EA028756B1 - Конденсированные гетероциклические соединения в качестве ингибиторов протеинкиназы - Google Patents

Конденсированные гетероциклические соединения в качестве ингибиторов протеинкиназы Download PDF

Info

Publication number
EA028756B1
EA028756B1 EA201591908A EA201591908A EA028756B1 EA 028756 B1 EA028756 B1 EA 028756B1 EA 201591908 A EA201591908 A EA 201591908A EA 201591908 A EA201591908 A EA 201591908A EA 028756 B1 EA028756 B1 EA 028756B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
phenoxyphenyl
alkenyl
compound
mmol
Prior art date
Application number
EA201591908A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591908A1 (ru
Inventor
Юньхан Го
Чживэй Ван
Original Assignee
Бэйджин, Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бэйджин, Лтд. filed Critical Бэйджин, Лтд.
Publication of EA201591908A1 publication Critical patent/EA201591908A1/ru
Publication of EA028756B1 publication Critical patent/EA028756B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/527—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

В изобретении описываюся слитые гетероциклические соединения формулы (I), их соли, где все заместители раскрыты в формуле изобретения, композиции на их основе и способы их применения. В частности, описываются слитые гетероциклические соединения, которые могут применяться для ингибирования протеинкиназы, включая тирозинкиназу Брутона (Btk), и для лечения опосредуемых ею заболеваний.

Description

Изобретение относится к способам и композициям для ингибирования В1к и лечения заболевания, связанного с нежелательной активностью В1к (В1к-связанных заболеваний).
В одном варианте осуществления изобретение относится к ингибиторам В1к или соединениям формулы
их стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям, при этом А представляет собой ароматическое кольцо с 5 или 6 членами, включающее 0-3 гетероатома Ν, 8 или О;
каждый Ш независимо представляет собой -(СН2)- или -С(О)-;
Ь представляет собой связь, СН2, ΝΕ.12, О или 8;
8/Ό представляет собой одинарную или двойную связь, при этом при двойной связи К5 и К7 отсутствуют;
т представляет собой 0 или целое число от 1 до 4;
η представляет собой 0 или целое число от 1 до 4, при этом? если η превышает 1, каждый К2 может быть различным;
р представляет собой 0 или целое число от 1 до 2, при этом если р равно 0, т не равно нулю, и если р превышает 1, каждый К6 и каждый К7 могут быть различными;
каждый К1, К4, К5, К6 и К7 независимо представляет собой Н, галоген, гетероалкил, алкил, алкенил, циклоалкил, арил, насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, гетероарил, алкинил, -ЫК_13К14, -ОК13, -СОК13, -СО2К13, -СОКК_13К14, -С(=КК_13)КК_14К15, -ЯК13СОК14, -УК13СОКК14К15, -УК13СО2К14, -8О2К13, -МСУОАК'-'к'5 или -УК138О2К14,
- 2 028756 при этом алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и насыщенный или ненасыщенный гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К16, при этом (К4 и К5) или (К4 и К6), или (К4 и К7) или (К6 и К7, если р представляет собой 2) вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать кольцо, выбранное из циклоалкильных, насыщенных или ненасыщенных гетероциклических, арильных и гетероарильных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем К16;
К2 представляет собой галоген, алкил, -8-алкил.
-С(\К;)\КК'. -МКСОК. -хксохкк.
-\кк.
-ЫК13СО2К14,
-СЫ,
-ОК13, -СОК13, -СО2К
-СОЫК13К14,
-8О2К1
-ЫК138О2ЫК14К15 или
-ЫК138О2К14;
К12 представляет собой Н или низший алкил;
каждый К13, К14 и К15 независимо представляет собой Н, гетероалкил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, арил или гетероарил, при этом каждый (К13 и К14) и/или (К14 и К15) вместе с атомом (атомами), к которому они присоединены, могут образовывать кольцо, выбранное из циклоалкильных, насыщенных или ненасыщенных гетероциклических, арильных и гетероарильных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем К16;
К16 представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклил, оксо, -СЫ, -ОК', -ЫК'К, -СОК', -СО2К', -СОЫК'К, -С(=НК')ЫКК', -ЫК'СОК, -ЫК'СОЫК'К, -ЫК'СО2К, -8О2К', -8О2-арил, -\К'8О;\КК' или -ЫК'8О2К, при этом К', К, и К' независимо представляют собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклил, при этом (К' и К) и/или (К и К') вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать кольцо, выбранное из циклоалкильных, насыщенных или ненасыщенных гетероциклических, арильных и гетероарильных колец.
В примерах конкретных вариантов осуществления:
(a) 8/Ό представляет собой двойную связь, а К5 и К7 отсутствуют;
(b) К1 представляет собой Н, галоген, алкокси, гетероалкил, алкил, алкенил, циклоалкил, арил, насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, гетероарил, при этом алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и насыщенный или ненасыщенный гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К16;
(c) р представляет собой 1, а т представляет собой 0, 1 или 2, предпочтительно 0 или 1;
(6) А представляет собой фенил;
(е) каждый К2 независимо представляет собой галоген, низший алкил или низший алкокси;
(£) К4 и К6 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо, выбранное из циклоалкильных, насыщенных или ненасыщенных гетероциклических, арильных и гетероарильных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем К16;
(д) К4 и К6 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо формулы
при этом О представляет собой -СН2-;
представляет собой -СН2-;
а каждый б и Ь независимо представляет собой 0 или целое число от 1 до 4;
(Ь) 8/Ό представляет собой одинарную связь;
(ί) р представляет собой 0, а К6 и К7 отсутствуют.
Изобретение включает все комбинации указанных конкретных вариантов осуществления, такие как (а)-(1), указанные выше, как если бы каждая комбинация была явно указана по отдельности.
В примерах комбинаций конкретных вариантов осуществления:
(ί) 8/ϋ представляет собой двойную связь, а К5 и К7 отсутствуют; К1 представляет собой Н, галоген, алкокси, гетероалкил, алкил, алкенил, циклоалкил, арил, насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, гетероарил, при этом алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и насыщенный или ненасыщенный гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К16; а К16 представляет собой галоген, низший алкил или низший алкокси;
(ίί) 8/Ό представляет собой двойную связь, а К5 и К7 отсутствуют; р представляет собой 1, а т представляет собой 0 или 1 (или 2);
(ш) 8/ϋ представляет собой двойную связь, а К5 и К7 отсутствуют; р представляет собой 1, а т представляет собой 0 или 1 (или 2); А представляет собой фенил, а каждый К2 независимо представляет
- 3 028756 собой галоген, низший алкил или низший алкокси (см. формулу II);
(ίν) 8/ϋ представляет собой двойную связь, а К5 и К7 отсутствуют; К4 и К6 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо, выбранное из циклоалкильных, насыщенных или ненасыщенных гетероциклических, арильных и гетероарильных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем К16;
(ν) 8/0 представляет собой двойную связь, а К5 и К7 отсутствуют; К4 и К6 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо, выбранное из циклоалкильных, насыщенных или ненасыщенных гетероциклических, арильных и гетероарильных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем К16; А представляет собой фенил; а каждый К2 независимо представляет собой галоген, низший алкил или низший алкокси;
(νί) 8/ϋ представляет собой двойную связь, а К5 и К7 отсутствуют; К4 и К6 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо, выбранное из циклоалкильных, насыщенных или ненасыщенных гетероциклических, арильных и гетероарильных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем К16; р представляет собой 1, а т представляет собой 0 или 1 (или 2); А представляет собой фенил; каждый К2 независимо представляет собой галоген, низший алкил или низший алкокси; а кольцо К4-К6 соответствует формуле
при этом О представляет собой -СН2-; I представляет собой -СН2-; а каждый й и Ь независимо представляет собой 0 или целое число от 1 до 4 (см. формулу III);
(νίί) 8/0 представляет собой двойную связь, а К5 и К7 отсутствуют; К4 и К6 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо, выбранное из циклоалкильных, насыщенных или ненасыщенных гетероциклических, арильных и гетероарильных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем К16; р представляет собой 1, а т представляет собой 0 или 1 (или 2); А представляет собой фенил; каждый К2 независимо представляет собой галоген, низший алкил или низший алкокси; а кольцо К4-К6 соответствует формуле
при этом О представляет собой -СН2-; I представляет собой -СН2-; каждый й и Ь независимо представляет собой 0 или целое число от 1 до 4; К1 представляет собой Н, галоген, алкокси, гетероалкил, алкил, алкенил, циклоалкил, арил, насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, гетероарил, при этом алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и насыщенный или ненасыщенный гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К16;
(νίίί) 8/ϋ представляет собой одинарную связь; р представляет собой 1, а т представляет собой 0, 1 или 2; А представляет собой фенил; каждый К независимо представляет собой галоген, низший алкил или низший алкокси (см. формулу IV);
(ίχ) 8/0 представляет собой одинарную связь; р представляет собой 1, а т представляет собой 0, 1 или 2; А представляет собой фенил; каждый К2 независимо представляет собой галоген, низший алкил или низший алкокси, а К1 представляет собой Н, галоген, алкокси, гетероалкил, алкил, алкенил, циклоалкил, арил, насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, гетероарил, при этом алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и насыщенный или ненасыщенный гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К16; а К16 представляет собой галоген, низший алкил или низший алкокси;
(χ) 8/0 представляет собой одинарную связь; р представляет собой 0, а К6 и К7 отсутствуют; А представляет собой фенил; каждый К2 независимо представляет собой галоген, низший алкил или низший алкокси (см. формулу V);
(χί) 8/ϋ представляет собой одинарную связь; р представляет собой 0, а К6 и К7 отсутствуют; А представляет собой фенил; каждый К2 независимо представляет собой галоген, низший алкил или низший алкокси, а К1 представляет собой Н, галоген, алкокси, гетероалкил, алкил, алкенил, циклоалкил, арил, насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, гетероарил, при этом алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и насыщенный или ненасыщенный гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К16; а К16 представляет собой галоген, низший алкил или низший алкокси.
- 4 028756
В конкретных вариантах осуществления изобретение относится к соединениям формул ΙΙ-У, их стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям, при этом заместители соответствуют указанным ниже:
Изобретение также относится к соединениям согласно примерам или табл. Ι-ΙΙΙ, их стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к соответствующим соединениям, обладающим В1к-ингибирующей активностью, соответствующей КД, 10 мкМ или менее в рамках анализа с применением В1к киназы.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим терапевтически эффективное количество соответствующего соединения в единичной лекарственной форме и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей. Изобретение также относится к комбинациям, включающим терапевтически эффективное количество соответствующего соединения и иной агент, являющийся терапевтически активным против аутоиммунного и/или воспалительного заболевания. Изобретение также относится к способам лечения связанного с В1к заболевания или заболевания, ассоциированного с нежелательной активностью В1к, в частности аллергического заболевания, аутоиммунного заболевания (например, ревматоидного артрита), воспалительного заболевания или рака (например, В-клеточного пролиферативного заболевания, такого как хроническая лимфоцитарная лимфома, неходжкинская лимфома, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, лимфома клеток мантийной зоны, фолликулярная лимфома или хроническая лимфоцитарная лейкемия), при этом данные способы в целом включают введение нуждающемуся в этом млекопитающему эффективного количества указанного соединения, его Ν-оксида или пролекарства на его основе, и необязательно детектирование достигнутого облегчения заболевания или его симптома, или ингибирование В1к.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим указанное соединение в единичной лекарственной форме для введения, и способам индуцирования аутофагии, включающим введение нуждающемуся в этому субъекту эффективного количества указанного соединения или композиции.
Изобретение также относится к указанным соединениям для применения в качестве лекарственного средства, а также применению указанных соединений при производстве лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с В1к.
Подробное описание изобретения
Здесь описаны соединения, которые могут ингибировать тирозинкиназы, такие как В1к, В1к, Втх, ЕСРК, ЕКВВ2, ЕКВВ4, Пк, 1ак3, Тес и Тхк киназы. Приведенные ниже слова, выражения и обозначения в целом имеют указанные ниже значения, если из контекста, в рамках которого они применяются, явно не следует иное. Следующие аббревиатуры и термины обладают указанными значениями по всему тексту заявки.
Термин алкил означает углеводную группу, выбранную из линейных и разветвленных насыщенных углеводных групп размером 1-18 или 1-12 или 1-6 атомов углерода. Примеры алкильной группы включают метил, этил, 1-пропил или н-пропил (η-Рг), 2-пропил или изопропил (ϊ-Рг), 1-бутил или н-бутил (η-Ви), 2-метил-1-пропил или изобутил (ί-Ви), 1-метилпропил или с-бутил (с-В) и
1,1-диметилэтил или т-бутил (ΐ-Ви). Другие примеры алкильных групп включают на основе 1-пентила, 2-пентила, 3-пентила, 2-метил-2-бутила, 3-метил-2-бутила, 3-метил-1-бутила, 2-метил-1-бутила,
1-гексила, 2-гексила, 3-гексила, 2-метил-2-пентила, 3-метил-2-пентила, 4-метил-2-пентила, 3-метил-3пентила, 2-метил-3-пентила, 2,3-диметил-2-бутила и 3,3-диметил-2-бутила.
Низшие алкилы включают 1-8, предпочтительно 1-6, более предпочтительно 1-4 атомов углерода; низший алкенил или алкинил включает 2-8, 2-6 или 2-4 атомов углерода. Термин алкенил означает углеводную группу, выбранную из линейных и разветвленных насыщенных углеводных групп, включающих по меньшей мере одну С=С двойную связь и 2-18, или 2-12, или 2-6 атомов углерода. Примеры алкенильной группы могут быть выбраны из групп на основе этенила или винила, проп-1-енила, проп-2енила, 2-метилпроп-1-енила, бут-1-енила, бут-2-енила, бут-3-енила, бут-1,3-диенила, 2-метилбут-1,3диена, гекс-1-енила, гекс-2-енила, гекс-3-енила, гекс-4-енила и гекс-1,3-диенила.
- 5 028756
Термин алкинил означает углеводную группу, выбранную из линейных и разветвленных углеводных групп, включающих по меньшей мере одну С=С тройную связь и 2-18, или 2-12, или 2-6 атомов углерода. Примеры алкинильной группы включают группы на основе этинила, 1-пропинила, 2-пропинила (пропаргила), 1-бутинила, 2-бутинила и 3-бутинила.
Термин циклоалкил означает углеводную группу, выбранную из насыщенных и частично ненасыщенных циклических углеводных групп, включающих моноциклические и полициклические (например, бициклические и трициклические) группы. Например, циклоалкильная группа может включать 3-12, или 3-8, или 3-6 атомов углерода. Другие примеры циклоалкильной группы могут представлять собой моноциклическую группу, включающую 3-12, или 3-8, или 3-6 атомов углерода. Примеры моноциклической циклоалкильной группы включают группы на основе циклопропила, циклобутила, циклопентила, 1-циклопент-1-енила, 1-циклопент-2-енила, 1-циклопент-3-енила, циклогексила, 1-циклогекс-1-енила, 1-циклогекс-2-енила, 1-циклогекс-3-енила, циклогексадиенила, циклогептила, циклооктила, циклононила, циклодецила, циклоундецила и циклододецила. Примеры бициклических циклоалкильных групп включают группы с 7-12 атомами в кольце в виде бициклического кольца, выбранного из [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] и [6,6] кольцевых систем или в виде бициклического кольца с мостиком, выбранного из бицикло[2.2.1]гептана, бицикло[2.2.2]октана и бицикло[3.2.2]нонана. Кольцо может являться насыщенным или включать по меньшей мере одну двойную связь (т.е. являться частично ненасыщенным), однако оно не является полностью конъюгированным и не является ароматическим в соответствии с приведенным здесь определением ароматического кольца.
В соответствии с используемым здесь значением термин арил означает группу, выбранную из карбоциклических ароматических колец с 5 и 6 членами, например фенильную; бициклических кольцевых систем, таких как бициклические кольцевые системы с 7-12 членами, где по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, выбранным, например, из нафталена, индана и
1,2,3,4-тетрагидрохинолина; трициклических кольцевых систем, таких как трициклические кольцевые системы с 10-15 членами, где по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например фтореновую.
Например, арильная группа выбрана из карбоциклических ароматических колец с 5 и 6 членами, слитых с циклоалкильным или гетероциклическим кольцом с 5 до 7 членами, необязательно включающим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, при условии, что точка присоединения расположена на карбоциклическом ароматическом кольце где карбоциклическое ароматическое кольцо слито с гетероциклическим кольцом, при этом точка присоединения может быть расположена на карбоциклическом ароматическом кольце или на циклоалкильной группе, если карбоциклическое ароматическое кольцо слито с циклоалкильной группой. Двухвалентные радикалы, образованные из замещенных производных бензена и обладающие свободными валентностями в атомах кольца, называют замещенными фениленовыми радикалами. Двухвалентные радикалы, полученные из моновалентных полициклических углеводных радикалов, чьи названия оканчиваются на -ил, путем отделения одного атома водорода от атома углевода со свободной валентностью, называют путем добавления -иден к названию соответствующего моновалентного радикала, например нафтиловую группу с двумя точками присоединения называют нафтилиденом. Термин арил, однако, не охватывает и не совпадает частично с термином гетероарил, отдельное определение которого приведено ниже. Таким образом, если одно или несколько карбоциклических ароматических колец слиты с гетероциклическим ароматическим кольцом, полученная кольцевая система является гетероарильной, а не арильной, в соответствии с указанным здесь определением.
Термин галоген или гало означает Р, С1, Вг или I.
Термин гетероалкил означает алкил, включающий по меньшей мере один гетероатом.
Термин гетероарил означает группу, выбранную из ароматических моноциклических колец с 5-7 членами, включающих 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, при этом остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода;
бициклических колец с 8-12 членами, включающих 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, при этом остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода, при этом по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и в ароматическом кольце присутствует по меньшей мере один гетероатом; и трициклических колец с 11-14 членами, включающих 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, при этом остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода, при этом по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и в ароматическом кольце присутствует по меньшей мере один гетероатом.
Например, гетероарильная группа включает гетероциклическое ароматическое кольцо с 5-7 членами, слитое с циклоалкильным кольцом с 5-7 членами. Для таких слитых бициклических гетероарильных кольцевых систем, где лишь одно из колец включает по меньшей мере один гетероатом, точка присоединения может быть расположена на гетероароматическом кольце или циклоалкильном кольце.
Если общее количество атомов 8 и О в гетероарильной группе превышает 1, данные гетероатомы не являются расположенными рядом друг с другом. В некоторых вариантах осуществления общее количе- 6 028756 ство атомов 8 и О в гетероарильной группе не превышает 2. В некоторых вариантах осуществления общее количество атомов 8 и О в ароматическом гетероцикле не превышает 1.
Примеры гетероарильной группы включают, без ограничения (при нумерации с учетом приоритета 1 на основе положения связей), пиридил (такой как 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил), циннолинил, пиразинил, 2,4-пиримидинил, 3,5-пиримидинил, 2,4-имидазолил, имидазопиридинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, тетразолил, тиенил, триазинил, бензотиенил, фурил, бензофурил, бензоимидазолил, индолил, изоиндолил, индолинил, фталазинил, пиразинил, пиридазинил, пирролил, триазолил, хинолинил, изохинолинил, пиразолил, пирролопиридинил (такой как 1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил), пиразолопиридинил (такой как 1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил), бензоксазолил (такой как бензо[й]оксазол-6-ил), птеридинил, пуринил, 1-окса-2,3-диазолил, 1-окса-2,4-диазолил, 1-окса-2,5диазолил, 1-окса-3,4-диазолил, 1-тиа-2,3-диазолил, 1-тиа-2,4-диазолил, 1-тиа-2,5-диазолил, 1-тиа-3,4диазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, фуропиридинил, бензотиазолил (такой как бензо [й]тиазол-6-ил), индазолил (такой как 1Н-индазол-5-ил) и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин.
Термины гетероциклический, или гетероцикл, или гетероциклил означают кольцо, выбранное из моноциклических, бициклических и трициклических насыщенных и частично ненасыщенных колец с
4- 12 членами, включающих по меньшей мере один атом углерода, помимо 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, выбранный из кислорода, серы и азота. Термин гетероцикл также означает гетероциклическое кольцо с
5- 7 членами, включающее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, слитое с циклоалкильным, карбоциклическим, ароматическим или гетероароматическим кольцом с 5, 6 и/или 7 членами, при условии, что точка присоединения расположена на гетероциклическом кольце, если гетероциклическое кольцо слито с карбоциклическим ароматическим или гетероароматическим кольцом, и что точка присоединения может быть расположена на циклоалкильном или гетероциклическом кольце, если гетероциклическое кольцо слито с циклоалкилом.
Термин гетероцикл также означает алифатическое спироциклическое кольцо, включающее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, при условии, что точка присоединения расположена на гетероциклическом кольце. Кольца могут являться насыщенными или включать по меньшей мере одну двойную связь (т.е. являться частично ненасыщенными). Гетероцикл может быть замещен оксо. Точка присоединения может представлять собой атом углерода или гетероатом в гетероциклическом кольце. Гетероцикл не является гетероарилом в соответствии с приведенным здесь определением.
Примеры гетероцикла включают, без ограничения (при нумерации с учетом приоритета 1 на основе положения связей), 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 2,4-имидазолидинил, 2,3-пиразолидинил,
1- пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2,5-пиперазинил, пиранил,
2- морфолинил, 3-морфолинил, оксиранил, азиридинил, тииранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил,
1.2- дитиетанил, 1,3-дитиетанил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, тиоморфолинил, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, гомопиперидинил, азепанил, оксепанил, тиепанил, 1,4-оксатианил,
1.4- диоксепанил, 1,4-оксатиепанил, 1,4-оксаазепанил, 1,4-дитиепанил, 1,4-тиазепанил и 1,4-диазепан-1,4дитианил, 1,4-азатианил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, дигидротиенил, дигидропиранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, 1,4-диоксанил,
1.3- диоксоланил, пиразолинил, пиразолидинил, дитианил, дитиоланил, пиразолидинилимидазолинил, пиримидинонил, 1,1-диоксотиоморфолинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил и азабицикло[2.2.2]гексанил. Замещенный гетероцикл также включает кольцевые системы, замещенные одним или несколькими оксогруппами, такие как пиперидинил-Ы-оксид, морфолинил-И-оксид, 1-оксо-1тиоморфолинил и 1,1-диоксо-1-тиоморфолинил. Заместители выбраны из галогена, -К', -ОК', =О, =ΝΚ', =Ν-ΟΚ', -ΝΚ'Κ, -8К', -81К'КК', -ОС(О)К', -С(О)К', -СО2К', -СОМК'К, -ОЦО^К'К, -МКС(О)К', -NК'-С(Ο)NКК', -ПК'-8О2МК', -МКСО2К', -МН-С(МН2)=МН, -МК'С(МН2)=МН, -ΝΗ-^ΝΗ2)=ΝΚ', -8(О)К', -8О2К', -8О2МК'К, -\К8О;К. -ΟΝ и -\О;. -Ν3, -СН(Рй)2, перфтор(СгС4)алкокси и перфтор(С4-С4)алкила в количестве от нуля до трех, при этом наиболее предпочтительными являются данные группы без заместителя, с одним или с двумя заместителями. Каждый К', К и К' независимо соответствуют водороду, группам на основе незамещенного (С1-С8)алкила и гетероалкила, незамещенного арила; арила, замещенного одним, двумя или тремя галогенами, незамещенного алкила, алкокси или тиоалкокси, или группам на основе арил(С4 -С4)алкила. Если К' и К присоединены к одному атому азота, они могут быть объединены с атомом азота для образования кольца с 5, 6 или 7 членами. Таким образом, -ΝΡ'Ρ включает 1-пирролидинил и 4-морфолинил, алкил включает группы, такие как тригалоалкил (например, -СР3 и -СН2СР3), при этом, если арильная группа представляет собой
1.2.3.4- тетрагидронафтален, она может быть замещена замещенной или незамещенной (С3-С7)спироциклоалкильной группой. (С3-С7)Спироциклоалкильная группа может быть замещена таким же образом, как указано здесь для циклоалкила.
Предпочтительные заместители выбраны из галогена -К', -ОК', =О, -ΝΡ/К, -8К', -81К'КК', -ОС(О)К', -С(О)К', -СО2К', -СОХК'К. -ОС(О)МК'К, -МКС(О)К', -\НСО;Н'. -ЛК^О^^'К', -8(О)К', -8О2К', -8О2МК'К, -МК8О2К, -ΟΝ и -ЫО2, перфтор(С1-С4)алкокси и перфтор(С1-С4)алкила, при этом К' и
- 7 028756
К соответствуют указанным выше. В соответствии с используемым здесь значением термин слитое кольцо означает полициклическую кольцевую систему, например бициклическую или трициклическую кольцевую систему, в которой два кольца имеют только два общих атома кольца и одну общую связь. Примеры слитых колец могут включать слитое бициклическое циклоалкильное кольцо, такое как кольца, включающие от 7 до 12 атомов, расположенных в виде бициклического кольца, выбранного из [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] и [6,6] кольцевых систем в соответствии с указанным выше; слитое бициклическое арильное кольцо, такое как бициклические арильные кольцевые системы с 7-12 членами в соответствии с указанным выше, слитое трициклическое арильное кольцо, такое как трициклические арильные кольцевые системы с 10-15 членами в соответствии с указанным выше; слитое бициклическое гетероарильное кольцо, такое как бициклические гетероарильные кольца с 8-12 членами в соответствии с указанным выше, слитое трициклическое гетероарильное кольцо, такое как трициклические гетероарильные кольца с 11-14 членами в соответствии с указанным выше; и слитое бициклическое или трициклическое гетероциклическое кольцо в соответствии с указанным выше.
Данные соединения могут содержать хиральный центр и, таким образом, могут существовать в виде энантиомеров. Если данные соединения обладают двумя или более хиральными центрами, они дополнительно могут существовать в виде диастереомеров. Этантиомеры и диастереомеры включены в более широкий класс стереоизомеров. Изобретение включает все данные возможные стереоизомеры в виде по существу чистых расщепленных энантиомеров, их рацемических смесей, а также смесей диастереомеров. Изобретение включает все стереоизомеры данных соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей. Если не указано иное, упоминание одного изомера также включает любые возможные изомеры. Если конкретная изомерная композиция не указана, включены все возможные изомеры.
Термин по существу чистый означает, что стереоизомер-мишень содержит не более 35%, например не более 30%, например не более 25%, например не более 20 вес.% любого иного стереоизомера (стереоизомеров). В некоторых вариантах осуществления термин по существу чистый означает, что стереоизомер-мишень содержит не более 10%, например не более 5%, например не более 1%, например не более 1 вес.% любого иного стереоизомера (стереоизомеров).
Если соединения содержат олефиновые двойные связи, подразумевается, что данные двойные связи включают Е- и Ζ-геоментрические изомеры, если не указано иное. Некоторые из данных соединений, называемые таутомерами, могут иметь иные точки присоединения водорода. Например, соединения, включающие карбонильные -СН2С(О)-группы (кетоформы), могут подвергаться таутомерии с образованием гидроксильных -СН=С(ОН)-групп (енольные формы). Кето- и енольные формы по отдельности и в виде их смесей также включены в соответствующих случаях. Может являться полезным отделение продуктов реакций друг от друга и/или от исходных материалов. Желаемые продукты, полученные на каждом этапе или серии этапов, отделяют и/или очищают (далее отделяют) до желаемой степени гомогенности с помощью известных в данной области способов. Данные способы обычно включают многофазное экстрагирование, кристаллизацию из растворителя или смеси растворителей, дистилляцию, сублимацию или хроматографию. Хроматография может включать любое количество способов, например обращенную или нормальную фазу; эксклюзию на основе размера; ионный обмен; способы и аппараты для жидкостной хроматографии высокого, среднего и низкого давления; малую аналитическую; включающую применение псевдодвижущегося слоя адсорбента (8МВ) и препаративную хроматографию на тонком или толстом слое, а также способы на основе флэш-хроматографии и малой хроматографии на тонком слое. Специалист в данной области будет применять способы, обеспечивающие достижение требуемого разделения с наибольшей вероятностью. Диастереомерные смеси могут быть отделены от соответствующих отдельных диастереомеров на основе их физических и химических различий с помощью способов, которые хорошо известны из уровня техники, например с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации. Энантиомеры могут быть отделены путем превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь с помощью реакции с подходящим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным соединением, таким как хиральный спирт или хлорид кислоты Мошера), отделения диастереомеров и превращения (например, гидролизации) отдельных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Энантиомеры также могут быть отделены с применением колонки для хиральной ВЭЖХ.
Отдельный стереоизомер, например по существу чистый энантиомер, может быть получен путем расщепления рацемической смеси с применением такого способа, как образование диастереомеров с помощью оптически активных расщепляющих агентов (Ейе1, Е. аиб XVПсп. 8. ЗЮгеосНетМгу оГ Отдашс Сотроипбк. Ыете Уотк: 1оЬп Щйеу & 8оп§, 1пс., 1994; ЬосЬтиНег, С.Н., е1 а1. СНготаЮдгарЫс ге8о1ийоп οί епапДотетк: 8е1есДуе ге\ае\у. 1. СЬтота1одт., 113(3) (1975): р. 283-302). Рацемические смеси хиральных соединений по изобретению могут быть отделены и выделены с помощью любого подходящего способа, включая (1) образование ионный диастереомерных солей с хиральными соединениями и разделения с помощью фракционной кристаллизации или иных способов; (2) образование диастереомерных соединений с хиральными дериватизирующими реагентами, разделение диастереомеров и превращение в чистые стереоизомеры и (3) разделение по существу чистых или обогащенных стереоизомеров непосредственно при хиральных условиях. См.: Щашет, Ιτνίη§ V., Еб. Итид 81егеосйет181гу: Апа1уДса1 МеПюШ апб
- 8 028756
Рйагшасо1о§у. Уогк: Магсе1 Эеккег, 1пс., 1993. Термин фармацевтически приемлемые соли включает, без ограничения, соли с неорганическими кислотами, выбранные, например, из гидрохлоратов, фосфатов, дифосфатов, гидроброматов, сульфатов, сульфинатов и нитратов; а также соли с органическими кислотами, выбранными, например, из малатов, малеатов, фумаратов, тартратов, сукцинатов, цитратов, лактатов, метансульфонатов, р-толуолсульфонатов, 2-гидроксиэтилсульфонатов, бензоатов, салицилатов, стеаратов, алканоатов, таких как ацетат и солей с НООС-(СН2)П-СООН, где п выбран из чисел от 0 до 4. Аналогичным образом, примеры фармацевтически приемлемых катионов включают, без ограничения, натрий, калий, кальций, алюминий, литий и аммоний.
Кроме того, если соединение получено в виде кислотно-аддитивной соли, свободное основание может быть получено путем повышения основности раствора кислой соли. Обратным образом, если продукт представляет собой свободное основание, аддитивная соль, такая как фармацевтически приемлемая аддитивная соль, может быть получена путем растворения свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработки раствора кислотой в соответствии со стандартными процедурами получения кислотно-аддитивных солей из основных соединений. Специалистам в данной области будут очевидны различные способы синтеза, которые могут применяться без излишних экспериментов для получения нетоксических фармацевтически приемлемых аддитивных солей.
Термины лечащий, лечить или лечение означают введение по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одного его стереоизомера и/или одной его фармацевтически приемлемой соли субъекту с подтвержденной потребностью в этом, который имеет, например, рак.
Термин эффективное количество означает количество по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одного его стереоизомера и/или по меньшей мере его фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным для лечения заболевания или расстройства у субъекта и которое будет вызывать, в некоторой значительной степени, требуемую биологическую или медицинскую реакцию ткани, системы, животного или человека, например при введении, а также является достаточным для предотвращения развития или облегчения в некоторой степени одного или нескольких симптомов подвергаемого лечению состояния или заболевания. Терапевтически эффективное количество будет варьироваться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, и возраста, веса и других показателей подвергаемого лечению млекопитающего.
Термин по меньшей мере один заместитель включает, например, от 1 до 4, например от 1 до 3, также 1 или 2 заместителя. Например, по меньшей мере один заместитель К16 включает от 1 до 4, например от 1 до 3, также 1 или 2 заместителя, выбранных из указанного здесь перечня К16. Изобретение относится к соединениям формулы
его стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям.
Каждый К1 (и К4, К5, К6 и К7) независимо представляет собой Н, галоген, гетероалкил, алкил, алкенил, циклоалкил, арил, насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, гетероарил, алкинил, -СИ, -КК_13К14, -ОК13, -СОК13, -СО2К13, -СОХК13К14, -С(=ХК13)ХК14К15, -ХК13СОК14, -ХК13СОХК14К15, -УК_13СО2К14, -8О2К13, -УК_13ЗО2№К_14К15 или -УК_13ЗО2К14, при этом алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и насыщенный или ненасыщенный гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К16.
Каждый К13, К14 и К15 независимо представляет собой Н, гетероалкил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, арил или гетероарил; при этом каждый (К13 и К14) и/или (К14 и К15) вместе с атомом (атомами), к которому они присоединены, могут образовывать кольцо, выбранное из циклоалкильных, насыщенных или ненасыщенных гетероциклических, арильных и гетероарильных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем К16. В определенных вариантах осуществления каждый К13, К14 и К15 независимо представляет собой Н, низший алкил или низший алкокси. 16
К16 представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклил, оксо, -СИ, -ОК', -ХК'К, -СОК', -СО2К', -СО ΝΕΕ, -С(ХЕ')ХЕ'Е',
- 9 028756
-МК'СОК, -ΝΗ'ίΌΝΗΉ. -ХН'СО-Н. -§Ο2Κ', -§О2-арил, -ΝΚ'8Ο2ΝΚΚ' или -ΝΚ'8Θ2Κ, при этом К', К и К' независимо представляют собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклил, при этом (К' и К) и/или (К и К') вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать кольцо, выбранное из циклоалкильных, насыщенных или ненасыщенных гетероциклических, арильных и гетероарильных колец.
К16 из К1 в определенных вариантах осуществления представляет собой галоген, низший алкил или низший алкокси.
К1 в определенных вариантах осуществления необязательно представляет собой гетеро-, необязательно замещены углеводом, выбранным из гетероалкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, насыщенного или ненасыщенного гетероциклила, гетероарила, при этом алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и насыщенный или ненасыщенный гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К16, при этом циклические структуры предпочтительно представляют собой кольцевые структуры с 3-8 членами, включающие 0-3 гетероатома Ν, δ или О, а арил предпочтительно представляет собой ароматическое кольцо с 5-6 членами, включающее 0-3 гетероатома Ν, δ и О, при этом углевод предпочтительно представляет собой С1-С12- или С1-С8-углевод.
К1 в определенных вариантах осуществления представляет собой гетероалкил, алкил, алкенил, циклоалкил, арил, насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, гетероарил, при этом алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и насыщенный или ненасыщенный гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К16.
К1 в определенных вариантах осуществления представляет собой низший алкил или алкенил, необязательно циклический и необязательно замещенный, в частности галогеном, низшим алкилом или низшим алкокси, и включающий 0-3 гетероатома Ν, δ или О. Примеры включают метилциклопропил, циклогексил, циклопентил, метоксиэтил, галид, метил, этил, пропил и бутил. Другие примерные группы К1 включают ароматические кольца с 5 членами, такие как пиррол, пиразол, имидазол, фуран и продукты их гидрогенирования (например, пирролидин, пиразолидин, имидазолидин, тетрагидрофуран), и кольца с 6 членами, такие как бензен (фенил), пиридин, пиран, диазины, триазины и тетразины и продукты их гидрогенирования (например, циклогексан, ди- и тетрагидропиридин, пиперидин, тетрагидропиран и так далее), каждый которых может быть замещен, в частности, галогеном, низшим алкилом или низшим алкокси.
Ь представляет собой связь, СН2, ΝΗ12. О или δ, при этом К12 представляет собой Н или низший алкил, например метил.
А представляет собой ароматическое кольцо с 5 или 6 членами, включающее 0-3 гетероатома Ν, δ или О. Предпочтительные ароматические кольца с 5 членами включают пиррол, пиразол, имидазол, фуран и кольца с 6 членами включают бензен (фенил), пиридин, пиран, диазины, триазины и тетразины.
η представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4, при этом, если η превышает 1, каждый К2 может быть различным. В определенных вариантах осуществления η представляет собой 0 (т.е. А является незамещенным).
........-СО2К13, -СОМК13К14,
-δΟΉ 4^К%О2МК14К15 или -МК%О2К14; при этом каждый К13, К14 и К15 независимо представляет собой Н, гетероалкил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, арил или гетероарил, при этом каждый (К13 и К14) и/или (К14 и К15) вместе с атомом (атомами), к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из циклоалкильных, насыщенных или ненасыщенных гетероциклических, арильных и гетероарильных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем К16.
К2 в конкретных вариантах осуществления представляет собой галоген, алкил, -δ-алкил, -ΌΝ, -ХК13К14, -ОК13, -СОК13, -СО2К13, -СОМК13К14, -С(=NК13)NК14К15, -ЫК13СОК14, -]\1К13СОМК14К15, -МК13СО2К14, ^О2К13, -NК13δΟ2NК14К15 или -МКЖО^14, при этом алкил (включая -δ- алкил) предпочтительно представляет собой низший алкил, а каждый К13, К14 и К15 независимо представляет собой Н, низший алкил или низший алкокси.
К2 в определенных вариантах осуществления представляет собой галоген, низший алкил или низший алкокси.
Каждый А независимо представляет собой -(СН2)- или -С(О)-, при этом, если т представляет собой 2, 3 или 4, предпочтительно не более чем один А представляет собой карбонил.
δ/Ό представляет собой одинарную или двойную связь, при этом при двойной связи К5 и К7 отсутствуют.
т представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 0, 1, 2, 3 или 3, а в определенных вариантах осуществления 0, 1 или 2 или 0 или 1.
р представляет собой 0 (а К6 и К7 отсутствуют) или целое число от 1 до 2, при этом, если р равно 0, т не равно 0, и если р превышает 1, каждый К6 и каждый К7 могут быть различными; в целом р+т составляет 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1, 2 или 3 и в определенных вариантах осуществления 1.
131/11313
К представляет собой галоген, алкил, -δ-алкил, -ΟΝ, -ΝΕ. К , -ОК , -СОК ,
-С(=NК13)NК14К15,
-МК13СОК14,
-МК13СОМК14К15,
-МК13СО2К14,
- 10 028756
В определенных вариантах осуществления р представляет собой 2, а т представляет собой 0 или 1; р представляет собой 1, а т представляет собой 0 или 1 (или 0, 1 или 2) или р представляет собой 0, а т представляет собой 1 или 2 (или 1, 2, или 3).
К4 и К5, или К4 и К6, или К4 и К7, или К6 и К7 (если р представляет собой 2) вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо, выбранное из циклоалкильных, насыщенных или ненасыщенных гетероциклических, арильных и гетероарильных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем К16. Данные кольца в целом имеют 4-8 членов и включают ароматические кольца с 5 членами, такие как пиррол, пиразол, имидазол, фуран и продукты их гидрогенирования (например, пирролидин, пиразолидин, имидазолидин, тетрагидрофуран), и кольца с 6 членами, такие как бензен (фенил), пиридин, пиран, диазины, триазины и тетразины и продукты их гидрогенирования (например, циклогексан, ди- и тетрагидропиридин, пиперидин, тетрагидропиран и так далее), каждый которых может являться незамещенным или замещенным, в частности, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, -СОК' или ХК'ССЖ, при этом К', К представляют собой замещенный или незамещенный алкенил.
К4 и К5 (или К4 и К7, или К6 и К7, если р представляет собой 2) в определенных вариантах осуществления образуют пиперидин, азациклогептанил или азетидин, необязательно замещенный, в частности, Ν-замещенный такими группами, как бензил, ацил, акрилоил и т.д.
К4 и К6 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо формулы
при этом О представляет собой -СН2-;
I представляет собой -СН2-; а каждый ά и Ь независимо представляет собой 0 или целое число от 1 до 4;
К4 и К6 в определенных вариантах осуществления образуют пиперидин, азациклогептанил или азетидин, необязательно замещенный, в частности Ν-замещенный такими группами, как бензил, ацил, акрилоил и т.д.
Изобретение включает все комбинации указанных конкретных и предпочтительных вариантов осуществления, как если бы каждая комбинация была явно указана по отдельности. Например, в определенных указанных выше вариантах осуществления А представляет собой фенил; представляет собой -(СН2)-; Ь представляет собой О; δ/Ό представляет собой одинарную связь; т представляет собой 1; η представляет собой 0; р представляет собой 1; К1 представляет собой фенил; К2 отсутствует; К5 представляет собой Н; а К6 и К7 представляют собой Н; что соответствует данной комбинации:
указанный выше К4 включает Ν-содержащий С1-С8-алкил, Ν-содержащий С3-С8-циклоалкил и фенил, например метиламин, анилин, азетидин, пирролидин, пиперидин, азациклогептенил, каждый из которых является необязательно замещенным, в частности Ν-замещенным, группами, такими как бензил, ацил, акрилоил, замещенный акрилоил, пропиолил, замещенный пропиолил и т.д., такой как данные структурные комбинации:
о ; Αχ О ;
0 ; Ж -9 X
В определенных вариантах осуществления К4 представляет собой 1-акрилоилпиперидин-4-ил (например, соединение 27) или 1-(бут-2-иноил)пиперидин-4-ил (например, соединение 176).
- 11 028756
Изобретение также относится ко всем соединениям согласно примерам или табл. Ι-ΙΙΙ, их стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям. Указанные соединения, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться для лечения самостоятельно или в комбинации по меньшей мере с одним иным терапевтическим агентом. В некоторых вариантах осуществления соединения, их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли могут применяться в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом. Указанный по меньшей мере один терапевтический агент может быть выбран, например, из противогиперпролиферативных, противораковых и химиотерапевтических агентов. Описанное здесь соединение и/или одна его фармацевтически приемлемая соль могут быть введены по меньшей мере с одним иным терапевтическим агентом в виде единичной лекарственной формы или в виде отдельной лекарственной формы. При введении в виде отдельной лекарственной формы указанный по меньшей мере один иной терапевтический агент может быть введен ранее, одновременно или после введения описанного здесь соединения и/или его фармацевтически приемлемой соли. Химиотерапевтический агент представляет собой химическое соединение, используемое для лечения рака вне зависимости от механизма действия. Химиотерапевтические агенты включают соединения, применяемые при нацеленной терапии и стандартной химиотерапии. Подходящие химиотерапевтические агенты могут быть выбраны, например, из агентов, которые индуцируют апоптоз; полинуклеотидов (например, рибозим); полипептидов (например, ферментов); лекарственных средств; биологических миметиков; алкалоидов; алкилирующих агентов; противоопухолевых антибиотиков; противометаболических агентов; гормонов; соединений платины; моноклональных антител, конъюгированных с противораковыми лекарственными средствами, токсинами и/или радионуклидами; модификаторов биологической реакции (например, интерферонов, таких как ΙΡΝ-α и интерлейкины, такие как 1Ь-2); адаптивных иммунотерапевтических агентов; гемопоэтических факторов роста; агентов, которые индуцируют дифференцирование опухолевых клеток (например, полностью трансретиноевой кислоты); генных терапевтических реагентов; антисмысловых терапевтических реагентов и нуклеотидов; опухолевых вакцин; и ингибиторов ангиогенеза.
Примеры химиотерапевтических агентов включают эрлотиниб (ТАКСЕУА®, ΟеηеηΐесН/ΟЗI РНагт.); бортезомиб (УЕБСЛОЕ®. МШеппшт РНагт.); фулвестрант (РАЗЬОПЕХ®, Л81га2еиеса); сунитиниб (8ИТЕЭТ®, РП/ег); летрозол (РЕМЛКЛ®, ΝονηΠίδ); мезилат иматиниба (ОЬЕЕУЕС®, ΝονηΠίδ); ΡΤΚ787/ΖΚ 222584 (ΝονηΠίδ); оксалиплатин (Е1охайп®, Запой); 5-РИ (5-фторурацил); лейковорин; рапамицин (З1гоНти8, ΚΑΡΑΜυΝΡ®, Ауе1Н); лапатиниб (ΤΥΚΕΚΒ®, ОЗК572016, О1ахо ЗтИН К1ше); лонафарниб (ЗСН 66336); сорафениб ЩЕХАУАР®, Вауег); иринотекан (САМРТОЗАК®, РП/ег) и гефитиниб ДКЕЗЗА®, АДпйепеса); АО1478, АО1571 (Зи 5271, Зидеп); алкилирующие агенты, такие как тиотепа и циклофосфамид СΥΤΟXΑN®; алкильные сульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбокон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, такие как алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфарамид и триметиломеламин; ацетогенины (такие как буллатацин и буллатоцинон); камптотецин (такой как синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; СС-1065 и его адозелезиновые, карзелезиновые и бизелезиновые синтетические аналоги; криптофицины (такие как криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин и его синтетические аналоги, такие как КА-2189 и СВ1-ТМ1; элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хломафазин, хлорфосфамид, экстрамустин, ифосфамид, мехлортамин, оксид-гидрохлорид мехлортамина, мелфалан, новембикин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, азотистоипритовое производное урацила; нитромочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, такой как калихеамицин γ1Ι и калихеамицин ωΙ1 (Апде\у СНет. Щ1. Ей. Епд1. (1994) 33:183-186); динемицин, такой как динемицин А; бифосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также неокарзиностатиновый хромофор и родственные хромбелковые энедииновые антибиотические хромофоры, аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, каминомицин, карзинофилин, хромомицинис, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-Ь-норлейцин, АИЫАМУСШ® (доксорубицин), морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролино-доксорубицин и деоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофеноловую кислоту, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, хеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; противометаболические агенты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-Ри); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидеоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогенные агенты, такие как калустерон, дромостанолонпропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; агенты, подавляющие функцию коры надпочечников, такие как аминоглютетимид, митотан, тилостан; агент для восполнения фолиевой кислоты, такой как фолиновая кислота; ацеглатон; алдофосфамидгликозид; аминолевулиновую кислоту; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бизантрен; эдатраксат;
- 12 028756 дефофамин; демеколцин; диазикон; элформитин; ацетат эллиптиния; эпотилон; этоглуцид; нитрат галлия; гидроксимочевину; лентинан; лонидамин; мейтансиноиды, такие как мейтансин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраерин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лосоксантрон; подофиллиновую кислоту; 2-этилгидразид; прокарбазин; полисахаридный комплекс Р8К® (Ш8 Ыа1ига1 РгобисШ Еидепе, Огед.); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновую кислоту; триазиквон; 2,2',2-трихлортриэтиламин; трихотецены (особенно токсин Т-2, верракурин А, роридин А и ангуидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид (Ага-С); циклофосфамид; тиотепа; таксоиды, например ТАХОЬ® (паклитаксел; Вг181о1-Муег8 5>с.|шЬЬ Опсо1оду, РгшсеМп, N.1.). ΑΒΚΑΧΑΝΕ® (не содержащий Кремофор), сконструированные на основе альбумина нанокомпозиции паклитаксела (Атепсап РНагтасеиНса1 Райпегз, 8сНаитЬегд, 111.), и ТАХОТЕКЕ® (доксетаксел; КНопе-Рои1епс Когег, Ап1опу, Ргапсе); хлорамбуцил; ΟΕΜΖΑΚ® (гемцитабин); 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин, этопозид (УР-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; ΝΛνΕΕΒΙΝΕ® (винорелбин); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; капетацибин (ХЕЬООА®); ибандронат; СРТ-11; ингибитор топоизомеразы КР§ 2000; дифторметилорнитин (ДМФАО); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любых вышеперечисленных соединений.
