ES2895626T3 - Derivados de imidazol condensados como inhibidores de TGF-beta - Google Patents

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Rajinder Singh
Todd Kinsella
Jiaxin Yu
Marina Gelman
Ihab Darwish
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Rigel Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo, o solvato o hidrato del mismo, en donde el enlace α es un enlace sencillo o doble enlace; X es CH2, -CH(Rx)- o -N(Ra)-; en donde Ra es hidrógeno, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)OR, -S(O)2OR, -S(O)NR2, -S(O)2NR2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)R o -N(R)S(O)2R, y en donde cuando X es -CH(Rx)-, p >= 1 y Rx se combina con un grupo R1 unido al carbono adyacente a X para formar un heterociclilo de 5 o 6 miembros con un -N(Ra)- anular; m es 1 o 2; A es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R2, en donde cada R2 es independientemente halógeno, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6, Cak C3-8(alquilo C0- 6), Hca(alquilo C0-6), Ar(alquilo C0-6), Het(alquilo C0-6), -O-(alquil C0-6)-Ar, -O-(alquil C0-6)-Het, -O-(alquil C0-6)-Cak, -O-(alquil C0-6)-Hca, -NO2 o -CN, en donde Ar, Het, Cak, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, -OR, -SR, -NR2, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)OR, -S(O)2OR, -S(O)NR2, -S(O)2NR2, -OC(O)R, -OC(O)OR, - OC(O)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)R, -N(R)S(O)2R, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1- C6; Z es (a) un anillo bicíclico condensado de la fórmula, **(Ver fórmula)** en donde el anillo A es -Ar, y el anillo B es un Het de 6 miembros; o (b) **(Ver fórmula)** en donde x es CH, O, o S; y es CH, CH2, o N; z es CH, O, S, N o N(Ra); o (c) **(Ver fórmula)** en donde el anillo B es un Het de 5 miembros; en donde Z se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ que son cada uno independientemente Cak C3-8(alquilo C0-6), Hca(alquilo C0-6), Ar(alquilo C0-6), Het(alquilo C0-6), halógeno, ciano, haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-C6, -OR, - SR, -NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -S(O)2NR2, -S(O)2R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)(OR)2, -CH2-OP(O)(OR), -O-alquil C1-6-OR, -O-alquil C1-6-SR, -O-alquil C1-6-NR2, -O-alquil C1-6-Hca, en donde cada grupo Ar, Het, Cak, Hca y haloalquilo se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ2; en donde cada -RZ2 es independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-C6, -OR, - SR, -NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -S(O)2NR2, -S(O)2R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R,-OP(O)(OR)2 o -CH2-OP(O)(OR); cada R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6, Cak C3- 8(alquilo C0-6), Hca(alquilo C0-6), Ar(alquilo C0-6), Het(alquilo C0-6), -O-(alquil C0-6)-Ar, -O-(alquil C0-6)-Het, -O-(alquil C0-6)-Cak, -O-(alquil C0-6)-Hca, -C(O)OR, -NO2 o -CN, en donde Ar, Het, Cak, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, - OR, -SR, -NR2, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)OR, -S(O)2OR, -S(O)NR2, -S(O)2NR2, - OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)R, -N(R)S(O)2R, alquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6 o haloalquilo C1-C6; o, cuando α es un enlace sencillo, dos grupos R1 tomados conjuntamente, cuando se unen al mismo átomo de carbono, forman un espirociclo, en donde el espirociclo es Cak C3-C8, o Hca C3-C8, y Cak y Hca se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, -OR, -SR, - NR2, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)OR, -S(O)2OR, -S(O)NR2, -S(O)2NR2, -OC(O)R, - OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)R, -N(R)S(O)2R, alquilo C1-C6, - alcoxi C1-C6 o haloalquilo C1-C6; p es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y cada R es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -(alquil C0-6)-Ar, -(alquil C0-6)-Het, - (alquil C0-6)-Cak o -(alquil C0-6)-Hca, en donde Ar, Het, Cak, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de imidazol condensados como inhibidores de TGF-beta
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los métodos de uso de los compuestos y las composiciones que los contienen. La presente invención se refiere más particularmente al campo de los compuestos de imidazol y a las composiciones farmacéuticas de los mismos, y a compuestos de la invención para su uso en los métodos de tratamiento y/o prevención de enfermedad.
Antecedentes técnicos
El factor 8 de crecimiento y diferenciación (GDF-8), también conocido como la miostatina, y el TGF-p1 son miembros de la superfamilia del factor de crecimiento transformante-beta (TGF-p) de factores de crecimiento estructuralmente relacionados, todos los cuales poseen propiedades reguladoras del crecimiento y morfogenéticas fisiológicamente importantes (Kingsley et al. (1994) Genes Dev., 8: 133-46; Hoodless et al. (1998) Curr. Topics Microbiol. Immunol., 228: 235-72). Por ejemplo, la activación de la señalización de TGF-p1 y la expansión de la matriz extracelular son contribuyentes prematuros y persistentes al desarrollo y a la progresión de los trastornos fibróticos, tales como los que participan en la enfermedad renal crónica y la enfermedad vascular. Border W. A., et al, N. Engl. J. Med., 1994; 331 (19), 1286-92. GDF-8 es un regulador negativo de la masa de músculo esquelético. Por ejemplo, el GDF-8 se expresa altamente en el músculo esquelético en desarrollo y adulto. La mutación nula en GDF-8 en ratones transgénicos se caracteriza por una marcada hipertrofia e hiperplasia del músculo esquelético (McPherron et al. (1997) Nature, 387: 83-90). Aumentos similares en la masa de músculo esquelético son evidentes en mutaciones de GDF-8 que existen de forma natural en ganado vacuno (Ashmore et al. (1974) Growth, 38: 501 507; Swatland y Kieffer (1994) J. Anim. Sci., 38: 752-757; McPherron y Lee (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 12457-12461; y Kambadur et al. (1997) Genome Res., 7: 910-915). Debido a que el GDF-8 se expresa tanto en músculo en desarrollo como adulto, no es evidente si regula la masa muscular durante el desarrollo o en adultos. Los estudios recientes también han mostrado que la atrofia muscular progresiva asociada a la infección por el VIH en seres humanos va acompañada de aumentos en la expresión de proteínas GDF-8 (Gonzalez-Cadavid et al. (1998) PNAS, 95: 14938-43). Además, el GDF-8 puede modular la producción de enzimas específicas de músculo (por ejemplo, creatina cinasa) y modular la proliferación celular de mioblastos (documento de patente WO 00/43781).
Varios trastornos humanos y animales están asociados con la pérdida o el deterioro funcional de tejido muscular, que incluye distrofia muscular, atrofia muscular, enfermedad pulmonar obstructiva congestiva, síndrome de atrofia muscular progresiva, sarcopenia y caquexia. Hasta la fecha, existen muy pocas terapias fiables o eficaces para estos trastornos. Sin embargo, los terribles síntomas asociados a estos trastornos pueden ser sustancialmente reducidos empleando terapias que aumentan la cantidad de tejido muscular en pacientes que padecen los trastornos. Aunque no curan las afecciones, dichas terapias mejorarían significativamente la calidad de vida de estos pacientes y podrían mejorar algunos de los efectos de estas enfermedades.
Además de sus propiedades reguladoras del crecimiento y morfogenéticas en músculo esquelético, el GDF-8 también puede participar en varios otros procesos fisiológicos, que incluyen homeostasis de la glucosa en el desarrollo de diabetes de tipo 2 y trastornos de tejido adiposo, tales como obesidad. Por ejemplo, el GDF-8 modula la diferenciación de pre-adipocito en adipocitos (Kim et al. (2001) BBRC, 281: 902-906).
