(3회)으로 추출한 후, 합친 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 8%의 2 M NH3/MeOH 구배), 이어서 분취용 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 60분에 걸쳐 아세토니트릴/물 중의 20 내지 98%의 0.1% HCO2H 구배)로 정제하여 120(66 mg, 42%)을 수득하였다. LCMS: RT 3.69분 [M+H]+ 390.0. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 12.90(1 H, bs), 8.28-7.90(3 H, m), 7.71-7.41(5 H, m), 7.32(1 H, d, J = 7.75 Hz), 7.19(1 H, t, J = 7.90 Hz), 7.03(1 H, d, J = 8.10 Hz), 5.46(1 H, br), 1.67-1.53(3 H, m).
실시예 121
(S)-1-(4-(2-(1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판-1-온 121
DMF(5 mL) 중의 [(S)-1-(1-피페리딘-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-(9H-푸린-6-일)아민 113(97 mg, 0.268 mmol)의 교반된 용액에 2-하이드록시-2-메틸프로피온산(31 mg, 0.294 mmol), DIPEA(230 μL, 1.34 mmol) 및 HATU(153 mg, 0.401 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 계속 교반한 후, 조질 반응 혼합물을 EtOAc와 NaHCO3의 포화 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 121을 담베이지색 고체(33 mg, 31%)로서 수득하였다. LCMS: RT 2.28분 [M+H]+ 449.1. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.51(1 H, s), 7.98(1 H, s), 7.79(1 H, d, J = 7.80 Hz), 7.36-6.99(4 H, m), 5.32(1 H, bs), 5.02-4.88(2 H, m), 4.78(1 H, bs), 4.59-4.49(1 H, br), 2.64-2.44(2 H, m), 2.37-2.22(1 H, m), 2.05(1 H, d, J = 12.70 Hz), 2.95-1.49(11 H, m).
실시예 122
(S)-2-(1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸)-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴 122
n-부탄올(2.8 mL) 중의 실시예 11로부터의 2-((S)-1-아미노에틸)-3-페닐-3H-벤조이미다졸-5-카보니트릴(370 mg, 1.4 mmol), 6-클로로-9H-푸린(217 mg, 1.4 mmol) 및 DIPEA(0.36 mL, 2.1 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 6시간 동안 120℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 조질 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, 이를 MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 합치고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, EtOAc 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배, 이어서 DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 122를 백색 고체(200 mg, 37%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.29분 [M+H]+ 381.1. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.21-7.97(3 H, m), 7.84(1 H, d, J = 8.35 Hz), 7.72-7.46(7 H, m), 5.49(1 H, br), 1.59(3 H, d, J = 6.87 Hz).
실시예 123
(S)-N-(1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민 123
n-부탄올(3.5 mL) 중의 실시예 8로부터의 (S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(861 mg, 3.37 mmol), 6-클로로-9H-푸린(521 mg, 3.37 mmol) 및 DIPEA(1.73 mL, 10.12 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 18시간 동안 100℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, 이를 MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 합치고, 감압 하에 농축시켰다. 따라서, 수득된 생성물을 추가로 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, EtOAc 중의 0 내지 20%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제한 후, EtOAc로 초음파 처리하였다. 현탁액을 진공에서 농축시키고, 고체를 다이에틸 에터로 마쇄하여 123을 백색/분홍색 고체(136 mg, 11%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.38분 [M+H]+ 374.0. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.20-8.03(2 H, m), 7.91(1 H, bs), 7.73-7.44(6 H, m), 7.09(1 H, t, J = 9.72 Hz), 6.85(1 H, d, J = 8.92 Hz), 5.50(1 H, bs), 1.55(3 H, d, J = 6.82 Hz).
다르게는, [(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일]아민(30 g, 65.6 mmol)을 EtOAc(200 mL)에 용해시키고, HCl(MeOH 중의 1 M, 210 mL)을 적가하고, 생성된 용액을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 고체를 뜨거운 EtOAc/EtOH로 재결정화시켜 123을 백색 결정질 고체(11 g, 45%)로서 수득하였다. 추가로 생성물을 모액으로 결정화시켰다. 1H NMR(MeOD-d4, 400 MHz): δ 8.60(1H, s), 8.53(1H, s), 7.8(1H, dd, J 9.8, 4.2 Hz), 7.67(5H, br s), 7.42(1H, td, J 9.2, 2.3 Hz), 7.14(1H, dd, J 7.1, 2.4 Hz), 5.67(1H, m), 1.87(3H, d, J 6.9 Hz).
실시예 124
(S)-N-(1-(7-플루오로-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민 124
n-부탄올(3.5 mL) 중의 실시예 7로부터의 (S)-1-(7-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(367 mg, 1.44 mmol), 6-클로로-9H-푸린(222 mg, 1.44 mmol) 및 DIPEA(0.74 mL, 4.31 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 48시간 동안 100℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, 이를 MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 합치고, 감압 하에 농축시켰다. 따라서, 수득된 생성물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, EtOAc 중의 0 내지 20%의 2 M NH3/MeOH 구배), 이어서 (Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제한 후, MeOH로 초음파 처리하였다. 이어서, 현탁액을 다이에틸 에터로 희석하고, 고체를 여과함으로써 수집하여 124를 백색 고체(103 mg, 19%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.40분 [M+H]+ 374.0. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.17-8.04(2 H, m), 7.98-7.86(1 H, br), 7.75-7.35(6 H, m), 7.19(1 H, td, J = 8.09, 4.87 Hz), 7.02(1 H, dd, J = 11.60, 8.02 Hz), 5.37(1 H, bs), 1.56(3 H, d, J = 6.86 Hz).
실시예 125
(S)-1-(4-(2-(1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-2-(다이메틸아미노)에탄온 125
DMF(5 mL) 중의 [(S)-1-(1-피페리딘-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-(9H-푸린-6-일)아민 113(97 mg, 0.268 mmol), 다이메틸아미노아세트산(30 mg, 0.294 mmol) 및 DIPEA(230 μL, 1.34 mmol)의 용액에 HATU(153 mg, 0.401 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, 이를 MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 합친 후, 진공에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 20%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하고, 다이에틸 에터로 마쇄하였다. 따라서, 수득된 생성물을 추가로 분취용 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 20분에 걸쳐 아세토니트릴/물 중의 5 내지 60%의 0.1% NH4OH 구배)로 정제하고, 이솔루트® SCX-2로 담지시켰다. 카트리지를 MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 이어서, 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 125를 백색 고체(40 mg, 33%)로서 수득하였다. LCMS: RT 1.67분 [M+H]+ 448.1. 1H NMR(MeOD를 포함한 CDCl3, 400 MHz): δ 8.45(1 H, s), 7.94(1 H, s), 7.77(1 H, d, J = 7.62 Hz), 7.41(1 H, d, J = 7.73 Hz), 7.26-7.17(3 H, m), 6.10(1 H, s), 4.99-4.81(1.5 H, m), 4.64-4.53(0.5 H, m), 4.38-4.27(0.5 H, m), 4.21-4.08(0.5 H, m), 3.32-3.01(2 H, m), 2.87-2.16(10 H, m), 2.05-1.27(6 H, m). 회전 이성질체의 존재로 인한 신호 스플릿.
실시예 126
(S)-3-(4-(2-(1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)프로판니트릴 126
IMS(3 mL) 중의 [(S)-1-(1-피페리딘-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-(9H-푸린-6-일)아민 113(75 mg, 0.207 mmol) 및 아크릴로니트릴(75 μL, 1.14 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 조질 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에 담지시키고, 이를 MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배), 이어서 분취용 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 20분에 걸쳐 아세토니트릴/물 중의 5 내지 60%의 0.1% NH4OH 구배)로 정제하고, 마지막으로 이솔루트® SCX-2로 담지시키고, 이를 MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 암모니아 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 126을 백색 고체(28 mg, 33%)로서 수득하였다. LCMS: RT 1.67분 [M+H]+ 416.1. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.52(1 H, s), 7.96(1 H, s), 7.80-7.73(1 H, m), 7.65-7.59(1 H, m), 7.26-7.08(3 H, m), 5.29(1 H, bs), 4.69-4.57(1 H, m), 3.09(1 H, bd, J = 11.28 Hz), 2.90(1 H, d, J = 11.11 Hz), 2.76-2.60(3 H, m), 2.37-2.25(3 H, m), 2.30-2.30(1 H, m), 1.98-1.66(7 H, m).
실시예 127
(S)-N-(1-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민 127
n-부탄올(2 mL) 중의 실시예 17로부터의 (S)-1-[1-(테트라하이드로피란-4-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸아민(195 mg, 0.796 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(266 mg, 1.11 mmol) 및 DIPEA(0.25 mL, 1.43 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알에서 3일 동안 120℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2로 담지시키고, 이를 MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제한 후, EtOAc 및 MeOH의 혼합물로 마쇄하여 127을 회백색 고체(148 mg, 51%)로서 수득하였다. LCMS: RT 2.29분 [M+H]+ 364.0. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 12.93(1 H, bs), 8.30-7.81(3 H, m), 7.61-7.59(2 H, m), 7.17-7.03(2 H, m), 5.96(1 H, bs), 4.81-4.63(1 H, m), 3.94(1 H, d, J = 11.07 Hz), 3.74(1 H, d, J = 11.25 Hz), 3.35(1 H, bs), 2.84(1 H, bs), 2.47-2.35(1 H, m), 2.30-2.17(1 H, m), 1.75(1 H, bd), 1.64(3 H, d, J = 6.71 Hz), 1.50(1 H, bs).
실시예 128
N-((1S)-1-(1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민 128
n-부탄올(2 mL) 중의 실시예 18로부터의 (S)-1-[1-(테트라하이드로피란-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸아민(295 mg, 1.20 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(400 mg, 1.68 mmol) 및 DIPEA(0.38 mL, 2.16 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알에서 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 상에서 담지시키고, 이를 MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 이솔루트® SCX-2로 2회 정제한 후, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 128을 백색 고체(310 mg, 71%)로서 수득하였다. LCMS: RT 2.42 및 2.46분 [M+H]+ 364.0. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.38-7.88(3 H, m), 7.80(1 H, t, J = 8.38 Hz), 7.65-7.54(1 H, m), 7.21-7.09(2 H, m), 5.95(1 H, br), 4.71-4.57(1 H, m), 4.14-4.04(1 H, m), 4.00-3.86(1 H, m), 3.83-3.71(1 H, m), 3.55-3.43(1 H, m), 3.16(0.5 H, d, J = 4.68 Hz), 2.56-2.43(0.5 H, m), 2.36-2.23(0.5 H, m), 2.02(0.5 H, br), 1.83-1.72(4 H, m), 1.56(0.5 H, bd, J = 13.68 Hz), 1.24-1.08(0.5 H, m). 회전 이성질체/호변 이성질체의 존재로 인한 신호 스플릿.
실시예 129
(S)-N-(1-(1-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민 129
무수 DCE(10 mL) 중의 실시예 113으로부터의 (S)-N-(1-(1-(피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민(99 mg, 0.273 mmol)의 혼합물에 옥세탄-3-온(32 μL, 0.546 mmol), 이어서 AcOH(16 μL, 0.273 mmol) 및 4Å 분말 분자체(0.1 g)를 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(116 mg, 0.546 mmol)를 첨가하고, 48시간 동안 계속 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2로 담지시키고, 이를 MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제한 후, 다이에틸 에터 및 MeOH로 마쇄하여 129를 백색 고체(50 mg, 44%)로서 수득하였다. LCMS: RT 1.61분 [M+H]+ 419.1. 1H NMR(DMSO, 400 MHz, 80℃): δ 8.25(1 H, s), 8.05(1 H, s), 7.65-7.59(2 H, m), 7.44(1 H, bs), 7.20-7.13(2 H, m), 6.16-6.04(1 H, m), 4.63-4.39(6 H, m), 3.50-3.42(1 H, m), 2.93-2.85(1 H, bd, J = 10.45 Hz), 2.76-2.69(1 H, bd, J = 10.45 Hz), 2.40-2.28(1 H, m), 2.04-1.93(1 H, t, J = 11.60 Hz), 1.90-1.81(1 H, m), 1.76-1.53(6 H, m).
실시예 130
(S)-4-(2-(1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-이소프로필피페리딘-1-카복사마이드 130
무수 DCM(5 mL) 중의 실시예 16으로부터의 [(S)-1-((R)-1-피페리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-(9H-푸린-6-일)아민(88 mg, 0.243 mmol)의 혼합물에 2-이소시아네이토프로판(31 μL, 0.316 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배한 후, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 20분에 걸쳐 아세토니트릴/물 중의 5 내지 70%의 0.1% HCO2H 구배), 이어서 이솔루트® SCX-2로 정제하였다. 카트리지를 MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 130을 백색 고체(26 mg, 24%)로서 수득하였다. LCMS: RT 2.48분 [M+H]+ 448.1. 1H NMR(DMSO plus TFA, 400 MHz): δ 8.72(1 H, s), 8.56(1 H, s), 7.98-7.91(1 H, m), 7.79-7.73(1 H, m), 7.58-7.52(2 H, m), 6.11(1 H, bs), 5.13-5.02(1 H, m), 4.19(2 H, t, J = 14.33 Hz), 3.87-3.76(1 H, m), 2.88(1 H, t, J = 12.16 Hz), 2.74-2.64(1 H, m), 2.44-2.23(4 H, m), 2.08-1.91(3 H, m), 1.86(3 H, d, J = 6.95 Hz), 1.09(6 H, d, J = 7.82 Hz).
실시예 131
(S)-N-(1-(1-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민 131
무수 DCM(2 mL) 중의 실시예 113으로부터의 (S)-N-(1-(1-(피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민(81 mg, 0.223 mmol)의 혼합물에 아세톤(49 μL, 0.67 mmol), 이어서 AcOH(1 방울)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(71 mg, 0.335 mmol)를 첨가하고, 19시간 동안 계속 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2로 담지시키고, 이를 MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 분취용 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 20분에 걸쳐 아세토니트릴/물 중의 5 내지 40%의 0.1% NH4OH 구배), 이어서 이솔루트® SCX-2로 정제하였다. 카트리지를 MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 131을 담황색 고체(22 mg, 24%)로서 수득하였다. LCMS: RT 1.68분 [M+H]+ 405.1. 1H NMR(TFA를 포함한 DMSO, 400 MHz): δ 8.82(1 H, bs), 8.57(1 H, s), 8.22(1 H, d, J = 8.16 Hz), 7.77(1 H, d, J = 7.78 Hz), 7.64-7.52(2 H, m), 5.97(1 H, bs), 5.49-5.35(1 H, br), 3.79-3.58(3 H, m), 3.43-3.24(2 H, m), 3.00-2.78(2 H, m), 2.68-2.48(3 H, m), 2.38(1 H, bd, J = 16.58 Hz), 1.89(3 H, d, J = 6.93 Hz), 1.36(6 H, dd, J = 6.61, 2.47 Hz).
실시예 132
N-((S)-1-(1-((R)-1-이소프로필피페리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민 132
무수 DCM(3 mL) 중의 실시예 16으로부터의 [(S)-1-((R)-1-피페리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-(9H-푸린-6-일)아민(150 mg, 0.414 mmol)의 혼합물에 아세톤(90 μL, 1.24 mmol), 이어서 AcOH(1 방울)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(132 mg, 0.621 mmol)를 첨가하고, 22시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 혼합물을 NaOH(1 N, 2 mL)로 처리한 후, 10분 동안 강하게 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 15%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 132(58 mg, 35%)를 수득하였다. LCMS: RT 1.91분 [M+H]+ 405.1. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 12.97(1 H, s), 8.33-8.06(2 H, m), 7.96(1 H, br), 7.72(1 H, d, J = 7.33 Hz), 7.62(1 H, d, J = 7.14 Hz), 7.24-7.07(2 H, m), 5.93(1 H, s), 4.66-4.52(1 H, m), 3.00-2.83(2 H, m), 2.81-2.65(2 H, m), 2.23(1 H, t, J = 11.59 Hz), 2.15-2.01(1 H, m), 1.84-1.57(5 H, m), 1.26-1.07(1 H, m), 0.96(6 H, d, J = 6.51 Hz).
실시예 133
2-((R)-3-(2-((S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)아세트아마이드 133
IMS(2 mL) 중의 실시예 16으로부터의 [(S)-1-((R)-1-피페리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-(9H-푸린-6-일)아민(150 mg, 0.414 mmol), 2-브로모-아세트아마이드(57 mg, 0.414 mmol) 및 DIPEA(215 μL, 1.24 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알에서 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 15%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 MeOH로 마쇄하여 133(59 mg, 34%)을 수득하였다. LCMS: RT 1.80분 [M+H]+ 420.1. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.25(1 H, s), 8.14(1 H, s), 8.01-7.90(1 H, m), 7.74-7.66(1 H, m), 7.63-7.55(1 H, m), 7.28-7.03(4 H, m), 5.95(1 H, bs), 4.75(1 H, br), 3.04-2.86(4 H, m), 2.74(1 H, bd, J = 11.16 Hz), 2.24(1 H, bt, J = 11.70 Hz), 1.80-1.55(5 H, m), 1.35-1.19(1 H, m).
실시예 134
1-((R)-3-(2-((S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-2-(다이메틸아미노)에탄온 134
무수 DCM(4 mL) 중의 실시예 16으로부터의 [(S)-1-((R)-1-피페리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-(9H-푸린-6-일)아민(150 mg, 0.414 mmol), 다이메틸아미노아세트산(47 mg, 0.455 mmol), HOAt(62 mg, 0.455 mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(87 μL, 0.455 mmol) 및 4-메틸모폴린(0.10 mL, 0.911 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 15%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제한 후, 다이에틸 에터로 마쇄하여 134(55 mg, 30%)를 수득하였다. LCMS: RT 1.79분 [M+H]+ 448.1. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.23-7.93(3 H, m), 7.90-7.78(1 H, m), 7.68-7.58(1 H, m), 7.21-7.12(2 H, m), 4.80-4.69(1 H, br), 4.53-4.30(1 H, m), 4.22(0.6 H, bd, J = 12.25 Hz), 4.03(0.4 H, bd, J = 12.25 Hz), 3.85(0.6 H, t, J = 12.08 Hz), 3.44-3.26(1.4 H, t, J = 12.08 Hz), 3.21-3.10(1 H, m), 2.99(0.4 H, bd, J = 13.04 Hz), 2.90-2.64(1.6 H, m), 2.44-2.26(1 H, m), 2.25-2.11(6 H, m), 1.85-1.58(5 H, m), 1.13-0.97(1 H, m). 회전 이성질체의 존재로 인한 신호 스플릿.
실시예 135
1-((R)-3-(2-((S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판-1-온 135
무수 DCM(4 mL) 중의 실시예 16으로부터의 [(S)-1-((R)-1-피페리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-(9H-푸린-6-일)아민(150 mg, 0.414 mmol), 2-하이드록시-2-메틸프로피온산(47 mg, 0.455 mmol), HOAt(62 mg, 0.455 mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(87 μL, 0.455 mmol) 및 4-메틸모폴린(0.10 mL, 0.911 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 15%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제한 후, 다이에틸 에터로 마쇄하여 135(65 mg, 35%)를 수득하였다. LCMS: RT 2.44분 [M+H]+ 449.1. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.24-7.90(3 H, m), 7.88-7.81(1 H, m), 7.67-7.56(1 H, m), 7.23-7.07(2 H, m), 5.90(1 H, s), 5.51(1 H, s), 5.30-3.76(4 H, br), 2.45-2.28(1 H, m), 1.93-1.61(5 H, m), 1.48-1.27(6 H, m), 1.20-1.08(1 H, m).
실시예 136
(S)-N-(1-(4-플루오로-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민 136
n-부탄올(3 mL) 중의 실시예 15로부터의 (S)-1-(4-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(0.407 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(122 mg, 0.509 mmol) 및 DIPEA(0.444 mL, 2.55 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알에서 20시간 동안 100℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, EtOAc 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc(10 mL)에 용해시키고, 15분 동안 2 N HCl(10 mL)와 함께 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 MeOH(2 mL)에 용해시키고, 다이에틸 에터로 마쇄하여 136을 베이지색 분말(126 mg, 78%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.47분 [M+H]+ 374.0. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 10.03(1 H, s), 8.66(1 H, s), 8.55(1 H, s), 7.68-7.38(5 H, m), 7.28-7.21(1 H, m), 7.13(1 H, dd, J = 10.91, 7.98 Hz), 6.94(1 H, dd, J = 8.11, 0.82 Hz), 5.68-5.59(1 H, m), 1.72(3 H, d, J = 6.85 Hz).
실시예 137
(S)-2-(1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸)-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복사마이드 137
DMSO(2 mL) 중의 (S)-2-(1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸)-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴 122(70 mg, 0.18 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(10 mg, 0.07 mmol), 이어서 과산화수소(30%, 0.2 mL)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 물 및 과산화수소(90.2 mL) 중의 추가의 탄산 칼륨(10 mg, 0.07 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 용액을 물(30 mL)로 희석하고, EtOAc를 첨가하였다. 침전물을 형성하고, 여과하여 137을 백색 고체(47 mg, 64%)로서 수득하였다. LCMS: RT 2.41분 [M+H]+ 399.1. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.20-8.07(2 H, m), 8.03-7.92(2 H, m), 7.81(1 H, d, J = 9.19 Hz), 7.76-7.50(6 H, m), 7.24(1 H, s), 5.51(1 H, bs), 1.58(3 H, d, J = 6.84 Hz).
실시예 138
(S)-N-(1-(7-클로로-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민 138
IMS(3.5 mL) 중의 실시예 19로부터의 (S)-1-(7-클로로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(482 mg, 1.77 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(466 mg, 1.95 mmol) 및 DIPEA(0.91 mL, 5.32 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알에서 48시간 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2로 담지시키고, 이를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 생성물 함유 분획(염기성 및 메탄올계)을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 이솔루트® SCX-2로 2회 정제하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 MeOH에 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하여 138을 백색 고체(379 mg, 55%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.65분 [M+H]+ 390.0. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.20-8.06(2 H, m), 7.94(1 H, s), 7.69-7.36(6 H, m), 7.24-7.19(2 H, m), 5.26(1 H, bs), 1.10(3 H, d, J = 7.00 Hz).
실시예 139
7-((1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 139
단계 1: 4-클로로-7-(1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00655
DMSO(20 mL) 중의 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.62 g, 4.1 mmol), 2-(클로로메틸)-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸(1.0 g, 4.1 mmol) 및 K2CO3(0.6 g, 4.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물에 H2O(50 mL)를 첨가하고, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기층을 진공에서 농축시켜 4-클로로-7-(1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.2 g, 수율 80%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2: NH4OH(5 mL) 및 MeOH(10 mL) 중의 4-클로로-7-(1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘(1.0 g, 2.7 mmol)의 용액을 90℃에서 밀봉된 튜브에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 P-TLC로 정제하여 139(0.2 g, 수율 22%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(ESI), M+H+ = 339.14. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 5.505(s, 1H), 6.503(s, 1H), 6.936(s, 2H), 7.031(s, 1H), 7.205-7.209(q, J =1.6 Hz, 1H), 7.219-7.228(m, 2H), 7.490-7.540(m, 5H), 7.555-7.559(d, J =1.6 Hz, 1H), 7.910(s, 1H).
실시예 140
5-요오도-7-((1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 140
단계 1: 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00656
DMF(100 mL) 중의 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(3.0 g, 20 mmol) 및 NIS(4.9 g, 20.1 mmol)의 혼합물을 암실에서 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 10% Na2SO3으로 처리하고, 여과하여 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(4.0 g, 수율 72%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 4-클로로-5-요오도-7-(1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00657
DMSO(20 mL) 중의 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.15 g, 4.1 mmol), 실시예 4로부터의 1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄아민(1.0 g, 4.1 mol) 및 K2CO3(0.6 g, 4.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물에 H2O(50 mL)을 첨가하고, CH2Cl2(20 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기층을 진공에서 농축시켜 4-클로로-5-요오도-7-(1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘(1.7 g, 수율 85%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 3: NH4OH(5 mL) 및 MeOH(10 mL) 중의 4-클로로-5-요오도-7-(1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘(1.0 g, 2 mmol)의 용액을 90℃에서 밀봉된 튜브에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하였다. 침전물을 P-TLC로 정제하여 140(0.4 g, 수율 42%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(ESI), M+H+= 465.04. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 5.518(s, 2H), 6.574(s, 2H), 7.128(s, 2H), 7.210-7.232(m ,2H), 7.343(s, 1H), 7.521-7.622(m ,6H), 7.968(s, 1H).
실시예 141
3-요오도-1-((1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 141
단계 1: 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민
Figure pct00658
DMF(100 mL) 중의 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민(5.0 g, 37 mmol) 및 NIS(10.7 g, 45 mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하여 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민(4.1 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 10% Na2SO3으로 처리하고, 여과하여 또 다른 배취(5.1 g, 96%의 총 수율)를 수득하였다.
단계 2: DMSO(60 mL) 중의 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민(11.0 g, 41.1 mmol), 2-(클로로메틸)-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸(10.0 g, 41.4 mmol) 및 K2CO3(6.0 g, 43.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물에 H2O(100 mL)을 첨가하고, EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기층을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔(PE:EtOAc = 2:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 141(10.0 g, 수율 52%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS(ESI), M+H+ = 466.04. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.783(s, 2H), 5.785(s, 2H), 7.068-7.090(q, J =0.8 Hz, 1H), 7.088-7.307(m, 3H), 7.362-7.422(m, 4H), 7.800-7.822(d, J =0.8 Hz, 1H), 8.219-8.221(d, J =1.2 Hz , 2H).
실시예 142
3-메틸-1-((1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 142
단계 1: 2-(1-에톡시-에틸리덴)-말로노니트릴
Figure pct00659
말로노니트릴(5.0 g, 76 mmol), (EtO)3CCH3(14.8 g, 91 mmol) 및 CH3COOH(1 mL)의 혼합물을 80℃에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하여 2-(1-에톡시-에틸리덴)-말로노니트릴(8.9 g, 수율 86%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 5-아미노-3-메틸-1H-피라졸-4-카보니트릴
Figure pct00660
0℃에서 EtOH(5 mL) 중의 하이드라진 H2NNH2(3.7 g, 74 mmol)의 용액에 2-(1-에톡시-에틸리덴)-말로노니트릴(5.0 g, 37 mmol)을 분획 첨가하였다. 이어서, 1.5시간 동안 혼합물을 80℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고, H2O을 첨가하고, 빙수욕에서 냉각하고, 여과하여 5-아미노-3-메틸-1H-피라졸-4-카보니트릴(2.3 g, 수율 51%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민
Figure pct00661
포름아마이드(6 mL) 중의 5-아미노-3-메틸-1H-피라졸-4-카보니트릴(1.5 g, 12.3 mmol)의 용액을 210℃에서 45분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물(5 mL)에 붓고, 여과하고, 물로 세척하여 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-4-일아민(1.2 g, 수율 65%)을 회색 고체로서 수득하였다.
단계 4: DMSO(40 mL) 중의 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민(1.2 g, 8 mmol),(2.0 g, 8 mmol) 및 K2CO3(1.16 g, 8.4 mmol)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고, H2O(50 ml)을 첨가하고, EtOAc(40 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기층을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 P-TLC로 정제하여 142(0.8g, 수율 28%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS(ESI), M+H+= 354.15. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.443(s, 3H), 5.532(s, 2H), 5.646(s, 2H), 7.017-7.037(d, J =8 Hz, 1H), 7.153-7.205(m, 4H), 7.239-7.258(m, 3H), 7.720-7.739(d, J =7.6 Hz, 1H), 8.129(s, 1H).
실시예 143
(S)-N-(1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 143
밀봉된 튜브(10 mL)에 실시예 4로부터의 (1S)-1-(1-페닐-1H-1,3-벤조다이아졸-2-일)에탄-1-아민(300 mg, 1.26 mmol, 1.00 당량), 4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘(250 mg, 1.47 mmol, 1.16 당량), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(322 mg) 및 BuOH(5 mL)를 충전시켰다. 생성된 용액을 1시간 동안 밤새 120℃에서 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에터(0:100 내지 80:20)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 적용하여 143(260 mg, 55%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ES, m/z): 372 [M+H]+. 1H-NMR(300 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.19(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.68-7.08(m, 10H), 5.74-5.67(m, 1H), 1.73(d, 3H).
실시예 144
(S)-5-메틸-N-(1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 144
밀봉된 튜브(10 mL)에 실시예 4로부터의 (S)-1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄아민(300 mg, 1.26 mmol, 1.00 당량), 4-클로로-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(250 mg, 1.49 mmol, 1.18 당량), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(322 mg, 2.50 mmol, 1.97 당량) 및 BuOH(5 mL)를 충전시켰다. 생성된 용액을 밤새 120℃에서 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(0:100 내지 80:20)으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 적용하여 144(270 mg, 58%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ES, m/z): 369 [M+H]+. 1H-NMR(300 MHz, CD3OD, ppm): δ 7.98(s, 1H), 7.70-7.53(m, 6H), 7.33-7.23(m, 2H), 7.14-7.11(m, 1H), 6.83(d, 1H), 5.68-5.61(m, 1H), 2.49(d, 3H), 1.67(d, 3H).
실시예 145
(S)-N4-(1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)피리미딘-2,4-다이아민 145
둥근 바닥 플라스크(25 mL)에 에탄올(8 mL) 중의 실시예 4로부터의 (S)-1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄아민(238 mg, 1.00 mmol, 1.00 당량) 및 4-클로로피리미딘-2-아민(130 mg, 0.99 mmol, 0.98 당량, 98%)의 용액을 충전시켰다. 생성된 용액을 밤새 100℃에서 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 조질 생성물을 C18 컬럼(물/아세토니트릴) 상에서 적용하여 145(150 mg, 44%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ES, m/z): 331 [M+H]+. 1H-NMR(300 MHz, CD3OD, ppm): δ 7.83(d, 1H), 7.57(m, 8H), 6.11(q, 1H), 5.61(q, 1H), 1.67(d, 3H).
실시예 146
(S)-N4-(1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)피리미딘-4,6-다이아민 146
다이옥산(10 mL) 중의 실시예 4로부터의 (S)-1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄아민(321.6 mg, 1.36 mmol, 1.00 당량) 및 6-클로로피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드(456.3 mg, 2.71 mmol, 2.00 당량, 98%)의 용액을 밤새 130℃에서 오일욕에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물(0 내지 40%)을 포함하는 C18 컬럼 상에서 적용하여 146 하이드로클로라이드(298.6 mg, 60%)를 황색 결정으로서 수득하였다. LC-MS(ES, m/z): 331 [M+H]+. 1H-NMR:(400 MHz, CD3OD, ppm) δ: 8.15(s, 1H), 7.87-7.58(m, 8H), 7.38-7.36(m, 1H), 5.88(br s, 1H), 5.41-5.36(q, 1H), 1.747-1.73(d, 3H).
실시예 147
(S)-N-(1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 147
둥근 바닥 플라스크(25 mL)에 n-BuOH(8 mL) 중의 실시예 4로부터의 (S)-1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄아민(238 mg, 1.00 mmol, 1.00 당량), 실시예 20으로부터의 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(155 mg, 0.99 mmol, 0.99 당량, 98%) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(400 mg, 3.03 mmol, 3.02 당량, 98%)의 용액을 충전시켰다. 생성된 용액을 밤새 130℃에서 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물/아세토니트릴(95:5 내지 20:80)로 용리하는 C18 컬럼 상에서 정제하여 147(150 mg, 41%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ES, m/z): 355 [M+H]+. 1H-NMR(300 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.49(s, 1H), 7.85-7.48(m, 9H), 7.32-7.30(m, 1H), 6.63(d, 1H), 5.81-5.74(m, 1H), 1.89(d, 3H).
실시예 148
(S)-N-(1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 148
둥근 바닥 플라스크(25 mL)에 n-BuOH(5 mL) 중의 실시예 4로부터의 (S)-1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄아민(238 mg, 1.00 mmol, 1.00 당량), 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(153 mg, 1.00 mmol, 1.00 당량) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.5 mL)의 용액을 충전시켰다. 생성된 용액을 밤새 130℃에서 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 조질 생성물을 C18 컬럼(물/아세토니트릴) 상에서 정제하여 148(150 mg, 41%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ES, m/z): 355 [M+H]+. 1H-NMR(300 MHz, CD3OD, ppm): δ 7.97(s, 1H), 7.69(d, 1H), 7.48(m, 5H), 7.25(m, 2H), 7.11(m, 2H), 6.58(d, 1H), 5.65(q, 1H), 1.71(d, 3H).
실시예 149
(S)-N6-(1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-2,6-다이아민 149
둥근 바닥 플라스크(25 mL)에 n-BuOH(8 mL) 중의 실시예 4로부터의 (S)-1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄아민(238 mg, 1.00 mmol, 1.00 당량), 6-클로로-9H-푸린-2-아민(155 mg, 0.91 mmol, 0.91 당량, 98%) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(390 mg, 2.96 mmol, 2.95 당량, 98%)의 용액을 충전시켰다. 생성된 용액을 밤새 130℃에서 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18 컬럼(물/아세토니트릴) 상에서 용리시켜 149(0.150 g, 40%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ES, m/z): 371[M+H]+. 1H-NMR(300 MHz, CD3OD, ppm): δ 7.71(d, 2H), 7.51(s, 5H), 7.29(m, 2H), 7.10(d, 1H), 5.67(s, 1H), 1.69(d, 3H).
실시예 150
2-((R)-3-(2-((S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)에탄올 150
IMS(2 mL) 중의 실시예 16으로부터의 [(S)-1-((R)-1-피페리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-(9H-푸린-6-일)아민(150 mg, 0.414 mmol), 2-브로모에탄올(30 μL, 0.414 mmol) 및 DIPEA(215 μL, 1.24 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알에서 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 15%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제한 후, 사이클로헥산으로 초음파 처리하고, HPLC로 정제하였다(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 20분에 걸쳐 아세토니트릴/물 중의 5 내지 50%의 0.1% NH4OH 구배). 생성물 함유 분획을 진공에서 농축시켜 150을 백색 고체(8 mg, 5%)로서 수득하였다. LCMS: RT 1.72분 [M+H]+ 407.1. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): 8.30-8.07(2 H, m), 7.95(1 H, bs), 7.73-7.68(1 H, m), 7.63-7.58(1 H, m), 7.20-7.11(2 H, m), 5.93(1 H, bs), 4.68-4.57(1 H, m), 4.36(1 H, bs), 3.48(2 H, bs), 3.03-2.97(1 H, m), 2.89-2.77(2 H, m), 2.52-2.39(3 H, m), 2.14-2.98(2 H, m), 1.74-1.66(4 H, m), 1.61-1.53(1 H, m), 1.24-1.10(1 H, m).
실시예 151
2-((R)-3-(2-((S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-N,N-다이메틸아세트아마이드 151
IMS(2 mL) 중의 실시예 16으로부터의 [(S)-1-((R)-1-피페리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-(9H-푸린-6-일)아민(150 mg, 0.414 mmol), 2-클로로-N,N-다이메틸아세트아마이드(43 μL, 0.414 mmol) 및 DIPEA(215 μL, 1.24 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알에서 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 15%의 2 M NH3/MeOH 구배), 이어서 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 20분에 걸쳐 아세토니트릴/물 중의 5 내지 50%의 0.1% NH4OH 구배)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 진공에서 농축시켜 151을 백색 고체(8 mg, 4%)로서 수득하였다. LCMS: RT 1.87분 [M+H]+ 448.1. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.24(1 H, s), 8.10(1 H, s), 7.95(1 H, bs), 7.73-7.68(1 H, m), 7.65-7.58(1 H, m), 7.21-7.12(2 H, m), 4.66-4.55(1 H, m), 3.22(2 H, s), 3.06-2.88(6 H, m), 2.80(3 H, s), 2.75-2.68(1 H, m), 2.21(1 H, t, J = 11.73 Hz), 2.10-1.96(1 H, m), 1.77-1.64 9 4 H, m), 1.55(1 H, bd, J = 13.18 Hz), 1.13-0.98(1 H, m).
실시예 152
3-(4-아미노-1-((1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)프로프-2-인-1-올 152
Et2NH(30 mL) 중의 3-요오도-1-((1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 141(1.5 g, 3.2 mmol), 프로프-2-인-1-올(0.4 g, 6.4 mmol), CuI(0.2 g, 0.64 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(0.25 g, 0.32 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 H2O(50 mL)을 첨가하고, CH2Cl2(30 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기층을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 처리하고, 여과하여 152(400 mg, 수율 32%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS(ESI), M+H+= 394.15. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 4.322-4.337(d, J =6Hz, 2H), 5.395-5.425(t, J =6Hz, 1H), 5.710(s, 2H), 5.735(s, 2H), 7.090-7.107(d, J =6.8 Hz, 1H), 7.223-7.249(m, 2H), 7.414-7.491(s, 5H), 7.643-7.663(d, J =8 Hz, 1H), 8.092(s, 1H).
실시예 153
3-(4-아미노-1-((1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-5-플루오로페놀 153
DME(20 mL) 및 H2O(2 mL) 중의 3-요오도-1-((1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 141(1.0 g, 2.14 mmol), 3-플루오로-5-하이드록시페닐보론산(0.4 g, 2.56 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.2 g) 및 CsF(0.65 g, 4.3 mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고, H2O(50 mL)을 첨가하고, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 처리하고, 여과하여 153(300 mg, 수율 31%)을 회색 고체로서 수득하였다. LCMS(ESI), M+H+= 450.16. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 5.795(s, 2H), 6.606-6.633(d, J =10.8 Hz, 1H), 6.720-6.724(d, J =8.8 Hz, 1H), 6.800(s, 2H), 7.065-7.083(d, J =7.2 Hz, 1H), 7.213-7.260(m, 2H), 7.400(s, 5H), 7.657-7.676(d, J =7.6 Hz, 1H), 8.119(s, 1H), 10.139(s, 1H).
실시예 154
3-(1H-인돌-3-일)-1-((1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 154
Figure pct00662
EtOH(20 mL) 중의 1-(1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-[1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민의 용액에 NaOH(2 M, 20 mL)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 H2O을 첨가하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기층을 증발시키고, 잔류물을 P-HPLC로 정제하여 154(500 mg, 수율 51%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(ESI), M+H+= 455.18. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 5.891(s, 2H), 7.033-7.068(t, J =7 Hz, 1H), 7.111-7.186(m, 2H), 7.233-7.284(m, 2H), 7.458-7.513(m, 6H), 7.622-7.642(d, J =8 Hz, 1H), 7.682-7.703(d, J =1.8 Hz, 1H), 7.724-7.731(d, J =2.8 Hz, 1H), 8.367(s, 1H), 11.639-11.644(d, J =2 Hz, 1H).
