JP2020525411A - 肝細胞癌のための免疫療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国仮出願62/524967及び国際特許出願PCT/CN2017/090397の優先権の利益を主張し、これらの出願は参照によりあらゆる目的でこれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書には、肝細胞癌(HCC)を有する患者の免疫療法のための方法であって、マクロファージ上のFcγR結合を最小化して、抗体依存性食作用を抑制するように特異的に設計された抗PD−1抗体を、その患者に投与することを含む方法が、記載される。
本明細書に記載される詳細な説明及び実施例を通して、以下の表1の略語が使用される。
AE 有害な副作用
BID 1日2回
CDR 相補性決定領域
DPBS ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水
IgG 免疫グロブリンG
i.p. 腹腔内
i.v. 静脈内
IFN−γ インターフェロン−γ
mAb モノクローナル抗体
MTD 最大耐量
NK ナチュラルキラー
PD−1 プログラム死−1タンパク質、Pdcd−1、又はCD279
PDX 患者由来異種移植片
p.o. 経口
QW 週1回
Q2W 2週間に1回
Q3W 3週間に1回
Q4W 4週間に1回
TIL 腫瘍浸潤リンパ球
Vh 重鎖可変領域
Vk 軽鎖可変領域
本明細書の他の箇所で特に定義されていない限り、本明細書で使用される他のすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。
本明細書に記載の通り、抗PD−1抗体は、ヒトPD−1に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片である。
a)mu317(それぞれ配列番号4及び6)
b)mu326(それぞれ配列番号8及び10)
c)317−4B6(それぞれ配列番号24及び26)
d)326−4A3(それぞれ配列番号28及び30)
e)317−4B2(それぞれ配列番号43及び44)
f)317−4B5(それぞれ配列番号45及び46)
g)317−1(それぞれ配列番号48及び50)
h)326−3B1(それぞれ配列番号51及び52)
i)326−3G1(それぞれ配列番号53及び54)
j)326−1(それぞれ配列番号56及び58)
k)317−3A1(それぞれ配列番号64及び26)
1)317−3C1(それぞれ配列番号65及び26)
m)317−3E1(それぞれ配列番号66及び26)
n)317−3F1(それぞれ配列番号67及び26)
o)317−3G1(それぞれ配列番号68及び26)
p)317−3H1(それぞれ配列番号69及び26)
q)317−311(それぞれ配列番号70及び26)
r)317−4B1(それぞれ配列番号71及び26)
s)317−4B3(それぞれ配列番号72及び26)
t)317−4B4(それぞれ配列番号73及び26)
u)317−4A2(それぞれ配列番号74及び26)
v)326−3A1(それぞれ配列番号75及び30)
w)326−3C1(それぞれ配列番号76及び30)
x)326−3D1(それぞれ配列番号77及び30)
y)326−3E1(それぞれ配列番号78及び30)
z)326−3F1(それぞれ配列番号79及び30)
aa)326−3B N55D(それぞれ配列番号80及び30)
ab)326−4A1(それぞれ配列番号28及び81)、又は
ac)326−4A2(それぞれ配列番号28及び82)。
上記の各側面に記載の通り、抗PD−1抗体は、上記のドメインを含み、重鎖可変領域(Vh)、軽鎖可変領域(Vk)及びIgG4重鎖エフェクター又は定常ドメインを含むF(ab)又はF(ab)2を含む抗体である。
a)mu317(それぞれ配列番号4及び6)
b)mu326(それぞれ配列番号8及び10)
c)317−4B6(それぞれ配列番号24及び26)
d)326−4A3(それぞれ配列番号28及び30)
e)317−4B2(それぞれ配列番号43及び44)
f)317−4B5(それぞれ配列番号45及び46)
g)317−1(それぞれ配列番号48及び50)
h)326−3B1(それぞれ配列番号51及び52)
i)326−3G1(それぞれ配列番号53及び54)
j)326−1(それぞれ配列番号56及び58)
k)317−3A1(それぞれ配列番号64及び26)
1)317−3C1(それぞれ配列番号65及び26)
m)317−3E1(それぞれ配列番号66及び26)
n)317−3F1(それぞれ配列番号67及び26)
o)317−3G1(それぞれ配列番号68及び26)
p)317−3H1(それぞれ配列番号69及び26)
q)317−311(それぞれ配列番号70及び26)
r)317−4B1(それぞれ配列番号71及び26)
s)317−4B3(それぞれ配列番号72及び26)
