CN103476767B - 作为pi3激酶抑制剂的杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体、代谢物和药学上可接受盐在内的式I化合物可用于抑制PI3K的δ同工型，以及用于治疗由脂质激酶介导的障碍如炎症、免疫障碍和癌症。公开了用式I化合物体外、原位和体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞中的该类障碍或相关病理学病症的方法。

Description

作为PI3激酶抑制剂的杂环化合物
发明领域
概括而言，本发明涉及用于治疗由脂质激酶(lipid kinase)介导的障碍例如炎症、免疫学障碍和癌症的化合物，更具体地，涉及抑制PI3激酶活性的化合物。本发明还涉及用所述化合物体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理学病症的方法。
发明背景
磷脂酰肌醇(PI)(在细胞膜中发现的一种磷脂)在细胞内信号转导中起重要作用。已经表明通过3’-磷酸化的磷酸肌醇进行的细胞发信号参与许多细胞过程，例如恶性转化、生长因子发信号、炎症和免疫(Rameh等(1999)J.Biol Chem,274:8347-8350)。负责产生这些磷酸化的发信号产物的酶—磷脂酰肌醇3-激酶(也被称为PI3-激酶或PI3K)—最初被鉴定为具有与在肌醇环的3’-羟基上磷酸化磷脂酰肌醇(PI)及其磷酸化衍生物的病毒癌基因蛋白质和生长因子受体酪氨酸激酶相关的活性(Panayotou等(1992)TrendsCell Biol2:358-60)。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是磷酸化位于磷酸肌醇的肌醇环的3-羟基残基上的脂质的脂质激酶(Whitman等(1988)Nature,332:664)。由PI3-激酶产生的3’-磷酸化的磷脂(PIP3)作为募集具有脂质结合区域(包括plekstrin同源(PH)区域)的激酶例如Akt和磷酸肌醇依赖性激酶-1(PDK1)的第二信使发挥作用。Akt与膜PIP3结合使得Akt易位到质膜，从而使Akt与负责活化Akt的PDK1接触。肿瘤抑制基因磷酸酶PTEN将PIP3去磷酸化，因此作为Akt活化的负调节剂起作用。PI3-激酶Akt和PDK1在包括细胞周期调节、增殖、存活、细胞凋亡和能动性在内的许多细胞过程的调节中很重要，并且是诸如癌症、糖尿病和免疫性炎症等疾病的分子机理的重要构成部分(Vivanco等(2002)Nature Rev.Cancer2:489;Phillips等(1998)Cancer83:41)。
PI3激酶是一种由p85和p110亚基组成的异源二聚体(Otsu等(1991)Cell65:91-104;Hiles等(1992)Cell70:419-29)。已经鉴定了四种不同的I类PI3K，其分别被命名为PI3Kα(alpha)、β(beta)、δ(delta)和γ(gamma)，其各自由不同的110kDa的催化亚基和调节亚基组成。更特定地，催化亚基中的三种，即p110α、p110β和p110δ各自与相同的催化亚基p85相互作用；而p110γ与一种不同的调节亚基p101相互作用。这些PI3K各自在哺乳动物细胞和组织中的表达方式也不一样。
已经证明p110δ同工型参与与免疫-炎性疾病有关的生物学功能，包括自B-细胞受体、T细胞受体的发信号、肥大细胞和单核细胞/巨噬细胞的FcR发信号、以及破骨细胞功能/RANKL发信号(Berndt等(2010)NatureChemical Biology;Williams等(2010)Chem.&Biol.17:123-134;Chantry等(1997)Jour.of Biol.Chem.272(31):19236-19241;Deane J和Fruman DA(2004)Annu.Rev.Immunol.2004.22:563-98;Janas等.(2008)TheJournal of Immunology,180:739-746;Marone R等.(2007)Biochim.Biophy.Acta,1784:159-185。PI3Kδ基因的缺失或选择性引入PI3Kδ的催化惰性的突变体使得B细胞增殖和发信号几乎被完全消除，并且也损害通过T细胞进行的发信号。
发明概述
本发明涉及具有PI3激酶抑制活性和相对于与p110α同工型结合而言选择性地与p110δ同工型结合的式I的杂环(包括4-取代的嘧啶)化合物。
式I化合物具有结构：
以及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药学上可接受的盐。各种取代基如本文所定义。
本发明的另一个方面提供了包含式I化合物和药学上可接受的载体、助流剂、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本发明的另一个方面提供了进一步包含化疗剂的药物组合物。
本发明的另一个方面提供了制备药物组合物的方法，其包括将式I的化合物与药学上可接受的载体组合。
本发明的另一个方面提供了式I化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗选自癌症、免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经病学障碍的并且由PI3激酶(包括由p110δ同工型的选择性抑制)介导的疾病或障碍。
本发明还涉及用式I化合物体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞、生物或相关病理学病症如癌症、全身性和局部炎症、免疫-炎性疾病如类风湿性关节炎、免疫抑制、器官移植物排斥(organ transplant rejection)、变态反应、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、皮炎、哮喘、系统性红斑狼疮、舍格伦综合征、多发性硬化、硬皮病/系统性硬化病、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、抗嗜中性粒细胞胞质抗体(ANCA)血管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、银屑病的方法和将式I化合物用于总的关节保护作用的方法。
本发明的另一个方面提供了治疗疾病或障碍的方法，该方法包括给患有选自癌症、免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经病学障碍的并且由PI3激酶的p110δ、β或α同工型介导的疾病或障碍的患者施用式I的化合物。在另一个方面，所述疾病或障碍是免疫障碍。所述方法可进一步包括施用选自化疗剂、抗炎剂、免疫调节剂、亲神经因子(neurotropic factor)、治疗心血管疾病的物质、治疗肝病的物质、抗病毒剂、治疗血液障碍的物质、治疗糖尿病的物质和治疗免疫缺陷障碍的物质的另外的治疗剂。
治疗癌症的方法包括其中癌症是乳癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺瘤、甲状腺癌、滤泡型癌、未分化癌(undifferentiated carcinoma)、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、胰腺癌、骨髓障碍(myeloid disorder)、淋巴瘤、多毛细胞癌、口腔前庭癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统的癌症、霍奇金病(Hodgkin’s)、白血病、支气管癌、甲状腺癌、肝和肝内胆管癌、肝细胞癌、胃癌、神经胶质瘤/成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、黑素瘤、肾和肾盂癌、膀胱癌、子宫体(uterine corpus)癌、子宫颈癌、多发性骨髓瘤、急性骨髓性粒细胞白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性粒细胞白血病、淋巴细胞白血病、髓性白血病、口腔和咽癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤或绒毛状结肠腺瘤(villous colon ademona)的方法。
在另一个实施方案中，所述疾病或障碍是全身性和局部炎症、关节炎、与免疫抑制有关的炎症、器官移植物排斥、变态反应、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、皮炎、哮喘、系统性红斑狼疮、舍格伦综合征、多发性硬化、硬皮病/系统性硬化病、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、抗嗜中性粒细胞胞质抗体(ANCA)血管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、银屑病。
本发明的另一个方面提供了用于治疗由PI3激酶的p110δ同工型介导的病症的药盒，其包含：包含式I化合物的第一药物组合物；和使用说明书。
本发明的另一些方面包括：(i)预防或治疗需要该类处理的个体的由PI3K激酶的活化介导的病症、障碍或疾病的方法，该方法包括给所述个体施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，所述式I化合物以游离形式或药学上可接受的盐形式用作药物，用在本文所示的任何方法中；(ii)在本文所示的任何方法中用作药物、特别是用于一种或多种磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)介导的疾病的游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物；(iii)游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物在本文所示的任何方法中的用途，特别是用于治疗一种或多种磷脂酰肌醇3-激酶介导的疾病的用途；(iv)游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物在本文所示的任何方法中的用途，特别是用于制备治疗一种或多种磷脂酰肌醇3-激酶介导的疾病的药剂中的用途。
实例性实施方案的详细说明
现在将对本发明的某些实施方案进行详细说明，其实例在所附结构和化学式中被阐述。虽然将联合所列举的实施方案对本发明进行描述，但是不能理解为本发明局限于这些实施方案。相反，本发明覆盖可被包括在所附权利要求书所定义的本发明范围内的所有可替代选择、变型和等价物。本领域技术人员将意识到可用于实施本发明的与本文所述的那些方法和材料类似或等同的许多方法和材料。本发明绝不仅限于所描述的方法和材料。在被合并入本文的文献、专利和类似资料中的一篇或多篇与本申请不同或与本申请相矛盾(包括但不限于所定义的术语、术语用法、所述技术等)的情况下，以本发明为准。
定义
本文所用的术语“烷基”是指1至12个碳原子(C1-C12)的饱和的直链或支链的单价烃基，其中该烷基可任选地被一个或多个下面所述的取代基独立地取代。在另一个实施方案中，烷基是1至8个碳原子(C1-C8)或1至6个碳原子(C1-C6)的。烷基的实例包括但不限于甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、异-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基、1-辛基等。
本文所用的术语“亚烷基”是指1至12个碳原子(C1-C12)的饱和的直链或支链的二价烃基，其中该亚烷基可任选地被一个或多个下面所述的取代基独立地取代。在另一个实施方案中，亚烷基是1至8个碳原子(C1-C8)或1至6个碳原子(C1-C6)的。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)等。
术语“烯基”是指具有至少一个不饱和部位、即碳-碳sp2双键的2至8个碳原子(C2-C8)的直链或支链的单价烃基，其中该烯基可任选地被一个或多个本文所述的取代基独立地取代，包括具有“顺式”和“反式”取向的或者“E”和“Z”取向的基团。其实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等。
术语“亚烯基”是指具有至少一个不饱和部位、即碳-碳sp2双键的2至8个碳原子(C2-C8)的直链或支链的二价烃基，其中该烯基可任选地被取代，包括具有“顺式”和“反式”取向的或者“E”和“Z”取向的基团。其实例包括但不限于亚乙烯基(-CH＝CH-)、烯丙基(-CH2CH＝CH-)等。
术语“炔基”是指具有至少一个不饱和部位、即碳-碳sp三键的2至8个碳原子(C2-C8)的直链或支链的单价烃基，其中该炔基可任选地独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。其实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(炔丙基、-CH2C≡CH)等。
术语“亚炔基”是指具有至少一个不饱和部位、即碳-碳sp三键的2至8个碳原子(C2-C8)的直链或支链的二价烃基，其中该炔基可任选地被取代。其实例包括但不限于亚乙炔基(-C≡C-)、亚丙炔基(亚炔丙基、-CH2C≡C-)等。
术语“碳环”、“碳环基”、“碳环的环”和“环烷基”是指单价的非芳族的饱和或部分不饱和的具有3至12个碳原子(C3-C12)的单环或具有7至12个碳原子的二环。具有7至12个原子的二环碳环可以以例如二环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统的形式排列，具有9或10个环原子的二环碳环可以以二环[5,6]或[6,6]系统的形式排列，或以桥连系统的形式排列，例如二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷。单环碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、金刚烷基等。
“芳基”意指通过从芳族环系母体的单个碳原子上除去一个氢原子衍生得到的6-20个碳原子(C6-C20)的单价芳族烃基。一些芳基在实例结构中被表示为“Ar”。芳基包括包含与饱和的、部分不饱和的环或芳族碳环稠和的芳族环的二环基团。典型的芳基包括但不限于衍生自苯(苯基)、被取代的苯、萘、蒽、联苯、茚基、茚满基、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘基等的基团。芳基任选地被一个或多个本文所述的取代基独立地取代。
“亚芳基”意指通过从芳族环系母体的两个碳原子上除去两个氢原子衍生得到的6-20个碳原子(C6-C20)的二价芳族烃基。一些亚芳基在实例结构中被表示为“Ar”。亚芳基包括包含与饱和的、部分不饱和的环或芳族碳环稠和的芳族环的二环基团。典型的亚芳基包括但不限于衍生自苯(亚苯基)、被取代的苯、萘、蒽、联苯、亚茚基、亚茚满基、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘基等的基团。亚芳基是任选地被取代的。
术语“杂环”、“杂环基”和“杂环的环”在本文中可互换使用，是指其中至少一个环原子是选自氮、氧、磷和硫的杂原子、其余环原子是C的3至约20个环原子的饱和的或部分不饱和的(即，在环内具有一个或多个双键和/或三键)碳环基团，其中一个或多个环原子任选地被一个或多个下面所述的取代基独立地取代。杂环可以是具有3至7个环成员(2至6个碳原子和1至4个选自N、O、P和S的杂原子)的单环或具有7至10个环成员(4至9个碳原子和1至6个选自N、O、P和S的杂原子)的二环，例如：二环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统。在下列文献中描述了杂环：Paquette,LeoA.;“现代杂环化学原则(Principles of Modern Heterocyclic Chemistry)”(W.A.Benjamin,纽约,1968),特别是第1、3、4、6、7和9章；“杂环化合物化学，一系列专题文章(The Chemistry of Heterocyclic Compounds,Aseries of Monographs)”(John Wiley&Sons,纽约,1950至今),特别是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566。“杂环基”还包括其中杂环基团与饱和的、部分不饱和的环或芳族的碳环或杂环稠和的基团。杂环的实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、哌啶酮基、吗啉代、硫吗啉代(thiomorpholino)、噻烷基、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基(homopiperidinyl)、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基(oxazepinyl)、二氮杂基、硫氮杂基(thiazepinyl)、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛烷、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷、8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷、6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、氮杂二环[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基、喹嗪基和N-吡啶基脲。螺环基团也被包括在本定义的范围内。其中1或2个环碳原子被氧代(=O)基团取代的杂环基的实例有嘧啶酮基和1,1-二氧代-硫吗啉基。本文的杂环基团任选地被一个或多个本文所述的取代基独立地取代。
术语“杂芳基”是指5-、6-或7-元环的单价芳族基团，包括5-20个原子的稠合环系(其中至少一个环是芳族的)，其含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。杂芳基的实例有吡啶基(包括例如2-羟基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羟基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异唑基、噻唑基、二唑基、唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。杂芳基任选地被一个或多个本文所述的取代基独立地取代。
在可能的情况中，杂环或杂芳基基团可以是碳(碳连接的)或氮(氮连接的)键合的。碳键合的杂环或杂芳基非限制性地例如在吡啶的2、3、4、5或6位上、哒嗪的3、4、5或6位上、嘧啶的2、4、5或6位上、吡嗪的2、3、5或6为上、呋喃、四氢呋喃、噻吩、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位上、唑、咪唑或噻唑的2、4或5位上、异唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位上、氮丙啶的2或3位上、氮杂环丁烷的2、3或4位上、喹啉的2、3、4、5、6、7或8位上或者异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位上进行键合。杂环或杂芳基的环氮原子可以与氧键合从而形成N-氧化物。
氮键合的杂环或杂芳基非限制性地例如在氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑、苯并咪唑的1位上、异吲哚或二氢异吲哚的2位上、吗啉的4位上和咔唑或β-咔啉的9位上进行键合。
术语“治疗”是指其中对象被阻止或减缓(减轻)不希望的生理学变化或障碍如癌症的发生或扩散的治疗性处理和预防性或防止性措施。对于本发明的目的而言，有益的或希望的临床结果包括但不限于症状的减轻、疾病程度的减小、疾病状态的稳定(即不变坏)、疾病进展的延迟或减缓、疾病状态的改善或缓解以及缓和(部分或整体)，上述这些情况既包括可察觉的，也包括不可察觉的。“治疗”还意指与不接受治疗的预期存活相比，存活延长。需要治疗的那些个体包括已经患有所述病症或障碍的那些个体以及易于罹患所述病症或障碍的那些个体或者其中所述病症或障碍被预防的那些个体。
短语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病症或障碍、(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状或者(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作的本发明的化合物的量。在癌症的情况中，药物的治疗有效量可减少癌细胞的数量；减小肿瘤尺寸；抑制(即，在一定程度上减缓并优选停止)癌细胞向周围器官的浸润；抑制(即，在一定程度上减缓并优选停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上减轻与癌症相关的一种或多种症状。在药物可防止存在的癌细胞生长和/或杀死存在的癌细胞的程度上，其可以是细胞生长抑制剂和/或细胞毒剂。对于癌症的治疗而言，可以例如通过评估疾病进展时间(TTP)和/或测定响应率(RR)来对功效进行测量。
本文所用的“炎性障碍”是指其中过度的或失控的炎性响应导致过度的炎性症状、宿主组织损伤或组织功能丧失的任何疾病、障碍或综合征。“炎性障碍”还指由白细胞流入和/或嗜中性粒细胞趋化性介导的病理学状态。
本文所用的“炎症”是指由组织的损伤或破坏引发的局部的保护性响应，其用于破坏、稀释或隔开(分离)损害性物质和受损组织。炎症显然与白细胞流入和/或嗜中性粒细胞趋化性相关。炎症可由病原微生物和病毒感染以及由非感染性手段导致，所述非感染性手段例如创伤或心肌梗死或中风后的再灌注、对外来抗原的免疫响应和自身免疫应答。因此，可用式I化合物治疗的炎性障碍包括与特异性防御系统的反应相关的以及与非特异性防御系统的反应相关的障碍。
“特异性防御系统”是指对特异性抗原的存在作出反应的免疫系统组件。由特异性防御系统的响应导致的炎症的实例包括对外来抗原的经典响应、自身免疫性疾病和由T-细胞介导的迟发型超敏响应。慢性炎性疾病、实体移植组织和器官例如肾和骨髓移植物的排斥反应以及移植物抗宿主病(GVHD)是特异性防御系统的炎性反应的另一些实例。
本文所用的术语“非特异性防御系统”是指由无免疫记忆的白细胞(例如粒细胞和巨噬细胞)介导的炎性障碍。至少部分由非特异性防御系统的反应导致的炎症的实例包括与诸如以下情况相关的炎症：成人型(急性)呼吸窘迫综合征(ARD)或多器官损伤综合征；再灌注损伤；急性肾小球肾炎；反应性关节炎(reactive arthritis)；具有急性炎性组分的皮肤病；急性化脓性脑膜炎或其它中枢神经系统炎性障碍如中风；热损伤；炎症性肠病；与粒细胞转移相关的综合征(granulocyte transfusion associated syndrome)；和细胞因子诱导的毒性。
本文所用的“自身免疫性疾病”是指其中组织损伤与体液或细胞介导的对机体自身组份的响应相关的任何障碍组。
本文所用的“变应性疾病”是指由变态反应导致的任何症状、组织损伤或组织功能丧失。本文所用的“关节炎疾病”是指可归因于各种病因学的以关节的炎性损伤为特征的任何疾病。本文所用的“皮炎”是指可归因于各种病因学的以皮肤的炎症为特征的一大族疾病中的任何一种。本文所用的“移植物排斥”是指以移植的组织和周围的组织的功能丧失、疼痛、肿胀、白细胞增多和血小板减少为特征的对抗移植的组织如器官或细胞(例如骨髓)的任何免疫反应。本发明的治疗方法包括用于治疗与炎性细胞活化相关的障碍的方法。
“炎性细胞活化”是指增殖性细胞响应的刺激物(包括但不限于细胞因子、抗原或自身抗体)的诱导、可溶性介质(包括但不限于细胞因子、氧自由基、酶、前列腺素类激素或血管活性胺)的产生或炎性细胞(包括但不限于单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、粒细胞(即，多形核白细胞如嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞)、肥大细胞、树突细胞、朗格汉斯细胞和内皮细胞)中新的或增加数量的介质(包括但不限于主要组织相容性抗原或细胞粘着分子)的细胞表面表达。本领域技术人员理解的是，在这些细胞中这些表型中之一或组合的活化可促成炎性障碍的开始、永存或恶化。
术语“NSAID”是“非甾体抗炎药”的首字母缩写词，是具有镇痛、解热作用(在不损害意识的情况下降低升高的体温和缓解疼痛)并且在较高剂量下具有抗炎作用(减轻炎症)的治疗剂。术语“非甾体”用于将这些药物与甾族化合物区分开，所述甾族化合物(在宽泛的其它作用中)具有类似的抑制类花生酸、抗炎作用。因为NSAID不是麻醉剂，所以作为镇痛药不常见。NSAID包括阿司匹林、布洛芬和萘普生。NSAID通常被指示用于治疗其中存在疼痛和炎症的急性或慢性病症。NSAID通常被指示用于下列病症的症状缓解：类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性关节病(例如强直性脊椎炎、银屑病关节炎、赖特尔综合征、急性痛风、痛经(dysmenorrhoea)、转移性骨痛、头痛和偏头痛、术后痛、由炎症和组织损伤导致的轻度至中度疼痛、发热、肠梗阻和肾绞痛。大多数NSAID作为环加氧酶的非选择性抑制剂发挥作用，其既抑制环加氧酶-1(COX-1)同工酶，又抑制环加氧酶-2(COX-2)同工酶。环加氧酶催化由花生四烯酸(其本身通过磷脂酶A2衍生自细胞磷脂双层)形成前列腺素和血栓烷。前列腺素(除其它作用外)在炎症过程中作为信使分子发挥作用。COX-2抑制剂包括塞来考昔、艾托考昔、芦米考昔、帕瑞考昔、罗非考昔和伐地考昔。
术语“癌症”是指或描述哺乳动物的典型地以失控的细胞生长为特征的生理学病症。“肿瘤”包含一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴样恶性病(lymphoid malignancies)。该类癌症的更特定的实例包括鳞状细胞癌(例如，上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌和肺鳞状细胞癌)、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌(包括胃肠癌)、胰腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌、头颈癌、多发性骨髓瘤、急性髓性粒细胞白血病、慢性淋巴性白血病、慢性髓性粒细胞白血病、淋巴细胞白血病、髓性白血病、口腔和咽癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤和绒毛状结肠腺瘤。
“化疗剂”是可用于治疗癌症(不管作用机理如何)的化学化合物。化疗剂的类型包括但不限于：烷化剂、抗代谢物、纺锤体毒植物生物碱、细胞毒/抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、抗体、光敏剂和激酶抑制剂。化疗剂包括“靶向治疗”和常规化疗中所用的化合物。化疗剂的实例包括：厄洛替尼(Genentech/OSI Pharm.)、多西他赛(Sanofi-Aventis)、5-FU(氟尿嘧啶,5-氟尿嘧啶,CAS号51-21-8)、吉西他滨(Lilly)、PD-0325901(CAS号391210-10-9,Pfizer)、顺铂(顺-二胺,二氯铂(II),CAS号15663-27-1)、卡铂(CAS号41575-94-4)、紫杉醇(Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、曲妥珠单抗(Genentech)、替莫唑胺(4-甲基-5-氧代-2,3,4,6,8-五氮杂二环[4.3.0]壬-2,7,9-三烯-9-甲酰胺,CAS号85622-93-1, Schering Plough)、他莫西芬((Z)-2-[4-(1,2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]-N,N-二甲基乙胺,)和多柔比星()、Akti-1/2、HPPD和雷帕霉素。
化疗剂的更多实例包括：奥沙利铂(Sanofi)、硼替佐米(Millennium Pharm.)、sutent(SU11248,Pfizer)、来曲唑(Novartis)、甲磺酸伊马替尼(Novartis)、XL-518(Mek抑制剂,Exelixis,WO2007/044515)、ARRY-886(Mek抑制剂,AZD6244,Array BioPharma,Astra Zeneca)、SF-1126(PI3K抑制剂,Semafore Pharmaceuticals)、BEZ-235(PI3K抑制剂,Novartis)、XL-147(PI3K抑制剂,Exelixis)、PTK787/ZK222584(Novartis)、氟维司群(AstraZeneca)、甲酰四氢叶酸(亚叶酸)、雷帕霉素(西罗莫司,Wyeth)、拉帕替尼(GSK572016,Glaxo Smith Kline)、氯那法尼(lonafarnib)(SARASARTM,SCH66336,Schering Plough)、索拉非尼(sorafenib)(BAY43-9006,Bayer Labs)、吉非替尼(AstraZeneca)、伊立替康(CPT-11,Pfizer)、替匹法尼(ZARNESTRATM,Johnson&Johnson)、ABRAXANETM(Cremophor-free)、紫杉醇的白蛋白改造的纳米粒制剂(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Il)、凡德他尼(rINN,ZD6474,AstraZeneca)、苯丁酸氮芥(chloranmbucil)、AG1478,AG1571(SU5271;Sugen)、坦罗莫司(Wyeth)、帕唑帕尼(GlaxoSmithKline)、坎磷酰胺(Telik)、噻替哌和环磷酰胺()；烷基磺酸酯如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替派(uredopa)；氮杂环丙烷类和羟甲基蜜胺类(methylamelamines)，包括六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基三聚氰胺(trimethylomelamine)；多聚乙酰类(acetogenins)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括合成类似物拓扑替康)；苔藓抑素；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；cryptophycins(特别是cryptophycin1和cryptophycin8)；多拉司他汀；duocarmycin(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；五加苷素(sarcodictyin)；spongistatin；氮芥类如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、盐酸氧氮芥、美法仑、新氮芥、苯芥胆甾醇、松龙苯芥、三芥环磷酰胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素如烯二炔(enediyne)抗生素(例如，加利车霉素、加利车霉素γ1I、加利车霉素ωI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33:183-186)；烯二炔蒽环类抗生素、烯二炔蒽环类抗生素A；二膦酸盐如氯膦酸盐；埃斯波霉素；以及新制癌菌素生色团和相关的色蛋白烯二炔抗生素生色团)、阿克拉霉素类(aclacinomysins)、放线菌素、authramycin、偶氮丝氨酸、博来霉素类、放线菌素C、carabicin、去甲柔红霉素、嗜癌霉素、chromomycinis、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、奈莫柔比星、马塞罗霉素、丝裂霉素类如丝裂霉素C、麦考酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌罗霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑霉素、链脲霉素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫唑鸟嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二去氧尿苷、脱氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素类如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素类如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦;叶酸补充剂如frolinic acid；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶;bestrabucil;比生群;依达曲沙(edatraxate);defofamine；秋水仙胺；地吖醌；elfornithine；依利醋铵；埃坡霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明(lonidainine)；类美登素(maytansinoids)如美登素和美坦西醇；米托胍腙；米托蒽醌；mopidanmol；nitraerine；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,OR)；雷佐生；根霉素；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2’,2”-三氯三乙胺；单端孢菌素类(尤其是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A(roridin A)和anguidine)；尿烷；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替哌；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春烯碱诺消灵；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨蝶呤；卡培他滨Roche)；伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄醇类如视黄酸；以及上述物质中任意一种的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
在“化疗剂”的定义中还包括：(i)发挥调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素物质如抗雌激素类物质和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括例如他莫西芬(包括柠檬酸他莫西芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫西芬、曲沃昔芬、keoxifene、LY117018、奥那司酮和(柠檬酸托瑞米芬(toremifine citrate))；(ii)抑制调节肾上腺中的雌激素产生的芳香酶的芳香酶抑制剂，例如4(5)-咪唑类、氨鲁米特、(醋酸甲地孕酮)、(依西美坦;Pfizer)、福美司坦、法曲唑、(伏罗唑)、(来曲唑;Novartis)和(阿那曲唑;AstraZeneca)；(iii)抗雄激素类物质如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙立德和戈舍瑞林；以及曲沙他滨(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂如MEK抑制剂(WO2007/044515)；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制参与异常细胞增殖的发信号途径中的基因表达的那些，例如PKC-α、Raf和H-Ras，如oblimersen(Genta Inc.)；(vii)核酶类如VEGF表达抑制剂(例如，)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗如基因疗法疫苗，例如和 rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂如 rmRH；(ix)抗血管生成剂如贝伐珠单抗Genentech)；以及上述物质中任意一种的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
在“化疗剂”的定义内还包括治疗性抗体如阿仑珠单抗(Campath)、贝伐珠单抗(Genentech)；西妥昔单抗(Imclone)；帕尼单抗(Amgen)、利妥昔单抗(Genentech/Biogen Idec)、帕妥珠单抗(pertuzumab)(OMNITARGTM,2C4,Genentech)、曲妥珠单抗(Genentech)、托西莫单抗(Bexxar,Corixia)，以及抗体药物轭合物吉妥珠单抗奥佐米星(Wyeth)。
具有作为与本发明的PI3K抑制剂组合使用的化疗剂的治疗潜能的人化的单克隆抗体包括：阿仑珠单抗、阿泊珠单抗、阿塞珠单抗、atlizumab、巴匹珠单抗、贝伐珠单抗、比伐单抗-DM1、美坎珠单抗、西利珠单抗、培舍珠单抗、cidfusituzumab、cidtuzumab、达克珠单抗、依库珠单抗、依法珠单抗、依帕珠单抗、厄利珠单抗(erlizumab)、非维珠单抗、芳妥珠单抗、吉妥珠单抗奥佐米星、伊珠单抗奥佐米星、伊匹木单抗、拉贝珠单抗、林妥珠单抗、马妥珠单抗、美泊利单抗、莫他珠单抗、motovizumab、那他珠单抗、尼妥珠单抗、nolovizumab、numavizumab、奥瑞珠单抗、奥马珠单抗(omalizumab)、帕利珠单抗、帕考珠单抗、pecfusituzumab、pectuzumab、帕妥珠单抗(pertuzumab)、培克珠单抗、ralivizumab、雷珠单抗、reslivizumab、瑞利珠单抗、resyvizumab、罗维珠单抗、鲁利珠单抗、西罗珠单抗、西利珠单抗、松妥珠单抗、tacatuzumab tetraxetan、他度珠单抗、他利珠单抗、替非珠单抗、托珠单抗、托利珠单抗、曲妥珠单抗、西莫白介素单抗、tucusituzumab、umavizumab、乌珠单抗和维西珠单抗(visilizumab)。
术语“造血系统恶性病(hematopoietic malignancy)”是指在涉及诸如白细胞、淋巴细胞、天然杀伤细胞、浆细胞和髓样细胞如嗜中性粒细胞和单核细胞等细胞的造血作用过程中产生的癌症或过度增殖性障碍。造血系统恶性病包括在人造血系统恶性病的WHO分类(the WHO classification ofHuman Hematopoietic Malignancies)中列出疾病；具有疾病国际分类的形态学代码(ICD-O)的造血和淋巴组织的肿瘤(Tumors of Hematopoietic andLymphoid Tissues)(Jaffe E.S.,Harris N.L.,Stein H.,Vardiman J.W.(编辑)(2001):肿瘤的世界健康组织分类(World Health OrganizationClassification of Tumours).Pathology and Genetics of Tumours ofHematopoietic and Lymphoid Tissues.IARC Press:Lyon)。对于恶性肿瘤，行为被编码为/3，对于低的或未确定的恶性可能的损伤，被编码为/1。
造血系统恶性病包括：
I.慢性骨髓增生性疾病
慢性骨髓性粒细胞白血病-ICD-O9875/3
慢性嗜中性粒细胞白血病(Chronic neutrophilic leukemia)-ICD-O9963/3
慢性嗜酸性粒细胞白血病(Chronic eosinophilic leukemia)/嗜酸性细胞增多综合征-ICD-O9964/3
真性红细胞增多症-ICD-O9950/3
慢性特发性骨髓纤维化-ICD-O9961/3
原发性血小板增多(Essential thrombocytemia)-ICD-O9962/3
慢性骨髓增生性疾病,不可分类的-ICD-O9975/3
II.骨髓发育不良性疾病/骨髓增生性疾病
慢性粒-单细胞白血病-ICD-O9980/3
非典型慢性骨髓性粒细胞白血病-ICD-O9876/3
青少年粒-单细胞白血病-ICD-O9946/3
骨髓发育不良性疾病/骨髓增生性疾病,不可分类的-ICD-O9975/3
III.骨髓增生异常综合征
难治性贫血-ICD-O9980/3
环形铁粒幼细胞性难治性贫血(Refractory anemia with ringedsideroblast)-ICD-O9982/3
难治性血细胞减少伴多系异常(refractory cytopenia withmultilineage dysplasia)-ICD-O9985/3
未成熟细胞过多的难治性贫血(refractory anemia with excessblast)-ICD-O9983/3
与孤立的del(5q)染色体异常相关的骨髓增生异常综合征-ICD-O9986/3
骨髓增生异常综合征,不可分类的9989/3
IV.急性髓性白血病
伴有复发性细胞遗传异常的急性髓性白血病
AML伴t(8;21)(q22;q22),AML1/ETO-ICD-O9896/3
AML伴inv(16)(p13q22)或t(16;16)(p13;q22),CBFb/MYH11-ICD-O9871/3
急性早幼粒细胞白血病(AML伴t(15;17)(q22;q12),PML-RARa和变型)-ICD-O9866/3
AML伴11q23(MLL)异常-ICD-O9897/3
急性髓性白血病多系异常-ICD-O9895/3
急性髓性白血病和骨髓增生异常综合征,治疗相关的-ICD-O9920/3
未另外分类的急性髓性白血病
急性髓性白血病,极低分化的-ICD-O9872/3
急性髓性白血病,不伴成熟的-ICD-O9873/3
急性髓性白血病,伴成熟的-ICD-O9874/3
急性粒单细胞白血病-ICD-O9867/3
急性成单核细胞和单核细胞白血病-ICD-O9891/3
急性红白血病(Acute erythroid leukemia)-ICD-O9840/3
急性巨核细胞白血病-ICD-O9910/3
急性嗜碱性粒细胞白血病(Acute basophilic leukemia)-ICD-O9870/3
急性全髓增殖症伴骨髓纤维化(Acute panmyelosis withmyelofibrosis)-ICD-O9931/3
髓样肉瘤(Myeloid sarcoma)-ICD-O9930/3
谱系不明的急性白血病-ICD-O9805/3
V.B-细胞瘤
前体造血系统瘤(Precursor hematopoietic neoplasm)
前体B成淋巴细胞白血病(Precursor B lymphoblastic leukemia)/-ICD-O9835/3
淋巴瘤-ICD-O9728/3
成熟造血系统瘤
慢性淋巴细胞白血病/-ICD-O9823/3
小淋巴细胞淋巴瘤-ICD-O9670/3
造血系统早幼粒细胞白血病(hematopoietic prolymphocyticleukemia)-ICD-O9833/3
淋巴浆细胞淋巴瘤(Lymphoplasmacytic lymphoma)-ICD-O9671/3
脾边缘区淋巴瘤(Splenic marginal zone lymphoma)-ICD-O9689/3
多毛细胞白血病-ICD-O9940/3
浆细胞性骨髓瘤-ICD-O9732/3
孤立性骨浆细胞瘤(Solitary plasmacytoma of bone)-ICD-O9731/3
骨外浆细胞瘤(Extraosseous plasmacytoma)-ICD-O9734/3
粘膜相关的淋巴样组织的结外边缘区造血系统淋巴瘤(MALT-淋巴瘤)-ICD-O9699/3
结边缘区造血系统淋巴瘤(Nodal marginal zone hematopoieticlymphoma)-ICD-O9699/3
滤泡型淋巴瘤-ICD-O9690/3
套细胞淋巴瘤-ICD-O9673/3
弥漫型大造血系统淋巴瘤(Diffuse large hematopoieticlymphoma)-ICD-O9680/3
纵膈(胸腺)大细胞淋巴瘤(Mediastinal(thymic)large celllymphoma)-ICD-O9679/3
血管内大造血系统淋巴瘤(Intravascular large hematopoieticlymphom)-ICD-O9680/3
原发性渗出性淋巴瘤(Primary effusion lymphoma)-ICD-O9678/3
伯基特淋巴瘤/-ICD-O9687/3
白血病-ICD-O9826/3
不确定恶性可能的造血系统增殖(hematopoietic proliferations ofuncertain malignant potential)
淋巴瘤样肉芽肿病(Lymphomatoid granulomatosis)-ICD-O9766/1
移植后淋巴增生性障碍,多形性的-ICD-O9970/1
VI.T-细胞和NK-细胞瘤
前体T-细胞瘤
前体T原始淋巴细胞白血病/-ICD-O9837/3
淋巴瘤-ICD-O9729/3
原始NK细胞淋巴瘤(BlasticNK-cell lymphoma)-ICD-O9727/3
成熟T-细胞和NK-细胞瘤
T-细胞幼淋巴细胞白血病-ICD-O9834/3
T-细胞大颗粒淋巴细胞白血病(T-cell large granular lymphocyticleukemia)-ICD-O9831/3
侵袭性NK细胞白血病(Aggressive NK cell leukemia)-ICD-O9948/3
成人T-细胞白血病/淋巴瘤-ICD-O9827/3
结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型-ICD-O9719/3
肠病型T-细胞淋巴瘤-ICD-09717/3
肝脾T-细胞淋巴瘤-ICD-O9716/3
皮下脂膜炎样T-细胞淋巴瘤-ICD-O9708/3
蕈样肉芽肿病-ICD-O9700/3
塞泽里综合征-ICD-O9701/3
原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤-ICD-O9718/3
外周T-细胞淋巴瘤,未详细说明的-ICD-O9702/3
血管免疫母细胞T-细胞淋巴瘤(Angioimmunoblastic T-celllymphoma)-ICD-O9705/3
间变性大细胞淋巴瘤-ICD-O9714/3
不确定恶性可能的T-细胞增殖(T-cell proliferation of uncertainmalignant potential)
淋巴瘤样丘疹病-ICD-O9718/1
VII.霍奇金淋巴瘤
结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(Nodular lymphocytepredominant Hodgkin lymphoma)-ICD-O9659/3
经典霍奇金淋巴瘤-ICD-O9650/3
结节硬化型经典霍奇金淋巴瘤(Nodular sclerosis classicalHodgkin lymphoma)-ICD-O9663/3
淋巴细胞富集的经典霍奇金淋巴瘤-ICD-O9651/3
混合细胞型经典霍奇金淋巴瘤(Mixed cellularity classicalHodgkin lymphoma)-ICD-O9652/3
淋巴细胞耗竭型经典霍奇金淋巴瘤(Lymphocyte-depletedclassical Hodgkin lymphoma)-ICD-O9653/3
VIII.组织细胞和树突细胞瘤
巨噬细胞/组织细胞瘤
组织细胞肉瘤-ICD-O9755/3
树突细胞瘤
朗格汉斯细胞组织细胞增多病-ICD-O9751/1
朗格汉斯细胞肉瘤-ICD-O9756/3
交错树突细胞肉瘤/肿瘤-ICD-O9757/3/1
滤泡型树突细胞肉瘤/肿瘤-ICD-O9758/3/1
树突细胞肉瘤,未另外规定的-ICD-O9757/3
IX.肥大细胞病
皮肤肥大细胞病
静止性系统性肥大细胞病(Indolent systemic mastocytosis)-ICD-O9741/1
伴有相关的克隆性造血系统非肥大细胞系疾病的系统性肥大细胞病-ICD-O9741/3
侵袭性系统性肥大细胞病(Aggressive systemic mastocytosis)-ICD-O9741/3
肥大细胞白血病-ICD-O9742/3
肥大细胞肉瘤-ICD-O9740/3
皮肤外肥大细胞瘤-ICD-O9740/1
“代谢物”是通过给定化合物或其盐在体内代谢产生的产物。可以用本领域已知的常规技术来鉴定化合物的代谢物，并且用试验例如本文所述的那些试验来测定其活性。该类产物可以例如由被施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺作用、酯化、脱酯作用、酶裂解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过包括使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间的方法所产生的化合物。
术语“包装插入物(package insert)”是指通常包括在治疗产品的商业包装中的说明书，其含有关于该类治疗产品的适应症、用法、剂量、施用、禁忌症和/或有关使用注意事项的信息。
术语“手性的”是指具有镜像伙伴不可叠加性的分子，而术语“非手性的”是指与它们的镜像伴侣可叠加的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同的化学构成、但在原子或基团的空间排列方面不同的化合物。立体异构体包括对映体和非对映体。
“非对映体”是指具有两个或更多个手性中心并且其分子彼此不互为镜像的立体异构体。非对映体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。可以在高分辨率分析操作(如电泳和色谱法)下对非对映体的混合物进行分离。非对映体包括几何异构体、顺式/反式和E/Z异构体以及阻转异构体。
“对映体”是指彼此为不可叠加镜像的化合物的两个立体异构体。
本文所用的立体化学定义和惯例总体而言遵循S.P.Parker编辑,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill BookCompany,纽约；和Eliel,E.和Wilen,S.,“Stereochemistry of OrganicCompounds”,John Wiley&Sons,Inc.,纽约,1994。本发明的化合物可以含有不对称或手性中心，因此可以以不同的立体异构形式存在。本发明的化合物的所有立体异构形式(包括但不限于非对映体、对映体和阻转异构体以及其混合物如外消旋混合物)都是本发明的构成部分。许多有机化合物以旋光形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述旋光化合物时，用前缀D和L或者R和S来表示该分子在其手性中心上的绝对构型。用前缀d和l或者(+)和(-)来命名化合物对平面偏振光的旋转符号，(-)或l意味着化合物是左旋的。用(+)或d作为前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构而言，这些立体异构体是相同的，只是它们彼此互为镜像。一种特定的立体异构体也可以被称为对映体，该类异构体的混合物常被称为对映体混合物。对映体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，在化学反应或化学方法中没有立体选择性或立体定向性的情况中，其可能会出现。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指没有旋光性的两种对映体的等摩尔混合物。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指通过低能量屏障可相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也被称为质子移变互变异构体)包括通过质子迁移进行的互变，如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组进行的互变。
本文所用的短语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的药学上可接受的有机或无机盐。盐的实例包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐“甲烷磺酸盐”、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1,1’-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。药学上可接受的盐可涉及包含另一种分子如乙酸盐离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子。所述抗衡离子可以是稳定母体化合物上的电荷的任何有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐还可在其结构上具有一个以上的荷电原子。在药学上可接受的盐具有多个荷电原子的情况下，可具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个荷电原子和/或一个或多个抗衡离子。
如果本发明的化合物是碱，则可以通过本领域可获得的任何适合的方法来制备所需的药学上可接受盐，例如通过用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等或用有机酸如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid)如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α羟基酸如柠檬酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳族酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如对-甲苯磺酸或乙磺酸等处理游离碱来制备。
如果本发明的化合物是酸，则所需的药学上可接受盐可以通过任何适合的方法来制备，例如，通过用无机或有机碱如胺(伯、仲或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等处理游离酸来制备。适合盐的说明性实例包括但不限于衍生自氨基酸如甘氨酸和精氨酸、氨、伯、仲和叔胺以及环状胺如哌啶、吗啉和哌嗪的有机盐，和衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
短语“药学上可接受的”表示所述物质或组合物在化学上和/或毒理学上与制剂包含的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物是相容的。
“溶剂合物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物的缔合物或复合物。形成溶剂合物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
单数形式或复数形式的术语“本发明的化合物”以及“式I的化合物”包括式I的化合物以及其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物和药学上可接受的盐和前体药物。
本文给出的包括式I化合物在内的任何化学式或结构也代表了所述化合物的水合物、溶剂合物和多晶型物以及它们的混合物。
本文给出的包括式I化合物在内的任何化学式或结构也代表了所述化合物的同位素标记的形式以及未标记的形式。同位素标记的化合物具有结构式所描绘的结构，不同之处在于一个或多个原子被具有所选择的原子质量或原子数的原子代替。可掺入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限于2H(氘,D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。各种同位素标记的本发明的化合物、例如其中掺入了放射性同位素如3H、13C和14C的那些化合物。该类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，如正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层成象术(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定法，或者可用于患者的放射性治疗中。氘标记的或取代的本发明的治疗化合物具有改善的DMPK(药物代谢和药动学)性质，涉及分布、代谢和排泄(ADME)。用更重的同位素如氘取代可提供某些治疗优点，这些优点是由更大的代谢稳定性造成的，例如体内半衰期增加或剂量需求降低。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。同位素标记的本发明的化合物以及其前体药物通常可通过用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来进行下面所述的流程图中或实施例和制备例中所公开的操作制备。此外，用更重的同位素、特别是氘(即，2H或D)取代可提供某些治疗优点，这些优点是由更大的代谢稳定性造成的，例如体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数改善。应当理解的是，在该情况下氘被视为式(I)化合物中的取代基。这类更重的同位素、特别是氘的浓度可以用同位素富集因子来定义。在本发明的化合物中，没有被具体指定为特定同位素的任何原子都代表该原子的任何稳定的同位素。除非另有说明，否则当一个位置被具体地指定为“H”或“氢”时，该位置应理解为以其天然丰度同位素组成具有氢。因此，在本发明的化合物中，被具体指定为氘(D)的任何原子代表氘。
本发明的杂环化合物
式I的化合物包括具有下式的化合物：
以及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药学上可接受的盐，其中：
Z1是CR1或N；
Z2是CR2或N；
Z3是CR3或N；
Z4是CR4或N；
其中Z1、Z2、Z3和Z4中没有一个、有一个或两个是N；
其中(i)X1是NR10且X2是N，(ii)X1是S且X2是CR11，(iii)X1是O且X2是CR11，或者(iv)X1是NR10且X2是CR11；
或者在X1是N的情况下Z1和X1形成任选地被一个或多个R12基团取代的5元、6元或7元杂芳基或杂环基环；
R5和R6独立地选自H、C1-C12烷基、C2-C8烯基和C2-C8炔基，其中烷基、烯基和炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CO2H、-COCH3、-COC(CH3)3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3和-S(O)2CH3；
或者R5和R6形成任选地被一个或多个R12基团取代的5元或6元杂芳基或杂环基环；
R1、R2、R3、R4和R12独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-COC(CH3)3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CONHCH2CH2OCH3、-CON(CH2CH2)2O、-CON(CH2CH2)2N(CH3)、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-OCF3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3和-S(O)2CH3；或者
R1、R2、R3、R4和R12独立地选自具有3-20个环原子的杂环基或具有5-20个环原子的杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-COC(CH3)3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CONHCH2CH2OCH3、-CON(CH2CH2)2O、-CON(CH2CH2)2N(CH3)、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-OCF3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3；
Y是具有3-20个环原子的杂环基或具有5-20个环原子的杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-COC(CH3)3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CONHCH2CH2OCH3、-CON(CH2CH2)2O、-CON(CH2CH2)2N(CH3)、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-OCF3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、任选地被-NHCOCH3取代的苯并[d]噻唑-2-基、环丙基、环丁基、1,1-二氧代-噻喃-4-基、吲哚基、氧杂环丁烷基、吗啉代和任选地被F、Cl、Br、I、-OH、-CN或-CH3取代的苯基；
或者R6和Y形成任选地被一个或多个R12基团取代的5元或6元杂芳基或杂环基环；
R10是H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C3-C12碳环基、具有3-20个环原子的杂环基、具有5-20个环原子的杂芳基、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-C(=O)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)、-(C6-C20芳基)-(具有5-20个环原子的杂芳基)、-(C6-C20芳基)-(具有3-20个环原子的杂环基)和-(C1-C12亚烷基)-(具有5-20个环原子的杂芳基)，其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CN、-CH2CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CH2CONH2、-CF3、-CO2H、-COCH3、-COC(CH3)2OH、-COCH2N(CH3)2、-COC(CH3)3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、吗啉代和1,1-二氧代-噻喃-4-基；且
R11是H、F、Cl、Br、I、CN、-N(R5)2、-OR5、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C3-C12碳环基、具有3-20个环原子的杂环基、具有5-20个环原子的杂芳基、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-C(=O)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)和-(C1-C12亚烷基)-(具有5-20个环原子的杂芳基)，其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-COCH3、-COC(CH3)3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、吗啉代和1,1-二氧代-噻喃-4-基。
式I化合物的实例性实施方案包括其中Y具有以下结构的那些：
其中波浪线表示连接位点；
R7、R8和R9独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-COC(CH3)3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CONHCH2CH2OCH3、-CON(CH2CH2)2O、-CON(CH2CH2)2N(CH3)、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-OCF3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、吗啉代和1,1-二氧代-噻喃-4-基；
或者：(iv)R6和R9，或(v)R8和R9形成任选地被一个或多个R12基团取代的5元或6元杂芳基或杂环基环。
式I化合物的实例性实施方案包括式Ia-d：
式I化合物的实例性实施方案包括其中Z1是CR1；Z2是CR2；Z3是CR3；且Z4是CR4的实施方案。
式I化合物的实例性实施方案包括其中R1、R2、R3和R4独立地选自H、F、Cl、-CH3和-CN的实施方案。
式I化合物的实例性实施方案包括其中R1、R2、R3和R4中一个或多个是F或Cl的实施方案。
式I化合物的实例性实施方案包括其中R1是任选地被取代的环丙基、环丁基、1,1-二氧代-噻喃-4-基、吲唑基、氧杂环丁烷基、吗啉代、苯基、吡喃基、吡唑基或吡啶基的实施方案。
式I化合物的实例性实施方案包括其中R5是-CH3且R6是H的实施方案。
式I化合物的实例性实施方案包括其中R7是H的实施方案。
式I化合物的实例性实施方案包括其中Y是[1,3,5]三嗪、吡啶基或哒嗪酮的实施方案。
式I化合物的实例性实施方案包括其中R5和R6形成任选地被一个或多个R12基团取代的5元或6元杂芳基或杂环基环的实施方案。
式I化合物的实例性实施方案包括其中R6和R9形成任选地被一个或多个R12基团取代的5元或6元杂芳基或杂环基环的实施方案。
式I化合物的实例性实施方案包括其中R6和R9形成咪唑基、哌啶酮基、吡咯烷基或吡唑基环的实施方案。
式I化合物的实例性实施方案包括其中R8和R9形成任选地被一个或多个R12基团取代的5元或6元杂芳基或杂环基环的实施方案。
式I化合物的实例性实施方案包括其中R8和R9形成咪唑基、哌啶酮基、吡咯烷基或吡唑基环的实施方案。
式I化合物的实例性实施方案包括其中X1是N且Z1是C、X1和Z1形成任选地被一个或多个R12基团取代的5元、6元或7元杂芳基或杂环基环的实施方案。
式I化合物的实例性实施方案包括其中R10是任选地被一个或多个选自F、Cl和CH3的基团取代的苯基的实施方案。
式I化合物的实例性实施方案包括其中R10是任选地被取代的具有3-20个环原子的杂环基的实施方案。
式I化合物的实例性实施方案包括：
以及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药学上可接受的盐，其中：
Z1是CR1或N；
Z2是CR2或N；
Z3是CR3或N；
Z4是CR4或N；
其中Z1、Z2、Z3和Z4中没有一个、有一个或两个是N；
其中(i)X1是NR10且X2是N，(ii)X1是S且X2是CR11，(iii)X1是O且X2是CR11，或者(iv)X1是NR10且X2是CR11；
R5和R6独立地选自H、C1-C12烷基、C2-C8烯基和C2-C8炔基，其中烷基、烯基和炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CO2H、-COCH3、-COC(CH3)3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3和-S(O)2CH3；
R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R12独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-COC(CH3)3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-OCF3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、吗啉代和1,1-二氧代-噻喃-4-基；
或者R6和R9、或R8和R9形成任选地被一个或多个R12基团取代的5元或6元杂芳基或杂环基环；
R10是H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C1-C20杂芳基、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-C(=O)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)、-(C6-C20芳基)-(C1-C20杂芳基)、-(C6-C20芳基)-(C2-C20杂环基)和-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)，其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-COCH3、-COC(CH3)3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、吗啉代和1,1-二氧代-噻喃-4-基；且
R11是H、F、Cl、Br、I、CN、-N(R5)2、-OR5、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C1-C20杂芳基、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-C(=O)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)和-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)，其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-COCH3、-COC(CH3)3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、吗啉代和1,1-二氧代-噻喃-4-基。
式I化合物的实例性实施方案包括表1、2和3中的化合物。
式I化合物的实例性实施方案包括其中R10是CH3或任选地被取代的苯基和其中苯基被一个或多个选自F、Cl和CH3的基团取代的实施方案。
式I化合物的实例性实施方案包括其中R10是任选地被取代的C2-C20杂环基和其中R10是4-哌啶基的实施方案。
式I化合物的实例性实施方案包括其中R10是任选地被取代的具有3-20个环原子的杂环基和其中R10是4-哌啶基的实施方案。
本发明的式I化合物可含有不对称中心或手性中心，并且因此以不同的立体异构形式存在。本发明的化合物的所有的立体异构形式(包括但不限于非对映体、对映体和阻转异构体以及它们的混合物如外消旋混合物)都形成了本发明的一部分。
此外，本发明还包括所有几何异构体和位置异构体。例如，如果式I化合物具有双键或稠合环，则顺式-和反式-形式及其混合物也包括在本发明范围内。单个位置异构体和位置异构体的混合物也包括在本发明的范围内。
在本文所示的结构中，在没有给出任何特定手性原子的立体化学的情况下，则所有立体异构体均被视为本发明的化合物并且被包括在本发明的化合物中。在用表示特定构型的实楔形线或虚线给出了立体化学的情况下，则立体异构体就是如此给定和定义的。
本发明的化合物可以以非溶剂化形式以及以与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等溶剂化的形式存在，本发明既包括溶剂化形式，又包括非溶剂化的形式。
本发明的化合物也可以以不同的互变异构形式存在，所有该类形式都被包括在本发明的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指通过低能量屏障可相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也被称为质子移位互变异构体)包括通过质子迁移进行的互变，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组进行的互变。
本发明还包括同位素标记的本发明的化合物，其与本文所述的那些化合物相同，只是一个或多个原子被原子质量或原子数不同于自然界中通常发现的原子质量或原子数的原子代替。所给定的任何特定原子或元素的所有同位素以及它们的应用均包括在本发明的化合物的范围内。可被掺入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。某些同位素标记的本发明的化合物(例如，用3H和14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布研究。氚化(3H)和碳-14(14C)同位素可用于易化制备和检测。此外，用更重的同位素如氘(即，2H)取代可提供某些治疗优点，这些优点是由更大的代谢稳定性导致的(例如，体内半衰期增加或剂量需求降低)，因此在一些情况中可能会优选用更重的同位素取代。正电子发射同位素如15O、13N、11C和18F可用于用来检测底物受体占领的正电子发射断层成象术(PET)研究。同位素标记的本发明的化合物通常可通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来进行与本文下面的流程图和/或实施例中公开的那些操作类似的操作来制备。
生物学评价
可以通过测定每种化合物在既定程度上抑制活性的浓度、然后对结果进行比较来确定式I化合物作为酶活性(或其它生物学活性)抑制剂的相对功效。典型地，优选的测定是在生物化学测定法中抑制50%活性的浓度，即50%抑制浓度或“IC50”。可以用本领域中已知的常规技术完成IC50值的测定。一般而言，可以通过测量在存在一定浓度范围的所研究的抑制剂的情况下给定酶的活性来测定IC50。然后用实验获得的酶活性值对所用的抑制剂浓度作图。将表现出50%酶活性抑制(与不存在任何抑制剂的情况下的活性相比)的浓度作为IC50值。类似地，可通过适宜的活性测定来确定其它抑制浓度。例如，在一些情况中，需要确定90%抑制浓度，即IC90等。
相应地，“选择性PI3Kδ抑制剂”可被理解为是指对PI3Kδ表现出50%抑制浓度(IC50)的化合物，该浓度比对任何或所有其它I类PI3K家族成员的IC50值低至少10倍。
可用许多直接和间接测定方法来测定式I化合物的PI3激酶活性。对本文所述的某些实例性化合物抑制PI3Kα、β、γ和δ同工型的能力进行了测定(实施例901)。抑制PI3Kδ的IC50值范围小于1nM(钠摩尔)至约10μM(微摩尔)。本发明的某些实例性化合物具有小于10nM的PI3Kδ抑制IC50值。相对于其它Ia类PI3激酶而言，所述化合物对p110δ(delta)同工型(其是一种Ia类PI3激酶)具有选择性，因此相对于p110α(alpha)同工型和p110β(beta)同工型这二者而言对p110δ同工型具有选择性。特别是它们相对于p110α(alpha)而言对p110δ(delta)具有选择性。所述化合物相对于p110γ(gamma)(其是一种Ib类激酶)而言对p110δ同工型也具有选择性。如生物化学IC50值的比所例证的那样(实施例901)，本发明的式I化合物对p110δ(delta)所表现出的选择性是对PI3激酶的p110α(alpha)同工型的选择性的至少10倍。
某些式I化合物具有治疗过度增殖性障碍如癌症的抗增殖活性。所述式I化合物可抑制哺乳动物的肿瘤生长，并且可用于治疗人癌症患者。可根据以下文献中的方法测试式I化合物的体外细胞增殖活性和体内肿瘤生长抑制作用：WO2006/046031;US2008/0039459;US2008/0076768;US2008/0076758;WO2008/070740;WO2008/073785，通过引用将它们合并入本文。
可以用体内功能试验例如诱导的关节炎的啮齿动物模型和用于评估疾病得分、T细胞依赖性抗体响应(TDAR)和迟发型超敏反应(DTH)的治疗性或预防性治疗来对本发明的化合物的药物诱导的免疫抑制进行评估。可考虑用包括对抗感染的宿主防御或肿瘤抗性的鼠科动物模型在内的其它体内系统(Burleson GR,Dean JH,和Munson AE.Methods inImmunotoxicology,第1卷.Wiley-Liss,纽约,1995)来阐明所观察到的免疫抑制的性质或机理。可以用用于评估免疫能力的充分确立的体外或离体功能测定法对体内测试系统进行补充。这些测定法可包括对有丝分裂原或特异性抗原响应的B或T细胞增殖、B或T细胞或无限增殖化B或T细胞系中通过PI3K途径进行的信号发放的测量、对B或T细胞信号发放响应的细胞表面标记物、天然杀伤(NK)细胞活性、肥大细胞活性、肥大细胞脱粒、巨噬细胞吞噬作用或杀伤活性以及嗜中性粒细胞氧化爆发和/或趋化性的测量。在这些试验的每一个试验中，可包括测定特定效应细胞(例如，淋巴细胞、NK、单核细胞/巨噬细胞、嗜中性粒细胞)导致的细胞因子产生。体外和离体测定法可用于使用淋巴样组织和/或外周血的临床前和临床试验中(House RV.“免疫毒理学中细胞因子评价的理论和实践(Theory andpractice of cytokine assessment in immunotoxicology)”(1999)Methods19:17-27;Hubbard AK.“外源物对巨噬细胞功能的影响：体外评价(Effectsof xenobiotics on macrophage function:evaluation in vitro)”(1999)Methods;19:8-16;Lebrec H等(2001)Toxicology158:25-29)。
使用模拟人关节炎的自身免疫机理的胶原-诱导的关节炎(CIA)6-周的详细研究;大鼠和小鼠模型(实施例902)。胶原-诱导的关节炎(CIA)是最常用的人类风湿性关节炎(RA)动物模型之一。在患有CIA的动物中发生的关节炎症与在患有RA的患者中观察到的炎症十分相似。阻断肿瘤坏死因子(TNF)是CIA一种有效的治疗，正如其是RA患者治疗中一种十分有效的疗法一样。CIA是由T-细胞和抗体(B-细胞)二者介导的。认为巨噬细胞在介导疾病发生过程中的组织损伤方面起着重要作用。通过用在完全弗氏佐剂(CFA)中乳化的胶原对动物进行免疫来诱导CIA。最常在DBA/l小鼠品系中进行诱导，但是也可以在Lewis鼠中诱导该疾病。
有很好的证据表明，B-细胞在自身免疫和/或炎性疾病的发病机理中起着关键作用。耗竭B细胞的以蛋白为基础的治疗剂如Rituxan可有效对抗自身抗体驱动的炎性疾病如类风湿性关节炎(Rastetter等.(2004)Annu RevMed55:477)。CD69是包括T细胞、胸腺细胞、B细胞、NK细胞、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞在内的白细胞中的早期活化标记物。CD69人全血测定法(实施例903)测定了化合物抑制通过将表面IgM与山羊F(ab’)2抗-人IgM交联活化的人全血中B淋巴细胞产生CD69的能力。
当需要研究化合物的潜在的免疫毒性作用时，T-细胞依赖性抗体响应(TDAR)是一种用于免疫功能测试的预测性测定法。使用绵羊红细胞(SRBC)的IgM-空斑形成细胞(PFC)测定法是一种目前被广泛接受的且验证了的标准试验。已经证明TDAR是一种以US National ToxicologyProgram(NTP)数据库为基础的用于小鼠中成体暴露免疫毒性检测的高预测性测定法(M.I.Luster等(1992)Fundam.Appl.Toxicol.18:200-210)。该测定法的效用源自其是一种涉及免疫响应的多种重要组分的机体整体性测量的事实。TDAR依赖于下列细胞隔室的函数：(1)抗原呈递细胞，如巨噬细胞或树突细胞；(2)T-辅助细胞，其在该响应的起源中以及在同型切换中是关键参与者；和(3)B-细胞，其是最终的效应细胞并且负责抗体产生。在任何一种隔室中化学诱导的改变都会造成整体TDAR的显著改变(M.P.Holsapple:G.R.Burleson,J.H.Dean和A.E.Munson,编辑,ModernMethods in Immunotoxicology,第1卷,Wiley-Liss Publishers,纽约,NY(1995),第71-108页)。通常，该测定法是以用于测量可溶性抗体的ELISA形式(R.J.Smialowizc等(2001)Toxicol.Sci.61:164-175)或用于检测分泌抗原特异性抗体的浆细胞的空斑(或抗体)形成细胞测定法的形式(L.Guo等(2002)Toxicol.Appl.Pharmacol.181:219-227)进行的。选择的抗原是完整细胞(例如绵羊红细胞)或可溶性蛋白抗原(T.Miller等(1998)Toxicol.Sci.42:129-135)。
根据本发明的方法对表1、2和3中的实例性式I化合物进行了制备、表征并测试了其对PI3Kδ的抑制和选择性，这些化合物具有下面的结构和相应的名称(ChemBioDraw Ultra,11.0版,CambridgeSoft Corp.,Cambridge MA)。
表1.
表2.
表3
式I化合物的施用
本发明的式I化合物可以通过对所治疗的病症适宜的途径施用。适合的途径包括口服、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)、透皮、直肠、鼻、局部(包括口含和舌下)、阴道、腹膜内、肺内和鼻内。对于局部免疫抑制治疗而言，化合物可通过损伤内施用来进行施用，包括在移植前用抑制剂进行灌注或使移植物与抑制剂接触。应当理解的是，优选的途径可以例如根据接受者的情况而变化。在化合物被口服施用的情况下，可以将其用药学上可接受的载体或赋形剂制备为丸剂、胶囊剂、片剂等。在化合物被肠胃外施用的情况下，可以将其用药学上可接受的肠胃外介质进行配制和配制在可注射的单位剂型中，如下面所详细描述的那样。
用于治疗人患者的剂量可以在约10mg至约1000mg式I化合物的范围内变化。典型的剂量可以为约100mg至约300mg所述化合物。剂量可以每天施用一次(QID)、每天施用两次(BID)或更频繁地施用，这取决于药动学和药效学性质，包括特定化合物的吸收、分布、代谢和排泄。此外，毒性因素也可影响剂量和施用方案。当被口服施用时，丸剂、胶囊剂或片剂可以被每天摄入或以更低的频率摄入达规定的一段时间。对于许多治疗周期而言，所述方案可重复进行。
用式I化合物进行治疗的方法
本发明的式I化合物可用于治疗患有由与PI3激酶、特别是与PI3激酶的p110δ(delta)同工型相关的异常细胞生长、功能或行为引起的疾病或障碍的人或动物患者，所述疾病或障碍例如免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌障碍或神经病学障碍，因此可以用包括给其施用上文所定义的本发明化合物的方法来治疗。患有癌症的人或动物患者也可以用包括给其施用上文所定义的本发明化合物的方法来治疗。患者的情况可由此得到改善或改进。
式I的化合物可用于体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞、生物或相关病理学病症如全身性和局部炎症、免疫-炎性疾病如类风湿性关节炎、免疫抑制、器官移植物排斥、变态反应、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、皮炎、哮喘、系统性红斑狼疮、舍格伦综合征、多发性硬化、硬皮病/系统性硬化病、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、抗嗜中性粒细胞胞质抗体(ANCA)血管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、银屑病，用于总的关节保护作用。
式I化合物可用于治疗诸如以下疾病：关节炎疾病，如类风湿性关节炎、单关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、脊椎炎；贝赫切特病；脓毒症、败血症性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症(gram negative sepsis)、革兰氏阳性脓毒症(gram positive sepsis)和中毒性休克综合征；继发于败血症、创伤或出血的多器官损伤综合征；眼科障碍如过敏性结膜炎、春季结膜炎、眼色素层炎和与甲状腺相关的眼病；嗜酸细胞肉芽肿；肺或呼吸系统障碍如哮喘、慢性支气管炎、变应性鼻炎、ARDS、肺的慢性炎性疾病(例如，慢性阻塞性肺疾病)、矽肺、肺结节病、胸膜炎、肺泡炎、脉管炎、肺气肿、肺炎、支气管扩张和肺型氧中毒(pulmonary oxygen toxicity)；心肌、脑或四肢的再灌注损伤；纤维化如囊性纤维化；瘢痕瘤形成或瘢痕组织形成；动脉粥样硬化；自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性甲状腺炎、多发性硬化、一些形式的糖尿病和雷诺氏综合征(Reynaud’ssyndrome)；和移植物排斥障碍如GVHD和同种异体移植物排斥；慢性肾小球肾炎；炎症性肠病如慢性炎症性肠病(CIBD)、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎和坏死性小肠结肠炎；炎性皮肤病如接触性皮炎、特应性皮炎、银屑病或荨麻疹；由于感染造成的发热和肌痛；中枢或外周神经系统炎性障碍如脑膜炎、脑炎和由于较小创伤造成的脑或脊髓损伤；舍格伦综合征；涉及白细胞渗出(leukocyte diapedesis)的疾病；酒精性肝炎；细菌性肺炎；抗原-抗体复合物介导的疾病；低血容量性休克；I型糖尿病；急性和迟发型超敏反应；由于白细胞恶液质(leukocyte dyscrasia)和转移造成的疾病状态；热损伤；与粒细胞转移相关的综合征；和细胞因子诱导的毒性。
本发明的方法具有治疗患有或可能经受再灌注损伤(即，由其中组织或器官经历了一段时间的局部缺血、然后再灌注的情况所导致的损伤)的个体的效用。术语“局部缺血”是指由于动脉血流入阻塞而造成的局部组织贫血。短暂性局部缺血、然后再灌注特有地导致嗜中性粒细胞活化和通过受影响区域中血管的内皮进行移行。活化的嗜中性粒细胞的积聚进而导致活性氧代谢物的产生，其损害所涉及的组织或器官的组件。这种“再灌注损伤”现象通常与诸如血管性中风(包括整体性和局灶性缺血)、出血性休克、心肌缺血或梗死、器官移植和脑血管痉挛等情况相关。例如，再灌注损伤发生在心脏分流术操作(cardiac bypass procedure)结束时或心脏停搏期间，此时一旦心脏被阻止接受血液即开始再灌注。预计抑制PI3Kδ活性可导致这类情况中再灌注损伤的量减少。
本发明的方法包括用式I的化合物治疗癌症，其中所述癌症是乳癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺瘤、甲状腺癌、滤泡型癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、胰腺癌、骨髓障碍、淋巴瘤、多毛细胞癌、口腔前庭癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统的癌症、霍奇金病、白血病、支气管癌、甲状腺癌、肝和肝内胆管癌、肝细胞癌、胃癌、神经胶质瘤/成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、黑素瘤、肾和肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、子宫颈癌、多发性骨髓瘤、急性骨髓性粒细胞白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性粒细胞白血病、淋巴细胞白血病、髓性白血病、口腔和咽癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤和绒毛状结肠腺瘤。
本发明的方法包括施用式I化合物来治疗造血系统恶性病，所述造血系统恶性病选自白血病、非霍奇金淋巴瘤、弥漫型大造血系统淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病(AML)和髓样细胞白血病(myeloid cell leukemia,MCL)。
本发明还包括用作药剂的式I化合物。
本发明还包括式I化合物用于治疗选自癌症、免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经病学障碍的并且由PI3激酶的p110δ同工型介导的疾病或障碍的用途。
本发明还包括用于治疗选自癌症、免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经病学障碍的并且由PI3激酶的p110δ同工型介导的疾病或障碍的式I化合物。
本发明还包括式I化合物在制备药剂中的用途。
本发明还包括式I化合物在制备药剂中的用途，其中所述药剂用于治疗癌症、免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经病学障碍。
药物制剂
为了用式I化合物来对包括人在内的哺乳动物进行治疗性治疗(包括预防性治疗)，通常根据标准药学实践将式I化合物配制为药物组合物。根据本发明的这一方面，提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
典型的制剂是通过将本发明化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合来制备的。适合的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员公知的，包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水溶胀性聚合物、亲水性或疏水性物质、明胶、油、溶剂、水等物质。所用的具体的载体、稀释剂或赋形剂取决于应用本发明化合物的手段和目的。溶剂一般在本领域技术人员公认可安全施用于哺乳动物的溶剂(GRAS)的基础上选择。一般而言，安全的溶剂是无毒的水性溶剂如水和在水中可溶的或可与水混溶的其它无毒溶剂。适合的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG400、PEG300)等以及它们的混合物。制剂还可包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂(opaquingagent)、助流剂、加工助剂(processing aid)、着色剂、甜味剂、芳香剂(perfuming agent)、矫味剂和其它已知的为药物(即本发明的化合物或其药物组合物)提供优雅的形式或有助于药物产品(即药剂)制造的添加剂。
所述制剂可以用常规的溶解和混合操作来制备。例如，将原料药物(即，本发明的化合物或所述化合物的稳定化形式(例如，与环糊精衍生物或其它已知复合剂的复合物)在存在一种或多种上述赋形剂的情况下溶解在适合的溶剂中。典型地，将本发明的化合物配制成药物剂型以提供易控的药物剂量和确保患者对处方方案的依从性。
可根据施用药物所用的方法以多种方法对用于应用的药物组合物(或制剂)进行包装。一般而言，用于配送的物品包括其中盛有适宜形式的药物制剂的容器。适合的容器是本领域技术人员公知的，包括诸如瓶(塑料的和玻璃的)、小药囊、安瓿、塑料袋、金属筒等材料。所述容器还可包含用于防止不慎获得包装内容物的防干扰装置。此外，所述容器还具有放置于其上的描述容器内容物的标签。所述标签也可包括适宜的告诫事项。
本发明的化合物的药物制剂可被制备用于各种施用途径和类型。例如，可以将具有所需纯度的式I化合物以冷冻干燥制剂、研磨的粉末或水溶液的形式任选地与药学上可接受的稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂(Remington’s Pharmaceutical Sciences(1980)，第16版,Osol,A.编辑)混合。可以通过在环境温度下、在适宜的pH下和在所需的纯度下与生理学上可接受的载体、即在所用的剂量和浓度下对接受者无毒的载体混合来进行配制。制剂的pH主要取决于化合物的具体应用和浓度，但可以在约3至约8的范围内变化。pH5的在乙酸盐缓冲液中的制剂是一种适合的实施方案。
该化合物通常可以以固体组合物、冷冻干燥制剂的形式或以水溶液的形式储存。
本发明的药物组合物将以一种与良好医学实践相符合的方式(即施用的量、浓度、时间表、过程、介质和途径)进行配制、给药和施用。在这种情况下要考虑的因素包括所治疗的具体障碍、被治疗的具体哺乳动物、各患者的临床情况、障碍的病因、活性剂的递送部位、施用方法、施用的时间表和医学从业者已知的其它因素。被施用的化合物的“治疗有效量”将由这类考虑因素来决定，并且是预防、改善或治疗过度增殖性障碍所需的最小量。
作为一般性建议，肠胃外施用的抑制剂的初始药学有效量/剂将在约0.01-100mg/kg患者体重/天、即约0.1-20mg/kg患者体重/天范围内，所用化合物的典型的初始范围是0.3-15mg/kg/天。
可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在所用的剂量和浓度下对接受者是无毒的，包括：缓冲剂，如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(例如氯化十八烷基二甲基苄基铵；六甲氯铵；苯扎氯铵、氯化苄乙氧铵；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间-甲酚)；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂如EDTA；糖如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐抗衡离子如钠；金属复合物(例如，锌-蛋白复合物)；和/或非离子型表面活性剂如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。活性药物成分也可以被捕获在微囊中，所述微囊例如是通过凝聚技术或界面聚合法制备的，分别例如羟甲基纤维素或明胶微囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微囊，也可以被捕获在胶体药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳、纳米粒和纳米囊)中或被捕获在粗乳液(macroemulsion)中。该类技术公开在Remington’s Pharmaceutical Sciences,第16版,Osol,A.编辑(1980)中。
可制备式I化合物的持续释放制剂。持续释放制剂的适合的实例包括含有式I化合物的固体疏水性聚合物的半渗透性基质，该基质是成型物品例如膜或微囊的形式。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(甲基丙烯酸2-羟基乙基酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(US3773919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸酯的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
所述制剂包括适合用于本文详述的施用途径的那些。所述制剂可方便地以单位剂型呈现并且可用药学领域公知的任何方法来制备。技术和制剂一般可在Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)中找到。该类方法包括使活性成分与载体(其构成一种或多种辅助成分)联合的步骤。一般而言，制剂是通过使活性成分与液体载体或精细分割的固体载体或者这二者均匀并充分地结合、然后如果需要的话将产物成形来制备的。
适合用于口服施用的式I化合物的制剂可以被制备为离散单位如丸剂、胶囊剂、扁囊剂或片剂的形式，其各自含有预定量的式I化合物。压制的片剂可通过在适合的机器中对自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒进行压缩来制备，所述自由流动形式的活性成分任选地混有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。模塑片可通过在适合的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉状活性成分模塑来制备。片剂可任选地被包衣或刻痕，并且任选地被配制成活性成分从其中缓慢或控制释放。可制备片剂、药片(troche)、水性或油混悬剂、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊剂例如明胶胶囊剂、糖浆或酏剂用于口服使用。用于口服使用的式I化合物的制剂可根据药物组合物制造领域中任何已知的方法来制备并且该类组合物可含有包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂在内的一种或多种物质以提供可口的制剂。含有与适合用于制备片剂的药学上可接受的无毒赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是例如：惰性稀释剂，如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是无包衣的，或者可以用已知的技术(包括微囊化)包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并且从而历经较长时间提供持续作用。例如，可以单独使用或与蜡一起使用延时材料如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
对于眼或其它外部组织例如口和皮肤的治疗而言，制剂可以以含有量为例如0.075-20%w/w的一种或多种活性成分的局部用软膏剂或乳膏剂的形式应用。当被配制在软膏剂中时，活性成分可以与石蜡类或水可混溶性软膏剂基质一起使用。或者，活性成分可以被配制在具有水包油乳膏剂基质的乳膏剂中。如果需要，乳膏剂基质的水相可包括多元醇，即具有两个或更多个羟基的醇如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部用制剂可理想地包括增强活性成分通过皮肤或其它受累区域的吸收或渗透的化合物。该类皮肤渗透促进剂的实例包括二甲基亚砜和相关类似物。本发明的乳剂的油相可以以已知方式由已知成分构成，包括至少一种乳化剂与脂肪或油或这二者的混合物。与亲脂性乳化剂一起被包含的亲水性乳化剂作为稳定剂发挥作用。具有或不具有一种或多种稳定剂的一种或多种乳化剂一起构成了所谓的乳化蜡，所述蜡与油和脂肪一起构成了所谓的乳化软膏剂基质，其形成乳膏剂的油性分散相。适合用在本发明的制剂中的乳化剂和乳剂稳定剂包括60、80、十六醇十八醇混合物、苄醇、肉豆蔻醇、甘油单硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠。
式I化合物的水性混悬液含有与适合用于制造水性混悬液的赋形剂混合的活性成分。该类赋形剂包括：助悬剂，如羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶，以及分散剂或润湿剂如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七亚乙基氧鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。水性混悬液还可以含有一种或多种防腐剂如对-羟基苯甲酸乙酯或正-丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
式I化合物的药物组合物可以是可注射的无菌制剂如可注射的无菌水性或油性混悬液的形式。该混悬液可以根据已知的技术用上面已经提及的那些适合的分散剂或润湿剂以及助悬剂来配制。可注射的无菌制剂还可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的可注射的无菌溶液或混悬液，如在1,3-丁二醇中的溶液，或者被制备为冷冻干燥的粉末。可使用的可接受的介质和溶剂有水、林格氏液和等张的氯化钠溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或混悬媒介物。就该目的而言，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单酸甘油酯或甘油二酯。此外，在可注射制剂中同样可以使用脂肪酸如油酸。
可以与载体物质组合来制备单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的主体和特定施用方式而变化。例如，用于口服施用给人的定时释放制剂可含有与适宜的、方便的量的载体物质复合的约1-1000mg活性物质，其可以占总组合物的约5%至约95%(重量:重量)。可制备药物组合物以提供可容易测量的量用于施用。例如，用于静脉内输注的水溶液可含有约3-500μg活性成分/毫升溶液，从而使得可以以约30mL/小时的速率输注适合的体积。
适合用于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、制菌剂和使制剂与预期接受者的血液等张的溶质的水性和非水性的无菌注射液；以及可包含助悬剂和增稠剂的水性和非水性的无菌混悬液。
适合用于局部施用于眼的制剂也包括其中将活性成分溶解或混悬于适合的载体、尤其是用于活性成分的水性溶剂中的滴眼剂。活性成分优选以约0.5-20%w/w、例如约0.5-10%w/w、例如约1.5%w/w的浓度存在于该类制剂中。
适合用于局部施用于口中的制剂包括包含位于进行了矫味的基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中的活性成分的锭剂；包含位于惰性基质如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的软锭剂；以及包含位于适合的液体载体中的活性成分的漱口剂。
用于直肠施用的制剂可以以具有包含例如可可脂或水杨酸盐的适宜基质的栓剂的形式呈现。
适合用于肺内或鼻施用的制剂具有例如0.1-500微米的粒度(包括以增量微米在0.1-500微米范围内的粒度，如0.5、1、30微米、35微米等)，其通过经由鼻道快速吸入或通过经由口吸入以达到肺泡囊来施用。适合的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。适合用于气溶胶或干粉施用的制剂可以根据常规方法来制备并且可以与其它治疗剂例如下文所述的用于治疗或预防下面所述的障碍的化合物一起递送。
适合用于阴道施用的制剂可以呈现为阴道栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，除活性成分外其还含有本领域公知适宜的载体。
制剂可以被包装在单剂量或多剂量容器、例如密封的安瓿和小瓶中，并且可以在冻干(冷冻干燥)条件下储存，仅需在使用前即刻加入注射用无菌液体载体例如水。临时调配的注射溶液和混悬液是由无菌粉末、颗粒和之前所述类型的片剂制备的。优选的单位剂量制剂是含有上文所述的日剂量或单位日亚剂量的或其适宜分数的活性成分的那些。
本发明还提供了包含至少一种上文所定义的活性成分以及用于其的兽用载体的兽用组合物。兽用载体是用于施用组合物目的的物质，可以是固体、液体或气体物质，这些物质在其它方面是惰性的或在兽医领域中是可接受的并且是与活性成分相容的。这些兽用组合物可以肠胃外施用、口服施用或通过任何其它所需途径施用。
组合疗法
式I化合物可以单独使用或与用于治疗本文所述的疾病或障碍如炎症或过度增殖性障碍(例如癌症)的其它治疗剂组合使用。在某些实施方案中，式I化合物在药物组合制剂中或在组合疗法形式的给药方案中与具有抗炎或抗过度增殖性质的或用于治疗炎症、免疫响应障碍或过度增殖性障碍(例如癌症)的第二治疗化合物组合使用。所述第二治疗剂可以是NSAID抗炎剂。所述第二治疗剂可以是化疗剂。药物组合制剂或给药方案中的第二化合物优选具有对式I化合物进行补充的活性从而使得它们不会对彼此产生不利影响。该类化合物适合地以对预期目的有效的量存在于组合中。在一个实施方案中，本发明的组合物包含与治疗剂如NSAID组合的式I化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或前体药物。
组合治疗可以以同时或相继方案的形式进行施用。当相继施用时，组合可以以两次或更多次施用的形式进行施用。组合施用包括使用分开的制剂或单个药物制剂的共同施用，和以任意次序进行的顺序施用，其中在两种(或所有)活性剂同时发挥它们的生物学活性时优选地有一段时期。
任何上面共同施用的物质的适宜剂量是目前所用的那些，并且由于新鉴定的物质和其它治疗剂或治疗的组合作用(协同作用)剂量可被降低。
组合疗法可提供“协同作用”并且证明是“协同的”，即，当活性成分一起使用时所实现的作用大于分别使用化合物所产生的作用的总和。(1)当将活性成分在组合的单位剂量制剂中共同配制并同时施用或递送时；(2)当将活性成分以分开的制剂形式交替或平行递送时；或者(3)当将活性成分用一些其它方案进行施用时，可以实现协同作用。当在交替疗法中递送时，当化合物被相继施用或递送时、例如通过以分开的注射器、分开的丸剂或胶囊剂或者分开的输液进行不同注射来相继施用或递送时，可以实现协同作用。一般而言，在交替疗法中，每种活性成分的有效剂量被相继、即顺序施用，而在组合疗法中，两种或更多种活性成分的有效剂量被一起施用。
在疗法的一个特定的实施方案中，可以将式I的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或前体药物与其它治疗剂、激素或抗体物质如本文所述的那些组合使用，以及与手术疗法和放疗组合。因此，本发明的组合疗法包括施用至少一种式I的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或前体药物，和使用至少一种其它癌症治疗方法。对一种或多种式I化合物和一种或多种其它药学活性化疗剂的量以及施用的相对时机进行选择以达到所需的组合治疗作用。
式I化合物的代谢物
本文所述的式I的体内代谢产物也落在本发明的范围内。该类产物可例如由所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺作用、酯化、脱酯作用、酶促裂解等产生。因此，本发明包括式I化合物的代谢物，包括通过包括使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间的方法产生的化合物。
代谢产物典型地是通过以下方法鉴定的：制备本发明的化合物的放射性标记(例如，14C或3H)的同位素，将其以可检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)肠胃外施用给动物如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人，使其存在足以代谢的时间(典型地为约30秒至30小时)并从尿、血或其它生物样品中分离其转化产物。由于它们是被标记的，所以这些产物被容易地分离(另一些是通过使用能结合代谢物中存留的表位的抗体来分离的)。代谢物的结构是用常规方式例如MS、LC/MS或NMR分析确定的。一般而言，用与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方式来进行代谢物的分析。只要在体内对代谢产物没有其它发现，代谢产物可用于本发明的化合物的治疗给药的辨别性测定法中。
制造的物品
在本发明的另一个实施方案中，提供了制造的物品或“药盒”，其含有用于治疗上文所述的疾病或障碍的物质。在一个实施方案中，所述药盒包含含有式I化合物的容器。所述药盒可进一步包含位于该容器上或与该容器相伴的标签或包装插入物。术语“包装插入物”是指通常包括在治疗产品的商业包装中的说明书，其含有关于该类治疗产品的适应症、用法、剂量、施用、禁忌症和/或有关使用注意事项的信息。该类容器包括例如瓶、小瓶、注射器、泡罩包装等。所述容器可以由各种材料如玻璃或塑料形成。所述容器可盛装可有效治疗病症的式I化合物或其制剂并且可具有无菌存取口(例如，容器可以是具有可用皮下注射针刺穿的塞子的静脉内溶液袋或小瓶)。组合物中的至少一种活性剂是式I的化合物。标签或包装插入物表明组合物用于治疗所选择的病症，如癌症。此外，标签或包装插入物还可表明所治疗的患者是患有诸如过度增殖性障碍、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛或神经创伤性疾病或事件等障碍的患者。在一个实施方案中，标签或包装插入物表明包含式I化合物的组合物可用于治疗由异常细胞生长造成的障碍。标签或包装插入物还可表明组合物可用于治疗其它障碍。作为替代选择地或额外地，所述制造的物品还可进一步包含第二容器，所述第二容器包含药学上可接受的缓冲剂，如抑菌的注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲的盐水、林格氏液和右旋糖溶液。其可进一步包括从商业或使用者角度希望的其它物质，包括其它缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头和注射器。
药盒可进一步包含施用式I化合物和如果存在的话第二药物制剂的说明。例如，如果药盒包含含有式I化合物的第一组合物和第二药物制剂，则药盒可进一步包含将第一和第二药物组合物同时、相继或分别施用给需要其的患者的说明。
在另一个实施方案中，药盒适合用于递送式I化合物的固体口服形式，如片剂或胶囊剂。该类药盒优选地包括许多单位剂量。该类药盒可包括具有以其预期用途为导向的剂量的卡片。该类药盒的一个实例是“泡罩包装”。泡罩包装在包装工业中是公知的并且被广泛用于包装药物单位剂型。如果需要，可提供记忆辅助物，例如数字、字母或其它标记形式的记忆辅助物，或者使用标明可施用该剂量的治疗时间表中的天的日历掺入物。
根据一个实施方案，药盒可包含(a)具有包含于其中的式I化合物的第一容器；和任选的(b)具有包含于其中的第二药物制剂的第二容器，其中所述第二药物制剂包含具有抗过度增殖活性的第二化合物。作为替代选择或额外地，药盒可进一步包含第三容器，所述第三容器包含药学上可接受的缓冲剂，如抑菌的注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲的盐水、林格氏液和右旋糖溶液。其可进一步包括从商业或使用者角度希望的其它物质，包括其它缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头和注射器。
在其中药盒包含式I化合物和第二治疗剂的某些另外的实施方案中，药盒可包含用于盛装分开的组合物的容器，如分开的瓶或分开的箔包，但是所述分开的组合物也可以被包含在单个非分开的容器中。典型地，药盒包含用于施用分开的组分的说明。当分开的组分优选以不同的剂型(例如口服剂型和肠胃外剂型)施用、以不同的剂量间隔施用时、或者当处方医师希望组合的各组分剂量递增时，药盒形式是特别有利的。
式I化合物的制备
式I的杂环化合物、例如4-取代的嘧啶化合物可以用包括与化学领域公知的方法类似的方法、特别是参考本文所包括的描述以及在下列文献中针对其它杂环所述的那些方法在内的合成途径来合成：ComprehensiveHeterocyclic Chemistry II,编辑Katritzky和Rees,Elsevier,1997，例如第3卷；Liebigs Annalen der Chemie,(9):1910-16,(1985)；Helvetica ChimicaActa,41:1052-60,(1958)；Arzneimittel-Forschung,40(12):1328-31,(1990)，通过引用将其各自合并入本文。起始材料一般可得自商业来源如AldrichChemicals(Milwaukee,WI)或者可用本领域技术人员公知的方法容易地合成(例如，用Louis F.Fieser和Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,第1-23卷,Wiley,N.Y.(1967-2006版)或Beilsteins Handbuch derorganischen Chemie,4,Aufl.编辑.Springer-Verlag,柏林(包括增刊)(也可通过Beilstein在线数据库获得)中一般性地描述的方法来制备)。
用于合成式I化合物的合成化学转化和保护基方法学(保护和去保护)以及必需的试剂和中间体是本领域中已知的，包括例如在R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989);T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley和Sons(1999);和L.Paquette编辑,Encyclopedia of Reagentsfor Organic Synthesis,John Wiley和Sons(1995)及其随后的版本中所述的那些。
式I的化合物可单独制备或者以包含至少2个、例如5-1,000个化合物或10-100个化合物的化合物库的形式来制备。式I化合物库可以用本领域技术人员已知的操作通过组合的‘分开和混合’方法或通过使用溶液相或固相化学的多个平行合成来制备。因此，根据本发明的另一个方面，提供了包含至少2个化合物或其药学上可接受的盐的化合物库。
在制备式I化合物时，可能需要对中间体远程(remote)官能团(例如伯胺或仲胺)进行保护。对该类保护的需求将根据该远程官能团的性质以及制备方法的条件而变化。适合的氨基-保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔-丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。本领域技术人员可容易地确定对该类保护的需求。关于保护基以及其应用的一般性描述，参见T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,纽约,1991。
用于举例说明目的，流程图1-17给出了制备式I化合物例如4-取代的嘧啶化合物以及关键中间体的通用方法。关于各反应步骤的更详细的描述，参见通用操作和实施例部分。本领域技术人员应当理解的是，其它合成途径也可用于合成本发明化合物。虽然在通用操作、实施例和流程图中对特定的起始材料和试剂进行了描述和讨论，但是可容易地替代为其它起始材料和试剂，从而提供各种衍生物二环/或反应条件。此外，可以根据本申请的公开内容用本领域技术人员公知的常规化学方法来进一步修饰用所述方法制备的许多实例性化合物。
在下面的流程图1-17中：
Z1-Z4=如之前所定义
R13=适宜的基团如被取代的烷基等
R1=适宜的基团如未被取代的或被取代的芳族环、非环状或环状醚、烷基或环烷基、杂芳基、哌啶、环状胺。
R2=适宜的基团如小的烷基、环烷基、OH或醚。
R3=适宜的基团如H、烷基或NH2。
式(I)的化合物可根据流程图1通过亲核芳族取代反应或文献中描述的其它方法由式(II)化合物获得。典型的反应条件是在存在碱如DIPEA的情况下、在偶极溶剂如二烷、正-丁醇中使用卤化杂环，并且在微波辐射或热加热下于90-140℃的温度下加热。
流程图1
可以获得其中Het是2-氨基吡啶基的式(Ia)的化合物，或者在R6和R9形成5或6元杂芳基或杂环的环情况下，根据流程图2，由其中X是卤素如溴化物、氯化物、碘化物或适合的离去基团如甲磺酸酯的式(III)化合物通过烷基化反应或文献中描述的其它方法获得。典型的反应条件是在微波辐射或热加热下于0-140℃的温度下在非质子偶极溶剂如DMF或DMSO中使用碱如Cs2CO3、K2CO3或NaH。
流程图2
其中X1是NR10、X2是N、R6是H且N-连接的杂环是嘌呤的式(Ib)的化合物可以根据流程图3通过亲核芳族取代反应或文献中描述的其它方法由式(IIa)化合物获得。典型的反应条件是在存在碱如DIPEA的情况下、在偶极溶剂如二烷或正-丁醇中使用6-氯-9H-嘌呤，并且在微波辐射或热加热下于100-140℃的温度下进行加热。在上面所报道的反应条件下也可以使用在9位携带N-保护基如THP(四氢吡喃基)的6-氯-9H-嘌呤。在后处理过程中可以除去THP基团，例如通过使用强阳离子柱(SCX-2)除去THP基团。
流程图3
式(Ic)的化合物是其中R10是C-连接的哌啶且R13是被取代的烷基的是式I的化合物，其可根据流程图4通过还原性胺化反应或文献中描述的其它方法由式(Id)的化合物获得。该反应可通过使用适宜的醛或酮、然后加入还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠来进行。或者，可以使被取代的羧酸、酰氯、卤化物、异氰化物与式(Id)的化合物在适宜的反应条件下反应，得到其中R13是如之前所定义的适宜基团的式(Ic)的化合物。
流程图4
式(Id)的化合物可以根据流程图5由其中Pg是适宜的保护基如Boc的式(Ie)的化合物获得。Boc基团的除去例如可以通过在0℃至室温的温度下在DCM中使用TFA来实现。
流程图5
式(If)的化合物相当于其中R10是C-连接的哌啶且R13是被取代的烷基的式I化合物，其可根据流程图6通过用适宜的醛或酮进行还原性胺化、然后加入还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠由式(Ig)的化合物获得。或者，可以使被取代的羧酸、酰氯、卤化物和异氰化物与式(Ig)的化合物在文献所述的适宜反应条件下反应，得到其中R13是如之前所定义的适宜基团的式(If)的化合物。
流程图6
式(Ig)的化合物可以根据流程图7由其中Pg是适合的保护基如Boc或CBZ的式(Ih)的化合物获得。Boc基团的除去可以例如通过在0℃至RT的温度下在DCM中使用TFA来实现。CBZ基团可以例如通过在HCl存在下、在RT下、使用质子溶剂如EtOH或IMS、在氢气气氛下使用Pd/C来除去。
流程图7
式(IIa)的化合物可以根据流程图8通过N-Pg基团的去保护由其中Pg是适合的N-保护基、典型地是Boc或CBZ的式(III)的化合物获得。例如，Boc基团可通过在0℃至RT的温度下在DCM中使用TFA来除去。例如，CBZ基团可通过在HCl存在下、在RT下、使用质子溶剂如EtOH或IMS、在氢气气氛下使用Pd/C来除去。
流程图8
其中Pg是适合的N-保护基、典型地是Boc或CBZ的式(III)的化合物可根据流程图9通过环化反应由式(IV)的化合物获得。典型的反应条件是使用酸如乙酸、盐酸或对-甲苯磺酸，在60至90℃的温度下加热2h至48h的一段时间。
流程图9
其中Pg是适合的N-保护基、典型地是Boc或CBZ的式(IV)的化合物可根据流程图10通过酰胺偶联反应或文献中描述的其它方法由式(V)的化合物获得。典型的反应条件是在存在偶联剂如HObt或HOAt、存在N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐和存在碱如三乙胺或4-甲基吗啉的情况下、在偶极非质子溶剂如DCM中、在0℃至RT的温度下、使用在氨基部分上携带适合的保护基如Boc或CBZ的适宜的氨基酸达2h至48h的一段时间。
流程图10
其中Pg是适合的N-保护基、典型地是Boc或CBZ的式(III)的化合物可根据流程图11通过酰胺偶联反应、然后是环化反应由式(V)的化合物获得，其中不分离开链中间体。用于酰胺偶联步骤的典型反应条件是在存在偶联试剂如HOBt或HOAt、存在N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐和存在碱如三乙胺或4-甲基吗啉的情况下、在偶极非质子溶剂如DCM中、在0℃至RT的温度下、使用在氨基部分上携带适合的保护基如Boc或CBZ的适宜氨基酸达2h至48h的一段时间。用于环化步骤的典型反应条件是使用乙酸，在60-90℃的温度下加热2h至48h的一段时间。
流程图11
式(V)的化合物可根据流程图12通过硝基的还原由式(VI)的化合物获得。典型的反应条件是在氢气气氛下、在溶剂如IMS或EtOAc中、在RT下使用催化剂如Pd/C或PtO2达2h至72h的一段时间。供替代选择的反应条件可以是在MeOH和水的混合物中使用铁粉和氯化铵，加热至回流达2h至5h的一段时间。
流程图12
式(VI)的化合物可以根据流程图13通过亲核芳族取代或过渡金属催化的偶联反应由式(VII)的化合物获得。典型的反应条件是在溶剂如DMF或NMP中在RT下或在于80-120℃的温度下进行加热的情况下或者在微波辐射下使用碱如碳酸钾、三乙胺或叔-丁醇钠达2h至20h的一段时间。供替代选择的反应条件是在-78℃下使用LiHMDS作为碱、然后加入位于溶剂如THF中的适宜的伯胺NH2R10，或者使用钯-介导的反应条件，如用Pd(OAc)2作为催化剂，用(R)-BINAP或(S)-BINAP作为配体，使用在甲苯中的NH2R10，在90-140℃的温度下加热。
流程图13
式(IIb)的化合物相当于其中X1是CR1的式II的化合物，其可根据流 程图14通过对叠氮化物进行还原由式(VIII)的化合物获得。典型的反应条件是在作为溶剂的THF/水混合物中、在RT下或在于60-80℃的温度下进行加热的情况下使用三苯膦达2h至8h。或者，可以通过在存在Pd催化剂如Pd/C的情况下在质子溶剂如乙醇中进行氢化来实现还原。
流程图14
式(VIII)的化合物可根据流程图15通过将醇基团转化成叠氮化物基团由式(IX)的化合物获得。典型的反应条件是使适宜的醇在Mitsunobu反应条件(DIAD、PPh3和叠氮基磷酸二苯酯)下在溶剂如二烷中反应。或者，可以通过在存在位于THF中的叠氮基磷酸二苯酯的情况下使用碱如DBU来完成转化。其中R5是H的式(VIII)的化合物可根据流程图15通过将醇官能团转化成良好的离去基团如甲磺酸酯、随后与作为亲核试剂的叠氮化物反应而由其中R5是H的式(IX)的化合物获得。
流程图15
式(IX)的化合物可根据流程图16通过向醛基团添加有机金属物质如格式试剂而由式(X)的化合物获得。典型的反应条件是在低温下、典型地在-78℃下在溶剂如THF或乙醚中使用有机金属物质。
流程图16
其中R5是H的式(IXa)的化合物可根据流程图17通过对醛基团进行还原而由式(X)的化合物获得。典型的反应条件是在作为溶剂的THF中使用作为还原剂的硼氢化四丁基铵(nBu4NBH4)。
流程图17
分离方法
在制备式I化合物的方法中，可有利地将反应产物彼此分离开和/或与起始材料分离开。用本领域的常规技术将每个步骤或系列步骤的所需产物分离出来和/或纯化至所需的同质程度。典型地，该类分离包括多相萃取、由溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可包括任意数目的方法，包括例如：反相色谱和正相色谱；分子排阻色谱；离子交换；高、中和低压液相色谱方法和仪器；小规模分析色谱法；模拟移动床(SMB)和制备型薄层或厚层色谱法，以及小规模薄层和闪式色谱技术。
另一类分离方法包括用所选择的用于结合或以其它方式使得可分离所需产物、未反应的起始材料、反应副产物等的试剂处理混合物。该类试剂包括吸附剂或吸收剂如活性炭、分子筛、离子交换介质等。或者，所述试剂可以是酸(在碱性物质的情况中)、碱(在酸性物质的情况中)、结合试剂如抗体、结合蛋白、选择性螯合剂如冠醚、液体/液体离子萃取试剂(LIX)等。适宜的分离方法的选择取决于所涉及的物质的性质，如蒸馏和升华中的沸点和分子量、色谱法中极性官能团的存在或不存在、多相萃取中物质在酸性和碱性媒介物中的稳定性等。
可以根据它们的物理化学差异用本领域技术人员公知的方法如色谱法和/或分级结晶将非对映体混合物分离成它们的各非对映体。可以通过与适宜的旋光化合物(例如，手性辅剂(auxiliary)如手性醇或Mosher酰氯)反应将对映体混合物转化成非对映体混合物、分离非对映体并且将各非对映体转化成相应的纯对映体来分离对映体。此外，本发明的一些化合物可能是阻转异构体(例如，被取代的联芳)，其也被认为是本发明的一部分。也可以使用手性HPLC柱分离对映体。
可通过使用诸如用旋光拆分剂形成非对映体等方法拆分外消旋混合物来获得基本上不含其立体异构体的单个立体异构体，例如对映体(Eliel,E.和Wilen,S.“Stereochemistry of Organic Compounds,”John Wiley&Sons,Inc.,纽约,1994;Lochmuller,C.H.,(1975)J.Chromatogr.,113(3):283-302)。可以用任何适合的方法对本发明的手性化合物的外消旋混合物进行分开和分离，所述方法包括：(1)用手性化合物形成离子型非对映体盐并且通过分级结晶或其它方法进行分离，(2)用手性衍生化试剂形成非对映体化合物，分离该非对映体，和转化成纯的立体异构体，和(3)直接在手性条件下分离基本上纯的或富集的立体异构体。参见：“DrugStereochemistry,Analytical Methods and Pharmacology,”Irving W.Wainer编辑,Marcel Dekker,Inc.,纽约(1993)。
在方法(1)中，可以通过使对映异构纯的手性碱如番木鳖碱、奎宁、麻黄碱、士的宁、α-甲基-β-苯基乙基胺(苯丙胺)等与携带酸性官能团如羧酸和磺酸的不对称化合物反应来形成非对映体盐。可以用分级结晶或离子色谱来分离非对映体盐。对于氨基化合物的旋光异构体的分离而言，加入手性羧酸或磺酸如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸可导致形成非对映体盐。
或者，通过方法(2)，使要被拆分的底物与手性化合物的一种对映体反应，从而形成非对映体对(E.和Wilen,S.“Stereochemistry of OrganicCompounds”,John Wiley&Sons,Inc.,1994,p.322)。非对映体化合物可以通过以下方法形成：使不对称化合物与对映体纯的手性衍生化试剂如薄荷基衍生物反应，然后对非对映体进行分离和水解，从而得到纯的或富集的对映体。测定光学纯度的方法包括在存在碱或Mosher酯(外消旋混合物的乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基酯)的情况下制备手性酯如薄荷基酯、例如(-)氯甲酸薄荷基酯(Jacob III.J.Org.Chem.(1982)47:4165)，和分析1HNMR光谱确定两种阻转异构的对映体或非对映体的存在。可以按照用于分离阻转异构的萘基-异喹啉的方法(WO96/15111)用正相和反相色谱法对阻转异构化合物的稳定非对映体进行分开和分离。通过(3)，可以通过使用手性固定相的色谱法对两种对映体的外消旋混合物进行分离(“ChiralLiquid Chromatography”(1989)W.J.Lough编辑,Chapman and Hall,纽约;Okamoto,J.Chromatogr.,(1990)513:375-378)。可以通过用于区分其它具有不对称碳原子的手性分子的方法如旋光性和循环二色性来对富集的或纯化的对映体进行区分。
实施例
可容易地对实施例中所述的化学反应进行调整以制备许多其它本发明的PI3K抑制剂，并且认为用于制备本发明的化合物的供替代选择的方法也在本发明的范围内。例如，本发明的非实例性化合物的合成可以通过对本领域技术人员显而易见的调整、例如通过用所述的那些以外的本领域已知的其它适合的试剂对适宜地被保护的反应性官能团、和/或通过对反应条件进行常规调整来成功地进行。或者，本文所公开的或本领域已知的其它反应将被认为也可用于制备本发明的其它化合物。
1H NMR谱是在环境温度下用NMR光谱仪(包括具有三线共振5mm探针的Varian Unity Inova(400MHz)光谱仪)记录的。化学位移是以相对于四甲基硅烷的形式以ppm为单位表达的。使用了下面的缩写：br=宽单峰,s=单峰,d=双重峰,dd=双重双峰,t=三重峰,q=四重峰,m=多重峰。
可以进行用于测定保留时间(RT)和相关质量离子的高压液相色谱/质谱(LCMS)实验。光谱仪可具有以阳性和阴性模式操作的电喷雾源。另外的探测用蒸发光散射检测器来实现。
可以用手性SFC(超临界流体色谱)来分离对映体离(Liu等(2003)Chromatographia58(11/12):775-779)。
微波实验是用CEM Explorer、Smith Synthesizer或BiotageInitiatorTM(其使用单模式共振器和动态区调谐，二者都给出再现性和对照)进行的。可以达到40-250℃的温度和至多20巴的压力。
除非另有说明，否则所有反应都是在惰性、即氩或氮气氛下进行的。
用三种方法测定了最终化合物的对映体纯度：方法A、方法B和方法C。
方法A涉及用手性芳基氟化物(S)-2-(5-氟-2,4-二硝基苯基氨基)丙酰胺(被称为Marfey试剂)对前体胺样品进行衍生化。用粗样品的LCMS的UV痕迹中的峰面积(用质谱鉴定的)积分来计算所得加合物的%de。在用最终化合物的手性HPLC进行测量时，在中间体胺与许多铰链式结合物(hingebinder)杂芳族氯化物进行SNAr反应后没有观察到手性的侵蚀。
方法B通过手性HPLL(手性AGP5μm150mm×4.0mm柱426,T=35℃;运行时间40min;等度洗脱-溶剂=98%水2%甲醇0.1%甲酸)测量了许多最终化合物的%ee。
方法C通过手性SFC测量了许多最终化合物的%ee(使用Waters ZQ质谱仪的Berger分析SFC.柱尺寸:4.6mm×50mm,3微米.筛选的柱:Chiralpak AD,Chiralpak IC,Chiralpak AS,Chiralcel OJ,LuxCellulose-1,Lux Cellulose-4;流速:5mL/min
流动相A:CO2;流动相B:甲醇(0.1%NH4OH)、乙醇(0.1%NH4OH)或异丙醇(0.1%NH4OH)。梯度：在1.8分钟中10-65%，保持0.7分钟。UV：254nm
方法D涉及用(R)-和(S)-甲氧基苯基乙酸对前体胺样品的衍生化。用样品的LCMS的UV痕迹中的峰面积(用质谱鉴定的)的积分来计算所得酰胺的%de。
缩写
AcOH:乙酸;BINAP:2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘;CH3CN:乙腈;Cs2CO3:碳酸铯;CuI:碘化亚铜;DBU:1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯;DCE:二氯乙烷;DIBAL-H:二异丁基氢化铝;DCM:二氯甲烷;DIPEA:二异丙基乙基胺;DMAP:4-二甲基氨基吡啶;DME:二甲氧基乙烷;DMF:二甲基甲酰胺;DMSO:二甲基亚砜;EDCI:1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺;EtOAc:乙酸乙酯;Et3N:三乙胺;h或hr:小时;HATU:(六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲);HCl:盐酸;HCO2H:甲酸;HOAt:1-羟基-7-氮杂苯并三唑;HOBt:羟基苯并三唑;HM-N:HM-N是可有效吸附水性样品的硅藻土的改性形式;HPLC:高效液相色谱法;IMS:工业的甲基化酒精(Industrial methylatedspirits);LCMS:液相色谱质谱;LiHMDS:双(三甲基硅烷基)氨化锂(Lithium bis(trimethylsilyl)amide);M:摩尔;min:分钟;mL:毫升;mCPBA:3-氯过苯甲酸;MeOH:甲醇;MgSO4:硫酸镁;NaHCO3:碳酸氢钠;NaOH:氢氧化钠;Na2SO4:硫酸钠;NBS:N-溴琥珀酰亚胺;NH3:氨;NH4Cl:氯化铵;NMP:N-甲基吡咯烷酮;NMR:核磁共振;Pd/C:披钯碳(Palladium on carbon);Pd2dba3:三(二亚苄基丙酮)二钯(0);Pd(OAc)2:乙酸钯(II);Pd(PPh3)4:四(三苯膦)钯(0);PdCl2{PtBu2(Ph-p-NMe2)}2:双(二-叔-丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II);PTFE:聚四氟乙烯;PtO2:氧化铂;RT:室温;Si-PPC:预填充的二氧化硅闪式色谱柱:SPE,Biotage或ISCOSCX-2柱:强离子交换柱;TBME:叔丁基甲基醚;TFA:三氟乙酸;THF:四氢呋喃;Xantphos:9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨
实施例1(S)-1-(7-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺
步骤1:(2-甲基-6-硝基苯基)苯基胺
将2-溴-1-甲基-3-硝基苯(1.0g,4.63mmol)、苯胺(506μL,5.56mmol)、Cs2CO3(2.11g,6.48mmol)和(R)-BINAP(5mol%,143mg,0.23mmol)在甲苯(10mL)中的混合物用氮气流脱气，然后加入Pd(OAc)2(25mg,0.11mmol)，在110℃下在氮气气氛下搅拌20h。在冷却至RT后，将该混合物在EtOAc和水之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱(Si-PCC,0-35%DCM的环己烷溶液梯度洗脱)纯化，得到(2-甲基-6-硝基苯基)苯基胺，为红色固体(981mg,93%)。LCMS:RT3.88min[M+H]+229.1
步骤2:3-甲基-N2-苯基苯-1,2-二胺
将(2-甲基-6-硝基苯基)苯基胺(981mg,4.3mmol)和10%Pd/C(981mg)在EtOAc(20mL)中的混合物用氮气流脱气，然后在RT下在氢气气氛下搅拌4h。然后将该混悬液用PTFE釉料过滤并将滤液真空浓缩，得到3-甲基-N2-苯基苯-1,2-二胺，为黄色固体(852mg,100%)。LCMS:RT3.02min[M+H]+199.0
步骤3:[(S)-1-(7-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸苄基酯
向3-甲基-N2-苯基-苯-1,2-二胺(852mg,4.3mmol)在无水DCM(20mL)中的溶液中加入(S)-2-苄基氧基羰基氨基丙酸(1.44g,6.45mmol)、HOBt(639mg,4.73mmol)、4-甲基吗啉(1.04mL,9.46mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.24g,6.45mmol)。将该混合物在RT下搅拌6.5h，然后在DCM(100mL)和水之间分配。然后将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物溶解于AcOH(10mL)中并加热至65℃达18h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质，将残余物用EtOAc(100mL)稀释。将有机层用饱和NaHCO3溶液、然后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到[(S)-1-(7-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸苄基酯，为棕色泡沫(1.5g,90%)。LCMS:RT3.07min[M+H]+386.2。
步骤4:将[(S)-1-(7-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸苄基酯(1.5g,3.89mmol)和10%Pd/C(150mg)在IMS(25mL)中的混合物用氮气流脱气，在加入HCl(1M,2.5mL)后，在RT(室温)下在氢气气氛下搅拌5.5h。然后将混悬液用垫过滤并将滤液真空浓缩。将所得残余物在DCM(二氯甲烷)和水之间分配，然后将有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到(S)-1-(7-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺，为棕色固体(1.41g,96%)。LCMS:RT2.07min[M-NH2]+235.1
实施例2(R)-1-(4-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺
步骤1:(3-甲基-2-硝基苯基)苯基胺
将1-溴-3-甲基-2-硝基苯(1g,4.63mmol)、苯胺(422μL,4.63mmol)、Cs2CO3(2.11g,6.48mmol)和(R)-BINAP(5mol%,143mg,0.23mmol)在甲苯(20mL)中的混合物用氮气流脱气，然后加入Pd(OAc)2(25mg,0.11mmol)并在110℃下在氮气气氛下搅拌18h。在冷却至RT后，将该混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱(Si-PCC,0-35%DCM的环己烷溶液梯度洗脱)纯化，得到(3-甲基-2-硝基苯基)苯基胺，为红色油状物(931mg,88%)。LCMS:RT3.97min[M+H]+229.1。
步骤2:3-甲基-N1-苯基苯-1,2-二胺
将(3-甲基-2-硝基苯基)苯基胺(931mg,4.08mmol)和10%Pd/C(465mg)在EtOAc(20mL)中的混合物用氮气流脱气并在RT下在氢气气氛下搅拌4h。然后将该混悬液用PTFE釉料过滤并将滤液真空浓缩，得到3-甲基-N1-苯基苯-1,2-二胺，为灰白色固体(763mg,94%)。LCMS:RT3.37min[M+H]+199.0。
步骤3:[(R)-1-(4-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
向3-甲基-N1-苯基苯-1,2-二胺(381mg,1.92mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液中加入(R)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(399mg,2.11mmol)、HOBt(285mg,2.11mmol)、4-甲基吗啉(464μL,4.22mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(404mg,2.11mmol)并将该混合物在RT下搅拌2h。在该段时间后，加入另外的(R)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(145mg,0.77mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(148mg,0.77mmol)。继续搅拌20h，然后加入另外的(R)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(545mg,2.88mmol)、HOBt(285mg,2.11mmol)、4-甲基吗啉(464μL,4.22mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(553mg,2.88mmol)。继续搅拌24h，然后将粗品混合物用柱色谱(Si-PCC，用0-40%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)纯化，得到[(R)-1-(2-甲基-6-苯基氨基苯基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯，为橙色油状物(456mg,64%)。LCMS:RT3.69min[M+H]+370.2
将由此得到的产物(456mg)在AcOH(5mL)中的溶液加热至70℃达2小时45分钟，然后使之冷却至RT并在RT下静置18h。在真空下除去挥发性物质并将残余物溶解于EtOAc(75mL)中，用饱和NaHCO3溶液洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到[(R)-1-(4-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(404mg,60%)。LCMS:RT3.11min[M+H]+352.2。
步骤4:向[(R)-1-(4-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(404mg,1.15mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(1mL)，将该混合物在RT下搅拌3h。加入另外的TFA(0.5mL)并继续搅拌30min。在减压下除去挥发性物质，将残余物溶解于少量DCM中并荷载到SCX-2柱上。将该柱首先用10%MeOH的DCM溶液洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物，得到(R)-1-(4-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺，为棕色固体(273mg,94%)。LCMS:RT2.14[M-NH2]+235.1
实施例3(S)-1-(4-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺
步骤1:[(S)-1-(4-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
向3-甲基-N1-苯基苯-1,2-二胺(381mg,1.92mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液中加入(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(399mg,2.11mmol)、HOBt(285mg,2.11mmol)、4-甲基吗啉(464μL,4.22mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(405mg,2.11mmol)。将该混合物在RT下搅拌2h，然后加入另外的(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(145mg,0.77mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(148mg,0.77mmol)。继续搅拌18h，然后加入另外的(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(545mg,2.88mmol)、HOBt(285mg,2.11mmol)、4-甲基吗啉(464μL,4.22mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(553mg,2.88mmol)。继续搅拌24h，然后将粗品混合物用柱色谱(Si-PCC，用0-40%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)纯化，得到[(S)-1-(2-甲基-6-苯基氨基苯基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯，为橙色油状物(395mg,56%)。LCMS:RT3.69min[M+H]+370.2。
将由此得到的产物(395mg)在AcOH(10mL)中的溶液加热至70℃达2小时45分钟。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质，将残余物溶解于EtOAc(75mL)中并用饱和NaHCO3溶液洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到[(S)-1-(4-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(380mg,56%)。LCMS:RT3.15min[M+H]+352.2。
步骤2:向[(S)-1-(4-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(380mg,1.08mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(1mL)并将该混合物在RT下搅拌3h。加入另外的TFA(0.5mL)并将其继续搅拌30min。在减压下除去挥发性物质，然后将残余物溶解于少量DCM中并荷载到SCX-2柱上，其最初用10%MeOH的DCM溶液进行了洗涤。用2M NH3/MeOH洗脱产物，得到(S)-1-(4-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺，为棕色固体(222mg,82%)。LCMS:RT2.16[M-NH2]+235.1
实施例41-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺
步骤1:[1-(2-苯基氨基苯基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
在氮气气氛下，将N-苯基苯-1,2-二胺(1.84g,0.01mol)、外消旋的(R/S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(1.89g,0.01mol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.92g)、4-甲基吗啉(1.0g,0.01mol)、HOBt(1.53g,0.01mol)混悬于THF(10mL)中。将所得的混合物在RT下搅拌12h。在该段时间后，加入另外的N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(500mg×3)和(R/S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(500mg)并将该混合物再搅拌4h。然后将该反应混合物在水和EtOAc之间分配。将有机层分离出来，干燥(MgSO4)，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱(Si-PCC ISCO24g柱,0-20%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)纯化。将含有产物的级分合并并真空浓缩，得到[1-(2-苯基氨基苯基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯，为白色结晶性固体(3.07g,86%)。LCMS:RT3.61min[M+H-tBu]+300.1。
步骤2:将[1-(2-苯基氨基苯基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(400mg,1.59mmol)混悬于AcOH(4mL)中并将所得的混合物在80℃下加热12h，届时该混合物变澄清。将冷却的溶液用甲苯稀释并在减压下除去挥发性物质。将所得残余物与TFA(4mL)一起搅拌2h，将所得溶液荷载到SCX-2柱上，其最初用MeoH进行了洗涤。用2M NH3/MeOH洗脱产物，将其进一步用柱色谱(Si-PCC,用0-6%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)纯化，得到1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺，为白色结晶性固体(211mg,80%)。LCMS:RT0.27min[M-NH2]+221.1。可以拆分和分离对映体(S)-1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺和(R)-1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺。或者，可以由对映体纯的(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸来制备(S)-1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺。
实施例52-溴甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑
向进行着搅拌的(1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)甲醇(240mg,1.02mmol)和三苯膦(295mg,1.12mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入NBS(200mg,1.12mmol)并将该混合物在RT下搅拌3h。在减压下蒸发掉挥发性物质，将残余物用柱色谱(Si-PCC，用0-5%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)纯化，得到2-溴甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑，为无色油状物(0.636g,定量收率)。LCMS:RT3.31min[M+H]+386.8/388.8
实施例64-[2-((S)-1-氨基乙基)苯并咪唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
步骤1:4-[2-((S)-1-苄基氧基羰基氨基乙基)苯并咪唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将(S)-2-苄基氧基羰基氨基丙酸(230mg,1.03mmol)、4-(2-氨基苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(200mg,0.686mmol)、HOBt(102mg,0.755mmol)、4-甲基吗啉(166μL,1.51mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(197mg,1.03mmol)在DCM(7mL)中的混合物在RT下搅拌3h。然后用另外的DCM稀释反应混合物，将有机层用水洗涤，然后干燥并真空浓缩，得到4-[2-((S)-2-苄基氧基羰基氨基丙酰基氨基)苯基氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为紫色/棕色油状物(436mg,定量收率)。LCMS:RT3.66min[M+H]+497.2.