실시예 155
4-(4-아미노-1-((1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페놀 155
DME(30 mL) 및 H2O(3 mL) 중의 3-요오도-1-((1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 141(1.5 g, 3.2 mmol), 3-플루오로-4-하이드록시페닐보론산(0.6 g, 3.8 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.3 g) 및 CsF(1.0 g, 6.4 mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고, H2O(50 mL)을 첨가하고, EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 처리하고, 여과하여 155(500 mg, 수율 34%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(ESI), M+H+= 450.16. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 5.875(s, 2H), 7.046-7.120(m, 2H), 7.175-7.200(d, J =1.6 Hz, 1H), 7.242-7.307(m, 3H), 7.432-7.472(m, 5H), 7.687-7.708(d, J =1.2 Hz, 1H), 8.335(s, 1H).
실시예 156
N-(6-(4-아미노-1-((1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아마이드 156
단계 1: n-(6-브로모-벤조티아졸-2-일)-아세트아마이드의 제조
Figure pct00663
CH2Cl2(50 mL) 중의 6-브로모-벤조티아졸-2-일아민(3.0 g, 13 mmol), Ac2O(1.6 g, 16.5 mmol) 및 DMAP(2.4 g, 19.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 HCl(2 M), 포화 Na2CO3, 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2 상을 증발시켜 n-(6-브로모-벤조티아졸-2-일)-아세트아마이드(2.5 g, 수율 71%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: n-[6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-벤조티아졸-2-일]-아세트아마이드
Figure pct00664
DMSO(20 mL) 중의 n-(6-브로모-벤조티아졸-2-일)-아세트아마이드(1.35 g, 5 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(2.51 g, 10 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.25 g, 0.3 mmol) 및 칼륨 아세테이트 CH3COOK(2.45 g, 25 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 질소 하에 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고, H2O(100 mL)을 첨가하고, EtOAc(40 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기층을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(PE:EtOAc = 3:1) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 n-[6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-벤조티아졸-2-일]-아세트아마이드(1.2 g, 수율 75%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00665
단계 3: DME(20 mL) 및 H2O(2 mL) 중의 n-[6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-벤조티아졸-2-일]-아세트아마이드(1.0 g, 3.3 mmol), 2-(클로로메틸)-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸(1.4 g, 3.0 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.5 g) 및 CsF(0.91 g, 6.0 mmol)의 혼합물을 밤새 질소 하에 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고, H2O(50 mL)을 첨가하고, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 P-TLC로 정제하여 156(400 mg, 수율 25%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 157
1-((1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 157
단계 1: 4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아민
Figure pct00666
THF(20 mL) 및 H2O(2 mL) 중의 2-아미노-4,6-다이클로로-피리미딘-5-카브알데히드(1.0 g, 5.2 mmol) 및 Et3N(0.63 g, 6.2 mmol)의 혼합물에 하이드라진 H2NNH2(10 g, 0.2 mol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 H2O을 첨가하고, 여과하여 4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-6-일아민(0.8 g, 수율 91%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 4-클로로-1-(1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아민
Figure pct00667
DMSO(20 mL) 중의 4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아민(1.0 g, 5.9 mmol), 2-(클로로메틸)-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸(1.4 g, 5.9 mmol) 및 K2CO3(0.86 g, 6.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물에 H2O(50 mL)을 첨가하고, CH2Cl2(20 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기층을 진공에서 농축시켜 4-클로로-1-(1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아민(1.5 g, 수율 68%)을 주황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 50℃에서 밤새 MeOH 중의 4-클로로-1-(1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-6-일아민(1.5 g, 4 mmol) 및 Pd/C(0.3 g)의 용액을 H2(40 psi)와 함께 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 P-TLC로 정제하여 157(200 mg, 수율 15%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(ESI), M+H+= 340.14. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 5.0374(s, 2H), 5.597(s, 2H), 7.015(s, 1H), 7.152-7.211(m, 5H), 7.309-7.327(m, 3H), 7.746(s ,2H), 8.567(s, 1H).
실시예 158
(S)-8-메틸-N-(1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민 158
단계 1: 6-클로로-8-메틸-9H-푸린
Figure pct00668
인 옥시클로라이드(5 mL) 중의 N-(4-아미노-6-옥소-1,6-다이하이드로피리미딘-5-일)아세트아마이드(330 mg, 1.92 mmol, 1.00 당량, 98%)의 용액을 밤새 환류시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(10 mL)에 재용해시키고, 포화 수성 중탄산 나트륨 용액(10 mL), 물(1 x 10 mL) 및 염수(1 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 6-클로로-8-메틸-9H-푸린(20 mg, 6%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 부탄-1-올(6 mL) 중의 실시예 4로부터의 (1S)-1-(1-페닐-1H-1,3-벤조다이아졸-2-일)에탄-1-아민(150 mg, 0.62 mmol, 1.00 당량, 98%), 6-클로로-8-메틸-9H-푸린(150 mg, 0.87 mmol, 1.41 당량) 및 에틸비스(프로판-2-일)아민(0.3 mL, 98%)의 용액을 밤새 130℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물/아세토니트릴로 용리하는 C18 컬럼 상에서 정제하여 158(75 mg, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ES, m/z) 370 [M+H]+. 1H-NMR(300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.04(s, 1H), 7.69(d, 1H), 7.55(m, 5H), 7.30(m, 2H), 7.11(d, 1H), 5.63(s, 1H), 2.55(s, 3H), 1.71(d, 3H).
실시예 159
(S)-1-메틸-N-(1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-아민 159
단계 1: N-(2-클로로-4-메틸피리미딘-5-일)아세트아마이드
Figure pct00669
아세트산(50 mL) 중의 2-클로로-4-메틸피리미딘-5-아민(10 g, 68.26 mmol, 1.00 당량, 98%) 및 아세트산 무수물(14.3 g, 137.27 mmol, 2.01 당량, 98%)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 N-(2-클로로-4-메틸피리미딘-5-일)아세트아마이드(11 g, 82%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 1-[5-클로로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]에탄-1-온
Figure pct00670
클로로포름(180 mL) 중의 N-(2-클로로-4-메틸피리미딘-5-일)아세트아마이드(9 g, 46.06 mmol, 1.00 당량, 95%), 칼륨 아세테이트(3.3 g, 32.95 mmol, 0.72 당량, 98%), 아세트산 무수물(17.27 g, 165.78 mmol, 3.60 당량) 및 이소아밀 니트라이트(13.6 g, 116.24 mmol, 2.52 당량, 98%)의 용액을 밤새 환류시켰다. 생성된 혼합물을 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 1-[5-클로로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]에탄-1-온(7 g, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 5-클로로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
Figure pct00671
50℃에서 염산(70 mL, 8%)을 테트라하이드로푸란(70 mL) 중의 1-[5-클로로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]에탄-1-온(7 g, 33.83 mmol, 1.00 당량, 95%)의 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 환류시킨 후, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 5-클로로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘(2.5 g, 45%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 5-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
Figure pct00672
0℃에서 칼륨 t-부톡사이드(1.68 g, 14.67 mmol, 1.14 당량)를 테트라하이드로푸란(50 mL) 중의 5-클로로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘(2.1 g, 12.91 mmol, 1.00 당량, 95%)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 요오도메탄(3 g, 20.71 mmol, 1.60 당량, 98%)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 4.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 담지시키고, 다이클로로메탄/에틸 아세테이트(10/1)로 용리하여 5-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘(300 mg, 14%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: n-부탄올(8 mL) 중의 실시예 4로부터의 (S)-1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄아민(200 mg, 0.83 mmol, 1.00 당량, 98%), 5-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘(180 mg, 1.07 mmol, 1.29 당량) 및 메틸비스(프로판-2-일)아민(0.3 mL, 98%)의 용액을 130℃에서 96시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물/아세토니트릴로 용리하는 C18 컬럼 상에서 정제하여 159(110 mg, 31%)를 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS:(ES, m/z) 370 [M+H]+, 221, 115. 1H-NMR:(CD3OD, 300 Hz, ppm) δ 8.86(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.65-7.54(m, 6H), 7.61(d, 2H), 7.09(s, 1H), 5.30(m, 1H), 4.04(s, 3H), 1.64(d, 3H).
실시예 160
(S)-N-(1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)-7H-푸린-6-아민 160
n-부탄올(1 mL) 중의 실시예 28로부터의 (S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)프로필아민(42 mg, 0.16 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(37 mg, 0.16 mmol) 및 DIPEA(0.14 mL, 0.8 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알에서 16시간 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 조질 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 상에서 담지시키고, 이를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 160을 백색 고체(13 mg, 21%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.61분 [M+H]+ 388.1. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.22-8.03(2 H, m), 7.80(1 H, s), 7.71-7.43(6 H, m), 7.09(1 H, t, J = 9.42 Hz), 6.85(1 H, d, J = 8.93 Hz), 5.38(1 H, s), 2.08-1.88(2 H, m), 0.83(3 H, t, J = 7.34 Hz).
실시예 161
(S)-N-(1-(5-플루오로-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-7H-푸린-6-아민 161
n-부탄올(7 mL) 중의 실시예 29로부터의 (S)-1-(5-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(379 mg, 1.4 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(340 mg, 1.4 mmol) 및 DIPEA(1.2 mL, 7.0 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알에서 18시간 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2로 담지시키고, 이를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 161(65 mg, 12%)을 수득하였다. LCMS: RT 3.34분 [M+H]+ 374.1. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.19-8.00(2 H, m), 7.92(1 H, s), 7.67-7.41(6 H, m), 7.06(2 H, d, J = 7.13 Hz), 5.47(1 H, s), 1.56(3 H, d, J = 6.83 Hz).
실시예 162
9-((3-페닐-1H-인돌-2-일)메틸)-9H-푸린-6-아민 162
MeOH(20 mL) 중의 실시예 22로부터의 9-[3-페닐-1-(톨루엔-4-설폰일)-1H-인돌-2-일메틸]-9H-푸린-6-일아민(330 mg, 0.667 mmol) 및 2 M KOH(1.3 mL)의 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 물로 희석하였다. 1 M HCl을 첨가하여 용액의 pH를 1로 조절한 후, NaHCO3의 포화 용액을 첨가하여 8로 조절하였다. 수성층을 EtOAc(3회)로 추출하고, 합친 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 9%의 MeOH 구배)로 정제하여 162를 백색 고체(102 mg, 45%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.79분 [M+H]+ 341.2. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 11.31(1 H, s), 8.16(1 H, s), 8.02(1 H, s), 7.64-7.59(2 H, m), 7.57(1 H, d, J = 7.96 Hz), 7.50(2 H, t, J = 7.96 Hz), 7.43-7.33(2 H, m), 7.24(2 H, s), 7.16(1 H, t, J = 7.50 Hz), 7.07(1 H, t, J = 7.50 Hz), 5.59(2 H, s).
실시예 163
9-((3-페닐벤조푸란-2-일)메틸)-9H-푸린-6-아민 163
0℃에서 DMF(5 mL) 중의 NaH(미네랄 오일 중의 60%, 18 mg, 0.43 mmol)의 혼합물에 9H-푸린-6-일아민(54 mg, 0.397 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 5분 동안 교반한 후, DMF(1 mL) 중의 실시예 25로부터의 메탄설폰산 3-페닐벤조푸란-2-일메틸 에스터(100 mg, 0.331 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, EtOAc 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하고, 사이클로헥산을 포함하는 EtOAc로 마쇄하여 163을 회백색 고체(33 mg, 29%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.85분 [M+H]+ 342.1. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.21(1 H, s), 8.11(1 H, s), 7.79-7.74(2 H, m), 7.63-7.53(4 H, m), 7.50-7.44(1 H, m), 7.38-7.27(2 H, m), 7.23(2 H, s), 5.65(2 H, s).
실시예 164
1-((3-페닐벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 164
실온에서 NaH(미네랄 오일 중의 60%, 13 mg, 0.314 mmol)를 DMF(5 mL) 중의 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민(42 mg, 0.314 mmol)의 혼합물에 한 분획 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, DMF(1 mL) 중의 실시예 26으로부터의 메탄설폰산 3-페닐벤조[b]티오펜-2-일메틸 에스터(100 mg, 0.314 mmol)의 용액을 적가하고, 실온에서 30분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 수성상을 추가로 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하고, 합친 유기층을 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, EtOAc 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하고, 물을 포함한 MeOH로 마쇄하여 164를 회백색 고체(17 mg, 15%)로서 수득하였다. LCMS: RT 4.13분 [M+H]+ 358.1. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.23(1 H, s), 8.16(1 H, s), 7.95-7.90(1 H, m), 7.70-7.59(4 H, m), 7.56-7.49(2 H, m), 7.42-7.35(2 H, m), 5.72(2 H, s).
실시예 165
N-((3-페닐벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-9H-푸린-6-아민 165
n-부탄올(10 mL) 중의 실시예 26으로부터의 C-(3-페닐벤조[b]티오펜-2-일)메틸아민(230 mg, 0.961 mmol), 6-클로로-9H-푸린(278 mg, 1.80 mmol) 및 DIPEA(0.34 mL, 1.92 mmol)의 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제한 후, 다이에틸 에터로 초음파 처리하였다. 추가로, 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 5%의 MeOH 구배)로 정제하여 165를 백색 고체(132 mg, 38%)로서 수득하였다. LCMS: RT 4.22분 [M+H]+ 358.1. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 12.96(1 H, s), 8.40(1 H, s), 8.23(1 H, s), 8.14(1 H, s), 7.94-7.85(1 H, m), 7.63-7.54(4 H, m), 7.51-7.43(2 H, m), 7.38-7.29(2 H, m), 4.94(2 H, s).
실시예 166
9-((3-페닐벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-9H-푸린-6-아민 166
실온에서 NaH(미네랄 오일 중의 60%, 15 mg, 0.377 mmol)를 DMF(3 mL) 중의 9H-푸린-6-일아민(47 mg, 0.345 mmol)의 혼합물에 한 분획 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, DMF(2 mL) 중의 실시예 26으로부터의 메탄설폰산 3-페닐벤조[b]티오펜-2-일메틸 에스터(100 mg, 0.314 mmol)의 용액을 적가하고, 실온에서 30분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하자 고체가 형성되었다. 침전물을 여과함으로서 수집하고, 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, EtOAc 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하고, 다이에틸 에터로 마쇄하여 166을 백색 고체(52 mg, 46%)로서 수득하였다. LCMS: RT 3.99분 [M+H]+ 358.1. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.15(1 H, s), 8.06(1 H, s), 7.98-7.92(1 H, m), 7.64-7.59(4 H, m), 7.57-7.46(2 H, m), 7.42-7.37(2 H, m), 7.27(2 H, s), 5.63(2 H, s).
실시예 167
9-((3-o-톨일벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-9H-푸린-6-아민 167
실온에서 NaH(미네랄 오일 중의 60%, 16 mg, 0.39 mmol)를 DMF(5 mL) 중의 9H-푸린-6-일아민(49 mg, 0.36 mmol)의 혼합물에 한 분획 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, DMF(1 mL) 중의 실시예 27로부터의 메탄설폰산 3-o-톨일벤조[b]티오펜-2-일메틸 에스터(100 mg, 0.30 mmol)의 용액을 적가하고, 실온에서 19시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하여 반응 혼합물을 켄팅하자 고체가 형성되었다. 침전물을 여과함으로써 수집하고, 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, EtOAc 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 167을 백색 고체(75 mg, 67%)로서 수득하였다. LCMS: RT 4.13분 [M+H]+ 372.1. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.11(1 H, s), 7.96-7.88(2 H, m), 7.45-7.30(6 H, m), 7.23(2 H, s), 7.12-7.07(1 H, m), 5.46(1 H, d, J = 16.2 Hz), 5.38(1 H, d, J = 16.2 Hz), 1.99(3 H, s).
실시예 168
(9H-푸린-6-일)-[1-(3-o-톨일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-에틸]-아민 168
n-부탄올(2 mL) 중의 (S)-1-(3-o-톨일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)에틸아민(330 mg, 1.31 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(430 mg, 1.83 mmol) 및 DIPEA(0.41 mL, 2.35 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 바이알에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 조질 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 168을 백색 고체(155 mg, 32%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.70 및 2.83분 [M+H]+ 371.1. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.89(1 H, s), 8.30-7.86(4 H, m), 7.69-7.08(5 H, m), 5.47(1 H, s), 1.96(3 H, s), 1.68(1.5 H, d, J = 6.77 Hz), 1.50(1.5 H, d, J = 6.84 Hz). 회전 이성질체/호변 이성질체의 존재로 인한 단일 스플릿.
실시예 169
[(S)-1-(3-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-프로필]-(9H-푸린-6-일)-아민 169
n-부탄올(3 mL) 중의 (S)-1-(3-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)프로필아민(430 mg, 1.70 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(560 mg, 2.39 mmol) 및 DIPEA(0.54 mL, 3.07 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 바이알에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 조질 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 8%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 169를 백색 고체(136 mg, 22%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.89분 [M+H]+ 371.1. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.91(1 H, s), 8.30-7.70(5 H, m), 7.68-7.21(6 H, m), 5.42(1 H, s), 2.01(2 H, bs), 1.01-0.71(3 H, m).
실시예 170
3-{2-[(S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-벤조이미다졸-1-일}-벤조니트릴 170
n-부탄올(0.5 mL) 중의 3-[2-((S)-1-아미노에틸)벤조이미다졸-1-일]벤조니트릴(54 mg, 0.21 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(69 mg, 0.29 mmol) 및 DIPEA(65 μL, 0.37 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 바이알에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 조질 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배), 이어서 분취용 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 아세토니트릴/물 중의 20 내지 98%의 0.1% HCO2H 구배)로 정제하여 170을 백색 고체(29 mg, 37%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.03분 [M+H]+ 381.0. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.90(1 H, s), 8.25-7.49(8 H, m), 7.32-7.17(2 H, m), 7.09(1 H, d, J = 7.84 Hz), 5.60(1 H, s), 1.64(3 H, d, J = 6.81 Hz).
실시예 171
[1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-(7H-푸린-6-일)-아민 171
n-부탄올(2.5 mL) 중의 (R)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메톡시에틸아민(110 mg, 0.39 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(93 mg, 0.39 mmol) 및 DIPEA(340 μL, 1.9 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 바이알에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 171을 백색 고체(51 mg, 32%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT 3.52분 [M+H]+ 404.0. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.25-8.01(2 H, m), 7.87(1 H, s), 7.77-7.47(6 H, m), 7.15-7.05(1 H, m), 6.87(1 H, dd, J = 8.93, 2.37 Hz), 5.64(1 H, s), 3.84(2 H, d, J = 6.60 Hz), 3.14(3 H, s). 회전 이성질체/호변 이성질체의 존재에 의한 신호 스플릿.
실시예 172
2-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-(7H-푸린-6-일아미노)-에탄올 172
0℃에서 질소 분위기 하에 무수 DCM(3 mL) 중의 [(R)-2-벤질옥시-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-(7H-푸린-6-일)아민(124 mg, 0.26 mmol)의 용액에 보론 트라이브로마이드(DCM 중의 1.0 M, 0.3 mL, 0.26 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 BBr3(0.3 mL)을 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. MeOH를 첨가한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 172(60 mg, 59%)를 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.11분 [M+H]+ 390.0. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.93(0.8 H, s), 12.17(0.2 H, s), 8.27-8.01(2 H, m), 7.74-7.43(6 H, m), 7.16-7.01(1 H, m), 6.93-6.79(1 H, m), 5.56-5.31(1 H, m), 5.21-5.02(1 H, m), 3.95-3.74(2 H, m). 회전 이성질체/호변 이성질체의 존재로 인한 신호 스플릿.
실시예 173
[(S)-1-(6-클로로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민 173
n-부탄올(6 mL) 중의 (S)-1-(6-클로로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(796 mg, 2.93 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(769 mg, 3.22 mmol) 및 DIPEA(1.50 mL, 8.79 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밀봉된 바이알에서 17시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 뜨거운 MeOH로 마쇄하여 173을 회백색 고체(334 mg, 29%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.73분 [M+H]+ 390.0. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.85(1 H, s), 8.18-8.04(2 H, m), 7.94(1 H, s), 7.71-7.45(6 H, m), 7.26(1 H, dd, J = 8.57, 2.01 Hz), 7.05(1 H, d, J = 1.97 Hz), 5.48(1 H, s), 1.56(3 H, d, J = 6.84 Hz).
실시예 174
4-{6-플루오로-2-[(S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-벤조이미다졸-1-일}-사이클로헥산카보니트릴 174
n-부탄올(0.7 mL) 중의 4-[2-((S)-1-아미노에틸)-6-플루오로벤조이미다졸-1-일]사이클로헥산카보니트릴(100 mg, 0.35 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(91 mg, 0.38 mmol) 및 DIPEA(0.10 mL, 0.72 mmol)의 혼합물을 105℃에서 48시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 조질 반응 혼합물을 다이옥산(0.5 mL) 중의 4 N HCl로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 8%의 MeOH 구배)로 정제한 후, 뜨거운 EtOAc로 마쇄하고, 분취용 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 아세토니트릴/물 중의 0 내지 40%의 0.1% HCO2H 구배)로 정제하여 174를 백색 고체(26 mg, 18%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.93분 [M+H]+ 405.1. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.45(1 H, s), 8.34-7.94(3 H, m), 7.71-7.56(2 H, m), 7.05-6.96(1 H, m), 5.96(1 H, bs), 4.62-4.59(1 H, m), 3.09-2.95(1 H, m), 2.38-2.25(1 H, m), 2.21-2.07(2 H, m), 1.93(1 H, bd, J = 12.75 Hz), 1.84(1 H, bd, J = 12.00 Hz), 1.73-1.65(5 H, m), 1.02(1 H, bs). 회전 이성질체/호변 이성질체의 존재로 인한 넓은 신호.
실시예 175
(1R,2R)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-1-(7H-푸린-6-일아미노)-프로판-2-올 175
0℃에서 질소 분위기 하에 무수 DCM(3 mL) 중의 [(1R,2R)-2-벤질옥시-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)프로필]-(7H-푸린-6-일)아민(128 mg, 0.26 mmol)의 용액에 보론 트라이브로마이드(DCM 중의 1.0 M, 0.5 mL, 0.5 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. MeOH를 첨가하고, 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 175(25 mg, 24%)를 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.30분 [M+H]+ 404.1. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.99(1 H, s), 8.32-8.06(2 H, m), 7.83-7.48(6 H, m), 7.28-7.03(2 H, m), 6.88(1 H, dd, J = 8.94, 2.49 Hz), 5.18(1 H, s), 4.20-4.02(2 H, m), 1.08-0.93(3 H, m). 회전 이성질체/호변 이성질체의 존재로 인한 신호 스플릿.
실시예 176
[1-(6-플루오로-1-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민 176
n-부탄올(1 mL) 중의 (S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(81 mg, 0.32 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(83 mg, 0.35 mmol) 및 DIPEA(162 μL, 0.95 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 바이알에서 65시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, 이를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH(SCX 카트리지로 3회 정제)로 세척하였다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제한 후, MeOH로 마쇄하여 176을 회백색 고체(47 mg, 40%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.75분 [M+H]+ 375.0. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.65(1 H, s), 8.79(1 H, d, J = 2.46 Hz), 8.61(1 H, s), 8.15-7.91(4 H, m), 7.71(1 H, dd, J = 8.80, 4.84 Hz), 7.55-7.46(1 H, m), 7.11(1 H, td, J = 9.33, 2.43 Hz), 6.93(1 H, dd, J = 8.91, 2.44 Hz), 5.49(1 H, s), 1.62(3 H, d, J = 6.83 Hz).
실시예 177
(9H-푸린-6-일)-[(S)-1-(3-m-톨일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-에틸]-아민 177
n-부탄올(3 mL) 중의 (S)-1-(3-m-톨일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)에틸아민(420 mg, 1.66 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(550 mg, 2.33 mmol) 및 DIPEA(0.52 mL, 3.00 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 바이알에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 조질 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 177을 백색 고체(190 mg, 31%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.84분 [M+H]+ 371.0. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.90(1 H, s), 8.33-7.77(5 H, m), 7.45-7.14(5 H, m), 5.56(1 H, br), 2.25(3 H, s), 1.58(3 H, d, J = 6.81 Hz). 회전 이성질체/호변 이성질체의 존재로 인한 넓은 신호.
실시예 178
[(S)-1-(7-브로모-6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민 178
다이옥산(0.5 mL) 중의 4 N HCl을 MeOH(3 mL) 중의 [(S)-1-(7-브로모-6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일]아민(128 mg, 0.24 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 25분에 걸쳐 아세토니트릴/물 중의 10 내지 90%의 0.1% HCO2H 구배)로 정제하여 178(88 mg, 81%)을 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.82분 [M+H]+ 451.9/453.8. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.19-7.86(3 H, m), 7.70(1 H, dd, J = 8.75, 4.59 Hz), 7.64-7.33(5 H, m), 7.26(1 H, t, J = 9.22 Hz), 5.22(1 H, s), 1.56(3 H, d, J = 6.87 Hz).
실시예 179
[1-(7-클로로-6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민 179
다이옥산(0.5 mL) 중의 4 N HCl을 MeOH(5 mL) 중의 [(S)-1-(7-클로로-6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일]아민(166 mg, 0.34 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 25분에 걸쳐 아세토니트릴/물 중의 10 내지 90%의 0.1% HCO2H 구배)로 정제하여 179(96 mg, 69%)를 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.80분 [M+H]+ 408.0/409.9/411.08. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.22-7.83(3 H, m), 7.69-7.34(6 H, m), 7.33-7.24(1 H, t, J = 9.50 Hz), 5.25(1 H, s), 1.56(3 H, d, J = 6.88 Hz).
실시예 181
[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-메틸-(9H-푸린-6-일)-아민 181
n-부탄올(2 mL) 중의 [(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]메틸아민(102 mg, 0.38 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(91 mg, 0.38 mmol) 및 DIPEA(0.33 mL, 1.9 mmol)의 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 밀봉된 바이알에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 181(123 mg, 84%)을 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.39분 [M+H]+ 388.1. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz, 80℃): δ 7.99(1 H, s), 7.90(1 H, s), 7.75(1 H, dd, J = 8.81, 4.87 Hz), 7.30-7.22(2 H, m), 7.17-6.95(5 H, m), 6.73(1 H, dd, J = 8.93, 2.53 Hz), 3.12(3 H, br s), 1.71(3 H, d, J = 6.76 Hz).
실시예 182
[1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민 182
AcOH(1 mL) 중의 (S)-N-[4-플루오로-2-(피리딘-2-일아미노)페닐]-2-(9H-푸린-6-일아미노)프로피온아마이드(130 mg, 0.332 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. AcOH(5 mL) 중의 두 분획의 (S)-N-[4-플루오로-2-(피리딘-2-일아미노)페닐]-2-(9H-푸린-6-일아미노)프로피온아마이드(136 mg, 0.347 mmol)를 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 2개의 조질 반응 혼합물을 합치고, 휘발 물질을 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc와 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 물, 이어서 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제한 후, MeOH/다이에틸 에터로 마쇄하여 182를 회백색 고체(66 mg, 26%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.94분 [M+H]+ 375.0. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.89(1 H, br s), 8.61(1 H, br s), 8.20-7.80(4 H, m), 7.79-7.67(2 H, m), 7.52-7.43(1 H, m), 7.20-7.08(2 H, m), 5.86(1 H, br s), 1.63(3 H, d, J = 6.82 Hz).
실시예 183
[(S)-1-(6-플루오로-7-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민 183
n-부탄올(6 mL) 중의 (S)-1-(6-플루오로-7-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민 다이하이드로클로라이드(330 mg, 1.23 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(351 mg, 1.47 mmol) 및 DIPEA(320 μL, 2.45 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 바이알에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, EtOAc 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하였다. 따라서, MeOH(5 mL) 중의 수득된 화합물 및 다이옥산(1 ml) 중의 4 N HCl의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc와 NaHCO3의 포화 용액 사이에 분배하였다. 백색 고체가 침전되고, 이를 여과함으로써 수집하여 183(333 mg, 70%)을 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.46분 [M+H]+ 388.1. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.55(1 H, s), 8.06-8.00(2 H, m), 7.71-7.39(7 H, m), 7.05(1 H, dd, J = 10.58, 8.77 Hz), 5.30(1 H, br s), 1.70(3 H, d, J = 1.84 Hz), 1.53(3 H, d, J = 6.84 Hz).
실시예 185
{(S)-1-[6-플루오로-1-(3-플루오로-페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-(9H-푸린-6-일)-아민 185
(S)-1-[6-플루오로-1-(3-플루오로페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸아민(0.45 g, 1.64 mmol)을 n-부탄올(10 mL)에 용해시키고, 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(0.39 g, 1.64 mmol) 및 DIPEA(1.45 mL, 8.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지에 통과시키고, DCM, MeOH 및 MeOH 중의 2 M NH3으로 용리시켜 조질 생성물을 수득하였다. 이 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중의 0 내지 7.5%의 MeOH 구배)로 정제하여 185를 회백색 고체(100 mg, 20%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.52분 [M+H]+ 392.0. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.09(1 H, s), 8.05(1 H, s), 7.91(1 H, s), 7.68(1 H, dd, J = 8.80, 4.85 Hz), 7.58-7.47(2 H, m), 7.42(1 H, d, J = 7.91 Hz), 7.32-7.23(1 H, m), 7.09(1 H, td, J = 9.32, 2.48 Hz), 6.92(1 H, dd, J = 8.93, 2.50 Hz), 5.63-5.47(1 H, m), 1.58(3 H, d, J = 6.82 Hz).
실시예 186
{1-[6-플루오로-1-(4-플루오로-페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-(9H-푸린-6-일)-아민 186
(S)-1-[6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸아민(0.33 g, 1.21 mmol)을 n-부탄올(10 mL)에 용해시키고, 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(0.29 g, 1.21 mmol) 및 DIPEA(1.05 mL, 6.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 100℃로 가열하였다. 추가량의 DIPEA(0.53 mL, 3.02 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지에 통과시키고, DCM, MeOH 및 MeOH 용액 중의 2 M NH3으로 용리시켜 황색 검을 수득하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 186을 회백색 고체(0.13 g, 32%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.50분 [M+H]+ 392.1. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.11(1 H, s), 8.07(1 H, s), 7.92(1 H, s), 7.71-7.62(3 H, m), 7.38-7.28(2 H, m), 7.13-7.06(1 H, m), 6.87(1 H, dd, J = 8.92, 2.50 Hz), 5.49(1 H, s), 1.58(3 H, d, J = 6.85 Hz).
실시예 187
(S)-3-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-(9H-푸린-6-일아미노)-프로판-1-올 187
0℃에서 질소 분위기 하에 무수 DCM(6 mL) 중의 [(S)-3-벤질옥시-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)프로필]-(9H-푸린-6-일)아민(296 mg, 0.6 mmol)의 용액에 보론 트라이브로마이드(DCM 중의 1.0 M, 1.2 mL, 1.2 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, MeOH를 첨가하고, 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 187(160 mg, 66%)을 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.10분 [M+H]+ 404.1. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.55(1 H, s), 8.28-7.83(3 H, m), 7.81-7.44(6 H, m), 7.16-7.01(1 m), 6.91-6.79(1 H, m), 5.56(1 H, br s), 4.60(1 H, br s), 3.57-3.38(2 H, m), 2.23-2.00(2 H, m). 회전 이성질체/호변 이성질체의 존재에 의한 신호 스플릿.
실시예 188
[(R)-1-(6-플루오로-7-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민 188
n-부탄올(5 mL) 중의 (R)-1-(6-플루오로-7-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메톡시에틸아민(270 mg, 0.9 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(258 mg, 1.08 mmol) 및 DIPEA(308 μL, 1.8 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 바이알에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, EtOAc 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 [(R)-1-(6-플루오로-7-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메톡시에틸]-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일]아민을 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.38분 [M+H]+ 502.2.
MeOH(5 mL) 중의 수득된 화합물 및 다이옥산(2 ml) 중의 4 N HCl의 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc와 NaHCO3의 포화 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, EtOAc 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제한 후, 뜨거운 EtOAc로 마쇄하여 188(183 mg, 2 단계에 걸쳐 49%)을 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.64분 [M+H]+ 418.1. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.50(1 H, s), 8.27-8.01(2 H, m), 7.92-7.36(7 H, m), 7.07(1 H, dd, J = 10.56, 8.79 Hz), 5.44(1 H, br s), 3.83(2 H, d, J = 6.49 Hz), 3.16(3 H, s), 1.71(3 H, s).
실시예 189
5-플루오로-3-페닐-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3H-벤조이미다졸-4-카보니트릴 189
DCM(5 mL) 중의 3-아미노-6-플루오로-2-페닐아미노벤조니트릴(960 mg, 4.22 mmol), (S)-2-3급-부톡시카본일아미노프로피온산(879 mg, 4.6 mmol), HOAt(633 mg, 4.6 mmol), 4-메틸모폴린(1.02 mL, 9.29 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(892 mg, 4.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM(3회)으로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. AcOH(5 mL) 중의 생성된 잔류물의 용액을 70℃에서 18시간 동안 가열한 후, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc와 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 EtOAc(3회)로 추출하고, 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 다이옥산(5 mL) 중의 4 N HCl에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하여 2-((S)-1-아미노에틸)-5-플루오로-3-페닐-3H-벤조이미다졸-4-카보니트릴 하이드로클로라이드를 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
따라서, 수득된 화합물(250 mg, 0.89 mmol)의 분획을 n-부탄올(5 mL) 중의 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(255 mg, 1.07 mmol) 및 DIPEA(609 μL, 3.57 mmol)로 처리하고, 90℃에서 밀봉된 바이알에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, EtOAc 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하였다. 상대 분획을 합치고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH(5 mL)에 용해시키고, 다이옥산(1 mL) 중의 4 N HCl로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 20분에 걸쳐 아세토니트릴/물 중의 10 내지 90%의 0.1% HCO2H 구배)로 정제하여 189(58 mg, 16%)를 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.30분 [M+H]+ 399.0. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.88(1 H, br s), 8.18-7.80(4 H, m), 7.72-7.39(5 H, m), 7.36(1 H, t, J = 9.62 Hz), 5.31(1 H, br s), 1.58(3 H, d, J = 6.89 Hz).
실시예 190
[1-(6,7-다이플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민 190
메탄올(5 mL) 중의 [(R)-1-(6,7-다이플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메톡시에틸]-[9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-6-일]아민(290 mg, 0.57 mmol)의 용액에 다이옥산(0.5 mL, 4 M) 중의 HCl을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc(10 mL)에 용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 생성물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 다이에틸 에터로 마쇄하고, 여과하여 수집하고, 진공에서 건조시켜 190을 백색 고체(111 mg, 46%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz(DMSO-d6): δ 8.13-7.98(2H, m), 7.89(1H, br s), 7.74-7.58(2H, m), 7.59-7.39(4H, m), 7.29-7.14(1H, m), 5.47(1H, br s), 3.87-3.77(2H, m), 3.11(3H, s). LCMS(방법 K): RT = 3.72분, [M+H]+ = 422.
실시예 191
{(S)-1-[3-(3-클로로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-에틸}-(9H-푸린-6-일)-아민 191
DCM(1 mL) 중의 {(S)-1-[3-(3-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터(35 mg, 0.09 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 (S)-1-[3-(3-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]에틸아민을 주황색 오일(23 mg)로서 수득하였다.
n-부탄올(0.5 mL) 중의 수득된 화합물(23 mg), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(21 mg, 0.09 mmol) 및 DIPEA(45 μL, 0.25 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밀봉된 바이알에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 조질 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 191을 분홍색/적색 고체(18 mg, 2 단계에 걸쳐 49%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.97분 [M+H]+ 391.0. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.26(1 H, dd, J = 4.77, 1.47 Hz), 8.14-7.95(4 H, m), 7.71(1 H, br s), 7.58-7.53(1 H, m), 7.49-7.41(2 H, m), 7.33(1 H, dd, J = 7.99, 4.78 Hz), 5.62(1 H, br s), 1.63(3 H, d, J = 6.82 Hz).
실시예 192
{(S)-1-[3-(4-클로로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-에틸}-(9H-푸린-6-일)-아민 192
DCM(1 mL) 중의 {(S)-1-[3-(4-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터(99 mg, 0.27 mmol)의 혼합물에 TFA(1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, 이를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 (S)-1-[3-(4-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]에틸아민을 주황색 오일(71 mg)로서 수득하였다.
n-부탄올(1 mL) 중의 수득된 화합물(71 mg), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(65 mg, 0.27 mmol) 및 DIPEA(135 μL, 0.78 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밀봉된 바이알에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 조질 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, 이를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 192를 분홍색/적색 고체(29 mg, 2 단계에 걸쳐 28%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.03분 [M+H]+ 391.0. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.25(1 H, dd, J = 4.77, 1.47 Hz), 8.16-7.94(4 H, m), 7.67-7.60(2 H, m), 7.58-7.49(2 H, m), 7.31(1 H, dd, J = 7.99, 4.77 Hz), 5.55(1 H, br s), 1.61(3 H, d, J = 6.85 Hz).
실시예 195
{1-[6-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-(9H-푸린-6-일)-아민 195
(S)-1-[6-플루오로-1-(2-플루오로페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸아민(0.22 g, 0.81 mmol)을 n-부탄올(5 mL)에 용해시키고, 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(0.193 g, 0.81 mmol) 및 DIPEA(0.70 mL, 4.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지에 통과시키고, DCM, MeOH 및 MeOH 중의 2 M NH3으로 용리시켜 연황색 검을 수득하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중의 0 내지 5%의 MeOH 구배)로 정제하여 195를 회백색 고체(209 mg, 67%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.34/3.52분 [M+H]+ 392.0. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.16-7.79(3 H, m), 7.77-7.64(2 H, m), 7.58-7.21(3 H, m), 7.16-7.09(1 H, m), 6.92-6.83(1 H, m), 5.63-5.38(1 H, m), 1.69(1.5 H, d, J = 6.85 Hz), 1.58(1.5 H, d, J = 6.86 Hz). NMR 신호는 회전 이성질체의 혼합물을 나타낸다.
실시예 196
[2-메틸-1-(3-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-프로필]-(9H-푸린-6-일)-아민 196
AcOH(10 mL) 중의 (S)-3-메틸-N-(2-페닐아미노피리딘-3-일)-2-(9H-푸린-6-일아미노)부티르아마이드(821 mg, 2.0 mmol)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 DCM으로 추출하고, 합친 유기 분획을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 196을 연갈색 고체(365 mg, 46%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.18분 [M+H]+ 385.1. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.29-7.99(4 H, m), 7.78-7.42(6 H, m), 7.31(1 H, dd, J = 8.01, 4.75 Hz), 5.40(1 H, br s), 2.45-2.34(1 H, m), 0.95(3 H, d, J = 6.69 Hz), 0.81(3 H, br d, J = 6.59 Hz). 회전 이성질체/호변 이성질체의 존재로 인한 신호 스플릿.