t)317−4B4(それぞれ配列番号73及び26)
u)317−4A2(それぞれ配列番号74及び26)
v)326−3A1(それぞれ配列番号75及び30)
w)326−3C1(それぞれ配列番号76及び30)
x)326−3D1(それぞれ配列番号77及び30)
y)326−3E1(それぞれ配列番号78及び30)
z)326−3F1(それぞれ配列番号79及び30)
aa)326−3B N55D(それぞれ配列番号80及び30)
ab)326−4A1(それぞれ配列番号28及び81)、又は
ac)326−4A2(それぞれ配列番号28及び82)。
本明細書に記載される治療方法において、特定の用量の抗PD−1抗体は、HCCを有する患者に静脈内投与された。いくつかの態様において、HCCを有する患者は、以前にPD−1又はPD−L1の標的療法で治療されていなかった。いくつかの態様において、HCCを有する患者は、以前に別の治療薬(例えば、ソラフェニブ)で治療されていた。
進行性肝細胞癌(HCC)を有する患者におけるMab−1のフェーズ1A/1B試験
試験デザインの目的は、フェーズ1A及びフェーズ1Bからなる、推奨されるフェーズ2の用量(RP2D)の決定及び予備的な階層化のために、腫瘍を選択することによって、HCC患者を登録することである。図2に、試験デザインを詳細に説明する。
以前にPD−1又はPD−L1の治療を受けたことがなく、組織学的又は細胞学的に確認された進行性/転移性HCCを有する成人患者(18歳以上)が登録された。
大多数(n=28/40)がHBV陽性である、進行性HCCを有する患者40人が、本試験に登録された(表7)。全部で24人の患者が、本分析の時点で、治療中である。
登録された40人の進行性HCC患者のうち、全部で27人の患者が評価可能であった。そのうち、25人が測定可能な疾患を有し、少なくとも1人が評価可能なポストベースライン腫瘍評価を有し、2人が腫瘍評価の最初の予定日より前に死亡した。
本明細書に記載されたMab−1の投与に伴われる有害な副作用(AE)も調査された。
切除不能な肝細胞癌(HCC)を有する患者におけるMab−1のフェーズ2試験
フェーズ2試験は、以前に治療されたHCCを有する患者における、Mab−1の有効性、安全性/忍容性、及び薬物動態(PK)を評価するようにデザインされている。安全性/忍容性の評価には、免疫に関連するAEを含む有害な副作用(AE)の監視が含まれる。
以下の場合に、18歳以上の成人患者が登録される。
(a)組織学的に確認されたHCC;
(b)局所療法に非対応又は局所療法後に再発、及び治療可能な治療アプローチに非対応のバルセロナ臨床肝臓がん(BCLC)のステージC又はBCLCのステージBである;
(c)切除不能なHCCに対する少なくとも1回の全身療法を受けたことがある;
(d)RECIST v.1.1で定義された、少なくとも1つの測定可能な病変を有する;
(e)Child-Pugh分類A;
(f)東部協同腫瘍学グループ(ECOG)のパフォーマンスステータスが1以下;
(g)適切な臓器機能。
(a)既知の線維層板型のHCC、肉腫様のHCC、又は混合した胆管癌及びHCCの組織学検査;
(b)PD−1又はPD−L1を標的とする治療を以前に受けた;
(c)脳又は軟髄膜への転移を知得した;
(d)主幹部の門脈又は下大静脈を含む腫瘍血栓;
(e)登録前4週間以内に肝臓に局所療法を受けた;
(f)間質性肺疾患、非感染性肺炎、又は糖尿病、高血圧、肺線維症、急性肺疾患等を含む制御されていない全身性疾患の治療歴;
(g)最初の試験薬の投与の28日以内又は5半減期(いずれか短い方)以内に、任意の化学療法、免疫療法(例えば、インターロイキン、インターフェロン、サイモキシン)、又は任意の治験薬を受けた;最初の試験薬の投与から14日以内に、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、又は癌を制御するために用いられた任意の漢方薬若しくは中国特許薬を受けた;
(h)活動性自己免疫疾患又は再発する可能性のある自己免疫疾患の病歴;
(i)試験薬の投与の前14日以内にコルチコステロイド(1日10mg以上のプレドニゾン又は同等薬)又は他の免疫抑制薬のいずれで全身投与を必要とする任意の条件。
患者は、Mab−1,200mg,IV,Q3Wで治療される。
切除不能な肝細胞癌(HCC)を有する患者において、Mab−1と第一選択治療としてのソラフェニブの有効性と安全性を比較するフェーズ3試験
フェーズ3試験は、進行性HCCの第一選択治療としてのソラフェニブと比較して、Mab−1の有効性と安全性を評価するようにデザインされる(図8)。
以下の場合に、18歳以上の成人患者が登録される。
(a)切除不能で組織学的に確認されたHCC;
(b)東部協同腫瘍学グループ(ECOG)のスコアが1以下、Child-Pugh分類A;
(c)局所療法に非対応又は局所療法後に増悪、及び治療アプローチに非対応のバルセロナ臨床肝臓がん(BCLC)のステージCの疾患又はBCLCのステージBの疾患;