Химиотерапевтический агент также может быть выбран, например, из (ί) противогормональных агентов, которые регулируют или ингибируют воздействие гормонов на опухоли, такие как антиэстрогены и селективные модуляторы рецепторов экстрогена (8ЕКМ), включая, например, тамоксифен (включая NО^VΑ^ΕX®; цитрат тамоксифена), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, троксифен, кеоксифен, ЬУ117018, онапристон и ΡΑΚΕ§ТОN® (цитрат торемифина); (тт) ингибиторы ароматазы, которые ингибируют ферментативную ароматазу, которая регулирует продуцирование эстрогена в надпочечных железах, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглютетимид, МЕСА8Е® (ацетат мегестрола), АКОМА§Ш® (экземестан; РП/ег), форместан, фадрозол, КЮ18ОК® (ворозол), РЕМАКА® (летрозол; ЖуагШ) и АКГМГОЕХ® (анастрозол; АзН^епеса); (ίίί) агенты, подавляющие функцию коры надпочечников, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, лейпролид и гозерелин; а также троксацитабин (аналог 1,3-диоксоланнуклеозидцитозина); (ίν) ингибиторы протеинкиназы; (ν) ингибиторы липидкиназы; (νί) антисмысловые олигонуклеотиды, такие как астоза, которые ингибируют экспрессию генов в путях передачи сигнала, связанных с нарушением клеточной пролиферации, такие как, например, РКС-α, Ка1£ апб Н-Каз; (νίί) рибозимы, такие как ингибиторы экспрессии νΈΟΡ (например, ΑNСЮΖΥΜΕ®) и ингибиторы экспрессии НЕК2; (νίίί) вакцины, такие как вакцины для генной терапии, например АЕЬОУЕСТШ®, ЬЕИУЕСТШ® и VΛXI^®; РКОЬЕИКШ® г1Ь-2; ингибитор топоизомеразы 1, такой как БиКТОТЕСАЖ® АВАКЕЬГХ® гтКН; (ίχ) анти-ангиогенные агенты, такие как бевацизумаб (ΑVΑ§ТIN®, СепеШесН); и (х) фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из указанных выше соединений.
Химиотерапевтический агент также может быть выбран, например, из терапевтических антител, таких как алемтузумаб (СатраШ), бевацизумаб (ΑVΑ§ТГN®, СепеШесН); цетуксимаб (ЕКВГГиХ®, 1тс1опе); панитумумаб (УЕСТГВГХ®, Атдеп), ритуксимаб (ΚГТυXΑN®, СепеШесН/Вюдеп Гбес), пертузумаб (ОМЖТАКС®, 2С4, СепеШесН), трастузумаб (НЕКСЕРТШ®, СепеШесН), тоситумомаб (Веххаг, Сопх1а) и конъюгата антитело-лекарство, гемтузумаб озогамицин (МУЪОТАКС®, Ауе1Н). Гуманизированные моноклональные антитела с терапевтическим потенциалом в качестве химиотерапевтических агентов в комбинации с указанным соединением и его стереоизомерами и фармацевтически приемлемой солью могут быть выбраны, например, из алемтузумаба, аполизумаба, аселизумаба, атлизумаба, бапинеузумаба, бевацизумаба, биватузумаб мертансина, цантузумаб мертансина, цеделизумаба, цертолизумаб пегола, цидфуситузумаба, цидтузумаба, даклизумаба, экулизумаба, эфализумаба, эпратузумаба, эрлизумаба, фелвизумаба, фонтолизумаба, гемтузумаб озогамицина, инотузумаб озогамицина, ипилимумаба, лабетузумаба, линтузумаба, матузумаба, меполизумаба, мотавизумаба, мотовизумаба, натализумаба, нимотузумаба, ноловизумаба, нумавизумаба, окрелизумаба, омализумаба, паливизумаба, пасколизумаба, пекфуситузумаб, пектузумаба, пертузумаба, пекселизумаба, раливизумаба, ранибизумаба, ресливизумаба, реслизумаба, ресивизумаба, ровелизумаба, руплизумаба, сибротузумаба, сиплизумаба, сонтузумаба, такатузумаб тетраксетана, тадоцизумаба, тализумаба, тефибазумаба, тоцилизумаба, торализумаба, трастузумаба, тукотузумаб целмолейкина, тукуситузумаба, умавизумаба, уртоксазумаба и визилизумаба.
Изобретение также относится к композиции, включающей указанное соединение и его стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Композиция, включающая указанное соединение и его стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, может быть введена различными известными способами, например орально, локально, ректально, парентерально, с помощью спрея для ингаляций или с помощью имплантированного резервуара, однако наиболее подходящий способ введения в каждом случае будет зависеть от конкретного субъекта
- 13 028756 и природы и тяжести условий, для лечения которых вводят активный ингредиент. В соответствии с используемым здесь значением термин парентеральные включает способы подкожного, интрадермального, внутривенного, внутримышечного, внутрисуставного, внутриартериального, внутрисиновиального, внутригрудинного, внутриоболочечного, внутриочагового и внутричерепного инъецирования или инфузии. Описанные здесь композиции могут удобным образом присутствовать в единичной лекарственной форме и быть получены с помощью любых способов, известных из уровня техники. Указанные соединения и их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли могут быть введены орально в виде твердых лекарственных форм, например в виде капсул, таблеток, пастилок, драже, гранул и порошков, или в виде жидких лекарственных форм, например в виде эликсиров, сиропов, эмульсий, дисперсий и суспензий. Указанные соединения и их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, которые описаны здесь, также могут быть введены парентерально в виде стерильных жидких лекарственных форм, таких как дисперсии, суспензии или растворы. Другие лекарственные формы, которые также могут применяться для введения указанных соединений и их стереоизомеров и фармацевтически приемлемых солей, которые описаны здесь, включают мазь, крем, капли, трансдермальныи пластырь или порошок для локального введения, офтальмологический раствор или состав в виде суспензии, т.е. глазные капли для введения в глаза, аэрозольный спрей или композицию в виде порошка для ингалирования или интраназального введения или крем, мазь, спрей или суппозиторий для ректального или вагинального введения.
Также могут применяться желатиновые капсулы, содержащие описанное здесь соединение и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль, а также носители в виде порошка, такие как лактоза, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магний, стеариновая кислота и им подобные. Для производства спрессованных таблеток могут применяться аналогичные разбавители. Таблетки и капсулы могут быть произведены в виде продуктов с замедленным высвобождением для обеспечения непрерывного высвобождения лекарственного средства в течение периода времени. Спрессованные таблетки могут иметь оболочку из сахара или пленки для маскировки какого-либо неприятного вкуса и защиты таблетки от действия атмосферы или иметь энтеральное покрытие для селективного растворения в желудочно-кишечном тракте. Жидкие лекарственные формы для орального введения могут также включать по меньшей мере один агент, выбранный из красителей и отдушек, для увеличения привлекательности для пациента.
В целом, примеры подходящих носителей для парентеральных растворов могут представлять собой воду, походящее масло, солевой раствор, водный раствор декстрозы (глюкозы) и растворы родственных сахаров и гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоли. Растворы для парентерального введения могут включать растворимую в воде соль по меньшей мере одного описанного здесь соединения, по меньшей мере один подходящий стабилизатор и, если необходимо, по меньшей мере одно буферное вещество. Антиокислители, такие как бисульфит натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, либо самостоятельно, либо в виде комбинации могут представлять собой примеры подходящих стабилизаторов. Лимонная кислота и ее соли и ЭДТА также могут применяться в качестве примеров подходящих стабилизаторов. Кроме того, парентеральные растворы могут также включать по меньшей мере один консервант, выбранный, например, из хлорида бензалкония, метил- и пропилпарабена и хлорбутанола.
Фармацевтически приемлемый носитель выбран, например, из носителей, которые совместимы с активными ингредиентами композиции (и в некоторых вариантах осуществления способны стабилизировать активные ингредиенты) и не являются вредными для подвергаемого лечению субъекта. Например, солюбилизирующие агенты, такие как циклодекстрины (которые могут образовывать определенные более растворимые комплексы по меньшей мере с одним соединением и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой солью, которые описаны здесь), могут применяться в качестве фармацевтических носителей для доставки активных ингредиентов. Примеры других носителей включают коллоидный диоксид кремния, стеарат магния, целлюлозу, лаурилсульфат натрия и красители, такие как Э&С Уе11о\у # 10. Подходящие фармацевтически приемлемые носители описаны в публикации Кстшд1оп'8 Рйаттасеи11са1 8с1епсе5, А. Οδοί, которая представляет собой стандартный справочный текст в данной области.
Указанные соединения и их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, которые описаны здесь, также могут быть проанализированы на эффективность при лечении связанных с В!к заболеваний с помощью ίη νίνο анализов. Например, описанное здесь соединение и/или по меньшей мере его одна фармацевтически приемлемая соль могут быть введены животному (например, модели в виде мыши) со связанными с В!к заболеваниями, при этом может быть проанализирован их терапевтический эффект. Положительные результаты в рамках одного или нескольких подобных анализов являются достаточными для увеличения объема научных знаний и, таким образом, достаточными для демонстрации практической применимости проанализированных соединений и/или солей. На основании данных результатов может быть определен диапазон подходящих дозировок и способ введения для животных, таких как человек. Для введения с помощью ингаляции указанные соединения и их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли могут быть удобным образом доставлены в форме аэрозольного спрея из герметических упаковок или небулайзеров. Указанные соединения и их стереоизомеры и фармацевтически при- 14 028756 емлемые соли также могут быть доставлены в виде порошков, при этом композиция в виде порошка может быть ингалирована с помощью ингаляционного устройства для распыления порошка. Один пример системы доставки для ингаляций представляет собой аэрозоль для дозированной ингаляции (МЭЦ, который может иметь состав в виде суспензии или раствора указанного соединения и его стереоизомеров и фармацевтически приемлемых солей, которые описаны здесь, по меньшей мере в одном подходящем пропелленте, выбранном, например, из фторуглеродов и углеводородов.
Для глазного введения офтальмологический препарат может иметь состав с подходящей массовой долей раствора или суспензии указанного соединения и его стереоизомеров и фармацевтически приемлемых солей в подходящем офтальмологическом носителе таким образом, что указанное соединение и его стереоизомеры и по меньшей мере одна фармацевтически приемлемая соль поддерживаются в контакте с поверхностью глаза в течение периода времени, достаточного для проникновения соединения в роговичные и внутренние участки глаза. Пригодные фармацевтические лекарственные формы для введения указанных соединений и их стереоизомеров и фармацевтически приемлемых солей, которые описаны здесь, включают, без ограничения, твердые и мягкие желатиновые капсулы, таблетки, формы для парентеральных инъекций и оральные суспензии. Вводимая дозировка будет зависеть от таких факторов, как возраст, состояние здоровья и вес реципиента, степень заболевания, тип сопутствующего лечения в случае его наличия, частота лечения и природа желаемого эффекта. В целом, ежедневная дозировка активного ингредиента может варьироваться, например, от 0,1 до 2000 мг в день. Например, дозировка 10500 мг один раз или несколько раз в день может являться эффективной для достижения желаемых результатов.
В некоторых вариантах осуществления может быть изготовлено большое количество отдельных капсул путем заполнения каждой стандартной состоящей из двух частей твердой желатиновой капсулы, например 100 мг указанного соединения и его стереоизомеров и фармацевтически приемлемой соли, которые описаны здесь, в виде порошка, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния. В некоторых вариантах осуществления смесь данного соединения, его стереоизомеров и фармацевтически приемлемых солей, усваиваемого масла, такого как соевое масло, хлопковое масло или оливковое масло, может быть получена и инъецирована с помощью объемного насоса в желатин для образования мягких желатиновых капсул, содержащих 100 мг активного ингредиента. Капсулы промывают и сушат.
В некоторых вариантах осуществления большое количество таблеток может быть произведено с помощью стандартных процедур таким образом, что единица дозировки будет включать, например, 100 мг данного соединения, его стереоизомеров и фармацевтически приемлемых солей, 0,2 мг коллоидного диоксида силикона, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98,8 мг лактозы. Могут быть нанесены подходящие оболочки для повышения вкусовой привлекательности или задержки всасывания.
В некоторых вариантах осуществления парентеральная композиция, подходящая для введения с помощью инъекции, может быть получена путем взбалтывания 1,5 вес.% соединения и/или по меньшей мере одного его энантиомера, диастереомера или фармацевтически приемлемой соли, которые описаны здесь, в 10% по объему пропиленгликоле. Раствор доводят до ожидаемого объема с помощью воды для инъекций и стерилизуют.
В некоторых вариантах осуществления может быть получена водная суспензия для орального введения. Например, могут применяться 5 мл водной суспензии, включающие 100 мг мелко размельченного соединения, его стереоизомеров и фармацевтически приемлемых солей, 100 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 5 мг бензоата натрия, 1,0 г раствора сорбитола, см. фармакопею США, и 0,025 мл ванилина.
Такие же лекарственные формы могут в целом применяться, если соединение, его стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли вводят последовательно или одновременно по меньшей мере с одним иным терапевтическим агентом. Если лекарственные средства вводят в виде физической комбинации, лекарственная форма и способ введения должны быть выбраны в зависимости от совместимости скомбинированных лекарственных средств. Таким образом, подразумевается, что термин совместное введение включает введение по меньшей мере двух агентов одновременно или последовательно или, альтернативно, в качестве комбинации в виде отдельной дозы по меньшей мере двух активных компонентов.
Описанные здесь соединения, их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли могут быть введены в виде единственного активного ингредиента или в комбинации по меньшей мере с одним вторым активным ингредиентом, выбранным, например, из иных активных ингредиентов, которые могут применяться для лечения связанных с В1к заболеваний у пациента.
Следует понимать, что описанные здесь примеры и варианты осуществления приведены лишь в иллюстративных целях и что различные находящиеся в их рамках модификации и изменения будут очевидны специалистам в данной области и включены в рамки охватываемой данным изобретение и прилагаемой формулой изобретения области. Все упомянутые здесь публикации, патенты и патентные заявки, включая указанные здесь цитаты, полностью приведены в описании в качестве ссылок для любых целей.
- 15 028756
Общая схема реакций для получения соединений Указанные соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены из (а) коммерчески доступных исходных материалов, (Ь) известных исходных материалов, которые могут быть получены, как указано в описанных в литературе процедурах, (с) новых промежуточных продуктов, описанных здесь в рамках схем и процедур экспериментов. При получении соединений по изобретению порядок этапов синтеза может варьироваться для повышения выхода желаемого продукта. Некоторые соединения по данному изобретению могут быть получены с помощью способов, приведенных на нижеследующих схемах реакций и в их описании.
На приведенной е схеме I показан общий маршрут синтеза, который применяют для получения соединения 5-6 по данному изобретению, при этом А, К1, К2, К4, К6, Ь и η соответствуют приведенному здесь описанию. Реакция метилкетонов 5-1 в ацеталах Ν,Ν-диалкилформамидов или ацеталов Ν,Ν-диалкилацетамида при температуре интенсивного кипения в течение нескольких часов позволяла получать 3-диалкиламино-1-(арил, гетероарил или алкил)-2-пропен-1-он 5-2. Промежуточный продукт 5-3 может быть получен с помощью способов, которые, по существу, аналогичны способам, описанным в международных публикациях АО 2001/019829 и АО 2011/046964. Реакция промежуточного продукта 5-3 и подходящим образом замещенного 3-диалкиламино-1-(арил, гетероарил или алкил)-2-пропен-1-она 5-2 в слабой кислоте, такой как уксусная кислота, или в инертном растворителе, таком как толуол, ацетонитрил или диметоксиэтан, с каталитической кислотой при температуре от 80°С до температуры интенсивного кипения в течение нескольких часов позволяла получать нитрильное соединение 5-4. Восстановление пиримидинового кольца восстанавливающими агентами, такими как боргидрид натрия (ΝαΒΗ4, РФ/С или ΝαΒΗ4 и далее РФ/С, обеспечивало получение тетрагидропиразолопиримидина 5-5, при этом последующий гидролиз нитрила при щелочных условиях, например с применением ΝαΟΗ или КОН плюс Н2О2 в спирте, или при кислых условиях, например с применением Н3РО4, Н25О4 или ВР3-НОАс, обеспечивал получение карбоксамида 5-6.
На схеме II показан общий маршрут синтеза для получения карбоксамида 5-13, при этом А, К1, К2, К4, К5, Ь, η и р соответствуют приведенному здесь описанию. Защищенный гидразин 5-7 может быть легко получен с помощью описанных в литературе способов (Ф. МеФ. СЬет. 1992, 35, 2392). Снятие за- 16 028756 щиты кислотой с последующим конденсированием данного строительного блока промежуточным продуктом 8-10 (также описанное в международных публикациях ШО 2001/019829 и ШО 2011/046964) в щелочном растворителе, таком как ТЕА/этанол, позволяло получать пиразольный сложный эфир 8-9. Пиразольный спирт 8-11 может быть получен из сложного эфира 8-11 с помощью восстановительного процесса. Восстанавливающие агенты, которые могут применяться в рамках данного процесса, включают, без ограничения, ЫВН4, NаВΗ4 и супер-гидрид (триэтилборгидрид лития). Внутримолекулярное Ν-алкилирование или восстановительное аминирование позволяло получать нитрилы 8-12, которые были превращены в карбоксамид 8-13 с помощью тех же способов, которые описаны на схеме I.
На схеме III показаны альтернативные маршруты получения карбоксамида 8-13.
На приведенной выше схеме IV показаны общие маршруты синтеза, которые применяли для получения соединений 8-19 и 8-20 по данному изобретению, при этом А, К1, К2, К4, К6, Ь и η соответствуют приведенному здесь описанию. Гидролиз нитрила 8-3 позволял получать карбоксамиды 8-18 с помощью тех же способов, которые описаны на схеме I. Циклизация карбоксамида пиразола 8-18 или нитрила пиразола 8-3 коммерчески доступным или полученным галокетоном 8-23 позволяла получать региоизоме- 17 028756 ры 8-19 и 8-20 или 8-21 и 8-22. Нитрилы 8-21 и 8-22 были гидролизованы с получением карбоксамидов 8-19 и 8-20 в соответствии со схемой I.
На приведенной выше схеме V показаны общие маршруты синтеза, которые применяли для получения соединений 8-27 по данному изобретению, при этом А, К1, К2, К4, К6, Ь, т и η соответствуют приведенному здесь описанию. Пиразол 8-25 получали путем циклизации промежуточного продукта 8-10 коммерчески доступным или полученным гидразином 8-24 в спирте в соответствии с одним из этапов, указанных на схеме II. Внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта 8-25 осуществляли с помощью процесса, включающего, без ограничения, каталитическое связывание Си, реакцию Бухвальда, реакцию 8Ν2 или восстановительное аминирование. Наконец, нитрил 8-26 подвергали гидролизации для получения карбоксамида 8-27 в соответствии со схемой I. Альтернативно, нуклеофильное замещение с последующей внутримолекулярной циклизацией позволяло получать карбоксамид 8-27.
На приведенной выше схеме VI показан общий маршрут синтеза, который применяли для получения соединения 8-30 по данному изобретению, при этом А, К1, К2, К4, К6, Ь, т и η соответствуют приведенному здесь описанию. Внутримолекулярный амид 8-30 получали путем нагревания смеси нитрила 8-3 или карбоксамида 8-18 и сложного эфира 8-29 в инертном растворителе, таком как ΏΜΕ, в присутствии основания, такого как К2СО3 и ТЕА.
На приведенной выше схеме VII показан общий маршрут синтеза, который применяли для получения соединения 8-32 по данному изобретению, при этом А, К1, К2, К4, Б и η соответствуют приведенному здесь описанию. Амид 8-32 получали путем нагревания смеси нитрила 8-3 или карбоксамида 8-18 и сложного β-кетоэфира 8-31 в слабой кислоте, такой как уксусная кислота, или в инертном растворителе, таком как толуол, ацетонитрил или диметоксиэтан, с каталитической кислотой.
- 18 028756
На приведенной выше схеме УШ показан общий маршрут синтеза, который применяли для получения соединения 8-36 по данному изобретению, при этом А, К1, К2, К6, К7, Ь, А, т и η соответствуют приведенному здесь описанию. Межмолекулярную циклизацию нитрила 8-3 или карбоксамида 8-18 и коммерчески доступного или полученного производного продукта 8-33 осуществляли в инертном растворителе, таком как ΌΜΡ, в присутствии основания, такого как К2СО3 и ТЕА, для получения соединения 8-36. Альтернативно, конденсирование нитрила 8-3 или карбоксамида 8-18 с диальдегидом 8-34 с последующим восстановление позволяло получать соединение 8-36.
Примеры
Приведенные ниже примеры предназначены только для иллюстрирования и не должны рассматриваться в качестве каким-либо образом ограничивающих изобретение. Были предприняты усилия для обеспечения точности в плане указанных значений (например, количеств, температуры и так далее), однако следует принимать во внимание некоторые ошибки и отклонения при проведении экспериментов. Если не указано иное, температура указана в градусах Цельсия. Реагенты приобретали у коммерческих поставщиков, таких как 81§та-АМпсй, А1Ра Аезаг или ТСХ, и применяли без дополнительной очистки, если не указано иное.
Если не указано иное, описанные ниже реакции осуществляли при положительном давлении в атмосфере азота или аргона или в осушительной пробирке в безводных растворителях; в реакционные флаконы помещали резиновые перегородки для введения субстратов и реагентов с помощью шприца; стеклянную посуду сушили в термошкафе и/или с помощью нагревания.
'Н ЯМР спектры записывали с применением инструмента А§11еп1, работающего при 400 МГц. 'Н ЯМР спектры получали с применением СОС13, СО2С12, СО3ОО, Ό2Ο, ά6-ΌΜ8Ο, П6-ацетона или (СО3)2СО в качестве растворителя и тетраметилсилана (0,00 ррт) или остаточного растворителя (СОС13: 7,25 ррт; СО3ОО: 3,31 ррт; Ό2Ο: 4,79 ррт; ά6-ΌΜ8Ο: 2,50 ррт; П6-ацетон: 2.05; (СО3)2СО: 2.05) в качестве контроля. При получении множественных пиков применяли следующие аббревиатуры: с (синглет), д (дублет), т (триплет), к (квартет), кн (квинтет), ск (секстет), м (мультиплет), уш (уширение), дд (дублет дублетов), дт (дублет триплетов). Константы связывания при наличии приведены в герцах (Гц).
ЖХ-МС спектрометр (Адйеп! 1260): МАО (190-400 нм), масс-детектор: 6120 8р.
Мобильная фаза: А: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислотой, В: вода с 0,1% муравьиной кислотой.
Колонка: РогозйеП 120 ЕС-С18, 4,6x50 мм, 2,7 мкм.
Градиентный способ: поток: 1,8 мл/мин.
Время (мин) А (%) В (%)
0,00 5 95
1,5 95 5
2,0 95 5
2,.1 5 95
3,0 5 95
- 19 028756
Препаративную ВЭЖХ проводили на колонке (150x21,2 мм ГО, 5 мкм, Стешин ΝΧ- С18) при скорости потока 20 мл/мин, инъецируемом объеме 2 мл, при комнатной температуре и детектировании УФ при 214 и 254 нм.
В приведенных ниже примерах применяются следующие аббревиатуры:
Брин Насыщенный водный раствор хлорида натрия
ΒηΝΗ2 Бензиламин
СЬгС1 Бензилхлорформат
ОСМ Дихлорметан
ОСЕ 1,2-дихлорэтан
ШЕА УУ-диизопропилэтиламин
ϋΜΕ У,У-диметилформамид
ϋΜΕ-ϋΜΑ УУ-диметилформамиддиметилацетал
ϋΜΑΡ У,У-диметилпиридин-4-амин
ОСС УУ-дициклогексилкарбодиимид
ϋΗΡ 3,4-дигидро-2Н-пиран
ЕА этилацетат
нлти О-(7-азабензотриазол-1-ил)-М,М, Ν', Ν'- тетр аметилур онийгексафторфосф ат
НОАс уксусная кислота
Н2О2 раствор перикиси водорода 30 % (в/в) в Н2О
ΙΡΑ изопропанол
МТВЕ простой метил-трет-бутиловый эфир
М§С1 метансульфурилхлорид
ΝΒ8 У-бромсукцинимид
ра/с палладиевый или углеродный порошок
ра(он)2/с гидроксид палладия на углеродном порошке
РЕ простой петролейный эфир
РРНз трифенилфосфин
Рге-ТБС препаративная тонкослойная хроматография
нас. насыщенный
Т£2О трифторметансульфоновый ангидрид
ТНЕ тетрагидрофуран
ТЕА триэтиламин
ТМ8СНК2 (триметилсилил)диазометан
ТМ8С1 хлортриметилсилан
Пример 1. Синтез соединений 1-4.
Соединение 1. 7-(3-Аминофенил)-2-(4-феноксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонитрил
νη2
Этап 1. 2-(Гидрокси(4-феноксифенил)метилен)малононитрил
ΟΝ
- 20 028756
Раствор 4-феноксибензойной кислоты (300 г, 1,4 моль) в 8ОС12 (1,2 л) взбалтывали при 80°С в атмосфере Ν2 в течение 3 ч. Смесь концентрировали в вакууме с получением промежуточного продукта (315 г), который применяли на следующем этапе без дополнительной очистки.
В раствор пропандинитрила (89,5 г, 1355 ммоль) и ΌΙΕΑ (350 г, 2710 ммоль) в ΊΉΡ (800 мл) по каплям добавляли раствор промежуточного продукта (315 г) в толуоле (800 мл) при 0~5°С в течение 2 ч. Полученную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и взбалтывали в течение 16 ч. Реакцию останавливали водой (2,0 л) и экстрагировали ΕΑ (3x2,0 л). Объединенные органические слои промывали 1000 мл водного раствора 3н. НС1, брином (3x2,0 л), сушили над Ыа28О4 и концентрировали с получением неочищенного продукта (330 г, 93%).
1Н ЯМР (1)\18О-с1.) δ 7,62 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,46-7,38 (м, 2Н), 7,18 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,94 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 262,9.
Этап 2. 2-(Метокси(4-феноксифенил)метилен)малононитрил
Раствор 2-(гидрокси(4-феноксифенил)метилен)малононитрила (50 г, 190,8 ммоль) в СН(ОМе)3 (500 мл) грели при 75°С в течение 16 ч. Затем смесь концентрировали с получением осадка и промывали МеОН (50 мл) с получением 25 г (47,5%) 2-(метокси(4-феноксифенил)метилен)малононитрила в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (ОМ8О-б6) δ 7,70 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,52-7,45 (м, 2Н), 7,28 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,22-7,06 (м, 4Н), 3,93 (с, 3Н).
МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 276,9.
Этап 3. 5-Амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил
В раствор 2-(метокси(4-феноксифенил)метилен)малононитрил (80 г, 290 ммоль) в этаноле (200 мл) добавляли гидразингидрат (20 мл). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрировали с получение неочищенного продукта и промывали МеОН (30 мл) с получением 55 г (68,8%) 5-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
1Н ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 12,11 (ушир. с, 1Н), 7.80 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,46-7,39 (м, 2Н), 7,18 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,12-7,04 (м, 4Н), 6,43 (ушир. с, 2Н).
Этап 4. (Ε)-N-(3-(3-(Диметиламино)акрилоил)фенил)ацетамид
Раствор Ы-(3-ацетилфенил)ацетамида (1,77 г, 10,0 ммоль) в ЭМР-ЭМА (6 мл) с молекулярным ситом (10 частей) взбалтывали при 100°С в атмосфере Ν2 в течение 2 ч. Затем смесь концентрировали и промывали МΤΒΕ (30 мл) с получением 2,1 г (90%) (Ε)-Ν-(3-(3(диметиламино)акрилоил)фенил)ацетамида в виде твердого вещества желтого цвета.
Этап 5. N-(3 -(3 -Циано-2-(4-феноксифенил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-7-ил)фенил)ацетамид
В раствор (Ε)-N-(3-(3-(диметиламино)акрилоил)фенил)ацетамида (46 мг, 0,2 ммоль) в НОАс (5 мл) добавляли 5-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол- 4-карбонитрил (55 мг, 0,2 ммоль). Смесь взбалтывали при 118°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь концентрировали с получением осадка и разделяли между этилацетатом (100 мл) и брином (100 мл). Органический слой отделяли, промывали брином
- 21 028756 (2x100 мл) сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 80 мг (90%) ^(3-(3-циано-2(4-феноксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)фенил)ацетамида в виде бесцветного масла.
МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 446.
Этап 6. 7-(3 -Аминофенил)-2-(4-феноксифенил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-3-карбонитрил
В раствор Ν-(3-(3 -циано-2-(4-феноксифенил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-7-ил)фенил)ацетамида (285 мг, 0,64 ммоль) в этаноле (6 мл) добавляли НС1 (3 мл). Смесь взбалтывали при 75°С в течение 3 ч. Концентрировали с получением 250 мг (97%) 7-(3-аминофенил)-2-(4-феноксифенил)пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбонитрила в виде твердого вещества желтого цвета.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 8,90 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,67 (ушир. с, 2Н), 8,15 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 8,06 (с, 1Н), 7,87 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,64 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,48-7,44 (м, 3Н), 7,25-7,18 (м, 3Н), 7,13 (д, 1=8,0 Гц, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 404.
Соединение 2. 7-(3-Аминофенил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а] пиримидин-3-карбоксамид
Этап 1. 7-(3-Аминофенил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбонитрил
В раствор 7-(3-аминофенил)-2-(4-феноксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонитрила (150 мг, 0,372 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли ΝαΒΠ, (70 мг, 1,86 ммоль). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 16 ч и при 60°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали с получением осадка и разделяли между ΕΑ (50 мл) и брином (40 мл). Органический слой отделяли от водного слоя, промывали брином (2x50 мл), сушили над Να2δΟ.4 и концентрировали с получением 135 мг (неочищенного) 7-(3-аминофенил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбонитрила в виде твердого вещества желтого цвета.
МС (ΕδΙ) т/е [Μ+1]+ 408.
- 22 028756
Этап 2. 7-(3-Аминофенил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамид
В раствор 7-(3-аминофенил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбонитрил (130 мг, 0,32 ммоль) в БМ8О (2 мл) и этанола (2 мл) добавляли водный раствор 5н. ХаОН (1 мл) и Н2О2 (1 мл). Смесь взбалтывали при 60°С в течение 30 мин, концентрировали и разделяли между ЕА (100 мл) и брином (100 мл). Органический слой отделяли, промывали брином (3x100 мл), сушили над Ха28О4 и очищали с помощью колонки для хроматографии на силикагеле с элюированием РЕ/ЕА с получением 35 мг (26%) 7-(3-аминофенил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин3-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, 1)М8О-<Е) δ 7,50 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,40-7,33 (м, 2Н), 7,16 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,03 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,97 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 6,44 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,23-6,21 (м, 2Н), 5,30-5,25 (м, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 3,30-3,28 (м, 1Н), 3,12-3,02 (м, 1н), 2,34-2,26 (м, 1Н), 2,05-2,01 (м,
1Н).
МС (Е81) т/е [М+1]+ 426.
Соединение 2 разделяли на два энантиомерных стереоизомера, соединение 2а (пик 1, К или 8, время удержания 8,94 мин при хиральном анализе) и соединение 2Ь (пик 2, 8 или К, время удержания 10,11 мин при хиральном анализе), с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ.
Колонка СШЕАЬСЕЬ А8-Н
Размер колонки 2 см х 25 см
Инъецируемый объем 2 мл
Мобильная фаза СО2/МеОН = 70/30
Скорость потока 45 мл/мин
Длина волны УФ 210 нм
Температура 35 °С
Раствор в образце 6 мг/мл в мобильной фазе
Оборудование для
препаративной СЖХ
(сверхкритической ОА1СЕЬ-ЗЕС
жидкостной
хроматографии)
Условия хирального анализа указаны ниже.
Колонка
Размер колонки Инъецируемый объем Мобильная фаза Скорость потока Длина волны
СШКАЬРАК Αϋ-Η
0,46 см Ю.х 15 см Ь, 5 мкм мкл н-гексан/ЕЮН (0,1% триэтиламин) = 50/50 (об/бо) 1,0 мл/мин УФ 214, 254 нм
Соединения 3 и 4. 7-(3-Акриламидофенил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид и 7-(3-(3-хлорпропанамидо)фенил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
- 23 028756
В раствор 7-(3-аминофенил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамид (30 мг, 0,071 ммоль) в ЭСМ (2 мл) добавляли пиридин (0,2 мл). Затем по каплям добавляли акрилоилхлорид (6 мг, 0,084 ммоль). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 0,5 ч и разделяли между ЭСМ (20 мл) и брином (20 мл). Органический слой отделяли от водного слоя, промывали брином (2x20 мл), сушили над Ж25О4 и очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (ЭСМ/СН3ОН = 10/1) с получением 1,82 мг (5,38%) 7-(3-акриламидофенил)-2-(4феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 7,58 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,34-7,26 (м, 4Н), 7,10 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,04-6,95 (м, 4Н), 6,84 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,39-6,25 (м, 2Н), 5,69 (дд, 1=2,4, 9,6 Гц, 1Н), 5,475,44 (м, 1Н), 3,38-3,31 (м, 1Н), 3,22-3,12 (м, 1Н), 2,52-2,42 (м, 1Н), 2,23-2,17 (м, 1Н).
МС (Ε5Ι) т/е [М+1]+ 480.
Получали 2,21 мг побочного продукта в вида 7-(3-(3-хлорпропанамидо)фенил)-2-(4-феноксифенил)4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, С1):()[)) δ 7,57 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,42-7,30 (м, 4Н), 7,16 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,09-7,01 (м, 4Н), 6,89 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,53-5,48 (м, 1Н), 3,85 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,44-3,37 (м, 1Н), 3,26-3,19 (м, 1Н), 2,83 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,60-2,44 (м, 1Н), 2,33-2,22 (м, 1Н).
МС (Ε5Ι) т/е [М+1]+ 516,2.
Соединения 3а (пик 1, К или 5, время удержания 4,45 мин) и 3Ь (пик 2, К или 5, время удержания 7,41 мин) получали из 2а и 2Ь в соответствии со способом, аналогичным указанному для соединения 3.
Условия хирального разделения указаны ниже._
Колонка СНЖАЬРАК Αϋ-Η
Размер колонки 0,46 см Ю.х 15 см Ь, 5 мкм
Инъецируемый объем 2 мкд
Мобильная фаза н-гексан/ЕЮН (0,1% триэтиламин) = 50/50 (об/об)
Скорость потока 1,0 мл/мин
Длина волны УФ 254 нм
Соединение 5. 7-(2-Аминофенил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а] пиримидин-3-карбоксамид
Желаемый продукт получали из 1-(2-нитрофенил)этанона и 5-амино-3-(4-феноксифенил)-1Нпиразол-4-карбонитрила в соответствии со способами, аналогичным указанным для 7-(3-аминофенил)-2(4-феноксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонитрил (этап 4 - этап 5).
1Н ЯМР (ЭМ5О-Ф6) δ 7,48-7,44 (м, 2Н), 7,40-7,33 (м, 2Н), 7,15-7,09 (м, 1Н), 7,05-6,97 (м, 4Н), 6,92 (тд, 1=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 6,75 (ушир. с, 1н), 6,64 (дд, 1=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 6,46 (тд, 1=7,6, 1,2 Гц, 1Н), 6,23 (дд, 1=7,6, 1,2 Гц, 1Н), 5,57-5,52 (м, 1Н), 5,19 (ушир. с, 2Н), 3,27-3,17 (м, 1Н), 2,93 (тд, 1=2,8, 12,0 Гц, 1Н), 2,21-2,11 (м, 1Н), 2,10-2,05 (м, 1Н).
МС (Ε5Ι) т/е [М+1]+ 426,0.
Соединение 5 разделяли на два энантиомерных стереоизомера, соединение 5 а (пик 1, К или 5, время удержания 7,30 мин при хиральном анализе) и соединение 5Ь (пик 2, 5 или К, время удержания 9,68 мин при хиральном анализе), с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ.
Условия хирального разделения указаны ниже.
- 24 028756
Колонка СНШЛЕСНЕ Οϋ-Η
Размер колонки 3 сш х 25 ст
Инъецируемый объем 8 тЬ
Мобильная фаза Нехапе/ΙΡΑ = 50/50
Скорость потока 20 тЬ/тт
Длина волны ПУ 254 пт
Температура 35 2С
Раствор в образце 4 т§/тЬ ϊη тоЫ1е рйазе
Оборудование для препаративной СЖХ ОА1СЕЬ-УМС
Условия хирального анализа указаны ниже.
Колонка СН1КАБРАК 1С
Размер колонки 0,46 см Ю.х 15 см Ь
Инъецируемый объем 2 мкл
Мобильная фаза МеОН = 100 (об/об)
Скорость потока 1,0 мл/мин
Длина волны УФ 254 нм
Соединение 6. 7-(2-Акриламидофенил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-
Желаемое соединение получали из соединения 5 и акрилоилхлорида в соответствии со способом, аналогичным описанному для соединения 3.
1Н ЯМР (ЭМБО-бб) δ 9,81 (с, 1Н), 7,50-7,32 (м, 5Н), 7,26 (тд, 1=7,6, 1,2 Гц, 1Н), 7,21-7,08 (м, 2Н), 7,04-6,98 (м, 4Н), 6,79 (с, 1Н), 6,60 (дд, 1=7,6, 1,2 Гц, 1Н), 6,50 (дд, 1=17,0, 10,2 Гц, 1Н), 6,24 (дд, 1=17,0, 1,9 Гц, 1Н), 5,77-5,74 (м, 2Н), 3,26-3,22 (м, 1Н), 2,98-2,92 (м, 1Н), 2,32-2,25 (м, 1Н), 1,96-1,93 (м, 1Н).
МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 480.
Соединение 6а (пик 1, К или δ, время удержания 4,02 мин) и 6Ь (пик 2, К или δ, время удержания 6,68 мин) получали из 5а и 5Ь в соответствии со способом, аналогичным описанному для соединения 3.
Условия хирального разделения указаны ниже._
Колонка СН1КАБРАК ΑΌ-Η
Размер колонки Инъецируемый объем Мобильная фаза Скорость потока Длина волны 0,46 см Ю.х 15 см Ь, 5 мкм 2 мкл н-гексан/ЕЮН (0,1% триэтиламин) = 70/30 (об/об) 1,0 мл/мин УФ 214, 254 нм
Пример 2. Синтез соединений 7 и 8.
- 25 028756
В раствор 7-(3-аминофенил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамид (4 мг, 0,01 ммоль) в ИСМ (2 мл) добавляли активный МпО2 (100 мг, 1,15 ммоль). Смесь взбалтывали при 75°С в течение 2 ч и фильтровали. Фильтрат очищали с помощью препаративной тонкослойной ЖХ (ИСМ/СНзОН = 10/1) с получением 2 мг (50%) 7-(3-аминофенил)-2-(4феноксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП-б., и СОС13-ф) δ 8,62 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,41-7,39 (м, 2Н), 7,31-7,26 (м, 3Н), 7,11 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,10-7,04 (м, 1Н), 7,01-6,97 (м, 4Н), 6,90-6,86 (м, 1Н).
Соединение 8. 7-(3-Акриламидофенил)-2-(4-феноксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамид
В раствор 7-(3 -аминофенил)-2-(4-феноксифенил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (100 мг, 0,24 ммоль) в ИСМ (10 мл) добавляли ТЕА (3 капли) и далее акрилоилхлорид (32 мг, 0,36 ммоль). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 1 мин и разделяли между ИСМ (50 мл) и брином (50 мл). Органический слой отделяли от водного слоя, сушили над Ыа28О4, концентрировали и очищали с помощью препаративной тонкослойной ЖХ (ИСМ/СН3ОН = 10/1) с получением 12 мг (11%) 7-(3-акриламидофенил)-2-(4-феноксифенил)пирахоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ 10,42 (с, 1Н), 8,80 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,89 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,56 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,47 (ушир. с, 1Н), 7,427,37 (м, 3Н), 7,15 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,01 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,44 (дд, 1=10,1, 16,9 Гц, 1Н), 6,26 (дд, 1=1,6, 16,9 Гц, 1Н), 5,76 (дд, 1=1,6, 10,1 Гц, 1Н).
МС (Е81) т/е [М+1]+ 476.
Пример 3. Синтез соединений 9, 10.
Соединение 9. 7-(2-Аминофенил)-2-(4-(бензилокси)фенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а] пиримидин-3-карбоксамид
Этапы 1-3. 5-Амино-3 -(4-(бензилокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил
Желаемый продукт получали из 4-(бензилокси)бензойной кислоты в соответствии со способами, указанными для 5-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила (этапы 1-3), при подходящих условиях, известных специалисту в данной области.
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-66) δ 12,01 (с, 1Н), 7,72 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,50-7,44 (м, 2Н), 7,44-7,37 (м, 2Н), 7,36-7,32 (м, 1Н), 7,11 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,39 (ушир. с, 2Н) и 5,16 (с, 2Н).
- 26 028756
Этапы 4, 5. 2-(4-(Бензилокси)фенил)-7-(2-нитрофенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонитрил
ο2ν
Желаемый продукт получали из 1-(2-нитрофенил)этанона и 5-амино-3-(4-(бензилокси)фенил)-1Нпиразол-4-карбонитрила в соответствии со способами, описанными для ^(3-(3-циано-2-(4феноксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)фенил)ацетамид (этап 4 и 5) при подходящих условиях, известных специалисту в данной области.
Этап 6. 7-(2-Аминофенил)-2-(4-гидроксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло [1,5-а]пиримидин-3карбонитрил
В раствор 2-(4-(бензилокси)фенил)-7-(2-нитрофенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонитрила (2 г, 4,47 ммоль) в СН3ОН (20 мл) и ЭСМ (20 мл) добавляли 10% в/в Рб/С (300 мг). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в атмосфере Н2 течение 16 ч. Фильтровали и очищали с помощью колонки для хроматографии на силикагеле (элюирование ЭСМ/СН3ОН) с получением 0,92 г 7-(2-аминофенил)-2(4-гидроксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонитрила в виде твердого вещества желтого цвета.
МС (Ε8Σ, т/е) [М+1]+ 331,9.
Этап 7. 7-(2-Аминофенил)-2-(4-(бензилокси)фенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбонитрил
В раствор 7-(2-аминофенил)-2-(4-гидроксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбонитрила (331 мг, 1,0 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляли (бромметил)бензен (204 мг, 1,2 ммоль) и К2СО3 (276 мг, 2,0 ммоль). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли 50 мл ацетона и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 400 мг (95%) 7-(2-аминофенил)2-(4-(бензилокси)фенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонитрила в виде твердого вещества желтого цвета.
МС (Ε8Σ) т/е [М+1]+ 421,9.
Этап 8. 7-(2-Аминофенил)-2-(4-(бензилокси)фенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамид
Желаемый продукт получали из 7-(2-аминофенил)-2-(4-(бензилокси)фенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а]пиримидин-3-карбонитрила с применением способа, аналогичного этапу 2 для соединения 2.
- 27 028756 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6) δ 7,47-7,33 (м, 7Н), 7,06 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,96 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,75 (ушир. с, 1Н), 6,68 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,50 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,28 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,59-5,54 (м, 1н), 5,19 (ушир. с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 3,30-3,20 (м, 1Н), 3,02-2,92 (м, 1Н), 2,25-2,14 (м, 1Н) и 2,13-2,03 (м, 1Н).
МС (Ε8Σ) т/е [М+1]+ 439,9.
Соединение 10. 7-(2-Акриламидофенил)-2-(4-(бензилокси)фенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а] пиримидин-3-карбоксамид
Желаемый продукт получали из 7-(2-аминофенил)-2-(4-(бензилокси)фенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида и акрилоилхлорида с применением способа, аналогичному описанному для соединения 8.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-Й6) δ 9,84 (с, 1Н), 7,46-7,37 (м, 7Н), 7,33-7,28 (м, 2Н), 7,21 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,81 (ушир. с, 1Н), 6,64 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,53 (дд, 1=10,3, 16,8 Гц, 1Н), 6,27 (д, 1=1,8, 16,8 Гц, 1Н), 5,59-5,57 (м, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 3,30-3,26 (м, 1Н), 3,04-2,92 (м, 1Н), 2,35-2,27 (м, 1Н) и 1,95-1,97 (м, 1Н).
МС (ε8Σ) т/е [М+1]+ 493,9.
Соединение 10 разделяли на два энантиомерных стереоизомера, соединение 10а (пик 1, К или 8, время удержания 3,15 мин при хиральном анализе) и соединение 10Ь (пик 2, 8 или К, время удержания 3,91 при хиральном анализе) с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ.
Условия хирального разделения указаны ниже.
Колонка СШКАЬРАК ΣΟ-3
Размер колонки 2 см х 25 см
Инъецируемый объем 3 мл
Мобильная фаза ΜεΟΗ/ΑΟΝ = 50/50
Скорость потока Σ0 мл/мин
Длина волны УФ 220 нм
Т емпепатупя --------1 1— 35 еС
Раствор в образце 2,5 мг/мл в мобильной фазе
Оборудование для препаративной СЖХ ОАГСЕЬ-УМС
Условия хирального анализа указаны ниже.