실시예 197
5-플루오로-3-페닐-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3H-벤조이미다졸-4-카복실산 메틸 에스터 197
MeOH(2 mL) 중의 5-플루오로-3-페닐-2-{(S)-1-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일아미노]에틸}-3H-벤조이미다졸-4-카복실산 메틸 에스터(50 mg, 0.097 mmol) 및 다이옥산(0.5 ml) 중의 4 N HCl의 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 최소량의 MeOH 및 EtOAc에 용해시켰다. 정치시켜 고체를 침전시키고, 여과함으로써 수집하여 197(21 mg, 46%)을 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.28분 [M+H]+ 432.1. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.65(1 H, s), 9.92(1 H, br s), 8.61(1 H, s), 8.50(1 H, s), 7.89(1 H, dd, J = 8.90, 4.75 Hz), 7.59-7.48(2 H, m), 7.45-7.30(3 H, m), 7.25(1 H, dd, J = 10.49, 8.90 Hz), 5.51-5.40(1 H, m), 3.09(3 H, s), 1.65(3 H, d, J = 6.84 Hz).
실시예 198
[1-(7-사이클로프로필-6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민 198
MeOH(2 mL) 중의 [(S)-1-(7-사이클로프로필-6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일]아민(20 mg, 0.04 mmol)의 혼합물에 다이옥산(0.25 mL) 중의 4 N HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 20분에 걸쳐 아세토니트릴/물 중의 10 내지 90%의 0.1% HCO2H 구배)로 정제하여 198(8 mg, 48%)을 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.74 및 3.81분 [M+H]+ 414.1. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.89(1 H, br s), 8.19-7.97(2 H, m), 7.90-7.30(7 H, m), 7.04-6.95(1 H, dd, J = 11.67, 8.76 Hz), 5.29(1 H, br s), 1.52(3 H, d, J = 6.81 Hz), 1.28-1.18(1 H, m), 0.43-0.29(2 H, m), 0.25-0.08(2 H, m).
실시예 199
[1-(1-페닐-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민 199
n-부탄올(2 mL) 중의 (S)-1-(1-페닐-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)에틸아민(330 mg, 1.38 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(460 mg, 1.94 mmol) 및 DIPEA(440 μL, 2.49 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 바이알에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, 이를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 15%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제한 후, EtOAc 및 MeOH로 결정화시켜 199를 백색 고체(178 mg, 36%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.72분 [M+H]+ 357.0. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.42(1 H, dd, J = 4.73, 1.53 Hz), 8.20-7.94(3 H, m), 7.68(2 H, d, J = 7.55 Hz), 7.63-7.48(4 H, m), 7.23(1 H, dd, J = 8.06, 4.74 Hz), 5.51(1 H, br s), 1.60(3 H, d, J = 6.85 Hz).
실시예 200
[2-에톡시-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민 200
n-부탄올(6 mL) 중의 (R)-2-에톡시-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(510 mg, 1.7 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(410 mg, 1.7 mmol) 및 DIPEA(1.5 mL, 8.5 mmol)의 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 밀봉된 바이알에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 200을 백색 고체(158 mg, 22%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.80분 [M+H]+ 418.1. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.60(1 H, s), d 8.22-8.05(2 H, m), 7.87(1 H, br s), 7.75-7.49(6 H, m), 7.11(1 H, td, J = 9.32, 2.48 Hz), 6.89(1 H, dd, J = 8.92, 2.50 Hz), 5.63(1 H, br s), 3.88(2 H, br d, J = 6.76 Hz), 3.40-3.33(2 H, m), 1.01-0.91(3 H, m).
실시예 201
[(S)-1-(1-사이클로헥실-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민 201
(S)-1-(1-사이클로헥실-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(0.41 g, 1.56 mmol)을 n-부탄올(5 mL)에 용해시키고, 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(0.374 g, 1.56 mmol) 및 DIPEA(1.38 mL, 7.82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 100℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지에 통과시키고, DCM, MeOH 및 MeOH 중의 2 M NH3으로 용리시켜 조질 생성물을 수득하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 201을 담황색 검으로서 수득하고, 이를 고체화(204 mg, 35%) 시켰다. LCMS(방법 K): RT 3.31분 [M+H]+ 380.1. 1H NMR(DMSO-d6 , 400 MHz): δ 8.30(1 H, s), 8.15(1 H, s), 8.04(1 H, s), 7.66-7.54(2 H, m), 7.02(1 H, td, J = 9.29, 2.34 Hz), 6.00(1 H, s), 4.51-4.37(1 H, m), 2.27-2.13(1 H, m), 2.07-1.95(1 H, m), 1.88-1.75(2 H, m), 1.70(3 H, d, J = 6.70 Hz), 1.64-1.44(3 H, m), 1.39-1.26(2 H, m), 0.75-0.57(1 H, m).
실시예 202
{5-플루오로-3-페닐-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3H-벤조이미다졸-4-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 202
DCM(2 mL) 중의 5-플루오로-3-페닐-2-{(S)-1-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일아미노]에틸}-3H-벤조이미다졸-4-카복실산(100 mg, 0.2 mmol), HATU(91 mg, 0.24 mmol), 1-메틸피페라진(33 μL, 0.3 mmol) 및 DIPEA(69 μL, 0.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 수성상을 추가로 DCM으로 추출하고, 합친 유기 분획을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH(1 mL) 및 다이옥산(0.25 mL) 중의 4 N HCl에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 HPLC(워터스 C18 엑스브릿지(XBridge), 20분에 걸쳐 아세토니트릴/물 중의 10 내지 90%의 0.1% NH4OH 구배)로 정제하여 202(59 mg, 59%)를 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.02분 [M+H]+ 500.1. 1H NMR(DMSO-d6 + TFA-D, 400 MHz, 80℃): δ 12.45(1 H, s), 8.52(1 H, br s), 8.44(1 H, d, J = 6.07 Hz), 7.85-7.80(1 H, m), 7.56-7.27(5 H, m), 7.24-7.17(1 H, m), 5.67(1 H, br s), 3.76-3.52(1 H, m), 3.49-3.37(1 H, m), 3.34-2.87(7 H, m), 2.81(3 H, s), 1.71-1.64(3 H, m).
실시예 203
{5-플루오로-3-페닐-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3H-벤조이미다졸-4-일}-모폴린-4-일-메탄온 203
DCM(2 mL) 중의 5-플루오로-3-페닐-2-{(S)-1-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일아미노]에틸}-3H-벤조이미다졸-4-카복실산(100 mg, 0.2 mmol), HATU(91 mg, 0.24 mmol), 모폴린(26 μL, 0.3 mmol) 및 DIPEA(69 μL, 0.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 수성상을 추가로 DCM으로 추출하고, 합친 유기 분획을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH(2 mL) 및 다이옥산(0.25 mL) 중의 4 N HCl에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 HPLC(워터스 C18 엑스브릿지, 20분에 걸쳐 아세토니트릴/물 중의 10 내지 90%의 0.1% NH4OH 구배)로 정제하여 203(69 mg, 71%)을 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.64 및 2.67분 [M+H]+ 487.1. 1H NMR(DMSO-d6 + TFA-D, 400 MHz, 80℃): δ 8.52(1 H, br s), 8.46(1 H, d, J = 6.25 Hz), 7.83-7.75(1 H, m), 7.57-7.43(5 H, m), 7.32-7.15(2 H, m), 5.66(1 H, br s), 3.50-3.24(5 H, m), 3.15-3.05(1 H, m), 3.04-2.95(1 H, m), 2.70-2.58(1 H, m), 1.74-1.65(3 H, m).
실시예 204
5-플루오로-3-페닐-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3H-벤조이미다졸-4-카복실산 다이메틸아마이드 204
DCM(2 mL) 중의 5-플루오로-3-페닐-2-{(S)-1-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일아미노]에틸}-3H-벤조이미다졸-4-카복실산(100 mg, 0.2 mmol), HATU(91 mg, 0.24 mmol), 다이메틸아민(THF 중의 2 M, 0.2 mL, 0.4 mmol) 및 DIPEA(69 μL, 0.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 수성상을 추가로 DCM으로 추출하고, 합친 유기 분획을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH(2 mL) 및 다이옥산(0.25 mL) 중의 4 N HCl에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 HPLC(워터스 C18 엑스브릿지, 20분에 걸쳐 아세토니트릴/물 중의 10 내지 90%의 0.1% NH4OH 구배)로 정제하여 204(60 mg, 68%)를 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.58 및 2.71분 [M+H]+ 445.1. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz, 80℃): δ 12.45(1 H, s), 8.04(1 H, d, J = 4.86), 8.00(1 H, s), 7.69(1 H, dd, J = 8.83, 4.88 Hz), 7.52-7.25(6 H, m), 7.12-7.05(1 H, m), 5.58-5.39(1 H, m), 2.64(1.5 H, s), 2.58(1.5 H, s), 2.34(3 H, d, J = 4.31 Hz), 1.56(3 H, t, J = 6.63 Hz).
실시예 205
[1-(6-플루오로-1-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-(9H-푸린-6-일)-아민 205
n-부탄올(3 mL) 중의 (S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)프로필아민(243 mg, 0.90 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(210 mg, 0.90 mmol) 및 DIPEA(780 μL, 4.5 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밀봉된 바이알에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 205(145 mg, 42%)를 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.96분 [M+H]+ 389.1. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.65(1 H, s), 8.81(1 H, d, J = 2.47 Hz), 8.67(1 H, br s), 8.21-8.01(3 H, m), 7.91(1 H, br s), 7.73(1 H, dd, J = 8.81, 4.84 Hz), 7.56(1 H, br s), 7.18-7.08(1 H, m), 6.95(1 H, dd, J = 8.88, 2.48 Hz), 5.35(1 H, br s), 2.19-2.01(2 H, m), 0.90(3 H, t, J = 7.32 Hz).
실시예 206
[1-(6-플루오로-1-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메틸-프로필]-(9H-푸린-6-일)-아민 206
n-부탄올(2 mL) 중의 (S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메틸프로필아민(135 mg, 0.48 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(110 mg, 0.48 mmol) 및 DIPEA(0.4 mL, 2.4 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 100℃에서 밀봉된 바이알에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 206(75 mg, 39%)을 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.19분 [M+H]+ 403.0. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.85(1 H, s), 8.86-8.59(2 H, m), 8.18-7.88(3 H, m), 7.79-7.47(3 H, m), 7.11(1 H, td, J = 9.31, 2.48 Hz), 6.93(1 H, br d, J = 8.83 Hz), 5.21(1 H, br s), 0.99-0.90(4 H, m), 0.85(3 H, br s).
실시예 207
{1-[6-플루오로-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-(9H-푸린-6-일)-아민 207
DCM(3 mL) 및 TFA(1 mL) 중의 {(S)-1-[6-플루오로-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터(52 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 (S)-1-[6-플루오로-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸아민을 분홍색 오일(37 mg, 96%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 1.98분 [M+H]+ 287.2.
n-부탄올(0.5 mL) 중의 수득된 화합물(37 mg, 0.13 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(32 mg, 0.14 mmol) 및 DIPEA(66 μL, 0.39 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밀봉된 바이알에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 조질 혼합물을 MeOH로 희석하고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 제 2 SCX-2 카트리지로 정제하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 207을 담황색 고체(29 mg, 55%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.24분 [M+H]+ 405.0. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.88(1 H, br s), 8.33(1 H, s), 8.20-7.78(4 H, m), 7.72-7.63(1 H, m), 7.09(1 H, t, J = 9.41 Hz), 6.98-6.72(2 H, m), 5.50(1 H, br s), 3.86(3 H, s), 1.62(3 H, d, J = 6.85 Hz).
실시예 208
{1-[6-플루오로-1-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-(9H-푸린-6-일)-아민 208
DCM(1 mL) 및 TFA(0.5 mL) 중의 {(S)-1-[6-플루오로-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터(33 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 (S)-1-[6-플루오로-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸아민을 황색 오일(19 mg, 79%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 0.27 및 1.84분 [M+H]+ 275.2.
n-부탄올(0.5 mL) 중의 수득된 화합물(19 mg, 0.07 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(17 mg, 0.07 mmol) 및 DIPEA(36 μL, 0.21 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밀봉된 바이알에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 조질 혼합물을 MeOH로 희석하고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 제 2 SCX-2 카트리지로 정제하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 208을 담황색 고체(24 mg, 88%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.22분 [M+H]+ 393.0. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.35(1 H, s), 8.55(1 H, br s), 8.07(1 H, br s), 8.00(1 H, s), 7.95-7.75(3 H, m), 7.73-7.65(1 H, m), 7.15-7.10(2 H, m), 5.79(1 H, br s), 1.63(3 H, d, J = 6.84 Hz).
실시예 210
[1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민 210
IPA(8 mL) 중의 (S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(764 mg, 3.0 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(710 mg, 3.0 mmol) 및 DIPEA(2.6 mL, 15 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, EtOAc 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 210을 백색 고체(700 mg, 63%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.94분 [M+H]+ 375.0. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.89(1 H, br s), 8.61(1 H, br s), 8.20-7.80(4 H, m), 7.79-7.67(2 H, m), 7.52-7.43(1 H, m), 7.20-7.08(2 H, m), 5.86(1 H, br s), 1.63(3 H, d, J = 6.82 Hz).
실시예 228
3-{6-플루오로-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-벤조이미다졸-1-일}-페놀 228
{(S)-1-[6-플루오로-1-(3-메톡시페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}-9H-푸린-6-일)아민(0.215 g, 0.53 mmol)을 DCM(8 mL)에 현탁시키고, 질소 분위기 하에 0℃로 냉각하였다. 보론 트라이브로마이드(DCM 중의 1 M)(1.06 mL, 1.06 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물이 실온으로 도달한 후, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 재냉각하고, 추가량의 보론 트라이브로마이드 용액(1.06 mL, 1.06 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 다시, 반응 혼합물을 0℃로 재냉각하고, 추가량의 보론 트라이브로마이드 용액(1.06 mL, 1.06 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 회백색 현탁액을 MeOH(5 mL)로 켄칭하여 깨끗한 용액을 수득하였다. 이를 진공에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중의 0 내지 15%의 [MeOH 중의 2 M NH3] 구배)로 정제하여 불용성 회백색 고체를 수득하였다. 이를 물에 현탁하고, 나일론 막을 통해 여과하였다. 수득된 고체를 진공에서 50℃에서 밤새 건조시켜 228(153 mg, 79%)을 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.95분 [M+H]+ 390.0. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.17-8.05(2 H, m), 7.86(1 H, s), 7.65(1 H, dd, J = 8.79, 4.84 Hz), 7.39-7.29(1 H, m), 7.12-6.84(5 H, m), 5.51(1 H, s), 1.53(3 H, d, J = 6.84 Hz).
실시예 236
[1-(1-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민 236
1-부탄올(2 mL) 중의 1-(1-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)에틸아민(184 mg, 0.77 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(256 mg, 1.08 mmol) 및 DIPEA(0.25 mL, 1.39 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 마이크로파 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, MeOH로 세척하였다. 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 10%의 (메탄올 중의 2 M 암모니아)), 이어서 분취용 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 60분에 걸쳐 아세토니트릴/물 중의 20 내지 98%의 0.1% HCO2H 구배)로 정제하여 236을 백색 고체(0.017 g, 6%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K) : Rt 2.04분, [M+H]+ 357. 1H NMR(DMSO-d6): δ 12.89(1 H, s), 8.94(1 H, s), 8.30(1 H, d, J = 5.54 Hz), 8.09-8.00(2 H, m), 7.65-7.50(5 H, m), 7.12(1 H, d, J = 5.57 Hz), 5.53(1 H, s), 1.58(4 H, d, J = 7.36 Hz).
실시예 237
[1-(3-페닐-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민 237
1-부탄올(3 mL) 중의 1-(3-페닐-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)에틸아민(254 mg, 1.07 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(0.35 g, 1.49 mmol) 및 DIPEA(0.34 mL, 1.92 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 10%의 (메탄올 중의 2 M 암모니아))로 정제하였다. 생성물을 메탄올에 용해시키고, HCl/다이옥산(4 M, 1.3 mL, 5.35 mmol)으로 처리하고, 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 15%의 (메탄올 중의 2 M 암모니아))로 정제하여 왁스질 고체를 수득하고, 이를 EtOAc/다이에틸 에터로 마쇄하여 237을 갈색 고체(0.056 g, 15%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): Rt 1.98분, [M+H]+ 357. 1H NMR(DMSO-d6): δ 13.10-12.60(1 H, bs), 8.43(1 H, s), 8.37(1 H, d, J = 5.53 Hz), 8.13(1 H, s), 8.07(1 H, s), 7.70-7.68(3 H, m), 7.61-7.50(3 H, m), 5.49(1 H, m), 1.59(3 H, d, J = 6.87 Hz).
실시예 238
{1-[6-플루오로-1-(3-플루오로-피리딘-2-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-(9H-푸린-6-일)-아민 238
DCM(1 mL) 및 TFA(1 mL) 중의 {1-[6-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}-카르밤산 3급-부틸 에스터(84 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 암주황색 오일을 수득하였다. n-부탄올(0.5 mL) 중의 이 잔류물, 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(53 mg, 0.22 mmol) 및 DIPEA(110 μL, 0.63 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밀봉된 바이알에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배), 이어서 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 아세토니트릴/물 중의 5 내지 60%의 0.1% NH4OH 구배)로 정제하여 238을 백색 고체(14 mg, 16%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.09분 [M+H]+ 393.01. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.40(1 H, s), 8.07-7.81(4 H, m), 7.73(1 H, dd, J = 8.86, 4.85 Hz), 7.56(1 H, s), 7.18-7.04(2 H, m), 5.68(1 H, s), 1.70(3 H, d, J = 6.75 Hz).
실시예 243
[1-(6-플루오로-1-피라진-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(7H-푸린-6-일)-아민 243
(S)-N-[4-플루오로-2-(피라진-2-일아미노)페닐]-2-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일아미노]프로피온아마이드(100 mg, 0.21 mmol)를 아세트산(6.0 ml)에 용해시키고, 밤새 80℃로 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 수산화 나트륨(1.0 M 수성)으로 중화시키고, 수성층을 EtOAc(3회)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 10%의 메탄올)로 정제하여 243(30.0 mg, 39%)을 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 2.85분 [M+H]+ 376.0. 1H NMR(MeOD, 400 MHz): δ 8.94(1H, s), 8.60(2H, m), 7.98(2H, s), 7.67(1H, dd, J = 8.7, 4.6 Hz), 7.10(2H, m), 5.83(1H, br s), 1.81(3H, d, J = 7.0 Hz).
실시예 244
5-플루오로-3-페닐-2-[(S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)-프로필]-3H-벤조이미다졸-4-카보니트릴 244
IPA(2 mL) 중의 2-((S)-1-아미노-프로필)-5-플루오로-3-페닐-3H-벤조이미다졸-4-카보니트릴(0.260 g, 0.88 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(0.290 g, 1.24 mmol) 및 DIPEA(0.28 mL, 1.59 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 10%의 (메탄올 중의 2 M 암모니아))로 정제하였다. 생성물을 메탄올에 용해시키고, HCl/다이옥산(4 M, 1.1 mL, 0.00450 mol)으로 처리하고, 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 10%의 (메탄올 중의 2 M 암모니아))로 정제하여 244를 백색 고체(0.205 g, 57%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): Rt 3.51분, [M+H]+ 413. 1H NMR(DMSO-d6): δ 13.20-12.50(1 H, bs), 9.60(1 H, s), 8.00(1 H, s), 7.71(1 H, m), 7.60(2 H, s), 7.51-7.49(3 H, m), 7.11-7.08(1 H, m), 6.86(1 H, m), 5.64(1 H, m), 2.10(3 H, s), 1.50(3 H, d, J = 6.81 Hz).
실시예 246
4-아미노-6-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴 246
(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민 다이하이드로클로라이드(328 mg, 1.00 mmol)를 밀봉된 튜브에 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(154.5 mg, 1.00 mol), DIPEA(0.7 mL, 4.00 mol) 및 IPA(1 mL)와 함께 충전시켰다. 튜브를 아르곤으로 플러슁하고, 밀봉하고, 내용물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 증발시킨 후, EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조질 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 1 내지 80%의 EtOAc)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 풀링하고, 대부분 증발 건조시켰다. 잔류물을 에터로 마쇄하여 246을 크림색 고체(240 mg, 65%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.01(1H, s), 7.69(1H, dd, J = 8.8, 4.7 Hz), 7.59-7.49(3H, m), 7.43-7.36(2H, m), 7.02(1H, td, J = 9.2, 1.1 Hz), 6.77(1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.18(1H, d, J = 7.5 Hz), 5.52(1H, 5중선, J = 7.2 Hz), 5.30(2H, br s), 1.54(3H, d, J = 6.9 Hz). LCMS(방법 K): RT 3.80분 [M+H]+ 374.
실시예 247
[(S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-(9H-푸린-6-일)-아민 247
IPA(4 mL) 중의 (S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)프로필아민(348 mg, 1.3 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(310 mg, 1.3 mmol) 및 DIPEA(1.1 mL, 6.4 mmol)의 혼합물을 72시간 동안 90℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 5%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 247을 백색 고체(320 mg, 63%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.17분 [M+H]+ 389.1. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.85(1 H, br s), 8.65(1 H, s), 8.15-8.03(2 H, m), 7.99(1 H, s), 7.84-7.76(2 H, m), 7.71(1 H, dd, J = 8.75, 4.90 Hz), 7.55-7.48(1 H, m), 7.20-7.08(2 H, m), 5.73(1 H, s), 2.15-2.06(1 H, m), 2.05-1.95(1 H, m), 0.90(3 H, t, J = 7.30 Hz).
실시예 256
2-((R)-3-{6-플루오로-2-[(S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-벤조이미다졸-1-일}-피페리딘-1-일)-에탄올 256
수성 6 M HCl(10 mL) 중의 2,2-다이메틸프로피온산 2-[(R)-3-(5-플루오로-2-{(S)-2-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일아미노]프로피온일아미노}페닐아미노)피페리딘-1-일]에틸 에스터(213 mg, 0.35 mmol)의 용액을 40분 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(C18, 0.5% TFA/H2O 중의 2 내지 35%의 MeOH 구배)로 정제한 후, 다이옥산/물(1:1)에서 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 다이옥산/물(1:1), 이어서 다이옥산으로 세척하고, 생성물을 다이옥산 중의 10% 880 NH3, 이어서 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 3 내지 21%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 추가 정제하여 256을 담황색 고체(40 mg, 27%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 1.94분 [M+H]+ 425.1. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz): δ 8.30(1 H, s), 8.08(1 H, s), 7.59(1 H, dd, J = 8.9, 5.0 Hz), 7.49(1 H, dd, J = 9.5, 2.3 Hz), 7.01(1 H, dt, J = 9.2, 2.4 Hz), 6.03(1 H, bs), 3.67(2 H, t, J = 5.8 Hz), 3.13-3.09(1 H, m), 2.98-2.92(2 H, m), 2.69-2.55(2 H, m), 2.28-2.14(2 H, m), 1.93-1.88(1 H, m), 1.82(3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.77-1.74(1 H, m), 1.51-1.41(1 H, m).
실시예 258
N-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-6-메틸-[1,3,5]트라이아진-2,4-다이아민 258
n-부탄올(2 mL) 중의 (S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민 다이하이드로클로라이드(100 mg, 0.31 mmol), 4-클로로-6-메틸-[1,3,5]트라이아진-2-일아민(48.4 mg, 0.34 mmol) 및 DIPEA(0.26 mL, 1.52 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 바이알에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(C18, 0.5% TFA/H2O 중의 20 내지 45%의 MeOH 구배)로 정제한 후, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH로 세척하고, 생성물을 0.5 M NH3/MeOH로 용리시켜 258을 백색 고체(94.2 mg, 85%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.04분 [M+H]+ 364.1. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz, 80℃): δ 7.65(1 H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 7.61-7.57(2 H, m), 7.55-7.51(3 H, m), 7.04(1 H, ddd, J = 9.8, 8.7, 2.5 Hz), 6.91(1 H, bs), 6.77(1 H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 6.13(2 H, bs), 5.26(1 H, 5중선, J = 7.3 Hz), 2.02(3 H, s), 1.44(3 H, d, J = 6.9 Hz).
실시예 259
2-((R)-3-{6-플루오로-2-[(S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)-프로필]-벤조이미다졸-1-일}-피페리딘-1-일)-에탄올 259
수성 6 M HCl(3 mL) 중의 2,2-다이메틸프로피온산 2-[(R)-3-(5-플루오로-2-{(S)-2-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일아미노]부티릴아미노}페닐아미노)피페리딘-1-일]에틸 에스터(258 mg, 0.41 mmol)의 용액을 40분 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(C18, 0.5% TFA/H2O 중의 2 내지 30%의 MeOH 구배)로 정제한 후, 다이옥산/물(1:1)에 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 다이옥산/물(1:1), 이어서 다이옥산으로 세척하고, 생성물을 다이옥산 중의 10% 880 NH3, 이어서 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 3 내지 21%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 추가로 정제하여 무색 고체를 수득하였다. 동일한 규모로 제조를 반복하여 259(12%, 44.4 mg)를 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.07분 [M+H]+ 439.1. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz): δ 8.28(1 H, s), 8.09(1 H, s), 7.59(1 H, dd, J = 8.9, 5.0 Hz), 7.50(1 H, dd, J = 9.6, 2.3 Hz), 7.00(1 H, dt, J = 9.2, 2.3 Hz), 5.84(1 H, bs), 5.04-4.94(1H, m), 3.68(2 H, t, J = 5.8 Hz), 3.12-3.08(1 H, m), 3.00-2.93(2 H, m), 2.71-2.57(2 H, m), 2.33-2.16(4 H, m), 1.89-1.86(1 H, m), 1.82-1.77(1 H, m), 1.62-1.51(1 H, m), 1.09(3 H, t, J = 7.4 Hz).
실시예 260
{(S)-1-[6-플루오로-1-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-(9H-푸린-6-일)-아민 260
n-부탄올(1 mL) 중의 (S)-1-[6-플루오로-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸아민(46 mg, 0.17 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(44 mg, 0.18 mmol) 및 DIPEA(86 μL, 0.50 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 바이알에서 60시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 생성된 혼합물을 MeOH로 희석하고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 260을 담황색 고체(48 mg, 73%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.04분 [M+H]+ 393.02. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.63(1 H, s), 8.56(1 H, s), 8.14-8.05(2 H, m), 8.03-7.93(2 H, m), 7.72(1 H, dd, J = 8.80, 4.85 Hz), 7.12(1 H, ddd, J = 9.86, 8.79, 2.51 Hz), 7.05(1 H, dd, J = 8.96, 2.48 Hz), 5.60(1 H, s), 1.65(3 H, d, J = 6.80 Hz).
실시예 261
[(S)-1-(6-플루오로-1-피리미딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(7H-푸린-6-일)-아민 261
2,4-비스(4-메톡시페닐)-2,4-다이티옥소-1,3,2,4-다이티아다이포스페탄(369 mg, 0.91 mmol)을 테트라하이드로푸란(5.0 ml) 중의 (S)-N-[4-플루오로-2-(피리미딘-2-일아미노)페닐]-2-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일아미노]프로피온아마이드(109 mg, 0.23 mmol)에 첨가하고, 밤새 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/1 M 염산(수성)에 흡수시키고, 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 수성층을 수산화 나트륨(1 M 수성)으로 중화시키고, EtOAc(3회)로 추출하였다. 중성 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 20%의 메탄올)로 정제하여 261(35 mg, 41%)을 수득하였다. LCMS: RT 3.08분 [M+H]+ 376.0. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.90(2H, d, J = 4.9 Hz), 8.02(2H, s), 7.97(1H, dd, J = 9.8, 2.7 Hz), 7.60(1H, dd, J = 8.7, 5.0 Hz), 7.42(1H, t, J = 4.8 Hz), 7.08(1H, td, J 9.0, 2.6 Hz), 6.52(1H, br s), 1.83(3H, d, J 6.8 Hz).
실시예 262
N-{6-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-9H-푸린-2-일}-아세트아마이드 262
IPA(2 mL) 중의 (S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민 다이하이드로클로라이드(0.22 g, 0.68 mmol), N-(6-클로로-9H-푸린-2-일)아세트아마이드(0.20 g, 0.95 mmol) 및 DIPEA(0.60 mL, 3.38 mmol)의 혼합물을 85℃에서 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM/메탄올로 희석한 후, 실리카 겔 상에서 진공에서 농축시키고, 이 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 15%의 (메탄올 중의 2 M 암모니아)), 이어서 분취용 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 60분에 걸쳐 아세토니트릴/물 중의 20 내지 98%의 0.1% HCO2H 구배)로 정제하여 262를 백색 고체(0.067 g, 23%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): Rt 3.14분, [M+H]+ 431. 1H NMR(DMSO-d6): δ 13.20-12.50(1 H, bs), 9.60(1 H, s), 8.00(1 H, s), 7.71(1 H, m), 7.60(2 H, s), 7.51-7.49(3 H, m), 7.11-7.08(1 H, m), 6.86(1 H, m), 5.64(1 H, m), 2.10(3 H, s), 1.50(3 H, d, J = 6.81 Hz).
실시예 267
N-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-[1,3,5]트라이아진-2,4-다이아민 267
EtOAc(10 mL) 중의 6-클로로-N-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-[1,3,5]트라이아진-2,4-다이아민(100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 IMS(5 mL) 중의 10% Pd/C(40 mg)의 슬러리를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 셀라이트 패드로 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(C18, 0.5% TFA/H2O 중의 20 내지 55%의 MeOH 구배)로 정제한 후, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH로 세척하고, 생성물을 0.5 M NH3/MeOH로 용리시켜 267을 무색 포말(42.3 g, 46%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.14분 [M+H]+ 350.0. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz, 80℃): δ 7.87(1H, s), 7.66(1 H, dd, J = 8.8, 4.9 Hz), 7.60-7.56(2 H, m), 7.54-7.49(3 H, m), 7.08(1H, bs), 7.04(1 H, ddd, J = 9.8, 8.7, 2.5 Hz), 6.77(1 H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 6.28(2 H, bs), 5.23(1 H, 5중선, J = 7.1 Hz), 1.45(3 H, d, J = 6.9 Hz).
실시예 269
6-클로로-N-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-[1,3,5]트라이아진-2,4-다이아민 269
(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민 다이하이드로클로라이드(226 mg, 0.69 mmol), 4,6-다이클로로-[1,3,5]트라이아진-2-일아민(125 mg, 0.76 mmol) 및 IPA(5 mL)의 빙냉 혼합물에 DIPEA(0.59 mL, 3.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc와 수성 Na2CO3 사이에 분배하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 분획을 물, 이어서 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, EtOAc로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 무색 포말(정량적)로서 수득하였다. 아세톤으로 증발시킨 후, 분획(50 mg)을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, EtOAc로 용리됨)로 추가로 정제하여 269를 무색 포말(31.8 mg)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 4.06분 [M+H]+ 384.0/385.9. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz, 80℃): δ 7.69(1H, bs), 7.66(1 H, dd, J = 8.8, 4.9 Hz), 7.60-7.50(5 H, m), 7.07-7.02(1 H, m), 6.78(2 H, bs), 6.77(1 H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 5.21(1 H, 5중선, J = 7.1 Hz), 1.46(3 H, d, J = 6.9 Hz).
실시예 270
[(R)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민 270
IPA(1 mL) 중의 (R)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메톡시에틸아민(69 mg, 0.24 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(56 mg, 0.24 mmol) 및 DIPEA(0.21 mL, 1.2 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 7.5%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 270을 백색 고체(48 mg, 49%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.07분 [M+H]+ 405.0. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.80(1 H, br s), 8.65(1 H, s), 8.16-8.04(2 H, m), 7.98(1 H, s), 7.87-7.81(1 H, m), 7.79(1 H, d, J = 8.01 Hz), 7.72(1 H, dd, J = 8.82, 4.90 Hz), 7.56-7.49(1 H, m), 7.21-7.10(2 H, m), 6.05(1 H, s), 3.90(2 H, d, J = 6.25 Hz), 3.20(3 H, s).
실시예 271
4-아미노-6-[(R)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴 271
IPA(1 mL) 중의 (R)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메톡시에틸아민(69 mg, 0.24 mmol), 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(37 mg, 0.24 mmol) 및 DIPEA(0.21 mL, 1.2 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, EtOAc 중의 0 내지 20%의 DCM 구배)로 정제하여 271을 황색 고체(78 mg, 80%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.52분 [M+H]+ 405.0. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.68-8.64(1 H, m), 8.11(1 H, td, J = 7.76, 1.94 Hz), 7.84(1 H, s), 7.79-7.73(2 H, m), 7.66(1 H, d, J = 7.94 Hz), 7.56(1 H, ddd, J = 7.52, 4.87, 0.98 Hz), 7.30-7.13(4 H, m), 6.03-5.95(1 H, m), 3.83(2 H, d, J = 6.59 Hz), 3.19(3 H, s).
실시예 272
[1-(7-브로모-6-메톡시-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민 272
[(S)-1-(7-브로모-6-메톡시-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-[9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-6-일]아민(453 mg, 0.83 mmol)을 메탄올(5 mL, 2.5 M) 중의 HCl에 용해시키고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 분취용 HPLC(C18 페노메넥스 컬럼, 20분에 걸쳐 물 중의 10 내지 90%의 MeCN, 이어서 0.1% 포름산 구배)로 정제하여 272를 백색 고체(70 mg, 18%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz δ (DMSO-d6): 8.08(1H, br s), 8.02(1H, s), 7.84(1H, br s), 7.59(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.55-7.26(5H, m), 7.05(1H, d, J = 9.0 Hz), 5.15(1H, br s), 3.79(3H, s), 1.49(3H, d, J = 6.6 Hz). LCMS(방법 K): RT = 3.53분, [M+H]+ = 464 + 466.
실시예 273
{5-플루오로-3-페닐-2-[(S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3H-벤조이미다졸-4-일}-모폴린-4-일-메탄온 273
DCM(10 mL) 중의 5-플루오로-3-페닐-2-{(S)-1-[9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-6-일아미노]에틸}-3H-벤조이미다졸-4-카복실산(200 mg, 0.39 mmol) 및 모폴린(42 μL, 0.48 mmol)의 용액에 HATU(197 mg, 0.52 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc 중의 0 내지 10%의 메탄올로 용리됨)로 정제하였다. LCMS(방법 C): RT = 2.60분, [M+H]+ = 571. 생성물을 메탄올(5 mL, 2.5 M) 중의 HCl에 용해시키고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 SCX 2 카트리지 상에서 담지시키고, 메탄올로 세척한 후, 메탄올(2 M) 중의 암모니아로 용리시켰다. 용리제를 진공에서 농축시키고, 잔류물을 HPLC(C18, 20분에 걸쳐 H2O 중의 10 내지 90%의 MeCN, 이어서 0.1% 포름산 구배)로 정제하여 273을 백색 고체(107 mg, 55%)로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6 + TFA-D, 400 MHz, 80℃): δ 8.52(1 H, br s), 8.46(1 H, d, J = 6.25 Hz), 7.83-7.75(1 H, m), 7.57-7.43(5 H, m), 7.32-7.15(2 H, m), 5.66(1 H, br s), 3.50-3.24(5 H, m), 3.15-3.05(1 H, m), 3.04-2.95(1 H, m), 2.70-2.58(1 H, m), 1.74-1.65(3 H, m). LCMS(방법 K): RT = 2.63분, [M+H]+ = 487, RT = 2.66분, [M+H]+ = 487.
실시예 274
[(S)-1-(7-사이클로프로필-6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민 274
[(S)-1-(7-사이클로프로필-6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-[9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-6-일]아민(59 mg, 0.12 mmol)을 메탄올(5 mL, 2.5 M) 중의 HCl에 용해시키고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 분취용 HPLC(C18 페노메넥스 컬럼, 20분에 걸쳐 물 중의 5 내지 80%의 MeCN, 이어서 0.1% 포름산 구배)로 정제하여 274를 백색 고체(28 mg, 57%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz(DMSO-d6): δ 12.83(1H, br s), 8.50(1H, br s), 8.22-7.58(7H, m), 7.00(1H, dd, J = 11.3, 9.4 Hz), 5.66-5.20(1H, m), 1.52(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.32-1.21(1H, m), 0.37-0.20(2H, m), 1.89-0.07(1H, m), 0.03-0.00(1H, m). LCMS(방법 K): RT = 3.27분, [M+H]+ = 415.
실시예 275
4-아미노-6-[(S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴 275
IPA(2 mL) 중의 (S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(281 mg, 1.1 mmol), 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(170 mg, 1.1 mmol) 및 DIPEA(1 mL, 5.5 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, EtOAc 중의 0 내지 20%의 DCM 구배)로 정제하여 275를 백색 고체(295 mg, 72%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.37분 [M+H]+ 375.0. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.60(1 H, ddd, J = 4.88, 1.91, 0.81 Hz), 8.06(1 H, td, J = 7.75, 1.94 Hz), 7.86(1 H, s), 7.78-7.68(3 H, m), 7.50(1 H, ddd, J = 7.52, 4.87, 0.98 Hz), 7.21-7.11(4 H, m), 5.87-5.78(1 H, m), 1.53(3 H, d, J = 6.83 Hz).
실시예 277
4-아미노-6-{(S)-1-[6-플루오로-1-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸아미노}-피리미딘-5-카보니트릴 277
DCM(3 mL) 및 TFA(1 mL) 중의 {(S)-1-[6-플루오로-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터(165 mg, 0.44 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. IPA(1 mL) 중의 이 잔류물, 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(68 mg, 0.44 mmol) 및 DIPEA(230 μL, 1.32 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 바이알에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 조질 혼합물을 MeOH로 희석하고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 EtOAc 구배)로 정제한 후, EtOAc/사이클로헥산/Et2O로 마쇄하여 277을 회백색 고체(73 mg, 2 단계에 걸쳐 42%)로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.66(1 H, d, J = 2.64 Hz), 8.62(1 H, s), 8.11-8.03(1 H, m), 7.83(1 H, s), 7.78-7.73(2 H, m), 7.26-7.04(4 H, m), 5.64-5.54(1 H, m), 1.58(3 H, d, J = 6.77 Hz). LCMS(방법 K): RT 3.40분 [M+H]+ 393.
