CN116018138A - 作为布鲁诺酪氨酸激酶抑制剂的取代的1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺 - Google Patents

作为布鲁诺酪氨酸激酶抑制剂的取代的1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺 Download PDF

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Abstract

本申请公开了作为激酶抑制剂，特别是布鲁诺酪氨酸激酶BTK抑制剂、由式I所示的取代的1H‑咪唑并[1,2‑b]吡唑‑3‑甲酰胺化合物及其制备方法以及使用所述化合物治疗自身免疫疾病、炎症性疾病、癌症和潜在的过敏的用途。

Description

作为布鲁诺酪氨酸激酶抑制剂的取代的1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
技术领域
本发明涉及一系列作为激酶抑制剂、特别是布鲁诺酪氨酸激酶(Bruton’sTyrosine Kinase，BTK)抑制剂的式I的取代的1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺化合物，及其制备方法，以及使用其来治疗自身免疫疾病、炎症性疾病、癌症和潜在的过敏的方法。
Figure BDA0004044180080000011
背景技术
布鲁诺酪氨酸激酶(BTK)是属于Tec家族的非受体酪氨酸激酶(Bradshaw et al,Cell Signal,2010,22,1175-184)。它在B细胞、骨髓细胞、肥大细胞和血小板的成熟中起重要的作用。BTK是B细胞受体(BCR)信号通路中的必需激酶，并且是CLL和其他B细胞恶性肿瘤的驱动力(Treon SP et al,New England journal of Medicine,2015,373,584-586；Treon SP et al,New England journal of Medicine,2015,372,1430-1440；Cao Y etal,British Journal of Haematology,2015,170,134-138；Carrie J Li et al,Molecular Cancer Therapeutics,2018)。它主要在B细胞、肥大细胞和巨噬细胞等造血细胞中表达，存在于包括骨髓、淋巴结和脾脏等组织中。它们参与响应于生长因子受体、细胞因子受体、G-蛋白偶联受体、抗原-受体和整合素传递的几乎所有类型的细胞外刺激引起的信号转导(Qiu et al,Oncogene,2000,19,5651-5661)。在结构上它的特征在于具有普列克底物蛋白同源结构域(pleckstrin homology domain)、Src同源3结构域、Src同源2结构域和Src同源1结构域(激酶结构域)。普列克底物蛋白同源结构域结合磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸(PIP3)，诱导BTK磷酸化磷脂酶Cγ，其然后将磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)水解为两个第二信使肌醇三磷酸(IP3)和二酰基甘油(DAG)，进而调节下游B细胞信号传导。BTK异常活化是类风湿性关节炎、骨质疏松症、狼疮等自身免疫性疾病的主要原因，并与许多癌症相关。BTK基因突变与免疫缺陷疾病X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)直接相关。具有这类疾病的患者的骨髓中具有未成熟的B细胞，但是它们不会进一步成熟并进入循环系统。
已经报道了几种小分子BTK抑制剂。作为第一代BTK抑制剂，依鲁替尼(结构A，LeeA.Honigberg et al,Proceedings of the National Academy of Sciences of theUnited States of America,2010,107,13075-13080)已经在临床上用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤和Waldenstrom巨球蛋白血症(Novero A et al,Experimental Hematology&Oncology,2014,3,1-7；Treon SP et al,New Englandjournal of Medicine,2015,372,1430-40；Wang ML et al,New England journal ofMedicine,2013,369,507-16；Brown JR et al,Blood,2015,125,2915-22)。但是，依鲁替尼已显示出一些不利的副作用，如呕吐、恶心、出血、皮疹、腹泻和房颤，其中一些很严重。这些不良反应部分是由于其对表皮生长因子受体和除BTK以外的Tec家族蛋白质的脱靶作用(Schwartzberg PL et al,Nature Reviews Immunology,2005,5,284-295；Byrd JC etal,New England journal of Medicine,2013,369,32-42；Rai K,Journal ofHematology&Oncology,2015,8,85；Treon SP et al,New England journal of Medicine,2015,372,1430-1440；Brown JR et al,Blood,2015,125,2915-2922；Wu JJ et al,Journal of Hematology&Oncology,2016,21,2-4)。基于这些发现结果，正在探索选择性更强的BTK抑制剂。
阿卡替尼(Acalabrutinib)(ACP-196，结构B，Barf et al,Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics,2017,363,240-252；Robert B.Kargbo,ACS Medicinal Chemistry Letters,2017,8,911-913)是一种新型的不可逆的第二代BTK抑制剂，其比依鲁替尼具有更高的选择性(Covey T et al,Cancer Research,2015,75,2596；Wu J et al,Journal of Hematology&Oncology,2016,9,21)。
ONO/GS-4059(结构C)是另一种新型的高效选择性BTK抑制剂。在临床前模型(Yasuhiro T et al,Cancer Research,2013,73,2452)和治疗B细胞恶性肿瘤的临床试验(Dyer M HC et al,Journal of Clinical Oncology,2014,32,8553；Rule S SN et al,Blood,2013,122,4397；Jones R et al,Blood,2015,126,1749)中研究了其抗肿瘤活性。
泽布替尼(Zanubrutinib)(BGB-3111，结构D，WO2014/173289A1；WO2018/137681A1；Guo YH et al,Journal of Medicinal Chemistry,2019,62,7923-7940)是已报道的另一种更具选择性和研究性的第二代不可逆BTK抑制剂，与依鲁替尼相比，它具有良好的口服生物利用度和更低的脱靶抑制活性(Tam C et al,Blood,2015,126,832；Na L etal,Cancer Research,2015,75,2597)。
处于不同的临床试验阶段的几种其他候选物(Bradshaw et al.Nat Chem Biol,2015,11(7),525-531；US9447106 B2；CN103848810 A1)正在针对包括癌症和自身免疫性疾病在内的各种疾病进行测试。所有这些全都表明BTK抑制剂能用于治疗癌症、过敏和自身免疫性疾病等多种疾病。
Figure BDA0004044180080000031
发明内容
本发明描述了作为蛋白激酶特别是BTK的抑制剂的化合物，其可以用于治疗自身免疫性疾病、炎症性疾病、癌症和过敏。
在一个方面，本发明提供了式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、互变异构体、立体异构体或前药：
Figure BDA0004044180080000032
其中
R1选自H、C1-6烷基和C1-6环烷基；
R2和R3独立地选自氢；卤素；氰基；CF3；芳基，独立地被氢、-NR6Y、氰基、C1-6烷氧基、F取代的C1-6烷基取代的芳基；杂芳基，独立地被卤素、-NR6Y；氰基、C1-6烷氧基、F取代的C1-6烷基取代的杂芳基；含氮的C4-7杂环烷基，其中该N原子被Y取代；C1-6烷基；被C1-6烷氧基、NR6Y取代的C1-6烷基；C3-6环烷基，被NR6Y取代的C3-6环烷基；或者R2和R3可一起形成5-8元饱和碳环，其可以被NR6Y取代或者该环中含有被Y取代的氮原子；或者R2和R3一起形成芳环如苯环，其独立地被卤素、氰基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基和NR6Y取代；
R6选自氢；C1-6烷基；被选自F、羟基和C1-6烷氧基的基团取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；被F取代的C3-6环烷基；
Y选自-CN、-C(＝O)P、-S(＝O)P和-S(＝O)2P；其中
P选自
Figure BDA0004044180080000041
且
Rx选自H、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、苯基、-(CH2)mNR10R11、被卤素、羟基取代的C1-6烷基；
m是选自1、2、3的整数；
R7选自氢；卤素；氰基；C1-6烷基；被选自F、羟基和C1-6烷氧基的基团取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；被F取代的C3-6环烷基；
R8和R9独立地选自氢；卤素；氰基；CF3；芳基；独立地被氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基和CF3取代的芳基；杂芳基；独立地被氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基和CF3取代的杂芳基；C1-6烷基；被C1-6烷氧基、NR10R11、卤素、羟基、C6或C10芳基、和杂芳基取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；被卤素取代的C3-6环烷基；C2-6烯基；被C1-6烷氧基、NR10R11、卤素、羟基、C6或C10芳基、和杂芳基取代的C2-6烯基；
R10和R11各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基；或者与它们取代的氮一起形成4-6元杂环烷基；
R4选自芳基、C1-6烷基、(C1-4)氟代烷基、C3-6环烷基；独立地被卤素、氰基、C1-6烷氧基、(C1-4)氟代烷基取代的芳基；
R5可取代其连接的苯环上的任何合适的位置，并且选自氢、卤素、(C1-4)氟代烷基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基。
在一个实施方式中，在式I中，R1是H或甲基；其余基团则如上所定义。
在一个实施方式中，在式I中：
R1是H；
R2选自：
Figure BDA0004044180080000051
其中R12独立地选自H、F、C1-6烷基；被卤素、C1-6烷氧基和NR6R7取代的C1-6烷基；并且R12可以取代多于一个位置；或者在杂环的情况下，R12可以在环中形成双键，或者与原始环形成稠合或螺合的3-6元环；
R3是H；
R4是C1-6烷基、C1-6环烷基或
Figure BDA0004044180080000052
其中
R13、R14、R15、R16和R17独立地选自H；卤素；CN；C1-6烷基；C1-6烷氧基；被卤素取代的C1-6烷基；
R5是H；
R6选自氢；C1-6烷基；被选自F、羟基和C1-6烷氧基的基团取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；被F取代的C3-6环烷基。
R7选自氢；卤素；氰基；C1-6烷基；被选自F、羟基和C1-6烷氧基的基团取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；被F取代的C3-6环烷基；
在另一个实施方式中，在式I中：
R1是H；
R2选自：
Figure BDA0004044180080000061
R3是H；
R4是：
Figure BDA0004044180080000062
其中
R13、R14、R15、R16和R17独立地选自H、OCH3、F、Cl、Br、CF3和CN；
其余基团则如上所定义。
在另一个实施方式中，在式I中：
R1是H；
R2选自：
Figure BDA0004044180080000063
Y是-C(＝O)P；其中
P选自
Figure BDA0004044180080000064
且
R7选自氢、氰基和CF3；
R8和R9独立地选自氢、CF3、CH3、环丙基和被NR10R11取代的C1-6烷基；
Rx选自H、CH3、CF3、环丙基和-(CH2)mNR10R11，其中
R10和R11各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基；或者与它们取代的氮一起形成4-6元杂环烷基；
m是选自1、2、3的整数；
R3是H且R4是苯基；
R5是H。
在另一个实施方式中，在式I中：
R1是H；
R2和R3与它们取代的双键一起形成含氮的杂环烷基，其中该N原子被Y取代(式II)；或者形成苯环，该苯环被NR6Y在该环的任何位置取代(式III)；
Figure BDA0004044180080000071
其中n1和n2独立地选自0、1、2的整数；
R4、R6和Y如上所定义。
在另一个实施方式中，在式I中：
R1是H；
R2选自：
Figure BDA0004044180080000081
其中Y是-C(＝O)P；
P选自
Figure BDA0004044180080000082
且
R7选自氢或氰基；
R8和R9独立地选自氢、CF3、CH3和被NR10R11取代的C1-6烷基；
Rx选自H、CH3、CF3；
R10和R11均为甲基；
R3是H且R4是苯基；
R5是H。
在另一个实施方式中，在式I中：
R1是H；
R2选自：
Figure BDA0004044180080000083
其中Y是CN；
R3是H且R4是苯基；
R5是H。
在另一个实施方式中，在式II中：
R1是H；
R4是苯基；
Y是-C(＝O)P；
P选自
Figure BDA0004044180080000091
R9选自氢、CF3、CH3和被NR10R11取代的C1-6烷基。
在另一个实施方式中，在式III中：
R1是H；
R4是苯基；
Y是-C(＝O)P；
P选自
Figure BDA0004044180080000092
R9选自氢、CF3、CH3和被NR10R11取代的C1-6烷基；
R10和R11均为甲基；
R6是H或甲基。
在一个实施方式中，在式I中：
R1是H；
R2选自：
Figure BDA0004044180080000093
其中Y是-C(＝O)P；
P是
Figure BDA0004044180080000094
且
Rx选自H、CH3；
R3是H且R4是苯基；
R5是H。
在一个实施方式中，在式I中：
R1是H；
R2是
Figure BDA0004044180080000101
其中Y是-C(＝O)P；
P选自
Figure BDA0004044180080000102
且
R9选自氢、CF3；
Rx选自H、CH3；
R3是H且R4是苯基；
R5是H。
在另一个实施方式中，本发明提供了以下式I化合物：
7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
(E)-7-(1-(丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-甲基丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-(3-甲基丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
2-(4-苯氧基苯基)-7-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
(E)-7-(1-(戊-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-1-甲基-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-1-甲基-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
(E)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(1-(4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
(E)-7-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-氰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
(E)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-7-(1-(4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
2-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
2-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(4-溴苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(对甲苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
2-(4-苯氧基苯基)-7-(1-丙炔酰基吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
2-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
(E)-2-(4-(对甲苯氧基)苯基)-7-(1-(4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-(丁-2-炔酰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
2-(4-苯氧基苯基)-7-(1-丙炔酰基氮杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
(E)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(1-(4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-(丁-2-炔酰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基氮杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-(丁-2-炔酰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基氮杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(4-丙烯酰氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
2-(4-苯氧基苯基)-7-(4-丙炔酰氨基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(3-丙烯酰氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
8-丙烯酰基-2-(4-苯氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[1',2':1,5]吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
(E)-8-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)-2-(4-苯氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[1',2':1,5]吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
9-丙烯酰基-2-(4-苯氧基苯基)-1,6,7,8,9,10-六氢咪唑并[1',2':1,5]吡唑并[4,3-c]氮杂环庚烯-3-甲酰胺
8-丙烯酰基-2-(4-苯氧基苯基)-1,6,7,8,9,10-六氢咪唑并[1',2':1,5]吡唑并[3,4-d]氮杂环庚烯-3-甲酰胺。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、互变异构体、立体异构体或前药以及药学上可接受的载体。
在一些实施方式中，所述药物组合物为适合于给药的形式，包括但不限于口服给药、胃肠外给药、局部给药和直肠给药。在进一步的或其他实施方式中，所述药物组合物为以下形式：片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释制剂、溶液和悬浮液，用于胃肠外注射的无菌溶液、悬浮液或乳液，用于局部给药的软膏或乳膏，或者用于直肠给药的栓剂。在进一步的或其他实施方式中，所述药物组合物为适合单次施予精确剂量的单位剂型。在进一步的或其他实施方式中，式I化合物的量在约0.001mg/kg体重/天至约1000mg/kg体重/天的范围内。在进一步的或其他实施方式中，式I化合物的量的范围为约0.001g/天至约7g/天。在进一步的或其他实施方式中，低于上述范围下限的剂量水平可能已经是足够的。在进一步的或其他实施方式中，可能需要高于上述范围上限的剂量水平。在进一步的或其他实施方式中，以单剂量施用式I化合物，每天一次。在进一步的或其他实施方式中，以多剂量施用式I化合物，每天不只一次。在进一步的或其他实施方式中，所述药物组合物还包含至少一种治疗剂。
在又一方面，本发明提供了一种预防或治疗患有BTK介导的疾病或状况或处于BTK介导的疾病或状况的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、互变异构体、立体异构体或前药或者本发明的药物组合物。
在另一方面，本发明提供了一种预防或治疗患有以下疾病或病症或处于以下疾病或病症的风险中的受试者的方法，所述疾病或病症选自自身免疫性疾病、炎症性疾病、癌症、过敏、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、红斑狼疮、类风湿性关节炎、克罗恩病、牛皮癣、多发性硬化症、哮喘等，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、互变异构体、立体异构体或前药或者本发明的药物组合物。
在又一方面，本发明提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、互变异构体、立体异构体或前药在制备用于抑制BTK活性的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、互变异构体、立体异构体或前药在制备用于治疗可以从抑制BTK受益的疾病或病症的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、互变异构体、立体异构体或前药在制备用于治疗以下疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自自身免疫性疾病、炎症性疾病、癌症、过敏、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、红斑狼疮、类风湿性关节炎、克罗恩病、牛皮癣、多发性硬化症、哮喘等。
在另一方面，本发明提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、互变异构体、立体异构体或前药，用于抑制BTK。
在另一方面，本发明提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、互变异构体、立体异构体或前药，用于治疗可以从抑制BTK受益的疾病或病症。
在另一方面，本发明提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、互变异构体、立体异构体或前药，用于治疗选自以下的疾病或病症：自身免疫性疾病、炎症性疾病、癌症、过敏、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、红斑狼疮、类风湿性关节炎、克罗恩病、牛皮癣、多发性硬化症、哮喘等。
在一些实施方式中，所述受试者为哺乳动物，如人。
在一些实施方式中，前述的治疗可以从抑制BTK受益的疾病或病症包括但不限于癌症、自身免疫性疾病，炎症性疾病和过敏。这样的疾病包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、红斑狼疮、类风湿性关节炎、克罗恩病、牛皮癣、多发性硬化症、哮喘等。
发明详述
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，不论出于任何目的均通过引用方式整体并入本文。
某些化学术语
本发明还包括同位素标记的化合物。常见的同位素原子包括但不限于2H、3H、13C、14C、17O、18O、15N等。这些原子与它们的自然界最丰富的原子相同但具有不同的质量数。已报道了同位素标记在药物发现中的应用(Elmore,Charles S,Annual Report of MedicinalChemistry,2009,44,515-534)。
除非另有定义，否则本文所用的所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。
应理解，上述概述和下文的详述均为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。还应注意，除非上下文另有明确规定，如在说明书和权利要求书中所使用的，单数形式“一”和“该”或“所述”包括复数指代物。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其他形式并非限制性。同样地，所用术语“包含”以及其他形式并非限制性。
可以在参考文献(包括Carey和Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、HPLC、IR和UV/Vis光谱法和药理学方法。除非提供具体定义，否则关于本文描述的分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学所采用的命名以及其实验程序和技术是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和纯化技术。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH2O等同于OCH2。
除非另有说明，否则所用的通用化学术语，例如但不限于，“烷基”、“芳基”等同于其任选取代的形式。例如，本文所用的“烷基”包括任选取代的烷基。
本文所述化合物可意具有一个或多个立体异构中心，且每个中心可以以R或S构型或其组合的形式存在。类似地，本文所述化合物可以具有一个或多个双键，且各双键可以以E(反式)或Z(顺式)构型或其组合的形式存在。描述的一个特定的立体异构体应被理解为包括所有可能的立体异构体，包括位置异构体、非对映异构体、对映异构体或差向异构体及其混合物。因此，本文所述化合物包括所有构型上不同的立体异构体、位置异构体、非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式以及其相应的混合物。可存在外消旋体(S和R型的混合物)、非对映异构体和单个S或R型异构体。本发明旨在说明本文所要求保护的化合物可以是非对映异构体的混合物、外消旋体或单个S或R型异构体。
术语“任选/任意”或“任选地/任意地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括发生所述事件或情况的情形以及不发生所述事件或情况的情形。例如，根据下文的定义，“任选被……取代的烷基”是指“烷基”或“被……取代的烷基”。
本文所用的称为“C1-C6”的基团是指该部分中具有1至6个碳原子，即含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子和6个碳原子的基团。因此，仅举例而言“C1-C6烷基”是指在该烷基中有1至6个碳原子，即所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体。
本文单独或组合使用的术语“环”、“环状”以及“……元环”是指如本文所述的任意共价闭合的结构，其包括脂环、杂环、芳环、杂芳环和多环稠合环系或多环非稠合环系。环可被任选取代。环可形成稠合环系的一部分。术语“元”是指组成环的骨架原子的数目。因此，仅举例而言，环己烷、吡啶、吡喃和嘧啶为6元环。
本文单独或组合使用的术语“稠合”是指其两个或多个环共同具有一个或多个键的环结构。
本文单独或组合使用的术语“杂环基”是指脂肪杂环基团。本文中指出杂环中的碳原子数目时(例如C3-C6杂环)，所述环中必然存在至少一个非碳原子(杂原子)。例如“C3-C6杂环”的命名仅涉及环中碳原子的数目，而不涉及环中原子的总数。如“4-8元杂环”的命名是指环中所含的原子总数(即四、五、六、七或八元环，其中至少一个原子为碳原子，至少一个原子为杂原子，且剩余的2至6个原子为碳原子或杂原子)。对于具有两个或更多个杂原子的杂环而言，所述两个或更多个杂原子可以彼此相同或不同。杂环可被任选取代。可经由杂原子或碳原子与杂环结合(即与母体分子连接或进一步取代)。其中环是饱和的“杂环”被称为杂环烷基。
本文单独或组合使用的术语“螺杂环基”是指其中两个环共同具有一个碳原子并且至少一个成环原子是杂原子的多元环基。螺杂环基可以具有两个或更多个环，每个环可以为4-8元环。螺杂环基可被任选取代。可经由杂原子或碳原子与螺杂环结合(即与母体分子连接或进一步取代)。“螺杂环”包括杂环烷基。
本文单独或组合使用的术语“环烷基”是指任选取代的一价饱和烃环，其可以包括作为取代基的其他非成环碳原子(例如，甲基环丙基)。环烷基可以具有3至约10个或3至约8个或3至约6个或3至5个成环原子。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本文单独或组合使用的术语“芳基”是指任选取代的芳香烃基，其具有6至约20个成环碳原子，并包括稠合芳环和非稠合芳环。稠合芳环基团含有2至4个稠合环，其中连接的环为芳环，并且其他独立环可以为脂环、杂环、芳环、杂芳环或其任意组合。此外，术语芳基还包括稠合环和非稠合环。而且，术语芳基包括单环、双环、三环或更多环。芳基(例如单环芳基)含有例如6至约12个、或6至约10个或6至约8个成环碳原子。单环芳基的非限制性实例包括苯基；稠合环芳基包括萘基、菲基、蒽基、薁基；非稠合的联芳基包括联苯基。
本文单独或组合使用的术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价饱和烃，其具有1至约18个碳原子，或1至约10个碳原子，或1至约6个碳原子。本文单独或组合使用的“低级烷基”是指碳原子数相对较少的烷基，例如其具有1至约8个碳原子，优选1至约6个碳原子，或1至约4个碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-l-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-l-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-l-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-l-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基等。
组合使用的“烷基”包括但不限于“烷氧基”中包括的“烷基”。
本文单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基醚基(O-烷基)。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。
本文单独或组合使用的术语“烯基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价烃基，其具有一个或多个C＝C双键，并且具有例如2至约18个碳原子、或2至约10个碳原子、或2至约6个碳原子。该基团中的双键可以为顺式或反式构象，并应被理解为包括所述两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基[-C(CH3)＝CH2]、丁烯基和1,3-丁二烯基等。本定义也涵盖未指定数字范围的术语“烯基”。
本文单独或组合使用的术语“卤素”、“卤代”或“卤化物”是指氟代、氯代、溴代和碘代。
羟基是指-OH基团。
氰基是指-CN基团。
在本发明所示的分子结构中，当出现不对称中心时，实楔线是指指向纸顶部的键而虚楔线是指指向纸背部的键。实键线通常是指所有可能的异构体。
某些药物术语
本文关于患有疾病、病症、状况等的个体所用的术语“受试者”、“患者”或“个体”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其他猿和猴种类)；农场动物，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的方法和组合物的一个实施方式中，所述哺乳动物为人。
本文所用的术语“治疗”和其他类似的同义词包括缓解、减轻或改善疾病或状况的症状，预防其他症状，改善或预防导致症状的潜在代谢原因，抑制疾病或状况，例如阻止疾病或状况的发展，缓解疾病或状况，使疾病或状况消退，缓解由该疾病或状况导致的状况，或者中止该疾病或状况的症状，并且旨在包括预防。该术语还包括获得治疗益处和/或预防益处。所述治疗益处是指治愈或改善所治疗的潜在病症。而且，治疗益处通过治愈或改善与潜在病症相关的一种或多种生理症状而实现，从而使得尽管患者可能仍然受到潜在病症的影响，但观察到患者情况改善。就预防益处而言，可以向处于患特定疾病风险的患者施用所述组合物，或者即便尚未做出疾病诊断，但向报告出现该疾病的一个或多个生理症状的患者施用所述组合物。