将由此获得的化合物(0.686mmol)在AcOH(5mL)中的溶液在60℃下搅拌18h。在冷却至RT后，在减压下蒸发掉挥发性物质并将残余物在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-100%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到4-[2-((S)-1-苄基氧基羰基氨基乙基)苯并咪唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为浅橙色油状物(308mg,两步的收率为94%)。LCMS:RT3.06min[M+H]+479.1。
步骤2:向氮气净化的4-[2-((S)-1-苄基氧基羰基氨基乙基)苯并咪唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(308mg,0.644mmol)在IMS(10mL)中的溶液中加入10%Pd/C(32mg)并将该反应混合物在RT下在氢气气氛下搅拌2h。随后加入另外的10%Pd/C(2h后41mg，4h后33mg)，将反应混合物在RT下在氢气气氛下搅拌17h。将混悬液用PTFE釉料过滤并用另外的IMS洗涤。将滤液真空浓缩，得到4-[2-((S)-1-氨基乙基)苯并咪唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为浅黄色油状物(202mg)。LCMS:RT2.34min[M+H]+345.2
实施例7(S)-1-(7-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺
(S)-1-(7-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺
步骤1:(2-氟-6-硝基苯基)苯基胺
将1,2-二氟-3-硝基苯(690μL,6.29mmol)、苯胺(600μL,6.60mmol)和碳酸钾(1.74g,12.57mmol)在DMSO(3mL)中的混合物在RT下搅拌3h，然后加热至90℃达4h。在冷却至RT后，将反应混合物在EtOAc和水之间分配。然后将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-20%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱，然后Si-PCC,0-50%DCM的环己烷溶液梯度洗脱)，得到(2-氟-6-硝基苯基)苯基胺，为橙色/红色油状物(563mg,39%)。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.70(1H,s),8.00(1H,d,J=8.66Hz),7.36-7.23(3H,m),7.09(lH，t，J＝7.41Hz)，7.03-6.89(3H，m).
步骤2:3-氟-N2-苯基苯-1,2-二胺
将(2-氟-6-硝基苯基)苯基胺(558mg,6.57mmol)和10%Pd/C(115mg)在IMS(20mL)中的混合物用氮气流脱气并在RT下在氢气气氛下搅拌2h。然后将混悬液用PTFE釉料过滤并将滤液真空浓缩，得到3-氟-N2-苯基苯-1,2-二胺，为白色固体(468mg,96%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.24-7.16(2H,m),7.04-6.96(1H,m),6.83(1H,t,J=7.37Hz),6.66(2H,d,J=7.95Hz),6.59-6.48(2H,m),5.16(1H,bs),3.96(2H,s)。
步骤3:[(S)-1-(7-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(480mg,2.53mmol)、3-氟-N2-苯基苯-1,2-二胺(466mg,2.30mmol)、HOAt(345mg,2.53mmol)、4-甲基吗啉(560μL,5.07mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(486mg,2.53mmol)在DCM(15mL)中的混合物在RT下搅拌2h。然后将反应混合物在另外的DCM和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥并真空浓缩，将所得残余物(1.0g)溶解于AcOH(20mL)中并在70℃下搅拌18h。在冷却至RT后，在减压下蒸发掉挥发性物质并将残余物在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配。将有机层用水、然后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-30%EtOAc的DCM溶液梯度洗脱)，得到[(S)-1-(7-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯，为黄色/橙色油状物(631mg,77%)。LCMS:RT3.64min[M+H]+356.0。
步骤4:向[(S)-1-(7-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(625mg)在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(3mL)并将所得的混合物在RT下搅拌3h。将粗反应混合物荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物。将含有产物的级分合并并真空浓缩，得到(S)-1-(7-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺，为浅橙色油状物(372mg,83%)。LCMS:RT1.97和2.11min[M+H]+255.9。
实施例8(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺
步骤1:(5-氟-2-硝基苯基)苯基胺
在氮气气氛下，在-78℃下，将LiHMDS(1.0M THF溶液,12.57mL)滴加到搅拌着的苯胺(600μL,6.60mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中。在30min后，加入2,4-二氟-1-硝基苯(690μL,6.29mmol)在THF(10mL)中的溶液并继续搅拌1h。将该溶液倾倒到NH4Cl水溶液(100mL)中并用EtOAc萃取(×3)。将合并的有机层干燥并真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-30%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到(5-氟-2-硝基苯基)苯基胺，为黄色/橙色固体(1.37g,94%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.66(1H,s),8.28(1H,dd,J=9.48,6.01Hz),7.47(2H,t,J=7.63Hz),7.36-7.24(3H,m),6.82(1H,dd,J=11.38,2.61Hz),6.53-6.44(1H,m)。
步骤2:4-氟-N2-苯基苯-1,2-二胺
将(5-氟-2-硝基苯基)苯基胺(1.37g,5.90mmol)在IMS(50mL)和EtOAc(50mL)中的混合物用氮气流脱气，然后加入10%Pd/C(138mg)并在RT下在氢气气氛下搅拌4h。然后将该混悬液用PTFE釉料过滤并将滤液真空浓缩，得到4-氟-N2-苯基苯-1,2-二胺，为红色油状物(1.19g,定量收率)。LCMS:RT2.87min[M+H]+203.1。
步骤3:[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将4-氟-N2-苯基苯-1,2-二胺(1.19g,5.88mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(1.22g,6.47mmol)、HOAt(881mg,6.47mmol)、4-甲基吗啉(1.42mL,12.95mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.24g,6.47mmol)在DCM(30mL)中的混合物在RT下搅拌21h。然后将反应混合物在另外的DCM和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥并真空浓缩，将所得残余物(2.40g)溶解于AcOH(50mL)中并在60℃下搅拌48h。在冷却至RT后，在减压下蒸发掉挥发性物质并将残余物在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-50%EtOAc的DCM溶液梯度洗脱)，得到[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯，为黄色泡沫(1.20g,57%)。LCMS:RT3.50min[M+H]+356.2
步骤4:向[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(1.20g,3.38mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(5mL)并将所得混合物在RT下搅拌1.5h。将粗反应混合物荷载到SCX-2柱上。将该柱用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物。将含有产物的级分合并并真空浓缩，得到(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺，为黄色油状物(861mg,定量收率)。LCMS:RT1.97和2.19min[M+H]+256.2
实施例9(S)-1-(4-氯-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺
步骤1:(3-氯-2-硝基苯基)苯基胺
在-78℃下，在氮气气氛下，将LiHMDS(1.0M THF溶液,23mL)加入到搅拌着的苯胺(1.12g,12.0mmol)在THF(15mL)中的溶液中。继续搅拌30min，然后加入位于THF(15mL)中的1-氯-3-氟-2-硝基苯(1.92g,10.9mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后缓慢温热至RT并在RT下搅拌2h。将反应混合物倾倒到NH4Cl饱和溶液中，然后用EtOAc萃取(×2)。将合并的有机层用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到(3-氯-2-硝基苯基)苯基胺，为深棕色油状物(2.85g,定量收率)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.41-7.25(3H,m),7.23-7.12(5H,m),6.96-6.91(1H,m)。
步骤2:3-氯-N1-苯基苯-1,2-二胺
向(3-氯-2-硝基苯基)苯基胺(0.0109mol)在MeOH(150mL)和水(50mL)中的混合物中加入NH4Cl(3.51g,0.0656mol)和铁粉(2.45g,0.0438mol)并将反应混合物加热至回流温度达3h。在冷却至RT后，将该固体用垫滤出并用另外的MeOH洗涤。将滤液真空浓缩，然后在EtOAc和水之间分配。将水相进一步用EtOAc萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到3-氯-N1-苯基苯-1,2-二胺，为淡棕色固体(2.61g,定量收率)。LCMS:RT3.72min[M+H]+219.0
步骤3:[(S)-1-(2-氯-6-苯基氨基苯基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
向在氮气气氛下的冷却至0℃的3-氯-N1-苯基苯-1,2-二胺(1.72g,7.87mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(1.64g,8.65mmol)、HOAt(1.18g,8.65mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.66g,8.65mmol)在DCM(40mL)中的混合物中加入Et3N(3.3mL,0.0236mol)。将反应混合物在0℃下搅拌5min，然后缓慢温热至RT并继续搅拌16h。将所得混合物在DCM和饱和NaHCO3溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将由此获得的残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-2%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到[(S)-1-(2-氯-6-苯基氨基苯基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯，为灰白色固体(1.60g,三步的收率为52%)。LCMS:RT3.75min[M+H]+390.2。
步骤4:[(S)-1-(4-氯-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将[(S)-1-(2-氯-6-苯基氨基苯基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(1.58g,4.05mmol)在AcOH(25mL)中的溶液在65℃下搅拌18h。在冷却至RT后，在减压下蒸发掉挥发性物质，将残余物在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配。将水相进一步用EtOAc萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-2%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到[(S)-1-(4-氯-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯，为灰白色固体(1.41g,93%)。LCMS:RT3.90min[M+H]+372.2。
步骤5:向[(S)-1-(4-氯-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(1.40g,3.76mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入TFA(20mL)并将所得的混合物在RT下搅拌20min。减压除去挥发性物质，将所得残余物在DCM和饱和NaHCO3溶液之间分配。将水层进一步用DCM萃取，然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-8%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到(S)-1-(4-氯-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺，为白色固体(680mg,67%)。LCMS:RT2.23min[M+H]+272.1
实施例10(S)-1-(3-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙基胺
步骤1:(3-硝基吡啶-2-基)苯基胺
将2-氯-3-硝基吡啶(3.49g,22.0mmol)、苯胺(2mL,22.0mmol)和Et3N(3.1mL,22.0mmol)在NMP(7mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌1.5h。加入另外的Et3N(0.2mL)和苯胺(0.1mL)，继续搅拌另外30min。然后将该混合物在EtOAc和水之间分配。将水相进一步用EtOAc萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用10-100%DCM的戊烷溶液梯度洗脱)，得到(3-硝基吡啶-2-基)苯基胺，为红色结晶性固体(2.49g,58%)。LCMS:RT3.53min[M+H]+216.0。
步骤2:N2-苯基吡啶-2,3-二胺
将(3-硝基吡啶-2-基)苯基胺(2.49g,0.0116mol)和10%Pd/C(40mg)在EtOAc(100mL)中的混合物用氮气流脱气，然后在RT下在氢气气氛下搅拌16h。然后将该混悬液用垫过滤，然后将滤液真空浓缩，得到N2-苯基吡啶-2,3-二胺，为白色固体(2.06g,96%)。LCMS:RT1.15min[M+H]+186.0。
步骤3:[(S)-1-(3-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
向在氮气气氛下的冷却至0℃的N2-苯基吡啶-2,3-二胺(2.00g,0.011mol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(3.06g,0.0162mol)、HOBt(2.19g,0.0162mol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.10g,0.0162mol)在DCM(80mL)中的混合物中加入Et3N(4.5mL,0.0324mol)。将反应混合物在0℃下搅拌5min，然后缓慢温热至RT并继续搅拌20h。将所得混合物在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配。将水相进一步用EtOAc萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将由此获得的残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-5%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到[(S)-1-(2-苯基氨基吡啶-3-基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯，为浅粉色固体(2.05g,4.56mmol)。LCMS:RT3.75min[M+H]+390.2
将由此获得的化合物(4.56mmol)在AcOH(8mL)中的溶液在65℃下搅拌5h。在冷却至RT后，在减压下蒸发掉挥发性物质并将残余物在DCM和饱和NaHCO3溶液之间分配。将水相进一步用DCM萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-5%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到[(S)-1-(3-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯，为粉色泡沫(1.78g)。LCMS:RT3.02min[M+H-tBu]+283.1
步骤4:将[(S)-1-(3-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(1.77g)在DCM(4mL)中的溶液加入TFA(20mL)，将所得的混合物在RT下搅拌15min。减压除去挥发性物质，将所得残余物在DCM和饱和NaHCO3溶液之间分配。将水相进一步用DCM萃取，然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-8%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到(S)-1-(3-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙基胺，为无色树胶状物(540mg,三步的收率为20%)。LCMS:RT1.65min[M-NH2]+222.0。
实施例112-((S)-1-氨基乙基)-3-苯基-3H-苯并咪唑-5-甲腈
步骤1:4-硝基-3-苯基氨基苄腈
将3-氟-4-硝基苄腈(1.66g,10.0mmol)在DMSO(5mL)中的混悬液用氩气流净化，然后加入苯胺(1.82mL,20.0mmol)，然后将混合物在120℃下在氩气气氛下搅拌1h。在冷却至RT后，将反应混合物在EtOAc(75mL)和KHSO4水溶液(100mL)之间分配。然后将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用乙醚研磨，得到4-硝基-3-苯基氨基苄腈，为红色晶体(2.35g,98%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.48(1H,bs),8.29(1H,d,J=8.76Hz),7.53-7.40(3H,m),7.35(1H,t,J=7.52Hz),7.29-7.22(2H,m),6.97(1H,d,J=8.79Hz)。
步骤2:4-氨基-3-苯基氨基苄腈
将4-硝基-3-苯基氨基苄腈(560mg,2.34mmol)在EtOAc(30mL)中的溶液用氮气流脱气，然后加入PtO2(44mg)，在RT下在氢气气氛下搅拌2h。然后将混悬液用垫过滤并将滤液真空浓缩，得到4-氨基-3-苯基氨基苄腈，为紫色固体(500mg,定量收率)。LCMS:RT3.20min[M+H]+210.1。
步骤3:[(S)-1-(4-氰基-2-苯基氨基苯基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将4-氨基-3-苯基氨基苄腈(490mg,2.34mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(490mg,2.57mol)、HOAt(380mg,2.79mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(540mg,2.81mol)和4-甲基吗啉(560μL,5.15mmol)在THF(5mL)中的混合物在氩气气氛下在RT下搅拌48h。然后将粗品反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配。将水相进一步用EtOAc萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-10%EtOAc的DCM溶液梯度洗脱)，得到[(S)-1-(4-氰基-2-苯基氨基苯基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯，为奶油状泡沫(cream foam)(800mg,89%)。LCMS:RT3.62min[M+H]+381.2。
步骤4:将[(S)-1-(4-氰基-2-苯基氨基苯基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(750mg,1.97mmol)在AcOH(3mL)中的溶液在80℃下搅拌18h。在冷却至RT后，在减压下蒸发掉挥发性物质，得到[(S)-1-(6-氰基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(1.97mmol)，将其不经任何进一步纯化即用于随后的步骤。LCMS:RT3.55min[M+H]+363.2。
将[(S)-1-(6-氰基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(1.97mmol)在TFA(3mL)中的溶液在RT下搅拌30min。减压除去挥发性物质，将所得残余物荷载到SCX-2柱上。将该柱用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物。将产物进一步用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到2-((S)-1-氨基乙基)-3-苯基-3H-苯并咪唑-5-甲腈，为白色结晶性固体(415mg,两步的收率为80%)。LCMS:RT1.99min[M+H]+263.2
实施例12(S)-1-(1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基胺
步骤1:[(S)-1-(1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯
将N-苯基苯-1,2-二胺(1.0g,5.43mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丁酸(1.21g,5.97mmol)、HOAt(813mg,5.97mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.15g,5.97mmol)和4-甲基吗啉(1.31mL,11.95mmol)在DCM(20mL)中的混合物在RT下搅拌2h。将粗品反应混合物用DCM(100mL)稀释，然后用饱和NaHCO3溶液、然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物溶解于AcOH(20mL)中并加热至70℃达18h。在冷却至RT后，在减压下蒸发掉挥发性物质，将残余物溶解于EtOAc(150mL)中，用饱和NaHCO3溶液洗涤。然后将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。将所得残余物吸收到HM-N上并用柱色谱纯化两次(Si-PCC,用0-50%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到[(S)-1-(1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯(1.76g)。LCMS:RT3.23min[M+H-tBu]+352.2
步骤2:向[(S)-1-(1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯(1.76g)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(7.5mL)，将该混合物在RT下搅拌4h。减压除去挥发性物质，将所得残余物溶解于DCM中并用饱和NaHCO3溶液洗涤。将两相系统搅拌20min，然后将有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到(S)-1-(1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基胺，为棕色油状物(1.1g,三步的收率为81%)。LCMS:RT2.02min[M+H]+252.2
实施例13(S)-1-(6-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺
步骤1:(5-甲基-2-硝基苯基)苯基胺
将2-氟-4-甲基-1-硝基苯(1.0g,6.45mmol)在DMSO(3mL)中的溶液用氮气流净化，然后加入苯基胺(1.18mL,12.9mmol)，然后在密封的试管中在100℃下搅拌20h。在冷却至RT后，将反应混合物在EtOAc(125mL)和水(150mL)之间分配。然后将有机层用水(150mL×3)、然后用盐水洗涤,然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到(5-甲基-2-硝基苯基)苯基胺，为红色固体(1.5g,定量收率)。1H NMR(DMSO,400MHz):δ9.40(1H,s),8.03(1H,d,J=8.70Hz),7.45-7.39(2H,m),7.35-7.30(2H,m),7.21(1H,t,J=7.33Hz),6.98(1H,s),6.72-6.68(1H,m),2.24(3H,s)。
步骤2:4-甲基-N2-苯基苯-1,2-二胺
将(5-甲基-2-硝基苯基)苯基胺(1.5g,6.57mmol)和10%Pd/C(750mg)在EtOAc(25mL)中的混合物用氮气流脱气并在RT下在氢气气氛下搅拌5h。然后将该混悬液用PTFE釉料过滤并将滤液真空浓缩，得到4-甲基-N2-苯基苯-1,2-二胺，为棕色固体(1.29g,99%)。LCMS:RT2.61min[M+H]+199.2。
步骤3:[(S)-1-(6-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将4-甲基-N2-苯基苯-1,2-二胺(600mg,3.03mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(861mg,4.55mmol)、HOAt(453mg,3.33mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(874mg,4.55mmol)和4-甲基吗啉(0.74mL,6.67mmol)在无水DCM(20Ml)中的混合物在RT下搅拌1.5h。减压除去挥发性物质，将所得残余物溶解于AcOH(10mL)中并加热至70℃达20h。在冷却至RT后，在真空下除去挥发性物质，将残余物溶解于EtOAc(100mL)中并用饱和NaHCO3溶液洗涤(2×100mL)。然后将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。将所得残余物吸收到HM-N上并真空除去溶剂。将产物用柱色谱纯化(Si-PCC,用10-60%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到[(S)-1-(6-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(969mg,92%)。LCMS:RT3.10min[M+H-tBu]+352.1。
步骤4:向[(S)-1-(6-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(969mg,2.76mmol)在DCM(7.5mL)中的溶液中加入TFA(2.5mL)，将该混合物在RT下搅拌20h。减压除去挥发性物质，将所得残余物溶解于DCM(30mL)中并用饱和NaHCO3溶液洗涤(40mL)。将两相系统搅拌10min，然后将有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到(S)-1-(6-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺，为棕色固体(583mg,84%)。LCMS:RT3.02min[M+H]+252.2
实施例14(S)-1-(5-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺
步骤1:(4-甲基-2-硝基苯基)苯基胺
将1-氟-4-甲基-2-硝基苯(1.0g,6.45mmol)在DMSO(3mL)中的溶液用氮气流净化，然后加入苯胺(1.18mL,12.9mmol)，然后在密封的试管中在100℃下搅拌20h。在冷却至RT后，将反应混合物在EtOAc(200mL)和水(150mL)之间分配。然后将有机层用水(150mL×3)、然后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-40%DCM的环己烷溶液梯度洗脱)，得到(4-甲基-2-硝基苯基)苯基胺，为红色油状物(1.41g,96%)。1H NMR(DMSO,400MHz):δ9.21(1H,s),7.94-7.91(1H,m),7.43-7.26(5H,m),7.19-7.12(2H,m),2.27(3H,s)。
步骤2:4-甲基-N1-苯基苯-1,2-二胺
将(4-甲基-2-硝基苯基)苯基胺(1.41g,6.18mmol)和10%Pd/C(140mg)在EtOAc(30mL)中的混合物用氮气流脱气并在RT下在氢气气氛下搅拌5h。然后将该混悬液用PTFE釉料过滤并将滤液真空浓缩，得到4-甲基-N1-苯基苯-1,2-二胺，为灰白色固体(1.18g,96%)。LCMS:RT3.08min[M+H]+199.1。
步骤3:[(S)-1-(5-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将4-甲基-N1-苯基苯-1,2-二胺(500mg,2.52mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(524mg,2.77mmol)、HOAt(377mg,2.77mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(532mg,2.77mmol)和4-甲基吗啉(0.609mL,5.54mmol)在无水DCM(20mL)中的混合物在RT下搅拌20h。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤。然后将有机层干燥并真空浓缩。将所得残余物溶解于AcOH(10mL)中并加热至70℃达20h。在冷却至RT后，在真空下除去挥发性物质，将残余物溶解于EtOAc并用饱和NaHCO3溶液洗涤(2×100mL)。然后将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用10-60%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到[(S)-1-(5-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(912mg,定量收率)。LCMS:RT3.02min[M+H-tBu]+352.1。
步骤4:向[(S)-1-(5-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(912mg,2.59mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(5mL)并将该混合物在RT下搅拌2h。减压除去挥发性物质，将所得残余物溶解于DCM(40mL)中并用饱和NaHCO3溶液洗涤(50mL)。将两相系统搅拌10min，然后将有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到(S)-1-(5-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(617mg,95%)。LCMS:RT2.10和2.23min[M-NH2]+252.0。
实施例15(S)-1-(4-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺
步骤1:(3-氟-2-硝基苯基)苯基胺
在氮气气氛下，在RT下，将叔丁醇钠(1.2g,12.58mmol)分份加入到搅拌着的1,3-二氟-2-硝基苯(1g,6.29mmol)和苯胺(1.15mL,12.58mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液中并继续搅拌20h。将混合物倾倒到NH4Cl水溶液中并用EtOAc萃取(150mL)。将有机层用盐水洗涤，然后干燥并真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-15%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到(3-氟-2-硝基苯基)苯基胺，为红色固体(1.06g,73%)。LCMS:RT3.80min。
步骤2:3-氟-N1-苯基苯-1,2-二胺
将(3-氟-2-硝基苯基)苯基胺(1.06g,4.56mmol)和10%Pd/C(100mg)在EtOAc(20mL)中的混合物用氮气流脱气并在RT下在氢气气氛下搅拌7h。然后将混悬液用PTFE釉料过滤并将滤液真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-20%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到3-氟-N1-苯基苯-1,2-二胺(440mg,48%)。LCMS:RT3.46min[M+H]+203.1。
步骤3:将3-氟-N1-苯基苯-1,2-二胺(440mg,2.18mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(454mg,2.40mmol)、HOAt(327mg,2.40mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(460mg,2.40mmol)和4-甲基吗啉(0.527mL,4.79mmol)在无水DCM(20mL)中的混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物用DCM(100mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液洗涤。然后将有机层干燥并真空浓缩。将所得残余物溶解于AcOH(10mL)中并加热至70℃达2h，然后加热至80℃达20h。在冷却至RT后，加入TFA(20mL)并将该混合物在RT下搅拌1小时20分钟。然后在真空下除去挥发性物质，将残余物溶解于DCM(100mL)中并用饱和NaHCO3溶液洗涤。然后将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-10%MeOH的TBME溶液梯度洗脱)，得到(S)-1-(4-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺，为棕色油状物(396mg,71%)。LCMS:RT2.01min[M-NH2]+239.1。
实施例16[(S)-1-((R)-1-哌啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-(9H-嘌呤-6-基)胺
步骤1:(R)-3-(2-硝基苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将1-氟-2-硝基苯(1.41g,10.0mmol)、(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2g,10.0mmol)和碳酸钾(152mg,11.0mmol)在DMF(18mL)中的混合物在微波辐射下加热至120℃达30min。将反应混合物在EtOAc(150mL)和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,洗脱剂为10%EtOAc的DCM溶液)，得到(R)-3-(2-硝基苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为橙色油状物(2.48g,77%)。LCMS:RT3.95min[M+H-tBu]+266.2。
步骤2:(R)-3-(2-氨基苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将(R)-3-(2-硝基苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.48g,7.72mmol)和10%Pd/C(250mg)在EtOAc(50mL)中的混合物用氮气流脱气并在RT下在氢气气氛下搅拌20h。然后将混悬液用PTFE釉料过滤并将滤液真空浓缩，得到(R)-3-(2-氨基苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为澄清的玻璃状物(2.25g,定量收率)。LCMS:RT2.64min[M+H-Boc]+192.1。
步骤3:(R)-3-[2-((S)-1-苄基氧基羰基氨基乙基)苯并咪唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将(R)-3-(2-氨基苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.25g,7.72mmol)、(S)-2-苄基氧基羰基氨基丙酸(1.9g,8.49mmol)、HOAt(1.16g,8.49mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.63g,8.49mmol)和4-甲基吗啉(1.87mL,16.98mmol)在无水DCM(50mL)中的混合物在RT下搅拌1.5h。将反应混合物用DCM(200mL)稀释，用10%柠檬酸溶液、然后用饱和NaHCO3溶液、然后用盐水洗涤。然后将有机层干燥并真空浓缩。将所得残余物溶解于AcOH(20mL)中并在70℃下加热20h，然后在80℃下加热2h。在冷却至RT后，然后在真空下除去挥发性物质，将残余物溶解于EtOAc(200mL)中并用饱和NaHCO3溶液洗涤(100mL×2)。然后将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-50%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到(R)-3-[2-((S)-1-苄基氧基羰基氨基乙基)苯并咪唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为白色泡沫(2.75g,74%)。LCMS:RT3.16min[M+H]+479.1。
步骤4:(R)-3-[2-((S)-1-氨基乙基)苯并咪唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将(R)-3-[2-((S)-1-苄基氧基羰基氨基乙基)苯并咪唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.75g,5.75mmol)10%Pd/C(275mg)和AcOH(4mL)在EtOAc(40mL)中的混合物用氮气流净化，然后在RT下在氢气气氛下搅拌20h。然后将混悬液用PTFE釉料过滤并将滤液真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-10%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱液)，得到(R)-3-[2-((S)-1-氨基乙基)苯并咪唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为白色泡沫(1.65g,83%)。LCMS:RT2.30min[M+H-tBu]+289.2。
步骤5:(R)-3-(2-{(S)-1-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基}苯并咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将(R)-3-[2-((S)-1-氨基乙基)苯并咪唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.65g,4.79mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(1.14g,4.79mmol)和DIPEA(2.5mL,14.4mmol)在IMS(10mL)中的混合物在密封的小瓶中在90℃下搅拌48h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-10%MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱)。将含有产物的级分真空浓缩，得到(R)-3-(2-{(S)-1-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基}苯并咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为白色泡沫(2.27g,87%)。LCMS:RT2.88min[M+H]+547.1。
步骤6:向(R)-3-(2-{(S)-1-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基}苯并咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.27g,4.15mmol)在DCM(25mL)中的溶液中加入TFA(15mL)并将混合物在RT下搅拌1h。减压除去挥发性物质，将所得残余物荷载到SCX-2柱上。将该柱用1:1的MeOH:DCM混合物洗涤，用2M的NH3/MeOH(100mL)在DCM(150mL)中溶液洗脱产物。将含有产物的级分合并并真空浓缩，得到[(S)-1-((R)-1-哌啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-(9H-嘌呤-6-基)胺，为浅黄色固体(1.53g,定量收率)。LCMS:RT1.63min[M+H]+363.2。
实施例17(S)-1-[1-(四氢吡喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基胺
步骤1:(2-硝基苯基)(四氢吡喃-4-基)胺
将四氢吡喃-4-基胺(0.75g,7.44mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入到1-氟-2-硝基苯(1.00g,7.09mmol)和碳酸钾(2.94g,21.3mmol)在DMF(10mL)中的混合物中。将反应混合物在微波辐射下在135℃下加热1h，然后在真空下除去挥发性物质。将所得残余物在EtOAc和水之间分配。将水相进一步用EtOAc(×2)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到(2-硝基苯基)(四氢吡喃-4-基)胺，为黄色固体(1.58g,定量收率)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.18(1H,d,J=8.65Hz),8.09(1H,s),7.42(1H,t,J=7.81Hz),6.87(1H,d,J=8.70Hz),6.64(1H,t,J=7.72),4.06-3.98(2H,m),3.79-3.68(1H,m),3.57(2H,t,J=11.32Hz),2.14-2.01(2H,m),1.74-1.61(2H,m)。
步骤2:N-(四氢吡喃-4-基)苯-1,2-二胺
将(2-硝基苯基)(四氢吡喃-4-基)胺(1.58g,7.09mmol)和10%Pd/C(400mg)在EtOAc(30mL)中的混合物用氮气流脱气并在RT下在氢气气氛下搅拌3天。然后将混悬液用celite垫过滤并将滤液真空浓缩，得到N-(四氢吡喃-4-基)苯-1,2-二胺，为无色油状物(定量收率)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ6.83-6.64(4H,m),4.01(2H,d,J=11.69Hz),3.57-3.41(3H,m),3.40-3.19(3H,bs),2.08-1.99(2H,m),1.59-1.46(2H,m)。
步骤3:{(S)-1-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)苯基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，在氮气气氛下，将Et3N(2.6mL,18.9mmol)加入到搅拌着的N-(四氢吡喃-4-基)苯-1,2-二胺(1.21g,6.29mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(1.31g,6.92mmol)、HOAt(0.94g,6.92mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.33g,6.92mmol)在无水DCM(30mL)中的混合物中。在0℃下继续搅拌10min，然后将混合物缓慢温热至RT并在RT下搅拌4h。将反应混合物在DCM和饱和NaHCO3溶液之间分配。将水相进一步用DCM萃取，然后将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-4%2MNH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到{(S)-1-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)苯基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯，为白色固体(1.91g,83%)。LCMS:RT2.78min[M+H-tBu]+308.1。
步骤4:{(S)-1-[1-(四氢吡喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
将{(S)-1-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)苯基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(1.90g,5.23mmol)溶解于AcOH(30mL)中并加热至70℃达18h。然后在真空下除去挥发性物质，将残余物在DCM和饱和NaHCO3溶液之间分配。将水相进一步用DCM(×2)萃取，然后将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-4%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到{(S)-1-[1-(四氢吡喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯，为白色泡沫(1.40g,77%)。LCMS:RT2.23min[M+H-tBu]+290.1。
步骤5:向{(S)-1-[1-(四氢吡喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(1.80g,5.22mmol)在DCM(25mL)中的溶液中加入TFA(10mL)并将混合物在RT下搅拌1h。减压除去挥发性物质，将所得残余物在DCM和饱和NaHCO3溶液之间分配。将水相进一步用DCM(×2)萃取，将合并的有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-10%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱液)。将含有产物的级分真空浓缩，得到(S)-1-[1-(四氢吡喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基胺，为淡黄色固体(415mg,32%)。LCMS:RT0.27min[M+Na]+268.1。
实施例18(S)-1-[1-(四氢吡喃-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基胺
步骤1:(2-硝基苯基)(四氢吡喃-3-基)胺
将四氢吡喃-3-基胺(0.43g,4.05mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入到1-氟-2-硝基苯(0.57g,4.05mmol)和碳酸钾(1.68g,12.1mmol)在DMF(10mL)中的混合物中。将反应混合物在微波辐射下在135℃下加热1h。加入另外的四氢吡喃-3-基胺(40mg)并在135℃下继续进行另外30min的微波辐射。然后在真空下除去挥发性物质，将所得残余物在EtOAc和水之间分配。将水相进一步用EtOAc(×2)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-2%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到(2-硝基苯基)(四氢吡喃-3-基)胺，为橙色油状物(0.73g,81%)。LCMS:RT3.31min[M+H]+223.2。
步骤2:N-(四氢吡喃-3-基)苯-1,2-二胺
将(2-硝基苯基)(四氢吡喃-3-基)胺(0.72g,3.24mmol)和10%Pd/C(200mg)在EtOAc(30mL)中的混合物用氮气流脱气并在RT下在氢气气氛下搅拌3天。然后将混悬液用celite垫过滤并将滤液真空浓缩，得到N-(四氢吡喃-3-基)苯-1,2-二胺，为无色油状物(定量收率)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ6.80(1H,t,J=7.55Hz),6.75-6.62(3H,m),4.00(1H,d,J=11.24Hz),3.84-3.71(1H,m),3.67-3.16(6H,m),2.07-1.92(1H,m),1.87-1.73(1H,m),1.72-1.56(2H,m)。
步骤3:{(S)-1-[2-(四氢吡喃-3-基氨基)苯基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，在氮气气氛下，将Et3N(1.6mL,11.3mmol)加入到搅拌着的N-(四氢吡喃-3-基)苯-1,2-二胺(0.61g,3.17mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(0.78g,4.14mmol)、HOAt(0.56g,4.14mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.79g,4.14mmol)在无水DCM(20mL)中的混合物中。在0℃下继续搅拌10min，然后将混合物缓慢温热至RT并在RT下搅拌3h。将反应混合物在DCM和饱和NaHCO3溶液之间分配。将水相进一步用DCM(×2)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-4%2MNH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到{(S)-1-[2-(四氢吡喃-3-基氨基)苯基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯，为白色固体(0.96g,70%)。LCMS:RT3.00min[M+H]+364.1。
步骤4:{(S)-1-[1-(四氢吡喃-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
将{(S)-1-[2-(四氢吡喃-3-基氨基)苯基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(0.95g,2.61mmol)溶解于AcOH(20mL)中并加热至70℃达38h。然后在真空下除去挥发性物质，将残余物在DCM和饱和NaHCO3溶液之间分配。将水相进一步用DCM(×2)萃取，然后将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-4%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到{(S)-1-[1-(四氢吡喃-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯，为淡棕色固体(0.73g,81%)。LCMS:RT2.35min[M+H-tBu]+290.0。
步骤5:向{(S)-1-[1-(四氢吡喃-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(720mg,2.08mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(15mL)，将混合物在RT下搅拌20min。减压除去挥发性物质，将所得残余物在DCM和饱和NaHCO3溶液之间分配。将水相进一步用DCM(×2)萃取，将合并的有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-10%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱液)。将含有产物的级分真空浓缩，得到(S)-1-[1-(四氢吡喃-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基胺，为油状物(305mg,60%)。LCMS:RT1.85min[M-NH2]+229.1。
实施例19(S)-1-(7-氯-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺
步骤1:(2-氯-6-硝基苯基)苯基胺
将1-氯-2-氟-3-硝基苯(983mg,5.60mmol)在DMSO(3mL)中的溶液用氮气流净化，然后加入苯胺(1.0mL,11.2mmol)，然后将其在密封的试管中在100℃下搅拌3h。在冷却至RT后，将反应混合物在EtOAc和水之间分配。然后将有机层用饱和KHSO4溶液(×3)、然后用水、然用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到(2-氯-6-硝基苯基)苯基胺，为深橙色油状物(1.35g,97%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.15(1H,s),8.03(1H,dd,J=8.40,1.49Hz),7.63(1H,d,J=7.90Hz),7.32-7.23(2H,m),7.08-6.99(2H,m),6.86(2H,d,J=7.90Hz)。
步骤2:3-氯-N2-苯基苯-1,2-二胺
向(2-氯-6-硝基苯基)苯基胺(676mg,2.72mmol)在MeOH(45mL)和水(15mL)中的混合物中加入NH4Cl(872mg,16.31mol)和铁粉(607mg,10.87mmol)，将反应混合物加热至回流温度达4h。在冷却至RT后，将固体用垫滤出并用另外的MeOH洗涤。将滤液真空浓缩，然后在EtOAc和水之间分配。将水相进一步用EtOAc萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用50-100%DCM的环己烷溶液梯度洗脱)。将含有产物的级分真空浓缩，得到3-氯-N2-苯基苯-1,2-二胺，为浅橙色固体(500mg,84%)。LCMS:RT3.45min[M+H]+219.1。
步骤3:[(S)-1-(7-氯-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将3-氯-N2-苯基苯-1,2-二胺(495mg,2.26mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(470mg,2.48mmol)、HOAt(338mg,2.48mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(477mg,2.48mmol)和4-甲基吗啉(0.550mL,4.97mmol)在无水DCM(15mL)中的混合物在RT下搅拌19h。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤。然后将有机层干燥并真空浓缩。将所得残余物溶解于AcOH(20mL)中并在70℃下加热22h。在冷却至RT后，在真空下除去挥发性物质，将残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-30%EtOAc的DCM溶液梯度洗脱)，得到[(S)-1-(7-氯-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯，为浅黄色油状物(定量收率)。LCMS:RT3.83min[M+H-tBu]+316.0。
步骤4:向[(S)-1-(7-氯-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(2.26mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(5mL)并将该混合物在RT下搅拌3h。将粗品反应混合物荷载到SCX-2柱上，将柱用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物。将含有产物的级分合并并真空浓缩，得到(S)-1-(7-氯-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺，为浅橙色油状物(482mg,78%)。LCMS:RT2.11and2.24min[M+H]+271.9
实施例204-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶
步骤1:2-(2-氰基乙烯基氨基)丙二酸二乙酯
向一个500-mL的圆底烧瓶中放入位于乙醇(100mL)中的异唑(25g,354.76mmol,1.00equiv,98%)和乙醇钠(124mL,21%)。将所得溶液在0℃下搅拌30min。然后加入乙酸(6.9mL,98%)、乙酸钠(20.5g,244.91mmol,0.69equiv,98%)和2-氨基丙二酸二乙酯盐酸盐(48g,222.26mmol,0.63equiv,98%)。使所得溶液在搅拌下在室温下再反应48h，在真空下浓缩，溶解于200mL二氯甲烷中，用2×100mL水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到30g(37%)2-(2-氰基乙烯基氨基)丙二酸二乙酯，为黄色油状物。
步骤2:3-氨基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
向一个1000-mL的圆底烧瓶中放入2-(2-氰基乙烯基氨基)丙二酸二乙酯(30g,119.3mmol,1.00equiv,90%)在乙醇(420mL)和乙醇钠(80mL,21%)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌3天。在加入乙酸(15ml)后，将所得混合物在真空下浓缩，溶解于200mL二氯甲烷中，用2×100mL饱和碳酸氢钠水溶液和1×100mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物在HV下干燥，得到10g(49%)3-氨基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，为橙色糖浆。
步骤3:3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4(5H)-酮
向一个250-mL的圆底烧瓶中放入3-氨基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(10g,58.38mmol,1.00equiv,90%)在乙醇(150mL)中的溶液和乙酸甲脒(10g,94.13mmol,1.61equiv,98%)。将所得溶液在回流下搅拌16h。通过过滤收集沉淀，用乙醇洗涤并减压干燥，得到5g(61%)3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4(5H)-酮，为灰色固体。
步骤4:向一个50-mL的圆底烧瓶中放入3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4(5H)-酮(5g,35.52mmol,1.00equiv,96%)在三氯磷酸盐(20mL)中的溶液。将所得溶液在回流下搅拌1h，在真空下浓缩，溶解于100mL乙酸乙酯中，用2×100mL10%碳酸氢钠水溶液和1×100mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:8)洗脱，得到2g(36%)4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶，为黄色固体。
实施例21N-(1-(3-苯基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
步骤1:3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在氮气气氛下，向冷却至0℃的搅拌着的3-苯基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.99g,15.0mmol)在DMF(25mL)中的溶液中加入NaH(60%,在矿物油中,720mg,18.0mmol)。在RT下搅拌10min后，将反应混合物冷却至0℃，加入位于DMF(15mL)中的4-甲基苯磺酰氯(3.44g,18.0mmol)。在RT下继续搅拌16h，然后将混合物倾倒到1.0M HCl中并用EtOAc萃取(×2)。将合并的有机层用水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用30-100%DCM的戊烷溶液梯度洗脱)，得到3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，为无色油状物(3.25g,52%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.08(1H,d,J=8.43Hz),7.92(2H,d,J=8.37Hz),7.53-7.36(7H,m),7.28-7.21(3H,m),4.35(2H,q,J=7.15Hz),2.36(3H,s),1.25(3H,t,J=7.14Hz)。
步骤2:[3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-基]甲醇
在氮气气氛下，向冷却至-78℃的搅拌着的3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.24g,7.72mmol)在甲苯(40mL)中的溶液中加入位于甲苯中的1.0M的DIBAL-H(23.2mL,23.2mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌15min，然后在-10℃下搅拌30min。在重新冷却至-78℃后，将反应混合物用水(20mL)淬灭，然后使其温热至RT。将混合物在EtOAc和1.0M HCl之间分配，将水相用另外的EtOAc萃取(×3)。将合并的有机层用水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用30-100%DCM的戊烷溶液梯度洗脱)，得到[3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-基]甲醇，为白色泡沫(2.49g,85%)。LCMS:RT4.77min[M+Na]+400.1。
步骤3:3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛
向冷却至-78℃的、在氮气气氛下搅拌着的草酰氯(1.37g,10.8mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入DMSO(1.50mL,21.6mmol)。在-78℃下搅拌10min后，加入[3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-基]甲醇(2.27g,6.01mmol)在DCM(20mL)中的溶液并继续搅拌1.5h。然后加入三乙胺，在-78℃下搅拌10min后，将混合物缓慢温热至RT。然后将反应混合物倾倒到1.0M的HCl水溶液中并用DCM(×3)萃取。将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛，为树胶状物，然后其经纺织发生固化，得到灰白色固体(2.26g,100%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ10.22(1H,s),8.31(1H,d,J=8.56Hz),7.86-7.81(2H,m),7.60-7.41(7H,m),7.33-7.21(3H,m),2.37(3H,s)。
步骤4:1-[3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-基]乙醇
向冷却至-78℃的并且在氮气气氛下的3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(2.11g,5.62mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入3.0M的MeMgBr在乙醚中的溶液(2.6mL)。将混合物在0℃下搅拌30min，然后加入另外的3.0M的MeMgBr在乙醚中的溶液(0.3mL)。在搅拌15min后，将反应混合物倾倒到NH4Cl饱和溶液中并用EtOAc萃取(×2)。将合并的有机层用水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将粗品物质与按照相同方法(由140mg,3.73mmol3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛开始)获得的第二份粗品反应混合物合并，将合并的批次用柱色谱纯化(Si-PCC,用20-100%DCM的戊烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为树胶状物，然后其经放置发生固化(2.02g,86%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.07(1H,d,J=8.35),7.80-7.75(2H,m),7.51-7.38(5H,m),7.33-7.26(2H,m),7.20-7.14(3H,m),5.25-5.15(1H,m),4.06(1H,d,J=11.01Hz),2.31(3H,s),1.70(3H,d,J=6.88Hz)。
步骤5:2-(1-叠氮基乙基)-3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚
在0℃下，在氮气气氛下，将DIAD(1.80g,8.89mmol)在二烷(5mL)中的溶液加入到三苯膦(2.33g,8.89mmol)在二烷(20mL)中的溶液中。在搅拌10min后，加入位于二烷(15mL)中的1-[3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-基]乙醇(1.74g,4.44mmol)，然后加入位于入二烷(5mL)中的叠氮基磷酸二苯酯(1.47g,5.53mmol)。在20℃下继续搅拌16h，然后将粗品反应混合物用DCM稀释，用柱色谱纯化(Si-PCC,用10-100%DCM的戊烷溶液梯度洗脱)，得到2-(1-叠氮基乙基)-3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚，为树胶状物(1.39g,75%)。LCMS:RT4.77min[M-N3]+374.1。
步骤6:1-[3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-基]乙基胺
将2-(1-叠氮基乙基)-3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚(1.34g,3.22mmol)和10%Pd/C(200mg)在EtOAc(80mL)中的混合物用氮气流脱气并在RT下在氢气气氛下搅拌20h。然后将混悬液过滤并将滤液真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到1-[3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-基]乙基胺，为白色固体(960mg,76%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.18(1H,d,J=8.44Hz),7.73(2H,d,J=8.44Hz),7.49-7.15(10H,m),4.72(1H,q,J=6.96Hz),2.35(3H,s),1.45(3H,d,J=7.40Hz)
步骤7:将1-[3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-基]乙基胺(294mg,0.753mmol)、6-氯-9H-嘌呤(140mg,0.903mmol)和DIPEA(0.20mL,1.13mmol)在正-丁醇(1.5mL)中的混合物在密封的试管中在120℃下搅拌56h。在冷却至RT后，将粗品反应混合物荷载到SCX-2柱上，将其用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物。将含有产物的级分合并并减压浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-7%2MNH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到N-(1-(3-苯基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺，为黄色固体(350mg,91%)。LCMS:RT3.31min[M+H]+509.1
实施例229-((3-苯基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺
步骤1:2-溴甲基-3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚
在RT下，在氮气气氛下，向[3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-基]甲醇(1.31g,3.47mmol)和三苯膦(1.09g,4.16mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入NBS(240mg,4.16mmol)并继续搅拌2h。减压除去挥发性物质，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用30-100%DCM的戊烷溶液梯度洗脱)，得到2-溴甲基-3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚，为树胶状物(440mg,29%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.16(1H,dt,J=8.48,0.84Hz),7.92-7.88(2H,m),7.60-7.49(4H,m),7.48-7.37(3H,m),7.28-7.22(3H,m),5.05(2H,s),2.38(3H,s)。
步骤2:向在氩气气氛下搅拌着的9H-嘌呤-6-基胺(130mg,0.976mmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入NaH(60%,在矿物油中,40mg,0.976mmol)。在RT下搅拌10min后，加入位于DMF(10mL)中的2-溴甲基-3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚(430mg,0.976mmol)并继续搅拌15min。将粗品反应混合物荷载到SCX-2柱上，将其用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物。将含有产物的级分合并并减压浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到9-((3-苯基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺，为白色固体(370mg,77%)。LCMS:RT3.16min[M+H]+495.1
实施例231-(3-苯基苯并[b]噻吩-2-基)乙胺
步骤1:1-(3-苯基苯并[b]噻吩-2-基)乙醇
向冷却至-78℃的、在氮气气氛下的3-苯基苯并[b]噻吩-2-甲醛(430mg,1.87mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入3.0M的MeMgBr在乙醚中的溶液(1.24mL)并继续搅拌30min。将反应混合物用NH4Cl饱和溶液(20mL)淬灭并缓慢温热至RT。将混合物用EtOAc萃取(×2)，将合并的有机层用水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到1-(3-苯基苯并[b]噻吩-2-基)乙醇，为白色固体(472mg,定量收率)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.88-7.84(1H,m),7.52-7.28(8H,m),5.21(1H,q,J=6.35Hz),2.03(1H,s),1.59(3H,d,J=6.63Hz)。
步骤2:2-(1-叠氮基乙基)-3-苯基苯并[b]噻吩
在0℃下，在氮气气氛下，将DIAD(556mg,2.75mmol)加入到三苯膦(722mg,2.75mmol)在二烷(5mL)中的溶液中。在搅拌10min后，加入1-(3-苯基苯并[b]噻吩-2-基)乙醇(350mg,1.37mmol)，然后加入叠氮基磷酸二苯酯(454mg,1.65mmol)。在20℃下继续搅拌16h，然后真空浓缩挥发性物质。将粗品反应混合物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-20%DCM的环己烷溶液梯度洗脱)，得到2-(1-叠氮基乙基)-3-苯基苯并[b]噻吩，为无色油状物(211mg,55%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.88(1H,d,J=7.87Hz),7.54-7.42(4H,m),7.41-7.29(4H,m),4.97(1H,q,J=6.80Hz),1.58(3H,d,J=6.80Hz)。
步骤3:将2-(1-叠氮基乙基)-3-苯基苯并[b]噻吩(211mg,0.756mmol)溶解于THF(4mL)和水(0.27mL)的混合物中并加入三苯膦(237mg,0.91mmol)。将混合物在RT下搅拌1h，然后加入另外的三苯膦(237mg)。继续搅拌1h并将粗品反应混合物荷载到SCX-2柱上，将其用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物。将含有产物的级分合并并减压浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-8%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到1-(3-苯基苯并[b]噻吩-2-基)乙胺，为白色固体(160mg,83%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.84(1H,dd,J=7.63,1.55Hz),7.52-7.27(8H,m),4.56-4.44(1H,br),1.76(2H,s),1.47(3H,d,J=6.21Hz)。
实施例241-(3-苯基苯并呋喃-2-基)乙胺
步骤1:1-(3-苯基苯并呋喃-2-基)乙醇
将硼氢化四丁基铵(nBu4NBH4)(750mg,2.91mmol)加入到1-(3-苯基苯并呋喃-2-基)乙酮(459mg,1.94mmol)在THF(9mL)和IMS(1mL)中的溶液中，将混合物在RT下搅拌1h。然后通过加入MeOH淬灭反应混合物，减压除去挥发性物质。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-40%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到1-(3-苯基苯并呋喃-2-基)乙醇，为油状物(452mg,98%)。LCMS:RT3.57min[M-OH]+221.1
步骤2:2-(1-叠氮基乙基)-3-苯基苯并呋喃
在0℃下，在氮气气氛下，将DBU(155μL,1.04mmol)滴加到1-(3-苯基苯并呋喃-2-基)乙醇(206mg,0.864mmol)和叠氮基磷酸二苯酯(255μL,1.04mmol)在无水THF(7mL)中的溶液中。在0℃下搅拌30min后，将混合物缓慢温热至RT并继续搅拌1.5h。加入另外的叠氮基磷酸二苯酯(255μL,1.04mmol)和DBU(155μL,1.04mmol)并继续搅拌18h。减压除去挥发性物质，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-30%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为油状物(186mg,82%)。LCMS:RT4.48min[M+H-N2]+236.1。
步骤3:将三苯膦(231mg,0.883mmol)加入到2-(1-叠氮基乙基)-3-苯基苯并呋喃(186mg,0.706mmol)在THF(9mL)和水(1mL)中的溶液中。将混合物在60℃下加热2h，然后冷却至RT。减压除去挥发性物质，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱)，得到1-(3-苯基苯并呋喃-2-基)乙胺，为油状物(327mg,定量收率)。LCMS:RT2.21min[M-NH2]+221.1
实施例25甲磺酸(3-苯基苯并呋喃-2-基)甲基酯
在0℃下，将甲磺酰氯(160μL,2.05mmol)滴加到(3-苯基苯并呋喃-2-基)甲醇(367mg,1.64mmol)和DIPEA(343μL,1.97mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液中。在0℃下继续搅拌15min，然后将混合物缓慢温热至RT。在RT下搅拌2h后，加入另外的甲磺酰氯(80μL,1.03mmol)和DIPEA(172μL,0.99mmol)并继续搅拌1.5h。将反应混合物用DCM稀释并将有机层用水洗涤,然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到甲磺酸(3-苯基苯并呋喃-2-基)甲基酯，为油状物(443mg,89%)。1H NMR(DMSO,400MHz):δ7.71-7.64(2H,m),7.62-7.56(4H,m),7.52-7.41(2H,m),7.37-7.32(1H,m),4.98(2H,s),3.89(3H,s)
实施例26(3-苯基苯并[b]噻吩-2-基)甲胺
步骤1:甲磺酸(3-苯基苯并[b]噻吩-2-基)甲基酯
在0℃下，将甲磺酰氯(127μL,1.63mmol)滴加到(3-苯基苯并[b]噻吩-2-基)甲醇(356mg,1.48mmol)和DIPEA(322μL,1.85mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液中。在0℃下继续搅拌15min，然后将混合物缓慢温热至RT。在RT下搅拌2.5h后，加入另外的甲磺酰氯(1滴)并继续搅拌1h。将反应混合物用DCM稀释，将有机层用水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到甲磺酸(3-苯基苯并[b]噻吩-2-基)甲基酯，为黄色油状物(408mg,87%)。1H NMR(DMSO,400MHz):δ8.07-8.02(1H,m),7.62-7.56(2H,m),7.55-7.37(6H,m),4.96(2H,s),3.33(3H,s)。
步骤2:2-叠氮基甲基-3-苯基苯并[b]噻吩
将叠氮化钠(179mg,2.76mmol)加入到甲磺酸3-苯基苯并[b]噻吩-2-基甲基酯(828mg,1.84mmol)在DMF(10mL)中的溶液中并将混合物在RT下搅拌18h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-35%DCM的环己烷溶液梯度洗脱)，得到2-叠氮基甲基-3-苯基苯并[b]噻吩，为澄清的油状物(244mg,50%)。LCMS:RT4.46min[M+H-N2]+237.8。
步骤3:在氮气气氛下，将2-叠氮基甲基-3-苯基苯并[b]噻吩(244mg,0.92mmol)在THF(10mL)中的溶液用三苯膦(302mg,1.15mmol)在水(1mL)中的溶液处理。将混合物加热至60℃达2h，然后冷却至RT。在减压下除去挥发性物质，将所得残余物荷载到SCX-2柱上，将其用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物。将含有产物的级分合并并真空浓缩，得到(3-苯基苯并[b]噻吩-2-基)甲胺(288mg,定量收率)。LCMS:RT2.15min[M-N3]+223.0
实施例27甲磺酸(3-邻-甲苯基苯并[b]噻吩-2-基)甲基酯
步骤1:3-邻-甲苯基苯并[b]噻吩-2-甲醛
将3-溴苯并[b]噻吩-2-甲醛(500mg,2.07mmol)、2-甲基苯基硼酸(394mg,2.90mmol)、Pd(PPh3)4(243mg,0.21mmol)、Cs2CO3(2.02g,6.21mmol)在二烷(12mL)和水(4mL)中的混合物用氮气流脱气，然后在130℃下在密封的试管中用微波辐射加热45min。将反应混合物用EtOAc萃取，然后将有机层用水、然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-70%DCM的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物(定量收率)。LCMS:RT4.16min。
步骤2:(3-邻-甲苯基苯并[b]噻吩-2-基)甲醇
将硼氢化四丁基铵(nBu4NBH4)(800mg,3.10mmol)在RT下加入到3-邻-甲苯基苯并[b]噻吩-2-甲醛(2.07mmol)在THF(10mL)和IMS(1mL)中的溶液中，将混合物在RT下搅拌1h。然后通过加入MeOH淬灭反应混合物，减压除去挥发性物质。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-30%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为油状物(432mg,2步的收率为82%)。LCMS:RT3.74min[M-OH]+237.1。
步骤3:在RT下，将甲磺酰氯(158μL,2.04mmol)滴加到(3-邻-甲苯基苯并[b]噻吩-2-基)甲醇(432mg,1.70mmol)和DIPEA(385μL,2.21mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液中。在RT下继续搅拌18h，然后将反应混合物用水洗涤,然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到甲磺酸(3-邻-甲苯基苯并[b]噻吩-2-基)甲基酯，为棕色油状物(424mg,75%)。1H NMR(DMSO,400MHz):δ8.05(1H,d,J=8.04Hz),7.45-7.40(3H,m),7.38-7.32(2H,m),7.21(1H,d,J=7.40Hz),7.12(1H,d,J=7.98Hz),4.82(1H,d,J=12.41Hz),4.76(1H,d,J=12.41Hz),3.32(3H,s),1.99(3H,s)
实施例28(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙烷-1-胺
步骤1:(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁基酯
将得自实施例8的4-氟-N2-苯基苯-1,2-二胺(199mg,0.984mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丁酸(219mg,1.08mmol)、HOAt(147mg,1.08mmol)、4-甲基吗啉(0.238mL,2.16mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(207mg,1.08mmol)在DCM(5mL)中的混合物在RT下搅拌2h。然后将反应混合物在DCM(50mL)和饱和NaHCO3溶液之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩，将所得残余物溶解于AcOH(10mL)中并在70℃下搅拌18h。在冷却至RT后，真空蒸发掉挥发性物质，将残余物在DCM(50mL)和饱和NaHCO3溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-50%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁基酯，为米黄色固体(234mg,64%)。LCMS:RT3.82min[M+H]+370.5
步骤2:向(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁基酯(234mg,0.63mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(1.5mL)，将混合物在RT下搅拌2h。减压除去挥发性物质，将所得残余物在DCM(20mL)和饱和NaHCO3溶液之间分配。将两相系统搅拌10min，然后将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙烷-1-胺，为无色油状物(42mg,25%)。LCMS:RT1.90min[M-NH2]+253.0
实施例29(S)-1-(5-氟-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺
步骤1:(S)-1-(5-氟-2-(苯基氨基)苯基氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁基酯
将4-氟-N1-苯基苯-1,2-二胺(866mg,4.3mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(890mg,4.7mmol)、HOAt(640mg,4.7mmol)、4-甲基吗啉(1.0mL,9.5mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(900mg,4.7mmol)在DCM(20mL)中的混合物在RT下搅拌2h。然后将反应混合物在DCM(50mL)和饱和NaHCO3溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到(S)-1-(5-氟-2-(苯基氨基)苯基氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁基酯(定量收率)，将其不经进一步纯化即用于随后的步骤。LCMS:RT3.83min[M+H]+374.1
步骤2:(S)-1-(5-氟-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
将(S)-1-(5-氟-2-(苯基氨基)苯基氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁基酯(2.15mmol)在AcOH(10mL)中的溶液在70℃下搅拌18h。在冷却至RT后，在减压下蒸发掉挥发性物质，将残余物在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-40%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到(S)-1-(5-氟-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯，为橙色油状物(661mg,两步的收率为86%)。LCMS:RT3.52min[M+H]+356.1
步骤3:向(S)-1-(5-氟-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(661mg,1.9mmol)在DCM(9mL)中的溶液中加入TFA(4.5mL)，将混合物在RT下搅拌2h。减压除去挥发性物质，将所得残余物在DCM(20mL)和饱和NaHCO3溶液(40mL)之间分配。将两相系统搅拌10min，然后将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到(S)-1-(5-氟-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺，为黄色油状物(379mg,78%)。LCMS:RT1.77min[M+H]+256.2
中间体
下面的中间体也可用于合成本发明的化合物：
(5-氟-2-硝基苯基)苯基胺(供替代选择的制备)
向在-78℃下的苯胺(30.1mL,0.33mol)在THF(300mL)中的溶液中以使得T≤-65℃的速率加入LiHMDS(408mL,1M THF溶液,0.41mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后在-78℃下以使得T≤-65℃的速率将其加入到2,4-二氟硝基苯(50g,0.31mol)在THF(200mL)中的溶液中。将混合物在-78℃下搅拌2h。将反应混合物用水(300mL)和EtOAc(300mL)稀释，将由此形成的乳剂用过滤。分离各层，将水性级分用EtOAc萃取(3×100mL)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得的残余物与戊烷(300mL)一起搅拌16h，然后过滤，得到标题化合物，为褐色固体(50g,68%)。1H NMR400MHz(CDCl3)δ:9.64(1H,br s),8.26(1H,dd,J=9.5,6.0Hz),7.49-7.42(2H,m),7.32-7.25(3H,m),6.80(1H,dd,J=11.3,2.5Hz),6.51-6.45(1H,m)
4-氟-N-2-苯基苯-1,2-二胺(供替代选择的制备)
向(5-氟-2-硝基苯基)苯基胺(50g,0.22mol)在EtOAc(500mL)中的溶液中加入披钯碳(10%重量,5g)。将反应混合物在RT下在氢气气氛下搅拌48h。将混合物用过滤并将滤液真空浓缩，得到标题化合物，为紫色固体(40.1g,92%)。1H NMR400MHz(CDCl3)δ:7.28-7.21(2H,m),6.93-6.83(4H,m),6.72(1H,dd,J=8.6,5.6Hz),6.68-6.62(1H,m),5.29(1H,br s),3.49(2H,br s)。
[(S)-1-(4-氟-2-苯基氨基苯基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(供替代选择的制备)
向在0℃下的4-氟-N-2-苯基苯-1,2-二胺(50g,0.25mol)、L-Boc-ala-OH(46.8g,0.25mol)和HOAT(33.7g,0.25mol)在DCM(500mL)中的溶液中以使得T≤2℃的速率分批加入EDC，然后将反应混合物在0℃下搅拌30min。加入水(500mL)，从而使得形成白色沉淀。过滤混合物并将滤液用DCM萃取(3×100mL)。将合并的有机级分用柠檬酸溶液(10%重量,100mL)、然后用饱和NaHCO3水溶液、然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物用戊烷研磨，得到标题化合物，为紫色固体(79g,86%)。1H NMR400MHz(CDCl3)δ:8.03(1H,br s),7.44(1H,dd,J=8.9,6.0Hz),7.29-7.23(2H,m),7.03-6.92(4H,m),6.64(1H,td,J=8.7,2.9Hz),6.21(1H,br s),4.93(1H,d,J=6.2Hz),4.22(1H,五重峰,6.8Hz),1.44-1.38(12H,m)。LCMS:RT=3.68min,[M+H-tBu]+=318
(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺二盐酸盐(供替代选择的制备)
将[(S)-1-(4-氟-2-苯基氨基苯基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(40g,0.11mol)溶解于HCl的二烷溶液(4N,135mL)中并将反应混合物在60℃下加热3h。将反应混合物冷却至RT并用所需产物的晶体接种，从而使得产物结晶。通过过滤收集产物并将其真空干燥，得到标题化合物，为紫色固体(31.2g,89%)。1H NMR400MHz(DMSO-d6)δ:8.94(3H,br s),7.81(1H,dd,J=8.8,4.9Hz),7.74-7.62(5H,m),7.25-7.18(1H,m),6.98(1H,dd,J=9.0,2.4),4.41(1H,五重峰,J=6.3Hz),1.45(3H,d,J=6.4Hz)。LCMS:RT=2.02min,[M+H]+=256(10%)[M-NH2]=239(100%)。
[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]胺
向(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺二盐酸盐(30.7g,93.7mmol)在IPA(300mL)中的溶液中加入6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(26.9g,112.5mmol)和DIPEA(48mL,281.2mmol)，将反应混合物在80℃下加热16h。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶解于EtOAc(600mL)中。将溶液用水洗涤并分离出有机级分。将有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用闪式色谱处理(SiO2,用0-10%甲醇的EtOAc溶液洗脱)，得到标题化合物，为黄色油状物(30g,70%)1H NMR400MHz(CDCl3)δ8.25(1H,s),7.96(1H,s),7.70(1H,qn,J4.1Hz),7.37-7.58(5H,m),6.98-6.82(1H,m),6.52-6.66(1H,m),5.60-5.77(2H,m),4.12-4.19(1H,m),3.76(1H,td,J11.3,2.5Hz),1.91-2.13(4H,m),1.68-1.84(2H,m),1.60-1.68(3H,m)
3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向冷却至0℃的、在氮气气氛下搅拌着的3-苯基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.99g,15.0mmol)在DMF(25mL)中的溶液中加入NaH(60%,在矿物油中,720mg,18.0mmol)。在RT下搅拌10min后，将反应混合物冷却至0℃，加入在DMF(15mL)中的4-甲基苯磺酰氯(3.44g,18.0mmol)。在RT下继续搅拌16h，然后将混合物倾倒到1.0M HCl中并用EtOAc萃取(×2)。将合并的有机级分用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用30-100%DCM的戊烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为无色油状物(3.25g,52%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.08(1H,d,J=8.43Hz),7.92(2H,d,J=8.37Hz),7.53-7.36(7H,m),7.28-7.21(3H,m),4.35(2H,q,J=7.15Hz),2.36(3H,s),1.25(3H,t,J=7.14Hz)
[3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-基]甲醇
向在-78℃下、氮气气氛下搅拌着的3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.24g,7.72mmol)在甲苯(40mL)中的溶液中加入1.0MDIBAL-H的甲苯溶液(23.2mL,23.2mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌15min，然后在-10℃下搅拌30min。在重新冷却至-78℃后，将反应混合物用水(20mL)淬灭，然后使其温热至RT。将混合物在EtOAc和1.0M HCl之间分配，将水相用另外的EtOAc萃取(×3)。将合并的有机级分用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用30-100%DCM的戊烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为白色泡沫(2.49g,85%)。LCMS(方法C):RT4.77min[M+Na]+400.1
3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛
向在-78℃、氮气气氛下搅拌着的草酰氯(1.37g,10.8mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入DMSO(1.50mL,21.6mmol)。在-78℃下搅拌10min后，加入[3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-基]甲醇(2.27g,6.01mmol)在DCM(20mL)中的溶液并继续搅拌1.5h。加入三乙胺，在-78℃下搅拌10min后，将混合物缓慢温热至RT。将反应混合物倾倒到1.0M的HCl水溶液中，用DCM萃取(×3)。将合并的有机层用水、然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物，为树胶状物，然后其经静置发生固化，得到灰白色固体(2.26g,100%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ10.22(1H,s),8.31(1H,d,J=8.56Hz),7.86-7.81(2H,m),7.60-7.41(7H,m),7.33-7.21(3H,m),2.37(3H,s)
1-[3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-基]乙醇
向在-78℃、氮气气氛下的3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(2.11g,5.62mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入3.0M甲基镁化溴的乙醚溶液(2.6mL)。将混合物在0℃下搅拌30min，然后加入另外的3.0M甲基镁化溴的乙醚溶液(0.3mL)。在15min后，将反应混合物倾倒到NH4Cl饱和溶液中并用EtOAc萃取(×2)。将合并的有机级分用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将粗品物质与按照相同方法(由140mg,3.73mmol3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛开始)获得的第二份粗品反应混合物合并，将合并的批次用柱色谱纯化(Si-PCC,用20-100%DCM的戊烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为树胶状物，其经静置发生固化(2.02g,86%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.07(1H,d,J=8.35),7.80-7.75(2H,m),7.51-7.38(5H,m),7.33-7.26(2H,m),7.20-7.14(3H,m),5.25-5.15(1H,m),4.06(1H,d,J=11.01Hz),2.31(3H,s),1.70(3H,d,J=6.88Hz)
2-(1-叠氮基乙基)-3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚
在0℃下，在氮气气氛下，将DIAD(1.80g,8.89mmol)在二烷(5mL)中的溶液加入到三苯膦(2.33g,8.89mmol)在二烷(20mL)中的溶液中。在搅拌10min后，加入在二烷(15mL)中的1-[3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-基]乙醇(1.74g,4.44mmol)，然后加入在二烷(5mL)中的叠氮基磷酸二苯酯(1.47g,5.53mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌16h，然后将反应混合物用DCM稀释并用柱色谱纯化(Si-PCC,用10-100%DCM的戊烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为树胶状物(1.39g,75%)。LCMS(方法C):RT4.77min[M-N3]+374.1.