(d)全身療法を以前に受けていない。
(a)既知の線維層板型のHCC、肉腫様のHCC、又は混合した胆管癌及びHCCの組織学検査;
(b)主幹部の門脈又は下大静脈を含む腫瘍血栓;
(c)ランダム化の前28日以内に、肝臓への局所療法又は任意の以前の免疫療法を受けた;又は、ランダム化の14日以内に、癌を制御するために用いられた任意の漢方薬若しくは中国特許薬を受けた;
(d)(スクリーニング時又は以前の病歴での)グレード2以上の肝性脳症;
(e)スクリーニング時の心膜液貯留、制御不能な胸水貯留、又はでの臨床的に相当量の腹水貯留。
患者は1:1にランダム化されて、Mab−1,200mg,IV,Q3W、又はソラフェニブ,400mg,経口,毎日2回(BID)を投与された。大血管性の浸潤の存在、肝臓外への拡散の存在、ECOGパフォーマンスステータス、病因、及び地理学によって階層化されたランダム化を伴った。疾患の増悪、耐えられない毒性、又は他の理由による治療の中止まで、治療が投与される。
(a)腫瘍応答は、RECIST v.1.1に従って、1年目は9週間ごとに、2年目以降は12週間ごとに、評価される;
(b)ソラフェニブと比較したMab−1のOSの最初の有効性のエンドポイントは、非劣性で評価される;
(c)二次的なエンドポイント(盲検化された独立した審査委員会によって評価されたORR、PFS、DoR及びTTP等)は、治療比較で評価される;
(d)すべての試験は、片側検定α=0.025(又は両側検定α=0.05)で実行される;
(e)安全性と忍容性(二次的なエンドポイント)は、免疫に関連するAEを含む有害な副作用(AE)を監視することで、及び物理的検査、生命徴候、心電図を通して評価される;
(f)EORTC QLQ−HCC18(the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Cancer Questionnaire-Hepatocellular Carcinoma 18 Questions)、及びEORTC QLQ−C30(the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30)を用いて混合モデルを使用した2つの治療群の間の健康に関連する生活の質を評価する。EQ−5D(the European Quality of Life 5-Dimensions)も要約される。
Claims (23)
- 肝細胞癌(HCC)を有する患者の免疫療法のための方法であって、
マクロファージ上のFcγR結合を最小化して、抗体依存性食作用を抑制するように特異的に設計された、治療的に有効な量の抗PD−1抗体又はその抗原結合断片を、その患者に投与することを含む方法。 - 前記抗PD−1抗体が、以下に列記される相補性決定領域(CDR)を含む重鎖可変領域(Vh)及び軽鎖可変領域(Vk)を含む抗体である、請求項1に記載の方法:
a)mu317 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号11、12、13)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号14、15、16);
b)mu326 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号17、18、19)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号20、21、22);
c)317−4B6 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号31、32、33)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号34、35、36);
d)326−4A3 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号37、38、39)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号40、41、42);
e)317−1H CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号11、59、13)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号14、15、16);
f)317−4B2 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号11、60、13)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号61、15、16);
g)317−4B5 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号11、60、13)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号61、15、16);
