JP2010502751A - キナーゼ阻害物質、およびキナーゼ阻害物質の使用および同定方法 - Google Patents

キナーゼ阻害物質、およびキナーゼ阻害物質の使用および同定方法 Download PDF

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Abstract

ＢＴＫのＹ５５１のリン酸化を阻害することによりＢＴＫ活性を阻害する方法、ＢＴＫのＹ５５１のリン酸化を阻害してＢＴＫ活性を阻害することにより患者を治療する方法、ＢＴＫに結合する化学実体および阻害錯体が提供されている。

Description

本明細書で提供されているのは、一部の置換アミドおよび関連化合物、かかる化合物を含む組成物およびその使用方法である。
最大のヒト酵素ファミリであるタンパク質キナーゼは５００個を大きく上回るタンパク質を包含する。ブルートンのチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は、Ｔｅｃチロシンキナーゼファミリの一員であり、早期Ｂ細胞発達ならびに成熟Ｂ細胞活性化、シグナリングおよび生存の調節因子である。
ＢＴＫ活性化の機序が、ＢＴＫのチロシン５５１（Ｙ５５１）のトランスリン酸化である。その後チロシン２２３（Ｙ２２３）の自己リン酸化が起こる。Ｙ５５１のトランスリン酸化は、グルタミン酸４４５／アルギニン５４４（Ｅ４４５／Ｒ５４４）からグルタミン酸４４５／リジン４３０（Ｅ４４５／Ｋ４３０)への水素結合対の交換およびＮ末端ローブのらせんαＣのその後の再配置を始動させることができる。
構造研究作業により、ＢＴＫのアポ形の構造が決定された。この構造においては、Ｙ５５１を含有する未リン酸化ＢＴＫキナーゼドメイン内の活性化ループは、非阻害的立体構造をとり、したがって、活性部位および／またはＹ５５１に対する基質のアクセスを制限しない。
Ｂ細胞レセプタ（ＢＣＲ）を通したＢ細胞シグナリングは、広範囲の生物学的出力を導くことができ、これらの出力がそれ自体Ｂ細胞の発達期により左右される。ＢＣＲシグナルの規模および持続時間は、精密に調節されなくてはならない。異常なＢＣＲ媒介シグナリングは、無調節のＢ細胞活性化および／または、多数の自己免疫および／または炎症性疾患を導く病原性自己抗体の形成をひき起こし得る。ヒトにおけるＢｔｋの突然変異は、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）を結果としてもたらす。この疾病には、Ｂ細胞の成熟障害、免疫グロブリン産生の減少、Ｔ細胞独立型免疫応答不全およびＢＣＲ刺激時点での持続的カルシウム徴候の著しい減衰が付随する。
アレルギー性疾患および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患におけるＢｔｋの役割についての証拠が、ＢＴＫ欠損マウスモデルにおいて実証された。例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の標準的マウス前臨床モデルにおいて、Ｂｔｋ欠損は、疾病の進行の顕著な改善を結果としてもたらすということが示されてきた。その上、Ｂｔｋ欠損マウスは、同様に、コラーゲン誘発型関節炎の発生に対する耐性を有する可能性があり、またブドウ球菌族誘発型関節炎に対する感受性がさらに低い可能性がある。
大量の証拠が、自己免疫および／または炎症性疾患の病因におけるＢ細胞および体液性免疫系の役割を裏づけている。Ｂ細胞を枯渇させるように開発されたタンパク質ベースの治療用物質（例えばリツキサン（Rituxan））が、数多くの自己免疫および／または炎症性疾患の治療に対する１つのアプローチを表わしている。Ｂ細胞活性化におけるＢｔｋの役割のため、Ｂｔｋ阻害物質は、Ｂ細胞媒介型病原性活性（例えば自己抗体産生）の阻害物質として有用であり得る。
Ｂｔｋは同様に、破骨細胞、マスト細胞、および単球においても発現され、これらの細胞の機能にとっても重要であることが示されてきた。例えば、マウスにおけるＢｔｋ欠損は、ＩｇＥ媒介型マスト細胞活性化障害（ＴＮＦ−アルファおよびその他の炎症性サイトカイン放出の顕著な減少）と結びつけられ、ヒトにおけるＢｔｋ欠損は、活性化された単球によるＴＮＦ−アルファ産生の大幅な削減と結びつけられている。
かくして、Ｂｔｋ活性の阻害は、ＳＬＥ、関節リウマチ、多発性脈管炎、突発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎およびぜんそくといったようなアレルギー性疾患および／または自己免疫および／または炎症性疾患の治療のために有用であり得る。さらに、Ｂｔｋは、アポトーシスにおいて１つの役割を果たすものとして報告されてきた。かくして、Ｂｔｋ活性の阻害は、癌ならびにＢ細胞リンパ腫および白血病の治療のために有用であり得る。さらに、破骨細胞機能におけるＢｔｋの役割から見て、Ｂｔｋ活性の阻害は、骨粗鬆症といったような骨疾患の治療のために有用であり得る。
ここで提供されているのは、ＢＴＫキナーゼ活性の阻害方法である。これらの方法には、少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体を投与するステップおよび化学実体にＢＴＫとの阻害錯体を形成させるステップが含まれており、阻害錯体中でＢＴＫのＹ５５１のリン酸化が阻害されている。
同じく提供されているのは、Ｙ５５１のリン酸化を阻害することによりＢＴＫを阻害する化学実体を同定する方法である。これらの方法には、化学実体を提供し、化学実体にＢＴＫとの錯体を形成させるステップ、ＢＴＫキナーゼ活性化が、ＢＴＫに対する化学実体の結合の結果として阻害されていることを判定するステップ、および錯体内のＢＴＫのＹ５５１のリン酸化が阻害されていることを判定し、かくしてＹ５５１のリン酸化を阻害するＢＴＫ阻害物質として化学実体を同定するステップが含まれる。
同様に提供されているのは、ＢＴＫのＹ５５１のリン酸化を阻害する化学実体を同定する方法である。この方法には、ＢＴＫ結合化学実体を提供し、化学実体にＢＴＫとの錯体を形成させるステップ、ＢＴＫのＹ５５１をリン酸化する能力をもつキナーゼに錯体を暴露するステップ、およびキナーゼによりＹ５５１のリン酸化を検定するステップが含まれ、ここでキナーゼによるＹ５５１のリン酸化は削減され、化合物はＢＴＫのＹ５５１のリン酸化阻害物質として同定される。
同様に提供されているのは、ＢＴＫ活性の阻害に対する応答性をもつ少なくとも１つの疾病を患う哺乳動物を治療する方法である。これらの方法には有効量の少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質を哺乳動物に投与するステップが含まれ、ここで阻害物質は、ＢＴＫとの阻害錯体を形成することによってＢＴＫキナーゼ活性を阻害し、阻害錯体中でＢＴＫのＹ５５１のリン酸化は有意に阻害されている。
同様に提供されているのは、Ｂ細胞増殖の増大を特徴とする少なくとも１つの疾病を患う哺乳動物を治療する方法である。これらの方法には、有効量の少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質を哺乳動物に投与するステップが含まれ、ここで阻害物質は、ＢＴＫとの阻害錯体を形成することによってＢＴＫキナーゼ活性を阻害し、阻害錯体中でＢＴＫのＹ５５１のリン酸化は有意に阻害されている。
同様に提供されているのは、ＢＴＫのＹ５５１のリン酸化が阻害されている、ＢＴＫ阻害物質およびＢＴＫを含む錯体である。
同様に提供されているのは、ＢＴＫに統合する少なくとも1つの化学実体である。少なくとも1つの化学実体は、約３０００ダルトン未満の分子量；および１０マイクロモル以下というＩＣ５０により表現されるＢＴＫに対する結合親和力を有し、ここでＢＴＫに対する少なくとも１つの化学実体の結合は、本書で開示されている化学実体により阻害されている。
同様に提供されているのは、ＢＴＫに結合する少なくとも1つの化学実体である。少なくとも1つの化学実体は、約３０００ダルトン未満の分子量；および１０マイクロモル以下というＩＣ５０により表現されるＢＴＫに対する結合親和力を有し、ここでＢＴＫに対する少なくとも１つの化学実体の結合は、ＢＴＫのＹ５５１のリン酸化を阻害している。
ＢＴＫ活性化の２段階モデルを示す。抗原レセプタの刺激が、ＬｙｎといったようなＳｒｃファミリのＰＴＫの活性化を誘発する。Ｌｙｎは、ＰＩ３−Ｋを活性化してＰｔｄ Ｉｎｓ（３，４，５）Ｐ３レベルを増大させる。Ｂｔｋは、Ｐｔｄ Ｉｎｓ（３，４，５）Ｐ３とアミノ末端ＰＨドメインの相互作用を通して血漿膜へと補充される。付近にある活性Ｌｙｎは、ＢＴＫの触媒ドメインの活性化ループ内でＹ５５１をリン酸化して、それを完全に活性化させる。活性化されたＢＴＫはこのときＳＨ３ドメイン内のＹ２２３を自己リン酸化することができる。 ＢＣＲ活性化の後のＹ５５１活性化の阻害を示す。 ＢＣＲ活性化の後のＹ２２３自己リン酸化の阻害を示す。 ヒトＢＴＫの配列（配列番号１）を示す。ヒトＢＴＫのキナーゼドメイン（配列番号８）には陰影が付されている。 ヒトＢＴＫ（配列番号１）、チンパンジーＢＴＫ（配列番号２）、イヌＢＴＫ（配列番号３）、マウスＢＴＫ（配列番号４）、ラットＢＴＫ（配列番号５）、ウシＢＴＫ（配列番号６）およびニワトリＢＴＫ（配列番号７）の配列アライメントを示す。キナーゼドメインは、以下のように陰影により表わされている：ヒトＢＴＫキナーゼドメイン（配列番号８）、チンパンジーＢＴＫキナーゼドメイン（配列番号９）、イヌＢＴＫキナーゼドメイン（配列番号１０）、マウスＢＴＫキナーゼドメイン（配列番号１１）、ラットＢＴＫキナーゼドメインＴＫ（配列番号１２）、ウシＢＴＫキナーゼドメイン（配列番号１３）およびニワトリＢＴＫキナーゼドメイン（配列番号１４）。
本明細書の中で使用されている以下の語句は、一般に、それらが使用されている文脈が別段の指示を行なっているのでないかぎり、以下に規定する通りの意味を有するものと意図される。以下の略語および用語は、全体を通して指示された意味を有する。
本明細書で用いられている通り、いずれかの変数が１つの化学式中で２回以上出現する場合、その出現毎の定義は、他の全ての出現におけるその定義とは独立したものである。特許中で「ａ」および「ｔｈｅ」がもつ通常の意味にしたがって、例えば「ａ」キナーゼまたは「ｔｈｅ」キナーゼに対する言及は、１つ以上のキナーゼを内含するものである。
２つの文字または記号の間にないダッシュ（「−」）は、置換基のための付着点を表わすために使用される。例えば、−ＣＯＮＨ2は、炭素原子を介して付着が行われている。
本明細書中で用いられる「化学実体」という用語は、「化合物」という用語と互換的なものである。
「任意の」または「任意に」という用語は、その後に記述されている事象または状況が発生してもしなくてもよく、この記述にはその事象または状況が発生するケースまたは発生しないケースが含まれる、ということを意味している。例えば、「任意に置換されたアルキル」は、以下で定義する通り「アルキル」と「置換アルキル」の両方を包含する。当業者であれば、１つ以上の置換基を含む任意の群に関して、かかる群が、立体的に実行不可能である、合成的に実現不可能であるおよび／または本質的に不安定である任意の置換または置換パターンを導入するように意図されていないことを理解するだろう。
「アルキル」は、通常は１〜２０個の炭素原子、例えば１〜８個の炭素原子、例えば１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖を包含する。例えばＣ1−Ｃ6アルキルは、１〜６個の炭素原子の直鎖および分枝鎖の両方のアルキルを包含する。アルキル基の例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチルなどがある。アルキレンは、アルキルと同じ残基を意味するものの２つの付着点を有するアルキルのもう１つのサブセットである。アルキレン基は通常２〜２０個の炭素原子、例えば２〜８個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子を有するものである。例えば、Ｃ0アルキレンは、共有結合を表わし、Ｃ1アルキレンはメチレン基である。特定の数の炭素を有するアルキル残基が命名される場合、その数の炭素を有する全ての幾何異性体が包含されるように意図されている；かくして、例えば「ブチル」は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを含むよう意図され、「プロピル」は、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む。「低級アルキル」は、１〜４個の炭素を有するアルキル基を意味する。
「シクロアルキル」は、通常３〜７環の炭素原子である、規定数の炭素原子を有する飽和炭化水素環基を表わす。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルならびにノルボルナンといったような架橋およびケージド飽和環基が含まれる。
「アルコキシ」というのは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシなどといった酸素架橋を通して付着された、指示された数の炭素原子のアルキル基のことである。アルコキシ基は通常、酸素架橋を通して付着された１〜６個の炭素原子を有するものである。「低級アルコキシ」は、１〜４個の炭素を有するアルコキシ基を意味する。
「アシル」は、（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（アリール）−Ｃ（Ｏ）−；（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−；および（ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここでこの基はカルボニル官能基を通して親構造に付着され、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、本明細書で記述されている通りである。アシル基は、指示された数の炭素原子を有し、ケト基の炭素が、付番された炭素原子の中に含まれている。例えばＣ2アシル基は、ＣＨ3（Ｃ＝Ｏ）−という式を有するアセチル基である。
「アルコキシカルボニル」というのは、カルボニル炭素を通して付着された（アルコキシ）（Ｃ＝Ｏ）−という式のエステル基を意味し、ここでアルコキシ基は、指示された数の炭素原子を有している。かくして、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基は、その酸素を通してカルボニルリンカーに付着された１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基である。
「アミノ」というのは、−ＮＨ2−基を意味する。
「モノ−およびジ−（アルキル）アミノ」というのは、２級および３級アルキルアミノ基を包含し、ここでアルキル基は、以上で定義された通りである、指示された数の炭素原子を有する。アルキルアミノ基の付着点は窒素上にある。モノおよびジアルキルアミノ基の例としてはエチルアミノ、ジメチルアミノおよびメチルプロピルアミノが含まれる。
「モノおよびジ−（アルキル）アミノアルキル」は、１アルキル基に連結された以上で定義した通りのモノおよびジ（アルキル）アミノを包含する。
「アミノ（アルキル）」というのは、指示された数の炭素を有するアルキル基に連結されたアミノ基を意味する。同様にして「ヒドロキシアルキル」というのは、アルキル基に連結されたヒドロキシ基である。
「アミノカルボニル」という用語は、−ＣＯＮＲbＲc基を意味し、ここで、
− Ｒbは、Ｈ、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールの中から選択され；そして
− Ｒcは、水素および任意に置換されたＣ1−Ｃ4アルキルの中から選択されるか；そうでなければ
− ＲbおよびＲcは、それらが結合されている窒素と合わせて、ヘテロシクロアルキル環内のＯ、ＮおよびＳの中から選択された１つまたは２つの付加的なヘテロ原子を任意に含む任意に置換された５〜７員の窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成し；
− ここで各々の置換された基は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル−、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキルフェニル−、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＯＨ、−ＯＣ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル−フェニル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（ヘテロアリールのための置換基として）、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル−、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル−）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2（フェニル）、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＳＯ2（フェニル）および−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）の中から独立して選択された１つ以上の置換基である。
「アリール」は、
− ５および６員の炭素環式芳香族環例えばベンゼン；
− 少なくとも１つの環が炭素環式かつ芳香族である２環式環系、例えばナフタレン、インダンおよびテトラリン；および
− 少なくとも１つの環が炭素環式かつ芳香族である３環式環系、例えばフルオレン、
を包含する。
例えば、アリールは、Ｎ、ＯおよびＳの中から選択された１つ以上のヘテロ原子を含有する５〜７員のヘテロシクロアルキル環に融合された５および６員の炭素環式芳香族環を含む。環のうちの１つだけが炭素環式芳香族環であるこのような融合２環式環系については、付着点は、炭素環式芳香族環または、ヘテロシクロアルキル環にあってよい。置換されたベンゼン誘導体から形成され環原子において自由原子価を有する２価のラジカルは、置換フェニレンラジカルと命名される。自由原子価をもつ炭素原子から１つの水素原子を除去することにより「−イル」で終わる名称をもつ１価の多環式炭化水素ラジカルから誘導される２価のラジカルは、対応する１価のラジカルの名称に「−イデン」を付加することによって命名され、例えば、２つの付着点をもつナフチル基は、ナフチリデンと呼ばれる。しかしながらアリールは、いかなる形であれ、以下で別途定義づけするヘテロアリールを包含せずまたこれと重複することもない。したがって、１つ以上の炭素環式芳香族環がヘテロシクロアルキル芳香族環と融合される場合、結果として得られる環系は、本明細書中で定義づけされる通りアリールではなくヘテロアリールである。
「アリールオキシ」という用語は、−Ｏ−アリール基を意味する。
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含み、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
「ハロアルキル」は、ハロゲン原子の最大許容数を最大として１つ以上のハロゲン原子で置換された規定数の炭素原子を有する以上で定義づけされた通りのアルキルを表わす。ハロアルキルの例としてはトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチルおよびペンタフルオロエチルが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
「ヘテロアリール」は以下のものを包含する：
− Ｎ、Ｏ、およびＳの中から選択された１つ以上、例えば１〜４個、または一部の実施形態においては１〜３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、５〜７員の芳香族単環式環、および、
− Ｎ、ＯおよびＳの中から選択された１つ以上、例えば１〜４個または一部の実施形態においては１〜３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、少なくとも１つのヘテロ原子が芳香族環の中に存在している、２環式ヘテロシクロアルキル環。
例えば、ヘテロアリールには、５〜７員のシクロアルキル環に融合された５〜７員のヘテロシクロアルキル芳香族環が含まれる。環のうち１つのみが１つ以上のヘテロ原子を含んでいるこのような融合２環式ヘテロアリール環系については、付着点は、ヘテロ芳香族環またはシクロアルキル環にある。ヘテロアリール基内のＳおよびＯ原子の合計数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していない。一部の実施形態においては、ヘテロアリール基におけるＳおよびＯ原子の合計数は２以下である。一部の実施形態では、芳香族複素環内のＳおよびＯ原子の合計数は１以下である。ヘテロアリール基の例としては、（優先順位１が割当てられた連結位置から付番して）２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２，３−ピラジニル、３，４−ピラジニル、２，４−ピリミジニル、３，５−ピリミジニル、２，３−ピラゾリニル、２，４−イミダゾリニル、イソキサゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、チアジアゾリニル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリディジニル、トリアゾリル、キノリニル、ピラゾリルおよび５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンが含まれるが、これらに限定されるわけではない）。自由原子価を有する原子から１つの水素原子を除去することにより、名称が「−イル」で終わる１価のヘテロアリールラジカルから誘導される２価のラジカルは、対応する１価のラジカルの名称に「−イデン」を付加することによって命名され、例えば２つの付着点を有するピリジル基は、ピリジリデンである。ヘテロアリールは、以上で定義づけされた通りのアリールを包含せず、またこれと重複することもない。
置換ヘテロアリールは同様に、ピリジニルＮ−オキシドといったような１つ以上のオキシド（−Ｏ-）置換体で置換された環系をも内含する。
「ヘテロアリールアルキル」という用語の中で、ヘテロアリールおよびアルキルは、本明細書中で定義された通りであり、付着点はアルキル基上にある。この用語は、ピリジルメチル、チオフェニルメチルおよび（ピロリル）１−エチルを包含するが、これらに限定されるわけではない。
「ヘテロシクロアルキル」というのは、酸素、硫黄および窒素ならびにこれらのヘテロ原子のうちの少なくとも１つを含む組合せの中から独立して選択された１〜３個のヘテロ原子に加えて少なくとも２個の炭素原子を含有する、通常３〜７個の環原子を伴う単一の脂肪族環のことである。適切なヘテロシクロアルキル基には、例えば、（優先順位１が割当てられた連結位置から付番して）２−ピロリニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペルジルおよび２，５−ピペルジニルが含まれる。（酸素に優先順位１が割当てられている付番で）２−モルホリニルおよび３−モルホリニルを含めたモルホリニル基も同様に企図されている。置換ヘテロシクロアルキルには同様に、ピペリジニルＮ−オキシド、モルホリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−１−チオモルホリニルといったような１つ以上のオキソ部分で置換された環系も含まれる。
「カルバミミドイル」は、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2基を意味する。
「置換されたカルバミミドイル」は、−Ｃ（＝ＮＲe）−ＮＲfＲg基を意味し、ここでＲe、ＲfおよびＲgは、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルの中から独立して選択されるが、ただしＲe、ＲfおよびＲgの少なくとも１つが水素でないことを条件としており、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールというのはそれぞれ、１つ以上（例えば最高５、例えば最高３）の水素原子が、
− Ｒa、ＯＲb、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）Ｏ−（例えばメチレンジオキシ−）、−ＳＲb、グアニジニン、グアニジン水素のうちの１つ以上が低級アルキル基で交換されているグアニジン、−ＮＲbＲc、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲb、−ＣＯ2Ｒb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＯＣＯＲb、−ＯＣＯ2Ｒa、−ＯＣＯＮＲbＲc、−ＮＲcＣＯＲb、−ＮＲcＣＯ2Ｒa、−ＮＲcＣＯＮＲbＲc、−ＣＯ2Ｒb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＮＲcＣＯＲb、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲbＲcおよび−ＮＲcＳＯ2Ｒa、の中から独立して選択された置換基によって交換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールを意味しており、
ここでＲaは、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールの中から選択されており；
Ｒbは、Ｈ、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールの中から選択されており；かつ
Ｒcは、水素および任意に置換されたＣ1−Ｃ4アルキルの中から独立して選択されており、そうでなければ、
ＲbおよびＲcそしてそれらが付着されている窒素が、任意に置換されたヘテロシクロアルキル基を形成しており；かつ
ここで各々の任意に置換された基は、未置換であるかまたはＣ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル−、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキルフェニル−、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＯＨ、−ＯＣ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル−フェニル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールのための置換基として）、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル−、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル−）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2（フェニル）、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＳＯ2（フェニル）および−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）の中から独立して選択された１つ以上、例えば１、２または３個の置換基で独立して置換されている。
本明細書中で使用される「変調」という用語は、化合物の無い状態でのキナーゼの活性に比べた、構造式１の化合物の存在に対する直接的または間接的応答としてのキナーゼ活性の変化を意味する。この変化は、活性の増加または活性の減少であり得、キナーゼと化合物の直接的相互作用に起因するか、またはそれ自体キナーゼ活性に影響を及ぼす１つ以上のその他の因子と化合物の相互作用に起因する可能性がある。例えば、化合物の存在は、例えばキナーゼに対し直接結合すること、もう１つの因子に（直接的または間接的に）キナーゼ活性を増加または減少させること、または細胞または生体中に存在するキナーゼの量を（直接的または間接的に）増加または減少させることによって、キナーゼ活性を増加または減少させ得る。
「スルファニル」という用語には、−Ｓ−（任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）、−Ｓ−（任意に置換されたアリール）、−Ｓ−（任意に置換されたヘテロアリール）、および−Ｓ−（任意に置換されたヘテロシクロアルキル）という基が含まれる。
「スルフィニル」という用語には、−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−（任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）−任意に置換されたアリール）、−Ｓ（Ｏ）−任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（任意に置換されたヘテロシクロアルキル）；および−Ｓ（Ｏ）−（任意に置換されたアミノ）という基が含まれる。
「スルホニル」という用語には、−Ｓ（Ｏ2）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ2）−（任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）、−Ｓ（Ｏ2）−任意に置換されたアリール）、−Ｓ（Ｏ2）−任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ2）−（任意に置換されたヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ2）−（任意に置換されたアルコキシ）、−Ｓ（Ｏ2）−任意に置換されたアリールオキシ）、−Ｓ（Ｏ2）−任意に置換されたヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ2）−（任意に置換されたヘテロシクリルオキシ）および−Ｓ（Ｏ2）−（任意に置換されたアミノ）という基が含まれる。
本明細書中で使用されている「置換（された）」という用語は、指定された原子の正規の原子価を超えないことを条件として、指定された原子または基の上のいずれか１つ以上の水素が、指示された群の中から選択されたものと交換されることを意味する。置換基がオキソ（すなわち＝Ｏ）である場合には、原子の上の２つの水素が交換される。置換基および／または変数の組合せは、かかる組合せが安定した化合物または有用な合成中間体を結果としてもたらす場合にのみ許容される。安定した化合物または安定した構造というのは、反応混合物からの単離およびその後の少なくとも実用性をもつ作用物質としての処方を切り抜けるのに充分なほど堅牢である化合物を意味するように意図されている。別段の規定の無いかぎり、置換基は、コア構造中に示す。例えば、考えられる置換基として（シクロアルキル）アルキルが列挙されている場合、この置換基のコア構造に対する置換基の付着点は、アルキル部分内にある、と理解すべきである。
「置換」アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールという用語は、別段の明示的定義づけのないかぎり、それぞれ、１つ以上（例えば最高５、例えば最高３）の水素原子が、
− Ｒa、ＯＲb、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）Ｏ−（例えばメチレンジオキシ−）、−ＳＲb、グアニジニン、グアニジン水素のうちの１つ以上が低級アルキル基で交換されているグアニジン、−ＮＲbＲc、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＲb、−ＣＯ2Ｒb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＯＣＯＲb、−ＯＣＯ2Ｒa、−ＯＣＯＮＲbＲc、−ＮＲcＣＯＲb、−ＮＲcＣＯ2Ｒa、−ＮＲcＣＯＮＲbＲc、−ＣＯ2Ｒb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＮＲcＣＯＲb、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲbＲcおよび−ＮＲcＳＯ2Ｒa、
の中から独立して選択された置換基によって交換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールを意味しており、
ここでＲaは、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールの中から選択されており；
Ｒbは、Ｈ、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールの中から選択されており；かつ
Ｒcは、水素および任意に置換されたＣ1−Ｃ4アルキルの中から選択されており、そうでなければ、
ＲbおよびＲcそしてそれらが付着されている窒素が、任意に置換されたヘテロシクロアルキル基を形成しており；かつ
ここで各々の任意に置換された基は、未置換であるかまたはＣ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル−、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキルフェニル−、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＯＨ、−ＯＣ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル−フェニル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（ヘテロアリールのための置換基として）、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル−、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル−）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2（フェニル）、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＳＯ2（フェニル）および−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）の中から独立して選択された１つ以上、例えば１、２または３個の置換基で独立して置換されている。
「置換アシル」という用語は、（置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（置換シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（置換アリール）−Ｃ（Ｏ）−；（置換ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−；および（置換ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、という基を意味し、ここでこの基はカルボニル官能基を通して親構造に付着され、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルというのはそれぞれ、１つ以上（例えば最高５、例えば最高３）の水素原子が、
− Ｒa、ＯＲb、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）Ｏ−（例えばメチレンジオキシ−）、−ＳＲb、グアニジニン、グアニジン水素のうちの１つ以上が低級アルキル基で交換されているグアニジン、−ＮＲbＲc、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲb、−ＣＯ2Ｒb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＯＣＯＲb、−ＯＣＯ2Ｒa、−ＯＣＯＮＲbＲc、−ＮＲcＣＯＲb、−ＮＲcＣＯ2Ｒa、−ＮＲcＣＯＮＲbＲc、−ＣＯ2Ｒb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＮＲcＣＯＲb、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲbＲcおよび−ＮＲcＳＯ2Ｒaの中から独立して選択された置換基によって交換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルを意味しており；
ここでＲaは、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールの中から選択されており；
Ｒbは、Ｈ、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールの中から選択されており；かつ
Ｒcは、水素および任意に置換されたＣ1−Ｃ4アルキルの中から選択されており；そうでなければ
ＲbおよびＲcそしてそれらが付着されている窒素が、任意に置換されたヘテロシクロアルキル基を形成しており；かつ
ここで各々の任意に置換された基は、未置換であるかまたはＣ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル−、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキルフェニル−、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＯＨ、−ＯＣ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル−フェニル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（ヘテロアリールのための置換基として）、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル−、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル−）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2（フェニル）、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＳＯ2（フェニル）および−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）の中から独立して選択された１つ以上、例えば１、２または３個の置換基で独立して置換されている。
「置換アルコキシ」という用語は、アルキル構成成分が置換されているアルコキシ（すなわち−Ｏ―（置換アルキル））を意味し、ここで「置換アルキル」というのは、１つ以上（例えば最高５、例えば最高３）の水素原子が、
− Ｒa、ＯＲb、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）Ｏ−（例えばメチレンジオキシ−）、−ＳＲb、グアニジニン、グアニジン水素のうちの１つ以上が低級アルキル基で交換されているグアニジン、−ＮＲbＲc、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲb、−ＣＯ2Ｒb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＯＣＯＲb、−ＯＣＯ2Ｒa、−ＯＣＯＮＲbＲc、−ＮＲcＣＯＲb、−ＮＲcＣＯ2Ｒa、−ＮＲcＣＯＮＲbＲc、−ＣＯ2Ｒb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＮＲcＣＯＲb、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲbＲcおよび−ＮＲcＳＯ2Ｒa、の中から独立して選択された置換基によって交換されているアルキルを意味しており；
ここでＲaは、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールの中から選択されており；
Ｒbは、Ｈ、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールの中から選択されており；かつ
Ｒcは、水素および任意に置換されたＣ1−Ｃ4アルキルの中から選択されており；そうでなければ
ＲbおよびＲcそしてそれらが付着されている窒素が、任意に置換されたヘテロシクロアルキル基を形成しており；かつ
ここで各々の任意に置換された基は、未置換であるかまたはＣ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル−、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキルフェニル−、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＯＨ、−ＯＣ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル−フェニル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（ヘテロアリールのための置換基として）、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル−、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル−）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2（フェニル）、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＳＯ2（フェニル）および−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）の中から独立して選択された１つ以上、例えば１、２または３個の置換基で独立して置換されている。一部の実施形態においては、置換アルコキシ基は、「ポリアルコキシ」または−Ｏ―（任意に置換されたアルキレン）−（任意に置換されたアルコキシ）であり、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3といったような基およびポリエチレングリコールといったようなグリコールエーテルの残基および−Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ｘＣＨ3を含むが、ここで式中ｘは２〜１０例えば２〜５といったような、２〜２０の整数である。もう１つの置換アルコキシ基はヒドロキシアルコキシまたは−ＯＣＨ2（ＣＨ2）yＯＨであり、ここで式中ｙは１〜４といったような１〜１０の整数である。
「置換アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル官能基を通して親構造に付着されている（置換アルキル）−Ｏ―Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、置換は、１つ以上（例えば最高５、例えば最高３）の水素原子が、
− Ｒa、ＯＲb、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）Ｏ−（例えばメチレンジオキシ−）、−ＳＲb、グアニジニン、グアニジン水素のうちの１つ以上が低級アルキル基で交換されているグアニジン、−ＮＲbＲc、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲb、−ＣＯ2Ｒb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＯＣＯＲb、−ＯＣＯ2Ｒa、−ＯＣＯＮＲbＲc、−ＮＲcＣＯＲb、−ＮＲcＣＯ2Ｒa、−ＮＲcＣＯＮＲbＲc、−ＣＯ2Ｒb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＮＲcＣＯＲb、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲbＲcおよび−ＮＲcＳＯ2Ｒaの中から独立して選択された置換基によって交換されているアルキルを意味しており；
ここでＲaは、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールの中から選択されており；
Ｒbは、Ｈ、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールの中から選択されており；かつ
Ｒcは、水素および任意に置換されたＣ1−Ｃ4アルキルの中から選択されており；そうでなければ
ＲbおよびＲcそしてそれらが付着されている窒素が、任意に置換されたヘテロシクロアルキル基を形成しており；かつ
ここで各々の任意に置換された基は、未置換であるかまたはＣ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル−、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキルフェニル−、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＯＨ、−ＯＣ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル−フェニル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（ヘテロアリールのための置換基として）、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル−、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル−）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2（フェニル）、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＳＯ2（フェニル）および−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）の中から独立して選択された１つ以上、例えば１、２または３個の置換基で独立して置換されている。
「置換されたアミノ」は、−ＮＨＲdまたは−ＮＲdＲd基を意味し、ここで各々のＲdは、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアシル、アミノカルバニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、スルフィニルおよびスルホニルの中から独立して選択されるが、ただし１つのＲdだけがヒドロキシであってよいことを条件とし、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールというのはそれぞれ、１つ以上（例えば最高５、例えば最高３）の水素原子が、
− Ｒa、ＯＲb、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）Ｏ−（例えばメチレンジオキシ−）、−ＳＲb、グアニジニン、グアニジン水素のうちの１つ以上が低級アルキル基で交換されているグアニジン、−ＮＲbＲc、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲb、−ＣＯ2Ｒb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＯＣＯＲb、−ＯＣＯ2Ｒa、−ＯＣＯＮＲbＲc、−ＮＲcＣＯＲb、−ＮＲcＣＯ2Ｒa、−ＮＲcＣＯＮＲbＲc、−ＣＯ2Ｒb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＮＲcＣＯＲb、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲbＲcおよび−ＮＲcＳＯ2Ｒaの中から独立して選択された置換基によって交換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールを意味しており；
ここでＲaは、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールの中から選択されており；
Ｒbは、Ｈ、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールの中から選択されており；かつ
Ｒcは、水素および任意に置換されたＣ1−Ｃ4アルキルの中から選択されており；そうでなければ
ＲbおよびＲcそしてそれらが付着されている窒素が、任意に置換されたヘテロシクロアルキル基を形成しており；かつ
ここで各々の任意に置換された基は、未置換であるかまたはＣ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル−、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキルフェニル−、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＯＨ、−ＯＣ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル−フェニル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（ヘテロアリールのための置換基として）、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル−、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル−）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2（フェニル）、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＳＯ2（フェニル）および−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）の中から独立して選択された１つ以上、例えば１、２または３個の置換基で独立して置換されており、ここで、任意に置換されたアシル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、スルフィニルおよびスルホニルは、本明細書で定義されている通りである。
「置換アミノ」は同様に、各々以上で記述された通りである−ＮＨＲdおよびＮＲdＲdの基のＮ−オキシドをも意味する。Ｎ−オキシドは、例えば過酸化水素またはｍ−クロロペルオキシ安息香酸で対応するアミノ基を処理することにより調製可能である。当業者であれば、Ｎ−オキシド化を実施するための反応条件を熟知している。
構造式１の化合物には、構造式１の化合物の光学異性体、ラセミ化合物そしてそのその他の混合物が含まれるが、これらに限定されるわけではない。これらの状況下では、単一の鏡像異性体またはジアステレオマー、すなわち光学的に活性な形態は、不斉合成またはラセミ化合物の分割によって得ることができる。ラセミ化合物の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）カラムを用いたクロマトグラフィといった従来の方法により達成可能である。さらに、構造式１の化合物は、炭素−炭素２重結合をもつＺ−およびＥ形態（またはシスおよびトランス形態）の化合物を含む。構造式１の化合物がさまざまな互変異性型で存在する場合、本発明の化学実体には、その化合物の全ての互変異性型が含まれる。構造式１の化合物は同様に、多形体およびクラスレートを含めた結晶体をも含む。
本発明の化学実体には、構造式１の化合物およびその全ての薬学的に受容可能な形態が含まれるが、これらに限定されるわけではない。本明細書中で記されている化合物の薬学的に受容可能な形態には、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよびその混合物が含まれる。一部の実施形態においては、本書に記述されている化合物は、薬学的に受容可能な塩の形をしている。したがって、単数または複数の「化学実体」という用語は、同じく薬学的に受容可能な溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよび混合物をも包含する。
「薬学的に受容可能な塩」には、無機酸での塩、例えば塩酸塩、リン酸塩、ニリン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩、およびそれに類似する塩；ならびに有機酸での塩、例えばリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、Ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、およびアルカン酸塩例えば酢酸塩、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（なお式中ｎは０〜４）、およびそれに類似する塩が含まれるが、これらに限定されるわけではない。同様にして、薬学的に受容可能なカオチンには、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウムが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
さらに、構造式１の化合物が酸付加塩として得られる場合、酸性塩の溶液を塩基性化することによって遊離塩基を得ることができる。換言すると、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に受容可能な付加塩は、塩基化合物（base compounds）から酸性付加塩を調製するための従来の手順にしたがって、適切な有機溶媒の中で遊離塩基を溶解させ溶液を酸で処理することによって生産可能である。当業者であれば、非毒性の薬学的に受容可能な付加塩を調製するのに使用可能なさまざまな合成方法を認識するものである。
