JP7389905B2 - ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤としてのイミダゾールカルボキサミド誘導体 - Google Patents
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Description
本出願は、BTK(ブルトン型チロシンキナーゼ、Bruton’s Tyrosine Kinase)阻害剤としての一連の式Iのイミダゾールカルボキサミド化合物、並びに、それを製造及び使用して自己免疫疾患、炎症性疾患、癌及び潜在的なアレルギーを治療する方法に関する。
BTK(ブルトン型チロシンキナーゼ)は、Tecファミリーに属する非受容体型チロシンキナーゼ(Bradshaw et al,Cell Signal,2010,22,1175-184)である。これは、B細胞の成熟及び肥満細胞の活性化において重要な役割を果たす。これは、主にB細胞、肥満細胞及びマクロファージのような造血細胞で発現し、骨髄、リンパ節及び脾臓等を含む組織に存在する。これは、成長因子受容体、サイトカイン受容体、Gタンパク質共役受容体、抗原-受容体及びインテグロンにより伝達されるほぼすべてのタイプの細胞外刺激に応答したシグナル伝達に関与する(Qiu et al,Oncogene,2000,19,5651-5661)。これは、構造的には、プレックストリン(pleckstrin)相同ドメイン、Src相同3ドメイン、Src相同2ドメイン及びSrc相同1ドメイン(キナーゼドメイン)を特徴とする。プレックストリン相同ドメインは、ホスファチジルイノシトール(3,4,5)-三リン酸(PIP3)を結合して、BTKを誘導してホスホリパーゼCγをリン酸化させてから、ホスファチジルイノシトール4,5-二リン酸(PIP2)を2つの二次メッセンジャーであるイノシトール三リン酸(IP3)及びジアシルグリセロール(DAG)に加水分解して、さらに下流のB細胞シグナル伝達を調節する。機能不全のBTK活性化は、関節リウマチ、骨粗鬆症、狼瘡等のような自己免疫疾患の要因であり、且つ、多くの癌に関連する。BTK遺伝子の変異は、免疫不全疾患であるX連鎖無ガンマグロブリン血症(XLA)に直接に関連する。このような疾患を持つ患者の骨髄には未成熟のB細胞があるが、それ以上成熟して循環系に入ることはない。
本出願は、自己免疫疾患、炎症性疾患、癌及びアレルギーの治療に適用可能なプロテインキナーゼBTK阻害剤としての化合物に関する。
R1は、アリール基;C1-6アルキル基;ハロゲンで置換されたC1-6アルキル基;C1-6アルコキシ基;C3-6シクロアルキル基;独立に、ハロゲン、シアノ基、C1-6アルコキシ基及び(C1-4)フルオロアルキル基で置換されたアリール基から選ばれ;
nは、0、1、2、3の整数から選ばれ;
R2、R3、R4、R5は、独立に、水素、ハロゲン、C1-4フルオロアルキル基、シアノ基、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基及びC1-6アルコキシ基から選ばれ;
Xは、窒素原子がYで置換された4~8員窒素含有複素環基;-NR6Yで置換されたアリール基;又は、独立に、ハロゲン、シアノ基、C1-6アルコキシ基、(C1-4)フルオロアルキル基とともに-NR6Yで置換されたアリール基;-NR6Yで置換されたヘテロアリール基;又は、独立に、ハロゲン、シアノ基、C1-6アルコキシ基、(C1-4)フルオロアルキル基とともに-NR6Yで置換されたヘテロアリール基;mが1~3の整数から選ばれる-(CH2)mNR6Y基;窒素がYで置換された窒素含有スピロ複素環基から選ばれ、ここで、前記R6は、水素;C1-6アルキル基;及びハロゲン及びC1-6アルコキシ基で置換されたC1-6アルキル基から選ばれ;
Yは、-CN、-C(=O)P、-S(=O)P及び-S(=O)2Pから選ばれ;
ここで、Pは、
Rxは、H;シアノ基;ハロゲン;C1-6アルキル基;C1-6アルコキシ基;C3-6シクロアルキル基;フェニル基;-(CH2)mNR10R11;ハロゲン又はヒドロキシ基で置換されたC1-6アルキル基から選ばれ;
R7は、水素;ハロゲン;シアノ基;C1-6アルキル基;F、ヒドロキシ基及びC1-6アルコキシ基から選ばれる基で置換されたC1-6アルキル基;C3-6シクロアルキル基;Fで置換されたC3-6シクロアルキル基から選ばれ;
R8及びR9は、独立に、水素;ハロゲン;シアノ基;CF3;アリール基;ハロゲン、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基で置換されたアリール基;ヘテロアリール基;ハロゲン、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基で置換されたヘテロアリール基;C1-6アルキル基;C1-6アルコキシ基、-NR10R11、ハロゲン、ヒドロキシ基、C6アリール基、C10アリール基及びヘテロアリールで置換されたC1-6アルキル基;C3-6シクロアルキル基;ハロゲンで置換されたC3-6シクロアルキル基;C2-6アルケニル基;C1-6アルコキシ基、-NR10R11、ハロゲン、ヒドロキシ基、アリール基及びヘテロアリールで置換されたC2-6アルケニル基から選ばれ;
R10及びR11は、それぞれ独立に、水素、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基から選ばれ;或いは、それらで置換された窒素とともに4~6員複素環アルキル基を形成し;
mは、1、2又は3の整数から選ばれ;且つ
Zは、NH又はCH2から選ばれ;
前記のアリール基は、例えば、C6又はC10アリール基であってもよく;ヘテロアリール基は、例えば、5~10個又は5~8個又は5~6個の環形成原子を有し、その中の少なくとも1つの環形成原子が酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子(2つのO又はS原子が隣接する場合を含まない)である単環ヘテロアリール基であってもよく;スピロ複素環基は、例えば、2つの環を有し、且つ、1つの環が4~8員窒素含有複素環基であってもよく、或いは、2つの環が両方とも4~8員窒素含有複素環基であってもよい。
Pは、
Rxは、H;C1-6アルキル基;ハロゲンで置換されたC1-6アルキル基;及びC3-6シクロアルキル基から選ばれ;
