JP5529852B2 - 置換アミド、その製造法及びBtkインヒビターとしての使用 - Google Patents
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Description
R1は、以下:
R2は、H又はCH3であり;
Zは、フェニレン及びピリジリデンから選ばれ、該フェニレン及びピリジリデンは、場合により、CN、ハロ、ヒドロキシル、場合により置換された低級アルキル、及び場合により置換された低級アルコキシから独立に選ばれる1以上の基によって置換され;
式:
各R16は、水素、シアノ、場合により置換されたシクロアルキル、及び場合により置換された低級アルキルから独立に選ばれ;
R17、R18、R19、R21、R22及びR23は、水素及び場合により置換された低級アルキルから独立に選ばれ;
各R20は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、場合により置換された低級アルキル、及び場合により置換された低級アルコキシから独立に選ばれ;及び
Dは、-NHR7であり;
R7は、場合により置換されたアリール及び場合により置換されたヘテロアリールから選ばれる。]
で表わされる化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非-共有結合複合体、プロドラッグ、及びそれらの混合物を提供する。
例えば、アリールは、N、O及びSから選ばれる1以上のヘテロ原子を含む5-〜7-員のヘテロシクロアルキル環に融合した、5-及び6-員の炭素環式芳香族環を含む。環の1つのみが炭素環式芳香族環であるかかる融合された二環性環系について、結合点は、炭素環式芳香族環又はヘテロシクロアルキル環においてでよい。置換されたベンゼン誘導体から形成され、環原子において遊離の原子価を有する、二価のラジカルは、置換フェニレンラジカルと称される。遊離原子価を有する炭素原子から1つの水素原子を除くことによって名称が「イル」で終わる一価のポリ環状炭化水素ラジカルから得られる二価値のラジカルは、「-イデン」を、対応する一価のラジカルの名称に加えることによって命名される、例えば2つの結合点を有するナフチル基礎はナフチリデンと称される。しかし、アリールは、以下で別に定義されるように、ヘテロアリールを任意の方法で含むか又は重複しない。従って、1以上の炭素環式芳香族環がヘテロシクロアルキル芳香族環と融合する場合には、得られた環系は、本明細書で定義するようにヘテロアリールであり、アリールではない。
1以上、例えば1〜4個又はある態様では1〜3個のN、O及びSから選択されるヘテロ原子を含み、残りの環炭素は炭素である、5-〜7-員の芳香族の単環性環;並びに
1以上、例えば1〜4個又はある態様では1〜3個のN、O及びSから選択されるヘテロ原子を含み、残りの環炭素は炭素である、二環性へテロシクロアルキル環であって、少なくとも1つのヘテロ原子が芳香族環に存在する、二環性へテロシクロアルキル環。
例えば、ヘテロアリールは、5-〜7-員のシクロアルキル環に融合した、5-〜7-員のへテロシクロアルキル芳香族環を含む。かかる融合した二環性へテロアリール環状系であって、該環の1つのみが1以上のヘテロ原子を含む環状系について、結合点は、へテロ芳香族環又はシクロアルキル環においてでよい。ヘテロアリール基のS及びO原子の総数が1を超える場合には、それらのヘテロ原子は、別のものと隣接しない。ある実施態様では、ヘテロアリール基のS及びO原子の総数は2を超えない。ある実施態様では、芳香族へテロ環のS及びO原子の総数は1を超えない。へテロアリール基の例は、(優先順位1と指定された結合位置からの番号付けで)、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2,3-ピラジニル、3,4-ピラジニル、2,4-ピリミジニル、3,5-ピリミジニル、2,3-ピラゾリニル、2,4-イミダゾリニル、イソキサゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、チアジアゾリニル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリジジニル、トリアゾリル、キノリル、ピラゾリル、及び5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリンを含むが、これらに限定されない。遊離の原子価を有する原子から1つの水素原子を除くことによって名称が「イル」で終わる一価のヘテロアリールラジカルから誘導された二価値のラジカルは、対応する一価のラジカルの名称に、「-イデン」を加えることによって名付けられる。例えば、2つの結合点を有するピリジル基はピリジリデンである。へテロアリールは、上で定義されたアリールを含まないか、又はそれと重複しない。
-Ra'、-ORb'、-0(C1-C2アルキル)O-(例えば、メチレンジオキシ-)、-SRb'、グアニジン、グアニジン水素の1以上が低級アルキル基によって置換されているグアニジン、-NRb'Rc'、ハロ、シアノ、ニトロ、-CORb'、-CO2Rb'、-CONRb'Rc'、-OCORb'、-OCO2Ra'、-OCONRb'Rc'、-NRc'CORb'、-NRc'CO2Ra'、-NRc'CONRb'Rc'、-CO2Rb'、-CONRb'Rc'、-NRc'CORb'、-SORa'、-SO2Ra'、-SO2NRb'Rc'、及び-NRc'SO2Ra'、
ここで、Ra'は、場合により置換されたC1-C6アルキル、場合により置換されたアリール、及び場合により置換されたヘテロアリールであり;
Rb'は、H、場合により置換されたC1-C6アルキル、場合により置換されたアリール、及び場合により置換されたヘテロアリールであり;
Rc'は、水素及び場合により置換されたC1-C4アルキルから独立に選ばれ; あるいは
Rb'及びRc'、及びそれらが結合している窒素は、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し;
各場合により置換された基は、非置換であるか、あるいは1個以上の、例えば、C1-C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C4アルキル-、ヘテロアリール-C1-C4アルキル-、C1-C4ハロアルキル-、-O C1-C4アルキル、-O C1-C4アルキルフェニル、-C1-C4アルキル-OH、-O C1-C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1-C4アルキル-NH2、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキルフェニル)、-NH(C1-C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ (シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールの置換基として)、-CO2H、-C(O)O C1-C4アルキル、-CON(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-CONH(C1-C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O) C1-C4アルキル、-C(O) C1-C4フェニル、-C(O) C1-C4ハロアルキル、-OC(O) C1-C4アルキル、-SO2(C1-C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1-C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1-C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)、及び-NHSO2(C1-C4ハロアルキル) から独立に選ばれる1、2又は3個の置換基で独立に置換される。
-Ra"、-ORb"、-0(C1-C2アルキル)O- (例えば、メチレンジオキシ-)、-SRb"、グアニジン、グアニジン水素の1以上が低級アルキル基によって置換されているグアニジン、-NRb"Rc"、ハロ、シアノ、ニトロ、-CORb"、-CO2Rb"、-CONRb"Rc"、-OCOb"、-OCO2Ra"、-OCONRb"Rc"、-NRc"CORb"、-NRc"CO2Ra"、-NRc"CONRb"Rc"、-CO2Rb"、-CONRb"Rc"、-NRc"CORb"、-SORa"、-SO2Ra"、-SO2NRb"Rc"、及び-NRc"SO2Ra"、
ここで、Ra"は、場合により置換されたC1-C6アルキル、場合により置換されたアリール、及び場合により置換されたヘテロアリールであり;
Rb"は、H、場合により置換されたC1-C6アルキル、場合により置換されたアリール、及び場合により置換されたヘテロアリールであり;
Rc"は、水素及び場合により置換されたC1-C4アルキルから独立に選ばれ; あるいは
Rb"及びRc"、及びそれらが結合している窒素は、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し;
各場合により置換された基は、非置換であるか、あるいは1個以上の、例えば、C1-C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C4アルキル-、ヘテロアリール-C1-C4アルキル-、C1-C4ハロアルキル-、-O C1-C4アルキル、-O C1-C4アルキルフェニル、-C1-C4アルキル-OH、-O C1-C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1-C4アルキル-NH2、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキルフェニル)、-NH(C1-C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ (ヘテロアリールの置換基として)、-CO2H、-C(O)O C1-C4アルキル、-CON(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-CONH(C1-C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O) C1-C4アルキル、-C(O) C1-C4フェニル、-C(O) C1-C4ハロアルキル、-OC(O) C1-C4アルキル、-SO2(C1-C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1-C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1-C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)、及び-NHSO2(C1-C4ハロアルキル) から独立に選ばれる1、2又は3個の置換基で独立に置換される。
