JP7389905B2 - ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤としてのイミダゾールカルボキサミド誘導体 - Google Patents

ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤としてのイミダゾールカルボキサミド誘導体 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
〔技術分野〕
本出願は、ＢＴＫ（ブルトン型チロシンキナーゼ、Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ）阻害剤としての一連の式Ｉのイミダゾールカルボキサミド化合物、並びに、それを製造及び使用して自己免疫疾患、炎症性疾患、癌及び潜在的なアレルギーを治療する方法に関する。
Figure 0007389905000001
〔背景技術〕
ＢＴＫ（ブルトン型チロシンキナーゼ）は、Ｔｅｃファミリーに属する非受容体型チロシンキナーゼ（Ｂｒａｄｓｈａｗ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ，２０１０，２２，１１７５－１８４）である。これは、Ｂ細胞の成熟及び肥満細胞の活性化において重要な役割を果たす。これは、主にＢ細胞、肥満細胞及びマクロファージのような造血細胞で発現し、骨髄、リンパ節及び脾臓等を含む組織に存在する。これは、成長因子受容体、サイトカイン受容体、Ｇタンパク質共役受容体、抗原－受容体及びインテグロンにより伝達されるほぼすべてのタイプの細胞外刺激に応答したシグナル伝達に関与する（Ｑｉｕ ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９，５６５１－５６６１）。これは、構造的には、プレックストリン（ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ）相同ドメイン、Ｓｒｃ相同３ドメイン、Ｓｒｃ相同２ドメイン及びＳｒｃ相同１ドメイン（キナーゼドメイン）を特徴とする。プレックストリン相同ドメインは、ホスファチジルイノシトール（３，４，５）－三リン酸（ＰＩＰ３）を結合して、ＢＴＫを誘導してホスホリパーゼＣγをリン酸化させてから、ホスファチジルイノシトール４，５－二リン酸（ＰＩＰ２）を２つの二次メッセンジャーであるイノシトール三リン酸（ＩＰ３）及びジアシルグリセロール（ＤＡＧ）に加水分解して、さらに下流のＢ細胞シグナル伝達を調節する。機能不全のＢＴＫ活性化は、関節リウマチ、骨粗鬆症、狼瘡等のような自己免疫疾患の要因であり、且つ、多くの癌に関連する。ＢＴＫ遺伝子の変異は、免疫不全疾患であるＸ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）に直接に関連する。このような疾患を持つ患者の骨髄には未成熟のＢ細胞があるが、それ以上成熟して循環系に入ることはない。
ＢＴＫ阻害剤、例えば、イブルチニブ（構造Ａ、Ｐａｎ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００７，２：５８－６１；Ｌｅｅ Ａ．Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ，ＰＮＡＳ Ｊｕｌｙ ２０，２０１０，１０７（２９），１３０７５－１３０８０）及びアカラブルチニブ（構造Ｂ、Ｂａｒｆ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２０１７，３６３：２４０－２５２；Ｒｏｂｅｒｔ Ｂ． Ｋａｒｇｂｏ，ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．，２０１７ Ｓｅｐ １４；８（９）：９１１－９１３）は、多くの癌を効果的に治療することができる。
Figure 0007389905000002
その他の候補化合物（Ｂｒａｄｓｈａｗ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ，２０１５ ，１１（７），５２５－５３１；ＵＳ９４４７１０６ Ｂ２；ＣＮ１０３８４８８１０ Ａ１）は、癌及び自己免疫性疾患を含む多くの疾患に対して試験を行う臨床実験の異なる段階にある。これらは、いずれも癌、アレルギー及び自己免疫疾患等の分野におけるＢＴＫ阻害剤の応用の見通しを示している。
〔発明の概要〕
本出願は、自己免疫疾患、炎症性疾患、癌及びアレルギーの治療に適用可能なプロテインキナーゼＢＴＫ阻害剤としての化合物に関する。
一形態において、本出願は、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容される塩、活性代謝物、互変異性体、立体異性体又はプロドラッグを提供する。
Figure 0007389905000003
ここで、
Ｒ１は、アリール基；Ｃ１－６アルキル基；ハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基；Ｃ１－６アルコキシ基；Ｃ３－６シクロアルキル基；独立に、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基及び（Ｃ１－４）フルオロアルキル基で置換されたアリール基から選ばれ；
ｎは、０、１、２、３の整数から選ばれ；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１－４フルオロアルキル基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及びＣ１－６アルコキシ基から選ばれ；
Ｘは、窒素原子がＹで置換された４～８員窒素含有複素環基；－ＮＲ６Ｙで置換されたアリール基；又は、独立に、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、（Ｃ１－４）フルオロアルキル基とともに－ＮＲ６Ｙで置換されたアリール基；－ＮＲ６Ｙで置換されたヘテロアリール基；又は、独立に、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、（Ｃ１－４）フルオロアルキル基とともに－ＮＲ６Ｙで置換されたヘテロアリール基；ｍが１～３の整数から選ばれる－（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｙ基；窒素がＹで置換された窒素含有スピロ複素環基から選ばれ、ここで、前記Ｒ６は、水素；Ｃ１－６アルキル基；及びハロゲン及びＣ１－６アルコキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基から選ばれ；
Ｙは、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｐ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｐ及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｐから選ばれ；
ここで、Ｐは、
Figure 0007389905000004
から選ばれ、且つ
Ｒｘは、Ｈ；シアノ基；ハロゲン；Ｃ１－６アルキル基；Ｃ１－６アルコキシ基；Ｃ３－６シクロアルキル基；フェニル基；－（ＣＨ２）ｍＮＲ１０Ｒ１１；ハロゲン又はヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基から選ばれ；
Ｒ７は、水素；ハロゲン；シアノ基；Ｃ１－６アルキル基；Ｆ、ヒドロキシ基及びＣ１－６アルコキシ基から選ばれる基で置換されたＣ１－６アルキル基；Ｃ３－６シクロアルキル基；Ｆで置換されたＣ３－６シクロアルキル基から選ばれ；
Ｒ８及びＲ９は、独立に、水素；ハロゲン；シアノ基；ＣＦ３；アリール基；ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基で置換されたアリール基；ヘテロアリール基；ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基で置換されたヘテロアリール基；Ｃ１－６アルキル基；Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１０Ｒ１１、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ６アリール基、Ｃ１０アリール基及びヘテロアリールで置換されたＣ１－６アルキル基；Ｃ３－６シクロアルキル基；ハロゲンで置換されたＣ３－６シクロアルキル基；Ｃ２－６アルケニル基；Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１０Ｒ１１、ハロゲン、ヒドロキシ基、アリール基及びヘテロアリールで置換されたＣ２－６アルケニル基から選ばれ；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基から選ばれ；或いは、それらで置換された窒素とともに４～６員複素環アルキル基を形成し；
ｍは、１、２又は３の整数から選ばれ；且つ
Ｚは、ＮＨ又はＣＨ２から選ばれ；
前記のアリール基は、例えば、Ｃ６又はＣ１０アリール基であってもよく；ヘテロアリール基は、例えば、５～１０個又は５～８個又は５～６個の環形成原子を有し、その中の少なくとも１つの環形成原子が酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子（２つのＯ又はＳ原子が隣接する場合を含まない）である単環ヘテロアリール基であってもよく；スピロ複素環基は、例えば、２つの環を有し、且つ、１つの環が４～８員窒素含有複素環基であってもよく、或いは、２つの環が両方とも４～８員窒素含有複素環基であってもよい。
式Ｉの一実施形態において、Ｘは、下記の基から選ばれることができる。
Figure 0007389905000005
ここで、Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれ；且つ、Ｒ１２は、複数の位置を置換することができ；或いは、Ｒ１２は、前記複素環である場合、それに結合する環で二重結合を形成し、或いは、それに結合する環と縮合又はスピロする３～６員環を形成することができる。
式Ｉの他のいくつかの実施形態において、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎの定義は、以下の通りである：Ｒ６は、水素であり；Ｒ１２は、水素であり；且つＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、Ｈであり；且つｎは、０、１から選ばれる。
式Ｉの他のいくつかの実施形態において、Ｘは、下記の基から選ばれることができる。
Figure 0007389905000006
ここで、Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｐ又はＣＮであり；
Ｐは、
Figure 0007389905000007
から選ばれ、且つ
Ｒｘは、Ｈ；Ｃ１－６アルキル基；ハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基；及びＣ３－６シクロアルキル基から選ばれ；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基から選ばれ；且つ
Ｒ８及びＲ９は、独立に、水素；ハロゲン；Ｃ１－６アルキル基；ハロゲン又は－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルキル基；及びＣ３－６シクロアルキル基から選ばれ；且つ
Ｒ１０及びＲ１１は、独立に、Ｃ１－６アルキル基から選ばれる。
式Ｉの他のいくつかの実施形態において、Ｘは、下記の基から選ばれることができる。
Figure 0007389905000008
ここで、Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｐ又はＣＮであり；
Ｐは、
Figure 0007389905000009
から選ばれ、且つ
Ｒｘは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３又はシクロプロピル基から選ばれ；
Ｒ７は、水素、メチル基、ハロゲン又はシアノ基から選ばれ；
Ｒ８及びＲ９は、独立に、水素、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、イソブチル基、シクロプロピル基又は－（ＣＨ２）ｍＮ（ＣＨ３）２から選ばれ、ｍは、１～３の整数から選ばれる。
式Ｉの他のいくつかの実施形態において、Ｘは、下記の基から選ばれることができる。
Figure 0007389905000010
Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｐであり；
Ｐは、
Figure 0007389905000011
から選ばれ、且つ
Ｒｘは、Ｈ又はＣＨ３から選ばれ；
Ｒ７は、水素、Ｆ又はシアノ基から選ばれ；
Ｒ８及びＲ９は、独立に、水素又はＣＦ３から選ばれる。
式Ｉの他のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び
Figure 0007389905000012
から選ばれ、
ここで、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、独立に、Ｈ；シアノ基；Ｃ１－６アルキル基；ハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基、特にＦで置換されたＣ１－６アルキル基；Ｃ１－６アルコキシ基；ハロゲン；Ｃ６又はＣ１０アリール基；独立に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、シアノ基又はトリフルオロメチル基で置換されたＣ６又はＣ１０アリール基；ヘテロアリール基（特に、５員ヘテロアリール基、６員ヘテロアリール基又は二環ヘテロアリール基）から選ばれ、ここで、５員又は６員環は、互いに縮合する。
式Ｉの他の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007389905000013
であってもよく、ここで、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基又はＣＮから選ばれる。
式Ｉの他のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007389905000014
であってもよく、ここで、Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基又はＣＮから選ばれ、且つＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１６及びＲ１７は、Ｈである。
式Ｉの他のいくつかの実施形態において、Ｒ１５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ及びＣＦ３から選ばれることができ；且つＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１６及びＲ１７は、Ｈである。例えば、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、いずれもＨである。
式Ｉの他のいくつかの実施形態において、Ｒ１５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ及びＣＦ３から選ばれることができ；Ｒ２又はＲ３は、Ｃ１－６アルコキシ基であり；且つＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１６及びＲ１７は、Ｈである。
式Ｉの他のいくつかの実施形態において、Ｘは、下記の基から選ばれることができる。
Figure 0007389905000015
ここで、Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｐであり、ここで、
Ｐは、
Figure 0007389905000016
から選ばれ、且つ
Ｒｘは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、シクロプロピル基及び－（ＣＨ２）ｍＮＲ１０Ｒ１１から選ばれ、ここで、ｍは、１、２、３の整数から選ばれ；
ｎは、０であり；
Ｚは、ＣＨ２であり；
Ｒ１は、
Figure 0007389905000017
であり、ここで、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、独立に、Ｈ、ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３及びＣＮから選ばれ；
Ｒ２は、Ｈ又はメトキシ基であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ７は、水素、シアノ基及びハロゲンから選ばれ；
Ｒ８及びＲ９は、独立に、水素；ＣＦ３；ＣＨ３；シクロプロピル基；及び－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルキル基から選ばれ；且つ
Ｒ１０及びＲ１１は、独立に、Ｃ１－６アルキル基から選ばれる。
式Ｉの他のいくつかの実施形態において、Ｘは、下記の基から選ばれることができる。
Figure 0007389905000018
ここで、Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｐであり、ここで、Ｐは、
Figure 0007389905000019
であり；
ｎは、０であり；
Ｚは、ＣＨ２であり；
Ｒ１は、フェニル基であり；
Ｒ２は、Ｈ又はメトキシ基であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ７は、水素、シアノ基及びハロゲンから選ばれ；
Ｒ８及びＲ９は、独立に、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ３、シクロプロピル基から選ばれる。
式Ｉの他のいくつかの実施形態において、Ｘは、下記の基から選ばれることができる。
Figure 0007389905000020
ここで、Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｐであり、ここで、Ｐは、
Figure 0007389905000021
から選ばれ；
ｎは、１であり；
Ｚは、ＮＨであり；
Ｒ１は、フェニル基であり；
Ｒ２は、Ｈ又はメトキシ基であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ７は、水素、シアノ基及びハロゲンから選ばれ；
Ｒ８及びＲ９は、独立に、水素、ＣＦ３、ＣＨ３、シクロプロピル基から選ばれる。
いくつかの実施形態によれば、前記の式Ｉの化合物において、いくつかの具体的な化合物は、以下の通りである。
８－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
８－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
８－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
８－（１－メタクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
（Ｅ）－８－（１－（ブタ－２－エノイル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
（Ｅ）－８－（１－（ペンタ－２－エノイル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
（Ｅ）－８－（１－（２－シアノ－４－メチルペンタ－２－エノイル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
２－（４－フェノキシフェニル）－８－（１－プロピオロイルピペリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
（Ｅ）－８－（１－（２－シアノ－３－シクロプロピルアクリロイル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
８－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
８－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
（Ｅ）－２－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－８－（１－（４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
８－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－（４－メトキシフェノキシ）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
８－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（４－メトキシフェノキシ）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
（Ｅ）－２－（４－（４－メトキシフェノキシ）フェニル）－８－（１－（４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
８－（１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
（Ｅ）－２－（４－フェノキシフェニル）－８－（１－（４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
２－（４－フェノキシフェニル）－８－（１－プロピオロイルピペリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
８－（２－アクリロイルアミノフェニル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
８－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
８－（１－（ブタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
（Ｅ）－２－（４－フェノキシフェニル）－８－（１－（４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイル）アゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
８－（４－アクリロイルアミノフェニル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
８－（１－シアノピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
（Ｅ）－８－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
７－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボキサミド
８－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－メトキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
７－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（３－メトキシ－４－フェノキシフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボキサミド
８－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（３－メトキシ－４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド。
一方、本出願は、有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、活性代謝物、互変異性体、立体異性体又はプロドラッグ、並びに、薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、投与に適した形態であり、経口投与、非経口投与、局所投与及び直腸投与を含むが、これらに限定されない。更なる又は他の実施形態において、前記医薬組成物は、錠剤、カプセル、丸剤、粉剤、徐放性製剤、溶液及び懸濁液、非経口注射用の滅菌溶液、懸濁液又は乳液、局所投与用の軟膏又はクリーム、又は直腸投与用の坐剤である。更なる又は他の実施形態において、前記医薬組成物は、正確な用量の単回投与に適している単位剤形である。更なる又は他の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。更なる又は他の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、約０．００１ｇ／日～約７ｇ／日である。更なる又は他の実施形態において、前記の範囲の下限を下回る用量レベルでは既に十分であり得る。更なる又は他の実施形態において、前記の範囲の上限を超える用量レベルが必要となり得る。更なる又は他の実施形態において、式Ｉの化合物を１日１回単回投与する。更なる又は他の実施形態において、式Ｉの化合物を１日２回以上複数回投与する。更なる又は他の実施形態において、前記医薬組成物は、少なくとも１つの治療薬をさらに含む。
一方、本出願は、前記試験者に有効量の本出願の化合物又はその薬学的に許容される塩、活性代謝物、互変異性体、立体異性体又はプロドラッグ又は本出願の医薬組成物を投与するステップを含む、ＢＴＫ介在性疾患又は状況に罹患し又はＢＴＫ介在性疾患又は状況のリスクがある試験者を予防又は治療する方法を提供する。
一方、本出願は、試験者に有効量の本出願の化合物又はその薬学的に許容される塩、活性代謝物、互変異性体、立体異性体又はプロドラッグ、或いは、本出願の医薬組成物を投与するステップを含む、自己免疫疾患、炎症性疾患、癌、アレルギー、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球白血病、マントル細胞リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、エリテマトーデス、関節リウマチ、クローン病、乾癬、多発性硬化症、喘息等から選ばれる疾患又は病症に罹患し又はこれらの疾患又は病症のリスクがある試験者を予防又は治療する方法を提供する。
一方、本出願は、ＢＴＫの活性を阻害するための薬剤の製造における、本出願の化合物又はその薬学的に許容される塩、活性代謝物、互変異性体、立体異性体又はプロドラッグの使用を提供する。
一方、本出願は、ＢＴＫの阻害から利点を得ることができる疾患又は病症を治療するための薬剤の製造における、本出願の化合物又はその薬学的に許容される塩、活性代謝物、互変異性体、立体異性体又はプロドラッグの使用を提供する。
一方、本出願は、自己免疫疾患、炎症性疾患、癌、アレルギー、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球白血病、マントル細胞リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、エリテマトーデス、関節リウマチ、クローン病、乾癬、多発性硬化症、喘息等から選ばれる疾患又は病症を治療するための薬剤の製造における、本出願の化合物又はその薬学的に許容される塩、活性代謝物、互変異性体、立体異性体又はプロドラッグの使用を提供する。
一方、本出願は、ＢＴＫを阻害するための本出願の化合物又はその薬学的に許容される塩、活性代謝物、互変異性体、立体異性体又はプロドラッグを提供する。
一方、本出願は、ＢＴＫの阻害から利点を得ることができる疾患又は病症を治療するための本出願の化合物又はその薬学的に許容される塩、活性代謝物、互変異性体、立体異性体又はプロドラッグを提供する。
一方、本出願は、自己免疫疾患、炎症性疾患、癌、アレルギー、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球白血病、マントル細胞リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、エリテマトーデス、関節リウマチ、クローン病、乾癬、多発性硬化症、喘息等から選ばれる疾患又は病症を治療するための本出願の化合物又はその薬学的に許容される塩、活性代謝物、互変異性体、立体異性体又はプロドラッグを提供する。
いくつかの実施形態において、前記試験者は、哺乳動物、例えば、ヒトである。
いくつかの実施形態において、前記疾患又は病症、例えば、ＢＴＫ介在性疾患又は状況は、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患及びアレルギーを含むが、これらに限定されない。このような疾患は、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球白血病、マントル細胞リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、エリテマトーデス、関節リウマチ、クローン病、乾癬、多発性硬化症、喘息等を含むが、これらに限定されない。
〔発明の詳細な説明〕
本明細書で使用される章節のタイトルは、文章を整理するためのものに過ぎなく、前記主題を限定するものとして解釈されるべきではない。本出願に引用される文献のすべて又はその一部は、特許、特許出願、文章、書籍、操作マニュアル及び論文を含むが、これらに限定されなく、いかなる目的のためにも、何れもその全体として参照によって本明細書に組み込まれる。
＜一部の化学用語＞
本出願は、同位体で標識された化合物をさらに含む。一般的な同位体原子として、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１７Ｏ、１８Ｏ、１５Ｎ等を含むが、これらに限定されない。これらの原子は、自然界において最も豊富な原子と同じであるが、異なる質量数を持つ。薬物の発見における同位体標識の使用が既に報告された（Ｅｌｍｏｒｅ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｓ．，Ａｎｎｕ Ｒｅｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，２００９，４４，５１５－５３４）。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、請求項の主題が属する分野の当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。特別な説明がない限り、本明細書に引用されるすべての特許、特許出願、公開資料は、何れもその全体として参照によって本明細書に組み込まれる。本明細書で複数の定義がある場合、この章における定義によって決定される。
なお、前記の簡単な説明及び以下の詳細な説明は、例示的なものであり、解釈に用いられるものに過ぎず、保護を要求している主題を限定するものではない。本出願において、特に断りのない限り、単数形を使用する場合、複数形も含まれる。なお、本出願の明細書及び添付された特許請求の範囲に使用される単数形式の「一」、「１種」、「当該」及び「前記」は、前後の文章においてそれぞれ他の意味を明確に規定する以外には、複数のものも含む。なお、特別な説明がない限り、使用される「又は」、「或いは」は、「及び／又は」を意味する。また、例えば、「含む」、「含有」及び「備える」のような使用される用語「含む」及びその他の形態は、非限定的なものである。
標準化学用語の定義は、参考文献（Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ「ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ＴＨ ＥＤ．」Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）ａｎｄ Ｂ（２００１），Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋを含む）に記載されている。特別な説明がない限り、質量分析法、ＮＭＲ、ＩＲ及びＵＶ／Ｖｉｓ分光法及び薬理学的方法といった当分野の技術範囲内にある常法が使用される。別途定義されない限り、本明細書に記載されている分析化学、有機合成化学、医薬及び医薬化学に使用される用語及びその実験手順及び技術は当分野において公知である。標準的な技術は化学合成、化学分析、医薬品の製造や調製、投与及び患者に対する治療において使用されてもよい。例えば、メーカーのキットの使用についての説明を利用するか、又は、当分野における公知の方式又は本明細書の説明に従って、反応及び精製技術を行うことができる。前記の技術及び方法は、一般的に、本明細書において引用及び検討された様々な概略的及び具体的な文献の記載により、当分野における公知の方法に従って実施することができる。
置換基が左から右に書かれた通常の化学式で明記される場合、構造式を右から左に書く場合に得られる化学的に等価な置換基もそれらの置換基に含まれる。非限定的な実施例として、ＣＨ２ＯはＯＣＨ２に相当する。
特別な説明がない限り、使用される一般的な化学用語は、例えば、「アルキル基」、「アリール基」がそれらの任意に置換された形態に相当するが、これらに限定されない。例えば、本明細書で使用される「アルキル基」は任意に置換されたアルキル基を含む。
本明細書に記載される化合物は、１つ又は複数の立体中心を有してもよく、且つ、各中心がＲ又はＳ配置又はそれらの組み合わせとして存在してもよい。同様に、本明細書に記載される化合物は１つ又は複数の二重結合を有してもよく、且つ、各二重結合がＥ（トランス型）又はＺ（シス型）配置又はそれらの組み合わせとして存在してもよい。説明される１つの特定の立体異性体は、すべての可能な立体異性体、例えば、位置異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー又はエピマー及びそれらの混合物を含むことが理解されるべきである。このため、本明細書に記載される化合物は、立体配置が異なるすべての立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー又はエピマー及びそれらの対応する混合物を含む。ラセミ体（Ｓ及びＲ型の混合物）、ジアステレオマー及び単一のＳ又はＲ型異性体が存在してもよい。本発明は、本明細書が保護を要求している化合物がジアステレオマーの混合物、ラセミ体又は単一のＳ又はＲ型異性体であってもよいことを説明することを目的とする。
用語「てもよい／任意」又は「てもよく／任意に」とは、後に記載される事件又は状況が発生しても発生しなくてもよいことを意味し、当該記載は前記事件又は状況が発生する場合と前記事件又は状況が発生しない場合とを含む。例えば、以下の定義によれば、「任意に・・・で置換されたアルキル基」とは、「アルキル基」又は「・・・で置換されたアルキル基」を意味する。
本明細書で使用される「Ｃ１－６」基とは、この部分において１～６個の炭素原子、即ち、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子及び６個の炭素原子を含む基を意味する。このため、例えば、「Ｃ１－６アルキル基」とは、このアルキル基において１～６個の炭素原子を有することを意味し、即ち、前記アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基及びｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ－へキシル基及びその異性体から選ばれる。
本明細書において、単独で又は組み合わせて使用される用語「環」、「環状」及び「…員環」とは、任意の共有結合で閉じた構造を意味し、本明細書に記載される脂環、複素環、芳香族環、芳香族複素環及び縮合多環系又は非縮合多環系を含む。環は、任意に置換されていてもよい。環は、縮合環系の一部を形成してもよい。用語「員」とは、環を構成する骨格原子の数を意味する。このため、例えば、シクロヘキサン、ピリジン、ピラン及びピリミジンは、６員環である。
本明細書において、単独で又は組み合わせて使用される用語「縮合」とは、その２つ又は複数の環が１つ又は複数の結合を共有する環構造を意味する。
本明細書において、単独で又は組み合わせて使用される用語「複素環基」とは、単環脂肪族複素環基を意味する。本明細書において、複素環における炭素原子の数が説明された場合（例えば、Ｃ３－６複素環）、前記環において必ずしも少なくとも１つの非炭素原子（ヘテロ原子）が存在することを意味する。例えば、「Ｃ３－６複素環」としての命名は、環における炭素原子の数のみに関するものであるが、環における原子の総数に関するものではない。例えば、「４～８員複素環」としての命名は、環に含まれる原子の総数（即ち、四、五、六、七又は八員環、その中の少なくとも１つの原子が炭素原子であり、少なくとも１つの原子がヘテロ原子であり、且つ、余剰の２～６個の原子が炭素原子又はヘテロ原子である）を意味する。２つ又はそれ以上のヘテロ原子を有する複素環について、前記２つ又はそれ以上のヘテロ原子は、互いに同一であっても異なっていてもよい。複素環は、任意に置換されていてもよい。ヘテロ原子又は炭素原子を介して複素環に結合されてもよい（即ち、親分子に結合されるか、又はさらに置換される）。「複素環」は、複素環アルキル基を含む。
本明細書において、単独で又は組み合わせて使用される用語「スピロ複素環基」とは、その中の２つの環が１つの炭素原子を共有し且つ少なくとも１つの環形成原子がヘテロ原子である複数員環基を意味する。スピロ複素環基は、２つ又はそれ以上の環を有してもよく、各環は、４～８員環であってもよい。スピロ複素環基は、任意に置換されていてもよい。ヘテロ原子又は炭素原子を介してスピロ複素環に結合されてもよい（即ち、親分子に結合されるか、又はさらに置換される）。「スピロ複素環」は、複素環アルキル基を含む。
本明細書において、単独で又は組み合わせて使用される用語「シクロアルキル基」とは、置換基としての他の非環式炭素原子（例えば、メチルシクロプロピル基）を含んでもよい、任意に置換された１価の飽和炭化水素環を意味する。シクロアルキル基は、３～約１０個又は３～約８個又は３～約６個又は３～５個の環形成原子を有してもよい。例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基を含むが、これらに限定されない。
本明細書において、単独で又は組み合わせて使用される用語「アリール基」とは、６～約２０個の環形成炭素原子を有し且つ縮合芳香族環及び非縮合芳香族環を含む任意に置換された芳香族炭化水素基を意味する。縮合芳香族環基は、２～４個の縮合環を含有し、ここで、結合される環は、芳香族環であり、且つ、その他の独立した環は、脂環、複素環、芳香族環、芳香族複素環又はそれらの任意の組み合わせであってもよい。また、用語「アリール基」は、縮合環及び非縮合環をさらに含む。また、用語「アリール基」は、単環、二環、三環又はそれ以上の環を含むが、これらに限定されない。アリール基（例えば、単環式アリール基）は、例えば、６～約１２個、又は６～約１０個又は６～約８個の環形成炭素原子を含む。単環式アリール基の非限定的な例として、フェニル基を含み、縮合環式アリール基は、ナフチル基、フェナントリル基、アントリル基及びアズレニル基を含み、非縮合ビアリール基は、ビフェニル基を含む。
本明細書において、単独で又は組み合わせて使用される用語「ヘテロアリール基」とは、５～２０個程度、例えば、５～１２個又は５～１０個の環骨格形成原子を含む、任意に置換された１価のアリール基を意味し、ここで、少なくとも１つ（例えば、１～４個、１～３個、１～２個）の環形成原子は、ヘテロ原子であり、前記ヘテロ原子は、独立に酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、セレン及び錫から選ばれるが、これらに限定されなく、且つ、前記基の環は、隣接する２つのＯ又はＳ原子を含まない。ヘテロアリール基は、単環ヘテロアリール基（１つの環を有する）、二環ヘテロアリール基（２つの環を有する）又は多環ヘテロアリール基（２つ以上の環を有する）を含む。環に２つ又はそれ以上のヘテロ原子がある実施形態において、前記２つ又はそれ以上のヘテロ原子は、互いに同じであってもよく、又は、前記２つ又はそれ以上のヘテロ原子の一部又は全ては、互いに異なっていてもよい。単環ヘテロアリール基の非限定的な例として、５～約１２個、５～約１０個、５～約７個又は６個の環骨格形成原子を含有する単環ヘテロアリール基を含み、例えば、その非限定的な例として、ピリジル基を含み、縮合環ヘテロアリール基として、ベンズイミダゾリル基、キノリジニル基、アクリジニル基を含む。非縮合のヘテロアリール基は、ビピリジル基を含む。ヘテロアリール基の他の実施例として、フラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、アクリジニル基、フェナジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾジアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、イミダゾリル基、インドリル基、イソオキサゾリル基、イソキノリジニル基、インドリジニル基、イソチアゾリル基、イソインドリルオキサジアゾリル基、インダゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、プリニル基、フタラジニル基、プテリジニル基、キノリジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、トリアゾイル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、トリアジニル基、チアジアゾリル基等、及びその酸化物、例えば、ピリジル基－Ｎ－酸化物を含むが、これらに限定されない。
本明細書において、単独で又は組み合わせて使用される用語「アルキル基」とは、任意に置換された直鎖又は任意に置換された分岐鎖の飽和炭化水素を意味し、１～約１８個の炭素原子、又は１～約１０個の炭素原子、又は１～約６個の炭素原子を有する。アルキル基の例として、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、２－メチル－ｌ－プロピル基、２－メチル－２－プロピル基、２－メチル－１－ブチル基、３－メチル－ｌ－ブチル基、２－メチル－３－ブチル基、２，２－ジメチル－１－プロピル基、２－メチル－１－ペンチル基、３－メチル－１－ペンチル基、４－メチル－ｌ－ペンチル基、２－メチル－２－ペンチル基、３－メチル－２－ペンチル基、４－メチル－２－ペンチル基、２，２－ジメチル－ｌ－ブチル基、３，３－ジメチル－１－ブチル基、２－エチル－１－ブチル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基及びヘキシル基等を含むが、これらに限定されない。
本明細書において組み合わせて使用される「アルキル基」は、「アルコキシ基」に含まれる「アルキル基」を含むが、これらに限定されない。
本明細書において、単独で又は組み合わせて使用される用語「アルコキシ基」とは、アルキルエーテル基（Ｏ－アルキル基）を意味する。アルコキシ基の非限定的な実施例として、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基及びｔｅｒｔ－ブトキシ基等を含む。
本明細書において、単独で又は組み合わせて使用される用語「アルケニル基」とは、１つ又は複数のＣ＝Ｃ二重結合を有し且つ例えば、２～約１８個の炭素原子又は２～約１０個の炭素原子又は２～約６個の炭素原子又は２～約４個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖又は分岐鎖の１価の炭化水素基を意味する。これらの基における二重結合は、シス又はトランス配座であってもよく、且つ前記２種類の異性体を含むことが理解されるべきである。実施例として、ビニル基（ＣＨ＝ＣＨ２）、１－プロペニル基（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル基（Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ブテニル基及び１，３－ブタジエニル等を含むが、これらに限定されない。本明細書におけるアルケニル基には、数字の範囲が限定されない場合も含まれる。
本明細書において、単独で又は組み合わせて使用される用語「ハロゲン」、「ハロゲン化」又は「ハロゲン化物」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素で置換されたものを意味する。
ヒドロキシ基とは、－ＯＨ基を意味する。
シアノ基とは、－ＣＮ基を意味する。
本発明に示す分子構造において、不斉中心が現れる場合、楔状実線とは、紙の上部に向かう結合を意味するが、楔状破線とは、紙の裏側に向かう結合を意味する。結合の実線とは、通常、すべての可能な異性体を意味する。
＜一部の薬学用語＞
本明細書において、疾患、病症又は病状等に罹患している個体に使用される用語である「試験者」、「患者」又は「個体」は、哺乳動物と非哺乳動物とを含む。哺乳動物の実施例として、哺乳動物綱のあらゆるメンバーを含むが、これらに限定されなく、ヒト、ヒト以外の霊長類動物（例えば、チンパンジー、その他の猿類及びサル類）、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタのような農場の動物、例えば、ウサギ、イヌ、ネコのような家庭動物、げっ歯類の動物、例えば、ラット、マウス、モルモット等を含む実験動物が挙げられる。非哺乳動物の実施例として、鳥類や魚類等を含むが、これらに限定されない。本明細書に提供される方法及び組成物の一実施形態において、前記哺乳動物は、ヒトである。
本明細書で使用される用語である「治療」とその他の類似の同義語は、疾患又は病症の症状を寛解、軽減又は改善すること、その他の症状を予防すること、症状に繋がる潜在的な代謝要因を改善又は予防すること、及び、疾患又は病症を抑制すること、例えば、疾患又は病症の発展を阻止すること、疾患又は病症を寛解すること、疾患又は病症を減退させること、疾患又は病症による症状を寛解すること、或いは疾患又は病症の症状を中止することを含み、また、当該用語は、予防の目的を含む。当該用語は、治療効果及び／又は予防効果を得ることをさらに含む。前記治療効果とは、治療される潜在的な病症を治癒又は改善することを意味する。また、治療効果は、潜在的な病症に関連する１種又は複数種の生理症状に対する治癒又は改善により実現されることにより、患者は、依然として潜在的な病症の影響を受ける可能性があるものの、患者の状況の改善が見られる。予防効果について、特定の疾患に罹患するリスクがある患者に前記組成物を投与し、又は、疾患が未だ診断されていないものの、当該疾患の１つ又は複数の生理症状が現れる患者に前記組成物を投与することができる。
本明細書で使用される用語である「有効量」、「治療有効量」又は「薬学有効量」とは、服用後に治療される疾患又は病症の１つ又は複数の症状をある程度寛解するのに十分な少なくとも１種の薬剤又は化合物の量を意味する。その結果は、疾患の兆候、症状又は病因の削減及び／又は寛解であってもよいし、又は生物系の任意のその他の所要変化であってもよい。例えば、治療するための「有効量」は、臨床的に顕著な疾患寛解効果を提供するのに必要な、本明細書で公開されている化合物を含む組成物の量である。例えば、用量漸増研究の技術を使用して任意の個体の症例に最適な有効量を測定することができる。
本明細書で使用される用語である「施用」、「投与」等とは、化合物又は組成物を生物学的作用が必要されるサイトに送達できる方法を意味する。これらの方法は、経口投与、十二指腸経由投与、腸管外注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内注射又は注入を含む）、局所投与及び直腸経由投与を含むが、これらに限定されない。本明細書に記載される化合物及び方法に使用される投与技術、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ；ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａに検討されたものは、当業者によく知られている。好ましい実施形態において、本明細書に記載される化合物及び組成物は、経口投与される。
本明細書において、製剤、組成物又は成分について使用される用語である「許容される」とは、治療を受ける試験者の一般的な健康状態に継続的な悪影響を及ばないことを意味する。
本明細書で使用される用語である「薬学的に許容される」とは、本明細書に記載される化合物の生物活性又は性質を影響しない物質（例えば、担体又は希釈剤）を意味し、且つ、前記物質は相対的に無毒であり、即ち、当該物質は、不良な生物作用をもたらさなく、又は不良な方式で組成物に含まれる任意の成分と相互作用しないように、個体に投与される。
本明細書で使用される用語「医薬組成物」とは、任意に少なくとも１種の薬学的に許容される化学成分を混合した生物活性化合物を意味し、前記薬学的に許容される化学成分は、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤及び／又は賦形剤を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語である「担体」とは、化合物を細胞又は組織に導入することに寄与する、相対的に無毒な化合物又は試薬を意味する。
