WO2013161848A1 - 新規１，２，４－トリアジン誘導体 - Google Patents

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WO2013161848A1
WO2013161848A1 PCT/JP2013/061994 JP2013061994W WO2013161848A1 WO 2013161848 A1 WO2013161848 A1 WO 2013161848A1 JP 2013061994 W JP2013061994 W JP 2013061994W WO 2013161848 A1 WO2013161848 A1 WO 2013161848A1
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compound
mmol
ring
reaction
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PCT/JP2013/061994
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亘 川畑
斉子 浅見
匡明 澤
孝夫 清位
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カルナバイオサイエンス株式会社
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    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
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    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical, particularly a novel 1,2,4-triazine derivative having a BTK inhibitory action or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Bruton's tyrosine kinase is a member of the Tec family of non-receptor tyrosine kinases and is an important expression expressed in all hematopoietic cell types except T lymphocytes and natural killer cells. It is a signaling enzyme. BTK is an important regulator of B cell survival, differentiation, proliferation, activation, and the like, and plays an important role in B cell signal transduction (Non-patent Documents 1 and 2).
  • B-cell receptor (BCR) on the cell surface transmits a signal into the cell via BTK existing downstream of the B-cell receptor; therefore, abnormal activation of the B cell signal transduction pathway is It is thought to promote the growth and survival of cancer cells such as B cell lymphoma and chronic lymphocytic leukemia (Non-patent Document 3).
  • BTK is also known to play an important role in the signal pathways of many other cells and is said to be involved in allergic diseases, autoimmune diseases and inflammatory diseases.
  • Non-Patent Document 1 For example, BTK plays an important role in high affinity IgE receptor (Fc ⁇ RI) signaling in mast cells. BTK-deficient mast cells have reduced degranulation and production of pro-inflammatory cytokines.
  • Fc ⁇ RI IgE receptor
  • Non-patent Document 5 systemic lupus erythematosus
  • BTK mutant mice are resistant to the development of collagen-induced arthritis (Non-patent Document 6). Therefore, a compound having BTK inhibitory activity is useful for the treatment of diseases involving BTK signals, such as cancer, B cell lymphoma and chronic lymphocytic leukemia, as well as allergic diseases, autoimmune diseases and inflammation. It is also useful for the treatment of sexual diseases.
  • diseases involving BTK signals such as cancer, B cell lymphoma and chronic lymphocytic leukemia, as well as allergic diseases, autoimmune diseases and inflammation. It is also useful for the treatment of sexual diseases.
  • An object of the present invention is to provide a novel 1,2,4-triazine derivative having a BTK inhibitory action or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a 1,2,4-triazine derivative represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (In the formula, R 1 represents an aryl group which may have a substituent, a heterocyclic ring which may have a substituent, a heterocyclic condensed ring which may have a substituent, and R 2 represents A hydrogen atom, a halogen atom, or a lower alkyl group that may have a substituent, and R 3 represents an aryl group that may have a substituent, a heterocyclic ring that may have a substituent, or a substituent.
  • R 1 represents an aryl group which may have a substituent, a heterocyclic ring which may have a substituent, a heterocyclic condensed ring which may have a substituent
  • R 2 represents A hydrogen atom, a halogen atom, or a lower alkyl group that may have a substituent
  • R 3 represents an aryl group that may have a substituent, a
  • a polycyclic fused ring may be formed by forming a saturated or unsaturated 5- to 6-membered ring.
  • R 4 forms a polycyclic fused ring by forming a bond with R 1 and forming a saturated or unsaturated 5- or 6-membered ring which may have a substituent.
  • 1,2,4-triazine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof A 1,2,4-triazine derivative represented by the following formula (I ′) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 represents an aryl group which may have a substituent, a heterocyclic ring which may have a substituent, a heterocyclic condensed ring which may have a substituent
  • R 2 represents A hydrogen atom, a halogen atom, or a lower alkyl group that may have a substituent
  • R 3 represents an aryl group that may have a substituent, a heterocyclic ring that may have a substituent, or a substituent.
  • the present inventors have found that a novel 1,2,4-triazine derivative represented by (I) containing the formula (I ′) and its pharmaceutically
  • the present invention was completed by finding that an acceptable salt has an excellent BTK inhibitory action.
  • the compounds provided by the present invention against diseases known to be associated with abnormal cellular responses mediated by BTK such as autoimmune diseases, inflammatory diseases, bone diseases, cancers such as lymphoma, etc. It is useful as a preventive or therapeutic drug (pharmaceutical composition). Further, it is useful as a BTK inhibitor in reagents for experiments and research.
  • the novel 1,2,4-triazine derivative of the present invention is a compound represented by the following formula (I).
  • R 4 in the formula (I) is a hydrogen atom, it becomes a compound represented by (I ′) of the present invention. Therefore, when referring to “compound (I) of the present invention” below, it is particularly noted. Unless otherwise specified, the “compound (I ′) of the present invention” is also included.
  • R 1 represents an aryl group which may have a substituent, a heterocyclic ring which may have a substituent, a heterocyclic condensed ring which may have a substituent
  • R 2 represents A hydrogen atom, a halogen atom, or a lower alkyl group that may have a substituent
  • R 3 represents an aryl group that may have a substituent, a heterocyclic ring that may have a substituent, or a substituent.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group that may have a substituent, or may form a bond with R 1 and have a substituent.
  • a polycyclic fused ring may be formed by forming a saturated or unsaturated 5- to 6-membered ring.
  • the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and the like.
  • the aryl group part of the aryl group which may have a substituent may be any aryl group having 6 to 14 carbon atoms, and specific examples include phenyl, naphthyl, indenyl and the like.
  • heterocyclic portion of the heterocyclic ring which may have a substituent examples include an alicyclic heterocyclic group and an aromatic heterocyclic group.
  • the alicyclic heterocyclic group include a nitrogen atom, a sulfur atom and And a 3- to 8-membered heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from oxygen atoms.
  • Specific examples include pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl and the like.
  • aromatic heterocyclic group examples include a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.
  • Specific examples include imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, thiazolyl, pyridyl and the like.
  • the heterocyclic condensed ring portion of the heterocyclic condensed ring which may have a substituent is, for example, a bicyclic condensed 3- to 8-membered ring and selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom
  • a condensed heterocyclic group containing at least one hetero atom is exemplified. Specific examples include tetrahydroisoquinolyl, benzothiophenyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, indolyl, isoquinolyl, phthalimide and the like.
  • the lower alkyl group part of the lower alkyl group which may have a substituent may be any of linear, branched or cyclic alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, specifically, a methyl group, An isopropyl group, a cyclopropyl group, etc. can be mentioned.
  • the groups may be the same or different, for example, halogen atoms, substituted or unsubstituted alkyl groups, substituted or unsubstituted alkoxy groups, substituted or unsubstituted amino groups, nitro groups, cyano groups, hydroxy groups, substituted or Examples thereof include an unsubstituted alkylamino group, a substituted or unsubstituted carbamoyl group, a carboxyl group, a substituted or unsubstituted acylamino group, a formyl group, an acetyl group, and a benzoyl group.
  • Examples of the polycyclic fused ring formed by forming a saturated or unsaturated 5- to 6-membered ring in which R 4 forms a bond with R 1 and may have a substituent include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom And a condensed heterocyclic group in which a 3- to 8-membered ring containing a hetero atom such as an oxygen atom is condensed.
  • Specific examples include oxoisoquinolyl, oxodihydroisoquinolyl, oxophthalazyl, oxothienopyrrolyl and the like.
  • the compound (I) of the present invention may have an isomer depending on, for example, the type of substituent.