También hay varias afecciones asociadas a la pérdida de hueso, que incluyen osteoporosis, especialmente en los ancianos y/o mujeres posmenopáusicas. Las terapias actualmente disponibles para estas afecciones funcionan inhibiendo la resorción ósea.
Al igual que TGF-p-1, -2 y -3, la proteína GDF-8 se sintetiza como una proteína precursora que consiste en un propéptido aminoterminal y un dominio maduro carboxiterminal (McPherron y Lee, (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 12457-12461). Antes de la escisión, la proteína GDF-8 precursora forma un homodímero. El propéptido aminoterminal se escinde entonces del dominio maduro. El propéptido escindido puede quedar no covalentemente unido al dímero de dominio maduro, lo que inactiva su actividad biológica (Miyazono et al. (1988) J. Biol. Chem., 263: 6407-6415; Wakefield et al. (1988) J. Biol. Chem., 263; 7646-7654; y Brown et al. (1990) Growth Factors, 3: 35-43). Se cree que dos propéptidos GDF-8 se unen al dímero maduro de GDF-8 (Thies et al. (2001) Growth Factors, 18: 251 -259). Debido a esta propiedad inactivante, el propéptido se conoce como el "péptido asociado a la latencia" (LAP), y el complejo de dominio maduro y propéptido se denomina comúnmente el "complejo latente pequeño" (Gentry and Nash (1990) Biochemistry, 29: 6851-6857; Derynck et al. (1995) Nature, 316: 701-705; y Massague (1990) Ann. Rev. Cell Biol., 12: 597-641). También se conocen otras proteínas que se unen a GDF-8 o proteínas estructuralmente relacionadas e inhiben su actividad biológica. Dichas proteínas inhibidoras incluyen folistatina y posiblemente proteínas relacionadas con la folistatina (Gamer et al. (1999) Dev. Biol., 208: 222-232). Se cree que el dominio maduro es activo como un homodímero cuando se retira el propéptido.
El GDF-8 es de secuencia y función altamente conservadas en las especies. La secuencia de aminoácidos del GDF-8 murino y humano es idéntica, ya que es el patrón de expresión de ARNm (McPherron et al. (1997) Nature 387: 83­ 90; Gonzalez-Cadavid et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 14938-14943). Esta conservación de secuencia y función sugiere que es probable que la inhibición de GDF-8 en seres humanos tenga un efecto similar para la inhibición de GDF-8 en ratones.
La patente de EE. UU. N.° 7.320.789 muestra que los anticuerpos contra GDF-8 en modelos de ratón pueden aumentar la fuerza muscular (por ejemplo, para tratar sarcopenia), aumentar la masa muscular y resistencia en músculo distrófico (por ejemplo, para tratar distrofia muscular de Duchenne), aumentar la masa ósea y la densidad ósea (por ejemplo, para la prevención y el tratamiento de osteoporosis), aumentar la consolidación ósea (por ejemplo, para tratar una enfermedad degenerativa de músculo o hueso establecida (por ejemplo, reparación de fractura y fusión espinal, prevenir la disminución de masa ósea, microarquitectura y resistencia asociada a la deficiencia de estrógenos, aumentar la densidad ósea trabecular), y son útiles para el tratamiento de trastornos metabólicos, tales como diabetes de tipo 2, intolerancia a la glucosa, síndrome metabólico (por ejemplo, síndrome X), resistencia a la insulina inducida por traumatismo (por ejemplo, quemaduras) y trastornos de tejido adiposo (por ejemplo, obesidad).
El documento de patente WO2013/009140 desvela ciertos compuestos de imidazol sustituidos con 2-piridilo como inhibidores de receptores del tipo I de TGF-p y/o como inhibidores de receptores de tipo I de activina.
El documento de patente WO2007/076086 desvela ciertos compuestos espiro-tricíclicos como inhibidores de receptores de tipo I de TGF-p y/o receptor de serina-treonina de tipo I (Alk4).
El documento de patente WO2008/063287 desvela ciertos compuestos de imidazotiazol y de imidazooxazol como inhibidores de cinasas.
El documento de patente WO2004/050659 desvela ciertos compuestos de pirazol condensados sustituidos con piridilo como inhibidores de TGF-p.
SUMARIO
En vista de lo anterior, los presentes inventores reconocieron que los nuevos agentes terapéuticos que inhiben la actividad de GDF-8 pueden ser útiles y, por lo tanto, deseables para tratar trastornos humanos o animales en los que un aumento en el tejido muscular sería terapéuticamente beneficioso, particularmente trastornos de músculo y tejido adiposo, enfermedades degenerativas óseas, trastornos neuromusculares y diabetes.
Por consiguiente, la presente invención proporciona compuestos como se define en la reivindicación 1, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y estos compuestos para su uso en terapia.
La invención proporciona compuestos que tienen la fórmula estructural (I)
Figure imgf000003_0001
y sales farmacéuticamente aceptables, W-óxidos de los mismos, solvatos e hidratos de los mismos, en donde A, Z, R1, X, m y p son como se describen en el presente documento.
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable; y un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido, o solvato o hidrato del mismo.
Otro aspecto de la presente invención comprende compuestos de la invención para su uso en métodos de tratamiento y/o prevención de enfermedad bloqueando TGF-p. Por consiguiente, la invención también comprende compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención para su uso en métodos de tratamiento de enfermedad.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
En la realización I1, la invención comprende compuestos que tienen la fórmula estructural (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, o W-óxido de los mismos, o un solvato o hidrato de los mismos, en donde
el enlace a es un enlace sencillo o doble;
X es -CH2-, -CH(Rx)- o -N(Ra)-;
en donde Ra es hidrógeno, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)OR, -S(O)2O R, -S(O)NR2, -S(O)2NR2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C (O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)R o -N(R)S(O)2R, y
en donde cuando X es -CH(Rx)-, p > 1 y Rx se combina con un grupo R1 unido al carbono adyacente a X para formar un heterociclilo de 5 o 6 miembros con un -N(Ra)- anular;
m es 1 o 2;
A es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R2, en donde
cada R2 es independientemente halógeno, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6, Cak C3-8(alquilo C0-6), Hca(alquilo C0-6), Ar(alquilo C0-6), Het(alquilo C0-6), -O-(alquil C0-6)-Ar, -O-(alquil C0-6)-Het, -O-(alquil C0-6)-Cak, -O-(alquil C0-6)-Hca, -NO2 o -CN, en donde Ar, Het, Cak, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con 1,2, 3 o 4 grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano,
nitro, -OR, -SR, -NR2, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)OR, -S(O)2OR, -S(O)NR2, -S(O)2NR2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)R, -N(R)S(O)2R, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6;
Z es
(a) un anillo bicíclico condensado de la fórmula,
Figure imgf000004_0001
en donde
el anillo A es -Ar, y
el anillo B es un Het de 6 miembros; o
(b)
Figure imgf000004_0002
en donde
x es CH, O o S;
y es CH, CH2 o N;
z es CH, O, S, N o N(Ra); o
(c)
Figure imgf000004_0003
en donde
el anillo B es un Het de 5 miembros;
en donde
Z se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ que son cada uno independientemente Cak C3-8(alquilo C0-6), Hca(alquilo C0-6), Ar(alquilo C0-6), Het(alquilo C0-6), halógeno, ciano, haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-C6, -OR, -SR, -NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, S(O)2NR2, -S(O)2R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)(OR)2, -CH2-OP(O)(OR), -O-alquil C1-6-OR, -O-alquil C1-6-SR, -O-alquil C1-6-NR2, -O-alquil C1-6-Hca, en donde cada grupo Ar, Het, Cak, Hca y haloalquilo se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ2;
en donde cada -RZ2 es independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-C6, -OR, -SR, -NR2 , -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2 , -S(O)2NR2 , -S(O)2R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2 , N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)(OR)2 o -CH2-OP(O)(OR);
cada R1 es independientemente halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6, Cak C3-8(alquilo C0-6), Hca(alquilo C0-6), Ar(alquilo C0-6), Het(alquilo C0-6), -O-(alquil C0-6)-Ar, -O-(alquil C0-6)-Het, -O-(alquil C0-6)-Cak, -O-(alquil C0-6)-Hca, -C(O)OR, -NO2 o -Cn , en donde Ar, Het, Cak, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, -OR, -SR, -NR2 , -C(O)OR, -C(O)NR2 , -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)OR, -S(O)2OR, -S(O)NR2 , -S(O)2NR2 , -OC(O) R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)R, -N( R)S(O)2R, alquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6 o haloalquilo C1-C6;
o, cuando a es un enlace sencillo y dos grupos R1 están unidos al mismo átomo de carbono, los dos grupos R1 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo Cak C3-C8 o Hca C3-C8, en donde los anillos Cak y Hca se sustituyen opcionalmente con 1,2, 3 o 4 grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, -OR, -SR, -NR2 , -C(O)OR, -C(O)NR2 , -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)OR, -S(O)2O R, -S(O)NR2 , -S(O)2NR2 , -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)R, -N(R)S(O)2R, alquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6 o haloalquilo C1-C6;
p es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y
cada R es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -(alquil C0-6)-Ar, -(alquil C0-6)-Het, -(alquil C0-6)-Cak o -(alquil C0-6)-Hca, en donde Ar, Het, Cak, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6, halógeno, -NH2, haloalquilo C1-C6 o ciano.