R7は、水素、ハロゲン、シアノ基、C1-6アルキル基、ハロゲンで置換されたC1-6アルキル基から選ばれ;且つ
R8及びR9は、独立に、水素;ハロゲン;C1-6アルキル基;ハロゲン又は-NR10R11で置換されたC1-6アルキル基;及びC3-6シクロアルキル基から選ばれ;且つ
R10及びR11は、独立に、C1-6アルキル基から選ばれる。
Pは、
Rxは、H、CH3、CF3又はシクロプロピル基から選ばれ;
R7は、水素、メチル基、ハロゲン又はシアノ基から選ばれ;
R8及びR9は、独立に、水素、CF3、CH3、C2H5、イソブチル基、シクロプロピル基又は-(CH2)mN(CH3)2から選ばれ、mは、1~3の整数から選ばれる。
Pは、
Rxは、H又はCH3から選ばれ;
R7は、水素、F又はシアノ基から選ばれ;
R8及びR9は、独立に、水素又はCF3から選ばれる。
ここで、
R13、R14、R15、R16、R17は、独立に、H;シアノ基;C1-6アルキル基;ハロゲンで置換されたC1-6アルキル基、特にFで置換されたC1-6アルキル基;C1-6アルコキシ基;ハロゲン;C6又はC10アリール基;独立に、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、シアノ基又はトリフルオロメチル基で置換されたC6又はC10アリール基;ヘテロアリール基(特に、5員ヘテロアリール基、6員ヘテロアリール基又は二環ヘテロアリール基)から選ばれ、ここで、5員又は6員環は、互いに縮合する。
Pは、
Rxは、H、CH3、CF3、シクロプロピル基及び-(CH2)mNR10R11から選ばれ、ここで、mは、1、2、3の整数から選ばれ;
nは、0であり;
Zは、CH2であり;
R1は、
R2は、H又はメトキシ基であり;R3、R4、R5は、Hであり;
R7は、水素、シアノ基及びハロゲンから選ばれ;
R8及びR9は、独立に、水素;CF3;CH3;シクロプロピル基;及び-NR10R11で置換されたC1-6アルキル基から選ばれ;且つ
R10及びR11は、独立に、C1-6アルキル基から選ばれる。
nは、0であり;
Zは、CH2であり;
R1は、フェニル基であり;
R2は、H又はメトキシ基であり;R3、R4、R5は、Hであり;
R7は、水素、シアノ基及びハロゲンから選ばれ;
R8及びR9は、独立に、H、CF3、CH3、シクロプロピル基から選ばれる。
nは、1であり;
Zは、NHであり;
R1は、フェニル基であり;
R2は、H又はメトキシ基であり;R3、R4、R5は、Hであり;
R7は、水素、シアノ基及びハロゲンから選ばれ;
R8及びR9は、独立に、水素、CF3、CH3、シクロプロピル基から選ばれる。
8-(1-(ブタ-2-イノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
8-(1-(3-メチルブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
8-(1-メタクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
(E)-8-(1-(ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
(E)-8-(1-(ペンタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
(E)-8-(1-(2-シアノ-4-メチルペンタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
2-(4-フェノキシフェニル)-8-(1-プロピオロイルピペリジン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
(E)-8-(1-(2-シアノ-3-シクロプロピルアクリロイル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
8-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
8-(1-(ブタ-2-イノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
(E)-2-(4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル)-8-(1-(4,4,4-トリフルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
8-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
8-(1-(ブタ-2-イノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
(E)-2-(4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル)-8-(1-(4,4,4-トリフルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
8-(1-(2-フルオロアクリロイル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
(E)-2-(4-フェノキシフェニル)-8-(1-(4,4,4-トリフルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
2-(4-フェノキシフェニル)-8-(1-プロピオロイルピペリジン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
8-(2-アクリロイルアミノフェニル)-2-(4-フェノキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
8-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
8-(1-(ブタ-2-イノイル)アゼチジン-3-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
(E)-2-(4-フェノキシフェニル)-8-(1-(4,4,4-トリフルオロブタ-2-エノイル)アゼチジン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