  • the chemical structure of only one form of those isomers may be described, but the present invention includes all isomers (geometric isomers, optical isomers, tautomers) that can occur structurally. Etc.) and also includes isomers alone or a mixture thereof.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound (I) of the present invention include inorganic acid salts with hydrochloric acid, sulfuric acid, carbonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, ptoluenesulfonic acid, and the like. And organic acid salts. Also, alkali metal salts with sodium, potassium, etc., alkaline earth metal salts with magnesium, calcium, etc., organic amine salts with lower alkyl amines, lower alcohol amines, etc., basic amino acid salts with lysine, arginine, ornithine, etc. In addition, ammonium salts and the like are also included in the present invention.
  • the compound (I) of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof can be produced, for example, by the following method.
  • a method usually used in organic synthetic chemistry for example, a functional group Protection, deprotection [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. , 1999] can be easily manufactured. Further, the order of reaction steps such as introduction of substituents can be changed as necessary.
  • CDI 1,1-carbonyldiimidazole
  • DCM dichloromethane
  • DCC N, N′-dicyclohexylcarbodiimide
  • EDC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • THF tetrahydrofuran
  • DIEA N, N-diisopropylethylamine
  • DMF Dimethylformamide
  • DMSO Dimethyl sulfoxide
  • TEA Triethylamine
  • PPA 1-propylphosphonic acid cyclic anhydride
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined above.
  • Compound (I) of the present invention comprises compound (II) and 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 1.5 molar equivalents of an amine (R 3 NH 2 ) in a nonpolar solvent in the presence of a palladium catalyst. Obtained by reacting using copper (I) methyl salicylate, a base and additives.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and dioxane and toluene can be preferably used.
  • the reaction is usually performed at 0 to 200 ° C. for 0.2 to 18 hours, preferably 120 to 200 ° C. for 1 to 5 hours.
  • the reaction is also preferably carried out under microwave irradiation conditions.
  • a commercially available palladium catalyst for example, PdCl 2 (dppf), Pd 2 (dba) 3 , Pd (PPh 3 ) 4 etc.
  • a catalytic amount that is, 0.1 equivalent to 0.5 equivalent.
  • the amount of copper (I) 3-methylsalicylate used is 1 to 5 molar equivalents, preferably 1.5 to 3 molar equivalents, relative to compound (II).
  • Examples of the base to be used include potassium carbonate, sodium carbonate, and cesium carbonate, preferably cesium carbonate can be used, and 1 to 10 molar equivalents, preferably 2 to 5 molar equivalents, are exemplified with respect to compound (II).
  • the base to be used include potassium carbonate, sodium carbonate, and cesium carbonate, preferably cesium carbonate can be used, and 1 to 10 molar equivalents, preferably 2 to 5 molar equivalents, are exemplified with respect to compound (II).
  • the additive to be used includes xanthophos, and it is preferable to add a catalytic amount, that is, 0.1 equivalent to 0.5 equivalent to the compound (II).
  • Amine (R 3 NH 2 ) can be obtained as a commercial product, or by a known method or a method analogous thereto. If necessary, the methylthio group used as a leaving group in compound (II) is replaced with another alkylthio group, an aralkylthio group, or a leaving group obtained by oxidizing them into a sulfoxide group or a sulfone group. Thus, the reaction of Scheme 1 can be carried out.
  • Compound (II) is 1) A compound obtained by oxidizing compound (III) with selenium dioxide, 2) It can be produced by cyclization reaction with compound (IV).
  • the oxidation reaction 1) is carried out by reacting 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents of selenium dioxide with respect to compound (III), usually at 0 to 150 ° C., preferably 50 to 120 ° C. To be implemented. Although reaction time is not specifically limited, Usually, 1 to 48 hours are illustrated, and 3 to 18 hours are mentioned as a preferable example.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, but a mixed solvent of dioxane and water can be preferably used.
  • the cyclization reaction of 2) is carried out by reacting the compound obtained by the oxidation reaction with 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents of compound (IV) in the presence of a base.
  • the base to be used include potassium carbonate, sodium carbonate, and cesium carbonate.
  • sodium carbonate can be used, and 1 to 10 molar equivalents, preferably 1.2 to 5 molar equivalents relative to compound (III).
  • the reaction temperature is generally 0 ° C. to 80 ° C., preferably 10 ° C. to 40 ° C.
  • reaction time is not specifically limited, Usually, 0.2 to 24 hours are illustrated, and 1 to 12 hours are mentioned as a preferable example.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and ethanol can be preferably used.
  • Compound (IV) can be obtained as a commercial product, or by a known method or a method analogous thereto.
  • Compound (III) can be produced by subjecting amine (V) and carboxylic acid (R 1 COOH) or acid chloride (R 1 COCl) to an amidation reaction often used in ordinary organic chemistry.
  • compound (III) is prepared by adding 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 1.5 molar equivalents of carboxylic acid (R 1 COOH) with amine (V) in a solvent in the presence of a base such as TEA. And can be obtained by amide condensation.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and for example, chloroform, DCM, diethyl ether, THF or the like alone or a mixed solvent thereof can be used.
  • N, N′-dicyclohexylcarbodiimide DCC
  • EDC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • CDI 1,1-carbonyldiimidazole
  • PPA 2-chloro-1-methylpyridinium iodine, 1-propylphosphonic acid cyclic anhydride
  • the reaction can be carried out at a temperature between ⁇ 10 ° C. and the boiling point of the solvent used for 1 hour to 1 week, but is preferably carried out at a temperature between 0 ° C. and room temperature for 1 hour to 1 day. be able to. If necessary, it can also be synthesized by adding a reaction reagent such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt).
  • a reaction reagent such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt).
  • compound (III) is prepared by mixing 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 1.5 molar equivalents of acid chloride (R 1 COCl) with amine (V) in a solvent in the presence of a base such as pyridine or TEA. It can be obtained by reacting.
  • the solvent is not particularly limited, and for example, chloroform, DCM, diethyl ether, pyridine or THF alone or a mixed solvent thereof can be used.
  • the reaction can be carried out at a temperature between ⁇ 10 ° C. and the boiling point of the solvent used for 1 hour to 1 week, but is preferably carried out at a temperature between 0 ° C. and room temperature for 1 hour to 1 day. be able to.
  • compound (III) can be synthesized from amine (V) and carboxylic acid (R 1 COOH) by a mixed acid anhydride method.
  • amidation reactions are preferably carried out under anhydrous conditions in an inert gas (argon, nitrogen, etc.) atmosphere.
  • inert gas argon, nitrogen, etc.
  • Amine (V) can be obtained as a commercial product, or by a known method or a method analogous thereto.
  • Compound (III) can also be produced by reacting wine lebuamide (VI) with a Grignard reagent, as shown in Scheme 4, for example.
  • Compound (III) can be obtained by reacting winelevamide (VI) with 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents of a Grignard reagent (MeMgBr).
  • the solvent may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited, but preferably THF can be used.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 50 ° C. to 50 ° C., preferably ⁇ 10 ° C. to room temperature. Although reaction time is not specifically limited, Usually, 1 to 24 hours are illustrated, and 2 to 18 hours are mentioned as a preferable example. All of the above reactions are desirably performed under an inert gas (argon, nitrogen, etc.) atmosphere under anhydrous conditions.
  • the Grignard reagent can be obtained as a commercial product, or by a known method or a method similar thereto, and other organomagnesium halides can be used in place of MeMgBr.
  • Winelevamide (VI) can be produced by subjecting carboxylic acid (VII) and N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride to an amidation reaction often used in ordinary organic chemistry.
  • wine levamide (VI) is obtained by mixing 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents of N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride with carboxylic acid (VII) in a solvent in the presence of a base such as TEA. It can be obtained by amide condensation using a condensing agent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction. For example, chloroform, DCM, diethyl ether, DMF, or THF alone or a mixed solvent thereof may be used. it can.
  • the condensing agent commercially available DCC, EDC, CDI, 2-chloro-1-methylpyridinium iodine, PPA and the like can be used.
  • the reaction can be carried out at a temperature between ⁇ 10 ° C. and the boiling point of the solvent used for 1 hour to 1 week, but is preferably carried out at a temperature between 0 ° C. and room temperature for 1 hour to 1 day. Can do. Further, it can be synthesized by adding a reaction reagent such as HOBt as necessary.
