ES2573716T3 - Compuestos de piridona y aza-piridona y métodos de utilización - Google Patents

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ES2573716T3
ES2573716T3 ES11731170.4T ES11731170T ES2573716T3 ES 2573716 T3 ES2573716 T3 ES 2573716T3 ES 11731170 T ES11731170 T ES 11731170T ES 2573716 T3 ES2573716 T3 ES 2573716T3
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fluoro
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Antonio J. M. Barbosa
Peter A. Blomgren
Kevin S. Currie
Ravi Krishnamoorthy
Jeffrey E. Kropf
Seung H. Lee
Scott A. Mitchell
Daniel Ortwine
Aaron C. Schmitt
Xiaojing Wang
Jianjun Xu
Wendy Young
Honglu Zhang
Zhongdong Zhao
Pavel E. Zhichkin
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Gilead Connecticut Inc
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Genentech Inc
Gilead Connecticut Inc
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Abstract

Compuesto seleccionado de la fórmula I:**Fórmula** o estereoisómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que: R1 es H, D, F, Cl, CN, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, heteroarilo seleccionado de imidazolilo y pirazolilo, heterociclilo seleccionado de oxetanilo y azetidinilo, y alquilo de C1-C3; R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, D, F, Cl, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, y alquilo de C1-C3; R5 es arilo de C6-C20 opcionalmente sustituido, carbociclilo de C3-C12, heterociclilo de C2-C20, heteroarilo de C1- C20, -(arilo de C6-C20)-(heterociclilo de C2-C20), -(heteroarilo de C1-C20)-(heterociclilo de C2-C20), -(heteroarilo de C1-C20)-(alquilo de C1-C6), o -(heteroarilo de C1-C20)-C(>=O)-(heterociclilo de C2-C20); R6 es H, F, -NH2, -OH, o alquilo de C1-C3 opcionalmente sustituido; X es S, S(>=O), S(>=O)2, N, NR6, O, o CR7; R7 se selecciona independientemente de entre H, D, F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -NH2, -OH, y -OCH3; Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de CR6 y N; Z1, Z2, Z3, y Z4 se seleccionan independientemente de C, CR7, y N; Z5 se seleccionado de -C(R3)2-, -C(>=O)-, -N(R6)-, -C(R3)2C(R3)2-, -C(R3)2C(>=O)-, -CR3>=CR3-, -CR3>=N- , -N(R6)C(R3)2-, -N(R6)C(R3)2C(R3)2-, y -OC(R3)2C(R3)2-; uno de Z1 y Z2, o X y Z1, en el que X no es S, S(>=O), o S(>=O)2, forma un anillo arilo, carbociclilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco, seis o siete miembros; en el que alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de D, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, - CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CH2OP(O)(OH)2, - CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, - CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, - NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, >=O, -OH, -OCH3, -OCH2CH2N(CH3)2, - OP(O)(OH)2, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, ciclopropilo, azetidinilo, 1-metilazetidin-3-il)oxi, Nmetil- N-oxetan-3-ilamino, azetidin-1-ilmetilo, oxetanilo, y morfolino; y en el que el grupo:**Fórmula** forma las estructuras: en las que la línea ondulada indica el sitio de unión.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos de piridona y aza-piridona y metodos de utilization.
Referenda cruzada a solicitudes relacionadas
La presente solicitud solicitud no provisional presentada bajo 37 CFR §1.53(b) reivindica los derechos bajo 35 USC §119(e) de la solicitud provisinal US n° de serie 61/443.952 presentada el 17 de febrero de 2011 y la solicitud provisinal US n° de serie 61/332.353 presentada el 7 de mayo de 2010, que se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad.
Campo de la invencion
La invencion se refiere de manera general a compuestos para tratar trastornos mediados por la tirosina cinasa de Bruton (Btk), que incluyen los inflamatorios, los inmunitarios y el cancer, y mas especlficamente a compuestos que inhiben la actividad de la Btk. La invencion se refiere ademas a la utilizacion de los compuestos para el diagnostico o tratamiento in vitro, in situ e in vivo de celulas de mamlfero, o estados patologicos asociados.
Antecedentes de la invencion
Las protelna cinasas, la familia mas grande de enzimas humanas, comprende mas de 500 protelnas. La tirosina cinasa de Bruton (Btk) es un miembro de la familia Tec de tirosina cinasas, y es un regulador del desarrollo de celulas B temprano as! como de la activation, serialization y supervivencia de las celulas B maduras.
La senalizacion de celulas B a traves del receptor de celulas B (BCR) puede conducir a un amplio intervalo de resultados biologicos, que a su vez dependen de la fase de desarrollo de la celula B. La magnitud y duration de las senales del BCR deben regularse de manera precisa. La senalizacion aberrante mediada por BCR puede provocar la activacion desregulada de celulas B y/o la formation de autoanticuerpos patogenos que conducen a multiples enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias. La mutation de Btk en seres humanos da como resultado agammaglobulinemia ligada a X (XLA). Esta enfermedad esta asociada con la maduracion alterada de celulas B, la disminucion de la production de inmunoglobulinas, respuestas inmunitarias independientes de celulas T comprometidas y la atenuacion marcada de la senal de calcio sostenida tras la estimulacion de BCR.
Se han establecido pruebas del papel de la Btk en trastornos alergicos y/o enfermedad autoinmunitaria y/o enfermedad inflamatoria en modelos de raton deficiente en Btk. Por ejemplo, en modelos precllnicos murinos estandar de lupus eritematoso sistemico (LES), se ha mostrado que la deficiencia de Btk da como resultado una mejora marcada de la evolution de la enfermedad. Ademas, los ratones deficientes en Btk tambien pueden ser resistentes al desarrollo de artritis inducida por colageno y pueden ser menos susceptibles a la artritis inducida por Staphylococcus.
Una gran cantidad de pruebas confirma el papel de las celulas B y el sistema inmunitario humoral en la patogenesis de enfermedades inflamatorias y/o autoinmunitarias. Las terapias basadas en protelnas (tal como Rituxan) desarrolladas para agotar las celulas B, representan un enfoque para el tratamiento de varias enfermedades inflamatorias y/o autoinmunitarias. Debido al papel de la Btk en la activacion de celulas B, los inhibidores de la Btk pueden ser utiles como inhibidores de la actividad patogena mediada por celulas B (tal como la produccion de autoanticuerpos).
La Btk tambien se expresa en osteoclastos, mastocitos y monocitos, y ha mostrado ser importante para la funcion de estas celulas. Por ejemplo, la deficiencia en Btk en ratones esta asociada con activacion de mastocitos mediada por IgE alterada (disminucion marcada de la liberation de TNF-alfa y otras citocinas inflamatorias), y la deficiencia en Btk en seres humanos esta asociada con una produccion de TNF-alfa muy reducida mediante monocitos activados.
Por tanto, la inhibition de la actividad de Btk puede ser util para el tratamiento de trastornos alergicos y/o enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias tales como: LES, artritis reumatoide, vasculitis multiple, purpura trombocitopenica idiopatica (PTI), miastenia grave, rinitis alergica, y asma. Ademas, se ha dado a conocer que Btk desempena un papel en apoptosis; de este modo, la inhibicion de la actividad de Btk puede ser util para el cancer, as! como el tratamiento de la leucemia y el linfoma de celulas B. Ademas, dado el papel de la Btk en la funcion de los osteoclastos, la inhibicion de la actividad de la Btk podrla resultar util para el tratamiento de trastornos oseos tales como la osteoporosis.
Cada uno de los documentos WO 2008/033854 y WO 2009/039397 describio ciertas amidas sustituidas y compuestos relacionados que se pueden usar como inhibidores de la actividad de Btk.
El documento WO 2009/156284 describio ciertos derivados de 5-fenil-1 H-piridln-2-ona y 6-fenil-2H-piridazln-3-ona que se pueden usar para la modulacion de la actividad de Btk.
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Igualmente, el documento WO 2010/000633 ha descrito ciertos derivados de 5-fenil-1H-pirazin-2-ona que tienen actividad moduladora de Btk.
Descripcion de la invencion
La invencion se refiere de manera general a compuestos de formula I con actividad moduladora de la tirosina cinasa de Bruton (Btk).
Los compuestos de formula I presentan las estructuras:
imagen1
incluyendo sus estereoisomeros, tautomeros o sales farmaceuticamente aceptables. Los diversos sustituyentes se definen a continuacion en la presente memoria.
Un aspecto de la invencion es una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula I y un portador, deslizante, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable. La composicion farmaceutica puede comprender ademas un segundo agente terapeutico.
Otro aspecto de la invencion es un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica, que comprende combinar un compuesto de formula I con un portador farmaceuticamente aceptable.
La invencion incluye un metodo para tratar una enfermedad o trastorno, metodo el cual comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula I a un paciente con una enfermedad o trastorno seleccionado de trastornos inmunologicos, cancer, enfermedad cardiovascular, infeccion vlrica, inflamacion, trastornos del metabolismo/funcion endocrina y trastornos neurologicos, y mediados por tirosina cinasa de Bruton.
La invencion incluye un kit para tratar una condicion mediada por tirosina cinasa de Bruton, que comprende: a) una primera composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula I, y b) instrucciones de utilizacion.
La invencion incluye un compuesto de formula I para uso a modo de medicamento y para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado de trastornos inmunologicos, cancer, enfermedad cardiovascular, infecciones vlricas, inflamacion, trastornos del metabolismo/funcion endocrina y trastornos neurologicos, y mediados por tirosina cinasa de Bruton.
La invencion incluye el uso de un compuesto de formula I en la preparacion de un medicamento destinado al tratamiento de trastornos inmunologicos, cancer, enfermedad cardiovascular, infecciones vlricas, inflamacion, trastornos del metabolismo/funcion endocrina y trastornos neurologicos, y en la que el medicamento media la tirosina cinasa de Bruton.
La invencion incluye metodos de preparacion de un compuesto de formula I.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1 representa una ruta sintetica ejemplar para preparar compuestos de 6-cloro,4-amino piridazinona, incluyendo 6-cloro-4-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)piridazin-3(2H)-ona 101f, a partir de acido 3-nitropirazol-5-carboxllico.
La figura 2 representa una ruta sintetica ejemplar hacia compuestos de amida-fenil boronato triclclicos, incluyendo 2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol- 1(2H)-ona 101m, a partir de 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol.
La figura 3 representa una ruta sintetica ejemplar hacia compuestos de amida-fenil bromuro triclclicos, incluyendo acetato de 2-bromo-6-(1-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidrobenzotieno[2,3-c]piridin-2(1H)-il)bencilo 104h, a partir de acido 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxllico.
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La figura 4 representa una ruta sintetica ejemplar hacia compuestos de amida-fenil bromuro triciclicos, incluyendo 6,6-dimetil-3,4,6,7-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-c]piridin-1(2H-ona 105i, a partir de 3- metilciclopent-2-enona.
La figura 5 representa una ruta sintetica ejemplar hacia compuestos de 1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidropirido[3,4-b]indolizin-1(2H)-ona triciclicos como esteres de boronato, incluyendo acetato de 2-(1-oxo-
3.4.6.7.8.9- hexahidropirido[3,4-b]indolizin-2(1H-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 118f, a partir de acido 5,6,7,8-tetrahidroindolizin-2-carboxllico.
La figura 6 representa una ruta sintetica ejemplar hacia el intermedio acetato de 2-bromo-4-fluoro-6-(1-oxo-
3.4.6.7.8.9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 198d a partir de 1,3-dibromo-5-fluoro-2-yodobenceno.
La figura 7 representa una ruta sintetica ejemplar hacia el intermedio acetato de 4-fluoro-2-(1-metil-5-(5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2- a]indol-2(1H)-il)bencilo 198g.
La figura 8 representa una ruta sintetica ejemplar hacia el intermedio acetato de 5-fluoro-2-(1-metil-5-(5-(4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1 H)-il)bencilo 210e.
La figura 9 representa una ruta sintetica ejemplar hacia el intermedio 5-[5-fluoro-2-(acetoximetil)-3-(1-metil-5-{[5- (4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino-6-oxi-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca- 1(9),2(7)-dien-6-ona 212c.
Descripcion detallada de formas de realizacion ejemplificativas
A continuacion se hace referencia en detalle a ciertas formas de realizacion de la invencion, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y formulas adjuntas. Aunque la invencion se describira conjuntamente con las formas de realizacion indicadas, debe apreciarse que no pretenden limitar la invencion a dichas formas de realizacion. Por el contrario, la invencion pretende comprender todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que pueden incluirse dentro del alcance de la presente invencion como se definen por las reivindicaciones. El experto en la materia reconocera muchos metodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente memoria que podrlan usarse en la practica de la presente invencion. La presente invencion no se encuentra limitada en modo alguno a los metodos y materiales descritos. En el caso de que una o mas de la bibliografla, patentes y materiales similares incorporados difiera o contradiga la presente solicitud, incluyendo, aunque sin limitacion, los terminos, el uso de los terminos, las tecnicas descritas, o similares definidos, prevalecera la presente solicitud.
Definiciones
El termino “alquilo” tal como se usa en la presente memoria se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada, saturado, con uno a doce atomos de carbono (C1-C12), en el que el radical alquilo opcionalmente puede sustituirse independientemente con uno o mas sustituyentes indicados posteriormente. En otra forma de realizacion, un radical alquilo presenta uno a ocho atomos de carbono (C1-Cs) o uno a seis atomos de carbono (C1-C6). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, aunque sin limitarse a ellos, metilo (Me, -CH3), etilo (Et, - CH2CH3), 1 -propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-
butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2- pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo
(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2- pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo
(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3- dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-heptilo, 1-octilo, y similares.
El termino “alquileno” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un radical hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada, saturado, con uno a doce atomos de carbono (C1-C12), en el que el radical alquileno opcionalmente puede sustituirse independientemente con uno o mas sustituyentes indicados posteriormente. En otra forma de realizacion, un radical alquileno presenta uno a ocho atomos de carbono (CrCs), o uno a seis atomos de carbono (C1-C6). Los ejemplos grupos alquileno incluyen, aunque sin limitarse a ellos, metileno (-CH2-), etileno (- CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-) y similares.
Las expresiones “carbociclo”, “carbociclilo”, “anillo carboclclico” y “cicloalquilo” se refieren a un anillo monovalente no aromatico, saturado o parcialmente insaturado, con 3 a 12 atomos de carbono (C3-C12) como anillo monoclclico, o con 7 a 12 atomos de carbono como anillo biclclico. Los carbociclos biclclicos con 7 a 12 atomos pueden disponerse, por ejemplo, como sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], y los carbociclos biclclicos que presentan 9 o 10 atomos de anillo pueden disponerse como sistema biciclo [5,6] o [6,6], o como sistemas puenteados, tales como
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biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano y biciclo[3.2.2]nonano. Los ejemplos de carbociclos monociclicos incluyen, aunque sin limitacion, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo, y similares.
El termino “arilo” se refiere a un radical hidrocarburo aromatico monovalente de 6 a 20 atomos de carbono (C6-C20) derivado de la eliminacion de un atomo de hidrogeno de un unico atomo de carbono de un sistema anular aromatico parental. Algunos grupos arilos se encuentran representados en las estructuras ejemplificativas como “Ar”. Arilo incluye radicales biclclicos que comprenden un anillo aromatico fusionado con un anillo saturado o parcialmente insaturado, o un anillo carboclclico aromatico. Los grupos arilo tlpicos incluyen, aunque sin limitacion, radicales derivados de benceno (fenilo), bencenos sustituidos, naftaleno, antraceno, bifenilo, indenilo, indanilo, 1,2- dihidronaftaleno, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, y similares. Los grupos arilo opcionalmente se sustituyen independientemente con uno o mas sustituyentes descritos en la presente memoria.
El termino “arileno” se refiere a un radical hidrocarburo aromatico divalente de 6 a 20 atomos de carbono (C6-C20) derivado de la eliminacion de dos atomos de hidrogeno de dos atomos de carbono de un sistema anular aromatico parental. Algunos grupos arileno se encuentran representados en las estructuras ejemplificativas como “Ar”. Arileno incluye radicales biclclicos que comprenden un anillo aromatico fusionado con un anillo saturado o parcialmente insaturado, o un anillo carboclclico aromatico. Los grupos arileno tlpicos incluyen, aunque sin limitacion, radicales derivados de benceno (fenileno), bencenos sustituidos, naftaleno, antraceno, bifenileno, indenileno, indanileno, 1,2- dihidronaftaleno, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, y similares. Los grupos arileno se encuentran sustituidos opcionalmente.
Las expresiones “heterociclo”, “heterociclilo” y “anillo heteroclclico” se usan intercambiablemente en la presente memoria, y se refieren a un radical carboclclico saturado o parcialmente insaturado (es decir, que presenta uno o mas dobles y/o triples enlaces dentro del anillo) de 3 a aproximadamente 20 atomos anulares en el que por lo menos un atomo anular es un heteroatomo seleccionado de nitrogeno, oxlgeno, fosforo, azufre y silicio, siendo carbonos los atomos anulares restantes, en el que uno o mas atomos anulares opcionalmente se sustituyen independientemente con uno o mas sustituyentes descritos posteriormente. Un heterociclo puede ser un monociclo que presenta 3 a 7 miembros anulares (2 a 6 atomos de carbono y 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, O, P y S) o un biciclo que presenta 7 a 10 elementos anulares (4 a 9 atomos de carbono y 1 a 6 heteroatomos seleccionados de N, O, P y S), por ejemplo: un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6]. Los heterociclos se describen en Paquette Leo A., “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W.A Benjamin, New York, 1968), en particular los capltulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, New York, 1950 hasta la actualidad), en particular los volumenes 13, 14, 16, 19 y 28, y J. Am. Chem. Soc. 82:5566, 1960. El termino “heterociclilo” incluye ademas radicales en los que los radicales heterociclo se condensan con un anillo saturado o parcialmente insaturado, o anillo carboclclico o heteroclclico aromatico. Los ejemplos de anillos heteroclclicos incluyen, aunque sin limitacion, morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperidonilo, oxopiperazinilo, piperazinilo, pi perazi n-4-il- 2-ona, piperazin-4-il-3-ona, pirrolidin-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, S-dioxotiomorfolin-4-ilo, azocan-1-ilo, azetidin-1-ilo, octahidropirido[1,2-a]pirazin-2-ilo, [1,4]diazepan-1-ilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3- azabicico[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, azabiciclo[2.2.2]hexanilo, 3H-indolil quinolizinil y N-piridil ureas. Los restos espiro tambien se encuentran incluidos dentro del alcance de la presente definicion. Ejemplos de un grupo heteroclclico en los que 2 atomos anulares se sustituyen con restos oxo (=O) son pirimidinonilo y 1,1-dioxo- tiomorfolinilo. Los grupos heterociclo en la presente memoria opcionalmente se sustituyen independientemente con uno o mas sustituyentes descritos en la presente memoria.
El termino “heteroarilo” se refiere a un radical aromatico monovalente de anillos de 5, 6 o 7 miembros, e incluye sistemas de anillos condensados (por lo menos uno de los cuales es aromatico) de 5 a 20 atomos, que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxlgeno y azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo (incluyendo, por ejemplo, 2-hidroxipiridinilo), imidazolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo (incluyendo, por ejemplo, 4-hidroxipirimidinilo), pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo. Los grupos heteroarilo opcionalmente se sustituyen independientemente con uno o mas sustituyentes descritos en la presente memoria.
Los grupos heterociclo o heteroarilo pueden estar enlazados mediante carbono (enlace de carbono) o nitrogeno (enlace de nitrogeno) cuando resulte posible. A tltulo de ejemplo no limitativo, los heterociclos o heteroarilos enlazados mediante carbono se encuentran enlazados en la posicion 2, 3, 4, 5 o 6 de una piridina; en la posicion 3, 4, 5 o 6 de una piridazina, en la posicion 2, 4, 5 o 6 de una pirimidina; en la posicion 2, 3, 5 o 6 de una pirazina; en la posicion 2, 3, 4 o 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol; en la posicion 2, 4 o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol; en la posicion 3, 4 o 5 de un isoxazol, pirazol o isotiazol; en la posicion 2 o 3 de una
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aziridina; en la posicion 2, 3 o 4 de una azetidina; en la posicion 2, 3, 4, 5, 6, 7 o 8 de una quinolina o en la posicion 1, 3, 4, 5, 6, 7 o 8 de una isoquinolina.
A tltulo de ejemplo no limitativo, los heterociclos o heteroarilos enlazados mediante nitrogeno se encuentran enlazados en la posicion 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, en la posicion 2 de un isoindol o isoindolina, en la posicion 4 de una morfolina, y en la posicion 9 de un carbazol o b-carbolina.
Los terminos “tratar” y “tratamiento” se refieren al tratamiento terapeutico, en el que el objetivo es ralentizar (reducir) un cambio o trastorno fisiologico no deseado, tal como el desarrollo o la extension de artritis o cancer. Para los fines de la presente invencion, los resultados cllnicos beneficiosos o deseados incluyen, aunque sin limitacion, el alivio de slntomas, la disminucion del grado de la enfermedad, un estado estabilizado (es decir, que no empeora) de la enfermedad, el retraso o ralentizacion de la progresion de la enfermedad, la mejora o paliacion del estado de enfermedad, y la remision (parcial o total), sea detectable o indetectable. El “tratamiento” tambien puede referirse a prolongar la supervivencia en comparacion con la supervivencia esperada si no recibe tratamiento. Los que requieren tratamiento incluyen aquellos que presentan la condicion o trastorno.
La expresion “cantidad terapeuticamente eficaz” significa una cantidad de un compuesto de la presente invencion que: (i) trata la enfermedad, afeccion o trastorno particular, (ii) atenua, mejora o elimina uno o mas slntomas de la enfermedad, condicion o trastorno particular, o (iii) previene o retrasa la aparicion de uno o mas slntomas de la enfermedad, condicion o trastorno particular descrito en la presente memoria. En el caso de cancer, la cantidad terapeuticamente eficaz del farmaco puede reducir el numero de celulas de cancer, reducir el tamano tumoral, inhibir (es decir, ralentizar en cierto grado y preferentemente detener) la infiltracion de celulas de cancer en organos perifericos, inhibir (es decir, ralentizar en cierto grado y preferentemente detener) la metastasis tumoral, inhibir, en cierto grado, el crecimiento tumoral, y/o aliviar en cierto grado uno o mas de los slntomas asociados al cancer. En la medida en que el farmaco puede evitar el crecimiento y/o eliminar las celulas de cancer existentes, puede ser citostatico y/o citotoxico. Para la terapia del cancer, la eficacia puede medirse mediante, por ejemplo, la evaluacion del tiempo hasta la progresion de la enfermedad (TPE) y/o la determinacion de la tasa de respuesta (TR).
La expresion “trastorno inflamatorio” tal como se utiliza en la presente memoria puede referirse a cualquier enfermedad, trastorno o slndrome en el que una respuesta inflamatoria excesiva o no regulada conduce a slntomas inflamatorios excesivos, danos a tejidos del huesped, o perdida de la funcion de tejidos. La expresion “trastorno inflamatorio” se refiere ademas a un estado patologico mediado por el flujo de entrada de leucocitos y/o la quimiotaxis de neutrofilos.
El termino “inflamacion” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a una respuesta protectora localizada inducida por lesion o destruccion de tejidos, que sirve para destruir, diluir o circunscribir (secuestrar) tanto el agente danino como el tejido danado. La inflamacion notablemente esta asociada al flujo de entrada de leucocitos y/o a quimiotaxis de neutrofilos. La inflamacion puede resultar de la infeccion con organismos patogenicos y virus y de medios no infecciosos, tales como traumatismos o reperfusion tras infarto de miocardio o ictus, respuesta inmunologica frente a un antlgeno foraneo, y respuestas autoinmunitarias. De acuerdo con lo anteriormente expuesto, los trastornos inflamatorios susceptibles de tratamiento con compuestos de formula I comprenden los trastornos asociados a reacciones del sistema de defensa especlfico, as! como a reacciones del sistema de defensa no especlfico.
La expresion “sistema de defensa especlfico” se refiere al componente del sistema inmunologico que reacciona frente a la presencia de antlgenos especlficos. Los ejemplos de inflamacion que resulta de una respuesta del sistema de defensa especlfico incluyen la respuesta clasica a antlgenos foraneos, las enfermedades autoinmunitarias y la respuesta de hipersensibilidad de tipo retardado mediada por celulas T. Las enfermedades inflamatorias cronicas, el rechazo de tejidos trasplantados solidos y organos, por ejemplo los trasplantes de rinon y de medula osea, y la enfermedad del injerto contra el huesped (EICH) son otros ejemplos de reacciones inflamatorias del sistema de defensa especlfico.
La expresion “sistema de defensa no especlfico” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a trastornos inflamatorios que estan mediados por leucocitos que no son capaces de memoria inmunologica (por ejemplo granulocitos y macrofagos). Los ejemplos de inflamacion que resulta, por lo menos en parte, de una reaccion del sistema de defensa no especlfico incluyen inflamacion asociada a condiciones tales como el slndrome disneico (agudo) del adulto (SDRA) o los slndromes de dano a multiples organos; el dano por reperfusion; la glomerulonefritis aguda; la artritis reactiva; las dermatosis con componentes inflamatorios agudos; la meningitis purulenta aguda u otros trastornos inflamatorios del sistema nervioso central tales como el ictus, el dano termico, la enfermedad intestinal inflamatoria, los slndromes asociados a la transfusion de granulocitos y la toxicidad inducida por citocinas.
La expresion “enfermedad autoinmunitaria” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a cualquier grupo de trastornos en el que el dano a los tejidos se asocia a respuestas humorales o mediadas por celulas contra los propios constituyentes corporales.
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La expresion “enfermedad alergica” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a cualesquiera slntomas, dano a tejidos o perdida de funcion tisular resultante de la alergia. La expresion “enfermedad artrltica” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a cualquier enfermedad que se caracterice por lesiones inflamatorias de las articulaciones atribuibles a una diversidad de etiologlas. El termino “dermatitis” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a cualquiera de una gran familia de enfermedades de la piel que se caracterizan por inflamacion de la piel atribuible a una diversidad de etiologlas. La expresion “rechazo del trasplante” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a cualquier reaccion inmunologica dirigida contra el tejido injertado, tal como organos o celulas (por ejemplo, medula osea), caracterizada por una perdida de funcion de los tejidos injertados y circundantes, dolor, hinchazon, leucocitosis y trombocitopenia. Los metodos terapeuticos de la presente invencion incluyen metodos para el tratamiento de trastornos asociados con activacion de celulas inflamatorias.
La expresion “activacion de celulas inflamatorias” se refiere a la induccion por un estlmulo (incluyendo, aunque sin limitacion, citocinas, antlgenos o autoanticuerpos) de una respuesta celular proliferativa, la produccion de mediadores solubles (incluyendo, aunque sin limitacion, citocinas, radicales de oxlgeno, enzimas, prostanoides o aminas vasoactivas) o la expresion en superficie celular de nuevos mediadores o un numero incrementado de los mismos (incluyendo, aunque sin limitacion, antlgenos de histocompatibilidad mayor o moleculas de adhesion celular) en celulas inflamatorias (incluyendo, aunque sin limitacion, monocitos, macrofagos, linfocitos T, linfocitos B, granulocitos (es decir, leucocitos polimorfonucleares, tales como neutrofilos, basofilos eosinofilos), mastocitos, celulas dendrlticas, celulas de Langerhans y celulas endoteliales). El experto en la materia apreciara que la activacion de un fenotipo o una combinacion de estos fenotipos en estas celulas puede contribuir al inicio, perpetuacion o exacerbacion de un trastorno inflamatorio.
El termino “AINE” es un acronimo de “farmaco antiinflamatorio no esteroideo” y es un agente terapeutico con efectos analgesicos, antipireticos (que reduce una temperatura corporal elevada y que alivia el dolor sin alterar la conciencia) y, a dosis mas altas, con efectos antiinflamatorios (que reduce la inflamacion). La expresion “no esteroideo” se utiliza para distinguir dichos farmacos de los esteroideos, los cuales (entre un amplio abanico de otros efectos) presentan una accion similar antiinflamatoria y de depresion de eicosanoides. Como analgesicos, los AINE son poco habituales en el aspecto de que son no narcoticos. Los AINE incluyen aspirina, ibuprofeno y naproxeno. Los AINE estan indicados habitualmente para el tratamiento de condiciones agudas y cronicas, en las que se encuentra presente el dolor y la inflamacion. Los AINE estan generalmente indicados para el alivio sintomatico de las condiciones siguientes: artritis reumatoide, osteoartritis, artropatlas inflamatorias (por ejemplo la espondilitis anquilosante, la artritis soriatica, el slndrome de Reiter, la gota aguda, la dismenorrea, el dolor oseo metastasico, la cefalea y la migrana, el dolor postoperatorio, el dolor leve a moderado debido a inflamacion y lesiones a los tejidos, la pirexia, el Ileo y el colico renal. La mayorla de los AINE actuan como inhibidores no selectivos de la enzima ciclooxigenasa, inhibiendo las isoenzimas tanto ciclooxigenasa-1 (COX-1) como ciclooxigenasa-2 (COX-2). La ciclooxigenasa cataliza la formacion de prostaglandinas y tromboxano a partir de acido araquidonico (el mismo derivado de la bicapa fosfolipldica celular por fosfolipasa A2). Las prostaglandinas actuan (entre otras cosas) como moleculas mensajero en el proceso de inflamacion. Los inhibidores de COX-2 incluyen celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, rofecoxib, rofecoxib y valdecoxib.
El termino “cancer” se refiere o describe el estado fisiologico en mamlferos que se caracteriza tlpicamente por el crecimiento celular no regulado. Un “tumor” comprende una o mas celulas cancerosas. Los ejemplos de cancer incluyen, aunque sin limitacion, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma y leucemia, o las neoplasias linfoides. Los ejemplos mas particulares de dichos canceres incluyen el cancer de celulas escamosas (por ejemplo cancer de celulas escamosas epiteliales), el cancer de pulmon, incluyendo el cancer de pulmon de celulas pequenas, el cancer de pulmon de celulas no pequenas (“CPCNP”), el adenocarcinoma de pulmon y el carcinoma escamoso de pulmon, cancer de peritoneo, cancer hepatocelular, cancer gastrico o de estomago, incluyendo el cancer gastrointestinal, cancer pancreatico, glioblastoma, cancer cervical, cancer ovarico, cancer de hlgado, cancer de vejiga, hepatoma, cancer de mama, cancer de colon, cancer rectal, cancer colorrectal, carcinoma endometrial o uterino, carcinoma de glandulas salivares, cancer de rinon o renal, cancer de prostata, cancer vulvar, cancer de tiroides, carcinoma hepatico, carcinoma anal, carcinoma peneano, as! como el cancer de cabeza y cuello.
Un “agente quimioterapico” es un compuesto qulmico util en el tratamiento del cancer, con independencia del mecanismo de accion. Las clases de los agentes quimioterapicos incluyen, aunque sin limitacion, agentes alquilantes, antimetabolitos, alcaloides vegetales con actividad antimitotica, antibioticos citotoxicos/antitumorales, inhibidores de la topoisomerasa, anticuerpos, fotosensibilizadores e inhibidores de cinasa. Los agentes quimioterapicos incluyen compuestos utilizados en “terapia dirigida” y quimioterapia convencional. Los ejemplos de agentes quimioterapicos incluyen erlotinib (Tarceva®, Genentech/OSI Pharm.), docetaxel (Taxotere®, Sanofi- Aventis), 5-FU (fluorouracilo, 5-fluorouracilo, CaS n° 51-21-8), gemcitabina (Gemzar®, Lilly), PD-0325901 (CAS n° 391210-10-9, Pfizer), cisplatino (cis-diamina, dicloroplatino (II), CAS n° 15663-27-1), carboplatino (CAS n° 41575-944), paclitaxel (Taxol®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), trastuzumab (Herceptin®, Genentech), temozolomida (4-metil-5-oxo-2,3,4,5,6,8-pentazabiciclo[4.3.0]nona-2,7,9-trien-9-carboxamida, cAs n° 85622-93-1, Temodar®, Temodal®, Schering Plough), tamoxifeno ((Z)-2-[4-(1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]-N,N-dimetiletanamina,
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Nolvadex , Istubal , Valodex ) y doxorrubicina (Adriamycin ), Akti-1/2, HPPD y rapamicina.
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Los ejemplos adicionales de agentes quimioterapicos incluyen oxaliplatino (Eloxatin®, Sanofi), bortezomib (Velcade®, Millennium Pharm.), sutent (Sunitinib®, SU11248, Pfizer), letrozol (Femara®, Novartis), mesilato de imatinib (Gleevec®, Novartis), XL-518 (inhibidor de Mek, Exelixis, documento n° WO 2007/044515), ARRY-886 (inhibidor de Mek, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (inhibidor de PI3K, Exelixis), bEz-235 (inhibidor de PI3K, Novartis), XL-147 (inhibidor de PI3K,, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), fulvestrant (Faslodex®, AstraZeneca), leucovorina (acido follnico), rapamicina (sirolimus, Rapamune®, Wyeth), lapatinib (Tykerb®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), lonafarnib (Sarasar™, SCH 66336, Schering Plough), sorafenib (Nexavar®, BAY43-9006, Bayer Labs), gefitinib (Ilressa®, AstraZeneca), irinotecan (Camptosar®, CPT-11, Pfizer), tipifarnib (Zarnestra™, Johnson & Johnson), Abraxane™ (sin Cremophor), formulaciones de nanopartlculas construidas con albumina de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Il), vandetanib (rINN, ZD6474, Zactima®, AstraZeneca), clorambucilo, AG1478, AG1571 (SU 5271, Sugen), temsirolimus (Torisel®, Wyeth), pazopanib (GlaxoSmithKline), canfosfamida (Telcyta®, Telike), tiotepa y ciclofosfamida (Cytoxan®, Neosar®); sulfonatos de alquilo, tales como busulfan, improsulfan y piposulfan; aziridinas, tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas, incluyendo altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina y bulatacinona); una camptotecina (incluyendo el analogo sintetico topotecan); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluyendo su adozelesina, carzelesina y analogos sinteticos de bizelesina); criptoficinas (particularmente criptoficina-1 y criptoficina-8); dolastatina; duocarmicina (incluyendo los analogos sinteticos, KW-2189 y CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictina; espongistatina; mostazas nitrogenadas, tales como clorambucilo, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, hidrocloruro de oxido de mecloretamina, melfalan, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas, tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimustina; antibioticos, tales como los antibioticos enediina (por ejemplo caliqueamicina, caliqueamicina gamma-1I, caliqueamicina omega-I1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 33:183-186, 1994); dinemicina; dinemicina A; bisfosfonatos, tales como clodronato; una esperamicina, as! como el cromoforo neocarzinostatina y cromoforos antibioticos de cromoprotelna enedina relacionados), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2- pirrolino-doxorrubicina y desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, nemorrubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, acido micofenolico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; antimetabolitos, tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); analogos de acido folico, tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; analogos de purina, tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; analogos de pirimidina, tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; androgenos, tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antiadrenergicos, tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reponedores de acido folico, tales como acido frollnico; aceglatona; aldofosfamida glucosido; acido aminolevullnico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazicuona; elfornitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglucido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidainina; maitansinoides, tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; losoxantrona; acido podofillnico; 2-etilhidrazida; procarbazina; complejo polisacarido PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxano; rizoxina; sizofirano; espirogermanio; acido tenuazonico; triazicuona; 2,2',2”-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente la toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinosido (“Ara-C”); ciclofosfamida; tiotepa; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; analogos del platino, tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina; etoposido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina (Navelbine®); novantrona; teniposido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (Xeloda®, Roche); ibandronato; CPT-11; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides, tales como acido retinoico, y sales, acidos y derivados farmaceuticamente aceptables de cualquiera de los anteriormente indicados.
Tambien se encuentran incluidos en la definicion de “agente quimioterapico”: (i) agentes antihormonales que actuan regulando o inhibiendo la accion hormonal sobre los tumores, tales como antiestrogenos y moduladores selectivos del receptor de estrogeno (MSRE), incluyendo, por ejemplo, tamoxifeno (incluyendo Nolvadex®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, queoxifeno, LY117018, onapristona y Fareston® (citrato de toremifina); (ii) inhibidores de aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, que regula la produccion de estrogeno en las glandulas adrenales, tales como, por ejemplo 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, Megase® (acetato de megestrol), Aromasin® (exemestano; Pzifer), formestanie, fadrozol, Rivisor® (vorozol), Femara® (letrozol, Novartis) y Arimidex® (anastrozol, AstraZeneca); (iii) antiandrogenos, tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolido y goserelina, as! como troxacitabina (un analogo de citosina nucleosido 1,3-dioxolano); (iv) inhibidores de protelna cinasa, tales como inhibidores de MEK (documento n° WO 2007/044515); (v) inhibidores de llpido cinasa, (vi) oligonucleotidos antisentido, particularmente aquellos que inhiben la expresion de genes en rutas de senalizacion que participan en la proliferacion celular aberrante, por ejemplo PKC-alfa, Raf y H-Ras, tales como oblimersen (Genasense®, Genta Inc.); (vii) ribozimas, tales como inhibidores de la expresion del FCEV (por ejemplo Angiozyme®) e inhibidores de la expresion de HER2; (viii) vacunas, tales como vacunas de terapia genica, por ejemplo Allovectin®, Leuvectin® y Vaxid®; proleukin® rIL-2; inhibidores de topoisomerasa-1, tales como Lurtotecan®, Abarelix® mRH; (ix) agentes antiangiogenicos, tales como bevacizumab (Avastin®, Genentech) y sales, acidos y
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derivados farmaceuticamente aceptables de cualquiera de los anteriormente indicados.
Tambien se encuentran incluidos en la definicion de “agente quimioterapico” anticuerpos terapeuticos tales como alemtuzumab (Campath), bevacizumab (Avastin®, Genentech); cetuximab (Erbitux®, Imclone); panitumumab (Vectibix®, Amgen), rituximab (Rituxan®, Genentech/Biogen Idec), pertuzumab (Omnitarg™, 2C4, Genentech), trastuzumab (Herceptin®, Genentech), tositumomab (Bexxar, Corixia) y el conjugado de anticuerpo-farmaco, gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg®, Wyeth).
Los anticuerpos monoclonales humanizados con potencial terapeutico como agentes quimioterapicos en combinacion con inhibidores de la Btk de la invencion incluyen: alemtuzumab, apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, bevacizumab, bivatuzumab mertansina, cantuzumab mertansina, cedelizumab, certolizumab pegol, cidfusituzumab, cidtuzumab, daclizumab, eculizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab ozogamicina, inotuzumab ozogamicina, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzumab, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovizumab, numavizumab, ocrelizumab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, pertuzumab, pexelizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resyvizumab, rovelizumab, ruplizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, tacatuzumab tetraxetan, tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, trastuzumab, tucotuzumab celmoleukina, tucusituzumab, umavizumab, urtoxazumab, y visilizumab.
Un “metabolito” es un producto producido mediante metabolismo en el cuerpo, de un compuesto especificado o sal del mismo. Los metabolitos de un compuesto pueden identificarse utilizando tecnicas habituales conocidas en la tecnica, y pueden determinarse sus actividades utilizando ensayos tales como los indicados en la presente memoria. Dichos productos pueden resultar de, por ejemplo, la oxidacion, reduccion, hidrolisis, amidacion, desamidacion, esterificacion, desesterificacion, escision enzimatica y similares, del compuesto administrado. En consecuencia, la invencion incluye metabolitos de compuestos de la invencion, incluyendo compuestos producidos mediante un procedimiento que comprende poner en contacto un compuesto de formula I de esta invencion con un mamlfero durante un periodo de tiempo suficiente para producir un producto metabolico del mismo.
El termino “prospecto” se utiliza para referirse a instrucciones incluidas habitualmente en paquetes comerciales de productos terapeuticos, que contienen informacion sobre las indicaciones, uso, dosis, administration, contraindicaciones y/o advertencias referentes a la utilization de dichos productos terapeuticos.
El termino “quiral” se refiere a moleculas que presentan la propiedad de no superponibilidad de la pareja de imagen especular, mientras que el termino “aquiral” se refiere a moleculas que son superponibles sobre su pareja de imagen especular.
El termino “estereoisomeros” se refiere a compuestos que presentan una constitution qulmica identica pero que difieren con respecto a la disposicion de los atomos o grupos en el espacio.
El termino “diastereomero” se refiere a un estereoisomero con dos o mas centros de quiralidad y cuyas moleculas no son imagenes especulares entre si. Los diastereomeros presentan propiedades flsicas diferentes, por ejemplo puntos de fusion, puntos de ebullicion, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereomeros pueden separarse bajo procedimientos anallticos de alta resolution, tales como electroforesis y cromatografla.
Los “enantiomeros” se refieren a dos estereoisomeros de un compuesto que son imagenes especulares no superponibles entre si.
Las definiciones y convenciones estereoqulmicas utilizadas en la presente memoria siguen generalmente S.P. Parker, ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984), McGraw-Hill Book Company, New York; y Eliel E. y Wilen S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Los compuestos de la invencion pueden contener centros asimetricos o quirales, y por lo tanto existen en diferentes formas estereoisomericas. Se pretende que todas las formas estereoisomericas de los compuestos de la invencion, incluyendo, aunque sin limitation, diastereomeros, enantiomeros y atropisomeros, as! como mezclas de los mismos, tales como mezclas racemicas, forman parte de la presente invencion. Muchos compuestos organicos existen en formas opticamente activas, es decir, presentan la capacidad de hacer rotar el plano de la luz polarizada en un plano. Al describir un compuesto opticamente activo, los prefijos D y L, o R y S, se utilizan para indicar la configuration absoluta de la molecula alrededor de su centro o centros quirales. Los prefijos d y l, o (+) y (-), se utilizan para referirse al signo de rotation de la luz polarizada en un plano provocada por el compuesto, en donde (-) o 1 se refiere a que el compuesto es levorrotatorio. Un compuesto con prefijo (+) o d es dextrorrotatorio. Para una estructura qulmica dada, estos estereoisomeros son identicos excepto porque son imagenes especulares entre si. Un estereoisomero especlfico tambien puede denominarse enantiomero, y una mezcla de dichos isomeros con frecuencia se denomina mezcla enantiomerica. Una mezcla 50:50 de enantiomeros se denomina mezcla racemica o racemato, produciendose en el caso de que no haya estereoseleccion o estereoespecificidad en una reaction o procedimiento qulmico. Las expresiones “mezcla racemica” y “racemato” se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantiomericas, sin actividad optica. En un aspecto, un estereoisomero de la presente invencion puede encontrarse presente en forma predominante, por ejemplo ee (exceso enantiomerico) superior a 50%, ee superior a
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Las expresiones “tautomero” o “forma tautomerica” se refieren a isomeros estructurales de diferentes energlas que son interconvertibles superando una barrera energetica reducida. Por ejemplo, los tautomeros de protones (tambien conocidos como tautomeros prototropicos) incluyen interconversiones mediante la migracion de un proton, tal como las isomerizaciones ceto-enol e imina-enamina. Los tautomeros de Valencia incluyen interconversiones mediante reorganizacion de algunos de los electrones de enlace.
El termino “diastereomero” se refiere a moleculas estereoisomericas que no son enantiomeros. Los diastereomeros incluyen los isomeros cis-trans y los isomeros conformacionales que presentan la misma formula molecular pero que presentan una estructura geometrica diferente.
La expresion “sal farmaceuticamente aceptable”, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a sales organicas o inorganicas farmaceuticamente aceptables de un compuesto de la invencion. Las sales ejemplificativas incluyen, aunque sin limitacion, las sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato acido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato acido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato “mesilato”, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis(2-hidroxi-3-naftoato)). Una sal farmaceuticamente aceptable puede implicar la inclusion de otra molecula, tal como un ion acetato, un ion succinato u otro contraion. El contraion puede ser cualquier resto organico o inorganico que estabilice la carga en el compuesto parental. Ademas, una sal farmaceuticamente aceptable puede presentar mas de un atomo cargado en su estructura. Los casos en los que multiples atomos cargados son parte de la sal farmaceuticamente aceptable pueden presentar multiples contraiones. Por lo tanto, una sal farmaceuticamente aceptable puede presentar uno o mas atomos cargados y/o uno o mas contraiones.
En el caso de que el compuesto de la invencion sea una base, la sal farmaceuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier metodo adecuado disponible de la tecnica, por ejemplo el tratamiento de la base libre con un acido inorganico, tal como acido clorhldrico, acido bromhldrico, acido sulfurico, acido nltrico, acido metanosulfonico, acido fosforico y similares, o con un acido organico, tal como acido acetico, acido trifluoroacetico, acido maleico, acido succlnico, acido mandelico, acido fumarico, acido malonico, acido piruvico, acido oxalico, acido glicolico, acido salicllico, acido piranosidllico, tal como acido glucuronico o acido galacturonico, un alfahidroxiacido, tal como acido cltrico o acido tartarico; un aminoacido, tal como acido aspartico o acido glutamico; un acido aromatico, tal como acido benzoico o acido cinamico; un acido sulfonico, tal como acido p-toluenosulfonico o acido etanosulfonico, o similares.
En el caso de que el compuesto de la invencion sea un acido, la sal farmaceuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier metodo adecuado, por ejemplo el tratamiento del acido libre con una base inorganica u organica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidroxido de metal alcalino o un hidroxido de metal alcalino-terreo, o similar. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen, aunque sin limitacion, sales organicas derivadas de aminoacidos, tales como glicina y arginina, amonio, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas clclicas, tales como piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorganicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio.
La expresion “farmaceuticamente aceptable” indica que la sustancia o composition debe ser compatible qulmica y/o toxicologicamente con los demas ingredientes que comprende una formulation, y/o el mamlfero tratado con la misma.
Un “solvato” se refiere a una asociacion o complejo de una o mas moleculas de solvente y un compuesto de la invencion. Los ejemplos de solventes que forman solvatos incluyen, aunque sin limitacion, agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, acido acetico y etanolamina.
Las expresiones “compuesto de la presente invencion” y “compuestos de la presente invencion” incluyen compuestos de formula I y estereoisomeros, tautomeros, solvatos, metabolitos, y sales farmaceuticamente aceptables y profarmacos de los mismos.
Cualquier formula o estructura proporcionada en la presente memoria, incluyendo compuestos de formula I, tambien pretende representar hidratos, solvatos y polimorfos de dichos compuestos, y mezclas de los mismos.
Cualquier formula o estructura proporcionada en la presente memoria, incluyendo los compuestos de formula I, tambien pretende representar formas no marcadas, as! como formas isotopicamente marcadas de los compuestos. Los compuestos isotopicamente marcados presentan estructuras ilustradas mediante las formulas proporcionadas en la presente memoria, a exception de que uno o mas atomos han sido sustituidos por un atomo que presenta una masa atomica o numero atomico seleccionado. Los ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en compuestos de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxlgeno, fosforo, fluor y cloro, tales como, aunque sin limitacion, 2H (deuterio, D), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl y 125I. Diversos compuestos isotopicamente marcados de la presente invencion, por ejemplo aquellos en los que se incorporan
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isotopos radioactivos tales como 3H, 13C y 14C. Dichos compuestos isotopicamente marcados pueden resultar utiles en estudios metabolicos, estudios cineticos de reacciones, tecnicas de deteccion o de imagen tales como la tomografla de emision de positrones (TEP) o la tomografla computerizada de emision de fotones unicos (TCEFU), incluyendo los ensayos de distribution en tejidos de farmaco o sustrato, o en el tratamiento radioactivo de pacientes. Los compuestos terapeuticos de la invention marcados o sustituidos con deuterio pueden presentar propiedades de MFFC (metabolismo del farmaco y farmacocinetica) mejoradas, referentes a la distribucion, metabolismo y excretion (ADME). La sustitucion con isotopos mas pesados, tales como deuterio, puede proporcionar determinadas ventajas terapeuticas que resultan de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo una semivida in vivo incrementada o requisitos de dosis reducidos. Un compuesto marcado con 18F puede resultar util para estudios de TEP o TCEFU. Los compuestos marcados isotopicamente de la presente invencion y profarmacos de los mismos generalmente pueden prepararse llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuation, sustituyendo un reactivo isotopicamente marcado facilmente disponible por un reactivo marcado no isotopicamente. Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar determinadas ventajas terapeuticas resultantes de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo una semivida in vivo incrementada o unos requisitos de dosis reducidos o una mejora del Indice terapeutico. Se entiende que el deuterio en el presente contexto se considera un sustituyente en el compuesto de formula (I). La concentration de dicho isotopo mas pesado, concretamente deuterio, puede definirse mediante un factor de enriquecimiento isotopico. En los compuestos de la presente invencion, cualquier atomo no senalado especlficamente como isotopo particular pretende representar cualquier isotopo estable de dicho atomo. A menos que se indique lo contrario, en el caso de que una position se indique especlficamente como “H” o “hidrogeno”, se entiende que la posicion presenta hidrogeno en la composicion isotopica de su abundancia natural. De acuerdo con lo anterior, en los compuestos de la presente invencion cualquier atomo senalado especlficamente como deuterio (D) pretende representar deuterio.
COMPUESTOS DE PIRIDONA Y AZA-PIRIDONA
La presente invencion proporciona compuestos de piridona y aza-piridona de formula I, incluyendo formulas Ia-bf, y formulaciones farmaceuticas de los mismos, que son potencialmente utiles en el tratamiento de enfermedades, condiciones y/o trastornos modulados por la cinasa Btk.
imagen2
incluyendo estereoisomeros, tautomeros o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en el que:
R1 es H, D, F, Cl, CN, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, heteroarilo seleccionado de imidazolilo y pirazolilo, heterociclilo seleccionado de oxetanilo y azetidinilo, y alquilo de C1-C3;
R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, D, F, Cl, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2Ch2OH, y alquilo de C1-C3;
R5 es arilo de C6-C20 opcionalmente sustituido, carbociclilo de C3-C12, heterociclilo de C2-C20, heteroarilo de C1- C20, -(aril C6-C20)-(heterociclilo de C2-C20), -(heteroaril C1-C20)-(heterociclilo de C2-C20), -(heteroaril C1-C20)- (alquilo de C-i-C6), o -(heteroaril C1-C20)-C(=O)-(heterociclilo C2-C20);
R6 es H, F, -NH2, -OH, o alquilo de C1-C3 opcionalmente sustituido;
X es S, S(=O), S(=O)2, N, NR6, O, o CR7;
R7 se selecciona independientemente de H, D, F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -NH2, -OH, y - OCH3;
Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de CR6 y N;
Z1, Z2, Z3, y Z se seleccionan independientemente de C, CR7, y N;
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Z5 se seleccionado de -C(R3)2-, -C(=O)-, -N(R6)-, -C(R3)2C(R3)2-, -C(R3)2C(=O)-, -CR3=CR3-, -CR3=N- , -N(R6)C(R3)2-, -N(R6)C(R3)2C(R3)2-, y -OC(R3)2C(R3)2-;
uno de Z1 y Z2, o X y Z1, en el que X no es S, S(=O), o S(=O)2, forma un anillo arilo, carbociclilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco, seis o siete miembros;
en el que alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos seleccionados independientemente de D, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -
CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CH2OP(O)(OH)2- CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -
CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -
NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH2N(CH3)2, - OP(O)(OH)2, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, ciclopropilo, azetidinilo, 1-metilazetidin-3-il)oxi, N- metil-N-oxetan-3-ilamino, azetidin-1-ilmetilo, oxetanilo, y morfolino.
En un aspecto, los compuestos de formula I son 3-amino-5-fenil piridin-2(1H)-ona la en la que Y1 y Y2 son CR6, 4- amino-6-fenil piridazin-3(2H)-ona lb en la que Y1 es N y Y2 es CR6, y 3-ami no-5-fenil pirazin-2(1 H)-onas Ic en las que Y1 es CR6 y Y2 es N.
Las formas de realizacion ejemplificativas de compuestos de formula I incluyen compuestos de formulas la-lf:
imagen3
R3 if
Las formas de realizacion ejemplificativas de compuestos de formula I incluyen en los que el grupo:
imagen4
forma las estructuras:
10
imagen5
en las que la llnea ondulada indica el sitio de union.
5
Las formas de realizacion ejemplificativas de compuestos de formula I incluyen en los que el grupo fenilo central esta sustituido o no sustituido tal como: (i) R1, R2, R3, y R4 son cada uno H; (ii) o uno o mas de R1, R2, R3, y R4 son F; (iii) 15 R1 se selecciona de F, -CH3, -CH2F, -CHF2, y -CF3; (iv) R1 es -CH2OH; (v) R3 es F; y (vi) R1 es -CH2OH, R2 y R4 son
cada uno H, y R3 es F.
Las formas de realizacion ejemplificativas de compuestos de formula I incluyen en los que R5 es arilo de C6-C20 opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo y naftilo.
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Las formas de realizacion ejemplificativas de compuestos de formula I incluyen en los que R5 es carbociclilo de C3- C12 opcionalmente sustituido seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo.
Las formas de realizacion ejemplificativas de compuestos de formula I incluyen en los que R5 es heterociclilo de C2- C20 opcionalmente sustituido seleccionado de oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, y tetrahidropiranilo.
Las formas de realizacion ejemplificativas de compuestos de formula I incluyen en los que R5 es heteroarilo de Ci- C20 opcionalmente sustituido seleccionado de pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, 5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirazin-2-ilo, 5-acetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilo, 6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-ilo, y 1-metil-5-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilo.
Las formas de realizacion ejemplificativas de compuestos de formula I incluyen en los que R5 se selecciona de las estructuras:
imagen6
en las que la llnea ondulada indica el sitio de union.
Las formas de realizacion ejemplificativas de compuestos de formula I incluyen en los que R6 es H.
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Las formas de realizacion ejemplificativas de compuestos de formula I incluyen en los que Y1 es CR6 y Y2 es N.
Las formas de realizacion ejemplificativas de compuestos de formula I incluyen en los que Y1 es N y Y2 es CR6.
Las formas de realizacion ejemplificativas de compuestos de formula I incluyen en los que Y1 y Y2 son cada uno
CR6.
Cada llnea continua/discontinua, — , en el anillo de cinco miembros formado por X, Z1, Z2, Z3, y Z4 en las
estructuras de compuestos de formula I representa un enlace sencillo o un enlace doble, con la condition de que cualquiera de dos dobles enlaces en el anillo no son adyacentes.
Los compuestos de formula I de la invention pueden contener centros asimetricos o quirales, y por lo tanto pueden existir en diferentes formas estereoisomericas. Se pretende que todas las formas estereoisomericas de los compuestos de la invencion, incluyendo, aunque sin limitation, diastereomeros, enantiomeros y atropisomeros, as! como mezclas de los mismos, tales como mezclas racemicas, formen parte de la presente invencion.
Ademas, la presente invencion comprende todos los diastereomeros, incluyendo los isomeros cis-trans (geometricos) y conformacionales. Por ejemplo, en el caso de que un compuesto de formula I incorpore un doble enlace o un anillo condensado, las formas cis y trans, as! como las mezclas de las mismas, se encuentran comprendidas dentro del alcance de la invencion.
En las estructuras mostradas en la presente memoria, cuando no se especifique la estereoqulmica de cualquier atomo quiral particular, entonces se contemplan e incluyen todos los estereoisomeros como compuestos de la invencion. Cuando se especifique la estereoqulmica con una cuna negra o llnea discontinua que representa una configuration particular, entonces ese estereoisomero se considera especificado y definido.
Los compuestos de la presente invencion pueden existir en formas tanto no solvatada como solvatada, con disolventes farmaceuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares, y se pretende que la invencion comprenda tanto las formas solvatadas como las no solvatadas.
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden existir en diferentes formas tautomericas, y la totalidad de dichas formas se encuentra comprendida dentro del alcance de la invencion. El termino “tautomero” o “forma tautomerica” se refiere a isomeros estructurales de diferentes energlas que son interconvertibles con una barrera energetica baja. Por ejemplo, los tautomeros de protones (tambien conocidos como tautomeros prototropicos) incluyen interconversiones mediante migration de un proton, tales como las isomerizaciones ceto-enol e imina- enamina. Los tautomeros de valencia incluyen las interconversiones mediante reorganization de algunos de los electrones de enlace.
EVALUACION BIOLOGICA
Las eficacias relativas de los compuestos de formula I como inhibidores de una actividad enzimatica (u otra actividad biologica) pueden establecerse determinando las concentraciones a las que cada compuesto inhibe la actividad en un grado predefinido, comparando entonces los resultados. Tlpicamente, la determination preferente es la concentration que inhibe 50% de la actividad en un ensayo bioqulmico, es decir, la concentration inhibidora al 50%, o “IC50”. La determinacion de los valores de IC50 puede llevarse a cabo utilizando tecnicas convencionales conocidas de la tecnica. En general, puede determinarse una IC50 midiendo la actividad de una enzima dada en presencia de un intervalo de concentraciones del inhibidor a estudio. Los valores obtenidos experimentalmente de actividad enzimatica se representan entonces en un grafico frente a las concentraciones de inhibidor utilizadas. La concentracion del inhibidor que muestra una actividad enzimatica del 50% (en comparacion con la actividad en ausencia de cualquier inhibidor) se considera que es el valor de IC50. Analogamente, pueden definirse otras concentraciones inhibidoras mediante determinaciones apropiadas de la actividad. Por ejemplo, en algunos contextos puede resultar deseable establecer una concentracion inhibidora al 90%, es decir, IC90, etc.
Los compuestos de formula I se sometieron a ensayo mediante un ensayo bioqulmico estandar de cinasa Btk (Ejemplo 901).
Un procedimiento general para un ensayo celular estandar de cinasa Btk que puede utilizarse para ensayar compuestos de formula I es un ensayo de Btk de celulas Ramos (Ejemplos 902).
Puede utilizarse un ensayo celular estandar de proliferation de celulas B para ensayar compuestos de formula I con celulas B que han sido purificadas a partir de bazos de ratones Balb/c (Ejemplo 903).
Puede utilizarse un ensayo estandar de proliferacion de celulas T para ensayar compuestos de formula I con celulas T purificadas a partir de bazos de ratones Balb/c (Ejemplo 904).
Puede llevarse a cabo un ensayo de inhibition de CD86 con compuestos de formula I para la inhibition de la
actividad de las celulas B utilizando esplenocitos de raton totales purificados a partir de bazos de ratones Balb/c de 8 a 16 semanas de edad (Ejemplo 905).
Puede llevarse a cabo un ensayo de supervivencia de celulas B-ALL con compuestos de formula I con el fin de 5 medir el numero de celulas B-ALL viables en cultivo (Ejemplo 906).
Puede llevarse a cabo un ensayo de sangre completa de CD69 con compuestos de formula I con el fin de determinar la capacidad de los compuestos para inhibir la produccion de CD69 por los linfocitos B en sangre completa humana activada mediante entrecruzamiento de IgM superficial con F(ab')2 de cabra anti-IgM humana (Ejemplo 907).
10
Los compuestos de formula I ejemplificativos en las Tablas 1,2 y 3 se prepararon, se caracterizaron y se ensayaron para determinar la inhibicion de la Btk segun los metodos de la presente invencion, y tienen las estructuras y nombres correspondientes siguientes (ChemDraw Ultra, version 9.0.1 y ChemBioDraw, version 11.0, CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA). En el caso de que mas de un nombre este asociado con un compuesto de formula I o 15 intermedio, la estructura qulmica definira el compuesto.
Tabla 1.
N°
Estructura Nombre M + H m/z Btk IC50 (mMol)
101
-u \j-n Chpi i fK° N~\A|rNVVvNH 0 KJ 2-(2-metil-3-(5-(5-metil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2- ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin- 3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol- 1(2H)-ona 525,2 0,002
102
-r/ \i-N ^ NH ° KJ 2- (2-metil-3-(5-(5-metil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2- ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin- 3- il)fenil)-3,4-dihidropirazino[1,2- a]indol-1(2H)-ona 521,2 0,0229
103
/ /—N Ljt HN N 5 VNyV^n'Nv ° KJ 4-{2-Metil-3-[1-metil-5-({5-metil- 4H,6H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirazin- 2-il}amino)-6-oxo-1,6- dihidropi ridazin-3-il]fenil}-7-tia-4- azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca- 1(8),2(6),9,11-tetraen-5-ona 538,2 3,2
104
N^N /-A ™ On rrV o KJ 5-[2-(Hidroximetil)-3-[1-metil-6-oxo- 5-(piri midin-4-ilamino)-1,6- dihidropiridin-3-il]fenil]-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca- 1(9),2(7)-dien-6-ona 514,2 0,00087
105
^N^NH fV° ° KJ 10-[2-(Hidroximetil)-3-[1-metil-6- oxo-5-(pirimidin-4-ilamino)-1,6- dihidropiridin-3-il]fenil]-4,4-di metil-7- tia-10-azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca- 1(8),2(6)-dien-9-ona 528,2 0,010
N°
Estructura Nombre M + H m/z Btk IC50 (mMol)
106
__ HNAH C>Oho>i rV o 2-(3-(5-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3- ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6- dihidropi ridin-3-il)-2- (hidroxi metil)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol- 1(2H)-ona 525 0,0010
107
p XI ___ N NH (>oHOi rV \^yn yS^n^ o 2-(2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5- morfolinopiridin-2-ilamino)-6-oxo- 1,6-di hidropiridin-3-il)fenil)- 3,4,6,7,8,9-hexahidropi razino[1,2- a]indol-1(2H)-ona 581 0,0101
108
O xO __ HN^N \ HCL i. -O ^yNvY^NN o 2-(3-(5-(5-acetil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2- ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6- dihidropi ridin-3-il)-2- (hidroxi metil)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol- 1(2H)-ona 582,3 0,0061
109
n. A __ N NH \ A /vHO. ..0 > r^Y \^YnyAA^n^ 0 1A 2-(2-(hidroximetil)-3-(1-metil-6-oxo- 5-(pirimidin-4-ilamino)-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol- 1(2H)-ona 497,2 0,0062
110
ChL __ n^nh C>N-y<s rV ^YnyYvns ° 2-(3-(5-(6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1- c][1,4]oxazin-2-ilamino)-1-metil-6- oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2- (hidroxi metil)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol- 1(2H)-ona 541,4 0,0077
111
aN„ VM"! Y° ° 5-[2-(Hidroximetil)-3-[4-metil-5-oxo- 6-(pi ridin-3-ilamino)-4,5- dihidropirazin-2-il]fenil]-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca- 1(9),2(7)-dien-6-ona 514,2
112
_ HAN„ O~'Y0'i [Y° N N v. o ILA 2-(2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5- metil-1 H-pi razol-3-ilamino)-6-oxo- 1,6-di hidropiridin-3-il)fenil)- 3,4,6,7,8,9-hexahidropi razino[1,2- a]indol-1(2H)-ona 499,3
N°
Estructura Nombre M + H m/z Btk IC50 (mMol)
113
rf jCT ,— HN N o KJ 2-(2-(hidroxi metil)-3-(1-metil-5-(5- (4-metilpiperazi n-1-il)piridin-2- ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol- 1(2H)-ona 594,3 0,005
114
<{ ^NH (_>N—1H0^ nV 2-(3-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4- ilamino)-4-metil-5-oxo-4,5- dihidropirazi n-2-il)-2- (hidroxi metil)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol- 1(2H)-ona 526,3
115
N-^j QinHOi rV O kJ F 5-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1- metil-6-oxo-5-(pirimidin-4-ilamino)- 1,6-dihidropi ridin-3-il]fenil]-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca- 1(9),2(7)-dien-6-ona 532,2
116
HO ? _ <K, OriH”> -V ° 5-[3-(6-{[1-(2-Hidroxietil)-1H- pirazol-4-il]amino}-4-metil-5-oxo- 4,5-dihidropi razin-2-il)-2- (hidroxi metil)fenil]-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca- 1(9),2(7)-dien-6-ona 547,2 0,006
118
Cl __ N NH (_Jny^HO JyO ^"yV^V o 2-(2-(hidroximetil)-3-(1-metil-6-oxo- 5-(pirimidin-4-ilamino)-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidropirido[3,4-b]indolizin- 1(2H)-ona 497,2
119
OH HN^N QtO r°?l0 s\N'TiV"nN' 5-[2-(hidroximetil)-3-(5-{[5-(2- hidroxipropan-2-il)-1-metil-1H- pirazol-3-il]a mi no}-1 - metil-6-oxo- 1,6-dihidropi ridazin-3-il)fenil]-8-tia- 5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca- 1(9),2(7)-dien-6-ona 575,2 0,007
120
j^NH j<y qo^*: _____________________E______________________ 5-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-[4- metil-5-oxo-6-(1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)-4,5- dihidropirazin-2-il]fenil]-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca- 1(9),2(7)-dien-6-ona 586
N°
Estructura Nombre M + H m/z Btk IC50 (mMol)
121
r^NH hn'^ Qr^ |^°h n^y° 5- [2-(hidroximetil)-3-(4-metil-5-oxo- 6- {[4-(piperidin-4-il)fenil]amino}-4,5- dihidropirazin-2-il)fenil]-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca- 1(9),2(7)-dien-6-ona 596,3
122
r''? Q-y^, r°H nV F 5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(4- metil-6-{[4-(morfolin-4- il)fenil]amino}-5-oxo-4,5- dihidropirazin-2-il)fenil]-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca- 1(9),2(7)-dien-6-ona 616
123
/ _ hANH Qt^ nV ^s^yNyy^"' o 5-(3-{5-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3- il)amino]-1-metil-6-oxo-1,6- dihidropi ridin-3-il}-2- (hidroxi metil)fenip-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca- 1(9),2(7)-dien-6-ona 542,1 0,003
124
n-nh xj^~ HN ^ ( 'v xv. .OH Jv_-.0 V_>0 r fr V^YN^yVNv. o ksj F 5-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-{1 -oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H- pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1- metil-3-[(5-metil-1 H-pirazol-3- il)amino]-1,2-dihidropiridin-2-ona 517
125
n-nh V>N^ v^NyyvNs 3-[(5-etil-1H-pirazol-3-il)amino]-5- [2-(hidroxi metil)-3-{1 -oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H- pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1- metil-1,2-dihidropiridin-2-ona 513,3
126
/—NH xO V N v>o r0HrV 0 WJ 2-(2-(Hidroximetil)-3-(1-metil-6-oxo- 5-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirazin-2-ilamino)-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol- 1(2H)-ona 540,3
127
r? o Gy> r™;V F 2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(4- metil-6-(4-morfolinofenilamino)-5- oxo-4,5-dihidropirazin-2-il )fe nil)- 3,4,6,7,8,9-hexahidropi razino[1,2- a]indol-1(2H)-ona 599
128
rrOH n^YnJ HN'^ v>o r0H/r° N vxsk^ssx Nv 0 2-(3-(5-(5-(3-hidroxiazetidin-1- il)piridin-2-ilami no)-1 - metil-6-oxo- 1,6-dihidropiridin-3-il)-2- (hidroxi metil)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol- 1(2H)-ona 567,2
N°
Estructura Nombre M + H m/z Btk IC50 (mMol)
129
r^NH F 2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(4- metil-5-oxo-6-(1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)-4,5- dihidropi razin-2-il)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol- 1(2H)-ona 569
130
fV o 2-(2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5- (1-metilpiperidin-4-il)pi ridi n-2- ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol- 1(2H)-ona 593,4
131
\ XNn^ ■Y>s lVyo ^0H N^Y° 5-(3-(6,6-Dimetil-3,4,6,7-tetrahidro- 5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3- c]piridin-1(2H)-il)-2- (hidroxi metil)fenil)-1-metil-3-(1-etil- 1 H-pi razol-4-ila mi no) pi razi n-2(1 H)- ona 545,1 0,002
Tabla 2.
N°
Estructura Nombre MH+ m/z Btk IC50 (mMol)
132
<5 \i-4 H PHV/ Yvy O N/-~f-OH cftVO ' 2-(2-(hidroxi metil)-3-(5-(5-(2-hidroxipropan- 2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6- oxo-1,6-dihidropi ridazin-3-il)fenil)- 3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol- 1(2H)-ona 558,3
133
0 "ACc- 5-[2-(hidroximetil)-3-[6-oxo-5-(pirimidin-4- ilamino)-1,6-dihidropi ridazin-3-il]fenil]-8-tia- 5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)- dien-6-ona 501,1
134
O VU phV Y\~y cft>o ’ 5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-3-{[5-(2-hidroxipropan-2- il)-1-metil-1 H-pi razol-3-il]amino}-1-metil- 1,2-dihidropiridin-2-ona 557,3
135
0 \j-£ H OW. ^ 3-({5-ciclopropil-4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5- a]pirazin-2-il}amino)-5-[5-fluoro-2- (hidroxi metil)-3-{1 -oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-1,2-dihidropiridin-2- ona 598
136
F HO— N‘ \ VA, _____________________________________________Id_____________ 5-(3-{5-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3- il)amino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il}-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien- 6-ona 560
N°
Estructura Nombre MH+ m/z Btk IC50 (mMol)
137
F HO-7 (Y\ * ° 5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(-metil-5-{[5- (oxetan-3-il)-4H,5H,6H,7H-pi razolo[1,5- a]pirazin-2-il]amino}-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil]-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien- 6-ona 631
138
0 V-( H / VN\ ohW r\ 9 CT <5&o a. 3-{[5-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}- 5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-1,2-dihidropiridin-2- ona 608,3
139
o jCrQ OArO 3-{[4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1- il)fenil]amino}-5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-1,2-dihidropirazin- 2-ona 581
140
PHW V\^OH W TJ' 3-{[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]amino}-5- [2-(hidroximetil)-3-{1-oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-1,2-dihidropirazin- 2-ona 529,59
141
0 >-v# cry ^ rCrVO ^ 2-(2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-metil- 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)- 3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol- 1(2H)-ona 570,71
142
0 XN—\ H oH \ jr p Cr V*' Cftpo ^ 3-[(1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)amino]-5-[2- (hidroxi metil)-3-{1 -oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-1,2-dihidropiridin-2- ona 512,6
143
p 06^ V. CftAA ^ 5-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-{1 -oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-{[5-(oxetan-3-il)- 4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirazin-2- il]amino}-1,2-dihidropiridin-2-ona 613,6 8
144
F cS&i. "v;<s 5-{3-[5-({5-ciclopropil-4H,5H,6H,7H- pi razolo[1,5-a]pi razi n-2-i l}a mi no)-1- metil-6- oxo-1,6-dihidropi ridin-3-il]-5-fluoro-2- (hidroxi metil)fenilo-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien- 6-ona 614,73
145
yys f&rCi C^rO 5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-{[4-(piperidin-4- il)fenil]amino}-1,2-dihidropi razin-2-ona 579,4
146
0 fftVO - 5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-({5-metil- 4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirazin-2- il}amino)-1,2-dihidropiridin-2-ona 554
N°
Estructura Nombre MH+ m/z Btk IC50 (mMol)
147
0 VvA ohVj cfiyO ^ 6-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-2-metil-4-{4H,6H,7H- pirazolo[3,2-c][1,4]oxazin-2-ilamino}-2,3- dihidropiridazin-3-ona 542
148
o \i H oh vi y-A p Cy Nv=y OTrO ’ 3-[(5-fluoropiridin-2-il)amino]-5-[2- (hidroxi metil)-3-{1 -oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-1,2-dihidropiridin-2- ona 514
149
0 >JVY oh CT y^ o Cr VNy 5-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-{1 -oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-{4H,6H,7H- pirazolo[3,2-c][1,4]oxazin-2-ilamino}-1,2- dihidropiridin-2-ona 559 0,005
150
F 0 J cAyyiH ho^ (VVn 5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-6-oxo- 5-{4H,6H,7H-pirazolo[3,2-c][1,4]oxazin-2- ilami no}-1,6-dihidro_piridin-3-il)fenil]-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien- 6-ona 576
151
o OhVJ V\ cft-W ^ 3-{[5-(azetidin-3-il)piridin-2-il]amino}-5-[2- (hidroxi metil)-3-{1 -oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-1,2-dihidropiridin-2- ona 551,3
152
o (m. HtJyQ^ 1-[2-(hidroxi metil)-3-[1-metil-6-oxo-5- (pirimidin-4-ilamino)-1,6-dihidropiridin-3- il]fenil]-1,8,11- triazatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-2(7),8-dien- 10-ona 498,2
153
0 (m. \—NH 5-[2-(hidroxi metil)-3-[4-metil-5-oxo-6- (1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)- 4,5-dihidropi razin-2-il]fenil]-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien- 6-ona 568,1
154
0 o^Vv. "vfe 5-[2-(hidroximetil)-3-[6-oxo-5-(pirimidin-4- ilami no)-1,6-dihidro_piridin-3-il]fenil]-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien- 6-ona 500,1
155
o yv& cry n D ri D 11,11,12,12,13,13-hexahidrogenio-5-[2- (hidroxi metil)-3-(- metil-5-{[5-(1- metilazetidin-3-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo- 1,6-dihidropi ridin-3-il)fenil]-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien- 6-ona 588,2
N°
Estructura Nombre MH+ m/z Btk IC50 (mMol)
156
o Yi—( H / Y-n ph rv o \jT cpyo ' £ 3-({5-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)metil]-1- metil-1H-pirazol-3-il}amino)-5-[2- (hidroxi metil)-3-{1 -oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-1,2-dihidropiridin-2- ona 604,4
157
0 °&r'Xo' rftVO ■ 5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-3-[(5-metoxi-1 H-pi razol-3- il)amino]-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona 515,4
158
0 rp\0 O CO N—NH 5-[2-(hidroxi metil)-3-[1-metil-6-oxo-5- (5,6,7,8-tetrahidro-1,6-nafti ridin-2-ilamino)- 1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien- 6-ona 568,3
160
0 o cvHy ° coyo 3-({4-[(2R)-1,4-dimetil-3-oxopiperazin-2- il]fenil}amino)-5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-1,2-dihidropirazin- 2-ona 622,4
161
o Nn-\ h / V-N\ OH V/ VN, y—OH novo ^ 3-{[1-(2-hidroxietil)-5- metil-1 H-pirazol-3- il]amino}-5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-1,2-dihidropiridin-2- ona 543
162
0 vlh ,rV>7 cftO 5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-[(2- metilpiri midin- 4-il)amino]-1,2-dihidropiridin-2-ona 511
163
o yv ohW VY^-oh o \ J (iTyO 3-{1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-3-il]amino}-5- [2-(hidroximetil)-3-{1-oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-1,2-dihidropiridin-2- ona 529
164
F 0 J HO"' ^\—Nv_\ /N O n'n/\3jh H 5-[3-(5-{[5-(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-3- il]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il)-5-fluoro-2-(hidroxi metil)fenil]-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien- 6-ona 575
165
0 V-( iH /OHr "iTo p VO "'/vNH cyoy H 3-{[5-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-3-il]amino}-5- [5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-{1-oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-1,2-dihidropiridin-2- ona 558
166
o \i-^ H / V-N Fry Co OrOY ^"n 5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-(5,6,7,8- tetrahidro-1,6-nafti ridin-2-ilamino)-1,2- dihidropiridin-2-ona 551,3
N°
Estructura Nombre MH+ m/z Btk IC50 (mMol)
167
HN—/ ho wAa 10-[2-(hidroxi metil)-3-[1 - metil-6-oxo-5- (pirimidin-4-ilamino)-1,6-dihidropiridin-3- il]fenM]-4,4-di metil-1,10- diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien- 9-ona 511,8
168
p r£rVO ” 5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-{[5-(1- metilazetidin-3-il)-1H-pi razol-3-il]amino}- 1,2-dihidropiridin-2-ona 554
169
0 hoJ (VNV“ /N 0 \N'3 5-[2-(hidroxi metil)-3-(1-metil-6-oxo-5- {4H,6H,7H-pirazolo[3,2-c][1,4]oxazin-2- ilamino}-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.0z7]trideca-1(9),2(7)-dien- 6-ona 558
170
0 AA, AQrO 5-[2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5-(morfolin- 4-ilcarbonil)pi ridin-2-il]amino}-6-oxi-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil]-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien- 6-ona 626
171
0 \i-X H / V'Nv ° cr -cl^ cwq °J 5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-{[5-(morfolin-4- ilcarbonil)piridin-2-il]amino}-1,2- dihidropiridin-2-ona 609
172
o Vya OH VJ VA cSbyS 5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-{[5-(1- metilazetidin-3-il)piridin-2-il]amino}-1,2- dihidropiridin-2-ona 565
173
b N HNA 1 Who o 10-[2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5-(4- meti l pi perazi n-1 -il)pi ridin-2-il]a mi n o}-6-oxo- 1,6-dihidropi ridin-3-il)fenil]-4,4-dimetil-1,10- diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien- 9-ona 608,4
174
o rVN Oy o>yo ^"H 5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-(1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)-1,2- dihidropirazin-2-ona 551,4
N°
Estructura Nombre MH+ m/z Btk IC50 (mMol)
175
o \_/HO 10-[2-(hidroxi metil)-3-( 1 - metil-6-oxo-5- {4H,6H,7H-pirazolo[3,2-c][1,4]oxazin-2- ilamino}-1,6-dihidropi ridin-3-il)fenil]-4,4- dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca- 2(6),7-dien-9-ona 555,3
176
0 H f/T\ rv Yys' 1 5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]mdol-2-il}fenil]-3-{[5-(metoximetil)-1-metil- 1 H-pirazol-3-il]amino}-1-metil-1,2- dihidropiridin-2-ona 543
177
o AAPyy Vs l 5-[2-(hidroxi metil)-3-(5-{[5-( metoxi metil)-1 - metil-1H-pirazol-3-il]amino}-1-metil-6-oxo- 1,6-dihidropi ridin-3-il)fenil]-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien- 6-ona 560
178
O h oh 0^Ny\/0'- P A/ ™''N ^ CAjrQ, ' 5-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-{1 -oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]mdol-2-il}fenil]-3-{[5-(metoximetil)-1-metil- 1 H-pirazol-3-il]amino}-1-metil-1,2- dihidropiridin-2-ona 561
179
0 eft» \ 5-[2-(hidroxi metil)-3-( 1 - metil-5-{[5-( 1 - metilazetidm-3-il)piridm-2-il]ammo}-6-oxo- 1,6-dihidropi ridin-3-il)fenil]-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien- 6-ona 582
180
p H i V-'N .trXXj mvo ^ 6-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]mdol-2-il}fenil]-2-metil-4-[(5- {[metil(propan-2-il)ammo]metil}piridm-2- il)amino]-2,3-dihidropiridazin-3-ona 582,5
181
cAKA Q. 5-[3-(5-{[5-(4-eti l pi pe razi n-1 -il)pi ridin-2- il]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il)-2-(hidroximetil)fenil]-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien- 6-ona 625,4
182
Q\ ✓ v_y ho \ / 0 10-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-[1 - metil-6- oxo-5-(pirimidin-4-ilamino)-1,6- dihidropiridm-3-il]fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien- 9-ona 546,2
N°
Estructura Nombre MH+ m/z Btk IC50 (mMol)
183
q ■y °V / \J HO / 0 10-[2-(hidroxi metil)-3-( 1 - metil-6-oxo-5- {4H,6H,7H-pirazolo[3,2-c][1,4]oxazin-2- ilamino}-1,6-dihidropi ridin-3-il)fenil]-4,4- dimetil-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien- 9-ona 572,3
184
vy ho A / o 10-[2-(hidroxi metil)-3-[1 - metil-6-oxo-5- (piridin-2-ilami no)-1,6-dihidropiridin-3- il]fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien- 9-ona 527,2
185
hn'Y N\ VV ho 10-(3-{5-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)amino]- 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropi ridi n-3-il}-2- (hidroximetil)fenil)-4,4-dimetil-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien- 9-ona 544,2
186
o VV-n ?ry G / 5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-[(5- {[metil(propan-2-il)amino]metil}piridin-2- il)amino]-1,2-dihidropiridin-2-ona 581,4
187
0 V< H / v-n l*V l\~y^ rftVo ' 6-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-4-{[5-(metoximetil)-1-metil- 1 H-pi razol-3-il]a mi no}-2- metil-2,3- dihidropiridazin-3-ona 544
188
o /N y-N. cpyo 5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-({5-[4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-1,2- dihidropiridin-2-ona 636
189
/N^\ Vv / HN-/'y W HO O 10-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-[1 - metil-6- oxo-5-(pirimidin-4-ilamino)-1,6- dihidropiridin-3-il]fenM]-4,4-di metil-1,10- diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien- 9-ona 529,7
N°
Estructura Nombre MH+ m/z Btk IC50 (mMol)
190
G o HO y_G o O-^COc 10-[3-(5-{[5-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-2- il]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il)-2-(hidroxi metil)fenil]-4,4-di metil-1,10- diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien- 9-ona 622,5
191
Cl Ry, Vy ho y) o 10-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-( 1 - metil-6- oxo-5-{4H,6H,7H-pirazolo[3,2-c][1,4]oxazin- 2-ilamino}-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-4,4- dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca- 2(6),7-dien-9-ona 573,4
192
Q ^ V/ HN-iT \ \V HO V_ / 0 >>vAg 10-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-( 1 - metil-6- oxo-5-{4H,6H,7H-pirazolo[3,2-c][1,4]oxazin- 2-ilamino}-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-4,4- dimetil-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien- 9-ona 590,2
193
G o h9 V / o G-^!Oc 10-[2-(hidroxi metil)-3-[4- metil-5-oxo-6- (pi ridin-3-ilamino)-4,5-dihidropirazin-2- il]fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien- 9-ona 528,2
194
6 N HN-GG \J HO 10-[2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5-(4- meti l pi perazi n-1 -il)pi ridin-2-il]a mi n o}-6-oxo- 1,6-dihidropi ri di n-3-il)fe n il]-4,4-di metil-7-ti a- 10-azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)- dien-9-ona 625,3
195
0 Vyii OH Y\ p v< CX>0 Ov 5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-({5-[4-(propan-2- il)piperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-1,2- dihidropiridin-2-ona 622
N°
Estructura Nombre MH+ m/z Btk IC50 (mMol)
196
V V/ hn—y Nv HO 10-(3-{5-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)amino]- 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropi ridi n-3-il}-5- fluoro-2-(hidroxi metil)fenil)-4,4-di metil-1,10- diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien- 9-ona 545,4
197
0 \ J u „ry*to C^-H Q 2-(5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-(1-metil-5-(5- (4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6- oxo-1,6-dihidropi ridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 612,5 0,002
198
\ 0 1 N ^1/ HN-VV HO y) o 10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5- (4-meti l pi perazi n-1 -il)pi ridin-2-il]a mi n o}-6- oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-4,4-di metil- 1,10-diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7- dien-9-ona 626
199
F ~>SCU- 5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5- [(1 -metilazetidi n-3-il)oxi]pi ridin-2-il}amino)- 6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien- 6-ona 616
200
o CP>Q. ' 6 3-{[5-(azetidin-1 -il metil)-1- metil-1 H-pirazol- 3-il]amino}-5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1- oxo-1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H- pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1-metil-1,2- dihidropiridin-2-ona 586,5
201
o Vs-n. ,\fO Q,. 3-{[5-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}- 5-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-{1 -oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-1,2-dihidropiridin-2- ona 626,4
202
0 \j-i H oh VJ yx CAv, 5-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-{1 -oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-{[5-(1- metilpi rrolidi n-2-il)pi ridi n-2-il]a mi no}-1,2- dihidropiridin-2-ona 597,4
203
Nx Vi, HNV N\ HO Y_ / o 10-[2-(hidroxi metil)-3-[1 - metil-6-oxo-5- (pirimidin-4-ilamino)-1,6-dihidropiridin-3- il]fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.026]dodeca-1(8),2(6),11- trien-9-ona 526,2
N°
Estructura Nombre MH+ m/z Btk IC50 (mMol)
204
\ o ‘N h^n \J ho / 0 10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5- (4-meti l pi perazi n-1 -il)pi ridin-2-il]a mi n o}-6- oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-4,4-di metil- 7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca- 1(8),2(6)-dien-9-ona 643,3
205
o VOj 5-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-{1 -oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-[(6-metil-5,6,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)amino]-1,2- dihidropiridin-2-ona 583
206
Q Vvh OH Vj V'l r~n o Cr H o>Vo 5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1 -metil-3-({1 -[2- (metilamino)etil]-1H-pirazol-3-il}amino)-1,2- dihidropiridin-2-ona 542
207
o \j~-\ AQ cAVO 3-{[5-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)piridin-2- il]amino}-5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pi razi no[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-1,2-dihidropiridin-2- ona 581
208
yCa ,ry Cn CP5A ^ 3-[(6-etil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2- il)amino]-5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1- oxo-1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H- pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1-metil-1,2- dihidropiridin-2-ona 597
209
CA^L* Q lq 5-[2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5-[4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2- il}amino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]- 8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca- 1(9),2(7)-dien-6-ona 653
210
o \j-\ H oCV "O OAVA Q. a 2-(5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-(1-metil-5-(5- (4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-2- ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)- 3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol- 1(2H)-ona 654 0,0039
211
F cA^d ”KO o D ___________________________________________________b=n____ 5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5- [4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2- il}amino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]- 8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,6]trideca- 1(9),2(7)-dien-6-ona 671
N°
Estructura Nombre MH+ m/z Btk IC50 (mMol)
212
F O J Q \ 2-(5-Fluoro-2-hidroxi metil-3-{1-metil-5-[5- (4-metil-piperazi n-1-il)-piridin-2-ilamino]-6- oxo-1,6-dihidro-pi ridi n-3-il}-fenil)- 3,4,5,6,7,8-hexahidro-2H- benzo[4,5]tieno[2,3-c]piridin-1-ona 629 0,0010
213
0 OH Vi 5-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-{1 -oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-{[5-(1- metilazetidin-3-il)piridin-2-il]amino}-1,2- dihidropiridin-2-ona 583
214
0 CfKVX Q. l—o 5-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-{1 -oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-({4-[1-(oxetan-3- il)piperidin-4-il]fenil}amino)-1,2- dihidropirazin-2-ona 653,6
215
\ V V-/H° W o 10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(4-metil-6-{[4- (1-metilazetidin-3-il)fenil]amino}-5-oxo-4,5- dihidropirazin-2-il)fenil]-4,4-di metil-1,10- diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien- 9-ona 597,5
216
VOH tf" a ™ Acido [(2-{4,4-dimetil-9-oxo-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien- 10-il}-6-[1 -metil-6-oxo-5-(pi ri midin-4- ilamino)-1,6-dihidropiridin-3- il]fenil)metoxi]fosfonico 608,2
217
V 0 ^<N V/ hn-/'n, \Vho 10-{5-fluoro-3-[5-({5-[4-(2- fluoroetil)piperazin-1-il]pi ridin-2-il}amino)-1- metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]-2- (hid roxi metil)fenil}-4,4-di metil-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien- 9-ona 675,3
218
F o J (:A#L, 5-(3-{5-[(6-etil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridin-2-il)amino]-1-metil-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il}-5-fluoro-2- (hid roxi metil)fenil )-8-ti a-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien- 6-ona 614
N°
Estructura Nombre MH+ m/z Btk IC50 (mMol)
219
F 0 J CA^L. (VVn b„ 5-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-(1-metil-5-{[6- (oxetan-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridin-2-il]amino}-6-oxi-1,6-dihidropiridin- 3-il)fenil]-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien- 6-ona 642
220
F cAj^Vv- Q Y 5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metilo,-6- oxo-5-({5-[4-(propan-2-il)piperazin-1- il]piridin-2-il}amino)-1,6-dihidropiridin-3- il]fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca- 1(9),2(7)-dien-6-ona 657
221
^ to, QrA iV O F 5-[5-Fluoro-2-(hidroxi metil)-3-{4-metil-6-[(2- metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6- il)amino]-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il}fenil]- 8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca- 1(9),2(7)-dien-6-ona 600
222
F ca3aV - >Ato L~-o 5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(4-metil-6-{[2- (oxetan-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6- il]amino}-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)fenil]- 8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca- 1(9),2(7)-dien-6-ona 642
223
F P J cAA^Vv- "vCrti 5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-metil-5-[(6- metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2- il)amino]-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il}fenil]- 8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca- 1(9),2(7)-dien-6-ona 600
224
V. hn-/N\ \_y ho 10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-metil-5-[(5- {[metil(propan-2-il)amino]metil}piridin-2- il)amino]-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il}fenil]- 4,4-dimetil-1,10- diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien- 9-ona 613,6
225
0 Ws rv irv P \/ ""NT cM-O " 5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirido[3,4- b]indolizin-2-il}fenil]-1-metil-3-[(5-metil-1H- pirazol-3-il)amino]-1,2-dihidropiridin-2-ona 499,2
226
o \i-\ H / >-N mvo ^ 5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirido[3,4- b]indolizin-2-il}fenil]-1-metil-3-(5,6,7,8- tetrahidro-2,6-nafti ridin-3-ilamino)-1,2- dihidropiridin-2-ona 551,2
N°
Estructura Nombre MH+ m/z Btk IC50 (mMol)
227
0 H pryb 3-{[5-(azetidin-3-il)piridin-2-il]amino}-5-[2- (hidroxi metil)-3-{1 -oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirido[3,4- b]indolizin-2-il}fenil]-1-metil-1,2- dihidropiridin-2-ona 551,2
228
yi-Vv Prr to CUVo 5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirido[3,4- b]indolizin-2-il}fenil]-1-metil-3-(1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)-1,2- dihidropirazin-2-ona 551,2
229
o yvi „ry G 5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirido[3,4- b]indolizin-2-il}fenil]-1-metil-3-{[5-(1- metilpi rrolidi n-2-il)pi ridi n-2-il]a mi no}-1,2- dihidropiridin-2-ona 579,2
230
\J HO \^y o 10-[3-(5-{[5-(azetidi n-1 -il metil)-1 - metil-1 H- pirazol-3-il]amino}-1-metil-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)-5-fluoro-2- (hidroxi metil)fenil]-4,4-di metil-1,10- diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien- 9-ona 600,6
231
o Or" Ctv Otto 5-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-{1 -oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]i ndol-2-il}fenil]-1-metil-3-[(2- metil-2,3- dihidro-1 H-isoindol-5-il)amino]-1,2- dihidropirazin-2-ona 569
232
F cOO- OVtb. 5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{4-metil-6-[(2- metil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)amino]-5- oxo-4,5-dihidropirazin-2-il}fenil]-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien- 6-ona 586
233
F 5-[3-(5-{[5-(1-etilazetidin-3-il)piridin-2- il]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il)-5-fluoro-2-(hidroxi metil)fenil]-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien- 6-ona 614
234
0 Vyi OHW V\ P V-/ c£6A ^ 5-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-{1 -oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-({5-metil- 4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirazin-2- il}amino)-1,2-dihidropiridin-2-ona 572
235
10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{4-metil-6-[(2- metil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)amino]-5- oxo-4,5-dihidropi razin-2-il}fenil]-4,4-di metil- 7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca- 1(8),2(6)-dien-9-ona 600,2
N°
Estructura Nombre MH+ m/z Btk IC50 (mMol)
236
hn'/'N\ Who 10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5- (3-metilazetidin-1-il)pi ridin-2-il]amino}-6- oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-4,4-di metil- 7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca- 1(8),2(6)-dien-9-ona 614,3
237
0 £fN°w N\ V/HO V_ ) o SHPoc 10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-1-metil-5-({5- [4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2- il}amino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]- 4,4-dimetil-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien- 9-ona 685,4
238
~"A N—. 0 ^fNow vy hq >-/ °\ c 10-[3-(5-{[5-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-2- il]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il)-5-fluoro-2-(hidroxi metil)fenil]-4,4-di metil- 1,10-diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7- dien-9-ona 640,6
239
0 £?"L' hn-/'n\ v_y ho 10-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-[1 - metil-6- oxo-5-({5-[4-(propan-2-il)piperazin-1- il]piridin-2-il}amino)-1,6-dihidropiridin-3- il]fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien- 9-ona 671,3
240
\ N—. \y ho / o PxAv 10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-metil-5-[(6- metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2- il)amino]-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il}fenil]- 4,4-dimetil-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien- 9-ona 614,3
N°
Estructura Nombre MH+ m/z Btk IC50 (mMol)
241
V V/HO V. / ° Pw 10-(3-{5-[(6-etil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- n afti ridin-2-il)a mi no]-1 - metil-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il}-5-fluoro-2- (hidroximetil)fenil)-4,4-dimetil-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien- 9-ona 628,3
242
o \j-i H OH Vi Y\ (V Q 5-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-{1 -oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-{[5-(1- metilpiperidi n-4-il)pi ridi n-2-il]a mi no}-1,2- dihidropiridin-2-ona 611,5
243
r n- V_iN 9 \J HO y} o 10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5- (1-metilpirrolidin-2-il)piridin-2-il]amino}-6- oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-4,4-di metil- 1,10-diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7- dien-9-ona 611,5
244
iy L/h9 Y/ 0 10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-[4-metil-6-({4- [1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]fenil}amino)-5- oxo-4,5-dihidropi razin-2-il]fenil]-4,4-di metil- 1,10-diazatriciclo[6.4.0.0z’6]dodeca-2(6),7- dien-9-ona 667,6
245
-r o HNV N\ \J HO />vA>c 10-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-[1 - metil-6- oxo-5-({5-[4-(propan-2-il)piperazin-1- il]piridin-2-il}amino)-1,6-dihidropiridin-3- il]fenil]-4,4-di metil-1,10- diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien- 9-ona 654,6
246
'o ^K/ HN-V Nv vy ho A_/ o 10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5- metil-4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirazin-2- il}amino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]- 4,4-dimetil-1,10- diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien- 9-ona 586,6
N°
Estructura Nombre MH+ m/z Btk IC50 (mMol)
247
\ V/H9 \ / o 10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{4-metil-6-[(2- metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6- il)amino]-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il}fenil]- 4,4-dimetil-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien- 9-ona 614
248
V V / 0 10-(3-{6-[(2-etil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-6-il)amino]-4-metil-5- oxo-4,5-dihidropirazin-2-il}-5-fluoro-2- (hidroximetil)fenih-4,4-dimetil-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien- 9-ona 628
249
V N PH9 M-b^k 10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(4-metil-6-{[2- (oxetan-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6- il]amino}-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)fenil]- 4,4-dimetil-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien- 9-ona 656
250
0 ^N'—H °&r'o 3-{[5-(1-etilazetidin-3-il)piridin-2-il]amino}-5- [5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-{1-oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-1,2-dihidropiridin-2- ona 597
251
-O-o hL^n, VV HO PPPc 10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5- [(1 -metilazetidi n-3-il)oxi]pi ridin-2-il}a mino)- 6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]-4,4- dimetil-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien- 9-ona 630,3
252
u Q V_y ho y_P ° 10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5- (oxetan-3-il)-4H,5H,6H,7H-pi razolo[1,5- a]pirazin-2-il]amino}-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil]-4,4-di metil-1,10- diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien- 9-ona 628,5
253
o Y\ja pn\j y-\ O \JT 5-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-{1 -oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-({5-[(2R)-1- metilpirrolidi n-2-il]piridin-2-il}amino)-1,2- dihidropiridin-2-ona 597,4
N°
Estructura Nombre MH+ m/z Btk IC50 (mMol)
254
p ohVI f\ o \ J CA>A 5-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-{1 -oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-({5-[(2S)-1- metilpirrolidi n-2-il]piridin-2-il}amino)-1,2- dihidropiridin-2-ona 597,4
255
o \|-4 H / y-N PH Vi o \jT "w cayi. q 5-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-{1 -oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-{[5-(morfolin-4- il)piridin-2-il]amino}-1,2-dihidropiridin-2-ona 599
256
0 q^/ \_Jho 10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5- (morfolin-4-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien- 9-ona 630
257
Vi / HN-f N\ Who V_ / o 10-[3-(5-{[5-(1-etilazetidin-3-il)piridin-2- il]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il)-5-fluoro-2-(hidroxi metil)fenil]-4,4-di metil- 7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca- 1(8),2(6)-dien-9-ona 628
258
vU WP 5-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-{1 -oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-{[2-(oxetan-3-il)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]amino}- 1,2-dihidropiridin-2-ona 624
259
0 caw_„ ho ry\__ '... 5-[2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5-metil- 4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirazin-2- il}amino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]- 8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca- 1(9),2(7)-dien-6-ona 571
260
\ Vi, hnW" v_y ho \-_y o 10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5- (1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-il]amino}-6- oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-4,4-di metil- 1,10-diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7- dien-9-ona 625,5
N°
Estructura Nombre MH+ m/z Btk IC50 (mMol)
261
\ % Who y) o 10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-metil-5-[(6- metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2- il)amino]-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il}fenil]- 4,4-dimetil-1,10- diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien- 9-ona 597,5
262
Vi, V/HO \) o 10-[3-(5-{[5-(1-etilazetidin-3-il)piridin-2- il]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il)-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil]-4,4-dimetil- 1,10-diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-2(6),7- dien-9-ona 611,5
263
o \-A h f^X'Or- 5-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-{1 -oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-3-[(2-metoxipi ri midin-4- il)amino]-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona 545,5
264
% y HO V—/ °\ 10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5- [1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]piridin-2- il}amino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]- 4,4-dimetil-1,10- diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien- 9-ona 667,6
265
a yu oh\j y-\ P cftKl ci l—o 5-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-{1 -oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-({5-[1-(oxetan-3- il)piperidin-4-il]pi ridi n-2-il}ami no)-1,2- dihidropiridin-2-ona 653,6 0,0028
266
\ Hi, \y o 10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{4-metil-6-[(2- metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6- il)amino]-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il}fenil]- 4,4-dimetil-1,10- diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien- 9-ona 597,4
N°
Estructura Nombre MH+ m/z Btk IC50 (mMol)
267
F o J HO-7 (VNVX \ 5-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-(1-metil-5-{[5- (1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-il]amino}-6- oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien- 6-ona 628 0,0038
268
F p -7 h°^ rvvv HQ , 5-{3-[5-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2- il}amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il]-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil}-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien- 6-ona 618 0,0020
269
F P —/ cAQ^Vv" “°V^Q It—v V-N^ 5-[3-(5-{[5-(4-eti l pi pe razi n-1 -il)pi ridin-2- il]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il)-5-fluoro-2-(hidroxi metil)fenil]-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien- 6-ona 643,4 0,004
270
\ /S HN^\ \_y HO 10-(3-{5-[(5-{[2- (dimetilamino)etil](metilo)amino}piridin-2- il)amino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il}-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-4,4-dimetil- 7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca- 1(8),2(6)-dien-9-ona 645,3 0,0040
271
\ % Vl/ hVV^ W ho 10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5- (1-metilazetidin-3-il)pi ridin-2-il]amino}-6- oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-4,4-di metil- 1,10-diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7- dien-9-ona 597,4 0,0047
272
0 VV HO / 0 ^3^ 10-[3-(5-{[5-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-2- il]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il)-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil]-4,4-dimetil- 7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca- 1(8),2(6)-dien-9-ona 657,6 0,0064
N°
Estructura Nombre MH+ m/z Btk IC50 (mMol)
273
o ^"1 / HN-PP VyHo V--/1 ° 10-{5-fluoro-3-[5-({5-[4-(2- fluoroetil)piperazin-1-il]pi ridin-2-il}amino)-1- metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]-2- (hidroxi metil)fenil}-4,4-di metil-1,10- diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien- 9-ona 658,5 0,00635
274
Cn-\ Vv, \J HO >-Y 0 APP 10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5- (morfolin-4-ilmetil)pi ridin-2-il]amino}-6-oxo- 1,6-dihidropi ridin-3-il)fenil]-4,4-dimetil-1,10- diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien- 9-ona 627,5 0,00234
275
p \|-\ H copo a. 5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirido[3,4- b]indolizin-2-il}fenil]-1-metil-3-{[5-(4- metilpi perazin-1 -il)pi ridin-2-il]amino}-1,2- dihidropiridin-2-ona 594,3 0,0163
276
V- pi / \J HO ° jYppV 10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-metil-5-[(5- metil-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il}fenil]-4,4-dimetil-1,10- diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien- 9-ona 531,4 0,0022
277
F "Htt, V 5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-metil-5-[(5- {[metil(propan-2-il)amino]metil}piridin-2- il)amino]-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il}fenil]- 8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca- 1(9),2(7)-dien-6-ona 616,4 0,0034
278
\ \ n-/hc? \ / o 10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(4-metil-6-{[4- (1-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-oxo-4,5- dihidropirazi n-2-il)fenil]-4,4-di metil-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien- 9-ona 642 0,0026
N°
Estructura Nombre MH+ m/z Btk IC50 (mMol)
279
'0 Vi/ Who A / 0 10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5- metil-4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirazin-2- il}amino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]- 4,4-dimetil-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien- 9-ona 603 0,0049
280
V N—. HO c 10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[6- (oxetan-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridin-2-il]amino}-6-oxi-1,6-dihidropiridin- 3-il)fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien- 9-ona 656 0,0042
281
F o J Cft#L« Q 5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(4-metil-6-{[4- (1-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-oxo-4,5- dihidropi razi n-2-il )fe n il]-8-ti a-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien- 6-ona 628 0,0052
282
'rVv\ CAVA Q 5-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-{1 -oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-{[4-(1- metilpi peridin-4-il)fenil]amino}-1,2- dihidropirazin-2-ona 611 0,004
283
0 rV^rn oPP ^ 5-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-{1 -oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-[(2-metil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-6-il)amino]-1,2- dihidropirazin-2-ona 583 0,0081
284
v \y ho \~-s °v }M5Zk 10-(3-{5-[(6-etil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridin-2-il)amino]-1-metil-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il}-5-fluoro-2- (hidroxi metil)fenil)-4,4-di metil-1,10- diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien- 9-ona 611,5 0,0028
285
'Xl \J HO VP 0 VPpcv 10-{3-[5-({5-etil-4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5- a]pi razi n-2-i l}a mi no)-1- metil-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il]-5-fluoro-2- (hidroxi metil)fenil}-4,4-di metil-1,10- diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien- 9-ona 600,6 0,0036
N°
Estructura Nombre MH+ m/z Btk IC50 (mMol)
286
F "Xh , 5-(3-{5-[(5-{[2- (dimetilamino)etil](metilo)amino}piridin-2- il)amino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il}-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien- 6-ona 631,3 0,0034
287
rv Qn o \J HO 'L / o 10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5- (1-metilpirrolidin-2-il)piridin-2-il]amino}-6- oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-4,4-di metil- 7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca- 1(8),2(6)-dien-9-ona 628,3 0,0014
288
F X) 5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5- (1-metilpirrolidin-2-il)piridin-2-il]amino}-6- oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien- 6-ona 614,3 0,0021
289
F 0 7 0>> o 5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5- (morfolin-4-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil]-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien- 6-ona 616,3 0,0050
290
Qn- QN°w UN-/"”, v_y ho b-/ °\ XXX 10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5- [(2S)-1 -metilpi rrolidin-2-il]piridin-2-il}amino)- 6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]-4,4- dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca- 2(6),7-dien-9-ona 611,5
291
C N— On 0 HN-XV Who 0 10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5- [(2R)-1 -metilpi rrolidin-2-il]piridin-2-il}amino)- 6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]-4,4- dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca- 2(6),7-dien-9-ona 611,5 0,00174
292
HO AA o Pba> 10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[6- (oxetan-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridin-2-il]amino}-6-oxi-1,6-dihidropiridin- 3-il)fenil]-4,4-dimetil-1,10- diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien- 9-ona 639,5 0,0116
N°
Estructura Nombre MH+ m/z Btk IC50 (mMol)
293
O yV-H OH Vi Y\ 5-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-{1 -oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-({5-[(1- metilazetidin-3-il)oxi]piridin-2-il}amino)-1,2- dihidropiridin-2-ona 599 0,0098
294
\ rV/H° V o 10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(4-metil-6-{[4- (1-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-oxo-4,5- dihidropirazin-2-il)fenil]-4,4-di metil-1,10- diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien- 9-ona 625 0,016
295
\ p HN-y ", W HO / o WOC 10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5- (1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-il]amino}-6- oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-4,4-di metil- 7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca- 1(8),2(6)-dien-9-ona 642 0,0022
296
P ^rjv v_y ho pipy 10-{3-[5-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2- il}amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il]-5-fl uoro-2-(hid roxi metil )fe n i l}-4,4-di metil- 7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca- 1(8),2(6)-dien-9-ona 632 0,0030
297
p V-< H cxyo. ^ 3-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2- il}amino)-5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1- oxo-1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H- pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1-metil-1,2- dihidropiridin-2-ona 601 0,0042
298
\ N> ° n-P h9 \ / o PPAv 10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(4-metil-6-{[4- (1-metilazetidin-3-il)fenil]amino}-5-oxo-4,5- dihidropirazi n-2-il)fenil]-4,4-di metil-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien- 9-ona 614 0,0053
N°
Estructura Nombre MH+ m/z Btk IC50 (mMol)
299
P % vv HN--/ \ Wto / 0 10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5- [1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]piridin-2- il}amino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]- 4,4-dimetil-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien- 9-ona 684,5 0,0087
300
Who \_V o AAA 10-[5-fl uoro-2-(hidroxi metil)-3-{5-[(2- metoxi pi ri midin-4-il)a mi no]-1 - metil-6-oxo- 1,6-dihidropi ridin-3-il}fenil]-4,4-dimetil-1,10- diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien- 9-ona 559,4 0,0034
301
p / VNv ohV / y-x cftW a 5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-{[5-(piperazin-1- il)piridin-2-il]amino}-1,2-dihidropiridin-2-ona 580,4 0,0061
302
A VV H° \v ° 10-(3-{5-[(1-etil-5-metil-1 H-pi razol-3- il)amino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il}-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-4,4-dimetil- 1,10-diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7- dien-9-ona 559,4 0,0099
303
F cA55A Pro Ci □ 5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5- [1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]piridin-2- il}amino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]- 8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca- 1(9),2(7)-dien-6-ona 670,3 0,0049
304
P 0 h'A V_V ho 0 AA 10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5- [4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2- il}amino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]- 4,4-dimetil-1,10- diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien- 9-ona 668 0,0078
305
o owl* Aco ______________________________ij_____ 5-[2-(hidroximetil)-3-[4-metil-6-({4-[1- (oxetan-3-il)piperidin-4-il]fenil}amino)-5- oxo-4,5-dihidropirazin-2-il]fenil]-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien- 6-ona 652 0,0171
N°
Estructura Nombre MH+ m/z Btk IC50 (mMol)
306
V °w \__^nho 10-[2-(hidroxi metil)-3-[1 - metil-6-oxo-5- (pirimidin-4-ilami no)-1,6-dihidropiridazin-3- il]fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien- 9-ona 529,3
307
o Vya • Cr O uq, 6-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-2-metil-4-{[5-(4- metilpi perazi n-1-il)pi ridin-2-il]amino}-2,3- dihidropiridazin-3-ona 595,6 0,0071
308
F cfti5Wr 5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5- (1-metilpirroNdin-3-il)pmdin-2-il]amino}-6- oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien- 6-ona 614,3 0,0033
309
o Hj 5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirido[3,4- b]indolizin-2-ilofenil]-1-metil-3-{4H,6H,7H- pirazolo[3,2-c][1,4]oxazin-2-ilamino-1,2- dihidropiridin-2-ona 541,2 0,0165
310
o \l~A H j6f Q. cxyo q. 3-{[5-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}- 5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirido[3,4- b]indolizin-2-il}fenil]-1-metil-1,2- dihidropiridin-2-ona 608,3 0,0166
311
0 hn'-/'n\ \_/HO y 9 10-[2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5-[4- (oxetan-3-il)piperazin-1-N]piridin-2- il}amino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]- 4,4-dimetil-1,10- diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien- 9-ona 650 0,0052
312
% 0 HN-^/ ^ \sT HO 10-[2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5-[4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2- il}amino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]- 4,4-dimetil-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien- 9-ona 667 0,043
N°
Estructura Nombre MH+ m/z Btk IC50 (mMol)
313
F 5-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-(1-metil-5-{[5- (2S)-(1-metilpirrolidin-2-il)piridin-2-il]amino}- 6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien- 6-ona 614,2
314
O F 5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5- (2R)-(1-metilpirrolidin-2-il)piridin-2- il]amino}-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]- 8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca- 1(9),2(7)-dien-6-ona 614,2
315
\ 9, Vjv V__y HO 5-[2-(hidroximetil)-5-[1-metil-5-(4-[1- metilpiperidin-4-il]pi ridi n-2-il}a mino)-6-oxo- 1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]-8-tia-5- azatriciclo-[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien- 6-ona 610
316
,rVrt) 5-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-{1 -oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-[(4-(1- metilazetidin-3-il)fenil)amino)-1,2- dihidropirazin-2-ona 583
317
N—\ Qx 10-[2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5-(oxetan- 3-il)-4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pi razin-2- il}amino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]- 4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo- [6.4.0.02,6]dodeea-1(8),2(6)-dien-9-ona 627
318
n Ch N^-NH V F 10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-1-metil-5-({5- (oxetan-3-il)-4H,5H,6H,7H-pi razolo[1,5- a]pirazin-2-il}amino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il]fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10- azatriciclo-[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien- 9-ona 645,3
N°
Estructura Nombre MH+ m/z Btk IC50 (mMol)
319
N—\ N NH 2- (2-(Hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(oxetan- 3- il)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin- 2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2- a]indol-1(2H)-ona 596
320
n N—\ h3c/ W h3c-n, A N NH CW: 5-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-{1 -oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirido[3,4- b]indolizin-2-il}fenil]-3-{1 - metil-5-(N- metilo,N-oxetan-3-ilaminometil-1H-pirazol- 3-il)amino}-1,2-dihidropiridin-2-ona 616
321
n N—\ h3c/ W h3c-n 1 F 10-[5-Fluoro-2-(Hidroximetil)-3-{1-metil-5- [(1-metil-5-{[metil(oxetan-3-il)amino]metil}- 1 H-pirazol-3-il)amino]-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il}fenil]-4,4-di metil-1,10- diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien- 9-ona 630
322
n N—\ H3d >=, h3c-n \ n^nh 0 F 10-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-metil-5- [(1-metil-5-{[metil(oxetan-3-il)amino]metil}- 1 H-pirazol-3-il)amino]-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il}fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien- 9-ona 647
323
HsC-N^ an k'ivrvNH 10-[2-(Hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5-(1- metilpiperidin-4-il)piridin-2-il]amino}-6- oxopiridin-3-il)fenil]-4,4-di metil-1,10-diaza- triciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona 607
N°
Estructura Nombre MH+ m/z Btk IC50 (mMol)
324
N-a HsC" W h3c-n \ N NH O PP F 5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-5-[1-metil-5-({1- metil-5-(N-metilo,N-oxetan-3-ilaminometil)- 1 H-pirazol-3-il}amino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il]fenil]-8-tia-5-azatri ciclo- [7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 633
325
°-a n^nh ^?,5« 10-[2-(hidroxi metil)-3-[1 - metil-5-({5-[- (meti l pi peridin-4-il)pi ridin-2-il)ami no)-6-oxo- 1,6-dihidropi ridin-3-il)fenil)-4,4-dimetil-7-tia- 10-azatriciclo-[6.4.0.02,6]dodeca-1 (8),2(6)- dien-9-ona 624
326
H3C„ P Px /=A " XNH ^VnvVvnx ° Lp 2-(5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-(1-metil-5-(5- (4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6- oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4- dihidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 608
327
0"\ Ppi PX Qpxp 5-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-{1 -oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-{[4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il]fenil}amino}-1,2- dihidropirazin-2-ona 654,8
328
op pp WpE! QxfxXX. o ‘ky 5-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-{1 -oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-2-metil-4-{[4-(oxetan-3- il)pi pe razi n-1 -il]fenil}a mi n o}-2,3- dihidropirazin-3-ona 655,3
N°
Estructura Nombre MH+ m/z Btk IC50 (mMol)
329
^N NH F 2-(5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-(1-metil-5-(5- (4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6- oxo-1,6-dihidropi ridin-3-il)fenil)-3,4-dihidro- 2H-[1]benzotiolo[2,3-c]piridin-1-ona 625
330
W*! F 5-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-{1 -oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-({5-[4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il]pirazin-2-il}amino)-1,2- dihidropiridin-2-ona 655
331
H3C"n^ Qx^Jx 5-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-{1 -oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1 -metil-3-{[4- metilpiperazin-1-il]fenil]amino}-1,2- dihidropirazin-2-ona 613
332
Qi^yOC F 2-(5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-(1-metil-5-(5- (4-metil-2-oxopiperazin-1-il)piridin-2- ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)- 3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol- 1(2H)-ona 626
333
"Cl /—> | N NH V-Xn^ “i A*0 ^^yNyV^n' o _____________________E________________ 2-(5-fluoro-2-(metoxi metil)-3-(1-metil-5-(5- (4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6- oxo-1,6-dihidropi ridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 626
N°
Estructura Nombre MH+ m/z Btk IC50 (mMol)
334
D-'A ^n^nh F 2-(5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-(1-metil-5-(5- (4-(oxetan-3-il)-piperazin-1-il)pi ridin-2- ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)- 3,4,6,7,8,9-hexahidro-6,9- metanopirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 666
335
H3C\ _ k"N^"'NH F 2- (5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-(1-metil-5-(5- (5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)piridin-2-ilami no)-6-oxo-1,6-dihidropi ridin- 3- il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2- a]indol-1(2H)-ona 638,3
336
H>sA ^nV^n F 2-(5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-(1-metil-5-(5- (4-metil-3-fluorometil-piperazin-1-il)piridin- 2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2- a]indol-1(2H)-ona 644
337
"''r\T 'NH %Acf 2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-6-oxo- 5-(pirimidin-4-ila mino)-1,6-di hidropiridin-3- il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-6,9- metanopirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 527
338
h3cs N" ^NT> A F 2-(5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-(1-metil-5-(5- (4-metil-1,4-diazepan-1-ilpiridin-2-ilamino)- 6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)- 3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol- 1(2H)-ona 626
N°
Estructura Nombre MH+ m/z Btk IC50 (mMol)
339
^N^NH F 5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5- [4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2- il}amino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]- 8-tia-4,5-diazatriciclo[7.4.0.02,7]-trideca- 1(9),2(7),3(4)-trien-6-ona 670
340
H3C"n^ ^nV^n ^^-NH F 2-(5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-(1-metil-5-(5- (4-metilpi perazi n-1-ilpiridin-2-ilamino)-6- oxo-1,6-dihidropi ridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidro-6,9-metanopi razino[1,2-a]indol- 1(2H)-ona 624
341
qi7,p 5-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-[1-metil-5-(5- [4-metilpiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-6- oxo-1,6-dihidropi ridin-3-il]fenil]-8-tia-4,5- diazatriciclo[7.4.0.02,7]-trideca- 1(9),2(7),3(4)-trien-6-ona 628
342
__ n''n'^snh v>oHOi rV 0 kj _____________________E________________ 2-(5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-(1-metil-5-(6- (4-metilpi perazi n-1-il)pi ridazin-3-ilamino)-6- oxo-1,6-dihidropi ridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 613
Tabla 3.