1-[3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-基]乙基胺
将2-(1-叠氮基乙基)-3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚(1.34g,3.22mmol)和10%Pd/C(200mg)在EtOAc(80mL)中的混合物用氮气流脱气并在RT下在氢气气氛下搅拌20h。将混悬液过滤并真空浓缩滤液。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为白色固体(960mg,76%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.18(1H,d,J=8.44Hz),7.73(2H,d,J=8.44Hz),7.49-7.15(10H,m),4.72(1H,q,J=6.96Hz),2.35(3H,s),1.45(3H,d,J=7.40Hz)。
1-[3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-基]乙基}-(9H-嘌呤-6-基)胺
将1-[3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-基]乙基胺(294mg,0.75mmol)、6-氯-9H-嘌呤(140mg,0.90mmol)和DIPEA(0.20mL,1.13mmol)在正-丁醇(1.5mL)中的混合物在密封的试管中在120℃下搅拌56h。在冷却至RT后，将粗品反应混合物荷载到SCX-2柱上，然后用MeOH洗涤并用2M NH3/MeOH洗脱产物。将含有产物的级分合并并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-7%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为黄色固体(350mg,91%)。LCMS(方法C):RT3.31min[M+H]+509.1。
2-溴甲基-3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚
向在RT、氮气气氛下的[3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-基]甲醇(1.31g,3.47mmol)和三苯膦(1.09g,4.16mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入NBS(240mg,4.16mmol)，继续搅拌2h。减压除去挥发性物质，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用30-100%DCM的戊烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为树胶状物(440mg,29%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.16(1H,dt,J=8.48,0.84Hz),7.92-7.88(2H,m),7.60-7.49(4H,m),7.48-7.37(3H,m),7.28-7.22(3H,m),5.05(2H,s),2.38(3H,s)
9-[3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-基甲基]-9H-嘌呤-6-基胺
向在氩气气氛下搅拌着的9H-嘌呤-6-基胺(130mg,0.98mmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入NaH(60%,在矿物油中,40mg,0.98mmol)。在RT下搅拌10min后，加入在DMF(10mL)中的2-溴甲基-3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚(430mg,0.98mmol)并继续搅拌15min。将粗品反应混合物荷载到SCX-2柱上，然后用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物。将含有产物的级分合并并减压浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为白色固体(370mg,77%)。LCMS(方法C):RT3.16min[M+H]+495.1。
1-(3-苯基苯并[b]噻吩-2-基)乙醇
向在-78℃、氮气气氛下的3-苯基苯并[b]噻吩-2-甲醛(430mg,1.87mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入3.0M甲基镁化溴的乙醚溶液(1.24mL)并继续搅拌30min。将反应混合物用NH4Cl饱和溶液(20mL)淬灭，缓慢温热至RT。将混合物用EtOAc萃取(×2)，将合并的有机级分用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体(472mg,定量收率)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.88-7.84(1H,m),7.52-7.28(8H,m),5.21(1H,q,J=6.35Hz),2.03(1H,s),1.59(3H,d,J=6.63Hz)
2-(1-叠氮基乙基)-3-苯基苯并[b]噻吩
在0℃下，在氮气气氛下，将DIAD(556mg,2.75mmol)加入到三苯膦(722mg,2.75mmol)在二烷(5mL)中的溶液中。在10min后，加入1-(3-苯基苯并[b]噻吩-2-基)乙醇(350mg,1.37mmol)，然后加入叠氮基磷酸二苯酯(454mg,1.65mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌16h，然后真空浓缩。将粗品反应混合物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-20%DCM的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为无色油状物(211mg,55%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.88(1H,d,J=7.87Hz),7.54-7.42(4H,m),7.417.29(4H,m),4.97(1H,q,J=6.80Hz),1.58(3H,d,J=6.80Hz)。
1-(3-苯基苯并[b]噻吩-2-基)乙基胺
将2-(1-叠氮基乙基)-3-苯基苯并[b]噻吩(211mg,0.76mmol)溶解于THF(4mL)和水(0.27mL)的混合物中并加入三苯膦(237mg,0.91mmol)。将混合物在RT下搅拌1h，然后加入另外的三苯膦(237mg)。将反应混合物在RT下搅拌1h，然后将反应混合物荷载到SCX-2柱上，用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物。将含有产物的级分合并并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-8%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为白色固体(160mg,83%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.84(1H,dd,J=7.63,1.55Hz),7.52-7.27(8H,m),4.56-4.44(1H,br),1.76(2H,s),1.47(3H,d,J=6.21Hz)。
1-(3-苯基苯并呋喃-2-基)乙醇
将硼氢化四丁基铵(750mg,2.91mmol)加入到1-(3-苯基苯并呋喃-2-基)乙酮(459mg,1.94mmol)在THF(9mL)和IMS(1mL)中的溶液中，将混合物在RT下搅拌1h。通过加入MeOH淬灭反应混合物，在真空下除去挥发性物质。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-40%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为油状物(452mg,98%)。LCMS(方法C):RT3.57min[M-OH]+221.1
2-(1-叠氮基乙基)-3-苯基苯并呋喃
在0℃下，在氮气气氛下，将DBU(155μL,1.04mmol)滴加到1-(3-苯基苯并呋喃-2-基)乙醇(206mg,0.86mmol)和叠氮基磷酸二苯酯(255μL,1.04mmol)在无水THF(7mL)中的溶液中。在0℃下30min后，将混合物缓慢温热至RT并继续搅拌1.5h。加入另外的叠氮基磷酸二苯酯(255μL,1.04mmol)和DBU(155μL,1.04mmol)并继续搅拌18h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-30%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为油状物(186mg,82%)。LCMS(方法C):RT4.48min[M+H-N2]+236.1
1-(3-苯基苯并呋喃-2-基)乙基胺
将三苯膦(231mg,0.88mmol)加入到2-(1-叠氮基乙基)-3-苯基苯并呋喃(186mg,0.71mmol)在THF(9mL)和水(1mL)中的溶液中。将混合物在60℃下加热2h，然后冷却至RT。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-10%MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为油状物(327mg,定量收率)。LCMS(方法C):RT2.21min[M-NH2]+221.1
甲磺酸3-苯基苯并呋喃-2-基甲基酯
在0℃下，将甲磺酰氯(160uL,2.05mmol)滴加到(3-苯基苯并呋喃-2-基)甲醇(367mg,1.64mmol)和DIPEA(343μL,1.97mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液中。在0℃下继续搅拌15min，然后将混合物缓慢温热至RT。在RT下2h后，加入另外的甲磺酰氯(80uL,1.03mmol)和DIPEA(172μL,0.99mmol)并继续搅拌1.5h。将反应混合物用DCM稀释，将有机级分用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物，为油状物(443mg,89%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.71-7.64(2H,m),7.62-7.56(4H,m),7.52-7.41(2H,m),7.37-7.32(1H,m),4.98(2H,s),3.89(3H,s)
甲磺酸3-苯基苯并[b]噻吩-2-基甲基酯
在0℃下，将甲磺酰氯(127μL,1.63mmol)滴加到(3-苯基苯并[b]噻吩-2-基)甲醇(356mg,1.48mmol)和DIPEA(322μL,1.85mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液中。在0℃下继续搅拌15min，然后将混合物缓慢温热至RT。在RT下2.5h后，加入另外的甲磺酰氯(1滴)并继续搅拌1h。将反应混合物用DCM稀释，将有机级分用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(408mg,87%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.07-8.02(1H,m),7.62-7.56(2H,m),7.55-7.37(6H,m),4.96(2H,s),3.33(3H,s)
2-叠氮基甲基-3-苯基苯并[b]噻吩
将叠氮化钠(179mg,2.76mmol)加入到甲磺酸3-苯基苯并[b]噻吩-2-基甲基酯(828mg,1.84mmol)在DMF(10mL)中的溶液中并将混合物在RT下搅拌18h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机级分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-35%DCM的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为澄清油状物(244mg,50%)。LCMS(方法C):RT4.46min[M+H-N2]+237.8
(3-苯基苯并[b]噻吩-2-基)甲基胺
在氮气气氛下，将2-叠氮基甲基-3-苯基苯并[b]噻吩(244mg,0.92mmol)在THF(10mL)中的溶液用三苯膦(302mg,1.15mmol)在水(1mL)中的溶液处理。将混合物在60℃下加热2h，然后冷却至RT。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物荷载到SCX-2柱上，然后用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物。将含有产物的级分合并并真空浓缩，得到标题化合物(288mg,定量收率)。LCMS(方法C):RT2.15min[M-N3]+223.0。
3-邻-甲苯基苯并[b]噻吩-2-甲醛
将3-溴苯并[b]噻吩-2-甲醛(500mg,2.07mmol)、2-甲基苯基硼酸(394mg,2.90mmol)、Pd(PPh3)4(243mg,0.21mmol)、Cs2CO3(2.02g,6.21mmol)在二烷(12mL)和水(4mL)中的混合物用氮气流脱气，然后在130℃下在密封的试管中用微波辐射加热45min。将反应混合物用EtOAc萃取，将有机级分用水、然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-70%DCM的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物(定量的收率)。LCMS(方法C):RT4.16min
(3-邻-甲苯基苯并[b]噻吩-2-基)甲醇
将硼氢化四丁基铵(800mg,3.10mmol)在RT下加入到3-邻-甲苯基苯并[b]噻吩-2-甲醛(2.07mmol)在THF(10mL)和IMS(1mL)中的溶液中，将混合物在RT下搅拌1h。通过加入MeOH淬灭反应混合物，减压除去挥发性物质。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-30%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为油状物(432mg,2步的收率为82%)。LCMS(方法C):RT3.74min[M-OH]+237.1。
甲磺酸3-邻-甲苯基苯并[b]噻吩-2-基甲基酯
在RT下，将甲磺酰氯(158μL,2.04mmol)滴加到(3-邻-甲苯基苯并[b]噻吩-2-基)甲醇(432mg,1.70mmol)和DIPEA(385μL,2.21mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液中。在RT下继续搅拌18h，然后将反应混合物用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物，为棕色油状物(424mg,75%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.05(1H,d,J=8.04Hz),7.45-7.40(3H,m),7.38-7.32(2H,m),7.21(1H,d,J=7.40Hz),7.12(1H,d,J=7.98Hz),4.82(1H,d,J=12.41Hz),4.76(1H,d,J=12.41Hz),3.32(3H,s),1.99(3H,s)
(3-硝基吡啶-2-基)-邻-甲苯基胺
在氮气气氛下，将2-氯-3-硝基吡啶(4.13g,26.1mmol)、邻-甲苯基胺(3.4mL,31.3mmol)和Et3N(4.4mL,31.3mmol)在DMF(10mL)中的混合物在90℃下搅拌1h。加入另外的邻-甲苯基胺(2mL,18.2mmol)并继续搅拌16h。将混合物在DCM和水之间分配。将水相进一步用DCM萃取(×3)，将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用20-100%DCM的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为橙色固体(3.96g,66%)。LCMS(方法C):RT3.60min[M+H]+230.3
N2-邻-甲苯基吡啶-2,3-二胺
将(3-硝基吡啶-2-基)-邻-甲苯基胺(3.96g,17.3mmol)在EtOAc(200mL)中的混合物用氮气流脱气，然后加入10%Pd/C(700mg)并在RT下在氢气气氛下搅拌16h。将混悬液过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物，为白色固体(2.02g,59%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.83(1H,d,J=4.94Hz),7.28-7.11(3H,m),7.01(1H,d,J=7.64Hz),6.93(1H,t,J=7.41Hz),6.79(1H,dd,J=7.63,4.96Hz),5.97(1H,s),3.43(2H,s),2.30(3H,s)。
[(S)-1-(2-邻-甲苯基氨基吡啶-3-基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，在氮气气氛下，将三乙胺(1.05mL,7.53mmol)加入到N2-邻-甲苯基吡啶-2,3-二胺(500mg,2.51mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(520mg,2.76mmol)、HOAt(380mg,2.76mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(530mg,2.76mmol)在无水DCM(20mL)中的混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌10min，然后缓慢温热至RT。在RT下继续搅拌16h。将所得的混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水相进一步用DCM萃取，将合并的有机级分用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物。将粗品物质不经进一步纯化即用于随后的步骤。认为收率是定量的。LCMS(方法J):RT2.19min[M+H]+371.1。
(S)-1-(3-邻-甲苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙基胺
将[(S)-1-(2-邻-甲苯基氨基吡啶-3-基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(2.51mmol)在AcOH(20mL)中的溶液在70℃下加热6h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质，将残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水相用DCM萃取，将合并的有机级分用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到[(S)-1-(3-邻-甲苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯，为棕色油状物(定量收率)。向由此获得的化合物(2.51mmol)在DCM(25mL)中的溶液中加入TFA(10mL)，将混合物在RT下搅拌15min。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物溶解于DCM中并用饱和NaHCO3水溶液(40mL)洗涤。将水相进一步用DCM萃取(×3)，将合并的有机级分干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-8%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为油状物(340mg,3步的收率为54%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.33(1H,d,J=4.83Hz),8.09(1H,d,J=8.00Hz),7.52-7.37(3H,m),7.33-7.21(2H,m),4.08(0.5H,q,J=6.75Hz),3.99(0.5H,q,J=6.72Hz),2.02(3H,s),1.50(1.5H,d,J=6.75Hz),1.41(1.5H,d,J=6.75Hz)。由于存在旋转异构体/互变异构体，信号劈裂。
[(S)-1-(2-苯基氨基吡啶-3-基氨基甲酰基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，在氮气气氛下，将三乙胺(1.8mL,13.0mmol)加入到N2-苯基吡啶-2,3-二胺(800mg,4.32mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丁酸(960mg,4.75mmol)、HOAt(650mg,4.75mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(910mg,4.75mmol)在无水DCM(25mL)中的混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌10min，然后缓慢温热至RT。在RT下继续搅拌16h。在重新冷却至0℃后，加入另外的(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丁酸(610mg)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(580mg)、HOAt(410mg)和三乙胺(1.0mL)，在RT下继续搅拌1h。然后将反应混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水相进一步用DCM萃取(×3)，将合并的有机级分用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物，为深色油状物。将粗品物质不经进一步纯化即用于随后的步骤。认为收率是定量的。LCMS(方法J):RT2.67min[M+H]+371.2。
[(S)-1-(3-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯
将[(S)-1-(2-苯基氨基吡啶-3-基氨基甲酰基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯(4.32mmol)在AcOH(30mL)中的溶液在70℃下加热3h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质，将残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水相用DCM萃取(×3)，将合并的有机级分用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物，为油状物(1.27g,粗品物质)。LCMS(方法C):RT3.24min[M+H]+353.4。
(S)-1-(3-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)丙基胺
向[(S)-1-(3-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯(1.27g,3.60mmol)在DCM(25mL)中的溶液中加入TFA(10mL)，将混合物在RT下搅拌15min。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物溶解于DCM中并用饱和NaHCO3溶液洗涤。将水相用DCM萃取(×3)，将合并的有机级分干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-8%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为棕色油状物(440mg,3步的收率为40%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.34(1H,d,J=4.82Hz),8.08(1H,d,J=8.00Hz),7.67-7.52(3H,m),7.45(2H,d,J=7.60Hz),7.30-7.22(1H,m),3.99(1H,t,J=6.70Hz),2.02-1.87(1H,m),1.83-1.69(3H,m),0.89(3H,t,J=7.40Hz)。
[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯
将4-氟-N2-苯基苯-1,2-二胺(199mg,0.98mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丁酸(219mg,1.08mmol)、HOAt(147mg,1.08mmol)、4-甲基吗啉(0.238mL,2.16mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(207mg,1.08mmol)在DCM(5mL)中的混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物在DCM(50mL)和饱和NaHCO3溶液之间分配。将有机层干燥(Na2SO4),真空浓缩，将所得残余物溶解于AcOH(10mL)中并在70℃下搅拌18h。在冷却至RT后，在减压下蒸发掉挥发性物质，将残余物在DCM(50mL)和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-50%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为米黄色固体(234mg,64%)。LCMS(方法C):RT3.82min[M+H]+370.5。
(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基胺
向[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯(234mg,0.63mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(1.5mL)，将混合物在RT下搅拌2h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物在DCM(20mL)和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将两相系统搅拌10min，然后将有机级分干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为无色油状物(42mg,25%)。LCMS(方法B):RT1.90min[M-NH2]+253.0。
[(S)-1-(5-氟-2-苯基氨基苯基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将4-氟-N1-苯基苯-1,2-二胺(866mg,4.3mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(890mg,4.7mmol)、HOAt(640mg,4.7mmol)、4-甲基吗啉(1.0mL,9.5mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(900mg,4.7mmol)在DCM(20mL)中的混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到标题化合物，为黄色-橙色固体(定量收率)。将粗产物不经进一步纯化即用于随后的步骤。LCMS(方法B):RT3.83min[M+H]+374.1。
[(S)-1-(5-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将[(S)-1-(5-氟-2-苯基氨基苯基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(2.15mmol)在AcOH(10mL)中的溶液在70℃下搅拌18h。在冷却至RT后，真空蒸发掉挥发性物质，将残余物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-40%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为橙色油状物(661mg,两步的收率为86%)。LCMS(方法J):RT3.52min[M+H]+356.1。
(S)-1-(5-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺
向[(S)-1-(5-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(661mg,1.9mmol)在DCM(9mL)中的溶液中加入TFA(4.5mL)，将混合物在RT下搅拌2h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物在DCM(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(40mL)之间分配。将两相系统搅拌10min，然后将有机级分干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为黄色油状物(379mg,78%)。LCMS(方法J):RT1.77min[M+H]+256.2。
3-(2-氨基苯基氨基)苄腈
将1-氟-2-硝基苯(2.00g,14.2mmol)、3-氨基苄腈(3.35g,28.3mmol)和碳酸钾(5.88g,42.5mmol)在DMF(30mL)中的混合物在135℃下在氮气气氛下搅拌16h。在冷却至RT后，将反应混合物在DCM和水之间分配。将水相用DCM萃取(×3)，将合并的有机级分干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用25-100%DCM的环己烷溶液梯度洗脱)，然后荷载到SCX-2柱上并用DCM洗涤，得到3-(2-硝基苯基氨基)苄腈，为亮橙色泡沫(2.02g,60%)。
向3-(2-硝基苯基氨基)苄腈(2.0g,8.40mmol)在3:1的MeOH:水混合物(120mL)中的混合物中加入NH4Cl(2.70g,0.05mol)和铁粉(1.88g,0.03mol)，将反应混合物在回流温度下加热1h。在冷却至RT后，将固体用垫滤出并用另外的MeOH洗涤。真空浓缩滤液，将所得残余物在DCM和水之间分配。将水相进一步用DCM萃取(×3)，将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-2%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为黄色固体(185mg,11%)。LCMS(方法J):RT2.99min[M+H]+210.0。
{(S)-1-[2-(3-氰基苯基氨基)苯基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，在氮气气氛下，将三乙胺(0.35mL,2.59mmol)加入到3-(2-氨基苯基氨基)苄腈(177mg,0.85mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(190mg,1.02mmol)、HOAt(140mg,1.02mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(190mg,1.02mmol)在无水DCM(10mL)中的混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌10min，然后缓慢温热至RT。在RT下继续搅拌16h。然后将反应混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水相进一步用DCM萃取(×3)，将合并的有机级分用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-2%2MNH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为黄色油状物(290mg,90%)。该物质仍然不纯，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(方法J):RT3.54min[M+H]+380.8
{(S)-1-[1-(3-氰基苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
将{(S)-1-[2-(3-氰基苯基氨基)苯基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(289mg,0.75mmol)在AcOH(3mL)中的溶液在80℃下加热16h。在冷却至RT后，在真空下除去挥发性物质，将残余物溶解于DCM中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水相进一步用DCM萃取(×3)，将合并的有机级分干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-2%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物(232mg,86%)。该物质仍然不纯，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(方法C):RT3.54min[M+H]+363.4
3-[2-((S)-1-氨基乙基)苯并咪唑-1-基]苄腈
向{(S)-1-[1-(3-氰基苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(200mg,0.55mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(5mL)，将混合物在RT下搅拌15min。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物溶解于DCM中并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水相进一步用DCM萃取(×3)，将合并的有机级分干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-7%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物(58mg,40%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.93-7.66(6H,m),7.39-7.21(3H,m),7.08(1H,d,J=7.94Hz),4.16-4.05(1H,m),1.51(3H,d,J=7.36Hz)
(5-氯-2-硝基苯基)苯基胺
将4-氯-2-氟-1-硝基苯(983mg,5.60mmol)和苯胺(1.0mL,11.20mmol)在DMSO(3mL)中的混合物在110℃下加热4h。在冷却至RT后，将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层用KHSO4的饱和水溶液(×3)、然后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物，为橙色固体(1.37g,98%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.54(1H,s),8.16(1H,d,J=9.13Hz),7.46(2H,t,J=7.61Hz),7.32-7.22(3H,m),7.14(1H,d,J=2.14Hz),6.72(1H,dd,J=9.12,2.15Hz)
4-氯-N2-苯基苯-1,2-二胺
向(5-氯-2-硝基苯基)苯基胺(1.36g,5.47mmol)在3:1的MeOH:水的混合物(120mL)中的混合物中加入NH4Cl(1.76g,32.81mmol)和铁粉(1.22g,21.88mmol)，将反应混合物在90℃下加热2h。在冷却至RT后，将固体用垫滤出并用另外的MeOH洗涤。将滤液真空浓缩，将所得残余物在EtOAc和水之间分配。将水相进一步用EtOAc萃取，将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-100%DCM的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为棕色油状物(980mg,82%)。LCMS(方法C):RT3.57min[M+H]+219.0
[(S)-1-(6-氯-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将4-氯-N2-苯基苯-1,2-二胺(975mg,4.46mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(928mg,4.90mmol)、HOAt(668mg,4.90mmol)、4-甲基吗啉(1.08mL,9.81mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(940mg,4.90mmol)在DCM(30mL)中的混合物在RT下搅拌19h。将反应混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥并真空浓缩，得到[(S)-1-(4-氯-2-苯基氨基苯基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯，为紫色固体(定量收率)。将由此获得的化合物(4.46mmol)在AcOH(30mL)中的溶液在70℃下加热22h。在冷却至RT后，在真空下除去挥发性物质，将所得残余物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用水、然后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-30%EtOAc的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为黄色固体(1.20g,两步的收率为72%)。LCMS(方法C):RT3.82min[M+H]+372.3
(S)-1-(6-氯-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺
向[(S)-1-(6-氯-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(1.20g,3.23mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(5mL)，将混合物在RT下搅拌3h。将粗品混合物荷载到SCX-2柱上，然后用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并并真空浓缩，得到(S)-1-(6-氯-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺，为黄色油状物(796mg,91%)。
LCMS(方法C):RT2.35min[M+H]+272.2
(5-氟-2-硝基苯基)吡啶-3-基胺
在氮气气氛下，在-78℃下，将LiHMDS(1.0M THF溶液,12.6mL,12.6mmol)滴加到搅拌着的吡啶-3-基胺(621mg,6.60mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中。在-78℃下搅拌45min后，加入2,4-二氟-1-硝基苯(690μL,6.29mmol)在THF(10mL)中的溶液并继续搅拌1h。将溶液倾倒到NH4Cl水溶液(100mL)中并用EtOAc萃取(×3)。将合并的有机级分用水、然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用EtOAc研磨，得到标题化合物，为深橙色固体(638mg)。将母液减压浓缩，得到标题化合物，为深橙色固体(648mg,合并批次的收率为87%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.60(1H,br s),8.63(1H,s),8.56(1H,d,J=4.76Hz),8.35-8.27(1H,m),7.65(1H,d,J=8.20Hz),7.45-7.38(1H,m),6.75(1H,d,J=11.14Hz),6.57(1H,t,J=8.24Hz)
4-氟-N2-吡啶-3-基苯-1,2-二胺
将(5-氟-2-硝基苯基)吡啶-3-基胺(1.28g,5.49mmol)在EtOAc(60mL)中的混合物用氮气流脱气，然后加入10%Pd/C(107mg)并在RT下在氢气气氛下搅拌2h。将所得混悬液用IMS(10mL)稀释并在氢气气氛下搅拌56h。使反应混合物通过分相器过滤并真空浓缩滤液。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-20%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为棕色固体(1.03g,92%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.24(1H,d,J=2.67Hz),8.14(1H,d,J=4.50Hz),7.20-7.05(2H,m),6.86(1H,dd,J=9.62,2.63Hz),6.79-6.65(2H,m),5.42(1H,s),3.50(2H,s)
{(S)-1-[4-氟-2-(吡啶-3-基氨基)苯基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
将4-氟-N2-吡啶-3-基苯-1,2-二胺(1.03g,5.07mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(1.05g,5.58mmol)、HOAt(759mg,5.58mmol)、4-甲基吗啉(1.23mL,11.15mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.07g,5.58mmol)在DCM(30mL)在中的混合物在RT下搅拌2h。然后将反应混合物在DCM和饱和NaHCO3溶液之间分配。在有机级分中出现了沉淀物，将其滤出，得到标题化合物，为浅黄色固体(503mg)。将滤液干燥(MgSO4)并真空浓缩，将所得残余物用DCM研磨，得到第二批标题化合物，为黄色固体(765mg;合并批次的收率为67%)。
LCMS(方法C):RT2.06min[M+H]+375.3
N-[(S)-1-(6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]乙酰胺
将{(S)-1-[4-氟-2-(吡啶-3-基氨基)苯基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(47mg,0.126mmol)在AcOH(1mL)中的溶液在100℃下在密封的试管中加热28h。在一个分开的小瓶中，将{(S)-1-[4-氟-2-(吡啶-3-基氨基)苯基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(228mg,0.61mmol)溶解于AcOH(2mL)中并在100℃下加热17h。在冷却至RT后，将两种反应混合物合并，在真空下除去挥发性物质。将所得残余物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机级分用水、然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为橙色油状物(126mg,57%)。LCMS(方法C):RT2.16min[M+H]+299.3。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.84(1H,dd,J=4.82,1.02Hz),8.75(1H,s),7.95(1H,s),7.72-7.57(2H,m),7.47(1H,s),7.07(1H,td,J=9.15,2.31Hz),6.80(1H,d,J=8.61Hz),5.21-5.09(1H,m),1.96(3H,s),1.50(3H,d,J=6.99Hz)
(S)-1-(6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺
将N-[(S)-1-(6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]乙酰胺(126mg)和6N HCl(2mL)的混合物在100℃下在密封的小瓶中加热1h。在冷却至RT后，将粗品反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机级分用水、然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到10mg粗品物质，为橙色油状物。将水相用DCM反萃取(×3)，将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到71mg粗品物质，为无色油状物。将粗品合并，得到标题化合物，为浅橙色油状物(81mg,75%)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.82(1H,d,J=5.43Hz),8.75(1H,s),7.83(1H,d,J=8.06Hz),7.73(1H,dd,J=8.85,4.75Hz),7.61-7.56(1H,m),7.06(1H,t,J=9.26Hz),6.77(1H,d,J=8.49Hz),4.14-4.04(1H,m),1.50(3H,d,J=6.65Hz)
[(R)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将4-氟-N2-苯基苯-1,2-二胺(450mg,2.2mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基丙酸(525mg,2.4mmol)、HOAt(330mg,2.4mmol)、4-甲基吗啉(0.53mL,4.8mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(460mg,2.4mmol)在DCM(10mL)中的混合物在RT下搅拌18h。将反应混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-30%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到[(S)-1-(4-氟-2-苯基氨基苯基氨基甲酰基)-2-甲氧基乙基]氨基甲酸叔丁基酯(0.655g,74%)。将由此获得的化合物(0.655g)在AcOH(10mL)中的溶液在70℃下加热56h。在冷却至RT后，在真空下除去挥发性物质，将所得残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-30%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物(227mg,28%)。LCMS(方法J):RT3.59和3.70min[M+H]+386.2
(R)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基乙基胺
向[(R)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基乙基]氨基甲酸叔丁基酯(0.227g,0.59mmol)在DCM(4.5mL)中的溶液中加入TFA(2.5mL)并将混合物在RT下搅拌2h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将两相系统搅拌10min，然后将有机级分干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为无色油状物(110mg,65%)。LCMS(方法B):RT1.90min[M+H]+286.0。
[(1R,2R)-2-苄基氧基-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯
将4-氟-N2-苯基苯-1,2-二胺(525mg,2.6mmol)、(2S,3R)-3-苄基氧基-2-叔丁氧基羰基氨基丁酸(880mg,2.9mmol)、HOAt(390mg,2.9mmol)、4-甲基吗啉(0.60mL,5.7mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(560mg,2.9mmol)在DCM(13mL)中的混合物在RT下搅拌18h。将反应混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4),真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-30%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到[(1S,2R)-2-苄基氧基-1-(4-氟-2-苯基氨基苯基氨基甲酰基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯(1.32g)。LCMS(方法B):RT4.32min[M+H]+494.3。
将由此获得的化合物(1.32g)在AcOH(13mL)中的溶液在70℃下加热18h。在冷却至RT后，在真空下除去挥发性物质，将所得残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-30%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为黄色固体(971mg,79%)，其仍然不纯，将其不经进一步纯化即用于随后的步骤。LCMS(方法J):RT4.28min[M+H]+476.2。
(1R,2R)-2-苄基氧基-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基胺
向[(1R,2R)-2-苄基氧基-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯(0.971g,2.0mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入TFA(8mL)并将混合物在RT下搅拌2h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将两相系统搅拌10min，然后将有机级分干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物(100mg,13%)。LCMS(方法C):RT2.59min[M+H]+376.4。
[(1R,2R)-2-苄基氧基-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基]-(7H-嘌呤-6-基)胺
将(1R,2R)-2-苄基氧基-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基胺(100mg,0.27mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(65mg,0.27mmol)和DIPEA(240μL,1.35mmol)在正-丁醇(1mL)中的混合物在90℃下在密封的小瓶中加热18h。在冷却至RT后，在真空下除去挥发性物质，将所得残余物荷载到SCX-2柱上，然后用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH洗涤。将含有产物的级分合并并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-10%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物(128mg,96%)。LCMS(方法J):RT3.19min[M+H]+494.1。
[(R)-2-苄基氧基-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将4-氟-N2-苯基苯-1,2-二胺(550mg,2.7mmol)、(S)-3-苄基氧基-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(880mg,3.0mmol)、HOAt(410mg,3.0mmol)、4-甲基吗啉(0.65mL,5.9mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(580mg,3.0mmol)在DCM(13mL)中的混合物在RT下搅拌18h。将反应混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4),真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-30%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到[(S)-2-苄基氧基-1-(4-氟-2-苯基氨基苯基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯，为红色油状物(1.1g,83%)。
将由此获得的化合物(1.1g)在AcOH(10mL)中的溶液在70℃下加热96h。在冷却至RT后，在真空下除去挥发性物质，将所得残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-30%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为橙色油状物(797mg,74%)。LCMS(方法J):RT4.14min[M+H]+462.3。
(R)-2-苄基氧基-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺
向[(R)-2-苄基氧基-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(0.797g,1.7mmol)在DCM(9mL)中的溶液中加入TFA(5mL)并将混合物在RT下搅拌2h。减压除去挥发性物质，将所得残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将两相系统搅拌10min，然后将有机级分干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物(298mg,49%)。LCMS(方法J):RT2.02min[M+H]+362.2。
[(R)-2-苄基氧基-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-(7H-嘌呤-6-基)胺
将(R)-2-苄基氧基-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(298mg,0.83mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(200mg,0.83mmol)和DIPEA(700μL,4.2mmol)在正-丁醇(5mL)中的溶液在90℃下在密封的小瓶中加热48h。在冷却至RT后，在真空下除去挥发性物质，将所得残余物荷载到SCX-2柱上，然后用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将含有产物的级分合并并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-10%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱液)，得到标题化合物，为无色油状物(256mg,64%)。LCMS(方法B):RT3.26min[M+H]+480.2。
(2-溴-3-氟-6-硝基苯基)苯基胺
在氮气气氛下，在-78℃下，将LiHMDS(1.0M THF溶液,16.8mL,16.8mmol)滴加到搅拌着的苯胺(821mg,8.80mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中。在-78℃下搅拌10min后，加入2-溴-1,3-二氟-4-硝基苯(2.0g,8.40mmol)在THF(10mL)中的溶液并在-78℃下继续搅拌30min。通过加入水淬灭反应混合物，用EtOAc萃取(×3)。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4),真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-100%DCM的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物(2.4g,91%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.48(1H,s),8.19-7.12(1H,m),7.33-7.25(2H,m),7.09(1H,t,J=7.41Hz),6.93-6.83(3H,m)。
3-溴-4-氟-N2-苯基苯-1,2-二胺
向(2-溴-3-氟-6-硝基苯基)苯基胺(2.4g,7.7mmol)在MeOH(40mL)和水(15mL)中的混合物中加入NH4Cl(2.38g,46.3mmol)和铁粉(1.72g,30.9mmol)并将反应混合物在90℃下加热1h。在冷却至RT后，将粗品混合物用垫过滤并真空浓缩滤液。将所得残余物在EtOAc和水之间分配。将水相用EtOAc萃取(×3)，将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到标题化合物(1.95g,90%)。LCMS(方法C):RT3.48min[M+H]+281.1/283.1。
(S)-1-(7-溴-6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺
将3-溴-4-氟-N2-苯基苯-1,2-二胺(500mg,1.79mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(370mg,1.95mmol)、HOAt(266mg,1.95mmol)、4-甲基吗啉(0.43mL,3.91mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(376mg,1.95mmol)在DCM(5mL)中的混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物用水稀释，用DCM萃取(×3)。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物溶解于二烷(10mL)中并加入HCl(12N,1.5mL)。将反应混合物在RT下搅拌18h，然后通过加入1N NaOH使其呈碱性。将水相用EtOAc萃取(×3)，将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和减压浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到(S)-1-(7-溴-6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(102mg,17%)。LCMS(方法C):RT2.28min[M+H]+334.1/336.1。进行色谱纯化，也得到(S)-2-氨基-N-(3-溴-4-氟-2-苯基氨基苯基)丙酰胺(384mg)，将其溶解于4N HCl的二烷溶液(10mL)中并在70℃下加热3h。在真空下除去挥发性物质，得到(S)-1-(7-溴-6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺二盐酸盐(434mg,60%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.84(2H,s),7.83(1H,dd,J=8.80,4.57Hz),7.71-7.58(5H,m),7.38(1H,dd,J=9.65,8.80Hz),4.17-4.07(1H,m),3.56(2H,s),1.42(3H,d,J=6.80Hz)
[(S)-1-(7-溴-6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]胺
将(S)-1-(7-溴-6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(102mg,0.31mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(80mg,0.34mmol)和DIPEA(104μL,0.61mmol)在正-丁醇(2mL)中的混合物在90℃下在密封的小瓶中加热18h。在冷却至RT后，在真空下除去挥发性物质，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-10%MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱)，得到标题化合物(128mg,78%)。LCMS(方法C):RT3.57min[M+H]+536.3/538.3。
(2-氯-3-氟-6-硝基苯基)苯基胺
在氮气气氛下，在-78℃下，将LiHMDS(1.0M THF溶液,10.3mL,10.3mmol)滴加到搅拌着的苯胺(505mg,5.43mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中。在-78℃下搅拌10min后，加入2-氯-1,3-二氟-4-硝基苯(1.0g,5.17mmol)在THF(5mL)中的溶液并在-78℃下继续搅拌30min。通过加入水将反应混合物淬灭，然后用EtOAc萃取(×3)。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4),真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-70%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物(1.28g,93%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.70(1H,s),8.15(1H,dd,J=9.44,5.61Hz),7.36-7.28(2H,m),7.12(1H,t,J=7.44Hz),6.98-6.86(3H,m)。
3-氯-4-氟-N2-苯基苯-1,2-二胺
向(2-氯-3-氟-6-硝基苯基)苯基胺(1.28g,4.8mmol)在MeOH(45mL)和水(15mL)中的混合物中加入NH4Cl(1.48g,28.8mmol)和铁粉(1.07g,19.2mmol)并将反应混合物在90℃下加热2h。在冷却至RT后，将粗品混合物用垫过滤并真空浓缩滤液。将所得残余物在EtOAc和水之间分配。将水相用EtOAc萃取(×3)，将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-100%DCM的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物(918mg,81%)。LCMS(方法C):RT3.46min[M+H]+237.1/239.1。
(S)-1-(7-氯-6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺二盐酸盐
将3-氯-4-氟-N2-苯基苯-1,2-二胺(300mg,1.26mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(264mg,1.39mmol)、HOAt(190mg,1.39mmol)、4-甲基吗啉(0.31mL,2.79mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(270mg,1.39mmol)在DCM(5mL)中的混合物在RT下搅拌18h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释并用DCM萃取(×3)。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物溶解于AcOH(5mL)中并将溶液在70℃下加热36h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-100%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到不纯的[(S)-1-(7-氯-6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯。将由此获得的产物溶解于4N HCl的二烷溶液(7mL)中并在70℃下加热2h。在真空下除去挥发性物质，得到(S)-1-(7-氯-6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺二盐酸盐，为灰白色固体(368mg,三步的收率为80%)。LCMS(方法C):RT2.28min[M+H]+290.2。
[(S)-1-(7-氯-6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]胺
将(S)-1-(7-氯-6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺二盐酸盐(150mg,0.41mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(118mg,0.49mmol)和DIPEA(280μL,1.65mmol)在正-丁醇(3mL)中的混合物在90℃下在密封的小瓶中加热18h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-10%MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱)，得到标题化合物(166mg,82%)。LCMS(方法B):RT3.57min[M+H]+492.0/493.8。
(3-硝基吡啶-2-基)-间-甲苯基胺
将2-氯-3-硝基吡啶(2.28g,14.4mmol)、间-甲苯基胺(2.78g,25.9mmol)和Et3N(3.6mL,25.9mmol)在DMF(10mL)中的混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌16h。将反应混合物在DCM和水之间分配。将水相用DCM萃取(×3)，将合并的有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用30-100%DCM的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为橙色固体(2.31g,70%)。LCMS(方法C):RT3.81min[M+H]+230.1。
N2-间-甲苯基吡啶-2,3-二胺
将(3-硝基吡啶-2-基)-间-甲苯基胺(2.30g,10.0mmol)在EtOAc(150mL)中的混合物用氮气流脱气，然后加入10%Pd/C(400mg)并在RT下在氢气气氛下搅拌16h。将混悬液过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物，为白色固体(1.88g,94%)。LCMS(方法C):RT1.60min[M+H]+200.1。
[(S)-1-(2-间-甲苯基氨基吡啶-3-基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，在氮气气氛下，将三乙胺(1.7mL,12.0mmol)加入到N2-间-甲苯基吡啶-2,3-二胺(600mg,3.01mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(1.03g,5.42mmol)、HOAt(740mg,5.42mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.04g,5.42mmol)在无水DCM(25mL)中的混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌15min，然后缓慢温热至RT。在RT下继续搅拌16h。在将混合物重新冷却至0℃后，加入另外的(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(220mg,1.20mmol)、HOAt(160mg,1.20mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(230mg,1.20mmol)和三乙胺(0.41mL,3.01mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15min，然后缓慢温热至RT。在RT下继续搅拌72h。将反应混合物在DCM和饱和NaHCO3溶液之间分配。将水相用DCM萃取(×3)，将合并的有机级分用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物，为灰白色泡沫。将该粗品物质不经进一步纯化即用于随后的步骤。认为收率是定量的。LCMS(方法C):RT2.70min[M+H]+371.3。
[(S)-1-(3-间-甲苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将[(S)-1-(2-间-甲苯基氨基吡啶-3-基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(3.01mmol)在AcOH(20mL)中的溶液在70℃下在氮气气氛下加热2h。在冷却至RT后，在真空下除去挥发性物质，将所得残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水相用DCM萃取(×3)，将合并的有机级分用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物，为灰白色泡沫(定量收率)。LCMS(方法C):RT3.23min[M+H]+353.4。
(S)-1-(3-间-甲苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙基胺
向[(S)-1-(3-间-甲苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(3.01mmol)在DCM(25mL)中的溶液中加入TFA(10mL)并将混合物在RT下搅拌15min。在真空下除去挥发性物质并将所得残余物在DCM和饱和NaHCO3溶液之间分配。将水相用DCM萃取(×3)，将合并的有机级分干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-8%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为无色油状物(700mg,三步的收率为92%)。LCMS(方法C):RT1.91min[M+H]+253.2。
2-氯-N-(4-氟-2-苯基氨基苯基)乙酰胺
在0℃下，在氮气气氛下，将氯乙酰氯(0.68mL,8.58mmol)滴加到搅拌着的4-氟-N2-苯基苯-1,2-二胺(1.24g,6.13mmol)和吡啶(2.0mL,24.5mmol)在DCM(8mL)中的溶液中。在0℃下搅拌20min后，将混合物缓慢温热至RT并在RT下继续搅拌2h。将混合物在冷却至0℃的DCM和HCl水溶液(1M,50mL)之间分配，将水相进一步用DCM萃取(×3)。将合并的有机级分用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用30-100%DCM的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为白色结晶性固体(750mg,44%)。LCMS(方法C):RT3.42min[M+H]+279.2。
2-氯甲基-6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑
将2-氯-N-(4-氟-2-苯基氨基苯基)乙酰胺(740mg,2.62mmol)溶解于AcOH(20mL)中并将混合物在70℃在氮气气氛下加热5h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水相用DCM萃取(×3)。将合并的有机级分用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-5%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为棕色油状物，其经静置结晶(570mg,84%)。LCMS(方法C):RT3.40min[M+H]+261.2。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.75(1H,dd,J=8.87,4.76Hz),7.66-7.54(3H,m),7.47(2H,d,J=7.38Hz),7.07(1H,td,J=9.21,2.41Hz),6.84(1H,dd,J=8.54,2.41Hz),4.66(2H,s)。1
(5-氟-2-硝基苯基)吡啶-2-基-胺
在氮气气氛下，在-78℃下，将LiHMDS(1.0M THF溶液,4.8mL,4.8mmol)滴加到搅拌着的吡啶-2-基胺(269mg,2.86mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中。在-78℃下搅拌30min后，加入2,4-二氟-1-硝基苯(298μL,2.72mmol)并在-78℃下继续搅拌30min。将反应混合物缓慢温热至RT，在30min后，通过加入NH4Cl水溶液(50mL)淬灭。将混合物在EtOAc和水之间分配，然后用过滤。将有机级分干燥(Na2SO4)，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-40%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为橙色固体(258mg,41%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ10.48(1H,s),8.82(1H,dd,J=12.32,2.77Hz),8.38(1H,dd,J=5.03,1.87Hz),8.34-8.25(1H,m),7.70-7.64(1H,m),7.03-6.94(2H,m),6.68-6.61(1H,m)。
4-氟-N2-吡啶-2-基苯-1,2-二胺
将(5-氟-2-硝基苯基)吡啶-2-基-胺(255mg,1.09mmol)在EtOAc(20mL)中的混合物用氮气流脱气，然后加入10%Pd/C(28mg)并在RT下在氢气气氛下搅拌18h。将混悬液通过分相器过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物，为黑色固体(241mg,定量收率)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.20-8.16(1H,m),7.51-7.44(1H,m),7.12-7.07(1H,m),6.78-6.72(3H,m),6.55(1H,dt,J=8.39,0.93Hz),6.22(1H,s),3.63(2H,s)。
(S)-2-氨基-N-[4-氟-2-(吡啶-2-基氨基)苯基]丙酰胺
将4-氟-N2-吡啶-2-基苯-1,2-二胺(241mg,1.19mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(247mg,1.30mmol)、HOAt(178mg,1.30mmol)、4-甲基吗啉(0.287mL,2.61mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(250mg,1.30mmol)在DCM(10mL)中的混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释并用DCM萃取(×3)。使合并的有机极份通过分相器并真空浓缩，得到{(S)-1-[4-氟-2-(吡啶-2-基氨基)苯基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯，为浅红色固体(505mg,定量收率)。LCMS(方法B):RT2.30min[M+H]+375.0。
将一部分由此获得的化合物(391mg)用4M HCl的二烷溶液(5mL)处理，将混合物在70℃下在密封的小瓶中加热2h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。使有机层通过分相器并真空浓缩，得到标题化合物，为棕色油状物(190mg,66%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.61(1H,s),8.20-8.17(1H,m),7.68(1H,dd,J=8.93,5.91Hz),7.48(1H,ddd,J=8.35,7.22,1.93Hz),7.32(1H,dd,J=9.79,2.61Hz),6.96(1H,s),6.87-6.81(1H,m),6.78-6.73(1H,m),6.58(1H,dt,J=8.35,0.92Hz),3.59(1H,q,J=7.16Hz),1.39(3H,d,J=7.01Hz)。
(S)-N-[4-氟-2-(吡啶-2-基氨基)苯基]-2-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙酰胺
将(S)-2-氨基-N-[4-氟-2-(吡啶-2-基氨基)苯基]丙酰胺(190mg,0.69mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(186mg,0.78mmol)和DIPEA(380μL,2.22mmol)在正-丁醇(1.5mL)中的混合物在90℃下在密封的小瓶中加热65h。在冷却至RT后，在真空下除去挥发性物质，将所得残余物荷载到SCX-2柱上，然后用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将含有产物的级分合并并真空浓缩，得到标题化合物，为橙色/棕色油状物(263mg,97%)。LCMS(方法C):RT1.67min[M+H]+393.3。
4-反式-(5-氟-2-硝基苯基氨基)环己烷甲腈
将2,4-二氟-1-硝基苯(505mg,3.17mmol)、4-氨基环己烷甲腈盐酸盐(510mg,3.17mmol)和NaHCO3(780mg,9.3mmol)在DMSO(5mL)中的混合物在60℃下在密封的小瓶中加热1h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取(×3)。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-25%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为浅棕色固体(500mg,61%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.29-8.10(2H,m),6.47(1H,dd,J=11.40,2.52Hz),6.42-6.34(1H,m),3.55-3.44(1H,m),2.66-2.55(1H,m),2.27-2.13(4H,m),1.87-1.72(2H,m),1.55-1.41(2H,m)。
4-反式-(2-氨基-5-氟苯基氨基)环己烷甲腈
将4-反式-(5-氟-2-硝基苯基氨基)环己烷甲腈(500mg,1.89mmol)在EtOAc(3mL)和EtOH(3mL)中的溶液用氩气流脱气，然后加入PtO2(50mg)并在RT下在氢气气氛下搅拌24h。将混悬液过滤并真空浓缩滤液。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-80%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物(195mg,44%)。LCMS(方法J):RT2.07min[M+H]+234.2。
{(S)-1-[2-(反式-4-氰基环己基氨基)-4-氟苯基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
将反式-4-(2-氨基-5-氟苯基氨基)环己烷甲腈(195mg,0.83mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(174mg,0.92mmol)、HOAt(125mg,0.92mmol)、4-甲基吗啉(0.20mL,1.83mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(192mg,1.0mmol)在THF(3mL)中的混合物在氮气气氛下在RT下搅拌18h。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-50%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为白色泡沫(199mg,60%)。LCMS(方法B):RT3.37[M+H]+405.2
反式-4-[2-((S)-1-氨基乙基)-6-氟苯并咪唑-1-基]环己烷甲腈
将{(S)-1-[2-(反式-4-氰基环己基氨基)-4-氟苯基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(195mg,0.48mmol)在AcOH(2mL)中的混合物在80℃下在氮气气氛下加热1h，然后在90℃下加热2h，最后在110℃下加热16h。减压除去挥发性物质，将所得残余物溶解于6N HCl(5mL)，在回流温度下加热2h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物溶解于NaHCO3水溶液中并用EtOAc萃取(×3)。将合并的有机级分用水洗涤，干燥并真空浓缩，得到标题化合物，为棕色固体(100mg,72%)。LCMS(方法C):RT2.01min[M+H]+287.1。
N2-环丁基-4-氟苯-1,2-二胺
向2,4-二氟-1-硝基苯(0.7mL,6.3mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液中加入环丁基胺(0.54mL,6.3mmol)和DIPEA(1.1mL,6.3mmol)。将反应混合物在RT下搅拌18h，然后真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到环丁基-(5-氟-2-硝基苯基)胺，为黄色油状物(1.38g,定量收率)。向由此得到的产物(6.3mmol)在EtOAc(60mL)中的溶液中加入10%Pd/C(150mg)，将反应混合物在RT下在氢气气氛下搅拌18h。将混悬液用垫过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物，为橙色油状物(1.1g,定量收率)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ6.63-6.56(1H,m),6.35-6.19(2H,m),3.92-3.78(1H,m),3.66-2.91(2H,m),2.53-2.36(2H,m),1.94-1.73(4H,m)。
[(S)-1-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将N2-环丁基-4-氟苯-1,2-二胺(0.63g,3.5mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(0.73g,3.9mmol)、HOAt(0.53g,3.9mmol)、4-甲基吗啉(0.85mL,7.7mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.75g,3.9mmol)在DCM(12mL)中的混合物在RT下搅拌18h。将反应混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-30%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到[(S)-1-(2-环丁基氨基-4-氟苯基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(853mg,69%)。LCMS(方法J):RT3.54min[M+H]+352.2。
由此获得的化合物溶解于AcOH(12mL)，在70℃下加热18h。在冷却至RT后，真空蒸发掉挥发性物质，将残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-30%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为黄色油状物(728mg,62%)。LCMS(方法B):RT2.96min[M+H]+334.2。
(S)-1-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺
向[(S)-1-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(728mg,2.2mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入TFA(8mL)，将混合物在RT下搅拌1h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将两相系统搅拌10min，将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为白色固体(251mg,49%)。LCMS(方法C):RT2.07min[M+H]+234.1。
环丙基-(5-氟-2-硝基苯基)胺
向2,4-二氟-1-硝基苯(0.7mL,6.3mmol)在无水CH3CN(10mL)中的溶液中加入环丙基胺(0.4mL,6.3mmol)和DIPEA(1.1mL,6.3mmol)。将反应混合物在RT下搅拌18h，然后真空蒸发。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为黄色固体(6.3mmol,定量收率)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.26-8.09(2H,m),6.95(1H,dd,J=11.43,2.68Hz),6.46-6.35(1H,m),2.60-2.50(1H,m),0.98-0.89(2H,m),0.71-0.63(2H,m)。
N2-环丙基-4-氟苯-1,2-二胺
向环丙基-(5-氟-2-硝基苯基)胺(6.3mmol)在EtOAc(60mL)中的溶液中加入10%Pd/C(150mg)，将反应混合物在RT下在氢气气氛下搅拌5h。将混悬液用垫过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物，为棕色油状物(1.1g,定量收率)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ6.76(1H,dd,J=10.85,2.76Hz),6.60(1H,dd,J=8.38,5.56Hz),6.34(1H,td,J=8.45,2.82Hz),4.15(1H,br s),3.03(2H,br s),2.45-2.36(1H,m),0.80-0.72(2H,m),0.56-0.49(2H,m)。
[(S)-1-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将N2-环丙基-4-氟苯-1,2-二胺(0.724g,4.4mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(0.91g,4.8mmol)、HOAt(0.65g,4.8mmol)、4-甲基吗啉(1.1mL,9.7mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.92g,4.8mmol)在DCM(15mL)中的混合物在RT下搅拌18h。将反应混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-30%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到[(S)-1-(2-环丙基氨基-4-氟苯基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯，为棕色油状物(1.07g,72%)。LCMS(方法B):RT3.40min[M+H]+338.2.110180243
将由此获得的化合物(1.07g)溶解于AcOH(15mL)中并在70℃下加热18h。在冷却至RT后，真空蒸发掉挥发性物质，将所得残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-30%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为无色油状物(414mg,29%)。LCMS(方法C):RT2.81min[M+H]+320.2。
(S)-1-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺
向[(S)-1-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(414mg,1.3mmol)在DCM(7mL)中的溶液中加入TFA(3mL)，将混合物在RT下搅拌1h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将两相系统搅拌10min，然后将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为黄色油状物(166mg,58%)。LCMS(方法C):RT1.66min[M+H]+220.1。
[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]甲基氨基甲酸叔丁基酯
将4-氟-N2-苯基苯-1,2-二胺(450mg,2.2mmol)、(S)-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)丙酸(0.50g,2.4mmol)、HOAt(0.33g,2.4mmol)、4-甲基吗啉(0.5mL,4.8mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.46g,2.4mmol)在DCM(10mL)中的混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-30%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到[(S)-1-(4-氟-2-苯基氨基苯基氨基甲酰基)乙基]甲基氨基甲酸叔丁基酯(0.781g,92%)。LCMS(方法J):RT3.92min[M+H]+388.1。
将由此获得的化合物(0.781g)溶解于AcOH(10mL)中并在70℃下加热18h。在冷却至RT后，真空蒸发掉挥发性物质，将残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-30%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为橙色固体(264mg,33%)。LCMS(方法B):RT3.82min[M+H-tBu]+314.0。
[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]甲基胺
向[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]甲基氨基甲酸叔丁基酯(0.264g,0.72mmol)在DCM(8mL)中的溶液中加入TFA(4mL)，将混合物在RT下搅拌1.5h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将两相系统搅拌10分钟，然后将水相用DCM萃取。将合并的有机级分干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到标题化合物，为无色油状物(102mg,53%)。LCMS(方法J):RT1.80min[M+H]+270.2。
[(S)-3-苄基氧基-1-(4-氟-2-苯基氨基苯基氨基甲酰基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯
将4-氟-N2-苯基苯-1,2-二胺(614mg,3.04mmol)、(S)-4-苄基氧基-2-叔丁氧基羰基氨基丁酸(1.0g,3.3mmol)、HOAt(0.450g,3.3mmol)、4-甲基吗啉(0.7mL,6.7mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.63g,3.3mmol)在DCM(15mL)中的混合物在RT下搅拌18h。将反应混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-30%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为黄色油状物(1.22g,82%)。LCMS(方法J):RT4.17min[M+H]+494.1。
(S)-3-苄基氧基-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基胺
将[(S)-3-苄基氧基-1-(4-氟-2-苯基氨基苯基氨基甲酰基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯(1.22g,2.5mmol)在4M HCl的二烷溶液(10mL)中的溶液在70℃下加热2h。在冷却至RT后，真空浓缩挥发性物质，将残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为无色油状物(639mg,68%)。LCMS(方法B):RT2.11和2.55min[M+H]+376.2。
[(S)-3-苄基氧基-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基]-(9H-嘌呤-6-基)胺
将(S)-3-苄基氧基-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基胺(639mg,1.7mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(410mg,1.7mmol)和DIPEA(1.5mL,8.5mmol)在正-丁醇(6mL)中的混合物在100℃下加热18h。在冷却至RT后，在真空下除去挥发性物质，将所得残余物荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并并真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-10%2MNH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱液)，得到标题化合物，为白色固体(703mg,84%)。LCMS(方法C):RT3.10min[M+H]+494.3。
(S)-2-氨基-3-甲基-N-(2-苯基氨基吡啶-3-基)丁酰胺
将N2-苯基吡啶-2,3-二胺(556mg,3.0mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酸(0.72g,3.3mmol)、HOAt(0.450g,3.3mmol)、4-甲基吗啉(0.73mL,6.6mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.63g,3.3mmol)在DCM(15mL)中的混合物在RT下搅拌18h。将反应混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-30%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到[(S)-2-甲基-1-(2-苯基氨基吡啶-3-基氨基甲酰基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯，为白色固体(1.13g,定量收率)。
将由此获得的化合物在4M HCl的二烷溶液(10mL)中的混合物在70℃下加热2h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质。将所得残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将两相系统搅拌10min。然后将有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到标题化合物(定量收率)。LCMS(方法C):RT1.17min[M+H]+285.3。
(S)-3-甲基-N-(2-苯基氨基吡啶-3-基)-2-(9H-嘌呤-6-基氨基)丁酰胺
将(S)-2-氨基-3-甲基-N-(2-苯基氨基吡啶-3-基)丁酰胺(3.0mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(720mg,3.0mmol)和DIPEA(2.6mL,15.0mmol)在正-丁醇(12mL)中的混合物在密封的小瓶中在100℃下加热18h。在冷却至RT后，在真空下除去挥发性物质，将所得残余物荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-10%2MNH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱液)，得到标题化合物(821mg,两步的收率为68%)。LCMS(方法J):RT1.75min[M+H]+403.2。
(5-氟-2-硝基苯基)吡啶-3-基-胺
在氮气气氛下，在-70℃下，将LiHMDS(1.0M THF溶液,50mL,50mmol)滴加到搅拌着的吡啶-3-基胺(2.5g,26.4mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中。在-78℃下搅拌10min后，在-78℃下滴加2,4-二氟-1-硝基苯(4.0g,25.1mmol)在THF(40mL)中的溶液。将反应混合物缓慢温热至RT。在RT下搅拌4h后，通过加入NH4Cl水溶液将粗品混合物淬灭，将水性级分用EtOAc萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到标题化合物，为红色固体(定量收率)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ9.58(1H,br s),8.61(1H,d,J=2.64Hz),8.55(1H,d,J=4.76Hz),8.29(1H,dd,J=9.47,5.92Hz),7.66-7.61(1H,m),7.40(1H,dd,J=8.19,4.75Hz),6.74(1H,dd,J=10.95,2.62Hz),6.60-6.51(1H,m)。
4-氟-N2-吡啶-3-基苯-1,2-二胺
向(5-氟-2-硝基苯基)吡啶-3-基-胺(25mmol)在EtOH(300mL)中的混合物中加入10%Pd/C(1.0g)，将反应混合物在RT下在氢气气氛下搅拌18h。加入另外的Pd/C(1.0g)并在氢气气氛下在RT下继续搅拌2h。将混悬液用垫过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物，为棕色固体(定量收率)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.27(1H,dd,J=2.64,0.91Hz),8.15(1H,dd,J=4.41,1.71Hz),7.20-7.09(2H,m),6.87(1H,dd,J=9.61,2.59Hz),6.80-6.68(2H,m),5.50(1H,br s),2.96(2H,br s)
(S)-1-(6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基丙基胺
向在0℃下的4-氟-N2-吡啶-3-基苯-1,2-二胺(685mg,3.0mmol)在DCM(18mL)中的溶液中加入(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酸(720mg,3.3mmol)、HOAt(0.450g,3.3mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.63g,3.3mmol)，将所得混合物在0℃下搅拌2h。将反应混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-60%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到{(S)-1-[4-氟-2-(吡啶-3-基氨基)苯基氨基甲酰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸叔丁基酯(790mg)。LCMS(方法J):RT2.10min[M+H]+403.3
将由此获得的化合物(790mg)在AcOH(15mL)中的溶液在100℃下加热72h，然后在真空下除去挥发性物质。将所得残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将两相系统剧烈搅拌10分钟，然后将有机级分干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，将相关级分合并并真空浓缩。所得残余物(251mg)溶解于6M HCl(6mL)中并在密封的试管中在100℃下加热1h。将粗品混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将两相系统剧烈搅拌10分钟，然后将有机级分干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到标题化合物(135mg,四步的收率为16%)。LCMS(方法J):RT1.75min[M+H]+285.2
(R)-2-乙氧基-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺
向在0℃下的4-氟-N2-苯基苯-1,2-二胺(562mg,2.8mmol)在DCM(18mL)中的溶液中加入(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-乙氧基丙酸(720mg,3.1mmol)、HOAt(0.420g,3.1mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.59g,3.1mmol)，将所得混合物在0℃下搅拌1h。将反应混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-30%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到[(S)-2-乙氧基-1-(4-氟-2-苯基氨基苯基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(770mg,66%)。LCMS(方法B):RT3.87min[M+H]+418.3
将由此获得的化合物(770mg)在4N HCl的二烷溶液(10mL)中的溶液在70℃下加热2h，然后在真空下除去挥发性物质。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为油状物(510mg,92%)。LCMS(方法B):RT1.94min[M+H]+300.1
[(S)-1-(7-环丙基-6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]胺
将[(S)-1-(7-溴-6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]胺(50mg,0.09mmol)、环丙基硼酸(10mg,0.12mmol)和Cs2CO3(46mg,0.14mmol)在4:1的二烷:水混合物(2.5mL)中的混合物用氩气流脱气，然后加入Pd(PPh3)4(5mg)并在密封的小瓶中在100℃下加热18h。加入另外的位于二烷(0.25mL)中的环丙基硼酸(10mg,0.12mmol)和Pd(PPh3)4(5mg)并在密封的小瓶中在100℃下继续搅拌3h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取(×3)。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用反相HPLC纯化(PhenomenexGemini5μm C18，25min梯度洗脱：10-90%,0.1%HCO2H在乙腈/水中的溶液)，得到标题化合物(20mg,43%)。LCMS(方法C):RT3.32min[M+H]+498.1。
6-氟-3-硝基-2-苯基氨基苄腈
在氮气气氛下，在-78℃下，将LiHMDS(1.0M THF溶液,38mL,38.0mmol)滴加到搅拌着的苯胺(1.86g,19.9mmol)在无水THF(30mL)中的溶液中。在-78℃下搅拌10min后，加入2,6-二氟-3-硝基苄腈(3.5g,19.0mmol)在THF(15mL)中的溶液并在-78℃下继续搅拌30min。将粗品混合物用水淬灭，用EtOAc稀释。将所得乳剂用垫过滤，分离出有机级分，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-100%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物(2.7g,55%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.94(1H,br s),8.51(1H,dd,J=9.50,5.88Hz),7.51-7.21(5H,m),6.68(1H,dd,J=9.50,7.46Hz)。
3-氨基-6-氟-2-苯基氨基苄腈
向6-氟-3-硝基-2-苯基氨基苄腈(2.7g,10.5mmol)在MeOH(50mL)和水(20mL)的混合物中的混合物中加入NH4Cl(3.23g,62.9mmol)和铁粉(2.3g,41.9mmol)并将反应混合物在90℃下加热1h。在冷却至RT后，将固体用垫滤出并真空浓缩滤液。将所得残余物在EtOAc和水之间分配，将水相用EtOAc萃取(×3)。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-100%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物(930mg,39%)。LCMS(方法B):RT3.27min[M+H]+227.8。
[(S)-1-(7-氰基-6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
向((S)-1-氨基甲酰基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(1.12g,6.0mmol)在DCM(7mL)中的混悬液中加入三乙基氧四氟硼酸盐(triethyloxoniumtetrafluoroborate)(969mg,5.1mmol)并将反应混合物在RT下搅拌3h，在此期间固体溶解。将反应混合物真空浓缩,将残余物溶解于乙醇(7mL)。加入3-氨基-6-氟-2-苯基氨基苄腈(400mg,1.8mmol)，将反应在75℃下加热1h。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶解于水中并用EtOAc(3×20mL)萃取产物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得的残余物用闪式色谱处理(SiO2,用0-100%EtOAc的环己烷溶液洗脱)，得到标题化合物，为白色固体(411mg,61%)。LCMS(方法C):RT=3.55min,[M+H]+=381。
(S)-1-(6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基胺
向在0℃下的4-氟-N2-吡啶-3-基苯-1,2-二胺(0.594g,2.9mmol)在DCM(18mL)中的溶液中加入(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丁酸(650mg,3.2mmol)、HOAt(440mg,3.2mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(610mg,3.2mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌2h。将粗品混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-60%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到{(S)-1-[4-氟-2-(吡啶-3-基氨基)苯基氨基甲酰基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯(839mg,75%)。LCMS(方法J):RT0.69min[M+H]+389.2。
将由此获得的化合物(839mg,2.2mmol)在AcOH(15mL)中的溶液在100℃下加热18h，然后在真空下除去挥发性物质。将所得残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将两相系统在RT下搅拌10min，然后分离出有机级分，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到292mg棕色固体。将由此获得的化合物溶解于6N HCl水溶液(6mL)中，将溶液在100℃下在密封的小瓶中加热1h。在冷却至RT后，将反应混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将两相系统在RT下搅拌10min，然后分离出有机级分，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到标题化合物(243mg,41%)。LCMS(方法J):RT1.57min[M+H]+271.3。
(2-硝基吡啶-3-基)苯基胺
将3-氟-2-硝基吡啶(1.07g,6.75mmol)、苯胺(1.8mL,20.2mmol)和Et3N(2.8mL,20.2mmol)在DMF(10mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌16h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质。将所得残余物在DCM和水之间分配。将水相进一步用DCM萃取(×3)，将合并的有机级分干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-4%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为红色油状物(2.24g,定量收率)。LCMS(方法C):RT3.03min[M+H]+216.2。
N3-苯基吡啶-2,3-二胺
将(2-硝基吡啶-3-基)苯基胺(6.75mmol)在EtOAc(40mL)中的混合物用氮气流脱气，然后加入10%Pd/C(200mg)并在RT下在氢气气氛下搅拌16h。将混悬液过滤并真空浓缩滤液。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为白色固体(520mg,两步的收率为42%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.92(1H,dd,J=4.98,1.64Hz),7.36(1H,ddd,J=7.62,1.65,0.69Hz),7.26-7.20(2H,m),6.90-6.85(1H,m),6.78-6.73(2H,m),6.68(1H,dd,J=7.61,4.98Hz),5.13(1H,br s),4.57(2H,br s)。
[(S)-1-(3-苯基氨基吡啶-2-基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，在氮气气氛下，将三乙胺(1.5mL,11.0mmol)加入到N3-苯基吡啶-2,3-二胺(510mg,2.75mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(0.94g,4.96mmol)、HOAt(670mg,4.96mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.95g,4.96mmol)在无水DCM(30mL)中的混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌10min，然后缓慢温热至RT。在RT下继续搅拌18h。将反应混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水相进一步用DCM萃取(×3)，将合并的有机级分用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物，为淡棕色泡沫(1.17g,定量收率)。LCMS(方法C):RT3.04min[M+H]+357.3。
[(S)-1-(1-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将[(S)-1-(3-苯基氨基吡啶-2-基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(980mg,2.75mmol)在AcOH(25mL)中的混合物在75℃下在氮气气氛下加热10h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水相进一步用DCM萃取(×3)，将合并的有机级分用水、然后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物，为淡棕色泡沫(920mg,99%)。LCMS(方法C):RT2.88min[M+H]+339.3。
(S)-1-(1-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙基胺
向[(S)-1-(1-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(910mg,2.69mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(15mL)，将混合物在RT下搅拌15min。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物溶解于DCM中并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水相进一步用DCM萃取(×3)，将合并的有机级分干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-10%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱液)，得到标题化合物，为棕色固体(340mg,53%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.55(1H,dd,J=4.78,1.56Hz),7.65-7.53(3H,m),7.45-7.37(3H,m),7.15(1H,dd,J=8.04,4.78Hz),4.18(1H,q,J=6.71Hz),3.49(2H,s),1.48(3H,d,J=6.71Hz)。
6-氟-3-硝基-2-苯基氨基苯甲酸
向在0℃下的2,6-二氟-3-硝基苯甲酸(5g,24.6mmol)在EtOH(25mL)和水(25mL)中的溶液中加入Et3N(6.2mL,44.3mmol)和苯胺(2.3g,24.6mmol)。将反应混合物在氮气气氛下在70℃下加热4h。在冷却至RT后，通过加入1N HCl将溶液的pH调至1。形成沉淀物，通过过滤收集该固体，用水洗涤，得到标题化合物(6.0g,88%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.02(1H,s),8.18(1H,dd,J=9.29,5.78Hz),7.25-7.16(2H,m),7.05(1H,t,J=9.07Hz),7.00-6.91(3H,m)
6-氟-3-硝基-2-苯基氨基苯甲酸甲酯
在RT下，将三甲基硅烷基重氮甲烷(2M己烷溶液,7.24mL,14.5mmol)滴加到6-氟-3-硝基-2-苯基氨基苯甲酸(2.0g,7.24mmol)在MeOH(5mL)和DCM(40mL)中的溶液中。将溶液在RT下搅拌45min，然后减压除去挥发性物质，得到标题化合物(2.1g,定量收率)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.67(1H,br s),8.32(1H,dd,J=9.47,5.75Hz),7.36-7.30(2H,m),7.23-7.07(3H,m),6.64(1H,dd,J=9.47,8.33Hz),3.27(3H,s)
3-氨基-6-氟-2-苯基氨基苯甲酸甲酯
向6-氟-3-硝基-2-苯基氨基苯甲酸甲酯(2.1g,7.24mmol)在MeOH(50mL)和水(15mL)的混合物中的混合物中加入NH4Cl(2.23g,43.4mmol)和铁粉(1.61g,28.9mmol)并将反应混合物在90℃下加热3h。在冷却至RT后，将混悬液用垫过滤，用另外的MeOH洗涤。将滤液真空浓缩以除去有机溶剂，将所得的水性残余物用EtOAc萃取(×3)。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到标题化合物，为橙色油状物，其经静置固化(2.0g,定量收率)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.23-7.18(2H,m),7.13(1H,br s),6.89-6.80(3H,m),6.69-6.64(2H,m),3.83(3H,s)
2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基乙基)-5-氟-3-苯基-3H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯
将3-氨基-6-氟-2-苯基氨基苯甲酸甲酯(2.0g,7.7mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(1.6g,8.45mmol)、HOAt(760mg,8.45mmol)、4-甲基吗啉(1.86mL,16.9mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.07g,8.45mmol)在DCM(20mL)中的混合物在RT下搅拌2h。然后将反应混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-100%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到3-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酰基氨基)-6-氟-2-苯基氨基苯甲酸甲酯。LCMS(方法B):RT3.65min[M+H]+432.3。
将由此获得的化合物在AcOH(15mL)中的溶液在80℃下加热48h。在冷却至RT后，真空浓缩挥发性物质，将残余物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水相进一步用EtOAc萃取，将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-100%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物(1.1g,32%)。LCMS(方法C):RT3.47min[M+H]+414.2。
5-氟-3-苯基-2-{(S)-1-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基}-3H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯
向2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基乙基)-5-氟-3-苯基-3H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(1.1g,2.7mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入4N HCl的二烷溶液(5mL)，将反应混合物在45℃下加热3h。减压除去挥发性物质，将所得残余物用位于正-丁醇(10mL)中的6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(825mg,3.46mmol)和DIPEA(1.8mL,10.6mmol)处理。将反应混合物在90℃下在密封的小瓶中加热16h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-10%MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱)，得到标题化合物(1.2g,87%)。LCMS(方法C):RT3.11min[M+H]+516.2。
5-氟-3-苯基-2-{(S)-1-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基}-3H-苯并咪唑-4-甲酸
将5-氟-3-苯基-2-{(S)-1-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基}-3H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(580mg,1.13mmol)和LiOH·H2O(94mg,2.25mmol)在MeOH(20mL)和水(2mL)中的溶液在45℃下加热3h。加入另外的LiOH·H2O(94mg)，将混合物在80℃下加热16h。在进一步加入LiOH·H2O(94mg)后，在75℃下继续搅拌18h。在冷却至RT后，通过加入1N HCl将混合物的pH调至4。减压除去有机溶剂，向粗品混合物中加入EtOAc。在对混悬液进行声处理后，真空除去有机溶剂。通过过滤收集固体并真空干燥，得到标题化合物(412mg,73%)。LCMS(方法C):RT2.40min[M+H]+502.0。
(3-氟-2-甲基-6-硝基苯基)苯基胺
在氮气气氛下，在-78℃下，将LiHMDS(1.0M THF溶液,12.9mL,12.9mmol)滴加到搅拌着的苯胺(633mg,6.79mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中。在-78℃下搅拌10min后，加入1,3-二氟-2-甲基-4-硝基苯(1.12g,6.47mmol)在THF(5mL)中的溶液并继续搅拌30min。通过加入水将反应混合物淬灭并用EtOAc稀释。将所得乳剂用过滤并分离出有机级分，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-100%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物(1.5g,94%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.74(1H,br s),8.07(1H,dd,J=9.34,5.86Hz),7.30-7.23(2H,m),7.03(1H,t,J=7.41Hz),6.85-6.78(3H,m),1.92(3H,d,J=2.87Hz)。
4-氟-3-甲基-N2-苯基苯-1,2-二胺
向(3-氟-2-甲基-6-硝基苯基)苯基胺(1.5g,6.1mmol)在3:1的MeOH:水混合物(40mL)中的混合物中加入NH4Cl(1.88g,36.5mmol)和铁粉(1.36g,24.4mmol)并将反应混合物在90℃下加热1h。在冷却至RT后，将固体用垫滤出并用另外的MeOH洗涤。将滤液真空浓缩并将所得残余物在EtOAc和水之间分配。将水相进一步用EtOAc萃取(×3)，将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到标题化合物，为粉色固体(1.16g,88%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.22-7.15(2H,m),6.88-6.77(2H,m),6.64-6.55(3H,m),5.03(1H,br s),3.68(2H,br s),2.11(3H,d,J=2.24Hz)。
(S)-1-(6-氟-7-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺二盐酸盐
将4-氟-3-甲基-N2-苯基苯-1,2-二胺(600mg,2.77mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(577mg,3.05mmol)、HOAt(415mg,3.05mmol)、4-甲基吗啉(0.67mL,6.1mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(586mg,3.05mmol)在DCM(10mL)中的混合物在RT下搅拌1h。将反应混合物用水稀释，用DCM萃取(×3)。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。
将所得残余物溶解于4N HCl的二烷溶液(15mL)中并将该溶液在70℃下加热2h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水相进一步用EtOAc萃取，将合并的有机级分用水、然后用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物(662mg,89%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.63-7.52(4H,m),7.46-7.36(2H,m),7.05-6.97(1H,m),3.93(1H,q,J=6.72Hz),1.77(3H,d,J=2.06Hz),1.44(3H,d,J=6.40Hz)。
(R)-1-(6-氟-7-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基乙基胺
将4-氟-3-甲基-N2-苯基苯-1,2-二胺(560mg,2.59mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基丙酸(624mg,2.85mmol)、HOAt(388mg,2.85mmol)、4-甲基吗啉(626μL,5.69mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(547mg,2.85mmol)在DCM(10mL)中的混合物在RT下搅拌1h。将反应混合物在DCM和水之间分配。将水相进一步用DCM萃取，将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物溶解于4N HCl的二烷溶液(5mL)中并将混合物在70℃下加热2h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水相进一步用EtOAc萃取，将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物(545mg,70%)。LCMS(方法C):RT3.95min[M+H]+300.2。
(3-氯苯基)-(3-硝基吡啶-2-基)胺
将2-氯-3-硝基吡啶(317mg,2.0mmol)、3-氯苯基胺(0.212mL,2.0mmol)和碳酸钾(829mg,6.0mmol)在DMF(3mL)中的混合物用微波辐射在140℃下加热30min。在冷却至RT后，将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将水相用EtOAc萃取(×3)，将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得的棕色油状物(370mg)用柱色谱纯化(Si-PCC,0-100%DCM的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为红色固体(111mg,22%)。LCMS(方法B):RT3.95min[M+H]+250.0。
N2-(3-氯苯基)吡啶-2,3-二胺
向(3-氯苯基)-(3-硝基吡啶-2-基)胺(111mg,0.45mmol)在3:1的MeOH:水混合物(20mL)中的混合物中加入NH4Cl(154mg,2.88mmol)和铁粉(107mg,1.92mmol)，将反应混合物在90℃下加热3h。在冷却至RT后，将固体用垫滤出并真空浓缩滤液。将所得残余物在EtOAc和水之间分配。将水相进一步用EtOAc萃取(×3)，将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得的棕色油状物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为棕色固体(29mg,30%)。LCMS(方法C):RT1.84min[M+H]+220.1。
{(S)-1-[3-(3-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
将N2-(3-氯苯基)吡啶-2,3-二胺(29mg,0.13mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(27mg,0.15mmol)、HOAt(20mg,0.15mmol)、4-甲基吗啉(32μL,0.29mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(28mg,0.15mmol)在DCM(5mL)中的混合物在RT下搅拌1h，然后使其在RT下静置64h。将反应混合物在DCM和饱和NaHCO3溶液之间分配。将有机级分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得的棕色油状物形式的{(S)-1-[2-(3-氯苯基氨基)吡啶-3-基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(44mg)溶解于AcOH(3mL)中并在70℃下加热4h。在冷却至RT后，在真空下除去挥发性物质。将所得残余物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机级分用水、然后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得的棕色油状物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-5%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为橙色/棕色油状物(35mg,两步的收率为72%)。LCMS(方法C):RT3.34min[M+H]+373.2。
{(S)-1-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
将N2-(4-氯苯基)吡啶-2,3-二胺(64mg,0.291mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(61mg,0.32mmol)、HOAt(44mg,0.32mmol)、4-甲基吗啉(70μL,0.641mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(61mg,0.32mmol)在DCM(10mL)中的混合物在RT下搅拌1h，然后使其在RT下静置64h。将反应混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机级分用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。将所得的棕色油状物形式的{(S)-1-[2-(4-氯苯基氨基)吡啶-3-基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(136mg)溶解于AcOH(5mL)中并在70℃下加热4h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质。将所得残余物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机级分用水、然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得的棕色油状物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-5%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为橙色/棕色油状物(99mg,两步的收率为91%)。LCMS(方法C):RT3.33min[M+H]+373.2。
(5-氟-2-硝基苯基)-(6-氟吡啶-3-基)胺
在氮气气氛下，在-78℃下，将LiHMDS(1.0M THF溶液,5.0mL,5.0mmol)滴加到搅拌着的6-氟吡啶-3-基胺(294mg,2.63mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中。在-78℃下搅拌30min后，加入2,4-二氟-1-硝基苯(275μL,2.50mmol)在THF(5mL)中的溶液并在-78℃下继续搅拌1h。将溶液倾倒到NH4Cl水溶液中并用EtOAc萃取(×3)。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-100%DCM的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为黄色固体(571mg,91%)。LCMS(方法C):RT3.33min[M+H]+252.1。
4-氟-N2-(6-氟吡啶-3-基)苯-1,2-二胺
将(5-氟-2-硝基苯基)-(6-氟吡啶-3-基)胺(571mg,2.27mmol)在EtOAc(40mL)中的混合物用氮气流脱气，然后加入10%Pd/C(57mg)并在RT下在氢气气氛下搅拌22h。将混合物通过分相器过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物，为深色油状物(524mg,定量收率)。LCMS(方法C):RT2.39min[M+H]+222.2。
{(S)-1-[4-氟-2-(6-氟吡啶-3-基氨基)苯基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
将4-氟-N2-(6-氟吡啶-3-基)苯-1,2-二胺(524mg,2.37mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(493mg,2.61mmol)、HOAt(355mg,2.61mmol)、4-甲基吗啉(575μL,5.21mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(500mg,2.61mmol)在DCM(20mL)中的混合物在RT下搅拌3h。将反应混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(973mg,定量收率)。LCMS(方法C):RT3.25min[M+H]+393.3。
(S)-2-氨基-N-[4-氟-2-(6-氟吡啶-3-基氨基)苯基]丙酰胺
将{(S)-1-[4-氟-2-(6-氟吡啶-3-基氨基)苯基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(276mg,0.70mmol)在DCM(1mL)和TFA(1mL)中的混合物在RT下搅拌3h。将反应混合物荷载到SCX-2柱上，然后用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并并真空浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(193mg,94%)。LCMS(方法C):RT0.29和1.93min[M+H]+293.2。
(S)-N-[4-氟-2-(6-氟吡啶-3-基氨基)苯基]-2-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙酰胺
将(S)-2-氨基-N-[4-氟-2-(6-氟吡啶-3-基氨基)苯基]丙酰胺(193mg,0.66mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(165mg,0.69mmol)和DIPEA(0.34mL,1.98mmol)在正-丁醇(1mL)中的混合物在100℃下在密封的小瓶中加热16h。在冷却至RT后，在真空下除去挥发性物质，将所得残余物荷载到SCX-2柱上，然后用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并并真空浓缩，得到标题化合物，为红色固体(255mg,94%)。LCMS(方法C):RT2.40min[M+H]+411.2。
{(S)-1-[6-氟-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
将{(S)-1-[4-氟-2-(6-氟吡啶-3-基氨基)苯基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(196mg,0.50mmol)在0.5M NaOMe的MeOH溶液(2.0mL,1.0mmol)中的混悬液在120℃下用微波辐射加热15min。将粗品反应混合物用MeOH稀释并荷载到SCX-2柱上，然后用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并并真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-5%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为粉色油状物(52mg,27%)。LCMS(方法C):RT3.42min[M+H]+387.2。
(5-氟-2-硝基苯基)-(5-氟吡啶-2-基)胺
在氮气气氛下，在-78℃下，将LiHMDS(1.0M THF溶液,4.0mL,4.0mmol)滴加到搅拌着的5-氟吡啶-2-基胺(224mg,2.0mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中。在-78℃下搅拌15min后，加入2,4-二氟-1-硝基苯(0.22mL,2.0mmol)在THF(5mL)中的溶液并在-78℃下继续搅拌30min。将混合物缓慢温热至0℃，然后将反应混合物倾倒到NH4Cl饱和溶液(50mL)中。将水相用EtOAc萃取(×3)，将合并的有机级分用水、然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-40%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为橙色固体(34mg,7%)。LCMS(方法C):RT3.81min[M+H]+252.1。
4-氟-N2-(5-氟吡啶-2-基)苯-1,2-二胺
将(5-氟-2-硝基苯基)-(5-氟吡啶-2-基)胺(34mg,0.14mmol)在EtOAc(5mL)中的混合物用氮气流脱气，然后加入10%Pd/C(10mg)并在RT下在氢气气氛下搅拌3h。将混合物通过分相器过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物，为深色油状物(30mg,定量收率)。LCMS(方法C):RT1.95min[M+H]+222.2。
{(S)-1-[6-氟-1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
将4-氟-N2-(5-氟吡啶-2-基)苯-1,2-二胺(30mg,0.136mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(28mg,0.15mmol)、HOAt(20mg,0.15mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(29mg,0.15mmol)在DCM(5mL)中的混合物在0℃下搅拌1h。加入另外的(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(5mg)、HOAt(4mg)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(5mg)并继续搅拌30min。将反应混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥并真空浓缩，得到{(S)-1-[4-氟-2-(5-氟吡啶-2-基氨基)苯基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯，为橙色油状物。LCMS(方法C):RT3.51min[M+H]+393.1。
将由此获得的化合物在AcOH(5mL)中的混合物在70℃下加热16h。减压除去挥发性物质，将所得残余物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机级分用水、然后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得油状物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-5%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为橙色油状物(33mg,65%)。LCMS(方法C):RT3.38min[M+H]+375.2。
3-(5-氟-2-硝基苯基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
将2,4-二氟-1-硝基苯(3.69g,23.2mmol)、3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(4.0g,23.2mmol)和DIPEA(3.97mL,23.2mmol)在CH3CN(37mL)中的混合物在氮气气氛下在RT下搅拌18h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-40%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为黄色固体(4.84g,67%)。LCMS(方法B):RT3.80min[M+H]+312.1。
3-(2-氨基-5-氟苯基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
将3-(5-氟-2-硝基苯基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(4.84g,15.54mmol)在EtOAc(100mL)中的混合物用氮气流脱气，然后加入10%Pd/C(500mg)并在RT下在氢气气氛下搅拌16h。加入另外的10%Pd/C(500mg)并在氢气气氛下继续搅拌6h。将混合物过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物，为棕色泡沫(4.4g,定量收率)。LCMS(方法J):RT2.39和2.60min[M+H]+282.1。
3-[2-((S)-2-苄基氧基羰基氨基丙酰基氨基)-5-氟-苯基氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
将3-(2-氨基-5-氟苯基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(15.5mmol)、(S)-2-苄基氧基羰基氨基丙酸(3.81g,17.1mmol)、HOAt(2.32g,17.1mmol)、4-甲基吗啉(3.75mL,34.1mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.27g,17.1mmol)在DCM(53mL)中的混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水相进一步用EtOAc萃取(×3)，将合并的有机级分用水、然后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(定量收率)。LCMS(方法B):RT3.63min[M+H]+487.3。
3-[2-((S)-1-苄基氧基羰基氨基乙基)-6-氟苯并咪唑-1-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
将3-[2-((S)-2-苄基氧基羰基氨基丙酰基氨基)-5-氟-苯基氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(15.52mmol)在AcOH(110mL)中的混合物在60℃下加热18h，在70℃下加热24h，然后在80℃下加热6h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水相进一步用EtOAc萃取(×3)，将合并的有机级分用水、然后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-60%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为黄色油状物(3.23g,44%)。LCMS(方法J):RT3.60min[M+H]+469.1。
3-[2-((S)-1-氨基乙基)-6-氟苯并咪唑-1-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
将3-[2-((S)-1-苄基氧基羰基氨基乙基)-6-氟苯并咪唑-1-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(524mg,1.12mmol)在IMS(18mL)中的混合物用氮气流脱气，然后加入10%Pd/C(100mg)并在RT下在氢气气氛下搅拌64h。将混合物过滤，用IMS洗涤并真空浓缩滤液。用3-[2-((S)-1-苄基氧基羰基氨基乙基)-6-氟苯并咪唑-1-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(2.11g,4.5mmol)重复相同的操作并将两个残余物合并。将产物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为黄色泡沫(1.17g,62%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.68(1H,dd,J=8.85,4.93Hz),7.45(1H,dd,J=9.04,2.37Hz),7.04(1H,td,J=9.19,2.31Hz),5.67-5.54(1H,m),4.56-4.43(4H,m),4.30(1H,q,J=6.64Hz),1.68(2H,br s),1.60-1.49(12H,m)。327301
2-氯-N-(4-氟-2-苯基氨基苯基)乙酰胺
在0℃下，在氮气气氛下，将氯乙酰氯(0.68mL,8.58mmol)滴加到搅拌着的4-氟-N2-苯基苯-1,2-二胺(1.24g,6.13mmol)和吡啶(2.0mL,24.5mmol)在DCM(8mL)中的溶液中。在0℃下继续搅拌20min，然后在RT下搅拌2h。将反应混合物在冷却至0℃的1M HCl水溶液(50mL)和DCM之间分配。将水相进一步用DCM萃取(×3)，将合并的有机级分用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用30-100%DCM的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为白色结晶性固体(750mg,44%)。LCMS(方法C):RT3.39min[M+H]+279.2。
2-氯甲基-6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑
将2-氯-N-(4-氟-2-苯基氨基苯基)乙酰胺(740mg,2.62mmol)在AcOH(20mL)中的混合物在氮气气氛下在70℃下加热5h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水相进一步用DCM萃取(×3)，将合并的有机级分用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-5%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为棕色油状物，其经静置结晶(570mg,84%)。LCMS(方法C):RT3.40min[M+H]+261.2。
(5-氟-2-硝基苯基)吡啶-2-基-胺(制备1)
在氮气气氛下，在-78℃下，将LiHMDS(1.0M THF溶液,62mL,6.2mmol)滴加到搅拌着的吡啶-2-基胺(3.1g,33mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中。在-78℃下搅拌30min后，加入2,4-二氟-1-硝基苯(3.4mL,31mmol)并在-78℃下继续搅拌30min。将反应混合物缓慢温热至RT，在5h后，通过加入饱和NH4Cl水溶液(150mL)淬灭。将混合物在EtOAc和水之间分配，然后用过滤。将有机级分干燥(MgSO4)，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-50%DCM的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为橙色固体(3.9g,54%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ10.48(1H,s),8.82(1H,dd,J=12.32,2.77Hz),8.38(1H,dd,J=5.03,1.87Hz),8.34-8.25(1H,m),7.70-7.64(1H,m),7.03-6.94(2H,m),6.68-6.61(1H,m)。
制备2:在0℃下，以使得T≤18℃的速率将氢化钠(48.6g,60%重量,1.22mol)分批加入到2-氨基吡啶(57.2g,0.61mol)在THF(400mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌10min，然后将其在-20℃下以使得T≤10℃的速率经套管(cannula)加入到2,4-二氟硝基苯在THF中的溶液(350mL)中。将反应在-40℃下搅拌1h，然后使其温热至RT。当反应达到RT时，温度迅速升至35℃并观察到泡腾现象。将反应混合物倾倒到冰(～2L)上并通过过滤收集形成的固体。将固体用戊烷洗涤并真空干燥，得到(5-氟-2-硝基苯基)吡啶-2-基-胺，为亮橙色固体(139.3g,94%)。