  • Carboxylic acid (VII) used as a raw material in Scheme 5 is obtained by hydrolysis of a corresponding ester or 3-aminobenzoic acid having R 2 at the 2-position or an ester thereof as a starting material, carboxylic acid (R 1 COOH) or It can be produced by subjecting it to an amidation reaction often used in ordinary organic chemistry together with acid chloride (R 1 COCl).
  • 3-Aminobenzoic acid having an R 2 at the 2-position or an ester thereof can be obtained as a commercial product, or by a known method or a method analogous thereto.
  • Compound (III) is obtained by reacting amide (VIII) with 1 to 5 molar equivalents, preferably 1.5 to 3 molar equivalents of bromide (IX) in a polar solvent in the presence of a metal catalyst using a base. Is obtained.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and DMSO can be preferably used.
  • the reaction is usually carried out by reacting at 80 to 200 ° C. for 0.5 to 200 hours, preferably 100 to 150 ° C. for 1 to 100 hours.
  • the reaction is also preferably carried out under microwave irradiation conditions.
  • metal catalyst to be used a commercially available palladium catalyst (for example, PdCl 2 (dppf), Pd 2 (dba) 3 , Pd (PPh 3 ) 4 etc.) or copper iodide (I) can be used. It is preferable to add 0.01 to 2 equivalents relative to amide (VIII).
  • Examples of the base to be used include potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate.
  • cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate can be used, and 1 to 10 molar equivalents relative to amide (VIII), preferably Examples are 2 to 5 molar equivalents.
  • it is compoundable even if 0.1 equivalent of 0.5 equivalent of xanthophos is added as needed.
  • Amide (VIII) and bromide (IX) can be obtained as commercial products, or by a known method or a method analogous thereto.
  • Compound (II) can be obtained by reacting amide (VIII) and bromide (X) using a base in the presence of a metal catalyst in a polar solvent under the same reaction conditions as in Scheme 6.
  • R 2 has the same meaning as described above.
  • Compound (X) can be produced by oxidizing compound (IX) with selenium dioxide under the same reaction conditions as in Scheme 2 and then cyclizing with compound (IV).
  • the above methods are appropriately combined, and methods commonly used in organic synthetic chemistry (for example, alkylation reaction of amino group, reaction of oxidizing alkylthio group to sulfoxide group or sulfone group, alkoxy group to hydroxyl group, or vice versa)
  • alkylation reaction of amino group for example, alkylation reaction of amino group, reaction of oxidizing alkylthio group to sulfoxide group or sulfone group, alkoxy group to hydroxyl group, or vice versa
  • the compound (I) of the present invention having a desired functional group at a desired position can be obtained.
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention can be prepared in the form of a conventional pharmaceutical preparation (pharmaceutical composition) suitable for oral administration, parenteral administration or topical administration.
  • Preparations for oral administration include solid preparations such as tablets, granules, powders and capsules, and liquid preparations such as syrups. These formulations can be prepared by conventional methods. Solid preparations can be prepared by using conventional pharmaceutical carriers such as lactose, starch such as corn starch, crystalline cellulose such as microcrystalline cellulose, hydroxypropylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, talc, magnesium stearate, etc. it can. Capsules can be prepared by wrapping the granules or powders thus prepared in capsules. A syrup can be prepared by dissolving or suspending the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an aqueous solution containing sucrose, carboxymethylcellulose and the like.
  • Preparations for parenteral administration include infusions such as instillation.
  • Injectable formulations can also be prepared by conventional methods, including isotonic agents (eg, mannitol, sodium chloride, glucose, sorbitol, glycerol, xylitol, fructose, maltose, mannose), stabilizers (eg, sodium sulfite, Albumin) and preservatives (eg, benzyl alcohol, methyl p-oxybenzoate).
  • isotonic agents eg, mannitol, sodium chloride, glucose, sorbitol, glycerol, xylitol, fructose, maltose, mannose
  • stabilizers eg, sodium sulfite, Albumin
  • preservatives eg, benzyl alcohol, methyl p-oxybenzoate
  • the dose of the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be varied according to the severity of the disease, the age and weight of the patient, the dosage form, etc., but is usually 1 mg per day in an adult. It is in the range of ⁇ 1,000 mg, which can be administered once or divided into two or three times by the oral or parenteral route.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can also be used as a BTK inhibitor, as a reagent for experiment or research.
  • the reaction solution is diluted with DCM (30 mL), washed successively with 1N hydrochloric acid (2 ⁇ 30 mL), water (40 mL), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2 ⁇ 40 mL), water (40 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate. I let you.
  • the solvent was concentrated under reduced pressure, suspended in diethyl ether (50 mL) and hexane (50 mL), and filtered. The resulting solid was washed with hexane and dried to give methyl 3- [4- (tert-butyl) benzamido] -2-methylbenzoate (4.5 g).
  • the reaction solution was diluted with water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 50 mL). The obtained organic layer was washed successively with water (50 mL), 1N aqueous sodium hydroxide solution (50 mL) and saturated brine (20 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by flash chromatography (silica gel, hexane / ethyl acetate) to give 3- [4- (tert-butyl) benzamide] -N-methoxy-N, 2-dimethyl. Benzamide was obtained (452 mg).
  • N- (3-acetyl-2-methylphenyl) -4- (tert-butyl) benzamide (300 mg, 0.97 mmol) prepared in the fourth step was dissolved in dioxane (3 mL), and selenium dioxide (140 mg, 1.. 26 mmol) and water (1 mL) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 18 hours.
  • the reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Examples 4 to 9 The following example compounds [Table 1] are necessary according to the methods described in the above examples, using the corresponding raw materials (commercially available products, or compounds derivatized from commercially available compounds by a known method or a method analogous thereto). In accordance with the above, it was produced by appropriately combining methods usually used in organic synthetic chemistry.
  • Test example 1 Activity inhibition test against BTK (method for measuring kinase activity)
  • the kinase activity was measured by a mobility shift assay (MSA) method using QuickScct Screening Assist TM (trademark) MSA (commercially available kit manufactured by Carna Biosciences).
  • MSA mobility shift assay
  • Assay buffer [20 mM HEPES, 0.01% Triton X-100 TM, 2 mM dithiothreitol, pH 7.5], adjusting to be substrate (4 ⁇ M), MgCl 2 (20 mM), ATP (120 ⁇ M), A substrate mixture was prepared.
  • an enzyme solution was prepared by diluting a kinase (BTK; manufactured by Carna Biosciences, catalog No. 08-080) with an assay buffer so as to have a concentration of 0.2 nM. From 10 mM DMSO solution of test compound to 10 concentrations (0.00003 mM, 0.0001 mM, 0.0003 mM, 0.001 mM, 0.003 mM, 0.01 mM, 0.03 mM, 0.1 mM, 0.3 mM, 1 mM) Further diluted with DMSO, each was diluted 25-fold with assay buffer to give a drug solution (4% DMSO solution).
  • BTK kinase
  • the height of each peak of the separated substrate and phosphorylated substrate was defined as S and P, respectively, and a blank added with assay buffer instead of the enzyme solution was measured.
  • IC 50 value was calculated by regression analysis of inhibition rate and test compound concentration (logarithm).
  • test compound compound (I) of the present invention
  • compound (I) of the present invention has a strong BTK inhibitory activity
  • Test example 2 Activity inhibition test for dephosphorylated BTK (adjustment of dephosphorylated BTK)
  • Dephosphorylated BTK contains 10 U / ⁇ g and 2 mM of biotinylated BTK protein BTN-BTK (manufactured by Carna Biosciences), ⁇ protein phosphate (manufactured by New England BioLabs, Code No. P0753S) and MnCl 2 respectively.
  • the mixture was reacted at 4 ° C. overnight, and after removing ⁇ protein phosphate by anti-DYKDDDDK-tag antibody agarose gel chromatography, the buffer was exchanged using 10DG Desalting Column.
  • the method for measuring the kinase activity and the method for evaluating the dephosphorylated BTK inhibitory activity were performed according to Test Example 1. However, in the measurement of dephosphorylated kinase activity, ATP was adjusted to 200 ⁇ M, and dephosphorylated BTK was adjusted to 0.6 nM instead of kinase (BTK; Carna Biosciences, catalog No. 08-080). did.
  • the IC 50 value of the compound of the present invention against dephosphorylated BTK is 1 ⁇ M or less, and it was found that the compound of the present invention exhibits a strong inhibitory activity.
  • Table 4 shows the dephosphorylation BTK inhibitory activity of representative compounds.
  • the compounds provided by the present invention against diseases known to be associated with abnormal cellular responses mediated by BTK such as autoimmune diseases, inflammatory diseases, bone diseases, cancers such as lymphoma, etc. It is useful as a preventive or therapeutic drug (pharmaceutical composition). Further, it is useful as a BTK inhibitor in reagents for experiments and research.