En la realización I7, los compuestos son de la realización I1, en donde
Z es
(a) un anillo bicíclico condensado de la fórmula,
Figure imgf000005_0001
en donde
el anillo A es -Ar, y
el anillo B es un Het de 6 miembros; o
(b)
Figure imgf000005_0002
en donde
x es CH, o S;
y es CH, CH2 o N; y
z es CH, O, S, N o N(Ra); o
(c)
Figure imgf000005_0003
en donde
el anillo B es un Het de 5 miembros;
en donde
Z se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ que son cada uno independientemente Cak C3-8(alquilo Co-6), Hca(alquilo C0-6), Ar(alquilo C0-6), Het(alquilo C0-6), halógeno, ciano, haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-C6, -OR, -SR, -NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -S(O)2NR2, -S(O)2R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)(OR)2, -CH2-OP(O)(OR), -O-alquil C1-6-OR, -O-alquil C1-6-SR, -O-alquil C1-6-NR2, -O-alquil C1-6-Hca, en donde cada grupo Ar, Het, Cak, Hca y haloalquilo se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ2;
en donde cada -RZ2 es independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-C6, -OR, -SR, -NR2 , -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2 , -S(O)2NR2 , -S(O)2 R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2 , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)(OR)2 o -CH2-OP(O)(OR).
En la realización I9, los compuestos son de cualquiera de las realizaciones I1 - I7, o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido de los mismos, o un solvato o hidrato de los mismos, en donde
X es -CH2- o -N(Ra)-.
La invención comprende además subgéneros de la fórmula (I) en la que la fórmula estructural (I), A, Z, R1 y p son cualquier grupo o combinaciones de grupos como se define a continuación (por ejemplo, en donde el compuesto es de la fórmula estructural (I) como se define en cualquiera de las realizaciones anteriores y A es fenilo opcionalmente sustituido con un grupo R2, en donde R2 es halógeno; o el compuesto es la fórmula (Ib), A es el grupo (1k), Z es el grupo (2 g), R1 es el grupo (3d) y p es el grupo (4f)):
La fórmula estructural (I) es una de las fórmulas (Ia) -(If):
Figure imgf000006_0001
A se selecciona de uno de los siguientes grupos (1b) -(1ee):
(1b) A es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R2, en donde R2 es independientemente halógeno, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6, Cak C3-8(alquilo C0-6), Hca(alquilo C0-6), Ar(alquilo C0-6), Het(alquilo C0-6), -O-(alquil C0-6)-Ar, -O-(alquil C0-6)-Het, -O-(alquil C0-6)-Cak, -O-(alquil C0-6)-Hca, -NO2 o -CN, en donde Ar, Het, Cak, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, -OR, -SR, -NR2, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)OR, -S(O)2OR, -S(O)NR2, -S(O)2NR2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)R, -N(R)S(O)2R, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6.
(ld ) A es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R2, en donde R2 es independientemente halógeno, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6, Cak C3-8(alquilo C0-6), Hca(alquilo C0-6), Ar(alquilo C0-6), Het(alquilo C0-6), -O-(alquil C0-6)-Ar, -O-(alquil C0-6)-Het, -O-(alquil C0-6)-Cak, -O-(C0-C6 alquil) -Hca, -NO2 o -CN.
(le ) A es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R2, en donde R2 es independientemente halógeno, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6, Cak C3-8(alquilo C0-6), Hca(alquilo C0-6), Ar(alquilo C0-6), Het(alquilo C0-6), -NO2 o -CN.
(lf) A es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R2, en donde R2 es independientemente halógeno, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6, Cak C3-8(alquilo C0-6), Hca(alquilo C0-6), Ar(alquilo C0-6), Het(alquilo C0-6), -NO2 o -CN.
(lg ) A es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R2, en donde R2 es independientemente halógeno, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6, -NO2 o -CN.
(lh ) A es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R2, en donde R2 es independientemente halógeno, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6 o -alcoxi C1-C6.
(li) A es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R2, en donde R2 es independientemente halógeno, -alquilo C1-C6 o -haloalquilo C1-C6.
(lj) A es fenilo sustituido con de uno a cinco grupos R2, en donde R2 es independientemente halógeno o -alquilo C1-C6.
(lk ) A es fenilo sustituido con de uno a cinco grupos R2, en donde R2 es independientemente halógeno.
(ll) A es fenilo sustituido con de uno a cinco grupos R2, en donde R2 es independientemente -alquilo C1-C6 o -alcoxi C1-C6.
(1 m) A es fenilo sustituido con de uno a tres grupos R2, en donde R2 es independientemente halógeno o -alquilo C1-C6.
(ln ) A es fenilo sustituido con tres grupos R2, en donde R2 es independientemente halógeno, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6 o -alcoxi C1-C6.
(lo ) A es fenilo sustituido con tres grupos R2, en donde R2 es independientemente halógeno o -alquilo C1-C6.
(lp ) A es fenilo sustituido con uno o dos grupos R2, en donde R2 es independientemente halógeno o -alquilo C1-C6.
(lq ) A es fenilo sustituido con dos grupos R2, en donde R2 es independientemente halógeno, -alquilo C1-C6 o -alcoxi C1-C6.
(lr) A es fenilo sustituido con dos grupos R2, en donde R2 es independientemente halógeno o -alquilo C1-C6.
(ls ) A es fenilo sustituido con un grupo R2, en donde R2 es independientemente halógeno o -alquilo C1-C6. (lt) A es fenilo.
(lu ) A es fenilo sustituido con un grupo R2, en donde R2 es halógeno.
(lv ) A es fenilo sustituido con un grupo R2, en donde R2 es -alquilo C1-C6.