上述の通り、プロドラッグも同様に、構造式１の化合物の化学実体、例えばエステルまたはアミド誘導体の範囲内に入る。「プロドラッグ」という用語は、患者に投与された時点、例えばプロドラッグの代謝プロセスの時点で構造式１の化合物となるあらゆる化合物を含む。プロドラッグの例としては、構造式１の化合物内の官能基（例えばアルコールまたはアミン基）の酢酸塩、ギ酸塩および安息香酸塩そしてそれに類似する誘導体が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
「溶媒和物」という用語は、溶媒と化合物の相互作用によって形成される化学実体を意味する。適切な溶媒和物は、一水和物および半水和物を含めた水和物といったような薬学的に受容可能な溶媒和物である。
「キレート」という用語は、２つ（またはそれ以上）の点での金属イオンに対する化合物の配位により形成される化学実体を意味する。
「非共有結合錯体」という用語は、共有結合が化合物と分子の間に形成されていないもう１つの分子と化合物の相互作用によって形成される化学実体を意味する。例えば、ファンデルワールス相互作用、水素結合および静電相互作用（イオン結合とも呼ばれる）を通して、錯化が発生し得る。
「水素結合」という用語は、（水素結合アクセプタとしても知られる）電気陰性原子と（水素結合供与体としても知られている）第２の相対的に電気陰性の原子に付着した水素原子との間の会合の一形態を意味する。適切な水素結合供与体とアクセプタは医薬品化学において充分に理解されている（G.C,PimentalおよびA.L.Mc Clellan,「水素結合」、Freeman,San Francisco、１９６０年；R.TaylorおよびO.Kennard,「有機結晶中の水素結合幾何配置」、Aceount of Chemical Resench,１７、ｐ３２０〜３２６（１９８４年））。
本明細書中で使用されている「基」、「ラジカル」または「フラグメント」という用語は、同義であり、分子の結合またはその他のフラグメントに対し付着可能な官能基または分子フラグメントを表わすように意図されている。
「活性作用物質」という用語は、生物活性を有する化学実体を表わすために用いられている。一部の実施形態においては、「活性作用物質」は、薬学的有用性をもつ化合物である。例えば、活性作用物質は、抗癌治療薬であってよい。
本発明の化学実体の「治療上有効な量」という用語は、ヒトまたは非ヒト患者に投与した時点で、症候の改善、疾病の進行の減速または疾病の予防といったような治療上のメリットを提供するのに有効な量を意味し、例えば、治療上有効な量は、Ｂｔｋ活性の阻害に対する応答性をもつ疾病の症候を低減させるのに充分な量であり得る。一部の実施形態では、治療上有効な量は、癌の症候、骨疾患の症候、アレルギー性疾患の症候、自己免疫および／または炎症性疾患の症候、または急性炎症反応の症候を低減させるのに充分な量である。一部の実施形態では、治療上有効な量は、生体内の検出可能な癌細胞の数を減少させ、癌性の腫瘍の成長を減速させるかまたは停止させるのに充分な量である。一部の実施形態においては、治療上有効な量は、癌性腫瘍を収縮させるのに充分な量である。一定の状況においては、癌を患う患者が罹患症候を呈さないことがある。一部の実施形態では、化学実体の治療上有効な量というのは、患者の血液、血清または組織内の癌性細胞または癌マーカーの検出可能レベルの有意な増大を予防するかまたはこのレベルを有意に低減させるのに充分な量である。アレルギー性疾患および／または自己免疫および／または炎症性疾患および／または急性炎症反応を治療するための本明細書に記述されている方法においては、治療上有効な量は同様に、患者に投与した場合に、疾病の進行を検出可能な形で減速させるか、またはその化学実体を与えた患者がアレルギー性疾患および／または自己免疫および／または炎症性疾患、および／または炎症応答の症候を呈さないようにするのに充分な量でもあり得る。アレルギー性疾患および／または自己免疫および／または炎症性疾患および／または急性炎症反応を治療するための本明細書に記述されているいくつかの方法においては、治療上有効な量は同様に、患者の血液または血清中のマーカータンパク質または細胞型の量の検出可能な減少を生み出すのに充分な量でもあり得る。一部の実施形態においては、治療上有効な量は、Ｂ細胞の活性を有意に減少させるのに充分な、本明細書中で記述されている化学実体の量である。一部の実施形態においては、治療上有効な量は、Ｂ細胞の数を有意に減少させるのに充分な、本明細書の中で記述されている化学実体の量である。一部の実施形態では、治療上有効な量は、重症筋無力症を有する患者の血液中の抗アセチルコリンレセプタ抗体のレベルを減少させるのに充分な、本明細書の中で記述されている化学実体の量である。
「阻害」という用語は、生物学的活性またはプロセスの基本活性（baseline activity）の有意な減少を表わしている。「Ｂｔｋ活性の阻害」というのは、少なくとも１つの化学実体の不在下でのＢｔｋの活性を比べた、本明細書中に記述されている少なくとも１つの化学実体の存在に対する応答としてのＢｔｋ活性の減少を意味する。
Ｂｔｋ活性の阻害は同様に、以下で記述するＡＴＰ加水分解検定といったようなＢｔｋ活性についての標準的生化学検定におけるＢｔｋ活性の観察可能な阻害をも意味する。一部の実施形態においては、本明細書中で記述されている化学実体は１０マイクロモル以下のＩＣ50値を有する。一部の実施形態においては、化学実体は、１マイクロモル以下のＩＣ50値を有する。一部の実施形態においては、化学実体は、５００ナノモル以下のＩＣ50値を有する。一部の実施形態においては、化学実体は、１００ナノモル以下のＩＣ50値を有する。一部の実施形態においては、化学実体は、１０ナノモル以下のＩＣ50値を有する。
「Ｙ５５１リン酸化の阻害」または「Ｙ２２３’’リン酸化の阻害」は、本明細書中で記述されている少なくとも１つの化学実体のＢＴＫに対する結合の結果としてもたらされる、ＢＴＫの活性化因子の存在下でのＹ５５１またはＹ２２３のリン酸化速度の減少を意味する。リン酸化の阻害は、阻害物質の存在下で所与の時限にわたりリン酸化状態となる試料中ＢＴＫ分子の割合と、阻害物質の不在下で所与の時限にわたりリン酸化状態となる割合とを比較することによって測定される。阻害は、阻害物質の存在下でリン酸化される割合が阻害物質の不在下でリン酸化される割合よりも統計学的に有意なほどに低い場合に発生する。阻害はさらに、例えば阻害物質のＩＣ５０値を測定することによって定量化できる。本明細書では、例示的な適切なリン酸化検定が記述されている。一部の実施形態においては、化学実体は、１０マイクロモル以下のＩＤ５０値を有する。一部の実施形態では、化学実体は、１マイクロモル以下のＩＣ５０値を有する。一部の実施形態においては、化学実体は５００ナノモル以下のＩＣ５０値を有する。一部の実施形態においては、化学実体は、１００ナノモル以下のＩＣ５０値を有する。一部の実施形態では、化学実体は１０ナノモル以下のＩＣ５０値を有する。
「Ｂ細胞活性の阻害」は、少なくとも１つの化学実体の不在下でのＢ細胞の活性に比べた本明細書中で記述されている少なくとも1つの化学実体の存在に対する直接的または間接的応答としてのＢ細胞活性の減少を意味する。活性の減少は、化合物とＢｔｋとの、またはそれ自体Ｂ細胞活性に影響を及ぼす１つ以上のその他の因子との直接的相互作用に起因する可能性がある。
Ｂ細胞活性の阻害は同様に、実施例１６の中で記述されている検定といったような標準検定におけるＣＤ８６発現の観察可能な阻害をも意味する。一部の実施形態においては、化学実体は１０マイクロモル以下のＩＣ５０値を有する。一部の実施形態においては、化学実体は、１マイクロモル以下のＩＣ５０値を有する。一部の実施形態においては、化学実体は、５００ナノモル以下のＩＣ５０値を有する。一部の実施形態においては、化学実体は、１００ナノモル以下のＩＣ５０値を有する。一部の実施形態においては、化学実体は、１０ナノモル以下のＩＣ５０値を有する。
「Ｂ細胞活性」は同様に、１つ以上のさまざまなＢ細胞膜レセプタ、例えばＣＤ４０、ＣＤ８６およびＴｏｌｌ様レセプタＴＬＲ（特にＴＬＲ４）、または膜結合免疫グロブリン例えばＩｇＭ、ＬｇＧおよびＩｇＤの活性化、再分配、再組織またはキャッピングも含まれる。大部分のＢ細胞は同様に、抗原−抗体錯体または凝集ＩｇＧの形でＩｇＧのＦｃ部分のための膜レセプタをも有している。Ｂ細胞は同様に、例えばＣ３ｂ、Ｃ３ｄ、Ｃ４およびＣｌｑなどの補体の活性化された構成要素のための膜レセプタをも担持している。これらのさまざまな膜レセプタおよび膜結合免疫グロブリンは膜移動性を有し、シグナル変換を開始できる再分配およびキャッピングを受け得る。
Ｂ細胞活性には同様に、抗体または免疫グロブリンの合成または産生も含まれる。免疫グロブリンは、Ｂ細胞系列（cell series）によって合成され、共通の構造的特長および構造的単位を有する。５つの免疫グロブリンのクラスすなわちＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤおよびＩｇＥは、アミノ酸配列およびポリペプチド鎖の長さを含めたその重鎖の構造的差異に基づいて認識される。所与の抗原に対する抗体は、全てのまたはいくつかのクラスの免疫グロブリンの中に検出され得るか、または単一のクラスまたはサブクラスに制限され得る。自己抗体または自己免疫抗体は、同じように、単数または複数のクラスの免疫グロブリンに属し得る。例えば、リウマトイド因子（ＩｇＧに対する抗体）は、ＩｇＭ免疫グロブリンとして認識されることが最も多いが、ＩｇＧまたはＩｇＡから成る可能性もある。
さらに、Ｂ細胞活性は同様に、前駆体Ｂリンパ球からのＢ細胞クローン性拡張（増殖）および、抗原結合およびその他の細胞からのサイトカインシグナルとともに発生する抗体合成血漿細胞への分化を導く一連の事象を含むように意図されている。
「Ｂ細胞増殖の阻害」というのは、癌性Ｂ細胞例えばリンパ腫Ｂ細胞といったような異常なＢ細胞の増殖の阻害、および／または正常な非罹患Ｂ細胞の阻害を意味する。「Ｂ細胞増殖の阻害」という用語は、インビトロまたはインビボのいずれかでのＢ細胞の数の増加が全く無いことまたはその何らかの有意な減少を表わしている。かくしてインビトロでのＢ細胞増殖の阻害は、本明細書中で記述されている化学実体（単複）と接触させられていない整合した試料と比べた少なくとも1つの化学実体と接触させられたビトロ試料におけるＢ細胞の数の何らかの有意な減少であると考えられる。
Ｂ細胞増殖の阻害は、同様に、本明細書中で記述されている検定といったようなＢ細胞増殖についての標準的チミジン取込み検定における、Ｂ細胞増殖の観察可能な阻害をも意味する。一部の実施形態においては、化学実体は、１０マイクロモル以下のＩＣ５０値を有する。一部の実施形態においては、化学実体は１マイクロモル以下のＩＣ５０値を有する。一部の実施形態においては、化学実体は、５００ナノモル以下のＩＣ５０値を有する。一部の実施形態においては、化学実体は、１００ナノモル以下のＩＣ５０値を有する。一部の実施形態においては、化学実体は、１０ナノモル以下のＩＣ５０値を有する。
「アレルギー」または「アレルギー性疾患」というのは、或る物質（アレルゲン)に対する獲得過敏性を意味する。アレルギー性身体条件としては、湿疹、アレルギー性鼻炎または鼻感冒、花粉症、気管支ぜんそく、じんましん（urticaria、hives）および食物アレルギーそしてその他のアトピー性身体条件が含まれる。
「ぜんそく」というのは、炎症、気道狭窄そして吸入した作用物質に対する気道の反応性の増大を特徴とする呼吸器系の障害を意味する。ぜんそくには、必然的にではないものの往々にして、アトピー性またはアレルギー性症候が付随している。
「有意な」というのは、スチューデントＴ検定といったような統計的有意性の標準パラメータ試験においてＰ＜０．０５である統計的に有意なあらゆる検出可能な変化を意味する。
阻害は、上述の定義にしたがって有意であると定義づけることができる。例えば本発明の化学実体がＢＴＫを有意な形で阻害するものの、ｓｒｃ、ｆｙｎ、ｌｙｎ、ｂｌｋおよびｌｃｋのうちの１つ以上のものといったような１つ以上のその他のキナーゼを有意に阻害しない場合に、阻害は「選択的」なものとして定義づけされ得る。選択性は、特定の閾値との関係においても判定され得る。例えば、一部の実施形態においては、本発明の化学実体は、その化学実体が類似の検定において１つ以上のその他のキナーゼを阻害する場合のＩＣ５０値より少なくとも２ケタ分（すなわち１００分の１）であるＩＣ５０値で、ＢＴＫと結びつけられた１つ以上の活性を阻害する。
「Ｂｔｋ活性の阻害に対する応答性をもつ疾患」というのは、症候の改善、疾病の進行の低減、発病開始の予防または遅延、または一部の細胞型（単球、破骨細胞、Ｂ細胞、マスト細胞、骨髄性細胞、好塩基球、マクロファージ、好中球および樹球細胞）の異常な活性の阻害といったような治療上のメリットが、Ｂｔｋキナーゼの阻害により提供される疾病のことである。
「治療」または「治療する」というのは、
ａ） 疾病を予防する、すなわち疾病の臨床的症候が発生しないようにすること、
ｂ） 疾病を阻害すること、
ｃ） 臨床的症候の進行を減速させるかまたは阻むこと；および／または
ｄ） 疾病を緩和すること、すなわち、臨床的症候の退行をひき起こすこと
を含め、患者の体内の疾病のあらゆる治療を意味する。
「患者」というのは、治療、観察または実験の対象であったかまたは対象となる予定の哺乳動物といったような動物を意味する。本発明の方法は、ヒオの療法および獣医向け用途の両方において有用であり得る。一部の実施形態においては、患者は哺乳動物であり；一部の実施形態では、哺乳動物はネコおよびイヌの中から選択され；一部の実施形態では、患者はヒトである。
本明細書中で用いられるＢＴＫというのは、ヒトＢＴＫ、哺乳動物のＢＴＫまたは動物のＢＴＫまたはそのフラグメントまたは変異体であり得る。一部の実施形態においては、ＢＴＫは、ヒトＢＴＫ（配列番号１）、チンパンジーＢＴＫ（配列番号２）、イヌＢＴＫ（配列番号３）、マウスＢＴＫ（配列番号４）、ラットＢＴＫ（配列番号５）およびウシＢＴＫ（配列番号６）またはニワトリＢＴＫ（配列番号７）を含むアミノ酸配列である。
実施形態においては、ＢＴＫは配列番号１〜７のうちの１つの配列番号のアミノ酸配列を含み得る。
実施形態においては、キナーゼ活性を保持する配列番号１〜７のフラグメントといったような、ＢＴＫフラグメントでＢＴＫが置換される。キナーゼ活性を保持するＢＴＫのフラグメントの例としては、ヒトＢＴＫキナーゼドメイン（配列番号８）、チンパンジーＢＴＫキナーゼドメイン（配列番号９）、イヌＢＴＫキナーゼドメイン（配列番号１０）、マウスＢＴＫキナーゼドメイン（配列番号１１）、ラットＢＴＫキナーゼドメインＴＫ（配列番号１２）、ウシＢＴＫキナーゼドメイン（配列番号１３）またはニワトリＢＴＫキナーゼドメイン（配列番号１４）を含むアミノ酸配列がある。
或る実施形態においては、ＢＴＫ変異体でＢＴＫが置換される。ＢＴＫ変異体はＢＴＫキナーゼ活性を保持する。或る実施形態においては、ＢＴＫ変異体は、１、２、３、４、５、５〜１０または１０〜２０個の同類置換が中に導入された配列番号１〜７のアミノ酸配列を含む。或る実施形態においては、ＢＴＫ変異体はＢＴＫは、１、２、３、４、５、５〜１０または１０〜２０個の同類置換が中に導入された例えば配列番号８〜１４といったＢＴＫフラグメントを含む。或る実施形態では、ＢＴＫ変異体は、配列番号１〜１４のうちの１つ以上のものと約７０％または約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％の同一性を有する。
以下の８個の基は各々、互いに同類置換であるアミノ酸を含有する：１）アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）； ２）アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ） ；３）アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）； ４）アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）； ５）イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）； ６）フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、トリプトファン（Ｗ）； ７）セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）；および８）システイン（Ｃ）、メチオニン（Ｍ）例えばCreighton、Proteins（１９８４年）を参照のこと。
「Ｙ５５１」というのは、配列番号１のアミノ酸位置５５１にあるチロシンアミノ酸、または非ヒトＢＴＫのまたはＢＴＫフラグメントまたは変異体の相同位置にあるチロシンアミノ酸を意味する。「Ｙ２２３」は、配列番号１のアミノ酸位置２２３にあるチロシンアミノ酸、または非ヒトＢＴＫまたはＢＴＫフラグメントまたは変異体の相同位置にあるチロシンアミノ酸を意味する。「Ｅ４４５」は、配列番号１の位置４４５にあるグルタミン酸アミノ酸または、非ヒトＢＴＫまたはＢＴＫフラグメントまたは変異体の相同位置にあるグルタミン酸アミノ酸を意味する。「Ｋ４３０」は、配列番号１の位置４３０にあるリジン、または、非ヒトＢＴＫまたはＢＴＫフラグメントまたは変異体の相同位置にあるリジンアミノ酸を意味する。
２つ以上のポリペプチド配列に関連した「同一の」または「同一性」百分率という用語は、手作業でのアライメントおよび目視またはもう１つの適切なアライメントアルゴリズムによってか、または以下で記述するデフォルトパラメータを伴うＢＬＡＳＴまたはＢＬＡＳＴ２．０配列比較アルゴリズムを用いて測定されるような指定された領域、または１つの比較ウィンドウ全体にわたる最大対応性について比較または整列された場合１つの規定の領域全体にわたり、同じであるかまたは規定の同一アミノ酸残基百分率を有する（すなわち約７０％または約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％の同一性をもつ）２つ以上の配列を意味する。かかる配列は、このとき「実質的に同一」であると言うことができる。或る実施形態においては、同一性は、長さが少なくともアミノ酸約２５個である領域または長さが少なくともアミノ酸約５０〜１００個である領域全体にわたって存在する。
配列比較のためには、標準的に１つの配列が基準配列として作用し、これに対してテスト配列が比較される。配列比較アルゴリズムが用いられる場合、テストおよび基準配列がコンピュータに入力され、必要に応じてサブ配列座標が指定され、配列アルゴリズムプログラムパラメータが指定される。デフォルトプログラムパラメータを使用することができ、そうでなければ、代替のパラメータを指定することができる。配列比較アルゴリズムは次に、プログラムパラメータに基づいて、基準配列との関係におけるテスト配列についての配列同一性百分率を計算する。
ＢＬＡＳＴおよびＢＬＡＳＴ２．０アルゴリズムは、それぞれ、AltschulらのNuc,Acids Res.２５：３３８９ ３４０２（１９７７年）およびAltschulら.,J.Mol.Biol.２１５：４０３ ４１０（１９９０年）の中で記述されている。異なるＢＴＫタンパク質についての配列同一性百分率を決定するためには、本明細書中で記述されたパラメータと共にＢＬＡＳＴおよびＢＬＡＳＴ２．０が使用される。ＢＬＡＳＴ解析を実施するためのソフトウェアは、National Center for Biotechnology Information(ncbi.nlm.nih.gov)を通して公開されている。このアルゴリズムには、データベース配列内の同じ長さのワードと整列された場合に或る正値の閾値スコアＴと整合するかまたはこれを満たす問合せ配列内の長さＷの短かいワードを認識することによって、まず高スコア配列対（ＨＳＰ）を同定する作業が関与している。Ｔは、隣接ワードスコア閾値と呼ばれる（Altschulら、前出）。これらの初期隣接ワードヒットは、それらを含むより長いＨＳＰを見出すための検索を開始させるためのシードとして作用する。ワードヒットは、累積アライメントスコアを増大させることができるかぎり各配列に沿って両方向に拡張される。累積スコアは、ヌクレオチド配列のために、パラメータＭ（整合残基対についての報酬スコア；つねに０より大）およびＮ（不整合残基についてのペナルティスコア；つねに０未満）を用いて計算される。アミノ酸配列については、累積スコアを計算するためにスコアマトリクスが使用される。各方向へのワードヒットの拡張は、累積アライメントスコアが、その最高到達値からＸという数量だけ降下した場合；累積スコアが、１つ以上の員のスコア残基アライメントの蓄積に起因してゼロ以下になった場合；またはいずれかの配列の終りに到達した場合に停止される。ＢＬＡＳＴアルゴリズムパラメータＷ、ＴおよびＸは、アライメントの感度と速度を決定する。ＢＬＡＳＴプログラム（ヌクレオチド配列用）は、デフォルトとして、１１というワード長（Ｗ）、１０という期待値（Ｅ）、Ｍ＝５、Ｎ＝４、そして両方のストランドの比較を用いる。アミノ酸配列のためには、ＢＬＡＳＴプログラムは、デフォルトとして、３という波長、および１０という期待値（Ｅ）、５０というＢＬＯＳＵＭ６２スコアリングマトリクス（Henikoff & Henikoff, Proc, Natl. Acad. Sui. USA 第８９号：１０９１５頁（１９８９年））アライメント（Ｂ）、１０という期待値（Ｅ）、Ｍ＝５、Ｎ＝−４、そして両方のストランドの比較を用いる。
ＢＬＡＳＴアルゴリズムは同様に２つの配列間の類似性の統計的分析も実施する（例えばMarlin & Altschul, Proc.Nat’l. Acad, Sci. USA 第９０号：５８７３〜５７８７頁（１９９３年）を参照のこと）。ＢＬＡＳＴアルゴリズムにより提供される類似性の１つの尺度は、２つのヌクレオチドまたはアミノ酸配列の間の整合が偶然発生する確率の標示を提供する最小和確率（Ｐ（Ｎ））である。例えば核酸は、基準核酸に対するテスト核酸の比較における最小和確率が約０．２未満、より好ましくは約０．０１未満そして最も好ましくは約０．００１未満である場合に、基準配列と類似であるとみなされる。
有用なアルゴリズムのもう１つの例はＰＩＬＥＵＰである。ＰＩＬＥＵＰは、関係性および配列同一性百分率を示すために、累進ペアワイズアライメントを用いて関係する配列の群からマルチプル配列アライメントを新規作成する。これは同様に、アライメントを新規作成するために用いられるクラスタ化関係を示すツリーまたはデンドグラムをもプロットする。ＰＩＬＥＵＰはFeng & Doolittle、J. Mol. Evol. 第３５号、３５１〜３６０頁（１９８７年）の漸進的アライメント方法の単純化を用いる。使用される方法はHiggins & Sharp、CABIOS、第５号、１５１〜１５３頁（１９８９年）により記述されている方法に類似している。該プログラムは、各々、ヌクレオチドまたはアミノ酸５０００個の最大長をもつ最高３００個の配列を整列させることができる。マルチプルアライメント手順は、２つの最も類似する配列のペアワイズアライメントで始まり、２つの整列された配列のクラスタを生成する。このクラスタはこのとき、次の最も関係性の高い配列または整列された配列のクラスタに対して整列させられる。２つの配列クラスタが、２つの個々の配列のペアワイズアライメントの単なる拡張によって整列させられる。最終的アライメントは、一連の漸進的なペアワイズアライメントにより達成される。プログラムは、配列比較領域についての特定の配列およびそのアミノ酸またはヌクレオチド座標を指定すること、そしてプログラムパラメータを指定することによって実行される。ＰＩＬＥＵＰを用い、基準配列をその他のテスト配列と比較して、デフォルトギャップ加重（３．００）、デフォルトギャップ長加重（０．１０）および加重末端ギャップというパラメータを用いて配列同一性百分率関係が決定される。ＰＩＬＥＵＰは、例えばバージョン７．０といった、ＧＣＧ配列分析ソフトウェアパッケージから得ることができる（Devereaux et al.、Nuc. Acids Res.、第１２号３８７〜３９５頁（１９８４年））。
ここで提供されているのは、ＢＴＫキナーゼ活性の１阻害方法である。この方法には、少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体を投与するステップおよびＢＴＫ結合化学実体にＢＴＫとの阻害錯体を形成させるステップが含まれており、阻害錯体中でＢＴＫのＹ５５１のリン酸化が阻害されている。或る実施形態においては、ＢＴＫ結合化学実体はキナーゼＳｒｃ、Ｆｙｎ、ＬｙｎおよびＬｃｋのキナーゼ活性を有意に阻害しない。或る実施形態においては、ＢＴＫのＹ２２３のリン酸化も同様に阻害される。或る実施形態においては、ＢＴＫのＥ４４５／Ｋ４３０の間のＨ結合対の形成は阻害される。或る実施形態においては、２つ以上のＢＴＫ結合化学実体が投与される。或る実施形態においては、ＢＴＫ結合化学実体は、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫ活性を阻害する。或る実施形態においては、ＢＴＫ結合化学実体は、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１１２ナノモル以下、１００ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ５５１のリン酸化を阻害する。或る実施形態においては、ＳｒｃについてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０は、３６００ｎＭ以上であり、ここでＦｙｎについてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０は１０，０００ｎＭ以上であり、ＬｙｎについてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０は１０，０００ｎＭ以上であり、ＬｃｋについてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０は１０，０００ｎＭ以上である。或る実施形態においては、ＢＴＫ結合化学実体は、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下、６８ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ２２３のリン酸化を阻害する。
同じく提供されているのは、Ｙ５５１のリン酸化を阻害することによりＢＴＫを阻害する化学実体を同定する１つの方法である。この方法には、ＢＴＫ結合化学実体を提供し、化学実体にＢＴＫとの錯体を形成させるステップ、ＢＴＫキナーゼ活性化が、ＢＴＫに対する化学実体の結合の結果として阻害されていることを判定するステップ、および錯体内のＢＴＫのＹ５５１のリン酸化が阻害されていることを判定し、かくして、Ｙ５５１のリン酸化を阻害するＢＴＫ阻害物質として化学実体を同定するステップが含まれる。或る実施形態においては、ＢＴＫ結合化学実体はキナーゼＳｒｃ、Ｆｙｎ、ＬｙｎおよびＬｃｋのキナーゼ活性を阻害しない。或る実施形態においては、ＢＴＫのＹ２２３のリン酸化が阻害される。或る実施形態においては、ＢＴＫのＥ４４５／Ｋ４３０の間のＨ結合対の形成が阻害される。或る実施形態においては、ＢＴＫ結合化学実体は、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫ活性を阻害する。或る実施形態においては、ＢＴＫ結合化学実体は、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１１２ナノモル以下、１００ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ５５１のリン酸化を阻害する。或る実施形態においては、ＳｒｃについてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０は、３６００ｎＭ以上であり、ここでＦｙｎについてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０は１０，０００ｎＭ以上であり、ＬｙｎについてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０は１０，０００ｎＭ以上であり、ＬｃｋについてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０は１０，０００ｎＭ以上である。或る実施形態においては、ＢＴＫ結合化学実体は、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下、６８ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ２２３のリン酸化を阻害する。
同様に提供されているのは、ＢＴＫのＹ５５１のリン酸化を阻害する化学実体を同定する１つの方法である。この方法には、ＢＴＫ結合化学実体を提供し、ＢＴＫ結合化学実体にＢＴＫとの錯体を形成させるステップ、ＢＴＫのＹ５５１をリン酸化する能力をもつキナーゼに錯体を暴露するステップ、およびキナーゼによりＹ５５１のリン酸化を検定するステップが含まれ、ここでキナーゼによるＹ５５１のリン酸化は削減され、ＢＴＫ結合化学実体はＢＴＫのＹ５５１のリン酸化阻害物質として同定される。或る実施形態においては、該方法はさらに、ＢＴＫ結合化学物質がキナーゼＳｒｃ、Ｆｙｎ、ＬｙｎおよびＬｃｋのキナーゼ活性を有意に阻害しないということを判定するステップを含んでいる。或る実施形態においては、該方法はさらに、ＢＴＫのＹ２２３のリン酸化が阻害されることを判定するステップを含んでいる。或る実施形態においては、該方法はさらに、ＢＴＫのＥ４４５／Ｋ４３０の間のＨ結合対の形成が阻害されているということを判定するステップを含んでいる。或る実施形態においては、該方法はさらに、ＢＴＫ結合化学実体が、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫ活性を阻害することを判定するステップを含んでいる。或る実施形態においては、該方法はさらに、ＢＴＫ結合化学実体が、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１１２ナノモル以下、１００ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ５５１のリン酸化を阻害することを判定するステップを含んでいる。或る実施形態においては、該方法はさらに、Ｓｒｃの阻害についてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が、３６００ｎＭ以上であり、ここでＦｙｎの阻害についてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、Ｌｙｎの阻害についてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、Ｌｃｋの阻害についてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であることを判定するステップを含んでいる。或る実施形態においては、該方法はさらに、ＢＴＫ結合化学実体が、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下、６８ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ２２３のリン酸化を阻害することを判定するステップを含んでいる。該方法により同定される化学実体も同様に提供される。
同様に提供されているのは、ＢＴＫ活性の阻害に対する応答性をもつ少なくとも１つの疾病を患う哺乳動物を治療する１つの方法である。この方法には有効量の少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質を哺乳動物に投与するステップが含まれ、ここで阻害物質は、ＢＴＫとの阻害錯体を形成することによってＢＴＫキナーゼ活性を阻害し、阻害錯体中でＢＴＫのＹ５５１のリン酸化は有意に阻害されている。或る実施形態においては、ＢＴＫ結合化学実体の少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質はキナーゼＳｒｃ、Ｆｙｎ、ＬｙｎおよびＬｃｋのキナーゼ活性を有意に阻害しない。或る実施形態においては、ＢＴＫのＹ２２３のリン酸化も同様に有意に阻害される。或る実施形態においては、ＢＴＫのＥ４４５／Ｋ４３０の間のＨ結合対の形成は有意に阻害される。或る実施形態においては、２つ以上のＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が投与される。或る実施形態においては、少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質は、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫ活性を阻害する。或る実施形態においては、少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質は、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１１２ナノモル以下、１００ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ５５１のリン酸化を阻害する。或る実施形態においては、Ｓｒｃについての少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質のＩＣ５０は、３６００ｎＭ以上であり、ここでＳｒｃの阻害についての少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質のＩＣ５０は３６００ｎＭ以上であり、ここでＦｙｎの阻害についての少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質のＩＣ５０は１０，０００ｎＭ以上であり、Ｌｙｎの阻害についての少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質のＩＣ５０は１０，０００ｎＭ以上であり、ＬｃｋについてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０は１０，０００ｎＭ以上である。或る実施形態においては、少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質は、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下、６８ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ２２３のリン酸化を阻害する。
同様に提供されているのは、Ｂ細胞増殖の増大を特徴とする少なくとも１つの疾病を患う哺乳動物を治療する１つの方法である。この方法には、有効量の少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質を哺乳動物に投与するステップが含まれ、ここで少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質は、ＢＴＫとの阻害錯体を形成することによってＢＴＫキナーゼ活性を阻害し、阻害錯体中でＢＴＫのＹ５５１のリン酸化は有意に阻害されている。或る実施形態においては、少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質はキナーゼＳｒｃ、Ｆｙｎ、ＬｙｎおよびＬｃｋのキナーゼ活性を有意に阻害しない。或る実施形態においては、ＢＴＫのＹ２２３のリン酸化も同様に有意に阻害される。或る実施形態においては、ＢＴＫのＥ４４５／Ｋ４３０の間のＨ結合対の形成は有意に阻害される。或る実施形態においては、２つ以上のＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が投与される。或る実施形態においては、少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質は、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫ活性を阻害する。或る実施形態においては、少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質は、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１１２ナノモル以下、１００ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ５５１のリン酸化を阻害する。或る実施形態においては、Ｓｒｃについての少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質のＩＣ５０は、３６００ｎＭ以上であり、ここでＳｒｃの阻害についての少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質のＩＣ５０は３６００ｎＭ以上であり、ここでＦｙｎの阻害についての少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質のＩＣ５０は１０，０００ｎＭ以上であり、Ｌｙｎの阻害についての少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質のＩＣ５０は１０，０００ｎＭ以上であり、Ｌｃｋの阻害についての少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質のＩＣ５０は１０，０００ｎＭ以上である。或る実施形態においては、少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質は、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下、６８ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ２２３のリン酸化を阻害する。
同様に提供されているのは、ＢＴＫのＹ５５１のリン酸化が阻害されている、ＢＴＫ阻害物質およびＢＴＫを含む錯体である。或る実施形態においては、ＢＴＫ阻害物質はキナーゼＳｒｃ、Ｆｙｎ、ＬｙｎおよびＬｃｋのキナーゼ活性を有意に阻害しない化学実体である。或る実施形態においては、ＢＴＫのＹ２２３のリン酸化も同様に有意に阻害される。或る実施形態においては、ＢＴＫのＥ４４５／Ｋ４３０の間のＨ結合対の形成は有意に阻害される。或る実施形態においては、ＢＴＫ阻害物質は、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫ活性を阻害する。或る実施形態においては、ＢＴＫ阻害物質は、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１１２ナノモル以下、１００ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ５５１のリン酸化を阻害する。或る実施形態においては、Ｓｒｃの阻害についてのＢＴＫ阻害物質のＩＣ５０は３６００ｎＭ以上であり、ここでＦｙｎの阻害についてのＢＴＫ阻害物質のＩＣ５０は１０，０００ｎＭ以上であり、Ｌｙｎの阻害についてのＢＴＫ阻害物質のＩＣ５０は１０，０００ｎＭ以上であり、Ｌｃｋの阻害についてのＢＴＫ阻害物質のＩＣ５０は１０，０００ｎＭ以上である。或る実施形態においては、ＢＴＫ結合化学実体は、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下、６８ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ２２３のリン酸化を阻害する。
同様に提供されているのは、ＢＴＫに統合する少なくとも1つの化学実体である。少なくとも1つの化学実体は、約３０００ダルトン未満の分子量；および１０マイクロモル以下というＩＣ５０により表現されるＢＴＫに対する結合親和力を有し、ここでＢＴＫに対する少なくとも１つの化学実体の結合は、本書で開示されているＢＴＫ結合化学実体により阻害されている。或る実施形態においては、ＢＴＫに対する少なくとも１つの化学実体の結合が、ＢＴＫのＹ５５１のリン酸化が有意に阻害されている阻害錯体を形成する。或る実施形態においては、少なくとも１つの化学実体はキナーゼＳｒｃ、Ｆｙｎ、ＬｙｎおよびＬｃｋのキナーゼ活性を有意に阻害しない。或る実施形態においては、阻害錯体中のＢＴＫのＹ２２３のリン酸化も同様に有意に阻害される。或る実施形態においては、阻害錯体中でＢＴＫのＥ４４５／Ｋ４３０の間のＨ結合対の形成が有意に阻害される。或る実施形態においては、少なくとも１つの化学実体は、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫ活性を阻害する。或る実施形態においては、少なくとも１つの化学実体は、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１１２ナノモル以下、１００ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ５５１のリン酸化を阻害する。或る実施形態においては、Ｓｒｃについての少なくとも１つの化学実体のＩＣ５０は、３６００ｎＭ以上であり、ここでＦｙｎについてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０は１０，０００ｎＭ以上であり、ＬｙｎについてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０は１０，０００ｎＭ以上であり、ＬｃｋについてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０は１０，０００ｎＭ以上である。或る実施形態においては、ＢＴＫ結合化学実体は、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下、６８ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ２２３のリン酸化を阻害する。
同様に提供されているのは、ＢＴＫに結合する少なくとも1つの化学実体である。少なくとも1つの化学実体は、約３０００ダルトン未満の分子量；および１０マイクロモル以下というＩＣ５０により表現されるＢＴＫに対する結合親和力を有し、ここでＢＴＫに対する少なくとも１つの化学実体の前記結合は、ＢＴＫのＹ５５１のリン酸化を阻害している。或る実施形態においては、少なくとも1つの化学実体はキナーゼＳｒｃ、Ｆｙｎ、ＬｙｎおよびＬｃｋのキナーゼ活性を有意に阻害しない。或る実施形態においては、ＢＴＫのＹ２２３の阻害錯体リン酸化も同様に有意に阻害される。或る実施形態においては、阻害錯体中でＢＴＫのＥ４４５／Ｋ４３０の間のＨ結合対の形成が有意に阻害される。或る実施形態においては、少なくとも1つの化学実体は、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫ活性を阻害する。或る実施形態においては、少なくとも1つの化学実体は、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１１２ナノモル以下、１００ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ５５１のリン酸化を阻害する。或る実施形態においては、Ｓｒｃについての少なくとも1つの化学実体のＩＣ５０は、３６００ｎＭ以上であり、ここでＦｙｎについての少なくとも1つの化学実体のＩＣ５０は１０，０００ｎＭ以上であり、Ｌｙｎについての少なくとも1つの化学実体のＩＣ５０は１０，０００ｎＭ以上であり、Ｌｃｋについての少なくとも1つの化学実体のＩＣ５０は１０，０００ｎＭ以上である。或る実施形態においては、少なくとも1つの化学実体は、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下、６８ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ２２３のリン酸化を阻害する。
或る実施形態において、化学実体は、
Figure 2010502751
という構造式１の化合物およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラックおよびその混合物の中から選択されており、式中、
− Ｒは、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールであり、
− Ｍは、共有結合および−ＣＨ＝ＣＨ−の中から選択され、
− Ｑは、
Figure 2010502751
の中から選択され、ここで
・Ｒ10およびＲ11は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ1−Ｃ6ハロアルキルの中から独立して選択され、かつ
・Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は各々、
水素、
Ｃ1−Ｃ6アルキル、
Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、
フェニル、
モノ、ジおよびトリ置換フェニルの中から選択された置換フェニルであって、置換基がヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ）Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルコキシ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ、およびアミノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の中から独立して選択されている、置換フェニル、
ヘテロアリール、および
モノ、ジおよびトリ置換ヘテロアリールの中から選択された置換ヘテロアリールであって、置換基がヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ）Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ベルフルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルコキシ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ、およびアミノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の中から独立して選択されている、置換ヘテロアリール、
の中から独立して選択されており、かつ
− Ｚは、任意に置換されたフェニレンおよび任意に置換されたピリジリデンの中から選択され、
− Ｗは、任意に置換されたヘテロアリール基であり、かつ
− Ｄは、水素ではなく、構造式１の化合物は（４｛６−〔４−クロロ−ベンジル）−メチル−アミノ〕−ピラジン−２−イル｝−フェニル−ピペジリン−１−イル−メタノンでない。
或る実施形態においては、Ｒは任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールの中から選択される。
或る実施形態においては、Ｒは、
− フェニル、
− モノ、ジおよびトリ置換フェニルの中から選択され、置換基がヒドロキシ、低級アルキル、スルファニル、スルホニル、任意に置換されたアミノ、低級アルコキシ、１つ以上のハロで置換された低級アルキル、１つ以上のハロで置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、低級アルコキシで置換された低級アルキル、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換フェニル、
− ピリジル、
− モノ、ジおよびトリ置換ピリジルの中から選択され、置換基がヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換ピリジル、
− ピリミジニル、
− モノ、ジおよびトリ置換ピリジルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換ピリミジニル、
− ピラジニル、
− モノ、ジおよびトリ置換ピリジルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換ピラジニル、
− ピリダジニル、
− モノ、ジおよびトリ置換ピリジルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換ピリダジニル、
− オキサゾール−２−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換オキサゾール−２−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換オキサゾール−２−イル１、
− ２Ｈ−ピラゾール−３−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換２Ｈ−ピラゾール−３−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換２Ｈ−ピラゾール−３−イル、
− ［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換［１，２，３］チアジアゾール−４−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、
− イソキサゾール−５−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換イソオキサゾール−５−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換イソオキサゾール−５−イル、
− ４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、
− ４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−２−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−２−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−２−イル、
− ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されており、インドール環のアミン窒素が任意に置換された低級アルキル基で任意に置換されている置換４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、
− １Ｈ−インドール−２−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換１Ｈ−インドール−２−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されており、インドール環のアミン窒素が任意に置換された低級アルキル基で任意に置換されている置換１Ｈ−インドール−２−イル、
− ベンゾフラン−２−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換ベンゾフラン−２−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換ベンゾフラン−２−イル、
− ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、および、
− モノ、ジおよびトリ置換ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、の中から選択されている。
或る実施形態においては、Ｒは、
− フェニル
− モノ、ジおよびトリ置換フェニルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換フェニル、
− ピリジル、
− モノ、ジおよびトリ置換ピリジルの中から選択され、置換基がヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換ピリジル、
− オキサゾール−２−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換オキサゾール−２−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換オキサゾール−２−イル１、
− ２Ｈ−ピラゾール−３−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換２Ｈ−ピラゾール−３−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換２Ｈ−ピラゾール−３−イル、
− ［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換［１，２，３］チアジアゾール−４−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、
− ４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、
− イソキサゾール−５−イル、および
− モノ、ジおよびトリ置換イソオキサゾール−５−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換イソキサゾール−５−イル、
の中から選択されている。
或る実施形態においては、Ｒは、
− フェニル、