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Abstract

【課題】新規な１，２，４－トリアジン誘導体の提供。 【解決手段】式（Ｉ）で示される１，２，４－トリアジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。（式中、Ｒ１は、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環、置換基を有してもよい複素環式縮合環を表し、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基を表し、Ｒ３は、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環、置換基を有してもよい複素環式縮合環を表し、Ｒ４は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基を表すか、あるいはＲ１と結合を形成し、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の、５ないし６員環を形成することによって、多環性縮合環を形成してもよい。）

Description

新規１，２，４－トリアジン誘導体
　本発明は、医薬、特にＢＴＫ阻害作用を有する新規な１，２，４－トリアジン誘導体またはその薬学的に許容される塩に関する。
　ブルトンチロシンキナーゼ（Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ； ＢＴＫ）は、非受容体チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーの一つであり、Ｔリンパ球およびナチュラルキラー細胞以外のすべての造血系細胞型において発現している重要なシグナル伝達酵素である。ＢＴＫは、Ｂ細胞の生存、分化、増殖および活性化等にかかる重要な制御因子であり、Ｂ細胞のシグナル伝達に重要な役割を担っている（非特許文献１、２）。細胞表面のＢ細胞受容体(Ｂ‐ｃｅｌｌ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＢＣＲ)は、その下流に存在するＢＴＫを介して細胞内にシグナルを伝達しており、そのためＢ細胞のシグナル伝達経路の異常な活性化は、Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病等のがん細胞の増殖と生存を促進すると考えられている（非特許文献３）。また、ＢＴＫは、他の数多くの細胞のシグナル経路においても重要な役割を果たしていることが知られており、アレルギー疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患などにも関与していると言われている（非特許文献１）。例えば、ＢＴＫはマスト細胞において、高親和性ＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）のシグナル伝達に重要な役割を果たしており、ＢＴＫが欠損するマスト細胞は、脱顆粒の減少や炎症誘発性サイトカインの産生が減少していることが知られている（非特許文献４）。また、ＢＴＫ欠損マウスの実験において、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）にＢＴＫが関与していることが示唆されている（非特許文献５）。更にＢＴＫ変異マウスはコラーゲン誘導関節炎の発症に抵抗性を示す（非特許文献６）。従って、ＢＴＫ阻害活性を有する化合物は、ＢＴＫのシグナルが関与している疾患、例えば、癌、Ｂ細胞リンパ腫および慢性リンパ性白血病等の治療に有用であり、さらにはアレルギー疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患等の治療にも有用である。
　これまでにも、ＢＴＫ阻害作用を有する化合物が報告されているが、本発明の新規１，２，４－トリアジン誘導体またはその薬学的に許容される塩が、ＢＴＫ阻害作用を有することは報告されていない。
Ｓａｔｔｅｒｔｈｗａｉｔｅ，Ａ．Ｂ．ａｎｄ　Ｗｉｔｔｅ，Ｏ．Ｎ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，２０００，１７５，１２０-１２７ Ｋｕｒｏｓａｋｉ，Ｔ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０００，１２，２７６－２８１ Ｄａｖｉｓ，Ｒ．Ｅ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６３，８８－９２ Ｅｌｌｍｅｉｅｒ，Ｗ．，ｅｔ　ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｊ.，２０１１），２７８，１９９０－２０００ Ｈａｌｃｏｍｂ，Ｋ．Ｅ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００８，４６（２）、２３３－２４１ Ｊａｎｓｓｏｎ，Ｌ．ａｎｄ Ｈｏｌｍｄａｈｌ，Ｒ.，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９３，９４，４５９－４６５
　本発明は、医薬、特にＢＴＫ阻害作用を有する新規な１，２，４－トリアジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を提供することを課題とする。
本発明は以下の（１）～（３）によって達成される。
（１）下式（Ｉ）で示される１，２，４－トリアジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 （式中、Ｒ１は、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環、置換基を有してもよい複素環式縮合環を表し、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基を表し、Ｒ３は、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環、置換基を有してもよい複素環式縮合環を表し、Ｒ４は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基を表すか、あるいはＲ１と結合を形成し、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の、５ないし６員環を形成することによって、多環性縮合環を形成してもよい。）
（２）Ｒ４は、Ｒ１と結合を形成し、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の、５ないし６員環を形成することによって、多環性縮合環を形成する、（１）に記載の１，２，４－トリアジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（３）下式（Ｉ’）で示される１，２，４－トリアジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
  