4-氟-N2-吡啶-2-基-苯-1,2-二胺
将(5-氟-2-硝基苯基)吡啶-2-基-胺(3.92g,17mmol)在EtOAc(150mL)中的混合物用氮气流脱气，然后加入10%Pd/C(500mg)并在RT下在氢气气氛下搅拌18h。将混悬液通过分相器过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物，为黑色固体(3.5g,定量收率)。
[(S)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(制备1)
在氮气气氛下，向(S)-Boc-丙氨酰胺(1.5g,7.9mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中一次性加入三乙基氧四氟硼酸盐(1.6g,8.3mmol)。将所得的混合物在RT下搅拌2h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物重新溶解于无水EtOH(20mL)中。向混合物中加入4-氟-N2-吡啶-2-基-苯-1,2-二胺(1.0g,4.9mmol)并将混合物在75℃下搅拌16h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水相进一步用DCM萃取，将合并的有机级分用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-40%EtOAc的cHex溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为橙色油状物(1.6g,92%)。LCMS(方法B):RT3.21min[M+H]+357.0。
(制备2)向(S)-Boc-丙氨酰胺(79.4g,0.42mol)在DCM(750mL)中的混悬液中加入三乙基氧四氟硼酸盐(69.5g,0.37mol)并将反应混合物在RT下搅拌2h，在此期间固体溶解。将反应混合物真空浓缩并将残余物溶解于乙醇(750mL)中。加入(5-氟-2-硝基苯基)吡啶-2-基-胺(57.1g,0.28mol)，将反应在70℃下加热1h。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶解于水中并将EtOAc(3×150mL)萃取产物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得的残余物用闪式色谱处理(SiO2,用0-100%EtOAc的环己烷溶液洗脱)，得到标题化合物，为白色泡沫(60.3mg,60%)。
(S)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺
向[(S)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(1.6g,4.5mmol)在DCM(24mL)中的溶液中加入TFA(12mL)并将混合物在RT下搅拌1h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并并真空浓缩，得到粗物质，为黄色油状物(764mg,66%)，将其不经进一步纯化即使用。LCMS(方法B):RT1.63min[M+H]+256.9。
((S)-1-氨基甲酰基丙基)氨基甲酸叔丁基酯
在氮气气氛下，向冷却至-15℃的(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丁酸(1.2g,5.8mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉(0.64mL,5.8mmol)和氯甲酸异丁酯(0.75mL,5.8mmol)。在2分钟后，加入33%的氨水(0.5mL,8.7mmol)并将所得混合物在-15℃下搅拌2h。使反应混合物温热至RT，然后在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将合并的有机级分用5%NaHCO3水溶液、水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得白色固体不经进一步纯化即使用(1.0g,85%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ6.15(1H,br s),5.63(1H,br s),5.08(1H,br s),4.05(1H,br s),1.95-1.80(1H,m),1.70-1.53(1H,m),1.40(9H,s),0.95(3H,d,J=6.71Hz)。327997
[(S)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯
在氮气气氛下，向((S)-1-氨基甲酰基-丙基)氨基甲酸叔丁基酯(510mg,2.5mmol)在无水THF(8mL)中的溶液中一次性加入三乙基氧四氟硼酸盐(520mg,2.7mmol)。将所得混合物在RT下搅拌2h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物重新溶解于无水EtOH(8mL)中。向混合物中加入4-氟-N-2-吡啶-2-基-苯-1,2-二胺(318mg,1.6mmol)并将混合物在75℃下搅拌16h。减压除去挥发性物质，将所得残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水相进一步用DCM萃取，将合并的有机级分用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-40%EtOAc的cHex溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为橙色油状物(0.557g,94%)。LCMS(方法B):RT3.45min[M+H]+371.1。
(S)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基胺
向[(S)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯(557mg,1.5mmol)在DCM(8mL)中的溶液中加入TFA(4mL)并将混合物在RT下搅拌1h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并并真空浓缩。将粗品物质不经进一步纯化即用于随后的步骤。黄色油状物(349mg,86%)。LCMS(方法B):RT1.75min[M+H]+270.92。
((S)-1-氨基甲酰基-2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯
在氮气气氛下，向在-15℃下的(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基丙酸(1.13g,5.2mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉(0.57mL,5.2mmol)和氯甲酸异丁酯(0.67mL,5.2mmol)。在2分钟后，加入33%的氨水(0.45mL,7.8mmol)并将所得的混合物在-15℃下搅拌2h。使反应混合物温热至RT并在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将合并的有机级分用5%NaHCO3水溶液、水洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得粉色油状物不经进一步纯化即使用(1.03g,91%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ6.42(1H,br s),5.48(2H,br s),4.25(1H,br s),3.83-3.74(1H,m),3.52-3.41(1H,m),3.40(3H,s),1.42(9H,s)。
[(R)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基乙基]氨基甲酸叔丁基酯
在氮气气氛下，向((S)-1-氨基甲酰基-2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(340mg,1.7mmol)在无水THF(8mL)中的溶液中一次性加入三乙基氧四氟硼酸盐(550mg,2.9mmol)。将所得混合物在RT下搅拌2h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物重新溶解于无水EtOH(8mL)中。向混合物中加入4-氟-N-2-吡啶-2-基-苯-1,2-二胺(340mg,1.7mmol)并将混合物在75℃下搅拌16h。减压除去挥发性物质，将所得残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水相进一步用DCM萃取，将合并的有机级分用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-50%EtOAc的cHex溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为橙色油状物(557mg,64%)。LCMS(方法B):RT3.32min[M+H]+387.1。
(R)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基乙基胺
向[(R)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基乙基]氨基甲酸叔丁基酯(419mg,1mmol)在DCM(6mL)中的溶液中加入TFA(3mL)并将混合物在RT下搅拌2h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并并真空浓缩。将粗品物质不经进一步纯化即用于随后的步骤：黄色油状物(135mg,47%)。LCMS(方法B):RT1.71min[M+H]+287.01。
((S)-2-苄基氧基-1-氨基甲酰基乙基)氨基甲酸叔丁基酯
在氮气气氛下，向在-15℃下的(S)-3-苄基氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(0.98g,3.3mmol)在无水THF(13mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉(0.4mL,3.3mmol)和氯甲酸异丁酯(0.4mL,3.3mmol)。在2分钟后，加入33%的氨水(0.3mL,5mmol)并将所得混合物在-15℃下搅拌2h。将反应混合物使其温热至RT并在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将合并的有机级分用5%NaHCO3水溶液、水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得白色固体不经进一步纯化即使用(定量收率)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.41-7.25(5H,m),6.42(1H,br s),5.48(2H,br s),4.55(2H,dd,J=22.,12Hz),4.30(1H,br s),3.95-3.85(1H,dd,J=9.5,3.9Hz),3.55(1H,dd,J=9.5,6.7Hz),1.42(9H,s)。
[(R)-2-苄基氧基-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
在氮气气氛下，向((S)-2-苄基氧基-1-氨基甲酰基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(820mg,2.8mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中一次性加入三乙基氧四氟硼酸盐(550mg,2.9mmol)。将所得混合物在RT下搅拌2h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物重新溶解于无水EtOH(10mL)中。向混合物中加入4-氟-N-2-吡啶-2-基-苯-1,2-二胺(355mg,1.7mmol)并将混合物在75℃下搅拌16h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水相进一步用DCM萃取，将合并的有机级分用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-30%EtOAc的cHex溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为黄色油状物(420mg,53%)。LCMS(方法B):RT3.95min[M+H]+463.1。
(R)-2-苄基氧基-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺
向[(R)-2-苄基氧基-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(420mg,0.91mmol)在DCM(6mL)中的溶液中加入TFA(3mL)并将混合物在RT下搅拌2h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并并真空浓缩。将粗品物质不经进一步纯化即用于随后的步骤。黄色油状物(284mg,86%)。LCMS(方法B):RT2.16min[M+H]+363.20。
[(R)-2-苄基氧基-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基](7H-嘌呤-6-基)胺
将(R)-2-苄基氧基-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(284mg,0.78mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(190mg,0.78mmol)和DIPEA(0.7mL,3.9mmol)在IPA(1.5mL)中的混合物在90℃下加热72h。在冷却至RT后，在真空下除去挥发性物质，将所得残余物荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并并真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-2.5%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为白色固体(336mg,90%)。LCMS(方法B):RT2.94min[M+H]+481.1。
((S)-3-苄基氧基-1-氨基甲酰基丙基)氨基甲酸叔丁基酯
在氮气气氛下，向在-15℃下的(S)-4-苄基氧基-2-叔丁氧基羰基氨基丁酸(1.16g,3.7mmol)在无水THF(15mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉(0.41mL,3.7mmol)和氯甲酸异丁酯(0.51mL,3.7mmol)。在2分钟后，加入33%的氨水(0.34mL,5.6mmol)，将所得混合物在-15℃下搅拌2h。使反应混合物温热至RT并在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将合并的有机级分用5%NaHCO3水溶液、水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得白色固体不经进一步纯化即使用(定量收率)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.41-7.25(5H,m),6.38(1H,br s),5.75(1H,br s),5.38(1H,br s),4.55-4.45(2H,m),4.30(1H,br s),3.75-3.52(2H,m),2.10-2.00(2H,m),1.42(9H,s)。
[(S)-3-苄基氧基-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯
在氮气气氛下，向((S)-3-苄基氧基-1-氨基甲酰基丙基)氨基甲酸叔丁基酯(840mg,2.7mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液中一次性加入三乙基氧四氟硼酸盐(550mg,2.9mmol)。将所得的混合物在RT下搅拌2h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物重新溶解于无水EtOH(10mL)中。向混合物中加入4-氟-N-2-吡啶-2-基-苯-1,2-二胺(345mg,1.7mmol)并将混合物在75℃下搅拌16h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水相进一步用DCM萃取，将合并的有机级分用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-30%EtOAc的cHex溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为黄色油状物(546mg,67%)。LCMS(方法B):RT3.89min[M+H]+477.2。
(S)-3-苄基氧基-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基胺
向[(S)-3-苄基氧基-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯(546mg,1.1mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(5mL)并将混合物在RT下搅拌1h。减压除去挥发性物质，将所得残余物荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并并真空浓缩。将粗品物质不经进一步纯化即用于随后的步骤。无色油状物(355mg,86%)。LCMS(方法B):RT1.89min[M+H]+377.3。
[(S)-3-苄基氧基-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基](7H-嘌呤-6-基)胺
将(S)-3-苄基氧基-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基胺(355mg,0.94mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(230mg,0.94mmol)和DIPEA(0.82mL,4.7mmol)在IPA(2mL)中的混合物在90℃下加热16h。在冷却至RT后，在真空下除去挥发性物质，将所得残余物荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-5%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为黄色固体(465mg,86%)。LCMS(方法B):RT3.56min[M+H]+495.1。
2,2-二甲基丙酸2-溴乙基酯
将2,2-二甲基丙酰氯(10mL,81.2mmol)历经10min滴加到2-溴乙醇(5.48mL,77.4mmol)和DIPEA(20.8mL,121.8mmol)在DCM(150mL)中的冰冷却的溶液中。将反应混合物在冰浴中再搅拌15min，然后在RT下搅拌16h。将反应混合物依次用1M HCl、饱和NaHCO3水溶液和水洗涤。将有机级分干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,洗脱剂为1-6%EtOAc的环己烷溶液)，得到标题化合物，为无色油状物(10.58g,65%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):4.37(2H,t,J=6.0Hz),3.52(2H,t,J=6.0Hz),1.23(9H,s)。
2,2-二甲基丙酸2-((R)-3-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基)乙基酯
将2,2-二甲基丙酸2-溴乙基酯(2.3g,11mmol)、(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯(2g,10.0mmol)、碳酸钾(4.15g,30mmol)和碘化钠(0.15g,1mmol)在DMF(20mL)中的混合物在RT下搅拌2天。将反应混合物在水和EtOAc之间分配。将水相用EtOAc萃取，将合并的有机级分用水、然后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，洗脱剂为10-40%EtOAc的环己烷溶液)，得到标题化合物，为无色油状物(2.884g,88%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):5.09(1H,bs),4.25-4.07(2H,m),3.73(1H,bs),2.63-2.52(3H,m),2.49(1H,bs),2.31-2.24(1H,m),1.74-1.61(1H,m),1.59-1.49(3H,m),1.44(9H,s),1.21(9H,s)。
2,2-二甲基丙酸2-((R)-3-氨基哌啶-1-基)乙基酯
向冰冷却的2,2-二甲基丙酸2-((R)-3-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基)乙基酯(2.86g,8.72mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入TFA(25mL)并将混合物在RT下搅拌3h。加入甲苯并在真空下除去挥发性物质。将所得残余物溶解于MeOH中并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，用1M NH3/MeOH洗脱产物。将含有产物的级分合并并真空浓缩，得到标题化合物，为无色油状物(1.678g,84%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):4.18(2H,t,J=6.0Hz),2.89-2.77(2H,m),2.68-2.59&2.62(3H,m&t,J=6.0Hz),2.19-2.11(1H,m),2.00-1.94(1H,m),1.84-1.65(2H,m),1.60-1.46(1H,m),1.23(2H,bs),1.20(9H,s),1.15-1.03(1H,m)。
2,2-二甲基丙酸2-[(R)-3-(5-氟-2-硝基苯基氨基)哌啶-1-基]乙基酯
向冰冷却的2,2-二甲基丙酸2-((R)-3-氨基哌啶-1-基)乙基酯(1.675g,7.33mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入2,4-二氟硝基苯(1.517g,9.54mmol)和碳酸钾(2.03g,14.7mmol)。将反应混合物在RT下搅拌16h，然后在水和EtOAc之间分配。将水相用EtOAc萃取，将合并的有机级分用水、然后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，洗脱剂为10-40%EtOAc的环己烷溶液)，得到标题化合物，为黄色油状物(2.533g,94%)。LCMS(方法J):RT2.31min[M+H]+368。
2,2-二甲基丙酸2-[(R)-3-(2-氨基-5-氟苯基氨基)哌啶-1-基]乙基酯
向2,2-二甲基丙酸2-[(R)-3-(5-氟-2-硝基苯基氨基)哌啶-1-基]乙基酯(2.53g,6.88mmol)在EtOAC(100mL)中的溶液中加入10%Pd/C(200mg)在IMS(20mL)中的浆液并将反应混合物在RT下在氢气气氛下搅拌18h。将混悬液用垫过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物，为紫色油状物(2.33g,100%)。LCMS(方法J):RT1.75min[M+H]+338。
2,2-二甲基丙酸2-{(R)-3-[2-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酰基氨基)-5-氟-苯基氨基]哌啶-1-基}乙基酯
向冰冷却的2,2-二甲基丙酸2-[(R)-3-(2-氨基-5-氟苯基氨基)哌啶-1-基]乙基酯(500mg,1.48mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(309mg,1.63mmol)和HOAt(202mg,1.48mmol)在DCM(30mL)中的混合物中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-n’-乙基碳二亚胺盐酸盐(341mg,1.78mmol)。将反应混合物在冰浴中搅拌1.5h，然后用DCM稀释，用2M Na2CO3、然后用水洗涤。将有机级分干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用50-100%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为紫色树胶状物(定量收率)。LCMS(方法B):RT2.50min[M+H]+509。
2,2-二甲基丙酸2-{(R)-3-[2-((S)-2-氨基丙酰基氨基)-5-氟苯基氨基]哌啶-1-基}乙基酯
向冰冷却的2,2-二甲基丙酸2-{(R)-3-[2-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酰基氨基)-5-氟苯基氨基]-哌啶-1-基}乙基酯(0.74mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入TFA(5mL)并将混合物在RT下搅拌1.5h。加入甲苯并在真空下除去挥发性物质。将所得残余物溶解于MeOH中并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，用0.5M NH3/MeOH洗脱产物。将含有产物的级分合并并真空浓缩，得到标题化合物，为紫色油状物(0.255g,2步的收率为84%)。LCMS(方法J):RT1.65min[M+H]+409。
2,2-二甲基丙酸2-[(R)-3-(5-氟-2-{(S)-2-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]丙酰基氨基}苯基氨基)哌啶-1-基]乙基酯
将2,2-二甲基丙酸2-{(R)-3-[2-((S)-2-氨基丙酰基氨基)-5-氟苯基氨基]哌啶-1-基}乙基酯(0.255g,0.62mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(0.149g,0.62mmol)和DIPEA(0.32mL,1.87mmol)在正-丁醇(4mL)中的混合物在密封的小瓶中在100℃下搅拌2h，然后在90℃下搅拌16h。在冷却至RT后，在真空下除去挥发性物质，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用2-8%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为无色树胶状物(0.301g,79%)。LCMS(方法J):RT2.29min[M+H]+611。
2,2-二甲基丙酸2-{(R)-3-[2-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基丁酰基氨基)-5-氟苯基氨基]哌啶-1-基}乙基酯
向冰冷却的2,2-二甲基丙酸2-[(R)-3-(2-氨基-5-氟苯基氨基)哌啶-1-基]乙基酯(500mg,1.48mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丁酸(331mg,1.63mmol)和HOAt(202mg,1.48mmol)在DCM(30mL)中的混合物中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(341mg,1.78mmol)。将反应混合物在冰浴中搅拌1h，然后用DCM稀释，用2M Na2CO3、然后用水洗涤。将有机级分干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用50-80%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为粉色树胶状物(0.734g,95%)。LCMS(方法B):RT2.56min[M+H]+523。
2,2-二甲基丙酸2-{(R)-3-[2-((S)-2-氨基丁酰基氨基)-5-氟苯基氨基]哌啶-1-基}乙基酯
向冰冷却的2,2-二甲基丙酸2-{(R)-3-[2-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基丁酰基氨基)-5-氟苯基氨基]哌啶-1-基}乙基酯(0.732g,1.4mmol)在DCM(25mL)中的溶液中加入TFA(6mL)并将混合物在RT下搅拌1.5h。加入甲苯并在真空下除去挥发性物质，将所得残余物溶解于MeOH中并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，用0.5M NH3/MeOH洗脱产物。将含有产物的级分合并并真空浓缩，得到标题化合物，为棕色树胶状物(0.59g,100%)。LCMS(方法B):RT1.76min[M+H]+423。
2,2-二甲基丙酸2-[(R)-3-(5-氟-2-{(S)-2-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]丁酰基氨基}苯基氨基)哌啶-1-基]乙基酯
将2,2-二甲基丙酸2-{(R)-3-[2-((S)-2-氨基丁酰基氨基)-5-氟苯基氨基]哌啶-1-基}乙基酯(0.588g,1.39mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(0.333g,1.39mmol)和DIPEA(0.71mL,4.15mmol)在正-丁醇(6mL)中的混合物在密封的小瓶中在100℃下搅拌16h。在冷却至RT后，在真空下除去挥发性物质，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用2-10%2MNH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为淡棕色树胶状物(0.516g,59%)。LCMS(方法B):RT2.47min[M+H]+625。
2,2-二甲基丙酸2-((S)-3-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基)乙基酯
将2,2-二甲基丙酸2-溴乙基酯(2.3g,11mmol)、(S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯(2g,10.0mmol)、碳酸钾(4.15g,30mmol)和碘化钠(0.15g,1mmol)在DMF(20mL)中的混合物在RT下搅拌3天。将反应混合物在水和EtOAc之间分配。将水相用EtOAc萃取，将合并的有机级分用水、然后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，洗脱剂为10-40%EtOAc的环己烷溶液)，得到标题化合物，为无色油状物(3.23g,98%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):5.08(1H,bs),4.27-4.07(2H,m),3.73(1H,bs),2.65-2.50(3H,m),2.48(1H,bs),2.30-2.24(1H,m),1.74-1.61(1H,m),1.58-1.47(3H,m),1.44(9H,s),1.21(9H,s)。
2,2-二甲基丙酸2-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)乙基酯
向冰冷却的2,2-二甲基丙酸2-((S)-3-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基)乙基酯(2.54g,7.73mmol)在DCM(80mL)中的溶液中加入TFA(20mL)并将混合物在RT下搅拌2h。加入甲苯并在真空下除去挥发性物质。将所得残余物溶解于MeOH中并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，用1M NH3/MeOH洗脱产物。将含有产物的级分合并并真空浓缩，得到标题化合物，为浅黄色油状物(1.567g,89%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):4.18(2H,t,J=6.0Hz),2.89-2.77(2H,m),2.68-2.59&2.62(3H,m&t,J=6.0Hz),2.20-2.12(1H,m),2.00-1.94(1H,m),1.82-1.65(2H,m),1.60-1.46(1H,m),1.28(2H,bs),1.20(9H,s),1.15-1.03(1H,m)。
2,2-二甲基丙酸2-[(S)-3-(5-氟-2-硝基苯基氨基)哌啶-1-基]乙基酯
向冰冷却的2,2-二甲基丙酸2-((S)-3-氨基哌啶-1-基)乙基酯(1.565g,6.85mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入2,4-二氟硝基苯(1.517g,8.92mmol)和碳酸钾(1.9g,13.8mmol)。将反应混合物在RT下搅拌16h，然后在水和EtOAc之间分配。将水相用EtOAc萃取，将合并的有机级分用水、然后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，洗脱剂为10-40%EtOAc的环己烷溶液)，得到标题化合物，为黄色油状物(2.307g,92%)。LCMS(方法J):RT2.34min[M+H]+368。
2,2-二甲基丙酸2-[(S)-3-(2-氨基-5-氟苯基氨基)哌啶-1-基]乙基酯
向2,2-二甲基丙酸2-[(S)-3-(5-氟-2-硝基苯基氨基)哌啶-1-基]乙基酯(2.3g,6.26mmol)在EtOAC(100mL)中的溶液中加入10%Pd/C(200mg)在IMS(20mL)中的浆液并将反应混合物在RT下在氢气气氛下搅拌24h。将混悬液用垫过滤并真空浓缩滤液。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用2-6%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到无色树胶状物形式的标题化合物、得到深红色油状物形式的标题化合物(1.464g,69%)。LCMS(方法J):RT1.71min[M+H]+338。
2,2-二甲基丙酸2-{(S)-3-[2-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酰基氨基)-5-氟苯基氨基]哌啶-1-基}乙基酯
向冰冷却的2,2-二甲基丙酸2-[(S)-3-(2-氨基-5-氟苯基氨基)哌啶-1-基]乙基酯(1.464g,4.34mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(0.904g,4.77mmol)和HOAt(0.591g,4.34mmol)在DCM(40mL)中的混合物中历经10min分批加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0g,5.21mmol)。将反应混合物在冰浴中搅拌2h，然后用DCM稀释，用2M Na2CO3、然后用水洗涤。将有机级分干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用40-70%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为深红色树胶状物(2.054g,93%)。LCMS(方法B):RT2.46min[M+H]+509。
2,2-二甲基丙酸2-{(S)-3-[2-((S)-2-氨基丙酰基氨基)-5-氟苯基氨基]哌啶-1-基}乙基酯
向冰冷却的2,2-二甲基丙酸2-{(S)-3-[2-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酰基氨基)-5-氟苯基氨基]哌啶-1-基}乙基酯(2.054g,4.04mmol)在DCM(40mL)中的溶液中加入TFA(14mL)并将混合物在RT下搅拌1.5h。加入甲苯并在真空下除去挥发性物质。将所得残余物溶解于MeOH中并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，用0.5M NH3/MeOH洗脱产物。将含有产物的级分合并并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用2-10%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为紫色油状物(1.443g,87%)。LCMS(方法B):RT1.60min[M+H]+409。
2,2-二甲基丙酸2-[(S)-3-(5-氟-2-{(S)-2-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]丙酰基氨基}苯基氨基)哌啶-1-基]乙基酯
将2,2-二甲基丙酸2-{(S)-3-[2-((S)-2-氨基丙酰基氨基)-5-氟苯基氨基]哌啶-1-基}乙基酯(0.591g,1.45mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(0.346g,1.45mmol)和DIPEA(0.74mL,4.32mmol)在正-丁醇(7mL)中的混合物在密封的小瓶中在90℃下搅拌16h。在冷却至RT后，在真空下除去挥发性物质，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用2-8%2MNH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为无色树胶状物(0.583g,66%)。LCMS(方法J):RT2.39min[M+H]+611。
2-{(S)-3-[2-((S)-1-氨基乙基)-6-氟苯并咪唑-1-基]哌啶-1-基}乙醇
将2,2-二甲基丙酸2-{(S)-3-[2-((S)-2-氨基丙酰基氨基)-5-氟苯基氨基]哌啶-1-基}乙基酯(200mg,0.49mmol)在6M HCl水溶液(8mL)中的溶液回流30min。在冷却至RT后，在真空下除去挥发性物质，将所得残余物在二烷/水(1:1)中荷载到SCX-2柱上。将柱用二烷/水(1:1)、然后用二烷洗涤并用10%880NH3的二烷溶液洗脱产物。将含有产物的级分用柱色谱纯化(Si-PCC，用3-18%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为无色树胶状物(71.2mg,47%)。LCMS(方法J):RT0.39min[M+H]+307。
1-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶和3-苯基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
将在吡啶(60m)中的1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(2.01g,0.0169mol)、乙酸铜(7.66g,42.2mmol)和苯基硼酸(5.14g,042.2mmol)在朝大气开放的烧瓶中在37℃下剧烈搅拌3天。使混合物冷却至RT，然后在水和DCM(3×50mL)之间分配。将合并的DCM萃取物用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物用色谱法纯化(SiO20-6%(2M氨的甲醇溶液)在DCM中的溶液)，得到1-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(1.60g)和3-苯基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(1.06g)，为白色固体(合并81%)。
1-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶:LCMS(方法H):RT0.25min,[M+H]+196
3-苯基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶:LCMS(方法H):RT0.28min,[M+H]+196
1-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醛
在-78℃下，在氮气气氛下，将正-丁基锂(2.5M的己烷溶液,6.8mL,17.1mmol)加入到1-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(1.85g,9.48mmol)在THF(40mL)中的溶液中。将混合物在-78℃下保持15分钟，然后在-10℃下保持10分钟，然后重新冷却至-78℃并加入DMF(1.5mL,0.190mol)。将反应混合物在-78℃下搅拌15分钟，在-10℃下搅拌10分钟。将混合物倾倒到盐酸水溶液(1M,80mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)将所得混合物调至pH8，然后用EtOAc萃取(3×50mL)。将合并的EtOAc萃取物干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用色谱法纯化(SiO20-10%(2M氨的甲醇溶液)在DCM中的溶液)，得到含有甲基半缩醛的标题化合物，为黄色固体(0.72g,34%)。LCMS(方法H):Rt1.28min,[M+H]+224
1-(1-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙醇
在-78℃下，在氮气气氛下，将甲基镁化溴(3.0M乙醚溶液,2.1mL,6.36mmol)加入到搅拌着的1-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醛(0.71g,3.18mmol)在THF(25mL)中的溶液中。将所得混合物在-78℃下搅拌2h，然后在-10℃下搅拌20分钟，然后重新冷却至-78℃，加入另外的甲基镁化溴(3.0M乙醚溶液,1mL,3.00mmol)。将所得混合物在-10℃下搅拌30分钟，然后倾倒到饱和氯化铵水溶液(25mL)中，用EtOAc萃取(3×50mL)。将合并的EtOAc萃取物干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物溶解于THF(25mL)，冷却至-78℃，加入甲基镁化溴(3.0M乙醚溶液,2.1mL,6.36mmol)，然后在-78℃下搅拌30分钟，之后在-10℃下搅拌1h。然后将混合物倾倒到饱和氯化铵水溶液(25mL)中，用EtOAc萃取(3×50mL)。将合并的EtOAc萃取物干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用色谱法纯化(SiO20-10%(2M氨的甲醇溶液)在DCM中的溶液)，得到标题化合物，为黄色油状物(0.36g,47%)。LCMS(方法H):Rt1.42min,[M+H]+240。
2-(1-叠氮基乙基)-1-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
在0℃下，在氮气气氛下，将叠氮基磷酸二苯酯(0.50g,1.81mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.61g,3.01mmol)加入到搅拌着的1-(1-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙醇(0.36g,1.50mmol)和三苯膦(0.79g,3.01mmol)在二烷(15mL)中的溶液中。在加入后，将混合物在20℃下搅拌16h。加入另外的叠氮基磷酸二苯酯(0.25g,0.91mmol)、三苯膦(0.40g,1.53mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.30g,1.48mmol)，将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩，将残余物用色谱法纯化(SiO20-10%(2M氨的甲醇溶液)在DCM中的溶液)，得到标题化合物，为油状物(0.60g,被三苯膦氧化物污染)。LCMS(方法H):Rt1.86min,[M+H]+265
1-(1-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙基胺
将2-(1-叠氮基乙基)-1-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(0.40g,1.50mmol)和10%披钯碳(0.10g)在EtOAc(20mL)中的混合物在氢气气氛、大气压力和20℃下搅拌16h。通过过滤除去催化剂，将滤液真空浓缩，将所得残余物用色谱法纯化(SiO20-10%(2M氨的甲醇溶液)在DCM中的溶液)，得到标题化合物，为白色固体(0.194g,54%)。LCMS(方法J):Rt0.26min,[M+H]+239。
1-(3-苯基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙酮
在-78℃下，在氮气气氛下，将LiHMDS(2.0M在THF/庚烷/乙基苯中的溶液,3.9mL,7.79mmol)加入到搅拌着的3-苯基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(0.95g,4.87mol)在THF(20mL)中的溶液中。将所得混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后在-10℃下搅拌15分钟。将反应混合物重新冷却至-78℃，加入N,N-二甲基乙酰胺(0.72mL,7.79mmol)，然后在-78℃下搅拌5分钟，然后在-10℃下搅拌15分钟。将反应混合物倾倒到饱和氯化铵水溶液(30mL)中，用EtOAc萃取(3×30mL)。将合并的EtOAc萃取物干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物用色谱法纯化(SiO20-4%(2M氨的甲醇溶液)在DCM中的溶液)，得到标题化合物，为灰白色固体(0.96g,76%)LCMS(方法H):Rt1.76min,[M+H]+238
1-(3-苯基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙醇
在0℃下，在氮气气氛下，将硼氢化钠(0.27g,7.17mmol)加入到搅拌着的1-(3-苯基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙酮(0.85g,3.58mmol)在甲醇(20mL)中的混悬液中。将反应混合物搅拌15分钟，然后倾倒到饱和氯化铵水溶液中并用EtOAc萃取(3×50mL)。将合并的EtOAc萃取物用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体(0.74g,87%)。LCMS(方法H):Rt1.76min,[M+H]+240。
2-(1-叠氮基乙基)-3-苯基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
在0℃下，在氮气下，向搅拌着的1-(3-苯基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙醇(0.81g,3.39mmol)和三苯膦(1.78g,6.77mmol)在二烷(50mL)中的溶液中加入叠氮基磷酸二苯酯(1.12g,4.06mmol)，然后加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.37g,6.77mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌16h，然后用DCM稀释以使所有物质溶解。将其荷载到SCX-2柱上，用甲醇洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物，然后真空浓缩。将残余物用色谱法纯化(SiO20-4%(2M氨的甲醇溶液)在DCM中的溶液)，得到标题化合物，为无色油状物(1.48g,被三苯膦氧化物污染)。LCMS(方法H):Rt1.79min,[M+H]+265。
1-(3-苯基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙基胺
将2-(1-叠氮基乙基)-3-苯基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(0.89g,3.39mmol)和10%披钯碳(0.20g)在EtOAc(40mL)中的混合物在氢气气氛、大气压力和20℃下搅拌3h。通过过滤除去催化剂并真空浓缩滤液。将所得残余物用色谱法纯化(SiO20-10%(2M氨的甲醇溶液)在DCM中的溶液)，得到标题化合物，为白色固体(0.53g,65%)。LCMS(方法H):Rt0.25min,[M+H]+239。
[(S)-1-(3-氰基-4-氟-2-苯基氨基苯基氨基甲酰基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，在氮气下，将三乙胺(0.55mL,3.96mmol)加入到搅拌着的3-氨基-6-氟-2-苯基氨基苄腈(0.30g,1.32mmol)、(S)-(2-叔丁氧基羰基氨基)丁酸(0.30g,1.45mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.28g,1.45mmol)和HOAt(0.20g,1.45mmol)在DCM中的混合物中。将所得混合物在0℃下搅拌5分钟，然后在20℃下搅拌16h。将反应混合物重新冷却至0℃，依次加入(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丁酸(0.30g,1.45mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’乙基碳二亚胺盐酸盐(0.28g,1.45mmol)、HOAt(0.20g,1.45mmol)和三乙胺(0.55mL,3.96mmol)，将所得混合物在20℃下搅拌24h。将混合物在饱和NaHCO3水溶液(20mL)和DCM(3×20mL)之间分配。将合并的DCM萃取物用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物，为灰白色泡沫(0.64g)。LCMS(方法H):Rt2.93min,[M+H]+413。
2-((S)-1-氨基-丙基)-5-氟-3-苯基-3H-苯并咪唑-4-甲腈
在20℃下，将HCl的二烷溶液(4M,10mL,0.04mol)加入到[(S)-1-(3-氰基-4-氟-2-苯基氨基苯基氨基甲酰基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯(0.54g,1.32mmol)在二烷(5mL)中的溶液中，将所得混合物在80℃下搅拌17h。在冷却后，将反应混合物在饱和NaHCO3水溶液(20mL)和EtOAc(3×20mL)之间分配。将合并的EtOAc萃取物干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用色谱法纯化(SiO20-20%甲醇的EtOAc溶液)，得到标题化合物，为油状物(0.27g,69%)LCMS(方法H):RT2.03min,[M+H]+295。
(3-硝基-吡啶-2-基)-吡啶-2-基-胺
将在DMF(20mL)中的2-氯-3-硝基吡啶(3.42g,21.60mmol)和吡啶-2-基胺(6.09g,0.65mol)在80℃下一起搅拌18h。将反应混合物真空浓缩，将残余物用色谱法纯化(SiO20-5%甲醇的DCM溶液)，得到标题化合物，为橙色固体(1.68g,36%)。LCMS(方法H):Rt1.45min,[M+H]+217。
N2-吡啶-2-基-吡啶-2,3-二胺
将(3-硝基-吡啶-2-基)-吡啶-2-基-胺(0.84g,3.89mmol)和10%披钯碳(0.30g)在EtOAc(20mL)中的混合物在氢气气氛、大气压力和20℃下搅拌16h。通过过滤除去催化剂并真空浓缩滤液，得到标题化合物，为绿色固体(0.63g,88%)。LCMS(方法H):Rt1.87min,[M+H]+187。
[(S)-1-(3-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
在20℃下，在氮气下，将三乙基氧四氟硼酸盐(1.08g,5.66mmol)加入到((S)-1-氨基甲酰基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(1.00g,5.33mmol)在THF(15mL)中的溶液中，将所得混合物搅拌2h，然后真空浓缩。将N2-吡啶-2-基-吡啶-2,3-二胺(0.62g,3.33mmol)在乙醇(15mL)中的溶液加入到残余物中，将所得溶液在75℃下搅拌16h。将反应混合物真空浓缩，将残余物在DCM(3×30mL)和饱和NaHCO3水溶液(30mL)之间分配。将合并的DCM萃取物干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用色谱法纯化(SiO20-5%(2M氨的甲醇溶液)在DCM溶液中的溶液)，得到标题化合物，为油状物(1.11g,98%)。LCMS(方法H):Rt2.73min,[M+H]+340。
(S)-1-(3-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙基胺
将三氟乙酸(20mL)加入到[(S)-1-(3-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(1.10g,3.24mmol)在DCM(10mL)中的溶液中并搅拌30min。将反应混合物真空浓缩，将残余物用色谱法纯化(SiO20-10%(2M氨的甲醇溶液)在DCM中的溶液)，得到标题化合物(0.145g,19%)。LCMS(方法H):Rt0.26min,[M+H]+240。
(2-溴-3-氟-6-硝基-苯基)-吡啶-2-基-胺
在0℃下，将叔丁醇钾(2.82g,25.2mmol)加入到2-氨基吡啶(1.25g,13.2mmol)在THF(40mL)中的溶液中，将反应混合物在0℃下搅拌30min。以在THF(10mL)中的溶液的形式加入2-溴-1,3-二氟-4-硝基苯(3g,12.6mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌2h。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取(3×40mL)产物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用闪式色谱处理(SiO2,用0-100%EtOAc的环己烷溶液洗脱)，得到标题化合物，为黄色固体(2.38g,60%)。1H NMR400MHzδ(CDCl3):8.16(1H,ddd,J=5.1,2.0,1.0Hz),8.08(1H,dd,J=9.3,5.6Hz),7.82(1H,br s),7.62(1H,ddd,J=8.1,7.3,1.8Hz),6.99(1H,dd,J=9.2,7.1Hz),6.91(1H,ddd,J=7.3,5.0,1Hz),6.82(1H,dt,J=8.3,1.0Hz)。
3-溴-4-氟-N2-吡啶-2-基-苯-1,2-二胺
将在甲醇(40mL)和水(15mL)中的(2-溴-3-氟-6-硝基-苯基)-吡啶-2-基-胺(3.68g,11.8mmol)、铁粉(2.63g,47.2mmol)和氯化铵(3.63g,70.7mmol)在90℃下加热1.5h。将反应混合物过滤并真空浓缩滤液。将残余物溶解于水并用EtOAc萃取(3×40mL)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用闪式色谱处理(SiO2,用0-10%甲醇的EtOAc溶液洗脱)，得到标题化合物，为白色固体(2.5g,75%)。1H NMR400MHzδ(CDCl3):8.23-8.17(1H,m),7.48(1H,ddd,J=8.4,7.3,1.9Hz),6.94(1H,dd,J=8.8,7.9Hz),6.77(1H,ddd,J=7.2,5.0,1.0Hz),6.73(1H,dd,J=8.8,5.0Hz),6.31(1H,dt,J=8.3,1.0Hz),6.10(1H,br s),3.94(2H,br s)。
[(S)-1-(7-溴-6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
向((S)-1-氨基甲酰基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(1.0g,5.4mmol)在DCM(10mL)中的混悬液中加入三乙基氧四氟硼酸盐(1.1g,5.78mmol)，将反应混合物在RT下搅拌2h，在此期间固体溶解。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶解于乙醇(10mL)中。加入3-溴-4-氟-N2-吡啶-2-基-苯-1,2-二胺(0.96g,3.4mmol)，将反应在75℃下加热16h。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶解于水中并用EtOAc(3×20mL)萃取产物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用闪式色谱处理(SiO2,用0-100%EtOAc的环己烷溶液洗脱)，得到标题化合物，为白色固体(832mg,56%)。LCMS(方法C):RT=3.39min,[M+H]+=435+437。
[(S)-1-(7-溴-6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-[9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺
将[(S)-1-(7-溴-6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(220mg,0.66mmol)溶解于盐酸的二烷溶液(15mL,4M)中，将反应在RT下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩，然后将残余物溶解于IPA中，加入6-氯-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(203mg,0.85mmol)和DIPEA(168μL,0.99mmol)。将反应混合物在90℃下加热16h，然后真空浓缩。将所得残余物用闪式色谱处理(SiO2,用0-100%甲醇的EtOAc溶液洗脱)，得到标题化合物，为白色固体(267mg,76%)。LCMS(方法C):RT=3.01min,[M+H]+=537+538。
[(S)-1-(7-环丙基-6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-[9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]胺
向[(S)-1-(7-溴-6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-[9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]胺(267mg,0.49mmol)在二烷(10mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入环丙基硼酸(64mg,0.75mmol)、碳酸铯(242mg,0.75mmol)和四(三苯膦)钯(0)(57mg,0.05mmol)，通过在进行声处理的同时用氩气向混合物中鼓泡来对反应混合物进行脱气。将反应混合物在回流下加热16h。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取(3×20mL)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用制备型HPLC处理(C18Phenomenex柱,10-90%MeCN的水溶液，具有0.1%甲酸，25min梯度)，得到标题化合物，为白色固体(59mg,24%)。LCMS(方法C):RT=2.98min,[M+H]+=499。
(3-氟-2-甲基-6-硝基-苯基)-吡啶-2-基胺
在0℃下，将叔丁醇钾(2.59g,23.1mmol)加入到2-氨基吡啶(1.14g,12.1mmol)在THF(30mL)中的溶液中，将反应混合物在0℃下搅拌20min。以在THF(10mL)中的溶液的形式加入1,3-二氟-2-甲基-4-硝基苯(2g,11.6mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌30min。将反应混合物用水稀释，用EtOAc(3×40mL)萃取产物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用闪式色谱处理(SiO2,用0-100%EtOAc的环己烷溶液洗脱)，得到标题化合物，为黄色固体(2g,70%)。1HNMR400MHzδ(CDCl3):8.53(1H,br s),8.19(1H,ddd,J=5.1,1.9,0.8Hz),8.02(1H,dd,J=9.2,5.7Hz),7.57(1H,ddd,J=8.2,7.3,1.9Hz),6.94(1H,dd,J=9.1,8.2Hz),6.86(1H,ddd,J=7.3,5.1,1.0Hz),6.69(1H,dt,J=8.3,0.9Hz),2.06(3H,d,J=2.8Hz)。
4-氟-3-甲基-N2-吡啶-2-基-苯-1,2-二胺
向(3-氟-2-甲基-6-硝基-苯基)-吡啶-2-基-胺(2g,8.1mmol)在EtOAc(25mL)中的溶液中加入披钯碳(200mg,10%重量)，将反应混合物在RT下在氢气气氛下搅拌16h。将反应混合物过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物，为白色固体(1.7g,100%)。1H NMR400MHzδ(CDCl3):8.19-8.11(1H,m),7.42(1H,ddd,J=8.8,7.1,2.0Hz),6.86(1H,t,J=8.9Hz),6.69(1H,dd,J=6.9,5.1Hz),6.61(1H,dd,J=8.8,5.4Hz),6.16(1H,d,J=8.3Hz),6.07(1H,br s),3.76(2H,br s),2.10(3H,d,J=1.9Hz)。
[(S)-1-(6-氟-7-甲基-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-氨基甲酸叔丁基酯
向((S)-1-氨基甲酰基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(1.52g,8.1mmol)在DCM(15mL)中的混悬液中加入三乙基氧四氟硼酸盐(1.63g,8.6mmol)，将反应混合物在RT下搅拌2h，在此期间固体溶解。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶解于乙醇(15mL)中。加入4-氟-3-甲基-N2-吡啶-2-基-苯-1,2-二胺(1.0g,5.1mmol)，将反应在75℃下加热16h。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶解于水，用EtOAc(3×20mL)萃取产物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用闪式色谱处理(SiO2,用0-100%EtOAc的环己烷溶液洗脱)，得到标题化合物，为白色固体(1.29g,76%)。LCMS(方法C):RT=3.22min,[M+H]+=371。
(S)-1-(6-氟-7-甲基-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺二盐酸盐
将[(S)-1-(6-氟-7-甲基-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(1.29g,3.5mmol)溶解于盐酸的二烷溶液(15mL,4M)中，将反应在RT下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(1.17g,100%)。LCMS(方法C):RT=1.88min,[M+H]+=271。
6-氟-3-硝基-2-(吡啶-2-基氨基)苄腈
在0℃下，将叔丁醇钾(2.44g,21.6mmol)加入到2-氨基吡啶(1.07g,11.4mmol)在THF(40mL)中的溶液中，将反应混合物在0℃下搅拌20min。在-78℃下，将所得混合物通过套管加入到3-氨基-2,6-二氟苄腈(2g,0.8mmol)在THF(10mL)中的溶液中，将反应混合物在-78℃下搅拌15min。将反应混合物用水稀释，用EtOAc(3×40mL)萃取产物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用闪式色谱处理(SiO2,用0-100%EtOAc的环己烷溶液洗脱)，得到标题化合物，为黄色固体(1.3g,46%)。1H NMR400MHzδ(CDCl3):9.28(1H,d,J=16.6Hz),9.16-9.11(1H,m),7.92(1H,dd,J=8.6,5.3Hz),7.57(1H,ddd,J=8.9,6.5,1.8Hz),7.34(1H,ddd,J=9.0,1.3,0.8Hz),6.94(1H,dd,J=11.8,8.8Hz),6.84(1H,dd,J=7.7,6.5,1.5Hz)。
3-氨基-6-氟-2-(吡啶-2-基氨基)苄腈
将在甲醇(20mL)和水(7mL)中的6-氟-3-硝基-2-(吡啶-2-基氨基)苄腈(1.3g,5.0mmol)、铁粉(1.12g,20.1mmol)和氯化铵(1.55g,30.2mmol)在90℃下加热3h。将反应混合物过滤并真空浓缩滤液。将残余物溶解于水中并用EtOAc萃取(3×40mL)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(620mg,54%)。1HNMR400MHzδ(CDCl3):9.05(1H,ddd,J=7.5,1.1,0.8Hz),9.00-8.89(1H,m),7.34(1H,ddd,J=9.1,6.2,1.7Hz),7.23-7.19(1H,m),6.83(1H,s),6.80(1H,d,J=2.8Hz),6.65(1H,ddd,J=7.6,6.4,1.4Hz),4.53(2H,br s)。
[(S)-1-(7-氰基-6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
向((S)-1-氨基甲酰基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(820mg,4.4mmol)在DCM(7mL)中的混悬液中加入三乙基氧四氟硼酸盐(877mg,4.6mmol)，将反应混合物在RT下搅拌2h，在此期间固体溶解。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶解于乙醇(7mL)中。加入3-氨基-6-氟-2-(吡啶-2-基氨基)苄腈(620mg,2.7mmol)，将反应在75℃下加热16h。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶解于水中，用EtOAc(3×20mL)萃取产物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用闪式色谱处理(SiO2,用0-100%EtOAc的环己烷溶液洗脱)，得到标题化合物，为白色固体(563mg,54%)。LCMS(方法C):RT=3.20min,[M+H]+=382。
2-((S)-1-氨基乙基)-5-氟-3-吡啶-2-基-3H-苯并咪唑-4-甲腈二盐酸盐
将[(S)-1-(7-氰基-6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(563mg,1.47mmol)溶解于盐酸的二烷溶液(10mL,4M)中，将反应在RT下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(523mg,100%)。LCMS(方法C):RT=1.75min,[M+H]+=282。
2-((S)-1-氨基乙基)-5-氟-3-苯基-3H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯二盐酸盐
在0℃下，向3-氨基-6-氟-2-苯基氨基苯甲酸甲酯(1g,3.8mmol)、Boc-ala-OH(727mg,3.8mmol)和HOAT(522mg,3.8mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-n’-乙基碳二亚胺盐酸盐(810mg,4.2mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌2h。将反应混合物用水稀释，用DCM萃取(3×10mL)。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物溶解于HCl的二烷溶液(20mL,4M)中，将反应混合物在75℃下加热45min。将反应混合物真空浓缩，得到标题产物，为深紫色固体(1.48g,100%)。LCMS(方法C):RT=1.95min,[M+H]+=314。
5-氟-3-苯基-2-{(S)-1-[9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基}-3H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯
向2-((S)-1-氨基乙基)-5-氟-3-苯基-3H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯二盐酸盐二盐酸盐(1.4g,3.8mmol)在IPA(20mL)中的溶液中加入6-氯-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(1.18mg,4.94mmol)和DIPEA(2.6mL,15.2mmol)并将反应混合物在90℃下加热16h。将反应混合物真空浓缩，将所得残余物用闪式色谱处理(SiO2,用0-10%甲醇的EtOAc溶液洗脱)，得到标题化合物，为白色固体(1.34g,67%)。LCMS(方法C):RT=3.11min,[M+H]+=516。
5-氟-3-苯基-2-{(S)-1-[9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基}-3H-苯并咪唑-4-甲酸
向5-氟-3-苯基-2-{(S)-1-[9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基}-3H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(1.34g,2.66mmol)在甲醇(40mL)和水(4mL)中的溶液中加入氢氧化锂单水合物(0.l66g,15.9mmol)并将反应混合物在80℃下加热16h。将反应混合物真空浓缩以除去甲醇，通过加入HCl(1M)将所得水溶液酸化至ph～4，从而使得形成沉淀物。通过过滤收集产物并真空干燥，得到标题化合物，为灰白色固体(564mg,43%)。LCMS(方法C):RT=2.44min,[M+H]+=502。
(2,3-二氟-6-硝基-苯基)-苯基胺
在-78℃下，向苯胺(1.6g,16.9mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入LiHMDS(34mL,1M,33.9mmol)，将反应混合物在-78℃下搅拌10min。在-78℃下，将这种溶液通过套管加入到2,3,4-三氟硝基苯(3g,16.9mmol)在THF(10mL)中的溶液中，将深紫色反应混合物在-78℃下搅拌30min。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取(3×30mL)。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物，为深橙色固体(4.2g,100%)。1H NMR400MHzδ(CDCl3):8.95(1H,br s),8.00(1H,ddd,J=9.7,5.4,2.3Hz),7.31-7.25(2H,m),7.13-7.08(1H,m),7.04-6.99(2H,m),6.75-6.67(1H,m)。
3,4-二氟-N2-苯基苯-1,2-二胺
将在甲醇(60mL)和水(15mL)中的(2,3-二氟-6-硝基-苯基)-苯基胺(4.2g,16.9mmol)、铁粉(3.8g,67.6mmol)和氯化铵(5.2g,101.4mmol)在90℃下加热3h。将反应混合物过滤并真空浓缩滤液。将残余物溶解于水中并用EtOAc萃取(3×40mL)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到标题化合物，为红色固体(3.7g,100%)。1H NMR400MHzδ(CDCl3):7.25-7.16(2H,m),6.94-6.82(2H,m),6.70-6.64(2H,m),6.47(1H,ddd,J=12.0,6.1,3.0Hz),5.23(1H,br s),3.71(2H,br s)。
(R)-1-(6,7-二氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基乙基胺二盐酸盐
向3,4-二氟-N2-苯基苯-1,2-二胺(400mg,1.8mmol)、Boc-ser(OMe)-OH(800mg,2.0mmol)、HOAT(340mg,2.0mmol)和N-甲基吗啉(500μL,4.0mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-n’-乙基碳二亚胺盐酸盐(480mg,2.0mmol)并将反应混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物用水稀释，用DCM萃取(3×10mL)。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物溶解于HCl的二烷溶液(10mL,4M)中，将反应混合物在80℃下加热4h。将反应混合物真空浓缩，将所得残余物溶解于EtOAc(10mL)中。将溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用EtOAc(3×10mL)萃取产物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，将所得残余物用闪式色谱处理(SiO2,用0-10%甲醇的DCM溶液洗脱)，得到标题化合物，为灰白色固体(207mg,38%)。LCMS(方法C):RT=2.27min,[M+H]+=304。
[(R)-1-(6,7-二氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基乙基]-[9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]胺
向(R)-1-(6,7-二氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基乙基胺二盐酸盐(0.20g,0.68mmol)在2-丁醇(5mL)中的溶液中加入6-氯-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(0.195mg,0.81mmol)和DIPEA(233μL,1.36mmol)并将反应混合物在90℃下加热16h。将反应混合物真空浓缩，将所得的残余物用闪式色谱处理(SiO2,用0-10%甲醇的EtOAc溶液洗脱)，得到标题化合物，为灰白色固体(290mg,84%)。LCMS(方法C):RT=3.48min,[M+H]+=506。
2-溴-4-硝基-3-苯基氨基苯酚
向(2-溴-3-氟-6-硝基苯基)苯基胺(1.5g,4.8mmol)在二烷(20mL)和水(10mL)中的溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(88mg,0.96mmol)、2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(164mg,0.39mmol)和氢氧化钾(812mg,14.4mmol)。通过在进行声处理的同时用氩气向混合物中鼓泡来对反应混合物进行脱气。将反应混合物在90℃下加热3h，然后用水稀释并通过加入HCl(1N)酸化至～pH3。将混合物用EtOAc萃取(3×20mL)。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩并将所得残余物用闪式色谱处理(SiO2,用0-100%EtOAc的环己烷溶液洗脱)，得到标题化合物，为黄色固体(879mg,59%)。1H NMR400MHzδ(CDCl3):8.85(1H,br s),8.18(1H,d,J=12.6Hz),7.31-7.24(2H,m),7.10-7.03(1H,m),6.92-6.86(2H,m),6.80(1H,d,J=12.6Hz)。
(2-溴-3-甲氧基-6-硝基-苯基)-苯基胺
向2-溴-4-硝基-3-苯基氨基苯酚(450mg,1.45mmol)在丙酮中的溶液中加入碘甲烷(0.34mL,5.44mmol)和碳酸钾(751mg,5.44mmol)并将反应混合物在40℃下加热16h。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取(3×20mL)。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(470mg,100%)。1H NMR400MHzδ(CDCl3):8.36(1H,br s),8.19(1H,d,J=9.6Hz),7.28-7.22(2H,m),7.05-7.00(1H,m),6.89-6.84(2H,m),6.69(1H,d,J=9.7Hz),4.01(3H,s)。
3-溴-4-甲氧基-N2-苯基苯-1,2-二胺
向(2-溴-3-甲氧基-6-硝基-苯基)-苯基胺(470mg,1.81mmol)在EtOAc(15mL)中的溶液中加入披钯碳(100mg,10%重量)并将反应混合物在RT下在氢气气氛下搅拌16h。将反应混合物过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物，为黄色固体(426mg,100%)。1H NMR400MHzδ(CDCl3):7.24-7.17(2H,m),6.89-6.83(1H,m),6.74-6.72(1H,m),6.68-6.63(2H,m),5.48(1H,br s),3.85(3H,s)。
(S)-1-(7-溴-6-甲氧基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺二盐酸盐
向在0℃下的3-溴-4-甲氧基-N2-苯基苯-1,2-二胺(421mg,1.8mmol)、Boc-ala-OH(343mg,1.8mmol)和HOAT(247mg,1.8mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-n’-乙基碳二亚胺盐酸盐(383mg,1.99mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌1h。将反应混合物用水稀释，用DCM萃取(3×10mL)。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物溶解于HCl的二烷溶液(10mL,4M)中并将反应混合物在75℃下加热1h。将反应混合物真空浓缩，得到标题产物，为深紫色固体(758mg,100%)。LCMS(方法C):RT=2.15min,[M+H]+=346&348。
[(S)-1-(7-溴-6-甲氧基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-[9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]胺
向(S)-1-(7-溴-6-甲氧基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺二盐酸盐(0.75g,1.8mmol)在IPA(10mL)中的溶液中加入6-氯-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(0.56mg,2.34mmol)和DIPEA(1.2mL,7.2mmol)并将反应混合物在90℃下加热16h。将反应混合物真空浓缩，将所得残余物用闪式色谱处理(SiO2,用0-10%甲醇的EtOAc溶液洗脱)，得到标题化合物，为白色固体(453mg,44%)。LCMS(方法C):RT=3.22min,[M+H]+=548&550。
(3-氧代环丁基)氨基甲酸叔丁基酯
在剧烈搅拌下，向3-氧代环丁烷甲酸(10g,87.64mmol)在CH2Cl2(60mL)中的溶液中滴加SOCl2(19mL,262.92mmol)。将所得混合物回流1.5h。在冷却后，减压蒸发溶剂。将残余物溶解于DCE(2×30mL)中并蒸发以除去HCl和SOCl2。将粗产物溶解于丙酮(25mL)中并将所得溶液历经30min滴加到预冷却的(在0℃下)NaN3(11.48g,177.03mmol)在H2O(30mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌1h，然后加入冰(80g)并将产物用Et2O萃取(4×75mL)，干燥(MgSO4),减压浓缩至120mL。将所得溶液加入到甲苯(100mL)中，将混合物在90℃下加热。在蒸馏掉残余的醚后，将混合物在90℃下搅拌30min直至停止产生N2。然后加入叔丁醇(27.68mL)将混合物在90℃下加热16h。使反应混合物冷却至室温，在真空下除去溶剂，得到标题化合物，为浅红色有光泽的固体(14.35g,88.5%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ4.9(1H,br,NH),4.35-4.17(1H,m),3.46-3.31(2H,m),3.11-2.96(2H,m),1.45(9H,s)。(NMR光谱号:328453)
(顺式-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁基酯
在氩气气氛下，将(3-氧代环丁基)氨基甲酸叔丁基酯(10g,54.05mmol)溶解于干燥THF(100mL)中并将该溶液冷却至-78℃。历经1h滴加(1M THF溶液,81.1mL,81.1mmol)。将混合物在-78℃下保持1h，历经30min滴加NaOH(3.3g)在H2O(36mL)中的溶液，然后历经2h滴加30%H2O2水溶液(30mL)。观察到深黄色沉淀物。将所得混合物温热至室温，然后用EtOAc(250mL)稀释，用10%Na2SO3水溶液(100mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)。真空蒸发掉溶剂，产生黄色油状物，其经静置固化。将产物用环己烷(50mL)研磨，得到标题化合物，为黄色固体(7.2g(72%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ4.62(1H,br,NH),4.08-3.95(1H,m),3.74-3.54(1H,m),2.83-2.69(2H,m),2.43(1H,br,d,J=3.69Hz),1.86-1.72(2H,m),1.46(9H,s)。
(顺式-3-苄基氧基环丁基)氨基甲酸叔丁基酯
将(顺式-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁基酯(2.0g,10.7mmol)在氮气气氛下溶解于干燥THF(50mL)中并将该溶液冷却至0℃。向这种澄清的溶液中分批加入氢化钠(60%在油中的分散物,0.428g,10.7mmol)(观察到产生H2)。将混合物在rt下搅拌30min，然后滴加苄基溴(1.91mL,16.04mmol)，将所得黄色混悬液在rt下搅拌16h。将反应用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭并在饱和NaHCO3水溶液(40mL)和DCM(60mL)之间分配。将合并的有机级分用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(用0-50%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为白色固体(2.40g,81%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.41-7.22(5H,m),4.66(1H,br,NH),4.42(2H,s),3.83-3.65(2H,m),2.79-2.61(2H,m),1.86-1.72(2H,m),1.46(9H,s)。
顺式-3-苄基氧基环丁基胺
向(顺式-3-苄基氧基环丁基)氨基甲酸叔丁基酯(2.40g,8.67mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入TFA(4mL)并将混合物在RT下搅拌3h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物溶解于DCM中并荷载到SCX-2(20g)上。将柱用DCM、然后用MeOH、然后用2M NH3的MeOH溶液洗涤。将相关级分真空浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(1.48g,95%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.36-7.30(5H,m),4.40(2H,s),3.73-3.61(1H,m),3.06-2.93(1H,m),2.72-2.58(2H,m),1.74-1.61(2H,m),1.47(2H,s,br)。
N2-(顺式-3-苄基氧基环丁基)-4-氟苯-1,2-二胺
向2,4-二氟-1-硝基苯(0.92mL,8.36mmol)在CH3CN(60mL)中的溶液中加入顺式-3-苄基氧基环丁基胺(1.48g,8.36mmol)和DIPEA(1.46mL,8.36mmol)。将反应混合物在RT下搅拌18h，然后真空浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(3.2g,定量收率)。向由此得到的产物(1.6g,5.03mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入铁粉(1.13g,20.12mmol)、NH4Cl(1.56g,30.18mmol)和H2O(8mL)，将反应混合物在90℃下搅拌2h在氮气气氛下。将所得深绿色混合物用垫过滤并真空浓缩滤液，得到深棕色固体。将粗品物质在EtOAc(50mL)和水(30mL)之间分配。将水层用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机级分用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到标题化合物，为深棕色树胶状物(1.13g,78%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.25-7.30(5H,m),6.6(1H,dd,J=14.0,2.8Hz),6.35-6.26(1H,m),6.26-6.18(1H,m),4.43(2H,s),3.95-3.83(1H,m),3.50-3.37(1H,m),2.90-2.78(2H,m),1.92-1.79(2H,m)。NMR:328138。LCMS(方法B):RT2.87min[M+H]+287。
[(S)-1-[1-(顺式-3-苄基氧基环丁基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将N2-(顺式-3-苄基氧基环丁基)-4-氟苯-1,2-二胺(1.13g,3.95mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(0.83g,4.35mmol)和HOAt(0.59g,4.35mmol)在DCM(20mL)中的溶液在氮气气氛下冷却至0℃。向该混合物中分批加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.83g,4.35mmol)，将反应混合物在RT下搅拌1h。使反应混合物温热至RT，然后在DCM和10%柠檬酸水溶液之间分配。将有机级分用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，将所得深棕色残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-40%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为黄色树胶状物，其经静置固化(1.93g,93%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.46(1H,s,br),7.36-7.30(5H,m),7.11(1H,q,J=14.8Hz,2.5Hz),6.37(1H,dt,J=19.5Hz,2.8Hz),6.25(1H,dd,J=14Hz,2.82Hz),4.94(1H,d,J=5.83Hz),4.43(2H,s),4.23-4.07(1H,m),3.93-3.81(1H,m),3.47-3.35(1H,m),2.88-2.75(1H,m),2.03-1,85(1H,m),1.45(3H,d,J=2.46Hz),1.43(9H,s)。LCMS(方法B):RT3.88min[M+H]+458。110183151。将由此获得的化合物(1g,2.19mmol)溶解于AcOH(15mL)中并在70℃下加热18h。在冷却至RT后，在减压下蒸发掉挥发性物质，将残余物在DCM(40mL)和饱和NaHCO3溶液(20mL)之间分配。将有机级分用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得深黄色残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-50%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为浅红色树胶状物(570mg,60%)。LCMS(方法B):RT3.61min[M+H]+440.0。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.70-7.60(2H,m),7.44-7.37(5H,m),7.05-6.96(1H,m),5.38-5.26(1H,m),5.20-5.05(1H,m),4.82-4.68(1H,m),4.55(2H,s),4.10-3.97(1H,m),3.02-2.77(4H,m),1.47(3H,d,J=2.44Hz),1.44(9H,s)。
(S)-1-[1-(顺式-3-苄基氧基环丁基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]乙基胺
向[(S)-1-[1-(顺式-3-苄基氧基环丁基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]乙基]氨基甲酸叔丁基酯(570mg,1.3mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(4mL)并将混合物在RT下搅拌1h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物溶解于DCM中并荷载到SCX-2(20g)上。将柱用DCM、然后用MeOH、然后用2M NH3的MeOH溶液洗涤。将相关级分真空浓缩，得到标题化合物，为黄色树胶状物(320mg,73%)。LCMS(方法J):RT1.97min[M+H]+340。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.69-7.55(2H,m),7.44-7.24(5H,m),7.0(1H,dt,J=11.8,2.5Hz),4.81-4.66(1H,m),4.53(2H,s),4.32-4.21(1H,m),4.08-3.95(1H,m),3.02-2.75(4H,m),1.90(2H,s,br),1.50(3H,d,J=7.0Hz)-NMR:328174
[(S)-1-[1-(顺式-3-苄基氧基环丁基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺
将(S)-1-[1-(顺式-3-苄基氧基环丁基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]乙基胺(310mg,0.91mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(219mg,0.91mmol)和DIPEA(0.81mL,4.57mmol)在IPA(5mL)中的混合物在90℃下在密封的小瓶中加热16h。在冷却至RT后，将反应混合物真空浓缩，溶解于DCM中并荷载到SCX-2柱上，将其用DCM、MeOH、然后用2MNH3/MeOH洗涤。将含有产物的级分合并并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-10%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱液)，得到标题化合物，为玻璃状白色固体(320mg,76%)。LCMS(方法B):RT2.76min[M+H]+458。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.48(1H,s),7.95(1H,s),7.71-7.58(2H,m),7.42-7.35(5H,m),7.07-6.90(2H,m),5.95(1H,s,br),4.97-4.80(m,1H),4.52(2H,s),4.05-3.92(1H,m),3.01-2.86(2H,m),2.81-2.64(1H,m),1.75(3H,d,J=6.85Hz)。
反式-4-硝基苯甲酸3-叔丁氧基羰基氨基环丁基酯
在0℃下，向(顺式-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁基酯(2g,10.7mmol)和对-硝基苯甲酸(1.97g,11.8mmol)在干燥THF(40mL)中的溶液中连续加入三苯膦(4.20g,16.05mol)和DEAD(3.17mL,20.0mmol)。将所得混合物在rt(室温)下搅拌过夜。将形成的深红色溶液真空浓缩，将残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-50%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为浅黄色固体(4.2g,定量收率)。1H NMR(CDCl3):δ8.29(2H,dd,J=8.9Hz),δ8.20(2H,dd,J=8.9Hz),5.42-5.31(1H,m),4.7(1H,s,br),4.37-4.26(1H,m),2.71-2.57(2H,m),2.53-2.36(2H,m),1.45(9H,s)。
(反式-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁基酯
向K2CO3(1.26g,9.06mmol)、H2O(8.5mL)和甲醇(40mL)的混合物中加入反式-4-硝基苯甲酸3-叔-(丁氧基羰基氨基)环丁基酯(2.0g,5.97mmol)。将所得混合物在70℃下回流1h。将反应混合物冷却至RT，过滤,真空浓缩滤液，得到标题化合物，为浅黄色固体(0.95g,82%)。1H NMR(CDCl3)δ4.67(1H,s,br),4.55-4.40(1H,m),2.38-2.14(4H,m),1.82(1H,s,br),1.43(9H,s)。
(反式-3-苄基氧基环丁基)氨基甲酸叔丁基酯
在氮气气氛下，将(反式-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁基酯(0.93g,4.97mmol)溶解于干燥THF(20mL)中并将该溶液冷却至0℃。向这种澄清的溶液中分批加入氢化钠(60%在油中的分散物,0.2g,4.97mmol)(观察到产生H2)。将混合物在RT下搅拌30min，然后滴加苄基溴(0.88mL,7.45mmol)，将所得深棕色混悬液在rt下搅拌16h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭并在饱和NaHCO3水溶液(40mL)和DCM(60mL)之间分配。将合并的有机级分用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(用0-50%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为灰白色固体(0.99g,72%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.35-7.31(5H,m),4.65(1H,br,NH),4.40(2H,s),4.24-4.12(2H,m),2.50-2.35(2H,m),2.18-2.06(2H,m),1.43(9H,s)。
反式-3-苄基氧基环丁基胺
向(反式-3-苄基氧基环丁基)氨基甲酸叔丁基酯(0.99g,3.56mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(2mL)并将混合物在RT下搅拌3h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物溶解于DCM中并荷载到SCX-2(20g)柱上。将柱用DCM、然后用MeOH、然后用2M NH3的MeOH溶液洗涤。将相关级分真空浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(0.6g,定量收率)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.36-7.31(5H,m),4.40(2H,s),4.29-4.20(1H,m),3.75-3.65(1H,m),2.39-2.26(2H,m),2.02-1.90(2H,m),1.49(2H,s,br)。
N2-(反式-3-苄基氧基环丁基)-4-氟苯-1,2-二胺
向2,4-二氟-1-硝基苯(0.37mL,3.39mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液中加入反式-3-苄基氧基环丁基胺(0.6g,3.39mmol)和DIPEA(0.6mL,3.39mmol)。将反应混合物在RT下搅拌18h，然后真空浓缩，得到化合物，为黄色油状物(1.2g,定量收率)。向由此得到的产物(1.2g,3.77mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入铁粉(0.85g,15.08mmol)、NH4Cl(1.17g,22.62mmol)和H2O(8mL)，将反应混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌2h。将所得深绿色混合物用垫过滤并真空浓缩滤液。将所得残余物在EtOAc(50mL)和水(30mL)之间分配。将水层用EtOAc萃取(2×30mL)，将合并的有机级分用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到标题化合物，为深黄色树胶状物(0.73g,68%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.37-7.32(5H,m),6.63(1H,q,J=14.0Hz,2.8Hz),6.40(1H,dt,J=19.6Hz,2.7Hz),6.20(1H,dd,J=13.6Hz,2.7Hz),4.44(2H,s),4.35-4.24(1H,m),4.01-3.92(1H,m),2.55-2.42(2H,m),2.25-2.13(2H,m)。
[(S)-1-[1-(反式-3-苄基氧基环丁基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将N2-(反式-3-苄基氧基环丁基)-4-氟-苯-1,2-二胺(1.73g,2.55mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(0.54g,2.81mmol)和HOAt(0.38g,2.81mmol)在DCM(20mL)中的混合物在氮气气氛下冷却至0℃。向该混合物中分批加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.54g,2.81mmol)并将反应混合物在RT下搅拌1h。使反应混合物温热至RT，然后在DCM(30mL)和10%柠檬酸水溶液(20mL)之间分配。将有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-50%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为灰白色树胶状物，其经静置固化(0.88g,75%)。NMR:328289。LCMS(方法B):RT3.85min[M+H]+458。
将由此获得的化合物(0.88g,1.93mmol)溶解于AcOH(10mL)中并在70℃下加热18h。在冷却至RT后，真空蒸发掉挥发性物质，将残余物在DCM(40mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)之间分配。将有机级分用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。将所得深棕色残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-50%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为深黄色油状物(0.46g,55%)。LCMS(方法B):RT3.63min[M+H]+440
(S)-1-[1-(反式-3-苄基氧基环丁基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]乙基胺
向[(S)-1-[1-(反式-3-苄基氧基环丁基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]乙基]氨基甲酸叔丁基酯(0.46g,1.05mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(4mL)并将混合物在RT下搅拌1h。在真空下除去挥发性物质，将所得浅红色树胶状残余物溶解于DCM中并荷载到SCX-2(20g)柱上。将柱用DCM、然后用MeOH、然后用2M NH3的MeOH溶液洗涤。将相关级分真空浓缩，得到标题化合物，为黄色树胶状物(0.28g,80%)。LCMS(方法B):RT2.17min[M+H]+340
[(S)-1-[1-(反式-3-苄基氧基环丁基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]乙基]-(9H-嘌呤-6-基)胺
将(S)-1-[1-(反式-3-苄基氧基环丁基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]乙基胺(210mg,0.62mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(148mg,0.62mmol)和DIPEA(0.55mL,3.09mmol)在IPA(5mL)中的混合物在90℃下在密封的小瓶中加热16h。在冷却至RT后，将反应混合物真空浓缩，溶解于DCM中并荷载到SCX-2柱上，将其用DCM、MeOH、然后用2MNH3/MeOH洗涤。将含有产物的级分合并并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-5%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为无色玻璃状固体(120mg,43%)。LCMS(方法J):RT2.72min[M+H]+458
4-氨基-6-[(S)-1-[1-(反式-3-苄基氧基环丁基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈
将(S)-1-[1-(反式-3-苄基氧基环丁基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]乙基胺(67mg,0.20mmol)、4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(31mg,0.20mmol)和DIPEA(0.18mL,0.99mmol)在IPA(3mL)中的混合物在90℃下在密封的小瓶中加热16h。在冷却至RT后，将反应混合物真空浓缩，溶解于DCM中并荷载到SCX-2柱上，将其用DCM、然后用MeOH、然后用2MNH3/MeOH洗涤。将含有产物的级分合并并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-5%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为无色玻璃状固体(60mg,67%)。LCMS(方法B):RT3.09min[M+H]+458
(顺式-3-甲氧基环丁基)氨基甲酸叔丁基酯
将(顺式-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁基酯(0.8g,4.3mmol)在氮气气氛下溶解于干燥THF(25mL)中并将该溶液冷却至0℃。向这种澄清的溶液中分批加入氢化钠(60%在油中的分散物,0.17g,4.3mmol)(观察到产生H2)。将混合物在RT下搅拌30min。然后滴加碘甲烷(0.40mL,1.5mmol)并将所得黄色混悬液在RT下搅拌16h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭,在饱和NaHCO3水溶液(40mL)和DCM(60mL)之间分配。将合并的有机级分用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(0-70%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为白色固体(0.58g,66%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ4.66(1H,br,NH),3.71-3.62(1H,m),3.61-3.50(1H,m),2.71(3H,s),2.76-1.62(2H,m),1.78-1.62(2H,m),1.41(9H,s)。
顺式-3-甲氧基环丁基胺
向(顺式-3-甲氧基环丁基)氨基甲酸叔丁基酯(580mg,2.8mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入TFA(10mL)并将混合物在RT下搅拌2h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并并真空浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(170mg,58%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ3.53-3.48(1H,m),3.06-2.93(1H,m),2.71-2.58(2H,m),1.64-1.52(2H,m),1.51(2H,s,br)。
4-氟-N2-(顺式-3-甲氧基环丁基)苯-1,2-二胺
向2,4-二氟-1-硝基苯(0.18mL,1.6mmol)在CH3CN(3mL)中的溶液中加入顺式-3-甲氧基环丁基胺(0.17g,1.6mmol)和DIPEA(0.28mL,1.6mmol)。将反应混合物在RT下搅拌18h，然后真空浓缩。将所得残余物不经任何进一步纯化即用于下一步骤(0.39g,定量收率)。向由此得到的产物(1.6mmol)在EtOAc(15mL)中的溶液中加入Pd/C(350mg)并将反应混合物在氢气气氛下在RT下搅拌18h。将混悬液用垫过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物，为深色油状物(0.453g,定量收率)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ6.67-6.06(1H,m),6.35-6.17(2H,m),3.75-3.63(1H,m),3.61-3.25(3H,br s),3.22(3H,s),3.12-2.93(1H,m),2.90-2.78(2H,m),1.85-1.60(2H,m)。
{(S)-1-[6-氟-1-(顺式-3-甲氧基环丁基)1H苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
将4-氟-N2-(顺式-3-甲氧基环丁基)苯-1,2-二胺(0.34g,1.6mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(0.33g,1.8mmol)和HOAt(0.24g,1.8mmol)在DCM(8mL)中的混合物在氮气气氛下冷却至0℃。向该混合物中分批加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.35g,1.8mmol)并将混合物在RT下搅拌1h。使反应混合物温热至RT，然后在DCM(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)之间分配。将有机级分用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-50%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到化合物，为粉色油状物(0.348g,57%)。将由此获得的化合物溶解于AcOH(8mL)中并在70℃下加热18h。在冷却至RT后，真空蒸发掉挥发性物质，将残余物在DCM(40mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)之间分配。将有机级分用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。将所得深棕色残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-50%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为黄色油状物(0.222g,38%)。LCMS(方法B):RT2.86min[M+H]+364.03
(S)-1-[6-氟-1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-1H苯并咪唑-2-基]乙基胺
向{(S)-1-[6-氟-1-(顺式-3-甲氧基环丁基)1H苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(0.22g,0.61mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(3mL)并将混合物在RT下搅拌1.5h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并并真空浓缩。将粗品物质不经进一步纯化即用于随后的步骤。黄色油状物(定量收率)。LCMS(方法B):RT1.72min[M+H]+263.90。
(反式-3-甲氧基环丁基)氨基甲酸叔丁基酯
将(反式-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁基酯(1.18g,6.3mmol)在氮气气氛下溶解于干燥THF(25mL)中并将该溶液冷却至0℃。向这种澄清的溶液中分批加入氢化钠(60%在油中的分散物,0.25g,6.3mmol)(观察到产生H2)。将反应混合物在RT下搅拌30min。然后加入碘甲烷(0.40mL,1.5mmol)，将所得黄色混悬液在RT下搅拌16h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭，在饱和NaHCO3水溶液(40mL)和DCM(60mL)之间分配。将合并的有机级分用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(0-70%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为黄色油状物(1.05g,82%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ4.65(1H,br s),4.22-4.10(1H,m),4.00-3.92(1H,m),2.40-2.28(2H,m),2.18-2.12(2H,m),1.43(9H,s)。
反式-3-甲氧基环丁基胺
向(反式-3-甲氧基环丁基)氨基甲酸叔丁基酯(1.05g,5.1mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入TFA(15mL)并将混合物在RT下搅拌2h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并并真空浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(511mg,96%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.42(2H,br s),4.30-4.09(2H,m),3.78(1H,d,J=10.3Hz),3.12(3H,s),1.43-1.15(3H,m)。
4-氟N2-(反式-3-甲氧基环丁基)苯-1,2-二胺
向2,4-二氟-1-硝基苯(0.2mL,1.7mmol)在CH3CN(3mL)中的溶液中加入反式-3-甲氧基环丁基胺(0.18g,1.7mmol)和DIPEA(0.3mL,1.7mmol)。将反应混合物在RT下搅拌18h，然后真空浓缩。将所得残余物不经进一步纯化即用于下一步骤(0.41g,定量收率)。向由此得到的产物(1.7mmol)在EtOAc(15mL)中的溶液中加入Pd/C(350mg)并将反应混合物在RT下在氢气气氛下搅拌18h。将混悬液用垫过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物，为深色油状物(0.36g,定量收率)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ6.68-6.59(1H,m),6.33(1H,dt,J=19.6Hz,2.7Hz),6.18(1H,dd,J=13.6Hz,2.7Hz),4.00-3.90(1H,m),3.76-3.63(1H,m),3.53(3H,brs),3.27(3H,s),2.49-2.37(2H,m),2.36-2.12(2H,m)。
{(S)-1-[6-氟-1-(反式-3-甲氧基环丁基)1H苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
将4-氟-N2(反式-3-甲氧基环丁基)苯-1,2-二胺(0.36g,1.7mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(0.35g,1.9mmol)和HOAt(0.26g,1.9mmol)在DCM(8mL)中的溶液在氮气气氛下冷却至0℃。向该混合物中分批加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.36g,1.9mmol)并将混合物在RT下搅拌1h。使反应混合物温热至RT，然后在DCM(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)之间分配。将有机级分用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-50%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到化合物，为粉色固体(0.188g,29%)。将由此获得的化合物溶解于AcOH(8mL)中并在70℃下加热18h。在冷却至RT后，真空蒸发掉挥发性物质并将残余物在DCM(40mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)之间分配。将有机级分用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得深棕色残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-50%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为黄色油状物(0.125g,20%)。LCMS(方法B):RT2.84min[M+H]+364.05
(S)-1-[6-氟-1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-1H苯并咪唑-2-基]乙基胺
向{(S)-1-[6-氟-1-(反式-3-甲氧基环丁基)1H苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(0.125g,0.34mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(2mL)并将混合物在RT下搅拌1.5h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并并真空浓缩。将粗品物质不经进一步纯化即用于随后的步骤。黄色油状物(85mg,95%)。LCMS(方法J):RT1.60min[M+H]+264.23。610116410
(5-氟-2-硝基苯基)-吡啶-4-基-胺
在氮气气氛下，在0℃下，将叔丁醇钾(898mg,8.0mmol)加入到搅拌着的4-氨基吡啶(376mg,4.00mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中。在0℃下搅拌15min后，加入在无水THF(5mL)中的2,4-二氟-1-硝基苯(0.44mL,4.0mmol)并在0℃下继续搅拌1h。将反应混合物倾倒到饱和NH4Cl水溶液(50mL)中。将水相用EtOAc萃取(×2)，将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为黄色固体(557mg,60%)。LCMS(方法C):RT1.26min[M+H]+234.12
4-氟-N2-吡啶-4-基-苯-1,2-二胺
向(5-氟-2-硝基-苯基)-吡啶-4-基-胺(375mg,1.61mmol)在3:1的MeOH:水混合物(40mL)中的混合物中加入NH4Cl(516mg,9.65mmol)和铁粉(359mg,6.43mmol)并将反应混合物在80℃下加热2h。在冷却至RT后，将固体用垫滤出并用另外的MeOH洗涤。将滤液真空浓缩并将所得残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机级分干燥并真空浓缩，得到标题化合物，为深米黄色固体(215mg,66%)。LCMS(方法C):RT1.32min[M+H]+204.09
[1-(6-氟-1-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
在氮气气氛下，向(S)-Boc-丙氨酰胺(385mg,2.05mmol)在DCM(5mL)中的混悬液中一次性加入三乙基氧四氟硼酸盐(389mg,2.05mmol)。将所得的混合物在RT下搅拌1h。减压除去挥发性物质，向所得残余物中加入在无水EtOH(5mL)中的4-氟-N2-吡啶-4-基-苯-1,2-二胺(208mg,1.02mmol)并将混合物在80℃下搅拌16h。减压除去挥发性物质，将所得残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机级分干燥，真空浓缩并将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-10%MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为浅黄色油状物(210mg,58%)。LCMS(方法C):RT2.84min[M+H]+357.15
1-(6-氟-1-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺
将[1-(6-氟-1-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(210mg,0.59mmol)在DCM(2mL)和TFA(1mL)中的混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物荷载到SCX-2柱上，将其用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并并真空浓缩，得到标题化合物(120mg,79%)，为黄色固体。LCMS(方法C):RT1.63min[M+H]+257.15。
(5-氟-2-硝基苯基)-(5-氟吡啶-3-基)胺
在氮气气氛下，在-78℃下，将LiHMDS(1.0M THF溶液,10.0mL,10.0mmol)滴加到搅拌着的3-氨基-5-氟吡啶(588mg,5.26mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中。在20min后，加入2,4-二氟-1-硝基苯(0.55mL,5.0mmol)并在-78℃下继续搅拌1h。将反应混合物倾倒到饱和NH4Cl水溶液(50mL)中。将水相用EtOAc萃取(×2)，将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-100%EtOAc的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为橙色固体(428mg,34%)。LCMS(方法C):RT3.27min[M+H]+252.16
供替代选择的操作:在氮气气氛下，在0℃下，将叔丁醇钾(28.1g,0.25mol)分两份加入到搅拌着的3-氨基-5-氟吡啶(14.0g,0.125mol)在无水THF(400mL)中的溶液中。在0℃下搅拌45min后，在0℃下通过套管将所得的深紫色溶液历经20min转移到搅拌着的2,4-二氟-1-硝基苯(13.8mL,0.125mol)在无水THF(100mL)中的溶液中。将所得的混合物再搅拌45min，然后倾倒到RT的NH4Cl溶液(1:1的饱和溶液:H2O,1L)上。将所得黄色沉淀物滤出，用水洗涤并在50℃下真空干燥，得到标题化合物，为橙色固体(18.2g)。将滤液部分蒸发以除去一些反应溶剂，滤出所得沉淀物，然后用EtOAc研磨，得到另外3.5g标题化合物(共计21.7g,69%)LCMS(方法C):RT3.18min[M+H]+252.13
4-氟-N2-(5-氟吡啶-3-基)苯-1,2-二胺
将(5-氟-2-硝基-苯基)-(5-氟吡啶-3-基)胺(425mg,1.69mmol)在EtOAc(30mL)中的混合物用氮气流脱气，然后加入10%Pd/C(50mg)并在RT下在氢气气氛下搅拌19h。将混合物过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物，为棕色固体(395mg,定量收率)。LCMS(方法C):RT2.24min[M+H]+222.07
(S)-1-[6-氟-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基胺
在氮气气氛下，向(S)-Boc-丙氨酰胺(337mg,1.79mmol)在DCM(5mL)中的混悬液中一次性加入三乙基氧四氟硼酸盐(340mg,1.79mmol)。将所得混合物在RT下搅拌1h。减压除去挥发性物质，向所得残余物中加入在无水EtOH(5mL)中的4-氟-N2-(5-氟吡啶-3-基)-苯-1,2-二胺(198mg,0.895mmol)并将混合物在80℃下搅拌18h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机级分干燥，真空浓缩并将所得残余物吸收于DCM(2mL)中，加入TFA(1mL)。在RT下搅拌1h后，将反应混合物用MeOH稀释并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并并真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-20%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为无色油状物(52mg,两步的收率为21%)。LCMS(方法C):RT1.76min[M+H]+275.20
{(S)-1-[6-氟-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
在氮气气氛下，向(S)-Boc-丙氨酰胺(17.4g,92.5mmol)在DCM(180mL,用分子筛干燥的)中的混悬液中一次性加入三乙基氧四氟硼酸盐(16.0g,84.1mmol)。将所得混合物在RT下搅拌2h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物吸收于无水EtOH(200mL)中，然后加入4-氟-N2-(5-氟吡啶-3-基)-苯-1,2-二胺(6.20g,28.0mmol)。在将反应混合物在60℃下搅拌2h后，真空除去溶剂，将所得残余物在DCM和NaHCO3水溶液之间分配。分离各层并将水性级分用DCM萃取。将合并的有机级分干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(120g Si-PCC,用0-70%EtOAc的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为绿色固体(10.1g,96%)。LCMS(方法C):RT3.23min[M+H]+375.18。
2-环丙基氨基-6-氟-3-硝基苯甲酸
向2,6-二氟-3-硝基苯甲酸(1.0g,4.92mmol)在IMS(5mL)和水(5mL)中的溶液中加入Et3N(1.23mL,8.86mmol)和环丙基胺(360μL,5.17mmol)。将反应混合物在RT下搅拌28h。通过加入1M HCl水溶液将溶液的pH调至1。形成沉淀物，通过过滤收集该固体，用水洗涤，得到标题化合物(841mg,71%)，为黄色固体。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.78(1H,s),8.28(1H,dd,J=9.45,5.85Hz),6.49(1H,m),2.84(1H,m),0.85(2H,m),0.68(2H,m)
2-环丙基氨基-6-氟-3-硝基苯甲酸甲酯
在0℃下，将三甲基硅烷基重氮甲烷(2M己烷溶液,2.6mL,5.21mmol)滴加到2-环丙基氨基-6-氟-3-硝基苯甲酸(836mg,3.48mmol)在MeOH(4mL)和DCM(16mL)中的溶液中。将溶液搅拌15min，然后减压除去挥发性物质，得到标题化合物(867mg,98%)。LCMS(方法C):RT3.50min[M+H]+255.10
3-氨基-2-环丙基氨基-6-氟苯甲酸甲酯
将2-环丙基氨基-6-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(865mg,3.40mmol)在EtOAc(25mL)中的混合物用氮气流脱气，然后加入10%Pd/C(116mg)并在RT下在氢气气氛下搅拌20h。将混悬液过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物，为深黄色油状物(756mg,99%)。LCMS(方法C):RT2.29min[M+H]+225.18。
2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基乙基)-3-环丙基-5-氟-3H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯
将3-氨基-2-环丙基氨基-6-氟苯甲酸甲酯(756mg,3.37mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(702mg,3.71mmol)、HOAt(505mg,3.71mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(711mg,3.71mmol)在DCM(20mL)中的混合物在0℃下搅拌1h。将反应混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机级分干燥并真空浓缩。将所得残余物吸收于AcOH(20mL)中并在70℃下加热21h。在冷却至RT后，真空蒸发掉挥发性物质，将残余物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水相用EtOAc萃取，将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-50%EtOAc的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物(700mg,两步的收率为55%)。LCMS(方法C):RT3.27min[M+H]+378.18
3-环丙基-5-氟-2-{(S)-1-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基}-3H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯
向2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基乙基)-3-环丙基-5-氟-3H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(698mg,1.85mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(3mL)并将反应混合物在RT下搅拌2h。将粗品混合物荷载到SCX-2柱上，将其用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并并真空浓缩，得到2-((S)-1-氨基乙基)-3-环丙基-5-氟-3H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯，为黄色油状物。将所得残余物用在正-丁醇(3mL)中的6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(486mg,2.03mmol)和DIPEA(970μL,5.55mmol)处理。将反应混合物在密封的小瓶中在100℃下加热20h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-10%MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱)，得到标题化合物(780mg,两步的收率为88%)。LCMS(方法C):RT2.91min[M+H]+480.22。
3-环丙基-5-氟-2-{(S)-1-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基}-3H-苯并咪唑-4-甲酸
将3-环丙基-5-氟-2-{(S)-1-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基}-3H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(607mg,1.27mmol)和LiOH·H2O(266mg,6.33mmol)在MeOH(20mL)和水(2mL)中的溶液在80℃下加热22h。加入另外的LiOH·H2O(266mg)并将混合物在80℃下加热5h。在冷却至RT后，通过加入1M HCl水溶液将混合物的pH调至4。减压除去有机溶剂并将水相用EtOAc萃取。将有机级分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-20%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物(127mg,两步的收率为21%)，为白色固体。LCMS(方法C):RT2.17min[M+H]+466.22。
(5-氟-2-硝基苯基)-(3-氟吡啶-2-基)胺
在氮气气氛下，在-78℃下，将LiHMDS(1.0M THF溶液,4.0mL,4.0mmol)滴加到搅拌着的2-氨基-3-氟吡啶(224mg,2.0mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中。在-78℃下搅拌15min后，加入2,4-二氟-1-硝基苯(0.22mL,2.0mmol)在THF(5mL)中的溶液并在-78℃下继续搅拌1h。将混合物缓慢温热至0℃并继续搅拌1h。将粗品溶液倾倒到饱和NH4Cl水溶液(50mL)中。将水相用EtOAc萃取(×3)，将合并的有机级分用水、然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-100%DCM的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为橙色固体(93mg,19%)。LCMS(方法C):RT3.97min[M+H]+252.10。
4-氟-N2-(3-氟吡啶-2-基)苯-1,2-二胺
将(5-氟-2-硝基-苯基)-(3-氟吡啶-2-基)胺(93mg,0.370mmol)在EtOAc(10mL)中的混合物用氮气流脱气，然后加入10%Pd/C(10mg)并在RT下在氢气气氛下搅拌3h。然后将混合物通过分相器过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物，为棕色固体(81mg,99%)。LCMS(方法C):RT1.70min[M+H]+222.18。
{1-[6-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
将4-氟-N2-(3-氟吡啶-2-基)苯-1,2-二胺(81mg,0.37mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(76mg,0.40mmol)、HOAt(55mg,0.40mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(77mg,0.40mmol)在DCM(5mL)中的混合物在0℃下搅拌2h。将反应混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥并真空浓缩。将所得残余物吸收于AcOH(5mL)中并在70℃下加热24h。在冷却至RT后，在真空下除去挥发性物质并将所得残余物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机级分用水、然后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得油状物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-10%MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为橙色油状物(84mg,61%)。LCMS(方法C):RT3.28min[M+H]+375.22
苄基-(5-氟-2-硝基苯基)胺
将2,4-二氟-1-硝基苯(2.00g,12.57mmol)溶解于乙腈(20mL)中并加入DIPEA(2.2mL,12.57mmol)，然后滴加苄胺(1.35g,12.57mmol)。将反应混合物在RT下在氮气气氛下搅拌过夜。将混合物真空浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物，其经静置固化(3.8g,100%)。将粗品物质不经纯化即用于下一步。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.55(1H,s),8.25(1H,dd,J=9.46,6.08Hz),7.43-7.29(5H,m),6.47(1H,dd,J=11.35,2.60Hz),6.39(1H,ddd,J=9.46,7.28,2.61Hz),4.51(2H,d,J=5.60Hz)
N2-苯甲酰基-4-氟-苯-1,2-二胺
在氮气气氛下，将苄基-(5-氟-2-硝基苯基)胺(3.8g,15.2mmol)、铁粉(3.42g,60.8mmol)和氯化铵(4.7g,91.2mmol)在甲醇(40mL)和水(10mL)中的混合物加热至90℃达2h。将所得混合物用甲醇(20mL)稀释，用过滤。将用DCM、甲醇和EtOAc(4×)洗涤并真空浓缩滤液。将残余物在水(25mL)和EtOAc(40mL)之间分配，将水层用EtOAc萃取(2×30mL)。将合并的有机级分用盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，为深棕色树胶状物(2.17g,66%)。将粗品物质不经纯化即用于下一步。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.41-7.25(5H,m),6.67-6.59(1H,m),6.40-6.28(2H,m),4.28(2H,s)
[(S)-1-(2-苄基氨基-4-氟苯基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将N2-苄基-4-氟-苯-1,2-二胺(1.2g,5.55mmol)溶解于DCM(20mL)中并加入(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(1.14g,6.0mmol)和HOAt(0.82g,6.0mmol)。将反应混合物冷却至0℃并加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’乙基碳二亚胺(1.15g,6.0mmol)。将所得的深棕色混合物在0℃下搅拌1h。使混合物达到RT并用DCM(20mL)稀释，用10%柠檬酸水溶液洗涤。将有机级分用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(硅胶,用0-50%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为深黄色树胶状物，其经静置固化(1.7g,79%)。LCMS(方法B):RT3.67min[M+H]+388.1
[(S)-1-(1-苄基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将[(S)-1-(2-苄基氨基-4-氟苯基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(1.7g,4.39mmol)溶解于乙酸(15mL)中并在氮气气氛下在70℃下加热过夜。然后将反应混合物在80℃下加热6h。然后使所得混合物冷却至RT并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(硅胶,用0-50%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为灰白色固体(0.88g,55%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.68(1H,dd,J=8.81,4.79Hz),7.34-7.26(3H,m),7.08-6.95(3H,m),6.90(1H,dd,J=8.69,2.43Hz),5.43(2H,d,J=5.40Hz),5.18-5.06(1H,m),1.53(3H,d,J=6.73Hz),1.37(9H,s)。
(S)-1-(1-苄基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺
将[(S)-1-(1-苄基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(0.88g,2.39mmol)溶解于DCM(10mL)中并滴加TFA(4mL)。将浅绿色混合物在氮气气氛下在RT下搅拌1h。将所得混合物真空浓缩，使残余物通过SCX-2柱，用DCM、MeOH、然后用2M NH3的MeOH溶液洗脱，得到标题化合物，为浅红色树胶状物(0.60g,93%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.69(1H,dd,J=8.81,4.80Hz),7.37-7.28(3H,m),7.09-7.95(3H,m),6.89(1H,dd,J=8.75,2.44Hz),5.54-5.34(2H,m),4.26(1H,q,J=6.67Hz),1.54(3H,d,J=6.61Hz)
(5-氟-2-硝基苯基)异丙基胺
将2,4-二氟-1-硝基苯(2.00g,12.57mmol)溶解于乙腈(20mL)中并加入DIPEA(2.2mL,12.57mmol)，然后加入异丙基胺(1.07mL,12.57mmol)。将亮黄色混合物在RT下搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩并将残余物用柱色谱纯化(硅胶,用0-5%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为黄色树胶状物(2.1g,99%)。被一些未反应的2,4-二氟-1-硝基苯污染，但将其不经任何进一步纯化即用于下一步。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.20(1H,dd,J=9.53,6.21Hz),6.48(1H,dd,J=11.71,2.63Hz),6.33(1H,m),3.80-3.64(1H,m),1.33(6H,d,J=6.36Hz)
4-氟-N2-异丙基苯-1,2-二胺
将(5-氟-2-硝基苯基)异丙基胺(2.1g,12.6mmol)溶解于EtOAc(60mL)中，将烧瓶抽真空并用氮气充溢，然后加入10%Pd/C(0.21g)。将混合物在氢气气氛下搅拌过夜。加入另外的10%Pd/C(0.21g)并将混合物在氢气气氛下再搅拌3h。加入另外的10%Pd/C(0.21g)并将混合物在氢气气氛下再搅拌2h。将所得混合物在氮气气氛下用过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物，为深红色油状物(1.5g,88%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ6.62(1H,dd,J=8.34,5.72Hz),6.36(1H,dd,J=11.17,2.77Hz),6.28(1H,td,J=8.43,2.75Hz),3.61-3.47(1H,m),1.24(6H,d,J=6.27Hz)
[(S)-1-(6-氟-1-异丙基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将4-氟-N2-异丙基苯-1,2-二胺(0.7g,5.07mmol)溶解于DCM(10mL)中并加入(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(1.06g,5.58mmol)。向所得的深红色溶液中加入HOAt(0.76g,5.58mmol)，然后加入N-甲基吗啉(1.23mL,11.15mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’乙基碳二亚胺(1.07g,5.58mmol)。将所得的蓝色/黑色溶液在氮气气氛下在RT下搅拌过夜。将混合物用DCM稀释(40mL)并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机级分干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到深红色油状物。将其用柱色谱纯化(硅胶,用0-20%EtOAc的DCM溶液梯度洗脱)，得到红色油状物，其经静置固化。将其溶解于乙酸(20mL)中并在70℃下加热过夜。然后使所得混合物冷却至RT并真空浓缩，得到标题化合物，为深红色树胶状物(1.0g,88%)。将该物质不经任何纯化即用于下一步。LCMS(方法B):RT2.78min[M+H]+322.2
(S)-1-(6-氟-1-异丙基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺
将[(S)-1-(6-氟-1-异丙基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(1.0g,3.11mmol)溶解于DCM(10mL)中并加入TFA(5mL)。将反应混合物在RT下搅拌30分钟。将所得混合物真空浓缩并将残余物溶解于DCM(40mL)中，与饱和NaHCO3水溶液(20mL)一起剧烈搅拌10分钟。分离各层，将有机级分用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4),过滤并真空浓缩，得到标题化合物(0.5g,72%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.65(1H,dd,J=8.83,5.01Hz),7.20(1H,dd,J=9.40,2.46Hz),6.97(1H,ddd,J=9.58,8.80,2.43Hz),4.92-4.82(1H,m),4.37-4.28(1H,q,J=6.68Hz),1.64(6H,d,J=6.98Hz),1.58(3H,d,J=6.65Hz)。
(5-氟-2-硝基苯基)-(4-氟苯基)胺
在氮气气氛下，将4-氟苯基胺(1.47g,13.19mmol)溶解于THF(20mL)中并冷却至-70℃。滴加1M LiHMDS在THF中的溶液(25.14mL,25.14mmol)并将混合物在-70℃下在氮气气氛下搅拌15分钟。在-70℃下，向混合物中滴加2,4-二氟硝基苯(2.0g,12.57mmol)在THF(10mL)中的溶液，将所得的紫色溶液在-70℃下搅拌30min。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并萃取到EtOAc中(3×50mL)。将合并的有机级分干燥(MgSO4),过滤并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(硅胶,0-100%DCM的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为橙色固体(2.94g,100%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.53(1H,s),8.27(1H,dd,J=9.48,5.98Hz),7.29-7.22(2H,m),7.20-7.11(2H,m),6.64(1H,dd,J=11.26,2.65Hz),6.48(1H,ddd,J=9.47,7.12,2.65Hz)
4-氟-N2-(4-氟苯基)苯-1,2-二胺
将(5-氟-2-硝基苯基)-(4-氟苯基)胺(2.94g,11.76mmol)溶解于EtOAc(120mL)中，将烧瓶抽真空并用氮气充溢。加入10%Pd/C(0.29g)并将反应混合物在RT下在氢气气氛下搅拌过夜。将所得混合物用过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物，为橙色油状物(2.67g,91%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.01-6.92(2H,m),6.87-6.68(4H,m),6.61(1H,td,J=8.35,2.79Hz),5.24(1H,s),3.46(2H,s)
{(S)-1-[6-氟-1-(4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
将4-氟-N2-(4-氟苯基)苯-1,2-二胺(0.7g,3.18mmol)溶解于DCM(10mL)中并加入(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(0.68g,3.55mmol)。向所得溶液中加入HOAt(0.49g,3.55mmol)，然后加入N-甲基吗啉(0.85mL,7.69mmol)，然后加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’乙基碳二亚胺(0.69g,3.55mmol)。将所得深黄色溶液在RT下搅拌过夜。加入另外的(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(0.38g,2.00mmol)、HOAt(0.24g,1.76mmol)、N-甲基吗啉(0.40mL,3.64mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’乙基碳二亚胺(0.34g,1.78mmol)，将反应混合物在RT下搅拌2h。将混合物用DCM稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机级分干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到深红色油状物。将其用柱色谱纯化(SiO2,用0-10%EtOAc的DCM溶液梯度洗脱)，得到灰白色固体(1.25g)。将其溶解于乙酸(20mL)中并加热至70℃达48h。然后使所得混合物冷却至RT并真空浓缩。将残余物溶解于DCM(40mL)中并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机级分干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将所得深红色油状物用柱色谱纯化(SiO2,用0-20%EtOAc的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为黄色树胶状物(0.8g,68%)。LCMS(方法J):RT3.55min[M+H]+374.1
(S)-1-[6-氟-1-(4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基胺
将{(S)-1-[6-氟-1-(4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(0.8g,2.14mmol)溶解于DCM(10mL)中并加入TFA(5mL)。将反应混合物在RT下搅拌1h。将所得混合物真空浓缩，得到深绿色树胶状物。将其溶解于DCM(40mL)中，与饱和NaHCO3水溶液(20mL)一起剧烈搅拌10分钟。分离各层，将有机级分干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(硅胶,10%MeOH的DCM溶液)，得到标题化合物(0.33g,57%)。LCMS(方法C):RT1.86min[M+H]+274.2
(5-氟-2-硝基苯基)-(3-氟苯基)胺