本明細書で使用される用語である「薬学的に許容される塩」とは、所定の化合物の遊離酸又は遊離塩基の生物学的効果を保持し、且つ生物学又は他の点で悪影響がない塩を意味する。本明細書に記載される化合物は、酸性又は塩基性基を有してもよいので、任意の複数種の無機アルカリ又は有機アルカリと無機酸及び有機酸とを反応させることにより、その薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの塩は、以下の方法により製造されてもよい。本出願の化合物の最終的な分離精製過程においてそのまま製造されるか、又は精製される化合物を遊離塩基として適当な有機酸又は無機酸と単独で反応させ、形成された塩を分離することにより製造される。薬学的に許容される塩の実施例として、本明細書に記載される化合物と無機酸又は有機酸又は無機アルカリ又は有機アルカリとを反応させて製造された塩を含む。
本明細書で使用される用語「互変異性体」とは、例えば、水素原子の移動又はプロトンの移動によって本出願の化合物から容易に相互変換されて得られる異性体を意味する。
本明細書で使用される用語「プロドラッグ」とは、本出願の化合物の任意の薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩又は他の誘導体を意味し、対象に投与された後、本出願の化合物又は薬学的に活性な代謝物又は残基を直接又は間接的に提供することができる。特に好ましい誘導体又はプロドラッグは、患者に本出願の化合物が投与される際に本出願の化合物のバイオアベイラビリティを向上させることができる化合物（例えば、血液中へ経口投与された化合物を吸収しやすくすることによって）、又は親化合物の生物学的領域（例えば、脳又はリンパ系）への送達を促進する化合物である。
本明細書で使用される用語「活性代謝物」とは、化合物が代謝される際に形成される当該化合物の生物活性を有する誘導体を意味する。
本明細書で使用される用語「代謝的」とは、生体が特定の物質を変化させるすべての過程（加水分解反応及び酵素触媒反応を含むが、これらに限定されない）を意味する。
ＩＣ５０とは、具体的な化合物が特定の測定活性を５０％阻害する濃度を意味する。
〔発明を実施するための形態〕
添付された特許請求の範囲は、特に本出願の新たな特徴を説明する。以下の発明の詳細な説明において、本出願の原理を利用する例示的な実施形態を説明し、この発明の詳細な説明を参照することにより本出願の特徴及びメリットをより良く理解することができる。
本明細書で本出願の一部の実施形態を例のみとして示して説明した。本明細書に記載される本出願の実施形態の種々の代替形態も本出願を実施するために使用されることが理解されるべきである。当業者であれば、本出願の範囲を逸脱することなく、多くの変形、変化及び置換が可能であることが理解されるべきである。本出願の様々な形態の保護範囲は、特許請求の範囲により決定され、且つこれらの特許請求の範囲内の方法や構造及び同等の方法は、いずれも本出願の特許請求の範囲に含まれることが理解されるべきである。
スキームＩの説明
Figure 0007389905000022
スキームＩにおいて、ｍ又はｎは、０、１から選ばれるものである。
＜実施例＞：
＜実施例１：８－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド＞
Figure 0007389905000023
＜ステップＡ：３－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）プロピオン酸メチルの製造＞
Figure 0007389905000024
０℃で撹拌しながら、ＮａＨ（６０％のミネラルオイル分散液；５６５．３ｇ、１４．１３ｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３Ｌ）懸濁液に１－（４－フェノキシフェニル）エチルケトン（２．０ｋｇ、９．４２ｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２Ｌ）溶液を１滴ずつ加えた。３０分後、０℃でジメチルカーボネート（４．２ｋｇ、４７．１１ｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。２時間以内に系の温度を室温まで昇温し、その後、反応液を１：１水／飽和炭酸水素ナトリウムの混合溶液に入れた。ｐＨ６～７になるまで、１ｍｏｌ／Ｌの冷却された氷酢酸を１滴ずつ加え、酢酸エチル（３×２０００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物を石油エーテル及び酢酸エチル（２０：１）で精製して、黄色の油状の液体（２．３ｋｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．００－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＢ：２－ブロモ－３－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）プロピオン酸メチルの製造＞
Figure 0007389905000025
ステップＡで得られた生成物（１．０ｋｇ、３．７０ｍｏｌ）のクロロホルム（５Ｌ）溶液にＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（２３１．５ｇ、４．０７ｍｏｌ）及びアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（３０３．７ｇ、１．８５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間還流させた。その後、蒸留してクロロホルムを除去した。残留物を１５００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、その後、それぞれ混合物を５％の塩酸水溶液（２×１０００ｍＬ）及び５００ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて油状の粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィーによりこの粗残留物を酢酸エチル及び石油エーテル（１：１０）で精製して、黄色の油状物として目的生成物（１．１ｋｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１０－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＣ：（２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）ホスホン酸ジエチルの製造＞
Figure 0007389905000026
亜リン酸トリエチル（３．３ｋｇ、２０．０１ｍｏｌ）及びａ－ブロモ－γ－ブチロラクトン（３．０ｋｇ、１８．２１ｍｏｌ）の混合物を還流するまで加熱した。４ｈ後、混合物を室温まで冷却し、その後、ロータリーエバポレーターによりブロモエタンを除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた混合物を酢酸エチル及びジクロロメタン（１：１）で精製して、無色の油状生成物（３．５ｋｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４５－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１１（ｍ，４Ｈ），３．１１－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．４９（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔｄ，Ｊ＝７．１，３．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＤ：４－（２－オキソジヒドロフラン－３（２Ｈ）－イリデン）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000027
１０℃で、７０ｍｉｎ以内に水素化ナトリウム（６０％のミネラルオイル分散液；６０２．２ｇ、１５．０６ｍｏｌ）の乾燥したテトラヒドロフラン（３Ｌ）溶液に（２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）ホスホン酸ジエチル（３．３ｋｇ、１５．０６ｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。混合物を３０ｍｉｎ撹拌した後、４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｋｇ、１０．０１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２Ｌ）溶液を加え、混合物を２時間撹拌し、その後、ジクロロメタン（２Ｌ）及び水（５Ｌ）を順次に加えた。減圧下で蒸留してテトラヒドロフランを除去し、水を含む残留物をジクロロメタン（３×１０００ｍＬ）で抽出し、その後、水（２×１０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、残留物を蒸発・乾燥させ、そしてカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル及び石油エーテル（１：２）で精製し、白色の固体生成物（１．５ｋｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１２－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＥ：４－（２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000028
室温でステップＤで得られた生成物（１．５ｋｇ、５．６１ｍｏｌ）の酢酸エチル（４Ｌ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３００．０ｇ、２０％）を加え、水素雰囲気で混合物を３時間撹拌した。その後、珪藻土により濾過し、そして濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濾液を濃縮し、目的生成物（１．５ｋｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３７－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．０８（ｍ，３Ｈ），２．７９－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３７－１．２１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＦ：２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－４－ヒドロキシブタン酸の製造＞
Figure 0007389905000029
ステップＥで得られた生成物（１．０ｋｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、水（２Ｌ）及び水酸化ナトリウム（２９７．１ｇ、７．４ｍｏｌ）を丸底フラスコに加えた。室温でこの混合物撹拌しながら終夜反応させた。その後、清澄な反応混合物を酢酸エチルで抽出した。水層を分離し、そして濃塩酸でｐＨ３～４に酸性化し、その後、３×１０００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で有機相を濃縮し、白色の固体生成物（１．０ｋｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１２（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），１．６９－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１４－０．９９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＧ：２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン酸の製造＞
Figure 0007389905000030
ｔ－ブチルジメチルクロロシラン（５９７．９ｇ、３．９７ｍｏｌ）をステップＦで得られた生成物（９５０．１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（４５０．０ｇ、６．６ｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３Ｌ）混合物に加えた。アルゴンガス雰囲気下で、３０℃で反応混合物を５時間撹拌し、その後、１０００ｍＬの食塩水を含有する分液漏斗に入れ、そして２Ｌのジクロロメタンで４回抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、ジクロロメタン及びメタノール（２０：１）で溶離させ、清澄な無色の油状生成物（４．４ｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．６９（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３９－２．４１（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．７７（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１６－１．３５（ｍ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＨ：４－（１１，１１，１２，１２－テトラメチル－３，６－ジオキソ－４－（４－フェノキシベンゾイル）－２，５，１０－トリオキサ－１１－シラトリデカン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000031
ステップＧで得られた生成物（１３８．０ｇ、３４３．７１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（５５．５ｇ、４２９．６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）溶液にステップＢで得られた生成物（１００．０ｇ、２８６．４１ｍｍｏｌ）を加えた。３０℃で混合物を３時間撹拌した。その後、ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去し、そして残留物を酢酸エチルに溶解し、０．１Ｎ塩酸及び食塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、酢酸エチル及び石油エーテル（１：１０）で溶離させ、清澄な無色の油状生成物（１５０ｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．６０（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．６５（ｍ，３Ｈ），１．７３－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，９Ｈ），１．１２－１．３６（ｍ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，９Ｈ），０．０２（ｓ，３Ｈ），－０．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＩ：４－（３－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（５－（メトキシカルボニル）－４－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000032
酢酸アンモニウム（１３２．６ｇ、１．７２ｍｏｌ）のキシレン（４００ｍＬ）スラリーにステップＨで得られた生成物（９６．０ｇ、１４３．３１ｍｍｏｌ）を加えた。１４０℃で混合物を４時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、そして蒸留して溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を酢酸エチル及び石油エーテル（１：５）で精製し、清澄な無色の油状生成物（３７ｇ、３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－７．０６（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄｔ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．６３（ｍ，２Ｈ），１．９０－２．０９（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄｔ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＪ：４－（１－（１－アミノ－５－（メトキシカルボニル）－４－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000033
０℃でヘキサメチルジシラザンリチウム（８５ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液、８５．３１ｍｍｏｌ）をステップＩで得られた生成物（３７．０ｇ、５６．９１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（５００ｍＬ）に徐々に加えた。混合物を３０ｍｉｎ撹拌した後、Ｏ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシアミン（２６．５ｇ、１１３．８６ｍｍｏｌ）を加え、そして、室温で４時間撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加える必要がある）。清澄な溶液を形成するまで、反応混合物を水でクエンチし、その後、減圧下で濃縮して蒸発・乾燥させた。酢酸エチル又はジクロロメタンで残留物を数回洗浄し、有機相を合わせ、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル及び石油エーテル（１：３）で精製し、清澄な無色の油状生成物（２９ｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９８（ｍ，４Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），４．１８－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２８－１．１８（ｍ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０１－（－０．０４）（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＫ：４－（１－（１－アミノ－５－（メトキシカルボニル）－４－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000034
室温でステップＪで得られた生成物（２９．０ｇ、４３．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に１Ｍテトラブチルフッ化アンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（６６ｍＬ、６５．４１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間撹拌した。その後、１００ｍＬの酢酸エチル溶液で希釈した。有機層を分離し、そして水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で溶媒を蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィージクロロメタン及びメタノール（３０：１）で精製し、清澄な無色の油状生成物（２２ｇ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－６．９９（ｍ，４Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），４．２４－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６９－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．９６－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３８－１．２９（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．１４（ｍ，２Ｈ）－。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＬ：４－（１－（１－アミノ－５－（メトキシカルボニル）－４－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－（（メタンスルホニル）オキシ）プロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000035
撹拌しながら、シリンジによりメチルスルホニルクロリド（６．０ｇ、５１．９４ｍｍｏｌ）を０℃に維持されるステップＫで得られた生成物（２２．１ｇ、３９．９５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７．８ｇ、５９．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）混合物に加えた。混合物を室温で３ｈ撹拌し（ＴＬＣによりモニタリングし）、その後、ジクロロメタン及び水で抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させて白色の固体を得て、シリカゲルカラムにより粗生成物をジクロロメタン及びメタノール（２０：１）で溶離させ、無色の油状物として目的生成物（２１ｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０６－７．０１（ｍ，４Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．２５－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｔｄ，Ｊ＝９．８，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．４５－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄｔ，Ｊ＝１４．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３５－１．２５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＭ：８－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸メチルの製造＞
Figure 0007389905000036
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．２ｇ、６３．６１ｍｍｏｌ）和１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（３２ｍＬ、３１．８１ｍｍｏｌ）をステップＬで得られた生成物（２０．０ｇ、３１．８１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に加え、混合物を５０℃まで加熱して２時間反応させ、その後、室温まで冷却し、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン及びメタノール（１０：１）で精製し、目的生成物（１１ｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．０２（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，１Ｈ），２．１２－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４２－１．３２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＮ：８－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸の製造＞
Figure 0007389905000037
ステップＭで得られた生成物（１０．０ｇ、１８．７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（２．２５ｇ、９３．８７ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加え、５０℃で混合物を３時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃塩酸でｐＨ３～４に酸性化し、その後、３×１００ｍＬジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で有機相を濃縮し、１１ｇの粗生成物を得た。残留物をさらに精製せずに次のステップに用いる。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＯ：４－（３－カルバモイル－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000038
ステップＮで得られた生成物（１１．０ｇ、２１．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１．０ｇ、８４．８４ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、塩化アンモニウム（４．５４ｇ、８４．８４ｍｍｏｌ）及び２－（７－アザベンゾトリアゾリル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウレイドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１２．１ｇ、３１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２時間撹拌し続けた。その後、ジクロロメタン及び水を加え、層分離した後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、食塩水で３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（４０：１）で精製し、灰白色の固体生成物（７ｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０７（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，８．０Ｈｚ，４Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．６６－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝５７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３８－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＰ：２－（４－フェノキシフェニル）－８－（ピペリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000039
室温でステップＯで得られた生成物（５．０ｇ、粗品）のエタノール（２ｍＬ）溶液に３３％塩酸／エタノール（２０ｍＬ）を加えた。混合物を３時間撹拌し、その後、真空下で濃縮し、６．５ｇの粗生成物を得た。残留物をさらに精製せずに次のステップに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．３８－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），３．０４－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．４７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＱ：８－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000040
ステップＰで得られた生成物（２００．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）（２９０．８８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）混合物を－６０℃に冷却し、その後、塩化アクリロイル（５２．１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を徐々に加え、ＬＣ－ＭＳで追跡し、反応終了時点で、１ｍＬのメタノールを加え、そして真空下で混合物を濃縮して粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（４０：１）で精製し、白色の固体生成物（３８ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．０４（ｍ，４Ｈ），６．８１－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．２３－６．１４（ｍ，１Ｈ），５．７７－５．７０（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．１３（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．５８（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．３１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007389905000041
＜１ａ＞ １Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．０４（ｍ，４Ｈ），６．６０－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．７９－４．７２（ｄｄ，Ｊ＝３２．３，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－４．００（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．４０（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0007389905000042
＜１ｂ＞ １Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．３Ｈｚ，４Ｈ），６．６３－６．５２（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝３３．１，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－４．００（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ），１．９６－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）。
キラル製造用ＨＰＬＣにより実施例１の化合物を２つのエナンチオマーである化合物１ａ（ピーク１、左旋性異性体、キラル分析において保持時間が７．９ｍｉｎである）及び化合物１ｂ（ピーク２、右旋性異性体、キラル分析において保持時間が９．１２ｍｉｎである）に分離した。
キラル分離条件は、以下の通りである。
Figure 0007389905000043
キラル分析条件は、以下の通りである。
Figure 0007389905000044
旋光計により化合物１ａ及び化合物１ｂの比旋光度を測定した。
比旋光度の測定条件は、以下の通りである。
Figure 0007389905000045
比旋光度の結果は、以下の通りである。
Figure 0007389905000046
＜実施例２：８－［１－（１－オキソ－ブタン－２－イニル）－ピペリジン－４－イル］－２－（４－フェノキシ－フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド＞
Figure 0007389905000047
＜８－［１－（１－オキソ－ブタン－２－イニル）－ピペリジン－４－イル］－２－（４－フェノキシ－フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000048
実施例１のステップＰで得られた生成物（２００．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７１．５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、２－ブチン酸（４７．８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２７３．１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２時間撹拌し続けた。その後、ジクロロメタン及び水を加え、層分離した後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２５：１）で精製し、灰白色の固体生成物（５４ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．６３－６．５５（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．７Ｈｚ，３Ｈ），３．１２－３．００（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９８－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．４６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３：８－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド＞
Figure 0007389905000049
＜８－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000050
実施例１のステップＰで得られた生成物（２００．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２９０．８８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）混合物を－６０℃に冷却し、その後、３－メチル－２－ブテノイルクロリド（６２．４７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を徐々に加え、ＬＣ－ＭＳで追跡し、反応終了時点で、１ｍＬのメタノールを加え、真空下で混合物を濃縮して粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２５：１）で精製し、白色の固体生成物（４３ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．８５（ｍ，４Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝２４．３，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝２４．１，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７７－１．６７（ｍ，８Ｈ），１．４３－１．２６（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例４：８－［１－（２－メチル－アクリロイル）－ピペリジン－４－イル］－２－（４－フェノキシ－フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド＞
Figure 0007389905000051
＜８－［１－（２－メチル－アクリロイル）－ピペリジン－４－イル］－２－（４－フェノキシ－フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000052
実施例１のステップＰで得られた生成物（２００．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２９０．８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）混合物を－６０℃に冷却し、その後、塩化メタクリロイル（５５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を徐々に加え、ＬＣ－ＭＳで追跡し、反応終了時点で、１ｍＬのメタノールを加え、真空下で混合物を濃縮して４２０ｍｇの粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物をジクロロメタン及びメタノール（２５：１）で精製し、白色の固体生成物（３８ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．５７－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０５－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８４（ｍ，４Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝２２．７，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６３－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７６－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．２８（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例５：８－（１－ブタ－２－エノイル－ピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシ－フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド＞
Figure 0007389905000053
＜（Ｅ）－８－（１－（ブタ－２－エノイル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000054
実施例１のステップＰで得られた生成物（２００．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２９０．８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）混合物を－６０℃に冷却し、その後、（Ｅ）－２－ブテノイルクロリド（５５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を徐々に加え、ＬＣ－ＭＳで追跡し、反応終了時点で、１ｍＬのメタノールを加え、真空下で混合物を濃縮して粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２５：１）で精製し、白色の固体生成物（４１ｍｇ、１７．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．６０－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８６（ｍ，４Ｈ），６．７３－６．６４（ｍ，１Ｈ），６．４２－６．３１（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８２－１．７２（ｍ，５Ｈ），１．４４－１．２７（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例６：（Ｅ）－８－（１－（ペンタ－２－エノイル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド＞
Figure 0007389905000055
＜（Ｅ）－８－（１－（ペンタ－２－エノイル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000056
実施例１のステップＰで得られた生成物（２００．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７１．５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、（Ｅ）－２－ペンテン酸（３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２７３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２時間撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加え、層分離した後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２５：１）で精製し、灰白色の固体生成物（３２ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８５（ｍ，４Ｈ），６．７４－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．３５－６．２８（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４５－１．２７（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例７：８－［１－（２－シアノ－４－メチル－ペンタ－２－エノイル）－ピペリジン－４－イル］－２－（４－フェノキシ－フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド＞
Figure 0007389905000057
＜ステップＡ：８－（１－（２－シアノアセチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000058
実施例１のステップＰで得られた生成物（１．０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、２－シアノ酢酸（２４４．５ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．４ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２時間撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加え、層分離した後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２５：１）で精製し、灰白色の固体生成物（９５０ｍｇ、粗品）を得た。
＜ステップＢ：８－［１－（２－シアノ－４－メチル－ペンタ－２－エノイル）－ピペリジン－４－イル］－２－（４－フェノキシ－フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000059
０℃で、イソブチルアルデヒド（２９．７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の乾燥したジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にピロリジン（１８０μＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を加え、その後、トリメチルクロロシラン（ＴＭＳ－Ｃｌ）（２８０μＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去して、反応混合物を１０ｍｉｎ撹拌し、そして、実施例７のステップＡで得られた生成物（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１ｈ撹拌した。酢酸エチル及び水を加えた。層分離した後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２７：１）で精製し、白色の固体生成物を得た（４５ｍｇ、２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．６０－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８５（ｍ，４Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１９．５，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．０２（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．００－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３０－１．２４（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例８：８－［１－（２－シアノ－３－シクロプロピル－アクリロイル）－ピペリジン－４－イル］－２－（４－フェノキシ－フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド＞
Figure 0007389905000060
＜８－［１－（２－シアノ－３－シクロプロピル－アクリロイル）－ピペリジン－４－イル］－２－（４－フェノキシ－フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000061
０℃で、シクロプロピルホルムアルデヒド（２９．１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の乾燥したジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にピロリジン（１８０μＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＴＭＳ－Ｃｌ（２８０μＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去して、反応混合物を１０ｍｉｎ撹拌し、そして、実施例７のステップＡで得られた生成物（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１ｈ撹拌した。酢酸エチル及び水を加え、層分離した後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２７：１）で精製し、白色の固体生成物を得た（４２ｍｇ、１９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．５８－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０５－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．８５（ｍ，４Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．１９－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．８０－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ），２．０３－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３０（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．３Ｈｚ，２Ｈ），０．８５－０．７２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例９：８－［１－（２－フルオロ－アクリロイル）－ピペリジン－４－イル］－２－（４－フェノキシ－フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド＞
Figure 0007389905000062
＜８－［１－（２－フルオロ－アクリロイル）－ピペリジン－４－イル］－２－（４－フェノキシ－フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000063