Колонка СН1Е АЬРАК 1С
Размер колонки 0,46 см Σ.ϋ.χ Σ5 см Ь, 5 мкм
Инъецируемый объем 3 мкл
Мобильная фаза ΜεΟΗ/ΑΟΝ=50/50 (об/об)
Скорость потока 1,0 мл/мин
Длина волны УФ 2Σ4, 254 нм
- 28 028756
Пример 4. Синтез соединений 11-12
Соединение 11. 7-(2-Аминофенил)-2-(4-(4-фторфенокси)фенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а] пиримидин-3-карбоксамид
Этап 1. Бензил-2-(3-циано-2-(4-гидроксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-7ил)фенилкарбамат
В раствор 7-(2-аминофенил)-2-(4-гидроксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбонитрил (730 мг, 2,21 ммоль) в ΊΉΡ (30 мл) добавляли К2СО3 (610 мг, 4,42 ммоль), СЬ/С1 (564 мг, 3,32 ммоль). После взбалтывания при 65°С в течение 16 ч смесь концентрировали в вакууме. Осадок разделяли между 150 мл ЭСМ и 150 мл брина. Органические слои отделяли от водных слоев, сушили над №^О4 и очищали с помощью колонки для хроматографии на силикагеле с элюированием ОСМ/СН3ОН с получением 370 мг (62%) бензил-2-(3-циано-2-(4-гидроксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиримидин-7-ил)фенилкарбамата в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, ^МδΟ-а6) δ 9,71 (с, 1Н), 9,33 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,58 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,44-7,28 (м, 7Н), 7,17 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,59 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,82-5,77 (м, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 3,25-3,18 (м, 1Н), 2,97-2,87 (м, 1Н), 2,36-2,24 (м, 1Н), 2,08-2,00 (м, 1Н).
Этап 2. Бензил-2-(3-циано-2-(4-(4-фторфенокси)фенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а] пиримидин-7-ил) фенилкарбамат
В раствор бензил-2-(3-циано-2-(4-гидроксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-7ил)фенилкарбамата (370 мг, 0,8 ммоль) в 20 мл ЭСМ добавляли 4-фторфенилбороновую кислоту (167 мг, 1,2 ммоль), ТЕА (162 мг, 1,6 ммоль) и Си(ОАс)2 (216 мг, 1,2 ммоль). После взбалтывания при комнатной температуре в течение 16 ч в смесь добавляли 100 мл ЭСМ, 10 мл СН3ОН и 100 мл брина. Органические слои отделяли от водных слоев, промывали брином (2x100 мл), сушили над №^О4 и очищали с помощью колонки для хроматографии на силикагеле с элюированием ОСМ/СН3ОН с получением 334 мг (75%) бензил-2-(3-циано-2-(4-(4-фторфенокси)фенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-7ил)фенилкарбамата в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, 1)\ЮО-6.) δ 9,34 (с, 1Н), 7,76-7,74 (м, 3Н), 7,45-7,10 (м, 12Н), 7,02 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,59 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,85-5,80 (м, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 3,25-3,18 (м, 1Н), 2,97-2,87 (м, 1Н), 2,36-2,24 (м, 1Н), 2,08-2,00 (м, 1Н).
- 29 028756
Этап 3. Бензил-2-(3-карбомоил-2-(4-(4-фторфенокси)фенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а] пиримидин-7-ил) фенилкарбамат
Желаемый продукт получали из бензил-2-(3-циано-2-(4-(4-фторфенокси)фенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)фенилкарбамата с применением способа, аналогичному этапу 2 для соединения 2.
МС (ЕЗЦ т/е [М+1]+ 577,9.
Этап 4. 7-(2-Аминофенил)-2-(4-(4-фторфенокси)фенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а] пиримидин-3-карбоксамид
В раствор бензил-2-(3-карбомоил-2-(4-(4-фторфенокси)фенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиримидин-7-ил)фенилкарбамата (100 мг, 0,17 ммоль) в 5 мл ЭСМ и 5 мл СН3ОН добавляли 10% в/в Рй/С (50 мг). После взбалтывания при комнатной температуре в атмосфере Н2 в течение 16 ч смесь фильтровали и промывали осадок ЭСМ/СН3ОН (1/1, 50 мл). Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колонки для хроматографии на силикагеле с элюированием ЭСМ/СН3ОН с получением 10 мг (13%) 7-(2-аминофенил)-2-(4-(4-фторфенокси)фенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ-й4) δ 7,39 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,02-6,91 (м, 7Н), 6,66 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,53 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,33 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,54-5,50 (м, 1Н), 3,30-3,24 (м, 1Н), 3,12-3,06 (м, 1Н) и 2,31-2,20 (м, 2Н).
МС (ЕЗЦ т/е [М+1]+ 443,9.
Соединение 12. 7-(2-Акриламидофенил)-2-(4-(4-фторфенокси)фенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид
Желаемый продукт получали из 7-(2-аминофенил)-2-(4-(4-фторфенокси)фенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида и акрилоилхлорда с применением способа, аналогичного описанному для соединения 8.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ-й4) δ 7,47 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,39 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,33 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,26 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,12-7,00 (м, 6Н), 6,81 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,53-6,46 (м, 1Н), 6,39-6,35 (м, 1Н), 5,875,76 (м, 1Н), 5,73-5,69 (м, 1Н), 3,36-3,30 (м, 1Н), 3,22-3,17 (м, 1Н), 2,45-2,39 (м, 1Н) и 2,17-2,14 (м, 1Н).
МС (ЕЗЦ т/е [М+1]+ 497,9.
- 30 028756
Пример 5. Синтез соединений 13-14
Соединение 13. 7-(2-(Метиламино)фенил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а] пиримидин-3-карбоксамид
Этап 1. Ы-(2-(3-Циано-2-(4-феноксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)фенил)-2,2,2трифторацетамид
В раствор 7-(2-аминофенил)-2-(4-феноксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонитрила (60 мг, 0,15 ммоль) в 5 мл ЭСМ добавляли три капли ΌΙΕΑ и три капли трифторуксусного ангидрида. Реакционную смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем разделяли между водой (20 мл) и ОСМ (20 мл). Органический слой концентрировали с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (50 мг, выход: 67%), который применяли на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 2. 7-(2-(Метиламино)фенил)-2-(4-феноксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонитрил
В раствор Ы-(2-(3-циано-2-(4-феноксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)фенил)-2,2,2трифторацетамида (50 мг, 0,1 ммоль) в 5 мл ацетона добавляли КОН (11,2 мг, 0,2 ммоль) и СН31 (0,5 мл). Реакционную смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 15 ч, затем концентрировали для удаления ацетона. Осадок разделяли между 20 мл воды и 20 мл ЕА. Органический слой концентрировали и очищали с помощью препаративной тонкослойной ЖХ (РЕ/ЕА = 2/1) с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (15 мг, выход: 37%).
'II ЯМР ЩМ8О-б6) δ 8,82 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,47-7,38 (м, 4Н), 7,31 (дд, 1=1,6, 7,2 Гц, 1Н), 7,23-7,17 (м, 3Н), 7,11 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,77-6,69 (м, 2Н), 5,35-5,31 (м, 1Н), 2,68 (д, 1=4,8 Гц, 3Н).
МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 417,9.
Этап 3. 7-(2-(Метиламино)фенил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а] пиримидин-3-карбонитрил
В раствор 7-(2-(метиламино)фенил)-2-(4-феноксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонитрила (250 мг, 0,6 ммоль) в 10 мл БЮН добавляли ЫаВН4 (100 мг). Реакционную смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 15 ч и затем концентрировали для удаления БЮН. Осадок разделяли между 30 мл воды и 30 мл ЕА. Органический слой концентрировали. Осадок растворяли в 10 мл МеОН с добавлением 10% в/в Рб/С (50 мг). Реакционную смесь взбалтывали при комнатной температуре при 1 атм
- 31 028756
Н2 в течение 15 ч. Затем смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью флешхроматографии (РЕ/ЕА = 1/1) с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (144 мг, выход: 56,5%).
МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 421,9.
Этап 4. 7-(2-(Метиламино)фенил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а] пиримидин-3-карбоксамид
Желаемый продукт получали из 7-(2-(метиламино)фенил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонитрила с применением способа, аналогичного этапу 2 для соединения 2.
'Н ЯМР (ΌΜδΟ-ά6) δ 7,49 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,44-7,35 (м, 2Н), 7,18-7,01 (м, 6Н), 6,76 (с, 1Н), 6,58 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 6,54 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,28 (дд, 1=1,2, 7,6 Гц, 1Н), 5,60-5,57 (м, 1Н), 5,50-5,49 (м, 1Н), 3,293,24 (м, 1Н), 2,98-2,93 (м, 1Н), 2,76 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 2,24-2,18 (м, 1Н), 2,06-2,03 (м, 1Н).
МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 439,8.
Соединение 14. 7-(2-Щ-Метилакриламидо)фенил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид
Желаемый продукт получали из 7-(2-(метиламино)фенил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида и акрилоилхлорида с применением способа, аналогичного описанному для соединения 8.
'II ЯМР (ΌΜδΟ-ά6) δ 7,45-7,37 (м, 6Н), 7,29-7,24 (м, 1Н), 7,15 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,06-7,00 (м, 5Н), 6,81 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,25-6,16 (м, 2Н), 5,94-5,87 (м, 1Н), 5,63-5,51 (м, 1Н), 5,41-5,35 (м, 1Н), 3,41-3,22 (м, 5Н), 2,41-1,97 (м, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 493,9.
Пример 6. Синтез соединений 15, 16.
Соединение 15. 2-(4-(4-Фторфенокси)фенил)-7-(2-(метиламино)фенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид
н
Этап 1. ^(2-(3-Циано-2-(4-гидроксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-7ил) фенил)-2,2,2-трифторацетамид
- 32 028756
В раствор 7-(2-аминофенил)-2-(4-гидроксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбонитрила (33,1 мг, 0,1 ммоль) в ЭСМ (10 мл) добавляли трифторуксусный ангидрид (1 каплю) и ЭША (1 каплю). После взбалтывания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь разделяли между 10 мл ЭСМ и 10 мл брина. Органический слой отделяли от водного слоя, сушили над №28О4 и концентрировали с получением 40 мл (93%) ^(2-(3-циано-2-(4-гидроксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиримидин-7-ил)фенил)-2,2,2-трифторацетамида в виде твердого вещества желтого цвета.
МС (Β8Ι) т/е [М+1]+ 427,8.
Этап 2. ^(2-(3-Циано-2-(4-(4-фторфенокси)фенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-7ил) фенил)-2,2,2-трифторацетамид
В раствор ^(2-(3-циано-2-(4-гидроксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-7ил)фенил)-2,2,2-трифторацетамида (42,7 мг, 0,10 ммоль) в ЭСМ (3 мл) добавляли
4-фторфенилбороновую кислоту (17 мг, 0,12 ммоль), ТЕА (21 мг, 0,2 ммоль) и Си(ОАс)2 (22 мг, 0,12 ммоль). После взбалтывания при комнатной температуре в течение 16 ч смесь очищали с помощью препаративной тонкослойной ЖХ (ЭСМ/СН3ОН = 20/1) с получением 30 мг (57%) ^(2-(3-циано-2-(4-(4фторфенокси)фенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)фенил)-2,2,2-трифторацетамида в виде бесцветного масла.
'II ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-а6) δ 11,33 (с, 1Н), 7,90-7,77 (м, 3Н), 7,52-7,37 (м, 3Н), 7,34-7,27 (м, 2Н), 7,22-7,14 (м, 2Н), 7,10 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,80 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 5,80-5,75 (м, 1Н), 3,37-3,28 (м, 1Н), 3,092,95 (м, 1Н), 2,50-2,37 (м, 1Н), 2,10-1,95 (м, 1Н).
МС (Е8!) т/е [М+1]+ 521,8.
Этап 3. ^(2-(3-Циано-2-(4-(4-фторфенокси)фенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-7ил) фенил )-2.2.2-трифтор^ -метилацетамид
В раствор ^(2-(3-циано-2-(4-(4-фторфенокси)фенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин7-ил)фенил)-2,2,2-трифторацетамида (187 мг, 0,36 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляли К2СО3 (100 мг, 0,72 ммоль) и СНД (15 капель). После взбалтывания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 192 мг (100%) ^(2-(3-циано-2-(4-(4фторфенокси)фенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)фенил)-2,2,2-трифторметилацетамида в виде твердого вещества желтого цвета.
МС (ΒδΙ) т/е [М+1]+ 535,8.
Этап 4. 2-(4-(4-Фторфенокси)фенил)-7-(2-(метиламино)фенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а] пиримидин-3-карбоксамид
н
- 33 028756
Желаемый продукт получали из Ы-(2-(3-циано-2-(4-(4-фторфенокси)фенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)фенил)-2,2,2-трифтор-М-метилацетамида с применением способа, аналогичного этапу 2 для соединения 2.
Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП-б.,) δ 7,39 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,09-6,90 (м, 7Н), 6,58 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,51 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,30 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,52-5,48 (м, 1Н), 3,27-3,24 (м, 1Н), 3,11-3,02 (м, 1Н), 2,76 (с, 3Н), 2,32-2,10 (м, 2Н).
МС (Е81) т/е [М+1]+ 457,9.
Соединение 16. 2-(4-(4-Фторфенокси)фенил)-7-(2-(Ы-метилакриламидо)фенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид
Желаемый продукт получали из 2-(4-(4-фторфенокси)фенил)-7-(2-(метиламино)фенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида и акрилоилхлорида с применением способа, аналогичного описанному для соединения 8.
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ 7,47-7,37 (м, 4Н), 7,30-7,15 (м, 3Н), 7,12-7,08 (м, 2Н), 6,99 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,81 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,25-5,85 (м, 2Н), 5,63-5,49 (м, 1Н), 5,42-5,32 (м, 1Н), 3,40-3,20 (м, 6Н), 2,45-2,20 (м, 1Н), 2,15-1,90 (м, 1Н).
МС (Е81) т/е [М+1]+ 511,9.
Пример 7. Синтез соединений 17, 18.
Соединение 17. 7-(2-Аминофенил)-2-(4-(циклопентилокси)фенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а] пиримидин-3-карбоксамид
Желаемый продукт получали из 7-(2-аминофенил)-2-(4-гидроксифенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а]пиримидин-3-карбонитрила и бромциклопентана с применением способов, аналогичным описанным для соединения 9 (этап 7 и этап 8), при подходящих условиях, известных специалисту в данной области.
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ 7,37 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,97-6,92 (м, 3Н), 6,74 (ушир. с, 1Н), 6,67 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,49 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,27 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,58-5,53 (м, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 4,86-4,80 (м, 1Н), 3,24-3,27 (м, 1Н), 3,02-2,93 (м, 1Н), 2,22-2,16 (м, 1Н), 2,14-2,08 (м, 1Н), 1,98-1,85 (м, 2Н), 1,91-1,70 (м, 4Н), 1,64-1,54 (м, 2Н).
МС (Е81) т/е [М+1]+ 418,0.
Соединение 18. 7-(2-Акриламидофенил)-2-(4-(циклопентилокси)фенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид
Желаемый продукт получали из соединения 17 и акрилоилхлорида с применением способа, аналогичного описанному для соединения 8.
- 34 028756
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 9,83 (с, 1Н), 7,45 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=8,8 Гц, 2Н) 7,29 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,21 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 6,64 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,53 (дд, 1=10,2, 17,0 Гц, 1Н), 6,27 (д, 1=17,0 Гц, 1Н), 5,80-5,77 (м, 2Н), 4,86-4,79 (м, 1Н), 3,27-3,23 (м, 1Н), 3,032,94 (м, 1Н), 2,36-2,25 (м, 1Н), 1,99-1,91 (м, 3Н) и 1,75-1,53 (м, 6Н).
МС (Ε8Σ) т/е [М+1]+ 471,9.
Пример 8. Синтез соединений 19, 20.
Соединение 19. 7-(2-Аминофенил)-2-(4-(циклопропилметокси)фенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид
Этап 1. 7-(2-Аминофенил)-2-(4-(циклопропилметокси)фенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло [1,5а] пиримидин-3-карбонитрил
В раствор 7-(2-аминофенил)-2-(4-гидроксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбонитрила (331 мг, 1,0 ммоль) в ацетоне (15 мл) добавляли (бромметил)циклопропан (135 мг, 1,0 ммоль) и К2СО3 (276 мг, 2,0 ммоль). После взбалтывания при температуре 56°С в течение 16 ч смесь фильтровали. Фильтрат промывали ацетоном (2x20 мл). Фильтрат концентрировали с получением 300 мг желаемого продукта (78%) в виде твердого вещества желтого цвета.
МС (Ε8Σ) т/е [М+1]+ 386,0.
Этап 2. 7-(2-Аминофенил)-2-(4-(циклопропилметокси)фенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а] пиримидин-3-карбоксамид
В раствор 7-(2-аминофенил)-2-(4-(циклопропилметокси)фенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбонитрила (350 мг, 0,91 ммоль) в ЕЮН (4 мл) и ЭМ8О (4 мл) добавляли водный раствор №ГОН (5н., 2 мл) и Н2О2 (2 мл). После взбалтывания при температуре 60°С в течение 3 ч смесь разделяли между 100 мл Н2О и 100 мл ЕА. Органический слой отделяли от водных слоев, промывали насыщенным брином (2x100 мл), сушили над №28О4 и концентрировали. Осадок очищали с помощью колонки для хроматографии на силикагеле (элюирование ЭСМ/МеОН) с получением 150 мг (41%) желаемого продукта виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 7,37 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,97-6,92 (м, 3Н), 6,75 (ушир. с, 1Н), 6,67 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,49 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,27 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,58-5,54 (м, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 3,83 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,27-3,24 (м, 1Н), 3,01-2,92 (м, 1Н), 2,23-2,13 (м, 1Н), 2,13-2,07 (м, 1Н), 1,24-1,18 (м, 1Н), 0,59-0,54 (м, 2Н) и 0,34-0,30 (м, 2Н).
МС (Е8В т/е [М+1]+ 404,0.
- 35 028756
Соединение 20. 7-(2-Акриламидофенил)-2-(4-(циклопропилметокси)фенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
Желаемый продукт получали из соединения 19 и акрилоилхлорида в соответствии со способом, аналогичным описанному для соединения 8.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-бб) δ 9,83 (с, 1Н), 7,45 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,30 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,21 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 6,64 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,53 (дд, 1=10,2, 16,7 Гц, 1Н), 6,27 (д, 1=16,7 Гц, 1Н), 5,80-5,77 (м, 2Н), 3,83 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,27-3,23 (м, 1Н), 3,03-2,93 (м, 1Н), 2,36-2,25 (м, 1Н), 2,02-1,91 (м, 1Н), 1,23-1,14 (м, 1Н), 0,59-0,53 (м, 2Н) и 0,34-0,29 (м, 2Н).
МС (Е8Г) т/е [М+1]+ 457,9.
Соединение 20 разделяли на два энантиомерных стереоизомера, соединение 20а (пик 1, К или 8, время удержания 3,03 мин при хиральном анализе) и соединение 20Ь (пик 2, 8 или К, время удержания 3,82 мин при хиральном анализе), с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ.
Условия хирального разделения указаны ниже.
Колонка
СНЖАЬРАК 1С-3
Размер колонки Инъецируемый объем Мобильная фаза Скорость потока Длина волны Температура Раствор в образце Оборудование для препаративной СЖХ см х 25 см мл
МеОН/АСЫ=50/50 10 мл/мин УФ 254 нм 35 °С
2,5 мг/мл в мобильной фазе
ОА1СЕЬ-УМС
Условия хирального анализа указаны ниже.
Колонка СН1К АЬРАК 1С
Размер колонки 0,46 см Ι.ϋ.χ 15 см Ь, 5 мкм
Инъецируемый объем 3 мкл
Мобильная фаза МеОН/АСИ = 50/50 (об/об)
Скорость потока 1,0 мл/мин
Длина волны УФ 214, 254 нм
Пример 9. Синтез соединений 21, 22.
Соединение 21. 7-(2-Аминофенил)-2-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
- 36 028756
Желаемый продукт получали из 7-(2-аминофенил)-2-(4-гидроксифенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонитрила и 1-бром-2-метоксиэтана с применением способов, аналогичным описанным для соединения 9 (этап 7 и этап 8), при подходящих условиях, известных специалисту в данной области.
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ5О-Ф6) δ 7,38 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,00-6,94 (м, 3Н), 6,75 (ушир. с, 1Н), 6,69 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,51 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,28 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,59-5,54 (м, 1Н), 5,21 (ушир. с, 1Н), 4,11 (т, 1=4,0 Гц, 2Н), 3,66 (т, 1=4,0 Гц, 2Н), 3,30 (с, 3Н), 3,28-3,25 (м, 1Н), 3,02-2,92 (м, 1Н), 2,24-2,16 (м, 1Н) и 2,13-2,05 (м, 1Н).
МС (Ε5Ι) т/е [М+1]+ 407,9.
Соединение 22. 7-(2-Акриламидофенил)-2-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид
Желаемый продукт получали из соединения 21 и акрилоилхлорида в соответствии со способом, описанным для соединения 8.
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ5О-Ф6) δ 9,84 (с, 1Н), 7,45 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=8,6, 2Н), 7,30 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,21 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 6,64 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,53 (дд, 1=10,5, 17,0 Гц, 1Н), 6,27 (дд, 1=1,7, 17,0 Гц, 1Н), 5,80-5,77 (м, 2Н), 4,11 (т, 1=4,4 Гц, 2Н), 3,66 (т, 1=4,4 Гц, 2Н), 3,30 (с, 3Н), 3,27-3,23 (м, 1Н), 3,03-2,94 (м, 1Н), 2,36-2,25 (м, 1Н), 2,01-1,95 (м, 1Н).
МС (Ε5Ι) т/е [М+1]+ 462,0.
Пример 10. Синтез соединений 23, 24.
Соединение 23. 7-(2-Аминофенил)-2-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)фенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид
Этап 1. 7-(2-Аминофенил)-2-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)фенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбонитрил
В раствор 7-(2-аминофенил)-2-(4-гидроксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбонитрила (33 мг, 0,1 ммоль) в ΊΉΡ (5 мл) добавляли РРЬ3 (78,6 мг, 0,25 ммоль) и тетрагидро-2Нпиран-4-ол (10 мг, 0,1 ммоль). Затем в смесь по каплям добавляли ΌΙΑΌ (51 мг, 0,25 ммоль) при 0°С и взбалтывали при 0°С в течение 10 мин в атмосфере Ν2. Смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и взбалтывали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме и разделяли между ЭСМ (20 мл) и брином (20 мл). Органический слой отделяли от водных слоев, сушили над сульфатом натрия и очищали с помощью препаративной тонкослойной ЖХ (ОСМ/СН3,ОН=10/1) с получением 5 мг (12%) 7-(2-аминофенил)-2-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4илокси)фенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонитрила в виде бесцветного масла.
- 37 028756 'ί I ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-66) δ 7,70 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,66-7,58 (м, 2Н), 7,58-7,52 (м, 1Н), 7,03 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,97 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,69 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,49 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,23 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,63 (с, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 4,66-4,56 (м, 1Н), 3,90-3,79 (м, 2Н), 3,54-3,43 (м, 2Н), 3,25-3,18 (м, 1Н), 2,97-2,86 (м, 1Н), 2,21-2,07 (м, 2Н), 2,02-1,92 (м, 2Н), 1,65-1,50 (м, 2Н).
МС (Е81) т/е [М+1]+ 415,9.
Этап 2. 7-(2-Аминофенил)-2-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)фенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид
Желаемый продукт получали из 7-(2-аминофенил)-2-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)фенил)4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонитрила с применением способа, аналогичного этапу 2 для соединения 2.
'Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-бб) δ 7,38 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,02 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,95 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,67 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,49(т, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,26 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,56 (с, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 4,64-4,54 (м, 1Н), 3,91-3,79 (м, 2Н), 3,53-3,42 (м, 2Н), 3,29-3,19 (м, 1Н), 3,01-2,92 (м, 1Н), 2,25-2,05 (м, 2Н), 2,02-1,91 (м, 2Н) и 1,64-1,52 (м, 2Н).
МС (Е81) т/е [М+1]+ 433,9.
Соединение 24. 7-(2-Акриламидофенил)-2-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)фенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид
Желаемый продукт получали из соединения 23 и акрилоилхлорида с применением способа, аналогичного описанному для соединения 8.
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 9,83 (с, 1Н), 7,45 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,30 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,21 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,02 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 6,63 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,53 (дд, 1=17,0, 10,3 Гц, 1Н), 6,27 (дд, 1=17,0, 1,6 Гц, 1Н), 5,82-5,74 (м, 2Н), 4,66-4,51 (м, 1Н), 3,90-3,78 (м, 2Н), 3,54-3,40 (м, 2Н), 3,31-3,18 (м, 1Н), 3,03-2,93 (м, 1Н), 2,37-2,24 (м, 1Н), 2,04-1,92 (м, 3Н) и 1,64-1,51 (м, 2Н).
МС (Е81) т/е [М+1]+ 487,9.
Пример 11. Синтез соединений 25-27
Соединение 25. 7-( 1 -(трет-Бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид
Желаемый продукт получали из трет-бутил-4-ацетилпиперидин-1-карбоксилата и 5-амино-3-(4феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила в соответствии со способами для 7-(3-аминофенил)-2-(4феноксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонитрила (этап 4 и 5) и соединения 2 (этап 1 и 2) при подходящих условиях, известных специалисту в данной области.
'Н ЯМР (СП3ОП-с1,) δ 7,40 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,32-7,25 (м, 2Н), 7,06 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,01-6,94 (м, 4Н), 4,10-4,00 (м, 2Н), 3,98-3,91 (м, 1Н), 3,35-3,30 (м, 2Н), 2,70-2,58 (м, 2Н), 2,18-2,02 (м, 2Н), 2,02-1,84 (м, 1Н), 1,65-1,45 (м, 2Н), 1,39-1,12 (м, 2Н), 1,35 (с, 9Н).
МС (Е81) т/е [М+1]+ 518,0.
- 38 028756
Соединение 26. 7-(Пиперидин-4-ил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамидтрифторацетат
СРЗСООН
Желаемый продукт получали из соединения 25 в соответствии со способом, аналогичным этапу 2 для соединения 38.
3Н ЯМР (ТОМ8О-а6) δ 8,47 (ушир. с, 1Н), 8,16 (ушир. с, 1Н), 7,50 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,46-7,38 (м, 2Н),
7,18 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,10-7,04 (м, 4Н), 6,72 (ушир. с, 1Н), 4,08-4,01 (м, 1Н), 3,34-3,26 (м, 4Н), 2,94-2,75 (м, 2Н), 2,28-2,14 (м, 1Н), 2,07-1,88 (м, 2Н), 1,87-1,80 (м, 1Н), 1,75-1,66 (м, 1Н), 1,60-1,43 (м, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 418,0.
Соединение 27. 7-(1-Акрилоилпиперидин-4-ил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-
Желаемый продукт получали из соединения 26 и акрилоилхлорида в соответствии со способом, аналогичным описанному для соединения 8.
3Н ЯМР фМ8О-06) δ 7,50 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,46-7,38 (м, 2Н), 7,17 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,05 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,83-6,76 (м, 1Н), 6,68 (ушир. с, 1Н), 6,07 (д, 1=18,4 Гц, 1Н), 5,64 (д, 1=10,4 Гц, 1Н), 4,52-4,42 (м, 1Н), 4,11-3,98 (м, 2Н), 3,33-3,24 (м, 2Н), 3,04-2,94 (м, 1Н), 2,67-2,55 (м, 1Н), 2,33-2,25 (м, 1Н), 2,01-1,93 (м, 2Н), 1,78-1,66 (м, 1Н), 1,61-1,50 (м, 1Н), 1,30-1,18 (м, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 471,9.
Соединение 27 разделяли на два энантиомерных стереоизомера, соединение 27а (пик 1, К или 8, время удержания 6,49 мин при хиральном анализе) и соединение 27Ь (пик 2, 8 или К, время удержания 8,03 мин при хиральном анализе), с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ.
Условия хирального разделения указаны ниже.
Колонка СН1КАКРАК 1С
Размер колонки 2 см X 25 см
Инъецируемый объем 2 мл
Мобильная фаза МеОН/АСИ=60/40
Скорость потока 15 мл/мин
Длина волны УФ 254 нм
Температура 35 °С
Раствор в образце 0,5 мг/мл в мобильной фазе
Оборудование для препаративной СЖХ ОА1СЕЬ-УМС
Условия хирального анализа указаны ниже.
Колонка СН1КАКРАК 1С
Размер колонки 0,46 см Ю.х 15 см к, 5 мкм
Инъецируемый объем 2 мкл
Мобильная фаза МеОН/АСИ = 60/40 (об/об)
Скорость потока 1,0 мл/мин
Длина волны УФ 214, 254 нм
- 39 028756
Пример 12. Синтез соединений 28, 29.
Соединение 28. 7-(Азетидин-3-ил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а] пиримидин-3-карбоксамид
Этап 1. трет-Ббутил-3-(метокси(метил)карбамоил)азетидин-1-карбоксилат
О
В раствор 1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-карбоксильной кислоты (5,15 г, 25,6 ммоль) в ТНР (100 мл) добавляли ОСС (7,11 г, 34,5 ммоль), Εΐ3Ν (5,18 г, 51,2 ммоль) и
Ν,Θ-диметилгидроксиламингидрохлорид (3,44 г, 35,3 ммоль), реакцию взбалтывали при комнатной температуре в течение около 16 ч. Концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя, разделяли осадок между ЕА (100 мл) и водой (50 мл), экстрагировали водный слой ЕА (3x50 мл). Объединенные органические фазы промывали брином (20 мл), концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя, затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (200300 меш, СН2С12/МеОН = 20/1) с получением неочищенного продукта (~8,0 г) в виде бесцветного масла.
МС (Ε8Σ) т/е [М+23]+ 266,9, [М-55]+ 189,0.
Этап 2. трет-Бутил-3-ацетилазетидин-1-карбоксилат
В раствор трет-бутил-3-(метокси(метил)карбамоил)азетидин-1-карбоксилата (7,0 г, 28,7 ммоль) в ТНР (150 мл) добавляли СН3М§Вг (43 мл, 43 ммоль) при 0°С, затем медленно нагревали до комнатной температуры в течение около 2 ч. В смесь добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты (30 мл) и экстрагировали ЕА (3x50 мл), объединенные органические фазы промывали брином (20 мл), сушили над Ν;·ι28Θ.·|. фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (200-300 меш, РЕ/ЕА = 2/1) с получением неочищенного продукта (4,0 г, 70%) в виде бесцветного масла.
МС (Е8Ц т/е [М-55]+ 144,0.
Соединение 28. 7-(Азетидин-3-ил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а] пиримидин-3-карбоксамид
Желаемый продукт получали из трет-бутил-3-ацетилазетидин-1-карбоксилата и 5-амино-3-(4феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила в соответствии со способами для 7-(3-аминофенил)-2-(4феноксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонитрила (этап 4 и 5), соединения 2 (этап 1 и 2) и соединения 38 (этап 2), при подходящих условиях, известных специалисту в данной области.
1Н ЯМР (ΌΜ8Θ-66) δ 8,70 (ушир. с, 1Н), 8,44 (ушир. с, 1Н), 7,50 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,45-7,40 (м, 2Н),
7,18 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,06 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,72 (ушир. с, 1Н), 4,46-4,38 (м, 1Н), 4,24-4,15 (м, 1Н), 4,07-3,94 (м, 3Н), 3,29-3,24 (м, 2Н), 3,19-3,10 (м, 1Н), 2,13-2,04 (м, 1Н), 1,78-1,69 (м, 1Н).
МС (Е8Т) т/е [М+1]+ 390,0.
- 40 028756
Соединение 29. 7-(1-Акрилоилазетидин-3-ил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а] пиримидин-3-карбоксамид
Желаемый продукт получали из соединения 28 и акрилоилхлорида в соответствии со способом, аналогичным описанному для соединения 8.
1Н ЯМР (ПМ8О-Й6) δ 7,50 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,44-7,40 (м, 2Н), 7,20-7,15 (м, 1Н), 7,10-7,04 (м, 4Н), 6,69 (ушир. с, 1Н), 6,37-6,26 (м, 1Н), 6,12-6,04 (м, 1Н), 5,68-5,60 (м, 1Н), 4,43-4,25 (м, 2Н), 4,18-4,08 (м, 1Н), 4,04-3,96 (м, 1Н), 3,86-3,80 (м, 1Н), 3,32-3,26 (м, 2Н), 3,02-2,92 (м, 1Н), 2,14-2,06 (м, 1Н), 1,79-1,70 (м, 1Н).
МС (Ε8Σ) т/е [М+1]+ 444,0.
Соединение 29 разделяли на два энантиомерных стереоизомера, соединение 29а (пик 1, К или 8, время удержания 10,54 мин при хиральном анализе) и соединение 29Ь (пик 2, 8 или К, время удержания 13,98 при хиральном анализе) с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ.
Условия хирального разделения указаны ниже._
Колонка
СШКАЬСЕЬ ΟΣ-Η
Размер колонки Инъецируемый объем Мобильная фаза Скорость потока Длина волны Температура Раствор в образце Оборудование для препаративной СЖХ см х 25 см мл
СО2/(МеОН70%АСИ30%) = 75/25 45 мл/мин УФ 220 нм 35 °С мг/мл в мобильной фазе
ОА4СЕЬ-8ЕС
Условия хирального анализа указаны ниже.
Колонка СШКАЬРАК Αϋ
Размер колонки 0,46 см Σ.ϋ.χ Σ5 см Ь, 5 мкм
Инъецируемый объем Мобильная фаза Скорость потока Длина волны 3 мкл н-гексан/ЕЮН (0,1% триэтиламин) = 70/30 (об/об) Σ,Ο мл/мин УФ 2Σ4, 254 нм
Пример 13. Синтез соединений 30, 31.
Соединение 30. цис-7-Акрилоил-2-(4-феноксифенил)-4,5,5а,6,7,8,9,9а-октагидропиразоло[1,5а]пиридо[3,4-е]пиримидин-3-карбоксамид и цис-7-акрилоил-2-(4-феноксифенил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-
Желаемый продукт получали из трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата и 5-амино-3-(4феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила в соответствии со способами для соединения 27 при подходящих условиях, известных специалисту в данной области.
- 41 028756 1Н ЯМР (^МδΘ-ά6) δ 7,51 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,46-7,38 (м, 2Н), 7,17 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,11-7,01 (м, 4Н), 6,90-6,78 (м, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 6,18-6,06 (м, 1Н), 5,73-5,63 (м, 1Н), 4,45-4,33 (м, 1Н), 3,84-3,34 (м, 5Н),
3,22-3,16 (м, 1Н), 2,40-2,32 (м, 1Н), 2,21-2,10 (м, 1Н), 2,00-1,90 (м, 1Н).
МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 443,9.
Соединение 30 разделяли на два энанатиомерных стереоизомера, соединение 30а (пик 1, К или δ, время удержания 10,64 мин при хиральном анализе) и соединение 30Ъ (пик 2, δ или К, время удержания
15,18 мин при хиральном анализе), с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ.
Условия хирального разделения указаны ниже.
Колонка
СНЖАЬСЕЬ ГО
Размер колонки Инъецируемый объем Мобильная фаза Скорость потока Длина волны Температура
Раствор в образце Оборудование для препаративной СЖХ см х 25 см 7 мл
МеОН/ЕА = 30/70 25 мл/мин УФ 254 нм 35 °С мг/мл в мобильной фазе
ОА1СЕЬ-УМС
Условия хирального анализа указаны ниже.
Колонка
СНЖАЬРАК Αϋ-Η
Размер колонки Инъецируемый объем Мобильная фаза Скорость потока Длина волны
0,46 см Ю.х 15 см Ь, 5 мкм мкл н-гексан/ЕЮН (0,1% триэтиламин) = 50/50 (об/об) 1,0 мл/мин УФ 214, 254 нм
Соединение 31 получали в виде побочного продукта при получении соединения 30.
1Н ЯМР (^МδΘ-ά6 при 80°С) δ 7,53 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,46-7,38 (м, 2Н), 7,17 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,117,02 (м, 4Н), 6,82 (дд, 1=16,8, 10,6 Гц, 1Н), 6,42 (ушир. с, 1Н), 6,10 (дд, 1=16,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,01 (ушир. с, 2Н), 5,68 (дд, 1=10,6, 2,3 Гц, 1Н), 4,17 (дд, 1=5,4, 12,2 Гц, 1Н), 3,67 (т, 1=12,2 Гц, 1Н), 3,28 (тд, 1=4,0, 10,4 Гц, 1Н), 2,24-2,17 (м, 1Н), 1,93-1,81 (м, 1Н), 1,47-1,33 (м, 1Н).
МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 443,9.
Пример 14. Синтез соединений 32, 33.
Соединение 32. 7-(Аминометил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин3-карбоксамид
Этап 1. (Е)-2-(4-(Диметиламино)-2-оксобут-3-енил)изоиндолин-1,3-дион
В раствор 2-(2-оксопропил)изоиндолин-1,3-диона (1 г, 4,9 ммоль) в 20 мл ИМЕ-ИМА добавляли некоторое количество 4А молекулярного сита. Реакционную смесь взбалтывали при 100°С в атмосфере Ν2 в течение 15 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали и собирали 600 мг (47,5%) неочищенного (Е)-2-(4-(диметиламино)-2-оксобут-3-енил)изоиндолин-1,3-диона в виде твердого вещества.
МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 259,1.
- 42 028756
Этап 2. 7-((1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-2-(4-феноксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбонитрил
Смесь (Е)-2-(4-(диметиламино)-2-оксобут-3-енил)изоиндолин-1,3-диона (600 мг, 2,33 ммоль) и 5-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил (642 мг, 2,33 ммоль) в 20 мл НОАс взбалтывали и грели при 120°С в течение 15 ч. Смесь концентрировали и суспендировали в 30 мл растворителя (РЕ/ЕА = 4/1). Смесь фильтровали и очищали твердое вещество препаративной тонкослойной ЖХ (ЭСМ/ЕА = 50/1) с получением 430 мг (40%) 7-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-2-(4феноксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонитрила в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ИМЗО-й6) δ 8,74 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,05 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,96-7,90 (м, 1Н), 7,887,85 (м, 2Н), 7,50 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,46-7,37 (м, 2Н), 7,21-7,09 (м, 5Н), 5,32 (с, 2Н).
МС (ЕЗЦ т/е [М+1]+ 472,1.
Этап 3. 7-(Аминометил)-2-(4-феноксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонитрил
В раствор 7-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-2-(4-феноксифенил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-3карбонитрила (290 мг, 0,62 ммоль) в 5 мл МеОН и 5 мл диоксана добавляли 12 капель гидразингидрата. Реакционную смесь взбалтывали и грели при 60°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали и суспендировали в 20 мл растворителя (ЭСМ/МеОН = 10/1). Смесь фильтровали и концентрировали и очищали фильтрат с помощью флеш-хроматографии с элюированием ЕА и далее ИСМ/МеОН (10/1) с получением 150 мг (71%) 7-(аминометил)-2-(4-феноксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонитрила в виде твердого вещества.
МС (ЕЗЦ т/е [М+1]+ 342,1.
Этап 4. 7-(Аминометил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбонитрил
В раствор 7-(аминометил)-2-(4-феноксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонитрила (150 мг, 0,44 ммоль) в 20 мл Е1ОН добавляли NаΒН4 (200 мг). Реакционную смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь концентрировали для удаления растворителя. Осадок разделяли между ЕА (20 мл) и водой (20 мл). Органические слои концентрировали с получением 150 мг (100%) неочищенного 7-(аминометил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбонитрила в виде твердого вещества, который применяли на следующем этапе без дополнительной очистки.
МС (ЕЗЦ т/е [М+1]+ 346,0.
- 43 028756
Этап 5. 7-(Аминометил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамид
В раствор 7-(аминометил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбонитрила (15 мг, 0,043 ммоль) в 2 мл ΗΐϋΝ добавляли 1 мл ЭМ8О, 0,5 мл ЫаОН (5Ν) и 0,5 мл Н2О2 (30% водный раствор). После взбалтывания при 65°С в течение 2 ч смесь концентрировали для удаления 14О11. Осадок разделяли между водой (30 мл) и ΕΑ (20 мл). Органическую фазу концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с элюированием от 20 до 40% СН3СЫ в 0,1% ТРА в Н2О. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и лиофилизироли в течение ночи с получением продукта в виде ТРА соли (10 мг, 64%).
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б6) δ 8,07 (ушир. с, 3Н), 7,62 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,43-7,35 (м, 2Н), 7,25 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,15-7,12 (м, 4Н), 6,77 (ушир. с, 1Н), 4,38-4,30 (м, 1Н), 3,40-3,20 (м, 4Н), 2,16-2,06 (м, 1Н), 2,00-1,80 (м, 1Н).
МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 364,0.
Соединение 33. 7-(2-Акриламидометил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
В раствор 7-(аминометил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамида (125 мг, 0,344 ммоль) в 5 мл ОСМ добавляли Εί3Ν (четыре капли) и акрилоилхлорид (46,5 мг, 0,52 ммоль). Затем взбалтывали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь разделяли между водой (10 мл) и ОСМ (5 мл). Органический слой концентрировали и очищали с помощью препаративной тонкослойной ЖХ (ОСМ/МеОН = 20/1) с получением 40 мг (28%) продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б6) δ 8,37 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,54-7,43 (м, 2Н), 7,25 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,16-7,11 (м, 4Н), 6,76 (с, 1Н), 6,33 (дд, 1=10,1, 17,0 Гц, 1Н), 6,18 (дд, 1=1,9, 17,0 Гц, 1Н), 5,69 (дд, 1=1,9, 10,1 Гц, 1Н), 4,28-4,22 (м, 1Н), 3,92-3,80 (м, 1Н), 3,50-3,30 (м, 3Н), 2,14-1,94 (м, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 417,9.
Соединение 33 разделяли на два энантиомерных стереоизомера, соединение 33а (пик 1, К или 8, время удержания 6,04 мин при хиральном анализе) и соединение 33Ь (пик 2, 8 или К, время удержания 8,87 мин при хиральном анализе), с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ.
Условия хирального разделения указаны ниже._
Колонка СНЖАЬСЕЬ Αϋ-Η
Размер колонки 3 см х 25 см
Инъецируемый объем 5 мл
Мобильная фаза СО2/МеОН = 75/25
Скорость потока 65 мл/мин
Длина волны УФ 220 нм
Температура 35 °С
Раствор в образце 4,5 мг/мл в мобильной фазе
Оборудование для препаративной СЖХ ОА1СЕЕ-8ЕС
- 44 028756
Условия хирального анализа указаны ниже.
Колонка СНЖАЬРАК Αϋ-Η
Размер колонки 0,46 см Ю.х 15 см Ь, 5 мкм
Инъецируемый объем Мобильная фаза Скорость потока Длина волны 1 мкл н-гексан/ЕЮН (0,1% триэтиламин) = 70/30 (об/об) 1,0 мл/мин УФ 214, 254 нм
Пример 15. Синтез соединений 34, 35.
Соединение 34. 7-((Метиламино)метил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
Этап 1. Х-((3-Циано-2-(4-феноксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)метил)-2,2,2трифторацетамид
В раствор 7-(аминометил)-2-(4-феноксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонитрила (50 мг, 0,147 ммоль) в 5 мл ИСМ добавляли три капли ΌΙΕΑ и две капли трифторуксусного ангидрида. После взбалтывания при комнатной температуре в течение 2 ч в смесь добавляли 10 мл воды и экстрагировали Ό (5 млх2). ИСМ слои концентрировали с получением твердого вещества желтого цвета (50 мг, 78%), которое применяли на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 2. Х-((3-Циано-2-(4-феноксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)метил)-2,2,2-трифтор-Ыметилацетамид
В раствор Х-((3-циано-2-(4-феноксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)метил)-2,2,2трифторацетамида (40 мг, 0,091 ммоль) в 5 мл ацетона добавляли К2СО3 (50 мг) и СН31 (0,5 мл). После взбалтывания при комнатной температуре в течение 4 ч смесь концентрировали. Осадок разделяли между 10 мл воды и 10 мл ИСМ. Органический слой концентрировали и очищали с помощью препаративной тонкослойной ЖХ (ИСМ/МеОН = 20/1) с получением твердого вещества желтого цвета (30 мг, 73%).
МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 451,9.
- 45 028756
Этап 3. 7-((Метиламино)метил)-2-(4-феноксифенил)-4.5.6.7-тетрагидропиразоло[1.5-а]пиримидин3-карбонитрил
В раствор Х-((3-циано-2-(4-феноксифенил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-7-ил)метил)-2.2.2-трифтор-Хметилацетамида (40 мг. 0.089 ммоль) в 15 мл Е!ОН добавляли ХаВН4 (50 мг). После взбалтывания при комнатной температуре в течение 30 ч смесь концентрировали. Осадок разделяли между 20 мл воды и 20 мл ЕА. ЕА слой концентрировали и очищали с помощью препаративной тонкослойной ЖХ (ОСМ/МсОН = 5/1) с получением твердого вещества белого цвета (20 мг. 63%).
МС (Е81) т/с [М+1]+ 359.9.
Этап 4. 7-((Метиламино)метил)-2-(4-феноксифенил)-4.5.6.7-тетрагидропиразоло[1.5-а]пиримидин3-карбоксамид
В раствор 7-((метиламино)метил)-2-(4-феноксифенил)-4.5.6.7-тетрагидропиразоло[1.5а]пиримидин-3-карбонитрила (20 мг. 0.0557 ммоль) в 2 мл Е!ОН добавляли 1 мл ЭМ8О. 0.5 мл ЫаОН (5Ν) и 0.5 мл Н2О2 (30% раствор). Реакционную смесь взбалтывали при 60°С в течение 1 ч. Затем смесь концентрировали для удаления Е!ОН. Осадок разделяли между водой (20 мл) и ЕА (20 мл). ЕА слой концентрировали с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (10 мг. выход: 48%).
'II ЯМР (400 МГц. ЭМ8О-6б) δ 7.51 (д. 1=8 Гц. 2Н). 7.47-7.40 (м. 2Н). 7.19 (т. 1=7.6 Гц. 1Н). 7.117.04 (м. 4Н). 6.61 (с. 1Н). 4.26-4.16 (м. 1Н). 3.34-3.27 (м. 2Н). 2.97-2.95 (м. 1Н). 2.83-2.77 (м. 1Н). 2.33 (с. 3Н). 2.08-2.02 (м. 2Н).
МС (Е81) т/с [М+1]+ 378.0.
Соединение 35. 7-((Х-Метил(акриламидо)метил)-2-(4-феноксифенил)-4.5.6.7тетрагидропиразоло [1.5-а] пиримидин-3 -карбоксамид
В раствор 7-((метиламино)метил)-2-(4-феноксифенил)-4.5.6.7-тетрагидропиразоло[1.5а]пиримидин-3-карбоксамида (92 мг. 0.244 ммоль) в 5 мл ЭСМ добавляли Е!3Х (три капли) и акрилоилхлорид (33 мг. 0.366 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем смесь разделяли между водой (30 мл) и ЭСМ (20 мл). Органический слой концентрировали и очищали с помощью препаративной тонкослойной ЖХ (ОСМ/МсОН = 15/1) с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (25 мг. выход: 24%).
