CN104203937A - 作为btk活性的抑制剂的8-氟酞嗪-1(2h)-酮化合物 - Google Patents

作为btk活性的抑制剂的8-氟酞嗪-1(2h)-酮化合物 Download PDF

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Abstract

本申请提供式II的8-氟酞嗪-1(2h)-酮化合物，包括其立体异构体、互变异构体和可药用盐，其中X1、X2和X3中的一个或两个为N，其用于抑制Btk激酶并用于治疗免疫障碍例如由Btk激酶介导的炎症。本申请披露了用式II体外、原位和体内诊断和治疗哺乳动物细胞中的所述障碍或相关病理病症的方法。

Description

作为BTK活性的抑制剂的8-氟酞嗪-1(2H)-酮化合物
相关申请的交叉参考 
根据37CFR§1.53(b)提交的该非临时申请根据35USC§119(e)要求2011年11月3日提交的美国临时申请61/555,398的权益，将61/555,398全文并入本申请作为参考。 
技术领域
本发明大体上涉及用于治疗由酪氨酸蛋白激酶(Bruton’s Tyrosine Kinase(Btk))介导的病症的化合物，所述由酪氨酸蛋白激酶介导的病症包括炎症、免疫疾病和癌症，并且更具体地涉及抑制Btk活性的化合物。本发明还涉及用所述化合物体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理病症的方法。 
背景技术
蛋白激酶，人类酶中的最大家族，包括远远超过500种蛋白质。酪氨酸蛋白激酶(Btk)是酪氨酸激酶中Tec家族的成员，并且是早期B细胞发育以及成熟B细胞活化、信号转导和存活的调节剂。 
B细胞通过B细胞受体(BCR)的信号转导导致宽范围的生物结果，而这些结果反过来依赖于B细胞的发育阶段。BCR信号的大小和持续时间必须受到精确的调节。异常的BCR介导的信号转导可引起错误调节的(disregulated)B细胞活化和/或病原性自身抗体的形成，这导致多种自身免疫性和/或炎症性疾病。人类中Btk的突变导致与X相关的无γ球蛋白血症(X-linked agammaglobulinaemia(XLA))。这种疾病与受损的B细胞成熟、减少的免疫球蛋白产生、缺乏免疫力的T细胞依赖性免疫应答(compromised T-cell-independent immune response)和应对BCR刺激时持续钙信号的显著衰减(marked attenuation of the sustained calcium sign upon BCR stimulation)相关。已经在缺乏Btk的小鼠模型中建立了有关Btk在变应性紊乱和/或自身免疫性疾病和/或炎症性疾病中的作用的证据。例如，已经在系统性红斑狼疮 (SLE)的标准鼠类临床前模型中显示出Btk的缺乏导致疾病进展的显著改善。此外，缺乏Btk的小鼠也对发展成胶原诱发的关节炎具有抵抗力，并且较不易患上葡萄球菌诱发的关节炎(Staphylococcus-induced arthritis)。大量证据支持了B细胞和体液免疫系统(humoral immune system)在自身免疫性和/或炎症性疾病的发病中的作用。基于蛋白质的疗法(如Rituxan)发展成用于减少B细胞，这代表了治疗多种自身免疫性和/或炎症性疾病的重要途径。由于Btk在B细胞活化中的作用，Btk的抑制剂可用作B细胞介导的病原活性(如产生自身抗体)的抑制剂。Btk也在破骨细胞、肥大细胞和单核细胞中表达，并且已被证明对于这些细胞的机能是重要的。例如，小鼠中的Btk缺乏与受损的IgE介导的肥大细胞活化(TNF-α和其它炎症性细胞因子释放的显著减少)相关，并且人类中的Btk缺乏与大大降低的由活化的单核细胞引起的TNF-α产生相关。 
由此，对Btk活性的抑制可用于治疗变应性紊乱和/或自身免疫性和/或炎症性疾病，这些疾病包括但不限于SLE、类风湿性关节炎、多发性血管炎(multiple vasculitide)、特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura(ITP))、重症肌无力、变应性鼻炎和哮喘(Di Paolo et al(2011)Nature Chem.Biol.7(1):41-50；Liu et al(2011)Jour.of Pharm.and Exper.Ther.338(1):154-163)。此外，Btk已被报道在细胞凋亡中发挥作用；因此，抑制Btk或许可用于癌症，以及治疗B-细胞淋巴瘤,白血病和其它血液恶性肿瘤。此外，鉴于Btk在破骨细胞功能中的作用，抑制Btk活性可用于治疗骨障碍例如骨质疏松。具体的Btk抑制剂已被以下文献报道：(Liu(2011)Drug Metab.and Disposition39(10):1840-1849；US7884108,WO2010/056875；US7405295；US7393848；WO2006/053121；US7947835；US2008/0139557；US7838523；US2008/0125417；US2011/0118233；PCT/US2011/050034“PYRIDINONES/PYRAZINONES,METHOD OF MAKING,AND METHOD OF USE THEREOF”,2011年8月31日提交；PCT/US2011/050013“PYRIDAZINES,METHOD OF MAKING,AND METHOD OF USE THEREOF”,2011年8月31日提交；US Ser.No.13/102720“PYRIDONE AND AZA-PYRIDONE COMPOUNDS AND METHODS OF USE”,2011年5月6日提交)。 
发明内容
本发明大体上涉及具有酪氨酸蛋白激酶(Btk)调节活性的式I和II化合物即8-氟酞嗪-1(2h)-酮化合物，其具有结构: 
包括其立体异构体、互变异构体或可药用盐。各种取代基如本申请下面所定义。 
本发明一个方面为药物组合物，其包含式I或II化合物和可药用载体、助流剂、稀释剂或赋形剂。所述药物组合物可进一步包含第二治疗剂。 
本发明另一个方面为制备药物组合物的方法，所述方法包括将式I或II化合物与可药用载体组合。 
本发明包括治疗疾病或障碍的方法，所述方法包括向患有疾病或障碍的患者给药治疗有效量的式I或II化合物，所述疾病或障碍选自免疫障碍、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌机能障碍和神经障碍和由酪氨酸蛋白激酶介导的疾病或障碍。 
本发明包括用于治疗由酪氨酸蛋白激酶介导的病症的试剂盒，包括:a)第一药物组合物，其包含式I或II化合物；和b)使用说明。 
本发明包括用作药物并且用于治疗选自以下疾病或障碍的式I或II化合物：免疫障碍、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌机能障碍和神经障碍和由酪氨酸蛋白激酶介导的疾病或障碍。 
本发明包括式I或II化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗免 疫障碍、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌机能障碍和神经障碍，并且其中所述药物调节酪氨酸蛋白激酶。 
本发明包括制备式I或II化合物的方法。 
附图说明
图1显示制备6-叔丁基-8-氟-2-(2-(羟基甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮101，以4-叔丁基苯甲酰氯101a开始 
图2显示制备6-叔丁基-8-氟-2-(3-(羟基甲基)-4-(1-甲基-5-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-2-基)酞嗪-1(2H)-酮102，以2,6-二溴-4-氟苯甲醛102a开始 
图3显示制备6-叔丁基-8-氟-2-(3-(羟基甲基)-4-(1-甲基-5-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-2-基)-酞嗪-1(2H)-酮103，以2-溴-4-氯吡啶-3-甲醛103a开始 
图4显示制备(S)-6-叔丁基-8-氟-2-(3-(羟基甲基)-4-(1-甲基-5-(3-甲基-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-2-基)酞嗪-1(2H)-酮105，以(3S)-3-甲基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯105a开始 
图5显示制备R-6-叔丁基-8-氟-2-(3-(羟基甲基)-4-(1-甲基-5-(5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-2-基)酞嗪-1(2H)-酮106，以1-甲基-3-(5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮106a开始 
图6显示制备(S)-6-叔丁基-8-氟-2-(4-(羟基甲基)-5-(1-甲基-5-(5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮109，以3-溴-5-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-2-基)吡啶-4-甲醛109a开始 
图7显示制备6-叔丁基-2-(4-(5-(5-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(羟基甲基)吡啶-2-基)-8-氟酞嗪-1(2H)-酮110，以2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(5-(5-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨 基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-甲醛110a开始 
图8显示制备(S)-6-叔丁基-2-(4-(5-(5-(2-乙基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(羟基甲基)吡啶-2-基)-8-氟酞嗪-1(2H)-酮112，以(S)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(5-(5-(2-乙基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-甲醛112a开始 
示例性实施方案的详述 
现将详细说明本发明某些实施方案即所附结构和化学式所显示的实施例。当本发明用所列举的实施方案描述时，应该理解的是，它们并非意在将本发明局限于那些实施方案。相反地，本发明旨在涵盖可包括在如权利要求书所定义的本发明范围内的所有变更、修改和等价形式。本领域技术人员会认识到与本申请描述的那些方法和物质类似或等价的多种方法和物质，这些方法和物质可用于实践本发明。本发明决不限于所述的方法和物质。如果一篇或多篇所引入的文献、专利和类似材料与本申请(包括但不限于所定义的术语、术语的用法、所述的技术等)不同或矛盾，以本申请为准。除非另有定义，本申请使用的所有科技术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。下面描述了适当的方法和物质，但与本申请描述的那些方法和物质类似或等价的方法和物质可用于实践或测试本发明。将本申请提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献全文并入本申请作为参考。该申请中使用的命名基于IUPAC系统命名法，除非另有说明。 
定义 
当表明取代基的数目时，术语“一个或多个”是指范围为自一个取代基至最高可能数目的取代基，即用取代基替换一个氢至最高替换所有氢。术语“取代基”表示替代母体分子上的氢原子的一个原子或一组原子。术语“取代的”表示具有一个或多个取代基的特定基团。在任意基团携带多个取代基并且提供了多种可能的取代基的情况下，所述取代基是经独立选择的并且不需要是相同的。术语“未取代的”是指所述特定基团不具有取代基。术语“任选取代的”是指所述特定基团是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自可能取代基组。当表明取代基的数目时，术语“一个或多个”是指自一个取代基至最高可能数目的取代基，即用取代基替换一个氢至最高替换 所有氢。 
本申请使用的术语“烷基”是指一至十二个碳原子(C1-C12)的饱和直链或支链单价烃基，其中所述烷基可任选地独立地被一或多个下述取代基取代。在另一个实施方案中，烷基为一至八个碳原子(C1-C8)，或一至六个碳原子(C1-C6)。烷基的实例包括但不限于甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基、1-辛基等。 
本申请使用的术语“亚烷基”是指一至十二个碳原子(C1-C12)的饱和直链或支链二价烃基，其中所述亚烷基可任选地独立地被一个或多个下述取代基取代。在另一个实施方案中，亚烷基为一至八个碳原子(C1-C8)或一至六个碳原子(C1-C6)。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)等。 
术语“烯基”是指具有至少一个不饱和位点(即，碳-碳，sp2双键)的两至八个碳原子(C2-C8)的直链或支链单价烃基，其中所述烯基可任选地独立地被一个或多个本申请所述取代基取代，并且包括具有“顺式”和“反式”取向(或者可选择地“E”和“Z”取向)的基团。实例包括但不限于乙烯基或乙烯基(-CH＝CH2),烯丙基(-CH2CH＝CH2)等。 
术语“亚烯基”是指具有至少一个不饱和位点(即，碳-碳，sp2双键)的两至八个碳原子(C2-C8)的直链或支链二价烃基，其中所述亚烯基可任选地独立地被一个或多个本申请所述取代基取代，并且包括具有“顺式”和“反式”取向 (或者可选择地“E”和“Z”取向)的基团。实例包括但不限于亚乙烯基(-CH＝CH-),亚烯丙基(-CH2CH＝CH-)等。 
术语“炔基”是指具有至少一个不饱和位点(即，碳-碳，sp叁键)的两至八个碳原子(C2-C8)的直链或支链单价烃基，其中所述炔基可任选地独立地被一个或多个本申请所述取代基取代。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(炔丙基、-CH2C≡CH)等。 
术语“亚炔基”是指具有至少一个不饱和位点(即，碳-碳，sp叁键)的两至八个碳原子(C2-C8)的直链或支链二价烃基，其中所述炔基可任选地独立地被一个或多个本申请所述取代基取代。实例包括但不限于亚乙炔基(-C≡C-)、亚丙炔基(亚炔丙基、-CH2C≡C-)等。 
术语“碳环”、“碳环基”、“碳环状环”和“环烷基”是指具有3至12个碳原子(C3-C12)(作为单环)或具有7至12个碳原子(作为二环)的单价非芳香性饱和或部分不饱和环。具有7至12个原子的二环碳环可排列为例如二环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统，而具有9或10个环原子的二环碳环可排列为二环[5,6]或[6,6]系统或排列为桥接系统如二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷。螺部分也包括在本发明的范围内。单环碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基等。碳环基任选地独立地被一个或多个本申请所述的取代基取代。 
"芳基"表示通过由母体芳环系统中的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的具有6-20个碳原子(C6-C20)的单价芳族烃基。在示例性结构中一些芳基被表示为"Ar"。芳基包括这样的二环基团，其含有与饱和环、部分不饱和环或芳族碳环稠合的芳环。典型的芳基包括但不限于由苯(苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯、茚、茚满、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘等衍生的基团。芳基任选地独立地被一个或多个本申请所述的取代基取代。 
“亚芳基”表示通过由母体芳环系统中的两个碳原子除去二个氢原子而衍生的具有6-20个碳原子(C6-C20)的二价芳族烃基。在示例性结构中一些亚芳基被表示为"Ar"。亚芳基包括这样的二环基团，其含有与饱和环、部分不饱和环或芳族碳环稠合的芳环。典型的亚芳基包括但不限于由苯(亚苯基)、取代的苯、萘、蒽、亚联苯、亚茚、亚茚满、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘等 衍生的基团。亚芳基任选地独立地被一个或多个本申请所述的取代基取代。 
术语"杂环(heterocycle)"、"杂环基(heterocyclyl)"和"杂环(heterocyclic ring)"在本申请中可交换使用且是指具有3至约20个环原子的饱和或部分不饱和(即在环中具有一个或多个双键和/或三键)碳环基团，其中至少一个环原子为选自氮、氧、磷和硫的杂原子，其余环原子为C，其中一个或多个环原子任选独立被一个或多个下述取代基取代。杂环可以是具有3至7个环成员(2至6个碳原子及1至4个选自N、O、P和S的杂原子)的单环或具有7至10个环成员(4至9个碳原子及1至6个选自N、O、P和S的杂原子)的二环，例如二环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统。杂环参见Paquette,Leo A.；"Principles of Modern Heterocyclic Chemistry"(W.A.Benjamin,New York,1968)(特别是第1、3、4、6、7和9章)；"The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Monographs"(John Wiley&Sons,New York,1950至今)(特别是第13、14、16、19和28卷)；及J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566。"杂环基"还包括这样的基团，其中杂环基与饱和环、部分不饱和环、芳族碳环或芳族杂环稠合。杂环的实例包括但不限于吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪基、哌嗪-4-基-2-酮、哌嗪-4-基-3-酮、吡咯烷-1-基、硫吗啉-4-基、S-二氧代硫吗啉-4-基、氮杂环辛烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、八氢吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基、[1,4]二氮杂环庚烷-1-基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫吗啉代、硫杂氧杂环己基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧杂氮杂基、二氮杂基、硫杂氮杂基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、二硫杂环己基、二硫杂环戊基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、氮杂二环[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基、喹嗪基和N-吡啶基脲。螺环基团也包括在该定义的范围内。其中环原子被氧代(＝O)取代的杂环基的实例为嘧啶酮基和1,1-二氧代-硫吗啉基。本申请的杂环基任选地独立地被一个或多个本申请所述的取代基取代。 
术语“杂芳基”是指作为5-、6-或7-元环的单价芳族基团及包括5-20个原子的稠环系统(其中至少一个环是芳族的)，其含有一个或多个独立选自氮、氧和硫的杂原子。杂芳基的实例为吡啶基(包括例如2-羟基吡啶基)、咪 唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羟基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基和呋喃并吡啶基。 
杂环基或杂芳基在适当连接的情况下可以是经碳连接的(碳联的)或经氮连接的(氮联的)。例如而非限制，经碳键合的杂环基或杂芳基在以下位置键合：吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位，氮丙啶的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位，或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。 
例如而非限制，经氮键合的杂环基或杂芳基在以下位置键合：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚或1H-吲唑的1位，异吲哚或异二氢吲哚的2位，吗啉的4位，和咔唑或β-咔啉的9位。 
术语“治疗”是指治疗性处置，其中目的是减缓(减轻)不期望的生理学变化或障碍如关节炎或癌症的发展或扩散。出于本发明目的，有益的或所期望的临床结果包括但不限于缓解症状、减小病变程度、稳定(即不是恶化)病症、延迟或减缓疾病进展、改善或缓和病症及好转(部分好转或完全好转)，无论这些结果是可检测的还是不可检测的。“治疗”还可表示与未接受治疗的预期存活相比延长的存活。需要治疗的那些对象包括已经患有所述病症或障碍的那些对象。 
术语“治疗有效量”是指(i)治疗本申请描述的具体疾病、病症或障碍的本发明化合物的量，(ii)削弱、改善或消除本申请描述的具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状的本发明化合物的量，或(iii)预防或延迟本申请描述的具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作的本发明化合物的量。在癌症的情况下，治疗有效量的药物可减少癌细胞数量；减小肿瘤尺寸；抑制(即 在一定程度上减慢及优选为停止)癌细胞浸润到周围器官中；抑制(即在一定程度上减慢及优选为停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。如果药物可预防癌细胞的生长和/或杀死已有的癌细胞，则其可能是细胞生长抑制性的和/或细胞毒性的。对于癌症治疗，可例如通过评价疾病进展时间(TTP)和/或确定应答率(RR)来测量功效。 
本申请使用的“炎症性障碍”可指其中过度或未调节的炎症应答导致过渡炎症症状、宿主组织受损或组织功能丧失的任意疾病、障碍或综合征。"炎症性障碍"也指由粒细胞内流和/或嗜中性粒细胞趋化性介导的病理状态。 
本申请使用的“炎症”是指由组织损伤或破坏引起的局部保护性应答，其用于摧毁、稀释或阻隔(隔离物(sequester))有害物质(injurious agent)和受损组织。炎症明显与粒细胞内流和/或嗜中性粒细胞趋化性有关。以下原因可导致炎症：感染了病原性微生物和病毒，和非传染性方式例如心肌梗塞或中风后的创伤或再灌注、对外来抗体的免疫应答和自身免疫性应答。因此，用式I或II化合物治疗的炎性疾病涵盖与特异性防御体系的反应有关的障碍和与非特异性防御体系的反应有关的障碍。 
“特异性防御体系”是指对特异性抗原的存在产生反应的免疫系统组分。由特异性防御体系应答引起的炎症的实例包括经典的对外来抗原的应答、自身免疫性疾病和由T-细胞介导的迟发型超敏反应。特异性防御体系炎症反应的进一步实例为慢性炎症性疾病、实体移植的组织和器官(例如肾脏移植和骨髓移植)的排斥和移植物抗宿主病(GVHD)。 
本申请使用的术语“非特异性防御体系”是指由无免疫记忆能力的白细胞(例如，粒细胞和巨噬细胞)介导的炎性疾病。至少部分是由非特异性防御体系反应引起的炎症的实例包括与以下病症相关的炎症，所述病症为例如成人(急性)呼吸窘迫综合征(ARDS)或多发性器官损伤综合征(multiple organ injury syndrome)；再灌注损伤；急性肾小球肾炎；反应性关节炎；具有急性炎症性成分的皮肤病；急性化脓性脑膜炎或其它中枢神经系统炎性疾病例如中风；热损伤；炎症性肠病；粒细胞输注相关综合征(granulocyte transfusion associated syndromes)；和细胞因子诱导的毒性。 
本申请使用的“自身免疫性疾病”是指其中组织损伤与体液或细胞介导的对身体自身成分的应答相关的任意类型障碍。 
本申请使用的“变态反应性疾病”是指由变态反应引起的任意症状、组织受损或组织功能丧失。本申请使用的“关节炎性疾病”是指以由于多种病因导致的关节炎症性损害为特征的任意疾病。本申请使用的“皮炎”是指以由多种病因导致的皮肤炎症为特征的一大类皮肤病中的任一种。本申请使用的"移植排斥"是指直接抗被移植组织例如器官或细胞(例如，骨髓)的任意免疫反应，特征在于被移植组织和周围组织功能的丧失、疼痛、肿胀、白细胞增多和血小板减少。本发明的治疗方法包括治疗与炎症细胞活化相关的障碍的方法。 
“炎症细胞活化”是指在炎症细胞(包括但不限于单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、粒细胞(即，多形核性白细胞例如嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞)、肥大细胞、树状突细胞、朗氏细胞和内皮细胞)中由刺激物(包括但不限于细胞因子、抗原或自身抗体)诱导的增殖性细胞应答、可溶性介质(包括但不限于细胞因子、氧自由基、酶、类前列腺素或血管活性胺)的产生或细胞表面表达新的或增加数目的介质(包括但不限于主要组织相容性抗原或细胞粘附分子)。本领域技术人员应当理解的是，这些细胞中这些表型中的一种或其组合的活化可促成炎性疾病的发生、持续(perpetuation)或恶化。 
术语“NSAID”为“非甾体抗炎药”的缩写，其为具有止痛、解热(降低高体温并缓解疼痛，但不破坏意识)和在较高剂量时具有抗炎作用(减少炎症)的治疗药物。术语“非甾体”用于将这些药物与甾体类药物区分开，所述甾体类药物的众多作用中包括类似的阻抑花生四烯酸(eicosanoid-depressing)、抗炎作用。作为止痛药，NSAID是独特的，因为它们是非麻醉性的。NSAID包括阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)和萘普生(naproxen)。NSAID通常被指示用于存在疼痛和炎症时治疗急性或慢性病症。NSAID一般被指示用于缓解以下病症的症状:类风湿性关节炎、骨关节炎、炎症性关节炎(例如，强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、莱特尔综合征(Reiter's syndrome)、急性痛风、痛经、转移性骨疼痛、头痛和偏头痛、术后痛、由于炎症和组织损伤引起的轻度至中度疼痛、发热、肠梗阻和肾绞痛。大多数NSAID用作酶即环氧合酶的非选择性抑制剂，抑制环氧合酶-1(COX-1)和环氧合酶-2(COX-2)同工酶。环氧合酶催化由花生四烯酸(本身是通过磷脂酶A2从细胞磷脂双层衍生的)形成前列腺素和血栓烷。在众多作用 中，前列腺素包括在炎症过程中用作信使分子。COX-2抑制剂包括塞来考昔(celecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、罗美昔布(lumiracoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)和伐地考昔(valdecoxib)。 
术语“癌症(cancer)”是指哺乳动物中特征通常为未调节的细胞生长的生理条件或描述所述生理条件。“肿瘤”包含一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌(carcinoma)、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤以及白血病(leukemia)或淋巴样恶性肿瘤(lymphoid malignancy)。所述癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)；肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC")、肺腺癌(adenocarcinoma of the lung)和肺鳞状细胞癌(squamous carcinoma of the lung)；腹膜癌；肝细胞癌；胃癌(gastric or stomach cancer)，包括胃肠癌；胰腺癌；成胶质细胞瘤；子宫颈癌；卵巢癌；肝癌(liver cancer)；膀胱癌；肝细胞瘤(hepatoma)；乳腺癌(breast cancer)；结肠癌；直肠癌；结肠直肠癌；子宫内膜癌或子宫癌；唾液腺癌；肾脏癌(kidney cancer)或肾癌(renal cancer)；前列腺癌；外阴癌(vulval cancer)；甲状腺癌；肝脏癌(hepatic carcinoma)；肛门癌；阴茎癌；以及头颈癌。 
“血液恶性肿瘤(Hematological malignancies)”(英式英语拼法为"Haematological"malignancies)为影响血液、骨髓和淋巴结的癌症类型。由于这三种通过免疫系统密切关联，因此影响三者中一者的疾病通常也会影响其它两者:尽管淋巴瘤为淋巴结的疾病，但其经常扩散到骨髓，影响血液。血液恶性肿瘤为恶性新生物("癌症")，并且它们通常是由血液学和/或肿瘤学的专家治疗的。在一些癌症中，"血液学/肿瘤学"是内科学的单一亚种，但在其它癌症中，它们被认为是不同的科室(也有外科肿瘤学和放射肿瘤学)。并不是所有的血液障碍都是恶性的("癌症性的")；还存在也由血液病专家治疗的其它血液病症。血液恶性肿瘤可源自两种主要的血液细胞谱系:骨髓细胞系和淋巴样细胞系。所述骨髓细胞系通常产生粒细胞、红细胞、血小板、巨噬细胞和肥大细胞；所述淋巴样细胞系产生B、T、NK和浆细胞。淋巴瘤、淋巴细胞白血病和骨髓瘤来自淋巴细胞系，而急性和慢性髓细胞性白血病,骨髓增生异常综合征和骨髓增生性疾病为骨髓源性的。白血病包括急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性单核细胞性白血病(AMOL)和小淋 巴细胞性淋巴瘤(SLL)。淋巴瘤包括何杰金氏淋巴瘤(全部四种亚型)和非-何杰金氏淋巴瘤(全部亚型)。 
“化疗药物”是可用于治疗癌症的化合物，而与其作用机理无关。化疗药物的种类包括，但是不限于：烷化剂、抗代谢药、纺丝体毒植物生物碱(spindle poison plant alkaloids)、细胞毒性/抗肿瘤抗生素(cytotoxic/antitumor antibiotics)、拓扑异构酶抑制剂(topoisomerase inhibitors)、抗体、光敏性药物和激酶抑制剂。化疗药物包括在“靶向疗法”和常规化学疗法中使用的化合物。化疗药物的实例包括：厄洛替尼(erlotinib)(Genentech/OSI Pharm.)、多西他赛(docetaxel)(Sanofi-Aventis)、5-FU(氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶，CAS No.51-21-8)、吉西他滨(gemcitabine)(Lilly)、PD-0325901(CAS No.391210-10-9,Pfizer)、顺铂(cisplatin)(顺-二胺、二氯化铂(II)、CAS No.15663-27-1)、卡铂(carboplatin)(CAS No.41575-94-4)、紫杉醇(paclitaxel)(Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、曲妥单抗(trastuzumab)(Genentech)、替莫唑胺(temozolomide)(4-甲基-5-氧代-2,3,4,6,8-五氮杂二环[4.3.0]壬-2,7,9-三烯-9-甲酰胺、CAS No.85622-93-1,Schering Plough)、他莫昔芬(tamoxifen)((Z)-2-[4-(1,2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]-N,N-二甲基-乙基胺,)、多柔比星(doxorubicin)()、Akti-1/2、HPPD和雷帕霉素(rapamycin)。 
化疗药物的其它实例包括：奥沙利铂(oxaliplatin)(Sanofi)、硼替佐米(bortezomib)(Millennium Pharm.)、舒尼替尼(sutent)(SU11248,Pfizer)、来曲唑(letrozole)(Novartis)、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)(Novartis)、XL-518(MEK抑制剂,Exelixis,WO2007/044515)、ARRY-886(MEK抑制剂,AZD6244,Array BioPharma,Astra Zeneca)、SF-1126(PI3K抑制剂,Semafore Pharmaceuticals)、BEZ-235(PI3K抑制剂,Novartis)、XL-147(PI3K抑制剂,Exelixis)、PTK787/ZK222584(Novartis)、氟维司群(fulvestrant)(AstraZeneca)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)(亚叶酸)、雷帕霉素(西罗莫司、 Wyeth)、拉帕替尼(lapatinib)(GSK572016,Glaxo Smith Kline)、lonafarnib(SARASARTM,SCH66336,Schering Plough)、索拉非尼(sorafenib)(BAY43-9006、Bayer Labs)、吉非替尼 (gefitinib)(AstraZeneca)、伊立替康(irinotecan)(CPT-11,Pfizer)、tipifarnib(ZARNESTRATM,Johnson&Johnson)、ABRAXANETM(Cremophor-free)、紫杉醇的白蛋白工程化纳米微粒制剂(albumin-engineered nanoparticle formulations of paclitaxel)(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Il)、凡德他尼(rINN，ZD6474， AstraZeneca)、chloranmbucil、AG1478、AG1571(SU5271；Sugen)、temsirolimus(Wyeth)、pazopanib(GlaxoSmithKline)、canfosfamide(Telik)、塞替派(thiotepa)和环磷酰胺(cyclosphosphamide)()；磺酸烷基酯(alkyl sulfonate)如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶(aziridine)如benzodopa、卡波醌、meturedopa和uredopa；乙撑亚胺(ethylenimine)和甲基氨基吖啶(methylamelamine)，包括六甲蜜胺、三亚胺嗪(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫化磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和trimethylomelamine；番荔枝内酯(acetogenin)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括合成性类似物托泊替康(topotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成性类似物)；cryptophycins(特别是cryptophycin1和cryptophycin8)；多拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin(包括合成性类似物KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；pancratistatin；sarcodictyin；spongistatin；氮芥如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；硝基脲如卡莫司汀、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素如烯二炔(enediyne)抗生素(例如刺孢霉素(calicheamicin)，刺孢霉素γ1I、刺孢霉素ωI1((Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33:183-186))；蒽环类抗生素(dynemicin)，dynemicin A；二膦酸盐(bisphosphonate)如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白生色团(neocarzinostatin chromophore)和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团(enediyne antibiotic chromophore)、aclacinomysin、 放线菌素(actinomycin)、authramycin、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、去甲柔红霉素(carminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine)、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基-多柔比星和去氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星、伊达比星、奈莫柔比星(nemorubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素如丝裂霉素C、麦考酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌罗霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星；抗代谢物如甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物如二甲叶酸(denopterin)、甲氨喋呤(methotrexate)、喋罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacytidine)、6-氮鸟苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、伊诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素如卡普睾酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素(anti-adrenal)如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂(folic acid replenisher)如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；伊达曲杀(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃坡霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登醇(maytansinoid)如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；mopidanmol；根瘤菌剂(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星 (pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基肼；丙卡巴肼(procarbazine)；多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,OR)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；单端孢菌毒素(trichothecene)(尤其是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A和anguidine)；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺；塞替派；6-硫代鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨喋呤；铂类似物如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨()；诺消灵(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；伊达曲杀(edatrexate)；柔红霉素；氨基喋呤(aminopterin)；卡培他滨(capecitabine)(Roche)；伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylornithine、DMFO)；类视黄醇(retinoid)如视黄酸(retinoic acid)；以及上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。 
以下物质也包括在“化疗药物”的定义中：(i)用于调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素药物，如抗雌激素药物(anti-estrogen)和选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator,SERM)，包括例如他莫昔芬(包括 枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛西芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和(枸橼酸托米芬(toremifine citrate))；(ii)抑制芳香酶(调节肾上腺中雌激素产生)的芳香酶抑制剂，例如4(5)-咪唑、氨鲁米特、(醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))、(依西美坦(exemestane)；Pfizer)、formestanie、法倔唑(fadrozole)、(伏氯唑(vorozole))、 (来曲唑；Novartis)和(阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素药物(anti-androgen)，如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)以及曲沙他滨(troxacitabine)(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂，例如MEK抑制剂(WO2007/044515)；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制异常细胞增殖中所涉及的信号转 导途径中的基因表达的那些反义寡核苷酸，例如PKC-α、Raf和H-Ras，如oblimersen(Genta Inc.)；(vii)核酶如VEGF表达抑制剂(例如 )和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗如基因治疗疫苗，例如 和rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂如rmRH；(ix)抗血管生成药物如贝伐单抗(Genentech)；以及上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。 
还包括在“化疗药物”定义中的有治疗性抗体，比如阿仑珠单抗(alemtuzumab，Campath)、贝伐珠单抗(Genentech)；西妥昔单抗(Imclone)；帕木单抗(panitumumab，Amgen)、利妥昔单抗(Genentech/Biogen Idec)、培妥珠单抗(pertuzumab， 2C4,Genentech)、曲妥单抗(Genentech)、托西莫单抗单抗(Bexxar,Corixia)和抗体药物轭合物奥吉妥珠单抗(gemtuzumab ozogamicin，Wyeth)。 
具有作为化疗药物的治疗潜力而与本发明的Btk抑制剂联用的人源化单克隆抗体包括：阿仑珠单抗(alemtuzumab)、阿泊珠单抗(apolizumab)、阿塞珠单抗(aselizumab)、atlizumab、bapineuzumab、贝伐珠单抗(bevacizumab)、莫比伐珠单抗(bivatuzumab mertansine)、莫坎妥珠单抗(cantuzumab mertansine)、西利珠单抗(cedelizumab)、赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、cidfusituzumab、cidtuzumab、达克珠单抗(daclizumab)、依库珠单抗(eculizumab)、依法珠单抗(efalizumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄利珠单抗(erlizumab)、泛维珠单抗(felvizumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、奥吉妥珠单抗(gemtuzumab ozogamicin)、奥英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)、ipilimumab、拉贝珠单抗(labetuzumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、美泊珠单抗(mepolizumab)、莫维珠单抗(motavizumab)、motovizumab、那他珠单抗(natalizumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、nolovizumab、numavizumab、ocrelizumab、奥马珠单抗(omalizumab)、帕利珠单抗(palivizumab)、帕考珠单抗(pascolizumab)、pecfusituzumab、pectuzumab、培妥珠单抗(pertuzumab)、培克珠单抗(pexelizumab)、ralivizumab、雷珠单抗(ranibizumab)、瑞利珠单抗(reslivizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab)、resyvizumab、罗维珠单抗(rovelizumab)、卢利珠单抗(ruplizumab)、西罗珠单 抗(sibrotuzumab)、西利珠单抗(siplizumab)、索土珠单抗(sontuzumab)、他珠单抗(tacatuzumab tetraxetan)、tadocizumab、他利珠单抗(talizumab)、特非珠单抗(tefibazumab)、托珠单抗(tocilizumab)、托利珠单抗(toralizumab)、曲司珠单抗(trastuzumab)、Tucotuzumab西莫白介素(tucotuzumab celmoleukin)、tucusituzumab、umavizumab、乌珠单抗(urtoxazumab)和维西珠单抗(visilizumab)。 
“代谢物”是通过具体化合物或其盐在体内的代谢而产生的产物。可使用本领域已知的常规技术鉴定化合物的代谢物，并使用如本申请所述的试验确定它们的活性。所述产物可起因于例如所给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶法裂解等。因此，本发明包括本发明化合物的代谢物，包括由以下方法产生的化合物，所述方法包括使本发明式I或II化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间。 
术语“包装说明书”是指通常包括在治疗产品的市售包装中的说明书，其含有关于适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或注意事项的信息，这些信息涉及上述治疗产品的使用。 
术语“手性”是指具有镜像配偶体(mirror image partner)不可重叠性质的分子，而术语“非手性”是指可与其镜像配偶体重叠的分子。 
术语“立体异构体”是指具有相同化学组成但原子或基团在空间上的排列不同的化合物。 
“非对映异构体”是指具有两个或更多手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱来分离。 
“对映异构体”是指互为不可重叠镜像的化合物的两种立体异构体。 
本申请使用的立体化学定义和常规用语(convention)通常遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；and Eliel,E.and Wilen,S.、“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。本发明化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同立体异构形式存在。预期的是，本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomers)及它们的混合物如外消旋混合物，形成了本发明的 部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或者R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或者(+)和(-)用于指定平面偏振光由化合物引起的旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构而言，除了这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，所述异构体的混合物通常称作对映异构混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当化学反应或方法中没有立体选择性或立体专一性时可出现这种情况。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指两种对映异构物质的等摩尔混合物，其没有光学活性。对映异构体可通过手性分离方法从外消旋混合物中分离出来，所述手性分离方法为例如超临界流体色谱法(SFC)。在单独的对映异构体中，手性中心处的构型的归属描述在表1的示例性结构中，同时立体化学确定等待例如x射线晶体学数据。 
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可通过低能垒(low energy barrier)互相转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称为质子移变互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组进行的互相转化。 
术语“可药用盐”表示不是生物学不期望的盐。可药用盐包括酸式加成盐和碱式加成盐。短语“可药用的”表明所述物质或组合物必须与制剂所包含的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物是化学和/或毒理学相容的。 
术语“可药用酸加成盐”表示与无机酸和有机酸形成的那些可药用盐，所述无机酸为例如盐酸,氢溴酸,硫酸,硝酸,碳酸,磷酸，和所述有机酸选自脂肪族类有机酸、环脂族类有机酸、芳族类有机酸、芳脂族类有机酸、杂环类有机酸、羧酸类有机酸和磺酸类有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、门冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸,苯甲酸,肉桂酸,扁桃酸,双羟萘酸,苯基乙酸,甲磺酸(“mesylate”),乙磺酸,对甲苯磺酸和水杨酸。 
术语“可药用碱加成盐”表示与有机碱或无机碱形成的那些可药用盐。可 药用无机碱的实例包括钠盐、钾盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐和铝盐。衍生自可药用有机无毒碱的盐包括以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、氨基丁三醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、氨基丁三醇(tromethamine)、N-甲基葡糖胺、多元胺树脂。 
“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子与本发明化合物的缔合物(association)或络合物(complex)。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。 
术语“EC50”为半数最大有效浓度，并且表示在体内获得具体作用最大值的50％所需的具体化合物的血浆浓度。 
术语“Ki”为抑制常数并且表示具体抑制剂与受体的绝对亲和力。其是用竞争结合测定测量的并且等于在不存在竞争配体(例如，放射配体)的情况下，具体化合物占据所述受体的50％时的浓度。可将Ki值对数转化为pKi值(-log Ki)，其中较高值表明指数级较大效力。 
术语“IC50”为半数最大抑制浓度并且表示在体外实现对生物过程的50％抑制所需的具体化合物的浓度。可将IC50值对数转化为pIC50值(-log IC50)，其中较高值表明指数级较大效力。所述IC50值不是绝对值，而是依赖于实验条件例如所使用的浓度，并且可用Cheng-Prusoff方程转化成绝对抑制常数(Ki)(Biochem.Pharmacol.(1973)22:3099)。可计算其它百分比抑制参数，例如IC70、IC90等。 
术语“本发明化合物”和“式I化合物”包括式I化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和可药用盐和前药。 
本申请提供的任意式或结构(包括式I化合物)也预期表示所述化合物的水合物、溶剂化物和多晶型和它们的混合物。 
本申请给出的任意式或结构(包括式I化合物)也预期表示所述化合物的同位素标记形式和未标记形式。同位素标记的化合物具有本申请给出的式所描述的结构，不同的是一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子替换。可结合到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、 氟和氯的同位素，例如但不限于2H(氘D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、 31P、32P、35S、36Cl和125I。各种同位素标记的本发明化合物例如其中结合了放射性同位素例如3H、13C和14C的那些化合物。所述同位素标记的化合物可用在代谢研究、反应动力性研究、检测或成像技术例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层成像(SPECT)(包括药物或底物组织分布测定)中，或用在放射活性治疗患者中。氘标记或氘取代的本发明化合物可具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)性质，涉及分布、代谢和排泄(ADME)。用较重同位素例如氘取代可因较大代谢稳定性而得到一些治疗益处，例如体内半衰期延长或剂量需要量减少。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。同位素标记的本发明化合物及其前药可大体上通过以下方式用实施例中披露的操作和下面描述的制备方法来制备，所述方式为用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。此外，用较重同位素特别是氘(即，2H或D)取代可因较大代谢稳定性而得到一些治疗益处，例如体内半衰期延长或剂量需要量减少或治疗指数得到改善。应当理解的是，该上下文中的氘被认为是式化合物(I)中的取代基。所述较重同位素(特别是氘)的浓度可通过同位素富集因子(isotopic enrichment factor)定义。在本发明的化合物中，未被专门指定为特定同位素的原子是表示该原子的任意稳定同位素。除非另有说明，当将一处位置专门指定为"H"或"氢"，该位置应被理解为具有天然丰度同位素组成的氢。因此，本在本发明化合物中，被专门指定为氘(D)的任意原子意欲表示氘。 
8-氟酞嗪-1(2H)-酮化合物 
本发明提供式I的8-氟酞嗪-1(2h)-酮化合物，包括式Ia-If及其药用制剂，所述化合物潜在用于治疗由Btk调节的疾病、病症和/或障碍: 
或其立体异构体、互变异构体或可药用盐，其中: 
X1为CR1或N； 
X2为CR2或N； 
X3为CR3或N； 
其中X1、X2和X3中的一个或两个为N； 
R1、R2和R3独立地选自H、F、Cl、CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3和-OCH2CH2OH； 
R4选自H、F、Cl、CN、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-CH(CF3)OH、-CH2F、-CHF2、-CH2CHF2、-CF3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、环丙基、环丙基甲基、1-羟基环丙基、咪唑基、吡唑基、3-羟基-氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基和氮杂环丁烷-1-基； 
R5选自-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN和-CH2CH2OH； 
或者两个R5基团形成3-、4-、5-或6-元碳环或杂环； 
或者R5基团与R7基团形成3-、4-、5-或6-元碳环或杂环； 
n为0、1、2、3或4； 
R6选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3和-OCH2CH2OH； 
R7选自H、-CH3、-S(O)2CH3、环丙基、氮杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基和吗啉-4-基； 
Z1为CR8或N，其中R8选自H、F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3和-OCH2CH2OH； 
Z2为CR9或N，其中R9选自H、-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2OH；和 
Y1和Y2独立地选自CH和N，其中Y1和Y2不都为N。 
式I化合物的示例性实施方案包括式Ia-If化合物: 
式I化合物的示例性实施方案包括其中X1为N，X2为CR2和X3为CR3。 
式I化合物的示例性实施方案包括其中X1为CR1，X2为N和X3为CR3。 
式I化合物的示例性实施方案包括其中X1为CR1，X2为CR2和X3为N。 
式I化合物的示例性实施方案包括其中:X1和X3为N，X1和X2为N，或X2和X3为N。 
式I化合物的示例性实施方案包括其中X2为CR2和R2为F。 
式I化合物的示例性实施方案包括其中X1和X3为CH。 
式I化合物的示例性实施方案包括其中R4为-CH2OH。 
式I化合物的示例性实施方案包括其中R5为-CH3和n为1或2。 
式I化合物的示例性实施方案包括其中R7为氧杂环丁烷-3-基. 