N°
Estructura Nombre MH+ m/z
343
Q-o °i rV O ________________________E___________________ 2-(5-fluoro-2-(metoximetil)-3-(1-metil-5-(5-(4- metilpi perazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 626,3
N°
Estructura Nombre MH+ m/z
344
rf Qo x°jcY O F Acetato de 4-fluoro-2-(1-metil-5-(5-(4- metilpi perazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropi ridin-3-il)-6-( 1 -oxo-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 654,3
345
r<f jCrV HN^l/ ° 0 F 2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(4- metil-2-oxopiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo- 1,6-dihidropiridin-3-N)fenN)-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 626,3
346
^NrXi ^ N'|Ah (>0«S Af° o F 2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(6-(4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridazin-3-ilamino)-6- oxo-1,6-dihidropi ridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 655,3
347
O' Y"i ___ N NH Q^o Af° o kyj F 1-oxido de 4-(6-(5-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1- oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazrno[1,2-a]indol- 2(1 H)-il)fenil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropi ridin-3- ilamino)piridin-3-il)-1-metilpiperazina 628,3
348
O' ^ir'N 1 1 .o* n ,____ N NH \ V HO. Js. ^0 WYI ^ fY \=s5iX^N 0 kJ F 1,4-dioxido de 1-(6-(5-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3- (1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazrno[1,2-a]indol- 2(1 H)-il)fenil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropi ridin-3- ilamino)piridin-3-il)-4-metilpiperazina 644,3
349
^Nri n^nH Q-Ohoi vV O kyJI ________________________E___________________ 2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(4-metil-6-(6-(4- metilpi perazin-1-il)piridin-3-ilamino)-5-oxo-4,5- dihidropirazin-2-il)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 613,3
N°
Estructura
Nombre
MH+
m/z
350
imagen7
2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(4-
metilmorfolin-2-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-
dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-
hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona
613,3
351
2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(9- metil-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-7- il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-di hidropiridin-3- il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol- 1(2H)-ona
654,3
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2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(4-
metilmorfolin-2-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-
dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-
hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona
613,3
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imagen8
2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(4-metil-6-(6-(4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-ilamino)-5-oxo- 4,5-dihidropirazi n-2-il)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona
655,3
354
2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-6-oxo-5-(3-
(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pirid-6-ilamino)-1,6-
dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-6,9-
metanopirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona
666,3
N°
Estructura Nombre MH+ m/z
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n y— N NH >y° 2-(6-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-(1-metil-5-(5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 612,3
356
0^N^| KvAnH v>n^hs fV ^YNyMvN, ofAJ 2-(6-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo- 1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 654,3
357
n ^N^NH 'O^n^ho. Jv^o VnyV^n- 0 kJ F 2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-6-oxo-5-(3- (4-metilpiperazin-1-il)pirid-6-ilamino)-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-6,9- metanopirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 624,3
358
'"Oh n ,__ N NH v>^HOi rV ^ynyY^n. F 2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(6- metil-2,6-diazaspi ro[3.3]heptan-2-il)piridin-2- ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)- 3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)- ona 624,3
359
'O ^Vl %Anh Qy^ rV o KfJ F 3-(5-Fluoro-2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[6-(4-metil- piperazin-1-il)-pi ridazin-3-ilamino]-6-oxo-1,6- dihidro-pi ridin-3-i l}-fe nil)-6,7,8,9-tetra hidro-3H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]piridazin-4-ona 629,2
360
N-N^NH \l>rV o Ljl ________________________E___________________ 2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-6-oxo-5-(3- (4-metilpiperazin-1-il)piridazin-6-ilamino)-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-6,9- metanopirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 625,3
N°
Estructura Nombre MH+ m/z
361
— N‘‘n^nh C|fN rOHfV 0 F 3-(5-Fluoro-2-hidroxi metil-3-{1-metil-5-[6-(4- oxetan-3-il-pi perazi n-1-il)-piridazin-3-ilamino]-6- oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-6,7,8,9- tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]piridazin-4- ona 671,2
362
^Nri ^N^NH Qy^i rOHfV° o iLsfi F 2-(5-Fluoro-2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[6-(4- oxetan-3-il-piperazin-1 -il)-piridazin-3-ila mi no -6- oxo-1,6-dihidro-pi ridin-3-il}-fenil)-3,4,5,6,7,8- hexahidro-2H-benzo[4,5]tieno[2,3-c]pi ridin-1-ona 672,3
363
VnH vQ^oHOvi rV O UyJ F 2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-6-oxo-5-(3- (4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pi ridazin-6-ilamino)- 1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro- 6,9-metanopirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 667,3
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n -----y N NH V>n^hos Jy° ^NSj^/yVNH o IIJ F 2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(5-(5-(4- metilpi perazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 598,3
365
r^0 N*rYN'^J ___ 0isf^ ^\nyVvn. 0 LjsJ F Acetato de 4-fluoro-2-(1-metil-5-(5-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropi ridin-3-il)-6-( 1 -oxo-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 696,3
N°
Estructura Nombre MH+ m/z
366
j—. N^NH o L*J F 2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(5-(5-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 640,3
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^"a __ N NH ( A ^ /OH In V_//'N N f F 2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo- 1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro- [1,2,4]triazino[4,5-a]indol-1(2H)-ona 653,3
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'O ^Nn __ N NH V^N^N S0HJ^f° o F 2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(4- metilpi perazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro- [1,2,4]triazino[4,5-a]indol-1(2H)-ona 611,3
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^Nn __ N NH <C>^H0'i rV .AAn. o Kf? F 2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(4- (oxetan-3-il)-1,4-diazepan-1-il)piridin-2-ilamino)-6- oxo-1,6-dihidropi ridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 668,3
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1 0 n __ N NH o IlyJ F 2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(4-(4- metilpi perazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 612,3
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Estructura Nombre MH+ m/z
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°0^n/ ^ ^Nn ___ N NH o F 2-(5-Fluoro-2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(4- oxetan-3-il-[1,4]diazepan-1-il)-pi ridi n-2-ilamino]-6- oxo-1,6-dihidro-pi ridin-3-il}-fenil)-3,4,5,6,7,8- hexahidro-2H-benzo[4,5]tieno[2,3-c]pi ridin-1-ona 685,3
ADMINISTRACION DE COMPUESTOS DE FORMULA I
Los compuestos de la invencion pueden administrarse mediante cualquier via adecuada a la afeccion que debe tratarse. Las vlas adecuadas incluyen las vlas oral, parenteral (incluyendo subcutanea, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intradermica, intratecal y epidural), transdermica, rectal, nasal, topica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal. Para el tratamiento inmunosupresor local, los compuestos pueden administrarse mediante administracion intralesional, incluyendo la perfusion o puesta en contacto de otra manera del injerto con el inhibidor antes del trasplante. Se apreciara que la via preferida puede variar segun, por ejemplo, la afeccion del receptor. En el caso de que el compuesto se administre por via oral, puede formularse en forma de plldora, capsula, comprimido, etc., con un vehlculo o excipiente farmaceuticamente aceptable. En el caso de que el compuesto se administre por via parenteral, puede formularse con un vehlculo parenteral farmaceuticamente aceptable y en una forma inyectable de dosis unitaria, tal como se detalla a continuacion.
Una dosis para tratar pacientes humanos puede encontrarse comprendida en el intervalo de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg de compuesto de formula I. Una dosis tlpica puede ser de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg del compuesto. Una dosis puede administrarse una vez al dla (QID), dos veces al dla (BID), o mas frecuentemente, segun la farmacocinetica y propiedades farmacodinamicas, incluyendo la absorcion, distribucion, metabolismo y excrecion del compuesto particular. Ademas, los factores de toxicidad pueden influir sobre la dosis y regimen de administracion. En el caso de que se administre por via oral, la plldora, capsula o comprimido puede ingerirse diariamente o con menor frecuencia durante un periodo de tiempo especificado. El regimen puede repetirse durante varios ciclos de terapia.
METODOS DE TRATAMIENTO CON COMPUESTOS DE FORMULA I
Los compuestos de formula I de la presente invencion resultan utiles para tratar un paciente humano o animal que sufre de una enfermedad o trastorno que aparece por el crecimiento, funcionamiento o comportamiento celular anormal asociado a la cinasa Btk, tal como un trastorno inmunologico, enfermedad cardiovascular, infeccion vlrica, inflamacion, trastorno del metabolismo/endocrino o trastorno neurologico; de este modo puede tratarse mediante un metodo que comprende la administracion al mismo de un compuesto de la presente invencion como se define anteriormente. Un paciente humano o animal que sufre de cancer tambien se puede tratar mediante un metodo que comprende la administracion al mismo de un compuesto de la presente invencion como se define anteriormente. De ese modo puede mejorarse o aliviarse la afeccion del paciente.
Los compuestos de formula I pueden resultar utiles para el diagnostico o tratamiento in vitro, in situ e in vivo de celulas de mamlfero, organismos o afecciones patologicas asociadas, tales como la inflamacion sistemica y local, enfermedades inmunologicas-inflamatorias tales como artritis reumatoide, supresion inmunologica, rechazo del trasplante de organo, alergicas, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, dermatitis, asma, lupus eritematoso sistemico, slndrome de Sjogren, esclerosis multiple, esclerodermia/esclerosis sistemica, purpura trombocitopenica idiopatica (PTI), anticuerpos citoplasmaticos antineutrofilos (ACAN), vasculitis, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), psoriasis, y para efectos generales de proteccion de las articulaciones.
Los metodos de la invencion tambien incluyen tratar enfermedades tales como enfermedades artrlticas, tales como artritis reumatoide, artritis monoarticular, osteoartritis, artritis gotosa, espondilitis, enfermedad de Behget; septicemia, choque septico, choque endotoxico, septicemia por gram-negativas, septicemia por gram-positivas, y slndrome de choque toxico; slndrome de dano organico multiple como consecuencia de septicemia, traumatismos o hemorragia; trastornos oftalmicos, tales como conjuntivitis alergica, conjuntivitis vernal, uveitis y oftalmopatia asociada al tiroides; granuloma eosinofilico; trastornos pulmonares o respiratorios, tales como asma, bronquitis cronica, rinitis alergica, SDRA, enfermedad inflamatoria pulmonar cronica (por ejemplo, la enfermedad pulmonar obstructiva cronica), silicosis, sarcoidosis pulmonar, pleuresia, alveolitis, vasculitis, enfisema, neumonia, bronquiectasia, y toxicidad pulmonar del oxigeno; dano por reperfusion del miocardio, cerebro o extremidades; fibrosis, tal como fibrosis cistica; formation de queloides o formation de tejido cicatricial; ateroesclerosis; enfermedades autoinmunitarias, tales como lupus eritematoso sistemico (LES), tiroiditis autoinmunitaria, esclerosis multiple, algunas formas de diabetes, y
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slndrome de Reynaud; y trastornos de rechazo del trasplante, tales como GVHD y rechazo del aloinjerto; glomerulonefritis cronica; enfermedades intestinales inflamatorias, tales como la enfermedad intestinal inflamatoria cronica (EIIC), la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa y la enterocolitis necrotizante; dermatosis inflamatorias, tales como dermatitis por contacto, dermatitis atopica, soriasis, o urticaria; la fiebre y las mialgias debidas a infeccion; trastornos inflamatorios del sistema nervioso central o periferico, tales como meningitis, encefalitis, y lesiones cerebrales o de la medula espinal debidas a traumatismos menores; slndrome de Sjogren; enfermedades que implican diapedesis de los leucocitos; hepatitis alcoholica; neumonla bacteriana; enfermedades mediadas por el complejo de antlgeno-anticuerpo; choque hipovolemico; diabetes mellitus de tipo I; hipersensibilidad aguda y retardada; estados patologicos asociados a discrasia de los leucocitos y metastasis; lesiones termicas; slndromes asociados a la transfusion de granulocitos; y toxicidad inducida por citocinas.
Los metodos de la invencion pueden tener utilidad en el tratamiento de sujetos que sufren o pueden sufrir lesion por reperfusion, es decir, una lesion que resulta de situaciones en las que un tejido u organo experimenta un periodo de isquemia seguido de reperfusion. El termino “isquemia” se refiere a la anemia de un tejido localizado debida a la obstruction de la entrada de flujo de sangre arterial. La isquemia transitoria seguida de reperfusion da como resultado tlpicamente activation y transmigration de neutrofilos a traves del endotelio de los vasos sangulneos en el area afectada. La acumulacion de neutrofilos activados a su vez da como resultado la generation de metabolitos de oxlgeno reactivo, que danan componentes del tejido u organo afectado. Este fenomeno de “lesion por reperfusion” se asocia comunmente a condiciones tales como el ictus vascular (incluyendo la isquemia global y focal), el choque hemorragico, la isquemia o infarto de miocardio, el trasplante de organos, y el vasoespasmo cerebral. A tltulo ilustrativo, la lesion por reperfusion se produce al finalizar los procedimientos de derivation cardiaca o durante el paro cardiaco cuando el corazon, tras impedir que reciba sangre, empieza a reperfundirse. Se espera que la inhibition de la actividad de la Btk pueda dar como resultado un nivel reducido de lesion por reperfusion en estas situaciones.
FORMULACIONES FARMACEUTICAS
Con el fin de utilizar un compuesto de la presente invencion para el tratamiento terapeutico de mamlferos, incluyendo seres humanos, normalmente se formula segun la practica farmaceutica estandar en forma de una composition farmaceutica. Segun dicho aspecto de la invencion se proporciona una composition farmaceutica que comprende un compuesto de la presente invencion asociado a un diluyente o vehlculo farmaceuticamente aceptable.
Una formulation tlpica se prepara mediante la mezcla de un compuesto de la presente invencion y un vehlculo, diluyente o excipiente. Los vehlculos, diluyentes y excipientes adecuados son bien conocidos por el experto en la materia y entre ellos se incluyen materiales tales como carbohidratos, ceras, pollmeros solubles en agua y/o hinchables, materiales hidrofilos o hidrofobos, gelatina, aceites, disolventes, agua y similares. El vehlculo, diluyente o excipiente particular utilizado dependera de los medios y el fin para el que se esta aplicando el compuesto de la presente invencion. Los disolventes se seleccionan generalmente de los disolventes que el experto en la materia generalmente reconoce como seguros (GRAS) para la administration en un mamlfero. En general, los disolventes seguros son disolventes acuosos no toxicos, tales como agua y otros disolventes no toxicos que son solubles o miscibles en agua. Entre los disolventes acuosos adecuados se incluyen agua, etanol, propilenglicol, polietilenglicoles (por ejemplo PEG 400, PEG 300), etc., y mezclas de los mismos. Las formulaciones pueden incluir ademas uno o mas tampones, agentes estabilizadores, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspension, conservantes, antioxidantes, agentes opacificadores, deslizantes, adyuvantes de procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes y otros aditivos que se sabe que proporcionan una presentation elegante del farmaco (es decir, un compuesto de la presente invencion o composicion farmaceutica del mismo) o que ayudan en la fabricacion del producto farmaceutico (es decir, el medicamento).
Las formulaciones pueden prepararse utilizando procedimientos convencionales de disolucion y mezcla. Por ejemplo, la sustancia farmacologica en masa (es decir, el compuesto de la presente invencion o forma estabilizada del compuesto (por ejemplo un complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente de complejacion conocido) se disuelve en un disolvente adecuado en presencia de uno o mas de los excipientes descritos anteriormente. El compuesto de la presente invencion tlpicamente se formula en formas de dosificacion farmaceutica con el fin de proporcionar una dosificacion facilmente controlable del farmaco y para facilitar el cumplimiento del paciente del regimen prescrito.
La composicion (o formulacion) farmaceutica para la aplicacion puede empaquetarse de una diversidad de maneras segun el metodo utilizado para administrar el farmaco. Generalmente un artlculo para la distribution incluye un recipiente dentro del cual se ha depositado la formulacion farmaceutica en una forma apropiada. Los recipientes adecuados son bien conocidos por el experto en la materia y entre ellos se incluyen materiales tales como botellas (de plastico y de vidrio), sobres, ampollas, bolsas de plastico, cilindros metalicos, y similares. El recipiente tambien puede incluir un conjunto inviolable para evitar el acceso indiscreto al contenido del paquete. Ademas, sobre el recipiente se deposita una etiqueta que indica el contenido del recipiente. La etiqueta tambien puede incluir las advertencias correspondientes.
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Las formulaciones farmaceuticas de los compuestos de la presente invencion pueden prepararse para diversas vlas y tipos de administracion. Por ejemplo, un compuesto de formula I que presenta el grado deseado de pureza puede mezclarse opcionalmente con diluyentes, portadores, excipientes o estabilizadores farmaceuticamente aceptables (Remington's Pharmaceutical Sciences, (1980) 16a edicion, Osol A., editor), en forma de una formulacion liofilizada, polvos molidos o una disolucion acuosa. La formulacion puede llevarse a cabo mediante la mezcla a temperatura ambiente al pH apropiado, y al grado deseado de pureza, con vehlculos fisiologicamente aceptables, es decir, vehlculos que resultan no toxicos para los receptores a las dosis y concentraciones utilizadas. El pH de la formulacion depende principalmente del uso y concentracion particulares del compuesto, aunque puede estar comprendido entre aproximadamente 3 y aproximadamente 8. La formulacion en un tampon de acetato a pH 5 es una forma de realizacion adecuada.
El compuesto habitualmente puede almacenarse en forma de una composition solida, una formulacion liofilizada o como disolucion acuosa.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion se formulan, se dosifican y se administran de un modo, es decir en cantidades, concentraciones, programas, curso, vehlculos, y via de administracion, consistente con la buena practica medica. Entre los factores a considerar en el presente contexto se incluyen el trastorno particular bajo tratamiento, el mamlfero particular bajo tratamiento, la condition cllnica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de administracion del agente, el metodo de administracion, la programacion de la administracion, y otros factores conocidos por el medico. La “cantidad terapeuticamente eficaz” del compuesto que debe administrarse estara gobernada por dichas consideraciones y es la cantidad minima necesaria para mejorar o tratar el trastorno hiperproliferativo.
En terminos generales, la cantidad farmaceuticamente eficaz inicial del inhibidor administrado por via parenteral por cada dosis se encontrara comprendida en el intervalo de aproximadamente 0,01 y 100 mg/kg, es decir, de aproximadamente 0,1 y 20 mg/kg de peso corporal del paciente al dla, siendo el intervalo de inicio tlpico de compuesto utilizado de 0,3 a 15 mg/kg/dla.
Los diluyentes, vehlculos, excipientes y estabilizadores aceptables resultan no toxicos para los receptores a las dosis y concentraciones utilizadas, y entre ellos se incluyen tampones tales como fosfato, citrato y otros acidos organicos; antioxidantes, incluyendo acido ascorbico y metionina; conservantes (tales como cloruro de octadecildimetilbencil-amonio, cloruro de hexametonio, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio; fenol, alcohol butilico o bencilico; alquilparabenos tales como metil- o propil-parabeno; catecol, resorcinol, ciclohexanol, 3- pentanol, y m-cresol), polipeptidos de bajo peso molecular (menos de aproximadamente 10 restos); proteinas tales como albumina serica, gelatina o inmunoglobulinas; polimeros hidrofilos tales como polivinilpirrolidona; aminoacidos tales como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina, o lisina; monosacaridos, disacaridos y otros carbohidratos, incluyendo glucosa, manosa o dextrinas; agentes quelantes, tales como EDTA; azucares, tales como sacarosa, manitol, trehalosa, o sorbitol; contraiones formadores de sales, tales como sodio; complejos metalicos (por ejemplo complejos de Zn-proteina); y/o tensioactivos no ionicos tales como TWEEN™, PLURONICS™ o polietilenglicol (PEG). Los principios farmaceuticos activos tambien pueden atraparse en microcapsulas preparadas mediante, por ejemplo, tecnicas de coacervado o mediante polimerizacion interfacial, por ejemplo hidroximetilcelulosa o microcapsulas de gelatina y microcapsulas de poli-(metacrilato de metilo), respectivamente, en sistemas de administracion de farmaco coloidales (por ejemplo liposomas, microesferas de albumina, microemulsiones, nanoparticulas, y nanocapsulas) o en macroemulsiones. Estas tecnicas se dan a conocer en Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a edicion, Osol A, editor, (1980).
Pueden prepararse preparaciones de liberacion sostenida de compuestos de formula I. Entre los ejemplos adecuados de preparaciones de liberation sostenida se incluyen matrices semipermeables de polimeros hidrofobos solidos que contienen un compuesto de formula I, matrices las cuales se encuentran en forma de articulos conformados, por ejemplo peliculas o microcapsulas. Entre los ejemplos de matrices de liberacion sostenida se incluyen poliesteres, hidrogeles (por ejemplo poli(metacrilato de 2-hidroxietilo) o poli(alcohol vinilico), polilactidas (patente US n° 3.773.919), copolimeros de acido L-glutamico y L-glutamato de gamma-etilo, copolimeros de etileno- acetato de vinilo no degradables, copolimeros de acido lactico-acido glicolico degradables tales como Lupron Depot™ (microesferas inyectables compuestas de copollmero de acido lactico-acido glicolico y acetato de leuprolida) y acido poli-D-(-)-3-hidroxibutlrico.
Entre las formulaciones se incluyen aquellas adecuadas para las vlas de administracion indicadas en la presente memoria. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificacion unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los metodos bien conocidos de la tecnica farmaceutica. Las tecnicas y formulaciones se encuentran generalmente en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Entre dichos metodos se incluye la etapa de asociar el principio activo con el portador que constituye uno o mas ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e Intimamente el principio activo con portadores llquidos o portadores solidos finamente divididos o ambos y despues, en caso necesario, conformando el producto.
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Las formulaciones de un compuesto de formula I adecuadas para la administracion oral pueden prepararse en forma de unidades discretas, tales como plldoras, capsulas, trociscos o tabletas, conteniendo cada una una cantidad predeterminada de un compuesto de formula I. Los comprimidos prensados pueden prepararse comprimiendo en un aparato adecuado el principio activo en una forma de flujo libre, tal como unos polvos o granulos, mezclados opcionalmente con un ligante, lubricante, diluyente inerte, conservante, tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando en un aparato adecuado una mezcla del principio activo en polvo humedecido con un diluyente llquido inerte. Los comprimidos pueden recubrirse opcionalmente o ranurarse y opcionalmente se formulan de manera que proporcionen una liberation lenta o controlada del principio activo a partir de los mismos. Para el uso oral pueden prepararse comprimidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, capsulas duras o blandas, por ejemplo capsulas de gelatina, jarabes o elixires. Las formulaciones de compuestos de formula I destinadas a la utilization oral pueden prepararse segun cualquier metodo conocido de la tecnica de preparation de composiciones farmaceuticas y estas composiciones pueden contener uno o mas agentes, incluyendo agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar una preparacion de sabor agradable. Son aceptables los comprimidos que contienen el principio activo mezclado con excipiente farmaceuticamente aceptable no toxico que resultan adecuados para la preparacion comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio o sodio, lactosa, fosfato de calcio o sodio, agentes de granulation y disgregacion, tales como almidon de malz o acido alglnico, agentes ligantes, tales como almidon, gelatina o goma arabiga, y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, acido estearico o talco. Los comprimidos pueden estar no recubiertos o pueden recubrirse mediante tecnicas conocidas, incluyendo el microencapsulado para retardar la disgregacion y adsorcion en el tubo digestivo y proporcionar, de esta manera, una action sostenida durante un periodo mas prolongado. Por ejemplo, puede utilizarse un material de retardo temporal, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera.
Para el tratamiento ocular o de otros tejidos externos, por ejemplo la boca y la piel, las formulaciones preferentemente se aplican en forma de pomada topica o crema que contiene el principio o principios activos en una cantidad de por ejemplo 0,075 a 20% p/p. En el caso de que se formule como una pomada, los principios activos pueden utilizarse con una base de pomada paraflnica o miscible en agua. Alternativamente, los principios activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir un alcohol polihidroxilado, es decir, un alcohol con dos o mas grupos hidroxilo, tal como propilenglicol, butan-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, y polietilenglicol (incluyendo PEG-400), y mezclas de los mismos. Las formulaciones topicas pueden incluir deseablemente un compuesto que incrementa la absorcion o penetration del principio activo en la piel u otras areas afectadas. Entre los ejemplos de dichos intensificadores de la penetration dermica se incluyen el dimetilsulfoxido y analogos relacionados. La fase aceitosa de las emulsiones de la presente invention puede estar constituida de ingredientes conocidos de una manera conocida. Aunque la fase puede comprender meramente un emulsionante, deseablemente comprende una mezcla de por lo menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con tanto una grasa como un aceite. Preferentemente se incluye un emulsionante hidrofilo conjuntamente con un emulsionante lipofilo que actua como estabilizador. Tambien resulta preferente incluir tanto un aceite como una grasa. Conjuntamente, el emulsionante o emulsionantes con o sin uno o mas estabilizadores constituyen la denominada cera emulsionante, y la cera conjuntamente con el aceite y la grasa constituyen la denominada base de pomada emulsionante que forma la fase dispersada aceitosa de las formulaciones de crema. Entre los emulsionantes y estabilizadores de emulsion adecuados para la utilizacion en la formulation de la invencion se incluyen Tween®-60, Span®-80, alcohol cetoestearllico, alcohol bencllico, alcohol miristllico, monoestearato de glicerilo y laurilsulfato sodico.
Las suspensiones acuosas de compuestos de formula I contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la preparacion de suspensiones acuosas. Entre dichos excipientes se incluyen un agente de suspension, tal como carboximetilcelulosa sodica, croscarmelosa, povidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sodico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arabiga, y agentes dispersantes o humectantes, tales como un fosfatido natural (por ejemplo lecitina), un producto de condensation de un oxido de alquileno con un acido graso (por ejemplo estearato de polioxietileno), un producto de condensacion de oxido de etileno con un alcohol alifatico de cadena larga (por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol), un producto de condensacion de oxido de etileno con un ester parcial derivado de un acido graso y un anhldrido de hexitol (por ejemplo monooleato de polioxietilen- sorbitan). La suspension acuosa tambien puede contener uno o mas conservantes, tales como p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo, uno o mas agentes colorantes, uno o mas agentes saborizantes y uno o mas agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las composiciones farmaceuticas de compuestos de formula I pueden encontrarse en forma de una preparacion inyectable esteril, tal como una suspension acuosa u oleaginosa inyectable esteril. Esta suspension puede formularse segun la tecnica conocida utilizando los agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspension que se han indicado anteriormente. La preparacion inyectable esteril tambien puede ser una disolucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no toxico, tal como una disolucion en 1,3-butanodiol o preparado en forma de unos polvos liofilizados. Entre los vehlculos y disolventes aceptables que pueden utilizarse se encuentran el agua, la disolucion de Ringer y la disolucion isotonica de cloruro sodico. Ademas, pueden utilizarse convencionalmente aceites fijos esteriles como disolvente o medio de suspension. Con este fin puede utilizarse cualquier aceite fijo suave, incluyendo mono- o digliceridos sinteticos.
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Ademas, de manera similar pueden utilizarse acidos grasos, tales como el acido oleico, en la preparacion de los inyectables.
La cantidad de principio activo que puede combinarse con el material portador para producir una forma de dosificacion unica variara dependiendo del huesped tratado y el modo de administracion particular. Por ejemplo, una formulacion de liberacion retardada destinada a la administracion oral en el ser humano puede contener aproximadamente 1 a 1000 mg de material activo combinado con una cantidad apropiada y conveniente de material portador que puede variar entre aproximadamente 5% y aproximadamente 95% de la composicion total (peso:peso). La composicion farmaceutica puede prepararse para proporcionar cantidades facilmente medibles para la administracion. Por ejemplo, una disolucion acuosa destinada a la infusion intravenosa puede contener entre aproximadamente 3 y 500 mg del principio activo por cada mililitro de disolucion con el fin de que pueda realizarse la infusion de un volumen adecuado a una velocidad de aproximadamente 30 ml/h.
Entre las formulaciones adecuadas para la administracion parenteral se incluyen las disoluciones para inyeccion esteriles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostaticos y solutos que convierten la formulacion en isotonica con la sangre del receptor deseado, y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspension y agentes espesantes.
Las formulaciones adecuadas para la administracion topica en el ojo tambien incluyen colirios en los que el principio activo ha sido disuelto o suspendido en un portador adecuado, especialmente un disolvente acuoso para el principio activo. El principio activo preferentemente se encuentra presente en dichas formulaciones en una concentration de aproximadamente 0,5 a 20% p/p, por ejemplo de aproximadamente 0,5 a 10% p/p, por ejemplo de aproximadamente 1,5% p/p.
Entre las formulaciones adecuadas para la administracion topica en la boca se incluyen pastillas que comprenden el principio activo en una base saborizada, habitualmente sacarosa y goma arabiga o tragacanto; pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arabiga, y colutorios que comprenden el principio activo en un portador llquido adecuado.
Las formulaciones para la administracion rectal pueden presentarse en forma de un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.
Las formulaciones adecuadas para la administracion intrapulmonar o nasal presentan un tamano de partlcula comprendido en el intervalo de, por ejemplo, 0,1 a 500 micrometres (incluyendo tamanos de partlcula en un intervalo de 0,1 y 500 micrometres en incrementos micrometricos tales como 0,5, 1, 30 micrometres, 35 micrometres, etc.), que se administran mediante inhalation rapida por el conducto nasal o mediante inhalation por la boca, de manera que alcancen los sacos alveolares. Entre las formulaciones adecuadas se incluyen disoluciones acuosas o aceitosas del principio activo. Las formulaciones adecuadas para la administracion mediante aerosol o polvos secos pueden prepararse siguiendo metodos convencionales y pueden administrarse con otros agentes terapeuticos, tales como compuestos utilizados hasta hoy en el tratamiento o profilaxis de trastornos tales como los descritos posteriormente.
Las formulaciones adecuadas para la administracion vaginal pueden presentarse en forma de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverization que contengan, ademas del principio activo, portadores que se sabe en la tecnica que son apropiados.
Las formulaciones pueden empaquetarse en recipientes unidosis o multidosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en un estado seco mediante congelation (liofilizado) que requiere unicamente la adicion del portador llquido esteril, por ejemplo agua, para la inyeccion inmediatamente antes de la utilization. Las disoluciones y suspensiones para inyeccion extemporaneas se preparan a partir de polvos esteriles, granulos y comprimidos del tipo anteriormente indicado. Las formulaciones de dosificacion unitaria preferentes son las que contienen una dosis diaria o subdosis diaria unitaria, tal como se ha indicado anteriormente en la presente memoria, o una fraction apropiada de la misma, del principio activo.
La invention proporciona ademas composiciones veterinarias que comprenden por lo menos un principio activo tal como se ha definido anteriormente, conjuntamente con un portador veterinario para el mismo. Los portadores veterinarios son materiales utiles para el fin de administrar la composicion y pueden ser materiales solidos, llquidos o gaseosos que de otra manera son inertes o aceptables en la tecnica veterinaria y que son compatibles con el principio activo. Estas composiciones veterinarias pueden administrarse por via parenteral, oral o mediante cualquier otra via deseada.
TERAPIA DE COMBINACION
Los compuestos de formula I pueden utilizarse solos o en combination con otros agentes terapeuticos para el tratamiento de una enfermedad o trastorno indicado en la presente memoria, tal como la inflamacion o un trastorno hiperproliferativo (por ejemplo el cancer). En determinadas formas de realization, un compuesto de formula I se combina en una formulacion de combinacion farmaceutica o regimen de dosificacion, como terapia de combinacion,
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con un segundo compuesto terapeutico que presenta propiedades antiinflamatorias o antihiperproliferativas o que resulta util para tratar una inflamacion, trastorno de la respuesta inmunologica o trastorno hiperproliferativo (por ejemplo cancer). El segundo agente terapeutico puede ser un agente antiinflamatorio AINE. El segundo agente terapeutico puede ser un agente quimioterapeutico. El segundo compuesto de la formulacion de combinacion farmaceutica o regimen de dosificacion preferentemente presenta actividades complementarias a las del compuesto de formula I, de manera que no se afecten adversamente uno a otro. Dichos compuestos se encuentran convenientemente presentes en combinacion en cantidades que resultan eficaces para el proposito deseado. En una forma de realizacion, una composicion de la presente invencion comprende un compuesto de formula I, o un estereoisomero, tautomero, solvato, metabolito, o sal farmaceuticamente aceptable o profarmaco del mismo, en combinacion con un agente terapeutico, tal como un AINE.
La terapia de combinacion puede administrarse en forma de un regimen simultaneo o secuencial. En el caso de que se administre secuencialmente, la combinacion puede administrarse en dos o mas administraciones. La administration combinada incluye la coadministracion, la utilization de formulaciones separadas o una unica formulacion farmaceutica, y la administracion consecutiva en cualquier orden, en la que preferentemente se deja un periodo de tiempo mientras ambos (o todos) los agentes activos ejercen simultaneamente sus actividades biologicas.
Las dosis adecuadas para cualquiera de los agentes coadministrados anteriores son las utilizadas actualmente y pueden reducirse debido a la action combinada (sinergia) del agente recien identificado y otros agentes o tratamientos terapeuticos.
La terapia de combinacion puede proporcionar “sinergia” y demostrar ser “sinergica”, es decir, el efecto producido al utilizar conjuntamente los principios activos es mayor que la suma de los efectos que resultan de utilizar los compuestos por separado. Puede conseguirse un efecto sinergico en el caso de que los ingredientes activos: (1) se coformulen y se administren o liberen simultaneamente en una formulacion de dosis unitaria combinada, (2) se administren alternadamente o en paralelo como formulaciones separadas, o (3) mediante algun otro regimen. En el caso de que se administren en una terapia alternada, puede producirse un efecto sinergico en el caso de que los compuestos se administren o se liberen secuencialmente, por ejemplo mediante inyecciones diferentes en jeringas separadas, plldoras o capsulas separadas, o infusiones separadas. En general, durante la terapia alternada, se administra secuencialmente una dosis eficaz de cada principio activo, es decir, en serie, mientras que en la terapia de combinacion, se administran conjuntamente las dosis eficaces de dos o mas ingredientes activos.
En una forma de realizacion particular de terapia, un compuesto de formula I, o un estereoisomero, tautomero, solvato, metabolito, o sal farmaceuticamente aceptable o profarmaco del mismo, puede combinarse con otros agentes terapeuticos, hormonales o de anticuerpos tales como los indicados en la presente memoria, as! como combinarse con terapia quirurgica y radioterapia. De esta manera, las terapias de combinacion segun la presente invencion comprenden la administracion de por lo menos un compuesto de formula I, o un estereoisomero, tautomero, solvato, metabolito, o sal farmaceuticamente aceptable o profarmaco del mismo, y la utilizacion de por lo menos otro metodo de tratamiento del cancer. La cantidad del compuesto o compuestos de formula I y el otro u otros agentes terapeuticos farmaceuticamente activos y los tiempos relativos de administracion se seleccionan con el fin de alcanzar el efecto terapeutico combinado que se desea.
METABOLITOS DE COMPUESTOS DE FORMULA I
Tambien caen dentro del alcance de la presente invencion los productos metabolicos in vivo de formula I descritos en la presente memoria. Dichos productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidation, reduction, hidrolisis, amidacion, desamidacion, esterificacion, desesterificacion, escision enzimatica, y similar, del compuesto administrado. En consecuencia, la invencion incluye metabolitos de compuestos de formula I, incluyendo compuestos producidos mediante un procedimiento que comprende poner en contacto un compuesto de esta invencion con un mamlfero durante un periodo de tiempo suficiente para producir un producto metabolico del mismo.
Los productos metabolitos tlpicamente se identifican mediante la preparation de un isotopo radiomarcado (por ejemplo 14C o 3H) de un compuesto de la invencion, administrandolo por via parenteral en una dosis detectable (por ejemplo superior a aproximadamente 0,5 mg/kg) en un animal, tal como una rata, raton, cobaya, mono, o ser humano, permitiendo suficiente tiempo para que se produzca el metabolismo (tlpicamente entre aproximadamente 30 segundos y 30 horas) y aislando sus productos de conversion a partir de orina, sangre u otras muestras biologicas. Estos productos son faciles de aislar ya que se encuentran marcados (otros se alslan mediante la utilizacion de anticuerpos capaces de unirse a epltopos que sobreviven en el metabolito). Las estructuras del metabolito se determinan de manera convencional, por ejemplo mediante analisis de MS, LC/MS o RMN. En general, el analisis de los metabolitos se lleva a cabo de la misma manera que los estudios convencionales de metabolismo de farmacos bien conocidos por el experto en la materia. Los productos metabolitos, con la condicion de que no se observen de otra manera in vivo, resultan utiles en ensayos de diagnostico para la administracion terapeutica de los compuestos de la invencion.
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ARTiCULOS MANUFACTURADOS
En otra forma de realizacion de la invencion, se proporciona un artlcuio manufacturado o “kit", que contiene materiales utiles para el tratamiento de las enfermedades y trastornos descritos anteriormente. En una forma de realizacion, el kit comprende un recipiente que comprende un compuesto de formula I, o un estereoisomero, tautomero, solvato, metabolito, o sal farmaceuticamente aceptable o profarmaco del mismo. El kit puede comprender ademas una etiqueta o prospecto sobre el recipiente o asociado al mismo. El termino “prospecto" se utiliza para referirse a las instrucciones incluidas habitualmente en paquetes comerciales de productos terapeuticos, que contiene informacion sobre las indicaciones, uso, dosis, administracion, contraindicaciones y/o advertencias referentes a la utilizacion de dichos productos terapeuticos. Entre los recipientes adecuados se incluyen, por ejemplo, botellas, viales, jeringas, paquetes blister, etc. El recipiente puede formarse a partir de una diversidad de materiales, tales como vidrio o plastico. El recipiente puede contener un compuesto de formula I o una formulacion del mismo que resulta eficaz para tratar la afeccion y puede presentar una abertura de acceso esteril (por ejemplo, el recipiente puede ser una bolsa de disolucion intravenosa o un vial con un tapon perforable con una aguja de inyeccion hipodermica). Por lo menos un agente activo en la composicion es un compuesto de formula I. La etiqueta o prospecto indica que la composicion se utiliza para tratar la condicion de eleccion, tal como cancer. Ademas, la etiqueta o prospecto puede indicar que el paciente que debe ser tratado presenta un trastorno, tal como un trastorno hiperproliferativo, neurodegeneracion, hipertrofia cardiaca, dolor, migrana o una enfermedad o suceso neurotraumatico. En una forma de realizacion, la etiqueta o prospecto indica que la composicion que comprende un compuesto de formula I puede utilizarse para tratar un trastorno resultante del crecimiento celular anormal. La etiqueta o prospecto puede indicar ademas que la composicion puede utilizarse para tratar otros trastornos. Alternativamente, o adicionalmente, el articulo manufacturado puede comprender ademas un segundo recipiente que comprende un tampon farmaceuticamente aceptable, tal como agua bacteriostatica para inyeccion (ABPI), disolucion salina tamponada con fosfato, disolucion de Ringer y disolucion de dextrosa. Puede incluir ademas otros materiales deseables desde un punto de vista comercial o del usuario, incluyendo otros tampones, diluyentes, filtros, agujas, y jeringas.
El kit puede comprender ademas instrucciones para la administracion del compuesto de formula I y, si esta presente, la segunda formulacion farmaceutica. Por ejemplo, si el kit comprende una primera composicion que comprende un compuesto de formula I y una segunda formulacion farmaceutica, el kit puede comprender ademas instrucciones para la administracion simultanea, secuencial o separada de la primera y segunda composiciones farmaceuticas a un paciente que lo requiera.
En otra forma de realizacion, los kits son adecuados para la administracion de formas orales solidas de un compuesto de formula I, tales como comprimidos o capsulas. Dicho kit preferentemente incluye varias dosis unitarias. Dichos kits pueden incluir una tarjeta con las dosis dispuestas en el orden de su uso pretendido. Un ejemplo de este kit es un “paquete blister". Los paquetes blister son bien conocidos de la industria del envasado y se utilizan ampliamente para el envasado de las formas de dosificacion farmaceutica unitarias. Si se desea, puede proporcionar una ayuda mnemotecnica, por ejemplo en forma de numeros, letras u otras marcas o con un inserto de calendario, que senale los dias en el programa de tratamiento en los que pueden administrarse las dosis.
Segun una forma de realizacion, un kit puede comprender (a) un primer recipiente con un compuesto de formula I contenido en el mismo, y opcionalmente (b) un segundo recipiente con una segunda formulacion farmaceutica contenida en el mismo, en el que la segunda formulacion farmaceutica comprende un segundo compuesto con actividad antihiperproliferativa. Alternativamente, o adicionalmente, el kit puede comprender ademas un tercer recipiente que comprende un tampon farmaceuticamente aceptable, tal como agua bacteriostatica para inyeccion (ABPI), disolucion salina tamponada con fosfato, disolucion de Ringer y disolucion de dextrosa. Puede incluir ademas otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y del usuario, incluyendo otros tampones, diluyentes, filtros, agujas, y jeringas.
En determinadas formas de realizacion en las que el kit comprende una composicion de formula I y un segundo agente terapeutico, el kit puede comprender un recipiente para contener las composiciones separadas, tal como una botella dividida o un paquete de aluminio dividido; sin embargo, las composiciones separadas tambien pueden estar contenidas dentro de un unico recipiente no dividido. Tipicamente, el kit comprende instrucciones para la administracion de los componentes separados. La forma del kit resulta particularmente ventajosa en el caso de que los componentes separados se administren preferentemente en formas de dosificacion diferentes (por ejemplo oral y parenteral), se administren a intervalos de administracion diferentes, o en el caso de que el medico prescriptor desee titular los componentes individuales de la combinacion.
PREPARACION DE COMPUESTOS DE FORMULA I
Los compuestos de formula I pueden sintetizarse mediante rutas sinteticas que incluyen procedimientos analogos a los bien conocidos en la tecnica quimica, particularmente a partir de la description contenida en la presente memoria, y aquellos para otros heterociclos descritos en: Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editores Katritzky y Rees, Elsevier, 1997, por ejemplo, Volumen 3; Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985); Helvetica Chimica Acta 41:1052-60, (1958); Arzneimittel-Forschung 40(12):1328-31, (1990), cada uno de los cuales
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se incorpora expresamente como referenda. Los materiales de partida se encuentran generalmente disponibles de fuentes comerciales, tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) o se preparan facilmente utilizando metodos bien conocidos por el experto en la materia (por ejemplo se preparan mediante metodos descritos generalmente en Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (ed. 1967-2006), o Beilsteins Handbuch der organischn Chemie 4, aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, incluyendo los suplementos (tambien disponibles en la base de datos en llnea Beilstein).
Las transformaciones de qulmica sintetica y metodologlas de grupo protector (proteccion y desproteccion) utiles para sintetizar los compuestos de formula I y los reactivos e intermedios necesarios son conocidos en la tecnica, y entre ellos se incluyen, por ejemplo, los descritos en R. Larock, Comprehensive Organic T ransformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene y P.G.M. Wutts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., John Wiley and Sons (1999), y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), y ediciones posteriores de la misma.
Los compuestos de formula I pueden prepararse individualmente o como bibliotecas de compuestos que comprenden por lo menos 2, por ejemplo 5 a 1.000 compuestos, o 10 a 100 compuestos. Las bibliotecas de compuestos de formula I pueden prepararse mediante un enfoque combinatorio de 'division y mezcla' o mediante multiples slntesis en paralelo utilizando qulmica de fase en disolucion o de fase solida, mediante procedimientos conocidos por el experto en la materia. De esta manera, segun un aspecto adicional de la invention se proporciona una biblioteca de compuestos que comprende por lo menos 2 compuestos, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Las figuras y los ejemplos proporcionan metodos ejemplificativos para preparar compuestos de formula I. El experto en la materia apreciara que pueden utilizarse otras rutas sinteticas para sintetizar los compuestos de formula I. Aunque se ilustran materiales de partida y reactivos especlficos y se comentan en las Figuras y Ejemplos, pueden sustituirse facilmente por otros materiales de partida y reactivos, proporcionando una diversidad de derivados y/o condiciones de reaction. Ademas, muchos de los compuestos ejemplificativos preparados mediante los metodos descritos pueden modificarse adicionalmente a partir de la presente description utilizando qulmica convencional bien conocida por el experto en la materia.
Durante la preparacion de compuestos de formula I, puede resultar necesaria la proteccion de funcionalidades alejadas (por ejemplo aminas primarias o secundarias) de los intermedios. La necesidad de esta proteccion variara segun la naturaleza de la funcionalidad alejada y de las condiciones de los metodos de preparation. Entre los grupos protectores de amino adecuados se incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). La necesidad de dicha proteccion sera facilmente determinada por el experto en la materia. Para una descripcion general de los grupos protectores y su utilization, ver T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
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Procedimientos preparativos generales
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Procedi miento general A
Acoplamiento de Suzuki
X = Br, Cl
X = Br, Cl
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B-5
B-2 + A-2
Reaccion de Suzuki Z'
A-1 + B-5
A-3
La reaccion de acoplamiento de tipo Suzuki es util para formar enlaces carbono-carbono para unir los anillos de los compuestos de formula I e intermedios tales como A-3 (Suzuki (1991) Pure Appl. Chem. 63:419-422; Miyaura y Suzuki (1979) Chem. Reviews 95(7):2457-2483; Suzuki (1999) J. Organometal. Chem. 576:147-168). El acoplamiento de Suzuki es una reaccion de acoplamiento cruzado mediada por paladio de un haluro de arilo, tal como B-2 o B-5, con un acido boronico tal como A-1 o A-2. Por ejemplo, B-2 puede combinarse con aproximadamente 1,5 equivalentes de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) y disolverse en aproximadamente 3 equivalentes de carbonato sodico en forma de una disolucion 1 molar en agua y un volumen igual de acetonitrilo. Se anade la cantidad catalltica, o mas, de un reactivo de paladio de valencia baja, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II). En algunos casos se utiliza acetato de potasio en lugar de carbonato sodico para ajustar el pH de la capa acuosa. A continuacion, la reaccion se calienta a aproximadamente 140°C- 150°C bajo presion en un reactor de microondas, tal como el Biotage Optimizer (Biotage, Inc.) durante 10 a 30 minutos. Se extrae el contenido con acetato de etilo u otro disolvente organico. Tras la evaporacion de la capa organica, puede purificarse el ester de boro A-1 en sllice o mediante HPLC de fase inversa. Los sustituyentes Y1, Y2, R°y R6 son los definidos, o formas o precursores protegidos de los mismos. De manera similar, el intermedio de bromuro B-5 puede boronilarse, proporcionando A-2. Los sustituyentes Y, Y, R, R, R, R, Z, Z, Z, Z y X son los definidos, o formas o precursores protegidos de los mismos.
El acoplamiento de Suzuki de B-2 y A-2, o de A-1 y B-5, proporciona compuesto de formula I o intermedio A-3. El ester (o acido) boronico (1,5 eq.) A-1 o A-2 y un catalizador de paladio, tal como cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,05 eq.) se anade a una mezcla de intermedio halo (1 eq.) B-2 o B-5 en acetonitrilo y disolucion acuosa 1 M de carbonato sodico (volumen igual al de acetonitrilo). Se calienta la mezcla de reaccion a aproximadamente 150°C en un microondas durante aproximadamente 15 min. La LC/MS indica cuando se ha completado la reaccion. Se anade agua a la mezcla, y el producto precipitado se filtra y se purifica mediante HPLC, para dar el producto A-3. Los sustituyentes R , R y R pueden ser R , R y R tal como se han definido, o formas o precursores protegidos de los mismos.
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Puede utilizarse una diversidad de catalizadores de paladio durante la etapa de acoplamiento de Suzuki. Pueden utilizarse diversos catalizadores de baja valencia, de Pd(II) y de Pd(0) en la reaccion de acoplamiento de Suzuki, incluyendo PdCl2(PPh3)2, Pd(t-Bu)3, PdCh dppf CH2C2 Pd(PPh3)4, Pd(OAc)/PPh3, C^Pd^PetOb, Pd(DIPHOS)2, Cl2Pd(Bipy), [PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2, Cl2Pd[P(o-tol)3]2, Pd2(dba)3/P(o-tol)3, Pd2(dba)/P(furyl)3, Cl2Pd[P(furilo)3]2, Cl2Pd(PMePh2)2, Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2, Cl2Pd[P(C6F6)3]2, Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2, Cl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2, y catalizadores encapsulados Pd EnCat™ 30, Pd EnCat™ TPP30, y Pd(lI)EnCat™ BInAp30 (documento uS 2004/0254066).
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Procedimiento general B Reaccion de Buchwald
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Reaccion de Buchwald
X = Br, Cl
X = Br, Cl
B-2
La reaccion de Buchwald resulta util para aminar los intermedios 6-bromo B-1 (Wolf y Buchwald (2004) Org. Synth Coll. Vol. 10:423; Paul et al (1994) Jour. Amer. Chem. Soc. 116:5969-5970). A una disolucion de intermedio halo B-1 en DMF se anadio la amina apropiada R5-NH2 (200% en moles), Cs2CO3 (50% en moles), Pd2(dba)3 (5% en moles) y XANTPHOS (10% en moles). La reaccion se calento a aproximadamente 110°C bajo presion en un reactor de microondas Biotage Optimizer durante aproximadamente 30 min. La disolucion resultante se concentro a vacfo, proporcionando B-2. Pueden ser utiles otros catalizadores de paladio y ligandos de fosfina.
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Tambien pueden prepararse intermedios N-aril-amida B-5 bajo condiciones de Buchwald con intermedios de amida clclica B-3 y bromuros de arilo B-4.
La figura 1 muestra una ruta sintetica ejemplar para preparar compuestos de 6-cloro,4-amino piridazinona, incluyendo 6-cloro-4-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)piridazin-3(2H)-ona 101f, a partir de acido 3-nitropirazol-5-carboxllico.
La figura 2 muestra una ruta sintetica ejemplar hacia compuestos de amida-fenil boronato triclclicos, incluyendo 2-(2- metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 101m, a partir de 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol.
La figura 3 muestra una ruta sintetica ejemplar hacia compuestos de amida-fenil bromuro triclclicos, incluyendo acetato de 2-bromo-6-(1-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidrobenzotieno[2,3-c]piridin-2(1H)-il)bencilo 104h, a partir de acido 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxllico.
La figura 4 muestra otra ruta sintetica ejemplar hacia compuestos de amida-fenil bromuro triclclicos, incluyendo 6,6- dimetil-3,4,6,7-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-c]piridin-1(2H)-ona 105i, a partir de 3-metilciclopent-2-enona.
La figura 5 muestra una ruta sintetica ejemplar hacia compuestos de 1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidropirido[3,4-b]indolizin-1(2H)-ona triclclicos como esteres de boronato, incluyendo acetato de 2-(1-oxo- 3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[3,4-ib]indolizin-2(1H-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 118f, a partir de acido 5,6,7,8-tetrahidroindolizin-2-carboxllico.
La figura 6 muestra una ruta sintetica ejemplar hacia el intermedio acetato de 2-bromo-4-fluoro-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 198d a partir de 1,3-dibromo-5-fluoro-2-yodobenceno.
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La figura 7 muestra una ruta sintetica ejemplar hacia el intermedio acetato de 4-fluoro-2-(1-metil-5-(5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol- 2(1H)-il)bencilo 198g.
La figura 8 muestra una ruta sintetica ejemplar hacia el intermedio acetato de 5-fluoro-2-(1-metil-5-(5-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-di hidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropi razino[1,2-a]indol- 2(1 H)-il)bencilo 210e.
La figura 9 muestra una ruta sintetica ejemplar hacia el intermedio 5-[5-fluoro-2-(acetoximetil)-3-(1-metil-5-{[5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino-6-oxi-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1 (9),2(7)- dien-6-ona 212c.
METODOS DE SEPARACION
En los metodos para preparar compuestos de Formula I, puede ser ventajoso separar productos de reaccion entre si y/o de materiales de partida. Los productos deseados de cada etapa o serie de etapas se separan y/o purifican hasta el grado deseado de homogeneidad mediante tecnicas habituales en la tecnica. Tlpicamente, tales separaciones implican extraccion de multiples fases, cristalizacion en un disolvente o mezcla de disolventes, destilacion, sublimacion, o cromatografla. La cromatografla puede implicar cualquier numero de metodos, incluyendo, por ejemplo: fase inversa y fase normal; exclusion por tamanos; intercambio ionico; metodos y aparato de cromatografla de llquidos de presion elevada, media y baja; analltica de pequena escala; de lecho movil simulado (SMB) y cromatografla de capa fina o gruesa preparativa, as! como tecnicas de cromatografla de capa fina de pequena escala y ultrarrapida.
Otra clase de metodos de separacion implica el tratamiento de una mezcla con un reactivo seleccionado para unirse a o hacer separable de otro modo un producto deseado, material de partida sin reaccionar, subproducto de reaccion, o similar. Tales reactivos incluyen adsorbentes o absorbentes tales como carbon activado, tamices moleculares, medios de intercambio ionico, o similares. Como alternativa, los reactivos pueden ser acidos en el caso de un material basico, bases en el caso de un material acido, reactivos de union tales como anticuerpos, protelnas de union, quelantes selectivos tales como eteres corona, reactivos de extraccion de iones llquido-llquido (LIX), o similares. La seleccion de los metodos apropiados de separacion depende de la naturaleza de los materiales implicados, tales como punto de ebullicion y peso molecular en destilacion y sublimacion, presencia o ausencia de grupos funcionales polares en cromatografla, estabilidad de materiales en medios acidos y basicos en extraccion de multiples fases, y similares.
Las mezclas diastereomericas se pueden separar en sus diastereomeros individuales en base a sus diferencias qulmicas y fisicoqulmicas mediante metodos bien conocidos por los expertos en la materia, tales como mediante cromatografla y/o cristalizacion fraccionada. Los enantiomeros se pueden separar convirtiendo la mezcla enantiomerica en una mezcla diastereomerica mediante reaccion con un compuesto opticamente activo apropiado (por ejemplo, auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de acido de Mosher), separando los diastereomeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereoisomeros individuales en los enantiomeros puros correspondientes. Tambien, algunos de los compuestos de la presente invencion pueden ser atropisomeros (por ejemplo, biarilos sustituidos), y se consideran parte de esta invencion. Los enantiomeros tambien se pueden separar mediante uso de una columna de HPLC quiral.
Un estereoisomero individual, por ejemplo un enantiomero, sustancialmente libre de su estereoisomero se puede obtener mediante resolution de la mezcla racemica usando un metodo tal como formation de diastereomeros usando agentes de resolucion opticamente activos (Eliel, E. y Wilen, S. “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302). Las mezclas racemicas de compuestos quirales de la invencion se pueden separar y aislar mediante cualquier metodo adecuado, incluyendo: (1) formacion de sales diastereomericas ionicas con compuestos quirales y separacion mediante cristalizacion fraccionada u otros metodos, (2) formacion de compuestos diastereomericos con agentes derivatizantes quirales, separacion de los diastereomeros, y conversion en los estereoisomeros puros, y (3) separacion de los estereoisomeros sustancialmente puros o enriquecidos directamente en condiciones quirales. Vease: “Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology”, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993).
Bajo el metodo (1), las sales diastereomericas se pueden formar mediante reaccion de bases quirales enantiomericamente puras tales como brucina, quinina, efedrina, estricnina, a-metil-b-feniletilamina (anfetamina), y similar, con compuestos asimetricos que portan una funcionalidad acida, tal como acido carboxllico y acido sulfonico. Las sales diastereomericas se pueden inducir a que se separen mediante cristalizacion fraccionada o cromatografla ionica. Para la separacion de los isomeros opticos de aminocompuestos, la adicion de acidos carboxllicos o sulfonicos quirales, tales como acido canfosulfonico, acido tartarico, acido mandelico, o acido lactico, puede dar como resultado la formacion de las sales diastereomericas.
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Como alternativa, mediante el metodo (2), el sustrato a resolver se hace reaccionar con un enantiomero de un compuesto quiral para formar un par diastereomerico (E. y Wilen, S. “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Los compuestos diastereomericos se pueden formar haciendo reaccionar compuestos asimetricos con reactivos derivatizantes quirales enantiomericamente puros, tales como derivados de mentilo, seguidos de la separacion de los diastereomeros e hidrolisis para producir el enantiomero puro o enriquecido. Un metodo para determinar la pureza optica implica obtener esteres quirales, tales como un ester de mentilo, por ejemplo (-)-cloroformiato de mentilo, en presencia de base, o ester de Mosher, acetato de a-metoxi-a- (trifluorometil)fenilo (Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47:4165), de la mezcla racemica, y analizar el espectro de RMN 1H en busca de la presencia de los dos enantiomeros o diastereomeros atropisomericos. Los diastereomeros estables de compuestos atropisomericos se pueden separar y aislar mediante cromatografla de fase normal e inversa siguiendo metodos para la separacion de naftil-isoquinolinas atropisomericas (documento WO 96/15111). Mediante el metodo (3), una mezcla racemica de dos enantiomeros se puede separar mediante cromatografla usando una fase estacionaria quiral (“Chiral Liquid Chromatography” (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378). Los enantiomeros enriquecidos o purificados se pueden distinguir mediante metodos usados para distinguir otras moleculas quirales con atomos de carbono asimetricos, tales como rotacion optica y dicrolsmo circular.
EJEMPLOS
Ejemplo 101 2-(2-metil-3-(5-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-
dihidropiridazin-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 101
Ejemplo 101a (3-Nitro-1H-pirazol-5-il)metanol 101a
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Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 3 l equipado con un agitador mecanico, un embudo de adicion y una entrada de nitrogeno se purgo con nitrogeno y se cargo con acido 3-nitropirazol-5-carboxllico (28,0 g, 178 mmoles) y THF (420 ml) y se enfrio hasta -5°C usando un bano de hielo/acetona. Se anadio una disolucion de complejo borano- THF (1,0 M, 535 ml, 535 mmoles) a una velocidad que mantenla la temperatura de la reaccion interna por debajo de 5°C. Despues de que la adicion estuvo terminada, el bano de enfriamiento se elimino, y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h. Despues de este tiempo, la reaccion se enfrio hasta -5°C usando un bano de hielo/acetona, se anadio agua (70 ml) y acido clorhldrico 4N (70 ml), y la reaccion se agito a reflujo durante 1 h a fin de romper el complejo de borano con pirazol. La reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se concentro a presion reducida hasta un volumen de aproximadamente 30 ml. Se anadio acetato de etilo (175 ml), y la mezcla se agito durante 15 min. La capa acuosa se separo y se extrajo con acetato de etilo (4 x 200 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 50 ml), con salmuera (50 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio, el agente de secado se elimino mediante filtracion, y el filtrado se concentro a presion reducida para producir 101a con un rendimiento de 94% (24,0 g) como un solido amarillo claro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 8 13,90 (br s, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,58 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 4,53 (d, 2H, J = 5,1 Hz); MS (ESI+) m/z 144,0 (M+H).
Ejemplo 101b (1-(2-Bromoetil)-3-nitro-1H-pirazol-5-il)metanol 101b
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Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 1 l equipado con un agitador mecanico y un regulador termico se purgo con nitrogeno y se cargo con (3-nitro-1H-pirazol-5-il)metanol 101a (25,0 g, 175 mmoles), DMF (250 ml), y carbonato de cesio (70,0 g, 215 mmoles), y se calento a 104°C durante 5 min. La mezcla de reaccion se enfrio entonces hasta 0°C usando un bano de hielo/acetona, y se anadio dibromoetano (329 g, 1,75 moles) en porciones (sin exotermia). La reaccion se agito a 0°C durante 1 despues a temperatura ambiente durante 4 h. Despues de este tiempo, se anadio lentamente una disolucion de KH2PO4 (40 g) en agua (400 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min. Se anadio acetato de etilo (450 ml), y la capa acuosa se separo y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (200 ml), con salmuera (200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, y el agente de secado se elimino mediante filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida para producir un rendimiento de 86% (37,5 g) de 101b bruto como un aceite naranja: RMN 1H
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Ejemplo 101c 1-(2-Bromoetil)-5-(bromometil)-3-nitro-1H-pirazol 101c
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Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 ml equipado con un agitador magnetico, una entrada de nitrogeno y un condensador de reflujo se purgo con nitrogeno y se cargo con (1-(2-bromoetiI)-3-nitro-1H-pirazoI-5-iI)metanoI 101b (37,0 g, 148 mmoIes) y cIoroformo (160 mI). La reaccion se enfrio hasta -5°C usando un bano de hieIo/acetona, y se anadio tribromuro de fosforo (40,0 g, 148 mmoIes) en porciones. EI bano de enfriamiento se eIimino, y Ia reaccion se agito a refIujo durante 2 h. Despues de este tiempo, Ia reaccion se enfrio hasta -5°C, y se anadio bicarbonato de sodio acuoso saturado (250 mI) hasta que se aIcanzo un pH de 8,5. La mezcIa se extrajo con acetato de etiIo (3 x 150 mI), y Ias capas organicas combinadas se Iavaron con carbonato de sodio acuoso saturado (2 x 50 mI), con saImuera (75 mI), se secaron sobre suIfato de sodio, y eI agente de secado se eIimino mediante fiItracion. EI fiItrado se concentro a presion reducida para producir un residuo amariIIo que se disoIvio con caIentamiento suave en cIoruro de metiIeno (60 mI). Se anadieron hexanos (aproximadamente 20 mI), y Ia disoIucion se voIvio turbia. La mezcIa se caIento hasta que se formo un precipitado soIido, se anadio cIoruro de metiIeno (9 mI), y Ia disoIucion se voIvio transparente. La disoIucion se dejo enfriar hasta Ia temperatura ambiente y despues de 4 h, Ios cristaIes resuItantes se recogieron mediante fiItracion a vaclo. La torta deI fiItro se Iavo con una mezcIa 1:2 de cIoruro de metiIeno:hexanos enfriada con hieIo (2 x 20 mI) para producir 1-(2-bromoetiI)-5-(bromometiI)-3-nitro-1H-pirazoI (19,7 g). Los fiItrados combinados se evaporaron, y eI procedimiento se IIevo a cabo de nuevo para producir otros 9,70 g de 1-(2-bromoetiI)-5-(bromo-metiI)-3-nitro-1H-pirazoI. Los soIidos se combinaron y se secaron a aIto vaclo durante 18 h para producir un rendimiento de 57% (26,0 g) de 101c como cristaIes bIancos: p.f. 95-97°C; RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8 6,93 (s, 1H), 4,63 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,54 (s, 2H), 3,86 (t, 2H, J = 6,0 Hz).
Ejemplo 101d 5-Metil-2-nitro-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina 101d
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Un matraz de fondo redondo de una soIa boca de 1 I equipado con un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con THF (350 mI), 101c (10,0 g, 32,2 mmoIes), disoIucion 2M de metiIamina en THF (113 mI, 225 mmoIes) y se agito a temperatura ambiente durante 72 h. Despues de este tiempo, Ia reaccion se concentro hasta sequedad a presion reducida, y eI soIido resuItante se agito con una mezcIa de acetato de etiIo (75 mI) y carbonato de potasio aI 10% (75 mI). La capa acuosa se separo y se extrajo con acetato de etiIo (2 x 75 mI). Los extractos organicos combinados se Iavaron con carbonato de potasio aI 10% (75 mI), seguido de saImuera (50 mI) y se secaron sobre suIfato de sodio. EI agente de secado se eIimino mediante fiItracion, y eI fiItrado se concentro a presion reducida para producir 101d con un rendimiento de 97% (5,70 g) como un soIido amariIIo: RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8 6,62 (s, 1H), 4,28 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,67 (s, 2H), 2,95 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 2,52 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 183,0 (M+H).
Ejemplo 101e 5-Metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-amina 101e
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Una boteIIa de reactor Parr de 500 mI se purgo con nitrogeno y se cargo con paIadio aI 10% sobre carbono (50% humedo, 800 mg de peso seco) y una disoIucion de 5-metiI-2-nitro-4,5,6,7-tetrahidropirazoIo[1,5-a]pirazina 101d (4,00 g, 2,20 mmoIes) en etanoI (160 mI). La boteIIa se adjunto a un hidrogenador Parr, se vacio, se cargo con gas hidrogeno hasta una presion de 45 psi, y se agito durante 2 h. Despues de este tiempo, eI hidrogeno se vacio, y se cargo nitrogeno en Ia boteIIa. Se anadio CeIite 521 (1,0 g), y Ia mezcIa se fiItro a traves de una aImohadiIIa de CeIite 521. La torta deI fiItro se Iavo con etanoI (2 x 75 mI), y Ios fiItrados combinados se concentraron hasta sequedad a presion reducida para producir un rendimiento de 99% (3,31 g) de 101e como un soIido naranja: RMN 1H (300 MHz,
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Ejemplo 101f 6-Cloro-4-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)piridazin-3(2H)-ona 101f
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 50 ml equipado con un agitador magnetico, un condensador de reflujo y una entrada de nitrogeno se cargo con 1,4-dioxano (5,0 ml), 101e (152 mg, 1,00 mmol), 4-bromo-6- cloropiridazin-3(2H)-ona (209 mg, 1,00 mmol) y una disolucion 1 M de THF de LiHMDS (5,0 ml, 5,00 mmoles). Tras burbujear nitrogeno a traves de la disolucion resultante durante 30 min., se anadieron Xantphos (49 mg, 0,05 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (59 mg, 0,085 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 h. Despues de este tiempo, la reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente, y se anadio agua (10 ml). El pH se ajusto a 6,5 con acido clorhldrico 2 N. El precipitado resultante se recogio mediante filtracion a vaclo, se lavo con agua (2 x 25 ml), se absorbio sobre gel de sllice, y se purifico mediante cromatografla ultrarrapida para producir un rendimiento de 74% (210 mg) de 101f como un solido marron claro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-dg) 8 12,94 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,04 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 3,53 (s, 2H), 2,82 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,36 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 281,1 (M+H).
Ejemplo 101 g 2,2,2-Tricloro-1-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)etanona 101g
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico, un condensador y una entrada de nitrogeno se purgo con nitrogeno y se cargo con 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol (3,00 g, 24,8 mmoles), cloruro de tricloroacetilo (13,5 g, 74,4 mmoles) y 1,2-dicloroetano (50 ml). La disolucion se agito a 85°C durante 2 h. Despues de ese tiempo, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para producir un rendimiento de 100% (6,50 g) de 101g como un semisolido negro: RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 11,94 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 2,62 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,47 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 1,80 (m, 2H), 1,65 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 266,0 (M+H).
Ejemplo 101h 4,5,6,7-Tetrahidro-1H-indol-2-carboxilato de etilo 101h
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se purgo con nitrogeno y se cargo con 101g (6,50 g, 24,8 mmoles), etoxido de sodio (17,0 mg, 0,25 mmoles) y etanol (40 ml). La disolucion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Despues de ese tiempo, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna para producir un rendimiento de 100% (4,80 g) de 101h como un solido marron: p.f. 70-72°C; RMN 1H (300 MHz, cDcH) d 9,08 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,25 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,65 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,56 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 1,85 (m, 4H), 1,28 (t, 3H, J = 7,2 Hz); MS (ESI+) m/z 194,1 (M+H).
Ejemplo 101 i 1-(Cianometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-carboxilato de etilo 101 i
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Un matraz de fondo redondo de una unica boca de 125 ml equipado con un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se purgo con nitrogeno y se cargo con 101h (5,76 g, 29,8 mmoles) y DMF (50 ml). La disolucion se enfrio hasta 0°C usando un bano de hielo. Se anadio NaH (dispersion al 60% en aceite mineral, 1,43 g, 35,8 mmoles). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Despues de ese tiempo, se anadio bromoacetonitrilo
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(1,43 g, 35,8 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 14 h. Despues de ese tiempo, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y el residuo se repartio entre acetato de etilo (150 ml) y agua (450 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna para producir un rendimiento de 55% (3,80 g) de 1- (cianometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-carboxilato de etilo 101 i como un semisolido amarillo: RMN 1H (300 MHz, CDCla) d 6,66 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,28 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,62 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,49 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 1,92 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz); MS (ESI+) m/z233,1 (M+H).
Ejemplo 101j 1-(2-Aminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-carboxilato de etilo 101j
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Una botella de reactor Parr de 200 ml se purgo con nitrogeno y se cargo con paladio al 10% sobre carbono (50% humedo, 1,28 g de peso seco), 1-(cianometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-carboxilato de etilo 101 i (3,00 g, 12,9 mmoles), acido clorhldrico al 12% (6,5 ml, 25 mmoles), acetato de etilo (60 ml) y etanol (40 ml). La botella se adjunto a un hidrogenador Parr, se vacio, se cargo con gas hidrogeno hasta una presion de 50 psi, y se agito durante 6 h. Despues de este tiempo, el hidrogeno se vacio, y el nitrogeno se cargo en la botella. Se anadio Celite 521 (4,0 g), y la mezcla se filtro a traves de una almohadilla de Celite 521. La torta del filtro se lavo con etanol (2 x 20 ml), y los filtrados combinados se concentraron hasta sequedad a presion reducida. El residuo se repartio entre acetato de etilo (150 ml) y carbonato de potasio al 10% (100 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se trituro con etanol (5 ml) para producir un rendimiento de 71% (1,71 g) de 1-(2- aminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-carboxilato de etilo 101j como un solido blanco: p.f. «MPdata»; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 6,61 (s, 1H), 6,22 (br, 2H), 4,15 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,59 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,42 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 1,70 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,23 (t, 3H, J = 7,0 Hz); MS (APCI+) m/z 237,2 (M+H).
Ejemplo 101k 1-(2-Aminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-carboxilato de etilo 101k
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se purgo con nitrogeno y se cargo con 1-(2-aminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-carboxilato de etilo 101j (1,80 g, 7,63 mmoles), etoxido de sodio (1,55 g, 22,8 mmoles) y etanol (50 ml). La mezcla se agito a 55°C durante 5 h. Despues de ese tiempo, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y el residuo se repartio entre acetato de etilo (200 ml) y agua (100 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna para producir un rendimiento de 42% (605 mg) de 1-(2-aminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-carboxilato de etilo 101k como un solido blanco: p.f. 207-209°C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 7,41 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,84 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,42 (m, 2H), 2,51 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,42 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 1,76 (m, 2H), 1,65 (m, 2H); (APCI+) m/z 191,3 (M+H).
Ejemplo 1011 2-(3-Bromo-2-metilfenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 1011
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Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 50 ml equipado con un condensador de reflujo, un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 1-(2-aminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-carboxilato de etilo 101k (560 m g, 2,95 mmoles), 2,6-dibromotolueno (1,47 g), carbonato de cesio (1,92 g, 5,90 mmoles), N,N’-dimetiletilendiamina (260 mg, 2,95 mmoles) y 1,4-dioxano (25 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadio W,W’-dimetiletilendiamina de cobre (260 mg, 2,95 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a 105°C (temperatura del bano de aceite) durante 14 h. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se diluyo con acetato de etilo (100 ml) y agua (20 ml). La capa organica
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se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna para producir un rendimiento de 57% (600 mg) de 2-(3-bromo-2-metilfenil)-3,4,6,7,8,9-
hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 1011 como un solido blanco: p.f. «MPdata»; RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) d 7,57 (dd, 1H, J = 8,0, 0,5 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,21 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,50 (s, 1H), 4,11 (m, 3H), 3,75 (m, 1H), 2,59 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,68 (m, 2H); (APCI+) m/z 358,6 (M+H).
Ejemplo 101m 2-(2-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2- a]indol-1(2H)-ona 101m
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Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 50 ml equipado con un condensador de reflujo, un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 2-(3-bromo-2-metilfenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 1011 (600 mg, 1,67 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano (1,70 g, 6,70 mmoles), acetato de potasio (656 mg, 6,68 mmoles), y 1,4-dioxano (25 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadieron XPhos (159 mg, 0,334 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (153 mg, 0,167 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a 105°C (temperatura del bano de aceite) durante 14 h. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se diluyo con acetato de etilo (75 ml) y agua (20 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna para producir un rendimiento bruto de 109% (740 mg) de 2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol- 1(2H)-ona 101m como un aceite amarillo: RMN 1H (300 MHz, CDCla) d 7,75 (dd, 1H, J = 6,6, 2,1 Hz), 7,26 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 4,10 (m, 3H), 3,75 (m, 1H), 2,54 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 1,87 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,25 (s, 12H); MS (APCI+) m/z 407,7 (M+H).
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml equipado con un condensador de reflujo, un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)- 3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 101m (740 mg, 1,67 mmoles), 6-cloro-4-(5-metil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)piridazin-3(2H)-ona 101f (422 mg, 1,34 mmoles), carbonato de sodio (568 mg, 5,36 mmoles), DMF (5 ml), agua (5 ml) y 1,4-dioxano (20 ml). T ras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (155 mg, 0,134 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a 100°C durante 15 h. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se diluyo con acetato de etilo (100 ml) y agua (30 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de silice para producir un rendimiento de 17% (120 mg) de 101 como un solido blancuzco: p.f. «MPdata»; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 12,95 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,08 (m, 2 H), 3,95 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 2,78 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,60 (m, 2H), 2,46 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,35 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,68 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 521 (M+H).
Ejemplo 102 2-(2-metil-3-(5-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-
dihidropiridazin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 102
Ejemplo 102a 1-(Cianometil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo 102a
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 ml equipado con un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se purgo con nitrogeno y se cargo con indol-2-carboxilato de etilo (10,0 g, 52,9 mmoles) y DMF (100 ml). La disolucion se enfrio hasta 0°C usando un bano de hielo. Se anadio NaH (dispersion al 60% en aceite mineral, 2,54 g, 63,5 mmoles). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Despues de ese tiempo, se anadio bromoacetonitrilo (7,62 g, 63,5 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 14 h. Despues de ese tiempo, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y el residuo se repartio entre acetato de etilo (300 ml) y agua (900 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a
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presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna para producir un rendimiento de 66% (8,00 g) de 102a como un solido blancuzco: p.f. 65-67°C; RMN 1H (300 MHz, CDCls) d 7,72 (d, 1H, J = 8,1), 7,44 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 5,62 (s, 2H), 4,42 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,43 (t, 3H, J = 7,2 Hz); MS (ESI+) m/z 229,1 (M+H).
Ejemplo 102b 3,4-Dihidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 102b
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Una botella de reactor Parr de 500 ml se purgo con nitrogeno y se cargo con paladio al 10% sobre carbono (50% humedo, 3,47 g de peso seco), 102a (8,00 g, 35,0 mmoles), acido clorhldrico al 12% (17,5 ml, 70 mmoles), acetato de etilo (150 ml) y etanol (100 ml). La botella se adjunto a un hidrogenador Parr, se vacio, se cargo con gas hidrogeno hasta una presion de 50 psi, y se agito durante 6 h. Despues de este tiempo, el hidrogeno se vacio, y el nitrogeno se cargo en la botella. Se anadio Celite 521 (10,0 g), y la mezcla se filtro a traves de una almohadilla de Celite 521. La torta del filtro se lavo con etanol (2 x 50 ml), y los filtrados combinados se concentraron hasta sequedad a presion reducida. El residuo se repartio entre acetato de etilo (400 ml) y carbonato de potasio al 10% (300 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se trituro con etanol (5 ml) para producir un rendimiento de 70% (4,57 g) de 102b como un solido blancuzco: p.f. «MPdata»; RMN 1H (300 MHz, CDCla) d 7,73 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,34 (m, 3H), 7,18 (m, 1H), 6,75 (br s, 1H), 4,29 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,84 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 187,1 (M+H).
Ejemplo 102c 2-(3-Bromo-2-metilfenil)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 102c
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Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml equipado con un condensador de reflujo, un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 102b (1,00 g, 5,37 mmoles), (2,69 g, 10,7 mmoles), carbonato de cesio (3,49 g, 10,7 mmoles), W,W-dimetiletilendiamina (473 mg, 5,37 mmoles) y 1,4-dioxano (45 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadio yoduro de cobre (510 mg, 2,69 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a 105°C (temperatura del bano de aceite) durante 14 h. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se diluyo con acetato de etilo (200 ml) y agua (40 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna para producir un rendimiento de 62% (1,18 g) de 102c como un solido blancuzco: p.f. «MPdata»; RMN 1H (300 MHz, CDCla) d 7,74 (dt, 1H, J = 8,2, 1,0 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,37 (m, 3H), 7,19 (m, 3H), 4,45 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 2,38 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 355,0 (M+H).
Ejemplo 102d 2-(2-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-
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102d
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml equipado con un condensador de reflujo, un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 102c (1,18 g, 3,32 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'- bi(1,3,2-dioxaborolano) (929 mg, 3,65 mmoles), acetato de potasio (491 mg, 4,98 mmoles) y 1,4-dioxano (25 ml).
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Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadieron XPhos (317 mg, 0,664 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0) (561 mg, 0,332 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a 105°C (temperatura del bano de aceite) durante 14 h. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se diluyo con acetato de etilo (150 ml) y agua (40 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna para producir un rendimiento de 57% (760 mg) de 102d como un solido blancuzco: p.f. 1«MPdata»; RMN 1H (300 MHz, CDCla) d 7,80 (dd, 1H, J = 7,0, 1,7 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,37 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,35 (s, 12H); MS (ESI+) m/z 403,2 (M+H).
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 25 ml equipado con un condensador de reflujo, un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 102d (760 mg, 1,89 mmoles), 101f (379 mg, 1,35 mmoles), carbonato de sodio (430 mg, 4,05 mmoles), DMF (5 ml), agua (2,5 ml) y 1,4-dioxano (8 ml). T ras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (437 mg, 0,378 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 14 h. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se diluyo con acetato de etilo (100 ml) y agua (30 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna sobre sllice para producir un rendimiento de 26% (183 mg) de 102 como un solido blancuzco: p.f. «MPdata»; RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) d 12,99 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,38 (m, 4H), 7,14 (m, 2H), 5,97 (s, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,12 (m, 3H), 3,51 (s, 2H), 2,79 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 2,35 (s, 3H), 2,18 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 525 (M+H).
Ejemplo 103 4-{2-Metil-3-[1-metil-5-({5-metil-4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-il}amino)-6-oxo-1,6-
dihidropiridazin-3-il]fenil}-7-tia-4-azatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-1(8),2(6),9,11-tetraen-5-ona 103
Ejemplo 103a 3-(Bromometil)benzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo 103a
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 ml equipado con un agitador magnetico, una entrada de nitrogeno y un condensador de reflujo se purgo con nitrogeno y se cargo con 3-metilbenzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo (2,00 g, 9,70 mmoles) y benceno (20 ml). Se anadieron N-bromosuccinimida (1,72 g, 9,70 mmoles) y 2,2'- azobisisobutironitrilo (160 mg, 1,00 mmol), y la mezcla se puso a reflujo durante 2 h. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. La torta del filtro se aclaro con tetracloruro de carbono (20 ml), y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna para producir 103a con un rendimiento de 82% (2,27 g) como un solido blanco: p.f. 101-102°C; RMN 1H (500 MHz, CDCla) d 7,97 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 3,97 (s, 3H).
Ejemplo 103b acido 3-((3-Bromo-2-metilfenilamino)metil)benzo[b]tiofen-2-carboxflico 103b
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se purgo con nitrogeno y se cargo con 103a (2,26 g, 7,92 mmoles), 3-bromo-2-metilanilina (1,77 g, 9,51 mmoles) y acetonitrilo (50 ml). Se anadio carbonato de cesio (7,75 g, 23,8 mmoles), y la mezcla se agito a 50°C durante 14 h. Despues de este tiempo, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se disolvio en THF (15 ml), metanol (15 ml) y agua (15 ml) y se trato con hidroxido de litio monohidratado (1,30 g, 31,0 mmoles). T ras agitar a temperatura ambiente durante 14 h, el disolvente se elimino a presion reducida, y el residuo resultante se acidifico con acido clorhldrico 2 M hasta pH 5. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml), y los extractos organicos se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida para producir 103b con un rendimiento de 59% (1,70 g) como un solido blanco: p.f. 120-121°C; RMN 1H (500 MHz, DMSo-dg) d
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Ejemplo 103c 2-((3-Bromo-2-metilfenil)-1H-benzotieno[2,3-c]pirrol-3(2H)-ona 103c
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 ml equipado con un agitador magnetico se purgo con nitrogeno y se cargo con 103b (1,70 g, 4,51 mmoles), trietilamina (914 mg, 9,00 mmoles) y DMF anhidra (25 ml). Se anadio hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-fr/s(dimetilamino)-fosfonio (BOP, 2,60 g, 5,90 mmoles), y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 14 h. Despues de este tiempo, la reaccion se diluyo con agua (20 ml), y la suspension resultante se filtro. La torta del filtro se disolvio en cloruro de metileno (40 ml), y la disolucion se lavo con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml), con agua (10 ml), y se seco sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion, y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida para producir un rendimiento de 78% de 103c (1,26 g) como un semisolido blanco: RMN 1H (500 MHz, CDCla) d 7,97 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,49 (m, 2H), 7,28 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,16 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 4,85 (s, 2H), 2,37 (s, 3H).
Ejemplo 103d 2-(2-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-benzotieno[2,3-c]pirrol-3(2H)-ona 103d
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se purgo con nitrogeno y se cargo con 103c (1,26 g, 3,51 mmoles), 4,4,4',4',-5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2- dioxaborolano (2,23 g, 8,80 mmoles), acetato de potasio (1,00 g, 10,20 mmoles) y 1,4-dioxano (30 ml). Se paso una corriente de nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min. Se anadio [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(II) (260 mg, 0,355 mmoles), y la reaccion se agito a reflujo durante 3 h. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente, se repartio entre agua (25 ml) y acetato de etilo (50 ml) y se filtro a traves de un tapon de Celite 521. La fase organica se separo, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida para producir un rendimiento cuantitativo (1,84 g) de 103d como un semisolido amarillo: RMN 1H (500 MHz, CDCla) d 7,97 (m, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,35 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 4,86 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,35 (s, 12H).
Ejemplo 103e 4-Bromo-6-cloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona 103e
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103e
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 ml equipado con un agitador magnetico se purgo con nitrogeno y se cargo con 4-bromo-6-cloropiridazin-3(2H)-ona (1,00 g, 4,77 mmoles) y DMF (15 ml). Se anadio hidruro de sodio (60% en peso en aceite, 229 mg, 5,73 mmoles) en una porcion. T ras agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, se anadio yodometano (1,02 g, 7,16 mmoles), y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1,5 h. La reaccion se paralizo entonces con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml), y la disolucion resultante se vertio en agua (150 ml). Despues la mezcla se extrajo con acetato de etilo (250 ml). La capa organica se seco sobre sulfato de sodio. Despues el agente de secado se elimino mediante filtracion, y el filtrado se concentro a presion reducida hasta un residuo. La purificacion mediante cromatografla en columna produjo 103e con un 68% (722 mg) como un solido blanco: p.f. 107-108°C; RMN 1H (300 MHz, CDCls) 8 7,62 (s, 1H), 3,81 (s, 3H).
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Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml equipado con un condensador de reflujo, un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 4-bromo-6-cloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona 103e (1,90 g, 8,53 mmoles), 101e (1,18 g, 7,75 mmoles) y 1,4-dioxano (40 ml). El matraz se purgo con nitrogeno y se enfrio hasta 0°C. Se anadio una disolucion 1 M de hexametildisilazuro de litio en THF (39 ml, 39,0 mmoles). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadieron Xantphos (381 mg, 0,659 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0) (355 mg, 0,388 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 2 h. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se diluyo con agua (10 ml). El pH de la disolucion se ajusto a 7,6 con acido clorhldrico 2 N. La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna sobre sllice para producir un rendimiento de 76% (1,74 g) de 103f como un solido blancuzco: p.f. «MPdata»; RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) d 9,62 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,04 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,65 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 2,82 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 2,37 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 295,1 (M+H).
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 150 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se purgo con nitrogeno y se cargo con 103d (580 mg, 1,43 mmoles), 103f (300 mg, 1,00 mmol), carbonato de sodio (320 mg, 3,00 mmoles), 1,4-dioxano (8 ml), DMF (5 ml) y agua (2,5 ml). Esta mezcla se desgasifico con nitrogeno durante 30 min. Se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio (120 mg, 0,103 mmoles). Tras calentar a reflujo durante 14 h, la mezcla de reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se repartio entre agua (40 ml) y cloruro de metileno (100 ml). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 50 ml). Los extractos organicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida para producir 103 con un 44% de rendimiento (240 mg) como un solido blancuzco: p.f. 175-176°C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-dg) d 9,28 (s, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,40 (m, 2H), 5,99 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 3,97 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,76 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 2,79 (t, 2H, J = 8,5 Hz), 2,35 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 538,2 (M+H).
Ejemplo 104 5-[2-(Hidroximetil)-3-[1-metil-6-oxo-5-(pirimidin-4-ilamino)-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]-8-tia-5-
azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 104
Ejemplo 104a N-Metoxi-N-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida 104a
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104a
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 ml equipado con un agitador magnetico se purgo con nitrogeno, se cargo con acido 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxllico (3,00 g, 16,5 mmoles), cloruro de metileno (80 ml), y DMF (60 mg, 0,825 mmoles) y se enfrio hasta 0°C. A la disolucion resultante, se anadio cloruro de oxalilo (2,31 g, 18,2 mmoles) gota a gota. Despues de que esta adicion estuvo terminada, la reaccion se calento hasta la temperatura ambiente y se agito durante 2 h. Despues de este tiempo, la reaccion se concentro hasta sequedad a presion reducida. El solido blanco resultante se disolvio en cloruro de metileno (80 ml), y la disolucion se enfrio hasta 0°C. Despues se anadieron trietilamina (5,00 g, 49,5 mmoles) y N,O-dimetilhidroxilamina (1,61 g, 16,5 mmoles). Despues de que la adicion estuvo terminada, el bano de enfriamiento se elimino, y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. Despues de este tiempo, la mezcla de reaccion se repartio entre agua (100 ml) y acetato de etilo (200 ml). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua (100 ml), seguido de salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion, y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida para producir un rendimiento de 88% de 104a (3,29 g) como un solido blanco: p.f. 36-37°C; RMN 1H (500 MHz, CDCla) d 7,79 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 2,78 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,62 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 1,82 (m, 4H); MS (APCI+) m/z 226,3 (M+H).
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico se purgo con nitrogeno y se cargo con 104a (2,70 g, 12,0 mmoles) y THF anhidro (45 ml), y la disolucion se enfrio hasta -10°C con un bano de acetona/hielo. Se anadio gota a gota una disolucion 1,0 M de bromuro de vinilmagnesio en THF (13,2 ml, 13,2 mmoles), y la mezcla de reaccion resultante se agito a 0°C durante 4 h. Despues de este tiempo, la mezcla de reaccion se repartio entre acetato de etilo (100 ml) y acido clorhldrico acuoso 2 M (40 ml).
Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (40 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua (100 ml), seguido de salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se disolvio en cloruro de metileno (30 ml), y se anadio una disolucion 2 M de cloruro de hidrogeno en eter dietllico (15 ml). Tras agitar a temperatura ambiente durante 1 h, los disolventes se eliminaron a presion reducida. La purificacion del residuo resultante mediante cromatografla en columna produjo un 29% de rendimiento (804 mg) de 104b como un solido blancuzco: p.f. 57-58°C; RMN 1H (500 MHz, CDCla) d 7,41 (s, 1H), 3,89 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,30 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,81 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,64 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 1,83 (m, 4H); MS (ECI+) m/z 229,1 (M+H).
Ejemplo 104c 5,6,7,8-Tetrahidro-1H-benzo[b]ciclopenta[d]tiofen-3(2H)-ona 104c
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104c
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 50 ml equipado con un agitador magnetico se cargo con 104b (800 mg, 3,51 mmoles) y acido sulfurico al 98% (8 ml). Tras agitar a 95°C durante 16 h, la mezcla de reaccion se vertio en hielo (50 g), y la suspension resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos organicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida para producir 104c con un rendimiento de 47% (320 mg) como un solido blancuzco: p.f. 75-76°C; RMN 1H (500 MHz, CDCl3) d 2,89 (m, 2H), 2,87-2,83 (m, 4H), 2,56 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 1,84 (m, 4H).
Ejemplo 104d Oxima de 5,6,7,8-tetrahidro-1H-benzo[b]ciclopenta[d]tiofen-3(2H)-ona 104d
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104d
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador mecanico y una entrada de nitrogeno se cargo con hidrocloruro de hidroxilamina (573 mg, 8,25 mmoles) y metanol (10 ml). La mezcla se enfrio hasta 0°C usando un bano de hielo. Se anadio acetato de sodio (677 mg, 8,25 mmoles). La mezcla se agito a 0°C durante 30 min. Despues de este tiempo, se anadio 104c (319 mg, 1,65 mmoles), y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h.
Despues de este tiempo, la mezcla se concentro, y el residuo resultante se trituro con agua (10 ml). El solido resultante se recogio y se seco en un horno de vaclo a 45°C para producir un rendimiento de 84% (287 mg) de 104d como un solido blancuzco: p.f. 173-174°C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 10,38 (s, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,77-2,73 (m, 4H), 2,47 (m, 2H), 1,75 (m, 4H); MS (APCI+) m/z 208,3 (M+H).
Ejemplo 104e 3,4,5,6,7,8-Hexahidrobenzotieno[2,3-c]piridin-1(2H)-ona 104e
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 50 ml equipado con un condensador de reflujo, un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 104d (285 mg, 1,38 mmoles) y acido polifosforico (15 g). Tras agitar a 80°C durante 16 h, la mezcla de reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente, y se anadio agua (30 ml). La mezcla resultante se agito durante 30 min. y se filtro. La torta del filtro se lavo con agua (20 ml) y se seco en un horno de vaclo a 45°C para producir un rendimiento de 75% (215 mg) de 104e como un solido blancuzco: p.f. 203°C desc.; RMN 1H (500 MHz, CDCla) d 5,62 (s, 1H), 3,59 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,81 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,72 (t, 2H,J = 7,0 Hz), 2,48 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 1,84 (m, 4H). MS (APCI+) m/z 208,3 (M+H).
Ejemplo 104f Acetato de 2-bromo-6-(1-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidrobenzotieno[2,3-c]piridin-2(H)-il)bencilo 104f
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Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml equipado con un condensador de reflujo, un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 104e (214 mg, 1,04 mmoles), acetato de 2,6-dibromobencilo 104 g (519 mg, 2,08 mmoles), carbonato de cesio (678 mg, 2,08 mmoles), N,N'-dimetiletilendiamina (92 mg, 1,04 mmoles) y 1,4-dioxano (10 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadio yoduro de cobre (99 mg, 0,520 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a 100°C (temperatura del bano de aceite) durante 16 h. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se diluyo con acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna para producir un rendimiento de 30% (138 mg) de acetato de 2-bromo-6-(1-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidrobenzotieno[2,3-c]piridin-2(1H)- il)bencilo 104f como un aceite amarillo: RMN 1H (500 MHz, CDCla) d 7,59 (dd, 1H, J = 7,0, 1,5 Hz), 7,30-7,24 (m, 2H), 5,23 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,83-2,77 (m, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,85 (m, 4H).
Ejemplo 104g Acetato de 2,6-dibromobencilo 104g
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 ml equipado con un agitador magnetico, un condensador de reflujo y una entrada de nitrogeno se purgo con nitrogeno y se cargo con 2,6-dibromotolueno (2,50 g, 10,0 mmoles), N-bromosuccinimida (1,78 g, 10,0 mmoles) y tetracloruro de carbono (40 ml). La disolucion se calento hasta 80°C (temperatura del bano de aceite), y se anadio 2,2'-azobisisobutironitrilo (164 mg, 1,00 mmol). La mezcla resultante se puso a reflujo durante 14 h. Despues de ese tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. La torta del filtro se lavo con tetracloruro de carbono (2 x 20 ml). El filtrado se diluyo con acetato de etilo (200 ml) y se lavo con agua (40 ml), con bicarbonato de sodio acuoso saturado (40 ml) y con salmuera (40 ml). La capa organica se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida para producir un rendimiento cuantitativo (3,28 g) de 1,3-dibromo-2-(bromometil)benceno como un solido amarillo: p.f. 77-78°C; RMN 1H (300 MHz, CDCh) d 7,55 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 4,83 (s, 2H).
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 ml equipado con un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se purgo con nitrogeno y se cargo con 1,3-dibromo-2-(bromometil)benceno (3,28 g, 10,0 mmoles), acetato de potasio (3,93 g, 40,0 mmoles) y DMF (100 ml). La disolucion se agito a temperatura ambiente durante 14 h. Despues de ese tiempo, la mezcla de reaccion se diluyo con agua (900 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna para producir un rendimiento de 88% (2,70 g) de acetato de 2,6-dibromobencilo 104 g como un solido blancuzco: p.f. 62-65°C; RMN 1H (300 MHz, CDCls) d 7,57 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 5,42 (s, 2H), 2,11 (s, 3H); MS (ESI+).
Ejemplo 104h 1-metil-3-(pirimidin-4-ilamino)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico y un regulador termico se purgo con nitrogeno y se cargo con 5-bromo-1-metil-3-(pirimidin-4-ilamino)piridin-2(1H)-ona 109b (300 mg, 1,07 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (534 mg, 2,14 mmoles), acetato de potasio (210 mg, 2,14 mmoles) y 1,4-dioxano (10 ml). Se paso una corriente de nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min. Despues se anadio complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio(II) con diclorometano (PddppfC^CH2Cl2, 39 mg, 0,054 mmoles), y la reaccion se agito a 95°C durante 30 min. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente, se repartio entre agua (40 ml) y acetato de etilo (60 ml) y se filtro a traves de un tapon de Celite 521. La fase organica se separo, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y se concentro a presion reducida para producir 104h bruto como un aceite negro que se uso directamente en la etapa siguiente sin purificacion adicional. MS (ESI+) m/z 329,1 (M+H).
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se purgo con nitrogeno y se cargo con 104f (136 mg, 0,313 mmoles), 104h bruto (1,07 mmoles, se supuso un rendimiento cuantitativo), carbonato de sodio (100 mg, 0,940 mmoles), 1,4-dioxano (5 ml) y agua (1 ml). Esta mezcla se desgasifico con nitrogeno durante 30 min. Se anadio una mezcla de tetraquis(trifenil-fosfina)paladio (636 mg, 0,031 mmoles). Tras calentar a 100°C durante 3 h, la reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se repartio entre agua (40 ml) y cloruro de metileno (100 ml). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 50 ml). Los extractos organicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se disolvio en metanol (5 ml), y se anadio carbonato de potasio (500 mg, 3,62 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reaccion se repartio entre agua (20 ml) y cloruro de metileno (20 ml). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 20 ml). Los extractos organicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida para producir 104 con un rendimiento de 26% (42 mg) como un solido blanco: p.f. >250°C; RMN TH (500 MHz, DMSo-cfe) d 9,17 (s, 1H), 8,71 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,64 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,36-7,30 (m, 3H), 4,84 (t, 1H, J = 3,5 Hz), 4,36 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,96 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 2,58-2,46 (m, 2H), 1,79 (m, 4H); MS (APCI+) m/z 514,2 (M+H).
Ejemplo 105 10-[2-(Hidroximetil)-3-[1-metil-6-oxo-5-(pirimidin-4-ilamino)-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]-4,4-
dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona 105
Ejemplo 105a 3,3-Dimetilciclopentanona 105a
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Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 1 l equipado con un agitador magnetico, un embudo de adicion y una entrada de nitrogeno se purgo con nitrogeno y se cargo con eter (200 ml) y yoduro de cobre (I) (54,46 g, 0,286 moles). La mezcla se enfrio hasta 0°C, se anadio metil-litio (1,6 M en eter, 357,5 ml, 0,572 moles) gota a gota a la mezcla de reaccion durante 1,5 h, y se agito a 0°C durante 2 h adicionales. Despues de este tiempo, se anadio gota a gota durante 1,5 h una disolucion de 3-metilciclo-pent-2-enona (25 g, 0,260 moles) en eter (150 ml). Despues, la mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 2 h y se vertio en sulfato de sodio deca-hidratado (300 g). La mezcla resultante se agito durante 30 min. Despues de este tiempo, la mezcla se filtro y se lavo con eter (1000 ml). El filtrado se concentro y se destilo a presion reducida para producir un rendimiento de 70% (20,5 g) de 3,3-di metilciclo- pentanona 105a como un llquido incoloro: p.e. 50-55°C (a 10 mmHg); RMN 1H (300 MHz, CDCh) d 2,31 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,05 (s, 2H), 1,79 (t, 2H, J = 7,8 Hz); MS (ESI+) m/z 113,3 (M+H).
Ejemplo 105b 5,5-Dimetil-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-2-carboxilato de etilo 105b
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Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 ml equipado con un agitador magnetico, un condensador de reflujo, un embudo de adicion y una entrada de nitrogeno se purgo con nitrogeno y se cargo con DMF (9,49 g, 0,100 moles) y cloruro de metileno (100 ml). La mezcla de reaccion se enfrio hasta 0°C y se anadio oxicloruro de fosforo (14,1 g, 0,920 moles) gota a gota a la reaccion durante 30 min. Una vez que esta adicion estuvo terminada, la reaccion se calento hasta la temperatura ambiente y se agito durante 1 h. Despues de este tiempo se anadio gota a gota durante 1 h una disolucion de 105a (11,2 g, 0,100 moles) en cloruro de metileno (100 ml). Despues la reaccion se agito a reflujo durante 18 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se vertio en una mezcla de hielo picado (400 ml) y acetato de sodio (100 g, 1,22 moles). La mezcla resultante se agito durante 45 min. Despues de este tiempo, la capa acuosa se separo y se extrajo con cloruro de metileno (2 x 500 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron entonces con agua (2 x 200 ml), seguido de salmuera (200 ml) y se secaron sobre
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sulfato de sodio. Despues el agente de secado se elimino mediante filtracion, y el filtrado se concentro para producir el producto bruto 2-cloro-4,4-dimetilciclopent-1-encarbaldehido, que se coloco en un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 ml equipado con un agitador mecanico, un condensador de reflujo y una entrada de nitrogeno. Despues se anadieron cloruro de metileno (200 ml), 2-mercaptoacetato de etilo (11,0 g, 0,092 moles) y trietilamina (30 g, 0,207 moles). La mezcla de reaccion se agito entonces a reflujo durante 6 h. Despues de este tiempo, la reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se concentro hasta un residuo naranja espeso. Se anadieron etanol (200 ml) y trietilamina (30,0 g, 0,207 moles), y la reaccion se calento a reflujo durante 12 h. La reaccion se enfrio entonces hasta la temperatura ambiente y se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se diluyo con eter (600 ml). La mezcla resultante se lavo con acido clorhidrico 1 M (150 ml), con salmuera (100 ml), se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia ultrarrapida para producir 105b con un rendimiento de 34% (7,70 g) como un Kquido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCl3) d 7,48 (s, 1H), 4,33 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,72 (s, 2H), 2,56 (s, 2H), 1,38 (t, 3H, J = 1,8 Hz), 1,17 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 225,1.
Ejemplo 105c Acido 5,5-dimetil-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-2-carboxflico 105c
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En un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo, se disolvio 105b (4,00 g, 17,8 mmoles) en etanol (50 ml). Se anadieron THF (50 ml), agua (50 ml) e hidroxido de litio (854 mg, 35,6 mmoles), y la mezcla se agito a 60°C durante 4 h. Despues de este tiempo, la reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se acidifico con acido clorhidrico 2M hasta pH 1,5, y despues se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 100 ml), seguido de salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se separo entonces mediante filtracion. Tras evaporar el filtrado resultante, se obtuvo 105c con un rendimiento de 91% (3,2 g) como un solido blanco: p.f. 170-172°C; RMN 1H (300 MHz, CDCla) d 12,77 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 2,71 (s, 2H), 2,53 (s, 2H), 1,20 (s, 6H); MS (ESI-) m/z 195,0.
Ejemplo 105d Acido 5,5-dimetil-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-2-carboxflico 105d
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico, un condensador de reflujo, y un burbujeador colocado en el condensador se cargo con 105c (2,30 g, 11,6 mmoles), tolueno (25 ml), cloruro de tionilo (4,09 g, 34,9 mmoles) y DMF (1 gota). La mezcla se calento a reflujo durante 1 h y despues se evaporo a presion reducida en un evaporador giratorio a 45°C. El cloruro de acido resultante se diluyo con cloruro de metileno (20 ml).
En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml separado equipado con un agitador magnetico se disolvieron hidrocloruro de N,0-dimetilhidroxilamina (2,26 g, 23,2 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (2,97 g, 23,0 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (20 ml) en nitrogeno, y la disolucion se enfrio hasta 0°C en un bano de hielo/agua. Se anadio la disolucion del cloruro de acido, y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reaccion se extrajo con agua (100 ml), con acido citrico acuoso al 10% (50 ml) y con una mezcla 1:1 de bicarbonato de sodio acuoso saturado y agua (100 ml). La capa organica se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo a presion reducida en un evaporador giratorio para producir un rendimiento de 93% (2,60 g) de 105d como un solido amarillo claro: RMN 1H (300 MHz, CDCla) d 7,66 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,74 (s, 2H), 2,58 (s, 2H), 1,23 (s, 6H).
Ejemplo 105e 3-Cloro-1-(5,5-dimetil-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-2-il)propan-1-ona 105e
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico se purgo con nitrogeno y se cargo con 105d (2,41 g, 10,0 mmoles) y THF anhidro (20 ml). La disolucion se enfrio hasta -70°C, y se anadio bromuro de vinilmagnesio 1 M en THF (11 ml, 11,0 mmoles), manteniendo la temperatura de la reaccion por debajo de -60°C. La mezcla de reaccion se agito a -13 hasta -7°C durante 2 h y despues se calento hasta la temperatura ambiente durante 30 min.
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La reaccion se enfrio de nuevo hasta -70°C, y se anadio una disolucion 2 M de cloruro de hidrogeno en eter (22,5 ml, 45 mmoles). La reaccion se almaceno entonces en un congelador a -10°C toda la noche. Despues de este tiempo, la mezcla se evaporo a presion reducida en un evaporador giratorio, y el residuo resultante se repartio entre agua (100 ml) y eter (100 ml). El extracto etereo se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo a presion reducida en un evaporador giratorio para producir 105e bruto (2,86 g, 118%) como un aceite marron con aproximadamente 75% de pureza (mediante RMN): RMN 1H (300 MHz, CDCls) d 7,45 (s, 1H), 3,89 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 3,30 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,75 (s, 2H), 2,59 (s, 2H), 1,24 (s, 6H).
Ejemplo 105f 6,6-Dimetil-1,2,6,7-tetrahidrodiciclopenta[b,d]tiofen-3(5H)-ona 105f
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105f
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico se cargo con 105e bruto (2,86 g, se supone un rendimiento cuantitativo de 10,0 mmoles) y acido sulfurico al 98%. La mezcla de reaccion se calento en un bano de aceite a 90°C toda la noche. La mezcla de reaccion se coloco en un bano de hielo/acetona, y se anadio en una porcion una disolucion frla (5°C) de hidrogenofosfato de dipotasio (105 g, 0,603 moles) en agua (300 ml). La mezcla resultante se agito con acetato de etilo (300 ml) y se filtro. La torta del filtro se lavo con acetato de etilo (100 ml). La capa de acetato de etilo del filtrado se separo, se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo a presion reducida en un evaporador giratorio. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, 80:20 hexanos/acetato de etilo) para producir 105f con un rendimiento de 37% de rendimiento a lo largo de dos etapas (683 mg) como un solido amorfo marron: p.f. 60-62°C; RMN 1H (500 MHz, CDCla) d 2,92-2,87 (m, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,53 (s, 2H), 1,26 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 207,0 (M+H).