'Н ЯМР (400 МГц. ЭМ8О-а6 и Э2О при 80°С) δ 7.51 (д. 1=8.4 Гц. 2Н). 7.44-7.39 (м. 2Н). 7.20-7.14 (м. 1Н). 7.10-7.04 (м. 4Н). 6.75-6.57 (м. 2Н). 6.10-5.85 (м. 1Н). 5.67-5.50 (м. 1Н). 4.45-4.38 (м. 1Н). 4.00-3.70 (м. 2Н). 3.40-3.30 (м. 2Н). 3.00 (с. 3Н). 2.14-1.90 (м. 2Н).
МС (Е81) т/с [М+1]+ 432.0.
- 46 028756
Пример 16. Синтез соединений 36, 37.
Соединение 36. 7-(Аминофенил)-2-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а] пиримидин-3-карбоксамидтрифторацетат
Этап 1. Этил-1-бензил-1Н-пиразол-4-карбоксилат
В смесь этил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (35,0 г, 250 ммоль) и К2СО3 (69,0 г, 500 ммоль) в СН3С№ (250 мл) добавляли ВпВг (42,7 г, 250 ммоль). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 18 и концентрировали. Осадок суспендировали в ΕΑ (500 мл), промывали водой (2x200 мл), сушили над Ν2δΟ4 и концентрировали с получением желаемого соединения в виде твердого вещества белого цвета (53,0 г, 91,2%).
'II ЯМР (ΌΜδΟ-ά6) δ 8,46 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,41-7,19 (м, 5Н), 5,37 (с, 2Н), 4,21 (к, 2Н, 1=5,4 Гц), 1,25 (т, 3Н, 1=5,4 Гц).
МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 231,0.
Этап 2. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоксильная кислота
Смесь этил-1-бензил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (53,0 г, 0,23 моль) и ЬЮН (19,4 г, 0,46 моль) в ΊΉΡ (100 мл) и НЮ (100 мл) взбалтывали при интенсивном кипении в течение 6 ч. Затем удаляли ΊΉΡ, подкисляли осадок 6н. НС1, образованный осадок фильтровали и сушили с получением желаемого соединения в виде твердого вещества белого цвета (44,0 г, 92,8%).
'Н ЯМР (ΌΜδΟ-ά6) δ 12,36 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,38-7,27 (м, 5Н), 5,37 (с, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/е [Μ+1]+ 202,9.
Этап 3. 2-((1-Бензил-1Н-пиразол-4-ил)(гидрокси)метилен)малононитрил
Раствор 1-бензил-1Н-пиразол-4-карбоксильной кислоты (25,0 г, 123,8 ммоль) и δΟΟ2 (250 мл) грели при температуре интенсивного кипения в течение 3 ч. Смесь концентрировали в вакууме с получением промежуточного продукта, который применяли на следующем этапе без дополнительной очистки. В раствор пропандинитрила (8,2 г, 12,8 ммоль), ΌΙΕΑ (32,0 г, 247,6 ммоль) в ΊΉΡ (250 мл) по каплям добавляли раствор промежуточного продукта в толуоле (250 мл) при 0-5°С в течение 1 ч. Полученную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и взбалтывали в течение 16 ч. Реакцию останавливали водой (500 мл) и экстрагировали ΕΑ (500 мл). Органические слои промывали 3н. НС1 (500 мл), брином (3x500 мл), сушили над Ν;·ι2δΟ2 и концентрировали с получением неочищенного продукта (26,5 г, 85,0%) в виде твердого вещества желтого цвета.
МС (ΕδΙ) т/е [Μ+1]+ 250,9.
- 47 028756
Этап 4. 2-((1-Бензил-1Н-пиразол-4-ил)(метокси)метилен)малононитрил
Раствор 2-((1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)(гидрокси)метилен)малононитрила (26,5 г, 106 ммоль) в СН(ОМе)3 (250 мл) грели при 75°С в течение 16 ч. Затем раствор концентрировали. Осадок промывали МеОН (50 мл) с получением 14,5 г (51,8%) 2-((1-бензил-1Н-пиразол-4ил)(метокси)метилен)малононитрила в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
Ή ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 8,71 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,42-7,24 (м, 5Н), 5,46 (с, 2Н), 4,12 (с, 3Н).
МС (Е8В т/е [М+1]+ 264,9.
Этап 5. 5-Амино-2'-бензил-3,4'-би(1Н-пиразол)-4-карбонитрил
Смесь 2-((1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)(метокси)метилен)малононитрила (14,5 г, 54,9 ммоль) и гидразингидрата (10 мл) в ЕЮН (500 мл) взбалтывали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, промывали МеОН с получением 10 г (69,0%) 5-амино-2'-бензил-3,4'-би(1Н-пиразол)-4-карбонитрила в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
Ή ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 11,76 (ушир. с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,34-7,26 (м, 5Н), 6,11 (ушир. с, 2Н), 5,40 (с, 2Н).
МС (Е8В т/е [М+1]+ 264,9.
Соединение 36. 7-(Аминометил)-2-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а] пиримидин-3-карбоксамидтрифторацетат
Желаемый продукт получали из 5-амино-2'-бензил-3,4'-би(1Н-пиразол)-4-карбонитрила и (Е)-2-(4-(диметиламино)-2-оксобут-3-енил)изоиндолин-1,3-диона в соответствии со способами (этапы 2-5) для соединения 32 при подходящих условиях, известных специалисту в данной области.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 8,14 (с, 1Н), 7,97 (ушир. с, 3Н), 7,74 (с, 1Н), 7,39-7,24 (м, 5Н), 5,37 (с, 2Н), 4,40-4,25 (м, 1Н), 3,37-3,16 (м, 4Н), 2,16-2,08 (м, 1Н), 1,99-1,89 (м, 1Н).
МС (Е8В т/е [М+1]+ 352,0.
Соединение 37. 7-(Акриламидометил)-2-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид
Желаемый продукт получали из соединения 36 и акрилоилхлорида с применением способа, аналогичного описанному для соединения 8.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 8,27 (т, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,41-7,21 (м, 5Н), 6,58 (с, 1Н), 6,25 (ушир. с, 2Н), 6,25 (дд, 1=17,1, 10,1 Гц, 1Н), 6,10 (дд, 1=17,1, 2,1 Гц, 1Н), 5,62 (дд, 1=10,1,
- 48 028756
2,1 Гц, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 4,16-4,10 (м, 1Н), 3,83-3,72 (м, 1Н), 3,42-3,30 (м, 1Н), 3,30-3,22 (м, 2Н), 2,00-1,96 (м, 1Н), 1,95-1,86 (м, 1Н).
МС (Е81) т/е [М+1]+ 405,9.
Пример 17. Синтез соединений 38-40.
Соединение 38. 1'-Бензил-6-(4-феноксифенил)-1,2-дигидроспиро[имидазо[1,2-Ь]пиразол-3,4'пиперидин]-7-карбоксамид
Вое н
• Ν Вое ,СООЕ1
Этап 1. Ди-трет-бутил-1 -(1-бензил-4-(этоксикарбонил)пиперидин-4-ил)гидразин-1,2-дикарбоксилат
N
I
Вп
В раствор диизопропиламина (153 мг, 1,5 ммоль) в ТНР (20 мл) добавляли н-ВиЫ (2,5 М, 0,6 мл) при -75°С в атмосфере Ν2. Спустя 5 мин добавляли этил-1-бензилпиперидин-4-карбоксилат (247 мг, 1,0 ммоль) взбалтывали полученную смесь при 70°С в течение 10 мин перед добавлением ди-трет-бутилазодикарбоксилата (345 мг, 1,5 ммоль). Реакцию взбалтывали в течение 30 мин и затем останавливали водным раствором ΝΉ4Ο (10 мл) и экстрагировали ЕА (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над №-ь8О4 и концентрировали с получением неочищенного продукта (350 мг, 72%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. МС (Е81, т/е) [М+1]+ 478,3.
Этап 2. Этил-1-бензил-4-гидразинилпиперидин-4-карбоксилатгидрохлорид
Смесь ди-трет-бутил-1-(1-бензил-4-(этоксикарбонил)пиперидин-4-ил)гидразин-1,2-дикарбоксилата (1,0 г, 2,09 ммоль) и концентрированную НС1 (1,0 мл) в МеОН (10 мл) грели при температуре интенсивного кипения в течение 2 ч. Затем смесь концентрировали с получением неочищенного продукта (650 мг, 88,9%) в виде твердого вещества желтого цвета. МС (Е81, т/е) [М+1]+ 278,0.
Этап 3. Этил-4-(5-амино-4-циано-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-1 -ил)-1-бензилпиперидин-4карбоксилат
Смесь этил-1-бензил-4-гидразинилпиперидин-4-карбоксилатгидрохлорида (580 мг, 1,57 ммоль), 2-(метокси(4-феноксифенил)метилен)малононитрила (433 мг, 1,57 ммоль) и ТЕА (475 мг, 4,71 ммоль) в СНС13 (20 мл) грели при температуре интенсивного кипения в течение 16 ч в атмосфере Ν2. Смесь концентрировали и очищали с помощью колонки для хроматографии на силикагеле с применением 50% ЕА в РЕ в качестве элюанта с получением продукта (280 мг 34,2%) в виде твердого вещества желтого цвета.
МС (Е81, т/е) [М+1]+ 521,9.
- 49 028756
Этап 4. 5-Амино-1-(1-бензил-4-(гидроксиметил)пиперидин-4-ил)-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол4-карбонитрил
В раствор этил-4-(5-амино-4-циано-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-1-ил) -1-бензилпиперидин-4карбоксилата (52 мг, 0,1 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли №-1ВН4 (8 мг, 0,2 ммоль). Спустя 10 мин реакцию останавливали водой (5 мл) и экстрагировали ЕА (3x10 мл). Органические объединенные слои сушили над №-ь8О4 и концентрировали с получением неочищенного продукта (34 мг, 70,9%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. МС (Е8Р т/е) [М+1]+ 480,0.
Этап 5. (4-(5-Амино-4-циано-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-1 -ил)-1-бензилпиперидин-4ил)метилметансульфонат
В раствор 5-амино-1 -(1-бензил-4-(гидроксиметил)пиперидин-4-ил)-3 -(4-феноксифенил)-1Нпиразол-4-карбонитрила (50 мг, 0,1 ммоль) и ТЕА (20 мг, 0,20 ммоль) в ОСМ (5 мл) добавляли МзС1 (14 мг, 0,12 ммоль) при 0°С. Спустя 5 мин реакцию останавливали водой (5 мл) и экстрагировали ОСМ (3x5 мл). Объединенные органические слои сушили над №ь8О4 и концентрировали и очищали с помощью препаративной тонкослойной ЖХ (10% МеОН в ОСМ) с получением продукта (35 мг, 62,8%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-66) δ 7,80 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,45-7,36 (м, 2Н), 7,37-7,22 (м, 5Н), 7,17 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,06 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,49 (ушир. с, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 3,40 (с, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 2,88-2,55 (м, 4Н), 2,19-2,16 (м, 2Н), 1,92-1,86 (м, 2Н).
МС (Е8£ т/е) [М+1]+ 557,9.
Этап 6. 1'-Бензил-6-(4-феноксифенил)-1,2-дигидроспиро [имидазо[1,2-Ь]пиразол-3,4'-пиперидин]-7карбонитрил
Смесь (4-(5-амино-4-циано-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-бензилпиперидин-4ил)метилметансульфоната (35 мг, 0,06 ммоль) и С§2СО3 (31 мг, 0,09 ммоль) в ЭМР (2 мл) грели при 50°С в течение 16 ч. Реакцию останавливали водой (5 мл) и экстрагировали ЕА (3x5 мл ). Объединенные органические слои сушили над №ь8О4. концентрировали и очищали с помощью препаративной тонкослойной ЖХ (10% МеОН в ОСМ) с получением продукта (12 мг, 43,2%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-66) δ 7,79 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,43-7,40 (м, 3Н), 7,38-7,29 (м, 4Н), 7,26 (ушир. с, 1Н), 7,19 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,12-7,05 (м, 4Н), 3,85 (с, 2Н), 3,53 (с, 2Н), 2,89-2,80 (м, 2Н), 2,22-2,12 (м, 2Н), 2,10-1,96 (м, 2Н), 1,85-1,75 (м, 2Н).
МС (Е8Т, т/е) [М+1]+ 462,0.
- 50 028756
Этап 7. 1'-Бензил-6-(4-феноксифенил)-1,2-дигидроспиро [имидазо[1,2-Ь]пиразол-3,4'-пиперидин]-7карбоксамид
Желаемый продукт получали из 1'-бензил-6-(4-феноксифенил)-1,2-дигидроспиро[имидазо[1,2Ь]пиразол-3,4'-пиперидин]-7-карбонитрила в соответствии со способом, аналогичным этапу 2 для соединения 2.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 7,63 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,45-7,39 (м, 3Н), 7,37-7,31 (м, 4Н), 7,16 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,12-6,94 (м, 4Н), 6,43 (с, 1Н), 3,78 (с, 2Н), 3,55 (ушир. с, 2Н), 2,89-2,82 (м, 2Н), 2,15-2,11 (м, 2Н), 1,84-1,72 (м, 2Н).
МС (Е8Г, т/е) [М+1]+ 479,9.
Соединение 39. 6-(4-Феноксифенил)-1,2-дигидроспиро[имидазо[1,2-Ь]пиразол-3,4'-пиперидин]-7карбоксамид
Смесь 1 '-бензил-6-(4-феноксифенил)-1,2-дигидроспиро[имидазо[1,2-Ь]пиразол-3,4'-пиперидин]-7карбоксамида (50 мг, 0,10 ммоль), 10% в/в Рб(ОН)2/С (5 мг) в МеОН (10 мл) и НОАс (1 капля) взбалтывали в течение 16 ч в атмосфере Н2. Смесь фильтровали и концентрировали фильтрат с получением неочищенного продукта (20 мг, 51,4%) в виде твердого вещества желтого цвета.
МС (Е8Г, т/е) [М+1]+ 390,0.
Соединение 40/ 1 '-Акрилоил-6-(4-феноксифенил)-1,2-дигидроспиро[имидазо [1,2-Ь]пиразол-3,4'пиперидин]-7-карбоксамид
Соединение 40 получали из соединения 39 и акрилоилхлорида в соответствии со способом, аналогичным описанному для соединения 8.
ΊI ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 7,64 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,44-7,37 (м, 2Н), 7,16 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 6,97 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,86 (дд, 1=10,5, 16,7 Гц, 1Н), 6,51 (ушир. с, 1Н), 6,12 (дд, 1=2,3, 16,7 Гц, 1Н), 5,69 (дд, 1=2,3, 10,5 Гц, 1Н), 4,13-3,95 (м, 2Н), 3,83 (с, 2Н), 3,60-3,38 (м, 2Н), 1,99-1,76 (м, 4Н).
МС (Е8Г, т/е) [М+1]+ 443,9.
Пример 18. Синтез соединений 41-43.
Соединение 41. 1 -Бензил-2'-(4-феноксифенил)-5',6'-дигидро-4'Н-спиро [пиперидин-4,7'-
- 51 028756
Этап 1. Этил-2-(1-бензилпиперидин-4-илиден)ацетат
В суспензию ΝαΗ (318 мг, 7,94 ммоль) в ТНР (20 мл) добавляли раствор этил-2-(диэтоксифосфорил)ацетата (1,78 г, 7,94 ммоль) в ТНР (5 мл) по каплям в течение 30 мин при 0°С. После взбалтывания в течение 10 мин раствор 1-бензилпиперидин-4-она (1,0 г, 5,29 ммоль) в ТНР (5 мл) добавляли по каплям при 0°С в течение 20 мин. Смесь оставляли для взбалтывания в течение 60 мин. Затем реакцию останавливали водой (10 мл). Смесь экстрагировали ΕΑ (10 млх3). Объединенные органические слои сушили над №25О4, концентрировали и очищали с помощью колонки для хроматографии на силикагеле с применением 25% ΕΑ в ΡΕ в качестве элюанта с получением продукта (1,2 г, 87,3%) в виде масла желтого цвета.
МС (Ε5Ι, т/е) [М+1]+ 260,0.
Этап 2. 1-Бензил-5'-оксо-2'-(4-феноксифенил)-5',6'-дигидро-4'Н-спиро[пиперидин-4,7'-пиразоло[1,5а] пиримидин]-3'-карбонитрил
Смесь 5-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила (1,0 г, 3,6 ммоль), этил-2-(1-бензилпиперидин-4-илиден)ацетата (1,1 г, 4,3 ммоль) и К2СО3 (745 мг, 5,4 ммоль) в ΌΜΡ (20 мл) грели при 80°С в течение 16 ч в атмосфере Ν2. Реакцию останавливали водой (20 мл) и экстрагировали ΕΑ (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили над №25О4, концентрировали и очищали с помощью колонки для хроматографии на силикагеле с применением 30% ΕΑ в ΡΕ в качестве элюанта с получением продукта (950 мг, 54,9%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ιί ЯМР (400 МГц, ОМ5О-Фб) δ 11,92 (с, 1Н), 7,84 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,48-7,40 (м, 2Н), 7,36-7,29 (м, 4Н), 7,27-7,23 (м, 1Н), 7,20 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,15-7,07 (м, 4Н), 3,55 (с, 2Н), 3,01 (с, 2Н), 2,81-2,73 (м, 2Н), 2,39-2,27 (м, 2Н), 2,26-2,16 (м, 2Н), 1,83-1,74 (м, 2Н).
МС (Ε5Ι, т/е) [М+1]+ 489,9.
Этап 3. 1-Бензил-5'-оксо-2'-(4-феноксифенил)-5',6'-дигидро-4'Н-спиро[пиперидин-4,7'-пиразоло[1,5а] пиримидин]-3'-карбонитрил
Раствор 1-бензил-5'-оксо-2'-(4-феноксифенил)-5',6'-дигидро-4'Н-спиро[пиперидин-4,7'-пиразоло[1,5а]пиримидин]-3'-карбонитрила (500 мг, 1,02 ммоль) в Н3РО4 (5 мл) грели при 130°С в течение 1 ч. Смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали ΕΑ (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили над №25О4, концентрировали и очищали с помощью колонки для хроматографии на силикагеле с применением 5% МеОН в ЭСМ в качестве элюанта с получением продукта (180 мг, 34,8%) в виде твердого вещества желтого цвета.
МС (Ε5Ι, т/е) [М+1]+ 507,9.
Этап 4. 1-бензил-2'-(4-феноксифенил)-5',6'-дигидро-4'Н-спиро[пиперидин-4,7'-пиразоло[1,5а] пиримидин]-3'-карбоксамид
- 52 028756
Раствор 1-бензил-5'-оксо-2'-(4-феноксифенил)-5',6'-дигидро-4'Н-спиро[пиперидин-4,7'-пиразоло[1,5а]пиримидин]-3'-карбоксамида (180 мг, 0,36 ммоль) в ВН3/ТНР (1н., 20 мл) грели при температуре интенсивного кипения в течение 3 ч. Реакцию останавливали МеОН (20 мл) и концентрированной НС1 (2 мл). Смесь взбалтывали при 60°С в течение 1 ч, затем повышали основность NаНСО3 и экстрагировали ЕА (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили над №-ьЗО+ концентрировали и очищали с помощью колонки для хроматографии на силикагеле с элюированием 5% МеОН в ИСМ с получением продукта (120 мг, 67,6%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП-й,) δ 7,39-7,22 (м, 9Н), 7,09-7,04 (м, 1Н), 6,99-6,94 (м, 4Н), 3,86 (с, 2Н), 3,35 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,19-3,11 (м, 2Н), 2,80-2,66 (м, 2Н), 2,50-2,40 (м, 2Н), 2,10 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 1,871,78 (м, 2Н).
МС (ЕЗф т/е) [М+1]+ 493,9.
Соединение 42. 2'-(4-Феноксифенил)-5',6'-дигидро-4'Н-спиро[пиперидин-4,7'-пиразоло[1,5а] пиримидин]-3'-карбоксамидтрифторацетат
Соединение 42 получали из 1-бензил-2'-(4-феноксифенил)-5',6'-дигидро- 4'Н-спиро[пиперидин-4,7'пиразоло[1,5-а]пиримидин]-3'-карбоксамида в соответствии со способом, аналогичным указанному для соединения 39.
Ή ЯМР (400 МГц, ИМЗО-й6) δ 8,66 (ушир. с, 2Н), 7,51 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,46-7,37 (м, 2Н), 7,18 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,11-7,04 (м, 4Н), 6,79 (с, 1Н), 3,40-3,33 (м, 4Н), 3,17-3,06 (м, 2Н), 2,46-2,35 (м, 2Н), 2,172,10 (м, 2Н), 1,96-1,87 (м, 2Н).
МС (ЕЗф т/е) [М+1]+ 403,9.
Соединение 43. 1-Акрилоил-2'-(4-феноксифенил)-5',6'-дигидро-4'Н-спиро[пиперидин-4,7'-
Соединение 43 получали из соединения 42 и акрилоилхлорида в соответствии со способом, аналогичным указанному для соединения 8.
Ή ЯМР (400 МГц, ИМЗО-йб) δ 7,50 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,45-7,37 (м, 2Н), 7,17 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,127,01 (м, 4Н), 6,85 (дд, 1 =10,4, 16,7 Гц, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 6,11 (дд, 1 =2,4, 16,7 Гц, 1Н), 5,68 (дд, 1=2,4, 10,4 Гц, 1Н), 4,23 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 4,03 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 3,43 (т, 1=12,0, 1Н), 3,37-3,33 (м, 2Н), 3,16 (т, 1=12,0 Гц, 1Н), 2,24-2,08 (м, 4Н), 1,82-1,73 (м, 2Н).
МС (ЕЗф т/е) [М+1]+ 457,9.
Пример 19. Синтез соединений 44-46.
Соединение 44. 1 -Бензил-6'-(4-феноксифенил)-1',2'-дигидроспиро [азетидин-3,3'-имидазо [1,2Ь] пиразол]-7'-карбоксамид
Этап 1. метил-1-бензилазетидин-3-карбоксилат
В раствор метилазетидин-3-карбоксилата (5,0 г, 33,1 ммоль) и ЭША (10,7 г, 82,8 ммоль) в ИМР (50 мл) добавляли по каплям бромметилбензен (5,7 г, 33,1 ммоль) при 0°С в течение 10 мин. После
- 53 028756 взбалтывания в течение 2 ч при комнатной температуре смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали ΕΑ (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над №28О4 и концентрировали и очищали с помощью колонки для хроматографии на силикагеле (ЕА/РЕ = 1/4) с получением продукта (3,5 г, 51,6%) в виде масла светло-желтого цвета.
Ίί ЯМР (ЭМ8О-й6) δ 7,34-7,20 (м, 5Н), 3,62 (с, 3Н), 3,53 (с, 2Н), 3,41-3,35 (м, 1Н), 3,29-3,31 (м, 2Н), 3,19-3,22 (м, 2Н).
МС (Ε8Ι, т/е) [М+1]+ 206,0.
Этап 2. Ди-трет-бутил-1-(1-бензил-3 -(метоксикарбонил)азетидин-3 -ил)гидразин-1,2-дикарбоксилат
Желаемый продукт получали из метил-1-бензилазетидин-3-карбоксилата и ди-третбутилазодикарбоксилата с применением способа, аналогичного этапу 1 для соединения 38.
МС (Ε8Ι, т/е) [М+1]+ 435,9.
Этапы 3-5. 5-Амино-1 -(1-бензил-3-(гидроксиметил)азетидин-3-ил)-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол4-карбонитрил
Желаемый продукт получали из ди-трет-бутил-1-(1-бензил-3-(метоксикарбонил)азетидин-3ил)гидразин-1,2-дикарбоксилата с применением способов, аналогичных указанным для соединения 38 (этапы 2-4).
'II ЯМР (ЭМ8О-й6) δ 7,78 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,46-7,38 (м, 2Н), 7,36-7,21 (м, 5Н), 7,18 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,11-7,04 (м, 4Н), 6,17 (с, 2Н), 5,50 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 3,89 (д, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,61-3,63 (м, 4Н), 3,38 (д, 1=6,4 Гц, 2Н).
МС (Ε8Ι, т/е) [М+1]+ 451,9.
Этап 6. (3 -(5-Амино-4-циано-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-1 -ил)-1-бензилпиперидин-3ил)метилметансульфонат
Желаемый продукт получали из 5-амино-1-(1-бензил-3-(гидроксиметил)азетидин-3-ил)-3-(4феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила с применением способа, аналогичного этапу 5 для соединения 38.
Ίΐ ЯМР (ЭМ8О-й6) δ 7,82-7,74 (м, 2Н), 7,46-7,38 (м, 2Н), 7,36-7,23 (м, 5Н), 7,21-7,15 (м, 1Н), 7,137,04 (м, 4Н), 652 (с, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 3,70 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 3,49 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 3,13 (с, 3Н).
МС (Ε8Ι, т/е) [М+1]+ 529,9.
- 54 028756
Этапы 7, 8. 1-Бензил-6'-(4-феноксифенил)-1',2'-дигидроспиро[азетидин-3,3'-имидазо[1,2-Ь]пиразол]7'-карбоксамид
Желаемый продукт получали из (3-(5-амино-4-циано-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-1-ил)-1бензилазетидин-3-ил)метилметансульфоната с применением способов, аналогичных указанным для соединения 38 (этап 6 и 7).
Ίΐ ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 7,66 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,46-7,38 (м, 2Н), 7,35-7,28 (м, 4Н), 7,28-7,21 (м, 1Н), 7,16 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,01 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,52 (с, 1Н), 4,19 (с, 2Н), 3,67 (с, 2Н), 3,54 (с, 4Н).
МС (Е81, т/е) [М+1]+ 451,9.
Соединение 45. 6'-(4-Феноксифенил)-1',2'-дигидроспиро[азетидин-3,3'-имидазо[1,2-Ь]пиразол]-7'карбоксамид
Желаемый продукт получали из соединения 44 с применением способа, аналогичного указанному для соединения 39.
ΊI ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 7,67 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,46-7,36 (м, 2Н), 7,16 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,00 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,62 (с, 1Н), 4,19-4,20 (м, 4Н), 3,78 (д, 1=9,6 Гц, 2Н).
МС (Е81, т/е) [М+1]+ 361,9.
Соединение 46. 1 -Акрилоил-6'-(4-феноксифенил)-1',2'-дигидроспиро [азетидин-3,3'-имидазо [1,2Ь] пиразол]-7'-карбоксамид
Желаемый продукт получали из соединения 45 и акрилоилхлорида с применением способа, аналогичного указанному для соединения 8.
ΊI ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 7,66 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,45-7,37 (м, 2Н), 7,16 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,00 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,62 (с, 1Н), 6,36 (дд, 1=17,0, 10,3 Гц, 1Н), 6,15 (дд, 1=17,0, 2,1 Гц, 1Н), 5,72 (дд, 1=10,3, 2,1 Гц, 1Н), 4,62 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,56 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,32 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 4,27 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 4,22 (с, 2Н).
МС (Е81, т/е) [М+1]+ 415,9.
Пример 20. Синтез соединений 47-50.
Соединение 47. 2-(3-Аминофенил)-6-(4-феноксифенил)-1Н-имидазо[1,2-Ь]пиразол-7-карбоксамид
- 55 028756
Этап 1. 5-Амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
Раствор: 5-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила (1,0 г, 3,6 ммоль) в Н3РО4 (20 мл) грели при 120°С в течение 4 ч. Затем смесь выливали в воду (100 мл), экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои сушили над №28О4 и концентрировали с получением продукта (850 мг, 77,5%) в виде твердого вещества желтого цвета.
МС (ЕЗТ т/е) [М+1]+ 295,1.
Этап 2. 2-(3 -Нитрофенил)-6-(4-феноксифенил)-1Н-имидазо [1,2-Ь]пиразол-7-карбоксамид
Смесь 5-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида (29,4 мг, 0,1 ммоль) и 2-бром-1-(3нитрофенил)этанона (24,4 мг, 0,1 ммоль) в ЕЮН (2 мл) взбалтывали при 80°С в течение 16 ч. Смесь фильтровали с получением 5 мг неочищенного 2-(3-нитрофенил)-6-(4-феноксифенил)-1Н-имидазо[1,2Ь]пиразол-7-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета.
МС (Е8В т/е [М+1]+ 440,0.
Этап 3. 2-(3-Аминофенил)-6-(4-феноксифенил)-1Н-имидазо[1,2-Ь]пиразол-7-карбоксамид
В раствор 2-(3-нитрофенил)-6-(4-феноксифенил)-1Н-имидазо[1,2-Ь]пиразол-7-карбоксамида (600 мг, 1,37 ммоль) в 10 мл МеОН и 10 мл ЭСМ добавляли 10% в/в Рб/С (100 мг). После взбалтывания при комнатной температуре в атмосфере Н2 в течение 4 ч смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с элюированием от 30 до 90% СН3С№ в 0,1% ТРА в Н2О. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и лиофилизироли в течение ночи с получением 33 мг (13%) 2-(3-аминофенил)-6-(4-феноксифенил)-1Н-имидазо[1,2-Ь]пиразол-7-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 12,03 (д, 6=10,4 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,47-7,40 (м, 2Н), 7,38-7,26 (м, 3Н), 7,18 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,03 (д, 1=8,4 Гц, 2Н) и 6,98-6,86 (м, 2Н).
МС (Е8В т/е [М+1]+ 409,9.
Соединение 48. 2-(3-Акриламидофенил)-6-(4-феноксифенил)-1Н-имидазо[1,2-Ь]пиразол-7карбоксамид
Желаемый продукт получали из 2-(3-аминофенил)-6-(4-феноксифенил)-1Н-имидазо[1,2-Ь]пиразол7-карбоксамида и акрилоилхлорида с применением способа, аналогичного описанному для соединения 8.
- 56 028756 'ΐ I ЯМР (400 МГц, С^зΟ^-ά4) δ 8,06 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,64 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,52-7,38 (м, 5Н),
7,15 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,09-7,05 (м, 4Н), 6,49-6,37 (м, 2Н) и 5,80 (дд, 1=4,0, 8,8 Гц, 1Н).
МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 463,9.
Соединение 49. 3-(3-Аминофенил)-6-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[1,5-а]имидазол-7-карбоксамид
Желаемый продукт отделяли в качестве другого изомера на этапе 2 получения соединения 48.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 12,22 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,89 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,81-7,68 (м, 3Н), 7,46-7,37 (м, 4Н), 7,19 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,13-7,08 (м, 5Н) и 6,98 (д, 1=7,6 Гц, 1Н).
МС (ΕδΙ) т/е [Μ+1]+ 410,1.
Соединение 50. 3 -(3 -Акриламидофенил)-6-(4-феноксифенил)-1Н-имидазо [1,2-Ь]пиразол-7карбоксамид
Желаемый продукт получали из соединения 49 и акрилоилхлорида с применением способа, аналогичного описанному для соединения 8.
'II ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-йб) δ 12,18 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 10,31 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,85 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,80-7,73 (м, 4Н), 7,46-7,40 (м, 3Н), 7,19 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,13-7,07 (м, 4Н), 6,50 (дд, 1=10,2, 17,0 Гц, 1Н), 6,27 (д, 1=17,0 Гц, 1Н), 5,76 (д, 1=10,2 Гц, 1Н).
МС (ΕδΙ) т/е [Μ+1]+ 463,9.
Пример 21. Синтез соединений 51-60.
Соединение 51. 2-(4-Феноксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[5',1':2,3]имидазо[4,5с] пиридин-3-карбоксамидтрифторацетат
Этап 1. трет-Бутил-3-бром-4-оксопиперидин-1-карбоксилат
В раствор трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (5 г, 25 ммоль) в 30 мл ΌΜΡ при комнатной температуре добавляли ΤΕΑ (7,7 мл, 55 ммоль) и далее ΤΜδΟ (3,5 мл, 27,6 ммоль), затем смесь взбалтывали при 75°С в течение ночи. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, добавляли холодный насыщенный водный раствор Ν;·ι^'.Ό3, (200 мл) и далее холодный гексан (200 мл). Органический слой промывали брином, сушили над Να2δΟ.4 концентрировали с получением неочищенного продукта, который применяли непосредственно на следующем этапе. Осадок растворяли в 15 мл ТНР и взбалтывали при 0°С в течение 15 мин. Медленно добавляли раствор ΝΒδ (4,47 г, 25 ммоль) в 80 мл ТНР. После добавления реакцию взбалтывали при комнатной температуре в течение ночи. В реакцию добавляли воду (200 мл) и далее 200 мл гексана. Органический слой промывали брином, сушили над №2δΟ4 и концентриро- 57 028756 вали с получением неочищенного продукта, который подвергали хроматографии на 60 г силикагеля с применением РЕ/ЕА (от 20/1 до 8/1) в качестве элюанта с получением 5,56 г (78%) трет-бутил-3-бром-4оксопиперидин-1-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМБО-66) δ 4,85-4,70 (м, 1Н), 4,20-4,00 (м, 1Н), 3,90-3,55 (м, 3Н), 2,80-2,68 (м, 1Н), 2,54-2,44 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н).
МС (ΕδΙ) т/е [М-1-Вц]+ 221,9, 224,0.
Этап 2. трет-Бутил-3-циано-2-(4-феноксифенил)-5,6-дигидро-4Н-пиразоло[5',1':2,3]имидазо[4,5с] пиридин-7(8Н)-карбоксилат
Смесь 5-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила (1,5 г, 5,4 ммоль) и К2СО3 (2,24 г, 16,3 ммоль) в 50 мл ОМЕ при 80°С взбалтывали в атмосфере Ν2 в течение 45 мин перед однократным добавлением трет-бутил-3-бром-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (4,5 г, 16,3 ммоль). Затем смесь взбалтывали при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 150 мл воды и 150 мл ЕА. Также экстрагировали водную фазу (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали брином, сушили над №2БО4 и концентрировали с получением неочищенного продукта, который подвергали хроматографии на 15 г силикагеля с применением ЭСМ/МеОН (от 400/1 до 200/1) в качестве элюанта с получением 850 мг (35%) трет-бутил-3-циано-2-(4-феноксифенил)-5,6-дигидро-4Нпиразоло[5',1':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-7(8Н)-карбоксилата в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 455,9.
Этап 3. 2-(4-Феноксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[5',1':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-3карбоксамидтрифторацетат
Раствор трет-бутил-3-циано-2-(4-феноксифенил)-5,6-дигидро-4Н-пиразоло[5',1':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-7(8Н)-карбоксилата (130 мг, 0,28 ммоль) в Н3РО4 (85 мас.% в Н2О, 20 мл) взбалтывали при 100°С в течение 1,5 ч до тех пор, пока анализ на основе тонкослойной ЖХ и ЖХ/МС не показал, что большая часть исходного материала подверглась реакции. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (100 мл). Смесь доводили до РН 9-10 с помощью К2СО3 в виде твердого вещества. Суспензию экстрагировали ΕΑ (100 млх4). Объединенные органические слои промывали брином (200 мл), сушили над №-ьБО4 и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с элюированием от 10 до 90% ^3ΟΝ в 0,1% ТЕА в Н2О. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и лиофилизироли в течение ночи с получением 15 мг (11%) 2-(4-феноксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[5',1':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-3карбоксамидтрифторацетата в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМБО-66) δ 11,99 (с, 1Н), 9,32 (с, 2Н), 7,66 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,43 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,10-7,06 (м, 4Н), 4,44 (с, 2Н), 3,49 (м, 2Н), 2,95-2,92 (м, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 373,9.
- 58 028756
Соединение 52. 7-Акрилоил-2-(4-феноксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Нпиразоло [5',1':2,3] имидазо [4,5 -с] пиридин-3-карбоксамид
Желаемый продукт получали из соединения 51 и акрилоилхлорида с применением способа, аналогичного указанному для соединения 8.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б6 при 80°С) δ 11,55 (с, 1Н), 7,71 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,43 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,10-7,05 (м, 4Н), 6,88 (дд, 1=10,6, 17,1 Гц, 1Н), 6,24 (с, 2Н),
6,15 (д, 1=17,1 Гц, 1Н), 5,74 (д, 1=10,6 Гц, 1Н), 4,78 (с, 2Н), 3,94-3,91 (м, 2Н), 2,80-2,76 (м, 2Н).
МС (Β8Ι) т/е [М+1]+ 427,9.
Соединение 53 7-(3-Хлорпропаноил)-2-(4-феноксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Нпиразоло [5',1':2,3] имидазо [4,5 -с] пиридин-3-карбоксамид
7-акрилоил-2-(4-феноксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[5',1':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-3карбоксамида (40 мг, 0,09 ммоль) суспендировали в нас. НС1 (газ) /диоксане (50 мл), затем взбалтывали смесь при комнатной температуре в течение около 1,5 ч и концентрировали до высыхания. Осадок суспендировали в 2 мл МеОН и 2 мл воды. Органический слой удаляли, водный слой лиофилизировали с получением 40 мг (90%) 7-(3-хлорпропаноил)-2-(4-феноксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Нпиразоло[5',1':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-3-карбоксамида в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
ΊI ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1.) δ 11,79-11,76 (м, 1Н), 7,68 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,43 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,10-7,04 (м, 4Н), 4,71-4,70 (м, 2Н), 3,85-3,79 (м, 4Н), 3,02 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,79-2,69 (м, 2Н).
МС (Β8Ι) т/е [М+1]+ 463,8, 465,8.
Соединения 54 и 55. (Е)-7-(4-(Диметиламино)бут-2-еноил)-2-(4-феноксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро4Н-пиразоло[5',1':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-3-карбоксамид и 7-ацетил-2-(4-феноксифенил)-5,6,7,8тетрагидро-4Н-пиразоло [5',1 ':2,3]имидазо [4,5-с]пиридин-3-карбоксамид
Смесь гидрохлорида (Е)-4-(диметиламино)бут-2-еновой кислоты (147 мг, 0,88 ммоль), НАТИ (611 мг, 1,6 ммоль) и ТЕА (328 мг, 3,2 ммоль) в 50 мл ЭСМ взбалтывали при комнатной температуре в течение около 2 ч перед добавлением 2-(4-феноксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Нпиразоло[5',1':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-3-карбоксамида (300 мг, 0,8 ммоль). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение ночи. Анализ на основе тонкослойной ЖХ и ЖХ/МС показал, что исходный материал подвергся реакции. В реакцию добавлял 100 мл воды и 50 мл ЭСМ. Также экстрагировали водную фазу 50 мл ЭСМ. Объединенные органические слои промывали брином, сушили над №28О4, концентрировали с получением неочищенного продукта, который подвергали хроматографии на 5 г силикагеля с применением ЭСМ/МеОН (от 20/1 до 10/1) в качестве элюанта с получением 145 мг (37%) (Е)-7-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)-2-(4-феноксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Нпиразоло[5',1':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-3-карбоксамида, который сушили с помощью лиофилизации.
- 59 028756 1Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-й... при 80°С) δ 11,52 (с, 1Н), 7,69 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,42 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,16 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,12-6,99 (м, 4Н), 6,78-6,56 (м, 2Н), 6,22 (с, 2Н), 4,75 (с, 2Н), 3,89 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,12 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 2,80-2,72 (м, 2Н), 2,22 (с, 6Н).
МС (Е8Ц т/е [М+1]+ 484,9.
7-Ацетил-2-(4-феноксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[5',1':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-3карбоксамид получали в качестве побочного продукта в остатке НОАс на последнем этапе.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 11,77-11,73 (м, 1Н), 7,70-7,66 (м, 2Н), 7,43 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,13-6,94 (м, 4Н), 4,68 (с, 2Н), 3,83-3,76 (м, 2Н), 2,82-2,77 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н).
МС (Е8Ц т/е [М+1]+ 416.
Соединение 56. 7-(2-Цианоацетил)-2-(4-феноксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Нпиразоло [5',1':2,3] имидазо [4,5-с] пиридин-3-карбоксамид
Желаемое соединение получали из 2-(4-феноксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Нпиразоло[5',1':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-3-карбоксамида и 2-цианоуксусной кислоты в соответствии со способом, аналогичным описанному для соединения 54.
’Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-Й6 при 80°С) δ 11,55 (с, 1Н), 7,68 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,16 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,11-6,93 (м, 4Н), 6,22 (ушир. с, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 4,14 (с, 2Н), 3,86-3,79 (м, 2Н), 2,84-2,73 (м, 2Н).
МС (Е8Ц т/е [М+1]+ 440,9.
Соединение 57. 7-(3-(Диметиламино)пропаноил)-2-(4-феноксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Нпиразоло [5',1':2,3] имидазо [4,5 -с] пиридин-3-карбоксамидтрифторацетат
В раствор 7-акрилоил-2-(4-феноксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[5',1':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-3-карбоксамида (6 мг, 0,014 ммоль) в 5 мл МеОН при комнатной температуре добавляли ЫаОМе (15 мг, 0,28 ммоль) и далее гидрохлорид диметиламина (12 мг, 0,14 ммоль), затем смесь взбалтывали при 50°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали. Осадок очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с элюированием от 0 до 60% СН3СЫ в Н2О. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и лиофилизироли в течение ночи с получением 2,5 мг (35%) 6-(3-(диметиламино)пропаноил)-2-(4-феноксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Нпиразоло[1',5':1,2]имидазо[4,5-с]пиридин-3-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета.
’Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 11,84-11,82 (м, 1Н), 9,55 (с, 1Н), 7,69-7,66 (м, 2Н), 7,44 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,10-7,04 (м, 4Н), 4,75-4,72 (м, 2Н), 3,87-3,82 (м, 2Н), 3,02-3,00 (м, 2Н), 2,84-2,78 (м, 2Н), 2,77 (с, 6Н), 2,71-2,68 (м, 2Н).
МС (Е8Ц т/е [М+1]+ 472,9.
- 60 028756
Соединение
58.
7-(Бут-2-еноил)-2-(4-феноксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-
Желаемое соединение пиразоло[5',1':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-3-карбоксамида и бут-2-еновой кислоты в соответствии со способом, аналогичным описанному для соединения 54.
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ 11,78-11,71 (м, 1Н), 7,68 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,46-7,39 (м, 2Н), 7,18 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,11-7,04 (м, 4Н), 6,73-6,63 (м, 2Н), 4,80-4,71 (м, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 2,76-2,70 (м, 2Н), 1,881,86 (м, 3Н).
МС (Е81) т/е [М+1]+ 441,9.
Соединения 59 и 60. (Е)-7-(3-Цианоаллил)-2-(4-феноксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Нпиразоло[5',1':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-3-карбоксамид и ^)-7-(3-цианоаллил)-2-(4-феноксифенил)-
В раствор 2-(4-феноксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[5',1':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-3карбоксамида (100 мг, 0,268 ммоль) в 10 мл ацетона при комнатной температуре добавляли К2СО3 (140 мг, 1,07 ммоль). После взбалтывания при комнатной температуре в течение 2 ч добавляли 4-бромбут-2-ененитрил (40 мг, 0,268 ммоль) в 2 мл ацетона и взбалтывали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь разделяли между ЕА (50 мл) и водой (100 мл). Также экстрагировали водную фазу 50 мл ЕА. Объединенные органические слои промывали брином, сушили над №28О4, концентрировали с получением неочищенного продукта, который также очищали с помощью препаративной тонкослойной ЖХ (ИСМ/МеОН = 15/1) с получением 7 мг (6%) (Е)-7-(3-цианоаллил)-2-(4-феноксифенил)5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[5',1':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-3-карбоксамида в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 10,45 (с, 1Н), 7,59 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,42-7,30 (м, 2Н), 7,16 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,06 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 6,76 (дт, 1=16,3, 4,6 Гц, 1Н), 5,67 (д, 1=16,3 Гц, 1Н), 5,62 (с, 2Н), 3,82 (с, 2Н), 3,41 (д, 1=4,6 Гц, 2Н), 2,95-2,75 (м, 4Н).
МС (Е81) т/е [М+1]+ 439,9.
Получали 4 мг (3,4%) ^)-7-(3-цианоаллил)-2-(4-феноксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Нпиразоло[5',1':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-3-карбоксамида в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 10,22 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,41-7,33 (м, 2Н), 7,16 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,06 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 6,70-6,59 (м, 1Н), 5,58 (с, 2Н), 5,53 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 3,85 (с, 2Н), 3,64 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,99-2,80 (м, 4Н).
МС (Е81) т/е [М+1]+ 439,9.
- 61 028756
Пример 22. Синтез соединений 61-64.
Соединение 61. 2-(4-Феноксифенил)-4Н-пиразоло[1',5':1,2]имидазо[4,5-с]пиридин-3-карбоксамид
Этап 1. 3-Бром-4-гидразинилпиридин
Смесь 3-бром-4-хлорпиридина (5 г, 0,026 моль) и гидрата гидрозина (80% в воде, 80 мл) в диоксане (100 мл) взбалтывали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали. Осадок разделяли между 300 мл ЕА и 300 мл насыщенного водного раствора МН4С1. Органический слой промывали брином, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который суспендировали в 30 мл холодного изопропилового спирта и фильтровали. Собранное твердое вещество сушили в воздухе с получением 4,2 г (87%) бром-4гидразинилпиридина в виде твердого вещества белого цвета.
'Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1.) δ 8,18 (с, 1Н), 8,07 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,01 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,36 (с, 2Н).
Этап 2. 5-Амино-1-(3-бромпиридин-4-ил)-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил
Смесь 2-(метокси(4-феноксифенил)метилен)малононитрила (7,3 г, 0,026 моль) и 3-бром-4гидразинилпиридина (4,2 г, 0,022 моль) в этаноле (300 мл) взбалтывали при температуре интенсивного кипения в атмосфере Ν2 в течение ночи. Реакцию медленно охлаждали до комнатной температуры и взбалтывали при комнатной температуре в течение около 4 ч до выпадения осадка в виде твердого вещества. Твердое вещество фильтровали, собирали и промывали гексаном с получением 3,38 г (35%) 5-амино-1-(3-бромпиридин-4-ил)-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
МС ^Ι) т/е [М+1]+ 431,8, 433,8.
Этап 3. 5-Амино-1-(3-бромпиридин-4-ил)-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
Желаемое соединение получали из 5-амино-1-(3-бромпиридин-4-ил)-3-(4-феноксифенил)-1Нпиразол-4- карбонитрила в соответствии со способом, аналогичным этапу 3 для соединения 51.
М8 (Ρδί) т/е [М+1]+ 449,8, 451,8.