式I化合物的示例性实施方案包括其中Y1为CH。 
式I化合物的示例性实施方案包括其中Y2为CH。 
式I化合物的示例性实施方案包括其中Y1为N。 
式I化合物的示例性实施方案包括其中Y2为N。 
式I化合物的示例性实施方案包括其中Z1为CH。 
式I化合物的示例性实施方案包括其中Z2为CH。 
式I化合物的示例性实施方案包括其中Z1为N。 
式I化合物的示例性实施方案包括其中Z2为N。 
本发明也提供式II的8-氟酞嗪-1(2h)-酮化合物，其潜在用于治疗由Btk激酶调节的疾病、病症和/或障碍: 
或其立体异构体、互变异构体或可药用盐，其中: 
X1为CR1或N； 
X2为CR2或N； 
X3为CR3或N； 
其中X1、X2和X3中的一个或两个为N； 
Y1和Y2独立地选自CH和N，其中Y1和Y2不都是N； 
R1、R2和R3独立地选自H、F、Cl、CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3和-OCH2CH2OH； 
R4选自H、F、Cl、CN、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-CH(CF3)OH、-CH2F、-CHF2、-CH2CHF2、-CF3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OP(O)(OH)2、环丙基、环丙基甲基、1-羟基环丙基、咪唑基、吡唑基、3-羟基-氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基和氮 杂环丁烷-1-基； 
R6选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3和-OCH2CH2OH； 
R8选自C6-C20芳基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C1-C20杂芳基、-(C6-C20芳基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C20杂芳基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C20杂芳基)-(C2-C20杂环基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C20杂芳基)-(C2-C20杂环基)-(C1-C6烷基)、-(C1-C20杂芳基)-(C1-C6烷基)和-(C1-C20杂芳基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)；其中芳基、碳环基、杂环基和杂芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、CN、-CH3、-CH2CH3、CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-C(CH3)2CONH2、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、CO2H、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、＝O、-OCH2CH2N(CH3)2、-OP(O)(OH)2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、环丙基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基、N-甲基-N-氧杂环丁烷-3-基氨基、氮杂环丁烷-1-基甲基和吗啉代。 
式II化合物的示例性实施方案包括其中R8为-(C1-C20杂芳基)-(C2-C20杂环基)。 
式II化合物的示例性实施方案包括其中R8为吡啶基。 
式II化合物的示例性实施方案包括其中R8为-(吡啶基)-(哌嗪基)。 
式II化合物的示例性实施方案包括其中R8为C1-C20杂芳基。 
式II化合物的示例性实施方案包括其中R8选自: 
嘧啶基， 
6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基， 
5-(吗啉-4-羰基)-2-吡啶基， 
吡唑基， 
噻唑基， 
6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基， 
噁唑基， 
异噁唑基， 
咪唑基， 
5-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基， 
1,2,3-三唑基， 
4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪， 
吡嗪基，和 
5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基。 
式II化合物的示例性实施方案包括其中R8为 
其中R9选自H、-CH3、-CH2OCH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CH2CH2CN、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、环丙基、环丙基甲基、氧杂环丁烷基和氧杂环丁烷基甲基。 
式II化合物的示例性实施方案包括其中X1为N，X2为CR2，和X3为CR3。 
式II化合物的示例性实施方案包括其中X1为CR1，X2为N和X3为CR3。 
式II化合物的示例性实施方案包括其中X1为CR1，X2为CR2和X3为N。 
式II化合物的示例性实施方案包括其中X1和X3为N，X1和X2为N，或X2和X3为N。 
式II化合物的示例性实施方案包括其中X2为CR2和R2为F。 
式II化合物的示例性实施方案包括其中X1和X3为CH。 
式II化合物的示例性实施方案包括其中R4为-CH2OH。 
本发明的式I和II化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同立体异构形式存在。预期的是，本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于 非对映异构体、对映异构体和阻转异构体及它们的混合物如外消旋混合物，形成了本发明的部分。 
此外，本发明包括所有非对映异构体，包括顺式-反式(几何)异构体和构象异构体。例如，若式I化合物含有双键或稠环，则其顺式和反式形式以及其混合物都包括在本发明的范围中。 
在本申请所示的结构中，当未指定任何具体手性原子的立体化学时，则预期了所有立体异构体并且都包括在本发明的化合物中。当立体化学被表示具体构型的楔形实线(solid wedge)或虚线指定时，则所述立体异构体被如此指定和定义。 
本发明化合物可以呈非溶剂化形式以及与药用溶剂如水、乙醇等形成的溶剂化形式存在，预期的是本发明包括溶剂化和非溶剂化形式。 
本发明化合物可以按不同的互变异构形式存在，并且所有这些形式都包括在本发明的范围中。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可通过低能垒互相转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子移变互变异构体)包括通过质子迁移进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组进行的互相转化。 
生物学评价 
式I化合物作为酶活性(或其它生物活性)抑制剂的相对效力可通过以下方式来建立，所述方式为确定每种化合物抑制活性至预定义程度时的浓度，然后比较结果。通常，优选的是在生物化学测定中确定抑制50％活性的浓度，即50％抑制浓度或"IC50"。可使用本领域已知的常规技术来确定IC50值。大体上，可通过以下方式确定IC50，所述方式为在一定浓度范围的进行研究的抑制剂存在下，测量给定酶的活性。然后将通过实验获得的酶活性值对所使用的抑制剂浓度作图。将显示50％酶活性的抑制剂的浓度(与在缺少任意抑制剂情况下的活性相比较)设为IC50值。类似地，可通过活性的适当确定结果来定义其它抑制浓度。例如，在一些情况下可能期望确立90％抑制浓度即IC90，以此类推。 
式I化合物是通过标准生物化学Btk激酶测定测试的(实施例901)。 
可用于测试式I化合物的标准细胞Btk激酶测定的一般操作为Ramos Cell Btk测定(实施例902)。 
标准细胞B-细胞增生测定可用于测试式I化合物，其中使用自Balb/c小鼠的脾纯化的B-细胞(实施例903)。 
标准细胞T-细胞增生测定可用于测试式I化合物，其中使用自Balb/c小鼠的脾纯化的T-细胞(实施例904)。 
可用式I化合物进行CD86抑制测定来测定其对B细胞活性的抑制，使用自8-16周龄Balb/c小鼠的脾纯化的全鼠脾细胞(实施例905)。 
可用式I化合物进行B-ALL细胞存活测定来测量培养物中活B-ALL细胞的数目(实施例906)。 
可用式I化合物进行CD69全血测定以确定化合物对人全血中由B淋巴细胞产生CD69的抑制，所述由B淋巴细胞产生CD69是被具有羊F(ab’)2抗人IgM的交联表面IgM激活的(实施例907)。CD69是牵涉淋巴细胞迁移和细胞因子分泌的II型C-型凝集素。CD69表达代表了最早可获得的白细胞活化指示剂之一，并且它的快速诱导是通过转录激活发生的(Vazquez et al(2009)Jour.of Immunology Published October19,2009,doi:10.4049/jimmunol.0900839)。抗原受体刺激被选择性Btk抑制剂的浓度依赖性抑制诱导淋巴细胞激活标志物CD69的细胞表面表达(Honigberg et al(2010)Proc.Natl.Acad.Sci.107(29):13075-13080)。因此，选择性Btk抑制剂对CD69的抑制可能与一些B-细胞障碍的治疗性效力相关。示例性式I化合物的CD69Hu血液FACS IC70值呈现在表1和2中。 
式I示例性化合物的细胞毒性或细胞生长抑制活性可通过以下方式来测量:在细胞培养介质中建立增生的哺乳动物肿瘤细胞系，添加式I化合物，将所述细胞培养约6小时至约5天；和测量细胞存活力(实施例908)。基于细胞的体外测定用于测量存活力，即增生(IC50),细胞毒性(EC50)和细胞凋亡的诱导(胱天蛋白酶激活)并且可用于预测抗血液恶性肿瘤和实体瘤的临床效力。 
式I化合物与化疗剂的组合的体外效力可通过实施例908的细胞增生测定；CellTiter-荧光细胞存活力测定(从Promega Corp.,Madison,WI购得)来测量。该均相测定方法是基于鞘蛾目荧光素酶的重组表达(US5583024；US5674713；US5700670)并且基于所存在的ATP(代谢活性细胞的指示物)的量确定培养物中活细胞的数目(Crouch et al(1993)J.Immunol.Meth.160:81-88；US6602677)。所述CellTiter-测定是在96孔或384孔板式中 进行的，使其顺从自动化高通量筛选(HTS)(Cree et al(1995)AntiCancer Drugs6:398-404)。所述均相测量操作包括直接向在补充有血清的培养基中培养的细胞中添加单一试剂(CellTiter-Reagent)。不需要细胞洗涤、除去培养基和多移液步骤。在添加试剂并混合后，所述系统在10分钟内在384-孔板式中最低检测15个细胞/孔。 
所述均相"添加-混合-测量"模式导致细胞溶解并生成与存在的ATP的量成比例的荧光信号。ATP的量与培养物中存在的细胞的数目成正比例。所述CellTiter-测定生成"辉光型"荧光信号，其是由荧光素酶反应产生的，其具有通常大于五小时的半衰期，依赖于所使用的细胞类型和培养基。活细胞以相对荧光单位(RLU)来表示。所述底物即甲虫荧光素(Beetle Luciferin)被重组萤火虫荧光素酶氧化性脱羧，伴随着ATP转化成AMP和生成光子。延长的半衰期导致不再需要使用试剂注射器并且提供以连续或分批模式加工多个板的灵活性。该细胞增生测定可用于各种多孔板式，例如96或384孔板式。数据可通过光度计或CCD相机成像设备来记录。所述荧光输出以随时间测量的相对光单元(RLU)来呈现。 
式I示例性化合物和其与化疗剂的组合的抗增生效力是通过CellTiter-测定(实施例908)抗一些血液肿瘤细胞系来测定的。就所测试的化合物和组合建立EC50值。 
制备并表征了表1和2中的示例性式I化合物，并且根据本发明的方法测试对Btk的抑制，并且具有以下结构和相应的名称(ChemDraw Ultra,版本9.0.1,和ChemBioDraw,版本11.0,CambridgeSoft Corp.,Cambridge MA)。在式I化合物或中间体存在不止一种名称时，以化学结构为准。 
表1.
表2.
式I化合物的给药 
可通过适于待处置的病症的途径给予式I化合物。合适的途径包括口服途径、胃肠外途径(包括皮下、肌肉内、静脉内、动脉内、皮内、鞘膜内和硬膜外途径)、经皮途径、直肠途径、经鼻途径、局部途径(包括口腔和舌下途径)、阴道途径、腹膜内途径、肺内途径和鼻内途径。对于局部免疫抑制处置，所述化合物可通过病灶内给药(intralesional administration)给予，包括灌注或者将移植物与抑制剂在移植之前相接触。应当理解的是，优选的途径可随着例如接受者的情况而改变。当式I化合物是经口给药时，其可与可药用载体或赋形剂配制为丸剂、胶囊、片剂等。当式I化合物是肠胃外给药时，其可与可药用的肠胃外媒介物配制，并且呈如下文详述的单位剂量可注射形式。 
治疗人类患者的剂量可为约10毫克至约1000毫克的式I或II化合物。典型的剂量可为约100毫克至约300毫克化合物。剂量可每日一次(QID)、每日两次(BID)或更频繁给药，这取决于药物代谢动力学和药效学性质，包括具体化合物的吸收、分布、代谢和排泄。此外，毒性因素可能影响剂量和给药方案。当口服给药时，在指定时间期限内，丸剂、胶囊剂或片剂可每日服用，或以更低的频率服用。所述方案可重复多个治疗周期。 
用式I或II化合物进行治疗的方法 
本发明式I或II化合物用于治疗患有由异常细胞生长引起的疾病或病症的人或动物患者，因此，与Btk激酶相关的功能或行为例如免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌障碍或神经障碍可用如下方法治疗，所述方法包括向所述患者给药如上定义的本发明化合物。也可通过以下方法制备患有癌症的人或动物患者，所述方法包括向所述患者给药如上定义的本发明化合物。所述患者的症状可因此得到好转或改善。 
式I或II化合物可用于体外、原位和体内诊断或治疗处置动物细胞、有机体或相关病理性病症，例如全身性炎症和局部炎症、免疫-炎症性疾病如类风湿性关节炎、免疫抑制、器官移植排斥、变态反应、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、皮炎、哮喘、全身性红斑狼疮、舍格伦综合征、多发性硬化、硬皮病/全身性硬化症、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣和用于全身关节保护性作用。 
本发明方法还包括治疗例如以下疾病：关节炎性疾病如类风湿性关节炎、单关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、脊椎炎；贝赫切特病；脓毒病、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、革兰氏阳性脓毒病和中毒性休克综合征；继发于败血症的多发性器官损伤综合征、创伤或出血；眼部障碍(ophthalmic disorder)例如变应性结膜炎、春季结膜炎、葡萄膜炎(uveitis)和甲状腺相关眼病(thyroid-associated ophthalmopathy)；嗜酸细胞肉芽肿(eosinophilic granuloma)；肺或呼吸疾病如哮喘、慢性支气管炎、变应性鼻炎、ARDS、慢性肺部炎症性疾病(例如，慢性阻塞性肺病)、硅肺病、肺结节病、胸膜炎(pleurisy)、肺泡炎(alveolitis)、血管炎、肺气肿(emphysema)、肺炎、支气管扩张和肺型氧中毒(pulmonary oxygen toxicity)；心肌膜、脑或骨端的再灌注损伤；纤维化如囊性纤维化；瘢痕疙瘩形成或瘢痕组织形成；动脉粥样硬化；自身免疫性疾病如全身性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性甲状腺炎、多发性硬化、一些形式的糖尿病和Reynaud综合征(Reynaud's syndrome)；和移植排斥障碍如GVHD和同种异体移植物排斥；慢性肾小球肾炎；炎症性肠病如慢性炎症性肠病(CIBD)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和坏死性小肠结肠炎；炎症性皮肤病如接触性皮炎、特应性皮炎、牛皮癣或或荨麻疹；由于感染引起的发热和肌痛；中枢或外周神经系统炎性疾病如脑膜炎、脑炎和由于小创伤引起的脑或脊髓损伤(brain or spinal cord injury due to minor trauma)；斯耶格伦氏综合征(Sjogren’s syndrome)；牵涉白细胞渗出的疾病(diseases involving leukocyte diapedesis)；酒精性肝炎(alcoholic hepatitis)；细菌性肺炎(bacterial pneumonia)；抗原-抗体复合物介导的疾病(antigen-antibody complexmediated disease)；低血容量性休克(hypovolemic shock)；I型糖尿病(Type I diabetes mellitus)；急性和迟发型超敏反应(acute and delayed hypersensitivity)；由于白细胞恶性增生和转移引起的病症(disease states due to  leukocyte dyscrasia and metastasis)；热损伤；粒细胞输注相关综合征(granulocyte transfusion-associated syndrome)；和细胞因子诱导的毒性。 
本发明方法还包括治疗癌症，所述癌症选自乳癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、胰脏癌、骨髓障碍、淋巴瘤、毛细胞癌、口腔癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌症、何杰金氏病、白血病、支气管癌、甲状腺癌、肝脏和肝内胆管癌、肝细胞癌、胃癌、神经胶质瘤/成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾脏和肾盂癌、膀胱癌、子宫癌、子宫颈部癌(uterine corpus)、多发性骨髓瘤、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞白血病、慢性淋巴样白血病(CLL)、髓细胞性白血病、口腔和咽癌、非何杰金淋巴瘤、黑色素瘤和绒毛状结肠腺瘤。 
本发明方法可用于治疗经受或可经受再灌注损伤的受试者，所述再灌注损伤即由以下情况导致的损伤：组织或器官经受了一段时间缺血，然后再灌注。术语“局部缺血”是指由于动脉血流入受阻引起的局部组织缺血。短暂性局部缺血然后再灌注特征性地导致嗜中性粒细胞活化并在感染区转移渗过血管的内皮。经活化的嗜中性粒细胞的累积，随后导致产生反应性氧代谢产物，其破坏所牵涉的组织或器官的组分。该“再灌注损伤”现象通常与例如以下病症有关：血管性休克(包括全身缺血和局灶性缺血(global and focal ischemia))、失血性休克(hemorrhagic shock)、心肌缺血(myocardial ischemia)或梗塞(infarction)、器官移植(organ transplantation)和脑血管痉挛(cerebral vasospasm)。举例而言，在心脏搭桥操作结束时或在心脏停搏过程中，当被阻止接受血液的心脏开始再灌注时就会发生再灌注损伤。预期的是，抑制Btk活性可导致所述情况中再灌注损伤量减少。 
药物制剂 
为了使用本发明化合物对哺乳动物(包括人)进行治疗性处置，通常根据标准药学实践将其配制为药物组合物。根据本发明的这一方面，其提供了药物组合物，其包含本发明化合物，以及结合有药用稀释剂或载体。 
典型的制剂通过将本发明化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合来制备。合适的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员公知的，并且包括以下物质，如碳水化合物、蜡、水溶性聚合物和/或水可溶胀聚合物(swellable polymer)、亲水性物质或疏水性物质、明胶、油、溶剂、水等。所用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决于应用本发明化合物的方式和目的。通常基于本领域技术人员认为给予哺乳动物安全的溶剂(GRAS)来选择溶剂。一般而言，安全溶剂为无毒性水性溶剂如水和可在水中溶解或混溶的其它无毒性溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、聚乙二醇(例如，PEG400、PEG300)等及其混合物。制剂还可包括以下物质中的一种或多种：缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂(opaquing agent)、助流剂、加工助剂(processing aid)、着色剂、增甜剂、芳香剂、矫味剂和提供药物(即本发明化合物或其药物组合物)的优质外观或辅助制造药物产品(即药物)的其它已知添加剂。 
制剂可使用常规溶出和混合操作制备。例如，将散装的药品(即，本发明化合物或化合物的经稳定形式(例如，与环糊精衍生物或其它已知复合剂(complexation agent)的复合物))在一种或多种上述的赋形剂存在下溶于合适的溶剂中。通常将本发明化合物配制成以下药物剂型，所述药物剂型提供容易可控的药物剂量，且使患者能够依从所开出的方案。 
根据用于给药药物的方法，用于施用的药物组合物(或制剂)可按多种方式包装。一般地，用于分配的物品(article)包括容器，容器内存放有适当形式的药物制剂。合适的容器是本领域技术人员公知的，并且包括以下物质，如瓶(塑料的和玻璃的)、小袋(sachet)、安瓿、塑料袋、金属圆筒等。容器还可包括防止不慎取得包装中的内含物的的防干扰装置(tamper-proof assemblage)。此外，在容器上具有描述容器中的内含物的标签。所述标签还可包括适当的注意事项。 
可制备本发明化合物的药物制剂用于多种给药途径和类型。例如，具有期望纯度的式I或II化合物可任选与药用稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂(Remington's Pharmaceutical Sciences(1980)16th edition,Osol,A.Ed.)以冻干制剂、磨细的粉末剂或水溶液剂形式混合。配制可如下进行：在环境温度在适当的pH以及在适当的纯度，与生理学可接受的载体(即在采用的剂量和浓度下对接受者是无毒性的载体)混合。配制的pH主要取决于具体用途和化合 物的浓度，但范围可为约3至约8。在pH为5的乙酸盐缓冲液中配制是合适的实施方案。 
化合物通常可按固体组合物、冻干制剂或水性溶液剂形式储存。 
按与良好医学实践一致的方式(即，量、浓度、时间表、过程、媒介物和给药途径)来配制、确定剂量和给药本发明的药物组合物。在此背景下考虑的因素包括所治疗的具体障碍、所治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床情况、病症的起因、药物的递送位点、给药方法、给药的时间表和医学实践者已知的其它因素。所给药的化合物的“治疗有效量”将由这些考虑因素控制，并且是预防、改善或治疗过度增殖性病症所需的最小量。 
作为通常的建议，每剂量肠胃外给药的初始药学有效量的抑制剂为约每日0.01-100毫克/kg，即约0.1至20毫克/kg患者体重，所使用的化合物的典型的最初范围为0.3至15毫克/kg/日。 
可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在所用的剂量和浓度下对接受者是无毒性的，并且包括缓冲剂如磷酸盐、枸橼酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸(methionine)；防腐剂(如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵(hexamethonium chloride)；苯扎氯铵、苄索氯胺；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚(resorcinol)；环己醇；3-戊醇和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，如EDTA；糖如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐的抗衡离子，如钠；金属络合物(例如，Zn-蛋白质络合物)；和/或非离子型表面活性剂，如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。活性药物成分还可包埋在通过例如凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊中，例如在胶体药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊(nanocapsules))中或在巨乳液(macroemulsion)中，分别为羟基甲基纤维素或明胶微胶囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊。所述技术披露于Remington's Pharmaceutical Sciences16th edition,Osol,A.Ed.(1980)中。 
可制备式I化合物的缓释制剂。缓释制剂的合适实例包括含有式I化合物的固态疏水性聚合物的半渗透性基质，其中基质以成形的制品形式(例如 薄膜或微胶囊)存在。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(US3773919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸的共聚物、非降解性乙烯-乙酸乙烯酯、降解性乳酸-羟乙酸共聚物如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-羟乙酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。 
所述制剂包括适于本申请详述的给药途径的那些制剂。制剂可适宜地以单位剂量形式存在并可通过药学领域公知的任何方法制备。技术和制剂通常参见Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)。所述方法包括使活性成分与构成一种或多种助剂(accessory ingredient)的载体结合的步骤。通常制剂如下制备：使活性成分与液态载体或微细粉碎的固态载体或与这两种载体同时均匀和紧密的结合，然后必要时，对产品进行成型。 
适于口服给药的式I或II化合物的制剂可制备为离散的单位，如各自含有预定量的式I或II化合物的丸剂、胶囊剂、扁囊剂或片剂。压制片可如下制备：在合适的机器中对自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分以及任选混合的粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂进行压制。模制片可如下制备：在合适的机器中对用惰性液态稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物进行模制。可任选对片剂进行包衣或刻痕，并任选进行配制以提供活性成分从其中缓慢或控制释放。可制备片剂、含片(troche)、糖锭、水性混悬剂或油性混悬剂、可分散粉末剂或可分散颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂例如明胶胶囊、糖浆剂或酏剂，以用于口服。预期用于口服的式I或II化合物的制剂可根据制备药物组合物的领域已知的任何方法制备，所述组合物可含有一种或多种试剂，包括增甜剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供适口的制剂。含有活性成分以及混合有适于制造片剂的无毒性生理学可接受的赋形剂的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂(granulating and disintegrating agent)，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或可通过已知技术(包括微胶囊化)包衣，以延迟在胃肠道的崩解和吸收，由此在较长的时间提供持续的作用。例如，可采用延时物质，如单独的或与蜡结合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。 
对于治疗眼部或其它外部组织如嘴和皮肤而言，所述制剂优选应用为局部软膏剂(ointment)或乳膏剂(cream)，其含有的活性成分的量为例如，0.075至20％w/w。当配制成软膏剂时，活性成分可与石蜡(paraffinic)或可与水混溶的软膏基质一起使用。可供选择地，活性成分可与水包油性乳膏基质一起配制成乳膏。如果期望的话，乳膏基质的水相可包括多元醇(即，具有两个或更多个羟基的醇)，如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及这些醇的混合物。局部制剂可预期包括增强活性成分通过皮肤或其它作用区域吸收或渗透的化合物。所述皮肤渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜和相关类似物。本发明乳剂的油相可由已知成分以已知方式构成。尽管所述相可仅包含乳化剂，但期望的是包括至少一种乳化剂与脂肪或油的混合物或至少一种乳化剂与脂肪和油两者的混合物。优选地，亲水性乳化剂与亲脂性乳化剂一起用作稳定剂。还优选的是，即包括油又包括脂肪。含有或不含有稳定剂的乳化剂构成了所谓的乳化蜡(emulsifying wax)，所述蜡和油和脂肪一起构成了形成软膏制剂的油性分散相的所谓乳化软膏基质。适用于本发明制剂的乳化剂和乳化稳定剂包括60、80、十八醇/十六醇(cetostearyl alcohol)、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。 
式I和II化合物的水性混悬剂含有活性物质以及混合有适于制备水性混悬剂的赋形剂。所述赋形剂包括助悬剂，如羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶，以及分散剂或润湿剂(dispersing or wetting agent)，如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七亚乙氧基十六醇(heptadeca ethyleneoxycetanol))、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇脱水物(hexitol anhydride)的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(polyoxyethylene sorbitan monooleate))。水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种增甜剂如蔗糖或糖精。 
式I和II化合物的药物组合物可呈无菌注射制剂，如无菌注射水性混悬剂或油性混悬液制剂形式存在。该混悬液可使用上文已提及的合适的分散剂或润湿剂和助悬剂根据本领域已知方法配制。无菌注射制剂还可以是于无毒 性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，如于1,3-丁二醇中的溶液，或制备为冻干粉末。可使用的可接受媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等张氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油(sterile fixed oil)通常可用作溶剂或助悬介质。出于该目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成性甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸同样可用于制备注射剂。 
可与载体物质结合以产生单一剂量形式的活性成分的量将随着所治疗的宿主和具体的给药模式而变化。例如，意在对人类口服给药的定时释放制剂可含有约1至1000毫克活性物质，以及混合有适当和适宜量的载体物质，所述载体其可占总组合物的约5至约95％(重量:重量)。可制备药物组合物以提供给药时容易测量的量。例如，意在用于静脉输注的水溶液每毫升溶液可含有约3至500μg活性成分，从而实现以约30毫升/hr的速率输注合适体积。 
适于肠胃外给药的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液剂，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与预期接受者的血液等张的溶质；以及水性和非水性无菌混悬剂，其可包括助悬剂和增稠剂。 
适于局部给药至眼部的制剂还包括滴眼剂，其中将活性成分溶于或悬浮于合适的载体(尤其是活性成分的含水溶剂)中。在所述制剂中存在的活性成分的浓度优选为约0.5至20％w/w，例如约0.5至10％w/w，例如约1.5％w/w。 
适于在口内局部给药的制剂包括糖锭(lozenge)，其含有于矫味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中的活性成分；锭剂(pastille)，其含有于惰性基质(如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分；以及漱口剂，其包含于液态载体中的活性成分。 
适于直肠给药的制剂可呈现为栓剂形式，其具有合适基质(其包含例如可可脂或水杨酸酯(盐))。 
适于肺内或经鼻给药的制剂具有例如为0.1至500微米的粒度(包括在0.1和500微米之间，增量为例如0.5、1、30微米、35微米等的粒度)，其通过鼻道经快速吸入给药或通过口经吸入给药，以便到达肺泡囊(alveolar sacs)。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液剂。适于气雾剂或干粉给药的制剂可根据常规方法制备，并可与其它治疗药物(如迄今用于治疗或预防下文所述的病症的化合物)一起递送。 
适于阴道给药的制剂可呈现为阴道栓剂、棉塞(tampon)、乳膏剂、凝胶 剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂，这些制剂除了活性成分外还含有本领域已知为适当的载体。 
制剂可包装在单位剂量或多剂量容器例如密封安瓿或小瓶中，并且可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，在即将使用前仅需要加入无菌液态载体例如水，用于注射。即时注射溶液剂和混悬剂(Extemporaneous injection solutions and suspension)从前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂量制剂是含有本申请上文所述的日剂量或单位日亚剂量(sub-dose)或其适当分数的活性成分的制剂。 
本发明还提供了兽用组合物(veterinary composition)，由此其含有上文定义的至少一种活性成分以及兽用载体。兽用载体是用于给药所述组合物目的的物质，并可为固态、液态或气态物质，这些物质在兽医领域要么是惰性的要么是可接受的，并且与活性成分相容。这些兽用组合可经肠胃外、口服或经任何其它期望的途径给药。 
联用治疗 
式I和II化合物可单独使用或与其它治疗药物联用，用来治疗本申请描述的疾病或病症，如炎症和过度增殖性病症(例如，癌症)。在某些实施方案中，式I化合物与具有抗炎或抗过度增殖性质或用于治疗炎症、免疫应答障碍或过度增殖性病症(例如，癌症)的额外的第二种化合物在药物组合制剂或给药方案中作为联用治疗组合。所述额外的治疗剂可为抗炎剂、免疫调节剂、化疗剂、细胞凋亡增强剂、亲神经因子、用于治疗心血管疾病的药物、用于治疗肝病的药物、抗病毒药物、用于治疗血液障碍的药物、用于治疗糖尿病的药物和用于治疗免疫缺陷障碍的药物。所述第二种治疗剂可为NSAID抗炎药物。所述第二种治疗剂可为化疗药物。药物组合制剂或给药方案的第二种化合物优选具有对式I或II化合物的补充活性，由此它们不彼此不利地影响。在组合中所述化合物的存在量适宜地为对于所预期的目的是有效的量。在一个实施方案中，本发明的组合物包含与治疗剂例如NSAID联用的式I或II化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或药用盐或前药。 
联用治疗可作为同时或先后方案给药。当先后给药时，组合物可按两次或多次给药方式给药。联用给药包括使用分开的制剂或单一的药物制剂同时给药，和以任意顺序先后给药，其中优选的是存在两种(或所有)活性药物同 时发挥其生物活性的一段时间。 
任何上述同时给药药物的合适剂量是目前所用的剂量，并且由于新鉴定的药物和其它治疗药物或治疗的联用作用(协同)，所述剂量可降低。 
联用治疗可提供“协同(synergy)”及提供“协同作用(synergistic)”，即，当活性成分一起使用时实现的作用大于分开使用这些化合物导致的作用的总和。当活性成分：(1)在组合的单位剂量制剂中同时配制以及同时给药或递送时；(2)作为分开的制剂经交替或平行递送时；或(3)通过一些其它方案给药时，可达到协同作用。当在交替治疗中递送时，当化合物例如通过在分开的注射器中分开注射，通过分开的丸剂或胶囊剂或分开输注而先后给药或递送时，可达到协同作用。一般而言，在交替治疗期间，将有效剂量的各种活性成分先后(即顺次)给药，而在联用治疗中，将有效剂量的两种或多种活性成分一起给药。 
在具体的治疗实施方案中，式I或II化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或药用盐或其前药，可与其它治疗药物、激素药物或抗体药物(例如本申请描述的药物)联用，或与外科治疗和放射治疗联用。本发明的联用治疗由此包括给药至少一种式I或II化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或药用盐或前药，以及使用至少一种其它癌症治疗方法。对式I或II化合物和其它药学活性的化疗药物的量和相关的给药时限进行选择，以便实现期望的联用治疗作用。 
式I和II化合物的代谢物 
本申请描述的式I和II的体内代谢产物也落入本发明的范围内。所述产物可以是由例如所给药化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱脂化、酶法裂解等而引起的。因此，本发明包括式I和II化合物的代谢物，包括由以下方法产生的化合物，所述方法包括使本发明化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间。 
代谢产物通常如下鉴定：制备本发明化合物的放射标记的(例如，14C或 3H)同位素，将其以可检测的剂量(例如，大于约0.5毫克/kg)肠胃外给药至动物，如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或给药至人，允许足够发生代谢的时间(通常约30秒至30小时)，然后将其转化产物与尿、血样或其它生物样品中分离。这些产物容易分离，因为它们进行了标记(其它的通过使用能够与代谢物中存活的抗原表位结合的抗体来分离)。通过常规方式例如MS、LC/MS或NMR 分析确定代谢物结构。一般而言，代谢物的分析以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究中相同的方式来完成。所述代谢产物，只要它们不是在体内另外存在的，就用于本发明化合物的治疗剂量的诊断测定。 
制品 
在本发明的另一实施方案中，其提供了含有用于治疗上文描述的疾病和病症的物质的制品和“试剂盒”。在一个实施方案中，所述试剂盒包含容器，所述容器包含式I或II化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或药用盐或前药。所述试剂盒还可包含附在容器上或容器中的标签或包装说明书。术语“包装说明书”用来指通常包括在治疗产品的市售包装中的说明书，其含有关于适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或注意事项的信息，这些信息涉及所述治疗产品的使用。合适的容器包括，例如，瓶、小瓶、注射器、泡罩包装(blister pack)等。容器可从多种材料(如玻璃或塑料)形成。容器可装有有效治疗所述病症的式I或II的化合物或其制剂，并可具有无菌入口(例如，容器可为静脉注射溶液袋或具有可由皮下注射针头刺穿的塞子的小瓶)。组合物中的至少一种活性药物是式I或II化合物。标签或包装说明书指示所述组合物用于治疗选择的病症如癌症。此外，标签或包装说明书可指示待治疗的患者是患有病症如过度增殖性病症、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛或神经创伤性疾病或事件的患者。在一个实施方案中，标签或包装说明书指示包含式I或II化合物的组合物可用于治疗起因于异常细胞生长的病症。标签或包装说明书还可指示所述组合物可用于治疗其它病症。可供选择地或另外地，所述制品还可包含第二种容器，所述容器包含药用缓冲液，如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲生理盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。试剂盒还可包括从商业和使用者角度看是期望的其它物质，包括其它缓冲液、稀释剂、滤器、针头和注射器。 
试剂盒还可包含给药式I或II化合物以及第二种药物制剂(如果存在)的说明。例如，若试剂盒包含第一种组合物(含有式I或II化合物)和第二种药物制剂，则试剂盒还可包含将第一种和第二种药物组合物同时、先后或分开给予需要所述制剂的患者的说明。 
在另一实施方案中，试剂盒适于递送固态口服形式的式I或II化合物，如片剂或胶囊剂。这样的试剂盒优选包括多个单位剂量。所述试剂盒可以包括针对预期用途为目的的剂量卡片。这样的试剂盒的一个实例是“泡罩包 装”。泡罩包装在包装工业中是公知的，并且广泛用于包装药物单位剂量形式。如果期望的话，可提供记忆辅助装置(memory aid)，其可呈例如数字、字母或其它标记形式，或具有日历插入物，所述记忆辅助装置指定在可对所述剂量进行给药的治疗时间表中的天数。 
根据一实施方案，试剂盒可包含(a)在其中含有式I或II化合物的第一容器；以及任选地(b)在其中含有第二种药物制剂的第二容器，其中所述第二种药物制剂包含具有抗过度增殖活性的第二种化合物。可供选择地或另外地，所述试剂盒还可包含第三容器，其包含药用缓冲液，如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲生理盐水、林格氏溶液和右旋糖溶液。其还可包括从商用和使用者角度来看是期望的其它物质，包括其它缓冲液、稀释剂、滤器、针头和注射器。 
在试剂盒包含式I或II和第二种治疗药物的组合物的某些其它实施方案中，所述试剂盒可包含用于容纳分开的组合物的容器，如分开的瓶或分开的箔包装(foil packet)，然而，分开的组合物还可容纳在单一的未分开的容器中。典型地，试剂盒包含给药分开的组分的说明。当分开的组分优选以不同剂量形式(例如口服和肠胃外)给药时，当以不同剂量间隔给药时，或当对联用的单独组分进行滴定对开具处方的医师是期望之时，试剂盒形式是特别有益的。 
式I和II化合物的制备 
可通过包括与化学领域公知的那些方法类似的方法的合成路线合成式I和II化合物，特别是根据本申请所含的描述和在以下文献中针对杂环描述的那些方法合成式I和II化合物，所述文献为:Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,Editors Katritzky and Rees,Elsevier,1997,e.g.Volume3；Liebigs Annalen der Chemie,(9):1910-16,(1985)；Helvetica Chimica Acta,41:1052-60,(1958)；Arzneimittel-Forschung,40(12):1328-31,(1990)，将这些文献各自明确并入本申请作为参考。起始物质通常由商业来源获得，例如Aldrich Chemicals(Milwaukee,WI)或使用本领域技术人员公知的方法容易地制备(例如，通过以下文献中一般描述的方法来制备：Louis F.Fieser and Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,v.1-23,Wiley,N.Y.(1967-2006ed.),or Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.ed.Springer-Verlag,Berlin,(包括增刊)(也可通过Beilstein在线数据库获得))。 
合成式I和II化合物中有用的合成化学性转化和保护基方法学(保护和脱保护)及必要试剂和中间体是本领域公知的并包括例如在以下文献中披露的那些，所述文献为R.Larock,Comprehensive Organic Transformations formations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley and Sons(1999)；和L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其随后版本。 
式I和II的化合物可单独制备或作为包含至少2种，例如5至1,000种或10至100种化合物的化合物库来制备。式I和II的化合物库可通过本领域技术人员已知的操作，使用溶液相或固相化学，通过组合的“分裂和混合(split and mix)”途径来制备，或通过多平行合成(multiple parallel syntheses)来制备。因此，本发明另一个方面提供了含有至少2种化合物或其药用盐的化合物库。 
附图和实施例提供了制备式I和II化合物的示例性方法。本领域技术人员理解的是，其它合成路线可用于合成式I和II化合物。尽管附图和实施例描述和讨论的是具体起始物质和试剂，但其它起始物质和试剂可容易地代替所述具体的起始物质和试剂以得到多种衍生物和/或反应条件。此外，可根据本说明书披露的内容用本领域技术人员公知的常规化学方法将通过所述方法制备的示例性化合物中的多个作进一步修饰。 
在制备式I化合物中，可能有必要保护中间体的远端官能团(例如，伯胺或仲胺)。是否需要所述保护取决于远端官能团的性质和制备方法的条件。适当的氨基-保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。本领域技术人员可容易地确定是否需要所述保护。对于保护基和它们用途的一般描述，参见T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991。 
用于制备式I和II化合物的实验操作、中间体和试剂可在美国专利2012/0010191,“PYRIDONE AND AZA-PYRIDONE COMPOUNDS AND METHODS OF USE”(2011年5月6日提交)中找到，将其全文并入本申请作为参考。 
图1-8描述了式I或II化合物的示例性实施方案的合成，更充分地描述在实施例101-112中，并且可用于制备其它式I和II化合物。 
一般制备性操作 
一般操作:苏楚基偶联(Suzuki Coupling) 
所述苏楚基型偶联反应用于形成碳-碳键，从而将式I和II化合物的环与中间体A-3相连(Suzuki(1991)Pure Appl.Chem.63:419-422；Miyaura and Suzuki(1979)Chem.Reviews95(7):2457-2483；Suzuki(1999)J.Organometal.Chem.576:147-168)。苏楚基偶联为杂芳基卤化物例如B-2或B-4与硼酸例如A-1或A-2进行的钯介导的交叉偶联反应。例如，B-2可与约1.5当量的4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂戊环)组合，并溶解在约3当量的碳酸钠(其为1M的水溶液)和等体积的乙腈中。添加催化量或更多量的低价钯试剂例如二(三苯基膦)二氯化钯(II)。在一些情况下，用醋酸钾代替碳酸钠以调节水层的pH。然后将反应混合物在微波反应器(Biotage AB,Uppsala, Sweden)中减压加热至约140-150℃，保持10-30分钟。将内容物用乙酸乙酯或另一种有机溶剂萃取。蒸发有机层后，可在硅胶上或通过反相HPLC来纯化硼酯A-1。取代基如所定义的那样，或为其受保护形式或前体。同样，可将溴化物中间体B-4硼化得到A-2。 
B-2与A-2或A-1与B-4的苏楚基偶联得到式I化合物或中间体A-3。将硼酸酯(或酸)(1.5当量)A-1或A-2和钯催化剂例如二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.05eq)添加到卤代中间体(1eq)B-2或B-4于乙腈和1M碳酸钠水溶液(与乙腈等体积)中的混合物中。将反应混合物在微波中在约150℃加热约15min。LC/MS表明此时反应完成。向混合物中加入水，过滤析出的产物并通过HPLC纯化得到产物A-3。取代基可为如本申请所定义或其受保护形式或前体。 