実施例１のステップＰで得られた生成物（２００．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７１．５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、２－フルオロアクリル酸（５１．８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２７３．１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離した後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２５：１）で精製し、灰白色の固体生成物（３７ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．５９－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８４（ｍ，４Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．８０－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３８（Ｍ，１Ｈ），１．９３－１．９０（Ｍ，１Ｈ），１．８２－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．２５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１０：２－（４－フェノキシ－フェニル）－８－［１－（４，４，４－トリフルオロ－ブタ－２－エノイル）－ピペリジン－４－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド＞
Figure 0007389905000064
＜２－（４－フェノキシ－フェニル）－８－［１－（４，４，４－トリフルオロ－ブタ－２－エノイル）－ピペリジン－４－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000065
実施例１のステップＰで得られた生成物（２００．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７１．５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロ－２－クロトン酸（８０．５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２７３．１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２時間撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加え、層分離した後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２５：１）で精製し、灰白色の固体生成物（５４ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．５８－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８４（ｍ，４Ｈ），６．６２－６．５１（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝２５．１，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝２４．９，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．２９（Ｍ，１Ｈ），３．１４－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．７１－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．２６（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007389905000066
＜１０ａ＞１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．３Ｈｚ，４Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７２－６．６６（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．７７－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｑ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝２６．３，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．９７－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．３８（ｍ，２Ｈ）。
Figure 0007389905000067
＜１０ｂ＞１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．５Ｈｚ，４Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４－６．６５（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．７７－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｑ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６３－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．９９－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．３９（ｍ，２Ｈ）。
キラル製造用ＨＰＬＣにより実施例１０の化合物を２つのエナンチオマーである化合物１０ａ（ピーク１、左旋性異性体、キラル分析において保持時間が７．８ｍｉｎ）及び化合物１０ｂ（ピーク２、右旋性異性体、キラル分析において保持時間が８．９ｍｉｎ）に分離した。
キラル分離条件は、以下の通りである。
Figure 0007389905000068
キラル分析条件は、以下の通りである。
Figure 0007389905000069
旋光計により化合物１０ａ及び化合物１０ｂの比旋光度を測定した。
比旋光度の測定条件は、以下の通りである。
Figure 0007389905000070
比旋光度の結果は、以下の通りである。
Figure 0007389905000071
＜実施例１１：２－（４－フェノキシフェニル）－８－（１－プロピオロイルピペリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド＞
Figure 0007389905000072
＜２－（４－フェノキシフェニル）－８－（１－プロピオロイルピペリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000073
実施例１のステップＰで得られた生成物（２００．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７１．５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、プロピオール酸（１６７．３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２７３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２時間撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加え、層分離した後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２５：１）で精製し、灰白色の固体生成物（５４ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，８．１Ｈｚ，４Ｈ），４．６２－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．１４（ｍ，３Ｈ），２．７９－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９３－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５２－１．３１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１２：８－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド＞
Figure 0007389905000074
＜ステップＡ：３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－３－オキソプロピオン酸メチルの製造＞
Figure 0007389905000075
０℃で撹拌しながら、ＮａＨ（６０％のミネラルオイル分散液；４６９．０ｇ、１１．７３ｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３Ｌ）懸濁液にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２Ｌ）に溶解した１－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）エチル－１－オン（１．８ｋｇ、７．８２ｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。保温しながら３０分間反応させた後、０℃で、引き続きジメチルカーボネート（３．５ｋｇ、３９．０１ｍｏｌ）を加えた。２時間以内に徐々に混合物を室温まで昇温し、その後、水／飽和炭酸水素ナトリウム（１：１）溶液に入れた。水層を酢酸エチルで抽出し、そして、ｐＨ６～７になるまで１ｍｏｌ／Ｌの冷却された冰酢酸を１滴ずつ加えた。酢酸エチル（３×１５００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物を石油エーテル及び酢酸エチル（１２：１）で精製し、黄色の油状生成物（２．１ｋｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０７－７．０２（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＢ：２－ブロモ－３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－３－オキソプロピオン酸メチルの製造＞
Figure 0007389905000076
実施例１２のステップＡで得られた生成物（１．０ｋｇ、３．４７ｍｏｌ）のクロロホルム（５Ｌ）溶液にＮＢＳ（２１７．０ｇ、３．８２ｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（２８４．８ｇ、１．７３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間還流させた。その後、蒸留してクロロホルムを除去した。残留物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。混合物を５％の塩酸水溶液（２×１０００ｍＬ）及び５００ｍＬの水で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて油状の粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィーにより粗残留物を酢酸エチル及び石油エーテル（１：１０）で溶離させ、黄色の油状生成物（１．０ｋｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０８－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＣ：４－（４－（４－（４－フルオロフェノキシ）ベンゾイル）－１１，１１，１２，１２－テトラメチル－３，６－ジオキソ－２，５，１０－トリオキサ－１１－シラトリデカン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000077
実施例１のステップＧで得られた生成物（３９．４ｇ、９８．０５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５．８ｇ、１２２．５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）溶液に実施例１２のステップＢで得られた生成物（３０．０ｇ、８１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。３０℃で混合物を３時間撹拌した。ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去し、そして残留物を酢酸エチルに溶解し、０．１Ｎ塩酸及び食塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィーによりそれを精製し、酢酸エチル及び石油エーテル（１：１０）で溶離させ、清澄な無色の油状生成物（４６ｇ、８１．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０２（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．１６－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５１（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，９Ｈ），１．２８－１．２１（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，９Ｈ），０－（－０．０５）（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＤ：４－（３－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（４－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－５－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000078
酢酸アンモニウム（４９．７ｇ、１．７２ｍｏｌ）のキシレン（１５０ｍＬ）スラリーに実施例１２のステップＣで得られた生成物（３６．０ｇ、５２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。１４０℃で混合物を４時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を酢酸エチル及び石油エーテル（１：５）で精製し、清澄な無色の油状生成物（１４ｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０２－６．９７（ｍ，６Ｈ），４．１１－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．６０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），２．０２－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｓ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＥ：４－（１－（１－アミノ－４－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－５－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000079
０℃でヘキサメチルジシラザンリチウム（１８ｍＬの１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１７．９７ｍｍｏｌ）を実施例１２のステップＤで得られた生成物（８．０ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に徐々に加えた。混合物を３０ｍｉｎ撹拌した後、０℃でＯ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシアミン（５．６ｇ、２３．９６ｍｍｏｌ）を加え、そして、室温で４時間撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを追加した）。清澄な溶液を形成するまで反応液を水でクエンチし、そして減圧下で濃縮して蒸発・乾燥させた。酢酸エチル又はジクロロメタンで残留物を数回洗浄した。合わせた有機部分を真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル及び石油エーテル（１：３）で精製し、清澄な無色の油状生成物（６．４ｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０４－６．９８（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），４．１８－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３８－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．１６（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），－０．０１（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＦ：４－（１－（１－アミノ－４－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－５－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000080
室温で実施例１２のステップＥで得られた生成物（６．４ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に１Ｍテトラブチルフッ化アンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１４ｍＬ、１４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間撹拌し、その後、１００ｍＬの酢酸エチル溶液で希釈した。有機層を分離し、そして水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。水抽出物を酢酸エチル溶液（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を合わせ、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で溶媒を蒸発させて、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン及びメタノール（３５：１）で精製し、清澄な無色の油状生成物（５．１ｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０６－６．９９（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），４．２０－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３５－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．１６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＧ：８－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸メチルの製造＞
Figure 0007389905000081
撹拌しながら、シリンジにより塩化メタンスルホニル（１．３ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）を０℃に維持された実施例１２のステップＦで得られた生成物（５．０ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．４ｇ、２６．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）混合物に加えた。その後、混合物を室温で終夜攪拌し（ＴＬＣによりモニタリングし）、その後、ジクロロメタン及び水で抽出した。有機相を乾燥して蒸発・乾燥させ、白色の固体を得た。この中間体をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、そしてこの混合物に１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１１ｍＬ、１１．４８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｇ、１５．３１ｍｍｏｌ）を加え、それを３時間撹拌し、その後、ジクロロメタンと水との間で抽出した。有機相を乾燥して溶媒を蒸発させて、白色の固体を得て、その後、シリカゲルカラムによりジクロロメタン及びメタノール（３０：１）で精製し、無色の油状物として目的生成物（３．５ｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．０６－７．０１（ｍ，４Ｈ），６．９９－６．９５（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，１Ｈ），２．１０－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４２－１．２４（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＨ：４－（３－カルバモイル－２－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000082
実施例１２のステップＧで得られた生成物（３．４ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（７３９．３ｍｇ、３０．８７ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を加え、５０℃で混合物を３時間加熱し、その後、室温まで冷却した。濃塩酸で混合物をｐＨ３～４に酸性化し、その後、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で有機相を濃縮し、３．７ｇの粗生成物を得た。残留物をさらに精製せずに次のステップに用いる。
＜ステップＩ：８－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸の製造＞
Figure 0007389905000083
実施例１２のステップＨで得られた生成物（３．５ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．４ｇ、２６．０９ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、塩化アンモニウム（１．４ｇ、２６．０９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３．７２ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２時間撹拌し続けた。ジクロロメタン及び水を加え、層分離した後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（４０：１）で精製し、灰白色の固体生成物（２．３ｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０７－７．００（ｍ，６Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４２－１．２５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＪ：２－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－８－（ピペリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000084
室温で実施例１２のステップＩで得られた生成物（２．３ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に３３％塩酸／エタノール（１０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を３時間撹拌した。真空下で混合物を濃縮して３．５ｇの粗生成物を得た。残留物をさらに精製せずにそのまま次のステップに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＫ：８－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000085
実施例１２のステップＪで得られた生成物（２００．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２７８．７ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）混合物を－６０℃に冷却した。その後、塩化アクリロイル（４５．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を徐々に加え、ＬＣ－ＭＳで追跡し、反応終了時点で、１ｍＬのメタノールを加え、真空下で混合物を濃縮して、７００ｍｇの粗生成物を得て、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン及びメタノール（４０：１）で精製し、白色の固体生成物（４１ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０５－６．９２（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７１－６．６１（ｍ，１Ｈ），６．１０－６．０３（ｍ，１Ｈ），５．６５－５．５８（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１９－２．９７（ｍ，３Ｈ），２．７０－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７８－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３０（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１３：８－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド＞
Figure 0007389905000086
＜８－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000087
実施例１２のステップＪで得られた生成物（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３５６．０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、２－ブチン酸（４６．３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２６２．２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２時間撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加え、層分離した後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２５：１）で精製し、灰白色の固体生成物（５６ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９７－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．２１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１４：（Ｅ）－２－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－８－（１－（４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド＞
Figure 0007389905000088
＜（Ｅ）－２－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－８－（１－（４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000089
実施例１２のステップＪで得られた生成物（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３５６．０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロ－２－クロトン酸（８３．６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２６２．２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離した後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２５：１）で精製し、灰白色の固体生成物（５６ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０６－６．９６（ｍ，６Ｈ），６．７２－６．６４（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．８２－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），３．３９－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１５：８－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－（４－メトキシフェノキシ）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド＞
Figure 0007389905000090
＜ステップＡ：３－（４－（４－メトキシフェノキシ）フェニル）－３－オキソプロピオン酸メチルの製造＞
Figure 0007389905000091
０℃で撹拌しながら、ＮａＨ（６０％のミネラルオイル分散液；４９５．３ｇ、１２．３８ｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３Ｌ）懸濁液にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１－（４－フェノキシフェニル）エチルケトン（２．０ｋｇ、８．２６ｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２Ｌ）を１滴ずつ加えた。３０分後、混合物を０℃に冷却し、そして、ジメチルカーボネート（３．７ｋｇ、４１．２８ｍｏｌ）を加えた。２時間以内に混合物を室温まで昇温し、その後、水／飽和炭酸水素ナトリウム（１：１）に入れた。水層を酢酸エチルで抽出し、そして真空下で蒸留して溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィーにより粗残留物を酢酸エチル及び石油エーテル（１：１０）で精製して、黄色の油状生成物（２．２ｋｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１４－７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０５－６．９３（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＢ：２－ブロモ－３－（４－（４－メトキシフェノキシ）フェニル）－３－オキソプロピオン酸メチルの製造＞
Figure 0007389905000092
実施例１５のステップＡで得られた生成物（１．０ｋｇ、３．３３ｍｏｌ）のクロロホルム（５Ｌ）溶液にＮＢＳ（６５１．９ｇ、３．６６ｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（２７３．４ｇ、１．６６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間還流させた。その後、蒸留してクロロホルムを除去した。残留物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。混合物を５％の塩酸水溶液（２×１０００ｍＬ）及び５００ｍＬの水で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて油状の粗品を得て、フラッシュクロマトグラフィーにより粗残留物を酢酸エチル及び石油エーテル（１：１０）で精製して、黄色の油状生成物（９８０ｇ、７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．０４－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９２（ｍ，４Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＣ：４－（４－（４－（４－メトキシフェノキシ）ベンゾイル）－１１，１１，１２，１２－テトラメチル－３，６－ジオキソ－２，５，１０－トリオキサ－１１－シラトリデカン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000093
実施例１のステップＧで得られた生成物（３８．１ｇ、９４．９４ｍｍｏｌ）及び実施例１５のステップＢで得られた生成物（３０．０ｇ、７９．１１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５０ｍＬ）に溶解し、その後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５．３ｇ、１１８．６６ｍｍｏｌ）を加え、そして３０℃で溶液を３時間撹拌した。ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去し、そして残留物を酢酸エチルに溶解し、０．１Ｎ塩酸及び食塩水で洗浄した。有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製し、酢酸エチル及び石油エーテル（１：１０）で溶離させて、清澄な無色の油状生成物（４８ｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．２Ｈｚ，４Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８７－３．７２（ｍ，６Ｈ），３．６５－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５９－２．４８（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３４－１．１８（ｍ，２Ｈ），０．８６－０．８０（ｍ，９Ｈ），－０．０１（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＤ：４－（３－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（５－（メトキシカルボニル）－４－（４－（４－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000094
酢酸アンモニウム（３７．９ｇ、４９１．７６ｍｍｏｌ）のキシレン（１５０ｍＬ）スラリーに実施例１５のステップＣで得られた生成物（２４．０ｇ、４０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。１４０℃で混合物を４時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を酢酸エチル及び石油エーテル（１：５）で精製し、無色の油状生成物（８ｇ、２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０１－６．９５（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１４－４．００（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ），３．６４－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８７－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２１－１．１２（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），－０．００（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＥ：４－（１－（１－アミノ－５－（メトキシカルボニル）－４－（４－（４－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000095
０℃でヘキサメチルジシラザンリチウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１７ｍＬ、１６．９８ｍｍｏｌ）を実施例１５のステップＤで得られた生成物（７．７ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液に徐々に加えた。混合物を３０ｍｉｎ撹拌した後、０℃でＯ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシアミン（５．３ｇ、２２．６５ｍｍｏｌ）を加え、そして、室温まで昇温して４～６ｈ撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを追加した）。清澄な溶液を形成するまで、反応を水でクエンチし、そして減圧下で濃縮して蒸発・乾燥させた。酢酸エチル又はジクロロメタンで残留物を数回洗浄した。合わせた有機部分を真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで酢酸エチル及び石油エーテル（１：３）で精製し、清澄な無色の油状生成物（７ｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．０６－７．０１（ｍ，２Ｈ），７．００－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９４－６．８８（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），４．２４－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．７８（ｍ，６Ｈ），３．６８－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．０１（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４２－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．１８（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０４－（－０．０１）（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＦ：４－（１－（１－アミノ－５－（メトキシカルボニル）－４－（４－（４－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000096
室温で実施例１５のステップＥで得られた生成物（６．０ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に１Ｍテトラブチルフッ化アンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１３ｍＬ、１２．９４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間撹拌した後、１００ｍＬの酢酸エチル溶液で希釈した。有機層を分離し、そして水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。水抽出物を酢酸エチル溶液（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で溶媒を蒸発させて、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン及びメタノール（２５：１）で精製し、清澄な無色の油状生成物（４．５ｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０４－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９２－６．８７（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），４．２０－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７６（ｍ，６Ｈ），３．６６－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３４－１．１９（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＧ：８－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（４－メトキシフェノキシ）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸メチルの製造＞
Figure 0007389905000097
０℃で撹拌しながら、シリンジにより塩化メタンスルホニル（１．２ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）を実施例１５のステップＦで得られた生成物（４．０ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｇ、２７．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）混合物に加えた。室温で混合物を３時間撹拌し（ＴＬＣによりモニタリングし）、その後、ジクロロメタン及び水で抽出し、有機相を乾燥して蒸発・乾燥させて、油状物を得た。この粗品をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、この混合物に１Ｍテトラブチルフッ化アンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ、１０．３３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｇ、２７．５５ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌し、その後、ジクロロメタン及び水で抽出した。有機相を乾燥して蒸発・乾燥させて、白色の固体を得て、シリカゲルカラムによりジクロロメタン及びメタノール（２５：１）で溶離させ、無色の油状物として目的生成物（２．３ｇ、５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０３－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９１－６．８７（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，１Ｈ），２．０８－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３６－１．２３（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＨ：８－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（４－メトキシフェノキシ）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸の製造＞
Figure 0007389905000098
実施例１５のステップＧで得られた生成物（２．３ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（４８９．４ｍｇ、２０．４４ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を加え、５０℃で混合物を３時間加熱し、その後、室温まで冷却した。濃塩酸で混合物をｐＨ３～４に酸性化し、その後、３×１００ｍＬジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で有機相を濃縮して、２．５ｇの粗生成物を得た。残留物をさらに精製せずにそのまま次のステップに用いる。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＩ：４－（３－カルバモイル－２－（４－（４－メトキシフェノキシ）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000099
実施例１５のステップＨで得られた生成物（２．５ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｇ、１８．２３ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、塩化アンモニウム（９７５．０ｍｇ、１８．２３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．６ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。ジクロロメタン及び水を加え、層分離した後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（４０：１）で精製し、灰白色の固体生成物（２．１ｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．０２－６．９７（ｍ，４Ｈ），６．９３－６．８７（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４８－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４４－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．３２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＪ：８－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－（４－メトキシフェノキシ）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000100
室温で実施例１５のステップＩで得られた生成物（５．０ｇ、粗品）のエタノール（２ｍＬ）溶液に３３％塩酸／エタノール（１０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を３時間撹拌した。真空下で混合物を濃縮して６．５ｇの粗生成物を得た。残留物をさらに精製せずにそのまま次のステップに用いる。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＫ：８－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－（４－メトキシフェノキシ）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000101