本文所用的术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指施用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或状况的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其他所需变化。例如，用于治疗用途的“有效量”是在临床上提供显著的疾病缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可以使用诸如剂量递增研究的技术测定任何个体病例中的适当“有效”量。
本文所用术语“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到所需生物作用位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内注射或输注)、局部和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的给药技术，例如在Goodman和Gilman,The PharmacologicalBasis of Therapeutics,current edition；Pergamon；和Remington's,PharmaceuticalSciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中讨论的那些。在优选的实施方式中，本文所述的化合物和组合物通过口服给药。
本文针对制剂、组合物或成分所用的术语“可接受的”是指对接受治疗的受试者的一般健康情况没有长期的有害影响。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指不影响本文所述化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可以施用于个体而不造成不良的生物作用或以有害方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
本文所用的术语“药物组合物”是指任选地混合有至少一种药学上可接受的化学组分的生物活性化合物，所述药学上可接受的化学组分包括但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。
本文所用的术语“载体”是指相对无毒的化学化合物或试剂，其有助于将化合物引入到细胞或组织中。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指保留了指定化合物的游离酸和游离碱的生物效力，并且在生物学或其他方面上没有不良作用的盐。本文所述的化合物可以具有酸性或碱性基团，因此可以与任意的多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应，从而形成药学上可接受的盐。这些盐可以通过以下方法制备：在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使纯化的化合物以其游离碱形式与适合的有机酸或无机酸单独反应，并分离由此形成的盐。药学上可接受的盐的实例包括通过本文所述化合物与无机酸或有机酸或无机碱或有机碱之间的反应而制备的那些盐。
本文所用的术语“互变异构体”是指通过例如氢原子迁移或质子迁移而易于由本发明化合物相互转化得到的异构体。
本文所用的术语“前药”是指本发明化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其他衍生物，其在向接受者施用后能够直接或间接地提供本发明的化合物或其具有药学活性的代谢物或残基。特别优选的衍生物或前药是在施用于患者时可以提高本发明化合物生物利用度的那些化合物(例如，可以使口服给药的化合物更易于被吸收到血液中)，或者促进母体化合物向生物区划(例如脑部或淋巴系统)递送的那些化合物。
本文所用的术语“活性代谢物”是指在化合物代谢时形成的该化合物的具有生物活性的衍生物。
本文所用的术语“代谢的”是指生物体改变特定物质的所有过程(包括但不限于水解反应和酶催化反应)。
IC50是指具体化合物将特定测量活性抑制50％的浓度。
具体实施方式
本发明的权利要求书特别陈述了本发明的新特征。在下文的发明详述中陈述了利用本发明原理的示例性实施方式，通过参考该发明详述可更好地理解本发明的特征和优点。
本文已经显示和描述了本发明的一些实施方式，但是这些实施方式仅作为示例提供。应理解本文所述的本发明实施方式的变体也可用于实施本发明。本领域普通技术人员应理解，可出现多种变体、变化和替换而不脱离本发明的范围。应理解本发明各个方面的保护范围由权利要求书决定，并且这些权利要求范围内的方法和结构以及其等价的方法和结构均在本发明权利要求书涵盖的范围之内。
式I的化合物一般可通过方案1-3中所述的化学途径制得。在下文中提供具体的实施例。
用氢化钠和碳酸二甲酯处理苯基酮1得到β-酮酯2。高温下用氨的1,4-二氧六环溶液处理酯2得到相应的酰胺3，酰胺3与CuBr2在乙酸乙酯中反应得到1-溴酰胺4。另一方面，氨基吡唑9通过以下步骤制得：将酮5与氰甲基膦酸二乙酯和NaH在THF中反应得到腈6，腈6氢化还原得到腈7。用甲酸乙酯和碱在THF中处理腈7得到1-氰基醛8，将1-氰基醛8与肼在乙醇中缩合得到氨基吡唑9。用1-溴酰胺4处理氨基吡唑9得到1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺10。用HCl处理甲酰胺10得到盐酸盐11。在下面描述的条件下，但不限于所指定的条件，可以制备最终化合物12a或12b。
方案-1
Figure BDA0004044180080000211
方案-1续
Figure BDA0004044180080000221
在方案-1中，其中m是0，n仅可选择数字1。当m是1时，n选自数字1和2。通过与制备化合物12a和12b相似的方式，可以制备化合物9a和9b。
方案-2
Figure BDA0004044180080000222
方案-3
Figure BDA0004044180080000231
在方案-3中，n选自数字1和2。
方案-4
Figure BDA0004044180080000232
实施例：
实施例1：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡 唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000241
步骤A：制备3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸甲酯
Figure BDA0004044180080000242
0℃搅拌下向NaH(60％的矿物油分散液；26.3g，659.6mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF，300mL)混悬液中滴加1-(4-苯氧基苯基)乙-1-酮(70g，329.8mmol)的无水DMF(50mL)溶液。30分钟后，0℃下逐滴加入碳酸二甲酯(118.8g，1.32mol)。2小时内将体系温度升至室温，然后将反应液倒入1:1水/饱和碳酸氢钠溶液中。水相用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(10:1)纯化，得到目标产物3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸甲酯，呈黄色固体(81g，90％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.00-7.96(m,2H),7.47(t,J＝8.0Hz,2H),7.26(t,J＝7.4Hz,1H),7.16-7.12(m,2H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),4.16(s,2H),3.65(s,3H)。MS(ESI,m/z):271.3[M+H]+。
步骤B：制备3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酰胺
Figure BDA0004044180080000243
室温下在300mL密封管中向实施例1步骤A的产物(81g，0.30mol)的1,4-二氧六环(100mL)溶液中加入7M NH3/1,4-二氧六环(100mL)。密封，将混合物在95℃下搅拌反应12小时，然后将其冷却至室温。在真空下浓缩混合物。残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(1:1)纯化，得到目标产物3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酰胺，呈白色固体(40g，53％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01-7.97(m,2H),7.48-7.43(m,2H),7.29-7.25(m,1H),7.16-7.12(m,2H),7.07-7.04(m,2H),3.81(s,2H)。MS(ESI,m/z):256.3[M+H]+。
步骤C：制备2-溴-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酰胺
Figure BDA0004044180080000251
将CuBr2(38g，0.17mol)加入到实施例1步骤B的产物(40g，0.16mol)的乙酸乙酯(500ml)溶液中。将混合物在50℃下搅拌，直到观察到TLC无进一步的变化。将混合物通过硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯和水稀释。分层后，有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(3:2)纯化，得到目标产物2-溴-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酰胺，呈白色固体(48g，90.6％)。MS(ESI，m/z):335.2[M+H]+。
步骤D：制备4-(氰基亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080000252
10℃搅拌下向NaH(60％的矿物油分散液；64g，1.6mol)的无水四氢呋喃(THF，500mL)混悬液中滴加氰甲基膦酸二乙酯(304g，1.7mol)的无水THF(200mL)溶液。30分钟后，10℃下逐滴加入4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(262g，1.32mol)。2小时内将体系温度升至室温，然后用冰水淬灭。水层用乙酸乙酯萃取，真空下除去溶剂后，将残留物从石油醚和乙酸乙酯(10:1)中重结晶，得到目标产物4-(氰基亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，呈白色固体(260g，89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.09(s,1H),3.43-3.31(m,4H),2.46-2.37(m,2H),2.20(t,J＝5.6Hz,2H),1.33(s,9H)。MS(ESI,m/z):223.3[M+H]+。
步骤E：制备4-(氰基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080000253
N2保护下，向实施例1步骤D的产物(80g，0.36mol)的乙酸乙酯(1000mL)溶液中加入10％Pd/C(8g，10％)。在真空下使混悬液脱气，并用H2吹扫几次。室温下在H2环境下搅拌5小时。使混合物通过硅藻土，滤饼用乙酸乙酯洗涤。在真空下浓缩滤液，得到目标产物4-(氰基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，呈白色固体(61g，74.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.08(s,2H),2.77-2.52(m,2H),2.25(d,J＝6.4Hz,2H),1.82-1.68(m,3H),1.40(s,9H),1.26-1.12(m,2H)。MS(ESI,m/z):225.3[M+H]+。
步骤F：制备4-(1-氰基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080000261
将实施例1步骤E的产物(61g，0.27mol)的无水THF(250mL)溶液冷却至-85℃(液氮/乙醇浴)，然后向体系中滴加正丁基锂(n-BuLi，2.5M的正己烷溶液，544mL，1.35mol)，保温搅拌30分钟。然后向反应液中滴加甲酸乙酯(61g，0.81mol)，升温至冰/水浴温度，保温搅拌30分钟。然后将其用冰/水淬灭，用浓HCl酸化至pH 5-6，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到118g粗产物4-(1-氰基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。残留物直接用于下一步。
步骤G：制备4-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080000262
将实施例1步骤F的产物(118g，0.47mol)和水合肼(80％，300mL)在乙醇(300mL)中加热至80℃，反应10小时。然后将反应冷却至室温，并在真空下除去溶剂，粗残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(1:5)纯化，得到目标产物4-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，呈黄色固体(31g，两步的收率为43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.12(s,1H),4.04-3.93(m,2H),2.74(s,2H),2.49-2.42(m,1H),1.79-1.72(m,2H),1.40(s,9H),1.31-1.20(m,2H)。MS(ESI,m/z):267.3[M+H]+。
步骤H：制备4-(3-氨基甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-基) 哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080000271
将实施例1步骤G的产物(31g，0.12mol)和实施例1步骤C的产物(31g，0.10mol)于乙醇(500mL)中加热至回流反应过夜。然后将反应液冷却至室温，并在真空下除去溶剂，粗残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(3:2)纯化，得到目标产物4-(3-氨基甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，呈黄色固体(10g，17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),8.38(s,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,2H),7.70(s,1H),7.54(s,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,2H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.14-7.04(m,4H),4.12-3.96(m,2H),2.91-2.70(m,3H),1.93-1.85(m,2H),1.65-1.52(m,2H),1.41(s,9H)。MS(ESI,m/z):502.6[M+H]+。
步骤I：制备2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰 胺
Figure BDA0004044180080000272
室温下向实施例1步骤H的产物(10g，19.9mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入33％HCl/EtOH(10mL)溶液。将混合物搅拌3小时，然后在真空下浓缩混合物，得到9.5g粗产物2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺。残留物直接用于下一步。MS(ESI,m/z):402.6[M+H]+。
步骤J：制备7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡 唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000273
将实施例1步骤I的产物(180mg，0.44mmol)的THF/H2O(3:1，4mL)溶液用NaHCO3碱化至pH 7-8。然后将混合物冷却至0℃，缓慢加入丙烯酰氯(60mg，0.66mmol)的THF(1mL)溶液。将反应混合物在0℃下继续搅拌1小时。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(80mg，39.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.48(s,1H),8.81(s,1H),7.80-7.75(m,2H),7.51(s,1H),7.39-7.33(m,2H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),7.07-7.02(m,2H),7.00-6.96(m,2H),6.57-6.48(m,1H),6.14-6.07(m,1H),5.64(d,J＝1.8Hz,1H),5.62(d,J＝1.9Hz,1H),4.77-4.65(m,1H),4.10-3.98(m,1H),3.23-3.10(m,1H),2.94-2.81(m,1H),2.70(s,1H),1.95(s,3H),1.90-1.80(m,1H)。MS(ESI,m/z):456.5[M+H]+。
实施例2：(E)-7-(1-(丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并 [1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000281
将实施例1步骤I的产物(180mg，0.44mmol)的THF/H2O(3:1，4mL)溶液用NaHCO3碱化至pH 7-8。然后将混合物冷却至0℃，缓慢加入(E)-丁-2-烯酰氯(69mg，0.66mmol)的THF(1mL)溶液。将反应混合物在0℃下继续搅拌1小时。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到(E)-7-(1-(丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(85mg，40.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),8.38(s,1H),7.88-7.80(m,2H),7.71(s,1H),7.54(s,1H),7.49-7.41(m,2H),7.24-7.18(m,1H),7.13-7.06(m,4H),6.73-6.64(m,1H),6.58-6.52(m,1H),4.60-4.48(m,1H),4.23-4.09(m,1H),3.20-3.03(m,1H),2.92-2.81(m,1H),2.69(s,1H),1.98-1.89(m,2H),1.84(dd,J＝6.7,1.3Hz,3H),1.68-1.54(m,2H)。MS(ESI,m/z):470.5[M+H]+。
实施例3：7-(1-甲基丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b] 吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000291
将实施例1步骤I的产物(180mg，0.44mmol)的THF/H2O(3:1，4mL)溶液用NaHCO3碱化至pH 7-8。然后将混合物冷却至0℃，缓慢加入甲基丙烯酰氯(69mg，0.66mmol)的THF(1mL)溶液。将反应混合物在0℃下继续搅拌1小时。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到7-(1-甲基丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(90mg，42.7％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),8.39(s,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,2H),7.72(s,1H),7.55(s,1H),7.45(t,J＝7.7Hz,2H),7.21(t,J＝7.3Hz,1H),7.12-7.07(m,4H),5.17(s,1H),5.03(s,1H),4.46(s,1H),3.96(s,1H),3.14(s,1H),2.93-2.84(m,1H),2.74(s,1H),1.98-1.91(m,2H),1.88(s,3H),1.67-1.58(m,2H)。MS(ESI,m/z):470.5[M+H]+。
实施例4：7-(1-(3-甲基丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并 [1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000292
将实施例1步骤I的产物(180mg，0.44mmol)的THF/H2O(3:1，4mL)溶液用NaHCO3碱化至pH 7-8。然后将混合物冷却至0℃，缓慢加入3-甲基丁-2-烯酰氯(78mg，0.66mmol)的THF(1mL)溶液。将反应混合物在0℃下继续搅拌1小时。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到7-(1-(3-甲基丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(88mg，40.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),8.37(s,1H),7.89-7.79(m,2H),7.70(s,1H),7.54(s,1H),7.49-7.41(m,2H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.14-7.05(m,4H),5.92(s,1H),4.57-4.44(m,1H),4.04-3.91(m,1H),3.15-3.03(m,1H),2.90-2.79(m,1H),2.74-2.61(m,1H),1.98-1.89(m,2H),1.87-1.76(m,6H),1.66-1.51(m,2H)。MS(ESI,m/z):484.6[M+H]+。
实施例5：7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2- b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000301
将实施例1步骤I的产物(180mg，0.44mmol)的DMF(5mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺碱化至pH 7-8。5分钟后，加入2-丁炔酸(55mg，0.66mmol)和HATU(184mg，0.48mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌30分钟。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(105mg，51.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),8.37(s,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,2H),7.71(s,1H),7.55(s,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,2H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.14-7.05(m,4H),4.46-4.30(m,2H),3.28-3.16(m,1H),2.93-2.82(m,1H),2.81-2.71(m,1H),2.03(s,3H),2.00-1.86(m,2H),1.77-1.52(m,2H)。MS(ESI,m/z):468.5[M+H]+。
实施例6：2-(4-苯氧基苯基)-7-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡 唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000302
将实施例1步骤I的产物(180mg，0.44mmol)的DMF(5mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺碱化至pH 7-8。5分钟后，加入丙炔酸(46mg，0.66mmol)和HATU(184mg，0.48mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌30分钟。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到2-(4-苯氧基苯基)-7-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(112mg，56.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),8.37(s,1H),7.88-7.80(m,2H),7.71(s,1H),7.55(s,1H),7.50-7.40(m,2H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.13-7.06(m,4H),4.54(s,1H),4.46-4.29(m,2H),3.32-3.23(m,1H),2.95-2.75(m,2H),2.02-1.87(m,2H),1.79-1.54(m,2H)。MS(ESI,m/z):454.5[M+H]+。
实施例7：(E)-7-(1-(戊-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并 [1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000311
将实施例1步骤I的产物(180mg，0.44mmol)的DMF(5mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺碱化至pH 7-8。5分钟后，加入(E)-2-戊烯酸(66mg，0.66mmol)和HATU(184mg，0.48mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌30分钟。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到(E)-7-(1-(戊-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(102mg，47.9％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),8.37(s,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,2H),7.69(s,1H),7.53(s,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,2H),7.20(t,J＝7.4Hz,1H),7.09(t,J＝8.7Hz,4H),6.74-6.68(m,1H),6.51-6.46(m,1H),4.59-4.50(m,1H),4.20-4.10(m,1H),3.16-3.08(m,1H),2.89-2.82(m,1H),2.73-2.64(m,1H),2.23-2.15(m,2H),1.97-1.88(m,2H),1.67-1.53(m,2H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H)。MS(ESI,m/z):484.6[M+H]+。
实施例8：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-1-甲基-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1, 2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000312
向实施例1步骤J的产物(100mg，0.22mmol)的DMF(2mL)溶液中加入NaHCO3(74mg，0.88mmol)和CH3I(62mg，0.44mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌3小时。然后用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(40:1)纯化，得到7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-1-甲基-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(32mg，31.0％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.64(s,1H),7.62(s,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(t,J＝7.7Hz,2H),7.24(t,J＝7.3Hz,1H),7.16(d,J＝8.2Hz,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),6.89-6.83(m,1H),6.15-6.09(m,1H),5.71-5.66(m,1H),4.59-4.52(m,1H),4.20-4.13(m,1H),3.56(s,3H),3.24-3.17(m,1H),3.16-3.09(m,1H),2.80-2.73(m,1H),2.00-1.92(m,2H),1.63-1.49(m,2H)。MS(ESI,m/z):470.5[M+H]+。
实施例9：7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-1-甲基-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑 并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000321
向实施例5的产物(100mg，0.21mmol)的DMF(2mL)溶液中加入NaHCO3(72mg，0.84mmol)和CH3I(61mg，0.42mmol)。反应混合物在室温下继续搅拌3.5小时。将混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭。加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(40:1)纯化，得到7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-1-甲基-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(42mg，40.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.65(s,1H),7.63(s,1H),7.56-7.51(m,2H),7.50-7.43(m,2H),7.23(t,J＝7.4Hz,1H),7.17-7.13(m,2H),7.11-7.05(m,2H),4.47-4.32(m,2H),3.55(s,3H),3.31-3.20(m,1H),3.17-3.07(m,1H),2.85-2.75(m,1H),2.04(s,3H),2.01-1.89(m,2H),1.68-1.55(m,1H),1.54-1.42(m,1H)。MS(ESI,m/z):482.5[M+H]+。
实施例10：(E)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(1-(4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)- 1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000322
将实施例1步骤I的产物(180mg，0.44mmol)的DMF(5mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺碱化至pH 7-8。5分钟后，加入(E)-4,4,4-三氟-2-丁烯酸(92mg，0.66mmol)和HATU(184mg，0.48mmol)。反应混合物在室温下继续搅拌10min。加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(10:1)纯化，得到(E)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(1-(4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(103mg，44.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),8.36(s,1H),7.86-7.81(m,2H),7.71(s,1H),7.54(s,1H),7.48-7.39(m,3H),7.23-7.18(m,1H),7.12-7.07(m,4H),6.82-6.71(m,1H),4.60-4.46(m,1H),4.19-4.06(m,1H),3.27-3.15(m,1H),2.95-2.74(m,2H),2.02-1.90(m,2H),1.77-1.56(m,2H)。MS(ESI,m/z):524.5[M+H]+。
实施例11：(E)-7-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯 基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000331