可在苏楚基偶联步骤中使用多种钯催化剂。各种低价Pd(II)和Pd(0)催化剂可用在苏楚基偶联反应中，包括PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、PdCl2dppfCH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、Cl2Pd[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、Cl2Pd(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、Cl2Pd[P(邻甲苯基)3]2、Pd2(dba)3/P(邻甲苯基)3、Pd2(dba)/P(呋喃基)3、Cl2Pd[P(呋喃基)3]2、Cl2Pd(PMePh2)2、Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2、Cl2Pd[P(C6F6)3]2、Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2、Cl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2和包封的催化剂Pd EnCatTM30、Pd EnCatTMTPP30和Pd(II)EnCatTMBINAP30(US2004/0254066)。 
一般操作:Buchwald反应(Buchwald reaction) 
所述Buchwald反应用于氨化6-溴中间体B-1(Wolf和Buchwald(2004)Org.Synth Coll.Vol.10:423；Paul et al(1994)Jour.Amer.Chem.Soc.116:5969-5970)。向卤代中间体B-1于DMF中的溶液中加入适当的胺哌嗪基-吡啶基或哌嗪基-嘧啶基胺(200mol％)、Cs2CO3(50mol％)、Pd2(dba)3(5mol％) 和4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos,CAS Reg.No.161265-03-8,10mol％)。将反应混合物在微波反应器(Biotage AB,Uppsala,Sweden)中在约110℃减压加热约30分钟。真空浓缩所得溶液得到B-2。也可使用其他钯催化剂和膦配体。 
N-杂芳基酰胺中间体B-4也可在Buchwald条件下用环状酰胺中间体(R7)例如6-叔丁基-8-氟酞嗪-1(2H)-酮101h与杂芳基二溴化物B-3来制备。 
分离方法 
在制备式I和II化合物的方法中，将反应产物彼此分离和/或与原料分离可能是有益的。通过本领域常见技术将每步或多步中期望的产物分离和/或纯化为期望的同质性程度。通常所述分离涉及多相萃取、用溶剂或溶剂混合物结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可涉及多种方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻(size exclusion)；离子交换；高、中和低压液相色谱方法和装置；小规模分析；模拟移动床(SMB)和制备性薄层或厚层色谱，以及小规模薄层和快速色谱技术。 
另一类分离方法涉及用所选择的试剂处理混合物，从而与期望的产物、未反应的原料、反应副产物等结合或使得期望的产物、未反应的原料、反应副产物等分离。所述试剂包括吸附剂(adsorbent)或吸收剂(absorbent)，如活性炭、分子筛、离子交换介质等。可供选择地，所述试剂可以是酸(在碱性物质的情况下)，碱(在酸性物质的情况下)，结合剂如抗体、结合蛋白，选择性螯合剂如冠醚，液/液离子交换试剂(LIX)等。对适当的分离方法的选择依赖于所涉及的物质的性质。例如，沸点和分子量(在蒸馏和升华中)、存在或不存在极性官能团(在色谱法中)、在酸性和碱性介质中物质的稳定性(在多相萃取中)等等。 
可通过本领域技术人员公知的方法(如色谱法和/或分级结晶)，基于非对映异构体的物理化学差别，将非对映异构混合物分离为其单独的非对映异构体。对映异构体可通过以下方式分离：通过使对映异构体混合物与适当的光学活性的化合物(例如，手性助剂如手性醇或Mosher酰氯(Mosher’s acid  chloride))反应将其转化为非对映异构混合物，分离非对映异构体，然后将单独的非对映异构体转化(例如，水解)为相应的纯的对映异构体。此外，一些本发明化合物可以是阻转异构体(例如，取代的联芳(biaryl))并视为本发明的部分。对映异构体也可通过使用手性HPLC柱分离。 
单一的立体异构体，例如，基本上不含其立体异构体的对映异构体，可通过以下方式获得：使用诸如形成非对映异构体的方法，用光学活性的拆分剂来拆分外消旋混合物(Eliel,E.and Wilen,S.“Stereochemistry of Organic Compounds,”John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994；Lochmuller,C.H.,(1975)J.Chromatogr.,113(3):283-302)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可通过任何合适的方法分开和离析，所述方法包括：(1)与手性化合物形成离子性非对映异构的盐，然后通过分级结晶或其它方法分离，(2)与手性衍生试剂形成非对映异构的化合物，分离所述非对映异构体，然后转化为纯的立体异构体，(3)在手性条件下直接分离基本上纯的或富集的立体异构体。参见：“Drug Stereochemistry,Analytical Methods and Pharmacology,”Irving W.Wainer,Ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York(1993)。 
在方法(1)的情况下，非对映异构的盐可通过以下方式形成：使对映异构纯的手性碱如马钱子碱(brucine)、奎宁、麻黄碱、番木鳖碱(strychnine)、α-甲基-β-苯基乙胺(安非他明)等与带有酸性官能团的不对称化合物如羧酸和磺酸反应。可通过分级结晶或离子色谱法诱导非对映异构体盐分离。对于氨基化合物的光学异构体的分离而言，加入手性羧酸或磺酸如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸可引起非对映异构体的盐的形成。 
可供选择地，通过方法(2)，使待拆分的底物与手性化合物的一种对映异构体反应，形成非对映异构对(E.and Wilen,S.“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,1994,p.322)。非对映异构化合物可通过以下方式形成：使不对称化合物与对映异构纯的手性衍生试剂如薄荷基衍生物反应，接着分离非对映异构体，然后水解得到纯的或富集的对映异构体。确定光学纯度的方法涉及制备外消旋混合物的手性酯，如在碱的存在下制备薄荷基酯例如(-)氯甲酸薄荷基酯，或Mosher酯，乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基酯(Jacob III.J.Org.Chem.,(1982)47:4165)，然后就两种阻转异构的对映异构体或非对映异构体的存在而分析1H NMR光谱。阻转异构化合物的稳定的非对映异构体可遵循分离阻转异构的萘基-异喹啉(WO96/15111)的方法通 过正相和反相色谱分开和离析。通过方法(3)，两种对映异构体的外消旋混合物可使用手性固定相通过色谱来分离(“Chiral Liquid Chromatography”(1989)W.J.Lough,Ed.、Chapman and Hall,New York；Okamoto,J.Chromatogr.,(1990)513:375-378)。富集的或纯化的对映异构体可通过用于区分带有不对称碳原子的其它手性分子的方法(如旋光性或圆二色性)来区分。 
实施例
实施例101a4-叔丁基苯甲酰氯101a 
将4-叔丁基苯甲酸(1000g,5.6mol)于二氯亚砜(1.5L)中的混合物回流3小时。然后真空浓缩混合物并将粗制101a不经进一步纯化即用于下一步骤。 
实施例101b4-叔丁基-N-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-苯甲酰胺101b 
在0-10℃，将101a于DCM(200mL)中的溶液滴加至2-氨基-2-甲基-1-丙醇(1000g,10.5mol)于CH2Cl2(2000mL)中的溶液中。最初加料的5分钟后形成白色析出物。将所得浆液在室温搅拌整夜。过滤除去固体并用CH2Cl2(1000mL)洗涤。在旋转蒸发上浓缩滤液得到101b，其为浅黄色树脂，将其不经进一步纯化即用于下一步骤. 
实施例101c2-(4-叔丁基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-噁唑101c 
将101b(1000g,粗制)于亚硫酰氯(1.5L)中的混合物回流1小时。将反应混合物冷却至室温并倒入500mL搅拌的Et2O中，此时间内形成白色析出物。过滤收集析出物并用Et2O洗涤，溶解在500mL水中并用25％NaOH中和。将黄色的水溶液用EtOAC(3X500mL)萃取并将合并的有机相用500mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到101c(530g,3步的收率为40.8％)，其为白色固体。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),4.08(s,2H),1.37(s,6H),1.33(s,9H). 
实施例101d5-叔丁基-2-(4,4-二甲基-4,5-二氢-噁唑-2-基)-苯甲醛101d 
在-78℃和氮气中，向101c(50g,0.22mol)于无水THF(750mL)中的溶液中加入2.4M正丁基锂于己烷中的溶液(225mL)。将澄清的琥珀色溶液温热至-20℃并搅拌4小时。反应混合物变成红琥珀色并浑浊。将混合物重新冷却至-78℃并快速搅拌，然后滴加72mL DMF，加入速度是使温度控制在低于-60℃。添加后，将反应混合物在-78℃搅拌15min，然后在-20℃搅拌1hr和在室温搅拌1小时。将反应混合物用200mL0.5M KHSO4水溶液淬灭。加入更多KHSO4溶液直到pH被调整至4～5。将水相用EtOAc(3X500 mL)萃取并将合并的有机相用400mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到101d(35g,62％)，其为黄色固体。将其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS,ESI,m/z260(M+1)+. 
实施例101e2-(4-叔丁基-2-1,3-二氧杂己环-2-基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑101e 
将101d(60g，0.23mol)、对甲苯磺酸吡啶鎓(4g，0.02mol)和1,3-丙二醇(60mL)于甲苯(500mL)中的混合物整夜回流加热并在通过LCMS确定反应完成后冷却至室温。将反应混合物用200mL50％NaHCO3水溶液、200mL水和200mL盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩得到残余物，将所述残余物通过硅胶色谱法来纯化(用EtOAc/石油醚＝1:5作为洗脱剂)得到101e(16g,21.7％)，其为澄清的黄色胶状物。LCMS(ESI)318(M+H)+. 1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),6.32(s,1H),4.23(dd,J＝5.2,11.2Hz,2H),4.06(s,2H),4.04-3.98(m,2H),2.27-2.21(m,1H),1.48-1.38(m,1H),1.38(s,6H),1.32(s,9H). 
实施例101f2-(4-叔丁基-2-1,3-二氧杂己环-2-基-6-氟-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-噁唑101f 
在-78℃和氮气中，向101e(20g,63mmol)于无水THF(400mL)中的溶液中加入2.4M正丁基锂于己烷中的溶液(65mL)。将澄清的黄色溶液在-17℃搅拌3小时，此时其显示深橙红色。将反应溶液重新冷却至-78℃，快速搅拌并历时10分钟滴加N-氟苯磺酰亚胺(29g,92mmol)于无水THF(100mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌5min，在-20℃搅拌30min，然后在室温搅拌1h。将反应混合物倒入150mL50％NH4Cl水溶液中并用300mLEtOAc萃取。将分离出的有机相用150mL水和150mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到残余物，将其通过硅胶色谱法(用EtOAc/CH2Cl2＝1:5作为洗脱剂)来纯化得到101f(7g,33％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)m/z336(M+H)+.1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝1.6Hz,1H),7.08(dd,J＝2.0,12.0Hz,1H),5.90(s,1H),4.24(dd,J＝5.2,10.8Hz,2H),4.06(s,2H),3.98-3.91(m,2H),2.26-2.19(m,1H),1.45-1.42(m,1H),1.42(s,6H),1.30(s,9H). 
实施例101g5-叔丁基-7-氟-3-甲氧基异苯并呋喃-1(3H)-酮101g 
将101f(68.8g,205.4mmol)、甲醇(1340mL)和50％硫酸水溶液(881mL)的混合物回流搅拌整夜。将反应混合物倒入400mL水中，用DCM(3X1000mL)萃取。将合并的有机萃取物用400mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干得到101g(43g)，其为灰白色固体。将其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z225(M+H)+. 
实施例101h6-叔丁基-8-氟酞嗪-1(2H)-酮101h 
在0-10℃和氮气保护下，向101g(40g,168mmol)于冰乙酸(360mL)中的溶液中加入肼一水合物(240mL)。将所得浆液在氮气中在50℃搅拌1.5小时。在连续搅拌下将反应混合物倒入300mL水中。将水相用DCM(2X500mL)萃取并将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到残余物，将其通过在DMC和Et2O中重结晶来纯化得到101h(17g,两步的收率为37.6％)，其为灰白色固体。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝2.7Hz,1H),7.46(m,2H),1.39(s,9H)。LCMS(ESI)m/z221(M+H)+. 
实施例101i2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-氯苯甲醛101i 
向10mL圆底烧瓶中加入6-叔丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮101h(640mg,2.9mmol)、2-氯-6-氟苯甲醛(506mg,3.2mmol)和碳酸铯(488mg,1.5mmol)。将所述烧瓶排空并用氮气回填三次，然后向反应烧瓶中加入乙氧基三甲基硅烷(684mg,5.8mmol)和DMF(5mL)。将所得混合物加热至60℃。搅拌4h后，使所述溶液冷却降至环境温度并滴加2mL H2O来淬灭反应。所期望的产物开始从DMF和水混合物中析出。冷却降至5℃后过滤收集固体，用DMF/水(2/1,2mL,预冷却至6℃.)和H2O(2mL)洗涤。将滤饼在真空烘箱中在65℃干燥整夜得到519mg(52％)101i，其为黄色固体。MS:[M+H]+:359 
实施例101j6-叔丁基-2-(3-氯-2-(羟基甲基)苯基)-8-氟酞嗪-1(2H)-酮 101j 
在搅拌下和在室温，将2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-6-氯-苯甲醛101i(519mg,1.4mmol)溶解在DCM(2mL)中，然后向所述溶液中加入1mL iPA。将所得溶液冷却至4℃并一次性加入NaBH4(27mg,0.7mmol)。搅拌30min后，通过添加H2O(2mL)淬灭反应。将水层用CH2Cl2(2x5mL)萃取，用盐水洗涤并用MgSO4干燥。浓缩滤液得到残余物，将其通过硅胶色谱法来纯化(用0-20％EtOAc/CH2Cl2洗脱)得到101j，其为白色固体(385mg,72％)。MS:[M+H]+:361 
实施例101 6-叔丁基-8-氟-2-(2-(羟基甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮101 
向10mL烧瓶中按顺序加入6-叔丁基-2-(3-氯-2-羟基甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮101j(100mg,0.27mmol)、1-甲基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡啶-2-酮(141mg,0.33mmol)、PCy3(6mg)、Pd(dba)2(6mg)和K2CO3(112mg,0.8mmol)。将所述烧瓶排空并用氮气回填。将该顺序重复三次。然后向反应混合物中加入20％1,4-二噁烷水溶液。将所得混合物加热至90℃以轻微回流并在氮气中搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温并用硅藻土过滤剂垫()过滤，浓缩得到残余物，将其通过制备性-TLC来纯化(10％MeOH于CH2Cl2中)得到101(80mg,46％)，其为黄色固体。MS:[M+H]+624.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝2.0Hz,1H),8.50(d,J＝1.6Hz,1H),8.36(s,1H),7.87(d,J＝3.2Hz,2H),7.73(d,J＝12.8Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝3.2Hz,1H),7.39(d,J＝3.6Hz,1H),7.35(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.28(d,J＝2.Hz,1H),7.20(d,J＝9.2Hz,1H),4.58(t,J＝4.8Hz,1H),4.36(s,2H),3.58(s,3H),3.04(m,4H),2.44(m,4H),2.21(s,3H),1.38(s,9H). 
实施例102a2,6-二溴-4-氟苯甲醛102a 
将1,3-二溴-5-氟-2-碘苯(50g,132mmol)于无水甲苯(300mL)中的溶液冷却至–35℃并历时30分钟加入异丙基氯化镁的溶液(84mL,171mmol,2.0M于乙醚中)，同时维持内部温度低于-25℃。获得澄清的棕色溶液。继续搅拌1.5h。然后历时30分钟加入无水DMF(34mL,436mmol)。将反应混合物的温度增至-19℃。将反应混合物历时1h温热至10℃(室温)并在该温度搅拌1.5h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭，过滤并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用石油醚/乙酸乙酯:从50:1至20:1洗脱)得到102a(20g,收率54％)，其为黄色固体。 
实施例102b2-溴-6-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-氟苯甲醛102b 
向102a(767mg,2.72mmol)、6-叔丁基-8-氟酞嗪-1(2H)-酮101h(300mg,1.36mmol)于二噁烷(50mL)中的溶液中加入KOAc(267mg,2.72mmol)、CuI(259mg,1.36mmol)和4,7-二甲氧基-1,10-菲咯啉(327mg,1.36mmol)。在使氮气鼓泡通过所得溶液30min后，将混合物在90度搅拌10h。使其冷却降至室温并加入H2O(100mL)。分离出水层并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤并用硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂并减压浓缩滤液。将残余物在快速柱上纯化(用PE/EA(15:1)洗脱)得到102b(172mg,30％)。LCMS:[M+H]+421。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.20(s,1H),8.20(s,1H),7.49-7.51(m,3H),7.25(m,1H),1.36(s,9H)。 
实施例102c2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-氟-6-(1-甲基-5-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲醛102c 
在圆底烧瓶中装入2-溴-6-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-氟苯甲醛102b(100mg,0.24mmol)、1-甲基-3-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮(131mg,0.28mmol)、PdCl2(dppf)(25mg,0.03mmol)、K3PO4.3H2O(149mg,0.56mmol)、THF(10mL)和H2O(5mL)。在三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在70℃加热6h。然后将其过滤并真空蒸发滤液。将残余物在快速柱色谱上 纯化(用1:3石油醚/乙酸乙酯洗脱)得到102c，其为黄色固体(98mg,60％)。LCMS:[M+H]+682 
实施例1026-叔丁基-8-氟-2-(3-(羟基甲基)-4-(1-甲基-5-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-2-基)酞嗪-1(2H)-酮102 
将2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-氟-6-(1-甲基-5-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)苯甲醛102c(98mg,0.14mmol)、NaBH4(17mg,0.43)和CH3OH(10mL)的混合物在25℃搅拌1h。然后将其减压浓缩并加入水(10mL)。将所得混合物用CH2Cl2(10mLX2)萃取。将合并的CH2Cl2萃取物减压浓缩并将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到102(45mg,46％)。LCMS:[M+H]+684.1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.52-8.56(m,2H),8.40(s,1H),7.88(d,J＝6.0Hz,2H),7.74-7.77(m,1H),7.34-7.40(m,3H),7.29(d,J＝3.0Hz,1H),7.22(d,J＝9.5Hz,1H),4.54-4.56(m,2H),4.44-4.47(m,2H),4.32(s,2H),3.58(s,3H),3.43(s,1H),3.06-3.08(m,4H),2.36-2.39(m,5H),1.38(s,9H). 
实施例103a2-溴-4-氯吡啶-3-甲醛103a 
历时5分钟向在-70℃冷却的2-溴-4-氯吡啶(1.6g,8.0mmol)于无水四氢呋喃(40mL)中的溶液中加入二异丙基氨基锂溶液(5.0mL,10.0mmol,2.0M)并在-70℃再搅拌1h。历时3分钟加入无水DMF(1.3g)并将混合物再搅拌30分钟。然后将其用饱和NH4Cl(30mL)淬灭并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用无水Mg2SO4来干燥，过滤并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用石油醚/乙酸乙酯(20:1)洗脱)得到103a，其为黄色固体(900mg,48％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),8.52(d,J＝5.5Hz,1H),7.79(d,J＝5.0Hz,1H). 
实施例103b2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-氯吡啶-3-甲醛103b 
在2-溴-4-氯吡啶-3-甲醛103a(446mg,2.05mmol)、6-叔丁基-8-氟酞嗪 -1(2H)-酮101h(300mg,1.36mmol)于二噁烷(50mL)中的溶液中加入KAcO(267mg,2.72mmol)、CuI(259mg,1.36mmol)和4,7-二甲氧基-1,10-菲咯啉(327mg,1.36mmol)。在使氮气鼓泡通过所得溶液30min后，将混合物在90℃搅拌10h。使其冷却降至室温并加入H2O(100mL)。分离出水层并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤并用硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂并减压浓缩滤液。将残余物在快速柱上纯化(用10:1PE/EA洗脱)得到103b(120mg,25％)。LCMS:[M+H]+360.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.36(s,1H),8.69(d,J＝5.5,1H),8.28(d,J＝2.0,1H),7.28-7.56(m,3H),1.49(s,9H) 
实施例103c2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(1-甲基-5-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-甲醛103c 
将103b(100mg,0.28mmol)、1-甲基-3-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮(131mg,0.28mmol)、PdCl2(dppf)(25mg,0.03mmol)和K3PO4.3H2O(149mg,0.56mmol)的混合物悬浮在THF(10mL)/H2O(5mL)中。在三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在70℃加热6h。然后将其过滤并真空蒸发滤液。将残余物在快速柱色谱上纯化(用1:3石油醚/乙酸乙酯洗脱)得到103c，其为黄色固体(150mg,60％)。LCMS:[M+H]+665 
实施例103 6-叔丁基-8-氟-2-(3-(羟基甲基)-4-(1-甲基-5-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-2-基)-酞嗪-1(2H)-酮103 
将103c(120mg,0.18mmol)、NaBH4(21mg,0.54)和CH3OH(10mL)的混合物在25℃搅拌1h。然后将其减压浓缩并加入水(10mL)。将所得混合物用CH2Cl2(10mLX2)萃取。将合并的CH2Cl2萃取物减压浓缩并将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到103(45mg,38％)。LCMS:[M+H]+667.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.66-8.68(m,2H),8.35(s,1H),7.96(d,J＝3.0,1H),7.81(s,1H),7.65(d,J＝2.5,1H),7.55-7.59(m,3H),6.83(d,J＝8.5,1H),4.71-4.74(m,4H),4.51-4.52(m,2H),4.07-4.08(m,1H),3.73(s,3H),3.56(s,1H),3.20-3.22(m,4H),2.56-2.58(m,4H),1.59(s,9H) 
实施例104a(S)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-氟-6-(1-甲基 -5-(5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲醛104a 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的50-mL单颈圆底烧瓶中装入2-溴-6-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-氟苯甲醛102b(100mg,0.24mmol)、(S)-1-甲基-3-(5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮105f(115mg,0.24mmol)、PdCl2(dppf)(22mg,0.03mmol)、K3PO4(102mg,0.48mmol),乙酸钠(39mg,0.48mmol)、THF(15mL)和水(5mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在100℃加热2h。然后将其过滤并减压蒸发滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用40:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到104a，其为黄色固体(82mg,49％)。MS:[M+H]+696.3 
实施例104(S)-6-叔丁基-8-氟-2-(5-氟-2-(羟基甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮104 
将(S)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-氟-6-(1-甲基-5-(5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲醛104a(80mg,0.12mmol)、NaBH4(14mg,0.36)和甲醇(20mL)的混合物在25℃搅拌1h。将反应混合物用水(10mL)淬灭并减压浓缩。将残余物用二氯甲烷(2X30mL)萃取并将合并的二氯甲烷萃取物减压浓缩。将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到104(46mg,55％)，其为黄色固体。MS:[M+H]+698.3.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)　8.54(d,J＝2.0Hz,1H),8.52(d,J＝2.0Hz,1H),8.42(s,1H),7.88(s,1H),7.86(d,J＝3.0Hz,1H),7.77-7.74(m,1H),7.40-7.34(m,3H),7.30(dd,J＝2.5,9.5Hz,1H),7.23(d,J＝9.0Hz,1H),4.57-4.54(m,2H),4.49-4.45(m,1H),4.43-4.40(m,1H),4.34-4.29(m,2H),3.70-3.65(m,1H),3.58(s,3H),3.40-3.38(m,2H),3.12-3.06(m,1H),2.97-2.91(m,1H),2.36-2.29(m,3H),2.19-2.15(m,1H),1.38(s,9H),0.93(d,J＝6.5Hz,3H), 
实施例105a(3S)-3-甲基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯105a 
在5-溴-2-硝基吡啶(30g,148mmol)于DMSO(350mL)中的溶液中加入 K2CO3(14g,104mmol)和(3S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10.0g,50mmol)。将混合物在65℃搅拌整夜，然后在冷却至室温后，倒入水(700mL)中。收集固体析出物并真空干燥。将其进一步在快速柱上纯化(用20:1石油醚/乙酸乙酯洗脱，然后用CH2Cl2洗脱)得到105a，其为黄色固体(8.05g,50％)。LCMS:[M+H]+323 
实施例105b(3S)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯105b 
将500-mL瓶用氮气吹洗并装入105a(5.8g,18mmol)、10％钯/炭(50％水分,2.0g)和乙醇(200mL)。将其排空、充入氢气并在室温搅拌16h。然后真空除去氢气并用氮气替换。通过用垫过滤除去催化剂并减压浓缩滤液得到105b，其为棕色固体(4.9g,96％)。LCMS:[M+H]+293 
实施例105c(3S)-4-(6-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)吡啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯105c 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的100-mL单颈圆底烧瓶中装入1,4-二噁烷(50mL)、105b(4.0g,13.7mmol)、3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(5.5g,20.8mmol)和碳酸铯(11g,35mmol)。使氮气鼓泡通过所得混合物30分钟后，加入XantPhos(272mg,0.47mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(430mg,0.47mmol)，并将反应混合物回流加热3h。之后，将反应混合物冷却至室温，在乙酸乙酯(300mL)和水(300mL)之间分配并过滤。分离出水层并用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。合并有机层，用盐水(150mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂并减压浓缩滤液。将残余物在快速柱上纯化(用50:1CH2Cl2/甲醇洗脱)得到105c，其为黄色固体(5.4g,83％)。LCMS:[M+H]+478 
实施例105d(3S)-5-溴-1-甲基-3-(5-(2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮105d 
将105c(3.1g,6.5mmol)和4.0M HCl/二噁烷(10mL)的混合物在室温搅拌5h。然后将其真空浓缩。将残余物用1.0M NaOH水溶液碱化并用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机层用水洗涤并减压浓缩得到105d，其为黄色固体(2.3g,95％)。LCMS:[M+H]+380. 
实施例105e(3S)-5-溴-1-甲基-3-(5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮105e 
将105d(2.35g,6.2mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(0.49g,6.8mmol)NaBH3CN(4.75g,22.5mmol)和氯化锌(3g,22.7mmol)于甲醇(125mL)中的混合物在50℃搅拌5小时。将混合物加至水中并用CH2Cl2萃取三次。减压浓缩有机层。将残余物通过柱色谱法来纯化(用25:1CH2Cl2/甲醇洗脱)得到105e，其为黄色固体(2.6g,98％)。LCMS:[M+H]+434. 
实施例105f(3S)-1-甲基-3-(5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)–5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮105f 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的100mL单颈圆底烧瓶中装入105e(1.0g,1.0eq.,2.3mmol)、Pin2B2(1.46g,2.50eq.,5.75mmol)、 Pd2(dba)3(105mg,0.05eq.,0.125mmol)、X-Phos(93mg,0.1eq.,0.23mmol)、KOAc(676mg,3.0eq.,6.9mmol)和二噁烷(50mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在90℃加热4h。然后将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液并将所得残余物用3:1石油醚/乙酸乙酯(80mL)洗涤得到105f，其为黄色固体(1.0g,90％)。MS:[M+H]+482. 
实施例105g(S)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(1-甲基-5-(5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-甲醛105g 
在圆底烧瓶中装入2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-氯吡啶-3-甲醛103b(100mg,0.28mmol)、105f(135mg,0.28mmol)、PdCl2(dppf)(25mg,0.03mmol)、K3PO4.3H2O(149mg,0.56mmol)、THF(10mL)和H2O(5mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在70℃加热6h。然后将其过滤并真空蒸发滤液。将残余物在快速柱色谱上纯化(用1:3石油醚/乙酸乙酯洗脱)得到105g，其为黄色固体(113mg,60％)。LCMS:[M+H]+679 
实施例105(S)-6-叔丁基-8-氟-2-(3-(羟基甲基)-4-(1-甲基-5-(3-甲基-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-2-基)酞嗪-1(2H)-酮105 
将105g(100mg,0.15mmol)、NaBH4(17mg,0.45)和CH3OH(10mL)的混合物在25℃搅拌1h。将混合物用CH2Cl2(10mLX2)萃取。将合并的CH2Cl2萃取物减压浓缩。将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到105(65mg,65％)。LCMS:[M+H]+681.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝2.0,1H),8.53-8.57(m,1H),8.42(s,2H),7.90(d,J＝1.5,1H),7.85(d,J＝2.0,1H),7.76-7.79(m,1H),7.52(d,J＝5.0,1H),7.46(d,J＝2.0,1H),7.36-7.38(m,1H),7.24-7.26(m,1H),4.54-4.57(m,2H),4.46-4.48(m,1H),4.40-4.41(m,3H),3.68-3.70(m,1H),3.57(s,3H),3.37-3.40(m,1H),3.09-3.11(m,1H),2.93-2.95(m, 1H),2.52-2.54(m,2H),2.32-2.36(m,2H),2.18(s,1H),1.39(s,9H),0.93(d,J＝6.0,3H) 
实施例106a(R)-1-甲基-3-(5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮106a 
向(R)-5-溴-1-甲基-3-(5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮(2.0g,4.60mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂硼杂戊环)(3.50g,13.80mmol)于二噁烷(50mL)中的溶液中加入PdCl2(dppf)(377.10mg,0.46mmol)和KOAc(2.70g,27.80mmol)。参见图6。将混合物在氩气中在100℃搅拌12h。过滤混合物并真空蒸发滤液。将残余物通过柱色谱法来纯化(用CH2Cl2/甲醇(15:1)洗脱)得到106a(1.10g,49％)，其为棕色固体。MS:[M+H]+482.3 
实施例106b(R)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(1-甲基-5-(5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-甲醛106b 
将106a(260.0mg,0.56mmol)、2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-氯吡啶-3-甲醛103b(200.0mg,0.56mmol)、PdCl2(dppf)(50.0mg,0.056mmol)、NaOAc(90.0mg,1.1mmol),K3PO4(300mg,1.1mmol)于乙腈(30mL)中的混合物在100℃加热3h。真空蒸发溶剂。将残余物通过快速柱色谱法来纯化(用CH2Cl2/甲醇(10:1)洗脱)得到106b(120mg,34％)，其为棕色固体。 LCMS:[M+H]+679.3 
实施例106(R)-6-叔丁基-8-氟-2-(3-(羟基甲基)-4-(1-甲基-5-(5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-2-基)酞嗪-1(2H)-酮106 
向106b(90.0mg,0.13mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中加入NaBH4(15.0mg,0.39mmol)。将混合物在20℃搅拌2h。然后将其蒸发并将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到106(7.3mg,8％)，其为白色固体。LCMS:(M+H)+681.4.1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.63(d,J＝2.5,1H),8.57(d,J＝5.0,1H),8.54(d,J＝2.0,1H),8.47(s,1H),7.91(s,1H),7.86(d,J＝3.0,1H),7.78(d,J＝12.5,1H),7.53(d,J＝5.0,1H),7.47(d,J＝2.0,1H),7.36-7.39(m,1H),7.25(d,J＝9.5,1H),4.90(s,1H),4.54-4.58(m,2H),4.47(t,J＝6.0,1H),4.39-4.43(m,3H),3.69(s,1H),3.61(s,3H),3.37-3.42(m,1H),3.09-3.11(m,1H),2.95(t,J＝9.0,1H),2.54-2.56(m,1H),2.30-2.37(m,2H),2.19(t,J＝8.0,1H),1.39(s,9H),0.94-0.93(d,J＝6.5,3H) 
实施例107a(R)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-氟-6-(1-甲基-5-(5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)苯甲醛107a 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的50-mL单颈圆底烧瓶中装入(R)-1-甲基-3-(5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮(173mg,1.0eq.,0.36mmol)、2-溴-6-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-氟苯甲醛101i(152mg,1.0eq.,0.36mmol)、K3PO4(152mg,2.0eq.,0.72mmol)、PdCl2(dppf)(26mg,0.1eq.,0.036mmol)、NaOAc(59mg,2.0eq.,0.72mmol)、CH3CN(20mL)和H2O(0.8mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在80℃加热2h。然后将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用40:1DCM/EtOH洗脱)得到107a，其为黄色固体(77mg,31％)。MS:[M+H]+696.3. 
实施例107(R)-6-叔丁基-8-氟-2-(5-氟-2-(羟基甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮107 
在配备有磁力搅拌子的50-mL单颈圆底烧瓶中装入107a(77mg,1.0eq., 0.11mmol)、NaBH4(21mg,5.0eq.,0.55mmol)和MeOH(10mL)。将混合物在室温搅拌1h。然后将其过滤并浓缩滤液。将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到107(38mg,49％)。MS:[M+H]+698.3.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(d,J＝2.5Hz,1H),7.98(d,J＝2.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.56-7.54(m,2H),7.40(s,1H),7.31-7.27(m,2H),7.11-7.10(m,1H),6.81(d,J＝9.0Hz,1H),4.71-4.62(m,4H),4.35(s,2H),3.73-3.70(m,4H),3.53-3.46(m,2H),3.08(t,J＝5.0Hz,2H),2.56-2.46(m,3H),2.22-2.18(m,1H),1.43(s,9H),0.98(d,J＝6.5Hz,3H). 
实施例108a2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(5-(5-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-氟苯甲醛108a 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的25-mL单颈圆底烧瓶中装入2-溴-6-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-氟苯甲醛102b(84mg,0.20mmol)、3-(5-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮(99mg,0.20mmol)、Pd(dppf)Cl2(15mg,0.02mmol)、K3PO4(127mg,0.6mmol)、乙酸钠(49mg,0.6mmol)、乙腈(5mL)和水(0.5mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物回流加热2h。然后将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用30:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到108a，其为白色固体(54mg,38％). 
MS:[M+H]+710.3 
实施例108 6-叔丁基-2-(3-(5-(5-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-氟-2-(羟基甲基)苯基)-8-氟酞嗪-1(2H)-酮108 
在0℃，向2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(5-(5-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二 氢吡啶-3-基)-4-氟苯甲醛108a(54mg,0.076mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中加入硼氢化钠(9.0mg,0.23mmol)。将混合物搅拌60分钟。然后将其用水(1.0mL)淬灭并减压浓缩。将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到108(12mg,22％)。MS:[M+H]+712.3.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝2.5Hz,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(d,J＝2.5Hz,1H),7.87(s,1H),7.58-7.55(m,2H),7.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.12(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),6.82(d,J＝8.5Hz,1H),4.76-4.73(m,2H),4.68-4.61(m,2H),4.38-4.36(m,2H),3.74-3.72(m,2H),3.72(s,3H),3.22-3.20(m,1H),2.94-2.92(m,1H),2.74-2.72(m,2H),2.50-2.48(m,1H),1.98-1.96(m,1H),1.45(s,9H),0.93-0.91(m,6H). 