-Ra°、-ORb°、-0(C1-C2アルキル)O- (例えば、メチレンジオキシ-)、-SRb°、グアニジン、グアニジン水素の1以上が低級アルキル基によって置換されているグアニジン、-NRb°Rc°、ハロ、シアノ、ニトロ、-CORb°、-CO2Rb°、-CONRb°Rc°、-OCOb°、-OCO2Ra°、-OCONRb°Rc°、-NRc°CORb°、-NRc°CO2Ra°、-NRc°CONRb°Rc°、-CO2Rb°、-CONRb°Rc°、-NRc"CORb"、-SORa°、-SO2Ra°、-SO2NRb°Rc°、及び-NRc°SO2Ra°、
ここで、Ra°は、場合により置換されたC1-C6アルキル、場合により置換されたアリール、及び場合により置換されたヘテロアリールであり;
Rb°は、H、場合により置換されたC1-C6アルキル、場合により置換されたアリール、及び場合により置換されたヘテロアリールであり;
Rc°は、水素及び場合により置換されたC1-C4アルキルから独立に選ばれ; あるいは
Rb°及びRc°、及びそれらが結合している窒素は、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し;
各場合により置換された基は、非置換であるか、あるいは1個以上の、例えば、C1-C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C4アルキル-、ヘテロアリール-C1-C4アルキル-、C1-C4ハロアルキル-、-O C1-C4アルキル、-O C1-C4アルキルフェニル、-C1-C4アルキル-OH、-O C1-C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1-C4アルキル-NH2、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキルフェニル)、-NH(C1-C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ (ヘテロアリールの置換基として)、-CO2H、-C(O)O C1-C4アルキル、-CON(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-CONH(C1-C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O) C1-C4アルキル、-C(O) C1-C4フェニル、-C(O) C1-C4ハロアルキル、-OC(O) C1-C4アルキル、-SO2(C1-C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1-C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1-C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)、及び-NHSO2(C1-C4ハロアルキル) から独立に選ばれる1、2又は3個の置換基で独立に置換される。
-Ra†、-ORb†、-0(C1-C2アルキル)O- (例えば、メチレンジオキシ-)、-SRb†、グアニジン、グアニジン水素の1以上が低級アルキル基によって置換されているグアニジン、-NRb†Rc†、ハロ、シアノ、ニトロ、-CORb†、-CO2Rb†、-CONRb†Rc†、-OCOb†、-OCO2Ra†、-OCONRb†Rc†、-NRc†CORb†、-NRc†CO2Ra†、-NRc†CONRb†Rc†、-CO2Rb†、-CONRb†Rc†、-NRc†CORb†、-SORa†、-SO2Ra†、-SO2NRb†Rc†、及び-NRc†SO2Ra†、
ここで、Ra†は、場合により置換されたC1-C6アルキル、場合により置換されたアリール、及び場合により置換されたヘテロアリールであり;
Rb†は、H、場合により置換されたC1-C6アルキル、場合により置換されたアリール、及び場合により置換されたヘテロアリールであり;
Rc†は、水素及び場合により置換されたC1-C4アルキルから独立に選ばれ; あるいは
Rb†及びRc†、及びそれらが結合している窒素は、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し;
各場合により置換された基は、非置換であるか、あるいは1個以上の、例えば、C1-C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C4アルキル-、ヘテロアリール-C1-C4アルキル-、C1-C4ハロアルキル-、-O C1-C4アルキル、-O C1-C4アルキルフェニル、-C1-C4アルキル-OH、-O C1-C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1-C4アルキル-NH2、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキルフェニル)、-NH(C1-C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ (ヘテロアリールの置換基として)、-CO2H、-C(O)O C1-C4アルキル、-CON(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-CONH(C1-C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O) C1-C4アルキル、-C(O) C1-C4フェニル、-C(O) C1-C4ハロアルキル、-OC(O) C1-C4アルキル、-SO2(C1-C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1-C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1-C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)、及び-NHSO2(C1-C4ハロアルキル) から独立に選ばれる1、2又は3個の置換基で独立に置換される。ある実施態様では、置換されたアルコキシ基は、「ポリアルコキシ」又は-O-(場合により置換されたアルキレン)-(場合により置換されたアルコキシ) であり、-OCH2CH2OCH3のような基、及びポリエチレングリコール、及び-0(CH2CH2O)xCH3(xは、2〜20の整数、例えば2〜10、例えば2〜5である)のようなグリコールエーテル残基を含む。別の置換されたアルコキシ基は、ヒドロキシアルコキシ又は-OCH2(CH2)yOH(yは、1〜10の整数、例えば1〜4である)である。
-Ra††、-ORb††、-0(C1-C2アルキル)O- (例えば、メチレンジオキシ-)、-SRb††、グアニジン、グアニジン水素の1以上が低級アルキル基によって置換されているグアニジン、-NRb††Rc††、ハロ、シアノ、ニトロ、-CORb††、-CO2Rb††、-CONRb††Rc††、-OCOb††、-OCO2Ra††、-OCONRb††Rc††、-NRc††CORb††、-NRc††CO2Ra††、-NRc††CONRb††Rc††、-CO2Rb††、-CONRb††Rc††、-NRc††CORb††、-SORa††、-SO2Ra††、-SO2NRb††Rc††、及び-NRc††SO2Ra††、
ここで、Ra††は、場合により置換されたC1-C6アルキル、場合により置換されたアリール、及び場合により置換されたヘテロアリールであり;
Rb††は、H、場合により置換されたC1-C6アルキル、場合により置換されたアリール、及び場合により置換されたヘテロアリールであり;
Rc††は、水素及び場合により置換されたC1-C4アルキルから独立に選ばれ; あるいは
Rb††及びRc††、及びそれらが結合している窒素は、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し;
各場合により置換された基は、非置換であるか、あるいは1個以上の、例えば、C1-C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C4アルキル-、ヘテロアリール-C1-C4アルキル-、C1-C4ハロアルキル-、-O C1-C4アルキル、-O C1-C4アルキルフェニル、-C1-C4アルキル-OH、-O C1-C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1-C4アルキル-NH2、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキルフェニル)、-NH(C1-C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ (ヘテロアリールの置換基として)、-CO2H、-C(O)O C1-C4アルキル、-CON(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-CONH(C1-C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O) C1-C4アルキル、-C(O) C1-C4フェニル、-C(O) C1-C4ハロアルキル、-OC(O) C1-C4アルキル、-SO2(C1-C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1-C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1-C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)、及び-NHSO2(C1-C4ハロアルキル) から独立に選ばれる1、2又は3個の置換基で独立に置換される。