− モノ、ジおよびトリ置換フェニルの中から選択され、置換基がヒドロキシ、低級アルキル、スルファニル、スルホニル、任意に置換されたアミノ、低級アルコキシ、１つ以上のハロで置換された低級アルキル、１つ以上のハロで置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、低級アルコキシで置換された低級アルキルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換フェニル、
− ピリジル、
− モノ、ジおよびトリ置換ピリジルの中から選択され、置換基がヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換ピリジル、
− ピリミジニル、
− モノ、ジおよびトリ置換ピリジルの中から選択され、置換基がヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換ピリミジニル、
− ピラジニル、
− モノ、ジおよびトリ置換ピリジルの中から選択され、置換基がヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換ピラジニル、
− ピリダジニル、
− モノ、ジおよびトリ置換ピリジルの中から選択され、置換基がヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換ピリダジニル、
− オキサゾール−２−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換オキサゾール−２−イルの中から選択され、置換基がヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換オキサゾール−２−イル１、
− ２Ｈ−ピラゾール−３−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換２Ｈ−ピラゾール−３−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換２Ｈ−ピラゾール−３−イル、
− ［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換［１，２，３］チアジアゾール−４−イルの中から選択され、置換基がヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、
− イソキサゾール−５−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換イソオキサゾール−５−イルの中から選択され、置換基がヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換イソオキサゾール−５−イル、
− ４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルの中から選択され、置換基がヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、
− ４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−２−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−２−イルの中から選択され、置換基がヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−２−イル、
− ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルの中から選択され、置換基がヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシおよびヘテロアリールの中から独立して選択されており、インドール環のアミン窒素が任意に置換された低級アルキル基で任意に置換されている置換４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、
− １Ｈ−インドール−２−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換１Ｈ−インドール−２−イルの中から選択され、置換基がヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシおよびヘテロアリールの中から独立して選択されており、インドール環のアミン窒素が任意に置換された低級アルキル基で任意に置換されている置換１Ｈ−インドール−２−イル、
− ベンゾフラン−２−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換ベンゾフラン−２−イルの中から選択され、置換基がヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換ベンゾフラン−２−イル、
− ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、および、
− モノ、ジおよびトリ置換ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルの中から選択され、置換基がヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、の中から選択されている。
或る実施形態においては、Ｒは、
− フェニル、
− モノ、ジおよびトリ置換フェニルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換フェニル、
− ピリジル、
− モノ、ジおよびトリ置換ピリジルの中から選択され、置換基がヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換ピリジル、
− オキサゾール−２−イル
− モノ、ジおよびトリ置換オキサゾール−２−イルの中から選択され、置換基がヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換オキサゾール−２−イル１、
− ２Ｈ−ピラゾール−３−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換２Ｈ−ピラゾール−３−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換２Ｈ−ピラゾール−３−イル、
− ［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換［１，２，３］チアジアゾール−４−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、
− ４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルの中から選択され、置換基がヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、
− イソキサゾール−５−イルおよび、
− モノ、ジおよびトリ置換イソオキサゾール−５−イルの中から選択され、置換基がヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換イソキサゾール−５−イル、
の中から選択されている。
或る実施形態においては、Ｒは、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルならびに、モノ、ジおよびトリ置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルの中から選択され、置換基はヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、の中から選択されている。
或る実施形態においては、Ｒは、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルならびに、モノ、ジおよびトリ置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルの中から選択され置換基が低級アルキルである置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、の中から選択されている。
或る実施形態においては、Ｒは、モノ、ジおよびトリ置換フェニルの中から選択された置換フェニルであり、置換基はヒドロキシ、低級アルキル、スルファニル、スルホニル、任意に置換されたアミノ、低級アルコキシ、１つ以上のハロで置換された低級アルキル、１つ以上のハロで置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、低級アルコキシで置換された低級アルキルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている。
或る実施形態においては、Ｒは、モノ、ジおよびトリ置換フェニルの中から選択された置換フェニルであり、置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている。或る実施形態においては、Ｒは４−低級アルキル−フェニル−である。或る実施形態においては、Ｒは４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルである。
或る実施形態においては、Ｍは共有結合である。或る実施形態においては、Ｍは−ＣＨ＝ＣＨ−である。
或る実施形態においては、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、各々水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルおよびフェニルの中から独立して選択されている。或る実施形態においては、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルの中から独立して選択される。或る実施形態においては、Ｒ13は水素およびＣ1−Ｃ6アルキルの中から選択されている。
或る実施形態においては、Ｚは、オルト−フェニレン、メタ−フェニレン、パラ−フェニレン、オルト−ピリジリデン、メタ−ピリジリデンおよびパラ−ピリジリデンの中から選択され、その各々が、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシの中から選択された基で任意に置換される。或る実施形態においては、Ｚは、メタ−フェニレンおよび、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ハロおよびヒドロキシの中から選択された基で置換されたメタ−フェニレンの中から選択されている。或る実施形態においては、Ｚは、メタ−フェニレンおよび低級アルキルおよびハロの中から選択された基で置換されたメタ−フェニレンの中から選択されている。或る実施形態においては、Ｚは、メタ−フェニレンおよびメチルおよびハロの中から選択された基で置換されたメタ−フェニレンの中から選択されている。
或る実施形態においては、Ｗは、さらに水素結合アクセプタを含む任意に置換されたヘテロアリール基である。
或る実施形態においては、
Figure 2010502751
は、
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
の中から選択され、その各々が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、任意に置換された低級アルキルおよび任意に置換された低級アルコキシの中から選択された１個または２個の基で任意に置換されており、式中
− Ｒ16は、水素、シアノ、任意に置換されたシクロアルキルおよび任意に置換された低級アルキルの中から選択され；
− Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は水素および任意に置換された低級アルキルの中から独立して選択され；かつ
− Ｒ20は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、任意に置換された低級アルキルおよび任意に置換された低級アルキルの中から選択されている。
或る実施形態においては、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ21およびＲ22は、水素および低級アルキルの中から独立して選択されている。
一部の実施形態においては、Ｒ16は、水素、低級アルキルそして任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアミノおよび任意に置換されたアシルの中から選択基で置換された低級アルキルの中から選択される。一部の実施形態においては、Ｒ16は、水素および低級アルキルの中から選択される。一部の実施形態においては、Ｒ16は水素、メチルおよびエチルの中から選択される。一部の実施形態においては、Ｒ16はメチルおよびエチルの中から選択される。
或る実施形態においては、Ｒ21は、水素および低級アルキルの中から選択される。或る実施形態においては、Ｒ21は水素およびメチルの中から選択される。或る実施形態においては、Ｒ21は水素である。
或る実施形態においては、Ｒ22は、水素および低級アルキルの中から選択される。或る実施形態においては、Ｒ22は水素およびメチルの中から選択される。或る実施形態においては、Ｒ22は水素である。
或る実施形態においては、Ｒ20は水素である。
或る実施形態においては、
Figure 2010502751
は、
Figure 2010502751
を含み、式中、
− ＹはＮおよびＣＲ21の中から選択され；かつ
− Ｒ16、Ｒ21およびＲ22は、水素および任意に置換された低級アルキルの中から独立して選択される。
或る実施形態においては、Ｄは−ＮＨＲ9であり、式中Ｒ9は任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールの中から選択されている。
或る実施形態においては、Ｄは−Ｎ（Ｈ）−Ｂ−Ｌ−Ｇであり、式中、Ｂは、任意に置換されたフェニレン、任意に置換されたピリジリデン、任意に置換された２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、
Figure 2010502751
Figure 2010502751
の中から選択され、式中、
− ＊は、基−Ｌ−Ｇおよび破壊原子価に対する付着点を表わし；
Figure 2010502751
は、アミノ基に対する付着点を表わし；
− Ｘ1は、ＮおよびＣＲ31の中から選択され；
− Ｘ2は、ＮおよびＣＲ31の中から選択され；かつ
− Ｘ3は、ＮおよびＣＲ31の中から選択され、かつここでＸ1、Ｘ2およびＸ3のうちの１つ以下のものがＮであり；
− Ｒ30は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、任意に置換された低級アルキルおよび任意に置換された低級アルコキシの中から選択され；
− Ｒ31は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、任意に置換された低級アルキルおよび任意に置換された低級アルコキシの中から選択され；
− Ｌは、任意に置換されたＣ0−Ｃ4アルキレン、−Ｏ−で任意に置換されたＣ0−Ｃ4アルキレン、（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（ＳＯ）−、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（ＳＯ2）−；および−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（Ｃ＝Ｏ）−；および
− Ｇは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたカルバミミドイル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールの中から選択されている。
或る実施形態においては、Ｂは、オルト−フェニレン、メタ−フェニレン、パラ−フェニレン、オルト−ピリジリデン、メタ−ピリジリデン、パラ−ピリジリデン、
Figure 2010502751
の中から選択される。
或る実施形態においては、Ｂはパラ−フェニレンおよびメタ−フェニレンの中から選択される。或る実施形態においては、Ｂはメタ−フェニレンである。
或る実施形態においては、Ｂは
Figure 2010502751
の中から選択される。
或る実施形態においては、Ｌは、任意に置換されたＣ0−Ｃ4アルケン、−Ｏ−で任意に置換されたＣ0−Ｃ4アルキレン、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（ＳＯ2）−；および−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（Ｃ＝Ｏ）−の中から選択されている。或る実施形態においては、Ｌは、共有結合、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）−、−ＳＯ2−および−ＣＨ（ＣＨ3）（Ｃ＝Ｏ）−の中から選択されている。或る実施形態においては、Ｌは、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）−、−ＳＯ2−および−ＣＨ（ＣＨ3）（Ｃ＝Ｏ）−の中から選択されている。
或る実施形態においては、Ｇは、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ3−Ｃ7ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ3−Ｃ7シクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールの中から選択される。
或る実施形態においては、Ｇは、
− 水素、
− ヒドロキシ、
− −ＮＲ7Ｒ8（なおここでＲ7およびＲ8は、水素、任意に置換されたアシルおよび任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択されているか；そうでなければＲ7およびＲ8は、それらが結合されている窒素と共に、任意にはさらにＮ、ＯおよびＳの中から選択された１つまたは２つの付加的なヘテロ原子を含む任意に置換された５〜７員の窒素含有シクロアルキルを形成する）；
− 任意に置換された５，６−ジヒドロ８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、
− 低級アルコキシ、および
− １Ｈ−テトラゾール−５−イル、
の中から選択されている。
或る実施形態においては、Ｇは、
− 水素、
− ヒドロキシ、
− Ｎ−メチルエタノールアミノ、
− 任意に置換されたモルホリン−４−イル、
− 任意に置換されたピペラジン−１−イル、および
− 任意に置換されたホモピペラジン−１−イル、
の中から選択されている。
或る実施形態においては、Ｇは、
− 水素、
− モルホリン−４−イル、
− ４−アシル−ピペラジン−１−イル、
− ４−低級アルキル−ピペラジン−１−イル、
− ３−オキソ−ピペラジン−１−イル、
− ホモピペラジン−１−イル、および
− ４−低級アルキル−ホモピペラジン−１−イル、
の中から選択されている。
或る実施形態においては、Ｌは共有結合であり、Ｇは水素である。
同様に提供されているのは、
Figure 2010502751
という構造式２の化合物の中から選択された少なくとも1つの化学実体、およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよび混合物であり、ここでＷ、Ｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは、構造式１の化合物について記述された通りである。
同様に提供されているのは、
Figure 2010502751
という構造式３の化合物の中から選択された少なくとも1つの化学実体、およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよび混合物であり、ここでＲ、Ｑ、Ｚ、Ｂ、Ｌ、Ｇ、Ｒ16、Ｒ21およびＲ22は、以上で記述された通りである。
同様に提供されているのは、
Figure 2010502751
という構造式５の化合物の中から選択された少なくとも1つの化学実体、およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよび混合物であり、ここでＲ、Ｑ、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ16、Ｂ、ＬおよびＧは、以上で記述された通りであり、ここでＲ4は、水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、シアノ、ハロおよびヒドロキシの中から選択される。
或る実施形態においては、Ｒ4は、水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、シアノ、ハロおよびヒドロキシの中から選択される。一部の実施形態においては、Ｒ4は、水素、任意に置換された低級アルキル（例えば１つ以上のハロで置換された低級アルキル）、任意に置換された低級アルコキシ（例えば１つ以上のハロで置換された低級アルコキシ）、ハロおよびヒドロキシの中から選択される。一部の実施形態においては、Ｒ4はメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびフルオロの中から選択される。一部の実施形態においては、Ｒ4はメチルである。
或る実施形態においては、構造式１の化合物は、
Figure 2010502751
という構造式７の化合物およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよび混合物の中から選択され、Ｒ4、Ｒ16、Ｒ21、Ｒ22、ＬおよびＧは異常で記述した通りであり、式中、
− ＸはＮおよびＣＨから選択され；
− ＵはＮおよびＣＲ41から選択され；
− Ｒ41は、水素、ハロ、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、スルフヒドリル、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、カルボキシ、アミノカルボニル、および任意に置換されたアミノの中から選択されており；かつ
− Ｒ5は、水素、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、任意に置換されたアミノ、低級アルコキシ、１つ以上のハロで置換された低級アルキル、シクロアルキル、１つ以上のハロで置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロアリールの中から選択されている。
或る実施形態においては、ＸはＮである。或る実施形態においては、ＸはＣＨである。
或る実施形態においては、ＵはＮである。或る実施形態においては、ＵはＣＲ41である。
或る実施形態においては、Ｒ41は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロおよびアミノの中から選択される。或る実施形態においては、Ｒ41は水素である。
一部の実施形態においては、Ｒ5は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、任意に置換されたアミノ、低級アルコキシ、１つ以上のハロで置換された低級アルキル、１つ以上のハロで置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルおよび任意に置換されたヘテロアリールの中から選択される。一部の実施形態においては、Ｒ5は、水素、任意に置換されたピペジニルおよび低級アルキルの中から選択される。一部の実施形態においては、Ｒ5は水素、任意に置換されたピペリジニル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルの中から選択される。一部の実施形態においては、Ｒ5はｔｅｒｔ−ブチルである。一部の実施形態においては、Ｒ5はイソ−プロピルである。一部の実施形態においては、Ｒ5は、アミノ、ヒドロキシ、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシおよびカルバモイルの中から独立して選択された１つまたは２つの基で置換されたピペリジニルである。一部の実施形態においては、Ｒ5は、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメトキシおよびカルバモイルの中から独立して選択された１つまたは２つの基で置換されたピペリジニルである。一部の実施形態においては、Ｒ5は、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメトキシおよびカルバモイルの中から独立して選択された１つまたは２つの基で置換されたピペリジン−１−イルである。
或る実施形態においては、少なくとも1つの化学実体は
Figure 2010502751
という構造式９の化合物およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよびそれらの混合物の中から選択されており、ここでＲ5、Ｘ、Ｒ4、Ｒ22、Ｒ16、Ｒ21は、ＵおよびＧは以上で記述された通りであり、ここで、ｆは、０、１および２の中から選択されている。
或る実施形態においては、ｆは０である。或る実施形態においては、ｆは１である。或る実施形態においては、ｆは２である。或る実施形態においては、Ｇ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）f−基は、環の３位置に付着されている。或る実施形態においては、Ｇ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）f−基は環の４位置に付着されている。
或る実施形態においては、少なくとも1つの化学実体は、
Figure 2010502751
という構造式１０の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよびそれらの混合物の中から選択されており、ここでＲ5、Ｘ、Ｒ4、Ｒ16、Ｒ21、Ｒ22、Ｙ、ｆ、ＵおよびＧは以上で記述された通りである。
或る実施形態においては、少なくとも1つの化学実体は、
Figure 2010502751
という構造式１３の化合物およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよびそれらの混合物の中から選択されており、ここでＲ5、Ｘ、Ｒ4、Ｒ16、Ｒ21、Ｒ22、Ｕ、ｆおよびＧは以上で記述された通りであり、ここで、
Ｒ7およびＲ8は、水素および任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択されており；そうでなければＲ7およびＲ8は、それらが結合されている窒素と共に、任意にはさらにＮ、ＯおよびＳの中から選択された１つまたは２つの付加的なヘテロ原子を含む任意に置換された５〜７員の窒素含有シクロアルキルを形成する。
或る実施形態においては、Ｒ7およびＲ8は、それらが結合されている窒素と共に、任意に置換されたモルホリン−４−イルおよび任意に置換されたピペラジン−１−イル環の中から選択された５〜７員の窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成する。
或る実施形態においては、Ｒ7およびＲ8は、それらが結合されている窒素と共に、モルホリン−４−イル、４−アシル−ピペラジン−１−イルおよび４−低級アルキル−ピペラジン−１−イルの中から選択された５〜７員の窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成する。
或る実施形態においては、少なくとも1つの化学実体は、
Figure 2010502751
という構造式１５の化合物およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよびそれらの混合物の中から選択されており、Ｒ5、Ｘ、Ｒ4、Ｒ16、Ｒ21、Ｒ22、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、ＬおよびＧは以上で記述された通りである。
或る実施形態においては、少なくとも1つの化学実体は
Figure 2010502751
という構造式１７の化合物およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよびそれらの混合物の中から選択されており、Ｒ5、Ｘ、Ｒ4、Ｒ16、Ｒ21、Ｒ22、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、ＬおよびＧは以上で記述された通りである。
或る実施形態においては、少なくとも1つの化学実体は
Figure 2010502751
という構造式４の化合物およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよびそれらの混合物の中から選択されており、Ｍ、Ｒ、Ｑ、Ｚ、Ｒ16、Ｒ22、Ｂ、ＬおよびＧは以上で記述された通りである。
或る実施形態においては、少なくとも1つの化学実体は
Figure 2010502751
という構造式６の化合物およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよびそれらの混合物の中から選択されており、Ｒ、Ｑ、Ｒ4、Ｒ16、Ｒ22、Ｂ、ＬおよびＧは以上で記述された通りである。
或る実施形態においては、少なくとも1つの化学実体は
Figure 2010502751
という構造式８の化合物およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよびそれらの混合物の中から選択されており、Ｒ5、Ｘ、Ｒ4、Ｒ16、Ｒ22、Ｕ、ＬおよびＧは以上で記述された通りである。
或る実施形態においては、少なくとも1つの化学実体は
Figure 2010502751
という構造式１１の化合物およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよびそれらの混合物の中から選択されており、Ｒ5、Ｘ、Ｒ4、Ｒ16、Ｒ22、Ｕ、ｆおよびＧは以上で記述された通りである。
或る実施形態においては、少なくとも1つの化学実体は、
Figure 2010502751
という構造式１２の化合物およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよびそれらの混合物の中から選択されており、Ｒ5、Ｘ、Ｒ4、Ｒ16、Ｒ22、Ｕ、ｆ、Ｒ7およびＲ8は以上で記述された通りである。
或る実施形態においては、少なくとも1つの化学実体は、
Figure 2010502751
という構造式１４の化合物およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよびそれらの混合物の中から選択されており、Ｒ5、Ｘ、Ｒ4、Ｒ16、Ｒ22、ｆ、ＵおよびＧは以上で記述された通りである。
或る実施形態においては、少なくとも1つの化学実体は、
Figure 2010502751
という構造式１６の化合物およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよびそれらの混合物の中から選択されており、Ｒ5、Ｘ、Ｒ4、Ｒ16、Ｒ22、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、ＬおよびＧは以上で記述された通りである。
或る実施形態においては、少なくとも1つの化学実体は、
Figure 2010502751
という構造式１８の化合物およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよびそれらの混合物の中から選択されており、Ｒ5、Ｘ、Ｒ4、Ｒ16、Ｒ22、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、ＬおよびＧは以上で記述された通りである。
一部の実施形態においては、少なくとも１つの化学実体は以下のものから選択される：
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−｛５−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ｝−安息香酸；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［４−（Ｎ−メチルエタノールアミン−２−カルボニル）−フェニルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［４−（［１，４］オキサゼパン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛５−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−｛５−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ｝−安息香酸；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［４−（Ｎ−メチルエタノールアミン−２−カルボニル）−フェニルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［４−（［１，４］オキサゼパン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛５−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−安息香酸；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−安息香酸エチルエステル；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛４−メチル−６−［４−（２−ヒドロキシエチル−メチル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−ベンズアミド；
４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−安息香酸；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛４−エチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛４−エチル−６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−エチル−６−［４−（Ｎ−メチルエタノールアミン−２−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛４−エチル−６−［４−（メチル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４，５−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−安息香酸；
４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−２−フルオロ−安息香酸；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛３，４−ジメチル−６−［４−（メチル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛３，４−ジメチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛３，４−ジメチル−６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛３，４−ジメチル−６−［４−（２−ヒドロキシエチル−メチル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛４−メチル−６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛６−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（４−メタンスルホニルアミノカルボニル−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛４−メチル−６−［４−（３−アミノプロピル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（チオモルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（１−オキソ−１ｌ４−チオモルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［４−メチル−５−オキソ−６−（４−スルファモイル−フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−メチル−５−オキソ−６−（４−スルファモイル−フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−安息香酸；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−安息香酸エチルエステル；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛４−メチル−６−［４−（２−ヒドロキシエチル−メチル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−ベンズアミド；
４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−安息香酸；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛４−エチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛４−エチル−６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−エチル−６−［４−（Ｎ−メチルエタノールアミン−２−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛４−エチル−６−［４−（メチル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４，５−ジメチル３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−安息香酸；
４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−２−フルオロ−安息香酸；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛３，４−ジメチル−６−［４−（メチル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛３，４−ジメチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛３，４−ジメチル−６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛３，４−ジメチル−６−［４−（２−ヒドロキシエチル−メチル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛４−メチル−６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛６−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（５−｛６−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（４−メタンスルホニルアミノカルボニル−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛４−メチル−６−［４−（３−アミノプロピル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（チオモルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（１−オキソ−１λ4−チオモルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［４−メチル−５−オキソ−６−（４−スルファモイル−フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−メチル−５−オキソ−６−（４−スルファモイル−フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−５−［４−メチル−５−オキソ−６−（４−スルファモイル−フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
３−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−４，５−ジメチル３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−安息香酸；
４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−安息香酸；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛３，４−ジメチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［３−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛４−メチル−６−［４−（Ｎ，Ｎ−ｂｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（Ｎ，Ｎ−ｂｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−ベンゼンスルフィン酸モルホリン−４−イルエステル；
Ｎ−｛３−［６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［４−メチル−６−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−シアノ−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（３−オキソ−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（シアノメチル）アミノカルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（６−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノカルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−メチル−６−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［４−メチル−６−（４−オキサゾール−２−イル−フェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−メチル−６−（４−オキサゾール−２−イル−フェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（４−イミダゾール−１−イル−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［６−（４−イミダゾール−１−イル−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛４−メチル−６−［４−（Ｎ，Ｎ−ｂｉｓ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛６−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛６−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（チオモルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛６−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ブロモ−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（１−オキソ−１λ4−チオモルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［４−メチル−５−オキソ−６−（４−チオモルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛４−メチル−６−［４−（［１，４］オキサゼパン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−安息香酸；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（４−オキソ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛６−［４−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛６−［４−（２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（１−オキソ−１λ4−チオモルホリン４−イル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛４−メチル−６−［４−（Ｎ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）アミノカルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−メチル−６−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛４−メチル−６−［４−（Ｎ−（２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル）アミノカルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［６−（４−イミダゾール−１−イルメチルフェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（［１，４］オキサゼパン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛４−メチル−６−［４−（Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−メチル−５−オキソ−６−（４−チオモルホリン４−イルメチル−フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−メチル−５−オキソ−６−（４−チオモルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサンカルボン酸（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛４−エチル−５−オキソ−６−［４−（１−オキソ−１λ4−チオモルホリン４−イル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（１−オキソ−１λ4−チオモルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−イソプロピル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（１−オキソ−１λ4−チオモルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（１−オキソ−１λ4−チオモルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−メチル−５−オキソ−６−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（１−オキソ−１λ4−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛４−メチル−６−［４−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛６−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（１−オキソ−１λ4−チオモルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ニコチンアミド；
４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−安息香酸；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛６−［４−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−３−フェニル−アクリルアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−アクリルアミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−フルオロ−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸（２−フルオロ−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
Ｎ−（２−フルオロ−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−４−メチルスルファニル−ベンズアミド；
Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−４−メチルスルファニル−ベンズアミド；
４−エチルスルファニル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
ベンゾフラン−２−カルボン酸（２−フルオロ−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
４，５−ジブロモ−チオフェン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［６−（１−オキソ−１λ4−チオモルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（１−オキソ−１λ4−チオモルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（３−フルオロ−４−チオモルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［３−フルオロ−４−（１−オキソ−１λ4−チオモルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ニコチンアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛６−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサンカルボン酸（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［４−メチル−６−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（エチル−メチル−アミノ）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（エチル−メチル−アミノ）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［４−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（１−オキソ−１λ4−チオモルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
Ｎ−（３−｛６−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛６−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（４−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［４−メチル−５−オキソ−６−（４−ピペリジン−１−イルフェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［４−メチル−５−オキソ−６−（４−ピリジン−４−イル−フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−メチル−６−（４−メチルアミノメチル−フェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（３−エチル−１−メチル−ウレイドメチル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（３−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［４−メチル−５−オキソ−６−（４−ピリジン−３−イル−フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−フルオロ−３−（６−｛４−［（メタンスルホニル−メチルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