다르게는, MeOH(40 mL) 중의 {(S)-1-[6-플루오로-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터(10.1 g, 27.0 mmol)의 현탁액에 다이옥산(100 mL) 중의 4 M HCl를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 증발 건조시켜 암녹색 고체(13.7 g)를 수득하였다. 이 고체의 현탁액에 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(4.17 g, 27.0 mmol) 및 DIPEA(23 mL, 134.9 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 17시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 조질 혼합물을 진공에서 농축시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 추가의 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 분획을 물, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM/EtOAc에 흡수시키고, 컬럼 크로마토그래피(120 g의 Si-PCC, 사이클로헥산 중의 50 내지 100%의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(3.3 g)로서 수득하였다. 불순물 분획을 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 50 내지 100%의 EtOAc 구배)로 정제하여 추가 2.4 g의 물질(총 5.0 g, 47%)을 수득하였다. 생성물(4 g)을 MeOH(약 30 mL)에 흡수시키고, 환류 하에 교반하였다. 고체가 남아있지 않을 때까지(약 30 mL이 첨가됨), 이 현탁액에 EtOAc 분획을 첨가하였다. 뜨거운 용액을 여과하고, 생성된 용액을 주위 온도로 냉각하여 결정질 물질을 침착시켰다. 밤새 정치시킨 후, 결정질 물질을 여과하고, 소량 부피의 MeOH로 세척하고, 45℃에서 3일 동안 진공 하에 건조시켜 277을 담녹황색 고체(1.65 g)로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.66(1 H, d, J = 2.64 Hz), 8.62(1 H, s), 8.11-8.03(1 H, m), 7.83(1 H, s), 7.78-7.73(2 H, m), 7.26-7.04(4 H, m), 5.64-5.54(1 H, m), 1.58(3 H, d, J = 6.77 Hz). LCMS(방법 K): RT 3.39분 [M+H]+ 393.1.
실시예 278
2-((S)-3-{6-플루오로-2-[(S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-벤조이미다졸-1-일}-피페리딘-1-일)-에탄올 278
수성 6 M HCl(20 mL) 중의 2,2-다이메틸프로피온산 2-[(S)-3-(5-플루오로-2-{(S)-2-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일아미노]프로피온일아미노}페닐아미노)피페리딘-1-일]에틸 에스터(583 mg, 0.95 mmol)의 용액을 30분 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 다이옥산/물(1:1)에서 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 다이옥산/물(1:1), 이어서 다이옥산으로 세척하고, 생성물을 다이옥산 중의 10% 880 NH3으로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 컬럼 크로마토그래피(C18, 0.5% TFA/H2O 중의 2 내지 40%의 MeOH 구배)로 정제한 후, 다이옥산에서 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 다이옥산으로 세척한 후, 생성물을 다이옥산 중의 10% 880 NH3으로 용리시켰다. 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 3 내지 21%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 추가 정제하여 278을 무색 고체(85.8 mg, 21%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.05분 [M+H]+ 425.1. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz): δ 8.29(1 H, s), 8.09(1 H, s), 7.58(1 H, dd, J = 9.0, 5.0 Hz), 7.50(1 H, dd, J = 9.6, 2.3 Hz), 7.00(1 H, dt, J = 9.3, 2.3 Hz), 5.97(1 H, bs), 4.80-4.71(1 H, m), 3.41-3.39(2 H, m), 3.15-3.10(1 H, m), 2.92(1 H, bd, J= 11.3 Hz), 2.81(1 H, t, J= 11.0 Hz), 2.53-2.21(4 H, m), 2.01-1.97(1 H, m), 1.92-1.86(1 H, m), 1.80(3 H, d, J = 6.9 Hz), 1.78-1.70(1 H, m).
실시예 279
3-페닐-2-[(S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3H-벤조이미다졸-4-카보니트릴 279
마이크로파 바이알에 [(S)-1-(7-브로모-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸][9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일]아민(300 mg, 0.58 mmol)을 DMF(1 mL)에 용해시키고, 아연 시아나이드(68 mg, 0.58 mmol) 및 Pd(PPh3)4(67 mg, 0.058 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 비우고, 아르곤으로 퍼지하였다(3회). 바이알을 150℃에서 15분 동안 마이크로파 조사로 가열하였다. 생성된 무색 용액을 EtOAc 및 물의 혼합물에 부었다. 백색 고체를 침전시키고, 2개의 상 사이에 현탁시켰다. 상기 고체를 여과함으로써 단리시키고, DCM에 용해시키고, 생성된 용액을 NaHCO3(포화 수성 용액)으로 세척하였다. DCM 분획을 PTFE 카트리지에 통과시켰다. DCM을 진공에서 제거하고, 잔류물을 SCX 카트리지를 통과시켜 정제하였다. 카트리지를 MeOH로 세척하고, 생성물을 MeOH 중의 2 M NH3으로 용리시켰다. 생성물 분획을 합치고, 증발시키고, 잔류물을 DCM 중의 0 내지 8%의 MeOH로 용리하는 크로마토그래피(Si-PCC)로 정제하였다. 생성물 분획을 진공에서 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 이를 에터로 마쇄하여, 여과하고, 진공에서 건조시켜 279를 백색 고체(160 mg, 73%)로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.09(1H, br s), 8.03(1H, s), 7.98(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.66-7.59(3H, m), 7.56-7.37(4H, m), 7.33(1H, t, J = 7.9 Hz), 5.35-5.21(1H, m), 1.54(3H, d, J = 6.9 Hz). LCMS(방법 K): RT 3.07분; m/z 381 [M+H]+.
실시예 280
(R)-2-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-(9H-푸린-6-일아미노)-에탄올 280
0℃에서 질소 분위기 하에 무수 DCM(8 mL) 중의 [(R)-2-벤질옥시-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸](7H-푸린-6-일)아민(336 mg, 0.7 mmol)의 용액에 보론 트라이브로마이드(DCM 중의 1.0 M, 2.6 mL, 2.6 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. MeOH를 첨가하고, 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 280을 백색 고체(225 mg, 82%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.72분 [M+H]+ 391.0. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.90(1H, br s), 8.68(1 H, s), 8.20-8.08(2 H, m), 8.03(1 H, s), 7.85(1 H, d, J = 7.87 Hz), 7.71(1 H, dd, J = 8.80, 4.89 Hz), 7.57(1 H, t, J = 6.07 Hz), 7.30-7.06(3 H, m), 5.84(1 H, s), 5.11(1 H, s), 4.01-3.82(2 H, m).
실시예 285
4-아미노-6-((S)-1-{6-플루오로-1-[(S)-1-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘-3-일]-1H-벤조이미다졸-2-일}-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴 285
IPA(1 mL) 중의 2-{(S)-3-[2-((S)-1-아미노에틸)-6-플루오로벤조이미다졸-1-일]피페리딘-1-일}에탄올(35.6 mg, 0.12 mmol), 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(18 mg, 0.12 mmol), 및 DIPEA(40 μL, 0.23 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 2 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 285를 무색 고체(17 mg, 35%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.24분 [M+H]+ 425.1. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz): δ8.06(1 H, s), 7.58(1 H, dd, J = 8.9, 5.0 Hz), 7.49(1 H, dd, J = 9.6, 2.4 Hz), 7.01(1 H, dt, J = 9.2, 2.4 Hz), 5.84(1 H, q, J = 6.9 Hz), 4.70-4.61(1 H, m), 3.63(2 H, t, J = 6.0 Hz), 3.17-3.12(1 H, m), 3.01-2.96(1 H, m), 2.83(1 H, t, J = 11.0 Hz), 2.66-2.54(2 H, m), 2.39-2.24(2 H, m), 1.99-1.88(2 H, m), 1.86-1.77(1 H, m), 1.70(3 H, d, J = 6.9 Hz).
실시예 286
N-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-[1,3,5]트라이아진-2,4,6-트라이아민 286
다이옥산(1 mL) 중의 6-클로로-N-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-[1,3,5]트라이아진-2,4-다이아민(100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 880 NH3(4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사를 사용하여 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 2 내지 12%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 286을 분홍색 포말(72.9 mg, 77%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.89분 [M+H]+ 365.0. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz, 80℃): δ 7.67-7.60(3 H, m), 7.57-7.51(3 H, m), 7.05(1 H, ddd, J = 10.1, 8.8, 2.6 Hz), 6.78(1 H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 6.31(1 H, bd, J = 7.5 Hz), 5.61(4 H, bs), 5.22(1 H, 5중선, J = 7.1 Hz), 1.40(3 H, d, J = 6.9 Hz).
실시예 288
[(S)-1-(6-플루오로-7-메틸-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민 288
IPA(10 mL) 중의 (S)-1-(6-플루오로-7-메틸-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민 다이하이드로클로라이드(300 mg, 0.87 mmol)의 용액에 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(271 mg, 1.14 mmol) 및 DIPEA(448 μL, 2.62 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc 중의 0 내지 10%의 메탄올로 용리됨)로 정제하였다. LCMS(방법 C): RT = 2.81분, [M+H]+ = 473. 생성물을 메탄올(5 mL, 2.5 M) 중의 HCl에 용해시키고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 SCX 2 카트리지 상에서 담지시키고, 메탄올로 세척한 후, 메탄올(2 M) 중의 암모니아로 용리시켰다. 용리제를 진공에서 농축시키고, 잔류물을 다이에틸 에터로 마쇄하여 288을 백색 고체(174 mg, 51%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz δ(DMSO-d6, 80℃): 8.55-8.49(1H, m), 8.01(1H, s), 7.89(1H, td, J = 7.7, 1.9 Hz), 7.65(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.49(1H, dd, J = 8.7, 4.7 Hz), 7.46(1H, ddd, J = 7.6, 4.9, 0.9 Hz), 7.17(1H, br s), 7.02(1H, dd, J = 10.6, 9.0 Hz), 5.57(1H, br s), 1.66(3H, s), 1.55(3H, d, J = 6.8 Hz). LCMS(방법 K): RT = 3.01분, [M+H]+ = 389.
실시예 289
4-아미노-6-[(S)-1-(6-플루오로-7-메틸-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴 289
IPA(10 mL) 중의 (S)-1-(6-플루오로-7-메틸-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민 다이하이드로클로라이드(300 mg, 0.87 mmol)의 용액에 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(135 mg, 0.87 mmol) 및 DIPEA(448 μL, 2.62 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc 중의 0 내지 10%의 메탄올로 용리됨)로 정제하였다. 생성물을 다이에틸 에터로 마쇄한 후, HPLC(C18, 20분에 걸쳐 물 중의 10 내지 90%의 MeCN, 이어서 0.1% 포름산 구배)로 정제하여 289를 백색 고체(164 mg, 48%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz δ(DMSO-d6): 8.55(1H, br s), 8.00-7.91(1H, m), 7.81-7.73(1H, m), 7.70-7.60(1H, m), 7.53(1H, dd, J = 8.7, 4.6 Hz), 7.55-7.45(1H, m), 7.21-7.09(1H, m), 7.06(1H, dd, J = 10.3, 8.7 Hz), 5.65-5.13(1H, m), 1.63(3H, s), 1.46(3H, d, J = 6.7 Hz). LCMS(방법 K): RT = 3.40분, [M+H]+ = 389.
실시예 290
5-플루오로-2-[(S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3-피리딘-2-일-3H-벤조이미다졸-4-카보니트릴 290
IPA(7 mL) 중의 2-((S)-1-아미노에틸)-5-플루오로-3-피리딘-2-일-3H-벤조이미다졸-4-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(250 mg, 0.71 mmol)의 용액에 6-클로로-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린(220 mg, 0.92 mmol) 및 DIPEA(361 μL, 2.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc 중의 0 내지 10%의 메탄올로 용리됨)로 정제하였다. LCMS(방법 C): RT = 2.86분, [M+H]+ = 484. 생성물을 메탄올(5 mL, 2.5 M) 중의 HCl에 용해시키고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 SCX 2 카트리지 상에서 담지시키고, 메탄올로 세척한 후, 메탄올(2 M) 중의 암모니아로 용리시켰다. 용리제를 진공에서 농축시키고, 잔류물을 다이에틸 에터로 마쇄하여 290을 백색 고체(174 mg, 51%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz(DMSO-d6): δ 12.57(1H, br s), 8.53-8.50(1H, m), 8.04(1H, dd, J = 9.0, 4.72 Hz), 8.00(1H, s), 7.96-7.88(1H, m), 7.74(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.47(1H, dd, J = 7.2, 4.9 Hz), 7.43-7.34(1H, m), 7.30(1H, dd, J = 10.3, 9.2 Hz), 5.71(1H, br s), 1.62(3H, d, J = 7.0 Hz). LCMS(방법 K): RT = 2.88분, [M+H]+ = 400.
실시예 292
[(S)-1-(7-브로모-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민 292
[(S)-1-(7-브로모-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸][9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일]아민(60 mg, 0.12 mmol)을 HCl(1 mL, MeOH 중의 1 M)에 용해시키고, 생성된 용액을 15분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 뜨거운 IPA로 결정화시켜 292를 백색 결정(53 mg, 98%)으로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.64-8.47(2H, m), 7.82-7.76(2H, m), 7.74-7.50(5H, m), 7.44(1H, t, J = 8.1 Hz), 5.53-5.41(1H, m), 1.84(3H, d, J = 7.0 Hz). LCMS(방법 K): RT 3.69분; m/z [M+H]+ 434/436.
실시예 293
(9H-푸린-6-일)-[(S)-1-(3-피리딘-2-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-에틸]-아민 293
IPA(2 mL) 중의 (S)-1-(3-피리딘-2-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)에틸아민(0.134 g, 0.56 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(0.186 g, 0.78 mmol) 및 DIPEA(0.18 mL, 1.01 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 10%의 (메탄올 중의 2 M 암모니아))로 정제하였다. 생성물을 메탄올에 용해시키고, HCl/다이옥산(4 M, 1.0 mL, 4.00 mol)으로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시킨 후, 진공에서 농축시켜 293을 백색 고체(0.160 g, 80%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): Rt 2.28분, [M+H]+ 358. 1H NMR(DMSO-d6): δ 13.20-12.70(1 H, bs), 8.59(1 H, s), 8.31(1 H, m), 8.13(2 H, m), 8.03(2 H, tm), 7.81-7.81(1 H, m), 7.47(1 H, s), 7.36(1 H, m), 5.99(1 H, m), 1.67(3 H, d, J = 6.82 Hz).
실시예 296
4-아미노-6-[1-(6-플루오로-1-피리딘-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴 296
IPA(1 mL) 중의 1-(6-플루오로-1-피리딘-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(55 mg, 0.22 mmol), 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(33 mg, 0.22 mmol) 및 DIPEA(115 μL, 0.64 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 바이알에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 조질 혼합물을 MeOH로 희석하고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, EtOAc 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배), 이어서 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 아세토니트릴/물 중의 5 내지 60%의 0.1% NH4OH 구배)로 정제하여 296을 담베이지색 고체(21 mg, 26%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.00분 [M+H]+ 375.06. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.75-8.71(2 H, m), 7.88(1 H, s), 7.79-7.72(2 H, m), 7.65-7.60(2 H, m), 7.24-7.12(3 H, m), 7.06(1 H, dd, J = 8.98, 2.49 Hz), 5.65-7.56(1 H, m), 1.57(3 H, d, J = 6.77 Hz).
실시예 302
4-아미노-6-[1-(3-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴 302
IPA(2 mL) 중의 (S)-1-(3-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)에틸아민(0.194 g, 0.81 mmol), 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(0.176 g, 1.14 mmol) 및 DIPEA(0.26 mL, 1.47 mol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, EtOAc 중의 0 내지 10%의 MeOH)로 정제하여 302를 백색 고체(0.190 g, 66%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): Rt 3.01분, [M+H]+ 357. 1H NMR(DMSO-d6): δ 8.25(1 H, dd, J = 4.76, 1.48 Hz), 8.12(1 H, dd, J = 7.98, 1.48 Hz), 7.87(1 H, s), 7.72(1 H, d, J = 7.21 Hz), 7.53-7.52(4 H, m), 7.32(1 H, dd, J = 7.99, 4.77 Hz), 7.19(2 H, s), 5.51(1 H, m, J = 6.98 Hz), 1.52(3 H, d, J = 6.84 Hz).
실시예 303
[1-(6-플루오로-1-피리딘-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민 303
n-부탄올(0.5 mL) 중의 1-(6-플루오로-1-피리딘-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(60 mg, 0.23 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(59 mg, 0.25 mmol) 및 DIPEA(125 μL, 0.70 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밀봉된 바이알에서 23시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 생성된 혼합물을 MeOH로 희석하고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배), 이어서 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 아세토니트릴/물 중의 5 내지 60%의 0.1% NH4OH 구배)로 정제하여 303을 담주황색 고체(12 mg, 14%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.70분 [M+H]+ 375.05. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.90(1 H, s), 8.72-8.66(2 H, m), 8.09-8.01(2 H, m), 7.73-7.67(3 H, m), 7.19-7.01(2 H, m), 5.68-5.11(1 H, m), 1.62(3 H, d, J = 7.26 Hz).
실시예 304
(S)-3-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-(9H-푸린-6-일아미노)-프로판-1-올 304
0℃에서 질소 분위기 하에 무수 DCM(8 mL) 중의 [(S)-3-벤질옥시-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)프로필](7H-푸린-6-일)아민(465 mg, 0.8 mmol)의 용액에 보론 트라이브로마이드(DCM 중의 1.0 M, 2.4 mL, 2.4 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. MeOH를 첨가하고, 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 15%의 MeOH 구배)로 정제하여 304를 백색 고체(143 mg, 44%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.73분 [M+H]+ 404.9. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.56-9.48(1 H, m), 8.65-8.57(2 H, m), 8.49(1 H, s), 8.11(1 H, td, J = 7.74, 1.90 Hz), 7.83-7.74(2 H, m), 7.56(1 H, t, J = 6.09 Hz), 7.28-7.16(2 H, m), 6.07-5.97(1 H, m), 3.59-3.45(2 H, m), 2.39-2.29(1 H, m), 2.24-2.12(1 H, m).
실시예 305
5-플루오로-3-페닐-2-[(S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3H-벤조이미다졸-4-카복실산(2-메톡시-에틸)-아마이드 305
DCM(10 mL) 중의 5-플루오로-3-페닐-2-{(S)-1-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일아미노]에틸}-3H-벤조이미다졸-4-카복실산(180 mg, 0.36 mmol) 및 2-메톡시에탄올아민(40 mg, 0.54 mmol)의 용액에 HATU(177 mg, 0.47 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc 중의 0 내지 10%의 메탄올로 용리됨)로 정제하였다. LCMS(방법 C): RT = 2.51분, [M+H]+ = 559. 생성물을 메탄올(5 mL, 2.5 M) 중의 HCl에 용해시키고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 HPLC(C18, 20분에 걸쳐 물 중의 10 내지 90%의 MeCN, 이어서 0.1% 포름산 구배)로 정제하여 305를 백색 고체(65 mg, 38%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz(DMSO-d6): δ 8.29(1H, t, J = 5.3 Hz), 8.08(1H, br s), 8.02(1H, s), 84(1H, br s), 7.64(1H, dd, J = 8.8, 4.9 Hz), 7.50-7.29(5H, m), 7.07(1H, t, J = 9.4 Hz), 5.22(1H, s), 3.13(3H, s), 3.03(2H, t, J = 6.2 Hz), 2.63(2H, q, J = 8.8 Hz), 1.47(3H, d, J = 6.9Hz). LCMS(방법 K): RT = 2.50분, [M+H]+ = 475.
실시예 310
(S)-N6-(1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-2,6-다이아민 310
n-부탄올(1 mL) 중의 (S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민ㆍ2HCl(195 mg, 0.59 mmol), 6-클로로-9H-푸린-2-일아민(106 mg, 0.62 mmol) 및 DIPEA(415 μL, 2.38 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밀봉된 바이알에서 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배), 이어서 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 아세토니트릴/물 중의 5 내지 60%의 0.1% NH4OH 구배)로 정제하여 310을 백색 고체(52 mg, 23%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.89분 [M+H]+ 389.02. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.67(1 H, dd, J = 8.67, 4.59 Hz), 7.62-7.38(5 H, m), 7.20(1 H, s), 7.00(1 H, td, J = 9.19, 2.45 Hz), 6.79(1 H, dd, J = 8.61, 2.46 Hz), 5.65(1 H, s), 4.92(1 H, s), 1.64(3 H, d, J = 6.94 Hz).
실시예 311
3-페닐-2-[(S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3H-벤조이미다졸-4-카복실산 아마이드 311
3-페닐-2-[(S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸]-3H-벤조이미다졸-4-카보니트릴(70 mg, 0.18 mmol)을 DMSO(2 mL)에 용해시키고, 이 용액에 물(0.1 mL) 중의 K2CO3(10 mg)의 용액에 첨가하였다. H2O2(0.2 mL, 물 중의 30%)를 적가하고, 생성된 용액을 2시간 동안 교반하였다. 매우 느린 가수분해가 발생함을 LCMS로 관찰하였다. H2O2(2 x 0.2 mL)의 추가 분취량과 함께 용액을 60℃에서 2일에 걸쳐 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물에 부었다. 생성된 수성 용액을 SCX 카트리지에 통과시키고, 카트리지를 물 및 MeOH로 세척하고, 생성물을 MeOH 중의 2 M NH3으로 용리시켰다. 생성물 분획을 합치고, 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M 메탄올계 NH3)로 정제하였다. 생성물 분획을 진공에서 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 이를 에터로 마쇄하고, 여과하고, 진공에서 건조시켜 311을 백색 고체(35 mg, 50%)로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.18-8.00(2H, m), 7.87-7.77(1H, m), 7.66(1H, d, J = 7.4 Hz), 7.55-7.27(6H, m), 7.23-7.13(2H, m), 6.95(1H, s), 5.38-5.18(1H, m), 1.46(3H, d, J = 6.7 Hz). LCMS(방법 K): RT 1.99분; m/z 399 [M+H]+.
실시예 313
[(S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(2-트라이플루오로메틸-9H-푸린-6-일)-아민 313
IPA(1 mL) 중의 (S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(0.055 g, 0.22 mmol), 6-클로로-2-트라이플루오로메틸-9H-푸린(0.040 g, 0.18 mmol) 및 DIPEA(0.096 mL, 5.39 mol)의 혼합물을 80℃에서 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 15%의 (메탄올 중의 2 M 암모니아)), 이어서 분취용 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 60분에 걸쳐 아세토니트릴/물 중의 20 내지 98%의 0.1% HCO2H 구배)로 정제하여 313을 백색 고체(0.042 g, 23%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K) : Rt 4.11분, [M+H]+ 443. 1H NMR(DMSO-d6) δ: 13.20-12.70(1 H, bs), 8.59(2 H, m), 8.32(1 H, s), 7.97(1 H, m), 7.74-7.67(2 H, m), 7.43(1 H, s), 7.16-7.13(2 H, m), 5.86(1 H, m), 1.69(3 H, d, J = 6.82 Hz).
실시예 315
4-[(S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴 315
(S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(256 mg, 0.54 mmol), 4-클로로피리미딘-5-카보니트릴(139 mg, 0.51 mmol), DIPEA(0.2 mL, 1.14 mmol) 및 IPA(1 mL)를 밀봉된 튜브에 충전시키고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각된 갈색 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM과 물 사이에 분산시키고, DCM 추출물을 PTFE 카트리지에 통과시켜 단리시켰다. DCM 추출물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카(Si-PPC, DCM 중의 1 내지 100%의 EtOAc) 상에서 정제하였다. 생성물 분획을 진공에서 농축시켜 315를 황색 포말(100 mg, 52%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.76(1H, dd, J = 4.6, 1.8 Hz), 8.57(1H, s), 8.41(1H, s), 8.02(1H, td, J = 7.8, 1.9 Hz), 7.79-7.69(2H, m), 7.55(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.47(1H, ddd, J = 7.5, 4.9, 0.8 Hz), 7.09-7.02(2H, m), 6.11-6.03(1H, m), 1.49(3H, d, J = 7.0 Hz). LCMS(방법 K): RT 3.74분 [M+H]+ 360.
실시예 316
4-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴 316
(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민 다이하이드로클로라이드(366 mg, 1.10 mmol), 4-클로로피리미딘-5-카보니트릴(155 mg, 1.10 mmol), DIPEA(0.77 mL, 4.4 mmol) 및 IPA(1 mL)를 밀봉된 튜브에 충전시키고, 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 갈색 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM과 물 사이에 분산시키고, DCM 추출물을 PTFE 카트리지에 통과시켜 단리시켰다. DCM 추출물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카(Si-PPC, DCM 중의 1 내지 8%의 MeOH) 상에서 정제하였다. 생성물 분획을 진공에서 농축시켜 황갈색 포말로서 수득하였다. 포말을 추가로 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 1 내지 100%의 EtOAc)로 정제하여 316을 황색 고체(274 mg, 70%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.40(1H, s), 8.19(1H, d, J = 6.2 Hz), 7.72(1H, dd, J = 8.8, 4.8 Hz), 7.60-7.54(3H, m), 7.27(1H, br s), 7.04(1H, td, J = 9.2, 2.5 Hz), 6.73(1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.35(1H, d, J = 6.1 Hz), 5.52(1H, d, J = 7.4 Hz), 4.91(1H, 5중선, J = 6.9 Hz), 1.62(3H, d, J = 6.8 Hz). LCMS(방법 K): RT 4.20분 [M+H]+ 359.
실시예 317
[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일-아민 317
밀봉된 튜브에서 아르곤 하에 1시간 동안 IPA(1 mL) 중의 (S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민 다이하이드로클로라이드(0.082 g, 0.25 mmol), 4-클로로피리도[3,2-d]피리미딘(문헌[J. Med Chem, 1833, 1996])(0.035 g, 0.21 mmol) 및 DIPEA(0.174 mL, 1.0 mmol)를 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, EtOAc(20 mL)로 희석하고, 물(2 mL)로 세척하였다. 수성물을 EtOAc(10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 증발 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 8%의 (9:1 MeOH/.880 NH3) 구배)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시키고, 동결 건조시켜 317을 회백색 고체(15 mg, 18%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.55분 [M+H]+ 385.05. 1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 8.83(1 H, dd, J = 4.24, 1.57 Hz), 8.63(1 H, d, J = 7.55 Hz), 8.40(1 H, s), 8.11(1 H, dd, J = 8.46, 1.57 Hz), 7.84(1 H, dd, J = 8.47, 4.24 Hz), 7.74(1 H, dd, J = 8.81, 4.85 Hz), 7.59(2 H, d, J = 7.53 Hz), 7.50-7.50(3 H, m), 7.12(1 H, ddd, J = 9.87, 8.81, 2.53 Hz), 6.86(1 H, dd, J = 8.92, 2.51 Hz), 5.59(1 H, dq, J = 7.09 Hz), 1.59(3 H, d, J = 6.81 Hz).
실시예 318
4-아미노-6-{(S)-1-[6-플루오로-7-(모폴린-4-카본일)-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸아미노}-피리미딘-5-카보니트릴 318
IPA(5 mL) 중의 [2-((S)-1-아미노에틸)-5-플루오로-3-페닐-3H-벤조이미다졸-4-일]-모폴린-4-일메탄온 다이하이드로클로라이드(300 mg, 0.69 mmol)의 용액에 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(108 mg, 0.69 mmol) 및 DIPEA(353 μL, 2.07 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc 중의 0 내지 4%의 메탄올로 용리됨)로 정제하였다. 생성물을 다이에틸 에터로 마쇄하였다. 수득된 고체를 분취용 HPLC(C18 페노메넥스 컬럼, 20분에 걸쳐 물 중의 10 내지 90%의 MeCN, 이어서 0.1% 포름산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(140 mg, 42%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz δ(DMSO-d6)(회전 이성질체의 혼합물): 7.80(0.5H, s), 7.76(0.5H, s), 7.73(1H, dd, J = 8.8, 4.8 Hz), 7.67(0.5H, d, J = 7.5 Hz), 7.54(0.5H, d, J = 7.2 Hz), 7.50-7.31(5H, m), 7.19-7.07(3H, m), 5.28(0.5H, 5중선, J = 7.1 Hz), 5.21(0.5H, 5중선, J = 7.0 Hz), 3.48-3.35(1H, m), 3.34-3.18(4H, m), 3.10-2.87(2H, m), 2.56-2.47(1H, m), 1.47-1.40(3H, m). LCMS(방법 K): RT = 2.96분, [M+H]+ = 487, RT = 3.00분, [M+H]+ = 487(회전 이성질체의 혼합물).
실시예 321
[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일-아민 321
밀봉된 튜브에서 30분 동안 이소프로판올(2 mL) 중의 (S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민 다이하이드로클로라이드(0.106 g, 0.32 mmol), 4-클로로이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진(WO2010/014930)(0.050 g, 0.32 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(0.222 mL, 1.28 mmol)을 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, EtOAc(20 mL)로 희석하고, 물(2 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 증발 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 (9:1 MeOH/.880 NH3) 구배)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시키고, 동결 건조시켜 321을 담분홍색 고체(94 mg, 78%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 4.31분 [M+H]+ 374.01. 1H NMR δ(ppm)(DMSO-d): 9.15(1 H, d, J = 7.24 Hz), 8.02(1 H, d, J = 1.09 Hz), 7.95(1 H, s), 7.71(1 H, dd, J = 8.81, 4.85 Hz), 7.57-7.54(3 H, m), 7.48-7.39(3 H, m), 7.10(1 H, td, J = 9.33, 2.51 Hz), 6.83(1 H, dd, J = 8.91, 2.52 Hz), 5.57(1 H, dq, J = 7.00 Hz), 1.61(3 H, d, J = 6.88 Hz).
실시예 322
[(S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일-아민 322
밀봉된 튜브에서 30분 동안 이소프로판올(2 mL) 중의 (S)-1-(6-플루오로-1-피리드-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(0.066 g, 0.26 mmol), 4-클로로이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진(WO2010/014930)(0.040 g, 0.26 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(0.090 mL, 0.52 mmol)을 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, EtOAc(20 mL)로 희석하고, 물(2 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 증발 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 (9:1 MeOH/.880 NH3) 구배)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시키고, 동결 건조시켜 322를 백색 고체(62 mg, 63%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.78분 [M+H]+ 375.04. 1H NMR δ(ppm)(DMSO-d): 9.13(1 H, d, J = 7.61 Hz), 8.57(1 H, dd, J = 4.90, 1.81 Hz), 8.01-7.98(2 H, m), 7.93(1 H, s), 7.74-7.73(2 H, m), 7.55(1 H, d, J = 1.12 Hz), 7.44-7.44(1 H, m), 7.15-7.15(2 H, m), 5.92(1 H, dq, J = 7.11 Hz), 1.65(3 H, d, J = 6.87 Hz).
실시예 323
5-클로로-4-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-2-메틸-2H-피리다진-3-온 323
이소프로판올(5 mL) 중의 (S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민 다이하이드로클로라이드(1.0 g, 3.05 mmol), 4,5-다이클로로-2-메틸-2H-피리다진-3-온(문헌[J. Org. Chem 2473-76, 46, 1981])(0.546 g, 3.05 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(2.1 mL, 12.8 mmol)을 4.25시간 동안, 이어서 75℃에서 20시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고, EtOAc(20 mL)로 희석하고, 1 M 탄산 나트륨(10 mL)으로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 증발 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배, 이어서 DCM 중의 20 내지 100%의 EtOAc 구배)로 정제하였다. 덜 극성 생성물 함유 분획을 증발시키고, 동결 건조시켜 323을 황색 고체(78 mg, 6.4%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 4.80분 [M+H]+ 398.00. 1H NMR δ(ppm)(DMSO-d): 7.77(1 H, dd, J = 8.82, 4.85 Hz), 7.56-7.55(6 H, m), 7.14(1 H, ddd, J = 9.9, 8.9, 2.50 Hz), 6.89(1 H, dd, J = 8.91, 2.51 Hz), 6.61(1 H, d, J = 9.09 Hz), 5.94(1 H, t, J = 7.66 Hz), 3.56(3 H, s), 1.51(3 H, d, J = 6.65 Hz).
실시예 326
4-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-2-메틸-2H-피리다진-3-온 326
실온에서 가압 하에 3시간 동안 에틸 아세테이트(5 mL) 중의 5-클로로-4-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아미노]-2-메틸-2H-피리다진-3-온(0.06 g, 0.15 mmol) 및 포화 수성 탄산 수소 나트륨(1 mL)을 10% 탄소 상의 팔라듐(20 mg) 상에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 50 내지 100%의 EtOAc 구배)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시키고, 동결 건조시켜 326을 백색 고체(30 mg, 55%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 4.0분 [M+H]+ 364.09. 1H NMR δ(ppm)(DMSO-d): 7.76(1 H, dd, J = 8.83, 4.84 Hz), 7.58-7.56(5 H, m), 7.44(1 H, d, J = 4.98 Hz), 7.13(1 H, ddd, J = 9.9, 8.9, 2.5 Hz), 6.85(1 H, dd, J = 8.90, 2.47 Hz), 6.74(1 H, d, J = 7.91 Hz), 5.90(1 H, d, J = 5.04 Hz), 4.81(1 H, dq, J = 7.12 Hz), 3.59(3 H, s), 1.49(3 H, d, J = 6.65 Hz).
실시예 327
5-플루오로-3-페닐-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3H-벤조이미다졸-4-올 327
밀봉된 튜브에서 다이옥산(3 mL) 및 물(2 mL) 중의 [(S)-1-(7-브로모-6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일]아민(300 mg, 0.56 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(10 mg, 11 μmol), 2-다이-3급-부틸포스피노-2',4',6'-트리스이소프로필바이페닐(19 mg, 45 μmol), 수산화칼륨(94 mg, 1.6 mmol)의 용액을 아르곤으로 버블링하여 탈기시킨 후, 150℃에서 30분 동안 마이크로파로 가열하였다. 추가 분획의 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(30 mg, 33 μmol), 2-다이-3급-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(57 mg, 135 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 180℃에서 1시간 동안 마이크로파로 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성물을 분취용 HPLC(C18 페노메넥스 컬럼, 20분에 걸쳐 물 중의 10 내지 90%의 MeCN, 이어서 0.1% 포름산 구배)로 정제하였다. 생성물을 메탄올(1.25 M, 3 mL) 중의 HCl에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 분취용 HPLC(C18 페노메넥스 컬럼, 20분에 걸쳐 물 중의 10 내지 90%의 MeCN, 이어서 0.1% 포름산 구배)로 정제하여 327을 백색 고체(15 mg, 7%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz δ(d6-DMSO): 9.53-9.38(1H, m), 8.10-7.99(2H, m), 7.82-7.69(1H, m), 7.62-7.27(5H, m), 7.10-6.93(2H, m), 5.37-5.17(1H, m), 1.43(3H, d, J = 7.0 Hz). LCMS(방법 K): RT = 2.55분, [M+H]+ = 390.
실시예 328
2-아미노-4-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-6-메틸-피리미딘-5-카보니트릴 328
(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민 다이하이드로클로라이드(200 mg, 0.6 mmol), 2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-카보니트릴(102 mg, 0.6 mmol), DIPEA(0.4 mL, 2.29 mmol) 및 IPA(1 mL)를 밀봉된 튜브에 충전시키고, 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 냉각된 갈색 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM과 물 사이에 분산시키고, PTFE 카트리지를 통과시켜 DCM 추출물을 단리시켰다. DCM 추출물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카(Si-PPC, DCM 중의 1 내지 5%의 MeOH) 상에서 정제하였다. 생성물 분획을 진공에서 농축시켜 황색 포말을 수득하였다. 상기 포말을 사이클로헥산 중의 EtOAc로 결정화시켜 328을 담황색 고체(25 mg, 11%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.70(1H, dd, J = 8.8, 4.8 Hz), 7.59-7.49(3H, m), 7.38-7.33(2H, m), 7.02(1H, td, J = 9.2, 2.6 Hz), 6.77(1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.00(1H, d, J = 8.0 Hz), 5.49(1H, 5중선, J = 7.3 Hz), 4.89(2H, br s), 2.33(3H, s), 1.57(3H, d, J = 6.9 Hz). LCMS(방법 K): RT 3.43분 [M+H]+ 388.
실시예 330
2-[(S)-1-(6-아미노-5-시아노-피리미딘-4-일아미노)-에틸]-5-플루오로-3-페닐-3H-벤조이미다졸-4-카보니트릴 330
IPA(3 mL) 중의 2-((S)-1-아미노에틸)-5-플루오로-3-페닐-3H-벤조이미다졸-4-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(110 mg, 0.29 mmol)의 용액에 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(45 mg, 0.29 mmol) 및 DIPEA(148 μL, 0.87 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 분취용 HPLC(C18 페노메넥스 컬럼, 20분에 걸쳐 물 중의 10 내지 90%의 MeCN, 이어서 0.1% 포름산 구배)로 정제하여 330을 백색 고체(65 mg, 56%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz δ(d6-DMSO): 8.08(1H, dd, J = 8.9, 4.9 Hz), 7.78(1H, s), 7.70(1H, d, J = 7.2 Hz), 7.62-7.56(1H, m), 7.55-7.43(4H, m), 7.33(1H, dd, J = 10.4, 9.0 Hz), 7.15(2H, br s), 5.28(1H, 5중선, J = 6.9 Hz), 1.48(3H, d, J = 6.9 Hz). LCMS(방법 K): RT = 3.73분, [M+H]+ = 399.
실시예 332
[(S)-1-(6-플루오로-1-피리미딘-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민 332
(S)-N-[4-플루오로-2-(피리미딘-4-일아미노)페닐]-2-(9H-푸린-6-일아미노)티오프로피온아마이드(9 mg, 0.02 mmol)를 톨루엔에서 환류 하에 질소 하에 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 (9:1 MeOH/.880 NH3) 구배)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시키고, 동결 건조시켜 332를 무색 고체(7 mg, 85%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 2.82분 [M+H]+ 376.02. 1H NMR(DMSO-d6) δ: 12.8(1 H, bs), 9.20(1 H, s), 8.95(1 H, d, J = 5.41 Hz), 8.01-7.89(4 H, m), 7.73(1 H, dd, J = 8.81, 4.94 Hz), 7.46(1 H, dd, J = 9.30, 2.50 Hz), 7.18(1 H, td, J = 9.27, 2.48 Hz), 6.03(1 H, bs), 1.71(3 H, d, J = 6.78 Hz).