将3-氟苯基胺(1.47g,13.19mmol)在无水THF(20mL)中的溶液冷却至-70°C。历经10分钟向其中滴加位于THF中的1M的LiHMDS(25.14mL,25.14mmol)，得到深黄色溶液。向该黄色溶液中滴加2,4-二氟硝基苯(2.00g,12.57mmol)在无水THF(10mL)中的溶液，得到紫色的溶液。将反应混合物在-70℃下搅拌15分钟，然后使之达到RT。然后用饱和NH4Cl水溶液(25mL)淬灭并萃取到EtOAc中(3×50mL)。将合并的有机级分用盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到深红色固体。将其用柱色谱纯化(SiO2,0-100%DCM的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为橙色固体(2.79g,89%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.61(1H,s),8.28(1H,dd,J=9.48,5.96Hz),7.45-7.37(1H,m),7.11-6.94(3H,m),6.88(1H,dd,J=11.16,2.64Hz),6.58-6.49(1H,m)
4-氟-N2-(3-氟苯基)苯-1,2-二胺
将(5-氟-2-硝基苯基)-(3-氟苯基)胺(2.79g,11.16mmol)溶解于EtOAc(110mL)中，将烧瓶抽真空并用氮气充溢。加入10%Pd/C(0.3g)并将反应混合物在氢气气氛下在RT下搅拌过夜。加入另外的10%Pd/C(0.3g)并将反应混合物在氢气气氛下再搅拌2h。将所得混合物用过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物，为棕色油状物，其经静置固化(2.57g,100%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.17(1H,td,J=8.16,6.58Hz),6.94-6.87(1H,m),6.76-6.70(2H,m),6.62-6.47(3H,m),5.35(1H,s),3.54(2H,s)
{(S)-1-[4-氟-2-(3-氟苯基氨基)苯基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯和{(S)-1-[6-氟-1-(3-氟苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
将4-氟-N2-(3-氟苯基)苯-1,2-二胺(0.7g,3.18mmol)在氮气气氛下溶解于DCM(10mL)中并加入(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(0.68g,3.55mmol)。向所得溶液中加入HOAt(0.49g,3.55mmol)，然后加入N-甲基吗啉(0.85mL,7.69mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’乙基碳二亚胺(0.69g,3.55mmol)。将所得深黄色溶液在RT(室温)下在氮气气氛下搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机级分干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(硅胶,用0-10%EtOAc的DCM溶液梯度洗脱)，得到灰白色固体(1.2g)。将其溶解于乙酸(15mL)中并加热至70℃过夜。然后使所得混合物冷却至RT并真空浓缩。将残余物溶解于DCM中并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机级分干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(SiO2,用0-20%EtOAc的DCM溶液梯度洗脱)，得到两种标题化合物，均为灰白色固体(分别为0.78g和0.15g)。
{(S)-1-[4-氟-2-(3-氟苯基氨基)苯基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯:1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.05(1H,s),7.45(1H,dd,J=8.83,5.91Hz),7.23-7.14(1H,m),7.04(1H,dd,J=10.32,2.82Hz),6.78-6.57(4H,m),6.38(1H,s),4.95-4.86(1H,m),4.27-4.17(1H,m),1.46-1.39(12H,m)
{(S)-1-[6-氟-1-(3-氟苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯:1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.69(1H,dd,J=8.83,4.74Hz),7.62-7.53(1H,m),7.30-7.21(2H,m),7.17(1H,d,J=8.97Hz),7.04(1H,ddd,J=9.56,8.82,2.48Hz),6.81(1H,dd,J=8.52,2.48Hz),5.48-5.39(1H,m),5.03-4.89(1H,m),1.44(3H,d,J=6.89Hz),1.40(9H,s)
(S)-1-[6-氟-1-(3-氟苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基胺
方法1:将{(S)-1-[4-氟-2-(3-氟苯基氨基)苯基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(0.5g,1.28mmol)溶解于4M HCl的二烷溶液(10mL)中并将反应混合物加热至70℃达2h。然后使所得混合物冷却至RT并真空浓缩。将残余物溶解于DCM(40mL)中并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，为黄色树胶状物(0.38g,100%)。
方法2:将{(S)-1-[6-氟-1-(3-氟苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(0.14g,0.38mmol)溶解于DCM(6mL)中并滴加TFA(3mL)。将反应混合物在RT下搅拌1h。将所得混合物真空浓缩。将残余物溶解于DCM(40mL)中，与饱和NaHCO3水溶液(20mL)一起剧烈搅拌10分钟。分离出有机级分，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(80mg,80%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.72(1H,dd,J=8.79,4.74Hz),7.64-7.55(1H,m),7.33-7.16(3H,m),7.05(1H,td,J=9.15,2.48Hz),6.83(1H,d,J=8.47Hz),4.16(1H,s),1.71(2H,s),1.50(3H,d,J=6.52Hz)
(5-氟-2-硝基苯基)-(2-氟苯基)胺
将2-氟苯基胺(1.47g,13.19mmol)在无水THF(20mL)中的溶液冷却至-70℃。历经10min向其中滴加1M的位于THF中的LiHMDS(25.14mL,25.14mmol)，得到深黄色溶液。向该黄色溶液中滴加2,4-二氟硝基苯(2.00g,12.57mmol)在无水THF(10mL)中的溶液，得到紫色溶液。将其在-70℃下搅拌15分钟，然后使之达到RT。然后用饱和NH4Cl水溶液(25mL)将其淬灭并萃取到EtOAc中(3×50mL)。将合并的有机级分用盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到橙色固体。将其用柱色谱纯化(硅胶,0-100%DCM的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为黄色固体(3.04g,97%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.36(1H,s),8.20(1H,dd,J=9.45,5.94Hz),7.34-7.26(1H,m),7.24-7.10(3H,m),6.56(1H,dt,J=11.09,2.07Hz),6.45(1H,ddd,J=9.44,7.13,2.63Hz)
4-氟-N2-(2-氟苯基)苯-1,2-二胺
将(5-氟-2-硝基苯基)-(2-氟苯基)胺(3.04g,12.16mmol)溶解于EtOAc(120mL)中，将烧瓶抽真空并用氮气充溢。加入10%Pd/C(0.3g)并将反应混合物在氢气气氛下在RT下搅拌过夜。加入另外的10%Pd/C(0.3g)并将反应混合物在氢气气氛下再搅拌2h。将所得混合物用过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物，为深黄色油状物，其经静置固化(2.89g,95%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.05-6.87(2H,m),6.83-6.68(3H,m),6.68-6.59(2H,m),5.36(1H,s),3.49(2H,s)
{(S)-1-[4-氟-2-(2-氟苯基氨基)苯基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
将4-氟-N2-(2-氟苯基)苯-1,2-二胺(0.7g,3.18mmol)在氮气气氛下溶解于DCM(10mL)中并加入(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(0.68g,3.55mmol)。向所得溶液中加入HOAt(0.49g,3.55mmol)，然后加入N-甲基吗啉(0.85mL,7.69mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’乙基碳二亚胺(0.69g,3.55mmol)。将所得深黄色溶液在氮气气氛下在RT下搅拌过夜。加入另外的(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(0.34g,1.78mmol)、HOAt(0.24g,1.78mmol)、N-甲基吗啉(0.40mL,3.64mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’乙基碳二亚胺(0.34g,1.78mmol)并将反应在RT下再搅拌2h。将反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机级分干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将残余的深红色油状物用柱色谱纯化(SiO2,用0-10%EtOAc的DCM溶液梯度洗脱)，得到灰白色固体(1.04g)。将其溶解于乙酸(15mL)中并加热至70℃达48h。使所得混合物冷却至RT并真空浓缩。将残余的粉色油状物溶解于DCM中并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机级分干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(硅胶,用0-20%EtOAc的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物(0.7g,59%)。LCMS(方法J):RT3.62min[M+H]+392.1
(S)-1-[6-氟-1-(2-氟苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基胺
将{(S)-1-[4-氟-2-(2-氟苯基氨基)苯基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(0.7g,1.80mmol)溶解于4M HCl的二烷溶液(10mL)中并将反应混合物加热至70℃达5h。将所得混合物真空浓缩，将残余物溶解于DCM(40mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机级分干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到红色树胶状物。将其用柱色谱纯化(硅胶,用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物(0.22g,46%)。LCMS(方法C):RT1.74min[M+H]+274.3
(5-氟-2-硝基苯基)-(3-甲氧基苯基)胺
将3-甲氧基苯基胺(1.58g,12.82mmol)在无水THF(20mL)中的溶液冷却至-70℃。历经10分钟向其中滴加1M LiHMDS的THF溶液(25.14mL,25.14mmol)。将其在-70℃下搅拌15分钟，然后滴加2,4-二氟硝基苯(2.00g,12.57mmol)在无水THF(10mL)中的溶液。然后使该深黄色溶液达到RT，用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将其萃取到EtOAc中(3×)，将合并的有机级分用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，为深黄色树胶状物，其经静置固化(3.35g,100%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.60(1H,s),8.25(1H,dd,J=9.48,5.99Hz),7.34(1H,t,J=8.00Hz),6.90-6.77(4H,m),6.47(1H,ddd,J=9.47,7.11,2.64Hz),3.83(3H,s)
4-氟-N2-(3-甲氧基苯基)苯-1,2-二胺
将(5-氟-2-硝基苯基)-(3-甲氧基苯基)胺(3.35g,12.7mmol)溶解于EtOAc(50mL)中，将烧瓶抽真空并用氮气充溢。加入10%Pd/C(0.35g)并将反应混合物在氢气气氛下在RT下搅拌过夜。加入另外的10%Pd/C(0.35g)并将反应混合物在氢气气氛下再搅拌1h。将所得混合物用过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物，为红色树胶状物(2.97g,100%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.15(1H,t,J=8.08Hz),6.91(1H,dd,J=9.89,2.72Hz),6.76-6.62(2H,m),6.49-6.37(3H,m),5.29(1H,s),3.77(3H,s),3.52(2H,s)
(S)-1-[6-氟-1-(3-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基胺
将4-氟-N2-(3-甲氧基苯基)苯-1,2-二胺(0.7g,2.99mmol)在氮气气氛下溶解于DCM(10mL)中并加入(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(0.63g,3.29mmol)和HOAt(0.45g,3.29mmol)。将混合物冷却至0℃，然后分批加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’乙基碳二亚胺(0.63g,3.29mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后使之达到RT。然后将其用DCM稀释(40mL)并用10%柠檬酸和盐水(20mL)洗涤。将有机级分干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将残余物溶解于乙酸(10mL)中并在70℃下加热过夜。使所得混合物冷却至RT并真空浓缩，得到深棕色树胶状物。将其用柱色谱纯化(SiO2，用0-5%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到boc保护的标题化合物，为红色树胶状物，其经静置固化(0.78g,68%)。将其溶解于DCM(10mL)中并加入TFA(3mL)。将反应混合物在RT下搅拌1h。将所得混合物真空浓缩并将残余物溶解于DCM(40mL)中，与饱和NaHCO3水溶液一起剧烈搅拌10分钟。分离各层，将有机级分用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，为红色树胶状物(0.4g,70%)。LCMS(方法B):RT1.90min[M+H]+286.0
{(S)-1-[6-氟-1-(3-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}-9H-嘌呤-6-基)胺
将(S)-1-[6-氟-1-(3-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基胺(0.4g,1.4mmol)溶解于正-丁醇(5mL)中并加入6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(0.335g,1.4mmol)和DIPEA(1.24mL,7.01mmol)。将反应混合物在100℃下加热过夜。然后使所得混合物冷却至RT并真空浓缩。使残余物向下通过SCX-2柱，用DCM、MeOH和2M NH3的MeOH溶液洗脱，得到浅红色固体。将其用柱色谱纯化(SiO2,用0-15%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物加(S)-N-[4-氟-2-(3-甲氧基苯基氨基)苯基]-2-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙酰胺的混合物。将该混合物重新溶解于乙酸(3mL)中并在100℃下加热5h。然后使所得混合物冷却至RT并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(硅胶,用0-7%[2M NH3的MeOH溶液]的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为灰白色固体(36%)。LCMS(方法J):RT2.55min[M+H]+404.2
环己基-(5-氟-2-硝基苯基)胺
将2,4-二氟硝基苯(2.00g,12.57mmol)溶解于乙腈(20mL)中并加入环己基胺(1.25g,12.57mmol)和DIPEA(2.2mL,12.57mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩，得到亮黄色树胶状物。将其用柱色谱纯化(硅胶，用0-10%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为亮黄色油状物(2.4g,92%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.20(1H,dd,J=9.50,6.22Hz),6.49(1H,dd,J=11.75,2.62Hz),6.31(1H,ddd,J=9.51,7.26,2.61Hz),3.47-3.33(1H,m),2.11-1.98(2H,m),1.85-1.77(2H,m),1.72-1.60(1H,m),1.48-1.26(5H,m)
N2-环己基-4-氟苯-1,2-二胺
将(环己基-(5-氟-2-硝基苯基)胺(2.4g,10.0mmol)溶解于EtOAc(40mL)中，将烧瓶抽真空并用氮气充溢。加入10%Pd/C(0.24g)并将反应混合物在氢气气氛下在RT下搅拌过夜。将所得混合物用过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物，为深红色油状物(1.9g,92%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ6.61(1H,dd,J=8.35,5.74Hz),6.35(1H,dd,J=11.23,2.77Hz),6.27(1H,td,J=8.43,2.76Hz),3.23-3.11(1H,m),2.11-2.00(2H,m),1.83-1.72(2H,m),1.70-1.60(1H,m),1.47-1.12(5H,m)
[(S)-1-[1-环己基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将N2-环己基-4-氟苯-1,2-二胺(0.7g,3.36mmol)溶解于DCM(10mL)中并加入(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(0.70g,3.70mmol)和HOAt(0.51g,3.70mmol)。将该深绿色溶液冷却至0℃，然后历经5分钟分批加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’乙基碳二亚胺(0.71g,3.70mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。使所得混合物达到RT，然后用DCM(20mL)稀释，用柠檬酸(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机级分干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到浅红色树胶状物(1.36g)。将其溶解于乙酸(10mL)中并在80℃下加热过夜。然后使所得混合物冷却至RT并真空浓缩。将残余物溶解于DCM(40mL)中并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机级分干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到深红色树胶状物。将其用柱色谱纯化(硅胶,用0-50%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为黄色树胶状物(0.55g,43%)。LCMS(方法B):RT3.22min[M+H]+362.1
(S)-1-(1-环己基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺
将[(S)-1-[1-环己基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(0.55g,1.52mmol)溶解于DCM(10mL)中并加入TFA(4mL)。将反应混合物在RT下搅拌30分钟。将所得混合物真空浓缩，将残余物溶解于DCM(40mL)中并与饱和NaHCO3水溶液一起剧烈搅拌10分钟。分离各层，将有机级分用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，为深黄色树胶状物，其经静置固化(0.41g,100%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.63(1H,s),7.22(1H,s),7.01-6.89(1H,m),4.43-4.21(2H,m),2.29-2.09(2H,m),2.06-1.66(5H,m),1.57(3H,s),1.51-1.23(3H,m)
3-溴-N2-环丙基-4-氟苯-1,2-二胺
向2-溴-1,3-二氟-4-硝基苯(1.19g,5.0mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中加入DIPEA(1.74mL,10.0mmol)和环丙基胺(360μL,5.17mmol)。将反应混合物在RT下搅拌4h。减压除去挥发性物质，将所得残余物在DCM和水之间分配。将有机级分干燥，真空浓缩，将所得残余物吸收于3:1的MeOH:水的混合物(40mL)中。加入NH4Cl(1.53g,28.6mmol)和铁粉(1.06g,4.76mmol)，将反应混合物在80℃下加热3h。在冷却至RT后，将混合物用垫过滤并用另外的MeOH洗涤。将滤液真空浓缩，将所得残余物在DCM和NaHCO3水溶液之间分配。将有机级分干燥并真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-5%MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为棕色油状物(759mg,两步的收率为62%)。LCMS(方法C):RT2.97min[M+H]+245.02
[(S)-1-(3-溴-2-环丙基氨基-4-氟苯基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将3-溴-N2-环丙基-4-氟苯-1,2-二胺(759mg,3.10mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(644mg,3.41mmol)、HOAt(464mg,3.41mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(654mg,3.41mmol)在DCM(20mL)中的混合物在0℃下搅拌1h。然后将反应混合物在DCM和饱和NaHCO3溶液之间分配。将有机级分干燥并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-50%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物(1.05g,81%)，为浅米黄色固体。LCMS(方法C):RT3.66min[M+H]+416.05
[(S)-1-(7-溴-1-环丙基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将[(S)-1-(3-溴-2-环丙基氨基-4-氟-苯基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(1.05g,2.52mmol)吸收于AcOH(12mL)中并在70℃下加热16h。在冷却至RT后，真空蒸发掉挥发性物质，将残余物在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配。将水相进一步用EtOAc萃取，将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-50%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物(771mg,77%)，为黄色油状物。LCMS(方法C):RT3.65min[M+H]+398.09。
(S)-1-(7-溴-1-环丙基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺
将TFA(1mL)加入到[(S)-1-(7-溴-1-环丙基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(133mg,0.33mmol)在DCM(3mL)中的溶液中。在RT下搅拌2h后，将反应混合物用MeOH稀释并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并并真空浓缩，得到标题化合物，为无色油状物(87mg,87%)。LCMS(方法C):RT1.99min[M+H]+298.10
{(S)-1-[1-环丙基-6-氟-7-(吗啉-4-羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
将2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基乙基)-3-环丙基-5-氟-3H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(441mg,1.17mmol)和LiOH·H2O(196mg,4.67mmol)在MeOH(20mL)和水(2mL)中的溶液在90℃下加热4h。加入另外的LiOH·H2O(196mg)，将混合物在90℃下加热48h。在冷却至RT后，真空除去有机溶剂，通过加入1M HCl(水溶液)将混合物的pH调至3。将水相用EtOAc萃取(×3)，将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将该残余物(349mg)、HATU(401mg,1.06mmol)、吗啉(125μL,1.44mmol)和DIPEA(335μL,1.92mmol)在DCM(10mL)中的混合物在RT下搅拌1h。将反应混合物在DCM和饱和NaHCO3溶液之间分配。将有机层干燥并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-100%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物(380mg,两步的收率为75%)，为浅黄色油状物。LCMS(方法C):RT2.64min[M+H]+433.25
[2-((S)-1-氨基乙基)-3-环丙基-5-氟-3H-苯并咪唑-4-基]-吗啉-4-基-甲酮
将TFA(1mL)加入到搅拌着的{(S)-1-[1-环丙基-6-氟-7-(吗啉-4-羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(380mg,0.88mmol)在DCM(3mL)中的溶液中。在RT下搅拌2h后，将反应混合物用MeOH稀释并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并并真空浓缩，得到标题化合物，为浅黄色油状物(214mg,73%)。LCMS(方法B):RT1.62和1.70min[M+H]+333.12
(5-氟-2-硝基-苯基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺
在氮气气氛下，在0℃下，将叔丁醇钾(898mg,8.0mmol)加入到搅拌着的1-甲基-1H-吡唑-3-基胺(0.35mL4.00mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中。在15min后，加入在无水THF(5mL)中的2,4-二氟-1-硝基苯(0.44mL,4.0mmol)并在0℃下继续搅拌1h。将反应混合物倾倒到NH4Cl溶液(50mL)中。将水相用EtOAc萃取(×2)，将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-100%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为深红色固体(386mg,41%)。LCMS(方法C):RT3.29min[M+H]+237.08
4-氟-N2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯-1,2-二胺
将(5-氟-2-硝基-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺(386mg,1.63mmol)在EtOAc(10mL)中的混合物用氮气流脱气，然后加入10%Pd/C(50mg)，在RT下在氢气气氛下搅拌24h。将混合物过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物，为灰色油状物(350mg,定量收率)。LCMS(方法C):RT1.63min[M+H]+207.17
{(S)-1-[6-氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
在氮气气氛下，向(S)-Boc-丙氨酰胺(614mg,3.27mmol)在DCM(5mL)中的混悬液中一次性加入三乙基氧四氟硼酸盐(621mg,3.27mmol)。将所得混合物在RT下搅拌1h。在真空下除去挥发性物质，向所得残余物中加入在无水EtOH(5mL)中的4-氟-N2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯-1,2-二胺(350mg,1.70mmol)并将混合物在80℃下搅拌2h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物在DCM和NaHCO3水溶液之间分配。将有机级分干燥，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-50%EtOAc的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为紫色油状物(187mg,31%)。LCMS(方法B):RT3.18min[M+H]+360.05
(2-溴-6-硝基苯基)苯基胺
将1-溴-2-氟-3-硝基苯(5g,22.7mmol)和苯胺(4.2mL,45mmol)在DMSO(10mL,2M)中的溶液在密封的烧瓶中抽真空，用氩气净化。将混合物在100℃下加热12h。将冷却的混合物用KHSO4(饱和水溶液,100mL)和盐水稀释，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到产物(2-溴-6-硝基苯基)苯基胺，为亮橙色固体(6.5g,定量收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(1H,dd,J=8.5,1.7Hz),7.86(1H,br s),7.75(1H,dd,J=8.2,1.5Hz),7.16-7.22(2H,m),6.90-6.99(2H,m),6.77(2H,m)。
3-溴-N2-苯基苯-1,2-二胺
在氮气气氛下，将(2-溴-6-硝基苯基)苯基胺(6.5g,22.7mmol)溶解于EtOAc(100mL)中并加入SnCl2.H2O(25g)。将所得混合物在回流下加热5h。将冷却的反应混合物用NaHCO3(饱和水溶液,100mL)稀释并加入另外的NaHCO3，直至沸腾全部停止。将混合物用过滤以除去不溶性无机物质。将EtOAc层分离出来，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物用色谱法纯化(Si-PCC,0-50%EtOAc的环己烷溶液)，得到产物，为黄色结晶固体(4.41g,77%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.24-7.17(2H,m),7.01(1H,dd,J=8.0,1.5Hz),6.94(1H,d,J=7.9Hz),6.85(1H,dt,J=7.4,1.0Hz),6.72(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),6.67-6.61(2H,m),5.36(1H,br s),3.97(2H,br s)
[(S)-1-(3-溴-2-苯基氨基(苯基氨基甲酰基))乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将3-溴-N2-苯基苯-1,2-二胺(2.46g,9mmol)、(S)-(2-叔丁氧基羰基氨基)丙酸(1.7g,9mmol)和HOAt(1.43g,10.8mmol)混悬于DCM(50mL)中并将所得混合物在0℃下冷却。将反应混合物在氮气下搅拌1h，届时所有固体物质溶解。将N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.57g,13.3mmol)加入到该溶液中并继续搅拌1h。向反应混合物中加入柠檬酸(饱和水溶液,50mL)，导致沉淀出白色固体。将混合物用水稀释直至固体溶解。将所得溶液用另外的DCM萃取。将DCM萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和真空浓缩，得到产物，为白色泡沫(3.9g,定量收率)。LCMS(方法B):RT3.90min;m/z[M+H]+434/436
(S)-1-(7-溴-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺二盐酸盐
将[(S)-1-(3-溴-2-苯基氨基(苯基氨基甲酰基))乙基]氨基甲酸叔丁基酯(3.9g,9mmol)溶解于HCl(25mL,2M二烷溶液)中。将所得棕色溶液加热至60℃达6h；在此期间观察到沸腾并沉淀出白色固体。通过过滤分离出白色固体，用EtOAc和乙醚洗涤，得到产物，为白色固体(2.7g,77%)。LCMS(方法B):RT2.22min;m/z[M+H]+316/318
[(S)-1-(7-溴-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基][9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]胺
将在IPA(4mL)中的(S)-1-(7-溴-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺二盐酸盐(1g,2.5mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(0.736g,3.1mmol)和DIPEA(2.26mL,13mmol)在密封的试管中加热4h。将冷却的反应混合物真空浓缩；将残余物溶解于EtOAc中并将所得溶液用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物在二氧化硅上纯化(Si-PCC,0-10%MeOH的DCM溶液)，得到产物，为白色固体(870mg,67%)。LCMS(方法B):RT3.48min;m/z[M+H]+518/520
2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-甲腈
步骤i)4-氯-5-碘-6-甲基嘧啶-2-基胺
将4-氯-6-甲基嘧啶-2-基胺(5g,0.04mol)混悬于乙腈(50mL)和甲醇(50mL)中并向所得混合物中加入N-碘琥珀酰亚胺(12g,0.05mol,1.5equiv.)。将混合物在氮气气氛下加热至60℃达3h。在所得棕色混合物中沉淀出固体，通过过滤对其进行分离并用环己烷洗涤，得到白色结晶性固体6g,65%。在母液中存在另外的产物(～2.5g)。LCMS m/e27035Cl/27237Cl(M++1);
步骤ii)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-甲腈
将4-氯-5-碘-6-甲基嘧啶-2-基胺(1.35g,5.0mmol)、氰化锌(288mg,2.45mmol)和四(三苯膦)钯(290mg,5mol%)在DMF(20mL)中的混合物用氩气净化，通过微波辐射在140℃下加热15min。在冷却至RT后，将残余物在EtOAc和水之间分配。将水相进一步用EtOAc萃取，将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-30%EtOAc的DCM溶液梯度洗脱)，然后进一步用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-7%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物(40mg,5%)，为浅黄色固体。LCMS(方法C):RT2.23min[M+H]+169.00。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.11(2H,br s),2.42(3H,s)
(5-氟-2-硝基苯基)嘧啶-4-基胺
在0℃下，在氮气下，向位于THF(40ml)中的4-氨基嘧啶(1.0g,10.52mmol)中加入叔丁醇钾(2.46g,22mmol)。在搅拌5min后，滴加2,4-二氟硝基苯(1.672g,10.52mmol)。将反应在0℃下搅拌1h，然后在20℃下搅拌1h，然后用5%柠檬酸淬灭，得到为5的pH。将混合物用EtOAc(150mL)萃取，干燥(Na2SO4)并蒸，得到橙色树胶状物。将其用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-5%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为黄色固体(0.31g,12%)。LCMS(方法B):RT=2.16min,[M+H]+=234.91
4-氟-N2-嘧啶-4-基苯-1,2-二胺
将(5-氟-2-硝基苯基)嘧啶-4-基胺(0.31g,1.32mmol)在IMS中在RT和压力下用Pd-C(30mg)作为催化剂氢化3.5h。通过用Celite过滤除去催化剂。将滤液真空浓缩，得到标题化合物，为橙色固体(0.249g,92%)。LCMS(方法J):RT=0.56min,[M+H]+=205.16
{(S)-1-[4-氟-2-(嘧啶-4-基氨基)苯基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，在氮气下，向位于DCM中的4-氟-N2-嘧啶-4-基苯-1,2-二胺(0.247g,1.21mmol)、Boc-丙氨酸(0.24g,1.27mmol)和HOAT(0.165g,1.21mmol)中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-n’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.244g,1.27mmol)。将反应搅拌并使其温热至RT过夜。将混合物用DCM(20mL)稀释，用0.5M NaHCO3(20mL)洗涤。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，真空浓缩，用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-8%(9:1MeOH/.880NH3)的DCM溶液梯度洗脱)。将含有产物的级分蒸发，得到标题化合物(0.272g,60%)LCMS(方法J):RT=1.93min,[M+H]+=376.20
(S)-N-[4-氟-2-(嘧啶-4-基氨基)苯基]-2-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]丙酰胺
将{(S)-1-[4-氟-2-(嘧啶-4-基氨基)苯基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(0.27g,0.72mmol)用4M HCl的二烷溶液(10mL)在20℃下处理45min。通过减压蒸发除去溶剂，得到固体(0.29g)。将0.145g该固体在密封的试管中用位于IPA(1.5mL)中的6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(103mg,0.43mmol)和DIPEA(0.25mL),1.44mmol)在80℃下在氩气下处理16h。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(5mL)洗涤。将水层用EtOAc(10mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，真空浓缩，用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-10%(9:1MeOH/.880NH3)的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为橙色树胶状物(88mg,51%)。LCMS(方法B):RT1.99min[M+H]+478.13
(S)-N-[4-氟-2-(嘧啶-4-基氨基)苯基]-2-(9H-嘌呤-6-基氨基)硫代丙酰胺
将(S)-N-[4-氟-2-(嘧啶-4-基氨基)苯基]-2-[9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]丙酰胺(88mg,0.18mmol)和Lawesson试剂(298mg,0.74mmol)在回流下在氮气下在THF(4mL)中加热16h。加入另外的Lawesson试剂(150mg,0.37mmol)并将反应再回流24h。将反应混合物冷却，用EtOAc(30mL)稀释，用1M HCl萃取(2×5mL)。将水性萃取物用Na2CO3碱化，用EtOAc萃取(2×20mL)。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，真空浓缩，用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-10%(9:1MeOH/.880NH3)的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为无色树胶状物(9mg,12%)。LCMS(方法B):RT1.88min[M+H]+410.09
(5-氟-2-硝基-苯基)-吡嗪-2-基-胺RDP2963-165-02
在-5℃下，将LiHMDS(1.0M四氢呋喃溶液,27.4ml,27.4mmol)加入到氨基吡嗪(1.43g,15.0mmol)在四氢呋喃(50.0ml)中的溶液中。将反应搅拌15分钟，然后加入2,4-二氟硝基苯(1.50ml,13.7mmol)，将反应再搅拌45分钟。将反应用水淬灭，然后倾倒到碳酸氢钠(稀水溶液)中，将水层用EtOAc萃取(×3)。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将产物用色谱法纯化(SiO2,0-70%EtOAc/环己烷)，得到标题化合物(918mg,29%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ10.7(1H,br s),8.84(1H,dd,J12.3,2.8Hz),8.37(1H,d,J1.7Hz),8.34(1H,dd,J9.4,5.7Hz),8.29(1H,dd,J2.8,1.6Hz),8.23(1H,d,J2.7Hz),6.75(1H,ddd,J9.6,6.8,2.7Hz)。
4-氟-N2-吡嗪-2-基-苯-1,2-二胺
将位于IMS(15.0ml)中的(5-氟-2-硝基苯基)吡嗪-2-基-胺(415mg,1.77mmol)加入到披钯炭(10重量%,45.0mg)中并在氢气气氛下搅拌过夜。将反应混合物用过滤并真空浓缩滤液。将产物用色谱法纯化(SiO2,0-10%2M氨-甲醇/DCM)，得到标题化合物(160mg,0.78mmol,44%)。1HNMR(MeOD,400MHz):δ8.04(2H,m),7.83(1H,m),7.21(1H,dd,J9.9,2.8Hz),6.84(1H,dd,J8.7,5.6Hz),6.74(1H,ddd,J8.9,8.2,2.9Hz)。
{(S)-1-[4-氟-2-(吡嗪-2-基氨基)-苯基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，将N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(150mg,0.78mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(165mg,0.86mmol)和HOAt(106mg,0.78mmol)加入到位于DCM(10.0ml)和DMF(1.00ml)中的4-氟-N2-吡嗪-2-基-苯-1,2-二胺(160mg,0.78mmol)中。将反应搅拌3h，然后倾倒到水中，将水层用DCM萃取(×3)。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将产物用色谱法纯化(SiO2,0-10%甲醇/DCM)，得到标题化合物(144mg,0.38mmol,50%)。LCMS:RT3.02min[M+H]+376.2。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.36(1H,s),8.12(1H,dd,J2.8,1.5Hz),8.03(1H,br s),8.02(1H,d,J2.7Hz),7.92(1H,br s),7.62(1H,br s),7.28(1H,m),6.77(1H,td,J8.4,2.9Hz),4.97(1H,br s),4.20(1H,m),1.49(3H,d,J7.2Hz),1.45(9H,s)。
(S)-2-氨基-N-[4-氟-2-(吡嗪-2-基氨基)-苯基]-丙酰胺盐酸盐
将{(S)-1-[4-氟-2-(吡嗪-2-基氨基)苯基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(144mg,0.38mmol)混悬于盐酸(4.0M的1,4-二烷溶液,5.0ml)中并在60℃下加热20分钟，然后真空浓缩，得到标题化合物(118mg,0.38mmol,99%)。1H NMR(MeOD,400MHz):δ8.20(2H,m),7.96(1H,d,J2.7Hz),7.59(1H,dd,J10.1,2.7Hz),7.53(1H,dd,J9.2,5.9Hz),6.96(1H,td,J8.3,2.9Hz),4.10(3H,m),1.49(3H,d,J7.0Hz)。
(S)-N-[4-氟-2-(吡嗪-2-基氨基)-苯基]-2-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]丙酰胺
将三乙胺(211μl,1.52mol)加入到位于IPA(5.0ml)中的(S)-2-氨基-N-[4-氟-2-(吡嗪-2-基氨基)苯基]丙酰胺盐酸盐(118mg,0.38mmol)和6-氯-9-(四氢-2-吡喃基)嘌呤(109mg,0.45mol)中并在80℃下加热过夜。将反应倾倒到水中，将水层萃取到EtOAc中(×3)。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将产物用色谱法纯化(SiO2,0-10%2M氨-甲醇/DCM)，得到标题化合物，为1:1的非对映体混合物(100mg,0.21mmol,55%)。LCMS(方法C):RT2.55min[M+H]+478.2。1H NMR(MeOD,400MHz):δ8.26(2H,m),7.84(2H,m),7.58(2H,m),7.32(1H,ddd,J11.9,10.1,2.8Hz),6.92(1H,ddd,J8.9,8.1,2.9Hz),5.70(1H,m),4.16(1H,m),4.80(1H,m),3.80(1H,m),2.18(3H,m),1.80(2H,m),1.61(4H,m)。
(5-氟-2-硝基苯基)-嘧啶-2-基-胺
将LiHMDS(1.0M四氢呋喃溶液,27.4ml,27.4mmol)加入到位于四氢呋喃(50.0ml)中的2-氨基嘧啶(1.43g,15.0mmol)中并搅拌10min，加入2,4-二氟硝基苯(1.50ml,13.7mmol)，将反应再搅拌15min。将反应混合物用水淬灭，然后倾倒到碳酸氢钠(稀水溶液)中，将水层用EtOAc萃取(×3)。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将产物用色谱法纯化(SiO2,0-100%EtOAc/环己烷)，得到标题化合物(800mg,3.42mmol,25%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.94(1H,dd,J12.3,2.4Hz),8.62(2H,d,J4.8Hz),8.36(1H,dd,J9.4,6.1Hz),7.08(1H,t,J4.8Hz),6.88(1H,ddd,J9.6,7.2,2.8Hz)。
4-氟-N2-嘧啶-2-基-苯-1,2-二胺
将位于IMS(25.0ml)中的(5-氟-2-硝基苯基)嘧啶-2-基-胺(336mg,1.43mmol)加入到披钯炭(10重量%,35.0mg)中并在氢气气氛下搅拌过夜。将混合物用过滤并真空浓缩滤液。将产物用色谱法纯化(SiO2,0-10%甲醇/DCM)，得到标题化合物(215mg,1.05mmol,74%)。1H NMR(MeOD,400MHz):δ8.37(2H,d,J4.9Hz),7.29(1H,dd,J10.4,2.9Hz),6.84(1H,dd,J8.8,5.6Hz),6.77(1H,t,J4.9Hz),6.72(1H,ddd,J8.6,8.1,2.9Hz)。
{(S)-1-[4-氟-2-(嘧啶-2-基氨基)苯基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，将N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(199mg,1.05mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(222mg,1.15mmol)和HOAt(143mg,1.05mmol)加入到位于DCM(8.0ml)和DMF(800μl)中的4-氟-N2-嘧啶-2-基-苯-1,2-二胺(215mg,1.05mmol)中。将反应搅拌2h，然后倾倒到水中，将水层用DCM萃取(×3)。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将产物用色谱法纯化(SiO2,0-10%甲醇/DCM)，得到标题化合物(350mg,0.93mmol,89%)。LCMS:RT2.98min[M+H]+376.1。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.48(1H,br s),8.42(2H,d,J4.9Hz),7.69(1H,br s),7.50(2H,m),6.84(1H,td,J8.5,2.9Hz),6.76(1H,t,J4.9Hz),5.01(1H,br s),4.28(1H,qn,J7.6Hz),1.44(9H,s),1.43(3H,d,J7.4Hz)。
(S)-2-氨基-N-[4-氟-2-(嘧啶-2-基氨基)苯基]丙酰胺盐酸盐
将{(S)-1-[4-氟-2-(嘧啶-2-基氨基)苯基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(350mg,0.93mmol)溶解于盐酸(4.0M1,4-二烷溶液)中并搅拌1h。将反应真空浓缩，得到标题化合物(289mg,0.93mmol,99%)。1H NMR(MeOD,400MHz):δ8.69(2H,d,J5.3Hz),7.62(1H,d,J9.3Hz),7.60(1H,dd,J8.7,2.7Hz),7.19(1H,9.0,7.9,2.9Hz),7.19(1H,t,J5.3Hz),4.21(1H,q,J7.2Hz),1.58(3H,d,J7.2Hz)。
(S)-N-[4-氟-2-(嘧啶-2-基氨基)苯基]-2-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]丙酰胺
将三乙胺(518μl,3.72mol)加入到位于IPA(5.0ml)中的(S)-2-氨基-N-[4-氟-2-(嘧啶-2-基氨基)苯基]丙酰胺盐酸盐161b(289mg,0.93mmol)和6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)嘌呤(265mg,1.10mol)中并加热至80℃过夜。将反应倾倒到水中并将水层萃取到EtOAc中(×3)。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将产物用色谱法纯化(SiO2,0-10%2M氨-甲醇/DCM)，得到标题化合物，为1:1的非对映体混合物(236mg,0.50mmol,53%)。LCMS RT2.63min[M+H]+478.2。
(5-氟-2-硝基苯基)吡啶-3-基胺
在0℃下，将叔丁醇钾(4.48g,40mmol)缓慢加入到3-氨基吡啶(1.88g,20mmol)在无水THF(40mL)中的溶液中。向该紫色溶液中滴加位于无水THF(40mL)中的2-4-二氟硝基苯(2.2mL,20mmol)并在0℃下搅拌1h。将反应混合物倾倒到饱和氯化铵(200mL)中，用EtOAc萃取(2×200mL)。将合并的有机级分用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将深橙色固体用柱色谱纯化(Si-PPC,用0-50%EtOAc/DCM梯度洗脱)，得到标题化合物，为亮橙色固体(2.21g,47%)。LCMS(方法C):RT2.39min[M+H]+234。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.58(1H,bs),8.61(1H,d,J=2.5Hz),8.54(1H,dd,J=5.0,1.5Hz),8.29(1H,dd,J=9.5,6.0Hz),7.65-7.62(1H,m),7.40(1H,ddd,J=8.0,5.0,1.0Hz),6.73(1H,dd,J=11.0,2.5Hz),6.55(1H,ddd,J=9.5,7.0,2.5Hz)。
4-氟-N2-吡啶-3-基-苯-1,2-二胺
在N2下，将(5-氟-2-硝基苯基)吡啶-3-基胺(2.21g,9.5mmol)在EtOAc(65mL)中的溶液加入到披钯碳(10%重量,220mg)在EtOAc(10mL)中的浆液中。将反应混合物在RT下在氢气气氛下搅拌16h。将混合物用过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物，为白色固体，其经静置变红(1.83mg,95%)。LCMS(方法B):RT0.81min[M+H]+204。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.23(1H,dd,J=3.0,1.0Hz),8.13(1H,dd,J=4.51.5Hz),7.15(1H,ddd,J=8.0,4.5,0.5Hz),7.10(1H,ddd,J=8.5,2.5,1.5Hz),6.85(1H,dd,J=9.5,2.5Hz),6.76-6.68(2H,m),5.50(1H,bs),3.56(2H,bs)。
[(S)-1-(6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将三乙基氧四氟硼酸盐(561mg,3.0mmol)在DCM(4mL)中的溶液加入到(S)-2-甲基氨基丙酰胺(561,mg,3.15mmol)在DCM(6mL)中的浆液中并在RT下搅拌1.5h。将反应混合物真空浓缩，加入位于EtOH(6mL)中的4-氟-N2-吡啶-3-基-苯-1,2-二胺(200mg,0.98mmol)并在60℃下加热2.5h。将反应混合物冷却至RT并真空浓缩。将所得残余物吸收于DCM(25mL)中，用饱和NaHCO3(25mL)洗涤。将水性物质进一步用DCM萃取(2×25mL)。将合并的有机级分干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PPC,用10-50%EtOAc/DCM梯度洗脱)，得到标题化合物，为橙色油状物(292mg,83%)。LCMS(方法C):RT2.96min[M+H]+357。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.80(1H,dd,J=5.0,1.5Hz),8.72(1H,d,J=2.5Hz),7.84-7.83(1H,m),7.70(1H,dd,J=9.0,4.5Hz),7.57(1H,ddd,8.0,5.0,1.0Hz),7.05(1H,ddd,J=9.5,9.0,2.5Hz),6.76(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),5.43(1H,d,7.0Hz),4.89(1H,dq,J=7.0,7.0Hz),1.46(3H,d,J=7.0Hz),1.38(9H,s)。
(S)-1-(6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺
将[(S)-1-(6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(292mg,0.82mmol)在TFA(4mL)和DCM(12mL)中的溶液在RT下搅拌1h。将反应混合物荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PPC,用0-10%2M NH3的MeOH/DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为浅黄色油状物(141mg,67%)。Marfey试验:76%de。LCMS(方法C):RT1.34min[M+H]+257。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.80(1H,dd,J=5.0,1.5Hz),8.73-8.72(1H,m),7.81(1H,ddd,J=8.0,2.5,1.5Hz),7.71(1H,ddd,J=9.0,4.5,0.5Hz),7.56(1H,ddd,J=8.0,5.0,1.0Hz),7.04(1H,ddd,J=9.5,9.0,2.5Hz),6.75(1H,ddd,J=8.5,2.5,0.5Hz),4.08(1H,q,6.5Hz),1.87(2H,bs),1.48(3H,d,J=6.5Hz)。
(3,5-二氟苯基)-(5-氟-2-硝基苯基)胺
在0℃下，将叔丁醇钾(4.45g,40mmol)缓慢加入到3,5-二氟苯胺(2.56g,20mmol)在无水THF(40mL)中的溶液中。向该紫色溶液中滴加位于无水THF(40mL)中的2-4-二氟硝基苯(2.2mL,20mmol)并在0℃下搅拌1h。将反应混合物倾倒到饱和氯化铵(150mL)中，用EtOAc萃取(2×100mL)。将合并的有机级分用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将深橙色固体用柱色谱纯化(Si-PPC,用0-10%EtOAc/环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为棕色固体(4.1,61%)。LCMS(方法B):RT4.04min[M-H]+267。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.56(1H,bs),8.28(1H,dd,J=9.5,6.0Hz),6.96(1H,dd,J=11.0,2.5Hz),6.86-6.79(2H,m),6.73-6.67(1H,m),6.60(1H,ddd,J=9.5,7.0,2.5Hz)。
N2-(3,5-二氟苯基)-4-氟苯-1,2-二胺
在氮气下，将(3,5-二氟苯基)-(5-氟-2-硝基苯基)胺(2.0g,7.5mmol)在EtOAc(65mL)中的溶液加入到披钯碳(10%重量,200mg)在EtOAc(10mL)中的浆液中。将反应混合物在RT下在氢气气氛下搅拌4h。将混合物用过滤并真空浓缩滤液。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PPC,用0-30%EtOAc/环己烷梯度洗脱)，得到标题化合物，为白色固体，其经静置变红(1.07g,60%)。LCMS(方法C):RT3.40min[M+H]+239。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ6.90-6.87(1H,m),6.81-6.73(2H,m),6.31-6.23(3H,m),5.42(1H,bs),3.58(2H,bs)。
{(S)-1-[1-(3,5-二氟苯基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
将三乙基氧四氟硼酸盐(1.2g,6.3mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入到(S)-2-甲基氨基丙酰胺(1.26g,6.7mmol)在DCM(10mL)中的浆液中并在RT下搅拌1.5h。将反应溶液真空浓缩，加入位于EtOH(12mL)中的N2-(3,5-二氟苯基)-4-氟苯-1,2-二胺(500mg,2.1mmol)并在60℃下加热4.5h。将反应混合物冷却至RT并真空浓缩。将所得残余物吸收于DCM25mL)中，饱和NaHCO3(25mL)洗涤。将水性物质进一步用DCM萃取(2×25mL)。将合并的有机级分干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PPC,用0-50%EtOAc/环己烷梯度洗脱)，得到标题化合物，为浅黄色油状物(668mg,81%)。LCMS(方法C):RT3.70min[M+H]+392。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.70(1H,dd,J=9.0,5.0Hz),7.08-7.00(4H,m),6.84(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),5.36(1H,d,J=7.0Hz),4.98(1H,dq,J=7.0,7.0Hz),1.48(3H,d,J=7.0Hz),1.40(9H,s)。
(S)-1-[1-(3,5-二氟苯基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]乙基胺
将{(S)-1-[1-(3,5-二氟苯基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(668mg,1.7mmol)在TFA(4mL)和DCM(12mL)中的溶液在RT下搅拌1h。将反应溶液荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并并真空浓缩，得到标题化合物，为浅黄色油状物(497mg,99%)。Marfey试验:97%de。LCMS(方法C):RT1.96min[M+H]+292。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.70(1H,dd,J=9.0,5.0Hz),7.08-7.00(2H,m),6.97-6.93(2H,m),6.80(1H,dd,J=8.0,2.5Hz),6.19(2H,bs),4.51(1H,q,7.0Hz),1.55(3H,d,J=7.0Hz)。
{(S)-1-[1-(3,5-二氟苯基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基}-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]胺
将(S)-1-[1-(3,5-二氟苯基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]乙基胺(206mg,0.71mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(169mg,0.71mmol)和DIPEA(0.37mL,2.1mmol)在IPA(1.4mL)中的混合物在密封的试管中在90℃下加热20h。在冷却至RT后，在真空下除去挥发性物质，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PPC,用0-10%2M NH3的MeOH/DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为无色玻璃状物(141mg,40%)。LCMS(方法C):RT3.38min[M+H]+494。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.29-8.28(1H,m),7.97-7.96(1H,m),7.72-7.68(1H,m),7.10-7.01(3H,m),6.97-6.91(1H,m),6.86-6.82(1H,m),6.37(1H,bs),5.79-5.67(2H,m),4.18-4.13(1H,m),3.80-3.73(1H,m),2.11-1.97(3H,m),1.80-1.63(6H,m)。
(3-氟-6-硝基-2-吡啶-2-基-苯基)-(2-甲氧基乙基)胺
将2-(2-氯-6-氟-3-硝基苯基)吡啶*(618mg,2.6mmol)、2-甲氧基乙基胺(0.23mL,2.6mmol)和DIPEA(0.48mL,2.7mmol)在MeCN(5mL)中的混合物在0℃下搅拌1.5h。在温热至RT后，在真空下除去挥发性物质。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PPC,用0-70%EtOAc/环己烷梯度洗脱)，得到标题化合物，为黄色油状物(414mg,54%)。LCMS(方法C):RT2.95min[M+H]+292。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.73(1H,ddd,J=5.0,2.0,1.0Hz),8.47(1H,bs),8.26(1H,dd,J=9.5,6.0Hz),7.79(1H,ddd,8.0,8.0,2.0Hz),7.45-7.43(1H,m),7.32(1H,ddd,J=7.5,5.0,1.0Hz),6.52(1H,dd,9.5,8.0Hz),3.29-3.26(2H,m),3.28(3H,s),2.63-2.60(2H,m)
4-氟-N2-(2-甲氧基乙基)-3-吡啶-2-基-苯-1,2-二胺
在氮气下，将(3-氟-6-硝基-2-吡啶-2-基-苯基)-(2-甲氧基乙基)胺(414mg,1.4mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液加入到披钯碳(10%重量,41mg)在EtOAc(5mL)中的浆液中。将反应混合物在RT下在氢气气氛下搅拌4h。将混合物用过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物，为黄色油状物(382mg,99%)。LCMS(方法C):RT1.92min[M+H]+262。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.72(1H,ddd,J=5.0,2.0,1.0Hz),7.77,(1H,ddd,J=8.0,8.0,2.0Hz),7.60-7.56(1H,m),7.26(1H,ddd,J=7.5,5.0,1.0Hz),6.73-6.66(2H,m),5.67(1h,bs),3.86(2H,bs),3.18-3.16(2H,m),3.01(3H,s),2.96-2.93(2H,m)
{(S)-1-[4-氟-2-(2-甲氧基乙基氨基)-3-吡啶-2-基-苯基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，向4-氟-N2-(2-甲氧基乙基)-3-吡啶-2-基-苯-1,2-二胺(371mg,4.42mmol)、L-Boc-ala-OH(296mg,1.56mmol)和HOAt(213mg,1.56mmol)在DCM(5mL)中的溶液中分批加入N-(3-二甲基氨基丙基)-n’-乙基碳二亚胺盐酸盐(299mg,1.56mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌1h。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，用柠檬酸溶液(10%重量,20mL)洗涤。将水性物质进一步用DCM萃取(3×20mL)。将合并的有机级分干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PPC,用25-75%EtOAc/环己烷梯度洗脱)，得到标题化合物，为白色固体(373mg,61%)。LCMS(方法C):RT2.80min[M+H]+433。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.89(1H,bs),8.71(1H,ddd,J=5.0,2.0,1.0Hz),8.29(1H,dd,J=9.0,6.0Hz),7.80(1H,ddd,J=8.0,8.0,2.0Hz),7.63-7.60(1H,m),7.29(1H,ddd,J=7.5,5.0,1.5Hz),6.88(1H,dd,10.0,10.0Hz),5.74(1H,bs),5.32(1H,bs),4.44-4.34(1H,m),3.27(2H,t,5.0Hz),3.24(3H,s),2.85-2.79(2H,m),1.47(3H,d,J=7.0Hz),1.46(9H,s)。
{(S)-1-[6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
将{(S)-1-[4-氟-2-(2-甲氧基乙基氨基)-3-吡啶-2-基-苯基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(368mg,0.85mmol)在AcOH(5mL)中的溶液在密封的试管中在70℃下加热16h。在冷却至RT后，在真空下除去挥发性物质，将所得残余物吸收于DCM(15mL)中，用饱和NaHCO3(30mL)洗涤。将水性物质进一步用DCM萃取(2×15mL)。将合并的有机级分用盐水(15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PPC,用20-75%EtOAc/环己烷梯度洗脱)，得到标题化合物，为白色固体(239mg,68%)。LCMS(方法C):RT2.92min[M+H]+415。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.84(1H,ddd,J=7.5,7.5,2.0Hz),7.71(1H,dd,J=9.0,5.0Hz),7.59-7.56(1H,m),7.38(1H,ddd,J=7.5,5.0,1.5Hz),7.09(1H,dd,J=10.5,9.0Hz),5.29-5.19(2H,m),4.33-4.26(1H,m),3.91(1H,ddd,J=15.0,4.0,4.0Hz),3.14-3.08(2H,m),3.07(1H,s),1.60(3H,d,J=6.5Hz),1.41(9H,s)
(S)-1-[6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基]乙基胺
将{(S)-1-[6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(231mg,0.56mmol)在TFA(2mL)和DCM(6mL)中的溶液在RT下搅拌45min。将反应混合物荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并并真空浓缩，得到标题化合物，为浅黄色油状物(179mg,99%)。Marfey试验:>99%de。LCMS(方法C):RT1.76min[M+H]+315。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.75(1H,ddd,J=5.0,2.0,1.0Hz),7.84(1H,ddd,J=7.5,7.5,2.0Hz),7.73(1H,dd,J=9.0,5.0Hz),7.60-7.57(1H,m),7.38(1H,ddd,J=7.5,5.0,1.0Hz),7.09(1H,dd,J=10.0,9.0Hz),4.33(1H,q,J=6.5Hz),4.12(1H,ddd,J=15.5,5.5,4.5Hz),4.02(1H,ddd,J=15.5,7.0,5.0Hz),3.12-3.01(2H,m),3.06(3H,m),2.00(2H,bs),1.59(3H,d,J=6.5Hz)。
(2-溴-6-硝基苯基)甲基胺
将1-溴-2-氟-3-硝基苯(3.96g,18mmol)、2M甲胺在MeOH(18mL,36mmol)和DIPEA(3.3mL,19mmol)中的混合物在RT下搅拌3h。将反应混合物真空浓缩。将所得残余物吸收于DCM(100mL)中，用饱和NaHCO3(100mL)洗涤。将水层进一步用DCM萃取(100mL)。将合并的有机级分用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物，为亮橙色油状物(4.16g,99%)。LCMS(方法C):RT3.39min[M+H]+231(针对79Br)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.86(1H,dd,J=8.5,1.5Hz),7.67(1H,dd,J=8.0,1.5Hz),6.67(1H,dd,J=8.5,8.0Hz),3.13(1H,bs),3.01(3H,d,J=5.5Hz)。
3-溴-N2-甲基苯-1,2-二胺
将(2-溴-6-硝基苯基)甲基胺(4.16g,18mmol)、氯化铵(5.6g,108mmol)和铁粉(4.09g,72mmol)在H2O(32mL)和MeOH(80mL)中的混合物在90℃下剧烈搅拌5h。在冷却至RT后，将反应混合物用过滤，用MeOH/DCM洗涤并真空浓缩滤液。将所得残余物吸收于EtOAc(75mL)中，用H2O(75mL)洗涤。将水性物质进一步用EtOAc萃取(2×75mL)。将合并的有机级分用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PPC,用10-75%EtOAc/环己烷梯度洗脱)，得到标题化合物，为红色油状物(1.46g,40%)。LCMS(方法C):RT1.79min[M+H]+211(针对79Br)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ6.92(1H,dd,J=8.0,1.5Hz),6.75(1H,dd,8.0,8.0Hz),6.64(1H,dd,J=8.0,1.5Hz),4.02(2H,bs),3.25(1H,bs),2.68(3H,s)。
[(S)-1-(7-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，向3-溴-N2-甲基苯-1,2-二胺(1.46g,7.3mmol)、L-Boc-ala-OH(1.51g,8.0mmol)和HOAt(1.09g,8.0mmol)在DCM(25mL)中的溶液中分批加入N-(3-二甲基氨基丙基)-n’-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.53g,8.0mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌1h。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，用柠檬酸溶液(10%重量,20mL)洗涤。将水性物质进一步用DCM萃取(3×20mL)。将合并的有机级分干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PPC,用25-75%EtOAc/环己烷梯度洗脱)，得到两种酰胺区域异构体(regioisomer)和环化加合物的混合物。将该混合物溶解于AcOH(20mL)中，在密封的试管中在70℃下加热16h。在冷却至RT后，在真空下除去挥发性物质，将所得残余物吸收于DCM(30mL)中，用饱和NaHCO3(60mL)洗涤。将水性物质进一步用DCM萃取(2×30mL)。将合并的有机级分用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物，为红色油状物(1.8g,70%)。LCMS(方法C):RT3.14min[M+H]+354(针对79Br)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.64(1H,d,J=8.0Hz),7.38(1H,d,J=7.5Hz),7.08(1H,dd,J=8.0Hz),5.48(1H,d,J=8.5Hz,5.16(1H,dq,J=8.5,7.0Hz),4.12(3H,m),1.61(3H,d,J=7.0Hz),1.45(9H,s)。
(S)-1-(7-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺
将[(S)-1-(7-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(1.8g,5.1mmol)在TFA(7.5mL)和DCM(22.5mL)中的溶液在RT下搅拌45min。将反应溶液荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并并真空浓缩，得到标题化合物，为浅红色固体(1.3g,99%)。Marfey试验:98%de。LCMS(方法C):RT1.49min[M+H]+415(针对79Br)。
{(S)-1-[6-氟-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯
向((S)-1-氨基甲酰基丙基)氨基甲酸叔丁基酯(250mg,1.24mmol)在DCM(5mL)中的混悬液中加入三乙基氧四氟硼酸盐(228mg,1.20mmol)并将反应混合物在RT下在氩气下搅拌1.5h。将反应混合物真空浓缩并将残余物溶解于乙醇(3mL)中。加入4-氟-N2-(5-氟吡啶-3-基)苯-1,2-二胺(88mg,0.40mmol)，将反应混合物在60℃下加热20min。将反应混合物真空浓缩，将残余物在DCM和饱和NaHCO3之间分配。将有机级分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得的残余物用闪式色谱处理(Si-PPC,用0-50%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为白色泡沫(128mg,82%)。LCMS(方法J):RT=3.42min,[M+H]+=389。
(S)-1-[6-氟-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]丙基胺
将TFA(0.12mL,1.58mmol)加入到{(S)-1-[6-氟-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯(123mg,0.33mmol)在DCM(2mL)中的溶液中，将反应在RT下搅拌18h。将反应混合物真空浓缩并通过2gSCX-2柱，用2M NH3/MeOH洗脱。将碱性级分真空浓缩，得到标题化合物，为棕色油状物(92mg,定量收率)。LCMS(方法J):RT=1.86min,[M+H]+=289。
{(S)-1-[6-氟-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]丙基}-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]胺
将(S)-1-[6-氟-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]丙基胺(70mg,0.24mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(57mg,0.24mmol)和DIPEA(84μL,0.48mmol)在IPA(3mL)中的混合物在90℃下加热24h。在冷却至RT后，在真空下除去挥发性物质并将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PPC,用0-7%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为浅棕色油状物(96mg,82%)。LCMS(方法J):RT=3.03min,[M+H]+=491。
[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯
向((S)-1-氨基甲酰基丙基)氨基甲酸叔丁基酯(300mg,1.48mmol)在DCM(5mL)中的混悬液中加入三乙基氧四氟硼酸盐(273mg,1.43mmol)并将反应混合物在RT下在氩气下搅拌1.5h。将反应混合物真空浓缩，将所得残余物溶解于乙醇(3mL)中。加入4-氟-N2-苯基苯-1,2-二胺(97mg,0.48mmol)，将反应在70℃下加热1h。将反应混合物真空浓缩，将所得残余物在DCM和饱和NaHCO3之间分配。将有机级分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得的残余物用闪式色谱处理(Si-PPC,0-20%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为粉色泡沫(96mg,54%)。LCMS(方法J):RT=3.70min,[M+H]+=370。
(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基胺
将TFA(0.50mL,6.73mmol)加入到[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯(92mg,0.25mmol)在DCM(2mL)中的溶液中，将反应在RT下搅拌1.5h。将反应混合物真空浓缩并通过2g SCX-2柱，用2M NH3/MeOH洗脱。将碱性级分真空浓缩，得到标题化合物(57mg,85%)，为红色油状物。LCMS(方法J):RT=2.08min,[M+H]+=270。
[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基]-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]胺
将(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基胺(55mg,0.20mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(49mg,0.20mmol)和DIPEA(105μL,0.60mmol)在IPA(0.5mL)中的混合物在90℃下加热24h。在冷却至RT后，在真空下除去挥发性物质并将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PPC，用0-5%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为浅棕色油状物(84mg,89%)。LCMS(方法J):RT=3.30min,[M+H]+=471。
2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈
向搅拌着的2,4-二氯嘧啶-5-甲腈(500mg,2.87mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入2M NH3/MeOH(5mL)。在搅拌20min后，将所得沉淀物过滤并用MeOH洗涤，得到标题化合物，为白色固体(173mg,39%)。LCMS(方法C):RT1.91min[M+H]+155.1。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.68(1H,s),8.23(2H,br s)
(2-溴-3-氟-6-硝基苯基)甲基胺
将甲胺(2M THF溶液,19mL,38.1mmol)加入到2-溴-1,3-二氟-4-硝基苯(4.53g,19mmol)和DIPEA(6.8mL,38.1mmol)在THF(70mL)中的溶液中并将所得混合物在60℃下搅拌3h。将反应混合物真空浓缩并将残余物用色谱法纯化，用(SiO20-80%DCM的环己烷溶液)洗脱，得到标题化合物，为橙色/黄色固体(4.32g,91%)。LCMS(方法C):RT3.46min[M+H]+249.0,251.0。
3-溴-4-氟-N2-甲基苯-1,2-二胺
将氯化铵(6.24g,117mmol)和铁粉(4.34g,77.7mmol)加入到搅拌着的(2-溴-3-氟-6-硝基苯基)甲基胺(4.84g,19.4mmol)在3:1甲醇/水(320mL)中的混合物中，将所得混合物在回流下加热24h。通过过滤除去固体物质，将滤液浓缩至约1/3体积。将该混合物在DCM(3×)和水之间分配，然后将合并的DCM萃取物干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用色谱法纯化(SiO2,用0-5%甲醇的DCM溶液洗脱)，得到标题化合物，为油状物(1.99g,47%)。LCMS(方法C):RT2.37min[M+H]+219.0,221.0
[(S)-1-(3-溴-2,4-二氟苯基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，在氮气下，将N-(3-二甲基氨基丙基)-n’-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.54g,8.13mmol)加入到搅拌着的3-溴-4-氟-N2-甲基苯-1,2-二胺(1.78g,8.13mmol)、(S)-2-叔-(丁氧基羰基氨基)丙酸(1.54g,8.13mmol)和HOAt(1.11g,8.13mmol)在DCM中的混合物中，继续搅拌16h。将反应混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将合并的DCM萃取物干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物用色谱法纯化(SiO20-3%(2M氨的甲醇溶液)的DCM溶液)，得到标题化合物，为灰白色固体(2.91g,92%)。LCMS(方法C):RT3.33min[M+H]+390.1,392.1
[(S)-1-(7-溴-6-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将[(S)-1-(3-溴-2,4-二氟苯基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(2.91g,7.46mmol)在乙酸(50mL)中的溶液在75℃下在氮气下搅拌1h。将分开的[(S)-1-(3-溴-2,4-二氟苯基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(0.36g,0.91mmol)在乙酸(10mL)中的溶液在75℃下在氮气下搅拌2h。将这些反应合并，然后真空浓缩并将残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将合并的DCM萃取物干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体(3.03g,97%)。LCMS(方法C):RT3.41min[M+H]+372.1,374.1。
(S)-1-(7-溴-6-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺
将TFA(40mL)加入到[(S)-1-(7-溴-6-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(3.02g,8.11mmol)在DCM(20mL)中的溶液中并搅拌15分钟。将反应混合物真空浓缩，将残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将合并的DCM萃取物干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体(2.04g,92%)。LCMS(方法C):RT1.83min[M+H]+271.9,273.9
4-氨基-6-[(S)-1-(7-溴-6-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基氨基]嘧啶-5-甲腈
将4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(0.88g,5.71mmol)加入到(S)-1-(7-溴-6-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(1.11g,4.08mmol)和DIPEA(2.6mL,14.7mmol)在IPA(30mL)中的溶液中并将所得混合物在85℃下搅拌16h。将反应混合物倾倒到水中并通过过滤除去沉淀出来的固体。将该固体用水洗涤并干燥，得到标题化合物，为灰白色固体(1.61g,100%)。LCMS(方法C):RT2.68min[M+H]+390.1,392.1
(5-氟-2-硝基-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-胺
在0℃下，在氮气下，将叔丁醇钾(1.16g,10.3mmol)加入到1-甲基-1H-吡唑-4-基胺(0.50g,5.15mmol)在THF(10mL)中的溶液中并将所得混合物搅拌15min。加入位于THF(5mL)中的2,4-二氟-1-硝基苯(0.98g,6.18mmol)并继续搅拌1h。将反应混合物倾倒到饱和氯化铵水溶液中并用EtOAc萃取(×3)。将合并的EtOAc萃取物干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用色谱法纯化(SiO2,0-2%甲醇的DCM溶液)，得到标题化合物，为红色树胶状固体(0.19g,16%)。LCMS(方法B):RT3.12min[M+H]+236.9
4-氟-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯-1,2-二胺,
将(5-氟-2-硝基苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺(102mg,0.43mmol)和10%披钯碳(25mg)在EtOAc(10mL)中的混合物在氢气气氛、大气压力和20℃下搅拌6h。将分开的(5-氟-2-硝基苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺(0.19g,0.80mmol)和10%披钯碳(50mg)在EtOAc(10mL)中的混合物在氢气气氛、大气压力和20℃下搅拌5h。通过过滤除去催化剂，将滤液合并并真空浓缩。将所得残余物用色谱法纯化(SiO2,0-8%(2M氨的甲醇溶液)的DCM溶液)，得到标题化合物，为棕色油状物(0.188g,74%)。LCMS(方法C):RT1.61min[M+H]+207.1
{(S)-1-[6-氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
在20℃下，在氮气下，将三乙基氧四氟硼酸盐(0.35g,1.86mmol)加入到((S)-1-氨基甲酰基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(0.41g,2.22mmol)在DCM(10mL)中的溶液中并将所得混合物搅拌3h，然后真空浓缩。将残余物溶解于乙醇(10mL)中并加入4-氟-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯-1,2-二胺(0.183g,0.89mmol)。将所得溶液在回流下在氮气下搅拌16h。将反应混合物真空浓缩并将残余物在DCM(×3)和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将合并的DCM萃取物干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用色谱法纯化(SiO2,0-5%(2M氨的甲醇溶液)的DCM溶液)，得到标题化合物，为棕色油状物(0.274g,86%)。LCMS(方法C):RT2.77min[M+H]+360.2。
(S)-1-[6-氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基胺
将TFA(10mL)加入到{(S)-1-[6-氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(0.268g,0.75mmol)在DCM(5mL)中的溶液中并搅拌15分钟。将反应混合物真空浓缩并将残余物在DCM(×3)和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将合并的DCM萃取物干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用色谱法纯化(SiO2,0-10%(2M氨的甲醇溶液)在DCM中的溶液)，得到标题化合物，为油状物(0.113g,59%)。LCMS(方法C):RT1.72min[M+H]+260.1
(5-氟-2-硝基苯基)-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)胺
在0℃下，在氮气下，将叔丁醇钾(1.16g,10.3mmol)加入到2-甲基-2H-吡唑-3-基胺(0.50g,5.15mmol)在THF(10mL)中的溶液中并将所得混合物搅拌15min。加入位于THF(5mL)中的2,4-二氟-1-硝基苯(0.98g,6.18mmol)并继续搅拌2h。将反应混合物倾倒到饱和氯化铵水溶液中并用EtOAc萃取(×3)。将合并的EtOAc萃取物干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用色谱法纯化(SiO2,0-2%甲醇的DCM溶液)，得到标题化合物，为黄色/棕色结晶性固体(0.98g,80%)。LCMS(方法C):RT2.98min[M+H]+237.0
4-氟-N2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)苯-1,2-二胺,
将(5-氟-2-硝基苯基)-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(0.96g,4.06mmol)和10%披钯碳(0.20g)在EtOAc(40mL)中的混合物在氢气气氛、大气压力和20℃下搅拌5h。通过过滤除去催化剂并真空浓缩滤液，得到标题化合物，为白色固体(0.63g,88%)。LCMS(方法C):RT1.88min[M+H]+207.0
{(S)-1-[6-氟-1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
在20℃下，在氮气下，将三乙基氧四氟硼酸盐(1.06g,5.60mmol)加入到((S)-1-氨基甲酰基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(1.26g,6.67mmol)在DCM(20mL)中的溶液中并将所得混合物搅拌3h，然后真空浓缩。将所得残余物溶解于乙醇(20mL)中并加入4-氟-N2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯-1,2-二胺(0.55g,2.67mmol)，将反应混合物在回流下在氮气下搅拌16h。将反应混合物真空浓缩并将残余物在DCM(×3)和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将合并的DCM萃取物干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用色谱法纯化(SiO2,0-5%(2M氨的甲醇溶液)的DCM溶液)，得到标题化合物，为黄色油状物(1.25g,100%)。LCMS(方法C):RT3.08min[M+H]+360.2。310091751
(S)-1-[6-氟-1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基胺
将TFA(20mL)加入到{(S)-1-[6-氟-1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基}氨基甲酸叔丁基酯(0.96g,2.67mmol)在DCM(10mL)中的溶液中并搅拌15min。将反应混合物真空浓缩并将残余物在DCM(×3)和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将合并的DCM萃取物干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用色谱法纯化(SiO2,0-10%(2M氨的甲醇溶液)在DCM中的溶液)，得到标题化合物，为无色油状物(0.69g,51%)。LCMS(方法C):RT1.55,1.72min[M+H]+260.1。
[2-((S)-1-氨基乙基)-5-氟-3-苯基-3H-苯并咪唑-4-基]吗啉-4-基-甲酮二盐酸盐
向2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基乙基)-5-氟-3-苯基-3H-苯并咪唑-4-甲酸(279mg,0.69mmol)和吗啉(244μL,2.80mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入HATU(398mg,1.05mmol)，将反应在RT下搅拌1h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释并用DCM萃取(3×10mL)。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到产物，为黄色油状物。LCMS(方法C):RT=3.01min,[M+H]+=469。将产物溶解于HCl的二烷溶液(4N,10mL)中并将反应混合物在RT下搅拌30min。将反应混合物真空浓缩，得到产物，为灰白色固体。LCMS(方法C):RT=0.27min,[M+H]+=369。
1,3-二氟-4-硝基-2-乙烯基苯
将2-溴-1,3-二氟-4-硝基苯(0.20g,0.84mmol)、三丁基乙烯基锡烷(0.27mL,0.924mmol)和Pd(PPh3)4(48.6mg,0.042mmol)在二烷(4mL)中的溶液用微波辐射在150℃下加热1h。将冷却的反应混合物真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，洗脱剂为2-10%EtOAc的环己烷溶液)，得到标题化合物，为浅橙色油状物(0.119g,77%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):8.01-7.93(1H,m),7.03(1H,dt,J=9.2,1.9Hz),6.71(1H,dd,J=18.0,12.0Hz),6.15(1H,d,J=18.0Hz),5.77(1H,d,J=12.0Hz)
烯丙基-(3-氟-6-硝基-2-乙烯基苯基)胺
向1,3-二氟-4-硝基-2-乙烯基苯(115mg,0.621mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入烯丙基胺(0.0513mL,0.683mmol)和碳酸钾(0.173g,1.24mmol)。将反应混合物在RT下搅拌2h，然后在水和EtOAc之间分配。将水相用EtOAc萃取，将合并的有机层用水、然后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，洗脱剂为1-5%EtOAc的环己烷溶液)，得到标题化合物，为黄色油状物(109.6mg,79%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):8.08(1H,dd J=9.4,5.8Hz),7.64(1H,bs),6.57(1H,t,J=9.3Hz),6.51(1H,dd,J=18.0,11.6Hz),5.81(1H,tdd,J=17.1,10.2,5.5Hz),5.72(1H,ddd,J=18.0,2.5,1.6Hz),5.65(1H,ddd,J=11.6,1.5,0.9Hz),5.26(1H,dq,J=17.1,1.5Hz),5.17(1H,dq,J=10.2,1.4Hz),3.98(2H,ddt,J=6.3,5.5,1.6Hz)
5-氟-8-硝基-1,2-二氢喹啉
向烯丙基-(3-氟-6-硝基-2-乙烯基苯基)胺(109mg,0.49mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入Grubbs催化剂(第二代,亚苄基[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(三环己基膦)钌)(8.5mg,0.01mmol)。将反应混合物在RT下搅拌16h，然后用柱色谱纯化(Si-PCC，洗脱剂为DCM)，得到标题化合物，为红色固体(83.6mg,88%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):8.17(1H,bs),7.88(1H,dd,J=9.6,6.0Hz),6.52(1H,dt,J=10.3,2.2Hz),6.22(1H,dd,J=9.7,8.3Hz),5.77-5.71(1H,m),4.55-4.52(2H,m)
5-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基胺
向5-氟-8-硝基-1,2-二氢喹啉(83.6mg,0.43mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液中加入10%Pd/C(28mg)在IMS(3mL)中的浆液并将反应混合物在RT下在氢气气氛下搅拌22h。然后将混悬液用垫过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物和5-氟喹啉-8-基胺的混合物，为紫色油状物(70.4mg,99%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)(标题化合物的信号):6.46(1H,dd,J=8.5,5.5Hz),6.28(1H,dd,J=9.2,8.5Hz),3.31-3.28(2H,m),3.24(3H,bs),2.72(2H,t,J=6.5Hz),1.94-1.86(2H,m)
[(S)-1-(5-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
向冰冷却的得自前一步骤的5-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基胺和5-氟喹啉-8-基胺(70.4mg,0.424mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(88.3mg,0.466mmol)和HOAt(57.7mg,0.424mmol)在DCM(6mL)中的混合物中加入EDCI HCl(97.7mg,0.51mmol)。将反应混合物在冰浴中搅拌2h，然后用DCM稀释，用Na2CO3水溶液、然后用水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用20-50%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为紫色树胶状物(105mg,73%)。LCMS(方法B):RT3.35min[M+H]+338。
[(S)-1-(7-氟-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将[(S)-1-(5-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(15mg,0.044mmol)在AcOH(1mL)中的溶液在100℃下搅拌2h，然后真空浓缩。将另一份[(S)-1-(5-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(90mg,0.267mmol)在AcOH(5mL)中在100℃下搅拌1h，然后真空浓缩。将合并的残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用30-60%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为无色树胶状物(78mg,79%)。LCMS(方法J):RT2.19min[M+H]+320
(S)-1-(7-氟-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基)乙基胺
向冰冷却的[(S)-1-(7-氟-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(78mg,0.244mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入TFA(1.3mL)并将混合物在RT下搅拌1.5h。加入甲苯并减压除去挥发性物质，将所得残余物溶解于MeOH中并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，用0.5M NH3/MeOH洗脱产物。将含有产物的级分合并并真空浓缩，得到标题化合物，为无色树胶状物(49.5mg,93%)。LCMS(方法B):RT1.78min[M+H]+220
丁-3-烯基-(3-氟-6-硝基-2-乙烯基苯基)胺
向冰冷却的1,3-二氟-4-硝基-2-乙烯基苯(389mg,2.1mmol)在DMF(8mL)中的溶液中加入3-丁烯基胺盐酸盐(248mg,2.31mmol)和碳酸钾(0.87g,6.3mmol)。将反应混合物在RT下搅拌2h，然后在水和EtOAc之间分配。将水相用EtOAc萃取，将合并的有机层用水、然后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，洗脱剂为2-4%EtOAc的环己烷溶液)，得到标题化合物，为橙色油状物(327.6mg,66%)。LCMS(方法B):RT4.27min[M+H]+237
6-氟-9-硝基-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂
向丁-3-烯基-(3-氟-6-硝基-2-乙烯基苯基)胺(327.6mg,1.386mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入Grubbs催化剂(第二代,亚苄基[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(三环己基膦)钌)(47mg,0.055mmol)。将反应混合物在RT下搅拌16h，然后加入另一部分Grubbs催化剂(47mg,0.055mmol)并继续搅拌另外64h。将反应混合物真空浓缩，然后用柱色谱纯化(Si-PCC，洗脱剂为2-6%EtOAc的环己烷溶液)。将回收的起始材料(145mg)溶解于DCM(20mL)中并加入Grubbs第二代催化剂(30mg,0.035mmol)。将反应混合物在回流下加热6h，然后在RT下放置16h。将反应混合物真空浓缩，与得自初次纯化的产物合并并用柱色谱纯化(Si-PCC，洗脱剂为2-8%EtOAc的环己烷溶液)，得到标题化合物，为红色固体(225.4mg,78%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):8.90(1H,bs),8.09(1H,dd,J=9.4,6.0Hz),6.67(1H,dt,J=12.3,1.8Hz),6.47(1H,t,J=9.6Hz),6.16(1H,dt,J=12.3,4.7Hz),3.52(2H,q,J=4.9Hz),2.65(2H,dq,J=4.8,1.8Hz)
6-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-9-基胺
向6-氟-9-硝基-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂(225.4mg,1.0826mmol)在EtOAc(15mL)中的溶液中加入10%Pd/C(50mg)在IMS(4mL)中的浆液，将反应混合物在RT下在氢气气氛下搅拌20h。然后将混悬液用垫过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物，为紫色油状物(197mg,定量收率)。LCMS(方法J):RT1.69min[M+H]+181\
[(S)-1-(6-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-9-基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
向冰冷却的6-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-9-基胺=(195mg,1.0826mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(225mg,1.19mmol)和HOAt(147mg,1.083mmol)在DCM(10mL)中混合物中加入EDCI HCl(249mg,1.3mmol)。将反应混合物在冰浴中搅拌2h，然后用DCM稀释，用Na2CO3水溶液、然后用水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用20-50%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为粉色树胶状物(270.6mg,71%)。LCMS(方法J):RT3.26min[M+H]+352
[(S)-1-(5-氟-6,7,8,9-四氢-2,9a-二氮杂苯并[cd]-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将[(S)-1-(6-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-9-基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(270mg,0.768mmol)在AcOH(4mL)中的溶液在80℃下搅拌1h，然后真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用30-60%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为浅粉色树胶状物(252.6mg,99%)。LCMS(方法B):RT2.63min[M+H]+334
(S)-1-(5-氟-6,7,8,9-四氢-2,9a-二氮杂苯并[cd]-1-基)乙基胺
向冰冷却的[(S)-1-(5-氟-6,7,8,9-四氢-2,9a-二氮杂苯并[cd]-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(252.6mg,0.7576mmol)在DCM(8mL)中的溶液中加入TFA(2mL)并将混合物在RT下搅拌1.5h。加入甲苯并减压除去挥发性物质，将所得残余物溶解于MeOH中并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，用0.5M NH3/MeOH洗脱产物。将含有产物的级分合并并真空浓缩，得到标题化合物，为浅粉色固体(144.5mg,82%)。LCMS(方法J):RT1.93min[M+H]+234
2-(1-甲基烯丙基)异吲哚-1,3-二酮
向苯邻二甲酰亚胺钾(potassium phthalimide)(7.08g,38.2mmol)在DMF(60mL)中的混悬液中加入碳酸钾(1.06g,7.6mmol)和3-氯-1-丁烯(5.0mL,49.7mmol)。将混合物在回流下在135℃的浴中加热4h。将冷却的反应混合物真空浓缩并在40℃下在迅速搅拌下历经5分钟加入水(65mL)。将所得混悬液在冰浴中冷却，然后通过过滤收集固体，用水洗涤(2×7mL)，然后用乙醇/水(45:55,14mL)洗涤并在50℃下真空干燥16h，得到标题化合物，为米色(buff)固体(5.0g,65%)。1H NMR((CD3)2SO,300MHz):7.87-7.83(4H,m),6.12(1H,ddd,J=17.3,10.5,5.7Hz),5.17(1H,dt,J=17.3,1.4Hz),5.13(1H,dt,J=10.4,1.4Hz),4.88-4.78(1H,m),1.51(3H,d,J=7.1Hz)
1-甲基烯丙基胺的乙醇溶液
将2-氨基乙醇(3.2mL)加入到2-(1-甲基烯丙基)异吲哚-1,3-二酮(2.5g,12.4mmol)在EtOH(5.2mL)中的溶液中。将混合物在35℃下搅拌3h，然后进行短程蒸馏(short path distillation)。通过蒸馏(bp65-70℃)收集1-甲基烯丙基胺和EtOH的混合物并直接用于下一步。1H NMR(CDCl3,300MHz)(标题化合物的信号):5.86(1H,ddd,J=17.2,10.3,6.1Hz),5.10(1H,dt,J=17.2,1.4Hz),4.97(1H,dt,J=10.3,1.4Hz),3.52-3.43(1H,m),1.17(3H,d,J=6.6Hz)
(3-氟-6-硝基-2-乙烯基苯基)-(1-甲基烯丙基)胺
向1,3-二氟-4-硝基-2-乙烯基苯(150mg,0.81mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入1-甲基烯丙基胺在乙醇(0.4mL)中的混合物。加入碳酸钾(0.224g,1.62mmol)并将混合物在RT下搅拌1h。加入另外一部分位于乙醇中的1-甲基烯丙基胺(0.3mL)并继续搅拌1h，然后将反应混合物在水和EtOAc之间分配。将水相用EtOAc萃取，将合并的有机层用水、然后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，洗脱剂为2-6%EtOAc的环己烷溶液)，得到标题化合物，为黄色油状物(134mg,70%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):8.06(1H,dd J=9.4,5.7Hz),7.23(1H,bs),6.62(1H,t,J=9.3Hz),6.48(1H,dd,J=18.0,11.6Hz),5.81-5.62(2H,m),5.64(1H,dt,J=11.6,1.3Hz),5.12-5.00(2H,m),4.38-4.25(1H,m),1.27(3H,d,J=6.6Hz)
5-氟-2-甲基-8-硝基-1,2-二氢喹啉
向(3-氟-6-硝基-2-乙烯基苯基)-(1-甲基烯丙基)胺(134mg,0.567mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入Grubbs催化剂(第二代,亚苄基[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(三环己基膦)钌)(9.6mg,0.011mmol)。将反应混合物在RT下搅拌64h，然后用柱色谱纯化(Si-PCC，洗脱剂为1-4%EtOAc的环己烷溶液)，得到回收的起始材料(56mg)和标题化合物(62.8mg)。将回收的起始材料溶解于DCM(10mL)中并加入Grubbs催化剂(第二代,亚苄基[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(三环己基膦)钌)(12mg)。将反应混合物在45℃下搅拌16h，然后用柱色谱纯化(Si-PCC,DCM)。将合并的产物进一步用柱色谱纯化(Si-PCC，洗脱剂为1.5-4%EtOAc的环己烷溶液)，得到标题化合物，为红色固体(76.8mg,65%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):8.26(1H,bs),7.92(1H,dd,J=9.6,6.0Hz),6.53(1H,dd,J=10.2,1.7Hz),6.24(1H,dd,J=9.7,8.4Hz),5.70-5.65(1H,m),4.72-4.63(1H,m),1.43(3H,J=6.6Hz)
5-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基胺
将10%Pd/C(30mg)在IMS(3mL)和EtOAc(5mL)的混合物中的混悬液在氢气气氛下搅拌15min，然后加入5-氟-2-甲基-8-硝基-1,2-二氢喹啉(76.8mg,0.369mmol)在EtOAc(15mL)中的溶液。将反应混合物在RT下在氢气气氛下搅拌20h。然后将混悬液用垫过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物和5-氟-2-甲基喹啉-8-基胺的混合物，为紫色油状物。LCMS(方法J):RT1.90min(28%)[M+H]+181和2.26min(42%)[M+H]+177
[(S)-1-(5-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
向得自前一步骤的5-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基胺和5-氟-2-甲基喹啉-8-基胺(0.369mmol)在DCM(10mL)中的混合物中加入(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(76.8mg,0.405mmol)和HOAt(56mg,0.41mmol)。将混合物在冰浴中冷却，然后加入EDCI HCl(85mg,0.44mmol)。将反应混合物在冰浴中搅拌2h，然后用DCM稀释，用Na2CO3水溶液、然后用水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用20-50%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为无色固体(63.6mg,49%,2步)。LCMS(方法J):RT3.40min[M+H]+352
[(S)-1-(7-氟-4-甲基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将[(S)-1-(5-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(63.6mg,0.181mmol)在AcOH(5mL)中的溶液在80℃下搅拌2.5h，然后真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用20-50%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为无色树胶状物(24.2mg,40%)LCMS(方法B):RT2.45min[M+H]+334
(S)-1-(7-氟-4-甲基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基)乙基胺
向冰冷的[(S)-1-(7-氟-4-甲基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(24.2mg,0.0726mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入TFA(0.8mL)并将混合物在RT下搅拌16h。加入甲苯并减压除去挥发性物质，将所得残余物溶解于MeOH中并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，用0.5M NH3/MeOH洗脱产物。将含有产物的级分合并并真空浓缩，得到标题化合物，为无色树胶状物(15.8mg,93%)。LCMS(方法B):RT1.98min[M+H]+234
2,6-二氟-3-硝基苯酚
将1,3-二氟-2-甲氧基-4-硝基苯(0.50g,2.644mmol)在33%HBr的AcOH溶液(4mL)中的溶液用微波辐射在100℃下加热1h。将冷却的反应混合物用甲苯稀释并真空浓缩。将所得残余物在NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。将水相用1M HCl酸化并用DCM萃取两次。将合并的DCM萃取物用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物，为米色固体(0.29g,63%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):7.70(1H,ddd,J=9.5,7.8,5.4Hz),7.06(1H,ddd,J=9.4,9.0,2.2Hz),5.61(1H,bs)
[2-(2,6-二氟-3-硝基苯氧基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
向2,6-二氟-3-硝基苯酚(248mg,1.416mmol)和三苯膦(558mg,2.127mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(274mg,1.70mmol)在THF(2mL)中的溶液。将混合物在冰浴中冷却，历经5min加入偶氮二甲酸二乙酯(372mg,2.127mmol)在THF(2mL)中的溶液。在5min后，将反应从冰浴上取出，在RT下搅拌2h，然后真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，洗脱剂为30-40%EtOAc的环己烷溶液)，得到标题化合物，为无色树胶状物(483mg,定量收率)。1H NMR(CDCl3,300MHz):7.84(1H,ddd,J=9.5,7.8,5.3Hz),7.05(1H,dt,J=9.9,2.2Hz),5.05(1H,bs),4.26(2H,t,J=5.0Hz),3.52(2H,q,J=5.4Hz),1.45(9H,s)
8-氟-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪
向冰冷的[2-(2,6-二氟-3-硝基苯氧基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(450mg,1.416mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入TFA(4mL)。将反应混合物在RT下搅拌2.5h，然后加入甲苯并减压除去挥发性物质。将所得残余物溶解于乙腈(10mL)中，加入2M Na2CO3(10mL)并将混合物在RT下搅拌1h。将反应混合物在EtOAc和盐水之间分配，将有机相干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，洗脱剂为10-30%EtOAc的环己烷溶液)，得到标题化合物，为橙色固体(250mg,89%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):7.94(1H,bs),7.78(1H,dd,J=9.7,5.4Hz),6.45(1H,t,J=9.5Hz),4.31(2H,t,J=4.6Hz),3.70-3.66(2H,m)
8-氟-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-5-基胺
向8-氟-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪(290mg,1.463mmol)在EtOAc(15mL)中的溶液中加入10%Pd/C(50mg)在IMS(2mL)中的浆液并将反应混合物在RT下在氢气气氛下搅拌18h。然后将混悬液用垫过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物，为紫色油状物(243mg,99%)。
[(S)-1-(8-氟-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-5-基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
向冰冷却的8-氟-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-5-基胺(243mg,1.445mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(305mg,1.61mmol)和HOAt(200mg,1.463mmol)在DCM(15mL)中的混合物中加入EDCI HCl(337mg,1.76mmol)。将反应混合物在冰浴中搅拌90min，然后用DCM稀释，用Na2CO3水溶液、然后用水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用50-70%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为浅黄色泡沫(440mg,89%)。LCMS(方法B):RT3.02min[M+H]+340
[1-(6-氟-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂-苊-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将[(S)-1-(8-氟-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-5-基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(440mg,1.297mmol)在AcOH(15mL)中的溶液依次在80℃下搅拌1h，在100℃下搅拌5h，然后在85℃下搅拌16h。加入甲苯并将反应混合物真空浓缩，得到标题化合物和N-[1-(6-氟-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂-苊-2-基)乙基]乙酰胺的混合物。LCMS(方法B):RT1.72min[M+H]+264&2.51min[M+H]+322
1-(6-氟-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂-苊-2-基)乙基胺
向冰冷却的得自前一步的[1-(6-氟-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂-苊-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯和N-[1-(6-氟-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂-苊-2-基)乙基]乙酰胺在DCM(15mL)中的混合物中加入TFA(3mL)并将混合物在RT下搅拌2h。加入甲苯并减压除去挥发性物质，将所得残余物溶解于MeOH中并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，用0.5MNH3/MeOH洗脱产物。将含有产物的级分合并并真空浓缩。用柱色谱纯化(Si-PCC,用2-8%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为淡棕色树胶状物(185.6mg,65%,2步)。LCMS(方法B):RT1.54min[M+H]+222
[1-(6-氟-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊-2-基)乙基]-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]胺
将1-(6-氟-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊-2-基)乙基胺(85mg,0.38mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(92mg,0.38mmol)和DIPEA(132μL,0.76mmol)在IPA(1mL)中的混合物在100℃下加热18h。在冷却至RT后，在真空下除去挥发性物质，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PPC，用0-5%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为浅黄色油状物(132mg,82%)。LCMS(方法J):RT=2.22min,[M+H]+=424
[3-(2,6-二氟-3-硝基苯氧基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯
向2,6-二氟-3-硝基苯酚(170mg,0.971mmol)和三苯膦(383mg,1.46mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入(3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁基酯(204mg,1.165mmol)在THF(1mL)中的溶液。将混合物在冰浴中冷却并加入偶氮二甲酸二乙酯(255mg,1.46mmol)在THF(1mL)中的溶液。将反应在RT下搅拌30min，然后真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，洗脱剂为25-40%EtOAc的环己烷溶液)，得到标题化合物，为无色树胶状物(296mg,92%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):7.81(1H,ddd,J=9.4,7.8,5.3Hz),7.04(1H,dt,J=9.4,2.2Hz),4.77(1H,bs),4.27(2H,t,J=6.0Hz),3.37(2H,q,J=6.4Hz),2.00(2H,五重峰,J=6.3Hz),1.45(9H,s)
4-氟-1-硝基-6,7,8,9-四氢-5-氧杂-9-氮杂苯并环庚烯
向冰冷的[3-(2,6-二氟-3-硝基苯氧基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯(296mg,0.8907mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入TFA(3mL)。将反应混合物在RT下搅拌2h，然后加入甲苯，减压除去挥发性物质。将所得残余物溶解于乙腈(6mL)中，加入2M Na2CO3(6mL)并将混合物在RT下搅拌1.5h。将反应混合物在EtOAc和盐水之间分配，将有机相干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，洗脱剂为10-20%EtOAc的环己烷溶液)，得到标题化合物，为红色固体(158.4mg,84%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):8.08(1H,bs),7.87(1H,dd,J=9.6,5.6Hz),6.44(1H,dd,J=9.8,8.7Hz),4.40(2H,t,J=6.6Hz),3.78-3.73(2H,m),2.29-2.20(2H,m)
4-氟-6,7,8,9-四氢-5-氧杂-9-氮杂苯并环庚烯-1-基胺
向4-氟-1-硝基-6,7,8,9-四氢-5-氧杂-9-氮杂苯并环庚烯(158mg,0.746mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液中加入10%Pd/C(30mg)在IMS(1mL)中的浆液并将反应混合物在RT下在氢气气氛下搅拌18h。然后将混悬液用垫过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物，为棕色固体(131.5mg,97%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):6.46(1H,dd,J=10.2,8.6Hz),6.35(1H,dd,J=8.7,5.1Hz),4.25(2H,t,J=5.8Hz),3.36-3.32(5H,bs&m),2.06(2H,五重峰,J=5.8Hz)
[(S)-1-(5-氟-8,9-二氢-7H-6-氧杂-2,9a-二氮杂苯并[c,d]-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
向((S)-1-氨基甲酰基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(413mg,2.19mmol)在DCM(5mL)中的混悬液中加入三乙基氧四氟硼酸盐(405mg,2.13mmol)并将反应混合物在氩气下在RT下搅拌1.5小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物溶解于乙醇(3mL)。加入4-氟-6,7,8,9-四氢-5-氧杂-9-氮杂苯并环庚烯-1-基胺(129mg,0.71mmol)，将反应在70℃下加热45min。将反应混合物真空浓缩，将残余物在DCM和饱和NaHCO3之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用闪式色谱处理(Si-PPC,用0-30%DCM的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为白色泡沫(154mg,65%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.25(1H,dd,J=8.7,3.9Hz),7.05(1H,dd,J=11.6,8.7Hz),5.34-5.29(1H,m),5.18-5.08(1H,m),4.48-4.44(2H,m),4.38-4.20(2H,m),2.50-2.43(2H,m),1.63(3H,d,J=6.7Hz),1.44(9H,s)。1H NMR(DMSO,400MHz):δ8.03(1H,s),7.66(1H,d,J=7.2Hz),7.26(2H,br s),7.14(1H,dd,J=8.6,4.0Hz),7.02(1H,dd,J=11.9,8.6Hz),5.62(1H,dq,J=7.2,6.7Hz),4.41(1H,ddd,J=12.1,4.6,3.7Hz),4.33(1H,ddd,J=12.1,9.2,4.4Hz),4.24-4.12(2H,m),2.34-2.28(2H,m),1.55(3H,d,J=6.7Hz)
(S)-1-(5-氟-8,9-二氢-7H-6-氧杂-2,9a-二氮杂苯并[c,d]-1-基)乙基胺
将TFA(0.50mL,6.73mmol)加入到[(S)-1-(5-氟-8,9-二氢-7H-6-氧杂-2,9a-二氮杂苯并[c,d]-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(151mg,0.45mmol)在DCM(2mL)中的溶液中，将反应在RT下搅拌30min。使粗品反应混合物通过2gSCX-2柱，用2M NH3/MeOH洗脱。将碱性级分真空浓缩，得到标题化合物，为米黄色固体(104mg,98%)。LCMS(方法B):RT=1.74min,[M+H]+=236
如用LCMS(方法K)测定分别具有1.3:98.7和98.8:1.2的dr的(S,R)-和(S,S)-O-甲基扁桃酸酰胺：RT3.68和3.64min[M+H]+384.2
[(S)-1-(5-氟-8,9-二氢-7H-6-氧杂-2,9a-二氮杂苯并[c,d]-1-基)乙基]-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]胺
将(S)-1-(5-氟-8,9-二氢-7H-6-氧杂-2,9a-二氮杂苯并[c,d]-1-基)乙基胺(64mg,0.27mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(65mg,0.27mmol)和DIPEA(94μL,0.54mmol)在IPA(0.5mL)中的混合物在100℃下加热24h。在冷却至RT后，在真空下除去挥发性物质并将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PPC，用0-5%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为浅黄色油状物(86mg,73%)。LCMS(方法J):RT=2.33min,[M+H]+=438。
[(S)-2-(2,6-二氟-3-硝基苯氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，将位于THF(1mL)中的偶氮二甲酸二乙酯(349μL,2.22mmol)缓慢加入到2,6-二氟-3-硝基苯酚(260mg,1.48mmol)、((S)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(312mg,1.78mmol)和三苯膦(582mg,2.22mmol)在THF(10mL)中的溶液中。将溶液在0℃下搅拌30min，然后真空浓缩。将残余物用闪柱色谱纯化(Si-PPC，用0-30%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为浅黄色油状物(340mg,69%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.82(1H,ddd,J=13.0,9.5,5.3Hz),7.04(1H,app.td,J=9.4,2.1Hz),4.75(1H,br s),4.24-4.12(2H,m),4.00(1H,br s),1.44(9H,s),1.34(3H,d,J=6.9Hz)
(S)-8-氟-3-甲基-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪
将TFA(3mL)加入到[(S)-2-(2,6-二氟-3-硝基苯氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁基酯(340mg,1.02mmol)在DCM(15mL)中的溶液中并将混合物在rt下搅拌90min。加入PhMe(25mL)并将该溶液真空浓缩。将所得残余物吸收于MeCN(7mL)中；加入2M Na2CO3水溶液(7mL)，将混合物在rt下再剧烈搅拌90min。加入EtOAc(25mL)和盐水(25mL)并分离各相。将水层用EtOAc萃取(2×25mL)，将合并的有机物干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将粗品反应混合物用闪式色谱纯化(Si-PPC,0-20%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为亮黄色固体(183mg,84%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.85(1H,br s),7.78(1H,dd,J=9.8,5.5Hz),6.45(1H,app.t,J=9.8Hz),4.36-4.28(1H,m),3.84-3.77(2H,m),1.35(3H,d,J=6.2Hz)
(S)-8-氟-3-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-5-基胺
将(S)-8-氟-3-甲基-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪(183mg,0.86mmol)和10%Pd/C(37mg)在EtOAc(12mL)和IMS(1.2mL)中的混悬液在H2气囊下搅拌16h。将反应混合物用celite过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物，为浅黄色油状物(160mg,定量收率)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ6.35(1H,dd,J=10.8,8.6Hz),6.14(1H,dd,J=8.6,4.6Hz),4.19(1H,dd,J=10.5,2.9Hz),3.64(1H,dd,J=10.5,8.4Hz),3.43(1H,dqd,J=8.4,6.5,2.9Hz),3.10(3H,br s),1.17(3H,d,J=6.5Hz)
[(S)-1-((S)-6-氟-3-甲基-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将(S)-8-氟-3-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-5-基胺(160mg,0.86mmol)加入到(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙亚胺酸(propionimidic acid)乙酯(570mg,2.64mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中，将反应在75℃下加热60min。将反应混合物真空浓缩并将残余物在DCM和饱和NaHCO3之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用闪式色谱处理(Si-PPC,用0-40%DCM的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为灰白色泡沫(220mg,76%)。LCMS(方法J):RT=2.50min,[M+H]+=336。
(S)-1-((S)-6-氟-3-甲基-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊-2-基)乙基胺
将TFA(1.00mL)加入到[(S)-1-((S)-6-氟-3-甲基-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(220mg,0.66mmol)在DCM(4mL)中的溶液中，将反应在RT下搅拌60min。使粗品反应混合物通过2gSCX-2柱，用2M NH3/MeOH洗脱。将碱性级分真空浓缩，得到标题化合物(149mg,96%)，为浅棕色油状物。LCMS(方法J):RT=0.32min,[M+H]+=236。
[(S)-1-((S)-6-氟-3-甲基-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊-2-基)乙基][9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]胺
将(S)-1-((S)-6-氟-3-甲基-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊-2-基)乙基胺(69mg,0.29mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(70mg,0.29mmol)和DIPEA(101μL,0.58mmol)在IPA(1mL)中的混合物在100℃下加热18h。在冷却至RT后，在真空下除去挥发性物质并将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PPC,用0-6%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为浅棕色油状物(117mg,92%)。LCMS(方法J):RT=2.50min,[M+H]+=438
[(R)-2-(2,6-二氟-3-硝基苯氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，将位于THF(1mL)中的偶氮二甲酸二乙酯(328μL,2.09mmol)缓慢加入到2,6-二氟-3-硝基苯酚(243mg,1.39mmol)、((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)氨基甲酸叔丁基酯(292mg,1.67mmol)和三苯膦(547mg,2.09mmol)在THF(10mL)中的溶液中。将该溶液在0℃下搅拌30min，然后真空浓缩。将残余物用闪式色谱纯化(Si-PPC，用0-30%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为浅黄色油状物(333mg,72%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.82(1H,ddd,J=13.0,9.4,5.3Hz),7.04(1H,app.td,J=9.4,2.2Hz),4.76(1H,br s),4.23-4.12(2H,m),4.07-3.95(1H,m),1.44(9H,s),1.34(3H,d,J=6.8Hz)
(R)-8-氟-3-甲基-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪
将TFA(3mL)加入到[(R)-2-(2,6-二氟-3-硝基苯氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁基酯(333mg,1.00mmol)在DCM(15mL)中的溶液中并将混合物在rt下搅拌90min。加入PhMe(25mL)并将溶液真空浓缩。将所得残余物吸收于MeCN(7mL)中；加入2M Na2CO3水溶液(7mL)并将混合物在rt下再剧烈搅拌90min。加入EtOAc(25mL)和盐水(25mL)并分离各相。将水层用EtOAc萃取(2×25mL)，将合并的有机物干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将粗品反应混合物用闪式色谱纯化(Si-PPC,用0-20%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为亮黄色固体(184mg,87%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.84(1H,br s),7.79(1H,dd,J=9.8,5.6Hz),6.45(1H,app.t,J=9.8Hz),4.36-4.28(1H,m),3.84-3.76(2H,m),1.35(3H,d,J=6.3Hz)
(R)-8-氟-3-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-5-基胺
将(R)-8-氟-3-甲基-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪(183mg,0.86mmol)和10%Pd/C(37mg)在EtOAc(12mL)和IMS(1.2mL)中的混悬液在H2气囊下搅拌16h。将反应混合物用celite过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物，为浅黄色油状物(162mg,定量收率)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ6.36(1H,dd,J=10.6,8.6Hz),6.14(1H,dd,J=8.6,4.6Hz),4.19(1H,dd,J=10.4,2.7Hz),3.65(1H,dd,J=10.4,8.0Hz),3.44(1H,dqd,J=8.0,6.5,2.7Hz),3.13(3H,br s),1.17(3H,d,J=6.5Hz)
[(S)-1-((R)-6-氟-3-甲基-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将(R)-8-氟-3-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-5-基胺(162mg,0.86mmol)加入到(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙亚胺酸乙酯(570mg,2.64mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中，将反应在75℃下加热60min。将反应混合物真空浓缩并将残余物在DCM和饱和NaHCO3之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用闪式色谱处理(Si-PPC,用0-40%DCM的环己烷溶液梯度洗脱)，得标题化合物，为灰白色泡沫(188mg,65%)。LCMS(方法J):RT=2.42min,[M+H]+=336。
(S)-1-((R)-6-氟-3-甲基-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊-2-基)乙基胺
将TFA(1.00mL)加入到[(S)-1-((R)-6-氟-3-甲基-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(188mg,0.56mmol)在DCM(4mL)中的溶液中，将反应在RT下搅拌60min。使粗品反应混合物通过2gSCX-2柱，用2M NH3/MeOH洗脱。将碱性级分真空浓缩，得到标题化合物(130mg,99%)，为浅色油状物。LCMS(方法B):RT=1.82min,[M+H]+=236。
[(S)-1-((R)-6-氟-3-甲基-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊-2-基)乙基][9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]胺
将(S)-1-((R)-6-氟-3-甲基-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊-2-基)乙基胺(68mg,0.29mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(70mg,0.29mmol)和DIPEA(101μL,0.58mmol)在IPA(1mL)中的混合物在100℃下加热18h。在冷却至RT后，在真空下除去挥发性物质并将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PPC,用0-6%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为浅棕色油状物(93mg,73%)。LCMS(方法J):RT=2.39min,[M+H]+=438。
1,3-二氟-2-甲氧基-4-硝基苯