実施例１５のステップＪで得られた生成物（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２７１．３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の（５ｍＬ）混合物を－６０℃に冷却した。その後、塩化アクリロイル（４０．４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を徐々に加え、ＬＣ－ＭＳで追跡し、反応終了時点で、１ｍＬのメタノールを加え、真空下で混合物を濃縮して粗生成物を得て、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルでジクロロメタン及びメタノール（４０：１）で精製し、白色の固体（５３ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．００－６．９４（ｍ，４Ｈ），６．９２－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．０－６．５１（ｍ，１Ｈ），６．２７－６．１９（ｍ，１Ｈ），５．６８－５．６２（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），３．３６－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．３５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１６：８－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（４－メトキシフェノキシ）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド＞
Figure 0007389905000102
＜８－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（４－メトキシフェノキシ）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000103
実施例１５のステップＪで得られた生成物（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３４６．５ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、２－ブチン酸（４５．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２５６．５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離した後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２５：１）で精製し、灰白色の固体生成物（５８ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），６．９４－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．７０－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），３．３８－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９７（ｍ，４Ｈ），１．９６－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，１Ｈ），１．４５－１．３９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１７：（Ｅ）－２－（４－（４－メトキシフェノキシ）フェニル）－８－（１－（４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド＞
Figure 0007389905000104
＜（Ｅ）－２－（４－（４－メトキシフェノキシ）フェニル）－８－（１－（４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000105
実施例１５のステップＪで得られた生成物（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３４６．５ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロ－２－クロトン酸（７５．１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２５６．５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離した後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２５：１）で精製し、灰白色の固体生成物（６３ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６－７．４８（ｍ，２Ｈ），６．９９－６．９４（ｍ，４Ｈ），６．９１－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．６８－６．６０（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），４．７６－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．００－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６９－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），３．１７－３．１２（ｍ，３Ｈ），２．７０－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１８：８－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド＞
Figure 0007389905000106
＜ステップＡ：３－（２－オキソジヒドロフラン－３（２Ｈ）－イリデン）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000107
１０℃で７０ｍｉｎ以内にＮａＨ（６０％のミネラルオイル分散液；３８５．５ｇ、９．６４ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフランスラリーに（２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）ホスホン酸ジエチル（２．２ｋｇ、９．６４ｍｏｌ）の乾燥したテトラヒドロフラン（３Ｌ）溶液を１滴ずつ加えた。混合物を３０ｍｉｎ撹拌し、その後、１－Ｂｏｃ－３－アゼチジノン（１．１ｋｇ、６．４３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２Ｌ）溶液を加えた。その後、混合物を２ｈ撹拌し、その後、ジクロロメタン（２Ｌ）及び水（５Ｌ）を加えた。その後、減圧下でテトラヒドロフランを除去し、水を含む残留物をジクロロメタン（３×１０００ｍＬ）で抽出し、その後、水（２×１０００ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、乾燥するまで濃縮し、黄色の油状物を得て、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで酢酸エチル及び石油エーテル（１：２）で精製し、白色の固体生成物（９２０ｇ、５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．９１－４．８２（ｍ，２Ｈ），４．５９－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－２．８０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＢ：３－（２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000108
室温で実施例１８のステップＡで得られた生成物（８００ｇ、３．３４ｍｏｌ）の酢酸エチル（４Ｌ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１６０．３ｇ、２０％）を加えた。水素ガス雰囲気下で混合物を３ｈ撹拌した。珪藻土により濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、そして真空下で濾液を濃縮し、生成物（８００ｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３４－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５７（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＣ：２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）－４－ヒドロキシブタン酸の製造＞
Figure 0007389905000109
丸底フラスコに実施例１８のステップＢで得られた生成物（３５０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、水（５００ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（１１６．１ｇ、２．９０ｍｏｌ）を加えた。室温で反応液を終夜攪拌した。その後、反応液を酢酸エチルで抽出し、水層を分離し、そして濃塩酸でｐＨ３～４に酸性化し、その後、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で有機相を濃縮し、白色の固体生成物（３４５ｇ、９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＤ：２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）－４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン酸の製造＞
Figure 0007389905000110
ｔ－ブチルジメチルクロロシラン（２７３．２ｇ、１．５７ｍｏｌ）を実施例１８のステップＣで得られた生成物（３４０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１７８．５ｇ、２．６２ｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３Ｌ）溶液に加えた。アルゴンガス雰囲気下で、３０℃で反応液を５ｈ撹拌し、その後、４００ｍＬの食塩水が装入された分液漏斗に入れ、そして２Ｌのジクロロメタンで４回抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、酢酸エチル及び石油エーテル（１：２）で溶離させ、清澄な無色の油状生成物（粗品４００ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＥ：３－（１１，１１，１２，１２－テトラメチル－３，６－ジオキソ－４－（４－フェノキシベンゾイル）－２，５，１０－トリオキサ－１１－シラトリデカン－７－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000111
実施例１のステップＢで得られた生成物（３０．０ｇ、８５．９２ｍｍｏｌ）及び実施例１８のステップＤで得られた生成物（３８．５ｇ、１０３．１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５０ｍＬ）に溶解し、その後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１６．７ｇ、１２８．８７ｍｍｏｌ）を加え、３０℃でこの溶液を３時間撹拌した。その後、ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、０．１Ｎ塩酸及び食塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル及び石油エーテル（１：２０）で溶離させ、清澄な無色の油状生成物（４６．３ｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．０３－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５９（ｍ，３Ｈ），２．９４－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７５（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９Ｈ），０．０１－（－０．０４）（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＦ：２－（１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）－３－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－４－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチルの製造＞
Figure 0007389905000112
酢酸アンモニウム（５７．６ｇ、７４７．８６ｍｍｏｌ）を実施例１８のステップＥで得られた生成物（４０．０ｇ、６２．３２ｍｍｏｌ）のキシレン（４００ｍＬ）溶液に加えた。１４０℃で反応液を４時間撹拌した。その後、室温まで冷却し、蒸留して溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を酢酸エチル及び石油エーテル（１：５）で精製し、清澄な無色の油状生成物（１８ｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１５（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．０１（ｍ，４Ｈ），４．１４－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），３．７７－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．６３－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０１（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），０．９８－０．８２（ｍ，９Ｈ），０．１９－０．０５（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＧ：１－アミノ－２－（１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）－３－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－４－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチルの製造＞
Figure 0007389905000113
０℃でヘキサメチルジシラザンリチウム（２０ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１９．２９ｍｍｏｌ）を実施例１８のステップＦで得られた生成物（８．０ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液に徐々に加えた。混合物を３０ｍｉｎ撹拌した後、０℃でＯ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシアミン（６．０ｇ、２５．７３ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温で４～６ｈ撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを追加した）。反応液を水でクエンチし、濃縮した。酢酸エチル又はジクロロメタンで残留物を数回洗浄した。有機相を合わせ、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで酢酸エチル及び石油エーテル（１：３）で精製し、清澄な無色の油状生成物（６．４ｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９７（ｍ，４Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．７５（ｍ，３Ｈ），３．７３－３．６４（ｍ，３Ｈ），３．５８－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），１．８７－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），０．８８－０．７５（ｍ，９Ｈ），０．０３－（－０．０５）（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＨ：１－アミノ－２－（１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）－３－ヒドロキシプロピル）－４－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチルの製造＞
Figure 0007389905000114
室温で実施例１８のステップＧで得られた生成物（６．０ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に１Ｍテトラブチルフッ化アンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１１ｍＬ、１１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間撹拌して、１００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、そして水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。水抽出物を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で蒸留して溶媒を除去し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルでジクロロメタン及びメタノール（４０：１）で精製し、清澄な無色の油状生成物（４ｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－６．９６（ｍ，４Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１２（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＩ：８－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸メチルの製造＞
Figure 0007389905000115
０℃で、シリンジにより塩化メタンスルホニル（１．３ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）を実施例１８のステップＨで得られた生成物（４．０ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｇ、１５．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液に加えた。反応液を室温で３時間撹拌し（ＴＬＣによりモニタリングし）、その後、ジクロロメタンと水との間で分相した。有機相を乾燥して濃縮し、白色の油状中間体を得た。この粗品である中間体をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、この溶液に１Ｍテトラブチルフッ化アンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１１ｍＬ、１１．４８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｇ、１５．３１ｍｍｏｌ）を加え、それを３時間撹拌し、その後、ジクロロメタンと水との間で分相した。有機相を乾燥し、そして蒸留して溶媒を除去し、白色の固体を得て、その後、シリカゲルカラムによりジクロロメタン及びメタノール（３０：１）で精製し、無色の油状生成物（３．４ｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｓ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＪ：８－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸の製造＞
Figure 0007389905000116
実施例１８のステップＩで得られた生成物（２．０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（４７４．６ｍｇ、１９．８２ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を加え、５０℃で反応液を３時間加熱し、その後、室温まで冷却した。濃塩酸で混合物をｐＨ３～４に酸性化し、その後、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で有機相を濃縮し、２．４ｇの粗生成物を得た。残留物をさらに精製せずに次のステップに用いる。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＫ：３－（３－カルバモイル－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000117
実施例１８のステップＪで得られた生成物（２．４ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｇ、１９．５７ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、塩化アンモニウム（１．１ｇ、１９．５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．８ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２時間撹拌し続けた。ジクロロメタン及び水を加えた。層分離した後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（４０：１）で精製し、灰白色の固体生成物（１．７ｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．７０－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０６－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９９－６．９４（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），３．４６－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＬ：２－（４－フェノキシフェニル）－８－（ピペリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000118
室温で実施例１８のステップＫで得られた生成物（１．５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。混合物を３０ｍｉｎ撹拌し、そして真空下で濃縮し、２．３ｇの粗生成物を得た。残留物をさらに精製せずに次のステップに用いる。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＭ：８－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000119
実施例１８のステップＬで得られた生成物（２００．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０７．８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を－６０℃に冷却した。その後、塩化アクリロイル（４６．５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を徐々に加え、ＬＣ－ＭＳで追跡し、反応終了時点で、１ｍＬのメタノールを加え、真空下で混合物を濃縮して粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルカラムで残留物をジクロロメタン及びメタノール（３０：１）で精製し、白色の固体生成物（４８ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８４－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３９－６．３１（ｍ，１Ｈ），６．１３－６．０８（ｍ，１Ｈ），５．６９－５．６２（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３２－４，２１（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），４．０４－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，１Ｈ），２．１４－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１９：８－（１－（ブタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド＞
Figure 0007389905000120
＜８－（１－（ブタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000121
実施例１８のステップＬで得られた生成物（３５０．１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４６４．６ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、２－ブチン酸（８３．１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５１２．５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離した後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（４０：１）で精製し、灰白色の固体生成物（６４ｍｇ、１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．０１（ｍ，４Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．５３－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．２２（ｍ，３Ｈ），３．１０－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），１．７９－１．６４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２０：（Ｅ）－２－（４－フェノキシフェニル）－８－（１－（４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイル）アゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド＞
Figure 0007389905000122
＜（Ｅ）－２－（４－フェノキシフェニル）－８－（１－（４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイル）アゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000123
実施例１８のステップＬで得られた生成物（３５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４６４．５ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロ２－クロトン酸（１３８．５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５１２．５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離した後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（４０：１）で精製し、灰白色の固体生成物（６７ｍｇ、１４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０３（ｍ，１Ｈ），７．００－６．８９（ｍ，５Ｈ），６．７０－６．５９（ｍ，２Ｈ），６．５５－６．４９（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２１：８－（１－アクリロイルピロリジン－３－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド＞
Figure 0007389905000124
＜ステップＡ：（Ｅ）－３－（２－オキソジヒドロフラン－３（２Ｈ）－イリデン）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000125
１０℃で７０ｍｉｎ以内にＮａＨ（６０％のミネラルオイル分散液；３２．４ｇ、８０９．８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランスラリーに（２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）ホスホン酸ジエチル（１８０ｇ、８０９．８３ｍｍｏｌ）の乾燥したテトラヒドロフラン（３Ｌ）溶液を１滴ずつ加えた。混合物を３０ｍｉｎ撹拌し、その後、１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ピロリドン（１００ｇ、５３９．８９ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２Ｌ）溶液を加えた。その後、混合物を２ｈ撹拌し、その後、ジクロロメタン（２Ｌ）を加え、そして、水（５Ｌ）を加えた。その後、減圧下でテトラヒドロフランを除去し、水を含む残留物をジクロロメタン（３×１０００ｍＬ）で抽出し、その後、水（２×１０００ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、乾燥するまで蒸発させ、黄色の油状物を得て、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで酢酸エチル及び石油エーテル（１：２）で精製し、白色の固体生成物（３４ｇ、２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４９（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６２（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＢ：３－（２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000126
室温で実施例２１のステップＡで得られた生成物（３４ｇ、３．３４ｍｏｌ）の酢酸エチル（４Ｌ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３．４ｇ、１０％）を加えた。水素ガス雰囲気下で混合物を３時間撹拌した。珪藻土により濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、そして真空下で濾液を濃縮し、生成物（３２．５ｇ、９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２６（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４７－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＣ：２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）－４－ヒドロキシブタン酸の製造＞
Figure 0007389905000127
丸底フラスコに実施例２１のステップＢで得られた生成物（１６．５ｇ、６４．６３ｍｍｏｌ）、水（１００ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（５．７ｇ、１２９．２５ｍｏｌ）を加えた。室温で反応液を終夜攪拌した。その後、清澄な反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水層を分離し、そして濃塩酸でｐＨ３～４に酸性化し、その後、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で有機相を濃縮し、油状生成物（１７．５ｇ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５３－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３７（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＤ：２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）－４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン酸の製造＞
Figure 0007389905000128
ｔ－ブチルジメチルクロロシラン（１７．５ｇ、７６．８３ｍｏｌ）を実施例２１のステップＣで得られた生成物（１７．５ｇ、６４．０３ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（８．７ｇ、１２８．０５ｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）溶液に加えた。アルゴンガス雰囲気下で、３０℃で反応混合物を５時間撹拌し、その後、４００ｍＬの食塩水が装入された分液漏斗に入れ、そして２００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノール（３０：１）で溶離させ、清澄な無色の油状生成物（粗品、１４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＥ：３－（１１，１１，１２，１２－テトラメチル－３，６－ジオキソ－４－（４－フェノキシベンゾイル）－２，５，１０－トリオキサ－１１－シラトリデカン－７－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000129
実施例１のステップＢで得られた生成物（７．４ｇ、２１．０８ｍｍｏｌ）及び実施例２１のステップＤで得られた生成物（１２．３ｇ、３１．６２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５０ｍＬ）に溶解し、その後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．５ｇ、４２．１６ｍｍｏｌ）を加え、そして３０℃で溶液を３時間撹拌した。蒸留して溶媒を除去し、そして残留物を酢酸エチルに溶解し、０．１Ｎ塩酸及び食塩水で洗浄した。有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮して粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル及び石油エーテル（１：２０）で溶離させ、清澄な無色の油状生成物（６ｇ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，１Ｈ），３．０９－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．５２－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．９３（ｓ，１Ｈ），１．８７－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｓ，１Ｈ），０．８７－０．８４（ｍ，６Ｈ），０．０４－（－０．０３）（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＦ：２－（１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）－３－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－４－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチルの製造＞
Figure 0007389905000130
酢酸アンモニウム（６ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を実施例２１のステップＥで得られた生成物（８．５ｇ、１０９．７８ｍｍｏｌ）のキシレン（４０ｍＬ）溶液に加え。１４０℃で反応液を４時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、そして蒸留して溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を酢酸エチル及び石油エーテル（１：２０）で精製し、清澄な無色の油状生成物（２．５ｇ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３２（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９９－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｓ，１Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，９Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．００（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＧ：１－アミノ－２－（１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）－３－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－４－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチルの製造＞
Figure 0007389905000131
０℃でヘキサメチルジシラザンリチウム（６ｍＬの１Ｍテトラヒドロフラン溶液、５．８９ｍｍｏｌ）を実施例２１のステップＦで得られた生成物（２．５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に徐々に加えた。混合物を３０ｍｉｎ撹拌した後、Ｏ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシアミン（１．８ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を加え、そして、室温で５時間撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを追加した）。反応液を水でクエンチし、そして乾燥するまで減圧下で濃縮した。酢酸エチル又はジクロロメタンで残留物を数回洗浄した。合わせた有機相を真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで酢酸エチル及び石油エーテル（１：３）で精製し、清澄な無色の油状生成物（１．５ｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９９（ｍ，４Ｈ），５．６９－５．５２（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１２－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，２Ｈ），１．９７－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．４１（ｍ，９Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０１－（－０．０４）（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＨ：１－アミノ－２－（１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）－３－ヒドロキシプロピル）－４－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチルの製造＞
Figure 0007389905000132
室温で実施例２１のステップＧで得られた生成物（１．５ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を１Ｍテトラブチルフッ化アンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）に加えた。溶液を２ｈ撹拌し、そして１００ｍＬの酢酸エチル溶液で希釈した。有機層を分離し、そして水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。水抽出物を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を合わせ、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で溶媒を蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルでジクロロメタン及びメタノール（３０：１）で精製し、清澄な無色の油状生成物（１．０ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９６（ｍ，４Ｈ），５．７４－５．６０（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．２３（ｍ，４Ｈ），３．１９－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＩ：８－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸メチルの製造＞
Figure 0007389905000133
０℃で、シリンジにより塩化メタンスルホニル（３２０．２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を実施例２１のステップＨで得られた生成物（１．０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４８１．７ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に加えた。室温で混合物を３時間撹拌し（ＴＬＣによりモニタリングし）、その後、ジクロロメタンと水との間で分相した。有機相を乾燥し、そして蒸留して溶媒を除去し、黄色の油状の中間体を得た。この粗品である中間体をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物に１Ｍテトラブチルフッ化アンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４８１．７ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を加え、それを３時間撹拌し、その後、ジクロロメタンと水との間で分相した。有機相を乾燥して蒸発させて、白色の固体を得て、その後、シリカゲルカラムによりジクロロメタン及びメタノール（３０：１）で溶離させ、無色の油状物として生成物（６５０ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．００（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．４２－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＪ：８－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸の製造＞
Figure 0007389905000134
実施例２１のステップＩで得られた生成物（６５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）／水（３ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（１５０．１ｍｇ、６．２７ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。５０℃で混合物を３時間加熱し、その後、室温まで冷却した。濃塩酸で混合物をｐＨ３～４に酸性化し、その後、３×１００ｍＬジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で有機相を濃縮し、６００ｍｇの粗生成物を得た。残留物を次のステップに用いることができる。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＫ：３－（３－カルバモイル－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000135
実施例２１のステップＪで得られた生成物（６００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６１４．７ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、塩化アンモニウム（２５４．４ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６７８．２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応液を２時間撹拌し続けた。ジクロロメタン及び水を加えた。層分離した後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（４０：１）で精製し、無色の油状物として生成物（２８０ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１１－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｓ，１Ｈ），１．９５－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，１１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＬ：２－（４－フェノキシフェニル）－８－（ピロリジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000136
室温で実施例２１のステップＫで得られた生成物（２８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。混合物を３０ｍｉｎ撹拌し、そして真空下で濃縮し、５４０ｍｇの粗生成物を得た。残留物をさらに精製せずに次のステップに用いる。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＭ：８－（１－アクリロイルピロリジン－３－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000137
実施例２１のステップＬで得られた生成物（２２０．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２２０．７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を－６０℃に冷却した。その後、塩化アクリロイル（４９．５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を徐々に加え、ＬＣ－ＭＳで追跡した。反応終了時点で、１ｍＬのメタノールを加えた。真空下で混合物を濃縮して、３２０ｍｇの粗生成物を得て、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルでジクロロメタン及びメタノール（４０：１）で精製し、白色の固体生成物（４８ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，５．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｔ，Ｊ＝５．０，４．６Ｈｚ，４Ｈ），６．４２－６．２８（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．６９－５．６１（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．２８（ｍ，３Ｈ），３．２７－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１３－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