将实施例1步骤I的产物(180mg，0.44mmol)的DMF(5mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺碱化至pH 7-8。5分钟后，加入(E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸(87mg，0.66mmol)和HATU(184mg，0.48mmol)。反应混合物在室温下继续搅拌10min。加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(10:1)纯化，得到(E)-7-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(90mg，39.2％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,2H),7.69(s,1H),7.54(s,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,2H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.12-7.07(m,4H),6.69-6.57(m,2H),4.57-4.50(m,1H),4.16-4.08(m,1H),3.19-3.12(m,1H),3.09(d,J＝5.8Hz,2H),2.92-2.84(m,1H),2.76-2.67(m,1H),2.19(s,6H),1.94(s,2H),1.68-1.55(m,2H)。MS(ESI,m/z):513.6[M+H]+。
实施例12：7-(1-氰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3- 甲酰胺
Figure BDA0004044180080000341
将实施例1步骤I的产物(180mg，0.44mmol)的THF(5mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺碱化至pH 7-8。然后将混合物冷却至0℃，缓慢加入溴化氰(52mg，0.49mmol)的THF(1mL)溶液。将反应混合物在0℃下继续搅拌1小时。加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(20:1)纯化，得到7-(1-氰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈黄色固体(106mg，55.4％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),8.36(s,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,2H),7.71(s,1H),7.55(s,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,2H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.13-7.07(m,4H),3.48-3.41(m,2H),3.21-3.13(m,2H),2.78-2.70(m,1H),1.96-1.90(m,2H),1.84-1.74(m,2H)。MS(ESI,m/z):427.5[M+H]+。
实施例13：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1, 2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000342
步骤A：制备3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-3-氧代丙酸甲酯
Figure BDA0004044180080000343
0℃搅拌下，向NaH(60％的矿物油分散液；24g，0.60mol)的无水DMF(300mL)溶液中滴加1-(4-(4-氟苯氧基)苯基)乙酮(70g，0.30mol)的无水DMF(50mL)溶液。30分钟后，0℃下向体系中逐滴加入碳酸二甲酯(108g，1.2mol)。2小时内将体系温度升至室温，然后将反应液倒入1:1水/饱和碳酸氢钠溶液中。水层用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(10:1)纯化，得到目标产物3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-3-氧代丙酸甲酯，呈黄色固体(83g，96.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝8.9Hz,2H),7.34-7.28(m,2H),7.24-7.18(m,2H),7.07-7.02(m,2H),4.17(s,2H),3.66(s,3H)。MS(ESI,m/z):289.3[M+H]+。
步骤B：制备3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-3-氧代丙酰胺
Figure BDA0004044180080000351
室温下在300mL密封管中向实施例13步骤A的产物(83g，0.29mol)的1,4-二氧六环(100mL)溶液中加入7M NH3/1,4-二氧六环(100mL)。密封，将混合物在95℃下搅拌12小时，然后将其冷却至室温。在真空下浓缩混合物。残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(1:1)纯化，得到目标产物3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-3-氧代丙酰胺，呈淡黄色固体(50g，63.1％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.29(d,J＝8.7Hz,2H),7.23-7.18(m,2H),7.05-7.02(m,2H),3.81(s,2H)。MS(ESI,m/z):274.3[M+H]+。
步骤C：制备2-溴-3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-3-氧代丙酰胺
Figure BDA0004044180080000352
将CuBr2(45g，0.20mol)加入到实施例13步骤B的产物(50g，0.18mol)的乙酸乙酯(500ml)溶液中。将混合物在50℃下搅拌，直到观察到TLC无进一步的变化。将混合物通过硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯和水稀释。分层后，有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(3:2)纯化，得到目标产物2-溴-3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-3-氧代丙酰胺，呈黄色固体(60g，94.6％)。MS(ESI,m/z):353.2[M+H]+。
步骤D：制备4-(3-氨基甲酰基-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡 唑-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080000353
将实施例1步骤G的产物(10g，0.037mol)和实施例13步骤C的产物(10g，0.03mol)于乙醇(100mL)中加热至回流过夜。然后将反应冷却至室温，并在真空下除去溶剂，粗残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(3:2)纯化，得到目标产物4-(3-氨基甲酰基-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，呈黄色固体(2.5g，12.8％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),8.37(s,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,2H),7.70(s,1H),7.53(s,1H),7.29(t,J＝8.4Hz,2H),7.18-7.14(m,2H),7.07(d,J＝8.1Hz,2H),4.04(s,2H),2.82-2.71(m,2H),2.02-1.95(m,1H),1.92-1.85(m,2H),1.63-1.54(m,2H),1.41(s,9H)。MS(ESI,m/z):520.6[M+H]+。
步骤E：制备2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-7-(哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑- 3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000361
室温下向实施例13步骤D的产物(2.5g，4.8mmol)的EtOH(2mL)溶液加入33％HCl/EtOH(10mL)溶液。将混合物搅拌3小时，然后在真空下浓缩混合物，得到2.4g粗产物2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-7-(哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺。残留物直接用于下一步。
步骤F：制备7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1, 2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000362
将实施例13步骤E的产物(180mg，0.43mmol)的THF/H2O(3:1，4mL)中用NaHCO3碱化至pH 7-8。然后将混合物冷却至0℃，缓慢加入丙烯酰氯(58mg，0.64mmol)的THF(1mL)溶液。将反应混合物在0℃下继续搅拌1小时。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(84mg，41.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),8.36(s,1H),7.86-7.79(m,2H),7.70(s,1H),7.54(s,1H),7.31-7.25(m,2H),7.19-7.12(m,2H),7.08-7.04(m,2H),6.90-6.80(m,1H),6.14-6.07(m,1H),5.70-5.64(m,1H),4.58-4.49(m,1H),4.20-4.09(m,1H),3.21-3.09(m,1H),2.92-2.83(m,1H),2.78-2.67(m,1H),1.99-1.88(m,2H),1.62(s,2H)。MS(ESI,m/z):474.5[M+H]+。
实施例14：7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑 并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000371
将实施例13步骤E的产物(180mg，0.43mmol)的DMF(5mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺碱化至pH 7-8。5分钟后，加入2-丁炔酸(54mg，0.64mmol)和HATU(180mg，0.47mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌30分钟。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(118mg，56.5％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),8.35(s,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,2H),7.70(s,1H),7.54(s,1H),7.35-7.24(m,2H),7.21-7.13(m,2H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),4.45-4.30(m,2H),3.27-3.17(m,1H),2.94-2.82(m,1H),2.82-2.70(m,1H),2.03(s,3H),1.97-1.84(m,2H),1.76-1.50(m,2H)。MS(ESI,m/z):486.5[M+H]+。
实施例15：2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1, 2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000372
将实施例13步骤E的产物(180mg，0.43mmol)的DMF(5mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺碱化至pH 7-8。5分钟后，加入丙炔酸(45mg，0.64mmol)和HATU(180mg，0.47mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌30分钟。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(120mg，59.4％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝8.8Hz,2H),8.53(s,1H),7.30(t,J＝8.7Hz,2H),7.22-7.19(m,2H),7.17(d,J＝8.6Hz,2H),4.58(s,1H),4.55-4.51(m,1H),4.47-4.42(m,1H),3.64-3.57(m,1H),3.45-3.38(m,1H),2.98-2.90(m,1H),2.11(s,1H),2.08-2.03(m,2H),1.96-1.92(m,1H)。MS(ESI,m/z):472.5[M+H]+。
实施例16：(E)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-7-(1-(4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)哌啶- 4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000381
将实施例13步骤E的产物(180mg，0.43mmol)的DMF(5mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺碱化至pH 7-8。5分钟后，加入(E)-4,4,4-三氟-2-丁烯酸(90mg，0.64mmol)和HATU(180mg，0.47mmol)。反应混合物在室温下继续搅拌10min。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(10:1)纯化，得到(E)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-7-(1-(4,4,4-三氟-2-丁烯酰基)哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(121mg，52.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),8.36(s,1H),7.86-7.78(m,2H),7.70(s,1H),7.54(s,1H),7.46-7.38(m,1H),7.34-7.24(m,2H),7.19-7.12(m,2H),7.10-7.04(m,2H),6.82-6.70(m,1H),4.59-4.46(m,1H),4.18-4.06(m,1H),3.27-3.16(m,1H),2.94-2.76(m,2H),2.01-1.90(m,2H),1.74-1.56(m,2H)。MS(ESI,m/z):542.5[M+H]+。
实施例17：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并 [1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000382
步骤A：制备3-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-氧代丙酸甲酯
Figure BDA0004044180080000391
0℃搅拌下向NaH(60％的矿物油分散液；23g，0.56mol)的无水DMF(300mL)混悬液中滴加1-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙酮(70g，0.28mol)的无水DMF(50mL)溶液。30分钟后，0℃下向反应液中逐滴加入碳酸二甲酯(101g，1.12mol)。2小时内将体系温度升至室温，然后将反应液倒入1:1水/饱和碳酸氢钠溶液中。水层用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(10:1)纯化，得到目标产物3-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-氧代丙酸甲酯，呈黄色固体(81g，94.5％)。MS(ESI,m/z):307.3[M+H]+。
步骤B：制备3-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-氧代丙酰胺
Figure BDA0004044180080000392
室温下在300mL密封管中向实施例17步骤A的产物(81g，0.26mol)的1,4-二氧六环(100mL)溶液中加入7M NH3/1,4-二氧六环(100mL)。密封，将混合物在95℃下搅拌12小时，然后将其冷却至室温。在真空下浓缩混合物。残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(1:1)纯化，得到目标产物3-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-氧代丙酰胺，呈淡黄色固体(48g，63.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J＝8.9Hz,2H),7.56-7.51(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.24-7.17(m,1H),7.06(s,1H),7.04(s,1H),3.82(s,2H)。MS(ESI,m/z):292.3[M+H]+。
步骤C：制备2-溴-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-氧代丙酰胺
Figure BDA0004044180080000393
将CuBr2(40g，0.18mol)加入到实施例17步骤B的产物(48g，0.16mol)的乙酸乙酯(500ml)溶液中。将混合物在50℃下搅拌，直到观察到TLC无进一步的变化。将混合物通过硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯和水稀释。分层后，有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(3:2)纯化，得到目标产物2-溴-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-氧代丙酰胺，呈黄色固体(50g，84.4％)。MS(ESI,m/z):371.1[M+H]+。
步骤D：制备4-(3-氨基甲酰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b] 吡唑-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080000401
将实施例1步骤G的产物(10g，0.037mol)和实施例17步骤C的产物(11g，0.03mol)于乙醇(100mL)中加热至回流过夜。然后将反应冷却至室温，并在真空下除去溶剂，粗残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(3:2)纯化，得到目标产物4-(3-氨基甲酰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，呈黄色固体(3.2g，16.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),8.36(s,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,2H),7.70(s,1H),7.56-7.48(m,2H),7.43-7.36(m,1H),7.23-7.15(m,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),4.10-4.00(m,2H),2.91-2.70(m,3H),1.93-1.85(m,2H),1.65-1.51(m,2H),1.41(s,9H)。MS(ESI,m/z):538.6[M+H]+。
步骤E：制备2-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-7-(哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡 唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000402
室温下向实施例17步骤D的产物(3.2g，5.9mmol)的乙醇(2mL)溶液加入33％HCl/EtOH(10mL)溶液。将混合物搅拌3小时，然后在真空下浓缩混合物，得到3.0g粗产物2-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-7-(哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺。残留物直接用于下一步。
步骤F：制备7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑 并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000411
将实施例17步骤E的产物(180mg，0.41mmol)的THF/H2O(3:1，4mL)溶液用NaHCO3碱化至pH 7-8。然后将混合物冷却至0℃，缓慢加入丙烯酰氯(56mg，0.62mmol)的THF(1mL)溶液。将反应混合物在0℃下继续搅拌1小时。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(96mg，47.8％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H),8.34(s,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,2H),7.69(s,1H),7.55-7.51(m,2H),7.43-7.37(m,1H),7.19(t,J＝7.7Hz,1H),7.04(d,J＝8.5Hz,2H),6.88-6.81(m,1H),6.14-6.08(m,1H),5.70-5.65(m,1H),4.59-4.50(m,1H),4.18-4.10(m,1H),3.20-3.11(m,1H),2.91-2.83(m,1H),2.78-2.69(m,1H),1.98-1.89(m,2H),1.69-1.56(m,2H)。MS(ESI,m/z):492.5[M+H]+。
实施例18：7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1H- 咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000412
将实施例17步骤E的产物(180mg，0.41mmol)的DMF(5mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺碱化至pH 7-8。5分钟后，加入2-丁炔酸(52mg，0.62mmol)和HATU(171mg，0.45mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌30分钟。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(120mg，58.2％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H),8.34(s,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,2H),7.70(s,1H),7.57-7.50(m,2H),7.43-7.37(m,1H),7.19(t,J＝8.5Hz,1H),7.05(d,J＝8.5Hz,2H),4.43-4.31(m,2H),3.25-3.18(m,1H),2.91-2.83(m,1H),2.79-2.72(m,1H),2.03(s,3H),1.97-1.92(m,1H),1.91-1.87(m,1H),1.73-1.64(m,1H),1.61-1.53(m,1H)。MS(ESI,m/z):504.5[M+H]+。
实施例19：2-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)-1H-咪唑并 [1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000421
将实施例17步骤E的产物(180mg，0.41mmol)的DMF(5mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺碱化至pH 7-8。5分钟后，加入丙炔酸(43mg，0.62mmol)和HATU(171mg，0.45mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌30分钟。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到2-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(116mg，57.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H),8.35(s,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,2H),7.71(s,1H),7.57-7.47(m,2H),7.44-7.35(m,1H),7.19(t,J＝8.3Hz,1H),7.05(d,J＝8.7Hz,2H),4.54(s,1H),4.46-4.28(m,2H),3.32-3.23(m,1H),2.98-2.74(m,2H),2.01-1.87(m,2H),1.77-1.51(m,2H)。MS(ESI,m/z):490.5[M+H]+。
实施例20：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并 [1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000422
步骤A：制备3-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-3-氧代丙酸甲酯
Figure BDA0004044180080000431
0℃搅拌下向NaH(60％的矿物油分散液；23g，0.58mol)的无水DMF(300mL)混悬液中滴加1-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)乙酮(70g，0.29mol)的无水DMF(50mL)溶液。30分钟后，0℃下向反应液中加入碳酸二甲酯(104g，1.16mol)。2小时内将体系温度升至室温，然后将反应液倒入1:1水/饱和碳酸氢钠溶液中。水层用乙酸乙酯(3×500mL)萃取，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(10:1)纯化，得到目标产物3-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-3-氧代丙酸甲酯，呈黄色固体(85g，97.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝8.9Hz,2H),7.14-7.07(m,2H),7.05-6.93(m,4H),4.15(s,2H),3.78(s,3H),3.64(s,3H)。MS(ESI,m/z):301.3[M+H]+。
步骤B：制备3-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-3-氧代丙酰胺
Figure BDA0004044180080000432
室温下在300mL密封管中向实施例20步骤A的产物(85g，0.28mol)的1,4-二氧六环(100mL)溶液中加入7M NH3/1,4-二氧六环(100mL)。密封，将混合物在95℃下搅拌12小时，然后将其冷却至室温。在真空下浓缩混合物以得到粗产物。残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(1:1)纯化，得到目标产物3-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-3-氧代丙酰胺，呈淡黄色固体(50g，61.9％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.10(s,2H),7.02(d,J＝9.0Hz,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),3.81(s,2H),3.78(s,3H)。MS(ESI,m/z):286.3[M+H]+。
步骤C：制备2-溴-3-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-3-氧代丙酰胺
Figure BDA0004044180080000433
将CuBr2(42g，0.19mol)加入到实施例20步骤B的产物(50g，0.17mol)的乙酸乙酯(500ml)溶液中。将混合物在50℃下搅拌，直到观察到TLC无进一步的变化。将混合物通过硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯和水稀释。分层后，有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(3:2)纯化，得到目标产物2-溴-3-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-3-氧代丙酰胺，呈黄色固体(55g，88.8％)。MS(ESI,m/z):365.2[M+H]+。
步骤D：制备4-(3-氨基甲酰基-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b] 吡唑-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080000441
将实施例1步骤G的产物(10g，0.037mol)和实施例20步骤C的产物(11g，0.03mol)于乙醇(100mL)中加热至回流过夜。然后将反应冷却至室温，并在真空下除去溶剂，粗残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(3:2)纯化，得到目标产物4-(3-氨基甲酰基-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，呈黄色固体(2.8g，14.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),8.37(s,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,2H),7.69(s,1H),7.53(s,1H),7.11-7.06(m,2H),7.03-6.98(m,4H),4.09-3.98(m,2H),3.77(s,3H),2.92-2.68(m,3H),1.93-1.84(m,2H),1.64-1.51(m,2H),1.41(s,9H)。MS(ESI,m/z):532.6[M+H]+。
步骤E：制备2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-7-(哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡 唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000442
室温下向实施例20步骤D的产物(2.8g，5.3mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入33％HCl/EtOH(10mL)溶液。将混合物搅拌3小时，然后在真空下浓缩混合物，得到2.6g粗产物2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-7-(哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺。残留物直接用于下一步。
步骤F：制备7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑 并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000451
将实施例20步骤E的产物(180mg，0.42mmol)的THF/H2O(3:1，4mL)溶液用NaHCO3碱化至pH 7-8。然后将混合物冷却至0℃，缓慢加入丙烯酰氯(57mg，0.63mmol)的THF(1mL)溶液。将反应混合物在0℃下继续搅拌1小时。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(123mg，60.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),8.35(s,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,2H),7.68(s,1H),7.53(s,1H),7.10-7.05(m,2H),7.03-6.98(m,4H),6.89-6.80(m,1H),6.14-6.08(m,1H),5.70-5.65(m,1H),4.59-4.49(m,1H),4.20-4.10(m,1H),3.77(s,3H),3.22-3.10(m,1H),2.92-2.82(m,1H),2.78-2.68(m,1H),1.98-1.89(m,2H),1.69-1.54(m,2H)。MS(ESI,m/z):486.5[M+H]+。
实施例21：7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-1H- 咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000452