8-(4-アクリロイルアミノフェニル)-2-(4-フェノキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
8-(1-シアノピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
(E)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
7-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボキサミド
8-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-メトキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
7-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(3-メトキシ-4-フェノキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボキサミド
8-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(3-メトキシ-4-フェノキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド。
本明細書で使用される章節のタイトルは、文章を整理するためのものに過ぎなく、前記主題を限定するものとして解釈されるべきではない。本出願に引用される文献のすべて又はその一部は、特許、特許出願、文章、書籍、操作マニュアル及び論文を含むが、これらに限定されなく、いかなる目的のためにも、何れもその全体として参照によって本明細書に組み込まれる。
本出願は、同位体で標識された化合物をさらに含む。一般的な同位体原子として、2H、3H、13C、14C、17O、18O、15N等を含むが、これらに限定されない。これらの原子は、自然界において最も豊富な原子と同じであるが、異なる質量数を持つ。薬物の発見における同位体標識の使用が既に報告された(Elmore,Charles S.,Annu Rep Med Chem.,2009,44,515-534)。
本明細書において、疾患、病症又は病状等に罹患している個体に使用される用語である「試験者」、「患者」又は「個体」は、哺乳動物と非哺乳動物とを含む。哺乳動物の実施例として、哺乳動物綱のあらゆるメンバーを含むが、これらに限定されなく、ヒト、ヒト以外の霊長類動物(例えば、チンパンジー、その他の猿類及びサル類)、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタのような農場の動物、例えば、ウサギ、イヌ、ネコのような家庭動物、げっ歯類の動物、例えば、ラット、マウス、モルモット等を含む実験動物が挙げられる。非哺乳動物の実施例として、鳥類や魚類等を含むが、これらに限定されない。本明細書に提供される方法及び組成物の一実施形態において、前記哺乳動物は、ヒトである。
添付された特許請求の範囲は、特に本出願の新たな特徴を説明する。以下の発明の詳細な説明において、本出願の原理を利用する例示的な実施形態を説明し、この発明の詳細な説明を参照することにより本出願の特徴及びメリットをより良く理解することができる。
<実施例1:8-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド>
一.BTK、BMX、EGFR及びITKの阻害活性の測定:
酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)を用いて化合物のキナーゼ阻害活性を評価した。BTK、BMX、EGFR及びITKキナーゼは、Carna Bioscience(Kobe、日本)から購入された。合計10ng/mLの抗ホスホチロシン(PY713)抗体(abcam、Cambridge Science Park、UK)で96ウェルELISAプレートを予めコートした。各反応ウェルにおけるキナーゼをBTK(101.25ng/mL)、BMX(90ng/mL)、EGFR(90ng/mL)又はITK(120ng/mL)として、25℃で試験化合物とともに20μmol/L基質(NH2-ETVYSEVRK-ビオチン)(ITK反応の場合、30μmol/L基質である)を含有する1×反応緩衝液(50mmol/LのHEPES pH7.4、20mmol/LのMgCl2、0.1mmol/LのMnCl2、1mmol/LのDTT)に1hインキュベートした。この後、合計3μmol/LのATPを加え、2h反応を続けた。反応産物を抗体含有96ウェルELISAプレートに移して、25℃で30minインキュベートした。インキュベートした後、ウェルをPBSで洗浄した後、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)で標識されたストレプトアビジンとともにインキュベートした。3,3’,5,5’-テトラメチルベンジジン(TMB)でウェルを可視化し、2mol/LのH2SO4で発色反応を停止させた。マルチモードプレートリーダー(PerkinElmer、USA)により450nmで吸光度を読み取った。Prism(GraphPad Software)によりIC50値及びカーブフィッティングを得た。
CellTiter-Glo(Promega、USA)により抗細胞増殖活性を測定して評価した。DMSOで1000×化合物溶液を調製した。1μL1000×化合物を49μLの成長培地に加えて20×化合物を調製した。成長培地中の細胞懸濁液を所望の密度まで希釈して、95μLを96ウェルプレートに配置した。微孔プレートの配置図に従って5μL20×化合物を96ウェルプレートに加えた。各ウェル中の最終的なDMSO濃度が0.1%であった。その後、細胞を37℃、5%CO2で72hインキュベートした。測定前に、測定プレートを室温まで戻した。各ウェルに20μLのCellTiter-Glo(登録商標)試薬を加えた。軌道シェーカーで2分間混合して細胞溶解を誘導した。室温で10分間インキュベートして発光信号を安定させた。EnVisionマルチモードプレートリーダー(PerkinElmer)により発光を記録した。以下の式により溶媒(DMSO)で処理した対照ウェルに対する細胞の活力(CV%)を計算した:細胞の活力(%)=(RLU化合物-RLUブランク)/(RLU対照-RLUブランク)*100%。GraphPad Prism6.0ソフトウェアによりIC50値を計算し、4パラメータ式に適合して濃度-応答曲線を生成した。すべての測定は、3つの並行サンプルを使用し、3回繰り返した。