-Ra‡、-ORb‡、-0(C1-C2アルキル)O- (例えば、メチレンジオキシ-)、-SRb‡、グアニジン、グアニジン水素の1以上が低級アルキル基によって置換されているグアニジン、-NRb‡Rc‡、ハロ、シアノ、ニトロ、-CORb‡、-CO2Rb‡、-CONRb‡Rc‡、-OCOb‡、-OCO2Ra‡、-OCONRb‡Rc‡、-NRc‡CORb‡、-NRc‡CO2Ra‡、-NRc‡CONRb‡Rc‡、-CO2Rb‡、-CONRb‡Rc‡、-NRc‡CORb‡、-SORa‡、-SO2Ra‡、-SO2NRb‡Rc‡、及び-NRc‡SO2Ra‡、
ここで、Ra‡は、場合により置換されたC1-C6アルキル、場合により置換されたアリール、及び場合により置換されたヘテロアリールであり;
Rb‡は、H、場合により置換されたC1-C6アルキル、場合により置換されたアリール、及び場合により置換されたヘテロアリールであり;
Rc‡は、水素及び場合により置換されたC1-C4アルキルから独立に選ばれ; あるいは
Rb‡及びRc‡、及びそれらが結合している窒素は、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し;
各場合により置換された基は、非置換であるか、あるいは1個以上の、例えば、C1-C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C4アルキル-、ヘテロアリール-C1-C4アルキル-、C1-C4ハロアルキル-、-O C1-C4アルキル、-O C1-C4アルキルフェニル、-C1-C4アルキル-OH、-O C1-C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1-C4アルキル-NH2、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキルフェニル)、-NH(C1-C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ (ヘテロアリールの置換基として)、-CO2H、-C(O)O C1-C4アルキル、-CON(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-CONH(C1-C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O) C1-C4アルキル、-C(O) C1-C4フェニル、-C(O) C1-C4ハロアルキル、-OC(O) C1-C4アルキル、-SO2(C1-C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1-C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1-C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)、及び-NHSO2(C1-C4ハロアルキル) から独立に選ばれる1、2又は3個の置換基で独立に置換され;
場合により置換されたアシル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、スルフィニル及びスルホニルは本明細書で定義したとおりである。
Zは、フェニレン及びピリジリデンから選ばれ、該フェニレン及びピリジリデンは、場合により、CN、ハロ、ヒドロキシル、場合により置換された低級アルキル、及び場合により置換された低級アルコキシから独立に選ばれる1以上の基によって置換され;
式:
各R16は、水素、シアノ、場合により置換されたシクロアルキル、及び場合により置換された低級アルキルから独立に選ばれ;
R17、R18、R19、R21、R22及びR23は、水素及び場合により置換された低級アルキルから独立に選ばれ;
各R20は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、場合により置換された低級アルキル、及び場合により置換された低級アルコキシから独立に選ばれ;及び
Dは、-NHR7であり;
R7は、場合により置換されたアリール及び場合により置換されたヘテロアリールから選ばれる。
*は基-L-G-への結合点を示し、波線結合
各X1は、N及びCR31から独立に選ばれ;
各X2は、N及びCR31から独立に選ばれ;
各X3は、N及びCR31から独立に選ばれ;ここで、各X1、X2及びX3の1つはNである;
各R30は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、場合により置換された低級アルキル、及び場合より置換された低級アルコキシから選ばれ;
各R31は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、場合により置換された低級アルキル、及び場合より置換された低級アルコキシから選ばれ;
Lは、場合により置換されたC0-C4アルキレン、-O-場合により置換されたC0-C4アルキレン、-(C0-C4アルキレン)(SO)-、-(C0-C4アルキレン)(SO2)-、及び-(C0-C4アルキレン)(C=O)-であり; そして、
Gは、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアミノ、場合により置換されたカルバミミドイル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、及び場合により置換されたヘテロアリールから選ばれる。]
から選ばれる。
水素、
ヒドロキシ、
-NR8R9、ここで、R8及びR9は、独立に、水素、場合により置換されたアシル及び場合により置換された(C1-C6)アルキルから選ばれ;あるいは、R8及びR9はそれらが結合している窒素と一緒になって、場合によりN、O及びSから選ばれる1又は2個の追加のヘテロ原子を更に含むヘテロシクロアルキルを含む、場合により置換された5-〜7-員窒素を形成する;
場合により置換された5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾール[1,2-a]ピラジン-7-イル、
低級アルコキシ、及び
1H-テトラゾール-5-イル
から選ばれる。
水素、
ヒドロキシ、
N-メチルエタノールアミノ、
-N(C1-C6アルキル)2、
場合により置換されたモルホリン-4-イル、
場合により置換されたピペラジン-1-イル、
場合により置換されたピペラジン-2-イル、
場合により置換されたホモピペラジン-1-イル、及び
場合により置換されたシクロプロピル
から選ばれる。
水素、
-N(C1-C6アルキル)2、
モルホリン-4-イル、
4-アシル-ピペラジン-1-イル、
4-低級アルキル-ピペラジン-1-イル、
3-オキソ-ピペラジン-1-イル、
3-オキソピペラジン-2-イル、
ホモピペラジン-1-イル、
4-低級アルキル-ホモピペラジン-1-イル、及び
シクロプロピル
から選ばれる。
XはCR3又はNであり:
R3は、H、CH3、F及びClから選ばれ;
R4は、H、CH3、F及びClから選ばれ;
R5は、H、CH3、F及びClから選ばれ;
R6は、H、CH3、F及びCl、並びに
R1及びR2は、上記のとおりである。]
の化合物、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非-共有結合複合体、プロドラッグ、並びにそれらの混合物を提供する。
N-{3-[6-({4-[(2S)-1,4-ジメチル-3-オキソピペラジン-2-イル]フェニル}アミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル]-2-メチルフェニル}-(4S,7R)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-{3-[6-({4-[(2R)-1,4-ジメチル-3-オキソピペラジン-2-イル]フェニル}アミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル]-2-メチルフェニル}-(4S,7R)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-{3-[6-({4-[(2S)-1,4-ジメチル-3-オキソピペラジン-2-イル]フェニル}アミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル]-2-メチルフェニル}-(4R,7S)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-{3-[6-({4-[(2R)-1,4-ジメチル-3-オキソピペラジン-2-イル]フェニル}アミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル]-2-メチルフェニル}-(4R,7S)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-[3-(5-{[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロフェニル]-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-(3-フルオロ-6-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
(4S,7R)-N-[3-フルオロ-6-(1-メチル-5-{[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド (+) 異性体;
(4R,7S)-N-[3-フルオロ-6-(1-メチル-5-{[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド (-) 異性体;