（式中、Ｒ１は、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環、置換基を有してもよい複素環式縮合環を表し、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基を表し、Ｒ３は、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環、置換基を有してもよい複素環式縮合環を表す。）
　本発明者らは、上記の課題を解決するために種々検討を重ねた結果、前記式（Ｉ’）を含む（Ｉ）で示される新規な１，２，４－トリアジン誘導体およびその薬学的に許容される塩が、優れたＢＴＫ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成させた。本発明により提供される化合物は、ＢＴＫを介した異常な細胞応答に関連していることが知られている疾患、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、リンパ腫のような癌等に対する予防または治療用医薬品（医薬組成物）として有用である。また、ＢＴＫ阻害剤として、実験用、研究用の試薬に有用である。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明の新規な１，２，４－トリアジン誘導体は、下式（Ｉ）で示される化合物である。
　なお、式（Ｉ）におけるＲ４が水素原子の場合、本発明の（Ｉ’）で示される化合物となるため、以下で「本発明の化合物（Ｉ）」と言う際には、特に断りのない限り、「本発明の化合物（Ｉ’）」も含むものとする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、Ｒ１は、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環、置換基を有してもよい複素環式縮合環を表し、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基を表し、Ｒ３は、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環、置換基を有してもよい複素環式縮合環を表し、Ｒ４は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基を表すか、あるいはＲ１と結合を形成し、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の、５ないし６員環を形成することによって、多環性縮合環を形成してもよい。）
前記式（Ｉ）において、
　ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素などが挙げられる。
　置換基を有してもよいアリール基のアリール基部分としては、炭素数６から１４のアリール基のいずれでもよく、具体的には、フェニル、ナフチル、インデニル等を挙げることができる。
　置換基を有してもよい複素環の複素環部分としては、脂環式複素環基および芳香族複素環基が挙げられ、脂環式複素環基としては、例えば、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む３から８員の複素環基などが挙げられる。具体的には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。また、芳香族複素環基としては、例えば、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む５または６員の単環性芳香族複素環基などが挙げられる。具体的には、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、ピリジルなどが挙げられる。
　置換基を有してもよい複素環式縮合環の複素環式縮合環部分としては、例えば、３から８員の環が縮合した二環性で、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む縮合複素環基などが挙げられる。具体的には、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イソキノリル、フタルイミドなどが挙げられる。
　置換基を有してもよい低級アルキル基の低級アルキル基部分としては、炭素数１から３の直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキル基のいずれでもよく、具体的には、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基等を挙げることができる。
　置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環、置換基を有してもよい複素環式縮合環または置換基を有してもよい低級アルキル基の置換基としては、特に記載のない限り、１または２個以上の任意の種類の置換基を、化学的に可能な任意の位置に有してもよく、置換基が２個以上の場合、それぞれの置換基は同一であっても異なっていてもよく、例えば、ハロゲン原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アルコキシ基、置換もしくは非置換アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、置換もしくは非置換アルキルアミノ基、置換もしくは非置換カルバモイル基、カルボキシル基、置換もしくは非置換アシルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基などが挙げられる。
　Ｒ４がＲ１と結合を形成し、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の、５ないし６員環を形成することによってできる多環性縮合環としては、例えば、窒素原子、硫黄原子および酸素原子などのヘテロ原子を含む３から８員の環が縮合した縮合複素環基が挙げられる。具体的には、オキソイソキノリル、オキソジヒドロイソキノリル、オキソフタラジル、オキソチエノピロリルなどが挙げられる。
　本発明の化合物（Ｉ）は、例えば、置換基の種類によって、異性体が存在する場合がある。本明細書において、それらの異性体の一形態のみの化学構造で記載することがあるが、本発明には、構造上生じ得るすべての異性体（幾何異性体、光学異性体、互変異性体など）も含有し、異性体単体、またはそれらの混合物も含有する。
　また、本発明の化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、炭酸、リン酸等との無機酸塩、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ｐトルエンスルホン酸等との有機酸塩等が挙げられる。また、ナトリウム、カリウム等とのアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等とのアルカリ土類金属塩、低級アルキルアミン、低級アルコールアミン等との有機アミン塩、リジン、アルギニン、オルニチン等との塩基性アミノ酸塩の他、アンモニウム塩等も本発明に包含される。
　本発明の化合物（Ｉ）およびその薬学的に許容される塩は、例えば以下の方法によって製造することができる。なお、以下に示した製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するか、または当該方法を実施するのに不向きな場合、有機合成化学で通常用いられる方法、例えば、官能基の保護、脱保護［Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　３ｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９］等の手段を付すことにより容易に製造することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
　以下の説明で使用される略語、記号の意味は次の通りである。
ＣＤＩ : １，１－カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ　：　ジクロロメタン
ＤＣＣ　：　Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＥＤＣ ： １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ　：　１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＨＦ　：　テトラヒドロフラン
ＤＩＥＡ　：　Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ　：　ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ　：　ジメチルスルホキシド
ＴＥＡ　：　トリエチルアミン
ＰＰＡ : １－プロピルホスホン酸環状無水物
［本発明の化合物（Ｉ）の製法］
　式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、例えばスキーム１によって製造することができる。
［スキーム１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同義である。）
　本発明の化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）と１～５モル当量、好ましくは１～１．５モル当量のアミン（Ｒ３ＮＨ２）を無極性溶媒中、パラジウム触媒の存在下、３－メチルサリチル酸銅（Ｉ）、塩基および添加剤を使用して反応させることにより得られる。
　溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、好ましくはジオキサンおよびトルエンを用いることができる。
　反応は、通常０℃から２００℃の間で、０．２時間から１８時間が例示され、好ましくは１２０℃から２００℃で、1時間から５時間反応させることにより実施できる。反応はマイクロウェーブ照射条件下において実施しても好適である。
　使用するパラジウム触媒としては市販で入手容易なパラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４など）を用いることができ、化合物（ＩＩ）に対して触媒量、すなわち０．１当量から０．５当量を添加することが好ましい。
　使用する３－メチルサリチル酸銅（Ｉ）の量としては、化合物（ＩＩ）に対して１～５モル当量、好ましくは１．５～３モル当量である。
　使用する塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムが例示され、好ましくは炭酸セシウムを用いることができ、化合物（ＩＩ）に対して１～１０モル当量、好ましくは２～５モル当量が例示される。
　使用する添加剤としてはキサントホスが挙げられ、化合物（ＩＩ）に対して触媒量、すなわち０．１当量から０．５当量を添加することが好ましい。
　アミン（Ｒ３ＮＨ２）は市販品として、または公知の方法もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
　また、必要に応じて、化合物（ＩＩ）で脱離基として使用しているメチルチオ基は、他のアルキルチオ基、アラルキルチオ基、もしくは、それらをスルホキシド基もしくはスルホン基へ酸化した脱離基と置き換えて、スキーム１の反応を実施することができる。
　スキーム１の原料として用いられる化合物（ＩＩ）は、例えばスキーム２に表す方法によって製造することができる。
［スキーム２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記と同義である。）
　化合物（ＩＩ）は、
１）化合物（ＩＩＩ）を二酸化セレンで酸化することにより得られた化合物を、
２）化合物（ＩＶ）と環化反応させる
ことによって製造することができる。
　１）の酸化反応は、化合物（ＩＩＩ）に対して１～１０モル当量、好ましくは１～３モル当量の二酸化セレンを通常０℃から１５０℃、好ましくは５０℃から１２０℃で反応させることにより実施される。反応時間は、特に限定されないが、通常、１時間から４８時間が例示され、３時間から１８時間が好ましい例として挙げられる。溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、好ましくはジオキサンと水の混合溶媒を用いることができる。
　２）の環化反応は、前記酸化反応で得られた化合物に対して、塩基の存在下、１～５モル当量、好ましくは１～２モル当量の化合物（ＩＶ）と反応させることにより実施される。使用する塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムが例示され、好ましくは炭酸ナトリウムを用いることができ、化合物（ＩＩＩ）に対して１～１０モル当量、好ましくは１．２～５モル当量が例示される。反応温度は、通常０℃から８０℃、好ましくは１０℃から４０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．２時間から２４時間が例示され、1時間から１２時間が好ましい例として挙げられる。溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、好ましくはエタノールを用いることができる。
　化合物（ＩＶ）は、市販品として、または公知の方法もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
　スキーム２の原料として用いられる化合物（ＩＩＩ）は、例えばスキーム３に表す方法によって製造することができる。
［スキーム３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記と同義である。）
　化合物（ＩＩＩ）は、アミン（Ｖ）とカルボン酸（Ｒ１ＣＯＯＨ）あるいは酸クロリド（Ｒ１ＣＯＣｌ）を通常の有機化学でよく用いられるアミド化反応に供することにより製造することができる。
　すなわち化合物（ＩＩＩ）は、アミン（Ｖ）と１～５モル当量、好ましくは１～１．５モル当量のカルボン酸（Ｒ１ＣＯＯＨ）を、溶媒中、ＴＥＡなどの塩基存在下、縮合剤を用いてアミド縮合させることによって得ることができる。溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えば、クロロホルム、ＤＣＭ、ジエチルエーテル、またはＴＨＦ等の単独、あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。縮合剤は、市販で入手容易なＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨウ素、１－プロピルホスホン酸環状無水物（ＰＰＡ）等を用いることができる。反応は－１０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、１時間～１週間実施することができるが、好ましくは０℃から室温の間の温度で、1時間～１日行うことにより実施することができる。また必要に応じて1－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等の反応試薬を添加しても合成できる。
　また、化合物（ＩＩＩ）は、アミン（Ｖ）と１～５モル当量、好ましくは１～１．５モル当量の酸クロリド（Ｒ１ＣＯＣｌ）を、溶媒中、ピリジン、ＴＥＡなどの塩基存在下で反応させることによって得ることができる。溶媒は特に限定されるものではないが、例えば、クロロホルム、ＤＣＭ、ジエチルエーテル、ピリジンまたはＴＨＦの単独、あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。反応は－１０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、１時間～１週間実施することができるが、好ましくは０℃から室温の間の温度で、1時間～１日行うことにより実施することができる。
　さらに、化合物（ＩＩＩ）は、アミン（Ｖ）とカルボン酸（Ｒ１ＣＯＯＨ）から、混合酸無水物法によっても合成できる。
　これら上記のアミド化反応は、いずれも不活性ガス(アルゴン、窒素等)雰囲気下、無水条件で行うことが望ましい。
　アミン（Ｖ）は市販品として、または公知の方法もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
　また、化合物（ＩＩＩ）は、例えばスキーム４に示すように、ワインレブアミド（ＶＩ）にグリニヤール試薬を反応させることによっても製造できる。
［スキーム４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記と同義である。）
　化合物（ＩＩＩ）は、ワインレブアミド（ＶＩ）を１～２０モル当量、好ましくは１～１０モル当量のグリニヤール試薬（ＭｅＭｇＢｒ）と反応させることにより得ることができる。
　溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、好ましくはＴＨＦを用いることができる。
　反応温度は、通常－５０℃から５０℃、好ましくは－１０℃から室温である。反応時間は特に限定されないが、通常、１時間から２４時間が例示され、２時間から１８時間が好ましい例として挙げられる。
　上記反応は、いずれも不活性ガス(アルゴン、窒素等)雰囲気下、無水条件で行うことが望ましい。
　グリニヤール試薬は市販品として、または公知の方法もしくはそれに準じた方法により得ることができ、またＭｅＭｇＢｒの代わりに他の有機マグネシウムハロゲン化物を用いることもできる。
　スキーム４の原料として用いられるワインレブアミド（ＶＩ）は、例えばスキーム５に表す方法によって製造することができる。
［スキーム５］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記と同義である。）
　ワインレブアミド（ＶＩ）は、カルボン酸（ＶＩＩ）とＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を通常の有機化学でよく用いられるアミド化反応に供することにより製造することができる。
　すなわちワインレブアミド（ＶＩ）は、カルボン酸（ＶＩＩ）と１～５モル当量、好ましくは１～３モル当量のＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を、溶媒中、ＴＥＡなどの塩基存在下、縮合剤を用いてアミド縮合させることによって得ることができる。溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えば、クロロホルム、ＤＣＭ、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、またはＴＨＦ等の単独、あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。縮合剤は、市販で入手容易なＤＣＣ、ＥＤＣ、ＣＤＩ、２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨウ素、ＰＰＡ等を用いることができる。反応は－１０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、１時間～１週間実施することができるが、好ましくは０℃から室温の間の温度で1時間～１日行うことにより実施することができる。また必要に応じてＨＯＢｔ等の反応試薬を添加しても合成できる。
　スキーム５の原料として用いられるカルボン酸（ＶＩＩ）は、対応するエステルの加水分解、あるいは２位にＲ２を有する３－アミノ安息香酸もしくはそのエステルを出発原料として、カルボン酸（Ｒ１ＣＯＯＨ）あるいは酸クロリド（Ｒ１ＣＯＣｌ）とともに通常の有機化学でよく用いられるアミド化反応に供することにより製造することができる。２位にＲ２を有する３－アミノ安息香酸もしくはそのエステルは市販品として、または公知の方法もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
　スキーム２の原料として用いられる化合物（ＩＩＩ）は、例えばスキーム６に表す方法によっても製造することができる。
［スキーム６］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
  