１−（４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛６−［４−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−エチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
１−（４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−フェニル−ピペリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［４−メチル−５−オキソ−６−（ピリジン−４−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［４−メチル−５−オキソ−６−（１−オキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［４−メチル−５−オキソ−６−（１−オキシ−ピリジン−４−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デス−８−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（４−カルバミミドイルメチル−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛４−シクロプロピル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（３−ジメチルアミノメチル−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アミノカルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アミノカルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ニコチンアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛４−シアノ−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［４−メチル−６−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（１−オキソ−１λ４−チオモルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［４−メチル−６−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［６−（３−アミノ−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）アミノカルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（１−オキソ−１λ４−チオモルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（１−オキソ−１λ４−チオモルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（１−オキソ−１λ４−チオモルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［４−メチル−６−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（Ｎ−（３−アミノ−フェニル）アミノカルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛６−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［６−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛６−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（６−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−フェニルアミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−フルオロ−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（２−モルホリン−４−イル−アセチル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（１−オキソ−１λ４−チオモルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ニコチンアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（６−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−ベンズアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（６−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−｛３−［６−（３−アミノ−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ニコチンアミド；
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
Ｎ−｛３−［６−（２−アミノ−ピリジン−４−イルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（Ｎ，Ｎ−ｂｉｓ−（２−メトキシ−エチル）アミノカルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
４−ヨード−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［６−（３−ベンジルアミノ−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ニコチンアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）アミノカルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（４−メチル−５−オキソ−６−｛４−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド；
テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸（３−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［３−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［６−（３−アミノ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ニコチンアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ニコチンアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（６−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−フェニルアミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−ニコチンアミド；
４−（６−｛３−［（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−フェニル｝−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ）−安息香酸；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ニコチンアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［３−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［３−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ニコチンアミド；
４，４−ジメチル−クロマン−７−カルボン酸（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ニコチンアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛６−［４−（２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ニコチンアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［３−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［３−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ニコチンアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ニコチンアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛６−［４−（２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル−ニコチンアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛４−メチル−６−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ニコチンアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ニコチンアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛６−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ニコチンアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［４−メチル−６−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［６−（４−アミノ−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛６−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ニコチンアミド；
４−（６−｛３−［（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ）−安息香酸；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ニコチンアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ニコチンアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−フルオロ−３−（６−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−ニコチンアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（Ｎ−（ヒドロキシ）アミノカルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［６−（３−アミノ−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（６−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−フェニルアミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−ニコチンアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（シアノメチル−メチル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ニコチンアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（３−オキソ−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（３−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ニコチンアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ニコチンアミド；
Ｎ−｛２−メチル−３−［４−メチル−６−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（Ｎ−（１−アミノエチリデン））−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（３−シクロプロピルアミノメチル−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［４−メチル−５−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（６−｛３−［（シアノメチル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−ベンズアミド；
１−（３−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（３−｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチルアミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（６−｛３−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［３−（２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イルメチル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸（４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−フェニル）−アミド；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸（４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−フェニル）−アミド；
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−６’−カルボン酸（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（３−｛６−［４−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−チオモルホリン４−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−チオモルホリン４−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−５−カルボン酸（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（３−｛６−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ニコチンアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛４−メチル−６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ニコチンアミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛６−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛４−メチル−６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ニコチンアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛６−［４−（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ニコチンアミド；
Ｎ−（３−｛６−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ニコチンアミド；
４−アゼパン−１−イル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−３−｛６−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
Ｎ−｛３−［５−（３−アミノ−フェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸（３−｛５−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ｝−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［１，４−ジメチル−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛５−［４−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−チオモルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（カルバモイルメチル−メチル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ニコチンアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ニコチンアミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−カルボン酸（３−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
Ｎ−（３−｛６−［４−（４−アミノ−ピペリジニル−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
４−｛６−［３−（４−（１−ピペリジニル）−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−ベンゾヒドロキサム酸；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−カルボン酸（３−｛６−［４−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−カルボン酸（３−｛６−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［４−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−カルボン酸（３−｛６−［４−（２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（３−オキソ−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
４−（１−ピペリジニル）−Ｎ−（３−｛４−メチル−６−［４−（２−ヒドロキシエチル−メチル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［４−メチル−５−オキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−フェニル）−イソニコチンアミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラジン−２−カルボン酸（３−｛６−［４−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン４−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸（３−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−フェニル）−アミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−カルボン酸（３−｛６−［４−（カルバモイルメチル−メチル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛６−［４−（カルバモイルメチル−メチル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−４−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［６−（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸（３−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−フェニル）−アミド；
チアゾール−４−カルボン酸（３−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−フェニル）−アミド；
（３−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［３−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−メチル−３−（４−メチル−５−オキソ−６−｛４−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（４−｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチルアミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−［３−（６−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−フェニルアミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
１−（４−｛４−メチル−６−［２−メチル−３−（４−ピペリジン−１−イルベンゾイルアミノ）−フェニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラジン−２−カルボン酸（３−｛６−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−フルオロ−３−（４−メチル−６−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセチルアミノ］−フェニルアミノ｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［６−（３−アミノ−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［６−（３−アミノ−フェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸（３−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−フェニル）−アミド；
テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸［３−（６−｛２−メチル−３−［（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アミド；
テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸（５−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−２−フルオロ−フェニル）−アミド；
酢酸３−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−フェニルエステル；
Ｎ−（２−メチル−３−｛６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリダジン−３−カルボン酸（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［４−メチル−５−オキソ−６−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−イミダゾール−１−イル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［３−（３−メトキシ−プロピオニルアミノ）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
フラン−２−カルボン酸（３−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−フェニル）−アミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ニコチンアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（６−｛４−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニルアミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−ベンズアミド；
（３−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−フェニル）−カルバミン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル；
テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸（３−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−フェニル）−アミド；
テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸（３−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−フェニル）−アミド；
Ｎ−｛３−［６−（５−アミノ−ピリジン−３−イルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
ピロリジン−２−カルボン酸（３−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［３−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（６−シクロプロピルアミノ−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（６−ヒドロキシ−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［３−（２−エトキシ−アセチルアミノ）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［６−（３−アミノ−４−メチル−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（３−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［４−メチル−５−オキソ−６−（４−チオモルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［６−（３−アミノ−４−クロロ−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛６−［３−アミノ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−４−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛６−［４−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（６−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−ベンズアミド；
（３−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−フェニル）−カルバミン酸フェニルエステル；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（４−シクロプロピルアミノメチル−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（６−｛４−［（カルバモイルメチルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−ベンズアミド；
４−（４−メトキシメトキシ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛６−［３−（２−アミノ−アセチルアミノ）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
アゼチジン−２−カルボン酸（３−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−フェニル）−アミド；
テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸（５−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
１−メチル−３−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−（２−フェニル−ベンゾオキサゾール−７−イル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（１−メチル−ピペリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−１−メチル−３−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ピラジン−２−オン；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［６−（３−アミノメチル−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（１−エチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［４−メチル−５−オキソ−６−（１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−フラン−２−イル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛３−［６−（３−アミノ−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−２−ヒドロキシ−安息香酸；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−３−ニトロ−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
４−アゼチジン−１−イル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−２−メトキシ−安息香酸；
１，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［３−メトキシ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−２−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［６−（３−アクリロイルアミノ−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（６−｛４−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（４−エチルアミノメチル−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（４−ジエチルアミノメチル−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（６−｛４−［（イソプロピル−メチルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（４−メチル−５−オキソ−６−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−エチル］−フェニルアミノ｝−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
５−アミノ−２−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド；
５−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
２−アミノ−Ｎ−｛３−［６−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（６−｛２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチルアミノ］−ピリジン−４−イルアミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［３−メトキシ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［６−（３−アミノ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［６−（４−アミノ−２−ピペリジン−１−イルメチル−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
（４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−ベンジルアミノ）−酢酸；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（６−｛４−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［６−（３−アミノ−４−チオモルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛６−［３−アミノ−４−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン４−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛６−［３−アミノ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［４−メチル−５−オキソ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（６−｛４−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メチル］−フェニルアミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（６−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エチル］−フェニルアミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（４−｛２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチルアミノ］−エチル｝−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（２−ジエチルアミノ−エチル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
２−アミノ−４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−（３−メトキシメトキシ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（４−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛６−［３−アミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛６−［３−アミノ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
２−アミノ−４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［６−（４−モルホリン−４−イル−３−ニトロ−フェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［４−メチル−６−（４−モルホリン−４−イル−３−ニトロ−フェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［６−（３−アミノ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
２−アミノ−４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛４−エチル−６−［４−（フェニル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛４−エチル−６−［４−（２−メチル−フェニル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（４−シクロプロピルアミノメチル−３−メトキシ−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（４−シクロプロピルアミノメチル−３−メトキシ−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（３−｛２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛６−［３−アミノ−４−（１−オキソ−１λ4−チオモルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
４−（１−メチル−シクロブチル）−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［６−（４−｛［Ｂｉｓ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（６−｛３−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エチル］−フェニルアミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（６−｛３−［２−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）−エチル］−フェニルアミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（６−｛３−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−フェニルアミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［６−（３−｛２−［ｂｉｓ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛６−［４−（４−アミノメチル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
２−アミノ−４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−安息香酸；
５−（３−アミノ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−３−（４−モルホリン−４−イル−３−ニトロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラジン−２−オン；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［６−（３−アミノ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛３−［６−（３−アミノ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
Ｎ−｛３−［６−（３−アミノ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−４−メチルスルファニル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［６−（３−アミノ−４−シクロプロピルアミノメチル−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛６−［３−アミノ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
Ｎ−（３−｛６−［３−アミノ−４−（チオモルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
２−アミノ−４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンズアミド；
Ｎ−（５−｛６−［３−アミノ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
２−アミノ−４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
オクタヒドロ−イソキノリン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
Ｎ−（３−｛６−［３−アミノ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ニコチンアミド；
Ｎ−｛３−［６−（２−アミノ−インダン−５−イルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛６−［３−アミノ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［６−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛６−［３−アミノ−４−（１−オキソ−１λ4−チオモルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛６−［３−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛６−［３−アミノ−４−（４−エチル−ピペラジン−ｌ−イルメチル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
１−（２−アミノ−４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
Ｎ−｛３−［６−（３−アミノ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛６−［３−アミノ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛６−［４−（４−アミノメチル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛６−［４−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ペンタフルオロエチル−ベンズアミド；
５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛２−メチル−３−［４−メチル−６−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛６−［３−アミノ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−アミド；
Ｎ−｛３−［６−（３−アミノ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛６−［３−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
Ｎ−［３−（６−｛３−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（３−メトキシ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛６−［３−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛６−［３−アミノ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛６−［３−アミノ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
Ｎ−［３−（６−｛３−アミノ−４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニルアミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル；
４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−２−メチル−安息香酸；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛６−［３−アミノ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［４−メチル−６−（３−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［２−メチル−３−（４−メチル−５−オキソ−６−｛４−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［４−メチル−６−（４−［１，４］オキサゼパン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛３−［６−（４−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［３−（６−｛４−［（カルバモイルメチルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−アミド；
５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛６−［３−アミノ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛６−［３−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
１−（２−アミノ−４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピリジニウム；
Ｎ−［３−（６−｛３−アミノ−４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチルアミノ］−フェニルアミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛６−［３−アミノ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛６−［３−アミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；及び
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛４−メチル−５−オキソ−６−［４−（１−オキソ−１λ4−チオモルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド、
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［２−メチル−３−（４−メチル−５−オキソ−６−｛４−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［４−メチル−６−（４−［１，４］オキサゼパン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛３−［６−（４−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［３−（６−｛４−［（カルバモイルメチルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−アミド；
５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛６−［３−アミノ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛６−［３−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
１−（２−アミノ−４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピリジニウム；
Ｎ−［３−（６−｛３−アミノ−４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチルアミノ］−フェニルアミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛６−［３−アミノ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛６−［３−アミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛６−［３−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
Ｎ−（３−｛６−［３−アミノ−４−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛６−［３−アミノ−４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［６−（３−アミノ−４−ピペリジン−１−イルフェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
１−［２−アミノ−４−（４−メチル−６−｛２−メチル−３−［（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛６−［３−アミノ−４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛６−［３−アミノ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛６−［３−アミノ−４−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
Ｎ−（３−｛６−［３−アミノ−４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛６−［３−アミノ−４−（２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛６−［３−アミノ−４−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
１−［２−アミノ−４−（４−メチル−６−｛２−メチル−３−［（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛６−［３−アミノ−４−（２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［３−（６−｛３−アミノ−４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−フェニルアミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［３−ニトロ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［３−（６−｛３−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛２−メチル−３−［４−メチル−５−オキソ−６−（ピリジン−３−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛６−［３−アミノ−４−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛６−［３−アミノ−４−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