실시예 333
2-아미노-4-[(S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-6-메틸-피리미딘-5-카보니트릴 333
(S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(217 mg, 0.85 mmol), 2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-카보니트릴(142 mg, 0.85 mmol), DIPEA(0.6 mL, 3.4 mmol) 및 IPA(1 mL)를 밀봉된 튜브에 충전시키고, 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 가열하였다. 냉각된 갈색 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM과 물 사이에 분산시키고, PTFE 카트리지를 통과시켜 DCM 추출물을 단리시켰다. DCM 추출물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카(Si-PPC, 사이클로헥산 중의 50 내지 100%의 EtOAc) 상에서 정제하였다. 생성물 분획을 진공에서 농축시켜 적색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 사이클로헥산 중의 EtOAc로 결정화시켜 333을 담주황색 고체(40 mg, 12%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ8.79-8.75(1H, m), 7.99(1H, td, J = 7.7, 1.8 Hz), 7.70(1H, dd, J = 9.4, 4.8 Hz), 7.51-7.43(2H, m), 7.11(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.07-7.00(2H, m), 5.94-5.85(1H, m), 5.03(2H, br s), 2.32(3H, s), 1.49(3H, d, J = 7.0 Hz). LCMS(방법 K): RT 3.09분 [M+H]+ 389.1.
실시예 338
[(S)-1-(6-플루오로-7-메톡시-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민 338
IPA(3 mL) 중의 (S)-1-(6-플루오로-7-메톡시-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민 다이하이드로클로라이드(0.16 g, 0.44 mmol)의 용액에 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(139 mg, 0.58 mmol) 및 DIPEA(229 μL, 1.34 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 72시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc 중의 0 내지 10%의 메탄올로 용리됨)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. LCMS(방법 C): RT = 3.13분, [M+H]+ = 488. 고체를 메탄올 중의 HCl(1.25 M, 5 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 분취용 HPLC(C18 페노메넥스 컬럼, 20분에 걸쳐 10 내지 90%의 물 중의 MeCN, 이어서 0.1% 포름산 구배)로 정제하여 338을 백색 고체(113 mg, 63%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz δ(d6-DMSO): 8.10-8.00(2H, m), 7.89-7.75(1H, m), 7.66-7.29(7H, m), 7.13-7.02(1H, m), 5.38-5.17(1H, m), 3.33(3H, s), 1.48(3H, d, J = 6.8Hz). LCMS(방법 K): RT = 3.40분, [M+H]+ = 404.
실시예 339
4-아미노-6-[(S)-1-(6-플루오로-7-메톡시-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴 339
IPA(3 mL) 중의 (S)-1-(6-플루오로-7-메톡시-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민 다이하이드로클로라이드(160 mg, 0.44 mmol)의 용액에 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(72 mg, 0.47 mmol) 및 DIPEA(229 μL, 1.34 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 72시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 분취용 HPLC(C18 페노메넥스 컬럼, 20분에 걸쳐 10 내지 90%의 물 중의 MeCN, 이어서 0.1% 포름산 구배)로 정제하여 339를 백색 고체(119 mg, 66%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz δ(d6-DMSO): 7.80(1H, s), 7.58(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.55-7.47(2H, m), 7.47-7.40(3H, m), 7.39(1H, dd, J = 8.8, 4.0 Hz), 7.14(2H, br s), 7.10(1H, dd, J = 12.2, 8.8 Hz), 5.24(1H, 5중선, J = 6.9 Hz), 3.32(3H, d, J = 0.7 Hz), 1.43(3H, d, J = 6.8 Hz). LCMS(방법 K): RT = 3.86분, [M+H]+ = 404.
실시예 340
4-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-2-메틸-니코티노니트릴 340
이소프로판올(1 mL) 중의 (S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민 다이하이드로클로라이드(0.083 g, 0.25 mmol), 4-클로로-2-메틸니코티노니트릴(0.035 g, 0.23 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(0.160 mL, 0.92 mmol)을 밀봉된 튜브에서 아르곤 하에 2시간 동안 80℃, 이어서 86시간 동안 75℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, EtOAc(20 mL)로 희석하고, 물(10 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 증발 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 8%의 (9:1 MeOH/.880 NH3) 구배)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시키고, 동결 건조시켜 340을 담갈색 고체(21 mg, 24%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.11분 [M+H]+ 372.08. 1H NMR δ(ppm, DMSO-d6): 7.98(1 H, d, J = 6.15 Hz), 7.77(1 H, dd, J = 8.82, 4.86 Hz), 7.52-7.50(5 H, m), 7.12-7.11(2 H, m), 6.85(1 H, dd, J = 8.91, 2.51 Hz), 6.40(1 H, d, J = 6.24 Hz), 5.11(1 H, dq, J = 7.04 Hz), 2.41(3 H, s), 1.56(3 H, d, J = 6.64 Hz).
실시예 341
6-아미노-5-클로로-4-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-2-메틸-2H-피리다진-3-온 341
부탄올(5 mL) 중의 (S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민 다이하이드로클로라이드(1.0 g, 3.05 mmol), 6-아미노-4,5-다이클로로-2-메틸-2H-피리다진-3-온(문헌[J. Het Chem, 5-10 37, 2000])(0.59 g, 3.05 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(2.1 mL, 12.8 mmol)을 밀봉된 튜브에서 아르곤 하에 19시간 동안 115℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(20 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 증발 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 1 내지 8%의 (9:1 MeOH/.880 NH3) 구배, 이어서 사이클로헥산 중의 20 내지 100%의 EtOAc 구배)로 정제하였다. 분획 함유 덜 극성 생성물을 증발시키고, 동결 건조시켜 341을 황색 고체(167 mg, 13%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 4.01분 [M+H]+ 313.02. 1H NMR δ(ppm, DMSO-d6): 7.76(1 H, dd, J = 8.81, 4.85 Hz), 7.56-7.40(5 H, m), 7.13(1 H, ddd, J = 9.85, 8.80, 2.53 Hz), 6.88(1 H, dd, J = 8.91, 2.51 Hz), 5.70(1 H, d, J = 9.37 Hz), 5.61-5.60(1 H, m), 5.52(2 H, s), 3.37(3 H, s), 1.59(3 H, d, J = 6.56 Hz).
실시예 344
6-아미노-4-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-2-메틸-2H-피리다진-3-온 344
에틸 아세테이트(10 mL) 및 포화 수성 탄산 수소 나트륨(1 mL) 중의 6-아미노-5-클로로-4-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아미노]-2-메틸-2H-피리다진-3-온(0.13 g, 0.315 mmol)을 10% 탄소 상의 팔라듐(40 mg) 상에서 실온에서 및 가압 하에 24시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 5%의 (9:1 MeOH/.880 NH3) 구배)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시키고, 동결 건조시켜 344를 백색 고체(77 mg, 64%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.57분 [M+H]+ 379.05. 1H NMR δ(ppm, DMSO-d6): 7.76(1 H, dd, J = 8.82, 4.84 Hz), 7.63-7.62(5 H, m), 7.14(1 H, ddd, J = 9.9, 8.9, 2.5 Hz), 6.87(1 H, dd, J = 8.88, 2.51 Hz), 6.47(1 H, d, J = 7.48 Hz), 5.44(1 H, s), 5.18(2 H, s), 4.62(1 H, dq, J = 6.95 Hz), 3.40(3 H, s), 1.41(3 H, d, J = 6.63 Hz).
실시예 345
4-아미노-6-[(S)-1-(7-시아노메틸-6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴 345
IPA(2 mL) 중의 [2-((S)-1-아미노에틸)-5-플루오로-3-페닐-3H-벤조이미다졸-4-일]아세토니트릴 다이하이드로클로라이드(100 mg, 0.27 mmol)의 용액에 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(44 mg, 0.28 mmol) 및 DIPEA(139 μL, 0.82 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 분취용 HPLC(C18 페노메넥스 컬럼, 20분에 걸쳐 10 내지 90%의 물 중의 MeCN, 이어서 0.1% 포름산 구배)로 정제하여 345를 백색 고체(119 mg, 66%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz δ(d6-DMSO): 7.73(1H, dd, J = 8.8, 4.8 Hz), 7.67(1H, d, J = 7.2 Hz), 7.63-7.58(1H, m), 7.56-7.45(4H, m), 7.18(1H, dd, J = 10.6, 8.8 Hz), 7.14(2H, br s), 5.22(1H, 5중선, J = 5.2 Hz), 3.38-3.21(2H, m), 1.47(3H, d, J = 6.8 Hz). LCMS(방법 K): RT = 3.56분, [M+H]+ = 413.
실시예 346
5-플루오로-3-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-[(S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3H-벤조이미다졸-4-카보니트릴 346
{(S)-1-[7-시아노-6-플루오로-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터(215 mg, 0.54 mmol)를 다이옥산 중의 HCl(4 N, 5 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 IPA(5 mL)에 용해시켰다. 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(167 mg, 0.70 mmol) 및 DIPEA(275 μL, 1.61 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc 중의 0 내지 10%의 메탄올로 용리됨)로 정제하여 회백색 고체를 수득하였다. LCMS(방법 C): RT = 2.89분, [M+H]+ = 502. 고체를 메탄올 중의 HCl(1.25 M, 5 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 분취용 HPLC(C18 페노메넥스 컬럼, 20분에 걸쳐 10 내지 90%의 물 중의 MeCN, 이어서 0.1% 포름산 구배)로 정제하여 346을 백색 고체(66 mg, 29%)로서 수득하였다. 1H NMR 300 MHz δ(d6-DMSO): 12.91(1H, br s), 8.89-8.46(2H, m), 8.44-7.85(5H, m), 7.42(1H, t, J = 9.6 Hz), 5.65-5.37(1H, m), 1.67(3H, t, J = 6.8Hz). LCMS(방법 K): RT = 3.03분, [M+H]+ = 418.
실시예 347
2-[(S)-1-(6-아미노-5-시아노-피리미딘-4-일아미노)-에틸]-5-플루오로-3-(5-플루오로-피리딘-3-일)-3H-벤조이미다졸-4-카보니트릴 347
{(S)-1-[7-시아노-6-플루오로-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터(215 mg, 0.54 mmol)를 다이옥산 중의 HCl(4 N, 5 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 IPA(5 mL)에 용해시키고, 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(87 mg, 0.56 mmol) 및 DIPEA(275 μL, 1.61 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 분취용 HPLC(C18 페노메넥스 컬럼, 20분에 걸쳐 10 내지 90%의 물 중의 MeCN, 이어서 0.1% 포름산 구배)로 정제하여 347을 백색 고체(76 mg, 34%)로서 수득하였다. 1H NMR 300 MHz δ(d6-DMSO): 8.83-8.63(2H, m), 8.38-8.00(2H, m), 7.87-7.74(2H, m), 7.43(1H, t, J = 9.6 Hz), 7.25(2H, br s), 5.58-5.43(1H, m), 1.65-1.54(3H, m). LCMS(방법 K): RT = 3.35분, [M+H]+ = 418.
실시예 348
4-아미노-6-[(S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴 348
IPA(0.7 mL) 중의 (S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(80 mg, 0.31 mmol), 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(51 mg, 0.33 mmol) 및 DIPEA(0.16 mL, 0.93 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 90℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, MeOH/DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3 구배)로 정제하여 담황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 EtOAc에 흡수시키고, 생성물을 사이클로헥산으로 마쇄하였다. 고체를 여과하여 348을 회백색 고체(31 mg, 26%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.04분 [M+H]+ 3.75. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.73(1H, d, J = 2.5 Hz), 8.64(1H, dd, J = 5.0, 1.5 Hz), 8.01-7.98,(1H, m), 7.81(1H, s), 7.76-7.73(2H, m), 7.55(1H, ddd, J = 8.0, 5.0, 1.0 Hz), 7.18(2H, bs), 7.12(1H, ddd, J = 10.0, 9.0, 2.5 Hz), 6.93(1H, dd, J = 7.0, 2.5 Hz), 7.48(1H, dq, 7.0, 7.0 Hz), 1.55(3H, d, J = 7.0 Hz).
실시예 349
4-아미노-6-{(S)-1-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸아미노}-피리미딘-5-카보니트릴 349
IPA(1.7 mL) 중의 (S)-1-[1-(3,5-다이플루오로페닐)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸아민(245 mg, 0.84 mmol), 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(137 mg, 0.88 mmol) 및 DIPEA(0.44 mL, 2.5 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 90℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, 25 내지 75%의 EtOAc/사이클로헥산 구배)로 정제하여 무색 오일을 수득하였다. 잔류물을 EtOAc에 흡수시키고, 생성물을 사이클로헥산으로 마쇄하였다. 고체를 여과하여 349를 백색 고체(134 mg, 39%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 4.10분 [M+H]+ 410. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.87(1H, s), 7.76-7.7.(2H, m), 7.36-7.31(3H, m), 7.18(2H, bs), 7.13(1H, ddd, J = 10.0, 8.5, 2.5 Hz), 7.05(1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 5.64(1H, dq, J = 7.0, 7.0 Hz), 1.56(3H, d, J = 7.0 Hz).
실시예 350
4-아미노-6-{(S)-1-[6-플루오로-1-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-프로필아미노}-피리미딘-5-카보니트릴 350
IPA(1 mL) 중의 (S)-1-[6-플루오로-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]프로필아민(88 mg, 0.32 mmol), 4-아미노-6-클로로-5-시아노피리미딘(49 mg, 0.32 mmol) 및 DIPEA(0.11 mL, 0.64 mmol)의 혼합물을 5.5시간 동안 90℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, EtOAc 중의 0 내지 5%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 350을 담황색 고체(83 mg, 64%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.67분 [M+H]+ 407.0. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.68(1 H, d, J = 2.7 Hz), 8.60(1 H, br s), 8.01(1 H, s), 7.70(1 H, dd, J = 9.0, 4.9 Hz), 7.67(1 H, br s), 7.06(1 H, app. td, J = 9.2, 2.4 Hz), 6.79(1 H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 6.00(1 H, d, J = 8.0 Hz), 5.40(2 H, s), 5.31(1 H, dt, J = 8.0, 7.3 Hz), 2.05(1 H, dqd, J = 14.7, 7.4, 7.3 Hz), 1.97(1 H, dqd, J = 14.7, 7.4, 7.3 Hz), 0.86(3 H, t, J = 7.4 Hz).
실시예 353
4-아미노-6-[(S)-1-(6-플루오로-7-하이드록시메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴 353
IPA(5 mL) 중의 [2-((S)-1-아미노에틸)-5-플루오로-3-페닐-3H-벤조이미다졸-4-일]메탄올 다이하이드로클로라이드(159 mg, 0.45 mmol)의 용액에 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(69 mg, 0.45 mmol) 및 DIPEA(228 μL, 1.33 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 분취용 HPLC(C18 페노메넥스 컬럼, 20분에 걸쳐 10 내지 90%의 물 중의 MeCN, 이어서 0.1% 포름산 구배)로 정제하여 353을 백색 고체(87 mg, 49%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz δ(d6-DMSO): 7.78(1H, s), 7.65-7.56(2H, m), 7.55-7.38(5H, m), 7.16(2H, br s), 7.05(1H, dd, J = 10.6, 8.8 Hz), 5.15(1H, 5중선, J = 6.9 Hz), 4.51(1H, t, J = 5.0 Hz), 3.97(2H, d, J = 5.0 Hz), 1.43(3H, d, J = 6.9 Hz).
실시예 358
4-아미노-6-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필아미노]-피리미딘-5-카보니트릴 358
IPA(2 mL) 중의 (S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)프로필아민(62 mg, 0.23 mmol), 4-아미노-6-클로로-5-시아노피리미딘(36 mg, 0.23 mmol) 및 DIPEA(0.08 mL, 0.46 mmol)의 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, EtOAc 중의 0 내지 5%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 358을 백색 고체(70 mg, 79%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 4.10분 [M+H]+ 388.1. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.81(1 H, s), 7.68(1 H, dd, J = 8.8, 4.9 Hz), 7.56-7.44(6 H, m), 7.16(2 H, br s), 7.07(1 H, ddd, J = 9.8, 8.8, 2.5), 6.79(1 H, dd, J = 8.9, 2.5), 5.29(1 H, dt, J = 7.7, 6.2), 1.97(1 H, dqd, J = 14.9, 7.5, 6.2), 1.87(1 H, dqd, J = 14.9, 7.5, 6.2), 0.75(3 H, t, J = 7.5).
실시예 359
{(S)-1-[6-플루오로-1-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-프로필}-(9H-푸린-6-일)-아민 359
HCl(다이옥산 중의 4 M 용액(0.25 mL))을 MeOH(1 mL) 중의 {(S)-1-[6-플루오로-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]프로필}-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일]아민(96 mg, 0.20 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지(2 g)에 통과시키고, 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 염기 분획을 진공에서 농축시켜 359(76 mg, 94%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.23분 [M+H]+ 407.1. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz): δ 8.59(1 H, s), 8.51(1 H, s), 8.05(1 H, s), 8.03(1 H, br s), 7.95(1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.65(1 H, dd, J = 8.8, 4.6 Hz), 7.07(1 H, ddd, J = 9.7, 8.8, 2.6 Hz), 6.88(1 H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 5.54-5.42(1 H, m), 2.26(1 H, dqd, J = 14.9, 7.5, 6.4 Hz), 2.12(1 H, dqd, J = 14.9, 7.5, 6.4 Hz), 1.01(3 H, t, J = 7.5 Hz).
실시예 360
[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-(7H-푸린-6-일)-아민 360
HCl(다이옥산 중의 4 M 용액(0.22 mL))을 MeOH(2 mL) 중의 [(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)프로필]-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일]아민(82 mg, 0.17 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지(2 g)에 통과시키고, 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 염기 분획을 진공에서 농축시켜 360(65 mg, 정량적)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.58분 [M+H]+ 388.1. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz): δ 8.06(1 H, s), 8.04(1 H, br s), 7.61(1 H, dd, J = 8.8, 4.6 Hz), 7.57-7.43(5 H, m), 7.02(1 H, ddd, J = 9.6, 8.8, 2.7 Hz), 6.76(1 H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 5.44(1 H, br s), 2.14(1 H, dqd, J = 14.8, 7.4, 6.5 Hz), 2.05(1 H, dqd, J = 14.8, 7.4, 6.5 Hz), 0.95(3 H, t, J = 7.4 Hz).
실시예 361
{(S)-1-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-(9H-푸린-6-일)-아민 361
다이옥산(10 mL) 중의 4 M HCl에서 {(S)-1-[1-(3,5-다이플루오로페닐)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일]아민(137 mg, 0.28 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, MeOH로 희석하고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, MeOH/DCM 중의 2.5 내지 10%의 2 M NH3 구배)로 정제하여 361을 백색 고체(48 mg, 42%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.65분 [M+H]+ 410. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 12.87(1H, bs), 8.09-7.94(3H, m), 7.70(1H, dd, J = 9.0, 5.0 Hz), 7.40-7.38(2H, m), 7.27-7.23(1H, m), 7.11(1H, ddd, J = 10.0, 10.0, 2.5 Hz), 7.05-7.02(1H, m), 5.71-5.61(1H, m), 1.63(3H, d, J = 7.0 Hz).
실시예 362
2-아미노-4-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴 362
IPA(0.75 mL) 중의 (S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민ㆍ2HCl(85 mg, 0.259 mmol), 2-아미노-4-클로로피리미딘-5-카보니트릴(40 mg, 0.26 mmol) 및 DIPEA(222 μL, 1.29 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 바이알에서 21시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 조질 혼합물을 MeOH로 희석하고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 100%의 EtOAc 구배)로 정제한 후, EtOAc/Et2O/사이클로헥산으로 마쇄하여 362를 백색 고체(61 mg, 63%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.47분 [M+H]+ 374.02. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.08(1 H, s), 7.74(1 H, dd, J = 8.80, 4.85 Hz), 7.68(1 H, d, J = 7.49 Hz), 7.58-7.52(5 H, m), 7.16-6.70(4 H, m), 5.51(1 H, m), 1.47(3 H, d, J = 6.80 Hz).
실시예 363
2-아미노-4-{(S)-1-[6-플루오로-1-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸아미노}-피리미딘-5-카보니트릴 363
IPA(0.75 mL) 중의 (S)-1-[6-플루오로-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸아민ㆍ2HCl(118 mg, 0.34 mmol), 2-아미노-4-클로로피리미딘-5-카보니트릴(40 mg, 0.26 mmol) 및 DIPEA(222 μL, 1.29 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 바이알에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 100%의 EtOAc 구배), 이어서 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 아세토니트릴/물 중의 5 내지 75%, 이어서 0.1% NH4OH 구배)로 정제하여 363을 백색 고체(58 mg, 57%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.10분 [M+H]+ 392.97. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.66(1 H, d, J = 2.64 Hz), 8.62(1 H, s), 8.06(1 H, s), 8.03(1 H, d, J = 9.27 Hz), 7.76-7.75(2 H, m), 7.15(1 H, ddd, J = 9.85, 8.79, 2.51 Hz), 7.08(1 H, dd, J = 8.96, 2.50 Hz), 7.05-6.60(2 H, m), 5.56(1 H, m), 1.55(3 H, d, J = 6.75 Hz).
실시예 364
2-아미노-4-{(S)-1-[6-플루오로-1-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸아미노}-6-메틸-피리미딘-5-카보니트릴 364
IPA(1 mL) 중의 (S)-1-[6-플루오로-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸아민ㆍ2HCl(165 mg, 0.48 mmol), 2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-카보니트릴(60 mg, 0.36 mmol) 및 DIPEA(315 μL, 1.82 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 바이알에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 EtOAc 구배), 이어서 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 아세토니트릴/물 중의 5 내지 75%, 이어서 0.1% NH4OH 구배)로 정제하여 364를 백색 고체(21 mg, 15%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.04분 [M+H]+ 407.04. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.66(1 H, d, J = 2.64 Hz), 8.61(1 H, d, J = 1.63 Hz), 8.02(1 H, d, J = 9.22 Hz), 7.77(1 H, dd, J = 8.80, 4.84 Hz), 7.55(1 H, d, J = 7.75 Hz), 7.15(1 H, ddd, J = 9.84, 8.79, 2.50 Hz), 7.07(1 H, dd, J = 8.96, 2.48 Hz), 7.05-6.58(2 H, m), 5.53(1 H, m), 2.18(3 H, s), 1.54(3 H, d, J = 6.75 Hz).
실시예 365
2-아미노-4-[1-(3-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴 365
IPA(1 mL) 중의 1-(3-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)에틸아민(68 mg, 0.29 mmol), 2-아미노-4-클로로피리미딘-5-카보니트릴(44 mg, 0.29 mmol) 및 DIPEA(147 μL, 0.86 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 바이알에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 50 내지 100%의 EtOAc 구배)로 정제한 후, EtOAc로 마쇄하여 365를 회백색 고체(47 mg, 46%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.58분 [M+H]+ 357.09. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.25(1 H, dd, J = 4.76, 1.48 Hz), 8.14(1 H, dd, J = 7.98, 1.47 Hz), 8.09(1 H, s), 7.72(1 H, d, J = 7.41 Hz), 7.55-7.43(5 H, m), 7.32(1 H, dd, J = 7.99, 4.77 Hz), 7.16-6.68(2 H, m), 5.55(1 H, m), 1.49(3 H, d, J = 6.81 Hz).
실시예 366
2-아미노-4-메틸-6-[1-(3-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴 366
IPA(1 mL) 중의 1-(3-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)에틸아민(66 mg, 0.28 mmol), 2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-카보니트릴(38 mg, 0.23 mmol) 및 DIPEA(142 μL, 0.831 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 바이알에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 50 내지 100%의 EtOAc 구배)로 정제한 후, EtOAc로 마쇄하여 366을 회백색 고체(41 mg, 40%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.54분 [M+H]+ 371.10. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.25(1 H, dd, J = 4.77, 1.47 Hz), 8.14(1 H, dd, J = 7.98, 1.47 Hz), 7.55-7.44(6 H, m), 7.33(1 H, m), 7.12-6.61(2 H, m), 5.52(1 H, m), 2.21(3 H, s), 1.47(3 H, d, J = 6.81 Hz).
실시예 367
2-아미노-4-[(S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴 367
IPA(1 mL) 중의 (S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민.2HCl(164 mg, 0.50 mmol), 2-아미노-4-클로로피리미딘-5-카보니트릴(77 mg, 0.50 mmol) 및 DIPEA(427 μL, 2.49 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 바이알에서 17시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 EtOAc 구배)로 정제한 후, Et2O로 마쇄하여 367을 백색 고체(72 mg, 39%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.06분 [M+H]+ 375.00. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.59(1 H, m), 8.06(2 H, m), 7.77(2 H, m), 7.68(1 H, d, J = 7.41 Hz), 7.48(1 H, m), 7.19-6.80(4 H, m), 5.85(1 H, m), 1.52(3 H, d, J = 6.81 Hz.
실시예 368
2-[(S)-1-(2-아미노-5-시아노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-에틸]-5-플루오로-3-피리딘-2-일-3H-벤조이미다졸-4-카보니트릴 368
IPA(1.5 mL) 중의 2-((S)-1-아미노에틸)-5-플루오로-3-피리딘-2-일-3H-벤조이미다졸-4-카보니트릴(0.085 g, 0.240 mmol), 2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-카보니트릴(0.057 g, 0.335 mmol) 및 DIPEA(0.17 mL, 0.960 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밀봉된 마이크로파 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(Si-PPC, DCM 중의 0 내지 8%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 368을 회백색 고체(0.064 g, 64%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.87분 [M+H]+ 414.1. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.76-8.74(1 H, d), 8.02-7.97(1 H, t), 7.96-7.92(1 H, m), 7.58-7.54(1 H, m), 7.47-7.44(1 H, d), 7.15-7.10(1 H, t), 6.06-6.02(1 H, d), 5.42-5.35(1 H, m), 5.15-5.11(2 H, s), 2.32 (3 H, s), 1.61-1.59(3 H, d).
실시예 371
4-아미노-6-((6-플루오로-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸아미노)피리미딘-5-카보니트릴 371
이소프로판올(2 mL) 중의 (6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)메틸아민 하이드로클로라이드(0.113 g, 0.4 mmol), 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(0.123 g, 0.8 mmol), 트라이에틸아민(0.28 mL, 2 mmol)을 밀봉된 튜브에서 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 냉각 후, 분홍색 고체를 여과함으로써 제거하고, 이소프로판올(0.5 mL)로 세척하였다. 이 물질을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 4%의 MeOH 구배)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 이를 다이에틸 에터로 마쇄하고, 건조시켜 371을 백색 고체(70 mg, 69%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.54분 [M+H]+ 360.02. 1H NMR δ(ppm)(DMSO-d): 7.87(1 H, s), 7.69(1 H, t, J = 5.2 Hz), 7.65(1 H, dd, J = 8.80, 4.87 Hz), 7.64-7.46(5 H, m), 7.22(2 H, s), 7.06(1 H, ddd, J = 9.86, 8.79, 2.53 Hz), 6.87(1 H, dd, J = 8.97, 2.51 Hz), 4.62(2 H, d, J = 5.37 Hz).
실시예 372
9-[(6-플루오로-1-페닐-벤즈이미다졸-2-일)메틸]푸린-2-아민 372
실온에서 및 질소 분위기 하에 DMF(1 mL) 중의 9H-푸린-2-일아민(93 mg, 0.69 mmol)의 교반된 혼합물에 NaH(미네랄 오일 중의 60%, 23 mg, 0.69 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, DMF(1 mL) 중의 2-클로로메틸-6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸(150 mg, 0.575 mmol)을 첨가하였다. 18시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 372를 백색 고체(96 mg, 47%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.17분 [M+H]+ 360.0. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.56(1 H, s), 8.00(1 H, s), 7.70-7.57(6 H, m), 7.16-7.07(1 H, m), 6.97(1 H, dd, J = 8.93, 2.50 Hz), 6.43(2 H, s), 5.48(2 H, s).
실시예 373
N-[(1S)-1-(1-사이클로부틸-6-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)에틸]-9H-푸린-6-아민 373
n-부탄올(4 mL) 중의 (S)-1-(1-사이클로부틸-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(251 mg, 1.1 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(260 mg, 1.1 mmol) 및 DIPEA(1.0 mL, 5.5 mmol)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 373을 백색 고체(140 mg, 36%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.93분 [M+H]+ 352.1. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.97(1 H, br), 8.33-7.76(3 H, m), 7.69-7.53(2 H, m), 7.09-6.98(1 H, m), 5.87(1 H, br s), 5.27-5.14(1 H, m), 2.93-2.72(2 H, m), 2.44(1 H, br s), 2.23(1 H, br s), 2.02-1.89(1 H, m), 1.82-1.61(4 H, m).
실시예 374
N-[(1S)-1-(1-사이클로프로필-6-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)에틸]-9H-푸린-6-아민 374
n-부탄올(3 mL) 중의 (S)-1-(1-사이클로프로필-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(166 mg, 0.76 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(180 mg, 0.76 mmol) 및 DIPEA(0.7 mL, 3.8 mmol)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 374를 백색 고체(125 mg, 49%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.72분 [M+H]+ 338.1. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.23-8.09(2 H, m), 7.90(1 H, br s), 7.56(1 H, dd, J = 8.77, 4.94 Hz), 7.37(1 H, dd, J = 9.27, 2.53 Hz), 7.05-6.97(1 H, m), 5.94(1 H, br s), 3.43-3.36(1 H, m), 1.69(3 H, d, J = 6.80 Hz), 1.33-1.00(4 H, m).
실시예 376
9-[(6-플루오로-1-페닐-벤즈이미다졸-2-일)메틸]푸린-6-아민 376
질소 분위기 하에 수소화 나트륨, NaH(미네랄 오일 중의 60%, 23 mg, 0.69 mmol)를 DMF(1 mL) 중의 9H-푸린-6-일아민(93 mg, 0.69 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후, DMF(1 mL) 중의 2-클로로메틸-6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸(148 mg, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 온도를 70℃로 증가시키고, 3시간 동안 계속 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 수성상을 DCM(3회)으로 추출하고, 합친 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 N NH3/MeOH 구배)로 정제하여 여전히 불순물이 존재하는 9-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-9H-푸린-6-일아민을 수득하였다.
불순물이 존재하는 9-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-9H-푸린-6-일아민을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 아세토니트릴/물 중의 20 내지 98%의 0.1% HCO2H 구배)로 정제하여 순수한 376을 백색 고체(45 mg, 22%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.18분 [M+H]+ 360.0. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.06(1 H, s), 8.04(1 H, s), 7.68-7.55(6 H, m), 7.21(2 H, br s), 7.15-7.08(1 H, m), 6.97(1 H, dd, J = 8.98, 2.55 Hz), 5.58(2 H, s).
실시예 377
3급-부틸 3-[6-플루오로-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸]벤즈이미다졸-1-일]아제티딘-1-카복실레이트 377
n-부탄올(1.4 mL) 중의 3-[2-((S)-1-아미노에틸)-6-플루오로벤조이미다졸-1-일]아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(354 mg, 1.05 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(278 mg, 1.16 mmol) 및 DIPEA(0.41 mL, 3.18 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 바이알에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 5%의 MeOH 구배)로 정제하여 377을 백색 고체(214 mg, 71%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.59분 [M+H]+ 453.1. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.43(1 H, s), 8.23(1 H, br s), 8.14(1 H, br s), 7.96(1 H, d, J = 7.67 Hz), 7.68(1 H, dd, J = 8.83, 5.02 Hz), 7.36(1 H, dd, J = 9.41, 2.45 Hz), 7.11(1 H, td, J = 9.29, 2.36 Hz), 5.79(1 H, br s), 5.70-5.60(1 H, m), 4.48-4.34(2 H, m), 4.31-4.19(2 H, m), 1.65(3 H, d, J = 6.67 Hz), 1.44(9 H, s).
실시예 378
N-[1-[1-(아제티딘-3-일)-6-플루오로-벤즈이미다졸-2-일]에틸]-9H-푸린-6-아민 378
0℃에서 DCM(5 mL) 중의 3-{6-플루오로-2-[(S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸]벤조이미다졸-1-일}아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(214 mg, 0.47 mmol)의 용액에 TFA(1.7 mL)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 후, 실온으로 천천히 가온하였다. 실온에서 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 378을 백색 고체(160 mg, 96%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 1.73분 [M+H]+ 353.0. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.25(1 H, br s), 8.17-8.07(2 H, m), 7.95(1 H, br s), 7.64(1 H, dd, J = 8.82, 5.08 Hz), 7.08(1 H, td, J = 9.27, 2.42 Hz), 5.80(1 H, br s), 5.63-5.53(1 H, m), 4.14-4.06(1 H, m), 4.01(2 H, d, J = 7.20 Hz), 3.93-3.74(2 H, m), 1.63(3 H, d, J = 6.71 Hz).
실시예 379
N-[1-(6-플루오로-1-이소프로필-벤즈이미다졸-2-일)에틸]-9H-푸린-6-아민 379
(S)-1-(6-플루오로-1-이소프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(0.5 g, 2.26 mmol)을 n-부탄올(5 mL)에 용해시키고, 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(0.54 g, 2.26 mmol) 및 DIPEA(2 mL, 11.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 암적색 용액을 밤새 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 379를 담적색 고체(207 mg, 27%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.68분 [M+H]+ 340.1. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.24(1 H, s), 8.15(1 H, s), 8.00-7.90(1 H, m), 7.64-7.55(2 H, m), 7.02(1 H, td, J = 9.31, 2.40 Hz), 5.96-5.77(1 H, m), 4.98-4.85(1 H, m), 1.67(3 H, d, J = 6.71 Hz), 1.57(3 H, d, J = 6.91 Hz), 1.46(3 H, d, J = 6.78 Hz).
실시예 380
N-[(1S)-1-[6-플루오로-1-(1-이소프로필아제티딘-3-일)벤즈이미다졸-2-일]에틸]-9H-푸린-6-아민 380
DCM(1.5 mL) 중의 [(S)-1-(1-아제티딘-3-일-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-(9H-푸린-6-일)아민(80 mg, 0.23 mmol)의 용액에 아세톤(50 μL, 0.68 mmol) 및 AcOH(26 μL, 0.45 mmol), 이어서 MeOH(4방울)를 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3(96 mg, 0.45 mmol)을 2 분획 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 실온에서 3시간 동안 계속 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 DCM으로 추출하고, 합친 유기 분획을 물, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 5%의 MeOH 구배)로 정제하여 380을 백색 고체(61 mg, 68%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 1.99분 [M+H]+ 395.1. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.25(1 H, s), 8.23(1 H, br s), 8.13(1 H, s), 8.07(1 H, dd, J = 10.04, 2.53 Hz), 7.92(1 H, br d, J = 7.36 Hz), 7.62(1 H, dd, J = 8.81, 5.10 Hz), 7.05(1 H, td, J = 9.25, 2.46 Hz), 5.74(1 H, br s), 5.28-5.18(1 H, m), 3.71(1 H, t, J = 7.92 Hz), 3.64-3.49(3 H, m), 2.51-2.44(1 H, m), 1.62(3 H, d, J = 6.69 Hz), 0.92-0.87(6 H, dd, J = 6.14, 4.75 Hz).
실시예 381
2-(다이메틸아미노)-1-[3-[6-플루오로-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸]벤즈이미다졸-1-일]아제티딘-1-일]에탄온 381
DMF(2 mL) 중의 [(S)-1-(1-아제티딘-3-일-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-(9H-푸린-6-일)아민(75 mg, 0.21 mmol) 다이메틸아미노아세트산(25 mg. 0.23 mmol), 4-메틸모폴린(70 μL, 0.64 mmol) 및 HATU(93 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 EtOAc와 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 분획을 물, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 N NH3/MeOH 구배), 이어서 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 아세토니트릴/물 중의 5 내지 60%의 0.1% NH4OH 구배)로 정제하여 381을 백색 고체(20 mg, 22%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 1.86분 [M+H]+ 438.1. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.30-7.92(3 H, m), 7.71-7.63(1 H, m), 7.45-7.34(1 H, m), 7.11(1 H, t, J = 9.36 Hz), 5.93-5.58(2 H, m), 4.82-4.69(1 H, m), 4.67-4.56(1 H, m), 4.49-4.34(1 H, m), 4.25-4.26(1 H, m), 3.14(1 H, d, J = 14.18 Hz), 2.89(1 H, dd, J = 14.18, 3.84 Hz), 2.23(3 H, s), 2.22(3 H, s), 1.67(3 H, d, J = 6.66 Hz).
실시예 382
5-[6-플루오로-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸]벤즈이미다졸-1-일]-1H-피리딘-2-온 382
AcOH(10 mL) 중의 (S)-N-[4-플루오로-2-(6-플루오로피리딘-3-일아미노)페닐]-2-(9H-푸린-6-일아미노)프로피온아마이드(255 mg, 0.62 mmol)의 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 분획을 물, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 20%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 382를 분홍색 고체(38 mg, 16%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.40분 [M+H]+ 391.0. 1H NMR(DMSO-d6 + TFA-D, 400 MHz, 80℃): δ 8.58-8.49(2 H, m), 7.82(1 H, d, J = 2.96 Hz), 7.75(1 H, dd, J = 8.81, 4.70 Hz), 7.51(1 H, dd, J = 9.59, 2.99 Hz), 7.21-7.07(2 H, m), 6.40(1 H, d, J = 9.60 Hz), 5.86(1 H, br d), 1.79(3 H, d, J = 6.82 Hz).
실시예 383
2-[3-[6-플루오로-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸]벤즈이미다졸-1-일]아제티딘-1-일]에탄올 383
DCE(7 mL) 중의 [(S)-1-(1-아제티딘-3-일-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-(9H-푸린-6-일)아민(200 mg, 0.57 mmol)의 용액에 (3급-부틸다이메틸실일옥시)아세트알데히드(132 μL, 0.62 mmol) 및 AcOH(39 μL, 0.68 mmol), 이어서 MeOH(4방울)를 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3(168 mg, 0.79 mmol)을 2 분획 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 실온에서 18시간 동안 계속 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 DCM으로 추출하고, 합친 유기 분획을 물, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 2 N NH3/MeOH 구배)로 정제하여 [(S)-1-(1-{1-[2-(3급-부틸다이메틸실란일옥시)에틸]아제티딘-3-일}-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-(9H-푸린-6-일)아민(211 mg, 73%)을 수득하였다.
따라서, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M, 0.38 mL, 0.38 mmol) 중의 수득된 물질의 용액(211 mg)을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 15%의 2 N NH3/MeOH 구배), 이어서 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 30분에 걸쳐 아세토니트릴/물 중의 5 내지 60%의 0.1% NH4OH 구배)로 정제하여 383을 백색 고체(118 mg, 72%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 1.78분 [M+H]+ 397.0. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.25(1 H, br s), 8.17-8.11(2 H, m), 7.93(1 H, d, J = 7.85 Hz), 7.63(1 H, dd, J = 8.81, 5.10 Hz), 7.07(1 H, td, J = 9.25, 2.46 Hz), 5.76(1 H, br s), 5.40-5.31(1 H, m), 4.48(1 H, br s), 3.80-3.71(2 H, m), 3.69-3.55(2 H, m), 3.46-3.39(2 H, br m), 2.64(2 H, t, J = 5.88 Hz), 1.63(3 H, d, J = 6.69 Hz).