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記と同義である。）
　化合物（ＩＩＩ）は、アミド（ＶＩＩＩ）と１～５モル当量、好ましくは１．５～３モル当量のブロミド（ＩＸ）を極性溶媒中、金属触媒の存在下、塩基を使用して反応させることにより得られる。
　溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、好ましくはＤＭＳＯを用いることができる。
　反応は、通常８０℃から２００℃の間で、０．５時間から２００時間が例示され、好ましくは１００℃から１５０℃で、1時間から１００時間反応させることにより実施できる。反応はマイクロウェーブ照射条件下において実施しても好適である。
　使用する金属触媒としては市販で入手容易なパラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４など）もしくは、ヨウ化銅（Ｉ）を用いることができ、アミド（ＶＩＩＩ）に対して０．０１当量から２当量を添加することが好ましい。
　使用する塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムが例示され、好ましくは炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムを用いることができ、アミド（ＶＩＩＩ）に対して１～１０モル当量、好ましくは２～５モル当量が例示される。また必要に応じて０．１当量から０．５当量のキサントホスを添加しても合成できる。
　アミド（ＶＩＩＩ）およびブロミド（ＩＸ）は市販品として、または公知の方法もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
　スキーム１の原料として用いられる化合物（ＩＩ）は、例えばスキーム７に表す方法によっても製造することができる。
［スキーム７］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記と同義である。）
　化合物（ＩＩ）は、スキーム６と同様な反応条件で、アミド（ＶＩＩＩ）とブロミド（Ｘ）を極性溶媒中、金属触媒の存在下、塩基を使用して反応させることにより得られる。
　スキーム７の原料として用いられる化合物（Ｘ）は、例えばスキーム８に表す方法によって製造することができる。
［スキーム８］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
  
（式中、Ｒ２は前記と同義である。）
　化合物（Ｘ）は、スキーム２と同様な反応条件で、化合物（ＩＸ）を二酸化セレンで酸化後、化合物（ＩＶ）と環化反応させることによって製造することができる。
　なお、上記の方法を適宜組み合わせ、有機合成化学で通常用いられる方法（例えば、アミノ基のアルキル化反応、アルキルチオ基をスルホキシド基もしくはスルホン基へ酸化する反応、アルコキシ基をヒドロキシル基、もしくはその逆へ変換する反応）を実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する本発明の化合物（Ｉ）を得ることができる。
［本発明の化合物（Ｉ）の用途］
　本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩は、経口投与、非経口投与または局所的投与に適した従来の薬学製剤（医薬組成物）の形態に調製することができる。
　経口投与のための製剤は、錠剤、顆粒、粉末、カプセルなどの固形剤、およびシロップなどの液体製剤を含む。これらの製剤は従来の方法によって調製することができる。固形剤は、ラクトース、コーンスターチなどのデンプン、微結晶性セルロースなどの結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、タルク、ステアリン酸マグネシウムなどのような従来の薬学的担体を用いることによって調製することができる。カプセルは、このように調製した顆粒または粉末をカプセルに包むことによって調製することができる。シロップは、ショ糖、カルボキシメチルセルロースなどを含む水溶液中で、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を溶解または懸濁することによって調製することができる。
　非経口投与のための製剤は、点滴注入などの注入物を含む。注入製剤もまた従来の方法によって調製することができ、等張化剤（例えば、マンニトール、塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセロール、キシリトール、フルクトース、マルトース、マンノース）、安定化剤（例えば、亜硫酸ナトリウム、アルブミン）、防腐剤（例えば、ベンジルアルコール、ｐ－オキシ安息香酸メチル）中に適宜組み入れることができる。
　本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の用量は、疾患の重症度、患者の年齢および体重、投薬形態などに従って変化させることができるが、通常は成人において１日あたり１ｍｇ～１，０００ｍｇの範囲であり、それは経口経路または非経口経路によって、１回、または２回もしくは３回に分割して投与することができる。
　また、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩は、ＢＴＫ阻害剤として、実験用、研究用の試薬として用いることもできる。
　以下に実施例および試験例などを挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらの実施例により本発明が限定されるものではない。
　化合物の同定は水素核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ－ＮＭＲ）およびマススペクトル（ＭＳ）により行った。１Ｈ－ＮＭＲは、特に指示のないかぎりは４００ＭＨｚで測定されたものであり、また化合物および測定条件によっては交換性水素が明瞭に観測されない場合がある。なお、ｂｒ．は幅広いシグナル（ブロード）を意味する。
　ＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーは、市販のＯＤＳカラムを用い、特に記載のない限りは水/メタノール（ギ酸を含む）を溶出液としてグラジェントモードにて分取した。
参考例１、実施例１～３は、下記のとおり製造した。
参考例１（原料化合物の合成）
　４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－｛２－メチル－３－［３－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン－５－イル］フェニル｝ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
  