6匹のSDラットを2群に分け、それぞれ胃内及び尾静脈に化合物を注入し、静脈内注射群で、投与から2min、5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、12h後に、胃内投与群で、投与から5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h後に、眼窩静脈層から約0.25mLの血液サンプルを収集した。LC-MS/MS法によりSDラットの血漿サンプルでの化合物の濃度を測定し、WinNolinソフトにより薬物動態パラメータを計算した。
Claims (23)
- 式Iで示される化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体又は立体異性体。
(ここで、
R1は、アリール基;C1-6アルキル基;ハロゲンで置換されたC1-6アルキル基;C1-6アルコキシ基;C3-6シクロアルキル基;独立に、ハロゲン、シアノ基、C1-6アルコキシ基及び(C1-4)フルオロアルキル基で置換されたアリール基から選ばれ;
nは、0、1、2、3の整数から選ばれ;
R2、R3、R4、R5は、独立に、水素、ハロゲン、C1-4フルオロアルキル基、シアノ基、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基及びC1-6アルコキシ基から選ばれ;
Xは、窒素原子がYで置換された4~8員窒素含有複素環基;-NR6Yで置換されたアリール基;又は、独立に、ハロゲン、シアノ基、C1-6アルコキシ基、(C1-4)フルオロアルキル基とともに-NR6Yで置換されたアリール基;-NR6Yで置換されたアリール基又はヘテロアリール基;又は、独立に、ハロゲン、シアノ基、C1-6アルコキシ基、(C1-4)フルオロアルキル基とともに-NR6Yで置換されたアリール基又はヘテロアリール基;-(CH2)mNR6Y基;窒素がYで置換された窒素含有スピロ複素環基から選ばれ、ここで、前記R6は、水素;C1-6アルキル基;及びハロゲン及びC1-6アルコキシ基で置換されたC1-6アルキル基から選ばれ;
Yは、-CN、-C(=O)P、-S(=O)P及び-S(=O)2Pから選ばれ;
ここで、Pは、
から選ばれ、且つ
Rxは、H;シアノ基;ハロゲン;C1-6アルキル基;C1-6アルコキシ基;C3-6シクロアルキル基;フェニル基;-(CH2)mNR10R11;ハロゲン又はヒドロキシ基で置換されたC1-6アルキル基から選ばれ;
R7は、水素;ハロゲン;シアノ基;C1-6アルキル基;F、ヒドロキシ基及びC1-6アルコキシ基から選ばれる基で置換されたC1-6アルキル基;C3-6シクロアルキル基;Fで置換されたC3-6シクロアルキル基から選ばれ;
R8及びR9は、独立に、水素;ハロゲン;シアノ基;CF3;アリール基;ハロゲン、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基で置換されたアリール基;ヘテロアリール基;ハロゲン、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基で置換されたヘテロアリール基;C1-6アルキル基;C1-6アルコキシ基、-NR10R11、ハロゲン、ヒドロキシ基、C6アリール基、C10アリール基及びヘテロアリールで置換されたC1-6アルキル基;C3-6シクロアルキル基;ハロゲンで置換されたC3-6シクロアルキル基;C2-6アルケニル基;C1-6アルコキシ基、-NR10R11、ハロゲン、ヒドロキシ基、アリール基及びヘテロアリールで置換されたC2-6アルケニル基から選ばれ;
R10及びR11は、それぞれ独立に、水素、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基から選ばれ;或いは、それらで置換された窒素とともに4~6員複素環アルキル基を形成し;
mは、1、2又は3の整数から選ばれ;且つ
Zは、NH又はCH2から選ばれる。) - Zは、NHから選ばれる、請求項1に記載の化合物。
- Zは、CH2から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
- nは、0又は1から選ばれる、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。
- Xは、下記の基から選ばれる、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。
(ここで、R12は、H、F、C1-6アルキル基、ハロゲンで置換されたC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれ;且つ、R12は、複数の位置を置換することができ;或いは、R12は、前記複素環である場合、それに結合する環で二重結合を形成し、或いは、それに結合する環と縮合又はスピロする3~6員環を形成することができ;
Y、m及びR6は、請求項1で定義されている通りである。) - R6は、水素であり;R12は、水素であり;且つR2、R3、R4、R5は、Hである、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。
- Xは、下記の基から選ばれる、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。
(ここで、Yは、-C(=O)P又はCNであり;
Pは、
から選ばれ、且つ
Rxは、H;C1-6アルキル基;ハロゲンで置換されたC1-6アルキル基;及びC3-6シクロアルキル基から選ばれ;
R7は、水素、ハロゲン、シアノ基、C1-6アルキル基、ハロゲンで置換されたC1-6アルキル基から選ばれ;且つ
R8及びR9は、独立に、水素;ハロゲン;C1-6アルキル基;ハロゲン又は-NR10R11で置換されたC1-6アルキル基;及びC3-6シクロアルキル基から選ばれ;且つ
R10及びR11は、独立に、C1-6アルキル基から選ばれる。) - Xは、下記の基から選ばれる、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物。