スキームＩＩ
Figure 0007389905000138
＜実施例２２：８－（２－アクリロイルアミノフェニル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000139
＜ステップＡ：２－（２－ニトロフェニル）酢酸メチルの製造＞
Figure 0007389905000140
２－ニトロフェニル酢酸（３００ｇ、１．６６ｍｏｌ）を５００ｍＬのメタノールに溶解した。塩化チオニル（５９１．３ｇ、４．９７ｍｏｌ）を加え、そして４ｈ加熱還流し、反応液を冷却し、そして減圧下で蒸留して溶媒を除去し、清澄な黄色の油状物を得た。この油状物を酢酸エチルに溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて清澄な橙色の液体生成物（３２０ｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＢ：４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（２－ニトロフェニル）ブタン酸メチルの製造＞
Figure 0007389905000141
実施例２２のステップＡで得られた生成物（１００．０ｇ、５１２．３６ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（１１５．０ｇ、１．０２ｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５００ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。その後、０℃でこの溶液に（２－ブロモ－エトキシ）－ｔ－ブチル－ジメチル－シラン（１９６．１ｇ、８１９．７８ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。室温で反応液を終夜攪拌し、その後、水（５００ｍＬ）に入れた。水相を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ×３）、食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させて粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによりそれを酢酸エチル及び石油エーテル（１：２０）で精製し、清澄な橙色の液体として生成物（１０３ｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９１－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３８（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．５４－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９５（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），－０．００（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＣ：４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（２－ニトロフェニル）ブタン酸の製造＞
Figure 0007389905000142
実施例２２のステップＢのエステル生成物（５０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に１０％ＫＯＨ水溶液（２５０ｍＬ）を加えた。エステルが完全に消費されるまで反応混合物を撹拌した。水を加え、そして１Ｍ塩酸で反応混合物をｐＨ５～６に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮して無色の油状生成物（４１ｇ、８５％）を得て、さらに精製せずに次のステップに用いる。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９６－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．５１（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９７（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＤ：１－メトキシ－１，３－ジオキソ－３－（４－フェノキシフェニル）プロピル－２－イル４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（２－ニトロフェニル）ブチレートの製造＞
Figure 0007389905000143
実施例１のステップＢで得られた生成物（２０．０ｇ、５７．２８ｍｍｏｌ）及び実施例２２のステップＣで得られた生成物（２１．３９ｇ、６３．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５０ｍＬ）に溶解し、その後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１．１ｍＬ、８５．９２ｍｍｏｌ）を加え、そして３０℃で溶液を３時間撹拌した。ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去し、そして残留物を酢酸エチルに溶解し、０．１Ｎ塩酸及び食塩水で洗浄した。有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル及び石油エーテル（１：２０）で溶離させ、清澄な橙色の油状生成物（２３ｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９７－７．８１（ｍ，３Ｈ），７．６３－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．７２（ｍ，３Ｈ），３．７２－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９７（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，９Ｈ），－０．０１－（－０．０４）（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＥ：２－（３－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（２－ニトロフェニル）プロピル）－４－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチルの製造＞
Figure 0007389905000144
酢酸アンモニウム（１８．２６ｇ、２３６．９５ｍｍｏｌ）を実施例２２のステップＤで得られた生成物（１２ｇ、１９．７５ｍｍｏｌ）のキシレン（５０ｍＬ）溶液に加えた。１４０℃で混合物を４時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を酢酸エチル及び石油エーテル（１：５）で精製し、清澄な黄色の油状生成物（２．５ｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９９（ｍ，３Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５４（ｍ，１Ｈ），２．６７－３．６４（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．３０（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０１－（－０．０３）（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＦ：１－アミノ－２－（３－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（２－ニトロフェニル）プロピル）－４－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチルの製造＞
Figure 0007389905000145
０℃でヘキサメチルジシラザンリチウム（６．３ｍＬの１Ｍテトラヒドロフラン溶液、２．７７ｍｍｏｌ）を実施例２２のステップＥで得られた生成物（２．５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に徐々に加えた。混合物を３０ｍｉｎ撹拌した後、０℃でＯ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシアミン（１．９８ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を加え、そして、室温で４ｈ撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを追加した）。反応液を水でクエンチし、そして乾燥するまで減圧下で濃縮した。酢酸エチル又はジクロロメタンで残留物を数回洗浄した。合わせた有機相を真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで酢酸エチル及び石油エーテル（１：３）で精製し、清澄な無色の油状生成物（２．３ｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１３－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．００（ｍ，４Ｈ），５．３３－５．２９（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．７８－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．７１－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２７（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．００－（－０．０４）（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＧ：１－アミノ－２－（３－ヒドロキシ－１－（２－ニトロフェニル）プロピル）－４－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチルの製造＞
Figure 0007389905000146
室温で実施例２２のステップＦで得られた生成物（２．３ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に１Ｍテトラブチルフッ化アンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２ｈ撹拌し、そして１００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、そして水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。水抽出物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で溶媒を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、酢酸エチル及び石油エーテル（１：１）で溶離させ、清澄な橙色の油状生成物（１．３ｇ、６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－６．９８（ｍ，４Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７４－３．６３（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．３７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＨ：１－アミノ－２－（３－（（メタンスルホニル）オキシ）－１－（２－ニトロフェニル）プロピル）－４－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチルの製造＞
Figure 0007389905000147
０℃でシリンジにより塩化メタンスルホニル（３６５．７ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を実施例２２のステップＧで得られた生成物（１．３ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６８７．９ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で３ｈ撹拌し（ＴＬＣによりモニタリングし）、その後、ジクロロメタンと水との間で層分離した。有機相を乾燥し、そして蒸留して溶媒を除去し、白色の固体を得て、シリカゲルカラムによりジクロロメタン及びメタノール（４０：１）で精製し、無色の油状物として生成物（１．２ｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０２（ｍ，４Ｈ），５．３７－５．３１（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．４３－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９２－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＩ：８－（２－ニトロフェニル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸メチルの製造＞
Figure 0007389905000148
実施例２２のステップＨの粗生成物（１．０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４５６．２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びテトラブチルフッ化アンモニウム（４ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液）を加え、その後、３０℃まで加熱して３時間反応させ、濃縮してフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン及びメタノール（４０：１）で精製し、生成物（３００ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０４－６．９５（ｍ，４Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＪ：８－（２－ニトロフェニル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸の製造＞
Figure 0007389905000149
実施例２２のステップＩで得られた生成物（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（７６．６ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加え、５０℃で混合物を３時間加熱し、その後、室温まで冷却した。濃塩酸で混合物をｐＨ３～４に酸性化し、その後、３×１００ｍＬジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で有機相を濃縮し、３４０ｍｇの粗生成物を得た。残留物をさらに精製せずに次のステップに用いる。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＫ：８－（２－ニトロフェニル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000150
実施例２２のステップＪで得られた生成物（３４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３８５．１ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、塩化アンモニウム（１５９．４ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４２４．８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応液を２時間撹拌し続けた。ジクロロメタン及び水を加え、層分離した後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、食塩水で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（４０：１）で精製し、灰白色の固体生成物（２９０ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７４－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．２１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＬ：８－（２－アミノフェニル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000151
室温で実施例２２のステップＫで得られた生成物（３３０ｍｇ、粗品）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、３０％）を加えた。水素ガス雰囲気下で混合物を３時間撹拌反応させた。その後、混合物を室温まで冷却した。珪藻土により濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、そして真空下で濾液を濃縮し、３００ｍｇの粗生成物を得た。残留物をさらに精製せずに次のステップに用いる。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＭ：８－（２－アクリロイルアミノフェニル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000152
実施例２２のステップＬで得られた生成物（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３．３６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を－６０℃に冷却した。その後、塩化アクリロイル（１９．３６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を徐々に加え、ＬＣ－ＭＳで追跡し、反応終了時点で、１ｍＬのメタノールを加えた。真空下で混合物を濃縮して粗生成物を得て、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルでジクロロメタン及びメタノール（４０：１）で精製し、白色の固体生成物（１１ｍｇ、１４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０８（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５１－６．４３（ｍ，１Ｈ），６．３９－６．３３（ｍ，１Ｈ），５．８３－５．７７（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２３：８－（４－アクリロイルアミノフェニル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド＞
Figure 0007389905000153
＜ステップＡ：２－（４－ニトロフェニル）酢酸メチルの製造＞
Figure 0007389905000154
４－ニトロフェニル酢酸（２４０ｇ、１．３３ｍｏｌ）のメタノール（４００ｍＬ）溶液に塩化チオニル（４７２．８ｇ、３．９８ｍｏｌ）を加えて、４ｈ加熱還流し、減圧下で蒸留して溶媒を除去し、清澄な黄色の油状物を得た。この油状物を酢酸エチルに溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて清澄な橙色の液体生成物（２５６ｇ、９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＢ：４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（４－ニトロフェニル）ブタン酸メチルの製造＞
Figure 0007389905000155
実施例２３のステップＡで得られた生成物（１００．０ｇ、５１２．３６ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（１１５．０ｇ、１．０２ｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５００ｍＬ）溶液を室温で１ｈ撹拌した。その後、０℃でこの溶液に（２－ブロモ－エトキシ）－ｔ－ブチル－ジメチル－シラン（１９６．１ｇ、８１９．７８ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、その後、反応液を水（５００ｍＬ）に入れた。水相を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、それぞれ有機相を飽和塩化アンモニウム（５００ｍＬ）、水（３×５００ｍＬ）及び食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させて粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによりそれを酢酸エチル及び石油エーテル（１：３）で精製し、清澄な橙色の液体として生成物（９６ｇ、５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．９０（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），－０．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＣ：４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（４－ニトロフェニル）ブタン酸の製造＞
Figure 0007389905000156
実施例２３のステップＢで得られた生成物（７５ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に１０％ＫＯＨ水溶液（２５０ｍＬ）を加えた。エステルが完全に消費されるまで反応混合物を撹拌した。水を加え、そして１Ｍ塩酸で反応混合物をｐＨ５～６に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮し、無色の油状生成物（６０ｇ、８１％）を得て、さらに精製せずに次のステップに用いる。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），－０．０１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＤ：１－メトキシ－１，３－ジオキソ－３－（４－フェノキシフェニル）プロピル－２－イル４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（４－ニトロフェニル）ブチレートの製造＞
Figure 0007389905000157
実施例１のステップＢで得られた生成物（３７．７ｇ、１０５．９６ｍｍｏｌ）及び実施例２３のステップＣで得られた生成物（４０．２ｇ、１２７．１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５０ｍＬ）に溶解し、その後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０．５ｇ、１５８．９４ｍｍｏｌ）を加え、そして３０℃で溶液を３時間撹拌した。ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去し、そして残留物を酢酸エチルに溶解し、０．１Ｎ塩酸及び食塩水で洗浄した。有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル及び石油エーテル（１：２０）で溶離させ、清澄な橙色の油状生成物（３３．１ｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．７６（ｍ，３Ｈ），３．６９－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９６（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，９Ｈ），０．０６－０．０３（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＥ：２－（３－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（４－ニトロフェニル）プロピル）－４－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチルの製造＞
Figure 0007389905000158
酢酸アンモニウム（５０．２ｇ、６５１．６０ｍｍｏｌ）を実施例２３のステップＤで得られた生成物（３３．０ｇ、５４．３０ｍｍｏｌ）のキシレン（３５０ｍＬ）溶液に加えた。１４０℃で混合物を４時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、そして蒸留して溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を酢酸エチル及び石油エーテル（１：５）で精製し、清澄な黄色の油状生成物（９．６ｇ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５３（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１６（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＦ：１－アミノ－２－（３－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（４－ニトロフェニル）プロピル）－４－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチルの製造＞
Figure 0007389905000159
０℃でヘキサメチルジシラザンリチウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、２４．５ｍＬ、２４．４９ｍｍｏｌ）を実施例２３のステップＥで得られた生成物（９．６ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に徐々に加えた。混合物を３０ｍｉｎ撹拌した後、０℃でＯ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシアミン（７．３ｇ、３２．６７ｍｍｏｌ）を加え、そして、室温で３時間撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを追加した）。反応液を水でクエンチし、そして乾燥するまで減圧下で濃縮した。酢酸エチル又はジクロロメタンで残留物を数回洗浄した。合わせた有機部分を真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで酢酸エチル及び石油エーテル（１：３）で精製し、清澄な無色の油状生成物（３．５ｇ、３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０３（ｍ，４Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５５（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．２１（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＧ：１－アミノ－２－（３－ヒドロキシ－１－（４－ニトロフェニル）プロピル）－４－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチルの製造＞
Figure 0007389905000160
室温で実施例２３のステップＦで得られた生成物（３．０ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に１Ｍテトラブチルフッ化アンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間撹拌し、そして１００ｍＬの酢酸エチル溶液で希釈した。有機層を分離し、そして水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。水抽出物を酢酸エチル溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で溶媒を蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、酢酸エチル及び石油エーテル（１：１）で溶離させ、清澄な橙色の油状生成物（２．３ｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－６．９９（ｍ，４Ｈ），４．９２－４．８３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５６－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＨ：１－アミノ－２－（３－（（メタンスルホニル）オキシ）－１－（４－ニトロフェニル）プロピル）－４－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチルの製造＞
Figure 0007389905000161
０℃でシリンジにより塩化メタンスルホニル（８０９．０ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を実施例２３のステップＧで得られた生成物（２．３ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２２ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に加えた。室温で混合物を３時間撹拌し（ＴＬＣによりモニタリングし）、その後、ジクロロメタンと水との間で分相した。有機相を乾燥し、そして蒸留して溶媒を除去し、白色の固体を得て、シリカゲルカラムによりジクロロメタン及びメタノール（４０：１）で溶離させ、無色の油状物として生成物（２．１ｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０２（ｍ，４Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．９３－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＩ：８－（４－ニトロフェニル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸メチルの製造＞
Figure 0007389905000162
実施例２３のステップＨで得られた粗生成物（２．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９１２．５ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ）及びテトラブチルフッ化アンモニウム（４ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液）を加え、その後、３０℃まで加熱して３時間継続し、濃縮してフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン及びメタノール（３０：１）で精製し、生成物（０．５６ｇ、３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６－８．１０（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．１７－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．０１（ｍ，４Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．８６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＪ：８－（４－ニトロフェニル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸の製造＞
Figure 0007389905000163
実施例２３のステップＩで得られた生成物（５６０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（１４２．５ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を加え、５０℃で混合物を３時間加熱した。その後、室温まで冷却した。濃塩酸で混合物をｐＨ３～４に酸性化し、その後、３×１００ｍＬジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で有機相を濃縮して、３００ｍｇの粗生成物を得た。残留物をさらに精製せずに次のステップに用いる。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＫ：８－（４－ニトロフェニル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000164
実施例２３のステップＪで得られた生成物（２６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９４．５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、塩化アンモニウム（１２１．５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３２４．８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２時間撹拌し続けた。ジクロロメタン及び水を加え、層分離した後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（４０：１）で精製し、灰白色の固体生成物（２００ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），１．７３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＬ：８－（４－アミノフェニル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000165
室温で実施例２３のステップＫで得られた生成物（２００ｍｇ、粗品）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、３０％）を加えた。水素ガス雰囲気下で混合物を３時間撹拌し、その後、室温まで冷却した。珪藻土により濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、そして真空下で濾液を濃縮し、６５ｍｇの粗生成物を得た。残留物をさらに精製せずに次のステップに用いる。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＭ：８－（４－アクリロイルアミノフェニル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000166
実施例２３のステップＬで得られた生成物（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）の反応液を－６０℃に冷却した。その後、塩化アクリロイル（１３．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を徐々に加え、ＬＣ－ＭＳで追跡し、反応終了時点で、１ｍＬのメタノールを加えた。真空下で混合物を濃縮して粗生成物を得て、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルでジクロロメタン及びメタノール（４０：１）で精製し、白色の固体生成物（２３ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２４：８－（１－シアノピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド＞
Figure 0007389905000167
＜８－（１－シアノピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000168
実施例１のステップＰで得られた生成物（２００．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７１．５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。ＢｒＣＮ（７６．１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で反応混合物を８時間撹拌し続けた。ジクロロメタン及び水を加え、層分離した後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２５：１）で精製し、灰白色の固体生成物（４５ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．０３（ｍ，４Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），３．５０－３．４２（ｍ，３Ｈ），３．３８－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．０３（ｍ，３Ｈ），２．３８－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６９－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２５：（Ｅ）－８－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド＞
Figure 0007389905000169
＜（Ｅ）－８－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000170
実施例１のステップＰで得られた生成物（２００．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７１．５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイン酸（６８．１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２７３．１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２時間撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加え、層分離した後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（１０：１）で精製し、灰白色の固体生成物（３１ｍｇ、１２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９７（ｍ，４Ｈ），６．５９－６．５７（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．１５－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，６Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
スキームＩＩＩ
Figure 0007389905000171
＜実施例２６：７－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボキサミド＞
Figure 0007389905000172
＜ステップＡ：４－（３－ヒドロキシ－１－（５－（メトキシカルボニル）－４－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000173
室温で実施例１のステップＩで得られた生成物（３．４ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に１Ｍテトラブチルフッ化アンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（８ｍＬ、７．８４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間撹拌して、１００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、そして水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。水抽出物を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で溶媒を蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルでジクロロメタン及びメタノール（３０：１）で精製し、清澄な無色の油状生成物（２．５ｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－７．００（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），２．２４－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．１９－１．０８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＢ：４－（１－（５－（メトキシカルボニル）－４－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－（（メタンスルホニル）オキシ）プロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000174
０℃でシリンジにより塩化メタンスルホニル（８０１．９ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）を実施例２６のステップＡで得られた生成物（２．５ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で３ｈ撹拌し（ＴＬＣによりモニタリングし）、その後、ジクロロメタンと水との間で分相した。有機相を乾燥し、その後、蒸発させて白色の固体を得て、シリカゲルカラムにより粗生成物をジクロロメタン及びメタノール（２０：１）で溶離させ、無色の油状物として生成物（１．６ｇ、５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＣ：７－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボン酸メチルの製造＞
Figure 0007389905000175
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５０５．０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）及び１Ｍテトラブチルフッ化アンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（２．６ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を実施例２６のステップＢで得られた生成物（１．６ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に加え、混合物を５０℃に加熱して２時間継続し、その後、室温まで冷却し、濃縮してフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン及びメタノール（１０：１）で精製し、生成物（１．１ｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－６．９８（ｍ，４Ｈ），４．３０－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ），２．７５－２．６３（ｍ，３Ｈ），２．３９－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），１．９３（ｓ，１Ｈ），１．５５（ｓ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４０－１．２７（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＤ：７－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボン酸の製造＞
Figure 0007389905000176
実施例２６のステップＣで得られた生成物（１．１ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（２５４．５ｍｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を加え、５０℃で混合物を３時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃塩酸でｐＨ３～４に酸性化し、その後、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で有機相を濃縮して、１ｇの粗生成物を得た。残留物をさらに精製せずに次のステップに用いる。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＥ：４－（３－カルバモイル－２－（４－フェノキシフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000177
実施例２６のステップＤで得られた生成物（３００．０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３０８．０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、塩化アンモニウム（１２７．５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３３９．８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２時間撹拌し続けた。ジクロロメタン及び水を加えた。層分離した後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、食塩水溶液で３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（４０：１）で精製し、灰白色の固体生成物（１６５ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），４．４１－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．０３（ｍ，３Ｈ），３．７５－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．４１－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．９１（ｓ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＦ：２－（４－フェノキシフェニル）－７－（ピペリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000178
室温で実施例２６のステップＥで得られた生成物（１６５ｍｇ、粗品）のエタノール（１０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。混合物を３時間撹拌し、その後、真空下で濃縮して１１６ｍｇの粗生成物を得た。残留物をさらに精製せずに次のステップに用いる。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＧ：７－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000179