실시예 386
메틸 3-사이클로프로필-5-플루오로-2-[(1S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸]벤즈이미다졸-4-카복실레이트 386
DCM 중의 3-사이클로프로필-5-플루오로-2-{(S)-1-[9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-6-일아미노]에틸}-3H-벤조이미다졸-4-카복실산 메틸 에스터(178 mg, 0.37 mmol)의 용액을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, 이를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 제 2 SCX-2 카트리지로 정제하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 386을 백색 고체(36 mg, 25%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.03분 [M+H]+ 396.04. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.25-8.11(2 H, m), 8.03(1 H, s), 7.73(1 H, dd, J = 8.81, 4.72 Hz), 7.13(1 H, t, J = 9.78 Hz), 5.98(1 H, s), 3.94(3 H, s), 1.68(3 H, d, J = 6.74 Hz), 1.17-0.84(4 H, m).
실시예 389
[3-사이클로프로필-5-플루오로-2-[(1S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸]벤즈이미다졸-4-일]-모폴리노-메탄온 389
DCM(2 mL) 중의 3-사이클로프로필-5-플루오로-2-{(S)-1-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일아미노]에틸}-3H-벤조이미다졸-4-카복실산(64 mg, 0.14 mmol), HATU(63 mg, 0.17 mmol), 모폴린(18 μL, 0.216 mmol) 및 DIPEA(47 μL, 0.28 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, 이를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 389(46 mg, 75%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.49 및 2.53분 [M+H]+ 451.05. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.24-7.83(3 H, m), 7.69-7.60(1 H, m), 7.10(1 H, t, J = 9.53 Hz), 6.07-5.84(1 H, m), 3.90-3.83(1 H, m), 3.80-3.72(1 H, m), 3.69-3.59(2 H, m), 3.59-3.50(2 H, m), 3.41-3.35(2 H, m), 3.28-3.20(1 H, m), 1.72-1.63(3 H, m), 1.26-0.85(4 H, m).
실시예 390
3-[6-플루오로-2-[(1S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸]벤즈이미다졸-1-일]사이클로부탄올 390
DCM(5 mL) 중의 [(S)-1-[1-(3-벤질옥시사이클로부틸)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸]-(9H-푸린-6-일)아민(0.13 g, 0.29 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 이 혼합물에 보론 트라이브로마이드(2.1 mL, 1.43 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(2 mL)로 켄칭하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 황색 고체를 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 390을 회백색 유리질 고체(50 mg, 50%)로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6): δ 8.98(1 H, s), 8.55-8.37(2 H, m), 7.93(1 H, d, J = 9.74 Hz), 7.69(1 H, dd, J = 8.92, 4.99 Hz), 7.21(1 H, t, J = 9.90 Hz), 5.89(1 H, s), 4.86-4.75(1 H, m), 4.05-3.95(1 H, m), 2.97-2.62(4 H, m), 1.70(3 H, d, J = 6.75 Hz).
실시예 391
3-[6-플루오로-2-[(1S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸]벤즈이미다졸-1-일]사이클로부탄올 391
DCM(5 mL) 중의 [(S)-1-[1-(시스-3-벤질옥시사이클로부틸)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸]-(9H-푸린-6-일)아민(0.12 g, 0.26 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 이 혼합물에 보론 트라이브로마이드(DCM 중의 1 M, 0.53 mL, 0.53 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(2 mL)로 켄칭하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 황색 고체를 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 391을 회백색 유리질 고체(50 mg, 50%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.21분 [M+H]+ 368.3. 1H NMR(DMSO-d6): δ 12.8(1H, br s), 8.21(1H, s), 8.09(1H, s), 7.78-7.89(1H, m), 7.47-7.61(2H, m), 6.95- 7.04(1H, m), 5.78(1H, br s), 5.43(1H, qn, J = 8.82 Hz), 5.11 1H, d, J = 4.2Hz), 4.41-4.50(1H, m), 2.86-3.04(2H, m), 2.26-2.38(1H, m), 2.08-2.20(1H, m), 1.59(1H, d, J = 6.7Hz).
실시예 392
4-아미노-6-[[(1S)-1-[6-플루오로-1-(3-하이드록시사이클로부틸)벤즈이미다졸-2-일]에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴 392
DCM(5 mL) 중의 4-아미노-6-[(S)-1-[1-(트랜스-3-벤질옥시사이클로부틸)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴(0.06 g, 0.13 mmol)을 0℃로 냉각하였다. 이 혼합물에 보론 트라이브로마이드(DCM 중의 1 M 용액, 0.26 mL, 0.23 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(2 mL)로 켄칭하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 황색 고체를 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 392를 무색 유리질 고체(75 mg, 정량적)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.41분 [M+H]+ 368.3. 1H NMR(DMSO-d6): δ 8.17(1 H, d, J = 6.44 Hz), 8.07(1 H, s), 7.92(1 H, d, J = 9.28 Hz), 7.81(1 H, dd, J = 8.98, 4.77 Hz), 7.59(2H, s), 7.41(1 H, t, J = 9.27 Hz), 5.83-5.75(1 H, m), 5.49-5.39(1 H, m), 4.59-4.53(1 H, m), 3.16-2.97(2 H, m), 2.46-2.28(2 H, m), 1.67(3 H, d, J = 6.81 Hz).
실시예 393
N-[(1S)-1-(1-벤질-6-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)에틸]-9H-푸린-6-아민 393
IPA(5 mL) 중의 (S)-1-(1-벤질-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(322 mg, 1.20 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(286 mg, 1.20 mmol) 및 DIPEA(1.07 mL, 5.98 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 바이알에서 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지에 통과시키고, DCM, MeOH 및 MeOH 용액 중의 2 M NH3으로 용리시켜 담적색 검을 수득하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중의 0 내지 10%의 [MeOH 중의 2 M NH3] 구배)로 정제하여 393을 백색 고체(140 mg, 31%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.21분 [M+H]+ 388.1. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.20(1 H, s), 8.13(1 H, s), 8.04-7.93(1 H, s), 7.63(1 H, dd, J = 8.80, 4.92 Hz), 7.35-7.17(4 H, m), 7.16-7.10(2 H, m), 7.03(1 H, ddd, J = 9.91, 8.78, 2.52 Hz), 5.93-5.75(1 H, m), 5.61(2 H, s), 1.59(3 H, d, J = 6.77 Hz).
실시예 394
4-아미노-6-[[(1S)-1-(1-벤질-6-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴 394
IPA(5 mL) 중의 (S)-1-(1-벤질-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(320 mg, 1.19 mmol), 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(184 mg, 1.19 mmol) 및 DIPEA(1.06 mL, 5.95 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 바이알에서 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중의 0 내지 10%의 [MeOH 중의 2 M NH3] 구배)로 정제하여 394를 백색 고체(164 mg, 36%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.58분 [M+H]+ 388.1. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.94(1 H, s), 7.69(1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.61(1 H, dd, J = 8.9, 4.5 Hz), 7.13-7.28(5 H,m), 6.95-7.05(3 H, m), 5.65(1 H, qn, J = 7.9 Hz), 5.46(2 H, q, J = 9.91, 5.5 Hz), 3.12(1 H, d, J = 5.5 Hz), 1.49(3 H, d, J = 6.77 Hz).
실시예 395
4-아미노-6-[[(1S)-1-(7-브로모-1-사이클로프로필-6-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴 395
IPA(1 mL) 중의 (S)-1-(7-브로모-1-사이클로프로필-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(80 mg, 0.27 mmol), 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(41 mg, 0.27 mmol) 및 DIPEA(140 μL, 0.80 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 바이알에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 EtOAc 구배)로 정제하여 395를 백색 고체(86 mg, 77%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 4.10분 [M+H]+ 415.95. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.20(1 H, s), 7.56(1 H, dd, J = 8.73, 4.57 Hz), 7.10-7.04(1 H, m), 6.27(1 H, d, J = 7.81 Hz), 6.06-5.98(1 H, m), 5.32(2 H, s), 3.52-3.46(1 H, m), 1.68(3 H, d, J = 6.75 Hz), 1.45-1.33(3 H, m), 1.20-1.14(1 H, m).
실시예 396
N-[(1S)-1-[6-플루오로-1-(3-메톡시사이클로부틸)벤즈이미다졸-2-일]에틸]-9H-푸린-6-아민 396
IPA(1.5 mL) 중의 (S)-1-[6-플루오로-1-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸아민(160 mg, 0.61 mmol)의 용액에 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(150 mg, 0.61 mmol) 및 DIPEA(0.53 mL, 3.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 5%의 MeOH 구배)로 정제하여 396을 백색 고체(120 mg, 52%)로서 수득하였다. 1H NMR δ(DMSO-d6): 8.24(1 H, s), 8.14(1 H, s), 7.90(1 H, d, J = 7.84 Hz), 7.63(1 H, dd, J = 8.82, 5.11 Hz), 7.54(1 H, dd, J = 9.80, 2.47 Hz), 7.11-7.02(1 H, m), 5.84(1H, s), 4.99-4.89(1 H, m), 3.81-3.72(1 H, m), 3.23(3 H, s), 2.96-2.59(4H, m), 1.64(3 H, d, J = 6.70 Hz).
실시예 397
N-[(1S)-1-[6-플루오로-1-(3-메톡시사이클로부틸)벤즈이미다졸-2-일]에틸]-9H-푸린-6-아민 397
IPA(1 mL) 중의 (S)-1-[6-플루오로-1-(트랜스-3-메톡시사이클로부틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸아민(79 mg, 0.3 mmol)의 용액에 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(72 mg, 0.3 mmol) 및 DIPEA(0.26 mL, 1.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 5%의 MeOH 구배)로 정제하여 397을 백색 고체(37 mg, 32%)로서 수득하였다. 1H NMR δ(DMSO-d6): 12.82(1H, s), 8.25(1 H, s), 8.14(1 H, s), 7.92(1 H, s), 7.67-7.57(2 H, m), 7.05(1 H, td, J = 9.30, 2.38 Hz), 5.86(1H, s), 5.44-5.33(1 H, m), 4.17(1 H, t, J = 6.72 Hz), 3.12(3 H, s), 3.07-2.96(1 H, m), 2.88-2.86(1 H, m), 2.56-2.45(1 H, m), 2.27-2.18(1H, m), 1.65(3 H, d, J = 6.69 Hz).
실시예 398
(S)-N-(1-(7-플루오로-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민 398
n-부탄올(1 mL) 중의 (S)-1-(7-플루오로-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)에틸아민(48.5 mg, 0.221 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(52.9 mg, 0.221 mmol), 및 DIPEA(0.113 mL, 0.663 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH(3 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 빙욕에 냉각하였다. 이소프로판올 중의 HCl(1.25 M, 2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH로 세척하고, 생성물을 MeOH 중의 0.5 M NH3으로 용리시키고, 추가로 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 2 내지 14%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 398을 백색 고체(43.4 mg, 58%)로서 수득하였다. LCMS(방법 J): RT 4.80분 [M+H]+ 338.2. 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz): 12.81(1 H, bs), 8.23(1 H, s), 8.15(1 H, s), 7.96(1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.37(1 H, dd, J = 8.8, 4.2 Hz), 6.92(1 H, dd, J = 10.5, 8.8 Hz), 5.80(1 H, bs), 4.29-4.16(2 H, m), 2.87(2 H, t, J = 6.1 Hz), 2.16-2.05(2 H, m), 1.68(3 H, d, J = 6.8 Hz).
실시예 399
3-[6-플루오로-2-[(1S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸]벤즈이미다졸-1-일]사이클로부탄카보니트릴 399
2-프로판올(5 mL) 중의 3-[2-((S)-1-아미노에틸)-6-플루오로벤조이미다졸-1-일]사이클로부탄카보니트릴(0.075 g, 0.29 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(0.070 g, 0.29 mmol) 및 DIPEA(0.26 mL, 1.45 mmol)를 90℃에서 밀봉된 마이크로파 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, 이를 DCM 및 MeOH로 세척한 후, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, DCM 중의 100% DCM 내지 10%의 메탄올로 용리하여 399를 고체(0.035 g, 32%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.76분 [M+H]+ 376.0. 1H NMR(MeOD-d4) δ 8.33(1H, br s), 8.05(1H, br s), 7.53-7.61(2H, m), 6.97-7.04(1H, m), 6.02(1H, br s), 5.76-5.87(1H, m), 3.38-3.49(2H, m), 3.21-3.30(2H, m), 2.76-2.88(1H, m), 2.37-2.47(1H, m), 1.76(3H, d, J=6.1 Hz).
실시예 400
[3-사이클로프로필-5-플루오로-2-[(1S)-1-(티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일아미노)에틸]벤즈이미다졸-4-일]-모폴리노-메탄온 400
IPA(1 mL) 중의 [2-((S)-1-아미노에틸)-3-사이클로프로필-5-플루오로-3H-벤조이미다졸-4일]-모폴린-4-일-메탄온(108 mg, 0.33 mmol), 7-클로로-티아졸로[5,4-d]피리미딘(61 mg, 0.36 mmol) 및 DIPEA(170 μL, 0.98 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 바이알에서 17시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 400을 담황색 고체(110 mg, 39%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.16분 [M+H]+ 468.02. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.82(0.7 H, s), 8.77(0.3 H, s), 8.54(0.3 H, s), 8.52(0.7 H, s), 7.73-7.65(1 H, m), 7.17(0.7 H, d, J = 8.02 Hz), 7.05-6.95(1 H, m), 6.67(0.3 H, d, J = 8.45 Hz), 6.31-6.23(0.3 H, m), 6.14-6.04(0.7 H, m), 4.23-4.14(1 H, m), 3.93-3.72(4 H, m), 3.68-3.51(2 H, m), 3.47-3.33(2 H, m), 1.84(1 H, d, J = 6.77 Hz), 1.75(2 H, d, J = 6.76 Hz), 1.54-1.46(0.7 H, m), 1.41-1.29(1 H, m), 1.20-1.10(0.3 H, m), 1.03-0.93(1 H, m), 0.86-0.71(1 H, m).
실시예 401
4-아미노-6-[[(1S)-1-[1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(모폴린-4-카본일)벤즈이미다졸-2-일]에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴 401
IPA(1 mL) 중의 [2-((S)-1-아미노에틸)-3-사이클로프로필-5-플루오로-3H-벤조이미다졸-4일]-모폴린-4-일-메탄온(106 mg, 0.32 mmol), 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(54 mg, 0.35 mmol) 및 DIPEA(170 μL, 0.98 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 바이알에서 17시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, EtOAc 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제한 후, EtOAc로 마쇄하여 401을 백색 고체(60 mg, 31%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.81분 [M+H]+ 451.06. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.18(1 H, s), 7.71-7.65(1 H, m), 7.05-6.97(1 H, m), 6.47-6.40(0.7 H, m), 6.15-6.05(0.3 H, m), 5.98-5.88(1 H, m), 5.38-5.31(2 H, m), 4.22-4.14(1 H, m), 3.93-3.72(4 H, m), 3.69-3.52(2 H, m), 3.44-3.33(2 H, m), 1.73(1 H, d, J = 6.78 Hz), 1.65(2 H, d, J = 6.76 Hz), 1.43-1.24(2 H, m), 1.11-0.93(1 H, m), 0.86-0.69(1 H, m).
실시예 402
4-아미노-6-[[(1S)-1-[6-플루오로-1-(1-메틸피라졸-3-일)벤즈이미다졸-2-일]에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴 402
TFA(1 mL)를 DCM(3 mL) 중의 {(S)-1-[6-플루오로-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터(126 mg, 0.35 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. IPA(1 mL) 중의 이 잔류물, 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(60 mg, 0.39 mmol) 및 DIPEA(205 μL, 1.17 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 바이알에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 조질 혼합물을 MeOH로 희석하고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, EtOAc 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제한 후, EtOAc로 마쇄하여 402를 백색 고체(71 mg, 2 단계에 걸쳐 54%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.27분 [M+H]+ 378.04. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.97(1 H, s), 7.91(1 H, d, J = 2.31 Hz), 7.73(1 H, dd, J = 8.66, 4.85 Hz), 7.61(1 H, d, J = 7.64 Hz), 7.25(2 H, s), 7.17-7.08(2 H, m), 6.54(1 H, d, J = 2.31 Hz), 5.77-5.67(1 H, m), 3.89(3 H, s), 1.52(3 H, d, J = 6.87 Hz).
실시예 403
N-[(1S)-1-[6-플루오로-1-(1-메틸피라졸-3-일)벤즈이미다졸-2-일]에틸]-9H-푸린-6-아민 403
TFA(1 mL)를 DCM(3 mL) 중의 {(S)-1-[6-플루오로-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스터(187 mg, 0.52 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. IPA(1 mL) 중의 이 잔류물, 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(126 mg, 0.53 mmol) 및 DIPEA(280 μL, 1.59 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밀봉된 바이알에서 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제한 후, EtOAc로 마쇄하여 403을 담갈색 고체(98 mg, 2 단계에 걸쳐 50%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.84분 [M+H]+ 378.03. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.21-8.11(2 H, m), 7.94-7.81(2 H, m), 7.75-7.66(1 H, m), 7.19-7.08(2 H, m), 6.61(1 H, d, J = 2.29 Hz), 5.89-5.73(1 H, m), 3.89(3 H, s), 1.61(3 H, d, J = 6.84 Hz).
실시예 404
4-아미노-6-[[(1S)-1-[6-플루오로-1-(3-하이드록시사이클로부틸)벤즈이미다졸-2-일]에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴 404
DCM(3 mL) 중의 4-아미노-6-{(S)-1-[1-(3-벤질옥시사이클로부틸)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸아미노}피리미딘-5-카보니트릴(0.05 g, 0.11 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 이 혼합물에 보론 트라이브로마이드(0.22 mL, 0.22 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(2 mL)로 켄칭하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 황색 고체를 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 404를 회백색 유리질 고체(50 mg, 99%)로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6): δ 7.97-8.09(3H, m), 7,74(1H, dd, J = 7.75, 4.8 Hz), 7.50(2H, br s), 7.26-7.36(1H, m), 5.67(1H, qn, J = 6.7 Hz), 4.70(1H, qn, J = 8.5 Hz), 3.96(1H, m), 2.72-2.91(2H, m), 2.55-2.72(2H, m), 1.6(3H, d, 7.2 Hz). LCMS(방법 K): RT 2.36분 [M+H]+ 368.
실시예 405
[(S)-1-(5-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-2,9a-다이아자벤조[cd]아줄렌-1-일)에틸]-(9H-푸린-6-일)아민 405
n-부탄올(1.5 mL) 중의 (S)-1-(5-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-2,9a-다이아자벤조[cd]아줄렌-1-일)에틸아민(70 mg, 0.30 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(71.8 mg, 0.30 mmol), 및 DIPEA(0.153 mL, 0.90 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH(5 mL)에 용해시키고, 빙욕에서 냉각하였다. 이소프로판올 중의 HCl(1.25 M, 3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH로 세척하고, 생성물을 MeOH 중의 0.5 M NH3으로 용리시키고, 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 2 내지 12%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 추가로 정제하여 405를 백색 고체(72.8 mg, 69%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.68분 [M+H]+ 352.0. 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz): 12.93(1 H, bs), 8.24(1 H, s), 8.15(1 H, s), 7.89(1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.43(1 H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 6.99(1 H, dd, J = 10.8, 8.8 Hz), 5.83(1 H, bs), 4.31-4.29(2 H, m), 3.04-3.01(2 H, m), 2.08-1.94(4 H, m), 1.66(3 H, d, J = 6.7 Hz).
실시예 406
4-아미노-6-[(S)-1-(5-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-2,9a-다이아자벤조[cd]아줄렌-1-일)에틸아미노]피리미딘-5-카보니트릴 406
이소프로판올(1.5 mL) 중의 (S)-1-(5-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-2,9a-다이아자벤조[cd]아줄렌-1-일)에틸아민(70 mg, 0.30 mmol), 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(46.4 mg, 0.30 mmol), 및 DIPEA(102 μL, 0.60 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 2 내지 7%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하였다. MeOH(5 mL)로 결정화시켜 406을 백색 고체(43.2 mg, 41%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.91분 [M+H]+ 352.1. 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz): 8.07(1 H, s), 7.69(1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.45(1 H, dd, J = 8.8, 4.8 Hz), 7.31(2H, bs), 7.00(1 H, dd, J = 10.8, 8.7 Hz), 5.67(1 H, 5중선, J = 6.9 Hz), 4.25-4.14(2 H, m), 3.05-3.01(2 H, m), 2.08-1.93(4 H, m), 1.58(3 H, d, J = 6.7 Hz).
실시예 407
[(S)-1-(7-플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)에틸]-(9H-푸린-6-일)아민 407
n-부탄올(0.5 mL) 중의 (S)-1-(7-플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)에틸아민(15.8 mg, 0.0677 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(17.8 mg, 0.0745 mmol), 및 DIPEA(0.0346 mL, 0.20 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH(1.5 mL)에 용해시키고, 빙욕에서 냉각하였다. 이소프로판올 중의 HCl(1.25 M, 1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 90분 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH로 세척하고, 생성물을 MeOH 중의 0.5 M NH3으로 용리시키고, 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 2 내지 12%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 추가 정제하여 407을 백색 고체(8 mg, 34%)로서 수득하였다. 분석 데이타는 부분 입체 이성질체(약 1:1의 비율)의 혼합물의 생성물을 보이고, 이는 분리할 수 있다. LCMS(방법 K): RT 2.59 & 2.62분 [M+H]+ 352. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz): 8.25 & 8.24(1 H, 2 s), 8.10 & 8.08(1 H, 2 s), 7.39-7.35(1 H, m), 6.96-6.91(1 H, m), 5.93 & 5.82(1 H, 2 bs), 5.26-5.21 & 4.93-4.87(1 H, 2 m), 3.09-3.03(1 H, m), 2.97-2.88(1 H, m), 2.27-2.21(1 H, m), 2.15-2.03(1 H, m), 1.83 & 1.78(3 H, 2 d, J = 6.9 Hz), 1.45 & 1.41(3 H, 2 d, J = 6.7 Hz).
실시예 408
4-아미노-6-[[(1S)-1-[6-플루오로-1-이소프로필-7-(2-피리딜)벤즈이미다졸-2-일]에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴 408
IPA(5 mL) 중의 (S)-1-(6-플루오로-1-이소프로필-7-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(0.166 g, 0.56 mmol), 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(86 mg, 0.56 mmol) 및 DIPEA(497 μL, 2.78 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 10%의 메탄올로 용리됨)로 정제하여 408을 백색 고체(140 mg, 61%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.28분 [M+H]+ 417. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.70(1H, ddd, J = 4.8, 1.7, 0.8 Hz), 7.99(1H, s), 7.93(1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.67(1H, dd, J = 8.8, 4.9 Hz), 7.61(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.48(1H, ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz), 7.29(3H, br s), 7.12(1H, dd, J = 10.3, 8.8 Hz), 5.64(1H, 7중선, J = 7.1 Hz), 4.01-3.89(1H, m), 1.55(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.27-1.11(6H, m).
실시예 409
N-[(1S)-1-[6-플루오로-1-이소프로필-7-(2-피리딜)벤즈이미다졸-2-일]에틸]-9H-푸린-6-아민 409
(S)-1-(6-플루오로-1-이소프로필-7-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(0.18 g, 0.6 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(145 mg, 0.60 mmol) 및 DIPEA(543 μL, 3.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 SCX 컬럼 상에서 담지시켜 THP 기를 제거하였다. 컬럼을 MeOH로 세척하고, 생성물을 MeOH 중의 2 M NH3으로 용리시켰다. 생성물 분획을 수집하고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 10%의 메탄올로 용리됨)로 정제하여 409를 백색 고체(23 mg, 10%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.94분 [M+H]+ 417. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.69(1H, br s), 8.69(1H, d, J = 4.4 Hz), 8.17(1H, br s), 8.13(1H, s), 7.93(1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.66(1H, dd, J = 8.8, 5.0 Hz), 7.64(1H, br s), 7.62(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.47(1H, ddd, J = 7.7, 4.9, 1.1 Hz), 7.11(1H, dd, J = 10.2, 8.9 Hz), 5.90-5.78(1H, m), 4.11-3.87(1H, m),1.62(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.35-1.15(6H, m).
실시예 410
4-아미노-6-[[(1S)-1-[1-에틸-6-플루오로-7-(2-피리딜)벤즈이미다졸-2-일]에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴 410
IPA(5 mL) 중의 (S)-1-(1-에틸-6-플루오로-7-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(0.203 g, 0.715 mmol), 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(0.11 g, 0.715 mmol) 및 DIPEA(0.65 mL, 3.58 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밀봉된 마이크로파 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(Si-PPC, DCM 중의 0 내지 5%의 MeOH 구배)로 정제하여 410을 고체(0.095 g, 33%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.03분 [M+H]+ 403. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.71-8.67(1H, m), 7.96(1H, s), 7.92(1H, td, J = 7.8, 1.9 Hz), 7.73(1H, d, J = 7.7 Hz), 7.70-7.62(2H, m), 7.47(1H, ddd, J = 7.7, 5.0, 1.1 Hz), 7.25(2H, br s), 7.12(1H, dd, J = 10.4, 8.8 Hz), 5.60(1H, 5중선, J = 7.2 Hz), 3.80-3.67(2H, m), 1.55(3H, d, J = 6.8 Hz), 0.69(3H, t, J = 7.1 Hz).
실시예 411
4-아미노-6-[[(1S)-1-[6-플루오로-1-메틸-7-(2-피리딜)벤즈이미다졸-2-일]에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴 411
IPA(5 mL) 중의 (S)-1-(6-플루오로-1-메틸-7-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(0.093 g, 0.35 mmol), 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(53 mg, 0.35 mmol) 및 DIPEA(313 μL, 1.72 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(Si-PPC, DCM 중의 0 내지 10%의 메탄올 구배)로 정제하여 411을 백색 고체(95 mg, 72%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.76분 [M+H]+ 389. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.70(1H, ddd, J = 4.8, 1.7, 0.9 Hz), 7.98(1H, s), 7.91(1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.71-7.64(2H, m), 7.60(1H, dq, J = 7.7, 0.9 Hz), 7.46(1H, ddd, J = 7.6, 4.9, 1.0 Hz), 7.26(2H, br s), 7.11(1H, dd, J = 10.5, 8.8 Hz), 5.59(1H, 5중선, J = 7.3 HZ), 3.09(3H, s), 1.53(3H, d, J = 6.8 Hz).
실시예 412
N-[(1S)-1-[1-에틸-6-플루오로-7-(2-피리딜)벤즈이미다졸-2-일]에틸]-9H-푸린-6-아민 412
(S)-1-(1-에틸-6-플루오로-7-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(0.203 g, 0.715 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(145 mg, 0.60 mmol) 및 DIPEA(543 μL, 3.0 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 SCX 컬럼 상에서 담지시켜 THP 기를 제거하였다. 컬럼을 MeOH로 세척하고, 생성물을 MeOH 중의 2 M NH3으로 용리시켰다. 생성물 분획을 수집하고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(Si-PPC, DCM 중의 0 내지 7%의 MeOH 구배)로 정제하여 412를 백색 고체(75 mg, 25%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.76분 [M+H]+ 403. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 12.83(1H, br s), 8.68(1H, d, J = 4.8 Hz), 8.12(2H, d, J = 14.3 Hz), 7.95(1H, br s), 7.91(1H, td, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.68-7.62(2H, m), 7.46(1H, d, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.11(1H, dd, J = 10.4, 9.0 Hz), 5.78-5.67(1H, m), 3.91-3.71(2H, m), 1.63(3H, d, J = 6.8 Hz), 0.71(3H, t, J = 6.9 Hz).
실시예 413
N-[(1S)-1-[6-플루오로-1-메틸-7-(2-피리딜)벤즈이미다졸-2-일]에틸]-9H-푸린-6-아민 413
IPA(5 mL) 중의 (S)-1-(6-플루오로-1-메틸-7-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(100 mg, 0.37 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(88 mg, 0.37 mmol) 및 DIPEA(340 μL, 1.85 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 SCX 컬럼 상에서 담지시켜 THP 기를 제거하였다. 컬럼을 MeOH로 세척하고, 생성물을 MeOH 중의 2 M NH3으로 용리시켰다. 생성물 분획을 수집하고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(Si-PPC, DCM 중의 0 내지 5%의 MeOH 구배)로 정제하여 413을 백색 고체(67 mg, 47%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.53분 [M+H]+ 389. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.7(1H, br s), 8.68(1H, ddd, J = 4.8, 1.7, 0.8 Hz), 8.13(2H, d, J = 21.9 Hz), 7.91(1H, br s), 7.90(1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.65(1H, dd, J = 8.8, 4.8 Hz), 7.60(1H, tq, J = 7.7,1.1 Hz), 7.44(1H, ddd, J = 7.5, 4.8, 1.1 Hz), 7.10(1H, dd, J = 10.4, 8.8 Hz), 5.82-5.67(1H, m), 3.15(3H, s), 1.61(3H, d, J = 6.7 Hz).
실시예 414
4-아미노-6-[[(1S)-1-[1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(3-피리딜)벤즈이미다졸-2-일]에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴 414
다이옥산(3 mL) 및 H2O(1.5 mL) 중의 4-아미노-6-[(S)-1-(7-브로모-1-사이클로프로필-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아미노]피리미딘-5-카보니트릴(68 mg, 0.16 mmol), 피리딘-3-보론산(26 mg, 0.21 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(19 mg, 10 몰%) 및 탄산 세슘(106 mg, 0.33 mol)의 혼합물을 아르곤 가스로 퍼지한 후, 140℃에서 30분 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, EtOAc 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배), 이어서 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 아세토니트릴/물 중의 10 내지 90%의 0.1% NH4OH 구배)로 정제하여 414를 백색 고체(29 mg, 43%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.80분 [M+H]+ 415.06. 1H NMR(CDCl3 400 MHz): δ 8.74(1 H, s), 8.66(1 H, dd, J = 4.86, 1.69 Hz), 8.17(1 H, s), 7.86(1 H, s), 7.70(1 H, dd, J = 8.79, 4.66 Hz), 7.43(1 H, dd, J = 7.83, 4.85 Hz), 7.13(1 H, dd, J = 10.24, 8.78 Hz), 6.45-6.14(1 H, br m), 5.97(1 H, m), 5.36(2 H, s), 2.95(1 H, m), 1.70(3 H, d, J = 6.73 Hz), 1.02-0.09(4 H, m).
실시예 415
4-아미노-6-[[(1S)-1-(1-사이클로프로필-6-플루오로-7-페닐-벤즈이미다졸-2-일)에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴 415
다이옥산(3 mL) 및 H2O(1.5 mL) 중의 4-아미노-6-[(S)-1-(7-브로모-1-사이클로프로필-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아미노]피리미딘-5-카보니트릴(68 mg, 0.16 mmol), 페닐보론산(26 mg, 0.21 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(19 mg, 10 몰%) 및 탄산 세슘(106 mg, 0.33 mol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지한 후, 140℃에서 30분 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 100%의 EtOAc 구배)로 정제한 후, EtOAc/사이클로헥산으로 재결정화시켜 415를 백색 고체(10 mg, 15%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 4.08분 [M+H]+ 414.08. 1H NMR(CDCl3 400 MHz): δ 8.17(1 H, s), 7.65(1 H, dd, J = 8.89, 4.63 Hz), 7.43-7.42(5 H, m), 7.09(1 H, dd, J = 10.20, 8.76 Hz), 6.35(1 H, d, J = 7.83 Hz), 5.96(1 H, m), 5.32(2 H, s), 2.89-2.83(1 H, m), 1.69(3 H, d, J = 6.74 Hz), 0.79(1 H, m), 0.61(1 H, m), 0.47(1 H, m), 0.23(1 H, m).
실시예 416
4-아미노-6-[[(1S)-1-[6-플루오로-1-(2-메틸피라졸-3-일)벤즈이미다졸-2-일]에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴 416
IPA(2 mL) 중의 (S)-1-[6-플루오로-1-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸아민(0.093 g, 0.359 mmol), 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(0.078 g, 0.502 mmol) 및 DIPEA(0.12 mL, 0.646 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밀봉된 마이크로파 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, 이를 MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 100% DCM 내지 8%(메탄올 중의 2 M 암모니아)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 416을 백색 고체(0.107 g, 79%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.16, 3.28분 [M+H]+ 378.0. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.92-7.87(1 H, s), 7.87-7.84(1 H, m), 7.75-7.75(1 H, m), 7.60-7.54(1 H, m), 7.30-7.19(3 H, m), 6.96(1 H, m), 6.61-6.44(1 H, m), 5.47-5.38(1 H, m), 3.59-3.53(3 H, m), 3.17(0 H, d, J = 5.25 Hz), 1.58-1.51(3 H, m). 회전 이성질체/호변 이성질체의 존재로 인한 신호 스플릿.
실시예 417
N-[(1S)-1-[6-플루오로-1-(2-메틸피라졸-3-일)벤즈이미다졸-2-일]에틸]-9H-푸린-6-아민 417
IPA(2 mL) 중의 (S)-1-[6-플루오로-1-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸아민(0.093 g, 0.36 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(0.119 g, 0.50 mmol) 및 DIPEA(0.12 mL, 0.65 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 8%의 (메탄올 중의 2 M 암모니아))로 정제하였다. 생성물을 메탄올(4 mL)에 용해시키고, HCl/다이옥산(4 M, 0.6 mL, 2.4 mmol)으로 처리한 후, 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, MeOH로 세척하였다. 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시킨 후, 진공에서 농축시켜 417을 백색 고체(0.078 g, 58%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.79, 2.95분 [M+H]+ 378.0. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.91-12.00(1 H, m), 8.30-7.81(3 H, m), 7.78-7.71(1 H, m), 7.50(1 H, s), 7.23-7.03(1 H, m), 7.03-6.92(1 H, m), 6.69-6.51(1 H, m), 5.60-5.22(1 H, m), 3.62-3.55(3 H, m), 1.65-1.54(3 H, m). 회전 이성질체/호변 이성질체의 존재로 인한 신호 스플릿.
실시예 418
4-아미노-6-[[(1S)-1-[6-플루오로-1-(1-메틸피라졸-4-일)벤즈이미다졸-2-일]에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴 418
IPA(1.5 mL) 중의 (S)-1-[6-플루오로-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸아민(0.055 g, 0.21 mmol), 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(0.046 g, 0.30 mmol) 및 DIPEA(0.07 mL, 0.38 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 10%의 (메탄올 중의 2 M 암모니아))로 정제하여 418을 백색 고체(0.060 g, 75%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.94분 [M+H]+ 378.0. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.12(1 H, s), 7.96(1 H, s), 7.70-7.60(3 H, m), 7.25(2 H, s), 7.09(1 H, m), 6.96(1 H, m), 5.46(1 H, m), 3.88(3 H, s), 1.51(3 H, d, J = 6.85 Hz).
실시예 419
N-[(1S)-1-[6-플루오로-1-(1-메틸피라졸-4-일)벤즈이미다졸-2-일]에틸]-9H-푸린-6-아민 419
IPA(1.5 mL) 중의 (S)-1-[6-플루오로-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸아민(0.055 g, 0.21 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(0.070 g, 0.30 mmol) 및 DIPEA(0.07 mL, 0.38 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 10%의 (메탄올 중의 2 M 암모니아))로 정제하였다. 생성물을 메탄올(4 mL)에 용해시키고, HCl/다이옥산(4 M, 0.5 mL, 2.0 mmol)으로 처리한 후, 15분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, MeOH로 세척한 후, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시키고, 진공에서 농축시켜 419를 백색 고체(0.050 g, 63%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.65분 [M+H]+ 378.0. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.90(1H, s), 8.22-8.03(3 H, m), 7.89-7.81(1 H, m), 7.76(1 H, s), 7.66-7.62(1 H, m), 7.09-7.05(1 H, m), 7.00-6.91(1 H, m), 5.61-5.42(1 H, m), 3.86(3 H, s), 1.57(3 H, d, J = 6.84 Hz).
실시예 420
4-아미노-6-[[(1S)-1-[6-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-7-(2-피리딜)벤즈이미다졸-2-일]에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴 420
IPA(1 mL) 중의 (S)-1-[6-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-7-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸아민(167 mg, 0.53 mmol), 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(86 mg, 0.56 mmol) 및 DIPEA(0.28 mL, 1.6 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, MeOH/DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3 구배)로 정제하여 420을 백색 고체(146 mg, 63%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.15분 [M+H]+ 433. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.73(1H, ddd, J = 5.0, 2.0, 1.0 Hz), 8.03(1H, s), 7.97(1H, ddd, J = 7.5, 7.5, 2.0 Hz), 7.74(1H, dd, J = 9.0, 5.0 Hz), 7.70-7.66(2H, m), 7.51(1H, ddd, J = 7.5, 5.0, 1.0 Hz), 7.30(2H, bs), 7.18(1H, dd, J = 10.5, 9.0), 5.69(1H, dq, J = 6.5, 6.5 Hz), 4.14-4.07(1H, m), 3.82(1H, ddd, J = 15.0, 5.0, 5.0 Hz), 3.07-2.99(2H, m), 2.93(1H, s), 1.59(3H, d, J = 6.5 Hz)
실시예 421
4-아미노-6-[[(1S)-1-(7-브로모-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일)에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴 421
IPA(7.8 mL) 중의 (S)-1-(7-브로모-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(1 g, 3.9 mmol), 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(0.64 g, 4.1 mmol) 및 DIPEA(2.1 mL, 4.1 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 MeOH 및 DCM으로 세척하여 421을 크림색 고체(1.05g, 72%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.27분 [M+H]+ 372(79Br). 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.07(1H, s), 7.79(1H, d, J = 7.5 Hz), 7.63(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.41(1H, d, J = 4.0 Hz), 7.32(2H, bs), 7.11(1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 5.70(1H, dq, J = 7.5, 7.0 Hz), 4.01(3H, s), 1.60(3H, d, J = 7.0 Hz).
실시예 422
4-아미노-6-[[(1S)-1-[7-(3-시아노페닐)-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴 422
다이옥산(3 mL) 및 H2O(1.5 mL) 중의 4-아미노-6-[(S)-1-(7-브로모-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아미노]피리미딘-5-카보니트릴(100 mg, 0.27 mmol), 3-시아노벤젠보론산(51 mg, 0.35 mmol), Pd(PPh3)4(31 mg, 0.03 mmol) 및 Cs2CO3(175 mg, 0.54 mmol)의 혼합물을 30분 동안 마이크로파 조사 하에 140℃에서 가열하였다. 반응 용액을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 MeOH 중의 2 M NH3으로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, MeOH/DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3 구배)로 정제하여 422를 백색 고체(41 mg, 39%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.08분 [M+H]+ 395. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.03(1H, s), 7.97(1H, s), 7.94-7.91(1H, m), 7.82-7.80(1H, m), 7.72-7.66(3H, m), 7.32(2H, bs), 7.26(1H, dd, J = 8.0, 7.5 Hz), 7.07(1H, dd, J = 7.5, 1.0 Hz), 5.65(1H, dq, J = 7.0, 7.0 Hz), 3.29(3H, s), 1.60(3H, d, J = 7.0 Hz).