Ejemplo 105g 6,6-Dimetil-1,2,6,7-tetrahidrodiciclopenta[b,d]tiofen-3(5H)-ona 105g
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 ml equipado con un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con hidrocloruro de hidroxilamina (688 mg, 9,90 mmoles), acetato de sodio (812 mg, 9,90 mmoles) y metanol (10 ml), y la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Despues de este tiempo, se anadio una disolucion de 105f (680 mg, 3,30 mmoles) gota a gota a temperatura ambiente, y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 14 h en una atmosfera de nitrogeno. Puesto que la reaccion no estaba terminada, se anadieron hidrocloruro de hidroxilamina (1,15 g, 16,5 mmoles) y acetato de sodio (1,35 g, 16,5 mmoles), y la agitacion se continuo a temperatura ambiente durante 58 h. Despues de este tiempo, la mezcla se diluyo con cloruro de metileno (150 ml) y con agua (100 ml), y las capas se separaron. La capa organica se lavo con salmuera (50 ml) y se seco sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion, y el filtrado se concentro para producir 105g bruto con un rendimiento cuantitativo (730 mg) como un semisolido amarillo que se uso en la etapa siguiente sin purification: p.f. 122-124°C; RMN 1H para el isomero principal (500 MHz, CDCla) d 3,13-3,11 (m, 2H), 2,85-2,83 (m, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,49 (s, 2H), 1,24 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 222,0 (M+H).
Ejemplo 105h 6,6-Dimetil-3,4,6,7-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-c]piridin-1(2H)-ona 105h
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Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml equipado con un condensador de reflujo, un agitador mecanico y una entrada de nitrogeno se cargo con 105g (700 mg, 3,16 mmoles) y acido polifosforico (25 g). La mezcla de reaccion se agito a 80°C durante 13 h en una atmosfera de nitrogeno. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta 0°C, y se anadio agua (50 ml) gota a gota cuidadosamente, manteniendo la temperatura interna entre 10- 45°C. La mezcla se diluyo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (100 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (50 ml), y las capas organicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml), con salmuera (150 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, cloruro de metileno/metanol 95:5) para producir 6,6- dimetil-3,4,6,7-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-c]piridin-1(2H)-ona 105h con un rendimiento de 90% (630 mg)
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como un solido amorfo blancuzco: p.f. «MPdata»; RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d 5,51 (s, 1H), 3,60-3,56 (m, 2H), 2,762,73 (m, 4H), 2,49 (s, 2H), 1,26 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 222,0 (M+H).
Ejemplo 105i Acetato de (2-bromo-6-{4,4-dimetil-9-oxo-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien-10- il}fenil)metilo 105i
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 ml equipado con un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 105h (624 mg, 2,82 mmoles), acetato de 2,6-dibromobencilo 104g (1,73 g, 5,65 mmoles), carbonato de cesio (1,84 g, 5,65 mmoles), N,N’-dimetiletilendiamina (249 mg, 2,82 mmoles) y 1,4-dioxano (15 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadio yoduro de cobre (269 mg, 1,41 mmoles). Se adjunto un condensador de reflujo al matraz, y la mezcla de reaccion se calento a 90°C durante 14 h. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se diluyo con acetato de etilo (100 ml) y con agua (50 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml), y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, hexanos/acetato de etilo 70:30) para producir 105i con un rendimiento de 52% (660 mg) como un solido blanco: p.f. «MPdata»; RMN 1H (500 MHz, CDCla) d 7,60 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,29-7,24 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,05-3,99 (m, 1H), 3,78-3,74 (m, 1H), 3,062,99 (m, 1H), 2,84-2,80 (m, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,52 (s, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,27 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 448,0 (M+H).
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 105i (250 mg, 0,558 mmoles), 1-metil-3-(pirimidin-4-ilamino)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona bruta 104h preparada anteriormente, 400 mg, 0,951 mmoles, se supone un rendimiento cuantitativo en la etapa anterior), carbonato de sodio (177 mg, 1,67 mmoles), DMF (2 ml), agua (2 ml) y
1.4- dioxano (10 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (129 mg, 0,112 mmoles). Se adjunto un condensador de reflujo al matraz, y la mezcla de reaccion se calento a 100°C durante 12 h. Despues de este tiempo, la mezcla se diluyo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (100 ml) y agua (75 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (2 x 50 ml), y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se disolvio en THF (5 ml), agua (5 ml) y metanol (5 ml). Se anadio hidroxido de litio monohidratado (117 mg, 2,79 mmoles), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Despues de este tiempo, la mezcla se diluyo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (100 ml) y agua (50 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (2 x 75 ml), y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, cloruro de metileno/metanol 90:10) y HPLC preparativa (agua/acetonitrilo 70:30) para producir 105 con un rendimiento de 14% (42 mg) como un solido amorfo blancuzco: p.f. «MPdata»; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 9,18 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,30 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,37-7,31 (m, 3H), 4,86-4,85 (m, 1H), 4,40-4,32 (m, 2H), 4,05-4,00 (m, 1H), 3,88-3,84 (m, 1H), 3,60 (s, 3H),
3.05- 2,99 (m, 1H), 2,91-2,88 (m, 1H), 2,75 (s, 2H), 2,57-2,53 (m, 2H), 1,23 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 528,2 (M+H).
Ejemplo 106 2-(3-(5-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-
(hidroximetil)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 106
El Ejemplo 106 se preparo usando el mismo procedimiento como en el ejemplo 136e y el Ejemplo 136 excepto que se uso 113a y 136d para producir un rendimiento de 20 mg de 106 como un solido blanco. MS (ESI+) m/z 525 (M + H).
Ejemplo 107 2-(2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-morfolinopiridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-
3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 107
El Ejemplo 107 se preparo usando el mismo procedimiento como en el ejemplo 301 usando 255c y 114a como material de partida para producir un rendimiento de 122 mg de 107 como un solido blanco. MS (ESI+) m/z 581 (M+H).
Ejemplo 108 2-(3-(5-(5-acetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-
dihidropiridin-3-il)-2-(hidroximetil)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 108
Ejemplo 108a 2-nitro-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina 108a
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108a
Un tubo cerrado hermeticamente equipado con un agitador magnetico se cargo con 1-(2-bromoetil)-5-(bromometil)- 3-nitro-1H-pirazol 101c (4 g, 12,9 mmoles) disolucion 0,5M de amomaco en dioxano (200 ml). La mezcla resultante se calento cuidadosamente hasta 50°C toda la noche. Despues de este tiempo, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y se anadio al residuo H2O (50 ml) y EtOAc (50 ml). La capa acuosa se separo y se extrajo con 5 EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. La disolucion resultante se concentro a presion reducida para producir un rendimiento de 100% (2,1 g) de 2-nitro-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina bruta 108a.
Ejemplo 108b 1-(2-nitro-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-il)etanona 108b
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Un matraz de fondo redondo de 200 ml se cargo con 2-nitro-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina 108a (2,1 g, 12,9 mmoles), trietilamina (5,5 ml, 38,7 mmoles), cloruro de acetilo (1,1 ml, 15,5 mmoles) y CH2O2 (100 ml). La 15 mezcla se agito a temperatura ambiente toda la noche. Despues de este tiempo, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo se anadio H2O (50 ml) y EtOAc (50 ml). La capa acuosa se separo y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml). Los extractos acuosos combinados se volvieron a extraer con CH2Ch:MeOH 9:1 (2 x 50 ml). Los organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna, eluyendo con un gradiente de 20 CH2Cl2 - CH2Cl2:MeOH 9:1, para producir un rendimiento de 84% (2,3 g) de 1-(2-nitro-6,7-dihidropirazolo[1,5-
a]pirazin-5(4H)-il)etanona 108b.
Ejemplo 108c 1-(2-amino-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-il)etanona 108c
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Una botella de hidrogenacion Parr de 500 ml se cargo con 1-(2-nitro-6,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)- il)etanona 108b (2,3 g, 10,9 mmoles), paladio al 10% sobre carbono (50% humedo, 570 mg de peso seco) y etanol (100 ml). La botella se vacio, se cargo con gas hidrogeno hasta una presion de 50 psi y se agito durante 2 h en un 30 aparato de hidrogenacion Parr. El catalizador se elimino mediante filtracion a traves de una almohadilla de Celite 521 lavando con CH2Ch:MeOH 1:1 (500 ml). La disolucion resultante se concentro a presion reducida para producir un rendimiento de 95% (1,9 g) de 1-(2-amino-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-il)etanona bruta 108c.
Ejemplo 108d 3-(5-acetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)-5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona 35 108d
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Un tubo cerrado hermeticamente se equipo con un agitador magnetico y se cargo con 1-(2-amino-6,7-
40 dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-il)etanona 108c (860 mg, 4,8 mmoles), 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (1,8 g, 6,7 mmoles), y carbonato de cesio (3,4 g, 10,5 mmoles) en 1,4-dioxano (67 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la disolucion durante 30 min., se anadieron Xantphos (330 mg, 0,6 mmoles) y
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (300 mg, 0,3 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento hasta 100°C durante 16 h. Despues de este tiempo, se anadieron H2O (50 ml) y EtOAc (50 ml). La capa acuosa se separo y se extrajo 45 con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna, eluyendo con un gradiente de
CH2O2 - CH2Cl2:Et2O:MeOH 60:35:5, para producir un rendimiento de 41% (720 mg) de 3-(5-acetil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)-5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona 108d.
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Un tubo de microondas equipado con un agitador magnetico se cargo con 3-(5-acetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirazin-2-ilamino)-5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona 108d (120 mg, 0,3 mmoles), acetato de 2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 114a (200 mg, 0,4
mmoles), DME (4 ml) y carbonato de sodio acuoso 1M (1 ml). Tras burbujear nitrogeno durante 15 min., se anadio Pd(PPh3)4 (19 mg, 0,02 mmoles). La mezcla se calento en un microondas a 130°C durante 15 min. Despues de este tiempo, se anadieron acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). La capa acuosa separada se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna, eluyendo con un gradiente de CH2Cl2 - CH2Cl2:Et2O:MeOH 60:35:5, para producir un rendimiento de 33% (69 mg) de acetato de 2- (5-(5-acetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-
3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 108e.
Un matraz de fondo redondo de 25 ml con un agitador magnetico se cargo con acetato de 2-(5-(5-acetil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pi razin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 108e (69 mg, 0,11 mmoles), hidroxido de litio (8 mg, 0,3 mmoles), THF (1 ml), /-PrOH (1 ml) y agua (2 ml). La mezcla se agito a rt durante 2 h. Despues de este tiempo, se anadieron EtOAc (3 ml) y agua (3 ml). La capa acuosa separada se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna, eluyendo con un gradiente de CH2O2 - CH2Cl2:Et2O:MeOH 75:18:7, para producir un rendimiento de 63% (40 mg) de 2-(3-(5-(5-acetil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pi razin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-(hidroximetil)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-1 (2H)-ona 108. MS (ESI+) m/z 582,3 (M + H).
Ejemplo 109 2-(2-(hidroximetil)-3-(1-metil-6-oxo-5-(pirimidin-4-ilamino)-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 109
Ejemplo 109a acetato de 2-bromo-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 109a
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Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml equipado con un condensador de reflujo, un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 101k (720 mg, 3,78 mmoles), acetato de 2,6-dibromobencilo 104 g (2,33 g, 7,57 mmoles), carbonato de cesio (2,47 g, 7,57 mmoles), N,N’-dimetiletilendiamina (333 mg, 3,78 mmoles) y 1,4-dioxano (31 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadio yoduro de cobre (360 mg, 1,89 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a 105°C (temperatura del bano de aceite) durante 3 dlas. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se diluyo con acetato de etilo (200 ml) y con agua (40 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna para producir un rendimiento de 31% (490 mg) de acetato de 2-bromo-6-(1-oxo-
3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 109a.
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Una disolucion de pirimidin-4-amina (2,0 g, 21 mmoles), 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (6,2 g, 23,1 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,96 g, 1,1 mmoles), Xantphos (1,03 g, 1,79 mmoles), y carbonato de cesio (7,5 g, 23 mmoles) en dioxano (25 ml) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 130°C durante 18 horas. La mezcla se diluyo con CH2Cl2 (100 ml) y se filtro a traves de un tapon de celite. La disolucion se concentro a vacfo en el evaporador giratorio. El material se disolvio entonces en una cantidad minima de CH2O2 (5 ml) y se trituro con Et2O (80 ml). El producto se filtro entonces y se lavo con Et2O (100 ml) para producir un rendimiento de 2,9 g (49 %) de 109b.
Ejemplo 109c 1-Metil-3-(pirimidin-4-ilamino)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona 109c
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Una disolucion de 5-bromo-1-metil-3-(pirimidin-4-ilamino)piridin-2(1H)-ona 109b (600 mg, 2,13 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (596 mg, 2,35 mmoles), complejo de [1,1'-
Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (174 mg, 0,213 mmoles), acetato de potasio (628 mg, 6,40 mmoles) en dioxano (4,5 ml) se cerro hermeticamente en un tubo de microondas y se calento hasta 130°C durante 10 minutos. La disolucion se filtro a traves de un tapon de celite y se concentro. La 1-metil-3-(pirimidin-4- ilamino)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona bruta 109c se llevo a la etapa siguiente sin purificacion.
Una disolucion de 109c (bruta, 2,13 mmoles), 109a (300 mg, 0,719 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (83 mg, 0,0719 mmoles), y carbonato de sodio (229 mg, 2,16 mmoles) en dioxano (4,5 ml) y agua (2,3 ml) se cerro hermeticamente en un tubo de microondas y se calento hasta 130°C durante 10 minutos. La capa organica se separo de la acuosa y se filtro a traves de un tapon de celite. Despues el material se adsorbio a celite y se purifico via cromatografla en sllice usando 0-100% de acetato de etilo en hexanos seguido del cambio a 0-15% de metanol en diclorometano para producir un rendimiento de 105 mg (27%) de 109.
Ejemplo 110 2-(3-(5-(6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-
2-(hidroximetil)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 110
Ejemplo 110a 2-Nitro-6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazina 110a
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110a
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se cargo con 101c (3,00 g, 9,59 mmoles) y acido bromhldrico acuoso 4M (120 ml), y la mezcla resultante se calento a reflujo durante 24 h. Despues de este tiempo, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida hasta aproximadamente un volumen de 6 ml, y el residuo se agito en hidroxido de sodio acuoso 2M (40 ml) durante 2 h. Despues de este tiempo se anadio cloruro de metileno (40 ml), y la mezcla se agito durante 15 min. La capa acuosa se separo y se extrajo con cloruro de metileno (2 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion, y el
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filtrado se concentro a presion reducida para producir un rendimiento de 62% (1,01 g) de 110a como un solido blanco: p.f. 110-112°C; RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6,68 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,28 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 5,1 Hz); MS (ESI+) m/z 170,0 (M+H).
Ejemplo 110b 6,7-Dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amina 110b
110b
Una botella de hidrogenacion Parr de 500 ml se purgo con nitrogeno y se cargo con 110a (1,01 g, 5,92 mmoles), paladio al 10% sobre carbono (50% humedo, 125 mg de peso seco) y etanol (50 ml). La botella se vacio, se cargo con gas hidrogeno hasta una presion de 25 psi y se agito durante 2 h en un aparato de hidrogenacion Parr. Despues el hidrogeno se vacio, y se cargo nitrogeno a la botella. El catalizador se elimino mediante filtracion a traves de una almohadilla de Celite 521, y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna usando 400 cc de gel de sllice y eluyendo con 3% de metanol en cloruro de metileno. Las fracciones que contienen 110b se recogieron para producir, tras concentrar a presion reducida, un rendimiento de 73% (601 mg) de 110b como un solido amarillo: p.f. 74-76°C RMN 1H (300 MHz, CDCl3) d 5,37 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,07 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,98 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,57 (br s, 2H); MS (ESI+) m/z 140,4 (M+H).
Ejemplo 110c 5-Bromo-3-(6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 110c
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Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 50 ml equipado con un agitador magnetico, un condensador de reflujo y una entrada de nitrogeno se cargo con 1,4-dioxano (20 ml), 110b (600 mg, 4,31 mmoles), 3,5-dibromo-1-metil- piridin-2(1H)-ona (1,44 g, 5,40 mmoles) y carbonato de cesio (3,08 g, 9,48 mmoles). Tras burbujear nitrogeno a traves de la disolucion resultante durante 30 min., se anadieron Xantphos (300 mg, 0,52 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0) (320 mg, 0,35 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 2 h. Despues de este tiempo la reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente, se repartio entre acetato de etilo (75 ml) y agua (75 ml) y se filtro. La capa acuosa se separo y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Las capas organicas se combinaron y se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion, y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna usando 500 cc de gel de sllice y eluyendo con 1% de metanol en cloruro de metileno. Las fracciones que contienen 110c se recogieron para producir, tras concentrar a presion reducida, un rendimiento de 31% (433 mg) de 110c como un solido verde: p.f. 195-197°C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 7,92 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,44 (s, 1H), 6,90 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,65 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,61 (s, 5H); MS (ESI+) m/z 324,9 (M+H).
Ejemplo 110d Acetato de 2-(5-(6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-
dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 110d
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Un tubo de microondas equipado con un agitador magnetico se cargo con 5-bromo-3-(6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1- c][1,4]oxazin-2-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 110c (130 mg, 0,4 mmoles), acetato de 2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 114a (220 mg, 0,5
mmoles), DME (4 ml) y carbonato de sodio acuoso 1M (1,2 ml). Tras burbujear N2 durante 15 min., se anadio
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Pd(PPh3)4 (23 mg, 0,02 mmoles). La mezcla se calento en un microondas a 130°C durante 20 min. Despues de este tiempo, se anadieron EtOAc (5 ml) y agua (5 ml). La capa acuosa separada se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con un gradiente de CH2O2 - CH2Cl2:Et2O:MeOH 60:35:5 para producir un rendimiento de 89% (210 mg) de 110d.
Un matraz de fondo redondo de 25 ml con un agitador magnetico se cargo con 110d (210 mg, 0,4 mmoles), hidroxido de litio (45 mg, 1,1 mmoles), THF (3,6 ml), /-PrOH (3,6 ml) y agua (7,2 ml). La mezcla se agito a rt durante 3 h. Despues de este tiempo, se anadieron EtOAc (10 ml) y agua (10 ml). La capa acuosa separada se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con un gradiente de CH2O2 - CH2Cl2:Et2O:MeOH 60:35:5 para producir un rendimiento de 57% (110 mg) de 110. MS (ESI+) m/z 541,3 (M + H).
Ejemplo 111 5-[2-(Hidroximetil)-3-[4-metil-5-oxo-6-(piridin-3-ilamino)-4,5-dihidropirazin-2-il]fenil]-8-tia-5-
azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 111
Ejemplo 111a Acetato de 2-(1-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidrobenzotieno[2,3-c]piridin-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 111a
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se purgo con nitrogeno y se cargo con 104f (1,18 g, 2,72 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2- dioxaborolano (2,04 g, 8,16 mmoles), acetato de potasio (800 mg, 8,16 mmoles) y 1,4-dioxano (20 ml). Se paso una corriente de nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min. Despues se anadio [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(II) (398 mg, 0,544 mmoles), y la reaccion se agito a 90°C durante 8 h. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente, se repartio entre agua (25 ml) y acetato de etilo (50 ml) y se filtro a traves de un tapon de Celite 521. La fase organica se separo, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida para producir un rendimiento de 77% (1,01 g) de 111a como un solido marron: RMN 1H (500 MHz, CDCla) d 7,81 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,41 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 5,49 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 5,23 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 4,01 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,81-2,75 (m, 3H), 2,50 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,86 (m, 4H), 1,33 (s, 12H); MS (ESI+) m/z 482,2 (M+H).
Ejemplo 111b 5-Bromo-1-metil-3-(piridin-3-ilamino)pirazin-2(1H)-ona 111b
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico, un condensador de reflujo y una entrada de nitrogeno se cargo con THF (15 ml), 3,5-dibromo-1-metilpirazin-2(1H)-ona (1,00 g, 3,73 mmoles), 3-aminopiridina (351 mg, 3,73 mmoles) y ferc-butoxido de sodio (789 mg, 8,21 mmoles). Tras burbujear nitrogeno a traves de la disolucion resultante durante 30 min., se anadio di-p-bromobis(tri-t-butilfosfino)dipaladio(I) (29 mg, 0,037 mmoles), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2,5 h. Despues de este tiempo la reaccion se repartio entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml) y se filtro. La capa acuosa se separo y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion, y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna para producir un rendimiento de 35% (370 mg) de 111b como un solido marron: p.f. >250°C; RMN '1H (500 MHz, DMSO-de) d 9,75 (s, 1H), 9,08 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,32 (m, 1H), 8,24 (dd, 1H, J = 5,0, 1,5 Hz), 7,40 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H, J = 8,5, 4,5 Hz), 3,45 (s, 3H); MS (APCI+) m/z 281,0 (M+H).
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se purgo con nitrogeno y se cargo con 111a (134 mg, 0,279 mmoles), 111b (71 mg, 0,253 mmoles), carbonato de sodio (80 mg, 0,759 mmoles), 1,4-dioxano (5 ml) y agua (1 ml). Esta mezcla se desgasifico con nitrogeno durante 30 min. Se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio (29 mg, 0,025 mmoles). Tras calentar a 100°C
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durante 3 h, la mezcla de reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se repartio entre agua (40 ml) y cloruro de metileno (100 ml). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 50 ml). Los extractos organicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se disolvio en metanol (5 ml), y se anadio carbonato de potasio (500 mg, 3,62 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reaccion se repartio entre agua (20 ml) y cloruro de metileno (20 ml). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 20 ml). Los extractos organicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida para producir un rendimiento de 111 en 38% (49 mg) como un solido blanco: p.f. 164-165°C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 9,54 (s, 1H), 9,14 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,42 (m, 1H), 8,18 (dd, 1 H, J = 4,5, 1,5 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,49-7,46 (m, 2H), 7,34 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 8,0, 4,5 Hz), 4,81 (m, 1H), 4,49 (dd, 1H, J = 11,0, 3,5 Hz), 4,43 (dd, 1H, J = 11,0, 6,5 Hz), 4,02 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 2,58-2,46 (m, 2H), 1,79 (m, 4H); MS (APCI+) m/z 514,2 (M+H).
Ejemplo 112 2-(2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-
3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 112
Ejemplo 112a 5-Bromo-1-metil-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2(1H)-ona 112a
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Un tubo cerrado hermeticamente de 250 ml con un agitador magnetico se cargo con 5-metil-1H-pirazol-3-amina (0,91 g, 9,36 mmoles), 3,5-dibromo-1-metil-1H-piridin-2-ona (2,1 g, 7,87 mmoles), carbonato de cesio (7,6 g, 23,56 mmoles) y 1,4-dioxano (78 ml). Tras desgasificar durante 10 minutos, se anadieron tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,72 g, 0,8 mmoles) y Xantphos (0,91 g, 1,57 mmoles). La mezcla de reaccion se calento a 115°C durante 48 horas. Despues la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se repartio entre diclorometano (50 ml) y agua (30 ml). La fase organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 X 30 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, cloruro de metileno/ metanol 9:1) para dar 85% (1,88 g) de 112a como un solido: MS (ESI+) m/z 285,0 (M+H).
Un vial de microondas de 10 ml con un agitador magnetico se cargo con acetato de 2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 114a (181 mg, 0,39
mmoles), 112a (85 mg, 0,3 mmoles), disolucion 1M de carbonato de sodio (1,2 ml, 1,2 mmoles) y 1,2-dimetoxietano (3 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 10 min., se anadio tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) (18 mg, 0,015 mmoles). La mezcla de reaccion se calento a 130°C durante 10 minutos en un reactor de microondas. Despues se anadieron acetato de etilo (10 ml) y agua (5 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml), y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, cloruro de metileno/eter dietllico/metanol 60:35:5) para dar 100 mg de una mezcla de 112b y 112 como un residuo amarillo. El residuo se disolvio en una mezcla de THF (1 ml), agua (0,5 ml) e isopropanol (1 ml). Se anadio hidroxido de litio monohidratado (31 mg, 0,74 mmoles), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Despues de este tiempo, la mezcla se diluyo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (10 ml) y agua (5 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (2 x10 ml), y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, cloruro de metileno/eter/metanol 60:35:5) para producir un rendimiento de 18% (dos etapas, 28 mg) de 2-(2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-
3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 112 como un solido blanco: MS (ESI+) m/z499,3 (M+H).
Ejemplo 113 2-(2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-
3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 113
Ejemplo 113a Ester 2-bromo-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il)-bencflico del acido acetico 113a
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Un tubo cerrado hermeticamente de 350 ml equipado con una barra agitadora magnetica se cargo con 3,4,6,7,8,9- hexahidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona 101k (5,0 g, 0,026 moles), acetato de 2,6-dibromobencilo 104 g (16,2 g, 0,052 moles) N,N’-dimetiletilendiamina (2,6 ml, 0,026 moles), Cs2CO3 (17,0 g, 0,052 moles), y 1,4-dioxano (80 ml). Despues se paso una corriente de nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadio CuI (2,5 g, 0,013 moles), y la mezcla de reaccion resultante se agito a 95°C durante 16 h. Despues la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente, se repartio entre EtOAc (50 ml) y agua (50 ml), y la fase organica se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua (20 ml x 2) y con salmuera (20 ml x 1), se secaron (Na2SO4), y se concentraron. El producto bruto se purifico mediante cromatografla ultrarrapida
(diclorometano:MeOH, 97:3) para dar 35% (4,5 g) de 113a como solidos blancos.
Ejemplo 113b Ester 2-{1-metil-5-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}-6-(1- oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il)-bencflico del acido acetico 113b
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En una vasija de vidrio de 10 ml equipada con una barra agitadora magnetica se colocaron 1-metil-3-[5-(4-metil- piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-piridin-2-ona 197f (210 mg, 0,49 mmoles), 113a (250 mg, 0,60 mmoles), Pd(PPh3)4 (50 mg, 0,043 mmoles) en Na2CO3 2 N (2 ml) y 1,2-dimetoxietano (5 ml). La vasija se cerro hermeticamente con un tabique y se coloco en la cavidad de microondas. Despues la mezcla de reaccion se agito a 125°C durante 7 min., y se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (diclorometano:metanol, 85:15) para dar 34% (105 mg) de ester 2-{1-metil-5-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2- ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il)-bencllico del acido acetico 113b como solidos.
Un matraz de fondo redondo, de una sola boca, de 100 ml equipado con una barra agitadora magnetica se cargo con 113b (105 mg, 0,17 mmoles), LiOH^O (35 mg, 0,83 mmoles), THF (2 ml), isopropanol (2 ml), y agua (1 ml). Despues la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h, se repartio entre diclorometano (5 ml) y agua (5 ml), y la fase organica se extrajo con diclorometano (5 ml x 3). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua (5 ml x 2) y con salmuera (5 ml x 1), se secaron (Na2SO4), y se concentraron. El producto bruto se volvio a disolver en diclorometano (3 ml). A esta disolucion se anadio hexano (10 ml), y los precipitados resultantes se filtraron para dar un rendimiento de 80% (79 mg) de 2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2- ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona 113; MS(ESl+) m/z 594,3 (M+H).
Ejemplo 114 2-(3-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)-2-
(hidroximetil)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 114
Ejemplo 114a 2-(2-(Acetoximetil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-
hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 114a
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A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, se anadieron 2-(3-bromo-2-(hidroximetil)fenil)-
3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 113a (1,96 g, 4,70 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'- bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,79 g, 7,05 mmoles), Cl2Pd(dppf)2^CH2Cl2 (306,9 mg, 0,376 mmoles), KOAc (4,77 g, 18,79 mmoles), y dioxano (33,6 ml). La mezcla se calento a 95°C toda la noche. La mezcla resultante se filtro a traves de Celite, y se lavo con acetato de etilo (200 ml). La fase organica se lavo con agua (50 ml), se seco sobre MgSO4, y el disolvente se elimino a vacfo para producir el producto bruto 114a, que se uso directamente como material de partida en otras slntesis.
Ejemplo 114b 5-Bromo-3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-ilamino)-1-metilpirazin-2(1H)-ona 114b
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A un tubo cerrado hermeticamente equipado con una barra agitadora, se anadieron 1-ciclopropil-1H-pirazol-4-amina (600 mg, 4,87 mmoles), 3,5-dibromo-1-metilpirazin-2(1H)-ona (1,96 g, 7,31 mmoles), Pd2(dba)3 (223,1 mg, 0,244 mmoles), XantPhos (225,5 mg, 0,390 mmoles), Cs2cO3 (5,25 g, 16,08 mmoles) y dioxano (12 ml). El tubo se cerro hermeticamente y se calento a 100°C toda la noche. Se anadio CH2O2 (200 ml) a la mezcla resultante, y la disolucion de CH2O2 se lavo con agua (30 ml x 3). El precipitado en la fase acuosa se filtro como un producto puro 114b. La fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se elimino a vacfo. Se anadieron CH2Cl2/eter (1:2, 3 ml) al residuo, y la mezcla se sometio a ultrasonidos. El precipitado se filtro, se combino con los solidos filtrados procedentes de la fase acuosa, y se seco. Se obtuvo 5-bromo-3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-ilamino)-1- metilpirazin-2(1H)-ona 114b como un solido amarillo.
Ejemplo 114c Acetato de 2-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)-6-(1- oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 114c
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A un tubo de microondas equipado con una barra agitadora se anadieron 114b (200 mg, 0,645 mmoles), 114a (0,903 mmoles), Pd(PPh3)4, disolucion acuosa de Na2CO3 (1,0 N, 2,13 ml, 2,13 mmoles), DME (2,0 ml). La mezcla se hizo reaccionar en un microondas a 135°C durante 15 min. Se anadio DCM (200 ml), y la mezcla resultante se lavo con agua (30 ml x 3), con salmuera (30 ml X 1), se seco sobre MgSO4, se filtro, y el disolvente se elimino a vacio. . La cromatografla en columna en gel de sllice (MeOH: DCM = 5: 95) dio acetato de 2-(6-( 1 -ciclopropil-1 H- pirazol-4-ilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)- il)bencilo 114c, que se uso directamente en la etapa siguiente.
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora se anadieron 114c THF (1,25 ml), /-PrOH (1,25 ml), H2O (1,25 ml), LiOH H2O (135 mg). La mezcla resultante se agito a RT durante 1 h. Se elimino todo el disolvente a vacfo, y la cromatografla en columna en gel de sllice (MeOH: DCM = 10: 90) dio 38,6 mg de 2-(3-(6-(1-ciclopropil- 1H-pirazol-4-ilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)-2-(hidroximetil)-fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazino[1,2- a]indol-1(2H)-ona 114 como un solido amarillo. MS (ESI+) m/z 526,3 (M + H).
Ejemplo 115 5-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-6-oxo-5-(pirimidin-4-ilamino)-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]-8- tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 115
Ejemplo 115b ferc-Butil(2-bromo-4-fluoro-6-(1-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidrobenzotieno[2,3-c]piridin-2(1H)-
il)benciloxi)dimetilsilano 115b
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Un tubo cerrado hermeticamente con un agitador magnetico se cargo con 104e (1,11 g, 5,37 mmoles), 115a (4,24 g, 10,7 mmoles), carbonato de cesio (3,49 g, 10,7 mmoles), N,N’-dimetiletilendiamina (0,47 g, 5,37 mmoles) y 1,4- dioxano (45 ml). T ras desgasificar durante 10 minutos, se anadio yoduro de cobre (0,51 g, 2,68 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a 105°C durante 2 dlas. Se anadio otra porcion de N,N’-dimetiletilendiamina (0,47 g, 5,37 mmoles) y yoduro de cobre (0,51 g, 2,68 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a 105°C durante otras 5 horas. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se diluyo con acetato de etilo (50 ml) y agua (40 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna (sllice, acetato de etilo/hexanos) para producir un rendimiento de 40% (1,14 g) de compuesto 115b como un solido amarillo: MS (ESI+) m/z 524,1 (M+H).
Un vial de microondas de 10 ml con un agitador magnetico se cargo con 115b (157 mg, 0,3 mmoles), 1 - metil-3- (pirimidin-4-ilamino)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona 109c (148 mg, 0,45 mmoles), disolucion 1M de carbonato de sodio (1,2 ml, 1,2 mmoles) y 1,2-dimetoxietano (3 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 10 min., se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (18 mg, 0,015 mmoles). La mezcla de reaccion se calento a 130°C durante 15 minutos en el reactor de microondas. La reaccion se repitio a la misma escala, y la mezcla de reaccion se combino. Se anadieron acetato de etilo (20 ml) y agua (10 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml), y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna cloruro de metileno/eter/metanol (sllice, 60:35:5) para dar 400 mg de mezcla de compuestos 115c y 115 como un residuo amarillo. El residuo anterior se disolvio en metanol (5 ml). Se anadio acido 10- canfosulfonico (350 mg, 1,5 mmoles), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Despues de este tiempo, la mezcla se basifico con bicarbonato de sodio saturado. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml), y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna (sllice NH, acetato de etilo/hexanos) para producir un rendimiento de 33% (88 mg) de compuesto 115 como un solido amarillo palido: MS (ESI+) m/z 532,2 (M+H).
Ejemplo 116 5-[3-(6-{[1-(2-Hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]amino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)-2-
(hidroximetil)fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02’7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 116
Ejemplo 116a 1-(2-(ferc-Butildimetilsililoxi)etil)-4-nitro-1H-pirazol 116a
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un condensador de reflujo y un agitador magnetico se purgo con nitrogeno y se cargo con 4-nitro-1H-pirazol (500 mg, 4,42 mmoles), (2-bromoetoxi)(terc- butil)dimetilsilano (2,12 g, 8,85 mmoles), carbonato de cesio (5,76 g, 17,7 mmoles) y DMF anhidra (5 ml). Tras calentar a 70°C durante 1 h, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se diluyo con cloruro de metileno (50 ml) y agua (30 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 30 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna para producir un rendimiento de 92% (1,11 g) de 116a como un solido blanco: p.f. 63-64°C; RMN 1H (500 MHz, CDCla) d 8,20 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 4,24 (t, 2H, J = 4,5 Hz), 3,95 (t, 2H, J = 4,5 Hz), 0,84 (s, 9H), -0,04 (s, 6H).
Ejemplo 116b 1-(2-(ferc-Butildimetilsililoxi)etil)-1H-pirazol-4-amina 116b
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Una botella de reactor Parr de 250 ml se purgo con nitrogeno y se cargo con paladio al 10% sobre carbono (50% humedo, 150 mg de peso seco) y una disolucion de 116a (1,11 g, 4,10 mmoles) en etanol (20 ml). La botella se adjunto a un hidrogenador Parr, se vacio, se cargo con gas hidrogeno hasta una presion de 50 psi, y se agito durante 3 h. Despues de este tiempo, el hidrogeno se vacio, y se cargo nitrogeno en la botella. Se anadio Celite 521 (1,00 g), y la mezcla se filtro a traves de una almohadilla de Celite 521. La torta del filtro se lavo con etanol (2 x 25 ml), y los filtrados combinados se concentraron hasta sequedad a presion reducida para producir un rendimiento de 100% de 116b (985 mg) como un aceite naranja: RMN 1H (500 MHz, CDCla) d 7,18 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,09 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,89 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,25 (br s, 2H), 0,86 (s, 9H), -0,32 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 242,2 (M+H).
Ejemplo 116c 5-Bromo-3-(1-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)etil)-1H-pirazol-4-ilamino)-1-metilpirazin-2(1H)-ona 116c
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Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml equipado con un condensador de reflujo, un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 116b (400 mg, 1,66 mmoles), 3,5-dibromo-1-metil-pirazin-2(1H)- ona (443 mg, 1,66 mmoles), carbonato de cesio (1,19 g, 3,65 mmoles), y 1,4-dioxano (20 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadieron Xantphos (144 mg, 0,249 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0) (152 mg, 0,166 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 4 h. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro, y la torta del filtro se lavo con cloruro de metileno (2 x 20 ml). Los filtrados se combinaron y se concentraron a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna para producir un rendimiento de 51% (353 mg) de 116c como un solido amarillo: p.f. 172-173°C; RMN 1H (500 MHz, CDCla) d 8,17 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,28 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,97 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,51 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), -0,79 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 428,3 (M+H).
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se purgo con nitrogeno y se cargo con 116c (150 mg, 0,312 mmoles), 111a (133 mg, 0,312 mmoles), carbonato de sodio (99 mg, 0,936 mmoles), 1,4-dioxano (5 ml) y agua (1 ml). Esta mezcla se desgasifico con nitrogeno durante 30 min. Se anadio tetraquis-(trifenilfosfina)paladio (36 mg, 0,031 mmoles). Tras calentar a 100°C durante 3 h, la mezcla de reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se repartio entre agua (40 ml) y cloruro de metileno (100 ml). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 50 ml). Los extractos organicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se disolvio en metanol (5 ml), y se anadio carbonato de potasio (500 mg, 3,62 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reaccion se repartio entre agua (20 ml) y cloruro de metileno (20 ml). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 20 ml). Los extractos organicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se volvio a disolver en THF (5 ml), y se anadio fluoruro de tetrabutilamonio trihidratado (500 mg, 1,58 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente durante 3 h, el disolvente se elimino a presion reducida, y el residuo resultante se lavo con agua (10 ml). El solido resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida para producir 116 con un rendimiento de 27% (47 mg) como un solido blancuzco: p.f. 171- 172°C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 9,56 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,44 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,33-7,32 (m, 2H), 4,86 (m, 1H), 4,81 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 4,51 (dd, 1H, J = 11,0, 6,5 Hz), 4,44 (dd, 1H, J = 11,0, 6,5 Hz), 4,06 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 4,02 (m, 1H), 3,68 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,88 (m, 1H), 3,68 (q, 2H, J = 5,5 Hz), 3,52 (s, 3H), 2,98 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 2,58-2,46 (m, 2H), 1,79 (m, 4H); MS (APCI+) m/z 547,2 (M+H).
Ejemplo 118 2-(2-(hidroximetil)-3-(1-metil-6-oxo-5-(pirimidin-4-ilamino)-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidropirido[3,4-b]indolizin-1(2H)-ona 118
Ejemplo 118a 5,6,7,8-Tetrahidroindolizin-2-carboxilato de metilo 118a
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Un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se purgo con nitrogeno y se cargo con acido 5,6,7,8-tetrahidroindolizin-2-carboxllico (30,4 g, 184 mmoles), DMF (1,00 g, 13,6 mmoles) y cloruro de metileno (300 ml). La disolucion se enfrio hasta 0°C usando un bano de hielo. Se anadio cloruro de oxalilo (28,0 g, 221 mmoles) gota a gota, y la mezcla de reaccion se calento hasta la temperatura ambiente durante 30 min. y se agito durante 5 h. Despues de este tiempo, la disolucion resultante se concentro para producir un solido marron. Este solido se disolvio en metanol anhidro (400 ml), y la disolucion se enfrio hasta 0°C. Se anadio trietilamina (57 g, 552 mmoles) a la mezcla de reaccion , y se agito durante otras 2 h a temperatura ambiente. Despues de este tiempo, la mezcla de reaccion se concentro hasta sequedad a presion reducida. El residuo se diluyo con cloruro de metileno (300 ml) y se lavo con agua (200 ml) y con bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml). La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo resultante se trituro con hexano (200 ml) para producir 118a con un rendimiento de 58% (19,1 g) como un solido blanco: p.f. 72-74°C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 7,13 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,77 (s, 3H), 2,75 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 1,93 (m, 2H), 1,80 (m, 2H); (APCI+) m/z 180,1 (M+H).
Ejemplo 118b 3-(Cianometil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-2-carboxilato de metilo 118b
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118b
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 ml equipado con un embudo de adicion y un termometro se cargo con 118a (6,70 g, 37,4 mmoles), yodoacetonitrilo (12,5 g, 74,9 mmoles), sulfato de hierro (II) heptahidratado (5,20 g, 18,7 mmoles) y sulfoxido de dimetilo (250 ml). Se anadio peroxido de hidrogeno (35%, 18,2 g, 187 mmoles) gota a gota a la mezcla en 1 h a traves de una bomba de jeringa a temperatura ambiente usando un bano de agua. Se anadio sulfato de hierro (II) heptahidratado (2 a 3 equivalentes) a la mezcla de reaccion en porciones para mantener la temperatura entre 25°C y 35°C, hasta que el color de la mezcla de reaccion es rojo oscuro. Si la TLC mostro que la reaccion no estaba terminada, entonces se anadieron mas peroxido de hidrogeno (2-3 equivalentes) y mas sulfato de hierro (II) heptahidratado (1-2 equivalentes) de la misma manera hasta que la reaccion se termino. Despues de ese tiempo, la mezcla de reaccion se repartio entre disolucion saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) y acetato de etilo (400 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con disolucion saturada de tiosulfato de sodio (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna para producir un rendimiento de 78% (6,40 g) de 118b como un aceite amarillo: RMN 1H (500 MHz, CDCh) d 6,23 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,81 (s, 3H), 2,74 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,00 (m, 2H), 1,83 (m, 2H); (APCI+) m/z 219,3 (M+H).
Ejemplo 118c Sal de cloruro de hidrogeno de 3-(2-aminoetil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-2-carboxilato de metilo 118c
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El Intermedio 118b se hidrogeno con catalizador de oxido de platino en 50 psi de hidrogeno en etanol y acetato de etilo en presencia de cloruro de hidrogeno toda la noche a temperatura ambiente para dar 118c (380 mg, 1,74 mmoles) que se uso en directamente en la etapa siguiente.
Ejemplo 118d 3,4,6,7,8,9-Hexahidropirido[3,4-b]indolizin-1(2H)-ona 118d
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se purgo con nitrogeno y se cargo con sal de cloruro de hidrogeno de 3-(2-aminoetil)-5,6,7,8- tetrahidroindolizin-2-carboxilato de metilo 118c (estimado 1,74 mmoles, se supone rendimiento cuantitativo), etoxido de sodio (354 mg, 5,22 mmoles) y etanol (20 ml). La mezcla se agito a 55°C durante 5 h. Despues de ese tiempo, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y el residuo se repartio entre acetato de etilo (200 ml) y agua (100 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion
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reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna para producir un rendimiento de 67% (220 mg) de 118d como un solido blanco: p.f. «MPdata»; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 6,76 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 3,78 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,35 (m, 2H), 2,66 (m, 4H),1,87 (m, 2H), 1,72 (m, 2H); (APCI+) m/z 191,3 (M+H).
Ejemplo 118e Acetato de 2-bromo-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[3,4-b]indolizin-2(1H)-il)bencilo 118e
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Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml equipado con un condensador de reflujo y un agitador magnetico se purgo con nitrogeno y se cargo con 118d (1,50 g, 7,89 mmoles), acetato de 2,6-dibromobencilo 104 g (4,80 g, 15,7 mmoles), carbonato de cesio (5,11 g, 15,7 mmoles), N,N’-dimetiletilendiamina (695 mg, 7,89 mmoles), y 1,4-dioxano (100 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 20 min., se anadio yoduro de cobre (752 mg, 3,95 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a 95°C (temperatura del bano de aceite) durante 12 h. Y despues se anadieron N,N’-dimetiletilendiamina (695 mg, 7,89 mmoles) y yoduro de cobre (752 mg, 3,95 mmoles) y se calentaron a 95°C durante otras 12 h, esto se repitio hasta que la mayorla de 118d se convirtio en 118e, alrededor de 48 h. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se diluyo con acetato de etilo (300 ml) y agua (100 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida para producir un rendimiento de 27% (905 mg) de 118e como un solido blancuzco: p.f. «MPdata»; RMN 1H (300 MHz, DMSO-dg) d 7,64 (dd, 1H, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,37 (m, 2H), 5,99 (s, 1H), 5,00 (d, 2H, J = 6,0Hz), 4,00 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 2,93 (t, 2H, J = 6,1Hz), 2,67 (t, 2H, J = 6,1Hz), 2,00 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 1,90 (m, 2H), 1,75 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 417,0 (M+H).
Ejemplo 118f Acetato de 2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[3,4-b]indolizin-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 118f
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Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml equipado con un condensador de reflujo, un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 118e (1,20 g, 2,88 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'- bi(1,3,2-dioxaborolano) (2,20 g, 8,65 mmoles), acetato de potasio (1,13 g, 11,5 mmoles) y 1,4-dioxano (50 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 20 min., se anadio [1,1- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio(N) (210 mg, 0,288 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a 95°C durante 8 h. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. La torta del filtro se lavo con acetato de etilo (40 ml). El filtrado se diluyo con acetato de etilo (150 ml) y agua (40 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida para producir un rendimiento de 100% (1,35 g) de 118f bruto como un aceite amarillo.
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se cargo con 118f (400 mg, 0,862 mmoles), 5-bromo-1-metil-3-(pirimidin-4-ilamino)piridin-2(1H)-ona 109b (241 mg, 0,862 mmoles), carbonato de sodio (365 mg, 3,45 mmoles), agua (4 ml) y 1,4-dioxano (20 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 20 min., se anadio tetraquis(trifenilfosfina)- paladio(0) (100 mg, 0,086 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a 100°C durante 2 h. Despues de este tiempo, la mezcla de reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro, y la torta del filtro se lavo con una mezcla 1:10 de metanol y cloruro de metileno (30 ml). El filtrado se concentro a presion reducida para producir un residuo marron. Otro matraz de fondo redondo de una sola boca de 50 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se cargo con residuo obtenido anteriormente, THF (5 ml), etanol (5 ml), agua (5 ml) e hidroxido de litio (83,0 mg, 3,45 mmoles). La mezcla se agito a 50°C durante 2 h. Despues de este tiempo, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida para producir un rendimiento de 23% (106 mg) de 118 como un solido blancuzco: p.f. 173-175°C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 7,16 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,45 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,29 (m, 3H), 6,00 (s, 1H), 4,75 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 4,31 (d, 2H, J = 5,0 Hz), 4,00 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,00 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,71 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 1,92 (m, 2H), 1,75 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 497,2 (M+H).
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Ejemplo 119a 3-Amino-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo 119a
En un matraz de hidrogenacion Parr de 250 ml se coloco 1-metil-3-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo, (530 mg, 2,9 mmoles) disuelto en acetato de etilo (15 ml) y etanol (15 ml), al que se anadio Pd al 10%/C (tipo Degussa) (100 mg). La mezcla se coloco en el aparato Parr y se presurizo con hidrogeno hasta 50 PSI y se agito durante 2,5 h. La reaccion se filtro a traves de una almohadilla de celite que se lavo con acetato de etilo. El disolvente se elimino a vaclo para dar 119a como un solido blanco (450 mg, 2,9 mmoles, rendimiento cuantitativo).
Ejemplo 119b 3-(6-Cloro-2-metil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-ilamino)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de
metilo 119b
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En un RBF de 3 bocas se coloco 119a (500 mg, 3,2 mmoles), 4-bromo-6-cloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (725 mg, 3,2 mmoles), carbonato de cesio (2,3 g, 7,0 mmoles), y Xantphos (160 mg, 8,5% en moles). El matraz se vacio y se lleno con nitrogeno 3X. Se anadio dioxano (20 ml), y la mezcla se desgasifico durante 25 min. burbujeando nitrogeno. Despues se anadio tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (150 mg, 5% en moles), y la reaccion se calento hasta 100°C durante 6 h. La reaccion se enfrio y se diluyo con EtOAc (125 ml) y con NaHCO3 acuoso saturado (50 ml), las capas se separaron y el EtOAc se extrajo (2 x 100 ml). Los organicos se lavaron con salmuera 3X, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla: sllice ISCO 40 g, EtOAc/hexanos, para dar 119b.
Ejemplo 119c 6-Cloro-4-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona 119c
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En un matraz de fondo redondo de 100 ml que contiene 119b (500 mg, 1,7 mmoles) en nitrogeno se anadio THF anh. (20 ml) y tolueno anh. (5 ml), y la mezcla se agito y se enfrio a -20 hasta -30°C. Despues se anadio lentamente bromuro de metilmagnesio 3,0M en eter dietllico (1,6 ml, 4,75 mmoles). Tras la adicion, la reaccion se dejo calentar lentamente hasta la temp. ambiente y agitar durante alrededor de 3 h despues de que la reaccion se paralizo con HCl 1N. Se concentro para eliminar el THF, se diluyo con acetato de etilo y agua, y despues se ajusto el pH a ~6-7 con NaOH 1M. Se separo y se extrajo 2X con acetato de etilo, se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla: sllice ISCO 24 g, acetato de etilo/hexanos, para dar 119c.
Ejemplo 119d Acetato de 2-(5-(5-(2-Hidroxipropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6- dihidropiridazin-3-il)-6-(1-oxo-3,4’6’7’8’9-hexahidropirazino[1’2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 119d
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En un vial de microondas se coloco 119c (150 mg, 0,50 mmoles) y 111a (240 mg, 0,50 mmoles), y se anadio DME (4 ml) seguido de Na2CO3 1N (1,1 ml). Tras desgasificar burbujeando argon durante 5 min., se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (29 mg, 5% en moles), y la mezcla se calento en un reactor de microondas a 130°C durante 15 min. Se anadieron 40 mg adicionales de 111a, y la mezcla se calento 10 min. adicionales. La reaccion se diluyo con acetato de etilo y agua, la capa de acetato de etilo se separo, se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla: sllice ISCO 12 g, eluyendo con metanol y CH2O2, para dar 119d (170 mg, 56% de rendimiento).
A un vial que contiene 119d (170 mg, 0,28 mmoles) disuelto en THF (1,5 ml) e I-propanol (1,5 ml) se anadio LiOH 1N/agua (1,4 ml, 1,4 mmoles), y la mezcla se agito toda la noche despues de lo cual se juzgo mediante LC-MS que la reaccion estaba terminada. La mezcla se concentro, despues se diluyo con acetato de etilo y agua, y se anadieron HCl 1N y NaOH 1N para ajustar el pH a 7. La capa de acetato de etilo se separo, se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro a presion reducida. El residuo se trituro con acetato de etilo, y los solidos se recogieron mediante filtracion para dar 119 (98 mg, 61% de rendimiento). MS (ESI+) m/z 575,2 (M + H).
Ejemplo 120 5-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-[4-metil-5-oxo-6-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)pirazin-2- il]fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 120
Ejemplo 120a 6-(6-Bromo-4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirazin-2-ilamino)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo 120a
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Una mezcla de 6-amino-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (3 g, 12 mmoles), 3,5-dibromo-1- metilpirazin-2(1H)-ona (2,68 g, 10 mmoles), y trietilamina (1,5 g, 15 mmoles) en IPA (50 ml) se calento a 70°C durante 15 h. La mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente. Los solidos amarillos resultantes se recogieron mediante filtracion y se secaron a vaclo para producir 120a como un solido amarillo (2,83 g, 65%). MS: [M+H]+ 435.
Ejemplo 120b Acetato de 4-fluoro-2-[4-metil-5-oxo-6-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)pirazin-2-il]-6-{6- oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-5-il}fenil}metilo 120b
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Siguiendo el Ejemplo 150b, se hicieron reaccionar 482 mg de 218b y 435 mg de 120a para dar 362 mg (51%) de 120b como un solido amarillo MS: [M+H]+ 711.
Siguiendo el Ejemplo 149, se convirtieron 200 mg de 120b en 120 como un solido blanco (78 mg, 42%). RMN 1H (500 MHz, MeOD) 8 7,72 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,0, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,21 (ss, J = 9,5, 1H), 7,10 (d, J = 8,5, 1H), 4,62 (d, J = 12, 1H), 4,50 (d, J = 12, 1H), 4,11 (m, 3H), 3,98 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,28(s, 2H), 2,95 (m, 4H), 2,85 (s, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,9 (m, 4H).
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Ejemplo 121a 4-(4-(6-Bromo-4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirazin-2-ilamino)fenil)-piperidin-1-carboxilato de terc- butilo 121a
El compuesto 121a se sintetizo usando el mismo procedimiento como en el ejemplo 112a, excepto que se uso 4-(4- aminofenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,83 g, 3,0 mmoles), 3,5-dibromo-1-metilpirazin-2(1H)-ona (0,88 g, 3,3 mmoles), carbonato de cesio (1,27 g, 3,9 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,275 g, 0,3 mmoles), Xantphos (0,26 g, 0,45 mmoles) y 1,4-dioxano (30 ml). La mezcla de reaccion se calento a 100°C toda la noche. Se trato y se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, acetato de etilo/hexanos) para dar un 80% de rendimiento (1,1 g) de 121a como un solido: MS (ESI+) m/z 465,0 (M+H).
Ejemplo 121b 5-[2-(Acetoximetil)-3-(4-metil-5-oxo-6-{[4-(piperidin-4-il)fenil]-amino}-4,5-dihidropirazin-2-
il)fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 121b
Un vial de microondas de 10 ml con un agitador magnetico se cargo con 111a (173 mg, 0,36 mmoles), 121a (139 mg, 0,3 mmoles), disolucion 1M de carbonato de sodio (1,2 ml, 1,2 mmoles) y 1,2-dimetoxietano (3 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 10 min., se anadio tetraquis(trifenilfosfina)- paladio(0) (18 mg, 0,015 mmoles). La mezcla de reaccion se calento a 130°C durante 15 minutos en el reactor de microondas. Despues de este tiempo, se anadieron acetato de etilo (15 ml) y agua (10 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml), y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, acetato de etilo/hexanos) para producir compuesto 121b como un aceite amarillo (240 mg).
El compuesto 121b se disolvio en cloruro de metileno (10 ml). Se anadio acido trifluoroacetico (0,3 ml, 3,9 mmoles), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 h. Despues de este tiempo, la mezcla se basifico mediante bicarbonato de sodio saturado, y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 15 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion. El filtrado se concentro, y el residuo resultante 121c se disolvio en una mezcla de THF (1,5 ml), agua (0,8 ml) e isopropanol (1,5 ml). Se anadio hidroxido de litio monohidratado (56 mg, 1,32 mmoles), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 h. Despues de este tiempo, la mezcla se diluyo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (10 ml) y agua (5 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (2 x 10 ml), y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion. El filtrado se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, cloruro de metileno/ metanol) para producir un rendimiento de 35% (3 etapas, 63 mg) de compuesto 121 como un solido rosa claro: MS (ESI+) m/z 596,3 (M+H).
Ejemplo 122 5-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(4-metil-6-{[4-(morfolin-4-il)fenil]amino}-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2- il)fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 122
Ejemplo 122a 5-Bromo-1-metil-3-(4-morfolinofenilamino)pirazin-2(1H)-ona (3-3) 122a
Un vial de microondas equipado con un agitador magnetico se cargo con 3,5-dibromo-1-metilpirazin-2(1H)-ona (1,97 g, 7,4 mmoles), 4-morfolinobencenamina (1,97 g, 11,1 mmoles), e isopropanol (25 ml). El sistema se vacio y despues se volvio a llenar con N2. Se calento a 90°C durante 16 h. Despues, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna eluyendo con eter de petroleo/acetato de etilo 5:1 para producir un rendimiento de 122a (2,3 g, 85%). LCMS: [M+H]+ 365.
Ejemplo 122b Acido 4-metil-6-(4-morfolinofenilamino)-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-ilboronico 122b
Un vial de microondas equipado con un agitador magnetico se cargo con 122a (764 mg, 2,1 mmoles), (PinB)2 (2,75 g, 10 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (0,1 g, 0,13 mmoles), KOAc (0,6 g, 6 mmoles), y DMF (5 ml). El sistema se vacio y despues se volvio a llenar con N2. La mezcla de reaccion se calento entonces a 105°C durante 1 h, despues se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida para dar 122b bruto, que se uso sin purificacion adicional. LCMS: [M+H]+ 331.
Ejemplo 122c Acetato de [4-fluoro-2-(4-metil-6-{[4-(morfolin-4-il)fenil]amino}-5-oxopirazin-2-il)-6-{6-oxo-8-tia- 5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-5-il}fenil]metilo 122c
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Un vial de 25 ml se cargo con acetato de (2-bromo-4-fluoro-6-{6-oxo-8-tia-5-azatriciclo-[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)- dien-5-il}fenil)metilo 212a (300 mg, 0,67 mmoles), 122b (440 mg, 1,33 mmoles) suspendido en 1,2-dimetoxietano (15 ml) y agua (1 ml). La disolucion naranja resultante se calento durante 30 minutos en un reactor de microondas Biotage mantenido a una temperatura constante de 130°C. Tras la reaccion, el residuo se purifico mediante Combi- flash de fase inversa eluyendo con 0,3% de NH4HCO3 en agua/CH3CN 1:6 hasta 122c como un solido marron (200 mg, 46%). MS: (M+H)+ 658.
A una disolucion de 122c (220 mg, 0,33 mmoles) en propan-2-ol (7 ml), tetrahidrofurano (7 ml), y agua (2 ml) se le anadio LiOH (804 mg, 33 mmoles). La mezcla se agito a 30°C durante 2 h. Despues se evaporo a presion reducida, y el residuo se purifico mediante HPLC prep. para producir 122 como un solido amarillo (82 mg, 40%). MS: (M+H)+ 616. RMN 1H (500 MHz, MeOD) 8 1,89 (s, 5 H), 2,55-2,63 (m, 2 H), 2,94 (s, 2 H), 3,11-3,13 (t, 5 H), 3,64 (s, 3 H), 3,82-3,84 (t, 4 H), 3,93-3,98 (m, 1 H), 4,07-4,14 (m, 1 H), 4,43-4,53 (m, 2 H), 6,97-6,99 (d, 2 H), 7,18-7,20 (d, 1 H), 7,29 (s, 1H), 7,36-7,38 (d, 1H), 7,62-7,64 (d, 2H).
Ejemplo 123 5-(3-{5-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il}-2-
(hidroximetil)fenil)-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02’7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 123
Ejemplo 123a 1-Ciclopropil-3-nitro-1H-pirazol 123a
N=\
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml equipado con un condensador de reflujo y un agitador magnetico se purgo con nitrogeno y se cargo con 3-nitro-(1H)pirazol (1,30 g, 11,5 mmoles), acido ciclopropilboronico (1,98 g, 23,0 mmoles), carbonato de sodio (3,66 g, 34,5 mmoles), 2,2'-bipiridilo (3,58 g, 23,0 mmoles), dicloroetano (60 ml) y acetato de cobre(II) (2,08 g, 11,5 mmoles). La mezcla de reaccion se calento a 70°C (temperatura del bano de aceite) durante 3 h. Despues de este tiempo, se anadio otra porcion de acido ciclopropilboronico (1,98 g, 23,0 mmoles), y la mezcla se calento durante 3 h. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se diluyo con acetato de etilo (350 ml) y agua (40 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna (sllice, 0% hasta 100% de acetato de etilo/hexanos) para producir un rendimiento de 85% (1,49 g) de 123a como un aceite incoloro: RMN 1H (500 MHz, CDCl3) d 7,53 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,71 (m, 1H), 1,25 (m, 2H), 1,12 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 154,1 (M+H).
Ejemplo 123b 1-Ciclopropil-1H-pirazol-3-amina 123b
imagen88
Una botella de reactor Parr de 250 ml se purgo con nitrogeno y se cargo con paladio al 10% sobre carbono (50% humedo, 137 mg de peso seco) y una disolucion de 123a (600 mg, 3,92 mmoles) en etanol (70 ml). La botella se adjunto a un hidrogenador Parr, se vacio, se cargo con gas hidrogeno hasta una presion de 50 psi, y se agito durante 3 h. Despues de este tiempo, el hidrogeno se vacio, y se cargo nitrogeno en la botella. Se anadio Celite 521 (1,00 g), y la mezcla se filtro a traves de una almohadilla de Celite 521. La torta del filtro se lavo con etanol (2 x 25 ml), y los filtrados combinados se concentraron hasta sequedad a presion reducida para producir un rendimiento de 93% de 123b (450 mg) como un aceite purpura: RMN 1H (300 MHz, CDCl3) d 7,17 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,55 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 3,43 (m, 1H), 2,92 (br s, 2H), 1,01 (m, 2H), 0,93 (m, 2H); MS (ESI+)m/z 124,1 (M+H).
Ejemplo 123c 5-Bromo-3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 123c
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Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml equipado con un condensador de reflujo, un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 123b (444 mg, 3,61 mmoles), 2,5-dibromo-1-metilpirazin-6-ona (1,06 g, 3,97 mmoles), carbonato de cesio (3,52 g, 10,8 mmoles), y 1,4-dioxano (45 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadieron Xantphos (177 mg, 0,306 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0) (165 mg, 0,180 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 h. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se diluyo con acetato de etilo (150 ml) y agua (30 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se trituro con metanol (20 ml) para producir un rendimiento de 63% (700 mg) de 123c como un solido blancuzco: p.f. 161-163°C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) d 8,42 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,05 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 3,61 (m, 1H), 3,49 (s, 1H), 0,95 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 309,0 (M+H).
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 150 ml equipado con un condensador de reflujo, un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 123c (247 mg, 0,800 mmoles), 111a (770 mg, 1,60 mmoles), carbonato de sodio (254 mg, 2,40 mmoles), DMF (5 ml), agua (2,5 ml) y 1,4-dioxano (8 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (93 mg, 0,080 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 14 h. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se diluyo con acetato de etilo (150 ml) y agua (30 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se disolvio en una mezcla de THF (8 ml), metanol (4 ml) y agua (4 ml). A la disolucion resultante se anadio hidroxido de litio monohidratado (167 mg, 3,40 mmoles). La mezcla se agito durante 2 h a temperatura ambiente y despues se concentro a vacfo. El residuo se repartio entre acetato de etilo (150 ml) y agua (30 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con una disolucion al 20% (v/v) de metanol en cloruro de metileno (3 x 150 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna (sllice, 0% hasta 10% de metanol/cloruro de metileno) para producir un rendimiento de 19% (84 mg) de 123 como un solido blancuzco: p.f. «MPdata»; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,75 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,418 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,21 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,36 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,78 (s, 2H), 1,80 (m, 5H), 0,87 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 542,1 (M+H).
Ejemplo 124 5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1- metil-3-[(5-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-1,2-dihidropiridin-2-ona 124
Ejemplo 124a 1-Metil-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)- ona124a
Un vial de microondas equipado con un agitador magnetico se cargo con 5-bromo-1-metil-3-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)piridin-2(1H)-ona 112a (2,3 g, 8,3 mmoles), (PinB)2 (11 g, 41 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (0,4 g, 0,5 mmoles), KOAc (2,4 g, 25 mmoles), y 1,4-dioxano (150 ml). El sistema se vacio y despues se volvio a llenar con N2. La mezcla de reaccion se calento a 100°C durante 0,5 h con irradiacion de microondas. Despues, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna eluyendo con eter de petroleo/acetato de etilo 5:1 para producir 124a (0,57 g, 21 %). LCMS: [M+H]+ 331.
Ejemplo 124b Acetato de 4-fluoro-2-(1-metil-5-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-6-(1- oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-bencilo 124b
Una mezcla de 124a (330 mg, 1 mmol), acetato de 2-bromo-4-fluoro-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2- a]indol-2(1H)-il)bencilo 197d (434 mg, 1 mmol), PdCh(dppf) (82 mg, 0,1 mmoles), Na2COa 2,0M (2,0 equiv.) en DMe (10 ml) se calento a 120°C con irradiacion de microondas durante 0,5 h. El disolvente se evaporo a vacfo. El residuo se purifico sobre Combi-flash de fase inversa para dar el compuesto del tltulo (160 mg, 29%). LCMS: [M+H]+ 559
Una mezcla de 124b (150 mg, 0,27 mmoles) y LiOH (324 mg, 14 mmoles) en isopropanol/THF (1:1, 10 ml) y agua (3 ml) se agito a 30°C durante 2 h. La mezcla se evaporo a vacfo, y el residuo se extrajo con acetato de etilo (10 ml X 2). El extracto de acetato de etilo combinado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico con HPLC prep. para dar 124 (60 mg, 43%). LCMS: [M+H]+ 517. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 11,74 (s, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 9,5, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,12 (m, 3H), 3,87 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,59 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,70 (m, 4H).
5
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Ejemplo 125 3-[(5-etil-1H-pirazol-3-il)amino]-5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-
pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona 125
Experimento 125a 5-Bromo-3-(5-etil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 125a
Un tubo cerrado hermeticamente de 350 ml equipado con una barra agitadora magnetica se cargo con 3,5-dibromo- 1 -metil-1 H-piridin-2-ona (3,2 g, 0,012 moles), 5-etil-1H-pirazol-3-amina (2,0 g, 0,018 moles), Pd2(dba)3 (0,55 g, 0,60 mmoles), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenil-fosfino)xanteno (0,49 g, 0,00084 moles), Cs2CO3 (7,8 g, 0,024 moles), y 1,4- dioxano (80 ml). Despues de que la mezcla de reaccion se agito a 105°C durante 16 h, se enfrio hasta la temperatura ambiente, se repartio entre diclorometano (50 ml) y agua (30 ml), y las fases organicas se extrajeron con diclorometano (30 ml x 3). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua (30 ml x 2) y con salmuera (20 ml x 1), se secaron (Na2SO4), y se filtraron a traves de una almohadilla de Celite, y el filtrado resultante se concentro. Al producto bruto se anadieron diclorometano (20 ml) y eter (100 ml). La mezcla se sometio a ultrasonidos durante 10 min., y los precipitados resultantes se filtraron para dar un rendimiento de 42% (1,5 g) de 5-bromo-3-(5-etil-1H- pirazol-3-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (125a) como un solido.
Ejemplo 125b Acetato de 2-(5-(5-etil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-
3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 125b
En una vasija de vidrio de 10 ml equipada con una barra agitadora magnetica se colocaron 125a (116 mg, 0,39 mmoles), acetato de 2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)bencilo 114a (200 mg, 0,43 mmoles), Pd(Pph3)4 (30 mg, 0,0,26 mmoles) en Na2CO3 2 N (2 ml) y
1,2-dimetoxietano (5 ml). La vasija se cerro hermeticamente con un tabique y se coloco en la cavidad de microondas. Despues de que la mezcla de reaccion se agito a 125°C durante 7 min., se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (diclorometano:metanol, 85:15) para dar 23% (50 mg) de 125b como un solido.
Un matraz de fondo redondo, de una sola boca, de 25 ml, equipado con una barra agitadora magnetica se cargo con 125b (50 mg, 0,090 mmoles), LiOH^O (20 mg, 0,83 mmoles), THF (2 ml), isopropanol (2 ml), y agua (2 ml). Despues de que la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h, se repartio entre diclorometano (5 ml) y agua (5 ml), y la fase organica se extrajo con diclorometano (5 ml x 3). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua (5 ml x 2) y con salmuera (5 ml x 1), se secaron (Na2SO4), y se concentraron. El producto bruto se volvio a disolver en diclorometano (3 ml). A esta disolucion se anadio hexano (10 ml), y los precipitados resultantes se filtraron para dar un rendimiento de 50% (23 mg) de 2-(3-(5-(5-etil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)-2-(hidroximetil)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 125 MS(ESI+) m/z 513,3 (M+H).
Ejemplo 126 2-(2-(Hidroximetil)-3-(1-metil-6-oxo-5-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)-1,6-
dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 126
Experimento 126a 5-Bromo-1-metil-3-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 126a
imagen90
Un matraz de fondo redondo de 50 ml con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se cargo con 3-(5- acetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)-5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona 108d (250 mg, 0,7
mmoles), NaOH acuoso (5N, 6 ml), y etanol (6 ml). La mezcla se agito a reflujo durante 30 min. Despues de este tiempo, se anadieron acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida para producir un rendimiento de 91% (200 mg) de 5-bromo-1-metil-3- (4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)piridin-2(1 H)-ona bruta (126a).
Ejemplo 126b Acetato de 2-(1-metil-6-oxo-5-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)-1,6-
dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 126b
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Un tubo de microondas equipado con un agitador magnetico se cargo con 126a (210 mg, 0,65 mmoles), acetato de 2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 114a (330 mg, 0,7 mmoles), DME (6 ml) y carbonato de sodio acuoso 1M (1,9 ml). Tras burbujear N2 durante 15 min., se anadio Pd(PPh3)4 (38 mg, 0,03 mmoles). La mezcla se calento en un microondas a 135°C durante 15 min. Despues de este tiempo, se anadieron acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml). La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con un gradiente de CH2O2 - CH2Cl2:MeOH 9:1 para producir un rendimiento de 36% (140 mg) de 126b.
Un matraz de fondo redondo de 25 ml con un agitador magnetico se cargo con 126b (140 mg, 0,24 mmoles), hidroxido de litio (50 mg, 1,2 mmoles), THF (1,2 ml), /-propanol (1,2 ml) y agua (2,4 ml). La mezcla se agito a rt durante 1 h. Despues de este tiempo, se anadieron acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con un gradiente de CH2Cl2-CH2Cl2:Et2O:MeOH 60:35:5 para producir un rendimiento de 33% (42 mg) de 126. MS (ESI+) m/z 540,3 (M + H).
Ejemplo 127 2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(4-metil-6-(4-morfolinofenilamino)-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-
il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 127
Ejemplo 127a Acetato de 4-fluoro-2-(4-metil-6-(4-morfolinofenilamino)-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)-6-(1-oxo-
3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 127a
Una mezcla de acido 4-metil-6-(4-morfolinofenilamino)-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-ilboronico 122b (330 mg, 1 mmol), acetato de 2-bromo-4-fluoro-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 197d (434 mg, 1 mmol), PdCl2(dppf) (82 mg, 0,1 mmoles), Na2CO3 2,0M (1 ml, 2,0 equiv.) en DME (10 ml) se calento a 130°C con irradiacion de microondas durante 0,5 h. El disolvente se evaporo a vacfo, y el residuo se purifico sobre Combi-flash de fase inversa para dar 127a (200 mg, 45%). LCMS: [M+H]+ 641.
Una mezcla de 127a (200 mg, 0,31 mmoles) y LiOH (372 mg, 16 mmoles) en PrOH/THF (1:1, 10 ml) y H2O (3 ml) se agito a 30°C durante 2 h. La mezcla se evaporo entonces a vacfo, y el residuo se extrajo con acetato de etilo (10 ml X 2). El extracto combinado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico con HPLC prep. para dar 127 (58 mg, 33%). LCMS: [M+H]+ 599 RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 9,13 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,72 (m, 3H), 3,56 (m, 3H), 3,07 (m, 4H), 2,63 (m, 3H), 2,47 (m, 2H), 1,75 (m, 4H).
Ejemplo 128 2-(3-(5-(5-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-
(hidroximetil)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 128
Ejemplo 128a 1-(6-Nitropiridin-3-il)azetidin-3-ol 128a
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Un matraz de fondo redondo de 50 ml con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se cargo con 3- hidroxiazetidinaHCl (2 g, 18,4 mmoles), 5-bromo-2-nitropiridina (2,1 g, 10,2 mmoles), diisopropiletilamina (5,4 ml, 30,7 mmoles), yoduro de tetrabutilamonio (5,7 g, 15,4 mmoles) y W,W-dimetilacetamida (10 ml). La mezcla se agito a 120°C durante 16 h. Despues de este tiempo la mezcla se enfrio, y se anadieron acetato de etilo (25 ml) y agua (25 ml). La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con un gradiente de hexanos: acetato de etilo 4:1 c - acetato de etilo 100 para producir un rendimiento de 52% (1,9 g) de 128a.
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Una botella de hidrogenacion Parr de 500 ml se cargo con 128a (1,9 g, 9,6 mmoles), paladio al 10% sobre carbono (50% humedo, 570 mg de peso seco) y etanol (100 ml). La botella se vacio, se cargo con gas hidrogeno hasta una presion de 50 psi, y se agito durante 24 h en un aparato de hidrogenacion Parr. El catalizador se elimino mediante filtracion a traves de una almohadilla de Celite 521 lavando con ChhCtMeOH 1:1 (500 ml). El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con un gradiente de 100% de DCM - 100% de DCM:MeOH 3:1 para producir un rendimiento de 70% (1,1 g) de 128b.
Ejemplo 128c 5-Bromo-3-(5-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridin-2-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 128c
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Un tubo cerrado hermeticamente se equipo con un agitador magnetico y se cargo con 128b (375 mg, 2,3 mmoles),
3,5-dibromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (848 g, 3,2 mmoles) y carbonato de cesio (1,7 g, 5 mmoles) en 1,4-dioxano (24 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la disolucion durante 30 min., se anadieron Xantphos (160 mg, 0,3 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (150 mg, 0,2 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento hasta 100°C durante 5 dlas. Despues de este tiempo, se anadieron H2O (20 ml) y EtOAc (20 ml). La capa acuosa se separo y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con un gradiente de CH2O2 - CH2Ch:MeOH 9:1 para producir un rendimiento de 39% (430 mg) de 128c.
Ejemplo 128d Acetato de 2-(5-(5-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)- 6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 128d
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Un tubo de microondas equipado con un agitador magnetico se cargo con 128c (220 mg, 0,6 mmoles), acetato de 2- (1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 114a (350 mg, 0,8 mmoles), DME (7 ml) y carbonato de sodio acuoso 1M (1,9 ml). Tras burbujear N2 durante 15 min., se anadio Pd(PPh3)4 (36 mg, 0,03 mmoles). La mezcla se calento en un microondas a 135°C durante 15 min. Despues de este tiempo, se anadieron acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml). La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con un gradiente de CH2O2 - CH2Cl2:eter dietllico:MeOH 60:35:5 para producir un rendimiento de 30% (110 mg) de 128d.
Un matraz de fondo redondo de 25 ml con un agitador magnetico se cargo con 128d (110 mg, 0,2 mmoles), hidroxido de litio (38 mg, 0,9 mmoles), THF (0,9 ml), /-propanol (0,9 ml) y agua (1,8 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente (rt) durante 1 h. Despues de este tiempo, se anadieron acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con un gradiente de CH2O2 - CH2Ch:eter dietllico:MeOH 60:35:5 para producir un rendimiento de 12% (12 mg) de 128. MS (ESI+) m/z 567,2 (M + H).
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Ejemplo 129a 6-(6-(2-(Acetoximetil)-5-fluoro-3-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)fenil)-4- metil-3-oxo-3,4-dihidropirazin-2-ilamino)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo 129a
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Una mezcla de 482 mg de acetato de 4-fluoro-2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(1-oxo-
3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 210d y 435 mg de 6-(6-bromo-4-metil-3-oxo-3,4- dihidropirazin-2-ilamino)-3,4-dihidro-isoquinolin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo 120a, PdCh(dppf) (1110 mg, 0,015 mmoles), disolucion 2 M Na2CO3 (3 ml) en DME (16 ml) se calento a 120°C con irradiacion de microondas durante 0,5 h. El disolvente se evaporo a vacfo, y el residuo se purifico sobre Combi-flash de fase inversa para dar 129a como un solido amarillo (362 mg, 51%). MS: [M+H]+ 711.
Ejemplo 129b Acetato de 4-fluoro-2-(4-metil-5-oxo-6-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)-4,5-
dihidropirazin-2-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 129b
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A la disolucion de 129a (360 mg 0,51 mmoles) en DCM (30 ml) se anadio HCl 3M en dioxano (8 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 h. Despues de que la reaccion se termino, el disolvente se elimino a presion reducida para producir 129b como un solido amarillo (310 mg, 99%).
Siguiendo el Ejemplo 149, se convirtieron 250 mg de 129b en 129 como un solido blanco (98 mg, 42%). RMN 1H (500 MHz, MeOD) 8 7,62 (s, 1H), 7,55 (dd, J = 7,0, 1H), 7,41 (dd, J = 9,5, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 9,5, 1H),
7,04 (d, J = 8,5, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,59 (d, J = 12, 1H), 4,8 (d, J = 11,5, 1H), 4,20 (m, 3H), 4,00 (m, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,13 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,78 (m, 2H).
Ejemplo 130 2-(2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin- 3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 130
Ejemplo 130a 5-(1-Metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-nitropiridina 130a
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A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, se le anadieron 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (1,50 g, 6,72 mmoles), 5-bromo-2-nitropiridina (1,64 g, 8,07 mmoles), Pd(PPh3)4 (388 mg, 0,336 mmoles), disolucion acuosa de Na2CO3 (1,0 N, 20,2 ml, 20,2 mmoles), dioxano (60,6 ml). La mezcla de reaccion se calento a 100°C durante 10 h. Se anadio CH2O2 (200 ml) a la mezcla resultante, y se lavo con agua (30 ml X 3). Se anadio CH2Cl2 (200 ml), y la mezcla resultante se lavo con agua (30 ml X 3), con salmuera (30 ml X 1), se seco sobre MgSO4, se filtro, y el disolvente se elimino a vacfo. La cromatografla en columna en gel de sllice (MeOH:DCM = 5:95) dio 5-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-nitropiridina (130a) como un solido amarillo.
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En una botella de hidrogenacion, se anadieron 130a (1,25 g, 5,73 mmoles), EtOH (100 ml), Pd al 10%/C (304 mmoles, 0,286 mmoles). La mezcla se hidrogeno a 55 psi durante 2 h, se filtro a traves de celite, y se lavo con MeOH (20 ml). El disolvente se elimino a vacfo, y se obtuvieron solidos blancuzcos como 5-(1-metilpiperidin-4- il)piridin-2-amina 130b (1,13 g, 100 %).
Ejemplo 130c 5-Bromo-1-metil-3-(5-(-metilpiperidin-4-il)piridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 130c
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A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, se le anadieron 130b (1,08 g, 5,65 mmoles), 3,5- dibromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (2,26 g, 8,47 mmoles), Pd2(dba)3 (517 mg, 0,565 mmoles), XantPhos (523 mg, 0,903 mmoles), Cs2CO3 (6,07 g, 18,6 mmoles) y dioxano (28,3 ml). La mezcla de reaccion se calento a 100°C toda la noche. Se anadio CH2O2 (200 ml) a la mezcla resultante y se lavo con agua (30 ml X 3). Se anadio CH2O2 (200 ml), y la mezcla resultante se lavo con agua (30 ml X 3), con salmuera (30 ml X 1), se seco sobre MgSO4, se filtro, y el disolvente se elimino a vacfo. Se anadio CH2Ch/ eter (1:2, 5 ml) seguido de ultrasonidos, la precipitacion se filtro y se seco. El compuesto 130c se obtuvo como un solido verde, 784 mg (37%).
Ejemplo 130d Acetato de 2-(1-metil-5-(5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-6- (1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 130d
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A un tubo de microondas equipado con una barra agitadora, se le anadieron 130c (250 mg, 0,663 mmoles), 2-(2- (hidroximetil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 114a (338 mg, 0,729 mmoles), Pd(PPh3)4 (38,3 mg, 0,033 mmoles), disolucion acuosa de Na2CO3 (1,0 N, 2,19 ml, 2,19 mmoles), DME (2 ml). La mezcla se hizo reaccionar en un microondas a 135°C durante 15 min. Se anadio CH2O2 (200 ml), y la mezcla resultante se lavo con agua (30 ml X 3), con salmuera (30 ml X 1), se seco sobre MgSO4, se filtro, y el disolvente se elimino a vacfo. La cromatografla en columna en gel de sllice (MeOH:DCM = 5:95) dio 130d.
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, se le anadieron 130d THF (1,25 ml), /-PrOH (1,25 ml), H2O (1,25 ml), LiOH H2O (135 mg). La mezcla resultante se agito a RT durante 1 h. El disolvente se elimino a vacfo, y el residuo resultante se anadio a CH2O2 (200 ml), la disolucion se lavo con agua (30 ml X 3), con salmuera (30 ml X 1), se seco sobre MgSO4, se filtro, y el disolvente se elimino a vacfo. La cromatografla en columna en gel de sllice (MeOH:CH2Cl2 = 10:90) dio 130 como un solido blancuzco, 39 mg. MS (ESI+) m/z 593,4 (M + H).
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Ejemplo 131 5-(3-(6,6-Dimetil-3,4,6,7-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-c]piridin-1(2H)-il)-2-
(hidroximetil)fenil)-1-metil-3-(1-etil-1H-pirazol-4-ilamino)pirazin-2(1H)-ona 131
Ejemplo 131a Acetato de 2-(6,6-dimetil-3,4,6,7-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-c]piridin-1(2H)-il)-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 131a
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 ml equipado con un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 105i (411 mg, 0,917 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano (698 mg, 2,75 mmoles), acetato de potasio (360 mg, 3,66 mmoles) y 1,4-dioxano (15 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadio Pd(dppf)C^CH2Cl2 (35 mg, 0,047 mmoles). Se adjunto un condensador de reflujo al matraz, y la mezcla de reaccion se calento a 90°C durante 14 h. Despues de este tiempo, se anadio mas Pd(dppf)C^CH2Cl2 (70 mg, 0,094 mmoles), y la reaccion se agito durante 4 h a 90°C. Despues de este tiempo, la mezcla se diluyo con acetato de etilo (100 ml) y agua (75 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml), y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, hexanos/acetato de etilo 70:30) para producir 131a con un rendimiento de 82% (373 mg) como un solido amorfo blancuzco: RMN 1H (500 MHz, CDCla) d 7,81 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,03-3,98 (m, 1H), 3,77-3,72 (m, 1H), 3,05-2,98 (m, 1H), 2,82-2,76 (m, 1H), 2,76 (s, 2H), 2,52 (s, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,33 (s, 12H), 1,27 (s, 3H), 1,26 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 496,2 (M+H).
Ejemplo 131b 5-Bromo-3-(1-etil-1H-pirazol-4-ilamino)-1-metilpirazin-2(1H)-ona 131b
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Siguiendo el Ejemplo 111b, la reaccion de 1-etil-1H-pirazol-4-amina (500 mg, 4,50 mmoles) y 3,5-dibromo-1-metilo pirazin-2(1H)-ona (1,33 g, 4,95 mmoles) produjo un rendimiento de 75% (1,01 g) de 131b como un solido blancuzco: p.f. 237-239°C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) d 9,90 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,11 (q, 2H, J =
7,5 Hz), 3,41 (s, 3H), 1,34 (t, 3H, J = 7,3 Hz); MS (ESI+) m/z 298,0 (M+H).
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 131b (200 mg, 0,670 mmoles), boronato 131a (365 mg, 0,737 mmoles), carbonato de sodio (184 mg, 1,73 mmoles), DMF (2 ml), agua (2 ml) y 1,4-dioxano (10 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (134 mg, 0,116 mmoles). Se adjunto un condensador de reflujo al matraz, y la mezcla de reaccion se calento a 100°C durante 14 h. Despues de este tiempo, la mezcla se diluyo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (100 ml) y agua (75 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (2 x 50 ml), y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se disolvio en una mezcla de THF (5 ml), agua (5 ml) y metanol (5 ml). Se anadio hidroxido de litio monohidratado (121 mg, 2,89 mmoles), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Despues de este tiempo, la mezcla se diluyo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (100 ml) y agua (50 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (2 x 75 ml), y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, cloruro de metileno/metanol 90:10) para producir 131 con un rendimiento de 26% (96 mg) como un solido amorfo amarillo: p.f. «MPdata»; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 9,56 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,85-4,82 (m, 1H), 4,56-4,53 (m, 1H), 4,47-4,44 (m, 1H), 4,08-4,02 (m, 3H), 3,90-3,86 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,03-3,00 (m, 1H), 2,92-2,87 (m, 1H), 2,75 (s, 2H), 2,54 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,23 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 545,1 (M+H).
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Ejemplo 132a 2-(2-(Acetidroximetil)-3-(5-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6-oxo-
1,6-dihidropiridazin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 132a
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Siguiendo el Ejemplo 119d, se hicieron reaccionar 119c (150 mg, 0,50 mmoles), 113a (257 mg, 0,55 mmoles), Na2CO3 1N (1,1 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) (29 mg, 5% en moles) para dar 132a (160 mg, 53% de rendimiento).
Siguiendo el Ejemplo 132, se hicieron reaccionar 132a (160 mg, 0,27 mmoles), LiOH 1N (1,3 ml), THF (2 ml) e isopropanol (2 ml) para dar 132 (118 mg, 78% de rendimiento) como un solido blanco. MS (ESI+) m/z 558,3 (M + H).
Ejemplo 133 2-(2-(Hidroximetil)-3-(6-oxo-5-(pirimidin-4-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-3-il)fenil)-3,4,5,6,7,8-
hexahidrobenzotieno[2,3-c]piridin-1(2H)-ona 133
Ejemplo 133a 6-Cloro-4-(pirimidin-4-ilamino)piridazin-3(2H)-ona 133a
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Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 1 l equipado con un agitador mecanico, una entrada de nitrogeno y un condensador de reflujo se cargo con 4-bromo-6-cloropiridazin-3(2H)-ona (7,30 g, 35,0 mmoles), 2-aminopirimidina (3,33 g, 35,0 mmoles), carbonato de cesio (25,0 g, 76,8 mmoles) y 1,4-dioxano (345 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la disolucion resultante durante 30 minutos, se anadieron Xantphos (1,71 g, 2,96 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)di-paladio(0) (1,60 g, 1,74 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 h. Despues de este tiempo, la reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. La torta del filtro se lavo con cloruro de metileno (3 x 50 ml) y con agua (3 x 20 ml) y se seco en un horno de vaclo toda la noche a 45°C para producir 133a (5,54 g, 71%) como un solido bronceado: p.f. >300°C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-dg) d 13,28 (br s, 1H), 9,90 (br s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,51 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,39 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H, J = 1,5, 6,0 Hz); MS (ESI+) m/z
224.1 (M+H).
Siguiendo el Ejemplo 119d, 133a (145 mg, 0,650 mmoles) y 111a (313 mg, 0,650 mmoles) produjo un rendimiento de 18% (60 mg) de 133 como un solido rosa: p.f. «MPdata»; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 13,30 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 4,66 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 1,79 (m, 4H); MS (ESI+) m/z
501.1 (M+H).
Ejemplo 134 2-(2-(Hidroximetil)-3-(5-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 134
Ejemplo 134a 3-(5-Bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo 134a
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Siguiendo el Ejemplo 119a, la 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (2,0 g, 7,5 mmoles) se convirtio en 134a. Ejemplo 134b 5-Bromo-3-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 134b
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Siguiendo el Ejemplo 119b, se hicieron reaccionar 132a (330 mg, 0,97 mmoles) y MeMgBr 3,0M en eter (5,8 mmoles, 1,9 ml) en THF (10 ml) para dar 134b (270 mg, 82% de rendimiento).
Ejemplo 134c Acetato de 2-(5-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 134c
Siguiendo el Ejemplo 119, se hicieron reaccionar 113b (120 mg, 0,35 mmoles), 113a (180 mg, 0,39 mmoles), Na2CO3 1N (0,8 ml) y tetraquis paladio (20 mg, 5% en moles) para dar 134c (85 mg, 40% de rendimiento).
Siguiendo el Ejemplo 119, se hicieron reaccionar 134c (80 mg, 0,13 mmoles), LiOH 1N (0,7 ml), THF (1,5 ml) e isopropanol (1,5 ml). El producto se purifico via cromatografla en columna, sllice, despues se trituro MeOH/CH2Cl2 con EtOAc para dar 134 (18 mg, 25% de rendimiento). MS (ESI+) m/z 557,3 (M + H).
Ejemplo 135 2-(3-(5-(5-ciclopropil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-
dihidropiridin-3-il)-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 135
Ejemplo 135a 5-Ciclopropil-2-nitro-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina 135a
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Una mezcla de 1-(2-bromoetil)-5-(bromometil)-3-nitro-1H-pirazol 101c (4 g, 12,9 mmoles) y ciclopropanamina (7,35 g, 129 mmoles) en THF (40 ml) se agito a 30°C toda la noche. Tras terminar la reaccion, la mezcla se separo por filtracion, y el solido se lavo con THF (100 ml). El filtrado se concentro a presion reducida para dar 135a (2,68 g, 99%). MS: [M+H]+ 209.
Ejemplo 135b 5-Ciclopropil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-amina 135b
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Una mezcla de 5-ciclopropil-2-nitro-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina 135a (2,68 g, 12,9 mmoles), Fe (3,6 g, 64,4 mmoles) y NH4O (4,1 g, 77,4 mmoles) en etanol (30 ml) y agua (5 ml) se calento a reflujo durante 2 h. Tras terminar la reaccion, la mezcla se separo por filtracion. y el solido se lavo con etanol (150 ml). El filtrado se evaporo a vacfo, y el residuo se extrajo con metanol/cloruro de metileno (1/7). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se purifico sobre Combi-flash de fase inversa para dar 135b (1,8 g, 75%). MS: [M+H]+ 179.
Ejemplo 135c 5-Bromo-3-(5-ciclopropil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)- ona135c
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Una mezcla de 5-ciclopropil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-amina 135b (1,39 g, 7,8 mmoles), XantPhos (450 mg, 0,78 mmoles), Pd2dba3 (476 mg, 0,52 mmoles), 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (1,72 g, 6,5 mmoles) y Cs2C3 (6,3 mg, 19,5 mmoles) en 1,4-dioxano (30 ml) se calento a reflujo durante 1 h. Tras terminar la reaccion, la mezcla se separo por filtracion, y el solido se lavo con metanol (60 ml). El filtrado se evaporo a vacfo, y el residuo se purifico sobre Combi-flash de fase inversa para dar 135c (0,84 g, 30%). MS: [M+H]+ 364.
Ejemplo 135d Acetato de 2-(5-(5-ciclopropil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-
1,6-dihidropiridin-3-il)-4-fluoro-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 135d
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Una mezcla de acetato de 4-fluoro-2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 210d (105 mg, 0,26 mmoles), 135c (100 mg, 0,28 mmoles), PdCl2(dppf) (29 mg, 0,039 mmoles), K3PO4 (100 mg), y NaOAc (50 mg) en MeCN (10 ml) y agua (3 ml) se calento a 110°C durante 2 h. El disolvente se evaporo a vacfo. El residuo se purifico sobre Combi-flash de fase inversa para dar 135d (100 mg, 60%). MS: [M+H]+ 640.
Una mezcla de 135d (100 mg, 0,16 mmoles) y LiOH hidratado (100 mg. 2,3 mmoles) en isopropanol (10 ml) y agua (3 ml) se agito a 30°C durante 2 h. La mezcla se evaporo a vacfo, y el residuo se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). Los extractos combinados se concentraron a presion reducida, y el residuo se purifico con HPLC prep. para dar 135 (40 mg, 42%). MS: [M+H]+ 598. RMN 1H (500 MHz, MeOD) 8 7,89 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,20 (d, J = 9,0, 2H), 6,72 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,52-4,44 (m, 2H), 4,22-4,18 (m, 3H), 4,03-3,97 (m, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,153,13 (m, 2H), 2,67-2,61 (m, 2H), 2,57-2,51 (m, 2H), 1,96-1,87 (m, 3H), 1,81-1,75 (m, 2H), 0,62-0,58 (m, 2H), 0,530,49 (m, 2H).
Ejemplo 136 5-(3-{5-[(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il}-5-fluoro-2-
(hidroximetil)fenil)-8-tia-5-azatriciclo-[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 136
Ejemplo 136a 3-Ciclopropil-3-oxopropanonitrilo 136a
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A una disolucion de CH3CN (0,34 ml, 6,58 mmoles) en THF (3 ml) a -78°C con proteccion de N2 se le anadio LDA (3,3 ml, 6,58 mmoles) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a -78°C durante 3 h. Despues se anadio
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ciclopropanocarboxilato de etilo (0,5 g, 4,38 mmoles) en THF (2 ml), y la mezcla se dejo calentar hasta la temperatura ambiente en un periodo de 1 h. Se anadio agua (2 ml), y los disolventes se eliminaron a presion reducida. Se anadio CH2Cl2 (2 ml), y el pH de la mezcla se ajusto a 5 con HCl 2N. Despues se extrajo con CH2Cl2 (5 ml x 2), se seco sobre Na2SO4, y se concentro para producir 136a como un aceite amarillo, que se uso en la etapa siguiente sin purificacion adicional.
Ejemplo 136b 3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-amina 136b
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A una disolucion de 136a (477 mg, 4,38 mmoles) en MeOH (5 ml) se le anadio N2H4.H2O (80%) (5 ml). La mezcla de reaccion se calento a 75°C durante 15 h. El MeOH se elimino a presion reducida. El residuo se extrajo con CH2O2 (2 X 8 ml), se seco sobre Na2SO4, y se concentro. El residuo se purifico mediante columna ultrarrapida eluyendo con CH2Cl2/MeOH 100:1 para producir 136b como un aceite amarillo (37%, durante dos etapas). LCmS: (M+H)+ 124.
Ejemplo 136c 5-Amino-3-ciclopropil-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo 136c
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A una mezcla de 136b (0,25 g, 2 mmoles) y K2CO3 (0,828 g, 6 mmoles) en THF (5 ml) se le anadio (Boc)2O (0,436 g, 2 mmoles) en THF (5 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 h. Despues se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante columna ultrarrapida eluyendo con eter de petroleo/acetato de etilo 6:1 para producir 136c como un solido blanco (240 mg, 54%). LcMs: (M-Boc)+ 124.
Ejemplo 136d 5-Bromo-3-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 136d
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se cargo con 1,4-dioxano (15 ml), 136c (455 mg, 1,95 mmoles), 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,40 g,
1,5 mmoles) y carbonato de cesio (1,22 g, 3,75 mmoles). Tras burbujear nitrogeno a traves de la mezcla resultante durante 30 minutos, se anadieron XantPhos (87 mg, 0,15 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (70 mg, 0,075 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 15 h. Despues de este tiempo la reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente, se repartio entre acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml) y se filtro. La capa acuosa se separo y se extrajo con acetato de etilo 2 X 50 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron sobre Na2SO4. El agente de secado se elimino mediante filtracion, y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico sobre columna ultrarrapida eluyendo con C^C^/MeOH 50:1 para producir 136d como un solido amarillo (320 mg, 50%). LCMS: (M+H)+ 309. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 11,85 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,02 (d, J = 2,5, 1H), 7,35 (d, J = 2,5, 1H), 5,77 (d, J = 2, 1H), 3,46 (s, 3H), 1,83 (m, 1H), 0,90 (m, 2H), 0,64 (m, 2H).
Ejemplo 136e Acetato de (2-{5-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino]-1-metil-6-oxopiridin-3-il}-4-fluoro-6-{6- oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-5-il}fenil)metilo 136e
Un vial de cierre hermetico de 25 ml se cargo con acetato de (4-fluoro-6-{6-oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca- 1(9),2(7)-dien-5-il}-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-metilo 212b (580 mg, 1,16 mmoles), 136d (300 mg, 0,97 mmoles), CHaCOONa (160 mg, 1,94 mmoles), K3PO4 (410 mg, 1,94 mmoles), PdCh(dppf) (100 mg, 0,12 mmoles), CH3CN (12 ml), y H2O (1 ml). La mezcla se calento a 110°C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se evaporo, y el residuo se purifico mediante columna ultrarrapida eluyendo con cloruro de metileno/metanol 50:1 que contiene 0,5% de trietilamina para dar 136e como un solido negro (300 mg, 52%).
A una disolucion de 136e (300 mg, 0,50 mmoles) en propan-2-ol (3 ml), tetrahidrofurano (3 ml), y agua (3 ml) se le anadio LiOH (1,0 g, 25 mmoles). La mezcla se agito a 30°C durante 2 h. Despues, se anadieron 20 ml de H2O, y se extrajo con EA (30 ml x 3). La capa organica combinada se seco con Na2SO4 y se concentro para dar un solido amarillo, que se purifico adicionalmente mediante HPLC prep. para dar 136 como un solido blanco (200 mg, 70%). LCMS: (M+H)+ 560 RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 7,78 (s, 1H), 7,25 (d, J = 2,5, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,79 (s, 1H), 4,48
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(m, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,07 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,89 (m, 5H), 0,96 (m, 2H), 0,73 (m, 2H).
Ejemplo 137 5-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-(5-(oxetan-3-il)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2- ilamino)-6-oxopiridin-3-il]fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02’']trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 137
Ejemplo 137a 5-[Acetato de 5-fluoro-3-[1-metil-5-(5-(oxetan-3-il)-4,5,6’7-tetrahidropirazolo-[1’5-a]pirazin-2- ilamino)-6-oxopiridin-3-il]bencilo]-8-tia-5-azatriciclo-[7.4.0.02’7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 137a
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Un tubo cerrado hermeticamente de 25 ml se cargo con acetato de (4-fluoro-2-{6-oxo-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.027]trideca-1(9),2(7)-dien-5-il}-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metilo 212b (990 mg, 2 mmoles), 5-bromo-1-metil-3-(5-(oxetan-3-il)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 252a (500 mg, 1,3 mmoles), CH3cOONa (220 mg, 2,6 mmoles), K3PO4 (700 mg, 2,6 mmoles), y PdCh(dppf) (110 mg, 0,13 mmoles) suspendido en CH3CN (25 ml) y H2O (1 ml). La mezcla se agito a 110°C durante 2 horas. El disolvente se evaporo entonces, y el residuo se purifico mediante columna de gel de sllice eluyendo con CH2Cl2/metanol 20:1 para dar 137a como un solido marron (300 mg, 35%). MS: (M+H)+ 673.
A una disolucion de 137a (270 mg, 0,4 mmoles) en propan-2-ol (8 ml), tetrahidrofurano (8 ml), y agua (1,5 ml) se le anadio LiOH (964 mg, 40 mmoles). La mezcla se agito a 30°C durante 2 h. Despues se evaporo a presion reducida, y el residuo se purifico mediante HPLC prep. para producir 137 como un solido amarillo (84 mg, 33%). MS: (M+H)+ 631. RMN 1H (500 MHz, MeOD) 8 1,87 (s, 4 H), 2,52-2,56 (d, 2 H), 2,83-2,90 (d, 5 H), 3,01 (s, 1 H), 3,56-3,74 (t, 6 H), 3,96-4,01 (t, 4 H), 4,44-4,48 (t, 2 H), 4,63 (s, 2 H), 4,74 (s, 2 H), 5,87 (s, 1 H), 7,16-7,18 (d, 2 H), 7,25 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H).
Ejemplo 138 2-(3-(5-(5-(4-Etilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-
(hidroximetil)fenil)-3,4’6’7’8’9-hexahidropirazino[1’2-a]indol-1(2H)-ona 138
Ejemplo 138a 1-Etil-4-(6-nitropiridin-3-il)piperazina 138a
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A un tubo cerrado hermeticamente equipado con una barra agitadora, se le anadieron 5-bromo-2-nitropiridina (3,00 g, 14,78 mmoles), 1 -etilpiperazina (5,06 g, 44,34 mmoles), yoduro de tetrabutilamonio (273 mmoles, 0,739 mmoles), K2CO3 (6,128 g, 44,34 mmoles), y DMSO (30 ml). El tubo se cerro hermeticamente y se calento a 90°C toda la noche. Se anadio agua (200 ml), y la precipitacion se filtro para producir 138a como un solido amarillo, 1,24 g.
Ejemplo 138b 5-(4-Etilpiperazin-1-il)piridin-2-amina 138b
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En una botella de hidrogenacion, se anadieron 138a (2,59 g, 10,96 mmoles), EtOH (100 ml), Pd al 10%/C (580 mg, 0,55 mmoles). La mezcla se hidrogeno a 55 psi durante 2 h, y despues se filtro a traves de celite y se lavo con MeOH (20 ml). El disolvente se elimino a vacfo, y se obtuvieron solidos rosas como 138b (2,51 g, 82 %).
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A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, se le anadieron 138b (2,52 g, 12,22 mmoles), 3,5- dibromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (4,89 g, 18,32 mmoles), Pd2(dba)3 (1,12 g, 1,22 mmoles), XantPhos (1,13 mg, 1,96 mmoles), Cs2CO3 (13,14 g, 40,33 mmoles) y dioxano (50 ml). La mezcla de reaccion se calento a 100°C toda la noche. Se anadio CH2O2 (200 ml) a la mezcla resultante y se lavo con agua (30 ml X 3). Se anadio CH2O2 (200 ml), y la mezcla resultante se lavo con agua (30 ml X 3), con salmuera (30 ml X 1), se seco sobre MgSO4, se filtro, y el disolvente se elimino a vacfo. Se anadio CH2Cl2/eter (1:2, 5 ml) seguido de ultrasonidos, la precipitacion se filtro como 138c, un solido amarillo, 2,718 g (57 %).
Ejemplo 138d Acetato de 2-(5-(5-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-6- (1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 138d
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A un tubo de microondas equipado con una barra agitadora, se le anadieron 138c (250 mg, 0,637 mmoles), acetato de 2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 114a (325,5 mg, 0,701 mmoles), Pd(PPh3)4 (36,8 mg, 0,0319 mmoles), disolucion acuosa de Na2CO3 (1,0 N, 2,10 ml, 2,10 mmoles), DME (2,0 ml). La mezcla se hizo reaccionar en un microondas a 135°C durante 15 min. Se anadio CH2O2 (200 ml), y la mezcla resultante se lavo con agua (30 ml X 3), con salmuera (30 ml X 1), se seco sobre MgSO4, se filtro, y el disolvente se elimino a vacfo. La cromatografla en columna en gel de sllice (MeOH:CH2Cl2 = 5:95) dio acetato de 2-(5-(5-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-
3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 138d.
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, se le anadieron 138d, THF (5,0 ml), /-PrOH (5,0 ml), H2O (5,0 ml), LiOH H2O (200 mg). La mezcla resultante se agito a RT durante 2 h. Se elimino todo el disolvente a vacfo, y el residuo resultante se anadio a CH2Cl2 (200 ml), la disolucion se lavo con agua (30 ml X 3), con salmuera (30 ml X 1), se seco sobre MgSO4, se filtro, y el disolvente se elimino a vacfo. La cromatografla en columna en gel de sllice (MeOH: CH2O2 = 10: 90) dio 138 como un solido gris, 60 mg. MS (ESI+) m/z 608,3 (M + H).
Ejemplo 139 3-{[4-(3-Hidroxi-3-metilazetidin-1-il)fenil]amino}-5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-
1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1-metil-1,2-dihidropirazin-2-ona 139
Siguiendo el Ejemplo 301, 1-(4-aminofenil)-3-metilazetidin-3-ol se convirtio en 99 mg de 139 como un solido blanco. MS (ESI+) m/z 581 (M + H).
Ejemplo 140 2-(3-(6-(1-(2-Hidroxietil)-1H-pirazol-4-ilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)-2-
(hidroximetil)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 140
Ejemplo 140a 5-Bromo-3-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-ilamino)-1-metilpirazin-2(1H)-ona 140a
Un matraz equipado con un agitador magnetico se cargo con 1-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)-1H-pirazol-4-amina 116b (1. 7 g, 7,1 mmoles), 3,5-dibromo-1-metilpirazin-2(1H)-ona (1,25 g, 4,7 mmoles), e IPA (25 ml). El sistema se vacio y despues se volvio a llenar con N2. La mezcla de reaccion se calento a 90°C durante 6 h. Despues, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna eluyendo con eter de petroleo/acetato de etilo para producir un rendimiento de 140a (1,7 g, 78%). LCMS: [M+H]+ 314.
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Ejemplo 140b Acetato de 2-(6-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-ilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)-6-(1- oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 140b
Una mezcla de 140a (595 mg, 1,9 mmoles), acetato de 2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 114a (882 mg, 1,9 mmoles), CH3COONa (309 mg, 3,8 mmoles), PdCh(dppf) (153 mg, 0,19 mmoles) y K3PO4 (1 g, 3,8 mmoles) suspendido en CH3CN (30 ml) y H2O (2 ml) se calento a 110°C durante 15 h en una atmosfera de argon. Tras la reaccion, el CH3CN se evaporo, y el residuo se purifico mediante Combi-flash de fase inversa eluyendo con 0,3% de NH4HCO3 en agua/CH3CN 1:4 para dar 140b como un solido marron (477 mg, 44%). LCMS: [M+H]+ 572.
Una mezcla de 140b (410 mg, 0,72 mmoles) y LiOH (372 mg, 16 mmoles) en PrOH/THF (1:1, 10 ml) y H2O (3 ml) se agito a 30°C durante 2 h. La mezcla se evaporo a vacfo, y el residuo se extrajo con EtOAc (10 ml X 2). El extracto combinado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico sobre HPLC pre. para dar 140 (200 mg, 54%). LCMS: [M+H]+ 530 RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 7,71 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,43 (d, J = 12, 1H), 4,21 (m, 4H), 4,04 (m, 2H), 4,01 (m, 3H), 3,63 (s, 3H), 2,55 (dt, J = 14,5, 4H), 1,78 (m, 4H).
Ejemplo 141 2-(2-(Hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 141
Ejemplo 141a 5-Metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amina 141a
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Una disolucion de 1-metil-4-piperidona (11,3 g, 100 mmoles) en 2-propanol (80 ml) se calento hasta 50°C. A la disolucion se anadio secuencialmente una disolucion de cianamida (4,2 g, 100 mmoles) en 2-propanol (25 ml) y azufre en polvo (3,2 g). Despues de que se le anadio una cantidad catalltica de pirrolidina (1,3 ml), la mezcla resultante se agito a o por encima de 50°C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se dejo enfriar hasta la temperatura ambiente, seguido de agitacion durante toda la noche. La mezcla resultante se enfrio hasta o por debajo de 10°C en un bano de hielo-agua, y se agito durante 1 hora a la misma temperatura. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtracion, y se lavaron con 2-propanol (20 ml). Los cristales humedos se secaron a presion reducida, para dar 141a (10 g, 60%). LCMS: [M+H]+ 170 RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 6,70 (s, 2H), 3,31 (s, 2H), 2,61 (t, J = 5,5, 2H), 2,45 (m" 2H), 2,33 (s,3H).
Ejemplo 141b 5-Bromo-1-metil-3-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 141b
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Siguiendo el Ejemplo 110c, se hicieron reaccionar 3 g de 141a y 4 g de 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona para dar 141b como un solido amarillo (2,8 g, 52%). LCMS: [M+H]+ 357.
Ejemplo 141c Acetato de 2-(1-metil-5-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 141c
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Siguiendo el Ejemplo 147b, se hicieron reaccionar 232 mg de 114a y 178 mg de 141b para dar 141c como un solido amarillo (240 mg, 80%). LCMS: [M+H]+ 613.
Siguiendo el Ejemplo 148, se convirtieron 240 mg de 141c en 141 como un solido blanco (112 mg, 50%). LCMS: [M+H]+ 571.
Ejemplo 142 2-(3-(5-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-
(hidroximetil)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 142
Ejemplo 142a 5-Bromo-3-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 142a
Una disolucion de 5-bromo-1-metil-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2(1H)-ona 112a (2,8 g, 9,9 mmoles) en DMF anhidra (10 ml) se trato con dispersion al 60% de NaH en aceite mineral (0,5 g, 13 mmoles) mientras se agita bajo nitrogeno. Tras efervescencia, la reaccion se agito durante 30 minutos adicionales. Durante este tiempo, la reaccion se trato con Mel (0,98 g, 7 mmoles) y la agitacion se continuo bajo nitrogeno durante 2 horas. Se anadio agua (50 ml) lentamente, y la mezcla se filtro y despues se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna eluyendo con eter de petroleo/acetato de etilo para producir un rendimiento de 142a (0,7 g, 24%), que se uso directamente sin purificacion adicional. LCMS: (M+H)+ 297.
Ejemplo 142b Acetato de 2-(5-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-
3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 142b
Una mezcla de 142a (510 mg, 1,7 mmoles), acetato de 2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 114a (882 mg, 1,9 mmoles), CHaCOONa (309 mg, 3,8 mmoles), Pdcl2(dppf) (153 mg, 0,19 mmoles), y K3PO4 (1 g, 3,8 mmoles) suspendido en CH3CN (30 ml) y H2O (2 ml) se calento a 110°C durante 15 h en una atmosfera de argon. Despues se evaporo, y el residuo se purifico mediante Combiflash de fase inversa eluyendo con 0,3% de NH4HCO3 en agua/CH3CN 1:4 para dar 142b como un solido marron (200 mg, 21 %). LCMS: [M+H]+ 555.
Una mezcla de 142b (210 mg, 0,38 mmoles) y LiOH (372 mg, 16 mmoles) en PrOH/THF (1:1, 10 ml) y agua (3 ml) se agito a 30°C durante 2 h. La mezcla se evaporo a vacfo, y el residuo se extrajo con EtOAc (10 ml X 2). El extracto combinado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico sobre HPLC prep. para dar 142 (95 mg, 50%). LCMS: [M+H]+ 513. RMN 1H (500 MHz, CDCls) 8 7,88 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,21 (m, 1 H),6,84(s, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,58 (d, J = 11,5, 1H), 4,38 (d, J = 11,5" 1H), 4,13 (m, 3H), 3,94 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,57 (m, 4H), 2,21 (s, 3H),1,78 (m, 4H).
Ejemplo 143 2-(5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(oxetan-3-il)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2- ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 143
Ejemplo 143a Acido 1-metil-5-(5-(oxetan-3-il)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-ilboronico 143a
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A una disolucion de 5-bromo-1-metil-3-(5-(oxetan-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)piridin-2(1H)- ona 252a (1 g, 2,64 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2 g, 7,92 mmoles) en dioxano (40 ml) se le anadio PdCl2(dppf) (215 mg, 0,26 mmoles) y CH3COOK (776 mg, 7,92 mmoles). La mezcla se agito a 100°C durante 6 h en una atmosfera de argon. Tras la reaccion, la mezcla se filtro y se evaporo a vacio. El residuo se purifico mediante Combiflash de fase inversa eluyendo con 0,3% de NH4HCO3 en agua/CH3CN 1:3 para dar 143a como un solido blanco (300 mg, 33%). MS: (M+H)+ 346.
Ejemplo 143b Acetato de 4-fluoro-2-(1-metil-5-(5-(oxetan-3-il)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2- ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 143b
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Un vial de 25 ml se cargo con 143a (238 mg, 0,7 mmoles), acetato de 2-bromo-4-fluoro-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9- hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 197d (300 mg, 0,7 mmoles), Na2CO3 (147 mg, 1,4 mmoles), PdCl2(dppf) (56 mg, 0,07 mmoles) suspendido en DME (15 ml), y H2O (1 ml). La mezcla naranja resultante se calento durante 30 minutos en un reactor de microondas Biotage a 130°C. Tras la reaccion, el residuo se purifico mediante Combi-flash de fase inversa eluyendo con 0,3% de NH4HCO3 en agua/CH3CN 1:7 para dar 143b como un solido marron (150 mg, 33%). MS: (M+H)+ 656.