N-(5-(6-(4-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)フェニルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-2-フルオロフェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-5-(4-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2,4-ジフルオロ-5-(4-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2-メチル-4-フルオロ-5-(4-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2-クロロ-4-メチル-5-(4-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7- テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(5-フルオロ-6-(4-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-2-メチル-3-(6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(3-フルオロ-6-(4-メチル-6-(4-(4メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-5-(l-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
(4R,7S)-N-[2-フルオロ-5-(1-メチル-5-{[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド (-) 異性体;
(4S,7R)-N-[2-フルオロ-5-(1-メチル-5-{[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド (+) 異性体;
N-(2,6-ジフルオロ-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(6-フルオロ-2-メチル-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2-クロロ-6-メチル-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(5-フルオロ-6-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(6-フルオロ-2-メチル-3-(5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(5-(6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-2-フルオロフェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(3-(6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-2,6-ジフルオロフェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(3-(6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-6-フルオロ-2-メチルフェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2-クロロ-3-(6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-6-メチルフェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(6-(6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(6-(6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2- カルボキサミド;
N-(5-(6-(1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-2-フルオロフェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(3-(6-(1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-2,6-diフルオロフェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2- カルボキサミド;
N-(3-(6-(1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-6-フルオロ-2-メチルフェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(3-(6-(1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-2-クロロ-6-メチルフェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(6-(6-(1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(6-(6-(1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-5-(4-メチル-6-(4-(1-メチルピペラジン-4-イル)フェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-5-(1-メチル-5-(6-(1-メチルピペラジン-4-イル)ピリダジン-3-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2,6-ジフルオロ-3-(1-メチル-5-(6-(1-メチルピペラジン-4-イル)ピリダジン-3-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(6-フルオロ-2-メチル-3-(1-メチル-5-(6-(1-メチルピペラジン-4-イル)ピリダジン-3-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2-クロロ-6-メチル-3-(1-メチル-5-(6-(1-メチルピペラジン-4-イル)ピリダジン-3-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(3-フルオロ-6-(1-メチル-5-(6-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリダジン-3-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(5-フルオロ-6-(1-メチル-5-(6-(1-メチルピペラジン-4-イル)ピリダジン-3-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-5-(6-(4-((イソプロピル(メチル)アミノ)メチル)フェニルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2,6-ジフルオロ-3-(6-(4-((イソプロピル(メチル)アミノ)メチル)フェニルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(6-フルオロ-3-(6-(4-((イソプロピル(メチル)アミノ)メチル)フェニルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-2-メチルフェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2-クロロ-3-(6-(4-((イソプロピル(メチル)アミノ)メチル)フェニルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-6-メチルフェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(3-フルオロ-6-(6-(4-((イソプロピル(メチル)アミノ)メチル)フェニルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(5-フルオロ-6-(6-(4-((イソプロピル(メチル)アミノ)メチル)フェニルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-{2-メチル-3-[4-メチル-6-({4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニル}アミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル]フェニル}-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