１−［２−アミノ−４−（４−メチル−６−｛２−メチル−３−［（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ピペリジン−３−カルボン酸アミド；
Ｎ−（３−｛６−［３−アミノ−４−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛６−［３−アミノ−４−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；及び
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛２−メチル−３−［４−メチル−５−オキソ−６−（ピリジン−４−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド、および
その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよび混合物。
或る実施形態においては、少なくとも1つの化学実体は、本明細書中に定義づけされている化学実体の一般的範囲内に入る化学実体であっても、実施例１〜１２で列挙される具体的化学実体の１つではない。
本明細書に記述されている新規化合物の獲得方法は、適切な手順が例えば以下の反応スキームおよび実施例中ならびに本明細書中に引用されている参考文献中に記述されていることから、当業者にとっては明白である。
Figure 2010502751
反応スキーム１、ステップ１に関して言うと、ＤＭＦといったような不活性溶媒中の３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オンおよび粉末炭酸カリウムの懸濁液に対して、Ｑをハロといった離脱基としてＲ16−Ｑという式の余剰（例えば約１．１当量）の化合物を添加する。混合物を約１８時間窒素下で室温にて撹拌する。構造式１０３の化合物を単離し、任意に精製する。
反応スキーム１、ステップ２に関して言うと、トルエンといったような不活性溶媒中の構造式１０３の化合物に対して、余剰（例えば約１．２当量）の構造式ＮＨ2−Ｂ−Ｌ−Ｇの化合物、約０．０７当量のラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、約０．０５当量のトリス（ジべンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、および余剰（例えば約１．４当量）の炭酸セシウムを添加する。反応管を密封し、約２日間約１２０℃で加熱する。構造式１０５の化合物である生成物を単離し、任意に精製する。
反応スキーム１、ステップ３に関して言うと、１，２−ジメトキシエタンといったような不活性溶媒中の構造式１０５の化合物および余剰（例えば約１．１当量）の以下の反応スキーム２で示された構造式２０７の化合物、０．１当量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）；および１Ｎ炭酸ナトリウムといったような塩基の混合物を、約１６時間、密封された圧力容器内で約１００℃で加熱する。構造式１０７の化合物である生成物を単離し、任意に精製する。
Figure 2010502751
Figure 2010502751
反応スキーム２、ステップ１に関して言うと、構造式２０１の化合物、ビス（ピナコラート）ジボロンおよび酢酸カリウムといったような塩基の懸濁液に対して、ジクロロメタンとの［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）約０．０３当量を添加する。反応を約２０時間約８５℃で加熱する。構造式２０３の化合物である生成物を単離し、任意に精製する。
反応スキーム２、ステップ２に関して言うと、１０％の木炭上パラジウムを、メタノールといったような極性プロトン性溶媒中の構造式２０３の化合物の混合物に対して添加する。混合物に対して、水素ガスを添加する。反応を約１３時間、室温で、水素バルーン圧力下で撹拌する。構造式２０５の化合物である生成物を単離し、任意に精製する。
反応スキーム、ステップ３に関して言うと、ジクロロメタンといったような不活性溶媒中の構造式２０６の化合物約１当量の溶液を、ジクロロメタンといったような不活性溶媒中の構造式２０５の化合物およびトリエチルアミンといったような塩基の溶液に対して、分量毎に添加する。混合物を約１６時間室温で撹拌する。構造式２０７のの化合物である生成物を単離し、任意に精製する。
Figure 2010502751
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反応スキーム３、ステップ１に関して言うと、ジオキサンといったような不活性溶媒中の構造式３０１の化合物；余剰の（例えば約１．２当量）のビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン；およびジクロロメタンとの［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム１：１錯体約０．３当量；および酢酸カリウムといったような塩基の混合物を、約３時間還流にて加熱する。構造式３０３の化合物である生成物を単離し、任意に精製する。
反応スキーム３、ステップ２に関して言うと、酢酸エチルメタノールといったような不活性溶媒中の構造式３０３の化合物と１０％の炭素上パラジウムの混合物を、室温で約２時間４０ｐｓｉの水素で処理する。構造式３０５の化合物である生成物を単離し、任意に精製する。
反応スキーム３、ステップ３に関して言うと、ＴＨＦといったような不活性溶媒中の構造式３０５の化合物およびトリエチルアミンといったような塩基の溶液を、構造式３０６の酸性塩化物約１当量で滴下により処理し、混合物を約１５分間室温で撹拌する。構造式３０７の化合物である生成物を単離し、任意に精製する。
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反応スキーム４、ステップ１に関して言うと、構造式５０１の化合物、約１当量のＮＨ2−Ｂ−Ｌ−Ｇ化合物および１−メチル−２−ピロリジノンといったような不活性塩基の混合物を、約１時間約１３０℃で加熱する。構造式５０３の化合物である生成物を単離し、任意に精製する。
反応スキーム４、ステップ２に関して言うと、１，２−ジメトキシエタンといったような不活性溶媒中の構造式５０３の化合物、余剰（例えば約１．２当量）の構造式１０７の化合物、約０．０５当量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび１Ｎ炭酸ナトリウムといったような塩基の混合物を、約１６時間、密封圧力容器内で約１００℃で加熱する。構造式５０５の化合物である生成物を単離し、任意に精製する。
一部の実施形態においては、本明細書で記述されている化学実体は、薬学組成物または処方物として投与される。したがって、本発明は、担体、アジュバントおよび賦形剤の中から選択された少なくとも１つの薬学的に受容可能なビヒクルと共に、構造式１の化合物およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよびそれらの混合物の中から選択された少なくとも1つの化学実体を含む薬学処方物を提供する。
薬学的に受容可能なビヒクルは、それらを治療対象の動物への投与に適したものにするため充分に高い純度と充分に低い毒性を有するものでなくてはならない。ビヒクルは、不活性であり得、また薬学的メリットを有することもできる。化学実体と併用されるビヒクルの量は、一単位用量の化学実体あたりの投与向け実用量の材量を提供するために充分なものである。
例示的な薬学的に受容可能な担体またはその構成要素は、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；でんぷん、例えばコーンスターチおよびジャガイモでんぷん；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびメチルセルロース；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；固体潤滑剤、例えばステアリン酸およびステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；合成油；植物油、例えばピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油およびトウモロコシ油；ポリオール例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；アルギン酸；リン酸緩衝液；乳化剤例えばＴＷＥＥＮＳ；湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム；着色剤；着香剤；錠剤化剤；安定剤；酸化防止剤；防腐剤；発熱物質を含まない水；等張食塩水；およびリン酸緩衝液である。
任意の活性作用物質が薬学組成物中に含み入れられてよく、これらの作用物質は本発明の化学実体の活性とは実質的に緩衝しないものである。
構造式１の化合物およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよびそれらの混合物の中から選択された有効濃度の少なくとも1つの化学実体を適切な薬学的に受容可能なビヒクルと混合させる。化学実体が不充分な溶解度を示すケースでは、化合物を可溶化するための方法を使用してもよい。かかる方法は、当業者にとって公知であり、これには、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）といったような共溶媒の使用、ＴＷＥＥＮといったような界面活性剤の使用、または含水重炭酸ナトリウム中での溶解が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で記述されている化学実体の混合または添加の時点で、結果として得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルションなどであってよい。結果として得られる混合物の態は、意図された投与様式および選択されたビヒクル中での化学実体の溶解度を含めた数多くの因子によって左右される。治療対象の疾病の症候を改善するのに充分な有効濃度は、経験的に決定してよい。
本明細書で記述されている化学実体は、投薬量単位処方物の形で、経口的に、局所的に、非経口的に、静脈内で、筋内注射により、吸入または噴霧により、舌下で、経皮的に、口腔投与を介して、直腸経由で、点眼薬としてまたはその他の手段によって、投与可能である。
経口用途に適した投薬量処方物としては、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルション、硬または軟カプセル剤またはシロップまたはエレキシル剤が含まれる。経口用途に適した組成物は、薬学組成物の製造のための当該技術分野において公知のあらゆる方法にしたがって調製してよく、かかる組成物は、薬学的に的確で口当りのよい調製物を提供するため、甘味剤、芳香剤、着色剤および防腐剤といったような１つ以上の作用物質を含有していてよい。一部の実施形態においては、経口処方物は本明細書で記述された少なくとも1つの化学実体を０．１〜９９％含有する。一部の実施形態においては、経口処方物は、本明細書で記述された少なくとも1つの化学実体を少なくとも５％（重量％）含有する。一部の実施形態は、本明細書で記述された少なくとも1つの化学実体を２５％〜５０％または５％〜７５％含有する。
経口投与される組成物には同様に、液体溶液、エマルション、懸濁液、粉末、顆粒、エレキシル剤、チンキ剤、シロップなども含まれる。かかる組成物の調製に適した薬学的に受容可能な担体は、当該技術分野において周知である。経口処方物は、防腐剤、芳香剤、甘味剤例えばスクロースまたはサッカリン、風味マスキング剤および着色剤を含有していてよい。
シロップ、エレキシル剤、エマルションおよび懸濁液のための担体の標準的構成要素としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体スクロース、ソルビトールおよび水が含まれる。シロップおよびエレキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースといった甘味剤を用いて処方可能である。かかる処方物は、鎮痛薬をも含有し得る。
本明細書に記述されている化学実体は、水性または油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップまたはエレキシルなどといった経口液体調製物の中に取込まれ得る。その上、これらの化学実体を含有する処方物は、水またはその他の適切なビヒクルで使用前に復元させるようになっている乾燥製品としての体裁をとることができる。このような液体調製物は、従来の添加剤例えば懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルおよび硬化食用油脂）、乳化剤（例えばレシチン、モノオレエートまたはアカシア）、食用油（例えばアーモンドオイル、ヤシ油、シリルエステル、プロピレングリコールおよびエチルアルコール）、および防腐剤（例えば、メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートおよびソルビン酸）を含有し得る。
懸濁液のためには、標準的懸濁剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチル・セルロース・ナトリウム、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５９１、トラガカントおよびアルギン酸ナトリウムが含まれ、標準的湿潤剤としてはレシチンおよびポリソルベート８０が含まれ、標準的防腐剤としては、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが含まれる。
水性懸濁液は、その製造に適した賦形剤との混和物の形で活性材料（単複）を含有する。かかる賦形剤には、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム；分散剤または湿潤剤；天然発生ホスファチド例えばレシチン、または脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合生成物例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、または長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または、ポリオキシエチレンソルビトール代用物といったようなヘキシトールおよび脂肪酸から誘導された部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、または、ポリエチレンソルビタン代用物といった、ヘキシトール無水物および脂肪酸から誘導された部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物が含まれる。水性懸濁液には、１つ以上の防腐剤、例えばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートも含まれていてよい。
油性懸濁液は、植物油、例えばピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油中、または、鉱油例えば流動パラフィン中に活性成分を懸濁させることによって処方され得る。油性懸濁液は、例えば蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有し得る。口当たりの良い経口調製物を提供するために、以上で規定したもののような甘味剤および着香剤を添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸といったような酸化防止剤を添加することによって保存され得る。
本発明の薬学組成物は、水中油エマルションの形をしていてもよい。油相は植物油、例えばオリーブ油またはピーナッツ油、または鉱油例えば流動パラフィンまたはこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然発生のゴム、例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然発生のホスファチド例えば大豆、レシチンおよび、脂肪酸およびヘキシトールから誘導されたエステルまたは部分エステル、無水物例えばソルビタン・モノオレエート、およびエチレンオキシドとの前記部分エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。
水の添加による水性懸濁液の調製のために適した分散性粉末および顆粒は、分散剤または浸潤剤、懸濁剤および１つ以上の防腐剤との混和物の形で活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、すでに上述したものによって例示されている。
錠剤は標準的に、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロース；結合剤例えばでんぷん、ゼラチンおよびスクロース；崩壊剤例えばでんぷん、アルギン酸およびクロスカルメロース；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクのような従来の薬学的に受容可能なアジュバントを含む。二酸化ケイ素といったような流動促進剤を用いて、粉末混合物の流動特性を改善させることができる。外観のために着色剤例えばＦＤ＆Ｃ染料を添加することができる。チュアブル錠のためには、甘味剤および着香剤、例えばアスパルテーム、サッカリン、メンソール、ペパーミント、および果実フレーバーが有用なアジュバントであり得る。（徐放性および持続放出処方物を含む）カプセルは、標準的に、以上で開示されている１つ以上の希釈剤を含む。担体構成要素の選択は往々にして、風味、コストおよび保管安定性といったような二次的考慮事項によって左右される。
かかる組成物は、化学実体が胃腸管の中の所望の局所施用の近くで、または所望の作用を延長するべくさまざまな時点で放出されるように、標準的にはｐＨまたは時間依存性コーティングを用いて、従来の方法によってコーティングされてもよい。かかる剤形には、標準的に、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸酢酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ユードラジット（Eudragit）コーティング、ろうおよびシュラックのうちの１つ以上のものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
経口用途向けの処方物は、活性成分が不活性固体希釈剤例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合させられる硬ゼラチンカプセルとしての体裁をとってもよいし、そうでなければ、活性成分が水または油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとしての体裁をとってもよい。
薬学組成物は、無菌注射用水性または油性懸濁液の形をしていてよい。この懸濁液は、以上で言及された適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて既知の技術にしたがって処方することができる。無菌注射用調製物は同様に、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としてといったように、非毒性で非経口的に受容可能なビヒクル中の無菌注射用溶液または懸濁液でもあってよい。利用できる受容可能なビヒクルとしては、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁用媒質として、従来、無菌固定油が利用される。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含め、あらゆるブランドの固定油を利用することができる。さらにオレイン酸といったような脂肪酸も、注射剤の調製において有用であり得る。
本明細書で記述されている化学実体は、無菌媒質中で非経口的に投与され得る。非経口投与には、皮下注射、静脈内、筋内、髄膜注入または輸液技法が含まれる。本書に記述されている化学実体は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁または溶解させることのできるものである。有利には、局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤といったようなアジュバントをビヒクル中に溶解させることができる。非経口投与用の数多くの組成物において、担体は、合計組成物の少なくとも９０重量％を構成している。一部の実施形態では、非経口投与用担体は、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノールおよびゴマ油の中から選択される。
本書に記述されている化学実体は同様に、薬物の直腸投与のために座薬の形で投与されてもよい。これらの組成物は、常温で固体であるものの直腸温度では液体である適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製可能である。このような材料には、ココアバターおよびポリエチレングリコールが含まれる。
本明細書に記述されている化学実体は、局部または局所適用向け、例えば、ジェル、クリームおよびローションの形での眼内といったような粘膜および皮膚に対する局所適用向け、および眼への適用向けに処方することができる。局所組成物は、例えば溶液、クリーム、軟こう、ジェル、ローション、乳液、洗浄剤、モイスチャライザー、スプレー、皮膚用パッチ剤などを含めたあらゆる形態をしていてよい。
このような溶液は、適切な塩と共にｐＨ５〜７の０．０１％〜１０％の等張液として処方され得る。本書に記述されている化学実体は同様に、経皮パッチとしての経皮投与用に処方することもできる。
本書で記述されている少なくとも1つの化学実体を含む局所組成物は、当該技術分野において周知のさまざまな担体材料、例えば水、アルコール、アロエジェル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥ油、鉱油、プロピレングリコール、ＰＰＧ−２プロピオン酸ミリスチルなどと混和可能である。
局所担体内で使用するのに適したその他の材料としては、例えば、皮膚軟化剤、溶剤、保湿剤、増粘剤および粉剤などが含まれる。単独でまたは１つ以上の材料の混合物として使用可能なこれらの各々のタイプの材料の例は以下の通りである。
代表的な皮膚軟化剤としては、ステアリルアルコール、モノリシノール酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ミンク油、セチルアルコール、イソステアリン酸イソ−プロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソ−ブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン−２−オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、ジメチルポリシロキサン、セバシン酸ジ−ｎ−ブチル、ミリスチン酸イソ−プロピル、パルミチン酸イソ−プロピル、ステアリン酸イソ−プロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ココナツ油、落花生油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシルおよびミリスチン酸ミリスチルが含まれ；高圧ガスとしては、例えばプロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素および亜酸化窒素が含まれ、溶媒としては例えばエチルアルコール、塩化メチレン、イソ−プロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランが含まれ、保湿剤としてはグリセリン、ソルビトール、ナトリウム２−ピロリドン−５−カルボキシレート、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチルおよびゼラチンが含まれ、粉剤としては、白亜、タルク、フーラー土、カオリン、スターチ、ガム類、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾ケイ酸アルミニウムマグネシウム、有機修飾モンモリロナイト粘土、水和ケイ酸アルミニウム、ヒュームドシリカ、カルボキシビニル重合体、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびモノステアリン酸エチレングリコールが含まれる。
本明細書に記述されている化学実体は同様に、小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクルといったようなリポソーム送達系の形で局所投与されてもよい。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンおよびホスファチジルコリンといったようなさまざまなリン脂質から形成可能である。
化学実体の全身送達を達成するのに有用なその他の組成物としては、舌下、口腔および鼻腔用剤形が含まれる。かかる組成物は、標準的には、スクロース、ソルビトールおよびマンニトールといったような１つ以上の可溶性充填剤物質、およびアカシア、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースといったような結合剤を含む。以上で開示された流動促進剤、潤滑剤、甘味剤、着色剤、酸化防止剤、および着香剤も含み入れることができる。
吸入用組成物は標準的に、乾燥粉剤として投与可能な溶液、懸濁液またはエマルションの形でか、または従来の高圧ガス（例えばジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタン）を用いたエアロゾルの形で提供可能である。
本発明の組成物は同様に、任意には活性増強剤を含んでいてもよい。活性増強剤は、本書に記述されている化学実体の治療的効果を増強するためまたはそれとは無関係であるようにさまざまな形で機能する広範な分子の中から選択され得る。特定の種類の活性増強剤としては皮膚浸透増強剤および吸収増強剤が含まれる。
本発明の薬学組成物は同様に、本明細書に記述されている少なくとも1つの化学実体の治療的効果を増強するようにさまざまな形で機能できる広範な分子の中から選択され得る付加的な活性作用物質を含有し得る。これらの任意のその他の活性作用物質が存在する場合、それらは標準的に本発明の組成物の中で、０．０１％〜１５％の範囲内のレベルで用いられる。一部の実施形態は、組成物を０．１〜１０重量％含有する。その他の実施形態は、０．５〜５重量％の組成物を含有する。
本発明は、パッケージ化された薬学処方物を内含する。かかるパッケージ化された処方物は、構造式１の化合物およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよびそれらの混合物の中から選択された少なくとも1つの化学実体を含む薬学組成物、そして哺乳動物（標準的にはヒト患者）を治療するために組成物を使用するための使用説明書を含む。一部の実施形態においては、使用説明書は、Ｂｔｋ活性の阻害および／またはＢ細胞および／または骨髄性細胞活性の阻害に対する応答性をもつ疾病を患う患者を治療するべく薬学組成物を使用するためのものである。本発明には、例えば患者またはヘルスケア提供者に対してか、またはパッケージ化された薬学処方物内のラベルとして、処方情報を提供することが含まれ得る。処方情報には例えば、その薬学処方物に関する効能、投薬量および投与、禁忌そして副作用情報などが含まれていてよい。
以上の全てにおいて、化学実体は単独で、混合物として、またはその他の活性作用物質と組合せた形で投与可能である。
ＢＴＫのＹ５５１またはＹ２２３アミノ酸のリン酸化は、任意の適切な検定を用いて検定され得る。例示的検定においては、細胞タンパク質は、ポリアクリルアミドゲル電気泳動によって分離され、ニトロセルロースまたはＰＶＤＦといったような固体支持体に移される。次にホスホチロシン全般またはホスホ−Ｙ５５１またはホスホ−Ｙ２２３を特異的に認識する抗体（一次抗体）が、支持体上のタンパク質に対しハイブリッド形成させられる。一次抗体の種特異的部分に対して導かれた二次抗体が次に、結合済み一次抗体を認識するべく支持体とハイブリッド形成させられる。二次抗体は、ビオチンまたはレポータ酵素例えばアルカリホスファターゼまたはホースラディッシュペルオキシダーゼなどを用いて標識されてよい。その後膜は、標識を視覚化するために適宜処理される。
ＢＴＫのＹ５５１のリン酸化の阻害は、Ｙ５５１上のＢＴＫを通常リン酸化するＬｙｎといったような活性化キナーゼに対してこの活性化キナーゼを阻害しないさまざまな濃度の化学実体の存在下で、および化学実体の不在下で、ＢＴＫを曝露し、各ケースで結果としてもたらされるＹ５５１リン酸化の程度を判定することによって、検定され得る。
ＢＴＫおよびＢＴＫ活性を阻害する化学実体の阻害錯体は、ＢＴＫに特異的な抗体を用いた免疫沈降によって単離することができる。例えば、ＢＴＫを発現する細胞を抗原刺激に曝露し、その後溶解させ、細胞抽出物を調製することができる。化学実体は、溶解に先立って細胞に対してかまたは細胞溶解の後に細胞抽出物に対し提供できる。化学実体がＢＴＫを結合させることができるようにするインキュベーション期間の後、抗体は導入されその後免疫沈降を用いて回収される。その後、ＢＴＫおよび化学実体を含む錯体が、例えば質量分析法またはＰＡＧＥによって同定される。
したがって、本発明には、Ｂｔｋ活性の阻害に対する応答性をもつ疾病を有する例えばヒトといった哺乳動物などの患者を治療する方法において、かかる疾病を有する患者に対して構造式１の化合物およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよびそれらの混合物の中から選択された少なくとも1つの化学実体を有効量投与するステップを含む方法が含まれている。
疾病にＢｔｋが関与するかぎり、疾病、疾病の症候の緩和、再発防止および予防的治療が本発明の範囲内に入る。一部の実施形態においては、本明細書に記述されている化学実体は同様にその他のキナーゼをも阻害する可能性があり、そのため、これらのキナーゼに結びつけられる身体条件についての疾病、疾病症候の緩和、再発防止および予防的治療も同様に本発明の範囲内に入る。
治療方法には同様に、構造式１の化合物およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよびそれらの混合物の中から選択された少なくとも1つの化学実体を有効な濃度で投与することによって、Ｂｔｋ活性の阻害に対する応答性をもつ疾病を患う患者の体内でインビボで、Ｂｔｋによるまたはその他の何らかの機序による加水分解またはＡＴＰ結合を阻害することで、Ｂｔｋ活性を阻害しかつ／またはＢ細胞および／または骨髄性細胞活性を阻害するステップも含まれている。有効な濃度の一例としては、インビトロでＢｔｋ活性を阻害するのに充分な濃度が考えられる。有効濃度は、例えば化学実体の血液濃度を検定することによってかまたは理論的に生物学的利用能を計算することによって、実験的に確認され得る。
一部の実施形態においては、Ｂｔｋ活性および／またはＢ細胞および／または骨髄性細胞活性の阻害に対する応答性のある身体条件は、癌、骨疾患、アレルギー性疾患および／または自己免疫および／または炎症性疾患および／または急性炎症性反応である。
本発明は、構造式１の化合物およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよびそれらの混合物の中から選択された少なくとも1つの化学実体を有効量投与することによって、癌、骨疾患、アレルギー性疾患および／または自己免疫および／または炎症性疾患および／または急性炎症性反応を有する患者を治療する方法を含んでいる。
一部の実施形態においては、本明細書中で記述されている化学実体を使用して影響を与えることのできる身体条件および疾病としては以下のものが含まれるが、これらに限定されるわけではない：
− アレルギー性疾患、これには、湿疹、アレルギー性鼻炎または鼻感冒、花粉症、気管支ぜんそく、じんましん（urticaria, hives）および食物アレルギーそしてその他のアトピー性身体条件が含まれるが、これらに限定されるわけではない；
− 自己免疫および／または炎症性疾患、これには乾癬、クローン病、過敏性腸症候群、シェーグレン病、組織移植拒絶反応、および移植臓器の超急性拒絶、ぜんそく、全身性エリテマトーデス（および併発糸球体腎炎）、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、脈管炎（ＡＮＣＡ−関連およびその他の脈管炎）、自己免疫溶血および血小板減少状態、グッドパスチャー症候群（および併発糸球体腎炎および肺出血）、アテローム性動脈硬化（症）、関節リウマチ、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血性ショック、重症筋無力症などが含まれるが、これらに限定されるわけではない；
− 急性炎症性反応、これには、日光皮膚炎、炎症性骨盤疾患、炎症性腸疾患、尿道炎、ｕｖｉｔｉｓ、静脈洞炎、肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、および胆嚢炎が含まれるが、これらに限定されるわけではない；
および
− 癌、これにはＢ細胞リンパ腫、リンパ腫（ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫を含む）、ヘアリー細胞白血病、多発性骨髄腫、慢性および急性骨髄性白血病、および慢性および急性リンパ性白血病が含まれるが、これらに限定されるわけではない；
− 骨疾患：これには骨粗鬆症が含まれるが、これに限定されるわけではない。
Ｂｔｋは、公知のリンパ腫Ｂ細胞内のアポトーシス阻害物質である。アポトーシスの欠損は、ヒトの白血病およびリンパ腫の発症機序および薬物耐性の一因となる。かくして、さらに提供されているのは、構造式１の化合物、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよびそれらの混合物の中から選択された少なくとも1つの化学実体と細胞を接触させるステップを含む、Ｂｔｋを発現する細胞内でアポトーシスを促進または誘発する方法である。
本発明は、構造式１の化合物、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよびそれらの混合物の中から選択された少なくとも1つの化学実体が患者に与えられる唯一の活性作用物質である治療方法を提供し、かつ同様に構造式１の化合物およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよびそれらの混合物の中から選択された少なくとも1つの化学実体が１つ以上の付加的な活性作用物質と組合わせて患者に与えられる治療方法をも含んでいる。
かくして或る実施形態においては、本発明は、癌、骨疾患、アレルギー性疾患および／または自己免疫および／または炎症性疾患および／または急性炎症性反応を治療する方法において、癌、骨疾患、アレルギー性疾患および／または自己免疫および／または炎症性疾患および／または急性炎症性反応を治療するのに有用であり得る第２の活性作用物質と共に、構造式１の化合物およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよびそれらの混合物の中から選択された少なくとも1つの化学実体を有効量、それを必要とする患者に対し投与するステップを含む方法を提供している。例えば、第２の作用物質は、抗炎症剤であってよい。第２の活性作用物質での治療は、構造式１の化合物およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよびそれらの混合物の中から選択された少なくとも1つの化学実体での治療に先立って、またはそれと同時に、またはその後に行なってよい。或る実施形態においては、構造式１の化合物およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよびそれらの混合物の中から選択された少なくとも1つの化学実体は、単一剤形の形でもう１つの活性作用物質と組合わされる。本明細書で記述されている少なくとも1つの化学実体と組合せて使用され得る適切な抗腫瘍治療用物質としては、化学療法剤例えばマイトマイシンＣ、カルボプラチン、タキソール、シスプラチン、パクリタキセル、エトポシド、ドキソルビシンまたは上述の化学療法剤のうちの少なくとも１つを含む組合せが含まれるが、これらに限定されるわけではない。抗腫瘍放射線治療剤も、単独でまたは化学療法剤と組合わせた形で使用してよい。
本明細書で記述されている化学実体は、化学増感剤として有用であり、その他の化学療法薬特にアポトーシスを誘発する薬物と組合せた形で有用であり得る。
化学療法剤に対する癌細胞の感受性を増大させるのに充分な量で、構造式１の化合物およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよびそれらの混合物の中から選択された少なくとも1つの化学実体と共に化学療法剤を、化学療法を受けている患者に対し投与するステップを含む、化学療法に対する癌細胞の感受性の増加方法も同じく、本明細書中で提供されている。
本明細書に記述されている化学実体と組合せた形で使用できるその他の化学療法薬の例としては、トポイソメラーゼＩ阻害物質（カンプトテシンまたはトポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害物質（例えばダウノマイシンおよびエトポシド）、アルキル化剤（例えばシクロホスファミド、メルファランおよびＢＣＮＵ）、チューブリン標的（tubulin directed）作用物質（例えばタキソールおよびビンブラスチン）、および生物学的作用物質（例えば抗ＣＤ２０抗体、ＩＤＥＣ８、免疫抗毒素およびサイトカインといった抗体）が含まれる。
本明細書に含まれているのは、構造式１の化合物およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよびそれらの混合物の中から選択された少なくとも1つの化学実体が抗炎症剤と組合せて投与される治療方法である。抗炎症剤としては、ＮＳＡＩＤ、非特異的およびＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害物質、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死因子レセプタ（ＴＮＦ）レセプタアンタゴニスト、免疫抑制剤およびメトトレキセートが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
ＮＳＡＩＤの例としては、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの組合せ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナブメトンナトリウム、スルファサラジン、トルメチンナトリウムおよびヒドロキシクロロキンが含まれるが、これらに限定されるわけではない。ＮＳＡＩＤの例としては同様に、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブおよび／またはロフェコキシブといったようなＣＯＸ−２特異的阻害物質（すなわち、ＩＯＸ−１についてのＩＣ50の少なくとも５０分の１未満であるＩＣ50でＣＯＸ−２を阻害する化合物）も含まれる。
さらなる実施形態においては、抗炎症剤はサリチル酸塩である。サリチル酸塩には、アセチルサリチル酸またはアスピリン、サリチル酸ナトリウムおよびサリチル酸コリンおよびマグネシウムが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
抗炎症剤は同様にコルチコステロイドであってもよい。例えば、コルチコステロイドは、コロチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、およびプレドニゾンの中から選択され得る。
付加的な実施形態においては、抗炎症治療剤は、金チオリンゴ酸ナトリウムまたはオーラノフィンといったような金化合物である。
本発明は同様に、抗炎症剤が代謝阻害物質例えばジヒドロ葉酸還元酵素阻害物質、例えばメトトレキセートまたはジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害物質例えばレフルノミドである実施形態をも含んでいる。
本発明のその他の実施形態は、少なくとも１つの抗炎症化合物が抗Ｃ５モノクローナル抗体（例えばエクリズマブまたはペキセリズマブ）、ＴＮＦアンタゴニスト例えば抗ＴＮＦアルファモノクローナル抗体であるエンタネルセプト、インフリキシマブおよびアダリムマブ（Humira（登録商標））である組合せに関する。
本発明のさらにその他の実施形態は、少なくとも１つの活性作用物質が免疫抑制剤化合物例えばメトトレキセート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリンまたはミコフェノール酸モフェチルである組合せに関するものである。
例えばおよそ体重１キログラムあたり一日０．１ｍｇ〜１４０ｍｇの投薬量レベルが、上述の身体条件の治療において有用であり得る（患者一人あたり一日０．５ｍｇ〜７ｇ）。単一剤形を生成するためにビヒクルと組合せることのできる活性成分の量は、治療対象の宿主および特定の投与様式に応じて変動する。単位剤形は一般に１ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分を含有する。
投薬量頻度も同じく、使用される化合物および特定の治療対象疾病に応じて変動し得る。一部の実施形態においては、例えば、アレルギー性疾患および／または自己免疫および／または炎症性疾患の治療のためには、一日４回以下の用法・用量が用いられる。一部の実施形態においては、一日１または２回の用法・用量が用いられる。しかしながら、いずれかの特定の患者のための具体的用量レベルは、治療を受けている患者における特定の疾病の重症度および、利用される特異的化合物の活性、年令、体重、全身的健康状態、性別、食習慣、投与時間、投与経路、および排泄速度、薬物の組合せを含めたさまざまな要因によって左右される。
本発明の化合物の標識済み形態を、本明細書中で記述されている通りのキナーゼの活性を変調させる機能を有する化合物を同定しかつ／または得るための診断として使用することが可能である。本発明の化合物はさらに、バイオアッセイを認証し、最適化しかつ標準化するために使用され得る。
本明細書の「標識（された）」という用語は、化合物が、検出可能なシグナルを提供する標識、例えば放射性同位体、蛍光タグ、酵素、抗体、磁気粒子といったような粒子、化学発光タグまたは特異的結合分子などで直接的にかまたは間接的に標識されていることを意味している。特異的結合分子としては、ビオチンとストレプトアビジン、ジゴキシンとアンチジゴキシンなどといった対が含まれる。特異的結合成員については、相補的成員は、以上で概略的に説明した通りの公知の手順にしたがって検出を提供する分子で通常標識されると思われる。標識は、検出可能なシグナルを直接的にかまたは間接的に提供することができる。
本発明はさらに、以下の非限定的な実施例により例証される。
実施例１
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛５−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド
Figure 2010502751
３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2010502751
磁気攪拌器の備わった１リットル入りの丸底フラスコに、３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（７．０ｇ、２７．７mmol）、無水ＤＭＦ（２８０ｍＬ）および粉末炭酸カリウム（−３５０メッシュ、８．４ｇ、６１．１mmol）を投入し、懸濁液を周囲温度で１５分間撹拌した。この時間の経過後、ヨウ化メチル（４．３ｇ、３０．５mmol）を添加し、混合物をさらに１８時間窒素下で室温で撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し（２００ｍＬ）、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果としての残渣をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィにより精製してオフホワイトの固体として８４％収量（６．２ｇ）の３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１）を得た：ｍｐ（融点）８７〜８８℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６６（Ｍ＋Ｈ）。
４−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−安息香酸エチルエステル（２）
Figure 2010502751
トルエン（１２ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈピリジン−２−オン（１）（９９０ｇ；３．７mmol）溶液を１５分間アルゴンで散布した。その後、エチル４−アミノベンゾエート（７４０ｍｇ：４．５mmol）、ラセミ−２．２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ジナフチル（１７０ｍｇ、０．２８mmol）、トリス（ジベンゾリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１７０ｍｇ、０．１９mmol）および炭酸セシウム（１．７ｇ、５．２mmol）を添加した。次に反応管を密封し、２日間１２０℃で加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組合わされた有機層を塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィ（９：１−１：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配）で精製して、薄褐色の固体（３８０ｍｇ）として、４−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−安息香酸エチルエステル（２）を得た。
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−３−ニトロ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン（３）
Figure 2010502751
機械式攪拌器と温度調節器を備えた１リットル入りの三つ口丸底フラスコを窒素でパージし、２−ブロモ−６−ニトロトルエン（６０．２ｇ；２７８mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８５．２ｇ；３３６mmol）、酢酸カリウム（８２．４ｇ；８４０mmol）およびＤＭＳＯ（３２０ｍＬ）を投入した。結果として得た懸濁液中に窒素流を３０分間通し、次にジクロロメタンとの［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（７．６０ｇ；９．３０mmol）を添加し、反応を２０時間８５℃で加熱した。この時間の経過後、混合物を周囲温度まで冷却し、水（１３００ｍＬ）とＭｔＢＥ（５００ｍＬ）の混合物中に注ぎ込み、Cellpure P65（１５０ｃｃ）で処理した。結果として得た懸濁液を、フリット付き漏斗（内径１８５ｍｍ）上に詰められたCellpure P65（２００ｃｃ）のパッドを通してろ過した。ろ過ケーキをＭｔＢＥ（３×１８０ｍＬ）で洗浄し、ろ液の有機層を分離し、水（３×１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムをろ過した後、ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィにより精製して、薄黄色固体として４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−３−ニトロ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン（３）を得た：ｍｐ５２〜５３℃；ＭＳ（ＡＰＣ１＋）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋Ｈ）。
２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（４）
Figure 2010502751
磁気攪拌器を備えた５００−ｍＬ入りの丸底フラスコに、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−３−ニトロ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボラン（３）（８．４４ｇ；３２．１mmol）およびメタノール（１５０ｍＬ）を投入した。反応フラスコを２回空にし、アルゴンで裏込めした。次に、１０％の木炭上パラジウム（湿度５０％、乾燥重量４２５ｍｇ）を溶液に加え、反応フラスコを空にし、水素で３回裏込めした。次に反応を１３時間、室温で水素バルーン圧力（ballon pressure）下で撹拌した。この時間の経過後、フラスコを２回空にし、アルゴンで裏込めし、次にCelite 520のパッドを通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。結果として得られた残渣を１日高真空下で乾燥させて、白色固体として定量的収量（８．１６ｇ）の２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（４）を得た：ｍｐ１１０〜１１２℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３４（Ｍ＋Ｈ）。
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド（５）
Figure 2010502751
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリド（５．２４ｇ；２６．７mmol）の溶液を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（４）（６．２２ｇ；２６．７mmol）およびトリエチルアミン（５．６ｍＬ；４０．１mmol）の溶液に、分量毎に添加し、混合物を１６時間、室温で撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（３×７０ｍＬ）で抽出した。組合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）と塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、白色固体（９．７ｇ）として４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド（５）を得た。
４−｛５−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチルフェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ｝−安息香酸エチルエステル（６）
Figure 2010502751
４−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−安息香酸エチルエステル（２）（３８０ｍｇ；１．１mmol）、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド（５）（５１０ｍｇ；１．３mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３０ｍｇ；０．１mmol）、１Ｎの炭酸ナトリウム（１．６ｍＬ；３．２mmol）および１，２−ジメトキシエタン（８ｍＬ）の混合物を、１６時間密封圧力容器内で１００℃で加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（７０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。組合わせた有機抽出物を水（１×４０ｍＬ）と塩水（１×４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィ（３：１−１：３、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配）で精製して４−｛５−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチルフェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ｝−安息香酸エチルエステル（６）を褐色固体（４６０ｍｇ）として得た。
４−｛５−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチルフェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ｝−安息香酸（７）
Figure 2010502751