A una disolucion de acetato de 4-fluoro-2-(1-metil-5-(5-(oxetan-3-il)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2- ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo l43b (120 mg, 0,18 mmoles) en propan-2-ol (5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y agua (1,5 ml) se le anadio LiOH (440 mg, 18 mmoles). La mezcla se agito a 30°C durante 2 h. Despues la mezcla de reaccion se evaporo, y el residuo se purifico mediante HPLC prep. para producir un rendimiento de 143 como un solido amarillo (50 mg, 45%). MS: (M+H)+ 614. RMN 1H (500 MHz, MeOD) 8 1,79 (s, 2 H), 1,90 (s, 2 H), 2,54-2,56 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 2,63-2,67 (m, 2 H), 2,86-2,88 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3,59 (s, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,76-3,79 (m, 1 H), 4,00-4,07 (m, 3 H), 4,21 (s, 3 H), 4,48-4,53 (m, 2 H), 4,64-4,67 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 4,75-4,78 (t, J = 7 Hz, 2 H), 5,90 (s, 1H), 6,72 (s, 1 H), 7,20-7,27 (m, 3H), 7,91-7,92 (d, 1H).
Ejemplo 144 5-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-(5-ciclopropil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2- ilamino)-6-oxopiridin-3-il]fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02'7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 144
Ejemplo 144a 3-(5-Ciclopropil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona 144a
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Una mezcla de 5-bromo-3-(5-ciclopropil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]-pirazin-2-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 135c (0,9 g, 2,48 mmoles), bis(pinacolato)diboro (1,26 g, 4,96 mmoles), PdCh(dppf) (272 mg, 0,37 mmoles) y KOAc (486 mg, 4,96 mmoles) en 1,4-dioxano (40 ml) se calento a reflujo durante 15 h. T ras terminar la reaccion, la mezcla se separo por filtracion, y se lavo con acetato de etilo (100 ml). El filtrado se evaporo a vacfo, y el residuo se purifico sobre columna en gel de sllice para dar 144a (407 mg, 40%). MS: [M+H]+412.
Ejemplo 144b 5-[5-Fluoro-3-[1-metil-5-(5-ciclopropil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)-6-
oxopiridin-3-il]bencilacetato]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 144b
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Una mezcla de 144a (300 mg, 0,73 mmoles), acetato de (2-bromo-4-fluoro-6-{6-oxo-8-tia-5-azatriciclo- [7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-5-il}fenil)metilo (212a) (297 mg, 0,66 mmoles), PdCl2(dppf) (73 mg, 0,1 mmoles), y disolucion 2M de Na2CO3 (2 ml) en DME (8 ml) se calento a 120°C con irradiacion de microondas durante 0,5 h. El disolvente se evaporo a vacfo, y el residuo se purifico sobre Combi-flash de fase inversa para dar 144b (173 mg, 40%). MS: [M+H]+ 657.
Una mezcla de 144b (170 mg, 0,26 mmoles) y LiOH hidratado (104 mg, 2,6 mmoles) en PrOH (15 ml) y H2O (3 ml) se agito a 30°C durante 2 h. La mezcla se evaporo a vacfo, y el residuo se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). Los extractos combinados se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico sobre HPLC prep. para dar 144 (50 mg, 31%). MS: [M+H]+ 615. RMN 1H (500 MHz, MEOD) 8 7,89 (d, J = 2,0, 1H), 7,26 (d, J = 2,0, 1H), 7,22-7,18 (m, 2H), 5,89 (s, 1H), 4,52-4,46 (m, 2H), 4,17-4,11 (m, 1H), 4,02-3,97 (m, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,16-3,14 (m, 2H), 3,10-3,03 (m, 1H), 2,96-2,90 (m, 1H), 2,87-2,85 (m, 2H), 2,65-2,53 (m, 2H), 1,97-1,85 (m, 5H), 0,62-0,58 (m, 2H), 0,53-0,50 (m, 2H).
Ejemplo 145 2-(2-(Hidroximetil)-3-(4-metil-5-oxo-6-(4-(piperidin-4-il)fenil-amino)-4,5-dihidropirazin-2-il)fenil)-
3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 145
Ejemplo 145a 4-(4-(6-Bromo-4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirazin-2-ilamino)fenil)-piperidin-1-carboxilato de terc- butilo 145a
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El compuesto 145a se sintetizo usando el mismo procedimiento como en el Ejemplo 112a, excepto que se uso 4-(4- aminofenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,83 g, 3,0 mmoles), 3,5-dibromo-1-metilpirazin-2(1H)-ona (0,88 g, 3,3 mmoles), carbonato de cesio (1,27 g, 3,9 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,275 g, 0,3 mmoles), Xantphos (0,26 g, 0,45 mmoles) y 1,4-dioxano (30 ml). La mezcla de reaccion se calento a 100°C toda la noche. Se trato y se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, acetato de etilo/hexanos) para dar un rendimiento de 80% (1,1 g) de 4-(4-(6-bromo-4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirazin-2-ilamino)fenil)-piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo 145a como un solido: MS (ESI+) m/z 465,0 (M+H).
Ejemplo 145b
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La mezcla del compuesto 145b se sintetizo usando el mismo procedimiento como en el Ejemplo 121b, excepto que se uso acetato de 2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)bencilo 114a (162 mg, 0,35 mmoles), 4-(4-(6-bromo-4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirazin-2-
ilamino)fenil)-piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo 145a (135 mg, 0,3 mmoles), disolucion 1M de carbonato de sodio (1,2 ml, 1,2 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (18 mg, 0,015 mmoles) y 1,2-dimetoxietano (3 ml). El tratamiento y la cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, acetato de etilo/hexanos) produjeron 145b (120 mg) como un aceite amarillo.
Ejemplo 145c
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La mezcla del compuesto se sintetizo usando el mismo procedimiento como en el Ejemplo 121c, excepto que se uso 145b (120 mg), acido trifluoroacetico (0,5 ml, 6,5 mmoles) en cloruro de metileno (7 ml). Se trato y se concentro hasta sequedad para dar el compuesto 145c como un aceite amarillo, que se uso sin purificacion en la etapa siguiente.
El compuesto 145 se sintetizo usando el mismo procedimiento como para el Ejemplo 121, excepto que se uso una mezcla de THF (1 ml), agua (0,5 ml) e isopropanol (1 ml), compuesto 145c, e hidroxido de litio monohidratado (50 mg, 1,30 mmoles). El tratamiento y la cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, cloruro de metileno/TEA al 20% en metanol) dieron un solido amarillo (68 mg), que se inundo de nuevo desde una columna de aluminio basica (acetato de etilo) para producir un rendimiento de 15% (3 etapas, 25 mg) de 145 como un solido blanco: MS (ESI+) m/z 579,4 (M+H).
Ejemplo 146 2-(2-(Hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirazin-2-ilamino)-6-oxo-
1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 146
Ejemplo 146a 5-Bromo-1-metil-3-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 146a
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Una suspension de 5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-amina 101e (1 g, 6,6 mmoles), 3,5-dibromo-1- metilpiridin-2(1H)-ona (1,7 g, 6,6 mmoles), XantPhos (380 mg, 0,66 mmoles), Pd2(dba)3 (602 mg, 0,66 mmoles) y Cs2CO3 (4 g, 13,2 mmoles) en dioxano (30 ml) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 120°C durante 2 h bajo nitrogeno. Tras la reaccion, el disolvente se filtro, y el filtrado se evaporo a vacfo para dar un solido amarillo. El solido amarillo se lavo con EtOAc (10 ml x 3) para dar 146a como un solido amarillo (1 g, 45%), que se uso sin purificacion adicional. MS: (M+H)+ 338.
Ejemplo 146b Acetato de 2-(1-metil-5-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 146b
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Un vial de 25 ml se cargo con 5-bromo-1-metil-3-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)piridin- 2(1H)-ona 145a (500 mg, 1,48 mmoles), acetato de 2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 114a (664 mg, 1,48 mmoles), CHaCOoNa (243 mg, 2,96 mmoles), Pdcl2(dppf) (121 mg, 0,148 mmoles), y K3PO4 (790 mg, 2,96 mmoles) suspendido en CH3CN (50 ml) y H2O (3 ml). Despues se calento a 110°C durante 12 h en una atmosfera de argon. Tras la reaccion, la mezcla se evaporo, y el
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residuo se purifico mediante Combi-flash de fase inversa eluyendo con 0,3% de NH4HCO3 en agua/CH3CN 1:5 para dar 146b como un solido marron (200 mg, 23%). MS: (M+H)+ 596.
A una disolucion de acetato de 2-(1-metil-5-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropi ridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazi no[1,2-a]indol-2( 1 H)-il)bencilo 146b (180 mg, 0,3 mmoles) en propan-2-ol (9 ml), tetrahidrofurano (9 ml), y agua (3 ml) se le anadio LiOH (726 mg, 30 mmoles). La mezcla se agito a 30°C durante 2 h. Tras la reaccion, la mezcla se evaporo, y el residuo se purifico mediante HPLC prep. para producir 146 como un solido blanco (67 mg, 41%). MS: (M+H)+ 554. RMN 1H (500 MHz, MeOD) 8 1,80 (s, 2 H), 1,90 (s, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 2,54-2,57 (t, 2 H), 2,63-2,67 (m, 2 H), 2,93-2,96 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,64 (s, 2 H), 3,70 (s, 3 H),
4,02-4,06 (m, 3 H), 4,18-4,23 (m, 3 H), 4,49-4,57 (m, 2 H), 5,89 (s, 1 H), 6,72 (s, 1H), 7,23 (s, 1 H), 7,36-7,38 (d, 1H), 7,41-7,42 (d, 1H), 7,49-7,52 (t, 1H), 7,1 (s, 1H).
Ejemplo 147 2-(3-(5-(6,7-Dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3- il)-2-(hidroximetil)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 147
Ejemplo 147a 6-Cloro-4-(6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-ilamino)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona 147a
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Una mezcla de 6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amina 110b (0,8 g, 5,76 mmoles), XantPhos (360 mg, 0,623 mmoles), Pd2dba3 (384 mg, 0,42 mmoles), 4-bromo-6-cloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona 103e (1,28 g, 5,76 mmoles) y Cs2CO3 (5,05 g, 17,3 mmoles) en 1,4-dioxano (40 ml) se calento a reflujo durante 2 h. Tras terminar la reaccion, la mezcla se separo por filtracion, y se lavo con MeOH (60 ml). El filtrado se evaporo a vacio. El residuo se purifico sobre Combi-flash de fase inversa para dar 147a (1,3 g, 81%). MS: [M+H]+ 282.
Ejemplo 147b Acetato de 2-(5-(6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-
dihidropiridazin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 147b
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Una mezcla de 6-cloro-4-(6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-ilamino)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona 147a (400 mg, 1,42 mmoles), acetato de 2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-bencilo 114a (660 mg, 1,42 mmoles), PdCh(dppf) (155 mg, 0,21 mmoles), K3PO4 (150 mg), y NaOAc (50 mg) en MeCN (20 ml) y H2O (4 ml) se calento a 110°C en un tubo cerrado hermeticamente durante 2 h. El disolvente se evaporo a vacio, y el residuo se purifico sobre Combi-flash de fase inversa para dar 147b (273 mg, 33%). MS: [M+H]+ 584.
Una mezcla de acetato de 2-(5-(6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6- dihidropiridazin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 147b (410 mg, 0,7 mmoles) y LiOH hidratado (590 mg, 14 mmoles) en iPrOH (20 ml) y H2O (4 ml) se agito a 30°C durante 2 h. La mezcla se evaporo a vacio, y el residuo se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Los extractos combinados se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico sobre HPLC prep. para dar 147 (120 mg, 32%). MS: [M+H]+ 542. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 9,30 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,49-7,46 (m, 1H), 7,41-7,37 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,62-4,60 (m, 1H), 4,48-4,45 (m, 1H), 4,39-4,35 (m, 1H), 4,18-4,06 (m, 3H), 4,04-3,95 (m, 4H), 3,90-3,85 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,60-2,56 (m, 2H), 2,51-2,45 (m, 2H), 1,82-1,74 (m, 2H), 1,73-1,64 (m, 2H).
Ejemplo 148 2-(3-(5-(5-Fluoropiridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-(hidroximetil)fenil)-
3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 148
Ejemplo 148a 5-Bromo-3-(5-fluoropiridin-2-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 148a
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se cargo con 1,4-dioxano (50 ml), 5-fluoropiridin-2-amina (0,67 g, 6 mmoles), 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2(1H)- ona (1,34 g, 5 mmoles) y carbonato de cesio (4,89 g, 15 mmoles). T ras burbujear nitrogeno a traves de la disolucion resultante durante 30 minutos, se anadieron XantPhos (576 mg, 1 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (460 mg, 0,5 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 15 h. Despues de este tiempo, la reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente, se repartio entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml) y se filtro. La capa acuosa se separo y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). Las capas organicas se combinaron y se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion, y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se lavo con acetonitrilo (30 ml) y se filtro para producir 148a (900 mg, 61%). MS: [M+H]+ 298.
Ejemplo 148b Acetato de 2-(5-(5-fluoropiridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-
3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 148b
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Un tubo cerrado hermeticamente se cargo con la mezcla de acetato de 2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2- a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 114a (232 mg, 0,5 mmoles), 148a(148 mg, 0,50 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0,03 mmoles), K3PO4,3H2O(266 mg, 1,0 mmoles), y NaOAc (82 mg, 1,0 mmoles) en CH3CN (18 ml). El sistema se vacio y se volvio a llenar con N2. La mezcla de reaccion se calento a 110°C durante 2 h. Despues se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna eluyendo con DCM/MeOH 30:1 para producir 148b como un solido amarillo (200 mg, 72%). MS: [M+H]+ 556.
A temperatura ambiente, a la disolucion de 148b (200 mg, 0,36 mmoles) en THF/iPA/H2O (6 ml/6 ml/2 ml) se le anadio LiOH (87 mg, 3,6 mmoles) mientras se agita. Esta mezcla se agito durante 0,5 h. Despues, se anadieron 20 ml de H2O, y se extrajo con acetato de etilo (30 ml X 3). La capa organica combinada se seco con Na2SO4 y se concentro para obtener un solido amarillo, que se purifico adicionalmente mediante HPLC prep. para producir 148 como un solido blanco (110 mg, 59%). LCMS: [M+H]+ 514. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 8,77 (s, 1H), 8,62 (d, J = 2,0, 1H), 8,16 (d, J = 2,5, 1H), 7,59 (m" 1H), 7,47 (t, J = 7,5,1H), 7,39-7,14 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,35 (d, J = 4,0, 2H), 4,17 (m, 2 H), 4,10 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 1,80 (t, J = 5,5, 2H), 1,70 (m, 2H).
Ejemplo 149 2-(3-(5-(6,7-Dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)- 5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 149
Ejemplo 149a Acetato de 2-(5-(6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-
dihidropiridin-3-il)-4-fluoro-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 149a
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Una mezcla de acido 2-(acetoximetil)-5-fluoro-3-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-2(1H)- il)fenilbor6nico 210d (150 mg, 0,38 mmoles), 5-bromo-3-(6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-ilamino)-1- metilpiridin-2(1H)-ona 110c (122 mg, 0,38 mmoles), PdCl2(dppf) (41 mg, 0,056 mmoles), K3PO4 (100 mg), y NaOAc (50 mg) en MeCN (10 ml) y H2O (3 ml) se calent6 a 110°C en un tubo cerrado hermeticamente durante 2 h. El disolvente se evapor6 a vacfo, y el residuo se purific6 sobre Combi-flash de fase inversa para dar 149a (120 mg, 53%). MS: [M+H]+ 601.
Una mezcla de 149a (120 mg, 0,2 mmoles) y LiOH hidratado (84 mg, 2 mmoles) en iPrOH (10 ml) y H2O (3 ml) se agit6 a 30°C durante 2 h. La mezcla se evapor6 a vacfo, y el residuo se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). Los extractos combinados se concentraron a presi6n reducida, y el residuo se purific6 sobre HPLC prep. para dar 149 (60 mg, 54%). MS: [M+H]+ 559. RMN 1H (500 MHz, MeOD) 8 7,82 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,10 (d, J = 9,0, 2H), 6,62 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,43-4,35 (m, 2H), 4,11-4,07 (m, 3H), 4,00-3,99 (m, 2H), 3,93-3,90 (m, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,55-2,52 (m, 2H), 2,46-2,43 (m, 2H), 1,82-1,78 (m, 2H), 1,71-1,67 (m, 2H).
Ejemplo 150 5-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-6-oxo-5-{4H,6H,7H-pirazolo[3,2-c][1,4]oxazin-2-
ilamino}piridin-3-il)fenil]-8-tia-5-azatriciclo-[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 150
Ejemplo 150a 3-(6,7-Dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-ilamino)-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona 150a
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Una mezcla de 5-bromo-3-(6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 110c (1,3 g, 4,0 mmoles), bis(pinacolato)diboro (2,03 g, 8 mmoles), PdCl2(dppf) (439 mg, 0,6 mmoles) y KOAc (784 mg, 8,0 mmoles) en 1,4-dioxano (60 ml) se calent6 a reflujo durante 15 h. Tras terminar la reacci6n, la mezcla se separ6 por filtraci6n y se lav6 con EtOAc (100 ml). El filtrado se evapor6 a vacfo, y el residuo se purific6 sobre columna en gel de sllice para dar 150a (446 mg, 30%). MS: [M+H]+ 373.
Ejemplo 150b Acetato de [4-fluoro-2-(1-metil-6-oxo-5-{4H,6H,7H-pirazolo[3,2-c][1,4]oxazin-2-ilamino}piridin-3- il)-6-{6-oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02']trideca-1(9),2(7)-dien-5-il}fenil]metilo 150b
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Una mezcla de 150a (260 mg, 0,70 mmoles), acetato de (2-bromo-4-fluoro-6-{6-oxo-8-tia-5-
azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-5-il}fenil)metilo 218a (225 mg, 0,50 mmoles), PdCl2(dppf) (55 mg, 0,075 mmoles), disoluci6n 2 M de Na2CO3 (1,5 ml) en DME (8 ml) se calent6 a 120°C con irradiaci6n de microondas durante 0,5 h. El disolvente se evapor6 a vacfo, y el residuo se purific6 sobre Combi-flash de fase inversa para dar 150b (154 mg, 50%). MS: [M+H]+ 618.
Una mezcla de 150b (150 mg, 0,24 mmoles) y LiOH hidratado (96 mg, 2,4 mmoles) en iPrOH (15 ml) y H2O (3 ml) se agit6 a 30°C durante 2 h. La mezcla se evapor6 a vacfo, y el residuo se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Los extractos combinados se concentraron a presi6n reducida. El residuo se purific6 sobre HPLC prep. para dar 150 (70 mg, 51%). MS: [M+H]+ 576. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 8,22 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,32-7,29 (m, 2H), 7,17-7,15 (m, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,86-4,85 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,36-4,28 (m, 2H), 4,10-3,84 (m, 7H), 3,57 (s, 3H), 3,02-2,92 (m, 1H), 2,90-2,76 (m, 3H), 1,86-1,74 (m, 4H).
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Ejemplo 151a Acetato de 2-(5-(5-(azetidin-3-il)piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-
3.4.6.7.8.9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 151a
En un tubo cerrado hermeticamente de 44 ml equipado con una barra agitadora magnetica se colocaron 3-(5- (azetidin-3-il)piridin-2-ilamino)-5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona 155n (60 mg, 0,18 mmoles), acetato de 2-(1-oxo-
3.4.6.7.8.9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 114a (110 mg, 0,23 mmoles), Pd(PPh3)4 (21 mg, 0,0,18 mmoles) en Na2CO3 2 N (3 ml), DME (2 ml), y dioxano (3 ml). Despues de que la mezcla de reaccion se agito a 100°C durante 14 h., se repartio entre diclorometano (5 ml) y agua (5 ml), y la fase organica se extrajo con diclorometano (5 ml x 3). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua (5 ml x 2) y con salmuera (5 ml x 1), se secaron (Na2SO4), y se concentraron. El producto bruto se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (diclorometano:MeOH, 85:15) para dar 40% (40 mg) de acetato de 2-(5-(5-(azetidin-3- il)piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropi razino[1,2-a]indol-2(1H)- il)bencilo 151a como un solido.
Un matraz de fondo redondo, de una sola boca, de 25 ml, equipado con una barra agitadora magnetica se cargo con 151a (40 mg, 0,068 mmoles), LiOH^O (20 mg, 0,48 mmoles), THF (2 ml), /-PrOH (2 ml), y agua (2 ml). Despues de que la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h, se repartio entre diclorometano (5 ml) y agua (5 ml), y la fase organica se extrajo con diclorometano (5 ml x 3). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua (5 ml x 2) y con salmuera (5 ml x 1), se secaron (Na2SO4), y se concentraron. El producto bruto se volvio a disolver en diclorometano (3 ml). A esta disolucion se anadio hexano (10 ml), y los precipitados resultantes se filtraron para dar un rendimiento de 88% (33 mg) de 151; MS(ESI+) m/z 551,3 (M+H).
Ejemplo 152 2-(2-(Hidroximetil)-3-(1-metil-6-oxo-5-(pirimidin-4-ilamino)-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]benzoimidazol-1-ona 152
Ejemplo 152a N-(2-Hidroxietil)-1H benzo[d]imidazol-2-carboxamida 152a
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se purgo con nitrogeno y se cargo con acido 1H-benzo[d]imidazol-2-carboxllico (1,50 g, 9,26 mmoles) y cloruro de tionilo (10 ml). T ras calentar a reflujo durante 16 h, la suspension se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. La torta del filtro se lavo con tolueno (10 ml) y se seco a vaclo a temperatura ambiente durante 5 h. El solido resultante se cargo en un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo, seguido de cloroformo (10 ml) y 2-hidroxietilamina (559 mg, 9,17 mmoles). Tras agitar a reflujo durante 16 h, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se trituro con agua (20 ml) y se seco en un horno de vaclo a 45°C para producir un rendimiento de 73% (1,41 g) de 152a como un solido blanco: p.f. 194-195°C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 13,13 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,71-7,29 (m, 4H), 4,80 (s, 1H), 3,55 (dd, 2H, J = 10,5, 5,5 Hz), 3,38 (dd, 2H, J = 10,5, 5,5 Hz); MS (APCI+) m/z 206,6 (M+H).
Ejemplo 152b 3,4-Dihidropirazino[1,2-a]benzoimidazol-1-ona 152b
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152b
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se purgo con nitrogeno y se cargo con 152a (1,41 g, 6,84 mmoles) y DMF (10 ml), y la mezcla de reaccion se enfrio hasta 0°C. Se anadio gota a gota una disolucion de cloruro de tionilo (896 mg, 7,53 mmoles) en DMF (5 ml). La reaccion se calento a 150°C durante 2 h. Despues de este tiempo, el disolvente se elimino a presion reducida. El residuo resultante se repartio entre agua (20 ml) y cloruro de metileno (20 ml). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 20 ml). Los extractos organicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida para producir un rendimiento de 52% (672 mg) de 152b como un solido marron: p.f. >250°C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 8,53 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,31 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 4,41 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,71 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 188,4 (M+H).
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152c
Un reactor de presion de acero inoxidable de 250 ml se cargo con paladio al 10% sobre carbono (50% humedo, 150 mg de peso seco) y una disolucion de 152b (670 mg, 3,58 mmoles) en acido acetico (25 ml). El reactor se vacio, se cargo con gas hidrogeno hasta una presion de 350 psi y se agito a 95°C durante 16 h. Despues de este tiempo, el hidrogeno se vacio, y se cargo nitrogeno en el reactor. Se anadio Celite 521 (1,00 g), y la mezcla se filtro a traves de una almohadilla de Celite 521. La torta del filtro se lavo con etanol (2 x 25 ml), y los filtrados combinados se concentraron hasta sequedad a presion reducida. Al residuo resultante se anadio agua (10 ml), y se siguio de carbonato de potasio para ajustar el pH a 9. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (4 x 20 ml), y los extractos organicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida para producir un rendimiento de 71% de 152c (487 mg) como un solido blanco: p.f. >250°C; RMN 1H (500 MHz, DMSO- de) d 7,86 (s, 1H), 3,98 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,51 (m, 2H), 2,50 (m, 4H), 1,75 (m, 4H); MS (APCI+) m/z 192,6 (M+H).
Ejemplo 152d Acetato de 2-bromo-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]benzoimidazol-2-il)bencilo 152d
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Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml equipado con un condensador de reflujo, un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 152c (485 mg, 2,54 mmoles), 104g (1,56 g, 5,08 mmoles), carbonato de cesio (1,66 g, 5,08 mmoles), W,W-dimetiletilendiamina (447 mg, 5,08 mmoles) y 1,4-dioxano (20 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadio yoduro de cobre (484 mg, 2,54 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a 100°C (temperatura del bano de aceite) durante 16 h. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se diluyo con acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna para producir un aceite amarillo, que se disolvio en cloruro de metileno (5 ml). Se anadieron cloruro de acetilo (506 mg, 2,54 mmoles) y trietilamina (1,28 g, 12,7 mmoles), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Despues de este tiempo, la mezcla de reaccion se diluyo con cloruro de metileno (50 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida para producir un rendimiento de 13% (140 mg) de 152d como un aceite amarillo: RMN 1H (500 MHz, CDCla) d 7,60 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,27 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,26 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 5,14 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 4,32 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,83 (m, 4H); MS (APCI+) m/z 418,8 (M+H).
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se purgo con nitrogeno y se cargo con 152d (140 mg, 0,335 mmoles), 104h (140 mg, 0,426 mmoles), carbonato de sodio (106 mg, 1,00 mmol), 1,4-dioxano (5 ml) y agua (1 ml). Esta mezcla se desgasifico con nitrogeno durante 30 min. Se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio (39 mg, 0,033 mmoles). T ras calentar a 100°C durante 5 h, la mezcla de reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se repartio entre agua (40 ml) y cloruro de metileno (100 ml). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 50 ml). Los extractos organicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se disolvio en metanol (5 ml), y se anadio carbonato de potasio (500 mg, 3,62 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reaccion se repartio entre agua (20 ml) y cloruro de metileno (20 ml). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 20 ml). Los extractos organicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida para producir 152 con un rendimiento de 9% (15 mg) como un solido amarillo: p.f. 205-206°C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 9,18 (s, 1H), 8,70 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,64 (m, 1H), 8,30 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,39 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 4,92 (t, 1H, J = 4,5 Hz), 4,36 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,63 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,87 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 498,2 (M+H).
Ejemplo 153 2-(2-(Hidroximetil)-3-(4-metil-5-oxo-6-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)-4,5-dihidropirazin-
2-il)fenil)-3,4,5,6,7,8-hexahidrobenzotieno[2,3-c]piridin-1(2H)-ona 153
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se purgo con nitrogeno y se cargo con 120a (1,14 g, 2,62 mmoles), cloruro de metileno (10 ml) y acido trifluoroacetico (10 ml). La disolucion se agito durante 2 h a temperatura ambiente. Despues de este tiempo, la disolucion se concentro a presion reducida. El residuo se repartio entre cloruro de metileno (100 ml) y fosfato de potasio dibasico acuoso 1 M (30 ml). La capa acuosa se extrajo con una disolucion al 20% (v/v) de metanol en cloruro de metileno (3 x 100 ml). Los extractos organicos se combinaron, se lavaron con salmuera (20 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion, y el filtrado se concentro a presion reducida para producir un rendimiento de 68% (600 mg) de 153a como un solido blancuzco: p.f. 170-171°C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) d 9,30 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 4,10 (br s, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,96 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,68 (t, 2H, J = 5,7 Hz); MS (ESI+) m/z 334,0 (M+H).
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 50 ml equipado con un condensador de reflujo, un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 153a (168 mg, 0,500 mmoles), 111a (289 mg, 0,600 mmoles), carbonato de sodio (159 mg, 1,50 mmoles), DMF (5 ml), agua (2,5 ml) y 1,4-dioxano (8 ml). T ras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (58 mg, 0,050 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 14 h. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente, y se anadieron metanol (2 ml), agua (2 ml) e hidroxido de litio monohidratado (42 mg, 1,00 mmol). La mezcla se agito durante 4 h a temperatura ambiente y despues se concentro a vacfo. El residuo se repartio entre acetato de etilo (150 ml) y agua (30 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con una disolucion al 20% (v/v) de metanol en cloruro de metileno (3 x 150 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna (sllice, 0% hasta 10% de metanol/cloruro de metileno) para producir un rendimiento de 4% (12 mg) de 153 como un solido blancuzco: «MPdata»; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 9,04 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,40 (s, 1H), 7,32 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,77 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,91 (m, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,63 (m, 2H), 1,78 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 568,1 (M+H).
Ejemplo 154 2-(2-(Hidroximetil)-3-(6-oxo-5-(pirimidin-4-ilamino)-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,5,6,7,8-
hexahidrobenzotieno[2,3-c]piridin-1(2H)-ona 154
Ejemplo 154a 5-Bromo-3-(pirimidin-4-ilamino)piridin-2(1H)-ona 154a
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reflujo, un agitador 3,5-dibromo piridin-
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml equipado con un condensador de magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 2-aminopirimidina (376 mg, 3,95 mmoles),
2(1H)-ona (1,00 g, 3,95 mmoles), disolucion 1 M de THF de hexametildisilazuro de litio (20 ml, 20,0 mmoles), y 1,4- dioxano (25 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadieron Xantphos (194 mg, 0,211 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (165 mg, 0,197 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 h. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se diluyo con acetato de etilo (150 ml) y agua (30 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida seguido de trituracion con acetato de etilo (20 ml) para producir un rendimiento de 24% (250 mg) de 154a como un solido blancuzco: p.f. 150-151°C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 12,03 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,85 (s, 1H), 6,64 (d, 1H, J = 6,0 Hz); MS (ESI+) m/z 268,2 (M+H).
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 50 ml equipado con un condensador de reflujo, un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 154a (175 mg, 0,655 mmoles), 111a (315 mg, 0,655 mmoles), carbonato de sodio (208 mg, 2,00 mmoles), DMF (2,5 ml), agua (1,2 ml) y 1,4-dioxano (4 ml). T ras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (76 mg, 0,065 mmoles), y la
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mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 14 h. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente, y se anadieron metanol (2 ml), agua (2 ml) e hidroxido de litio monohidratado (82 mg, 1,95 mmoles). La mezcla se agito durante 2 h a temperatura ambiente y despues se concentro a vacfo. El residuo se repartio entre acetato de etilo (150 ml) y agua (30 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con una disolucion al 20% (v/v) de metanol en cloruro de metileno (3 x 150 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna (sllice, 0% hasta 10% de metanol/cloruro de metileno) para producir un rendimiento de 5% (15 mg) de 154 como un solido blancuzco: p.f. <<MPdata>>; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 11,99 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,44 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 5,05 (br s, 1H), 4,28 (t, 1H, J = 11,0 Hz), 4,18 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 3,96 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 1,76 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 500,1 (M+H).
Ejemplo 155 5,5,6,6,7,7-Hexadeutero-2-(2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(1-metilazetidin-3-il)piridin-2-ilamino)-6- oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,5,6,7,8-hexahidrobenzotieno[2,3-c]piridin-1(2H)-ona 155
Ejemplo 155c 4,4,5,5,6,6-Hexadeutero-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxilato de etilo 155c
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El intermedio 155a (1,53 g) se hizo reaccionar con 2-mercaptoacetato de etilo (1,57 g) usando el mismo procedimiento general como se describe en el Ejemplo 105b. El intermedio 155c se obtuvo como un aceite transparente con un rendimiento de 51% (1,46 g): RMN 1H (500 MHz, CDCla) d 7,46 (s, 1H), 4,31 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 2,77 (s, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,5 Hz); MS (ESI+) m/z 217 (M+H).
Ejemplo 155d Acido 4,4,5,5,6,6-hexadeutero-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxllico 155d
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El intermedio 155d (1,34 g) se saponifico usando el mismo procedimiento general como se describe en el Ejemplo 105c. El intermedio 155d se obtuvo como un solido blanco con un rendimiento de 94% (1,10 g): p.f. 192-193°C; rMn 1H (500 MHz, DMSO-de) d 12,75 (br s, 1H), 7,40 (s, 1H), 2,73 (s, 2H).
Ejemplo 155e 4,4,5,5,6,6-Hexadeutero-N-metboxi-N-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida 155e
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 ml equipado con un agitador magnetico se purgo con nitrogeno, se cargo con 155d (5,67 g, 30,1 mmoles), cloruro de metileno (100 ml), y DMF (110 mg, 1,50 mmoles), y se enfrio hasta 0°C. A la disolucion resultante, se anadio cloruro de oxalilo (4,21 g, 33,1 mmoles) gota a gota. Despues de que esta adicion estuvo terminada, la reaccion se calento hasta la temperatura ambiente y se agito durante 3 h. Despues de este tiempo, la reaccion se concentro hasta sequedad a presion reducida. El residuo se disolvio en cloruro de metileno (100 ml), y la disolucion resultante se enfrio hasta 0°C. Se anadieron trietilamina (9,15
g, 90,3 mmoles) e hidrocloruro de N,0-dimetilhidroxilamina (3,23 g, 33,1 mmoles). Despues de que la adicion estuvo terminada, el bano de enfriamiento se elimino, y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 14
h. Despues de este tiempo, la mezcla de reaccion se repartio entre agua (100 ml) y acetato de etilo (200 ml). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua (100 ml), seguido de salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion, y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, 0% hasta 100% de acetato de etilo/hexanos) para producir un rendimiento de 90% de 155e (6,29 g) como un solido blanco: p.f. 47-48°C; RMN 1H (500 MHz, CDCla) d 7,62 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 2,77 (s, 2H); MS (ESI+) m/z 232,1 (M+H).
Ejemplo 155f 1-(4,4,5,5,6,6-Hexadeutero-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il)prop-2-en-1-ona 155f
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 ml equipado con un agitador magnetico se purgo con nitrogeno y se cargo con 155e (6,29 g, 27,2 mmoles) y THF anhidro (60 ml), y la disolucion resultante se enfrio hasta -25°C con un bano de acetona/hielo. Se anadio gota a gota una disolucion 1,0 M de bromuro de vinilmagnesio en THF (32,3 ml, 32,6 mmoles), y la mezcla de reaccion resultante se agito a 0°C durante 1 h. Despues de este tiempo, la mezcla de reaccion se repartio entre acetato de etilo (250 ml) y acido clorhldrico 2 M (50 ml). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (40 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua (100 ml), seguido de salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presion reducida para producir un rendimiento cuantitativo bruto de 155f (5,39 g) como un semisolido. El material se uso en la etapa siguiente sin purificacion adicional.
Ejemplo 155g 3-Cloro-1-(4,4,5,5,6,6-hexadeutero-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il)propan-1-ona 155g
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 ml equipado con un agitador magnetico se purgo con nitrogeno y se cargo con 155f (5,39 g, 27,2 mmoles), cloruro de metileno (60 ml), y la disolucion resultante se enfrio hasta 0°C. Se anadio una disolucion 2 M de cloruro de hidrogeno en eter dietllico (34 ml). Tras agitar a temperatura ambiente durante 3 h, los disolventes se eliminaron a presion reducida. La purificacion del residuo resultante mediante cromatografla en columna (sllice, 0% hasta 50% de acetato de etilo/hexanos) produjo un rendimiento cuantitativo (6,38 g) de 155g como un solido blancuzco: p.f. 51-53°C; RMN 1H (300 MHz, CDCh) d 7,41 (s, 1H), 3,89 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,30 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,79 (s, 2H); MS (ESI+) m/z 235,1 (M+H).
Ejemplo 155h 6,6,7,7,8,8-Hexadeutero-5,6,7,8-tetrahidro-1H-benzo[b]ciclopenta[d]tiofen-3(2H)-ona 155h
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 ml equipado con un agitador magnetico se cargo con 155g (6,38 g, 27,2 mmoles) y acido sulfurico al 98% (50 ml). Tras agitar a 95°C durante 14 h, la mezcla de reaccion se vertio en hielo (50 g), y la suspension resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos organicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, 0% hasta 50% de acetato de etilo/hexanos) para producir 155h con un rendimiento de 56% (3,03 g) como un solido blancuzco: p.f. 43-44°C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) d 2,91 (m, 6H).
Ejemplo 155i Oxima de 6,6,7,7,8,8-Hexadeutero-5,6,7,8-tetrahidro-1H-benzo[b]ciclopenta[d]tiofen-3(2H)-ona 155i
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 ml equipado con un agitador mecanico y una entrada de nitrogeno se cargo con hidrocloruro de hidroxilamina (1,59 g, 22,9 mmoles) y metanol (40 ml). La mezcla se enfrio hasta 0°C usando un bano de hielo. Se anadio acetato de sodio trihidratado (3,19 g, 22,9 mmoles). La mezcla se agito a 0°C durante 30 min. Despues de este tiempo, se anadio 155h (3,03 g, 15,3 mmoles), y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 14 h. Despues de este tiempo, la mezcla se concentro, y se volvio a disolver en cloruro de metileno (200 ml) con agua (30 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3 x 150 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida para producir un rendimiento de 84% (2,72 g) de 155i como un solido blancuzco: p.f. 174-176°C; RMN 1H (300 MHz, CDCla) d 3,12 (m, 2H), 2,82 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 214,1 (M+H).
Ejemplo 155j 5,5,6,6,7,7-Hexadeutero-3,4,5,6,7,8-hexahidrobenzotieno[2,3-c]piridin-1(2H)-ona 155j
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 50 ml equipado con un condensador de reflujo, un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 155i (2,72 g, 12,8 mmoles) y acido polifosforico (150 g). Tras agitar a 80°C durante 14 h, la mezcla de reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente, y se anadio agua (300 ml). La mezcla resultante se agito durante 30 min. y se filtro. La torta del filtro se lavo con agua (20 ml) y se seco en un horno de vaclo a 45°C para producir un rendimiento de 74% (2,00 g) de 155j como un solido blancuzco: p.f. 204- 205°C; RMN 1H (300 MHz, CDCla) d 5,58 (s, 1H), 3,58 (m, 2H), 2,79 (s, 2H), 2,71 (t, 2H, J = 7,0 Hz); MS (ESI+)m/z 214,1 (M+H).
Ejemplo 155k Acetato de 2-bromo-6-(5,5,6,6,7,7-hexadeutero-1-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidrobenzotieno[2,3- c]piridin-2(1H)-il)bencilo 155k
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Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml equipado con un condensador de reflujo, un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 155j (1,00 g, 4,69 mmoles), 104g (2,89 g, 9,38 mmoles), carbonato de cesio (4,59 g, 14,1 mmoles), W,W-dimetiletilendiamina (412 mg, 4,69 mmoles) y 1,4-dioxano (35 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadio yoduro de cobre (447 mg, 2,35 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a 80°C (temperatura del bano de aceite) durante 20 h. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se diluyo con acetato de etilo (150 ml) y agua (30 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna (sllice, 0% hasta 40% de acetato de etilo/hexanos) para producir un rendimiento de 35% (715 mg) de 155k como un solido blancuzco: p.f. 74-75°C; RMN 1H (500 MHz, CDCla) d 7,59 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 5,15 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 5,04 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 3,99 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,74 (s, 2H), 2,06 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 440,1 (M+H).
Ejemplo 155l Acetato de 2-(5,5,6,6,7,7-hexadeutero-1-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidrobenzotieno[2,3-c]piridin-2(1H)- il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 155l
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se purgo con nitrogeno y se cargo con 155k (710 mg, 1,61 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-
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Ejemplo 155m 3-(6-(6-Bromo-2-metil-3-oxo-2,3-dihidropirin-4-ilamino)piridin-3-il)azetidin-1-carboxilato de
ferc-butilo 155m
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se cargo con 3-(6-aminopiridin-3-il)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (333 mg, 1,33 mmoles), 3,5-dibromo-1- metilpiridin-2(1H)-ona (350 mg, 1,33 mmoles), carbonato de cesio (870 mg, 2,70 mmoles) y 1,4-dioxano (10 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la disolucion resultante durante 30 min., Xantphos se anadieron (66 mg, 0,114 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (61 mg, 0,066 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a 105°C durante 3 h. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. La torta del filtro se lavo con cloruro de metileno (2 x 10 ml), y los filtrados combinados se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna sobre sllice para producir un rendimiento de 79% (460 mg) de 155m como un solido verde: p.f. 134-136°C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 8,75 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,66 (dd, 1H, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,51 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,21 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 3,81 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 1,40 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 436,1 (M+H).
Ejemplo 155n 3-(5-(Azetidin-3-il)piridin-2-ilamino)-5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona 155n
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se purgo con nitrogeno y se cargo con 155m (1,20 g, 2,76 mmoles), cloruro de metileno (10 ml) y acido trifluoroacetico (10 ml). La disolucion se agito durante 2 h a temperatura ambiente. Despues de este tiempo, la disolucion se concentro a presion reducida. El residuo se repartio entre cloruro de metileno (100 ml) y fosfato de potasio dibasico acuoso 1 M (30 ml). La capa acuosa se extrajo con una disolucion al 20% (v/v) de metanol en cloruro de metileno (3 x 100 ml). Los extractos organicos se combinaron, se lavaron con salmuera (20 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion, y el filtrado se concentro a presion reducida para producir un rendimiento cuantitativo (920 mg) de 155n como un solido blancuzco: p.f. 123- 124°C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 8,72 (s, 1H), 8,65 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 3,74 (m, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,52 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 335,1 (M+H).
Ejemplo 155o Acetato de 2-(5-(5-(azetidin-3-il)piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-6- (5,5,6,6,7,7-hexadeutero-l-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidrobenzotieno[2,3-c]piridin-2(1H)-il)bencilo 155o
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Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml equipado con un condensador de reflujo, un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 155l bruto (785 mg, se suponen 1,61 mmoles), 155n (450 mg,
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1,34 mmoles), carbonato de sodio (426 mg, 4,02 mmoles), DMF (10 ml), agua (5 ml) y 1,4-dioxano (16 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (155 mg, 0,134 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 14 h. El residuo se repartio entre acetato de etilo (150 ml) y agua (30 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con una disolucion al 20% (v/v) de metanol en cloruro de metileno (3 x 150 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida para producir 155o bruto. El material se uso en la etapa siguiente sin purificacion adicional.
Ejemplo 155p 2-(3-(5-(5-(Azetidin-3-il)piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-
(hidroximetil)fenil)-5,5,6,6,7,7-hexadeutero-3,4,5,6,7,8-hexahidrobenzotieno[2,3-c]piridin-1(2H)-ona 155p
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un se cargo con 155o bruto procedente de la etapa anterior, se anadieron THF (8 ml), metanol (4 ml), agua (4 ml) y hidroxido de litio monohidratado (420 mg, 10,0 mmoles). La mezcla se agito durante 4 h a temperatura ambiente y despues se concentro a vacfo. El residuo se repartio entre acetato de etilo (150 ml) y agua (30 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con una disolucion al 20% (v/v) de metanol en cloruro de metileno (3 x 150 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna (sllice, 0% hasta 10% de metanol/cloruro de metileno) para producir un rendimiento de 15% (140 mg) de 155p como un solido blancuzco: p.f. «MPdata»; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 8,65 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,53 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,67 (m, 1H), 7,45 (t, 1H, J = 8 ,0 Hz), 7,31 (m, 4H), 4,81 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 4,35 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,71 (m, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,77 (s, 2H); MS (ESI+) m/z 574,3 (M+H).
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 150 ml equipado con un agitador magnetico se purgo con nitrogeno, se cargo con 155p (140 mg, 0,244 mmoles), disolucion al 37% de formaldehldo en agua (26 mg, 0,317 mmoles) y metanol (10 ml). Se anadio una suspension de cianoborohidruro de sodio (48 mg, 0,732 mmoles) y cloruro de cinc (50 mg, 0,366 mmoles) en metanol (4 ml), y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. Despues de este tiempo, la mezcla de reaccion se concentro a vacfo. El residuo se repartio entre acetato de etilo (150 ml) y agua (30 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con una disolucion al 20% (v/v) de metanol en cloruro de metileno (3 x 150 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna (sllice, 0% hasta 10% de metanol/cloruro de metileno) para producir un rendimiento de 45% (65 mg) de 155 como un solido blanco: p.f. «MPdata»; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 8,65 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,58 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,67 (dd, 1H, J = 8,5, 2,5 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,33 (m, 4H), 4,81 (t, 1H, J = 4,0 Hz), 4,35 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,85 (m, 3H), 3,64 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,76 (s, 2H), 2,47 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 588,2 (M+H).
Ejemplo 156 2-(3-(5-(5-((3,3-Difluoroazetidin-1-il)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-
dihidropiridin-3-il)-2-(hidroximetil)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 156
Ejemplo 156a 5-Nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo 156a
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 50 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se purgo con nitrogeno y se cargo con acido 5-nitro-1H-pirazol-3-carboxllico (0,86 g, 5,5 mmoles) y metanol anhidro (10 ml), y la mezcla de reaccion se enfrio hasta 0°C en un bano de enfriamiento de hielo/agua. A la disolucion resultante se anadio cloruro de tionilo (1,7 g, 14,4 mmoles) gota a gota. Despues de que la adicion estuvo terminada, el bano se elimino, y la reaccion se calento a reflujo durante 3 h. Despues de este tiempo, la reaccion se concentro hasta sequedad a presion reducida para producir un rendimiento cuantitativo de 156a (0,94 g) como un solido blanco: MS (ESI-) m/z 170 (M-H).
Ejemplo 156b 1-Metil-3-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo 156b
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 50 ml equipado con un agitador magnetico se purgo con nitrogeno y se cargo con 5-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (156a) (0,94 g, 5,5 mmoles), N,N-dimetilformamida anhidra (11 ml), yoduro de metilo (0,85 g, 6 mmoles) y carbonato de potasio (0,83 g, 6,1 mmoles). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. Despues de este tiempo, la reaccion se diluyo con agua (40 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 25 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y
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Ejemplo 156c (1-Metil-3-nitro-1H-pirazol-5-il)metanol 156c
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml equipado con un agitador magnetico, un embudo de adicion y una entrada de nitrogeno se purgo con nitrogeno y se cargo con 156b (0,67 g, 3,6 mmoles), THF (20 ml), y se enfrio hasta 0°C usando un bano de hielo. Se anadio una disolucion 2 M de borohidruro de litio (3,6 ml, 7,2 mmoles) gota a gota, a una velocidad que mantenla la temperatura de la reaccion interna por debajo de 5°C. Despues de que la adicion estuvo terminada, el bano de enfriamiento se elimino, y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La reaccion se enfrio hasta 0°C usando un bano de hielo, se anadio y bicarbonato de sodio acuoso saturado (30 ml) gota a gota. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna (sllice, acetato de etilo/hexanos) para producir un rendimiento cuant. (0,56 g) de (1-metil-3-nitro-1H-pirazol-5-il)metanol (156c) como un solido blancuzco: MS (ESI+) m/z 158,1 (M+H).
Ejemplo 156d 5-(Bromometil)-1-metil-3-nitro-1H-pirazol 156d
Un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se purgo con nitrogeno y se cargo con 156c (0,56 g, 3,6 mmoles) y cloroformo (10 ml). La reaccion se enfrio hasta 0°C usando un bano de hielo, y se anadio tribromuro de fosforo (0,98 g, 3,6 mmoles) gota a gota. El bano de enfriamiento se elimino, y la reaccion se agito a reflujo durante 3 h. Despues de este tiempo, la reaccion se enfrio hasta 0°C y se diluyo con cloruro de metileno (25 ml). Se anadio bicarbonato de sodio acuoso saturado hasta que se alcanzo un pH de 8,5. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3 x 25 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida para producir un rendimiento cuantitativo (0,79 g) de 156d como un solido blancuzco: MS (ESI+) m/z 222,1 (M+H).
Ejemplo 156e 5-((3,3-Difluoroazetidin-1-il)metil)-1-metil-3-nitro-1H-pirazol 156e
Un tubo cerrado hermeticamente con un agitador magnetico se cargo con DMF (5 ml), 5-(bromometil)-1-metil-3-nitro- 1H-pirazol 156d (0,39 g, 1,78 mmoles), hidrocloruro de 3,3-difluoroazetidina (276 mg, 2,13 mmoles) y DIPEA (0,8 ml, 4,45 mmoles). La mezcla de reaccion se calento a 65°C durante 3-5 h. Despues de este tiempo, la reaccion se concentro hasta sequedad a presion reducida, y el residuo resultante se diluyo con una mezcla de acetato de etilo (15 ml) y agua (15 ml). La capa acuosa se separo y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida para producir un rendimiento cuantitativo de 156e como un aceite amarillo, que se uso sin purificacion adicional durante la etapa siguiente. MS (ESI+) m/z 233,0 (M+H).
Ejemplo 156f 5-((3,3-Difluoroazetidin-1-il)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-amina 156f
Una botella de reactor Parr se purgo con nitrogeno y se cargo con paladio al 10% sobre carbono (30% humedo, 150 mg de peso seco) y una disolucion de 156e (1,78 mmoles) en etanol (25 ml). La botella se adjunto a un hidrogenador Parr, se vacio, se cargo con gas hidrogeno hasta una presion de 40 psi, y se agito durante 2 h. Despues de este tiempo, el hidrogeno se vacio, y la mezcla de reaccion se filtro a traves de una almohadilla de Celite 521. La torta del filtro se lavo con etanol (2 x 25 ml), y los filtrados combinados se concentraron hasta sequedad a presion reducida para producir un rendimiento cuantitativo de 156f (360 mg) como un aceite amarillo: MS (ESI+) m/z 203,1 (M+H).
Ejemplo 156g 5-Bromo-3-(5-((3,3-difluoroazetidin-1-il)metil)-1-metil-1H- pirazol-3-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)- ona 156 g
El intermedio 156g se sintetizo usando el mismo procedimiento como en el Ejemplo 112a, excepto que se uso 156f (360 mg, 1,78 mmoles), 3,5-dibromo-1-metil-1H-piridin-2-ona (0,43 g, 1,6 mmoles), carbonato de cesio (1,56 g, 4,8 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,15 g, 0,16 mmoles), Xantphos (0,18 g, 0,32 mmoles) y 1,4-dioxano (18 ml). La mezcla de reaccion se calento a 115°C durante 24 horas. El tratamiento y la cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, cloruro de metileno/eter dietllico/metanol 60:35:5) proporcionan un rendimiento de 38% (0,23 g) de 156g como un solido verde: MS (ESI+) m/z 390,1 (M+H).
Se siguio el Ejemplo 121c, excepto que se uso acetato de 2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)- il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 114a (165 mg, 0,35 mmoles), 156 g (115 mg, 0,3 mmoles), disolucion 1M de carbonato de sodio (1,2 ml, 1,2 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (18 mg, 0,015 mmoles) y 1,2-dimetoxietano (3 ml). El tratamiento y la cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, cloruro de metileno/eter dietllico/metanol 60:35:5) produjeron 156h (una mezcla de compuesto 156 y su acetato) como un aceite amarillo
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(190 mg). La mezcla (0,3 mmoles) se desprotegio usando una mezcla de THF (2 ml), agua (1 ml) e isopropanol (2 ml), e hidroxido de litio monohidratado (80 mg, 1,90 mmoles). El tratamiento y la cromatografia ultrarrapida en columna (silice, cloruro de metileno/eter dietilico/metanol 60:35:5) produjeron un rendimiento de 12% (2 etapas, 22 mg) de 156 como un solido blanco: MS (ESI+) m/z 604,4 (M+H).
Ejemplo 157 2-(2-(Hidroximetil)-3-(5-(5-metoxi-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-
3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1 (2H)-ona 157
Ejemplo 157a 5-Bromo-3-(5-metoxi-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 157a
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Un tubo cerrado hermeticamente se equipo con un agitador magnetico y se cargo con 5-metoxi-1H-pirazol-3-amina (1,9 g, 17 mmoles), 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (4,9 g, 18 mmoles) y carbonato de cesio (12 g, 37 mmoles) en 1,4-dioxano (160 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la disolucion durante 30 min., se anadieron Xantphos (1,1 g, 2 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (1,1 g, 1,2 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento hasta 100°C durante 16 horas. Despues de este tiempo, se anadieron H2O (50 ml) y EtOAc (50 ml). La capa acuosa se separo y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. La disolucion resultante se concentro a presion reducida hasta casi sequedad y el producto deseado precipito de la disolucion. La filtracion y el lavado con Et2O (10 ml) produjeron un rendimiento de 12% (590 mg) de 157a bruto.
Ejemplo 157b Acetato de 2-(5-(5-metoxi-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-
3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 157b
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Un tubo de microondas equipado con un agitador magnetico se cargo con 157a (94 mg, 0,3 mmoles), acetato de 2- (1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 114a (180 mg, 0,4 mmoles), DME (4 ml) y carbonato de sodio acuoso 1M (0,9 ml). Tras burbujear N2 durante 15 min., se anadio Pd(PPh3)4 (18 mg, 0,02 mmoles). La mezcla se calento en un microondas a 130°C durante 25 min. Despues de este tiempo, se anadieron EtOAc (5 ml) y agua (5 ml). La capa acuosa separada se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna eluyendo con un gradiente de CH2O2 - CH2C^:Et2O:MeOH 60:35:5 para producir un rendimiento de 19% (33 mg) de 157b.
Un matraz de fondo redondo de 25 ml con un agitador magnetico se cargo con 157b (33 mg, 0,06 mmoles), hidroxido de litio (10 mg, 1,2 mmoles), THF (0,3 ml), /-PrOH (0,3 ml) y agua (0,6 ml). La mezcla se agito a rt durante 1 h. Despues de este tiempo, se anadieron EtOAc (5 ml) y agua (5 ml). La capa acuosa separada se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna eluyendo con un gradiente de CH2O2 - CH2C^:Et2O:MeOH 60:35:5 para producir un rendimiento de 76% (23 mg) de 157. MS (ESI+) m/z 515,4 (M + H).
Ejemplo 158 5-[2-(Hidroximetil)-3-[1-metil-6-oxo-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-ilamino)-1,6-
dihidropiridin-3-il]fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 158
Ejemplo 158a 2-(Difenilmetilenamino)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-carboxilato de ferc-butilo 158a
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A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, se le anadieron 2-cloro-7,8-dihidro-1,6-naftiridin- 6(5H)-carboxilato de ferc-butilo (1,09 g, 4,05 mmoles), difenil-metanimina 26 (2,20 g, 12,14 mmoles), Pd(OAc)2 (181,6 mg, 0,809 mmoles), BINAP (503,8 mg, 0,809 mmoles), Cs2CO3 (6,59 g, 20,23 mmoles) y tolueno (16 ml). La mezcla de reaccion se calento a 110°C durante 2 dlas. La mezcla de reaccion se filtro, y el disolvente se elimino a vacfo. El residuo 158a se uso directamente en la etapa siguiente.
Ejemplo 158b 2-Amino-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-carboxilato de ferc-butilo 158b
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Se anadio intermedio 158a a un matraz de fondo redondo. Se anadieron MeOH (50 ml) y NH2OH HCl (1,76 g, 25,3 mmoles). La mezcla resultante se agito a RT durante 5 h. Los disolventes se eliminaron a vacfo, y la columna en gel de sllice (MeOH:DCM = 10:90) dio 158b como un aceite oscuro, 851 mg (84%, 2 etapas).
Ejemplo 158c 2-(5-Bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-
carboxilato de ferc-butilo 158c
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A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, se anadieron 158b (851 mg, 3,41 mmoles), 3,5- dibromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (1,37 g, 5,12 mmoles), Pd2(dba)3 (312,5 mg, 0,341 mmoles), XantPhos (316 mg, 0,546 mmoles), Cs2CO3 (3,67 g, 11,3 mmoles) y dioxano (17 ml). La mezcla de reaccion se calento a 100°C toda la noche. Se anadio DCM (200 ml) a la mezcla resultante, y se lavo con agua (30 ml X 3). Se anadio DCM (200 ml), y la mezcla resultante se lavo con agua (30 ml X 3), con salmuera (30 ml X 1), se seco sobre MgSO4, se filtro, y el disolvente se elimino a vacfo. Se anadio DCM/eter (1 : 2, 5 ml) seguido de ultrasonidos, la precipitacion se filtro como 158c, solidos verdes, 865 mg (58%).
Ejemplo 158d 5-[2-(Acetoximetil)-3-[1-metil-6-oxo-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-ilamino)-1,6-
dihidropiridin-3-il]fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 158d
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A un tubo de microondas equipado con una barra agitadora, se le anadieron 158c (300 mg, 0,689 mmoles), ester boronico 111a (365 mg, 0,758 mmoles), Pd(PPh3)4 (39,8 mg, 0,034 mmoles), disolucion acuosa de Na2CO3 (1,0 N, 2,27 ml, 2,27 mmoles), 1,2-dimetoxietano (3,0 ml). La mezcla se hizo reaccionar en un microondas a 130°C durante 10 min. Se anadio cloruro de metileno (200 ml), y la mezcla resultante se lavo con agua (30 ml X 3), con salmuera (30 ml X 1), se seco sobre MgSO4, se filtro, y el disolvente se elimino a vacfo. La cromatografla en columna en gel de sllice (MeOH:cloruro de metileno = 5:95) dio 158d.
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, 158d, se le anadieron THF (5 ml), /-propanol (5 ml), agua (5 ml), LiOH monohidratado (278 mg). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se elimino a vacfo, y el residuo resultante se anadio a cloruro de metileno (200 ml), la disolucion se lavo con agua (30 ml X 3), con salmuera (30 ml X 1), se seco sobre MgSO4, se filtro, y el disolvente se elimino a vacfo. La cromatografla en columna en gel de sllice (metanol:cloruro de metileno = 10:90) dio 158 como un solido amarillo (145 mg). MS (ESI+) m/z 568,3 (M + H).
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Ejemplo 160 3-({4-[(2R)-1,4-Dimetil-3-oxopiperazin-2-il]fenil}amino)-5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-
1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1-metil-1,2-dihidropirazin-2-ona 160
Siguiendo el Ejemplo 121b, acetato de 2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 114a (167 mg, 0,36 mmoles), 5-bromo-3-(4-(1,4-dimetil-3-oxopiperazin-2- il)fenilamino)-1-metilpirazin-2(1H)-ona 160a (documento WO 2009/039397; 122 mg, 0,3 mmoles), disolucion 1M de carbonato de sodio (0,9 ml, 0,9 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) (18 mg, 0,015 mmoles) y 1,2- dimetoxietano (3 ml). El tratamiento y la cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, cloruro de metileno/eter dietllico/metanol 60:35:5) produjeron una mezcla de acetato de 2-(5-(4-(1,4-dimetil-3-oxopiperazin-2-il)fenilamino)-1- metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 160b y 160 como un aceite amarillo. La mezcla (0,3 mmoles) se desprotegio usando una mezcla de THF (1 ml), agua (0,5 ml) e isopropanol (1 ml), e hidroxido de litio monohidratado (80 mg, 1,90 mmoles). El tratamiento y la cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, cloruro de metileno/eter dietllico/metanol 60:35:5) produjeron un rendimiento de 37% de compuesto 160 (2 etapas, 70 mg) como un solido blanco: MS (ESI+) m/z 622,4 (M+H).
Ejemplo 161 2-(3-(5-(1-(2-Hidroxietil)-5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-
(hidroximetil)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 161
Ejemplo 161a 5-Bromo-3-(1-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)etil)-5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)- ona 161a
Una disolucion de 5-bromo-1-metil-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2(1H)-ona 112a (1,08 g, 3,8 mmoles) en DMF anhidra (10 ml) se trato con dispersion al 60% de NaH en aceite mineral (0,17 g, 4,3 mmoles), mientras se agita bajo nitrogeno. Tras efervescencia, la reaccion se agito durante 30 min. adicionales, durante cuyo tiempo la reaccion se trato con (2-bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano (15-1) (0,908 g, 3,8 mmoles), y la agitacion se continuo bajo nitrogeno durante 10 horas. Tras la reaccion, se anadio agua (50 ml) lentamente, y la mezcla se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna eluyendo con eter de petroleo/acetato de etilo para producir 161a (1 g, 35%), que se uso directamente sin purificacion adicional. LCMS: (M+H)+ 443.
Ejemplo 161b Acetato de 2-(5-(1-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)etil)-5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6-oxo-
1,6-dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 161b
Una mezcla de 161a (750 mg, 1,7 mmoles), acetato de 2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 114a (882 mg, 1,9 mmoles), CH3COONa (309 mg, 3,8 mmoles), PdCl2(dppf) (153 mg, 0,19 mmoles) y K3PO4 (1 g, 3,8 mmoles) suspendido en CH3CN (30 ml) y H2O (2 ml) se calento a 110°C durante 12 h en una atmosfera de argon. Tras la reaccion, la mezcla se evaporo, y el residuo se purifico mediante Combi-flash de fase inversa eluyendo con 0,3% de NH4HCO3 en agua/CH3CN 1:4 para dar 161b como un solido marron (210 mg, 18%). LCMS: [M+H]+ 699.
Ejemplo 161c 2-(3-(5-(1-(2-(ferc-Butildimetilsililoxi)etil)-5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-
dihidropiridin-3-il)-2-(hidroximetil)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 161c
Una mezcla de 161b (210 mg, 0,4 mmoles) y LiOH (372 mg, 16 mmoles) en isopropanol/THF (1:1, 10 ml) y agua (3 ml) se agito a 30°C durante 2 h. La mezcla se evaporo a vacfo, y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 X 10 ml). El extracto combinado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico sobre HPLC prep. hasta 161c. LCMS: [M+H]+ 657.
Una disolucion de 161c, acido canfosulfonico (330 mg, 1,5 mmoles) en metanol (30 ml) se agito a temperatura ambiente durante 3 h. Tras la reaccion, el metanol se evaporo, y el residuo se purifico mediante HPLC prep. para producir 161 como un solido marron (63 mg, 29%, dos etapas). LCMS: [M+H]+ 543. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 7,96 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,36 (m, 2H), 4,15 (m, 3H), 3,90 (m, 3H), 3,64 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,51 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,19 (s, 3H),1,79 (m, 4H).
Ejemplo 162 2-(2-(Hidroximetil)-3-(1-metil-5-(2-metilpirimidin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-
3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 162
Ejemplo 162a 2-Metilpirimidin-4-amina 162a
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Una vasija resistente a la presion hecha de acero inoxidable que tiene un volumen interno de 500 ml se cargo con 3- metoxipropanonitrilo (10 g, 120 mmoles), 1,1,1-trimetoxi-etano (39 g, 324 mmoles) y 40,0 g (560 mmoles, disolucion al 24% en peso de amonlaco-metanol). La mezcla se agito a 130°C durante 8 horas. Tras terminar la reaccion, se filtro y se concentro para dar un solido amarillo. El solido se lavo con acetato de etilo (50 ml), se seco a vacfo para producir 162a (7,8 g, 60%). LCMS: [M+H]+ 110.
Ejemplo 162b 5-Bromo-1-metil-3-(2-metilpirimidin-4-ilamino)piridin-2(1H)-ona 162b
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Siguiendo el Ejemplo 148a, se hicieron reaccionar 2,0 g de 162a y 4,0 g de 3,5-dibromo-1-metil-piridin-2(1H)-ona para dar 162b como un solido amarillo (2,3 g, 50%). LCMS: [M+H]+ 357 RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 9,20 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,26 (d, J = 4,5, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,18 (d, J = 4,5, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,52 (s, 3H).
Ejemplo 162c Acetato de 2-(1-metil-5-(2-metilpirimidin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-
3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 162c
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Siguiendo el Ejemplo 148b, se hicieron reaccionar 464 mg de acetato de 2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2- a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 114a y 443 mg de 162b para dar 162c como un solido amarillo (386 mg, 70%). LCMS: [M+H]+ 553.
Siguiendo el Ejemplo 148, se hidrolizaron 160 mg de 162c para dar 162 como un solido blanco (90 mg, 60%). LCMS: [M+H]+ 511. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 9,04 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,36 (t, J = 6,5, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,52 (s, H), 4,85 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,17-4,10 (m, 3 H), 3,92 (m, 1H), 3,61(s, 3H), 2,60 (m, 2H), 2,47 (m,2H), 2,42 (S, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,69 (m, 2H).
Ejemplo 163 2-(3-(5-(1-(2-Hidroxietil)-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-
(hidroximetil)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 163
Ejemplo 163a 5-Bromo-3-(1-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)etil)-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 163a
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Una mezcla de 1 -(2-(ferc-butildimetilsililoxi)etil)-1 H-pirazol-3-amina 116b (1,2 g, 5 mmoles), 3,5-dibromo-1- metilpiridin-2(1H)-ona (1,3 g, 5 mmoles), XantPhos (300 mg, 0,5 mmoles), Pd2(dba)3 (460 mg, 0,5 mmoles) y Cs2CO3 (4 g, 2,5 mmoles) en dioxano (30 ml) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 120°C durante 2 h bajo nitrogeno. Tras la reaccion, la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a vacfo para dar un solido amarillo, que despues se lavo con acetato de etilo (6 ml x 3) para dar 163a como un solido amarillo (0,80 g, 38%), y se uso sin purificacion adicional. MS: (M+H)+ 427.
Ejemplo 163b Acetato de 2-(5-(1-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)etil)-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 163b
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Una mezcla de 163a (800 mg, 1,88 mmoles), acetato de 2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)- 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 114a (1,3 g, 2,82 mmoles), acetato de sodio (308 mg, 3,76 mmoles), PdCh(dppf) (153 mg, 0,188 mmoles) y K3PO4 (1 g, 3,76 mmoles) suspendido en CH3CN (50 ml) y agua (3 ml) se calento a 110°C durante 12 h en una atmosfera de argon. Despues, la mezcla se evaporo, y el residuo se purifico mediante Combi-flash de fase inversa eluyendo con 0,3% de NH4HCO3 en agua/CH3CN 1:5 para dar 163b como un solido marron (350 mg, 29%). MS: (M+H)+ 685.
Ejemplo 163c 2-(3-(5-(1-(2-(ferc-Butildimetilsililoxi)etil)-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-
3-il)-2-(hidroximetil)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)- 163c
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A una disolucion de 163b (460 mg, 0,67 mmoles) en propan-2-ol (15 ml), tetrahidrofurano (15 ml), y agua (5 ml) se le anadio LiOH monohidratado (1,6 g, 67 mmoles). La mezcla se agito a 30°C durante 2 h. Despues se evaporo, y el residuo se purifico mediante Combi-flash de fase inversa eluyendo con 0,3% de NH4HCO3 en agua/CH3CN 1:4 para dar 163c como un solido marron (300 mg, 70%). MS: (M+H)+ 643.
Una disolucion de 163c (300 mg, 0,50 mmoles), acido canfosulfonico (330 mg, 1,5 mmoles) en metanol (30 ml) se agito a temperatura ambiente durante 3 h. Despues se evaporo, y el residuo se purifico mediante HPLC prep. para producir 163 como un solido marron (140 mg, 57%). MS: (M+H)+ 529. RMN 1H (500 MHz, MeOD) 8 1,79 (s, 2 H), 1,89 (s, 2 H), 2,54-2,56 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 2,62-2,66 (m, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,84-3,86 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 4,01-4,02 (m, 1 H), 4,09-4,11 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 4,17-4,22 (m, 3 H), 4,49-4,57 (m, 2 H), 6,05-6,06 (d, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 7,227,23 (d, 1 H), 7,35-7,37 (d, 1H), 7,40-7,42 (d, 1 H), 7,48-7,51 (m, 2H), 7,94-7,95 (d, 1H).
Ejemplo 164 5-[3-(5-{[5-(Azetidin-3-il)-1H-pirazol-3-il]amino}-1-metil-6-oxopiridin-3-il)-5-fluoro-2-
(hidroximetil)fenil]-8-tia-5-azatriciclo-[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 164
Ejemplo 164b 3-(2-Cianoacetil)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo 164b
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Siguiendo el Ejemplo 136a, azetidin-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 3-etilo 164a se convirtio en 164b como un aceite amarillo (bruto). LCMS: (M+H)+ 424. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 12,1 (dd, J = 2, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,04 (d, J = 2,5, 1H), 7,36 (s, J = 2,5, 1H), 6,06 (d, J = 2,5, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 1,39 (s, 9H).
Ejemplo 164c 3-(5-Amino-1H-pirazol-3-il)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo 164c
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Siguiendo el Ejemplo 136b, 164b se convirtio en 164c, que se uso directamente en la etapa siguiente sin purificacion adicional.
Ejemplo 164d 5-Amino-3-(1-(ferc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo 164d
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Siguiendo el Ejemplo 136c, 164c se convirtio en 164d con un rendimiento de 26%.
Ejemplo 164e 3-(5-(5-Bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-1H-pirazol-3-il)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo 164e
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Siguiendo el Ejemplo 136d, 164d se convirtio en 164e con un rendimiento de 50%.
Ejemplo 164e Acetato de [2-(5-{[5-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-3-il]ferc-butoxicarbonilamino}-1-metil-6-oxopiridin- 3-il)-4-fluoro-6-{6-oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-5-il}fenil]metilo 164e
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Siguiendo el Ejemplo 136e, se hicieron reaccionar 164d y acetato de (4-fluoro-2-{6-oxo-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02’7]trideca-1(9),2(7)-dien-5-il}-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metilo 112b para dar 164e con un rendimiento de 39%.
Ejemplo 164f Acetato de [2-(5-{[5-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-3-il]amino}-1-metil-6-oxopiridin-3-il)-4-fluoro-6-{6- oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-5-il}fenil]metilo 164f
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A una disolucion de 164e (300 mg, 0,42 mmoles) en dioxano (2 ml) a temperatura ambiente se le anadio HCl/dioxano (4M, 6 ml) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito durante 1 h. Tras terminar la reaccion, se
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concentro para producir 164f (producto bruto) como un solido negro, que se uso en la etapa siguiente sin purificacion. LCMS: (M+H)+ 617.
Siguiendo el Ejemplo 136, 164f se convirtio en 164 con un rendimiento de 20%. LCMS: (M+H)+ 575. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 7,78 (s, 1H), 7,28 (d, J = 1,5, 1H), 7,223 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 4,00 (m, 3H), 3,90 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,09 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,88 (m, 4H).
Ejemplo 165 2-(3-(5-(5-(Azetidin-3-il)-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-5-fluoro-2-
(hidroximetil)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 165
Ejemplo 165a 3-(3-(5-(2-(Acetoximetil)-5-fluoro-3-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-
il)fenil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-1H-pirazol-5-il)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo 165a
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Siguiendo el Ejemplo 164f, se hicieron reaccionar 164e y acetato de 4-fluoro-2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 210d para dar 165a con un rendimiento de 20%. LCMS: (M+H)+ 700.
Ejemplo 165b Acetato de 2-(5-(5-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-4- fluoro-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 165b
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Siguiendo el Ejemplo 164 g, 165a se convirtio en 165b bruto, que se uso directamente en la etapa siguiente sin purificacion adicional. LCMS: (M+H)+ 600.
Siguiendo el Ejemplo 164, 165b se convirtio en 165 en 40% (dos etapas). LCMS: (M+H)+ 558. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 7,78 (s, 1H), 7,28 (d, J = 1,5, 1H), 7,22(s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 4,00 (m, 3H), 3,90 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,09 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,88 (m, 4H).
Ejemplo 166 2-(2-(Hidroximetil)-3-(1-metil-6-oxo-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-ilamino)-1,6-
dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 166
Ejemplo 166a 2-(5-(2-(Acetoximetil)-3-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)fenil)-1-metil-2- oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-carboxilato de ferc-butilo 166a
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A un tubo de microondas equipado con una barra agitadora, se le anadieron 2-(5-bromo-1-metil-2-oxo-1,2- dihidropiridin-3-ilamino)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-carboxilato de ferc-butilo 158c (300 mg, mmoles), acetato de 2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 114a (352 mg, 0,758 mmoles), Pd(PPh3)4 (39,8 mg, 0,035 mmoles), disolucion acuosa de Na2CO3 (1,0 N, 2,27 ml, 2,27 mmoles), y 1,2-dimetoxietano (3,5 ml). La mezcla se hizo reaccionar en un microondas a 130°C durante 10 min., se anadio cloruro de metileno (200 ml), y la mezcla resultante se lavo con agua (30 ml X 3), con salmuera (30 ml X 1), se seco sobre MgSO4, se filtro, y el disolvente se elimino a vacfo. La cromatografla en columna en gel de sllice (metanol:cloruro de metileno = 5:95) dio 166a.
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, se le anadieron 166a y cloruro de metileno (10 ml). La disolucion se enfrio hasta 0°C en un bano de hielo-agua. Se anadio TFA (1 ml), y la disolucion resultante se agito toda la noche. Todos los volatiles se eliminaron a vacfo, y a la botella se anadieron THF (10 ml), /-PrOH (10 ml), H2O (10 ml), LiOH H2O (1,00 g). La mezcla resultante se agito a RT durante 1 h. Todos los disolventes se eliminaron a vacfo, y el residuo resultante se anadio a cloruro de metileno (200 ml), la disolucion se lavo con agua (X 30 ml), con salmuera (30 ml), se seco sobre MgSO4, se filtro, y el disolvente se elimino a vacfo. La cromatografla en columna en gel de sllice (metanol:cloruro de metileno = 10:90) dio 166 como un solido marron claro, 53 mg. MS (ESI+) m/z 551,3 (M + H).
Ejemplo 167 10-[2-(Hidroximetil)-3-[1-metil-6-oxo-5-(pirimidin-4-ilamino)-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]-4,4-
dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02,6] dodeca-2(6),7-dien-9-ona 167
Ejemplo 167a 3-(2-Cloro-4,4-dimetilciclopent-1-enil)acrilato de (E)-etilo 167a
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Los dos procedimientos siguientes se adaptaron de Organic Preparations and Procedures Int., 29(4):471-498. Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 500 ml equipado con un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 2-cloro-4,4-dimetilciclopent-1-encarbaldehldo (38 g, 240 mmoles) en benceno (240 ml). A la disolucion se anadio etoxicarbonilmetilentrifenilfosforano (84 g, 240 mmoles). La mezcla se agito durante 14 h. Despues de ese tiempo, el disolvente se evaporo, y el residuo se trituro con hexanos (2 l) para extraer el producto aparte de los subproductos de PPh3. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a vacfo. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna usando un gradiente de 100% de hexano - hexano/acetato de etilo 1:1 para producir un rendimiento de 37% (20 g) de 167a.
Ejemplo 167b 5,5-Dimetil-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxilato de etilo 167b
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 ml equipado con un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 167a (17 g, 74 mmoles) en DMSO (100 ml). A la disolucion se anadio azida sodica (9,6 g, 150 mmoles). La mezcla se calento entonces a 75°C y se agito durante 8 h. Tras enfriar hasta rt, se anadieron H2O (100 ml) y CH2O2 (200 ml), y la capa organica se separo. La capa acuosa se extrajo con CH2O2 (50 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacfo. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna usando un gradiente de 100% de hexano - hexano/acetato 1:1 de etilo para producir un rendimiento de 37% (5,7 g) de 167b.
Ejemplo 167c 1-(Cianometil)-5,5-dimetil-1,4,5,6-tetrahidrociclo-penta[b]pirrol-2-carboxilato de etilo 167c
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 ml equipado con un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 167b (6,2 g, 30 mmoles) en DMF (57 ml). A la disolucion se anadio NaH (dispersion al 80% en aceite mineral, 1,26 g, 42,1 mmoles). La mezcla resultante se agito a rt durante 90 min. Despues de ese tiempo, se anadio bromoacetonitrilo (2,94 ml, 42 mmoles). La mezcla se agito durante 14 h. Despues de ese tiempo, se anadieron agua (100 ml) y acetato de etilo (200 ml), y la capa organica se separo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 X 50 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacfo. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna para producir un rendimiento de 95% (7 g) de 167c.
Ejemplo 167d Hidrocloruro de 1-(2-aminoetil)-5,5-dimetil-1,4,5,6-tetrahidrociclo-penta[b]pirrol-2-carboxilato de etilo 167d
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Una botella de reactor Parr de 500 ml se purgo con nitrogeno y se cargo con paladio al 10% sobre carbono (50% humedo, 2,0 g de peso seco), 167c (4,5 g, 18 mmoles), acido clorhldrico al 12% (9,2 ml, 37 mmoles), acetato de etilo (80 ml) y etanol (52 ml). La botella se adjunto a un hidrogenador Parr, se vacio, se cargo con gas hidrogeno hasta una presion de 50 psi y se agito durante 6 h. Despues de este tiempo, el hidrogeno se vacio, y se cargo nitrogeno en la botella. Se anadio Celite 521 (10,0 g), y la mezcla se filtro a traves de una almohadilla de Celite 521. La torta del filtro se lavo con etanol (2 x 50 ml), y los filtrados combinados se concentraron hasta sequedad a presion reducida. El residuo bruto 167d se llevo a la etapa siguiente sin purificacion adicional.
Ejemplo 167e 4,4-Dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona 167e
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se purgo con nitrogeno y se cargo con 167d bruto (~18 mmoles), etoxido de sodio (6,2 g, 92 mmoles) y etanol (120 ml). La mezcla se agito a 55°C toda la noche. Despues de ese tiempo, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y el residuo se repartio entre acetato de etilo (200 ml) y agua (100 ml). La disolucion se filtro. El solido se lavo con acetato de etilo (15 ml) para dar 850 mg de 167e. La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida hasta casi sequedad. La disolucion se filtro, y el solido (1,44 g) se lavo con acetato de etilo (15 ml). Los solidos combinados se secaron a vacio para producir un rendimiento de 61% (2,3 g) de 167e.
Ejemplo 167f Acetato de 2-bromo-6-(9-oxo-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien-10- il)bencilo 167f
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Un tubo de microondas equipado con un agitador magnetico se cargo con 167e (301 mg, 1,47 mmoles), acetato de
2,6-dibromobencilo 104 g (1,1 g, 3,0 mmoles), Cul (140 mg, 0,7 mmoles) Cs2CO3 (961 mg, 3,0 mmoles), N',N',N',N'- tetrametiletilendiamina (0,22 ml, 1,5 mmoles) y 1,2-dimetoxietano (4,1 ml). La mezcla se calento en un microondas a 150°C durante 3 h. Despues de este tiempo, la mezcla se filtro, y el solido resultante se lavo con CH2Cl2/MeOH 9:1 (50 ml). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con un gradiente de hexanos-acetato de etilo para producir un rendimiento de 32% (200 mg) de 167f.
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Un tubo de microondas equipado con un agitador magnetico se cargo con 1-metil-3-(pirimidin-4-ilamino)-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona 109c (210 mg, 0,64 mmoles), 167f (140 mg, 0,3 mmoles), 1,2- dimetoxietano (4 ml) y carbonato de sodio acuoso 1M (1 ml). Tras burbujear N2 durante 15 min., se anadio Pd(PPh3)4 (18 mg, 0,02 mmoles). La mezcla se calento en un microondas a 130°C durante 25 min. Despues de este tiempo, se anadieron acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con un gradiente de CH2O2 - CH2Ch:eter dietllico:metanol 60:35:5 para producir un rendimiento de 53% (93 mg) de 167 g.
Un matraz de fondo redondo de 25 ml con un agitador magnetico se cargo con 167g (93 mg, 0,17 mmoles), hidroxido de litio (35 mg, 0,8 mmoles), THF (0,8 ml), isopropanol (0,8 ml) y agua (1,7 ml). La mezcla se agito a rt durante 1 h. Despues de este tiempo, se anadieron acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con un gradiente de CH2O2 - CH2Cl2:eter dietllico:metanol 60:35:5 para producir un rendimiento de 76% (23 mg) de 167. MS (ESI+) m/z 511,8 (M + H).
Ejemplo 168 2-(2-(Hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(1-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-3-ilamino)-6-oxo-1,6-
dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 168
Ejemplo 168a 3-(5-(Azetidin-3-il)-1H-pirazol-3-ilamino)-5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona 168a
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A una disolucion de 3-(3-(5-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-1H-pirazol-5-il)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo 164e (1 g, 2,36 mmoles) en dioxano (10 ml) a temperatura ambiente, se le anadio HCl/dioxano (4M, 20 ml) gota a gota. Despues la mezcla de reaccion se agito durante 1 h a temperatura ambiente. Tras terminar la reaccion, se concentro para producir 168a como un solido amarillo, que se uso en la etapa siguiente sin purificacion. LCMS: (M+H)+ 325.
Ejemplo 168b 5-Bromo-1-metil-3-(5-(1-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2(1H)-ona 168b
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A una disolucion de 3-(5-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-3-ilamino)-5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona 168a (bruta, 2,36 mmoles) en metanol (30 ml) y acido acetico (5 ml) a 0°C, se le anadio CH2O (30% en peso en H2O) (12 g, 120 mmoles), seguido de la adicion de NaBH4 (1,8 g, 47,2 mmoles) en pequenas porciones durante el perlodo de 1 h a 0°C. Tras terminar la reaccion, la mezcla se ajusto a pH>7 con NaOH ac. 2N. Despues se extrajo con cloruro de metileno (60 ml x 3), se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar un solido amarillo, que se purifico adicionalmente en columna ultrarrapida eluyendo con cloruro de metileno/metanol 50:1 que contiene 0,5% trietilamina para producir 168b como un solido amarillo (50%, dos etapas).
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Ejemplo 168c Acetato de 2-(1-metil-5-(5-(1-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-3-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 168c
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Siguiendo el Ejemplo 136e, se hicieron reaccionar 168b y acetato de 2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2- a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 114a para dar 168c con un rendimiento de 20%.
Siguiendo el Ejemplo 136, 168c se convirtio en 168 con un rendimiento de 54%. LCMS: (M+H)+ 554. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 8,05 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,24 (d, J = 2,5, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,37 (m, 2H), 4,14 (m, 3H), 3,88 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,53 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,47 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,69 (m, 2H).
Ejemplo 169 5-[2-(Hidroximetil)-3-[1-metil-6-oxo-5-({4H,6H,7H-pirazolo[3,2-c][1,4]oxazin-2-il}amino)-1,6-
dihidropiridin-3-il]fenil]-8-tia-5-azatriciclo-[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 169
Ejemplo 169a Acetato de {2-[1-etil-6-oxo-5-({4H,6H,7H-pirazolo[3,2-c][1,4]oxazin-2-il}amino)1,6-dihidropiridin- 3-il]-6-{6-oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-5-il}fenil}metilo 169a
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Una mezcla de 5-bromo-3-(6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 110c (500 mg, 1,54 mmoles), acetato de (2-{6-oxo-8-tia-5-azatriciclo-[7.4.0.027]trideca-1(9),2(7)-dien-5-il}-6-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metilo 111a (750 mg, 1,56 mmoles), PdCl2(dppf) (170 mg, 0,23 mmoles), K3PO4 (150 mg), y acetato de sodio (60 mg) en MeCN (25 ml) y agua (5 ml) se calento a reflujo durante 2 h. El disolvente se evaporo a vacfo, y el residuo se purifico sobre Combi-flash de fase inversa para dar 169a (369 mg, 40%). MS: [M+H]+600.
Una mezcla de 169a (440 mg, 0,73 mmoles) y LiOH hidratado (308 mg, 7,3 mmoles) en isopropanol (20 ml) y H2O (4 ml) se agito a 30°C durante 2 h. La mezcla se evaporo a vacfo, y el residuo se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Los extractos combinados se concentraron a presion reducida, y el residuo se purifico sobre HPLC pre. para dar 169 (104 mg, 26%). MS: [M+H]+ 558. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 7,93 (s, 1H), 7,46-7,39 (m, 3H), 7,31-7,24 (m, 3H), 5,73 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,61 (d, J = 11,5, 1H), 4,42-4,20 (m, 2H), 4,14-3,98 (m, 4H), 3,90-3,82 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,04-2,80 (m, 4H), 2,60-2,46 (m, 2H), 1,94-1,82 (m, 4H).
Ejemplo 170 5-[2-(Hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5-[(morfolin-4-il)carbonil]piridin-2-il}amino)-6-oxo-1,6-
dihidropiridin-3-il]fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 170
Ejemplo 170a (6-Aminopiridin-3-il)(morfolino)metanona 170a
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A una disolucion de morfolina (9,00 g, 103 mmoles) en EtOH (400 ml) se le anadio EDCI (10,0 g, 52,2 mmoles), HOBt (7,00 g 51,8 mmoles), y acido 6-ami nonicotlnico (6,00 g, 43,4 mmoles). Tras agitar durante 18 h, la suspension resultante se filtro. El solido se trituro con una mezcla de MeOH (100 ml) y cloruro de metileno (100 ml) para producir 170a como un solido blanco (2,7 g, 30%). LCMS: (M+H)+ 208
Ejemplo 170b 5-Bromo-1-metil-3-(5-(morfolina-4-carbonil)piridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 170b
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Siguiendo el Ejemplo 136e, se hicieron reaccionar 170a y 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona para dar 170b con un rendimiento de 21%. LCMS: (M+H)+ 394. RMN 1H (500 MHz, MeOD) 8 8,84 (d, J = 2,5, 1H), 8,42 (d, J = 2, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,42 (d, J = 2, 1H), 7,11 (d, J = 8,5, 1H), 3,72 (m, 8H), 3,63 (s, 3H).
Ejemplo 170c Acetato de {2-[1-metil-5-({5-[(morfolin-4-il)carbonil]piridin-2-il}amino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il]-6-{6-oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-5-il}fenil}metilo 170c
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Siguiendo el Ejemplo 136e, se hicieron reaccionar 170b y acetato de (2-{6-oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca- 1(9),2(7)-dien-5-il}-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metilo 111a para dar con un rendimiento de 170c 65%. LCMS: (M+H)+ 668.
Siguiendo el Ejemplo 148, 170c se convirtio en 170 con un rendimiento de 71%. LCMS: (M+H)+ 626. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 8,95 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2, 1H), 8,25 (d, J = 2, 1H), 7,64 (dd, J = 8,5, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 4,85 (t, J = 4, 1H), 4,35 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,59 (m, 7H), 3,49 (m, 4H), 2,98 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 1,79 (m, 4H).
Ejemplo 171 2-(2-(Hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(morfolina-4-carbonil)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-
dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 171
Ejemplo 171a Acetato de 2-(1-Metil-5-(5-(morfolina-4-carbonil)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)- 6-1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 171a
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Siguiendo el Ejemplo 136d, se hicieron reaccionar 5-bromo-1-metil-3-(5-(morfolina-4-carbonil)piridin-2-ilamino)piridin- 2(1H)-ona 170a y acetato de 2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)bencilo 114a para dar 171a con un rendimiento de 27%. lCmS: (M+H)+ 651.
Siguiendo el Ejemplo 170, 171a se convirtio en 171 con un rendimiento de 60%. LCMS: (M+H)+ 609. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 8,85 (d, J = 2, 1H), 8,32 (d, J = 1,5, 1H), 7,71 (dd, J = 8,5, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,35 (m, 3H), 7,11 (d, J = 8, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,21 (s, 3H), 4,03 (m, 1H), 3,71 (m, 11H), 2,65 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,80 (m, 1H).
Ejemplo 172a 5-Bromo-1-metil-3-(5-(1-metilazetidin-3-il)piridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 172a
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Una mezcla de 3-(5-(azetidin-3-il)piridin-2-ilamino)-5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona 155n (469 mg, 1,4 mmoles), disolucion de formaldehido acuoso al 37% (4 g, 50 mmoles), NaBH3CN (261 mg, 4,2 mmoles), y cloruro de cinc 1M en 1,2-dietoxietano (4 ml, 4,2 mmoles) y metanol (40 ml) se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se anadio a agua (20 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (50 ml x 3). Las capas organicas se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol 10:1 para dar 172a como un solido amarillo (0,3 g, 83%). MS: [M+H]+ 348.
Ejemplo 172b Acetato de 2-(1-metil-5-(5-(1-metilazetidin-3-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-6- (1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 172b
Un tubo cerrado hermeticamente se cargo con la mezcla de 172a (167 mg, 0,48 mmoles), 2-(2-(hidroximetil)-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 114a (231 mg, 0,48 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (39 mg, 0,048 mmoles), y Na2CO3 (101 mg, 0,96 mmoles) en N,N-dimetilformamida (18 ml). El sistema se vacio y despues se volvio a llenar con N2. Y la mezcla de reaccion se calento a 150°C con irradiacion de microondas durante 1 h. Despues, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol 15:1 para dar 172b como un solido marron (140 mg, 50%). MS: [M+H]+ 606.
A una disolucion de 172b (150 mg, 0,25 moles) en THF/acetato de isopropilo/H2O (6 ml/6 ml/2 ml) se le anadio LiOH (346 mg, 14 mmoles) mientras se agita a temperatura ambiente. Esta mezcla se agito durante 2 h. Despues, se anadieron 20 ml de agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (60 ml x 3). La capa organica combinada se seco con Na2SO4 y se concentro para dar un solido amarillo, que se purifico adicionalmente mediante HPLC prep. para producir 172 como un solido blanco (50 mg, 35%). MS: [M+H]+ 565. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 8,66 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,31 (m, 4H), 6,51 (s, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,13 (m, 3H), 3,85 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,53 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,77 (m, 4H).
Ejemplo 173 10-[2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6-
dihidropiridin-3-il)fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona 173
Ejemplo 173a 10-[2-(Acetoximetil)-3-(1-metil-5-{[5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6-
dihidropiridin-3-il)fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona 173a
En una vasija de vidrio de 10 ml equipada con una barra agitadora magnetica se colocaron 1-metil-3-[5-(4-metil- piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-piridin-2-ona 197e (210 mg, 0,49
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mmoles), 10-[2-(acetoximetil)-3-bromofenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.0 2,6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona 167f (143 mg, 0,33 mmoles), Pd(PPh3)4 (30 mg, 0,0,26 mmoles) en Na2CO3 2 N (2 ml) y 1,2-dimetoxietano (5 ml). La vasija se cerro hermeticamente con un tabique y se coloco en la cavidad de microondas. Despues de que la mezcla de reaccion se agito a 125°C durante 7 min., se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (diclorometano:metanol, 85:15) para dar 26% (50 mg) de 173a como un solido.
Un matraz de fondo redondo, de una sola boca, de 100 ml equipado con una barra agitadora magnetica se cargo con 173a (50 mg, 0,077 mmoles), LiOH^O (20 mg, 0,83 mmoles), THF (2 ml), isopropanol (2 ml), y agua (2 ml). Despues de que la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h, se repartio entre diclorometano (5 ml) y agua (5 ml), y la fase organica se extrajo con diclorometano (3 X 5 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua (5 ml x 2) y con salmuera (5 ml x 1), se secaron (Na2SO4), y se concentraron. El producto bruto se volvio a disolver en diclorometano (3 ml). A esta disolucion se anadio hexano (10 ml), y los precipitados resultantes se filtraron para dar 75% (35 mg) de 173. MS(ESI+) m/z 608,4 (M+H).
Ejemplo 174 2-(2-(hidroximetil)-3-(4-metil-5-oxo-6-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)-4,5-dihidropirazin- 2-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 174
Ejemplo 174a 6-(6-(2-(Acetoximetil)-3-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)fenil)-4-metil-3- oxo-3,4-dihidropirazin-2-ilamino)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo 174a
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A un tubo de microondas equipado con una barra agitadora, se le anadieron 6-(6-bromo-4-metil-3-oxo-3,4- dihidropirazin-2-ilamino)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo 120a (300 mg, 0,689 mmoles), 114a (352 mg, 0,758 mmoles), Pd(PPh3)4 (39,8 mg, 0,0345 mmoles), disolucion acuosa de Na2CO3 (1,0 N, 2,27 ml, 2,27 mmoles), 1,2-dimetoxietano (3,5 ml). La mezcla se hizo reaccionar en un microondas a 130°C durante 10 min. Se anadio cloruro de metileno (200 ml), y la mezcla resultante se lavo con agua (30 ml X 3), con salmuera (30 ml X 1), se seco sobre MgSO4, se filtro, y el disolvente se elimino a vacfo. La cromatografla en columna en gel de sllice (metanol:cloruro de metileno = 5:95) dio 174a.
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, se le anadieron 174a y cloruro de metileno (50 ml). La disolucion se enfrio hasta 0°C en un bano de hielo-agua. Se anadio TFA (1 ml), y la disolucion resultante se agito toda la noche. Todos los volatiles se eliminaron a vacfo, y a la botella se anadieron THF (10 ml), isopropanol (10 ml), agua (10 ml), LiOH monohidratado (1,00 g). La mezcla resultante se agito a RT durante 1 h. El disolvente se elimino a vacfo, y el residuo resultante se anadio a cloruro de metileno (200 ml), la disolucion se lavo con agua (330 ml), con salmuera (30 ml), se seco sobre MgSO4, se filtro, y el disolvente se elimino a vacfo. La cromatografla en columna en gel de sllice (metanol:cloruro de metileno = 10:90) dio 174 como un solido amarillo, 28 mg. MS (ESI+) m/z 551,4 (M + H).
Ejemplo 175 10-[2-(Hidroximetil)-3-(1-metil-6-oxo-5-{4H,6H,7H-pirazolo[3,2-c][1,4]oxazin-2-ilamino}-1,6-
dihidropiridin-3-il)fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-2(6),7-dien-9-ona 175
Ejemplo 175a 3-(6,7-Dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-ilamino)-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona 175a
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Un tubo cerrado hermeticamente equipado con un agitador magnetico se cargo con 5-bromo-3-(6,7-dihidro-4H- pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (110c) (250 mg, 0,77 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'- octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (290 mg, 1,2 mmoles), acetato de potasio (230 mg, 2,3 mmoles) y 1,4-dioxano
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(5,5 ml). T ras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., despues se anadio complejo de [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con CH2O2 (Pd Cl2dppf:CH2Cl2 (1:1), 63 mg, 0,08 mmoles), y la reaccion se agito a 105°C durante 90 min. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente, se repartio entre agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml). La capa acuosa separada se extrajo con acetato de ilo (2 X 10 ml). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El 175a bruto resultante se uso en la etapa siguiente sin purificacion adicional.
Ejemplo 175b 10-[2-(Acetoximetil)-3-(1-metil-6-oxo-5-{4H,6H,7H-pirazolo[3,2-c][1,4]oxazin-2-ilamino}-1,6-
dihidropiridin-3-il)fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-2(6),7-dien-9-ona 175b
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Un tubo de microondas equipado con un agitador magnetico se cargo con 175a (120 mg, 0,31 mmoles), 167f (130 mg, 0,3 mmoles), 1,2-dimetoxietano (4 ml) y carbonato de sodio acuoso 1M (1 ml). Tras burbujear N2 durante 15 min., se anadio Pd(PPh3)4 (18 mg, 0,02 mmoles). La mezcla se calento en un microondas a 130°C durante 10 min. Despues de este tiempo, se anadieron 1 acetato (5 ml) y agua (5 ml). La capa acuosa separada se extrajo con 1 acetato (2 x 5 ml). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con un gradiente de CH2O2 - CH2Cl2:eter dietllico:metanol 60:35:5 para producir un rendimiento de 74% (140 mg) de 175b.
Un matraz de fondo redondo de 25 ml con un agitador magnetico se cargo con 175b (140 mg, 0,23 mmoles), hidroxido de litio (49 mg, 1,2 mmoles), THF (1,2 ml), /-PrOH (1,2 ml) y agua (2,4 ml). La mezcla se agito a rt durante 90 min. Despues de este tiempo, se anadieron acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (2 X 5 ml). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con un gradiente de CH2O2 - CH2Cl2:eter dietllico:metanol 60:35:5 para producir un rendimiento de 79% (100 mg) de 175. MS (ESI+) m/z 555,3 (M + H).
Ejemplo 176 2-(2-(Hidroximetil)-3-(5-(5-(metoximetil)-1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-
dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 176
Ejemplo 176a 5-(Metoximetil)-1-metil-3-nitro-1H-pirazol 176a
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176a
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se cargo con CH3OH (50 ml), 5-(bromometil)-1-metil-3-nitro-1H-pirazol 156d (8,8 g, 40 mmoles) y CH3ONa (4,3 g, 80 mmoles). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 2 h. Despues de este tiempo, la reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se concentro. El residuo se repartio entre acetato de etilo (60 ml) y agua (60 ml). La capa acuosa se separo y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml), y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion, y el filtrado se concentro a presion reducida para producir 176a como un aceite amarillo (6,1 g, 90%). LCMS: [M+H]+ 172.
Ejemplo 176b 5-(Metoximetil)-1-metil-1H-pirazol-3-amina 176b
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 ml equipado con un agitador magnetico se cargo con 176a (4 g, 23 mmoles), Pd/C (1 g) y C2H5OH (100 ml). La mezcla se hidrogeno a temperatura ambiente durante 15 h. Despues se filtro, y el filtrado se concentro a presion reducida para producir 176b como un aceite amarillo (3,3 g, 99%), que se uso en la etapa siguiente sin purificacion adicional. MS: [M+H]+ 142.
Ejemplo 176c 5-Bromo-3-(5-(metoximetil)-1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 176c
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Siguiendo el Ejemplo 148a, se hicieron reaccionar 1,7 g de 176b y 3,2 g de 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona para dar 176c como un solido amarillo (2,8 g, 70%). MS: [M+H]+ 327. RMN 1H (500 MHz, CDCls) 8 7,86 (d, J = 2,5, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,88 (d, J = 2,5, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,36 (s, 3H).
Ejemplo 176d Acetato de 2-(5-(5-(metoximetil)-1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 176d
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Siguiendo el Ejemplo 148b, se hicieron reaccionar 557 mg de acetato de 2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2- a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 114a y 327 mg de 5-bromo-3-(5-(metoximetil)-1- metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 176c para dar 176d como un solido amarillo (420 mg, 72%). LCMS: [M+H]+ 585.
Siguiendo el Ejemplo 148, se convirtieron 240 mg de 176d en 176 como un solido blanco (133 mg, 60%). LCMS: [M+H]+ 542. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 7,91 (d, J = 2, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,30 (d, J = 2, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,60 (d, J = 6, 1H), 4,40 (m, 3H), 4,16 (m, 3H), 3,94 (m, 1H), 3,76 (s, 3 H), 3,69 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 2,60 (m, 4H), 1,89 (m, 2H), 1,78 (m, 2H).
Ejemplo 177 5-[2-(Hidroximetil)-3-(5-{[5-(metoximetil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-
dihidropiridin-3-il)fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 177
Ejemplo 177a Acetato de [2-(5-{[5-(metoximetil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin- 3-il)-6-{6-oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]-trideca-1(9),2(7)-dien-5-il}fenil]metilo 177a
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Siguiendo el Ejemplo 176d, se hicieron reaccionar 327 mg de 5-bromo-3-(5-(metoximetil)-1-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 176b y 481 mg de 111a para dar 177a como un solido amarillo (420 mg, 70%). LCMS: [M+H]+ 602.
Siguiendo el Ejemplo 176, se convirtieron 240 mg de 177a en 177 como un solido blanco (112 mg, 50%). LCMS: [M+H]+ 560. RMN 1H (500 MHz, CDCls) 8 7,90 (s, 1H), 7,44-7,38 (m, 3H), 7,30-7,24 (m, 2H), 5,94 (s, 1H), 4,62 (d, J =
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11,5, 1H), 4,37 (m, 3H), 4,26 (d, J = 10,5, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,68 (s, 3 H), 3,34 (s, 3H), 2,85 (m, 4H), 2,54 (s, 2H), 1,89 (s, 5H).
Ejemplo 178 2-(5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(5-(5-(metoximetil)-1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 178
Ejemplo 178a Acetato de 4-fluoro-2-(5-(5-(metoximetil)-1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 178a
Un tubo cerrado hermeticamente se cargo con la mezcla de acetato de 4-fluoro-2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 210d (230 mg, 0,48
mmoles), 5-bromo-3-(5-(metoximetil)-1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 176c (156 mg, 0,48 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (39 mg, 0,048 mmoles), Na2CO3 (101 mg, 0,96 mmoles) en DMF (18 ml). El sistema se vacio y despues se volvio a llenar con N2. Y la mezcla de reaccion se calento a 110°C durante 2h. Despues, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol 15:1 para dar 178a como un solido marron (160 mg, 53%). MS: [M+H]+ 603.
A una disolucion de 178a (160 mg, 0,27moles) en THF/iPA/H2O (6 ml/6 ml/2 ml) se le anadio LiOH (346 mg, 14 mmoles) mientras se agita a temperatura ambiente. Esta mezcla se agito durante 2 h. Despues, se anadieron 20 ml de agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (60 ml x 3). La capa organica combinada se seco con Na2SO4 y se concentro para dar un solido amarillo, que se purifico adicionalmente mediante HPLC prep. para producir 178 como un solido blanco (60 mg, 40%). LCMS: [M+H]+ 561. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 8,16 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,31 (m, 2H), 4,17 (m, 3H), 3,90 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,63 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 1,70 (m, 4H).
Ejemplo 179 5-[2-(Hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5-(1-metilazetidin-3-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6-
dihidropiridin-3-il)fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]-trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 179
Ejemplo 179a Acetato de [2-(1-metil-5-{[5-(1-metilazetidin-3-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)- 6-{6-oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-5-il}fenil]metilo 179a
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Siguiendo el Ejemplo 176d, se hicieron reaccionar 5-bromo-1-metil-3-(5-(1-metilazetidin-3-il)piridin-2-ilamino)piridin- 2(1H)-ona 172a y acetato de (2-{6-oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.027]trideca-1(9),2(7)-dien-5-il}-6-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metilo 111a para dar 179a con un rendimiento de 55%. LcMS: (M+H)+ 624.
Siguiendo el Ejemplo 176, 179a se convirtio en 179 con un rendimiento de 42%. LCMS: (M+H)+ 582. RMN 1H (500 MHz, MEOD) 8 8,73 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,10 (d, J = 3,5, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,31 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,99 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,94 (m, 6H), 2,59 (m, 2H), 1,89 (m, 4H).
Ejemplo 180 6-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-2-metil-4-[(5- {[metil(propan-2-il)amino]metil}piridin-2-il)amino]-2,3-dihidropiridazin-3-ona 180
Ejemplo 180a 6-(6-Cloro-2-metil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-ilamino)nicotinato de metilo 180a
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Siguiendo el Ejemplo 186b, se hicieron reaccionar 4-bromo-6-cloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona 103e (4,0 g, 17,9 mmoles), 186a (2,7 g, 17,9 mmoles), carbonato de cesio (12,8 g, 39,4 mmoles), y Xantphos (880 mg, 8,5% en moles), dioxano (120 ml) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (820 mg, 5% en moles) para dar 180a (3,0 g, 57% de rendimiento).
Ejemplo 180b 6-Cloro-4-(5-(hidroximetil)piridin-2-ilamino)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona 180b
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Siguiendo el Ejemplo 186c, se hicieron reaccionar 180a (3,0 g, 10,2 mmoles), cloruro de metileno (100 ml) y DIBAL- H 1,0M en cloruro de metileno (30,5 ml, 30,5 mmoles) para dar 180b (2,3 g, 86% de rendimiento).
Ejemplo 180c Metanosulfonato de (6-(6-cloro-2-metil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-ilamino)piridin-3-il)metilo 180c
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El intermedio 180b se trato con cloruro de metanosulfonilo y diisopropiletilamina en cloruro de metileno a 0°C para dar 180c.
Ejemplo 180d 6-Cloro-4-(5-((isopropil(metil)amino)metil)piridin-2-ilamino)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona 180d
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Siguiendo el Ejemplo 186c, se hicieron reaccionar 180c y metilisopropilamina para dar 180d.
Ejemplo 180e Acetato de 2-(5-(5-((isopropil(metil)amino)metil)piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-
dihidropiridazin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 180e
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Siguiendo el Ejemplo 179a, se hicieron reaccionar 180d (125 mg, 0,39 mmoles), 114a (215 mg, 0,47 mmoles), Na2CO3 1N (0,86 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (23 mg, 5% en moles) para dar 180e (150 mg, 61% de rendimiento).
Siguiendo el Ejemplo 179, se hicieron reaccionar 180e (150 mg, 0,24 mmoles), LiOH 1N (1,2 ml), THF (2 ml) e isopropanol (2 ml), y la mezcla se purifico via cromatografla en columna, sllice, metanol/cloruro de metileno para dar 180 (105 mg, 75% de rendimiento). MS (ESI+) m/z 582,5 (M + H).
Ejemplo 181 5-[3-(5-{[5-(4-Etilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-
(hidroximetil)fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02’7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 181
Ejemplo 181a 5-[3-(5-{[5-(4-Etilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-
(acetoximetil)fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02’7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 181a
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A un tubo de microondas equipado con una barra agitadora, se le anadieron 5-bromo-3-(5-(4-etil-piperazin-1- il)piridin-2-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 138c (250 mg, 0,637 mmoles), ester boronico 111a (308 mg, 0,701 mmoles), Pd(PPh3)4 (36,8 mg, 0,0319 mmoles), disolucion acuosa de Na2CO3 (1,0 N, 2,10 ml, 2,10 mmoles), 1,2- dimetoxietano (3,0 ml). La mezcla se hizo reaccionar en un microondas a 130°C durante 10 min. Se anadio cloruro de metileno (200 ml), y la mezcla resultante se lavo con agua (3 X 30 ml), con salmuera (30 ml X 1), se seco sobre MgSO4, se filtro, y el disolvente se elimino a vacfo. La cromatografla en columna en gel de sllice (metanol:cloruro de metileno = 5:95) dio 181a.
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, se le anadieron 181a, THF (5 ml), isopropanol (5 ml), agua (5 ml), LiOH monohidratado (300 mg). La mezcla resultante se agito a RT durante 1 h. Todo el disolvente se elimino a vacfo, y el residuo resultante se anadio a cloruro de metileno (200 ml), la disolucion se lavo con agua (30 ml X 3), con salmuera (30 ml X 1), se seco sobre MgSO4, se filtro, y el disolvente se elimino a vacfo. La cromatografla en columna en gel de sllice (metanol:cloruro de metileno = 10:90) dio 181 como un solido de color rojo ladrillo, 101 mg, MS (ESI+) m/z 625,4 (M + H).
Ejemplo 182 5-(3-(6’6-Dimetil-3’4’6’7-tetrahidro-5H-ciclopenta[4’5]tieno[2’3-c]piridin-1(2H)-il)-5-fluoro-2-
(hidroximetil)fenil)-1-metil-3-(pirimidin-4-ilamino)piridin-2(1H)-ona 182
Ejemplo 182a ferc-Butil(2’6-dibromo-4-fluorobenciloxi)dimetilsilano 182a
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 ml equipado con un agitador magnetico se purgo con nitrogeno y se cargo con 197b (5,00 g, 17,6 mmoles), imidazol (6,00 g, 88,0 mmoles) y cloruro de metileno (125 ml). Se anadio cloruro de ferc-butildimetilsililo (7,96 g, 52,8 mmoles), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. Despues de este tiempo, la reaccion se diluyo con agua (100 ml) y cloruro de metileno (100 ml). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (100 ml). Los extractos organicos se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion, y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida para producir un rendimiento de 96% (6,75 g) de 182a como un aceite incoloro: RMN 1H (500 MHz, CDCh) d 7,30 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 4,93 (s, 2H), 0,93 (s, 9H), 0,15 (s, 6H).
Ejemplo 182b 2-(3-Bromo-2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-5-fluorofenil)-6-(6,6-dimetil-3,4,6,7-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]tieno[2,3-c]piridin-1(2H)-ona 182b
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 ml equipado con un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 105h (400 mg, 1,81 mmoles), 182a (1,44 g, 3,62 mmoles), carbonato de cesio (1,18 g, 3,62 mmoles), N,N’-dimetiletilendiamina (159 mg, 1,81 mmoles) y 1,4-dioxano (15 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadio yoduro de cobre (174 mg, 0,905 mmoles). Se adjunto un condensador de reflujo al matraz, y la mezcla de reaccion se calento a 100°C durante 16 h. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se diluyo con acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml), y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna para producir 182b con un rendimiento de 57% (554 mg) como un solido blanco: p.f. «MPdata»; RMN 1H (500 MHz, CDCla) d 7,32 (dd, 1H, J = 8,0, 2,5 Hz), 7,00 (dd, 1H, J = 8,0, 2,5 Hz), 4,74 (s, 2H), 3,93 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,52 (s, 2H), 1,28 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).