实施例109a3-溴-5-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-2-基)吡啶-4-甲醛109a 
在配备有磁力搅拌子的密封管中装入6-叔丁基-8-氟-1,2-二氢酞嗪-1-酮101h(220mg,1.0mmol)、3,5-二溴吡啶-4-甲醛(530mg,2.0mmol)、CuI(190mg,1.0mmol)、4,7-二甲氧基-1,10-菲咯啉(244mg,1.0mmol)、Cs2CO3(652mg,2.0mmol)和二噁烷(8mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在110℃加热5h。然后将其过滤并真空蒸发滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用乙酸乙酯/石油醚(1:3,V/V)洗脱)得到109a(118mg,29.3％)，其为固体。LCMS:[M+H]+406 
实施例109b3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-2-基)-5-[1-甲基-5-({5-[(2S)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}氨基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基]吡啶-4-甲醛109b 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的25mL单颈圆底烧瓶中装入109a(118mg,0.29mmol)、1-甲基-3-({5-[(2S)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}氨基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮105f(140mg,0.29mmol)、Pd(dppf)Cl2(24.8mg,0.03mmol)、KOAc(58.9mg,0.60mmol)、K3PO4·3H2O(159.8mg,0.60mmol)、乙腈(6mL)和水(3d)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在110℃加热2h。然后将反应混合物冷却至室温，过滤并真空蒸发滤液。将残余物通过制备性-TLS来纯化(用二氯甲烷/甲醇(20:1,V/V)展开)得到109b(95mg,36％)，其为红色固体。MS:[M+H]+679 
实施例109(S)-6-叔丁基-8-氟-2-(4-(羟基甲基)-5-(1-甲基-5-(5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮109 
在0℃，向109b(95mg,0.106mmol)于甲醇(5mL)中的悬浮液中加入硼氢化钠(24mg,0.636mmol)并将混合物搅拌30分钟。将反应混合物用水(1.0mL)淬灭并浓缩。将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到109(13.5mg,18.7％)。LCMS:[M+H]+681.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.65(d,J＝2.0,1H),8.61(s,1H),8.32(d,J＝2.5,1H),7.96(d,J＝3.0,1H),7.82(s,1H),7.56-7.58(m,2H),7.40(d,J＝2.0,1H),7.28-7.31(m,1H),6.81(d,J＝9.0,1H),4.61-4.70(m,4H),4.43(s,2H),3.95(s,1H),3.72(s,3H),3.45-3.53(m,2H),3.07(t,J＝5.25,2H),2.43-2.56(m,3H),2.18-2.22(m,1H),1.43(s,9H),0.99(d,J＝6.5,3H) 
实施例110a2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(5-(5-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-甲醛110a 
在100-mL单颈圆底烧瓶中装入2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-氯吡啶-3-甲醛103b(216mg,0.6mmol)、3-(5-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(氧 杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-5-(4,4,5-三甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮(360mg,0.72mmol)、Pd(dppf)Cl2(30mg,0.03mmol)、K3PO4(270mg,1.2mmol)和NaOAc·3H2O(180mg,1.2mmol)于CH3CN(80mL)中。将体系排空并用氮气回填。将反应混合物在100℃加热2h。然后将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液并将所得残余物通过快速柱色谱法来纯化(用25:1的CH2Cl2/MeOH洗脱)得到110a(160mg,42％)，其为棕黄色固体。MS:[M+H]+693.3. 
实施例110 6-叔丁基-2-(4-(5-(5-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(羟基甲基)吡啶-2-基)-8-氟酞嗪-1(2H)-酮110 
将110a(100mg,0.15mmol)和NaBH4(20mg,0.45mmol)于MeOH(30mL)中的混合物在30℃搅拌2h。将混合物用水淬灭并用EtOAc(10mLX3)萃取。将合并的EtOAc萃取物减压浓缩并将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到110(80mg,80％)。MS:[M+H]+695.3.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.72(d,J＝2,1H),8.67(d,J＝5,1H),8.35(d,J＝2.5,1H),8.05(d,J＝3,1H),7.88(s,1H),7.68(d,J＝2.5,1H),7.58-7.55(m,3H),7.38-7.36(m,1H),6.82(d,J＝8.5,1H),4.78-4.71(m,2H),4.67-4.61(m,2H),4.50(s,2H),4.07(t,J＝6,1H),3.78-3.74(m,4H),3.22-3.20(m,1H),2.92(d,J＝3,1H),2.77-2.71(m,2H),2.51-2.48(m,1H),1.20-1.95(m,1H),1.45(s,9H),0.93-0.90(m,6H) 
实施例111a(S)-3-乙基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯111a 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的250-mL单颈圆底烧瓶中装入1,4-二噁烷(50mL)、5-溴-2-硝基吡啶(2.02g,10mmol)、(S)-3-乙基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.14g,10.0mmol)、Pd2(dba)3(458mg,0.50mmol)、XantPhos(576mg,1.0mmol)和碳酸铯(6.52g,20mmol)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在100℃加热整夜。之后，将反应混合物冷却至室温。然后将其过滤并减压蒸发滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用3:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)得到111a(700mg,22％)，其为黄色固体。MS:[M+H]+336 
实施例111b(S)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-乙基哌嗪-1-羧酸叔丁酯111b 
将100-mL单颈圆底烧瓶用氮气吹洗并装入111a(0.7g,2.08mmol)、10％钯/炭(50％水分,208mg)和甲醇(40mL)。将混合物排空、充入氢气并在室温搅拌6h。然后将氢气排空并将氮气充入所述烧瓶中。通过用垫过滤除去催化剂，减压浓缩滤液得到111b(568mg,89％)。MS:[M+H]+306 
实施例111c(S)-4-(6-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)吡啶-3-基)-3-乙基哌嗪-1-羧酸叔丁酯111c 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的100-mL单颈圆底烧瓶中装入1,4-二噁烷(50mL)、111b(568mg,1.86mmol)、3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(498mg,1.86mmol)、Pd2(dba)3(85mg,0.093mmol)、XantPhos(107mg,0.186mmol)和碳酸铯(1.198g,3.72mmol)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在100℃加热6h。然后将其过滤并减压蒸发滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用100:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到111c(502mg,55％)，其为黄色固体。MS:[M+H]+492. 
实施例111d(S)-5-溴-3-(5-(2-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮111d 
将111c(502mg,1.02mmol)、二氯甲烷(2mL)和4.0M HCl/二噁烷(4mL)的混合物在室温搅拌5h。然后将其减压浓缩得到粗制111d，其为黄色固体(263mg,66％)，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS:[M+H]+392. 
实施例111e(S)-5-溴-3-(5-(2-乙基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮111e 
将111d(263mg,0.67mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(96mg,1.34mmol)、NaBH3CN104mg,1.68mmol)和氯化锌(227mg,1.68mmol)于甲醇(10mL)中的混合物在50℃搅拌5小时。然后向反应混合物中加入水(10mL)。将所得混合物减压浓缩。将残余物用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层减压浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用50:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到111e(203mg,68％)。MS:[M+H]+448. 
实施例111f(S)-3-(5-(2-乙基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮111f 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的100-mL单颈圆底烧瓶中装入111e(3219mg,7.20mmol)、Pin2B2(9072mg,36.0mmol)、Pd2(dba)3(329mg,0.36mmol)、X-phos(302mg,0.72mmol)、乙酸钾(2117mg,21.6mmol)和二噁烷(50mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在60℃加热16h。然后将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液并将所得残余物用8:1石油醚/乙酸乙酯(80mL)洗涤得到111f，其为黄色固体(3.0g,84％). 
实施例111g(S)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(5-(5-(2-乙基 -4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-氟苯甲醛111g 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的25-mL单颈圆底烧瓶中装入2-溴-6-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-氟苯甲醛102h(168mg,0.40mmol)、111f(198mg,0.40mmol)、Pd(dppf)Cl2(15mg,0.02mmol)、K3PO4(170mg,0.8mmol)、乙酸钠(66mg,0.8mmol)、乙腈(5mL)和水(0.8mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物回流加热2h。然后将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用30:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到111g，其为白色固体(100mg,35％)。MS:[M+H]+710.3 
实施例111(S)-6-叔丁基-2-(3-(5-(5-(2-乙基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基-氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-氟-2-(羟基甲基)苯基)-8-氟酞嗪-1(2H)-酮111 
在0℃，向111g(100mg,0.14mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中加入硼氢化钠(16.0mg,0.42mmol)。将混合物搅拌60分钟。然后将其用水(1.0mL)淬灭并浓缩。将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到111(32mg,32％)。MS:[M+H]+712.3。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.80(s,1H),7.58(s,2H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.31-7.28(m,2H),7.12(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),6.82(d,J＝9.0Hz,1H),4.73-4.70(m,4H),4.37(s,2H),3.74-3.72(m,1H),3.71(s,3H),3.56-3.54(m,1H),3.34-3.32(m,1H),3.15-3.13(m,2H),2.58-2.36(m,4H),1.45(s,9H),1.44-1.43(m,2H),0.83(t,J＝7.5Hz,3H). 
实施例112a(S)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(5-(5-(2-乙基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-甲醛112a 
在50-mL圆底烧瓶中装入2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2(1H)-基)-4-氯 吡啶-3-甲醛103b(150mg,0.43mmol)、(S)-3-(5-(2-乙基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮(206mg,0.43mmol)、PdCl2(dppf)(33mg,0.04mmol)、K3PO4(202mg,0.86mmol)、NaOAc(71mg,0.86mmol)和CH3CN(10mL),H2O(2mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在100℃加热3h。然后将其过滤并真空蒸发滤液。将残余物通过快速柱色谱法来纯化(用1:3石油醚/乙酸乙酯洗脱)得到112a，其为黄色固体(146mg,49％)。LCMS:[M+H]+693 
实施例112(S)-6-叔丁基-2-(4-(5-(5-(2-乙基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(羟基甲基)吡啶-2-基)-8-氟酞嗪-1(2H)-酮112 
将112a(140mg,0.20mmol)、NaBH4(21mg,0.60)和CH3OH(8mL)的混合物在25℃搅拌1h。然后将反应混合物用水(10mL)淬灭，将混合物用CH2Cl2(15mLX2)萃取。将合并的CH2Cl2萃取物减压浓缩。将残余物用反相制备性-HPLC来纯化得到112(70mg,50％)。LCMS:[M+H]+695.1H NMR(500MHz,DMSO.)δ8.50-8.60(m,2H),8.44(s,1H),7.90(d,J＝1.5,1H),7.82(d,J＝3.0,1H),7.75-7.78(m,1H),7.51-7.53(m,1H),7.45(d,J＝2.5,1H),7.33-7.35(m,1H),7.22-7.24(m,1H),4.47-4.59(m,2H),4.36-4.45(m,4H),3.60(s,3H),3.46-3.50(m,1H),3.38-3.41(m,3H),3.14-3.17(m,1H),2.96-3.00(m,1H),2.60-2.64(m,1H),2.50-2.55(m,1H),2.14-2.17(m,1H),2.06-2.10(m,1H),1.66-1.69(m,1H),1.39(s,9H),1.21-1.28(m,1H),0.77-0.80(m,3H) 
实施例113a5-溴-1-甲基-3-(嘧啶-4-基氨基)吡啶-2(1H)-酮113a 
在配备有磁力搅拌子和氮气进气口的100-mL单颈圆底烧瓶中装入3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(2.00g,21.0mmol)、2-氨基嘧啶(5.61g,21.0mmol),碳酸铯(13.7g,42.1mmol)、DMF(5mL)和1,4-二噁烷(70mL)。在使氮气鼓泡通过所得悬浮液30min后，加入Xantphos(1.10g,1.89mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(963mg,1.05mmol)。将回流冷凝器连于所述烧瓶并将反应混合物在100℃加热4h。之后，将混合物冷却至室温并用90:10二氯甲烷/甲醇 (150mL)和水(100mL)稀释，分离各层。将水层用90:10二氯甲烷/甲醇(50mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂。减压浓缩滤液并将所得残余物通过快速柱色谱法来纯化(硅胶，90:10二氯甲烷/甲醇)得到113a，58％收率(3.42g)，其为无定形浅绿色固体:mp217–219℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)　9.29(s,1H),8.77(s,1H),8.72(d,J＝2.5Hz,1H),8.36(d,J＝6.0Hz,1H),7.69(d,J＝2.5Hz,1H),7.37(dd,J＝5.5,1.0Hz,1H),3.53(s,3H)；.MS(ESI+)m/z281.0(M+H). 
实施例113b1-甲基-3-(嘧啶-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮113b 
在配备有磁力搅拌子和冷凝器的250-mL单颈圆底烧瓶中装入113a(4.0g,14mmol)、X-phos(400mg,0.7mmol)、Pd2(dba)3(635mg,0.7mmol)、乙酸钾(7.3mg,28mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂戊环)(10.6g,42mmol)和1,4-二噁烷(100mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将反应混合物在60℃加热8h。然后将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液并将所得残余物通过快速柱色谱法来纯化(用5:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)得到113b，其为浅黄色固体(3.8mg,82％)。MS:[M+H]+329.5. 
实施例113c2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-甲醛113c 
在配备有回流冷凝器的100-mL圆底烧瓶中装入2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-氯吡啶-3-甲醛103b(110mg,0.31mmol)、113b(100mg,0.31mmol)、PdCl2(dppf)(25mg,0.030mmol)、K3PO4(241mg,0.93mmol)、NaAcO(76mg,0.93mmol)、乙腈(15mL)和水(0.5mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在100℃加热3h。然后将其过滤并减压蒸发滤液。将残余物用硅胶柱色谱法来纯化(用1:20甲醇/二氯甲烷洗脱)得到113c，其为红色固体(80mg,51％)。MS-ESI:[M+H]+526.3 
实施例113 6-叔丁基-8-氟-2-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶 -4-基氨基)-3-吡啶基]-2-吡啶基]酞嗪-1-酮113 
将113c(80mg,0.14mmol)、NaBH4(27mg,0.70mmol)和甲醇(10mL)的混合物在室温搅拌0.5h。将混合物用水淬灭(2mL)并减压浓缩。将残余物用反相制备性-HPLC来纯化得到113(57mg,71％)。MS-ESI:[M+H]+528.3.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),8.76(d,J＝2.5Hz,1H),8.67(s,1H),8.59(d,J＝5.0Hz,1H),8.54(d,J＝2.5Hz,1H),8.31(d,J＝6.0Hz,1H),7.90(d,J＝1.5Hz,1H),7.79-7.76(m,1H),7.69(d,J＝2.0Hz1H),7.54(d,J＝5.0,Hz1H),7.34-7.32(m,1H),4.94(t,J＝5.0Hz,1H),4.42-4.40(m,2H),3.62(s,3H),1.39(s,9H). 
实施例114a5-溴-1-甲基-3-(2-甲基嘧啶-4-基氨基)吡啶-2(1H)-酮114a 
按照实施例113a中的操作，以2-甲基嘧啶-4-胺(2.0g,18.3mmol)和3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(9.6g,36mmol)开始得到114a，其为黄色固体(2.3g,43.4％)。MS:[M+H]+295.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),8.78(s,1H),8.26(d,J＝4.5Hz,1H),7.68(s,1H),7.18(d,J＝4.5Hz,1H),3.59(s,3H),2.52(s,3H). 
实施例114b1-甲基-3-(2-甲基嘧啶-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮114b 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的100-mL单颈圆底烧瓶中装入双(频哪醇合)二硼烷(689mg,2.61mmol)、1,4-二噁烷(30mL)、114a(307mg,1.04mmol)、Pd2(dba)3(47mg,0.050mmol)、X-phos(48mg,0.10mmol)和乙酸钾(305mg,3.12mmol)。将混合物在65℃加热6h。然后将其过滤并真空蒸发滤液得到114b(300mg,84％)，其为棕色固体。MS:[M+H]+342.2 
实施例114c2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(1-甲基-5-(2-甲基嘧啶-4-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-甲醛114c 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的50-mL单颈圆底烧瓶中装入 114b(236mg,0.69mmol)、2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-氯吡啶-3-甲醛103b(250mg,0.69mmol)、PdCl2(dppf)(29mg,0.035mmol)、K3PO4(296mg,1.39mmol)、乙酸钠(114mg,1.39mmol)、乙腈(15mL)和水(1mL)。将体系排空并用氮气回填。将反应混合物在100℃加热2h。然后将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用30:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到114c(134mg,36％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+540.2. 
实施例114 6-叔丁基-8-氟-2-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6-氧代-3-吡啶基]-2-吡啶基]酞嗪-1-酮114 
在0℃，向2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(1-甲基-5-(2-甲基嘧啶-4-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-甲醛114c(130mg,0.24mmol)于甲醇(20mL)中的悬浮液中加入硼氢化钠(27mg,0.72mmol)。将反应混合物搅拌20分钟，然后用水(10mL)淬灭。然后将其减压浓缩并将残余物用二氯甲烷(3X20mL)萃取。将合并的有机层干燥并减压浓缩。将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到114(20mg,15％)，其为白色固体。MS-ESI:[M+H]+542.3.1H NMR(500MHz,CDCl3)8.97(d,J＝2.5Hz,1H),8.71(d,J＝5.0Hz,1H,8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.28(d,J＝5.5Hz,1H),8.09-8.06(m,1H),7.86(d,J＝2.5Hz,1H),7.60-7.56(m,3H),6.61(d,J＝6.0Hz,1H),4.54-4.43(m,2H),4.16-4.13(m,1H),3.75(s,3H),2.62(s,3H),1.46(s,9H). 
实施例115a5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺115a 
将1-甲基-4-哌啶酮(11.3g,100mmol)于2-丙醇(80mL)中的溶液加热至50℃。向所述溶液中依次加入氨腈(4.2g,100mmol)于2-丙醇(25mL)中的溶液和硫粉(3.2g,100mmol)。加入催化量的吡咯烷(1.3mL)后，将所得混合物在50℃搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温并搅拌整夜。然后将其在冰-水浴中冷却至10℃或10℃以下并在相同温度搅拌1小时。过滤收集析出的晶体并用2-丙醇(20mL)洗涤。真空干燥湿晶体得到115a(10g,59％)。MS:[M+H]+170。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.70(s,2H),3.31(s,2H),2.61(t,J＝5.5Hz,2H),2.45(m,2H),2.33(s,3H). 
实施例115b5-溴-1-甲基-3-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮115b 
按照就化合物113a描述的操作，以115a(4.0g,23.5mmol)和3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(3.0g,17.8mmol)开始得到115b，其为黄色固体(2.8g,44％)。MS:[M+H]+357. 
实施例115c1-甲基-3-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮115c 
将化合物115b(997mg,2.8mmol)溶解在二噁烷(50mL)中，然后加入双(频哪醇合)二硼烷(3.0g,12.0mmol)、Pd2(dba)3(128mg,0.14mmol)、X-phos(134mg,0.28mmol)和乙酸钾(823mg,8.4mmol)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在65℃加热2h。将混合物冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液并将残余物用石油醚(2×10mL)洗涤得到115c，其为黄色固体(968mg,86％)，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS-ESI:[M+H]+403.2 
实施例115d2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(1-甲基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-甲醛115d 
在配备有回流冷凝器的圆底烧瓶中装入2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-氯吡啶-3-甲醛103b(144mg,0.40mmol)、115c(240mg,0.60mmol)、PdCl2(dppf)(20mg,0.020mmol)、K3PO4(180mg,0.80mmol)、乙酸钠三水合物(120mg,0.80mmol)和乙腈/水(15mL/1mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在100℃加热2h。然后将其冷却至室温并过滤。减压蒸发滤液。将残余物用硅胶柱色谱法来纯化(用25:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到115d，其为黄色固体(100mg,42％)。MS-ESI:[M+H]+600.3 
实施例115 6-叔丁基-8-氟-2-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[(5-甲基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)氨基]-6-氧代-3-吡啶基]-2-吡啶基]酞嗪-1-酮 115 
向115d(100mg,0.15mmol)于甲醇(6mL)中的混合物中加入NaBH4(18mg,0.45mmol)。将混合物在30℃搅拌1h，然后用水(10mL)淬灭。将其用二氯甲烷(3X30mL)萃取并将合并的有机层减压浓缩。将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到115(35mg,36％)，其为白色固体。MS-ESI:[M+H]+602.2.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.68(d,J＝5.0Hz,1H),8.42(d,J＝2.5Hz,1H),8.35(d,J＝2.5Hz,1H),8.30(s,1H),7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.58-7.53(m,3H),4.49-4.45(m,2H),4.10(bs,1H),3.73(s,3H),3.58(s,2H),2.83-2.79(m,4H),2.52(s,3H),1.45(s,9H). 
实施例116a6-叔丁基-2-(4-氯-3-(羟基甲基)吡啶-2-基)-8-氟酞嗪-1(2H)-酮116a 
在室温，向2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-氯吡啶-3-甲醛103b(2.0g,5.5mmol)于甲醇(30mL)中的溶液中加入NaBH4(700mg,16.5mmol)。将反应混合物搅拌1h并用水(30mL)淬灭。然后将其减压浓缩并将残余物用二氯甲烷(3×30mL)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发得到116a，其为白色固体(1.8g,90％)。MS:[M+H]+362.3. 
实施例116b乙酸(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-氯吡啶-3-基)甲基酯116b 
在配备有磁力搅拌子的50-mL单颈圆底烧瓶中装入116a(1.6g,4.4mmol),乙酸酐(10mL)和三乙胺(1mL)。将反应混合物在室温搅拌1h并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用30:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到 116b，其为棕色固体(1.4g,82％)。MS:[M+H]+404.3. 
实施例116c3-(乙酰氧基甲基)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)吡啶-4-基硼酸116c 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的100-mL单颈圆底烧瓶中装入116b(1.0g,2.5mmol)、Pin2B2(3.2g,12.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(75mg,0.125mmol)、X-phos(75mg,0.25mmol)、乙酸钾(750mg,7.5mmol)和二噁烷(60mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在65℃加热15h。然后将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液并将所得残余物用3:1石油醚/乙酸乙酯(10mL)洗涤得到116c，其为黄色固体(1.0g,LCMS纯度:75％)。MS:[M+H]+414.2. 
实施例116d6-氯-2-甲基-4-({5-[(吗啉-4-基)羰基]吡啶-2-基}氨基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮116d 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的100-mL单颈圆底烧瓶中装入1,4-二噁烷(40mL)、(6-氨基吡啶-3-基)(吗啉代)甲酮(2.07g,10.0mmol)、4-溴-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(3.35g,15.0mmol)、Pd2(dba)3(915mg,1.0mmol)、XantPhos(578mg,1.0mmol)和碳酸铯(6.52g,20mmol)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在100℃加热8h。然后将其冷却至室温并过滤。将固体用二氯甲烷(2X20mL)洗涤。将合并的滤液用无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到116d(2.45g,51％)，其为黄色固体。MS:[M+H]+350.1 
实施例116e乙酸(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(1-甲基-5-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-3-基)甲基酯116e 
在配备有回流冷凝器的50-mL圆底烧瓶中装入116d(175mg,0.50mmol)、3-(乙酰氧基甲基)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)吡啶-4-基硼酸116c(300mg,0.75mmol)、Pd(dppf)Cl2(25mg,0.025mmol)、K3PO4(220mg,1.0mmol)、乙酸钠三水合物(150mg,1.0mmol)和乙腈/水(20/1mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在100℃加热2h。然后将其过滤并减压蒸发滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用25:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到116e，其为黄色固体(150mg,45％)。MS-ESI:[M+H]+683.3 
实施例116 6-叔丁基-8-氟-2-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[[5-(吗啉-4-羰基)-2-吡啶基]氨基]-6-氧代-哒嗪-3-基]-2-吡啶基]酞嗪-1-酮116 
将116e(150mg,0.20mmol)和氢氧化锂(85mg,2.0mmol)于THF/异丙醇(5/3mL)和水(2mL)中的混合物在30℃搅拌1h。将混合物减压蒸发并将残余物用乙酸乙酯(3X20mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物减压浓缩并将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到116(80mg,80％)，其为白色固体。MS-ESI:[M+H]+641.3.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.75(d,J＝5.0Hz,1H),8.47(s,1H),8.45(d,J＝2.0Hz,1H),8.34(d,J＝3.0Hz,1H),7.79(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.64(d,J＝4.5Hz,1H),7.57(s,1H),7.52(dd,J＝1.5,12.5Hz,1H),7.02(d,J＝8.5Hz,1H),4.57-4.55(m,2H),3.94(s,3H),3.81-3.75(m,6H),1.64-1.62(m,2H),1.44(s,9H). 
实施例117a(S)-4-(6-(6-氯-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基氨基)吡啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯117a 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的250-mL单颈圆底烧瓶中装入(S)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯105b(2.5g,8.5mmol)、4-溴-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(2.2g,10.0mmol)、XantPhos(240mg,0.40mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(360mg,0.40mmol)、Cs2CO3(5.5g,17mmol)和1,4-二噁烷(100mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在100℃加热2.5h。然后将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用二氯甲烷/甲醇(40:1至30:1)洗脱)得到117a，其为浅黄色固体(3.2g,86％)。MS-ESI:[M+H]+435.1. 
实施例117b(S)-6-氯-2-甲基-4-(5-(2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮117b 
将117a(3.0g,6.9mmol)和4.0M HCl/乙醇(20mL)的混合物在室温搅拌2h。然后减压浓缩混合物得到粗制117b，其为黄色固体(2.5g,98％)，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS-ESI:[M+H]+335.1. 
实施例117c(S)-6-氯-2-甲基-4-(5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮117c 
将117b(2.3g,6.8mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(1.4g,20.0mmol)、 NaBH3CN(620mg,10mmol)和氯化锌(1.36g,10mmol)于甲醇(20mL)中的混合物在50℃搅拌3小时。将混合物加至水(40mL)中并减压浓缩。将残余物用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用50:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到117c(2.0g,75％)。MS-ESI:[M+H]+391.2. 
实施例117d(S)-乙酸(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(1-甲基-5-(5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-3-基)甲基酯117d 
在配备有回流冷凝器的圆底烧瓶中装入117c(200mg,0.50mmol)、3-(乙酰氧基甲基)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)吡啶-4-基-硼酸116c(300mg,0.75mmol)、Pd(dppf)Cl2(25mg,0.025mmol)、K3PO4(220mg,1.0mmol)、乙酸钠三水合物(150mg,1.0mmol)和乙腈/水(20/1mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在100℃加热2h。然后将其冷却至室温并过滤。减压蒸发滤液并将残余物用硅胶柱色谱法来纯化(用25:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到117d，其为黄色固体(110mg,42％)。MS-ESI:[M+H]+724.4 
实施例117 6-叔丁基-8-氟-2-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[[5-[(2S)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]-6-氧代-哒嗪-3-基]-2-吡啶基]酞嗪-1-酮117 
将117d(110mg,0.15mmol)和氢氧化锂(65mg,1.5mmol)于THF/异丙醇(5/3mL)和水(2mL)中的混合物在30℃搅拌1h。将混合物减压蒸发并将残余物用乙酸乙酯(2X20mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物减压浓缩并将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到117(100mg,95％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+682.4。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.73(d,J＝5.0Hz,1H),8.60(s,1H),8.33(d,J＝2.5Hz,1H),8.24(s,1H),8.07(s,1H),7.65(d,J＝5.0Hz,1H),7.56-7.51(m,2H),7.34(s,1H),6.96(d,J＝9.0Hz,1H),4.73-4.55(m,5H), 3.92(m,4H),3.73-3.74(m,1H),3.55-3.53(m,1H),3.16-3.15(m,2H),2.64-2.39(m,4H),1.44(s,9H),1.09-1.07(m,3H). 
实施例118a5-溴-1-甲基-3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2(1H)-酮118a 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的100-mL单颈圆底烧瓶中装入1,4-二噁烷(15mL)、5-甲基-1H-吡唑-3-胺(1g,10mmol)(1)、3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(4g,15mmol)(2)和碳酸铯(6.4g,20mmol)。加入Xantphos(400mg,0.8mmol)和Pd2(dba)3(700mg,0.8mmol)并将反应混合物在100℃加热5h。之后，将反应混合物冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液并将残余物在快速柱上纯化(用二氯甲烷:甲醇(20:1)洗脱)得到118a(1.0g,35％)。MS:[M+H]+283. 
实施例118b5-溴-3-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮118b 
在100-mL圆底烧瓶中装入118a(800mg,2.83mmol)、溴乙烷(216mg,1.98mmol)、K2CO3(780mg,5.66mmol)和DMF(20mL)。将混合物在85℃加热整夜。然后将其过滤并真空蒸发滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用1:20甲醇/二氯甲烷洗脱)得到118b，其为红色固体(298mg,37％)。MS-ESI:[M+H]+311.0.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),7.99(d,J＝2.5Hz,1H),7.35(d,J＝2.5Hz,1H),5.85(s,1H),3.98-3.94(m,2H),3.48(s,3H),2.19(s,3H),1.27(t,J＝7.0Hz,3H). 
实施例118c乙酸(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(5-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-基)甲基酯118c 
在配备有回流冷凝器的50-mL圆底烧瓶中装入118b(103mg,0.33mmol)、3-(乙酰氧基甲基)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)吡啶-4-基硼酸116c(136mg,0.33mmol)、PdCl2(dppf)(27mg,0.033mmol)、K3PO4(171mg,0.66mmol)、乙酸钠(54mg,0.66mmol)、乙腈(10mL)和水(0.5mL)。在 经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在100℃加热3h。然后将其过滤并真空浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用1:20甲醇/二氯甲烷洗脱)得到118c，其为黄色固体(80mg,41％)。MS-ESI:[M+H]+600.2 
实施例118 6-叔丁基-2-[4-[5-[(1-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)氨基]-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基]-3-(羟基甲基)-2-吡啶基]-8-氟-酞嗪-1-酮118 
将118c(80mg,0.13mmol)、氢氧化锂(13mg,0.53mmol)、THF(6mL)、异丙醇(4mL)和水(2mL)的混合物在室温搅拌0.5h。将混合物减压浓缩并用水(5mL)稀释。然后将其用二氯甲烷(2X10mL)萃取。将合并的二氯甲烷萃取物减压浓缩并将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到118(20mg,26％)，其为白色固体。MS-ESI:[M+H]+558.3.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝5.0Hz,1H),8.53(d,J＝2.5Hz,1H),8.10(s,1H),8.05(d,J＝2.5Hz,1H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.79-7.76(m,1H),7.50(d,J＝5.0Hz,1H),7.40(d,J＝2.5Hz,1H),5.88(s,1H),4.92(t,J＝5.0Hz1H),4.46-4.45(m,2H),3.91(q,J＝7.5Hz,2H),3.59(s,3H),2.19(s,3H),1.40(s,9H),1.27(t,J＝7.0Hz,3H). 
实施例119a5-溴-3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮119a 
在氮气中搅拌的同时，将5-溴-1-甲基-3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2(1H)-酮118a(2.8g,9.9mmol)于无水DMF(10mL)中的溶液用60％NaH于矿物油中的分散体(0.51g,13mmol)处理。在所得泡腾停止后，将反应混合物再搅拌30分钟。此时，在氮气下继续搅拌2小时的条件下，将反应混合物用碘甲烷(0.98g,7.0mmol)处理。缓慢加入水(50mL)并过滤混合物。将滤液用乙酸乙酯(3X30mL)萃取。将合并的萃取物减压浓缩并将残余物通过快速柱色谱法来纯化(用3:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)得到119a(0.70g,24％)。MS:[M+H]+297. 
实施例119b乙酸(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-基)甲基酯 119b 
在配备有回流冷凝器的50-mL圆底烧瓶中装入119a(180mg,0.50mmol)、3-(乙酰氧基甲基)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)吡啶-4-基硼酸116c(207mg,0.50mmol)、Pd(dppf)Cl2(41mg,0.050mmol)、K3PO4(212mg,1.0mmol)、乙酸钠(82mg,1.0mmol)、水(0.5mL)和乙腈(10mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物回流加热2h。然后将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用30:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到119b，其为白色固体(175mg,60％)。MS-ESI:[M+H]+586.4 
实施例119 6-叔丁基-2-[4-[5-[(1,5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基]-3-(羟基甲基)-2-吡啶基]-8-氟-酞嗪-1-酮119 
将119b(150mg,0.26mmol)和氢氧化锂(61.4mg,2.6mmol)于异丙醇/THF(1:1,4mL)和水(1mL)中的混合物在30℃搅拌1h。真空蒸发混合物并将残余物用水(5mL)稀释。然后将其用乙酸乙酯(2X10mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物减压浓缩并将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到119(75.0mg,54％)，其为白色固体。MS-ESI:[M+H]+544.3.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.66(d,J＝5.0Hz,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.59-7.53(m,4H),7.37(s,1H),5.74(s,1H),4.51(s,2H),4.07(s,1H),3.72(s,3H),3.70(s,3H),2.25(s,3H),1.46(s,9H). 
实施例120a5-溴-1-甲基-3-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮120a 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的100-mL单颈圆底烧瓶中装入1,4-二噁烷(50mL)、5-甲基噻唑-2-胺(2.28g,20.0mmol)、3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(5.34g,20.0mmol)碳酸铯(13.0g,40.0mmol)、xantphos(1.16g,2.0mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(916mg,1.0mmol)。使体系经历三轮真空/氩气吹洗并回流加热5h。然后将其冷却至室温并过滤。将固体用二氯甲烷(3X50mL)洗涤。将合并的滤液减压浓缩并将残余物用乙腈(30mL)洗涤得到120a(5g,粗制,83％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+300.1. 
实施例120b1-甲基-3-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮120b 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的250-mL圆底烧瓶中装入120a(5.0g,16.6mmol)、Pin2B2(21.1g,83.0mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(760mg,0.83mmol)、x-phos(810mg,1.7mmol)、乙酸钾(4.9g,50mmol)和1,4-二噁烷(80mL)。使反应混合物经历三轮真空/氩气吹洗并在65℃加热3h。然后将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液并将所得残余物用石油醚洗涤得到120b(20.0g,粗制)，其为棕色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS-ESI:[M+H]+348.2 
实施例120c2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(1-甲基-5-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-甲醛120c 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的25-mL单颈圆底烧瓶中装入120b(174mg,0.50mmol)、2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-氯吡啶-3-甲醛103b(180mg,0.50mmol)、K3PO4(212mg,1.0mmol)、乙酸钠(82mg,1.0mmol)、1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(18mg,0.025mmol)、乙腈(8mL)和水(0.5mL)。使反应混合物经历三轮真空/氩气吹洗并在100℃加热1h。通过LCMS分析反应混合物，结果显示完全转化成所期望的产物。将反应混合物冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液。将残余物用二氯甲烷(50mL)和水(30mL)稀释。将水层用二氯甲烷(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将黑色残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用二氯甲烷/甲醇(80:1至30:1)洗脱)得到120c(150mg,55％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+545.3 
实施例120 6-叔丁基-8-氟-2-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[(5-甲基噻唑-2-基)氨基]-6-氧代-3-吡啶基]-2-吡啶基]酞嗪-1-酮120 
在室温，向120c(98mg,0.18mmol)于甲醇/二氯甲烷(3/3mL)的溶液中加入NaBH4(21mg,0.55mmol)。在将反应混合物搅拌1h后，LCMS表明反应完成。将混合物用水(5mL)淬灭并减压浓缩。将残余物用二氯甲烷(3X15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到120(30mg,31％)，其为白色固体。MS-ESI:[M+H]+546.7。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),8.58(d,J＝5.5Hz,1H),8.56(d,J＝2.5Hz,1H),8.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.91(d, J＝2.0Hz,1H),7.78(d,J＝13.0Hz,1H),7.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.51(d,J＝5.0Hz,1H),6.96(d,J＝1.0Hz,1H),4.91(bs,1H),4.42-4.41(m,2H),3.60(s,3H),2.28(d,J＝1.0Hz,3H),1.40(s,9H). 
实施例121a乙酸(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(1-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-基)甲基酯121a 
在配备有回流冷凝器的50-mL圆底烧瓶中装入5-溴-1-甲基-3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2(1H)-酮118a(142mg,0.50mmol)、3-(乙酰氧基甲基)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)吡啶-4-基硼酸116c(310mg,0.75mmol)、Pd(dppf)Cl2(18mg,0.025mmol)、K3PO4(212mg,1.0mmol)、乙酸钠(82mg,1.0mmol)、乙腈(10mL)和水(0.2mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在100℃加热2h。然后将其过滤并减压蒸发滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用25:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到121a，其为棕色固体(100mg,35％)。MS-ESI:[M+H]+572.3 
实施例121 6-叔丁基-8-氟-2-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-氧代-3-吡啶基]-2-吡啶基]酞嗪-1-酮121 
将121a(86mg,0.15mmol)和氢氧化锂(36mg,1.5mmol)于THF/异丙醇(5:3,8mL)和水(2mL)中的混合物在30℃搅拌1h。将混合物减压蒸发并将残余物用水(5mL)稀释。然后将其用乙酸乙酯(2X10mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物减压浓缩并将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到121(24mg,30％)，其为白色固体。MS-ESI:[M+H]+530.3.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝5.0Hz,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(d,J＝2.5Hz,1H),7.58-7.53(m,4H),7.44(s,1H),5.78(s,1H),4.51-4.49(m,2H),3.73(s,3H),2.03(s,3H),1.45(s,9H). 