４−｛５−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチルフェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ｝−安息香酸エチルエステル（６）（４６０ｍｇ；０．８６mmol）、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物を１．５時間還流で加熱した。混合物を室温まで冷却し、結果として得たスラリーを酢酸エチル（２×４６ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチルを傾瀉させた。１ＮのＨＣｌで水性スラリをｐＨ５にし、ろ過し、まずは水で、次にジエチルエーテルで洗浄して４−｛５−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチルフェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ｝−安息香酸（７）を薄褐色の固体（２４８ｍｇ）として得た、ＭＳ５１０．３４（Ｍ＋Ｈ）。
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛５−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド（８）
Figure 2010502751
４−｛５−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ｝−安息香酸（７）（５６ｍｇ；０．１１mmol）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（５８ｍｇ；０．１３mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の溶液を、０．５時間室温で撹拌した。４−ヒドロキシピペリジン（５６ｍｇ；０．５５mmol）を添加し、混合物を１６時間室温で撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。組合せた有機抽出物を水（２×３０ｍＬ）と塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでスラリー化し、ろ過して、薄褐色固体（４０ｍｇ）として４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛５−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド（８）を得た、ＭＳ５９３．４１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２
以下の化合物が、実施例１で記述されているものと類似した手順を用いて調製された。
Figure 2010502751
Figure 2010502751
実施例３Ａ
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド
３，５−ジブロモ−１−メチル−２（１Ｈ）ピラジノン（１）
Figure 2010502751
（J. Heterocycl. Chem. １９８３年、第２０号、９１９頁）
磁気攪拌器と還流冷却器を備えた２５０ｍＬ入りの三つ口丸底フラスコに１．２−ジクロロベンゼン（１００ｍＬ）および臭化オキサリル（６０．６ｇ；２８１mmol）を投入した。この溶液に対して、メチルアミノアセトニトリル（７．０１ｇ；６５．８mmol）を加え、反応を窒素下で８０℃まで加熱した。１８時間後に、結果として得た混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ、結果としての残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して３，５−ジブロモ−１−メチル−２（１Ｈ）ピラジノン（１）（２．８７ｇ、１６％）をオフホワイトの固体として得た：ｍｐ９４〜９５℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６７（Ｍ＋Ｈ）。
４−（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ）−安息香酸エチルエステル（２）
Figure 2010502751
３，５−ジブロモ−１−メチル−２（１Ｈ）ピラジノン（１）（２１．３ｇ；７９．５mmol）、エチル４−アミノベンゾエート（１３．１ｇ；７９．５mmol）および１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）の混合物を１時間１３０度で加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ろ過して、くすんだ褐色の固体を得た。これを０．５ＮのＮａＯＨでスラリー化し、水とジエチルエーテルで洗浄して４−（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ）−安息香酸エチルエステル（２）を薄褐色の固体として（２１．３ｇ）得た。
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−３−ニトロ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン（３）
Figure 2010502751
機械式攪拌器と温度調節器を備えた１リットル入りの三つ口丸底フラスコを窒素でパージし、２−ブロモ−６−ニトロトルエン（６０．２ｇ；２７８mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８５．２ｇ；３３６mmol）、酢酸カリウム（８２．４ｇ；８４０mmol）およびＤＭＳＯ（３２０ｍＬ）を投入した。結果として得た懸濁液中に窒素流を３０分間通し、次にジクロロメタンとの［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（７．６０ｇ；９．３０mmol）を添加し、反応を２０時間８５℃で加熱した。この時間の経過後、混合物を周囲温度まで冷却し、水（１３００ｍＬ）とＭｔＢＥ（５００ｍＬ）の混合物中に注ぎ込み、Cellpure P65（１５０ｃｃ）で処理した。結果として得た懸濁液を、フリット付き漏斗（内径１８５ｍｍ）上に詰められたCellpure P65（２００ｃｃ）のパッドを通してろ過した。ろ過ケーキをＭｔＢＥ（３×１８０ｍＬ）で洗浄し、ろ液の有機層を分離し、水（３×１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムをろ過した後、ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィにより精製して、薄黄色固体として４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−３−ニトロ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン（３）を得た：ｍｐ５２〜５３℃；ＭＳ（ＡＰＣ１＋）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋Ｈ）。
２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（４）
Figure 2010502751
磁気攪拌器を備えた５００−ｍＬ入りの丸底フラスコに、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−３−ニトロ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボラン（３）（８．４４ｇ；３２．１mmol）およびメタノール（１５０ｍＬ）を投入した。反応フラスコを２回空にし、アルゴンで裏込めした。次に、１０％の木炭上パラジウム（湿度５０％、乾燥重量４２５ｍｇ）を溶液に加え、反応フラスコを空にし、水素で３回裏込めした。次に反応を１３時間、室温で水素バルーン圧力下で撹拌した。この時間の経過後、フラスコを２回空にし、アルゴンで裏込めし、次にセライト５２０のパッドを通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。結果として得られた残渣を１日高真空下で乾燥させて、白色固体として定量的収量（８．１６ｇ）の２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（４）を得た：ｍｐ１１０〜１１２℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３４（Ｍ＋Ｈ）。
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド（５）
Figure 2010502751
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリド（５．２４ｇ；２６．７mmol）の溶液を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（４）（６．２２ｇ；２６．７mmol）およびトリエチルアミン（５．６ｍＬ；４０．１mmol）の溶液に、分量毎に添加し、混合物を１６時間、室温で撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（３×７０ｍＬ）で抽出した。組合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）と塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、白色固体（９．７ｇ）として４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド（５）を得た。
４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−安息香酸エチルエステル（６）
Figure 2010502751
４−（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリジン−２−イルアミノ）−安息香酸エチルエステル（２）（３４０ｍｇ；０．９７mmol）、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド（５）（４５７ｍｇ；１．１６mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５６ｍｇ；０．０５mmol）、１Ｎの炭酸ナトリウム（２．９ｍＬ；２．９mmol）および１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）の混合物を、１６時間密封圧力容器内で１００（度）で加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（７０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。組合わせた有機抽出物を水（２×４０ｍＬ）と塩水（１×４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。結果として得た残渣をジエチルエーテル／ジクロロメタンで研和させて４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−安息香酸エチルエステル（６）を灰色固体（３３０ｍｇ）として得た。ＭＳ５３９．４９（ＭＰＨ）。
４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−安息香酸（７）
Figure 2010502751
４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチルフェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−安息香酸エチルエステル（６）（３００ｍｇ；０．５６mmol）、１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物を１．５時間還流で加熱した。混合物を室温まで冷却し、結果として得たスラリーを酢酸エチル（２×４６ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチルを傾瀉させた。１ＮのＨＣｌで水性スラリをｐＨ５にし、ろ過し、まずは水で、次にジエチルエーテルで洗浄して４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−安息香酸（７）を灰色の固体（１１０ｍｇ）として得た、ＭＳ５１１．４６（Ｍ＋Ｈ）。
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド（８）
Figure 2010502751
４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリジン−２−イルアミノ｝−安息香酸（７）（８０ｍｇ；０．１６mmol）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（６９ｍｇ；０．１６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ；０．４８mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の溶液を、０．５時間室温で撹拌した。Ｎ−メチルピペラジン（８０ｍｇ；０．８mmol）を添加し、混合物を１６時間室温で撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。組合せた有機抽出物を水（２×３０ｍＬ）と塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでスラリー化し、ろ過して、クリーム色の固体（５０ｍｇ）として４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド（８）を得た、ＭＳ５９３．３５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３Ｂ
５−ブロモ−３−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラジン−２−オン（１）
Figure 2010502751
３，５−ジブロモ−１−メチル−２（１Ｈ）ピラジノン（１０ｇ；３７．５mmol）、４−フルオロ−３−ニトロアニリン（５．９ｇ；３７．５mmol）および１−メチル−２−ピロリジノン（３０ｍＬ）を１時間１４０度で加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ろ過して５−ブロモ−３−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラジン−２−オン（１）を黄色固体（８．９ｇ）として得た。
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド（２）
Figure 2010502751
５−ブロモ−３−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラジン−２−オン（１）（８．８ｇ；２５．７mmol）、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド（１１．１ｇ；２８．３mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．４８ｇ；１．２８mmol）、１Ｎの炭酸ナトリウム（７７ｍＬ；７７mmol）および１，２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）の混合物を、１６時間密封圧力容器内で１００度で加熱した。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、残渣を水で洗浄した（３×６０ｍＬ）。固体を１時間酢酸エチルでスラリー化し、ジエチルエーテルで洗浄して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド（２）をくすんだ黄色の固体（１３ｇ）として得た。
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［４−メチル−６−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド（３）
Figure 2010502751
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド（２）（６００ｍｇ；１．１３mmol）、メチルアミン（５ｍＬのＴＨＦ中２Ｍ溶液）および１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）の混合物を１６時間密封圧力容器内で６０度で加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で処理し、ろ過して赤色固体（５０１ｍｇ）として４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［４−メチル−６−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド（３）を得た。
Ｎ−｛３−［６−（３−アミノ−４−メチルアミノ−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド（４）
Figure 2010502751
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［４−メチル−６−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド（３）（５００ｍｇ）、１０％の炭素上パラジウム（１００ｍｇ）、エタノール（５０ｍＬ）、および酢酸エチル（１００ｍＬ）の混合物を室温および４０ｐｓｉの水素で１６時間水素化した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。組合せたろ液を蒸発させて、黄色固体（４０２ｍｇ）としてＮ−｛３−［６−（３−アミノ−４−メチルアミノ−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド（４）を得た、ｍ／ｚ５１２．０８（ＭＨ＋）。
実施例３Ｃ
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド（１）
Figure 2010502751
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１．０ｇ、５．５０mmol）を、５滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド［ＤＭＦ］を含有するジクロロメタン［ＤＣＭ］（２５ｍＬ）中に窒素下で溶解させ、０℃まで冷却する。塩化オキサリル（ＤＣＭ中の２．０Ｍ溶液１３．７ｍＬ）をシリンジを介して添加し、１時間にわたり室温まで温める。その後全ての溶媒を減圧下で除去し、結果として得た油をトルエン（３×２０ｍＬ）で希釈して、残留塩化オキサリルを除去する。次に残渣を酢酸エチル中に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム（１×１００ｍＬ）で洗浄し、その後、飽和塩化ナトリウム（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。次に溶液をろ過し、減圧下で濃縮して、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド（１）をオフホワイトの固体（１．０３ｇ）として得る。
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（２）
Figure 2010502751
２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（１．２０ｇ、５．１６mmol、１．０当量）およびピリジン（０．４２ｍＬ、２５．８mmol）を窒素雰囲気下で０℃でＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解させる。次に、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド（１）（１．０３ｇ、５．１６mmol）を５分間にわたり分量毎で加え、６０分間にわたって室温まで温めて反応させる。その後全ての溶媒を減圧下で除去し、結果として得た油をトルエン（３×２０ｍＬ）で希釈して、残留ピリジンを除去する。次に残渣を酢酸エチル中に溶解させ、水酸化ナトリウム（１×１００ｍＬ）で洗浄し、その後、飽和塩化ナトリウム（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。次に溶液をろ過し、減圧下で濃縮して、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（２）をオフホワイトの固体（１．８７ｇ）として得る。
４−（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ）−２−ニトロ−安息香酸（３）
Figure 2010502751
３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラジン−２−オン（１．０ｇ、３．７３mmol）および４−アミノ−２−ニトロ安息香酸（０．６８ｇ、３．７３mmol）をイソプロパノール（２０ｍＬ）中に溶解させ、４時間９０℃で加熱する。反応を室温まで冷却し、結果としての懸濁液をろ過する。ろ過ケーキを次にエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄し空気乾燥させて、４−（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ）−２−ニトロ−安息香酸を黄褐色の固体（１．１７ｇ）として得る。
４−（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロ−ベンズアミド（４）：
Figure 2010502751
４−（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ）−２−ニトロ安息香酸（３）（１．０ｇ、２．７２mmol）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート［ＢＯＰ］（１２０ｍｇ、２．７２mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（１．４２ｍＬ、８．１５mmol）および２−メチルアミノエタノール（０．３３ｍＬ、４．０７mmol）を、室温でＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解させ、６０分間反応させる。水（１２０ｍＬ）を添加することにより、反応を急冷し、結果としての懸濁液を１５分間撹拌させた。その後、懸濁液をろ過し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次に空気乾燥させて４−（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロ−ベンズアミド（４）を黄色固体（１．０５ｇ）として得る。
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［３−（６−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−３−ニトロ−フェニルアミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−アミド（５）：
Figure 2010502751
４−（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロ−ベンズアミド（４）（２５０ｍｇ、０．５９mmol、１．０当量）、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（２５７ｍｇ、０．６５mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６８ｍｇ、０．０６mmol）を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および炭酸ナトリウム（１Ｎ、１．０ｍＬ）中に溶解させ、１４０℃で６分間マイクロ波ガラス反応器内で加熱する。ひとたび完了したならば、反応を酢酸エチル（５０ｍＬ）と共に分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム（１×１００ｍＬ）で洗浄し、その後飽和塩化ナトリウム（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。その後、溶液をろ過し、減圧下で濃縮する。結果として得た残渣を次にＤＣＭとヘキサンで研和して、薄黄色の固体（２２５ｍｇ）として４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［３−（６−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−３−ニトロ−フェニルアミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−アミド（５）を得る。
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［３−（６−｛３−アミノ−４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−フェニルアミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−アミド（６）：
Figure 2010502751
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［３−（６−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−３−ニトロ−フェニルアミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−アミド（５）（２００ｍｇ、０．３２mmol）を、エタノール（２５ｍＬ）と水（５．０ｍＬ）の混合物中に溶解させる。塩化アンモニウム（２００ｍｇ、３．８１mmol）および鉄粉末（２００ｍｇ、３．５８mmol）を次に添加し、反応を３０分間、９５℃で進行させる。その後、反応の中味をセライトを通して熱ろ過し、次に酢酸エチル（１００ｍＬ）と共に分液漏斗に移す。その後、粗製溶液を飽和重炭酸ナトリウム（１×１００ｍＬ）で洗浄し、その後飽和塩化ナトリウム（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。次に溶液をろ過し、減圧下で濃縮する。結果として得た残渣を次にＤＣＭとエチルエーテルで研和して４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［３−（６−｛３−アミノ−４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−フェニルアミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−アミド（６）をオフホワイトの固体（１３５ｍｇ）として得た、ｍ／ｚ５８７．２０（ＭＨ＋）。
実施例３Ｄ
４−（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ）−安息香酸エチルエステル（１）
Figure 2010502751
３，５−ジブロモ−１−メチル−２（１Ｈ）ピラジノン（２１．３ｇ；７９．５mmol）、エチル４−アミノベンゾエート（１３．１ｇ；７９．５mmol）および１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）を１時間１３０度で加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ろ過してくすんだ褐色の固体を得た。これを０．５ＮのＮａＯＨでスラリー化し、水とジエチルエーテルで洗浄して、薄褐色の固体として４−（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ）−安息香酸エチルエステル（１）を得た。
５−ブロモ−３−（４−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラジン−２−オン（２）
Figure 2010502751
ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）中の４−（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ）−安息香酸エチルエステル（１）（７．７５ｇ；２２．０２mmol）のスラリーをＮ2下で−７８℃まで冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１００ｍＬ；ＣＨ2Ｃｌ2中１．０Ｍ）の溶液を３０分間にわたり滴下にて加え、反応を３０分間にわたり漸進的に室温まで温めた。室温で１時間反応を撹拌させ、生成物のみが観察されるまでＬＣ−ＭＳにより監視した。反応を氷浴内で０℃まで冷却し、１．０ＮのＮａＯＨ（７５ｍＬ）をゆっくりと加えることによって急冷した。反応２重層をＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で抽出し、ＥｔＯＡｃ層をプールし、塩水で洗浄し、固体Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。固体をろ過した後、ろ液を橙赤色の油になるまで蒸発させ、これを次に３ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に再度溶解させ、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）でゆっくりと研和させて、薄橙色の固体（３．１ｇ）として５−ブロモ−３−（４−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラジン−２−オン（２）を得た。ＭＳ３１１．２５および３１３．２０（Ｍ＋Ｈ）。
４−（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ）−ベンズアルデヒド（３）
Figure 2010502751
Ｎ2下で室温にて１５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に化合物（２）（３．１ｇ；１０mmol）を溶解させた。固体Ｉ2（５．１ｇ；２０mmol）を分量毎で撹拌反応に添加し、その後触媒性２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペルジニルオキシ、遊離基（ＴＥＭＰＯ；０．２３ｇ；１．５０mmol）を加えた。その後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し（２０ｍＬ）、反応を一晩Ｎ2下で室温で撹拌した。結果として得た薄橙色の固体をろ過し、抽出物が透明かつ無色となるまで、ＣＨ2Ｃｌ2およびジエチルエーテルで反復的に洗浄した。乾燥後、４−（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ）−ベンズアルデヒド（３）をほぼ定量的収量（３．１ｇ）で獲得し、これを直接次の反応に持ち込んだ。ＭＳ３０８．０１および３１０．０１（Ｍ＋Ｈ）。
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（４−ホルミル−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド（４））
Figure 2010502751
４−（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ）−ベンズアルデヒド（３）（２．０ｇ；６．５１mmol）、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド（３．２８ｇ；７．８mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．７５ｇ；０．６５mmol）、１Ｎの炭酸ナトリウム（１６．０ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ）を１２時間密封圧力容器内で９５℃で加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（７０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組合わせた有機抽出物を水（２×７５ｍＬ）と塩水（１×７５ｍＬ）で洗浄し、固体硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。結果として得た残渣をジエチルエーテル／ジクロロメタンで研和させて４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（４−ホルミル−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド（４））を薄灰色の固体（３．６ｇ）として得た、ＭＳ４９５．３５（Ｍ＋Ｈ）。
Ｎ−｛３−［６−（４−｛［Ｂｉｓ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド（５）
Figure 2010502751
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−４−ホルミル−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド（４）（１１０ｍｇ；０．２２mmol）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、１ｍＬの２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エタノールを添加した。撹拌反応溶液に対して次に０．２５ｍＬの氷酢酸を添加し、次に０．２５ｇの粉末化した分子ふるい（４Å；活性化）を加え、結果として得たスラリーをＮ2下で４時間室温で撹拌させた。５０℃で３時間後、反応を室温まで冷却し、余剰のＮａＢＨ4粉末（０．５ｇ）を分量毎で撹拌スラリーに加えた。気体発生が停止した後、次に反応スラリーを直接シリカゲル上に吸着させ、溶離剤としてメタノール／ＣＨ2Ｃｌ2（１：９）を用いるクロマトグラフィに付し、Ｎ−｛３−［６−（４−｛［ｂｉｓ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド（５）（７５ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ５８４．２４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３Ｅ
５−ブロモ−３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラジン−２−オン（１）
Figure 2010502751
３，５−ジブロモ−１−メチル−２（１Ｈ）ピラジノン（２．０ｇ；７．５mmol）、２−（４−アミノ−フェニル）−エタノール（１．０ｇ；７．３mmol）および１−メチル−２−ピロリジノン（１ｍＬ）を１時間１２０℃で加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ろ過してくすんだ褐色の油を得た。これをＣＨ2Ｃｌ2中に溶解させ、０．０１ＮのＮａＯＨで洗浄し、固体の硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ＣＨ2Ｃｌ2層のろ過および蒸発の後、結果として得た褐色の固体を、溶離剤としてメタノール／ＣＨ2Ｃｌ2（１：９）を用いてシリカ上でクロマトグラフィに付し、２．０ｇの５−ブロモ−３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラジン−２−オン（１）を薄黄褐色の固体として得た。ＭＳ３２４．２３（Ｍ＋Ｈ）。
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド（２）
Figure 2010502751
５−ブロモ−３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラジン−２−オン（１）（１．０ｇ；３．１１mmol）、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド（１．５ｇ；３．５７mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５６０ｍｇ；０．５mmol）、１Ｎの炭酸ナトリウム（８ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（４０ｍＬ）を１６時間密封圧力容器内で９５℃で加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（７０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。組合わせた有機抽出物を水（２×４０ｍＬ）と塩水（１×４０ｍＬ）で洗浄し、固体硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。結果として得た残渣を溶離剤としてメタノール／ＣＨ2Ｃｌ2（１：９）を用いてシリカ上でクロマトグラフィに付し、１．２ｇの５−ブロモ−３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラジン−２−オン（２）を薄黄褐色の固体として得た。ＭＳ５１１．２３（Ｍ＋Ｈ）。
メタンスルホン酸２−（４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−フェニル）−エチルエステル（３）
Figure 2010502751
ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラジン−２−オン（２）（１．２ｇ；２．３５mmol）を０℃まで冷却し、１．５ｍＬのジイソプロピルエチルアミンを添加した。３ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の０．７５ｍＬの塩化メシルを含有する第２の溶液を、Ｎ2下で撹拌反応溶液に滴下により添加し、反応を１時間、室温まで温めた。その後、０．１Ｎの水酸化ナトリウムを反応に対して注意深く添加し、層を分離させた。ＣＨ2Ｃｌ2層を塩水で洗浄し、固体硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後ろ過して、薄赤褐色の油（１．５ｇ）になるまで蒸発させた。粗製メタンスルホン酸２−（４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−フェニル）−エチルエステル（３）を、後続する反応において直接使用した。
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（４−メチル−５−オキソ−６−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−エチル］−フェニルアミノ｝−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド（４）
Figure 2010502751
アセトニトリル（２ｍＬ）中でメタンスルホン酸２−（４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−フェニル）−エチルエステル（３）（０．２ｇ；０．３４mmol）をアセトニトリル（２ｍＬ）中に溶解させ、余剰の４−アミノテトラヒドロピラン（０．２５ｍＬ）を添加した。反応容器を密封し、４時間９０℃まで加熱した。反応容器に水（１０ｍＬ）を添加し、反応をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層をプールし、塩水で洗浄し、固体硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を次に直接シリカ上に吸着させ、溶離剤としてメタノール／ＣＨ2Ｃｌ2（１：９）を用いたクロマトグラフィに付し、薄黄褐色の固体として７５ｍｇの４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（４−メチル−５−オキソ−６−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−エチル］−フェニルアミノ｝−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド（４）を得た。ＭＳ５９４．３３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４
実施例３Ａ−Ｅで記述したものに類似した手順を用いて以下の化合物を調製した。
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
実施例５
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛８−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−イミダゾ［［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−フェニル）−ベンズアミドの合成
ステップ１：２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−５，５−ジメチル［１，３，２］ジオキサボリナン
Figure 2010502751
２−ブロモ−６−ニトロトルエン（３．２ｇ；１４．８mmol）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（４ｇ；１７．７mmol）、ジクロロメタンとの１：１の錯体である［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（３６２ｍｇ；０．４４mmol）、酢酸カリウム（７．３ｇ；７３．８mmol）、およびジオキサン（７５ｍＬ）の混合物を３時間還流にて加熱する。
その後混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出する。抽出物を水（２×５０ｍＬ）と塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５／５−６／１勾配での溶出）で精製して、白色固体として２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−５，５−ジメチル［１，３，２］ジオキサボリナンを得た。
ステップ２：３−（５，５−ジメチル［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−２−メチルアニリン
Figure 2010502751
２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−５，５−ジメチル［１，３，２］ジオキサボリナン（６．７ｇ；２７．７mmol）、１０％の炭素上パラジウム（６７０ｍｇ）、酢酸エチル（７５ｍＬ）およびメタノール（７５ｍＬ）の混合物を、室温で２時間４０ｐｓｉの水素で処理する。
ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で洗浄して混合物をセライトでろ過し、ろ液を真空中で濃縮して白色固体として（６．０ｇ）３−（５，５−ジメチル［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−２−メチルアニリンを得る。
ステップ３：４−ｔ−ブチル−Ｎ−［３−（５，５−ジメチル［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−２−メチルフェニル］−ベンズアミド
Figure 2010502751
ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中の３−（５，５−ジメチル［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−２−メチルアニリン（３．１ｇ；１４．２mmol）およびトリエチルアミン（３．０ｍＬ；２１．２mmol）の溶液を４−（ｔ−ブチル）ベンゾイルクロリド（２．６ｍＬ；１４．２mmol）で滴下にて処理し、混合物を１５分間室温で撹拌する。
混合物を次にセライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を真空中で濃縮して４−ｔ−ブチル−Ｎ−［３−（５，５−ジメチル［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−２−メチルフェニル］−ベンズアミドを白色固体（４．０ｇ）として得る。
ステップ４：４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチルフェニル］−イミダゾ［［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ｝−安息香酸エチルエステル
Figure 2010502751
４−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］］ピラジン−８−イルアミノ）−安息香酸エチルエステル（６８７ｍｇ；１．９mmol）、４−ｔ−ブチル−Ｎ−（３−（５，５−ジメチル［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−２−メチルフェニル）−ベンズアミド（８６６ｍｇ；２．３mmol）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（２２０ｍｇ；０．１９mmol）、１Ｎの含水炭酸ナトリウム（３ｍＬ）、およびＤＭＥ（１３ｍＬ）の混合物を、密封管内で１６時間加熱する。
その後、混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出する（３×４０ｍＬ）。抽出物を塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をヘキサンで研和し、ろ過して、暗黄色固体（６００ｍｇ）として４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチルフェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］］ピラジン−８−イルアミノ｝−安息香酸エチルエステルを得る。
ステップ５：４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチルフェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］］ピラジン−８−イルアミノ｝−安息香酸
Figure 2010502751
４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチルフェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］］ピラジン−８−イルアミノ｝−安息香酸エチルエステル（６００ｍｇ；１．１mmol）、エタノール（５０ｍＬ）および１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）の混合物を還流にて１時間加熱する。
その後、混合物を室温まで冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨ６まで調整し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出する。抽出物を塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣を酢酸エチルで研和して、白色固体として（３００ｍｇ）４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチルフェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］］ピラジン−８−イルアミノ｝−安息香酸を得る。
ステップ６：４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛８−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−フェニル）−ベンズアミド
Figure 2010502751
４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチルフェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ｝−安息香酸（５２ｍｇ；０．１mmol）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４９ｍｇ；０．１１mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ；０．３mmol）およびＤＭＦ（１．７ｍＬ）の混合物を２０分間室温で撹拌する。モルホリン（０．０４ｍＬ）を添加し、混合物を２時間室温で撹拌する。
その後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をろ過して、白色固体（４０ｍｇ）として４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛８−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−フェニル）−ベンズアミドを得る。
実施例６
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−フェニル｝−ニコチンアミドの合成
Figure 2010502751
ステップ１：４−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ）−安息香酸
４−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ）−安息香酸エチルエステル（１０．０ｇ；２７．７mmol）を２００ｍＬのエタノール（２００プルーフ）および１００ｍＬの１ＮのＮａＯＨ中で溶解させる。反応を２時間還流し、その後室温で冷却する。結果として得た固体をろ過し収集し、その後０．１ＮのＨＣｌ（７５ｍＬ）中でスラリー化し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×７５ｍＬ）で抽出する。プールしたＣＨ2Ｃｌ2層を塩水で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して４−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ）−安息香酸を白色固体（８ｇ）として得る。
Figure 2010502751
ステップ２：［４−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン
４−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ）−安息香酸（４．０ｇ、１２．０mmol）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（６．０ｇ；１３．６mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（６ｍＬ；３４．４mmol）の混合物をジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）中に溶解させ、２０分間、室温で撹拌する。モルホリン（５ｍＬ；５７mmol）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。
水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をろ過して、クリーム色の固体として（２．６５ｇ）［４−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノンを得る。
Figure 2010502751
ステップ３：｛４−［６−（３−アミノ−２−メチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
［４−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン（５００ｍｇ；１．２４mmol）、３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−２−メチル−フェニルアミン（３４０ｍｇ；１．６mmol）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（２００ｍｇ；０．１７mmol）、１Ｍの炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）、およびＤＭＥ（２５ｍＬ）の混合物を１６時間密封管内で９５℃で加熱する。