(lw ) A es fenilo sustituido con un grupo R2, en donde R2 es -alcoxi C1-C6.
(lx ) A es fenilo sustituido con de uno a cinco grupos R2, en donde R2 es independientemente halógeno, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6, -O-(alquil C0-6)-Ar, -O-(alquil C0-6)-Het, -O-(alquil C0-6)-Cak, -O-(alquil C0-6)-Hca, -NO2 o -CN, en donde Ar, Het, Cak, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, -OR, -Sr , -NR2, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)OR, -S(O)2OR, -S(O)NR2, -S(O)2NR2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)R, -N(R)S(O)2R, alquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6 o haloalquilo C1-C6.
(ly ) A es fenilo sustituido con de uno a cinco grupos R2, en donde R2 es independientemente Cak C3-8(alquilo C0-6), Hca(alquilo C0-6), Ar(alquilo C0-6), Het(alquilo C0-6), -O-(alquil C0-6)-Ar, -O-(alquil C0-6)-Het, -O-(alquil C0-6)-Cak, -O-(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Cak, Hca y alquilo se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, -OR, -SR, -NR2, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)OR, -S(O)2OR, -S(O)NR2, -S(O)2NR2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)R, -N(R)S(O)2R, alquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6 o haloalquilo C1-C6.
(lz ) A es fenilo sustituido con de uno a cinco grupos R2, en donde R2 es independientemente -O-(alquil C0-6)-Ar, -O-(alquil C0-6)-Het, -O-(alquil C0-6)-Cak, -O-(alquil C0-6)-Hca, en donde Ar, Het, Cak, Hca y alquilo se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, -OR, -SR, -NR2, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)OR, -S(O)2OR, -S(O)NR2, -S(O)2NR2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)R, -N(R)S(O)2R, alquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6 o haloalquilo C1-C6.
(1aa) A es fenilo sustituido con de uno a cinco grupos R2, en donde R2 es independientemente Cak C3-8(alquilo C0-6), Hca(alquilo C0-6), Ar(alquilo C0-6), Het(alquilo C0-6), en donde Ar, Het, Cak, Hca y alquilo se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, -OR, -SR, -NR2, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)OR, -S(O)2OR, -S(O)NR2, -S(O)2NR2, -OC(O)R, OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)R, -N(R)S(O)2R, alquilo C i-Cs, -alcoxi Ci -Cs o haloalquilo Ci -Cs .
(1bb) A es fenilo sustituido con de uno a cinco grupos R2, en donde R2 es independientemente Cak C3-8(alquilo C0-6), Hca(alquilo C0-6), Ar(alquilo C0-6), Het(alquilo C0-6), -O-(alquil C0-6)-Ar, -O-(alquil C0-6)-Het, -O-(alquil C0-6)-Cak o -O-(alquil C0-6)-Hca.
(1cc) A es fenilo sustituido con de uno a cinco grupos R2, en donde R2 es independientemente -O-(alquil C0-6)-Ar, -O-(alquil C0-s)-Het, -O-(alquil C0-s)-Cak o -O-(alquil C0-s)-Hca.
(1dd) A es fenilo sustituido con de uno a cinco grupos R2, en donde R2 es independientemente Cak C3-8(alquilo C0-6), Hca(alquilo C0-6), Ar(alquilo C0-6) o Het(alquilo C0-6).
(lee) A es fenilo sustituido con de uno a cinco grupos R2, en donde R2 es independientemente halógeno, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, Cak C3-8(alquilo C0-6), Hca(alquilo C0-6), Ar(alquilo C0-6), Het(alquilo C0-6), -O-(alquil C0-s)-Ar, -O-(alquil C0-s)-Het, -O-(alquil C0-s)-Cak, -O-(alquil C0-s)-Hca, -NO2 o -CN, en donde Ar, Het, Cak, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, -OR, -SR, -NR2, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)R.
Z se selecciona de uno de los siguientes grupos (2h) -(2aaa):
(2a) (REFERENCIA) Z es
un anillo bicíclico condensado de la fórmula
Figure imgf000008_0001
en donde
el anillo A es Ar o Het de 5 o 6 miembros,
el anillo B es Het de 5 o 6 miembros,
en donde
Z se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ que son cada uno independientemente Cak C3-8(alquilo C0-6), Hca(alquilo C0-6), Ar(alquilo C0-6), Het(alquilo C0-6), halógeno, ciano, haloalquilo C1-6, -OR, -SR, -NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -S(O)2NR2, -S(O)2R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)(OR)2, -CH2-OP(O)(OR), -O-alquil C1-6-OR, -O-alquil C1-6-SR, -O-alquil C1-6-NR2 o -O-alquil C1-6-Hca, en donde cada grupo Ar, Het, Cak, Hca y haloalquilo se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ2;
en donde cada -RZ2 es independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -OR, -SR, -NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -S(O)2NR2, -S(O)2R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)(OR)2 o -CH2-OP(O)(OR).
(2h) Z es un anillo bicíclico condensado de la fórmula,
Figure imgf000008_0002
en donde
el anillo A es Ar; y
el anillo B es Het de 6 miembros; en donde
opcionalmente sustituido como se describe en (2a) anteriormente.
(2x) Z es
Figure imgf000008_0003
cada uno opcionalmente sustituido como se describe en (2a) anteriormente.
(2y) Z es
Figure imgf000009_0001
cada uno opcionalmente sustituido como se describe en (2a) anteriormente, o
Figure imgf000009_0002
en donde RZ es independientemente hidrógeno o -O-alquil C1-6-NR2.
(2dd) Z es
Figure imgf000009_0003
opcionalmente sustituido como se describe en (2a) anteriormente.
(2ee) Z es
Figure imgf000009_0004
opcionalmente sustituido como se describe en (2a) anteriormente.
(2ff) Z es
Figure imgf000009_0005
opcionalmente sustituido como se describe en (2a) anteriormente.
(2gg) Z es
Figure imgf000009_0006
opcionalmente sustituido como se describe en (2a) anteriormente.
(2jj) Z es
Figure imgf000010_0001
opcionalmente sustituido como se describe en (2a) anteriormente.
(2kk) Z es
Figure imgf000010_0002
en donde RZ es como se describe en (2a).
(211)Z es
Figure imgf000010_0003
en donde RZ es como se describe en (2a).
(2 mm) Z es
Figure imgf000010_0004
en donde RZ es como se describe en (2a).
(2nn) Z es
Figure imgf000010_0005
opcionalmente sustituido con uno o dos grupos RZ como se describe en (2a). (2oo) Z es
Figure imgf000010_0006
opcionalmente sustituido con uno o dos grupos RZ como se describe en (2a). (2pp) Z es
Figure imgf000010_0007
opcionalmente sustituido con uno o dos grupos RZ como se describe en (2a). (2qq) Z es
Figure imgf000010_0008
opcionalmente sustituido con uno o dos grupos RZ como se describe en (2a). (2tt) Z es
Figure imgf000011_0001
opcionalmente sustituido con uno o dos RZ grupos como se describe en (2a).