实施例122a5-溴-3-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 122a 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的100-mL单颈圆底烧瓶中装入1,4-二噁烷(80mL)、5-乙基-1H-吡唑-3-胺(3.33g,30.0mmol)、3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(9.6g,36mmol)和碳酸铯(19.5g,60mmol)。在使氮气鼓泡通过所述悬浮液10分钟后，加入Xantphos(1.73mg,3.0mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.36mg,1.5mmol)。使体系经历三轮真空/氩气吹洗并回流加热2h。然后将其立即过滤。将固体用二噁烷(3X30mL)洗涤并将合并的滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用石油醚/乙酸乙酯(2:1至1:2)洗脱)得到122a(3.8g,43％)，其为红色固体。MS-ESI:[M+H]+297.0 
实施例122b5-溴-3-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮122b 
在0℃，向122a(598mg,2.0mmol)于DMF(10mL)中的混合物中加入NaH(64mg,1.6mmol)并将混合物搅拌0.5h。在0℃，向所述混合物中滴加碘甲烷(227mg,1.6mmol)/DMF。将混合物搅拌0.5h并用水(20mL)淬灭。然后将其用二氯甲烷(3X30mL)萃取。将合并的萃取物减压浓缩并将残余物用硅胶柱色谱法来纯化(用石油醚/乙酸乙酯(5:1至2:1)洗脱)得到122b(360mg,58％)，其为浅黄色固体。MS-ESI:[M+H]+311.1 
实施例122c乙酸(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(5-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-基)甲基酯122c 
在配备有回流冷凝器的50-mL圆底烧瓶中装入122b(310mg,1.0mmol),3-(乙酰氧基甲基)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)吡啶-4-基硼酸116c(1.24g,3.0mmol)、K3PO4(424mg,2.0mmol)、乙酸钠(164mg,2.0mmol)、1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(73mg,0.10mmol)、乙腈(10mL)和水(0.5mL)。使体系经历三轮真空/氮气吹洗并在氮气保护下在100℃加热2.5h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物用二氯甲烷(50mL)和水 (50mL)稀释。分离出水层并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将黑色残余物用硅胶柱色谱法来纯化(用60:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到122c(150mg,25％)，其为黄色油状物。MS-ESI:[M+H]+600.0 
实施例122 6-叔丁基-2-[4-[5-[(5-乙基-1-甲基-吡唑-3-基)氨基]-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基]-3-(羟基甲基)-2-吡啶基]-8-氟-酞嗪-1-酮122 
在35℃，向122c(150mg,0.25mmol)于THF/异丙醇/水(2.5/1/0.5mL)中的溶液中加入氢氧化锂(70mg,2.5mmol)。在将反应混合物搅拌3h后，LCMS表明反应完成。将混合物倒入水(15mL)中并用二氯甲烷(3X20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余固体通过反相制备性-HPLC来纯化得到122(49mg,35％)，其为白色固体。MS-ESI:[M+H]+557.8.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝5.0Hz,1H),8.51(d,J＝2.5Hz,1H),7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.88(d,J＝1.5Hz,1H),7.73(m,1H),7.64(d,J＝5.0Hz,1H),7.41(d,J＝1.5Hz,1H),5.92(s,1H),4.59(s,2H),3.72(s,3H),3.68(s,3H),2.64(m,2H),1.47(s,9H),1.27(t,J＝2.5,3H) 
实施例123a1-乙基-4-硝基-1H-吡唑123a 
向4-硝基-1H-吡唑(5.0g,44.2mmol)于无水DMF(100mL)中的溶液中加入NaH(60％于油中)(1.94g,48.6mmol)，同时在氮气中在-25℃搅拌。将混合物搅拌30min，然后加入溴乙烷(5.30g,48.6mmol)。将混合物继续在氮气中在-25℃搅拌6h。将所述溶液用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(2X50mL) 和盐水溶液(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液得到粗制123a(5.0g,80％)，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS-ESI:[M+H]+142.0 
实施例123b1-乙基-1H-吡唑-4-胺123b 
将100-mL单颈圆底烧瓶用氢气吹洗并装入123a(4.5g,31.9mmol)、10％钯/炭(10％水分,2.0g)和甲醇(50mL)。将混合物在室温搅拌6h。通过用 垫过滤除去催化剂并减压浓缩滤液得到123b(3.3g,93％)。MS-ESI:[M+H]+112.0 
实施例123c5-溴-3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基氨基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮123c 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的100-mL单颈圆底烧瓶中装入123b(500mg,4.5mmol)、3,5-二溴-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮(2.40g,9.0mmol)、DIP乙酸乙酯(3mL)和异丙醇(50mL)。将混合物在100℃加热2h。然后将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液得到123c(802mg,60％)，其为白色固体。MS-ESI:[M+H]+298.0 
实施例123d乙酸(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)吡啶-3-基)甲基酯123d 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的50-mL圆底烧瓶中装入123c(151mg,0.51mmol)、3-(乙酰氧基甲基)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)吡啶-4-基硼酸116c(206mg,0.50mmol)、PdCl2(dppf)(22mg,0.030mmol)、K3PO4(216mg,1.02mmol)、乙酸钠(84mg,1.02mmol)、乙腈(10mL)和水(0.5mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在100℃加热3h。然后将其过滤并减压蒸发滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用1:3石油醚/乙酸乙酯洗脱)得到123d，其为黄色固体(158mg,53％)。MS-ESI:[M+H]+587.2 
实施例123 6-叔丁基-2-[4-[6-[(1-乙基吡唑-4-基)氨基]-4-甲基-5-氧代-吡嗪-2-基]-3-(羟基甲基)-2-吡啶基]-8-氟-酞嗪-1-酮123 
将123d(152mg,0.26mmol)和氢氧化锂(61mg,2.56mmol)于异丙醇/THF(1:1,10mL)和水(3mL)中的混合物在室温搅拌1h。将混合物减压蒸发并将残余物用乙酸乙酯(2X10mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物减压浓缩并将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到123(55mg,39％)，其为黄色 固体。MS-ESI:[M+H]+545.2.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),8.58(d,J＝5.0Hz,1H),8.54(d,J＝2.5Hz,1H),8.18(s,1H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.80-7.75(m,1H),7.74(s,1H),7.71(d,J＝5.0Hz,1H),7.51(s,1H),4.90(t,J＝5.0Hz,1H),4.61-4.53(m,2H),4.09(q,J＝7.5Hz,2H),3.54(s,3H),1.41(s,9H),1.35(t,J＝6.0Hz,3H). 
实施例124a(3-硝基-1H-吡唑-5-基)甲醇124a 
将配备有机械搅拌器、加料漏斗和氮气进气口的3-L三颈圆底烧瓶用氮气吹洗并装入3-硝基吡唑-5-羧酸(28.0g,178mmol)和THF(420mL)，用冰/丙酮浴冷却至–5℃。加入硼烷-THF复合物溶液(1.0M,535mL,535mmol)，加入速度是维持内部温度低于5℃。添加结束后，移去冷却浴并将反应混合物在室温搅拌18h。之后，将反应混合物用冰/丙酮浴冷却至–5℃，加入水(70mL)和4N盐酸(70mL)并将反应混合物回流搅拌1h，目的是破坏与吡唑的硼烷复合物。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩至体积为约30mL。加入乙酸乙酯(175mL)并将混合物搅拌15min。分离出水层并用乙酸乙酯(4×200mL)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤并用硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，并减压浓缩滤液得到124a，94％收率(24.0g)，其为浅黄色固体:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.90(br s,1H),6.87(s,1H),5.58(t,1H,J＝5.4Hz),4.53(d,2H,J＝5.1Hz)；MS(ESI+)m/z144.0(M+H) 
实施例124b(1-(2-溴乙基)-3-硝基-1H-吡唑-5-基)甲醇124b 
将配备有机械搅拌器和调温器的1-L三颈圆底烧瓶用氮气吹洗并装入124a(25.0g,175mmol)、DMF(250mL)和碳酸铯(70.0g,215mmol)，在104℃加热5min。然后将反应混合物用冰/丙酮浴冷却至0℃并逐份加入二溴乙烷(329g,1.75mol)(无放热)。将反应混合物在0℃搅拌1，然后在室温搅拌4h。之后，缓慢加入KH2PO4(40g)于水(400mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌30min。加入乙酸乙酯(450mL)并分离出水层，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(200mL),盐水(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥和通过过滤除去干燥剂。减压浓缩滤液得到86％收率(37.5g)的粗制124b，其为橙色油状物:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.85(s,1H),4.82(d,2H,J＝5.4Hz),4.66(t,2H,J＝6.3Hz),3.83(t,2H,J＝6.3Hz)；MS(ESI+)m/z249.9(M+H). 
实施例124c1-(2-溴乙基)-5-(溴甲基)-3-硝基-1H-吡唑124c 
将配备有磁力搅拌子、氮气进气口和回流冷凝器的500-mL三颈圆底烧瓶用氮气吹洗并装入124b(37.0g,148mmol)和氯仿(160mL)。将反应混合物用冰/丙酮浴冷却至–5℃并逐份加入三溴化磷(40.0g,148mmol)。移去冷却浴并将反应混合物回流搅拌2h。之后，将反应混合物冷却至–5℃并加入饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)直到达到pH8.5。将混合物用乙酸乙酯(3×150mL)萃取并将合并的有机层用饱和碳酸钠水溶液(2×50mL)、盐水(75mL)洗涤，用硫酸钠干燥并通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液得到黄色残余物，将所述残余物在轻微加热下溶解在二氯甲烷(60mL)中。加入己烷(约20mL)并且所述溶液变浑浊。加热混合物直到形成固体析出物，加入二氯甲烷(9mL)并且所述溶液变澄清。使所述溶液冷却至室温，并且4h后，真空过滤收集所得晶体。将滤饼用冰冷却的二氯甲烷:己烷的1:2混合物(2×20mL)洗涤得到1-(2-溴乙基)-5-(溴甲基)-3-硝基-1H-吡唑(19.7g)。蒸发合并的滤液并再次进行所述操作得到额外9.70g1-(2-溴乙基)-5-(溴-甲基)-3-硝基-1H-吡唑。合并所述固体并高真空干燥18h得到57％收率(26.0g)的124c，其为白色晶体:mp95–97℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.93(s,1H),4.63(t,2H,J＝6.0Hz),4.54(s,2H),3.86(t,2H,J＝6.0Hz). 
实施例124d2-硝基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪124d 
在配备有磁力搅拌子的250-mL单颈圆底烧瓶中装入124c(3.0g,9.64mmol)/THF(35mL)和氨水(135mL,25-28％)。将混合物在氮气中在室温搅拌72h。然后减压浓缩反应混合物并使所得残余物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用10％碳酸钾(2×100mL)、盐水(200mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液得到124d，其为黄色固体(1.23g,76％)。MS:[M+H]+169 
实施例124e1-(2-硝基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)乙酮124e 
向124d(672mg,4.0mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入乙酰氯(936mg,12.0mmol)和K2CO3(1104mg,8.0mmol)。将混合物搅拌整夜。然后将其过滤并减压浓缩滤液。将所得残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用100:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到124e，其为白色固体(500mg,60％)。MS:[M+H]+211.2 
实施例124f1-(2-氨基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)乙酮124f 
将50-mL单颈圆底烧瓶用氮气吹洗并装入124e(492mg,2.34mmol)、 10％钯/炭(50％水分,234mg)和甲醇(20mL)。将混合物排空、充入氢气并在室温搅拌2h。然后将氢气排空并将氮气充入所述烧瓶中。通过用垫过滤除去催化剂，减压浓缩滤液得到124f(380mg,80％)。MS:[M+H]+181.1 
实施例124g3-(5-乙酰基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)-5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮124g 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的50-mL单颈圆底烧瓶中装入124f(270mg,1.5mmol)、1,4-二噁烷(20mL)、Pd2(dba)3(137mg,0.15mmol)、XantPhos(173mg,0.30mmol)和碳酸铯(978mg,3.0mmol)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在100℃加热6h。之后，将反应混合物冷却至室温。然后将其过滤并真空蒸发滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用50:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到124g(540mg,89％)，其为黄色固体。MS:[M+H]+368.0 
实施例124h3-(5-乙酰基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮124h 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的50-mL单颈圆底烧瓶中装入124g(365mg,1.0mmol)、Pin2B2(1.26g,5.0mmol)、Pd2(dba)3(91mg,0.10mmol)、X-phos(92mg,0.20mmol)、乙酸钾(294mg,3.0mmol)和二噁烷(10mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在60℃加热16h。然后将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用50:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到124h，其为棕色固体(330mg,80％)。MS:[M+H]+414.2 
实施例124i4-(5-(5-乙酰基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)吡啶-3-甲醛124i 
按照实施例123d中描述的操作，以2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)- 基)-4-氯吡啶-3-甲醛103b(200mg,0.57mmol)和124h(343mg,0.83mmol)开始得到124i，其为黄色固体(300mg,86％)。MS-ESI:[M+H]+611.3 
实施例124 2-[4-[5-[(5-乙酰基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基]-3-(羟基甲基)-2-吡啶基]-6-叔丁基-8-氟-酞嗪-1-酮124 
按照实施例120中的操作，以开始124i(200mg,0.33mmol)开始获得124，其为白色固体(54mg,27％)。MS-ESI:[M+H]+613.3.1H NMR(500MHz,DMSO-d6,T＝80℃)δ8.53(d,J＝8.0Hz,1H),8.47(d,J＝5.0Hz,1H),7.94-7.92(m,2H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.67(dd,J＝2.5,22.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.5Hz,1H),7.34(d,J＝4.0Hz,1H),5.98(s,1H),4.63-4.57(m,3H),4.44(d,J＝8.0Hz,2H),3.98(bs,2H),3.89-3.86(m,2H),3.58(s,3H),2.08(s,3H),1.41(s,9H). 
实施例125a5-溴-1-甲基-3-(5-甲基噁唑-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮125a 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的100-mL单颈圆底烧瓶中装入5-甲基噁唑-2-胺(276mg,2.82mmol)、3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(753mg,2.82mmol)、三-(二亚苄基丙酮)二钯(0)(256mg,0.28mmol)、XantPhos(324mg,0.56mmol)、Cs2CO3(1.8g,5.64mmol)和1,4-二噁烷(30mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在92℃加热3小时。然后将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用100:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到125a，其为白色固体(702mg,88％)。MS-ESI:[M+H]+284.1. 
实施例125b乙酸(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(1-甲基-5-(5-甲基噁唑-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-基)甲基酯125b 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的50-mL单颈圆底烧瓶中装入125a(150mg,0.53mmol)、3-(乙酰氧基甲基)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)吡啶-4-基硼酸116c(438mg,1.06mmol)、Pd(dppf)Cl2(39mg,0.053mmol)、K3PO4(225mg,1.06mmol)、乙酸钠(87mg,1.06mmol)、水(0.5mL) 和乙腈(10mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在90℃加热1h。然后将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用二氯甲烷/甲醇(100:1至50:1)洗脱)得到125b，其为黄色固体(120mg,40％)。MS-ESI:[M+H]+573.3. 
实施例125 6-叔丁基-8-氟-2-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[(5-甲基噁唑-2-基)氨基]-6-氧代-3-吡啶基]-2-吡啶基]酞嗪-1-酮125 
将125b(114mg,0.20mmol)和氢氧化锂(120mg,5.0mmol)于异丙醇/THF/水(2:2:1,10mL)中的混合物在35℃搅拌30分钟。将混合物减压浓缩并将残余物用水(5mL)稀释。将所得混合物用二氯甲烷萃取三次。然后减压浓缩合并的有机层并将所得残余物通过来纯化反相制备性-HPLC得到125(52mg,49％)。MS-ESI:[M+H]+530.9.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),8.57(d,J＝5.0Hz,1H),8.53(d,J＝3.0Hz,1H),8.25(d,J＝2.5Hz,1H),7.90(d,J＝1.0Hz,1H),7.78(dd,J＝1.0,13.0Hz,1H),7.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(d,J＝5.0Hz,1H),6.64(d,J＝1.5Hz,1H),4.92(bs,1H),4.40(d,J＝7.0Hz,2H),3.60(s,3H),2.22(s,3H),1.39(s,9H). 
实施例126a3-环丙基-3-氧代丙腈126a 
在氮气保护下和在-78℃，向乙腈(0.34mL,6.58mmol)于THF(3mL)中的溶液中滴加二异丙基氨基锂(3.3mL,2M于THF中,6.58mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌3h。然后加入环丙烷羧酸乙酯(0.50g,4.38mmol)/THF(2mL)并使混合物温热至室温，保持1h。加入水(2mL)并减压除去溶剂。加入二氯甲烷(2mL)并用2N HCl将混合物的pH调整至5。然后将其用二氯甲烷(5mL×2)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩得到126a，其为黄色油状物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤. 
实施例126b3-环丙基-1H-吡唑-5-胺126b 
向126a(477mg,4.38mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中加入水合肼(5mL,80％)。将反应混合物在75℃加热15h。减压除去甲醇并将残余物用二氯甲烷(2X8mL)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速柱来纯化(用100:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到126b，其为黄色油状物(250mg,两步的收率为46％)。MS:[M+H]+124. 
实施例126c5-氨基-3-环丙基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯126c 
向126b(0.25g,2.0mmol)和K2CO3(0.828g,6.0mmol)于THF(5mL)中的 混合物中加入(Boc)2O(0.436g,2.0mmol)/THF(5mL)。将反应混合物在室温搅拌15h。然后将其过滤并减压浓缩滤液。将残余物通过快速柱来纯化(用6:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)得到126c，其为白色固体(240mg,54％)。MS:[M-Boc]+124. 
实施例126d5-溴-3-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮126d 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的100-mL单颈圆底烧瓶中装入1,4-二噁烷(15mL)、126c(455mg,1.95mmol)、3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.40g,1.5mmol)和碳酸铯(1.22g,3.75mmol)。使氮气鼓泡通过所得混合物30分钟后，加入XantPhos(87mg,0.15mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(70mg,0.075mmol)。将反应混合物回流15h。之后，将反应混合物冷却至室温并过滤。使滤液在乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)之间分配。分离出水层并用乙酸乙酯(2X50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤并用硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂并减压浓缩滤液。将残余物在硅胶柱上纯化(用50:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到126d，其为黄色固体(320mg,70％)。MS:[M+H]+309.1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),8.23(s,1H),8.02(d,J＝2.5Hz,1H),7.35(d,J＝2.5Hz,1H),5.77(d,J＝2.0Hz,1H),3.46(s,3H),1.84-1.82(m,1H),0.92-0.90(m,2H),0.65-0.64(m,2H). 
实施例126e5-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基硼酸126e 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的50-mL单颈圆底烧瓶中装入126d(205mg,0.665mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂戊环)(1.0g,4.0mmol)、二噁烷(16mL)、PdCl2(dppf)(54.3mg,0.066mmol)和乙酸钾(0.39mg,4.0mmol)。在使氩气鼓泡通过所得混合物30分钟后，将其在氩气中在105℃搅拌4h。然后将其冷却至室温并过滤。减压蒸发滤液得到粗制126e，将其不经进一步纯化即使用。MS:[M+H]+275. 
实施例126f5-溴-3-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮126f 
在0℃，向126e(500mg,1.6mmol)于DMF(6mL)中的溶液中加入NaH(60％于油中)(80mg,2.0mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h。加入碘甲烷(213mg,1.5mmol)并将所得混合物在室温再搅拌2h。然后向混合物中加入水(10mL)。过滤所得悬浮液，用水洗涤并真空干燥得到126f，其为白色固体(350mg,68％)。MS-ESI:[M+H]+323.1. 
实施例126g乙酸(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(5-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-基)甲基酯126g 
在配备有磁力搅拌子的密封管中装入126f(200mg,0.62mmol)、乙酸(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-3-基)甲基酯116c(268mg,0.65mmol)、Pd(dppf)Cl2(18mg,0.025mmol)、乙酸钠(74mg,0.90mmol)、K3PO4(191mg,0.90mmol)和乙腈/水(5mL/0.5mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在100℃加热2.0h。然后将其冷却至室温并过滤。减压蒸发滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用10:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到126g(100mg,26％)，其为棕色固体。MS-ESI:[M+H]+612.3. 
实施例126 6-叔丁基-2-[4-[5-[(5-环丙基-1-甲基-吡唑-3-基)氨基]-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基]-3-(羟基甲基)-2-吡啶基]-8-氟-酞嗪-1-酮126 
将126g(100mg,0.16mmol)和氢氧化锂(72mg,3.0mmol)于异丙醇/THF(1:1,4mL)和水(1mL)中的混合物在50℃搅拌2h。将混合物减压蒸发。将残余物通过反相Combiflash来纯化得到126(32mg,35％)，其为白色固体。MS-ESI:[M+H]+570.3.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝5.0Hz,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.94(d,J＝1.5Hz,1H),7.56-7.55(m,2H),7.53-7.51(m,2H),7.33(s,1H),5.53(s,1H)4.49-4.48(m,2H),4.04-4.02(m,1H),3.79(s,3H),3.69(s,3H),1.69-1.65(m,1H),1.43(s,9H),0.97-0.94(m,2H), 0.68-0.65(m,2H). 
实施例127a6-氯-2-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮127a 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的100-mL单颈圆底烧瓶中装入1,4-二噁烷(20mL)、5-乙基-1H-吡唑-3-胺(971mg,10.0mmol)、4-溴-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(2.46g,11.0mmol)和碳酸铯(6.52g,20.0mmol)。在使氮气鼓泡通过所述悬浮液10分钟或，加入xantphos(1.74g,3.0mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.37g,1.5mmol)。使体系经历三轮真空/氩气吹洗并回流加热2h。然后将反应混合物趁热立即过滤。将固体用二噁烷(3X30mL)洗涤并将合并的滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法来纯化(用6:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)得到127a(1.8g,75％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+239.9 
实施例127b6-氯-4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮127b 
在0℃，向127a(480mg,2.0mmol)于无水DMF(10mL)中的混合物中加入NaH(纯度为60％)(64mg,1.6mmol)并将所得混合物搅拌0.5h。在0℃，向所述混合物中滴加碘甲烷(227mg,1.6mmol)/DMF(5mL)。将反应混合物再搅拌1.5h并用水(20mL)淬灭。然后将其用二氯甲烷(3X20mL)萃取并将合并的有机层减压蒸发。将残余物通过反相Combiflush来纯化(A:2‰NH4HCO3水溶液,B:乙腈)得到127b(120mg,24％)，其为浅黄色固体。MS-ESI:[M+H]+254.3 
实施例127c乙酸(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-3-基)甲基酯127c 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的50-mL单颈圆底烧瓶中装入127b(120mg,0.47mmol,)、乙酸(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-3-基)甲基酯116c(536 mg,1.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(34mg,0.047mmol)、K3PO4(199mg,0.94mmol)、乙酸钠(77mg,0.94mmol)、乙腈(10mL)和水(0.2mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在100℃加热2h。然后将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用二氯甲烷/甲醇(100:1至30:1)洗脱)得到127c(180mg,65％)，其为黑色油状物。MS-ESI:[M+H]+587.1 
实施例127 6-叔丁基-2-[4-[5-[(1,5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-1-甲基-6-氧代-哒嗪-3-基]-3-(羟基甲基)-2-吡啶基]-8-氟-酞嗪-1-酮127 
向127c(176mg,0.30mmol)于丙烷-2-醇(4mL)、四氢呋喃(4mL)和水(1.0mL)中的溶液中加入氢氧化锂(72mg,3.0mmol)。将混合物在30℃搅拌2h。然后将其减压蒸发并将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到127(30mg,18％)，其为白色固体。MS-ESI:[M+H]+544.8.1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.66(d,J＝5.0Hz,1H),8.51(d,J＝2.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.88(s,1H),7.76-7.72(m,2H),5.97(s,1H),4.68(s,2H),3.89(s,3H),3.75(s,3H),2.29(s,3H),1.47(s,9H) 
实施例128a5-甲基-2-硝基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪128a 
在配备有磁力搅拌子和氮气进气口的1-L单颈圆底烧瓶中装入THF(350mL)、124c(10.0g,32.2mmol)、2M甲胺的THF溶液(113mL,225mmol)并在室温搅拌72h。之后，将反应混合物减压浓缩至干并将所得固体与乙酸乙酯(75mL)和10％碳酸钾水溶液(75mL)的混合物一起搅拌.分离出水层并用萃取乙酸乙酯(2×75mL)。将合并的有机萃取物用10％碳酸钾水溶液(75mL)洗涤，然后用盐水(50mL)洗涤并用硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，并减压浓缩滤液得到128a，97％收率(5.70g)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.62(s,1H),4.28(t,2H,J＝5.4Hz),3.67(s,2H),2.95(t,2H,J＝5.4Hz),2.52(s,3H)；MS(ESI+)m/z183.0(M+H) 
实施例128b5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺128b 
将500-mL帕尔反应瓶用氮气吹洗并装入10％钯/炭(50％水分,800mg干重)和128a(4.00g,2.20mmol)于乙醇(160mL)中的溶液。将所述瓶与帕尔氢化器相连，排空、充入氢气至压力为45psi并震摇2h。之后，将氢气排空，并将氮气充入所述瓶中。加入521(1.0g)并将混合物用521垫过滤。将滤饼用乙醇(2×75mL)洗涤，并将合并的滤液减压浓缩至干得到99％收率的128b(3.31g)，其为橙色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 5.34(s,1H),3.98(t,2H,J＝5.4Hz),3.52(s,3H),2.84(t,2H,J＝5.7Hz),2.45(s,3H)；MS(ESI+)m/z153.1(M+H) 
实施例128c5-溴-1-甲基-3-(5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮128c 
在配备有磁力搅拌子的密封管中装入128b(1.02g,6.7mmol)、3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(2.15g,8.1mmol)、Pd2(dba)3(610mg,0.67mmol)、2,2-二(二苯基膦基)-1,1-联萘(775mg,1.34mmol)、碳酸铯(4.37g,13.6mmol)和1,4-二噁烷(30mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在加热110℃ for2h。然后将其过滤并真空蒸发滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用洗脱)二氯甲烷/甲醇(15:1,V/V)得到128c(380mg,14％)，其为白色固体。LCMS:[M+H]+338 
实施例128d1-甲基-3-(5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮128d 
在配备有磁力搅拌子和冷凝器的100-mL单颈圆底烧瓶中装入128c(1.0g,3mmol)、Pin2B2(3.8g,15mmol)、Pd(dppf)Cl2(137mg,0.15mmol)、X-phos(143mg,0.3mmol)、乙酸钾(88mg,9mmol)和1,4-二噁烷(50mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将反应混合物在60℃加热15h。然后将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液并将所得残余物用石油醚洗涤得到128d，其为黄色固体(0.87g,75％)。MS:[M+H]+386 
实施例128e2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(1-甲基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-甲醛128e 
在配备有回流冷凝器的25-mL圆底烧瓶中装入128d(193mg,0.50mmol)、2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-氯吡啶-3-甲醛103b(180mg,0.50mmol)、1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(17mg,0.025 mmol)、K3PO4(212mg,1.0mmol)、乙酸钠(82mg,1.0mmol)、乙腈(6mL)和水(0.5mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在100℃加热1h。通过LCMS分析反应混合物，结果显示完全转化为所期望的产物。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物用二氯甲烷(20mL)和水(10mL)稀释。分离出水层并用二氯甲烷(3X10mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液。将黑色残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用二氯甲烷/甲醇(80:1至30:1)洗脱)得到128e(190mg,65％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+583.3 
实施例128 6-叔丁基-8-氟-2-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[(5-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基]-6-氧代-3-吡啶基]-2-吡啶基]酞嗪-1-酮128 
在室温，向128e(158mg,0.27mmol)于甲醇/二氯甲烷(5/5mL)中的溶液中加入NaBH4(31mg,0.82mmol)。在将反应混合物搅拌1h后，LCMS表明反应完成。将反应混合物用淬灭水(10mL)并减压浓缩。将残余物用二氯甲烷(3X20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到128(95mg,60％)，其为白色固体。MS-ESI:[M+H]+585.3.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.66(d,J＝5.0Hz,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(d,J＝2.5Hz,1H),7.58-7.54(m,重叠,4H),7.44(s,1H),5.70(s,1H),4.52-4.39(m,2H),4.10-4.09(m,3H),3.70(s,3H),3.59(s,2H),2.88-2.86(m,2H),2.47(s,3H),1.43(s,9H). 
实施例129a5-溴-1-甲基-3-(5-甲基异噁唑-3-基氨基)吡啶-2(1H)-酮129a 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的100-mL单颈圆底烧瓶中装入5-甲基异噁唑-3-胺(1.0g,10.2mmol)、3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(4.09g,15.3mmol)、Pd2(dba)3(467mg,0.51mmol)、Xantphos(598mg,1.02mmol)、Cs2CO3(6.65g,20.4mmol)和二噁烷(50mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将反应混合物在100℃加热3h。通过LCMS分析反应混合物，结果显示完 全转化为所期望的产物。将混合物趁热过滤。将滤液冷却至室温并过滤收集所得析出物得到129a(1.6g,55％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+284.1 
实施例129b乙酸(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(1-甲基-5-(5-甲基异噁唑-3-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-基)甲基酯129b 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的50-mL单颈圆底烧瓶中装入3-(乙酰氧基甲基)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)吡啶-4-基硼酸116c(438mg,1.06mmol)、129a(150mg,0.60mmol)、Pd(dppf)Cl2(19mg,0.026mmol)、K3PO4(224mg,1.06mmol)、乙酸钠(87mg,1.06mmol)、水(5滴)和乙腈(10mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将反应混合物在100℃加热1h。通过LCMS分析反应混合物，结果显示完全转化成所期望的产物。将混合物冷却降至室温并过滤。减压浓缩滤液得到129b(300mg,87％)，其为黑色油状物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS-ESI:[M+H]+573.3 
实施例129 6-叔丁基-8-氟-2-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[(5-甲基异噁唑-3-基)氨基]-6-氧代-3-吡啶基]-2-吡啶基]酞嗪-1-酮129 
向129b(280mg,0.49mmol)于THF(4mL)、异丙醇(4mL)和水(2mL)中的混合物中加入氢氧化锂(24mg,0.98mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。将其减压浓缩并将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到129，其为白色固体(85mg,33％)。MS-ESI:[M+H]+531.3.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.58(d,J＝5.0Hz,1H),8.54(d,J＝3.0Hz,1H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.91(d,J＝1.0Hz,1H),7.78(dd,J＝1.0,13.0Hz,1H),7.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.51(d,J＝5.0Hz,1H),6.26(s,1H),4.92(s,1H),4.43(d,J＝6.0Hz,2H),3.61(s,3H),2.32(s,3H),1.40(s,9H). 
实施例130a5-溴-1-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基氨基)吡啶-2(1H)-酮130a 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝的100-mL单颈圆底烧瓶器中装入1,4- 二噁烷(50mL)、1-甲基-1H-咪唑-4-胺(1.1g,11.3mmol)、3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(3.0g,11.3mmol)、Pd2(dba)3(1.0g,1.13mmol)、XantPhos(1.3g,2.26mmol)和碳酸铯(7.3g,22.6mmol)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在92℃加热4.5小时。然后将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用二氯甲烷/甲醇(100:1至50:1)洗脱)得到130a(2.4g,76％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+283.1 
实施例130b乙酸(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(1-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-基)甲基酯130b 
在配备有磁力搅拌子的50-mL圆底烧瓶中装入130a(150mg,0.53mmol)、3-(乙酰氧基甲基)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)吡啶-4-基硼酸116c(438mg,1.06mmol)、PdCl2(dppf)(43mg,0.053mmol)、K3PO4(225mg,1.06mmol)、乙酸钠(87mg,1.06mmol)、乙腈(10mL)和水(0.2mL)。在使氮气鼓泡到所述混合物10分钟后，将回流冷凝器连于所述烧瓶并将反应混合物在90℃加热2.5h。然后将其冷却至室温并过滤。减压蒸发滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用二氯甲烷/甲醇(50:1至20:1)洗脱)得到130b，其为黄色固体(120mg,40％)。MS-ESI:[M+H]+572.3. 
实施例130 6-叔丁基-8-氟-2-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[(1-甲基咪唑-4-基)氨基]-6-氧代-3-吡啶基]-2-吡啶基]酞嗪-1-酮130 
将130b(100mg,0.18mmol)和氢氧化锂水合物(189mg,4.5mmol)于异丙醇/THF/水(2:2:1,10mL)中的混合物在35℃搅拌30min。将混合物减压蒸发并向残余物中加入水(5mL)。然后将其用二氯甲烷(3X10mL)萃取。将合并的萃取物减压浓缩并将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到130(41.1mg,44.4％)，其为白色固体。MS-ESI:[M+H]+530.3.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.56-8.53(m,2H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(dd,J＝2.0,12.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.51(d,J＝5.0Hz,1H),7.41-7.39(m,2H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),6.97(d,J＝1.5Hz,1H),5.04-5.02(m,1H),4.41-4.39(m,2H),3.59(s,3H),3.58(s,3H),1.39(s,9H). 
实施例131a2-硝基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪131a 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的250-mL单颈圆底烧瓶中装入1-(2-溴乙基)-5-(溴甲基)-3-硝基-1H-吡唑124c(3.00g,9.59mmol)和4M氢溴酸水 溶液(120mL)，将所得混合物回流加热24h。之后，减压浓缩反应混合物至约6mL体积并将残余物在2M氢氧化钠水溶液(40mL)中搅拌2h。之后，加入二氯甲烷(40mL)并将混合物搅拌15min。分离出水层并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤并用硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂并减压浓缩滤液得到62％收率(1.01g)的131a，其为白色固体:mp110–112℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)6.68(s,1H),4.87(s,2H),4.28(t,2H,J＝5.4Hz),4.20(t,2H,J＝5.1Hz)；MS(ESI+)m/z170.0(M+H). 
实施例131b6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺131b 
将500-mL帕尔氢化瓶用氮气吹洗并装入131a(1.01g,5.92mmol)、10％钯/炭(50％水分,125mg干重)和乙醇(50mL)。将所述瓶排空、充入氢气至压力为25psi并在帕尔氢化装置上震摇2h。然后将氢气排空并向所述瓶中充入氮气。通过用521垫过滤除去催化剂并减压浓缩滤液。将所得残余物通过柱色谱法来纯化(使用400cc的硅胶和(用3％甲醇于二氯甲烷中洗脱)。收集馏分，减压浓缩后得到73％收率(601mg)的131b，其为黄色固体:mp74–76℃1H NMR(300MHz,　.5.37(s,1H),4.72(s,2H),4.07(t,2H,J＝5.1Hz),3.98(t,2H,J＝5.1Hz),3.57(br s,2H)；MS(ESI+)m/z140.4(M+H). 
实施例131c5-溴-3-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮131c 
在配备有磁力搅拌子、回流冷凝器和氮气进气口的50-mL三颈圆底烧瓶中装入1,4-二噁烷(20mL)、131b(600mg,4.31mmol)、3,5-二溴-1-甲基吡啶–2(1H)-酮(1.44g,5.40mmol)和碳酸铯(3.08g,9.48mmol)。在使氮气鼓泡通过所得溶液30min后，加入Xantphos(300mg,0.52mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(320mg,0.35mmol)，将反应混合物回流加热2h。之后，将反应混合物冷却至室温，在乙酸乙酯(75mL)和水(75mL)之间分配并过滤。分离出水层并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合并有机层并用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂并减压浓缩滤液。将所得残余物通过柱色谱法来纯化(使用500cc硅胶和(用1％甲醇于二氯甲烷中洗脱))。收集馏分，减压浓缩后得到31％收率(433mg)的131c，其为绿色固体:mp195–197℃；1HNMR(300MHz,CDCl3)7.92(d,1H,J＝2.4Hz),7.44(s,1H),6.90(d,1H,J＝2.4Hz),5.65(s,1H),4.80(s,2H),4.13(s,2H),3.61(s,5H)；MS(ESI+)m/z 324.9(M+H). 
实施例131d3-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基氨基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮131d 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的250-mL圆底烧瓶中装入131c(1.3g,4.0mmol)、双(频哪醇合)二硼烷(2.03g,8.0mmol)、PdCl2(dppf)(439mg,0.60mmol)、乙酸钾(784mg,8.0mmol)和1,4-二噁烷(60mL)的混合物。在使氮气鼓泡通过所述混合物30分钟后，将其回流加热15h。反应完成后，将混合物冷却至室温并过滤。将固体用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将合并的滤液减压蒸发并将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用30:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到131d(446mg,30％)。MS:[M+H]+373. 
实施例131e2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(5-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-甲醛131e 
在配备有回流冷凝器的50-mL圆底烧瓶中装入2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-氯吡啶-3-甲醛103b(216mg,1eq.,0.60mmol)、131d(446mg,2eq.,1.2mmol)、Pd2(dba)3(55mg,0.1eq.,0.060mmol)、Cy3P(67mg,0.4eq.,0.24mmol)、Cs2CO3(395mg,2eq.,1.2mmol)、水(0.5mL)和二噁烷(10mL)。在经历三轮真空/氮气吹洗后，将反应混合物在100℃搅拌2小时。然后将其冷却至室温并过滤。减压蒸发滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用4:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)得到131e(272mg,80％)，其为棕色固体。MS-ESI:[M+H]+569.8 
实施例131 6-叔丁基-2-[4-[5-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基]-3-(羟基甲基)-2-吡啶基]-8-氟-酞嗪-1-酮131 
在配备有磁力搅拌子的50-mL单颈圆底烧瓶中装入131e(220mg,1.0eq.,0.39mmol)、NaBH4(73mg,5.0eq.,1.90mmol)和甲醇(10mL)。将混合物在室 温搅拌1h并用水(5mL)淬灭。然后将其减压浓缩并将所得残余物用二氯甲烷(3X10mL)萃取。将合并的有机层减压浓缩并将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到131(105mg,47％)。MS-ESI:[M+H]+571.8.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.66(d,J＝5.0Hz,1H),8.35(d,J＝2.5Hz,1H),8.03(d,J＝2.5Hz,1H),7.59-7.53(m,4H),7.48(s,1H),5.73(s,1H),4.81(s,2H),4.51(bs,2H),4.12-4.05(m,重叠,5H),3.73(s,3H),1.46(s,9H). 
实施例132a(R)-(6-氨基吡啶-3-基)(3-甲基吗啉代)甲酮132a 
向(R)-3-甲基吗啉(2.02g,20mmol)于乙醇(25mL)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)(3.33g,17.4mmol)、羟基苯并三唑(HOBt)(2.35g,17.4mmol)和6-氨基吡啶-3-甲酸(2.0g,14.5mmol)。在室温搅拌18h后，过滤反应悬浮液并减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用3:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)得到132a，其为白色固体(1.6g,36％)。MS-ESI:[M+H]+222.3. 
