IT202100025997A1 - Processo per la preparazione di zanubrutinib - Google Patents
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
?PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI ZANUBRUTINIB?
Campo dell?invenzione
La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di Zanubrutinib di formula:
Zanubrutinib ? un farmaco approvato nel 2019 negli Stati Uniti per il trattamento di pazienti affetti da linfoma a cellule mantellari (MCL) che abbiano gi? ricevuto almeno una precedente terapia.
STATO DELLA TECNICA
La sintesi di Zanubrutinib ? stata descritta in WO2018033853 e comprende i passaggi riportati nello Schema 1.
Il processo noto prevede la formazione dell?anello centrale costituito da una pirazolo-pirimidina, la riduzione dell?anello pirimidinico e la successiva risoluzione della miscela racema ottenuta con acido D-dibenzoiltartarico.
Il composto derivante da detta risoluzione presenta un eccesso enantiomerico del 92%, non conforme alle specifiche di purezza ottica richieste dalle linee guida ICH sui principi attivi farmaceutici. Il prodotto deve essere pertanto sottoposto ad una successiva purificazione chirale con acido L-dibenzoiltartarico dopo essere stato idrolizzato a dare l?ammide corrispondente che viene quindi acilata a dare zanubrutinib.
La necessit? di ricorrere a pi? risoluzioni chirali comporta una riduzione notevole della resa globale del processo che si aggira intorno al 4%.
DESCRIZIONE DELL?INVENZIONE
Scopo della presente invenzione ? un processo per la preparazione di zanubrutinib vantaggioso rispetto a quelli noti, che consenta di eliminare il passaggio di purificazione chirale descritto in WO2018033853 con conseguente aumento di resa e ottimizzazione dei costi di produzione.
Sorprendentemente si ? visto che, introducendo sull?anello pirazolo-pirimidinico il gruppo fenossi-fenilico nell?ultimo stadio mediante la reazione di Suzuki, ? possibile utilizzare un unico passaggio di risoluzione chirale in presenza di acido L-dibenzoiltartarico.
In questo modo si ottiene zanubrutinib con resa totale superiore a quella dei metodi noti e con elevato eccesso enantiomerico, pari al 99,85% o superiore.
Il processo per la preparazione di zanubrutinib dell?invenzione ? riportato nel seguente schema 2:
Schema 2
Il procedimento per la preparazione del composto di formula (I)
comprende i seguenti passaggi:
a) reazione di 5-amino-3-bromo-1H-pirazolo- 4-carbonitrile (II) con N-Boc -(E)-4-(3-(dimetilamino)acriloil)piperidina (III) a dare (7R,S)-2-bromo-3-ciano-7-(N-Bocpiperidin-4-il)-4,5,6,7-tetraidropirazolo[1,5-a]pirimidina (IV)
b) riduzione di (7R,S)-2-bromo-3-ciano-7-(N-Boc-piperidin-4-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (IV) in presenza di sodio boroidruro a dare (7R,S)-2-bromo-3-ciano-7-(N-Boc-piperidin-4-il)-4,5,6,7-tetraidropirazolo[1,5-a]pirimidina (V);
c) deprotezione di (7R,S)-2-bromo-3-ciano-7-(N-Boc-piperidin-4-il)-4,5,6,7-tetraidropirazolo[1,5-a]pirimidina (V) in ambiente acido a dare (7R,S)-2-bromo-3-ciano-7-(piperidin-4-il)-4,5,6,7-tetraidropirazolo[1,5-a]pirimidina (VI);
d) risoluzione chirale di (7R,S)-2-bromo-3-ciano-7-(piperidin-4-il)-4,5,6,7-tetraidropirazolo[1,5-a]pirimidina (VI) con acido L-dibenzoiltartarico a dare (7S)-2-bromo-3-ciano-7-(piperidin-4-il)-4,5,6,7-tetraidropirazolo[1,5-a]pirimidina (VII)
e) idrolisi di (7S)-2-bromo-3-ciano-7-(piperidin-4-il)-4,5,6,7-tetraidropirazolo[1,5-a]pirimidina (VII) a dare (7S)-2-bromo-7-(piperidin-4-il)-4,5,6,7-tetraidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbossamide VIII
f) reazione di (7S)-2-bromo-7-(piperidin-4-il)-4,5,6,7-tetraidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbossamide VIII con un acriloil alogenuro a dare il composto X
g) reazione di Suzuki del composto X con acido fenossifenil boronico a dare Zanubrutinib.