h)317−4B6 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号11、32、13)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号61、15、16);
i)326−1 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号17、62、19)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号20、21、22);
j)326−3B1 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号17、62、19)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号20、21、22);又は
k)326−3G1 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号17、62、19)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号20、21、22)。 - 前記抗PD−1抗体が、以下に列記されるCDRの任意の組合せを含む重鎖可変領域(Vh)及び軽鎖可変領域(Vk)を含む抗体である、請求項1に記載の方法:
(a)CDR−H1(配列番号31)、CDR−H2(配列番号12、32、59又は60)及びCDR−H3(配列番号33)、
CDR−L1(配列番号14、34又は61)、CDR−L2(配列番号35)及びCDR−L3(配列番号36)、又は
(b)CDR−H1(配列番号37)、CDR−H2(配列番号18、38又は62)及びCDR−H3(配列番号39)、
CDR−L1(配列番号40)、CDR−L2(配列番号41)及びCDR−L3(配列番号42)。 - 前記抗PD−1抗体が、以下に列記される重鎖可変領域(Vh)及び軽鎖可変領域(Vk)を含む抗体である、請求項2又は3に記載の方法:
a)mu317(それぞれ配列番号4及び6)
b)mu326(それぞれ配列番号8及び10)
c)317−4B6(それぞれ配列番号24及び26)
d)326−4A3(それぞれ配列番号28及び30)
e)317−4B2(それぞれ配列番号43及び44)
f)317−4B5(それぞれ配列番号45及び46)
g)317−1(それぞれ配列番号48及び50)
h)326−3B1(それぞれ配列番号51及び52)
i)326−3G1(それぞれ配列番号53及び54)
j)326−1(それぞれ配列番号56及び58)
k)317−3A1(それぞれ配列番号64及び26)
1)317−3C1(それぞれ配列番号65及び26)
m)317−3E1(それぞれ配列番号66及び26)
n)317−3F1(それぞれ配列番号67及び26)
o)317−3G1(それぞれ配列番号68及び26)
p)317−3H1(それぞれ配列番号69及び26)
q)317−311(それぞれ配列番号70及び26)
r)317−4B1(それぞれ配列番号71及び26)
s)317−4B3(それぞれ配列番号72及び26)
t)317−4B4(それぞれ配列番号73及び26)
u)317−4A2(それぞれ配列番号74及び26)
v)326−3A1(それぞれ配列番号75及び30)
w)326−3C1(それぞれ配列番号76及び30)
x)326−3D1(それぞれ配列番号77及び30)
y)326−3E1(それぞれ配列番号78及び30)
z)326−3F1(それぞれ配列番号79及び30)
aa)326−3B N55D(それぞれ配列番号80及び30)
ab)326−4A1(それぞれ配列番号28及び81)、又は
ac)326−4A2(それぞれ配列番号28及び82)。 - 前記抗PD−1抗体が、配列番号83〜88又は91〜106のいずれかを含むIgG4重鎖エフェクター又は定常ドメインを含む抗体である、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体が、請求項2〜5のいずれかに記載のドメインを含むF(ab)又はF(ab)2を含む抗体である、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体が、重鎖可変領域(Vh)、軽鎖可変領域(Vk)、及び配列番号87又は88を含むIgG4重鎖エフェクター又は定常ドメインを含み、重鎖可変領域(Vh)及び軽鎖可変領域(Vk)が以下を含む抗体である、請求項1に記載の方法。
a)mu317(それぞれ配列番号4及び6)
b)mu326(それぞれ配列番号8及び10)
c)317−4B6(それぞれ配列番号24及び26)
d)326−4A3(それぞれ配列番号28及び30)
e)317−4B2(それぞれ配列番号43及び44)
f)317−4B5(それぞれ配列番号45及び46)