（第１工程）
　３－アミノ－２－メチル安息香酸メチル（２．７ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍｌ）に、ＴＥＡ（７．５ｍＬ，５３．９ｍｍｏｌ）を加え室温で１５分間攪拌した。つづいて氷冷下、４－ｔｅｒｔ－ブチルベンゾイルクロリド（３．５ｍｌ，１７．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。反応溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、１規定塩酸（２×３０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧濃縮し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）とヘキサン（５０ｍＬ）で懸濁させ、濾過した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、乾燥させ、３－［４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド］－２－メチル安息香酸メチルを得た（４．５ｇ）。
１H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 3H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.33 (s, 9H) ；LCMS (m/z): 326 [M+H] +.
（第２工程）
　第１工程で製造した３－［４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド］－２－メチル安息香酸メチル（３００ｍｇ，０．９２３ｍｍｏｌ）をメタノールとＴＨＦの混合溶媒（１：１，６ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応溶液を減圧下、濃縮して水（２０ｍＬ）を加えたのち、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。水層に２規定塩酸を加えｐＨ２とし、析出した固体をろ取した。固体を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、３－［４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド］－２－メチル安息香酸を定量的に得た。
１H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.32 (s, 9H) ；LCMS (m/z): 312 [M+H] +.
（第３工程）
　第２工程で製造した３－［４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド］－２－メチル安息香酸（４３３ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）にＥＤＣ（３２０ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）および、ＨＯＢｔ（２５６ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。つづいて、ＴＥＡ（０．４８５ｍＬ，３．４８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３３９ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を水（５０ｍＬ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、３－［４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド］－Ｎ－メトキシ－Ｎ，２－ジメチルベンズアミドを得た（４５２ｍｇ）。
１H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.32 (s, 9H). 
（第４工程）
　窒素雰気下、第３工程で製造した３－［４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド］－Ｎ－メトキシ－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド（４５２ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却したのち、３規定メチルマグネシウムブロミドジエチルエーテル溶液（１．２８ｍＬ，３．８３ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で３０分間攪拌した。さらに３規定メチルマグネシウムブロミドジエチルエーテル溶液（１．２８ｍＬ，３．８３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１８時間攪拌した。氷冷下、反応溶液に１規定塩酸（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を水（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、Ｎ－（３－アセチル－２－メチルフェニル）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミドを得た（３０８ｍｇ）。
１H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.32 (s, 9H). 
（第５工程）
　第４工程で製造したＮ－（３－アセチル－２－メチルフェニル）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド（３００ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、二酸化セレン（１４０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を加え、１００℃で１８時間攪拌した。反応溶液をセライトで濾過し、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（１５４ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）およびＳ－メチルイソチオセミカルバジドヨウ化水素塩（２７１ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－｛２－メチル－３－［３－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン－５－イル］フェニル｝ベンズアミドを得た（１３１ｍｇ）。
１H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 6.9, 1.9 Hz, 4H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.33 (s, 9H). 
　実施例１
　４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－［２－メチル－３－（３－｛［４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル］アミノ｝－１，２，４－トリアジン－５－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
  
　参考例１で製造した４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－｛２－メチル－３－［３－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン－５－イル］フェニル｝ベンズアミド（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、（４－アミノフェニル）モルホリン－４－イル－メタノン（２５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、３－メチルサリチル酸銅（Ｉ）（４４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．２ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に懸濁させ、マイクロウェーブ反応装置を用いて１７０℃で３時間反応させた。反応溶液をクロロホルム（５０ｍＬ）で希釈してセライトで濾過したのち、減圧下、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物（８ｍｇ）を得た。
１H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 2H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.60 - 7.48 (m, 4H), 7.48 - 7.37 (m, 3H), 3.74 - 3.54 (m, 4H), 3.57 - 3.39 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.33 (s, 9H) ；LCMS (m/z): 550.9 [M+H] +.
実施例２
　６－シクロプロピル－８－フルオロ－２－（２－メチル－３－｛３－［（４－モルホリノフェニル）アミノ］－１，２，４－トリアジン－５－イル｝フェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
  
（第１工程）
　６－シクロプロピル－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３００ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、１－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）エタノン（４６７ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２７８ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（２４６ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ懸濁液（３ｍＬ）を、窒素雰囲気下、１１０℃で３日間加熱攪拌した。反応溶液を室温まで放冷後、反応混合物に水と酢酸エチルを加えた。セライト濾過で析出物を除去し、濾液を酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム～ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、２－（３－アセチル－２－メチルフェニル）－６－シクロプロピル－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（９１ｍｇ）を得た。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 6.77 - 6.67 (m, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.14 - 1.01 (m, 2H), 0.82 - 0.71 (m, 2H).
（第２工程）
　第１工程で製造した２－（３－アセチル－２－メチルフェニル）－６－シクロプロピル－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（９１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、二酸化セレン（３９ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）および水（０．０３ｍＬ）を加え、１００℃で１８時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をエタノール（１．６ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（４３ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびＳ－メチルイソチオセミカルバジドヨウ化水素塩（７５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、６－シクロプロピル－８－フルオロ－２－｛２－メチル－３－［３－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン－５－イル］フェニル｝－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンを得た（７６ｍｇ）。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 7.54 - 7.37 (m, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 1H), 6.78 - 6.66 (m, 2H), 4.02 - 3.89 (m, 1H), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 3.27 - 2.99 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.14 - 1.02 (m, 2H), 0.84 - 0.71 (m, 2H). 
（第３工程）
　第２工程で製造した６－シクロプロピル－８－フルオロ－２－｛２－メチル－３－［３－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン－５－イル］フェニル｝－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（７６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．６ｍＬ）に溶解し、メタクロロ過安息香酸（６４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で４時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得られた残渣をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、４－モルホリノアニリン（３２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で７２時間攪拌した。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、標記化合物（２１ｍｇ）を得た。
１H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 - 7.38 (m, 3H), 6.98 - 6.83 (m, 4H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 4H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.10 - 1.00 (m, 2H), 0.87 - 0.77 (m, 2H) ；LCMS (m/z): 551 [M+H] +.
　実施例３
　６－シクロプロピル－２－（３－｛３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルアミノ］－１，２，４－トリアジン－５－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
  