3-フルオロ-N-[2-メチル-3-(4-メチル-6-{[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル]-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-(3-{5-[(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-2-メチルフェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-[2-メチル-3-(1-メチル-5-{[5-(モルホリン-4-yl)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-[3-(5-{[5-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メチルフェニル]-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-(3-(5-(5-((イソプロピル(メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メチルフェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-[2-メチル-3-(1-メチル-5-{[6-(モルホリン-4-イル)ピリダジン-3-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-{3-[5-({5-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-メチルフェニル}-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-[2-メチル-3-(1-メチル-5-{[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-[3-(5-{[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メチルフェニル]-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-{2-メチル-3-[1-メチル-6-オキソ-5-({5-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル}-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-[2-メチル-3-(5-{[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-{2-メチル-3-[l-メチル-6-オキソ-5-({6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリダジン-3-イル}アミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル}-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-[3-(5-{[6-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-yl]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メチルフェニル]-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-(3-{6-[(4-{[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}フェニル)アミノ]-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル}-2-メチルフェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-[3-(5-{[6-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]アミノ}-l-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メチルフェニル]-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-[2-メチル-3-(1-メチル-5-{[5-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-[2-メチル-3-(1-メチル-5-{[5-(1,4-オキサゼパン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-{3-[6-(1H-インダゾール-5-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル]-2-メチルフェニル}-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-[3-(5-{[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-2-メチルフェニル]-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-5-(8-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)フェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-5-(2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-5-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-4,7-エタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-5-(4-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-4,7-エタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-5-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-4,6-エタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-5-(4-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-4,6-エタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-5-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-4,7-エタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンソ[d]チアゾール-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-5-(4-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-4,7-エタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンソ[d]チアゾール-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-5-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-5,8-エタノ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキサミド; 及び
N-(2-フルオロ-5-(4-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-5,8-エタノ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキサミド、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非-共有結合複合体、プロドラッグ、並びにそれらの混合物、から選ばれる。
(4S,7R)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸;
(4R,7S)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸;
4,7-エタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸;
5,6-ジヒドロ-4,6-メタノ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-2-カルボン酸;
(4R,8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4,8-メタノ-8H-シクロペンタ[b]チオフェン-2-カルボン酸;
(4S,8R)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4,8-メタノ-8H-シクロペンタ[b]チオフェン-2-カルボン酸;
(4S,7R)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-インドール-2-カルボン酸;
(4R,7S)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-インドール-2-カルボン酸;
(1S,4R)-1,4-メタノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-6-カルボン酸;
(1R,4S)-1,4-メタノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-6-カルボン酸;
4,6-エタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸; 及び
4,7-エタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンソ[d]チアゾール-2- カルボン酸。
湿疹、アレルギー性鼻炎又は鼻感冒、花粉症、気管支喘息、蕁麻疹(喉頭炎)、及び食物アレルギー、及び他のアトピー性症状を含むがこれらに限定されないアレルギー疾患;
乾癬、クーロン病、過敏性腸症候群、シェ-グレン症候群、組織移植拒絶及び移植された臓器の超急性拒絶、喘息、全身性エリテマトーデス(及び関連した糸球体腎炎)、皮膚筋炎、多発性関節炎、強皮症、血管炎(ANCA-関連及び他の血管炎)、自己免疫溶解性症及び血小板減少性症、グッドパスチャー症候群(及び関連した糸球体腎炎及び肺出血)、アテローム性動脈硬化症、リウマチ様関節炎、骨粗鬆症、慢性特発性血小板減少性紫斑病 (ITP)、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病(1型)、敗血症性ショック、重症筋無力症、潰瘍性大腸炎、再生不良性貧血、セリアック病、ウェゲナー肉芽腫症、及び他の疾患細胞及び抗体が個々の組織から産生しそれに対するものである他の疾患を含むがこれらに限定されない自己免疫及び/又は炎症性疾患;