g)317−1(それぞれ配列番号48及び50)
h)326−3B1(それぞれ配列番号51及び52)
i)326−3G1(それぞれ配列番号53及び54)
j)326−1(それぞれ配列番号56及び58)
k)317−3A1(それぞれ配列番号64及び26)
1)317−3C1(それぞれ配列番号65及び26)
m)317−3E1(それぞれ配列番号66及び26)
n)317−3F1(それぞれ配列番号67及び26)
o)317−3G1(それぞれ配列番号68及び26)
p)317−3H1(それぞれ配列番号69及び26)
q)317−311(それぞれ配列番号70及び26)
r)317−4B1(それぞれ配列番号71及び26)
s)317−4B3(それぞれ配列番号72及び26)
t)317−4B4(それぞれ配列番号73及び26)
u)317−4A2(それぞれ配列番号74及び26)
v)326−3A1(それぞれ配列番号75及び30)
w)326−3C1(それぞれ配列番号76及び30)
x)326−3D1(それぞれ配列番号77及び30)
y)326−3E1(それぞれ配列番号78及び30)
z)326−3F1(それぞれ配列番号79及び30)
aa)326−3B N55D(それぞれ配列番号80及び30)
ab)326−4A1(それぞれ配列番号28及び81)、又は
ac)326−4A2(それぞれ配列番号28及び82)。 - 前記抗PD−1抗体が、重鎖可変領域(Vh)、軽鎖可変領域(Vk)、及び配列番号88を含むIgG4重鎖エフェクター又は定常ドメインを含み、重鎖可変領域(Vh)及び軽鎖可変領域(Vk)がそれぞれ配列番号24及び配列番号26を含む抗体である、請求項1に記載の方法。
- HCCが進行性HCC及び/又は転移性HCCである、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- HCCがウィルス感染に関連するHCCである、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- HCCが、HBV感染HCC、HCV感染HCC、又はHBV/HCV共感染HCCである、請求項10に記載の方法。
- HCCが、進行性HBV感染HCC、転移性HBV感染HCC、HCV感染HCC、又は転移性HCV感染HCCである、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- HCCが、進行性HBV感染HCC、又は転移性HBV感染HCCである、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- HCCが、以前にPD−1又はPD−L1で治療されていない、請求項9に記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体が、週1回、2週間に1回、3週間に1回又は4週間に1回、0.5〜10mg/kgの用量で非経口的に投与される、請求項1〜14のいずれかに記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体が、週1回、2週間に1回又は3週間に1回、0.5〜10mg/kgの用量で投与される、請求項1〜14のいずれかに記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体が、2週間に1回又は3週間に1回、0.5〜10mg/kgの用量で投与される、請求項1〜14のいずれかに記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体が、2週間に1回、0.5〜5mg/kgの用量で、2週間に1回、5〜10mg/kgの用量で、又は3週間に1回、2〜5mg/kgの用量で、非経口的に投与される、請求項1〜14のいずれかに記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体が、2週間に1回、0.5mg/kgの用量で、2週間に1回、5mg/kgの用量で、2週間に1回、10mg/kgの用量で、3週間に1回、2mg/kgの用量で、又は3週間に1回、5mg/kgの用量で、非経口的に投与される、請求項1〜14のいずれかに記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体が約200mgの用量で非経口的に投与される、請求項1〜14のいずれかに記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体が3週間に1回、投与される、請求項20に記載の方法。
- HCCを有する患者が、200IU/mL(約1000cps/mL)未満のHBVウィルス量を有する、請求項1の方法。
- HCCを有する患者が、活動性HBVに感染しており、治療中の3ヶ月以上の間、及び治療後6ヶ月間、抗HBV抑制が必要である、請求項1の方法。
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