混合物を室温まで冷却し、水（７５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出する。抽出物を水（２×１００ｍＬ）および塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をエーテルで研和させろ過して、｛４−［６−（３−アミノ−２−メチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノンを黄褐色固体（５４０ｍｇ）として得る。
Figure 2010502751
ステップ４：［６−（３−アミノ−２−メチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−アミン
室温で窒素下で、｛４−［６−（３−アミノ−２−メチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ］−フェニル｝−ホルホリン−４−イル−メタノン（３５０ｍｇ；０．８２mmol）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させる。固体水素化アンモニウムリチウム（０．５ｇ）を分量毎に撹拌反応に添加し、反応を２時間窒素下で還流させる。反応を氷浴中で０℃まで冷却し、滴下にて水（０．５ｍＬ）、次に１５％のＮａＯＨ(aq)（０．５ｍＬ）そして最後にさらに水（５ｍＬ）を加えることで注意深く急冷する。反応を１５分間０℃で撹拌し、次にスラリーをセライトを通してろ過してアルミニウム塩を除去する。ろ液を水と酢酸エチルの間で分割し、酢酸エチル層を水（１×５０ｍＬ）と塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させて、黄褐色の固体（３００ｍｇ）として［６−（３−アミノ−２−メチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−アミンを得るが、これはさらなるステップで使用するのに充分な純度をもつ。
Figure 2010502751
ステップ５：６−ｔｅｒｔ−ブチル−ニコチン酸
ニコチン酸（１．０ｇ；７．３mmol）を、水（１０ｍＬ）および濃Ｈ2ＳＯ4（０．５ｍＬ）の混合物中に撹拌しながら溶解させる。ｔｅｒｔ−ブチルカルボン酸を加え、結果として得られた結晶質スラリーを窒素下で撹拌する。その後、触媒性ＡｇＮＯ3および過硫酸アンモニウム（１４０ｍｇ；０．６１mmol）を添加し、フラスコをアルミホイルで包んで光から遮蔽し、反応を３時間９０℃まで加熱する。反応を０℃まで冷却し、ｐＨ１０まで塩基化し、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出する。プールした有機層を飽和炭酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。結果としての油をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにより精製して６−ｔｅｒｔ−ブチル−ニコチン酸（１．１ｇ）を白色固体として得る。
Figure 2010502751
ステップ６：６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−フェニル｝−ニコチンアミド
［６−（３−アミノ−２−メチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−アミン（１５０ｍｇ；０．３６mmol）、ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４５０ｍｇ；１．０mmol）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ；１．７mmol）の混合物をジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中に溶解させ、２０分間、室温で撹拌する。６−ｔｅｒｔ−ブチル−ニコチン酸（２００ｍｇ；１．１mmol）を添加し、混合物を１６時間室温で撹拌する。
水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をろ過して６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−フェニル｝−ニコチンアミドを粗製黄褐色固体（１２０ｍｇ）として得る。粗製固体をシリカゲン上のフラッシュクロマトグラフィにより精製して、淡いクリーム色の固体（１００ｍｇ）として最終化合物を得る。
実施例７
３−（５，５−ジメチル［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロ−フェニルアミンの合成
Figure 2010502751
ステップ： ２−（２−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−５，５−ジメチル［１，３，２］ジオキサボリナン
１−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（８００ｍｇ；３．６３mmol）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（９００ｍｇ；３．９８mmol）、ジクロロメタンとの１：１錯体である［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（１００ｍｇ；０．１２mmol）、酢酸カリウム（１．０ｇ；１０．２mmol）、およびジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を１６時間還流にて加熱した。
混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出する。抽出物を水（２×２５ｍＬ）と塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（エーテル／ヘキサン １／２での溶出）で精製して、淡黄色の固体として２−（２−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−５，５−ジメチル［１，３，２］ジオキサボリナンを得た。
Figure 2010502751
ステップ２：３−（５，５−ジメチル［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロ−フェニルアミン
２−（２−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン（２４０ｍｇ；１．１mmol）、１０％の炭素上パラジウム（１００ｍｇ）および酢酸エチル（７５ｍＬ）の混合物を室温、４０ｐｓｉの水素で２時間水素化する。
混合物をセライトを通してろ過し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ろ液を蒸発させて、黄褐色の固体（２００ｍｇ）として３−（５，５−ジメチル［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロ−フェニルアミンを得る。
実施例８
実施例５〜７で記述されたものと類似の手順を用いて、以下の化合物を調製した。
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
実施例９
Figure 2010502751
４−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ）−ベンゾニトリル
４−アミノベンゾニトリル（２２０ｍｇ；１．８９mmol）と６，８−ジブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（５００ｍｇ；１．８１mmol）の混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中でスラリー化し、２０分間１４０℃まで加熱する。反応を冷却させ、浴が７５℃に達した時点で酢酸エチル（４０ｍＬ）を添加し、スラリーを撹拌して、大きな固形塊を細かい粉末に粉砕する。粉末になった４−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ）−ベンゾニトリルをろ過し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて細かい橙／黄褐色固体（６００ｍｇ）になるまで乾燥させる。
Figure 2010502751
４−［６−（３−アミノ−２−メチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ］−ベンゾニトリル
４−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ）−ベンゾニトリル（１．０２ｇ；３．２７mmol）の溶液をエチレングリコール、ジメチルエーテル（ＤＭＥ；６０ｍＬ）中でスラリー化し、窒素ガスの気泡を室温で撹拌しながら１５分間反応に通す。
３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−２−メチル−フェニルアミン（９５０ｍｇ；３．６３mmol）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（５００ｍｇ；０．４３mmol）を添加し、窒素の気泡をさらに１０分間室温で反応スラリーに通す。２０ｍＬの１．０Ｎの炭酸ナトリウム溶液を添加し、二相混合物を１６時間９５℃まで、窒素下で勢いよく撹拌しながら加熱する。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分割し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出する。有機層をプールし、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。その後ろ液を真空中で濃縮させ、粗製油を最小体積のＣＨ2Ｃｌ2の中に溶解させる。ジエチルエーテルを添加し、結果として得た沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して、淡い黄褐色の固体（６５０ｍｇ）として４−［６−（３−アミノ−２−メチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ］−ベンゾニトリルを得る。
Figure 2010502751
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［８−（４−シアノ−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド
無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−［６−（３−アミノ−２−メチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ］−ベンゾニトリル（３８０ｍｇ；１．１２mmol）およびイソプロピルエチルアミン（１８７ｍｇ；１．４５mmol）の溶液を、室温で窒素下で撹拌する。その後、５ｍＬの無水ＴＨＦ中の４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルクロリド（２３０ｍｇ；１．１７mmol）の溶液を、撹拌反応溶液に対し滴下にて添加する。３０分後に、混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）と水（７５ｍＬ）の間で分割し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出する。有機層をプールし、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。その後、ろ液を真空中で濃縮させ、粗製油を最小体積のＣＨ2Ｃｌ2の中に溶解させる。ジエチルエーテルを添加し、結果として得た沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して、薄橙色の固体として４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［８−（４−シアノ−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミドを得る。
Figure 2010502751
４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−２−メチル−フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ｝−ベンズイミド酸エチルエステルヒドロクロリド
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［８−（４−シアノ−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミドを２００ｍＬのエタノール（２００アルコール度）中でスラリー化し、反応を氷浴中で０℃まで冷却する。その後反応を塩化水素ガスで飽和させ、撹拌しながら１６時間にわたり室温まで漸進的に温める。溶媒を真空中で除去し、結果として得た黄褐色の固体４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−２−メチル−フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ｝−ベンズイミド酸エチルエステルヒドロクロリド（５００ｍｇ）をさらなる精製無しで使用する。
Figure 2010502751
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛８−［４−（Ｎ−メチルカルバミミドイル）−フェニルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−フェニル）−ベンズアミｓド
４−［６−（３−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ｝−ベンゾイミド酸エチルエステルヒドロクロリド（１５０ｍｇ；０．２６mmol）を、ガラス製圧力反応容器内でメタノール（１ｍＬ）中に溶解させ、ＴＨＦ中のメチルアミン溶液を添加する（２．０Ｎ；２ｍＬ）。反応を２時間５０℃まで加熱し、次に真空中で濃縮する。２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に油を溶解させ、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加して、混じり気のない薄黄褐色の固体（１４０ｍｇ）として４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛８−［４−（Ｎ−メチルカルバミミドイル）−フェニルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−フェニル）−ベンズアミドを沈澱させる。
Figure 2010502751
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛８−［４−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバミミドイル）−フェニルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛８−［４−（Ｎ−メチルカルバミミドイル）−フェニルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−フェニル）−ベンズアミド（１００ｍｇ；０．１９mmol）をガラス製圧力反応容器内でメタノール（１ｍＬ）中に溶解させ、ＴＨＦ中のメチルアミン溶液を添加する（２．０Ｎ；５ｍＬ）。反応を１６時間６０℃まで加熱し、その後真空中で濃縮させる。結果としての油を２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解させ、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛８−［４−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバミミドイル）−フェニルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド（８０ｍｇ）を沈澱させる。溶離剤として（９０：９：１）（ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール：水酸化アンモニウム）を用いる勾配シリカフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体（６０ｍｇ）として純粋材料を得る。
代替的には、４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ｝−ベンズイミド酸エチルエステルヒドロクロリド（１５０ｍｇ；０．２６mmol）を、ガラス製圧力反応容器内でメタノール（１ｍＬ）中に溶解させ、ＴＨＦ中のメチルアミン溶液を添加する（２．０Ｎ；５ｍＬ）。反応を１６時間６０℃まで加熱し、その後真空中で濃縮させる。油を２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解させ、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛８−［４−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバミミドイル）−フェニルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミドを淡黄褐色の個体（１００ｍｇ）として沈澱させる。溶離剤として（９０：９：１）（ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール：水酸化アンモニウム）を用いる勾配シリカフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体（５０ｍｇ）として純粋材料を得る。
Figure 2010502751
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛８−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド
４−［６−（３−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ｝−ベンゾイミド酸エチルエステルヒドロクロリド（１５０ｍｇ；０．２６mmol）を、ガラス製圧力反応容器内でメタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、エチレンジアミン（１００ｍｇ；余剰）を添加する。反応を１６時間６０℃まで加熱し、次に真空中で濃縮する。２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に油を溶解させ、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加して、薄黄褐色の固体（１００ｍｇ）として４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛８−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミドを沈澱させる。溶離剤として（９０：９：１）（ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール：水酸化アンモニウム）を用いる勾配シリカフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体（５０ｍｇ）として純粋材料を得る。
実施例１０
上述の実施例９で記述したものに類似する手順を用いて以下の化合物を調製した。
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
実施例１１
Figure 2010502751
４−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ）−ベンゾニトリル
４−アミノベンゾニトリル（２２０ｍｇ；１．８９mmol）と６，８−ジブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（５００ｍｇ；１．８１mmol）の混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中でスラリー化し、２０分間１４０℃まで加熱する。反応を冷却させ、浴が７５℃に達した時点で酢酸エチル（４０ｍＬ）を添加し、スラリーを撹拌して、大きな固形塊を細かい粉末に粉砕する。粉末になった４−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ）−ベンゾニトリルをろ過し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて細かい橙／黄褐色固体（６００ｍｇ）になるまで乾燥させる。
Figure 2010502751
４−［６−（３−アミノ−２−メチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ］−ベンゾニトリル
４−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ）−ベンゾニトリル（１．０２ｇ；３．２７mmol）の溶液をエチレングリコール、ジメチルエーテル（ＤＭＥ；６０ｍＬ）中でスラリー化し、窒素ガスの気泡を室温で撹拌しながら１５分間反応に通す。
３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−２−メチル−フェニルアミン（９５０ｍｇ；３．６３mmol）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（５００ｍｇ；０．４３mmol）を添加し、窒素の気泡をさらに１０分間室温で反応スラリーに通す。２０ｍＬの１．０Ｎの炭酸ナトリウム溶液を添加し、二相混合物を１６時間９５℃まで、窒素下で勢いよく撹拌しながら加熱する。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分割し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出する。有機層をプールし、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。その後ろ液を真空中で濃縮させ、粗製油を最小体積のＣＨ2Ｃｌ2の中に溶解させる。ジエチルエーテルを添加し、結果として得た沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して、淡い黄褐色の固体（６５０ｍｇ）として４−［６−（３−アミノ−２−メチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ］−ベンゾニトリルを得る。
Figure 2010502751
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［８−（４−シアノ−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド
無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−［６−（３−アミノ−２−メチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ］−ベンゾニトリル（３８０ｍｇ；１．１２mmol）およびイソプロピルエチルアミン（１８７ｍｇ；１．４５mmol）の溶液を、室温で窒素下で撹拌する。その後、５ｍＬの無水ＴＨＦ中の４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルクロリド（２３０ｍｇ；１．１７mmol）の溶液を、撹拌反応溶液に対し滴下にて添加する。３０分後に、混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）と水（７５ｍＬ）の間で分割し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出する。有機層をプールし、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。その後、ろ液を真空中で濃縮させ、粗製油を最小体積のＣＨ2Ｃｌ2の中に溶解させる。ジエチルエーテルを添加し、結果として得た沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して、薄橙色の固体として４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［８−（４−シアノ−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミドを得る。
Figure 2010502751
４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−２−メチル−フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ｝−ベンズイミド酸エチルエステルヒドロクロリド
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［８−（４−シアノ−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミドを２００ｍＬのエタノール（２００アルコール度）中でスラリー化し、反応を氷浴中で０℃まで冷却する。その後反応を塩化水素ガスで飽和させ、撹拌しながら１６時間にわたり室温まで漸進的に温める。溶媒を真空中で除去し、結果として得た黄褐色の固体４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−２−メチル−フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ｝−ベンズイミド酸エチルエステルヒドロクロリド（５００ｍｇ）をさらなる精製無しで使用する。
Figure 2010502751
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛８−［４−（Ｎ−メチルカルバミミドイル）−フェニルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−フェニル）−ベンズアミド
４−［６−（３−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ｝−ベンゾイミド酸エチルエステルヒドロクロリド（１５０ｍｇ；０．２６mmol）を、ガラス製圧力反応容器内でメタノール（１ｍＬ）中に溶解させ、ＴＨＦ中のメチルアミン溶液を添加する（２．０Ｎ；２ｍＬ）。反応を２時間５０℃まで加熱し、次に真空中で濃縮する。２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に油を溶解させ、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加して、混じり気のない薄黄褐色の固体（１４０ｍｇ）として４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛８−［４−（Ｎ−メチルカルバミミドイル）−フェニルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−フェニル）−ベンズアミドを沈澱させる。
Figure 2010502751
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛８−［４−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバミミドイル）−フェニルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛８−［４−（Ｎ−メチルカルバミミドイル）−フェニルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−フェニル）−ベンズアミド（１００ｍｇ；０．１９mmol）をガラス製圧力反応容器内でメタノール（１ｍＬ）中に溶解させ、ＴＨＦ中のメチルアミン溶液を添加する（２．０Ｎ；５ｍＬ）。反応を１６時間６０℃まで加熱し、その後真空中で濃縮させる。結果としての油を２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解させ、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛８−［４−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバミミドイル）−フェニルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド（８０ｍｇ）を沈澱させる。溶離剤として（９０：９：１）（ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール：水酸化アンモニウム）を用いる勾配シリカフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体（６０ｍｇ）として純粋材料を得る。
代替的には、４−｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ｝−ベンズイミド酸エチルエステルヒドロクロリド（１５０ｍｇ；０．２６mmol）を、ガラス製圧力反応容器内でメタノール（１ｍＬ）中に溶解させ、ＴＨＦ中のメチルアミン溶液を添加する（２．０Ｎ；５ｍＬ）。反応を１６時間６０℃まで加熱し、その後真空中で濃縮させる。油を２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解させ、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛８−［４−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバミミドイル）−フェニルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミドを淡黄褐色の個体（１００ｍｇ）として沈澱させる。溶離剤として（９０：９：１）（ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール：水酸化アンモニウム）を用いる勾配シリカフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体（５０ｍｇ）として純粋材料を得る。
Figure 2010502751
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛８−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド
４−［６−（３−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ｝−ベンゾイミド酸エチルエステルヒドロクロリド（１５０ｍｇ；０．２６mmol）を、ガラス製圧力反応容器内でメタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、エチレンジアミン（１００ｍｇ；余剰）を添加する。反応を１６時間６０℃まで加熱し、次に真空中で濃縮する。２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に油を溶解させ、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加して、薄黄褐色の固体（１９０ｍｇ）として４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛８−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミドを沈澱させる。溶離剤として（９０：９：１）（ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール：水酸化アンモニウム）を用いる勾配シリカフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体（５０ｍｇ）として純粋材料を得る。
実施例１２
上述の実施例１１で記述したものに類似する手順を用いて以下の化合物を調製した。
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
Figure 2010502751
実施例１３
生化学的Ｂｔｋ検定
本出願で開示されている化合物をテストするのに使用できる１つの標準的な生化学的Ｂｔｋキナーゼ検定のための一般化された手順は以下の通りである。
１×細胞シグナリングキナーゼ緩衝液（２５ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭのベータグリセロホスフェート、２ｍＭのジチオトレイトール、０．１ｍＭのＮａ3ＶＯ4、１０ｍＭのＭｇＣｌ2）、０．５μＭのPromegaＰＴＫビオチニル化ペプチド基板２および０．０１％のＢＳＡを含有するマスターミックスマイナスＢｔｋ酵素を調製する。１×細胞シグナリング緩衝液、０．５μＭのＰＴＫビオチニル化ペプチド基質２、０．０１％のＢＳＡ、および１００ｎｇ／ウェル（０．０６ｍＵ／ウェル）のＢｔｋ酵素を含有するマスターミックスプラスＢｔｋ酵素を調製する。Ｂｔｋ酵素は以下の通りに調製される：すなわち、Ｃ−末端Ｖ５および６×Ｈｉｓタグを伴う全長ヒト野生型Ｂｔｋ（登録番号ＮＭ−００００６１）を、このエピトープでタグ付けされたＢｔｋを担持するバキュロウイルスを作るためにｐＦａｓｔＢａｃベクターへとサブクローニングさせた。バキュロウイルスの生成は、公開されているそのプロトコル「Ｂａｃ−ｔｏＢａｃバキュロウイルス発現系」（カタログ番号１０３５９−０１６号および１０６０８−０１６号）内で詳述されているInvitrogenの指示事項に基づいて行なわれる。組換え型Ｂｔｋタンパク質を過剰発現するべくＳｆ９細胞を感染させるために継代３ウイルスを使用する。その後Ｂｔｋタンパク質を、Ｎｉ−ＮＴＡカラムを用いて均質になるまで精製する。最終的タンパク質調製物の純度は、高感度Sypro-Ruby染色に基づいて９５％超である。２００μＭのＡＴＰの溶液を水中で調製し、１ＮのＮａＯＨでｐＨ７．４に調整する。１．２５μＬという量の５％ＤＭＳＯ中の化合物を、９６ウェルの１／２面積のCostarポリスチレン平板に移した。化合物を１つずつ、１１ポイント用量応答曲線（出発濃度は１０μＭ；１：２の希釈度）でテストする。１８．７５μＬという量のマスターミックスマイナス酵素（負の対照として）およびマスターミックスプラス酵素を、９６ウェル１／２面積costarポリスチレン平板中の適切なウェルに移す。最終ＡＴＰ濃度が４０μＭとなるように、９６ウェル１／２面積のCostarポリスチレン平板中でこの混合物に対し５μＬの２００μＭＡＴＰを加える。反応を室温で１時間インキュベートさせる。反応を、３０ｍＭのＥＤＴＡ、２０ｎＭのＳＡ−ＡＰＣおよび１ｎＭのＰＴ６６Ａｂを含有するPerkin Elmer １×検出緩衝液で停止させる。励起フィルタ３３０ｎｍ、発光フィルタ６６５ｎｍ、および第２の発光フィルタ６１５ｎｍを用いたPerkin Elmer Envisionによる時間分割蛍光を使用して読取る。その後、ＩＣ50値を計算する。
実施例１４
Ｂ細胞増殖検定
本出願で開示されている化合物をテストするのに使用できる標準細胞Ｂ細胞検定のための一般化された手順は、以下の通りである。
Ｂ細胞単離キット（Miltenyi Biotech, Cat #130-090-862）を用いて８〜１６週令のＢａｌｂ／ｃマウスの脾臓からＢ細胞を精製する。テスト用化合物を０．２５％のＤＭＳＯ中で希釈し、３０分間２．５×１０5個の精製済みマウス脾臓Ｂ細胞と共にインキュベートしてから、１００μｌという最終体積で、抗マウスＩｇＭ抗体（Southern Biotechnology Associates Cat #1022-01）１０μｇ／ｍｌを添加する。２４時間のインキュベーションの後、１μのＣｉ3Ｈ−チミジンを添加し、平板をさらに３６時間インキュベートしてから、ＳＰＡ［3Ｈ］チミジン取込み検定システム（Amersham Biosciences # RPNQ 0130）のためのメーカーのプロトコルを用いて収穫する。ＳＰＡビーズベースの蛍光を、マイクロベータ計数器（Wallace Triplex 1450, Perkin Elmer）の中で計数する。
実施例１５
Ｔ細胞増殖検定
本出願で開示されている化合物をテストするのに使用できる標準Ｔ細胞増殖検定のための一般化された手順は以下の通りである。
ＰａｎＴ細胞単離キット（Miltenyi Biotech, Cat #130-090-861）を用いて８〜１６週令のＢａｌｂ／ｃマウスの脾臓からＴ細胞を精製する。テスト用化合物を０．２５％のＤＭＳＯ中で希釈し、抗−ＣＤ３（ＢＤ＃５５３０５７）および抗−ＣＤ２８（ＢＤ＃５５３２９４）抗体を各々１０μｇ／ｍｌずつ用いて３７℃で９０分間予備コーティングした平担な透明底平板内で最終体積１００μｌで２．５×１０5個の精製済みマウス脾臓Ｔ細胞と共にインキュベートする。２４時間のインキュベーションの後、１μのＣｉ3Ｈ−チミジンを添加し、平板をさらに３６時間インキュベートしてから、ＳＰＡ［3Ｈ］チミジン取込み検定システム（Amersham Biosciences # RPNQ 0130）のためのメーカーのプロトコルを用いて収穫する。ＳＰＡビーズベースの蛍光を、マイクロベータ計数器（Wallace Triplex 1450, Perkin Elmer）の中で計数した。
実施例１６
ＣＤ８６阻害検定
本出願で開示されている化合物をテストするのに使用できるＢ細胞活性の阻害についての標準検定のための一般化された手順は以下の通りである。
赤血球溶解により８〜１６週令のＢａｌｂ/ｃマウスの脾臓から全マウス脾細胞を精製する（BD Pharmingen # 555899）。テスト用化合物を０．５％のＤＭＳＯ中で希釈し、３７℃で６０分間、平担な透明底平板（Falcom 353072）内で最終体積２００μｌで１．２５×１０6個の脾細胞と共にインキュベートする。その後、１５μ［ｇ／ｍ］のＩｇＭ（Jackson Immuno Research 115-006-020）を添加して細胞を刺激し、３７℃、５％ＣＯ2で２４時間インキュベートする。２４時間のインキュベーションの後、細胞を円錐底の透明な９６ウェル平板に移し、１２００×ｇ×５分での遠心分離によってペレット化する。細胞をＣＤ１６／ＣＤ３２（BD Pharmingen # 553142）で予備遮断し、その後ＣＤ１９−ＦＩＴＣ（BD Phamingen # 553785）、ＣＤ８６−ＰＥ（BD Phamingen # 553692）および７ＡＡＤ（BD Phamingen # 51-68981E）での３重染色を行なう。細胞をBD FACS Calibur上で選別し、ＣＤ１９+／７ＡＡＤ-集団についてゲートする。ゲートした集団についてのＣＤ８６表面発現のレベルをテスト化合物の濃度と対比して測定する。
実施例１７
Ｂ−ＡＬＬ細胞の生存率検定
以下に記すのは、生存細胞の数を測定するためにＸＴＴ読取りを用いた標準Ｂ−ＡＬＬ細胞生存率研究のための手順である。この検定は、本出願で開示された化合物が培養中のＢ−ＡＬＬ細胞の生存率を阻害する能力についてテストするために用いることができる。使用できる１つのヒトＢ細胞急性リンパ芽球性白血病系列は、ＡＴＣＣから入手可能なヒトＰｒｅ−Ｂ細胞ＡＬＬ系列であるＳＵＰ−Ｂ１５である。
ＳＵＰ−Ｂ１５ｐｒｅ−Ｂ−ＡＬＬ細胞を、５×１０5細胞／ｍｌの濃度で、１００μｌのイスコフ培地＋２０％のＦＢＳ中で多重９６ウェルのマイクロタイタープレート内に平板固定する。次に、最終濃度０．４％のＤＭＳＯをテスト化合物に加える。細胞を最長３日間５％のＣＯ2と共に３７℃でインキュベートする。３日後に、細胞を、テスト化合物の入った新鮮な９６ウェルの平板内へと１：３の割合で分割し、さらに３日間成長させる。２４時間毎に、５０μｌのＸＴＴ溶液（Roche）を複製９６ウェル平板の１つに添加し、吸光率読取りをメーカーの指図に従って２、４および２０時間の時点で行なう。その後、検定の線形範囲（０．５〜１．５）内でＤＭＳＯのみで処置した細胞についてのＯＤで計測した読取り値をとり上げ、化合物で処置したウェル内の生存細胞の百分率をＤＭＳＯのみで処置した細胞と対比して測定する。
実施例１８
以下に記すのは、ＢＴＫのＹ５５１のリガンド誘発型リン酸化を阻害する化学実体の能力を測定するための一般化された手順である。
Ｙ５５１でのリガンド誘発型リン酸化の阻害について、ラモス細胞内で化合物をスクリーニングする。抗ヒトＩｇＭＦ（ａｂ）2でのＢＣＲの刺激により、リン酸化が誘発される。血清を含まない培地中で１時間細胞（５×１０6細胞／ウェル）をインキュベートしてＹ５５１部位での基底リン酸化を低減させる。その後化合物を添加し、１時間一定範囲の濃度（標準的には１０μＭ〜０．０００３μＭ）で細胞と共にインキュベートし、その後、５分間化合物の存在下で抗ヒトＩｇＭＦ（ａｂ）2を添加し、次に洗浄剤を含む溶解緩衝液中で溶解させ、スクレープし、清澄させた溶解物（残渣をスピンアウト（spinning out）した後の溶解物）を新しい管に移す。１レーンあたり２０μｇの合計タンパク質を投入し、ＢＴＫ−ｐＹ５５１および合計ＢＴＫについてＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびウェスタンブロット法に付す。リン酸化／合計ＢＴＫの比率を、濃度測定法によって測定し、ＤＭＳＯ対照と比べた阻害百分率を決定する。標準的非線形回帰法を用いて、ＩＣ50を推定する。
実施例１９
この実施例では、実施例２０で記述した手順を、ＢＴＫのＹ５５１のリガンド誘発型リン酸化の阻害を測定するために応用した。Ｂ細胞レセプタシグナリング経路を活性化するためにラモス細胞を処理し、Ｙ５５１のリン酸化を、リン酸化されたＹ５５１に特異的な抗体での免疫ブロット法により監視した。図２中のゲル画像の中で示されているように、Ｙ５５１リン酸化は、抗ＩｇＭ刺激の不在下では検出不可能である（レーン１を参照のこと）が、抗ＩｇＭの添加時点で直ちに検出可能である。本発明の化合物は、およそ１１２ｎＭのＩＣ５０でのＹ５５１リン酸化の用量依存性阻害を示す。
実施例２０
以下に記すのは、Ｙ２２３におけるＢＴＫの自己リン酸化を阻害する化学実体の能力を測定するための一般化された手順である。
抗ヒトＩｇＭＦ（ａｂ）2でのＢＣＲの刺激により、自己リン酸化が誘発される。血清を含まない培地中で１時間細胞（５×１０6細胞／ウェル）をインキュベートしてＹ２２３部位での基底リン酸化を低減させる。その後化合物を添加し、１時間一定範囲の濃度（標準的には１０μＭ〜０．０００３μＭ）で細胞と共にインキュベートし、その後、５分間化合物の存在下で抗ヒトＩｇＭＦ（ａｂ）2を添加し、次に洗浄剤を含む溶解緩衝液中で溶解させ、スクレープし、清澄させた溶解物（残渣をスピンアウトした後の溶解物）を新しい管に移す。１レーンあたり２０μｇの合計タンパク質を投入し、ＢＴＫ−ｐＹ５５１および合計ＢＴＫについてＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびウェスタンブロット法に付す。リン酸化／合計ＢＴＫの比率を、濃度測定法によって測定し、ＤＭＳＯ対照と比べた阻害百分率を決定する。標準的非線形回帰法を用いて、ＩＣ50を推定する。
実施例２１
この実施例では、実施例２２で記述した手順を、Ｙ２２３でのＢＴＫ自己リン酸化の阻害を測定するために応用した。Ｂ細胞レセプタシグナリング経路を活性化するためにラモス細胞を処理し、Ｙ２２３のリン酸化を、リン酸化されたＹ２２３に特異的な抗体での免疫ブロット法により監視した。図３中のゲル画像の中で示されているように、本発明の化合物は、およそ１０ｎＭのＩＣ５０でＢＴＫＹ２２３のリガンド独立型自己リン酸化を阻害した。
実施例２２
上述の実施例で開示された化合物を本書中に記述されたＢｔｋ生化学検定においてテストし（実施例１３）、これらの化合物のうちのいくつかは、１マイクロモル以下のＩＣ50値を示した。これらの化合物のうちのいくつかは、１００ｎＭ以下のＩＣ50値を示した。これらの化合物のうちのいくつかは、１０ｎＭ以下のＩＣ50値を示した。
合成実施例２の中で開示された化合物のうちのいくつかは、（実施例１４中で記述されているような）Ｂ細胞増殖検定においてテストされ、１０マイクロモル以下のＩＣ50値を示した。これらの化合物のうちのいくつかは、１マイクロモル以下のＩＣ50値を示した。これらの化合物のうちのいくつかは、この検定において５００ｎＭ以下のＩＣ50値を示した。
これらの化合物のうちのいくつかは、Ｔ細胞増殖を阻害せず、（実施例１５において記述されているように）本書で記述した条件下で検定された場合に５マイクロモル以上のＩＣ50値を有していた。
本書で開示されたいくつかの化合物は、Ｂ細胞増殖の阻害についてのこれらの化合物のＩＣ50値の少なくとも３倍、そして一部のケースでは５倍、さらには１０倍であるＴ細胞増殖阻害についてのＩＣ50値を示した。
本書で開示された化合物の一部は、（実施例１６に記述された条件下で）Ｂ細胞活性の阻害についての検定においてテストされ、１０マイクロモル以下のＩＣ50値を示した。これらの化合物のいくつかは、１マイクロモル以下のＩＣ50値を示した。これらの化合物のうちのいくつかは、この検定において５００ｎＭ以下のＩＣ50値を示した。
本書で開示されている化合物の一部は、（実施例１７で記述した条件の下で）Ｂ細胞白血病細胞生存率検定においてテストされ、１０マイクロモル以下のＩＣ50値を示した。
本書で開示されている化合物の一部は、生化学および細胞ベースの両方の活性を示した。例えば、本書で開示されている化合物の一部は、本書で記述されたＢｔｋ生化学検定（実施例１３）において１０マイクロモル以下のＩＣ50値を、そして本書で記述された（Ｔ細胞検定以外の）細胞ベースの検定のうちの少なくとも１つ（実施例１４、１６または１７）において、１０マイクロモル以下のＩＣ50値を示した。これらの化合物のうちのいくつかは、本書で記述されているＢｔｋ生化学検定（実施例１３）において１マイクロモル以下のＩＣ50値を、そして本書で記述されている（Ｔ細胞検定以外の）細胞ベースの検定のうちの少なくとも１つ（実施例１４、１６または１７）において１０マイクロモル以下のＩＣ50値を示した。これらの化合物のうちのいくつかは、０．１マイクロモル以下のＩＣ50を、そして本書で記述されている（Ｔ細胞検定以外の）細胞ベースの検定のうちの少なくとも１つ（実施例１４、１６または１７）において１０マイクロモル以下のＩＣ50値を示した。
一部の実施形態が示され記述されてきたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、これに対しさまざまな修正および置換を加えることが可能である。例えば、クレームを解釈する目的では、以下で規定されるクレームがいかなる形であれその文字通りの文言より狭く解釈されることは意図されておらず、かくして明細書に由来する例示的実施形態がクレーム中で読み取られるようには意図されていない。したがって、本発明は、クレームの範囲に対する制限ではなくその例示を目的として記述されていると理解すべきである。

Claims (157)

  1. 少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体を投与するステップおよびＢＴＫ結合化学実体にＢＴＫとの阻害錯体を形成させるステップを含むＢＴＫキナーゼ活性を阻害する方法において、阻害錯体中でＢＴＫのＹ５５１のリン酸化が阻害されている、方法。
  2. ＢＴＫ結合化学物質がキナーゼＳｒｃ、Ｆｙｎ、ＬｙｎおよびＬｃｋのキナーゼ活性を有意に阻害しない、請求項１に記載の方法。
  3. ＢＴＫのＹ２２３のリン酸化が阻害されている、請求項１に記載の方法。
  4. ＢＴＫのＥ４４５／Ｋ４３０の間のＨ結合対の形成が阻害されている、請求項１に記載の方法。
  5. ２つ以上のＢＴＫ結合化学実体が投与される、請求項１に記載の方法。
  6. ＢＴＫ結合化学実体が１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫ活性を阻害する、請求項１に記載の方法。
  7. ＢＴＫ結合化学実体が１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１１２ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫのＹ５５１リン酸化を阻害する、請求項１に記載の方法。
  8. ＳｒｃについてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が３６００ｎＭ以上であり、ＦｙｎについてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、ＬｙｎについてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、ＬｃｋについてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上である、請求項２に記載の方法。
  9. ＢＴＫ結合化学実体が、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下、６８ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ２２３のリン酸化を阻害する、請求項３に記載の方法。
  10. 少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体が、
    Figure 2010502751
     という構造式１の化合物およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラックおよびその混合物の中から選択されており、式中、
    − Ｒは、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールであり；
    − Ｍは、共有結合および−ＣＨ＝ＣＨ−の中から選択され、
    − Ｑは、
    Figure 2010502751
     の中から選択され、ここで
    ・Ｒ10およびＲ11は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ1−Ｃ6ハロアルキルの中から独立して選択され；かつ
    ・Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は各々、
    水素、
    Ｃ1−Ｃ6アルキル、
    Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、
    フェニル、
    モノ、ジおよびトリ置換フェニルの中から選択された置換フェニルであって、置換基がヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ）Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルコキシ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ、およびアミノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の中から独立して選択されている、置換フェニル、
    ヘテロアリール、および
    モノ、ジおよびトリ置換ヘテロアリールの中から選択された置換ヘテロアリールであって、置換基がヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ）Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ベルフルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルコキシ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ、およびアミノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の中から独立して選択されている、置換ヘテロアリール、
    の中から独立して選択されており；かつ
    − Ｚは、任意に置換されたフェニレンおよび任意に置換されたピリジリデンの中から選択され；
    − Ｗは、イミダゾ［１，２−Ａ］ピラジン基以外の任意に置換されたヘテロアリール基であり；かつ
    − Ｄは、水素以外の水素結合供与体であり、
    ただしここで、構造式１の化合物が（４｛６−〔４−クロロ−ベンジル）−メチル−アミノ〕−ピラジン−２−イル｝−フェニル−ピペジリン−１−イル−メタノンでないことが条件となっている、請求項１に記載の方法。
  11. Ｚがオルト−フェニレン、メタ−フェニレン、パラ−フェニレン、オルト−ピリジリデン、メタ−ピリジリデンおよびパラ−ピリジリデンの中から選択され、その各々が、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシの中から選択された基で任意に置換されている、請求項１０に記載の方法。
  12. Ｚが、メタ−フェニレンおよび、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ハロおよびヒドロキシの中から選択された基で置換されたメタ−フェニレンの中から選択されている、請求項１１に記載の方法。