在0℃下，向三氟乙酸酐(26.2mL,0.19mol)在DCM(100mL)中的溶液中滴加过氧化氢(50%在水中的溶液,12.9mL,0.17mol)并将反应混合物在0℃下搅拌1.5h。加入在DCM(20mL)中的溶液形式的2,4-二氟-3-甲氧基苯基胺(3g,18.9mmol)并将反应混合物在RT下搅拌3h。将反应混合物用盐水稀释并用DCM萃取(3×30mL)。将合并的有机级分用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用闪式色谱处理(SiO2,用0-100%Et2O的环己烷溶液洗脱)，得到标题化合物，为无色固体(2.03g,57%)。1H NMR400MHzδ(CDCl3):7.83-7.76(1H,m),7.03(1H,td,J=9.4,2.5Hz),4.08(3H,t,J=1.1Hz)。
(3-氟-2-甲氧基-6-硝基苯基)苯基胺
将1,3-二氟-2-甲氧基-4-硝基苯(1g,5.29mmol)和苯胺(0.53mL,5.82mmol)在DMSO(10mL)中的溶液在100℃下加热4h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc(3×15mL)萃取产物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用闪式色谱处理(SiO2,用0-50%Et2O的环己烷溶液洗脱)，得到标题化合物，为灰白色固体(1.05g,76%)。1H NMR400MHzδ(CDCl3):8.82(1H,br s),7.96(1H,dd,J=9.5,5.3Hz),7.32-7.26(2H,m),7.12-7.07(1H,m),7.02-6.98(2H,m),6.74(1H,t,J=9.5Hz),3.53(3H,d,J=1.1Hz)。
4-氟-3-甲氧基-N2-苯基苯-1,2-二胺
向(3-氟-2-甲氧基-6-硝基苯基)苯基胺(322mg,1.2mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液中加入披钯碳(30mg,10%重量)并将反应混合物在RT下在氢气气氛下搅拌4小时。将反应混合物过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物，为白色固体，其经静置颜色变深至红色(284mg,100%)。1H NMR400MHzδ(CDCl3):7.24-7.18(2H,m),6.88-6.78(2H,m),6.71-6.66(2H,m),6.43(1H,dd,J=9.0,4.5Hz),5.50(1H,br s),3.77(3H,d,J=1.7Hz),3.64(2H,br s)。
[(S)-1-(6-氟-7-甲氧基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-氨基甲酸叔丁基酯
向((S)-1-氨基甲酰基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(779mg,4.1mmol)在DCM(5mL)中的混悬液中加入三乙基氧四氟硼酸盐(671mg,3.5mmol)并将反应混合物在RT下搅拌2小时，在此期间固体溶解。将反应混合物真空浓缩并将残余物溶解于乙醇(5mL)中。加入4-氟-3-甲氧基-N2-苯基苯-1,2-二胺(283mg,1.2mmol)，将反应在70℃下加热1.5小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶解于水中并用EtOAc(3×20mL)萃取产物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用闪式色谱处理(SiO2,用0-100%EtOAc的环己烷溶液洗脱)，得到标题化合物，为白色固体(349mg,74%)。LCMS(方法C):RT=3.52min,[M+H]+=386。
(S)-1-(6-氟-7-甲氧基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺二盐酸盐
将[(S)-1-(6-氟-7-甲氧基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(349mg,0.91mmol)溶解于甲醇(1mL)和盐酸的二烷溶液(3mL,4M)中，将反应在RT下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(321mg,100%)。LCMS(方法C):RT=2.02min,[M+H]+=286。
(2,6-二氟-3-硝基苯基)乙腈
在-78℃下，向(2,6-二氟苯基)乙腈(5g,32.7mmol)在浓硫酸(15mL)中的溶液中滴加硝酸(65%,2.25mL,32.7mmol)在浓硫酸(5mL)中的溶液。在完全加入时，将反应混合物倾倒到冰上并通过过滤收集形成的沉淀物，用水洗涤并真空干燥，得到标题产物，为白色固体(6.4g,100%)。1H NMR400MHzδ(CDCl3):8.24-8.16(1H,m),7.17(1H,ddd,J=9.6,7.8,1.9Hz),3.84(2H,t,J=1.2Hz)。
(6-氟-3-硝基-2-苯基氨基苯基)乙腈
将(2,6-二氟-3-硝基苯基)乙腈(4g,20.1mmol)和苯胺(1.83mL,20.1mmol)在DMSO(20mL)中的溶液在100℃下加热16h。将反应混合物用水稀释(100mL)，用EtOAc萃取(3×20mL)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用闪式色谱处理(SiO2,用0-100%EtOAc的环己烷溶液洗脱)，得到标题化合物，为棕色油状物(959mg,18%)。1H NMR400MHzδ(CDCl3):8.27(1H,dd,J=9.4,5.9Hz),7.38-7.32(2H,m),7.17-7.12(1H,m),6.98-6.90(3H,m),3.44(2H,d,J=1.7Hz)。
(3-氨基-6-氟-2-苯基氨基苯基)乙腈
将(6-氟-3-硝基-2-苯基氨基苯基)乙腈(463mg,1.70mmol)、铁粉(194mg,3.41mmol)和氯化铵(263mg,5.12mmol)在甲醇(10mL)和水(3mL)中在90℃下加热1h。将反应混合物过滤并真空浓缩滤液。将残余物溶解于水中并用EtOAc萃取(3×20mL)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用闪式色谱处理(SiO2,用0-100%EtOAc的环己烷溶液洗脱)，得到标题化合物，为棕色固体(228mg,55%)。1H NMR400MHzδ(CDCl3):7.23-7.17(2H,m),6.95(1H,t,J=8.9Hz),6.83(1H,tt,J=7.4,1.0Hz),6.77(1H,dd,J=8.9,5.5Hz),6.61-6.56(2H,m),5.12(1H,br s),3.79(2H,br s),3.59(2H,d,J=1.2Hz)。
[2-((S)-1-氨基乙基)-5-氟-3-苯基-3H-苯并咪唑-4-基]乙腈二盐酸盐
向((S)-1-氨基甲酰基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(435mg,2.31mmol)在DCM(5mL)中的混悬液中加入三乙基氧四氟硼酸盐(369mg,1.94mmol)并将反应混合物在RT下搅拌2小时，在此期间固体溶解。将反应混合物真空浓缩并将残余物溶解于乙醇(5mL)中。加入(3-氨基-6-氟-2-苯基氨基苯基)乙腈(223mg,0.92mmol)，将反应在70℃下加热1h。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶解于水中并将产物用EtOAc萃取(3×20mL)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用闪式色谱处理(SiO2,用0-100%EtOAc的环己烷溶液洗脱)LCMS(方法C):RT=3.36min,[M+H]+=395。将产物溶解于HCl的二烷溶液(4N,10mL)中，将反应在RT下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩，得到标题产物，为灰白色固体(227mg,67%)。LCMS(方法C):RT=1.88min,[M+H]+=295。
6-氟-2-(5-氟吡啶-3-基氨基)-3-硝基苄腈
在0℃下，向5-氟吡啶-3-基胺(1.22g,10.9mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(2.43g,21.7mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌10min。在-78℃下将该溶液通过套管加入到2,6-二氟-3-硝基苄腈(2g,10.9mmol)在THF(20mL)中的溶液中，将深紫色反应混合物在-78℃下搅拌10min。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取(3×30mL)。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。将所得残余物用闪式色谱处理(SiO2,用0-100%EtOAc的环己烷溶液洗脱)。将所得固体用戊烷研磨，得到标题化合物，为橙色固体(1.73g,58%)。1H NMR400MHzδ(CDCl3):9.73(1H,br s),8.53(1H,dd,J=9.5,5.7Hz),8.47(1H,d,J=2.5Hz),8.43-8.40(1H,m),7.33(1H,dt,J=8.8,2.2Hz),6.83(1H,dd,J=9.5,7.3Hz)。
3-氨基-6-氟-2-(5-氟吡啶-3-基氨基)苄腈
将(6-氟-2-(5-氟吡啶-3-基氨基)-3-硝基苄腈(1.73g,6.26mmol)、铁粉(712mg,12.5mmol)和氯化铵(966mg,18.8mmol)在甲醇(40mL)和水(12mL)中在90℃下加热1h。将反应混合物过滤并真空浓缩滤液。将残余物溶解于水并用EtOAc萃取(3×20mL)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用闪式色谱处理(SiO2,用0-100%EtOAc的环己烷溶液洗脱)，得到标题化合物，为棕色固体(948mg,61%)。1H NMR400MHzδ(CDCl3):8.05(1H,d,J=2.4Hz),8.03-7.99(1H,m),7.01(1H,d,J=2.1Hz),6.99(1H,s),6.59(1H,dt,J=10.2,2.4Hz),5.78(1H,br s),3.84(2H,br s)。
{(S)-1-[7-氰基-6-氟-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基}氨基甲酸叔丁基酯
向((S)-1-氨基甲酰基-乙基)氨基甲酸叔丁基酯(1.81g,9.63mmol)在DCM(20mL)中的混悬液中加入三乙基氧四氟硼酸盐(1.54g,8.08mmol)并将反应混合物在RT下搅拌2小时，在此期间固体溶解。将反应混合物真空浓缩并将残余物溶解于乙醇(20mL)中。加入3-氨基-6-氟-2-(5-氟吡啶-3-基氨基)苄腈(948mg,3.86mmol)，将反应在70℃下加热1h。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶解于水中并用EtOAc(3×20mL)萃取产物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用闪式色谱处理(SiO2,用0-100%EtOAc的环己烷溶液洗脱)，得到标题化合物，为灰白色固体。LCMS(方法C):RT=3.20min,[M+H-tBu]+=344,100%,[M+H]+=400,10%。
乙酸2,6-二氟苄基酯
在0℃下，将乙酰氯(1.13mL,15.8mmol)滴加到2,6-二氟苄基醇(1.76g,12.2mmol)和三乙胺(3.43mL,24.4mmol)在DCM(20mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌30min。将反应混合物用水稀释，用DCM萃取(3×20mL)。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用闪式色谱处理(SiO2,用0-100%EtOAc的环己烷溶液洗脱)，得到标题化合物，为无色油状物(1.72g,76%)。1H NMR400MHzδ(CDCl3):7.37-7.28(1H,m),6.96-6.88(2H,m),5.20(2H,s),2.08(3H,s)。
乙酸2,6-二氟-3-硝基苄基酯
在0℃下，将乙酸2,6-二氟苄基酯(8g,42.9mmol)滴加到发烟硝酸(50mL)中并将反应混合物在0℃下搅拌30min。将反应混合物倾倒到冰上，用DCM(3×30mL)萃取产物。将合并的有机级分用饱和NaHCO3水溶液、然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(8.69g,87%)。1H NMR300MHzδ(CDCl3):8.21-8.12(1H,m),7.09(1H,ddd,J=9.6,7.9,1.9Hz),5.24(2H,t,J=1.5Hz),2.10(3H,s)。
乙酸6-氟-3-硝基-2-苯基氨基苄基酯
将乙酸2,6-二氟-3-硝基苄基酯(3g,12.9mmol)和苯胺(1.5mL,16.9mmol)在DMSO(10mL)中的溶液在100℃下加热16h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取(3×15mL)。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用闪式色谱处理(SiO2,用0-100%EtOAc的环己烷溶液洗脱)，得到标题化合物，为棕色油状物(3.2g,81%)。1H NMR400MHzδ(CDCl3):8.21(1H,dd,J=9.4,5.9Hz),7.30-7.24(2H,m),7.10-7.04(1H,m),6.97-6.92(2H,m),6.83(1H,dd,J=9.3,8.4),4.93(2H,d,J=2.0Hz),1.94(3H,s)
乙酸3-氨基-6-氟-2-苯基氨基苄基酯
向乙酸6-氟-3-硝基-2-苯基氨基苄基酯(3.2g,10.5mmol)在EtOAc(50mL)中的溶液中加入披钯碳(600mg,10%重量)并将反应混合物在RT下在氢气气氛下搅拌16h。将反应混合物过滤并真空浓缩滤液。将所得残余物用闪式色谱处理(SiO2,用0-100%DCM的环己烷溶液洗脱)，得到标题化合物，为棕色固体(2.3mg,80%)。1H NMR400MHzδ(CDCl3):7.22-7.15(2H,m),6.86(1H,t,J=8.9Hz),6.81(1H,tt,J=7.4,1.0Hz),6.78-6.71(1H,m),6.63-6.58(2H,m),6.43(1H,br s),5.10(2H,d,J=1.9Hz),3.72(2H,br s),1.99(3H,s)。
乙酸2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基乙基)-5-氟-3-苯基-3H-苯并咪唑-4-基甲基酯
向(S)-1-氨基甲酰基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(3.94g,20.9mmol)在DCM(20mL)中的混悬液中加入三乙基氧四氟硼酸盐(3.35g,17.6mmol)并将反应混合物在RT下搅拌2小时，在此期间固体溶解。将反应混合物真空浓缩并将残余物溶解于乙醇(20mL)中。加入乙酸3-氨基-6-氟-2-苯基氨基苄基酯(2.3g,8.38mmol)，将反应在75℃下加热1h。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶解于水中并将产物用EtOAc萃取(3×20mL)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用闪式色谱处理(SiO2,用0-100%EtOAc的环己烷溶液洗脱)，得到标题化合物，为灰白色固体。LCMS(方法C):RT=3.37min,[M+H-tBu]+=372,100%,[M+H]+=428,40%。
[2-((S)-1-氨基乙基)-5-氟-3-苯基-3H-苯并咪唑-4-基]-甲醇二盐酸盐
向乙酸2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基乙基)-5-氟-3-苯基-3H-苯并咪唑-4-基甲基酯(190mg,0.44mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入HCl的二烷溶液(4N,5mL)，将反应在RT下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，得到标题化合物，为米黄色固体(159mg,100%)。LCMS(方法C):RT=1.61min,[M+H]+=372。
4-氨基-6-[(S)-1-[1-(顺式-3-苄基氧基环丁基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈
将(S)-1-[1-(顺式-3-苄基氧基环丁基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]乙基胺(50mg,0.15mmol)、4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(23mg,0.15mmol)和DIPEA(0.13mL,0.74mmol)在IPA(3mL)中的混合物在90℃下在密封的小瓶中加热16h。在冷却至RT后，将反应混合物真空浓缩，溶解于DCM中并荷载到SCX-2柱上，将其用DCM、然后用MeOH、然后用2M NH3/MeOH洗涤。将含有产物的级分合并并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-5%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为无色玻璃状固体(50mg,75%)。LCMS(方法B):RT3.11min[M+H]+458。110185004
2-(2,6-二氟-3-硝基苯基)吡啶
将位于二烷(20mL)中的2-三丁基甲锡烷基吡啶(4.24g,12mmol)、2-溴-1,3-二氟-4-硝基苯(2.5g,10mmol)和Pd(PPh3)4(605mg,0.5mmol)放在一个微波小瓶中。将密封的小瓶抽真空并用氩气净化(×3)。将所得混合物在微波辐射下在150℃下加热1.5h。将冷却的混合物蒸发，将残余物混悬于DCM中并将所得混合物过滤以除去不溶性物质。将滤液真空浓缩并将所得残余物用色谱法纯化(Si-PPC,用0-50%EtOAc/环己烷梯度洗脱)，得到标题化合物，为亮橙色固体(0.8g,33%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.79(1H,ddd,J=6.5,2.4,1.3Hz),8.18(1H,ddd,J=12.4,10.8,7.4Hz),7.86(1H,td,J=10.4,2.4Hz),7.51(1H,dquin,J=10.5,1.6Hz),7.41(1H,ddd,J=10.2,6.5,1.5Hz),7.16(1H,ddd,J=13.3,10.8,2.5Hz)
(3-氟-6-硝基-2-吡啶-2-基-苯基)异丙基胺
将2-(2,6-二氟-3-硝基苯基)吡啶(0.85g,3.6mmol)、异丙基胺(0.31mL,3.6mmol)和DIPEA(0.63mL,3.6mmol)在乙腈(10mL)中的混合物在RT下搅拌过夜。将混合物真空浓缩并将所得残余物用色谱法纯化(Si-PPC,用0-50%EtOAc/环己烷梯度洗脱)，得到标题化合物，为黄色油状物(0.49g,50%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.76(1H,ddd,J=6.5,3.7,2.4Hz),8.26(1H,dd,J=12.7,8.1Hz),7.86(1H,br s),7.81(1H,td,J=10.4,2.5Hz),7.46(1H,dq,J=10.5,1.5Hz),7.34(1H,ddd,J=10.2,6.5,1.6Hz),6.57(1H,dd,J=12.7,10.8Hz),2.70-2.54(1H,m),0.93(6H,d,J=8.4Hz)
4-氟-N2-异丙基-3-吡啶-2-基-苯-1,2-二胺
将(3-氟-6-硝基-2-吡啶-2-基-苯基)异丙基胺(0.49g,1.79mmol)溶解于EtOAc(10mL)中。将烧瓶抽真空并用N2净化。加入Pd/C(10%)并将混合物在大气压力下在H2气氛下进行氢化。将混合物搅拌过夜。将烧瓶抽真空并用N2净化。通过过滤除去催化剂并真空浓缩滤液，将所得残余物用色谱法纯化(Si-PPC,用0-50%EtOAc/环己烷梯度洗脱)，得到标题化合物，为黄色油状物(0.47g,99%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.71(1H,ddd,J=6.6,2.4,1.3Hz),7.78(1H,ddd,J=10.6,10.2,2.5Hz),7.57(1H,ddt,J=10.6,5.2,1.4Hz),7.26(1H,ddd,J=10.0,6.6,1.6Hz),6.76-6.66(2H,m),5.34(1H,br s),3.80(2H,br s),3.19(1H,sept,J=8.5Hz),7.63(6H,d,J=8.5Hz)
(S)-1-(4-氟-2-异丙基氨基-3-吡啶-2-基-苯基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将4-氟-N2-异丙基-3-吡啶-2-基-苯-1,2-二胺(0.47g,1.91mmol)、Boc-丙氨酸(0.4g,2.1mmol)、HOAt(0.29g,2.1mmol)在DCM(15mL)中的溶液冷却至0℃。分批加入EDC(0.40g,2.1mmol)并将所得混合物搅拌1h。将混合物用DCM稀释(20mL)，将有机层用柠檬酸、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将所得残余物用色谱法纯化(Si-PPC,用0-50%EtOAc/环己烷梯度洗脱)，得到标题化合物，为无色油状物(0.7g,88%)。LCMS(方法K):RT3.10min[M+H]+417
[(S)-1-(6-氟-1-异丙基-7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将(S)-1-(4-氟-2-异丙基氨基-3-吡啶-2-基-苯基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(0.7g)溶解于AcOH(10mL)中并将所得溶液在70℃下加热过夜。将冷却的混合物蒸发，将残余物溶解于DCM中，将有机层用NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物，为黄色固体(0.6g,89%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.78(1H,ddd,J=6.5,2.4,1.2Hz),7.87(1H,td,J=10.3,2.4Hz),7.70(1H,dd J=11.8,6.4Hz),7.56(1H,dq,J=10.4,1.5Hz),7.41(1H,ddd,J=10.2,6.6,1.6Hz),7.09(1H,dd,J=13.4,11.8Hz),6.45(1H,d,J=12.6Hz),5.38-5.26(1H,m),4.02(1H,sept,J=9.2Hz),1.59(3H,d,J=9.1Hz),1.48-1.35(15H,m)
(S)-1-(6-氟-1-异丙基-7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺
将[(S)-1-(6-氟-1-异丙基-7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(0.6g,1.5mmol)溶解于20%TFA的DCM溶液(10mL)中。将所得溶液搅拌1h，然后使混合物通过SCX柱。用DCM和MeOH洗涤柱以除去非碱性杂质，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脱产物。将产物级分浓缩，得到黄色固体(0.34g,76%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.77(1H,d,J=6.1Hz),7.85(1H,td,J=10.5,2.4Hz),7.69(1H,dd,J=11.4,6.4Hz),7.57(1H,d,J=10.8Hz),7.38(1H,dd,J=9.8,6.9Hz),7.07(1H,dd,J=13.7,11.6Hz),4.35(1H,q,J=8.7Hz),4.03(1H,sept,J=9.3Hz),1.60(3H,d,J=8.8Hz),1.40-1.29(6H,m)
(3-氟-6-硝基-2-吡啶-2-基-苯基)甲基胺
将2-(2,6-二氟-3-硝基苯基)吡啶(1.0g,4.2mmol)、甲基胺(2.24mL,4.24mmol,2M THF溶液)和DIPEA(0.75mL,4.2mmol)在乙腈(10mL)中的混合物在RT下搅拌过夜。将混合物真空浓缩并将所得残余物用色谱法纯化(Si-PPC,用0-40%EtOAc/环己烷梯度洗脱)，得到标题化合物，为黄色固体(0.89g,84%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.74(1H,ddd,5.0,2.1,1.0Hz)8.46(1H,br s)8.27(1H,dd,9.5,6.2Hz),7.80(1H,td,7.8,2.1Hz),7.47(1H,dq,4.0,1.2Hz),7.34(1H,dd,9.5,8.2Hz),2.36(3H,d,5.3Hz)
4-氟-N2-甲基-3-吡啶-2-基-苯-1,2-二胺
将(3-氟-6-硝基-2-吡啶-2-基-苯基)甲基胺(0.89g,3.59mmol)溶解于EtOAc(15mL)中。将烧瓶抽真空并用N2净化。加入Pd/C(180mg,10%)并将混合物在大气压力下用H2氢化。将混合物搅拌过夜。将烧瓶抽真空并用N2净化。通过过滤除去催化剂，将滤液真空浓缩并将所得残余物用色谱法纯化(Si-PPC,用0-50%EtOAc/环己烷梯度洗脱)，得到标题化合物，为黄色油状物(0.75g,96%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.70(1H,ddd,5.0,1.9,1.0Hz),7.78(1H,td,7.8,1.9Hz),7.59(1H,ddt,7.9,3.6,1.1Hz),7.27(1H,ddd,7.6,4.9,1.2Hz),6.72(1H,d,1.1),6.70(1H,s),5.10(1H,s),3.82(2H,s),2.44(3H,s)
[(S)-1-(6-氟-1-甲基-7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将4-氟-N2-甲基-3-吡啶-2-基-苯-1,2-二胺(0.75g,3.44mmol)、Boc-Ala(0.72g,3.78mmol)、HOAt(0.52g,3.78mmol)在DCM(10mL)中的溶液冷却至0℃。分批加入EDC(0.73g,3.78mmol)并将所得混合物搅拌1h。将混合物用DCM稀释(20mL)，将有机层用柠檬酸、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将所得残余物用色谱法纯化(Si-PPC,用0-50%EtOAc/环己烷梯度洗脱)，得到标题化合物，为白色固体(0.3g,24%)。LCMS(方法J):RT2.42min[M+H]+371
(S)-1-(6-氟-1-甲基-7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺
将[(S)-1-(6-氟-1-甲基-7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(0.3g,0.81mmol)溶解于20%TFA的DCM溶液(10mL)中。将所得溶液搅拌1h，然后使混合物通过SCX柱。用DCM、MeOH洗涤柱，用2M NH3的MeOH溶液洗脱产物。将产物级分浓缩，得到黄色固体(0.2g,92%)。LCMS(方法J):RT1.39min[M+H]+271
乙基-(3-氟-6-硝基-2-吡啶-2-基-苯基)胺
将2-(2,6-二氟-3-硝基苯基)吡啶(1.00g,4.29mmol)、乙基胺(2.24mL,4.29mmol)、然后将DIPEA(0.75mL,4.29mmol)加入到乙腈(10mL)中并将所得混合物在20℃下在氮气气氛下搅拌40小时。将混合物真空浓缩并将残余物用硅胶色谱纯化(Si-PPC,用0-50%EtOAc/环己烷梯度洗脱)，得到标题化合物，为黄色油状物(1.00g,90%)。1H NMR(CDCl3)δ:8.73(1H,ddd,J=6.6,2.4,1.3Hz),8.28(1H,dd,J=12.6,8.1Hz),7.80(1H,td,J=10.3,2.4Hz),7.45(1H,dq,J=10.4,1.6Hz),7.33(1H,ddd,J=10.1,6.5,1.6Hz),6.51(1H,dd,J=12.7,10.9Hz),2.54-2.44(2H,m),1.03(3H,t,J=9.6Hz)
N2-乙基-4-氟-3-吡啶-2-基-苯-1,2-二胺
将乙基-(3-氟-6-硝基-2-吡啶-2-基-苯基)胺(1.00g,3.82mmol)和10%披钯碳(0.10g)在乙酸乙酯(15mL)中的混合物在氢气气氛、大气压力和20℃下搅拌3天。通过过滤除去催化剂并将所得溶液真空浓缩。将残余物用硅胶色谱纯化(Si-PPC,用0-100%EtOAc/环己烷梯度洗脱)，得到标题化合物，为黄色油状物(0.61g,69%)。1H NMR(CDCl3)δ:8.71(1H,ddd,J=6.6,2.5,1.3Hz),7.78(1H,ddd,J=10.5,10.1,2.5Hz),7.58(1H,ddt,J=10.6,5.0,1.4Hz),7.27(1H,ddd,J=10.0,6.5,1.6Hz),6.76-6.66(2H,m),5.24(1H,br s),3.82(2H,br s),2.76(2H,t,J=9.5Hz),0.82(3H,t,J=9.5Hz)
[(S)-1-(1-乙基-6-氟-7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将N2-乙基-4-氟-3-吡啶-2-基-苯-1,2-二胺(0.61g,2,63mmol)溶解于DCM(10mL)中，然后加入(S)-(2-叔丁氧基羰基氨基)丙酸(0.55g,2.89mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.40g,2.89mmol)。将混合物冷却至0℃并加入EDCI(1.54g,8.13mmol)，将所得混合物在0℃下在氮气气氛下搅拌1小时。将混合物用DCM稀释(40mL)，用10%柠檬酸水溶液、然后用盐水洗涤溶液。将有机溶液干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物用硅胶色谱纯化(Si-PPC,用0-50%EtOAc/环己烷梯度洗脱)，得到标题化合物，为黄色油状物(0.65g,65%)。LCMS(方法J):RT1.88min[M+H]+385.3
(S)-1-(1-乙基-6-氟-7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺,
将[(S)-1-(1-乙基-6-氟-7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.65g,1.7mmol)加入到20%TFA的DCM溶液(10mL)中并将所得溶液在20℃下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物荷载到SCX-2柱上，将其用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物，然后真空浓缩，得到标题化合物，为淡黄色树胶状物(0.42g,88%)。LCMS(方法B):RT1.65min[M+H]+285.1
(3-氰基环丁基)氨基甲酸叔丁基酯
将氰化钠(0.29g,5.9mmol)加入到甲磺酸(3-叔丁氧基羰基氨基)环丁基酯(1.05g,3.9mmol)在DMF(5mL)中的溶液中并将所得混合物在85℃下在氮气下搅拌24小时。加入另外的氰化钠(0.38g,7.8mmol)并将混合物在85℃下在氮气下搅拌24小时。将冷却的反应混合物倾倒到水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水(2X)和盐水洗涤，然后真空浓缩。将残余物用硅胶色谱纯化(Si-PPC;用乙酸乙酯的环己烷溶液0-50%洗脱)，得到标题化合物，为白色固体(0.45g,72%)
3-氨基环丁烷甲腈
将(3-氰基环丁基)氨基甲酸叔丁基酯(0.45g,2.3mmol)加入到20%TFA的DCM溶液(5mL)中并将所得溶液在20℃下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物荷载到SCX-2柱上，将其用DCM和MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗脱产物，然后真空浓缩，得到标题化合物，为淡黄色油状物(0.238g,100%)。1H NMR(CDCl3)δ:3.79-3.93(1H,m),2.94-3.07(1H,m),2.55-2.69(2H,m),2.04-2.18(2H,m),1.42-1.57(2H,br s)
3-(5-氟-2-硝基苯基氨基)环丁烷甲腈
将2,4-二氟-1-硝基苯(0.38g,2.4mmol)、3-氨基环丁烷甲腈(0.23g,2.4mmol)、然后将DIPEA(0.425mL,2.4mmol)加入到乙腈(10mL)中并将所得混合物在20℃下在氮气气氛下搅拌16小时。将混合物真空浓缩并将残余物用硅胶色谱纯化(Si-PPC;用乙酸乙酯的环己烷溶液0-50%洗脱)，得到标题化合物，为黄色固体(0.38g,68%)。1H NMR(CDCl3)δ:8.23(1H,dd,J=9.2,5.8Hz),8.20(1H,br s),6.41-6.49(1H,m),6.29(1H,dd,J=11.0,2.7Hz),4.30-4.43(1H,m),3.20-3.31(1H,m),2.87-2.98(2H,m),2.42-2.55(2H,m)
3-(2-氨基-5-氟苯基氨基)环丁烷甲腈
将3-(5-氟-2-硝基苯基氨基)环丁烷甲腈(0.38g,1.61mmol)、铁粉(0.36g,6.44mmol)和氯化铵(0.50g,9.66mmol)在甲醇(10mL)和水(4mL)中的混合物在90℃下搅拌2小时。在冷却后，将固体物质滤出并真空浓缩溶液。将残余物在乙酸乙酯(3X)和水之间分配，然后将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物，为深绿色树胶状物(0.26g,79%)。LCMS(方法B):RT1.75min[M+H]+206.0
{(S)-1-[2-(3-氰基环丁基氨基)-4-氟苯基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
将3-(2-氨基-5-氟苯基氨基)环丁烷甲腈(0.0.26g,1.27mmol)溶解于DCM(10mL)中，然后加入(S)-(2-叔丁氧基羰基氨基)丙酸(0.265g,1.39mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.19g,1.39mmol)。将混合物冷却至0℃并加入EDCI(0.267g,1.39mmol)，将所得混合物在0℃下在氮气气氛下搅拌1小时。将混合物用DCM稀释(20mL)，用10%柠檬酸水溶液、然后用盐水洗涤。将有机溶液干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物用硅胶色谱纯化(Si-PPC;用乙酸乙酯的环己烷溶液0-60%洗脱)，得到标题化合物，为黄色树胶状物(0.31g,66%)。1H NMR(CDCl3)δ:7.46(1H,br s),7.05(1H,dd,J=8.8,6.0Hz),6.36-6.45(1H,m),6.20(1H,dd,J=11.0,2.7Hz),4.89-5.01(1H,m),4.14-4.25(1H,m),3.10-3.24(1H,m),2.71-2.86(2H,m),2.32-2.48(2H,m),1.46(9H,s)
{(S)-1-[1-(3-氰基环丁基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
将{(S)-1-[2-(3-氰基环丁基氨基)-4-氟苯基氨基甲酰基]-乙基}氨基甲酸叔丁基酯(0.31g,0.83mmol)在乙酸(5mL)中的溶液在70℃下搅拌16小时，然后在80℃下搅拌8小时。将混合物真空浓缩并将残余物溶解于DCM中，然后用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物用色谱法纯化(Si-PPC;用乙酸乙酯的环己烷溶液0-100%洗脱)，得到标题化合物，为无色树胶状物(0.21g,73%)。LCMS(方法J):RT2.87min[M+H]+358.0
3-[2-((S)-1-氨基乙基)-6-氟苯并咪唑-1-基]环丁烷甲腈
将{(S)-1-[1-(3-氰基环丁基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(0.21g,0.586mmol)加入到20%TFA的DCM溶液(7mL)中并将所得溶液在20℃下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物荷载到SCX-2柱上，将其用DCM和MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗脱产物并真空浓缩，得到标题化合物，为无色固体(0.076g,51%)。LCMS(方法J):RT1.52min[M+H]+259
[(4-氟-2-苯基氨基苯基氨基甲酰基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，向4-氟-2-苯基氨基苯胺(3.0g,14.85mmol)、叔丁氧基羰基甘氨酸(2.4g,15mmol)和HOAt(0.68g,5mmol)在DCM(20mL)和DMF(1mL)中的混合物中加入EDCI(2.88g,15mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h。向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)、Na2CO3饱和水溶液(10mL)和水(10mL)。将混合物用DCM萃取(2×20mL)，将合并的有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-8%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为棕色树胶状物(4.79g,89%)。1H NMRδ(ppm)(CHCl3-d):7.95(1H,s),7.50(1H,dd,J=8.83,5.91Hz),7.32-7.22(2H,m),6.98-6.97(4H,m),6.68(1H,dt,J=8.6,2.7Hz),6.05(1H,s),5.06(1H,s),3.89(2H,d,J=5.92Hz),1.42(9H,s)
(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
将[(4-氟-2-苯基氨基苯基氨基甲酰基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯(0.37g,1.03mmol)吸收于AcOH(10mL)中并在70℃下加热16h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质，将所得残余物在EtOAc和水之间分配并将混合物用Na2CO3碱化。将有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得油状物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-60%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为白色泡沫(0.265g,75%)。LCMS(方法B):RT3.35min[M+H]+342.03
(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基胺盐酸盐
将(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(0.265g,0.77mmol)在室温下下用4M HCl的二烷溶液(5mL)处理45min。将反应蒸发至干并将残余物用乙醚研磨，得到标题产物，为白色固体(226mg,约100%)。LCMS(方法B):RT2.06min[M+H]+241.98
(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]胺
将在异丙醇(2mL)中的(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基胺盐酸盐(0.113g,0.4mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(0.19g,0.8mmol)、三乙胺(0.28mL,2mmol)在密封的试管中加热至80℃达6h。将反应混合物在DCM和水之间分配并将有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-3.5%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为无色树胶状物(0.125g,70%)。LCMS(方法B):RT2.99min[M+H]+444.19。
4-氯-2-甲基烟腈
向位于磷酰氯(2mL)中的4-甲氧基-2-甲基烟腈(Tet6222,2006)(100mg,0.67mmol)中加入五氯化磷(156mg,0.75mmol)。将混合物在氮气下加热至回流达15h。将反应用冰淬灭，搅拌10min，然后用NaHCO3中和，用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，蒸发至干并用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-50%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)。将含有产物的级分蒸发，得到标题化合物，为浅粉色固体(35mg,34%)。1H NMRδ(ppm)(CDCl3-d):8.56(1H,d,J=5.46Hz),7.32(2H,d,J=5.46Hz),2.81(3H,s)。
式I化合物
实施例101N-(1-(3-苯基苯并[b]噻吩-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺101
将得自实施例23的1-(3-苯基苯并[b]噻吩-2-基)乙基胺(160mg,0.63mmol)、6-氯-9H-嘌呤(98mg,0.63mmol)和DIPEA(0.16mL,0.95mmol)在正-丁醇(1.3mL)中的混合物在密封的小瓶中在120℃下搅拌3天。在冷却至RT后，将粗品反应混合物荷载到SCX-2上，将其用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物。将含有产物的级分合并，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-6%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，然后用EtOAc研磨，得到101(105mg,45%)。LCMS:RT4.33min[M+H]+372.1。1H NMR(DMSO,400MHz):δ8.21(1H,s),8.16-8.10(2H,m),7.92-7.86(1H,m),7.66-7.54(4H,m),7.50-7.44(1H,m),7.37-7.26(3H,m),5.76(1H,s),1.50(3H,d,J=6.94Hz)
实施例102N-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺102
将得自实施例4的1-(1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(211mg,0.89mmol)和6-氯-9H-嘌呤(137mg,0.89mmol)放在具有正-丁醇(1.7mL)的密封试管中，将溶液加热至120℃达48h。将冷却的混悬液用MeOH/CHCl3稀释，将所得溶液荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物。将产物进一步用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-6%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，然后用EtOAc研磨，得到外消旋的102，为奶油状固体(190mg,60%)。LCMS:RT2.99min[M+H]+356.2。1H NMR(DMSO,400MHz):δ8.18-8.07(2H,m),7.94-7.85(1H,m),7.71-7.45(7H,m),7.27-7.17(2H,m),7.11-7.06(1H,m),5.52(1H,br),1.57(3H,d,J=6.83Hz)
实施例103N-(1-(3-苯基苯并呋喃-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺103
将1-(3-苯基苯并呋喃-2-基)乙基胺实施例24(0.706mmol)、6-氯-9H-嘌呤(213mg,1.38mmol)和DIPEA(0.24mL,1.38mmol)在正-丁醇(5mL)中的混合物在100℃下加热18h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质并将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-5%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，然后用具有水的MeOH研磨，得到103，为灰白色固体(107mg,两步的收率为43%)。LCMS:RT4.15min[M+H]+356.1。1H NMR(DMSO,400MHz):δ8.21-7.95(3H,m),7.73-7.60(3H,m),7.58-7.49(3H,m),7.46-7.23(3H,m),5.84(1H,s),1.67(3H,d,J=6.99Hz)
实施例104(S)-N-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺104
将外消旋的N-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺102进行手性HPLC分离，分离得到104。
实施例105(R)-N-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺105
将外消旋的N-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺102进行手性HPLC分离，分离得到105。
实施例1069-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺106
向9H-嘌呤-6-基胺(61mg,0.454mmol)在DMF(1mL)中的混合物中加入NaH(60%,在矿物油中,18mg,0.454mmol)并将混悬液在RT下在氮气气氛下搅拌10min。随后加入位于DMF(3mL)中的得自实施例5的2-溴甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑(0.454mmol)并将反应混合物在RT下搅拌1h。将粗品反应混合物荷载到SCX-2柱上，将其用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物。将含有产物的级分合并，减压浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，然后用乙醚研磨，用制备型HPLC纯化(Phenomenex Gemini5μm C18，用20-98%具有0.1%HCO2H的乙腈/水梯度洗脱)。用EtOAc/MeOH结晶，得到106，为白色固体(10mg,6%)。LCMS:RT3.47min[M+H]+342.1。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.21(1H,s),7.87(1H,s),7.84(1H,d,J=8.01Hz),7.48-7.43(3H,m),7.36-7.20(4H,m),7.12(1H,d,J=8.03Hz),5.57(2H,s),5.50(2H,br)
或者，将2-氯甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑(140mg,0.57mmol)、9H-嘌呤-6-基胺(78mg,0.57mmol)、Cs2CO3(200mg,0.57mmol)和碘化钠(85mg,0.25mmol)在DMF(1mL)中的混合物在密封的试管中在微波辐射下在80℃下加热18h。将混合物用水(80mL)稀释，用EtOAc、然后用CHCl3萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,ISCO柱，用0-8%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，然后用EtOAc:MeOH结晶，得到106(60mg,31%)。LCMS:RT2.99min[M+H]+342.0。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.21(1H,s),7.87(1H,s),7.84(1H,d,J=8.01Hz),7.48-7.43(3H,m),7.36-7.20(4H,m),7.12(1H,d,J=8.03Hz),5.57(2H,s),5.50(2H,br)
实施例107N-(1-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺107
将1-(1-乙基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙烷-1-胺二盐酸盐(346mg,1.32mmol)、6-氯-9H-嘌呤(204mg,1.32mmol)和DIPEA(904μL,5.28mmol)在正-丁醇(2.5mL)中的混合物在密封的试管中在120℃下搅拌3h。在冷却至RT后，将粗品反应混合物荷载到SCX-2柱上，将其用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物。将含有产物的级分合并并减压浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-10%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱液)，用EtOAc/乙醚混合物研磨，过滤并用另外的乙醚洗涤，得到外消旋的107，为浅粉色固体(182mg,45%)。LCMS:RT2.18min[M+H]+308.1。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.51(1H,s),7.95(1H,s),7.76(1H,d,J=7.17Hz),7.39-7.34(1H,m),7.31-7.15(3H,m),6.03(1H,br),4.51-4.39(1H,m),4.37-4.26(1H,m),1.97-1.80(4H,m),1.43(3H,t,J=7.21Hz)
实施例108(S)-N-(1-(4-甲基-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺108
将得自实施例3的(S)-1-(4-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(100mg,0.398mmol)、6-氯-9H-嘌呤(68mg,0.438mmol)和DIPEA(83μL,0.478mmol)在正-丁醇(1mL)中的混合物在密封的小瓶中在100℃下搅拌20h。在冷却至RT后，将混合物在DCM和水之间分配。然后分离出有机层，干燥并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-10%2MNH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱液)，然后在环己烷中进行声处理，得到108，为灰白色固体(56mg,38%)LCMS:RT3.17min[M+H]+370.1。1HNMR(DMSO,400MHz):δ8.13(1H,bs),8.08(1H,s),7.96-7.85(1H,m),7.67-7.44(5H,m),7.12-6.99(2H,m),6.86(1H,d,J=7.80Hz),5.49(1H,br),2.56(3H,s),1.57(3H,d,J=6.86Hz)
实施例109(R)-N-(1-(4-甲基-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺109
将得自实施例2的(R)-1-(4-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(100mg,0.398mmol)、6-氯-9H-嘌呤(68mg,0.438mmol)和DIPEA(83μL,0.478mmol)在正-丁醇(1mL)中的混合物在密封的小瓶中在100℃下搅拌20h。在冷却至RT后，将混合物在DCM和水之间分配。然后分离出有机层，干燥并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-10%2MNH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱液)，然后在环己烷中进行声处理，得到109，为棕色固体(62mg,42%)LCMS:RT3.17min[M+H]+370.1。1HNMR(DMSO,400MHz):δ8.18-8.06(2H,m),7.95-7.86(1H,m),7.66-7.45(5H,m),7.11-7.00(2H,m),6.86(1H,d,J=7.81Hz),5.49(1H,br),2.56(3H,s),1.57(3H,d,J=6.84Hz)
实施例110(S)-N-(1-(7-甲基-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺110
将得自实施例1的(S)-1-(7-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(100mg,0.398mmol)、6-氯-9H-嘌呤(65mg,0.418mmol)和DIPEA(77μL,0.438mmol)在正-丁醇(2mL)中的混合物在微波辐射下在140℃下搅拌1h。减压除去挥发性物质并将残余物在DCM和水之间分配。然后分离出有机相，干燥并真空浓缩。将所得粗品用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-10%2MNH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱液)，然后用IMS研磨，得到110，为白色固体(6.2mg,4%)LCMS:RT3.08min[M+H]+370.1。1H NMR(DMSO,400MHz):δ8.12(1H,bs),8.07(1H,s),7.83-7.75(1H,m),7.64-7.37(7H,m),7.09(1H,t,J=7.67Hz),6.92(1H,d,J=7.29Hz),5.25(1H,br),1.81(3H,s),1.54(3H,d,J=6.84Hz)
实施例1114-氨基-8-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮111
将4-氨基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-酮(35mg,0.214mmol)、2-氯甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑(52mg,0.214mmol)、Cs2CO3(105mg,0.321mmol)和碘化钾(4mg,0.021mmol)在DMF(1mL)中的混合物在密封的试管中在130℃下搅拌3h。在减压下除去挥发性物质，将残余物混悬于DCM中并过滤。将滤液用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-10%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱液)并将所得物质用乙醚研磨，得到111，为浅黄色固体(28mg,36%)。LCMS:RT3.47min[M+H]+369.1。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.76(1H,bs),8.07(1H,s),7.82-7.77(1H,m),7.65(1H,d,J=7.97Hz),7.50-7.44(3H,m),7.34-7.23(4H,m),7.14-7.09(1H,m),6.28(1H,d,J=7.97),5.86-5.78(1H,m),5.63(2H,s)
实施例112(S)-4-(2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯112
将得自实施例6的4-[2-((S)-1-氨基乙基)苯并咪唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(202mg)、6-氯-9H-嘌呤(91mg,0.586mmol)和DIPEA(0.2mL,1.17mmol)在正-丁醇(1mL)中的混合物在密封的试管中在120℃下搅拌3h。在冷却至RT后，将粗品反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-10%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱液)，然后用乙醚研磨，得到112，为浅棕色固体(113mg,两步的收率为38%)。LCMS:RT3.24min[M+H]+463.2。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.54(1H,s),7.98(1H,s),7.78(1H,d,J=7.55Hz),7.49(1H,d,J=7.36Hz),7.28-7.07(3H,m),6.13(1H,br),4.89-4.78(1H,m),4.47-4.04(2H,m),2.97-2.78(1H,m),2.60-2.26(3H,m),1.99-1.62(6H,m),1.49(9H,s)
实施例113(S)-N-(1-(1-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺113
向4-{2-[(S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]苯并咪唑-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯112(101mg,0.218mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(1mL)并将混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物荷载到SCX-2柱上，将其用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物。将含有产物的级分合并并减压浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-20%2MNH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到113，为白色固体(68mg,86%)。LCMS:RT1.65min[M+H]+363.1。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.34(1H,s),7.88(1H,s),7.75-7.65(3H,m),7.27-7.19(3H,m),6.01(1H,br),4.80-4.70(1H,m),3.39-3.38(1H,m),3.37-3.30(1H,m),3.19-3.09(1H,m),2.89-2.38(3H,m)1.99-1.70(6H,m)
实施例114(S)-N-(1-(3-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺114
将得自实施例10的(S)-1-(3-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙基胺from(270mg,1.13mmol)、6-氯-9H-嘌呤(250mg,1.59mmol)和DIPEA(0.36mL,2.04mmol)在正-丁醇(1.5mL)中的混合物在密封的试管中在120℃下搅拌48h。在冷却至RT后，将粗品反应混合物在DCM和饱和NaHCO3溶液之间分配。将水相进一步用DCM萃取(×3)，将合并的有机层用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-10%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱液)，然后用乙醚研磨，然后用制备型HPLC处理(Phenomenex Gemini5μm C18，60min梯度洗脱：20-98%具有0.1%HCO2H的乙腈/水)，得到114，为灰白色固体(32mg,8%)。LCMS:RT2.64min[M+H]+357.0。1H NMR(DMSO,400MHz):δ8.23(1H,dd,J=4.76,1.48Hz),8.18-7.97(4H,m),7.67-7.41(5H,m),7.29(1H,dd,J=7.99,4.76Hz),1.57(3H,d,J=6.83Hz)
实施例115(S)-1-(4-(2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)乙酮115
向搅拌着的[(S)-1-(1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-(9H-嘌呤-6-基)胺113(46mg,0.127mmol)和DIPEA(26μL,0.152mmol)在无水THF(3mL)和无水DCM(1mL)中的混悬液中加入乙酰氯(9μL,0.127mmol)。在RT下继续搅拌3h，然后减压除去挥发性物质，将所得残余物在EtOAc和水之间分配。将水层进一步用DCM洗涤，然后将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。所得残余物合并，用制备型HPLC纯化(Phenomenex Gemini5μm C18，20min梯度：5-70%具有0.1%HCO2H的乙腈/水)，然后荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，用2MNH3/MeOH洗脱产物。将含有产物的级分合并并减压浓缩，得到115，为白色固体(10mg,19%)。LCMS:RT2.13min[M+H]+405.1。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.35(1H,s),7.88(1H,s),7.78-7.70(1H,m),7.49-7.42(1H,m),7.28-7.20(3H,m),6.05(1H,s),4.98-4.82(1.5H,m),4.71-4.61(0.5H,m),4.09-3.99(0.5H,m),3.90-3.78(0.5H,m),3.42-3.37(0.5H,m),3.32-3.18(0.5H,m),2.88-2.37(1H,m),2.20-2.10(4H,m),2.06-1.96(1H,m),1.90-1.69(5H,m)。由于存在旋转异构体，信号劈裂
实施例116N-(1-(3-苯基-1H-吲哚-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺116
将得自实施例21的{1-[3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-基]乙基}-(9H-嘌呤-6-基)胺(200mg,0.393mmol)和2M KOH(0.8mL)在MeOH(4mL)中的混合物在70℃下搅拌72h。减压除去挥发性物质并将所得残余物用水稀释。通过加入1M HCl将溶液的pH调至1，然后通过加入饱和NaHCO3溶液将pH调至8。将水层用EtOAc萃取(×3)，将合并的有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用制备型HPLC纯化(Phenomenex Gemini5μm C18，用10-98%具有0.1%HCO2H的乙腈/水梯度洗脱)，然后用柱色谱纯化(Si-PCC,0-10%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱液)，得到116，为白色固体(83mg,60%)。LCMS:RT3.98min[M+H]+355.0。1H NMR(DMSO,400MHz):δ11.29(1H,s),8.21-8.09(2H,m),7.71-7.55(3H,m),7.52-7.42(5H,m),7.32(1H,t,J=7.39Hz),7.13(1H,t,J=7.93Hz),7.02(1H,t,J=7.93Hz),5.96(1H,s),1.62(3H,d,J=6.93Hz)
实施例117(S)-N-(1-(5-甲基-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺117
将得自实施例14的(S)-1-(5-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(100mg,0.398mmol)、6-氯-9H-嘌呤(74mg,0.478mmol)和DIPEA(0.347mL,1.99mmol)在正-丁醇(2mL)中的混合物在密封的小瓶中在120℃下搅拌20h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-20%MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱)，然后用乙腈研磨，得到117，为灰白色固体(54mg,37%)。LCMS:RT3.11min[M+H]+370.1。1H NMR(DMSO,400MHz):δ12.90(1H,bs),8.20-8.00(2H,m),7.84(1H,s),7.69-7.39(6H,m),7.07-6.89(2H,m),5.49(1H,bs),2.39(3H,s),1.53(3H,d,J=6.79Hz)
实施例118(S)-N-(1-(6-甲基-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺118
将得自实施例13的(S)-1-(6-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(100mg,0.398mmol)、6-氯-9H-嘌呤(65mg,0.418mmol)和DIPEA(0.347mL,1.99mmol)在二烷(3mL)中的混合物在密封的小瓶中在100℃下搅拌20h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质并将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-20%MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱)，然后用乙腈结晶，得到118，为白色固体(35mg,24%)。LCMS:RT3.15min[M+H]+370.1。1H NMR(DMSO,400MHz):δ8.17-8.07(2H,m),7.88-7.78(1H,m),7.64-7.45(6H,m),7.06(1H,d,J=8.26Hz),6.86(1H,s),5.50(1H,br),2.35(3H,s),1.54(3H,d,J=6.82Hz)
实施例119(S)-N-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺119
将得自实施例12的(S)-1-(1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基胺(100mg,0.398mmol)、6-氯-9H-嘌呤(65mg,0.418mmol)和DIPEA(0.348mL,2.0mmol)在二烷(3mL)中的混合物在100℃下搅拌24h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-20%MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱)，然后用乙腈结晶，得到119，为白色固体(50mg,34%)。LCMS:RT3.23min[M+H]+370.0。1H NMR(DMSO,400MHz):δ8.21-8.07(2H,m),7.86-7.49(7H,m),7.28-7.17(2H,m),7.08(1H,d,J=7.68Hz),5.42(1H,br),2.08-1.90(2H,m),0.83(3H,t,J=7.32Hz)
实施例120(S)-N-(1-(4-氯-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺120
将得自实施例9的(S)-1-(4-氯-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(250mg,0.92mmol)、6-氯-9H-嘌呤(200mg,1.29mmol)和DIPEA(0.29mL,1.66mmol)在正-丁醇(2mL)中的混合物在密封的试管中在120℃下搅拌16h。加入另外的6-氯-9H-嘌呤(100mg,0.64mmol)和DIPEA(0.14mL,0.802mmol)并在120℃下继续搅拌24h。在冷却至RT后，将粗品反应混合物在DCM和水之间分配。将水相进一步用DCM萃取(×3)，然后将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-8%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，然后用制备型HPLC纯化(Phenomenex Gemini5μm C18，60min梯度：20-98%具有0.1%HCO2H的乙腈/水)，得到120(66mg,42%)。LCMS:RT3.69min[M+H]+390.0。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ12.90(1H,bs),8.28-7.90(3H,m),7.71-7.41(5H,m),7.32(1H,d,J=7.75Hz),7.19(1H,t,J=7.90Hz),7.03(1H,d,J=8.10Hz),5.46(1H,br),1.67-1.53(3H,m)
实施例121(S)-1-(4-(2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基-2-甲基丙烷-1-酮121
向搅拌着的[(S)-1-(1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-(9H-嘌呤-6-基)胺113(97mg,0.268mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入2-羟基-2-甲基丙酸(31mg,0.294mmol)、DIPEA(230μL,1.34mmol)和HATU(153mg,0.401mmol)。在RT下继续搅拌18h，然后将粗品反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-10%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱液)，得到121，为浅米色固体(33mg,31%)。LCMS:RT2.28min[M+H]+449.1。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.51(1H,s),7.98(1H,s),7.79(1H,d,J=7.80Hz),7.36-6.99(4H,m),5.32(1H,bs),5.02-4.88(2H,m),4.78(1H,bs),4.59-4.49(1H,br),2.64-2.44(2H,m),2.37-2.22(1H,m),2.05(1H,d,J=12.70Hz),2.95-1.49(11H,m)
实施例122(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈122
将得自实施例11的2-((S)-1-氨基乙基)-3-苯基-3H-苯并咪唑-5-甲腈(370mg,1.4mmol)、6-氯-9H-嘌呤(217mg,1.4mmol)和DIPEA(0.36mL,2.1mmol)在正-丁醇(2.8mL)中的混合物在密封的试管中在120℃下搅拌6h。在冷却至RT后，将粗品反应混合物荷载到SCX-2柱上，将其用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物。将含有产物的级分合并并减压浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%2MNH3/MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱，然后用0-10%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱液)，得到122，为白色固体(200mg,37%)。LCMS:RT3.29min[M+H]+381.1。1H NMR(DMSO,400MHz):δ8.21-7.97(3H,m),7.84(1H,d,J=8.35Hz),7.72-7.46(7H,m),5.49(1H,br),1.59(3H,d,J=6.87Hz)
实施例123(S)-N-(1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺123
将得自实施例8的(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(861mg,3.37mmol)、6-氯-9H-嘌呤(521mg,3.37mmol)和DIPEA(1.73mL,10.12mmol)在正-丁醇(3.5mL)中的混合物在密封的试管中在100℃下搅拌18h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质并将所得残余物荷载到SCX-2柱上，将其用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物。将含有产物的级分合并，减压浓缩。将由此获得的产物进一步用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-20%2M NH3/MeOH的EtOAc溶液洗脱)，然后在EtOAc中进行声处理。将混悬液真空浓缩，将固体用乙醚研磨，得到123，为白色/粉色固体(136mg,11%)。LCMS:RT3.38min[M+H]+374.0。1H NMR(DMSO,400MHz):δ8.20-8.03(2H,m),7.91(1H,bs),7.73-7.44(6H,m),7.09(1H,t,J=9.72Hz),6.85(1H,d,J=8.92Hz),5.50(1H,bs),1.55(3H,d,J=6.82Hz)
或者，将[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]胺(30g,65.6mmol)溶解于EtOAc(200mL)中，滴加HCl(1M MeOH溶液,210mL)并将所得溶液搅拌2h。在真空下除去溶剂，将所得固体用热EtOAc/EtOH重结晶，得到123，为白色结晶性固体(11g,45%)。从母液中结晶得到另外的产物。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):δ8.60(1H,s),8.53(1H,s),7.8(1H,dd,J9.8,4.2Hz),7.67(5H,br s),7.42(1H,td,J9.2,2.3Hz),7.14(1H,dd,J7.1,2.4Hz),5.67(1H,m),1.87(3H,d,J6.9Hz)
实施例124(S)-N-(1-(7-氟-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺124
将得自实施例7的(S)-1-(7-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(367mg,1.44mmol)、6-氯-9H-嘌呤(222mg,1.44mmol)和DIPEA(0.74mL,4.31mmol)在正-丁醇(3.5mL)中的混合物在密封的试管中在100℃下搅拌48h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质，将所得残余物荷载到SCX-2柱上，将其用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物。将含有产物的级分合并，减压浓缩。将由此获得的产物进一步用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-20%2M NH3/MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱)，然后用(Si-PCC,0-10%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)纯化，然后在MeOH中进行声处理。然后将混悬液用乙醚稀释并通过过滤收集固体，得到124，为白色固体(103mg,19%)。LCMS:RT3.40min[M+H]+374.0。1H NMR(DMSO,400MHz):δ8.17-8.04(2H,m),7.98-7.86(1H,br),7.75-7.35(6H,m),7.19(1H,td,J=8.09,4.87Hz),7.02(1H,dd,J=11.60,8.02Hz),5.37(1H,bs),1.56(3H,d,J=6.86Hz)
实施例125(S)-1-(4-(2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮125
向[(S)-1-(1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-(9H-嘌呤-6-基)胺113(97mg,0.268mmol)、二甲基氨基乙酸(30mg,0.294mmol)和DIPEA(230μL,1.34mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入HATU(153mg,0.401mmol)并将混合物在RT下搅拌1h。将粗品反应混合物荷载到SCX-2柱上，将其用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物。将含有产物的级分合并，然后真空浓缩，用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-20%2MNH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，用乙醚研磨。将由此获得的产物进一步用制备型HPLC纯化(Phenomenex Gemini5μm C18，20min梯度：5-60%具有0.1%NH4OH的乙腈/水)，荷载到SCX-2上。将柱用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物。然后将碱性级分合并，真空浓缩，得到125，为白色固体(40mg,33%)。LCMS:RT1.67min[M+H]+448.1。1H NMR(CDCl3加MeOD,400MHz):δ8.45(1H,s),7.94(1H,s),7.77(1H,d,J=7.62Hz),7.41(1H,d,J=7.73Hz),7.26-7.17(3H,m),6.10(1H,s),4.99-4.81(1.5H,m),4.64-4.53(0.5H,m),4.38-4.27(0.5H,m),4.21-4.08(0.5H,m),3.32-3.01(2H,m),2.87-2.16(10H,m),2.05-1.27(6H,m)。由于存在旋转异构体，信号劈裂。
实施例126(S)-3-(4-(2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)丙腈126
将[(S)-1-(1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-(9H-嘌呤-6-基)胺113(75mg,0.207mmol)和丙烯腈(75μL,1.14mmol)在IMS(3mL)中的混合物在密封的试管中在70℃下搅拌3h。在冷却至RT后，将粗品反应混合物荷载到SCX-2柱上，将其用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物。将含有产物的级分合并，真空浓缩，用柱色谱纯化(Si-PCC,0-10%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱液)，然后用制备型HPLC纯化(Phenomenex Gemini5μm C18，20min梯度：5-60%具有0.1%NH4OH的乙腈/水)，最后荷载到SCX-2上，将其用MeOH洗涤，用2MNH3/MeOH洗脱产物。将氨级分合并，真空浓缩，得到126，为白色固体(28mg,33%)。LCMS:RT1.67min[M+H]+416.1。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.52(1H,s),7.96(1H,s),7.80-7.73(1H,m),7.65-7.59(1H,m),7.26-7.08(3H,m),5.29(1H,bs),4.69-4.57(1H,m),3.09(1H,bd,J=11.28Hz),2.90(1H,d,J=11.11Hz),2.76-2.60(3H,m),2.37-2.25(3H,m),2.30-2.30(1H,m),1.98-1.66(7H,m)
实施例127(S)-N-(1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺127
将得自实施例17的(S)-1-[1-(四氢吡喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基胺(195mg,0.796mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(266mg,1.11mmol)和DIPEA(0.25mL,1.43mmol)在正-丁醇(2mL)中的混合物在密封的小瓶中在120℃下搅拌3天。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质，将所得残余物荷载到SCX-2上，将其用MeOH洗涤，用2MNH3/MeOH洗脱产物。将含有产物的级分合并，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-10%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，然后用EtOAc和MeOH的混合物进行研磨，得到127，为灰白色固体(148mg,51%)。LCMS:RT2.29min[M+H]+364.0。1H NMR(DMSO,400MHz):δ12.93(1H,bs),8.30-7.81(3H,m),7.61-7.59(2H,m),7.17-7.03(2H,m),5.96(1H,bs),4.81-4.63(1H,m),3.94(1H,d,J=11.07Hz),3.74(1H,d,J=11.25Hz),3.35(1H,bs),2.84(1H,bs),2.47-2.35(1H,m),2.30-2.17(1H,m),1.75(1H,bd),1.64(3H,d,J=6.71Hz),1.50(1H,bs)
实施例128N-((1S)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺128
将得自实施例18的(S)-1-[1-(四氢吡喃-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基胺(295mg,1.20mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(400mg,1.68mmol)和DIPEA(0.38mL,2.16mmol)在正-丁醇(2mL)中的混合物在密封的小瓶中在100℃下搅拌16h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质，将所得残余物荷载到SCX-2上，将其用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物。将含有产物的级分合并，真空浓缩。第二次重复进行用SCX-2进行的纯化，然后将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-10%2MNH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到128，为白色固体(310mg,71%)。LCMS:RT2.42和2.46min[M+H]+364.0。1H NMR(DMSO,400MHz):δ8.38-7.88(3H,m),7.80(1H,t,J=8.38Hz),7.65-7.54(1H,m),7.21-7.09(2H,m),5.95(1H,br),4.71-4.57(1H,m),4.14-4.04(1H,m),4.00-3.86(1H,m),3.83-3.71(1H,m),3.55-3.43(1H,m),3.16(0.5H,d,J=4.68Hz),2.56-2.43(0.5H,m),2.36-2.23(0.5H,m),2.02(0.5H,br),1.83-1.72(4H,m),1.56(0.5H,bd,J=13.68Hz),1.24-1.08(0.5H,m)。由于旋转异构体/互变异构体的存在，信号劈裂。
实施例129(S)-N-(1-(1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺129
向得自实施例113的(S)-N-(1-(1-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺(99mg,0.273mmol)在无水DCE(10mL)中的混合物中加入氧杂环丁烷-3-酮(32μL,0.546mmol)，然后加入AcOH(16μL,0.273mmol)和(埃)粉状分子筛(0.1g)。在搅拌4h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(116mg,0.546mmol)并继续搅拌48h。将粗品反应混合物荷载到SCX-2上，将其用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物。将含有产物的级分合并，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-10%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，然后用乙醚和MeOH研磨，得到129，为白色固体(50mg,44%)。LCMS:RT1.61min[M+H]+419.1。1H NMR(DMSO,400MHz,80℃):δ8.25(1H,s),8.05(1H,s),7.65-7.59(2H,m),7.44(1H,bs),7.20-7.13(2H,m),6.16-6.04(1H,m),4.63-4.39(6H,m),3.50-3.42(1H,m),2.93-2.85(1H,bd,J=10.45Hz),2.76-2.69(1H,bd,J=10.45Hz),2.40-2.28(1H,m),2.04-1.93(1H,t,J=11.60Hz),1.90-1.81(1H,m),1.76-1.53(6H,m)
实施例130(S)-4-(2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-异丙基哌啶-1-甲酰胺130
向得自实施例16的[(S)-1-((R)-1-哌啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-(9H-嘌呤-6-基)胺(88mg,0.243mmol)在无水DCM(5mL)中的混合物中加入2-异氰酰基(isocyanato)丙烷(31μL,0.316mmol)并将反应混合物在RT下搅拌3h。将粗品反应混合物在DCM和水之间分配，然后将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用制备型HPLC纯化(Phenomenex Gemini5μm C18，20min梯度：5-70具有0.1%HCO2H的乙腈/水)，然后用SCX-2纯化。将柱用MeOH洗涤，用2MNH3/MeOH洗脱产物。将含有产物的级分合并，真空浓缩，得到130，为白色固体(26mg,24%)。LCMS:RT2.48min[M+H]+448.1。1H NMR(DMSO加TFA,400MHz):δ8.72(1H,s),8.56(1H,s),7.98-7.91(1H,m),7.79-7.73(1H,m),7.58-7.52(2H,m),6.11(1H,bs),5.13-5.02(1H,m),4.19(2H,t,J=14.33Hz),3.87-3.76(1H,m),2.88(1H,t,J=12.16Hz),2.74-2.64(1H,m),2.44-2.23(4H,m),2.08-1.91(3H,m),1.86(3H,d,J=6.95Hz),1.09(6H,d,J=7.82Hz)
实施例131(S)-N-(1-(1-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺131
向得自实施例113的(S)-N-(1-(1-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺(81mg,0.223mmol)在无水DCM(2mL)中的混合物中加入丙酮(49μL,0.67mmol)，然后加入AcOH(1滴)。在搅拌5min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(71mg,0.335mmol)并继续搅拌19h。将粗品反应混合物荷载到SCX-2上，将其用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物。将含有产物的级分合并，真空浓缩并将所得残余物用制备型HPLC纯化(Phenomenex Gemini5μm C18，20min梯度：5-40%具有0.1%NH4OH的乙腈/水)，然后用SCX-2纯化。将柱用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物。将含有产物的级分合并，真空浓缩，得到131，为浅黄色固体(22mg,24%)。LCMS:RT1.68min[M+H]+405.1。1H NMR(DMSO加TFA,400MHz):δ8.82(1H,bs),8.57(1H,s),8.22(1H,d,J=8.16Hz),7.77(1H,d,J=7.78Hz),7.64-7.52(2H,m),5.97(1H,bs),5.49-5.35(1H,br),3.79-3.58(3H,m),3.43-3.24(2H,m),3.00-2.78(2H,m),2.68-2.48(3H,m),2.38(1H,bd,J=16.58Hz),1.89(3H,d,J=6.93Hz),1.36(6H,dd,J=6.61,2.47Hz)
实施例132N-((S)-1-(1-((R)-1-异丙基哌啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺132
向得自实施例16的[(S)-1-((R)-1-哌啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-(9H-嘌呤-6-基)胺(150mg,0.414mmol)在无水DCM(3mL)中的混合物中加入丙酮(90μL,1.24mmol)，然后加入AcOH(1滴)。在搅拌5min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(132mg,0.621mmol)并继续搅拌22h。然后将混合物用NaOH(1N,2mL)处理，然后剧烈搅拌10min。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-15%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到132(58mg,35%)。LCMS:RT1.91min[M+H]+405.1。1H NMR(DMSO,400MHz):δ12.97(1H,s),8.33-8.06(2H,m),7.96(1H,br),7.72(1H,d,J=7.33Hz),7.62(1H,d,J=7.14Hz),7.24-7.07(2H,m),5.93(1H,s),4.66-4.52(1H,m),3.00-2.83(2H,m),2.81-2.65(2H,m),2.23(1H,t,J=11.59Hz),2.15-2.01(1H,m),1.84-1.57(5H,m),1.26-1.07(1H,m),0.96(6H,d,J=6.51Hz)
实施例1332-((R)-3-(2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)乙酰胺133
将得自实施例16的[(S)-1-((R)-1-哌啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-(9H-嘌呤-6-基)胺(150mg,0.414mmol)、2-溴-乙酰胺(57mg,0.414mmol)和DIPEA(215μL,1.24mmol)在IMS(2mL)中的混合物在密封的小瓶中在70℃下搅拌20h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-15%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)。将含有产物的级分真空浓缩，将所得残余物用MeOH研磨，得到133(59mg,34%)。LCMS:RT1.80min[M+H]+420.1。1H NMR(DMSO,400MHz):δ8.25(1H,s),8.14(1H,s),8.01-7.90(1H,m),7.74-7.66(1H,m),7.63-7.55(1H,m),7.28-7.03(4H,m),5.95(1H,bs),4.75(1H,br),3.04-2.86(4H,m),2.74(1H,bd,J=11.16Hz),2.24(1H,bt,J=11.70Hz),1.80-1.55(5H,m),1.35-1.19(1H,m)
实施例1341-((R)-3-(2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮134
将得自实施例16的[(S)-1-((R)-1-哌啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-(9H-嘌呤-6-基)胺(150mg,0.414mmol)、二甲基氨基乙酸(47mg,0.455mmol)、HOAt(62mg,0.455mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(87μL,0.455mmol)和4-甲基吗啉(0.10mL,0.911mmol)在无水DCM(4mL)中的混合物在RT下搅拌20h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-15%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，然后用乙醚研磨，得到134(55mg,30%)。LCMS:RT1.79min[M+H]+448.1。1H NMR(DMSO,400MHz):δ8.23-7.93(3H,m),7.90-7.78(1H,m),7.68-7.58(1H,m),7.21-7.12(2H,m),4.80-4.69(1H,br),4.53-4.30(1H,m),4.22(0.6H,bd,J=12.25Hz),4.03(0.4H,bd,J=12.25Hz),3.85(0.6H,t,J=12.08Hz),3.44-3.26(1.4H,t,J=12.08Hz),3.21-3.10(1H,m),2.99(0.4H,bd,J=13.04Hz),2.90-2.64(1.6H,m),2.44-2.26(1H,m),2.25-2.11(6H,m),1.85-1.58(5H,m),1.13-0.97(1H,m)。由于存在旋转异构体，信号劈裂。
实施例1351-((R)-3-(2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基-2-甲基丙烷-1-酮135
将得自实施例16的[(S)-1-((R)-1-哌啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-(9H-嘌呤-6-基)胺(150mg,0.414mmol)、2-羟基-2-甲基丙酸(47mg,0.455mmol)、HOAt(62mg,0.455mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(87μL,0.455mmol)和4-甲基吗啉(0.10mL,0.911mmol)在无水DCM(4mL)中的混合物在RT下搅拌20h。在真空下除去挥发性物质，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-15%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，然后用乙醚研磨，得到135(65mg,35%)。LCMS:RT2.44min[M+H]+449.1。1H NMR(DMSO,400MHz):δ8.24-7.90(3H,m),7.88-7.81(1H,m),7.67-7.56(1H,m),7.23-7.07(2H,m),5.90(1H,s),5.51(1H,s),5.30-3.76(4H,br),2.45-2.28(1H,m),1.93-1.61(5H,m),1.48-1.27(6H,m),1.20-1.08(1H,m)
实施例136(S)-N-(1-(4-氟-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺136
将得自实施例15的(S)-1-(4-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(0.407mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(122mg,0.509mmol)和DIPEA(0.444mL,2.55mmol)在正-丁醇(3mL)中的混合物在密封的小瓶中在100℃下搅拌20h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-10%MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱)。将含有产物的级分真空浓缩，将所得残余物溶解于EtOAc(10mL)中并与2N HCl(10mL)一起搅拌15min。减压除去挥发性物质，将残余物溶解于MeOH(2mL)，用乙醚研磨，得到136，为米色粉末(126mg,78%)。LCMS:RT3.47min[M+H]+374.0。1H NMR(DMSO,400MHz):δ10.03(1H,s),8.66(1H,s),8.55(1H,s),7.68-7.38(5H,m),7.28-7.21(1H,m),7.13(1H,dd,J=10.91,7.98Hz),6.94(1H,dd,J=8.11,0.82Hz),5.68-5.59(1H,m),1.72(3H,d,J=6.85Hz)
实施例137(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺137
向(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈122(70mg,0.18mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中加入碳酸钾(10mg,0.07mmol)，然后加入过氧化氢(30%,0.2mL)。在搅拌1h后，加入另外的位于水中的碳酸钾(10mg,0.07mmol)和过氧化氢90.2mL)并继续搅拌1h。然后将溶液用水(30mL)稀释并加入EtOAc。形成沉淀物，将其滤出，得到137，为白色固体(47mg,64%)。LCMS:RT2.41min[M+H]+399.1。1H NMR(DMSO,400MHz):δ8.20-8.07(2H,m),8.03-7.92(2H,m),7.81(1H,d,J=9.19Hz),7.76-7.50(6H,m),7.24(1H,s),5.51(1H,bs),1.58(3H,d,J=6.84Hz)
实施例138(S)-N-(1-(7-氯-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺138
将得自实施例19的(S)-1-(7-氯-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(482mg,1.77mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(466mg,1.95mmol)和DIPEA(0.91mL,5.32mmol)在IMS(3.5mL)中的混合物在密封的小瓶中在90℃下搅拌48h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质并将所得残余物荷载到SCX-2上，将其用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将含有产物的级分(碱性和甲醇性的)合并，真空浓缩。第二次用SCX-2重复纯化，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-10%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)。将碱性级分合并，真空浓缩，将残余物在MeOH中回流。在冷却至RT后，将固体滤出，用EtOAc洗涤，得到138，为白色固体(379mg,55%)。LCMS:RT3.65min[M+H]+390.0。1H NMR(DMSO,400MHz):δ8.20-8.06(2H,m),7.94(1H,s),7.69-7.36(6H,m),7.24-7.19(2H,m),5.26(1H,bs),1.10(3H,d,J=7.00Hz)
实施例1397-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺139
步骤1:4-氯-7-(1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.62g,4.1mmol)、2-(氯甲基)-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑(1.0g,4.1mmol)和K2CO3(0.6g,4.3mmol)在DMSO(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物加入到H2O(50mL)中，用EtOAc萃取(20mL×3)。将合并的有机层真空浓缩，得到4-氯-7-(1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.2g,收率80%)，为棕色固体。
步骤2:将4-氯-7-(1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(1.0g,2.7mmol)在NH4OH(5mL)和MeOH(10mL)中的溶液在90℃下在密封的试管中搅拌过夜。然后将混合物真空浓缩。将残余物用P-TLC纯化，得到139(0.2g,收率22%)，为白色固体。LCMS(ESI),M+H+=339.14。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.505(s,1H),6.503(s,1H),6.936(s,2H),7.031(s,1H),7.205-7.209(q,J=1.6Hz,1H),7.219-7.228(m,2H),7.490-7.540(m,5H),7.555-7.559(d,J=1.6Hz,1H),7.910(s,1H)
实施例1405-碘-7-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺140
步骤1:4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(3.0g,20mmol)和NIS(4.9g,20.1mmol)在DMF(100mL)中的混合物在黑暗中在室温下搅拌过夜。然后将混合物真空浓缩。将残余物用10%Na2SO3处理并过滤，得到4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(4.0g,收率72%)，为黄色固体。
步骤2:4-氯-5-碘-7-(1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
将4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.15g,4.1mmol)、得自实施例4的1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺(1.0g,4.1mol)和K2CO3(0.6g,4.3mmol)在DMSO(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物加入到H2O(50mL)中，用CH2Cl2萃取(20mL×3)。将合并的有机层真空浓缩，得到4-氯-5-碘-7-(1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.7g,收率85%)，为棕色固体。
步骤3:将4-氯-5-碘-7-(1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.0g,2mmol)在NH4OH(5mL)和MeOH(10mL)中的溶液在90℃下在密封的试管中搅拌过夜。然后将混合物过滤。将沉淀物用P-TLC纯化，得到140(0.4g,收率42%)，为白色固体。LCMS(ESI),M+H+=465.041HNMR(400MHz,DMSO)δ5.518(s,2H),6.574(s,2H),7.128(s,2H),7.210-7.232(m,2H),7.343(s,1H),7.521-7.622(m,6H),7.968(s,1H)
实施例1413-碘-1-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺141
步骤1:3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺
将1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(5.0g,37mmol)和NIS(10.7g,45mmol)在DMF(100mL)中的混合物在70℃下搅拌过夜。然后将混合物冷却至室温并过滤，得到3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(4.1g)，为白色固体。将滤液浓缩，将残余物用10%Na2SO3处理，过滤，得到另一个批次。(5.1g,总收率为96%)
步骤2:将3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(11.0g,41.1mmol)、2-(氯甲基)-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑(10.0g,41.4mmol)和K2CO3(6.0g,43.4mmol)在DMSO(60mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物加入到H2O(100mL)中并用EtOAc萃取(100mL×3)。将合并的有机层真空浓缩，将残余物用硅胶柱色谱纯化(PE:EtOAc=2:1)，得到141(10.0g,收率52%)，为黄色固体。LCMS(ESI),M+H+=466.04。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.783(s,2H),5.785(s,2H),7.068-7.090(q,J=0.8Hz,1H),7.088-7.307(m,3H),7.362-7.422(m,4H),7.800-7.822(d,J=0.8Hz,1H),8.219-8.221(d,J=1.2Hz,2H)
实施例1423-甲基-1-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺142
步骤1:2-(1-乙氧基-亚乙基)-丙二腈
将丙二腈(5.0g,76mmol)、(EtO)3CCH3(14.8g,91mmol)和CH3COOH(1mL)的混合物在80℃下搅拌45min。然后将混合物冷却至室温并过滤，得到2-(1-乙氧基-亚乙基)-丙二腈(8.9g,收率86%)，为黄色固体。
步骤2:5-氨基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈
在0℃下，向肼H2NNH2(3.7g,74mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中一次性加入2-(1-乙氧基-亚乙基)-丙二腈(5.0g,37mmol)。然后将混合物加热至80℃达1.5小时。然后将混合物冷却至室温，加入H2O，用冰/水浴冷却并过滤，得到5-氨基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(2.3g,收率51%)，为黄色固体。
步骤3:3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺
将5-氨基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(1.5g,12.3mmol)在甲酰胺(6mL)中的溶液在210℃下搅拌45min。在冷却至室温后，将混合物倾倒到水(5mL)中，过滤并用水洗涤，得到3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(1.2g,收率65%)，为灰色固体。
步骤4:将3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(1.2g,8mmol)、(2.0g,8mmol)和K2CO3(1.16g,8.4mmol)在DMSO(40mL)中的混合物在50℃下搅拌3小时。然后将混合物冷却至室温，加入H2O(50ml)，用EtOAc萃取(40mL×3)。将合并的有机层真空浓缩。将残余物用P-TLC纯化，得到142(0.8g,收率28%)，为黄色固体。LCMS(ESI),M+H+=354.15。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.443(s,3H),5.532(s,2H),5.646(s,2H),7.017-7.037(d,J=8Hz,1H),7.153-7.205(m,4H),7.239-7.258(m,3H),7.720-7.739(d,J=7.6Hz,1H),8.129(s,1H)
实施例143(S)-N-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺143
向一个10-mL的密封的试管中放入得自实施例4的(1S)-1-(1-苯基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙烷-1-胺(300mg,1.26mmol,1.00equiv)、4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶(250mg,1.47mmol,1.16equiv)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(322mg)和BuOH(5mL)。将所得溶液在120℃下搅拌过夜并在真空下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0:100-80:20)洗脱，得到260mg(55%)143，为淡黄色固体。LC-MS(ES,m/z):372[M+H]+。1H-NMR(300MHz,CD3OD,ppm):δ8.19(s,1H),7.70(d,1H),7.68-7.08(m,10H),5.74-5.67(m,1H),1.73(d,3H)
实施例144(S)-5-甲基-N-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺144
向一个10-mL的密封的试管中放入得自实施例4的(S)-1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺(300mg,1.26mmol,1.00equiv)、4-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(250mg,1.49mmol,1.18equiv)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(322mg,2.50mmol,1.97equiv)和BuOH(5mL)。将所得溶液在120℃下搅拌过夜并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/己烷(0:100-80:20)洗脱，得到270mg(58%)144，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):369[M+H]+。H-NMR(300MHz,CD3OD,ppm):δ7.98(s,1H),7.70-7.53(m,6H),7.33-7.23(m,2H),7.14-7.11(m,1H),6.83(d,1H),5.68-5.61(m,1H),2.49(d,3H),1.67(d,3H)
实施例145(S)-N4-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)嘧啶-2,4-二胺145
向一个25-mL的圆底烧瓶中放入得自实施例4的(S)-1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺(238mg,1.00mmol,1.00equiv)在乙醇(8mL)中的溶液和4-氯嘧啶-2-胺(130mg,0.99mmol,0.98equiv,98%)。将所得溶液在100℃下搅拌过夜并在真空下浓缩。将粗产物施加到C18柱上(水/乙腈)，得到150mg(44%)145，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):δ331[M+H]+H-NMR(300MHz,CD3OD,ppm):δ7.83(d,1H),7.57(m,8H),6.11(q,1H),5.61(q,1H),1.67(d,3H)
实施例146(S)-N4-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)嘧啶-4,6-二胺146
将得自实施例4的(S)-1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺(321.6mg,1.36mmol,1.00equiv)在二烷(10mL)中的溶液和6-氯嘧啶-4-胺盐酸盐(456.3mg,2.71mmol,2.00equiv,98%)在油浴中在130℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到C18柱上，用乙腈/水(0-40%)洗脱，得到298.6mg(60%)146盐酸盐，为黄色晶体。LC-MS(ES,m/z):δ331[M+H]+H-NMR:(400MHz,CD3OD,ppm)δ:8.15(s,1H),7.87-7.58(m,8H),7.38-7.36(m,1H),5.88(br s,1H),5.41-5.36(q,1H),1.747-1.73(d,3H)
实施例147(S)-N-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺147
向一个25-mL的圆底烧瓶中放入得自实施例4的(S)-1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺(238mg,1.00mmol,1.00equiv)在正-BuOH(8mL)中的溶液、得自实施例20的4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(155mg,0.99mmol,0.99equiv,98%)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(400mg,3.03mmol,3.02equiv,98%)。将所得溶液在130℃下搅拌过夜并在真空下浓缩。通过施加到C18柱上对残余物进行纯化，用水/乙腈(95:5-20:80)洗脱，得到150mg(41%)147，为淡黄色固体。LC-MS(ES,m/z):355[M+H]+。1H-NMR(300MHz,CD3OD,ppm):δ8.49(s,1H),7.85-7.48(m,9H),7.32-7.30(m,1H),6.63(d,1H),5.81-5.74(m,1H),1.89(d,3H)
实施例148(S)-N-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺148
向一个25-mL的圆底烧瓶中放入得自实施例4的(S)-1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺(238mg,1.00mmol,1.00equiv)在正-BuOH(5mL)中的溶液、4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(153mg,1.00mmol,1.00equiv)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.5mL)。将所得溶液在130℃下搅拌过夜并在真空下浓缩。通过施加到C18柱上纯化粗产物(水/乙腈)，得到150mg(41%)148，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):355[M+H]+。H-NMR(300MHz,CD3OD,ppm):δ7.97(s,1H),7.69(d,1H),7.48(m,5H),7.25(m,2H),7.11(m,2H),6.58(d,1H),5.65(q,1H),1.71(d,3H)
实施例149(S)-N6-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-2,6-二胺149
向一个25-mL的圆底烧瓶中放入得自实施例4的(S)-1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺(238mg,1.00mmol,1.00equiv)在正-BuOH(8mL)中的溶液、6-氯-9H-嘌呤-2-胺(155mg,0.91mmol,0.91equiv,98%)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(390mg,2.96mmol,2.95equiv,98%)。将所得溶液在130℃下搅拌过夜并在真空下浓缩。将残余物在C18柱上洗脱(水/乙腈)，得到，为白色固体0.150g(40%)149。LC-MS(ES,m/z):371[M+H]+。H-NMR(300MHz,CD3OD,ppm):δ7.71(d,2H),7.51(s,5H),7.29(m,2H),7.10(d,1H),5.67(s,1H),1.69(d,3H)
实施例1502-((R)-3-(2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)乙醇150
将得自实施例16的[(S)-1-((R)-1-哌啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-(9H-嘌呤-6-基)胺(150mg,0.414mmol)、2-溴乙醇(30μL,0.414mmol)和DIPEA(215μL,1.24mmol)在IMS(2mL)中的混合物在密封的小瓶中在70℃下搅拌20h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-15%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，然后在环己烷中进行声处理，进行HPLC纯化(Phenomenex Gemini5μmC18，20min梯度：5-50%具有0.1%NH4OH的乙腈/水)。将含有产物的级分真空浓缩，得到150，为白色固体(8mg,5%)。LCMS:RT1.72min[M+H]+407.1。1H NMR(DMSO,400MHz):8.30-8.07(2H,m),7.95(1H,bs),7.73-7.68(1H,m),7.63-7.58(1H,m),7.20-7.11(2H,m),5.93(1H,bs),4.68-4.57(1H,m),4.36(1H,bs),3.48(2H,bs),3.03-2.97(1H,m),2.89-2.77(2H,m),2.52-2.39(3H,m),2.14-2.98(2H,m),1.74-1.66(4H,m),1.61-1.53(1H,m),1.24-1.10(1H,m)
实施例1512-((R)-3-(2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺151
将得自实施例16的[(S)-1-((R)-1-哌啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-(9H-嘌呤-6-基)胺(150mg,0.414mmol)、2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(43μL,0.414mmol)和DIPEA(215μL,1.24mmol)在IMS(2mL)中的混合物在密封的小瓶中在70℃下搅拌20h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质并将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-15%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，然后进行HPLC纯化(Phenomenex Gemini5μm C18，20min梯度：5-50%具有0.1%NH4OH的乙腈/水)。将含有产物的级分真空浓缩，得到151，为白色固体(8mg,4%)。LCMS:RT1.87min[M+H]+448.1。1HNMR(DMSO,400MHz):δ8.24(1H,s),8.10(1H,s),7.95(1H,bs),7.73-7.68(1H,m),7.65-7.58(1H,m),7.21-7.12(2H,m),4.66-4.55(1H,m),3.22(2H,s),3.06-2.88(6H,m),2.80(3H,s),2.75-2.68(1H,m),2.21(1H,t,J=11.73Hz),2.10-1.96(1H,m),1.77-1.6494H,m),1.55(1H,bd,J=13.18Hz),1.13-0.98(1H,m)
实施例1523-(4-氨基-1-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-醇152
将3-碘-1-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺141(1.5g,3.2mmol)、丙-2-炔-1-醇(0.4g,6.4mmol)、CuI(0.2g,0.64mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.25g,0.32mmol)在Et2NH(30mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。然后将混合物加入到H2O(50mL)中，用CH2Cl2(30mL×3)萃取。将合并的有机层真空浓缩。将残余物用CH2Cl2处理并过滤，得到152(400mg,收率32%)，为黄色固体。LCMS(ESI),M+H+=394.15。1HNMR(400MHz,DMSO)δ4.322-4.337(d,J=6Hz,2H),5.395-5.425(t,J=6Hz,1H),5.710(s,2H),5.735(s,2H),7.090-7.107(d,J=6.8Hz,1H),7.223-7.249(m,2H),7.414-7.491(s,5H),7.643-7.663(d,J=8Hz,1H),8.092(s,1H)
实施例1533-(4-氨基-1-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟苯酚153
将3-碘-1-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺141(1.0g,2.14mmol)、3-氟-5-羟基苯基硼酸(0.4g,2.56mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.2g)和CsF(0.65g,4.3mmol)在DME(20mL)和H2O(2mL)中的混合物回流过夜。然后将混合物冷却至室温，加入H2O(50mL)，用EtOAc萃取(20mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后真空浓缩。将残余物用CH2Cl2处理并过滤，得到153(300mg,收率31%)，为灰色固体。LCMS(ESI),M+H+=450.16。1HNMR(400MHz,DMSO)δ5.795(s,2H),6.606-6.633(d,J=10.8Hz,1H),6.720-6.724(d,J=8.8Hz,1H),6.800(s,2H),7.065-7.083(d,J=7.2Hz,1H),7.213-7.260(m,2H),7.400(s,5H),7.657-7.676(d,J=7.6Hz,1H),8.119(s,1H),10.139(s,1H)
实施例1543-(1H-吲哚-3-基)-1-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺154
向1-(1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺在EtOH(20mL)中的溶液中加入NaOH(2M,20mL)。在室温下搅拌过夜后，将混合物真空浓缩。向残余物中加入H2O并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层蒸发并将残余物用P-HPLC纯化，得到154(500mg,收率51%)，为白色固体。LCMS(ESI),M+H+=455.18。1HNMR(400MHz,DMSO)δ5.891(s,2H),7.033-7.068(t,J=7Hz,1H),7.111-7.186(m,2H),7.233-7.284(m,2H),7.458-7.513(m,6H),7.622-7.642(d,J=8Hz,1H),7.682-7.703(d,J=1.8Hz,1H),7.724-7.731(d,J=2.8Hz,1H),8.367(s,1H),11.639-11.644(d,J=2Hz,1H)
实施例1554-(4-氨基-1-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟苯酚155
将3-碘-1-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺141(1.5g,3.2mmol)、3-氟-4-羟基苯基硼酸(0.6g,3.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.3g)和CsF(1.0g,6.4mmol)在DME(30mL)和H2O(3mL)中的混合物回流过夜。然后将混合物冷却至室温，加入H2O(50mL)，用EtOAc萃取(30mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤并真空浓缩。将残余物用CH2Cl2处理并过滤，得到155(500mg,收率34%)，为白色固体。LCMS(ESI),M+H+=450.16。1HNMR(400MHz,DMSO)δ5.875(s,2H),7.046-7.120(m,2H),7.175-7.200(d,J=1.6Hz,1H),7.242-7.307(m,3H),7.432-7.472(m,5H),7.687-7.708(d,J=1.2Hz,1H),8.335(s,1H)
实施例156N-(6-(4-氨基-1-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺156
步骤1:n-(6-溴-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺的制备
将6-溴-苯并噻唑-2-基胺(3.0g,13mmol)、Ac2O(1.6g,16.5mmol)和DMAP(2.4g,19.5mmol)在CH2Cl2(50mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。然后将混合物用HCl(2M)、饱和Na2CO3、然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发CH2Cl2相，得到n-(6-溴-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺(2.5g,收率71%)，为白色固体。
步骤2:n-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺
将n-(6-溴-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺(1.35g,5mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.51g,10mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.25g,0.3mmol)和乙酸钾CH3COOK(2.45g,25mmol)在DMSO(20mL)中在80℃下在N2下搅拌2小时。然后将混合物冷却至室温，加入H2O(100mL)，用EtOAc萃取(40mL×3)。将合并的有机层真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(PE:EtOAc=3:1)，得到n-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺(1.2g,收率75%)，为黄色固体。
步骤3:将n-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺(1.0g,3.3mmol)、2-(氯甲基)-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑(1.4g,3.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.5g)和CsF(0.91g,6.0mmol)在DME(20mL)和H2O(2mL)中的混合物在N2下回流过夜。然后将混合物冷却至室温，加入H2O(50mL)，用EtOAc萃取(20mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物用P-TLC纯化，得到156(400mg,收率25%)，为棕色固体。
实施例1571-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺157
步骤1:4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基胺
向2-氨基-4,6-二氯-嘧啶-5-甲醛(1.0g,5.2mmol)和Et3N(0.63g,6.2mmol)在THF(20mL)和H2O(2mL)中的混合物中加入肼H2NNH2(10g,0.2mol)。然后将混合物在室温下搅拌1.5小时。然后将混合物真空浓缩。向残余物中加入H2O并过滤，得到4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-6-基胺(0.8g,收率91%)，为黄色固体。
步骤2:4-氯-1-(1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基胺
将4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基胺(1.0g,5.9mmol)、2-(氯甲基)-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑(1.4g,5.9mmol)和K2CO3(0.86g,6.2mmol)在DMSO(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后向混合物中加入H2O(50mL)，用CH2Cl2萃取(20mL×3)。将合并的有机层真空浓缩，得到4-氯-1-(1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基胺(1.5g,收率68%)，为橙色固体。
步骤3:将4-氯-1-(1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基胺(1.5g,4mmol)和Pd/C(0.3g)在MeOH中的溶液与H240psi一起在50℃下搅拌过夜。将混合物过滤并真空浓缩滤液。将残余物用P-TLC纯化，得到157(200mg,收率15%)，为白色固体。LCMS(ESI),M+H+=340.14。1HNMR(400MHz,DMSO)δ5.0374(s,2H),5.597(s,2H),7.015(s,1H),7.152-7.211(m,5H),7.309-7.327(m,3H),7.746(s,2H),8.567(s,1H)
实施例158(S)-8-甲基-N-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺158
步骤1:6-氯-8-甲基-9H-嘌呤
将N-(4-氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰胺(330mg,1.92mmol,1.00equiv,98%)在磷酰氯(5mL)中的溶液回流过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物重新溶解于10mL乙酸乙酯中，用10mL饱和碳酸氢钠水溶液、1×10mL水和1×10mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到20mg(6%)6-氯-8-甲基-9H-嘌呤，为黄色固体。
步骤2:将得自实施例4的(1S)-1-(1-苯基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙烷-1-胺(150mg,0.62mmol,1.00equiv,98%)、6-氯-8-甲基-9H-嘌呤(150mg,0.87mmol,1.41equiv)和乙基双(丙烷-2-基)胺(0.3mL,98%)在丁烷-1-醇(6mL)中的溶液在130℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物在C18柱上纯化，用水/乙腈洗脱，得到75mg(30%)158，为白色固体。LC-MS(ES,m/z)370[M+H]+。H-NMR(300MHz，CD3OD,ppm)δ8.04(s,1H),7.69(d,1H),7.55(m,5H),7.30(m,2H),7.11(d,1H),5.63(s,1H),2.55(s,3H),1.71(d,3H)
实施例159(S)-1-甲基-N-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-胺159
步骤1:N-(2-氯-4-甲基嘧啶-5-基)乙酰胺
将2-氯-4-甲基嘧啶-5-胺(10g,68.26mmol,1.00equiv,98%)和乙酸酐(14.3g,137.27mmol,2.01equiv,98%)在乙酸(50mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩，得到11g(82%)N-(2-氯-4-甲基嘧啶-5-基)乙酰胺，为灰白色固体。
步骤2:1-[5-氯-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-1-基]乙烷-1-酮
将N-(2-氯-4-甲基嘧啶-5-基)乙酰胺(9g,46.06mmol,1.00equiv,95%)、乙酸钾(3.3g,32.95mmol,0.72equiv,98%)、乙酸酐(17.27g,165.78mmol,3.60equiv)和亚硝酸异戊酯(13.6g,116.24mmol,2.52equiv,98%)在氯仿(180mL)中的溶液回流过夜。将所得混合物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到7g(73%)1-[5-氯-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-1-基]乙烷-1-酮，为白色固体。
步骤3:5-氯-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶
在50℃下，将盐酸(70mL,8%)滴加到1-[5-氯-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-1-基]乙烷-1-酮(7g,33.83mmol,1.00equiv,95%)在四氢呋喃(70mL)中的溶液中。将所得溶液回流30min，然后用2×100mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到2.5g(45%)5-氯-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶，为白色固体。
步骤4:5-氯-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶
在0℃下，将叔丁醇钾(1.68g,14.67mmol,1.14equiv)加入到5-氯-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(2.1g,12.91mmol,1.00equiv,95%)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中。在将反应混合物在0℃下搅拌30min后，在0℃下滴加碘甲烷(3g,20.71mmol,1.60equiv,98%)。将所得溶液在室温下搅拌4.5h，然后在真空下浓缩。将残余物荷载到硅胶柱上，用二氯甲烷/乙酸乙酯(10/1)洗脱，得到300mg(14%)5-氯-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶，为白色固体。
步骤5:将得自实施例4的(S)-1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺(200mg,0.83mmol,1.00equiv,98%)、5-氯-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(180mg,1.07mmol,1.29equiv)和甲基双(丙烷-2-基)胺(0.3mL,98%)在正-丁醇(8mL)中的溶液在130℃下搅拌96h。将所得混合物在真空下浓缩并将残余物在C18柱上纯化，用水/乙腈洗脱，得到110mg(31%)159，为淡黄色固体。LC-MS:(ES,m/z)370[M+H]+,221,115。H-NMR:(CD3OD,300Hz,ppm)δ8.86(s,1H),7.70(s,1H),7.65-7.54(m,6H),7.61(d,2H),7.09(s,1H),5.30(m,1H),4.04(s,3H),1.64(d,3H)
实施例160(S)-N-(1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙基)-7H-嘌呤-6-胺160
将得自实施例28的(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基胺(42mg,0.16mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(37mg,0.16mmol)和DIPEA(0.14mL,0.8mmol)在正-丁醇(1mL)中的混合物在密封的小瓶中在90℃下搅拌16h。在冷却至RT后，将粗品反应混合物荷载到SCX-2上，将其用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-10%2MNH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到160，为白色固体(13mg,21%)。LCMS:RT3.61min[M+H]+388.1。1H NMR(DMSO,400MHz):δ8.22-8.03(2H,m),7.80(1H,s),7.71-7.43(6H,m),7.09(1H,t,J=9.42Hz),6.85(1H,d,J=8.93Hz),5.38(1H,s),2.08-1.88(2H,m),0.83(3H,t,J=7.34Hz)
实施例161(S)-N-(1-(5-氟-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-7H-嘌呤-6-胺161
将得自实施例29的(S)-1-(5-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(379mg,1.4mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(340mg,1.4mmol)和DIPEA(1.2mL,7.0mmol)在正-丁醇(7mL)中的混合物在密封的小瓶中在90℃下搅拌18h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质，将所得残余物荷载到SCX-2上，将其用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-10%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到161(65mg,12%)。LCMS:RT3.34min[M+H]+374.1。1H NMR(DMSO,400MHz):δ8.19-8.00(2H,m),7.92(1H,s),7.67-7.41(6H,m),7.06(2H,d,J=7.13Hz),5.47(1H,s),1.56(3H,d,J=6.83Hz)
实施例1629-((3-苯基-1H-吲哚-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺162
将得自实施例22的9-[3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-基甲基]-9H-嘌呤-6-基胺(330mg,0.667mmol)和2M KOH(1.3mL)在MeOH(20mL)中的混合物在70℃下搅拌5h。减压除去挥发性物质，将所得残余物用水稀释。通过加入1M HCl将溶液的pH调至1，然后通过加入饱和NaHCO3溶液将pH调至8。将水层用EtOAc萃取(×3)，将合并的有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-9%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到162，为白色固体(102mg,45%)。LCMS:RT3.79min[M+H]+341.2。1H NMR(DMSO,400MHz):δ11.31(1H,s),8.16(1H,s),8.02(1H,s),7.64-7.59(2H,m),7.57(1H,d,J=7.96Hz),7.50(2H,t,J=7.96Hz),7.43-7.33(2H,m),7.24(2H,s),7.16(1H,t,J=7.50Hz),7.07(1H,t,J=7.50Hz),5.59(2H,s)
实施例1639-((3-苯基苯并呋喃-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺163
向在0℃下的NaH(60%,在矿物油中,18mg,0.43mmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入9H-嘌呤-6-基胺(54mg,0.397mmol)。在0℃下搅拌5min后，滴加得自实施例25的甲磺酸3-苯基苯并呋喃-2-基甲基酯(100mg,0.331mmol)在DMF(1mL)中的溶液，将混合物缓慢温热至RT，在RT下搅拌2.5h。然后通过加入水将反应混合物淬灭并用DCM稀释。将有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-10%MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱)，用具有环己烷的EtOAc研磨，得到163，为灰白色固体(33mg,29%)。LCMS:RT3.85min[M+H]+342.1。1H NMR(DMSO,400MHz):δ8.21(1H,s),8.11(1H,s),7.79-7.74(2H,m),7.63-7.53(4H,m),7.50-7.44(1H,m),7.38-7.27(2H,m),7.23(2H,s),5.65(2H,s)
实施例1641-((3-苯基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺164
在RT下，将NaH(60%,在矿物油中,13mg,0.314mmol)一次性加入到1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(42mg,0.314mmol)在DMF(5mL)中的混合物中。在搅拌5min后，滴加得自实施例26的甲磺酸3-苯基苯并[b]噻吩-2-基甲基酯(100mg,0.314mmol)在DMF(1mL)中的溶液并在RT下继续搅拌30min。然后通过加入水淬灭反应混合物，用EtOAc稀释。将水相进一步用EtOAc萃取(2×100mL)，将合并的有机层用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-10%MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱)，用具有水的MeOH研磨，得到164，为灰白色固体(17mg,15%)。LCMS:RT4.13min[M+H]+358.1。1H NMR(DMSO,400MHz):δ8.23(1H,s),8.16(1H,s),7.95-7.90(1H,m),7.70-7.59(4H,m),7.56-7.49(2H,m),7.42-7.35(2H,m),5.72(2H,s)
实施例165N-((3-苯基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺165
将得自实施例26的C-(3-苯基苯并[b]噻吩-2-基)甲基胺(230mg,0.961mmol)、6-氯-9H-嘌呤(278mg,1.80mmol)和DIPEA(0.34mL,1.92mmol)在正-丁醇(10mL)中的混合物在100℃下加热20h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质并将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，然后在乙醚中进行声处理。进一步用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-5%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到165，为白色固体(132mg,38%)。LCMS:RT4.22min[M+H]+358.1。1H NMR(DMSO,400MHz):δ12.96(1H,s),8.40(1H,s),8.23(1H,s),8.14(1H,s),7.94-7.85(1H,m),7.63-7.54(4H,m),7.51-7.43(2H,m),7.38-7.29(2H,m),4.94(2H,s)
实施例1669-((3-苯基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺166
在RT下，将NaH(60%,在矿物油中,15mg,0.377mmol)一次性加入到9H-嘌呤-6-基胺(47mg,0.345mmol)在DMF(3mL)中的混合物中。在搅拌5min后，滴加得自实施例26的甲磺酸3-苯基苯并[b]噻吩-2-基甲基酯(100mg,0.314mmol)在DMF(2mL)中的溶液并在RT下继续搅拌30min。然后通过加入水淬灭反应混合物，形成固体。通过过滤收集沉淀物并用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-10%MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱)，用乙醚研磨，得到166，为白色固体(52mg,46%)。LCMS:RT3.99min[M+H]+358.1。1H NMR(DMSO,400MHz):δ8.15(1H,s),8.06(1H,s),7.98-7.92(1H,m),7.64-7.59(4H,m),7.57-7.46(2H,m),7.42-7.37(2H,m),7.27(2H,s),5.63(2H,s)
实施例1679-((3-邻-甲苯基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺167
在RT下，将NaH(60%,在矿物油中,16mg,0.39mmol)一次性加入到9H-嘌呤-6-基胺(49mg,0.36mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。在搅拌5min后，滴加得自实施例27的甲磺酸3-邻-甲苯基苯并[b]噻吩-2-基甲基酯(100mg,0.30mmol)在DMF(1mL)中的溶液并在RT下继续搅拌19h。然后通过加入水淬灭反应混合物，形成固体。通过过滤收集沉淀物并用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-10%MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱)，得到167，为白色固体(75mg,67%)。LCMS:RT4.13min[M+H]+372.1。1H NMR(DMSO,400MHz):δ8.11(1H,s),7.96-7.88(2H,m),7.45-7.30(6H,m),7.23(2H,s),7.12-7.07(1H,m),5.46(1H,d,J=16.2Hz),5.38(1H,d,J=16.2Hz),1.99(3H,s)