Ejemplo 182c 2-((ferc-Butildimetilsililoxi)metil)-5-fluorofenil- 6-(6,6-dimetil-3,4,6,7-tetrahidro-5H-
ciclopenta[4,5]tieno[2,3-c]piridin-1(2H)-il-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il-ona 182c
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 182b (554 mg, 1,03 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano (785 mg, 3,09 mmoles), acetato de potasio (404 mg, 4,12 mmoles) y 1,4-dioxano (8 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadio Pd(dppf)C^CH2Cl2 (75 mg, 0,103 mmoles). Se adjunto un condensador de reflujo al matraz, y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 8 h. Despues de este tiempo, la mezcla se diluyo con acetato de etilo (100 ml) y agua (75 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 X 50 ml), y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna para producir 182c con un rendimiento de 91% (600 mg) como un solido blanco: p.f. «MPdata»; RMN 1H (500 MHz, CDCla) d 7,52 (dd, 1H, J = 8,0, 2,5 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 8,0, 2,5 Hz), 5,14 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 5,70 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 3,93 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,52 (s, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,26 (s, 12H), 0,84 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se purgo con nitrogeno y se cargo con 182c (300 mg, 0,513 mmoles), 109b (111 mg, 0,394 mmoles), carbonato de sodio (125 mg, 1,18 mmoles), 1,4-dioxano (8 ml) y agua (2 ml). Esta mezcla se desgasifico con nitrogeno durante 30 min. Se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (46 mg, 0,039 mmoles). T ras calentar a reflujo durante 2 h, la mezcla de reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se repartio entre agua (40 ml) y cloruro de metileno (100 ml). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 50 ml). Los extractos organicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se disolvio en THF (3 ml), y se anadio fluoruro de tetrabutilamonio trihidratado (372
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Ejemplo 183 5-(3-(6,6-Dimetil-3,4,6,7-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-c]piridin-1(2H-il)-2-
(hidroximetil)fenil)-1-metil-3-(6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-3-ilamino)piridin-2(1H)-ona 183
Siguiendo el Ejemplo 184, la reaccion de 131a (300 mg, 0,606 mmoles) con 110c (151 mg, 0,466 mmoles) dio un rendimiento de 51% (129 mg) de 183 como un solido blancuzco: p.f. «MPdata»; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 8,18 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,44 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 8,0, 1,0 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 8,0, 1,0 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,92 (s, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,36 (m, 2H), 4,01 (m, 3H), 3,94 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,02 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 1,23 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 572,3 (M+H).
Ejemplo 184 5-(3-(6,6-Dimetil-3,4,6,7-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-c]piridin-1(2H)-il)-2-
(hidroximetil)fenil)-1-metil-3-(piridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 184
Ejemplo 184a 5-Bromo-1-metil-3-(piridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 184a
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico, una entrada de nitrogeno y un condensador de reflujo se cargo con 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (936 mg, 3,51 mmoles), 2- aminopiridina (300 mg, 3,19 mmoles), carbonato de cesio (3,11 g, 9,57 mmoles) y 1,4-dioxano (20 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la disolucion resultante durante 20 minutos, se anadieron Xantphos (184 mg, 0,319 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (146 mg, 0,160 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a 100°C durante 3 h. Despues de este tiempo, la reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida para producir un rendimiento de 42% (376 mg) de 184a como un solido blancuzco: p.f. 153-154°C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) d 8,75 (s, 1H), 8,69 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,26 (dd, 1H, J = 5,4, 1,5 Hz), 7,61 (m, 1H), 7,54 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 6,86 (m, 1H), 3,45 (s, 3H).
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se purgo con nitrogeno y se cargo con 131a (300 mg, 0,606 mmoles), 184a (131 mg, 0,466 mmoles), carbonato de sodio (148 mg, 1,40 mmoles), 1,4-dioxano (8 ml) y agua (2 ml). Esta mezcla se desgasifico con nitrogeno durante 30 min. Se anadio Tetraquis(trifenilfosfina)paladio (54 mg, 0,047 mmoles). Tras calentar a 100°C durante 3 h, la mezcla de reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se repartio entre agua (40 ml) y cloruro de metileno (100 ml). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 50 ml). Los extractos organicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se disolvio en metanol (5 ml), y se anadio carbonato de potasio (500 mg, 3,62 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reaccion se repartio entre agua (20 ml) y cloruro de metileno (20 ml). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 20 ml). Los extractos organicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida para producir 184 con un rendimiento de 49% (118 mg) como un solido blanco: p.f. 150-151°C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 8,66 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,57 (m, 1H), 8,16 (dd, 1H, J = 5,0, 1,0 Hz), 7,57 (m, 1H), 7,45 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,28 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 11,0, 5,0 Hz), 4,82 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,01 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,75 (s, 2H), 2,53 (m, 2H), 1,23 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 527,2 (M+H).
Ejemplo 185 5-(3-(6,6-Dimetil-3,4,6,7-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-c]piridin-1(2H)-il)-2-
(hidroximetil)fenil)-1-metil-3-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilamino)piridin-2(1H)-ona 185
Usando el mismo procedimiento general como se describe para la preparacion de 184, la reaccion de 131a (300 mg, 0,606 mmoles) con 142a (138 mg, 0,466 mmoles) dio un rendimiento de 41% (104 mg) de 185 como un solido amarillo: p.f. 164-165°C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 7,93-7,92 (m, 2H), 7,44 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 7,5, 1,0 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 7,5, 1,0 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,88 (s, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,36 (m, 2H), 4,02
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Ejemplo 186 2-(2-(Hidroximetil)-3-(5-(5-((isopropil(metil)amino)metil)piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino-[1,2-a]indol-1(2H)-ona 186
Ejemplo 186a 6-(5-Bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)nicotinato de metilo 186a
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En un tubo cerrado hermeticamente de 300 ml se coloco 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (4,0 g, 15,0 mmoles), 6-ami nonicotinato de metilo (2,3 g, 15,0 mmoles), carbonato de cesio (10,7 g, 33 mmoles), y Xantphos (740 mg, 8,5% en moles). El matraz se vacio y se lleno con nitrogeno 3X Se anadio dioxano (100 ml), y la mezcla se desgasifico durante 25 min. burbujeando nitrogeno. Despues se anadio tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (690 mg, 5% en moles), la vasija se cerro hermeticamente, y la reaccion se calento hasta 120°C toda la noche. La reaccion se enfrio y se diluyo con acetato de etilo (500 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (150 ml), las capas se separaron y se extrajeron con acetato de etilo 2X. Los organicos se lavaron con salmuera 3X, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla: sllice ISCO 80 g, acetato de etilo/hexanos, para dar 186a.
Ejemplo 186b 5-bromo-3-(5-(hidroximetil)piridin-2-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 186b
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En un matraz bajo N2, se suspendio 186a (500 mg, 1,5 mmoles) en cloruro de metileno y se enfrio hasta -78°C en un bano de hielo seco/acetona. Se anadio DIBAL-H 1,0M en cloruro de metileno (4,4 ml, 4,4 mmoles) lentamente via una jeringa. Despues de que la adicion estuvo terminada, la reaccion se dejo calentar hasta -20°C, en cuyo momento el bano de hielo seco/acetona se cambio por un bano de hielo/agua, y la reaccion se agito 0,5 h adicionales, en cuyo momento se paralizo lentamente con HCl 1N (~5 ml). La reaccion se diluyo entonces con acetato de etilo y se dejo agitar y calentar hasta la temp. ambiente durante ~1 h. El pH se ajusto a ~7 con NaOH 1N, y se anadieron 50 ml de sal de Rochelle acuosa saturada, y la mezcla se calento y se agito a 40°C durante 1 h, durante cuyo tiempo la mezcla se volvio transparente. Las capas se separaron, los organicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar 186b como un solido blanco (420 mg, 90% de rendimiento).
Ejemplo 186d 5-Bromo-3-(5-((isopropil(metil)amino)metil)piridin-2-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 186d
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En un matraz en N2, se suspendio 186b (350 mg, 1,13 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml), despues se anadio diisopropiletilamina (0,89 ml, 5,09 mmoles), y la reaccion se enfrio hasta 0°C en un bano de hielo/agua. Se anadio cloruro de metanosulfonilo (518 mg, 0,35 ml, 4,52 mmoles), y la reaccion se dejo calentar hasta la temp. ambiente y agitar durante ~1 h. La reaccion se diluyo con cloruro de metileno, y se anadio bicarbonato de sodio acuoso saturado. Las capas se separaron, y los organicos se lavaron de nuevo con bicarbonato, despues se secaron sobre sulfato de magnesio anh., se filtraron y se concentraron para dar el mesilato 186c, que se uso directamente para
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producir 186d disolviendo 186c en DMF (10 ml) y transfiriendo la disolucion a un matraz de presion, con lo cual se anadio N-metilpropan-2-amina (1,2 ml, 830 mg, 11,3 mmoles), el matraz se cerro hermeticamente, y se calento hasta 80°C toda la noche. La reaccion se dejo enfriar, despues se diluyo con acetato de etilo y agua, y las capas se separaron. Los organicos se lavaron con salmuera 4X, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar 186d.
Ejemplo 186f Acetato de 2-(5-(5-((isopropil(metil)amino)metil)piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 186f
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Etapa 1: En un matraz de presion se coloco 186d (205 mg, 0,56 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2- dioxaborolano) (213 mg, 0,84 mmoles), acetato de potasio (220 mg, 2,24 mmoles) y complejo de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) dicloruro de diclorometano (817 mg., 0,1% en moles). El matraz se vacio y se lleno con N2 3X, se anadio dioxano (5 ml), la vasija se cerro hermeticamente y se calento hasta 90°C durante ~3 h. La reaccion se dejo enfriar, despues se diluyo con acetato de etilo, y se filtro a traves de una almohadilla de celite, y se concentro a presion reducida para dar 186e, que se uso directamente en la etapa siguiente.
Etapa 2: Se disolvio 186e en DME (5 ml) y se transfirio a un matraz de presion que contiene 109a (187 mg, 0,45 mmoles), Na2CO3 1N (1,2 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (32 mg, 5% en moles). El matraz se cerro hermeticamente y se calento hasta 100°C toda la noche. La reaccion se diluyo entonces con acetato de etilo y agua, se separo, se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla: sllice ISCO 12 g, eluyendo con metanol y CH2O2, para dar 186f (110 mg, 32% de rendimiento durante 2 etapas).
Siguiendo el Ejemplo 119, se hicieron reaccionar 186f (10 mg, 0,18 mmoles), LiOH 1N (0,88 ml), THF (2 ml) e isopropanol (2 ml) y se purificaron via cromatografla en columna, sllice ISCO 12 g, metanol/cloruro de metileno para dar 186 (80 mg, 77% de rendimiento). MS (ESI+) m/z 581,4 (M + H).
Ejemplo 187 2-(2-(Hidroximetil)-3-(5-(5-(metoximetil)-1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6- dihidropiridazin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 187
Ejemplo 187a 6-Cloro-4-(5-(metoximetil)-1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona 187a
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Una mezcla de 5-(metoximetil)-1-metil-1H-pirazol-3-amina 176b (600 mg, 4,26 mmoles), XantPhos (300 mg, 0,51 mmoles), Pd2dba3 (310 mg, 0,34 mmoles), 4-bromo-6-cloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (103e) (1,22 g, 5,53 mmoles) y Cs2CO3 (4,2 g, 12,8 mmoles) en 1,4-dioxano (40 ml) se calento a reflujo durante 2 h. Tras terminar la reaccion, la mezcla se separo por filtracion y se lavo con metanol (100 ml). El filtrado se evaporo a vacio, y el residuo se purifico sobre Combi-flash de fase inversa para dar 187a (1,13 g, 94%). MS: [M+H]+ 284.
Ejemplo 187b Acetato de 2-(5-(5-(metoximetil)-1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin- 3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 187b
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Una mezcla de 6-cloro-4-(5-(metoximetil)-1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona 187a (300 mg, 1,06 mmoles), acido 2-(acetoxi-metil)-3-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)fenilboronico 114a (500 mg, 1,3 mmoles), PdCl2(dppf) (116 mg, 0,16 mmoles), K3PO4 (100 mg), y NaOAc (50 mg) en MeCN (15 ml) y agua (3 ml) se calento a reflujo durante 2 h. El disolvente se evaporo a vacfo, y el residuo se purifico sobre Combi-flash de fase inversa hasta 187b (310 mg, 50%). MS: [M+H]+ 586.
Una mezcla de 187b (310 mg, 0,53 mmoles) y LiOH hidratado (222 mg, 5,3 mmoles) en isopropanol (20 ml) y agua (4 ml) se agito a 30°C durante 2 h. La mezcla se evaporo a vacfo, y el residuo se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Los extractos combinados se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico sobre HPLC prep. para dar 187 (103 mg, 36%). MS: [M+H]+ 544. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 9,25 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,50-7,47 (m, 1H), 7,42-7,38 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,63-4,60 (m, 1H), 4,48-4,45 (m, 1H), 4,40-4,35 (m, 3H), 4,20-4,05 (m, 3H), 3,90-3,86 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,65-2,54 (m, 2H), 2,48-2,42 (m, 2H), 1,84-1,74 (m, 2H), 1,74-1,64 (m, 2H).
Ejemplo 188 2-(2-(Hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 188
Ejemplo 188a 4-(6-Nitropiridin-3-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo 188a
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En una disolucion de 5-bromo-2-nitropiridina (30 g, 148 mmoles) en DMSO (1 l) se anadieron K2CO3 (40 g, 296 mmoles) y piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (28 g, 148 mmoles). La mezcla se agito a 65 grados durante toda la noche. Tras enfriar, se vertio en agua (2 l). El solido precipitado se recogio y se seco a vaclo. Despues se purifico adicionalmente mediante columna ultrarrapida eluyendo con eter de petroleo/acetato de etilo 20:1 y despues con cloruro de metileno para dar 188a como un solido amarillo (17 g, 37%). MS: [M+H]+ 309.
Ejemplo 188b 4-(6-Aminopiridin-3-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo 188b
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Una botella de 500 se purgo con nitrogeno y se cargo con 188a (3,1 g, 10 mmoles), paladio al 10% sobre carbono (50% humedo, 1,0 g) y etanol (100 ml). Se vacio, se cargo con hidrogeno gas, y se agito durante 16 h a temperatura ambiente. Despues se vacio el hidrogeno y se cargo nitrogeno en la botella. El catalizador se elimino mediante filtracion a traves de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentro a presion reducida para producir un rendimiento de 188b (2,7 g, 97%). MS: [M+H]+ 279.
Ejemplo 188c 4-(6-(5-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)piridin-3-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo 188c
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se cargo con 1,4-dioxano (50 ml), 188b (1,3 g, 4,7 mmoles), 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (1,24 g, 4,7 mmoles), y carbonato de cesio (3,8 g, 12 mmoles). T ras burbujear nitrogeno a traves de la mezcla resultante durante 30 minutos, se anadieron XantPhos (272 mg, 0,47 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (430 mg, 0,47 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 h. Despues de este tiempo, la reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente, se repartio entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml), y se filtro. La capa acuosa se separo y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml), y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion, y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico sobre columna ultrarrapida eluyendo con cloruro de metileno/metanol 50:1 para producir 188c (1,3 g, 59%). MS: [M+H]+ 464.
Ejemplo 188d 5-Bromo-1-metil-3-(5-(piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 188d
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Una mezcla de 188c (3,6 g, 7,8 mmoles) y HCl 4,0 M/dioxano (10 ml) se agito durante 5 h a temperatura ambiente. Despues se concentro a presion reducida. El residuo se basifico con NaOH acuoso 1,0M y se extrajo con cloruro de metileno. Las capas organicas combinadas se lavaron con agua y se concentraron a presion reducida para dar 188d (2,46 g, 87%). MS: [M+H]+ 364.
Ejemplo 188e 5-Bromo-1-metil-3-(5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 188e
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Una mezcla de 188d (2,75 g, 7,5 mmoles), oxetan-3-ona (1,6 g, 22,7 mmoles), NaBHaCN (4,75 g, 22,5 mmoles), y cloruro de cinc (3 g, 22,7 mmoles) en metanol (125 ml) se agito durante 5 horas a 50 grados. La mezcla se anadio a agua y se extrajo con cloruro de metileno durante tres veces. Las capas organicas se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol 25:1 para dar 188e (1,92 g, 61%). MS: [M+H]+ 420. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 8,58 (d, J = 2,5, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,94 (d, J = 3, 1H), 7,54 (d, J = 2,5, 1H), 7,39 (dd, J = 3, 1H), 7,25 (d, J = 4, 1H), 4,56 (t, J = 6,5, 2H), 4,46 (t, J = 6,5, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,43 (m, 1 H), 3,01 (m, 4H), 2,40 (m, 4H).
Ejemplo 188f Acetato de 2-(1-metil-5-(5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 188f
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Siguiendo el Ejemplo 148b, se hicieron reaccionar 464 mg de acetato de 2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2- a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 114a y 420 mg de 188e para dar 188f como un solido amarillo (360 mg, 54%). LCMS: [M+H]+ 678.
Siguiendo el Ejemplo 148, se convirtieron 270 mg de 188f en 188 como un solido blanco (144 mg, 54%). LCMS: [M+H]+ 635. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8: 8,55 (d, J = 2,5, 1H), 7,89 (d, J = 3, 1H), 7,80 (s,1H), 7,47-7,41 (m, 3H), 7,26-7,21 (m,2H), 6,85 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,5, 1H), 4,72-4,65 (m, 3H), 4,59 (d, J = 10,5, 1H), 4,43-4,36 (m, 2H), 4,20-4,13 (m, 3 H), 3,93-3,89 (m, 1H), 3,59-3,57 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,6-2,51 (m, 7H), 1,89 (s, 2H), 1,78 (S, 2H).
Ejemplo 189 10-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-[-metil-6-oxo-5-(pirimidin-4-ilamino)-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]-
4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo-[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona 189
Ejemplo 189a Acetato de 2-bromo-4-fluoro-6-(9-oxo-4,4-dimetil-1,10diazatriciclo[6.4.0.02,6]-dodeca-2(6),7-dien- 10-il)be ncilo 189a
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Un tubo cerrado hermeticamente se equipo con un agitador magnetico y se cargo con 167e (740 mg, 3,6 mmoles), acetato de 2,6-dibromo-4-fluorobencilo 197c (2,4 g, 7,2 mmoles) y carbonato de cesio (2,6 g, 7,9 mmoles) en 1,4- dioxano (36 ml). T ras burbujear nitrogeno a traves de la disolucion durante 30 min., se anadieron Xantphos (250 mg, 0,43 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (260 mg, 0,29 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento hasta 100°C durante 16 h. Despues de este tiempo, se anadieron H2O (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa acuosa se separo y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con un gradiente de 100% hexanos - 100% de acetato de etilo para producir un rendimiento de 56% (910 mg) de 189a.
Ejemplo 189b 10-[5-Fluoro-2-(acetoximetil)-3-[1-metil-6-oxo-5-(pirimidin-4-ilamino)-1,6-dihidropiridin-3- il]fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona 189b
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Un tubo de microondas equipado con un agitador magnetico se cargo con 1-metil-3-(pirimidin-4-ilamino)-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona 109c (170 mg, 0,5 mmoles), 189a (150 mg, 0,33 mmoles), 1,2- dimetoxietano (4 ml) y carbonato de sodio acuoso 1M (1 ml). Tras burbujear N2 durante 15 min., se anadio Pd(PPh3)4 (19 mg, 0,02 mmoles). La mezcla se calento en un microondas a 130°C durante 10 min. Despues de este tiempo, se anadieron acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo
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Un matraz de fondo redondo de 25 ml con un agitador magnetico se cargo con 189b (71 mg, 0,12 mmoles), hidroxido de litio (26 mg, 0,6 mmoles), THF (0,6 ml), isopropanol (0,6 ml) y agua (1,2 ml). La mezcla se agito a rt durante 1 h. Despues de este tiempo, se anadieron acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (2 X 5 ml). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con un gradiente de cloruro de metileno - CH2Cl2:eter dietllico:metanol 60:35:5 para producir un rendimiento de 58% (38 mg) de 189. MS (ESI+) m/z 529,7 (M + H).
Ejemplo 190 10-[3-(5-{[5-(4-Etilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2- (hidroximetil)fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona 190
Ejemplo 190a 3-(5-(4-Etilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-1-metil-5-(4’4’5’5-tetrametil-1,3’2-dioxaborolan-2- il)piridin-2(1H)-ona 190a
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A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, se le anadieron 5-bromo-3-(5-(4-etilpiperazin-1- il)piridin-2-ilamino)-1-metilpiridin-2(1 H)-ona 138c (305,6 mg, 0,696 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2- dioxaborolano) (185,4 ,g, 0,730 mmoles), Pd2(dba)3 (63,7 mg, 0,070 mmoles), X-Phos (66,3 mg, 0,139 mmoles), KOAc (102,4 mg, 1,043 mmoles), y dioxano (5 ml). La mezcla se calento a 90°C durante 4 h. La mezcla resultante se filtro a traves de celite, se lavo con acetato de etilo (200 ml). La fase organica se lavo con agua (50 ml), se seco sobre MgSO4, y el disolvente se elimino a vacfo para producir el producto bruto 190a que se uso directamente en la etapa siguiente.
Ejemplo 190b 10-[3-(5-{[5-(4-Etilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2- (acetoximetil)fenil]-4’4-dimetil-1’10-diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-2(6)’7-dien-9-ona 190b
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A un tubo de microondas equipado con una barra agitadora, se le anadieron bromuro de 167f (150 mg, 0,348 mmoles), 190a (306 mg, 0,696 mmoles), Pd(PPh3)4 (40,2 mg, 0,0348 mmoles), disolucion acuosa de Na2CO3 (1,0 N, 1,15 ml, 1,15 mmoles), DME (4 ml). La mezcla se hizo reaccionar en un microondas a 130°C durante 10 min. Se anadio cloruro de metileno (200 ml), y la mezcla resultante se lavo con agua (3 X 30 ml), con salmuera (30 ml X 1), se seco sobre MgSO4, se filtro, y el disolvente se elimino a vacfo. La cromatografla en columna en gel de sllice (metanol:cloruro de metileno = 5: 95) dio 190b.
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, se le anadieron 190b, THF (3 ml), isopropanol (3 ml), agua (3 ml), LiOH monohidratado (200 mg). La mezcla resultante se agito a RT durante 1 h. Todo el disolvente se elimino a vacfo, y el residuo resultante se anadio a cloruro de metileno (200 ml), la disolucion se lavo con agua (3 X 30 ml), con salmuera (30 ml), se seco sobre MgSO4, se filtro, y el disolvente se elimino a vacfo. La cromatografla en columna en gel de sllice (MeOH:cloruro de metileno = 10:90) dio 190 como un solido amarillo, 16 mg. MS (ESI+) m/z 622,5 (M + H).
Ejemplo 191 10-[3-(5-{[5-(4-Etilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2- (hidroximetil)fenil]-4,4-dimetil-1’10-diazatriciclo-[6.4.0.026]dodeca-2(6)’7-dien-9-ona 191
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Ejemplo 191a 10-[3-(5-{[5-(4-Etilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2- (hidroximetil)fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona 191a
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Un tubo de microondas equipado con un agitador magnetico se cargo con 3-(6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1- c][1,4]oxazin-2-ilamino)-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona 150a (200 mg, 0,5 mmoles), 189a (150 mg, 0,34 mmoles), 1,2-dimetoxietano (4 ml) y carbonato de sodio acuoso 1M (1 ml). Tras burbujear N2 durante 15 min., se anadio Pd(PPh3)4 (19 mg, 0,02 mmoles). La mezcla se calento en un microondas a 130°C durante 10 min. Despues de este tiempo, se anadieron acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con un gradiente de cloruro de metileno - CH2Cl2:eter dietllico:metanol 60:35:5 para producir un rendimiento de 59% (125 mg) de 191a.
Un matraz de fondo redondo de 25 ml con un agitador magnetico se cargo con 191a (130 mg, 0,2 mmoles), hidroxido de litio (43 mg, 1,0 mmoles), THF (1 ml), isopropanol (1 ml) y agua (2 ml). La mezcla se agito a rt durante 30 min. Despues de este tiempo, se anadieron acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con un gradiente de cloruro de metileno - CH2Cl2:eter dietllico:metanol 60:35:5 para producir un rendimiento de 59% (68 mg) de 191. MS (ESI+) m/z 573,4 (M + H).
Ejemplo 192 6-(3-(5-(6,7-Dihidro-4H-pirazolo[5’1-c][1’4]oxazin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1’6-dihidropiridin-3-il)- 5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-2’3-(5’5-dimetil-5’6-dihidro-4H-ciclopenta)-5’6-dihidrotieno[2’3-c]piridin-7(4H)- ona 192
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se cargo con 182c (300 mg, 0,513 mmoles), 110c (167 mg, 0,513 mmoles), carbonato de sodio (218 mg, 2,05 mmoles), agua (6 ml) y 1,4-dioxano (30 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 20 min., se anadio tetraquis(trifenil-fosfina)-paladio(0) (60,0 mg, 0,051 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a 100°C durante 4 h. Despues de este tiempo, la mezcla de reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro, y la torta del filtro se lavo con una mezcla 1:10 de metanol y cloruro de metileno (30 ml). El filtrado se concentro a presion reducida para producir un residuo marron. Otro matraz de fondo redondo de una sola boca de 50 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se cargo con el residuo as! obtenido, fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en THF, 2 ml, 2,00 mmoles) y THF (6 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1,5 h. Despues de este tiempo, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida para producir un rendimiento de 36% (110 mg) de 192 como un solido blancuzco: p.f. 170-172°C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 8,21 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 9,0, 3,0 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 9,0, 3,0 Hz), 5,93 (s, 1H), 4,86 (t, 1H, J = 5,0 Hz).
Ejemplo 193 5-(2-(Hidroximetil)-3-(6’6-dimetil-3’4’6’7-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2’3-c]piridin-1(2H)-il))-
1-metil-3-(piridin-3-ilamino)pirazin-2(1H)-ona 193
Siguiendo el Ejemplo 204, la reaccion de 111b (132 mg, 0,466 mmoles) con 131a (300 mg, 0,606 mmoles) produjo un rendimiento de 31% (75 mg) de 193 como un solido blancuzco: p.f. «MPdata»; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 9,53 (s, 1H), 9,15 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 8,42 (m, 1H), 8,17 (dd, 1H, J = 4,5, 1,4 Hz), 7,54 (dd, 1H, J = 7,4, 1,0 Hz), 7,47 (m, 2H), 7,34 (dd, 1H, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,30 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,02 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,75 (s, 2H), 2,54 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 1,23 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 528,2 (M+H).
Ejemplo 194 5-(2-(Hidroximetil)-3-(6,6-dimetil-3’4’6’7-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2’3-c]piridin-1(2H)-il)-
1-metil-3-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 194
Siguiendo el Ejemplo 204, la reaccion de 197e (176 mg, 0,466 mmoles) con 131a (300 mg, 0,606 mmoles) produjo un residuo marron. Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico se
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cargo con el residuo bruto anterior, THF (8 ml), metanol (4 ml), agua (4 ml) e hidroxido de litio monohidratado (196 mg, 4,66 mmoles). La mezcla se agito durante 2 h a temperatura ambiente y despues se concentro a vacfo. El residuo se repartio entre una disolucion al 20% (v/v) de metanol en cloruro de metileno (150 ml) y agua (30 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con una disolucion al 20% (v/v) de metanol en cloruro de metileno (3 x 30 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna (sllice, 0% hasta 10% de metanol/cloruro de metileno) para producir un rendimiento de 33% (95 mg) de 194 como un solido blancuzco: p.f. «MPdata»; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 8,54 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,33 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,35 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,20 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,84 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,03 (m, 5H), 2,87 (m, 1H), 2,75 (s, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,43 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,23 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 625,3 (M+H).
Ejemplo 195 5-[2-(Hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino-[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3- ({5-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-1,2-dihidropiridin-2-ona 195
Siguiendo el Ejemplo 138, 5-bromo-1-metil-3-(5-(4-(1-metiletil)piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 220a se convirtio en 75 mg de 195 como un solido blanco. MS (ESI+) m/z 622 (M + H).
Ejemplo 196 10-(3-{5-[(1,5-Dimetil-1H-pirazol-3-il)amino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il}-5-fluoro-2- (hidroximetil)fenil)-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona 196
Ejemplo 196a 3-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin- 2(1H)-ona 196a
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Un tubo cerrado hermeticamente equipado con un agitador magnetico se cargo con 5-bromo-3-(1,5-dimetil-1H- pirazol-3-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 142a (380 mg, 1,4 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2- dioxaborolano) (690 mg, 2,7 mmoles), acetato de potasio (401 mg, 4,1 mmoles) y 1,4-dioxano (34 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadio entonces complejo de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio(II) con cloruro de metileno (Pd Cl2dppf:CH2Cl2 (1:1), 110 mg, 0,14 mmoles), y la reaccion se agito a 105°C durante 16 h. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente, se repartio entre agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml). La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El 196a bruto resultante se uso en la etapa siguiente sin purificacion adicional.
Ejemplo 196b 10-(3-{5-[(1,5-Dimetil-1H-pirazol-3-il)amino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il}-5-fluoro-2- (acetoximetil)fenil)-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona 196b
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Un tubo de microondas equipado con un agitador magnetico se cargo con 196a (450 mg, 1,3 mmoles), 189a (240 mg, 0,5 mmoles), DME (4 ml) y carbonato de sodio acuoso 1M (1,5 ml). Tras burbujear N2 durante 15 min., se anadio Pd(PPh3)4 (31 mg, 0,03 mmoles). La mezcla se calento en un microondas a 130°C durante 10 min. Despues de este tiempo, se anadieron EtOAc (5 ml) y agua (5 ml). La capa acuosa separada se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con
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Un matraz de fondo redondo de 25 ml con un agitador magnetico se cargo con 196b (260 mg, 0,5 mmoles), hidroxido de litio (94 mg, 2,2 mmoles), THF (2 ml), isopropanol(2 ml) y agua (5 ml). La mezcla se agito a rt durante 30 min. Despues de este tiempo, se anadieron acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna usando la columna Biotage KPNH 12+M, eluyendo con un gradiente de hexanos-acetato de etilo, para producir un rendimiento de 46% (110 mg) de 196. MS (ESI+) m/z 545,4 (M + H).
Ejemplo 197 2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 197
Ejemplo 197a 2,6-Dibromo-4-fluorobenzaldehfdo 197a
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Una disolucion de 1,3-dibromo-5-fluoro-2-yodobenceno (50 g, 132 mmoles) en tolueno anhidro (300 ml) se enfrio hasta -35°C, se anadio la disolucion de cloruro de isopropilmagnesio (84 ml, 171 mmoles, 2,0 M en eter dietllico) durante un perlodo de 30 minutos mientras se mantiene la temperatura interna por debajo de -25°C. Se obtuvo disolucion marron transparente. La agitacion se continuo durante 1,5 h. Despues se anadio DMF anhidra (34 ml, 436 mmoles) durante un perlodo de 30 minutos. La temperatura de la mezcla de reaccion se aumento hasta -19°C. La mezcla de reaccion se calento hasta 10°C (temperatura ambiente) durante 1 h y se agito a esta temperatura durante 1,5 h. La reaccion se paralizo con NH4O acuoso saturado (100 ml), se filtro y se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna en gel de sllice (eluyendo con eter de petroleo/acetato de etilo: desde 50:1 hasta 20:1) para dar 197a (20 g, rendimiento de 54%) como un solido amarillo.
Ejemplo 197b 2,6-Dibromo-4-fluorofenil)metanol 197b
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A una disolucion de 197a (20 g, 71 mmoles) en etanol (500 ml) se le anadio NaBH4 (10 g, 284 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente (10°C) durante 4 h. La TLC mostro que el material de partida habla desaparecido. La reaccion se paralizo con disolucion de HCl (150 ml, 1 M). La mayorla del etanol se evaporo a presion reducida. El residuo se extrajo mediante acetato de etilo (3 x 500 ml). Las capas organicas se combinaron y se secaron con Na2SO4 anhidro, se evaporaron a vacfo. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna en gel de sllice (eluyendo con eter de petroleo/acetato de etilo: desde 50:1 hasta 20:1) para dar 197b (15 g, rendimiento de 75%) como un solido blanco.
Ejemplo 197c Acetato de 2,6-dibromo-4-fluorobencilo 197c
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 500 ml equipado con un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 197b (23,0 g, 81,0 mmoles), trietilamina (25,0 g, 247 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (100 ml). Se anadio anhldrido acetico (10,0 g, 98,0 mmoles), y esta mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h. Despues de este tiempo, la mezcla se diluyo con cloruro de metileno (100 ml) y se lavo con bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 20
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ml). Los extractos organicos se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna (silice, 0% hasta 50% de acetato de etilo/hexanos) para producir 197c con un rendimiento de 87% (23,0 g) como un solido blanco.
Ejemplo 197d Acetato de 2-bromo-4-fluoro-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 197d
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 ml equipado con un agitador magnetico se cargo con 1-(2- aminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-carboxilato de etilo 101k (3,8 g, 20 mmoles), 197c (20 g, 60 mmoles), Xantphos (1,2 g, 2 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (1,8 g, 2 mmoles), Cs2CO3 (16 g, 50 mmoles), y
1,4-dioxano (120 ml). El sistema se vacio y despues se volvio a llenar con N2. Se adjunto un condensador de reflujo al matraz, y la mezcla de reaccion se calento a 100°C durante 16 h. Despues se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna eluyendo con eter de petroleo/acetato de etilo 5:1 para producir 197d con un rendimiento de 60% (5,2 g) como un solido blanco. MS: [M+H]+ 435. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 7,70 (dd, J = 3, 1H), 7,48 (dd, J = 3, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,01 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,77 (m, 2 H), 1,68 (m, 2H).
Ejemplo 197f 1-Metil-3-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2- il)-1H-piridin-2-ona 197f
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 1 l equipado con un agitador magnetico y un regulador termico se purgo con nitrogeno y se cargo con 197e, preparado segun el documento US 2009/0318448, (10,0 g, 0,027 moles), bis(pinacolato)diboro (8,06 g, 0,032 moles), acetato de potasio (10,4 g, 0,11 moles) y 1,4-dioxano (200 ml). Tras pasar una corriente de nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadio Pd(dppf)Cl2 CH2O2 (582 mg, 0,795 mmoles). La mezcla de reaccion resultante se agito a reflujo durante 3 h. Despues, se enfrio hasta la temperatura ambiente, se repartio entre agua (400 ml) y acetato de etilo (600 ml) y se filtro a traves de una almohadilla de Celite. La fase organica se extrajo, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro. El residuo se trituro con una mezcla de eter dietllico (50 ml) y hexanos (250 ml), y la suspension se filtro. La torta del filtro se seco a vacio a temperatura ambiente para producir un rendimiento de 27 % (3,04 g) de 197f como un solido marron.
Ejemplo 197g Acetato de 4-fluoro-2-(1-metil-5-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 197g
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En una vasija de cristal de 10 ml equipada con una barra agitadora magnetica se colocaron 197f (244 mg, 0,58 mmoles), 197d (200 mg, 0,46 mmoles), Pd(PPb3)4 (33 mg, 0,030 mmoles) en Na2CO3 2 N (1 ml) y DME (2 ml). La vasija se cerro hermeticamente con un tabique y se coloco en la cavidad de microondas. Despues de que la mezcla de reaccion se agito a 125°C durante 7 min., se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (diclorometano:metanol, 85:15) para dar 30% (90 mg) de 197g como un solido.
Un matraz de fondo redondo, de una sola boca, de 100 ml equipado con una barra agitadora magnetica se cargo con 197g (90 mg, 0,14 mmoles), LiOH hidratado (60 mg, 1,4 mmoles), THF (2 ml), i-PrOH (2 ml), y agua (2 ml). Despues de que la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h, se repartio entre diclorometano (5 ml) y agua (5 ml), y la fase organica se extrajo con diclorometano (5 ml x 3). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua (5 ml x 2) y con salmuera (5 ml x 1), se secaron (Na2SO4), y se concentraron. El producto bruto se volvio a disolver en diclorometano (3 ml). A esta disolucion se anadio hexano (10 ml), y los precipitados resultantes se filtraron para dar un rendimiento de 81% (69 mg) de 197. MS (ESI+) m/z 612,5 (M+h).
Ejemplo 198 10-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona 198
Ejemplo 198a 2,6-Dibromo-4-fluorobenzaldehfdo 198a
Una disolucion de 1,3-dibromo-5-fluoro-2-yodobenceno (50 g, 132 mmoles) en tolueno anhidro (300 ml) enfriado hasta -35° se anadio a la disolucion de cloruro de isopropilmagnesio (84 ml, 171 mmoles, 2,0 M en Et2O) durante un perlodo de 30 minutos, mientras se mantiene la temperatura interna por debajo de -25 °(Figura 6). Se obtuvo u na disolucion marron transparente. La agitacion se continuo durante 1,5 h. Despues se anadio DMF anhidra (34 ml, 436 mmoles) durante un perlodo de 30 minutos. La temperatura de la mezcla de reaccion se aumento hasta -19°. La mezcla de reaccion se calento hasta 10° (temperatura ambiente) durante 1 h y se agito a esta temperatura durante 1,5 h. La reaccion se paralizo con NH4O acuoso saturado (100 ml), se filtro y se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna en gel de sllice (eluyendo con eter de petroleo/acetato de etilo: desde 50:1 hasta 20:1) para dar 198a (20 g, rendimiento de 54%) como un solido amarillo.
Ejemplo 198b 2,6-Dibromo-4-fluorofenil)metanol 198b
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A una disolucion de 198a (20 g, 71 mmoles) en EtOH (500 ml) se le anadio NaBH4 (10 g, 284 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente (10°C) durante 4 h. La TLC mostro que el material de partida habla desaparecido. La reaccion se paralizo con disolucion de HCl (150 ml, 1 M). La mayorla del EtOH se evaporo a presion reducida. El residuo se extrajo mediante acetato de etilo (3 x 500 ml). Las capas organicas se combinaron y se secaron con Na2SO4 anh., se evaporaron a vacfo. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna en gel de sllice (eluyendo con eter de petroleo/acetato de etilo: desde 50:1 hasta 20:1) para dar 198b (15 g, rendimiento de 75%) como un solido blanco.
Ejemplo 198c Acetato de 2,6-dibromo-4-fluorobencilo 198c
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 500 ml equipado con un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 198b (23,0 g, 81,0 mmoles), trietilamina (25,0 g, 247 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (100 ml). Se anadio anhldrido acetico (10,0 g, 98,0 mmoles), y esta mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h. Despues de este tiempo, la mezcla se diluyo con cloruro de metileno (100 ml) y se lavo con bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 20 ml). Los extractos organicos se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, 0% hasta 50% de acetato de etilo/hexanos) para producir 198c con un rendimiento de 87% (23,0 g) como un solido blanco.
Ejemplo 198d Acetato de 2-bromo-4-fluoro-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 198d
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 ml equipado con un agitador magnetico se cargo con 1-(2- aminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-carboxilato de etilo 101k (3,8 g, 20 mmoles), 198c (20 g, 60 mmoles), Xantphos (1,2 g, 2 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (1,8 g, 2 mmoles), Cs2CO3 (16 g, 50 mmoles), y
1,4-dioxano (120 ml). El sistema se vacio y despues se volvio a llenar con N2. Se adjunto un condensador de reflujo al matraz, y la mezcla de reaccion se calento a 100°C durante 16 h. Despues se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna eluyendo con PE/EA 5:1 para producir 198d con un rendimiento de 60% (5,2 g) como un solido blanco. MS: [M+H]+ 435. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 7,70 (dd, J = 3, 1H), 7,48 (dd, J = 3, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,01 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,77 (m, 2 H), 1,68 (m, 2H).
Ejemplo 198e 5-bromo-1-metil-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-1H-piridin-2-ona 198e
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Etapa 1: 1-metil-4-(6-nitropiridin-3-il)piperazina
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Segun el documento US 2009/0318448, en una disolucion de 5-bromo-2-nitropiridina (2,0 g, 9,85 mmoles) en DMSO (10 ml) se anadio K2CO3 (2,72 g, 19,7 mmoles) y 1-metilpiperazina (1,64 ml, 14. 8 mmoles), y yoduro de tetrabutilamonio (36 mg). La mezcla se agito a 120 grados C durante toda la noche. Se dejo enfriar y se acidifico con HCl 1N. La mezcla se extrajo con DCM. La capa acuosa se basifico con Na2CO3 saturado, y se extrajo adicionalmente con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar un
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solido marron, que se lavo con una pequena cantidad de agua. El solido se seco a vaclo para dar 2,16 g de 1-metil-
4-(6-nitropiridin-3-il)piperazina (99% de rendimiento) como un polvo amarillo. LCMS: (M+H)+ 223.
Etapa 2: 5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-amina
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La suspension de 1-metil-4-(6-nitropiridin-3-il)piperazina (5 g, 22,5 mmoles), NH4O (12 g, 225 mmoles), y Fe (5 g, 5 mmoles) se agito en EtOH/H2O (1:1) (100 ml) a 80°C durante 3 h. La TLC mostro que material de partida 1-metil-4- (6-nitropiridin-3-il)piperazina habla desaparecido. T ras filtrar sobre una almohadilla de Celite, el disolvente se elimino a vaclo. Se anadieron EA y salmuera en la mezcla, y la capa organica se separo, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para dar 2,5 g de 5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-amina (rendimiento de 60%). LCMS: (M+H)+ 193.
Etapa 3: Se anadieron 5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-amina (1 g, 10,5 mmoles), 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2(1H)- ona (1,87 g, 7 mmoles), y Cs2CO3 (5 g, 21 mmoles) a dioxano (30 ml) en un tubo cerrado hermeticamente. Tras burbujear nitrogeno a traves de la disolucion resultante durante 15 minutos, se anadieron Xantphos (405 mg, 0,7 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (320 mg, 0,35 mmoles), y la mezcla de reaccion se agito a 100°C durante 0,5 h. Tras filtrar, el solido se lavo mediante EA caliente, y el filtrado se concentro para producir el producto bruto como un solido negro. El producto bruto se recristalizo en MeOH para dar 1,26 g (64%) de 198e. LCMS: (M+H)+ 380. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 8,57 (d, J = 2,5, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,93 (d, J = 3, 1H), 7,44 (d, J = 2,5, 1H), 7,38 (dd, J = 3,5, 2H), 7,24 (d, J = 4,5, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,07 (m, 4H), 2,44 (m, 4H), 2,21 (s, 3H).
Ejemplo 198f 1-Metil-3-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2- il)-1H-piridin-2-ona 198f
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 1 l equipado con un agitador magnetico y un regulador termico se purgo con nitrogeno y se cargo con 198e (10,0 g, 0,027 moles), bis(pinacolato)diboro (8,06 g, 0,032 moles), acetato de potasio (10,4 g, 0,11 moles) y 1,4-dioxano (200 ml). Tras pasar una corriente de nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadio Pd(dppf)Cl2 CH2O2 (582 mg, 0,795 mmoles). La mezcla de reaccion resultante se agito a reflujo durante 3 h. Despues, se enfrio hasta la temperatura ambiente, se repartio entre agua (400 ml) y acetato de etilo (600 ml) y se filtro a traves de una almohadilla de Celite. La fase organica se extrajo, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro. El residuo se trituro con una mezcla de eter dietllico (50 ml) y hexanos (250 ml), y la suspension se filtro. La torta del filtro se seco a vaclo a temperatura ambiente para producir un rendimiento de 27% (3,04 g) de 198f como solidos marrones.
Ejemplo 198g Acetato de 4-fluoro-2-(1-metil-5-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 198g
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En una vasija de cristal de 10 ml equipada con una barra agitadora magnetica se colocaron 198f (244 mg, 0,58 mmoles), 198d (200 mg, 0,46 mmoles), Pd(PPh3)4 (33 mg, 0,030 mmoles) en Na2CO3 2 N (1 ml) y DME (2 ml). La vasija se cerro hermeticamente con un tabique y se coloco en la cavidad de microondas. Despues de que la mezcla de reaccion se agito a 125°C durante 7 min., se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (diclorometano:MeOH, 85:15) para dar 30% (90 mg) de 198g como solidos.
Siguiendo el Ejemplo 148, 198g se convirtio en 75 mg de 198 como un solido blanco. MS (ESI+) m/z 626,6 (M + H).
Ejemplo 199 5-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5-[(1-metilazetidin-3-il)oxi]piridin-2-il}amino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il]fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02’7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 199
Ejemplo 199a 3-Yodoazetidin-1-carboxilato de ferc-butilo 199a
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Una disolucion de 3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (25-3) (3,5 g, 0,02 moles) en tolueno (200 ml) se trato con imidazol (4,08 g, 0,06 moles), PPh3 (0,6 g, 0,04 moles), e I2 (7,62 g, 0,03 moles). La mezcla se calento a 100°C durante 1 h y se enfrio hasta la temperatura ambiente. Despues se vertio en disolucion saturada de NaHCO3 (30 ml). El PPh3 en exceso se neutralizo mediante adicion de yodo, hasta que persistio la coloracion del I2 en la capa organica. La mezcla se lavo con disolucion de Na2SO3 al 5%, se seco sobre Na2SO4, y se evaporo a vacfo. El residuo se purifico sobre columna en gel de sllice para dar 199a (5,31 g, 93%). MS: [M+H]+ 284.
Ejemplo 199b 3-(6-Nitropiridin-3-iloxi)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo 199b
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Una mezcla de 199a (2,24 g, 7,9 mmoles), 6-nitropiridin-3-ol (1 g, 7,2 mmoles) y Cs2CO3 (2,6 g, 7,9 mmoles) en DMF (8 ml) se calento a 125°C en un tubo cerrado hermeticamente durante toda la noche. La mezcla se separo por filtracion y se lavo con acetato de etilo (20 ml x 2). El filtrado se evaporo a vacfo, y el residuo se purifico sobre Combi-flash de fase inversa para dar 199b (1,25 g, 59%). MS: [M+H]+ 296.
Ejemplo 199c 3-(6-Aminopiridin-3-iloxi)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo 199c
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Una botella de hidrogenacion Parr de 100 ml se purgo con nitrogeno y se cargo con 199b (1,07 g, 3,6 mmoles), paladio al 10% sobre carbono (50% humedo, 0,3 g) y metanol (60 ml). La botella se vacio, se cargo con gas hidrogeno hasta una presion de 25 psi, y se agito durante 2 h en un aparato de hidrogenacion Parr. Despues se vacio el hidrogeno y se cargo nitrogeno a la botella. El catalizador se elimino mediante filtracion a traves de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentro a presion reducida para producir 199c (0,95 g, 99%). MS: [M+H]+ 266.
Ejemplo 199d 3-(6-(5-Bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)piridin-3-iloxi)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo 199d
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Una mezcla de 199c (950 mg, 3,6 mmoles), XantPhos (125 mg, 0,29 mmoles), Pd2dba3 (260 mg, 0,29 mmoles), 3,5- dibromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (1,03 g, 3,9 mmoles) y Cs2CO3 (1,8 g. 7,2 mmoles) en 1,4-dioxano (20 ml) se calento a reflujo durante 2 h. Tras terminar la reaccion, la mezcla se separo por filtracion y se lavo con metanol (100 ml). El filtrado se evaporo a vacfo. El residuo se purifico sobre Combi-flash de fase inversa para dar 199d (1,46 g, 91%). MS: [M+H]+451.
Ejemplo 199e Hidrocloruro de 3-(5-(azetidin-3-iloxi)piridin-2-ilamino)-5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona 199e
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Una mezcla de 199d (1,46 g, 3,2 mmoles) y HCl/1,4-dioxano (3,2 ml, 12,8 mmoles, 4 M) en metanol (20 ml) se calento a 80°C durante 1 h. La mezcla se concentro a presion reducida para dar 199e (1,24 g, 99%). MS: [M+H]+ 351.
Ejemplo 199f 5-Bromo-1-metil-3-(5-(1-metilazetidin-3-iloxi)piridin-2-ilamino)-piridin-2(1H)-ona 199f
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Una mezcla de 199e (1,24 g, 3,2 mmoles), disolucion de HCHO (15 ml, 37% en agua), acido acetico (1 ml) y NaBH(OAc)3 (1,36 g, 6,4 mmoles) en metanol (10 ml) se agito a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se evaporo a vacfo, y el residuo se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico sobre Combi-flash de fase inversa para dar 199f (940 mg, 80%). MS: [M+H]+ 365.
Ejemplo 199g Acetato de {4-fluoro-2-[1-metil-5-({5-[(1-metilazetidin-3-il)oxi]piridin-2-il}amino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il]-6-{6-oxo-8-tia-5azatriciclo[7.4.0.02,7]-trideca-1(9),2(7)-dien-5-il}fenil}metilo 199g
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Una mezcla de 199f (434 mg, 1,2 mmoles), acetato de (4-fluoro-2-{6-oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca- 1(9),2(7)-dien-5-il}-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metilo 212b (600 mg, 1,2 mmoles), PdCh(dppf) (134 mg, 0,18 mmoles), K3PO4 (150 mg), y NaOAc (100 mg) en MeCN (8 ml) y agua (2 ml) se calento a 110°C en un tubo cerrado hermeticamente durante 2 h. El disolvente se evaporo a vacfo. El residuo se purifico sobre Combi-flash de fase inversa para dar 199g (320 mg, 41%). MS: [M+H]+ 658.
Una mezcla de 199g (320 mg, 0,49 mmoles) y LiOH hidratado (409 mg, 9,8 mmoles) en isopropanol (20 ml) y agua (3 ml) se agito a 30°C durante 2 h. La mezcla se evaporo a vacfo, y el residuo se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Los extractos combinados se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico sobre HPLC prep. para dar 199 (30 mg, 10%). MS: [M+H]+ 616. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 8 8,52 (d, J = 2,0, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,75 (d, J = 2,5,
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Ejemplo 200 2-(3-(5-(5-(Azetidin-1-ilmetil)-1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-5- fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 200
Ejemplo 200a 5-(Azetidin-1-ilmetil)-1-metil-3-nitro-1H-pirazol 200a
Siguiendo el Ejemplo 156e, se agitaron 5-(bromometil)-1-metil-3-nitro-1H-pirazol 156d (1,76 g, 8 mmoles), azetidina (550 mg, 9,6 mmoles), diisopropiletilamina (1,75 ml, 10 mmoles) y cloruro de metileno (40 ml) a temperatura ambiente durante 3-5 h. Se trataron y se concentraron a presion reducida para producir 5-(azetidin-1-ilmetil)-1-metil- 3-nitro-1H-pirazol 200a (cuant.) como un aceite amarillo, que se uso sin purificacion adicional durante la etapa siguiente. MS (ESI+) m/z 197,1 (M+H).
Ejemplo 200b 5-(Azetidin-1-ilmetil)-1-metil-1H-pirazol-3-amina 200b
Siguiendo el Ejemplo 156f, se hicieron reaccionar paladio al 10% sobre carbono (30% humedo, 480 mg de peso seco) y una disolucion de 200a (1,6 g, 8 mmoles) en etanol (50 ml). La mezcla de reaccion se filtro a traves de una almohadilla de Celite 521. La torta del filtro se lavo con etanol (2 X 30 ml), y los filtrados combinados se concentraron hasta sequedad a presion reducida para producir 5-(azetidin-1-ilmetil)-1-metil-1H-pirazol-3-amina 200b (cuantitativo) como un aceite amarillo. MS (ESI+) m/z 167,1 (M+H).
Ejemplo 200c 3-(5-(Azetidin-1-ilmetil)-1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona 200c
Siguiendo el Ejemplo 156g, se calentaron a 100°C durante 8 horas 200b (350 mg, 2 mmoles), 3,5-dibromo-1-metil- 1H-piridin-2-ona (0,54 g, 2 mmoles), carbonato de cesio (1,3 g, 4 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,18 g, 0,2 mmoles), Xantphos (0,23 g, 0,4 mmoles) y 1,4-dioxano (20 ml). El tratamiento y la cromatografla ultrarrapida en columna cloruro de metileno /metanol (sllice, 3:1) dieron un rendimiento de 98% (0,69 g) de 3-(5- (azetidin-1-ilmetil)-1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona 200c como un solido amarillo. MS (ESI+) m/z 354,1 (M+H).
Ejemplo 200d Acetato de 2-(5-(5-(azetidin-1-ilmetil)-1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)-4-fluoro-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 200d
Siguiendo el Ejemplo 121b, se calentaron acetato de 4-fluoro-2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol- 2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 210d (202 mg, 0,42 mmoles), 3-(5-(azetidin-1-ilmetil)-1- metil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona 200c (105 mg, 0,3 mmoles), disolucion 1M de carbonato de sodio (1,2 ml, 1,2 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (18 mg, 0,015 mmoles) y 1,2-dimetoxietano (3 ml) a 130°C durante 10 minutos en el reactor de microondas. Se trataron, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, cloruro de metileno/metanol 3:1) para dar 180 mg de compuesto 200d (cuant., que contiene 3% de 200) como un residuo amarillo: MS (ESI+) m/z 628,1 (M+H).
El intermedio 200d (0,3 mmoles) se desprotegio usando el Ejemplo 121, usando THF (1 ml), agua (0,5 ml), isopropanol (1 ml) e hidroxido de litio monohidratado (80 mg, 1,93 mmoles). Se trato, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna (sllice NH, acetato de etilo/hexanos) para producir un rendimiento de 25% (dos etapas, 45 mg) de 200 como un solido rosa claro: MS (ESI+) m/z 586,6 (M+H).
Ejemplo 201 Alcohol 2-(5-(5-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-6-(1- oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencflico 201
Ejemplo 201b Acetato de 2-(5-(5-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-6- (1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 201b
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Un tubo cerrado hermeticamente de 44 ml equipado con un agitador magnetico se cargo con 138e (190 mg, 0,49 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano (200 mg, 0,79 mmoles), acetato de potasio (190 mg, 2,0 mmoles) y 1,4-dioxano (5 ml). Despues de que la mezcla se desgasifico durante 30 minutos, se anadio Pd(dppf)Cl2^CH2Cl2 (40 mg, 0,049 mmoles). La mezcla de reaccion resultante se agito a 105°C durante 6 h. Despues, se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro a traves de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentro, y el producto de boronolato bruto se volvio a disolver en DME (2 ml) y se transfirio a una vasija de reaccion de microondas de 10 ml. A esta disolucion se anadio acetato de 2-bromo-4-fluoro-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 197d (171 mg, 0,39 mmoles), Pd(PPh3)4 (30 mg, 0,025 mmoles), y Na2CO3 2 N (2 ml). Despues, la mezcla de reaccion se desgasifico durante 5 minutos y se coloco en la cavidad de microondas. Despues de que la mezcla de reaccion se agito a 125°C durante 7 min., se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (diclorometano:MeOH, 85:15) para dar 46% (120 mg) de 201b como solidos.
Un matraz de fondo redondo, de una sola boca, de 100 ml equipado con una barra agitadora magnetica se cargo con acetato de 2-(5-(5-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 201b (120 mg, 0,18 mmoles), LiOH^H2O (80 mg, 1,8 mmoles), THF (2 ml), isopropanol (2 ml), y agua (2 ml). Despues de que la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h, se repartio entre diclorometano (5 ml) y agua (5 ml), y la fase organica se extrajo con diclorometano (3 X 5 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua 2 X 5 ml) y con salmuera (5 ml), se secaron (Na2SO4), y se concentraron. El producto bruto se volvio a disolver en diclorometano (3 ml). A esta disolucion se anadio hexano (10 ml), y los precipitados resultantes se filtraron para dar un rendimiento de 40% (45 mg) de 201; MS(ESI+) m/z 626,4 (M+H).
Ejemplo 202 5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1- metil-3-{[5-(1-metilpirrolidin-2-il)piridin-2-il]amino}-1,2-dihidropiridin-2-ona 202
Ejemplo 202a 5-Bromo-1-metil-3-(5-(1-metilpirrolidin-2-il)piridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 202a
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Siguiendo el Ejemplo 142a, se calentaron a 100°C durante 8 horas 5-(1-metilpirrolidin-2-il)piridin-2-amina (500 mg, 2 mmoles), 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,54 g, 2 mmoles), carbonato de cesio (1,9 g, 6 mmoles), tris(dibenciliden-acetona)dipaladio(0) (0,18 g, 0,2 mmoles), Xantphos (0,23 g, 0,4 mmoles) y 1,4-dioxano (20 ml). El tratamiento y la cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, cloruro de metileno /metanol 9:1) dieron un rendimiento de 82% (0,6 g) de 5-bromo-1-metil-3-(5-( 1 -metilpirrolidin-2-il)piridin-2-ilamino)piridin-2(1 H)-ona 202a como un solido verde: Ms (eS|+) m/z 365,0 (M+H).
Siguiendo el Ejemplo 121b, se hicieron reaccionar acetato de 4-fluoro-2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2- a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 210d (338 mg, 0,7 mmoles), 202a (181 mg, 0,5 mmoles), disolucion 1M de carbonato de sodio (2 ml, 2 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (29 mg, 0,025 mmoles) y 1,2-dimetoxietano (5 ml). El tratamiento y la cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, cloruro de metileno /metanol 3:1) dieron una mezcla (200 mg) de acetato de 4-fluoro-2-(1- metil-5-(5-( 1 -metilpi rrolidin-2-il)piridin-
2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo y 202 como un residuo amarillo.
El residuo anterior se desprotegio siguiendo el Ejemplo 121, excepto que se uso una mezcla de THF (1 ml), agua (0,5 ml), isopropanol (1 ml) e hidroxido de litio monohidratado (55 mg, 1,2 mmoles). El tratamiento y la cromatografla ultrarrapida en columna (sllice NH, acetato de etilo/hexanos) dieron un rendimiento de 32% (60 mg) de 202 como un solido amarillo: MS (ESI+) m/z 597,4 (M+H).
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Ejemplo 203 5-(3-(6,6-Dimetil-5,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-c]piridin-1(2H)-il)-2-(hidroximetil)fenil)-1- metil-3-(pirimidin-4-ilamino)piridin-2(1H)-ona 203
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 105i (226 mg, 0,506 mmoles), 109c (200 mg, 0,610 mmoles), carbonato de sodio (160 mg, 1,51 mmoles), agua (2 ml) y 1,4-dioxano (8 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadio tetraquis(trifenil-fosfina)paladio(0) (60 mg, 0,052 mmoles). Se adjunto un condensador de reflujo al matraz, y la mezcla de reaccion se calento a 100°C durante 2 h. Despues de este tiempo, la mezcla se diluyo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (100 ml) y agua (75 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (2 x 50 ml), y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se disolvio en una mezcla de THF (3 ml), agua (3 ml) y metanol (3 ml). Se anadio hidroxido de litio monohidratado (61 mg, 1,45 mmoles), y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Despues de este tiempo, la mezcla se diluyo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (100 ml) y agua (50 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (2 x 75 ml), y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, 0% hasta 10% de metanol/cloruro de metileno) seguido de trituracion con metanol (10 ml) para producir 203 con un rendimiento de 37% (57 mg) como un solido amorfo blanco: p.f. «MPdata»; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 9,18 (s, 1H), 8,74 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,65 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,43 (t, 1H, J = 13,0 Hz), 7,32 (m, 2H), 7,24 (d, 1H, J = 13,0 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 13,0 Hz), 4,83 (m, 1H), 4,38 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 3,60 (s, 3H), 2,90 (s, 2H), 2,74 (s, 2H), 1,28 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 526,2 (M+H).
Ejemplo 204 5-(5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(6,6-dimetil-3,4,6,7-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-c]piridin- 1(2H)-il)-1-metil-3-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)piridin-2(1H) 204
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml equipado con un condensador de reflujo, un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 197e (170 mg, 0,450 mmoles), 182c (300 mg, 0,513 mmoles), carbonato de sodio (143 mg, 1,35 mmoles), agua (2 ml) y 1,4-dioxano (8 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (52 mg, 0,045 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 2 h. Despues de ese tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se diluyo con cloruro de metileno (100 ml) y agua (30 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3 x 30 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida para producir un residuo marron.
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico se purgo con nitrogeno y se cargo con el residuo bruto anterior, THF (10 ml) y una disolucion 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (4,50 mmoles, 4,5 ml). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Despues de este tiempo, la mezcla se diluyo con cloruro de metileno (100 ml) y se lavo con agua (30 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3 x 30 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna (sllice, 0% hasta 10% de metanol/cloruro de metileno) para producir un rendimiento de 53% (154 mg) de 204 como un solido blancuzco: p.f. «MPdata»; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 8,54 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,35 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,34 (m, 3H), 7,21 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 9,3, 3,0 Hz), 4,85 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,03 (m, 5H), 2,87 (m, 1H), 2,75 (s, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,43 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,23 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 643,3 (M+H).
Ejemplo 205 2-(5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-ilamino)-6-oxo-
1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 205
Ejemplo 205a 5-Bromo-1-metil-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 205a
HCI
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Se suspendio 2-(5-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-carboxilato de ferc-butilo 158c (3,2 g, 7,4 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml), y se anadio cloruro de hidrogeno saturado en
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Ejemplo 205b 5-Bromo-1-metil-3-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 205b
Una mezcla de 205a (2,75 g, 7,5 mmoles), formaldehldo (37 por ciento en agua, 30 ml, 375 mmoles), NaBH(OAc)3 (4,75 g, 22,5 mmoles) y acido acetico (25 ml, 150 mmoles) en metanol (125 ml) se agito durante 4 horas a temperatura ambiente. Despues, la mezcla se llevo a una condicion basica con disolucion saturada de NaOH y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con acetato de etilo/metanol 4:1 para dar 205b (2,0 g, 77%). LC/MS: m/z 349 (M+H)+.
Ejemplo 205c Acetato de 4-fluoro-2-(1-metil-5-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 205c
Un vial de reaccion de microondas de 15 ml con un agitador magnetico se cargo con 205b (0,35 g, 1 mmol), acetato de 4-fluoro-2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)bencilo 210d (0,48 g, 1 mmol), fosfato de potasio (0,54 g, 2 mmoles), acetato de sodio (0,17 g, 2 mmoles), acetonitrilo (10 ml), agua (1 ml), y dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) diclorometano (0,08 g, 0,1 mmoles). La mezcla se calento a 110°C durante 2 horas en una atmosfera de argon. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con DMC/metanol 40:1 para dar 205c (0,22 g, 36%). LC/MS: m/z 625 (M+H)+.
Un matraz de fondo redondo de 25 ml con un agitador magnetico se cargo con compuesto acetato de 4-fluoro-2-(1- metil-5-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-nafti ridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 205c (0,2 g, 0,32 mmoles), LiOH (2 g, 48 mmoles), THF (5 ml), isopropanol (5 ml) y agua (2 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico mediante HPLC prep. para dar 205 (100 mg, 53%). LC/MS: m/z 583 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 8,79 (d, J = 2, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,44 (d, J = 2, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,08 (d, J = 9, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,34 (m, 2H), 4,17 (m, 3H), 3,89 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,62 (m, 4H), 2,51 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,70 (m, 4H).
Ejemplo 206 2-(2-(Hidroximetil)-3-(1-metil-5-(1-(2-(metilamino)etil)-1H-pirazol-3-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 206
Ejemplo 206a 2-(2-(3-Nitro-1H-pirazol-1-il)etil)isoindolin-1,3-diona 206a
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Una disolucion de 4-nitro-1H-pirazol (10 g, 88,5 mmoles) en DMF anhidra (250 ml) se trato con dispersion al 60% de NaH en aceite mineral (4,6 g, 115 mmoles) mientras se agita bajo nitrogeno. Tras efervescencia, la reaccion se agito durante 30 minutos adicionales. Durante este tiempo, la reaccion se trato con 2-(2-bromoetil)isoindolin-1,3-diona (182) (25 g, 97,3 mmoles), y la agitacion se continuo bajo nitrogeno durante 3 horas. Despues se anadio lentamente agua (50 ml), y la mezcla se filtro para dar 206a como un solido blanco (20 g, 80%), que se uso directamente sin purificacion adicional. LCMS: (M+H)+ 287.
Ejemplo 206b 2-(3-Nitro-1H-pirazol-1-il)etanamina 206b
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A una disolucion de 206a (2,0 g, 7,0 mmoles) en etanol (30 ml) se le anadio hidrato de hidrazina (1 ml, 21 mmoles), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporo, y el residuo se purifico mediante gel de sllice eluyendo con cloruro de metileno/metanol 10:1 para dar 206b como un solido blanco (0,8 g, 80%). MS: (M+H)+ 157.
Ejemplo 206c 2-(3-Nitro-1H-pirazol-1-il)etilcarbamato de ferc-butilo 206c
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Boc
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206c
A una disolucion de 206b (18 g, 115 mmoles) en cloruro de metileno (400 ml) se le anadio (Boc)2O (50 g, 230 mmoles) y trietilamina (35 g, 346 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. Despues se evaporo y se purifico mediante columna de gel de sllice eluyendo con eter de petroleo/acetato de etilo 1:1 para dar 206c como un solido blanco (24 g, 80%). MS: (M+H)+ 257.
Ejemplo 206d Metil(2-(3-nitro-1H-pirazol-1-il)etil)carbamato de ferc-butilo 206d
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A una disolucion de 206c (5 g, 19,5 mmoles) en THF (40 ml) se le anadio NaH (938 mg, 23,4 mmoles). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio yodometano (1,7 ml, 25,4 mmoles), y la mezcla se agito durante 15 horas adicionales. Despues se evaporo y se purifico mediante columna de gel de sllice eluyendo con eter de petroleo/acetato de etilo 2:1 para dar 206d como un solido blanco (4,5 g, 85%). MS: (M+H)+ 271.
Ejemplo 206e 2-(3-Amino-1H-pirazol-1-il)etil(metil)carbamato de ferc-butilo 206e
Boc
\
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206e
A una disolucion de 206d (4,5 g, 1,7 mmoles) en etanol (40 ml) se le anadio Fe (4,7 g, 8,5 mmoles) y NH4O (900 mg, 17 mmoles). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. Despues se evaporo y se purifico mediante columna de gel de sllice eluyendo con eter de petroleo/acetato de etilo 2:1 para dar 206e como un solido marron (3,2 g, 80%). MS: (M+H)+ 241.
Ejemplo 206f 2-(3-(5-Bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-1H-pirazol-1-il)etil(metil)carbamato de ferc-butilo 206f
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Una mezcla de 206e (2 g, 8,3 mmoles), 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (2,2 g, 8,3 mmoles), XantPhos (482 mg, 0,83 mmoles), Pd2(dba)3 (762 mg, 0,83 mmoles) y Cs2CO3 (6,8 g, 21 mmoles) en dioxano (80 ml) se calento a 100°C durante 15 h bajo nitrogeno. Despues se filtro, se evaporo a vacfo, y se purifico mediante columna de gel de sllice eluyendo con eter de petroleo/acetato de etilo 1:2 para dar 206f como un solido amarillo (2,7 g, 77%). MS: (M+H)+ 426.
Ejemplo 206g Acetato de 2-(5-(1-(2-(ferc-butoxicarbonil(metil)amino)etil)-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6-oxo-
1,6-dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 206g
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Una mezcla de 206f (800 mg, 1,9 mmoles), acetato de 2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo (114a) (873 mg, 1,9 mmoles), CH3COONa (309 mg, 3,8 mmoles), PdCl2(dppf) (153 mg, 0,19 mmoles) y K3PO4 (1 g, 3,8 mmoles) suspendido en CH3CN (30 ml) y H2O (2 ml) se calento a 110°C durante 15 h en una atmosfera de argon. Despues se evaporo, y el residuo se purifico mediante Combi-flash de fase inversa eluyendo con 0,3% de NH4HCO3 en agua/CH3CN 1:4 para dar 206g como un solido marron (800 mg, 63%). MS: (M+H)+ 684.
Ejemplo 206h 2-(3-(5-(2-(Hidroximetil)-3-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)fenil)-1-metil-
2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-1H-pirazol-1-il)etil(metil)carbamato de ferc-butilo 206h
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A una disolucion de 206g (750 mg, 1,1 mmoles) en propan-2-ol (15 ml), tetrahidrofurano (15 ml), y agua (5 ml) se le anadio LiOH (2,6 g, 110 mmoles). La mezcla se agito a 30°C durante 2 h. Despues se evaporo, y el residuo se purifico mediante Combi-flash de fase inversa eluyendo con 0,3% de NH4HCO3 en agua/CH3CN 1:3 para dar 206h como un solido marron (500 mg, 71%). MS: (M+H)+ 642.
Una disolucion de 206h (500 mg, 0,78 mmoles) en HCl/acetato de etilo (5 ml) se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Despues se evaporo, y el residuo se purifico mediante HPLC prep. para producir 206 como un solido marron (134 mg, 35%). MS: (M+H)+ 542. RMN 1H (500 MHz, MeOD) 8 1,79 (s, 2 H), 1,89 (s, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,542,56 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2,63-2,67 (m, 2 H), 2,97-2,99 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 4,00-4,03 (m, 1 H), 4,14-4,23 (m, 5 H), 4,50-4,60 (m, 2 H), 6,06-6,07 (d, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 7,23-7,24 (d, 1 H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,49-7,52 (m, 2 H), 8,01-8,02 (d, 1H).
Ejemplo 207 2-(3-(5-(5-(3-Hidroxi-3-metilazetidin-1-il)piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2- (hidroximetil)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 207
Ejemplo 207a 3-Metil-1-(6-nitropiridin-3-il)azetidin-3-ol 207a
HO
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Una mezcla de 5-bromo-2-nitropiridina (3,28 g, 16,3 mmoles), XantPhos (1,13 g, 1,96 mmoles), Pd2dba3 (1,19 g, 1,30 mmoles), hidrocloruro de 3-metilazetidin-3-ol (2 g, 16,3 mmoles) y Cs2CO3 (15,9 g. 48,9 mmoles) en 1,4- dioxano (70 ml) se calento a reflujo durante 2 h. Tras terminar la reaccion, la mezcla se separo por filtracion, y se lavo con MeOH (100 ml). El filtrado se evaporo a vacfo, y el residuo se purifico sobre Combi-flash de fase inversa para dar 207a (2,5 g, 71%). MS: [M+H]+ 210.
Ejemplo 207b 1-(6-Aminopiridin-3-il)-3-metilazetidin-3-ol 207b
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Una botella de hidrogenacion Parr de 100 ml se purgo con nitrogeno y se cargo con 207a (2,3 g, 11 mmoles), paladio al 10% sobre carbono (50% humedo, 1,0 g) y metanol (100 ml). La botella se vacio, se cargo con gas hidrogeno hasta una presion de 25 psi y se agito durante 2 h en un aparato de hidrogenacion Parr. Despues se vacio el hidrogeno, y se cargo nitrogeno a la botella. El catalizador se elimino mediante filtracion a traves de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentro a presion reducida para producir 207b (1,85 g, 92%). MS: [M+H]+ 180.
Ejemplo 207c 5-Bromo-3-(5-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)piridin-2-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 207c
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Una mezcla de 207b (1,84 g, 10,3 mmoles), XantPhos (714 mg, 1,24 mmoles), Pd2dba3 (755 mg, 0,82 mmoles),
3,5-dibromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (3,27 g, 12,3 mmoles) y Cs2CO3 (10 g. 30,9 mmoles) en 1,4-dioxano (50 ml) se calento a reflujo durante 2 h. Tras terminar la reaccion, la mezcla se separo por filtracion y se lavo con MeOH (100 ml). El filtrado se evaporo a vacio, y el residuo se purifico sobre Combi-flash de fase inversa para dar 207c (2,11 g, 54%). MS: [M+H]+ 365.
Ejemplo 207d Acetato de 2-(5-(5-(3-Hidroxi-3-metilazetidin-1-il)piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 207d
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Una mezcla de 207c (364 mg, 1,0 mmoles), acetato de 2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 114a (510 mg, 1,1 mmoles), PdCl2(dppf) (110 mg, 0,15 mmoles), K3PO4 (100 mg), y NaOAc (50 mg) en MeCN (20 ml) y agua (4 ml) se calento a reflujo durante 2 h. El disolvente se evaporo a vacio, y el residuo se purifico sobre Combi-flash de fase inversa para dar 207d (267 mg, 43%). MS: [M+H]+ 623.
Una mezcla de 207d (350 mg, 0,56 mmoles) y LiOH hidratado (236 mg, 5,6 mmoles) en iPrOH (20 ml) y agua (4 ml) se agito a 30°C durante 2 h. La mezcla se evaporo a vacio, y el residuo se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Los extractos combinados se concentraron a presion reducida. Y el residuo se purifico sobre HPLC prep. para dar 207 (130 mg, 40%). MS: [M+H]+ 581. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 8,48 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,5, 1H), 6,89-6,87 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,84-4,83 (m, 1H), 4,33 (d, J = 4,5, 2H), 4,18-4,06 (m, 3 H), 3,90-3,86 (m, 1H), 3,70 (d, J = 7,5, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,53-3,52 (m, 2H), 2,64-2,54 (m, 2H), 2,47-2,45 (m, 2H), 1,82-1,75 (m, 2H), 1,73-1,65 (m, 2H), 1,43 (s, 3H).
Ejemplo 208 2-(3-(5-(6-Etil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-5- fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 208
Ejemplo 208a Acetato de 2-(5-(6-etil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)-4-fluoro-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 208a
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Siguiendo el Ejemplo 136e, el acetato de 5-bromo-3-(6-etil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-ilamino)-1-metilpiridin- 2(1 H)-ona y 4-fluoro-2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)bencilo 210d se convirtio en 208a con un rendimiento de 42%. LCMS: (M+H)+ 639.
Siguiendo el Ejemplo 136, 208a se convirtio en 208 con un rendimiento de 40%. LCMS: (M+H)+ 597. RMN 1H (500
MHz, DMSO) 8 8,80 (d, J = 2, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,45 (d, J = 2, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 10, 1H), 7,07 (d, J = 9,
1H), 6,53 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,14 (m, 3H), 3,90 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,59 (m, 2H),
2,47 (m, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,08 (t, J = 7,5, 3H).
Ejemplo 209 5-[2-(Hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il]fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02’']trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 209
Ejemplo 209a Acetato de {2-[1-metil-5-({5-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-6-oxopiridin-3-il]-6- {6-oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02’7]trideca-l(9)’2(7)-dien-5-il}fenil}metilo 209a
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Siguiendo el Ejemplo 148c, se hicieron reaccionar 481 mg de 111a y 420 mg de 5-bromo-1-metil-3-(5-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 188e para dar 209a como un solido amarillo (347 mg, 50%). MS: [M+H]+ 695.
Siguiendo el Ejemplo 148, se convirtieron 230 mg de 209a en 209 como un solido blanco (108 mg, 50%). MS: [M+H]+ 653. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 8,56 (d, J = 2,5, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,86 (d, J = 3,0, 1H), 7,45 (d, J = 7,5, 1H), 7,36-7,30 (m, 4H), 7,23 (d, J = 9,0, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,55 (t, J = 6,5, 2H), 4,45 (t, J = 6,0, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,02(m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,06 (t, J = 4,5, 4H), 2,92-2,80 (m, 2H), 2,78 (s, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,38 (s, 4H), 1,80 (s, 4H).
Ejemplo 210 2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-
1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-3’4’6’7’8’9-hexahidropirazino[1’2-a]indol-1(2H)-ona 210
Ejemplo 210a 5-Bromo-1-metil-3-[5-(4-ferc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-piridin-2-ilamina 210a
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Etapa 1: 4-(6-Nitropiridin-3-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo
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A una disolucion de 5-bromo-2-nitropiridina (30 g, 148 mmoles) en DMSO (1 l) se le anadieron K2CO3 (40 g, 296 mmoles) y piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (28 g, 148 mmoles). La mezcla se agito a 65°C toda la noche. Tras enfriar, se vertiO en agua (2 l). El sOlido precipitado se recogiO y se secO a vaclo. Despues se purificO mediante columna ultrarrapida eluyendo con PE:EA (20:1) y despues con DCM para dar 17 g de 4-(6-nitropiridin-3-il)piperazin- 1-carboxilato de ferc-butilo como un sOlido amarillo (37% de rendimiento). MS: [M+H]+ 309.
Etapa 2: 4-(6-Aminopiridin-3-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo
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Una botella de 500 ml se purgO con nitrOgeno y se cargO con 4-(6-nitropiridin-3-il)piperazin-1-carboxilato de ferc- butilo (3,1 g, 10 mmoles), paladio al 10% sobre carbono (50% humedo, 1 g) y etanol (100 ml). La botella se vaciO, se cargO con gas hidrOgeno, y se agitO durante 16 h a temperatura ambiente. Despues se vaciO el hidrOgeno, y se cargO nitrOgeno en la botella. El catalizador se eliminO mediante filtraciOn a traves de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentrO a presiOn reducida para producir 4-(6-aminopiridin-3-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (2,7 g, 97%). MS: [M+H]+ 279.
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Etapa 3: Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se cargO con 1,4-dioxano (50 ml), 4-(6-aminopiridin-3-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo, preparado segun el documento US 7456168, (1,3 g, 4,7 mmoles), 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (1,24 g, 4,7 mmoles) y carbonato de cesio (3,8 g, 12 mmoles). Tras burbujear nitrOgeno a traves de la disoluciOn resultante durante 30 min., se anadieron Xantphos (272 mg, 0,47 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (430 mg, 0,47 mmoles), y la mezcla de reacciOn se calentO a reflujo durante 3 h. Despues de este tiempo, la reacciOn se enfriO hasta la temperatura ambiente, se repartiO entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml) y se filtrO. La capa acuosa se separO y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas organicas se combinaron y se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se eliminO mediante filtraciOn, y el filtrado se concentrO a presiOn reducida. El residuo se purificO sobre columna ultrarrapida eluyendo con DCM:MeOH (50:1) para producir 210a (1,3 g, 59%). MS: [M+H]+ 464.
Ejemplo 210b 5-Bromo-1-metil-3-[5-(piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-1H-piridin-2-ona 210b
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El compuesto 210a (3,6 g, 7,8 mmoles) se suspendiO en HCl 4,0 M/dioxano (10 ml). La mezcla de reacciOn se agitO durante 5 h a temperatura ambiente y se concentrO a presiOn reducida. El producto deseado se basificO con NaOH
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acuoso 1,0 M y se extrajo con cloruro de metileno. Las capas organicas combinadas se lavaron con H2O y se concentraron a presion reducida para dar 2,46 g de 210b con un 87% de rendimiento. MS: [M+H]+ 364.
Ejemplo 210c 5-Bromo-1-metil-3-[5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-1H-piridin-2-ona 210c
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Una mezcla de 210b (2,75 g, 7,5 mmoles), oxetan-3-ona (1,6 g, 22,7 mmoles), NaBH3CN (4,75 g, 22,5 mmoles) y cloruro de cinc (3 g, 22,7 mmoles) en metanol (125 ml) se agito durante 5 horas a 50 grados. La mezcla se anadio a agua y se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Las capas organicas se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con cloruro de metileno:metanol = 25:1 para dar 210c (1,92 g, 61%). MS: [M+H]+ 420. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 8,58 (d, J = 2,5, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,94 (d, J = 3, 1H), 7,54 (d, J = 2,5, 1H), 7,39 (dd, J = 3, 1H), 7,25 (d, J = 4, 1H), 4,56 (t, J = 6,5, 2H), 4,46 (t, J = 6,5, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,43 (m, 1 H), 3,01 (m, 4H), 2,40 (m, 4H).
Ejemplo 210d Acetato de 2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-4-fluoro-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 210d
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 ml equipado con un agitador magnetico se cargo con 197d (3,8 g, 8,65 mmoles), bis(pinacolato)diboro (11 g, 43,25 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (0,4 g, 0,5 mmoles), KOAc (2,5 g, 26 mmoles), y 1,4-dioxano (150 ml). El sistema se vacio y despues se volvio a llenar con N2. Se adjunto un condensador de reflujo al matraz, y la mezcla de reaccion se calento a 100°C durante 15 h. Despues se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna eluyendo con eter de petroleo/acetato de etilo 5:1 para producir 210d con un rendimiento de 77% (3,2 g) como un solido amarillo. MS: [M+H]+ 483.
Ejemplo 210e Acetato de 5-fluoro-2-(1-metil-5-(5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 210e
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Un tubo cerrado hermeticamente se cargo con la mezcla de 210d (337 mg, 0,7 mmoles), 210c (294 mg, 0,7 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (33 mg, 0,04 mmoles), K3PO4.3H2O(372 mg, 1,4 mmoles), y NaOAc (115 mg, 1,4 mmoles) en 20 ml de CH3cN. El sistema se vacio y se volvio a llenar con N2. La mezcla de reaccion se calento a 110°C durante 2 h. Despues se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna eluyendo con DCM/MeOH 30:1 para producir 210e con un rendimiento de 54% (263 mg) como un solido amarillo. MS: [M+H]+ 696.
A temperatura ambiente, a la disolucion de 210e (250 mg, 0,36 moles) en THF/iso-propanol/agua (6 ml/6 ml/2 ml) se le anadio LiOH (87 mg, 3,6 mmoles), mientras se agita. Esta mezcla se agito durante 0,5 h. Despues, se anadieron 20 ml de agua, y se extrajo con acetato de etilo (30 ml X 3). La capa organica combinada se seco con Na2SO4 y se concentro para obtener un solido amarillo que se purifico adicionalmente mediante HPLC prep. para producir 210 como un solido blanco (134 mg, 57% de rendimiento). LCMS: [M+H]+ 654. RMN 1H (500 MHz, MEOD) 8 8,53 (d, J = 2,5, 1H), 7,93 (d, J = 3, 1H), 7,42 (dd, J = 3, 1H), 7,34 (d, J = 2,5, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,03 (d, J = 4,5, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,73 (t, J = 2, 2H), 4,64 (t, J = 1,5, 2H), 4,51 (m, 2 H), 4,21 (s, 3H), 4,03 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,17 (t, J = 4,5, 4H), 2,65 (m, 2H), 2,55 (m, 6H), 1,90 (m, 2H), 1,79 (m, 2H).
Ejemplo 211 5-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-6-oxo-
1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02’']trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 211
Ejemplo 211a Acetato de {4-fluoro-2-[1-metil-5-({5-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-6-oxo-1’6- dihidropiridin-3-il]-6-{6-oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.027]-trideca-1(9),2(7)-dien-5-il}fenil}metilo 211a
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Siguiendo el Ejemplo 148h, se hicieron reaccionar 400 mg de acetato de (4-fluoro-2-{6-oxo-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.027]trideca-1(9),2(7)-dien-5-il}-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metilo 212b y 336 mg de 5-bromo-1-metil-3-(5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 210c para dar 211a como un solido amarillo (319 mg, 56%). LCMS: (M+H)+ 713.
Siguiendo el Ejemplo 148, se convirtieron 270 mg de 211a en 211 como un solido blanco (120 mg, 48%). LCMS: [M+H]+ 671. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 8,56 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,87 (s,1H), 7,38-7,16 (m, 5H), 4,8 (s,1H), 4,56 (t, J = 6,5 2H), 4,46 (t, J = 6,5, 2H), 4,33 (s, 1H), 4,05 (m,1H), 3,87 (m, 1H), 3,58(s, 3 H), 3,43 (t, J = 6, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,88-2,78 (m, 4H), 2,38 (t, J = 5, 1H), 1,79(m, 4H).
Ejemplo 212 5-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil]8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02’7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 212
Ejemplo 212a Acetato de 2-bromo-4-fluoro-6-(1-oxo-3,4’5’6’7’8-hexahidrobenzotieno[2’3-c]piridin-2(1H)- il)bencilo 212a
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Una disolucion de 104e (3 g, 14,5 mmoles), acetato de 2,6-dibromo-4-fluorobencilo 197c (14 g, 43,5 mmoles), Xantphos (839 mg, 1,45 mmoles), Pd2(dba)3 (1,33 g, 1,45 mmoles) y Cs2CO3 (9,4 g, 29 mmoles) en dioxano (200 ml) se calento a 100°C durante 15 h bajo nitrogeno. Tras filtrar, el filtrado se evaporo a vacio y se purifico mediante columna ultrarrapida eluyendo con acetato de etilo/eter de petroleo (1:1) para dar 212a (5 g, rendimiento de 77%) como un solido amarillo. LCMS: (M+H)+ 452. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 7,71 (dd, J = 2,5, 1H), 7,51 (dd, J = 3, 1H), 5,04 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,55 (m, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,78 (m, 4H).
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Ejemplo 212b Acetato de 2-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-4-fluoro-6-(1-oxo-3,4,5,6,7,8- hexahidrobenzotieno[2,3-c]piridin-2(1 H)-il)bencilo 212b
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A una disolucion de 212a (3 g, 6,65 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bis(1,3,2-dioxa-borolano) (10 g, 40 mmoles) en dioxano (160 ml) se le anadio PdCh(dppf) (543 mg, 0,66 mmoles) y CH3COOK (3,9 g, 40 mmoles). La mezcla se agito a 100° durante 15 h en una atmosfera de argon. La mezcla se filtro y se evaporo a vacfo y se purifico mediante columna ultrarrapida eluyendo con acetato de etilo/eter de petroleo (1:2) para dar 212b (2,5 g, rendimiento de 76%) como un solido amarillo. LCMS: (M+H)+ 500.
Ejemplo 212c Acetato de [4-fluoro-2-(1-metil-5-{[5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)-6-{6-oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]-trideca-1(9),2(7)-dien-5-il}fenil]metilo 212c
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Un tubo cerrado hermeticamente de 25 ml se cargo con 212b (990 mg, 2 mmoles), 5-bromo-1-metil-3-(5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 198e (500 mg, 1,3 mmoles), CH3COONa (220 mg, 2,6 mmoles), K3PO4 (700 mg, 2,6 mmoles), y pdCh(dppf) (110 mg, 0,13 mmoles) suspendido en CH3CN (25 ml) y agua (1 ml). La mezcla se calento a 110°C durante 2 horas. Se evaporo, y el residuo se purifico mediante columna de gel de sllice eluyendo con cloruro de metileno/metanol 20:1 para dar 212c como un solido marron (500 mg, 56%). LCMS: [M+H]+ 670.
A una disolucion de 212c (500 mg, 0,75 mmoles) en propan-2-ol (8 ml), tetrahidrofurano (8 ml), y agua (1,5 ml) se le anadio LiOH (964 mg, 40 mmoles). La mezcla se agito a 30°C durante 2 h. Despues, se anadieron 20 ml de H2O, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 X 30 ml). La capa organica combinada se seco con Na2SO4 y se concentro para dar un solido amarillo, que se purifico adicionalmente mediante HPLC prep. para dar 212 como un solido blanco (200 mg, 48%). LCMS: [M+H]+ 629. RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 8 8,56 (d, J = 2, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,85 (d, J = 2,5, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,19 (m, 2H), 4,86 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,02 (m, 4H), 2,96 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 2,43 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 1,79 (m, 4H).
Ejemplo 213 2-(5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(1-metilazetidin-3-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-
dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 213
Ejemplo 213a Acetato de 4-fluoro-2-(1-metil-5-(5-(1-metilazetidin-3-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-
dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 213a
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Siguiendo el Ejemplo 148b, se hicieron reaccionar 482 mg de acetato de 4-fluoro-2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 210d y 350 mg 5-bromo-1-
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metil-3-(5-(1-metilazetidin-3-il)piridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 172a, para dar 213a como un solido amarillo (324 mg, 52%). MS: [M+H]+ 625.
Siguiendo los procedimientos como se describen para 148 y partiendo con 220 mg de 213a, el compuesto 213 se obtuvo como un solido blanco (82 mg, 40%). MS: [M+H]+ 583. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 8,64 (d, J = 2,0, 1H), 8,13 (d, J = 2,5, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,50 (d, J = 2,5, 1H), 7,16 (dd, J = 9,0, 1H), 6,96 (dd, J = 8,5, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,5, 1H), 4,55 (d, J = 11,5, 1H), 4,40(s, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,72 (m,5H), 3,60 (m, 1H), 3,14 (t, J = 7,0, 2H), 2,59 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 1,90-1,79 (m,5H).
Ejemplo 214 2-(5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(4-metil-6-(4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenilamino)-5-oxo-4,5- dihidropirazin-2-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 214
Ejemplo 214a 5-Bromo-1-metil-3-(4-(piperidin-4-il)fenilamino)pirazin-2(1H)-ona 214a
El compuesto 214a se sintetizo usando el mismo procedimiento como para 121c, excepto que se uso 4-(4-(6-bromo-
4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirazin-2-ilamino)fenil)-piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (121a) (0,53 g, 1,08 mmoles), acido trifluoroacetico (0,9 ml, 10,8 mmoles) y cloruro de metileno (20 ml). El tratamiento y la concentracion produjo un rendimiento cuantitativo de 214a (390 mg) como un aceite amarillo, que se uso sin purificacion en la etapa siguiente.
Ejemplo 214b 5-Bromo-1-metil-3-(4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenilamino)-pirazin-2(1H)-ona 214b
Un tubo cerrado hermeticamente de 100 ml con un agitador magnetico se purgo con nitrogeno y se cargo con 214a (390 mg, 1,08 mmoles), oxetan-3-ona (800 mg, 11 mmoles) y metanol (10 ml). Se anadieron una suspension de cianoborohidruro de sodio (208 mg, 3,3 mmoles) y cloruro de cinc (225 mg, 1,65 mmoles) en metanol (10 ml), y la reaccion se calento a 48°C durante 12 horas. Despues de este tiempo, la mezcla de reaccion se concentro, y el residuo se repartio entre acetato de etilo (50 ml) y carbonato de potasio al 10% (10 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna (sllice, cloruro de metileno/dietil etilo/metanol 60:35:5) para producir un rendimiento de 60% (270 mg) de 5-bromo-1-metil-3-(4-(1- (oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenilamino)pirazin-2(1H)-ona (214b) como un solido amarillo: MS (ESI+) m/z 421,2 (M+H).
Ejemplo 214c Acetato de 4-fluoro-2-(4-metil-6-(4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenilamino)-5-oxo-4,5- dihidropirazin-2-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 214c
Siguiendo el Ejemplo 121b, se calentaron a 130°C durante 15 minutos en el reactor de microondas acetato de 4- fluoro-2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 210d (217 mg, 0,45 mmoles), 214b (158 mg, 0,375 mmoles), disolucion 1M de carbonato de sodio (1,5 ml, 1,5 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (22 mg, 0,019 mmoles) y 1,2-dimetoxietano (3,5 ml). El tratamiento y la cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, cloruro de metileno/eter dietllico/metanol 60:35:5) dieron un rendimiento de 62% (160 mg) de 214c como un aceite marron: MS (ESI+) m/z 696,1 (M+H).
Compuesto 214 se sintetizo usando el mismo procedimiento como para 121, excepto que se uso una mezcla de THF (1 ml), agua (0,5 ml) e isopropanol (1 ml), 214c (160 mg, 0,23 mmoles) e hidroxido de litio monohidratado (80 mg, 2 mmoles). El tratamiento y la cromatografla ultrarrapida en columna (sllice NH, acetato de etilo /hexanos) dieron un rendimiento de 34% (52 mg) de 214 como un solido amarillo: MS (ESI+) m/z 653,6 (M+H).
Ejemplo 215 10-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(4-metil-6-{[4-(1-metilazetidin-3-il)fenil]amino}-5-oxo-4,5-
dihidropirazin-2-il)fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona 215
Ejemplo 215a 10-[5-Fluoro-2-(acetoximetil)-3-(4-metil-6-{[4-(1-metilazetidin-3-il)fenil]amino}-5-oxo-4,5-
dihidropirazin-2-il)fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona 215a
Un tubo cerrado hermeticamente de 44 ml equipado con un agitador magnetico se cargo con 298c (160 mg, 0,48 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (180 mg, 0,71 mmoles), acetato de potasio (188 mg, 1,9 mmoles) y 1,4-dioxano (5 ml). Despues de que la mezcla se desgasifico durante 30 minutos, se anadio Pd(dppf)Cl2^CH2Cl2 (39 mg, 0,048 mmoles). La mezcla de reaccion resultante se agito a 105°C durante 4 h. Despues, se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro a traves de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentro, y la mezcla bruta se volvio a disolver en 1,2-dimetoxietano (2 ml) y se transfirio a una vasija de reaccion de microondas de 10 ml. A esta disolucion se anadio 10-[2-(acetoxi-metil)-3-bromo-5-fluorofenil]-4,4-dimetil-1,10- diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona 189a (172 mg, 0,38 mmoles), Pd(PPh3)4 (30 mg, 0,024 mmoles), y Na2CO3 2 N (2 ml). Despues, la mezcla de reaccion se desgasifico durante 5 minutos y se coloco en la cavidad de microondas. Despues de que la mezcla de reaccion se agito a 125°C durante 10 min., se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (diclorometano:metanol, 3:1) para dar 20% (49 mg) de 215a.
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Un matraz de fondo redondo, de una sola boca, de 25 ml, equipado con una barra agitadora magnetica se cargo con 215a (49 mg, 0,077 mmoles), LiOH^O (16 mg, 0,38 mmoles), THF (2 ml), isopropanol (2 ml), y agua (2 ml). Despues de que la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h, se repartio entre diclorometano (5 ml) y agua (5 ml), y la fase organica se extrajo con diclorometano (3 X 5 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua (2 X 5 ml) y con salmuera (5 ml), se secaron (Na2SO4), y se concentraron. El producto bruto se volvio a disolver en diclorometano (3 ml). A esta disolucion se anadio hexano (10 ml), y el precipitado resultante se filtro para dar un rendimiento de 74% (34 mg) de 215. MS(ESI+) m/z 597,5 (M+H).
Ejemplo 216 2-(1-Metil-6-oxo-5-(pirimidin-4-ilamino)-1,6-dihidro-piridin-3-il)-6-(6,6-dimetil-3,4,6,7-tetrahidro- 5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-c]piridin-1(2H)-il)bencilfosfato disodico 216
Ejemplo 216a Fosfato de bis(2-cianoetil)2-(1-metil-6-oxo-5-(pirimidin-4-ilamino)-1,6-dihidropiridin-3-il)-6-(6,6- dimetil-3,4,6,7-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno-[2,3-c]piridin-1(2H)-il)bencilo 216a
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 ml equipado con un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 105 (850 mg, 1,61 mmoles), 1H-tetrazol (451 mg, 6,44 mmoles) y cloruro de metileno (20 ml). Se anadio una disolucion de fosforamidito de bis(2-cianoetil)-N,N-diisopropilo (1,31 g, 4,83 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h en una atmosfera de nitrogeno. Despues de este tiempo, la mezcla de reaccion se enfrio hasta 0°C y se anadio gota a gota una disolucion 5,5 M de hidroperoxido de ferc-butilo en decano (2,00 ml, 11,0 mmoles), y la mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 3 h en una atmosfera de nitrogeno. Despues de este tiempo, la mezcla se concentro a presion reducida hasta un volumen de 5 ml, y la suspension resultante se cargo en una columna de gel de sllice y se eluyo con cloruro de metileno/metanol 90:10 para producir 216a con un rendimiento de 39% (450 mg) como un semisolido blanco: RMN 1H (500 MHz, CDCla) d 8,77 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,55 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 6,0, 1,5 Hz, 1H), 5,21-5,14 (m, 2H), 4,15
4,04 (m, 5H), 3,86-3,83 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,21-3,18 (m, 1H), 2,90-2,82 (m, 1H), 2,79 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 2,632,48 (m, 6H), 1,28 (s, 3H), 1,27 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 714,2 (M+H).
Ejemplo 216b 2-(1-Metil-6-oxo-5-(pirimidin-4-ilamino)-1,6-dihidro-piridin-3-il)-6-(6,6-dimetil-3,4,6,7-tetrahidro- 5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-c]piridin-1(2H)-il)bencilfosfato de di-amonio 216b
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 ml equipado con un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 216a (450 mg, 0,631 mmoles) y acetonitrilo (8 ml), y la mezcla se enfrio hasta 0°C. Se anadio trietilamina (4 ml) seguido de bis trimetil-silil trifluoroacetamida (4 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 40 h. Despues de este tiempo, la mezcla se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, 40:20:40 cloroformo/ metanol/amonlaco) para producir un rendimiento de 216b con un rendimiento de 52% (210 mg) como un solido amorfo amarillo: p.f. 260-262°C d; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 9,12 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,43 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,32-7,27 (m, 3H), 7,15 (br s, 2H), 4,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,873,83 (m, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,36-3,17 (br s, 8H), 2,77-2,63 (m, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,21 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 608,2 (M+H para C29H30N5O6PS).
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 200 ml equipado con un agitador magnetico se cargo con 216b (210 mg, 0,327 mmoles), metanol (10 ml) y agua (5 ml). Se anadio una disolucion 0,1 M de hidroxido de sodio en agua (6,50 ml, 0,65 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante 30 min. Despues de este tiempo, la mezcla se concentro a presion reducida y se seco a vaclo a 45°C durante 14 h para producir 216 con un rendimiento de 92% (197 mg) como un solido amorfo amarillo: p.f. 256-258°C desc.; RMN 1H (500 MHz, DMSO-
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d6/D2O (15:1)) d 8,65 (s, 1H), 8,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,47 (t, J =
7,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,23-4,21 (m, 1H), 3,83-3,78 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,48-3,41 (m, 1H), 2,78-2,73 (m, 3H), 2,592,49 (m, 2H), 1,23 (s, 3H), 1,22 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 608,2 (M+H para C29H30N5O6PS).
Ejemplo 217 5-(5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(6,6-Dimetil-3,4,6,7-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-c]piridin- 1(2H-il)-3-(5-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 217
Ejemplo 217a 1-(6-Nitropiridin-3-il)piperazina 217a
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Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se cargo con 2-nitro-5-bromopiridina (5,00 g, 24,6 mmoles), piperazina (5,66 g, 65,7 mmoles) y acetonitrilo (70 ml). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 20 h. Despues de este tiempo, la mezcla de reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con acetato de etilo (200 ml) y se lavo con bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml). La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo resultante se trituro con hexano/acetato de etilo (1:1, 30 ml) para producir 217a con un rendimiento de 41% (2,10 g) como un solido amarillo: p.f. 113-115°C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 8,23 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,44 (dd, 1H, J = 9,0, 3,5 Hz), 3,41 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 2,82 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 1,90 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 209,1 (M+H).
Ejemplo 217b 1-(2-Fluoroetil)-4-(6-nitropiridin-3-il)piperazina 217b
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 ml equipado con un agitador magnetico, un condensador de reflujo, y una entrada de nitrogeno se cargo con 217a (598 mg, 2,87 mmoles), 1-bromo-2-fluoroetano (1,09 g, 8,61 mmoles), carbonato de potasio (1,19 g, 8,61 mmoles), THF (10 ml) y DMF (10 ml). La mezcla de reaccion se calento a 85°C durante 14 h en una atmosfera de nitrogeno. Despues de este tiempo, la mezcla se diluyo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (100 ml) y agua (75 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (50 ml), y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, cloruro de metileno/metanol 95:5) para producir 217b con un rendimiento de 63% (460 mg) como un semisolido amarillo: RMN 1H (500 MHz, CDCla) d 8,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 4,67 (t, J =
5,0 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,49 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,81 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 2,75 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 2,73 (t, J = 5,5 Hz, 4H); MS (ESI+) m/z 255,1 (M+H).
Ejemplo 217c 5-(4-(2-Fluoroetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina 217c
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217c
Una botella de reactor Parr de 250 ml se purgo con nitrogeno y se cargo con paladio al 10% sobre carbono (50% humedo, 75 mg de peso seco) y una disolucion de 217b (455 mg, 1,79 mmoles) en etanol (20 ml). La botella se adjunto a un hidrogenador Parr, se vacio, se cargo con gas hidrogeno hasta una presion de 50 psi y se agito durante 3 h. Despues de este tiempo, el hidrogeno se vacio, y se cargo nitrogeno en la botella. Se anadio Celite 521 (3,50 g), y la mezcla se filtro a traves de una almohadilla de Celite 521. La torta del filtro se lavo con etanol (2 x 50 ml), y los filtrados combinados se concentraron hasta sequedad a presion reducida para producir un rendimiento cuantitativo de 217c (425 mg) como un semisolido amarillo: RMN 1H (500 MHz, CDCla) d 7,75 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,35-4,15 (br s, 2H), 3,08 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,79 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 2,74 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 2,71 (t, J = 5,0 Hz, 4H); MS (ESI+) m/z 225,1 (M+H).
Ejemplo 217d 5-Bromo-3-(5-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 217d
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 217c (402 mg, 1,79 mmoles), 3,5-dibromo-1-metil-piridin-2(1H)-ona (478 mg, 1,79 mmoles), carbonato de cesio (1,75 g, 5,37 mmoles) y 1,4-dioxano (15 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadieron Xantphos (93 mg, 0,161 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (82 mg, 0,090 mmoles). Se adjunto un condensador de reflujo al matraz, y la mezcla de reaccion se calento a 100°C durante 3 h. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se diluyo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (100 ml) y agua (75 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (2 x 50 ml), y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, cloruro de metileno/metanol 95:5) para producir 217d con un rendimiento de 62% (459 mg) como un solido amorfo amarillo: p.f. 141-143°C; RMN 1H (500 MHz, CDCla) d 8,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,24 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,16 (t, J =
5.0 Hz, 4H), 2,80 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 2,75 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 2,73 (t, J = 5,5 Hz, 4H); MS (ESI+) m/z 410,1 (M+H).
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 217d (177 mg, 0,431 mmoles), 182c (315 mg, 0,539 mmoles), carbonato de sodio (100 mg, 0,862 mmoles), agua (2 ml) y 1,4-dioxano (10 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (100 mg, 0,086 mmoles). Se adjunto un condensador de reflujo al matraz, y la mezcla de reaccion se calento a 90°C durante 1 h. Despues de este tiempo, la mezcla se diluyo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (100 ml) y agua (75 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (2 x 50 ml), y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se disolvio en una mezcla de THF. Se anadio una disolucion
1.0 M de fluoruro de tetra-butilamonio en THF (1,10 ml, 1,10 mmoles), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 h. Despues de este tiempo, la mezcla se diluyo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (75 ml) y agua (50 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (2 x 50 ml), y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, cloruro de metileno/metanol 95:5) para producir 217 con un rendimiento de 25% (73 mg) como un solido amorfo amarillo: p.f. «MPdata»; RMN 1H (500 MHz, DMSO-dg) d 8,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,86 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,37-7,31 (m, 3H), 7,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,17 (dd, J =
9,5, 3,0 Hz, 1H), 4,85 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,35-4,30 (m, 2H), 4,084,02 (m, 1H), 3,87-3,82 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,05-2,99 (m, 5H), 2,91-2,87 (m, 1H), 2,75 (s, 2H), 2,68 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 2,62 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 2,57-2,53 (m, 4H), 2,52 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 1,23 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 675,3 (M+H).
Ejemplo 218 5-(3-{5-[(6-etil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)amino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il}-5- fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02’7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 218
Ejemplo 218a Acetato de (2-{5-[(6-etil-5,6’7’8-tetrahidro-1’6-naftiridin-2-il)amino]-1-metil-6-oxo-1’6- dihidropiridin-3-il}-4-fluoro-6-{6-oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02’7]trideca-1(9),2(7)-dien-5-il}fenil)metilo 218a
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Un tubo cerrado hermeticamente de 25 ml se cargo con acetato de (2-{6-oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]-trideca- 1(9),2(7)-dien-5-il}-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-metilo (212b) (893 mg, 1,8 mmoles), 5-bromo-3- (6-etil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (500 mg, 1,4 mmoles), CHaCoONa (226 mg, 2,75 mmoles), K3PO4 (733 mg, 2,75 mmoles), PdCh(dppf) (112 mg, 0,14 mmoles) suspendido en CH3CN (25 ml) y H2O (1 ml). La mezcla se agito a 110°C durante 2 horas. Tras la reaccion, el disolvente se evaporo, y el residuo se
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A una disolucion de 218a (350 mg, 0,53 mmoles) en propan-2-ol (10 ml), tetrahidrofurano (10 ml), y agua (2 ml) se le anadio LiOH (1,28 g, 53 mmoles). La mezcla se agito a 30°C durante 2 h. Tras la reaccion, la mezcla se evaporo, y el residuo se purifico mediante HPLC prep. para producir 218 como un solido amarillo (124 mg, 38%). MS: (M+H)+ 614. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 1,06-1,09 (t, J = 7,5Hz, 3 H), 1,80 (s, 4 H), 2,55-2,58 (m, 2 H), 2,67-2,68 (d, 2 H), 2,74-2,79 (d, 4 H), 2,85-2,98 (m, 2 H), 3,43 (s, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,87-3,89 (m, 1 H), 4,05-4,07 (m, 1 H), 4,37-4,38 (d, 2 H), 4,87-4,89 (t, J = 4,5Hz, 1 H), 7,07-7,09 (d, 1 H), 7,19-7,21 (m, 1 H), 7,29-7,34 (m, 2 H), 7,45-7,46 (d, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,79-8,80 (d, 1 H).
Ejemplo 219 5-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[6-(oxetan-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2- il]amino}-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02’7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 219
Ejemplo 219a 5-Bromo-1-metil-3-(6-(oxetan-3-il)-5’6’7’8-tetrahidro-1’6-naftiridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 219a
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Una mezcla de hidrocloruro de 5-bromo-1-metil-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 205a (800 mg, 2,16 mmoles), oxetan-3-ona (778 mg, 10,8 mmoles), NaBH3CN (681 mg, 10,8 mmoles), y cloruro de cinc (1,47 g, 10,8 mmoles) en metanol (30 ml) se agito durante 4 horas a 50°C. La mezcla se anadio a H2O (30 ml) y se extrajo con DCM (50 ml x 3). Las capas organicas se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con acetato de etilo/metanol 10:1 para dar 219a como un solido amarillo (750 mg, 89%). MS: [M+H]+ 391.
Ejemplo 219b Acetato de [4-fluoro-2-(1-metil-5-{[6-(oxetan-3-il)-5,6,7’8-tetrahidro-1’6-naftiridin-2-il]amino}-6- oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-6-{6-oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02’7]trideca-1(9)’2(7)-dien-5-il}fenil]metilo 219b
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Un tubo cerrado hermeticamente de 25 ml se cargo con acetato de (2-{6-oxo-8-tia-5-azatriciclo-[7.4.0.02,7]trideca- 1(9),2(7)-dien-5-il}-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metilo 212b (512 mg, 1,0 mmoles), 219a (400 mg, 1,0 mmoles), CH3COONa (168 mg, 2,0 mmoles), K3PO4 (546 mg, 2,0 mmoles), y PdCh(dppf) (84 mg, 0,1 mmoles) suspendido en CH3CN (25 ml) y H2O (1 ml). La mezcla se agito en a 110°C durante 2 horas. Tras la reaccion, la mezcla se evaporo, y el residuo se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol 10:1 para dar 219b como un solido marron (450 mg, 64%). MS: (M+H)+ 684.
A una disolucion de 219b (400 mg, 0,58 mmoles) en propan-2-ol (12 ml), tetrahidrofurano (12 ml), y agua (2 ml) se le anadio LiOH (1,4 g, 58 mmoles). La mezcla se agito a 30°C durante 2 h. Tras la reaccion, la mezcla se evaporo, y el residuo se purifico mediante HPLC prep. para producir 219 como un solido amarillo (213 mg, 57%). MS: (M+H)+ 642. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 1,80 (s, 4 H), 2,55-2,58 (m, 3 H), 2,77-2,79 (d, 4 H), 2,85-2,89 (m, 1 H), 2,96-2,98 (m, 1 H), 3,36 (s, 2 H), 3,60-3,61 (d, 4 H), 3,87-3,89 (m, 1 H), 4,05-4,07 (m, 1 H), 4,37-4,38 (d, 2 H), 4,50-4,52 (t, J = 5Hz, 2 H), 4,59-4,62 (t, J = 6,5Hz, 2 H), 4,87-4,90 (t, J = 4Hz, 2 H), 7,08-7,10 (d, 1 H), 7,19-7,21 (m, 1 H), 7,29-7,34 (m, 2 H), 7,45-7,46 (d, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,79-8,80 (d, 1 H).
Ejemplo 220 5-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-6-oxo-5-({5-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-
1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02’7]trideca-1(9)’2(7)-dien-6-ona 220
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Una mezcla de 5-bromo-1-metil-3-(5-(piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 188d (1,2 g, 3,3 mmoles), y acetona (1,0 g, 16,5 mmoles) en metanol/acido acetico (30 ml/3 ml) se agito durante 5 minutos a temperatura ambiente, seguido de la adicion de NaBH(OAc)3 (3,5 g, 16,5 mmoles). La mezcla se agito a 50°C durante 2 h. Se enfrio hasta la temperatura ambiente y se anadio H2O (50 ml). La mezcla se extrajo con DCM (50 ml) tres veces. Las capas organicas se concentraron a presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con DCM/metanol 25:1 para dar 220a (2,97 g, 81%). MS: [M+H]+ 406. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 8,58 (d, J = 3,0, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,92 (d, J = 3,0, 1H), 7,44 (d, J = 2,5, 1H), 7,37 (d, J = 2,5, 1H), 7,25 (d, J = 8, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,06 (t, J = 4,5, 4H), 2,69 (s, 1H), 2,57-2,50 (m, 4H), 1,00 (d, J = 7, 6H).
Ejemplo 220b Acetato de {4-fluoro-2-[1-metil-6-oxo-5-({5-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-1,6- dihidropiridin-3-il]-6-{6-oxo-8-tia-5-azatriciclo-[7.4.0.02’7]trideca-1(9),2(7)-dien-5-il}fenil}metilo 220b
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Siguiendo los procedimientos como se describen para 148b y partiendo con 400 mg de acetato de (4-fluoro-2-{6- oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.027]trideca-1(9),2(7)-dien-5-il}-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metilo 212b y 340 mg 5-bromo-3-(5-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 220a, se obtuvo el compuesto 220b como un solido amarillo (446 mg, 82%). MS: [M+H]+ 699.
Siguiendo los procedimientos como se describen para 148 y partiendo con 200 mg de 220b, se obtuvo el compuesto 220 como un solido blanco (70 mg, 37%). MS: [M+H]+ 657. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 8,56 (d, J = 2,5, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,85 (d, J = 2,5,1H), 7,34 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 4,68 (s, 1H), 4,32(s, 2H), 4,06 (s, 1H), 3,85 (s,1H), 3,58 (s, 3H), 3,02(s, 4H), 2,78 (m, 4H), 2,55 (m, 7H), 1,80 (d, J = 3,5, 4H), 1,00 (d, J = 7, 6H).