- 62 028756
Этап 4. 2-(4-Феноксифенил)-4Н-пиразоло[1',5':1,2]имидазо[4,5-с]пиридин-3-карбоксамид
Смесь 5-амино-1-(3-бромпиридин-4-ил)-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида (3,96 г, 8,8 ммоль), СиГ (836 мг, 4,4 ммоль), ^,^-диметилэтан-1,2-диамина (77 мг, 0,88 ммоль), К3РО4 (5,59 г, 26,4 ммоль) в 100 мл ЭМР взбалтывали при 100°С в атмосфере Ν2 в течение 2 ч до тех пор, пока тонкослойная ЖХ не показала, что большая часть исходного материала подверглась реакции. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали и концентрировали. Осадок подвергали хроматографии на 30 г силикагеля с применением ЭСМ/ МеОН (от 20/1 до 10/1) в качестве элюанта с получением 3,2 г (99%) 2-(4-феноксифенил)-4Н-пиразоло[1',5':1,2]имидазо[4,5-с]пиридин-3-карбоксамида в виде твердого вещества коричневого цвета.
ΊI ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 12,63 (ушир. с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=4,6 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,45 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,20 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,14-7,09 (м, 4Н).
МС (Е8Г) т/е [М+1]+ 369,9.
Соединение 62. 2-(4-Феноксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1',5':1,2]имидазо[4,5с] пиридин-3-карбоксамид
Этап 1. 6-Бензил-2-(4-феноксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1',5':1,2]имидазо[4,5с] пиридин-3-карбоксамид
В суспензию 2-(4-феноксифенил)-4Н-пиразоло[1',5':1,2]имидазо[4,5-с]пиридин-3-карбоксамида (2,46 г, 0,0067 моль) в 150 мл ТНР по каплям добавляли бензилбромид (1,14 г, 0,0067 моль), затем смесь взбалтывали при 65°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали, остаток суспендировали в 150 мл МеОН, по частям добавляли NаΒН4 (10 г, 0,26 моль). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение ночи. В реакцию добавляли 200 мл воды и далее 200 мл ЭСМ. Также экстрагировали водный слой 100 мл ЭСМ. Объединенные органические слои промывали брином, сушили над №-ь8О4 и концентрировали с получением неочищенного продукта, который подвергали хроматографии на 10 г силикагеля с применением ЭСМ/МеОН (от 200/1 до 80/1) в качестве элюанта с получением 0,786 г (26%) 6-бензил-2-(4-феноксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Нпиразоло[1',5':1,2]имидазо[4,5-с]пиридин-3-карбоксамида в виде пены коричневого цвета.
МС (Е8Г) т/е [М+1]+ 463,9.
- 63 028756
Этап 2. 2-(4-Феноксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1',5':1,2]имидазо[4,5-с]пиридин-3карбоксамид
Смесь 6-бензил-2-(4-феноксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1',5':1,2]имидазо[4,5с]пиридин-3-карбоксамида (640 мг, 0,00138 моль) и 10% в/в Ρά/С (700 мг) в 60 мл МеОН взбалтывали при комнатной температуре при 1 атм. Н2 в течение ночи. Анализ на основе тонкослойной ЖХ и ЖХ/МС показал, что исходный материал подвергся реакции. Реакцию фильтровали, фильтрат концентрировали с получением 397 мг (77%) 2-(4-феноксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1',5':1,2]имидазо[4,5с]пиридин-3-карбоксамида.
Ή ЯМР (400 МГц, СШОН-сР) δ 7,65-7,55 (м, 2Н), 7,43-7,33 (м, 2Н), 7,18-7,12 (м, 1Н), 7,11-6,99 (м, 4Н), 4,18 (с, 2Н), 3,44 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,01 (т, 1=5,8 Гц, 2Н).
МС (Е8Ц т/е [М+1]+ 373,9.
Соединение 63. 6-Акрилоил-2-(4-феноксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Нпиразоло [1',5':1,2] имидазо [4,5 -с] пиридин-3-карбоксамидтрифторацетат
Желаемое соединение получали из 2-(4-феноксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Нпиразоло[1',5':1,2]имидазо[4,5-с]пиридин-3-карбоксамида и акрилоилхлорида в соответствии со способом, аналогичным описанному для соединения 8.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-66) δ 11,79 (с, 1Н), 7,73 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,24 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,17-7,11 (м, 4Н), 7,06-6,98 (м, 1Н), 7,22-6,26 (м, 1Н), 5,84-5,82 (м, 1Н), 4,72 (с, 2Н), 4,00-3,97 (м, 2Н), 2,94-2,90 (м, 2Н).
МС (Е8Ц т/е [М+1]+ 427,9.
Соединение 64. (Е)-6-(4-(Диметиламино)бут-2-еноил)-2-(4-феноксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Нпиразоло [1',5':1,2] имидазо [4,5 -с] пиридин-3-карбоксамидтрифторацетат
Желаемое соединение получали из 2-(4-феноксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Нпиразоло[1',5':1,2]имидазо[4,5-с]пиридин-3-карбоксамида и гидрохлорида (Е)-4-(диметиламино)бут-2еновой кислоты в соответствии со способом, аналогичным описанному для соединения 54.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-66) δ 11,82-11,74 (м, 1Н), 10,06 (ушир. с, 1Н), 7,66 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,43 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,10-7,05 (м, 4Н), 6,74-6,54 (м, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 3,99-3,86 (м, 4Н), 2,88-2,76 (м, 2Н), 2,78 (с, 6Н).
МС (Е8Т) т/е [М+1]+ 484,9.
- 64 028756
Пример 23. Синтез соединений 65-67.
Соединение 65. 7-Нитро-2-(4-феноксифенил)-4Н-бензо[4,5]имидазо[1,2-Ь]пиразол-3-карбоксамид
В суспензию 2-бром-5-нитроанилин (1 г, 4,6 ммоль) в концентрированной НС1 (10 мл) при 0°С медленно добавляли раствор NаNО2 (382 мг, 5,5 ммоль) в воде (1,5 мл). Затем смесь взбалтывали при 0°С в течение 3 ч до тех пор, пока анализ на основе тонкослойной ЖХ и ЖХ/МС не показал, что большая часть 2-бром-6-нитроанилина подверглась реакции. Медленно добавляли 8пС12 (1,90 г, 10 ммоль) в концентрированной НС1 (3 мл). Затем смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 2 ч и повторно охлаждали до 0°С. Затем доводили рН до 7-8 с помощью насыщенного водного раствора №-1НСО3,. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органически слои промывали брином, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который также подвергали хроматографии на 10 г силикагеля с применением РЕ/ЕА (от 20/1 до 4/1) в качестве элюанта с получением 560 мг (51%) (2-бром-5-нитрофенил)гидразина в виде твердого вещества оранжевого цвета.
ΊI ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б6) δ 7,89 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,29 (дд, 1=2,8, 8,6 Гц, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 4,38 (с, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 232, 234.
Этап 2. 5-Амино-1 -(2-бром-5-нитрофенил)-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил
В раствор 2-(метокси(4-феноксифенил)метилен)малононитрила (392 мг, 1,42 ммоль) в этаноле (30 мл) однократно добавляли (2-бром-5-нитрофенил)гидразин (300 мг, 1,29 ммоль), затем смесь взбалтывали при 70°С в атмосфере Ν2 в течение ночи. Смесь концентрировали для высыхания и подвергали хроматографии на 5 г силикагеля с применением РЕ/ЕА (от 10/1 до 2/1) в качестве элюанта с получением 128 мг (21%) 5-амино-1-(2-бром-5-нитрофенил)-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила в виде твердого вещества желтого цвета.
МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 476, 478.
Этап 3. 5-Амино-1-(2-бром-5-нитрофенил)-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
Смесь 5-амино-1-(2-бром-5-нитрофенил)-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила (137 мг, 0,287 ммоль) в фосфористой кислоте (85 мас.% в Н2О, 10 мл) взбалтывали при 100°С в течение 1 ч до тех пор, пока анализ с применением тонкослойной ЖХ и ЖХ/МС не показал, что большая часть исходного материала подверглась реакции. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и разделяли между водой (40 мл) и ΕΑ (40 мл). Органический слой отделяли от водного слоя. Затем экстрагировали водную фазу ΕΑ (20 мл). Объединенные органические слои промывали брином (50 мл), сушили над №28О4 и концентрировали с получением неочищенного продукта (149 мг), который применяли на следующем этапе без дополнительной очистки.
- 65 028756
МС (Е81) т/с [М+1]+ 494. 496.
Этап 4. 7-Нитро-2-(4-феноксифенил)-4Н-бензо[4.5]имидазо[1.2-Ъ]пиразол-3-карбоксамид
Смесь 5-амино-1-(2-бром-5-нитрофенил)-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида (149 мг. 0.3 ммоль. неочищенный) Си1 (5.7 мг. 0.03 ммоль). Ν.Ν -диметилэтан-1.2-диамина (3 мг. 0.03 ммоль). К3РО4 (64 мг. 0.3 моль) в 15 мл ЭМР взбалтывали при 60°С в атмосфере Ν2 в течение 5 ч до тех пор. пока анализ с применением тонкослойной ЖХ не показал. что большая часть исходного материала подверглась реакции. Реакцию охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Осадок подвергали хроматографии на 5 г силикагеля с применением ОСМ/МсОН (от 200/1 до 20/1) с получением 62 мг (52%) 7-нитро-2-(4-феноксифенил)-4Н-бензо[4.5]имидазо[1.2-Ъ]пиразол-3карбоксамида в виде твердого вещества коричневого цвета.
МС (Е81) т/с [М+1]+ 414.
Соединение 66. 7-Амино-2-(4-феноксифенил)-4Н-бензо[4.5]имидазо[1.2-Ъ]пиразол-3-карбоксамид
В раствор 7-нитро-2-(4-феноксифенил)-4Н-бензо[4.5]имидазо[1.2-Ъ]пиразол-3-карбоксамида (9 мг. 0.022 ммоль) в 3 мл НОАс добавляли цинковый порошок (14 мг. 0.22 ммоль). Затем смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 20 мин до тех пор. пока анализ на основе тонкослойной ЖХ и ЖХ/МС не показал. что большая часть исходного материала подверглась реакции. Полученное при реакции твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали. суспендировали в 10 мл ЕА и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (4 мг. 50%).
'Н ЯМР (400 МГц. СО3ОО-64) δ 7.60 (д. 1=8.6 Гц. 2Н). 7.32 (д. 1=8.0 Гц. 1Н). 7.30 (д. 1=8.0 Гц. 1Н). 7.23 (д. 1=8.4 Гц. 1Н). 7.16 (с. 1Н). 7.08 (т. 1=8.0 Гц. 1Н). 7.05-6.95 (м. 4Н). 6.79 (дд. 1=1.6. 8.4 Гц. 1Н).
МС (Е81) т/с [М+1]+ 384.
Соединение 67. 7-Акриламидо-2-(4-феноксифенил)-4Н-бензо [4.5]имидазо [1.2-Ъ]пиразол-3 карбоксамид
В раствор 7-амино-2-(4-феноксифенил)-4Н-бензо[4.5]имидазо[1.2-Ъ]пиразол-3-карбоксамида (45 мг. 0.11 ммоль) в 10 мл ОСМ при 0°С добавляли ТЕА (36 мг. 0.35 ммоль). По каплям добавляли акрилоилхлорид (11 мг. 0.12 ммоль) в 2 мл ОСМ в течение 20 мин. Смесь взбалтывали до тех пор. пока анализ на основе тонкослойной ЖХ и ЖХ/МС не показал. что большая часть исходного материала подверглась реакции. Затем смесь разделяли между водой (50 мл) и ОСМ (20 мл). экстрагировали дополнительными 20 мл ОСМ. Объединенный органический слой промывали брином. сушили над №28О4. концентрировали и очищали с помощью препаративной тонкослойной ЖХ (ОСМ/МсОН = 20/1) с получением 4 мг (7.8%) 7-акриламидо-2-(4-феноксифенил)-4Н-бензо[4.5]имидазо[1.2-Ъ]пиразол-3-карбоксамида в виде твердого вещества серого цвета.
- 66 028756
ΊI ЯМР (400 МГц, С1);О1)-Ю) δ 8,25 (с, 1Н), 7,61 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,44 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,08 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,05-6,90 (м, 4Н), 6,426,25 (м, 2Н), 5,69 (дд, 1=9,6, 1,9 Гц, 1Н).
МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 438.
Пример 24. Синтез соединений 68, 69.
Соединение 68. 8-Амино-2-(4-феноксифенил)-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]хиназолин-3-карбоксамид
В раствор 2-фтор-4-нитробензальдегида (1,0 г, 5,92 ммоль) в СН3ОН 10 мл) добавляли №ВН4 (814 мг, 22 ммоль). После взбалтывания при комнатной температуре в течение 15 мин смесь концентрировали. Осадок разделяли между 100 мл ΕΑ и 100 мл брина. Объединенные органические слои промывали брином (2x100 мл), сушили над №28О4 и концентрировали с получением 1,0 г (2-фтор-4нитрофенил)метанола (99%) в виде твердого вещества красного цвета.
МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 172,0.
Этап 2. 2-(2-Фтор-4-нитробензилокси)-тетрагидро-2Н-пиран
В раствор (2-фтор-4-нитрофенил)метанола (755 мг, 4,42 ммоль) в 10 мл ЭСМ добавляли ТкОН (100 мг, 0,13 ммоль) и ОНР (408 мг, 4,86 ммоль). После взбалтывания при комнатной температуре в течение 16 ч смесь концентрировали. Осадок разделяли между 100 мл ΕΑ и 100 мл брина. Объединенные органические слои промывали брином (2x100 мл), сушили над №28О4, концентрировали и очищали с помощью колонки для хроматографии на силикагеле (элюирование РЕ/ЕА) с получением 900 мг (80%) 2-(2-фтор-4-нитробензилокси)-тетрагидро-2Н-пирана в виде бесцветного масла.
ΊI ЯМР (400 МГц, 1)М8О-с1..) δ 8,34 (дд, 1=3,0, 6,2 Гц, 1Н), 8,26-8,30 (м, 1Н), 7,53 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,82-4,76 (м, 2Н), 4,62 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 3,80-3,74 (м, 1Н), 3,52-3,47 (м, 1Н), 1,76-1,64 (м, 2Н) и 1,58-1,45 (м, 4Н).
Этап 3. 5-Амино-1-(5-нитро-2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)метил)фенил)-3-(4-феноксифенил)1Н-пиразол-4-карбоксамид
В раствор 5-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида (27,6 мг, 0,1 ммоль) в ΌΜΡ (3 мл) и СН3СК (5 мл) добавляли 2-(2-фтор-4-нитробензилокси)-тетрагидро-2Н-пиран (25,5 мг, 0,1 ммоль) и К2СО3 (27,6 мг, 0,2 ммоль). После взбалтывания при 80°С в атмосфере Ν2 в течение 16 ч смесь концентрировали и подвергали повторной кристаллизации с помощью РЕ/ЕА с получением 40 мг (80%) 5-амино-1-(5-нитро-2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)метил)фенил)-3-(4-феноксифенил)-1Нпиразол-4-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета.
МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 512,2.
- 67 028756
Этап 4. 5-Амино-1-(2-(гидроксиметил)-5-нитрофенил)-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид
В раствор 5-амино-1-(5-нитро-2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)метил)фенил)-3-(4феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида (690 мг, 1,3 ммоль) в 10 мл СН3СЫ добавляли соляную кислоту (3 мл). После взбалтывания при комнатной температуре в течение 15 мин смесь концентрировали с получением 550 мг (95%) 5-амино-1-(2-(гидроксиметил)-5-нитрофенил)-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол4-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета.
Этап 5. 5-Амино-1-(2-формил-5-нитрофенил)-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
В раствор 5-амино-1 -(2-(гидроксиметил)-5-нитрофенил)-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4карбоксамида (550 мг, 1,24 ммоль) в 20 мл ЭСМ добавляли МпО2 (500 мг, 5,75 ммоль). После взбалтывания при комнатной температуре в течение 16 ч смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 400 мг (73%) 5-амино-1-(2-формил-5-нитрофенил)-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета.
Этап 6. 8-Нитро-2-(4-феноксифенил)пиразоло[1,5-а]хиназолин-3-карбоксамид
В раствор 5-амино-1-(2-формил-5-нитрофенил)-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида (400 мг, 0,9 ммоль) в 5 мл СН3ОН и 5 мл ЭСМ добавляли НОАс (1 каплю). После взбалтывания при комнатной температуре в течение 16 ч смесь концентрировали и очищали с помощью колонки для хроматографии на силикагеле с элюированием РЕ/ЕА с получением 240 мг (63%) 8-нитро-2-(4феноксифенил)пиразоло[1,5-а]хиназолин-3-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета.
МС (Е81) т/е [М+1]+ 425,8.
Этап 7. 8-Нитро-2-(4-феноксифенил)-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]хиназолин-3-карбоксамид
В раствор 8-нитро-2-(4-феноксифенил)пиразоло[1,5-а]хиназолин-3-карбоксамида (240 мг, 0,57 ммоль) в 10 мл ЕЮН и 10 мл ЭСМ добавляли ЫаВН4 (86 мг, 2,26 ммоль) при комнатной температуре. После взбалтывания при комнатной температуре в течение 20 мин добавляли 10 мл воды. Смесь концентрировали. Добавляли 5 мл воды и фильтровали. Осадок промывали простым трет-бутил-метиловым эфиром (30 мл) и сушили с получением 200 мг (83%) 8-нитро-2-(4-феноксифенил)-4,5дигидропиразоло[1,5-а]хиназолин-3-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета.
МС (Е81) т/е [М+1]+ 427,9.
- 68 028756
Этап 8. 8-Амино-2-(4-феноксифенил)-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]хиназолин-3-карбоксамид и
В раствор 8-нитро-2-(4-феноксифенил)-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]хиназолин-3-карбоксамида (200 мг, 0,47 ммоль) в 30 мл СН3ОН и 30 мл ЭСМ добавляли 10% в/в РФ/С (100 мг). После взбалтывания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 130 мг (70%) неочищенного 8-амино-2-(4-феноксифенил)-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]хиназолин-3карбоксамида и 8-амино-2-(4-феноксифенил)-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]хиназолин-3-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета.
МС (Ε5Ι) т/е [М+1]+ 398,0, 395,9.
Этап 9. 8-Амино-2-(4-феноксифенил)-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]хиназолин-3-карбоксамид
В раствор смеси 8-амино-2-(4-феноксифенил)-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]хиназолин-3карбоксамида и 8-амино-2-(4-феноксифенил)пиразоло[1,5-а]хиназолин-3-карбоксамида (130 мг, 0,33 ммоль) в 10 мл ЭСМ и 10 мл СН3ОН добавляли ΝαΒ® (277 мг, 3,3 ммоль). После взбалтывания при комнатной температуре в течение 15 мин добавляли 50 мл воды. Смесь концентрировали и фильтровали. Осадок промывали водой (50 млх2) с получением 60 мг (46%) 8-амино-2-(4-феноксифенил)-4,5дигидропиразоло[1,5-а]хиназолин-3-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета.
' Н ЯМР (400 МГц, ЭМ5О-Ф6) δ 7,60 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,44 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,14-7,16 (м, 4Н), 6,81 (с, 1Н), 6,52 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 5,16 (с, 2Н) и 4,37 (с, 2Н).
МС (Ε5Ι) т/е [М+1]+ 397,9.
Соединение 69. 8-Акриламино-2-(4-феноксифенил)-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]хиназолин-3карбоксамид
Желаемый продукт получали из соединения 68 и акрилоилхлорида с применением способа, аналогичного описанному для соединения 8.
ЯМР (400 МГц, ЭМ5О-Ф6) δ 10,26 (с, 1Н), 7,39-7,63 (м, 4Н), 7,52 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,19 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,14-7,07 (м, 4Н), 7,01 (с, 1Н), 6,44 (дд, 1=10,4, 17,0 Гц, 1Н), 6,26 (дд, 1=1,6, 17,0 Гц, 1Н), 5,77 (дд, 1=1,6, 10,4 Гц, 1Н) и 4,51 (с, 2Н).
МС (Ε5Ι) т/е [М+1]+ 451,9.
- 69 028756
Пример 25. Синтез соединений 70-72.
Соединение 70. 8-Нитро-2-(4-феноксифенил)-5,6-дигидро-4Н-бензо[Г]пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин3-карбоксамид
Этап 1. 2-(2-Фтор-5-нитрофенил)этанол
νο2
В раствор 2-(2-фтор-5-нитрофенил)уксусной кислоты (2,0 г, 10 ммоль) в ТНР (50 мл) добавляли раствор комплекса боран-диметилсульфид (4,0 г, 25 ммоль). Реакцию грели при 60°С и взбалтывали в течение около 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры в реакцию медленно добавляли СН3ОН (20 мл) и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Осадок очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (200-300 меш, РЕ/ЕА = 2/1) с получением продукта в виде бесцветного масла (1,6 г, 86,1%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 8,27 (т, 1=3,2, 6,4 Гц, 1Н), 8,19-8,14 (м, 1Н), 8,45 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,80 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 3,66 (дт, 1=5,6, 6,4 Гц, 1Н), 2,86 (т, 1=6,4 Гц, 2Н).
МС (Е8В т/е [М+1]+ 186.
Этап 2. 8-Нитро-2-(4-феноксифенил)-5,6-дигидро-4Н-бензо[Г]пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин-3карбоксамид
В раствор 5-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида (30 мг, 0,10 ммоль) в ЭМР (5,0 мл) добавляли К2СО3 (28 мг, 0,20 ммоль) и далее 2-(2-фтор-5-нитрофенил)этанол (37 мг, 0,20 ммоль). Смесь грели при 80°С и взбалтывали в течение около 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении. Осадок разделяли между этилацетатом (15 мл) и водой (15 мл), водный слой экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические фазы промывали брином (10 мл), сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью препаративной тонкослойной ЖХ (ОСМ/СН3ОН = 20/1) с получением около 5,0 мг (11,1%) продукта.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 8,35 (т, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,22 (дд, 1=2,8, 9,2 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,64-7,60 (м, 2Н), 7,45-7,41 (м, 2Н), 7,22-7,17 (м, 1Н), 7,14-7,09 (м, 4Н), 3,723,65 (м, 2Н), 3,29-3,24 (м, 2Н).
МС (Е8В т/е [М+1]+ 442.
Соединение 71. 8-Амино-2-(4-феноксифенил)-5,6-дигидро-4Н-бензо[Г]пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин3-карбоксамид
В раствор 8-нитро-2-(4-феноксифенил)-5,6-дигидро-4Н-бензо[Г]пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин-3карбоксамида (80 мг, 0,18 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли 10% в/в Рб/С (20 мл), реакцию взбалтывали при комнатной температуре в атмосфере Н2 в течение около 3 ч. Фильтровали и промывали СН3ОН
- 70 028756 (20 мл), концентрировали фильтрат при пониженном давлении, осадок очищали с помощью препаративной тонкослойной ЖХ (ИСМ/СНзОН = 20/1) с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (20 мг, 26,8%).
Ή ЯМР (400 МГц, ИМЗО-й6) δ 7,73-7,69 (м, 1Н), 7,59-7,55 (м, 2Н), 7,45-7,40 (м, 3Н), 7,21-7,16 (м, 1Н), 7,13-7,07 (м, 4Н), 6,59-6,54 (м, 1Н), 6,50-6,47 (м, 1Н), 5,70-5,40 (ушир. с, 2Н), 3,64-3,59 (м, 2Н), 2,992,94 (м, 2Н).
МС (ЕЗЦ т/е [М+1]+ 412.
Соединение 72. 8-Акриламидо-2-(4-феноксифенил)-5,6-дигидро-4Н-бензо[Г]пиразоло[1,5а][1,3]диазепин-3-карбоксамид
Желаемое соединение получали из соединения 71 и акрилоилхлорида в соответствии со способом, аналогичным описанному для соединения 8.
Ή ЯМР (400 МГц, ИМЗО-й6) δ 10,25 (с, 1Н), 7,95 (т, 1=4,0 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,65-7,58 (м, 4Н), 7,46-7,41 (м, 2Н), 7,21-7,17 (м, 1Н), 7,13-7,08 (м, 4Н), 6,44 (дд, 1=10,0, 16,8 Гц, 1Н), 6,27 (дд, 1=2,0, 16,8 Гц, 1Н), 5,77 (дд, 1=2,0, 10,0 Гц, 1Н), 3,68-3,65 (м, 2Н), 3,05-3,03 (м, 2Н).
МС (ЕЗЦ т/е [М+1]+ 466.
Пример 26. Синтез соединений 73-75
Соединение 73. 8-Нитро-5-оксо-2-(4-феноксифенил)-5,6-дигидро-4Н-бензо[Г]пиразоло[1,5а][1,3]диазепин-3-карбоксамид
Этап 1. метил-2-(2-фтор-5-нитрофенил)ацетат
νο2
В раствор 2-(2-фтор-5-нитрофенил)уксусной кислоты (1,0 г, 5,0 ммоль) в СН3ОН (20 мл) добавляли концентрированную Н2ЗО4 (0,50 мл), реакцию грели при 80°С и взбалтывали в течение около 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакцию выливали в воду (20 мл) и концентрировали для удаления СН3ОН. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл), объединенные органические фазы промывали брином (10 мл), сушили над №2ЗО4, фильтровали и концентрировали с получением около 1,0 г (93,4%) продукта в виде бесцветного масла.
МС (ЕЗЦ т/е [М+1]+ 214,0.
Этап 2. 8-Нитро-5-оксо-2-(4-феноксифенил)-5,6-дигидро-4Н-бензо[Г]пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин3-карбоксамид
- 71 028756
В раствор 5-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида (30 мг, 0,10 ммоль) в ЭМЕ (5,0 мл) добавляли К2СО3 (28 мг, 0,20 ммоль) и метил-2-(2-фтор-5-нитрофенил)ацетат (21 мг, 0,10 ммоль). Смесь грели при 80°С и взбалтывали в течение около 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Осадок разделяли между ЭСМ (10 мл) и водой (10 мл), водный слой экстрагировали ЭСМ (2x10 мл), объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью препаративной тонкослойной ЖХ (ЭСМ/СИЮН = 20/1) с получением около 10 мг (21,9%) продукта.
'II ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-66) δ 10,66 (ушир. с, 1Н), 8,51 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,37 (дд, 1=2,6, 9,2 Гц, 1Н), 8,07 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,65-7,53 (ушир. с, 2Н), 7,45-7,40 (м, 2Н), 7,22-7,16 (м, 1Н), 7,12-7,05 (м, 4Н), 3,92 (с, 2Н).
МС (Е81) т/е [М+1]+ 456,1.
Соединение 74. 8-Амино-5-оксо-2-(4-феноксифенил)-5,6-дигидро-4Н-бензо[1]пиразоло[1,5а][1,3]диазепин-3-карбоксамид
Соединение 74 получали из 8-нитро-5-оксо-2-(4-феноксифенил)-5,6-дигидро-4Нбензо[1]пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин-3-карбоксамида в соответствии со способом, аналогичным описанному для соединения 71.
'Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)-сЕ) δ 7,72-7,67 (м, 2Н), 7,52 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,42-7,37 (м, 2Н), 7,19-7,14 (м, 1Н), 7,11-7,05 (м, 4Н), 6,80 (дд, 1=2,6, 8,8 Гц, 1Н), 6,69 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 3,59 (с, 2Н).
МС (Е81) т/е [М+1]+ 426,1.
Соединение 75. 8-Акриламидо-5-оксо-2-(4-феноксифенил)-5,6-дигидро-4Н-бензо[1]пиразоло[1,5а][1,3]диазепин-3-карбоксамид
Соединение 75 получали из 8-амино-5-оксо-2-(4-феноксифенил)-5,6-дигидро-4Нбензо[1]пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин-3-карбоксамида и акрилоилхлорида в соответствии со способом, аналогичным описанному для соединения 8.
'П ЯМР (400 МГц, С1ЕО1)-сЕ) δ 7,85-7,79 (м, 3Н), 7,75-7,71 (м, 2Н), 7,43-7,37 (м, 2Н), 7,20-7,14 (м, 1Н), 7,12-7,06 (м, 4Н), 6,50-6,35 (м, 2Н), 5,81 (дд, 1=2,6, 9,0 Гц, 1Н), 3,75 (с, 2Н).
МС (Е81) т/е [М+1]+ 480,1.
Пример 27. Синтез соединений 76-79.
Соединение 76. 7-Нитро-5-оксо-2-(4-феноксифенил)-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]хиназолин-3карбоксамид
Смесь 5-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида (220 мг, 0,75 ммоль), метил-2хлор-5-нитробензоата (160 мг, 0,75 ммоль) и К2СО3 (155 мг, 1,13 ммоль) в ОМЕ (10 мл) грели при 80°С в течение 16 ч в атмосфере Ν2. Смесь выливали в виду (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл).
- 72 028756
Объединенные органические слои сушили над №28О4, концентрировали при пониженном давлении с получением осадка, который очищали с помощью колонки на силикагеле с от 10 до 50% ЕА в РЕ с получением 85 мг (27,3%) 7-нитро-5-оксо-2-(4-феноксифенил)-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]хиназолин-3карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета.
МС (Е8Г, т/е) [М+1]+ 442,1.
Соединение 77. 7-Амино-5-оксо-(4-феноксифенил)-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]хиназолин-3карбоксамид
Соединение 77 получали из 7-нитро-5-оксо-2-(4-феноксифенил)-4,5-дигидропиразоло[1,5а]хиназолин-3-карбоксамида в соответствии со способом, аналогичным описанному для соединения 71.
'II ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 10,88 (ушир. с, 1Н), 7,80 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 7,36-7,42 (м, 2Н), 7,27 (с, 1Н), 7,02-7,17 (м, 6Н), 5,62 (с, 2Н).
МС (Е8Г, т/е) [М+1]+ 412,1.
Соединение 78. 7-Акриламидо-5-оксо-2-(4-феноксифенил)-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]хиназолин-3карбоксамид
Соединение 78 получали из 7-амино-5-оксо-(4-феноксифенил)-4,5-дигидропиразоло[1,5а]хиназолин-3-карбоксамида и акрилоилхлорида в соответствии со способом, аналогичным описанному для соединения 8.
'II ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 11,37 (с, 1Н), 10,77 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,24 (д, 1=8 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,48-7,52 (м, 2Н), 7,2-7,15 (м, 5Н), 6,57 (дд, 1=9,2, 18,0 Гц, 1Н), 6,37 (д, 1=18,0 Гц, 1Н), 5,87 (д, 1=9,2 Гц, 1Н).
МС (Е8Г, т/е) [М+1]+ 466,1.
Соединение 79. 8-Амино-5-оксо-2-(4-феноксифенил)-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]хиназолин-3карбоксамид
Желаемый продукт получали из метил-2-хлор-4-нитробензоата и 5-амино-3-(4-феноксифенил)-1Нпиразол-4-карбоксамида с применением способов, аналогичных описанным для соединений 76 и 77.
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 10,61 (с, 1Н), 7,77 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,44-7,36 (м, 2Н), 7,19-7,02 (м, 6Н), 6,64 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,55 (ушир. с, 2Н).
МС (Е8Г, т/е) [М+1]+ 412,1.
- 73 028756
Пример 28. Синтез соединений 80, 81.
Соединение 80. 5-Оксо-2-(4-феноксифенил)-7-(пиперидин-4-ил)-4,5-дигидропиразоло[1,5а] пиримидин-3-карбоксамид
Этап 1. трет-Бутил-4-(2,2-диметил-4,6-диоксо-1,3-диоксан-5-карбонил)пиперидин-1-карбоксилат
В подвергнутую взбалтыванию смесь 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоксильной кислоты (1,15 г, 5 ммоль) и ОМАР (61 мг, 0,5 ммоль) в ОСМ (50 мл) добавляли ЭСС (1,14 г, 5,5 ммоль) и 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (0,8 г, 5,5 ммоль). Полученную смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 16 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали при вакууме с получением 2 г третбутил-4-(2,2-диметил-4,6-диоксо-1,3-диоксан-5-карбонил)пиперидин-1 -карбоксилата (неочищенного) в виде масла желтого цвета, которое применяли на следующем этапе без дополнительной очистки.
МС (Ε8Ι) т/е [М+23]+ 378,1.
Этап 2. трет-Бутил-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат о о
Раствор трет-бутил-4-(2,2-диметил-4,6-диоксо-1,3-диоксан-5-карбонил)пиперидин-1-карбоксилата (2 г, 5,63 ммоль) в этаноле (50 мл) грели при температуре кипения в течение 20 ч, затем удаляли растворитель при вакууме и очищали осадок с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием ОСМ с получением 0,5 г (30%) трет-бутил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилата в виде масла красноватого цвета.
МС (Ε8Ι) т/е [М+23]+ 322,2.
Этап 3. 5-Оксо-2-(4-феноксифенил)-7-(пиперидин-4-ил)-4,5-дигидропиразоло [1,5-а]пиримидин-3карбоксамид
Смесь 5-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида (412 мг, 1,4 ммоль) и трет-бутил-4(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилата (420 мг, 1,4 ммоль) в НОАс (20 мл) взбалтывали при 90°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли при вакууме и разделяли осадок между водным раствором NаНСОз и этилацетатом. Органический слой промывали брином, сушили над №28О4 и концентрировали при вакууме. Осадок очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с элюированием от 25 до 90% СИзС^ в 0,1% ТРА в Н2О. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и лиофилизироли в течение ночи с получением 5-оксо-2-(4-феноксифенил)-7-(пиперидин-4-ил)-4,5-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамида (0,3 г, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ίί ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ 11,71 (ушир. с, 1Н), 8,68-8,65 (м, 1Н), 8,42-8,39 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,47-7,41 (м, 2Н), 7,22-7,18 (м, 1Н), 7,14-7,09 (м, 4Н), 5,72 (с, 1Н), 3,50-3,35 (м, 2Н), 3,173,06 (м, 1Н), 3,01-2,87 (м, 2Н), 2,15-2,05 (м, 2Н), 1,83-1,72 (м, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 430,1.
- 74 028756
Соединение 81. 5-Оксо-2-(4-феноксифенил)-7-(1-пропионилпиперидин-4-ил)-4,5дигидропиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид
Желаемый продукт получали из соединения 80 и акрилоилхлорида с применением способа, аналогичного описанному для соединения 8.
'II ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 11,74 (с, 1Н), 7,5 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,47-7,41 (м, 2Н), 7,20 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,12-7,09 (м, 4Н), 6,85 (дд, 1=10,6, 16,6 Гц, 1Н), 6,12 (дд, 1=2,4, 16,6 Гц, 1Н), 5,76 (с, 1Н), 5,69 (дд, 1=2,4, 10,6 Гц, 1Н), 4,63-4,58 (м, 1Н), 4,24-4,20 (м, 1Н), 3,15-3,05 (м, 2Н), 2,69-2,63 (м, 1Н), 1,991,91 (м, 2Н), 1,61-1,58 (м, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 483,9.
Пример 29. Синтез соединений 82, 83.
Соединение 82. 2-Оксо-6-(4-феноксифенил)-1,2-дигидроспиро[имидазо[1,2-Ь]пиразол-3,4'пиперидин]-7-карбоксамид
Этап 1. 1 '-Бензил-2-оксо-6-(4-феноксифенил)-1,2-дигидроспиро[имидазо [1,2-Ь]пиразол-3,4'пиперидин]-7-карбонитрил
Смесь гидрохлорида этил-1-бензил-4-гидразинилпиперидин-4-карбоксилата (350 мг, 1,0 ммоль), 2-(метокси(4-феноксифенил)метилен)малононитрила (276 мг, 1,0 ммоль) и Ι<®.Ό3, (414 мг, 3,0 ммоль) в ΜеΟН (20 мл) грели при температуре интенсивного кипения в течение 16 ч. Смесь фильтровали и концентрировали фильтрат с получением неочищенного продукта (280 мг, 58,9%) в виде твердого вещества желтого цвета.
МС (ΕδΙ, т/е) [Μ+1]+ 475,9.
Этап 2. 1 '-Бензил-2-оксо-6-(4-феноксифенил)-1,2-дигидроспиро[имидазо [1,2-Ь]пиразол-3,4'пиперидин]-7-карбоксамид
Раствор 1 '-бензил-2-оксо-6-(4-феноксифенил)-1,2-дигидроспиро[имидазо [1,2-Ь]пиразол-3,4'пиперидин]-7-карбонитрила (200 мг, 0,42 ммоль) в Н3РО4 (15 мл) грели при температуре 120°С в течение 2 ч. Раствор выливали в воду (10 мл) и экстрагировали ΕΑ (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над Να2δΟ.4 и концентрировали с получением неочищенного продукта (120 мг, 58,0%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
МС (ΕδΙ, т/е) [М+1]+ 493,9.
- 75 028756
Этап 3. 2-Оксо-6-(4-феноксифенил)-1,2-дигидроспиро [имидазо[1,2-Ь]пиразол-3,4'-пиперидин]-7карбоксамид
В раствор 1'-бензил-2-оксо-6-(4-феноксифенил)-1,2-дигидроспиро[имидазо[1,2-Ь]пиразол-3,4'пиперидин]-7-карбоксамида (120 мг, 0,24 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли 10% в/в Р6(ОН)2/С (5 мг) и взбалтывали в течение 16 ч в атмосфере Н2. Смесь фильтровали и концентрировали фильтрат с получением неочищенного продукта (280 мг, 58,9%) в виде твердого вещества желтого цвета.
МС (ΕδΙ, т/е) [М+1]+ 403,9.
Соединение 83. 1'-Акрилоил-2-оксо-6-(4-феноксифенил)-1,2-дигидроспиро [имидазо[1,2-Ь]пиразол3,4'-пиперидин]-7-карбоксамид
Желаемый продукт получали из соединения 82 и акрилоилхлорида с применением способа, аналогичного описанному для соединения 8.
Ίί ЯМР (400 МГц, ОМБО-66) δ 11,91 (с, 1Н), 7,71 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,47-7,37 (м, 2Н), 7,25 (ушир. с, 1Н), 7,17 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,08-7,02 (м, 4Н), 6,88 (дд, 1=16,6, 10,4 Гц, 1Н), 6,80 (ушир. с, 1Н), 6,16 (д, 1=16,6 Гц, 1Н), 5,72 (д, 1=10,4 Гц, 1Н), 4,32-4,14 (м, 1Н), 4,12-3,99 (м, 1Н), 3,97-3,81 (м, 1Н), 3,76-3,60 (м, 1Н), 1,86-1,91 (м, 4Н).
МС (ΕδΙ, т/е) [М+1]+ 457,9.
Пример 30. Синтез соединений 84, 85.
Соединение 84. 6-Амино-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамид
Этап 1. 6-Нитро-2-(4-феноксифенил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбонитрил νη2
В раствор 5-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила (83 мг, 0,3 ммоль) в НОАс (2 мл) добавляли 2-нитро-1,3-диоксопропан-2-ид натрия (47 мг, 0,3 ммоль). После взбалтывания при комнатной температуре в течение 1 ч добавляли воду (2 мл). Затем смесь разделяли между ΕΑ (25 мл) и брином (25 мл). Объединенные органические слои промывали брином (25 млх2), сушили над №фО4 и концентрировали с получением 90 мг 6-нитро-2-(4-феноксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбонитрила (84%) в виде твердого вещества желтого цвета.
МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 358,2.
- 76 028756
Этап 2. 6-Нитро-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонитрил
В раствор 6-нитро-2-(4-феноксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонитрила (90 мг, 0,25 ммоль) в 2 мл этанола и 2 мл ИСМ добавляли №ВН4 (19 мг, 0,5 ммоль) при комнатной температуре. После взбалтывания при комнатной температуре в течение 30 мин добавляли 5 мл воды. Смесь концентрировали. Осадок разделяли между 50 мл ИСМ и 50 мл брина. Объединенные органические слои промывали брином (50 млх2), сушили над №28О4 и концентрировали с получением 50 мг 6-нитро-2-(4феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонитрила (55%) в виде твердого вещества желтого цвета.
МС (Е81) т/е [М+1]+ 362,1.
Этап 3. 6-Амино-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонитрил
В раствор 6-нитро-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбонитрила (600 мг, 1,67 ммоль) в 30 мл метанола и 10 мл ИСМ добавляли 10% в/в Рб/С (100 мг). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в атмосфере Н2 в течение 2 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колонки для хроматографии на силикагеле с элюированием РЕ/ЕА с получением 200 мг (36%) 6-амино-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиримидин- 3-карбонитрила в виде твердого вещества белого цвета.
МС (Е81) т/е [М+1]+ 332,1.
Этап 4. 6-Амино-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
Желаемый продукт получали из 6-амино-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбонитрила с применением способа, аналогичного этапу 2 для соединения 2.
Ή ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6) δ 7,53-7,48 (м, 2Н), 7,46-7,40 (м, 2Н), 7,22-7,16 (м, 1Н), 7,11-7,03 (м, 4Н), 6,58 (ушир. с, 1Н), 4,15-4,08 (м, 1Н), 3,72-3,67 (м, 1Н), 3,40-3,30 (м, 2Н) и 3,06-2,98 (м, 1Н).
МС (Е81) т/е [М+1]+ 350,2.
Соединение 85. 8-Акриламидо-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамид
Желаемый продукт получали из соединения 84 и акрилоилхлорида с применением способа, аналогичного описанному для соединения 8.
Ή ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6) δ 8,47 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,46-7,38 (м, 2Н), 7,18 (дд, 1=7,2, 7,6 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,05 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,67 (ушир. с, 1Н), 6,34 (дд, 1=10,0, 17,2 Гц, 1Н), 6,15 (дд, 1=2,0, 17,2 Гц, 1Н), 5,63 (дд, 1=2,0, 10,0 Гц, 1Н), 4,32-4,40 (м, 1Н), 4,22 (дд, 1=4,8,
- 77 028756
12,4 Гц, 1Н), 3,91 (дд, 1=4,8, 12,4 Гц, 1Н), 3,40 (м, 1Н) и 3,26 (дд, 1=5,2 Гц, 1=12,0 Гц, 1Н).
МС (Е8Ц т/е [М+1]+ 404,1.
Пример 31. Синтез соединения 86.
Соединение 86. 6-(Акриламидометил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а] пиримидин-3-карбоксамид
Этап 1. Этил-3-циано-2-(4-феноксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксилат
В раствор 5-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила (276 мг, 1,0 ммоь) в ЕЮН (10 мл) добавляли этил-2-формил-3-оксопропаноат (144 мг, 1,0 ммоль) и НОАс (5 капель). После взбалтывания при комнатной температуре в течение 16 ч смесь фильтровали. Осадок промывали Н2О (2x10 мл) и сушили с получением 250 мг (65%) этил-3-циано-2-(4-феноксифенил)пиразоло[1,5а]пиримидин-6-карбоксилата в виде твердого вещества желтого цвета.
МС (Е8Ц т/е [М+1]+ 384,9.
Этап 2. 6-(Гидроксиметил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбонитрил
В раствор этил-3-циано-2-(4-феноксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксилата (250 мг, 0,65 ммоль) в ОСМ (5 мл) и СН3ОН (5 мл) добавляли №-1ВН4 (250 мг, 6,5 ммоль). После взбалтывания при комнатной температуре в течение 16 ч смесь разделяли между ЭСМ/СНГОН (100 мл/5 мл) и брином (100 мл). Органический слой отделяли от водных слоев, сушили над №ь8О4 и концентрировали с получением 250 мг (100%) 6-(гидроксиметил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбонитрила.
МС (Е8Ц т/е [М+1]+ 346,9.
Этап 3. 6-(Гидроксиметил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло [1,5-а]пиримидин-3 карбоксамид
Желаемый продукт получали из 6-(гидроксиметил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а]пиримидин-3-карбонитрила с применением способа, аналогичного этапу 2 для соединения 2.
МС (Е8Т) т/е [М+1]+ 364,9.
- 78 028756
Этап 4. 6-((1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а] пиримидин-3-карбоксамид
В раствор изоиндолин-1,3-диона (74 мг, 0,5 ммоль) в ТНР (20 мл) добавляли РРЬ3 (393 мг, 1,5 ммоль) и 6-(гидроксиметил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамид (180 мг, 0,5 ммоль). По каплям добавляли ΌΙΆΌ (253 мг, 1,25 ммоль) при 0°С и взбалтывали в течение 10 мин. Смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и взбалтывали в течение 16 ч. Концентрировали и очищали с помощью колонки для хроматографии на 5 г силикагеля с элюированием ЭСМ/СНЮН с получением 200 мг (62%) 6-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-2-(4феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета.
МС (Е8Г) т/е [М+1]+ 493,9.
Этап карбоксамид
5. 6-(Аминометил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-
В раствор 6-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (200 мг, 0,40 ммоль) в СН3ОН (5 мл) добавляли гидразингидрат (1 мл, 80% водный раствор). Смесь взбалтывали при 70°С в атмосфере Ν2 в течение 4 ч, концентрировали и очищали с помощью колонки для хроматографии на 5 г силикагеля с элюированием □СМ/СН3,ОН с получением 63 мг (43%) 6-(аминометил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде бесцветного масла.
МС (Β8Ι) т/е [М+1]+ 363,9.
Этап 6. 6-(Акриламидометил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамид
Желаемый продукт тетрагидропиразоло [1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида и акрилоилхлорида с применением способа, аналогичного описанному для соединения 8.
'II ЯМР (400 МГц, ПМ8О-с16) δ 8,31 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,46-7,38 (м, 2Н), 7,17 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,04 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,61 (с, 1Н), 6,25 (дд, 1=17,1, 10,1 Гц, 1Н), 6,11 (дд, 1=17,1, 2,2 Гц, 1Н), 5,62 (дд, 1=10,1, 2,2 Гц, 1Н), 4,07 (дд, 1=12,4, 6,0 Гц, 1Н), 3,73 (дд, 1=12,4, 8,0 Гц, 1Н), 3,41-3,34 (м, 1Н), 3,27-3,21 (м, 2Н), 3,09-2,96 (м, 1Н), 2,37-2,24 (м, 1Н).
МС (Β8Ι) т/е [М+1]+ 417,9.
- 79 028756
Пример 32. Синтез соединений 87. 88.
Соединение 87. 2'-(4-Феноксифенил)-5'.7'-дигидро-4'Н-спиро[азетидин-3.6'-пиразоло[1.5а] пиримидин]-3'-карбоксамид
н
Этап 1. Диэтил-1-бензилазетидин-3.3-дикарбоксилат
В раствор диэтил-2.2-бис-(гидроксиметил)малоната (4.4 г. 20 ммоль) в СН3СХ (50 мл) добавляли ТТ2О (7.1 мл. 11.85 г. 42 ммоль) при -20°С и далее две порции О1ЕА (6.45 г. 50 ммоль). Спустя 0.5 ч добавляли бензиламин (3.21 г. 35 ммоль) при -20°С. Смесь взбалтывали при 70°С в течение 2 ч. Добавляли 100 мл ЕА и 100 мл брина. Органические слои сушили над №28О4. Очищали с помощью колонки для хроматографии на силикагеле с элюированием РЕ/ЕА с получением 4.8 г (82%) диэтил-1бензилазетидин-3.3-дикарбоксилата в виде масла желтого цвета.