Il passaggio a ? condotto in toluene, acetonitrile, diossano o diclorometano in presenza di acido acetico ad una temperatura superiore ai 60?C, preferibilmente in diclorometano in un rapporto tra diclorometano e acido acetico di 9 a 1.
Lo stadio b) di riduzione con sodio boroidruro ? effettuato in modo convenzionale in solventi alcolici, preferibilmente etanolo.
Lo stadio c) avviene per trattamento con acidi organici o inorganici in condizioni convenzionali per la rimozione del gruppo terbutossicarbonile, tipicamente per trattamento con una soluzione di HCl in etanolo.
Il passaggio d) ? condotto in una miscela di acetonitrile e metanolo in proporzioni variabili da 1:1 a 2:1.
L?idrolisi del gruppo ciano a gruppo carbossiammido (stadio e) pu? essere effettuato per trattamento con idrossidi alcalini in solventi aprotici polari quali idrocarburi alogenati, preferibilmente diclorometano.
Lo stadio f) ? preferibilmente effettuato in una miscela di acqua e acetonitrile in presenza di basi quali carbonati o bicarbonati alcalini o alcalino-terrosi.
La reazione di Suzuki (stadio g) ? infine effettuata convenzionalmente in presenza di basi e di complessi di palladio come catalizzatori in sistemi bifasici, ad esempio toluene/acqua.
Il composto di partenza 5-amino-3-bromo-1H-pirazolo-4-carbonitrile (II) ? disponibile sul mercato o ? possibile sintetizzarlo secondo la reazione descritta nello Schema 3 per reazione di 5-amino-1H-pirazolo-4-carbonitrile con N-bromo-succinimmide in dimetilformammide.
Schema 3
Parte sperimentale
L?NMR ? stato misurato mediante Varian Oxford-300 NMR in dimetilsolfossido deuterato (DMSO-d6) e cloroformio deuterato (CDCl3), usando come standard interno tetrametilsilano (TMS). Il chemical shift ? disponibile nell'unit? di IO-6 (ppm).
La MS ? stata misurata utilizzando uno spettrometro di massa Q-TRAP 3200 (ESI) di AB-Sciex.
IPC e purezza dei campioni sono stati determinati mediante High Performance
Liquid Chromatography utilizzando uno strumento ThermoFischer Vinca DAD e
Agilent 1100 DAD (X-Bridge C8, 150 x 4.6 mm, 3,5 ?m). Le misurazioni chirali sono
state eseguite utilizzando HPLC Agilent 1100 DAD e Waters Alliance (Chiralcel AD-H
250 x 4.6 mm, 5 ?m, Chiralpak IC 250 x 4,6 mm, 5 ?m).
Per le TLC si utilizzano piastre di gel di silice F254 Merck di spessore compreso tra
0,15 mm e 0,2 mm. Per la separazione e la purificazione mediante cromatografia su strato
sottile si utilizzano pannelli di silice da 0,4 mm a 0,5 mm. La cromatografia su colonna
utilizza generalmente gel di silice GRACE GmbH 60 RS ? 40-63 ?m come supporto.
I materiali di partenza possono essere sintetizzati secondo metodi noti o possono
essere acquistati da Merck KGaA, Aldrich Chemical Company, EOS Med Chem Co., Ltd.
Negli esempi dell?invenzione, se non diversamente specificato, le reazioni sono
state condotte a in un intervallo di temperatura era compreso tra 20?C e 30?C.