实施例132b(R)-5-溴-1-甲基-3-(5-(3-甲基吗啉-4-羰基)吡啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮132b 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的100-mL单颈圆底烧瓶中装入132a(332mg,1.5mmol)、3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(H-001)(480mg,1.8mmol)和碳酸铯(978mg,3.0mmol)。在使氮气鼓泡通过所述悬浮液3分钟，加入Xantphos(87mg,0.15mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(69mg,0.075mmol)。使体系经历三轮真空/氩气吹洗并回流加热2.5h。然后将其冷却至室温并过滤。将固体用二氯甲烷(2X50mL)洗涤并将合并的滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用石油醚/乙酸乙酯(2:1至1:2)洗脱)得到132b(430mg,70％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+407.3 
实施例132c(R)-1-甲基-5-(5-(3-甲基吗啉-4-羰基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基硼酸132c 
在配备有回流冷凝器的100-mL圆底烧瓶中装入132b(580mg.1.42 mmol)、双(频哪醇合)二硼烷(1.2g,4.5mmol)、Pd2(dba)3(137mg,0.15mmol)、X-phos(71mg,0.15mmol)、乙酸钾(294mg,3.0mmol)和1,4-二噁烷(20mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在70℃加热2h。然后将其过滤并减压蒸发滤液。将残余物用石油洗涤醚得到132c(500mg,94％)，其为白色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS-ESI:[M+H]+373.1 
实施例132d(R)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(1-甲基-5-(5-(3-甲基吗啉-4-羰基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-甲醛132d 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的25-mL单颈圆底烧瓶中装入132c(260mg,0.70mmol)、2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-氯吡啶-3-甲醛103b(180mg,0.50mmol)、K3PO4(297mg,1.4mmol)、乙酸钠(114mg,1.4mmol)、1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(57mg,0.070mmol)和乙腈/水(10/0.2mL)。在经历三轮真空/氮气吹洗后，将混合物在100℃加热1.5h。通过LCMS分析反应混合物，结果显示完全转化成所期望的产物。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物用二氯甲烷(20mL)和水(20mL)稀释。分离出水层并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将黑色残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用60:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到132d(120mg,37％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+652.3 
实施例132 6-叔丁基-8-氟-2-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[[5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-羰基]-2-吡啶基]氨基]-6-氧代-3-吡啶基]-2-吡啶基]酞嗪-1-酮132 
在132d(120mg,0.18mmol)于甲醇/二氯甲烷(4/4mL)中的溶液中加入NaBH4(15mg,0.60mmol)。将混合物在室温搅拌1h并用水(2mL)淬灭。然后将其减压蒸发并将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到132(60mg,50％)，其为白色固体。MS-ESI:[M+H]+654.3.1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.94(d,J＝2.5Hz,1H),8.61(d,J＝5.0Hz,1H),8.51(d,J＝2.5Hz,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H)7.88(d,J＝1.5Hz,1H),7.75(d,J＝1.5Hz,1H),7.72-7.69(m,1H),7.65(d,J＝5.0Hz,1H),7.61(d,J＝2.5Hz,1H),7.13(d,J＝7.5Hz,1H),4.62-4.58(m,2H),4.36-4.31(m,1H),3.61-3.84(m,2H),3.71-3.67(m,重叠,5H),3.56-3.47(m,2H),1.47(s,9H),1.39(d,J＝7.0Hz,3H). 
实施例133a5-(2-甲氧基乙基)-2-硝基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪 133a 
向2-硝基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪124d(190mg,1.13mmol)于乙腈(10mL)中的溶液中加入K2CO3(311.9mg,2.26mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(188.3mg,1.36mmol)。将反应混合物在微波照射下在80℃加热17h。通过LCMS分析反应混合物，结果显示完全转化成所期望的产物。将混合物冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液得到133a，其为白色固体(230mg,90％)，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS-ESI:[M+H]+227.0 
实施例133b5-(2-甲氧基乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺133b 
向133a(286mg,1.26mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中加入Pd/C(28.6mg)。将体系排空然后用氢气回填。在室温搅拌2h后，过滤混合物。减压浓缩滤液得到133b，其为黄色固体(240mg,97％)，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS-ESI:[M+H]+197.0 
实施例133c5-溴-3-(5-(2-甲氧基乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮133c 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的100-mL圆底烧瓶中装入133b(230mg,1.17mmol)、3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(468.4mg,1.76mmol)、Pd2(dba)3(53.5mg,0.0585mmol)、Xantphos(67.6mg,0.117mmol)、 Cs2CO3(762.8mg,2.34mmol)和二噁烷(20mL)。在经历三轮真空/氮气吹洗后，将混合物在100℃加热3h。通过LCMS分析反应混合物，结果显示完全转化成所期望的产物。将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用40:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到133c，其为黑色固体(380mg,85％)。MS-ESI:[M+H]+382.2 
实施例133d3-(5-(2-甲氧基乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮133d 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的50-mL单颈圆底烧瓶中装入133c(330mg,0.86mmol)、Pin2B2(329mg,1.30mmol)、Pd2(dba)3(40mg,0.043mmol)、X-phos(41mg,0.086mmol)、乙酸钾(169mg,1.726mmol)和二噁烷(10mL)。在经历三轮真空/氮气吹洗后，将混合物在70℃加热2h。通过LCMS分析反应混合物，结果显示完全转化成所期望的产物。将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液。将残余物用石油醚洗涤得到133d，其为黑色油状物(240mg,80％),将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS-ESI:[M+H]+348.3 
实施例133e2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(5-(5-(2-甲氧基乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-甲醛133e 
在配备有回流冷凝器的25-mL圆底烧瓶中装入2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-氯吡啶-3-甲醛103b(100mg,0.28mmol)、133d(144.4mg,0.42mmol)、Pd(dppf)Cl2(11.3mg,0.0139mmol)、K3PO4(117.8mg,0.556mmol)、乙酸钠(45.6mg,0.556mmol)、乙腈(10mL)和水(3滴)。在经历三轮真空/氮气吹洗后，将混合物在氮气保护下在100℃加热1h。通过LCMS分析反应混合物，结果显示完全转化成所期望的产物。将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用40:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到133e，其为黄色固体(140mg,80％)。MS-ESI:[M+H]+627.3 
实施例133 6-叔丁基-8-氟-2-[3-(羟基甲基)-4-[5-[[5-(2-甲氧基乙基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基]-2-吡啶基]酞嗪-1-酮133 
向133e(180mg,0.287mmol)于二氯甲烷(5mL)和甲醇(5mL)中的溶液中加入NaBH4(21.7mg,0.574mmol)。在室温搅拌1h后，将其用NH4Cl水溶 液(5mL)淬灭并减压浓缩。将残余物用二氯甲烷(3X20mL)萃取将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩并通过反相制备性-HPLC来纯化得到133(50mg,27％)，其为白色固体。MS-ESI:[M+H]+629.3.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝5.5Hz,1H),8.54(d,J＝2.5Hz,1H),8.22(s,1H),8.04(d,J＝2.5Hz,1H),7.90(d,J＝1.5Hz,1H),7.78(dd,J＝1.5,13.5Hz,1H),7.51(d,J＝5.5Hz,1H),7.39(d,J＝2.0Hz,1H),5.89(s,1H),4.90-4.88(m,1H),4.42(s,2H),3.92(t,J＝5.5Hz,2H),3.61(s,2H),3.59(s,3H),3.50(t,J＝5.0Hz,2H),3.25(s,3H),2.90(t,J＝5.5Hz,2H),2.67(t,J＝5.0Hz,2H),1.40(s,9H). 
实施例134a2-硝基-5-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪134a 
在配备有磁力搅拌子的密封管中装入1-(2-溴乙基)-5-(溴甲基)-3-硝基-1H-吡唑124c(632mg,2.0mmol)、2,2,2-三氟乙胺(594mg,6.0mmol)和DMSO(5mL)并在120℃加热2h。将混合物冷却至室温并用水(20mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3X20mL)萃取。将合并的有机层干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用50:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到134a(392mg,78％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+250.9 
实施例134b5-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺 134b 
向134a(390mg,1.56mmol)于乙醇(20mL)中的溶液中加入Pd/C(约200mg)。向反应混合物中充入氢气(通过气囊)并在室温搅拌2h。反应完成后，用塞过滤混合物。减压浓缩滤液得到134b，其为黄色固体(308mg,90％)，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS-ESI:[M+H]+221.1 
实施例134c5-溴-1-甲基-3-(5-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮134c 
在配备有回流冷凝器的100-mL圆底烧瓶中装入134b(300mg,1.36mmol)、3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(364mg,1.36mmol)、碳酸铯(887mg,2.7mmol)和1,4-二噁烷(20mL)。在使氮气鼓泡通过所述悬浮液10分钟后，加入xantphos(78mg,0.136mmol)和Pd2(dba)3(62mg,0.068mmol)。使体系经历三轮真空/氩气吹洗并回流加热5h。然后将其冷却至室温并过滤。将固体用二氯甲烷(30mL)洗涤。将合并的滤液减压浓缩。将固体残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用二氯甲烷/甲醇(80/1至30/1)洗脱)得到134c(420mg,76％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+406.0 
实施例134d1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-3-(5-(2,2,2-三氟-乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮134d 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的50-mL单颈圆底烧瓶中装入134c(400mg,0.98mmol)、Pin2B2(750mg,2.96mmol)、Pd2(dba)3(45mg,0.05mmol)、x-phos(48mg,0.1mmol)、乙酸钾(294mg,3.0mmol)和1,4-二噁烷(15mL)。使反应混合物经历三轮真空/氩气吹洗并在65℃加热3h。然后将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液。将所得残余物用石油醚洗涤得到134d(400mg,90％)，其为棕色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS-ESI:[M+H]+453.9 
实施例134e2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(1-甲基-6-氧代-5-(5-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-甲醛134e 
在配备有回流冷凝器的25-mL圆底烧瓶中装入134d(200mg,0.44mmol)、2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-氯吡啶-3-甲醛103b(159mg,0.44mmol)、K3PO4(186mg,0.88mmol)、乙酸钠(72mg,0.88mmol)、1,1’- 二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(16mg,0.022mmol)和乙腈/水(8/0.2mL)。在经历三轮真空/氮气吹洗后，将混合物在氮气保护下在100℃加热1h。通过LCMS分析反应混合物，结果显示完全转化成所期望的产物。将反应混合物冷却至室温并用二氯甲烷(30mL)和水(15mL)稀释。分离出水层并用二氯甲烷(2×15mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将黑色残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用二氯甲烷/甲醇(80/1至30/1)洗脱)得到134e(128mg,45％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+651.3 
实施例134 6-叔丁基-8-氟-2-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-6-氧代-5-[[5-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]氨基]-3-吡啶基]-2-吡啶基]酞嗪-1-酮134 
在室温，向134e(110mg,0.169mmol)于甲醇/二氯甲烷(4/4mL)中的溶液中加入NaBH4(19mg,0.51mmol)。在将反应混合物搅拌1h后，LCMS表明反应完成。将混合物用水(20mL)淬灭并用二氯甲烷(3X30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到134(50mg,45％)，其为白色固体。MS-ESI:[M+H]+653.3。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.66(d,J＝5.0Hz,1H),8.35(d,J＝2.5Hz s,1H),8.00(d,J＝2.5Hz,1H),7.59-7.58(m,1H),7.56-7.55(m,1H),7.53-7.52(m,2H),7.45(s,1H),5.73(s,1H),4.51-4.49(m,2H),4.11-4.08(m,2H),4.05-4.03(m,1H),3.94(s,2H),3.73(s,3H),3.24-3.18(m,4H),1.45(s,9H). 
实施例135a5-(2,2-二氟乙基)-2-硝基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪135a 
在配备有磁力搅拌子的密封管中装入1-(2-溴乙基)-5-(溴甲基)-3-硝基-1H-吡唑124c(632mg,2.0mmol)、2,2-二氟乙胺(486mg,6.0mmol)和DMSO(5mL)。将其在120℃加热2h。将混合物冷却至室温并用水(20mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3X20mL)萃取。将合并的有机层干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用50:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到135a(371mg,80％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+233.2 
实施例135b5-(2,2-二氟乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺135b 
向135a(370mg,1.59mmol)于乙醇(20mL)中的溶液中加入Pd/C(约200mg)。向反应混合物中充入氢气(通过气囊)并在室温搅拌2h。反应完成后，用塞过滤混合物。减压浓缩滤液得到135b，其为黄色固体(293mg,91％),将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS-ESI:[M+H]+203.2 
实施例135c5-溴-3-(5-(2,2-二氟乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮135c 
在配备有回流冷凝器的50-mL圆底烧瓶中装入135b(290mg,1.43mmol)、3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(383mg,1.43mmol)、碳酸铯(932mg,2.86mmol)和1,4-二噁烷(20mL)。在使氮气鼓泡通过所述悬浮液10分钟后，加入xantphos(82mg,0.143mmol)and Pd2(dba)3(65mg,0.072mmol)。使体系经历三轮真空/氩气吹洗并回流加热5h。然后将其冷却至室温并过滤。将固 体用二氯甲烷(30mL)洗涤。将合并的有机滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用二氯甲烷/甲醇(80/1至30/1)洗脱)得到135c(400mg,72％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+387.8 
实施例135d3-(5-(2,2-二氟乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮135d 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的50-mL单颈圆底烧瓶中装入135c(400mg,1.03mmol)、Pin2B2(785mg,3.1mmol)、Pd2(dba)3(45mg,0.050mmol)、X-phos(48mg,0.10mmol)、乙酸钾(294mg,3.0mmol)和1,4-二噁烷(20mL)。使反应混合物经历三轮真空/氩气吹洗并在65℃加热3h。然后将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液。将所得残余物用石油醚洗涤得到135d(412mg,92％)，其为棕色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS-ESI:[M+H]+436.0 
实施例135e2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(5-(5-(2,2-二氟乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-甲醛135e 
在配备有回流冷凝器的25-mL圆底烧瓶中装入135d(200mg,0.46mmol)、2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-氯吡啶-3-甲醛103b(166mg,0.46mmol)、K3PO4(195mg,0.92mmol)、乙酸钠(75mg,0.92mmol)、1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(17mg,0.023mmol)和乙腈/水(8/0.2mL)。在经历三轮真空/氮气吹洗后，将混合物在100℃加热1h。通过LCMS分析反应混合物，结果显示完全转化成所期望的产物。将反应混合物冷却至室温并用二氯甲烷(30mL)和水(15mL)稀释。将水层用二氯甲烷(2×15mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将黑色残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用二氯甲烷/甲醇(80/1至30/1)洗脱)得到135e(110mg,38％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+633.3 
实施例135 6-叔丁基-2-[4-[5-[[5-(2,2-二氟乙基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基]-3-(羟基甲基)-2-吡啶基]-8-氟-酞嗪-1-酮135 
在室温，向135e(100mg,0.158mmol)于甲醇/二氯甲烷(4/4mL)中的溶液中加入NaBH4(18mg,0.475mmol)。在将反应混合物搅拌1h后，LCMS表 明反应完成。将反应混合物用水(20mL)淬灭并用二氯甲烷(3X20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用干燥Na2SO4，过滤并减压浓缩。将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到135(60mg,60％)，其为白色固体。MS-ESI:[M+H]+635.3.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.66(d,J＝5.0Hz,1H),8.35(d,J＝2.5Hz,1H),8.00(d,J＝2.5Hz,1H),7.59-7.58(m,1H),7.56-7.55(m,1H),7.53-7.52(m,2H),7.45(s,1H),6.07-5.83(m,1H),5.72(s,1H),4.51-4.49(m,2H),4.11-4.08(m,2H),4.05-4.03(m,1H),3.94(s,2H),3.73(s,3H),3.13-3.10(m,2H),3.00-2.94(m,2H),1.45(s,9H). 
实施例136a(S)-(6-氨基吡啶-3-基)(3-甲基吗啉代)甲酮136a 
在室温，向(S)-3-甲基吗啉(1.5g,15.0mmol)于乙醇(20mL)中的溶液中加入EDCI(3.33g,17.4mmol)、HOBt(2.35g,17.4mmol)和6-氨基吡啶-3-甲酸(2.07g,15.0mmol)。搅拌18h后，过滤所得悬浮液。将固体通过硅胶柱色谱法来纯化(用2:1石油醚/乙酸乙酯至纯乙酸乙酯洗脱)得到136a(1.0g,30％)，其为白色固体。MS-ESI:222.3(M+H)+. 
实施例136b(S)-5-溴-1-甲基-3-(5-(3-甲基吗啉-4-羰基)吡啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮136b 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的50-mL单颈圆底烧瓶中装入136a(222mg,1.0mmol)、3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(320mg,1.2mmol)、碳酸铯(652mg,2mmol)和1,4-二噁烷(10mL)。在使氮气鼓泡通过所述悬浮液10分钟后，加入Xantphos(58mg,0.10mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(46mg,0.050mmol)。使体系经历三轮真空/氩气吹洗并回流加热2.5h。然后将其冷却至室温并过滤。将固体用二氯甲烷(2X30mL)洗涤并将合并的滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用石油醚/乙酸乙酯(2:1至1:2)洗脱)得到136b(280mg,69％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+407.3 
实施例136c(S)-1-甲基-5-(5-(3-甲基吗啉-4-羰基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基硼酸136c 
在配备有回流冷凝器的100-mL圆底烧瓶中装入136b(600mg,1.5mmol)、双(频哪醇合)二硼烷(1.2g,4.5mmol)、Pd2(dba)3(137mg,0.15mmol)、X-phos(71mg,0.15mmol)、乙酸钾(294mg,3.0mmol)和1,4-二噁烷(20mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在70℃加热2h。然后将其过滤并减压蒸发滤液。将残余物用石油醚洗涤得到136c(520mg,93％)，其为白色固体，将其不经进一步纯化即直接使用。MS-ESI:[M+H]+373.1 
实施例136d(S)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(1-甲基-5-(5-(3-甲基吗啉-4-羰基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-甲醛136d 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的100-mL单颈圆底烧瓶中装入136c(260mg,0.70mmol)、2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-氯吡啶-3-甲醛103b(180mg,0.50mmol)、K3PO4(297mg,1.4mmol)、乙酸钠(114mg,1.4mmol)、1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(57mg,0.07mmol)和乙腈/水(10/0.2mL)。在经历三轮真空/氮气吹洗后，将混合物在100℃加热1.5h。通过LCMS分析反应混合物，结果显示完全转化成所期望的产物。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物用二氯甲烷(20mL)和水(10mL)稀释。分离出水层并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将黑色残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用60:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到136d(140mg,43％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+652.3 
实施例136 6-叔丁基-8-氟-2-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[[5-[(3S)-3-甲基吗啉-4-羰基]-2-吡啶基]氨基]-6-氧代-3-吡啶基]-2-吡啶基]酞嗪-1-酮136 
在136d(140mg,0.21mmol)于甲醇/二氯甲烷(4/4mL)中的溶液中加入NaBH4(16mg,0.63mmol)。将混合物在室温搅拌1h并用水(2mL)淬灭。然后将其减压蒸发并将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到136(40mg,28％)，其为白色固体。MS-ESI:[M+H]+654.3.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),8.77(d,J＝8.0Hz,1H),8.57(d,J＝5.0Hz,1H),8.53(d,J＝2.5Hz,1H),8.25(d,J＝2.5Hz,1H),7.90(d,J＝1.5Hz,1H),7.78(d,J＝1.0Hz,1H),7.65-7.63(m,1H),7.59(d,J＝2.5Hz,1H),7.53(d,J＝5.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),4.91-4.89(m,1H),4.45-4.39(m,2H),4.17-4.13(m,1H),3.79-3.67(m,2H),3.58-3.53(m,重叠,5H),3.41-3.36(m,1H),3.29-3.25(m,1H),1.39(s,9H),1.22(d,J＝7.5Hz,3H). 
实施例138a(S)-4-(6-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基氨基)吡啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯138a 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的100-mL单颈圆底烧瓶中装入1,4-二噁烷(40mL)、(S)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯105b(2.04g,7.0mmol)、3-溴-5-氯-2-甲氧基吡啶(2.8g,12.6mmol)、Pd2(dba)3(640mg,0.70mmol)、XantPhos(404.6mg,0.70mmol)和碳酸铯(4.56g,14.0mmol)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在100℃加热4h。之后，将反应混合物冷却至室温。然后将其过滤并减压蒸发滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用1:3乙酸乙酯/石油醚洗脱)得到138a(1.7g,57％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+434.2 
实施例138b(S)-5-氯-3-(5-(2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮138b 
将138a(1.0g,2.3mmol)于二噁烷/HCl(30mL)中的溶液在100℃搅拌2h。然后将其减压蒸发得到138b(1.48g,粗制)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+320.3 
实施例138c(S)-5-氯-3-(5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮138c 
向138b(1.0g,3.1mmol)于甲醇(35mL)中的溶液中加入氧杂环丁烷-3-酮(669.6mg,9.3mmol)、NaBH3CN(585.9mg,9.3mmol)和ZnCl2(1.26g,9.3mmol)。将反应混合物在30℃搅拌2h。将混合物减压蒸发并用水(20mL)稀释。然后将其用二氯甲烷(3X30mL)萃取。将合并的二氯甲烷萃取物减压 浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用40:1乙酸乙酯/甲醇洗脱)得到138c(291mg,25％)，其为红色固体。MS-ESI:[M+H]+376.3 
实施例138(S)-6-叔丁基-8-氟-2-(3-(羟基甲基)-4-(5-(5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-2-基)酞嗪-1(2H)-酮138 
在配备有磁力搅拌子的密封管中装入138c(150mg,0.40mmol)、3-(乙酰氧基甲基)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)吡啶-4-基硼酸116c(495.6mg,1.2mmol)、Pd2(dba)3(36.6mg,0.040mmol)、P(cy)3(44.6mg,0.16mmol)、Cs2CO3(391.2mg,1.2mmol)、二噁烷(8mL)和水(0.2mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在120℃加热4h。之后，将反应混合物冷却至室温。然后将其过滤并减压蒸发滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用40:1乙酸乙酯/甲醇洗脱)并通过反相制备性-HPLC来纯化得到138(48mg,18％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+667.3.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),8.65(d,J＝2.0Hz,1H),8.57(d,J＝5.0Hz,1H),8.55(d,J＝3.0Hz,1H),8.44(s,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.87(d,J＝2.5Hz,1H),7.79(dd,J＝1.0Hz,13.0Hz,1H),7.54(d,J＝5.0Hz,1H),7.39(dd,J＝2.5Hz,9.0Hz,1H),7.26-7.23(m,2H),4.97-4.95(m,1H),4.58-4.54(m,2H),4.48-4.46(m,1H),4.43-4.41(m,1H),4.38-4.37(m,2H),3.69-3.68(m,1H),3.41-3.39(m,1H),3.11-3.09(m,1H),2.97-2.93(m,1H),2.56-2.54(m,1H),2.35-2.32(m,2H),2.21-2.17(m,1H),1.40(s,9H),0.94(d,J＝6.5Hz,3H), 
实施例139a(3-硝基-1H-吡唑-5-基)甲醇139a 
将3-硝基-1H-吡唑-5-羧酸(4.71g,30mmol)、BH3/THF(75mL,1mol/L, 75mmol)的混合物在60℃搅拌2h。将混合物冷却至室温并加入4M HCl(19mL,75mmol)。将其在70℃搅拌2h。冷却至室温后，经混合物减压浓缩。使残余物在乙酸乙酯和盐水(100:100mL)之间分配。将水相用乙酸乙酯(4X50mL)萃取。将合并的有机层在Na2SO4上干燥并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用石油醚/乙酸乙酯(5:1至1:1)洗脱)得到139a(3.5g,79％)，其为白色固体。MS-ESI:[M+H]+144.2 
实施例139b1-(5-(羟基甲基)-3-硝基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇139b 
在密封管中装入139a(2.145g,15mmol)、Cs2CO3(978mg,3.0mmol)和2,2-二甲基环氧乙烷(15mL)。将混合物在70℃搅拌3h。冷却至室温后，将混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用石油醚/乙酸乙酯(5:1至1:1)洗脱)得到139b(1.2g,38％)，其为白色固体。MS-ESI:[M+H]+216.2 
实施例139c6,6-二甲基-2-硝基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪139c 
在0℃，向139b(1.1g,5.1mmol)于DMF(10mL)中的溶液中加入NaH(60％分散于矿物油中,246mg,6.14mmol)。将所得悬浮液搅拌30min，然后加入对甲苯磺酰氯(1169mg,6.14mmol)。将混合物在60℃搅拌整夜。冷却至室温后，加入饱和氯化铵溶液并将混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用石油醚/乙酸乙酯梯度(9:1至2:1)洗脱)得到139c(228mg,22％)。MS-ESI:[M+H]+198.3 
实施例139d6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺139d 
将50-mL单颈圆底烧瓶用氮气吹洗并装入139c(0.21g,1.25mmol)、10％钯/炭(50％水分,125mg)和甲醇(10mL)。将混合物排空、充入氢气并在室温搅拌2h。然后将氢气排空并将氮气充入所述烧瓶中。通过用垫过滤除去催化剂并减压浓缩滤液得到139d(167mg,93％)。MS-ESI:[M+H]+168.1 
实施例139e5-溴-3-(6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮139e 
在100-mL圆底烧瓶配备有回流冷凝器中装入1,4-二噁烷(10mL)、139d(167mg,1.0mmol)、3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(320mg,1.2mmol)、 Pd2(dba)3(91mg,0.10mmol)、XantPhos(116mg,0.20mmol)和碳酸铯(652mg,2.0mmol)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在100℃加热3h。然后将其过滤并减压蒸发滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用100:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到139e(210mg,60％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+352.9 
实施例139f乙酸(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(5-(6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-基)甲基酯139f 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的25-mL单颈圆底烧瓶中装入139e(177mg,0.50mmol)、3-(乙酰氧基甲基)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)吡啶-4-基硼酸116c(207mg,0.50mmol)、Pd(dppf)Cl2(41mg,0.050mmol)、乙酸钠(82mg,1.0mmol)、K3PO4.三水合物(266mg,1.0mmol)、水(6滴)和乙腈(5mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在100℃加热2h。然后将其过滤并减压蒸发滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用50:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到139f(161mg,50％)，其为棕色固体。MS-ESI:[M+H]+642.3 
实施例139 6-叔丁基-2-[4-[5-[(6,6-二甲基-4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)氨基]-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基]-3-(羟基甲基)-2-吡啶基]-8-氟-酞嗪-1-酮139 
将139f(160mg,0.25mmol)和氢氧化锂(60mg,2.5mmol)于异丙醇/THF(1:1,4mL)和水(1mL)中的混合物在30℃搅拌1h。将混合物减压蒸发并将残余物用水(5mL)稀释。然后将其用乙酸乙酯(3X10mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物减压浓缩并将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到139(60mg,40％)，其为浅黄色固体。MS-ESI:[M+H]+599.8.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝5.0Hz,1H),8.54(d,J＝2.5Hz,1H),8.34(s,1H),8.08(d,J＝2.5Hz,1H),7.90(d,J＝1.5Hz,1H),7.79-7.76(m,1H),7.51(d,J＝5.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.0Hz,1H),5.95(s,1H),4.92(bs,1H),4.73(s,2H),4.42(s,2H),3.80(s,2H),3.60(s,3H),1.40(s,9H),1.26(s,6H). 
实施例140a5-溴-1-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2(1H)-酮140a 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的250-mL单颈圆底烧瓶中装入1,4-二噁烷(100mL)、1-甲基-1H-吡唑-3-胺(970mg,10.0mmol)、3,5-二溴-1-甲基吡啶-2-(1H)-酮(2.9g,11mmol)和碳酸铯(6.5g,20.0mmol)。在使氮气鼓泡通过所述悬浮液10分钟后，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(457mg,0.50mmol)和Xantphos(587mg,1.0mmol)。使体系经历三轮真空/氩气吹洗并回流加热2h。然后将其冷却至室温并过滤。将固体用二氯甲烷(2X50mL)洗涤并浓缩合并的有机滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用30:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到140a，其为黄色固体(900mg,32％)。MS-ESI:[M+H]+283.1 
实施例140b1-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮140b 
在配备有回流冷凝器的100-mL圆底烧瓶中装入140a(564mg,2.0mmol)、双(频哪醇合)二硼烷(1.5g,6.0mmol)、Pd2(dba)3(183mg,0.20mmol)、X-phos(95mg,0.20mmol)、乙酸钾(392mg,4.0mmol)和1,4-二噁烷(20mL)。经三轮真空和氩气吹洗后，将混合物在70℃加热2h。然后将其冷却至室温并过滤。减压蒸发滤液。将残余物用石油醚洗涤得到140b(600mg,91％)，其为棕色固体，将其不经进一步纯化即使用。MS-ESI:[M+H]+331.0 
实施例140c2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-甲醛140c 
在配备有回流冷凝器的50-mL圆底烧g,1.0mmo瓶中装入2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-氯吡啶-3-甲醛103b(359ml)、140b(660mg,2.0mmol)、K3PO4(424mg,2.0mmol)、1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(82mg,0.10mmol)、乙酸钠(164mg,2.0mmol)和乙腈/水(15/0.2mL)。在经历三轮真空/氮气吹洗后，将混合物在100℃加热1.5h。将混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物用二氯甲烷(30mL)和水(30mL)稀释。分离出有机层并将水层用二氯甲烷(3X20mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将黑色残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用二氯甲烷/甲醇(80/1 至50/1)洗脱)得到140c(280mg,53％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+528.1 
实施例140 6-叔丁基-8-氟-2-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[(1-甲基吡唑-3-基)氨基]-6-氧代-3-吡啶基]-2-吡啶基]酞嗪-1-酮140 
向140c(270mg,0.50mmol)于THF(5mL)、丙烷-2-醇(5mL)和水(2mL)中的溶液中加入氢氧化锂(36mg,1.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h并减压浓缩。将残余物用二氯甲烷(20mL)和水(10mL)稀释。分离出有机层并将水层用二氯甲烷(3X15mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并减压浓缩。将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到140(53mg,20％)，其为白色固体。MS-ESI:[M+H]+530.3.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝5.0Hz,1H),8.53(d,J＝2.0Hz,1H),8.21(s,1H),8.03(d,J＝2.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.78-7.5(m,1H),7.51-7.48(m,2H),7.39(d,J＝2.5Hz,1H),6.07(d,J＝2.0Hz,1H),4.91(s,1H),4.42(s,2H),3.71(s,3H),3.58(s,3H),1.39(s,9H) 
实施例141a6-氯-2-甲基-4-(5-甲基异噁唑-3-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮141a 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的100-mL单颈圆底烧瓶中装入1,4-二噁烷(40mL)、5-甲基异噁唑-3-胺(559mg,5.7mmol)、4-溴-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(1.89g,8.55mmol)、Pd2(dba)3(521mg,0.57mmol)、XantPhos(329mg,0.57mmol)和碳酸铯(3.72g,11.4mmol)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在100℃加热3h。然后将混合物冷却至80℃并过滤。将滤液冷却至室温。然后将其过滤得到141a(600mg,44％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+241.0 
实施例141b乙酸(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(1-甲基-5-(5-甲基异噁唑-3-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-3-基)甲基酯141b 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的100-mL单颈圆底烧瓶中装入141a(288mg,1.2mmol)、3-(乙酰氧基甲基)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2(1H)-基)吡啶-4-基硼酸116c(1.49g,3.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(99mg,0.12 mmol)、乙酸钾(235mg,2.4mmol)、K3PO4(523mg,2.4mmol)、乙腈(20mL)和水(10滴)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在95℃加热2h。然后将其过滤并减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用1:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)得到141b(220mg,32％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+574.2 
实施例141 6-叔丁基-8-氟-2-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[(5-甲基异噁唑-3-基)氨基]-6-氧代-哒嗪-3-基]-2-吡啶基]酞嗪-1-酮141 
将141a(117.3mg,0.20mmol)和氢氧化锂一水合物(84mg,2.0mmol)于异丙醇/THF(1:1,8mL)和水(1mL)中的混合物在35℃搅拌0.5h。将混合物减压浓缩。使残余物在水(10mL)和二氯甲烷(10mL)之间分配。将水相用二氯甲烷(3X10mL)萃取。将合并的有机层减压浓缩并将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到141(70mg,66％)，其为浅黄色固体。MS-ESI:[M+H]+532.2.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),8.65(d,J＝5.5Hz,1H),8.55(d,J＝2.5Hz,1H),7.90(d,J＝1.5Hz,1H),7.85(s,1H),7.80-7.77(m,1H),7.62(d,J＝5.0Hz,1H),6.33(s,1H),4.85(s,1H),4.56-4.53(m,1H),4.45-4.42(m,1H),3.80(s,3H),2.36(s,3H),1.40(s,9H). 
实施例142a3-溴-5-碘吡啶-2-醇142a 
在配备有磁力搅拌子的100-mL单颈圆底烧瓶中装入乙腈(50mL)、TFA(10mL)、3-溴吡啶-2-醇(4.0g,11.56mmol)、N-碘琥珀酰亚胺(5.2g,11.56mmol)。将混合物在室温搅拌15h。将混合物用水(100mL)稀释并过滤收集所得白色固体得到142a(6.6g,96％)，其为白色固体。MS-ESI:[M+H]+300 
实施例142b3-溴-5-碘-1-甲基吡啶-2(1H)-酮142b 
在配备有磁力搅拌子的100-mL单颈圆底烧瓶中装入DMF(50mL)、142a(6.0g,20.0mmol)、CH3I(4.26g,30.0mmol)和K2CO3(5.52g,40.0mmol)。将混合物在室温搅拌2h并用水(200mL)稀释。过滤收集所得白色固体得到142b(5.97g,95％)，其为白色固体。MS-ESI:[M+H]+314 
实施例142c乙酸(4-(5-溴-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)吡啶-3-基)甲基酯142c 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的50-mL单颈圆底烧瓶中装入142b,(1.37g,4.38mmol,1.0eq.)、3-(乙酰氧基甲基)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)吡啶-4-基硼酸116c(2.07mg,5.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(179mg,0.219mmol,0.050eq.)、乙酸钠(718mg,8.76mmol,2.0eq.)、K3PO4(1.86g,8.76mmol,2.0eq.)、乙腈(20mL)和水(1mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在30℃加热2h。然后将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用100:1二氯甲烷/乙醇洗脱)得到142c(800mg,32％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+555.2.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝5.0Hz,1H),8.56(d,J＝2.5Hz,1H),8.14(d,J＝2.5Hz,1H),8.08(d,J＝2.0Hz,1H),7.91(d,J＝1.5Hz,1H),7.82-7.79(m,1H),7.62(d,J＝6.5Hz,1H),5.02(s,2H),3.59(s,3H),1.78(s,3H),1.40(s,9H). 
实施例142d乙酸(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-基)甲基酯142d 
在1-打兰小瓶中加入142c(40mg,0.074mmol),1-乙基-1H-吡唑-3-胺(1.2当量)、碳酸铯(1.5当量)、Xantphos(10mol％)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(5mol％)于无水1,4-二噁烷(0.2M)中。然后将反应混合物在80℃搅拌3小时。冷却至室温后，然后将反应混合物用二氯甲烷(3mL)稀释并用水(2X3mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩。然后将粗制产物142d不经纯化即用于随后的步骤。 
实施例142 6-叔丁基-2-[4-[5-[(1-乙基吡唑-3-基)氨基]-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基]-3-(羟基甲基)-2-吡啶基]-8-氟-酞嗪-1-酮142 
在1打兰小瓶中加入142d(1当量)于THF和水的4:1混合物(1mL)中。然后将氢氧化锂(1.5当量)加至所述混合物中并将反应混合物在室温搅拌16小时。然后将反应混合物用二氯甲烷(3mL)稀释并用水(2X3mL)洗涤。收集 有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗制物通过反相色谱法来纯化得到142(7.6mg,19％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.52(d,J＝2.5Hz,1H),8.16(s,1H),8.06(d,J＝2.5Hz,1H),7.89(m,1H),7.75(dd,J＝13.1,1.9Hz,1H),7.53(d,J＝2.2Hz,1H),7.51(d,J＝12.6Hz,1H),7.40(d,J＝2.1Hz,1H),6.07(s,1H),4.46(br s1H),4.00(q,J＝7.2Hz,2H),3.60(s,3H),3.17(s,2H),1.39(s,9H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H).ES-MS m/z544.3[M+1]. 
实施例143 6-叔丁基-8-氟-2-[3-(羟基甲基)-4-[5-[[5-(甲氧基甲基)-1-甲基-吡唑-3-基]氨基]-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基]-2-吡啶基]酞嗪-1-酮143 
按照实施例142的操作，用5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺代替1-乙基-1H-吡唑-3-胺制备了143(11.2mg,54％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝5.0Hz,1H),8.53(d,J＝2.5Hz,1H),8.19(s,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.89(d,J＝1.8Hz,1H),7.76(dd,J＝13.2,1.7Hz,1H),7.50(d,J＝5.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.4Hz,1H),6.11(s,1H),4.43(d,J＝5.4Hz,2H),4.38(s,2H),3.66(s,3H),3.59(s,3H),3.26(s,3H),1.39(s,9H).ES-MS m/z574.3[M+1]. 
实施例144 6-叔丁基-8-氟-2-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[[1-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)吡唑-3-基]氨基]-6-氧代-3-吡啶基]-2-吡啶基]酞嗪-1-酮144 
按照实施例142的操作，用(3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)(吡咯烷-1-基)甲酮代替1-乙基-1H-吡唑-3-胺制备了144(14.6mg,65％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59–8.50(m,2H),8.28(s,1H),8.04(d,J＝2.3Hz,1H),7.89(d,J＝1.8Hz,1H),7.76(dd,J＝13.1,1.7Hz,1H),7.51(d,J＝5.1Hz,1H),7.42(d,J＝2.3Hz,1H),6.46(s,1H),4.87(t,J＝5.1Hz,1H),4.47–4.40(m,2H),3.79(s,3H),3.60(s,3H),3.48(dd,J＝19.0,6.7Hz,4H),1.91–1.82(m,4H),1.39(s,9H).ES-MS m/z627.4[M+1]. 
实施例145 6-叔丁基-2-[4-[5-[[1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-吡唑-3-基]氨基]-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基]-3-(羟基甲基)-2-吡啶基]-8-氟-酞嗪-1-酮145 
按照实施例142的操作，用1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-胺代替1-乙基-1H-吡唑-3-胺制备145(11mg,26％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝5.0Hz,1H),8.52(d,J＝2.7Hz,1H),8.20(s,1H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.90(d,J＝1.6Hz,1H),7.75(dd,J＝13.1,1.8Hz,1H),7.50(d,J＝5.0Hz,1H),7.42(d,J＝2.4Hz,1H),5.97(s,1H),4.88(t,J＝5.0Hz,1H),4.46–4.33(m,5H),3.59(s,3H),2.21(s,3H),1.39(s,9H).ES-MS m/z594.3[M+1]. 