(ここで、Yは、-C(=O)P又はCNであり;
Pは、
から選ばれ、且つ
Rxは、H、CH3、CF3又はシクロプロピル基から選ばれ;
R7は、水素、メチル基、ハロゲン又はシアノ基から選ばれ;
R8及びR9は、独立に、水素、CF3、CH3、C2H5、イソブチル基、シクロプロピル基又は-(CH2)mN(CH3)2から選ばれ、mは、1~3の整数から選ばれる。) - Xは、下記の基から選ばれる、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。
(Yは、-C(=O)Pであり;
Pは、
から選ばれ、且つ
Rxは、H又はCH3から選ばれ;
R7は、水素、F又はシアノ基から選ばれ;
R8及びR9は、独立に、水素又はCF3から選ばれる。) - R1は、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基及び
から選ばれる、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物。
(ここで、
R13、R14、R15、R16、R17は、独立に、H;シアノ基;C1-6アルキル基;ハロゲンで置換されたC1-6アルキル基、特にFで置換されたC1-6アルキル基;C1-6アルコキシ基;ハロゲン;C6又はC10アリール基;独立に、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、シアノ基又はトリフルオロメチル基で置換されたC6又はC10アリール基;ヘテロアリール基(特に、5員ヘテロアリール基、6員ヘテロアリール基又は二環ヘテロアリール基)から選ばれ、ここで、5員又は6員環は、互いに縮合する。) - R1は、
である、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物。
(ここで、R13、R14、R15、R16及びR17は、独立に、H、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲンで置換されたC1-6アルキル基又はCNから選ばれる。) - R15は、H、CH3、CH2CH3、OCH3、F、Cl、Br、CN及びCF3から選ばれ;且つR13、R14、R16及びR17は、Hである、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物。
- R15は、H、CH3、CH2CH3、OCH3、F、Cl、Br、CN及びCF3から選ばれ;
且つR13、R14、R16及びR17は、Hである、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物。 - R13、R14、R15、R16及びR17は、Hである、請求項13に記載の化合物。
- R2又はR3は、C1-6アルコキシ基である、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物。
- Xは、下記の基から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
(ここで、Yは、-C(=O)Pであり、ここで、
Pは、
から選ばれ、且つ
Rxは、H、CH3、CF3、シクロプロピル基及び-(CH2)mNR10R11から選ばれ、ここで、mは、1、2、3の整数から選ばれ;
nは、0であり;
Zは、CH2であり;
R1は、
であり、
ここで、
R13、R14、R15、R16及びR17は、独立に、H、OCH3、F、Cl、Br、CF3及びCNから選ばれ;
R2は、H又はメトキシ基であり;R3、R4、R5は、Hであり;
R7は、水素、シアノ基及びハロゲンから選ばれ;
R8及びR9は、独立に、水素、CF3、CH3、シクロプロピル基及び-NR10R11で置換されたC1-6アルキル基から選ばれ;且つ
R10及びR11は、独立に、C1-6アルキル基から選ばれる。) - Xは、下記の基から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
(ここで、Yは、-C(=O)Pであり、ここで、
Pは、
であり;
nは、0であり;
Zは、CH2であり;
R1は、フェニル基であり;
R2は、H又はメトキシ基であり;R3、R4、R5は、Hであり;
R7は、水素、シアノ基及びハロゲンから選ばれ;
R8及びR9は、独立に、H、CF3、CH3、シクロプロピル基から選ばれる。) - Xは、下記の基から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
(ここで、Yは、-C(=O)Pであり、ここで、
Pは、
から選ばれ;
nは、1であり;
Zは、NHであり;
R1は、フェニル基であり;
R2は、H又はメトキシ基であり;R3、R4、R5は、Hであり;
R7は、水素、シアノ基及びハロゲンから選ばれ;且つ
R8及びR9は、独立に、水素、CF3、CH3、シクロプロピル基から選ばれる。) - 下記の化合物である、化合物。
8-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド、ラセミ体
8-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド、左旋性異性体
8-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド、右旋性異性体
8-(1-(ブタ-2-イノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
8-(1-(3-メチルブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
8-(1-メタクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
(E)-8-(1-(ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
(E)-8-(1-(ペンタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
(E)-8-(1-(2-シアノ-4-メチルペンタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