Elenco delle abbreviazioni
AcN Acetonitrile
AcOH Acido acetico
CY Cicloesano
D-DBTA (2S,3S)-acido dibenzoil tartarico
DCM Diclorometano
DMF N,N-dimetilformammide
DMC Dimetilcarbonato
DSC Calorimetria a Scansione Differenziale
AcOEt Acetato di etile
EtOH Etanolo
L-DBTA Acido (2R,3R) dibenzoil tartarico
MeOH Metanolo
MS Spettrometria di Massa
MsOH Acido metansolfonico
MTBE Metil-t-butil etere
Pd (dppf)Cl2 [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocene]dicloropalladio (II)
RT Temperatura ambiente
ESEMPIO 1 Sintesi di Composto IV
In un pallone di reazione si caricano 5-ammino-3-bromo-1H-pirazolo-4-carbonitrile (II) (41 g, 1,0 eq), t- butil-(E)-4-(3-dimetilammino)-acriloil)piperidina-1-carbossilato (III) (74,3 g, 1,2 eq), DMC (9 v.) e AcOH (2 v.) si scalda a 90-95?C. La soluzione ? mantenuta sotto agitazione fino al completamento della reazione. La soluzione dunque ? raffreddata a 20-25?C e precipita un solido. La miscela viene filtrata, lavando con DMC. Il solido si essicca sotto vuoto a 40?C per 16 ore. Si ottengono 72 g di intermedio IV.
<1 >H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ? 8,82-8,78 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,34-7,32 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 4,20-4,05 (d, J= 12,3 Hz, 2H), 3,70-3,58 (ddd, J= 3,9, 12,3, 22,2 Hz, 1H), 3,05-2,70 (m, 2 H), 2.10-1.95 (d, J= 12,3 Hz, 2H), 1.71-1,41 (ddd, J= 3,9, 12,3, 22,2 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H).
MS m/z (ESI): 406 [M 1]
ESEMPIO 2 Sintesi di composto V
Una soluzione di composto IV (72 g, 1,0 eq) in DCM (5 v.) ? gocciolata in 30 minuti su una sospensione di NaBH4 (26,8 g, 4,0 eq) in EtOH (5 v.) mantenendo la temperatura inferiore ai 30?C. La miscela si mantiene sotto agitazione a temperatura ambiente fino a completamento. Si aggiunge H2O (10 v.) e dopo 30 minuti di agitazione si raccoglie la fase organica e la fase acquosa si contro-estrae con DCM (5 v.). Le fasi organiche sono riunite e concentrate sotto vuoto dando 71 g di prodotto grezzo che si purifica mediante colonna cromatografica: gel di silice 40-63 ?, 40 v/v, eluente: 50% v/v CY in AcOEt. La soluzione raccolta ? stata concentrata dando 50 g di intermedio V.
<1 >H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ? 7,79 (s, 1H), 4,00-3,94 (m, 3H), 3,30-3,10 (m, 2H), 2,80-2,40 (m, 2H), 2,10-1,94 (m, 2H), 1,91-1,80 (m, 1H), 1,59-1,52 (m, 1H), 1,45-1,27 (m, 10 H), 1,26-1,07 (m, 2H).
MS m/z (ESI): 410 [M 1]
ESEMPIO 3 Sintesi di Composto VI
Ad una soluzione di composto V (50 g, 1,0 eq) in DCM (6 v.) si aggiunge in 30 minuti HCl/EtOH al 17% (129 g, 5,0 eq) mantenendo la temperatura al di sotto dei 30?C. Si lascia sotto agitazione per 12-18 ore dunque si aggiunge MTBE (4 v.). La reazione ? raffreddata a 0-5?C, si mantiene in agitazione per 1 ora, dunque si filtra e si lava il pannello con EtOH (1 v.). Il solido raccolto ? sospeso in una miscela di 50% v/v di acqua in MeOH (16 v.), la sospensione viene riscaldata a 60?C e mantenuta sotto agitazione per 30 minuti. Si raffredda lentamente la massa a 0-5?C e si aggiunge una soluzione di NaOH (2 eq) in H2O (0,5 v.). La reazione ? mantenuta sotto agitazione per 1 ora a 0-5?C e filtrata. La torta viene lavata con acqua fredda e si essicca sotto vuoto a 40-45?C per 16 ore per dare 36,4 g di intermedio VI.