실시예 423
4-아미노-6-[[(1S)-1-[7-(4-시아노페닐)-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴 423
다이옥산(3 mL) 및 H2O(1.5 mL) 중의 4-아미노-6-[(S)-1-(7-브로모-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아미노]피리미딘-5-카보니트릴(100 mg, 0.27 mmol), 4-시아노벤젠보론산(51 mg, 0.35 mmol), Pd(PPh3)4(31 mg, 0.03 mmol) 및 Cs2CO3(175 mg, 0.54 mmol)의 혼합물을 30분 동안 마이크로파 조사 하에 140℃에서 가열하였다. 반응 용액을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 MeOH 중의 2 M NH3으로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM에 용해시키고, 미세 침전물을 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, MeOH/DCM 중의 0 내지 10%의 2 M NH3 구배)로 정제하여 423을 백색 고체(36 mg, 34%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.30분 [M+H]+ 395. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.04(1H, s), 7.96-7.94(2H, m), 7.72-7.67(4H, m), 7.32(2H, bs), 7.27,(1H, dd, J = 8.0, 7.5 Hz), 7.07(1H, dd, J = 7.5, 1.0 Hz), 5.66(1H, dq, J = 7.0, 7.0 Hz), 3.28(3H, s), 1.60(3H, d, J = 7.0 Hz).
실시예 424
4-아미노-6-[[(1S)-1-(6-플루오로-1-메틸-7-페닐-벤즈이미다졸-2-일)에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴 424
다이옥산(3 mL) 및 물(1.5 mL) 중의 4-아미노-6-[(S)-1-(7-브로모-6-플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아미노]피리미딘-5-카보니트릴(0.10 g, 0.26 mmol), 페닐보론산(0.041 g, 0.33 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.015 g, 0.013 mmol) 및 탄산 세슘(0.17 g, 0.51 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에 충전시키고, 질소로 5분 동안 탈기시킨 후, 30분 동안 140℃에서 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 생성된 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, MeOH로 세척한 후, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 이어서, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 7%의 (메탄올 중의 2 M 암모니아)), 이어서 분취용 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 78분에 걸쳐 아세토니트릴/물 중의 20 내지 98%의 0.1% HCO2H 구배)로 정제하였다. 상대 분획을 약 1/3 부피로 농축시키고, DCM(3회)과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 합친 DCM 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 424를 백색 고체(0.058 g, 58%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.55분 [M+H]+ 388.0. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.03(1 H, s), 7.66-7.62(2 H, m), 7.52-7.41(5 H, m), 7.30(2 H, s), 7.13(1 H, m), 5.61(1 H, m), 3.15(3 H, s), 1.57(3 H, d, J = 6.72 Hz).
실시예 425
4-아미노-6-[[(1S)-1-[6-플루오로-1-메틸-7-(3-피리딜)벤즈이미다졸-2-일]에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴 425
다이옥산(3 mL) 및 물(1.5 mL) 중의 4-아미노-6-[(S)-1-(7-브로모-6-플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴(0.10 g, 0.26 mmol), 3-피리딜보론산(0.041 g, 0.33 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.015 g, 0.013 mmol) 및 탄산 세슘(0.17 g, 0.51 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에 충전시키고, 질소로 5분 동안 탈기시킨 후, 30분 동안 140℃에서 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 생성된 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시킨 후, MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 10%의 (메탄올 중의 2 M 암모니아)), 이어서 분취용 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 78분에 걸쳐 아세토니트릴/물 중의 20 내지 98%의 0.1% HCO2H 구배)로 정제하여 425를 백색 고체(0.066 g, 66%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.50분 [M+H]+ 389.1. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.72-8.64(2 H, m), 8.22-8.03(1 H, m), 7.97-7.90(1 H, m), 7.75-7.65(2 H, m), 7.57-7.53(1 H, m), 7.30(2 H, s), 7.21-7.17(1 H, m), 5.63(1 H, m), 3.19-3.17(3 H, m), 1.58(3 H, d, J = 6.72 Hz).
실시예 426
4-아미노-6-[[(1S)-1-[6-플루오로-7-(1H-인다졸-4-일)-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴 426
다이옥산(3 mL) 및 물(1.5 mL) 중의 4-아미노-6-[(S)-1-(7-브로모-6-플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아미노]피리미딘-5-카보니트릴(0.10 g, 0.26 mmol), 1H-인다졸-4-보론산(0.054 g, 0.33 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.015 g, 0.013 mmol) 및 탄산 세슘(0.17 g, 0.51 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에 충전시키고, 질소로 5분 동안 탈기시킨 후, 30분 동안 140℃에서 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 1H-인다졸-4-보론산(0.054 g, 0.33 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.015 g, 0.01 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 140℃에서 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 생성된 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시킨 후, MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 78분에 걸쳐 아세토니트릴/물 중의 20 내지 98%의 0.1% HCO2H 구배)로 정제하여 426을 백색 고체(0.044 g, 40%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.82, 2.99분 [M+H]+ 428.1. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.30(1 H, s), 8.23-7.98(1 H, m), 7.77-7.60(4 H, m), 7.51-7.48(1 H, m), 7.36-7.24(2 H, m), 7.23-7.08(2 H, m), 5.59-5.54(1 H, m), 3.00(3 H, d, J = 8.05 Hz), 1.57(3 H, dd, J = 6.69, 1.65 Hz). 회전 이성질체/호변 이성질체의 존재에 의한 신호 스플릿.
실시예 427
4-아미노-6-[[(1S)-1-[6-플루오로-1-메틸-7-(1-메틸피라졸-4-일)벤즈이미다졸-2-일]에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴 427
다이옥산(3 mL) 및 물(1.5 mL) 중의 4-아미노-6-[(S)-1-(7-브로모-6-플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴(0.10 g, 0.26 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.069 g, 0.33 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.015 g, 0.01 mmol) 및 탄산 세슘(0.17 g, 0.51 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에 충전시키고, 질소로 5분 동안 탈기시킨 후, 30분 동안 140℃에서 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 생성된 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시킨 후, MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 10%의 (메탄올 중의 2 M 암모니아)), 이어서 분취용 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 78분에 걸쳐 아세토니트릴/물 중의 20 내지 98%의 0.1% HCO2H 구배)로 정제하여 427을 백색 고체(0.081 g, 81%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.50분 [M+H]+ 392.1. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.24(1 H, s), 7.92(1 H, s), 7.67-7.59(2 H, m), 7.31(2 H, s), 7.12-7.08(1 H, m), 5.64(1 H, m), 3.93(3 H, s), 3.17(3 H, s), 1.58(3 H, d, J = 6.74 Hz).
실시예 428
4-아미노-6-[[(1S)-1-[6-플루오로-1-메틸-7-(1H-피라졸-4-일)벤즈이미다졸-2-일]에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴 428
다이옥산(3 mL) 및 물(1.5 mL) 중의 4-아미노-6-[(S)-1-(7-브로모-6-플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴(0.10 g, 0.26 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.065 g, 0.33 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.015 g, 0.01 mmol) 및 탄산 세슘(0.17 g, 0.51 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에 충전시키고, 질소로 5분 동안 탈기시킨 후, 40분 동안 140℃에서 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.10 g, 0.52 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.015 g, 0.01 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80분 동안 140℃에서 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 생성된 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시킨 후, MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 10%의 (메탄올 중의 2 M 암모니아)로 용리), 이어서 분취용 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 78분에 걸쳐 아세토니트릴/물 중의 20 내지 98%의 0.1% HCO2H 구배)로 정제하여 428을 백색 고체(0.019 g, 20%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.23분 [M+H]+ 378.0. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.10(1 H, s), 8.28(1 H, s), 8.04(1 H, s), 7.83(1 H, s), 7.66-7.64(1 H, m), 7.60(1 H, dd, J = 8.74, 4.77 Hz), 7.31(2 H, s), 7.12-7.06(1 H, m), 5.66-5.61(1 H, m), 3.66(3 H, s), 1.57(3 H, d, J = 6.73 Hz).
실시예 429
4-아미노-6-[[(1S)-1-[6-플루오로-1-메틸-7-(4-피리딜)벤즈이미다졸-2-일]에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴 429
다이옥산(3 mL) 및 물(1.5 mL) 중의 4-아미노-6-[(S)-1-(7-브로모-6-플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아미노]피리미딘-5-카보니트릴(0.10 g, 0.26 mmol), 4-피리딜 보론산(0.041 g, 0.33 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.015 g, 0.01 mmol) 및 탄산 세슘(0.17 g, 0.51 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에 충전시키고, 질소로 5분 동안 탈기시킨 후, 40분 동안 140℃에서 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 생성된 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시킨 후, MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 10%의 (메탄올 중의 2 M 암모니아)로 용리), 이어서 분취용 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 78분에 걸쳐 아세토니트릴/물 중의 20 내지 98%의 0.1% HCO2H 구배)로 정제하였다. 상대 분획을 약 1/3 부피로 농축시킨 후, DCM(3회)과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 합친 DCM 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 429를 백색 고체(0.066 g, 66%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.32분 [M+H]+ 389.1. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.72(2 H, d, J = 5.05 Hz), 8.03(1 H, s), 7.71-7.70(2 H, m), 7.53(2 H, d, J = 13.97 Hz), 7.31(2 H, s), 7.18(1 H, dd, J = 10.45, 8.79 Hz), 5.64(1 H, m), 3.21(3 H, s), 1.58(3 H, d, J = 6.74 Hz).
실시예 430
N-[(1S)-1-(7-브로모-6-플루오로-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일)에틸]-9H-푸린-6-아민 430
IPA(7 mL) 중의 (S)-1-(7-브로모-6-플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아민(0.50 g, 1.84 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린(0.61 g, 2.57 mmol) 및 DIPEA(0.60 mL, 3.31 mmol)의 혼합물을 85℃에서 밀봉된 튜브에서 21시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 혼합물을 DCM(3회)과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 합친 DCM 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 5%의 (메탄올 중의 2 M 암모니아))로 정제하였다. 생성물을 메탄올(15 mL)에 용해시키고, HCl/다이옥산(4 M, 2.0 mL, 8.0 mmol)으로 처리한 후, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, 이를MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시킨 후, 진공에서 농축시켜 430을 백색 고체(0.45 g, 63%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.12분 [M+H]+ 390.0. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.99(1 H, s), 8.27-7.97(3 H, m), 7.62(1 H, dd, J = 8.72, 4.66 Hz), 7.23-7.16(1 H, m), 5.76(1 H,m), 4.09(3 H, s), 1.67(3 H, d, J = 6.76 Hz). 호변 이성질체의 존재로 인한 신호 스플릿.
실시예 431
N-[(1S)-1-(6-플루오로-1-메틸-7-페닐-벤즈이미다졸-2-일)에틸]-9H-푸린-6-아민 431
다이옥산(3 mL) 및 물(1.5 mL) 중의 [(S)-1-(7-브로모-6-플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-(9H-푸린-6-일)아민(0.10 g, 0.26 mmol), 페닐보론산(0.041 g, 0.33 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.015 g, 0.01 mmol) 및 탄산 세슘(0.17 g, 0.51 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에 충전시키고, 질소로 5분 동안 탈기시킨 후, 45분 동안 140℃에서 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 생성된 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시킨 후, MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 10%의 (메탄올 중의 2 M 암모니아)), 이어서 분취용 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 78분에 걸쳐 아세토니트릴/물 중의 20 내지 98%의 0.1% HCO2H 구배)로 정제하였다. 상대 분획을 약 1/3 부피로 농축시키고, DCM(3회)과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 합친 DCM 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 431을 백색 고체(0.075 g, 76%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.21분 [M+H]+ 388.0. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.98(1 H, s), 8.26-8.11(2 H, m), 7.93-7.86(1 H, m), 7.64(1 H, dd, J = 8.82, 4.74 Hz), 7.54-7.39(5 H, m), 7.15-7.08(1 H, m), 5.82-5.71(1 H, m), 3.21(3 H, s), 1.65(3 H, d, J = 6.74 Hz). 호변 이성질체의 존재로 인한 신호 스플릿.
실시예 432
4-아미노-6-[[(1S)-1-[7-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-6-플루오로-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴 432
다이옥산(3 mL) 및 H2O(1.5 mL) 중의 4-아미노-6-[(S)-1-(7-브로모-6-플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아미노]피리미딘-5-카보니트릴(122 mg, 0.31 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로-2H-피란(85 mg, 0.41 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(36 mg, 10 몰%) 및 탄산 세슘(204 mg, 0.63 mol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지한 후, 140℃에서 30분 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, DCM 중의 0 내지 100%의 EtOAc 구배), 이어서 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 아세토니트릴/물 중의 5 내지 75%의 0.1% NH4OH 구배)로 정제하여 432를 백색 고체(19 mg, 15%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.79분 [M+H]+ 394.16. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.07(1 H, s), 7.69(1 H, m), 7.55(1 H, dd, J = 8.76, 4.82 Hz), 7.30(2 H, br s), 7.04(1 H, dd, J = 10.42, 8.75 Hz), 5.87(1H br s), 5.70(1 H, m), 4.24(2 H, s), 3.86(2 H, m), 3.73(3 H, s), 2.45-2.23(2 H, m), 1.58(3 H, d, J = 6.72 Hz).
실시예 433
N-[(1S)-1-[6-플루오로-1-메틸-7-(4-피리딜)벤즈이미다졸-2-일]에틸]-9H-푸린-6-아민 433
다이옥산(3 mL) 및 물(1.5 mL) 중의 [(S)-1-(7-브로모-6-플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-(9H-푸린-6-일)아민(0.10 g, 0.26 mmol), 4-피리딜보론산(0.041 g, 0.33 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.015 g, 0.01 mmol) 및 탄산 세슘(0.17 g, 0.51 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에 충전시키고, 질소로 5분 동안 탈기시킨 후, 45분 동안 140℃에서 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 생성된 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시킨 후, MeOH로 세척하고, 생성물을 2 M NH3/MeOH로 용리시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 10%의 (메탄올 중의 2 M 암모니아)), 이어서 분취용 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 78분에 걸쳐 아세토니트릴/물 중의 20 내지 98%의 0.1% HCO2H 구배)로 정제하여 433을 백색 고체(0.019 g, 20%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.10분 [M+H]+ 389.1. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.70(1 H, s), 8.70(2 H, s), 8.25-8.13(2 H, m), 7.95(1 H, d), 7.71(1 H, dd, J = 8.80, 4.80 Hz), 7.53(2 H, d, J = 17.59 Hz), 7.17(1 H, dd, J = 10.45, 8.79 Hz), 5.85-5.73(1 H, m), 3.30(3 H, s), 1.66(3 H, d, J = 6.75 Hz). 호변 이성질체의 존재로 인한 신호 스플릿.
실시예 434
4-아미노-6-[1-(6-플루오로-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-2-일)에틸아미노]피리미딘-5-카보니트릴 434
IPA(1 mL) 중의 1-(6-플루오로-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-2-일)에틸아민(108 mg, 0.49 mmol), 4-아미노-6-클로로-5-시아노피리미딘(75 mg, 0.49 mmol) 및 DIPEA(171 μL, 0.98 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 MeOH에 흡수시키고, TFA로 산성화시킨 시점에, 용액이 균질해졌다. 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지(2 g)에 통과시키고, 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 염기 분획을 진공에서 농축시키고, 생성된 갈색 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, DCM 중의 0 내지 8%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 434를 담황색 고체(125 mg, 75%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.49분 [M+H]+ 340.1. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.02(1 H, s), 7.74(1 H, d, J = 7.4 Hz), 7.27(2 H, br s), 7.09(1 H, dd, J = 8.7, 3.3 Hz), 6.95(1 H, dd, J = 12.3, 8.8 Hz), 5.60(1 H, dq, J = 7.4, 6.8 Hz), 4.50-4.41(2 H, m), 4.36-4.27(2 H, m), 1.58(3 H, d, J = 6.8 Hz).
실시예 435
[1-(6-플루오로-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-2-일)에틸]-(9H-푸린-6-일)아민 435
수소 클로라이드, HCl(다이옥산 중의 4 M 용액(384 μL))을 MeOH(1 mL) 중의 [1-(6-플루오로-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-2-일)에틸]-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일]아민(130 mg, 0.31 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지(2 g)에 통과시키고, 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 염기 분획을 진공에서 농축시켜 435(92 mg, 87%)를 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.28분 [M+H]+ 340.0. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz): δ 8.22(1 H, s), 8.06(1 H, s), 7.06(1 H, dd, J = 8.9, 3.1 Hz), 6.91(1 H, dd, J = 12.0, 8.9 Hz), 5.78(1 H, br s), 4.63-4.38(4 H, m), 1.79(3 H, d, J = 7.0 Hz).
실시예 436
4-아미노-6-[(S)-1-(5-플루오로-8,9-다이하이드로-7H-6-옥사-2,9a-다이아자벤조[c,d]아줄렌-1-일)에틸아미노]피리미딘-5-카보니트릴 436
IPA(0.5 mL) 중의 (S)-1-(5-플루오로-8,9-다이하이드로-7H-6-옥사-2,9a-다이아자벤조[c,d]아줄렌-1-일)에틸아민(51 mg, 0.22 mmol), 4-아미노-6-클로로-5-시아노피리미딘(34 mg, 0.22 mmol) 및 DIPEA(77 μL, 0.98 mmol)의 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 MeOH에 흡수시키고, TFA로 산성화시킨 시점에, 용액이 균질해졌다. 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지(2 g)에 통과시키고, 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 염기 분획을 진공에서 농축시키고, 생성된 갈색 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, DCM 중의 0 내지 8%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 436을 백색 고체(58 mg, 75%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.63분 [M+H]+ 354.0.
실시예 437
[(S)-1-(5-플루오로-8,9-다이하이드로-7H-6-옥사-2,9a-다이아자벤조[c,d]아줄렌-1-일)에틸]-(9H-푸린-6-일)아민 437
수소 클로라이드 HCl(다이옥산 중의 4 M 용액(250 μL))을 MeOH(1 mL) 중의 [(S)-1-(5-플루오로-8,9-다이하이드로-7H-6-옥사-2,9a-다이아자벤조[c,d]아줄렌-1-일)에틸]-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일]아민(86 mg, 0.20 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지(2 g)에 통과시키고, 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 염기 분획을 진공에서 농축시켜 437(65 mg, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.40분 [M+H]+ 354.0. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 12.93(1 H, s), 8.19(1 H, br s), 8.08(1 H, s), 7.92-7.7.80(1 H, m), 7.11(1 H, dd, J = 8.6, 3.9 Hz), 7.01(1 H, dd, J = 11.7, 8.6 Hz), 5.79(1 H, br s), 4.42-4.26(4 H, m), 2.34-2.27(2 H, m), 1.63(3 H, d, J = 6.6 Hz).
실시예 438
4-아미노-6-[(S)-1-((R)-6-플루오로-3-메틸-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-2-일)에틸아미노]피리미딘-5-카보니트릴 438
IPA(1 mL) 중의 (S)-1-((R)-6-플루오로-3-메틸-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-2-일)에틸아민(62 mg, 0.26 mmol), 4-아미노-6-클로로-5-시아노피리미딘(41 mg, 0.26 mmol) 및 DIPEA(91 μL, 0.52 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 갈색 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, DCM 중의 0 내지 8%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 438을 백색 고체(77 mg, 84%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.74분 [M+H]+ 354.1. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 7.98(1 H, s), 7.07(1 H, dd, J = 8.6, 3.0 Hz), 6.93(1 H, dd, J = 12.1, 8.6 Hz), 5.77(1 H, q, J = 7.0 Hz), 4.84-4.81(1 H, m), 4.46(1 H, dd, J = 11.4, 1.3 Hz), 4.22(1 H, dd, J = 11.4, 2.2 Hz), 1.67(3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.47(3 H, d, J = 6.6 Hz).
실시예 439
[(S)-1-((R)-6-플루오로-3-메틸-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-2-일)에틸](9H-푸린-6-일)아민 439
HCl(다이옥산 중의 4 M 용액(260 μL))을 MeOH(1 mL) 중의 [(S)-1-((R)-6-플루오로-3-메틸-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-2-일)에틸][9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일]아민(93 mg, 0.21 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지(2 g)에 통과시키고, 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 염기 분획을 진공에서 농축시켜 439(71 mg, 96%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.50분 [M+H]+ 354.0. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz): δ 8.21(1 H, s), 8.07(1 H, s), 7.07(1 H, dd, J = 8.8, 3.1 Hz), 6.93(1 H, dd, J = 11.9, 8.8 Hz), 5.89(1 H, br s), 4.88(1 H, qdd, J = 6.6, 2.3, 1.6 Hz), 4.45(1 H, dd, J = 11.8, 1.6 Hz), 4.22(1 H, dd, J = 11.8, 2.3 Hz), 1.76(3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.44(3 H, d, J = 6.6 Hz).
실시예 440
4-아미노-6-[(S)-1-((S)-6-플루오로-3-메틸-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-2-일)에틸아미노]피리미딘-5-카보니트릴 440
IPA(1 mL) 중의 (S)-1-((S)-6-플루오로-3-메틸-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-2-일)에틸아민(86 mg, 0.36 mmol), 4-아미노-6-클로로-5-시아노피리미딘(56 mg, 0.36 mmol) 및 DIPEA(125 μL, 0.92 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 갈색 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, DCM 중의 0 내지 5%의 2 M NH3/MeOH 구배)로 정제하여 440을 백색 고체(100 mg, 79%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.86분 [M+H]+ 354.1. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.01(1 H, s), 7.08(1 H, dd, J = 8.8, 3.1 Hz), 6.94(1 H, dd, J = 12.3, 8.8 Hz), 5.67(1 H, q, J = 7.0 Hz), 5.04(1 H, qdd, J = 6.6, 2.6, 1.7 Hz), 4.47(1 H, dd, J = 11.9, 1.7 Hz), 4.20(1 H, dd, J = 11.9, 2.6 Hz), 1.71(3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.45(3 H, d, J = 6.6 Hz).
실시예 441
[(S)-1-((S)-6-플루오로-3-메틸-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-2-일)에틸](9H-푸린-6-일)아민 441
수소 클로라이드 HCl(다이옥산 중의 4 M 용액(340 μL))을 MeOH(1 mL) 중의 [(S)-1-((S)-6-플루오로-3-메틸-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-2-일)에틸][9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일]아민(117 mg, 0.27 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지(2 g)에 통과시키고, 2 M NH3/MeOH로 용리시켰다. 염기 분획을 진공에서 농축시켜 441(88 mg, 92%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 2.61분 [M+H]+ 354.0. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz): δ 8.23(1 H, s), 8.05(1 H, s), 7.08(1 H, dd, J = 8.8, 3.1 Hz), 6.93(1 H, dd, J = 12.1, 8.8 Hz), 5.77(1 H, br s), 5.19(1 H, qdd, J = 6.7, 2.6, 1.8 Hz), 4.48(1 H, dd, J = 11.5, 1.8 Hz), 4.20(1 H, dd, J = 11.5, 2.6 Hz), 1.80(3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.47(3 H, d, J = 6.7 Hz).
실시예 442
4-아미노-6-[(S)-1-(1-사이클로프로필-6-플루오로-7-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴 442
다이옥산(1 mL) 중의 4-아미노-6-[(S)-1-(7-브로모-1-사이클로프로필-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아미노]피리미딘-5-카보니트릴(70 mg, 0.17 mmol), 2-(트라이부틸스탠일)피리딘(0.06 mL, 0.19 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(19 mg, 10 몰%) 및 구리(I)-티오펜-2-카복실레이트(6 mg, 20 몰%)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지한 후, 150℃에서 20분 동안 마이크로파 반응기(바이오타지(Biotage))에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시켰다. 카트리지를 MeOH, 이어서 2 M NH3/MeOH로 세척하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PCC, EtOAc 중의 0 내지 10%의 MeOH 구배)로 정제하여 442를 담황색 고체(17 mg, 24%)로서 수득하였다. LCMS(방법 K): RT 3.05분 [M+H]+ 415.07. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.72(1 H, ddd, J = 4.87, 1.81, 0.94 Hz), 8.02(1 H, s), 7.94(1 H, td, J = 7.71, 1.84 Hz), 7.73-7.66(3 H, m), 7.45(1 H, ddd, J = 7.59, 4.87, 1.16 Hz), 7.30(2 H, s), 7.16(1 H, dd, J = 10.65, 8.75 Hz), 5.84-5.75(1 H, m), 3.02-2.95(1 H, m), 1.61(3 H, d, J = 6.76 Hz), 1.25-1.20(1 H, m), 0.79-0.69(1 H, m), 0.52-0.43(1 H, m), 0.41-0.28(1 H, m).
실시예 443
(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(9H-푸린-6-일)아민 443
MeOH(2 mL) 중의 (6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일]아민(0.125 g, 0.28 mmol)을 다이옥산 중의 4 M HCl(0.35 mL)로 처리하였다. 20℃에서 15분 후, 반응물을 SCX 카트리지(10 g) 상에 붓고, 이를 첫번째로 메탄올, 이어서 이소프로판올 중의 1:1 MeOH/2 M NH3으로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 이를 다이에틸 에터로 마쇄하고, 건조시켜 443을 백색 고체(86 mg, 85%)로서 수득하였다. LCMS(방법 C): RT 3.16분 [M+H]+ 360.02. 1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 12.9(1H, s), 8.11(2 H, s), 7.92(1 H, s), 7.66-7.60(6 H, m), 7.09(1 H, td, J = 9.31, 2.45 Hz), 6.93(1 H, dd, J = 8.96, 2.50 Hz), 4.8(2H, bs).
실시예 901
PI3K 이소폼 억제 분석(p110 알파, 베타, 감마, 델타: α, β, γ, δ)
형광 편광 변위 분석을 사용하여 기질 4,5 포스파티딜이노시톨 4,5-포스페이트(PIP2)로부터 형성된 생성물 포스파티딜이노시톨 3,4,5-포스페이트(PIP3)의 양을 측정하여 PI3K 효소 활성을 분석하였다. 형광성 PIP3 탐침의 형광 편광의 감소는, PIP3 결합 단백질 GRP-1 검출기로부터 PI3K-촉매화된 생성물의 변위량에 따라 측정하였다. 트리스(10 mM, pH 7.5), NaCl(50 mM), MgCl2(4 mM), 5% 글리세롤, ATP(25 μM), PIP2(10 μM, 에켈론 바이오사이언스(Echelon Biosciences)), 0.05% 3-[(3-콜아미도프로필) 다이메틸암모니오]-1-프로판설폰에이트, 다이티오쓰레이톨(1 mM) 및 2% DMSO의 존재 하에 384-웰 블랙 프록시플레이트에서 분석을 수행하였다. p110α/p85α(40 ng/mL), p110β/p85α(300 ng/mL), p110γ(40 ng/mL) 또는 p110δ/p85α(40 ng/mL, 업스테이트 그룹(Upstate Group, 영국 던디 소재의 밀리포어) 및 PIP2(10 μM, 에켈론 바이오사이언스)를 웰에 첨가하여 키나아제 반응을 개시하였다. 형광 편광이 초기 속도 조건(전형적으로 30분)과 일치하는 고정된 변화를 얻는 시점에서 EDTA(12.5 mM), GRP-1(100 nM) 검출기 및 테트라메틸로다민(5 nM) 표지된 PIP3(TAMRA-PIP3; 에켈론 바이오사이언스)를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 실온에서 60분 동안 배양하여 표지된 및 비표지된 PIP3 결합을 평형으로 만든 후, 각각의 샘플로부터의 형광 방출의 평형 및 수직 성분을 로다민 여과기(퍼킨엘머 라이프 앤드 애널리티칼 사이언스(PerkinElmer Life and Analytical Sciences); 메사추세스주 웰즐리 소재)를 포함한 엔비젼(Envision) 형광성 플레이트 리더기를 사용하여 여기 파장(530 nm) 및 방출 파장(590 nm)에서 측정하였다. 상기 분석은 0.1 내지 2.0 μM의 PIP3 생성물을 검출할 수 있다. 어세이 익스플로어러(Assay Explorer) 소프트웨어(MDL, 캘리포니아 샌 라몬 소재)를 사용하여 투여량 의존적인 억제 데이타를 4차 방정식에 대입하여 IC50 값을 수득하였다.
다르게는, 정제된 재조합 효소 및 1μM 농도의 ATP를 사용하는 방사능 분석으로 PI3K의 억제를 측정하였다. 화학식 I의 화합물을 100% DMSO로 계대 희석하였다. 키나아제 반응물을 실온에서 1시간 동안 배양하고, PBS를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 이어서, S자형 투여량-반응 곡선 피팅(가변 기울기)을 이용하여 IC50 값을 측정하였다.
동일한 프로토콜을 사용하여 p110α(알파) PI3K 결합에 대한 IC50 값을 정할 수 있다.
재조합 PI3K p110 이소폼 알파, 베타 및 델타는, US 2008/0275067에 따라 BAC-TO-BAC.RTM HT 바큘로바이러스 발현 시스템(GIBCO/BRL)을 사용하여 과발현된 후 생화학 분석에 사용하기 위하여 정제된, p110 촉매성 서브 유닛 및 p85 조절 서브 유닛으로 이루어진 재조합 PI3K 헤테로이량체성 착체로부터 제조되고 정제될 수 있다. 4개의 클래스 I PI 3-키나아제는 하기와 같이 바큘로바이러스 벡터 내로 클로닝된다:
p110 델타: 인간 p110.델타(문헌[Chantry et al., J. Biol. Chem.(1997) 272:19236-41])의 플래그(FLAG™)-태깅된 버전(문헌[Eastman Kodak Co., US 4703004; US 4782137; US 4851341])을, 표준 재조합 DNA 기술을 사용하여 곤충 세포 발현 벡터 pFastbac HTb(라이프 테크놀로지스(Life Technologies), 메릴랜드 게이더스버그 소재)의 BamH1-Xba1 부위 내로 서브 클로닝하여 상기 클론이 상기 벡터의 His 태그 프레임에 존재하도록 한다.
p110 알파: 상기 기재된 p110 델타에 사용된 방법과 유사하게, p110 알파(문헌[Volinia et al(1994) Genomics, 24(3):427-77])의 플래그-태깅된 버전을 pFastbac HTb(라이프 테크놀로지스)의 BamH1-HindIII 부위에 서브 클로닝하여, 상기 클론이 벡터의 His 태그 프레임에 존재하도록 한다.
p110 베타: p110 베타(문헌[Hu et al(1993) Mol. Cell. Biol., 13:7677-88]) 클론을, 특정 프라이머를 사용하는 제조자의 프로토콜에 따라 인간 마라톤 레디 (MARATHON™ Ready) 스플린 cDNA 라이브러리(클론테크(Clontech), 캘리포니아 팔로 알토 소재)로부터 증폭시킨다.
선택된 화합물의 p110 델타 결합 IC50 값 및 델타/알파 선택도는 하기 표 1과 같다:
[표 1]
Figure pct00673
실시예 902
콜라겐 유도된 관절염 효능 시험
콜라겐 유도된 관절염의 유도 및/또는 진행을 억제하는 화학식 I의 PI3K 델타 억제제 화합물의 효능을 마우스에서 시험하였다. DBA1/J 수컷 마우스(잭슨 실험실; 5 내지 6주의 나이)를 1주 동안 적응시킨 후, 0.1 ml의 소 유형 II 콜라겐(100 mg) 에멀젼 및 동일한 부피의 완전 프로인트 항원 보강제(Complete Freund's adjuvant)(200 mg 결핵균)를 꼬리 아랫부분의 피부 내에 주입하였다. 3주 후, 마우스를 0.1 ml의 소 유형 II 콜라겐(100 mg) 에멀젼 및 동일한 부피의 완전 프로인트 항원 보강제를 꼬리 아랫부분의 피부 내에 주입하여 보강시켰다. 일반적으로 약품 주입은 동물이 관절 염증의 징후를 나타내거나 임상 점수가 1-2점이 되자마자 시작한다.
모든 마우스가 각각의 발에 대한 거시적 점수 시스템을 사용하여 1주당 2 내지 3번씩 관절염 평가를 받는다. 실험 말기에, 임상 점수는 4개의 발에서 부종의 강도를 평가하여 수득한다. 각각의 발에 0 내지 4점을 부여한다. 소관절(내부지관절, 계관절, 중족지관절) 또는 대관절(손목/완절, 발목/부절) 어느 곳에도 염증 징후(부어오름 및 발적)가 관찰되지 않는 경우, 그 동물은 0점을 받는다. 매우 약간의 염증이 관찰되는 경우(부어오름 및/또는 발 또는 하나의 손가락의 발적), 동물은 1점을 받고, 보통의 부종(2개 이상의 관절의 부어오름)의 경우 2점, 심각한 부종(2개 초과의 관절을 포함한 발의 부어오름과 관련됨)의 경우 3점, 매우 심각한 부종(모든 발 및 손가락의 심각한 관절염)의 경우 4점을 받는다. 각각의 마우스의 관절염 수치는 각각의 발에 4점씩 더하여 최대 16점을 주는 방식으로 평가한다. 혈장 및 세럼 샘플은 투여 후 1시간(궤도 출혈) 및 투여 후 24시간(심장 천자)이 소요된다. 분석할 때까지 샘플을 -20℃에서 보관한다. 종결 시, 뒷발을 족근 관절에 가까운 원위 경골에서 가로로 절단한다. 왼쪽 및 오른쪽 뒷발을 각각 조직 카세트에 두고, 10% 포르말린으로 고정시킨다. 이들 발을 후속 공정을 위해 조직학과에 보낸다.
물질: 워싱턴 시애틀 소재의 콘드렉스(Chondrex)로부터의 소 유형 II 콜라겐(면역 등급, 0.05 M 아세트산(용액) 중의 2 mg/ml(5 ml/바이알))을 -20℃에서 보관한다. 보강제 완전 H37 Ra(6 x 10 ml/박스)는 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)(1 mg/ml)을 함유한다. 이를 실험실 용으로 동물 면역 연구에 사용하기 위하여, 미국 미시간 48232-7058 소재의 디트로이트 디프코 실험실에서 +4℃에서 보관한다. 디프코 실험실로부터 실험실 용으로 동물 면역 연구에 사용하기 위하여, 보강제 불완전 H37 Ra(6 x 10 ml/박스)를 +4℃에서 보관한다.
실시예 903
CD69 전혈 분석
인간 혈액을 1주 동안 약물 미복용 및 비흡연 조건을 만족하는 건강한 자원 봉사자로부터 수득하였다. 혈액(8개의 화합물을 시험하기 위해 약 20 ml)을 나트륨 헤파린을 포함한 진공 채혈관으로 정맥 천자하여 수집하였다.
게먹이 원숭이(Cynomolgus monkey) 혈액은 LAT 그룹의 지원으로 이전에 화학 약품 주입에 노출되지 않거나 휴약기 후의 원숭이로부터 수득하였다. 약동학적 또는 독성학 연구 과정 중에 추가의 게먹이 원숭이 혈액 드로우를 수집할 수 있다. 혈액(순수한 원숭이에 대하여는 25 내지 30 ml, 또는 반복 드로우를 필요로 하는 연구에 대한 원숭이로부터는 3 내지 4 ml)을 나트륨 헤파린을 포함한 진공 채혈관으로 정맥 천자하여 수집한다.
PBS(20x) 중의 1000 또는 2000μM의 화학식 I의 화합물 용액을 9점 투여량-반응 곡선을 위해 PBS 중의 10% DMSO로 3배 계대 희석하였다. 각각의 화합물의 분취액(5.5 μl)을 96-웰 플레이트(2 ml)에 2회씩(duplicate) 첨가하고, 대조군 및 무-자극 웰로서 PBS 중의 10% DMSO(5.5 μl)를 첨가하였다. 인간 전혈-HWB(100 μl)를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 혼합한 후, 37℃, 5% CO2, 100% 습도에서 30분 동안 배양하였다. 고트 F(ab')2 항인간 IgM(10 μl의 500 μg/ml 용액, 최종 50 μg/ml)을 혼합하면서 각각의 웰(무-자극 웰 제외)에 첨가하고, 추가 20시간 동안 플레이트를 배양하였다. 20시간 동안의 배양의 말기에, 샘플을 형광 표지된 항체와 함께 30분 동안 37℃, 5% CO2, 100% 습도에서 배양하였다. 보상 조정 및 초기 전압 설정을 위해 유도된 대조군, 미오염군 및 단일 오염군을 포함한다. 이어서, 샘플을 제조자의 지시에 따라 파밍겐 라이스(Pharmingen Lyse)로 용해시켰다. 이어서, 샘플을 BD 칼리버(Calibur) FAC 기계 상의 AMS 96 웰 시스템상에서 실험하기 적합한 96 플레이트에 옮겼다. 획득된 데이터 및 평균 형광 강도 값은 셀 퀘스트(Cell Quest) 소프트웨어를 사용하여 수득되었다. 결과는 초기에 FACS 분석 소프트웨어(플로우 조(Flow Jo))로 분석하였다. 시험 화합물에 대한 IC50은, 항-IgM에 의해 자극된 CD20 포지티브인 CD69 세포의 포지티브 퍼센트(무-자극 백그라운드에 대한 8개의 웰의 평균을 감산한 후의 8개의 대조군 웰의 평균)를 50% 감소시키는 농도로서 정의된다. IC50 값은 Xlfit 버전 3, equation 201을 사용하는 액티비티베이스(ActivityBase)로 계산한다.
CD69 전혈 분석에서 선택된 화합물의 IC50 값은 하기 표와 같다:
Figure pct00674
본 명세서는 오직 본 발명의 원리를 예시하는 것으로서 고려된다. 또한, 수많은 변형과 변화는 당업자에게 명백할 것이므로, 본 발명은 전술된 실시태양에만 국한되지 않는다. 따라서, 모든 적합한 변형 및 균등물은 첨부된 특허청구범위의 범주내에 포함되는 것으로 간주될 수 있다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 용어 "포함한다" 및 "포함하는"이라는 용어는, 언급하는 특징, 정수, 성분 또는 단계의 존재를 명시하는 것으로 의도되지만, 하나 이상의 다른 특징, 정수, 성분, 단계 또는 그룹의 존재 또는 추가를 배제하지는 않는다.