実施例２６のステップＦで得られた生成物（１１６．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１６．７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、その後、塩化アクリロイル（２８．７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を徐々に加えた。ＬＣ－ＭＳで追跡し、反応終了時点で、１ｍＬのメタノールを加え、真空下で混合物を濃縮して粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルカラムで残留物をジクロロメタン及びメタノール（４０：１）で精製し、白色の固体生成物（６９ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．０４（ｍ，４Ｈ），６．５９－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．２７－６．２４（ｍ，１Ｈ），５．６７－５．６６（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．０７－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，１Ｈ），２．３９－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｓ，１Ｈ），１．７１－１．６５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
スキームＩＶ
Figure 0007389905000180
＜実施例２７：８－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－メトキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド＞
Figure 0007389905000181
＜ステップＡ：２－ブロモ－３－（４－メトキシフェニル）－３－オキソプロピオン酸メチルの製造＞
Figure 0007389905000182
３－（４－メトキシフェニル）－３－オキソプロピオン酸メチル（４０．０ｇ、１９２．１１ｍｍｏｌ）のメチルｔ－ブチルエーテル（５００ｍＬ）溶液にＮＢＳ（４１．０ｇ、２３０．５３ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（２．９ｇ、３８．４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を３時間撹拌した。混合物を水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて油状物として粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィーにより粗残留物を酢酸エチル及び石油エーテル（１：１０）で精製して、黄色の油状生成物（４８ｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＢ：４－（４－（４－メトキシベンゾイル）－１１，１１，１２，１２－テトラメチル－３，６－ジオキソ－２，５，１０－トリオキサ－１１－シラトリデカン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000183
実施例１のステップＧで得られた生成物（５２．５ｇ、１３０．６１ｍｍｏｌ）及び実施例２７のステップＡで得られた生成物（２５．０ｇ、８７．０７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４００ｍＬ）に溶解し、その後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２．５ｇ、１７４．１５ｍｍｏｌ）を加え、そして３０℃で溶液を３時間撹拌した。ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去し、そして残留物を酢酸エチルに溶解し、０．１Ｎ塩酸及び食塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル及び石油エーテル（１：１０）で溶離させ、清澄な無色の油状生成物（４３ｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．２２－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．６５－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．５１（ｍ，３Ｈ），１．８３（ｓ，２Ｈ），１．６２－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，９Ｈ），１．３３－１．１７（ｍ，２Ｈ），０．８５－０．８２（ｍ，９Ｈ），０．０１－（－０．０４）（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＣ：４－（３－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（５－（メトキシカルボニル）－４－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000184
酢酸アンモニウム（６５．５ｇ、８４８．９４ｍｍｏｌ）を実施例２７のステップＢで得られた生成物（４３．０ｇ、７０．７５ｍｍｏｌ）のキシレン（４００ｍＬ）溶液に加えた。１４０℃で反応液を４時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、そして蒸留して溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を酢酸エチル及び石油エーテル（１：５）で精製し、清澄な無色の油状生成物（９ｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６－７．５５（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２２－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．８１（ｍ，６Ｈ），３．６３－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．４１（ｍ，３Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．８４－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２１－１．０９（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＤ：４－（１－（１－アミノ－５－（メトキシカルボニル）－４－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000185
０℃でヘキサメチルジシラザンリチウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、２３ｍＬ、２２．９６ｍｍｏｌ）を実施例２７のステップＣで得られた生成物（９．１ｇ、１５．３１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に徐々に加えた。混合物を３０ｍｉｎ撹拌した後、０℃でＯ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシアミン（７．１ｇ、３０．６２ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温で４～６ｈ撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを追加した）。反応液を水でクエンチし、そして乾燥するまで減圧下で濃縮した。酢酸エチル又はジクロロメタンで残留物を数回洗浄した。合わせた有機相を真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで酢酸エチル及び石油エーテル（１：３）で精製し、清澄な無色の油状生成物（７．５ｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３８－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．１９（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），－０．０１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＥ：４－（１－（１－アミノ－５－（メトキシカルボニル）－４－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000186
室温で実施例２７のステップＤで得られた生成物（７．５ｇ、１２．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に１Ｍテトラブチルフッ化アンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１３ｍＬ、１２．４４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間撹拌して、１００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、そして水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。水抽出物を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を合わせ、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で溶媒を蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルでジクロロメタン及びメタノール（２５：１）で精製し、清澄な無色の油状生成物（５ｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｔｄ，Ｊ＝９．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９０（ｓ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２８－１．１７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＦ：８－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－メトキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸メチルの製造＞
Figure 0007389905000187
０℃でシリンジにより塩化メタンスルホニル（２．３ｇ、２０．４７ｍｍｏｌ）を実施例２７のステップＥで得られた生成物（５．０ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．３ｇ、２５．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に加えた。室温で混合物を３時間撹拌し（ＴＬＣによりモニタリングし）、その後、ジクロロメタンと水との間で分相した。有機相を乾燥して蒸発させて、油状中間体を得た。この粗品である中間体をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、そしてこの混合物に１Ｍテトラブチルフッ化アンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ、１０．２３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．３ｇ、２５．５８ｍｍｏｌ）を加え、それを３時間撹拌し、その後、ジクロロメタンと水との間で分相した。有機相を乾燥して蒸発させて、白色の固体を得て、その後、シリカゲルカラムによりジクロロメタン及びメタノール（２５：１）で溶離させ、無色の油状物として生成物（２．０ｇ、４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，１Ｈ），２．０８－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｓ，１Ｈ），１．２８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＧ：８－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－メトキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸の製造＞
Figure 0007389905000188
実施例２７のステップＦで得られた生成物（２．０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（１．１ｇ、４２．５０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加え、５０℃で混合物を３時間加熱した。その後、室温まで冷却した。濃塩酸で混合物をｐＨ３～４に酸性化し、その後、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で有機相を濃縮して、２．１ｇの粗生成物を得た。残留物をさらに精製せずに次のステップに用いる。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＨ：４－（３－カルバモイル－２－（４－メトキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000189
実施例２７のステップＧで得られた生成物（１．０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、塩化アンモニウム（４６８．６ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。ジクロロメタン及び水を加えた。層分離した後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（４０：１）で精製し、灰白色の固体生成物（６３０ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，１Ｈ），２．０７－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４３－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，１Ｈ），１．３２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＩ：２－（４－メトキシフェニル）－８－（ピペリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000190
室温で実施例２７のステップＨで得られた生成物（６３０ｍｇ、粗品）のエタノール（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。混合物を３０ｍｉｎ撹拌した。真空下で混合物を濃縮して６．５ｇの粗品を得た。残留物をさらに精製せずに次のステップに用いる。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＪ：８－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－メトキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000191
実施例２７のステップＩで得られた生成物（１５０．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１３．５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を－６０℃に冷却した。その後、塩化アクリロイル（３０．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を徐々に加えた。ＬＣ－ＭＳで追跡し、反応終了時点で、１ｍＬのメタノールを加え、真空下で混合物を濃縮して粗生成物を得て、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルでジクロロメタン及びメタノール（４０：１）で精製し、白色の固体（３４ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２－７．４８（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６０－６．５１（ｍ，１Ｈ），６．２６－６．２３（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４１－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，１Ｈ），１．３６（ｓ，１Ｈ），１．３３－１．３０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
スキームＶ
Figure 0007389905000192
＜実施例２８：７－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（３－メトキシ－４－フェノキシフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボキサミド＞
Figure 0007389905000193
＜ステップＡ：１－（３－メトキシ－４－フェノキシフェニル）エチル－１－オンの製造＞
Figure 0007389905000194
室温で１－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）エチル－１－オン（１００．０ｇ、６０１．７７ｍｍｏｌ）、ベンゼンボロン酸（１８３．５ｇ、１．５ｍｏｌ）、無水Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２１８．６ｇ、１．２ｍｏｌ）及びピリジン（９５．２ｇ、１．２ｍｏｌ）のジクロロメタン（２０００ｍＬ）溶液を７２ｈ撹拌した。水を加えて、ジクロロメタンで混合物を抽出した。有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。クロマトグラフィーにより残留物を石油エーテル及び酢酸エチル（４０：１）で精製し、生成物（５３ｇ、３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．００（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＢ：３－（３－メトキシ－４－フェノキシフェニル）－３－オキソプロピオン酸メチルの製造＞
Figure 0007389905000195
０℃でＮａＨ（６０％のミネラルオイル分散液；１７．５ｇ、４３７．５２ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）懸濁液に実施例２８のステップＡで得られた生成物（５３．０ｇ、２１８．７６ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液を１滴ずつ加えた。３０分後、カルボン酸ジメチル（９８．５３ｇ、１．０９ｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間還流させ、その後、水に入れた。ｐＨ６～７になるまで１ｍｏｌ／Ｌの冷却された氷酢酸を１滴ずつ加えた。蒸留して溶媒としてのテトラヒドロフランを除去し、残留物を飽和食塩水で希釈して酢酸エチル（３×２０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物を石油エーテル及び酢酸エチル（２０：１）で精製して、黄色の固体生成物（３５ｇ、５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＣ：２－ブロモ－３－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）プロピオン酸メチルの製造＞
Figure 0007389905000196
実施例２８のステップＢで得られた生成物（３０．０ｇ、９９．９０ｍｍｏｌ）のメチルｔ－ブチルエーテル（５００ｍＬ）溶液にＮＢＳ（２１．３ｇ、１１９．８８ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（３．８ｇ、４９．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。その後、メチルｔ－ブチルエーテルを蒸発・乾燥させた。残留物を酢酸エチル（１５００ｍＬ）で希釈した。混合物を５％塩酸水溶液（２×１０００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて油状の粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィーによりこの粗残留物を酢酸エチル及び石油エーテル（１：１０）で精製して、黄色の油状物として生成物（２９ｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＤ：４－（４－（３－メトキシ－４－フェノキシベンゾイル）－１１，１１，１２，１２－テトラメチル－３，６－ジオキソ－２，５，１０－トリオキサ－１１－シラトリデカン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000197
実施例１のステップＧで得られた生成物（３９．９ｇ、９９．４２ｍｍｏｌ）及び実施例２８のステップＣで得られた生成物（２９．０ｇ、７６．４８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４００ｍＬ）に溶解し、その後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４．８ｇ，１１４．７１ｍｍｏｌ）を加え、そして３０℃で溶液を３時間撹拌した。ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去し、そして残留物を酢酸エチルに溶解し、食塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル及び石油エーテル（１：１０）で溶離させ、清澄な無色の油状生成物（４９ｇ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，６．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｔｄ，Ｊ＝７．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５２（ｍ，３Ｈ），１．８８－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３２－１．１７（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，９Ｈ），０．００－（－０．０７）（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＥ：４－（３－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（４－（３－メトキシ－４－フェノキシフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000198
酢酸アンモニウム（６４．８ｇ、８４０．１０ｍｍｏｌ）を実施例２８のステップＤで得られた生成物（４９．０ｇ、７０．０１ｍｍｏｌ）のキシレン（５００ｍＬ）溶液に加えた。１４０℃で混合物を４時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、そして蒸留して溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を酢酸エチル及び石油エーテル（１：５）で精製し、清澄な無色の油状生成物（１７．８ｇ、３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），４．１８－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０８－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２２－１．１４（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＦ：４－（３－ヒドロキシ－１－（４－（３－メトキシ－４－フェノキシフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000199
室温で実施例２８のステップＥで得られた生成物（５．０ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に１Ｍテトラブチルフッ化アンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ、１４．７０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間撹拌して、１００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機層を分離して水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。水抽出物を酢酸エチルで洗浄し（２×１５０ｍＬ）、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で溶媒を蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルカラムでジクロロメタン及びメタノール（３０：１）で精製し、清澄な無色の油状生成物（３．８ｇ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８６（ｍ，３Ｈ），４．０４－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），１．９９－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．７７－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．１１－１．０２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＧ：４－（１－（４－（３－メトキシ－４－フェノキシフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－（（メタンスルホニル）オキシ）プロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000200
０℃でシリンジにより塩化メタンスルホニル（１．５４ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）を実施例２８のステップＦで得られた生成物（３．８ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｇ、１６．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で３ｈ撹拌し（ＴＬＣによりモニタリングし）、その後、ジクロロメタンと水との間で分相した。有機相を乾燥し、その後、溶媒を蒸発させて、白色の固体を得て、シリカゲルカラムによりこの粗生成物をジクロロメタン及びメタノール（２０：１）で溶離させ、無色の油状物として生成物（４．３ｇ、粗品）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＨ：７－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－（３－メトキシ－４－フェノキシフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボン酸メチルの製造＞
Figure 0007389905000201
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｇ、１６．７９ｍｍｏｌ）及び１Ｍテトラブチルフッ化アンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（６ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）を実施例２８のステップＧで得られた生成物（４．３ｇ、粗品）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に加え、混合物を５０℃に加熱して２時間継続し、その後、室温まで冷却し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン及びメタノール（１０：１）で精製し、生成物（１．６ｇ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），４．３２－４．０９（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．４４－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｓ，１Ｈ），１．５６－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３８－１．２８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＩ：７－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボン酸の製造＞
Figure 0007389905000202
実施例２８のステップＨで得られた生成物（１．６ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（３４９．８ｍｇ、１４．６１ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を加え、５０℃で混合物を３時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃塩酸でｐＨ３～４に酸性化し、その後、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で有機相を濃縮し、１．５ｇの粗生成物を得た。残留物をさらに精製せずに次のステップに用いる。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＪ：４－（３－カルバモイル－２－（３－メトキシ－４－フェノキシフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000203
実施例２８のステップＩで得られた生成物（１．５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、塩化アンモニウム（６０１．４ｍｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．６ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２時間撹拌し続けた。ジクロロメタン及び水を加え、層分離した後、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を食塩水溶液で洗浄した（３×１００ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（４０：１）で精製し、灰白色の固体生成物（０．４５ｇ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０７－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．９０（ｍ，２Ｈ），５．８２－５．６１（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．３２－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．０３（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６９－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．３５－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＫ：２－（３－メトキシ－４－フェノキシフェニル）－７－（ピペリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000204
室温で実施例２８のステップＪで得られた生成物（４５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。混合物を３時間撹拌し、その後、真空下で濃縮し、１１６ｍｇの粗生成物を得た。残留物をさらに精製せずに次のステップに用いる。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＬ：７－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（３－メトキシ－４－フェノキシフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000205
実施例２８のステップＫで得られた生成物（２００．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３３．４ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、その後、塩化アクリロイル（４１．８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を徐々に加え、ＬＣ－ＭＳで追跡し、反応終了時点で、１ｍＬのメタノールを加え、真空下で混合物を濃縮して粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで残留物をジクロロメタン及びメタノール（４０：１）で精製し、白色の固体生成物（４３ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０４（ｍ，２Ｈ），７．００－６．９６（ｍ，３Ｈ），６．５９－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．２７－６．２２（ｍ，１Ｈ），５．６８－５．６３（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．１１－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，１Ｈ），１．４５－１．３２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
スキームＶＩ
Figure 0007389905000206
＜実施例２９：８－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（３－メトキシ－４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド＞
Figure 0007389905000207
＜ステップＡ：４－（１－（１－アミノ－４－（３－メトキシ－４－フェノキシフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000208
０℃でヘキサメチルジシラザンリチウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１１ｍＬ、１１．０３ｍｍｏｌ）を実施例２８のステップＤで得られた生成物（５．０ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液に徐々に加えた。混合物を３０ｍｉｎ撹拌した後、０℃でＯ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシアミン（３．４ｇ、１４．７１ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温で４時間撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを追加した）。清澄な溶液を形成するまで、反応を水でクエンチして、乾燥するまで減圧下で濃縮した。酢酸エチル又はジクロロメタンで残留物を数回洗浄した。真空下で合わせた有機部分を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで酢酸エチル及び石油エーテル（１：３）で精製し、清澄な無色の油状生成物（３．２ｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９５（ｍ，３Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），４．２３－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２９－１．１９（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＢ：４－（１－（１－アミノ－４－（３－メトキシ－４－フェノキシフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000209
室温で実施例２９のステップＡで得られた生成物（３．２ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に１Ｍテトラブチルフッ化アンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間撹拌し、そして１００ｍＬの酢酸エチル溶液で希釈した。有機層を分離し、そして水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。水抽出物を酢酸エチル溶液で洗浄し（２×１５０ｍＬ）、有機層を合わせ、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で溶媒を蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルでジクロロメタン及びメタノール（２５：１）で精製し、清澄な無色の油状生成物（２ｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５－７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８６（ｍ，３Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），４．１３－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．２２－１．０７（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＣ：８－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－（３－メトキシ－４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸メチルの製造＞
Figure 0007389905000210
０℃でシリンジにより塩化メタンスルホニル（７８９．０ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を実施例２９のステップＢで得られた生成物（２．０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８９０．３ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に加えた。室温で混合物を３時間撹拌し（ＴＬＣによりモニタリングし）、その後、ジクロロメタンと水との間で分相した。有機相を乾燥して溶媒を蒸発させて、油状中間体を得た。粗品としてこの中間体をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、そして混合物に１Ｍテトラブチルフッ化アンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（４ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８９０．３ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を加え、それを３時間撹拌し、その後、ジクロロメタンと水との間で分相した。有機相を乾燥して蒸発させて、白色の固体を得て、その後、シリカゲルカラムによりジクロロメタン及びメタノール（２５：１）で溶離させ、無色の油状物として生成物（１．５４ｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９６（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，１Ｈ），２．１０－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，１Ｈ），１．３３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＤ：８－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－（３－メトキシ－４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸の製造＞
Figure 0007389905000211
実施例２９のステップＣで得られた生成物（１．５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（３１９．２ｍｇ、１３．３３ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加え、５０℃で混合物を３時間加熱した。その後、室温まで冷却した。混合物を濃塩酸でｐＨ３～４に酸性化し、その後、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で有機相を濃縮し、１．８ｇの粗生成物を得た。残留物をさらに精製せずに次のステップに用いる。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＥ：４－（３－カルバモイル－２－（３－メトキシ－４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造＞
Figure 0007389905000212
実施例２９のステップＤで得られた生成物（１．０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、塩化アンモニウム（４６８．６ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。ジクロロメタン及び水を加え、層分離した後、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄し（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（４０：１）で精製し、灰白色の固体生成物（１．４ｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９４（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．４３－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），２．４６－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３８－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．２２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＦ：２－（３－メトキシ－４－フェノキシフェニル）－８－（ピペリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000213
室温で実施例２９のステップＥで得られた生成物（１．４ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。混合物を３０ｍｉｎ撹拌した。真空下で混合物を濃縮して、１．８ｇの粗生成物を得た。残留物をさらに精製せずに次のステップに用いる。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜ステップＧ：８－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（３－メトキシ－４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミドの製造＞
Figure 0007389905000214
実施例２９のステップＦで得られた生成物（２００．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１８０．９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を－６０℃に冷却した。その後、塩化アクリロイル（４０．５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を徐々に加え、ＬＣ－ＭＳで追跡し、反応終了時点で、１ｍＬのメタノールを加えた。真空下で混合物を濃縮して、粗生成物を得て、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルでジクロロメタン及びメタノール（４０：１）で精製し、白色の固体（３４ｍｇ、１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１４－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９７（ｍ，３Ｈ），６．６０－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．２８－６．２２（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），３．３５－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ），１．９３－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007389905000215
Figure 0007389905000216
＜生物試験＞
一．ＢＴＫ、ＢＭＸ、ＥＧＦＲ及びＩＴＫの阻害活性の測定：
酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）を用いて化合物のキナーゼ阻害活性を評価した。ＢＴＫ、ＢＭＸ、ＥＧＦＲ及びＩＴＫキナーゼは、Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｋｏｂｅ、日本）から購入された。合計１０ｎｇ／ｍＬの抗ホスホチロシン（ＰＹ７１３）抗体（ａｂｃａｍ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐａｒｋ、ＵＫ）で９６ウェルＥＬＩＳＡプレートを予めコートした。各反応ウェルにおけるキナーゼをＢＴＫ（１０１．２５ｎｇ／ｍＬ）、ＢＭＸ（９０ｎｇ／ｍＬ）、ＥＧＦＲ（９０ｎｇ／ｍＬ）又はＩＴＫ（１２０ｎｇ／ｍＬ）として、２５℃で試験化合物とともに２０μｍｏｌ／Ｌ基質（ＮＨ２－ＥＴＶＹＳＥＶＲＫ－ビオチン）（ＩＴＫ反応の場合、３０μｍｏｌ／Ｌ基質である）を含有する１×反応緩衝液（５０ｍｍｏｌ／ＬのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、２０ｍｍｏｌ／ＬのＭｇＣｌ２、０．１ｍｍｏｌ／ＬのＭｎＣｌ２、１ｍｍｏｌ／ＬのＤＴＴ）に１ｈインキュベートした。この後、合計３μｍｏｌ／ＬのＡＴＰを加え、２ｈ反応を続けた。反応産物を抗体含有９６ウェルＥＬＩＳＡプレートに移して、２５℃で３０ｍｉｎインキュベートした。インキュベートした後、ウェルをＰＢＳで洗浄した後、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）で標識されたストレプトアビジンとともにインキュベートした。３，３’，５，５’－テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）でウェルを可視化し、２ｍｏｌ／ＬのＨ２ＳＯ４で発色反応を停止させた。マルチモードプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＵＳＡ）により４５０ｎｍで吸光度を読み取った。Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）によりＩＣ５０値及びカーブフィッティングを得た。
Figure 0007389905000217