Ίΐ ЯМР (400 МГц. ОМ8О-66) δ 7.29-7.34 (м. 2Н). 7.22-7.27 (м. 3Н). 4.17 (к. 1=7.2 Гц. 4Н). 3.56 (с. 2Н). 3.51 (с. 4Н). 2.39 (с. 3Н) и 1.17 (т. 1=7.2 Гц. 6Н).
Этап 2. (1-Бензилазетидин-3.3-диил)диметанол
В раствор диэтил-1-бензилазетидин-3.3-дикарбоксилата (4.8 г. 16.5 ммоль) в СН3ОН (10 мл) добавляли №1ВН-| (1.25 г. 33 ммоль). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли 100 мл брина и 200 мл ОСМ. Органические слои отделяли от водных слоев. сушили над Ха28О4 и концентрировали с получением 2.328 г (68%) (1-бензилазетидин-3.3-диил)диметанола в виде масла желтого цвета.
Ίΐ ЯМР (400 МГц. ОМ8О-Ф) δ 7.21-7.31 (м. 5 Н). 4.15-4.05 (м. 2Н). 3.48 (д. 1=4.8 Гц. 2Н). 3.17 (д. 1=4.8 Гц. 4 Н) и 2.89 (с. 2Н).
Этап 3. (1 -бензнилазетидин-3.3-диил)-бис-(метилен)диметансульфонат
В раствор (1-бензилазетидин-3.3-диил)диметанола (50 мг. 0.24 ммоль) в ОСМ (10 мл) добавляли ТЕА (222 мг. 2.2 ммоль) и МкС1 (249 мг. 2.2 ммоль). После взбалтывания при комнатной температуре в течение 4 ч смесь концентрировали. Осадок разделяли между брином (100 мл) и ЕА (100 мл). Органический слой промывали брином (2x100 мл). сушили над №28О4 и концентрировали с получением 300 мг (83%) неочищенного (1-бензнилазетидин-3.3-диил)-бис-(метилен)диметансульфоната в виде масла желтого цвета.
МС (Е81) т/с [М+1]+ 363.9.
- 80 028756
Этап 4. 1-Бензил-2'-(4-феноксифенил)-5',7'-дигидро-4'Н-спиро[азетидин-3,6'-пиразоло[1,5а] пиримидин]-3'-карбонитрил
В раствор (1-бензнилазетидин-3,3-диил)-бис-(метилен)диметансульфоната (300 мг, 0,83 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) добавляли 5-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил (230 мг, 0,83 ммоль) и К2СО3 (230 мг, 1,66 ммоль). Смесь взбалтывали при 80°С в атмосфере Ν2 течение 16 ч. Смесь концентрировали. Осадок промывали Н2О (2x100 мл), сушили и очищали с помощью препаративной тонкослойной ЖХ (ЭСМ/СШОН = 10/1) с получением 30 мг (10%) желаемого продукта в виде жидкости желтого цвета.
МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 447,9.
Этап 5. 1 -Бензил-2'-(4-феноксифенил)-5',7'-дигидро-4'Н-спиро [азетидин-3,6'-пиразоло [1,5а] пиримидин]-3'-карбоксамид
Желаемый продукт получали из 1-бензил-2'-(4-феноксифенил)-5',7'-дигидро-4'Н-спиро[азетидин3,6'-пиразоло[1,5-а]пиримидин]-3'-карбонитрила с применением способа, аналогичного этапу 2 для соединения 2.
МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 465,9.
Этап 6. 2'-(4-Феноксифенил)-5',7'-дигидро-4'Н-спиро[азетидин-3,6'-пиразоло[1,5-а]пиримидин]-3'карбоксамид
н
В раствор 1-бензил-2'-(4-феноксифенил)-5',7'-дигидро-4'Н-спиро[азетидин-3,6'-пиразоло[1,5а]пиримидин]-3'-карбоксамида (200 мг, 0,43 ммоль) в 10 мл ЭСМ и 10 мл СН3ОН добавляли 10% в/в Рй/С (100 мг). После взбалтывания при комнатной температуре в атмосфере Н2 в течение 16 ч смесь фильтровали и концентрировали. Осадок очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с элюированием от 25 до 90% СН3СК в 0,1% ТРА в Н2О. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и лиофилизироли в течение ночи с получением 30 мг (19%) желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
' Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 8,94 (ушир. с, 1Н), 8,84 (ушир. с, 1Н), 7,50 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,467,38 (м, 2Н), 7,18 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,05 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,81 (ушир. с, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,90-4,00 (м, 2Н), 3,78-3,87 (м, 2Н) и 3,47 (с, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 375,9.
- 81 028756
Соединение 88. 1-Акрилоил-2'-(4-феноксифенил)-5',7'-дигидро-4'Н-спиро[азетидин-3,6'пиразоло [1,5-а] пиримидин]-3'-карбоксамид
Желаемый продукт получали из соединения 87 и акрилоилхлорида с применением способа, аналогичного описанному для соединения 8.
’Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП-й,) δ 7,49 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,41-7,32 (м, 2Н), 7,14 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,04 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 6,35 (дд, 1=16,8, 10,1 Гц, 1Н), 6,25 (дд, 1=16,8, 1,6 Гц, 1Н), 5,74 (дд, 1=10,1, 1,6 Гц, 1Н), 4,20-4,27 (м, 4 Н), 3,92-3,98 (м, 2Н) и 3,54 (с, 2Н).
МС (Е8Ц т/е [М+1]+ 429,9.
Пример 33. Синтез соединений 89, 90.
Соединение 89. 6-(2-Аминофенил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а] пиримидин-3-карбоксамид
Этап 1. 6-Бром-2-(4-феноксифенил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбонитрил
Вг
Смесь 5-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила (28 мг, 0,1 ммоль),
2-броммалональдегида (15 мг, 0,1 ммоль) в ЕЮН (5 мл) взбалтывали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь фильтровали с получением неочищенного продукта (20 мг, 62,9%) в виде твердого вещества желтого цвета.
’Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 9,89 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,95 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,52-7,43 (м, 2Н), 7,27-7,19 (м, 3Н), 7,15 (д, 1=7,6 Гц, 2Н).
МС (Ε8Σ, т/е) [М+1]+ 391,9.
Этап 2. 6-(2-Аминофенил)-2-(4-феноксифенил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-3-карбонитрил
Смесь 6-бром-2-(4-феноксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонитрила (500 мг, 1,28 ммоль), 2-аминофенилбороновой кислоты (175 мг, 1,28 ммоль), С§2СО3 (623 мг, 1,92 ммоль) и Рй(РРЬ3)4 (74 мг, 0,06 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) и воде (1,0 мл) грели при 80°С в течение 16 ч в атмосфере Ν2. Смесь фильтровали и концентрировали и очищали фильтрат с помощью колонки для хроматографии на силикагеле с применением 50% ЕА в РЕ в качестве элюанта с получением неочищенного продукта (320 мг, 59,1%) в виде твердого вещества желтого цвета.
МС (Е8Т, т/е) [М+1]+ 403,9.
- 82 028756
Этап карбонитрил
3.
6-(2-Аминофенил)-2-(4-феноксифенил)-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-
В раствор 6-(2-аминофенил)-2-(4-феноксифенил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-3-карбонитрила (320 мг, 0,79 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли ΝαΒ® (86 мг, 2,28 ммоль). Раствор взбалтывали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем выливали в воду (50 мл) и экстрагировали ΕΑ (3x50 мл). Органические объединенные слои сушили над №25О4 и концентрировали с получением неочищенного продукта (240 мг, 75%) в виде твердого вещества желтого цвета.
МС (Ε5Ι, т/е) [М+1]+ 406,0.
Этап 4. 6-(2-Аминофенил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбонитрил
Желаемый продукт получали из 6-(2-аминофенил)-2-(4-феноксифенил)-4,5-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбонитрила с применением способа, аналогичного этапу 8 для соединения 68.
МС (Ε5Ι, т/е) [М+1]+ 407,9.
Этап 5. 6-(2-Аминофенил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамид
Желаемый продукт получали из 6-(2-аминофенил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а]пиримидин-3-карбонитрила с применением способа, аналогичного этапу 2 для соединения 2.
ЯМР (400 МГц, ЭМ5О-Ф6) δ 7,58 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,53-7,44 (м, 2Н), 7,24 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,197,09 (м, 4Н), 7,06-7,99 (м, 2Н), 6,84 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 6,74 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,61 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,24 (дд, 1=4,0, 12,0, Гц, 1Н), 4,07 (дд, 1=12,0, 12,0 Гц, 1Н), 3,56-3,41 (м, 3Н).
МС (Ε5Ι, т/е) [М+1]+ 425,9.
Соединение 90. 6-(3-Аминофенил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а] пиримидин-3-карбоксамид
Желаемый продукт получали из 6-бром-2-(4-феноксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбонитрила и 3-аминофенилбороновой кислоты в соответствии с аналогичными способами (этапы 2-5) для соединения 89 при подходящих условиях, известных специалисту в данной области.
- 83 028756
Ή ЯМР (400 МГц, ИМЗО-й6) δ 7,59 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,52-7,45 (м, 2Н), 7,24 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,12 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,07 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,85 (ушир. с, 1Н), 6,62-6,54 (м, 3Н), 5,23 (ушир. с, 2Н), 4,24 (дд, 1=12,0, 4,8 Гц, 1Н), 4,09 (т, 1=12,0 Гц, 1Н), 3,56-3,50 (м, 1Н), 3,40-3,35 (м, 1Н), 3,28-3,19 (м, 1Н).
МС (ЕЗф т/е) [М+1]+ 425,9.
Пример 34. Синтез соединения 91.
Соединение 91. 6-(3-(2-(Диметиламино)этокси)фенил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид
Этап 1. 6-(2-Гидроксифенил)-2-(4-феноксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонитрил
НО
В раствор 6-бром-2-(4-феноксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонитрила (782 мг, 2,0 ммоль) в диоксане (10 мл) и Н2О (10 мл) добавляли 3-гидроксифенилбороновую кислоту (276 мг, 2,0 ммоль), Рй(РРН3)4 (240 мг, 0,2 ммоль) и №ьСО3 (424 мг, 4,0 ммоль). После взбалтывания при 65°С в атмосфере Ν2 в течение 16 ч смесь концентрировали и добавляли 100 мл ИСМ, 10 мл СН3ОН, 100 мл Н2О. Органические слои отделяли от водных слоев, сушили над №2ЗО4 и очищали с помощью колонки для хроматографии на силикагеле с элюированием ИСМ/СН3ОН с получением 500 мг (62%) 6-(2-гидроксифенил)-2-(4-феноксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонитрила в виде твердого вещества желтого цвета.
МС (ЕЗЦ т/е [М+1]+ 404,9.
Этап карбонитрил карбонитрил
2. 6-(3 -Гидроксифенил)-2-(4-феноксифенил)-6,7-дигидропиразоло [1,5-а]пиримидин-3и 6-(3-гидроксифенил)-2-(4-феноксифенил)-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-
Желаемый продукт получали из 6-(3-гидроксифенил)-2-(4-феноксифенил)пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбонитрила с применением способа, аналогичного этапу 3 для соединения 89.
МС (ЕЗЦ т/е [М+1]+ 406,9.
- 84 028756
Этап 3. 6-(3-Гидроксифенил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбонитрил
Желаемый продукт получали из промежуточного продукта на последнем этапе с применением способа, аналогичного этапу 4 для соединения 89.
МС (Е81) т/е [М+1]+ 408,9.
Этап 4. 6-(3-Гидроксифенил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамид
Желаемый продукт получали из 6-(3-гидроксифенил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а]пиримидин-3-карбонитрила с применением способа, аналогичного этапу 2 для соединения 2.
МС (Е81) т/е [М+1]+ 426,9.
Этап 5. 6-(3-(2-( Диметиламино)этокси)фенил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а] пиримидин-3-карбоксамид
Желаемый продукт получали из 6-(3-гидроксифенил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида и гидрохлорида 2-хлор-М,Ы-диметилэтанамина с применением способа, аналогичного этапу 7 для соединения 9.
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 7,52 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,46-7,38 (м, 2Н), 7,29 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,10-7,05 (м, 4Н), 6,98-6,96 (м, 2Н), 6,90-6,88 (м, 1Н), 6,81 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,25-4,20 (м, 1Н), 4,16-4,11 (м, 3Н), 3,50-3,47 (м, 1Н), 3,43-3,38 (м, 2Н), 2,96-2,84 (м, 2Н) и 2,43 (с, 6Н).
МС (Е81) т/е [М+1]+ 497,9.
Соединение 178. Ы1-(2-(4-((Е)-4-(4-((8)-3-Карбамоил-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а] пиримидин-7-ил)пиперидин-1 -ил)-4-оксобут-2-ен-1 -ил)пиперазин-1 -ил)этил)Ы5-(15-оксо-19-((3аК,4К,6а8)-2-оксогексагидро-1Н-тиено[3,4-6]имидазол-4-ил)-4,7,10-триокса-14азанонадецил)глютарамидтрифторацетат
- 85 028756
Желаемое соединение получали в соответствии с описанными ниже схемой, этапами и промежуточными продуктами.
Этап 1. (Е)-4-(4-(2-((трет-Бутоксикарбонил)амино)этил)пиперазин-1-ил)бут-2-еновая кислота
Смесь (Е)-4-бромбут-2-еновой кислоты (500 мг, 3,03 ммоль), трет-бутил-(2-(пиперазин-1ил)этил)карбамата (694 мг, 3,03 ммоль) и Е1^ (612 мг, 6,06 ммоль) в 20 мл ТНР взбалтывали при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь концентрировали и применяли на следующем этапе без дополнительной очистки.
МС (Е8Ц т/е [М+1]+ 314,0.
Этап 2. (8)-2-(4-Феноксифенил)-7-(пиперидин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамид
Раствор 2-(4-феноксифенил)-7-(пиперидин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамида (2,0 г, 4,8 ммоль) в МеОН/Н2О = 3/1 (110 мл) грели при 50°С и взбалтывали в течение около 20 мин до растворения всего исходного материала, затем в раствор добавляли раствор Ъ-ЭВТА (600 мг, 1,6 ммоль) в МеОН/Н2О = 3/1 (10 мл), раствор взбалтывали при 50°С в течение около 30 мин, затем медленно охлаждали до 40°С (в течение около 2 ч). В раствор добавляли затравочный кристалл (10 мг). Смесь взбалтывали при 40°С в течение 2 ч, затем медленно охлаждали до комнатной температуры и взбалтывали в течение около 48 ч. Фильтровали и промывали твердое вещество МеОН/Н2О = 3/1 (5 мл), сушили при пониженном давлении с получением около 1,1 г продукта в виде твердого вещества белого цвета (38% выход, э.и. значение 93%).
Твердое вещество (500 мг) добавляли в растворитель ТНР/Н2О = 1/1 (20 мл), грели раствор при 70°С и взбалтывали в течение около 1 ч до полного растворения твердого вещества, затем медленно охлаждали до 40°С (3 ч) и добавляли затравочный кристалл (10 мг), после взбалтывания в течение около 2 ч раствор медленно охлаждали до комнатной температуры и взбалтывали в течение около 48 ч. Твердое вещество фильтровали и промывали водой (4 мл), сушили при пониженном давлении с получением продукта в виде около 330 мг твердого вещества белого цвета (65% выход, значение э.и. >99,5%) в виде его Ъ-ЭВТА соли. Подходящий одиночный кристалл данной Ъ-ЭВТА соли получали путем медленного охлаждения в МеОН/Н2О (1:1, об./об.). Определяли, что конфигурация хирального углерода в свободном основании соответствует 8. ЭВТА соль превращали в свободное основание с помощью водного раствора №ОН и экстрагирования ЭСМ.
- 86 028756
Условия хирального анализа для хирального расщепления указаны ниже.
Колонка СНЖАЬРАК 1С
Размер колонки 0,46 см Ю.х 15 см Ь, 5 мкм
Инъецируемый объем 2 мкл
Мобильная фаза н-гексан/ЫОН (0,1% триэтиламин) = 50/50 (об/об)
Скорость потока 1,0 мл/мин
Длина волны УФ 214, 254 нм
Этап 3. (8,Е)-трет-Бутил(2-(4-(4-(4-(3-карбамоил-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-ил)-4-оксобут-2-ен-1-ил)пиперазин-1ил)этил)карбамат
Смесь (8)-2-(4-феноксифенил)-7-(пиперидин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамида (1,26 г, 3,03 ммоль), (Е)-4-(4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)пиперазин-1-ил)бут-2еновой кислоты (948,4 мг, 3,03 ммоль), НАТи (1,21 г, 3,18 ммоль), ИГЕА (782 мг, 6,06 ммоль) в 30 мл □МР взбалтывали при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь выливали в 300 мл воды и экстрагировали ЕА (100 мл). Органическую фазу промывали водой (3x100 мл) и концентрировали с получением 1,25 г (58%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6) δ 7,50 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,42 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,17 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,12-7,02 (м, 4Н), 6,67 (ушир. с, 1Н), 6,64-6,53 (м, 3Н), 4,53-4,40 (м, 1Н), 4,14-4,05 (м, 1Н), 3,32-3,25 (м, 2Н), 3,10-2,91 (м, 5Н), 2,45-2,15 (м, 11Н), 2,10-2,00 (м, 1Н), 1,96-1,84 (м, 1Н), 1,78-1,65 (м, 1Н), 1,62-1,50 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н), 1,31-1,10 (м, 3Н).
МС (Е8Г) т/е [М+1]+ 713,0.
Этап 4. (8,Е)-7-(1-(4-(4-(2-Аминоэтил)пиперазин-1-ил)бут-2-еноил)пиперидин-4-ил)-2-(4-
В раствор (8,Е)-трет-бутил(2-(4-(4-(4-(3-карбамоил-2-(4-феноксифенил )-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-ил)-4-оксобут-2-ен-1-ил)пиперазин-1ил)этил)карбамата (150 мг, 0,21 ммоль) в 10 мл 1)СМ добавляли 2 мл ТРА.
Реакционную смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 15 ч и концентрировали для удаления растворителя. Осадок применяли на следующем этапе без дополнительной очистки.
МС (Е8Г) т/е [М+1]+ 613,0.
Соединение 179. N1 -(2-(4-((Е)-4-(4-((8)-3-карбамоил-2-(4-феноксифенил )-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1 -ил)-4-оксобут-2-ен-1 -ил)пиперазин-1 -ил)этил)\5-(15-оксо-19-((3аК,4К,6а8)-2-оксогексагидро-1 Н-тиено[3,4-б]имидазол-4-ил)-4,7,10-триокса-14азанонадецил)глютарамидтрифторацетат
- 87 028756
Смесь (8,Е)-7-(1-(4-(4-(2-аминоэтил)пиперазин-1-ил)бут-2-еноил)пиперидин-4-ил)-2-(4феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамидтрифторацетата (129 мг, 0,21 ммоль, неочищенный), ^биотинил^НЧПЭГр-СООН-ОША (118 мг, 0,21 ммоль), НАТи (80 мг, 0,21 ммоль), ТЕА (63,6 мг, 0,63 ммоль) в 5 мл ЭМР взбалтывали при 40°С в течение 15 ч. Смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 160 мг (60%) продукта в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, 1)\18С)-сР) δ 8,04 (т, 1=5,2 ГцДН), 7,80 (т, 1=5,6 ГцДН), 7,76 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,42 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,18 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,12-7,03 (м, 4Н), 6,89-6,77 (м, 1Н), 6,62-6,51 (м, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,55-4,40 (м, 1Н), 4,35-4,27 (м, 1Н), 4,17-3,95 (м, 3Н), 3,74-3,60 (м, 2Н), 3,55-3,44 (м, 9Н), 3,41-3,27 (м, 10Н), 3,14-3,02 (м, 9Н), 2,82 (дд, 1=12,4, 5,0 Гц, 1Н), 2,65-2,53 (м, 3Н), 2,36-2,18 (м, 1Н), 2,13-2,00 (м, 7Н), 1,96-1,85 (м, 1Н), 1,80-1,67 (м, 3Н), 1,66-1,55 (м, 6Н), 1,55-1,40 (м, 3Н), 1,38-1,21 (м, 4Н).
МС (Е8Ц т/е [М+1]+ 1155,0, [М+23]+ 1176,9.
Соединение 181. (8)-7-(1-(2-Циано-3 -циклопропилакрилоил)пиперидин-4-ил)-2-(4-феноксифенил)4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
Смесь соединения 180 (60 мг, 0,124 ммоль), циклопропанкарбальдегида (43,4 мг, 0,62 ммоль) и пиперидина (52,7 мг, 0,62 ммоль) в МеОН (10 мл) взбалтывали при комнатной температуре в течение 15 ч. После концентрирования в осадок добавляли ЕА (50 мл) и воду (50 мл). Органическую фазу концентрировали и очищали с помощью колонки для хроматографии на силикагеле с элюированием ЭСМ/МеОН (50/1) с получением 30 мг (45%) желаемого соединения в виде твердого вещества белого цвета.
МС (Е8Ц т/е [М+1]+ 537,0.
Соединение 182. (8)-7-(1-Цианопиперидин-4-ил)-2-(4-феноксифенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид
В раствор (8)-2-(4-феноксифенил)-7-(пиперидин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамида (417 мг, 1 ммоль) в ОСМ добавляли NаΗСΘз (168 мг, 2 ммоль) и воду (5 мл) и далее ВгС'.А (127 мг, 1,2 ммоль). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 16 ч. В смесь добавляли ОСМ (50 мл) и брин (20 мл). Органическую фазу также промывали брином (100 мл), сушили над №ь8О4. Концентрировали и очищали с помощью препаративной тонкослойной ЖХ (ЭСМ/МеОН, 50/1) с получением 330 мг (75%) в виде твердого вещества белого цвета.
МС (Е8Ц т/е [М+1]+ 443,0.
С помощью способов, по существу, аналогичных тем, которые описаны в приведенных ниже примерах, было получено множество других соединений. Данные по характеристикам для некоторых из этих соединений приведены в табл. 1 ниже и включают ЖХ/МС (наблюдаемые), а также данные по ВЭЖХ и Ή ЯМР.
- 88 028756
ТаблицаΙ
Данные по характеристикам для некоторых соединений
№ Название Данные по 1Н ЯМР, хиральной ВЭЖХ и ЖХ/МС т/ζ (М+1) Структура
92 (£)-7-(2-(4- (диметиламино )бут-2- енамидо)фенил )-2-(4- феноксифенил) -4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид 'Н ЯМР (ϋΜδΟ-ύό) δ 9,74 (с, 1Н), 7,527,44 (м, ЗН), 7,44-7,36 (м, 2Н), 7,29 (т, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 7,21-7,04 (м, 2Н), 7,11-6,97 (м, 4Н), 6,88-6,67 (м, 2Н), 6,64 (д, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,37 (д, 7 = 15,1 Гц, 1Н), 5,815,74 (м, 1Н), 3,32-3,22 (м, 1Н), 3,07 (д, 7 = 5,6 Гц, 2Н), 3,03-2,93 (м, 1Н), 2,38-2,26 (м, 1Н), 2,19 (с, 6Н), 2,05-1,95 (м, 1Н). МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 536,9. „о Η2Ν ΗΝ Ν— /
93 7-(2- аминофенил)- 2- (4- метоксифенил) -4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3- карбоксамид 'Н ЯМР (ϋΜδΟ-ύό) δ 7,40 (д, 7 = 8,8 Гц, 2Н), 6,98 (д, 7 = 8,8 Гц, 2Н), 6,94 (д, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,67 (д, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 6,49 (т, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,27 (д, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 5,57 (с, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 3,28-3,21 (м, 1Н), 2,99-2,91 (м, 1Н), 2,26-2,04 (м, 2Н). МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+363,9. чо ΝΗ2 \==/ 0 ΗΝ \ η2ν
94 7-(2- акриламидофен ил)-2-(4- метоксифенил) -4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид 1Н ЯМР (ϋΜδΟ-φ) δ 9,84 (с, 1Н), 7,45 (д, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,40 (д, 7 = 8,8 Гц, 2Н), 7,30 (т, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 7,21 (т, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,98 (д, 7= 8,8 Гц, 2Н), 6,82 (с, 1Н), 6,64 (д, 7= 8,0 Гц, 1Н), 6,53 (дд, 7 = 17,0, 10,2 Гц, 1Н), 6,27 (дд, 7 = 17,0, 1,8 Гц, 1Н), 5,82-5,74 (м, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 3,31-3,19 (м, 1Н), 3,03-2,91 (м, 1Н), 2,38-2,24 (м, 1Н), 2,02-1,92 (м, 1Н). МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+417,9. хо νη2 0 А) ΗΝ
95 7-(5-амино-2- хлорфенил)-2- (4- феноксифенил) -4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид 1Н ЯМР (СОзСЮ-б/Ц δ 7,52-7,44 (м, 2Н), 7,40-7,31 (м, 2Н), 7,19-7,06 (м, 2Н), 7,066,98 (м, 4Н), 6,58 (дд, 7 = 8,4, 2,6 Гц, 1Н), 6,10 (д, 7 = 2,6 Гц, 1Н), 5,71 (дд, 7 = 2,0, 5,2 Гц, 1Н), 3,37 (дт, 7 = 12,4, 3,6 Гц, 1Н), 3,21 (тд, 7= 12,4, 3,6 Гц, 1Н), 2,502,40 (м, 1Н), 2,30-2,23 (м, 1Н). МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+460,1. а η2ν С1 νη2
- 89 028756
96 7-(5- акриламидо-2- хлорфенил)-2- (4- феноксифенил) -4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид 'Н ЯМР (ϋΜδΟ-άό) δ 10,32 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,88 (дд, 7 = 8,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,51-7,46 (м, ЗН ), 7,40 (τ, 2Н, 7 = 7,6, 7,6 Гц), 7,16 (т, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 7,07-7,01 (м, 5Н), 6,95 (ушир. с, 1Н), 6,37 (дд, 7= 17,0, 10,0 Гц, 1Н), 6,23 (дд, 7 = 17,0, 1,4 Гц, 1Н), 5,74 (дд, 7= 10,0, 1,4 Гц, 1Н), 5,685,64 (м, 1Н), 3,12-3,02 (м, 1Н), 2,46-2,39 (м, 2Н), 2,10-2,05 (м, 1Н). МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+513,9. О Η?Ν\^ ,Ν С|\ ΗΝ-^,
97 743- акр иламид 0-4хлорфенил)-2(4- феноксифенил) -4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид 1Н ЯМР (ϋΜδΟ-φ) δ 9,77 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,53-7,46 (м, ЗН), 7,44-7,35 (м, 2Н), 7,16 (т, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 7,08-7,00 (м, 4Н), 6,91 (д, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,83 (ушир. с, 1Н), 6,59 (дд, 7 = 17,1, 10,0 Гц, 1Н), 6,27 (д, 7 = 17,1 Гц, 1Н), 5,78 (д, 7 = 10,0 Гц, 1Н), 5,50-5,45 (м, 1Н), 3,33 (м, 1Н), 3,13-3,03 (м, 1Н), 2,42-2,31 (м, 1Н), 2,142,04 (м, 1Н). МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 513,9. А) (Γί Η2Ν Т
98 7-(4- аминофенил)- 2- (4- феноксифенил) -4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3- карбоксамид 1Н ЯМР (ϋΜδΟ-άό) δ 7,50 (д, 7 = 8,4 Гц, 2Н), 7,41-7,32 (м, 2Н), 7,11 (т, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 7,03-6,98 (м, 4Н), 6,69-6,67 (м, ЗН), 6,48 (д, 7 = 8,4 Гц, 2Н), 5,24-5,19 (м, 1Н), 4,99 (с, 2Н), 3,26-3,22 (м, 1Н), 3,07-3,00 (м, 1Н), 2,28-2,20 (м, 1Н), 2,00-1,95 (м, 1Н). МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 426,0. „О Η2Ν/^ν>-Ν ΗΝ )-Ж ΝΗ2
99 744- акр иламидофен ил)-2-(4- феноксифенил) -4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид 'Н ЯМР (ϋΜδΟ-φ,) δ 10,14 (с, 1Н), 7,60 (д, 7 = 8,4 Гц, 2Н), 7,46 (д, 7 = 8,8 Гц, 2Н), 7,40-7,32 (м, 2Н), 7,12 (т, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,94-7,06 (м, 6Н), 6,75 (с, 1Н), 6,39 (дд, 7 = 10,1, 17,0 Гц, 1Н), 6,21 (дд,7 = 1,8, 17,0 Гц, 1Н), 5,71 (дд, 7=1,8, 10,1 Гц, 1Н), 5,41-5,36 (м, 1Н), 3,27-3,22 (м, 1Н), 3,07-2,97 (м, 1Н), 2,37-2,24 (м, 1Н), 2,08-1,95 (м, 1Н). МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 480. ° ΗΑΧ>ρ
100 2- (4- феноксифенил) -7-(пиридин-4- ил)-4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3- карбоксамид 1Н ЯМР (ϋΜδΟ-φ,) δ 8,57 (д, 7 = 6,0 Гц, 2Н), 7,50 (д, 7 = 8,8 Гц, 2Н), 7,45-7,37 (м, 2Н), 7,22-7,10 (м, ЗН), 7,07-7,03 (м, 4Н), 6,86-6,83 (м, 1Н), 5,56-5,10 (м, 1Н), 3,353,29 (м, 1Н), 3,00-2,94 (м, 1Н), 2,48-2,38 (м, 1Н), 2,18-2,14 (м, 1Н). МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+412,2. Η2Ν V οΛΤΑ ΗΝ^ —θ
- 90 028756
101 2- (4- феноксифенил) -7-(пиридин-3- ил)-4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3- карбоксамид 'Н ЯМР (ϋΜδΟ-φ) δ 8,51 (дд, 7 = 1,6, 4,8 Гц, 1Н), 8,37 (д, 7 = 1,6 Гц, 1Н), 7,527,44 (м, ЗН), 7,42-7,38 (м, ЗН), 7,19-7,13 (м, 1Н), 7,07-7,02 (м, 4Н), 6,84 (ушир. с, 1Н), 5,56-5,51 (м, 1Н), 3,34-3,30 (м, 1Н), 3,13-3,03 (м, 1Н), 2,46-2,40 (м, 1Н), 2,212,14 (м, 1Н). МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 411,9. А) О ,Ν /- Ν /=Ν
1 по О ίΛ ТГ СТА ТГА /ГААЛССА Ч \ 5 О С-7 /„ 7 А А Τ'..
ίν/л ίί /ιινίΓ ^1>1Уюс7-иб) и о,и / ^д, а — ι ц,
феноксифенил) 1Н), 7,79 (тд, 7 = 1,6, 7,6 Гц, 1Н), 7,49 (д,
-7-(пиридин-2- 7 = 8,6 Гц, 2Н), 7,40 (т, 7 = 8,0 Гц, 2Н), Д
ил)-4,5,6,7- 7,36-7,28 (м, 1Н), 7,16 (т, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 0 Τ
тетрагидропира 7,09-7,00 (м, 5Н), 6,81 (ушир. с, 1Н), Η2ΛΛ /—Ν Ν=\ ΗΝ ά Λ
золо[1,5- 5,48-5,43 (м, 1Н), 3,31-3,25 (м, 1Н), 3,10-
а]пиримидин- 3-карбоксамид 3,02 (м, 1Н), 2,42-2,28 (м, 2Н). МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 411,9. ο
103 7-(1- 'Н ЯМР (ϋΜδΟ-φ) δ 7,49 (д, 7 = 8,6 Гц, Λ
акрилоилпирро 2Н), 7,46-7,38 (м, 2Н), 7,20-7,15 (м, 1Н), Ο'
лидин-2-ил)-2- 7,09 (д, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 7,06 (д, 7 = 8,6 Ο
(4- Гц, 2Н), 6,76 (с, 1Н), 6,62 (дд, 7 = 16,8, 0 τ
феноксифенил) 10,3 Гц, 1Н), 6,16 (дд, 7 = 16,8, 2,2 Гц,
-4,5,6,7- 1Н), 5,70 (дд, 7 = 10,3, 2,2 Гц, 1Н), 4,47-
тетрагидропира 4,40 (м, 1Н), 4,36-4,28 (м, 1Н), 3,65-3,50 Ο°
золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид (м, 2Н), 3,50-3,40 (м, 1Н), 3,37-3,33 (м, 1Н), 2,06-1,74 (м, 6Н). МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+457,9.
104 741- акр илоилазетид 'Н ЯМР (ΌΜδΟ-ά6) δ 7,49-7,45 (м, 2Н)„ 7,44-7,37 (м, 4Н), 7,37-7,31 (м, 1Н), 7,10-
ин-3-ил)-2-(4- 7,07 (м, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 6,38-6,25 (м, 9
(бензилокси)фе 1Н), 6,12-6,04 (м, 1Н), 5,69-5,57 (м, 1Н),
нил)-4,5,6,7- 5,17-5,12 (м, 2Н), 4,42-3,78 (м, 5Н), 3,31- 9
тетрагидропира 3,25 (м, 2Н), 3,04-2,88 (м, 1Н), 2,15-2,04 «ΛΑ
золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид (м, 1Н), 1,79-1,68 (м, 1Н). МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+457,9.
105 7-(1- 'Н ЯМР (400 ΜΗζ, йтзо) δ 8,61-8,57 (м,
акрилоилазетид 1Н), 7,90-7,78 (м, 1Н), 7,56-7,52 (м, 1Н), О
ин-3-ил)-2-(4- 7,44-7,39 (м, 2Н), 7,38-7,34 (м, 1Н), 7,12-
(пиридин-2- 7,08 (м, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 6,39-6,23 (м, С)
илметокси)фен 1Н), 6,12-6,01 (м, 1Н), 5,68-5,59 (м, 1Н), θ'
ил)-4,5,6,7- 5,24-5,21 (м, 2Н), 4,44-4,23 (м, 2,5Н), η2ν
тетрагидропира 4,19-4,07 (м, 1Н), 4,04-3,94 (м, 1Н), 3,88- ο
золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид 3,78 (м, 0,5Н), 3,31-3,24 (м, 2Н), 3,022,88 (м, 1Н), 2,15-2,03 (м, 1Н), 1,80-1,68 (м, 1Н). МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 458,9.
106 7-(1- 'Н ЯМР (ϋΜδΟ-φ) δ 7,52 (д, 7 = 8,8 Гц, ггС|
акрилоилазетид 2Н), 7,46 (д, 7 = 8,8 Гц, 2Н), 7,11 (д, 7 =
ин-3-ил)-2-(4- 8,8 Гц, 2Н), 7,08 (д, 7 = 8,8 Гц, 2Н), 6,69
(4- (с, 1Н), 6,38-6,22 (м, 1Н), 6,13-6,03 (м, Η2Ν
хлорфенокси)ф 1Н), 5,70-5,60 (м, 1Н), 4,43-4,26 (м, όΟΟ
енил)-4,5,6,7- 2,5Н), 4,19-4,08 (м, 1Н), 4,05-3,95 (м,
тетрагидропира 1Н), 3,87-3,79 (м, 0,5Н), 3,31-3,25 (м,
- 91 028756
золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид 2Н), 3,04-2,90 (м, 1Н), 2,15-2,05 (м, 1Н), 1,80-1,66 (м, 1Н). МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 477,9.
107 741- акр илоилазетид ин-3-ил)-2-(4- (3- хлорфенокси)ф енил)-4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид 'Н ЯМР (ϋΜ3Ο-ά6) δ 7,54 (д, 7 = 8,4 Гц, 2Н), 7,46-7,40 (м, 1Н), 7,25-7,19 (м, 1Н), 7,18-7,15 (м, 1Н), 7,11 (д, 7 = 8,4 Гц, 2Н), 7,07-7,02 (м, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,39-6,26 (м, 1Н), 6,13-6,01 (м, 1Н), 5,69-5,60 (м, 1Н), 4,45-4,24 (м, 2,5Н), 4,19-4,09 (м, 1Н), 4,06-3,94 (м, 1Н), 3,88-3,80 (м, 0,5Н), 3,32-3,24 (м, 2Н), 3,05-2,90 (м, 1Н), 2,15-2,04 (м, 1Н), 1,80-1,68 (м, 1Н). МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 477,9. Η2Ν N у— N . О нСК>л=
108 741- акр иламидоцик лопропил )-2-(4феноксифенил) -4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид 'Н ЯМР (ϋΜ3Ο-ά6) δ 8,41 (с, 1Н), 7,52 (д, 7 = 8,6 Гц, 2Н), 7,46-7,38 (м, 2Н), 7,21-7,15 (м, 1Н), 7,11-7,04 (м, 4Н), 6,75 (с, 1Н), 6,21 (дд, 7 = 17,1, 9,9 Гц, 1Н), 6,09 (дд, 7 = 17,1, 2,4 Гц, 1Н), 5,58 (дд, 7 = 9,9, 2,4 Гц, 1Н), 4,36-4,30 (м, 1Н), 3,443,35 (м, 2Н), 2,31-2,19 (м, 1Н), 1,96-1,82 (м, 1Н), 1,08-1,00 (м, 1Н), 0,81-0,73 (м, 1Н), 0,72-0,59 (м, 2Н). МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+443,9. 0 ΗΝ Ν)_Ζδ
109 7-(2- акриламидопро „___П П ί л ПйМ-Л-ИЛ феноксифенил) -4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид 'Н ЯМР (ϋΜ3Ο-ά6) δ 8,06 (с, 1Н), 7,53 (д, 7 = 8,6 Гц, 2Н), 7,46-7,37 (м, 2Н), 7,17 ^1, υ — ο,ν 1ц, ιπ), /,νο ^д, υ — ο,ν ι ц, 2Н), 7,06 (д, 7 = 8,6 Гц, 2Н), 6,77 (с, 1Н), 6,28 (дд, 7= 17,1, 10,1 Гц, 1Н), 6,06 (дд, 7 = 17,1, 1,6 Гц, 1Н), 5,56 (дд, 7 = 10,1, 1,6 Гц, 1Н), 4,80 (т, 7 = 5,4 Гц, 1Н), 3,32-3,26 (м, 2Н), 2,11-1,82 (м, 2Н). МС (Ε3Ι) т/е [М+1]+445,9. „Ό Η2Ν 0¼% у—Ν \ ην )—Λ „
ПО 7- (аминометил)- 2- (4- (бензилокси)фе нил)-4,5,6,7тетрагидропира золо[1,5а]пиримидин- 3- карбоксамид трифторацетат Д ЯМР (ϋΜ3Ο-ά6) δ 7,97 (с, ЗН), 7,507,44 (м, 4Н), 7,43-7,38 (м, 2Н), 7,37-7,31 (м, 1Н), 7,11 (д, 7 = 8,8 Гц, 2Н), 6,80 (с, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 4,43-4,29 (м, 1Н), 3,353,21 (м, 4Н), 2,20-2,09 (м, 1Н), 2,04-1,91 (м, 1Н). МС (Ε3Ι) т/е [М+1]+ 337,9. ? Α νη2 \===^ 0 ην^ν, νη2 СРЗСООН
111 7- (акриламидоме тил)-2-(4- (бензилокси)фе нил)-4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид Д ЯМР (ϋΜ3Ο-ά6) δ 8,29 (τ, 7 = 6,1 Гц, ΙΗ), 7,51-7,31 (м, 6Η), 7,10 (д, 7 = 8,8 Гц, ΙΗ), 6,68 (с, ΙΗ), 6,26 (дд, 7 = 17,1, 10,1 Гц, ΙΗ), 6,11 (дд, 7 = 17,1, 2,1 Гц, 1Н), 5,62 (дд, 7 = 10,1, 2,1 Гц, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 4,21-4,12 (м, 1Н), 3,84-3,68 (м, 1Н), 3,45-3,36 (м, 1Н), 3,32-3,23 (м, 2Н), 2,ΙΟΙ,85 (м, 2Н). МС (Ε3Ι) т/е [М+1]+ 431,9. ? νη2 0 ΗΝΥ^ Ο
- 92 028756
112 7- (аминометил)- 2- (4- (циклопропилм етокси)фенил)4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а] пиримидин- 3- карбоксамид 'Н ЯМР (ϋΜδΟ-άό) δ 7,39 (д, 7 = 8,6 Гц, 2Н), 6,99 (д, 7 = 8,6 Гц, 2Н), 6,63 (с, 1Н), 4,06-3,94 (м, 1Н), 3,85 (д, 7 = 7,0 Гц, 2Н), 3,04 (дд, 7 = 12,8, 6,8 Гц, 1Н), 2,87 (дд, 7 = 12,8, 6,8 Гц, 1Н), 2,12-1,91 (м, 2Н), 1,30-1,18 (м, 2Н), 0,62-0,50 (м, 2Н), 0,360,28 (м, 2Н). МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 342,0. ΝΗ2 \=/
°
ην0^νη2
113 7- (акриламидоме 1Н ЯМР (СОзОО-Щ) δ 7,43 (д, 7 = 8,4 Гц, 2Н), 7,01 (д, 7 = 8,4 Гц, 2Н), 6,32-6,18 (м, Г
тил)-2-(4- 2Н), 5,70-5,65 (м, 1Н), 4,32-4,22 (м, 1Н), %
(циклопропилм 3,87 (д, 7 = 6,9 Гц, 2Н), 3,80-3,66 (м, 2Н),
етокси)фенил)- 3,52-3,36 (м, 2Н), 2,22-1,96 (м, 2Н), 1,34- ΝΗ2 \==/
4,5,6,7- 1,20 (м, 1Н), 0,66-0,57 (м, 2Н), 0,39-0,30
тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид (м, 2Н). МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 395,9. ηΛν' ΗΝΥ^ О
114 Цис-7-(1-трет- 1Н ЯМР (ОМЗО-сЦ) δ 7,52 (д, 7 = 7,6 Гц,
бутоксикарбон 2Н), 7,46-7,38 (м, 2Н), 7,18 (т, 7 = 7,6 Гц,
ил)-2-(4- 1Н), 7,11-7,03 (м, 4Н), 6,71 (ушир. с, 1Н),
феноксифенил) 4,61-4,54 (м, 1Н), 3,87 (т, 7 = 11,6 Гц, Г/
-5,5а,6,7,8,8а- 1Н), 3,67-3,48 (м, 2Н), 3,30-3,12 (м, ЗН), о
гексагидро-4Н- 3,06-2,85 (м, 1Н), 1,36 (д, 9Н). МС (Ε8Ι) Η2Ν ΙΙΝ^Ν И
пиразоло[1,5- а]пирроло[3,4- е]пиримидин- 3-карбоксамид т/е [М+1]+ 476,0. Цис О X
115 Цис-2-(4- 1Н ЯМР (ОМЗО-сЦ апс! ϋ2Ο) δ 7,53 (д, 7
феноксифенил) = 8,8 Гц, 2Н), 7,44-7,40 (м, 2Н), 7,23-7,16
-5,5а,6,7,8,8а- (м, 1Н), 7,13-7,04 (м, 4Н), 4,79-4,73 (м,
гексагидро-4Н- 1Н), 3,78 (д, 7= 12,8 Гц, 1Н), 3,57-3,27 о
пиразоло[1,5- (м, 4Н), 3,14-3,03 (м, 2Н). МС (Ε8Ι) т/е ΧΝ μ ΗΝ У® Ц“ /Он
а]пирроло[3,4- е]пиримидин- 3-карбоксамид [М+1]+ 376,0.
116 Цис-7- 1Н ЯМР (ϋΜ5Ο-ά6) δ 7,51 (дд, 7 = 2,0, 0^0
акрилоил-2-(4- 8,4 Гц, 2Н), 7,45-7,38 (м, 2Н), 7,18 (т, 7 =
феноксифенил) 7,6 Гц, 1Н), 7,08 (д, 7= 8,0 Гц, 2Н), 7,04 о
-5,5а,6,7,8,8а- (д, 7 = 8,4 Гц, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 6,62-6,48 о
гексагидро-4Н- (м, 1Н), 6,14-6,04 (м, 1Н), 5,69-5,61 (м, НгН-Хру, /““Ν 1-1
пиразоло[1,5- 1Н), 4,70-4,61 (м, 1Н), 4,20-4,10 (м, 1Н), ΗΝ
а]пирроло[3,4- 3,98-3,86 (м, 1Н), 3,72-3,67 (м, 1Н), 3,50- Цис
е]пиримидин- 3-карбоксамид 3,40 (м, 1Н), 3,42-3,38 (м, 1Н), 3,33-3,28 (м, 1Н), 3,13-2,94 (м, 1Н). МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+430,0.