<1 >H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ? 7,76 (s, 1H), 4,10-4,00 (br m, 1H), 3,95-3,86 (m, 1H), 3,30-3,10 (m, 1H), 2,80- 3,00 (m, 2H), 2,40-2,25 (m, 2H), 2,10-1,80 (m, 4H), 1,50-1,43 (d, J= 12,3 Hz, 1H), 1,37-1,31 (d, J= 12,3 Hz, 1H), 1,27-1,09 (ddd, J= 3,6, 11,76, 22,8 Hz, 2H). MS m/z (ESI): 310 [M - 1]
ESEMPIO 4 Sintesi di Composto VII
In un pallone di reazione si carica il composto VI (36,4 g, 1,0 eq) e una miscela di 33% v/v di AcN in MeOH (15 v.). La sospensione viene riscaldata a 60-65?C ed ? stato aggiunto L-DBTA (50,5 g, 1,2 eq). La reazione ? mantenuta a 60-65?C per 16 ore e quindi raffreddata a 20-25?C agitando per 2 ore a RT. Il solido ? stato ottenuto mediante filtrazione, lavando la torta con acqua fredda (2 v.) ed essiccato sotto vuoto a 40?C per 16 ore per dare 33,8 g di intermedio VII. e.d. 95,80%.
<1 >H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ? 8,99 (br s, 2H), 7,90-7,98 (m, 4H), 7,84 (s, 1H), 7,58-7,68 (m, 2H), 7,40- 7,55 (m, 4H), 5,65 (s, 2H), 3,95-3,86 (dd, J= 13,5 Hz, 1H), 3,10-3,30 (m, 4H), 2,65-2,82 (m, 2H), 1,98-2,12 (m, 1H), 1,70-1,95 (m, 2H), 1,60-1,68 (d, J= 13,5 Hz, 1H), 1,30-1,55 (m, 3H).
ESEMPIO 5 Sintesi di Composto VIII
Sotto atmosfera di azoto si aggiunge una soluzione di KOH 20% v/v con acqua (3 v.) ad una sospensione di composto VII (33,8 g, 1,0 eq) in DCM (15 v.). La reazione ? mantenuta in agitazione per 30 minuti e poi si separano le fasi. La fase acquosa viene estratta con DCM e le fasi organiche riunite sono caricate in un pallone di reazione. Si aggiunge HCl 37% (0,36 v.) e si agita la massa per 30 minuti. Il solvente viene distillato fino a raggiungere un volume totale di 135 mL (4 v.). Si aggiunge DMC (3 v.) e si distilla sotto vuoto fino a raggiungere i 135 mL (4 v.). Si aggiunge DMC (16 v.), si mantiene la sospensione sotto agitazione per 1 ora a 20-25?C, quindi si raffredda a 0-5?C per 1 ora. Il solido viene filtrato, lavato con DMC ed essiccato sotto vuoto a 40?C per 16 ore. Il solido ? caricato in un pallone di reazione e si aggiunge MsOH (7,0 eq, 2,5 v.). La reazione viene mantenuta sotto agitazione a 20-25?C per 1 ora e quindi riscaldata a 85-90?C fino a completamento. La massa ? stata raffreddata lentamente a 0-5?C e si gocciola H2O (3 v.) mantenendo la temperatura al di sotto dei 15?C. La massa ? stata agitata per 30 minuti ed ? stato aggiunto DCM (3 v.). La fase organica ? raccolta, mentre la fase acquosa ? controestratta con DCM (2 v.). Si carica la fase acquosa in un pallone in cui viene aggiunto DCM (4 v.). Mantenendo la temperatura al di sotto di 30?C si aggiunge goccia a goccia una soluzione di NaOH 20% v/v con acqua fino a raggiungere pH 11-12. Si raccoglie la fase organica e la fase acquosa viene contro-estratta con DCM (3 v.). Si riuniscono le fasi organiche e si concentrano sotto vuoto dando 15,7 g di intermedio VIII.