(2uu) Z es
Figure imgf000011_0002
(2vv) Z es
Figure imgf000011_0003
(2ww) Z es
Figure imgf000011_0004
(2xx) Z es
Figure imgf000011_0005
(2aaa) Z es
Figure imgf000011_0006
R1 se selecciona de uno de los siguientes grupos (3a) -(3 mm):
(3a) cada R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, Cak C3-8(alquilo C0-6), Hca(alquilo C0-6), Ar(alquilo C0-6), Het(alquilo C0-6), -O-(alquil C0-6)-Ar, -O-(alquil C0-6)-Het, -O-(alquil C0-6)-Cak, -O-(alquil C0-6)-Hca, -C(O)OR, -NO2 o -CN, en donde Ar, Het, Cak, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con 1,2, 3 o 4 grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, -OR, -SR, -NR2, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)OR, -S(O)2OR, -S(O)NR2, -S(O)2NR2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)R, -N(R)S(O)2R, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6 o, cuando a es un enlace sencillo, dos grupos R1 tomados conjuntamente, cuando se unen al mismo átomo de carbono, forman un espirociclo, en donde el espirociclo es Cak C3-C8 o Hca C3-C8, y Cak y Hca se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, -OR, -SR, -NR2, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)OR, -S(O)2OR, -S(O)NR2, -S(O)2NR2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)R, -N(R)S(O)2R, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6.
(3b) cada R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, Cak C3-8(alquilo C0-6), Hca(alquilo C0-6), Ar(alquilo C0-6), Het(alquilo C0-6), -O-(alquil C0-6)-Ar, -O-(alquil C0-6)-Het, -O-(alquil C0-6)-Cak, -O-(C0-C6alquil) -Hca, -C(O)OR, -NO2 o -CN, en donde Ar, Het, Cak, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, -OR, -SR, -NR2, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)OR, -S(O)2OR, -S(O)NR2, -S(O)2NR2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)R, -N(R)S(O)2R, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6.
(3c) cuando a es un enlace sencillo, dos grupos R1 tomados conjuntamente, cuando se unen al mismo átomo de carbono, forman un espirociclo, en donde el espirociclo es Cak C3-C8 o Hca C3-C8, y Cak y Hca se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, -OR, -SR, -NR2, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)OR, -S(O)2OR, -S(O)NR2, -S(O)2NR2, -OC(O)R, OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)R, -N(R)S(O)2R, alquilo Ci -Cs o haloalquilo C1-C6.
(3d) cuando a es un enlace sencillo, dos grupos R1 tomados conjuntamente, cuando se unen al mismo átomo de carbono, forman un espirociclo, en donde el espirociclo es Cak C3-C8, y Cak se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, -OR, -SR, -NR2, -C(O)OR, -C(O)NR2 , -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)OR, -S(O)2OR, -S(O)NR2 , -S(O)2NR2 , -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)R, -N(R)S(O)2R, alquilo C1-Cs o haloalquilo C1-Cs .
(3e) cuando a es un enlace sencillo, dos grupos R1 tomados conjuntamente, cuando se unen al mismo átomo de carbono, forman un espirociclo, en donde el espirociclo es Hca C3-C8, y Hca se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, -OR, -SR, -NR2, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)OR, -S(O)2OR, -S(O)NR2, -S(O)2NR2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)R, -N(R)S(O)2R, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-Cs .
(3f) cada R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, Cak C3-8(alquilo C0-6), Hca(alquilo C0-s), Ar(alquilo C0-s), Het(alquilo C0-s), -C(O)o R, -NO2 o -CN, en donde Ar, Het, Cak, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con 1,2, 3 o 4 grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, -OR, -SR, -NR2, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)OR, -S(O)2OR, -S(O)NR2, -S(O)2NR2 , -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2 , -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2 , -N(R)S(O)R, -n (r )s (0 )2R, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6.
(3 g) cada R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -C(O)OR, -NO2 o -CN, en donde el alquilo y el haloalquilo se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, -OR, -SR, -NR2, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(o )r , -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)OR, -S(O)2OR, -S(O)NR2, -S(O)2NR2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)R, -N(R)S(O)2R, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-Cs .
(3h) cada R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-Cs, en donde el alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, -OR, -SR, -NR2, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)OR, -S(O)2OR, -S(O)NR2, -S(O)2NR2 , -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2 , -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2 , -N(R)S(O)R, -n (r )s (0 )2R, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6.
(3i) cada R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, en donde el alquilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, -OR, -SR, -NR2, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)OR, -S(O)2OR, -S(O)NR2, -S(O)2NR2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)R, -N(R)S(O)2R, alquilo C1-Cs o haloalquilo C1-C6.
(3j) cada R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, en donde el alquilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, -OR, -SR, -NR2, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)R.
(3k) cada R1 es independientemente hidrógeno, Cak C3-8(alquilo C0-s), Hca(alquilo C0-s), Ar (alquilo C0-s), Het(alquilo C0-s), -O-(alquil C0-s)-Ar, -O-(alquil C0-6)-Het, -O-(alquil C0-s)-Cak, -O-(alquil C0-s)-Hca, en donde Ar, Het, Cak, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, -OR, -SR, -NR2, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)OR, -S(O)2OR, -S(O)NR2, -S(O)2NR2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)R, -N(R)S(O)2R, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-Cs .
(3l) cada R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, -O-(alquil C0-s)-Ar, -O-(alquil C0-s)-Het, -O-(alquil C0-s)-Cak, -O-(alquil C0-s)-Hca, en donde Ar, Het, Cak, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con 1,2, 3 o 4 grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, -OR, -SR, -NR2, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)OR, -S(O)2OR, -S(O)NR2, -S(O)2NR2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)R, -N(R)S(O)2R, alquilo C1-Cs o haloalquilo C1-Cs .
(3m) cada R1 es independientemente hidrógeno, Cak C3-8(alquilo C0-s), Hca(alquilo C0-s), Ar (alquilo C0-6), Het(alquilo C0-s), en donde Ar, Het, Cak, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, -OR, -SR, -NR2, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)OR, -S(O)2OR, -S(O)NR2, -S(O)2NR2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)R, -N(R)S(O)2R, alquilo C1-Cs o haloalquilo C1-C6.
(3n) cada R1 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-Cs, haloalquilo C1-C6, Cak C3-8(alquilo C0-s), Hca(alquilo C0-s), Ar(alquilo C0-s), Het(alquilo C0-6), -O-(alquil C0-s)-Ar, -O-(alquil C0-s)-Het, -O-(alquil C0-s)-Cak, -O-(C0-Csalquil) -Hca, -C(O)OR, -NO2 o -CN.
(3o) cada R1 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -NO2 o -CN.
(3p) cada R1 es independientemente hidrógeno, haloalquilo C1-C6, -NO2 o -CN.
(3q) cada R1 es independientemente hidrógeno o C(O)OR.
(3r) cada R1 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 o C(O)OR.
(3s) cada R1 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6.
(3t) cada R1 es independientemente hidrógeno o halógeno.
(3u) cada R1 es independientemente alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -NO2 o -CN.
(3v) cada R1 es independientemente haloalquilo C1-C6, -NO2 o -CN.
(3w) cada R1 es independientemente -NO2 o -CN.
(3x) cada R1 es alquilo C1-C6.
(3y) cada R1 es C(O)OR.
(3z) cada R1 es hidrógeno.
(3aa) cada R1 es independientemente hidrógeno, Cak C3-8(alquilo C0-6), Hca(alquilo C0-6), Ar (alquilo C0-6), Het(alquilo C0-6), -O-(alquil C0-6)-Ar, -O-(alquil C0-6)-Het, -O-(alquil C0-6)-Cak o -O-(alquil C0-6)-Hca.
(3bb) cada R1 es independientemente hidrógeno, Cak C3-8(alquilo C0-6), Hca(alquilo C0-6), Ar (alquilo C0-6) o Het(alquilo C0-6).
(3cc) cada R1 es independientemente hidrógeno, -O-(alquil C0-6)-Ar, -O-(alquil C0-6)-Het, -O-(alquil C0-6)-Cak o -O-(alquil C0-6)-Hca.