Ejemplo 221 5-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-{4-metil-6-[(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino]-5-oxo-
4,5-dihidropirazin-2-il}fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 221
Ejemplo 221a 5-Bromo-1-metil-3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)pirazin-2(1H)-ona 221a
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A una disolucion de 6-(6-bromo-4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirazin-2-ilamino)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo 120a (3,6 g, 8,3 mmoles) en dioxano (10 ml) se le anadio disolucion saturada de cloruro de hidrogeno
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en dioxano (20 ml) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito durante 20 minutos y se concentro a presion reducida para dar 221a, que se uso sin purificacion adicional en la etapa siguiente. LC/MS: m/z 336 (M+H)+.
Ejemplo 221b 5-Bromo-1-metil-3-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)pirazin-2(1H)-ona 221b
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Una mezcla de 221a (2,75 g, 7,5 mmoles), formaldehldo (37% en H2O, 30 ml, 375 mmoles), NaBH(OAc)3 (4,75 g,
22,5 mmoles), y AcOH (25 ml, 150 mmoles) en metanol (125 ml) se agito durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla despues se llevo a una condicion basica con disolucion saturada de NaOH y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con acetato de etilo/metanol 4:1 para dar 221b. (0,9 g, 34,4%) LC/MS: m/z 350 (M+H)+.
Ejemplo 221c Acetato de (4-fluoro-2-{4-metil-6-[(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino]-5-oxo-4,5- dihidropirazin-2-il}-6-{6-oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]-trideca-1(9), 2(7)-dien-5-il}fenil)metilo 221c
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Un vial de microondas de 15 ml con un agitador magnetico se cargo con 5-bromo-1-metil-3-(2-metil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)pirazin-2(1H)-ona (0,42 g, 1,2 mmoles), 212b (0,6 g, 1,2 mmoles), fosfato de potasio (0,64 g, 2,4 mmoles), acetato de sodio (0,2 g, 2,4 mmoles), acetonitrilo (10 ml), agua (1 ml), y dicloruro de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) diclorometano (0,1 g, 0,12 mmoles). La mezcla de reaccion se calento a 110°C durante 2 horas en una atmosfera de argon. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con DMC/metanol 40:1 para dar 221c (0,667 g, 86,6%). LC/MS: m/z 642 (M+H)+.
Un matraz de fondo redondo de 25 ml con un agitador magnetico se cargo con 221c (0,647 g, 1,0 mmoles), LiOH (2,1 g, 50 mmoles), THF (10 ml), isopropanol (10 ml) y agua (5 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante HPLC prep. para dar 221. LC/MS: m/z 600 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 9,13 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,5, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,39 (d, J = 10, 1H), 7,30 (d, J = 6,5" 1H), 6,97 (d, J = 8,5, 1H), 4,86 (m, 1H), 44,51 (m, 3H), 4,41 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,55 (m, 6H), 2,77 (m, 3H), 2,55 (m, 3H), 2,31 (m, 3H), 1,80 (m, 4H).
Ejemplo 222 5-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(4-metil-6-{[2-(oxetan-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]amino}-
5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 222
Ejemplo 222a 5-Bromo-1-metil-3-(2-(oxetan-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)pirazin-2(1H)-ona 222a
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Una mezcla de 5-bromo-1-metil-3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)pirazin-2(1H)-ona 221a (2,75 g, 7,5 mmoles), oxetan-3-ona (2,5 g, 37,5 mmoles), NaBHaCN (4,75 g, 22,5 mmoles) y cloruro de cinc (5 g, 37,5 mmoles) en metanol (125 ml) se agito durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtro, y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con DCM/metanol 20:1 hasta 222a (0,76 g, 25,9%). LC/MS: m/z 392 (M+H)+.
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Ejemplo 222b Acetato de [4-fluoro-2-(4-metil-6-{[2-(oxetan-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]amino}-5-oxo-
4,5-dihidropirazin-2-il)-6-{6-oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02’7]trideca-1(9),2(7)-dien-5-il}fenil]metilo 222b
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Un matraz de fondo redondo de 250 ml con un agitador magnetico se cargo con 222a (0,31 g, 0,8 mmoles), acetato de (4-fluoro-2-{6-oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.027]-trideca-1(9),2(7)-dien-5-il}-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenil)-metilo 212b (0,4 g, 0,8 mmoles), fosfato de potasio (0,43 g, 1,6 mmoles), acetato de sodio (0,13 g, 1,6 mmoles), acetonitrilo (30 ml), agua (2 ml), y dicloruro de 1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno-paladio(II) diclorometano (0,07 g, 0,08 mmoles). La mezcla de reaccion se puso a reflujo durante toda la noche en una atmosfera de argon. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol 40:1 para dar 222b (0,491 g, 89,3%). LC/MS: m/z 684(M+H)+.
Un matraz de fondo redondo de 25 ml con un agitador magnetico se cargo con 222b (0,471 g, 0,69 mmoles), LiOH (1,45 g, 34,5 mmoles), THF (10 ml), isopropanol (10 ml) y agua (5 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante HPLC prep. para dar 222 como un solido blanco (20 mg, 11%). LC/MS: m/z 642 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 9,14 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,5, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,39 (d, J = 10, 1H), 7,30 (d, J = 6,5" 1H), 6,97 (d, J =
8,5, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,84 (m, 2H), 4,51 (m, 3H), 4,41 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,55 (m, 5H), 2,88 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,53 (m, 4H), 1,80 (m, 4H), 1,23 (m, 2H).
Ejemplo 223 5-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-metil-5-r(6-metil-5’6’7’8-tetrahidro-1’6-naftiridin-2-il)amino]-6- oxo-1,6-dihidropiridin-3-il}fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02’7]trideca-1(9)’2(7)-dien-6-ona 223
Ejemplo 223a Acetato de (4-fluoro-2-{1-metil-5-[(6-metil-5’6’7’8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)amino]-6-oxo-1’6- dihidropiridin-3-il}-6-{6-oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02’7]trideca-1(9),2(7)-dien-5-il}fenil)metilo 223a
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Siguiendo los procedimientos como se describen para 136e, y partiendo con 5-bromo-1-metil-3-(6-metil-5,6,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridin-2-ilamino)piridin-2(1 H)-ona 205b y acetato de (4-fluoro-2-{6-oxo-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.027]trideca-1(9),2(7)-dien-5-il}-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metilo 212b, el compuesto 223a se obtuvo con un 50% de rendimiento.
Siguiendo los procedimientos como se describen para el compuesto 136f, y partiendo con 223a, el compuesto 223 se obtuvo con un 33% de rendimiento. LCMS: (M+H)+ 600. RMN 1H (500 MHz, MEOD) 8 8,87 (d, J = 2, 1H), 7,40 (d, J = 2,5, 1H), 7,35 (d, J = 8, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,95 (m, 3H), 2,84 (m, 4H), 2,59 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,90 (m, 4H).
Ejemplo 224 10-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-metil-5-[(5-{[metil(propan-2-il)amino]metil}piridin-2-il)amino]-6- oxo-1’6-dihidropiridin-3-il}fenil]-4’4-dimetil-1’10-diazatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona 224
Ejemplo 224a 10-[5-Fluoro-2-(acetoximetil)-3-{1-metil-5-[(5-{[metil(propan-2-il)amino]metil}piridin-2-il)amino]-
6-oxo-1’6-dihidropiridin-3-il}fenil]-4’4-dimetil-1’10-diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6)’7-dien-9-ona 224a
Siguiendo el Ejemplo 186f, se hicieron reaccionar 186e (365 mg, 0,64 mmoles) y 189 (230 mg, 0,51 mmoles) para dar 224a (80 mg, 20% de rendimiento).
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Siguiendo el Ejemplo 186, se hicieron reaccionar 224a (80 mg, 0,12 mmoles), LiOH 1N (0,61 ml), THF (2 ml) e isopropanol (2 ml) y se trituraron con EtOAc para dar 224 (57 mg, 76% de rendimiento). mS (ESI+) m/z 613,6 (M + H).
Ejemplo 225 2-(2-(Hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-
3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[3,4-b]indolizin-1(2H)-ona 225
Usando el mismo procedimiento general como se describe para 118, la reaccion de 112a (200 mg, 0,706 mmoles) y 118f (330 mg, 0,710 mmoles) produjo un rendimiento de 17% (60 mg) de 225 como un solido amarillo verdoso: p.f. «MPdata»; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,69 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,41 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,25 (d, 3H, J = 8,5 Hz), 6,00 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,69 (br s, 1H), 4,31 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,01 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,90 (m, 2H), 1,74 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 499,2 (M+H).
Ejemplo 226 2-(2-(Hidroximetil)-3-(1-metil-6-oxo-5-(5,6,7,8-tetrahidro-2,6-naftiridin-3-ilamino)-1,6-
dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[3,4-b]indolizin-1(2H)-ona 226
Ejemplo 226a 7-(5-Bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1H-carboxilato de ferc-butilo 226a
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Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml equipado con un agitador magnetico, una entrada de nitrogeno y un condensador de reflujo se cargo con 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (536 mg, 2,01 mmoles), 7-amino-3,4- dihidro-2,6-naftiridin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (500 mg, 2,01 mmoles), carbonato de cesio (1,44 g, 4,40 mmoles) y 1,4-dioxano (30 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la mezcla resultante durante 20 minutos, se anadieron Xantphos (98,4 mg, 0,170 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (91,6 mg, 0,100 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a 100°C durante 6 h. Despues de este tiempo, la reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida para producir un rendimiento de 96% (840 mg) de 226a como un solido amarillo: p.f. 126- 128°C; RMN 1H (500 MHz, CDCla) d 8,60 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,10 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,55 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,64 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,59 (s, 3H), 2,77 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 1,49 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 435,0 (M+H).
Ejemplo 226b 5-Bromo-1-metil-3-(5,6,7,8-tetrahidro-2,6-naftiridin-3-ilamino)piridin-2(1H)-ona 226b
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 50 ml equipado con un agitador magnetico se purgo con nitrogeno y se cargo con 226a (840 mg, 1,94 mmoles) y cloruro de metileno (12 ml). Se anadio acido trifluoroacetico (6 ml). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Despues de este tiempo, la mezcla de reaccion se evaporo a presion reducida. El residuo 226b se uso directamente en la etapa siguiente.
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se cargo con 1/2 de la cantidad de 226b bruto preparado anteriormente (se suponen 0,898 mmoles), 118f (416 mg, 0,898 mmoles), carbonato de sodio (381 mg, 3,59 mmoles), agua (4 ml) y 1,4-dioxano (20 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 20 min., se anadio tetraquis(trifenilfosfina)- paladio(0) (104 mg, 0,090 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a 100°C durante 4 h. Despues de este
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tiempo, la mezcla de reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro, y la torta del filtro se lavo con una mezcla 1:10 de metanol y cloruro de metileno (30 ml). El filtrado se concentro a presion reducida para producir un residuo marron. Otro matraz de fondo redondo de una sola boca de 50 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se cargo con residuo obtenido anteriormente, THF (10 ml), etanol (10 ml), agua (10 ml) e hidroxido de litio (86,0 mg, 3,59 mmoles). La mezcla se agito a 50°C durante 2 h. Despues de este tiempo, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida para producir un rendimiento de 7,7% (38 mg) de 226 como un solido blancuzco: p.f. 197-199°C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 8,53 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,23 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,43 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,28 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,72 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 4,32 (d, 2H, J = 5,0 Hz), 3,96 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,00 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,90 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,70 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,76 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 551,2 (M+H).
Ejemplo 227 2-(3-(5-(5-(Azetidin-3-il)piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-
(hidroximetil)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[3,4-b]indolizin-1(2H)-ona 227
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 155n (312 mg, 0,931 mmoles), 118f (472 mg, 1,12 mmoles), carbonato de sodio (296 mg, 2,79 mmoles), DMF (2 ml), agua (2 ml) y 1,4-dioxano (10 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadio tetraquis-(trifenilfosfina)paladio(0) (215 mg, 0,186 mmoles). Se adjunto un condensador de reflujo al matraz, y la mezcla de reaccion se calento a 100°C durante 14 h. Despues de este tiempo, la mezcla se diluyo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (100 ml) y agua (75 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (2 x 50 ml), y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se disolvio en una mezcla de THF (5 ml), agua (5 ml) y metanol (5 ml). Se anadio hidroxido de litio monohidratado (195 mg, 4,66 mmoles), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 h. Despues de este tiempo, la mezcla se diluyo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (100 ml) y agua (50 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (2 X 75 ml), y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, cloruro de metileno/metanol 90:10) para producir 227 con un rendimiento de 7% (36 mg) como un solido amorfo blancuzco: p.f. «MPdata»; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 8,66 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,29 (m, 3H), 6,01 (s, 1H), 4,72 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,99-3,88 (m, 3H), 3,84-3,75 (m, 2H), 3,59 (m, 3H), 3,51 (m, 5H), 3,02-2,91 (m, 2H), 2,72 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 1,92 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 1,77-1,73 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 551,2 (M+H).
Ejemplo 228 2-(2-(Hidroximetil)-3-(4-metil-5-oxo-6-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilamino)-4,5-dihidropirazin-
2- il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[3,4-b]indolizin-1(2H)-ona 228
Usando el mismo procedimiento general como se describe para la preparacion de 226, la reaccion de 153a (400 mg, 1,19 mmoles) con 118f (718 mg, 1,55 mmoles) seguido de hidrolisis dio un rendimiento de 12% (88 mg) de 228 como un solido blanco: p.f. «MPdata»; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 9,03 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H, J =
7,5, 2,0 Hz), 7,52 (dd, 1H, J = 7,5, 2,0 Hz), 7,43 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 7,5, 1,0 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,00 (s, 1H), 4,71 (dd, 1H, J = 7,0, 3,5 Hz), 4,46 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,00 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,90 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,70 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,62 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,45 (m,1H), 1,92 (m, 2H), 1,76 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 551,2 (M+H).
Ejemplo 229 2-(2-(Hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(1-metilpirrolidin-2-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-
3- il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[3,4-b]indolizin-1(2H)-ona 229
Ejemplo 229a 5-Bromo-1-metil-3-(5-(1-metilpirrolidin-2-il)piridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 229a
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Usando el mismo procedimiento general como se describe para la preparacion de 226b, la reaccion de 3,5-dibromo- 1-metilpiridin-2(1H)-ona (1,51 g, 5,65 mmoles) con 5-( 1-metilpirrolidin-2-M)-2-aminopiridina (1,00 g, 5,65 mmoles) dio un rendimiento de 81% (1,65 g) de 229a como un solido amarillo: p.f. «MPdata»; RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) d 8,73 (s, 1H), 8,68 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 8,9, 2,1 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,30 (d,
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1H, J = 8,9 Hz), 3,52 (s, 3H), 3,13 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 2,99 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 2,19 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,71 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 363,3 (M+H).
Usando el mismo procedimiento general como se describe para la preparacion de 226, la reaccion de 229a (500 mg, 1,38 mmoles) con 118f (705 mg, 1,52 mmoles) seguido de una hidrolisis dio un rendimiento de 27% (215 mg) de 229 como un solido blanco: p.f. «MPdata»; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 8,67 (dd, 1H, J = 2,0 Hz), 8,52 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H, J = 8,5, 2,5 Hz), 7,44 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,29-7,24 (m, 3H), 6,00 (s, 1H), 4,72 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 4,32 (d, 2H, J = 5,0 Hz), 3,99 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,11 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 3,00 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,71 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,17 (q, 1H, J = 9,0 Hz), 2,06 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,92 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 1,83-1,72 (m, 4H), 1,59 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 579,2 (M+H).
Ejemplo 230 10-[3-(5-{[5-(Azetidin-1-ilmetil)-1-metil-1H-pirazol-3-il1amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-
5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona 230
Ejemplo 230a Acetato de 2-(4’4’5’5-tetrametil-[1,3’2]dioxaborolan-2-il)-4-fluoro-6-(9-oxo-4’4-dimetil- 1’10diazatriciclo[6.4.0.02’6]-dodeca-2(6)’7-dien-10-il)bencilo 230a
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Siguiendo el Ejemplo 211d, se calentaron a 100°C durante 5 h acetato de 2-bromo-4-fluoro-6-(9-oxo-4,4-dimetil- 1,10-diazatriciclo[6.4.0.026]-dodeca-2(6),7-dien-10-il)bencilo 189a (450 mg, 1,0 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil- 2,2'-bi(l,3,2-dioxaborolano) (635 mg, 2,5 mmoles), acetato de potasio (393 mg, 4,0 mmoles), complejo de bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II) con CH2Cl2(PdCl2dppf:CH2Cl2 (1:1), 66 mg, 0,08 mmoles) y 1,4-dioxano (20 ml). La mezcla de reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro a traves de una almohadilla de Celite 521. La torta del filtro se lavo con acetato de etilo (2 x 25 ml), y los filtrados combinados se concentraron hasta sequedad a presion reducida para producir el compuesto 230a (rendimiento cuantitativo) como un aceite negro, que se uso directamente durante la etapa siguiente. MS (ESI+) m/z 497,3 (M+H).
Ejemplo 230b 10-[3-(5-{[5-(Azetidin-1-ilmetil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il)-5-fluoro-2-(acetoximetil)fenil]-4’4-dimetil-1’10-diazatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-2(6)’7-dien-9-ona 230b
El ejemplo 230b se sintetizo usando el mismo procedimiento como en 121b, excepto que se uso compuesto 230a (223 mg, 0,45 mmoles), 3-(5-(azetidin-1-ilmetil)-1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (200c) (160 mg, 0,45 mmoles), disolucion de 1M carbonato de sodio (1,5 ml, 1,5 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (26 mg, 0,022 mmoles) y 1,2-dimetoxietano (4,5 ml). La mezcla de reaccion se calento a 130°C durante 15 minutos en el reactor de microondas. El tratamiento y la cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, cloruro de metileno/metanol 9:1) dieron un rendimiento de 43% (120 mg) de compuesto 230b como un aceite marron: MS (ESI+) m/z 643,1 (M+H).
Siguiendo el mismo procedimiento como en 121, excepto que se uso una mezcla de THF (1 ml), agua (0,5 ml) e isopropanol (1 ml), se hicieron reaccionar el compuesto 230b (120 mg, 0,2 mmoles) e hidroxido de litio monohidratado (50 mg, 1,2 mmoles). El tratamiento y la cromatografla ultrarrapida en columna (sllice NH, acetato de etilo/hexanos) dieron un rendimiento de 30% (36 mg) de compuesto 230 como un solido verde claro: MS (ESI+) m/z 600,6 (M+H).
Ejemplo 231 2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(4-metil-6-(2-metilisoindolin-5-ilamino)-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2- il)fenil)-3,4’6’7’8’9-hexahidropirazino[1’2-a]indol-1(2H)-ona 231
Ejemplo 231a 5-Nitroisoindolina 231a
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231a
A la suspension de isoindolina (2 g, 16,8 mmoles) en H2SO4 al 98% (10 ml) se le anadio gota a gota la mezcla de acido nltrico concentrado (2 ml) y acido sulfurico al 98% (2 ml) a 0°C. La mezcla se agito a 0°C durante 45 minutos. La disolucion amarilla resultante se vertio entonces en agua con hielo. El precipitado solido blanco se recogio mediante filtracion. El solido se lavo con agua (20 ml x 2) y se seco a vaclo para producir 231a como un solido blanco (700 mg, 51%). MS: [M+H]+ 165.
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La mezcla de 5-nitroisoindolina (600 mg, 3,66 mmoles) y (Boc)2O (1,6 g, 7,31 mmoles) en THF (30 ml) se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Despues la disolucion roja resultante se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna eluyendo con eter de petroleo/acetato de etilo 5:1 para producir 231b como un solido amarillo (750 mg, 80%). MS: [M+H]+ 209.
Ejemplo 231c 5-Aminoisoindolin-2-carboxilato de ferc-butilo 231c
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15 Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico se cargo con 5- nitroisoindolin-2-carboxilato de ferc-butilo (650 mg, 2,5 mmoles) y C2H5OH (50 ml). Esta disolucion se hidrogeno con Pd/C (160 mg) a temperatura ambiente durante 15 h. Despues se filtro, y el filtrado se concentro a presion reducida para producir 231c como un aceite amarillo (585 mg, 99%), que se uso en la etapa siguiente sin purificacion adicional. MS: [M+H]+ 179.
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Ejemplo 231d 5-(6-Bromo-4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirazin-2-ilamino)isoindolin-2-carboxilato de ferc-butilo 231d
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Siguiendo los procedimientos como se describen para 129a, y partiendo con 600 mg de 5-aminoisoindolin-2- carboxilato de ferc-butilo (231c) y 685 mg de 3,5-dibromo-1-metilpirazin-2(1H)-ona, se obtuvo 231d como un solido amarillo (732 mg, 68%). MS: [M+H]+ 421.
30 Ejemplo 231e 5-Bromo-3-(isoindolin-5-ilamino)-1-metilpirazin-2(1H)-ona 231e
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Siguiendo los procedimientos como se describen para 129b, y partiendo con 460 mg de 5-(6-bromo-4-metil-3-oxo- 35 3,4-dihidropirazin-2-ilamino)isoindolin-2-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo 231e como un solido amarillo (352 mg, 99%). MS: [M+H]+ 321.
Ejemplo 231f 5-Bromo-1-metil-3-(2-metilisoindolin-5-ilamino)pirazin-2(1H)-ona 231f
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Siguiendo los procedimientos como se describen para 220a, y partiendo con 336 mg de 5-bromo-3-(isoindolin-5- ilamino)-1-metilpirazin-2(1H)-ona, el compuesto 231f se obtuvo como un solido amarillo (237 mg, 75%). MS: [M+H]+ 337. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 8,31 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,52 (t, J = 7,0, 1H), 7,18 (d, J = 8,0, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,94(s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,60 (s, 3H).
Ejemplo 231g Acetato de 4-fluoro-2-(4-metil-6-(2-metilisoindolin-5-ilamino)-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)-6-(1- oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(lH)-il)bencilo 231g
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Siguiendo los procedimientos como se describen para el compuesto 148h, y partiendo con 400 mg de acetato de 4- fluoro-2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[l,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 210d y 278 mg de 5-bromo-1-metil-3-(2-metilisoindolin-5-ilamino)pirazin-2(1H)-ona 231f, el compuesto 231g se obtuvo como un solido amarillo (258 mg, 51%). MS: [M+H]+ 611.
Siguiendo el Ejemplo 148, 231g se convirtio en 231 como un solido blanco (116 mg, 50%). RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 9,23 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 10,0, 1H), 7,31 (dd, J = 10,0, 1H), 7,13 (d, J = 8,0, 1H), 6,53(s, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,50 (d, J = 8,0, 1H), 4,50 (d, J = 11,5, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,13 (m, 3H), 3,89 (m, 1H), 3,78 (m, 4H), 3,52 (s, 3H), 2,59 (m, 2H), 2,48 (m, 5H), 1,79 (s, 2H), 1,70 (s, 2H).
Ejemplo 232 5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{4-metil-6-[(2-metil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)amino]-5-oxo-4,5- dihidropirazin-2-il}fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 232
Ejemplo 232a Acetato de (4-fluoro-2-{4-metil-6-[(2-metil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)amino]-5-oxo-4,5- dihidropirazin-2-il}-6-{6-oxo-8-tia-5azatriciclo[7.4.0.02,7]-trideca-1(9),2(7)-dien-5-il}fenil)metilo 232a
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Siguiendo los procedimientos como se describen para 148h, y partiendo con 499 mg de acetato de (4-fluoro-2-{6- oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-5-il}-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metilo 212b y 335 mg de 5-bromo-1-metil-3-(2-metilisoindolin-5-ilamino)pirazin-2(1H)-ona, el compuesto 232a se obtuvo como un solido amarillo (320 mg, 51%). MS: [M+H]+ 628.
Siguiendo los procedimientos como se describen para 148 y partiendo con 300 mg de 232a, el compuesto 232 se obtuvo como un solido blanco (117 mg, 42%). RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 9,23 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,0, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,40(m, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,78 (d, J = 6,5, 4H), 3,56 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,97 (s, 1H), 2,87 (s,1H), 2,79 (s, 2H), 2,50 (m, 3H), 1,80 (s, 4H).
Ejemplo 233 5-[3-(5-{[5-(1-Etilazetidin-3-il)piridin-2-il]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-5-fluoro-2- (hidroximetil)fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02’']trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 233
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Ejemplo 233a Acetato de [2-(5-{[5-(1-etilazetidin-3-il)piridin-2-il]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-4- fluoro-6-{6-oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02’7]trideca-1(9),2(7)-dien-5-il}fenil]metilo 233a
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Siguiendo los procedimientos como se describen para 136e y partiendo con 5-bromo-3-(5-(1-etilazetidin-3-il)piridin-2- ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (250a) y acetato de (4-fluoro-2-{6-oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)- dien-5-il}-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metilo 212b, el compuesto 233a se obtuvo con un rendimiento de 67%. LCMS: (M+H)+ 597.
Siguiendo los procedimientos como se describen para 136, y partiendo con 233a, el compuesto 233 se obtuvo con un rendimiento de 58%. LCMS: (M+H)+ 614. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 8,66 (d, J = 2, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,11 (d, J = 2, 1H), 7,65 (dd, J = 9, 1H), 7,41 (d, J = 2, 1H), 7,33 (dd, J = 9,5, 1H), 7,28 (d, J = 8, 1H), 7,18 (dd, J = 9, 1H), 4,86 (t, J = 4, 1H), 4,32 (d, J = 4,5, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,49 (m, 3H), 2,97 (m, 3H), 2,86 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 1,79 (m, 4H), 0,87 (t, J = 7, 3H).
Ejemplo 234 2-(5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-metil-4’5’6’7-tetrahidropirazolo[1’5-a]pirazin-2- ilamino)-6-oxo-1’6-dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4’6’7’8’9-hexahidropirazino[1’2-a]indol-1(2H)-ona 234
Ejemplo 234a Acetato de {4-fluoro-2-[1-metil-5-({5-metil-4H,5H,6H’7H-pirazolo[1’5-a]pirazin-2-il}amino)-6-oxo-
1,6-dihidropiridin-3-il]-6-{1-oxo-1H’2H’3H’4H’-6H’7H’8H’9H-pirazino[1’2-a]indol-2-il}fenil}metilo 234a
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Un tubo cerrado hermeticamente de 25 ml se cargo con acetato de 4-fluoro-2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo (210d) (500 mg, 1,0
mmoles), 5-bromo-1-metil-3-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona (146a) (350 mg, 1,0 mmoles), CHaCOONa (170 mg, 2,0 mmoles), K3PO4 (552 mg, 2,0 mmoles), Pdcl2(dppf) (85 mg, 0,1 mmoles) suspendido en CH3CN (25 ml) y H2O (1 ml). La mezcla se calento a 110°C durante 2 horas. Despues se evaporo, y el residuo se purifico mediante columna de gel de sllice eluyendo con cloruro de metileno/metanol 20:1 para dar 234a como un solido marron (400 mg, 63%). MS: (M+H)+ 614.
A una disolucion de 234a (400 mg, 0,65 mmoles) en propan-2-ol (10 ml), tetrahidrofurano (10 ml) y agua (2 ml) se le anadio LiOH (1,57 g, 65 mmoles). La mezcla se agito a 30°C durante 2 h. Despues se evaporo, y el residuo se purifico mediante HPLC prep. para producir 234 como un solido amarillo (119 mg, 32%). MS: (m+H)+ 572. RMN 1H (500 MHz, MEOD) 8 1,78-1,80 (t, 2 H), 1,89-1,90 (d, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 2,54-2,56 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2,64-2,66 (m, 2 H), 2,94-2,96 (t, 2 H), 3,64 (s, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 4,04-4,06 (m, 3 H), 4,20 (s, 3 H), 4,46-4,51 (m, 2 H), 5,89 (s, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 7,20-7,22 (d, 2 H), 7,26-7,27 (d, 1 H), 7,91 (s, 1 H).
Ejemplo 235 5-(5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(6,6-dimetil-3’4’6’7-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2’3-c]piridin- 1(2H)-il)fenil)-1-metil-3-(2-metilisoindolin-5-ilamino)pirazin-2(1H)-ona 235
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml equipado con un condensador de reflujo, un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 231e (150 mg, 0,447 mmoles), 131a (340 mg, 0,581 mmoles), carbonato de sodio (142 mg, 1,34 mmoles), agua (2 ml) y 1,4-dioxano (8 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadio tetraquis-(trifenilfosfina)paladio(0) (52 mg, 0,045 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 2 h. Despues de ese tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se diluyo con cloruro de metileno (100 ml) y agua (30 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3 x 30 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre
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sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida para producir un residuo marron. Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico se purgo con nitrogeno y se cargo con el residuo bruto, THF (10 ml) y una disolucion 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (4,50 mmoles, 4,5 ml). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Despues de este tiempo, la mezcla se diluyo con cloruro de metileno (100 ml) y se lavo con agua (30 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3 x 30 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna (sllice, 0% hasta 10% de metanol/cloruro de metileno) para producir un rendimiento de 44% (120 mg) de 235 como un solido blancuzco: p.f. «MPdata»); RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 9,21 (s, 1H),7,89(d, 1H, J = 1,0 Hz), 7,70 (dd, 1H, J = 8,1, 2,0 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,34 (dd, 1H, J = 9,9, 3,0 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 9,1, 2,5 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,82 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,54 (s, 3H), 3,02 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,75 (s, 2H), 2,53 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 2,46 (s, 3H), 1,23 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 600,2 (M+H).
Ejemplo 236 5-(5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(6,6-dimetil-3,4,6,7-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-c]piridin- 1(2H)-il)-3-(5-(3-metilazetidin-1-il)piridin-2-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 236
Ejemplo 236a 5-(3-Metilazetidin-1-il)-2-nitropiridina 236a
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 500 ml equipado con un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con bencenosulfonato de 3-metilazetidinio (4,02 g, 17,5 mmoles), 2-nitro-5-bromopiridina (3,56 g, 17,5 mmoles), carbonato de cesio (28,5 g, 87,7 mmoles) y 1,4-dioxano (50 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadieron Xantphos (862 mg, 1,50 mmoles) y tris(dibenciliden- acetona)dipaladio(0) (800 mg, 0,900 mmoles). Se adjunto un condensador de reflujo al matraz, y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 h. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se diluyo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (100 ml) y agua (75 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (2 x 50 ml), y los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, 0% hasta 80% de acetato de etilo/hexanos) para producir 236a con un rendimiento de 69% (2,35 g) como un solido amorfo amarillo: p.f. 141-143°C; RMN 1H (500 MHz, CDCla) d 8,12 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,66 (dd, 1H, J = 9,0, 2,5 Hz), 4,23 (t, 2H, J = 8,5 Hz), 3,68 (m, 2H), 2,99 (m, 1H), 1,36 (d, 3H, J = 7,0 Hz; MS (ESI+) m/z 194,0 (M+H).
Ejemplo 236b 5-(3-Metilazetidin-1-il)piridin-2-amina 236b
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Una botella de reactor Parr de 250 ml se purgo con nitrogeno y se cargo con paladio al 10% sobre carbono (50% humedo, 800 mg de peso seco) y una disolucion de 236a (2,58 g, 13,4 mmoles) en una mezcla de etanol (25 ml) y acetato de etilo (25 ml). La botella se adjunto a un hidrogenador Parr, se vacio, se cargo con gas hidrogeno hasta una presion de 50 psi, y se agito durante 3 h. Despues de este tiempo, el hidrogeno se vacio, y se cargo nitrogeno en la botella. Se anadio Celite 521 (3,50 g), y la mezcla se filtro a traves de una almohadilla de Celite 521. La torta del filtro se lavo con etanol (2 x 50 ml), y los filtrados combinados se concentraron hasta sequedad a presion reducida para producir un rendimiento cuantitativo de 236b (2,21 g) como un aceite purpura: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 7,19 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,66 (dd, 1H, J = 9,0, 3,0 Hz), 6,36 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,13 (br s, 2H), 3,81 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,21 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,70 (m, 1H), 1,18 (d, 3H, J = 7,0 Hz); MS (ESI+) m/z 164,1 (M+H).
Ejemplo 236c 5-Bromo-1-metil-3-(5-(3-metilazetidin-1-il)piridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 236c
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Usando el mismo procedimiento como se describe para la preparation de 121a, una reaction de 236b (1,04 g, 6,40 mmoles) con 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (1,90 g, 7,12 mmoles) produjo un rendimiento de 44% (980 mg) de 236c como un solido marron: p.f. «MPdata»; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 8,49 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 8,42 (s, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 14,5 Hz), 6,85 (dd, 1H, J = 14,5, 5,0 Hz), 3,91 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,34 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 1,21 (d, 3H, J = 11,5 Hz; MS (ESI+) m/z 350,2 (M+H).
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 236c (140 mg, 0,400 mmoles), 182c (304 mg, 0,520 mmoles), carbonato de sodio (130 mg, 1,23 mmoles), agua (2 ml) y 1,4-dioxano (10 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadio tetraquis(trifenil-fosfina)paladio(0) (50 mg, 0,043 mmoles). Se adjunto un condensador de reflujo al matraz, y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 2 h. Despues de este tiempo, la mezcla se diluyo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (100 ml) y agua (75 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (2 X 50 ml), y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtration. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se disolvio en THF. Se anadio una disolucion 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1,20 ml, 1,20 mmoles), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 14 h. Despues de este tiempo, la mezcla se diluyo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (75 ml) y agua (50 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se eXtrajo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (2 X 50 ml), y los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, 0% hasta 10% cloruro de metileno/metanol) para producir 236 con un rendimiento de 14% (35 mg) como un solido amorfo marron: p.f. «MPdata»; RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) d 8,45 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,22 (s, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 6,83 (dd, 1H, J = 9,0, 3,0 Hz), 4,83 (t, 1H, J = 4,5 Hz), 4,32 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,88 (m, 3H), 3,02 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,54 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 614,3 (M+H).
Ejemplo 237 6-(3-(5-(4-(Oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-5-
fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-2,3-(5,5-dimetil-5,6-dihidro-4H-ciclopenta)-5,6-dihidrotieno[2,3-c]piridin-7(4H)-ona
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Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se cargo con 210c (160 mg, 0,382 mmoles), 182c (300 mg, 0,512 mmoles), carbonato de sodio (162 mg, 1,53 mmoles), agua (6 ml) y 1,4-dioxano (30 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 20 min., se anadio tetraquis(trifenil-fosfina)-paladio(0) (44,0 mg, 0,038 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a 100°C durante 4 h. Despues de este tiempo, la mezcla de reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro, y la torta del filtro se lavo con una mezcla 1:10 de metanol y cloruro de metileno (30 ml). El filtrado se concentro a presion reducida para producir un residuo marron. Otro matraz de fondo redondo de una sola boca de 50 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se cargo con el residuo obtenido anteriormente, fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en THF, 1,54 ml, 1,54 mmoles) y THF (10 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1,5 h. Despues de este tiempo, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida para producir un rendimiento de 24% (86 mg) de 237 como un solido amarillo: p.f. 175-177°C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 8,55 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,36 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,35 (m, 3H), 7,22 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 9,0, 3,0 Hz), 4,85 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 4,55 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 4,45 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,32 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,06 (t, 4H, J = 4,5 Hz), 3,03 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,75 (s, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,38 (t, 4H, J = 4,5 Hz); MS (ESI+) m/z 685,4 (M+H).
Ejemplo 238 10-[3-(5-{[5-(4-Etilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-5-fluoro-2- (hidroximetil)fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona 238
Ejemplo 238a 10-[3-(5-{[5-(4-Etilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-5-fluoro- 2-(acetoximetil)fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona 238a
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A un tubo de microondas equipado con una barra agitadora, se le anadieron 189a (381,9 mg, 0,850 mmoles), 3-(5- (4-etilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1 H)-ona (201a) (560 mg, 1,275 mmoles), Pd(PPh3)4 (49,1 mg, 0,043 mmoles), disolucion acuosa de Na2CO3 (1,0 N, 2,81 ml, 2,81 mmoles), 1,2-dimetoxi-etano (4 ml). La mezcla se hizo reaccionar en un microondas a 130°C durante 10 min. Se anadio cloruro de metileno (200 ml), y la mezcla resultante se lavo con agua (30 ml X 3), con salmuera (30 ml X 1), se seco sobre MgSO4, se filtro, y el disolvente se elimino a vacfo. La cromatografla en columna en gel de sllice (metanol:cloruro de metileno = 5: 95) dio 238a.
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, se le anadieron 238a, THF (5 ml), i-PrOH (5 ml), H2O (5 ml), LiOH H2O (200 mg). La mezcla resultante se agito a RT durante 1 h. El disolvente se elimino a vacfo, y el residuo resultante se anadio a cloruro de metileno (200 ml), la disolucion se lavo con agua (30 ml X 3), con salmuera (30 ml X 1), se seco sobre MgSO4, se filtro, y el disolvente se elimino a vacfo. La cromatografla en columna en gel de sllice (MeOH:cloruro de metileno/10:90) dio 238 53 como un solido rosa, 143 mg. MS (ESI+) m/z 640,6 (M + H).
Ejemplo 239 5-(5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(6,6-dimetil-3,4,6,7-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-c]piridin- 1(2H)-il)-3-(5-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 239
Usando el mismo procedimiento como se describe para 236, una reaccion de 220a (165 mg, 0,410 mmoles) con 182c (312 mg, 0 533 mmoles) produjo un rendimiento de 21% (57 mg) de 239 como un solido blancuzco: p.f. «MPdata»; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 8,54 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,34 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,33 (m, 3H), 7,20 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 9,0, 3,0 Hz), 4,84 (t, 1H, J = 4,0 Hz), 4,32 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,02 (m, 5H), 2,87 (m, 1H), 2,75 (br s, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,55 (m, 6H), 1,22 (s, 6H), 0,98 (d, 6H, J = 3,0 Hz); MS (ESI+) m/z 671,3 (M+H).
Ejemplo 240 5-(3-(6,6-Dimetil-3,4,6,7-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-c]piridin-1(2H)-il)-5-fluoro-2- (hidroximetil)fenil)-1-metil-3-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 240
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se purgo con nitrogeno y se cargo con 182c (300 mg, 0,513 mmoles), 205b (138 mg, 0,394 mmoles), carbonato de sodio (125 mg, 1,18 mmoles), 1,4-dioxano (8 ml) y agua (2 ml). Esta mezcla se desgasifico con nitrogeno durante 30 min. Se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio (46 mg, 0,039 mmoles). Tras calentar a reflujo durante 2 h, la mezcla de reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se repartio entre agua (40 ml) y cloruro de metileno (100 ml). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 50 ml). Los extractos organicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se disolvio en THF (3 ml), y se anadio fluoruro de tetrabutil-amonio trihidratado (372 mg, 1,18 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reaccion se repartio entre agua (20 ml) y cloruro de metileno (20 ml). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 X 20 ml). Los extractos organicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida para producir 240 con un rendimiento de 22% (53 mg) como un solido amarillo: p.f. 142-143°C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 8,77 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,43 (s, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 9,5, 2,5 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 9,5, 2,5 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,86 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,38 (s, 2H), 3,03 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,75 (s, 4H), 2,62 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,23 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 614,3 (M+H).
Ejemplo 241 5-(3-(6,6-Dimetil-3,4,6,7-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-c]piridin-1(2H)-il)-5-fluoro-2- (hidroximetil)fenil)-1-metil-3-(6-etil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 241
Usando el mismo procedimiento general como se describe para la preparacion de 240, la reaccion de 5-bromo-3-(6- etil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-ilamino)-1-metilpiridin-2(1 H)-ona (143 mg, 0,394 mmoles) con 182c (300 mg, 0,513 mmoles) dio un rendimiento de 28% (70 mg) de 241 como un solido amarillo: p.f. 134-135°C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 8,78 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,43 (s, 1H), 7,44(d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 9,5, 2,5 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 9,5, 2,5 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,86 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,04 (m, 1H),
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Ejemplo 242 5-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1- metil-3-{[5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-il]amino}-1,2-dihidropiridin-2-ona 242
Ejemplo 242a Acetato de 4-fluoro-2-(1-metil-5-(5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 242a
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A un tubo de microondas equipado con una barra agitadora, se le anadieron 5-bromo-1-metil-3-(5-(1-metilpiperidin-4- il)piridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona (130c) (240 mg, 0,636 mmoles), acetato de 4-fluoro-2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 210d (336 mg, 0,763 mmoles), Pd(PPh3)4 (37 mg, 0,0318 mmoles), disolucion acuosa de Na2CO3 (1,0 N, 2,1 ml, 2,1 mmoles), 1,2- dimetoxietano (4,2 ml). La mezcla se hizo reaccionar en un microondas a 130°C durante 10 min. Se anadio cloruro de metileno (200 ml), y la mezcla resultante se lavo con agua (3 X 30 ml), con salmuera (30 ml), se seco sobre MgSO4, se filtro, y el disolvente se elimino a vacfo. La cromatografla en columna en gel de sllice (metanol:cloruro de metileno = 5:95) dio 242a.
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, se le anadieron 242a, THF (5 ml), i-PrOH (5 ml), H2O (5 ml), LiOH H2O (300 mg). La mezcla resultante se agito a RT durante 1 h. Todo el disolvente se elimino a vacfo, y el residuo resultante se anadio a cloruro de metileno (200 ml), la disolucion se lavo con agua (30 ml X 3), con salmuera (30 ml X 1), se seco sobre MgSO4, se filtro, y el disolvente se elimino a vacfo. La cromatografla en columna en gel de sllice (MeOH:cloruro de metileno = 10:90) dio 242 como un solido marron, 56 mg. MS (ESI+) m/z 611,5 (M + H).
Ejemplo 243 10-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5-(1-metilpirrolidin-2-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02'6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona 243
Ejemplo 243a 10-[5-Fluoro-2-(acetoximetil)-3-(1-metil-5-{[5-(1-metilpirrolidin-2-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02'6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona 243a
El Ejemplo 243a se sintetizo usando el mismo procedimiento como en 121b, excepto que se uso compuesto 230a (446 mg, 0,9 mmoles), 5-bromo-1-metil-3-(5-(1-metilpirrolidin-2-il)piridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona (229a) (281 mg, 0,8 mmoles), disolucion de 1M carbonato de sodio (2,7 ml, 2,7 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) (47 mg, 0,040 mmoles) y 1,2-dimetoxietano (6,5 ml). La mezcla de reaccion se calento a 130°C durante 15 minutos en el reactor de microondas. El tratamiento y la cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, cloruro de metileno/metanol 9:1) dieron un rendimiento de 67% (350 mg) de 243a como un aceite marron: MS (ESI+) m/z 653,1 (M+H).
Se siguio el Ejemplo 121, excepto que se uso una mezcla de THF (2 ml), agua (1 ml) e isopropanol (2 ml), compuesto 243a (350 mg, 0,54 mmoles) e hidroxido de litio monohidratado (150 mg, 3,5 mmoles). El tratamiento y la cromatografla ultrarrapida en columna (sllice NH, acetato de etilo/hexanos) dieron un rendimiento de 29% (95 mg) de compuesto 243 como un solido amarillo palido: MS (ESI+) m/z 611,5 (M+H).
Ejemplo 244 10-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-[4-metil-6-({4-[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]fenil}amino)-5-oxo-4,5- dihidropirazin-2-il]fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.0'2’6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona 244
Ejemplo 244a 10-[5-Fluoro-2-(acetoximetil)-3-[4-metil-6-({4-[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]fenil}amino)-5-oxo-4,5- dihidropirazin-2-il]fenil]-4,4-dimetil-1’10-diazatriciclo[6.4.0.0'2’6]dodeca-2(6)’7-dien-9-ona 244a
Se siguio el Ejemplo 121b, excepto que se uso compuesto 230a (188 mg, 0,38 mmoles), 5-bromo-1-metil-3-(4-(1- (oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenilamino)pirazin-2(1H)-ona 214b (160 mg, 0,38 mmoles), disolucion 1M de carbonato de sodio (1,5 ml, 1,5 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (22 mg, 0,019 mmoles) y 1,2-dimetoxietano (5 ml). La mezcla de reaccion se calento a 130°C durante 15 minutos en el reactor de microondas. El tratamiento y la cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, cloruro de metileno/eter dietllico/metanol 60:35:5) dieron una mezcla (270 mg) de compuesto 244a y 244 como un aceite amarillo.
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La mezcla procedente de 244a (270 mg) se desprotegio usando el mismo procedimiento como en 121, excepto que se uso una mezcla de THF (2 ml), agua (1 ml) e isopropanol (2 ml) e hidroxido de litio monohidratado (85 mg, 2 mmoles). El tratamiento y la cromatografla ultrarrapida en columna (sllice NH, acetato de etilo/hexanos) dieron un rendimiento de 63% (167 mg) de compuesto 244 como un solido amarillo palido: MS (ESI+) m/z 667,6 (M+H).
Ejemplo 245 10-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-6-oxo-5-({5-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]-piridin-2-
il}amino)-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona 245
Ejemplo 245a 10-[5-Fluoro-2-(acetoximetil)-3-[1-metil-6-oxo-5-({5-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]-piridin-2-
il}amino)-1’6-dihidropiridin-3-il]fenil]-4’4-dimetil-1’10-diazatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona 245a
Un tubo cerrado hermeticamente de 44 ml equipado con un agitador magnetico se cargo con 220a (400 mg, 1,0 mmoles), 7 (508 mg, 2,0 mmoles), acetato de potasio (392 mg, 4,0 mmoles) y 1,4-dioxano (10 ml). Despues de que la mezcla se desgasifico durante 30 minutos, se anadio Pd(dppf)C^CH2Cl2 (82 mg, 0,10 mmoles). La mezcla de reaccion resultante se agito a 105°C durante 6 h. Despues, se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro a traves de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentro, y la mezcla bruta se volvio a disolver en DME (2 ml) y se transfirio a una vasija de reaccion de microondas de 10 ml. A esta disolucion se anadio 10-[2-(acetoximetil)-3- bromo-5-fluorofenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo-[6.4.0.026]dodeca-2(6),7-dien-9-ona (189a) (270 mg, 0,60 mmoles), Pd(PPh3)4 (50 mg, 0,050 mmoles), y Na2CO3 2 N (2 ml). Despues, la mezcla de reaccion se desgasifico durante 5 minutos y se coloco en la cavidad de microondas. Despues de que la mezcla de reaccion se agito a 125°C durante 7 min., se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (diclorometano:metanol, 85:15) para dar 49% (150 mg) de 245a.
Un matraz de fondo redondo, de una sola boca, de 100 ml equipado con una barra agitadora magnetica se cargo con 245a (150 mg, 0,22 mmoles), LiOH^O (100 mg, 2,2 mmoles), THF (2 ml), isopropanol (2 ml), y agua (2 ml). Despues de que la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h, se repartio entre diclorometano (5 ml) y agua (5 ml), y la fase organica se extrajo con diclorometano (5 ml x 3). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua (5 ml x 2) y con salmuera (5 ml x 1), se secaron (Na2SO4), y se concentraron. El producto bruto se volvio a disolver en diclorometano (3 ml). A esta disolucion se anadio hexano (10 ml), y los precipitados resultantes se filtraron para dar un rendimiento de 49% (70 mg) de 245. MS(ESI+) m/z 654,6 (M+H).
Ejemplo 246 10-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5-metil-4H’5H’6H’7H-pirazolo[1’5-a]pirazin-2-il}amino)-
6-oxo-1’6-dihidropiridin-3-il]fenil]-4’4-dimetil-1’10-diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-2(6)’7-dien-9-ona 246
Ejemplo 246a 10-[5-Fluoro-2-(acetoximetil)-3-[1-metil-5-({5-metil-4H,5H,6H’7H-pirazolo[1’5-a]pirazin-2-
il}amino)-6-oxo-1’6-dihidropiridin-3-il]fenil]-4’4-dimetil-1’10-diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-2(6)’7-dien-9-ona
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Un tubo de microondas equipado con un agitador magnetico se cargo con 5-bromo-1-metil-3-(5-metil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 146a (210 mg, 0,6 mmoles), 230a (460 mg, 0,9 mmoles),
1,2-dimetoxietano (8 ml) y carbonato de sodio acuoso 1M (2 ml). Tras burbujear N2 durante 15 min., se anadio Pd(PPh3)4 (36 mg, 0,03 mmoles). La mezcla se calento en un microondas a 135°C durante 15 min. Despues de este tiempo, se anadieron acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (2 X 5 ml). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con un gradiente de cloruro de metileno - cloruro de metileno/eter dietllico/metanol 60:35:5 para producir un rendimiento de 37% (140 mg) de 246a.
Un matraz de fondo redondo de 25 ml con un agitador magnetico se cargo con 246a (140 mg, 0,2 mmoles), hidroxido de litio (200 mg, 4,8 mmoles), THF (3 ml), isopropanol (3 ml) y agua (2 ml). La mezcla se agito a rt durante 1 h. Despues de este tiempo, se anadieron acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna usando la columna Biotage KPNH 12+M eluyendo con un gradiente de hexanos-acetato de etilo para producir un rendimiento de 86% (120 mg) de 246. MS (ESI+) m/z 586,6 (M + H).
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Ejemplo 247 10-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-{4-metil-6-[(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino]-5-oxo-
4,5-dihidropirazin-2-il}fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona 247
Ejemplo 247a Acetato de (2-bromo-6-{4,4-dimetil-9-oxo-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-1(8),2(6)-dien-10- il}-4-fluorofenil)metilo 247a
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(2 g, 9,05 mmoles),
acetato de 2,6-dibromo-4-fluorobencilo (197c) (8,8 g, 27,15 mmoles), XantPhos (524 mg, 0,9 mmoles), Pd2(dba)3 (828 mg, 0,9 mmoles) y Cs2CO3 (5,9 g, 18 mmoles) en dioxano (200 ml) se calento a 100°C durante 15 h bajo nitrogeno. La mezcla de reaccion se filtro, y el filtrado se evaporo a vacfo. El residuo se purifico mediante columna de gel de sllice eluyendo con acetato de etilo/eter de petroleo 1:1 para dar 247a como un solido amarillo (3 g, 71%). MS: (M+H)+ 466.
Ejemplo 247b Acetato de (2-{4,4-Dimetil-9-oxo-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-1(8)’2(6)-dien-10-il}-4- fluoro-6-(tetrametil-1,3’2-dioxaborolan-2-il)fenil)metilo 247b
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A una disolucion de 247a (3 g, 6,45 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (9,8 g, 38,7 mmoles) en dioxano (160 ml) se le anadio PdCh(dppf) (525 mg, 0,65 mmoles) y CH3COOK (3,8 g, 38,7 mmoles). La mezcla se agito a 100°C durante 15 h en una atmosfera de argon. T ras la reaccion, la mezcla se filtro y se evaporo a vacfo, y el residuo se purifico mediante columna de gel de sllice eluyendo con acetato de etilo/eter de petroleo 1:2 para dar 247b como un solido amarillo (2,5 g, 76%). MS: (M+H)+ 514.
Ejemplo 247c Acetato de (2-{4,4-dimetil-9-oxo-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-1(8),2(6)-dien-10-il}-4-
fluoro-6-{4-metil-6-[(2-metil-1’2’3’4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino]-5-oxo-4’5-dihidropirazin-2-il}fenil)metilo
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Un tubo cerrado hermeticamente de 25 ml se cargo con 247b (590 mg, 1,15 mmoles), 5-bromo-1-metil-3-(2-metil- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)pirazin-2(1H)-ona 221b (400 mg, 1,15 mmoles), CHaCOONa (189 mg, 2,3 mmoles), K3PO4 (611 mg, 2,3 mmoles), PdCh(dppf) (94 mg, 0,11 mmoles) suspendido en CH3CN (25 ml) y agua (1 ml). La mezcla se calento a 110°C durante 2 horas. La mezcla se evaporo, y el residuo se purifico mediante columna de gel de sllice eluyendo con cloruro de metileno/metanol 20:1 para dar 247c como un solido marron (400 mg, 53%). MS: (M+H)+ 656.
A una disolucion de 247c (400 mg, 0,61 mmoles) en propan-2-ol (8 ml), tetrahidrofurano (8 ml) y agua (1,5 ml) se le anadio LiOH (1,46 g, 61 mmoles). La mezcla se agito a 30°C durante 2 h. Despues se evaporo, y el residuo se
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purifico mediante HPLC prep. para producir 247 como un solido amarillo (124 mg, 33%). MS: (M+H)+ 614. RMN 1H (500 MHz, MeOD) 8 1,29 (s, 6 H), 2,46 (s, 3 H), 2,59-2,60 (d, 2 H), 2,74-2,76 (t, 2 H), 2,81 (s, 2 H), 2,93-2,98 (m, 3 H), 3,07-3,09 (m, 1 H), 3,59 (s, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 3,95-3,97 (m, 1 H), 4,01-4,12 (m, 1 H), 4,48-4,51 (d, 1 H), 4,584,61 (d, 1 H), 7,03-7,05 (d, 1 H), 7,18-7,21 (m, 1 H), 7,38-7,41 (m, 2 H), 7,52-7,54 (d, 1 H), 7,64 (s, 1 H).
Ejemplo 248 10-(3-{6-[(2-Etil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il}-5- fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona 248
Ejemplo 248a 5-Bromo-3-(2-etil-1’2’3’4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)-1-metilpirazin-2(1H)-ona 248a
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Siguiendo los procedimientos como se describen para 220a, y partiendo con 385 mg de 5-bromo-1-metil-3-(1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)pirazin-2(1H)-ona (221a), se obtuvo 248a como un solido amarillo (292 mg, 70%). MS: [M+H]+ 364.
Ejemplo 248b Acetato de 2-{4,4-dimetil-9-oxo-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-1(8)’2(6)-dien-10-il}-6-{6-[(2- etil-1’2’3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino]-4-metil-5-oxo-4’5-dihidropirazin-2-il}-4-fluorofenil)metilo 248b
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Siguiendo los procedimientos como se describen para 129a, y partiendo con 400 mg de acetato de (2-{4,4-dimetil-9- oxo-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.026]dodeca-1(8),2(6)-dien-10-il}-4-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)metilo (247b) y 283 mg de 5-bromo-3-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)-1-metil-pirazin-2(1H)-ona, se obtuvo 248b como un solido amarillo (260 mg, 50%).
Siguiendo los procedimientos como se describen para 148, y partiendo con 230 mg de 248b, se obtuvieron 127 mg de 248 como un solido blanco (59%). RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 9,15 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 8, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 9,5, 1H), 7,31 (d, J = 9,5, 1H), 6,97 (d, J = 8,0, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,04(m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,03 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,62-2,45 (m, 6H), 1,23 (s, 6H), 1,08 (t, J = 7,5, 3H).
Ejemplo 249 10-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(4-metil-6-{[2-(oxetan-3-il)-1’2,3’4-tetrahidroisoquinolin-6- il]amino}-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)fenil]-4’4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-1(8)’2(6)-dien-9- ona 249
Ejemplo 249a Acetato de (2-{4,4-dimetil-9-oxo-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-1(8),2(6)-dien-10-il}-4- fluoro-6-(4-metil-6-{[2-(oxetan-3-il)-1’2’3’4-tetrahidroisoquinolin-6-il]amino}-5-oxo-4’5-dihidropirazin-2- il)fenil)metilo 249a
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Siguiendo los procedimientos como se describen para 148b, y partiendo con 247b y 305 mg de 222a, se obtuvieron 277 mg de 249a como un solido amarillo (51%). MS: [M+H]+ 698.
Siguiendo los procedimientos como se describen para el compuesto 148, y partiendo con 250 mg de 249a, se obtuvieron 117 mg de 249 como un solido blanco (50%). RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 9,17 (s, 1H), 7,85 (d, J = 1,5, 1H), 7,65 (dd, J = 8, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 9,5, 1H), 7,31 (d, J = 9,5, 1H), 6,97 (d, J = 8,0, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,56 (m, 4H), 3,34 (s, 2H), 3,01-2,57 (m, 6H), 2,53 (m, 5H), 1,23 (s, 6H).
Ejemplo 250 2-(3-(5-(5-(1-Etilazetidin-3-il)piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-5-fluoro-2- (hidroximetil)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 250
Ejemplo 250a 5-Bromo-3-(5-(1-etilazetidin-3-il)piridin-2-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 250a
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A una disolucion de 3-(5-(azetidin-3-il)piridin-2-ilamino)-5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona 155n (bruta, 4,6 mmoles) en metanol (50 ml) y acido acetico (5 ml) a 0°C, se le anadio CH3CHO (40% en peso en H2O) (10 g, 92 mmoles) seguido de la adicion de NaBH(CH3O)3 (20 g, 92 mmoles) en pequenas porciones durante un perlodo de 1 h. Tras terminar la reaccion, la mezcla se ajusto a pH>7 con NaOH 2N. Despues, la mezcla se extrajo con DCM (80 ml x 3), se seco sobre Na2SO4 y se concentro para obtener un solido amarillo, que se purifico sobre columna ultrarrapida eluyendo con DCM/MeOH 50:1 que contiene 0,5% de EtsN para producir 250a como un solido amarillo (43%, dos etapas). LCMS: (M+H)+ 364. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 8,72 (s, 1H), 8,66 (d, J = 3, 1H), 8,21 (d, J = 3, 1H), 7,68 (dd, J = 9, 1H), 7,52 (d, J = 2,5, 1H), 7,32 (d, J = 9, 1H), 3,54 (m, 6H), 2,99 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7, 3H).
Ejemplo 250b Acetato de 2-(5-(5-(1-Etilazetidin-3-il)piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-4- fluoro-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 250b
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Siguiendo el Ejemplo 136e, partiendo con 250a y acetato de 4-fluoro-2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2- a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 210d, se obtuvo un rendimiento de 65% de 250b. LCMS: (M+H)+ 639.
Siguiendo el Ejemplo 135, partiendo con 250b, se obtuvo un rendimiento de 63% de 250. LCMS: (M+H)+ 597. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 8,66 (d, J = 2, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,11 (d, J = 1,5, 1H), 7,66 (dd, J = 8,5, 1H), 7,42 (d, J = 2,5, 1H), 7,33 (dd, J = 9,5, 1H), 7,28 (d, J = 8,5, 1H), 7,19 (dd, J = 9, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,87 (t, J = 4, 1H), 4,31 (d, J = 4,5,
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2H), 4,15 (m, 3H), 3,89 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,47 (m, 3H), 2,97 (m, 2H), 2,62 (m, 3H), 2,40 (m, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7, 3H).
Ejemplo 251 5-(5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(6,6-dimetil-3,4,6,7-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-c]piridin- 1(2H)-il)-3-(5-(1-metilazetidin-3-iloxi))-1-metilpiridin-2(1H)-ona 251
Ejemplo 251a 3-(6-Nitropiridin-3-iloxi)azetidin-1-carboxilato ferc-butilo de 251a
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se cargo con 2-nitro-5-hidroxipiridina (2,00 g, 14,3 mmoles), 3-yodoazetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (6,06 g, 21,5 mmoles), hidruro de sodio (800 mg, 20,2 mmoles) y DMF (30 ml). La mezcla de reaccion se calento a 110°C durante 24 h. Despues de este tiempo, la mezcla de reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con acetato de etilo (200 ml) y se lavo con bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml). La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida para producir 251a con un rendimiento de 95% (4,00 g) como un aceite amarillo: RMN 1H (500 MHz, CDCla) d 8,27 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 9,0, 3,0 Hz), 5,04 (m, 1H), 4,39 (m, 2H), 4,06 (m, 2H), 1,44 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 196,1 (M-Boc+H).
Ejemplo 251b 3-(6-Aminopiridin-3-iloxi)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo 251b
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Una botella de reactor Parr de 250 ml se purgo con nitrogeno y se cargo con oxido de platino (200 mg), 251a (2,00 g, 6,78 mmoles), acetato de etilo (30 ml) y etanol (30 ml). La botella se adjunto a un hidrogenador Parr, se vacio, se cargo con gas hidrogeno hasta una presion de 50 psi, y se agito durante 20 h. Despues de este tiempo, el hidrogeno se vacio, y se cargo nitrogeno en la botella. Se anadio Celite 521 (10,0 g), y la mezcla se filtro a traves de una almohadilla de Celite 521. La torta del filtro se lavo con metanol (2 x 50 ml), y los filtrados combinados se concentraron hasta sequedad a presion reducida para producir un rendimiento de 100% (2,01 g) de 251b como un solido blanco: p.f. 83-84°C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 7,53 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 9,0, 3,0 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,32 (br s, 2H), 4,21 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,75 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,25 (m, 1H), 1,37 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 266,2 (M+H).
Ejemplo 251c 3-(6-(5-Bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)piridin-3-iloxi)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo 251c
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Usando el mismo procedimiento como se describe para la preparacion de 250a, la reaccion de 251b (1,01 g, 3,80 mmoles) con 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (1,01 g, 3,80 mmoles) produjo un rendimiento de 81% (1,40 mg) de 251c como un solido marron: p.f. «MPdata»; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 8,70 (s, 1H), 8,57 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,28 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,3 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 1,38 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 452,3 (M+H).
Ejemplo 251d 3-(5-(Azetidin-3-iloxi)piridin-2-ilamino)-5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona 251d
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 ml equipado con un agitador magnetico se cargo con 251c (1,14 g, 3,10 mmoles), cloruro de metileno (10 ml) y acido trifluoroacetico (5 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Despues de este tiempo, la mezcla se concentro a presion reducida. El residuo resultante se diluyo con cloruro de metileno (100 ml) y se lavo con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml). La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 50 ml), y los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron para producir un rendimiento de 92% (1,10 g) de 251d como un aceite incoloro. Este compuesto se uso directamente durante la etapa siguiente sin ninguna purificacion: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 8,65 (s, 1H), 8,55 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,21 (m, 1H), 4,95 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 3,76 (m, 1H), 3,48 (m, 5H); MS (ESI+) m/z 353,0 (M+H).
Ejemplo 251e 5-Bromo-1-metil-3-(5-(-metilazetidin-3-iloxi)piridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 251e
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 ml equipado con un agitador magnetico se purgo con nitrogeno y se cargo con 251d (1,10 g, 2,95 mmoles), disolucion al 37% de formaldehldo en agua (111 mg, 3,70 mmoles) y metanol (15 ml). Se anadio una suspension de cianoborohidruro de sodio (540 mg, 8,60 mmoles) y cloruro de cinc (600 mg, 4,40 mmoles) en metanol (10 ml), y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 h. Despues de este tiempo, la mezcla de reaccion se concentro, y el residuo se repartio entre cloruro de metileno/metanol 90:10 (250 ml) y carbonato de potasio al 10% (100 ml). La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (3 x 150 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna (sllice, 0% hasta 50% de metanol/cloruro de metileno) para producir un rendimiento de 80% (830 mg) de 251e como un solido marron: p.f. «MPdata»; RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) d 8,66 (s, 1H), 8,55 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,47 (d, 1h, J = 2,5 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 9,5, 3,5 Hz), 4,76 (m, 1H), 3,77 (t, 2H,
J = 7,5 Hz), 3,50 (s, 3H), 3,03 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,26 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 366,0 (M+H).
Usando el mismo procedimiento como se describe para la preparacion de 239, una reaccion de 251e (145 mg, 0,400 mmoles) con 182c (304 mg, 0,520 mmoles) produjo un rendimiento de 15% (37 mg) de 251 como un solido blancuzco: p.f. «MPdata»; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 8,53 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,49 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 9,0, 2,5 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 9,0, 2,5 Hz),
7,16 (dd, 1H, J = 9,0, 2,5 Hz), 4,84 (t, 1H, J = 4,0 Hz), 4,69 (m, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,58 (s,
3H), 3,02 (m, 1H), 2,92 (m, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,27 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 630,3 (M+H).
Ejemplo 252 10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(l-metil-5-{[5-(oxetan-3-il)-4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-
il]amino}-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona
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Ejemplo 252a 5-bromo-1-metil-3-(5-(oxetan-3-il)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)piridin- 2(1H)-ona 252a
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Siguiendo el Ejemplo 214b, se disolvieron 5-bromo-1-metil-3-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-
ilamino)piridin-2(1H)-ona 126a (250 mg, 0,78 mmoles), oxetan-3-ona (600 mg, 8,3 mmoles) en metanol (8 ml). Se anadio cianoborohidruro de sodio (148 mg, 3 mmoles) y cloruro de cinc (165 mg, 1,5 mmoles) en metanol (8 ml), y la reaccion se calento a 48°C durante 12 horas. El tratamiento y la cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, cloruro de metileno/eter dietllico/metanol 60:35:5) produjeron un rendimiento de 34% (100 mg) de 252a como un solido verde claro: MS (ESI+) m/z 382,1 (M+H).
Se siguio el Ejemplo 121b, excepto que se uso 230a (135 mg, 0,26 mmoles), 252a (100 mg, 0,26 mmoles), disolucion 1M de carbonato de sodio (1 ml, 1 mmol), tetraquis(trifenil-fosfina)paladio(0) (15 mg, 0,013 mmoles) y 1,2- dimetoxietano (2,5 ml). La mezcla de reaccion se calento a 130°C durante 15 minutos en el reactor de microondas. El tratamiento y la cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, cloruro de metileno/eter dietllico/metanol 60:35:5) dieron una mezcla (80 mg) de 252b y 252 como un aceite amarillo. Esta mezcla (80 mg) se desprotegio usando el mismo procedimiento que en 121, excepto que se uso una mezcla de THF (1 ml), agua (0,5 ml) e isopropanol (1 ml) e hidroxido de litio monohidratado (25 mg, 0,6 mmoles). El tratamiento y la cromatografla ultrarrapida en columna (sllice NH, acetato de etilo/hexanos) dieron un rendimiento de 40% (30 mg) de 252 como un solido blanco: MS (ESI+) m/z 628,5 (M+H).
Ejemplo 253 5-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1- metil-3-({5-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]piridin-2-il}amino)-1,2-dihidropiridin-2-ona 253
Ejemplo 254 5-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1- metil-3-({5-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]piridin-2-il}amino)-1,2-dihidropiridin-2-ona 254
Los Ejemplos 253 y 254 son enantiomeros del racemato 202. La mezcla racemica 202 se sometio a separacion quiral en una columna Chiralpak AD, 4,6x50 mm, 3 mm (fase movil 55% de isopropanol (p/0,1% de trietilamina)/45% de CO2, caudal 5 ml/min.) a 40°C para dar enantiomeros individuales, con 254 eluyendo en primer lugar, seguido de 253 en ultimo lugar. Ejemplos 253 MS (ESI+) m/z 597,4 (M+H). Ejemplos 254 MS (ESI+) m/z 597,4 (M+H).
Ejemplo 255 5-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1- metil-3-{[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]amino}-1,2-dihidropiridin-2-ona 255
Ejemplo 255a 4-(6-Nitropiridin-3-il)morfolina 255a
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Siguiendo los procedimientos como se describen para 188a, y partiendo con 2 g de 5-bromo-2-nitropiridina y 968 mg morfolina, se obtuvo 255a como un solido amarillo (1 g, 50%). MS: [M+H]+ 210. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 8 8,18 (d, J = 9,0, 1H), 8,15 (d, J = 3,0, 1H), 7,22 (dd, J = 3,0, 1H), 3,90 (t, J = 5,0, 4H), 3,42 (t, J = 5,0, 4H).
Ejemplo 255b 5-Morfolinopiridin-2-amina 255b
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Siguiendo los procedimientos como se describen para 188b, y partiendo con 1 g de 4-(6-nitropiridin-3-il)morfolina, se obtuvo 255b como un solido amarillo (840 mg, 98%). MS: [M+H]+ 210.
Ejemplo 255c 5-Bromo-1-metil-3-(5-morfolinopiridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 255c
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Siguiendo los procedimientos como se describen para 188c, y partiendo con 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (1,15 g, 4,3 mmoles) y 5-morfolinopiridin-2-amina (770 mg, 4,3 mmoles), se obtuvo 255c como un solido amarillo (986 mg, 63%). MS: [M+H]+ 365.
Ejemplo 255d Acetato de 4-fluoro-2-(1-metil-5-(5-morfolinopiridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-6-(1- oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 255d
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Siguiendo los procedimientos como se describen para 148c, y partiendo con 400 mg de acetato de 4-fluoro-2-(1-oxo-
3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 210d y 302 mg de 5-bromo-1-metil-3-(5-morfolinopiridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona, se obtuvo 255d como un solido amarillo (281 mg, 53%). MS: [M+H]+ 641.
Siguiendo los procedimientos como se describen para 148, y partiendo con 270 mg de acetato de 4-fluoro-2-(1-metil- 5-(5-morfolinopiridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)- il)bencilo, se obtuvo 255 como un solido blanco (103 mg, 41%). MS: [M+H]+ 599. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 8,56 (d, J = 2,0, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,87 (d, J = 3,0,1H), 7,36-7,32 (m, 3H), 7,25 (d, J = 9,5, ,2H), 7,19 (d, J = 9,0, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,32 (d, J = 4, 2H), 4,15 (m, 3H), 3,82 (m, 1 H), 3,72 (t, J = 4,0, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,02 (t, J = 4,5, 3H), 2,61 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 1,80 (s, 2H), 1,68 (S, 2H).
Ejemplo 256 10-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona 256
Ejemplo 256a Acetato de (2-{4,4-dimetil-9-oxo-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien-10-il}-4- fluoro-6-(1-metil-5-{[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)metilo 256a
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Siguiendo el Ejemplo 148b, partiendo con 400 mg de acetato de (2-{4,4-dimetil-9-oxo-7-tia-10-
azatriciclo[6.4.0.02°]dodeca-1(8),2(6)-dien-10-il}-4-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metilo 247b y 284 mg 5-bromo-1-metil-3-(5-morfolinopiridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 255c, se obtuvieron 277 mg de 256a como un solido amarillo (53%). MS: [M+H]+ 672.
Siguiendo el Ejemplo 148, partiendo con 270 mg de 256a, se obtuvieron 103 mg de 256 como un solido blanco (41%). MS: [M+H]+ 630. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 8,56 (d, J = 2,0, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,88 (d, J = 3,0,1H), 7,367,32 (m, 3H), 7,25 (d, J = 9,5, ,2H), 7,19 (d, J = 9,0, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,32 (d, J = 4, 2H), 4,07 (m, 3H), 3,86 (m, 1 H), 3,72 (t, J = 4,0, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,02 (t, J = 4,5, 3H), 2,89 (m, 1H), 2,76 (s, 2H), 2,53 (m, 2H), 1,23 (s, 6H).
Ejemplo 257 10-[3-(5-{[5-(1-Etilazetidin-3-il)piridin-2-il]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-5-fluoro-2- (hidroximetil)fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona 257
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Siguiendo el Ejemplo 136a, partiendo con 5-bromo-3-(5-(1-etilazetidin-3-il)piridin-2-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 250a y acetato de (2-{4,4-dimetil-9-oxo-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.026]dodeca-1(8),2(6)-dien-10-il}-4-fluoro-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metilo 247b, el compuesto 257a se obtuvo con un rendimiento de 37%.
Siguiendo el Ejemplo 136, partiendo con 257a, el compuesto 257 se obtuvo con un rendimiento de 46%. LCMS: (M+H)+ 628. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 8,66 (d, J = 2, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,12 (d, J = 2,5, 1H), 7,65 (dd, J = 8,5, 1H), 7,42 (d, J = 2, 1H), 7,33 (dd, J = 9,5, 1H), 7,28 (d, J = 9, 1H), 7,19 (dd, J = 9, 1H), 4,86 (t, J = 4, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,49 (m, 3H), 3,04 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,76 (s, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,79 (m, 4H), 1,23 (s, 6H), 0,88 (t, J = 7, 3H).
Ejemplo 258 2-(5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(2-(oxetan-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)-6- oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 258
Ejemplo 258a 6-(5-Bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo 258a
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Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargo con 6-amino-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (2 g, 8 mmoles), 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (1,8 g, 6,7 mmoles), carbonato de cesio (4,4 g, 13,4 mmoles), XantPhos (0,41 g, 0,7 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,64 g, 0,7 mmoles) y 1,4-dioxano (50 ml). La mezcla de reaccion se puso a reflujo en una atmosfera de argon durante 2 h. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con diclorometano/metanol 25:1 para dar 258a (2,18 g, 63%). LC/MS: m/z 435 (M+H)+.
Ejemplo 258b 5-Bromo-1-metil-3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)piridin-2(1H)-ona 258b
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El compuesto 258a (2,18 g, 5 mmoles) se suspendio en dioxano (10 ml). Se anadio gota a gota cloruro de hidrogeno saturado en dioxano (20 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 20 minutos y se concentro a presion reducida para producir 258b, que se uso sin purificacion adicional en la etapa siguiente. LC/MS: m/z 335 (M+H)+.
Ejemplo 258c 5-Bromo-1-metil-3-(2-(oxetan-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)piridin-2(1H)-ona 258c
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Una mezcla de 258b (1,7 g, 5 mmoles), oxetan-3-ona (1,8 g, 25 mmoles), NaBhbCN (1 g, 15 mmoles) y cloruro de cinc (3,4 g, 25 mmoles) en metanol (50 ml) se agito durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtro, y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con diclorometano/metanol 25:1 para dar 258c (1,8 g, 92%). LC/MS: m/z 391 (M+H)+.
Ejemplo 258d Acetato de 4-fluoro-2-(1-metil-5-(2-(oxetan-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)-6-oxo-
1,6-dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 258d
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Un vial de reaccion de microondas de 15 ml con un agitador magnetico se cargo con 258c (0,39 g, 1 mmol), acetato de 4-fluoro-2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)bencilo 210d (0,48 g, 1 mmol), fosfato de potasio (0,54 g, 2 mmoles), acetato de sodio (0,17 g, 2 mmoles), acetonitrilo (10 ml), agua (1 ml), y dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) diclorometano (0,08 g, 0,1 mmoles). La mezcla de reaccion se calento a 110°C durante 2 horas en una atmosfera de argon. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con diclorometano/metanol 40:1 para dar 258d (0,3 g, 50%). LC/MS: m/z 666 (M+H)+.
Un matraz de fondo redondo de 25 ml con un agitador magnetico se cargo con 258d (0,6 g, 0,9 mmoles), LiOH (2 g, 48 mmoles), THF (5 ml), isopropanol (5 ml) y agua (2 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante HPLC prep. para dar 258. LC/MS: m/z 624 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 7,62 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,60 (m, 2H), 4,51 (m, 2H), 4,31 (m, 2H), 4,14 (m, 3H), 3,87 (m, 1H), 3,58 (m, 4H), 3,33 (m, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,60 (m, 3H), 2,50 (m, 3H), 1,78 (m, 4H).
Ejemplo 259 5-[2-(Hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5-metil-4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-il}amino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il]fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 259
Ejemplo 259a Acetato de {2-[1-metil-5-({5-metil-4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-il}amino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il]-6-{6-oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]-trideca-1(9),2(7)-dien-5-il}fenil}metilo 259a
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Un tubo cerrado hermeticamente de 25 ml se cargo con acetato de (2-{6-oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]-trideca- 1(9),2(7)-dien-5-il}-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-metilo 111a (571 mg, 1,2 mmoles), 5-bromo-1- metil-3-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 146a (400 mg, 1,2 mmoles), CHaCOONa (195 mg, 2,4 mmoles), K3PO4 (631 mg, 2,4 mmoles), PdCh(dppf) (97 mg, 0,12 mmoles) suspendido en
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CH3CN (25 ml) y H2O (1 ml). La mezcla se calento a 110°C durante 2 horas. Despues se evaporo, y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol 20:1 para dar 259a como un solido marron (500 mg, 69%). MS: (M+H)+ 613.
A una disolucion de 259a (500 mg, 0,82 mmoles) en propan-2-ol (10 ml), tetrahidrofurano (10 ml) y agua (2 ml) se le anadio LiOH (1,96 g, 82 mmoles). La mezcla se agito a 30°C durante 2 h. Despues se evaporo, y el residuo se purifico mediante HPLC prep. para producir 259 como un solido amarillo (159 mg, 34%). MS: (m+H)+ 571. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 1,79 (s, 4 H), 2,35 (s, 2 H), 2,53-2,55 (m, 1 H), 2,76-2,79 (m, 4 H), 2,84-2,88 (m, 1 H), 2,96-2,98 (m, 1 H), 3,48 (s, 2 H), 3,57 (s, 3 H), 3,87-3,93 (m, 3 H), 3,99-4,03 (m, 1 H), 4,35 (s, 2 H), 4,81 (s, 1 H), 5,88 (s, 1 H), 7,23-7,24 (d, 2 H), 7,29-7,34 (m, 2 H), 7,43-7,46 (d, 1 H), 7,97-7,98 (d, 1 H), 8,10 (s, 1 H).
Ejemplo 260 10-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona 260
Ejemplo 260a 10-[5-Fluoro-2-(acetoximetil)-3-(1-metil-5-{[5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil]-4,4-dimetil-1’10-diazatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-2(6)’7-dien-9-ona 260a
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A un tubo de microondas equipado con una barra agitadora, se le anadieron 5-bromo-1-metil-3-(5-(1-metilpiperidin-4- il)piridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 130c (162 mg, 0,429 mmoles), ester boronico 212b (347 mg, 0,700 mmoles), pd(PPh3)4 (24,8 mg, 0,022 mmoles), disolucion acuosa de Na2CO3 (1,0 N, 1,42 ml, 1,42 mmoles), 1,2-dimetoxietano (4,0 ml). La mezcla se hizo reaccionar en un microondas a 130°C durante 15 min. Se anadio diclorometano (200 ml), y la mezcla resultante se lavo con agua (3 X 30 ml), con salmuera (30 ml X 1), se seco sobre MgSO4, se filtro, y el disolvente se elimino a vacfo. La cromatografia en columna en gel de silice (metanol:diclorometano = 5:95) dio 260a.
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, se le anadieron 260a, THF (5 ml), i-PrOH (5 ml), H2O (5 ml), LiOH H2O (300 mg). La mezcla resultante se agito a RT durante 1 h. Todo el disolvente se elimino a vacfo, y el residuo resultante se anadio a diclorometano (200 ml), la disolucion se lavo con agua (3 X 30 ml), con salmuera (30 ml), se seco sobre MgSO4, se filtro, y el disolvente se elimino a vacfo. La cromatografia en columna en gel de silice (MeOH:diclorometano = 10:90) dio el alcohol 260 como solidos amarillos, 48 mg. MS (ESI+) m/z 625,5 (M + H).
Ejemplo 261 10-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-metil-5-[(6-metil-5,6’7’8-tetrahidro-1’6-naftiridin-2-il)amino]-6- oxo-1’6-dihidropiridin-3-il}fenil]-4’4-dimetil-1’10-diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-2(6)’7-dien-9-ona 261
Ejemplo 261a 10-[5-Fluoro-2-(acetoximetil)-3-{1-metil-5-[(6-metil-5,6’7’8-tetrahidro-1’6-naftiridin-2-il)amino]-6- oxo-1’6-dihidropiridin-3-il}fenil]-4’4-dimetil-1’10-diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-2(6)’7-dien-9-ona 261a
En una vasija de reaccion de microondas de 10 ml equipada con una barra agitadora magnetica se colocaron 5- bromo-1-metil-3-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 205b (150 mg, 0,43 mmoles), 10- [2-(acetoximetil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-5-fluorofenil]-4,4-dimetil-1,10-
diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona 230a (248 mg, 0,50 mmoles), Pd(PPh3)4 (30 mg, 0,026 mmoles) en Na2CO3 2 N (2 ml) y 1,2-dimetoxietano (2 ml). Despues de que la mezcla de reaccion se agito a 125°C durante 10 minutos, se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (diclorometano:metanol, 3:1) para dar 36% (100 mg) de 261a como un solido.
Un matraz de fondo redondo, de una sola boca, de 25 ml, equipado con una barra agitadora magnetica se cargo con 261a (100 mg, 0,16 mmoles), LiOH^H2O (200 mg, 4,8 mmoles), THF (2 ml), isopropanol (2 ml), y agua (2 ml). Despues de que la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h, se repartio entre diclorometano (5 ml) y agua (5 ml), y la fase organica se extrajo con diclorometano (5 ml x 3). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua (2 X 5 ml) y con salmuera (5 ml), se secaron (Na2SO4), y se concentraron. El producto bruto se volvio a disolver en diclorometano (3 ml). A esta disolucion se anadio hexano (10 ml), y el precipitado resultante se filtro para dar un rendimiento de 36% (34 mg) de 261. MS(ESI+) m/z 597,5 (M+H).
Ejemplo 262 10-[3-(5-{[5-(1-Etilazetidin-3-il)piridin-2-il1amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-5-fluoro-2- (hidroximetil)fenil]-4,4-dimetil-1’10-diazatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-2(6)’7-dien-9-ona 262
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Siguiendo el Ejemplo 271a, se produjo 262b usando 250a (305 mg, 0,84 mmoles) en la etapa 1, y usando 189a (302 mg, 0,67 mmoles) en la etapa 2 en el Ejemplo 271b. El producto se purifico via cromatografla en columna: sllice ISCO 12 g, 0-10% de MeOH, para dar el producto deseado 262b (105 mg, 19% de rendimiento).
Siguiendo el Ejemplo 119, se hicieron reaccionar 262a (105 mg, 0,36 mmoles), LiOH 1N (0,8 ml), THF (2 ml) e isopropanol (2 ml) para dar 262 (85 mg, 87% de rendimiento). MS (ESI+) m/z 611,5 (M + H).
Ejemplo 263 2-(5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(5-(2-metoxipirimidin-4-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 263
Ejemplo 263a 5-Bromo-3-(2-metoxipirimidin-4-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 263a
Siguiendo el Ejemplo 112a, se calentaron a 100°C durante 24 horas 2-metoxipirimidin-4-amina (0,625 g, 5 mmoles),
3,5-dibromo-1-metil-1H-piridin-2-ona (1,34 g, 5 mmoles), carbonato de cesio (4,88 g, 15 mmoles), tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0) (0,465 g, 0,5 mmoles), Xantphos (0,58 g, 1 mmol) y 1,4-dioxano (50 ml). La mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente, y se filtro a traves de una almohadilla de Celite 521. La torta del filtro se lavo con cloruro de metileno/metanol 9:1 (2 X 25 ml), y los filtrados combinados se concentraron hasta sequedad. El residuo se disolvio en cloruro de metileno, se anadio dietiletilo, y el precipitado resultante se filtro para dar un rendimiento cuantitativo (1,57 g) de 263a como un solido verde: MS (ESl+) m/z 313,1 (M+H).
Ejemplo 263b Acetato de 4-fluoro-2-(5-(2-metoxipirimidin-4-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-6-(1- oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 263b
Siguiendo el Ejemplo 121b, se calentaron a 130°C durante 15 minutos en el reactor de microondas 263a (158 mg, 0,5 mmoles), acetato de 4-fluoro-2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 210d (242 mg, 0,5 mmoles), disolucion 1M de carbonato de sodio (2 ml, 2 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (29 mg, 0,025 mmoles) y 1,2-dimetoxietano (5 ml). El tratamiento y la cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, cloruro de metileno/eter dietllico/metanol 60:35:5) dieron un rendimiento de 98% (290 mg) de 263b como un aceite amarillo: MS (ESI+) m/z 587,6 (M+H).
Siguiendo el Ejemplo 121, se hicieron reaccionar una mezcla de THF (2 ml), agua (1 ml) e isopropanol (2 ml), 263b (290 mg, 0,5 mmoles) e hidroxido de litio monohidratado (105 mg, 2,5 mmoles). El tratamiento y la cromatografla ultrarrapida en columna (sllice NH, acetato de etilo/hexanos) dieron un rendimiento de 26% (70 mg) de 263 como un solido: MS (ESI+) m/z 545,1 (M+H).
Ejemplo 264 10-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5-[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]piridin-2-il}amino)-6- oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona 264
Ejemplo 264a 4-(6-(5-Bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)piridin-3-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo 264a
Siguiendo el Ejemplo 112a, se calentaron a 100°C durante 8 horas 4-(6-aminopiridin-3-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,9 g, 5,5 mmoles), 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (1,47 g, 5,5 mmoles), carbonato de cesio (5,36 g, 16,5 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,53 g, 0,55 mmoles), Xantphos (0,63 g, 1,1 mmoles) y 1,4- dioxano (50 ml). Se trataron y se concentraron hasta sequedad. El solido resultante se lavo con eter dietllico, se filtro, y dio un rendimiento de 56% (1,4 g) de 264a como un solido gris: MS (ESI+) m/z 465,2 (M+H).
Ejemplo 264b 5-Bromo-1-metil-3-(5-(piperidin-4-il)piridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 264b
Siguiendo el Ejemplo 121c, se hicieron reaccionar 264a (0,58 g, 1,25 mmoles), acido trifluoroacetico (0,96 ml, 12,5 mmoles) y cloruro de metileno (20 ml). Se trataron y se concentraron para producir un rendimiento cuantitativo de 264b (454 mg) como un aceite amarillo, que se uso sin purificacion en la etapa siguiente. MS (ESI+) m/z 365,2 (M+H).
Ejemplo 264c 5-Bromo-1-metil-3-(5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)piridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 264c
Siguiendo el Ejemplo 214b, se mezclaron 264b (450 mg, 1,25 mmoles), oxetan-3-ona (800 mg, 11,1 mmoles) en metanol (10 ml). Se anadieron cianoborohidruro de sodio (236 mg, 3,75 mmoles) y cloruro de cinc (256 mg, 1,88 mmoles) en metanol (10 ml), y la reaccion se calento a 48°C durante 12 horas. El tratamiento y la cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, cloruro de metileno/eter dietllico/metanol 60:35:5) produjeron un rendimiento de 30% (160 mg) de 264c como un solido verde claro: MS (ESI+) m/z 421,1 (M+H).
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Siguiendo el Ejemplo 121b, se calentaron a 130°C durante 15 minutos en el reactor de microondas 264c (160 mg, 0,38 mmoles), 230a (188 mg, 0,38 mmoles), disolucion de 1M carbonato de sodio (1,5 ml, 1,5 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) (22 mg, 0,019 mmoles) y 1,2-dimetoxietano (3,5 ml). El tratamiento y la cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, cloruro de metileno/metanol 9:1) dieron una mezcla (110 mg) de compuesto 264c y 264 como un aceite amarillo. La mezcla (110 mg) se desprotegio usando el mismo procedimiento como para 121, excepto que se uso una mezcla de THF (1 ml), agua (0,5 ml) e isopropanol (1 ml), e hidroxido de litio monohidratado (50 mg, 1,2 mmoles). El tratamiento y la cromatografla ultrarrapida en columna (sllice NH, acetato de etilo/hexanos) dieron un rendimiento de 56% (60 mg) de compuesto 264 como un solido amarillo: MS (ESI+) m/z 667,6 (M+H).
Ejemplo 265 2-(5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-
1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 265
Ejemplo 265a Acetato de 4-fluoro-2-(1-metil-5-(5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 265a
Siguiendo el Ejemplo 121b, se calentaron a 130°C durante 15 minutos en el reactor de microondas 264c (210 mg, 0,5 mmoles), acetato de 4-fluoro-2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 210d (242 mg, 0,5 mmoles), disolucion 1M de carbonato de sodio (2 ml, 2 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (29 mg, 0,025 mmoles) y 1,2-dimetoxietano (5 ml). El tratamiento y la cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, cloruro de metileno/metanol 9:1) dieron un rendimiento de 69% (240 mg) de 265a como un aceite marron: Ms (ESI+) m/z 695,5 (M+H).
Siguiendo el Ejemplo 121, se hicieron reaccionar una mezcla de THF (2 ml), agua (1 ml) e isopropanol (2 ml), 265a (240 mg, 0,35 mmoles) e hidroxido de litio monohidratado (100 mg, 2,5 mmoles). El tratamiento y la cromatografla ultrarrapida en columna (sllice NH, acetato de etilo/hexanos) dieron un rendimiento de 30% (70 mg) de 265 como un solido amarillo: MS (ESI+) m/z 653,6 (M+H).
Ejemplo 266 10-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-{4-metil-6-[(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino]-5-oxo-
4,5-dihidropirazin-2-il}fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona 266
Ejemplo 266a 5-Bromo-1-metil-3-(2-metil-1,2’3’4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)piridin-2(1H)-ona 266a.
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Un matraz de fondo redondo de 100 ml con un agitador magnetico se cargo con 258b (350 mg, 0,8 mmoles), formaldehldo (dis. acuosa al 37%, 4,1 mmoles), NaBHaCN (150 mg, 2,4 mmoles), ZnCl2 (170 mg, 1,2 mmoles) en metanol (46 ml). La mezcla se agito durante 16 h a temperatura ambiente. Despues de este tiempo, la mezcla se concentro a presion reducida y K2CO3 acuoso al 10% (25 ml). El producto deseado precipito de esta mezcla y se filtro. T ras lavar con eter dietllico (20 ml) se produjo un rendimiento de 85% (240 mg) de 266a.
Ejemplo 266b 10-[5-Fluoro-2-(acetoximetil)-3-{4-metil-6-[(2-metil-1’2’3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino]-5- oxo-4’5-dihidropirazin-2-il}fenil]-4’4-dimetil-1’10-diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-2(6)’7-dien-9-ona 266b
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Un tubo de microondas equipado con un agitador magnetico se cargo con 266a (240 mg, 0,7 mmoles), 210d (460 mg, 0,9 mmoles), 1,2-dimetoxietano (8 ml) y carbonato de sodio acuoso 1M (2 ml). Tras burbujear N2 durante 15 min., se anadio Pd(PPh3)4 (40 mg, 0,03 mmoles). La mezcla se calento en un microondas a 120°C durante 10 min.
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Despues de este tiempo, se anadieron acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (2 X 5 ml). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con un gradiente de cloruro de metileno - cloruro de metileno:metanol 9:1 para producir un rendimiento de 27% (120 mg) de 266b.
Un matraz de fondo redondo de 25 ml con un agitador magnetico se cargo con 266b (120 mg, 0,2 mmoles), hidroxido de litio (40 mg, 0,9 mmoles), THF (1 ml), isopropanol (1 ml) y agua (2 ml). La mezcla se agito a rt durante 30 min. Despues de este tiempo, se anadieron acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna usando la columna Biotage KPNH 12+M eluyendo con un gradiente de hexanos - acetato de etilo para producir un rendimiento de 45% (50 mg) de 266. MS (ESI+) m/z 597,4 (M + H).
Ejemplo 267: 5-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02’7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 267
Ejemplo 267a Acetato de [4-fluoro-2-(1-metil-5-{[5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)-6-{6-oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02’7]-trideca-1(9),2(7)-dien-5-il}fenil]metilo 267a
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Un tubo cerrado hermeticamente se cargo con la mezcla de 5-bromo-1-metil-3-(5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2- ilamino)piridin-2(1H)-ona 130c (400 mg, 1,0 mmoles), acetato de (4-fluoro-2-{6-oxo-8-tia-5-
azatriciclo[7.4.0.027]trideca-1(9),2(7)-dien-5-il}-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metilo 247b (534 mg, 1,0 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (87 mg, 0,1 mmoles), K3PO4.3H2O(569 mg, 2,0 mmoles), y NaOAc (175 mg, 2,0 mmoles) en CH3CN (20 ml). El sistema se vacio y despues se volvio a llenar con N2. Y la mezcla de reaccion se calento a 110°C durante 2 h. Despues, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol 10:1 para dar 267a como un solido marron (350 mg, 49%). MS: [M+H]+ 670.
A una disolucion de 267a (100 mg, 0,15 mmoles) en propan-2-ol (5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y agua (1 ml) se le anadio LiOH (358 mg, 15 mmoles). La mezcla se agito a 30°C durante 2 h. Despues se evaporo, y el residuo se purifico mediante HPLC prep. para producir 267 como un solido amarillo (18 mg, 19%). MS: (M+H)+ 628. RMN 1H (500 MHz, MEOD) 8 1,83-1,96 (m, 8 H), 2,53-2,66 (m, 8 H), 2,85 (t, 2 H), 2,92-2,97 (m, 1 H), 3,04-3,07 (m, 1 H), 3,23-3,26 (d, 2 H), 3,98-4,01 (m, 1 H), 4,12-4,15 (m, 1 H), 4,48-4,55 (m, 2 H), 7,05 (d, 1 H), 7,20-7,23 (m, 2 H), 7,39 (d, 1 H), 7,55-7,57 (m, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H).
Ejemplo 268 5-{3-[5-({5-[2-(Dimetilamino)etoxi]piridin-2-il}amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]-5- fluoro-2-(hidroximetil)fenil}-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02’7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 268
Ejemplo 268a N,N-Dimetil-2-(6-nitropiridin-3-iloxi)etanamina 268a
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Una mezcla de 6-nitropiridin-3-ol (0,5 g, 3,57 mmoles), hidrocloruro de 2-cloro-N,N-dimetil-etanamina (0,61 g, 4,29 mmoles) y Cs2CO3 (2,56 g, 7,85 mmoles) en DMF (7 ml) se agito a 120°C en un tubo cerrado hermeticamente durante 15 h. La mezcla se filtro, y el filtrado se trato con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico sobre columna ultrarrapida para dar 268a (0,46 g, 61%). Ms: [M+H]+ 212.
Ejemplo 268b 5-(2-(Dimetilamino)etoxi)piridin-2-amina 268b
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Una botella de hidrogenacion Parr de 100 ml se purgo con nitrogeno y se cargo con 268a (0,92 g, 4,36 mmoles), paladio al 10% sobre carbono (50% humedo, 0,2 g) y metanol (30 ml). La botella se vacio, se cargo con gas hidrogeno hasta una presion de 25 psi y se agito durante 2 h en un aparato de hidrogenacion Parr. Despues el hidrogeno se vacio y se cargo nitrogeno a la botella. El catalizador se elimino mediante filtracion a traves de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentro a presion reducida para producir 268b (0,66 g, 83%). MS: [M+H]+ 182.
Ejemplo 268c 5-Bromo-3-(5-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-ilamino)-1-metil-piridin-2(1H)-ona 268c
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Una mezcla de 268b (570 mg, 3,15 mmoles), XantPhos (109 mg, 0,19 mmoles), Pd2dba3 (230 mg, 0,25 mmoles),
3,5-dibromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (918 mg, 3,46 mmoles) y Cs2CO3 (2,05 g. 6,3 mmoles) en 1,4-dioxano (20 ml) se calento a reflujo durante 2 h. Tras terminar la reaccion, la mezcla se separo por filtracion y se lavo con metanol (100 ml). El filtrado se evaporo a vacio. El residuo se purifico sobre Combi-flash de fase inversa para dar 268c (922 mg, 80%). MS: [M+H]+ 367.
Ejemplo 268d Acetato de {2-[5-({5-[2-(Dimetilamino)etoxi]piridin-2-il}amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il]-4-fluoro-6-{6-oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-5-il}fenil}metilo 268d
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Una mezcla de 268c (360 mg, 0,99 mmoles), acetato de (4-fluoro-2-{6-oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca- 1(9),2(7)-dien-5-il}-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metilo 212b (494 mg, 0,99 mmoles), PdCh(dppf) (86 mg, 0,12 mmoles), K3PO4 (150 mg), y NaOAc (50 mg) en MeClN (6 ml) y agua (2 ml) se calento a 110°C en un tubo cerrado hermeticamente durante 2 h. El disolvente se evaporo a vacio. El residuo se purifico sobre Combi-flash de fase inversa para dar 268d (367 mg, 60%). MS: [M+H]+ 660.
Una mezcla de 268d (700 mg, 1,06 mmoles) y LiOH hidratado (446 mg, 10,6 mmoles) en isopropanol (15 ml) y agua (5 ml) se agito a 30°C durante 2 h. La mezcla se evaporo a vacio, y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 X 20 ml). Los extractos combinados se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico sobre HPLC prep. para dar 268 (94 mg, 14%). MS: [M+H]+ 618. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 8,54 (d, J = 2,0, 1H), 7,95 (d, J = 3,0, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,48 (d, J = 2,5, 1H), 7,23-7,21 (m, 1H), 7,16-7,14 (m, 1H), 6,98-6,96 (m, 1H), 6,81 (d, J = 9,0, 1H), 4,57 (d, J = 11,5, 1H), 4,30 (t, J = 10,5, 1H), 4,20-4,02 (m, 4H), 3,87-3,80 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,00-2,84 (m, 4H), 2,75-2,73 (m, 2H), 2,59-2,48 (m, 2H), 2,37 (s, 6H), 1,94-1,83 (m, 4H).
Ejemplo 269 5-[3-(5-{[5-(4-Etilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-5-fluoro-2- (hidroximetil)fenil]-8-tia-5-azatriciclo-[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 269
Ejemplo 269a 5-[3-(5-{[5-(4-Etilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-5-fluoro-2- (hidroximetil)fenil]-8-tia-5-azatriciclo-[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 269a
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A un tubo de microondas equipado con una barra agitadora, se le anadieron 5-bromo-3-(5-(4-etil-piperazin-1- il)piridin-2-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 138c (300 mg, 0,765 mmoles), ester boronico 212b (420,1 mg, 0,841 mmoles), Pd(PPh3)4 (44,2 mg, 0,038 mmoles), disolucion acuosa de Na2CO3 (1,0 N, 2,52 ml, 2,52 mmoles), 1,2- dimetoxietano (4,0 ml). La mezcla se hizo reaccionar en un microondas a 130°C durante 15 min. Se anadio cloruro de metileno (200 ml), y la mezcla resultante se lavo con agua (3 X 30 ml), con salmuera (30 ml), se seco sobre MgSO4, se filtro, y el disolvente se elimino a vacfo. La cromatografla en columna en gel de sllice (metanol:cloruro de metileno = 5:95) dio acetato de 269a.
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, se le anadieron 269a, THF (5 ml), isopropanol (5 ml), agua (5 ml), LiOH H2O (300 mg). La mezcla resultante se agito a RT durante 1 h. El disolvente se elimino a vacfo, y el residuo resultante se anadio a cloruro de metileno (200 ml), la disolucion se lavo con agua (3 X 30 ml), con salmuera (30 ml), se seco sobre MgSO4, se filtro, y el disolvente se elimino a vacfo. La cromatografla en columna en gel de sllice (metanol:cloruro de metileno = 10:90) dio 269 como un solido marron claro, 158 mg. MS (ESI+) m/z 643,4 (M + H).
Ejemplo 270 3-(5-((2-(Dimetilamino)etil)(metil)amino)piridin-2-ilamino)-5-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(6,6- dimetil-3,4,6,7-tetrahidro-5H-ciclopenta-[4,5]tieno[2,3-c]piridin-1(2H)-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 270
Ejemplo 270a N1,N1,N2'-Trimetil-N2-(6-nitropiridin-3-il)etano-1,2-diamina 270a
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Un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un agitador magnetico se cargo con 1e (3,00 g, 14,8 mmoles), N1,N1,N2-trimetiletano-1,2-diamina (2,26 g, 22,2 mmoles) y N,N-dimetilacetamida (10 ml). Se anadieron N,N-di- isopropiletilamina (3,69 g, 28,6 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (8,18 g, 22,8 mmoles), y la mezcla de reaccion se agito a 90°C durante 14 h. Despues de este tiempo, la reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se vertio en agua (20 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa organica se separo y se seco sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion, y el filtrado se concentro a presion reducida. La purificacion del residuo resultante mediante cromatografla en columna produjo 270a con un rendimiento de 75% (2,50 g) como un aceite amarillo: RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 8,15 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,00 (dd, 1H, J = 9,1, 3,2 Hz), 3,58 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 3,14 (s, 3H), 2,52 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,29 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 225,1 (M+H).
Ejemplo 270b N5-(2-(Dimetilamino)etil)-N5-metilpiridin-2,5-diamina 270b
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Una botella de reactor Parr de 250 ml se purgo con nitrogeno y se cargo con paladio al 10% sobre carbono (50% humedo, 1,00 g de peso seco) y una disolucion de 270a (2,20 g, 9,80 mmoles) en etanol (150 ml). La botella se adjunto a un hidrogenador Parr, se vacio, se cargo con gas hidrogeno hasta una presion de 50 psi, y se agito durante 3 h. Despues de este tiempo, el hidrogeno se vacio, y se cargo nitrogeno en la botella. Se anadio Celite 521 (1,00 g), y la mezcla se filtro a traves de una almohadilla de Celite 521. La torta del filtro se lavo con etanol (2 X 25 ml), y los filtrados combinados se concentraron hasta sequedad a presion reducida para producir un rendimiento cuantitativo de 270b (1,91 g) como un aceite purpura: RMN 1H (500 MHz, CDCla) d 7,67 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 8,5, 2,9 Hz), 6,48 (dd, 1H, J = 8,9, 0,5 Hz), 4,04 (br s, 2H), 3,28 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,84 (s, 3H), 2,43 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,26 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 195,2 (M+H).
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Un matraz de fondo redondo de dos bocas de 100 ml equipado con un condensador de reflujo, un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 270b (1,00 g, 5,20 mmoles), 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2(1H)- ona (1,53 g, 5,72 mmoles), carbonato de cesio (5,09 g, 15,6 mmoles), y 1,4-dioxano (52 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadieron Xantphos (257 mg, 0,442 mmoles) y tris(dibenciliden-acetona)dipaladio(0) (239 mg, 0,260 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 h. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se diluyo con acetato de etilo (150 ml) y agua (30 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 X 150 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se trituro con metanol (20 ml) para producir un rendimiento de 63% (700 mg) de 270c como un solido blancuzco: p.f. 161-163°C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) d 8,50 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,39 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,17 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,56 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,86 (s, 3H), 2,35 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,16 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 380,1 (M+H).
Ejemplo 270d 3-(5-((2-(Dimetilamino)etil)(metil)amino)piridin-2-ilamino)-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2(1 H)-ona 270d
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un condensador de reflujo, un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 270c (500 mg, 1,32 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-
1,3,2-dioxaborolano (668 mg, 2,63 mmoles), acetato de potasio (389 mg, 3,96 mmoles), y 1,4-dioxano (10 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadio [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (97 mg, 0,132 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 1 h. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se diluyo con acetato de etilo (150 ml) y agua (30 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 X 150 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida para producir 270d con un rendimiento cuantitativo bruto. El residuo se uso sin purificacion adicional.
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 50 ml equipado con un condensador de reflujo, un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 247a (420 mg, 0,901 mmoles), 270d (290 mg, 0,690 mmoles), carbonato de sodio (220 mg, 2,07 mmoles), agua (2 ml) y 1,4-dioxano (8 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (80 mg, 0,069 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 2 h. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se diluyo con acetato de etilo (150 ml) y agua (30 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se disolvio en una mezcla de THF (10 ml), metanol (10 ml) y agua (10 ml). Se anadio hidroxido de litio monohidratado (420 mg, 10,0 mmoles) a la disolucion resultante. La mezcla se agito durante 2 h a temperatura ambiente y despues se concentro a vacfo. El residuo se repartio entre acetato de etilo (150 ml) y agua (30 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con una disolucion al 20% (v/v) de metanol en cloruro de metileno (3 x 150 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna (sllice, 0% hasta 20% de metanol/cloruro de metileno) para producir un rendimiento de 14% (53 mg) de 270 como un solido blancuzco: p.f. 106-107°C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 8,45 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,20 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,32 (m, 2H), 7,17 (m, 3H), 4,84 (t, 1H, J = 4,0 Hz), 4,33 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,75 (s, 2H), 2,53 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 2,32 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,14 (s, 6H), 1,23 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 645,3 (M+H).
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Ejemplo 271a 10-[5-Fluoro-2-(acetoximetil)-3-(1-metil-5-{[5-(1-metilazetidin-3-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil]-4,4-dimetil-1’10-diazatriciclo[6.4.0.0'2’6]dodeca-2(6)’7-dien-9-ona 271a
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Un tubo de microondas equipado con un agitador magnetico se cargo con 5-bromo-1-metil-3-(5-(1-metilazetidin-3- il)piridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona (172a) (216 mg, 0,6 mmoles), 230a (390 mg, 0,8 mmoles), 1,2-dimetoxietano (8 ml) y carbonato de sodio acuoso 1M (2 ml). Tras burbujear N2 durante 15 min., se anadio Pd(PPh3)4 (36 mg, 0,03 mmoles). La mezcla se calento en un microondas a 130°C durante 15 min. Despues de este tiempo, se anadieron acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con un gradiente de cloruro de metileno - cloruro de metileno:metanol 9:1 para producir un rendimiento de 30% (120 mg) de 271a.
Un matraz de fondo redondo de 25 ml con un agitador magnetico se cargo con 271a (110 mg, 0,2 mmoles), hidroxido de litio (40 mg, 0,9 mmoles), THF (1 ml), isopropanol (1 ml) y agua (2 ml). La mezcla se agito a rt durante 30 min. Despues de este tiempo, se anadieron acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna usando la columna Biotage KPNH 12+M eluyendo con un gradiente de hexanos - acetato de etilo para producir un rendimiento de 88% (94 mg) de 271. MS (ESI+) m/z 597,4 (M + H).
Ejemplo 272 10-[3-(5-{[5-(4-Etilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-5-fluoro-2- (hidroximetil)fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-1(8)’2(6)-dien-9-ona 272
Ejemplo 272a 10-[3-(5-{[5-(4-Etilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-5-fluoro- 2-(acetoximetil)fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-1(8)’2(6)-dien-9-ona 272a
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A un tubo de microondas equipado con una barra agitadora, se le anadieron 182b (270 mg, 0,579 mmoles), 3-(5-(4- etilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona 201a (382 mg, 0,868 mmoles), Pd(PPh3)4 (34 mg, 0,029 mmoles), disolucion acuosa de Na2CO3 (1,0 N, 1,91 ml, 1,91 mmoles), 1,2- dimetoxietano (4,0 ml). La mezcla se hizo reaccionar en un microondas a 130°C durante 15 min. Se anadio cloruro de metileno (200 ml), y la mezcla resultante se lavo con agua (30 ml X 3), con salmuera (30 ml X 1), se seco sobre MgSO4, se filtro, y el disolvente se elimino a vacfo. La cromatografla en columna en gel de sllice (metanol:cloruro de metileno = 5:95) dio 272a.
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, se le anadieron 272a, THF (5 ml), isopropanol (5 ml), agua (5 ml), LiOH H2O (300 mg). La mezcla resultante se agito a RT durante 1 h. El disolvente se elimino a vacfo, y el residuo resultante se anadio a cloruro de metileno (200 ml), la disolucion se lavo con agua (30 ml X 3), con salmuera (30 ml X 1), se seco sobre MgSO4, se filtro, y el disolvente se elimino a vacfo. La cromatografla en columna en gel de sllice (metanol:cloruro de metileno = 10:90) dio 272 como solidos amarillos, 143 mg. MS (ESI+) m/z 657,6 (M + H).
5 Ejemplo 273b 10-{5-Fluoro-3-[5-({5-[4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-1-metil-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il]-2-(acetoximetil)fenil}-4,4-dimetil-1’10-diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-2(6)’7-dien-9-ona 273b
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10 Siguiendo el Ejemplo 186f, se hicieron reaccionar 273a (que se preparo en situ a partir de 217d usando condiciones analogas a aquellas usadas para preparar 270d) (200 mg, 0,49 mmoles) y 189a (176 mg, 0,39 mmoles) para dar 273b (115 mg, 33% de rendimiento).
Siguiendo el Ejemplo 186, se hicieron reaccionar 273b (115 mg, 0,16 mmoles), LiOH 1N (0,82 ml), THF (3 ml) e 15 isopropanol (3 ml), y se purificaron via HPLC (acetonitrilo/agua/TFA). Al residuo se anadieron acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla se agito durante ~15 min. Las capas se separaron, y los organicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vaclo para dar 273 (23 mg, 22% de rendimiento). MS (ESI+) m/z 658,5 (M + H).
20 Ejemplo 274 10-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1’6-
dihidropiridin-3-il)fenil]-4’4-dimetil-1’10-diazatriciclo[6.4.0.02'B]dodeca-2(6)’7-dien-9-ona 274
Ejemplo 274a 5-Bromo-1-metil-3-(5-(morfolinometil)piridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 274a
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Siguiendo el Ejemplo 186d, se preparo el compuesto 274a.
Ejemplo 274c 10-[5-Fluoro-2-(acetoximetil)-3-(1-metil-5-{[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1’6- 30 dihidropiridin-3-il)fenil]-4’4-dimetil-1’10-diazatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-2(6)’7-dien-9-ona 274c
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Siguiendo los Ejemplos 186e y 186f, 274a (300 mg, 0,79 mmoles) en la etapa 1 para producir 274b in situ y despues 35 haciendolo reaccionar con 189a (284 mg, 0,63 mmoles) en la etapa 2 dio 274c (250 mg, 46% de rendimiento).
Siguiendo el Ejemplo 119, se hicieron reaccionar 274c (250 mg, 0,36 mmoles), LiOH 1N (1,5 ml), THF (3 ml) e isopropanol (3 ml), se purificaron via cromatografla en columna: sllice ISCO 12 g, 0-10% de metanol, despues se
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trituraron con cloruro de metileno/eter dietllico para dar 274 (89 mg, 39% de rendimiento). MS (ESI+) m/z 627,5 (M + H).