- 93 028756
117 2-(1- акрилоилпирро лидин-3-ил)-6- (4- феноксифенил) -1Н- имидазо[1,2- Ь]пиразол-7- карбоксамид 'Н ЯМР (ϋΜδΟ-б/б) δ 11,76 (с, 1Н), 7,67 (д, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 7,56 (с, 1Н), 7,47-7,38 (м, 2Н), 7,17 (т, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 7,109 (д, 7 = 7,6 Гц, 2Н), 7,04 (д, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 6,60 (άάά, 4 = 2,2, 10,3, 16,6 Гц, 1Н), 6,16 (дд, 7 = 2,2, 16,6 Гц, 1Н), 5,69 (дд, 7 = 2,2, 10,3 Гц, 1Н), 4,09-3,95 (м, 1Н), 3,943,73 (м, 1Н), 3,70-3,37 (м, ЗН), 2,42-2,24 (м, 1Н), 2,21-2,01 (м, 1Н). МС (Ε3Ι) т/е [М+1]+441,9. а„ η2ν / Ν ά
118 2'-(4- 'Н ЯМР (ϋΜδΟ-άό) δ 7,63 (д, 7 = 8,4 Гц,
феноксифенил) 2Н), 7,55-7,47 (м, 2Н), 7,21-7,14 (м, 4Н), -о ь
-5',6'-дигидро- 6,88 (с, 1Н), 4,47 (д, 7 = 9,8 Гц, 2Н), 3,81
4Ή- (д, 7 = 9,8 Гц, 2Н), 3,35-3,33 (м, 2Н), ίΓι
спиро[азетидин 2,51-2,44 (м, 2Н). МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ Н2 N
е-3,7'- пиразоло[1,5а] пиримидин] 3'-карбоксамид 375,9. нгО</мн
119 1-акр илоил-2'(4- 'Н ЯМР (ϋΜδΟ-άό) δ 7,54 (д, 7 = 8,6 Гц, 2Н), 7,46-7,38 (м, 2Н), 7,17 (т, 7 = 7,6 Гц, а
феноксифенил) 1Н), 7,11-7,05 (м, 4Н), 6,79 (с, 1Н), 6,35
-5',6'-дигидро- (дд, 7 = 17,0, 10,3 Гц, 1Н), 6,14 (дд, 7 =
4Ή- 17,0, 2,1 Гц, 1Н), 5,70 (дд, 7 = 10,3, 2,1 0
спиро[азетидин Гц, 1Н), 4,66 (д, 7 = 8,8 Гц, 1Н), 4,38 (д, 7 η2ν
е-3,7'- = 10,0 Гц, 1Н), 4,32 (д, 7 = 8,8 Гц, 1Н), о
пиразоло[1,5а] пиримидин] 3'-карбоксамид 4,03 (д, 7 = 10,0 Гц, 1Н), 3,31-3,26 (м, 2Н), 2,38-2,31 (м, 2Н). МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+429,9. ηνΑΧνλ=
120 2-(4- Ή ЯМР (ϋΜδΟ-б/б) δ 11,74 (ушир. с, Я
феноксифенил) 1Н), 9,06 (ушир. с, 2Н), 7,65 (д, 7= 8,4
-4,5,6,7,8,9- Гц, 2Н), 7,47-7,39 (м, 2Н), 7,18 (т, 7 = 7,6 А
гексагидропира Гц, 1Н), 7,09 (д, 7 = 7,6 Гц, 2Н), 7,07 (д, 7
золо[1',5':1,2]и = 8,4 Гц, 2Н), 3,19-3,14 (м, 2Н), 3,10-3,05 η2νΑΑν
мидазо[4,5- 4]азепин-3- карбоксамид (м, 2Н). МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 387,9. ΗΝ А А ΝΗ
121 7-акр илоил-2- 1Н ЯМР (СО3ОО-б/4) δ 7,64-7,60 (м, 2Н),
(4- 7,43-7,37 (м, 2Н), 7,19-7,14 (м, 1Н), 7,12- ч
феноксифенил) 7,05 (м, 4Н), 6,97-6,85 (м, 1Н), 6,32 (дд, 7
-4,5,6,7,8,9- = 2,0, 16,8 Гц, 1Н), 5,81 (дд, 7 = 2,0, 8,4
гексагидропира Гц, 1Н), 4,04-3,91 (м, 4Н), 3,17-3,09 (м, η2ν
золо[1',5':1,2]и мидазо[4,5- 4]азепин-3- карбоксамид 2Н), 3,07-3,01 (м, 2Н). МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+441,9. /-Ν Ν οΉ
- 94 028756
122 (£)-7-(4- (диметиламино 1Н ЯМР (СО3ОО-б/4) δ 7,59 (д, 7 = 8,4 Гц, 2Н), 7,41-7,32 (м, 2Н), 7,15 (т, 7 = 7,6 Гц, О,
)бут-2-еноил)- 1Н), 7,10-6,99 (м, 5Н), 6,80-6,70 (м, 1Н),
2-(4- 4,08-3,84 (м, 6Н), 3,15-3,08 (м, 2Н), 3,06- νη2
феноксифенил) 3,01 (м, 2Н), 2,90 (с, ЗН), 2,89 (с, ЗН). ° Ν
-4,5,6,7,8,9- МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 498,9.
гексагидропира золо[1',5':1,2]и мидазо[4,5- о
с1]азепин-3- \ Ν—
карбоксамид
123 8-акр илоил-2- 1Н ЯМР (СО3ОО-б/4) δ 7,61 (дд, 7 = 2,4,
(4- 8,8 Гц, 2Н), 7,41-7,33 (м, 2Н), 7,14 (т, 7 =
феноксифенил) 8,0 Гц, 1Н), 7,11-7,02 (м, 4Н), 6,82 (дд, 7
-4,5,6,7,8,9- = 10,6, 16,8 Гц, 1Н), 6,19 (дд, 7 = 1,8, 16,8
гексагидропира Гц, 1Н), 5,74 (дд, 7= 1,8, 10,6 Гц, 1Н),
золо[5',1':2,3]и 4,98 (д, 7 = 12,4 Гц, 2Н), 4,06-3,80 (м, А
мидазо[4,5- 2Н), 2,96-2,89 (м, 2Н), 2,12-1,93 (м, 2Н). νη2
с]азепин-3- карбоксамид МС (Ε3Ι) т/е [М+1]+ 441,9.
в виде
побочного продукта при получении соединения 121 О
124 (Е)-8-(4- 1Н ЯМР (СО3ОО-б/4) δ 7,54 (дд, 7 = 2,4,
(диметиламино 8,8 Гц, 2Н), 7,34-7,26 (м, 2Н), 7,10-7,04
)бут-2-еноил)- (м, 1Н), 7,03-6,95 (м, 4Н), 6,75-6,50 (м,
2-(4- 2Н), 4,90 (д, 7 = 11,6 Гц, 2Н), 3,89-3,77
феноксифенил) (м, 2Н), 3,17-3,12 (м, 2Н), 2,88-2,82 (м,
-4,5,6,7,8,9- 2Н), 2,28 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 2,02-1,90 о
гексагидропира (м, 2Н). МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 498,9.
золо[5',1':2,3]и νη2 νΑ
мидазо[4,5-
с]азепин-3-
карбоксамид в виде побочного продукта при получении соединения 122, О
125 2-(4- 'Н ЯМР (ϋΜδΟ-б/б) δ 11,94 (с, 1Н), 9,78
(бензилокси)фе (с, 1Н), 9,33 (с, 2Н), 7,30-7,22 (м, 5Н), ό°
нил)-5,6,7,8- 7,18-7,13 (м, 1Н), 6,95-6,85 (м, 1Н), 4,41
тетрагидро-4Н- (с, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 2,94-2,87 (м, 2Н). 0 Τ
пиразоло[5',1':2 МС (Ε3Ι) т/е [М+1]+ 387,9.
,3]имидазо[4,5- ηνΑ\
с]пиридин-3-
карбоксамид формат нсоон
- 95 028756
126 7-акр илоил-2(4- (бензилокси)фе нил)-5,6,7,8- тетрагидро-4Н- пиразоло[5',1':2 ,3]имидазо[4,5- с]пиридин-3- карбоксамид 'Н ЯМР (ϋΜ8Ο-ά6) δ 9,70 (с, 1Н), 7,40 (д, 1 = 8,2 Гц, 2Н), 7,35-7,29 (м, 2Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 7,19 (д, 1 = 8,2 Гц, 2Н), 6,95-6,87 (м, 1Н), 6,86-6,83 (м, 2Н), 6,206,07 (м, 1Н), 5,74-5,73 (м, ЗН), 4,80-4,72 (м, 2Н), 3,89-3,87 (м, 2Н), 2,69-2,67 (м, 2Н). МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 441,9. 0 ΊΓ ,Ν д—Ν 0
127 7-акр илоил-2- 'Н ЯМР (ϋΜ8Ο-ί/6) δ 9,67 (с, 1Н), 7,39
(4- (д, 7 = 8,4 Гц, 2Н), 7,01-6,89 (м, 1Н), 6,84 Λ^7
(циклопропилм (д, 7 = 8,4 Гц, 2Н), 6,22-6,11 (м, 1Н),
етокси)фенил)- 5,80-5,70 (м, 1Н), 4,85-4,70 (м, 2Н), 4,30- 0
5,6,7,8- 4,26 (м, 2Н), 3,99-3,90 (м, 2Н), 2,90-2,80 0 λ
тетрагидро-4Н- (м, 2Н), 1,18-1,06 (м, 1Н), 0,44-0,30 (м, Η2Ν
пиразоло[5',1':2 ,3]имидазо[4,5- с]пиридине-3- карбоксамид 4Н). МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 405,9. 0
128 6-нитро-2-(4- 1Н ЯМР (ϋΜ8Ο-76) δ 12,78 (с, 1Н), 8,29 о
феноксифенил) (с, 1Н), 8,14-8,08 (м, 1Н), 8,04-7,96 (м,
-4Н- 1Н), 7,91-7,81 (м, 2Н), 7,49-7,39 (м, 2Н), О
бензо[4,5]имид 7,19 (τ, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 7,15-7,05 (м, 4Н). ΝΗ2 У*—'
азо[1,2- МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 413,9. η Ν
Ь]пиразол-3-
карбоксамид ν ο2ν
129 6-амино-2-(4- 'Н ЯМР (ϋΜ8Ο-76) δ 11,64 (с, 1Н), 8,24 ο
феноксифенил) (с, 1Н), 7,73 (д, 7= 8,8 Гц, 2Н), 7,47-7,39
-4Н- (м, ЗН), 7,18 (τ, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 7,12-7,05 N11
бензо[4,5]имид (м, 4Н), 6,69 (д, 7 = 1,8 Гц, 1Н), 6,50 (дд,
азо[1,2- 7= 1,8, 8,8 Гц, 1Н), 5,21 (ушир. с, 2Н). /-Ν ΗΝ ϊ
Ь]пиразол-3- МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 383,9. Ό
карбоксамид I η2ν
130 6-акриламидо- 'Н ЯМР (СОзОО-сЦ) δ 8,14 (с, 1Н), 7,68 α
2-(4- (д, 7 = 8,8 Гц, 1Н), 7,62 (д, 7 = 8,8 Гц,
феноксифенил) 2Н), 7,38-7,24 (м, ЗН), 7,12-6,94 (м, 5Н), 0
-4Н- 6,46-6,25 (м, 2Н), 5,71 (дд, 7 = 2,0, 9,6 Гц, Η2Ν
бензо[4,5]имид 1Н). МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 437,9. θ'' Λ\' / Ν
азо[1,2- Ь]пиразол-3-
карбоксамид
131 8-амино-2-(4- 'Н ЯМР (ϋΜ8Ο-76) δ 11,87 (с, 1Н), 7,78
феноксифенил) (д, 7 = 8,4 Гц, 2Н), 7,48-7,39 (м, 2Н), 7,18
-4Н- (τ, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 7,13-7,07 (м, 4Н), 7,02
бензо[4,5]имид (т, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 6,70 (д, 7 = 8,0 Гц, 0
азо[1,2- 1Н), 6,50 (д, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 5,56 (с, 2Н). ΗΝ^ΝΗ2
Ь]пиразол-3- карбоксамид МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 383,9.
- 96 028756
132 741- акр илоилазетид ин-3-ил)-2-(4- (3,4- дихлорфенокси )фенил)-4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид 1Н ЯМР (ϋΜδΟ-ί/б) δ 7,61 (дд, 7 = 8,9, 2,8 Гц, 1Н), 7,51 (д, 7= 8,4 Гц, 2Н), 7,36 (д, 7 = 2,8 Гц, 1Н), 7,10 (д, 7 = 8,4 Гц, 2Н), 7,08-7,03 (м, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 6,356,22 (м, 1Н), 6,09-6,01 (м, 1Н), 5,65-5,55 (м, 1Н), 4,40-4,30 (м, 2Н), 4,29-4,21 (м, 0,5Н), 4,15-4,06 (м, 1Н), 4,02-3,92 (м, 1Н), 3,84-3,76 (м, 0,5Н), 3,28-3,21 (м, 1Н), 3,03-2,87 (м, 1Н), 2,21-2,00 (м, 1Н), 1,77-1,66 (м, 1Н). МС (Ε8Ι) ш/е [М+1]+ 511,8,513,8. ПУ Η2Ν N У—N р
133 7-(2- акриламидофен ил)-2-(3метокси-4метил фенил )4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид 1Н ЯМР (ϋΜδΟ-б/б) δ 9,82 (с, 1Н), 7,42 (д, 7 = 7,4 Гц, 1Н), 7,27 (т, 7 = 7,4 Гц, 1Н), 7,19 (д, 7 = 7,4 Гц, 1Н), 7,15 (д, 7 = 7,4 Гц, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,93 (д, 7 = 7,4 Гц, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,61 (д, 7 = 7,4 Гц, 1Н), 6,50 (дд, 7 = 17,1, 10,0 Гц, 1Н), 6,24 (д, 7= 17,1 Гц, 1Н), 5,80-5,70 (м, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 3,28-3,19 (м, 1Н), 2,99-2,87 (м, 1Н), 2,33-2,19 (м, 1Н), 2,13 (с, ЗН), 1,99-1,89 (м, 1Н). МС (Ε8Ι) ш/е [М+1]+ 431,9. ΝΗ2\=/ 0 ΗΝ О
133а (пик 1) (К или 8) 7-(2- акриламидофен ил)-2-(3- метокси-4- метил фенил )- 4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид Условия анализа с применением хиральной ВЭЖХ: Инструмент: Αβΐΐεηΐ 1260 Колонка: СН1РАЕСЕЕ ОЕН Размер колонки: 0,46 см Ю.х 15 см Ь, 5 мкм Мобильная фаза: н-гексан/Е1ОН(0,1% триэтиламин) = 85/15 (об/об) Температура колонки: 35 °С Скорость потока: 1,0 мл/мин Время удержания: 5,86 мин / . 0 / Ул ΝΗ2 \==/ 0 Х + ην^Ν В или 5 ΗΝ о»
133Ь (пик 2) (8 или К) 7-(2- акпиламидогЬен ил)-2-(3- метокси-4- метил фенил )- 4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид Время удержания: 6,64 мин / \ У О ΝΗ2\=/ X N ην^Ν 5 или В ΗΝ 0
1 о л 1 ОН- акриламидофен ил)-2-(4хлорфенил)4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид 1тт ГТ А ТГ* /ΓΛΑΛΓ'ΓΛ _ϊ \ ? П О 1 /~ 1 ТТ\ -7 И О π /υνί г и ν,οι ιπ), /,чо (д, 7 = 8,6 Гц, 2Н), 7,45-7,38 (м, ЗН), 7,27 (т, 7 = 7,2 Гц, 1Н), 7,17 (т, 7 = 7,2 Гц, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 6,59 (д, 7 = 7,2 Гц, 1Н), 6,50 (дд, 7= 17,0, 10,2 Гц, 1Н), 6,24 (дд, 7 = 17,0, 1,8 Гц, 1Н), 5,79-5,67 (м, 2Н), 3,26-3,18 (м, 1Н), 2,99-2,89 (м, 1Н), 2,352,20 (м, 1Н), 1,99-1,88 (м, 1Н). МС (Ε8Ι) ш/е [М+1]+421,8, 423,8. С1 ΝΗ2 0 ΗΝ 0
- 97 028756
134а (пик 1) (К или 8) 7-(2акриламидофен ил)-2-(4хлорфенил)4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид Условия анализа с применением хиральной ВЭЖХ: Инструмент: Αβίΐεηί 1260 Колонка: СНЖАГРАК АЭ-Н Размер колонки: 0,46 см Ю.х 15 см Г, 5 мкм Мобильная фаза: н-гексан/ЕЮН (0,1% триэтиламин)=70/30 (об/об) Температура колонки: 35 °С Скорость потока: 1,0 мл/мин Время удержания: 4,15 мин С1 гЛ νη2 \-=ν 0 икГ N А ИЛИ δ ΗΝ О
1346 (пик 2) (8 или К) 7-(2акриламидофен ил)-2-(4хлорфенил)4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид Время удержания: 10,52 мин С1 ΝΗ2 0 Μ.ΑΝ 3 или Ь ΗΝ
135 741- акр илоилазетид ин-3-ил)-2-(4- (2- цианофенокси) фенил)-4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид 'Н ЯМР (ОМЗО-4б) δ 7,91-7,85 (м, 1Н), 7,71-7,61 (м, 1Н), 7,58-7,52 (м, 2Н), 7,337,24 (м, 1Н), 7,20-7,14 (м, 2Н), 7,11-7,05 (м, 1Н), 6,61 (ушир. с, 1Н), 6,36-6,22 (м, 1Н), 6,10-6,00 (м, 1Н), 5,67-5,54 (м, 1Н), 4,42-4,30 (м, 2Н), 4,30-4,22 (м, 0,5Н), 4,16-4,07 (м, 1Н), 4,03-3,92 (м, 1Н), 3,873,73 (м, 0,5Н), 3,30-3,20 (м, 2Н), 3,052,85 (м, 1Н), 2,15-1,97 (м, 1Н), 1,78-1,64 (м, 1Н). МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 468,9. «У х сы η2ν у—N ух Р
136 341- акр илоилпипер идин-4-ил)-6- (4- феноксифенил) -1Н- имидазо[1,2- Ь]пиразол-7- карбоксамид 'Н ЯМР (ИМЗО-б/б) δ 11,53 (с, 1Н), 7,64 (д, 7 = 8,4 Гц, 2Н), 7,40 (д, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 7,38 (д, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 7,14 (т, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 7,05 (д, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 7,02 (д, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 6,96 (с, 1Н), 6,80 (дд, 7= 16,8, 10,1 Гц, 1Н), 6,40 (Ъг§, 2Н), 6,07 (дд, 7 = 16,8, 2,0 Гц, 1Н), 5,64 (дд, 7 = 10,1, 2,0 Гц, 1Н), 4,46 (д, 7 = 12,8 Гц, 1Н), 4,10 (д, 7= 12,8 Гц, 1Н), 3,24-3,04 (м, 2Н), 2,80 (т, 7= 12,8 Гц, 1Н), 2,202,05 (м, 2Н), 1,64-1,46 (м, 2Н). МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+455,9. 0-0 ίι5) η2ν Τ Ά*»
137 7-(2- акриламидофен ил)-2-(3,4дифторфенил)4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид 'Н ЯМР (ИМЗО-б/б) δ 9,81 (с, 1Н), 7,527,36 (м, ЗН), 7,34-7,24 (м, 2Н), 7,17 (т, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,74 (ушир. с, 2Н), 6,59 (д, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,50 (дд, 7 = 17,0, 10,2 Гц, 1Н), 6,24 (дд, 7= 17,0, 1,6 Гц, 1Н), 5,80-5,70 (м, 2Н), 3,28-3,18 (м, 1Н), 3,012,87 (м, 1Н), 2,34-2,20 (м, 1Н), 2,01-1,89 (м, 1Н). МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 423,9. Ρ 0 Η2Ν^νΝ^ ΗΝν>Ρ> ΗΝ
- 98 028756
138 741- акр илоилпипер идин-4-ил)-7- метил-2-(4- феноксифенил) -4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид 1Н ЯМР (ϋΜ8Ο-76) δ 7,50 (д, 7 = 8,6 Гц, 2Н), 7,45-7,37 (м, 2Н), 7,17 (т, 7 = 7,4 Гц, 1Н), 7,11-7,03 (м, 4Н), 6,85-6,72 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,07 (дд, 7 = 16,7, 2,4 Гц, 1Н), 5,64 (д, 7= 10,6 Гц, 1Н), 4,58-4,41 (м, 1Н), 4,19-4,00 (м, 1Н), 3,33-3,24 (м, 2Н), 3,05-2,85 (м, 1Н), 2,60-2,50 (м, 1Н), 2,31-2,16 (м, 1Н), 2,15-2,00 (м, 1Н), 1,801,65 (м, 2Н), 1,44 (с, ЗН), 1,35-1,05 (м, ЗН). МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 486,0. ΗξΝ 0
139 741- акр илоилазетид 1Н ЯМР (ϋΜ8Ο-76) δ 7,70-7,66 (м, 1Н), 7,52-7,46 (м, 1Н), 7,44-7,36 (м, 2Н), 7,19-
ин-3-ил)-2-(3- 7,07 (м, 2Н), 7,04 (д, 7 = 8,6 Гц, 2Н), 6,66 о.
хлор-4- (с, 1Н), 6,40-6,25 (м, 1Н), 6,13-6,05 (м,
феноксифенил) 1Н), 5,70-5,60 (м, 1Н), 4,45-4,36 (м, 2Н), (У
-4,5,6,7- 4,33-4,26 (м, 0,5Н), 4,21-4,08 (м, 1Н), ° Т
тетрагидропира 4,07-3,95 (м, 1Н), 3,88-3,80 (м, 0,5Н), η2ν ,Ν
золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид 3,31-3,24 (м, 2Н), 3,04-2,90 (м, 1Н), 2,152,04 (м, 1Н), 1,81-1,67 (м, 1Н). МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 477,9.
140 741- акр илоилазетид ин-3-ил)-2-(3- 'Н ЯМР (СОзСЮ-сЦ) δ 8,38 (ушир. с, 1Н), 7,31-7,19 (м, ЗН), 7,15-7,10 (м, 1Н), 7,066,96 (м, 2Н), 6,88 (д, 7 = 8,1 Гц, 2Н), α
метокси-4- 6,17-6,11 (м, 2Н), 5,64-5,54 (м, 1Н), 4,24-
феноксифенил) 4,08 (м, 2Н), 4,06-3,95 (м, 1Н), 3,85-3,70 / О
Л с п 7,, Л Т_Г\ 2 2 7,, 2ГГ\ О 2П О ЭП 7,,
-^+,^,и, / - 1ДУ1, 4·±±9, ννΑ, дюи-дхи ^ινι, о Τ
тетрагидропира 1Н), 3,05-2,90 (м, 1Н), 2,48-2,36 (м, 1Н), Η’νΚΧν' г-
золо[1,5- а]пиримидин- 3- карбоксамидфо рмат 1,40-1,25 (м, 1Н). МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 473,9. ην )—Ο4- НСООН \_/ χο
141 741- 'Н ЯМР (СОзОО-сЦ) δ 7,41-7,35 (м, 2Н),
акр илоилазетид 7,32-7,24 (м, 4Н), 7,22-7,15 (м, 1Н), 7,03-
ин-3-ил)-2-(4- 7,96 (м, 2Н), 6,31 (дд, 7= 17,0, 10,2 Гц, X}
фенетоксифени 1Н), 6,19 (дд, 7 = 17,0, 2,0 Гц, 1Н), 5,74-
л)-4,5,6,7- 5,66 (м, 1Н), 4,55-4,26 (м, ЗН), 4,25-3,94 ΙΙΊ ° τ
тетрагидропира (м, 4Н), 3,48-3,34 (м, 2Н), 3,13-3,03 (м,
золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид ЗН), 2,26-2,14 (м, 1Н), 2,04-1,88 (м, 1Н). МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 471,9.
142 7- 1Н ЯМР (ϋΜ3Ο-76) δ 8,31 (τ, 7 = 6,0 Гц,
(акриламидоме 1Н), 7,50-7,44 (м, 2Н), 7,44-7,31 (м, ЗН),
тил)-2-(4- 7,17-7,05 (м, 2Н), 7,04-6,99 (м, 1Н), 6,72 ήϋ
(бензилокси)-З- (с, 1Н), 6,26 (дд, 7 = 17,1, 10,1 Гц, 1Н), ΝΗ2Μ
метоксифенил) 6,11 (дд, 7= 17,1, 1,8 Гц, 1Н), 5,62 (дд, 7
-4,5,6,7- = 10,1, 1,8 Гц, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 4,22-4,12 ΐ ,Ν
тетрагидропира (м, 1Н), 3,85-3,72 (м, 4Н), 3,48-3,33 (м, ΗΝ \ 0
золо[1,5- ЗН), 2,07-1,87 (м, 2Н). МС (Ε8Ι) т/е ΗΝ-/
а]пиримидин- 3-карбоксамид [М+1]+461,9. X
- 99 028756
143 7- (акриламидоме тил)-7-метил-2- (4- феноксифенил) -4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а] ПИрИМИДИН3-карбоксамид Ή ЯМР (ϋΜδΟ-б/б) δ 8,08 (т, 7 = 6,4 Гц, 1Н), 7,53-7,45 (м, 2Н), 7,42-7,34 (м, 2Н), 7,14 (т, 7 = 7,4 Гц, 1Н), 7,08-7,00 (м, 4Н), 6,66 (с, 1Н), 6,29 (дд, 7 = 17,1, 10,2 Гц, 1Н), 6,08 (дд, 7 = 17,1, 2,2 Гц, 1Н), 5,58 (дд, 7 = 10,2, 2,2 Гц, 1Н), 3,66 (дд, 7 = 13,5, 6,8 Гц, 1Н), 3,47 (дд, 7= 13,5, 6,8 Гц, 1Н), 2,05-1,94 (м, 1Н), 1,79-1,69 (м, 1 Т_Г\ 1 20 2Ш А/ТГ5 7ЕСТ\ ΓΛ Л . 1 Ί + ш;, 1,эо эн;, ινινζ 111/с ^1ν±-г±^ 431,9. νη2 0 ΗΝ Ν\Ζ < \ .0 ΗΝ—.&
144 7-(1- акр илоилпипер идин-4-ил)-2- фенил-4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3- карбоксамидтр ифторацетат Ή ЯМР (СОзОО-сЦ) δ 7,54-7,42 (м, 5Н), 6,75 (дд, 7= 16,8, 10,7 Гц, 1Н), 6,15 (дд, 7 = 16,8, 1,6 Гц, 1Н), 5,70 (дд, 7 = 10,7, 1,6 Гц, 1Н), 4,70-4,55 (м, 1Н), 4,25-4,00 (м, 2Н), 3,50-3,40 (м, 2Н), 3,14-3,03 (м, 1Н), 2,73-2,61 (м, 1Н), 2,39-2,14 (м, 2Н), 2,ΙΟΙ,94 (м, 1Н), 1,84-1,66 (м, 2Н), 1,51-1,30 (м, 2Н). МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 380,0. 0 Т / Ν /—\ /° ΗΝ )—( Ν—\ СР3СООН \—/ \—/ \=
145 7-(1- акрилоилазетид ин-3-ил)-2-(4хлорфенил)4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид Ή ЯМР (ϋΜδΟ-б/б) δ 7,50 (д, 7 = 8,6 Гц, 2Н), 7,45 (д, 7 = 8,6 Гц, 2Н), 6,62 (с, 1Н), 6,35-6,22 (м, 1Н), 6,10-6,01 (м, 1Н), 5,655,55 (м, 1Н), 4,40-4,21 (м, 2,5Н), 4,144,06 (м, 1Н), 4,04-3,90 (м, 1Н), 3,85-3,75 (м, 0,5Н), 3,27-3,21 (м, 2Н), 3,00-2,86 (м, 1Н), 2,12-1,98 (м, 1Н), 1,77-1,63 (м, 1Н). С1 °
146 7-(2- акриламидофен ил)-2-(3-хлор- 4-(пиридин-2- илметокси)фен ил)-4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид Ή ЯМР (400 ΜΗζ, ϋΜδΟ-б/б) δ 9,83 (с, 1Н), 8,59 (д, 7 = 4,2 Гц, 1Н), 7,86 (дт, 1 = 7,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,56 (д, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1 = 2,0 Гц, 2Н), 7,48-7,40 (м, 2Н), 7,39-7,33 (м, 1Н), 7,33-7,24 (м, 2Н), 7,21 (т, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,63 (д, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 6,53 (дд, 7= 16,8, 10,2 Гц, 1Н), 6,27 (дд, 7= 16,8, 1,8 Гц, 1Н), 5,825,74 (м, 2Н), 5,30 (с, 2Н), 3,30-3,20 (м, 1Н), 3,02-2,92 (м, 1Н), 2,37-2,23 (м, 1Н), 2,02-1,93 (м, 1Н). МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 528,9. о \^Ν О //Vе1 νη2 \=А ° НГГ N ΗΝ °А
147 7-(2- акриламидо-4- хлорфенил)-2- (4- (циклопропилм етокси)фенил)4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 491,9. ΗζΝ ΐΡ,Ν ΗΝ ΑΆΑ ΗΝ
- 100 028756
148 7-(2- акриламидо-4- метилфенил)-2- (4- (циклопропилм етокси)фенил)4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 471,9. ζ Ά- А
149 7-(2- акриламидофен ил)-2-(4(трифторметок си)фенил)4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- □ 1 ТТТТ-ПТТК/ТТТТТТТи^Ч 3-карбоксамид МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 471,9. оА Η2Ν V сАА ΗΝ С
150 7-(2- акриламидофен ил)-2-фенил4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 387,9. Η2Ν V о+А ΗΝ С
151 7-(2- акриламидофен ил)-2-(4фторфенил)4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 405,9. Р 0 Т ΗΌ“Ά Р
152 7-(2- акриламидофен ил)-2-(3-бром4-фторфенил)4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид ХН ЯМР (400 ΜΗζ, ϋΜδΟ-б/б) δ 9,83 (с, 1Н), 7,77 (дд, 7 = 6,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,587,51 (м, 1Н), 7,45 (д, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 7,39 (т, 7 = 8,6 Гц, 1Н), 7,31 (т, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 7,21 (т, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,63 (д, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,53 (дд, 7 = 17,0, 10,2 Гц, 1Н), 6,28 (дд, 7 = 17,0, 1,8 Гц, 1Н), 5,82-5,75 (м, 2Н), 3,31-3,21 (м, 1Н), 3,03-2,91 (м, 1Н), 2,37-2,22 (м, 1Н), 2,031,91 (м, 1Н). МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 483,8, 485,8. А 0 т Η2Ν>^_^ ΗΝ С
- 101 028756
153 (£)-2-(3-хлор-4- фторфенил)-7- (2-(4- (пиперидин-1- ил)бут-2- енамидо)фенил )-4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид МС (Ε3Ι) т/е [М+1]+ 536,9. О 2 /—N /=\ ΗΝ у-Ч-х о θ
154 7-(2- акриламидофен ил)-2-(4-хлор3-фторфенил)4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид Ή ЯМР (400 ΜΗζ, ϋΜδΟ-б/б) δ 9,83 (с, 1Н), 7,65 (дд, 7 = 7,3, 2,0 Гц, 1Н), 7,547,48 (м, 1Н), 7,47-7,39 (м, 2Н), 7,31 (т, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 7,21 (т, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,63 (д, 7= 7,8 Гц, 1Н), 6,53 (дд, 7= 17,0, 10,3 Гц, 1Н), 6,27 (дд, 7 = 17,0, 1,8 Гц, 1Н), 5,83-5,75 (м, 2Н), 3,303,21 (м, 1Н), 3,03-2,97 (м, 1Н), 2,36-2,24 (м, 1Н), 2,04-1,93 (м, 1Н). МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+439,9. С1 Η2Ν ΗΝ С
155 7-(2- акриламидофен ил)-2-(3хлорфенил)4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 421,9. σ01 ° Т ΗΝ Г
156 7-(2- акриламидофен ил)-2-(3,4дихлорфенил)4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид Ή ЯМР (400 ΜΗζ, ϋΜδΟ-б/б) δ 9,83 (с, 1Н), 7,71 (д, 7 = 1,6 Гц, 1Н), 7,63 (д, 7 = 8,4 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 7 = 8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,45 (д, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 7,31 (τ, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 7,21 (т, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,63 (д, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,53 (дд, 7 = 16,8, 10,2 Гц, 1Н), 6,28 (д, 7 = 16,8 Гц, 1Н), 5,84-5,75 (м, 2Н), 3,31-3,21 (м, 1Н), 3,05-2,92 (м, 1Н), 2,38-2,23 (м, 1Н), 2,031,94 (м, 1Н). МС (Ε3Ι) т/е [М+1]+ 455,8. С1 ά” η2ν Τ сАчУ ΗΝ С
157 7-(2- акриламидофен ил)-2-(4-фтор3-метилфенил)4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 419,9. Ρ η2ν ] ΑΛ ΗΝ Г
- 102 028756
158 7-(2- акриламидофен ил)-2-(3-хлор- 4,5- дифторфенил)4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 457,9. Р ΟΙχ^^Ρ и сА-А /—N /=4 ΗΝ Г
7-(2- акриламидофен ил)-2-(4-фтор- 3- метоксифенил) -4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 435,9. Р
159 ° 2 /-Ν нг/ оН
7-(2- акриламидофен ил)-2-(4-хлор- з МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 451,8. С1 А-ж
160 □ метоксифенил) -4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид ΗξΝ /-Ν ΗΝΖ
161 7-(2- акриламидофен ил)-2-(4- (трифторметил) фенил)-4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 455,9. 0 Η2Ν’'ίΤ 2 у—Ν /= Ρ
7-(2- акриламидофен ил)-2-(3-хлор- 4- (трифторметил) фенил)-4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 489,8. СР3 π1
162 ° Τ Ρ
- 103 028756
7-(2- акриламидофен ил)-2-(4-хлор- з МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 489,8. С1
163 (трифторметил) фенил)-4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид 0 Т ΗΝ όΗ
164 7-(2- акриламидофен ил)-2-(р-тотил)4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 401,9. 0 ΗξΝ'^Ι'1 2 /-Ν /=\ ΗΝ Г
165 (£)-7-(2-(4- (диметиламино )бут-2- енамидо)фенил )-2-(3-метокси4-метилфенил)4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 489,0. / . ο / ΝΗ2 Υ-Д 0 ΗΝ Λ /Ν^
166 7-(2- акриламидофен ил)-2-(3- метоксифенил) -4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 417,9. ^Г>Ме 0 ΗΝ οΗ
167 7-(2- акриламидофен ил)-2-(3,4,5триметоксифен ил)-4,5,6,7тетрагидропира золо[1,5а]пиримидин3-карбоксамид МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 477,9. X 0 Υ 2 /-Ν == ΗΝγ-4 0
- 104 028756
168 7-(2- акриламидофен ил)-2-(3,4- диметоксифени л)-4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 447,9. А 0 Т Η2Ν^Ο ΗΝνΑρ> ΗΝ оН
169 7-(2- акриламидофен ил)-2-(3,5- дихлор-4- метоксифенил) -4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 485,8. Ά η2ν ΗΝν>Ρ ΗΝ Г
170 (£)-2-(4- феноксифенил) -7-(1-(4- (пиперидин-1- ил)бут-2- еноил)пиперид ин-4-ил)- 4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 569,0. А 0 ην^Άν3
171 (К или 8) (£)-7(1-(4- (диметиламино )бут-2- еноил)пиперид ин-4-ил)-2-(4- феноксифенил) -4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 529,0. α 0 Τ н ИЛИ 5
172 741- акр илоилпипер идин-4-ил)-2- (З-метокси-4- феноксифенил) -4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а] пиримидин- МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 501,9. X) η2ν Τ СЛА ΗΝ^ ( )ν—<(
- 105 028756
3-карбоксамид
173 7-(1- акр илоилпипер идин-4-ил)-2- (З-хлор-4- феноксифенил) -4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 505,9. 4 Όγ»
174 741- акр илоилпипер идин-4-ил)-2(З-метокси-4метилфенил)4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 424,0. Α
175 741- акр илоилазетид ин-3-ил)-7метил-2-(4фсмикСифсНИл ) -4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 457,9. 4 0 ΗζΝ 1 + ην/ ν\/ Ο
176 (5)-7-(1-(бут-2- иноил)пиперид ин-4-ил)-2-(4- феноксифенил) -4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид ХН ЯМР (400 ΜΗζ, ОМ8О-4б) δ 7,50 (д, 7 = 7,2 Гц, 2 Н), 7,42 (дд, 7 = 8,4, 8,4 Гц, 2Н), 7,17 (т, 7 = 7,2 Гц, 1Н), 7,11-7,03 (м, 4Н), 6,68 (с, 1 Н), 4,40-4,24 (м, 2 Н), 4,063,97 (м, 1 Н), 3,33-3,27 (м, 1 Н), 3,12-3,00 (м, 1 Н), 2,66-2,54 (м, 1Н), 2,32-2,20 (м, 1Н), 2,07-2,00 (м, 1Н), 2,00 (с, 3 Н), 1,961,86 (м, 1 Н), 1,81-1,67 (м, 1 Н), 1,63-1,52 (м, 1 Н), 1,36-1,08 (м, 2 Н). МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+483,9. η 0 ηξν/\\ ν ΗΝ >.....< Ν-χ
177 (8)-7-(1-(3- хлорпропаноил )пиперидин-4- ил)-2-(4- феноксифенил) -4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, ОМ8О-7б) δ 7,54-7,47 от τ ле /»,. от ооп 1 л νινι, 1 ,-Γ^-/ νινί, ί,ΙΙ,, , , ,α-γ ΙΗ), 7,12-7,02 (м, 4Η), 6,69 (с, ΙΗ), 4,45 (д, 7= 12,1 Гц, ΙΗ), 4,06-3,97 (м, ΙΗ), 3,90 (τ, 7= 10,3 Гц, ΙΗ), 3,82-3,72 (μ, 2Η), 3,33-3,25 (м, 2Η), 3,02-2,72 (м, 3Η), 2,58-2,43 (м, ΙΗ), 2,35-2,15 (м, ΙΗ), 2,ΙΟΙ,84 (м, 2Η), 1,70 (τ, 7= 12,1 Гц, ΙΗ), 1,54 (τ, 7= 12,1 Гц, ΙΗ), 1,41-1,08 (μ, 2Η). МС (Ε8Ι) т/е [Μ+1]+ 507,9, 509,9. ο-Ο орГ Ο нуэ.....ОС С1
- 106 028756
179 7-(1-(бут-2- иноил)пиперид ин-4-ил)-2-(4- (2,4- дифторфенокси )фенил)-4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, ϋΜδΟ-б/б) δ 7,55-7,45 (м, ЗН), 7,41-7,32 (м, 1Н), 7,21-7,12 (м, 1Н), 7,05-6,99 (м, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 4,394,22 (м, 2Н), 4,06-3,97 (м, 1Н), 3,33-3,25 (м, 2Н), 3,12-2,97 (м, 1Н), 2,69-2,52 (м, 1Н), 2,35-2,17 (м, 1Н), 2,08-2,00 (м, 1Н), 2,00 (с, ЗН), 1,96-1,84 (м, 1Н), 1,81-1,65 (м, 1Н), 1,63-1,51 (м, 1Н), 1,36-1,09 (м, 2Н). МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 519,9. о -п ζ-' —-^о
180 (5)-7-(1-(2- цианоацетил)п иперидин-4- ил)-2-(4- феноксифенил) -4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 484,9. ° Т .....ο<Ν
183 741- акр илоилпипер идин-4-ил)-2- (4-(2,4- дифторфенокси )фенил)-4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, ϋΜδΟ-б/б) δ 7,58-7,44 (м, ЗН), 7,41-7,30 (м, 1Н), 7,20-7,10 (м, 1Н), 7,02 (д, 7 = 8,5 Гц, 2Н), 6,85-6,73 (м, 1Н), 6,67 (ушир. с, 1Н), 6,07 (д, 7 = 16,4 Гц, 1Н), 5,64 (д, 7= 10,5 Гц, 1Н), 4,554,39 (м, 1Н), 4,17-3,95 (м, 2Н), 3,74-3,38 (м, ЗН), 3,06-2,89 (м, 1Н), 2,35-2,15 (м, 1Н), 2,09-1,83 (м, 2Н), 1,78-1,65 (м, 1Н), 1,62-1,49 (м, 1Н), 1,34-1,07 (м, 2Н). МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 507,9. 3 ΝΗ2 ΗΝ Ν. ___
184 7-(1-(бут-2- иноил)азетидин -3-ил)-2-(4- феноксифенил) -4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, ϋΜδΟ-б/б) δ 7,53-7,46 (м, 2Н), 7,45-7,38 (м, 2Н), 7,21-7,13 (м, 1Н), 7,12-7,01 (м, 4Н), 6,72-6,66 (м, 1Н), 4,43-4,34 (м, 1Н), 4,33-4,27 (м, 0,5Н), 4,26-4,15 (м, 1Н), 4,11-4,04 (м, 1Н), 4,023,92 (м, 1Н), 3,85-3,77 (м, 0,5Н), 3,303,23 (м, 2Н), 3,03-2,90 (м, 1Н), 2,15-2,04 (м, 1Н), 2,00-1,90 (м, ЗН), 1,82-1,67 (м, 1Н). МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 455,9. οΌ 0 η2ν'\\5'ν / /-Ν /// 0
185 7-(бут-2- инамидометил) -2-(4- феноксифенил) -4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, ϋΜδΟ-б/б) δ 8,67 (τ, 7 = 6,0 Гц, 1Н), 7,56-7,49 (м, 2Н), 7,46-7,37 (м, 2Н), 7,21-7,13 (м, 1Н), 7,12-7,01 (м, 4Н), 6,68 (с, 1Н), 4,20-4,09 (м, 1Н), 3,763,65 (м, 1Н), 3,36-3,24 (м, ЗН), 2,09-1,83 (м, 5Н). МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 429,9. α (Γί ° Τ η2ν'^'4τ /-Ν ΗΝ )-< Ο —'ΗΝ— Λ
- 107 028756
(3)-7-(1-(пент- 2- иноил)пиперид ин-4-ил)-2-(4- 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, ϋΜδΟ-б/б) δ 7,50 (д, 7 = 8,1 Гц, 2Н), 7,45-7,38 (м, 2Н), 7,17 (т, 7 = 7,4 Гц, 1Н), 7,12-7,02 (м, 4Н), 6,68 (с, 1Н), 4,41-4,24 (м, 2Н), 4,09-3,97 (м, 1Н), а
186 феноксифенил) -4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5л] ПИрИМИДИН 3-карбоксамид 3,33-3,26 (м, 2Н), 3,14-2,99 (м, 1Н), 2,682,53 (м, 1Н), 2,43-2,33 (м, 2Н), 2,31-2,19 (м, 1Н), 2,07-1,83 (м, 2Н), 1,82-1,66 (м, 1Н), 1,63-1,50 (м, 1Н), 1,40-1,13 (м, 2Н), ιιι,ύ г _ т < г,, ни, ляг' /сес х,хх ух, «/ — Ζ .0 X XX,, 0ХХу. 1*χν ух_/ихху XXX/V/ [М+1]+498,0. ° η2νζ^_ ЖС-γ
187 (8)-2-(4- феноксифенил) -7-(1-(4- (пирролидин-1- ил)бут-2- иноил)пиперид ин-4-ил)- 4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, ϋΜδΟ-б/б) δ 7,50 (д, 7 = 8,2 Гц, 2Н), 7,45-7,37 (м, 2Н), 7,17 (т, 7 = 7,4 Гц, 1Н), 7,11-7,02 (м, 4Н), 6,67 (с, 1Н), 4,41-4,22 (м, 2Н), 4,08-3,99 (м, 1Н), 3,69 (с, 2Н), 3,18-3,04 (м, 1Н), 2,75-2,55 (м, 5Н), 2,35-2,20 (м, 1Н), 2,09-1,85 (м, 2Н), 1,83-1,66 (м, 5Н), 1,66-1,53 (м, 1Н), 1,40-1,11 (м, 4Н). МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 553,0. а
188 (3)-7-(1-(4- (диметиламино )бут-2- иноил)пиперид ин-4-ил)-2-(4- феноксифенил) -4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, ϋΜδΟ-б/б) δ 7,53-7,47 (м, 2Н), 7,46-7,38 (м, 2Н), 7,20-7,14 (м, 1Н), 7,12-7,02 (м, 4Н), 6,69-6,64 (м, 1Н), 4,45-4,23 (м, 2Н), 4,08-3,99 (м, 1Н), 3,52 (с, 2Н), 3,19-3,05 (м, 1Н), 2,72-2,57 (м, 1Н), 2,54-2,49 (м, 1Н), 2,36-2,18 (м, 7Н), 2,10-1,86 (м, 2Н), 1,83-1,68 (м, 1Н), 1,671,53 (м, 1Н), 1,41-1,11 (м, ЗН). МС (Ε3Ι) т/е [М+1 ]+ 527,0. а 0 \
189 7-(1-(бут-2- иноил)азетидин -3-ил)-2-(4- (2,4- дифторфенокси )фенил)-4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 491,9. к Η2Ν'χ>-4 II N нгЛЧ
190 7-(бут-2- инамидометил) -2-(4-(2,4- дифторфенокси )фенил)-4,5,6,7- тетрагидропира золо[1,5- а]пиримидин- 3-карбоксамид МС (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 465,9. ж ° Η2Ν м / \' ΗΝ- О
- 108 028756 (3)-7-(1-(4МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 499,9.
191 гидроксибут-2иноил)пиперид ин-4-ил)-2-(4феноксифенил)
-4,5,6,7192
193
194
195
196 тетрагидропира золо[1,5а]пиримидин3-карбоксамид (8)-7-(1-(4метоксибут-2иноил)пиперид ин-4-ил)-2-(4феноксифенил)
-4,5,6,7тетрагидропира золо[1,5а]пиримидин3-карбоксамид (3)-7-(1-(гекс2иноил)пиперид ин-4-ил)-2-(4феноксифенил)
-4,5,6,7тетрагидропира золо[1,5а]пиримидин3-карбоксамид
7-(1-(бут-2иноил)пиперид ин-4-ил)-2-(4(4фторфенокси)ф енил)-4,5,6,7тетрагидропира золо[1,5а]пиримидин3-карбоксамид
7-(1-(бут-2иноил)пиперид ин-4-ил)-2-(4(3хлорфенокси)ф енил)-4,5,6,7тетрагидропира золо[1,5а]пиримидин3- карбоксамид
7-(2акриламидофен ил)-2-(3-хлор4- фторфенил)4,5,6,7тетрагидропира золо[1,5а]пиримидин3-карбоксамид
Ή ЯМР (400 ΜΗζ, ϋΜδΟ-ί/б) δ 7,54-7,47 (м, 2Н), 7,45-7,38 (м, 2Н), 7,21-7,14 (м, 1Н), 7,12-7,03 (м, 4Н), 6,69 (с, 1Н), 4,414,32 (м, 1Н), 4,30 (с, 2Н), 4,29-4,20 (м, 1Н), 4,09-3,98 (м, 1Н), 3,33-3,26 (м, 2Н), 3,29 (с, ЗН), 3,19-3,05 (м, 1Н), 2,72-2,57 (м, 1Н), 2,36-2,21 (м, 1Н), 2,09-1,98 (м, 1Н), 2,09-1,97 (м, 1Н), 1,84-1,68 (м, 1Н), 1,66-1,50 (м, 1Н), 1,41-1,10 (м, 2Н). МС (Е31)т/е [М+1]+514,0.
Ή ЯМР (400 ΜΗζ, ϋΜδΟ-ί/б) δ 7,54-7,48 (м, 2Н), 7,45-7,38 (м, 2Н), 7,21-7,14 (м, 1Н), 7,12-7,02 (м, 4Н), 6,68 (с, 1Н), 4,424,22 (м, 2Н), 4,06-3,98 (м, 1Н), 3,33-3,25 (м, 2Н), 3,15-3,01 (м, 1Н), 2,69-2,53 (м, 1Н), 2,36 (т, 7 = 6,9 Гц, 2Н), 2,32-2,20 (м, 1Н), 2,08-1,97 (м, 1Н), 1,97-1,84 (м, 1Н), 1,83-1,67 (м, 1Н), 1,65-1,46 (м, ЗН), 1,381,09 (м, ЗН), 0,94 (т, 7 = 7,4 Гц, ЗН). МС (Е31)т/е [М+1]+512,0.
Ή ЯМР (400 ΜΗζ, ϋΜδΟ-ί/б) δ 7,53-7,46 (м, 2Н), 7,30-7,21 (м, 2Н), 7,18-7,11 (м, 2Н), 7,07-7,00 (м, 2Н), 6,64 (ушир. с, 1Н), 4,39-4,23 (м, 2Н), 4,06-3,98 (м, 1Н), 3,343,26 (м, 2Н), 3,12-2,99 (м, 1Н), 2,69-2,53 (м, 1Н), 2,31-2,18 (м, 1Н), 2,08-2,01 (м, 1Н), 2,00 (с, ЗН), 1,97-1,86 (м, 1Н), 1,811,66 (м, 1Н), 1,64-1,51 (м, 1Н), 1,36-1,08 (м, 2Н). МС (Ε3Ι) т/е [М+1]+ 501,9.