日焼け、炎症性骨盤疾患、炎症性腸疾患、尿道炎、ブドウ膜炎、副鼻腔炎、肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、異炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎及び胆嚢炎を含むがこれらに限定されない急性炎症性疾患;
血液系腫瘍、例えば、B-細胞リンパ腫、及び急性リンパ芽球性リンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性及び急性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、非-ホジキン病、多発性骨髄腫、及び血液又はリンパ系の癌を含むがこれらに限定されない癌;並びに、
骨粗鬆症を含むがこれに限定されない骨疾患
によって特徴付けられる他の疾患、を含むが、これらに限定されない。
N-(3-(6-(4-(1,4-ジメチル-3-オキソピペラジン-2-イル)フェニルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5- ジヒドロピラジン-2-イル)-2-メチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,7-メタノベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド (1q)
以下の化合物は、実施例1に記載の手段に類似の手段を用いて調製した。
以下の化合物は、実施例1に記載の手段に類似の手段及び当該分野で公知の手段を用いて調製した。
本願に開示された化合物を試験するために使用され得る1つの標準的な生物化学的Btkキナーゼアッセイのための一般化手法は、以下のとおりである。
ラモス細胞Btkアッセイ
本願に開示された化合物を試験するために使用できる標準的な細胞性Btkキナーゼアッセイの別の一般化手段は、以下のとおりである。
B-細胞増殖アッセイ
本願で開示された化合物を試験するために使用できる標準的な細胞性B-細胞増殖アッセイのための標準的な手法は、以下のとおりである。
T細胞増殖アッセイ
本願で開示された化合物を試験するために使用できる標準的なT細胞増殖アッセイのための標準的な手法は、以下のとおりである。
CD86阻害アッセイ
本願で開示された化合物を試験するために使用できる標準的なB細胞活性の阻害のための標準的アッセイのための標準的な手法は、以下のとおりである。
B-ALL細胞生存アッセイ
以下は、生細胞の数を測定するためのXTT読み出しを用いる、標準的なB-ALL細胞生存試験の手段である。このアッセイは、培養中のB-ALL細胞の生存を阻害するその能力について本願において開示された化合物を試験するために使用することができる。使用できる1つのヒトB-細胞急性リンパ芽球性リンパ腫株は、SUP-B 15、すなわちATCCから入手可能なヒト前-B-細胞ALL株である。
上の実施例に開示された化合物を本明細書に記載のBtk生化学的アッセイで試験し(実施例4)、これらの化合物のいくつかは、1 μM以下のIC50値を示す。これらの化合物のいくつかは、25 nM以下のIC50値を示す。これらの化合物のいくつかは、5 nM以下のIC50値を示す。
Claims (21)
- 式I:
[式中、
R1は、以下:
R2は、H又はCH3であり;
Zは、フェニレン及びピリジリデンから選ばれ、該フェニレン及びピリジリデンは、場合により、CN、ハロ、ヒドロキシル、場合により置換された低級アルキル、及び場合により置換された低級アルコキシから独立に選ばれる1以上の基によって置換され;
式:
各R16は、水素、シアノ、場合により置換されたシクロアルキル、及び場合により置換された低級アルキルから独立に選ばれ;
R 21 及びR 22 は、水素及び場合により置換された低級アルキルから独立に選ばれ;
各R20は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、場合により置換された低級アルキル、及び場合により置換された低級アルコキシから独立に選ばれ;及び
Dは、-NHR7であり;
R7は、場合により置換されたアリール及び場合により置換されたヘテロアリールから選ばれる。]
で表わされる化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、又はそれらの混合物。 - 式V:
[式中、
Uは、N又はCHであり;
Lは、場合により置換されたC 0 -C 4 アルキレン、-O-場合により置換されたC 0 -C 4 アルキレン、-(C 0 -C 4 アルキレン)(SO)-、-(C 0 -C 4 アルキレン)(SO 2 )-、及び-(C 0 -C 4 アルキレン)(C=O)-であり; そして、
Gは、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアミノ、場合により置換されたカルバミミドイル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、及び場合により置換されたヘテロアリールから選ばれる。]
で表される、請求項4記載の化合物。 - 式VI:
[式中、
Uは、N又はCHであり;
Lは、場合により置換されたC 0 -C 4 アルキレン、-O-場合により置換されたC 0 -C 4 アルキレン、-(C 0 -C 4 アルキレン)(SO)-、-(C 0 -C 4 アルキレン)(SO 2 )-、及び-(C 0 -C 4 アルキレン)(C=O)-であり; そして、
Gは、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアミノ、場合により置換されたカルバミミドイル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、及び場合により置換されたヘテロアリールから選ばれる。]
で表される、請求項4記載の化合物。 - Lが共有結合、-CH2-又は-(C=O)-である、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
- Gが、水素、ヒドロキシ、N-メチルエタノールアミノ、-N(C1-C6アルキル)2、場合に置換されたモルホリン-4-イル、場合により置換されたピペラジン-1-イル、場合により置換されたピペラジン-2-イル、場合により置換されたホモピペラジン-1-イル、及び場合により置換されたシクロプロピルから選ばれる、請求項8記載の化合物。
- N-{3-[6-({4-[(2S)-1,4-ジメチル-3-オキソピペラジン-2-イル]フェニル}アミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル]-2-メチルフェニル}-(4S,7R)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-{3-[6-({4-[(2R)-1,4-ジメチル-3-オキソピペラジン-2-イル]フェニル}アミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル]-2-メチルフェニル}-(4S,7R)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-{3-[6-({4-[(2S)-1,4-ジメチル-3-オキソピペラジン-2-イル]フェニル}アミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル]-2-メチルフェニル}-(4R,7S)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-{3-[6-({4-[(2R)-1,4-ジメチル-3-オキソピペラジン-2-イル]フェニル}アミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル]-2-メチルフェニル}-(4R,7S)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-[3-(5-{[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロフェニル]-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-(3-フルオロ-6-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
(4S,7R)-N-[3-フルオロ-6-(1-メチル-5-{[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド (+) 異性体;
(4R,7S)-N-[3-フルオロ-6-(1-メチル-5-{[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド (-) 異性体;
N-(5-(6-(4-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)フェニルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-2-フルオロフェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-5-(4-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2,4-ジフルオロ-5-(4-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2-メチル-4-フルオロ-5-(4-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2-クロロ-4-メチル-5-(4-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7- テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(5-フルオロ-6-(4-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-2-メチル-3-(6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(3-フルオロ-6-(4-メチル-6-(4-(4メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-5-(l-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