(3dd) cada R1 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -NO2 o -CN.
(3ee) cada R1 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, Cak C3-8(alquilo C0-6), Hca(alquilo C0-6), Ar(alquilo C0-6), Het(alquilo C0-6), -O-(alquil C0-6)-Ar, -O-(alquil C0-6)-Het, -O-(alquil C0-6)-Cak, -O-(C0-C6alquil) -Hca, -C(O)OR, -NO2 o -CN.
(3ff) cada R1 es independientemente hidrógeno o Cak C3-8(alquilo C0-6).
(3gg) cada R1 es independientemente hidrógeno o Hca(alquilo C0-6).
(3hh) cada R1 es independientemente hidrógeno o Ar(alquilo C0-6).
(3ii) cada R1 es independientemente hidrógeno o Het(alquilo C0-6).
(3jj) cada R1 es independientemente hidrógeno o -O-(alquil C0-6)-Ar.
(3kk) cada R1 es independientemente hidrógeno o -O-(alquil C0-6)-Het.
(3ll) cada R1 es independientemente hidrógeno o -O-(alquil C0-6)-Cak.
(3mm) cada R1 es independientemente hidrógeno o -O-(alquil C0-6)-Hca.
p se selecciona de uno de los siguientes grupos (4a) -(4m):
(4a) p es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6.
(4b) p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5.
(4c) p es 0, 1, 2, 3 o 4.
(4d) p es 0, 1, 2 o 3.
(4e) p es 0, 1 o 2.
(4f) p es 0 o 1.
(4g) p es 0.
(4h) p es 1.
(4i) p es 2.
(4j) p es 3.
(4k) p es 4.
(4l) p es 5.
(4m) p es 6.
Realizaciones particulares de este aspecto de la invención comprenden compuestos de una cualquiera de las fórmulas (I) y (Ia) -(If), cada uno como se define en cada una de las siguientes filas (o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido de los mismos, o un solvato o hidrato de los mismos), en donde cada entrada es un número de grupo como se ha definido anteriormente (por ejemplo, (3y) se refiere a R1 es C(O)OR), y un guión "-" indica que la variable es como se define en la realización I1 o se define según una cualquiera de las definiciones de variable aplicables (1b)-(4m) [por ejemplo, cuando R1 es un guión, puede ser o como se define en cualquiera de las realizaciones I1 - I9 o una cualquiera de las definiciones (3a)-(3mmm)]:
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
(I) A Z R 1 P (I) A Z R 1 P
(1)-51 (le) (lq) (2ff) (3d) (4h) (l)-58 (If) (Ib ) (2ff) (3z) (4h)
(l)-52 (le) (Ir) (2cc) (3 o) (4b) (l)-59 (If) ( le ) (2bb) (3d) (4e)
(l)-53 (le) ( ls ) (2ff) (3ee) (4d) (l)-60 (If) ( lf) (2ff) (3z) (4g)
(l)-54 (le) ( lt) (2bb) (3z) (4e) (1)-61 (If) ( lg ) (2cc) (3d) (4f)
(l)-55 (le) ( lz ) (2ff) (3 o) (4g) (l)-62 (If) ( lh ) (2bb) (3d) (4h)
(l)-56 (le) (lb b ) (2cc) (3s) (4b) (l)-63 (If) ( li) (2ff) (3r) (4f)
(l)-57 (If) (Ib ) (2bb) (3z) (4g) (l)-64 (If) (11) (2ff) (3z) (4c) En algunas realizaciones, el compuesto de las fórmulas (I), (la) - (If), (II) o (Ila) - (Ilh) es uno de los siguientes compuestos (o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido de los mismos, o un solvato o hidrato de los mismos):
Figure imgf000016_0001
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Figure imgf000060_0001
En la realización IIi de este aspecto, la invención comprende compuestos que tienen la estructura de la fórmula (II): o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido de los mismos, o solvato o hidrato de los mismos, en donde el enlace a es un enlace sencillo o doble enlace;
m es 1 o 2,
Y es -CH-;
X es -CH2- o -N(Ra)-,
en donde Ra es hidrógeno o -C(O)R;
p es 0 o 1;
Z es
(a)
Figure imgf000061_0001
opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RZ que son cada uno independientemente Cak C3-8(alquilo C0-6), Hca(alquilo C0-6), Ar(alquilo C0-6), Het(alquilo C0-6), halógeno, ciano, haloalquilo C1-6, -alcoxi C1 -Ce, -OR, -SR, -NR2 , -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -S(O)2NR2, -S(O)2R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2 , -N(R)S(O)2R, -OP(O)(OR)2, -CH2-OP(O)(OR), -O-alquil C1-6-OR, -O-alquil C1-6-SR, -O-alquil C1-6-NR2, -O-alquil C1-6-Hca, en donde cada grupo Ar, Het, Cak, Hca y haloalquilo se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ2;
en donde cada -RZ2 es independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-C6 , -OR, -SR, -NR2 , -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -S(O)2NR2, -S(O)2R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)(OR)2 o -CH2-OP(O)(OR);
o
(b)
Figure imgf000061_0002
R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o -C(O)OR,
en donde el alquilo se sustituye opcionalmente con 1,2, 3 o 4 grupos -OR;
cada R2 es independientemente halógeno o -alquilo C1-C6 ;
n es 0, 1, 2 o 3; y
cada R es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6.
En la realización II2 de este aspecto, la invención comprende compuestos de la realización II1, en donde
Z se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ que son cada uno independientemente halógeno, ciano, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -O-alquil C1-6-OR, -O-alquil C1-6-SR, -O-alquil C1-6-NR2, -O-alquil C1-6-Hca o Het(alquilo C0-6), en donde cada haloalquilo, alcoxi, Hca o Het grupo se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ2; en donde cada -RZ2 es independientemente halógeno, ciano, -OR, -SR, -NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2 , -S(O)2NR2, -S(O)2R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2 , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)(OR)2 o -CH2-OP(O)(OR).
En la realización II3 de este aspecto, la invención comprende compuestos de la realización II1 que tienen la estructura de la fórmula (II):
Figure imgf000062_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido de los mismos, o solvato o hidrato de los mismos, en donde el enlace a es un enlace sencillo, m es 1, X es -CH2- y p es 0; o
el enlace a es un enlace sencillo, m es 1, X es -N(Ra)- y p es 1,
en donde Ra es hidrógeno o -C(O)R; o
el enlace a es un doble enlace, m es 1, X es -O- y p es 0; o
el enlace a es un enlace sencillo, m es 2, X es -NH- y p es 0;
Z es
(a)
Figure imgf000062_0003
opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RZ que son cada uno independientemente halógeno, ciano, haloalquilo C1-6, Cak C3-8(alquilo C0-6), Hca(alquilo C0-6), Ar(alquilo C0-6), Het(alquilo C0-6),-O-alquil C1-6-OR, -O-alquil C1-6-SR, -O-alquil C1-6-NR2 o -O-alquil C1-6-Hca, en donde cada grupo Ar, Het, Cak, Hca y haloalquilo se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ2;
en donde cada -RZ2 es independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -OR, -SR, -NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -S(O)2NR2, -S(O)2R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)(OR)2 o -CH2-OP(O)(OR);
o
(b)
Figure imgf000062_0002
R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o -C(O)OR,
en donde el alquilo se sustituye opcionalmente con 1,2, 3 o 4 grupos -OR;
cada R es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 ;
cada R2 es independientemente halógeno o -alquilo C1-C6 ; y
n es 0, 1, 2 o 3.