实施例146a2-(5-(羟基甲基)-3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯146a 
在配备有磁力搅拌子的100-mL单颈圆底烧瓶中装入乙腈(30mL)、(3-硝基-1H-吡唑-5-基)甲醇(1.43g,10.0mmol)、Cs2CO3(490mg,1.5mmol)和2-溴乙酸乙酯(2.00g,12mmol)。将混合物在40℃搅拌5h。然后将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用30:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到146a(1.65g,72％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+229.9 
实施例146b2-(5-(氯甲基)-3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯146b 
将146a(1.50g,6.55mmol)于CHCl3(60mL)中的混合物在0℃冷却并缓慢加入SOCl2(2.34g,19.6mmol)，同时维持内部温度低于5℃。将该反应混合物温热至50℃并在该温度搅拌3h。然后将其冷却至0℃并用水淬灭。分离出有机层并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用30:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到146b(1.1g,68％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+247.9 
实施例146c5-甲基-2-硝基-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6(7H)-酮146c 
向146b(1.0g,4.0mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入CH3NH2溶液(1.07g,12.0mmol,35％于甲醇中)。将该反应混合物在室温搅拌3h并用水(30mL)稀释。分离出有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用30:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到146c(450mg,57％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+196.9 
实施例146d2-氨基-5-甲基-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6(7H)-酮146d 
向146c(450mg,2.3mmol)于乙醇(30mL)中的溶液中加入Pd/C(10％,400mg)。向反应混合物中充入氢气(通过气囊)并在室温搅拌2h。反应完成后，用塞过滤混合物并减压浓缩滤液得到146d，其为黄色固体(320mg,84％)，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS-ESI:[M+H]+167.1 
实施例146e2-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-5-甲基-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6(7H)-酮146e 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的100-mL圆底烧瓶中装入146d(300mg,1.8mmol)、3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(482mg,1.8mmol)、碳酸铯(1.17g,3.6mmol)和1,4-二噁烷(20mL)。在使氮气鼓泡通过所述悬浮液10分钟后，加入xantphos(104mg,0.18mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(82mg,0.090mmol)。使体系经历三轮真空/氩气吹洗并回流加热5h。然后将其冷却至室温并过滤。将固体用二氯甲烷(2X30mL)洗涤。将合并的滤液减压浓缩。 将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用二氯甲烷/甲醇(80/1至30/1)洗脱)得到146e(390mg,61％)，其为黄色固体。 
实施例146f乙酸(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(1-甲基-5-(5-甲基-6-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-基)甲基酯146f 
在配备有回流冷凝器的25-mL圆底烧瓶中装入3-(乙酰氧基甲基)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)吡啶-4-基硼酸116c(165mg,0.40mmol)、146e(141mg,0.40mmol)、K3PO4(170mg,0.80mmol)、乙酸钠(66mg,0.80mmol)、Pd(dppf)Cl2(15mg,0.020mmol)和乙腈/水(8/0.2mL)。使混合物经历三轮真空/氮气吹洗并在氮气保护下在100℃加热1h。通过LCMS分析反应混合物，结果显示完全转化成所期望的产物。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物用二氯甲烷(30mL)和水(30mL)稀释。分离出有机层并将水层用二氯甲烷(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将黑色残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用二氯甲烷/甲醇(80/1至30/1)洗脱)得到146f(115mg,45％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+641.4 
实施例146 6-叔丁基-8-氟-2-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[(5-甲基-6-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基]-6-氧代-3-吡啶基]-2-吡啶基]酞嗪-1-酮146 
向146f(110mg,0.172mmol)于THF/异丙醇/水(4/2/2mL)中的溶液中加入氢氧化锂(21mg,0.86mmol)。将混合物在30℃搅拌1h。反应完成后，将混合物减压浓缩。将残余物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3X20mL)萃取。将合并的有机层干燥并减压浓缩。将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到146，其为白色固体(45mg,44％)。MS-ESI:[M+H]+599.2.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝5.0Hz,1H),8.54(d,J＝2.5Hz,1H),8.41(s,1H),8.08(d, J＝2.5Hz,1H),7.91(d,J＝1.5Hz,1H),7.78(d,J＝13.0Hz,1H),7.51(d,J＝5.0Hz,1H),7.42(d,J＝2.5Hz,1H),6.08(s,1H),4.91-4.89(m,1H),4.62(s,2H),4.57(s,2H),4.45-4.43(m,2H),3.61(s,3H),2.98(s,3H),1.40(s,9H). 
实施例147a1-(6-硝基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-醇147a 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的100-mL单颈圆底烧瓶中装入乙腈(50mL)、5-氟-2-硝基吡啶(1.2g,7.9mmol)、K2CO3(2.1g,15.8mmol)和氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(1.3g,11.9mmol)。将混合物在60℃加热1h。之后，将反应混合物冷却至室温。然后将其过滤并减压蒸发滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用二氯甲烷/甲醇(50:1至20:1)洗脱)得到147a(1.1g,73％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+196.0. 
实施例147b1-(6-氨基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-醇147b 
将100-mL单颈圆底烧瓶用氮气吹洗并装入147a(1.0g,5.1mmol),10％钯/炭(10％水分,100mg)和乙醇(40mL)。将所述混合物排空、充入氢气并在室温搅拌5h。然后将氢气排空并将氮气充入所述烧瓶中。通过用垫过滤除去催化剂，减压浓缩滤液得到147b，其为黄色固体(792mg,85％)。MS-ESI:[M+H]+166.1. 
实施例147c5-溴-3-(5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮147c 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的100-mL单颈圆底烧瓶中装入147b(792mg,4.8mmol)、3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.9g,7.2mmol)、三-(二亚苄基丙酮)二钯(0)(440mg,0.48mmol)、XantPhos(555mg,0.96mmol)、Cs2CO3(3.1g,9.6mmol)和1,4-二噁烷(40mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在90℃加热3.0小时。然后将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用二氯甲烷/甲醇(50:1至20:1)洗脱)得到147c，其为黄色固体(1.5g,89％)。MS-ESI:[M+H]+351.1 
实施例147d乙酸(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(5-(5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-基)甲基酯147d 
在配备有回流冷凝器的100-mL烧瓶中装入147c(285mg,0.81mmol)、3-(乙酰氧基甲基)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)吡啶-4-基硼酸116c(669mg,1.62mmol)、Pd(dppf)Cl2(66.2mg,0.081mmol)、K3PO4(343.4mg,1.62mmol)、乙酸钠(132.8mg,1.62mmol)、水(0.5mL)和乙腈(15mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在100℃加热3小时。然后将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用二氯甲烷/甲醇(50:1至30:1)洗脱)得到147d，其为棕色固体(140.0mg,27％)。MS-ESI:[M+H]+640.3. 
实施例147 6-叔丁基-8-氟-2-[4-[5-[[5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]氨基]-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基]-3-(羟基甲基)-2-吡啶基]酞嗪-1-酮147 
将147d(140mg,0.22mmol)和氢氧化锂(132mg,5.5mmol)于异丙醇/THF/水(2:2:1,10mL)中的混合物在室温搅拌1小时。将混合物减压浓缩并用水(10mL)稀释。将所得混合物用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层减压浓缩并将所得残余物通过来纯化反相制备性-HPLC得到147(40mg,31％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+598.2.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57-8.53(m,3H),8.32(s,1H),7.90(s,1H),7.77(d,J＝13.0Hz,1H),7.51-7.49(m,2H),7.43(s,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),6.88(dd,J＝3.0,8.5Hz,1H),5.57-5.56(m,1H),4.89-4.87(m,1H),4.55-4.52(m,1H),4.43-4.41(m,2H),4.05-4.02(m,2H),3.60(s,3H),3.45-3.42(m,2H),1.39(s,9H). 
实施例148a2-甲基-1-(2-硝基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙烷-1-酮148a 
向2-硝基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪124d(160mg,0.952mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三乙胺(197mg,1.90mmol)。在室温搅拌5分钟后，加入异丁酰氯(111.0mg,1.047mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液并将混合物搅拌1h。通过LCMS分析反应混合物，结果显示完全转化成所期望的产物。然后将其减压浓缩得到148a，其为白色固体(220mg,97％)，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS-ESI:[M+H]+239.0 
实施例148b1-(2-氨基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)-2-甲基丙烷-1-酮148b 
向148a(220mg,0.924mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中加入Pd/C(22mg)。将体系排空并用氢气回填。在室温搅拌2h后，过滤混合物。减压浓缩滤液得到148b，其为黄色固体(190mg,98％)，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS-ESI:[M+H]+209.1 
实施例148c5-溴-3-(5-异丁酰基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮148c 
在配备有回流冷凝器的100-mL圆底烧瓶中装入148b(190mg,0.913mmol)、3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(365.6mg,1.37mmol)、Pd2(dba)3(41.7mg,0.0456mmol)、Xantphos(52.8mg,0.0913mmol)、Cs2CO3(595.3mg,1.826mmol)和二噁烷(20mL)。使体系经历三轮真空/氮气吹洗并在氮气保护下在 100℃加热3h。通过LCMS分析反应混合物，结果显示完全转化成所期望的产物。将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液。将残余物用乙腈(2mL)洗涤得到148c，其为黑色固体(240mg,67％)，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS-ESI:[M+H]+394.2 
实施例148d3-(5-异丁酰基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮148d 
在配备有回流冷凝器的100-mL圆底烧瓶中装入148c(220mg,0.558mmol)、Pin2B2(212.6mg,0.837mmol)、Pd2(dba)3(25.5mg,0.0279mmol)、X-Phos(26.6mg,0.0558mmol)、乙酸钾(109.4mg,1.12mmol)和二噁烷(20mL)。使体系经历三轮真空/氮气吹洗并在氮气保护下在70℃加热2h。通过LCMS分析反应混合物，结果显示完全转化成所期望的产物。然后将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液。将残余物用石油醚洗涤得到148d，其为黑色油状物(200mg,81％)，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS-ESI:[M+H]+442.4 
实施例148e2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(5-(5-异丁酰基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-甲醛148e 
在配备有回流冷凝器的100-mL圆底烧瓶中装入2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-氯吡啶-3-甲醛103b(150mg,0.42mmol)、148d(278mg,0.63mmol)、Pd(dppf)Cl2(17.1mg,0.021mmol)、K3PO4(178.1mg,0.84mmol)、乙酸钠(68.9mg,0.84mmol)、乙腈(15mL)和水(5滴)。使体系经历三轮真空/氮气吹洗并在氮气保护下在100℃加热1h。通过LCMS分析反应混合物，结果显示完全转化成所期望的产物。将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液。将残余物用乙腈(0.5mL)洗涤得到148e，其为白色固体(100mg,37％),将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS-ESI:[M+H]+638.8 
实施例148 6-叔丁基-8-氟-2-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[[5-(2-甲基丙酰基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]氨基]-6-氧代-3-吡啶基]-2-吡啶基]酞嗪-1-酮148 
向148e(90mg,0.141mmol)于二氯甲烷(5mL)和甲醇(5mL)中的溶液中加入NaBH4(10.7mg,0.282mmol)。在室温搅拌1h后，将反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭并减压浓缩。将残余物用二氯甲烷(3X15mL)萃取。将合并的有 机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到148(40mg,44％)，其为白色固体。MS-ESI:[M+H]+640.8. 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝5.0Hz,1H),8.54(d,J＝2.5Hz,1H),8.35-8.28(m,1H),8.06(s,1H),7.90(d,J＝1.5Hz,1H),7.78(dd,J＝1.0,13.0Hz,1H),7.51(d,J＝5.0Hz,1H),7.40(d,J＝2.5Hz,1H),6.01(s,1H),4.90-4.88(m,1H),4.78-4.76(m,1H),4.64-4.62(m,1H),4.42-4.41(m,2H),4.03-3.92(m,4H),3.59(s,3H),3.00-2.96(m,1H),1.40(s,9H),1.04-1.01(m,6H). 
实施例149a1-甲基-4-硝基-1H-1,2,3-三唑149a 
在0℃，在向装有4-硝基-2H-1,2,3-三唑(2.0g,17.5mmol)和THF(10mL)的100-mL单颈圆底烧瓶中加入NaH(1.7g,35.0mmol,2.0eq.)。将混合物在0℃搅拌15min。加入CH3I(3.68g,26.3mmol,1.5eq.)于丙酮(40mL)中的溶液并将所得反应混合物在室温搅拌2h。之后，在0℃，将反应混合物用水(20mL)淬灭并减压浓缩。将残余物用二氯甲烷(100mL)稀释。然后将其用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用6:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)得到1-甲基-5-硝基-1H-1,2,3-三唑(1.34g,60％)，其为白色固体，和149a(800mg,35％)，其为浅黄色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),4.26(s,3H).1-甲基-5-硝基-1H-1,2,3-三唑:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),4.31(s,3H). 
实施例149b1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-胺149b 
按照实施例148b中的操作，以149a(800mg,6.25mmol)和10％钯/炭(50％水分,160mg)开始得到149b，其为黄色固体(600mg,98％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.91(s,1H),3.97(s,3H),3.65(brs,2H). 
实施例149c5-溴-1-甲基-3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基氨基)吡啶-2(1H)-酮149c 
按照实施例148c中的操作，以149b(500mg,5.10mmol,1.0eq.)和3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(2.04g,7.65mmol,1.5eq.)开始得到149c，其为黄色固体(760mg,52％)。MS-ESI:[M+H]+283.9. 
实施例149d乙酸(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(1-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-基)甲基酯149d 
按照实施例147d中的操作，以149c(120mg,0.42mmol,1eq.)和3-(乙酰氧基甲基)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)吡啶-4-基硼酸(116c)(485mg,1.18mmol,2.8eq.)开始得到149d，其为黄色固体(120mg,50％)。MS-ESI:[M+H]+573.3. 
实施例149 6-叔丁基-8-氟-2-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[(1-甲基三唑-4-基)氨基]-6-氧代-3-吡啶基]-2-吡啶基]酞嗪-1-酮149 
按照实施例147中的操作，以149c(90mg,0.16mmol)开始得到149，其为白色固体(32mg,38％)。MS-ESI:[M+H]+530.8.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝5.0Hz,1H),8.37(d,J＝1.5Hz,1H),7.69-7.67(m,3H),7.60-7.57(m,2H),7.50(d,J＝5.0Hz,1H),7.34(d,J＝1.5Hz,1H),4.53(s,2H),4.27(s,1H),4.10(s,3H),3.74(s,3H),1.46(s,9H). 
实施例150aN-甲氧基-N-甲基-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺150a 
在配备有磁力搅拌子的500-mL单颈圆底烧瓶中装入3-硝基-1H-吡唑-5-羧酸(15.7g,1.0eq.,100mmol)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(19.5g,2.0eq.,200mmol)、HATU(76.0g,2.0eq.,200mmol)、三乙胺(40.4g,4.0eq.,400mmol)和二氯甲烷(300mL)。将反应混合物在室温搅拌整夜。减压除去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用100:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到150a(16.0g,80％)，其为白色固体。MS-ESI:[M+H]+201.1 
实施例150b3-氨基-N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺150b 
将250-mL单颈圆底烧瓶用氮气吹洗并装入150a(16.0g,1.0eq.,80.0mmol)、10％钯/炭(50％水分,800mg)和甲醇(100mL)。将所述混合物排空、充入氢气并在室温和氢气中搅拌整夜。然后将氢气排空并将氮气充入所述烧瓶中。通过用垫过滤除去催化剂。减压浓缩滤液得到150b(11.0g,81％)，其为白色固体。MS-ESI:[M+H]+171.1 
实施例150c3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺150c 
在配备有磁力搅拌子和Dean-Stark阱的250-mL圆底烧瓶中装入150b(11.0g,1.0eq.,64.7mmol)、己烷-2,5-二酮(11.1g,1.5eq.,97.2mmol)、对甲苯磺酸一水合物(558mg,0.05eq.,3.24mmol)和甲苯(100mL)。将反应混合物回流整夜。将所得混合物冷却至室温并减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用1:2石油醚/乙酸乙酯洗脱)得到150c(10.4g,65％)，其为白色固体。MS-ESI:[M+H]+249.0 
实施例150d1-(3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1H-吡唑-5-基)乙酮150d 
在配备有磁力搅拌子的250-mL圆底烧瓶中装入150c(7.44g,1.0eq.,30.0mmol)和THF(100mL)。氮气保护下，在0℃，加入MeMgBr的溶液(3.0M于乙醚中)(25mL,2.5eq.,75.0mmol)。将混合物在室温搅拌5h并用饱和NH4Cl溶液(30mL)淬灭。将所述混合物减压浓缩并将残余物用乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机层减压蒸发并将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用4:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)得到150d，其为白色固体(5.40g,89％)。MS-ESI:[M+H]+204.0.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.74(s,1H),5.92(s,2H),2.61(s,3H),2.15(s,6H). 
实施例150e1-(1-(2-溴乙基)-3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1H-吡唑-5-基)乙酮150e 
在磁力搅拌子和回流冷凝器的250-mL圆底烧瓶配备有中装入150d(5.4g,1.0eq.,26.6mmol)、1,2-二溴乙烷(20.0g,4.0eq.,106.4mmol)、K2CO3(7.34g,2.0eq.,53.2mmol)和乙腈(100mL)。将反应混合物回流5小时。将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用6:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)得到150e(7.5g,91％)，其为无色油状物。MS-ESI:[M+H]+309.9 
实施例150f1-(1-(2-溴乙基)-3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1H-吡唑-5-基) 乙醇150f 
在配备有磁力搅拌子的100-mL圆底烧瓶中装入150e(2.1g,1.0eq.,6.8mmol)、NaBH4(1.29g,5.0eq.,34.0mmol)和甲醇(50mL)。将混合物在室温搅拌2h并用水(30mL)淬灭。然后将其减压浓缩并将残余物用萃取二氯甲烷(3X50mL)。将合并的有机层减压浓缩得到粗制150f，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS-ESI:[M+H]+311.9 
实施例150g2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪150g 
在配备有回流冷凝器的100-mL圆底烧瓶中装入150f(2.0g,1.0eq.,6.4mmol)、K2CO3(1.77g,2.0eq.,12.8mmol)、乙腈(50mL)。将反应混合物回流整夜。然后将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用4:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)得到150g(550mg,两步的收率为37％)，其为无色油状物。MS-ESI:[M+H]+232.3 
实施例150h4-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺150h 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的100-mL圆底烧瓶中装入150g(550mg,1.0eq.,2.38mmol)、羟基胺盐酸盐(827mg,5.0eq.,11.9mmol)和乙醇(30mL)。将混合物回流2天。然后将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液。将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到150h(30mg,8％)，其为黄色油状物。MS-ESI:[M+H]+154.1.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.37(s,1H),4.73(q,J＝7.0Hz,1H),4.26-4.23(m,1H),4.08-4.03(m,1H),3.91-3.90(m,1H),3.90-3.87(m,1H),1.65(d,J＝7.0Hz,3H). 
实施例150i乙酸(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(1-甲基-5-(4-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-基)甲基酯150i 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的25-mL单颈圆底烧瓶中装入150h(25mg,1.0eq.,0.16mmol)、乙酸(4-(5-溴-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)吡啶-3-基)甲基酯142c(181mg,2.0eq.,0.32mmol)、Pd2(dba)3(15mg,0.1eq.,0.016mmol)、Xantphos(19mg,0.2eq.,0.032mmol)、Cs2CO3(105mg,2.0eq.,0.32mmol)和二噁烷(10mL)。使混合物经历三轮真空/氩气吹洗并在100℃搅拌2小时。然后将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液。将所得残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用20:1 二氯甲烷/甲醇洗脱)得到150i，其为棕色固体(48mg,48％). 
实施例150 6-叔丁基-8-氟-2-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[(4-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)氨基]-6-氧代-3-吡啶基]-2-吡啶基]酞嗪-1-酮150 
在配备有磁力搅拌子的25-mL圆底烧瓶中装入150i(48mg,1.0eq.,0.077mmol)、氢氧化锂(9.2mg,5.0eq.,0.38mmol)、异丙醇/THF(4/4mL)和水(1mL)。将混合物在室温搅拌1h并减压浓缩。将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到150，其为黄色固体(6.8mg,15％)。MS-ESI:[M+H]+585.8.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.66(d,J＝4.5Hz,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(d,J＝1.5Hz,1H),7.59-7.53(m,4H),7.47(s,1H),5.72(s,1H),4.82-4.78(m,1H),4.52-4.49(m,2H),4.33-4.30(m,1H),4.30-4.27(m,1H),4.02-3.98(m,3H),3.73(s,3H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H),1.48(s,9H). 
实施例151a2-(5-(羟基甲基)-3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯151a 
在配备有磁力搅拌子的100-mL单颈圆底烧瓶中装入乙腈(30mL)、,(3-硝基-1H-吡唑-5-基)甲醇(1.43g,10.0mmol)、Cs2CO3(490mg,1.5mmol)和2-溴乙酸乙酯(2.00g,12mmol)。将混合物在40℃搅拌5h。然后将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用30:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到151a(1.65g,72％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+229.9 
实施例151b2-(5-(氯甲基)-3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯151b 
向在0℃冷却的151a(1.50g,6.55mmol)于CHCl3(60mL)中的混合物中缓慢加入SOCl2(2.34g,19.6mmol)，同时维持内部温度低于5℃。将该反应混合物温热至50℃并在该温度搅拌3h。然后将其冷却至0℃并用水淬灭。分离出有机层并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用30:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到151b(1.1g,68％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+247.9 
实施例151c2-(5-((异丙基氨基)甲基)-3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯151c 
将151b(500mg,2.04mmol)、丙烷-2-胺(180mg,3.06mmol)和二氯甲烷(20mL)的混合物在室温搅拌2h。将混合物减压浓缩得到151c(400mg,74％)，其为黄色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS-ESI:[M+H]+271.1 
实施例151d5-异丙基-2-硝基-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6(7H)-酮151d 
将151c(400mg,1.48mmol)和甲醇(30mL)的混合物在50℃搅拌16h。减压浓缩混合物。将残余物用水(80mL)稀释并用乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩得到151d(300mg,90％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+225.3 
实施例151e2-氨基-5-异丙基-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6(7H)-酮151e 
向151d(220mg,1.0mmol)于乙醇(20mL)中的溶液中加入Pd/C(10％,22mg)。将反应混合物充入氢气(通过气囊)并在室温搅拌1h。将反应混合物用 塞过滤并减压浓缩滤液得到151e，其为黄色固体(180mg,92％)，将其不经进一步纯化即使用。MS-ESI:[M+H]+195.3 
实施例151f2-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-5-异丙基-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6(7H)-酮151f 
在配备有回流冷凝器的100-mL圆底烧瓶中装入151e(200mg,1.0mmol)、3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(268mg,1.0mmol)、Pd2(dba)3(50mg,0.050mmol)、xantphos(58mg,0.10mmol)、Cs2CO3(652mg,2.0mmol)和1,4-二噁烷(20mL)。使体系经历三轮真空/氩气吹洗并在100℃加热2h。然后将其冷却至室温并过滤。将固体用二氯甲烷(2X10mL)洗涤。将合并的滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用二氯甲烷/甲醇(80:1至30:1)洗脱)得到151f(300mg,79％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+380.2 
实施例151g5-异丙基-2-(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6(7H)-酮151g 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的50-mL单颈圆底烧瓶中装入151f(200mg,0.52mmol)、Pin2B2(330mg,1.3mmol)、Pd2(dba)3(25mg,0.026mmol)、X-phos(25mg,0.052mmol)、乙酸钾(150mg,1.5mmol)和1,4-二噁烷(10mL)。使混合物经历三轮真空/氩气吹洗并在65℃加热4h。然后将其过滤并减压蒸发滤液。将残余物通过石油醚洗涤得到粗制151g(300mg,纯度:50％)，其为棕色固体。MS-ESI:[M+H]+428.2. 
实施例151h2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(5-(5-异丙基-6-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-甲醛151h 
在配备有回流冷凝器的25-mL圆底烧瓶中装入2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-4-氯吡啶-3-甲醛103b(108mg,0.30mmol)、151g(256mg,0.60mmol)、K3PO4(127mg,0.60mmol)、乙酸钠.水(82mg,0.60mmol)、Pd(dppf)Cl2(12mg,0.015mmol)、水(0.5mL)和乙腈(8mL)。使反应混合物经历三轮真空/氮气吹洗并在氮气保护下在80℃加热2h。然后将其冷却至室 温并减压浓缩。将残余物用二氯甲烷(20mL)和水(10mL)稀释。分离出有机层并将水层用二氯甲烷(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将黑色残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用二氯甲烷/甲醇(80:1至30:1)洗脱)得到151h(90mg,48％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+625.2. 
实施例151 6-叔丁基-8-氟-2-(3-(羟基甲基)-4-(5-(5-异丙基-6-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-2-基)酞嗪-1(2H)-酮151 
在25-mL单颈圆底烧瓶中装入151h(90mg,0.14mmol)、NaBH4(18mg,0.42mmol)和甲醇(5mL)。将混合物在室温搅拌1h并减压浓缩。向所得残余物中加入水(10mL)和将混合物用二氯甲烷(3X15mL)萃取。将合并的有机层减压浓缩。将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到151(50mg,55％)。MS-ESI:[M+H]+626.8.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.36(d,J＝2.5Hz,1H),8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.59-7.58(m,3H),7.55-7.52(m,2H),5.90(s,1H),5.07-5.05(m,1H),4.74(s,2H),4.50-4.47(m,4H),4.09-4.06(m,1H),3.73(s,3H),1.45(s,9H),1.26(d,J＝7.0Hz,6H). 
实施例152a3-氨基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯152a 
向3-氨基吡唑(3.0g,36mmol)和三乙胺(7.6g,75mmol)于1,4-二噁烷(35mL)中的混合物中加入(Boc)2O(7.8g,36mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h。然后将其减压浓缩。将残余物通过硅胶柱来纯化(用洗脱)3:1石油醚/乙酸乙酯得到152a，其为白色固体(3.4g,52％)。MS-ESI:[M+H]+184.1. 
实施例152b3-(1H-吡唑-3-基氨基)-5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮152a 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的250-mL单颈圆底烧瓶中装入152a(2.2g,12mmol)、XantPhos(0.69g,1.2mmol)、Pd2(dba)3(1.1g,1.2mmol)、3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(6.4g,24mmol)、Cs2CO3(15.6g,48mmol)和1,4-二噁烷(50mL)。使氮气鼓泡通过所得混合物10分钟后，将其在105℃加热15h。将混合物冷却至室温并过滤。将滤液减压浓缩并将残余的混合物 用甲醇(8mL)洗涤得到152b，其为浅黄色固体(1.2g,37％)。MS-ESI:[M+H]+269.1. 
实施例152c乙酸(4-(5-(1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)吡啶-3-基)甲基酯152c 
在配备有磁力搅拌子的密封管中装入152b(200mg,0.74mmol)、乙酸(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-3-基)甲基酯116c(370mg,0.74mmol)、Pd(dppf)Cl2(30mg,0.035mmol)、乙酸钠(74mg,0.90mmol)、K3PO4(191mg,0.90mmol)和乙腈/水(5mL/0.5mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在100℃加热2h。然后将其过滤并减压蒸发滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用10:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到152c(100mg,25％)，其为棕色固体。MS-ESI:[M+H]+558.3. 
实施例152 6-叔丁基-8-氟-2-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-6-氧代-5-(1H-吡唑-3-基氨基)-3-吡啶基]-2-吡啶基]酞嗪-1-酮152 
将152c(100mg,0.18mmol)和氢氧化锂水合物(84mg,2.0mmol)于THF(8mL)、异丙醇(8mL)和水(2mL)中的混合物在40℃搅拌0.5h。将混合物减压蒸发并将残余物用水(5mL)稀释。然后将其用乙酸乙酯(2X10mL)萃取。将合并的萃取物减压浓缩并将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到152(6.5mg,7％)，其为浅黄色固体。MS-ESI:[M+H]+515.8.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.62-8.61(m,1H),8.32(s,1H),8.04(m,1H),7.55-7.53(m,4H),7.50-7.49(m,1H),7.44(s,1H),6.01(s,1H),4.49-4.48(m,2H),3.71(s,3H),1.45(s,9H). 
实施例153a6-氯-2-甲基-4-(5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮153a 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的100-mL单颈圆底烧瓶中装入1,4-二噁烷(30mL)、5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺128b(1.70g,11.2 mmol)、4-溴-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(2.68g,12.0mmol)和碳酸铯(7.30g,22.4mmol)。在使氮气鼓泡通过所述悬浮液30分钟后，加入Xantphos(0.59g,1.02mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(467mg,0.51mmol)。使体系经历三轮真空/氩气吹洗并在90℃加热2h。然后将其冷却至室温并过滤。真空蒸发滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用30:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到153a(1.9g,60％)，其为棕色固体。LCMS:[M+H]+295.1 
实施例153b1-甲基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基硼酸153b 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的50-mL圆底烧瓶中装入153a(200mg,0.68mmol)、双(频哪醇合)二硼烷(Pin2B2,863mg,3.40mmol)、Pd2(dba)3(55mg,0.060mmol)、X-Phos(60mg,0.12mmol)、乙酸钾(60mg,1.36mmol)和1,4-二噁烷(10mL)。将体系排空然后用氮气回填。然后将其在50℃加热2h。反应完成后，过滤混合物并将固体用乙酸乙酯(10mL)洗涤。将合并的滤液减压蒸发得到153b，其为浅黄色固体，将其用在下一步骤。MS-ESI:[M+H]+305.1. 
实施例153c2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(1-甲基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-3-甲醛153c 
在配备有回流冷凝器的25-mL圆底烧瓶中装入153b(200mg,0.66mmol)、2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-氯吡啶-3-甲醛103b(240mg,0.66mmol)、PdCl2(dppf)(54mg,0.066mmol)、K3PO4(250mg,1.2mmol)、乙酸钠(100mg,1.20mmol)、乙腈(10mL)和水(0.5mL)。将体系排空，然后用氮气回填。然后将其在100℃加热1h。将混合物冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液并将残余物在硅胶柱上纯化(用20:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到153c，其为浅黄色固体(170mg,42％)。MS-ESI:[M+H]+584.3. 
实施例153 6-叔丁基-8-氟-2-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[(5-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基]-6-氧代-哒嗪-3-基]-2-吡啶基]酞嗪-1-酮153 
将153c(170mg,0.29mmol)和NaBH4(20mg,0.50mmol)于甲醇(5mL)中的混合物在室温搅拌0.5h。然后将反应混合物用水(7mL)淬灭并减压浓缩。将残余物用二氯甲烷(2X10mL)萃取。将合并的二氯甲烷萃取物减压浓缩并 将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到153，其为浅黄色固体(35mg,21％)。MS-ESI:[M+H]+586.3.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.63(d,J＝5.0Hz,1H),8.54(d,J＝2.0Hz1H),7.93(s,1H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.77(dd,J＝1.5,12.5Hz,1H),7.60-7.59(m,1H),6.03(s,1H),4.82-4.81(m,1H),4.51-4.45(m,2H),4.01-3.98(m,2H),3.77(s,3H),3.62-3.60(m,2H),2.90-2.86(m,2H),2.42-2.40(m,3H),1.34(s,9H). 
实施例154a1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-胺154a 
将50-mL圆底烧瓶用氮气吹洗并装入来自实施例149a的1-甲基-5-硝基-1H-1,2,3-三唑(0.78g,6.09mmol)、10％钯/炭(50％水分,160mg)和甲醇(20mL)。将所述烧瓶排空、充入氢气并在室温搅拌4h。然后将氢气排空并将氮气充入所述烧瓶中。通过用垫过滤除去催化剂并减压浓缩滤液得到154a(418mg,70％)，其为黄色固体.MS:[M+H]+99.3 
实施例154b5-溴-1-甲基-3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基氨基)吡啶-2(1H)-酮154b 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的100-mL单颈圆底烧瓶中装入1,4-二噁烷(20mL)、154a(500mg,5.10mmol)、3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1362mg,5.10mmol)和碳酸铯(3.325g,10.2mmol)。在使氮气鼓泡通过所述悬浮液20分钟后，加入Xantphos(0.59g,1.02mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(467mg,0.51mmol)。使体系经历三轮真空/氮气吹洗并回流加热5h。然后将其冷却至室温并过滤。减压蒸发滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用50:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到154b(220mg,15％)，其为棕色固体。LCMS:[M+H]+284.1 
实施例154c乙酸(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(1-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-基)甲基酯154c 
在配备有回流冷凝器的25-mL圆底烧瓶中装入154b(100mg,0.35mmol)、3-(乙酰氧基甲基)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)吡啶-4-基 硼酸116c(174mg,0.42mmol)、Pd(dppf)Cl2(29mg,0.035mmol)、乙酸钠(57mg,0.70mmol,)、K3PO4三水合物(186mg,0.70mmol)、水(6滴)和乙腈(6mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在100℃加热2h。然后将其过滤并减压蒸发滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用25:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到154c(85mg,42％)，其为棕色固体。MS-ESI:[M+H]+573.4 
实施例154 6-叔丁基-8-氟-2-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[(3-甲基三唑-4-基)氨基]-6-氧代-3-吡啶基]-2-吡啶基]酞嗪-1-酮154 
将154c(85mg,0.15mmol)和氢氧化锂(36mg,1.5mmol)于异丙醇/THF(1:1,4mL)和水(1mL)中的混合物在30℃搅拌1h。将混合物减压蒸发并将残余物用水(5mL)稀释。然后将其用乙酸乙酯(2X10mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物减压浓缩并将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到标题化合物(11mg,16％)，其为白色固体。MS-ESI:[M+H]+531.4.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.54-8.53(m,2H),8.03(s,1H),7.91(d,J＝1.5Hz,1H),7.80-7.76(m,1H),7.75(s,1H),7.55(d,J＝2.5Hz,1H),7.52(d,J＝5.0Hz,1H),6.89(d,J＝2.5Hz,1H),5.04(t,J＝5.0Hz,1H),4.34(d,J＝5.0Hz,2H),3.88(s,3H),3.63(s,3H),1.40(s,9H). 
实施例155a2-硝基-5-(氧杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪155a 
将2-硝基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪124d(238mg,1.40mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(252mg,3.5mmol)、NaBH3CN(260mg,4.2mmol)和氯化锌(567mg,4.2mmol)于甲醇(10mL)中的混合物在50℃搅拌6小时。将混合物加至水中并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层减压浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用50:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到155a(200mg,64％)。MS:[M+H]+225.3 
实施例155b5-(氧杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺155b 
将50-mL单颈圆底烧瓶用氮气吹洗并装入155a(0.20g,0.89mmol)、10％钯/炭(50％水分,89mg)和甲醇(10mL)。将所述混合物排空、充入氢气并在室温搅拌2h。然后将氢气排空并将氮气充入瓶中。通过用垫过滤除去催化剂并减压浓缩滤液得到155b(140mg,81％)。MS:[M+H]+195.1 
实施例155c6-氯-2-甲基-4-(5-(氧杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮155c 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的100-mL单颈圆底烧瓶中装入1,4-二噁烷(25mL)、155b(640mg,3.3mmol)、4-溴-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(1.1g,4.95mmol)、Pd2(dba)3(302mg,0.33mmol)、XantPhos(381mg,0.66mmol)和碳酸铯(2.15g,6.6mmol)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在100℃加热3h。之后，将反应混合物冷却至室温。然后将其过滤并减压蒸发滤液。将残余物用乙酸乙酯洗涤得到155c(754mg,68％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+337.3 
实施例155d乙酸(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(1-甲基-5-(5-(氧杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-3-基)甲基酯155d 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的100-mL单颈圆底烧瓶中装入155c(367mg,1.1mmol)、3-(乙酰氧基甲基)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)吡啶-4-基硼酸116c(908.6mg,2.2mmol)、Pd2(dba)3(100.6mg,0.11mmol)、P(cy)3(122.8mg,0.44mmol)、Cs2CO3(717mg,2.2mmol)、二噁烷(20mL)和水(0.5mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在110℃加热2h。然后将其过滤并减压蒸发滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用35:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到155d(120mg,16％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+669.8 
实施例155 6-叔丁基-8-氟-2-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[[5-(氧杂环丁烷-3-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]氨基]-6-氧代-哒嗪-3-基]-2-吡啶基]酞嗪-1-酮155 
将155d(117mg,0.175mmol)和氢氧化锂·水(73.5mg,1.75mmol)于异丙醇/THF(1:1,8mL)和水(1mL)中的混合物在35℃搅拌0.5h。将混合物减压蒸发并将残余物用水(6mL)稀释。然后将其用二氯甲烷(3X50mL)萃取。将合并的二氯甲烷萃取物减压浓缩并将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化 得到155(30mg,27％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+628.3.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),8.64(d,J＝5.5Hz,1H),8.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.90(d,J＝1.5Hz,1H),7.79-7.77(m,1H),7.61(d,J＝4.5Hz,1H),6.04(s,1H),7.61-7.60(m,1H),4.61-4.59(m,2H),4.50-4.45(m,4H),4.01-3.99(m,2H),3.78(s,3H),3.69-3.65(m,1H),3.54(s,2H),2.79-2.76(m,2H),1.39(s,9H). 
实施例156a5-氟-N,N-bis(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺156 
在25℃，在100-mL圆底烧瓶中装入5-氟吡啶-2-胺(1.12g,10.0mmol)、NaH(288mg,12.0mmol)和THF(20mL)。加入4-甲氧基苄基氯(1.87g,12.0mmol)并在25℃搅拌2h。然后将其减压浓缩。向残余物中加入水(30mL)并将所得混合物用二氯甲烷(3X80mL)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用1:9乙酸乙酯/石油醚洗脱)得到156a(620mg,18％)，其为黄色液体。MS-ESI:[M+H]+353.0 
实施例156b2-(6-(二(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)-2-甲基丙腈156b 
在配备有磁力搅拌子的25-mL密封管中装入156a(528mg,1.5mmol)、KHMDS(15mmol,15mL,1mol/L的THF溶液)和异丁腈(1.03g,15mmol)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在85℃加热8h。然后将其冷却至室温并用水淬灭。将混合物减压浓缩并将残余物用乙酸乙酯(3X20mL)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发得到156b(514mg,85％)，其为黄色液体。MS-ESI:[M+H]+402.0 
实施例156c2-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基丙腈156c 
将156b(514mg,1.28mmol)于CF3COOH(15mL)中的溶液在60℃搅拌2 h。之后，将反应混合物冷却至室温。然后将其减压蒸发并将残余物用石油醚和乙酸乙酯洗涤得到156c(600mg,粗制)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+162.3 
实施例156d2-(6-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)吡啶-3-基)-2-甲基丙腈156d 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的100-mL单颈圆底烧瓶中装入1,4-二噁烷(35mL),156c(483mg,3.0mmol)、3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.6g,6.0mmol)、Pd2(dba)3(274.5mg,0.30mmol)、XantPhos(346.8mg,0.60mmol)和碳酸铯(4.59g,15mmol)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在100℃加热3h。之后，将反应混合物冷却至室温并过滤。减压蒸发滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用1:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)得到156d(400mg,38％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+347.0 
实施例156e乙酸(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(5-(5-(2-氰基丙烷-2-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-基)甲基酯156e 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的100-mL单颈圆底烧瓶中装入156d(346mg,1.0mmol)、3-(乙酰氧基甲基)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)吡啶-4-基硼酸116c(1.65g,4.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(82.5mg,0.10mmol)、乙酸钾(196mg,2.0mmol)、K3PO4(424mg,2.0mmol)、乙腈(15mL)和水(0.5mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在95℃加热2h。然后将其过滤并减压蒸发滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用10:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)得到156e(210mg,33％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+635.8 
实施例156 2-[6-[[5-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]氨基]-3-吡啶基]-2-甲基-丙腈156 
将156e(191mg,0.30mmol)和氢氧化锂·1水(126mg,3.0mmol)于异丙醇/THF(1:1,8mL)和水(2mL)中的混合物在35℃搅拌0.5h。将混合物减压蒸发并用水(10mL)稀释。然后将其用二氯甲烷(3X20mL)萃取。将合并的二氯甲烷萃取物减压浓缩并将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到156(30mg,17％)，其为浅黄色固体。MS-ESI:[M+H]+594.3.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.59(d,J＝5.0Hz,1H),8.54(d, J＝2.5Hz,1H),8.34(d,J＝2.5Hz,1H),7.91(s,1H),7.79-7.74(m,2H),7.57-7.53(m,2H),7.40(d,J＝9.0Hz,1H),4.92(bs,1H),4.43(s,2H),3.62(s,3H),1.67(s,6H),1.39(s,9H). 