Ή ЯМР (400 ΜΗζ, ϋΜδΟ-ί/б) δ 7,57-7,50 (м, 2Н), 7,46-7,39 (м, ΙΗ), 7,25-7,20 (м, 1Н), 7,17-7,10 (м, ЗН), 7,08-7,02 (м, 1Н), 6,63 (ушир. с, 1Н), 4,40-4,22 (м, 2Н), 4,06-3,98 (м, 1Н), 3,34-3,26 (м, 2Н), 3,133,00 (м, 1Н), 2,69-2,54 (м, 1Н), 2,31-2,19 (м, 1Н), 2,08-2,00 (м, 1Н), 2,00 (с, ЗН), 1,96-1,87 (м, 1Н), 1,82-1,66 (м, 1Н), 1,641,52 (м, 1Н), 1,35-1,09 (м, 2Н). МС (Ε3Ι) т/е [М+1]+517,9, 519,9._
Ή ЯМР (400 ΜΗζ, ϋΜδΟ-ί/б) δ 9,82 (с, 1Н), 7,65 (дд, 7 = 7,4, 2,1 Гц, 1Н), 7,557,47 (м, 1Н), 7,47-7,38 (м, 2Н), 7,31 (τ, 7 = 7,1 Гц, 1Н), 7,34-7,28 (м, 1Н), 6,76 (ушир. с, 1Н), 6,63 (д, 7 - 7,4 Гц, 1Н), 6,53 (дд, 7= 17,2, 10,3 Гц, 1Н), 6,27 (дд, 7 = 17,2, 1,9 Гц, 1Н), 5,83-5,73 (м, 2Н), 3,30-3,22 (м, 1Н), 3,03-2,93 (м, 1Н), 2,372,24 (м, 1Н), 2,03-1,93 (м, 1Н). МС (ΕδΙ) т/е [М+1]+439,8, 441,8.
- 109 028756
Анализ с применением втк киназы.
Описанные здесь соединения тестировали на ингибирование активности ВЙ< киназы в рамках анализа на основе методологии временного развития резонансного переноса энергии флуоресценции. Рекомбинантную ВЙ< предварительно инкубировали с описанными здесь соединениями при комнатной температуре в течение 1 ч в аналитическом буфере, содержащем 50 мМ Трис рН 7,4, 10 мМ МдС12, 2 мМ МпС12, 0,1 мМ ΕΌΤΑ, 1 мМ ЭТТ, 20 нМ 5ΕΒ, 0,1% Β5Α, 0,005% твин-20. Реакции инициировали добавлением АТР (при концентрации Кт ΑΈΡ) и пептидного субстрата (ΒιυΙιη-ΆΥΙ .Н5ННН1 Л’55ЛК()-\1 б). После инкубирования при комнатной температуре в течение 1 ч добавляли равный объем останавливающего раствора, содержащего 50 мМ ΚΕΡΕ5 рН 7,0, 800 мМ КР, 20 мМ Ε^ΤΑ, 0,1% Β5Α, конъюгированное с Ευ криптатом р-Туг66 антитело и меченый стрептавидином ХБ665 для прекращения реакции. Планшеты также инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем считывали ТК-РК/БТ сигналы (ех 337 нм, ет 620 нм/665 нм) с помощью инструмента ВМО ΡΗΕКΑзΐа^ Р5. Остаточную ферментативную активность в присутствии повышенных концентраций соединений подсчитывали на основе соотношения флуоресценции при 615 нм и 665 нм. Значение 1С50 для каждого соединения получали путем аппроксимации данных для логистического уравнения с четырьмя параметрами с помощью программного обеспечения ОгарйраФ Рпзт.
Клеточный анализ с применением Ыкру223.
Клеточный анализ с применением В(к рУ223 представляет собой анализ на основе НТКР, предназначенный для определения эндогенных уровней фосфорилированной В(к в Туг223. Фосфорилированное антитело Туг223 является необходимым для полной активации В(к. Анализ проводили с применением клеток Катоз (СКЬ-1596, АТСС) с набором для анализа ВЙ< рУ223 (63ГОС000, С1зЬю).
Кратко, клетки Катоз подвергали сывороточному голоданию в 0,5% РВ5-содержащем КРМ11640 в течение 2 ч. После голодания клетки культивировали с детектируемыми соединениям при различных концентрациях в СО2 инкубаторе в течение 1 ч. После инкубирования клетки стимулировали 1 мМ перванадатом (ΡΥ) или NазΥΟ4 ^Υ) в течение 20 мин. Затем клетки центрифугировали и лизировали 1х лизисным буфером при комнатной температуре в течение 10 мин (4х лизисный буфер, поставляемый в составе набора). При инкубировании получали 1х смесь на основе антител путем разбавления анти-ВУкФ2 и анти-рВЙх-К в буфере для детектирования (поставляемом в составе набора). 1х смесь на основе антител распределяли на аналитическом планшете ОрЦР1а(е-384 в количестве 2 мкл/лунка (6005620, Регкт Р1тег). После этого 18 мкл клеточного лизата переносили на аналитический планшет с предварительно нанесенным раствором на основе антител. После осторожного перемешивания и краткого центрифугирования планшет запечатывали и хранили в темноте при комнатной температуре в течение 18 ч. Флуоресцентное излучение измеряли при двух различных значениях длины волны (665 нм и 620 нм) на совместимом НТКР считывателе (ΡΗΕКΑзΐа^ Р5, ВМО). Эффективность соединений определяли на основе ингибирования соотношения между интенсивностью сигналов при 665 нм и 620 нм. Значения 1С50 подсчитывали с помощью программного обеспечения ОгарйРаФ Рпзт с применением 5-образной функции дозареакция.
Тестировали описанные здесь соответствующие соединения, при определяли, что они ингибируют ВЙ< и аутофосфорилирование В(к в Туг-223 при значениях 1С50 в диапазоне от субнаномолярных до 10 мкмоль.
- 110 028756
6 0,71 3,1
6а(пик 1) 0,4 3,0
6Ь (пик 2) 120 н.д.
7 >10,000 н.д.
8 860 н.д.
9 3,700 н.д.
10 1,5 8,0
10а(пик 1) 0,51 2,2
10Ь (пик 2) 42 н.д.
11 4,500 Н.д.
12 1,7 23,6
13 1000 н.д.
14 4,7 232,6
15 2,700 н.д.
16 19 Н.д.
17 >10,000 Н.д.
18 1,3 26,3
19 5,300 н.д.
20 1,6 12,6
20а(пик 1) 1,2 2,5
20Ь (пик 2) по н.д.
21 >10,000 Н.д.
22 2,7 16,7
23 3,200 н.д.
24 39 н.д.
25 3,100 Н.д.
26 1700 Н.д.
27 1 4,6
27а(пик 1) 0,33 5,7
27Ь (пик 2) 2 20,0
28 3,400 н.д.
29 0,48 18
29а(пик 1) 0,43 1,6
29Ь (пик 2) 1,3 4,1
- 111 028756
30 1 4,0
30а(пик 1) 0,66 5,6
ЗОЬ(пик 2) 16 н.д.
31 15 н.д.
32 1,700 н.д.
33 0,9 2,9
33а(пик 1) 0,6 5,9
ЗЗЬ(пик 2) 11 63,3
34 1,900 н.д.
35 1,1 7,9
36 >10,000 н.д.
->-7 а / 640 н.д.
38 490 н.д.
39 1,400 н.д.
40 13 н.д.
41 180 н.д.
42 330 н.д.
43 3,0 75,8
44 220 н.д.
45 510 н.д.
46 5 22,6
47 по н.д.
48 150 н.д.
49 29 н.д.
50 2,7 8,0
51 310 н.д.
52 0,14 <0,5
53 7,7 н.д.
54 0,19 6,4
55 82 н.д.
56 110 н.д.
57 37 232,9
58 0,43 4,6
59 43 н.д.
- 112 028756
- 113 028756
94 1.9 6,7
95 470 н.д.
96 30 н.д.
97 1,1 н.д.
98 77 н.д.
99 9,5 43,4
100 260 Н.Д.
101 550 Н.д.
102 830 Н.д.
103 1,1 14
104 2,6 20.6
105 18 н.д.
106 1,4 30.3
107 0.48 11.2
108 3,5 18.9
109 41 н.д.
ПО _ 3.000 н.д.
111 24 н*д.
112 >10,000 н.д.
113 94 н.д.
114 6.000 н.д.
115 8,200 н.д.
116 1 3,2
117 34 Н.д.
118 410 Н.д.
119 40 н.д.
120 180 Н.д.
121 0.36 8.2
122 0.78 12,6
123 0,15 1,5
124 0,62 4,6
125 5.000 н.д.
126 20 н,д.
127 300 н.д.
- 114028756
128 930 н.д.
129 23 н.д.
130 14 н.д.
131 170 н.д.
132 1,7 6,2
133 0,53 1,8
133а(пик 1) 0,23 2,9
1ЗЗЬ (пик 2) 16 н.д.
134 0,78 4,7
134а(пик 1) 0,64 4,2
134Ь (пик 2) 1500 н.д.
135 0,38 2,4
136 0,13 0,8
137 3,2 22,7
138 1,0 7,6
139 0,44 3,1
140 3000 н.д.
141 7,0 н.д.
142 54 н.д.
143 0,89 4,1
144 140 н.д.
145 72 н.д.
146 1,3 4,0
147 2,7 н.д.
148 5,6 н.д.
149 4,2 н.д.
150 4,7 Н.д.
151 1,9 2,5
152 1,2 1,8
153 6,1 165,2
154 1,2 1,5
155 0,96 н.д.
156 0,55 6,8
157 0,38 20
- 115 028756
- 116 028756
Таблица III
- 117 028756
- 118 028756
- 119 028756
- 120 028756
- 121 028756
- 122 028756
- 123 028756

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы его стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, в которой А представляет собой С5-С6-арил или 5-членный гетероарил, содержащий два гетероатома, представляющих собой Ν;
    представляет собой -(СН2)- или -С(О)-;
    Ь представляет собой связь, СН2 или О;
    δ/Ώ представляет собой одинарную или двойную связь, при этом при двойной связи К5 и К7 отсутствуют;
    т представляет собой 0 или 1 или 2;
    η представляет собой 0, 1 или 2, при этом, если η превышает 1, каждый К2 может быть различным; р представляет собой 0 или целое число от 1 до 2, при этом, если р равно 0, т не равно нулю, и если р превышает 1, каждый К6 и каждый К7 могут быть различными;
    К1 представляет собой водород, галоген, С1-С18-алкил, С1-С18-алкокси, С3-С12-циклоалкил, С5-С6-арил, тетрагидропиранил, где алкил необязательно замещен одним-тремя заместителями К16, где К16 представляет собой С3-С12-циклоалкил, С1-С18-алкокси, галоген, С5-С6-арил или 6-членный гетероарил, содержащий один гетероатом, представляющий собой Ν, где арил необязательно замещен одним или двумя заместителями К16, где К16 представляет собой галоген или -ΟΝ;
    К2 представляет собой галоген, СгС18-алкил или СгС^-алкокси;
    К4, К5, каждый независимо, представляют собой водород, 16 16
    С1-С18-алкил, необязательно замещенный одним заместителем К16, где К16 представляет собой -\К'К, где К' и К представляют собой водород, СгС^-алкил или С2-С18-алкинилокси, или К16 представляет собой -\К'СОК, где К' представляет собой водород или СгС18-алкил и К представляет собой С2-С18-алкенил;
    С3-С12-циклоалкил, замещенный одним заместителем К16, где К16 представляет собой -\К'СОК, где К' представляет собой водород и К представляет собой С2-С18-алкенил;
    С5-С6-арил, замещенный одним или двумя заместителями К16, где К16 представляет собой галоген, СгС18-алкил, -ЫК.'К. или -ХК'СОК, где К' представляет собой водород или СгС18-алкил, а К представляет собой водород, СгС18-алкил, СгС18-галоалкил или С2-С18-алкенил, необязательно замещенный -Ν^ или пиперидинилом;
    6-членный гетероарил, содержащий один гетероатом, представляющий собой Ν;
    пирролидинил, замещенный одним заместителем К16, где К16 представляет собой -СОК', где
    К' представляет собой С2-С18-алкенил или С2-С18-алкинил;
    азетидинил, необязательно замещенный одним заместителем К16, где К16 представляет собой -СОК', где К' представляет собой С2-С18-алкенил или С2-С18-алкинил;
    пиперидинил, необязательно замещенный одним заместителем К16, где К16 представляет собой -ΟΝ,
    -СО2К', где К' представляет собой СгС18-алкил, или К16 представляет собой -СОК', где К' представляет собой СгС18-алкил, замещенный галогеном или -ΟΝ, С2-С18-алкенил, необязательно замещенный -ΟΝ,
    С2-С18-алкинил, замещенный пирролидинилом, -Ν42, -ОН или С|-С|8-алкокси; или
    - 124 028756
    К4 и К5 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют пиперидинил или азетидинил, каждый из которых необязательно замещен одним заместителем К16, где К16 представляет собой С1-С18-алкил, замещенный С5-С6-арилом, -СОК', где К' представляет собой С2-08-алкенил;
    К6, К7, каждый независимо, представляют собой водород,
    -ΝΗ2;
    С1-С18-алкил, замещенный одним заместителем К16, где К16 представляет собой -МК'СОК, где К' представляет собой водород, а К представляет собой С2-С’8-алкенил;
    С5-С6-арил, замещенный одним заместителем К16, где К16 представляет собой
    -ОК', где К' представляет собой Ц-С^-алкил, замещенный -ΝΗ2, -ΝΗ2,
    -МК'СОК, где К' представляет собой водород, а К представляет собой С2-С!8-алкенил,
    -МК13СОК14, где К13 представляет собой водород и К14 представляет собой С2-С!8-алкенил; пирролидинил, замещенный одним заместителем К16, где К16 представляет собой -СОК', где
    К' представляет собой С2-08-алкенил; или
    К6 и К7, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют азетидинил, необязательно замещенный одним заместителем К16, где К16 представляет собой -СОК', где К' представляет собой С2-С’8-алкенил; или
    К4 и К6 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют пиридинил,
    С5-С6-арил, замещенный одним заместителем К16, где К16 представляет собой -ΝΌ2, -ΝΗ2 или -ЫК'СОК, где К' представляет собой водород и К представляет собой С2-С!8-алкенил, пиперидинил, необязательно замещенный одним заместителем К16, где К16 представляет собой -СОК', где К' представляет собой С’-С^-алкил, С’-С^-галоалкил или С2-С’8-алкенил, где указанный алкил и алкенил необязательно замещены -ΝΗ2 или -ΟΝ, пирролидинил, необязательно замещенный одним заместителем К16, где К16 представляет собой -СО2К', где К' представляет собой С’-С^-алкил, или -СОК', где К' представляет собой С2-С!8-алкенил, или азепанил, необязательно замещенный одним заместителем К16, где К16 представляет собой -СОК', где К' представляет собой С2-С’8-алкенил, необязательно замещенный -ΝΗ2.
  2. 2. Соединение по п.1, включающее один или несколько вариантов:
    (a) 8/Ώ представляет собой двойную связь, а К5 и К7 отсутствуют;
    (b) р представляет собой 1, а т представляет собой 0, 1 или 2;
    (c) А представляет собой фенил;
    (й) 8/0 представляет собой одинарную связь и/или (е) р представляет собой 0, а К6 и К7 отсутствуют.
  3. 3. Соединение по п.1, в котором:
    (ί) 8/ϋ представляет собой двойную связь, а К5 и К7 отсутствуют; р представляет собой 1, а т представляет собой 0, 1 или 2; или (ίί) 8/ϋ представляет собой двойную связь, а К5 и К7 отсутствуют; р представляет собой 1, а т представляет собой 0, 1 или 2; А представляет собой фенил, а К2 представляет собой галоген, С’-С^-алкил или С1-С18-алкокси; или (ίίί) 8/0 представляет собой двойную связь, а К5 и К7 отсутствуют; К4 и К6 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют пиперидинил, необязательно замещенный одним заместителем К16, где К16 представляет собой -СОК', где К' представляет собой С’-С^-алкил, С’-С^-галоалкил или С2-С’8-алкенил, где указанный алкил и алкенил необязательно замещены -ΝΗ2 или -ΟΝ; или (ίν) 8/ϋ представляет собой двойную связь, а К5 и К7 отсутствуют; К4 и К6 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют пиперидинил, необязательно замещенный одним заместителем К16, где К16 представляет собой -СОК', где К' представляет собой С’-С^-алкил, С’-С^-галоалкил или С2-С’8-алкенил, где указанный алкил и алкенил необязательно замещены -ΝΗ2 или -6Ν; А представляет собой фенил; а К2 представляет собой галоген, С’-С^-алкил или С’-С^-алкокси; или (ν) 8/0 представляет собой одинарную связь; р представляет собой 1, а т представляет собой 0, 1 или 2; А представляет собой фенил; К2 представляет собой галоген, С’-С^-алкил или 0-С^-алкокси; или (νί) 8/ϋ представляет собой одинарную связь; р представляет собой 0, а К6 и К7 отсутствуют; А представляет собой фенил; К2 представляет собой галоген, С’-С^-алкил или С’-С^-алкокси.
  4. 4. Соединение по п.1, в котором
    8/Ώ представляет собой двойную связь, а К5 и К7 отсутствуют; р представляет собой 1, а т представляет собой 0, 1 или 2; А представляет собой фенил;
    8/Ώ представляет собой двойную связь, а К5 и К7 отсутствуют; р представляет собой 1, а т представляет собой 0, 1 или 2; А представляет собой фенил; а К4 и К6 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют пиперидинил, необязательно замещенный одним заместителем К16, где К16 представляет собой -СОК', где К' представляет собой С’-С^-алкил, С’-С^-галоалкил или С2-08-алкенил, где указанный алкил и алкенил необязательно замещены -ΝΗ2 или -6Ν;
    8/Ώ представляет собой одинарную связь; р представляет собой 1, а т представляет собой 0, 1 или
    - 125 028756
    2; А представляет собой фенил или
    8Т) представляет собой одинарную связь; р представляет собой 0, а К6 и К7 отсутствуют; А представляет собой фенил.
  5. 5. Соединение по п.1, в котором А представляет собой фенил;
    представляет собой -(СН2)-;
    Ь представляет собой О;
    8Т) представляет собой одинарную связь; т представляет собой 1; п представляет собой 0; р представляет собой 1;
    К1 представляет собой фенил;
    К2 отсутствует;
  6. 6. Соединение по п.5, в котором К4 представляет собой
    С^С^-алкил, необязательно замещенный одним заместителем К16, где К16 представляет собой -ΝΕΈ, где К' и К представляют собой водород, С^С^-алкил или С2-С18-алкинилокси, или К16 представляет собой -NК'СОК, где К' представляет собой водород или С^С^-алкил и К представляет собой С2-С18-алкенил;
    С3-С12-циклоалкил, замещенный одним заместителем К16, где К16 представляет собой -NК'СОК, где К' представляет собой водород и К представляет собой С2-С18-алкенил; или
    С5-С6-арил, замещенный одним или двумя заместителями К16, где К16 представляет собой галоген, СгС18-алкил, -Ν^'Β^ или -NК'СОК, где К' представляет собой водород или СгС18-алкил, а К представляет собой водород, С^С^-алкил, С^С^-галоалкил или С2-С18-алкенил, необязательно замещенный -ΝΙ12 или пиперидинилом.
  7. 7. Соединение по п.5, в котором К4 представляет собой метил, замещенный одним заместителем К16, где К16 представляет собой -NК'К, где один из К' и К представляет собой водород, а другой из К' и К представляет собой С^С^-алкил или С2-С18-алкинилокси;
    фенил, замещенный одним заместителем К16, где К16 представляет собой -NК'К, где К' представляет собой водород, а К представляет собой СгС18-алкил, СгС18-галоалкил или С2-С^-алкенил, необязательно замещенный -ΝΉ2 или пиперидинилом;
    азетидинил, замещенный одним заместителем К16, где К16 представляет собой -СОК', где К' представляет собой С2-С18-алкенил или С2-С18-алкинил;
    пирролидинил, замещенный одним заместителем К16, где К16 представляет собой -СОК', где К' представляет собой С2-С18-алкенил или С2-С18-алкинил; или пиперидинил, замещенный одним заместителем К16, где К16 представляет собой -СН -СО2К', где К' представляет собой С^С^-алкил, или К16 представляет собой -СОК', где К' представляет собой С3-С38-алкил, замещенный галогеном или -С^ С2-С38-алкенил, необязательно замещенный -СИ С3-С12-циклоалкилом, -ΝΉ2, пиперидинилом или о
    С2-С18-алкинил, замещенный пирролидинилом, -ΝΉ2, -ОН или С^С^-алкокси; или
    К4 и К5 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют пиперидинил или азетидинил, каждый из которых необязательно замещен одним заместителем К16, где К16 представляет собой С^С^-алкил, замещенный С5-С6 арилом; -СОК', где К' представляет собой С2-С18-алкенил.
  8. 8. Соединение по п.5, отличающееся тем, что К4 выбран из следующих структур:
EA201591908A 2013-04-25 2014-04-22 Конденсированные гетероциклические соединения в качестве ингибиторов протеинкиназы EA028756B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2013/074728 2013-04-25
PCT/CN2014/075943 WO2014173289A1 (en) 2013-04-25 2014-04-22 Fused heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591908A1 EA201591908A1 (ru) 2016-05-31
EA028756B1 true EA028756B1 (ru) 2017-12-29

Family

ID=51791057

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591908A EA028756B1 (ru) 2013-04-25 2014-04-22 Конденсированные гетероциклические соединения в качестве ингибиторов протеинкиназы

Country Status (28)

Country Link
US (7) US9447106B2 (ru)
EP (1) EP2989106B1 (ru)
JP (1) JP6204568B2 (ru)
KR (1) KR101793807B1 (ru)
CN (1) CN104884458B (ru)
AU (1) AU2014256633B2 (ru)
BR (1) BR112015025260B1 (ru)
CA (1) CA2902686C (ru)
CY (2) CY1118834T1 (ru)
DK (1) DK2989106T3 (ru)
EA (1) EA028756B1 (ru)
ES (1) ES2619125T3 (ru)
FR (1) FR22C1010I2 (ru)
HK (1) HK1222174A1 (ru)
HR (1) HRP20170217T1 (ru)
HU (2) HUE031980T2 (ru)
LT (2) LT2989106T (ru)
MX (1) MX367918B (ru)
NL (1) NL301161I2 (ru)
NO (1) NO2022005I1 (ru)
NZ (1) NZ711540A (ru)
PL (1) PL2989106T3 (ru)
PT (1) PT2989106T (ru)
RS (1) RS55770B1 (ru)
SG (1) SG11201506764WA (ru)
SI (1) SI2989106T1 (ru)
WO (1) WO2014173289A1 (ru)
ZA (1) ZA201508504B (ru)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX367918B (es) 2013-04-25 2019-09-11 Beigene Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina quinasa.
CN112457403B (zh) 2013-09-13 2022-11-29 广州百济神州生物制药有限公司 抗pd1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途
SG11201602070TA (en) 2013-09-30 2016-04-28 Beijing Synercare Pharma Tech Co Ltd Substituted nicotinimide inhibitors of btk and their preparation and use in the treatment of cancer, inflammation and autoimmune disease
WO2015185998A2 (en) 2014-04-11 2015-12-10 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the cxcr-4/sdf-1 signaling pathway with inhibitors of bone marrow x kinase
US9937171B2 (en) 2014-04-11 2018-04-10 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the CXCR-4/SDF-1 signaling pathway with inhibitors of bruton's tyrosine kinase
KR102130600B1 (ko) 2014-07-03 2020-07-08 베이진 엘티디 Pd-l1 항체와 이를 이용한 치료 및 진단
AR101476A1 (es) 2014-08-07 2016-12-21 Acerta Pharma Bv Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk)
TW201618775A (zh) 2014-08-11 2016-06-01 艾森塔製藥公司 Ｂｔｋ抑制劑、ｐｉ３ｋ抑制劑、ｊａｋ－２抑制劑、ｐｄ－１抑制劑及／或ｐｄ－ｌ１抑制劑之治療組合物
WO2016024232A1 (en) 2014-08-11 2016-02-18 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor and/or a cdk 4/6 inhibitor
HRP20211813T1 (hr) 2014-08-11 2022-03-04 Acerta Pharma B.V. Terapeutske kombinacije inhibitora btk i inhibitora bcl-2
TW201618774A (zh) 2014-08-11 2016-06-01 艾森塔製藥公司 使用ｂｔｋ抑制劑透過調變腫瘤微環境來治療實體腫瘤及其他疾病之方法
US10118930B2 (en) * 2014-11-03 2018-11-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Piperidinylpyrazolopyrimidinones and their use
WO2016087994A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Acerta Pharma B.V. Btk inhibitors to treat solid tumors through modulation of the tumor microenvironment
WO2017033113A1 (en) 2015-08-21 2017-03-02 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a mek inhibitor and a btk inhibitor
WO2017046746A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor and a gitr binding molecule, a 4-1bb agonist, or an ox40 agonist
MA44909A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Acerta Pharma Bv Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk
BR112018007664B1 (pt) 2015-10-16 2023-12-19 Eisai R&D Management Co., Ltd Compostos antagonistas de ep4, composição compreendendo o composto e uso dos mesmos para tratar câncer
CN106588913B (zh) * 2015-10-16 2018-11-02 陈剑 具有咪唑并吡啶类衍生物，其制备及其在医药上的应用
EP3402503B1 (en) 2016-01-13 2020-10-21 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of an antifolate and a btk inhibitor
CN105732638B (zh) * 2016-01-22 2018-01-30 成都倍特药业有限公司 一种具有螺环或桥环结构的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法
CN107021963A (zh) 2016-01-29 2017-08-08 北京诺诚健华医药科技有限公司 吡唑稠环类衍生物、其制备方法及其在治疗癌症、炎症和免疫性疾病上的应用
CN109475536B (zh) 2016-07-05 2022-05-27 百济神州有限公司 用于治疗癌症的PD-l拮抗剂和RAF抑制剂的组合
KR20230162137A (ko) * 2016-08-16 2023-11-28 베이진 스위찰랜드 게엠베하 (s)-7-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라-하이드로피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-3-카르복스아미드의 제조 및 그 용도
CN118252927A (zh) 2016-08-19 2024-06-28 百济神州有限公司 使用包含btk抑制剂的组合产品治疗癌症
KR20190058550A (ko) 2016-09-19 2019-05-29 메이 파마, 아이엔씨. 병용 요법
CN110461847B (zh) * 2017-01-25 2022-06-07 百济神州有限公司 (S)-7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的结晶形式、其制备及用途
AU2018290532A1 (en) 2017-06-26 2019-11-21 Beigene, Ltd. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma
WO2019034009A1 (en) * 2017-08-12 2019-02-21 Beigene, Ltd. BTK INHIBITOR WITH ENHANCED DOUBLE SELECTIVITY
EP3689877A4 (en) * 2017-11-03 2020-08-19 South China Agricultural University MERGED TRICYCLIC COMPOUND CONTAINING NITROGEN AND ITS USE AS AN AGROFORESTRY INSECTICIDE
WO2019108795A1 (en) * 2017-11-29 2019-06-06 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive b-cell lymphomas using a combination comprising btk inhibitors
WO2019208805A1 (ja) 2018-04-27 2019-10-31 小野薬品工業株式会社 Ｂｔｋ阻害活性を有する化合物を有効成分として含む自己免疫疾患の予防および／または治療剤
WO2019220155A1 (en) 2018-05-17 2019-11-21 Avidin Kft. Imidazo-pyrazole carboxamide derivatives as anticancer agents and the synthesis thereof
CN108467397A (zh) * 2018-05-25 2018-08-31 陈海鹏 一种含有氰基的三环类化合物及其在抗肿瘤药物中的用途
CN108484615A (zh) * 2018-05-25 2018-09-04 陈海鹏 一种化合物、合成方法及其在制备抗肿瘤药物中的用途
CN108558886A (zh) * 2018-05-25 2018-09-21 陈海鹏 一种含有氰基的三环类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的用途
MA53388A (fr) 2018-07-25 2021-06-02 Novartis Ag Inhibiteurs d'inflammasome nlrp3
CA3111126A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Stichting Katholieke Universiteit Synergistic combinations of amino acid depletion agent sensitizers (aadas) and amino acid depletion agents (aada), and therapeutic methods of use thereof
CN117820311A (zh) * 2019-05-08 2024-04-05 百济神州(苏州)生物科技有限公司 Btk抑制剂及其中间体的制备方法
JP7475370B2 (ja) 2019-05-10 2024-04-26 河南知微生物医薬有限公司 ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤としての置換されている１－アミノ－１ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
AR119731A1 (es) 2019-05-17 2022-01-05 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3
US20220249491A1 (en) * 2019-06-10 2022-08-11 Beigene Switzerland Gmbh Oral solid tablet comprising bruton's tyrosine kinase inhibitor and preparation method therefor
CN113950327A (zh) * 2019-06-10 2022-01-18 百济神州瑞士有限责任公司 口服胶囊剂及其制备方法
WO2021018018A1 (en) * 2019-07-26 2021-02-04 Beigene, Ltd. Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inidbitors with e3 ligase ligand and methods of use
WO2021087112A1 (en) * 2019-10-30 2021-05-06 Biogen Ma Inc. Condensed bi-heterocycles as inhibiting agents for bruton's tyrosine kinase
AU2020395741C1 (en) * 2019-12-04 2023-11-16 Henan Zhiwei Biomedicine Co., Ltd. Substituted imidazolecarboxamide as Bruton's Tyrosine Kinase inhibitors
CN110845504A (zh) * 2019-12-19 2020-02-28 武汉九州钰民医药科技有限公司 合成赞布替尼的新方法
CN115175678A (zh) * 2020-02-27 2022-10-11 百济神州瑞士有限责任公司 使用btk抑制剂及其组合治疗dlbcl的方法
WO2021259732A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Sandoz Ag Multi-component compounds comprising zanubrutinib and a benzoic acid derivative
CN116018138A (zh) * 2020-07-13 2023-04-25 河南知微生物医药有限公司 作为布鲁诺酪氨酸激酶抑制剂的取代的1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
CN113943293A (zh) * 2020-07-16 2022-01-18 百济神州(北京)生物科技有限公司 用于制备作为protac btk降解剂的双官能化合物的方法
CA3185469A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Novartis Ag Heteroaryl substituted spiropiperidinyl derivatives and pharmaceutical uses thereof
CN114573586B (zh) * 2020-11-28 2023-11-03 杭州和正医药有限公司 一种抑制布鲁顿酪氨酸激酶活性的多环化合物、药物组合物及其应用
WO2022125862A1 (en) 2020-12-11 2022-06-16 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Processes for the preparation of zanubrutinib and intermediates thereof
US20240100172A1 (en) 2020-12-21 2024-03-28 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy
WO2022143856A1 (en) * 2020-12-31 2022-07-07 Beigene, Ltd. Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
WO2022161484A1 (en) * 2021-01-30 2022-08-04 Beigene, Ltd. Methods of treating chronic active antibody-mediated rejection using btk inhibitors
CN116348453A (zh) * 2021-04-25 2023-06-27 烨辉医药科技(上海)有限公司 杂芳族甲酰胺化合物及其用途
CA3224739A1 (en) * 2021-06-21 2022-12-29 Beigene Switzerland Gmbh (r)-glutarimide crbn ligands and methods of use
WO2023014817A1 (en) 2021-08-03 2023-02-09 Syros Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating lymphomas with a cdk7 inhibitor in combination with a btk inhibitor
IT202100025997A1 (it) * 2021-10-11 2023-04-11 Olon Spa Processo per la preparazione di zanubrutinib
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder
TW202406550A (zh) 2022-08-03 2024-02-16 瑞士商諾華公司 Ｎｌｒｐ３炎性小體抑制劑

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003004497A1 (fr) * 2001-07-05 2003-01-16 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Compose heterocyclique
WO2004017908A2 (en) * 2002-08-26 2004-03-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Calcium receptor modulating compound and use thereof
WO2007026720A1 (ja) * 2005-08-31 2007-03-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 縮環ピラゾール誘導体
WO2012143522A1 (en) * 2011-04-20 2012-10-26 Glaxo Group Limited Tetrahydropyrazolo [1,5 -a] pyrimidine as anti -tuberculosis compounds

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE792533A (fr) 1971-12-09 1973-06-08 Int Chem & Nuclear Corp Nouvelles pyrazolo (1,5a) pyrimidines et leur procede de preparation
JP2778921B2 (ja) 1994-11-18 1998-07-23 三共株式会社 イミダゾピラゾール誘導体
CA2379421A1 (en) 1999-08-27 2001-03-08 Abbott Laboratories Sulfonylphenylpyrazole compounds useful as cox-2 inhibitors
KR20020088406A (ko) 1999-09-17 2002-11-27 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 치료제로서의 피라졸로피리미딘
CA2433018A1 (en) 2000-12-21 2002-06-27 Joel C. Barrish Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases
ES2251582T3 (es) 2001-03-09 2006-05-01 Pfizer Products Inc. Compuestos antiinflamatorios de bencimidazol.
CN1771231B (zh) * 2002-08-26 2011-05-25 武田药品工业株式会社 钙受体调节性化合物及其用途
US20060183746A1 (en) 2003-06-04 2006-08-17 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US7393848B2 (en) 2003-06-30 2008-07-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-A]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
CN1860118A (zh) 2003-07-29 2006-11-08 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
WO2005047290A2 (en) 2003-11-11 2005-05-26 Cellular Genomics Inc. Imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines as kinase inhibitors
WO2006053121A2 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1 , 2-a] pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity
AU2005316540A1 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrid-2-ones useful as inhibitors of Tec family protein kinases for the treatment of inflammatory, proliferative and immunologically-mediated diseases
TW200716551A (en) 2005-03-10 2007-05-01 Cgi Pharmaceuticals Inc Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
AU2006284900A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 3, 5-disubstituted pyrid-2-ones useful as inhibitors of Tec family of non-receptor tyrosine kinases
US7691885B2 (en) 2005-08-29 2010-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridones useful as inhibitors of kinases
EP1919919A1 (en) 2005-09-01 2008-05-14 Astellas Pharma Inc. Pyridazinone derivatives used for the treatment of pain
RU2008133161A (ru) 2006-01-13 2010-02-20 Фармасайкликс, Инк. (Us) Ингибиторы тирозин киназ и их применение
EP2865381A1 (en) 2006-05-18 2015-04-29 Pharmacyclics, Inc. ITK inhibitors for treating blood cell malignancies
TWI398252B (zh) 2006-05-26 2013-06-11 Novartis Ag 吡咯并嘧啶化合物及其用途
AR063706A1 (es) 2006-09-11 2009-02-11 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
PE20081370A1 (es) 2006-09-11 2008-11-28 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas
JP2010502751A (ja) 2006-09-11 2010-01-28 シージーアイ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド キナーゼ阻害物質、およびキナーゼ阻害物質の使用および同定方法
AR063946A1 (es) 2006-09-11 2009-03-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas pirimidinas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
EP2201840B1 (en) 2006-09-22 2011-11-02 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of Bruton's Tyrosine Kinase
WO2008045627A2 (en) 2006-10-06 2008-04-17 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
CA2668286C (en) 2006-11-03 2014-09-16 Pharmacyclics, Inc. Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using
CN101730699A (zh) 2007-03-21 2010-06-09 百时美施贵宝公司 可用于治疗增殖性、变应性、自身免疫性和炎症性疾病的稠合杂环化合物
WO2008144253A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
CL2008002793A1 (es) 2007-09-20 2009-09-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
AU2008314632B2 (en) 2007-10-19 2015-05-28 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
ES2499017T3 (es) 2007-10-23 2014-09-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevos inhibidores de quinasa
WO2009077334A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel imidazo[1,2-a]pyridine and imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives
DK2242749T3 (da) 2008-02-05 2013-06-17 Hoffmann La Roche Nye pyridinoner og pyridazinoner
ES2554615T3 (es) 2008-05-06 2015-12-22 Gilead Connecticut, Inc. Amidas sustituidas, método de preparación y utilización como inhibidores de Btk
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
SG10201510696RA (en) 2008-06-27 2016-01-28 Celgene Avilomics Res Inc Heteroaryl compounds and uses thereof
CN102083819B (zh) 2008-07-02 2014-07-09 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为激酶抑制剂的新型苯基吡嗪酮
CN102066370B (zh) 2008-07-15 2014-05-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 苯基-咪唑并吡啶类和哒嗪类
EP2307025B1 (en) 2008-07-16 2017-09-20 Pharmacyclics LLC Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
ES2461494T3 (es) 2008-07-18 2014-05-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevas fenilimidazopirazinas
EP2323665B1 (en) 2008-07-24 2013-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
NZ621143A (en) 2008-09-05 2016-08-26 Celgene Avilomics Res Inc Algorithm for designing irreversible inhibitors
AU2009308675A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine JAK inhibitor compounds and methods
US20120028981A1 (en) 2008-11-05 2012-02-02 Principia Biopharma Inc. Kinase Knockdown Via Electrophilically Enhanced Inhibitors
EP2365970B1 (en) 2008-11-12 2018-03-21 Gilead Connecticut, Inc. Pyridazinones and their use as btk inhibitors
US8426428B2 (en) 2008-12-05 2013-04-23 Principia Biopharma, Inc. EGFR kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors
WO2010068806A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Amide derivatives as btk inhibitors in the treatment of allergic, autoimmune and inflammatory disorders as well as cancer
WO2010068788A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic amides as btk inhibitors
WO2010068810A2 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
CN102325753B (zh) 2008-12-19 2014-09-10 百时美施贵宝公司 用作激酶抑制剂的咔唑甲酰胺化合物
EP3255047B1 (en) 2009-01-06 2021-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and uses in treating disorders
US8299077B2 (en) 2009-03-02 2012-10-30 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
EP2421854B1 (en) 2009-04-24 2014-07-23 F.Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
EP2424368B1 (en) 2009-04-29 2014-12-31 Locus Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolotriazine compounds
JP2012529535A (ja) 2009-06-12 2012-11-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー キナーゼモジュレーターとして有用なニコチンアミド化合物
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
US8846673B2 (en) 2009-08-11 2014-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazoles as kinase inhibitors and use thereof
EP2485589A4 (en) 2009-09-04 2013-02-06 Biogen Idec Inc HETEROARYARY INHIBITORS OF BTK
PL2473049T3 (pl) 2009-09-04 2019-07-31 Biogen Ma Inc. Inhibitory kinazy tyrozynowej brutona
US7741330B1 (en) 2009-10-12 2010-06-22 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
RU2017112518A (ru) 2010-05-07 2019-01-25 Джилид Коннектикут, Инк. Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
MY189483A (en) 2010-05-31 2022-02-16 Ono Pharmaceutical Co Purinone derivative
CA3113343A1 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk) in the treatment of follicular lymphoma
WO2011159857A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
MY162132A (en) 2010-06-23 2017-05-31 Hanmi Science Co Ltd Novel fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity
US20120053189A1 (en) 2010-06-28 2012-03-01 Pharmacyclics, Inc. Btk inhibitors for the treatment of immune mediated conditions
CN103096716B (zh) 2010-08-10 2016-03-02 西建阿维拉米斯研究公司 Btk抑制剂的苯磺酸盐
AR082590A1 (es) 2010-08-12 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton
WO2012031004A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Gilead Connecticut, Inc. Pyridinones/pyrazinones, method of making, and method of use thereof
BR112013007499A2 (pt) 2010-09-01 2016-07-12 Genentech Inc piridazinonas - métodos de criação e usos
CN103889962B (zh) 2011-04-01 2017-05-03 犹他大学研究基金会 作为受体酪氨酸激酶btk抑制剂的取代的n‑(3‑(嘧啶‑4‑基)苯基)丙烯酰胺类似物
CA2760174A1 (en) 2011-12-01 2013-06-01 Pharmascience Inc. Protein kinase inhibitors and uses thereof
JP5974084B2 (ja) 2011-05-17 2016-08-23 プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド チロシンキナーゼ阻害剤
CN103582637B (zh) 2011-05-17 2015-08-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 酪氨酸激酶抑制剂
US9376438B2 (en) 2011-05-17 2016-06-28 Principia Biopharma, Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
WO2012158810A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
DK2718270T3 (da) 2011-06-10 2022-08-01 Merck Patent Gmbh Sammensætninger og fremgangsmåder til fremstillingen af pyrimidin- og pyridinforbindelser med btk-hæmmende aktivitet
AU2012282229B2 (en) 2011-07-08 2015-05-07 Novartis Ag Novel pyrrolo pyrimidine derivatives
MX367918B (es) 2013-04-25 2019-09-11 Beigene Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina quinasa.
CN112457403B (zh) 2013-09-13 2022-11-29 广州百济神州生物制药有限公司 抗pd1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途
EP3060251A4 (en) 2013-10-25 2017-12-06 Pharmacyclics LLC Treatment using bruton's tyrosine kinase inhibitors and immunotherapy
WO2016087994A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Acerta Pharma B.V. Btk inhibitors to treat solid tumors through modulation of the tumor microenvironment
US10485797B2 (en) 2014-12-18 2019-11-26 Principia Biopharma Inc. Treatment of pemphigus
WO2016105582A1 (en) 2014-12-24 2016-06-30 Nunn Philip A Compositions for ileo-jejunal drug delivery
WO2017046746A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor and a gitr binding molecule, a 4-1bb agonist, or an ox40 agonist
WO2017059224A2 (en) 2015-10-01 2017-04-06 Gilead Sciences, Inc. Combination of a btk inhibitor and a checkpoint inhibitor for treating cancers
KR20230162137A (ko) 2016-08-16 2023-11-28 베이진 스위찰랜드 게엠베하 (s)-7-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라-하이드로피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-3-카르복스아미드의 제조 및 그 용도
CN118252927A (zh) 2016-08-19 2024-06-28 百济神州有限公司 使用包含btk抑制剂的组合产品治疗癌症
CN110461847B (zh) 2017-01-25 2022-06-07 百济神州有限公司 (S)-7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的结晶形式、其制备及用途
WO2018193105A1 (en) 2017-04-20 2018-10-25 Adc Therapeutics Sa Combination therapy
WO2019034009A1 (en) 2017-08-12 2019-02-21 Beigene, Ltd. BTK INHIBITOR WITH ENHANCED DOUBLE SELECTIVITY
WO2019108795A1 (en) 2017-11-29 2019-06-06 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive b-cell lymphomas using a combination comprising btk inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003004497A1 (fr) * 2001-07-05 2003-01-16 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Compose heterocyclique
WO2004017908A2 (en) * 2002-08-26 2004-03-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Calcium receptor modulating compound and use thereof
WO2007026720A1 (ja) * 2005-08-31 2007-03-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 縮環ピラゾール誘導体
WO2012143522A1 (en) * 2011-04-20 2012-10-26 Glaxo Group Limited Tetrahydropyrazolo [1,5 -a] pyrimidine as anti -tuberculosis compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES2619125T3 (es) 2017-06-23
US20240254128A1 (en) 2024-08-01
EA201591908A1 (ru) 2016-05-31
BR112015025260B1 (pt) 2021-11-03
CA2902686A1 (en) 2014-10-30
US20180251466A1 (en) 2018-09-06
US20200148690A1 (en) 2020-05-14
HUS2200010I1 (hu) 2022-04-28
EP2989106A4 (en) 2016-03-02
LTPA2022504I1 (ru) 2022-04-11
KR20160002812A (ko) 2016-01-08
NZ711540A (en) 2018-08-31
CY2022004I2 (el) 2022-07-22
LT2989106T (lt) 2017-04-10
DK2989106T3 (en) 2017-03-20
US10005782B2 (en) 2018-06-26
MX2015013481A (es) 2016-08-03
HK1222174A1 (zh) 2017-06-23
US20230013862A1 (en) 2023-01-19
PT2989106T (pt) 2017-03-15
MX367918B (es) 2019-09-11
KR101793807B1 (ko) 2017-11-03
JP2016521273A (ja) 2016-07-21
CA2902686C (en) 2017-01-24
SI2989106T1 (sl) 2017-07-31
FR22C1010I2 (fr) 2023-02-03
AU2014256633B2 (en) 2017-02-02
HUE031980T2 (en) 2017-08-28
AU2014256633A1 (en) 2015-09-17
JP6204568B2 (ja) 2017-09-27
CN104884458A (zh) 2015-09-02
SG11201506764WA (en) 2015-09-29
EP2989106B1 (en) 2016-12-14
US20160083392A1 (en) 2016-03-24
US20150259354A1 (en) 2015-09-17
CY1118834T1 (el) 2018-01-10
CN104884458B (zh) 2017-04-12
HRP20170217T1 (hr) 2017-04-21
NL301161I2 (nl) 2022-04-06
US11142528B2 (en) 2021-10-12
ZA201508504B (en) 2017-02-22
US9556188B2 (en) 2017-01-31
US10570139B2 (en) 2020-02-25
EP2989106A1 (en) 2016-03-02
US20170073349A1 (en) 2017-03-16
WO2014173289A1 (en) 2014-10-30
RS55770B1 (sr) 2017-07-31
US9447106B2 (en) 2016-09-20
CY2022004I1 (el) 2022-07-22
NO2022005I1 (no) 2022-02-03
PL2989106T3 (pl) 2017-08-31
BR112015025260A2 (pt) 2017-07-18
FR22C1010I1 (fr) 2022-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11142528B2 (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as Bruton&#39;s tyrosine kinase modulators
CA2975033C (en) Cdk2/4/6 inhibitors
TW202136276A (zh) 三環吡啶酮及嘧啶酮
CA2856309C (en) Fused tetra or penta-cyclic dihydrodiazepinocarbazolones as parp inhibitors
US20150005277A1 (en) Protein Kinase Inhibitors and Uses Thereof
CN104024255A (zh) 作为btk活性的抑制剂的烷基化哌嗪化合物
EP2629777A2 (en) Bicyclic diamines as janus kinase inhibitors
ES2924371T3 (es) Compuestos tricíclicos y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa
KR20220061958A (ko) Cd38의 억제제로서의 헤테로바이사이클릭 아미드
CN112584898B (zh) P2x3受体拮抗剂
TWI602818B (zh) 稠合雜環化合物作爲蛋白激酶抑制劑
EA038451B1 (ru) 7-замещенные 1-арил-нафтиридин-3-амиды карбоновых кислот и их применение
OA18469A (en) Tricyclic compounds and their use as phosphodiesterase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
ND4A Extension of term of a eurasian patent