将实施例20步骤E的产物(180mg，0.42mmol)的DMF(5mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺碱化至pH 7-8。5分钟后，加入2-丁炔酸(53mg，0.63mmol)和HATU(176mg，0.46mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌30分钟。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(142mg，67.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),8.35(s,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,2H),7.68(s,1H),7.54(s,1H),7.15-7.06(m,2H),7.04-6.98(m,4H),4.44-4.31(m,2H),3.78(s,3H),3.27-3.16(m,1H),2.92-2.82(m,1H),2.81-2.71(m,1H),2.03(s,3H),1.98-1.84(m,2H),1.75-1.50(m,2H)。MS(ESI,m/z):498.6[M+H]+。
实施例22：2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)-1H-咪唑并 [1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000461
将实施例20步骤E的产物(180mg，0.42mmol)的DMF(5mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺碱化至pH 7-8。5分钟后，加入丙炔酸(44mg，0.63mmol)和HATU(176mg，0.46mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌30分钟。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(136mg，67.0％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.84-7.77(m,2H),7.69(s,1H),7.55(s,1H),7.12-7.06(m,2H),7.05-6.98(m,4H),4.55(s,1H),4.45-4.28(m,2H),3.78(s,3H),3.31-3.22(m,1H),2.94-2.75(m,2H),2.01-1.88(m,2H),1.78-1.53(m,2H)。MS(ESI,m/z):484.5[M+H]+。
实施例23：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并 [1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000462
步骤A：制备3-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-3-氧代丙酸甲酯
Figure BDA0004044180080000463
0℃搅拌下向NaH(60％的矿物油分散液；23g，0.58mol)的无水DMF(300mL)混悬液中滴加1-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)乙酮(70g，0.29mol)的无水DMF(50mL)溶液。30分钟后，0℃下逐滴加入碳酸二甲酯(104g，1.16mol)。2小时内将体系温度升至室温，然后将反应液倒入1:1水/饱和碳酸氢钠溶液中。水层用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(10:1)纯化，得到目标产物3-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-3-氧代丙酸甲酯，呈黄色固体(84g，96.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97-7.91(m,2H),7.33-7.27(m,1H),7.24-7.15(m,2H),7.06-7.01(m,1H),6.94-6.88(m,2H),4.15(s,2H),3.73(s,3H),3.65(s,3H)。MS(ESI,m/z):301.3[M+H]+。
步骤B：制备3-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-3-氧代丙酰胺
Figure BDA0004044180080000471
室温下在300mL密封管中向实施例23步骤A的产物(85g，0.28mol)的1,4-二氧六环(100mL)溶液中加入7M NH3/1,4-二氧六环(100mL)。密封，将混合物在95℃下搅拌12小时，然后将其冷却至室温。在真空下浓缩混合物以得到粗产物。残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(1:1)纯化，得到目标产物3-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-3-氧代丙酰胺，呈淡黄色固体(53g，66.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95-7.90(m,2H),7.30-7.27(m,1H),7.23-7.20(m,1H),7.18-7.15(m,1H),7.06-7.00(m,1H),6.90(s,1H),6.87(s,1H),3.79(s,2H),3.73(s,3H)。MS(ESI,m/z):286.3[M+H]+。
步骤C：制备2-溴-3-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-3-氧代丙酰胺
Figure BDA0004044180080000472
将CuBr2(42g，0.19mol)加入到实施例23步骤B的产物(50g，0.17mol)的乙酸乙酯(500ml)溶液中。将混合物在50℃下搅拌，直到观察到TLC无进一步的变化。将混合物通过硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯和水稀释。分层后，有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(3:2)纯化，得到目标产物2-溴-3-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-3-氧代丙酰胺，呈黄色固体(58g，93.7％)。MS(ESI,m/z):365.2[M+H]+。
步骤D：制备4-(3-氨基甲酰基-2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b] 吡唑-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080000481
将实施例1步骤G的产物(10g，0.037mol)和实施例23步骤C的产物(11g，0.03mol)于乙醇(100mL)中加热至回流过夜。然后将反应冷却至室温，并在真空下除去溶剂，粗残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(3:2)纯化，得到目标产物4-(3-氨基甲酰基-2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，呈黄色固体(3.3g，16.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),8.34(s,1H),7.76-7.73(m,2H),7.67(s,1H),7.52(s,1H),7.29-7.25(m,1H),7.23-7.21(m,1H),7.15-7.12(m,1H),7.04-7.01(m,1H),6.91-6.87(m,2H),4.09-3.99(m,2H),3.76(s,3H),2.93-2.71(m,3H),1.91-1.85(m,2H),1.62-1.54(m,2H),1.41(s,9H)。MS(ESI,m/z):532.6[M+H]+。
步骤E：制备2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-7-(哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡 唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000482
室温下向实施例23步骤D的产物(3.3g，6.2mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入33％HCl/EtOH(10mL)溶液。将混合物搅拌3小时，然后在真空下浓缩混合物，得到3.0g粗产物2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-7-(哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺。残留物直接用于下一步。
步骤F：制备7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑 并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000483
将实施例23步骤E的产物(180mg，0.42mmol)的THF/H2O(3:1，4mL)溶液用NaHCO3碱化至pH 7-8。然后将混合物冷却至0℃，缓慢加入丙烯酰氯(57mg，0.63mmol)的THF(1mL)溶液。将反应混合物在0℃下继续搅拌1小时。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(127mg，62.3％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),8.34(s,1H),7.74(d,J＝8.7Hz,2H),7.66(s,1H),7.52(s,1H),7.27(t,J＝7.7Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.03(t,J＝7.6Hz,1H),6.89(d,J＝8.7Hz,2H),6.87-6.82(m,1H),6.12-6.09(m,1H),5.68-5.66(m,1H),4.58-4.49(m,1H),4.18-4.09(m,1H),3.76(s,3H),3.20-3.11(m,1H),2.89-2.85(m,1H),2.78-2.68(m,1H),1.96-1.89(m,2H),1.68-1.53(m,2H)。MS(ESI,m/z):486.5[M+H]+。
实施例24：7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-1H- 咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000491
将实施例23步骤E的产物(180mg，0.42mmol)的DMF(5mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺碱化至pH 7-8。5分钟后，加入2-丁炔酸(53mg，0.63mmol)和HATU(176mg，0.46mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌30分钟。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(138mg，66.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.34(s,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.68(s,1H),7.54(s,1H),7.30-7.20(m,2H),7.16-7.12(m,1H),7.06-7.01(m,1H),6.92-6.87(m,2H),4.44-4.31(m,2H),3.77(s,3H),3.26-3.17(m,1H),2.92-2.82(m,1H),2.81-2.71(m,1H),2.03(s,3H),1.99-1.85(m,2H),1.75-1.64(m,1H),1.63-1.51(m,1H)。MS(ESI,m/z):498.6[M+H]+。
实施例25：2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)-1H-咪唑并 [1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000501
将实施例23步骤E的产物(180mg，0.42mmol)的DMF(5mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺碱化至pH 7-8。5分钟后，加入丙炔酸(44mg，0.63mmol)和HATU(176mg，0.46mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌30分钟。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(136mg，67.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.34(s,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,2H),7.68(s,1H),7.54(s,1H),7.30-7.19(m,2H),7.16-7.11(m,1H),7.06-7.00(m,1H),6.90(d,J＝8.7Hz,2H),4.54(s,1H),4.44-4.27(m,2H),3.77(s,3H),3.32-3.22(m,1H),2.93-2.75(m,2H),2.01-1.85(m,2H),1.77-1.53(m,2H)。MS(ESI,m/z):484.5[M+H]+。
实施例26：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1, 2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000502
步骤A：制备3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-3-氧代丙酸甲酯
Figure BDA0004044180080000503
0℃搅拌下向NaH(60％的矿物油分散液；24g，0.60mol)的无水DMF(300mL)混悬液中滴加1-(4-(2-氟苯氧基)苯基)乙酮(70g，0.30mol)的无水DMF(50mL)溶液。30分钟后，0℃下逐滴加入碳酸二甲酯(108g，1.2mol)。2小时内将体系温度升至室温，然后将反应液倒入1:1水/饱和碳酸氢钠溶液中。水层用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(10:1)纯化，得到目标产物3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-3-氧代丙酸甲酯，呈黄色固体(81g，93.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03-7.96(m,2H),7.50-7.42(m,1H),7.39-7.27(m,3H),7.09-7.03(m,2H),4.18(s,2H),3.65(s,3H)。MS(ESI,m/z):289.3[M+H]+。
步骤B：制备3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-3-氧代丙酰胺
Figure BDA0004044180080000511
室温下在300mL密封管中向实施例26步骤A的产物(81g，0.28mol)的1,4-二氧六环(100mL)溶液中加入7M NH3/1,4-二氧六环(100mL)。密封，将混合物在95℃下搅拌12小时，然后将其冷却至室温。在真空下浓缩混合物以得到粗产物。残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(1:1)纯化，得到目标产物3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-3-氧代丙酰胺，呈淡黄色固体(46g，59.9％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝8.7Hz,2H),7.58(s,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.34(s,1H),7.32-7.28(m,2H),7.09(s,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),3.82(s,2H)。MS(ESI,m/z):274.3[M+H]+。
步骤C：制备2-溴-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-3-氧代丙酰胺
Figure BDA0004044180080000512
将CuBr2(41g，0.18mol)加入到实施例26步骤B的产物(46g，0.17mol)的乙酸乙酯(500ml)溶液中。将混合物在50℃下搅拌，直到观察到TLC无进一步的变化。将混合物通过硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯和水稀释。分层后，有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(3:2)纯化，得到目标产物2-溴-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-3-氧代丙酰胺，呈黄色固体(52g，86.8％)。MS(ESI,m/z):353.2[M+H]+。
步骤D：制备4-(3-氨基甲酰基-2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡 唑-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080000521
将实施例1步骤G的产物(10g，0.037mol)和实施例26步骤C的产物(10g，0.03mol)于乙醇(100mL)溶液中加热至回流过夜。然后将反应冷却至室温，并在真空下除去溶剂，粗残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(3:2)纯化，得到目标产物4-(3-氨基甲酰基-2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，呈黄色固体(3.3g，17.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),8.36(s,1H),7.82(d,J＝8.9Hz,2H),7.70(s,1H),7.54(s,1H),7.48-7.40(m,1H),7.33-7.27(m,3H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),4.11-3.98(m,2H),2.90-2.70(m,3H),1.94-1.83(m,2H),1.65-1.51(m,2H),1.41(s,9H)。MS(ESI,m/z):[M+H]+。
步骤E：制备2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-7-(哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑- 3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000522
室温下向实施例26步骤D的产物(3.3g，6.4mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入33％HCl/EtOH(10mL)溶液。将混合物搅拌3小时，然后在真空下浓缩混合物，得到2.4g粗产物2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-7-(哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺。残留物直接用于下一步。
步骤F：制备7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1, 2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000531
将实施例26步骤E的产物(180mg，0.43mmol)的THF/H2O(3:1，4mL)溶液用NaHCO3碱化至pH 7-8。然后将混合物冷却至0℃，缓慢加入丙烯酰氯(58mg，0.64mmol)的THF(1mL)溶液。将反应混合物在0℃下继续搅拌1小时。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(125mg，61.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),8.37(s,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,2H),7.71(s,1H),7.54(s,1H),7.48-7.39(m,1H),7.33-7.26(m,3H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.89-6.79(m,1H),6.16-6.07(m,1H),5.71-5.63(m,1H),4.61-4.49(m,1H),4.20-4.09(m,1H),3.21-3.10(m,1H),2.93-2.82(m,1H),2.78-2.67(m,1H),1.99-1.88(m,2H),1.70-1.55(m,2H)。MS(ESI,m/z):474.5[M+H]+。
实施例27：7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑 并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000532
将实施例26步骤E的产物(180mg，0.43mmol)的DMF(5mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺碱化至pH 7-8。5分钟后，加入2-丁炔酸(54mg，0.64mmol)和HATU(180mg，0.47mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌30分钟。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(131mg，62.7％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),8.37(s,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,2H),7.72(s,1H),7.55(s,1H),7.47-7.39(m,1H),7.34-7.25(m,3H),7.06(d,J＝8.7Hz,2H),4.47-4.30(m,2H),3.27-3.16(m,1H),2.93-2.82(m,1H),2.81-2.70(m,1H),1.99-1.84(m,2H),1.76-1.65(m,1H),1.63-1.51(m,1H)。MS(ESI,m/z):486.5[M+H]+。
实施例28：2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1, 2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000541
将实施例26步骤E的产物(180mg，0.43mmol)的DMF(5mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺碱化至pH 7-8。5分钟后，加入丙炔酸(45mg，0.64mmol)和HATU(180mg，0.47mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌30分钟。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(136mg，67.1％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),8.34(s,1H),7.82(d,J＝7.7Hz,2H),7.71(s,1H),7.56(s,1H),7.48-7.41(m,1H),7.33-7.27(m,3H),7.06(d,J＝7.8Hz,2H),4.54(s,1H),4.44-4.38(m,1H),4.36-4.31(m,1H),3.32-3.24(m,1H),2.93-2.86(m,1H),2.84-2.77(m,1H),2.00-1.95(m,1H),1.94-1.89(m,1H),1.76-1.67(m,1H),1.66-1.57(m,1H)。MS(ESI,m/z):472.5[M+H]+。
实施例29：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1, 2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000542
步骤A：制备3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-3-氧代丙酸甲酯
Figure BDA0004044180080000543
0℃搅拌下向NaH(60％的矿物油分散液；23g，0.56mol)的无水DMF(300mL)混悬液中滴加1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)乙酮(70g，0.28mol)的无水DMF(50mL)溶液。30分钟后，0℃下逐滴加入碳酸二甲酯(101g，1.2mol)。2小时内将体系温度升至室温，然后将反应液倒入1:1水/饱和碳酸氢钠溶液中。水层用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(10:1)纯化，得到目标产物3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-3-氧代丙酸甲酯，呈白色固体(82g，96.1％)。MS(ESI,m/z):305.7[M+H]+。
步骤B：制备3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-3-氧代丙酰胺
Figure BDA0004044180080000551
室温下在300mL密封管中向实施例29步骤A的产物(82g，0.27mol)的1,4-二氧六环(100mL)溶液中加入7M NH3/1,4-二氧六环(100mL)。密封，将混合物在95℃下搅拌12小时，然后将其冷却至室温。在真空下浓缩混合物以得到粗产物。残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(1:1)纯化，得到目标产物3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-3-氧代丙酰胺，呈淡黄色固体(48g，61.5％)。MS(ESI,m/z):290.7[M+H]+。
步骤C：制备2-溴-3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-3-氧代丙酰胺
Figure BDA0004044180080000552
将CuBr2(41g，0.18mol)加入到实施例29步骤B的产物(48g，0.16mol)的乙酸乙酯(500ml)溶液中。将混合物在50℃下搅拌，直到观察到TLC无进一步的变化。将混合物通过硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯和水稀释。分层后，有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(3:2)纯化，得到目标产物2-溴-3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-3-氧代丙酰胺，呈黄色固体(50g，84.7％)。MS(ESI,m/z):369.6[M+H]+。
步骤D：制备4-(3-氨基甲酰基-2-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡 唑-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080000553
将实施例1步骤G的产物(8.5g，0.032mol)和实施例29步骤C的产物(10g，0.027mol)于乙醇(100mL)中加热至回流过夜。然后将反应冷却至室温，并在真空下除去溶剂，粗残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(3:2)纯化，得到目标产物4-(3-氨基甲酰基-2-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，呈灰白色固体(3.0g，20.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H),8.38(s,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,2H),7.71(s,1H),7.54(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.12(d,J＝8.6Hz,4H),4.11-3.98(m,2H),2.90-2.70(m,3H),1.94-1.84(m,2H),1.64-1.54(m,2H),1.41(s,9H)。MS(ESI,m/z):537.0[M+H]+。
步骤E：制备2-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-7-(哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑- 3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000561
室温下向实施例29步骤D的产物(3.0g，5.6mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入33％HCl/EtOH(10mL)。将混合物搅拌3小时，然后在真空下浓缩混合物，得到2.5g粗产物2-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-7-(哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺。残留物直接用于下一步。
步骤F：制备7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1, 2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000562
将实施例29步骤E的产物(180mg，0.33mmol)的THF/H2O(3:1，4mL)溶液用NaHCO3碱化至pH 7-8。然后将混合物冷却至0℃，缓慢加入丙烯酰氯(45mg，0.50mmol)的THF(1mL)溶液。将反应混合物在0℃下继续搅拌1小时。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(109mg，67.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H),8.37(s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.70(s,1H),7.54(s,1H),7.51-7.46(m,2H),7.15-7.09(m,4H),6.90-6.80(m,1H),6.16-6.07(m,1H),5.71-5.65(m,1H),4.60-4.48(m,1H),4.19-4.09(m,1H),3.17(d,J＝5.2Hz,1H),2.93-2.84(m,1H),2.79-2.69(m,1H),1.98-1.90(m,2H),1.63(s,2H)。MS(ESI,m/z):490.2[M+H]+。
实施例30：2-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1, 2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000571
将实施例29步骤E的产物(180mg，0.33mmol)的DMF(5mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺碱化至pH 7-8。5分钟后，加入丙炔酸(34mg，0.49mmol)和HATU(139mg，0.36mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌30分钟。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到2-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(120mg，75.0％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),8.38(s,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,2H),7.72(s,1H),7.56(s,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,2H),7.13(t,J＝7.8Hz,4H),4.54(s,1H),4.44-4.39(m,1H),4.37-4.31(m,1H),3.31-3.24(m,1H),2.94-2.86(m,1H),2.85-2.77(m,1H),2.00-1.95(m,1H),1.94-1.89(m,1H),1.76-1.68(m,1H),1.66-1.58(m,1H)。MS(ESI,m/z):488.1[M+H]+。
实施例31：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(4-溴苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1, 2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000572