<1 >H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ? 6,87 (m, 1H), 3,95-3,80 (m, 1H), 3,35-3,15 (m, 2H), 3,10-2,90 (m, 2H), 2,62-2,45 (m, 2H), 2,10-1,70 (m, 3H), 1,65-1,15 (m, 4H). MS m/z (ESI): 328 [M+ 1]
ESEMPIO 6 Sintesi di Composto X
Si carica il composto VIII (15,7 g, 1 eq) sotto atmosfera di azoto in una miscela di AcN 50% v/v in acqua e si carica NaHCO3 (6,0 g, 1,5 eq). La massa viene raffreddata a 0-5?C e si aggiunge goccia a goccia acriloil cloruro (IX) (4,8 g, 1,1 eq) mantenendo la temperatura sotto i 5 ?C. La reazione viene agitata per 30 minuti a 0-5?C e quindi riscaldata a 20-25?C. Si aggiunge AcOEt (10 v.) e si separano le fasi. La fase acquosa ? lavata con AcOEt (5 v.) e le fasi organiche sono combinate e concentrate sotto vuoto per dare 15 g di composto X.
<1 >H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ? 6,88-6,73 (m, 2 H), 6,12-6,02 (dd, J= 2,4, 7,8 Hz, 1 H), 5,68-5,60 (dd, J= 2,4, 10,5 Hz, 1H), 4,51-4,46 (m, 1H), 4,17-3,80 (m, 2 H), 3,10-2,85 (m, 1H), 2,62-2,40 (m, 1H), 2,28 -2,12 (m, 1H), 2,10-1,92 (m, 1 H), 1,91-1,80 (m, 1 H), 1,69-1,64 (m, 1 H), 1,60-1,40 (m, 1 H), 1,35-1,05 (m, 3 H). MS m/z (ESI): 382 [M 1]
ESEMPIO 7 Sintesi di zanubrutinib
In un pallone di reazione si caricano sotto azoto il composto X (15,0 g, 1 eq), acido fenossifenil boronico (10,9 g, 1,3 eq), toluene (30 v.) e H2O (5 v.). La massa ? stata agitata per 30 minuti, quindi si aggiunge Pd(dppf)Cl2 (3,2 g, 0,1 eq). Si porta a 90-95?C e si mantiene sotto agitazione fino al completamento della reazione, quindi si raffredda a RT, si aggiungono H2O (15 v.), NaCl (1,5 eq/p) e DCM (40 v.) e si lascia sotto agitazione per 30 minuti. Si separano le fasi e si lava la fase acquosa con DCM. Le fasi organiche sono riunite e concentrate sotto vuoto ottenendo 18 g di prodotto grezzo che si purifica mediante colonna di gel di silice: 40-63 ?, 40 v/v, eluente: 3% v/v MeOH in DCM. La soluzione raccolta ? stata sospesa in AcOEt, filtrata ed essiccata sotto vuoto a 40?C per 16 ore dando 15 g di zanubrutinib di formula I.