实施例168(9H-嘌呤-6-基)-[1-(3-邻-甲苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-乙基]-胺168
将(S)-1-(3-邻-甲苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙基胺(330mg,1.31mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(430mg,1.83mmol)和DIPEA(0.41mL,2.35mmol)在正-丁醇(2mL)中的混合物在90℃下在密封的小瓶中加热16h。在冷却至RT后，将粗品反应混合物荷载到SCX-2柱上并用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将含有产物的级分合并，真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-10%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到168，为白色固体(155mg,32%)。LCMS(方法K):RT2.70和2.83min[M+H]+371.1。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.89(1H,s),8.30-7.86(4H,m),7.69-7.08(5H,m),5.47(1H,s),1.96(3H,s),1.68(1.5H,d,J=6.77Hz),1.50(1.5H,d,J=6.84Hz)。由于旋转异构体/互变异构体的存在，信号劈裂。
实施例169[(S)-1-(3-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-丙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺169
将(S)-1-(3-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)丙基胺(430mg,1.70mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(560mg,2.39mmol)和DIPEA(0.54mL,3.07mmol)在正-丁醇(3mL)中的混合物在90℃下在密封的小瓶中加热16h。在冷却至RT后，将粗品反应混合物荷载到SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-8%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到169，为白色固体(136mg,22%)。LCMS(方法K):RT2.89min[M+H]+371.1。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.91(1H,s),8.30-7.70(5H,m),7.68-7.21(6H,m),5.42(1H,s),2.01(2H,bs),1.01-0.71(3H,m)。
实施例1703-{2-[(S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-苯并咪唑-1-基}-苄腈170
将3-[2-((S)-1-氨基乙基)苯并咪唑-1-基]苄腈(54mg,0.21mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(69mg,0.29mmol)和DIPEA(65μL,0.37mmol)在正-丁醇(0.5mL)中的混合物在90℃下在密封的小瓶中加热16h。在冷却至RT后，将粗品反应混合物荷载到SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-10%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，然后用制备型HPLC纯化(Phenomenex Gemini5μm C18，用20-98%具有0.1%HCO2H的乙腈/水梯度洗脱)，得到170，为白色固体(29mg,37%)。LCMS(方法K):RT3.03min[M+H]+381.0。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.90(1H,s),8.25-7.49(8H,m),7.32-7.17(2H,m),7.09(1H,d,J=7.84Hz),5.60(1H,s),1.64(3H,d,J=6.81Hz)
实施例171[1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-(7H-嘌呤-6-基)-胺171
将(R)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基乙基胺(110mg,0.39mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(93mg,0.39mmol)和DIPEA(340μL,1.9mmol)在正-丁醇(2.5mL)中的混合物在90℃下在密封的小瓶中加热18h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质，将所得残余物荷载到SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将含有产物的级分合并，真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-10%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到171，为白色固体(51mg,32%)。LCMS(方法B):RT3.52min[M+H]+404.0。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.25-8.01(2H,m),7.87(1H,s),7.77-7.47(6H,m),7.15-7.05(1H,m),6.87(1H,dd,J=8.93,2.37Hz),5.64(1H,s),3.84(2H,d,J=6.60Hz),3.14(3H,s)。由于旋转异构体/互变异构体的存在，信号劈裂。
实施例1722-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-(7H-嘌呤-6-基氨基)-乙醇172
在0℃下，在氮气气氛下，向[(R)-2-苄基氧基-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-(7H-嘌呤-6-基)胺(124mg,0.26mmol)在无水DCM(3mL)中的溶液中滴加三溴化硼(1.0M的DCM溶液,0.3mL,0.26mmol)。将反应混合物缓慢温热至RT并在RT下搅拌1h。加入另外的BBr3(0.3mL)并继续搅拌1h。然后加入MeOH，在减压下除去挥发性物质。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-10%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到172(60mg,59%)。LCMS(方法K):RT3.11min[M+H]+390.0。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.93(0.8H,s),12.17(0.2H,s),8.27-8.01(2H,m),7.74-7.43(6H,m),7.16-7.01(1H,m),6.93-6.79(1H,m),5.56-5.31(1H,m),5.21-5.02(1H,m),3.95-3.74(2H,m)。由于旋转异构体/互变异构体的存在，信号劈裂
实施例173[(S)-1-(6-氯-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺173
将(S)-1-(6-氯-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(796mg,2.93mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(769mg,3.22mmol)和DIPEA(1.50mL,8.79mmol)在正-丁醇(6mL)中的混合物在100℃下在密封的小瓶中加热17h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质，将所得残余物荷载到SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩。将所得残余物用热MeOH研磨，得到173，为灰白色固体(334mg,29%)。LCMS(方法K):RT3.73min[M+H]+390.0。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.85(1H,s),8.18-8.04(2H,m),7.94(1H,s),7.71-7.45(6H,m),7.26(1H,dd,J=8.57,2.01Hz),7.05(1H,d,J=1.97Hz),5.48(1H,s),1.56(3H,d,J=6.84Hz)
实施例1744-{6-氟-2-[(S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-苯并咪唑-1-基}-环己烷甲腈174
将4-[2-((S)-1-氨基乙基)-6-氟苯并咪唑-1-基]环己烷甲腈(100mg,0.35mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(91mg,0.38mmol)和DIPEA(0.10mL,0.72mmol)在正-丁醇(0.7mL)中的混合物在105℃下加热48h。在冷却至RT后，将粗品反应混合物用4N HCl的二烷溶液(0.5mL)处理，在RT下搅拌1h。将粗品混合物荷载到SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-8%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，然后用热EtOAc研磨，用制备型HPLC纯化(Phenomenex Gemini5μm C18，用0-40%具有0.1%HCO2H的乙腈/水梯度洗脱)，得到174，为白色固体(26mg,18%)。LCMS(方法K):RT2.93min[M+H]+405.1。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.45(1H,s),8.34-7.94(3H,m),7.71-7.56(2H,m),7.05-6.96(1H,m),5.96(1H,bs),4.62-4.59(1H,m),3.09-2.95(1H,m),2.38-2.25(1H,m),2.21-2.07(2H,m),1.93(1H,bd,J=12.75Hz),1.84(1H,bd,J=12.00Hz),1.73-1.65(5H,m),1.02(1H,bs)。由于旋转异构体/互变异构体的存在，为宽信号
实施例175(1R,2R)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-(7H-嘌呤-6-基氨基)-丙烷-2-醇175
向在0℃、氮气气氛下的[(1R,2R)-2-苄基氧基-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基]-(7H-嘌呤-6-基)胺(128mg,0.26mmol)在无水DCM(3mL)中的溶液中滴加三溴化硼(1.0M DCM溶液,0.5mL,0.5mmol)。将反应混合物缓慢温热至RT并在RT下搅拌1.5h。加入MeOH并减压除去挥发性物质。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-10%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到175(25mg,24%)。LCMS(方法K):RT3.30min[M+H]+404.1。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.99(1H,s),8.32-8.06(2H,m),7.83-7.48(6H,m),7.28-7.03(2H,m),6.88(1H,dd,J=8.94,2.49Hz),5.18(1H,s),4.20-4.02(2H,m),1.08-0.93(3H,m)。由于旋转异构体/互变异构体的存在，信号劈裂。
实施例176[1-(6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺176
将(S)-1-(6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(81mg,0.32mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(83mg,0.35mmol)和DIPEA(162μL,0.95mmol)在正-丁醇(1mL)中的混合物在90℃下在密封的小瓶中加热65h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质，将所得残余物荷载到SCX-2柱上，将其用MeOH、然后用2M NH3/MeOH洗涤(用SCX柱重复纯化三次)。将含有产物的级分合并，真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，然后用MeOH研磨，得到176，为灰白色固体(47mg,40%)。LCMS(方法K):RT2.75min[M+H]+375.0。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.65(1H,s),8.79(1H,d,J=2.46Hz),8.61(1H,s),8.15-7.91(4H,m),7.71(1H,dd,J=8.80,4.84Hz),7.55-7.46(1H,m),7.11(1H,td,J=9.33,2.43Hz),6.93(1H,dd,J=8.91,2.44Hz),5.49(1H,s),1.62(3H,d,J=6.83Hz)
实施例177(9H-嘌呤-6-基)-[(S)-1-(3-间-甲苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-乙基]-胺177
将(S)-1-(3-间-甲苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙基胺(420mg,1.66mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(550mg,2.33mmol)和DIPEA(0.52mL,3.00mmol)在正-丁醇(3mL)中的混合物在90℃下在密封的小瓶中加热16h。在冷却至RT后，将粗品反应混合物荷载到SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-10%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到177，为白色固体(190mg,31%)。LCMS(方法K):RT2.84min[M+H]+371.0。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.90(1H,s),8.33-7.77(5H,m),7.45-7.14(5H,m),5.56(1H,br),2.25(3H,s),1.58(3H,d,J=6.81Hz)。由于旋转异构体/互变异构体的存在，为宽信号。
实施例178[(S)-1-(7-溴-6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺178
将4N HCl的二烷溶液(0.5mL)加入到[(S)-1-(7-溴-6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]胺(128mg,0.24mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中并将混合物在RT下搅拌30min。在真空下除去挥发性物质并将所得残余物用HPLC纯化(Phenomenex Gemini5μm C18，25min梯度：10-90具有0.1%HCO2H的乙腈/水)，得到178(88mg,81%)。LCMS(方法K):RT3.82min[M+H]+451.9/453.8。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.19-7.86(3H,m),7.70(1H,dd,J=8.75,4.59Hz),7.64-7.33(5H,m),7.26(1H,t,J=9.22Hz),5.22(1H,s),1.56(3H,d,J=6.87Hz)
实施例179[1-(7-氯-6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺179
将4N HCl的二烷溶液(0.5mL)加入到[(S)-1-(7-氯-6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]胺(166mg,0.34mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中并将混合物在RT下搅拌1h。在真空下除去挥发性物质并将所得残余物用HPLC纯化(Phenomenex Gemini5μmC18，25min梯度：10-90%具有0.1%HCO2H的乙腈/水)，得到179(96mg,69%)。LCMS(方法K):RT3.80min[M+H]+408.0/409.9/411.08。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.22-7.83(3H,m),7.69-7.34(6H,m),7.33-7.24(1H,t,J=9.50Hz),5.25(1H,s),1.56(3H,d,J=6.88Hz)
实施例181[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-甲基-(9H-嘌呤-6-基)-胺181
将[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]甲基胺(102mg,0.38mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(91mg,0.38mmol)和DIPEA(0.33mL,1.9mmol)在正-丁醇(2mL)中的混合物在90℃下在密封的小瓶中加热18h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质并将所得残余物荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩并将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-10%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到181(123mg,84%)。LCMS(方法K):RT3.39min[M+H]+388.1。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,80℃):δ7.99(1H,s),7.90(1H,s),7.75(1H,dd,J=8.81,4.87Hz),7.30-7.22(2H,m),7.17-6.95(5H,m),6.73(1H,dd,J=8.93,2.53Hz),3.12(3H,br s),1.71(3H,d,J=6.76Hz)
实施例182[1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺182
将(S)-N-[4-氟-2-(吡啶-2-基氨基)苯基]-2-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙酰胺(130mg,0.332mmol)在AcOH(1mL)中的混合物在80℃下加热2h。将第二份(S)-N-[4-氟-2-(吡啶-2-基氨基)苯基]-2-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙酰胺(136mg,0.347mmol)在AcOH(5mL)中在100℃下加热2h。将两种粗反应混合物合并，在真空下除去挥发性物质。将所得残余物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用水、然后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，然后在MeOH/乙醚中研磨，得到182，为灰白色固体(66mg,26%)。LCMS(方法K):RT2.94min[M+H]+375.0。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.89(1H,br s),8.61(1H,br s),8.20-7.80(4H,m),7.79-7.67(2H,m),7.52-7.43(1H,m),7.20-7.08(2H,m),5.86(1H,br s),1.63(3H,d,J=6.82Hz)
实施例183[(S)-1-(6-氟-7-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺183
将(S)-1-(6-氟-7-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺二盐酸盐(330mg,1.23mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(351mg,1.47mmol)和DIPEA(320μL,2.45mmol)在正-丁醇(6mL)中的混合物在90℃下在密封的小瓶中加热18h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质并将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-10%MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱)。将由此获得的化合物在MeOH(5mL)和4N HCl的二烷溶液(1ml)中的溶液在RT下搅拌1h，然后减压除去挥发性物质。将所得残余物在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配。沉淀出白色固体，通过过滤收集该固体，得到183(333mg,70%)。LCMS(方法K):RT3.46min[M+H]+388.1。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.55(1H,s),8.06-8.00(2H,m),7.71-7.39(7H,m),7.05(1H,dd,J=10.58,8.77Hz),5.30(1H,br s),1.70(3H,d,J=1.84Hz),1.53(3H,d,J=6.84Hz)
实施例185{(S)-1-[6-氟-1-(3-氟-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基}-(9H-嘌呤-6-基)-胺185
将(S)-1-[6-氟-1-(3-氟苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基胺(0.45g,1.64mmol)溶解于正-丁醇(10mL)中并加入6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(0.39g,1.64mmol)和DIPEA(1.45mL,8.24mmol)。将反应混合物在90℃下加热过夜。然后使所得混合物冷却至RT并真空浓缩。使残余物通过SCX-2柱，用DCM、MeOH和2M NH3的MeOH溶液洗脱，得到粗产物。将该物质用柱色谱纯化(硅胶，用0-7.5%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到185，为灰白色固体(100mg,20%)。LCMS(方法K):RT3.52min[M+H]+392.01H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.09(1H,s),8.05(1H,s),7.91(1H,s),7.68(1H,dd,J=8.80,4.85Hz),7.58-7.47(2H,m),7.42(1H,d,J=7.91Hz),7.32-7.23(1H,m),7.09(1H,td,J=9.32,2.48Hz),6.92(1H,dd,J=8.93,2.50Hz),5.63-5.47(1H,m),1.58(3H,d,J=6.82Hz)
实施例186{1-[6-氟-1-(4-氟-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基}-(9H-嘌呤-6-基)-胺186
将(S)-1-[6-氟-1-(4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基胺(0.33g,1.21mmol)溶解于正-丁醇(10mL)中并加入6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(0.29g,1.21mmol)和DIPEA(1.05mL,6.04mmol)。将反应混合物加热至100℃过夜。加入另外的DIPEA(0.53mL,3.02mmol)并将反应混合物在100℃下加热2h。然后使所得混合物冷却至RT，然后真空浓缩。使残余物通过SCX-2柱，用DCM、MeOH、然后用2M NH3的MeOH溶液洗脱，得到黄色树胶状物。将其用柱色谱纯化(硅胶，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到186，为灰白色固体(0.13g,32%)。LCMS(方法K):RT3.50min[M+H]+392.11H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.11(1H,s),8.07(1H,s),7.92(1H,s),7.71-7.62(3H,m),7.38-7.28(2H,m),7.13-7.06(1H,m),6.87(1H,dd,J=8.92,2.50Hz),5.49(1H,s),1.58(3H,d,J=6.85Hz)
实施例187(S)-3-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙烷-1-醇187
向在0℃、氮气气氛下的[(S)-3-苄基氧基-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基]-(9H-嘌呤-6-基)胺(296mg,0.6mmol)在无水DCM(6mL)中的溶液中滴加三溴化硼(1.0M的DCM溶液,1.2mL,1.2mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。然后加入MeOH并减压除去挥发性物质。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-10%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到187(160mg,66%)。LCMS(方法K):RT3.10min[M+H]+404.11H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.55(1H,s),8.28-7.83(3H,m),7.81-7.44(6H,m),7.16-7.01(1m),6.91-6.79(1H,m),5.56(1H,br s),4.60(1H,br s),3.57-3.38(2H,m),2.23-2.00(2H,m)。由于旋转异构体/互变异构体的存在，信号劈裂。
实施例188[(R)-1-(6-氟-7-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺188
将(R)-1-(6-氟-7-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基乙基胺(270mg,0.9mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(258mg,1.08mmol)和DIPEA(308μL,1.8mmol)在正-丁醇(5mL)中的混合物在90℃下在密封的小瓶中加热18h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-10%MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱)，得到[(R)-1-(6-氟-7-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基乙基]-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]胺:LCMS(方法C):RT3.38min[M+H]+502.2。
将由此获得的化合物在MeOH(5mL)和4N HCl的二烷溶液(2ml)中的溶液在RT下搅拌30min，然后减压除去挥发性物质。将所得残余物在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配。将水相进一步用EtOAc萃取，将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-10%MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱)，然后用热EtOAc研磨，得到188(183mg,两步的收率49%)。LCMS(方法K):RT3.64min[M+H]+418.1。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.50(1H,s),8.27-8.01(2H,m),7.92-7.36(7H,m),7.07(1H,dd,J=10.56,8.79Hz),5.44(1H,br s),3.83(2H,d,J=6.49Hz),3.16(3H,s),1.71(3H,s)
实施例1895-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-苯并咪唑-4-甲腈189
将3-氨基-6-氟-2-苯基氨基苄腈(960mg,4.22mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(879mg,4.6mmol)、HOAt(633mg,4.6mmol)、4-甲基吗啉(1.02mL,9.29mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(892mg,4.6mmol)在DCM(5mL)中的混合物在RT下搅拌1h。将反应混合物用水稀释，用DCM萃取(×3)。将合并的有机级分用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物在AcOH(5mL)中的溶液在70℃下加热18h，然后减压浓缩。将所得残余物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水相用EtOAc萃取(×3)，将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物溶解于4N HCl的二烷溶液(5mL)中并在RT下搅拌1h。减压除去挥发性物质，得到2-((S)-1-氨基乙基)-5-氟-3-苯基-3H-苯并咪唑-4-甲腈盐酸盐，为棕色固体，将其不经进一步纯化即用于随后的步骤。
将一部分由此获得的化合物(250mg,0.89mmol)用在正-丁醇(5mL)中的6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(255mg,1.07mmol)和DIPEA(609μL,3.57mmol)处理并在90℃下在密封的小瓶中加热18h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-10%MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱)。将相关级分合并，减压浓缩。将所得残余物溶解于MeOH(5mL)中，用4N HCl的二烷溶液(1mL)处理。将反应混合物在RT下搅拌1h，然后减压除去挥发性物质。将所得残余物用反相HPLC纯化(Phenomenex Gemini5μm C18，20min梯度：10-90%具有0.1%HCO2H的乙腈/水)，得到189(58mg,16%)。LCMS(方法K):RT3.30min[M+H]+399.0。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.88(1H,br s),8.18-7.80(4H,m),7.72-7.39(5H,m),7.36(1H,t,J=9.62Hz),5.31(1H,br s),1.58(3H,d,J=6.89Hz)
实施例190[1-(6,7-二氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺190
向[(R)-1-(6,7-二氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基乙基]-[9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]胺(290mg,0.57mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入HCl的二烷溶液(0.5mL,4M)，将反应在RT下搅拌30min。将反应混合物真空浓缩并将所得残余物溶解于EtOAc(10mL)中。将溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤，将产物用EtOAc萃取(3×10mL)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用乙醚研磨，通过过滤收集并真空干燥，得到190，为白色固体(111mg,46%)。1H NMR400MHz(DMSO-d6):δ8.13-7.98(2H,m),7.89(1H,br s),7.74-7.58(2H,m),7.59-7.39(4H,m),7.29-7.14(1H,m),5.47(1H,br s),3.87-3.77(2H,m),3.11(3H,s)。LCMS(方法K):RT=3.72min,[M+H]+=422
实施例191{(S)-1-[3-(3-氯-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-乙基}-(9H-嘌呤-6-基)-胺191
向{(S)-1-[3-(3-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(35mg,0.09mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(1mL)并将混合物在RT下搅拌3h。将粗品混合物荷载到SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩，得到(S)-1-[3-(3-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]乙基胺，为橙色油状物(23mg)。
将由此获得的化合物(23mg)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(21mg,0.09mmol)和DIPEA(45μL,0.25mmol)在正-丁醇(0.5mL)中的混合物在100℃下在密封的小瓶中加热18h。在冷却至RT后，将粗品混合物荷载到SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩并将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到191，为粉色/红色固体(18mg,两步的收率49%)。LCMS(方法K):RT2.97min[M+H]+391.0。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.26(1H,dd,J=4.77,1.47Hz),8.14-7.95(4H,m),7.71(1H,brs),7.58-7.53(1H，m)，7.49-7.41(2H，m)，7.33(lH，dd，J＝7.99，4.78Hz)，5.62(1H，brs)，1.63(3H，d，J＝6.82Hz)
实施例192{(S)-1-[3-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-乙基}-(9H-嘌呤-6-基)-胺192
向{(S)-1-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(99mg,0.27mmol)在DCM(1mL)中的混合物中加入TFA(1mL)并将反应混合物在RT下搅拌3h。将粗品混合物荷载到SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩，得到(S)-1-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]乙基胺，为橙色油状物(71mg)。
将由此获得的化合物(71mg)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(65mg,0.27mmol)和DIPEA(135μL,0.78mmol)在正-丁醇(1mL)中的混合物在100℃下在密封的小瓶中加热18h。在冷却至RT后，将粗品混合物荷载到SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到192，为粉色/红色固体(29mg,两步的收率28%)。LCMS(方法K):RT3.03min[M+H]+391.0。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.25(1H,dd,J=4.77,1.47Hz),8.16-7.94(4H,m),7.67-7.60(2H,m),7.58-7.49(2H,m),7.31(1H,dd,J=7.99,4.77Hz),5.55(1H,brs),161(3H,d,J=6.85Hz
实施例195{1-[6-氟-1-(2-氟-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基}-(9H-嘌呤-6-基)-胺195
将(S)-1-[6-氟-1-(2-氟苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基胺(0.22g,0.81mmol)溶解于正-丁醇(5mL)中并加入6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(0.193g,0.81mmol)和DIPEA(0.70mL,4.03mmol)。将反应混合物在100℃下加热过夜。然后使所得混合物冷却至RT，然后真空浓缩。使残余物通过SCX-2柱，用DCM、MeOH和2M NH3的MeOH溶液洗脱，得到淡黄色树胶状物。将其用柱色谱纯化(硅胶，用0-5%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到195，为灰白色固体(209mg,67%)。LCMS(方法K):RT3.34/3.52min[M+H]+392.01H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.16-7.79(3H,m),7.77-7.64(2H,m),7.58-7.21(3H,m),7.16-7.09(1H,m),6.92-6.83(1H,m),5.63-5.38(1H,m),1.69(1.5H,d,J=6.85Hz),1.58(1.5H,d,J=6.86Hz)。NMR信号表示其为旋转异构体的混合物。
实施例196[2-甲基-1-(3-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-丙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺196
将(S)-3-甲基-N-(2-苯基氨基吡啶-3-基)-2-(9H-嘌呤-6-基氨基)丁酰胺(821mg,2.0mmol)在AcOH(10mL)中的溶液在100℃下加热2h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质并将所得残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水相用DCM萃取，将合并的有机级分干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-10%2MNH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到196，为淡棕色固体(365mg,46%)。LCMS(方法K):RT3.18min[M+H]+385.1。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.29-7.99(4H,m),7.78-7.42(6H,m),7.31(1H,dd,J=8.01,4.75Hz),5.40(1H,br s),2.45-2.34(1H,m),0.95(3H,d,J=6.69Hz),0.81(3H,br d,J=6.59Hz)。由于旋转异构体/互变异构体的存在，信号劈裂。
实施例1975-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯197
将5-氟-3-苯基-2-{(S)-1-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基}-3H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(50mg,0.097mmol)在MeOH(2mL)和4NHCl的二烷溶液(0.5ml)中的溶液在RT下搅拌30min，然后减压除去挥发性物质。将所得残余物溶解于最少量的MeOH和EtOAc中。经静置沉淀出固体，通过过滤收集该固体，得到197(21mg,46%)。LCMS(方法K):RT3.28min[M+H]+432.1。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.65(1H,s),9.92(1H,brs),8.61(1H,s),8.50(1H,s),7.89(1H,dd,J=8.90,4.75Hz),7.59-7.48(2H,m),7.45-7.30(3H,m),7.25(1H,dd,J=10.49,8.90Hz),5.51-5.40(1H，m)，3.0g(3H，s)，1.65(3H，d，J＝6.84Hz)
实施例198[1-(7-环丙基-6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺198
向[(S)-1-(7-环丙基-6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]胺(20mg,0.04mmol)在MeOH(2mL)中的混合物中加入4N HCl的二烷溶液(0.25mL)并将反应混合物在RT下搅拌30min。减压除去挥发性物质并将所得残余物用反相HPLC纯化(PhenomenexGemini5μm C18，20min梯度：10-90%具有0.1%HCO2H的乙腈/水)，得到198(8mg,48%)。LCMS(方法K):RT3.74和3.81min[M+H]+414.1。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.89(1H,brs),8.19-7.97(2H,m),7.90-7.30(7H,m),7.04-6.95(1H,dd,J=11.67,8.76Hz),5.29(1H,brs),1.52(3H,d,J=6.81Hz),128-1.18(1H,m),0.43-0.29(2H,m),0.25-0.08(2H,m)
实施例199[1-(1-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺199
将(S)-1-(1-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙基胺(330mg,1.38mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(460mg,1.94mmol)和DIPEA(440μL,2.49mmol)在正-丁醇(2mL)中的混合物在90℃下在密封的小瓶中加热16h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质，将所得残余物荷载到SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将含有产物的级分合并并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-15%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，然后用EtOAc和MeOH结晶，得到199，为白色固体(178mg,36%)。LCMS(方法K):RT2.72min[M+H]+357.0。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.42(１H,dd,J=4.73，1.53Hz)，8.20-7.94(3H，m)，7.68(2H，d，J＝7.55Hz)，7.63-7.48(4H，m)，7.23(1H，dd，J=8.06,4.74Hz),5.51(1H,brs),1.60(3H,d,J=6.85Hz)
实施例200[2-乙氧基-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺200
将(R)-2-乙氧基-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(510mg,1.7mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(410mg,1.7mmol)和DIPEA(1.5mL,8.5mmol)在正-丁醇(6mL)中的混合物在90℃下在密封的小瓶中加热18h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质，将所得残余物荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-10%2MNH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到200，为白色固体(158mg,22%)。LCMS(方法K):RT3.80min[M+H]+418.1。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.60(1H,s),δ8.22-8.05(2H,m),7.87(1H,brs),7.75-7.49(6H,m),7.11(1H,td,J=9.32,2.48Hz),6.89(1H,dd,J=8.92,2.50Hz),5.63(1H,brs),3.88(2H,brd,J=6.76Hz),3.40-3.33(2H,m),1.01-0.91(3H,m)
实施例201[(S)-1-(1-环己基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺201
将(S)-1-(1-环己基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(0.41g,1.56mmol)溶解于正-丁醇(5mL)中并加入6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(0.374g,1.56mmol)和DIPEA(1.38mL,7.82mmol)。将反应混合物加热至100℃过夜。然后使所得混合物冷却至RT并真空浓缩。使残余物通过SCX-2柱，用DCM、MeOH和2M NH3的MeOH溶液洗脱，得到粗产物。将其用柱色谱纯化(硅胶，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到201，为浅黄色树胶状物，其经静置固化(204mg,35%)。LCMS(方法K):RT3.31min[M+H]+380.11HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.30(1H,s),8.15(1H,s),8.04(1H,s),7.66-7.54(2H,m),7.02(1H,td,J=9.29,2.34Hz),6.00(1H,s),4.51-4.37(1H,m),2.27-2.13(1H,m),2.07-1.95(1H,m),1.88-1.75(2H,m),1.70(3H,d,J=6.70Hz),1.64-1.44(3H,m),1.39-1.26(2H,m),0.75-0.57(1H,m)
实施例202{5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-苯并咪唑-4-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮202
将5-氟-3-苯基-2-{(S)-1-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基}-3H-苯并咪唑-4-甲酸(100mg,0.2mmol)、HATU(91mg,0.24mmol)、1-甲基哌嗪(33μL,0.3mmol)和DIPEA(69μL,0.4mmol)在DCM(2mL)中的混合物在RT下搅拌1h。将粗品混合物用水稀释，用DCM萃取。将水相进一步用DCM萃取，将合并的有机级分干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物溶解于MeOH(1mL)和4N HCl的二烷溶液(0.25mL)中，将混合物在RT下搅拌30min。减压除去挥发性物质，将所得残余物用HPLC纯化(Waters C18XBridge,20min梯度：10-90%具有0.1%NH4OH的乙腈/水)，得到202(59mg,59%)。LCMS(方法K):RT2.02min[M+H]+500.1。1HNMR(DMSO-d6+TFA-D,400MHz,80℃):δ12.45(１H,s),8.52(１H,brs),8.44(１H,d,J=6.07Hz),7.85-7.80(１H,m),7.56-7.27(5H,m),7.24-7.17(１H,m),5.67(１H,brs),3.76-3.52(１H,m),3.49-3.37(１H,m),3.34-2.87(7H,m),2.81(3H,s),171-1.64(3H,m)
实施例203{5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-苯并咪唑-4-基}-吗啉-4-基-甲酮203
将5-氟-3-苯基-2-{(S)-1-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基}-3H-苯并咪唑-4-甲酸(100mg,0.2mmol)、HATU(91mg,0.24mmol)、吗啉(26μL,0.3mmol)和DIPEA(69μL,0.4mmol)在DCM(2mL)中的混合物在RT下搅拌1h。将粗品混合物用水稀释并用DCM萃取。将水相进一步用DCM萃取，将合并的有机级分干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物溶解于MeOH(2mL)和4N HCl的二烷溶液(0.25mL)中，将混合物在RT下搅拌30min。减压除去挥发性物质，将所得残余物用HPLC纯化(Waters C18XBridge,20min梯度：10-90%具有0.1%NH4OH的乙腈/水)，得到203(69mg,71%)。LCMS(方法K):RT2.64和2.67min[M+H]+487.1。
1HNMR(DMSO-d6+TFA-D,400MHz,80℃):δ8.52(1H,brs),8.46(1H,d,J=6.25Hz),7.83-7.75(1H,m),7.57-7.43(5H,m),7.32-7.15(2H,m),5.66(1H,brs),3.50-3.24(5H,m),3.15-3.05(1H,m),3.04-2.95(1H,m),2.70-2.58(1H,m),1.74-1.65(3H,m)
实施例2045-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-苯并咪唑-4-甲酸二甲基酰胺204
将5-氟-3-苯基-2-{(S)-1-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基}-3H-苯并咪唑-4-甲酸(100mg,0.2mmol)、HATU(91mg,0.24mmol)、二甲基胺(2M THF溶液,0.2mL,0.4mmol)和DIPEA(69μL,0.4mmol)在DCM(2mL)中的混合物在RT下搅拌1h。将粗品混合物用水稀释并用DCM萃取。将水相进一步用DCM萃取，将合并的有机级分干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物溶解于MeOH(2mL)和4N HCl的二烷溶液(0.25mL)中，将混合物在RT下搅拌30min。减压除去挥发性物质，将所得残余物用HPLC纯化(Waters C18XBridge,20min梯度：10-90%具有0.1%NH4OH的乙腈/水)，得到204(60mg,68%)。LCMS(方法K):RT2.58和2.71min[M+H]+445.1。1H NMR
(DMSO-d6,400MHz,80℃):δ12.45(1H,s),8.04(1H,d,J=4.86),8.00(1H,s),7.69(1H,dd,J=8.83,4.88Hz),7.52-7.25(6H,m),7.12-7.05(1H,m),5.58-5.39(1H,m),2.64(1.5H,s),2.58(1.5H，s)，2.34(3H，d，J＝431Hz)，1.56(3H，t，J＝6.63Hz)
实施例205[1-(6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺205
将(S)-1-(6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基胺(243mg,0.90mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(210mg,0.90mmol)和DIPEA(780μL,4.5mmol)在正-丁醇(3mL)中的混合物在100℃下在密封的小瓶中加热18h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质，将所得残余物荷载到SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将含有产物的级分合并，真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-10%2MNH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到205(145mg,42%)。LCMS(方法K):RT2.96min[M+H]+389.1。1H NMR
(DMSO-d6,400MHz):δ12.65(1H,s),8.81(1H,d,J=2.47Hz),8.67(1H,brs),8.21-8.01(3H,m),7.91(1H,brs),7.73(1H,dd,J=8.81,4.84Hz),7.56(1H,brs),7.18-7.08(1H,m),6.95(1H,dd,J=8.88,2.48Hz),5.35(1H,brs),2.19-2.01(2H,m),0.90(3H,t,J=7.32Hz)
实施例206[1-(6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-丙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺206
将(S)-1-(6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基丙基胺(135mg,0.48mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(110mg,0.48mmol)和DIPEA(0.4mL,2.4mmol)在正-丁醇(2mL)中的混合物在100℃下在密封的小瓶中加热18h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质并将所得残余物荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩并将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-10%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到206(75mg,39%)。LCMS(方法K):RT3.19min[M+H]+403.0。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.85(1H,s),8.86-8.59(2H,m),8.18-7.88(3H,m),7.79-7.47(3H,m),7.11(1H,td,J=9.31,2.48Hz),6.93(1H,brd,J=8.83Hz),5.21(1H,brs),0.99-0.90(4H,m),0.85(3H,brs)
实施例207{1-[6-氟-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基}-(9H-嘌呤-6-基)-胺207
将{(S)-1-[6-氟-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(52mg,0.14mmol)在DCM(3mL)和TFA(1mL)中的混合物在RT下搅拌2h。将粗品反应混合物荷载到SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并并真空浓缩，得到(S)-1-[6-氟-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基胺，为粉色油状物(37mg,96%)。LCMS(方法C):RT1.98min[M+H]+287.2。
将由此获得的化合物(37mg,0.13mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(32mg,0.14mmol)和DIPEA(66μL,0.39mmol)在正-丁醇(0.5mL)中的混合物在100℃下在密封的小瓶中加热18h。在冷却至RT后，将粗品混合物用MeOH稀释并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩，将所得残余物用第二根SCX-2柱纯化。将碱性级分合并，真空浓缩并将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到207，为浅黄色固体(29mg,55%)。LCMS(方法K):RT3.24min[M+H]+405.0。
1HNMR
(DMSO-d6,400MHz):δ12.88(1H,brs),8.33(1H,s),8.20-7.78(4H,m),7.72-7.63(1H,m),7.09(1H，t，J＝9.41Hz)，6.98-6.72(2H，m)，5.50(1H，brs)，3.86(3H，s)，1.62(3H，d，J＝6.85Hz)
实施例208{1-[6-氟-1-(5-氟-吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基}-(9H-嘌呤-6-基)-胺208
将{(S)-1-[6-氟-1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(33mg,0.09mmol)在DCM(1mL)和TFA(0.5mL)中的混合物在RT下搅拌2h。将粗品反应混合物荷载到SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩，得到(S)-1-[6-氟-1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基胺，为黄色油状物(19mg,79%)。LCMS(方法C):RT0.27和1.84min[M+H]+275.2。
将由此获得的化合物(19mg,0.07mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(17mg,0.07mmol)和DIPEA(36μL,0.21mmol)在正-丁醇(0.5mL)中的混合物在100℃下在密封的小瓶中加热18h。在冷却至RT后，将粗品混合物用MeOH稀释并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩并将所得残余物用第二根SCX-2柱纯化。将碱性级分合并，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到208，为浅黄色固体(24mg,88%)。LCMS(方法K):RT3.22min[M+H]+393.0。
1HNMR
(DMSO-d6,400MHz):δ12.35(1H,s),8.55(1H,brs),8.07(1H,brs),8.00(1H,s),7.95-7.75(3H,m),7.73-7.65(1H,m),7.15-7.10(2H,m),5.79(1H,brs),1.63(3H,d,J=6.84Hz)
实施例210[1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺210
将(S)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(764mg,3.0mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(710mg,3.0mmol)和DIPEA(2.6mL,15mmol)在IPA(8mL)中的混合物在90℃下加热16h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质并将所得残余物荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%2M NH3/MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱)，得到210，为白色固体(700mg,63%)。LCMS(方法K):RT2.94min[M+H]+375.0。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.89(1H,brs),8.61(1H,brs),8.20-7.80(4H,m),7.79-7.67(2H,m),7.52-7.43(1H，m)，7.20-7.08(2H，m)，5.86(1H，brs)，1.63(3H，d，J＝6.82Hz)
实施例2283-{6-氟-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-苯并咪唑-1-基}-苯酚228
将{(S)-1-[6-氟-1-(3-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}-9H-嘌呤-6-基)胺(0.215g,0.53mmol)混悬于DCM(8mL)中，在氮气气氛下冷却至0℃。滴加三溴化硼(1M DCM溶液)(1.06mL,1.06mmol)，使反应混合物达到RT，然后搅拌1h。将混合物重新冷却至0℃，加入另外的三溴化硼溶液(1.06mL,1.06mmol)，将反应混合物在RT下搅拌3h。将反应混合物再重新冷却至0℃，加入另外的三溴化硼溶液(1.06mL,1.06mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。将灰白色混悬液用MeOH(5mL)淬灭，得到澄清溶液。将其真空浓缩，将残余物用柱色谱纯化(硅胶,用0-15%[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液梯度洗脱)，得到不溶性灰白色固体。将其混悬于水中并用尼龙膜过滤。将所得固体在50℃下真空干燥过夜，得到228(153mg,79%)。LCMS(方法K):RT2.95min[M+H]+390.0
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.17-8.05(2H,m),7.86(1H,s),7.65(1H,dd,J=8.79,4.84Hz),7.39-7.29(1H,m),7.12-6.84(5H,m),5.51(1H,s),1.53(3H,d,J=6.84Hz)
实施例236[1-(1-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺236
将1-(1-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙基胺(184mg,0.77mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(256mg,1.08mmol)和DIPEA(0.25mL,1.39mmol)在1-丁醇(2mL)中的混合物在90℃下在密封的微波管中搅拌16h。将所得混合物荷载到SCX-2柱上，用MeOH洗涤。用2MNH3/MeOH洗脱产物，然后真空浓缩。将所得残余物用色谱法纯化(SiO20-10%(2M氨的甲醇溶液)在DCM中的溶液)，然后用制备型HPLC纯化(Phenomenex Gemini5μm C18，60min梯度：20-98%具有0.1%HCO2H的乙腈/水)，得到236，为白色固体(0.017g,6%)。LCMS(方法K):Rt2.04min,[M+H]+357。
1HNMR(DMSO-d6):δ12.89(1H,s),8.94(1H,s),8.30(1H,d,J=5.54Hz),8.09-8.00(2H，m)，7.65-7.50(5H，m)，7.12(1H，d，J＝5.57Hz)，5.53(1H，s)，1.58(4H，d，J＝7.36Hz)
实施例237[1-(3-苯基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺237
将1-(3-苯基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙基胺(254mg,1.07mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(0.35g,1.49mmol)和DIPEA(0.34mL,1.92mmol)在1-丁醇(3mL)中的混合物在90℃下在密封的试管中搅拌16h。将所得混合物真空浓缩，将残余物用色谱法纯化(SiO20-10%(2M氨的甲醇溶液)在DCM中的溶液)。将产物溶解于甲醇中，用HCl/二烷(4M,1.3mL,5.35mmol)处理并搅拌20分钟。将混合物荷载到SCX-2柱上，用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物，然后真空浓缩。将所得残余物用色谱法纯化(SiO2,0-15%(2M氨的甲醇溶液)在DCM中的溶液)，得到蜡状固体，将其用EtOAc/乙醚研磨，得到237，为棕色固体(0.056g,15%)。LCMS(方法K):Rt1.98min,[M+H]+357。
1HNMR(DMSO-d6):δ13.10-12.60(1H,bs),8.43(1H,s),8.37(1H,d,J=5.53Hz)，8.13(1H，s)，8.07(1H，s)，7.70-7.68(3H，m)，7.61-7.5O(3H，m)，5.49(lH，m)，1.59(3H,d,J=6.87Hz)
实施例238{1-[6-氟-1-(3-氟-吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基}-(9H-嘌呤-6-基)-胺238
将{1-[6-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(84mg,0.22mmol)在DCM(1mL)和TFA(1mL)中的混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物荷载到SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩，得到深橙色油状物。将该残余物、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(53mg,0.22mmol)和DIPEA(110μL,0.63mmol)在正-丁醇(0.5mL)中的混合物在100℃下在密封的小瓶中加热16h。在冷却至RT后，将反应混合物用MeOH稀释并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，然后用反相HPLC纯化(Phenomenex Gemini5μm C18，用5-60%具有0.1%NH4OH的乙腈/水梯度洗脱)，得到238，为白色固体(14mg,16%)。LCMS(方法K):RT3.09min[M+H]+393.01。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.40(1H,s),8.07-7.81(4H,m)，7.73(1H，dd，J＝8.86，4.85Hz)，7.56(1H，s)，7.18-7.04(2H，m)，5.68(1H，s)，1.70(3H，d，J=6.75Hz)
实施例243[1-(6-氟-1-吡嗪-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(7H-嘌呤-6-基)-胺243
将(S)-N-[4-氟-2-(吡嗪-2-基氨基)苯基]-2-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]丙酰胺(100mg,0.21mmol)溶解于乙酸(6.0ml)中，加热至80℃过夜。将反应冷却，用氢氧化钠(1.0M水溶液)中和，将水层用EtOAc萃取(×3)。将合并的有机级分用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将产物用色谱法纯化(SiO2,0-10%甲醇的DCM溶液)，得到243(30.0mg,39%)。LCMS(方法C):RT2.85min[M+H]+376.0。
lHNMR(MeOD，400MHz)：δ8.94(1H，s)，8.60(2H，m)，7.98(2H,s),7.67(1H,dd,J=8.7,4.6Hz),7.10(2H,m),5.83(1H,brs),1.81(3H,d,J=7.0Hz)
实施例2445-氟-3-苯基-2-[(S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-苯并咪唑-4-甲腈244
将2-((S)-1-氨基-丙基)-5-氟-3-苯基-3H-苯并咪唑-4-甲腈(0.260g,0.88mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(0.290g,1.24mmol)和DIPEA(0.28mL,1.59m mol)在IPA(2mL)中的混合物在90℃下在密封的试管中搅拌16h。将所得混合物真空浓缩，将残余物用色谱法纯化(SiO20-10%(2M氨的甲醇溶液)在DCM中的溶液)。将产物溶解于甲醇中，用HCl/二烷(4M,1.1mL,0.00450mol)处理并搅拌20分钟。将混合物荷载到SCX-2柱上，用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物，然后真空浓缩。将所得残余物用色谱法纯化(SiO2,0-10%(2M氨的甲醇溶液)在DCM中的溶液)，得到244，为白色固体(0.205g,57%)。LCMS(方法K):Rt3.51min,[M+H]+413。
1HNMR(DMSO-d6):δ13.20-
12.50(1H,bs),9.60(1H,s),8.00(1H,s)，7.71(1H,m),7.60(2H,s),7.51-7.49(3H,m),7.11-7.08(1H，m)，6.86(1H，m)，5.64(1H，m)，2.10(3H，s)，1.5O(3H，d，J＝6.81Hz)
实施例2464-氨基-6-[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈246
将(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺二盐酸盐(328mg,1.00mmol)放在具有4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(154.5mg,1.00mol)、DIPEA(0.7mL,4.00mol)和IPA(1mL)的密封的试管中。将试管用氩气充溢，密封并将内容物在90℃下加热16h。将冷却的混合物蒸发，然后用EtOAc和水稀释。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗品残余物用二氧化硅色谱纯化(Si-PCC,1-80%EtOAc的DCM溶液)。汇集含有产物的级分并蒸发至几乎干燥。将残余物在乙醚中研磨，得到246，为奶油状固体(240mg,65%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(1H,s),7.69(1H,dd,J=8.8,4.7Hz),7.59-7.49(3H,m),7.43-7.36(2H,m),7.02(1H,td,J=9.2,1.1Hz),6.77(1H,dd,J=8.6,2.4Hz),6.18(1H,d,J=7.5Hz),5.52(1H,quin,J=7.2Hz),5.30(2H,br s),1.54(3H,d,J=6.9Hz)。LCMS(方法K):RT3.80min[M+H]+374
实施例247[(S)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺247
将(S)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基胺(348mg,1.3mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(310mg,1.3mmol)和DIPEA(1.1mL,6.4mmol)在IPA(4mL)中的混合物在90℃下加热72h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质，将所得残余物荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-5%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到247，为白色固体(320mg,63%)。LCMS(方法K):RT3.17min[M+H]+389.1。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：
δ12.85(1H,brs),8.65(1H,s),8.15-8.03(2H,m),7.99(1H,s),7.84-7.76(2H,m),7.71(1H,dd,J=8.75,4.90Hz),7.55-7.48(1H,m),7.20-7.08(2H,m),5.73(1H,s),2.15-2.06(1H,m),205-1.951Hm)0.90(3HtJ=730Hz)
实施例2562-((R)-3-{6-氟-2-[(S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-苯并咪唑-1-基}-哌啶-1-基)-乙醇256
将2,2-二甲基丙酸2-[(R)-3-(5-氟-2-{(S)-2-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]丙酰基氨基}苯基氨基)哌啶-1-基]乙基酯(213mg,0.35mmol)在6M HCl水溶液(10mL)中的溶液回流40min。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质，将所得残余物用柱色谱纯化(C18,用2-35%MeOH在0.5%TFA/H2O中的溶液梯度洗脱)，然后在二烷/水(1:1)中荷载到SCX-2柱上。将柱用二烷/水(1:1)、然后用二烷洗涤，用10%880NH3的二烷溶液、然后用2M NH3/MeOH洗脱产物。进一步用柱色谱纯化(Si-PCC,用3-21%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到256，为浅黄色固体(40mg,27%)。LCMS(方法K):RT1.94min[M+H]+425.1。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.30(1H，s)，8.08(1H，s)，7.59(1H，dd，J＝8.9，5.0Hz)，7.49(1H，dd，J＝9.5，2.3Hz)，7.01(1H，dt，J＝9.2，2.4Hz)，6.03(1H，bs)，3.67(2H,t,J=5.8Hz),3.13-3.09(1H,m),2.98-2.92(2H,m),2.69-2.55(2H,m),2.28-2.14(2H,m),1.93-1.88(1H,m),1.82(3H,d,J=7.0Hz),1.77-1.74(1H,m),1.51-1.41(1H,m)
实施例258N-[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-6-甲基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺258
将(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺二盐酸盐(100mg,0.31mmol)、4-氯-6-甲基-[1,3,5]三嗪-2-基胺(48.4mg,0.34mmol)和DIPEA(0.26mL,1.52mmol)在正-丁醇(2mL)中的混合物在90℃下在密封的小瓶中搅拌16h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质，将所得残余物用柱色谱纯化(C18,用20-45%MeOH在0.5%TFA/H2O中的溶液梯度洗脱)，然后荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，用0.5M NH3/MeOH洗脱产物，得到258，为白色固体(94.2mg,85%)。LCMS(方法K):RT3.04min[M+H]+364.1。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,80℃):δ7.65(1H,dd,J=8.7,4.8Hz),7.61-7.57(2H,m),7.55-7.51(3H,m),7.04(1H,ddd,J=9.8,8.7,2.5Hz),6.91(1H,bs),6.77(1H,dd,J=9.0,2.5Hz),6.13(2H,bs),5.26(1H,五重峰,J=7.3Hz),2.02(3H,s),1.44(3H,d,J=6.9Hz)
实施例2592-((R)-3-{6-氟-2-[(S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-苯并咪唑-1-基}-哌啶-1-基)-乙醇259
将2,2-二甲基丙酸2-[(R)-3-(5-氟-2-{(S)-2-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]丁酰基氨基}苯基氨基)哌啶-1-基]乙基酯(258mg,0.41mmol)在6M HCl水溶液(3mL)中的溶液回流40min。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质，将所得残余物用柱色谱纯化(C18,用2-30%MeOH在0.5%TFA/H2O中的溶液梯度洗脱)，然后在二烷/水(1:1)中荷载到SCX-2柱上。将柱用二烷/水(1:1)、然后用二烷洗涤，用10%880NH3的二烷溶液、然后用2M NH3/MeOH洗脱产物。进一步用柱色谱纯化(Si-PCC,用3-21%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到无色固体。以相同的比例重复进行制备，合并得到44.4mg259(12%)。LCMS(方法K):RT2.07min[M+H]+439.1。
1HNMR(CD3OD，400NHz)：δ8.28(1H，s)，8.09(1H，s)，7.59(1H，dd，J=8.9，5.OHz)，7.50(1H，dd，J＝9.6，23Hz)，7.00(1H，dt，J＝9.2，2.3Hz)，5.84(1H，bs)，5.04-4.94(1H，m)，3.68(2H,t,J=5.8Hz),3.12-3.08(1H,m),3.00-2.93(2H,m),2.71-2.57(2H,m),2.33-2.16(4H,m),1.89-1.86(1H,m),1.82-1.77(1H,m),1.62-1.51(1H,m),1.09(3H,t,J=7.4Hz)
实施例260{(S)-1-[6-氟-1-(5-氟-吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基}-(9H-嘌呤-6-基)-胺260
将(S)-1-[6-氟-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基胺(46mg,0.17mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(44mg,0.18mmol)和DIPEA(86μL,0.50mmol)在正-丁醇(1mL)中的混合物在90℃下在密封的小瓶中加热60h。在冷却至RT后，将所得混合物用MeOH稀释并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到260，为浅黄色固体(48mg,73%)。
LCMS(方法K):RT3.04min[M+H]+393.02。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：
δ8.63(1H,s),8.56(1H,s),8.14-8.05(2H,m),8.03-7.93(2H,m),7.72(1H,dd,J=8.80,4.85Hz)，7.12(1H，ddd，J＝9.86，8.79，2.51Hz)，7.05(1H，dd，J＝8.96，2.48Hz)，5.60(1H，s)，1.65(3H，d，J＝6.80Hz)
实施例261[(S)-1-(6-氟-1-嘧啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(7H-嘌呤-6-基)-胺261
将2,4-双(4-甲氧基苯基)-2,4-二硫代-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷(dithiadiphosphetane)(369mg,0.91mmol)加入到在四氢呋喃(5.0ml)中的(S)-N-[4-氟-2-(嘧啶-2-基氨基)苯基]-2-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]丙酰胺(109mg,0.23mmol)中并加热至80℃过夜。将反应混合物冷却并真空浓缩。将残余物吸收于EtOAc/1M盐酸(水溶液)中，将水层用EtOAc萃取三次。将水层用氢氧化钠(1M水溶液)中和，用EtOAc萃取(×3)。将中性的有机级分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将产物用色谱法纯化(SiO2,0-20%甲醇的DCM溶液)，得到261(35mg,41%)。LCMS:RT3.08min[M+H]+376.0。1H NMR
(CDCl3,400MHz):δ8.90(2H,d,J=4.9Hz),8.02(2H,s),7.97(1H,dd,J=9.8,2.7Hz),7.60(lH，dd，J＝8.7，5.OHz)，7.42(lH，t，J＝4.8Hz)，7.08(1H，td，79.0，2.6Hz)，6.52(1H，brs)，1.83(3H，d，76.8Hz)
实施例262N-{6-[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-9H-嘌呤-2-基}-乙酰胺262
将(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺二盐酸盐(0.22g,0.68mmol)、N-(6-氯-9H-嘌呤-2-基)乙酰胺(0.20g,0.95mmol)和DIPEA(0.60mL,3.38mmol)在IPA(2mL)中的混合物在85℃下在密封的试管中搅拌16h。将所得混合物用DCM/甲醇稀释，然后真空浓缩到硅胶上，将该残余物用色谱法纯化(SiO2,0-15%(2M氨的甲醇溶液)在DCM中的溶液)，然后用制备型HPLC纯化(Phenomenex Gemini5μm C18，60min梯度：20-98%具有0.1%HCO2H的乙腈/水)，得到262，为白色固体(0.067g,23%)。LCMS(方法K):Rt3.14min,[M+H]+431。
1HNMR(DMSO-d6):δ13.20-12.50(1H,bs),9.60(1H,s),8.00(1H,s),7.71(1H,m),7.60(2H,s),7.51-7.49(3H,m),7.11-7.08(1H,m),6.86(1H,m)，5.64(1H，m)，2.10(3H，s)，1.5O(3H，d，J＝6.81Hz)
实施例267N-[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺267
向6-氯-N-[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(100mg,0.26mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液中加入10%Pd/C(40mg)在IMS(5mL)中的浆液，将反应混合物在RT下在氢气气氛下搅拌18h。然后将混悬液用垫过滤并真空浓缩滤液。将残余物用柱色谱纯化(C18,用20-55%MeOH在0.5%TFA/H2O中的溶液梯度洗脱)，然后荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，用0.5M NH3/MeOH洗脱产物，得到267，为无色泡沫(42.3g,46%)。LCMS(方法K):RT3.14min[M+H]+350.0。
1HNMR
(DMSO-d6,400MHz,80℃):δ7.87(1H,s),7.66(1H,dd,J=8.8,4.9Hz),7.60-7.56(2H,m),7.54-7.49(3H，m)，7.08(1H，bs)，7.04(1H，ddd，J＝9.8，8.7，2.5Hz)，6.77(1H，dd，J＝9.0，2.5Hz)，6.28(2H，bs)，5.23(1H，五重峰，J＝7.1Hz)，1.45(3H，d，J＝6.9Hz)
实施例2696-氯-N-[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺269
向冰冷却的(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺二盐酸盐(226mg,0.69mmol)、4,6-二氯-[1,3,5]三嗪-2-基胺(125mg,0.76mmol)和IPA(5mL)的混合物中加入DIPEA(0.59mL,3.45mmol)。将反应混合物在RT(室温)下搅拌64h。减压除去溶剂，将所得残余物在EtOAc和Na2CO3水溶液之间分配。将水相用EtOAc萃取，将合并的有机级分用水、然后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，洗脱剂为EtOAc)，得到标题化合物，为无色泡沫(定量收率)。将一部分(50mg)进一步用柱色谱纯化(Si-PCC，洗脱剂为EtOAc)，在由丙酮中蒸发后，得到269，为无色泡沫(31.8mg)。LCMS(方法K):RT4.06min[M+H]+384.0/385.9。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz,80℃):δ
7.69(lH，bs)，7.66(1H，dd，J＝8.8，4.9Hz)，7.60-7.50(5H，m)，7.07-7.02(lH，m)，6.78(2H，bs)，6.77(1H，dd，J＝8.9，2.4Hz)，5.21(1H，五重峰，J＝7.1Hz)，1.46(3H，d，J＝6.9Hz)
实施例270[(R)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺270
将(R)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基乙基胺(69mg,0.24mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(56mg,0.24mmol)和DIPEA(0.21mL,1.2mmol)在IPA(1mL)中的混合物在90℃下加热16h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质，将所得残余物荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-7.5%2MNH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到270，为白色固体(48mg,49%)。LCMS(方法K):RT3.07min[M+H]+405.0。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.80(1H,brs)，8.65(1H,s)，8.16-8.04(2H,m),7.98(1H,s),7.87-7.81(1H,m),7.79(1H,d，J=8.01Hz),7.72(1H,dd,J=8.82,4.90Hz)，7.56-7.49(1H,m),7.21-7.10(2H,m),6.05(1H,s),3.90(2H,d,J=6.25Hz),3.20(3H,s)
实施例2714-氨基-6-[(R)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈271
将(R)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基乙基胺(69mg,0.24mmol)、4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(37mg,0.24mmol)和DIPEA(0.21mL,1.2mmol)在IPA(1mL)中的混合物在90℃下加热16h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质，将所得残余物荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩并将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-20%DCM的EtOAc溶液梯度洗脱)，得到271，为黄色固体(78mg,80%)。LCMS(方法K):RT3.52min[M+H]+405.0。
1HNMR
(DMSO-d6,400MHz):δ8.68-8.64(1H,m),8.11(1H,td,J=7.76,1.94Hz),7.84(1H,s),7.79-7.73(2H,m),7.66(1H,d,J=7.94Hz),7.56(1H,ddd,J=7.52,4.87,0.98Hz),7.30-7.13(4H,m),6.03-5.95(1H,m),3.83(2H,d,J=6.59Hz),3.19(3H,s)
实施例272[1-(7-溴-6-甲氧基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺272
将[(S)-1-(7-溴-6-甲氧基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-[9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]胺(453mg,0.83mmol)溶解于HCl的甲醇溶液(5mL,2.5M)中，将反应在RT下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，将所得残余物用制备型HPLC处理(C18Phenomenex柱,具有0.1%甲酸的10-90%MeCN在水中的溶液,20min梯度)，得到272，为白色固体(70mg,18%)。1H NMR400MHzδ(DMSO-d6):8.08(1H,br s),8.02(1H,s),7.84(1H,br s),7.59(1H,d,J=8.6Hz),7.55-7.26(5H,m),7.05(1H,d,J=9.0Hz),5.15(1H,br s),3.79(3H,s),1.49(3H,d,J=6.6Hz)。LCMS(方法K):RT=3.53min,[M+H]+=464+466
实施例273{5-氟-3-苯基-2-[(S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-苯并咪唑-4-基}-吗啉-4-基-甲酮273
向5-氟-3-苯基-2-{(S)-1-[9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基}-3H-苯并咪唑-4-甲酸(200mg,0.39mmol)和吗啉(42μL,0.48mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入HATU(197mg,0.52mmol)，将反应在RT下搅拌1h。将反应混合物用水稀释，用DCM萃取(3×10mL)。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，将所得残余物用闪式色谱处理(SiO2,用0-10%甲醇的EtOAc溶液洗脱)LCMS(方法C):RT=2.60min,[M+H]+=571。将产物溶解于HCl的甲醇溶液(5mL,2.5M)中，将反应在RT下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，将所得残余物荷载到SCX2柱上，用甲醇洗涤，然后用氨的甲醇溶液(2M)洗脱。将洗脱液真空浓缩，将残余物用HPLC纯化(C18,10-90%MeCN在H2O中的溶液,0.1%甲酸,20min梯度)，得到273，为白色固体(107mg,55%)
1HNMR(DMSO-d6+
TFA-D,400MHz,80℃):δ8.52(1H,brs),8.46(1H,d,J=6.25Hz),7.83-7.75(1H,m),7.57-7.43(5H,m),7.32-7.15(2H,m),5.66(1H,brs),3.50-3.24(5H,m),3.15-3.05(1H,m),3.04-2.95(1H,m),2.70-2.58(1H,m),1.74-1.65(3H,m)
LCMS(方法K):RT=2.63min,[M+H]+=487,RT=2.66min,[M+H]+=487
实施例274[(S)-1-(7-环丙基-6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺274
将[(S)-1-(7-环丙基-6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-[9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]胺(59mg,0.12mmol)溶解于HCl的甲醇溶液(5mL,2.5M)中，将反应在RT下搅拌30min。将反应混合物真空浓缩，将所得残余物用制备型HPLC处理(C18Phenomenex柱,具有0.1%甲酸的5-80%MeCN在水中的溶液,20min梯度)，得到274，为白色固体(28mg,57%)。1H NMR400MHz(DMSO-d6):δ12.83(1H,br s),8.50(1H,br s),8.22-7.58(7H,m),7.00(1H,dd,J=11.3,9.4Hz),5.66-5.20(1H,m),1.52(3H,d,J=6.6Hz),1.32-1.21(1H,m),0.37-0.20(2H,m),1.89-0.07(1H,m),0.03-0.00(1H,m),LCMS(方法K):RT=3.27min,[M+H]+=415
实施例2754-氨基-6-[(S)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈275
将(S)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(281mg,1.1mmol)、4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(170mg,1.1mmol)和DIPEA(1mL,5.5mmol)在IPA(2mL)中的混合物在90℃下加热16h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质并将所得残余物荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩并将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-20%DCM的EtOAc溶液梯度洗脱)，得到275，为白色固体(295mg,72%)。LCMS(方法K):RT3.37min[M+H]+375.0。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ
8.60(1H,ddd,J=4.88,1.91,0.81Hz),8.06(1H,td,J=7.75,1.94Hz),7.86(1H,s),7.78-7.68(3H,m),7.50(1H,ddd,J=7.52,4.87,0.98Hz),7.21-7.11(4H,m),5.87-5.78(1H,m),1.53(3H,d,J=6.83Hz)
实施例2774-氨基-6-{(S)-1-[6-氟-1-(5-氟-吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基氨基}-嘧啶-5-甲腈277
将{(S)-1-[6-氟-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(165mg,0.44mmol)在DCM(3mL)和TFA(1mL)中的混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物荷载到SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩，得到黄色油状物。将该残余物、4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(68mg,0.44mmol)和DIPEA(230μL,1.32mmol)在IPA(1mL)中的混合物在90℃下在密封的小瓶中加热16h。在冷却至RT后，将粗品混合物用MeOH稀释并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-100%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，然后用EtOAc/环己烷/Et2O研磨，得到277，为灰白色固体(73mg,2步的收率42%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.66(1H,d,J=2.64Hz),8.62(1H,s),8.11-8.03(1H,m),7.83(1H,s),7.78-7.73(2H,m),7.26-7.04(4H,m),5.64-5.54(1H,m),1.58(3H,d,J=6.77Hz)。LCMS(方法K):RT3.40min[M+H]+393
或者，向{(S)-1-[6-氟-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(10.1g,27.0mmol)在MeOH(40mL)中的混悬液中加入4MHCl的二烷溶液(100mL)。在将所得溶液在RT下搅拌1h后，将混合物蒸发至干，得到深绿色固体(13.7g)。向该固体的混悬液中加入4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(4.17g,27.0mmol)和DIPEA(23mL,134.9mmol)，将所得混合物在90℃下加热17h。在冷却至RT后，将粗品混合物真空浓缩以除去大部分溶剂。将所得残余物在EtOAc和H2O之间分配。分离各层，将水层用另外的EtOAc萃取。将合并的有机级分用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物吸收于DCM/EtOAc中并用柱色谱纯化(120gSi-PCC，用50-100%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物，为黄色固体(3.3g)。用色谱法对不纯的级分纯化(Si-PCC，用50-100%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到另外2.4g物质(共计5.0g,47%)。将产物(4g)吸收于MeOH(～30mL)中，在回流下搅拌。向该混悬液中加入数份EtOAc直至无固体剩余(加入～30mL)。将热溶液过滤，然后使所得溶液冷却至环境温度，沉淀出结晶性物质。在静置过夜后，将结晶性物质滤出，用少量MeOH洗涤并在45℃下真空干燥3天，得到277，为浅香槟色固体(1.65g)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.66(1H,d,J=2.64Hz),8.62(1H,s),8.11-8.03(1H,m),7.83(1H,s),7.78-7.73(2H,m),7.26-7.04(4H,m),5.64-5.54(1H,m),1.58(3H,d,J=6.77Hz)。LCMS(方法K):RT3.39min[M+H]+393.1
实施例2782-((S)-3-{6-氟-2-[(S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-苯并咪唑-1-基}-哌啶-1-基)-乙醇278
将2,2-二甲基丙酸2-[(S)-3-(5-氟-2-{(S)-2-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]丙酰基氨基}苯基氨基)哌啶-1-基]乙基酯(583mg,0.95mmol)在6M HCl水溶液(20mL)中的溶液回流30min。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质，将所得残余物在二烷/水(1:1)中荷载到SCX-2柱上。将柱用二烷/水(1:1)、然后用二烷洗涤，用10%880NH3的二烷溶液洗脱产物。将含有产物的级分用柱色谱纯化(C18,用2-40%MeOH在0.5%TFA/H2O中的溶液梯度洗脱)，然后在二烷中荷载到SCX-2柱上。将柱用二烷洗涤，然后用10%880NH3的二烷溶液洗脱产物。进一步用柱色谱纯化(Si-PCC,用3-21%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到278，为无色固体(85.8mg,21%)。LCMS(方法K):RT2.05min[M+H]+425.1。
1HNMR(CD3OD，400
MHz):δ8.29(1H,s),8.09(1H,s),7.58(1H,dd,J=9.0,5.0Hz),7.50(1H,dd,J=9.6,2.3Hz),7.00(1H,dt,J=9.3,2.3Hz),5.97(1H,bs),4.80-4.71(1H,m),3.41-3.39(2H,m),3.15-3.10(1H,m),2.92(1H,bd,J=11.3Hz),2.81(1H,t,J=11.OHz),2.53-2.21(4H,m),2.01-1.97(1H,m),1.92-1.86(1H,m),1.80(3H,d,J=6.9Hz),1.78-1.70(1H,m)
实施例2793-苯基-2-[(S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-苯并咪唑-4-甲腈279
将[(S)-1-(7-溴-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基][9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]胺(300mg,0.58mmol)溶解于在微波小瓶中的DMF(1mL)中并加入氰化锌(68mg,0.58mmol)和Pd(PPh3)4(67mg,0.058mmol)。将小瓶密封，抽真空并用氩气净化(×3)。将小瓶在150℃下用微波辐射加热15min。将所得无色溶液倾倒到EtOAc和水的混合物上。沉淀出白色固体，其分散在2相之间。通过过滤分离出该固体，将其溶解于DCM中，用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤所得溶液。使DCM级分通过PTFE柱。在真空下除去DCM，使残余物通过SCX柱。将柱用MeOH洗涤，用2M NH3的MeOH溶液洗脱产物。将产物级分合并，蒸发，将残余物用色谱法纯化(Si-PCC)，用0-8%MeOH的DCM溶液洗脱。将产物级分真空浓缩，得到白色固体。将其在乙醚中研磨，过滤并真空干燥，得到279，为白色固体(160mg,73%)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.09(1H，brs)，8.03(1H，s)，7.98(2H，d，J＝8.2Hz)，7.66-7.59(3H，m)，7.56-7.37(4H，m)，7.33(1H，t，J＝7.9Hz)，5.35-5.21(1H，m)，1.54(3H，d，J＝6.9Hz)
LCMS(方法K):RT3.07min;m/z381[M+H]+
实施例280(R)-2-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙醇280
向在0℃、氮气气氛下的[(R)-2-苄基氧基-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基](7H-嘌呤-6-基)胺(336mg,0.7mmol)在无水DCM(8mL)中的溶液中滴加三溴化硼(1.0M DCM溶液,2.6mL,2.6mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。加入MeOH并在减压下除去挥发性物质。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到280，为白色固体(225mg,82%)。LCMS(方法K):RT2.72min[M+H]+391.0。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.90(1H,brs),8.68(1H,s),8.20-8.08(2H,m),8.03(1H,s),7.85(1H,d,J=7.87Hz),7.71(1H,dd,J=8.80,4.89Hz),7.57(1H,t,J=6.07Hz),7.30-7.06(3H,m),5.84(1H,s),5.11(1H,s),4.01-3.82(2H,m)
实施例2854-氨基-6-((S)-1-{6-氟-1-[(S)-1-(2-羟基-乙基)-哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈285
将2-{(S)-3-[2-((S)-1-氨基乙基)-6-氟苯并咪唑-1-基]哌啶-1-基}乙醇(35.6mg,0.12mmol)、4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(18mg,0.12mmol)和DIPEA(40μL,0.23mmol)在IPA(1mL)中的混合物在90℃下搅拌3h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用2-10%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到285，为无色固体(17mg,35%)。LCMS(方法K):RT2.24min[M+H]+425.1。
1HNMR
(CD3OD，400MHz)：δ8.06(1H，s)，7.58(1H，dd，J＝8.9，5.OHz)，7.49(1H，dd，J＝9.6，2.4Hz)，7.01(1H，dt，J＝9.2，2.4Hz)，5.84(1H，q，J＝6.9Hz)，4.70-4.61(1H，m)，3.63(2H，t，J＝6.0Hz),3.17-3.12(1H,m),3.01-2.96(1H,m),2.83(1H,t,J=11.OHz),2.66-2.54(2H,m),2.39-2.24(2H,m),1.99-1.88(2H,m),1.86-1.77(1H,m),1.70(3H,d,J=6.9Hz)
实施例286N-[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-[1,3,5]三嗪-2,4,6-三胺286
向6-氯-N-[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(100mg,0.26mmol)在二烷(1mL)中的溶液中加入880NH3(4mL)。将反应混合物在100℃下用微波辐射加热1h。在冷却至RT后，将反应混合物蒸发并用柱色谱纯化(Si-PCC,用2-12%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到286，为粉色泡沫(72.9mg,77%)。LCMS(方法K):RT2.89min[M+H]+365.0。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz,80℃):δ7.67-7.60(3H，m)，7.57-7.51(3H，m)，7.05(1H，ddd，J＝10.1，8.8，2.6Hz)，6.78(1H，dd，J＝9.0，2.5Hz)，6.31(1H，bd，J＝7.5Hz)，5.61(4H，bs)，5.22(1H，五重峰，J＝7.lHz)，1.40(3H，d，J＝6.9Hz)
实施例288[(S)-1-(6-氟-7-甲基-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺288
向(S)-1-(6-氟-7-甲基-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺二盐酸盐(300mg,0.87mmol)在IPA(10mL)中的溶液中加入6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(271mg,1.14mmol)和DIPEA(448μL,2.62mmol)并将反应混合物在90℃下加热16h。将反应混合物真空浓缩，将所得残余物用闪式色谱处理(SiO2,用0-10%甲醇的EtOAc溶液洗脱)。LCMS(方法C):RT=2.81min,[M+H]+=473。将产物溶解于HCl的甲醇溶液(5mL,2.5M)中，将反应在RT下搅拌30min。将反应混合物真空浓缩，将所得残余物荷载到SCX2柱上，用甲醇洗涤，然后用氨的甲醇溶液(2M)洗脱。将洗脱液真空浓缩，将残余物用乙醚研磨，得到288，为白色固体(174mg,51%)1HNMR400MHzδ(DMSO-d680℃):8.55-8.49(1H,m),8.01(1H,s),7.89(1H,td,J=7.7,1.9Hz),7.65(1H,d,J=7.6Hz),7.49(1H,dd,J=8.7,4.7Hz),7.46(1H,ddd,J=7.6,4.9,0.9Hz),7.17(1H,br s),7.02(1H,dd,J=10.6,9.0Hz),5.57(1H,br s),1.66(3H,s),1.55(3H,d,J=6.8Hz)。LCMS(方法K):RT=3.01min,[M+H]+=389
实施例2894-氨基-6-[(S)-1-(6-氟-7-甲基-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈289
向(S)-1-(6-氟-7-甲基-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺二盐酸盐(300mg,0.87mmol)在IPA(10mL)中的溶液中加入4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(135mg,0.87mmol)和DIPEA(448μL,2.62mmol)，将反应混合物在90℃下加热16h。将反应混合物真空浓缩，将所得残余物用闪式色谱处理(SiO2,用0-10%甲醇的EtOAc溶液洗脱)。将产物用乙醚研磨，然后用HPLC纯化(C18,10-90%MeCN的H2O溶液，0.1%甲酸,20min梯度)，得到289，为白色固体(164mg,48%)。
1HNMR400MHzδ(DMSO-d6):8.55(1H,brs),8.00-7.91(1H,m),7.81-7.73(1H,m),7.70-7.60(1H，m)，7.53(1H，dd，J＝8.7，4.6H2)，7.55-7.45(1H，m)，7.21-7.09(1H，m)，7.06(1H,dd,J=10.3,8.7Hz),5.65-5.13(１H,m),1.63(3H,s),1.46(3H,d,J=6.7Hz).
LCMS(方法K):RT=3.40min,[M+H]+=389
实施例2905-氟-2-[(S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-吡啶-2-基-3H-苯并咪唑-4-甲腈290
向2-((S)-1-氨基乙基)-5-氟-3-吡啶-2-基-3H-苯并咪唑-4-甲腈二盐酸盐(250mg,0.71mmol)在IPA(7mL)中的溶液中加入6-氯-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(220mg,0.92mmol)和DIPEA(361μL,2.1mmol)并将反应混合物在90℃下加热16h。将反应混合物真空浓缩，将所得残余物用闪式色谱处理(SiO2,用0-10%甲醇的EtOAc溶液洗脱)。LCMS(方法C):RT=2.86min,[M+H]+=484。将产物溶解于HCl的甲醇溶液(5mL,2.5M)中，将反应在RT下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，将所得残余物荷载到SCX2柱上，用甲醇洗涤，然后用氨的甲醇溶液(2M)洗脱。将洗脱液真空浓缩，将残余物用乙醚研磨，得到290，为白色固体(174mg,51%)1H NMR400MHz(DMSO-d6):δ12.57(1H,br s),8.53-8.50(1H,m),8.04(1H,dd,J=9.0,4.72Hz),8.00(1H,s),7.96-7.88(1H,m),7.74(1H,d,J=8.0Hz),7.47(1H,dd,J=7.2,4.9Hz),7.43-7.34(1H,m),7.30(1H,dd,J=10.3,9.2Hz),5.71(1H,br s),1.62(3H,d,J=7.0Hz)。LCMS(方法K):RT=2.88min,[M+H]+=400
实施例292[(S)-1-(7-溴-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺292
将[(S)-1-(7-溴-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基][9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]胺(60mg,0.12mmol)溶解于HCl(1mL,1M MeOH溶液)中，将所得溶液搅拌15min。真空除去溶剂，将残余物用热IPA结晶，得到292，为白色晶体(53mg,98%)。1H NMR(DMSOd6,400MHz):δ8.64-8.47(2H,m),7.82-7.76(2H,m),7.74-7.50(5H,m),7.44(1H,t,J=8.1Hz),5.53-5.41(1H,m),1.84(3H,d,J=7.0Hz)。LCMS(方法K):RT3.69min;m/z[M+H]+434/436
实施例293(9H-嘌呤-6-基)-[(S)-1-(3-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-乙基]-胺293
将(S)-1-(3-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙基胺(0.134g,0.56mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(0.186g,0.78mmol)和DIPEA(0.18mL,1.01mmol)在IPA(2mL)中的混合物在90℃下在密封的试管中搅拌16h。将所得混合物真空浓缩，将残余物用色谱法纯化(SiO2,0-10%(2M氨的甲醇溶液)在DCM中的溶液)。将产物溶解于甲醇中，用HCl/二烷(4M,1.0mL,4.00mol)处理并搅拌30min。将所得混合物荷载到SCX-2柱上，用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物，然后真空浓缩，得到293，为白色固体(0.160g,80%)。LCMS(方法K):Rt2.28min,[M+H]+358。
1HNMR(DMSO-d6)：δ13.20-12.70(lH，bs)，8.59(lHs),8.31(1H,m),8.13(2H,m),8.03(2H,tm),7.81-7.81(1H,m),7.47(1H,s),7.36(1H,m),5.99(1H，m)，1.67(3H，d，J＝6.82Hz)
实施例2964-氨基-6-[1-(6-氟-1-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈296
将1-(6-氟-1-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(55mg,0.22mmol)、4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(33mg,0.22mmol)和DIPEA(115μL,0.64mmol)在IPA(1mL)中的混合物在90℃下在密封的小瓶中加热16h。在冷却至RT后，将粗品混合物用MeOH稀释并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-10%MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱)，然后用反相HPLC纯化(Phenomenex Gemini5μm C18，用5-60%具有0.1%NH4OH的乙腈/水溶液梯度洗脱)，得到296，为浅米黄色固体(21mg,26%)。LCMS(方法K):RT3.00min[M+H]+375.06。
1HNMR
(DMSO-d6,400MHz):δ8.75-8.71(2H,m),7.88(1H,s),7.79-7.72(2H,m),7.65-7.60(2H,m),7.24-7.12(3H,m),7.06(1H,dd,J=8.98,2.49Hz),5.65-7.56(1H,m),1.57(3H,d,J=6.77H2)
实施例3024-氨基-6-[1-(3-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈302
将(S)-1-(3-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙基胺(0.194g,0.81mmol)、4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(0.176g,1.14mmol)和DIPEA(0.26mL,1.47mol)在IPA(2mL)中的混合物在90℃下在密封的试管中搅拌16h。将所得混合物真空浓缩并将残余物用色谱法纯化(SiO2,0-10%MeOH的EtOAc溶液)，得到302，为白色固体(0.190g,66%)。LCMS(方法K):Rt3.01min[M+H]+357。
1HNMR(DMSO-d6):δ8.25(１H,dd,J=4.76,1.48Hz),8.12(1H,dd,J=7.98,1.48Hz),7.87(1H,s),7.72(1H,d,J=7.21Hz),7.53-7.52(4H,m),7.32(1H,dd,J=7.99,4.77Hz),7.19(2H，s)，5.51(lH，m，J＝6.98Hz)，1.52(3H，d，J＝6.84Hz)
实施例303[1-(6-氟-1-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺303
将1-(6-氟-1-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(60mg,0.23mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(59mg,0.25mmol)和DIPEA(125μL,0.70mmol)在正-丁醇(0.5mL)中的混合物在100℃下在密封的小瓶中加热23h。在冷却至RT后，将所得混合物用MeOH稀释并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-10%2MNH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，然后用反相HPLC纯化(PhenomenexGemini5μm C18，5-60%具有0.1%NH4OH的乙腈/水梯度洗脱)，得到303，为浅橙色固体(12mg,14%)。LCMS(方法K):RT2.70min[M+H]+375.05。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.90(1H,s),8.72-8.66(2H,m),8.09-8.01(2H,m),7.73-7.67(3H,m),7.19-701(2H,m),568-5.11(1H,m),1.62(3H,d,J=7.26Hz)
实施例304(S)-3-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙烷-1-醇304
向在0℃、氮气气氛下的[(S)-3-苄基氧基-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基](7H-嘌呤-6-基)胺(465mg,0.8mmol)在无水DCM(8mL)中的溶液中滴加三溴化硼(1.0M的DCM溶液,2.4mL,2.4mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。加入MeOH并在减压下除去挥发性物质。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-15%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到304，为白色固体(143mg,44%)。LCMS(方法K):RT2.73min[M+H]+404.9。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.56-9.48(1H,m),8.65-8.57(2H，m)，8.49(1H，s)，8.11(1H，td，J＝7.74，1.90Hz)，7.83-7.74(2H，m)，7.56(1H，t，J＝6.09Hz),7.28-7.16(2H,m),6.07-5.97(1H,m),3.59-3.45(2H,m),2.39-2.29(1H,m),2.24-2.12(lH，m)
实施例3055-氟-3-苯基-2-[(S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-苯并咪唑-4-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺305
向5-氟-3-苯基-2-{(S)-1-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基}-3H-苯并咪唑-4-甲酸(180mg,0.36mmol)和2-甲氧基乙醇胺(40mg,0.54mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入HATU(177mg,0.47mmol)，将反应在RT下搅拌2h。将反应混合物用水稀释，用DCM萃取(3×10mL)。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，将所得残余物用闪式色谱处理(SiO2,用0-10%甲醇的EtOAc溶液洗脱)LCMS(方法C):RT=2.51min,[M+H]+=559。将产物溶解于HCl的甲醇溶液(5mL,2.5M)中，将反应在RT下搅拌10min。将反应混合物真空浓缩，将所得残余物用HPLC纯化(C18,具有0.1%甲酸的10-90%MeCN的H2O溶液,20min梯度)，得到305，为白色固体(65mg,38%)。
1HNMR400MHz(DMSO-d6):δ8.29(1H,t,J=5.3Hz),8.08
(1H,brs),8.02(1H,s),84(1H,brs),7.64(1H,dd,J=8.8,4.9Hz),7.50-7.29(5H,m),7.07(1H,t，J＝9.4Hz)，5.22(1H，s)，3.13(3H，s)，3.03(2H，t，J＝6.2Hz)，2.63(2H，q，J＝8.8Hz)，1.47(3H,d,J=6.9Hz)
LCMS(方法K):RT=2.50min,[M+H]+=475
实施例310(S)-N6-(1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-2,6-二胺310
将(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺.2HCl(195mg,0.59mmol)、6-氯-9H-嘌呤-2-基胺(106mg,0.62mmol)和DIPEA(415μL,2.38mmol)在正-丁醇(1mL)中的混合物在100℃下在密封的小瓶中加热24h。在冷却至RT后，将反应混合物用MeOH稀释并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-10%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，然后用反相HPLC纯化(Phenomenex Gemini5μmC18，用5-60%具有0.1%NH4OH的乙腈/水梯度洗脱)，得到310，为白色固体(52mg,23%)。LCMS(方法K):RT2.89min[M+H]+389.02。
1HNMR(CDC13,400MHz):δ7.67(1H,dd,J=8.67,4.59Hz),7.62-7.38(5H,m),7.20(1H,s),7.00(1H,td,J=9.19,2.45Hz),6.79(1H,dd,J=8.61,2.46Hz),5.65(1H,s),4.92(1H,s),1.64(3H，d，J＝6.94Hz)
实施例3113-苯基-2-[(S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-苯并咪唑-4-甲酸酰胺311
将3-苯基-2-[(S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-3H-苯并咪唑-4-甲腈(70mg,0.18mmol)溶解于DMSO(2mL)中并向该溶液加入K2CO3(10mg)在水(0.1mL)中的溶液。滴加H2O2(0.2mL,30%水溶液)，将所得溶液搅拌2h。用LCMS观察到发生十分缓慢的水解。将溶液与另外的等分试样的H2O2(2×0.2mL)一起在60℃下加热2天。将冷却的混合物倾倒到水上。使所得水溶液通过SCX柱，将柱用水和MeOH洗涤，用2M NH3的MeOH溶液洗脱产物。将产物级分合并，蒸发，将残余物用色谱法纯化(Si-PCC,0-10%2M NH3甲醇溶液在DCM中的溶液)。将产物级分真空浓缩，得到白色固体。将其在乙醚中研磨，过滤并真空干燥，得到311，为白色固体(35mg,50%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.18-8.00(2H,m),7.87-7.77(1H,m),7.66(1H,d,J=7.4Hz),7.55-7.27(6H,m),7.23-7.13(2H,m),6.95(1H,s),5.38-5.18(1H,m),1.46(3H,d,J=6.7Hz)。LCMS(方法K):RT1.99min;m/z399[M+H]+
实施例313[(S)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(2-三氟甲基-9H-嘌呤-6-基)-胺313
将(S)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(0.055g,0.22mmol)、6-氯-2-三氟甲基-9H-嘌呤(0.040g,0.18mmol)和DIPEA(0.096mL,5.39mol)在IPA(1mL)中的混合物在80℃下在密封的试管中搅拌16h。将所得混合物真空浓缩，将残余物用色谱法纯化(SiO2,0-15%(2M氨的甲醇溶液)在DCM中的溶液)，然后用制备型HPLC纯化(Phenomenex Gemini5μm C18，60min梯度：20-98%具有0.1%HCO2H的乙腈/水)，得到313，为白色固体(0.042g,23%)。LCMS(方法K):Rt4.11min,[M+H]+443。
1HNMR(DMSO-d6)δ:13.20-12.70(1H,bs),
8.59(2H,m),8.32(1H,s),7.97(1H,m),7.74-7.67(2H,m),7.43(1H,s),7.16-7.13(2H,m),5.86(1H，m)，1.69(3H，d，J＝6.82Hz)
实施例3154-[(S)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈315
将(S)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(256mg,0.54mmol)、4-氯嘧啶-5-甲腈(139mg,0.51mmol)、DIPEA(0.2mL,1.14mmol)和IPA(1mL)放在密封的试管中，将混合物在60℃下加热1h。将冷却的棕色混合物真空浓缩。将残余物在DCM和水之间分配，经由通过PTFE柱来分离DCM萃取物。将DCM萃取物真空浓缩，将残余物在二氧化硅上纯化(Si-PPC,1-100%EtOAc的DCM溶液)。将产物级分真空浓缩，得到315，为黄色泡沫(100mg,52%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.76(1H,dd,J=4.6,1.8Hz),8.57(1H,s),8.41(1H,s),8.02(1H,td,J=7.8,1.9Hz),7.79-7.69(2H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.47(1H,ddd,J=7.5,4.9,0.8Hz),7.09-7.02(2H,m),6.11-6.03(1H,m),1.49(3H,d,J=7.0Hz)。LCMS(方法K):RT3.74min[M+H]+360
实施例3164-[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈316
将(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺二盐酸盐(366mg,1.10mmol)、4-氯嘧啶-5-甲腈(155mg,1.10mmol)、DIPEA(0.77mL,4.4mmol)和IPA(1mL)放在密封的试管中，将反应混合物在90℃下加热2h。将冷却的棕色混合物真空浓缩。将残余物分散在DCM和水之间，经由通过PTFE柱分离DCM萃取物。将DCM萃取物真空浓缩，将残余物在二氧化硅上纯化(Si-PPC,1-8%MeOH的DCM溶液)。将产物级分真空浓缩，得到褐色泡沫。将泡沫进一步用色谱法纯化(Si-PCC,1-100%EtOAc的DCM溶液)，得到316，为黄色固体(274mg,70%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.40(1H,s),8.19(1H,d,J=6.2Hz),7.72(1H,dd,J=8.8,4.8Hz),7.60-7.54(3H,m),7.27(1H,br s),7.04(1H,td,J=9.2,2.5Hz),6.73(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.35(1H,d,J=6.1Hz),5.52(1H,d,J=7.4Hz),4.91(1H,quin,J=6.9Hz),1.62(3H,d,J=6.8Hz)。LCMS(方法K):RT4.20min[M+H]+359
实施例317[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基-胺317
将在IPA(1mL)中的(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺二盐酸盐(0.082g,0.25mmol)、4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(J.Med Chem,1833,1996)(0.035g,0.21mmol)和DIPEA(0.174mL,1.0mmol)在氩气下在密封的试管中加热至70℃达1h。将反应混合物冷却，用EtOAc(20mL)稀释，用水(2mL)洗涤。将水层用EtOAc(10mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，蒸发至干，用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-8%(9:1MeOH/.880NH3)的DCM溶液梯度洗脱)。将含有产物的级分蒸发并冷冻干燥，得到317，为灰白色固体(15mg,18%)。LCMS(方法C):RT3.55min[M+H]+385.05。
1HNMRδ(ppm)(DMSO-d6):8.83(1H,dd,J=4.24,1.57Hz),863(1H,
d,J=7.55Hz),8.40(1H,s),8.11(1H,dd,J=8.46,1.57Hz),7.84(1H,dd,J=8.47,4.24Hz),7.74(1H，dd，J＝8.81，4.85Hz)，7.59(2H，d，J＝7.53Hz)，7.50-7.5O(3H，m)，7.12(lH，ddd，J＝9.87，8.81，2.53Hz)，6.86(1H，dd，J＝8.92，2.5lHz)，5.59(1H，dq，J＝7.09Hz)，1.59(3H，d，J=6.81Hz)
实施例3184-氨基-6-{(S)-1-[6-氟-7-(吗啉-4-羰基)-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基氨基}-嘧啶-5-甲腈318
向[2-((S)-1-氨基乙基)-5-氟-3-苯基-3H-苯并咪唑-4-基]-吗啉-4-基甲酮二盐酸盐(300mg,0.69mmol)在IPA(5mL)中的溶液中加入4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(108mg,0.69mmol)和DIPEA(353μL,2.07mmol)，将反应混合物在90℃下加热16h。将反应混合物真空浓缩，将所得残余物用闪式色谱处理(SiO2,用0-4%甲醇的EtOAc溶液洗脱)。将产物用乙醚研磨。将所得固体用制备型HPLC纯化(C18Phenomenex柱,具有0.1%甲酸的10-90%MeCN在水中的溶液,20min梯度)，得到标题化合物，为白色固体(140mg,42%)。
1HNMR400MHzδ
(DMSO-d6)(旋转异构体的混合物):7.80(0.5H，s)，7.76(0.5H，s)，7.73(1H，dd，J＝8.8，4.8Hz)，7.67(0.5H，d，J＝7.5Hz)，7.54(0.5H，d，J＝7.2Hz)，7.50-731(5H，m)，7.19-7.07(3H，m)，5.28(0.5H,quin,J=7.1Hz),5.21(0.5H,quin,J=7.0Hz),3.48-3.35(1H,m),3.34-3.18(4H,m),3.10-2.87(2H,m),2.56-2.47(１H,m),1.47-1.40(3H,m),
LCMS(方法K):RT=2.96min,[M+H]+=487,RT=3.00min,[M+H]+=487(旋转异构体的混合物)
实施例321[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基-胺321
将在异丙醇(2mL)中的(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺二盐酸盐(0.106g,0.32mmol)、4-氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(WO2010/014930)(0.050g,0.32mmol)和二异丙基乙基胺(0.222mL,1.28mmol)在密封的试管中加热至60℃达0.5h。将反应混合物冷却，用EtOAc(20mL)稀释，用水(2mL)洗涤。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，蒸发至干，用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-10%(9:1MeOH/.880NH3)的DCM溶液梯度洗脱)。将含有产物的级分蒸发并冷冻干燥，得到321，为浅粉色固体(94mg,78%)。LCMS(方法C):RT4.31min[M+H]+374.01。
1HNMRδ(ppm)(DMSO-d)
9.15(lH，d，J＝7.24Hz)，8.02(lH，d，J＝l.09Hz)，7.95(lH，s)，7.71(lH，dd，J＝8.81，4.85Hz),7.57-7.54(3H,m),7.48-7.39(3H,m),7.10(1H,td,J=9.33,2.51Hz),6.83(1H,dd,J=8.91，2.52Hz)，5.57(1H，dq，J＝7.0OHz)，1.61(3H，d，J＝6.88Hz)
实施例322[(S)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基-胺322
将在异丙醇(2mL)中的(S)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(0.066g,0.26mmol)、4-氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(WO2010/014930)(0.040g,0.26mmol)和二异丙基乙基胺(0.090mL,0.52mmol)在密封的试管中加热至60℃达0.5h。将反应混合物冷却，用EtOAc(20mL)稀释，用水(2mL)洗涤。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，蒸发至干，用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-10%(9:1MeOH/.880NH3)的DCM溶液梯度洗脱)。将含有产物的级分蒸发并冷冻干燥，得到322，为白色固体(62mg,63%)。LCMS(方法C):RT3.78min[M+H]+375.04。
1HNMRδ(ppm)(DMSO-d):9.13
(1H,d,J=7.61Hz),8.57(1H,dd,J=4.90,1.81Hz),8.01-7.98(2H,m),7.93(1H,s),7.74-7.73(2H，m)，7.55(1H，d，J＝1.12Hz)，7.44-7.44(1H，m)，7.15-7.15(2H，m)，5.92(1H，dq，J=7.11Hz),1.65(3H,d,J=6.87Hz)
实施例3235-氯-4-[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮323
将在异丙醇(5mL)中的(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺二盐酸盐(1.0g,3.05mmol)、4,5-二氯-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮(J.Org.Chem2473-76,46,1981)(0.546g,3.05mmol)和二异丙基乙基胺(2.1mL,12.8mmol)加热至回流达4.25h，然后在75℃下加热20h。将反应混合物冷却，用EtOAc(20mL)稀释，用1M碳酸钠(10mL)洗涤。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，蒸发至干，用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱，然后用20-100%EtOAc的DCM溶液梯度洗脱)。将含有较低极性产物的级分蒸发并冷冻干燥，得到323，为黄色固体(78mg,6.4%)。LCMS(方法C):RT4.80min[M+H]+398.00。
1HNMRδ(ppm)(DMSO-d):7.77(1H,dd,J=8.82,
4.85Hz)，7.56-7.55(6H，m)，7.14(1H，ddd，J＝9.9，8.9，2.5OHz)，6.89(lH，dd，J＝8.91，2.51Hz)，6.61(1H，d，J＝9.09Hz)，5.94(1H，t，J＝7.66Hz)，3.56(3H，s)，1.5l(3H，d，J＝6.65Hz)
实施例3264-[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮326
将在乙酸乙酯(5mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)中的5-氯-4-[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基氨基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮(0.06g,0.15mmol)用10%披钯碳(20mg)在室温和大气压力下氢化3h。将反应混合物过滤，蒸发至干，用柱色谱纯化(Si-PCC,用50-100%EtOAc的DCM溶液梯度洗脱)。将含有产物的级分蒸发并冷冻干燥，得到326，为白色固体(30mg,55%)。LCMS(方法C):RT4.0min[M+H]+364.09。
1HNMRδ(ppm)(DMSO-d):7.76(1H,dd,J=8.83，4.84Hz)，7.58-7.56(5H，m)，7.44(1H，d，J＝4.98Hz)，7.13(1H，ddd，J＝9.9，8.9，2.5Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.90，2.47Hz)，6.74(1H，d，J＝7.91Hz)，5.90(1H，d，J＝5.04Hz)，4.81(1H，dg,J=7.12Hz),3.59(3H,s),1.49(3H,d,J=6.65Hz)
实施例3275-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-苯并咪唑-4-醇327
在密封的试管中，通过向溶液中用氩气鼓泡对[(S)-1-(7-溴-6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]胺(300mg,0.56mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(10mg,11μmol)、2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(19mg,45μmol)、氢氧化钾(94mg,1.6mmol)在二烷(3mL)和水(2mL)中的溶液脱气，然后在150℃下微波加热30min。加入另一部分三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(30mg,33μmol)、2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(57mg,135μmol)，将混合物用微波在180℃下加热1小时。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取(3×10mL)。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。将产物用制备型HPLC纯化(C18phenomonix柱,具有0.1%甲酸的10-90%MeCN在水中的溶液,20min梯度)。将产物溶解于HCl的甲醇溶液(1.25M,3mL)，将反应混合物在RT下搅拌10min，然后真空浓缩。将产物用制备型HPLC纯化(C18phenomonix柱,具有0.1%甲酸的10-90%MeCN在水中的溶液,20min梯度)，得到327，为白色固体(15mg,7%)。
1HNMR400MHz
δ(d6-DMSO):9.53-9.38(1H,m),8.10-7.99(2H,m),7.82-7.69(1H,m),7.62-7.27(5H,m),7.10-6.93(2H,m),5.37-5.17(1H,m),1.43(3H,d,J=7.0Hz),
LCMS(方法K):RT=2.55min,[M+H]+=390
实施例3282-氨基-4-[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-6-甲基-嘧啶-5-甲腈328
将(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺二盐酸盐(200mg,0.6mmol)、2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-甲腈(102mg,0.6mmol)、DIPEA(0.4mL,2.29mmol)和IPA(1mL)放到密封的试管中，将混合物在90℃下加热12h。将冷却的棕色混合物真空浓缩。将残余物分散在DCM和水之间，经由通过PTFE柱分离DCM萃取物。将DCM萃取物真空浓缩，将残余物在二氧化硅上纯化(Si-PPC1-5%MeOH的DCM溶液)。将产物级分真空浓缩，得到黄色泡沫。将该泡沫用EtOAc的环己烷溶液结晶，得到328，为浅黄色固体(25mg,11%)。
1HNMR(CDC13,400MHz):δ7.70(1H,dd,J=8.8,4.8Hz),7.59-7.49(3H,m),7.38-7.33(2H，m)，7.02(1H，td，J＝9.2，2.6Hz)，6.77(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，6.00(1H，d，J＝8.0Hz)，5.49(1H,quin,J=7.3Hz),4.89(2H,brs),2.33(3H,s),1.57(3H,d,J=6.9Hz)
LCMS(方法K):RT3.43min[M+H]+388
实施例3302-[(S)-1-(6-氨基-5-氰基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-5-氟-3-苯基-3H-苯并咪唑-4-甲腈330
向2-((S)-1-氨基乙基)-5-氟-3-苯基-3H-苯并咪唑-4-甲腈二盐酸盐(110mg,0.29mmol)在IPA(3mL)中的溶液中加入4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(45mg,0.29mmol)和DIPEA(148μL,0.87mmol)，将反应混合物在90℃下加热16小时。将反应混合物真空浓缩，将所得残余物用制备型HPLC纯化(C18Phenomenex柱,具有0.1%甲酸的10-90%MeCN在水中的溶液,20min梯度)，得到330，为白色固体(65mg,56%)。1H NMR400MHzδ(d6-DMSO):8.08(1H,dd,J=8.9,4.9Hz),7.78(1H,s),7.70(1H,d,J=7.2Hz),7.62-7.56(1H,m),7.55-7.43(4H,m),7.33(1H,dd,J=10.4,9.0Hz),7.15(2H,br s),5.28(1H,quin,J=6.9Hz),1.48(3H,d,J=6.9Hz),LCMS(方法K):RT=3.73min,[M+H]+=399
实施例332[(S)-1-(6-氟-1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺332
将(S)-N-[4-氟-2-(嘧啶-4-基氨基)苯基]-2-(9H-嘌呤-6-基氨基)硫代丙酰胺(9mg,0.02mmol)在甲苯中在氮气下回流15h。将反应混合物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-10%(9:1MeOH/.880NH3)的DCM溶液梯度洗脱)。将含有产物的级分蒸发并冷冻干燥，得到332，为无色固体(7mg,85%)。LCMS(方法C):RT2.82min[M+H]+376.02
1HNMR(DMSO-d6)δ：12.8(1H，bs)，9.20(lH，s)，8.95(lH，d，J＝5.4lHz)，8.01-7.89(4H，m),7.73(1H,dd,J=8.81,4.94Hz),7.46(1H,dd,J=9.30,2.50Hz),7.18(1H,td,J=9.27,2.48Hz)，6.03(1H，bs)，1.71(3H，d，J＝6.78Hz)
实施例3332-氨基-4-[(S)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-6-甲基-嘧啶-5-甲腈333
将(S)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(217mg,0.85mmol)、2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-甲腈(142mg,0.85mmol)、DIPEA(0.6mL,3.4mmol)和IPA(1mL)放在密封的试管中，将混合物在70℃下加热12h。将冷却的棕色混合物真空浓缩。将残余物分散在DCM和水之间，经由通过PTFE柱来分离DCM萃取物。将DCM萃取物真空浓缩，将残余物在二氧化硅上纯化(Si-PPC,50-100%EtOAc的环己烷溶液)。将产物级分真空浓缩，得到红色固体。将固体用EtOAc的环己烷溶液结晶，得到333，为浅橙色固体(40mg,12%)。
1HNMR(CDC13,400MHz):δ8.79-8.75(1H,m),7.99(1H,td,J=7.7,1.8Hz),7.70(1H,dd,J=9.4，4.8Hz)，7.51-7.43(2H，m)，7.11(1H，d，J＝8.2Hz)，7.07-7.0O(2H，m)，5.94-5.85(1H，m)，5.03(2H，brs)，2.32(3H，s)，1.49(3H，d，J＝7.0Hz).