步骤A：制备3-(4-(4-溴苯氧基)苯基)-3-氧代丙酸甲酯
Figure BDA0004044180080000581
0℃搅拌下向NaH(60％的矿物油分散液；19g，0.48mol)的无水DMF(300mL)混悬液中滴加1-(4-(4-溴苯氧基)苯基)乙酮(70g，0.24mol)的无水DMF(50mL)溶液。30分钟后，0℃下逐滴加入碳酸二甲酯(87g，0.96mol)。2小时内将体系温度升至室温，然后将反应液倒入1:1水/饱和碳酸氢钠溶液中。水层用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(10:1)纯化，得到目标产物3-(4-(4-溴苯氧基)苯基)-3-氧代丙酸甲酯，呈淡黄色固体(80g，95.3％)。MS(ESI,m/z):350.2[M+H]+。
步骤B：制备3-(4-(4-溴苯氧基)苯基)-3-氧代丙酰胺
Figure BDA0004044180080000582
室温下在300mL密封管中向实施例31步骤A的产物(80g，0.23mol)的1,4-二氧六环(100mL)溶液中加入7M NH3/1,4-二氧六环(100mL)。密封，将混合物在95℃下搅拌12小时，然后将其冷却至室温。在真空下浓缩混合物以得到粗产物。残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(1:1)纯化，得到目标产物3-(4-(4-溴苯氧基)苯基)-3-氧代丙酰胺，呈淡黄色固体(45g，58.8％)。MS(ESI,m/z):335.2[M+H]+。
步骤C：制备2-溴-3-(4-(4-溴苯氧基)苯基)-3-氧代丙酰胺
Figure BDA0004044180080000583
将CuBr2(33g，0.15mol)加入到实施例31步骤B的产物(45g，0.13mol)的乙酸乙酯(500ml)溶液中。将混合物在50℃下搅拌，直到观察到TLC无进一步的变化。将混合物通过硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯和水稀释。分层后，有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(3:2)纯化，得到目标产物2-溴-3-(4-(4-溴苯氧基)苯基)-3-氧代丙酰胺，呈黄色固体(52g，93.5％)。MS(ESI,m/z):414.1[M+H]+。
步骤D：制备4-(2-(4-(4-溴苯氧基)苯基)-3-氨基甲酰基-1H-咪唑并[1,2-b]吡 唑-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080000591
将实施例1步骤G的产物(8.0g，0.03mol)和实施例31步骤C的产物(10g，0.024mol)于乙醇(100mL)中加热至回流过夜。然后将反应冷却至室温，并在真空下除去溶剂，粗残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(3:2)纯化，得到目标产物4-(2-(4-(4-溴苯氧基)苯基)-3-氨基甲酰基-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，呈灰白色固体(2.8g，16.1％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),8.41(s,1H),7.87(t,J＝5.7Hz,2H),7.72(s,1H),7.63-7.58(m,2H),7.54(s,1H),7.13(d,J＝8.7Hz,2H),7.09-7.04(m,2H),4.11-4.00(m,2H),2.91-2.72(m,3H),1.92-1.86(m,2H),1.65-1.55(m,2H),1.42(s,9H)。MS(ESI,m/z):581.5[M+H]+。
步骤E：制备2-(4-(4-溴苯氧基)苯基)-7-(哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑- 3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000592
室温下向实施例31步骤D的产物(2.8g，4.8mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入33％HCl/EtOH(10mL)溶液。将混合物搅拌3小时，然后在真空下浓缩混合物，得到2.0g粗产物2-(4-(4-溴苯氧基)苯基)-7-(哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺。残留物直接用于下一步。
步骤F：制备7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(4-溴苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1, 2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000593
将实施例31步骤E的产物(180mg，0.37mmol)的THF/H2O(3:1，4mL)溶液用NaHCO3碱化至pH 7-8。然后将混合物冷却至0℃，缓慢加入丙烯酰氯(51mg，0.56mmol)的THF(1mL)溶液。将反应混合物在0℃下继续搅拌1小时。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(4-溴苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(118mg，58.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H),8.37(s,1H),7.89-7.83(m,2H),7.71(s,1H),7.64-7.57(m,2H),7.54(s,1H),7.17-7.10(m,2H),7.08-7.02(m,2H),6.90-6.80(m,1H),6.14-6.07(m,1H),5.69-5.65(m,1H),4.62-4.49(m,1H),4.21-4.08(m,1H),3.22-3.10(m,1H),2.93-2.83(m,1H),2.79-2.68(m,1H),1.98-1.90(m,2H),1.69-1.56(m,2H)。MS(ESI,m/z):534.1[M+H]+。
实施例32：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(对甲苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1, 2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000601
步骤A：制备3-氧代-3-(4-(对甲苯氧基)苯基)丙酸甲酯
Figure BDA0004044180080000602
0℃搅拌下向NaH(60％的矿物油分散液；25g，0.62mol)的无水DMF(300mL)混悬液中滴加1-(4-(对甲苯氧基)苯基)乙酮(70g，0.31mol)的无水DMF(50mL)溶液。30分钟后，0℃下逐滴加入碳酸二甲酯(111g，1.24mol)。2小时内将体系温度升至室温，然后将反应液倒入1:1水/饱和碳酸氢钠溶液中。水层用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(10:1)纯化，得到目标产物3-氧代-3-(4-(对甲苯氧基)苯基)丙酸甲酯，呈灰白色固体(82g，93.2％)。MS(ESI,m/z):285.3[M+H]+。
步骤B：制备3-氧代-3-(4-(对甲苯氧基)苯基)丙酰胺
Figure BDA0004044180080000603
室温下在300mL密封管中向实施例32步骤A的产物(82g，0.29mol)的1,4-二氧六环(100mL)溶液加入7M NH3/1,4-二氧六环(100mL)。密封，将混合物在95℃下搅拌12小时，然后将其冷却至室温。在真空下浓缩混合物以得到粗产物。残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(1:1)纯化，得到目标产物3-氧代-3-(4-(对甲苯氧基)苯基)丙酰胺，呈淡黄色固体(40g，51.5％)。MS(ESI,m/z):270.3[M+H]+。
步骤C：制备2-溴-3-氧代-3-(4-(对甲苯氧基)苯基)丙酰胺
Figure BDA0004044180080000611
将CuBr2(36g，0.16mol)加入到实施例32步骤B的产物(40g，0.15mol)的乙酸乙酯(500ml)溶液中。将混合物在50℃下搅拌，直到观察到TLC无进一步的变化。将混合物通过硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯和水稀释。分层后，有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(3:2)纯化，得到目标产物2-溴-3-氧代-3-(4-(对甲苯氧基)苯基)丙酰胺，呈黄色固体(48g，92.8％)。MS(ESI,m/z):349.2[M+H]+。
步骤D：制备4-(3-氨基甲酰基-2-(4-(对甲苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡 唑-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080000612
将实施例1步骤G的产物(8.0g，0.03mol)和实施例32步骤C的产物(8.4g，0.024mol)于乙醇(100mL)溶液中加热至回流过夜。然后将反应冷却至室温，并在真空下除去溶剂，粗残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(3:2)纯化，得到目标产物4-(3-氨基甲酰基-2-(4-(对甲苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，呈灰白色固体(3.0g，19.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),8.39(s,1H),7.82(d,J＝8.6Hz,2H),7.70(s,1H),7.53(s,1H),7.25(d,J＝8.2Hz,2H),7.06-6.98(m,4H),4.05(d,J＝9.3Hz,2H),2.93-2.70(m,3H),2.32(s,3H),1.93-1.85(m,2H),1.65-1.53(m,2H),1.41(s,9H)。MS(ESI,m/z):516.6[M+H]+。
步骤E：制备7-(哌啶-4-基)-2-(4-(对甲苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑- 3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000621
室温下向实施例32步骤D的产物(3.0g，5.8mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入33％HCl/EtOH(10mL)溶液。将混合物搅拌3小时，然后在真空下浓缩混合物，得到2.6g粗产物7-(哌啶-4-基)-2-(4-(对甲苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺。残留物直接用于下一步。
步骤F：制备7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(对甲苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1, 2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000622
将实施例32步骤E的产物(180mg，0.43mmol)的THF/H2O(3:1，4mL)溶液用NaHCO3碱化至pH 7-8。然后将混合物冷却至0℃，缓慢加入丙烯酰氯(59mg，0.65mmol)的THF(1mL)溶液。将反应混合物在0℃下继续搅拌1小时。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(对甲苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(115mg，56.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.33(s,1H),8.83(s,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.48(s,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,2H),6.91-6.83(m,4H),6.52-6.43(m,1H),6.07-6.00(m,1H),5.71(s,1H),5.61-5.56(m,1H),4.70-4.60(m,1H),4.04-3.95(m,1H),3.17-3.06(m,1H),2.89-2.77(m,1H),2.70-2.59(m,1H),2.34(s,3H),1.96-1.81(m,4H)。MS(ESI,m/z):470.5[M+H]+。
实施例33：7-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b] 吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000631
步骤A：制备3-(氰基亚甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080000632
10℃搅拌下向NaH(60％的矿物油分散液；48g，1.2mol)的无水THF(500mL)混悬液中滴加氰甲基膦酸二乙基酯(230g，1.3mol)的无水THF(200mL)溶液。30分钟后，10℃下逐滴加入3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(185g，1.0mol)。使混合物在2小时内升至室温，然后用冰/水淬灭。水层用乙酸乙酯萃取，真空下除去溶剂后，将粗残留物从石油醚和乙酸乙酯(10:1)中重结晶，得到目标产物3-(氰基亚甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，呈白色固体(180g，86.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.78-5.70(m,1H),4.12(s,2H),3.45(t,J＝7.2Hz,2H),2.78(s,2H),1.48(d,J＝2.2Hz,1H),1.42(s,9H)。MS(ESI,m/z):209.3[M+H]+。
步骤B：制备3-(氰基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080000633
N2保护下，向实施例33步骤A的产物(180g，0.86mol)的乙酸乙酯(1500mL)溶液中加入10％Pd/C(18g，10％)。在真空下使混悬液脱气，并用H2吹扫几次。混合物在室温下在H2环境下搅拌5小时。使混合物通过硅藻土，将固体用乙酸乙酯洗涤，并在真空下浓缩滤液，得到目标产物3-(氰基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，呈白色固体(170g，94.0％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ3.44(dd,J＝18.1,10.1Hz,1H),3.39-3.34(m,1H),3.24-3.15(m,1H),2.92(t,J＝8.1Hz,1H),2.65(t,J＝6.4Hz,2H),2.45(dt,J＝14.9,7.4Hz,1H),2.00(d,J＝4.9Hz,1H),1.65-1.54(m,1H),1.39(s,9H)。MS(ESI,m/z):211.3[M+H]+。
步骤C：制备3-(1-氰基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080000641
将实施例33步骤B的产物(170g，0.81mol)的无水THF(500mL)溶液冷却至-85℃(液氮/乙醇浴)，然后向体系中滴加n-BuLi(2.5M的正己烷溶液，1.6L，4.05mol)，保温搅拌30分钟。然后向反应液中滴加甲酸乙酯(180g，2.43mol)，升温至冰/水浴温度，保温搅拌30分钟。然后将其用冰/水淬灭，用浓HCl酸化至pH 5-6，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到203g粗产物3-(1-氰基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。残留物直接用于下一步。
步骤D：制备3-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080000642
将实施例33步骤C的产物(203g，0.85mol)和水合肼(80％，500mL)在乙醇(500mL)中加热至80℃，反应10小时。然后将反应冷却至室温，并在真空下除去溶剂，粗残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(1:5)纯化，得到目标产物3-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，呈黄色固体(80g，两步的收率为39.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23(d,J＝1.4Hz,1H),3.68-3.60(m,1H),3.43(t,J＝9.2Hz,1H),3.31-3.21(m,1H),3.18-3.06(m,1H),3.05-2.99(m,1H),2.11(d,J＝5.8Hz,1H),1.89-1.76(m,1H),1.44(s,9H)。MS(ESI,m/z):253.3[M+H]+。
步骤E：制备3-(3-氨基甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-基) 吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080000643
将实施例33步骤D的产物(10g，39.6mmol)和实施例1步骤C的产物(11g，31.7mmol)于乙醇(200mL)中加热至回流过夜。然后将反应冷却至室温，并在真空下除去溶剂，粗残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(3:2)纯化，得到目标产物3-(3-氨基甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，呈黄色固体(2.6g，13.5％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),8.35(s,1H),7.87(d,J＝8.6Hz,2H),7.72(s,1H),7.58(s,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,2H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.13-7.07(m,4H),3.73-3.64(m,1H),3.33-3.25(m,1H),3.22(t,J＝9.9Hz,1H),2.23-2.14(m,1H),2.12-2.04(m,1H),1.41(d,J＝9.4Hz,9H),1.30(s,1H),1.26(s,1H)。MS(ESI,m/z):488.6[M+H]+。
步骤F：制备2-(4-苯氧基苯基)-7-(吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲 酰胺
Figure BDA0004044180080000651
室温下向实施例33步骤E的产物(2.6g，5.33mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入33％HCl/EtOH(5mL)溶液。将混合物搅拌3小时，然后在真空下浓缩混合物，得到2.4g粗产物2-(4-苯氧基苯基)-7-(吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺。残留物直接用于下一步。
步骤G：制备7-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b] 吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000652
将实施例33步骤F的产物(180mg，0.46mmol)的THF/H2O(3:1，4mL)溶液用NaHCO3碱化至pH 7-8。然后将混合物冷却至0℃，缓慢加入丙烯酰氯(63mg，0.70mmol)的THF(1mL)溶液。将反应混合物在0℃下继续搅拌1小时。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到7-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(132mg，65.0％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H),8.34(s,1H),7.90-7.83(m,2H),7.72(s,1H),7.60(d,J＝5.0Hz,1H),7.49-7.42(m,2H),7.20(t,J＝7.4Hz,1H),7.12-7.07(m,4H),6.66-6.57(m,1H),6.21-6.11(m,1H),5.71-5.64(m,1H),4.04-3.98(m,0.5H),3.94-3.88(m,0.5H),3.81-3.59(m,2H),3.58-3.50(m,1H),3.49-3.43(m,1H),2.34-2.27(m,0.5H),2.26-2.12(m,1H),2.11-2.00(m,0.5H)。MS(ESI,m/z):442.5[M+H]+。
实施例34：7-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1, 2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000661
将实施例33步骤F的产物(180mg，0.46mmol)的DMF(5mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺碱化至pH 7-8。5分钟后，加入2-丁炔酸(58mg，0.69mmol)和HATU(192mg，0.51mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌30分钟。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到7-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(135mg，64.7％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),8.35(s,1H),7.90-7.84(m,2H),7.75(d,J＝3.0Hz,1H),7.61(d,J＝9.3Hz,1H),7.45(t,J＝7.7Hz,2H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),7.13-7.08(m,4H),4.04-3.99(m,0.5H),3.88-3.78(m,1H),3.64-3.51(m,1.5H),3.50-3.38(m,1H),3.33-3.25(m,1H),2.31-2.19(m,1H),2.18-2.09(m,1H),2.05-1.97(m,3H)。MS(ESI,m/z):454.5[M+H]+。
实施例35：2-(4-苯氧基苯基)-7-(1-丙炔酰基吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b] 吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000662
将实施例33步骤F的产物(180mg，0.46mmol)的DMF(5mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺碱化至pH 7-8。5分钟后，加入丙炔酸(48mg，0.69mmol)和HATU(192mg，0.51mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌30分钟。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到2-(4-苯氧基苯基)-7-(1-丙炔酰基吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(132mg，65.3％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),8.35(s,1H),7.90-7.82(m,2H),7.75(s,1H),7.62(d,J＝6.6Hz,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,2H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.13-7.08(m,4H),4.52-4.44(m,1H),4.08-4.02(m,0.5H),3.90-3.80(m,1H),3.69-3.56(m,1.5H),3.53-3.40(m,1H),3.39-3.36(m,0.5H),3.33-3.27(m,0.5H),2.32-2.22(m,1H),2.21-2.09(m,1H)。MS(ESI,m/z):440.5[M+H]+。
实施例36：7-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并 [1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000671
步骤A：制备3-(3-氨基甲酰基-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡 唑-7-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080000672
将实施例33步骤D的产物(10g，39.6mmol)和实施例13步骤C的产物(11g，31.7mmol)在乙醇(200mL)中加热至回流过夜。然后将反应冷却至室温，并在真空下除去溶剂，粗残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(3:2)纯化，得到目标产物3-(3-氨基甲酰基-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，呈黄色固体(3.1g，15.5％)。MS(ESI,m/z):506.5[M+H]+。
步骤B：制备2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-7-(吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡 唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000681
室温下向实施例36步骤A的产物(3.1g，6.1mmol)的EtOH(2mL)溶液中加入33％HCl/EtOH(5mL)溶液。将混合物搅拌3小时，然后在真空下浓缩混合物，得到2.8g粗产物2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-7-(吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺。残留物直接用于下一步。
步骤C：制备7-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并 [1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000682
将实施例36步骤B的产物(180mg，0.44mmol)的THF/H2O(3:1，4mL)溶液用NaHCO3碱化至pH 7-8。然后将混合物冷却至0℃，缓慢加入丙烯酰氯(60mg，0.67mmol)的THF(1mL)溶液。将反应混合物在0℃下继续搅拌1小时。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到7-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(106mg，52.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.18(d,J＝16.0Hz,1H),8.34(s,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,2H),7.73(s,1H),7.61(d,J＝5.0Hz,1H),7.34-7.24(m,2H),7.19-7.13(m,2H),7.10-7.05(m,2H),6.67-6.57(m,1H),6.19-6.11(m,1H),5.71-5.63(m,1H),4.05-3.98(m,0.5H),3.94-3.87(m,0.5H),3.78(t,J＝7.9Hz,0.5H),3.71-3.58(m,1H),3.57-3.45(m,1H),3.43-3.35(m,1.5H),2.34-2.26(m,0.5H),2.26-2.13(m,1H),2.11-2.01(m,0.5H)。MS(ESI,m/z):460.5[M+H]+。
实施例37：7-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-咪 唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000691
将实施例36步骤B的产物(180mg，0.44mmol)的DMF(5mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺碱化至pH 7-8。5分钟后，加入2-丁炔酸(56mg，0.67mmol)和HATU(184mg，0.48mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌30分钟。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到7-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(127mg，61.2％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),8.33(s,1H),7.89-7.81(m,2H),7.72(s,1H),7.60(d,J＝6.0Hz,1H),7.33-7.25(m,2H),7.20-7.13(m,2H),7.10-7.05(m,2H),4.04-3.97(m,0.5H),3.87-3.76(m,1H),3.66-3.52(m,1.5H),3.49-3.40(m,1H),3.31-3.23(m,1H),2.31-2.17(m,1H),2.16-2.07(m,1H),2.04-1.97(m,3H)。MS(ESI,m/z):472.5[M+H]+。
实施例38：2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并 [1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000692
将实施例36步骤B的产物(180mg，0.44mmol)的DMF(5mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺碱化至pH 7-8。5分钟后，加入丙炔酸(47mg，0.67mmol)和HATU(184mg，0.48mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌30分钟。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(125mg，62.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),8.33(s,1H),7.87-7.83(m,2H),7.73(s,1H),7.61(d,J＝4.4Hz,1H),7.32-7.24(m,2H),7.19-7.13(m,2H),7.10-7.06(m,2H),4.51-4.43(m,1H),4.08-3.99(m,0.5H),3.90-3.76(m,1H),3.69-3.54(m,1.5H),3.52-3.39(m,1H),3.30-3.26(m,1H),2.33-2.20(m,1H),2.17-2.08(m,1H)。MS(ESI,m/z):458.5[M+H]+。
实施例39：2-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基吡咯烷-3-基)-1H-咪唑 并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000701
步骤A：制备3-(3-氨基甲酰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b] 吡唑-7-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080000702
将实施例33步骤D的产物(10g，39.6mmol)和实施例17步骤C的产物(12g，31.7mmol)在乙醇(200mL)中加热至回流过夜。然后将反应冷却至室温，并在真空下除去溶剂，粗残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(3:2)纯化，得到目标产物3-(3-氨基甲酰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，呈黄色固体(3.5g，16.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),8.33(s,1H),7.87-7.80(m,2H),7.72(s,1H),7.58(s,1H),7.55-7.49(m,1H),7.44-7.36(m,1H),7.24-7.15(m,1H),7.06(d,J＝8.7Hz,2H),3.75-3.62(m,1H),3.46(t,J＝9.4Hz,1H),3.22(t,J＝9.8Hz,1H),2.54(s,1H),2.25-2.12(m,1H),2.08(s,2H),1.41(d,J＝6.0Hz,9H)。MS(ESI,m/z):524.5[M+H]+。