(4R,7S)-N-[2-フルオロ-5-(1-メチル-5-{[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド (-) 異性体;
(4S,7R)-N-[2-フルオロ-5-(1-メチル-5-{[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド (+) 異性体;
N-(2,6-ジフルオロ-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(6-フルオロ-2-メチル-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2-クロロ-6-メチル-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(5-フルオロ-6-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(6-フルオロ-2-メチル-3-(5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(5-(6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-2-フルオロフェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(3-(6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-2,6-ジフルオロフェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(3-(6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-6-フルオロ-2-メチルフェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2-クロロ-3-(6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-6-メチルフェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(6-(6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(6-(6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2- カルボキサミド;
N-(5-(6-(1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-2-フルオロフェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(3-(6-(1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-2,6-diフルオロフェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2- カルボキサミド;
N-(3-(6-(1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-6-フルオロ-2-メチルフェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(3-(6-(1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-2-クロロ-6-メチルフェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(6-(6-(1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(6-(6-(1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-5-(4-メチル-6-(4-(1-メチルピペラジン-4-イル)フェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-5-(1-メチル-5-(6-(1-メチルピペラジン-4-イル)ピリダジン-3-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2,6-ジフルオロ-3-(1-メチル-5-(6-(1-メチルピペラジン-4-イル)ピリダジン-3-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(6-フルオロ-2-メチル-3-(1-メチル-5-(6-(1-メチルピペラジン-4-イル)ピリダジン-3-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2-クロロ-6-メチル-3-(1-メチル-5-(6-(1-メチルピペラジン-4-イル)ピリダジン-3-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(3-フルオロ-6-(1-メチル-5-(6-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリダジン-3-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(5-フルオロ-6-(1-メチル-5-(6-(1-メチルピペラジン-4-イル)ピリダジン-3-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-5-(6-(4-((イソプロピル(メチル)アミノ)メチル)フェニルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2,6-ジフルオロ-3-(6-(4-((イソプロピル(メチル)アミノ)メチル)フェニルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(6-フルオロ-3-(6-(4-((イソプロピル(メチル)アミノ)メチル)フェニルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-2-メチルフェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2-クロロ-3-(6-(4-((イソプロピル(メチル)アミノ)メチル)フェニルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-6-メチルフェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(3-フルオロ-6-(6-(4-((イソプロピル(メチル)アミノ)メチル)フェニルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(5-フルオロ-6-(6-(4-((イソプロピル(メチル)アミノ)メチル)フェニルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-{2-メチル-3-[4-メチル-6-({4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニル}アミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル]フェニル}-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
3-フルオロ-N-[2-メチル-3-(4-メチル-6-{[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル]-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-(3-{5-[(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-2-メチルフェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-[2-メチル-3-(1-メチル-5-{[5-(モルホリン-4-yl)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-[3-(5-{[5-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メチルフェニル]-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-(3-(5-(5-((イソプロピル(メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メチルフェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-[2-メチル-3-(1-メチル-5-{[6-(モルホリン-4-イル)ピリダジン-3-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-{3-[5-({5-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-メチルフェニル}-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-[2-メチル-3-(1-メチル-5-{[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-[3-(5-{[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メチルフェニル]-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-{2-メチル-3-[1-メチル-6-オキソ-5-({5-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル}-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