LCMS(方法K):RT3.09min[M+H]+389.1
实施例338[(S)-1-(6-氟-7-甲氧基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺338
向(S)-1-(6-氟-7-甲氧基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺二盐酸盐(0.16g,0.44mmol)在IPA(3mL)中的溶液中加入6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(139mg,0.58mmol)和DIPEA(229μL,1.34mmol)，将反应混合物在90℃下加热72小时。将反应混合物真空浓缩，将所得残余物用闪式色谱处理(SiO2,用0-10%甲醇的EtOAc溶液洗脱)，得到白色固体:LCMS(方法C):RT=3.13min,[M+H]+=488。将该固体溶解于HCl的甲醇溶液(1.25M,5mL)中，将反应混合物在RT下搅拌10min。将反应混合物真空浓缩，将所得残余物用制备型HPLC处理(C18phenomonix柱,10-90%MeCN在水中的溶液0.1%甲酸,20min梯度)，得到338，为白色固体(113mg,63%)。
1HNMR400MHzδ(d6-DMSO):8.10-8.00(2H,m),7.89-
7.75(1H，m)，7.66-7.29(7H，m)，7.13-7.02(1H，m)，538-5.17(1H，m)，3.33(3H，5)，1.48(3H，d，J=6.8Hz),
LCMS(方法K):RT=3.40min,[M+H]+=404
实施例3394-氨基-6-[(S)-1-(6-氟-7-甲氧基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈339
向(S)-1-(6-氟-7-甲氧基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺二盐酸盐(160mg,0.44mmol)在IPA(3mL)中的溶液中加入4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(72mg,0.47mmol)和DIPEA(229μL,1.34mmol)，将反应混合物在90℃下加热72小时。将反应混合物真空浓缩，将所得残余物用制备型HPLC纯化(C18Phenomenex柱,10-90%MeCN在水中的溶液0.1%甲酸,20min梯度)，得到339，为白色固体(119mg,66%)。
1HNMR400MHzδ(d6-
DMSO):7.80(1H,s),7.58(1H,d,J=7.3Hz),7.55-7.47(2H,m),7.47-7.40(3H,m),7.39(1H,dd，J＝8.8，4.0Hz)，7.14(2H，brs)，7.10(1H，dd，J＝12.2，8.8Hz)，5.24(1H，quin，J＝6.9Hz)，3.32(3H，d，J＝0.7Hz)，1.43(3H，d，J＝6.8Hz)，
LCMS(方法K):RT=3.86min,[M+H]+=404
实施例3404-[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-2-甲基-烟腈340
将(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺二盐酸盐(0.083g,0.25mmol)、4-氯-2-甲基烟腈(0.035g,0.23mmol)和二异丙基乙基胺(0.160mL,0.92mmol)在异丙醇(1mL)中在密封的试管中在氩气下加热至80℃达2h，然后在75℃下加热86h。将反应混合物冷却，用EtOAc(20mL)稀释，用水(10mL)洗涤。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，蒸发至干，用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-8%(9:1MeOH/.880NH3)的DCM溶液梯度洗脱)。将含有产物的级分蒸发并冷冻干燥，得到340，为浅棕色固体(21mg,24%)。LCMS(方法C):RT3.11min[M+H]+372.08。
1HNMRδ(ppm
DMSO-d6):7.98(1H,d,J=6.15Hz),7.77(1H,dd,J=8.82,4.86Hz),7.52-7.50(5H,m),7.12-7.11(2H，m)，6.85(1H，dd，J＝8.91，2.51Hz)，6.40(1H，d，J＝6.24Hz)，5.11(1H，dq，J=7.04Hz),2.41(3H,s),1.56(3H,d,J=6.64Hz)
实施例3416-氨基-5-氯-4-[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮341
将在丁醇(5mL)中的(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺二盐酸盐(1.0g,3.05mmol)、6-氨基-4,5-二氯-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮(J.Het Chem,5-1037,2000)(0.59g,3.05mmol)和二异丙基乙基胺(2.1mL,12.8mmol)在密封的试管中在氩气下加热至115℃达19h。将反应混合物冷却，用EtOAc(50mL)稀释，用水(20mL)洗涤。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，蒸发至干，用柱色谱纯化(Si-PCC,用1-8%(9:1MeOH/.880NH3)的DCM溶液梯度洗脱，然后用20-100%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)。将含有较低极性产物的级分蒸发并冷冻干燥，得到341，为黄色固体(167mg,13%)。LCMS(方法C):RT4.01min[M+H]+313.02。
1HNMRδ(ppmDMSO-d6)：
7.76(1H，dd，J＝8.81，４.85Hz)，7.56-7.40(5H，m)，7.13(1H，ddd，Ｊ＝9.85，８.80，2.53Hz)，6.88(1H,dd,J=8.91,2.51Hz),5.70(1H,d,J=9.37Hz),5.61-5.60(1H,m),5.52(2H,s),3.37(3H，s)，1.59(3H，d，J=6.56Hz)
实施例3446-氨基-4-[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮344
将在乙酸乙酯(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)中的6-氨基-5-氯-4-[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基氨基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮(0.13g,0.315mmol)用10%披钯碳(40mg)在室温和大气压下氢化24h。将反应混合物过滤，蒸发至干，用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-5%(9:1MeOH/.880NH3)的DCM溶液梯度洗脱)。将含有产物的级分蒸发并冷冻干燥，得到344，为白色固体(77mg,64%)。LCMS(方法C):RT3.57min[M+H]+379.05。
１HＮＭＲδ(ppm DMSO-d6)；
7.76(1H，dd，J＝8.82，4.84Hz)，7.63-7.62(5H，m)，7.14(1H，ddd，J＝9.9，8.9，2.5Hz)，6.87(1H,dd,J=8.88,2.51Hz),6.47(1H,d,J=7.48Hz),5.44(1H,s),5.18(2H,s),4.62(1H,dq,J＝6.95Hz)，3.40(3H，s)，1.41(3H，d，J＝6.63Hz)
实施例3454-氨基-6-[(S)-1-(7-氰基甲基-6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈345
向[2-((S)-1-氨基乙基)-5-氟-3-苯基-3H-苯并咪唑-4-基]乙腈二盐酸盐(100mg,0.27mmol)在IPA(2mL)中的溶液中加入4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(44mg,0.28mmol)和DIPEA(139μL,0.82mmol)并将反应混合物在90℃下加热16h。将反应混合物真空浓缩，将所得残余物用制备型HPLC纯化(C18Phenomenex柱,10-90%MeCN在水中的溶液0.1%甲酸,20min梯度)，得到345，为白色固体(119mg,66%)。1H NMR400MHzδ(d6-DMSO):7.73(1H,dd,J=8.8,4.8Hz),7.67(1H,d,J=7.2Hz),7.63-7.58(1H,m),7.56-7.45(4H,m),7.18(1H,dd,J=10.6,8.8Hz),7.14(2H,br s),5.22(1H,quin,J=5.2Hz),3.38-3.21(2H,m),1.47(3H,d,J=6.8Hz),LCMS(方法K):RT=3.56min,[M+H]+=413
实施例3465-氟-3-(5-氟-吡啶-3-基)-2-[(S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-苯并咪唑-4-甲腈346
将{(S)-1-[7-氰基-6-氟-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基}氨基甲酸叔丁基酯(215mg,0.54mmol)溶解于HCl的二烷溶液(4N,5mL)中并将反应混合物在RT下搅拌1小时。将混合物真空浓缩并将残余物溶解于IPA(5mL)中。加入6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(167mg,0.70mmol)和DIPEA(275μL,1.61mmol)并将反应混合物在90℃下加热16小时。将反应混合物真空浓缩并将所得残余物用闪式色谱处理(SiO2,用0-10%甲醇的EtOAc溶液洗脱)，得到灰白色固体LCMS(方法C):RT=2.89min,[M+H]+=502。将该固体溶解于HCl的甲醇溶液(1.25M,5mL)中并将反应混合物在RT下搅拌10min。将反应混合物真空浓缩，将所得残余物用制备型HPLC处理(C18Phenomenex柱,10-90%MeCN水中的溶液0.1%甲酸,20min梯度)，得到346，为白色固体(66mg,29%)。
１ＨNMR300MHzδ(d6-DMSO):12.91(1H,brs),8.89-8.46(2H,m),8.44-7.85(5H,m),7.42(1H,t,J=9.6Hz),5.65-5.37(1H,m),1.67(3H,t,J=6.8Hz),
LCMS(方法K):RT=3.03min,[M+H]+=418
实施例3472-[(S)-1-(6-氨基-5-氰基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-5-氟-3-(5-氟-吡啶-3-基)-3H-苯并咪唑-4-甲腈347
将{(S)-1-[7-氰基-6-氟-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基}氨基甲酸叔丁基酯(215mg,0.54mmol)溶解于HCl的二烷溶液(4N,5mL)中并将反应混合物在RT下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，将残余物溶解于IPA(5mL)中，加入4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(87mg,0.56mmol)和DIPEA(275μL,1.61mmol)，将反应混合物在90℃下加热16h。将反应混合物真空浓缩，将所得残余物用制备型HPLC纯化(C18Phenomenex柱,10-90%MeCN在水中的溶液0.1%甲酸,20min梯度)，得到347，为白色固体(76mg,34%)。
１ＨNMR300MHzδ(d6-DMSO):8.83-8.63(2H,m),
8.38-8.00(2H,m),7.87-7.74(2H,m),7.43(1H,t,J=9.6Hz),7.25(2H,brs),5.58-5.43(1H,m),1.65-1.54(3H,m)
LCMS(方法K):RT=3.35min,[M+H]+=418
实施例3484-氨基-6-[(S)-1-(6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈348
将(S)-1-(6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(80mg,0.31mmol)、4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(51mg,0.33mmol)和DIPEA(0.16mL,0.93mmol)在IPA(0.7mL)中的混合物在密封的试管中在90℃下加热16h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质并将所得残余物荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PPC,用0-10%2M NH3的MeOH/DCM溶液梯度洗脱)，得到浅黄色油状物。将残余物吸收于EtOAc中，将产物用环己烷研磨。滤出固体，得到348，为灰白色固体(31mg,26%)。LCMS(方法K):RT3.04min[M+H]+3.75。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.73(1H,d,J=2.5Hz),8.64(1H,dd,J=5.0，1.5Hz)，8.01-7.98，(1H，m)，7.81(lH，s)，7.76-7.73(2H，m)，7.55(1H，ddd，J＝8.0，5.0，1.0Hz)，7.18(2H，bs)，7.12(1H，ddd，Ｊ＝10.0，9.0，2.5Hz)，6.93(1H，dd，Ｊ＝7.0，2.5Hz)，7.481(1H，dq，7.0，7.0Hz)，1.55(3H，d，J＝7.0Hz)
实施例3494-氨基-6-{(S)-1-[1-(3,5-二氟-苯基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基氨基}-嘧啶-5-甲腈349
将(S)-1-[1-(3,5-二氟苯基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]乙基胺(245mg,0.84mmol)、4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(137mg,0.88mmol)和DIPEA(0.44mL,2.5mmol)在IPA(1.7mL)中的混合物在密封的试管中在90℃下加热16h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质并将所得残余物荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩并将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PPC,用25-75%EtOAc/环己烷梯度洗脱)，得到无色油状物。将残余物吸收于EtOAc中，用环己烷研磨产物。滤出固体，得到349，为白色固体(134mg,39%)。LCMS(方法K):RT4.10min[M+H]+410。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.87(1H，s)，7.76-7.7.(2H，m)，7.36-7.31(3H，m)，7.18(2H，bs)，7.13(1H，ddd，J＝10.0，8.5，2.5Hz)，7.05(1H，dd，J＝9.0，2.5Hz)，5.64(1H，dq，J＝7.0，7.0Hz)，1.56(3H，d，J＝7.0Hz)
实施例3504-氨基-6-{(S)-1-[6-氟-1-(5-氟-吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-丙基氨基}-嘧啶-5-甲腈350
将(S)-1-[6-氟-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]丙基胺(88mg,0.32mmol)、4-氨基-6-氯-5-氰基嘧啶(49mg,0.32mmol)和DIPEA(0.11mL,0.64mmol)在IPA(1mL)中的混合物在90℃下加热5.5h。在冷却至RT后，在真空下除去挥发性物质并将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PPC,用0-5%2M NH3/MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱)，得到350，为浅黄色固体(83mg,64%)。LCMS(方法K):RT3.67min[M+H]+407.0。
1HNMR(CDCl3，
400MHz)：δ8.68(1H，d，J＝2.7Hz)，8.60(1H，brs)，8.01(1H，s)，7.70(1H，dd，J＝9.0，4.9Hz)，7.67(1H，brs)，7.06(1H，app.td，J＝9.2，2.4Hz)，6.79(lH，dd，J＝8.3，2.4Hz)，6.00(1H，d，J＝8.0Hz)，5.40(2H，s)，5.31(1H，dt，J＝8.0，7.3Hz)，2.05(1H，dqd，J＝14.7，7.4，7.3Hz)，1.97(1H，dqd，J＝14.7，7.4，7.3Hz)，0.86(3H，t，J＝7.4Hz)
实施例3534-氨基-6-[(S)-1-(6-氟-7-羟基甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈353
向[2-((S)-1-氨基乙基)-5-氟-3-苯基-3H-苯并咪唑-4-基]甲醇二盐酸盐(159mg,0.45mmol)在IPA(5mL)中的溶液中加入4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(69mg,0.45mmol)和DIPEA(228μL,1.33mmol)，将反应混合物在80℃下加热16h。将反应混合物真空浓缩，将所得残余物用制备型HPLC纯化(C18Phenomenex柱,10-90%MeCN在水中的溶液0.1%甲酸,20min梯度)，得到353，为白色固体(87mg,49%)。
1HNMR400MHz
δ(d6-DMSO):7.78(1H,s),7.65-7.56(2H,m),7.55-7.38(5H,m),7.16(2H,brs),7.05(1H,dd,J＝10.6，8.8Hz)，5.15(1H，quin，J＝6.9Hz)，4.51(1H，t，J＝5.0Hz)，3.97(2H，d，J＝5.0Hz)，1.43(3H，d，J＝6.9Hz)
实施例3584-氨基-6-[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-甲腈358
将(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基胺(62mg,0.23mmol)、4-氨基-6-氯-5-氰基嘧啶(36mg,0.23mmol)和DIPEA(0.08mL,0.46mmol)在IPA(2mL)中的混合物在90℃下加热6h。在冷却至RT后，在真空下除去挥发性物质并将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PPC,用0-5%2MNH3/MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱)，得到358，为白色固体(70mg,79%)。LCMS(方法K):RT4.10min[M+H]+388.1。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.81(lH，s)，7.68
(1H，dd，J＝8.8，4.9Hz)，7.56-7.44(6H，m)，7.16(2H，brs)，7.07(1H，ddd，J＝9.8，8.8，2.5)，6.79(1H，dd，J＝8.9，2.5)，5.29(1H，dt，J＝7.7，6.2)，1.97(1H，dqd，J＝14.9，7.5，6.2)，1.87(1H，dqd，J＝14.9，7.5，6.2)，0.75(3H，t，J＝7.5)
实施例359{(S)-1-[6-氟-1-(5-氟-吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-丙基}-(9H-嘌呤-6-基)-胺359
将HCl(0.25mL4M二烷溶液)加入到{(S)-1-[6-氟-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]丙基}-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]胺(96mg,0.20mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中，将反应混合物在RT下搅拌10min。使粗品反应混合物通过2gSCX-2柱，用2M NH3/MeOH洗脱。将碱性级分真空浓缩，得到359(76mg,94%)，为白色固体。LCMS(方法K):RT3.23min[M+H]+407.1。
1HNMR(CD30D,400MHz):δ8.59(1H，s)，8.51(1H，s)，8.05(1H，s)，8.03(1H，brs)，7.95(1H，d，J＝8.4Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.8，4.6Hz)，7.07(1H，ddd，J＝9.7，8.8，2.6Hz)，6.88(1H，dd，J＝8.6，2.6Hz)，5.54-5.42(1H，m)，2.26(1H，dqd，J＝14.9，7.5，6.4Hz)，2.12(1H，dqd，J＝14.9，7.5，6.4Hz)，1.01(3H，t，J＝7.5Hz)
实施例360[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-(7H-嘌呤-6-基)-胺360
将HCl(0.22mL4M二烷溶液)加入到[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基]-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]胺(82mg,0.17mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中，将反应在RT下搅拌10min。将反应混合物通过2gSCX-2柱，用2M NH3/MeOH洗脱。将碱性级分真空浓缩，得到360，为白色固体(65mg,定量收率)。LCMS(方法K):RT3.58min[M+H]+388.1。
1HNMR(CD30D,400MHz):δ8.06(1H,s),8.04(1H,brs),7.61(lH，dd，J＝8.8，4.6Hz)，7.57-7.43(5H，m)，7.02(lH，ddd，J＝9.6，8.8，2.7Hz)，6.76(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，5.44(1H，brs)，2·14(1H，dqd，J＝14.8，7.4，6.5Hz)，2.05(1H，dqd，J＝14.8，7.4，6.5Hz)，0.950H，t，J＝7.4Hz)
实施例361{(S)-1-[1-(3,5-二氟-苯基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基}-(9H-嘌呤-6-基)-胺361
将{(S)-1-[1-(3,5-二氟苯基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]胺(137mg,0.28mmol)在4M HCl的二烷溶液(10mL)中的溶液在RT下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩，用MeOH稀释并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PPC,用2.5-10%2M NH3的MeOH/DCM溶液梯度洗脱)，得到361，为白色固体(48mg,42%)。LCMS(方法K):RT3.65min[M+H]+410。
1HNMR(CDC13,400MHz):δ12.87(1H,bs),8.09-7.94(3H,m),7.70(1H,dd,J=9.0，5.0Hz)，7.40-7.38(2H，m)，7.27-7.23(1H，m)，7.11(1H，ddd，J＝10.0，10.0，2.5Hz)，7.05-7.02(1H，m)，5.71-5.61(lH，m)，1.63(3H，d，J＝7.OHz)
实施例3622-氨基-4-[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈362
将(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺.2HCl(85mg,0.259mmol)、2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈(40mg,0.26mmol)和DIPEA(222μL,1.29mmol)在IPA(0.75mL)中的混合物在90℃下在密封的小瓶中加热21h。在冷却至RT后，将粗品混合物用MeOH稀释并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-100%EtOAc的DCM溶液梯度洗脱)，然后用EtOAc/Et2O/环己烷研磨，得到362，为白色固体(61mg,63%)。LCMS(方法K):RT3.47min[M+H]+374.02。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.08(1H,s),7.74(1H,dd,J=8.80，4.85H2)，7.68(1H，d，J＝7.49H2)，7.58-7.52(5H，m)，7.16-6.70(4H，m)，5.51(1H，m)，1.47(3H，d，J＝6.8OHz)
实施例3632-氨基-4-{(S)-1-[6-氟-1-(5-氟-吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基氨基}-嘧啶-5-甲腈363
将(S)-1-[6-氟-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基胺.2HCl(118mg,0.34mmol)、2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈(40mg,0.26mmol)和DIPEA(222μL,1.29mmol)在IPA(0.75mL)中的混合物在90℃下在密封的小瓶中加热18h。在冷却至RT后，将反应混合物用MeOH稀释并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-100%EtOAc的DCM溶液梯度洗脱)，然后用反相HPLC纯化(Phenomenex Gemini5μmC18，用5-75%具有0.1%NH4OH的乙腈/水梯度洗脱)，得到363，为白色固体(58mg,57%)。LCMS(方法K):RT3.10min[M+H]+392.97。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.66(1H,d,J=2.64Hz),8.62(1H,s),8.o6(1H,s),8.03(1H，d，J＝9.27Hz)，7.76-7.75(2H，m)，7.15(1H，ddd，J＝9.85，8.79，2.51Hz)，7.08(1H，dd，J＝8.96，2.50Hz)，7.05-6.60(2H，m)，5.56(1H，m)，1.55(3H，d，J＝6.75Hz)
实施例3642-氨基-4-{(S)-1-[6-氟-1-(5-氟-吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基氨基}-6-甲基-嘧啶-5-甲腈364
将(S)-1-[6-氟-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基胺.2HCl(165mg,0.48mmol)、2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-甲腈(60mg,0.36mmol)和DIPEA(315μL,1.82mmol)在IPA(1mL)中的混合物在90℃下在密封的小瓶中加热18h。在冷却至RT后，将反应混合物用MeOH稀释并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-100%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，然后用反相HPLC纯化(Phenomenex Gemini5μm C18，用5-75%具有0.1%NH4OH的乙腈/水梯度洗脱)，得到364，为白色固体(21mg,15%)。LCMS(方法K):RT3.04min[M+H]+407.04。
1HNMR(DMSO-d6，400MHZ)：δ8.66(1H，d，J＝2.64Hz)，8.61(1H，d，J＝
1.63Hz)，8.02(lH，d，J＝9.22Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.80，4.84Hz)，7.55(lH，d，J＝7.75Hz)，7.15(1H,ddd,J=9.84,8.79,2.50Hz)]7.07(1H,dd,J=8.96,2.48Hz),7.05-6.58(2H,m),5.53(1H，m)，2.18(3H，s)，1.54(3H，d，J＝6.75Hz)
实施例3652-氨基-4-[1-(3-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈365
将1-(3-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙基胺(68mg,0.29mmol)、2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈(44mg,0.29mmol)和DIPEA(147μL,0.86mmol)在IPA(1mL)中的混合物在90℃下在密封的小瓶中加热18h。在冷却至RT后，将反应混合物用MeOH稀释并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩并将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用50-100%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，然后用EtOAc研磨，得到365，为灰白色固体(47mg,46%)。LCMS(方法K):RT2.58min[M+H]+357.09。
1HNMR
(DMSO-d6,400MHz):δ8.25(1H,dd,J=4.76,1.48Hz),8.14(1H,dd,J=7.98,1.47Hz),8.09(1H,s),7.72(1H,d,J=7.41Hz),7.55-7.43(5H,m),7.32(1H,dd,J=7.99,4.77Hz),7.16-6.68(2H,m),5.55(1H,m),1.49(3H,d，J=6.81Hz)
实施例3662-氨基-4-甲基-6-[1-(3-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈366
将1-(3-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙基胺(66mg,0.28mmol)、2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-甲腈(38mg,0.23mmol)和DIPEA(142μL,0.831mmol)在IPA(1mL)中的混合物在90℃下在密封的小瓶中加热18h。在冷却至RT后，将反应混合物用MeOH稀释并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用50-100%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，然后用EtOAc研磨，得366到，为灰白色固体(41mg,40%)。LCMS(方法K):RT2.54min[M+H]+371.10。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.25(1H,dd,J=4.77,1.47Hz),8.14(1H,dd,J=7.98,147Hz),7.55-7.44(6H,m),7.33(1H,m),7.12-661(2H,m),5.52(1H,m),2.21(3H,s),1.47(3H，d，J＝6.8lHz)
实施例3672-氨基-4-[(S)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈367
将(S)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺.2HCl(164mg,0.50mmol)、2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈(77mg,0.50mmol)和DIPEA(427μL,2.49mmol)在IPA(1mL)中的混合物在90℃下在密封的小瓶中加热17h。在冷却至RT后，将反应混合物用MeOH稀释并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-100%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，然后用Et2O研磨，得到367，为白色固体(72mg,39%)。LCMS(方法K):RT3.06min[M+H]+375.00。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.59(1H,m),8.06(2H,m),7.77(2H,m),7.68(1H,d,J=7.41Hz),7.48(1H,m),7.19-6.80(4H,m),5.85(1H,m),1.52(3H,d,J=6.81Hz
实施例3682-[(S)-1-(2-氨基-5-氰基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-5-氟-3-吡啶-2-基-3H-苯并咪唑-4-甲腈368
将2-((S)-1-氨基乙基)-5-氟-3-吡啶-2-基-3H-苯并咪唑-4-甲腈(0.085g,0.240mmol)、2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-甲腈(0.057g,0.335mmol)和DIPEA(0.17mL,0.960mmol)在IPA(1.5mL)中的混合物在80℃下在密封的微波管中搅拌16小时。在冷却后，将混合物真空浓缩，将残余物用色谱法纯化(Si-PPC,用0-8%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到368，为灰白色固体(0.064g,64%)。LCMS(方法K):RT2.87min[M+H]+414.1。
1HNMR(DMSO,400MHz):δ8.76-8.74(1H,d),8.02-7.97(1H,t),7.96-7.92(1H,m),7.58-7.54(1H,m),7.47-7.44(1H,d),7.15-7.10(1H,t),6.06-6.02(1H,d),5.42-5.35(1H,m),5.15-5.11(2H,s),2.32(3H,s),1.61-1.59(3H,d)
实施例3714-氨基-6-((6-氟-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基氨基)嘧啶-5-甲腈371
将(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基胺盐酸盐(0.113g,0.4mmol)、4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(0.123g,0.8mmol)、三乙胺(0.28mL,2mmol)在异丙醇(2mL)中在密封的试管中加热至80℃达2h。在冷却后，通过过滤取出粉色固体，用异丙醇(0.5mL)洗涤。将该物质用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-4%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)。将含有产物的级分蒸发，得到白色固体。将其用乙醚研磨并干燥，得到371，为白色固体(70mg,69%)。LCMS(方法C):RT3.54min[M+H]+360.02。
1HNMRδ(ppm)(DMSO-d):7.87(1H,s),7.69(1H,t,J=5.2Hz),765(１H,dd,J=8.80，4.87H2)，7.64-7.46(5H，m)，7.22(2H，5)，7.06(1H，ddd，J＝9.86，8.79，2.53H2)，6.87(1H，dd，J＝8.97，2.51Hz)，4.62(2H，d，J＝537Hz)
实施例3729-[(6-氟-1-苯基-苯并咪唑-2-基)甲基]嘌呤-2-胺372
向在RT和氮气气氛下搅拌着的9H-嘌呤-2-基胺(93mg,0.69mmol)在DMF(1mL)中的混合物中加入NaH(60%,在矿物油中,23mg,0.69mmol)。在5min后，加入在DMF(1mL)中的2-氯甲基-6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑(150mg,0.575mmol)。在RT下继续搅拌18h。将粗品反应混合物荷载到SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-10%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到372，为白色固体(96mg,47%)。LCMS(方法K):RT3.17min[M+H]+360.0。
1HNMR(DMSO-d6,
400MHz):δ8.56(1H,s),8.00(1H,s),7.70-7.57(6H,m),7.16-7.07(1H,m),6.97(1H,dd,J=8.93,2.50Hz),6.43(2H,s),5.48(2H,s)
实施例373N-[(1S)-1-(1-环丁基-6-氟-苯并咪唑-2-基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺373
将(S)-1-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(251mg,1.1mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(260mg,1.1mmol)和DIPEA(1.0mL,5.5mmol)在正-丁醇(4mL)中的混合物在100℃下加热18h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质并将所得残余物荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩并将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-10%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到373，为白色固体(140mg,36%)。LCMS(方法K):RT2.93min[M+H]+352.1
1HNMR(DMSO-d6,
400MHz):δ12.97(1H,br),8.33-7.76(3H,m),7.69-7.53(2H,m),7.09-6.98(1H,m),5.87(1H,brs),5.27-5.14(1H,m),2.93-2.72(2H,m),2.44(1H,brs),2.23(1H,brs),2.02-1.89(1H,m),1.82-1.61(4H,m)
实施例374N-[(1S)-1-(1-环丙基-6-氟-苯并咪唑-2-基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺374
将(S)-1-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(166mg,0.76mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(180mg,0.76mmol)和DIPEA(0.7mL,3.8mmol)在正-丁醇(3mL)中的混合物在100℃下加热18h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质并将所得残余物荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩并将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-10%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到374，为白色固体(125mg,49%)。LCMS(方法K):RT2.72min[M+H]+338.1。
1HNMR(DMSO-d6,400
MHz):δ8.23-8.09(2H,m),7.90(1H,brs),7.56(1H,dd,J=8.77,4.94Hz),7.37(1H,dd,J=9.27，2.53Hz)，7.05-6.97(1H，m)，5.94(1H，brs)，3.43-3.36(1H，m)，1.69(3H，d，J＝6.80Hz),133-1.00(4H,m)
实施例3769-[(6-氟-1-苯基-苯并咪唑-2-基)甲基]嘌呤-6-胺376
在氮气气氛下，将氢化钠,NaH(60%,在矿物油中,23mg,0.69mmol)加入到9H-嘌呤-6-基胺(93mg,0.69mmol)在DMF(1mL)中的混悬液中。将反应混合物搅拌15min，然后加入在DMF(1mL)中的2-氯甲基-6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑(148mg,0.57mmol)。在RT下搅拌30min后，使温度升至70℃并继续搅拌3h。减压除去挥发性物质，将所得残余物在DCM和水之间分配。将水相用DCM萃取(×3)，将合并的有机级分干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-10%2NNH3/MeOH的DCM梯度洗脱)，得到仍然不纯的9-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-9H-嘌呤-6-基胺。
将不纯的9-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-9H-嘌呤-6-基胺用反相HPLC纯化(Phenomenex Gemini5μm C18，用20-98%具有0.1%HCO2H的乙腈/水梯度洗脱)，得到纯的376，为白色固体(45mg,22%)。LCMS(方法K):RT3.18min[M+H]+360.0。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.06(1H，s)，8.04（1H，s)7.68-7.55(6H,m)，7.21(2H,brs),7.15-7.08(1H,m),6.97(1H,dd,J=8.98,2.55Hz),5.58(2H,s)
实施例3773-[6-氟-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]苯并咪唑-1-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯377
将3-[2-((S)-1-氨基乙基)-6-氟苯并咪唑-1-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(354mg,1.05mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(278mg,1.16mmol)和DIPEA(0.41mL,3.18mmol)在正-丁醇(1.4mL)中的混合物在90℃下在密封的小瓶中加热16h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质，将所得残余物荷载到SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-5%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到377，为白色固体(214mg,71%)。LCMS(方法K):RT3.59min[M+H]+453.1。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.43(1H,s),8.23(1H,brs),8.14(1H,brs),7.96(1H,d,J=7.67Hz),7.68(1H,dd,J=8.83,5.02Hz),7.36(1H,dd,J=9.41,2.45Hz),7.11(1H,td,J=9.29,2.36Hz),5.79(1H,brs)，5.70-5.60(1H,m),4.48-4.34(2H,m),4.31-4.19(2H,m),1.65(3H,d,J=6.67Hz),1.44(9H,s)
实施例378N-[1-[1-(氮杂环丁烷-3-基)-6-氟-苯并咪唑-2-基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺378
向在0℃下的3-{6-氟-2-[(S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]苯并咪唑-1-基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(214mg,0.47mmol)在DCM(5mL)中的溶液中滴加TFA(1.7mL)。将混合物在0℃下搅拌20min，然后缓慢温热至RT。在RT下继续搅拌1.5h。减压除去挥发性物质，将所得残余物荷载到SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩，得到378，为白色固体(160mg,96%)。LCMS(方法K):RT1.73min[M+H]+353.0。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.25(１H,brs),8.17-8.07(2H,m),7.95(1H,brs),7.64(1H,dd,J=8.82,5.08Hz),7.08(1H,td,J=9.27,2.42Hz),5.80(1H,brs),5.63-5.53(1H,m),4.14-4.06(1H，m)，4.01(2H，d，J＝7.2OHz)，3.93-3.74(2H，m)，1.63(3H，d，J＝6.71Hz)
实施例379N-[1-(6-氟-1-异丙基-苯并咪唑-2-基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺379
将(S)-1-(6-氟-1-异丙基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(0.5g,2.26mmol)溶解于正-丁醇(5mL)中并加入6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(0.54g,2.26mmol)和DIPEA(2mL,11.3mmol)。将所得深红色溶液加热至100℃过夜。使混合物冷却至RT并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(硅胶，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到379，为浅红色固体(207mg,27%)。LCMS(方法K):RT2.68min[M+H]+340.1
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.24(1H,s),8.15(1H,s),8.00-7.90(1H,m),7.64-7.55(2H,m),7.02(1H,td,J=9.31,2.40Hz),5.96-5.77(1H,m),4.98-4.85(1H,m),1.67(3H,d,J=6.7lHz)，1.57(3H，d，J＝6.91Hz)，1.46(3H，d，J＝6.78Hz)
实施例380N-[(1S)-1-[6-氟-1-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)苯并咪唑-2-基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺380
向[(S)-1-(1-氮杂环丁烷-3-基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-(9H-嘌呤-6-基)胺(80mg,0.23mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中加入丙酮(50μL,0.68mmol)和AcOH(26μL,0.45mmol)，然后加入MeOH(4滴)。在0℃下搅拌10min后，分两份加入NaBH(OAc)3(96mg,0.45mmol)，使混合物温热至RT。在RT下继续搅拌3h，然后将反应混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水相进一步用DCM萃取，将合并的有机级分用水、然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-5%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到380，为白色固体(61mg,68%)。LCMS(方法K):RT1.99min[M+H]+395.1。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.25(1H,s),8.23
(1H,brs),8.13(1H,s),8.07(1H,dd,J=10.04,2.53Hz),7.92(1H,brd,J=7.36Hz),7.62(1H,dd,J=8.81,5.10Hz),7.05(1H,td,J=9.25,2.46Hz),5.74(1H,brs),5.28-5.18(1H,m),371(1H,t,J=7.92Hz),3.64-3.49(3H,m),2.51-2.44(1H,m),1.62(3H,d,J=6.69Hz),0.92-0.87(6H,dd,J=6.14,4.75Hz)
实施例3812-(二甲基氨基)-1-[3-[6-氟-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]苯并咪唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮381
将[(S)-1-(1-氮杂环丁烷-3-基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-(9H-嘌呤-6-基)胺(75mg,0.21mmol)、二甲基氨基乙酸(25mg.0.23mmol)、4-甲基吗啉(70μL,0.64mmol)和HATU(93mg,0.24mmol)在DMF(2mL)中的混合物在RT下搅拌4h。将粗品混合物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水相进一步用EtOAc萃取，将合并的有机级分用水、然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-10%2N NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，然后用反相HPLC纯化(Phenomenex Gemini5μm C18，用5-60%具有0.1%NH4OH的乙腈/水梯度洗脱)，得到381，为白色固体(20mg,22%)。LCMS(方法K):RT1.86min[M+H]+438.1。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.30-7.92(3H，m)，7.71-7.63(1H，m)，7.45-734(1H，m)，7.11(lH，t，J＝9.36Hz)，5.93-5.58(2H，m)，4.82-4.69(1H,m),4.67-4.56(1H,m),4.49-4.34(1H,m),4.25-4.26(1H,m),3.14(1H,d,J=14.18Hz),2.89(1H,dd,J=14.18,3.84Hz)，2.23(3H,s),2.22(3H,s),1.67(3H,d,J=6.66Hz)
实施例3825-[6-氟-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]苯并咪唑-1-基]-1H-吡啶-2-酮382
将(S)-N-[4-氟-2-(6-氟吡啶-3-基氨基)苯基]-2-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙酰胺(255mg,0.62mmol)在AcOH(10mL)中的混合物在100℃下加热24h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质并将残余物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水相用EtOAc萃取，将合并的有机级分用水、然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-20%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到382，为粉色固体(38mg,16%)。LCMS(方法K):RT2.40min[M+H]+391.0。
1HNMR(DMSO-d6+TFA-D，
400MHz,80℃):δ8.588.49(2H,m),7.82(1H,d,J=2.96Hz),7.75(１H，dd,J=8.81,4.70Hz),7.51(1H,dd,J=9.59,2.99Hz),7.21-7.07(2H,m),6.40(1H,d,J=9.60Hz),5.86(1H,brd),1.79(3H,d,J=6.82Hz)
实施例3832-[3-[6-氟-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]苯并咪唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基]乙醇383
向[(S)-1-(1-氮杂环丁烷-3-基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-(9H-嘌呤-6-基)胺(200mg,0.57mmol)在DCE(7mL)中的溶液中加入(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙醛(132μL,0.62mmol)和AcOH(39μL,0.68mmol)，然后加入MeOH(4滴)。在0℃下搅拌10min后，分两份加入NaBH(OAc)3(168mg,0.79mmol)，使混合物温热至RT。在RT下继续搅拌18h，然后将反应混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水相用DCM萃取，将合并的有机级分用水、然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-10%2N NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到[(S)-1-(1-{1-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基]氮杂环丁烷-3-基}-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-(9H-嘌呤-6-基)胺(211mg,73%)。
将由此获得的物质(211mg)在氟化四正丁基铵(1M THF溶液,0.38mL,0.38mmol)中的溶液在RT下搅拌4h。减压除去挥发性物质，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-15%2N NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，然后用反相HPLC纯化(Phenomenex Gemini5μm C18，30min梯度：5-60%具有0.1%NH4OH的乙腈/水)，得到383，为白色固体(118mg,72%)。LCMS(方法K):RT1.78min[M+H]+397.0。
1HNMR(DMSO-d6，400
MHz):δ8.25(1H，brs)，8.17-8.11(2H，m)，7.93(1H，d，J=7.85Hz)，7.63(1H，dd，J=8.81，5.10Hz),7.07(1H,td,J=9.25，2.46Hz),5.76(1H,brs),5.40-5.31(1H,m),4.48(1H,brs),3.80-3.71(2H,m),3.69-3.55(2H,m),3.46-3.39(2H,brm),2.64(2H,t,J=5.88Hz),1.63(3H，d，J＝6.6gHz)
实施例3863-环丙基-5-氟-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]苯并咪唑-4-甲酸甲酯386
将3-环丙基-5-氟-2-{(S)-1-[9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基}-3H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(178mg,0.37mmol)在DCM中的溶液荷载到SCX-2柱上，将其用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩并将所得残余物用第二根SCX-2柱纯化。将碱性级分合并，真空浓缩并将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到386，为白色固体(36mg,25%)。LCMS(方法K):RT3.03min[M+H]+396.04。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.25-8.11(2H,m),8.03(1H,s),7.73(1H,dd,J=8.81,4.72Hz),7.13(1H,t,J=9.78Hz),5.98(1H,s),3.94(3H，s),1.68(3H,d,J=6.74Hz),1.17-0.84(4H,m)
实施例389[3-环丙基-5-氟-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]苯并咪唑-4-基]-吗啉代-甲酮389
将3-环丙基-5-氟-2-{(S)-1-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基}-3H-苯并咪唑-4-甲酸(64mg,0.14mmol)、HATU(63mg,0.17mmol)、吗啉(18μL,0.216mmol)和DIPEA(47μL,0.28mmol)在DCM(2mL)中的混合物在RT下搅拌1h。将粗品混合物荷载到SCX-2柱上，将其用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到389，为白色固体(46mg,75%)。LCMS(方法K):RT2.49和2.53min[M+H]+451.05。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.24-7.83(3H,m),
7.697.60(1H,m)，7.10(1H,t,J=9.53Hz),6.07-5.84(1H,m),3.90-3.83(1H,m),3.80-3.72(1H,m),3.69-3.59(2H,m),3.59-3.50(2H,m),3.41-3.35(2H,m),3.28-3.20(1H,m),1.72-1.63(3H,m),1.26-0.85(4H,m)
实施例3903-[6-氟-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]苯并咪唑-1-基]环丁醇390
将[(S)-1-[1-(3-苄基氧基环丁基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]乙基]-(9H-嘌呤-6-基)胺(0.13g,0.29mmol)在DCM(5mL)中的混合物冷却至0℃。向该混合物中滴加三溴化硼(2.1mL,1.43mmol)并将所得混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物用MeOH(2mL)淬灭并真空浓缩。将所得黄色固体用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到390，为灰白色玻璃状固体(50mg,50%)。
1HNMR(DMSO-d6)：
δ8.98(1H,s)，8.55-8.37(2H，m)，7.93(1H，d，J=9.74Hz)，7.69(1H，dd，J=8.92，4.99Hz)，721(1H,t,J=9.90Hz),5.89(1H,s),4.86-4.75(1H,m),4.05-3.95(1H,m),2.97-2.62(4H,m)，1.70(3H，d，J＝6.75Hz)
实施例3913-[6-氟-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]苯并咪唑-1-基]环丁醇391
将[(S)-1-[1-(顺式-3-苄基氧基环丁基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]乙基]-(9H-嘌呤-6-基)胺(0.12g,0.26mmol)在DCM(5mL)中的混合物冷却至0℃。向该混合物中滴加三溴化硼(1M DCM溶液,0.53mL,0.53mmol)并将所得混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物用MeOH(2mL)淬灭并真空浓缩。将所得黄色固体用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到391，为灰白色玻璃状固体(50mg,50%)。LCMS(方法K):RT2.21min[M+H]+368.3。
1HNMR(DMSO-d6):δ12.8(1H,brs),
821(1H,s),8.09(1H,s),7.78-7.89(1H,m),7.47-7.61(2H,m),6.957.04(1H,m)，5.78(１H,brs)，5.43(1H，qn，J＝8.82Hz)，5.111H，d，J＝4.2Hz)，4.41-4.50(1H，m)，2.86-3.04(2H，m)，2.26-2.38(1H,m),2.08-2.20(1H,m),1.59(1H,d,J=6.7Hz)
实施例3924-氨基-6-[[(1S)-1-[6-氟-1-(3-羟基环丁基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈392
将4-氨基-6-[(S)-1-[1-(反式-3-苄基氧基环丁基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈(0.06g,0.13mmol)在DCM(5mL)中冷却至0℃。向该混合物中滴加三溴化硼(1M DCM溶液,0.26mL,0.23mmol)并将所得混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物用MeOH(2mL)淬灭并真空浓缩。将所得黄色固体用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到392，为无色玻璃状固体(75mg,定量收率)。LCMS(方法K):RT2.41min[M+H]+368.3。
1HMR(DMSO-
d6):δ8.17(1H,d,J=6.44Hz),8.07(1H,s),7.92(1H,d,J=9.28Hz),7.81(1H,dd,J=8.98，4.77Hz)，7.59(2H，s)，7.41(1H，t，J＝9.27Hz)，5.83-5.75(1H，m)，5.49-5.39(1H，m)，4.59-4.53(1H,m),3.16-2.97(2H,m),2.46-2.28(2H,m),1.67(3H,d,J=6.81Hz
实施例393N-[(1S)-1-(1-苄基-6-氟-苯并咪唑-2-基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺393
将(S)-1-(1-苄基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(322mg,1.20mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(286mg,1.20mmol)和DIPEA(1.07mL,5.98mmol)在IPA(5mL)中的混合物在90℃下在密封的小瓶中加热过夜。然后使所得混合物冷却至RT，然后真空浓缩。使残余物通过SCX-2柱上，用DCM、MeOH和2M NH3的MeOH溶液洗脱，得到浅红色树胶状物。将其用柱色谱纯化(硅胶,用0-10%[2M NH3的MeOH溶液]的DCM溶液梯度洗脱)，得到393，为白色固体(140mg,31%)。LCMS(方法K):RT3.21min[M+H]+388.1
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):88.20(1H,s),8.13(1H,s),8.04-7.93(1H,s),7.63(1H,dd,J=8.80,4.92Hz),7.35-7.17(4H,m),7.16-7.1O(2H,m),7.03(1H,ddd,J=9.91，8.78，2.52Hz)，5.93-5.75(1H，m)，5.61(2H，s)，1.59(3H，d，J＝6.77Hz)
实施例3944-氨基-6-[[(1S)-1-(1-苄基-6-氟-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈394
将(S)-1-(1-苄基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(320mg,1.19mmol)、4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(184mg,1.19mmol)和DIPEA(1.06mL,5.95mmol)在IPA(5mL)中的混合物在90℃下在密封的小瓶中加热过夜。然后使所得混合物冷却至RT，然后真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(硅胶,用0-10%[2M NH3的MeOH溶液]的DCM溶液梯度洗脱)，得到394，为白色固体(164mg,36%)。LCMS(方法K):RT3.58min[M+H]+388.1
1HNMR(DMSO-d6,
400MHz):δ7.94(1H,s),7.69(1H,d,J=7.9Hz),7.61(1H,dd,J=8.9,4.5Hz)，7.13-7.28(5H，m)，6.95-7.05(3H，m)，5.65(1H，qn，J＝7.9Hz)，5.46(2H，q，J＝9.91，5.5Hz)，3.12(1H，d，J=5.5Hz),1.49(3H,d,J=6.77Hz)
实施例3954-氨基-6-[[(1S)-1-(7-溴-1-环丙基-6-氟-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈395
将(S)-1-(7-溴-1-环丙基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(80mg,0.27mmol)、4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(41mg,0.27mmol)和DIPEA(140μL,0.80mmol)在IPA(1mL)中的混合物在90℃下在密封的小瓶中加热16h。在冷却至RT后，将反应混合物用MeOH稀释并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-100%EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，得到395，为白色固体(86mg,77%)。LCMS(方法K):RT4.10min[M+H]+415.95。
1HNMR(CDCl3，400MHz):δ8.20(1H，s)，
7.56(1H,dd,J=8.73,4.57Hz),7.10-7.04(1H,m),6.27(1H,d,J=7.81Hz),6.06-5.98(1H,m),5.32(2H,s),3.52-3.46(1H,m),1.68(3H,d,J=6.75Hz),1.45-1.33(3H,m),120-1.14(1H，m)
实施例396N-[(1S)-1-[6-氟-1-(3-甲氧基环丁基)苯并咪唑-2-基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺396
向(S)-1-[6-氟-1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基胺(160mg,0.61mmol)在IPA(1.5mL)中的溶液中加入6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(150mg,0.61mmol)和DIPEA(0.53mL,3.1mmol)并将反应混合物在90℃下加热16h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质并将所得残余物荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩并将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-5%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到396，为白色固体(120mg,52%)。
1HNMRδ(DMSO-d6):8.24(1H,
s),8.14(1H,s),7.90(1H,d,J=7.84Hz),7.63(1H,dd,J=8.82,5.11Hz),7.54(1H,dd,J=9.80，2.47Hz)，7.11-7.02(1H，m)，5.84(1H，s)，4.99-4.89(1H，m)，3.81-3.72(1H，m)，3.23(3H，s)，2.96-2.59(4H，m)，1.64(3H，d，J＝6.70Hz)
实施例397N-[(1S)-1-[6-氟-1-(3-甲氧基环丁基)苯并咪唑-2-基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺397
向(S)-1-[6-氟-1-(反式-3-甲氧基环丁基)-1H苯并咪唑-2-基]乙基胺(79mg,0.3mmol)在IPA(1mL)中的溶液中加入6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(72mg,0.3mmol)和DIPEA(0.26mL,1.5mmol)并将反应混合物在90℃下加热16h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质并将所得残余物荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩并将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-5%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到，为白色固体397(37mg,32%)。
１HNMRδ(DMSO-d6):12.82(1H，s)，8.25
(1H,s),8.14(1H,s),7.92(1H,s),7.67-7.57(2H,m),7.05(1H,td,J=9.30,2.38Hz),586(lH，5)，544-533(1H，m)，4.17(1H，t，J=6.72Hz)，3.12(3H，s)，3.07-2.96(1H，m)，2.88-2.86(1H,m),2.56-2.45(1H,m),2.27-2.18(1H,m),1.65(3H,d,J=6.69Hz)
实施例398(S)-N-(1-(7-氟-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺398
将(S)-1-(7-氟-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基)乙基胺(48.5mg,0.221mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(52.9mg,0.221mmol)和DIPEA(0.113mL,0.663mmol)在正-丁醇(1mL)中的混合物在密封的小瓶中在90℃下搅拌16h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质。将残余物溶解于MeOH(3mL)中，将所得溶液在冰浴中冷却。加入HCl的异丙醇溶液(1.25M,2mL)，将混合物在0℃下搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物溶解于MeOH中并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，用0.5M NH3的MeOH溶液洗脱产物，进一步用柱色谱纯化(Si-PCC,用2-14%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到398，为白色固体(43.4mg,58%)。LCMS(方法J):RT4.80min[M+H]+338.2。
1HNMR((CD3)2SO,400MHz):12.81(１H,bs),8.23(１H,s),8.15(１H,s),7.76(1H，d，J＝7.Hz)，7.37(dd，J8.8，4.2Hz)，6.92(1H，dd，J＝10.5，8.8Hz)，5.80(17H，bs)，4.29-4.16(2H，m)，2.87(2H，t，J＝6.1Hz)，2.16-2.05(2H，m)，1.68(3H，d，J＝6.8Hz)
实施例3993-[6-氟-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]苯并咪唑-1-基]环丁烷甲腈399
将3-[2-((S)-1-氨基乙基)-6-氟苯并咪唑-1-基]环丁烷甲腈(0.075g,0.29mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(0.070g,0.29mmol)和DIPEA(0.26mL,1.45mmol)在2-丙醇(5mL)中在90℃下在密封的微波管中搅拌16小时。在冷却后，将反应混合物真空浓缩，将残余物荷载到SCX-2柱上，将其用DCM和MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗脱产物，然后真空浓缩。将残余物用硅胶色谱纯化，用100%DCM-10%甲醇的DCM溶液洗脱，得到399，为固体(0.035g,32%)。LCMS(方法K):RT2.76min[M+H]+376.0。
1HNMR(MeOD-d4)δ：8.33(1H，brs)，
8.05(1H,brs),7.53-7.61(2H,m),6.97-7.04(1H,m),6.02(1H,brs),5.76-5.87(1H,m),3.38-3.49(2H,m),3.21-3.30(2H,m),2.76-2.88(1H,m),2.37-2.47(1H,m),1.76(3H,d,J=6.1Hz)
实施例400[3-环丙基-5-氟-2-[(1S)-1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)乙基]苯并咪唑-4-基]-吗啉代-甲酮400
将[2-((S)-1-氨基乙基)-3-环丙基-5-氟-3H-苯并咪唑-4基]-吗啉-4-基-甲酮(108mg,0.33mmol)、7-氯-噻唑并[5,4-d]嘧啶(61mg,0.36mmol)和DIPEA(170μL,0.98mmol)在IPA(1mL)中的混合物在90℃下在密封的小瓶中加热17h。在冷却至RT后，将反应混合物用MeOH稀释并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到400，为浅黄色固体(110mg,39%)。LCMS(方法K):RT3.16min[M+H]+468.02。
1HNMR(CDCl3，
400MHz):δ8.82(0.7H,s),8.77(0.3H,s),8.54(0.3H,s),8.52(0.7H,s),7.73-7.65(1H,m),7.17(0.7H,d,J=8.02Hz),7.05-6.95(1H,m),6.67(0.3H,d,J=8.45Hz),6.31-6.23(0.3H,m),6.14-6.04(0.7H,m),4.23-4.14(1H,m),3.93-3.72(4H,m),3.68-3.51(2H,m),3.47-3.33(2H,m),1.84(1H,d,J=6.77Hz),1.75(2H,d,J=6.76Hz),1.54-1.46(0.7H,m),141-129(1H,m),120-1.10(0.3H,m),1.03-0.93(1H,m),0.86-0.71(1H,m)
实施例4014-氨基-6-[[(1S)-1-[1-环丙基-6-氟-7-(吗啉-4-羰基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈401
将[2-((S)-1-氨基乙基)-3-环丙基-5-氟-3H-苯并咪唑-4基]-吗啉-4-基-甲酮(106mg,0.32mmol)、4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(54mg,0.35mmol)和DIPEA(170μL,0.98mmol)在IPA(1mL)中的混合物在90℃下在密封的小瓶中加热17h。在冷却至RT后，将反应混合物用MeOH稀释并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-10%MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱)，然后用EtOAc研磨，得到401，为白色固体(60mg,31%)。LCMS(方法K):RT2.81min[M+H]+451.06。
1HNMR(CDC13,400MHz):δ8.18(1H,s),7.71-7.65(1H,m),7.05-6.97(1H,m),6.47-6.40(0.7H,m),6.15-6.05(0.3H,m),5.98-5.88(1H,m),5.38-5.31(2H,m),422-4.14(1H,m),3.93-3.72(4H,m),3.69-3.52(2H,m),3.44-3.33(2H,m),1.73(1H,d,J=6.78Hz)，1.65(2H，d，J＝6.76Hz)，1.43-1.24(2H，m)，1.11-0.93(1H，m)，0.86-0.69(1H，m)
实施例4024-氨基-6-[[(1S)-1-[6-氟-1-(1-甲基吡唑-3-基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈402
将TFA(1mL)加入到搅拌着的{(S)-1-[6-氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(126mg,0.35mmol)在DCM(3mL)中的溶液中。在RT下搅拌3h后，将反应混合物用MeOH稀释并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并并真空浓缩，得到棕色油状物。将高残余物、4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(60mg,0.39mmol)和DIPEA(205μL,1.17mmol)在IPA(1mL)中的混合物在90℃下在密封的小瓶中加热16h。在冷却至RT后，将粗品混合物用MeOH稀释并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-10%MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱)，然后用EtOAc研磨，得到402，为白色固体(71mg,2步的收率54%)。LCMS(方法K):RT3.27min[M+H]+378.04。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.97(1H,s),7.91(1H,d,J=2.31Hz),7.73(1H,dd,J=8.66,4.85Hz),7.61(1H,d,J=7.64Hz),7.25(2H,s),7.17-7.08(2H,m),6.54(1H，d，J＝231Hz)，5.77-5.67(1H，m)，3.89(3H，s)，1.52(3H，d，J＝6.87Hz)
实施例403N-[(1S)-1-[6-氟-1-(1-甲基吡唑-3-基)苯并咪唑-2-基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺403
将TFA(1mL)加入到搅拌着的{(S)-1-[6-氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(187mg,0.52mmol)在DCM(3mL)中的溶液中。在RT下搅拌3h后，将反应混合物用MeOH稀释并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并并真空浓缩，得到棕色油状物。将该残余物、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(126mg,0.53mmol)和DIPEA(280μL,1.59mmol)在IPA(1mL)中的混合物在90℃下在密封的小瓶中加热24h。在冷却至RT后，将反应混合物用MeOH稀释并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，然后用EtOAc研磨，得到403，为浅棕色固体(98mg,2步的收率50%)。LCMS(方法K):RT2.84min[M+H]+378.03。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.21-8.11(2H，m),7.94-7.81(2H,m),7.75-7.66(1H,m),7.19-7.08(2H,m),6.61(1H,d,J=2.29Hz),5.89-5.73(１H,m),3.89(3H,s),1.61(3H，d，J＝6.84Hz)
实施例4044-氨基-6-[[(1S)-1-[6-氟-1-(3-羟基环丁基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈404
将4-氨基-6-{(S)-1-[1-(3-苄基氧基环丁基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]乙基氨基}嘧啶-5-甲腈(0.05g,0.11mmol)在DCM(3mL)中的混合物冷却至0℃。向该混合物中滴加三溴化硼(0.22mL,0.22mmol)并将所得混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物用MeOH(2mL)淬灭并真空浓缩。将所得黄色固体用柱色谱纯化(Si-PCC，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到404，为灰白色玻璃状固体(50mg,99%)。
1HNMR(DMSO-d6):δ7.97-8.09(3H,m),7,74(1H,dd,J=7.75,4.8Hz),7.50(2H,brs),7.26-7.36(1H,m),5.67(1H,qn,J=6.7Hz),4.70(1H,qn,J=8.5Hz),3.96(1H,m)]2.72-2.91(2H，m)，2.55-2.72(2H，m)，1.6(3H，d，7.2Hz).
LCMS(方法K):RT2.36min[M+H]+368
实施例405[(S)-1-(5-氟-6,7,8,9-四氢-2,9a-二氮杂苯并[cd]-1-基)乙基]-(9H-嘌呤-6-基)胺405
将(S)-1-(5-氟-6,7,8,9-四氢-2,9a-二氮杂苯并[cd]-1-基)乙基胺(70mg,0.30mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(71.8mg,0.30mmol)和DIPEA(0.153mL,0.90mmol)在正-丁醇(1.5mL)中的混合物在密封的小瓶中在90℃下搅拌16h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质。将残余物溶解于MeOH(5mL)，在冰浴中冷却。加入HCl的异丙醇溶液(1.25M,3mL)并将混合物在0℃下搅拌1.5h，然后减压浓缩。将残余物溶解于MeOH中并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，用0.5M NH3的MeOH溶液洗脱产物，进一步用柱色谱纯化(Si-PCC,用2-12%2MNH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到405，为白色固体(72.8mg,69%)。LCMS(方法K):RT2.68min[M+H]+352.0。
1HNMR
((cD3)2SO,400MHz):12.93(1H,bs),8.24(1H,s),8.15(1H,s),7.89(1H,d,J=7.9Hz),7.43(1H，dd，J＝8.7，4.8Hz)，6.99(lH，dd，J＝l0.8，8.8Hz)，5.83(1H，bs)，431-4.29(2H，m),3.04-301(2H,m),2.08-1.94(4H,m),1.66(3H,d,J=6.7Hz)
实施例4064-氨基-6-[(S)-1-(5-氟-6,7,8,9-四氢-2,9a-二氮杂苯并[cd]-1-基)乙基氨基]嘧啶-5-甲腈406
将(S)-1-(5-氟-6,7,8,9-四氢-2,9a-二氮杂苯并[cd]-1-基)乙基胺(70mg,0.30mmol)、4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(46.4mg,0.30mmol)和DIPEA(102μL,0.60mmol)在异丙醇(1.5mL)中的混合物在90℃下搅拌3h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用2-7%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)。用MeOH(5mL)结晶，得到406，为白色固体(43.2mg,41%)。LCMS(方法K):RT2.91min[M+H]+352.1。
1HNMR((CD3)2SO,400MHz):8.07(1H,s),7.69(1
H，d，J＝7.5Hz)，7.45(lH，dd，J＝8.8，4.8Hz)，7.31(2H，bs)，7.00(lH，dd，J＝l0.8，8.7Hz)，5.67(1H，五重峰，J＝6.gHz)，4.25-4.14(2H，m)，3.05-3.O1(2H，m)，2.08-1.93(4H，m)，1.58(3H,d,J=6.7Hz)
实施例407[(S)-1-(7-氟-4-甲基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基)乙基]-(9H-嘌呤-6-基)胺407
将(S)-1-(7-氟-4-甲基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基)乙基胺(15.8mg,0.0677mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(17.8mg,0.0745mmol)和DIPEA(0.0346mL,0.20mmol)在正-丁醇(0.5mL)中的混合物在密封的小瓶中在90℃下搅拌16h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质。将残余物溶解于MeOH(1.5mL)中，在冰浴中冷却。加入HCl的异丙醇溶液(1.25M,1mL)，将混合物在0℃下搅拌90min，然后减压浓缩。将残余物溶解于MeOH中并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，用0.5M NH3的MeOH溶液洗脱产物，进一步用柱色谱纯化(Si-PCC,用2-12%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到407，为白色固体(8mg,34%)。分析数据表明，产物是非对映体混合物(比例为～1:1)，可以对其进行分离。LCMS(方法K):RT2.59&2.62min[M+H]+352。
1HNMR(CD30D,400MHz):8.25&8.24(1H,2s),8.10&8.08(1H,2s),7.39-735(1H，m)，6.96-6.91(1H，m)，5.93&5.82(1H，2bs)，5.26-5.21&4.93-4.87(1H，2m)，3.09-3.03(1H，m)，2.97-2.88(1H，m)，2.27-2.21(1H，m)，2.15-2.03(1H，m)，1.83&1.78(3H，2d,J=6.9Hz),1.45&1.41(3H,2d,J=6.7Hz)
实施例4084-氨基-6-[[(1S)-1-[6-氟-1-异丙基-7-(2-吡啶基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈408
加入在IPA(5mL)中的(S)-1-(6-氟-1-异丙基-7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(0.166g,0.56mmol)、4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(86mg,0.56mmol)和DIPEA(497μL,2.78mmol)并将反应混合物在90℃下加热16h。将反应混合物真空浓缩，将所得残余物用闪式色谱纯化(SiO2,用0-10%甲醇的DCM溶液洗脱)，得到408，为白色固体(140mg,61%)。LCMS(方法K):RT3.28min[M+H]+417。
1HNMR(DMSO-d6，40OMHz)：δ
8.70(lH，ddd，J＝4.8，1.7，0.8Hz)，7.99(lH，s)，7.93(1H，td，J＝7.8，1.8Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.8，4.9Hz)，7.61(lH，d，J＝7.6Hz)，7.48(1H，ddd，J＝7.6，4.8，1.2Hz)，7.29(3H，brs)，7.12(1H,dd,J=10.3,8.8Hz),5.64(1H,sept,J=7.1Hz),4.01-3.89(1H,m),1.55(3H,d,J=6.6Hz),1.27-1.11(6H,m)
实施例409N-[(1S)-1-[6-氟-1-异丙基-7-(2-吡啶基)苯并咪唑-2-基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺409
加入(S)-1-(6-氟-1-异丙基-7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(0.18g,0.6mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(145mg,0.60mmol)和DIPEA(543μL,3.0mmol)并将反应混合物在90℃下加热16小时。将反应混合物荷载到SCX柱上以除去THP基团。将柱用MeOH洗涤，用2M NH3的MeOH溶液洗脱产物。收集产物级分，真空浓缩，将所得残余物用闪式色谱处理(SiO2,用0-10%甲醇的DCM溶液洗脱)，得到409，为白色固体(23mg,10%)。LCMS(方法K):RT2.94min[M+H]+417。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.69(1H,brs),869
(1H，d，J＝4.4Hz)，8.17(1H，brs)，8.13(1H，s)，7.93(1H，td，J＝7.8，1.8Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.8，5.0Hz)，7.64(1H，brs)，7.62(lH，d，J＝7.8Hz)，7.47(1H，ddd，J＝7.7，4.9，1.1Hz)，7.11(lH，dd，J=10.2，8.9Hz)，5.90-5.78(lH，m)，4.11-3.87(lH，m)，1.62(3H，d，J=6.6Hz)，1.35-1.15(6H，m)
实施例4104-氨基-6-[[(1S)-1-[1-乙基-6-氟-7-(2-吡啶基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈410
将(S)-1-(1-乙基-6-氟-7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(0.203g,0.715mmol)、4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(0.11g,0.715mmol)和DIPEA(0.65mL,3.58mmol)在IPA(5mL)中的混合物在80℃下在密封的微波管中搅拌16小时。在冷却后，将混合物真空浓缩并将残余物进行色谱纯化(Si-PPC，用0-5%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到410，为固体(0.095g,33%)。LCMS(方法K):RT3.03min[M+H]+403。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.71-8.67(1H,m)，7.96(1H，s)，7.92(1H，td，J＝7.8，1.9Hz)，7.73(1H，d，J＝7.7Hz)，7.70-7.62(2H，m)，7.47(1H，ddd，J＝7.7，5.0，1.1Hz)，7.25(2H，brs)，7.12(1H，dd，J＝l0.4，8.8Hz)，5.60(1H，quin，J=7.2Hz),3.80-3.67(2H,m),1.55(3H,d,J=6.8Hz),0.69(3H,t,J=7.１Hz)
实施例4114-氨基-6-[[(1S)-1-[6-氟-1-甲基-7-(2-吡啶基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈411
加入在IPA(5mL)中的(S)-1-(6-氟-1-甲基-7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(0.093g,0.35mmol)、4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(53mg,0.35mmol)和DIPEA(313μL,1.72mmol)并将反应混合物在90℃下加热16h。将反应混合物真空浓缩，将所得残余物用闪式色谱纯化(Si-PPC,用0-10%甲醇的DCM溶液梯度洗脱)，得到411，为白色固体(95mg,72%)。LCMS(方法K):RT2.76min[M+H]+389。
1H)NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.70
(lH，ddd，J＝4.8，1.7，0.9Hz)，7.98(1H，s)，7.91(lH，td，J＝7.8，1.8Hz)，7.71-7.64(2H，m)，7.60(lH，dq，J＝7.7，0.9Hz)，7.46(1H，ddd，J＝7.6，4.9，1.OHz)，7.26(2H，brs)，7.11(lH，dd，J=10.5,8.8Hz),5.59(1H,quin,J=7.3HZ),3.09(3H,s),1.53(3H,d,J=6.8Hz)
实施例412N-[(1S)-1-[1-乙基-6-氟-7-(2-吡啶基)苯并咪唑-2-基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺412
加入(S)-1-(1-乙基-6-氟-7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(0.203g,0.715mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(145mg,0.60mmol)和DIPEA(543μL,3.0mmol)的混合物并将反应混合物在90℃下加热16小时。将反应混合物荷载到SCX柱上以除去THP基团。将柱用MeOH洗涤，用2M NH3的MeOH溶液洗脱产物。收集产物级分，真空浓缩，将所得残余物用闪式色谱处理(Si-PPC,用0-7%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到412，为白色固体(75mg,25%)。LCMS(方法K):RT2.76min[M+H]+403。
1HNMR(DMSO,400MHz):δ12.83(1H,
brs)，8.68(1H，d，J＝4.8Hz)，8.12(2H，d，J＝14.3Hz)，7.95(1H，brs)，7.91(1H，td，J＝7.7，1.7Hz)，7.68-7.62(2H，m)，7.46(1H，d，J＝7.2，5.0Hz)，7.11(lH，dd，J＝10.4，9.0Hz)，5.78-5.67(1H，m)，3.91-3.71(2H，m)，1.63(3H，d，J＝6.8Hz)，0.71(3H，t，J＝6.9Hz)
实施例413N-[(1S)-1-[6-氟-1-甲基-7-(2-吡啶基)苯并咪唑-2-基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺413
加入(S)-1-(6-氟-1-甲基-7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(100mg,0.37mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(88mg,0.37mmol)和DIPEA(340μL,1.85mmol)在IPA(5mL)中的混合物，将反应混合物在90℃下加热16h。将反应混合物荷载到SCX柱上以除去THP基团。将柱用MeOH洗涤，用2M NH3的MeOH溶液洗脱产物。收集产物级分，真空浓缩，将所得残余物用闪式色谱处理(Si-PPC，用0-5%MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到413，为白色固体(67mg,47%)。LCMS(方法K):RT2.53min[M+H]+389。
1HNMR(DMSO-d6，40OMHz）：δ
12.7(1H，brs)，8.68(1H，ddd，J＝4.8，1.7，0.8Hz)，8.13(2H，d，J＝21.9Hz)，7.91(lH，brs)，7.90(lH，td，J＝7.8，1.8Hz)，7.65(lH，dd，J＝8.8，4.8Hz)，7.60(lH，tq，J＝7.7，1.lHz)，7.44(lH，ddd，J＝7.5，4.8，1.lHz)，7.10(lH，dd，J＝l0.4，8.8Hz)，5.82-5.67(1H，m)，3.15(3H，s)，1.61(6H，d，J＝6.7Hz)
实施例4144-氨基-6-[[(1S)-1-[1-环丙基-6-氟-7-(3-吡啶基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈414
将4-氨基-6-[(S)-1-(7-溴-1-环丙基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基氨基]嘧啶-5-甲腈(68mg,0.16mmol)、吡啶-3-硼酸(26mg,0.21mmol)、四(三苯膦)钯(19mg,10mol%)和碳酸铯(106mg,0.33mol)在二烷(3mL)和H2O(1.5mL)中的混合物用氩气净化，然后用微波辐射在140℃下加热30min。在冷却至RT后，将反应混合物用MeOH稀释并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-10%MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱)，然后用反相HPLC纯化(Phenomenex Gemini5μmC18，用10-90%具有0.1%NH4OH的乙腈/水梯度洗脱)，得到414，为白色固体(29mg,43%)。LCMS(方法K):RT2.80min[M+H]+415.06。
lHNMR(CDCl3400MHz)：δ8.74(1H，s)，8.66(1H，dd，J＝4.86，1.69Hz)，8.17(1H，s)，7.86(1H，s)，7.70(lH，dd，J＝8.79，4.66Hz)，7.43(1H，dd，J＝7.83，4.85Hz)，7.13(1H，dd，J＝l0.24，8.78Hz)，6.45-6.14(1H，brm)，5.97(1H，m)，5.36(2H，s)，2.95(lH，m)，1.70(3H，d，J＝6.73Hz)，1.02-0.09(4H，m)
实施例4154-氨基-6-[[(1S)-1-(1-环丙基-6-氟-7-苯基-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈415
将4-氨基-6-[(S)-1-(7-溴-1-环丙基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基氨基]嘧啶-5-甲腈(68mg,0.16mmol)、苯基硼酸(26mg,0.21mmol)、四(三苯膦)钯(19mg,10mol%)和碳酸铯(106mg,0.33mol)在二烷(3mL)和H2O(1.5mL)中的混合物用氩气净化，然后用微波辐射在140℃下加热30min。在冷却至RT后，将反应混合物用MeOH稀释并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-100%EtOAc的DCM溶液梯度洗脱)，然后用EtOAc/环己烷重结晶，得到415，为白色固体(10mg,15%)。LCMS(方法K):RT4.08min[M+H]+414.08。
1HNMR(CDCl340OMHz)：δ
8.17(1H,s),7.65(1H,dd,J=8.89,4.63Hz),7.43-7.42(5H,m),7.09(1H,dd,J=10.20,8.76Hz),6.35(1H,d,J=7.83Hz),5.96(1H,m),5.32(2H,s),2.89-2.83(1H,m),1.69(3H,d,J=6.74Hz)，0.79(lH，m)，0.61(lH，m)，0.47(1H，m)，0.23(1H，m)
实施例4164-氨基-6-[[(1S)-1-[6-氟-1-(2-甲基吡唑-3-基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈416
将(S)-1-[6-氟-1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基胺(0.093g,0.359mmol)、4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(0.078g,0.502mmol)和DIPEA(0.12mL,0.646mmol)在IPA(2mL)中的混合物在80℃下在密封的微波管中搅拌16h。在冷却后，将混合物荷载到SCX-2柱上，将其用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物，然后真空浓缩。将残余物用硅胶色谱纯化，用100%DCM-8%(2M氨的甲醇溶液)的DCM溶液洗脱，得到416，为白色固体(0.107g,79%)。LCMS(方法K):RT3.16,3.28min[M+H]+378.0。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.92-
7.87(1H，s)，7.87-7.84(1H,m),7.75-7.75(1H,m),7.60-7.54(1H,m),7.30-7.19(3H,m),6.96(1H,m),6.61-6.44(1H,m),5.47-5.38(1H,m),3.59-3.53(3H,m),3.17(OH,d,J=5.25Hz)，1.58-1.5l(3H，m)
由于旋转异构体/互变异构体的存在，信号劈裂。
实施例417N-[(1S)-1-[6-氟-1-(2-甲基吡唑-3-基)苯并咪唑-2-基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺417
将(S)-1-[6-氟-1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基胺(0.093g,0.36mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(0.119g,0.50mmol)和DIPEA(0.12mL,0.65mmol)在IPA(2mL)中的混合物在80℃下在密封的试管中搅拌16h。在冷却后，将反应混合物真空浓缩并将残余物用色谱法纯化(SiO2,0-8%(2M氨的甲醇溶液)的DCM溶液)。将产物溶解于甲醇(4mL)中，用HCl/二烷(4M,0.6mL,2.4mmol)处理，然后搅拌30分钟。将所得混合物真空浓缩，将残余物荷载到SCX-2柱上，用MeOH洗涤。用2M NH3/MeOH洗脱产物，然后真空浓缩，得到417，为白色固体(0.078g,58%)。LCMS(方法K):RT2.79,2.95min[M+H]+378.0。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.91-12.00(1H,m),830-781(3H,m)，7.78-7.71(1H，m)，7.50(1H，5)，7.23-7.03(1H，m)，7.03-6.92(1H，m)，6.69-6.51(1H，m)，5.60-5.22(1H,m),3.62-3.55(3H,m),1.65-1.54(3H,m)
由于旋转异构体/互变异构体的存在，信号劈裂。
实施例4184-氨基-6-[[(1S)-1-[6-氟-1-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈418
将(S)-1-[6-氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基胺(0.055g,0.21mmol)、4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(0.046g,0.30mmol)和DIPEA(0.07mL,0.38mmol)在IPA(1.5mL)中的混合物在80℃下在密封的试管中搅拌16h。在冷却后，将反应混合物真空浓缩，将残余物用色谱法纯化(SiO2,0-10%(2M氨的甲醇溶液)在DCM中的溶液)，得到418，为白色固体(0.060g,75%)。LCMS(方法K):RT2.94min[M+H]+378.0。
1HNMR(DMSO-d6,
400MHz):δ8.12(1H,s),7.96(1H,s),7.70-7.60(3H,m),7.25(2H,s),7.09(1H,m),6.96(1H，m)，5.46(1H，m)，3.88(3H，s)，1.51(3H，d，J＝6.85Hz)
实施例419N-[(1S)-1-[6-氟-1-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-2-基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺419
将(S)-1-[6-氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基胺(0.055g,0.21mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(0.070g,0.30mmol)和DIPEA(0.07mL,0.38mmol)在IPA(1.5mL)中的混合物在80℃下在密封的试管中搅拌16h。在冷却后，将反应混合物真空浓缩，将残余物用色谱法纯化(SiO2,0-10%(2M氨的甲醇溶液)在DCM中的溶液)。将产物溶解于甲醇(4mL)中，用HCl/二烷(4M,0.5mL,2.0mmol)处理，然后搅拌15分钟。将所得混合物真空浓缩，将残余物荷载到SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗脱产物并真空浓缩，得到419，为白色固体(0.050g,63%)。LCMS(方法K):RT2.65min[M+H]+378.0。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.90(１H,s),8.22-8.03(3H,m),
789-781(1H,m),7.76(1H,s),7.66-7.62(1H,m),7.09-7.05(1H,m),700-691(1H,m),5.61-5.42(1H,m),3.86(3H,s),1.57(3H,d,J=6.84Hz)
实施例4204-氨基-6-[[(1S)-1-[6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-7-(2-吡啶基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈420
将(S)-1-[6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基]乙基胺(167mg,0.53mmol)、4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(86mg,0.56mmol)和DIPEA(0.28mL,1.6mmol)在IPA(1mL)中的混合物在90℃下加热16h。在冷却至RT后，减压除去挥发性物质，将所得残余物荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PPC,用0-10%2MNH3的MeOH/DCM溶液)梯度洗脱，得到420，为白色固体(146mg,63%)。LCMS(方法K):RT3.15min[M+H]+433。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.73(1H，ddd，J＝5.0，2.0，1.0Hz)，8.03(1H，s)，
7.97(1H，ddd，J＝7.5，7.5，2.0Hz)，7.74(1H，dd，J＝9.0，5.0Hz)，7.70-7.66(2H，m)，7·51(1H，ddd，J＝7.5，5.0，1.0Hz)，7.30(2H，bs)，7.18(1H，dd，J＝10.5，9.0)，5.69(1H，dq，J＝6.5，6.5Hz)，4.14-4.07(1H，m)，3.82(1H，ddd，J＝15.0，5.0，5.0Hz)，3.07-2.99(2H，m)，2.93(1H，s)，1.59(3H，d，J＝6.5Hz)
实施例4214-氨基-6-[[(1S)-1-(7-溴-1-甲基-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈421
将(S)-1-(7-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(1g,3.9mmol)、4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(0.64g,4.1mmol)和DIPEA(2.1mL,4.1mmol)在IPA(7.8mL)中的混合物在90℃下加热16h。在冷却至RT后，将反应混合物过滤，将固体用MeOH和DCM洗涤，得到421，为奶油状固体(1.05g,72%)。
LCMS(方法K):RT3.27min[M+H]+372(针对79Br)
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：
δ8.07(1H，s)，7.79(lH，d，J＝7.5Hz)，7.63(1H，d，J＝8.OHz)，7.41(lH，d，J＝4.OHz)，7.32(2H，bs)，7.11(lH，dd，J＝8.0，8.OHz)，5.70(lH，dq，J＝7.5，7.OHz)，4.0l(3H，s)，1.6O(3H，d，J=7.0Hz)
实施例4224-氨基-6-[[(1S)-1-[7-(3-氰基苯基)-1-甲基-苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈422
将4-氨基-6-[(S)-1-(7-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基氨基]嘧啶-5-甲腈(100mg,0.27mmol)、3-氰基苯硼酸(51mg,0.35mmol)、Pd(PPh3)4(31mg,0.03mmol)和Cs2CO3(175mg,0.54mmol)在二烷(3mL)和H2O(1.5mL)中的混合物用微波辐射在140℃下加热30min。将反应溶液荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH、然后用2M NH3的MeOH溶液洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PPC,用0-10%2M NH3的MeOH溶液/DCM梯度洗脱)，得到422，为白色固体(41mg,39%)。LCMS(方法K):RT3.08min[M+H]+395。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.03(1H,s),7.97(1H,s),7.94-7.91(1H,m)，7.82-7.80(1H，m)，7.72-7.66(3H，m)，7.32(2H，bs)，7.26(1H，dd，J=8.0，7.5Hz)，7.07(1H，dd，J＝7.5，1.OHz)，5.65(lH，dq，J＝7.0，7.OHz)，3.29(3H，s)，1.60(3H，d，J＝7.OHz)
实施例4234-氨基-6-[[(1S)-1-[7-(4-氰基苯基)-1-甲基-苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈423
将4-氨基-6-[(S)-1-(7-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基氨基]嘧啶-5-甲腈(100mg,0.27mmol)、4-氰基苯硼酸(51mg,0.35mmol)、Pd(PPh3)4(31mg,0.03mmol)和Cs2CO3(175mg,0.54mmol)在二烷(3mL)和H2O(1.5mL)中的混合物用微波辐射在140℃下加热30min。将反应溶液荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH、然后用2M NH3的MeOH溶液洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩。将所得残余物溶解于DCM中，将细沉淀物滤出并用DCM洗涤。将滤液真空浓缩，用柱色谱纯化(Si-PPC,用0-10%2M NH3的MeOH溶液/DCM梯度洗脱)，得到423，为白色固体(36mg,34%)。LCMS(方法K):RT2.30min[M+H]+395。
1HNMR(DMSO-d6，40OMHz)：δ8.04(1H，s)，7.96-7.94(2H，m)，7.72-7.67(4H，m)，7.32(2H，bs)，7.27，(lH，dd，J＝8.0，7.5Hz)，7.07(1H，dd，J＝7.5，1.0Hz)，5.66(1H，dq，J＝7.0，7.OHz)，3.28(3H，s)，1.60(3H，d，J＝7.OHz)
实施例4244-氨基-6-[[(1S)-1-(6-氟-1-甲基-7-苯基-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈424
将4-氨基-6-[(S)-1-(7-溴-6-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基氨基]嘧啶-5-甲腈,(0.10g,0.26mmol)、苯基硼酸(0.041g,0.33mmol)、四(三苯膦)钯(0)(0.015g,0.013mmol)和碳酸铯(0.17g,0.51mmol)在二烷(3mL)和水(1.5mL)中的混合物放在密封的试管中并用氮气脱气5min，然后用微波辐射在140℃下加热30分钟。将所得混合物荷载到SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗脱产物。然后真空浓缩。将所得残余物用色谱法纯化(SiO2,0-7%(2M氨的甲醇溶液)的DCM溶液)，然后用制备型HPLC纯化(Phenomenex Gemini5μm C18，78min梯度：20-98%具有0.1%HCO2H的乙腈/水)。将相关级分浓缩至约1/3体积，在DCM(3X)和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将合并的DCM萃取物干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到424，为白色固体(0.058g,58%)。LCMS(方法K):RT3.55min[M+H]+388.0。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.03(1H,s),
7.66-7.62(2H,m),7.52-7.41(5H,m),7.30(2H,s),7.13(1H,m),5.61(1H,m),3.15(3H,s),1.57(3H，d，J＝6.72Hz)
实施例4254-氨基-6-[[(1S)-1-[6-氟-1-甲基-7-(3-吡啶基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈425
将4-氨基-6-[(S)-1-(7-溴-6-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈,(0.10g,0.26mmol)、3-吡啶基硼酸(0.041g,0.33mmol)、四(三苯膦)钯(0)(0.015g,0.013mmol)和碳酸铯(0.17g,0.51mmol)在二烷(3mL)和水(1.5mL)中的混合物放在密封的试管中并用氮气脱气5min，然后用微波辐射在140℃下加热30分钟。将所得混合物荷载到SCX-2柱上，然后用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物，真空浓缩。将所得残余物用色谱法纯化(SiO2,0-10%(2M氨的甲醇溶液)在DCM中的溶液)，然后用制备型HPLC纯化(Phenomenex Gemini5μm C18，78min梯度洗脱：20-98具有0.1%HCO2H的乙腈/水)，得到425，为白色固体(0.066g,66%)。LCMS(方法K):RT2.50min[M+H]+389.1。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.72-8.64(2H,m),8.22-8.03(1H,m),7.97-7.90(1H,m),7.75-7.65(2H,m),7.57-7.53(1H,m),7.30(2H,s),7.21-7.17(1H，m)，5.63(1H，m)，3.19-3.17(3H，m)，1.58(3H，d，J＝6.72Hz)
实施例4264-氨基-6-[[(1S)-1-[6-氟-7-(1H-吲唑-4-基)-1-甲基-苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈426
将4-氨基-6-[(S)-1-(7-溴-6-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基氨基]嘧啶-5-甲腈,(0.10g,0.26mmol)、1H-吲唑-4-硼酸(0.054g,0.33mmol)、四(三苯膦)钯(0)(0.015g,0.013mmol)和碳酸铯(0.17g,0.51mmol)在二烷(3mL)和水(1.5mL)中的混合物放在密封的试管中并用氮气脱气5分钟，然后用微波辐射在140℃下加热30min。加入1H-吲唑-4-硼酸(0.054g,0.33mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.015g,0.01mmol)并将所得混合物用微波辐射在140℃下加热30min。将所得混合物荷载到SCX-2柱上，然后用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物并真空浓缩。将残余物用制备型HPLC纯化(Phenomenex Gemini5μm C18，78min梯度：20-98%具有0.1%HCO2H的乙腈/水)，得到426，为白色固体(0.044g,40%)。LCMS(方法K):RT2.82,2.99min[M+H]+428.1。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ13.30(1H,s),8.23-7.98(1H,m),7.77-7.60(4H,m),7.51-7.48(1H,m),7.367.24(2H,m),7.23-7.08(2H,m),5.59-5.54(1H,m)i3.00(3H,d,J=8.05Hz)，1.57(3H，dd，J＝6.69，1.65Hz).
由于旋转异构体/互变异构体的存在，信号劈裂。
实施例4274-氨基-6-[[(1S)-1-[6-氟-1-甲基-7-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈427
将4-氨基-6-[(S)-1-(7-溴-6-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈(0.10g,0.26mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.069g,0.33mmol)、四(三苯膦)钯(0)(0.015g,0.01mmol)和碳酸铯(0.17g,0.51mmol)在二烷(3mL)和水(1.5mL)中的混合物放在密封的试管中，用氮气脱气5分钟，然后用微波辐射在140℃下加热30分钟。将所得混合物荷载到SCX-2柱上，然后用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物并真空浓缩。将所得残余物用色谱法纯化(SiO2,0-10%(2M氨的甲醇溶液)在DCM中的溶液)，然后用制备型HPLC纯化(Phenomenex Gemini5μm C18，78min梯度：20-98%具有0.1%HCO2H的乙腈/水)，得到427，为白色固体(0.081g,81%)。LCMS(方法K):RT2.50min[M+H]+392.1。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.24(1H,s),7.92(1H,s),7.67-7.59(2H,m)，7.3I(2H，s)，7.12-7.08(1H，m)，5.64(1H，m)，3.93(3H，s)，3.17(3H，s)，1.58(3H，d，J=6.74H2)
实施例4284-氨基-6-[[(1S)-1-[6-氟-1-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈428
将4-氨基-6-[(S)-1-(7-溴-6-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈(0.10g,0.26mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.065g,0.33mmol)、四(三苯膦)钯(0)(0.015g,0.01mmol)和碳酸铯(0.17g,0.51mmol)在二烷(3mL)和水(1.5mL)中的混合物放在密封的试管中并用氮气脱气5分钟，然后用微波辐射在140℃下加热40分钟。加入4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.10g,0.52mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.015g,0.01mmol)，将所得混合物用微波辐射在140℃下加热80分钟。将所得混合物荷载到SCX-2柱上，然后用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物，然后真空浓缩。将残余物用色谱法纯化(SiO2,0-10%(2M氨的甲醇溶液)在DCM中的溶液)，然后用制备型HPLC纯化(Phenomenex Gemini5μm C18，78min梯度：20-98%具有0.1%HCO2H的乙腈/水)，得到428，为白色固体(0.019g,20%)。LCMS(方法K):RT2.23min[M+H]+378.0。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ13.10(1H,s),8.28(1H,s),8.04(1H,s),7.83(1H,s),7.66-7.64(1H,m),7.60(1H,dd,J=8.74,4.77Hz),7.31(2H,s),7.12-7.06(1H,m),5.66-5.61(1H,m),3.66(3H,s),1.57(3H,d,J=6.73Hz)
实施例4294-氨基-6-[[(1S)-1-[6-氟-1-甲基-7-(4-吡啶基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈429
将4-氨基-6-[(S)-1-(7-溴-6-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基氨基]嘧啶-5-甲腈(0.10g,0.26mmol)、4-吡啶基硼酸(0.041g,0.33mmol)、四(三苯膦)钯(0)(0.015g,0.01mmol)和碳酸铯(0.17g,0.51mmol)在二烷(3mL)和水(1.5mL)中的混合物放在密封的试管中并用氮气脱气5分钟，然后用微波辐射在140℃下加热40分钟。将所得混合物荷载到SCX-2柱上，然后用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物，然后真空浓缩。将残余物用色谱法纯化，用(SiO2,用0-10%(2M氨的甲醇溶液)在DCM中的溶液)洗脱，然后用制备型HPLC纯化(Phenomenex Gemini5μm C18，78min梯度：20-98%具有0.1%HCO2H的乙腈/水)。将相关级分浓缩至约1/3体积，然后在DCM(3×)和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将合并的DCM萃取物干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到429，为白色固体(0.066g,66%)。LCMS(方法K):RT2.32min[M+H]+389.1。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.72
(2H,d,J=5.05Hz),8.03(1H,s),7.71-7.70(2H,m),7.53(2H,d,J=13.97Hz),7.31(2H,s),7.18(1H,dd,J=10.45,8.79Hz),5.64(1H,m),3.21(3H,s),1.58(3H,d,J=6.74Hz)
实施例430N-[(1S)-1-(7-溴-6-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺430
将(S)-1-(7-溴-6-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基胺(0.50g,1.84mmol)、6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(0.61g,2.57mmol)和DIPEA(0.60mL,3.31mmol)在IPA(7mL)中的混合物在85℃下在密封的试管中搅拌21h。在冷却后，将混合物在DCM(3X)和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将合并的DCM萃取物干燥(Na2SO4)，真空浓缩，将残余物用色谱法纯化(SiO2,0-5%(2M氨的甲醇溶液)的DCM溶液)。将产物溶解于甲醇(15mL)中，用HCl/二烷(4M,2.0mL,8.0mmol)处理，然后搅拌10分钟。将反应混合物真空浓缩，将残余物荷载到SCX-2柱上，将其用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物，然后真空浓缩，得到430，为白色固体(0.45g,63%)。LCMS(方法K):RT3.12min[M+H]+390.0。
1HNMR(DMSO-d6，40OMHz)：δ12.99(lH，s)，8.27-
7.97(3H,m),7.62(1H,dd,J=8.72,4.66Hz),7.23-7.16(1H,m),5.76(1H,m),4.09(3H,s),1.67(3H，d，J＝6.76Hz).
由于存在互变异构体，信号劈裂。
实施例431N-[(1S)-1-(6-氟-1-甲基-7-苯基-苯并咪唑-2-基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺431
将[(S)-1-(7-溴-6-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-(9H-嘌呤-6-基)胺(0.10g,0.26mmol)、苯基硼酸(0.041g,0.33mmol)、四(三苯膦)钯(0)(0.015g,0.01mmol)和碳酸铯(0.17g,0.51mmol)在二烷(3mL)和水(1.5mL)中的混合物放在密封的试管中，用氮气脱气5分钟，然后用微波辐射在140℃下加热45分钟。将所得混合物荷载到SCX-2柱上，然后用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物并真空浓缩。将残余物用色谱法纯化(SiO2,0-10%(2M氨的甲醇溶液)在DCM中的溶液)，然后用制备型HPLC纯化(Phenomenex Gemini5μm C18，78min梯度：20-98%具有0.1%HCO2H的乙腈/水)。将相关级分浓缩至约1/3体积，在DCM(3×)和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将合并的DCM萃取物干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到431，为白色固体(0.075g,76%)。LCMS(方法K):RT3.21min[M+H]+388.0。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.98(1H,s)，
826-8.11(2H,m)，7.93-7.86(1H,m),7.64(1H,dd,J=8.82，4.74Hz),7.54-7.39(5H,m),7.157.08(1H,m)，5.82-5.71(1H,m),321(3H,s),1.65(3H,d,J=6.74Hz)
由于存在互变异构体，信号劈裂。
实施例4324-氨基-6-[[(1S)-1-[7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈432
将4-氨基-6-[(S)-1-(7-溴-6-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基氨基]嘧啶-5-甲腈(122mg,0.31mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃(85mg,0.41mmol)、四(三苯膦)钯(36mg,10mol%)和碳酸铯(204mg,0.63mol)在二烷(3mL)和H2O(1.5mL)中的混合物用氩气净化，然后用微波辐射在140℃下加热30min。在冷却至RT后，将反应混合物用MeOH稀释，荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩，将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,0-100%EtOAc的DCM溶液梯度洗脱)，然后用反相HPLC纯化(Phenomenex Gemini5μm C18，用5-75%具有0.1%NH4OH的乙腈/水梯度洗脱)，得到432，为白色固体(19mg,15%)。LCMS(方法K):RT2.79min[M+H]+394.16。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.07(1H,s),7.69(1H,m),
7.55(1H,dd,J=8.76,4.82Hz),7.30(2H,brs),7.04(1H,dd,J=10.42,8.75Hz),5.87(1Hbrs),5.70(1H,m),4.24(2H,s),3.86(2H,m),3.73(3H,s),2.45-2.23(2H,m),1.58(3H,d,J=6.72Hz)
实施例433N-[(1S)-1-[6-氟-1-甲基-7-(4-吡啶基)苯并咪唑-2-基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺433
将[(S)-1-(7-溴-6-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-(9H-嘌呤-6-基)胺(0.10g,0.26mmol)、4-吡啶基硼酸(0.041g,0.33mmol)、四(三苯膦)钯(0)(0.015g,0.01mmol)和碳酸铯(0.17g,0.51mmol)在二烷(3mL)和水(1.5mL)中的混合物放在密封的试管中并用氮气脱气5分钟，然后用微波辐射在140℃下加热45分钟。将所得混合物荷载到SCX-2柱上，然后用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱产物并真空浓缩。将残余物用色谱法纯化(SiO2,0-10%(2M氨的甲醇溶液)在DCM中的溶液)，然后用制备型HPLC纯化(Phenomenex Gemini5μm C18，78min梯度：20-98%具有0.1%HCO2H的乙腈/水)，得到433，为白色固体(0.019g,20%)。LCMS(方法K):RT2.10min[M+H]+389.1。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.70(1H,s),8.70(2H,s),8.25-8.13(2H,m),7.95(1H,d),771(1H,dd,J=8.80,4.80Hz),7.53(2H,d,J=17.59Hz),7.17(1H,dd,J=10.45,8.79Hz),5.85-5.73(1H,m),3.30(3H,s),1.66(3H,d,J=6.75Hz).
由于存在互变异构体，信号劈裂。
实施例4344-氨基-6-[1-(6-氟-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊-2-基)乙基氨基]嘧啶-5-甲腈434
将1-(6-氟-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊-2-基)乙基胺(108mg,0.49mmol)、4-氨基-6-氯-5-氰基嘧啶(75mg,0.49mmol)和DIPEA(171μL,0.98mmol)在IPA(1mL)中的混合物在100℃下加热18h。在冷却至RT后，在真空下除去挥发性物质，将所得残余物吸收于MeOH中，用TFA酸化，此时溶液变成均质的。使反应混合物通过2gSCX-2柱，用2MNH3/MeOH洗脱。将碱性级分真空浓缩，将所得棕色残余物用柱色谱纯化(Si-PPC,用0-8%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到434，为浅黄色固体(125mg,75%)。LCMS(方法K):RT2.49min[M+H]+340.1。
1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.02(1H，s),7.74(1H,d,J=7.4Hz),7.27(2H,brs),7.09(1H,dd,J=8.7,3.3Hz),6.95(1H,dd,J=12.3,8.8Hz),5.60(1H,dg,J=7.4,6.8Hz),4.50-4.41(2H,m),4.36-4.27(2H,m),1.58(3H,d，J＝6.8Hz)
实施例435[1-(6-氟-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊-2-基)乙基]-(9H-嘌呤-6-基)胺435
将氯化氢,HCl(384μL4M的二烷溶液)加入到[1-(6-氟-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊-2-基)乙基]-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]胺(130mg,0.31mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中，将反应在RT下搅拌20min。使粗品反应混合物通过2gSCX-2柱，用2M NH3/MeOH洗脱。将碱性级分真空浓缩，得到435(92mg,87%)，为浅黄色固体。LCMS(方法K):RT2.28min[M+H]+340.0。
1HNMR(CD3OD，
40OMHz)：δ8.22(lH，s)，8.06(1H，s)，7.06(1H，dd，J＝8.9，3.lHz)，6.91(lH，dd，J＝12.0，8.9Hz)，5.78(1H，brs)，4.63-4.38(4H，m)，1.79(3H，d，J＝7.0Hz)
实施例4364-氨基-6-[(S)-1-(5-氟-8,9-二氢-7H-6-氧杂-2,9a-二氮杂苯并[c,d]-1-基)乙基氨基]嘧啶-5-甲腈436
将(S)-1-(5-氟-8,9-二氢-7H-6-氧杂-2,9a-二氮杂苯并[c,d]-1-基)乙基胺(51mg,0.22mmol)、4-氨基-6-氯-5-氰基嘧啶(34mg,0.22mmol)和DIPEA(77μL,0.98mmol)在IPA(0.5mL)中的混合物在100℃下加热24h。在冷却至RT后，在真空下除去挥发性物质，将所得残余物吸收于MeOH中，用TFA酸化，此时溶液变成均质的。使反应混合物通过2gSCX-2柱，用2M NH3/MeOH洗脱。将碱性级分真空浓缩，将所得棕色残余物用柱色谱纯化(Si-PPC,用0-8%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到436，为白色固体(58mg,75%)。LCMS(方法K):RT2.63min[M+H]+354.0
实施例437[(S)-1-(5-氟-8,9-二氢-7H-6-氧杂-2,9a-二氮杂苯并[c,d]-1-基)乙基]-(9H-嘌呤-6-基)胺437
将氯化氢HCl(250μL4M的二烷溶液)加入到[(S)-1-(5-氟-8,9-二氢-7H-6-氧杂-2,9a-二氮杂苯并[c,d]-1-基)乙基]-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]胺(86mg,0.20mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中，将反应在RT下搅拌10min。使粗品反应混合物通过2gSCX-2柱，用2MNH3/MeOH洗脱。将碱性级分真空浓缩，得到437(65mg,92%)，为白色固体。LCMS(方法K):RT2.40min[M+H]+354.0。
1HNMR(DMSO,400MHz):δ12.93(1H,s),8.19(1H,brs),8.08(1H,s),7.92-7.7.80(1H,m)，7.11(1H，dd，J＝8.6，3.9Hz)，7.01(1H，dd，J＝11.7，8.6Hz)，5.79(1H，brs)，4.42-4.26(4H,m),2.34-2.27(2H,m),1.63(3H,d,J=6.6Hz)
实施例4384-氨基-6-[(S)-1-((R)-6-氟-3-甲基-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊-2-基)乙基氨基]嘧啶-5-甲腈438
将(S)-1-((R)-6-氟-3-甲基-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊-2-基)乙基胺(62mg,0.26mmol)、4-氨基-6-氯-5-氰基嘧啶(41mg,0.26mmol)和DIPEA(91μL,0.52mmol)在IPA(1mL)中的混合物在100℃下加热18h。在冷却至RT后，在真空下除去挥发性物质，将所得棕色残余物用柱色谱纯化(Si-PPC,用0-8%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到438，为白色固体(77mg,84%)。LCMS(方法K):RT2.74min[M+H]+354.1。
1HNMR(DMSO，40OMHz)：δ
7.98(1H，s)，7.07(1H，dd，J＝8.6，3.OHz)，6.93(1H，dd，J＝12.1，8.6Hz)，5.77(1H，q，J＝7.0Hz)，4.84-4.81(1H，m)，4.46(1H，dd，J＝l1.4，1.3Hz)，4.22(lH，dd，J＝l1.4，2.2Hz)，1.67(3H，d，J＝7.OHz)，1.47(3H，d，J＝6.6Hz)
实施例439[(S)-1-((R)-6-氟-3-甲基-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊-2-基)乙基](9H-嘌呤-6-基)胺439
将HCl(260μL4M的二烷溶液)加入到[(S)-1-((R)-6-氟-3-甲基-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊-2-基)乙基][9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]胺(93mg,0.21mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中，将反应在RT下搅拌30min。使粗品反应混合物通过2gSCX-2柱，用2M NH3/MeOH洗脱。将碱性级分真空浓缩，得到439(71mg,96%)，为白色固体。LCMS(方法K):RT2.50min[M+H]+354.0。
1HNMR(CD3OD，400
MHz):δ8.21(1H，s)，8.07(1H，s)，7.07(1H，dd，J＝8.8，3.1Hz)，6.93(1H，dd，J＝11.9，8.8Hz)，5.89(1H，brs)，4.88(1H，qdd，J＝6.6，2.3，1.6Hz)，4.45(1H，dd，J＝11.8，1.6Hz)，4.22(lH，dd，J＝l1.8，2.3Hz)，1.76(3H，d，J＝7.OHz)，1.44(3H，d，J＝6.6Hz)
实施例4404-氨基-6-[(S)-1-((S)-6-氟-3-甲基-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊-2-基)乙基氨基]嘧啶-5-甲腈440
将(S)-1-((S)-6-氟-3-甲基-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊-2-基)乙基胺(86mg,0.36mmol)、4-氨基-6-氯-5-氰基嘧啶(56mg,0.36mmol)和DIPEA(125μL,0.92mmol)在IPA(1mL)中的混合物在100℃下加热18h。在冷却至RT后，在真空下除去挥发性物质，将所得棕色残余物用柱色谱纯化(Si-PPC,用0-5%2M NH3/MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，得到440，为白色固体(100mg,79%)。LCMS(方法K):RT2.86min[M+H]+354.1。
1HNMR(DMSO，40OMHz）：δ
801(1H,s),7.08(1H,dd,J=8.8,3.1Hz),6.94(1H,dd,J=12.3,8.8Hz),5.67(1H,q,J=7.OHz)，5.04(1H，qdd，J＝6.6，2.6，1.7Hz)，4.47(1H，dd，J＝l1.9，1.7Hz)，4.20(lH，dd，J＝11.9，2.6Hz)，1.71(3H，d，J＝7.OHz)，1.45(3H，d，J＝6.6Hz)
实施例441[(S)-1-((S)-6-氟-3-甲基-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊-2-基)乙基](9H-嘌呤-6-基)胺441
将氯化氢HCl(340μL4M的二烷溶液)加入到[(S)-1-((S)-6-氟-3-甲基-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊-2-基)乙基][9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]胺(117mg,0.27mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中，将反应在RT下搅拌30min。使粗品反应混合物通过2gSCX-2柱，用2MNH3/MeOH洗脱。将碱性级分真空浓缩，得到441(88mg,92%)，为灰白色固体。LCMS(方法K):RT2.61min[M+H]+354.0。
1HNMR(CD30D,400MHz):δ8.23(1H,s),8.05(1H,s),7.08(1H,dd,J=8.8,3.1Hz)，6.93(1H，dd，J＝12.1，8.8Hz)，5.77(1H，brs)，5.19(lH，qdd，J＝6.7，2.6，1.8Hz)，4.48(lH，dd，J＝l1.5，1.8Hz)，4.20(lH，dd，J＝11.5，2.6Hz)，1.80(3H，d，J＝7.OHz)，1.47(3H，d，J＝6.7Hz)
实施例4424-氨基-6-[(S)-1-(1-环丙基-6-氟-7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈442
将4-氨基-6-[(S)-1-(7-溴-1-环丙基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基氨基]嘧啶-5-甲腈(70mg,0.17mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.06mL,0.19mmol)、四(三苯膦)钯(19mg,10mol%)和噻吩-2-甲酸铜(I)(6mg,20mol%)在二烷(1mL)中的混合物用氩气净化，然后在微波反应器(Biotage)中在150℃下加热20min。在冷却至RT后，将反应混合物用MeOH稀释并荷载到SCX-2柱上。将柱用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗涤。将碱性级分合并，真空浓缩并将所得残余物用柱色谱纯化(Si-PCC,用0-10%MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱)，得到442，为浅黄色固体(17mg,24%)。LCMS(方法K):RT3.05min[M+H]+415.07。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.72(1H,ddd,J=4.87，1.81，0.94Hz)，8.02(1H，s)，7.94(1H，td，J＝7.71，1.84Hz)，7.73-7.66(3H，m)，7.45(1H,ddd,J=7.59,4.87,1.16Hz),7.30(2H,s),7.16(1H,dd,J=10.65,8.75Hz),5.84-5.75(1H,m),3.02-2.95(1H,m),1.61(3H,d,J=6.76Hz),1.25-1.20(1H,m),0.79-0.69(1H,m),0.52-0.43(1H,m),0.41-0.28(1H,m)
实施例443(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(9H-嘌呤-6-基)胺443
将在MeOH(2mL)中的(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]胺(0.125g,0.28mmol)用4M HCl的二烷溶液(0.35mL)处理。在20℃下15min后，将反应倾倒到10g SCX柱上，首先用甲醇洗脱，然后用1:1MeOH/2M NH3的异丙醇溶液洗脱。将含有产物的级分蒸发，得到白色固体。将其用乙醚研磨并干燥，得到443，为白色固体(86mg,85%)。LCMS(方法C):RT3.16min[M+H]+360.02。
1HNMRδ
(ppm)(DMSOd6):12.9(1H,s)，8.11(2H，s),7.92(1H,s),7.66-7.60(6H,m),7.09(1H,td,J=9.31，2.45Hz)，6.93(1H，dd，J＝8.96，2.5OHz)，4.8(2H，bs)
实施例901PI3K同工型抑制测定法(p110alpha,beta,gamma,delta:α,β,γ,δ)
通过用荧光偏振置换测定法(fluorescence polarization displacementassay)测量由底物4,5磷脂酰肌醇4,5-磷酸(PIP2)形成的产物磷脂酰肌醇3,4,5-磷酸(PIP3)的量测定了PI3K酶活性。测量荧光PIP3探针的荧光偏振的降低，因为其被PI3K-催化的产物由PIP3-结合蛋白GRP-1检测物中置换。在存在10mM Tris(pH7.5)、50mM NaCl、4mM MgCl2、5%甘油、25μM ATP、10μM PIP2(Echelon Biosciences)、0.05%3-[(3-胆酰氨基(cholamido)丙基)二甲基铵]-1-丙烷磺酸、1mM二硫苏糖醇和2%DMSO的情况下，在384孔黑色Proxiplates中进行该测定法。通过向孔中加入40ng/mL p110α/p85α、300ng/mL p110β/p85α、40ng/mL p110γ或40ng/mLp110δ/p85α(Upstate Group,Millipore;Dundee,UK)和10μM PIP2(Echelon Biosciences)来引发激酶反应。在产生与初始速率条件一致的荧光偏振固定变化的时间点(典型地为30分钟)，通过加入12.5mM EDTA、100nM GRP-1检测物和5nM四甲基罗丹明标记的PIP3(TAMRA-PIP3;Echelon Biosciences)来停止反应。在室温下孵育60分钟以使标记的和未标记的PIP3结合平衡后，在530nm的激发波长和590nm的发射波长下，用具有罗丹明滤器的Envision荧光板读数器(PerkinElmer Life andAnalytical Sciences;Wellesley,MA)测量每个样品的荧光发射的平行和垂直组分。该测定法能检测0.1-2.0μM PIP3产物。通过用Assay Explorer软件(MDL,San Ramon,CA.)将剂量-依赖性抑制数据拟合成一种4-参数方程获得了IC50值。
或者，用纯化的重组的酶和ATP在1uM的浓度下在放射性测定法中测定PI3K的抑制。在100%DMSO中对式I化合物进行系列稀释。将激酶反应在室温下孵育1h，通过加入PBS来终止反应。随后用S形剂量-响应曲线拟合(可变斜率)来测定IC50值。
可以用相同的方案来针对p110α(alpha)PI3K结合建立IC50值。
可以用BAC-TO-BAC.RTM.HT杆状病毒表达系统(GIBCO/BRL)根据US2008/0275067由过表达的重组PI3K杂二聚复合物(其由p110催化亚基和p85调节亚基组成)制备和纯化重组PI3K p110同工型α、β和δ，然后对其进行纯化以用于生物化学测定中。将四种I类PI3-激酶如下克隆到杆状病毒载体中：
p110δ：用标准重组DNA技术将人p110.δ的FLAGTM-标记(EastmanKodak Co.,US4703004;US4782137;US4851341)版本(Chantry等.,J.Biol.Chem.(1997)272:19236-41)亚克隆到昆虫细胞表达载体pFastbacHTb(Life Technologies,Gaithersburg,Md.)的BamH1-Xba1部位中，从而使得该克隆位于具有该载体的His标记的框架中。
p110α：与上面所述的用于p110δ的方法类似，将p110α的FLAGTM-标记的版本(Volinia等(1994)Genomics,24(3):427-77)亚克隆到pFastbacHTb(Life Technologies)的BamH1-HindIII部位中，从而使得该克隆位于具有该载体的His标记的框架中。
p110β：根据制造商的方案用给定的引物由人MARATHONTMReady脾cDNA文库(Clontech,Palo Alto Calif.)将p110β(参见Hu等(1993)Mol.Cell.Biol.,13:7677-88)克隆放大。
表1中的选择的化合物的p110δ结合IC50值和δ/α选择性包括：
实施例902胶原诱导的关节炎功效试验
用小鼠测试式I化合物PI3Kδ抑制剂抑制胶原诱导的关节炎的诱导和/或进展的功效。使DBA1/J雄性小鼠(Jackson Labs;5-6周龄)适应环境一周，然后在尾根部皮内注射0.1mL牛II型胶原(100mg)的乳剂和等体积的完全弗氏佐剂(200mg结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis))。三周后，在尾根部给小鼠追加注射0.1mL牛II型胶原(100mg)的乳剂和等体积的不完全弗氏佐剂。只要动物一表现出关节炎的迹象或1-2的临床得分一般就开始给药。
用目视评分系统每周对所有小鼠的每个爪评估关节炎2-3次。在实验结束时，获得临床得分以评估四个爪的水肿强度。给每个爪指定0至4的得分。当在任何小关节(趾内、掌指、跖趾)或大关节(腕/腕骨、踝/跗骨)中都没有观察到炎症迹象(肿胀和发红)时，动物的得分为0。当观察到十分轻微至轻微的炎症(爪或一个趾肿胀和/或发红)时，动物的得分为1，中度水肿(两个或更多个关节肿胀)得分为2，严重水肿(爪严重肿胀，伴有大于两个关节受累)得分为3，当存在十分严重的水肿(全部爪和趾的严重关节炎)时得分为4。通过将各爪的四个得分相加(最大得分为16)来评估各小鼠的关节炎指数。在给药后1小时(眼眶血)和给药后24小时(心脏穿刺)获取血浆和血清样品。将样品储存在-20℃下直至进行分析。在结束时，在远端胫骨处紧邻跗关节切下后爪。将左后爪和右后爪各自放到组织学盒中并在10%福尔马林中固定。将这些爪送到组织学部门进行进一步操作。
材料：牛II型胶原，免疫级,2mg/ml(5ml/小瓶)在0.05M乙酸中(溶液),储存在-20℃下，得自Chondrex,LLC,Seattle,WA。完全佐剂H37Ra,6×10ml/盒,含有1mg/ml结核分枝杆菌。为了用在动物免疫研究中进行实验室应用，储存在+4℃下，得自Difco Laboratories,Detroit,Michigan48232-7058USA。不完全佐剂H37Ra,6×10ml/盒:为了用在动物免疫研究中进行实验室应用，储存在+4℃下，得自Difco Laboratories。
实施例903CD69全血测定法
人血获自健康志愿者，志愿者具有下面的限制：1周未用药，不吸烟。通过静脉穿刺术将血液(约20ml以测试8种化合物)将血液收集到具有肝素钠的真空采血管(Vacutainer tube)中。
由之前没有进行化学品给药或者在化学品给药的洗脱期之后的猴子的LAT组礼貌获得食蟹猴血液。在药动学或毒理学研究过程中可以采集另外的食蟹猴血液。通过静脉穿刺术将血液(对于首次用于实验的猴而言为25-30ml，或者在需要重复抽血的研究中由猴抽取3-4ml)采集到具有肝素钠的真空采血管中。
对于九点剂量-响应曲线而言，在10%DMSO的PBS溶液中通过三倍系列稀释来对式I化合物在PBS(20x)中的1000或2000μM的溶液进行稀释。一式两份地向2ml的96-孔板中加入5.5μl各化合物的等分试样；加入5.5μl10%DMSO的PBS溶液作为对照和无刺激物孔。向各孔中加入人全血–HWB(100μl)。在混合后，将板在37℃,5%CO2,100%湿度下孵育30分钟。在混合下向各孔(无刺激物孔除外)中加入山羊F(ab’)2抗-人IgM(10μl500μg/ml的溶液,终浓度为50μg/ml)，将板再孵育20小时。在20小时孵育结束时，将样品与荧光标记的抗体一起在37℃,5%CO2,100%湿度下孵育30分钟。包括诱导的对照，其是未染色的，以及单染色的，用于补偿调节和初始电压背景。然后根据制造商的说明用PharmingenLyse裂解样品。然后将样品转移到适于在BD Calibur FACs机器的AMS96孔系统上运行的96孔板中。采集数据并用Cell Quest软件来获得平均荧光强度值。首先用FACS分析软件(Flow Jo)对结果进行分析。将测试化合物的IC50定义为将CD69细胞的百分比阳性(其也是用抗-IgM刺激的CD20阳性)降低50%的浓度(在减去无刺激物背景的8个孔的均值后，8个对照孔的均值)。用Xlfit version3,方程201通过ActivityBase来计算IC50值。
在CD69全血测定法中表1的选择的化合物的IC50值包括：
化合物号 IC50(微摩尔)
114 0.0834
123 0.0291
124 0.0671
138 0.0876
160 0.179
前面的说明仅仅是对本发明的原理的举例说明。此外，因为许多修改和改变对于本领域技术人员而言将是十分显而易见的，因此不希望将本发明限制到上面所述的确切结构和所示方法上。因此，认为所有适合的修改和等同物均落入附随的权利要求书所定义的本发明的范围内。
当用在本说明书和附随的权利要求书中时，措辞“包含”、“包括”意指规定了所述特征、整数、组分或步骤的存在，但是它们不排除一种或多种其它特征、整数、组分、步骤或其集合的存在或加入。

Claims (24)

1.化合物，其选自：
9-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；
4-氨基-8-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；
7-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-碘-7-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-碘-1-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-甲基-1-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-(4-氨基-1-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-醇；
3-(4-氨基-1-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟苯酚；
3-(1H-吲哚-3-基)-1-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
4-(4-氨基-1-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟苯酚；
N-(6-(4-氨基-1-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺；
1-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺；
9-((3-苯基-1H-吲哚-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-((3-苯基苯并呋喃-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；
1-((3-苯基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
9-((3-苯基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；和
9-((3-邻-甲苯基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺。
2.药物组合物，其包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体、助流剂、稀释剂或赋形剂。
3.权利要求2的药物组合物，其进一步包含化疗剂。
4.制备药物组合物的方法，其包括使权利要求1的化合物与药学上可接受的载体结合。
5.权利要求1的化合物在制备用于治疗疾病或障碍的药剂中的用途，所述疾病或障碍选自癌症、免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经病学障碍，并且由PI3激酶的p110δ同工型介导。
6.权利要求5的用途，其中所述疾病或障碍是免疫障碍。
7.权利要求5的用途，其中所述疾病或障碍是全身性和局部炎症、器官移植物排斥、变态反应、哮喘、系统性红斑狼疮、舍格伦综合征、多发性硬化、硬皮病/系统性硬化病、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、抗嗜中性粒细胞胞质抗体(ANCA)血管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、银屑病。
8.权利要求5的用途，其中所述疾病或障碍是关节炎、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、皮炎。
9.权利要求5的用途，其中所述疾病或障碍是与免疫抑制有关的炎症。
10.权利要求5的用途，其中所述疾病或障碍是癌症，其选自乳癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、甲状腺癌、滤泡型癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、骨髓障碍、淋巴瘤、多毛细胞癌、口腔前庭癌、鼻咽癌、唇癌、舌癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统的癌症、霍奇金病、支气管癌、子宫内膜癌、肾和肾盂癌、子宫体癌、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤或绒毛状结肠腺瘤。
11.权利要求5的用途，其中所述疾病或障碍选自白血病、口腔和咽癌。
12.权利要求11的用途，其中所述的白血病选自急性骨髓性粒细胞白血病、慢性淋巴性白血病和慢性骨髓性粒细胞白血病。
13.权利要求11的用途，其中所述的白血病是淋巴细胞白血病。
14.权利要求11的用途，其中所述的白血病是髓性白血病。
15.权利要求5的用途，其中所述疾病或障碍选自大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌。
16.权利要求5的用途，其中所述疾病或障碍是神经胶质瘤。
17.权利要求5的用途，其中所述疾病或障碍是腺癌。
18.权利要求5的用途，其中所述疾病或障碍是肝和肝内胆管癌。
19.权利要求5的用途，其中所述疾病或障碍是肝细胞癌。
20.权利要求5的用途，其中所述疾病或障碍是癌症，其选自咽癌和口癌。
21.权利要求5的用途，其中所述疾病或障碍是造血系统恶性病，其选自白血病、非霍奇金淋巴瘤、弥漫型大造血系统淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤。
22.权利要求21的用途，其中所述白血病选自慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性髓性白血病(AML)和髓样细胞白血病(MCL)。
23.权利要求1的化合物与另外的治疗剂的组合在制备用于治疗疾病或障碍的药剂中的用途，所述疾病或障碍选自癌症、免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经病学障碍，并且由PI3激酶的p110δ同工型介导，所述另外的治疗剂选自化疗剂、抗炎剂、免疫调节剂、亲神经因子、治疗心血管疾病的物质、治疗肝病的物质、抗病毒剂、治疗血液障碍的物质、治疗糖尿病的物质和治疗免疫缺陷障碍的物质。
24.用于治疗由PI3激酶的p110δ同工型介导的病症的药盒，其包含：
a)权利要求2的第一药物组合物；和
b)使用说明书。
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