步骤B：制备2-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-7-(吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b] 吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000711
室温下向实施例39步骤A的产物(3.5g，6.7mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入33％HCl/EtOH(5mL)溶液。将混合物搅拌3小时，然后在真空下浓缩混合物，得到3.0g粗产物2-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-7-(吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺.残留物直接用于下一步。
步骤C：制备2-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基吡咯烷-3-基)-1H-咪 唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000712
将实施例39步骤B的产物(180mg，0.43mmol)的DMF(5mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺碱化至pH 7-8。5分钟后，加入丙炔酸(45mg，0.64mmol)和HATU(180mg，0.47mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌30分钟。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到2-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(105mg，51.9％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),8.32(s,1H),7.86-7.80(m,2H),7.73(s,1H),7.61(d,J＝4.5Hz,1H),7.57-7.49(m,1H),7.44-7.36(m,1H),7.23-7.16(m,1H),7.09-7.03(m,2H),4.51-4.43(m,1H),4.08-3.99(m,0.5H),3.89-3.78(m,1H),3.66-3.55(m,1.5H),3.51-3.42(m,1H),3.31-3.25(m,1H),2.34-2.19(m,1H),2.18-2.06(m,1H)。MS(ESI,m/z):476.5[M+H]+。
实施例40：7-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑 并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000721
步骤A：制备3-(3-氨基甲酰基-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b] 吡唑-7-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080000722
将实施例33步骤D的产物(10g，39.6mmol)和实施例20步骤C的产物(11g，31.7mmol)在乙醇(200mL)中加热至回流过夜。然后将反应冷却至室温，并在真空下除去溶剂，粗残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(3:2)纯化，得到目标产物3-(3-氨基甲酰基-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，呈黄色固体(3.0g，14.6％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.15(d,J＝5.1Hz,1H),8.34(s,1H),7.82(d,J＝8.6Hz,2H),7.71(s,1H),7.57(s,1H),7.08(d,J＝8.9Hz,2H),7.01(dd,J＝8.5,4.2Hz,4H),3.77(s,3H),3.73-3.63(m,1H),3.45(s,1H),3.31-3.26(m,1H),3.22(t,J＝9.8Hz,1H),2.17(dd,J＝22.6,6.3Hz,1H),2.12-2.03(m,1H),1.41(d,J＝9.3Hz,9H),1.23(s,1H)。MS(ESI,m/z):518.6[M+H]+。
步骤B：制备2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-7-(吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b] 吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000723
室温下向实施例40步骤A的产物(3.0g，7.2mmol)的EtOH(2mL)溶液中加入33％HCl/EtOH(5mL)。将混合物搅拌3小时。然后在真空下浓缩混合物，得到2.8g粗产物2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-7-(吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺。残留物直接用于下一步。
步骤C：制备7-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪 唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000731
将实施例40步骤B的产物(180mg，0.43mmol)的THF/H2O(3:1，4mL)溶液用NaHCO3碱化至pH 7-8。然后将混合物冷却至0℃，缓慢加入丙烯酰氯(58mg，0.65mmol)的THF(1mL)溶液。将反应混合物在0℃下继续搅拌1小时。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到7-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(137mg，67.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),8.34(s,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,2H),7.72(s,1H),7.60(d,J＝5.0Hz,1H),7.08(d,J＝9.0Hz,2H),7.04-6.97(m,4H),6.66-6.56(m,1H),6.20-6.11(m,1H),5.71-5.63(m,1H),4.05-3.98(m,0.5H),3.96-3.86(m,0.5H),3.81-3.72(m,4H),3.72-3.59(m,1H),3.57-3.44(m,1H),3.42-3.36(m,1H),2.35-2.26(m,0.5H),2.25-2.11(m,1H),2.10-1.98(m,0.5H)。MS(ESI,m/z):472.5[M+H]+。
实施例41：7-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)- 1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000732
将实施例40步骤B的产物(180mg，0.43mmol)的DMF(5mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺碱化至pH 7-8。5分钟后，加入2-丁炔酸(54mg，0.65mmol)和HATU(180mg，0.47mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌30分钟。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到7-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(132mg，63.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),8.33(s,1H),7.88-7.78(m,2H),7.72(s,1H),7.60(d,J＝6.1Hz,1H),7.13-7.06(m,2H),7.05-6.98(m,4H),4.05-3.98(m,0.5H),3.88-3.79(m,1H),3.78(s,3H),3.65-3.39(m,2.5H),3.31-3.23(m,1H),2.30-2.18(m,1H),2.17-2.09(m,1H),2.04-1.96(m,3H)。MS(ESI,m/z):484.5[M+H]+。
实施例42：2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基吡咯烷-3-基)-1H-咪唑 并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000741
将实施例40步骤B的产物(180mg，0.43mmol)的DMF(5mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺碱化至pH 7-8。5分钟后，加入丙炔酸(45mg，0.65mmol)和HATU(180mg，0.47mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌30分钟。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(137mg，67.7％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),8.32(s,1H),7.85-7.78(m,2H),7.72(s,1H),7.60(d,J＝4.5Hz,1H),7.11-7.06(m,2H),7.04-6.98(m,4H),4.51-4.43(m,1H),4.07-4.00(m,0.5H),3.89-3.79(m,1H),3.77(s,3H),3.69-3.54(m,1.5H),3.52-3.39(m,1H),3.32-3.26(m,1H),2.33-2.20(m,1H),2.19-2.08(m,1H)。MS(ESI,m/z):470.5[M+H]+。
实施例43：7-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑 并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000742
步骤A：制备3-(3-氨基甲酰基-2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b] 吡唑-7-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080000751
将实施例33步骤D的产物(10g，39.6mmol)和实施例23步骤C的产物(11g，31.7mmol)在乙醇(200mL)中加热至回流过夜。然后将反应冷却至室温，并在真空下除去溶剂，粗残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(3:2)纯化，得到目标产物3-(3-氨基甲酰基-2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，呈黄色固体(3.8g，18.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(d,J＝3.8Hz,1H),8.34(s,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.71(s,1H),7.57(s,1H),7.27-7.20(m,2H),7.16-7.12(m,1H),7.06-7.00(m,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),3.77(s,3H),3.74-3.63(m,2H),3.52-3.40(m,2H),3.33-3.28(m,1H),3.25-3.18(m,1H),2.11-2.02(m,1H),1.41(d,J＝5.7Hz,9H)。MS(ESI,m/z):518.6[M+H]+。
步骤B：制备2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-7-(吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b] 吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000752
室温下向实施例43步骤A的产物(3.8g，7.3mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入33％HCl/EtOH(5mL)。将混合物搅拌3小时。然后在真空下浓缩混合物，得到3.4g粗产物2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-7-(吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺。残留物直接用于下一步。
步骤C：制备7-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪 唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000761
将实施例43步骤B的产物(180mg，0.43mmol)的THF/H2O(3:1，4mL)溶液用NaHCO3碱化至pH 7-8。然后将混合物冷却至0℃，缓慢加入丙烯酰氯(58mg，0.65mmol)的THF(1mL)溶液。将反应混合物在0℃下继续搅拌1小时。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到7-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(135mg，66.4％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),8.32(s,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,2H),7.69(s,1H),7.59(d,J＝7.7Hz,1H),7.27(t,J＝7.3Hz,1H),7.22(d,J＝7.8Hz,1H),7.14(d,J＝7.9Hz,1H),7.03(t,J＝7.5Hz,1H),6.92-6.88(m,2H),6.65-6.56(m,1H),6.18-6.12(m,1H),5.70-5.64(m,1H),4.04-3.98(m,0.5H),3.93-3.87(m,0.5H),3.76(s,3H),3.70-3.58(m,1H),3.53(t,J＝9.8Hz,0.5H),3.50-3.43(m,0.5H),3.41-3.35(m,2H),2.33-2.27(m,0.5H),2.24-2.12(m,1H),2.09-2.00(m,0.5H)。MS(ESI,m/z):472.5[M+H]+。
实施例44：7-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)- 1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000762
将实施例43步骤B的产物(180mg，0.43mmol)的DMF(5mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺碱化至pH 7-8。5分钟后，加入2-丁炔酸(54mg，0.65mmol)和HATU(180mg，0.47mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌30分钟。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到7-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(136mg，65.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),8.30(s,1H),7.81-7.75(m,2H),7.72(s,1H),7.61(d,J＝5.4Hz,1H),7.30-7.19(m,2H),7.19-7.11(m,1H),7.07-6.99(m,1H),6.95-6.88(m,2H),4.05-3.98(m,0.5H),3.87-3.79(m,1H),3.77(s,3H),3.54-3.50(m,1H),3.50-3.32(m,2H),3.32-3.23(m,0.5H),2.31-2.18(m,1H),2.19-2.06(m,1H),2.00(d,J＝15.9Hz,3H)。MS(ESI,m/z):484.5[M+H]+。
实施例45：2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基吡咯烷-3-基)-1H-咪唑 并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000771
将实施例43步骤B的产物(180mg，0.43mmol)的DMF(5mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺碱化至pH 7-8。5分钟后，加入丙炔酸(45mg，0.65mmol)和HATU(180mg，0.47mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌30分钟。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(133mg，65.7％)。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),8.31(s,1H),7.79-7.74(m,2H),7.71(s,1H),7.60(d,J＝6.5Hz,1H),7.27(t,J＝7.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.1Hz,1H),7.14(d,J＝7.8Hz,1H),7.03(t,J＝7.6Hz,1H),6.93-6.88(m,2H),4.50-4.42(m,1H),4.06-4.00(m,0.5H),3.88-3.80(m,1H),3.77(s,3H),3.68-3.56(m,2H),3.45-3.32(m,1H),3.32-3.26(m,0.5H),2.31-2.20(m,1H),2.18-2.09(m,1H)。MS(ESI,m/z):470.5[M+H]+。
实施例46：7-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并 [1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000772
步骤A：制备3-(3-氨基甲酰基-2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡 唑-7-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080000781
将实施例33步骤D的产物(10g，39.6mmol)和实施例26步骤C的产物(11g，31.7mmol)在乙醇(200mL)中加热至回流过夜。然后将反应冷却至室温，并在真空下除去溶剂，粗残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(3:2)纯化，得到目标产物3-(3-氨基甲酰基-2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，呈黄色固体(3.2g，16.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,1H),8.34(s,1H),7.88-7.82(m,2H),7.72(s,1H),7.58(s,1H),7.48-7.40(m,1H),7.33-7.28(m,3H),7.06(d,J＝8.7Hz,2H),3.75-3.63(m,1H),3.50-3.42(m,2H),3.31-3.26(m,1H),3.22(t,J＝9.8Hz,1H),2.20-2.11(m,1H),2.09-2.01(m,1H),1.41(d,J＝6.0Hz,9H)。MS(ESI,m/z):506.5[M+H]+。
步骤B：制备2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-7-(吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡 唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000782
室温下向实施例46步骤A的产物(3.2g，6.3mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入33％HCl/EtOH(5mL)。将混合物搅拌3小时。然后在真空下浓缩混合物，得到3.0g粗产物2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-7-(吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺。残留物直接用于下一步。
步骤C：制备7-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并 [1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000783
将实施例46步骤B的产物(180mg，0.39mmol)的THF/H2O(3:1，4mL)溶液用NaHCO3碱化至pH 7-8。然后将混合物冷却至0℃，缓慢加入丙烯酰氯(53mg，0.59mmol)的THF(1mL)溶液。将反应混合物在0℃下继续搅拌1小时。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到7-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(123mg，68.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),8.34(s,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,2H),7.73(s,1H),7.61(d,J＝4.4Hz,1H),7.43(d,J＝9.7Hz,1H),7.30(s,3H),7.07(d,J＝7.2Hz,2H),6.67-6.56(m,1H),6.21-6.11(m,1H),5.67(t,J＝8.2Hz,1H),4.02(t,J＝7.4Hz,0.5H),3.95-3.88(m,0.5H),3.82-3.58(m,2H),3.57-3.45(m,2H),2.36-2.26(m,0.5H),2.25-2.12(m,1H),2.09-1.99(m,0.5H)。MS(ESI,m/z):460.5[M+H]+。
实施例47：7-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-咪 唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000791
将实施例46步骤B的产物(180mg，0.39mmol)的DMF(5mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺碱化至pH 7-8。5分钟后，加入2-丁炔酸(50mg，0.59mmol)和HATU(163mg，0.43mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌30分钟。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到7-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(118mg，64.2％)。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),8.34(s,1H),7.85(t,J＝7.4Hz,2H),7.75(s,1H),7.61(d,J＝9.4Hz,1H),7.49-7.42(m,1H),7.33-7.27(m,3H),7.10-7.05(m,2H),4.05-3.98(m,0.5H),3.87-3.77(m,1H),3.65-3.37(m,3H),3.31-3.25(m,0.5H),2.30-2.19(m,1H),2.17-2.08(m,1H),2.06-1.95(m,3H)。MS(ESI,m/z):472.5[M+H]+。
实施例48：(E)-2-(4-(对甲苯氧基)苯基)-7-(1-(4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)吡咯 烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000801
步骤A：制备3-(3-氨基甲酰基-2-(4-(对甲苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡 唑-7-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080000802
将实施例33步骤D的产物(10g，39.6mmol)和实施例32步骤C的产物(11g，31.7mmol)于乙醇(200mL)中加热至回流过夜。然后将反应冷却至室温，并在真空下除去溶剂，粗残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(3:2)纯化，得到目标产物3-(3-氨基甲酰基-2-(4-(对甲苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，呈灰白色固体(3.5g，17.6％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),8.36(s,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,2H),7.72(s,1H),7.58(s,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,2H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.01(d,J＝8.3Hz,2H),3.75-3.63(m,1H),3.49-3.43(m,1H),3.36-3.26(m,2H),3.23(t,J＝9.8Hz,1H),2.32(s,3H),2.23-2.12(m,1H),2.12-2.02(m,1H),1.41(d,J＝8.7Hz,9H)。MS(ESI,m/z):502.2[M+H]+。
步骤B：制备7-(吡咯烷-3-基)-2-(4-(对甲苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡 唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000803
室温下向实施例48步骤A的产物(3.5g，7.0mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入33％HCl/EtOH(5mL)。将混合物搅拌3小时。然后在真空下浓缩混合物，得到3.0g粗产物7-(吡咯烷-3-基)-2-(4-(对甲苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺。残留物直接用于下一步。
步骤C：制备(E)-2-(4-(对甲苯氧基)苯基)-7-(1-(4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)吡咯 烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000811
将实施例48步骤B的产物(180mg，0.45mmol)的DMF(5mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺碱化至pH 7-8。5分钟后，加入(E)-4,4,4-三氟-2-丁烯酸(94mg，0.67mmol)和HATU(187mg，0.49mmol)。反应混合物在室温下继续搅拌10分钟。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(10:1)纯化，得到(E)-2-(4-(对甲苯氧基)苯基)-7-(1-(4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(125mg，53.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27-12.17(m,1H),8.39(s,1H),7.91-7.86(m,2H),7.78(s,1H),7.68(d,J＝5.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.3Hz,2H),7.24-7.16(m,1H),7.13-7.09(m,2H),7.06(d,J＝8.3Hz,2H),6.92-6.81(m,1H),4.19-4.13(m,0.5H),4.04-3.89(m,1H),3.81-3.72(m,1H),3.71-3.65(m,0.5H),3.61-3.45(m,2H),2.38(s,3H),2.34-2.07(m,2H)。MS(ESI,m/z):524.5[M+H]+。
实施例49：7-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1, 2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000812
步骤A：制备3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080000813
10℃搅拌下，向NaH(60％的矿物油分散液；48g，1.2mol)的无水THF(500mL)混悬液中滴加氰甲基膦酸二乙基酯(230g，1.3mol)的无水THF(200mL)。30分钟后，10℃下逐滴加入3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(171g，1.0mol)。使混合物在2小时内升温至室温，然后用冰/水淬灭。水层用乙酸乙酯萃取，真空下除去溶剂后，将粗残留物从石油醚和乙酸乙酯(10:1)中重结晶，得到目标产物3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，呈白色固体(167g，86.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.87-5.78(m,1H),4.70-4.48(m,4H),1.40(s,9H)。MS(ESI,m/z):195.2[M+H]+。
步骤B：制备3-(氰基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080000821
N2保护下，向实施例49步骤A的产物(167g，0.86mol)的乙酸乙酯(1500mL)溶液中加入Pd/C(17g，10％)。在真空下使混悬液脱气，并用H2吹扫几次。混合物在室温下在H2环境下搅拌5小时。使混合物通过硅藻土，将固体用乙酸乙酯洗涤，并在真空下浓缩滤液，得到目标产物3-(氰基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，呈白色固体(163g，96.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.95(s,2H),3.63-3.50(m,2H),2.85-2.79(m,3H),1.37(s,9H)。MS(ESI,m/z):197.2[M+H]+。
步骤C：制备3-(1-氰基-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080000822
将实施例49步骤C的产物(163g，0.83mol)的无水THF(500mL)溶液冷却至-85℃(液氮/乙醇浴)，然后向体系中滴加n-BuLi(2.5M的正己烷溶液，1.7L，4.15mol)，保温搅拌30分钟。然后向反应液中滴加甲酸乙酯(184g，2.49mol)，使其升温至冰/水浴温度，保温搅拌30分钟，然后将其用冰/水淬灭，用浓HCl酸化至pH 5-6，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到195g粗产物3-(1-氰基-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。残留物直接用于下一步。
步骤D：制备3-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080000831
将实施例49步骤C的产物(195g，0.87mol)和水合肼(80％，500mL)于乙醇(500mL)中加热至80℃，反应10小时。然后将反应液冷却至室温，并在真空下除去溶剂，粗残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(1:5)纯化，得到目标产物3-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，呈黄色固体(83g，两步的收率为42.0％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,1H),7.39(s,1H),4.43(s,2H),4.13(s,2H),3.72(s,2H),3.59-3.51(m,1H),1.39(s,9H)。MS(ESI,m/z):239.3[M+H]+。
步骤E：制备3-(3-氨基甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-基) 氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080000832