Ejemplo 275 2-(2-(Hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-
3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[3,4-b]indolizin-1(2H)-ona 275
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 197e (210 mg, 0,560 mmoles), 118f (330 mg, 0,710 mmoles), carbonato de sodio (175 mg, 1,70 mmoles), agua (2 ml) y 1,4-dioxano (8 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadio tetraquis(trifenil-fosfina)paladio(0) (64 mg, 0,055 mmoles). Se adjunto un condensador de reflujo al matraz, y la mezcla de reaccion se calento a 100°C durante 2 h. Despues de este tiempo, la mezcla se diluyo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (100 ml) y agua (75 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (2 x 50 ml), y los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se disolvio en una mezcla de THF (3 ml), agua (3 ml) y metanol (3 ml). Se anadio hidroxido de litio monohidratado (100 mg, 2,40 mmoles), y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Despues de este tiempo, la mezcla se diluyo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (100 ml) y agua (50 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (2 x 75 ml), y los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, 0% hasta 10% de metanol/cloruro de metileno) para producir 275 con un rendimiento de 8% (35 mg) como un solido amorfo blancuzco: p.f. «MPdata»; RMN 1H (500 MHz, DMSO-dg) d 8,54 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,31 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,35 (m, 1H), 7,26 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,00 (s, 1H), 4,69 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 4,31 (d, 2H, J = 4,5 Hz), 3,99 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,05 (m, 5H), 2,90 (m, 1H), 2,70 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,42 (m, 5H), 2,19 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 2,73 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 594,3 (M+H).
Ejemplo 276 10-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-metil-5-[(5-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-6-oxo-1,6-dihidropiridin- 3-il}fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona 276
Ejemplo 276a 10-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-metil-5-[(5-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-6-oxo-1,6-
dihidropiridin-3-il}fenil]-4’4-dimetil-1’10-diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-2(6)’7-dien-9-ona 276a
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Un tubo de microondas equipado con un agitador magnetico se cargo con 5-bromo-1-metil-3-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)piridin-2(1H)-ona 112a (150 mg, 0,5 mmoles), 230a (350 mg, 0,7 mmoles), 1,2-dimetoxietano (6,4 ml) y carbonato de sodio acuoso 1M (1,6 ml). Tras burbujear N2 durante 15 min., se anadio Pd(PPh3)4 (31 mg, 0,03 mmoles). La mezcla se calento en un microondas a 130°C durante 15 min. Despues de este tiempo, se anadieron acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con un gradiente de cloruro de metileno - cloruro de metileno:eter dietllico:metanol 60:35:5 para producir un rendimiento de 16% (50 mg) de 276a.
Un matraz de fondo redondo de 25 ml con un agitador magnetico se cargo con 276a (50 mg, 0,1 mmoles), hidroxido de litio (18 mg, 0,4 mmoles), THF (0,4 ml), isopropanol (0,4 ml) y agua (1 ml). La mezcla se agito a rt durante 30 min. Despues de este tiempo, se anadieron acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. La mezcla se concentro a presion reducida hasta casi sequedad, cuando el producto deseado precipito y se filtro. Tras lavar con eter dietllico (10 ml) se produjo un rendimiento de 87% (40 mg) de 276. MS (ESI+) m/z 531,4 (M + H).
Ejemplo 277 5-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-metil-5-[(5-{[metil(propan-2-il)amino]metil}piridin-2-il)amino]-6- oxo-1’6-dihidropiridin-3-il}fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02']trideca-1(9)’2(7)-dien-6-ona 277
Ejemplo 277a 5-[5-Fluoro-2-(acetoximetil)-3-{1-metil-5-[(5-{[metil(propan-2-il)amino]metil}piridin-2-il)amino]-6- oxo-1’6-dihidropiridin-3-il}fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02']trideca-1(9)’2(7)-dien-6-ona 277a
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Siguiendo el Ejemplo 186, en la etapa 2 se hizo reaccionar 186e (270 mg, 0,74 mmoles) producido in situ con 212a (267 mg, 0,59 mmoles). Se purifico mediante cromatografla en columna: sllice ISCO 12 g, 50-100% de acetato de etilo/hexanos despues 0-15% MeOH/CH2Cl2 para dar 277a (270 mg, 55% de rendimiento).
Siguiendo el Ejemplo 119, se hicieron reaccionar 277a (270 mg, 0,41 mmoles), LiOH 1N (2,0 ml), THF (4 ml) e isopropanol (4 ml), y se trituraron con eter para dar 277 (185 mg, 73% de rendimiento). MS (ESI+) m/z 616,4 (M + H).
Ejemplo 278 10-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(4-metil-6-{[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-oxo-4,5-
dihidropirazin-2-il)fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.026]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona 278
Ejemplo 278a 10-[5-Fluoro)-3-(4-metil-6-{[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-
il)bencilo Acetato de ]-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo-[6.4.0.026]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona 278a
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Siguiendo el Ejemplo 136d, se hicieron reaccionar 282c y acetato de (2-{4,4-dimetil-9-oxo-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.026]dodeca-1(8),2(6)-dien-10-il}-4-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metilo 247b para dar 278a con un rendimiento de 62%. LCMS: (M+H)+ 684.
Siguiendo el Ejemplo 136, 278a se convirtio en 278 con un rendimiento de 39%. LCMS: (M+H)+ 642. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 9,22 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 9,5, 1H), 7,31 (dd, J = 9, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,46 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,01 (m, 1H), 2,92 (m, 3H), 2,75 (s, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,13 (m, 2H), 1,70 (m, 4H), 1,22 (s, 6H).
Ejemplo 279 10-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5-metil-4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-il}amino)- 6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.026]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona 279
Ejemplo 279a Acetato de (2-{4,4-dimetil-9-oxo-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.026dodeca-1(8),2(6)-dien-10-il}-4- fluoro-6-[1-metil-5-({5-metil-4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-il}amino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il]fenil)metilo 279a
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Un tubo cerrado hermeticamente de 25 ml se cargo con 5-bromo-1-metil-3-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirazin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 146a (340 mg, 1,0 mmoles), acetato de (2-{4,4-dimetil-9-oxo-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.026]dodeca-1(8),2(6)-dien-10-il}-4-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metilo 247b (480 mg, 1,0 mmoles), C^COONa (168 mg, 2,0 mmoles), K3PO4 (546 mg, 2,0 mmoles), PdCl2(dppf) (84 mg, 0,1 mmoles) suspendido en CH3CN (25 ml) y agua (1 ml). La mezcla se calento a 110°C durante 2 horas, se evaporo, y el residuo se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol 15:1 para dar 279a como un solido marron (300 mg, 46%). MS: (M+H)+ 645.
A una disolucion de 279a (300 mg, 0,46 mmoles) en propan-2-ol (10 ml), tetrahidrofurano (10 ml) y agua (2 ml) se le anadio LiOH (1,1 g, 57 mmoles). La mezcla se agito a 30°C durante 2 h. Despues se evaporo, y el residuo se purifico mediante HpLc prep. para producir 279 como un solido blanco (99 mg, 35%). MS: (M+H)+ 603. RMN 1H (500 MHz, MEOD) 8 1,29 (d, 6 H), 2,49 (s, 3 H), 2,59 (d, 2 H), 2,81 (s, 2 H), 2,94-2,97 (m, 3 H), 3,07-3,14 (m, 1 H), 3,64 (s, 2 H),
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3,70 (s, 3 H), 3,97-3,99 (m, 1 H), 4,05-4,07 (t, 2 H), 4,12-4,15 (m, 1 H), 4,47-4,54 (m, 2 H), 5,89 (s, 1 H), 7,19-7,22 (m, 2 H), 7,26 (d, 1 H), 7,91 (s, 1 H).
Ejemplo 280 10-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[6-(oxetan-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-
il]amino}-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-1(8),2(6)-dien-9- ona 280
Ejemplo 280a Acetato de (2-{4,4-dimetil-9-oxo-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.026]dodeca-1(8),2(6)-dien-10-il}-4- fluoro-6-(1-metil-5-{[6-(oxetan-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il)fenil)metilo 280a
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Un tubo cerrado hermeticamente de 25 ml se cargo con 5-bromo-1-metil-3-(6-(oxetan-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridin-2-ilamino)piridin-2(1 H)-ona 219a (400 mg, 1,0 mmoles), acetato de (2-{4,4-dimetil-9-oxo-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.026]dodeca-1(8),2(6)-dien-10-il}-4-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metilo 247b (493 mg, 1,0 mmoles), C^CoONa (168 mg, 2,0 mmoles), K3PO4 (546 mg, 2,0 mmoles), PdCl2(dppf) (84 mg, 0,1 mmoles) suspendido en CH3CN (25 ml) y H2O (1 ml). La mezcla se calento a 110°C durante 2 horas. Despues se evaporo, y el residuo se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol 20:1 (20:1) para dar 280a como un solido marron (400 mg, 56%). MS: (M+H)+ 698.
A una disolucion de 280a (400 mg, 0,57 mmoles) en propan-2-ol (10 ml), tetrahidrofurano (10 ml) y agua (2 ml) se le anadio LiOH (1,4 g, 57 mmoles). La mezcla se agito a 30°C durante 2 h. Despues se evaporo, y el residuo se purifico mediante HpLc prep. para producir 280 como un solido blanco (52 mg, 14%). MS: (M+H)+ 656. RMN 1H (500 MHz, MEOD) 8 1,29 (d, 6 H), 2,56-2,63 (q, 2 H), 2,70-2,72 (t, 2 H), 2,81 (s, 2 H), 2,93-2,99 (m, 3 H), 3,08-3,12 (m, 1 H), 3,47 (s, 2 H), 3,72-3,74 (m, 4 H), 3,96-4,01 (m, 1 H), 4,13-4,18 (m, 1 H), 4,51-4,60 (q, 2 H), 4,68-4,71 (t, 2 H), 4,764,79 (t, 2 H), 6,89 (d, 1 H), 7,21-7,23 (d, 2 H), 7,34 (d, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H).
Ejemplo 281 5-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(4-metil-6-{[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-oxo-4,5-
dihidropirazin-2-il)fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 281
Ejemplo 281a Acetato de [4-fluoro-2-(4-metil-6- {[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-oxo-4,5-dihidropirazin- 2-il)-6-{6-oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-5-il}fenil]metilo 281a
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Siguiendo el Ejemplo 136d, se hicieron reaccionar 282c y acetato de (4-fluoro-2-{6-oxo-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02’']trideca-1(9),2(7)-dien-5-il}-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metilo 212b para dar 281a con un rendimiento de 73%. lCmS: (M+H)+ 670.
Siguiendo el Ejemplo 136, 281a se convirtio en 281 con un rendimiento de 70%. LCMS: (M+H)+ 628. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 9,21 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 10, 1H), 7,30 (dd, J = 9, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,96 (m, 1H), 2,87 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,80 (m, 4H), 1,62 (m, 5H).
Ejemplo 282 2-(5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(4-metil-6-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-oxo-4,5-
dihidropirazin-2-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 282
Ejemplo 282a 4-(4-(6-Bromo-4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirazin-2-ilamino)fenil)piperidin-1-carboxilato de terc- butilo 282a
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Una mezcla de 4-(4-aminofenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (2,5 g, 9,06 mmoles) y 3,5-dibromo-1- metilpirazin-2(1H)-ona (2,2 g, 8,23 mmoles) en isopropanol (30 ml) se calento a 85°C durante 15 h. Tras terminar la reaccion, se filtro, y el solido se lavo con isopropanol para producir 282a como un solido blanco (2,9 g, 80%). LCMS: (M+H)+ 463.
Ejemplo 282b 5-Bromo-1-metil-3-(4-(piperidin-4-il)fenilamino)pirazin-2(1H)-ona 282b
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Siguiendo el Ejemplo 247a, 282a se convirtio en 282b con un rendimiento de 99%.
Ejemplo 282c 5-Bromo-1-metil-3-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazin-2(1H)-ona 282c
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Siguiendo el Ejemplo 247b, 282b se convirtio en 282c con un rendimiento de 65%.
Ejemplo 282d Acetato de 4-fluoro-2-(4-metil-6-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2- il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 282d
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Siguiendo el Ejemplo 247c, se hicieron reaccionar 282c y acetato de 4-fluoro-2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 210d para dar 282d con un rendimiento de 41%.
Siguiendo el Ejemplo 136, 282d se convirtio en 282 con un rendimiento de 36%. LCMS: (M+H)+ 611. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 9,22 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 9,5, 1H), 7,30 (dd, J = 9,5, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,47 (m, 2H), 4,15 (m, 3H), 3,88 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,46 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,70 (m, 6H).
Ejemplo 283 2-(5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(4-metil-6-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)-5-oxo-
4,5-dihidropirazin-2-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 283
Ejemplo 283a Acetato de 4-fluoro-2-(4-metil-6-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)-5-oxo-4,5- dihidropirazin-2-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 283a
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Siguiendo el Ejemplo 148b, se hicieron reaccionar 290 mg de acetato de 4-fluoro-2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 210d y 209 mg de 5- bromo-1-metil-3-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)pirazin-2(1H)-ona 221b para dar 283a como un solido amarillo (217 mg, 58%). MS: [M+H]+ 699.
Siguiendo el Ejemplo 148, 283a se convirtio en 283 como un solido blanco (84 mg, 43%). RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 9,15 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 10, 1H), 7,31 (dd, J = 10, 1H), 6,96 (d, J = 8,0, 1H), 6,53(s, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,13(m, 3H), 3,88 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 3,30 (s, 1H), 2,76 (d, J = 5,5, 6H), 2,58 (m, 5H), 23,2 (s, 3H), 1,79 (s, 2H), 1,70 (s, 2H).
Ejemplo 284 10-(3-{5-[(6-Etil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)amino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il}-5- fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona 284
En un tubo cerrado hermeticamente de 48 ml equipado con una barra agitadora magnetica se colocaron 5-bromo-1- metil-3-(6-etil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona (143 mg, 0,4 mmoles), 10-[2-(acetoximetil)- 3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-5-fluorofenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.026]-dodeca-2(6),7-dien- 9-ona 230a (496 mg, 1,0 mmoles), Pd(PPh3)4 (23 mg, 0,020 mmoles) en Na2CO3 2 N (4 ml) y DME (4 ml). Despues de que la mezcla de reaccion se agito a 100°C durante 1 h, se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (diclorometano:metanol, 3:1) para dar 7% (18 mg) de 284 MS(ESI+) m/z 611,5 (M+H).
Ejemplo 285 10-{3-[5-({5-Etil-4H’5H’6H’7H-pirazolo[1’5-a]pirazin-2-il}amino)-1-metil-6-oxo-1’6-dihidropiridin-3- il]-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil-4’4-dimetil-1’10-diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-2(6)’7-dien-9-ona 285
Ejemplo 285a 5-Etil-2-nitro-4,5,6’7-tetrahidropirazolo[1’5-a]pirazina 285a
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Un tubo cerrado hermeticamente equipado con un agitador magnetico se cargo con 1-(2-bromoetil)-5-(bromometil)- 3-nitro-1H-pirazol 101c (2,8 g, 9 mmoles) disolucion 2M de etilamina en THF (27 ml). La mezcla resultante se calento hasta 35°C toda la noche. Despues de este tiempo, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo se anadio agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa acuosa se separo y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. La disolucion resultante se concentro a presion reducida para producir un rendimiento de 100% (1,8 g) de 285a bruto.
Ejemplo 285b 5-Etil-4,5,6’7-tetrahidropirazolo[1’5-a]pirazin-2-amina 285b
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285b
Una botella de hidrogenacion Parr de 500 ml se cargo con 285a (1,8 g, 9 mmoles), paladio al 10% sobre carbono (50% humedo, 500 mg de peso seco) y etanol (100 ml). La botella se vacio, se cargo con gas hidrogeno hasta una presion de 50 psi y se agito durante 1 h en un aparato de hidrogenacion Parr. El catalizador se elimino mediante filtracion a traves de una almohadilla de Celite 521, lavando con cloruro de metileno:metanol 1:1 (500 ml). La disolucion resultante se concentro a presion reducida para producir un rendimiento de 71% (1,7 g) de 285b bruto.
Ejemplo 285c 5-Bromo-3-(5-etil-4’5’6’7-tetrahidropirazolo[1’5-a]pirazin-2-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
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Un tubo cerrado hermeticamente se equipo con un agitador magnetico y se cargo con 285b (1,1 g, 6,4 mmoles), 3,5- dibromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona 5 (1,7 g, 6,4 mmoles) y carbonato de cesio (4,6 g, 14 mmoles) en 1,4-dioxano (64 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la disolucion durante 30 min., se anadieron Xantphos (440 mg, 0,8 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (400 mg, 0,5 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento hasta 100°C durante 16 h. Despues de este tiempo, se anadieron agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa acuosa se separo y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con un gradiente de cloruro de metileno - cloruro de metileno:eter dietllico:metanol 60:35:5 para producir un rendimiento de 28% (620 mg) de 285c.
Ejemplo 285d 10-{3-[5-({5-Etil-4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-il}amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin- 3-il]-5-fluoro-2-(acetoximetil)fenil}-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona 285d
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Un tubo de microondas equipado con un agitador magnetico se cargo con 285c (190 mg, 0,5 mmoles), 230a (350 mg, 0,7 mmoles), 1,2-dimetoxietano (6,4 ml) y carbonato de sodio acuoso 1M (1,6 ml). Tras burbujear N2 durante 15 min., se anadio Pd(PPh3)4 (31 mg, 0,03 mmoles). La mezcla se calento en un microondas a 130°C durante 15 min. Despues de este tiempo, se anadieron acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (2 X 5 ml). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con un gradiente de cloruro de metileno - cloruro de metileno:eter dietllico:metanol 60:35:5 para producir un rendimiento de 35% (120 mg) de 285d.
Un matraz de fondo redondo de 25 ml con un agitador magnetico se cargo con 285d (120 mg, 0,2 mmoles), hidroxido de litio (40 mg, 1 mmol), THF (1 ml), isopropanol (1 ml) y agua (2 ml). La mezcla se agito a rt durante 30 min. Despues de este tiempo, se anadieron acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (2 X 5 ml). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. La mezcla se concentro a presion reducida hasta casi sequedad, cuando el producto deseado precipito y se filtro. El lavado con eter dietllico (10 ml) produjo un rendimiento de 78% (90 mg) de 285. MS (ESI+) m/z 600,6 (M + H).
Ejemplo 286 2-(3-(5-(5-((2-(Dimetilamino)etil)(metil)amino)piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il)-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-3,4’5’6’7’8-hexahidrobenzotieno[2’3-c]piridin-1(2H)-ona 286
Siguiendo el Ejemplo 270, la reaccion de 212a (550 mg, 1,20 mmoles) y 270d (428 mg, 1,00 mmol) produjo un rendimiento de 8% (49 mg) de 286 como un solido blancuzco: p.f. «MPdata»; RmN 1H (500 MHz, DMSO-dg) d 8,45 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,20 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,31 (m, 2H), 7,17 (m, 3H), 4,83 (t, 1H, J = 4,6 Hz), 4,32 (d, 2H, J = 4,3 Hz), 4,06 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,96 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 2,32 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,14 (s, 6H), 1,80 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 631,3 (M+H).
Ejemplo 287 5-(5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(6,6-dimetil-3’4’6’7-tetrahidro-5H-ciclopenta[4’5]tieno[2’3-c]piridin- 1(2H)-il)fenil)-1-metil-3-(5-(1-metilpirrolidin-3-il)piridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 287
Ejemplo 287a 1-Metil-3-(5-(1-metilpirrolidin-3-il)piridin-2-ilamino)-5-(4,4,5’5-tetrametil-1’3’2-dioxaborolan-2- il)piridin-2(1H)-ona 287a
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 202a (481 mg, 1,33 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (675 mg,
2.66 mmoles), acetato de potasio (392 mg, 3,99 mmoles) y 1,4-dioxano (12 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadio Pd(dppf)Cl2 (97,0 mg, 0,133 mmoles). Se adjunto un condensador de reflujo al matraz, y la mezcla de reaccion se calento a 100°C durante 3 h. Despues de este tiempo, la mezcla se diluyo con acetato de etilo (100 ml) y agua (75 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml), y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida para producir 287a bruto con un rendimiento cuantitativo (548 mg) como un semisolido marron. La mezcla bruta se uso en la reaccion siguiente sin purificacion adicional: MS (ESI+)m/z 411,2 (M+H).
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 ml equipado con un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 287a bruto (274 mg, 0,668 mmoles, se supone rendimiento cuantitativo), 247a (420 mg, 0,865 mmoles), carbonato de sodio (207 mg, 1,99 mmoles), agua (2 ml) y 1,4-dioxano (10 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (151 mg, 0,133 mmoles). Se adjunto un condensador de reflujo al matraz, y la mezcla de reaccion se calento a 90°C durante 1 h. Despues de este tiempo, la mezcla se diluyo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (100 ml) y agua (75 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (2 x 50 ml), y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se disolvio en THF (5 ml), agua (5 ml) y metanol (5 ml). Se anadio hidroxido de litio monohidratado (47 mg, 1,12 mmoles), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Despues de este tiempo, la mezcla se diluyo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (100 ml) y agua (50 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno/metanol 90:10 (2 X 75 ml), y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, cloruro de metileno/metanol 80:20) para producir 287 con un rendimiento de 27% (110 mg) como un solido amorfo blancuzco: p.f. «MPdata»; RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) d 8,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 9,5, 2,5 Hz, 1H), 4,86 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,34-4,32 (m, 2H), 4,10-4,03 (m, 1H), 3,87-3,83 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,25-3,20 (m, 1H), 3,05-2,99 (m, 1H), 2,91-2,87 (m, 1H), 2,81-2,77 (m, 1H), 2,75 (s, 2H), 2,60-2,58 (m, 2H), 2,55-2,50 (m, 2H), 2,49-2,32 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,22-2,17 (m, 1H), 1,71-1,67 (m, 1H), 1,23 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 628,3 (M+H).
Ejemplo 288 2-(5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(1-metilpirrolidin-2-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-
dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,5,6,7,8-hexahidrobenzotieno[2,3-c]piridin-1(2H)-ona 288
Siguiendo el Ejemplo 286, la reaccion de 212a (450 mg, 1,04 mmoles) y 287b (328 mg, 0,810 mmoles) produjo un rendimiento de 26% (130 mg) de 288 como un solido blancuzco: p.f. «MPdata»; RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) d
8.67 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,55 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,53 (dd, 1H, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 9,1, 2,1 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 9,0, 2,0 Hz), 4,85 (t, 1H, J = 4,2 Hz), 4,32 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,13 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 2,18 (q, 1H, J = 4,0 Hz), 2,04 (m, 4H), 1,80 (m, 6H), 1,58 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 614,3 (M+H).
Ejemplo 289 2-(5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-morfolinopiridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il)fenil)-3,4,5,6,7,8-hexahidrobenzotieno[2,3-c]piridin-1(2H)-ona 289
Ejemplo 289a 1-Metil-3-(5-morfolinopiridin-2-ilamino)-5-(4,4,5,5-tetra-metil1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)- ona 289a
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 ml equipado con un agitador magnetico y una entrada de nitrogeno se cargo con 255c (610 mg, 1,70 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (850 mg, 3,40 mmoles), acetato de potasio (492 mg, 5,00 mmoles) y 1,4-dioxano (20 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la suspension resultante durante 30 min., se anadio Pd(dppf)Cl2/CH2Cl2 (122 mg, 0,200 mmoles). Se adjunto un condensador de reflujo al matraz, y la mezcla de reaccion se calento a 90°C durante 2 h. Despues de este tiempo, la mezcla se diluyo con acetato de etilo (100 ml) y agua (75 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml), y los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante trituracion con hexanos/acetato de etilo (80:20, 25 ml) para producir 289a con un rendimiento cuantitativo (688 mg) como un solido marron: p.f. 100-101°C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 8,45 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,21 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,89(d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 3,73 (t, 4H, J = 4,5 Hz), 3,55 (s, 3H), 3,05 (t, 4H, J = 4,5 Hz), 1,29 (s, 12H); MS (ESI+) m/z 413,0 (M+H).
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se purgo con nitrogeno y se cargo con 289a (485 mg, 0,415 mmoles), 247a (488 mg, 1,10 mmoles), carbonato de sodio (264 mg, 2,50 mmoles), 1,4-dioxano (8 ml) y agua (2 ml). Esta mezcla se desgasifico con nitrogeno durante 30 min. Se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio (96 mg, 0,083 mmoles). Tras calentar a 100°C durante 2 h, la mezcla de reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se repartio entre agua (40 ml) y cloruro de metileno (100 ml). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 X 50 ml). Los extractos organicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se disolvio en metanol (5 ml), y se anadio carbonato de potasio (745 mg, 5,40 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reaccion se repartio entre agua (20 ml) y cloruro de metileno (20 ml). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 20 ml). Los extractos organicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, 0% hasta 15% de metanol/cloruro de metileno) para producir 289 con un rendimiento de 51% (130 mg) como un solido amarillo: p.f. 220-221°C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 8,55 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,37 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,34 (m, 3H), 7,23 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 9,5, 3,0 Hz), 4,83 (t, 1H, J = 4,0 Hz), 4,32 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,71 (t, 4H, J = 4,5 Hz), 3,58 (s, 3H), 3,01 (t, 4H, J = 4,5 Hz), 2,98 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 1,79 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 616,2 (M+H).
Ejemplo 290 10-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]piridin-2-il}amino)-6-oxo-
1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.01’6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona 290
Ejemplo 291 10-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]piridin-2-il}amino)-6-oxo- 1’6-dihidropiridin-3-il]fenil]-4’4-dimetil-1’10-diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6)’7-dien-9-ona 291
Los compuestos 290 y 291 son enantiomeros del racemato 243. La mezcla racemica 243 se sometio a separacion quiral en una columna Chiralpak AD, 4,6x50 mm, 3 mm (fase movil 45% de isopropanol (p/0,1% de trietilamina)/55% de CO2, caudal 5 ml/min.) a 40°C para dar enantiomeros individuales, con 290 eluyendo en primer lugar: MS (ESI+) m/z 611,5 (M+H) y el Ejemplo 291 eluyendo en ultimo lugar: MS (ESI+) m/z 611,5 (M+H).
Ejemplo 292 10-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[6-(oxetan-3-il)-5’6’7,8-tetrahidro-1’6-naftiridin-2-
il]amino}-6-oxo-1’6-dihidropiridin-3-il)fenil]-4’4-dimetil-1’10-diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-2(6)’7-dien-9-ona
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Ejemplo 292a 10-[5-Fluoro-2-(acetoximetil)-3-(1-metil-5-{[6-(oxetan-3-il)-5’6’7’8-tetrahidro-1’6-naftiridin-2-
il]amino}-6-oxo-1’6-dihidropiridin-3-il)fenil]-4’4-dimetil-1’10-diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-2(6)’7-dien-9-ona
292a
En una vasija de reaccion de microondas de 10 ml equipada con una barra agitadora magnetica se colocaron 5- bromo-1-metil-3-(6-(oxetan-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 219a (250 mg, 0,64 mmoles), 10-[2-(acetoximetil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-5-fluorofenil]-4,4-dimetil-1,10-
diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona 230a (635 mg, 1,3 mmoles), Pd(PPha)4 (37 mg, 0,03 mmoles) en Na2CO3 2 N (2 ml) y 1,2-dimetoxietano (2 ml). Despues de que la mezcla de reaccion se agito a 125°C durante 10
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minutos, se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (diclorometano:metanol, 3:1) para dar 12% (50 mg) de 292a como un solido.
Un matraz de fondo redondo, de una sola boca, de 25 ml, equipado con una barra agitadora magnetica se cargo con 292a (50 mg, 0,078 mmoles), LiOH^O (50 mg, 1,2 mmoles), THF (2 ml), i-PrOH (2 ml), y agua (2 ml). Despues de que la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h, se repartio entre diclorometano (5 ml) y agua (5 ml), y la fase organica se extrajo con diclorometano (5 ml x 3). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua (5 ml x 2) y con salmuera (5 ml x 1), se secaron (Na2SO4), y se concentraron. El producto bruto se volvio a disolver en diclorometano (3 ml). A esta disolucion se anadio hexano (10 ml), y los precipitados resultantes se filtraron para dar un rendimiento de 12% (6 mg) de 292 MS(ESI+) m/z 639,5 (M+H).
Ejemplo 293 2-(5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(1-metilazetidin-3-iloxi)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 293
Ejemplo 293a Acetato de 4-fluoro-2-(1-metil-5-(5-(1-metilazetidin-3-iloxi)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-
dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 293a
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Una mezcla de 5-bromo-1-metil-3-(5-(1-metilazetidin-3-iloxi)piridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 199f (200 mg, 0,55 mmoles), acetato de 4-fluoro-2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)bencilo 210d (270 mg, 0,56 mmoles), PdCl2(dppf) (40 mg, 0,055 mmoles), K3PO4 (150 mg), NaOAc (50 mg) en MeCN (8 ml) y agua (2 ml) se calento a 110°C en un tubo cerrado hermeticamente durante 2 h. El disolvente se evaporo a vacio. El residuo se purifico sobre Combi-flash de fase inversa para dar 293a (307 mg, 70%). MS: [M+H]+641.
Una mezcla de 293a (287 mg, 0,45 mmoles) y LiOH hidratado (188 mg, 4,5 mmoles) en isopropanol (25 ml) y agua (5 ml) se agito a 30°C durante 2 h. La mezcla se evaporo a vacio, y el residuo se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Los extractos combinados se concentraron a presion reducida. Y el residuo se purifico sobre HPLC prep. para dar 293 (60 mg, 25%). MS: [M+H]+ 599. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 8,51 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (s, 1H),7,48 (s, 1H), 7,16-7,14 (m, 1H), 7,11-7,09 (m, 1H), 6,95-6,93 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,79 (d, J = 9,0, 1H), 4,76-4,72 (m, 1H),
4,53 (d, J = 8,5, 1H), 4,34-4,25 (m, 2H), 4,20-4,13 (m, 3H), 3,95-3,84 (m, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,24-3,13 (m, 2H), 2,642,52 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 1,93-1,84 (m, 2H), 1,81-1,75 (m, 2H).
Ejemplo 294 10-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(4-metil-6-{[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amino-5-oxo-4,5-
dihidropirazin-2-il)fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona 294
Ejemplo 294a Acetato de (2-{4,4-Dimetil-9-oxo-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien-10-il}-4-fluoro-6- (4-metil-6-{[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)fenil)metilo 294a
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Siguiendo el Ejemplo 150, 294a se convirtio en 294 con un rendimiento de 47%. LCMS: (M+H)+ 625. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 9,20 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 10, 1H), 7,31 (dd, J = 9,5, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,87 (m, 1H),
3,54 (s, 3H), 2,84 (d, J = 10,5, 1H), 2,57 (s, 2H), 2,42 (s, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,93 (t, J = 9, 2H), 1,66 (m, 4H), 1,22 (s, 6H).
Ejemplo 295 10-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona 295
Ejemplo 295a Acetato de (2-{4,4-dimetil-9-oxo-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-1(8),2(6)-dien-10-il}-4- fluoro-6-(1-metil-5-{[5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il)fenil)metilo 295a
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Un tubo cerrado hermeticamente se cargo con la mezcla de 5-bromo-1-metil-3-(5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2- ilamino)piridin-2(1H)-ona 282c (350 mg, 0,93 mmoles), acetato de (2-{4,4-dimetil-9-oxo-7-tia-10-
azatriciclo[6.4.0.026]dodeca-1(8),2(6)-dien-10-il}-4-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metilo 247b (448 mg, 0,93 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (76 mg, 0,09 mmoles), K3PO4.3H2O(495 mg, 1,86 mmoles), y NaOAc (153 mg, 1,86 mmoles) en CH3CN (20 ml). El sistema se vacio y despues se volvio a llenar con N2. Y la mezcla de reaccion se calento a 110°C durante 2 h. La mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol 15:1 para dar 295a como un solido marron (300 mg, 47%). MS: [M+H]+ 684.
A una disolucion de 295a (250 mg, 0,37 mmoles) en propan-2-ol (8 ml), tetrahidrofurano (8 ml) y agua (1 ml) se le anadio LiOH (878 mg, 37 mmoles) y se agito a 30°C durante 2 h. Despues se evaporo, y el residuo se purifico mediante HPLC prep. para producir 295 como un solido amarillo (76 mg, 32%). MS: (M+H)+ 642. RMN 1H (500 MHz, MEOD) 8 1,29 (d, 6 H), 1,94-2,02 (m, 2 H), 2,18 (d, 2 H), 2,56-2,64 (m, 2 H), 2,81 (s, 2 H), 2,94-3,03 (m, 5 H), 3,083,19 (m, 3 H), 3,66 (d, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,92-3,97 (m, 1 H), 4,14-4,19 (m, 1 H), 4,50 (s, 1 H), 7,21-7,28 (m, 2 H), 7,84 (s, 1 H), 7,95 (d, 1H), 8,13 (s, 1H).
Ejemplo 296 10-{3-[5-({5-[2-(Dimetilamino)etoxi]piridin-2- il}amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]-5- fluoro-2-(hidroximetil)fenil}-4’4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-1(8)’2(6)- dien-9-ona 296
Ejemplo 296a Acetato de (2-{4,4-dimetil-9-oxo-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-1(8),2(6)-dien-10-il}-6-[5- ({5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2-il}amino)-1-metil-6-oxo-1’6-dihidropiridin-3-il]-4-fluorofenil)metilo 296a
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Una mezcla de 5-bromo-3-(5-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 268c (244 mg, 0,67 mmoles), acetato de (2-{4,4-di metil-9-oxo-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1 (8),2(6)-dien-10-il}-4-fluoro-6-
(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metilo 247b (342 mg, 0,67 mmoles), PdCh(dppf) (59 mg, 0,08 mmoles), K3PO4 (150 mg), y NaOAc (50 mg) en MeCN (6 ml) y agua (2 ml) se calento a 110°C en un tubo cerrado hermeticamente durante 2 h. El disolvente se evaporo a vacio, y el residuo se purifico sobre Combi-flash de fase inversa para dar 296a (287 mg, 60%). MS: [M+H]+ 674.
Una mezcla de 296a (186 mg, 0,28 mmoles) y LiOH hidratado (116 mg, 2,8 mmoles) en isopropanol (25 ml) y agua (5 ml) se agito a 30°C durante 2 h. La mezcla se evaporo a vacio, y el residuo se extrajo con acetato de etilo (20 ml x
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2). Los extractos combinados se concentraron a presion reducida, y el residuo se purifico sobre HPLC prep. para dar 296 (126 mg, 71%). MS: [M+H]+632.
Ejemplo 297 2-(3-(5-(5-(2-(Dimetilamino)etoxi)piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-5-fluoro- 2-(hidroximetil)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 297
Ejemplo 297a Acetato de 2-(5-(5-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-
4-fluoro-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 297a
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Una mezcla de 5-bromo-3-(5-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 268c (205 mg, 0,56 mmoles), acetato de 4-fluoro-2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)bencilo 210d (270 mg, 0,56 mmoles), PdCh(dppf) (51 mg, 0,07 mmoles), K3PO4 (100 mg), y NaOAc (40 mg) en MeCN (6 ml) y agua (2 ml) se calento a 110°C en un tubo cerrado hermeticamente durante 2 h. El disolvente se evaporo a vacio. El residuo se purifico sobre Combi-flash de fase inversa para dar 297a (206 mg, 50%). MS: [M+H]+ 643.
Una mezcla de 297a (186 mg, 0,29 mmoles) y LiOH hidratado (122 mg, 2,9 mmoles) en isopropanol (15 ml) y agua (3 ml) se agito a 30°C durante 2 h. La mezcla se evaporo a vacio, y el residuo se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Los extractos combinados se concentraron a presion reducida, y el residuo se purifico sobre HPLC prep. para dar 297 (84 mg, 48%). MS: [M+H]+ 601. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 8,53 (d, J = 2,5, 1H), 7,94 (d, J = 3,0, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,0, 1H), 7,23-7,21 (m, 1H), 7,16-7,14 (m, 1H), 6,95-6,93 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,81 (d, J = 9,0, 1H),
4,55 (d, J = 10,5, 1H), 4,40-4,26 (m, 2H), 4,22-4,15 (m, 3H), 4,15-4,04 (m, 2H), 3,94-3,86 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,752,73 (m, 2H), 2,62-2,54 (m, 4H), 2,37 (s, 6H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,82-1,76 (m, 2H).
Ejemplo 298 10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(4-metil-6-{[4-(1-metilazetidin-3-il)fenil]amino}-5-oxopirazin-2-
il)fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona 298
Ejemplo 298a 3-(4-Aminofenil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo 298a
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Una mezcla de 3-yodoazetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1 g, 3,53 mmoles), acido 4-aminofenilboronico (630 mg, 4,59 mmoles), Nil2 (66 mg, 0,212 mmoles), NaHMDS (1,94 g, 10,6 mmoles), (1R,2S)-2-aminociclohexanol (24 mg, 0,212 mmoles) en isopropanol (8 ml) se agito a 150°C en un microondas durante 2 h. Despues se evaporo, y el residuo se disolvio con agua y acetato de etilo. La fase acuosa se separo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico con cromatografla en columna para dar 298a (360 mg, 40%). MS: [M+H]+ 249.
Ejemplo 298b 3-(4-(6-Bromo-4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirazin-2-ilamino)fenil)azetidin-1-carboxilato de terc- butilo 298b
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Una mezcla de 298a (500 mg, 2,02 mmoles), 3,5-dibromo-1-metilpirazin-2(1H)-ona (536 mg, 2,02 mmoles) y trietilamina (0,6 ml, 4,04 mmoles) en isopropanol (10 ml) se calento a reflujo durante 4 dlas. El disolvente se evaporo
a vacfo, y el residuo se purifico sobre Combi-flash de fase inversa para producir 298b (690 mg, 66%). MS: [M+H]+435.
Ejemplo 298c Hidrocloruro de 3-(4-(azetidin-3-il)fenilamino)-5-bromo-1-metilpirazin-2(1H)-ona 298c
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Una mezcla de 298b (690 mg, 1,6 mmoles) y HCl/1,4-dioxano (8M, 8 ml) en metanol (30 ml) se agito a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se evaporo a vacfo, y el residuo se purifico sobre Combi-flash de fase inversa 10 para dar 298c (100 mg, 17%). MS: [M+H]+ 335.
Ejemplo 298d 5-Bromo-1-metil-3-(4-(-metilazetidin-3-il)fenilamino)pirazin-2(1H)-ona 298d
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Una mezcla de 298c (100 mg, 0,24 mmoles), NaBH(OAc)3 (100 mg, 0,48 mmoles), HCHO (10 ml) y acido acetico (1 ml) en metanol (15 ml) se agito a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se evaporo a vacfo, y el residuo se neutralizo con disolucion de NaHCO3 hasta que se alcanzo pH 8. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida para dar 298d (100 20 mg), que se uso durante la etapa siguiente sin purificacion adicional. MS: [M+H]+ 349.
Ejemplo 298e Acetato de (2-{4,4-dimetil-9-oxo-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien-10-il}-4- fluoro-6-(4-metil-6-{[4-(1-metilazetidin-3-il)fenil]amino-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2- il)fenil)metilo 298e
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A un tubo cerrado hermeticamente se cargo una mezcla de acetato de (2-{4,4-dimetil-9-oxo-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.029]dodeca-1(8),2(6)-dien-10-il}-4-fluoro-6-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metilo 247b(100
mg, 0,19 mmoles), 5-bromo-1-metil-3-(4-(1-metilazetidin-3-il)fenilamino)pirazin-2(1H)-ona 298d (68 mg, 0,19 30 mmoles), PdCl2(dppf) (14 mg, 0,019 mmoles), K3PO4 (60 mg), y NaOAc (30 mg) en MeCN (5 ml) y agua (1 ml). Se calento a 110°C durante 2 h. El disolvente se evaporo a vacfo, y el residuo se purifico sobre Combi-flash de fase inversa para dar 298e (100 mg, 82%). MS: [M+H]+656.
Una mezcla de 298e (100 mg, 0,16 mmoles) y LiOH hidratado (66 mg, 1,6 mmoles) en isopropanol (10 ml) y agua (2 35 ml) se agito a 30°C durante 2 h. La mezcla se evaporo a vacfo, y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 X 20 ml). Los extractos combinados se concentraron a presion reducida. Y el residuo se purifico sobre HPLC pre. para dar 298 (60 mg, 63%). MS: [M+H]+ 614. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 8,29 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,5, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,45-7,43 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,01-6,99 (m, 1H), 4,56 (d, J = 11,5, 1H), 4,41-4,30 (m, 2H), 4,10-4,05 (m, 1H), 3,90-
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3,85 (m, 1H), 3,82-3,72 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,22-3,10 (m, 2H), 3,04-2,97 (m, 1H), 2,93-2,88 (m, 1H), 2,79 (s, 2H), 2,57-2,50 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,27 (s, 6H).
Ejemplo 299 10-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5-[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]piridin-2-il}amino)-6- oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona 299
Siguiendo el Ejemplo 121b, se hicieron reaccionar compuesto 247b (256 mg, 0,5 mmoles), 5-bromo-1-metil-3-(5-(1- (oxetan-3-il)piperidin-4-il)piridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 264e (210 mg, 0,5 mmoles), disolucion 1M de carbonato de sodio (2 ml, 2 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (29 mg, 0,025 mmoles) y 1,2-dimetoxietano (5 ml). La mezcla de reaccion se calento a 130°C durante 15 minutos en el reactor de microondas. El tratamiento y la cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, 9:1 cloruro de metileno/metanol) dieron una mezcla de compuesto 299a y 299 como un aceite amarillo.
El residuo anterior (0,5 mmoles) se desprotegio usando el mismo procedimiento como en 121, excepto que se uso una mezcla de THF (2 ml), agua (1 ml) e isopropanol (2 ml) e hidroxido de litio monohidratado (105 mg, 2,5 mmoles). El tratamiento y la cromatografla ultrarrapida en columna (sllice NH, acetato de etilo/hexanos) dieron un rendimiento de 12% (40 mg) de 299 como un solido amarillo palido: MS (ESI+) m/z 684,5 (M+H).
Ejemplo 300 10-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5-[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]piridin-2-il}amino)-6- oxo-1’6-dihidropiridin-3-il]fenil]-4’4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.026]dodeca-1(8)’2(6)-dien-9-ona 300
Ejemplo 300a 5-Bromo-3-(2-metoxipirimidin-4-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 300a
Siguiendo el Ejemplo 121a, se hicieron reaccionar 2-metoxipirimidin-4-amina (0,625 g, 5 mmoles), 3,5-dibromo-1- metil-1H-piridin-2-ona (1,34 g, 5 mmoles), carbonato de cesio (4,88 g, 15 mmoles), tris(dibencilidenacetona)- dipaladio(0) (0,465 g, 0,5 mmoles), Xantphos (0,58 g, 1 mmol) y 1,4-dioxano (50 ml). La mezcla de reaccion se calento a 100°C durante 24 horas, despues se enfrio hasta la temperatura ambiente, y se filtro a traves de una almohadilla de Celite 521. La torta del filtro se lavo con cloruro de metileno/metanol 9:1 (2 X 25 ml), y los filtrados combinados se concentraron hasta sequedad. El residuo se disolvio en cloruro de metileno, se anadio dietiletilo, y el precipitado resultante se filtro para dar un rendimiento cuantitativo (1,57 g) de 300a como un solido verde: MS (ESl+) m/z 313,1 (M+H).
Ejemplo 300b 10-[5-Fluoro-2-(acetoximetil)-3-[1-metil-5-({5-[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]piridin-2-il}amino)-6- oxo-1’6-dihidropiridin-3-il]fenil]-4’4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.026]dodeca-1(8)’2(6)-dien-9-ona 300b
Siguiendo el Ejemplo 121b, 300a (242 mg, 0,5 mmoles), 230a (210 mg, 0,5 mmoles), disolucion 1M de carbonato de sodio (2 ml, 2 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (29 mg, 0,025 mmoles) y 1,2-dimetoxietano (5 ml). La mezcla de reaccion se calento a 130°C durante 15 minutos en el reactor de microondas. El tratamiento y la cromatografla ultrarrapida en columna (sllice, cloruro de metileno/eter dietllico/metanol 60:35:5) dieron un rendimiento de 67% (200 mg) de 300b como un solido amarillo: MS (ESI+) m/z 602,4 (M+H).
Siguiendo el Ejemplo 121, una mezcla de THF (2 ml), agua (1 ml) e isopropanol (2 ml), 300b (200 mg, 0,33 mmoles) e hidroxido de litio monohidratado (105 mg, 2,5 mmoles). El tratamiento y la cromatografla ultrarrapida en columna (sllice NH, acetato de etilo /hexanos) dieron un rendimiento de 29% (55 mg) de compuesto 300 como un solido blanco: MS (ESI+) m/z 559,4 (M+H).
Ejemplo 301 2-(2-(Hidroximetil)-3-(1-metil-6-oxo-5-(5-(piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-1,6-dihidropiridin-3-
il)fenil)-3,4’6’7’8’9-hexahidropirazino[1’2-a]indol-1(2H)-ona 301
Ejemplo 301a 4-(6-(5-Bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)piridin-3-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo 301a
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A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, se le anadieron 4-(6-aminopiridin-3-il)piperazin-1- carboxilato de ferc-butilo (2,00 g, 7,18 mmoles), 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (2,87 g, 10,77 mmoles), Pd2(dba)3 (657 mg, 0,718 mmoles), XantPhos (665 mg, 1,15 mmoles), Cs2CO3 (7,72 g, 23,7 mmoles) y dioxano (40 ml). La mezcla de reaccion se calento a 100°C durante 40 h. Se anadio acetato de etilo (200 ml), y la mezcla resultante se lavo con agua (30 ml X 3), con salmuera (30 ml X 1), se seco sobre MgSO4, se filtro, y el disolvente se
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elimino a vacio. Se anadio cloruro de metileno/eter (1:2, 5 ml) seguido de ultrasonidos, el precipitado se filtro como 301a, solidos amarillos, 1,946 g (58 %).
Ejemplo 301b 4-(6-(5-(2-(Acetoximetil)-3-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)fenil)-1-metil- 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)piridin-3-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo 301b
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A un tubo de microondas equipado con una barra agitadora, se le anadieron 301a (500 mg, 1,077 mmoles), 2-(2- (hidroximetil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 114a (546 mg, 1,292 mmoles), Pd(PPh3)4 (62 mg, 0,054 mmoles), disolucion acuosa de Na2CO3 (1,0 N, 3,55 ml,
3,55 mmoles), 1,2-dimetoxietano (4,3 ml). La mezcla se hizo reaccionar en un microondas a 130°C durante 10 min. Se anadio cloruro de metileno (200 ml), y la mezcla resultante se lavo con agua (3 X 30 ml), con salmuera (30 ml), se seco sobre MgSO4, se filtro, y el disolvente se elimino a vacio. La cromatografla en columna en gel de sllice (metanol:cloruro de metileno = 5: 95) dio 301b.
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, se le anadio 301b, cloruro de metileno (10 ml). La disolucion se enfrio hasta 0°C en un bano de hielo-agua. Se anadio TFA (1 ml), y la disolucion resultante se agito toda la noche. Todos los volatiles se eliminaron a vacio, y a la botella se anadieron THF (5 ml), isopropanol (5 ml), H2O (5 ml), LiOH monohidratado (300 mg). La mezcla resultante se agito a RT durante 1 h. Todo el disolvente se elimino a vacio, y el residuo resultante se anadio a cloruro de metileno (200 ml), la disolucion se lavo con agua (3 X 30 ml), con salmuera (30 ml), se seco sobre MgSO4, se filtro, y el disolvente se elimino a vacio. Columna en gel de sllice (metanol:cloruro de metileno = 10:90) seguido de HPLC prep. dio 301 como un solido amarillo, 9 mg. MS (ESI+) m/z 580,4 (M + H).
Ejemplo 302 10-(3-{5-[(1-Etil-5-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il}-5-fluoro-2- (hidroximetil)fenil)-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona 302
Ejemplo 302a 5-Bromo-3-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 302a
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Un tubo cerrado hermeticamente se equipo con un agitador magnetico y se cargo con 1 -etil-5-metil-1 H-pirazol-3- amina (870 mg, 7 mmoles), 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (1,9 g, 7 mmoles) y carbonato de cesio (5 g, 15 mmoles) en 1,4-dioxano (69 ml). Tras burbujear nitrogeno a traves de la disolucion durante 30 min., se anadieron Xantphos (480 mg, 0,8 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (450 mg, 0,5 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento hasta 100°C durante 16 h. Despues de este tiempo, se anadieron agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa acuosa se separo y se extrajo con acetato de etilo (2 X 50 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. La mezcla se concentro a presion reducida hasta casi sequedad, cuando el producto deseado precipito y se filtro. El lavado con eter dietllico (10 ml) produjo un rendimiento de 40% (870 mg) de 302a.
Ejemplo 302b 10-(3-{5-[(1-Etil-5-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il}-5-fluoro-2- (acetoximetil)fenil)-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona 302b
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Un tubo de microondas equipado con un agitador magnetico se cargo con 302a (170 mg, 0,5 mmoles), 230a (350 mg, 0,7 mmoles), 1,2-dimetoxietano (4 ml) y carbonato de sodio acuoso 1M (1,6 ml). Tras burbujear N2 durante 15 min., se anadio Pd(PPh3)4 (31 mg, 0,03 mmoles). La mezcla se calento en un microondas a 130°C durante 15 min. Despues de este tiempo, se anadieron acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con un gradiente de cloruro de metileno - cloruro de metileno:eter dietllico:metanol 60:35:5 para producir un rendimiento de 60% (190 mg) de 302b.
Un matraz de fondo redondo de 25 ml con un agitador magnetico se cargo con 302b (190 mg, 0,3 mmoles), hidroxido de litio (70 mg, 1,6 mmoles), THF (1,6 ml), isopropanol (1,6 ml) y agua (3,2 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Despues de este tiempo, se anadieron acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (2 X 5 ml). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. La mezcla se concentro a presion reducida hasta casi sequedad, cuando el producto deseado precipito y se filtro. Tras lavar con eter dietllico (10 ml) se produjo un rendimiento de 51% (90 mg) de 302. MS (ESI+) m/z 559,4 (M + H).
Ejemplo 303 5-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5-[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]piridin-2-il}amino)-6-oxo-
1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02’']trideca-l(9),2(7)-dien-6-ona 303
Siguiendo el Ejemplo 299, el compuesto 212b se convirtio en 303. MS (ESI+) m/z 670,3 (M + H).
Ejemplo 304 10-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-6-
oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]-4’4-dimetil-1’10-diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-2(6)’7-dien-9-ona 304
A una disolucion de acetato de (2-{4,4-dimetil-9-oxo-1,10-diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-2(6),7-dien-10-il-4-fluoro-6- [1-metil-5-({5-[4-(oxetan-3-il)pi perazi n-1-il]piridin-2-il}amino)-6-oxo-1,6-di hidropiridin-3-il]fenil)metilo (200 mg, 0,28 mmoles) en THF/iPA/H2O (6 ml/6 ml/2 ml) a temperatura ambiente se le anadio LiOH (70 mg, 2,9 mmoles) mientras se agita. Esta mezcla se agito durante 0,5 h. Despues, se anadio 20 ml de H2O, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml X 3). Las capas organicas combinadas se secaron con Na2SO4 y se concentraron para dar un solido amarillo que se purifico adicionalmente mediante HPLC prep. para producir 304 como un solido blanco (100 mg, 53%). LCMS: [M+H]+ 668. RMN 1H (500 MHz, DMSO): 8 1,23 (s, 6H), 2,37-2,39 (m, 5H), 2,53-2,57 (m, 2H), 3,07 (s, 4H), 3,43-3,45 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,85-3,87 (m, 1H), 4,16-1,19 (m, 3H), 4,32 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,45-4,50 (m, 2H), 4,54-4,58 (m, 2H), 4,86 (s, 1H), 6,47-6,51 (m, 1H), 7,18-7,25 (m, 2H), 7,34-7,39 (m, 3H), 7,83-7,86 (m, 1H), 8,35-8,37 (m, 1H), 8,53-8,56 (m, 1H).
Ejemplo 305 5-[2-(Hidroximetil)-3-[4-metil-6-({4-[1-(oxetan-3- il)piperidin-4-il]fenil}amino)-5-oxo-4,5-
dihidropirazin-2-il]fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02’7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 305
Ejemplo 305a Acetato de {2-[4-metil-6-({4-[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]fenil}amino)-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2- il]-6-{6-oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02’7]trideca-1(9),2(7)-dien-5-il}fenil}metilo 305a
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Siguiendo el Ejemplo 136e, 5-bromo-1-metil-3-(4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenilamino)pirazin-2(1H)-ona 214b y acetato de (2-{6-oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.027]trideca-1(9),2(7)-dien-5-il}-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)metilo ilia produjo 305a con un rendimiento de 68%. LCMS: (M+H)+ 694.
Siguiendo el Ejemplo 136, 305a se convirtio en 305 con un rendimiento de 51%. LCMS: (M+H)+ 652. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 9,18 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,5, 1H), 7,46 (t, J = 7,5, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,32 (d, J = 7,5, 1H), 7,15 (d, J = 8,5, 2H), 4,78 (m, 1H), 4,52 (m, 3H), 4,43 (m, 3H), 4,01 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,37 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,78 (m, 4H), 2,43 (m, 2H), 1,82 (s, 6H), 1,72 (m, 2H), 1,60 (m, 2H).
Ejemplo 306 10-[2-(Hidroximetil)-3-[1-metil-6-oxo-5-(pirimidin-4-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-3-il]fenil]-4,4-
dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona 306
Ejemplo 306b 10-[2-(Acetoximetil)-3-[1-metil-6-oxo-5-(pirimidin-4-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-3-il]fenil]-4,4- dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona 306b
Etapa 1: En un matraz de presion se coloco 5-cloro-1-metil-3-(pirimidin-4-ilamino)piridazin-2(1H)-ona (300 mg, 1,26 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (577 mg, 2,27 mmoles), acetato de potasio (247 mg, 2,32 mmoles), X-Phos (2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo) (120 mg, 20% en moles), y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (115 mg, 10% en moles) El matraz se vacio y se lleno con N2 3X, se anadio dioxano (12 ml), la vasija se cerro hermeticamente y se calento hasta 90°C durante 2 h. La reaccion se dejo enfriar, despues se diluyo con acetato de etilo, y se filtro a traves de una almohadilla de celite, y se concentro a presion reducida para dar 306a, que se uso directamente en la etapa siguiente.
Etapa 2: 306a se disolvio en dioxano (7 ml) y se transfirio a un matraz de presion que contiene 189a (448 mg, 1,0 mmoles), K2CO3 al 10%/agua (2,5 ml) y bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio(II) (45 mg, 5% en moles). El matraz se cerro hermeticamente y se calento hasta 100°C toda la noche. La reaccion se diluyo entonces con acetato de etilo y agua, se separo, se lavo con salmuera 3X, se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla: sllice ISCO 24 g, eluyendo con 50-100% de acetato de etilo/hexanos, para dar 306b (250 mg, 35% de rendimiento durante 2 etapas).
Siguiendo el Ejemplo 119, se hicieron reaccionar 306b (250 mg, 0,44 mmoles), LiOH 1N (2,2 ml), THF (4,5 ml) e isopropanol (4,5 ml). El producto se trituro con eter y se seco a vacio para dar 306 (185 mg, 80% de rendimiento) como un solido blancuzco. MS (ESI+) m/z 529,3 (M + H).
Ejemplo 307 2-(2-(Hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-
dihidropiridazin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 307.
Ejem plo 307a 6-Cloro-2-metil-4-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilam ino)piridazin-3(2H)-ona 307a
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Siguiendo el Ejemplo 119b, se hicieron reaccionar 4-bromo-6-cloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (1,5 g, 6,7 mmoles), 5- (4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamina (1,3 g, 6,7 mmoles), carbonato de cesio (4,8 g, 39,4 mmoles), y Xantphos (330 mg, 8,5% en moles), dioxano (50 ml) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (307 mg, 5% en moles). Se purifico
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via cromatografla en columna: sliice ISCO 40 g, 50-100% de acetato de etilo/hexanos despues 0-10% de metanol para dar 307a (1,2 g, 53%) como un solido bronceado claro.
Ejemplo 307c 2-(2-(Acetoximetil)-3-(1-metil-5-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-
dihidropiridazin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-l(2H)-ona 307c
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Siguiendo el Ejemplo 306b, 307a (422 mg, 1,26 mmoles) se convirtio en el intermedio boronico 307b, que se acoplo en condiciones de Suzuki con 109a (420 mg, 1,0 mmoles). El producto bruto se purifico via cromatografla en columna: sllice ISCO 24 g, 50-100% de acetato de etilo/hexanos despues 0-10% MeOH, para dar 307c (285 mg, 36% de rendimiento).
Siguiendo el Ejemplo 119, se hicieron reaccionar 307c (285 mg, 0,45 mmoles), LiOH 1N (2,2 ml), THF (5 ml) e isopropanol (5 ml), se trituraron con acetato de etilo y se secaron a vaclo para dar 307 (115 mg, 43% de rendimiento) como un solido ligeramente amarillo. MS (ESI+) m/z 595,6 (M + H).
Ejemplo 308 5-[5-Fluoro-2-(Hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5-(1-metilpirrolidin-3-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil]-8-tia-5-azatriciclo-[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 308
Siguiendo el Ejemplo 270, la reaccion del boronato 212b con el bromuro 202a produjo 308. MS (ESI+) m/z 614,3 (M + H).
Ejemplo 309 5-[2-(Hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirido[3,4-b]indolizin-2-il}fenil]-1-metil-3- 4H,6H,7H-pirazolo[3,2-c][1,4]oxazin-2-ilamino}-1,2-dihidropiridin-2-ona 309
Siguiendo el Ejemplo 270, la reaccion del boronato 113a con el bromuro 110c produjo 309. MS (ESI+) m/z 541,2 (M + H).
Ejemplo 310 3-{[5-(4-Etilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-
1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirido[3,4-b]indolizin-2-il}fenil]-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona 310
Siguiendo el Ejemplo 270, la reaccion del boronato 113a con el bromuro 138c produjo 310. MS (ESI+) m/z 608,3 (M + H).
Ejemplo 311 10-[2-(Hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-6-oxo-1,6-
dihidropiridin-3-il]fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona 311
Ejemplo 311a Acetato de (2-{4,4-dimetil-9-oxo-1,10-diazatriciclo[6,4,0,02’6]dodeca-2(6),7-dien-10-il}-6-[1-metil-
5-({5-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il]fenil)metilo 311a
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Un tubo cerrado hermeticamente se cargo con la mezcla de acetato de (2-{4,4-dimetil-9-oxo-1,10- diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-2(6),7-dien-10-il}-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metilo (335 mg, 0,7 mmoles), 5-bromo-1-metil-3-(5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 188e (294 mg, 0,7 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (33 mg, 0,04 mmoles), K3Po4.3H2O(372 mg, 1,4 mmoles), y NaOAc (115 mg, 1,4 mmoles) en
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CH3CN (20 ml). El sistema se vacio y se volvio a llenar con N2. La mezcla de reaccion se calento a 110°C durante 2 h. Despues se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol 30:1 para producir 311a como un solido amarillo (208 mg, 43%). MS: [M+H]+ 692.
A temperatura ambiente, a la disolucion de 311a (200 mg, 0,29 moles) en THF/isopropanol/agua (6 ml/6 ml/2 ml) se le anadio LiOH (70 mg, 2,9 mmoles) mientras se agita. Esta mezcla se agito durante 0,5 h. Despues, se anadieron 20 ml de agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 X 30 ml). La capa organica combinada se seco con Na2SO4 y se concentro para dar un solido amarillo que se purifico adicionalmente mediante HPLC prep. para producir 311 como un solido blanco (100 mg, 53%). LCMS: [M+H]+ 650. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 1,22 (s, 6H), 2,37-2,42 (m, 6H), 2,54-2,56 (m, 1H), 3,06 (d, J = 4,5 Hz, 4H), 3,41-3,44 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,85-3,90 (m, 1H), 4,08-4,21 (m, 3H), 4,35 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 4,45-4,47 (m, 2H), 4,54-4,57 (m, 2H), 4,84-4,86 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,31-7,47 (m, 4H), 7,44-7,47 (m, 1H), 7,86 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Ejemplo 312 10-[2-(Hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5-[4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il]fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona 312
Ejemplo 312a Acetato de (2-{4,4-dimetil-9-oxo-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-1(8),2(6)-dien-10-il}-6-[1- metil-5-({5-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il]fenil)metilo 312a
Siguiendo el Ejemplo 136e, 5-bromo-1-metil-3-(5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona (247) y acetato de (2-{4,4-dimetil-9-oxo-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.026]dodeca-1(8),2(6)-dien-10-il}-6-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)metilo 131a se convirtieron en 312a con un rendimiento de 63%. LCMS: (M+H)+ 709
Siguiendo el Ejemplo 136, 312a se convirtio en 312 con un rendimiento de 60%. LCMS: (M+H)+ 667. RMN 1H (500 MHz, MEOD) 8 8,52 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 4,73 (t, J = 6,5, 2H), 4,64 (t, J = 6, 2H), 4,56 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,67 (m, 1H), 3,16 (m, 4H), 3,11 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,81 (s, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,53 (s, 4H), 1,29 (d, J = 3, 6H).
Ejemplo 313 5-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5-(2S)-(1-metilpirrolidin-2-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-
1.6- dihidropiridin-3-il)fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02’7]trideca-1(9)’2(7)-dien-6-ona 313
Ejemplo 314 5-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5-(2R)-(1-metilpirrolidin-2-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-
1.6- dihidropiridin-3-il)fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02’7]trideca-1(9)’2(7)-dien-6-ona 314
Los compuestos 313 y 314 son enantiomeros del racemato 288. La mezcla racemica 288 se sometio a separacion quiral en una columna Chiralpak AD, 4,6x50 mm, 3 mm (fase movil 55% de isopropanol (p/0,1% de trietilamina)/45% de CO2, caudal 5 ml/min.) a 40°C para dar enantiomeros individuales, con 313 eluyendo en primer lugar, y 314 eluyendo en ultimo lugar.
Ejemplo 315 5-[2-(Hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5-(1- metilpiperidin-4-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6-
dihidropiridin-3-il)fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02’7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona 315
Ejemplo 315a Acetato de [2-(1-metil-5-{[5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1’6-dihidropiridin-3- il)-6-{6-oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02’7]trideca-1(9)’2(7)-dien-5-il}fenil]metilo 315a
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Un tubo cerrado hermeticamente se cargo con la mezcla de 5-bromo-1-metil-3-(5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2- ilamino)piridin-2(1H)-ona 130c (400 mg, 1,06 mmoles), acetato de (2-{6-oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca- 1(9),2(7)-dien-5-il}-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metilo 111a (512 mg, 1,06 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (87 mg, 0,1 mmoles), K3PO4.3H2O(566 mg, 2,12 mmoles), y NaOAc (174 mg, 2,12 mmoles) en CH3CN (25 ml). El sistema se vacio y despues se volvio a llenar con N2. La mezcla de reaccion se calento a 110°C durante 2 h. Despues, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida, y
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el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol 10:1 para dar 315a como un solido marron (300 mg, 43%). MS: [M+H]+ 652.
A una disolucion de 315a (250 mg, 0,38 mmoles) en propan-2-ol (10 ml), tetrahidrofurano (10 ml) y agua (1,5 ml) se le anadio LiOH (922 mg, 38 mmoles). La mezcla se agito a 30°C durante 2 h. Despues se evaporo, y el residuo se purifico mediante Combi-flash de fase inversa eluyendo con 0,3% de NH4HCO3 en agua/CH3CN 1:4 para dar 315 como un solido blanco (37 mg, 16%). MS: (M+H)+ 610. RMN 1H (500 MHz, MeOD) 8 1,74-1,84 (m, 4 H), 1,87-1,95 (m, 4 H), 2,13-2,18 (t, J = 11,5, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,52-2,61 (m, 3 H), 2,85-2,87 (t, J = 4,5, 2 H), 2,92-3,06 (m, 4 H), 3,71(s, 3H), 3,99-4,03 (m, 1 H), 4,12-4,17 (m, 1 H), 4,52-4,59 (m, 2 H), 7,03 (d, 1 H), 7,34 (d, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H).
Ejemplo 316 5-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1- metil-3-[(4-(1-metilazetidin-3-il)fenil)amino)-1,2-dihidropirazin-2-ona 316
Ejemplo 316a Acetato de 4-fluoro-2-(4-metil-6-(4-(1-metilazetidin-3-il)fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)-
6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 316a
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Un tubo cerrado hermeticamente se cargo con la mezcla de 5-bromo-1-metil-3-(4-(1-metilazetidin-3- il)fenilamino)pirazin-2(1H)-ona 298c (200 mg, 0,58 mmoles), acetato de 4-fluoro-2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 210d (280 mg, 0,58
mmoles), Pd(dppf)Cl2 (40 mg, 0,06 mmoles), K3PO4.3H2O(300 mg, 1,16 mmoles), y NaOAc (100 mg, 1,16 mmoles) en CH3CN (20 ml). El sistema se vacio y despues se volvio a llenar con N2. Y la mezcla de reaccion se calento a 110°C durante 3 h. Despues, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol 15:1 para dar 216a como un solido marron (150 mg, 42%). MS: [M+H]+ 625.
A una disolucion de 316a (130 mg, 0,21 mmoles) en propan-2-ol (7 ml), tetrahidrofurano (7 ml), y agua (1 ml) se le anadio LiOH (500 mg, 21 mmoles). La mezcla se agito a 30°C durante 2 h. Se evaporo, y el residuo se purifico mediante HPLC prep. para producir 316 como un solido blanco (14 mg, 12%). MS: (M+H)+ 583. RMN 1H (500 MHz, MEOD) 8 1,77-1,81 (m, 2H), 1,89-1,95 (m, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 2,55 (t, J = 6, 2H), 2,60-2,68 (m, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 3,73-3,77 (m, 1 H), 3,85(s, 2 H), 4,16-4,27 (m, 1 H), 4,46-4,59 (m, 2 H), 6,72 (s, 1 H), 7,19-7,21 (d, 1 H), 7,8-7,30 (d, 2 H), 7,31-7,41 (dd, 2 H), 7,78 (d, 2 H).
Ejemplo 317 10-[2-(Hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5-(oxetan-3-il)-4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-il]amino}-6- oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.026]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona 317
Ejemplo 317a Acetato de (2-{4,4-dimetil-9-oxo-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1 (8),2(6)-dien-10-il} -6-(1- metil-5-{[5-(oxetan-3-il)-4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-il]amino} -6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-
il)fenil)metilo 317a
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Un tubo cerrado hermeticamente se cargo con la mezcla de 5-bromo-1-metil-3-(5-(oxetan-3-il)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 252a (275 mg, 0,7 mmoles), acetato de (2-{4,4-dimetil-9- oxo-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.026]dodeca-1(8),2(6)-dien-10-il}-4-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)metilo 131a (356 mg, 0,7 mmoles), pd(dppf)Cl2 (59 mg, 0,07 mmoles), K3PO4.3H2O(317 mg, 1,4 mmoles), y
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NaOAc (118 mg, 1,4 mmoles) en CH3CN (20 ml). El sistema se vacio y se volvio a llenar con N2. La mezcla de reaccion se calento a 110°C durante 2 h. Despues se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol 30:1 para producir 317a como un solido amarillo (300 mg, 61%). MS: [M+H]+ 669.
A temperatura ambiente, a la disolucion de 317a (300 mg, 0,5 moles) en THF/isopropanol/agua (6 ml/6 ml/2 ml) se le anadio LiOH (70 mg, 2,9 mmoles) mientras se agita. Esta mezcla se agito durante 0,5 h. Despues, se anadieron 20 ml de H2O, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 X 30 ml). La capa organica combinada se seco con Na2SO4 y se concentro para obtener un solido amarillo, que se purifico adicionalmente mediante HPLC prep. para producir 317 como un solido blanco (93 mg, 28%). MS: [M+H]+ 627. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 1,24 (s, 6 H), 2,65 (s, 1 H), 2,75 (d, J = 8,5 Hz, 4 H), 2,88-2,91 (m, 1 H), 3,00-3,03 (m, 1 H), 3,50 (s, 2 H), 3,57 (s, 3 H), 3,67 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,84-3,89 (m, 1 H), 3,93 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 4,00-4,05 (m, 1 H), 4,34-4,36 (m, 2 H), 4,49 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 4,59 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 4,83 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 5,91 (s, 1 H), 7,24 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,24-7,35 (m, 2 H), 7,45 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H).
Ejemplo 318 10-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5-(oxetan-3-il)-4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirazin-2- il]amino}-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-1(8),2(6)-dien-9- ona 318
Ejemplo 318a Acetato de (2-{4,4-dimetil-9-oxo-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-1(8),2(6)-dien-10-il}-4- fluoro-6-(1-metil-5-{[5-(oxetan-3-il)-4H,5H’6H’7H-pirazolo[1’5-a]pirazin-2-il]amino}-6-oxo-1’6-dihidropiridin-3- il)fenil)metilo 318a
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Un tubo cerrado hermeticamente se cargo con la mezcla de acetato de (2-{4,4-dimetil-9-oxo-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.026]dodeca-1(8),2(6)-dien-10-il}-4-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metilo 247b (300 mg, 0,584 mmoles), 5-bromo-1-metil-3-(5-(oxetan-3-il)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-
ilamino)piridin-2(1H)-ona 252a (222 mg, 0,584 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (48 mg, 0,0584 mmoles), K3PO4.3H2O (311 mg, 1,168 mmoles), y NaOAc (96 mg, 1,168 mmoles) en CH3CN (20 ml). El sistema se vacio y despues se volvio a llenar con N2. Y la mezcla de reaccion se calento a 110°C durante 2 h. Despues, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol 30:1 para producir 318a como un solido amarillo (304 mg, 74%). MS: [M+H]+ 687.
A una disolucion de 318a (300 mg, 0,44 moles) en THF/isopropanol/agua (6 ml/6 ml/2 ml) se le anadio LiOH (100 mg, 4,16 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 0,5 h. Despues, se anadieron 20 ml de H2O, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). La capa organica combinada se seco con Na2SO4 y se concentro para dar un solido amarillo, que se purifico adicionalmente mediante HPLC prep. para producir 318 como un solido blanco (68,7 mg, 52,3%). RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 8,17 (s, 1H), 7,98 (d, J = 6Hz, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,17 (t, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,88 (t, 1H), 4,58 (t, 2H), 4,48 (t, 2H), 4,32 (d, 1H), 4,05 (t, 1H), 4,02 (m, 3H), 3,94 (m, 2H), 3,92 (s, 1H), 3,83 (s, 1H), 3,30 (s, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,88 (s, 4H), 2,73 (s, 2H), 1,20 (s, 6H).
Ejemplo 319 2-(2-(Hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(oxetan-3-il)-4’5’6,7-tetrahidropirazolo[1’5-a]pirazin-2-ilamino)- 6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-3’4’6’7’8’9-hexahidropirazino[1’2-a]indol-1(2H)-ona 319
Ejemplo 319a Acetato de [2-(1-metil-5-{[5-(oxetan-3-il)-4H,5H,6H’7H-pirazolo[1’5-a]pirazin-2-il]amino}-6-oxo-
1,6-dihidropiridin-3-il)-6-{1-oxo-1H’2H’3H’4H’6H’7H’8H’9H-pirazino[1’2-a]indol-2-il}fenil]metilo 319a
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Un tubo cerrado hermeticamente se cargo con la mezcla de 5-bromo-1-metil-3-(5-(oxetan-3-il)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 252a (265 mg, 0,7 mmoles), acetato de 2-(1-oxo-
3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 114a (320 mg, 0,7 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (56 mg, 0,07 mmoles), K3PO4.3H2O (367 mg, 1,4 mmoles), y NaOAc (113 mg, 1,4 mmoles) en CH3CN (20 ml). El sistema se vacio y se volvio a llenar con N2. La mezcla de reaccion se calento a 110°C durante 2 h. Despues se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol 30:1 para producir 319a como un solido amarillo (200 mg, 38%). MS: [M+H]+ 638.
A temperatura ambiente, a la disolucion de 319a (150 mg, 0,24 moles) en THF/isopropanol/agua (6 ml/6 ml/2 ml) se le anadio LiOH (70 mg, 2,9 mmoles) mientras se agita. Esta mezcla se agito durante 0,5 h. Despues, se anadieron 20 ml de agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 X 30 ml). La capa organica combinada se seco con Na2SO4 y se concentro para dar un solido amarillo, que se purifico adicionalmente mediante HPLC prep. para producir 319 como un solido blanco (50 mg, 28%). MS: [M+H]+ 596. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,70-2,08 (m, 5 H), 2,74-2,76 (m, 2 H), 3,50 (s, 2 H), 3,57 (s, 3 H), 3,67 (s, 1 H), 3,91-3,94 (m, 3H), 4,03-4,16 (m, 4 H), 4,35 (s, 2 H), 4,48-4,50 (m, 2 H), 4,58-4,60 (m, 2 H), 4,61 (s, 1 H), 5,91 (s, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,30-7,34 (m, 2 H), 7,44-7,47 (m, 1 H), 7,98 (d, J = 2,0Hz, 1H), 8,12 (s, 1 H).
Ejemplo 320 2-(5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-
1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 320
Ejemplo 320a N-Metil(1-metil-3-nitro-1H-pirazol-5-il)metanamina 320a
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A una disolucion agitada de MeNH2 (30% en peso en H2O) (2,5 g, 20 mmoles) en acetona (10 ml) a 0°C (bano de hielo) se le anadio K2CO3 (415 mg, 3 mmoles), seguido de la adicion gota a gota de una disolucion de 5- (bromometil)-1-metil-3-nitro-1H-pirazol (220 mg, 1 mmol) en acetona (5 ml). Despues, la mezcla de reaccion se calento hasta la temperatura ambiente y se agito durante 3 h. El disolvente se elimino, y el residuo se extrajo con cloruro de metileno (15 ml x 3), se seco sobre Na2SO4 y se concentro para producir 320a como un aceite amarillo (170 mg, 99%), que se uso en la etapa siguiente sin purification adicional. LCMS: (M+H)+ 171.
Ejemplo 320b N-Metil-N-((1-metil-3-nitro-1H-pirazol-5-il)metil)oxetan-3-amina 320b
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A una mezcla de 320a (170 mg, 1 mmol) en metanol (4 ml), se le anadieron ZnCl2 (1 mmol/l en eter dietllico) (2 ml, 2 mmoles) y oxetan-3-ona (150 mg, 2 mmoles) a temperatura ambiente bajo protection de nitrogeno, seguido de la adicion de NaBH3CN (130 mg, 2 mmoles). La mezcla de reaccion se calento hasta 50°C y se agito durante 3 h. La mezcla se enfrio entonces hasta la temperatura ambiente, y el disolvente se elimino. El residuo se purifico sobre columna ultrarrapida eluyendo con cloruro de metileno/metanol 50:1 para producir 320b como un solido amarillo (180 mg, 80%, dos etapas). LCMS: (M+H)+ 227. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 6,99 (s, 1H), 4,52 (t, J = 6,5, 2H), 4,42 (t, J = 6, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,63 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,03 (s, 3H).
Ejemplo 320c 1-Metil-5-((metil(oxetan-3-il)amino)metil)-1H-pirazol-3-amina 320c
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A una disolucion de 320b (1,8 g, 7,96 mmoles) en etanol (20 ml) y agua (20 ml), se le anadieron NH4CI (3,3 g, 63,6 mmoles) y hierro en polvo (1,80 g, 31,8 mmoles). La mezcla de reaccion se calento a 70°C durante 2 h. Despues de eso, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se evaporo, y el residuo se extrajo con cloruro de metileno (30 ml x 3), se seco Na2SO4, y se concentro para producir el producto bruto, que se purifico sobre columna ultrarrapida eluyendo con cloruro de metileno/metanol 50:1 que contiene 0,5% trietilamina para producir 320c como un aceite amarillo (1,3 g, 83%). LCMS: (M+H)+ 197.
Ejemplo 320d 5-Bromo-1-metil-3-(1-metil-5-((metil(oxetan-3-il)amino)metil)-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2(1H)- ona 320d
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Siguiendo el Ejemplo 136d, se hicieron reaccionar 320c y 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona para dar 320d con un rendimiento de 63%. LCMS: (M+H)+ 383. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 8,35 (s, 1H), 7,99 (d, J = 2,5, 1H), 7,36 (d, J = 2,5, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,50 (t, J = 7, 2H), 4,40 (t, J = 6,5, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 2,01 (s, 3H).
Ejemplo 320e Acetato de 4-fluoro-2-(1-metil-5-(1-metil-5-((metil(oxetan-3-il)amino)metil)-1H-pirazol-3-ilamino)- 6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 320e
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[1234] Siguiendo el Ejemplo 136e, 210d se convirtio en 320e con un rendimiento de 71%.
Siguiendo el Ejemplo 136, 320e se convirtio en 320 con un rendimiento de 66%. LCMS: (M+H)+ 616. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 8,07 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,17 (d, J = 9,5, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,50 (t, J = 6,5, 2H), 4,40 (t, J = 5,5, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,14 (m, 3H), 3,89 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,57 (m, 4H), 2,59 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,70 (m, 2H).
Ejemplo 321 10-[5-Fluoro-2-(Hidroximetil)-3-{1-metil-5-[(1- metil-5-{[metil(oxetan-3-il)amino]metil}-1H-pirazol-
3-il)amino]-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il}fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona
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Ejemplo 321a (2-{4,4-Dimetil-9-oxo-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-2(6)’7-dien-10-il}-4-fluoro-6-{1-metil-5- [(1-metil-5-{[metil(oxetan-3-il)amino]metil}-1H-pirazol-3-il)amino]-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il}fenil)metilo 321a
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Siguiendo el Ejemplo 136e, se hicieron reaccionar 5-bromo-1-metil-3-(1-metil-5-((metil(oxetan-3-il)amino)metil)-1H- pirazol-3-ilamino)piridin-2(1H)-ona 320d y 230a para dar 321a con un rendimiento de 65%. LCMS: (M+H)+ 672.
Siguiendo el Ejemplo 136, 321a se convirtio en 321 con un rendimiento de 59%. LCMS: (M+H)+ 630. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 8,07 (s, 1H), 7,97 (d, J = 2,5, 1H), 7,33 (d, J = 2,5, 1H), 7,31 (d, J = 3, 1H), 7,29 (d, J = 2, 1H), 7,17 (dd, J = 9,5, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,89 (t, J = 4,5, 1H), 4,50 (t, J = 6,5, 2H), 4,40 (t, J = 6, 2H), 4,33 (d, J = 4,5, 2H), 4,21 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,57 (m, 4H), 2,57 (s, 2H), 2,42 (s, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,22 (s, 6H).
Ejemplo 322 10-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-1-metil-5-[(1-metil-5-{[metil(oxetan-3-il)amino]metil}-1H-pirazol-3- il)amino]-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il}fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-1(8),2(6)-dien-9- ona 322
Ejemplo 322a Acetato de (2-{4,4-dimetil-9-oxo-7-tia-10-azatriciclo[6’4’02’6]dodeca-1(8),2(6)-dien-10-il}-4-fluoro- 6-{1-metil-5-[(1-metil-5-{[metil(oxetan-3-il)amino]metil}-1H-pirazol-3-il)amino]-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il}fenil)metilo 322a
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Un tubo cerrado hermeticamente se cargo con la mezcla de 5-bromo-1-metil-3-(1-metil-5-((metil(oxetan-3- il)amino)metil)-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2(1H)-ona 320d (250 mg, 0,65 mmoles), acetato de (2-{4,4-dimetil-9-oxo-
7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.026]dodeca-1(8),2(6)-dien-10-il}-4-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)metilo 247b (334 mg, 0,65 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (55 mg, 0,07 mmoles), K3PO4.3H2O (345 mg, 1,3 mmoles), y NaOAc (105 mg, 1,3 mmoles) en CH3CN (20 ml). El sistema se vacio y se volvio a llenar con N2. La mezcla de reaccion se calento a 110°C durante 2 h. Despues se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol 30:1 para producir 322a como un solido amarillo (300 mg, 56%). MS: [M+H]+ 689.
A temperatura ambiente, a una disolucion de 322a (250 mg, 0,35 moles) en THF/isopropanol/agua (6 ml/6 ml/2 ml) se le anadio LiOH (70 mg, 2,9 mmoles) mientras se agita. Esta mezcla se agito durante 0,5 h. Despues, se anadieron 20 ml de agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml X 3). La capa organica combinada se seco con Na2SO4 y se concentro para producir un solido amarillo, que se purifico adicionalmente mediante HPLC prep. para producir 322 como un solido blanco (94 mg, 36%). MS: [M+H]+ 647. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 1,23 (s, 6 H), 2,01 (s, 3 H), 2,50-2,52 (m, 2 H), 2,76 (s, 2 H), 2,88-2,91 (m, 1 H), 3,04 (s, 1 H), 3,55-3,57 (m, 4 H), 3,70 (s, 3 H), 3,86 (t, J = 6,0 Hz,1 H), 4,06 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,33-4,41 (m, 4 H), 4,50 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 4,88 (t, J = 5,0 Hz, 1 H), 6,02 (s, 1 H), 7,16-7,18 (m, 1 H), 7,29-7,34 (m, 2 H), 7,97 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H).
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Ejemplo 323a Acetato de (2-{4,4-dimetil-9-oxo-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-2(6),7-dien-10-il}-6-(1-metil- 5-{[5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-il]amino}-6-oxi-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)metilo 323a
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Un tubo cerrado hermeticamente de 25 ml se cargo con 5-bromo-1-metil-3-(5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2- ilamino)piridin-2(1H)-ona 282c (376 mg, 1,0 mmoles), acetato de (2-{4,4-dimetil-9-oxo-1,10-
diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-2(6),7-dien-10-il}-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metilo (478 mg, 1,0 mmoles), CH3COONa (168 mg, 2,0 mmoles), K3PO4 (546 mg, 2,0 mmoles), PdCl2(dppf) (84 mg, 0,1 mmoles) suspendido en CH3CN (25 ml) y H2O (1 ml). La mezcla se calento a 110°C durante 2 horas. Despues se evaporo, y el residuo se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol para dar 15:1 323a como un solido marron (278 mg, 43%). MS: (M+H)+ 649.
A una disolucion de 323a (200 mg, 0,3 mmoles) en propan-2-ol (10 ml), tetrahidrofurano (10 ml) y agua (2 ml) se le anadio LiOH (1,1 g, 57 mmoles). La mezcla se agito a 30°C durante 2 h. Despues se evaporo, y el residuo se purifico mediante HpLc prep. para producir 323 como un solido blanco (41 mg, 22%). MS: (M+H)+ 607. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 8,65 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,46 (m, 3H), 7,31 (d, J = 8,5, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,39 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 2,91 (m, 3H), 2,84 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,22 (s, 6H).
Ejemplo 324 5-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-metil-5-[(1-metil-5-{[metil(oxetan-3-il)amino]metil}-1H-pirazol-3- il)amino]-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il}fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02’7]trideca-1(9)’2(7)-dien-6-ona 324
Ejemplo 324a Acetato de (4-fluoro-2-{1-metil-5-[(1-metil-5-{[metil(oxetan-3-il)amino]metil}-1H-pirazol-3- il)amino]-6-oxo-1’6-dihidropiridin-3-il}-6-{6-oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02’7]trideca-1(9),2(7)-dien-5- il}fenil)metilo 324a
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Un tubo cerrado hermeticamente se cargo con la mezcla de 5-bromo-1-metil-3-(1-metil-5-((metil(oxetan-3- il)amino)metil)-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2(1H)-ona 320d (150 mg, 0,39 mmoles), acetato de (4-fluoro-2-{6-oxo-8- tia-5-azatriciclo[7.4.0.027]trideca-1(9),2(7)-dien-5-il}-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metilo 247b
(195 mg, 0,39 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (33 mg, 0,04 mmoles), K3PO4.3H2O(207 mg, 0,78 mmoles), y NaOAc (63 mg, 0,78 mmoles) en CH3CN (20 ml). El sistema se vacio y se volvio a llenar con N2. La mezcla de reaccion se calento a 110°C durante 2 h. Despues se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol 30:1 para producir 324a como un solido amarillo (150 mg, 56%). MS: [M+H]+ 675.
A temperatura ambiente, a una disolucion de 324a (150 mg, 0,22 moles) en THF/isopropanol/agua (6 ml/6 ml/2 ml) se anadio LiOH (70 mg, 2,9 mmoles) mientras se agita. Esta mezcla se agito durante 0,5 h. Despues, se le anadieron 20 ml de H2O y se extrajo con acetato de etilo (3 X 30 ml). La capa organica combinada se seco con Na2SO4 y se concentro para obtener un solido amarillo, que se purifico adicionalmente mediante HPLC prep. para producir 324 como un solido blanco (43 mg, 31 %). MS: [M+H]+ 633. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 1,75-1,80 (m, 4
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H), 2,00 (s, 4 H), 2,85 (s, 4 H), 2,36 (s, 1 H), 2,64 (s, 1 H), 2,78 (s, 2 H), 2,83-2,89 (m, 1 H), 2,94-3,01 (m, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 3,86-3,89 (m, 1 H), 4,02-4,07 (m, 1 H), 4,32 (d, J = 3,0 Hz, 2 H), 4,39 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,49 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 4,85 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 6,01 (s, 1 H), 7,15-7,18 (m, 1 H), 7,28-7,32 (m, 2 H), 7,96 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H).
Ejemplo 325 10-[2-(Hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-il]amino}-6-oxopiridin-3-
il)fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona 325
Ejemplo 325a Acetato de (2-{4,4-dimetil-9-oxo-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02’6]dodeca-1(8),2(6)-dien-10-il}-6-(1- metil-5-{[5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-il]amino}-6-oxopiridin-3-il)fenil)metilo 325a
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Un tubo cerrado hermeticamente de 25 ml se cargo con 5-bromo-1-metil-3-(5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2- ilamino)piridin-2(1H)-ona 282c (376 mg, 1,0 mmoles), acetato de (2-{4,4-dimetil-9-oxo-7-tia-10-
azatriciclo[6.4.0.026}]dodeca-1(8),2(6)-dien-10-il}-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metilo 131a (495 mg, 1,0 mmoles), C^COONa (168 mg, 2,0 mmoles), K3PO4 (546 mg, 2,0 mmoles), PdCl2(dppf) (84 mg, 0,1 mmoles) suspendido en CH3CN (25 ml) y agua (1 ml). La mezcla se calento a 110°C durante 2 horas. Despues se evaporo, y el residuo se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol 50:1 para dar 325a como un solido marron (278 mg, 42%). MS: (M+H)+ 666.
A una disolucion de 325a (200 mg, 0,3 mmoles) en isopropanol (10 ml), y tetrahidrofurano (10 ml) y agua (2 ml) se le anadio LiOH (1,1 g, 57 mmoles). La mezcla se agito a 30°C durante 2 h. Despues se evaporo, y el residuo se purifico mediante HpLc prep. para producir 325 como un solido blanco (54 mg, 29%). MS: (M+H)+ 624. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 8,66 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,46 (m, 3H), 7,31 (d, J = 8,5, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,39 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 2,91 (m, 3H), 2,84 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,66 (m, 4H), 1,20 (s, 6H).
Ejemplo 326 2-(5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-
dihidropiridin-3-il)fenil)-3’4-dihidropirazino[1’2-a]indol-1(2H)-ona 326
Ejemplo 326a Acetato de 4-fluoro-2-(1-oxo-3’4-dihidropirazino[1’2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4’4’5’5-tetrametil-1,3’2- dioxaborolan-2-il)bencilo 326a
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Siguiendo los Ejemplos 102c y 102d, se preparo 326a.
Ejemplo 326b Acetato de 4-fluoro-2-(1-metil-5-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-
dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3’4-dihidropirazino[1’2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 326b
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Siguiendo el Ejemplo 148h, se hicieron reaccionar 478 mg de 326a y 378 mg 5-bromo-1-metil-3-(5-(4-metilpiperazin- 1-il)piridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 197d para dar 326b, que se obtuvo como un solido amarillo (324 mg, 50%). MS: [M+H]+ 650.
Siguiendo el Ejemplo 148, se convirtieron 260 mg de 326b en 326 como un solido blanco (100 mg, 41%). MS: [M+H]+ 607. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 8,58 (d, J = 2,0, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,87 (d, J = 3,0, 1H), 7,73 (d, J = 8,0, 1H), 7,63 (d, J = 8,0, 1H), 7,46 (dd, J = 9,0, 1H), 7,36(m, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 4,99 (d, J = 4,5, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,29 (m, 1H), 4,10 (m,1H), 3,59 (s, 3H), 3,04 (t, J = 4,0, 4H), 4,36 (t, J = 4,0, 4H), 2,20 (s, 3H).
Ejemplo 327 2-(5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(4-metil-6-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenilamino)-5-oxo-4,5-
dihidropirazin-2-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 327
Ejemplo 327a 4-(4-Nitrofenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo 327a
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327a
Siguiendo el Ejemplo 188a, se hicieron reaccionar 1-fluoro-4-nitrobenceno (2,8 g, 20 mmoles) y N-Boc-piperazina (11 g, 60 mmoles) para dar 327a como un solido amarillo (3 g, 51%). MS: [M+H]+ 308.
Ejemplo 327b 4-(4-Aminofenil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo 327b
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Siguiendo el Ejemplo 188b, 327a se redujo a 327b como un solido amarillo (1,35 g, 99%). MS: [M+H]+ 278.
Ejemplo 327c 4-(4-(6-Bromo-4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirazin-2-ilamino)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc- butilo 327c
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Siguiendo el Ejemplo 188c, se hicieron reaccionar 327b (2,6 g, 9,4 mmoles) y 3,5-dibromo-1-metilpirazin-2(1H)-ona (2,5 g, 9,4 mmoles) para dar 327c como un solido amarillo (2,96 g, 68%). MS: [M+H]+ 464.
Ejemplo 327d 5-Bromo-1-metil-3-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)pirazin-2(1H)-ona 327d
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Siguiendo el Ejemplo 188d, 327c se desprotegio para dar 327d como un solido amarillo (1,57 g, 99%). MS: [M+H] 364.
Ejemplo 327e 5-Bromo-1-metil-3-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1il)fenil-amino)pirazin-2(1H)-ona 327e
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Siguiendo el Ejemplo 188e, se convirtieron 1,2 g (3 mmoles) de 327d en 327e como un solido amarillo (943 mg, 75%). MS: [M+H]+ 420.
Ejemplo 327f Acetato de 4-fluoro-2-(4-metil-6-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenilamino)-5-oxo-4,5-
dihidropirazin-2-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 327f
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Siguiendo el Ejemplo 148h, se hicieron reaccionar 300 mg de acetato de 4-fluoro-2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 210d y 287 mg de 327e para dar 327f como un solido amarillo (220 mg, 51%). LCMS: [M+H]+ 696.
Siguiendo el Ejemplo 148, se convirtieron 220 mg de 327f en 327 como un solido blanco (87 mg, 42%). RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 9,11 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,5, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,35 (t, J = 7,0, 1H), 7,29 (d, J = 9,0, 1H), 6,88 (d, J = 8,5, 2H), 6,53 (s, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,56 (t, J = 6,5, 2H), 4,67 (d, t=5,5, 3H), 4,42 (m, 1H), 4,11 (m, 3H), 3,89 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,43 (s, 1H), 3,10 (t, J = 4,5, 4H), 2,62 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,39 (t, J = 4,5, 4H), 1,79 (s, 2H), 1,70 (s, 2H).
Ejemplo 328 2-(5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-
1,6-dihidropiridazin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 328
Ejemplo 328a 4-(6-(6-Cloro-2-metil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il-amino)piridin-3-il)piperazin-1-carboxilato 328a
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se cargo con 1,4-dioxano (50 ml), 4-(6-aminopiridin-3-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo 188b(2,0 g, 7,2 5 mmoles), 4-bromo-6-cloro-2-metil-piridin-3(2H)-ona (1,6 g, 7,2 mmoles) y carbonato de cesio (4,7 g, 14,4 mmoles). Tras burbujear nitrogeno a traves de la mezcla resultante durante 30 minutos, se anadieron XantPhos (500 mg, 0,9 mmoles) y tris(dibenciliden-acetona)dipaladio(0) (450 mg, 0,45 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 h. Despues de este tiempo la reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente, se repartio entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml), y se filtro. La capa acuosa se separo y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2).
10 Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml), y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion, y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico sobre columna ultrarrapida eluyendo con eter de petroleo/acetato de etilo para producir 328a (1,4 g, 43%). MS: [M+H]+ 421.
15 Ejemplo 328b Hidrocloruro de 6-cloro-2-metil-4-(5-(piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)piridazin-3(2H)-ona 328b
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El intermedio 328a (1,4 g, 3,3 mmoles) se suspendio en HCl 4,0 M/dioxano (10 ml). La mezcla de reaccion se agito a 20 temperatura ambiente durante 2 h y se concentro a presion reducida para dar 328b (1,1 g, 96%). MS: [M+H]+ 321.
Ejemplo 328c 6-Cloro-2-metil-4-(5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)piridazin-3(2H)-ona 328c
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Una mezcla de 328b (1,2 g, 3,5 mmoles), oxetan-3-ona (0,5 g, 7,0 mmoles), NaBHaCN (0,44 g, 7,0 mmoles) y cloruro de cinc (0,93 g, 7,0 mmoles) en metanol (125 ml) se agito a 50 grados durante 3,5 horas. La mezcla se anadio a agua y se extrajo con cloruro de metileno. Las capas organicas se combinaron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol 25:1 30 para dar 328c (0,63 g, 50%). MS: [M+H]+ 377.
Ejemplo 328d Acetato de 4-fluoro-2-(1-metil-5-(5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropiridazin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 328d
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Un tubo cerrado hermeticamente se cargo con la mezcla de acetato de 4-fluoro-2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 210d (420 mg, 0,9
mmoles), 328c (300 mg, 0,78 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (66 mg, 0,078 mmoles), K3PO4.3H2O (360 mg, 1,56 mmoles), y NaOAc (130 mg, 1,56 mmoles) en CH3CN (20 ml). El sistema se vacio y despues se volvio a llenar con N2. Y la mezcla de reaccion se calento a 110°C durante 2 h. Despues, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol 30:1 para producir 328d como un solido amarillo (400 mg, 72%). MS: [M+H]+ 696.
A la disolucion de 328d (350 mg, 0,5 moles) en THF/iPA/H2O (6 ml/6 ml/2 ml) se le anadio LiOH (600 mg, 25 mmoles) mientras se agita a temperatura ambiente. Y esta mezcla se agito durante 0,5 h. Despues, se anadieron 20 ml de agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). La capa organica combinada se seco con Na2SO4 y se concentro para dar un solido amarillo, que se purifico adicionalmente mediante HPLC prep. para producir 328 como un solido blanco (100 mg, 27%). RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 9,25 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 7,39-7,45 (m, 3 H), 7,25-7,28 (m, 1 H), 6,52 (s, 2 H), 4,66 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 4,41-4,46 (m, 3 H), 4,31-4,34 (m, 1 H), 4,11-4,18 (m, 3 H), 3,85-3,87 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,43 (t, J = 6,5 Hz, 1 H), 3,12 (t, J = 5,0 Hz, 4 H), 2,54-2,63 (m, 2 H), 2,46 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,39 (t, J = 5,0 Hz, 4 H), 1,79 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 1,69 (s, 2 H).
Ejemplo 329 5-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02’7]trideca-1(9),2(7),l0,12-tetraen-6-ona 329
Ejemplo 329a Acido (2Z)-3-(1-benzotiofen-3-il)prop-2-enoico 329a
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Una suspension de benzo[b]tiofen-3-carbaldehldo (4,9 g, 30 moles), acido malonico (6,6 g, 60 mmoles) y piperidina (1 ml) en 100 ml de piridina anhidra se calento a 110°C durante toda la noche. La mezcla de reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente, y el disolvente se elimino a vacio. El residuo se recogio en 100 ml de agua, y se anadio acido clorhldrico 1 N para ajustar el pH de esta disolucion hasta aprox. 3. La suspension resultante se filtro, y el solido amarillo se recogio, se lavo con agua (3 x 30 ml), se seco a vacio para dar 329a como un solido amarillo (5,5 g, 89%). MS: [M+H]+ 205.
Ejemplo 329b Acido 3-(1-benzotiofen-3-il)propanoico 329b
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Una suspension de 329a (5,5 g, 27 mmoles) y Pd al 10%/C (600 mg) en metanol/acetato de etilo 1:1 (100 ml) se hidrogeno en un aparato Parr a 50 psi durante toda la noche. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentro a presion reducida para dar 329b bruto como un solido marron (5,0 g, 90%), que se uso sin purificacion adicional durante la etapa siguiente. MS: [M+H]+ 207. RMN 1H (500 MHz, CDQ3) 8 2,81-2,84 (t, J = 8,5, 2H), 3,18-3,21 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,74-7,76 (d, 1H), 7,85-7,87 (d, 1H).
Ejemplo 329c Cloruro de 3-(1-benzotiofen-3-il)propanoflo 329c
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Se calento a 100°C durante 4 horas intermedio 329b (5,0 g, 24 mmoles) en dicloruro de azufre (15 ml). La mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente, y el disolvente se evaporo a vacio. Se anadieron 30 ml de cloruro de metileno al residuo, y la mezcla resultante se evaporo a presion reducida para dar 329c como un solido marron (5,3 g, 97%), que se uso sin purificacion adicional durante la etapa siguiente. MS: [M+H]+ 225.
Ejemplo 329d 7-Tiatriciclo[6.4.0.02's]dodeca-1(8),2(6),9,11-tetraen-5-ona 329d
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A 329c (5,0 g, 22,3 mmoles) en cloruro de metileno (50 ml) se anadio tricloruro de aluminio anhidro (5,9 g, 44,6 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. La disolucion de la reaccion se evaporo a vacio, y el residuo se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol 20:1 para dar 329d como un solido amarillo (2,3 g, 55%). MS: [M+H]+ 189. RMN 1H (500 MHz, CDCls) 8 3,05-3,07 (m, 2H), 3,21-3,23 (m, 2H), 7,45-7,52 (m, 2H), 7,88-7,91 (m, 2H).
Ejemplo 329e N-[(5Z)-7-Tiatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6),9,11-tetraen-5-iliden]hidroxilamina 329e
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329e
A una disolucion de NH2OH.HCl (18,4 g, 266 mmoles) en MeOH (600 ml) a 0°C se le anadio lentamente CHaCOONa (21,8 g, 266 mmoles). Tras agitar a 0°C durante 30 min., se anadio 329d (10 g, 53 mmoles). La disolucion de la reaccion se dejo calentar hasta la temperatura ambiente y se agito durante toda la noche. Despues se evaporo a vacio. Se anadieron 100 ml de agua al residuo, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (500 ml x 3). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml), y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion, y el filtrado se concentro a presion reducida para dar 329e como un solido amarillo (10 g, 92%). MS: [M+H]+ 203.
Ejemplo 329f 8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.027]trideca-1(9),2(7),10,12-tetraen-6-ona 329f
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Una disolucion de 329e (5 g, 25 mmoles) en PPA (80 ml) se agito a 150°C en un bano de aceite durante toda la noche. La reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se diluyo con 150 ml de agua/hielo. El solido se recogio mediante filtracion, se lavo con 3 X 50 ml de agua y se seco en un horno de vacio a presion reducida para producir el producto bruto, que se purifico adicionalmente mediante cromatografla en columna eluyendo con acetato de etilo/eter de petroleo 1:1 para dar 329f como un solido amarillo (3 g, 60%). MS: [M+H]+ 204.
Ejemplo 329g Acetato de (2-bromo-4-fluoro-6-{6-oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.027]trideca-1(9),2(7),10,12- tetraen-5-il}fenil)metilo 329g
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Una mezcla de 329f (700 mg, 3,4 mmoles), 197c (3,35 g, 10,2 mmoles), XantPhos (200 mg, 0,34 mmoles), Pd2(dba)3 (316 mg, 0,34 mmoles) y Cs2CO3 (2,25 g, 6,8 mmoles) en dioxano (50 ml) se calento a 100°C durante 15 h en una atmosfera de argon. Despues se filtro y se evaporo a vacio. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con acetato de etilo/eter de petroleo 1:3 para dar 329g como un solido blanco (500 mg, 33%). MS: [M+H]+ 448.
Ejemplo 329h [4-Fluoro-2-(1-metil-5-{[5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)- 6-{6-oxo-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02’7]-trideca-1(9),2(7),10,12-tetraen-5-il}fenil]metilo 329h
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Un tubo cerrado hermeticamente se cargo con la mezcla de 329g (300 mg, 0,66 mmoles), acido 1-metil-5-(5-(4- metilpiperazin-1 -il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ilboronico 197f (690 mg, 1,32 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (54 mg, 0,066 mmoles), y Na2CO3 (141 mg, 1,32 mmoles) en DMF (22 ml). El sistema se vacio y despues se volvio a llenar con N2. Y la mezcla de reaccion se calento a 130°C en un microondas durante 1 h. Despues, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol 15:1 para dar 329h como un solido marron (300 mg, 67%). MS: [M+H]+ 667.
A temperatura ambiente, a una disolucion de 329h (250 mg, 0,38 moles) en THF/isopropanol/agua (10 ml/10 ml/2 ml) se le anadio LiOH (90 mg, 38 mmoles) mientras se agita. Esta mezcla se agito durante 2 h. Despues, se anadieron 20 ml de agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (30 ml X 3). La capa organica combinada se seco con Na2SO4 y se concentro para dar un solido amarillo, que se purifico adicionalmente mediante HPLC prep. para producir 329 como un solido marron (37 mg, 16%). MS: [M+H]+ 625. RMN 1H (500 MHz, MEOD) 8 1,31 (s, 3H), 2,39 (s, 4H), 2,65-2,69 (m, 4H), 3,30-3,33 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,11-4,16 (m, 1H), 4,24-4,30 (m, 1H), 4,50-4,56 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,22 (d, 1 H), 7,30 (s, 1H), 7,36-7,38 (m, 1H), 7,47-7,54 (m, 2H), 7,897,95 (m, 2H), 7,97 (d, 1H), 8,53 (s, 1H).
Ejemplo 330 2-(5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridazin-3-ilamino)-6-
oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1’2-a]indol-1(2H)-ona 330
Ejemplo 330a 4-(6-Aminopiridazin-3-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo 330a
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Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico se cargo con 6- cloropiridazin-3-amina (2,58 g, 20 mmoles) y N-Boc-piperazina (22,3 g, 120 mmoles). La mezcla de reaccion se calento a 140°C y se agito durante 2 h. Despues se enfrio hasta la temperatura ambiente, y el solido resultante se lavo con acetato de etilo (100 ml), y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol 30:1 para producir 330a como un solido amarillo (3,5 g, 60%). MS: [M+H]+ 280.
Ejemplo 330b 4-(6-(5-Bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)piridazin-3-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo 330b
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Siguiendo el Ejemplo 188c, se hicieron reaccionar 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (536 mg, 2,0 mmoles) y 330a (558 mg, 2,0 mmoles) para dar 330b como un solido amarillo (560 mg, 60%). MS: [M+H]+ 467.
Ejemplo 330c 5-Bromo-1-metil-3-(6-(piperazin-1-il)piridazin-3-ilamino)piridin-2(1H)-ona 330c
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Siguiendo el Ejemplo 188d, 560 mg (1,2 mmoles) de 330b se desprotegieron para dar 330c como un solido amarillo (440 mg, 99%). MS: [M+H]+ 367.
Ejemplo 330d 5-Bromo-1-metil-3-(6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridazin-3-ilamino)piridin-2(1H)-ona 330d
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Siguiendo el Ejemplo 210a, se convirtieron 400 mg (1,1 mmoles) de 330c en 330d como un solido amarillo (312 mg, 68%). MS: [M+H]+ 421.
Ejemplo 330e Acetato de 4-fluoro-2-(1-metil-5-(6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridazin-3-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 330e
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Siguiendo el Ejemplo 210a, se hicieron reaccionar 207 mg de acetato de 4-fluoro-2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 210d (0,43 mmoles) y 180 mg de 330d (0,43 mmoles) para dar 330e como un solido amarillo (156 mg, 51%). MS: [M+H]+ 697.
Siguiendo el Ejemplo 210, 330e (150 mg 0,22 mmoles) se hidrolizo para dar 330 como un solido amarillo (60 mg, 42%). LCMS: [M+H]+ 655. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 8,67 (d, J = 2,5, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,48 (d, J = 2,0, 1H), 7,12 (dd, J = 8,5, 1H), 6,98 (m, 3H), 6,86 (s, 1H), 4,69 (m, 4H), 4,51 (d, J = 11, 1H), 4,20 (m, 5H), 3,86 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,56 (m, 5H), 2,60 (m, 4H), 2,47 (m, 4H), 1,90 (s, 2H), 1,80 (s, 2H).
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Ejemplo 331 2-(5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(4-metil-6-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino)-5-oxo-4,5-
dihidropirazin-2-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H) 331
Ejemplo 331a 5-Bromo-1-metil-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino)pirazin-2(1H)-ona 331a
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n*^Y°
Br^N-
331a
Una mezcla de 6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina (1 g, 5,2 mmoles) preparada segun el documento US 2009/0318448, 3,5-dibromo-1-metilpirazin-2(1H)-ona (1,7 g, 6,2 mmoles), e isopropanol (20 ml) se agito a reflujo durante 16 h. Despues de que la reaccion se termino, el disolvente se elimino para dar 331a como un solido marron (500 mg, 30%). MS: [M+H]+ 379.
Ejemplo 331b Acetato de 4-fluoro-2-(4-metil-6-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino)-5-oxo-4,5-
dihidropirazin-2-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 331b
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Un tubo cerrado hermeticamente se cargo con la mezcla de 331a (400 mg, 1 mmol), acetato de 4-fluoro-2-(1-oxo-
3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 210d (578 mg, 1,2 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (82 mg, 0,1 mmoles), K3pO4.3^O(760 mg, 2 mmoles), y NaOAc (164 mg, 2 mmoles) en CH3CN (10 ml). El sistema se vacio y despues se volvio a llenar con N2, y la mezcla de reaccion se calento a 110°C durante 2 h. La mezcla se enfrio entonces hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol 50:1 para producir 331b como un solido amarillo (100 mg, 14%). MS: [M+H]+ 655.
A la disolucion de 331b (100 mg, 0,15 mmoles) en THF/isopropanol/agua (2 ml/2 ml/1 ml) se le anadio LiOH (15 mg, 0,75 mmoles). La mezcla de reaccion se agito a 30°C durante 1 h. Despues, se anadieron 20 ml de agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (90 ml x 3). La capa organica combinada se seco con Na2SO4 y se concentro para dar un solido amarillo, que se purifico mediante HPLC prep. para dar 331 como un solido amarillo (42 mg, 45%). MS: [M+H]+ 613. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 9,26 (s, 1H), 8,67 (d, J = 2,5, 1H), 8,35 (q, J = 2,5, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 6,82-6,80 (d, J = 9, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,46-4,36 (m, 2H), 4,16-4,09 (m, 3H), 3,88-3,87 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,40-3,34 (m, 5H), 2,60-2,57 (m, 2H), 2,51-2,45 (m, 2H), 2,39-2,37 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,79-1,69 (m, 4H).
Ejemplo 332 2-(5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(4-metil-2-oxopiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-
1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 332
Ejemplo 332a 3-Oxopiperazin-1-carboxilato de ferc-butilo 332a
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A un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml seco equipado con una barra agitadora se le anadio piperazin-2-ona (5,0 g, 50 mmoles), diclorometano anhidro (60 ml), y Et3N (3,2 ml, 22,5 mmoles), y la mezcla de reaccion se agito durante 1 h a temperatura ambiente. La capa organica se concentro a presion reducida para producir 332a (10 g, 99%).
Ejemplo 332b 4-(6-Nitropiridin-3-il)-3-oxopiperazin-1-carboxilato de ferc-butilo 332b
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Un vial de microondas se cargo con 332a (1,5 g, 7,5 mmoles) en 30 ml de 1,4-dioxano anhidro, 5-bromo-2- nitropiridina (1,27 g, 6,25 mmoles), diacetoxipaladio (71,8 mg, 0,32 mmoles), Xantphos (278 mg, 0,48 mmoles), y CS2CO3 (2,04 g, 6,25 mmoles). Tras tres ciclos de vaclo/rafaga de argon, se calento a 120°C con irradiacion de microondas durante 1,5 h. La mezcla de reaccion se filtro, y el filtrado se evaporo a vaclo. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna en gel de sllice eluyendo con eter de petroleo/acetato de etilo 3:1 para producir 332b como un solido amarillo (1,1 g, 54%). MS: [M+H]+ 323. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 8 8,68 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,15 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,91 (m, 4H).
Ejemplo 332c 4-(6-Aminopiridin-3-il)-3-oxopiperazin-1-carboxilato de ferc-butilo 332c
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A una disolucion de 332b (1,1 g, 3,4 mmoles) en metanol (20 ml) se le anadio Pd/C (10%) (250 mg). T ras tres ciclos de vaclo/rafaga de H2, la mezcla se agito bajo H2 a temperatura ambiente durante 10 h. La mezcla se filtro, y el filtrado se evaporo a vacfo para producir 332c (946 mg, 95%), que se uso durante la etapa siguiente sin purificacion adicional. MS: [M+H]+ 293.
Ejemplo 332d 4-(6-(5-Bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)piridin-3-il)-3-oxopiperazin-1-
carboxilato de ferc-butilo 332d
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Una vasija de reaccion se cargo con 332c (946 mg, 3,2 mmoles) en 40 ml de 1,4-dioxano anhidro, 3,5-dibromo-1- metilpiridin-2(1H)-ona (1,11 g, 4,2 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (146 mg, 0,16 mmoles), Xantphos (185 mg, 0,32 mmoles), y Cs2CO3 (2,6 g, 8,0 mmoles). Tras tres ciclos de vaclo/rafaga de argon, se agito a 110°C durante 4 h. La mezcla de reaccion se filtro, y el filtrado se evaporo a vaclo. El bruto se purifico mediante cromatografla en columna en gel de sllice eluyendo con cloruro de metileno/metanol 50:1 para producir 332d como un solido amarillo (706 mg, 46%). MS: [M+H]+ 479.