En la realización II4 de este aspecto, la invención comprende compuestos de la realización II3, en donde
Z se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ que son cada uno independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -O-alquil C1-6-OR, -O-alquil C1-6-SR, -O-alquil C1-6-NR2 , -O-alquil C1-6-Hca o Het(alquilo Co-6), en donde cada grupo alquilo, haloalquilo, alcoxi, Hca o Het se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ2;
en donde cada -RZ2 es independientemente halógeno, ciano, -OR, -SR, -NR2, -C(O)R, -C(O)OR -C(O)NR2, -S(O)2NR2, -S(O)2R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2 , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)(OR)2 o -CH2-OP(O)(OR).
En la realización 115 de este aspecto, la invención comprende compuestos de la realización IL, en donde
Z es
Figure imgf000063_0001
En la realización II6 de este aspecto, la invención comprende compuestos de cualquiera de las realizaciones II1 - II5, en donde X es -CH-.
En la realización II7 de este aspecto, la invención comprende compuestos de cualquiera de las realizaciones II1 - II5, en donde X es -N-.
En la realización IIs, los compuestos de la invención son una de las fórmulas (IIa) -(IIh), en donde R1, R2, n, p y Ra son como se definen en las realizaciones II1 - II7 anteriormente:
La fórmula estructural (II) es una de las fórmulas (IIa) -(IIh):
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000064_0001
Realizaciones particulares de este aspecto de la invención comprenden compuestos de una cualquiera de las fórmulas (II), y (Ila) -(Ilh), cada una como se define en cada una de las siguientes filas (o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, o N-óxido de los mismos, o un solvato o hidrato de los mismos), en donde cada entrada es un número de grupo como se ha definido anteriormente (por ejemplo, (3y) se refiere a R1 es C(O)OR y un guión "-" indica que la variable es como se define en la realización h o se define según una cualquiera de las definiciones de variables aplicables (1b)-(1y), (2h)-(2aaa) y (3a)-(3 mm) [por ejemplo, cuando R1 es un guión, puede ser o como se define en cualquiera de las realizaciones Ih - IU o una cualquiera de las definiciones aplicables (3a)-(3 mm)]:
Figure imgf000064_0002
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0002
Figure imgf000066_0002
En algunas realizaciones, el compuesto de las fórmulas (II) o (Ila) -(Ilh) es uno de los siguientes compuestos (o una sal farmacéuticamente aceptable o W-óxido de los mismos, o un solvato o hidrato de los mismos):
1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 32, 36, 37, 38, 39, 44, 45, 46, 49, 50, 51,52, 53, 54, 55, 56, 57, 61,64, 65, 66, 67, 68, 69, 73, 74, 81,82, 83, 90, 92, 93, 94, 96, 103, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 113, 115, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 165, 166, 168, 169, 170, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211,214, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 235, 236, 237, 238, 240, 247, 260, 261,262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271,276, 280, 281,282, 283, 288, 289, 290, 291,293, 296, 297, 298, 299, 301,305, 308, 309, 310, 311,313, 316, 317, 318, 319, 328, 329, 332, 337, 338, 339, 340, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 362 o 363. En la realización III1 de este aspecto, la invención comprende compuestos que tienen la estructura de la fórmula (III):
Figure imgf000066_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o N-óxido de los mismos, o solvato o hidrato de los mismos, en donde
el enlace a es un enlace sencillo, X es -CH2- y p es 0; o
el enlace a es un enlace sencillo, X es -N(Ra)- y p es 1,
en donde Ra es hidrógeno o -C(O)R;
Y es -CH-; y
Z es
e n d o n d e c a d a R Z e s in d e p e n d ie n t e m e n t e h i d r ó g e n o , - N R 2 , - O C ( O ) N R 2 , - O - a lq u i l C 1-6 - O R , H e t ( a lq u i l o C 0 -6 ) o - O ­ a l q u i l C 1 -6 - N R 2 ;
R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o -C(O)OR,
en donde el alquilo se sustituye opcionalmente con 1,2, 3 o 4 grupos -OR;
cada R es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 ;
cada R2 es independientemente halógeno o -alquilo C1-C6 ; y
n es 0, 1, 2 o 3.
En la realización MI2, los compuestos de la invención son de una de las fórmulas (NIa)-(NIr), en donde A, Z, y R1 son como se definen en la realización IIh anteriormente:
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Realizaciones particulares de este aspecto de la invención comprenden compuestos de una cualquiera de las fórmulas (III), y (IIIa) -(IIp), cada uno como se define en cada una de las siguientes filas (o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, o N-óxido de los mismos, o un solvato o hidrato de los mismos), en donde cada entrada es un número de grupo como se ha definido anteriormente (por ejemplo, (3y) se refiere a R1 es C(O)OR), una "X" indica que la variable se define por otro grupo en la realización (por ejemplo, en la realización (3)-1 a continuación, Z se define en (IIIa)) y un guión "-" indica que la variable es como se define en la realización Ii o se define según una cualquiera de las definiciones de variable aplicables (1b)-(1ee), (2h)-(2aaa) y (3a)-(3 mm) [por ejemplo, cuando R1 es un guión, puede ser o como se define en la realización IIIi o una cualquiera de las definiciones aplicables (3a)-(3 mm)]:
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0002
Figure imgf000072_0001
En algunas realizaciones, el compuesto de las fórmulas (III) o (Illa) -(IlIr) es uno de los siguientes compuestos (o una sal farmacéuticamente aceptable, o N-óxido de los mismos, o un solvato o hidrato de los mismos):
9, 12, 14, 36, 38, 39, 51,52, 82, 83, 93, 94, 96, 103, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 118, 119, 120, 121, 125, 168, 169, 170, 172, 173, 180, 190, 191,201,203, 218, 219, 264, 268, 269, 270, 271,289, 337, 338, 339, 345, 346, 348, 349, 354, 357, 360 o 363.
En algunas realizaciones, el compuesto de las fórmulas (III) o (IIIa) -(IIIr) es uno de los siguientes compuestos (o una sal farmacéuticamente aceptable, o N-óxido de los mismos, o un solvato o hidrato de los mismos):
38, 82, 83, 94, 96, 103, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 118, 119, 120, 121,337, 338, 339, 346, 357, 360 o 363. En otro aspecto, la presente invención comprende composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto según uno cualquiera de los aspectos precedentes de la invención o cualquier realización de los mismos, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención comprende un compuesto descrito por uno cualquiera de los aspectos precedentes de la invención o cualquier realización del mismo para su uso como un medicamento para el tratamiento de enfermedades o afecciones médicas que se benefician de la inhibición de la señalización de citocinas. Las afecciones médicas contempladas en este aspecto incluyen todas las enfermedades y afecciones descritas en el presente documento.
Los compuestos de las fórmulas (I), (Ia) -(If), (II), (IIa) -(IIh), (III) y (IIIa) -(IIIr) descritas anteriormente son útiles como inhibidores de cinasas y/o inhibidores de la señalización de citocinas. Las cinasas a modo de ejemplo inhibidas por los compuestos desvelados presentemente incluyen, sin limitación, ACVR1; ACVR1B (ALK-4); ACVR1C; ACVR2A; ACVR2B; ACVRL1; BMPR1 A; BMPR1B; BMPR2; TGFBR1 (ALK-5), PI3K y MAP4K4 (HGK). Las citocinas a modo de ejemplo, cuya señalización se inhibe por los presentes compuestos, incluyen, sin limitación, la superfamilia de TGF-p, que incluye activina, nodal, TGF-01 y GDF-8. En un aspecto, los presentes compuestos son selectivos para una o más vías de señalización de cinasa y/o citocina. Por ejemplo, los compuestos a modo de ejemplo inhiben la señalización de TGF-P1, señalización de GDF-8, o ambos. En un aspecto, los presentes compuestos inhiben la señalización de GDF-8, preferentemente la señalización de TGF-01, de forma que la señalización de GDF8 se inhiba al menos aproximadamente 1,5 veces más potentemente o desde aproximadamente 1,1 veces a aproximadamente 25 veces más potentemente. En una realización, ciertos compuestos inhiben la señalización de GDF8 al menos aproximadamente 5 veces más potentemente, tal como desde aproximadamente 8 veces hasta aproximadamente 50 veces, o al menos aproximadamente 10 veces más potentemente, tal como desde aproximadamente 15 veces hasta aproximadamente 300 veces más potentemente.