<1 >H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ? 7,50-7,47 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,46-7,35 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,18-7,12 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 7,08-7,00 (t, J= 15,3 Hz, 4H), 6,80-6,65 (dd, J= 0,5, 16,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,10-6,00 (dd, J= 2,4, 16,8 Hz, 1H), 5,65-5,55 (dd, J= 2,4, 0,5 Hz, 1H), 4,38-4,20 (m, 1H), 4,08-3,92 (m, 2H), 3,35-3,10 (m, 2H), 3,05-2,90 (m, 1H), ,62-2,40 (m, 1H), 2,30-2,15 (m, 1H), 2,10-1,80 (m, 2H), 1,78-1,65 (m, 1H), 1,61-1,45 (m, H), 1,40-1,10 (m, 2H). MS m/z (ESI): 471 [M 1]
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione di Zanubrutinib di formula I:comprendente i seguenti passaggi: a) reazione di 5-amino-3-bromo-1H-pirazolo-4-carbonitrile (II) con N-Boc-(E)-4-(3-(dimetilamino)acriloil)piperidina (III) a dare (7R,S)-2-bromo-3-ciano-7-(N-Boc-piperidin-4-il)-4,5,6,7-tetraidropirazolo[1,5-a]pirimidina (IV)b) riduzione di (7R,S)-2-bromo-3-ciano-7-(N-Boc-piperidin-4-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (IV) in presenza di sodio boroidruro a dare (7R,S)-2-bromo-3-ciano-7-(N-Boc-piperidin-4-il)-4,5,6,7-tetraidropirazolo[1,5-a]pirimidina (V);c) deprotezione di (7R,S)-2-bromo-3-ciano-7-(N-Boc-piperidin-4-il)-4,5,6,7-tetraidropirazolo[1,5-a]pirimidina (V) in ambiente acido a dare (7R,S)-2-bromo-3-ciano-7-(piperidin-4-il)-4,5,6,7-tetraidropirazolo[1,5-a]pirimidina (VI);d) risoluzione chirale di (7R,S)-2-bromo-3-ciano-7-(piperidin-4-il)-4,5,6,7-tetraidropirazolo[1,5-a]pirimidina (VI) con acido L-dibenzoiltartarico a dare (7S)-2-bromo-3-ciano-7-(piperidin-4-il)-4,5,6,7-tetraidropirazolo[1,5-a]pirimidina (VII)e) idrolisi di (7S)-2-bromo-3-ciano-7-(piperidin-4-il)-4,5,6,7-tetraidropirazolo[1,5-a]pirimidina (VII) a dare (7S)-2-bromo-7-(piperidin-4-il)-4,5,6,7-tetraidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbossamide VIIIf) reazione di (7S)-2-bromo-7-(piperidin-4-il)-4,5,6,7-tetraidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbossamide VIII con un acriloil alogenuro a dare il composto Xg) reazione di Suzuki del composto X con acido fenossifenil boronico a dare Zanubrutinib.
- 2. Il processo secondo la rivendicazione 1 in cui il passaggio a ? condotto in toluene, acetonitrile, diossano o diclorometano ad una temperatura superiore ai 60?C.
- 3. Il processo secondo la rivendicazione 1 in cui il passaggio a) ? condotto in diclorometano.
- 4. Il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui le proporzioni tra diclorometano e acido acetico sono di 9 a 2.
- 5. Il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4 in cui il passaggio d) ? condotto in acetonitrile e metanolo in proporzioni variabili da 1:1 a 2:1.
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| PCT/IB2022/059687 WO2023062504A1 (en) | 2021-10-11 | 2022-10-10 | Process for the preparation of zanubrutinib |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
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Family Applications (1)
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| IT102021000025997A IT202100025997A1 (it) | 2021-10-11 | 2021-10-11 | Processo per la preparazione di zanubrutinib |
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| WO2014173289A1 (en) * | 2013-04-25 | 2014-10-30 | Beigene, Ltd. | Fused heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors |
| WO2018033853A2 (en) | 2016-08-16 | 2018-02-22 | Beigene, Ltd. | Crystalline form of (s)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof |
-
2021
- 2021-10-11 IT IT102021000025997A patent/IT202100025997A1/it unknown
-
2022
- 2022-10-10 WO PCT/IB2022/059687 patent/WO2023062504A1/en active Application Filing
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014173289A1 (en) * | 2013-04-25 | 2014-10-30 | Beigene, Ltd. | Fused heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors |
| WO2018033853A2 (en) | 2016-08-16 | 2018-02-22 | Beigene, Ltd. | Crystalline form of (s)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| YUNHANG GUO ET AL: "Discovery of Zanubrutinib (BGB-3111), a Novel, Potent, and Selective Covalent Inhibitor of Bruton?s Tyrosine Kinase", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 62, no. 17, 12 September 2019 (2019-09-12), US, pages 7923 - 7940, XP055760705, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b00687 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2023062504A1 (en) | 2023-04-20 |
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