  13. Ｚが、メタ−フェニレンおよび低級アルキルおよびハロの中から選択された基で置換されたメタ−フェニレンの中から選択されている、請求項１２に記載の方法。
  14. Ｚが、メタ−フェニレンおよびメチルおよびハロの中から選択された基で置換されたメタ−フェニレンの中から選択されている、請求項１３に記載の方法。
  15. Ｍが共有結合である、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. Ｍが−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の方法。
  17. 構造式１の化合物が
    Figure 2010502751
     という構造式２の化合物の中から選択されており、式中
    − Ｒ3は、任意に置換されたピペリジニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびイソプロピルの中から選択され；
    − Ｘは、ＣＨおよびＮの中から選択され；
    − Ｒ1およびＲ2は、それらのうちの少なくとも１つが水素でないことを条件として、水素、低級アルキルおよびハロの中から独立して選択されている、請求項１０に記載の方法。
  18. ＸがＣＨである、請求項１７に記載の方法。
  19. ＸがＮである、請求項１７に記載の方法。
  20. Ｒ1およびＲ2が水素、メチルおよびフルオロの中から独立して選択されている、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の方法。
  21. Ｒ1がメチルおよびフルオロの中から選択され、Ｒ2が水素である、請求項２０に記載の方法。
  22. Ｒ1およびＲ2がメチルおよびフルオロの中から独立して選択される、請求項２０に記載の方法。
  23. Ｗが、水素結合アクセプタをさらに含む任意に置換されたヘテロアリール基である、請求項１０〜２２のいずれか１項に記載の方法。
  24. Figure 2010502751
     が、
    Figure 2010502751
    Figure 2010502751
    Figure 2010502751
     の中から選択され、その各々が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、任意に置換された低級アルキルおよび任意に置換された低級アルコキシの中から選択された１個または２個の基で任意に置換されており、式中
    − Ｒ16は、水素、シアノ、任意に置換されたシクロアルキルおよび任意に置換された低級アルキルの中から選択され；
    − Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は水素および任意に置換された低級アルキルの中から独立して選択され；かつ
    − Ｒ20は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、任意に置換された低級アルキルおよび任意に置換された低級アルキルの中から選択されている、
    請求項１０〜２２のいずれか１項に記載の方法。
  25. Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ21およびＲ22が、水素および低級アルキルの中から独立して選択されている、請求項２４に記載の方法。
  26. Ｒ20が水素である、請求項２４または２５に記載の方法。
  27. Figure 2010502751
     が、
    Figure 2010502751
     を含み、式中、
    − ＹはＮおよびＣＲ21の中から選択され；かつ
    − Ｒ16、Ｒ21およびＲ22は、水素および任意に置換された低級アルキルの中から独立して選択される、
    請求項１０〜２２のいずれか１項に記載の方法。
  28. Ｄが−ＮＨＲ9であり、式中Ｒ9は任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールの中から選択されている、請求項１０〜２７のいずれか１項に記載の方法。
  29. Ｄが−Ｎ（Ｈ）−Ｂ−Ｌ−Ｇであり、式中、Ｂは、任意に置換されたフェニレン、任意に置換されたピリジリデン、任意に置換された２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、
    Figure 2010502751
     の中から選択され、式中、
    − ＊は、基−Ｌ−Ｇおよび破壊原子価に対する付着点を表わし；
    −
    Figure 2010502751
     は、アミノ基に対する付着点を表わし；
    − Ｘ1は、ＮおよびＣＲ31の中から選択され；
    − Ｘ2は、ＮおよびＣＲ31の中から選択され；かつ
    − Ｘ3は、ＮおよびＣＲ31の中から選択され；かつここでＸ1、Ｘ2およびＸ3のうちの１つ以下のものがＮであり、
    − Ｒ30は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、任意に置換された低級アルキルおよび任意に置換された低級アルコキシの中から選択され；
    − Ｒ31は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、任意に置換された低級アルキルおよび任意に置換された低級アルコキシの中から選択され；
    − Ｌは、任意に置換されたＣ0−Ｃ4アルキレン、−Ｏ−で任意に置換されたＣ0−Ｃ4アルキレン、（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（ＳＯ）−、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（ＳＯ2）−；および−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（Ｃ＝Ｏ）−；および
    − Ｇは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたカルバミミドイル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールの中から選択されている、請求項１０〜２７のいずれか１項に記載の方法。
  30. 構造式１の化合物が
    Figure 2010502751
     という構造式３の化合物の中から選択されている、請求項２９に記載の方法。
  31. 構造式１の化合物が、
    Figure 2010502751
     という構造式４の化合物の中から選択されている、請求項２９に記載の方法。
  32. 構造式１の化合物が、
    Figure 2010502751
     という構造式５の化合物の中から選択されており、式中、
    Ｒ4は、水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ハロおよびヒドロキシの中から選択されている、請求項３０に記載の方法。
  33. 構造式１の化合物が、
    Figure 2010502751
     という構造式６の化合物の中から選択されており、式中、
    Ｒ4は水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ハロおよびヒドロキシの中から選択されている、請求項３１に記載の方法。
  34. Ｂが、オルトフェニレン、メタ−フェニレン、パラ−フェニレン、オルト−ピリジリデン、メタ−ピリジリデン、パラ−ピリジリデン、
    Figure 2010502751
     の中から選択される、請求項２９〜３３のいずれか１項に記載の方法。
  35. Ｂがパラ−フェニレンおよびメタ−フェニレンの中から選択される請求項３４に記載の方法。
  36. Ｂがメタ−フェニレンである、請求項３５に記載の方法。
  37. Ｂが
    Figure 2010502751
     の中から選択される、請求項３４に記載の方法。
  38. Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15が、各々水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルおよびフェニルの中から独立して選択されている、請求項１０〜３７のいずれか１項に記載の方法。
  39. Ｒ13が水素およびＣ1−Ｃ6アルキルの中から選択されている、請求項３８に記載の方法。
  40. Ｒが、
    − フェニル、
    − モノ、ジおよびトリ置換フェニルの中から選択され、置換基がヒドロキシ、低級アルキル、スルファニル、スルホニル、任意に置換されたアミノ、低級アルコキシ、１つ以上のハロで置換された低級アルキル、１つ以上のハロで置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、低級アルコキシで置換された低級アルキル、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換フェニル、
    − ピリジル、
    − モノ、ジおよびトリ置換ピリジルの中から選択され、置換基がヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換ピリジル、
    − ピリミジニル、
    − モノ、ジおよびトリ置換ピリジルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換ピリミジニル、
    − ピラジニル、
    − モノ、ジおよびトリ置換ピリジルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換ピラジニル、
    − ピリダジニル、
    − モノ、ジおよびトリ置換ピリジルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換ピリダジニル、
    − オキサゾール−２−イル、
    − モノ、ジおよびトリ置換オキサゾール−２−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換オキサゾール−２−イル１、
    − ２Ｈ−ピラゾール−３−イル、
    − モノ、ジおよびトリ置換２Ｈ−ピラゾール−３−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換２Ｈ−ピラゾール−３−イル、
    − ［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、
    − モノ、ジおよびトリ置換［１，２，３］チアジアゾール−４−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、
    − イソキサゾール−５−イル、
    − モノ、ジおよびトリ置換イソオキサゾール−５−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換イソオキサゾール−５−イル、
    − ４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、
    − モノ、ジおよびトリ置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、
    − ４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−２−イル、
    − モノ、ジおよびトリ置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−２−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−２−イル、
    − ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、
    − モノ、ジおよびトリ置換４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されており、インドール環のアミン窒素が任意に置換された低級アルキル基で任意に置換されている置換４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、
    − １Ｈ−インドール−２−イル、
    − モノ、ジおよびトリ置換１Ｈ−インドール−２−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されており、インドール環のアミン窒素が任意に置換された低級アルキル基で任意に置換されている置換１Ｈ−インドール−２−イル、
    − ベンゾフラン−２−イル、
    − モノ、ジおよびトリ置換ベンゾフラン−２−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換ベンゾフラン−２−イル、
    − ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、および、
    − モノ、ジおよびトリ置換ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、
    の中から選択されている、請求項１０〜３９のいずれか１項に記載の方法。
  41. Ｒが、
    − フェニル
    − モノ、ジおよびトリ置換フェニルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換フェニル、
    − ピリジル、
    − モノ、ジおよびトリ置換ピリジルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換ピリジル、
    − オキサゾール−２−イル、
    − モノ、ジおよびトリ置換オキサゾール−２−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換オキサゾール−２−イル１、
    − ２Ｈ−ピラゾール−３−イル、
    − モノ、ジおよびトリ置換２Ｈ−ピラゾール−３−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換２Ｈ−ピラゾール−３−イル、
    − ４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、
    − モノ、ジおよびトリ置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、
    − ［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、
    − モノ、ジおよびトリ置換［１，２，３］チアジアゾール−４−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、
    − イソキサゾール−５−イル、および
    − モノ、ジおよびトリ置換イソオキサゾール−５−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換イソキサゾール−５−イル、
    の中から選択されている、請求項４０に記載の方法。
  42. Ｒが、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルならびに、モノ、ジおよびトリ置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルの中から選択され、置換基がヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、の中から選択されている、請求項４１に記載の方法。
  43. Ｒが、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルならびに、モノ、ジおよびトリ置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルの中から選択され置換基が低級アルキルである置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、の中から選択されている、請求項４２に記載の方法。
  44. Ｒが、モノ、ジおよびトリ置換フェニルの中から選択された置換フェニルであり、置換基がヒドロキシ、低級アルキル、スルファニル、スルホニル、任意に置換されたアミノ、低級アルコキシ、１つ以上のハロで置換された低級アルキル、１つ以上のハロで置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、低級アルコキシで置換された低級アルキル、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている、請求項４３に記載の方法。
  45. Ｒが、モノ、ジおよびトリ置換フェニルの中から選択された置換フェニルであり、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている請求項４４に記載の方法。
  46. Ｒが４−低級アルキル−フェニル−である、請求項４５に記載の方法。
  47. Ｒが４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルである、請求項４６に記載の方法。
  48. Ｒが４−イソ−プロピル−フェニルである、請求項４６に記載の方法。
  49. Ｒが任意に置換されたピペリジニルで置換されたフェニルである、請求項４５に記載の方法。
  50. 構造式１の化合物が
    Figure 2010502751
     という構造式７の化合物の中から選択され、式中、
    − ＸはＮおよびＣＨから選択され；
    − ＵはＮおよびＣＲ41から選択され；
    − Ｒ41は、水素、ハロ、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、スルフヒドリル、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、カルボキシ、アミノカルボニル、および任意に置換されたアミノの中から選択されており；かつ
    − Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、任意に置換されたアミノ、低級アルコキシ、１つ以上のハロで置換された低級アルキル、１つ以上のハロで置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロアリールの中から選択されている、請求項３２に記載の方法。
  51. 構造式１の化合物が
    Figure 2010502751
     という構造式８の化合物の中から選択され、式中、
    − ＸはＮおよびＣＨから選択され；
    − ＵはＮおよびＣＲ41から選択され、
    − Ｒ41は、水素、ハロ、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、スルフヒドリル、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、カルボキシ、アミノカルボニル、および任意に置換されたアミノの中から選択されており；
    − Ｒ5は、水素、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、スルファニル、スルホニル、任意に置換されたアミノ、低級アルコキシ、シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、１つ以上のハロで置換された低級アルキル、１つ以上のハロで置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキルおよび任意に置換されたヘテロアリールの中から選択されている、請求項３３に記載の方法。
  52. Ｌが、任意に置換されたＣ0−Ｃ4アルケン、−Ｏ−で任意に置換されたＣ0−Ｃ4アルキレン、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（ＳＯ2）−；および−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（Ｃ＝Ｏ）−の中から選択されている、請求項２９〜５１のいずれか１項に記載の方法。
  53. Ｌが、共有結合、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）−、−ＳＯ2−および−ＣＨ（ＣＨ3）（Ｃ＝Ｏ）−の中から選択されている、請求項５２に記載の方法。
  54. Ｌが、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）−、−ＳＯ2−および−ＣＨ（ＣＨ3）（Ｃ＝Ｏ）−の中から選択されている、請求項５３に記載の方法。
  55. 構造式１の化合物が
    Figure 2010502751
     という構造式９の化合物の中から選択されており、式中、ｆは、０、１および２の中から選択されている、請求項５０に記載の方法。
  56. 構造式１の化合物が、
    Figure 2010502751
     という構造式１０の化合物の中から選択されている、請求項５５に記載の方法。
  57. 構造式１の化合物が、
    Figure 2010502751
     という構造式１１の化合物の中から選択されており、式中ｆは、０、１および２の中から選択されている、請求項５１に記載の方法。
  58. 構造式１の化合物が、
    Figure 2010502751
     という構造式１２の化合物の中から選択されている、請求項５７に記載の方法。
  59. Ｇ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｆ−基が環の３位に付着されている、請求項５４〜５８のいずれか１項に記載の方法。
  60. Ｇ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｆ−基が環の４位に付着されている、請求項５４〜５８のいずれか１項に記載の方法。
  61. Ｇが、
    − 水素、
    − ヒドロキシ、
    − −ＮＲ7Ｒ8（なおここでＲ7およびＲ8は、水素、任意に置換されたアシルおよび任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択されているか；そうでなければＲ7およびＲ8は、それらが結合されている窒素と共に、任意にはさらにＮ、ＯおよびＳの中から選択された１つまたは２つの付加的なヘテロ原子を含む任意に置換された５〜７員の窒素含有シクロアルキルを形成する）；
    − 任意に置換された５，６−ジヒドロ８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、
    − 低級アルコキシ、および
    − １Ｈ−テトラゾール−５−イル、
    の中から選択されている、請求項２９〜６０のいずれか１項に記載の方法。
  62. Ｇが、
    − 水素、
    − ヒドロキシ、
    − Ｎ−メチルエタノールアミノ、
    − 任意に置換されたモルホリン−４−イル、
    − 任意に置換されたピペラジン−１−イル、および
    − 任意に置換されたホモピペラジン−１−イル、
    の中から選択されている、請求項６１に記載の方法。
  63. Ｇが、
    − 水素、
    − モルホリン−４−イル、
    − ４−アシル−ピペラジン−１−イル、
    − ４−低級アルキル−ピペラジン−１−イル、
    − ３−オキソ−ピペラジン−１−イル、
    − ホモピペラジン−１−イル、および
    − ４−低級アルキル−ホモピペラジン−１−イル、
    の中から選択されている、請求項６２に記載の方法。
  64. 構造式１の化合物が、
    Figure 2010502751
     という構造式１３の化合物の中から選択されており、式中、
    Ｒ7およびＲ8は、水素および任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択されており；そうでなければＲ7およびＲ8は、それらが結合されている窒素と共に、任意にはさらにＮ、ＯおよびＳの中から選択された１つまたは２つの付加的なヘテロ原子を含む任意に置換された５〜７員の窒素含有シクロアルキルを形成する、請求項５５に記載の方法。
  65. 構造式１の化合物が、
    Figure 2010502751
     という構造式１４の化合物の中から選択されており、式中、Ｒ7およびＲ8は、水素および任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの中から独立して選択されており；そうでなければＲ7およびＲ8は、それらが結合されている窒素と共に、任意にはさらにＮ、ＯおよびＳの中から選択された１つまたは２つの付加的なヘテロ原子を含む任意に置換された５〜７員の窒素含有シクロアルキルを形成する、請求項５７に記載の方法。
  66. Ｒ7およびＲ8は、それらが結合されている窒素と共に、任意に置換されたモルホリン−４−イルおよび任意に置換されたピペラジン−１−イル−環の中から選択された５〜７員の窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項６４または６５に記載の方法。
  67. Ｒ7およびＲ8は、それらが結合されている窒素と共に、モルホリン−４−イル、４−アシル−ピペラジン−１−イルおよび４−低級アルキル−ピペラジン−１−イルの中から選択された５〜７員の窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項６６に記載の方法。
  68. 構造式１の化合物が、
    Figure 2010502751
     という構造式１５の化合物の中から選択されており、式中、
    − Ｘは、ＮおよびＣＨの中から選択され、
    − Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、任意に置換されたアミノ、低級アルコキシ、１つ以上のハロで置換された低級アルキル、１つ以上のハロで置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルおよび任意に置換されたヘテロアリールの中から選択され；
    − Ｒ4は、水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ハロおよびヒドロキシの中から選択され；
    − Ｒ16は、水素、シアノ、任意に置換されたシクロアルキルおよび任意に置換された低級アルキルの中から選択され；かつ
    − Ｒ22は、水素および任意に置換された低級アルキルの中から選択されている、
    請求項２９に記載の方法。
  69. 構造式１の化合物が、
    Figure 2010502751
     という構造式１６の化合物の中から選択されており、式中、
    − Ｘは、ＮおよびＣＨの中から選択され、
    − Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、任意に置換されたアミノ、低級アルコキシ、１つ以上のハロで置換された低級アルキル、１つ以上のハロで置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルおよび任意に置換されたヘテロアリールの中から選択され；
    − Ｒ4は、水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ハロおよびヒドロキシの中から選択され；
    − Ｒ16は、水素、シアノ、任意に置換されたシクロアルキルおよび任意に置換された低級アルキルの中から選択され；かつ
    − Ｒ22は、水素および任意に置換された低級アルキルの中から選択されている、
    請求項２９に記載の方法。
  70. 構造式１の化合物が、
    Figure 2010502751
     という構造式１７の化合物の中から選択されており、式中、
    − Ｘは、ＮおよびＣＨの中から選択され、
    − Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、任意に置換されたアミノ、低級アルコキシ、１つ以上のハロで置換された低級アルキル、１つ以上のハロで置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルおよび任意に置換されたヘテロアリールの中から選択され；
    − Ｒ4は、水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ハロおよびヒドロキシの中から選択され；
    − Ｒ16は、水素、シアノ、任意に置換されたシクロアルキルおよび任意に置換された低級アルキルの中から選択され；かつ
    − Ｒ22は、水素および任意に置換された低級アルキルの中から選択されている、
    請求項２９に記載の方法。
  71. 構造式１の化合物が、
    Figure 2010502751
     という構造式１８の化合物の中から選択されており、式中、
    − Ｘは、ＮおよびＣＨの中から選択され、
    − Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、任意に置換されたアミノ、低級アルコキシ、１つ以上のハロで置換された低級アルキル、１つ以上のハロで置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルおよび任意に置換されたヘテロアリールの中から選択され；
    − Ｒ4は、水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ハロおよびヒドロキシの中から選択され；
    − Ｒ16は、水素、シアノ、任意に置換されたシクロアルキルおよび任意に置換された低級アルキルの中から選択され；かつ
    − Ｒ22は、水素および任意に置換された低級アルキルの中から選択されている、
    請求項２９に記載の方法。
  72. Ｌが共有結合であり、Ｇが水素である、請求項６８〜７１のいずれか１項に記載の方法。
  73. ｆが０である請求項５５〜７２のいずれか１項に記載の方法。
  74. ＵがＣＲ41である、請求項５０〜６７のいずれか１項に記載の方法。
  75. Ｒ5が水素、任意に置換されたピペリジニルおよび低級アルキルの中から選択されている、請求項５０〜７４のいずれか１項に記載の方法。
  76. Ｒ5が水素、任意に置換されたピペリジニル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルの中から選択されている、請求項７５に記載の方法。
  77. Ｒ5がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項７５に記載の方法。
  78. Ｒ22が水素およびメチルの中から選択されている、請求項３０〜７７のいずれか１項に記載の方法。
  79. Ｒ22が水素である、請求項７８に記載の方法。
  80. 少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体が、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学検定において１０マイクロモル以下のＩＣ５０を示す、請求項１０〜７９のいずれか１項に記載の方法。
  81. 少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体が、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学検定において１マイクロモル以下のＩＣ５０を示す、請求項８０に記載の方法。
  82. 少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体が、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学検定において０．１マイクロモル以下のＩＣ５０を示す、請求項８１に記載の方法。
  83. 少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体が、Ｂ細胞活性の阻害についての検定において１０マイクロモル以下のＩＣ５０を示す、請求項１０〜８２のいずれか１項に記載の方法。
  84. 少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体がＢ細胞活性の阻害についての検定において１マイクロモル以下のＩＣ５０を示す、請求項８３に記載の方法。
  85. 少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体がＢ細胞活性の阻害についての検定において５００ナノモル以下のＩＣ５０を示す、請求項８４に記載の方法。
  86. 少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体が、Ｂ細胞増殖の阻害についての検定において少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体が示すＩＣ５０値よりも少なくとも３倍大きいＩＣ５０値を、Ｔ細胞増殖の阻害についての検定において示す、請求項１０〜８５のいずれか１項に記載の方法。
  87. 少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体が、Ｂ細胞増殖の阻害についての検定において少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体が示すＩＣ５０値よりも少なくとも５倍大きいＩＣ５０値を、Ｔ細胞増殖の阻害についての検定において示す、請求項８６に記載の方法。
  88. 少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体が、Ｂ細胞増殖の阻害についての検定において少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体が示すＩＣ５０値よりも少なくとも１０倍大きいＩＣ５０値を、Ｔ細胞増殖の阻害についての検定において示す、請求項８７に記載の方法。
  89. 少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体が、Ｂ−ＡＬＬ細胞生存率検定において１０マイクロモル以下のＩＣ５０を示す、請求項１０〜８８のいずれか１項に記載の方法。
  90. Ｙ５５１のリン酸化を阻害することによりＢＴＫを阻害する化学実体を同定する方法において、
    − ＢＴＫ結合化学実体を提供し、ＢＴＫ結合化学実体にＢＴＫとの錯体を形成させるステップ、
    − ＢＴＫキナーゼ活性化が、ＢＴＫに対する化学実体の結合の結果として阻害されていることを判定するステップ、および
    − 錯体内のＢＴＫのＹ５５１のリン酸化が阻害されていることを判定し、かくして、Ｙ５５１のリン酸化を阻害するＢＴＫ阻害物質としてＢＴＫ結合化学実体を同定するステップ、
    を含む方法。
  91. ＢＴＫ結合化学実体がキナーゼＳｒｃ、Ｆｙｎ、ＬｙｎおよびＬｃｋのキナーゼ活性を有意に阻害しない、請求項９０に記載の方法。
  92. ＢＴＫのＹ２２３のリン酸化が阻害されている、請求項９０に記載の方法。
  93. ＢＴＫのＥ４４５／Ｋ４３０の間のＨ結合対の形成が阻害されている、請求項９０に記載の方法。
  94. ＢＴＫ結合化学実体が請求項１０で請求されている化学実体である、請求項９０に記載の方法。
  95. ＢＴＫ結合化学実体が１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫ活性を阻害する、請求項９０に記載の方法。
  96. ＢＴＫ結合化学実体が１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１１２ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫのＹ５５１リン酸化を阻害する、請求項９０に記載の方法。
  97. ＳｒｃについてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が３６００ｎＭ以上であり、ＦｙｎについてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、ＬｙｎについてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、ＬｃｋについてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上である、請求項９１に記載の方法。
  98. ＢＴＫ結合化学実体が、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下、６８ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ２２３のリン酸化を阻害する、請求項９２に記載の方法。
  99. ＢＴＫのＹ５５１のリン酸化を阻害する化学実体を同定する方法において、
    − ＢＴＫ結合化学実体を提供し、ＢＴＫ結合化学実体にＢＴＫとの錯体を形成させるステップ、
    − ＢＴＫのＹ５５１をリン酸化する能力をもつキナーゼに錯体を暴露するステップ、および
    − キナーゼによりＹ５５１のリン酸化を検定するステップ、
    を含む方法であって、キナーゼによるＹ５５１のリン酸化が削減され、ＢＴＫ結合化学実体がＢＴＫのＹ５５１のリン酸化阻害物質として同定される方法。
  100. ＢＴＫ結合化学物質がキナーゼＳｒｃ、Ｆｙｎ、ＬｙｎおよびＬｃｋのキナーゼ活性を有意に阻害しないことを判定するステップをさらに含む、請求項９９に記載の方法。
  101. ＢＴＫのＹ２２３のリン酸化が阻害されていることを判定するステップをさらに含む、請求項９９に記載の方法。
  102. ＢＴＫのＥ４４５／Ｋ４３０の間のＨ結合対の形成が阻害されていることを判定するステップをさらに含む、請求項９９に記載の方法。
  103. ＢＴＫ結合化学実体が請求項１０で請求されている化学実体である、請求項９９に記載の方法。
  104. 請求項９９の方法によって同定される少なくとも１つの化学実体。
  105. ＢＴＫ結合化学実体が１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫ活性を阻害することを判定するステップをさらに含む、請求項９９に記載の方法。
  106. ＢＴＫ結合化学実体が１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１１２ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫのＹ５５１リン酸化を阻害することを判定するステップをさらに含む、請求項９９に記載の方法。
  107. Ｓｒｃの阻害についてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が３６００ｎＭ以上であり、Ｆｙｎの阻害についてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、Ｌｙｎの阻害についてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、Ｌｃｋの阻害についてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であることを判定するステップをさらに含む、請求項１００に記載の方法。
  108. ＢＴＫ結合化学実体が、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下、６８ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ２２３のリン酸化を阻害することを判定するステップをさらに含む、請求項１０１に記載の方法。
  109. ＢＴＫ活性の阻害に対する応答性をもつ少なくとも１つの疾病を患う哺乳動物を治療する方法において、有効量の少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質を哺乳動物に投与するステップを含み、少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が、ＢＴＫとの阻害錯体を形成することによってＢＴＫキナーゼ活性を阻害し、阻害錯体中でＢＴＫのＹ５５１のリン酸化が有意に阻害されている方法。
  110. 少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が、キナーゼＳｒｃ、Ｆｙｎ、ＬｙｎおよびＬｃｋのキナーゼ活性を有意に阻害しない、請求項１０９に記載の方法。
  111. ＢＴＫのＹ２２３のリン酸化が有意に阻害されている、請求項１０９に記載の方法。
  112. ＢＴＫのＥ４４５／Ｋ４３０の間のＨ結合対の形成が有意に阻害されている、請求項１０９に記載の方法。
  113. 少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が、請求項１０で請求されている化学実体である、請求項１０９に記載の方法。
  114. ２つ以上のＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が投与される、請求項１０９に記載の方法。
  115. 少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫ活性を阻害する、請求項１０９に記載の方法。
  116. 少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１１２ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫのＹ５５１リン酸化を阻害する、請求項１０９に記載の方法。
  117. Ｓｒｃについての少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質のＩＣ５０が３６００ｎＭ以上であり、Ｓｒｃの阻害についての少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質のＩＣ５０が３６００ｎＭ以上であり、Ｆｙｎの阻害についての少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、Ｌｙｎの阻害についての少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、Ｌｃｋの阻害についての少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上である、請求項１１０に記載の方法。
  118. 少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下、６８ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ２２３のリン酸化を阻害する、請求項１１１に記載の方法。
  119. Ｂ細胞増殖の増大を特徴とする少なくとも１つの疾病を患う哺乳動物を治療する方法において、有効量の少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質を哺乳動物に投与するステップを含み、阻害物質が、ＢＴＫとの阻害錯体を形成することによってＢＴＫキナーゼ活性を阻害し、阻害錯体中でＢＴＫのＹ５５１のリン酸化が有意に阻害されている方法。
  120. 少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が、キナーゼＳｒｃ、Ｆｙｎ、ＬｙｎおよびＬｃｋのキナーゼ活性を有意に阻害しない、請求項１１９に記載の方法。
  121. ＢＴＫのＹ２２３のリン酸化が有意に阻害されている、請求項１１９に記載の方法。
  122. ＢＴＫのＥ４４５／Ｋ４３０の間のＨ結合対の形成が有意に阻害されている、請求項１１９に記載の方法。
  123. 少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が、請求項１０で請求されている化学実体である、請求項１１９に記載の方法。
  124. ２つ以上のＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が投与される、請求項１１９に記載の方法。
  125. 少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫ活性を阻害する、請求項１１９に記載の方法。
  126. 少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１１２ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫのＹ５５１リン酸化を阻害する、請求項１１９に記載の方法。
  127. Ｓｒｃについての少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質のＩＣ５０が３６００ｎＭ以上であり、Ｓｒｃの阻害についての少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質のＩＣ５０が３６００ｎＭ以上であり、Ｆｙｎの阻害についての少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、Ｌｙｎの阻害についての少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、Ｌｃｋの阻害についての少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上である、請求項１２０に記載の方法。
  128. 少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下、６８ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ２２３のリン酸化を阻害する、請求項１２１に記載の方法。
  129. ＢＴＫのＹ５５１のリン酸化が有意に阻害されている、ＢＴＫ阻害物質およびＢＴＫを含む錯体。
  130. ＢＴＫ阻害物質がキナーゼＳｒｃ、Ｆｙｎ、ＬｙｎおよびＬｃｋのキナーゼ活性を有意に阻害しない化学実体である、請求項１２９に記載の錯体。
  131. ＢＴＫのＹ２２３のリン酸化が有意に阻害されている、請求項１２９に記載の錯体。
  132. ＢＴＫのＥ４４５／Ｋ４３０の間のＨ結合対の形成が有意に阻害されている、請求項１２９に記載の錯体。
  133. ＢＴＫ阻害物質が請求項１０で請求されている化学実体である、請求項１２９に記載の錯体。
  134. ＢＴＫ阻害物質が１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫ活性を阻害する、請求項１２９に記載の錯体。
  135. ＢＴＫ阻害物質が１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１１２ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫのＹ５５１リン酸化を阻害する、請求項１２９に記載の錯体。
  136. Ｓｒｃの阻害についてのＢＴＫ阻害物質のＩＣ５０が３６００ｎＭ以上であり、Ｆｙｎの阻害についてのＢＴＫ阻害物質のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、Ｌｙｎの阻害についてのＢＴＫ阻害物質のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、Ｌｃｋの阻害についてのＢＴＫ阻害物質のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上である、請求項１３０に記載の錯体。
  137. ＢＴＫ阻害物質が、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下、６８ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ２２３のリン酸化を阻害する、請求項１３１に記載の錯体。
  138. − 約３０００ダルトン未満の分子量；および
    − １０マイクロモル以下というＩＣ５０により表現されるＢＴＫに対する結合親和力、
    を有し、ＢＴＫに対する前記少なくとも１つの化学実体の前記結合が、請求項１０に記載の少なくとも１つの化学実体により阻害されている、ＢＴＫに結合する少なくとも１つの化学実体。
  139. ＢＴＫに対する少なくとも１つの化学実体の結合により、ＢＴＫのＹ５５１のリン酸化が有意に阻害されている阻害錯体が形成される、請求項１３８に記載の少なくとも１つの化学実体。
  140. キナーゼＳｒｃ、Ｆｙｎ、ＬｙｎおよびＬｃｋのキナーゼ活性を有意に阻害しない、請求項１３８に記載の少なくとも1つの化学実体。
  141. 阻害錯体の中でＢＴＫのＹ２２３のリン酸化が有意に阻害されている、請求項１３９に記載の少なくとも1つの化学実体。
  142. 阻害錯体の中でＢＴＫのＥ４４５／Ｋ４３０の間のＨ結合対の形成が有意に阻害されている、請求項１３９に記載の少なくとも1つの化学実体。
  143. １０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫ活性を阻害する、請求項１３８に記載の少なくとも1つの化学実体。
  144. １０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１１２ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫのＹ５５１リン酸化を阻害する、請求項１３８に記載の少なくとも1つの化学実体。
  145. ＳｒｃについてのそのＩＣ５０が３６００ｎＭ以上であり、ＦｙｎについてのそのＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、ＬｙｎについてのそのＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、ＬｃｋについてのそのＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上である、請求項１４０に記載の少なくとも1つの化学実体。
  146. １０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下、６８ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ２２３のリン酸化を阻害する、請求項１４１に記載の少なくとも1つの化学実体。
  147. − 約３０００ダルトン未満の分子量；および
    − １０マイクロモル以下というＩＣ５０により表現されるＢＴＫに対する結合親和力、
    を有し、ＢＴＫに対する前記少なくとも１つの化学実体の前記結合が、ＢＴＫのＹ５５１のリン酸化を阻害している、ＢＴＫに結合する少なくとも１つの化学実体。
  148. キナーゼＳｒｃ、Ｆｙｎ、ＬｙｎおよびＬｃｋのキナーゼ活性を有意に阻害しない、請求項１４７に記載の少なくとも1つの化学実体。
  149. 阻害錯体の中でＢＴＫのＹ２２３のリン酸化が有意に阻害されている、請求項１４７に記載の少なくとも1つの化学実体。
  150. 阻害錯体の中でＢＴＫのＥ４４５／Ｋ４３０の間のＨ結合対の形成が有意に阻害されている、請求項１４７に記載の少なくとも1つの化学実体。
  151. 請求項１０で請求されている化学実体である、請求項１４７に記載の少なくとも1つの化学実体。
  152. １０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫ活性を阻害する、請求項１４７に記載の少なくとも1つの化学実体。
  153. １０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１１２ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫのＹ５５１リン酸化を阻害する、請求項１４７に記載の少なくとも1つの化学実体。
  154. ＳｒｃについてのそのＩＣ５０が３６００ｎＭ以上であり、ＦｙｎについてのそのＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、ＬｙｎについてのそのＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、ＬｃｋについてのそのＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上である、請求項１４８に記載の少なくとも1つの化学実体。
  155. １０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下、６８ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ２２３のリン酸化を阻害する、請求項１４９に記載の少なくとも1つの化学実体。
  156. ＢＴＫキナーゼ活性を阻害することを目的とする、内部でＢＴＫのＹ５５１のリン酸化が阻害されているＢＴＫとの阻害錯体を形成する少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体の使用。
  157. Ｂ細胞増殖の増加を特徴とする少なくとも１つの疾病の治療を目的とする、内部でＢＴＫのＹ５５１のリン酸化が有意に阻害されているＢＴＫとの阻害錯体を形成することによりＢＴＫキナーゼ活性を阻害する少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質の使用。
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