将实施例49步骤D的产物(10g，42.0mmol)和实施例1步骤C的产物(11g，33.6mmol)于乙醇(200mL)中加热至回流过夜。然后将反应冷却至室温，并在真空下除去溶剂，粗残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(3:2)纯化，得到目标产物3-(3-氨基甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，呈黄色固体(3.2g，16.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H),8.33(s,1H),7.89-7.83(m,2H),7.74(s,1H),7.71(s,1H),7.49-7.42(m,2H),7.24-7.18(m,1H),7.12-7.07(m,4H),4.18(t,J＝7.9Hz,2H),3.99-3.90(m,2H),3.89-3.82(m,1H),1.41(s,9H)。MS(ESI,m/z):474.5[M+H]+。
步骤F：制备7-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑- 3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000833
室温下向实施例49步骤E的产物(3.2g，6.76mmol)的EtOH(2mL)溶液中加入33％HCl/EtOH(5mL)。将混合物搅拌3小时，然后在真空下浓缩混合物，得到2.9g粗产物7-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺。残留物直接用于下一步。
步骤G：制备7-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1, 2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000841
将实施例49步骤F的产物(180mg，0.48mmol)的THF/H2O(3:1，4mL)溶液用NaHCO3碱化至pH 7-8。然后将混合物冷却至0℃，缓慢加入丙烯酰氯(65mg，0.72mmol)的THF(1mL)溶液。将反应混合物在0℃下继续搅拌1小时。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到7-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(126mg，61.15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),8.31(s,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,2H),7.74(s,1H),7.71(s,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,2H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,4H),6.40-6.30(m,1H),6.17-6.08(m,1H),5.71-5.65(m,1H),4.56(t,J＝8.3Hz,1H),4.35-4.23(m,2H),4.05-3.92(m,2H)。MS(ESI,m/z):428.5[M+H]+。
实施例50：7-(1-(丁-2-炔酰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑 并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000842
将实施例49步骤F的产物(180mg，0.48mmol)的DMF(5mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺碱化至pH 7-8。5分钟后，加入2-丁炔酸(61mg，0.72mmol)和HATU(201mg，0.53mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌30分钟。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到7-(1-(丁-2-炔酰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(128mg，60.4％)。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,2H),7.69(s,1H),7.45(t,J＝7.8Hz,2H),7.21(d,J＝7.3Hz,1H),7.11-7.08(m,4H),4.45(t,J＝8.3Hz,1H),4.26-4.19(m,2H),4.00-3.94(m,2H),2.00(s,3H)。MS(ESI,m/z):440.5[M+H]+。
实施例51：2-(4-苯氧基苯基)-7-(1-丙炔酰基氮杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑并[1, 2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000851
将实施例49步骤F的产物(180mg，0.48mmol)的DMF(5mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺碱化至pH 7-8。5分钟后，加入丙炔酸(51mg，0.72mmol)和HATU(201mg，0.53mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌30分钟。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到2-(4-苯氧基苯基)-7-(1-丙炔酰基氮杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(135mg，65.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),8.32(s,1H),7.92-7.80(m,2H),7.75(s,1H),7.72(s,1H),7.49-7.42(m,2H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.13-7.08(m,4H),4.53-4.47(m,1H),4.44(s,1H),4.34-4.22(m,2H),4.06-3.96(m,2H)。MS(ESI,m/z):426.4[M+H]+。
实施例52：(E)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(1-(4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)氮杂环丁烷- 3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000861
将实施例49步骤F的产物(180mg，0.48mmol)的DMF(5mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺碱化至pH 7-8。5分钟后，加入HATU(202mg，0.53mmol)和(E)-4,4,4-三氟-2-丁烯酸(101mg，0.72mmol)。反应混合物在室温下继续搅拌10min。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(10:1)纯化，得到(E)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(1-(4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(125mg，52.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),8.32(s,1H),7.88-7.82(m,2H),7.75(s,1H),7.73(s,1H),7.49-7.42(m,2H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.13-7.06(m,4H),6.93-6.77(m,2H),4.69(t,J＝8.7Hz,1H),4.45-4.38(m,1H),4.34(t,J＝9.3Hz,1H),4.12-3.95(m,2H)。MS(ESI,m/z):496.5[M+H]+。
实施例53：7-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑 并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000862
步骤A：制备3-(3-氨基甲酰基-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡 唑-7-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080000863
将实施例49步骤D的产物(10g，42.0mmol)和实施例13步骤C的产物(12g，33.6mmol)于乙醇(200mL)中加热至回流过夜。然后将反应冷却至室温，并在真空下除去溶剂，粗残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(3:2)纯化，得到目标产物3-(3-氨基甲酰基-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，呈黄色固体(3.7g，18.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),8.34(s,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,2H),7.74(s,1H),7.70(s,1H),7.29(t,J＝8.7Hz,2H),7.19-7.13(m,2H),7.08(d,J＝8.7Hz,2H),4.19(t,J＝7.9Hz,2H),3.96(t,J＝7.1Hz,2H),3.92-3.82(m,1H),1.41(s,9H)。MS(ESI,m/z):492.5[M+H]+。
步骤B：制备7-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b] 吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000871
室温下向实施例53步骤A的产物(3.7g，7.5mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入33％HCl/EtOH(10mL)。将混合物搅拌3小时，然后在真空下浓缩混合物，得到3.2g粗产物7-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺。残留物直接用于下一步。
步骤C：制备7-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-咪 唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000872
将实施例53步骤B的产物(180mg，0.46mmol)的THF/H2O(3:1，4mL)溶液用NaHCO3碱化至pH 7-8。然后将混合物冷却至0℃，缓慢加入丙烯酰氯(62mg，0.69mmol)的THF(1mL)溶液。将反应混合物在0℃下继续搅拌1小时。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到7-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(141mg，68.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),8.32(s,1H),7.84(t,J＝5.8Hz,2H),7.74(s,1H),7.72(s,1H),7.33-7.24(m,2H),7.19-7.13(m,2H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),6.40-6.31(m,1H),6.16-6.09(m,1H),5.71-5.66(m,1H),4.56(t,J＝8.3Hz,1H),4.36-4.19(m,2H),4.06-3.94(m,2H)。MS(ESI,m/z):446.4[M+H]+。
实施例54：7-(1-(丁-2-炔酰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)- 1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000881
将实施例53步骤B的产物(180mg，0.46mmol)的DMF(5mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺碱化至pH 7-8。5分钟后，加入2-丁炔酸(58mg，0.69mmol)和HATU(192mg，0.51mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌30分钟。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到7-(1-(丁-2-炔酰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(143mg，68.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),8.31(s,1H),7.88-7.82(m,2H),7.74(s,1H),7.71(s,1H),7.33-7.26(m,2H),7.20-7.13(m,2H),7.12-7.06(m,2H),4.46(t,J＝8.3Hz,1H),4.26-4.19(m,2H),4.04-3.92(m,2H),2.01(s,3H)。MS(ESI,m/z):458.5[M+H]+。
实施例55：2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基氮杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑 并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000882
将实施例53步骤B的产物(180mg，0.46mmol)的DMF(5mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺碱化至pH 7-8。5分钟后，加入丙炔酸(48mg，0.69mmol)和HATU(192mg，0.51mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌30分钟。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基氮杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(140mg，68.6％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),8.31(s,1H),7.88-7.82(m,2H),7.75(s,1H),7.72(s,1H),7.32-7.25(m,2H),7.20-7.14(m,2H),7.09(d,J＝8.7Hz,2H),4.50(t,J＝8.3Hz,1H),4.44(s,1H),4.34-4.23(m,2H),4.06-3.95(m,2H)。MS(ESI,m/z):444.4[M+H]+。
实施例56：7-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-1H- 咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000891
步骤A：制备3-(3-氨基甲酰基-2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b] 吡唑-7-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080000892
将实施例49步骤D的产物(10g，42.0mmol)和实施例23步骤C的产物(12g，33.6mmol)于乙醇(200mL)中加热至回流过夜。然后将反应冷却至室温，并在真空下除去溶剂，粗残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(3:2)纯化，得到目标产物3-(3-氨基甲酰基-2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，呈黄色固体(3.8g，18.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),8.31(s,1H),7.76(d,J＝8.9Hz,2H),7.71(s,1H),7.69(s,1H),7.28-7.20(m,2H),7.16-7.12(m,1H),7.06-7.00(m,1H),6.93-6.88(m,2H),4.18(t,J＝7.7Hz,2H),3.98-3.90(m,2H),3.90-3.83(m,1H),3.77(s,3H),1.40(s,9H)。MS(ESI,m/z):504.5[M+H]+。
步骤B：制备7-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1, 2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000901
室温下向实施例56步骤A的产物(3.8g，7.5mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入33％HCl/EtOH(5mL)。将混合物搅拌3小时。然后在真空下浓缩混合物，得到3.2g粗产物7-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺。残留物直接用于下一步。
步骤C：制备7-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)- 1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000902
将实施例56步骤B的产物(180mg，0.45mmol)的THF/H2O(3:1，4mL)溶液用NaHCO3碱化至pH 7-8。然后将混合物冷却至0℃，缓慢加入丙烯酰氯(61mg，0.67mmol)的THF(1mL)溶液。将反应混合物在0℃下继续搅拌1小时。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到7-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(135mg，65.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),8.30(s,1H),7.78-7.73(m,2H),7.71(s,1H),7.70(s,1H),7.30-7.20(m,2H),7.15-7.11(m,1H),7.06-7.00(m,1H),6.93-6.87(m,2H),6.40-6.30(m,1H),6.15-6.08(m,1H),5.70-5.65(m,1H),4.55(t,J＝8.3Hz,1H),4.35-4.21(m,2H),4.06-3.90(m,2H),3.76(s,3H)。MS(ESI,m/z):458.5[M+H]+。
实施例57：7-(1-(丁-2-炔酰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯 基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000911
将实施例56步骤B的产物(180mg，0.45mmol)的DMF(5mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺碱化至pH 7-8。5分钟后，加入2-丁炔酸(56mg，0.67mmol)和HATU(188mg，0.49mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌30分钟。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到7-(1-(丁-2-炔酰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(136mg，64.4％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),8.29(s,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,2H),7.71(s,1H),7.69(s,1H),7.27(t,J＝7.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.1Hz,1H),7.14(d,J＝7.8Hz,1H),7.03(t,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),4.44(t,J＝8.2Hz,1H),4.26-4.19(m,2H),3.99-3.93(m,2H),3.76(s,3H),2.00(s,3H)。MS(ESI,m/z):470.5[M+H]+。
实施例58：2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基氮杂环丁烷-3-基)-1H- 咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000912
将实施例56步骤B的产物(180mg，0.45mmol)的DMF(5mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺碱化至pH 7-8。5分钟后，加入丙炔酸(47mg，0.67mmol)和HATU(188mg，0.49mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌30分钟。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基氮杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈灰白色固体(131mg，63.9％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H),8.29(s,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,2H),7.72(s,1H),7.70(s,1H),7.27(t,J＝7.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.2Hz,1H),7.14(d,J＝7.8Hz,1H),7.03(t,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,2H),4.49(t,J＝8.3Hz,1H),4.43(s,1H),4.30-4.22(m,2H),4.03-3.96(m,2H),3.76(s,3H)。MS(ESI,m/z):456.5[M+H]+。
实施例59：7-(4-丙烯酰氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑- 3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000921
步骤A：制备4-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺
Figure BDA0004044180080000922
在密封管中，将4-硝基苯乙腈(20g，0.12mol)的DMF/DMA(100mL)溶液于90℃下加热8小时。然后将混合物溶于乙醇(50mL)中，并加入水合肼(80％，50mL)。反应回流过夜。真空下除去溶剂，粗残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(1:5)纯化，得到目标产物4-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺，呈黄色固体(15g，61.2％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝8.5Hz,2H),7.90(s,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,2H)。MS(ESI,m/z):205.2[M+H]+。
步骤B：制备7-(4-硝基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰 胺
Figure BDA0004044180080000923
将实施例59步骤A的产物(15g，73.5mmol)和实施例1步骤C的产物(20g，58.8mmol)于乙醇(200mL)中加热至回流过夜。然后将反应冷却至室温，并在真空下除去溶剂，粗残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(3:2)纯化，得到目标产物7-(4-硝基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈黄色固体(6.7g，20.7％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),8.45(s,1H),8.24-8.15(m,3H),7.99(d,J＝7.1Hz,2H),7.87(d,J＝8.1Hz,3H),7.46(d,J＝6.6Hz,2H),7.22(s,1H),7.12(s,4H)。MS(ESI,m/z):440.4[M+H]+。
步骤C：制备7-(4-氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰 胺
Figure BDA0004044180080000931
N2保护下，向实施例59步骤B的产物(6.7g，15.2mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入10％Pd/C(0.7g，10％)。在真空下使混悬液脱气，并用H2吹扫几次。混合物于室温下在H2环境下搅拌5小时。使混合物通过硅藻土，将固体用甲醇洗涤，并在真空下浓缩滤液，得到目标产物7-(4-氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈黄色固体(5.8g，93.2％)。MS(ESI,m/z):410.4[M+H]+。
步骤D：制备7-(4-丙烯酰氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑- 3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000932
将实施例59步骤C的产物(180mg，0.44mmol)的THF/H2O(3:1，4mL)溶液用NaHCO3碱化至pH 7-8。然后将混合物冷却至0℃，缓慢加入丙烯酰氯(60mg，0.66mmol)的THF(1mL)溶液。将反应混合物在0℃下继续搅拌1小时。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到7-(4-丙烯酰氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈黄色固体(87mg，42.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),8.31(s,1H),8.17(s,1H),7.87(d,J＝8.7Hz,2H),7.80(s,1H),7.70(s,4H),7.46(t,J＝8.0Hz,2H),7.22(s,1H),7.13-7.09(m,5H),6.49-6.40(m,1H),6.29-6.21(m,1H),5.77-5.72(m,1H)。MS(ESI,m/z):464.5[M+H]+。
实施例60：2-(4-苯氧基苯基)-7-(4-丙炔酰氨基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑- 3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000941
将实施例59步骤C的产物(180mg，0.44mmol)的DMF(5mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺碱化至pH 7-8。5分钟后，加入丙炔酸(46mg，0.66mmol)和HATU(183mg，0.48mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌30分钟。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到2-(4-苯氧基苯基)-7-(4-丙炔酰氨基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈黄色固体(131mg，64.6％)。MS(ESI,m/z):462.5[M+H]+。
实施例61：7-(3-丙烯酰氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑- 3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000942
步骤A：制备4-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-5-胺
Figure BDA0004044180080000943
在密封管中，将3-硝基苯乙腈(20g，0.12mol)的DMF/DMA(100mL)溶液于90℃下加热8小时。然后将混合物溶于乙醇(50mL)中，并加入水合肼(80％，50mL)。反应回流过夜。真空下除去溶剂，粗残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(1:5)纯化，得到目标产物4-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-5-胺，呈黄色固体(16g，65.3％)。MS(ESI,m/z):205.2[M+H]+。
步骤B：制备7-(3-硝基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰 胺
Figure BDA0004044180080000951
将实施例61步骤A的产物(16g，78.4mmol)和实施例1步骤C的产物(21g，62.7mmol)于乙醇(200mL)中加热至回流过夜。然后将反应冷却至室温，并在真空下除去溶剂，粗残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(3:2)纯化，得到目标产物7-(3-硝基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈黄色固体(8.3g，24.1％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),8.51(s,1H),8.40(s,1H),8.24(s,1H),8.19(d,J＝7.8Hz,1H),7.96-7.92(m,1H),7.91-7.86(m,2H),7.78(s,1H),7.65(t,J＝7.9Hz,1H),7.46(t,J＝7.4Hz,2H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,4H)。MS(ESI,m/z):440.4[M+H]+。
步骤C：制备7-(3-氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰 胺
Figure BDA0004044180080000952
N2保护下，向实施例61步骤B的产物(8.3g，18.9mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入10％Pd/C(0.8g，10％)。在真空下使混悬液脱气，并用H2吹扫几次。混合物于室温下在H2环境下搅拌5小时。使混合物通过硅藻土，将固体用甲醇洗涤，并在真空下浓缩滤液，得到目标产物7-(3-氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈黄色固体(7.5g，96.9％)。MS(ESI,m/z):410.4[M+H]+。
步骤D：制备7-(3-丙烯酰氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑- 3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000961
将实施例61步骤C的产物(180mg，0.44mmol)在THF/H2O(3:1，4mL)溶液用NaHCO3碱化至pH 7-8。然后将混合物冷却至0℃，缓慢加入丙烯酰氯(60mg，0.66mmol)的THF(1mL)溶液。将反应混合物在0℃下继续搅拌1小时。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤三次。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到7-(3-丙烯酰氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺，呈黄色固体(93mg，45.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),10.12(s,1H),8.29(s,1H),8.05(s,1H),7.89-7.85(m,2H),7.56-7.41(m,5H),7.35(t,J＝7.8Hz,1H),7.25-7.15(m,2H),7.14-7.10(m,3H),7.07-7.02(m,1H),6.52-6.42(m,1H),6.32-6.25(m,1H),5.82-5.73(m,1H)。MS(ESI,m/z):464.5[M+H]+。
实施例62：8-丙烯酰基-2-(4-苯氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[1',2':1, 5]吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000962
步骤A：制备3-氨基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080000963