2-(4-フェノキシフェニル)-8-(1-プロピオロイルピペリジン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
(E)-8-(1-(2-シアノ-3-シクロプロピルアクリロイル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
8-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
8-(1-(ブタ-2-イノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
(E)-2-(4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル)-8-(1-(4,4,4-トリフルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
8-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
8-(1-(ブタ-2-イノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
(E)-2-(4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル)-8-(1-(4,4,4-トリフルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
8-(1-(2-フルオロアクリロイル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
(E)-2-(4-フェノキシ-フェニル)-8-(1-(4,4,4-トリフルオロ-ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド、ラセミ体
2-(4-フェノキシ-フェニル)-8-[1-(4,4,4-トリフルオロ-ブタ-2-エノイル)-ピペリジン-4-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド、左旋異性体
2-(4-フェノキシ-フェニル)-8-[1-(4,4,4-トリフルオロ-ブタ-2-エノイル)-ピペリジン-4-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド、右旋異性体
8-(2-アクリロイルアミノフェニル)-2-(4-フェノキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
8-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
8-(1-(ブタ-2-イノイル)アゼチジン-3-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
(E)-2-(4-フェノキシフェニル)-8-(1-(4,4,4-トリフルオロブタ-2-エノイル)アゼチジン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
8-(4-アクリロイルアミノフェニル)-2-(4-フェノキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
8-(1-シアノピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
(E)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
7-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボキサミド
8-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-メトキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
7-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(3-メトキシ-4-フェノキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボキサミド
8-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(3-メトキシ-4-フェノキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド。 - 請求項1から請求項19のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体又は立体異性体並びに、薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- BTKの活性を阻害するための薬剤の製造における、請求項1から請求項19のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体又は立体異性体の使用。
- 自己免疫疾患、炎症性疾患、癌又はアレルギーから選ばれる疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項1から請求項19のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体又は立体異性体の使用。
- びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球白血病、マントル細胞リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、大細胞型B細胞リンパ腫、エリテマトーデス、関節リウマチ、クローン病、乾癬、多発性硬化症及び喘息から選ばれる疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項1から請求項19のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体又は立体異性体の使用。
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