Figure 0007389905000219
Figure 0007389905000220
二．抗細胞増殖活性の測定
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、ＵＳＡ）により抗細胞増殖活性を測定して評価した。ＤＭＳＯで１０００×化合物溶液を調製した。１μＬ１０００×化合物を４９μＬの成長培地に加えて２０×化合物を調製した。成長培地中の細胞懸濁液を所望の密度まで希釈して、９５μＬを９６ウェルプレートに配置した。微孔プレートの配置図に従って５μＬ２０×化合物を９６ウェルプレートに加えた。各ウェル中の最終的なＤＭＳＯ濃度が０．１％であった。その後、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で７２ｈインキュベートした。測定前に、測定プレートを室温まで戻した。各ウェルに２０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を加えた。軌道シェーカーで２分間混合して細胞溶解を誘導した。室温で１０分間インキュベートして発光信号を安定させた。ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）により発光を記録した。以下の式により溶媒（ＤＭＳＯ）で処理した対照ウェルに対する細胞の活力（ＣＶ％）を計算した：細胞の活力（％）＝（ＲＬＵ化合物－ＲＬＵブランク）／（ＲＬＵ対照－ＲＬＵブランク）＊１００％。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６．０ソフトウェアによりＩＣ５０値を計算し、４パラメータ式に適合して濃度－応答曲線を生成した。すべての測定は、３つの並行サンプルを使用し、３回繰り返した。
Figure 0007389905000221
三．薬物動態学的測定
６匹のＳＤラットを２群に分け、それぞれ胃内及び尾静脈に化合物を注入し、静脈内注射群で、投与から２ｍｉｎ、５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１２ｈ後に、胃内投与群で、投与から５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１２ｈ、２４ｈ後に、眼窩静脈層から約０．２５ｍＬの血液サンプルを収集した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によりＳＤラットの血漿サンプルでの化合物の濃度を測定し、ＷｉｎＮｏｌｉｎソフトにより薬物動態パラメータを計算した。
Figure 0007389905000222