将3-氰基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(50g，0.22mol)和水合肼(80％，150mL)于乙醇(150mL)中加热至80℃，反应10小时。然后将反应冷却至室温，并在真空下除去溶剂，粗残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(1:5)纯化，得到目标产物3-氨基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯，呈黄色固体(45g，84.7％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.15(s,2H),3.51(s,2H),2.49(t,J＝5.5Hz,2H),1.39(s,9H)。MS(ESI,m/z):239.3[M+H]+。
步骤B：制备3-氨基甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-1,6,7,9-四氢-8H-咪唑并[1',2': 1,5]吡唑并[4,3-c]吡啶-8-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080000971
将实施例62步骤A的产物(10g，42.0mmol)和实施例1步骤C的产物(11g，33.6mmol)于乙醇(200mL)中加热至回流过夜。然后将反应冷却至室温，并在真空下除去溶剂，粗残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(3:2)纯化，得到目标产物3-氨基甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-1,6,7,9-四氢-8H-咪唑并[1',2':1,5]吡唑并[4,3-c]吡啶-8-羧酸叔丁酯，呈黄色固体(3.7g，18.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H),8.37(s,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.72(s,1H),7.49-7.40(m,2H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.13-7.05(m,4H),4.48(s,2H),3.67(t,J＝5.7Hz,2H),2.77(t,J＝5.6Hz,2H),1.44(s,9H)。MS(ESI,m/z):474.5[M+H]+。
步骤C：制备2-(4-苯氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[1',2':1,5]吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000972
室温下向实施例62步骤B的产物(3.2g，6.76mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入33％HCl/EtOH(5mL)。将混合物搅拌3小时，然后在真空下浓缩混合物，得到2.9g粗产物2-(4-苯氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[1',2':1,5]吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺。残留物直接用于下一步。
步骤D：制备8-丙烯酰基-2-(4-苯氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[1',2':1, 5]吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000981
将实施例62步骤C的产物(180mg，0.48mmol)的THF/H2O(3:1，4mL)溶液用NaHCO3碱化至pH 7-8。然后将混合物冷却至0℃，缓慢加入丙烯酰氯(65mg，0.72mmol)的THF(1mL)溶液。将反应混合物在0℃下继续搅拌1小时。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到8-丙烯酰基-2-(4-苯氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[1',2':1,5]吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺，呈灰白色固体(136mg，66.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H),8.37(s,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,2H),7.72(s,1H),7.46(t,J＝7.9Hz,2H),7.22(t,J＝7.4Hz,1H),7.10(t,J＝8.4Hz,4H),7.00-6.89(m,1H),6.21-6.07(m,1H),5.77-5.70(m,1H),4.73-4.62(m,2H),3.93-3.84(m,2H),2.90-2.76(m,2H)。MS(ESI,m/z):428.5[M+H]+。
实施例63：(E)-8-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)-2-(4-苯氧基苯基)-6,7,8,9- 四氢-1H-咪唑并[1',2':1,5]吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000982
将实施例62步骤C的产物(180mg，0.48mmol)的DMF(5mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺碱化至pH 7-8。5分钟后，加入(E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸(93mg，0.72mmol)和HATU(201mg，0.53mmol)。反应混合物在室温下继续搅拌10min。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(10:1)纯化，得到(E)-8-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)-2-(4-苯氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[1',2':1,5]吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺，呈灰白色固体(86mg，41.9％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),7.91-7.86(m,2H),7.72(s,1H),7.49-7.43(m,2H),7.22(t,J＝7.4Hz,1H),7.14-7.06(m,4H),6.77-6.58(m,2H),4.69(s,1H),4.64(s,1H),3.90-3.84(m,2H),3.08(d,J＝6.0Hz,1H),3.06-3.02(m,1H),2.87-2.84(m,1H),2.82-2.75(m,1H),2.20-2.13(m,6H)。MS(ESI,m/z):428.5[M+H]+。
实施例64：9-丙烯酰基-2-(4-苯氧基苯基)-1,6,7,8,9,10-六氢咪唑并[1',2':1, 5]吡唑并[4,3-c]氮杂环庚烯-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080000991
步骤A：制备3-溴-4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯和4-溴-5-氧代氮杂环庚烷- 1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080000992
向4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(100g，0.46mol)的二氯甲烷(500mL)溶液中加入对甲苯磺酸(8.0g，0.046mol)。然后将混合物冷却至0℃，缓慢加入NBS(92g，0.50mol)。使混合物在24小时内升温至室温，然后用1:1水/饱和碳酸氢钠溶液淬灭。水层用二氯甲烷萃取。合并有机相，用饱和食盐水(3×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(5:1)纯化，得到粗产物3-溴-4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯，呈黄色油状液体(40g，29.8％)以及粗产物4-溴-5-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯，呈黄色油状液体(80g，59.7％)。残留物直接用于下一步。MS(ESI,m/z):293.2[M+H]+。
步骤B：制备3-氰基-4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080000993
向实施例64步骤A的产物3-溴-4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(40g，0.14mol)的DMSO(50mL)溶液中加入NaCN(7.4g，0.15mol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物直接用于下一步。MS(ESI,m/z):238.3[M+H]+。
步骤C：制备3-氨基-2,6,7,8-四氢吡唑并[4,3-c]氮杂环庚烯-5(4H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080001001
向实施例64步骤B的混合物的乙醇(200mL)溶液中加入水合肼(80％，200mL)。然后将混合物加热至80℃，反应6小时。然后将反应冷却至室温，并在真空下除去溶剂，得到粗产物3-氨基-2,6,7,8-四氢吡唑并[4,3-c]氮杂环庚烯-5(4H)-羧酸叔丁酯，呈黄色油状液体(30g)。然后将混合物直接用于下一步。MS(ESI,m/z):253.3[M+H]+。
步骤D：制备3-氨基甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-1,7,8,10-四氢咪唑并[1',2':1, 5]吡唑并[4,3-c]氮杂环庚烯-9(6H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080001002
将实施例64步骤C的产物(30g，0.12mol)和实施例1步骤C的产物(32g，0.09mol)于乙醇(200mL)中加热至回流过夜。然后将反应冷却至室温，并在真空下除去溶剂，粗残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(2:1)纯化，得到目标产物3-氨基甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-1,7,8,10-四氢咪唑并[1',2':1,5]吡唑并[4,3-c]氮杂环庚烯-9(6H)-羧酸叔丁酯，呈黄色固体(0.8g，1.3％)。MS(ESI,m/z):488.5[M+H]+。
步骤E：制备2-(4-苯氧基苯基)-1,6,7,8,9,10-六氢咪唑并[1',2':1,5]吡唑并 [4,3-c]氮杂环庚烯-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080001003
室温下向实施例64步骤D的产物(0.8g，1.64mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入33％HCl/EtOH(5mL)。将混合物搅拌3小时，然后在真空下浓缩混合物，得到2-(4-苯氧基苯基)-1,6,7,8,9,10-六氢咪唑并[1',2':1,5]吡唑并[4,3-c]氮杂环庚烯-3-甲酰胺(0.7g)。残留物直接用于下一步。
步骤F：制备9-丙烯酰基-2-(4-苯氧基苯基)-1,6,7,8,9,10-六氢咪唑并[1',2': 1,5]吡唑并[4,3-c]氮杂环庚烯-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080001011
将实施例64步骤E的产物(200mg，0.52mmol)的THF/H2O(3:1，8mL)溶液用NaHCO3碱化至pH 7-8。然后将混合物冷却至0℃，缓慢加入丙烯酰氯(70mg，0.77mmol)的THF(2mL)溶液。将反应混合物在0℃下继续搅拌1小时。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(20:1)纯化，得到9-丙烯酰基-2-(4-苯氧基苯基)-1,6,7,8,9,10-六氢咪唑并[1',2':1,5]吡唑并[4,3-c]氮杂环庚烯-3-甲酰胺，呈白色固体(90mg，39.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39-11.97(m,1H),8.36-8.23(m,1H),7.93-7.83(m,2H),7.75-7.66(m,1H),7.49-7.41(m,2H),7.25-7.18(m,1H),7.14-7.06(m,4H),6.95-6.75(m,1H),6.14-6.02(m,1H),5.70-5.60(m,1H),4.71-4.59(m,2H),3.90(s,1H),3.83(s,1H),2.94(s,2H),1.77(s,2H)。MS(ESI,m/z):442.5[M+H]+。
实施例65：8-丙烯酰基-2-(4-苯氧基苯基)-1,6,7,8,9,10-六氢咪唑并[1',2':1, 5]吡唑并[3,4-d]氮杂环庚烯-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080001012
步骤A：制备4-氰基-5-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080001013
向实施例64步骤A的产物4-溴-5-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(80g，0.28mol)的DMSO(70mL)溶液中加入NaCN(14.8g，0.30mol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物直接用于下一步。MS(ESI,m/z):238.3[M+H]+。
步骤B：制备3-氨基-4,5,7,8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂环庚烯-6(2H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080001021
向实施例65步骤A的混合物的乙醇(300mL)溶液中加入水合肼(80％，300mL)。然后将混合物加热至80℃，反应6小时。然后将反应冷却至室温，并在真空下除去溶剂，得到粗产物3-氨基-4,5,7,8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂环庚烯-6(2H)-羧酸叔丁酯，呈黄色油状液体(75g)。然后将混合物直接用于下一步。MS(ESI,m/z):253.3[M+H]+。
步骤C：制备3-氨基甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-6,7,9,10-四氢咪唑并[1',2':1, 5]吡唑并[3,4-d]氮杂环庚烯-8(1H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0004044180080001022
将实施例65步骤B的产物(75g，0.30mol)和实施例1步骤C的产物(79g，0.24mol)于乙醇(300mL)中加热至回流过夜。然后将反应冷却至室温，并在真空下除去溶剂，粗残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(2:1)纯化，得到目标产物3-氨基甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-6,7,9,10-四氢咪唑并[1',2':1,5]吡唑并[3,4-d]氮杂环庚烯-8(1H)-羧酸叔丁酯，呈黄色固体(1.5g，1.0％)。MS(ESI,m/z):488.5[M+H]+。
步骤D：制备2-(4-苯氧基苯基)-1,6,7,8,9,10-六氢咪唑并[1',2':1,5]吡唑并 [3,4-d]氮杂环庚烯-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080001031
室温下向实施例65步骤C的产物(1.5g，3.08mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入33％HCl/EtOH(10mL)。将混合物搅拌3小时，然后在真空下浓缩混合物，得到0.7g粗产物2-(4-苯氧基苯基)-1,6,7,8,9,10-六氢咪唑并[1',2':1,5]吡唑并[3,4-d]氮杂环庚烯-3-甲酰胺。残留物直接用于下一步。
步骤E：制备8-丙烯酰基-2-(4-苯氧基苯基)-1,6,7,8,9,10-六氢咪唑并[1',2': 1,5]吡唑并[3,4-d]氮杂环庚烯-3-甲酰胺
Figure BDA0004044180080001032
将实施例65步骤D的产物(200mg，0.52mmol)的THF/H2O(3:1，8mL)溶液用NaHCO3碱化至pH 7-8。然后将混合物冷却至0℃，缓慢加入丙烯酰氯(70mg，0.77mmol)的THF(2mL)溶液。将反应混合物在0℃下继续搅拌1小时。然后向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(20:1)纯化，得到8-丙烯酰基-2-(4-苯氧基苯基)-1,6,7,8,9,10-六氢咪唑并[1',2':1,5]吡唑并[3,4-d]氮杂环庚烯-3-甲酰胺，呈白色固体(103mg，45.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),8.35(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.70(s,1H),7.45(t,J＝7.8Hz,2H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.09(t,J＝7.3Hz,4H),6.99-6.85(m,1H),6.24-6.14(m,1H),5.78-5.66(m,1H),3.89-3.67(m,4H),2.98-2.89(m,2H),2.78(s,2H)。MS(ESI,m/z):442.5[M+H]+。
表I代表性化合物的结构
Figure BDA0004044180080001033
Figure BDA0004044180080001041
Figure BDA0004044180080001051
Figure BDA0004044180080001061
Figure BDA0004044180080001071
实施例66 BTK(EGFR、BMX或ITK等)激酶测定
该测定在内部进行。
内部程序：
使用酶联免疫吸附测定(ELISA)评价化合物的激酶抑制活性。BTK(EGFR、BMX或ITK等)激酶购自Carna Bioscience(Kobe，日本)。将总计10ng/mL抗磷酸化酪氨酸(PY713)抗体(abcam，Cambridge Science Park，UK)预涂在96孔ELISA板中。在25℃下将激酶与所示药物在含有20μmol/L底物(NH2-ETVYSEVRK-生物素)的1×反应缓冲液(50mmol/L HEPES pH7.4，20mmol/L MgCl2，0.1mmol/L MnCl2，1mmol/L DTT)中孵育1小时。然后，加入总计3μmol/L ATP，并使反应继续2小时。将反应产物转移到含有抗体的96孔ELISA板中并在25℃下孵育30min。孵育后，将孔用PBS洗涤，然后与辣根过氧化物酶(HRP)标记的链霉亲和素一起孵育。使用3,3',5,5'-四甲基联苯胺(TMB)使孔可视化，并采用多模式读板仪(PerkinElmer，USA)在450nm下读取吸光度。
表Ⅱ代表性化合物的BTK抑制
Figure BDA0004044180080001081
Figure BDA0004044180080001091
表III：代表性化合物对BTK和EGFR抑制的选择性
Figure BDA0004044180080001092
Figure BDA0004044180080001101
表Ⅳ：代表性化合物对BTK和BMX抑制的选择性
Figure BDA0004044180080001102
表Ⅴ：代表性化合物对BTK和ITK抑制的选择性
Figure BDA0004044180080001103
Figure BDA0004044180080001111
实施例67细胞抗增殖活性测定
反应程序：
旋转减慢悬浮细胞并重新悬浮在生长培养基中，然后采用细胞计数器进行计数。在生长培养基中稀释细胞悬浮液至所需浓度。取出95μl细胞悬浮液，置于96孔板。向该96孔板加入5μl 20X化合物。每孔中的最终DMSO浓度为0.1％。在37℃、5％CO2下孵育72小时。在测量前使测定板平衡至室温。向每孔中加入50μl CellTiter-Glo
Figure BDA0004044180080001112
试剂。在定轨振荡器上混合内容物2分钟以诱导细胞溶解。在室温下孵育10分钟以稳定发光信号。使用EnVisionMultilabel Reader(PerkinElmer)记录发光。
使用以下公式相对于溶媒(DMSO)处理的对照孔计算细胞活力(CV％)：细胞活力(％)＝(RLU化合物-RLU空白)/(RLU对照-RLU空白)*100％。使用Graphpad 7.0，拟合4参数方程式以生成浓度响应曲线，来分析数据。
表Ⅵ代表性化合物的细胞抗增殖活性
Figure BDA0004044180080001113

Claims (16)

1.式I表示的化合物，或其药学上可接受的盐、活性代谢物、互变异构体、立体异构体或前药：
Figure FDA0004044180070000011
其中
R1选自H,C1-6烷基和C1-6环烷基；
R2和R3独立地选自氢；卤素；氰基；CF3；芳基，独立地被卤素、氰基、C1-6烷氧基、-NR6Y、F取代的C1-6烷基取代的芳基；任选独立地被卤素、氰基、C1-6烷氧基、-NR6Y、F取代的C1-6烷基取代的杂芳基；含氮的C4-7杂环烷基，其中该N原子被Y取代；C1-6烷基；被C1-6烷氧基、NR6Y取代的C1-6烷基；C3-6环烷基，被NR6Y取代的C3-6环烷基；或者R2和R3可一起形成5-8元饱和碳环，其可以被NR6Y取代或者该环中含有被Y取代的氮原子；或者R2和R3一起形成含氮的C4-7杂环烷基，其中该N原子被Y取代；
R6选自氢；C1-6烷基；被选自F、羟基和C1-6烷氧基的基团取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；被F取代的C3-6环烷基；
Y选自-CN、-C(＝O)P、-S(＝O)P和-S(＝O)2P；其中
P选自
Figure FDA0004044180070000012
且
R7选自氢；卤素；氰基；C1-6烷基；被选自F、羟基和C1-6烷氧基的基团取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；被F取代的C3-6环烷基；
R8和R9独立地选自氢；卤素；氰基；CF3；芳基；独立地被氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基和CF3取代的芳基；杂芳基；独立地被氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基和CF3取代的杂芳基；C1-6烷基；被C1-6烷氧基、NR10R11、卤素、羟基、C6或C10芳基、和杂芳基取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；被卤素取代的C3-6环烷基；C2-6烯基；被C1-6烷氧基、NR10R11、卤素、羟基、C6或C10芳基、和杂芳基取代的C2-6烯基；
Rx选自H、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、苯基、-(CH2)mNR10R11、被卤素、羟基取代的C1-6烷基；
R10和R11各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基；或者与它们取代的氮一起形成4-6元杂环烷基；
m是选自1、2、3的整数；
R4选自芳基、C1-6烷基、(C1-4)氟代烷基、C3-6环烷基；独立地被卤素、氰基、C1-6烷氧基、(C1-4)氟代烷基取代的芳基；
R5可取代其连接的苯环上的任何合适的位置，并且选自氢、卤素、(C1-4)氟代烷基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中在式I中，R1是H或甲基；且R2、R3、R4和R5如权利要求1所定义的。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中在式I中，R1是H或甲基；R3是氢；且R2、R4和R5如权利要求1所定义的。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中在式I中，
R2选自：
Figure FDA0004044180070000021
其中R12独立地选自H、F、C1-6烷基；被卤素、C1-6烷氧基和NR6R7取代的C1-6烷基；并且R12可以取代多于一个位置；或者在含氮的杂环烷基的情况下，R12可以在环中形成双键，或者与原始环形成稠合或螺合的3-6元环；
R6和R7独立地选自氢；C1-6烷基；被选自F、羟基和C1-6烷氧基的基团取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；被F取代的C3-6环烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中在式I中，R2选自：
Figure FDA0004044180070000031
其中R12和Y如权利要求4所定义的。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中在式I中，R12是氢，且R6是氢。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中在式I中，在R2中，
Y选自-CN,-C(＝O)P,-S(＝O)P和-S(＝O)2P；其中
P选自
Figure FDA0004044180070000032
其中
R7选自氢；氰基；C1-6烷基；被选自卤素、羟基和C1-6烷氧基的基团取代的C1-6烷基；
R8选自氢；C1-6烷基；被选自卤素、羟基和C1-6烷氧基的基团取代的C1-6烷基；
R9选自氢；C1-6烷基；被C1-6烷氧基、NR10R11、卤素、羟基取代的C1-6烷基；
Rx选自H、C1-6烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中
R7选自氢或甲基；
R8选自氢或甲基；
R9选自氢；甲基；乙基；-CF3；-CH2NR10R11，R10和R11均为甲基；
Rx选自H或-CH3。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中在式I中，
R4是
Figure FDA0004044180070000033
其中，
R13、R14、R15、R16和R17独立地选自H；卤素；CN；C1-6烷基；C1-6烷氧基；被卤素取代的C1-6烷基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R13、R14、R15、R16和R17独立地选自H；卤素和C1-6烷氧基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R13、R14、R15、R16和R17独立地选自H；F；Cl；Br和-OCH3。
12.以下化合物，或其药学上可接受的盐、活性代谢物、互变异构体、立体异构体或前药：
7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
(E)-7-(1-(丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺7-(1-甲基丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-(3-甲基丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
2-(4-苯氧基苯基)-7-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
(E)-7-(1-(戊-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-1-甲基-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-1-甲基-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
(E)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(1-(4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
(E)-7-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-氰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
(E)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-7-(1-(4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
2-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
2-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(4-溴苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(对甲苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
2-(4-苯氧基苯基)-7-(1-丙炔酰基吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺7-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺2-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺7-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
(E)-2-(4-(对甲苯氧基)苯基)-7-(1-(4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺7-(1-(丁-2-炔酰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
2-(4-苯氧基苯基)-7-(1-丙炔酰基氮杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
(E)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(1-(4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-(丁-2-炔酰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基氮杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(1-(丁-2-炔酰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
2-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-7-(1-丙炔酰基氮杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(4-丙烯酰氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
2-(4-苯氧基苯基)-7-(4-丙炔酰氨基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
7-(3-丙烯酰氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
8-丙烯酰基-2-(4-苯氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[1',2':1,5]吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
(E)-8-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)-2-(4-苯氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并
[1',2':1,5]吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
9-丙烯酰基-2-(4-苯氧基苯基)-1,6,7,8,9,10-六氢咪唑并[1',2':1,5]吡唑并[4,3-c]氮杂环庚烯-3-甲酰胺
8-丙烯酰基-2-(4-苯氧基苯基)-1,6,7,8,9,10-六氢咪唑并[1',2':1,5]吡唑并[3,4-d]氮杂环庚烯-3-甲酰胺。
13.一种药物组合物，其包含如权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、活性代谢物、互变异构体、立体异构体或前药，以及药学上可接受的载体。
14.如权利要求1-12中任一项所述的化合物在制备用于抑制BTK活性的药物中的用途。
15.如权利要求1-12中任一项所述的化合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途，所述疾病选自自身免疫性疾病、炎症性疾病、癌症和过敏。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述疾病选自弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、红斑狼疮、类风湿性关节炎、克罗恩病、牛皮癣、多发性硬化症和哮喘。
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