（第１工程）
　１－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）エタノン（１.５７ｇ，７．３７ｍｍｏｌ）の四塩化炭素溶液（１０ｍＬ）に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１.６３ｇ，９．１４ｍｍｏｌ）とアゾビスイソブチロニトリル（６０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を加え、１６時間加熱還流した。反応を完結させるために、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１.６３ｇ，９．１４ｍｍｏｌ）とアゾビスイソブチロニトリル（６０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を加え、さらに６時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷し、不溶物をろ過後、ろ液にクロロホルムを加え、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、１－［３－ブロモ－２－（ブロモメチル）フェニル］エタノン（１．８３ｇ）を得た。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.63 (s, 3H). 
（第２工程）
　第１工程で製造した１－［３－ブロモ－２－（ブロモメチル）フェニル］エタノン（１．８２ｇ，６．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、酢酸ナトリウム（３．４３ｇ，４１．８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間攪拌した。反応混合物を氷水中に加え、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して、２－アセチル－６－ブロモベンジル アセタート（１．６８ｇ）を得た。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.9, 1H),  5.38 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.06 (s, 3H). 
（第３工程）
　　第２工程で製造した２－アセチル－６－ブロモベンジル アセタート（１００ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２.０ｍＬ）溶液に二酸化セレン（５３．２ｍｇ，０．４８０ｍｍｏｌ）と水（０．０６７ｍＬ）を加え、１００℃で１８時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール（３．５ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（５８.０ｍｇ，０．５４７ｍｍｏｌ）とＳ－メチルイソチオセミカルバジドヨウ化水素塩（１０２ｍｇ，０．４３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、２－ブロモ－６－［３－(メチルチオ) －１，２，4－トリアジン－５－イル］ベンジル アセタート（６０．１ｍｇ）を得た。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.00 (s, 3H). 
（第４工程）
　６－シクロプロピル－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２４.０ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）、　第３工程で製造した２－ブロモ－６－［３－(メチルチオ) －１，２，4－トリアジン－５－イル］ベンジルアセタート（５８.０ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１．１ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）、および炭酸水素セシウム（５７．２ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン懸濁液（２.０ｍＬ）を、窒素雰囲気下、１１０℃で４８時間加熱攪拌した。反応溶液を室温まで放冷後、セライト濾過で不溶物を除去し、ろ液に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、２－（６－シクロプロピル－８－フルオロ－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－６－［３－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン－５－イル］ベンジル　アセタート（４．１ｍｇ）を得た。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.14 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.77 - 6.68 (m, 2H), 5.35 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.36 - 3.27 (m, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.13 - 1.05 (m, 2H), 0.83 - 0.76 (m, 2H). 
（第５工程）
　第４工程で製造した２－（６－シクロプロピル－８－フルオロ－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－６－［３－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン－５－イル］ベンジル　アセタート（４．１ｍｇ，０．００８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、０℃でメタクロロ過安息香酸（３．０ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、同温度で４時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ＤＣＭで抽出した。得られた有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得られた残渣をエタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（２．５ｍｇ，０.０１７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１６時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、２－（６－シクロプロピル－８－フルオロ－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－６－（３－｛［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－１，２，４－トリアジン－５－イル）ベンジル　アセタート（３．７ｍｇ）を得た。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.93 (s, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 1H), 7.65 - 7.63 (m, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.77 - 6.69 (m, 2H), 6.27 - 5.97( m, 1H), 5.43 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.55 - 4.40 (m, 2H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.37 - 3.26 (m, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.13 - 1.06 (m, 2H), 0.81 - 0.75 (m, 2H). 
（第６工程）
　第５工程で製造した２－（６－シクロプロピル－８－フルオロ－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－６－（３－｛［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－１，２，４－トリアジン－５－イル）ベンジル　アセタート（３．５ｍｇ，０．００６１ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．７ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で０．５時間攪拌した。反応溶液を氷水に加え、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得られた残渣にジイソプロピルエーテル混合溶液を加え、析出した固体を濾取して、標記化合物（０．４６ｍｇ）を得た。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (s, 1H), 8.12 - 8.02 (m, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 6.79 - 6.70 (m, 2H), 6.10 (tt, J = 55.4, 4.3 Hz, 1H), 4.57 - 4.40 (m, 4H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.94 - 3.80 (m, 2H), 3.33 - 3.22 (m, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.14 - 1.07 (m, 2H), 0.82 - 0.77 (m, 2H)；LCMS (m/z): 536.2 [M+H] +.
実施例４～９
以下の実施例化合物［表１］は、それぞれ対応する原料（市販品、または市販化合物から公知の方法もしくはそれに準じた方法により誘導体化した化合物）を用い、上述の実施例記載の方法に従い、必要に応じて、有機合成化学で通常用いられる方法を適宜組み合わせて製造した。
　また、各々の化合物の物理化学データを［表２］に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
 試験例１
ＢＴＫに対する活性阻害試験
（キナーゼ活性の測定方法）
　キナーゼ活性の測定は、ＱｕｉｃｋＳｃｏｕｔ　Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　Ａｓｓｉｓｔ（商標）　ＭＳＡ（カルナバイオサイエンス社製市販キット）を用い、モビリティシフトアッセイ（ＭＳＡ）法により行った。キナーゼ反応の基質は、キット付属のＦＩＴＣ標識ＳＲＣｔｉｄｅペプチドを用いた。アッセイバッファー［２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、０．０１％　Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ－１００（商標）、２ｍＭ　ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ、ｐＨ７．５]を用い、基質（４μＭ）、ＭｇＣｌ２（２０ｍＭ）、ＡＴＰ（１２０μＭ）となるように調整し、基質混合液を作成した。またキナーゼ（ＢＴＫ；カルナバイオサイエンス社製、カタログＮｏ．０８‐０８０）を０．２ｎＭとなるようアッセイバッファーで希釈して酵素溶液を調製した。被験化合物の１０ｍＭ　ＤＭＳＯ溶液から、１０濃度（０．００００３ｍＭ、０．０００１ｍＭ、０．０００３ｍＭ、０．００１ｍＭ、０．００３ｍＭ、０．０１ｍＭ、０．０３ｍＭ、０．１ｍＭ、０．３ｍＭ、１ｍＭ）にＤＭＳＯでさらに希釈し、それぞれをアッセイバッファーで２５倍希釈して、薬物溶液とした（４％ＤＭＳＯ溶液）。薬物溶液もしくはコントロール溶液（４％ＤＭＳＯ－アッセイバッファー）５μＬ、基質混合液５μＬ、および酵素溶液１０μＬをポリプロピレン製３８４穴プレートのウェル中で混合し、１時間室温で反応させた後、６０μＬのキット付属のターミネーションバッファーを添加し反応を停止させた。ついで、反応溶液中の基質（Ｓ）およびリン酸化された基質（Ｐ）の量をＬａｂＣｈｉｐ　ＥＺ　Ｒｅａｄｅｒ IIシステム（Ｃａｌｉｐｅｒ　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）を用い、アッセイキットのプロトコールに従って測定した。
（ＢＴＫ阻害活性の評価方法）
　分離された基質およびリン酸化された基質の各ピークの高さをそれぞれＳおよびＰとし、またブランクとして酵素溶液の代わりにアッセイバッファーを添加したものを測定した。
被験化合物の阻害率（％）は、次の式に従って算出した。
阻害率（％）＝（１－（Ｃ－Ａ）／（Ｂ－Ａ））×１００
ただし、Ａ、Ｂ、Ｃは、それぞれブランクウェルのＰ／（Ｐ＋Ｓ）、コントロール溶液ウェルのＰ／（Ｐ＋Ｓ）、化合物添加ウェルのＰ／（Ｐ＋Ｓ）を示す。
　また、ＩＣ５０値は、阻害率と被験化合物濃度（対数）の回帰分析により算出した。
（評価結果）
　本発明化合物のＢＴＫに対するＩＣ５０値は、以下の表３に示すとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
  
　この結果は、被験化合物（本発明の化合物（Ｉ））が、強いＢＴＫ阻害活性を有することを示している。
試験例２
脱リン酸化ＢＴＫに対する活性阻害試験
（脱リン酸化ＢＴＫの調整）
　脱リン酸化ＢＴＫは、ビオチン化ＢＴＫ蛋白質ＢＴＮ－ＢＴＫ(カルナバイオサイエンス社製）酵素溶液にλ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　ＢｉｏＬａｂｓ社製、Ｃｏｄｅ　Ｎｏ．Ｐ０７５３Ｓ）とＭｎＣｌ２をそれぞれ１０Ｕ／μｇ、２ｍＭとなるように添加し、４℃で一晩反応させた後、抗ＤＹＫＤＤＤＤＫ－ｔａｇ抗体アガロースゲルクロマトグラフィーによりλ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅを除去したのち、１０ＤＧ　Ｄｅｓａｌｔｉｎｇ　Ｃｏｌｕｍｎを用いてバッファー交換を行うことによって得た。
　キナーゼ活性の測定方法および脱リン酸化ＢＴＫ阻害活性の評価方法は、試験例１に準じて行った。ただし、脱リン酸化キナーゼ活性の測定において、ＡＴＰ２００μＭとなるよう、また、キナーゼ（ＢＴＫ；カルナバイオサイエンス社製、カタログＮｏ．０８‐０８０）の代わりに脱リン酸化ＢＴＫを０．６ｎＭとなるよう調整した。
（評価結果）
　本発明化合物の脱リン酸化ＢＴＫに対するＩＣ５０値は、１μＭ以下であり、本発明化合物は、強い阻害活性を示すことが判明した。代表化合物の脱リン酸化ＢＴＫ阻害活性を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
　本発明により提供される化合物は、ＢＴＫを介した異常な細胞応答に関連していることが知られている疾患、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、リンパ腫のような癌等に対する予防または治療用医薬品（医薬組成物）として有用である。また、ＢＴＫ阻害剤として、実験用、研究用の試薬に有用である。

Claims (3)

  1. 下式（Ｉ）で示される１，２，４－トリアジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１は、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環、置換基を有してもよい複素環式縮合環を表し、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基を表し、Ｒ３は、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環、置換基を有してもよい複素環式縮合環を表し、Ｒ４は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基を表すか、あるいはＲ１と結合を形成し、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の、５ないし６員環を形成することによって、多環性縮合環を形成してもよい。）
  2. Ｒ４は、Ｒ１と結合を形成し、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の、５ないし６員環を形成することによって、多環性縮合環を形成する、請求項１に記載の１，２，４－トリアジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  3. 下式（Ｉ’）で示される１，２，４－トリアジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
      
    （式中、Ｒ１は、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環、置換基を有してもよい複素環式縮合環を表し、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基を表し、Ｒ３は、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環、置換基を有してもよい複素環式縮合環を表す。）
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