Ejemplo 332e 1-(6-(5-Bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)piridin-3-il) piperazin-2-ona 332e
Un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se cargo con HCl en 1,4-dioxano (20 ml) y 332d (706 mg, 1,47 mmoles). La mezcla se agito a 65°C durante 6 h. Despues se concentro a presion reducida para producir 332e como un solido amarillo (500 mg, 90%). MS: [M+H]+ 379.
Ejemplo 332f 1-(6-(5-Bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)piridin-3-il)-4-metilpiperazin-2-ona 332f
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A una disolucion de 1-(6-(5-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)piridin-3-il)piperazin-2-ona (332e) (500 mg, 1,32 mmoles) en metanol (20 ml) se le anadio Na(OAc)3BH (2,0 g, 13,2 mmoles), formaldehldo (30% ac., 8 ml), y acido acetico (2,7 ml, 45 mmoles). La mezcla se agito durante 4 h. El pH de la mezcla de reaccion se ajusto hasta
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11 ~13 mediante adicion de NaOH (1M). Despues se extrajo con cloruro de metileno tres veces. El extracto organico combinado se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro, y se evaporo a vacio. El residuo se purifico mediante columna de gel de sllice eluyendo con cloruro de metileno/metanol 50:1 para producir 332f como un solido gris (312 mg, 60%). MS: [M+H]+ 393. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 8 8,61 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 9 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,22 (s, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,35 (s, 3H).
Ejemplo 332g Acetato de 4-fluoro-2-(1-metil-5-(5-(4-metil-2-oxopiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 332g
Una vasija de reaccion se cargo con la mezcla de 1-(6-(5-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)piridin-3- il)-4-metilpiperazin-2-ona (332f) (0,3 g, 0,76 mmoles), acetato de 4-fluoro-2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2- a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 210d (0,37 g, 0,76 mmoles), PdCl2(dppf) (65 mg, 0,076 mmoles), K3PO4 (325 mg, 1,53 mmoles), y NaOAc (125 mg, 1,53 mmoles) en MeCN (15 ml) y agua (1 ml). Despues se burbujeo con argon durante 15 min. y se calento a 110°C durante 3 h. Tras evaporar el disolvente a vacio, el residuo se purifico sobre columna de gel de sllice eluyendo con cloruro de metileno/metanol 50:1 para producir 332 g (0,4 g, 63%). MS: [M+H]+ 668.
Una mezcla de 332g (350 mg, 0,52 mmoles) y LiOH hidratado (1,1 g, 26 mmoles) en isopropanol (3 ml), THF (3 ml) y agua (3 ml) se agito a 30°C durante 1 h. La mezcla se evaporo a vacio, y el residuo se extrajo con cloruro de metileno (30 ml x 3). Los extractos combinados se concentraron a presion reducida, y el residuo se purifico sobre columna en gel de sllice eluyendo con cloruro de metileno/metanol 50:1 para producir 332 como un solido amarillo (120 mg, 32%). MS: [M+H]+ 626. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 8,78 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,12 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,73 (s, 4H), 3,27 (s, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,89 (m, 2H), 1,79 (m, 2H).
Ejemplo 333 2-(5-Fluoro-2-(metoximetil)-3-(1-metil-5-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-
dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 333
A una disolucion de 2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 197 (200 mg, 0,33 mmoles) y K2CO3 (135 mg, 0,99 mmoles) en DMF (30 ml) se le anadio la disolucion de yodometano (70 mg, 0,50 mmoles) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante 1 h. Despues se filtro, y el residuo se purifico mediante HPLC prep. para producir 333 como un solido amarillo (165 mg, 80%). MS: [M+H]+ 626. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 8,59 (d, J = 2,0, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,97 (d, J = 2,0, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,17 (m, 1 H),6,52 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,14 (m, 3H), 3,88 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,54 (s, 4H), 3,44 (s, 4H), 3,12 (s, 6H), 2,58 (m, 2H), 2,46 (s,2H), 1,79 (s, 2H), 1,68 (s, 2H).
Ejemplo 334 Acetato de {4-fluoro-2-[1-metil-5-({5-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il]-6-{7-oxo-3,6-diazatetraciclo[9.2.1.02'10,03'8]tetradeca-2(10),8-dien-6-il}fenil}metilo 334
Ejemplo 334a 3-Clorobiciclo[2,2,1]hept-2-en-2-carbaldehfdo 334a
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Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se purgo con nitrogeno y se cargo con 1,2-dicloroetano anhidro (24 ml) y DMF anhidra (9,12 g, 125 mmoles). La mezcla de reaccion se enfrio hasta 0°C, y se anadio oxicloruro de fosforo (15,3 g, 100 mmoles) durante un perlodo de 5 minutos, mientras se mantiene la temperatura de la reaccion entre 0 y 10°C. El bano de enfriamiento se elimino, y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio una disolucion de biciclo[2,2,1]heptan-2-ona (5,50 g, 50,0 mmoles) en 1,2-dicloroetano (10 ml), y la mezcla resultante se calento a 80°C durante toda la noche. Despues de este tiempo, la reaccion se vertio en una disolucion de monohidrogenfosfato de potasio (43,5 g, 250 mmoles) en agua (200 ml) y se agito durante 15 minutos. La capa organica se separo y se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en cloruro de metileno (300 ml) y se lavo con agua (2 x 50 ml). La capa de cloruro de metileno se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con acetato de etilo/eter de petroleo 1:100 para dar 334a como un aceite amarillo (2,2 g, 28%). MS: [M+H]+ 157. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 9,80 (s, 1H), 3,42 (s, 1H), 3,07 (d, J = 1,7 Hz, 1H,), 1,95-1,77 (m, 2H), 1,67 (t, J = 8,9Hz, 1H), 1,41-1,17 (m, 3H).
Ejemplo 334b 3-(3-Clorobiciclo[2,2,1]hept-2-en-2-il)acrilato de (E)-etilo 334b
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A una disolucion de 334a (9,0 g, 57,7 mmoles) en cloruro de metileno (250 ml) se le anadio 2-(trifenil-15- fosfaniliden)acetato de etilo (20 g, 57,7 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. Tras la reaccion, la disolucion de la reaccion se evaporo a vacio. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con acetato de etilo/eter de petroleo 1:100 para dar 334b como un aceite amarillo (6,0 g, 46%). MS: [M+H]+ 227.
Ejemplo 334c 3-Azatriciclo[5,2,1,02,6]deca-2(6),4-dien-4-carboxilato de etilo 334c
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A una disolucion de 334b (5,0 g, 22 mmoles) en DMSO (30 ml) se le anadio NaN3 (2,2 g, 33 mmoles), y la mezcla se calento a 105°C durante 6 horas. Se anadio agua (13 ml) a la mezcla de reaccion tras enfriar hasta la temperatura ambiente, y la mezcla resultante se extrajo con cloruro de metileno (50 ml x 3). La fase organica se seco (Na2SO4) y se evaporo hasta sequedad. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol 20:1 para dar 334c como un solido marron (2,7 g, 60%). MS: [M+H]+ 206. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 11,51 (s, 1H), 6,45 (dd, 1H), 4,14-4,19 (m, 2H,), 3,25 (d, 2H,), 1,79-1,82 (m, 2H), 1,73 (d, 1H), 1,22-1,25 (t, J = 6,5, 3H), 0,89-0,91 (m, 2H).
Ejemplo 334d 3-(Cianometil)-3-azatriciclo[5,2,1,02,6]deca-2(6),4-dien-4-carboxilato de etilo 334d
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A una disolucion de 334c (3,0 g, 14,6 mmoles) en DMF anhidra (30 ml) se le anadio NaH (880 mg, 22 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Se anadio 2-bromoacetonitrilo (3,5 g, 29,3 mmoles), y la mezcla resultante se calento a 65°C durante 1 hora. Despues se enfrio hasta la temperatura ambiente y se agito durante toda la noche. T ras la reaccion, se anadio agua (30 ml), y la mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo (3 X 200 ml). La fase organica se evaporo hasta sequedad. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol 20:1 para dar 334d como un solido marron (2,6 g, 72%). MS: [M+H]+ 245.
Ejemplo 334e 3-(2-Aminoetil)-3-azatriciclo[5,2,1,02,6]deca-2(6),4-dien-4-carboxilato de etilo 334e
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Una suspension de 334d (4,0 g, 16 mmoles) y nlquel Raney (400 mg) en metanol (60 ml) se hidrogeno en un aparato Parr a 50 psi durante toda la noche. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol 20:1 para dar 334e como un solido amarillo (2 g, 50%). MS: [M+H]+ 249.
Ejemplo 334f 3,6-Diazatetraciclo[9.2.1.02’10.03’8]tetradeca-2(10),8-dien-7-ona 334f
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A una disolucion de 3-(2-aminoetil)-3-azatriciclo[5,2,1,026]deca-2(6),4-dien-4-carboxilato de etilo (334e) (1,8 g, 7,2 mmoles) en etanol (40 ml) se le anadio metoxido de sodio (2,5 g, 36 mmoles). La mezcla se calento a 65°C durante 12 horas. Despues se enfrio hasta la temperatura ambiente. El disolvente se evaporo hasta sequedad. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol 20:1 para dar 334f como un solido marron (800 mg, 53%). MS: [M+H]+ 203.
Ejemplo 334g Acetato de (2-bromo-4-fluoro-6-{7-oxo-3,6-diazatetraciclo[9.2.1.02’10.03’8]tetradeca-2(10),8-dien- 6-il}fenil)metilo 334g
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Un tubo cerrado hermeticamente se cargo con 334f (800 mg, 4 mmoles) y 197c (3,8 g, 12 mmoles) en dioxano (25 ml), y carbonato de cesio (2,6 g, 8 mmoles). Tras burbujear nitrogeno a traves de la disolucion resultante durante 30 min., se anadieron XantPhos (230 mg, 0,4 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0) (362 mg, 0,4 mmoles), y la mezcla de reaccion se calento a 100°C durante 4 h. Despues de este tiempo la reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente, y se repartio entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La capa acuosa se separo y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera (20 ml x 3), y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion, y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con acetato de etilo/eter de petroleo 1:5 para dar 334g como un solido marron (1,3 g, 72%). MS: [M+H]+ 447.
Ejemplo 334h Acetato de (4-fluoro-2-{7-oxo-3,6-diazatetraciclo[9.2.1.02’10.03’8]tetradeca-2(10)’8-dien-6-il}-6- (tetrametil-1,3’2-dioxaborolan-2-il)fenil)metilo 334h
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A una disolucion de 334g (450 mg, 1,0 mmoles) y 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (770 mg, 3,0 mmoles) en dioxano (40 ml) se le anadio PdCh(dppf) (82 mg, 0,1 mmoles) y CH3C0OK (593 mg, 6 mmoles). La mezcla se agito a 100°C durante 12 h en una atmosfera de argon. T ras la reaccion, la mezcla se filtro y se evaporo a vacio. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con acetato de etilo/eter de petroleo 1:4 para dar 334h como un solido marron (400 mg, 80%). MS: [M+H]+ 495.
Ejemplo 334i Acetato de {4-fluoro-2-[1-metil-5-({5-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-6-oxo-1’6- dihidropiridin-3-il]-6-{7-oxo-3’6-diazatetraciclo[9.2.1.02’10.03’8]tetradeca-2(10)’8-dien-6-il}fenil}metilo 334i
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Un tubo cerrado hermeticamente se cargo con 334h (300 mg, 0,6 mmoles), 188e (254 mg, 0,6 mmoles), Na2CO3 (129 mg, 1,2 mmoles), PdCh(dppf) (50 mg, 0,06 mmoles) suspendido en DMF (20 ml), y H2O (1 ml). La mezcla se agito a 80°C durante 5 horas. Tras la reaccion, la mezcla se repartio entre acetato de etilo y agua. La fase organica se lavo con agua (2X), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico mediante Combi-flash de fase inversa eluyendo con 0,3% de NH4HCO3 en agua/CH3CN 1:5 para dar 334i como un solido marron (300 mg, 70%). MS: (M+H)+ 708.
A temperatura ambiente, a la disolucion de 334i (280 mg, 0,4 moles) en THF/isopropanol/agua (10 ml/10 ml/2 ml) se le anadio LiOH (950 mg, 40 mmoles) mientras se agita. Esta mezcla se agito durante 2 h. Despues, se anadieron 20 ml de agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 X 30 ml). La capa organica combinada se seco con Na2SO4 y se concentro para dar un solido amarillo, que se purifico adicionalmente mediante Combi-flash de fase inversa eluyendo con 0,3% de NH4HCO3 en agua/CH3CN 1:4 para dar 334 como un solido blanco (160 mg, 67%). MS: [M+H]+ 666. RMN 1H (500 MHz, MEOD) 8 8,53 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,20-7,22 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 6,67 (s 1H), 4,72-4,75 (t, J = 6,5, 1H), 4,63-4,66 (t, J = 6, 2H), 4,47-4,56 (M, 2H), 4,21-4,39 (m, 3 H), 3,98-4,06 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,56-3,60 (m, 1H), 3,48 (s, 1H), 3,17-3,19 (t, J = 4,5, 4H), 2,71 (s, 1H), 2,53-2,55 (t, J = 5, 4H), 1,88-1,95 (m, 3H), 1,67-1,69 (m, 1H), 1,04-1,17 (m, 2H).
Ejemplo 335 2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridin-2- ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 335
Ejemplo 335a 5-(6-Nitropiridin-3-il)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo 335a
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Siguiendo el Ejemplo 188a, la reaccion de 404 mg de hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (2 mmoles) y 566 mg de 5-fluoro-2-nitropiridina (1,1 mmoles) dio 335a como un solido amarillo (234 mg, 35%). MS: [M+H]+ 335. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 8,18 (d, J = 9,0, 1H), 7,87 (d, J = 3,5, 1H), 7,06 (dd, J = 9,0, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,36 (s, 2H), 3,18 (s, 2H), 3,05 (s, 2H), 1,39 (s, 9H).
Ejemplo 335b 5-(6-Aminopiridin-3-il)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo 335b
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Siguiendo el Ejemplo 188b, se redujeron 234 mg de 335a (0,7 mmoles) para dar 335b como un solido amarillo (213 mg, 99%). MS: [M+H]+ 305
Ejemplo 335c 5-(6-(5-Bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)piridin-3-il)-hexahidropirrolo[3,4-
c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo 335c
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Siguiendo el Ejemplo 188c, se hicieron reaccionar 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (212 mg, 0,79 mmoles) y 335b (200 mg, 0,66 mmoles) para dar 335c como un solido amarillo (194 mg, 60%). MS: [M+H]+ 492.
Ejemplo 335d 5-Bromo-3-(5-(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridin-2-ilamino-1-metilpiridin-2(1H)-ona 335d
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Siguiendo el Ejemplo 188d, se desprotegieron 194 mg (0,4 mmoles) de 335c para dar 335d como un solido amarillo (154 mg, 99%). MS: [M+H]+ 392.
Ejemplo 335e 5-Bromo-1-metil-3-(5-(5-metil-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridin-2-ilamino)piridin-
2(1H)-ona 335e
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Siguiendo el Ejemplo 188e, se metilaron 154 mg (0,4 mmoles) de 335d para dar 335e como un solido amarillo (119 mg, 75%). MS: [M+H]+ 404.
Ejemplo 335f Acetato de 4-fluoro-2-(1-metil-5-(5-(5-metil-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridin-2- ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 335f
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Siguiendo el Ejemplo 148h, se hicieron reaccionar 142 mg de acetato de 4-fluoro-2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 210d (0,29 mmoles) y 119 mg de 335e (0,29 mmoles) para dar 335f como un solido amarillo (100 mg, 51%). LCMS: [M+H]+ 680.
Siguiendo el Ejemplo 148, 100 mg de 335f (0,15 mmoles), se obtuvo 335 como un solido blanco (39 mg, 42%). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 8 8,45 (d, J = 2,0, 1H), 7,70 (d, J = 2,5, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,42 (d, J = 2,5, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,04 (dd, J = 9,0, 1H), 6,95 (dd, J = 6,0, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,79 (d, J = 9,0, 1H), 4,54 (d, J = 11,0, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,16 (m, 3H), 3,91 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,27 (s, 2H), 3,18 (s, 2H), 2,99 (s, 2H), 2,83 (s, 2H), 2,59 (m, 4H), 2,46 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,90 (s, 2H), 1,80 (s, 2H).
Ejemplo 336 2-(5-Fluoro-3-(5-(5-(3-(fluorometil)-4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-
dihidropiridin-3-il)-2-(hidroximetil)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 336
Ejemplo 336a 4-Bencilpiperazin-1,2-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 2-metilo 336a
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Bn' CQ2Me
336a
A un matraz de fondo redondo de 100 ml seco equipado con una barra agitadora bajo N2 se le anadio piperazin-1,2- dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 2-metilo (5 g, 20,5 mmoles), acetonitrilo anhidro (60 ml), bromuro de bencilo (2,7 ml, 22,5 mmoles), y trietilamina (8,5 ml, 61,5 mmoles). La mezcla de reaccion se calento a 71°C durante 45 minutos y se concentro a presion reducida. Despues se diluyo con cloruro de metileno y se lavo con agua y con salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro a presion reducida. El compuesto bruto se purifico mediante cromatografla en columna ultrarrapida eluyendo con eter de petroleo/acetato de etilo 8:1 para producir 336a (4,5 g, 66%). MS: [M+H]+ 335. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 7,28 (m, 5H), 4,60 (m, 1H), 3,78 (m, 4H), 3,57 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,47 (s, 5H), 1,42 (s, 4H).
Ejemplo 336b (4-Bencil-1-metilpiperazin-2-il)metanol 336b
N Jk
Bn' -v^'CH2OH 336b
A una disolucion de 336a (1 g, 2,99 mmoles) en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro se le anadio lentamente hidruro de litio y aluminio (342 mg, 8,98 mmoles) a 0°C, y la mezcla se agito durante 30 min. Despues, se puso a reflujo durante 3 h, y la mezcla de reaccion se vertio en hielo en porciones. La mezcla resultante se filtro, y el filtrado se evaporo a vacio. Tras la adicion de 100 ml de salmuera al residuo, se extrajo con cloruro de metileno (100 ml x 3). La capa organica combinada se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro para producir 336b como un aceite amarillo (0,60 g, 91%). MS: [M+H]+ 221.
Ejemplo 336c 4-Bencil-2-(fluorometil)-1-metilpiperazina 336c
rf
Bn'N'-''r:H2F
336c
A una disolucion enfriada con hielo de trifluoruro de dietilaminoazufre (10,8 ml, 81,8 mmoles) en cloruro de metileno bajo N2 se le anadio gota a gota 336b (9,0 g, 40,9 mmoles) en cloruro de metileno. La disolucion amarilla se agito a 0°C durante 1 h y despues a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reaccion se diluyo entonces con NaHCO3, y la capa organica se separo y se seco sobre Na2SO4. El producto bruto se purifico sobre cromatografla en
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columna en gel de sliice eluyendo con cloruro de metileno/metanol 50:1 para producir 336c como un aceite amarillo (3,0 g, 33%). MS: [M+H]+ 223. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 7,28 (m, 5H), 4,50 (m, 0,5H), 4,43 (m, 1H), 4,35 (m, 0,5H), 3,45 (s, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,94 (m, 1H).
Ejemplo 336d 2-(Fluorometil)-1-metilpiperazina 336d
hn~Ach,f 33M
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 ml equipado con un agitador magnetico se cargo con 336c (3,0 g, 13,5 mmoles), metanol (80 ml), y Pd/C (10%) (300 mg). La mezcla de reaccion se agito a 25°C bajo H2 durante 15 h. Tras terminar la reaccion, se filtro y se concentro para producir 336d como un aceite amarillo (1,6 g, 90%).
Ejemplo 336e 2-(Fluorometil)-1-metil-4-(6-nitropiridin-3-il)piperazina 336e
imagen469
336e
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se cargo con 1,4-dioxano (50 ml), 336d (1,6 g, 12,1 mmoles), 5-bromo-2-nitropiridina (3,7 g, 18,2 mmoles), y carbonato de cesio (9,9 g, 30,2 mmoles). Tras burbujear nitrogeno a traves de la disolucion resultante durante 30 min., se anadieron Xantphos (700 mg, 0,12 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0) (550 mg, 0,06 mmoles). Tras tres ciclos de vaclo/rafaga de argon, la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 15 h. Despues de este tiempo la reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente, se filtro, y se concentro para producir un solido negro como un producto bruto, que se purifico adicionalmente mediante cromatografla en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol 100:1 para producir 336e como un solido amarillo (2,6 g, 76%). MS: [M+H]+ 255. RMN 1H (500 MHz, MeOD) 8 8,20 (m, 2H), 7,52 (dd, J = 9, 1H), 4,72 (m, 0,5H), 4,64 (m, 1H), 4,56 (m, 0,5H), 4,01 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,46 (s, 3H).
Ejemplo 336f 5-(3-(Fluorometil)-4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-amina 336f
imagen470
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 ml equipado con un agitador magnetico se cargo con 336e (2,6 g, 10,2 mmoles), metanol (50 ml), y Pd/C (10%) (260 mg). La mezcla de reaccion se agito bajo H2 durante 15 h. Tras terminar la reaccion, se filtro y se concentro para producir 336f como un aceite negro, que se uso en la etapa siguiente sin purificacion adicional. MS: [M+H]+ 225.
Ejemplo 336g 5-Bromo-3-(5-(3-(fluorometil)-4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 336g
imagen471
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se cargo con 1,4-dioxano (60 ml), 336f (bruto, 14,1 mmoles), 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (4,5 g, 16,9
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mmoles), y carbonato de cesio (11,5 g, 35,2 mmoles). Tras burbujear nitrogeno a traves de la disolucion resultante durante 30 min., se anadieron Xantphos (820 mg, 1,41 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (645 mg, 0,7 mmoles). Tras tres ciclos de vaclo/rafaga de argon, la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 15 h. La reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente, se filtro y se concentro para producir un solido negro, que se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol (desde 100:1 hasta 50:1) para producir 336g como un solido amarillo (3,1 g, 50%). MS: [M+H]+ 410.
Ejemplo 336h Acetato de 4-fluoro-2-(5-(5-(3-(fluorometil)-4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-
1,6-dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 336h
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Una vasija reaccion se cargo con una mezcla de 336g (1 g, 2,4 mmoles), acetato de 4-fluoro-2-(1-oxo-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo 210d (1,3 g, 2,68 mmoles), PdCl2(dppf) (190 mg, 0,24 mmoles), K3PO4 (1 g, 4,8 mmoles), y NaOAc (390 mg, 4,8 mmoles) en MeCN (15 ml) y agua (1,5 ml). Se burbujeo con nitrogeno durante 30 min. y despues se calento a 110°C durante 3 h. El disolvente se evaporo a vaclo, y el residuo se purifico sobre cromatografla en columna en gel de sllice eluyendo con cloruro de metileno/metanol 5:1 para producir 336h (0,80 g, 45%). MS: [M+H]+ 686.
Una mezcla de 336h (750 mg, 1,09 mmoles) y LiOH hidratado (2,3 g, 55 mmoles) en isopropanol (10 ml), THF (10 ml), y agua (10 ml) se agito a 30°C durante 1 h. La mezcla se evaporo a vacfo, y el residuo se extrajo con cloruro de metileno (30 ml x 3). Los extractos combinados se concentraron a presion reducida, y el residuo se purifico sobre columna en gel de sllice eluyendo con cloruro de metileno/metanol 50:1 para producir 336 como un solido amarillo (700 mg, 93%). MS: [M+H]+ 644. RMN 1H (500 MHz, MeOD) 8 8,54 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,46-4,69 (m, 4H), 4,20 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,49 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 2,56 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 1,88 (m, 2H), 1,79, (m, 2H).
Ejemplo 337 6-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-metil-6-oxo-5- [(pirimidin-4-il)amino]-1,6-dihidropiridin-3-il}fenil]-
3.6- diazatetraciclo[9.2.1.02,10.03,8]tetradeca-2(10),8-dien-7-ona 337
Ejemplo 337a Acetato de (4-fluoro-2-{1-metil-6-oxo-5-[(pirimidin-4-il)amino]-1,6-dihidro-piridin-3-il}-6-{7-oxo-
3.6- diazatetraciclo[9.2.1.02, .03,8]tetradeca-2(10),8-dien-6-il}fenil)metilo 337a
imagen473
Un tubo cerrado hermeticamente se cargo con acetato de (2-bromo-4-fluoro-6-{7-oxo-3,6-diazatetraciclo- [9.2.1.02,10.03,8]tetradeca-2(10),8-dien-6-il}fenil)metilo 334g (400 mg, 0,9 mmoles), 1-metil-3-(piri midin-4-ilami no)-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona 109c (294 mg, 0,9 mmoles), Na2CO3 (190 mg, 1,8 mmoles), y PdCl2(dppf) (73 mg, 0,09 mmoles) suspendido en DMF (20 ml) y agua (1 ml). La mezcla se agito a 60°C durante 6 horas. Despues se repartio entre agua y acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y se evaporo hasta sequedad. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol 15:1 para dar 337a como un solido marron (300 mg, 58%). MS: [M+H]+ 569.
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A temperatura ambiente, a la disolucion de 337a (270 mg, 0,47 moles) en THF/isopropanol/agua (10 ml/10 ml/2 ml) se anadio LiOH (1,1 g, 47 mmoles) mientras se agita. Esta mezcla se agito durante 2 h. Despues, se anadieron 20 ml de agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (30 ml X 3). La capa organica combinada se seco con Na2SO4 y se concentro para obtener un solido amarillo, que se purifico adicionalmente mediante Combi-flash de fase inversa eluyendo con 0,3% de NH4HCO3 en agua/CH3CN 1:5 para dar 337 como un solido blanco (138 mg, 48%). MS: [M+H]+ 527. RMN 1H (500 MHz, MEOD) 8 8,87 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,22-7,24 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,48-4,55 (m, 2H), 4,18-4,40 (m, 3H), 3,98-4,06 (m, 1H), 3,72 (s, 3 H), 3,45-3,48 (m, 1H), 1,88-1,98 (m, 3H), 1,67-1,69 (m, 1H), 1,30 (m, 1H), 1,12-1,17 (m, 1H), 1,02-1,07 (m, 1H).
Ejemplo 338 2-(5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 338
Ejemplo 338a 1-Metil-4-(6-nitropiridin-3-il)-1,4-diazepano 338a
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A una disolucion de 1-metil-1,4-diazepano (1 g, 8,8 mmoles) en DMSO (20 ml) se le anadieron K2CO3 (2,4 g, 18 mmoles) y 5-bromo-2-nitropiridina (51-7) (1,78 g, 8,8 mmoles). La mezcla se agito a 65°C durante toda la noche. Se dejo enfriar hasta la temperatura ambiente y se vertio en agua. El solido resultante se recogio y se seco a vaclo. El solido se purifico adicionalmente mediante columna ultrarrapida eluyendo con eter de petroleo/acetato de etilo 3:1 y despues cloruro de metileno para dar 338a como un solido amarillo (800 mg, 69%). MS: [M+H]+ 236.
Ejemplo 338b 1-Metil-4-(6-nitropiridin-3-il)-1,4-diazepano 338b
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imagen475
338b
Una botella de 500 ml se purgo con nitrogeno y se cargo con 338a (0,8 g, 3,4 mmoles), paladio al 10% sobre carbono (50% humedo, 100 mg) y metanol (100 ml). La botella se vacio, se cargo con gas hidrogeno, y se agito a temperatura ambiente durante 16 h. Despues el hidrogeno se vacio y se cargo nitrogeno a la botella. El catalizador se elimino mediante filtracion a traves de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentro a presion reducida para producir 338b (0,6 g, bruto). MS: [M+H]+ 207.
Ejemplo 338c 5-Bromo-1-metil-3-(5-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona 338c
imagen476
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico y un condensador de reflujo se cargo con 338b (968 mg, 4,7 mmoles), 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (1,24 g, 4,7 mmoles) y carbonato de cesio (3,8 g, 12 mmoles). Tras burbujear nitrogeno a traves de la disolucion resultante durante 30 minutos, se anadieron XantPhos (272 mg, 0,47 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (430 mg, 0,47 mmoles). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 h. Despues de este tiempo la reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente, se repartio entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml), y se filtro. La capa acuosa se separo y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml), y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se elimino mediante filtracion, y el filtrado se
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concentro a presion reducida. El residuo se purifico sobre columna ultrarrapida eluyendo con eter de petroleo/acetato de etilo para producir 338c (918 mg, 50%). MS: [M+H]+ 392.
Ejemplo 338d Acetato de 4-fluoro-2-(1-metil-5-(5-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 338d
imagen477
Un tubo cerrado hermeticamente se cargo con la mezcla de 338c (274 mg, 0,7 mmoles), 210d (337 mg, 0,7 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (33 mg, 0,04 mmoles), K3PO4.3H2O (372 mg, 1,4 mmoles), y NaOAc (115 mg, 1,4 mmoles) en CH3CN (20 ml). El sistema se vacio y despues se volvio a llenar con N2. Y la mezcla de reaccion se calento a 110°C con irradiacion de microondas durante 3 h. La mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol 30:1 para producir 338d como un solido amarillo (120 mg, 43%). MS: [M+H]+ 668.
A una disolucion de 338d (120 mg, 0,18 mmoles) en propan-2-ol (10 ml), tetrahidrofurano (10 ml) y agua (2 ml) se le anadio LiOH (1,1 g, 57 mmoles). La mezcla se agito a 30°C durante 2 h. Despues se evaporo, y el residuo se purifico mediante HpLc prep. para producir 338 como un solido blanco (60 mg, 54%). MS: (M+H)+ 626. RMN 1H (500 MHz, MeOD) 8 8,18 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,88 (d, J = 11,5, 2H), 6,59 (s, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,07 (m 3H), 3,87 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 2,50 (m, 4H), 2,42 (m, 2H), 1,75 (m, 6H).
Ejemplo 339 5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-6-oxo-
1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]-8-tia-4,5-diazatriciclo[7.4.0.02’7]-trideca-1(9),2(7),3(4)-trien-6-ona 339
Ejemplo 339a Acetato de [4-fluoro-2-(1-metil-5-{[5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)-6-{6-oxo-8-tia-4’5-diazatriciclo[7.4.0.02’7]trideca-1(9)’2(7)’3-trien-5-il}fenil]metilo 339a
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Siguiendo el Ejemplo 210e, se convirtieron 150 mg de acetato de (0,30 mmoles) de (4-fluoro-2-{6-oxo-8-tia-4,5- diazatriciclo[7.4.0.027]trideca-1(9),2(7),3-trine-5-il}-6-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metilo 341b en 339a como un solido amarillo (129 mg, 60%). MS: [M+H]+ 712.
Siguiendo el Ejemplo 148, se convirtieron 120 mg de 339a (0,17 mmoles) en 339 como un solido blanco (56 mg,

50%). MS: [M+H]+ 670. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 8,56 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,88 (d, J =

3.0 Hz, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,23 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 13,0 Hz, 2H), 4,46 (t, J =

12.0 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,43 (m, 1H), 3,07 (t, J = 9,0 Hz, 4H) 2,93 (s, 2H), 2,85 (s, 2H), 2,38 (t, J =
9.0 Hz, 4H), 1,87 (m, 4H).
Ejemplo 340 2-(5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(4-metilpiperazin-1-ilpiridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-
dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4’6’7’8’9-hexahidro-6’9-metanopirazino[1’2-a]indol-1(2H)-ona 340
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Un vial de microondas equipado con un agitador magnetico se cargo con acetato de (2-bromo-4-fluoro-6-{7-oxo-3,6- diazatetraciclo[9.2.1.02,10.03,8]tetradeca-2(10),8-dien-6-il}fenil)metilo 334g (293 mg, 0,65 mmoles), acido 1-metil-5-(5- (4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ilboronico 197f (450 mg, 1,3 mmoles), PdCl2(dppf) (54 mg, 0,065 mmoles), Na2CO3 2,0 M (2,0 equiv.), y 1,2-dimetoxietano (18 ml). Tras tres ciclos de vaclo/rafaga de argon, la mezcla se calento a 130°C con irradiacion de microondas durante 0,5 h. Despues se filtro, y el filtrado se evaporo a vacfo. El residuo se purifico sobre cromatografla ultrarrapida en columna eluyendo con diclorometano/metanol 10:1 para producir 340a como un solido marron (130 mg, 33%). LCMS: [M+H]+ 666.
Una mezcla de 340a (130 mg, 0,20 mmoles) y LiOH (470 mg, 20,0 mmoles) en isopropanol/THF (1:1, 10 ml) y agua (3 ml) se agito a 30°C durante 2 h. La mezcla se evaporo a vacfo, y el residuo se extrajo con acetato de etilo (30 ml X 2). El extracto de acetato de etilo combinado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico con HPLC prep. para producir 340 (50 mg, 41%). LCMS: [M+H]+ 624. RMN 1H (500 MHz, MEOD) 8 8,54 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,41-7,43 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,20-7,22 (m, 2H), 7,02-7,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,67-6,68 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,464,55 (m, 2H), 4,18-4,38 (m, 3H), 3,98-4,06 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,46-3,48 (m, 1H), 3,14-3,18 (m, 4H), 2,62-2,64 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,88-1,95 (m, 3H), 1,67-1,69 (m, 1H), 1,01-1,30 (m, 2H).
Ejemplo 341 5-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil]-8-tia-4,5-diazatriciclo[7.4.0.02’7]trideca-1(9),2(7),3-trien-6-ona 341
Ejemplo 341a Acetato de (2-bromo-4-fluoro-6-{6-oxo-8-tia-4,5-diazatriciclo[7.4.0.02’7]trideca-1(9),2(7)’3-trien-5- il}fenil)metilo 341a
imagen480
Un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml equipado con un agitador magnetico se cargo con 8-tia-
4,5-diazatriciclo[7.4.0.027]trideca-1(9),2(7),3-trien-6-ona (1 g, 4,85 mmoles), acetato de 2,6-dibromo-4-fluorobencilo 197c (4,8 g, 14,6 mmoles), yoduro de cobre(I) (553 mg, 2,9 mmoles), N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (512 mg, 5,82 mmoles), Cs2CO3 (3,2 g, 9,7 mmoles), y 1,4-dioxano (50 ml). El sistema se vacio y despues se volvio a llenar con N2. Se adjunto un condensador de reflujo al matraz, y la mezcla de reaccion se calento a 100°C durante 16 h. Despues se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna eluyendo con eter de petroleo/acetato de etilo 5:1 para producir 341a como un solido amarillo (437 mg, 20%). MS: [M+H]+ 451.
Ejemplo 341b Acetato de (4-fluoro-2-{6-oxo-8-tia-4,5-diazatriciclo[7.4.0.02’7]trideca-1(9),2(7)’3-trine-5-il}-6- (tetrametil-1,3’2-dioxaborolan-2-il)fenil)metilo 341b
imagen481
Siguiendo el Ejemplo 210d, 341a (400 mg 0,88 mmoles) se convirtio en 341b como un solido amarillo (353 mg, 80%). MS: [M+H]+ 499.
Ejemplo 341c Acetato de [4-fluoro-2-(1-metil-5-{[5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1’6- dihidropiridin-3-il)-6-{6-oxo-8-tia-4’5-diazatriciclo-[7.4.0.02'7]trideca-1(9)’2(7)’3-trien-5-il}fenil]metilo 341c
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Siguiendo el Ejemplo 210a, se convirtieron 180 mg (0,36 mmoles) de 341b en 341c como un solido amarillo (120 mg, 50%). MS: [M+H]+ 670.
Siguiendo el Ejemplo 148, se convirtieron 120 mg de 341c (0,18 mmoles) en 341 como un solido blanco (46 mg, 41%). MS: [M+H]+ 628. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 8,58 (d, J = 2,5, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,95 (d, J = 3,0, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,45 (d, J = 2,0, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 8,0, 1H), 6,82 (d, J = 9,0, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,15 (t, J = 4,5, 4H), 2,99 (t, J = 5,0, 2H), 2,87 (t, J = 5,5, 2H), 2,60 (t, J = 5,0, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,99 (s, 4H).
Ejemplo 342 2-(5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridazin-3-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona 342
Ejemplo 342a 6-(4-Metilpiperazin-1-il)piridazin-3-amina 342a
imagen483
Un tubo cerrado hermeticamente equipado con un agitador magnetico se cargo con 6-cloro-piridazin-3-amina (1,3 g, 10 mmoles) y 1-metilpiperazina (15 ml). La mezcla de reaccion se calento a 170°C durante 3 h. Despues se enfrio hasta la temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El residuo resultante se lavo con CH3CN (20 ml) para producir 342a como un solido amarillo (1,5 g, 78%). MS: [M+H]+ 194. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 7,12 (d, J =
9,0 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,72 (s, 2H), 3,27 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,40 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,20 (s, 3H).
Ejemplo 342b 5-Bromo-1-metil-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridazin-3-ilamino)-piridin-2(1H)-ona 342b
imagen484
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Siguiendo el Ejemplo 188c, 342a (580 mg, 3,0 mmoles) se convirtio en 342b como un solido amarillo (920 mg, 80%). MS: [M+H]+ 381.
Ejemplo 342c Acetato de 4-fluoro-2-(1-metil-5-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridazin-3-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo 342c
imagen485
Siguiendo el Ejemplo 188f, 482 mg de 342b (1,0 mmoles) y 379 mg de 5-bromo-1-metil-3-(6-(4-metilpiperazin-1- il)piridazin-3-ilamino)piridin-2(1H)-ona (1,0 mmoles) se hicieron reaccionar para dar 342c como un solido amarillo (261 mg, 40%). MS: [M+H]+ 655.
Siguiendo el Ejemplo 188, 342c (150 mg 0,23 mmoles) se convirtio en 342 como un solido blanco (73 mg, 52%). LCMS: [M+H]+ 613. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 8,68 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 9,0 Hz, 1H), 7,0 (m, 2H), 6,90 (dd, J = 9,0 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,50 (dd, J = 11,0 Hz, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,16 (m, 3H), 3,88 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,54 (m, 4H), 2,58 (m, 7H), 2,35 (s, 3H), 1,90 (m, 2H), 1,71 (m, 2H).
Ejemplo 901: ensayo bioqufmico de la Btk
Un procedimiento generalizado para un ensayo bioqulmico estandar de la cinasa Btk que puede utilizarse para ensayar compuestos de formula I es como sigue. Se preparo una mezcla madre sin enzima Btk que contenla tampon de cinasa Cell Signaling 1X (Tris-HCl 25 mM, pH 7,5, beta-glicerofosfato 5 mM, ditiotreitol 2 mM, Na3VO4 0,1 mM, MgCl2 10 mM), sustrato peptido 2 biotinilado PTK Promega 0,5 mM y BSA al 0,01%. Se preparo una mezcla madre mas enzima Btk que contenla tampon de cinasa Cell Signaling 1X, sustrato peptido 2 biotinilado PTK 0,5 mM, BSA al 0,01% y 100 ng/pocillo (0,06 mU/pocillo) de enzima Btk. Se preparo enzima Btk de la manera siguiente: Btk de tipo salvaje humana de longitud completa (numero de acceso nM-000061) con una V5 C-terminal y etiqueta 6x His se subclono en el vector pFastBac para generar baculovirus que portaban esta Btk etiquetada con epltopo. La generacion de baculovirus se lleva a cabo siguiendo las instrucciones de Invitrogen detalladas en su protocolo publicado “Bac-to-Bac Baculovirus Expression Systems” (n° de cat. 10359-016 y 10608-016). El virus de la pasada 3 se utiliza para infectar celulas Sf9 con el fin de sobreexpresar la protelna Btk recombinante. A continuation, la protelna Btk se purifica hasta homogeneidad utilizando una columna de Ni-NTA. La pureza de la preparation proteica final es mayor que 95% basada en la tincion sensible Sypro-Ruby. Se preparo una disolucion de 200 mM de ATP en agua y se ajusto a pH 7,4 con NaOH 1 N. Se transfirio una cantidad de 1,25 ml de compuestos en DMSO al 5% a una placa de poliestireno Costar de 1/2 area de 96 pocillos. Los compuestos se ensayaron individualmente y con una curva de respuesta a dosis de 11 puntos (concentration inicial de 10 mM, dilucion 1:2). Una cantidad de 18,75 ml de mezcla madre sin enzima (como control negativo) y mezcla madre con enzima se transfirio a los pocillos apropiados en una placa de poliestireno Costar de 1/2 area de 96 pocillos. Se anadieron 5 ml de 200 mM de ATP a dicha mezcla en la placa de poliestireno Costar de 1/2 area de 96 pocillos para una concentracion final de ATP de 40 mM. La reaction se dejo incubar durante 1 hora a temperatura ambiente. La reaction se detuvo con tampon de detection 1X de Perkin Elmer que contenla EDTA 30 mM, SA-APC 20 nM y Ab PT66 1 nM. La placa se leyo utilizando fluorescencia resuelta en el tiempo con un Envision de Perkin Elmer utilizando un filtro de excitation de 330 nm, un filtro de emision de 665 nm y un 2° filtro de emision de 615 nm. A continuacion se calcularon los valores de IC50. Alternativamente, el ensayo Lanthascreen puede utilizarse para evaluar la actividad de Btk mediante la cuantificacion de su producto peptldico fosforilado. El TERF (transferencia de energla mediante resonancia fluorescente) que se produce entre la fluorescelna en el producto peptldico y el terbio en el anticuerpo de deteccion disminuye con la adicion de inhibidores de Btk que reducen la fosforilacion del peptido. En un volumen de reaccion final de 25 ul, se incubo Btk (h) (0,1 ng/25 ul de reaccion) con Hepes 50 mM, pH 7,5, MgCl2 10 mM, MnCh 2 mM, DTT 2 mM, NaVO4 0,2 mM, BSA al 0,01% y 0,4 uM de fluorescelna poli-GAT. La reaccion se inicio mediante la adicion de ATP a 25 uM (Km de ATP). T ras la incubation durante 60 minutos a temperatura ambiente, la reaccion se detuvo mediante la adicion de una concentracion final de 2 nM de anticuerpo de deteccion Tb-PY20 en EDTA 60 mM durante 30 minutos a temperatura ambiente. La deteccion se determino en un Envision de Perkin Elmer con excitacion a 340 nm y emision a 495 nm y 520 nm. Los valores de IC50 de inhibition de Btk ejemplificativos se muestran en las tablas 1, 2, y 3.
Ejemplo 902: ensayo de Btk de celulas Ramos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Otro procedimiento generalizado para un ensayo celular estandar de cinasa Btk que puede utilizarse para ensayar los compuestos de formula I es como sigue. Se incuban celulas Ramos a una densidad de 0,5x10 celulas/ml en presencia de compuesto de ensayo durante 1 h a 37°C. A continuation, las celulas se estimulan mediante incubation con 10 mg/ml de F(ab)2 anti-IgM humana durante 5 minutos a 37°C. Las celulas se peletizan, se lisan y se lleva a cabo un ensayo de protelnas en el lisado clarificado. cantidades iguales de protelna de cada muestra se someten a SDS-PAGE y transferencia western con anticuerpo anti-fosfoBtk(Tyr223) (Cell Signaling Technology n° 3531; Epitomics, n° de cat. 2207-1) o anticuerpo fosfoBtk(Tyr551) (BD Transduction Labs n° 558034) con el fin de evaluar la autofosforilacion de Btk, o un anticuerpo anti-Btk (BD Transduction Labs n° 611116) para controlar las cantidades totales de Btk en cada lisado.
Ejemplo 903: ensayo de proliferacion de celulas B
Un procedimiento generalizado para un ensayo celular estandar de proliferacion de celulas B que puede utilizarse para ensayar los compuestos de formula I es como sigue. Se purifican las celulas B a partir de bazos de ratones Balb/c de 8 a 16 semanas de edad utilizando un kit de aislamiento de celulas B (Miltenyi Biotech, n° de cat. 130-090862). Los compuestos de ensayo se diluyen en DMSO al 0,25% y se incuban con 2,5x105 celulas B esplenicas de raton purificadas durante 30 min. antes de la adicion de 10 mg/ml de un anticuerpo anti-IgM de raton (Southern Biotechnology Associates, n° de cat. 1022-01) en un volumen final de 100 ml. Tras una incubacion de 24 h, se anade 1 mCi de 3H-timidina, y las placas se incuban 36 h adicionales antes de la recoleccion utilizando el protocolo del fabricante para el sistema de ensayo de incorporation de SPA[3H]timidina (Amersham Biosciences n° RPNQ 0130). La fluorescencia basada en perlas SPA se cuenta en un contador Microbeta (Wallace T riplex 1450, Perkin Elmer).
Ejemplo 904: ensayo de proliferacion de celulas T
Un procedimiento generalizado para un ensayo estandar de proliferacion de celulas T que puede utilizarse para ensayar los compuestos de formula I es como sigue. Se purifican celulas T a partir de bazos de ratones Balb/c de 8 a 16 semanas de edad utilizando un kit de aislamiento de celulas PanT (Miltenyi Biotech, n° de cat. 130-090-861). Los compuestos de ensayo se diluyen en DMSO al 0,25% y se incuban con 2,5x105 celulas T esplenicas de raton purificadas en un volumen final de 100 ml en placas de fondo transparente plano prerrecubiertas durante 90 min. a 37°C con 10 mg/ml de cada uno de los anticuerpos anti-CD3 (BD n° 553057) y anti-CD28 (BD n° 553294). Tras una incubacion de 24 h, se anade 1 mCi de 3H-timidina, y las placas se incuban durante 36 h adicionales antes de la recoleccion utilizando el protocolo del fabricante para el sistema de ensayo de incorporacion de SPA[3H]timidina (Amersham Biosciences n° RPNQ 0130). La fluorescencia basada en perlas SPA se cuenta en un contador Microbeta (Wallace Triplex 1450, Perkin Elmer).
Ejemplo 905: ensayo de inhibicion de CD86
Un procedimiento generalizado para un ensayo estandar de inhibicion de la actividad de las celulas B que puede utilizarse para ensayar los compuestos de formula I es como sigue. Se purifican esplenocitos de raton totales a partir de bazos de ratones Balb/c de 8 a 16 semanas de edad mediante lisis de los globulos rojos (BD Pharmingen n° 555899). Los compuestos de ensayo se diluyeron con DMSO al 0,5% y se incubaron con 1,25x106 esplenocitos en un volumen final de 200 ml en placas de fondo transparente plano (Falcon 353072) durante 60 min. a 37°C. A continuacion, las celulas se estimularon con la adicion de 15 mg/ml de IgM (Jackson ImmunoResearch 115-006-020) y se incubaron durante 24 h a 37°C, 5% de CO2. Tras la incubacion de 24 h, las celulas se transfirieron a placas de 96 pocillos de fondo transparente conico y se peletizaron mediante centrifugation a 1200 x g x 5 min. Las celulas se prebloquearon con CD16/CD32 (BD Pharmingen n° 553142), seguido de triple tincion con CD19-FITC (BD Pharmingen n° 553785), CD86-PE (BD Pharmingen n° 553692) y 7AAD (BD Pharmingen n° 51-68981E). Las celulas se clasificaron en un BD FACSCalibur y se agruparon en la poblacion CD19+/7AAD-. Los niveles de expresion superficial de CD86 en la poblacion agrupada se midieron frente a la concentration de compuesto de ensayo. Los resultados ejemplificativos se muestran en la Tabla 3.
Tabla 4
Compuesto
EC50 (mM) de la inhibicion de CD86
105
0,064
110
0,022
113
0,021
114
0,188
115
0,078
197
0,022
210
0,010
211
0,009
212
0,009
273
0,003
277
0,028
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Compuesto
EC50 (mM) de la inhibicion de CD86
284
0,006
285
0,011
286
0,004
289
0,010
290
0,010
296
0,001
299
0,009
300
0,009
308
0,063
311
0,030
313
0,006
318
0,018
319
0,016
321
0,044
Ejemplo 906: ensayo de supervivencia de celulas B-ALL
A continuacion se proporciona un procedimiento para un estudio de supervivencia celular estandar B-ALL (leucemia linfoblastica aguda) utilizando una lectura XTT para medir el numero de celulas viables. Este ensayo puede utilizarse para ensayar compuestos de formula I para determinar su capacidad para inhibir la supervivencia de las celulas BALL en cultivo. Una llnea de leucemia linfoblastica aguda de celulas B humanas que puede utilizarse es SUP-B15, una llnea de celulas pre-B humanas ALL que se encuentra disponible de la ATCC.
Se sembraron en placa celulas pre-B-ALL SUP-B15 en multiples placas de microtitulacion de 96 pocillos en 100 ml de medio de Iscove + FBS al 20% a una concentracion de 5x105 celulas/ml. A continuacion se anadieron los compuestos de ensayo con una conc. final de DMSO al 0,4%. Se incubaron las celulas a 37°C con 5% de CO2 durante hasta 3 dlas. Tras 3 dlas, las celulas se dividieron 1:3 en placas frescas de 96 pocillos que contenlan el compuesto de ensayo y se dejo que crecieran durante 3 dlas adicionales. Tras cada periodo de 24 h, se anadieron 50 ul de una disolucion de XTT a una de las placas replicas de 96 pocillos y se extrajeron lecturas de absorbancia a las 2, 4 y 20 horas siguiendo las instrucciones del fabricante. A continuacion, se obtiene la lectura con una DO para las celulas tratadas solo con DMSO en el intervalo lineal del ensayo (0,5 a 1,5) y se midio el porcentaje de celulas viables en los pocillos tratados con compuesto frente a las celulas tratadas con solo DMSO.
Ejemplo 907: ensayo de sangre completa CD69
Se obtuvo sangre humana de voluntarios sanos, con las restricciones siguientes: 1 semana sin farmaco, no fumadores. Se recogio sangre (aproximadamente 20 ml para ensayar 8 compuestos) mediante venipuncion en tubos Vacutainer® (Becton, Dickinson and Co.) con heparina sodica.
Se diluyeron 1:10 en DMSO al 100% disoluciones de compuestos de formula I a 10 mM en DMSO; despues se diluyeron mediante diluciones en serie de tres veces en DMSO al 100% para una curva de dosis-respuesta de diez puntos. Los compuestos se diluyeron adicionalmente 1:10 en PBS y despues se anadio por duplicado una allcuota de 5,5 ml de cada compuesto a una placa de 96 pocillos de 2 ml; se anadieron 5,5 ml de DMSO al 10% en PBS a modo de control y a pocillos sin estlmulo. Se anadio sangre completa humana -HWB (100 ml) a cada pocillo. Tras mezclar, las placas se incubaron a 37°C, 5% de CO2, 100% de humedad durante 30 minutos. Se anadio F(ab')2 de cabra anti-IgM humana (10 ml de una disolucion 500 mg/ml, 50 mg/ml final) a cada pocillo (excepto los pocillos sin estlmulo) con mezclamiento, y las placas se incubaron durante 20 horas adicionales. Al final de la incubacion de 20 horas, las muestras se incubaron con anticuerpos marcados fluorescentemente durante 30 minutos, a 37°C, con 5% de CO2 y 100% de humedad. Se incluyeron control inducido, sin tincion y con una sola tincion para los ajustes compensatorios y ajustes de voltaje inicial. A continuacion, las muestras se lisaron con PharM Lyse™ (BD Biosciences Pharmingen) siguiendo las instrucciones del fabricante. A continuacion, las muestras se transfirieron a una placa de 96 pocillos adecuada para utilizarse en el sistema de 96 pocillos HTS de BD Biosciences en el aparato LSRII. Los datos adquiridos y los valores de intensidad media de fluorescencia se obtuvieron utilizando el software DIVA de BD Biosciences. Los resultados se analizaron inicialmente utilizando el software de analisis FACS (Flow Jo). La IC50 para los compuestos de ensayo se define como la concentracion que disminuye en 50% el porcentaje de celulas que son positivas para CD69 y que tambien son positivas para CD20 estimuladas por anti-IgM (media de 8 pocillos de control, tras restar la media de 8 pocillos para el fondo sin estlmulo). Los valores de IC50 se calcularon con Prism version 5 utilizando un ajuste de curva de regresion no lineal.
Compuesto n°
IC50 (micromolar)
105
0,088
197
0,023
304
0,035
311
0,044
339
0,053
341
0,024
322
0,053
323
0,024

Claims (51)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    1. Compuesto seleccionado de la formula I:
    imagen1
    o estereoisomeros, tautomeros o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en el que:
    R1 es H, D, F, Cl, CN, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, heteroarilo seleccionado de imidazolilo y pirazolilo, heterociclilo seleccionado de oxetanilo y azetidinilo, y alquilo de C1-C3;
    R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, D, F, Cl, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, y alquilo de C1-C3;
    R5 es arilo de C6-C20 opcionalmente sustituido, carbociclilo de C3-C12, heterociclilo de C2-C20, heteroarilo de C1- C20, -(arilo de C6-C20)-(heterociclilo de C2-C20), -(heteroarilo de C1-C20)-(heterociclilo de C2-C20), -(heteroarilo de C1-C20)-(alquilo de C1-C6), o -(heteroarilo de C1-C20)-C(=O)-(heterociclilo de C2-C20);
    R6 es H, F, -NH2, -OH, o alquilo de C1-C3 opcionalmente sustituido;
    X es S, S(=O), S(=O)2, N, NR6, O, o CR7;
    R7 se selecciona independientemente de entre H, D, F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -NH2, -OH, y -OCH3;
    Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de CR6 y N;
    Z1, Z2, Z3, y Z4 se seleccionan independientemente de C, CR7, y N;
    Z5 se seleccionado de -C(R3)2-, -C(=O)-, -N(R6)-, -C(R3)2C(R3)2-, -C(R3)2C(=O)-, -CR3=CR3-, -CR3=N- , -N(R6)C(R3)2-, -N(R6)C(R3)2C(R3)2-, y -OC(R3)2C(R3)2-;
    uno de Z1 y Z2, o X y Z1, en el que X no es S, S(=O), o S(=O)2, forma un anillo arilo, carbociclilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco, seis o siete miembros;
    en el que alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos seleccionados independientemente de D, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -
    CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CH2OP(O)(OH)2, - CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -
    CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -
    NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH2N(CH3)2, - OP(O)(OH)2, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, ciclopropilo, azetidinilo, 1-metilazetidin-3-il)oxi, N- metil-N-oxetan-3-ilamino, azetidin-1-ilmetilo, oxetanilo, y morfolino;
    y en el que el grupo:
    imagen2
    forma las estructuras:
    5
    imagen3
    en las que la llnea ondulada indica el sitio de union.
  2. 2. Compuesto segun la reivindicacion 1 seleccionado a partir de las formulas la-c:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen4
  3. 3. Compuesto segun las reivindicaciones 1 a 2, en el que R1, R2, R3, y R4 son cada uno H.
  4. 4. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R1 se selecciona de entre F, -CH3, -CH2F, -CHF2, y -CF3.
  5. 5. Compuesto segun las reivindicaciones 1 a 2, en el que R1 es -CH2OH.
  6. 6. Compuesto segun las reivindicaciones 1 a 2, en el que R3 es F.
  7. 7. Compuesto segun las reivindicaciones 1 a 2, en el que R1 es -CH2OH, R2 y R4 son cada uno H, y R3 es F.
  8. 8. Compuesto segun las reivindicaciones 1 a 2, en el que R5 es arilo de C6-C20 opcionalmente sustituido, seleccionado de entre fenilo y naftilo.
  9. 9. Compuesto segun las reivindicaciones 1 a 2, en el que R5 es carbociclilo de C3-C12 opcionalmente sustituido, seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo.
  10. 10. Compuesto segun las reivindicaciones 1 a 2, en el que R5 es heterociclilo de C2-C20 opcionalmente sustituido, seleccionado de entre oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, y tetrahidropiranilo.
  11. 11. Compuesto segun las reivindicaciones 1 a 2, en el que R5 es heteroarilo de C1-C20 opcionalmente sustituido seleccionado de entre pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, 5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilo, 5-acetil- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilo, 6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-ilo, y 1-metil-5-(5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilo.
  12. 12. Compuesto segun la reivindicacion 11, en el que R5 esta sustituido con uno o mas grupos seleccionados de entre F, Cl, -CH3, ciclopropilo, azetidinilo, oxetanilo, y morfolino.
  13. 13. Compuesto segun las reivindicaciones 1 a 2, en el que R5 se selecciona de entre las estructuras:
    imagen5
    10
    15
    imagen6
  14. 14. Compuesto segun las reivindicaciones 1 a 2, en el que R6 es H.
  15. 15. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que X es S.
  16. 16. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que X es N.
  17. 17. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que X es CR7.
  18. 18. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que Y1 es CR6 e Y2 es N.
  19. 19. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que Y1 es N e Y2 es CR6.
    5
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
  20. 20. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que Y1 e Y2 son cada uno CR6.
  21. 21. Compuesto segun la reivindicacion 1 seleccionado de entre:
    2-(2-metil-3-(5-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pi razin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazi n-3-il)fenil)-
  22. 3.4.6.7.8.9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-1 (2H)-ona;
    2-(2-metil-3-(5-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pi razin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazi n-3-il)fenil)-3,4- dihidropi razino[1,2-a]indol-1(2H)-ona;
    4- {2-Metil-3-[1-metil-5-({5-metil-4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-il}amino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3- il]fenil}-7-tia-4-azatriciclo[6.4.0.026]dodeca-1(8),2(6),9,11-tetraen-5-ona;
    5- [2-(Hidroximetil)-3-[1-metil-6-oxo-5-(pirimidin-4-ilamino)-1,6-dihidropi ridin-3-il]fenil]-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    10-[2-(Hidroxi metil)-3-[1-metil-6-oxo-5-(piri midin-4-ilamino)-1,6-dihidropiridi n-3-il]fenil]-4,4-di metil-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona;
    2-(3-(5-(5-ciclopropil-1H-pi razol-3-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-(hidroximetil)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidropi razino[1,2-a]indol-1(2H)-ona;
    2-(2-(hidroxi metil)-3-(1-metil-5-(5-morfolinopiridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridi n-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidropi razino[1,2-a]indol-1(2H)-ona;
    2-(3-(5-(5-acetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2- (hidroximetil)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropi razino[1,2-a]indol-1(2H)-ona;
    2-(2-(hidroxi metil)-3-(1-metil-6-oxo-5-(piri midin-4-ilamino)-1,6-dihidropiridi n-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidropi razino[1,2-a]indol-1(2H)-ona;
    2-(3-(5-(6,7-dihidro-4H-pi razolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2- (hidroximetil)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropi razino[1,2-a]indol-1(2H)-ona;
    5-[2-(Hidroximetil)-3-[4-metil-5-oxo-6-(piridin-3-ilamino)-4,5-dihidropirazin-2-il]fenil]-8-tia-5-
    azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    2-(2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidropi razino[1,2-a]indol-1(2H)-ona;
    2-(2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-
  23. 3.4.6.7.8.9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-1 (2H)-ona;
    2-(3-(6-(1-ciclopropil-1H-pi razol-4-ilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)-2-(hidroximetil)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidropi razino[1,2-a]indol-1(2H)-ona;
    5-[5-Fluoro-2-(hi droximet i l)-3-[1-met i l-6-oxo-5-(p i r im i d i n-4- i lam i no)-1,6-d i hi drop i ri d i n-3- i l]fen i l]-8-t i a-5- azatriciclo[7.4.0,02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    5-[3-(6-{[1-(2-Hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]amino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)-2-(hidroximetil)fenil]-8-tia-5-
    azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    2- (2-(hidroxi metil)-3-(1-metil-6-oxo-5-(piri midin-4-ilamino)-1,6-dihidropiridi n-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidropi rido[3,4-b]indolizin-1(2H)-ona;
    5-[2-(hidroximetil)-3-(5-{[5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-
    3- il)fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.0.2,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hi droximeti l)-3-[4-meti l-5-oxo-6-(1,2,3,4-tetrahi dro i soqui noli n-6- i lam i no)-4,5-d i hi drop i razi n-2- i l]feni l]- 8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    5-[2-(hidroximetil)-3-(4-metil-5-oxo-6-{[4-(piperidin-4-il)fenil]amino}-4,5-dihidropirazin-2-il)fenil]-8-tia-5-
    azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(4-metil-6-{[4-(morfolin-4-il)fenil]amino}-S-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)fenil]-8-tia-5-
    azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    5-[5-fluoro-2-(hi droximeti l)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pi razi no[1,2-a] i ndol-2-i l}fen i l]-1-meti l-3-[(5-meti l- 1 H-pi razol-3-il)amino]-1,2-di hidropiridin-2-ona;
    3-[(5-etil-1 H-pi razol-3-il)amino]-5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2- il}fenil]-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona;
    2-(2-(hidroximetil)-3-(1-metil-6-oxo-5-(4,5,6,7-tetrahidropi razolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)-1,6-dihidropiridin-3- il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona;
    2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(4-metil-6-(4-morfolinofenilamino)-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidropi razino[1,2-a]indol-1(2H)-ona;
    2-(3-(5-(5-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-(hidroximetil)fenil)-
  24. 3.4.6.7.8.9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona;
    2-(5-fluoro-2-(hi droximeti l)-3-(4-met i l-5-oxo-6-(1,2,3,4-tetrahi dro i soqui noli n-6- i lam i no)-4,5-d i h i drop i razi n-2- i l)fen i l)-
  25. 3.4.6.7.8.9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona;
    2-(2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-
  26. 3.4.6.7.8.9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona; y
    5-(3-(6,6-dimetil-3,4,6,7-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-c]pi ridin-1(2H)-il)-2-(hidroximetil)fenil)-1-metil-3-(1- etil-1H-pirazol-4-ilamino)pirazin-2(1H)-ona.
  27. 22. Compuesto segun la reivindicacion 1, seleccionado de entre:
    2- (2-(hidroximetil)-3-(5-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3- il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona;
    5-[2-(hidroxi metil)-3-[6-oxo-5-(piri midi n-4-ila mi no)-1,6-dihidropiridazin-3-il]fenil]-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-3-{[5-(2-hidroxipropan-2-il)- 1 -metil-1 H-pi razol-3-il]amino}-1-metil-1,2-di hidropiridin-2-ona;
    3- ({5-ciclopropil-4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-il}amino)-5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-oxo- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]i ndol-2-il}fenil]-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona;
    5-(3-{5-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropi ridin-3-il}-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-8- tia-5-azatriciclo[7.4.4.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5-(oxetan-3-il)-4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pi razin-2-il]amino}-6-oxo-1,6- dihidropi ridin-3-il)fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    3-{[5-(4-eti l pi pe razi n-1-il)piridi n-2-i l]a mi n o}-5-[2-(h i d roxi metil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona;
    3-{[4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)fenil]amino}-5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H- pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1 - metil-1,2-dihidropi razin-2-ona;
    3-{[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]amino}-5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pi razino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-1,2-dihidropirazi n-2-ona;
    2- (2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona;
    3- [(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)amino]-5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pi razino[1,2-a]indol- 2-il}fenil]-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    5-{3-[5-({5-c i clopropi l-4H,5H,6H,7H-p i razolo[15-a]p i razi n-2- i l}am i no)-1-met i l-6-oxo-1,6-d i hi drop i r i d i n-3- i l]-5-fluoro-
    2- (hi droximet i l)feni l}-8-ti a-5-azatr i c i clo[7.4.0.02,7]tr i deca-1(9),2(7)-d i en-6-ona;
    5-[2-(hi droximeti l)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pi razi no[1,2-a]i ndol-2- i l}feni l]-1-meti l-3-{[4-(pi peri d i n-4- il)fenil]amino}-1,2-dihidropi razin-2-ona;
    5- [2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-({5-metil- 4H,5H,6H,7H-pi razolo[1,5-a]pirazin-2-il}amino)-1,2-dihidropi ridin-2-ona;
    6- [2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-2-metil-4-{4H,6H,7H- pirazolo[3,2-c][1,4]oxazin-2-ilamino}-2,3-dihidropiridazin-3-ona;
    3- [(5-fluorop i ri d i n-2- i l)ami no]-5-[2-(hi droximet i l)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-p i razi no[1,2-a] i ndol-2- il}fenil]-1-metil-1,2-di hidropiridin-2-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pi razino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3- {4H,6H,7H-pirazolo[3,2-c][1,4]oxazin-2-ilamino}-1,2-dihidropiridin-2-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-6-oxo-5-{4H,6H,7H-pirazolo[3,2-c][1,4]oxazin-2-ilamino}-1,6-dihidropiridin-3-
    il)fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    3-{[5-(azetidin-3-il)piridin-2-il]amino}-5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-
    2- il}fenil]-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona;
    11 -[2-(hidroxi metil)-3-[1-metil-6-oxo-5-(piri midin-4-ilamino)-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]-1,8,11- triazatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-2(7),8-dien-10-ona;
    5-[2-(hidroximetil)-3-[4-metil-5-oxo-6-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)-4,5-dihidropirazin-2-il]fenil]-8-tia-5-
    azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    5-[2-(hidroxi metil)-3-[6-oxo-5-(piri midin-4-ilamino)-1,6-dihidropi ridin-3-il]fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca- 1(9),2(7)-dien-6-ona;
    11,11,12,12,13,13-hexahidrogenio-5-[2-(hidroxi metil)-3-(1-metil-5-{[5-(1-metilazetidin-3-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-
    1.6- dihidropiridin-3-il)fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    3- ({5-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)metil]-1-metil-1H-pirazol-3-il}amino)-5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona;
    5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-3-[(5-metoxi-1H-pirazol-3-
    il)amino]-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona;
    5-[2-(hidroximetil)-3-[1-metil-6-oxo-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-ilamino)-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]-8-tia-5-
    azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    3-({4-[(2R)-1,4-d i meti l-3-oxopi perazi n-2- i l]feni l}ami no)-5-[2-(hi droximeti l)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H- pirazi no[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1-metil-1,2-dihidropirazin-2-ona;
    3-{[1-(2-hidroxietil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]amino}-5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H- pirazi no[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona;
    5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-[(2-metilpiri midin-4- il)amino]-1,2-dihidropiridin-2-ona;
    3-{[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazal-3-il]amino}-5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pi razino[1,2- a]indol-2-il}fenil]-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona;
    5-[3-(5-{[5-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-3-il]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropi ridin-3-il)-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil]-8- tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    3-{[5-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-3-il]amino}-5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H3H,4H,6H,7H,8H,9H- pirazi no[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1 - metil-1,2-dihidropi ridi n-2-ona;
    5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-(5,6,7,8-tetrahidro-
    1.6- nafti ridin-2-ilamino)-1,2-di hidropiridin-2-ona;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    5-[2-(hi droximeti l)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pi razi no[1,2-a]i ndol-2- i l}feni l]-1-meti l-3-{[5-(1- metilazetidi n-3-il)-1 H-pirazol-3-il]amino}-1,2-dihidropiridin-2-ona;
    5-[2-(hidroximetil)-3-(1-metil-6-oxo-5-{4H,6H,7H-pirazolo[3,2-c][1,4]oxazin-2-ilamino}-1,6-dihidropi ridin-3-il)fenil]-8- tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    5-[2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-8-tia-5-
    azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-{[5-(morfolin-4- ilcarbonil)pi ridin-2-il]amino}-1,2-dihidropi ridin-2-ona;
    5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-{[5-(1- metilazetidi n-3-il)piridin-2-il]amino}-1,2-dihidropiridi n-2-ona;
    10-[2-(hidroxi metil)-3-( 1-metil-5-{[5-(4-metilpi perazi n-1-il)pi ridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6-di hidropiridin-3-il)fenil]-4,4- dimetil-1,10-diazatriddo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona;
    5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-(1,2,3,4-
    tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)-1,2-dihidropirazin-2-ona;
    10-[2-(hidroximetil)-3-(1-metil-6-oxo-5-{4H,6H,7H-pirazolo[3,2-c][1,4]oxazin-2-ilamino}-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-
  28. 4.4- dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-2(6),7-dien-9-ona;
    5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-3-{[5-(metoximetil)-1-metil- 1 H-pi razol-3-il]amino}-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona;
    5-[2-(hidroximetil)-3-(5-{[5-(metoximetil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-8-
    tia-5-azatricido[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pi razino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-3-{[5-(metoxi metil)- 1 -metil-1 H-pirazol-3-il]a mino}-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona;
    5- [2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5-(1-metilazetidin-3-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    6- [2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-2-metil-4-[(5-{[metil(propan- 2-il)amino]metil}piridin-2-il)amino]-2,3-dihidropiridazin-3-ona;
    5-[3-(5-{[5-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-2-il]a mino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridi n-3-il)-2-(hidroxi metil)fenil]-8-tia-5- azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    10-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-[1-metil-6-oxo-5-(piri midin-4-ilamino)-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona;
    10-[2-(hidroximetil)-3-(1-metil-6-oxo-5-{4H,6H,7H-pirazolo[3,2-c][1,4]oxazin-2-ilamino}-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-
  29. 4.4- dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona;
    10-[2-(hidroximetil)-3-[1-metil-6-oxo-5-(piridin-2-ilamino)-1,6-dihidropi ridin-3-il]fenil]-4,4-di metil-7-ti a-10- azatriciclo[6.4,0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona;
    10-(3-{5-[(1,5-dimetil-1 H-pi razol-3-il)a mino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridi n-3-il}-2-(hidroxi metil)fenil)-4,4-di metil-7- tia-10-azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona;
    5- [2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-[(5-{[metil(propan- 2-il)amino]metil}piridin-2-il)amino]-1,2-dihidropiridin-2-ona;
    6- [2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-4-{[5-(metoximetil)-1-metil- 1 H-pi razol-3-il]amino}-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-ona;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    10-[3-(5-{[5-(4-eti lp i perazi n-1- i l)p i r i d i n-2- i l]ammo}-1-met i l-6-oxo-1,6-d i hi drop i r i d i n-3- i l)-2-(hi droxi met i l)feni l]-4,4- dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0,026]dodeca-2(6),7-dien-9-ona;
    10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-6-oxo-5-{4H,6H,7H-pirazolo[3,2-c][1,4]oxazin-2-ilamino}-1,6-dihidropiridin-
    3-il)fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-2(6),7-dien-9-ona;
    10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-6-oxo-5-{4H,6H,7H-pirazolo[3,2-c][1,4]oxazin-2-ilamino}-1,6-dihidropiridin-
    3-il)fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10-azatricido[6.4.0.026]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona;
    10-[2-(hidroximeti^-3-[4-metil-5-oxo-6-(piridin-3-ilamino)-4,5-dihidropi razin-2-il]fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona;
    10-[2-(hidroxi metil)-3-( 1-metil-5-{[5-(4-metilpi perazi n-1-il)pi ridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6-di hidropiridin-3-il)fenil]-4,4- dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona;
    5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-({5-[4-(propan-2- il)piperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-1,2-dihidropiridi n-2-ona;
    10-(3-{5-[(1,5-di metil-1 H-pirazol-3-il)a mino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridi n-3-il}-5-fluoro-2-(hidroxi metil)fenil)-4,4- dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-2(6),7-dien-9-ona;
    2- (5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona;
    10-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-(1-metil-5-{[5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-il]a mino}-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il)fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-2(6),7-dien-9-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-[1-metil-5-({5-[(1-metilazetidin-3-il)oxi]piridin-2-il}a mi no)-6-oxo-1,6-dihidropi ridin-3- il]fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-5-ona;
    3- {[5-(azetidin-1-ilmetil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]amino}-5-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-{1-oxo- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona;
    3-{[5-(4-etilpi perazi n-1-il)pi ridin-2-il]amino}-5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H- pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1 - metil-1,2-dihidropi ridin-2-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-{[5-(1-
    metilpirrolidin-2-il)piridin-2-il]amino}-1,2-dihidropiridin-2-ona;
    10-[2-(h i droxi meti h-3-[1-met i l-6-oxo-5-(p i r im i d i n-4- i lam i no)-1,6-d i hi drop i r i d i n-3- i l]feni l]-4,4-d imeti l-7-t i a-10- azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6),11-trien-9-ona;
    10-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-(1-metil-5-{[5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-il]a mino}-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il)fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.026]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-[(6-metil- 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-nafti ridin-2-il)amino]-1,2-dihidropiridi n-2-ona;
    5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-({1-[2- (metilamino)etil]-1H-pi razol-3-il}amino)-1,2-dihidropiridin-2-ona;
    3-{[5-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)piridin-2-il]amino}-5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H- pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1 - metil-1,2-dihidropi ridin-2-ona;
    3-[(6-etil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-nafti ridin-2-il)amino]-5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-oxo- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona;
    5-[2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]-
    8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-
    il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    5-[5-fluoro-2-(hi droximeti l)-3-[1-meti l-5-({5-[4-(oxetan-3- i l)p i perazi n-1- i l]p i r i d i n-2- i l}am i no)-6-oxo-1,6-d i hi drop i ri d i n-
    3- i l]feni l]-8-ti a-5-azatri ci clo[7.4.0.02,7]tri deca-1(9),2(7)-d i en-6-ona;
    2- (5-Fluoro-2-hidroxi metil-3-{1-metil-5-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-pi ridi n-2-ila mino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}- fenil)-3,4,5,6,7,8-hexahidro-2H-benzo[4,5]tieno[2,3-c]piridin-1-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-{[5-(1- metilazetidi n-3-il)piridin-2-il]amino}-1,2-dihidropi ridi n-2-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-({4-[1-
    (oxetan-3-il)piperidin-4-il]fenil}amino)-1,2-dihidropirazin-2-ona;
    10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(4-metil-6-{[4-(1-metilazetidin-3-il)fenil]amino}-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)fenil]-4,4-
    dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-2(6),7-dien-9-ona;
    Acido [(2-{4,4-dimetil-9-oxo-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.026]dodeca-1(8),2(6)-dien-10-il}-6-[1-metil-6-oxo-5-(piri midin-
    4- ilamino)-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil)metoxi]fosfonico;
    10-{5-fluoro-3-[5-({5-[4-(2-fl uoroeti l) pi perazi n-1-il]pi ri di n-2-i l}a m mo)-1 - metil-6-oxo-1,6-di hidropi ridin-3-il]-2- (hidroximetil)fenil}-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona;
    5- (3-{5-[(6-etil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)amino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il}-5-fluoro-2- (hidroximetil)fenil)-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[6-(oxetan-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6-
    dihidropiridin-3-il)fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-[1-metil-6-oxo-5-({5-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-1,6-dihidropi ridin-
    3- il]fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{4-metil-6-[(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino]-5-oxo-4,5-dihidropirazin-
    2- il}fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(4-metil-6-{[2-(oxetan-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]amino}-5-oxo-4,5-
    dihidropirazin-2-il)fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-metil-5-[(6-metil-5 6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)amino]-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-metil-5-[(5-{[metil(propan-2-il)amino]metil}pi ridin-2-il)amino]-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il}fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona;
    5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirido[3,4-b]indolizin-2-il}fenil]-1-metil-3-[(5-metil-1H- pirazol-3-il)amino]-1,2-dihidropi ridin-2-ona;
    5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirido[3,4-b]indolizin-2-il}fenil]-1-metil-3-(5,6,7,8-
    tetrahidro-2,6-naftiridin-3-ilamino)-1,2-dihidropiridin-2-ona;
    3- {[5-(azetidin-3-il)piridin-2-il]amino}-5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirido[3,4-b]indolizin- 2-il}fenil]-1-metil-1,2-dihidropiridi n-2-ona;
    5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirido[3,4-b]indolizin-2-il}fenil]-1-metil-3-(1,2,3,4-
    tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)-1,2-dihidropirazin-2-ona;
    5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirido[3,4-b]indolizin-2-il}fenil]-1-metil-3-{[5-(1-
    metilpirrolidin-2-il)piridin-2-il]amino}-1,2-dihidropiridin-2-ona;
    10-[3-(5-{[5-(azetidin-1 -il metil)-1 - metil-1 H-pirazol-3-il]a mi no}-1 - metil-6-oxo-1,6-dihidropi ridin-3-il)-5-fluoro-2- (hidroximetil)fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-2(6),7-dien-9-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-[(2-metil- 2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il)amino]-1,2-dihidropirazin-2-ona;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pi razino[1,2-a]i ndol-2-il}fenil]-1-metil-3-({5- metil- 4H,5H,6H,7H-pi razolo[1,5-a]pirazin-2-il}amino)-1,2-dihidropi ridin-2-ona;
    10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{4-metil-6-[(2-metil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)amino]-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-
    il}fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.026]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona;
    10-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-(1- metil-5-{[5-(3-metilazetidin-1-il)piridin-2-il]a mi no}-6-oxo-1,6-dihidropi ridin-3- il)fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.026]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona;
    10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-6-oxo-1,6-
    dihidropiridin-3-il]fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona;
    10-[3-(5-{[5-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-5-fluoro-2-
    (hidroximetil)fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-2(6),7-dien-9-ona;
    10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-6-oxo-5-({5-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-1,6-
    dihidropiridin-3-il]fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.026]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona;
    10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-metil-5-[(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)amino]-6-oxo-1,6-
    dihidrapiridin-3-il}fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.026]dodeca-l(8),2(6)-dien-9-ona;
    10-(3-{5-[(6-etil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)amino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il}-5-fluoro-2-
    (hidroximetil)fenil)-4,4-dimetil-7-tia-10-azatricido[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-{[5-(1-
    metilpiperidin-4-il)piridin-2-il]amino}-1,2-dihidropiridin-2-ona;
    10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5-(1-metilpirrolidin-2-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-
    il)fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4,0.026]dodeca-2(6),7-dien-9-ona;
    10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-[4-metil-6-({4-[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]fenil}amino)-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-
    il]fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriddo[6.4.0.02,3]dodeca-2(6),7-dien-9-ona;
    10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-6-oxo-5-({5-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-1,6-
    dihidropiridin-3-il]fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-2(6),7-dien-9-ona;
    10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5-metil-4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-il}amino)-6-oxo-1,6-
    dihidropiridin-3-il]fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-2(6),7-dien-9-ona;
    10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{4-metil-6-[(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino]-5-oxo-4,5-dihidropi razin-
    2- il}fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.026]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona;
    10-(3-{6-[(2-etil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il}-5-fluoro-2-
    (hidroximetil)fenil)-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.026]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona;
    10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(4-metil-6-{[2-(oxetan-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]amino}-5-oxo-4,5-
    dihidropirazin-2-il)fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.026]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona;
    3- {[5-( 1 -eti l azeti di n-3-i l) pi ridin-2-il]amino}-5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H- pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1 - metil-1,2-dihidropi ridin-2-ona;
    10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5-[(1-metilazetidin-3-il)oxi]piridin-2-il}amino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-
    il]fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-l(8),2(6)-dien-9-ona;
    10-[5-fluoro-2-(hi droximeti l)-3-(1-meti l-5-{[5-(oxetan-3- i l)-4H,5H,6H,7H-p i razolo[1,5-a]pi razi n-2- i l]am i no}-6-oxo-
    1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-2(6),7-dien-9-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2-il]fenil]-1-metil-3-({5-[(2R)-
    1-metilpi rrolidin-2-il]piridin-2-il}amino}-1,2-dihidropiridi n-2-ona;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    5-[5-fluoro-2-(hi droximeti l)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pi razi no[1,2-a] indol-2-i l}fen i l]-1-meti l-3-{[5- (morfoli n-4- i l)p i r i d i n-2- i l]am i no}-1,2-d i hi drop i r i d i n-2-ona;
    10-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-(1-metil-5-{[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-4,4- dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona;
    10-[3-(5-{[5-{1-etilazetidin-3-il}piridin-2-il]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil]-
  30. 4.4- dimetil-7-tia-10-azatricicla[6.4.0.026]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pi razino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-{[2- (oxetan-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]amino}-1,2-dihidropiridin-2-ona;
    5-[2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5-metil-4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-il}amino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-
    il]fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    10-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-(1-metil-5-{[5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il)fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-2(6),7-dien-9-ona;
    10-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-{1-metil-5-[(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)amino]-6-oxo-1,6- dihidropi ridin-3-il}fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6-4.0.426]dodeca-2(6),7-dien-9-ona;
    10-[3-(5-{[5-(1-etilazetidin-3-il)piridin-2-il]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil]-
  31. 4.4- dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.426]dodeca-2(6),7-dien-9-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pi razino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-3-[(2- metoxipiri midin-4-il)amino]-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona;
    10-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-[1 - metil-5-({5-[1-(oxetan-3-il)piperidi n-4-il]piridin-2-il}amino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin- 3-il]fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-2(6),7-dien-9-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pi razino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-({5-[1- (oxetan-3-il)piperidin-4-il]pi ridin-2-il}amino)-1,2-dihidropiridin-2-ona;
    10-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-{4-metil-6-[(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino]-5-oxo-4,5-dihidropi razin-
    2-il}fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-
    il)fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    5-{3-[5-({5-[2-(dimetilamimo)etoxi]pi ridin-2-il}amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]-5-fluoro-2- (hidroximetil)fenil}-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    5-[3-(5-{[5-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil]-
    8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    10-(3-{5-[(5-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}piridin-2-il)amino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il}-5-fluoro-2-
    (hidroximetil)fenil)-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[5.4.0.42,6]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona;
    10-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-(1- metil-5-{[5-(1-metilazetidin-3-il)piridin-2-il]a mi no}-6-oxa-1,6-dihidropi ridin-3- il)fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-2(6),7-dien-9-ona;
    10-[3-(5-{[5-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-5-fluoro-2-
    (hidroximetil)fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.026]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona;
    10-{5-fluoro-3-[5-({5-[4-(2-fl u o roeti l) pi perazi n-1-il]pi ridin-2-il}amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]-2- (hidroximetil)fenil}-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-2(6),7-dien-9-ona;
    10-[5-fluaro-2-(hidroxi metil)-3-(1-metil-5-{[5-( morfolin-4-il metil)piridin-2-il]a mino}-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-
  32. 4.4- dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona;
    5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirido[3,4-b]indolizin-2-il}fenil]-1-metil-3-{[5-(4- metilpiperazi n-1-il)piridin-2-il]amino}-1,2-dihidropiridi n-2-ona;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    10-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-(4-metil-6-{[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)fenil]-
  33. 4.4- dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.026]dodeca-l(8),2(6)-dien-9-ona;
    10-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-[1-metil-5-({5-metil-4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pi razin-2-il}amino)-6-oxo-1,6- dihidropi ridin-3-il]fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.026]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona;
    10-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-(1-metil-5-{[6-(oxetan-3-il)-5,6,7 8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6- dihidropi ridin-3-il)fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(4-metil-6-{[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)fenil]-8-
    tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pi razino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-{[4-(1- metilpiperidin-4-il)fenil]amino}-1,2-dihidropirazin-2-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pi razino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-[(2- metil-
    1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-6-il)amino]-1,2-dihidrapi razin-2-ona;
    10-{3-{5-[(6-etil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)amino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il}-5-fluoro-2-
    (hidroximetil)fenil)-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-2(6),7-dien-9-ona;
    10-{3-[5-({5-etil-4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pi razin-2-il}amino)-1-metil-6-axo-1,6-dihidrapiridin-3-il]-5-fluoro-2- (hidroximetil)fenil}-4,4-dimetil-1,10-diazatriddo[6,4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona;
    5-(3-{5-[(5-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}piridin-2-il)amino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-5-fluoro-2-
    (hidroximetil)fenil)-8-tia-5-azatricido[7.4.0.02']trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metilo,-5-{[5-(1-metilpirrolidin-2-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-
    il)fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5-(1-metilpirrolidin-2-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-
    il)fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-(1-metil-5-{[5-( morfolin-4-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6-dihidropiridi n-3-il)fenil]-8-tia- 5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]piridin-2-il}amino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-
    il]fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona;
    10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]piridin-2-il}amino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-
    il]fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-2(6),7-dien-9-ona;
    10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[6-(oxetan-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il]amino-6-oxo-1,6-
    dihidropiridin-3-il)fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-2(6),7-dien-9-ona;
    5-[5-fuoro-2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-({5-[(1- metilazetidi n-3-il)oxi]piridin-2-il}a mino)-1,2-di hidropiridin-2-ona;
    10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(4-metil-6-{[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)fenil]-
  34. 4.4- dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona;
    10-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-(1-metil-5-{[5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il)fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.026]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona;
    10-{3-[5-({5-[2-(di metila mino)etoxi]piridin-2-il}amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]-5-fluoro-2- (hidroximetil)fenil}-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.026]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona;
    3-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]pi ridin-2-il}amino)-5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H- pirazi no[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    10-[5-fluoro-2-(hi droxi meti l)-3-{5-[(2-metoxipi ri m i d i n-4- i l)am i no]-1-met i l-6-oxo-1,6-d i hi drop i ri d i n-3- i l}feni l]-4,4- dimetil-1,10-diazatricido[6.4.0.02“]dodeca-2(6),7-dien-9-ona;
    5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-{[5-(piperazin-1-
    il)piridin-2-il]amino}-1,2-dihidropiridin-2-ona;
    10-(3-{5-[(1-etil-5-metil-1 H-pirazol-3-il)amino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il}-5-fluoro-2-(hidroxi metil)fenil)-
    4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02°]dodeca-2(6),7-dien-9-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5-[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]pi ridin-2-il}amino)-6-oxo-1,6-di hidropiridin- 3-il]fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridme-2-il}amino)-6-oxo-1,6-
    dihidropiridin-3-il]fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02°]dodeca-2(6),7-dien-9-ona;
    5-[2-(hidroximetil)-3-[4-metil-6-({4-[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]fenil}amino)-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il]fenil]-8-tia-
    5- azatriddo[7.4.0.02’7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    10-[2-(hidroxi metil^-3-[1-metil-6-oxo-5-(piri midi n-4-ila mino)-1,6-dihidropiridazin-3-il]fenil]-4,4-di metil-7-tia-10- azatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona;
    6- [2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-2-metil-4-{[5-(4- metilpiperazi n-1-il)piridin-2-il]amino}-2,3-dihidropi ridazin-3-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-{[5-(1-metilpirrolidin-3-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-
    il)fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirido[3,4-b]indolizin-2-il}fenil]-1-metil-3-{4H,6H,7H-
    pirazolo[3,2-c][1,4]oxazin-2-ilamino}-1,2-dihidropiridin-2-ona;
    3-{[5-(4-etilpiperazin-1-il)pi ridin-2-il]amino}-5-[2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pi rido[3,4- b]indolizin-2-il}fenil]-1 - metil-1,2-dihidropi ridin-2-ona;
    10-[2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-
    il]fenil]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-2(6),7-dien-9-ona;
    10-[2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-
    il]fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.026]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-(1-metil-5-{[5-(2S)-(1- metilpi rrolidin-2-il)piridin-2-il]amino}-6-oxo-1,6-dihidropi ridin-3- il)fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-( 1-metil-5-{[5-(2R)-(1-metilpirrolidin-2-il)pi ridi n-2-il]a mi no}-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il)fenil]-8-tia-5-azatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    5-[2-(hidroxi metil)-5-[1-metil-5-({4-[1-metilpiperidin-4-il]piridin-2-il}a mi no)-6-oxo-1,6-dihidropi ridin-3-il]fenil]-8-tia-5- azatriciclo-[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pirazino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-[(4-(1-
    metilazetidin-3-il)fenil)amino)-1,2-dihidropirazin-2-ona;
    10-[2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5-(oxetan-3-il)-4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-il}amino)-6-oxo-1,6-
    dihidropiridin-3-il]fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo-[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona;
    10-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5-(oxetan-3-il)-4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pi razin-2-il}amino)-6-oxo-
    1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo-[6.4.0.026]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona;
    2-(2-(Hidroxi metil)-3-(1-metil-5-(5-(oxetan-3-il)-4,5,6,7-tetrahidropi razolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropi razino[1,2-a]indol-1(2H)-ona;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    10-[5-Fluoro-2-(Hi droximet i l)-3-{1-meti l-5-[(1-meti l-5-{[meti l(oxetan-3- i l)am i no]met i l}-1H-p i razol-3- i l)ami no]-6-oxo-
    1.6- d i hi drop i r i d i n-3- i l}feni l]-4,4-d i meti l-1,10-di azatri c i clo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-d i er i -9-ona;
    10-[5-Fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-metil-5-[(1-metil-5-{[metil(oxetan-3-il)amino]metil}-1H-pirazol-3-il)amino]-6-oxo-
    1.6- dihidropiridin-3-il}fenil]-4,4-dimetil-7-tia-10-azatriciclo[6.4.0.026]dodeca-1 (8),2(6)-dien-9-ona;
    10-[2-(Hi droximet i l)-3-(1-meti l-5-{[5-(1-meti lp i peri d i n-4- i l)p i ri d i n-2- i l]am i no}-6-oxop i r i d i n-3- i l)feni l]-4,4-d imeti l-1,10- diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-5-[1-metil-5-({1-metil-5-(N-metilo, N-oxetan-3-ilaminornetil)-1H-pirazol-3-il}amino)-6- oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]-8-tia-5-azatriciclo-[7.4.0.027]trideca-1(9),2(7)-dien-6-ona;
    10-[2-(hidroxi metil)-3-[1-metil-5-({5-[1 -(metilpiperidi n-4-il)pi ridin-2-il)amino)-6-oxo-1,6-di hidropiridin-3-il)fenil)-4,4- dimetil-7-tia-10-azatriciclo-[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6)-dien-9-ona;
    2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il)fenil)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-1 (2H)-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pi razino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-{[4- (oxetan-3-il)plperazin-1-il]fenil}amino}-1,2-dihidropirazin-2-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pi razino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-2-metil-4-{[4- (oxetan-3-il}piperazin-1-il]}fenil}amino}-2,3-dihidropirazin-3-ona;
    2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-
    il)fenil)-3,4-dihidro-2H-[1]benzotiolo[2,3-c]piridin-1-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pi razino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-({5-[4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il]pirazin-2-il}amino)-1,2-dihidropi ridin-2-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-{1-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-pi razino[1,2-a]indol-2-il}fenil]-1-metil-3-{[4- metilpiperazin-1-il]fenil]amino}-1,2-dihidropi razin-2-ona;
    2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(4-metil-2-oxopiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-
    il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona;
    2-(5-fluoro-2-(metoximeti l)-3-(1-met i l-5-(5-(4-meti lp i perazi n-1- i l)p i r i d i n-2- i lam i no)-6-oxo-1,6-d i h i drop i r i d i n-3- il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona;
    2- (5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-( 1-metil-5-(5-(4-(oxetan-3-il)-piperazin-1-il)piridin-2-ila mino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-
    3- il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-6,9-metanopi razino[1,2-a]indol-1(2H)-ona;
    2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropi ridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona;
    2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(4-metil-3-fluorometil-piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropi ridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-(2H)-ona;
    2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-6-oxo-5-(piri midi n-4-ila mino)-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidro-6,9-metanopirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona;
    2- (5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(4-metil-1,4-diazepan-1-ilpi ridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-[1- metil-5-({5-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2-il}a mino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-
    3- il]fenil]-8-tia-4,5-diazatriciclo[7.4.0.02,7]-trideca-1(9),2(7),3(4)-trien-6-ona;
    2-(5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-( 1-metil-5-(5-(4-metilpiperazin-1 -ilpiridi n-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-
    3,4,6,7,8,9-hexahidro-6,9-metanopirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona;
    5-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5-[4-metilpiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3- il]fenil]-8-tia-4,5-diazatriciclo[7.4.0.02,7]-trideca-1 (9),2(7),3(4)-trien-6-ona; y
    2-(5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-( 1-metil-5-(6-(4-metilpiperazin-1 -il)piridazi n-3-ila mino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
  35. 23. Compuesto segun la re iv i nd i caci on 1, selecci onado de entre:
    2-(5-fluoro-2-(metoximeti l)-3-(1-met i l-5-(5-(4-meti lp i perazi n-1- i l)p i r i d i n-2- i lam i no)-6-oxo-1,6-d i h i drop i r i d i n-3- i l)fen i l)-3,4,6,7,8,9-hexahi drop i razi no[1,2-a]i ndol-1(2H)-ona;
    Acetato de 4-fluoro-2-(1-metil-5-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-6-(1-oxo-
  36. 3.4.6.7.8.9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1 H)-il)bencilo;
    2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(4-metil-2-oxopiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-
    il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona;
    2-(5-fluoro-2-(hi droximeti l)-3-(1-met i l-5-(6-(4-(oxetan-3- i l)p i perazi n-1- i l)p i ri dazi n-3- i lam i no)-6-oxo-1,6- dihidropi ridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona;
    1- oxido de 4-(6-(5-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)fenil)-1- metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)piridin-3-il)-1- metilpiperazina;
    1,4-dioxido de 1-(6-(5-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)fenil)-1- metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)piridin-3-il)-4- metilpiperazina;
    2- (5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(4-metil-6-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino)-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2- il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona;
    2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(4-metilmorfolin-2-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-
  37. 3.4.6.7.8.9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona;
    2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(9-metil-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-
    1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona;
    2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(4-metilmorfolin-2-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-
  38. 3.4.6.7.8.9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona;
    2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(4-metil-6-(6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-ilamino)-5-oxo-4,5-dihidropirazin-
    2-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona;
    2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-6-oxo-5-(3-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pirid-6-ilamino)-1,6-dihidropi ridin-3- il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-6,9-metanopirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona;
    2-(6-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-
    il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona;
    2-(6-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-
    il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona;
    2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-6-oxo-5-(3-(4-metilpiperazin-1-il)pirid-6-ilamino)-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-
  39. 3.4.6.7.8.9- hexahidro-6,9-metanopirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona;
    2- (5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(6-metil-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropi ridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona;
    3- (5-Fl uoro-2-hidroxi metil-3-{1 - metil-5-[6-(4-metil-piperazin-l-il)-piridazi n-3-ila mino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}- fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pi ridazin-4-ona;
    2- (5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-6-oxo-5-(3-(4-metilpiperazin-1-il)piridazin-6-ilamino)-1,6-dihidropiridin-3- il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-6,9-metanopirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona;
    3- (5-Fluoro-2-hi droximeti l-3-{1 - meti l-5-[6-(4-oxetan-3- i l-pi perazi n-1- i l)-p i r i dazi n-3- i lam i no]-6-oxo-1,6-d i hi dro- piridin-3-il}-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]piridazin-4-ona;
    2-(5-Fluoro-2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[6-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-piridazin-3-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-
    piridin-3-il}-fenil)-3,4,5,6,7,8-hexahidro-2H-benzo[4,5]tieno[2,3-c]piridin-1-ona;
    2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-6-oxo-5-(3-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridazin-6-ilamino)-1,6- dihidropi ridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-6,9-metanopi razino[1,2-a]indol-1(2H)-ona;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(5-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-
  40. 3.4.6.7.8.9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-1 (2H)-ona;
    Acetato de 4-fl uoro-2-( 1-metil-5-(5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-6- (1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)bencilo
    2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(5-(5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-
  41. 3.4.6.7.8.9- hexahidropirazino[1,2-a]indol-1 (2H)-ona;
    2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-
    il)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-[1,2,4]triazino[4,5-a]indol-1(2H)-ona;
    2-(5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-(1-metil-5-(5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-di hidropiridin-3- il)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-[1,2,4]triazino[4,5-a]indol-1(2H)-ona;
    2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(4-(oxetan-3-il)-1,4-diazepan-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropi ridin-3-il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona;
    2-(5-fluoro-2-(hidroxi metil)-3-(1-metil-5-(4-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-di hidropiridin-3- il)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona; y
    2-(5-fluoro-2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(4-oxetan-3-il-[1,4]diazepan-1-il)-pi ridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro- piridin-3-il}-fenil)-3,4,5,6,7,8-hexahidro-2H-benzo[4,5]tieno[2,3-c]piridin-1-ona.
  42. 24. Composicion farmaceutica constituida por un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 y un vehlculo, deslizante, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.
  43. 25. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 24, que comprende ademas un segundo agente terapeutico.
  44. 26. Procedimiento para preparar una composicion farmaceutica que comprende combinar un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 con un vehlculo farmaceuticamente aceptable.
  45. 27. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para su utilizacion en el metodo de tratamiento de una enfermedad o un trastorno que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de dicho compuesto a un paciente con una enfermedad o un trastorno seleccionado de entre trastornos inmunitarios, cancer, enfermedad cardiovascular, infeccion vlrica, inflamacion, trastornos del metabolismo/funcion endocrina y trastornos neurologicos y mediada/o por la tirosina cinasa de Bruton.
  46. 28. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para su utilizacion en el metodo segun la reivindicacion 27, en el que la enfermedad o el trastorno es un trastorno inmunitario.
  47. 29. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para su utilizacion en el metodo segun la
    reivindicacion 28, en el que la enfermedad o el trastorno es inflamacion sistemica y local, artritis, inflamacion relacionada con la supresion inmunitaria, rechazo del trasplante de organos, alergias, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, dermatitis, asma, lupus eritematoso sistemico, slndrome de Sjogren, esclerosis multiple, esclerodermia/esclerosis sistemica, purpura trombocitopenica idiopatica (PTI), anticuerpos citoplasmaticos antineutrofilos (ACAN), vasculitis, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), psoriasis.
  48. 30. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para su utilizacion en el metodo segun la
    reivindicacion 29, en el que la enfermedad o el trastorno es la artritis reumatoide.
  49. 31. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para su utilizacion en el metodo segun la
    reivindicacion 27, en el que la enfermedad o trastorno es un cancer seleccionado de entre mama, ovario, cuello
    uterino, prostata, testlculo, aparato genitourinario, esofago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estomago, piel, queratoacantoma, pulmon, carcinoma epidermoide, carcinoma de celulas grandes, carcinoma pulmonar no microcltico (NSCLC), carcinoma microcltico, adenocarcinoma pulmonar, hueso, colon, adenoma, pancreas, adenocarcinoma, tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma hepatico y conductos biliares, carcinoma de rinon, pancreatico, trastornos mieloides, linfoma, celulas pilosas, cavidad bucal, nasofarlngeo, faringe, labio, lengua, boca, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, de Hodgkin, leucemia, bronquios, tiroides, hlgado y conducto biliar intrahepatico, hepatocelular, gastrico, glioma/glioblastoma, endometrial, melanoma, rinon y pelvis renal, vejiga urinaria, cuerpo uterino, cuello uterino, mieloma multiple, leucemia mielogena aguda, leucemia mielogena cronica, leucemia linfocltica, leucemia mielogena, cavidad oral y faringe, linfoma no hodgkiniano, melanoma y adenoma de colon velloso.
  50. 32. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para su utilizacion en el metodo segun la reivindicacion 27 que comprende ademas administrar un agente terapeutico adicional seleccionado de entre un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador, un agente quimioterapico, un factor neurotropico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar una enfermedad hepatica, un agente antivlrico, un
    5 agente para tratar trastornos sangulneos, un agente para tratar la diabetes, y un agente para tratar los trastornos de inmunodeficiencia.
  51. 33. Kit para el tratamiento de una afeccion mediada por la tirosina cinasa de Bruton, que comprende:
    10 a) una primera composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun cualquiera de las
    reivindicaciones 1 a 23; y
    b) unas instrucciones para su utilizacion.
    15 34. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para su utilizacion como un medicamento en el
    tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionados de entre trastornos inmunitarios, cancer, enfermedad cardiovascular, infeccion vlrica, inflamacion, trastornos del metabolismo/funcion endocrina y trastornos neurologicos, y mediada/o por la tirosina cinasa de Bruton.
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Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112012028530A2 (pt) * 2010-05-07 2017-12-19 Genentech Inc composto, composição farmacêutica e seu processo de preparação e método para o tratamento de uma doença ou transtorno
EP2593107A1 (en) * 2010-07-12 2013-05-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Tyrosine kinase inhibitors
WO2012031004A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Gilead Connecticut, Inc. Pyridinones/pyrazinones, method of making, and method of use thereof
KR20180031823A (ko) * 2010-09-01 2018-03-28 질레드 코네티컷 인코포레이티드 피리다지논, 그의 제조 방법 및 사용 방법
MX2014005289A (es) * 2011-11-03 2014-05-30 Hoffmann La Roche Compuestos de piperazina alquilados.
UA111756C2 (uk) 2011-11-03 2016-06-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Сполуки гетероарилпіридону та азапіридону як інгібітори тирозинкінази брутона
ES2552514T3 (es) 2011-11-03 2015-11-30 Hoffmann-La Roche Ag Compuestos bicíclicos de piperazina
CA2853967A1 (en) 2011-11-03 2013-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag 8-fluorophthalazin-1 (2h) -one compounds as inhibitors of btk activity
WO2013161848A1 (ja) * 2012-04-27 2013-10-31 カルナバイオサイエンス株式会社 新規１，２，４－トリアジン誘導体
CN104704129A (zh) 2012-07-24 2015-06-10 药品循环公司 与对布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的抗性相关的突变
CN104968346B (zh) 2012-11-30 2017-06-27 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 酪氨酸蛋白激酶抑制剂
WO2014108820A1 (en) * 2013-01-08 2014-07-17 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted 2-pyrazinone derivatives as kinase inhibitors
US11039617B2 (en) 2013-01-30 2021-06-22 Agrofresh Inc. Large scale methods of uniformly coating packaging surfaces with a volatile antimicrobial to preserve food freshness
US10070649B2 (en) 2013-01-30 2018-09-11 Agrofresh Inc. Volatile applications against pathogens
WO2014125410A1 (en) * 2013-02-12 2014-08-21 Aurigene Discovery Technologies Limited N-substituted heterocyclic derivatives as kinase inhibitors
MX367918B (es) 2013-04-25 2019-09-11 Beigene Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina quinasa.
CN105358545A (zh) 2013-07-03 2016-02-24 豪夫迈·罗氏有限公司 杂芳基吡啶酮和氮杂-吡啶酮酰胺化合物
SG11201601844TA (en) 2013-09-13 2016-04-28 Beigene Ltd Anti-pd1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics
RU2646758C2 (ru) * 2013-12-05 2018-03-07 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Гетероарил пиридоны и азапиридоны с электрофильной функциональностью
JP6526189B2 (ja) 2014-07-03 2019-06-05 ベイジーン リミテッド 抗ｐｄ−ｌ１抗体並びにその治療及び診断のための使用
CN106922146B (zh) 2014-10-02 2020-05-26 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗由布鲁顿酪氨酸激酶(btk)介导的疾病的吡唑甲酰胺化合物
WO2016066490A1 (en) * 2014-10-27 2016-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for making tricyclic lactam compounds
AU2016209492B2 (en) 2015-01-20 2020-10-22 Xoc Pharmaceuticals, Inc Ergoline compounds and uses thereof
MX2017009406A (es) 2015-01-20 2018-01-18 Xoc Pharmaceuticals Inc Compuestos de tipo isoergolina y usos de estos.
CA3014369A1 (en) * 2016-02-19 2017-08-24 Novartis Ag Tetracyclic pyridone compounds as antivirals
JP6577143B2 (ja) 2016-02-29 2019-09-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ブルトンチロシンキナーゼの阻害剤を含む剤形組成物
TW201735792A (zh) 2016-03-07 2017-10-16 農業保鮮股份有限公司 使用苯并氧雜硼雜環戊烯化合物和防腐氣體作為作物的抗微生物劑之協同方法
CN108473510B (zh) * 2016-04-28 2021-10-29 豪夫迈·罗氏有限公司 制备2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的方法
WO2018007885A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Beigene, Ltd. COMBINATION OF A PD-l ANTAGONIST AND A RAF INHIBITOR FOR TREATING CANCER
CA3033827A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Beigene, Ltd. Crystalline form of (s)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl )-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide,preparation, and uses thereof
EP4353747A3 (en) 2016-08-19 2024-06-26 BeiGene Switzerland GmbH Combination of zanubrutinib with an anti-cd20 or an anti-pd-1 antibody for use in treating cancer
BR112019005337A2 (pt) 2016-09-19 2019-08-27 Mei Pharma Inc terapia combinada
AU2017376580B2 (en) * 2016-12-15 2020-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing BTK inhibitors
WO2018137681A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Beigene, Ltd. Crystalline forms of (s) -7- (1- (but-2-ynoyl) piperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahy dropyrazolo [1, 5-a] pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof
KR102398659B1 (ko) 2017-03-17 2022-05-16 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 피롤로트리아진 유도체
AU2018275873A1 (en) 2017-06-01 2019-12-19 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Ergoline derivatives for use in medicine
EP3645569A4 (en) 2017-06-26 2021-03-24 BeiGene, Ltd. IMMUNOTHERAPY FOR LIVER CELL CARCINOMA
CN110997677A (zh) 2017-08-12 2020-04-10 百济神州有限公司 具有改进的双重选择性的Btk抑制剂
WO2019082143A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 Fresenius Kabi Oncology Ltd. IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF RIBOCICLIB AND ITS SALTS
TWI694995B (zh) * 2017-11-06 2020-06-01 美商美國禮來大藥廠 Btk抑制劑化合物
MX2020005405A (es) * 2017-11-24 2020-08-13 Novartis Ag Derivados de piridinona y su uso como inhibidores selectivos de alk-2.
US11786529B2 (en) 2017-11-29 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors
US11100492B2 (en) * 2018-02-19 2021-08-24 Peter Garrett General purpose re-loadable card aggregation implementation
CN113412259A (zh) 2018-10-15 2021-09-17 紐力克斯治疗公司 通过泛素蛋白酶体途径降解btk的双官能化合物
US20220135569A1 (en) * 2019-02-25 2022-05-05 Newave Pharmaceutical Inc. Inhibitor of btk and mutants thereof
EP3953346A1 (en) 2019-04-09 2022-02-16 Nurix Therapeutics, Inc. 3-substituted piperidine compounds for cbl-b inhibition, and use of a cbl-b inhibitor in combination with a cancer vaccine and/or oncolytic virus
EP3969447A1 (en) 2019-05-17 2022-03-23 Nurix Therapeutics, Inc. Cyano cyclobutyl compounds for cbl-b inhibition and uses thereof
US20220298111A1 (en) * 2019-08-09 2022-09-22 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating metabolic disease
US20220363689A1 (en) * 2019-10-05 2022-11-17 Newave Pharmaceutical Inc. Inhibitor of btk and mutants thereof
CA3157848A1 (en) * 2019-10-14 2021-04-22 The Regents Of The University Of California Broad spectrum anti-cancer compounds
CN112778311B (zh) * 2019-11-01 2024-06-04 上海翰森生物医药科技有限公司 含氮并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
WO2021091575A1 (en) * 2019-11-08 2021-05-14 Nurix Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds for degrading btk via ubiquitin proteosome pathway
BR112022010349A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Nurix Therapeutics Inc Compostos bifuncionais para degradar btk por meio de via da ubiquitina-proteossoma
CA3171012A1 (en) 2020-02-20 2021-08-26 Hutchison Medipharma Limited Heteroaryl heterocyclic compounds and uses thereof
WO2021183980A1 (en) 2020-03-13 2021-09-16 Fmc Corporation Substituted pyrimidines and triazines as herbicides
CN115715291A (zh) * 2020-06-18 2023-02-24 上海华汇拓医药科技有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法
MX2023003183A (es) 2020-09-21 2023-04-12 Hutchison Medipharma Ltd Compuestos heterociclicos de heteroarilo y usos de los mismos.
WO2022140246A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy
EP4319739A2 (en) 2021-04-08 2024-02-14 Nurix Therapeutics, Inc. Combination therapies with cbl-b inhibitor compounds
WO2023078252A1 (en) 2021-11-02 2023-05-11 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof
CN114751910B (zh) * 2022-05-17 2023-02-24 重庆文理学院 一种可诱导细胞巨泡式死亡的化合物及其制备方法和应用
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
KR20040024564A (ko) 2001-07-12 2004-03-20 아베시아 리미티드 마이크로캡슐화된 촉매, 이의 제조 방법 및 이의 사용 방법
RU2418788C2 (ru) * 2005-03-10 2011-05-20 Сги Фармасьютиклз, Инк. Некоторые замещенные амиды, способ их получения и способ их применения
EA025871B9 (ru) 2005-10-07 2017-08-31 Экселиксис, Инк. Ингибиторы mek и способы их применения
CN101437820A (zh) * 2006-03-07 2009-05-20 阿雷生物药品公司 杂二环吡唑化合物和使用方法
BRPI0713736A2 (pt) * 2006-06-20 2014-11-18 Hoffmann La Roche Derivados de tetralina e indano e emprego destes
PE20080839A1 (es) * 2006-09-11 2008-08-23 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas
EP2079729A1 (en) * 2006-11-03 2009-07-22 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CL2008002793A1 (es) 2007-09-20 2009-09-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras
CN101835755B (zh) * 2007-10-23 2013-12-11 霍夫曼-拉罗奇有限公司 激酶抑制剂
WO2009098144A1 (en) * 2008-02-05 2009-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyridinones and pyridazinones
CA2723237A1 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Peter A. Blomgren Substituted amides, method of making, and use as btk inhibitors
UA103327C2 (en) * 2008-06-24 2013-10-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Substituted pyridin-2-ones and pyridazin-3-ones
BRPI0913879A2 (pt) 2008-07-02 2019-09-24 Hoffmann La Roche fenilpirazinonas como inibidores de quinase
BR112012028530A2 (pt) * 2010-05-07 2017-12-19 Genentech Inc composto, composição farmacêutica e seu processo de preparação e método para o tratamento de uma doença ou transtorno

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