-[2-メチル-3-(5-{[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-{2-メチル-3-[l-メチル-6-オキソ-5-({6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリダジン-3-イル}アミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル}-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-[3-(5-{[6-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-yl]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メチルフェニル]-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-(3-{6-[(4-{[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}フェニル)アミノ]-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル}-2-メチルフェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-[3-(5-{[6-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]アミノ}-l-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メチルフェニル]-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-[2-メチル-3-(1-メチル-5-{[5-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-[2-メチル-3-(1-メチル-5-{[5-(1,4-オキサゼパン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-{3-[6-(1H-インダゾール-5-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル]-2-メチルフェニル}-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-[3-(5-{[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-l-メチル-6-オキソ-l,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-2-メチルフェニル]-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-5-(8-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)イミダゾ[l,2-a]ピラジン-6-イル)フェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-5-(2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)-4,7-メタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-5-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-4,7-エタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-5-(4-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-4,7-エタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-5-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-4,6-エタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-5-(4-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-4,6-エタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-5-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-4,7-エタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンソ[d]チアゾール-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-5-(4-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-4,7-エタノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンソ[d]チアゾール-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-5-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-5,8-エタノ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキサミド; 及び
N-(2-フルオロ-5-(4-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-5,8-エタノ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキサミドから選ばれる、請求項1記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、又はそれらの混合物。 - Zが、CN、ハロ、ヒドロキシル、低級アルキル及び低級アルコキシから独立に選択される1以上の基で置換されてもよい、フェニレンである、請求項1記載の化合物。
- Zが、CN、ハロ、ヒドロキシル、低級アルキル及び低級アルコキシから独立に選択される1以上の基で置換されてもよい、ピリジリデンである、請求項1記載の化合物。
- Zが、CH 3 、F及びClから独立に選択される1以上の基で置換されてもよい、フェニレンである、請求項1記載の化合物。
- Zが、CH 3 、F及びClから独立に選択される1以上の基で置換されてもよい、ピリジリデンである、請求項1記載の化合物。
- R 16 が、H又はCH 3 である、請求項1記載の化合物。
- Dが、-N(H)-B-L-Gであり;
Bが、パラフェニレン、メタフェニレン、パラピリジリデン、又はピラゾール-4-イルであり;
Lが、共有結合、-(C=O)-、-CH 2 -、-CH 2 (C=O)-、-SO 2 -、又は-CH(CH 3 )(C=O)-であり;
Gが、水素、ヒドロキシ、N-メチルエタノールアミノ、-N(C 1 -C 6 アルキル) 2 、場合に置換されたモルホリン-4-イル、場合により置換されたピペラジン-1-イル、場合により置換されたピペラジン-2-イル、場合により置換されたホモピペラジン-1-イル、又は場合により置換されたシクロプロピルである、請求項1記載の化合物。 - Gが、水素、-N(C 1 -C 6 アルキル) 2 、モルホリン-4-イル、4-アシル-ピペラジン-1-イル、4-低級アルキル-ピペラジン-1-イル、3-オキソ-ピペラジン-1-イル、3-オキソ-ピペラジン-2-イル、ホモピペラジン-1-イル、4-低級アルキル-ホモピペラジン-1-イル、又はシクロプロピルである、請求項16記載の化合物。
- R 16 が、H又はCH 3 であり;
Dが、-N(H)-B-L-Gであり;
Bが、パラフェニレン、メタフェニレン、パラピリジリデン、又はピラゾール-4-イルであり;
Lが、共有結合、-(C=O)-、-CH 2 -、-CH 2 (C=O)-、-SO 2 -、又は-CH(CH 3 )(C=O)-であり;
Gが、水素、ヒドロキシ、N-メチルエタノールアミノ、-N(C 1 -C 6 アルキル) 2 、場合に置換されたモルホリン-4-イル、場合により置換されたピペラジン-1-イル、場合により置換されたピペラジン-2-イル、場合により置換されたホモピペラジン-1-イル、又は場合により置換されたシクロプロピルである、請求項11記載の化合物。 - Gが、水素、-N(C 1 -C 6 アルキル) 2 、モルホリン-4-イル、4-アシル-ピペラジン-1-イル、4-低級アルキル-ピペラジン-1-イル、3-オキソ-ピペラジン-1-イル、3-オキソ-ピペラジン-2-イル、ホモピペラジン-1-イル、4-低級アルキル-ホモピペラジン-1-イル、又はシクロプロピルである、請求項18記載の化合物。
- R 16 が、H又はCH 3 であり;
Dが、-N(H)-B-L-Gであり;
Bが、パラフェニレン、メタフェニレン、パラピリジリデン、又はピラゾール-4-イルであり;
Lが、共有結合、-(C=O)-、-CH 2 -、-CH 2 (C=O)-、-SO 2 -、又は-CH(CH 3 )(C=O)-であり;
Gが、水素、ヒドロキシ、N-メチルエタノールアミノ、-N(C 1 -C 6 アルキル) 2 、場合に置換されたモルホリン-4-イル、場合により置換されたピペラジン-1-イル、場合により置換されたピペラジン-2-イル、場合により置換されたホモピペラジン-1-イル、又は場合により置換されたシクロプロピルである、請求項13記載の化合物。 - Gが、水素、-N(C 1 -C 6 アルキル) 2 、モルホリン-4-イル、4-アシル-ピペラジン-1-イル、4-低級アルキル-ピペラジン-1-イル、3-オキソ-ピペラジン-1-イル、3-オキソ-ピペラジン-2-イル、ホモピペラジン-1-イル、4-低級アルキル-ホモピペラジン-1-イル、又はシクロプロピルである、請求項20記載の化合物。
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