Claims (41)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00675

    상기 식에서,
    Z1은 CR1 또는 N이고;
    Z2는 CR2 또는 N이고;
    Z3은 CR3 또는 N이고;
    Z4는 CR4 또는 N이고;
    이때 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 모두는 N이 아니거나 1 또는 2개는 N이고;
    (i) X1은 NR10이고, X2는 N이거나, (ii) X1은 S이고, X2는 CR11이거나, (iii) X1은 O이고, X2는 CR11이거나, (iv) X1은 NR10이고, X2는 CR11이고;
    X1이 N인 경우, Z1 및 X1은, 하나 이상의 R12 기로 임의적으로 치환된 5원, 6원, 또는 7원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 고리를 형성하고;
    R5 및 R6은 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알켄일, 및 C2-C8 알킨일로부터 선택되며, 이때 알킬, 알켄일, 및 알킨일은 F, Cl, Br, I, -CN, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
    R5 및 R6은 하나 이상의 R12 기로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 고리를 형성하고;
    R1, R2, R3, R4 및 R12는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3 , -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -CONHCH2CH2OCH3, -CON(CH2CH2)2O, -CON(CH2CH2)2N(CH3), -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCF3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3 및 -S(O)2CH3으로부터 선택되고;
    R1, R2, R3, R4 및 R12는 독립적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -CONHCH2CH2OCH3, -CON(CH2CH2)2O, -CON(CH2CH2)2N(CH3), -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCF3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일 또는 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴로부터 선택되고;
    Y는 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -CONHCH2CH2OCH3, -CON(CH2CH2)2O, -CON(CH2CH2)2N(CH3), -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCF3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, -NHCOCH3으로 임의적으로 치환된 벤조[d]티아졸-2-일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 1,1-다이옥소-티오피란-4-일, 인돌일, 옥세탄일, 모폴리노, 및 F, Cl, Br, I, -OH, -CN 또는 -CH3으로 임의적으로 치환된 페닐로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일 또는 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴이고;
    R6 및 Y는 하나 이상의 R12 기로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 고리를 형성하고;
    R10은 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C6-C20 아릴, C3-C12 카보사이클일, 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일, 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴, -(C1-C12 알킬렌)-(C3-C12 카보사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-C(=O)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(C6-C20 아릴), -(C6-C20 아릴)-(5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴), -(C6-C20 아릴)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일), 및 -(C1-C12 알킬렌)-(5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴)이며, 이때 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬렌, 카보사이클일, 헤테로사이클일, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -CN, -CH2CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CH2CONH2, -CF3, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)2OH, -COCH2N(CH3)2, -COC(CH3)3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세탄일, 모폴리노 및 1,1-다이옥소-티오피란-4-일로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
    R11은 H, F, Cl, Br, I, CN, -N(R5)2, -OR5, C1-C12 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C6-C20 아릴, C3-C12 카보사이클일, 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일, 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴, -(C1-C12 알킬렌)-(C3-C12 카보사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-C(=O)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(C6-C20 아릴) 및 -(C1-C12 알킬렌)-(5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴)이며, 이때 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬렌, 카보사이클일, 헤테로사이클일, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세탄일, 모폴리노 및 1,1-다이옥소-티오피란-4-일로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Y가 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00676

    상기 식에서,
    물결선은 부착 지점을 나타내고;
    R7, R8 및 R9는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -CONHCH2CH2OCH3, -CON(CH2CH2)2O, -CON(CH2CH2)2N(CH3), -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCF3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세탄일, 모폴리노 및 1,1-다이옥소-티오피란-4-일로부터 선택되거나;
    (iv) R6 및 R9, 또는 (v) R8 및 R9는 하나 이상의 R12 기로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 고리를 형성한다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia로부터 선택된, 화합물:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00677
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib로부터 선택된, 화합물:
    [화학식 Ib]
    Figure pct00678
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 Ic로부터 선택된, 화합물:
    [화학식 Ic]
    Figure pct00679
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 Id로부터 선택된, 화합물:
    [화학식 Id]
    Figure pct00680
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z1은 CR1이고; Z2는 CR2이고; Z3은 CR3이고; Z4는 CR4인, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, F, Cl, -CH3 및 -CN으로부터 선택된, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4 중 하나 이상이 F 또는 Cl인, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 1,1-다이옥소-티오피란-4-일, 인다졸일, 옥세탄일, 모폴리노, 페닐, 피란일, 피라졸일 또는 피리딘일로 임의적으로 치환된, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 -CH3이고, R6이 H인, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 H인, 화합물.
  13. 제 1 항, 및 제 7 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 [1,3,5]트라이아진, 피리딜 또는 피리다진온인, 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 10 항, 제 12 항 및 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 및 R6이 하나 이상의 R12 기로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 고리를 형성하는, 화합물.
  15. 제 2 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6 및 R9가 하나 이상의 R12 기로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 고리를 형성하는, 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    R6 및 R9가 이미다졸일, 피페리돈일, 피롤리딘일 또는 피라졸일 고리를 형성하는, 화합물.
  17. 제 2 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8 및 R9가 하나 이상의 R12 기로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 고리를 형성하는, 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    R8 및 R9가 이미다졸일, 피페리돈일, 피롤리딘일 또는 피라졸일 고리를 형성하는, 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    X1이 N이고, Z1이 C이고, X1 및 Z1이 하나 이상의 R12 기로 임의적으로 치환된 5원, 6원 또는 7원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 고리를 형성하는, 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R10이 F, Cl 및 CH3으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 페닐인, 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R10이 임의적으로 치환된 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일인, 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물:
    N-(1-(3-페닐벤조[b]티오펜-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민,
    N-(1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민,
    N-(1-(3-페닐벤조푸란-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민,
    (S)-N-(1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민,
    (R)-N-(1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민,
    9-((1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-9H-푸린-6-아민,
    N-(1-(1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민,
    (S)-N-(1-(4-메틸-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민,
    (R)-N-(1-(4-메틸-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민,
    (S)-N-(1-(7-메틸-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민,
    4-아미노-8-((1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온,
    (S)-3급-부틸 4-(2-(1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트,
    (S)-N-(1-(1-(피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민,
    (S)-N-(1-(3-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민,
    (S)-1-(4-(2-(1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)에탄온,
    N-(1-(3-페닐-1H-인돌-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민,
    (S)-N-(1-(5-메틸-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민,
    (S)-N-(1-(6-메틸-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민,
    (S)-N-(1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)-9H-푸린-6-아민,
    (S)-N-(1-(4-클로로-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민,
    (S)-1-(4-(2-(1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판-1-온,
    (S)-2-(1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸)-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴,
    (S)-N-(1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민,
    (S)-N-(1-(7-플루오로-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민,
    (S)-1-(4-(2-(1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-2-(다이메틸아미노)에탄온,
    (S)-3-(4-(2-(1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)프로판니트릴,
    (S)-N-(1-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민,
    N-((1S)-1-(1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민,
    (S)-N-(1-(1-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민,
    (S)-4-(2-(1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-이소프로필피페리딘-1-카복사마이드,
    (S)-N-(1-(1-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민,
    N-((S)-1-(1-((R)-1-이소프로필피페리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민,
    2-((R)-3-(2-((S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)아세트아마이드,
    1-((R)-3-(2-((S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-2-(다이메틸아미노)에탄온,
    1-((R)-3-(2-((S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판-1-온,
    (S)-N-(1-(4-플루오로-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민,
    (S)-2-(1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸)-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복사마이드,
    (S)-N-(1-(7-클로로-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민,
    7-((1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    5-요오도-7-((1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    3-요오도-1-((1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민,
    3-메틸-1-((1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민,
    (S)-N-(1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    (S)-5-메틸-N-(1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    (S)-N4-(1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)피리미딘-2,4-다이아민,
    (S)-N4-(1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)피리미딘-4,6-다이아민,
    (S)-N-(1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민,
    (S)-N-(1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    (S)-N6-(1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-2,6-다이아민,
    2-((R)-3-(2-((S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)에탄올,
    2-((R)-3-(2-((S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-N,N-다이메틸아세트아마이드,
    3-(4-아미노-1-((1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)프로프-2-인-1-올,
    3-(4-아미노-1-((1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-5-플루오로페놀,
    3-(1H-인돌-3-일)-1-((1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민,
    4-(4-아미노-1-((1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페놀,
    N-(6-(4-아미노-1-((1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아마이드,
    1-((1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민,
    (S)-8-메틸-N-(1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민,
    (S)-1-메틸-N-(1-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-아민,
    (S)-N-(1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)-7H-푸린-6-아민,
    (S)-N-(1-(5-플루오로-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-7H-푸린-6-아민,
    9-((3-페닐-1H-인돌-2-일)메틸)-9H-푸린-6-아민,
    9-((3-페닐벤조푸란-2-일)메틸)-9H-푸린-6-아민,
    1-((3-페닐벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민,
    N-((3-페닐벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-9H-푸린-6-아민,
    9-((3-페닐벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-9H-푸린-6-아민, 및
    9-((3-o-톨일벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-9H-푸린-6-아민.
  23. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물:
    (9H-푸린-6-일)-[1-(3-o-톨일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-에틸]-아민,
    [(S)-1-(3-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-프로필]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    3-{2-[(S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-벤조이미다졸-1-일}-벤조니트릴,
    [1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-(7H-푸린-6-일)-아민,
    2-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-(7H-푸린-6-일아미노)-에탄올,
    [(S)-1-(6-클로로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    4-{6-플루오로-2-[(S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-벤조이미다졸-1-일}-사이클로헥산카보니트릴,
    (1R,2R)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-1-(7H-푸린-6-일아미노)-프로판-2-올,
    [1-(6-플루오로-1-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    (9H-푸린-6-일)-[(S)-1-(3-m-톨일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-에틸]-아민,
    [(S)-1-(7-브로모-6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    [1-(7-클로로-6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    N-4-[(S)-1-(3-m-톨일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-에틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-다이아민,
    [(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-메틸-(9H-푸린-6-일)-아민,
    [1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    [(S)-1-(6-플루오로-7-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    6-[(S)-2-(3-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-피롤리딘-1-일]-9H-푸린,
    {(S)-1-[6-플루오로-1-(3-플루오로-페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-(9H-푸린-6-일)-아민,
    {1-[6-플루오로-1-(4-플루오로-페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-(9H-푸린-6-일)-아민,
    (S)-3-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-(9H-푸린-6-일아미노)-프로판-1-올,
    [(R)-1-(6-플루오로-7-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    5-플루오로-3-페닐-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3H-벤조이미다졸-4-카보니트릴,
    [1-(6,7-다이플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    {(S)-1-[3-(3-클로로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-에틸}-(9H-푸린-6-일)-아민,
    {(S)-1-[3-(4-클로로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-에틸}-(9H-푸린-6-일)-아민,
    [1-(7-브로모-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    [1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    {1-[6-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-(9H-푸린-6-일)-아민,
    [2-메틸-1-(3-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-프로필]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    5-플루오로-3-페닐-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3H-벤조이미다졸-4-카복실산 메틸 에스터,
    [1-(7-사이클로프로필-6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    [1-(1-페닐-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    [2-에톡시-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    [(S)-1-(1-사이클로헥실-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    {5-플루오로-3-페닐-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3H-벤조이미다졸-4-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
    {5-플루오로-3-페닐-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3H-벤조이미다졸-4-일}-모폴린-4-일-메탄온,
    5-플루오로-3-페닐-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3H-벤조이미다졸-4-카복실산 다이메틸아마이드,
    [1-(6-플루오로-1-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    [1-(6-플루오로-1-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메틸-프로필]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    {1-[6-플루오로-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-(9H-푸린-6-일)-아민,
    {1-[6-플루오로-1-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-(9H-푸린-6-일)-아민,
    [1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    [1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    [1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-(7H-푸린-6-일)-아민,
    [1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-(7H-푸린-6-일)-아민,
    [1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-(7H-푸린-6-일)-아민,
    [1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-(7H-푸린-6-일)-아민,
    [1-(6,7-다이플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    [1-(6,7-다이플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    5-플루오로-3-페닐-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3H-벤조이미다졸-4-카보니트릴,
    5-플루오로-3-페닐-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3H-벤조이미다졸-4-카보니트릴,
    [1-(6-플루오로-1-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    [1-(6-플루오로-1-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    {1-[6-플루오로-1-(4-플루오로-페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-(9H-푸린-6-일)-아민,
    {1-[6-플루오로-1-(4-플루오로-페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-(9H-푸린-6-일)-아민,
    2-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-(7H-푸린-6-일아미노)-에탄올,
    2-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-(7H-푸린-6-일아미노)-에탄올,
    {1-[6-플루오로-1-(3-메톡시-페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-(9H-푸린-6-일)-아민,
    {1-[1-(4-브로모-페닐)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-(9H-푸린-6-일)-아민,
    4-{6-플루오로-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-벤조이미다졸-1-일}-벤조니트릴,
    3-{6-플루오로-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-벤조이미다졸-1-일}-페놀,
    {1-[6-플루오로-1-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-(9H-푸린-6-일)-아민,
    [(R)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    [1-(4,6-다이플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    [1-(6-플루오로-1-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메틸-프로필]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    {1-[6-플루오로-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-(9H-푸린-6-일)-아민,
    [1-(6-플루오로-1-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메틸-프로필]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    {1-[6-플루오로-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-(9H-푸린-6-일)-아민,
    [1-(1-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    [1-(3-페닐-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    {1-[6-플루오로-1-(3-플루오로-피리딘-2-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-(9H-푸린-6-일)-아민,
    [1-(6-플루오로-1-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    {1-[6-플루오로-1-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-(9H-푸린-6-일)-아민,
    {1-[6-플루오로-1-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-(9H-푸린-6-일)-아민,
    [1-(6-플루오로-1-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    [1-(6-플루오로-1-피라진-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(7H-푸린-6-일)-아민,
    5-플루오로-3-페닐-2-[(S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)-프로필]-3H-벤조이미다졸-4-카보니트릴,
    [1-(6-플루오로-1-피리미딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(7H-푸린-6-일)-아민,
    4-아미노-6-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴,
    [(S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    4-{6-플루오로-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-벤조이미다졸-1-일}-벤조니트릴,
    {1-[6-플루오로-1-(3-메톡시-페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-(9H-푸린-6-일)-아민,
    3-{6-플루오로-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-벤조이미다졸-1-일}-페놀,
    {1-[6-플루오로-1-(3-메톡시-페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-(9H-푸린-6-일)-아민,
    3-{6-플루오로-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-벤조이미다졸-1-일}-페놀,
    4-{6-플루오로-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-벤조이미다졸-1-일}-벤조니트릴,
    5-플루오로-N4-[1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-피리미딘-2,4-다이아민,
    [1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-퀴나졸린-4-일-아민,
    2-((R)-3-{6-플루오로-2-[(S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-벤조이미다졸-1-일}-피페리딘-1-일)-에탄올,
    2-((R)-3-{6-플루오로-2-[(R)-1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-벤조이미다졸-1-일}-피페리딘-1-일)-에탄올,
    N-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-6-메틸-[1,3,5]트라이아진-2,4-다이아민,
    2-((R)-3-{6-플루오로-2-[(S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)-프로필]-벤조이미다졸-1-일}-피페리딘-1-일)-에탄올,
    {(S)-1-[6-플루오로-1-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-(9H-푸린-6-일)-아민,
    [(S)-1-(6-플루오로-1-피리미딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(7H-푸린-6-일)-아민,
    N-{6-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-9H-푸린-2-일}-아세트아마이드,
    {1-[6-플루오로-1-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-(9H-푸린-6-일)-아민,
    {1-[6-플루오로-1-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-(9H-푸린-6-일)-아민,
    {1-[6-플루오로-1-(6-메틸아미노-피리딘-2-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-(9H-푸린-6-일)-아민,
    N-[1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-피리미딘-4,6-다이아민,
    N-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-[1,3,5]트라이아진-2,4-다이아민,
    N-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-N',N'-다이메틸-[1,3,5]트라이아진-2,4,6-트라이아민,
    6-클로로-N-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-[1,3,5]트라이아진-2,4-다이아민,
    [(R)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    4-아미노-6-[(R)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴,
    [1-(7-브로모-6-메톡시-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    {5-플루오로-3-페닐-2-[(S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3H-벤조이미다졸-4-일}-모폴린-4-일-메탄온,
    [(S)-1-(7-사이클로프로필-6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    4-아미노-6-[(S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴,
    N-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2,4-다이아민,
    4-아미노-6-{(S)-1-[6-플루오로-1-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸아미노}-피리미딘-5-카보니트릴,
    2-((S)-3-{6-플루오로-2-[(S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-벤조이미다졸-1-일}-피페리딘-1-일)-에탄올,
    3-페닐-2-[(S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3H-벤조이미다졸-4-카보니트릴,
    (R)-2-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-(9H-푸린-6-일아미노)-에탄올,
    5-플루오로-2-[(S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3-피리딘-3-일-3H-벤조이미다졸-4-카보니트릴,
    [1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일-아민,
    [1-(6-플루오로-1-피리미딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(7H-푸린-6-일)-아민,
    [1-(6-플루오로-1-피리미딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(7H-푸린-6-일)-아민,
    4-아미노-6-((S)-1-{6-플루오로-1-[(S)-1-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘-3-일]-1H-벤조이미다졸-2-일}-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴,
    N-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-[1,3,5]트라이아진-2,4,6-트라이아민,
    4-아미노-6-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-[1,3,5]트라이아진-2-올,
    [(S)-1-(6-플루오로-7-메틸-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    4-아미노-6-[(S)-1-(6-플루오로-7-메틸-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴,
    5-플루오로-2-[(S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3-피리딘-2-일-3H-벤조이미다졸-4-카보니트릴,
    2-[(S)-1-(6-아미노-5-시아노-피리미딘-4-일아미노)-에틸]-5-플루오로-3-피리딘-2-일-3H-벤조이미다졸-4-카보니트릴,
    [(S)-1-(7-브로모-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    (9H-푸린-6-일)-[(S)-1-(3-피리딘-2-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-에틸]-아민,
    [(S)-1-(7-사이클로프로필-6-플루오로-1-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    {1-[6-플루오로-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-(9H-푸린-6-일)-아민,
    4-아미노-6-[1-(6-플루오로-1-피리딘-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴,
    [(S)-1-(7-사이클로프로필-1-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    (9H-푸린-6-일)-[(S)-1-(1-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-아민,
    4-아미노-6-[(S)-1-(7-사이클로프로필-1-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴,
    4-아미노-6-[(S)-1-(1-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴,
    4-아미노-6-[(S)-1-(7-브로모-6-플루오로-1-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴,
    4-아미노-6-[1-(3-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴,
    [1-(6-플루오로-1-피리딘-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    (S)-3-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-(9H-푸린-6-일아미노)-프로판-1-올,
    5-플루오로-3-페닐-2-[(S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3H-벤조이미다졸-4-카복실산(2-메톡시-에틸)-아마이드,
    4-아미노-6-[(S)-1-(7-사이클로프로필-6-플루오로-1-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴,
    [(R)-1-(6-플루오로-1-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    [(S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    [(R)-1-(3-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    (S)-N6-(1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-9H-푸린-2,6-다이아민,
    3-페닐-2-[(S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3H-벤조이미다졸-4-카복실산 아마이드,
    4-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-니코티노니트릴,
    [(S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(2-트라이플루오로메틸-9H-푸린-6-일)-아민,
    2-클로로-4-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴,
    4-[(S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴,
    4-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴,
    [(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일-아민,
    4-아미노-6-{(S)-1-[6-플루오로-7-(모폴린-4-카본일)-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸아미노}-피리미딘-5-카보니트릴,
    4-[(S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-니코티노니트릴,
    [(S)-1-(1-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    [(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일-아민,
    [(S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일-아민,
    5-클로로-4-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-2-메틸-2H-피리다진-3-온,
    4-클로로-5-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-2-메틸-2H-피리다진-3-온,
    5-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-2-메틸-2H-피리다진-3-온,
    4-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-2-메틸-2H-피리다진-3-온,
    5-플루오로-3-페닐-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3H-벤조이미다졸-4-올,
    2-아미노-4-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-6-메틸-피리미딘-5-카보니트릴,
    {(S)-1-[6-플루오로-1-(3-모폴린-4-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-(9H-푸린-6-일)-아민,
    2-[(S)-1-(6-아미노-5-시아노-피리미딘-4-일아미노)-에틸]-5-플루오로-3-페닐-3H-벤조이미다졸-4-카보니트릴,
    4-아미노-6-{(R)-1-[6-플루오로-1-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸아미노}-피리미딘-5-카보니트릴,
    [(S)-1-(6-플루오로-1-피리미딘-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    2-아미노-4-[(S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-6-메틸-피리미딘-5-카보니트릴,
    [(R)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    4-아미노-6-[(R)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴,
    4-아미노-6-[(R)-1-(3-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴,
    4-아미노-6-[(S)-1-(3-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴,
    [(S)-1-(6-플루오로-7-메톡시-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    4-아미노-6-[(S)-1-(6-플루오로-7-메톡시-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴,
    4-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-2-메틸-니코티노니트릴,
    6-아미노-5-클로로-4-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-2-메틸-2H-피리다진-3-온,
    6-아미노-4-클로로-5-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-2-메틸-2H-피리다진-3-온,
    4-아미노-6-[(R)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴,
    6-아미노-4-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-2-메틸-2H-피리다진-3-온,
    4-아미노-6-[(S)-1-(7-시아노메틸-6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴,
    5-플루오로-3-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-[(S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3H-벤조이미다졸-4-카보니트릴,
    2-[(S)-1-(6-아미노-5-시아노-피리미딘-4-일아미노)-에틸]-5-플루오로-3-(5-플루오로-피리딘-3-일)-3H-벤조이미다졸-4-카보니트릴,
    4-아미노-6-[(S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴,
    4-아미노-6-{(S)-1-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸아미노}-피리미딘-5-카보니트릴,
    4-아미노-6-{(S)-1-[6-플루오로-1-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-프로필아미노}-피리미딘-5-카보니트릴,
    [(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-4-일-아민,
    [(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-아민,
    4-아미노-6-[(S)-1-(6-플루오로-7-하이드록시메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴,
    4-아미노-6-[(S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴,
    4-아미노-6-[(R)-1-(6-플루오로-1-피리딘-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴,
    [(R)-1-(6-플루오로-1-피리딘-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    [(S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(9H-푸린-6-일)-아민,
    4-아미노-6-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필아미노]-피리미딘-5-카보니트릴,
    {(S)-1-[6-플루오로-1-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-프로필}-(9H-푸린-6-일)-아민,
    [(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-(7H-푸린-6-일)-아민,
    {(S)-1-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-(9H-푸린-6-일)-아민,
    2-아미노-4-[(S)-1-(6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴,
    2-아미노-4-{(S)-1-[6-플루오로-1-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸아미노}-피리미딘-5-카보니트릴,
    2-아미노-4-{(S)-1-[6-플루오로-1-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸아미노}-6-메틸-피리미딘-5-카보니트릴,
    2-아미노-4-[1-(3-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴,
    2-아미노-4-메틸-6-[1-(3-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴,
    2-아미노-4-[(S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴,
    2-[(S)-1-(2-아미노-5-시아노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-에틸]-5-플루오로-3-피리딘-2-일-3H-벤조이미다졸-4-카보니트릴,
    4-아미노-6-[(R)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴,
    4-아미노-6-[(S)-1-(6-플루오로-1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-2-하이드록시-피리미딘-5-카보니트릴, 및
    4-아미노-6-((6-플루오로-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸아미노)피리미딘-5-카보니트릴.
  24. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물:
    9-[(6-플루오로-1-페닐-벤즈이미다졸-2-일)메틸]푸린-2-아민,
    N-[(1S)-1-(1-사이클로부틸-6-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)에틸]-9H-푸린-6-아민,
    N-[(1S)-1-(1-사이클로프로필-6-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)에틸]-9H-푸린-6-아민,
    3-[(6-플루오로-1-페닐-벤즈이미다졸-2-일)메틸]푸린-6-아민,
    9-[(6-플루오로-1-페닐-벤즈이미다졸-2-일)메틸]푸린-6-아민,
    3급-부틸 3-[6-플루오로-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸]벤즈이미다졸-1-일]아제티딘-1-카복실레이트,
    N-[1-[1-(아제티딘-3-일)-6-플루오로-벤즈이미다졸-2-일]에틸]-9H-푸린-6-아민,
    N-[1-(6-플루오로-1-이소프로필-벤즈이미다졸-2-일)에틸]-9H-푸린-6-아민,
    N-[(1S)-1-[6-플루오로-1-(1-이소프로필아제티딘-3-일)벤즈이미다졸-2-일]에틸]-9H-푸린-6-아민,
    2-(다이메틸아미노)-1-[3-[6-플루오로-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸]벤즈이미다졸-1-일]아제티딘-1-일]에탄온,
    5-[6-플루오로-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸]벤즈이미다졸-1-일]-1H-피리딘-2-온,
    2-[3-[6-플루오로-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸]벤즈이미다졸-1-일]아제티딘-1-일]에탄올,
    3-[6-플루오로-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸]벤즈이미다졸-1-일]페놀,
    N-[1-(6-플루오로-1-피라진-2-일-벤즈이미다졸-2-일)에틸]-7H-푸린-6-아민,
    메틸 3-사이클로프로필-5-플루오로-2-[(1S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸]벤즈이미다졸-4-카복실레이트,
    3-[6-플루오로-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸]벤즈이미다졸-1-일]페놀,
    3-[6-플루오로-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸]벤즈이미다졸-1-일]페놀,
    [3-사이클로프로필-5-플루오로-2-[(1S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸]벤즈이미다졸-4-일]-모폴리노-메탄온,
    3-[6-플루오로-2-[(1S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸]벤즈이미다졸-1-일]사이클로부탄올,
    3-[6-플루오로-2-[(1S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸]벤즈이미다졸-1-일]사이클로부탄올,
    4-아미노-6-[[(1S)-1-[6-플루오로-1-(3-하이드록시사이클로부틸)벤즈이미다졸-2-일]에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴,
    N-[(1S)-1-(1-벤질-6-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)에틸]-9H-푸린-6-아민,
    4-아미노-6-[[(1S)-1-(1-벤질-6-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴,
    4-아미노-6-[[(1S)-1-(7-브로모-1-사이클로프로필-6-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴,
    N-[(1S)-1-[6-플루오로-1-(3-메톡시사이클로부틸)벤즈이미다졸-2-일]에틸]-9H-푸린-6-아민,
    N-[(1S)-1-[6-플루오로-1-(3-메톡시사이클로부틸)벤즈이미다졸-2-일]에틸]-9H-푸린-6-아민,
    (S)-N-(1-(7-플루오로-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민,
    3-[6-플루오로-2-[(1S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸]벤즈이미다졸-1-일]사이클로부탄카보니트릴,
    [3-사이클로프로필-5-플루오로-2-[(1S)-1-(티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일아미노)에틸]벤즈이미다졸-4-일]-모폴리노-메탄온,
    4-아미노-6-[[(1S)-1-[1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(모폴린-4-카본일)벤즈이미다졸-2-일]에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴,
    4-아미노-6-[[(1S)-1-[6-플루오로-1-(1-메틸피라졸-3-일)벤즈이미다졸-2-일]에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴,
    N-[(1S)-1-[6-플루오로-1-(1-메틸피라졸-3-일)벤즈이미다졸-2-일]에틸]-9H-푸린-6-아민,
    4-아미노-6-[[(1S)-1-[6-플루오로-1-(3-하이드록시사이클로부틸)벤즈이미다졸-2-일]에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴,
    [(S)-1-(5-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-2,9a-다이아자벤조[cd]아줄렌-1-일)에틸]-(9H-푸린-6-일)아민,
    4-아미노-6-[(S)-1-(5-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-2,9a-다이아자벤조[cd]아줄렌-1-일)에틸아미노]피리미딘-5-카보니트릴,
    [(S)-1-(7-플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)에틸]-(9H-푸린-6-일)아민,
    4-아미노-6-[[(1S)-1-[6-플루오로-1-이소프로필-7-(2-피리딜)벤즈이미다졸-2-일]에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴,
    N-[(1S)-1-[6-플루오로-1-이소프로필-7-(2-피리딜)벤즈이미다졸-2-일]에틸]-9H-푸린-6-아민,
    4-아미노-6-[[(1S)-1-[1-에틸-6-플루오로-7-(2-피리딜)벤즈이미다졸-2-일]에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴,
    4-아미노-6-[[(1S)-1-[6-플루오로-1-메틸-7-(2-피리딜)벤즈이미다졸-2-일]에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴,
    N-[(1S)-1-[1-에틸-6-플루오로-7-(2-피리딜)벤즈이미다졸-2-일]에틸]-9H-푸린-6-아민,
    N-[(1S)-1-[6-플루오로-1-메틸-7-(2-피리딜)벤즈이미다졸-2-일]에틸]-9H-푸린-6-아민,
    4-아미노-6-[[(1S)-1-[1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(3-피리딜)벤즈이미다졸-2-일]에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴,
    4-아미노-6-[[(1S)-1-(1-사이클로프로필-6-플루오로-7-페닐-벤즈이미다졸-2-일)에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴,
    4-아미노-6-[[(1S)-1-[6-플루오로-1-(2-메틸피라졸-3-일)벤즈이미다졸-2-일]에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴,
    N-[(1S)-1-[6-플루오로-1-(2-메틸피라졸-3-일)벤즈이미다졸-2-일]에틸]-9H-푸린-6-아민,
    4-아미노-6-[[(1S)-1-[6-플루오로-1-(1-메틸피라졸-4-일)벤즈이미다졸-2-일]에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴,
    N-[(1S)-1-[6-플루오로-1-(1-메틸피라졸-4-일)벤즈이미다졸-2-일]에틸]-9H-푸린-6-아민,
    4-아미노-6-[[(1S)-1-[6-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-7-(2-피리딜)벤즈이미다졸-2-일]에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴,
    4-아미노-6-[[(1S)-1-(7-브로모-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일)에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴,
    4-아미노-6-[[(1S)-1-[7-(3-시아노페닐)-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴,
    4-아미노-6-[[(1S)-1-[7-(4-시아노페닐)-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴,
    4-아미노-6-[[(1S)-1-(6-플루오로-1-메틸-7-페닐-벤즈이미다졸-2-일)에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴,
    4-아미노-6-[[(1S)-1-[6-플루오로-1-메틸-7-(3-피리딜)벤즈이미다졸-2-일]에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴,
    4-아미노-6-[[(1S)-1-[6-플루오로-7-(1H-인다졸-4-일)-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴,
    4-아미노-6-[[(1S)-1-[6-플루오로-1-메틸-7-(1-메틸피라졸-4-일)벤즈이미다졸-2-일]에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴,
    4-아미노-6-[[(1S)-1-[6-플루오로-1-메틸-7-(1H-피라졸-4-일)벤즈이미다졸-2-일]에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴,
    4-아미노-6-[[(1S)-1-[6-플루오로-1-메틸-7-(4-피리딜)벤즈이미다졸-2-일]에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴,
    N-[(1S)-1-(7-브로모-6-플루오로-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일)에틸]-9H-푸린-6-아민,
    N-[(1S)-1-(6-플루오로-1-메틸-7-페닐-벤즈이미다졸-2-일)에틸]-9H-푸린-6-아민,
    4-아미노-6-[[(1S)-1-[7-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-6-플루오로-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]에틸]아미노]피리미딘-5-카보니트릴,
    N-[(1S)-1-[6-플루오로-1-메틸-7-(4-피리딜)벤즈이미다졸-2-일]에틸]-9H-푸린-6-아민,
    4-아미노-6-[1-(6-플루오로-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-2-일)에틸아미노]피리미딘-5-카보니트릴,
    [1-(6-플루오로-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-2-일)에틸]-(9H-푸린-6-일)아민,
    4-아미노-6-[(S)-1-(5-플루오로-8,9-다이하이드로-7H-6-옥사-2,9a-다이아자벤조[c,d]아줄렌-1-일)에틸아미노]피리미딘-5-카보니트릴,
    [(S)-1-(5-플루오로-8,9-다이하이드로-7H-6-옥사-2,9a-다이아자벤조[c,d]아줄렌-1-일)에틸]-(9H-푸린-6-일)아민,
    4-아미노-6-[(S)-1-((R)-6-플루오로-3-메틸-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-2-일)에틸아미노]피리미딘-5-카보니트릴,
    [(S)-1-((R)-6-플루오로-3-메틸-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-2-일)에틸](9H-푸린-6-일)아민,
    4-아미노-6-[(S)-1-((S)-6-플루오로-3-메틸-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-2-일)에틸아미노]피리미딘-5-카보니트릴,
    [(S)-1-((S)-6-플루오로-3-메틸-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-2-일)에틸](9H-푸린-6-일)아민,
    4-아미노-6-[(S)-1-(1-사이클로프로필-6-플루오로-7-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸아미노]-피리미딘-5-카보니트릴, 및
    (6-플루오로-1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(9H-푸린-6-일)아민.
  25. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00681

    상기 식에서,
    Z1은 CR1 또는 N이고;
    Z2는 CR2 또는 N이고;
    Z3은 CR3 또는 N이고;
    Z4는 CR4 또는 N이고;
    이때, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 모두는 N이 아니거나 1 또는 2개는 N이고;
    (i) X1은 NR10이고, X2는 N이거나, (ii) X1은 S이고, X2는 CR11이거나, (iii) X1은 O이고, X2는 CR11이거나, (iv) X1은 NR10이고, X2는 CR11이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알켄일 및 C2-C8 알킨일로부터 선택되며, 이때 알킬, 알켄일 및 알킨일은 F, Cl, Br, I, -CN, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
    R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 및 R12는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCF3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세탄일, 모폴리노 및 1,1-다이옥소-티오피란-4-일로부터 선택되고;
    R6 및 R9, 또는 R8 및 R9는 하나 이상의 R12 기로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 고리를 형성하고;
    R10은 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C6-C20 아릴, C3-C12 카보사이클일, C2-C20 헤테로사이클일, C1-C20 헤테로아릴, -(C1-C12 알킬렌)-(C3-C12 카보사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(C2-C20 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-C(=O)-(C2-C20 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(C6-C20 아릴), -(C6-C20 아릴)-(C1-C20 헤테로아릴), -(C6-C20 아릴)-(C2-C20 헤테로사이클일), 및 -(C1-C12 알킬렌)-(C1-C20 헤테로아릴)이며, 이때 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬렌, 카보사이클일, 헤테로사이클일, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세탄일, 모폴리노 및 1,1-다이옥소-티오피란-4-일로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
    R11은 H, F, Cl, Br, I, CN, -N(R5)2, -OR5, C1-C12 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C6-C20 아릴, C3-C12 카보사이클일, C2-C20 헤테로사이클일, C1-C20 헤테로아릴, -(C1-C12 알킬렌)-(C3-C12 카보사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(C2-C20 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-C(=O)-(C2-C20 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(C6-C20 아릴) 및 -(C1-C12 알킬렌)-(C1-C20 헤테로아릴)이며, 이때 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬렌, 카보사이클일, 헤테로사이클일, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세탄일, 모폴리노 및 1,1-다이옥소-티오피란-4-일로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 활택제, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  27. 제 26 항에 있어서,
    추가로 화학 치료제를 포함하는 약학 조성물.
  28. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하는 것을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법.
  29. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 치료 효과량을 암, 면역 질환, 심장 혈관 질환, 바이러스성 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경 질환, 및 PI3 키나아제의 p110 델타 이소폼에 의해 매개된 질환으로부터 선택된 질환 또는 장애를 보유한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 질환 또는 장애의 치료 방법.
  30. 제 29 항에 있어서,
    상기 질환 또는 장애가 면역 질환인, 방법.
  31. 제 29 항에 있어서,
    상기 질환 또는 장애가 전신성 및 국소성 염증, 관절염, 면역 억제와 관련된 염증, 기관 이식 거부반응, 알레르기, 궤양성 대장염, 크론병, 피부염, 천식, 전신성 홍반성 낭창, 쇠그렌 증후군, 다발성 경화증, 경피증/전신성 경화증, 특발성 혈소판 감소성 자반증(ITP), 항-호중구 세포질 항체(ANCA) 혈관염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 건선인, 방법.
  32. 제 29 항에 있어서,
    상기 질환 또는 장애가 유방암, 난소암, 자궁 경부암, 전립선암, 고환암, 요로암, 식도암, 후두암, 교모 세포종, 신경아 세포종, 위암, 피부암, 각화극 세포종, 폐암, 표피암, 대세포암, 비소세포 폐암(NSCLC), 소세포암, 폐 선암종, 뼈암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑상선암, 여포암, 미분화암종, 유두암종, 정상 피종, 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종 및 쓸개 암종, 신장 암종, 췌장암, 골수성 장애, 림프종, 모발상 세포암, 구강암, 비인두암, 인두암, 구순암, 설암, 구강암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌 및 중추 신경계 암, 호지킨병, 백혈병, 기관지암, 갑상선암, 간 및 간내 담도암, 간세포암, 위암, 신경 교종/교모 세포종, 자궁 내막암, 흑색종, 신장 및 신우암, 방광암, 자궁 체부암, 자궁경암, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프성 백혈병, 골수성 백혈병, 구강암 및 인두암, 비호지킨 림프종, 흑색종 및 융모 결장 선종으로부터 선택된 암인, 방법.
  33. 제 29 항에 있어서,
    상기 질환 또는 장애가 백혈병, 비호지킨 림프종, 광범위 대 조혈 림프종, 여포 림프종, 맨틀 세포 림프종, 만성 림프성 백혈병(CLL), 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병(AML) 및 골수성 세포 백혈병(MCL)으로부터 선택된 조혈 악성 종양인, 방법.
  34. 제 29 항에 있어서,
    화학 치료제, 항염증제, 면역 조절제, 향신경성 인자, 심장 혈관 질환 치료제, 간 질환 치료제, 항-바이러스제, 혈액 질환 치료제, 당뇨병 치료제 및 면역 결핍 장애 치료제로부터 선택된 추가 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  35. a) 제 26 항의 제 1 약학 조성물; 및
    b) 사용 설명서
    를 포함하는 PI3 키나아제의 p110 델타 이소폼에 의해 매개된 증상의 치료를 위한 키트.
  36. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한, 화합물.
  37. 암, 면역 질환, 심장 혈관 질환, 바이러스성 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경 질환, 및 PI3 키나아제의 p110 델타 이소폼에 의해 매개된 질환으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  38. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암, 면역 질환, 심장 혈관 질환, 바이러스성 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경 질환, 및 PI3 키나아제의 p110 델타 이소폼에 의해 매개된 질환으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 화합물.
  39. 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  40. 제 39 항에 있어서,
    상기 약제가 암, 면역 질환, 심장 혈관 질환, 바이러스성 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경 질환을 치료하기 위한, 용도.
  41. 본원에 전술된 발명.
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