Claims (23)

  1. 式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体又は立体異性体。

    （ここで、
    Ｒ１は、アリール基；Ｃ１－６アルキル基；ハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基；Ｃ１－６アルコキシ基；Ｃ３－６シクロアルキル基；独立に、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基及び（Ｃ１－４）フルオロアルキル基で置換されたアリール基から選ばれ；
    ｎは、０、１、２、３の整数から選ばれ；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１－４フルオロアルキル基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及びＣ１－６アルコキシ基から選ばれ；
    Ｘは、窒素原子がＹで置換された４～８員窒素含有複素環基；－ＮＲ６Ｙで置換されたアリール基；又は、独立に、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、（Ｃ１－４）フルオロアルキル基とともに－ＮＲ６Ｙで置換されたアリール基；－ＮＲ６Ｙで置換されたアリール基又はヘテロアリール基；又は、独立に、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、（Ｃ１－４）フルオロアルキル基とともに－ＮＲ６Ｙで置換されたアリール基又はヘテロアリール基；－（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｙ基；窒素がＹで置換された窒素含有スピロ複素環基から選ばれ、ここで、前記Ｒ６は、水素；Ｃ１－６アルキル基；及びハロゲン及びＣ１－６アルコキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基から選ばれ；
    Ｙは、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｐ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｐ及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｐから選ばれ；
    ここで、Ｐは、

    から選ばれ、且つ
    Ｒｘは、Ｈ；シアノ基；ハロゲン；Ｃ１－６アルキル基；Ｃ１－６アルコキシ基；Ｃ３－６シクロアルキル基；フェニル基；－（ＣＨ２）ｍＮＲ１０Ｒ１１；ハロゲン又はヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基から選ばれ；
    Ｒ７は、水素；ハロゲン；シアノ基；Ｃ１－６アルキル基；Ｆ、ヒドロキシ基及びＣ１－６アルコキシ基から選ばれる基で置換されたＣ１－６アルキル基；Ｃ３－６シクロアルキル基；Ｆで置換されたＣ３－６シクロアルキル基から選ばれ；
    Ｒ８及びＲ９は、独立に、水素；ハロゲン；シアノ基；ＣＦ３；アリール基；ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基で置換されたアリール基；ヘテロアリール基；ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基で置換されたヘテロアリール基；Ｃ１－６アルキル基；Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１０Ｒ１１、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ６アリール基、Ｃ１０アリール基及びヘテロアリールで置換されたＣ１－６アルキル基；Ｃ３－６シクロアルキル基；ハロゲンで置換されたＣ３－６シクロアルキル基；Ｃ２－６アルケニル基；Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１０Ｒ１１、ハロゲン、ヒドロキシ基、アリール基及びヘテロアリールで置換されたＣ２－６アルケニル基から選ばれ；
    Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基から選ばれ；或いは、それらで置換された窒素とともに４～６員複素環アルキル基を形成し；
    ｍは、１、２又は３の整数から選ばれ；且つ
    Ｚは、ＮＨ又はＣＨ２から選ばれる。）
  2. Ｚは、ＮＨから選ばれる、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｚは、ＣＨ２から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
  4. ｎは、０又は１から選ばれる、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｘは、下記の基から選ばれる、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。

    （ここで、Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれ；且つ、Ｒ１２は、複数の位置を置換することができ；或いは、Ｒ１２は、前記複素環である場合、それに結合する環で二重結合を形成し、或いは、それに結合する環と縮合又はスピロする３～６員環を形成することができ；
    Ｙ、ｍ及びＲ６は、請求項１で定義されている通りである。）
  6. Ｒ６は、水素であり；Ｒ１２は、水素であり；且つＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、Ｈである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｘは、下記の基から選ばれる、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。

    （ここで、Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｐ又はＣＮであり；
    Ｐは、

    から選ばれ、且つ
    Ｒｘは、Ｈ；Ｃ１－６アルキル基；ハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基；及びＣ３－６シクロアルキル基から選ばれ；
    Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基から選ばれ；且つ
    Ｒ８及びＲ９は、独立に、水素；ハロゲン；Ｃ１－６アルキル基；ハロゲン又は－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルキル基；及びＣ３－６シクロアルキル基から選ばれ；且つ
    Ｒ１０及びＲ１１は、独立に、Ｃ１－６アルキル基から選ばれる。）
  8. Ｘは、下記の基から選ばれる、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。

    （ここで、Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｐ又はＣＮであり；
    Ｐは、

    から選ばれ、且つ
    Ｒｘは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３又はシクロプロピル基から選ばれ；
    Ｒ７は、水素、メチル基、ハロゲン又はシアノ基から選ばれ；
    Ｒ８及びＲ９は、独立に、水素、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、イソブチル基、シクロプロピル基又は－（ＣＨ２）ｍＮ（ＣＨ３）２から選ばれ、ｍは、１～３の整数から選ばれる。）
  9. Ｘは、下記の基から選ばれる、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。

    （Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｐであり；
    Ｐは、

    から選ばれ、且つ
    Ｒｘは、Ｈ又はＣＨ３から選ばれ；
    Ｒ７は、水素、Ｆ又はシアノ基から選ばれ；
    Ｒ８及びＲ９は、独立に、水素又はＣＦ３から選ばれる。）
  10. Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び

    から選ばれる、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
    （ここで、
    Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、独立に、Ｈ；シアノ基；Ｃ１－６アルキル基；ハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基、特にＦで置換されたＣ１－６アルキル基；Ｃ１－６アルコキシ基；ハロゲン；Ｃ６又はＣ１０アリール基；独立に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、シアノ基又はトリフルオロメチル基で置換されたＣ６又はＣ１０アリール基；ヘテロアリール基（特に、５員ヘテロアリール基、６員ヘテロアリール基又は二環ヘテロアリール基）から選ばれ、ここで、５員又は６員環は、互いに縮合する。）
  11. Ｒ１は、

    である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
    （ここで、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基又はＣＮから選ばれる。）
  12. Ｒ１５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ及びＣＦ３から選ばれ；且つＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１６及びＲ１７は、Ｈである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ１５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ及びＣＦ３から選ばれ；
    且つＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１６及びＲ１７は、Ｈである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、Ｈである、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ２又はＲ３は、Ｃ１－６アルコキシ基である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｘは、下記の基から選ばれる、請求項１に記載の化合物。

    （ここで、Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｐであり、ここで、
    Ｐは、

    から選ばれ、且つ
    Ｒｘは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、シクロプロピル基及び－（ＣＨ２）ｍＮＲ１０Ｒ１１から選ばれ、ここで、ｍは、１、２、３の整数から選ばれ；
    ｎは、０であり；
    Ｚは、ＣＨ２であり；
    Ｒ１は、

    であり、
    ここで、
    Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、独立に、Ｈ、ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３及びＣＮから選ばれ；
    Ｒ２は、Ｈ又はメトキシ基であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、Ｈであり；
    Ｒ７は、水素、シアノ基及びハロゲンから選ばれ；
    Ｒ８及びＲ９は、独立に、水素、ＣＦ３、ＣＨ３、シクロプロピル基及び－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルキル基から選ばれ；且つ
    Ｒ１０及びＲ１１は、独立に、Ｃ１－６アルキル基から選ばれる。）
  17. Ｘは、下記の基から選ばれる、請求項１に記載の化合物。

    （ここで、Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｐであり、ここで、
    Ｐは、

    であり；
    ｎは、０であり；
    Ｚは、ＣＨ２であり；
    Ｒ１は、フェニル基であり；
    Ｒ２は、Ｈ又はメトキシ基であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、Ｈであり；
    Ｒ７は、水素、シアノ基及びハロゲンから選ばれ；
    Ｒ８及びＲ９は、独立に、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ３、シクロプロピル基から選ばれる。）
  18. Ｘは、下記の基から選ばれる、請求項１に記載の化合物。

    （ここで、Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｐであり、ここで、
    Ｐは、

    から選ばれ；
    ｎは、１であり；
    Ｚは、ＮＨであり；
    Ｒ１は、フェニル基であり；
    Ｒ２は、Ｈ又はメトキシ基であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、Ｈであり；
    Ｒ７は、水素、シアノ基及びハロゲンから選ばれ；且つ
    Ｒ８及びＲ９は、独立に、水素、ＣＦ３、ＣＨ３、シクロプロピル基から選ばれる。）
  19. 下記の化合物である、化合物。
    ８－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド、ラセミ体
    ８－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド、左旋性異性体
    ８－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド、右旋性異性体
    ８－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
    ８－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
    ８－（１－メタクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
    （Ｅ）－８－（１－（ブタ－２－エノイル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
    （Ｅ）－８－（１－（ペンタ－２－エノイル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
    （Ｅ）－８－（１－（２－シアノ－４－メチルペンタ－２－エノイル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
    ２－（４－フェノキシフェニル）－８－（１－プロピオロイルピペリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
    （Ｅ）－８－（１－（２－シアノ－３－シクロプロピルアクリロイル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
    ８－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
    ８－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
    （Ｅ）－２－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－８－（１－（４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
    ８－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－（４－メトキシフェノキシ）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
    ８－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（４－メトキシフェノキシ）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
    （Ｅ）－２－（４－（４－メトキシフェノキシ）フェニル）－８－（１－（４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
    ８－（１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
    （Ｅ）－２－（４－フェノキシ－フェニル）－８－（１－（４，４，４－トリフルオロ－ブタ－２－エノイル）ピペリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド、ラセミ体
    ２－（４－フェノキシ－フェニル）－８－［１－（４，４，４－トリフルオロ－ブタ－２－エノイル）－ピペリジン－４－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド、左旋異性体
    ２－（４－フェノキシ－フェニル）－８－［１－（４，４，４－トリフルオロ－ブタ－２－エノイル）－ピペリジン－４－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド、右旋異性体
    ８－（２－アクリロイルアミノフェニル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
    ８－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
    ８－（１－（ブタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
    （Ｅ）－２－（４－フェノキシフェニル）－８－（１－（４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイル）アゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
    ８－（４－アクリロイルアミノフェニル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
    ８－（１－シアノピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
    （Ｅ）－８－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
    ７－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボキサミド
    ８－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－メトキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
    ７－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（３－メトキシ－４－フェノキシフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボキサミド
    ８－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（３－メトキシ－４－フェノキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド。
  20. 請求項１から請求項１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体又は立体異性体並びに、薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  21. ＢＴＫの活性を阻害するための薬剤の製造における、請求項１から請求項１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体又は立体異性体の使用。
  22. 自己免疫疾患、炎症性疾患、癌又はアレルギーから選ばれる疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１から請求項１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体又は立体異性体の使用。
  23. びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球白血病、マントル細胞リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、エリテマトーデス、関節リウマチ、クローン病、乾癬、多発性硬化症及び喘息から選ばれる疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１から請求項１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体又は立体異性体の使用。
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