实施例157a乙酸(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(1-甲基-5-(5-甲基异噻唑-3-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-基)甲基酯157a 
在25-mL密封管中装入乙酸(4-(5-溴-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)吡啶-3-基)甲基酯142c(155mg,0.28mmol)、4-氟-2-(1-氧代-5-甲基异噻唑-3-胺盐酸盐(55mg,0.33mmol)、Cs2CO3(183mg,0.56mmol)、Pd2(dba)3(27mg,0.030mmol)、XantPhos(35mg,0.060mmol)和DMF(10mL)。在经历三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在微波照射下在110℃加热1小时。然后将其冷却至室温并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱来纯化(用20:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到157a，其为黄色固体(64mg,39％)。MS-ESI:[M+H]+589.2 
实施例157 6-叔丁基-8-氟-2-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[(5-甲基异噻唑-3-基)氨基]-6-氧代-3-吡啶基]-2-吡啶基]酞嗪-1-酮157 
向157a(60mg,0.10mmol)于THF/异丙醇/水(4mL/4mL/1mL)中的溶液中加入氢氧化锂(24mg,1.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌0.5h并减压浓缩。将残余物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3X15mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩得到黄色固体，将其通过反相制备性-HPLC来纯化得到157，其为黄色固体(27mg,50％)。MS-ESI:[M+H]+546.7.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.60-8.54(m,3H),7.90(s,1H),7.78(d,J＝16.0Hz,1H),7.55-7.50(m,2H),7.04(s,1H),4.89(t,J＝6.5Hz,1H),4.43-4.41(m,2H),3.61(s,3H),2.48(s,3H),1.40(s,9H). 
实施例158a5-溴-3-(5-乙基异噁唑-3-基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮158a 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的50-mL单颈圆底烧瓶中装入5-乙基异噁唑-3-胺(250mg,2.23mmol)、3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(893mg,3.35mmol)、Pd2(dba)3(102mg,0.112mmol)、Xantphos(129mg,0.223mmol)、Cs2CO3(1.45g,4.46mmol)和二噁烷(20mL)。使体系经历三轮真空/氮气吹洗并在氮气保护下在100℃加热搅拌3h。通过LCMS分析反应混合物，结果显示完全转化成所期望的产物。然后将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到158a(300mg,45％)，其为白色固体。MS-ESI:[M+H]+297.8 
实施例158b3-(5-乙基异噁唑-3-基氨基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮158b 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的50-mL圆底烧瓶中装入158a(250mg,0.839mmol)、Pin2B2(320mg,1.26mmol)、Pd2(dba)3(38.4mg,0.042mmol)、X-Phos(48.5mg,0.0839mmol)、乙酸钾(164.4mg,1.678mmol)和二噁烷(20mL)。使体系经历三轮真空/氮气吹洗并在氮气保护下在70℃加热2h。通过LCMS分析反应混合物，结果显示完全转化成所期望的产物。然后将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液。将残余物用石油醚洗涤得到158b(330mg,粗制)，其为黑色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS-ESI:[M+H]+346.0 
实施例158c2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(5-(5-乙基异噁唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-甲醛158c 
在配备有回流冷凝器的50-mL圆底烧瓶中装入2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-氯吡啶-3-甲醛103b(160mg,0.44mmol)、158b(228mg,0.66mmol)、Pd(dppf)Cl2(18mg,0.022mol)、K3PO4(187mg,0.88mmol)、乙酸钠(72.2mg,0.88mmol)、乙腈(15mL)和水(5滴)。使体系经历三轮真空/氮气吹洗并在氮气保护下在100℃加热1h。通过LCMS分析反应混合物，结果显示完全转化成所期望的产物。然后将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液并 将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用40:1二氯甲烷/甲醇洗脱)得到158c(210mg,88％)，其为黄色油状物。MS-ESI:[M+H]+543.3 
实施例158 6-叔丁基-2-[4-[5-[(5-乙基异噁唑-3-基)氨基]-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基]-3-(羟基甲基)-2-吡啶基]-8-氟-酞嗪-1-酮158 
向158c(190mg,0.35mmol)于二氯甲烷(5mL)和甲醇(5mL)中的溶液中加入NaBH4水溶液(26.5mg,0.70mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h并用NH4Cl水溶液淬灭。然后将其减压浓缩并将残余物用二氯甲烷萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到158(70mg,37％)，其为白色固体。MS-ESI:[M+H]+545.3.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.58(d,J＝5.0Hz,1H),8.54(d,J＝2.0Hz,1H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.79(d,J＝13Hz,1H),7.57(d,J＝2.5Hz,1H),7.51(d,J＝5.0Hz,1H),6.26(s,1H),4.90(s,1H),4.44-4.43(m,2H),3.61(s,3H),2.69-2.65(m,2H),1.40(s,9H),1.19(t,J＝8.0Hz,3H) 
实施例159a2-(二氟甲基)-4-硝基-2H-1,2,3-三唑159a 
在100-mL单颈圆底烧瓶中装入4-硝基-2H-1,2,3-三唑(500mg,4.38mmol,1.0eq.)、2-氯-2,2-二氟乙酸钠(1310mg,8.76mmol,2.0eq.)、K2CO3(1140mg,8.76mmol,2.0eq.)和乙腈(20mL)，并搅拌回流5h。冷却至 室温后，将反应混合物过滤并减压蒸发滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用4:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)得到159a(350mg,48％)，其为棕色液体。 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),7.39(t,J＝57.5Hz,1H). 
实施例159b2-(二氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺159b 
按照实施例151e的操作，以159a(300mg,1.83mmol)和10％钯/炭(50％水分,60mg)开始得到159b，其为黄色液体(200mg,81％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.24(s,1H),7.14(t,J＝58.5Hz,1H),4.08(brs,2H). 
实施例159c5-溴-3-(2-(二氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮159c 
按照实施例151f的操作，以159b(170mg,1.25mmol,1.0eq.)和3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(504g,1.89mmol,1.5eq.)开始得到159c，其为浅黄色固体(280mg,70％)。MS-ESI:[M+H]+320.1. 
实施例159d乙酸(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(5-(2-(二氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-基)甲基酯159d 
按照实施例152c的操作，以159c(150mg,0.46mmol,1.0eq.)和3-(乙酰氧基甲基)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)吡啶-4-基硼酸(116c)(285mg,0.69mmol,1.5eq.)开始得到159d，其为黄色固体(90mg,32％)。MS-ESI:[M+H]+609.3 
实施例159 6-叔丁基-2-[4-[5-[[2-(二氟甲基)三唑-4-基]氨基]-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基]-3-(羟基甲基)-2-吡啶基]-8-氟-酞嗪-1-酮159 
按照实施例152的操作，以159d(80mg,0.13mmol)开始得到159，其为白色固体(29mg,40％)。MS-ESI:[M+H]+567.3.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.70(d,J＝5.0Hz,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.62-7.53(m,4H),7.25(t,J＝59.0Hz,1H),4.50(s,2H),4.09(t,J＝6.5Hz,1H),3.75(s,3H),1.45(s,9H). 
实施例160a5-溴-1-甲基-3-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮160a 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的250-mL单颈圆底烧瓶中装入吡嗪-2-胺(1.0g,10mmol)、3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(2.7g,10mmol)、Pd2(dba)3(460mg,0.50mmol)、XantPhos(600mg,1.0mmol)、碳酸铯(6.52g,20mmol)和1,4-二噁烷(150mL)。在三轮真空/氩气吹洗后，将混合物在100℃加热2h。然后将其过滤并真空蒸发滤液。将残余物通过用甲醇重结晶来纯化得到160a(1.3g,47％)，其为浅绿色固体。MS-ESI:[M+H]+281.0. 
实施例160b乙酸(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(1-甲基-6-氧代-5-(吡嗪-2-基氨基)-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-基)甲基酯160b 
在配备有回流冷凝器的50-mL圆底烧瓶中装入160a(140mg,0.50mmol)、3-(乙酰氧基甲基)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)吡啶-4-基硼酸116c(410mg,1.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(25mg,0.025mmol)、K3PO4(220mg,1.0mmol)、乙酸钠三水合物(136mg,1.0mmol)、乙腈(15mL)和水(0.5mL)。将体系排空并用氮气回填。将反应混合物在100℃加热1h。然后将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用二氯甲烷/甲醇(100:1至25:1)洗脱)得到160b(150mg,52％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+570.2. 
实施例160 6-叔丁基-8-氟-2-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-6-氧代-5-(吡嗪-2-基氨基)-3-吡啶基]-2-吡啶基]酞嗪-1-酮160 
将160b(120mg,0.21mmol)和氢氧化锂一水合物(88mg,2.1mmol)于THF/异丙醇(4:2,6mL)和水(2mL)中的混合物在30℃搅拌1h。将混合物减压蒸发并将残余物用水(10mL)稀释。然后将其用乙酸乙酯(2X20mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物减压浓缩并将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到160(50mg,45％)，其为白色固体。MS-ESI:[M+H]+527.8.1H NMR(500MHz,CHCl3)δ8.78(d,J＝2.5Hz,1H),8.71(d,J＝5.0Hz,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.31(s,1H),8.19(s,1H),8.14(s,1H),8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(d,J＝2.5Hz,1H),7.59(s,1H),7.56-7.55(m,2H) 
实施例161a1-甲基-3-(5-甲基异噁唑-3-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮161a 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的50-mL圆底烧瓶中装入5-溴-1-甲基-3-(5-甲基异噁唑-3-基氨基)吡啶-2(1H)-酮129a(330mg,1.16mmol)、Pin2B2(442mg,1.74mmol)、Pd2(dba)3(53mg,0.058mmol)、X-Phos(55mg,0.116mmol)、乙酸钾(227mg,2.32mmol)和二噁烷(20mL)。在经历三轮真空/氮气吹洗后，将混合物在70℃加热2h。通过LCMS分析反应混合物，结果显示完全转化成所期望的产物。将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液并将残余物用石油醚洗涤得到161a(300mg,78％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+332.3 
实施例161b2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(1-甲基-5-(5-甲基异噁唑-3-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-甲醛161b 
在配备有回流冷凝器的100-mL圆底烧瓶中装入2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-氯吡啶-3-甲醛103b(390mg,1.08mmol)、161a(537mg,1.62mmol)、碳酸铯(704mg,2.16mmol)、1,4-二噁烷(30mL)和水(3mL)。在使氮气鼓泡通过所述悬浮液10分钟后，加入Cy3P(121mg,0.43mmol)和Pd2(dba)3(99mg,0.11mmol)。使体系经历三轮真空/氮气吹洗并回流加热3h。然后将其冷却至室温并过滤。将固体用二氯甲烷(3X20mL)洗涤。将合并的滤液减压浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用20:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)得到161b(300mg,52％)。MS-ESI:[M+H]+528.8 
实施例161c6-叔丁基-8-氟-2-(3-(羟基甲基)-4-(1-甲基-5-(5-甲基异噁唑 -3-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-2-基)酞嗪-1(2H)-酮161c 
在室温，向161b(300mg,0.57mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中加入NaBH4(108mg,2.85mmol)。在将反应混合物搅拌6h后，LCMS表明反应完成。然后将其用水(10mL)淬灭并减压浓缩。将所得残余物用二氯甲烷(3X20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余固体通过硅胶柱色谱法来纯化(用石油醚/乙酸乙酯(1:20至100％乙酸乙酯)洗脱)得到161c(164mg,54％)，其为白色固体。MS-ESI:[M+H]+530.8 
实施例161d亚磷酸二苄基(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(1-甲基-5-(5-甲基异噁唑-3-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-基)甲基酯161d 
将161c(100mg,0.19mmol)、二异丙基氨基亚磷酸二苄基酯(85mg,0.25mmol)、1H-四唑(27mg,0.38mmol)于乙腈中的混合物在室温搅拌1h。LCMS表明无进一步反映。将含有的161d的混合物不经进一步纯化即用于下一步骤。MS-ESI:[M+H]+775.3. 
实施例161e磷酸二苄基(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(1-甲基-5-(5-甲基异噁唑-3-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-基)甲基酯161e) 
向161d于乙腈中的混合物中加入间-氯过苯甲酸(49mg,0.28mmol)。将反应混合物在室温搅拌5分钟并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到161e(15mg,两步的收率为10％)，其为白色固体。MS-ESI:[M+H]+791.3 
实施例161二氢磷酸[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-4-[1-甲基-5-[(5-甲基异噁唑-3-基)氨基]-6-氧代-3-吡啶基]-3-吡啶基]甲基酯161 
将161e(10mg,0.013mmol)于三氟乙酸(297mg,2.60mmol)中的混合物在室温搅拌1h。将混合物减压浓缩并将残余物通过反相制备性-HPLC来纯化得到161(6.7mg,84％)，其为白色固体。MS-ESI:[M+H]+611.3.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),8.61(m,1H),8.50(bs,1H),8.02(s,1H),7.87-7.72(m,3H),7.53(m,1H),6.27(s,1H),4.61-4.56(m,2H),3.46(s,3H),2.33(s,3H),1.31(s,9H). 
实施例162a5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-羧酸162a 
在配备有回流冷凝器的25-mL圆底烧瓶中装入5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-羧酸乙酯(540mg,3.0mmol)、2N氢氧化钠水溶液(3.5mL)和1,4-二噁烷(3.0mL)。将体系在65℃加热2.5h。然后将其冷却至室温并用浓HCl调整至pH2-3。过滤收集固体得到162a(260mg,57％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+153.3 
实施例162b5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基氨基甲酸叔丁酯162b 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的25-mL单颈圆底烧瓶中装入162a(197.6mg,1.3mmol)、叔丁醇(5.0mL)、三乙胺(262.6mg,2.6mmol)和DPPA(550mg,2.0mmol)。使体系经历三轮真空/氮气吹洗并在85℃加热5h。然后将其冷却至室温并用Combiflash(A:1％NH4HCO3/水,B:乙腈)纯化得到162b(45mg,15.5％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H-56]+168.3 
实施例162c5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-胺162c 
在室温，向162b(45mg,0.20mmol)于二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。将溶液搅拌5h。然后将其减压浓缩得到162c。将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS-ESI:[M+H]+124.3 
实施例162d乙酸(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-(5-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-基)甲基酯162d 
在配备有磁力搅拌子和回流冷凝器的25-mL单颈圆底烧瓶中装入乙酸(4-(5-溴-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪 -2(1H)-基)吡啶-3-基)甲基酯142c(166.2mg,0.30mmol)、162c(24.6mg,0.20mmol)、碳酸铯(130mg,0.40mmol)和1,4-二噁烷(4.0mL)。在使氮气鼓泡通过所述悬浮液10分钟后，加入Xantphos(23mg,0.040mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(14mg,0.020mmol)。使体系经历三轮真空/氮气吹洗并回流加热2.5h。然后将其冷却至室温并过滤。将固体用二氯甲烷(3X10mL)洗涤。将合并的有机层减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(用二氯甲烷/甲醇(100:1至50:1)洗脱)得到162d(50mg,42％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+598.3 
实施例162 6-叔丁基-2-[4-[5-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基]-3-(羟基甲基)-2-吡啶基]-8-氟-酞嗪-1-酮162 
在室温，向162d(50mg,0.080mmol)于THF/异丙醇/水(1/1/0.5ml)中的溶液中加入氢氧化锂(19mg,0.80mmol)。在将反应混合物搅拌2.5h后，LCMS表明反应完成。然后将混合物倒入水(15mL)中并用二氯甲烷(3X20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余固体通过反相制备性-HPLC来纯化(A:1％NH4HCO3/水,B:乙腈)得到162(15mg,33.3％)，其为白色固体。MS-ESI:[M+H]+556.3.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.62(d,J＝5.0Hz,1H),8.32(s,1H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.55-7.47(m,4H),7.26(s,1H),5.74(s,1H),4.47(d,J＝4.0Hz,2H),4.07(t,J＝2.0Hz,2H),3.70(s,3H),2.87(t,J＝6.5Hz,2H),2.55-2.52(m,2H),1.45(s,9H). 
实施例901生物化学Btk测定 
可被用于测试式I和II化合物的标准生物化学Btk激酶测定的一般操作如下所述。制备无Btk酶的标准混合物(master mix)，其含有1X细胞信号传导激酶缓冲液(25mM Tris-HCl(pH7.5)、5mMβ-磷酸甘油、2mM二硫苏糖醇、0.1mM Na3VO4、10mM MgCl2)、0.5μM Promega PTK生物素化肽底物2和0.01％BSA。制备添加Btk酶的标准混合物，其含有1X细胞信号传导激酶缓冲液、0.5μM PTK生物素化肽底物2、0.01％BSA和100ng/孔(0.06mU/孔)的Btk酶。Btk酶如下制备:将具有C-末端V5和6x His标志的全长人野生型Btk(登录号NM-000061)亚克隆到pFastBac载体中，用于制备携带该表位-标志的Btk的杆状病毒。杆状病毒的生成是基于在Invitrogen公开的方案"Bac-to-Bac Baculovirus Expression Systems"(目录号10359-016和 10608-016)中详细描述的说明完成的。通道3病毒用于感染Sf9细胞以过表达所述重组Btk蛋白。然后用Ni-NTA柱将所述Btk蛋白纯化为同质。基于敏感性Sypro-Ruby染色法，最终蛋白制剂的纯度大于95％。在水中制备200μM ATP的溶液并用1N NaOH调整至pH7.4。将1.25μL量的化合物/5％DMSO转移到96-孔1/2面积Costar聚苯乙烯板中。将化合物单独测试和以11-点剂量-应答曲线(起始浓度为10μM；1:2稀释)测试。将18.75μL量的无酶的标准混合物(其为阴性对照)和添加酶的标准混合物转移到96-孔1/2面积Costar聚苯乙烯板的适当的孔中。向于96-孔1/2面积Costar聚苯乙烯板中的混合物中加入5μL200μM ATP以使最终ATP浓度为40μM。使反应混合物在室温孵育1小时。将反应用Perkin Elmer1X检测缓冲液终止，所述检测缓冲液含有30mM EDTA、20nM SA-APC和1nM PT66Ab。将所述板通过Perkin Elmer Envision使用时间分辨的荧光来读板，所述Perkin Elmer Envision使用激发滤光器330nm，发射滤光器665nm和第二发射滤光器615nm。随后计算IC50值。可选择地，Lanthascreen测定可用于通过量化其磷酸化肽产物来评估Btk活性。在肽产物上的荧光素与检测抗体上的铽之间出现的FRET(荧光共振能量转移)随着Btk抑制剂的添加而减少，所述Btk抑制剂降低了所述肽的磷酸化。在最终25uL反应体积中，将Btk(h)(0.1ng/25ul反应混合物)与50mM Hepes(pH7.5)、10mM MgCl2、2mM MnCl2、2mMDTT、0.2mM NaVO4、0.01％BSA和0.4uM荧光素poly-GAT一起孵育。通过添加ATP至25uM(ATP的Km)来引发所述反应。在室温孵育60分钟后，通过以下方法来终止反应：添加在60mM EDTA中的最终浓度为2nM的Tb-PY20检测抗体并在室温保持30分钟。在Perkin Elmer Envision上使用在340nM的激发和在495nm和520nm的发射来确定检测。示例性Btk抑制IC50值在表1、2和3中。 
实施例902Ramos细胞Btk测定 
可用于测试式I和化合物的标准细胞Btk激酶测定的另一种一般化操作如下所述。在测试化合物的存在下，将Ramos细胞以0.5x107个细胞/ml的密度在37℃孵育1小时。然后通过与10μg/ml抗人IgM F(ab)2在37℃孵育5分钟来刺激细胞。使细胞成粒、溶解并对澄清的溶胞产物进行蛋白测定。使相同蛋白量的每种样品经历SDS-PAGE并用抗-磷酸Btk(Tyr223)抗体(Cell Signaling Technology#3531；Epitomics,目录号#2207-1)或磷酸Btk(Tyr551) 抗体(BD Transduction Labs#558034)进行西式印迹法以评估Btk自磷酸化或抗-Btk抗体(BD Transduction Labs#611116)以控制每种溶胞产物中的Btk的总量。 
实施例903B-细胞增生测定 
可用于测试式I和化合物的标准细胞B-细胞增生测定的一般操作如下所述。用B-细胞分离试剂盒(Miltenyi Biotech,Cat#130-090-862)自8-16周龄Balb/c小鼠的脾脏纯化B-细胞。将测试化合物在0.25％DMSO中稀释并与2.5X105纯化的小鼠脾脏B-细胞孵育30min，然后添加10μg/ml抗-小鼠IgM抗体(Southern Biotechnology Associates Cat#1022-01)以使最终体积为100μl。孵育24小时后，添加1μCi3H-胸腺嘧啶并再孵育额外36小时，然后用制造商就SPA[3H]胸腺嘧啶吸收测定系统(Amersham Biosciences#RPNQ0130)所述的方案收获。在Microbeta计数器(Wallace Triplex1450,Perkin Elmer)中计数基于SPA-珠子的荧光。 
实施例904T细胞增生测定 
可用于测试式I和II化合物的标准T细胞增生测定的一般操作如下所述。用Pan T细胞分离试剂盒(Miltenyi Biotech,Cat#130-090-861)自8-16周龄Balb/c小鼠的脾脏纯化T细胞。将测试化合物在0.25％DMSO中稀释并在透明平底板中在100μl最终体积中与2.5X105纯化的小鼠脾脏T细胞一起孵育，所述透明平底板用10μg/ml的抗-CD3(BD#553057)和抗-CD28(BD#553294)抗体中的每一种在37℃预孵育90min。孵育24小时后，加入1μCi 3H-胸腺嘧啶并将板孵育额外36小时，然后用制造商就SPA[3H]胸腺嘧啶吸收测定洗脱(Amersham Biosciences#RPNQ0130)所描述的方案收获。在Microbeta计数器(Wallace Triplex1450,Perkin Elmer)中计数基于SPA-珠子的荧光。 
实施例905CD86抑制测定 
可用于测试式I和化合物的抑制B细胞活性的标准测定的一般操作如下所述。通过红血细胞溶解(BD Pharmingen#555899)自8-16周龄Balb/c小鼠纯化全鼠脾细胞。将测试化合物稀释至0.5％DMSO并在最终体积200μl中在透皮平底板(Falcon353072)中在37℃孵育60分钟。然后通过添加15μg/mlIgM(Jackson ImmunoResearch115-006-020)并在37℃,5％CO2孵育24小时来刺激细胞。孵育24小时后，将细胞转移到圆锥形底的透明96-孔板中并通 过在1200XgX5min离心使其沉淀。将细胞用CD16/CD32(BD Pharmingen#553142)预阻断，然后用CD19-FITC(BD Pharmingen#553785)、CD86-PE(BDPharmingen#553692)和7AAD(BD Pharmingen#51-68981E)三重染色。将细胞贮存在BD FACSCalibur上并为CD19+/7AAD-数设置门控。相对于测试化合物浓度，测量CD86表面表达在门控数方面的水平。 
实施例906B-ALL细胞存活测定 
下面的内容为使用XTT读数器测量活细胞数目的标准B-ALL(急性淋巴母细胞性白血病)细胞存活研究的操作。该测定可用于测试式I化合物抑制培养物中B-ALL细胞存活的能力。可使用的一种人B-细胞急性淋巴母细胞性白血病系为SUP-B15，其为自ATCC获得的Pre-B-细胞ALL系。 
将SUP-B15pre-B-ALL细胞放置在于100μl Iscove培养基+20％FBS中的多个96-孔微量滴定板中，浓度为5X105个细胞/ml。然后添加测试化合物，最终浓度为0.4％DMSO。将细胞在37℃，5％CO2孵育最多3天。3天后，将细胞以1:3分装在新鲜的含有测试化合物的96-孔板中并使其生长额外3天。在每个24小时后，将50ul XTT溶液加至平行测定的96-孔板的每一个板中并按照制造商的指示在2、4和20小时读取吸收读数。然后用OD读取在所述测定线性范围内的仅DMSO处理细胞的读数，并且相对于DMSO处理的细胞测量化合物处理孔中的活细胞的百分比。 
实施例907CD69全血测定 
从健康志愿者获得人血液，对所述志愿者具有以下限制:1周内未用药，不吸烟。通过静脉穿刺收集血液(约20mL，从而测试8个化合物)，并装入含有肝素钠的(Becton,Dickinson and Co.)管中。 
对于十点剂量响应曲线，将浓度为10μM的式I和II化合物的DMSO溶液在100％DMSO中以1:10稀释，然后在100％DMSO中三倍连续稀释。将化合物进一步在PBS中以1:10稀释，然后将每种化合物的5.5μl等分液一式两份地加至2mL96-孔板中；加入5.5μl10％DMSO/PBS作为对照和无刺激物孔。向每个孔中加入人全血–HWB(100μl)。搅拌后，将所述板在37℃，5％CO2，100％湿度孵育30分钟。在搅拌下，向每个孔(无刺激物孔除外)中加入羊F(ab’)2抗人IgM(10μl浓度为500μg/ml溶液，最终为50μg/ml)，将板再孵育20小时。20小时孵育结束时，将样品与荧光标记的抗体一起在37℃，5％CO2，100％湿度孵育30分钟。该试验包括诱导的对照、未染色和单 染色品，用于补偿调整和初始电压设置。然后根据制造商的说明。将样品用PharM LyseTM(BD Biosciences Pharmingen)溶解。然后将样品转移到96孔板中，所述板适于在BD Biosciences HTS96孔系统上在LSRII机器上运行。使用BD Biosciences DIVA软件得到获得性数据和平均荧光强度值。通过FACS分析软件(Flow Jo)对结果进行初始分析。将试验化合物的IC50定义为使CD69细胞的阳性百分数(即由抗-IgM刺激的CD20阳性)减少50％的浓度(减去无刺激物背景的8个孔的平均值后获得的8个对照孔的平均值)。通过Prism版本5使用非线性回归曲线拟合计算抑制浓度(IC50、IC7、IC90)值。 
实施例908体外细胞增生测定 
式I和化合物的效力通过采用以下方案(Mendoza等人(2002)Cancer Res.62:5485-5488)进行的细胞增殖测定来测量。所述CellTiter-发光细胞存活力测定(包括试剂和方案)为商购的(Promega Corp.,Madison,WI,Technical Bulletin TB288)。所述测定评估化合物进入细胞和抑制细胞增殖的能力。测定原理基于通过对均质测定中存在的ATP进行定量确定存在的活细胞数目，其中加入Cell-Titer Glo试剂导致细胞溶解和通过荧光素酶反应生成发光信号。发光信号与存在的ATP的量成正比。 
将一组B-细胞淋巴瘤细胞系(BJAB、SUDHL-4、TMD8、OCI-Ly10、OCI-Ly3、WSU-DLCL2)接板在于正常生长介质中的384-孔板中，并向每个孔中单独加入连续稀释的BTK抑制剂或DMSO。通过CellTiter-(Promega)孵育96小时后评估细胞存活力。数据可表现为BTK抑制剂处理的细胞相对于DMSO-处理的对照细胞的相对细胞存活力。数据点为每种剂量水平4个复制品的均值。误差棒代表偏离所述均质的SD。 
操作:第1天–向细胞板(Cell Plates)(384-孔黑色，透明底部，microclear,来自Falcon#353962的带盖子的TC板)接种，收获细胞，以1000个细胞/54μl/孔在384孔细胞板中接种细胞，进行3天测定。细胞培养基:RPMI或DMEM高糖(high glucose)、10％胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺,P/S。在37℃、5％CO2条件下孵育过夜(O/N)。 
第二天–将药物加入到细胞中，稀释化合物，DMSO板(对于9个点以1:2连续稀释)，在96孔板的第2栏中加入20ul浓度为10mM的化合物。对于总共9个点，在整个板中使用Precision进行1:2连续稀释(10μl+20μl100％DMSO)。培养基板为来自Nunc(目录编号:249946)的96-孔圆锥形底聚 丙烯板(1:50稀释)。在所有孔中加入147μl培养基。使用Rapidplate将来自DMSO板每个孔中的3μl DMSO+化合物转移到培养基板上每个相应孔中。 
向细胞中加入药物，细胞板(1:10稀释)，向细胞中直接加入6μl培养基+化合物(在细胞上已有54μl培养基)。在37℃、5％CO2条件下，在不经常打开的培养箱中孵育3天。 
第5天–培育板，在室温解冻Cell Titer Glo缓冲液。将细胞板从37℃移出并平衡至室温，保持约30分钟。向Cell Titer Glo底物中加入Cell Titer Glo缓冲液(瓶对瓶)。向每孔细胞中加入30μl Cell Titer Glo试剂(Promega目录编号:G7572)。在板震摇器上放置约30分钟。在Analyst HT板读数器上读取发光(半秒/孔)。 
细胞存活力测定和组合测定：将细胞以1000-2000细胞/孔接种在384-孔板中，保持16小时。在第二天，在96孔板中在DMSO中制备9份化合物的1:2系列稀释液。使用Rapidplate robot(Zymark Corp.,Hopkinton,MA)将所述化合物进一步稀释成生长培养基。然后将稀释的化合物加入到384-孔细胞板的四倍孔中，在37℃和5％CO2孵育。4天后，使用Cell-Titer Glo(Promega)根据制造商的指示通过发光测量活细胞的相对数目并在Wallac Multilabel读数器(PerkinElmer,Foster City)上读数。使用4.0软件(GraphPad,San Diego)计算EC50值。在所有测定中同时加入式I或II化合物和化学治疗剂或相隔4小时(相继)加入式I或II化合物和化学治疗剂。 
体外细胞增殖测定中的额外实例包括以下步骤: 
1.将等份的100毫升细胞培养物(在培养基中含有约104细胞)沉积在384孔不透明壁板的每孔中。 
2.制备含有培养基但不含细胞的对照孔。 
3.将化合物加至实验孔中，然后孵育3-5天。 
4.将板平衡至室温并保持约30分钟。 
5.加入体积与每孔中存在的细胞培养基的体积相同的CellTiter-Glo试剂。 
6.将内含物在定轨振荡器(orbital shaker)中混合2分钟以诱导细胞溶解。 
7.将板在室温孵育10分钟以稳定发光信号。 
8.记录发光信号并以图表形式报道，其为RLU＝相对发光单位。 
尽管出于清楚理解的目的已通过举例说明和实施例较详细地描述了前 述发明，但所述描述和实施例不应被理解为限制本发明的范围。因此，所有适当的改变和等同物可被认为落入随附权利要求限定的本发明范围内。将本申请引用的所有专利和科技文献的全部内容专门并入本申请作为参考。 

Claims (35)

1.选自式II的化合物或其立体异构体,互变异构体或可药用盐:
其中:
X1为CR1或N；
X2为CR2或N；
X3为CR3或N；
其中X1、X2和X3中的一个或两个为N；
Y1和Y2独立地选自CH和N，其中Y1和Y2不都是N；
R1、R2和R3独立地选自H、F、Cl、CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3和-OCH2CH2OH；
R4选自H、F、Cl、CN、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-CH(CF3)OH、-CH2F、-CHF2、-CH2CHF2、-CF3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OP(O)(OH)2、环丙基、环丙基甲基、1-羟基环丙基、咪唑基、吡唑基、3-羟基-氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基和氮杂环丁烷-1-基；
R6选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3和-OCH2CH2OH；
R8选自C6-C20芳基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C1-C20杂芳基、-(C6-C20芳基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C20杂芳基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C20杂芳基)-(C2-C20杂环基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C20杂芳基)-(C2-C20杂环基)-(C1-C6烷基)、-(C1-C20杂芳基)-(C1-C6烷基)和-(C1-C20杂芳基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)；其中芳基、碳环基、杂环基和杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-C(CH3)2CONH2、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CO2H、-C(O)CH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、环丙基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基、N-甲基-N-氧杂环丁烷-3-基氨基、氮杂环丁烷-1-基甲基和吗啉代。
2.权利要求1的化合物，其中R8为-(C1-C20杂芳基)-(C2-C20杂环基)。
3.权利要求1的化合物，其中R8为-(C1-C20杂芳基)-(C2-C20杂环基)，其中杂芳基为任选取代的吡啶基，和杂环基为任选取代的哌嗪基。
4.权利要求1的化合物，其中R8为C1-C20杂芳基。
5.权利要求4的化合物，其中R8选自:
嘧啶基，
6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基，
5-(吗啉-4-羰基)-2-吡啶基，
吡唑基，
噻唑基，
6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基，
噁唑基，
异噁唑基，
咪唑基，
5-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基，
1,2,3-三唑基，
4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪，
吡嗪基，和
5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基。
6.权利要求5的化合物，其中R8为
其中R9选自H、-CH3、-CH2OCH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CH2CH2CN、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、环丙基、环丙基甲基、氧杂环丁烷基和氧杂环丁烷基甲基。
7.权利要求1的化合物，其中X1为N，X2为CR2和X3为CR3。
8.权利要求1的化合物，其中X1为CR1，X2为N和X3为CR3。
9.权利要求1的化合物，其中X1为CR1，X2为CR2和X3为N。
10.权利要求1的化合物，其中X1和X3为N，X1和X2为N，或X2和X3为N。
11.权利要求1的化合物，其中X2为CR2和R2为F。
12.权利要求11的化合物，其中X1和X3为CH。
13.权利要求1的化合物，其中R4为-CH2OH。
14.权利要求2的化合物，其选自式I:
R5选自-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN和-CH2CH2OH；
或两个R5基团形成3-、4-、5-或6-元碳环或杂环；
或R5基团和R7基团形成3-、4-、5-或6-元碳环或杂环；
n为0、1、2、3或4；
R7选自H、-CH3、-S(O)2CH3、环丙基、氮杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基和吗啉-4-基；
Z1为CR8或N，其中R8选自H、F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3和-OCH2CH2OH；
Z2为CR9或N，其中R9选自H、-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2OH；和
Y1和Y2独立地选自CH和N，其中Y1和Y2不都是N。
15.权利要求14的化合物，其选自式Ia-If，所述式Ia-If具有以下结构:
16.权利要求14的化合物，其中R5为-CH3和n为1或2。
17.权利要求14的化合物，其中R7为氧杂环丁烷-3-基。
18.权利要求14的化合物，其中Y1为CH。
19.权利要求14的化合物，其中Y2为CH。
20.权利要求14的化合物，其中Z1为CH。
21.权利要求14的化合物，其中Z2为CH。
22.权利要求1的化合物，其选自表1。
23.权利要求1的化合物，其选自表2。
24.药物组合物，其包含权利要求1-23中任意一项的化合物和可药用载体,助流剂,稀释剂或赋形剂。
25.权利要求24的药物组合物，进一步包含治疗剂。
26.制备药物组合物的方法，其包括将权利要求1-23中任意一项的化合物与可药用载体结合。
27.治疗疾病或障碍的方法，其包括向患有疾病或障碍的患者给药治疗有效量的权利要求24的药物组合物，所述疾病或障碍选自免疫障碍、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌机能障碍和神经障碍和由酪氨酸蛋白激酶介导的障碍。
28.权利要求27的方法，其中所述疾病或障碍为免疫障碍。
29.权利要求28的方法，其中所述免疫障碍为类风湿性关节炎。
30.权利要求31的方法，其中所述疾病或障碍为全身性炎症和局部炎症、关节炎、与免疫抑制相关的炎症、器官移植排斥、变态反应、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、皮炎、哮喘、全身性红斑狼疮、舍格伦综合征、多发性硬化、硬皮病/全身性硬化症、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣。
31.权利要求27的方法，其中所述疾病或障碍为选自以下的癌症：乳癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、胰脏癌、骨髓障碍、淋巴瘤、毛细胞癌、口腔癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌症、何杰金氏病、白血病、支气管癌、甲状腺癌、肝脏和肝内胆管癌、肝细胞癌、胃癌、神经胶质瘤/成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾脏和肾盂癌、膀胱癌、子宫癌、子宫颈部癌、多发性骨髓瘤、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞白血病、慢性淋巴样白血病(CLL)、髓细胞性白血病、口腔和咽癌、非何杰金淋巴瘤、黑色素瘤和绒毛状结肠腺瘤。
32.权利要求27的方法，进一步包括给药选自以下的额外治疗剂：抗炎剂、免疫调节剂、化疗剂、细胞凋亡增强剂、亲神经因子、用于治疗心血管疾病的药物、用于治疗肝病的药物、抗病毒药物、用于治疗血液障碍的药物、用于治疗糖尿病的药物和用于治疗免疫缺陷障碍的药物。
33.试剂盒，其用于治疗由酪氨酸蛋白激酶介导的病症，所述试剂盒包括:
a)权利要求24的药物组合物；和
b)使用说明。
34.权利要求24的药物组合物，其用作用于治疗选自以下的疾病或障碍的药物：免疫障碍、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌机能障碍和神经障碍，和由酪氨酸蛋白激酶介导的疾病或障碍。
35.权利要求24的药物组合物在制备用于治疗免疫障碍、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌机能障碍和神经障碍的药物中的用途，并且其中所述药物调节酪氨酸蛋白激酶。
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