En particular, los presentes compuestos se pueden usar para tratar trastornos, tales como hipertensión pulmonar, enfermedad renal crónica, enfermedad renal aguda, cicatrización, artritis, osteoporosis, enfermedad renal, insuficiencia cardíaca congestiva, úlceras, trastornos oculares, heridas de la córnea, nefropatía diabética, función neurológica alterada, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, adherencia peritoneal y subdérmica, fibrosis renal, fibrosis pulmonar, que incluye fibrosis pulmonar idiopática, y fibrosis hepática, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis inducida por el alcohol, cáncer, hemocromatosis, cirrosis biliar primaria, reestenosis, fibrosis retroperitoneal, fibrosis mesentérica, endometriosis, queloides, cáncer, función ósea anormal, trastornos inflamatorios, cicatrización y fotoenvejecimiento de la piel.
Las enfermedades proliferativas particulares que se pueden tratar con los presentes compuestos incluyen los seleccionados de un tumor benigno o maligno, carcinoma del cerebro, riñón, hígado, glándula suprarrenal, vejiga, mama, estómago, tumores gástricos, ovario, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón, vagina o tiroides, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiple o cáncer gastrointestinal, especialmente carcinoma de colon o adenoma colorrectal, o un tumor del cuello y la cabeza, una hiperproliferación epidérmica, melanoma, psoriasis, hiperplasia de próstata, una neoplasia, una neoplasia de carácter epitelial, leucemias y linfomas, un carcinoma de mama o una leucemia. Otras enfermedades incluyen síndrome de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Dudos y síndrome de Bannayan-Zonana, o enfermedades en las que la vía PI3K/PKB se activa de forma anormal.
Los compuestos descritos en el presente documento también incluyen compuestos isotópicamente marcados donde uno o más átomos tienen una masa atómica diferente de la masa atómica convencionalmente encontrada en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos desvelados en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F etc. Así, los compuestos desvelados se pueden enriquecer en uno o más de estos isótopos con respecto a la abundancia natural de dicho isótopo. Como se conoce por los expertos en la técnica, dichos compuestos isotópicamente enriquecidos son útiles para una variedad de fines. Por ejemplo, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio (2H), puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de mayor estabilidad metabólica. La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 18F, puede ser útil en los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET). A modo de ejemplo, el deuterio (2H) tiene una abundancia natural de aproximadamente el 0,015 %. Por consiguiente, por cada aproximadamente 6.500 átomos de hidrógeno que hay en la naturaleza, hay un átomo de deuterio. Se contemplan específicamente en el presente documento los compuestos enriquecidos en deuterio en una o más posiciones. Así, el deuterio que contiene compuestos de la divulgación tiene deuterio en una o más posiciones (según lo requiera el caso) en una abundancia de más del 0,015 %.
En otro aspecto, se proporcionan compuestos de la invención para su uso en terapias de combinación para el tratamiento del cáncer, que incluyen tanto neoplasias premalignas como malignas. En este aspecto, la invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método de tratamiento del cáncer que comprende administrar a un sujeto un compuesto desvelado en el presente documento junto con un tratamiento terapéutico del cáncer. En algunas realizaciones de la invención, los compuestos desvelados en el presente documento se usan en combinación de tratamientos antiproliferativos de referencia del cáncer. La cantidad de un compuesto desvelado en el presente documento para su uso en la terapia de combinación es una cantidad suficiente para inhibir la señalización por miembros de la superfamilia de TGF-p, tales como nodal y activina, que promueven la supervivencia y/o la diferenciación de células madre de cáncer y así potencian la eficacia del tratamiento terapéutico. El tratamiento con los presentes compuestos bloquea así la capacidad de las células madre de cáncer para dar lugar a un tumor destruido mediante tratamiento con el tratamiento de referencia. La eficacia del tratamiento se puede determinar por cualquier método reconocido en la técnica empleado, en general, para el cáncer particular que está tratándose e incluye, por ejemplo, retardo, inhibición o regresión del crecimiento tumoral.
Referencia a "terapia de combinación" y tratamiento con un compuesto desvelado en el presente documento "junto con" otro tratamiento terapéutico significa que el compuesto y otro tratamiento terapéutico se pueden administrar simultáneamente o uno detrás de otro de forma que el tratamiento resultante sea más eficaz que cualquier tratamiento solo.
Una realización de un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento de cáncer en un sujeto comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad descrita anteriormente de un compuesto desvelado en el presente documento en combinación con la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes quimioterapéuticos, en donde el uno o más agentes quimioterapéuticos se seleccionan del grupo que consiste en antimetabolitos, agentes alquilantes, compuestos de coordinación, complejos de platino, compuestos de reticulación de ADN, inhibidores de las enzimas de transcripción, inhibidores de tirosina cinasas, inhibidores de proteínas cinasas, inhibidores de la topoisomerasa, compuestos de unión al surco menor del ADN, alquiloides de la vinca, taxanos, antibióticos antitumorales, hormonas, inhibidores de la aromatasa, enzimas, anticuerpos de receptor de factor de crecimiento, citocinas, anticuerpos de marcadores de la superficie celular, inhibidores de HDAC, inhibidores de HSP 90, inhibidores de BCL-2, inhibidores de B-raf, inhibidores de MEK, inhibidores de mTOR, inhibidores del proteasoma y anticuerpos monoclonales.
Entre los inhibidores de BCL-2 útiles en la invención está ABT-199.
Otra realización de un compuesto de la invención para su uso en los métodos de tratamiento de un sujeto comprende administrar al sujeto una cantidad (como se ha descrito anteriormente) de un compuesto desvelado en el presente documento en combinación con la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes quimioterapéuticos, siendo el uno o más agentes quimioterapéuticos seleccionados independientemente del grupo que consiste en mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, clorambucilo, etileniminas, metilmelaminas, procarbazina, dacarbazina, temozolomida, busulfán, carmustina, lomustina, metotrexato, fluorouracilo, capecitabina, citarabina, gemcitabina, citosina arabinósido, mecaptopurina, fludarabina, cladribina, tioguanina, azatioprina, vinblastina, vincristina, paclitaxel, docetaxel, colchicina, actinomicina D, daunorubicina, bleomicina, L-asparaginasa, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, prednisona, dexametasona, aminoglutetimida, formestano, anastrozol, caproato de hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona, tamoxifeno, amsacrina, mitoxantrona, topotecán, irinotecán, camptotecina, afatinib, axitinib, bosutinib, bortezomib, carfilzomib, cabozantinib, cediranib, crizotinib, dasatinib, dabrafenib, everolimus, ibrutinib, LDK378, LGX818, MEK162, regorafenib, ruxolitinib, selumetinib, sorafenib, trametinib, vemurafenib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, lestaurtinib, nilotinib, palbociclib, pazopanib, pomatinib, semaxanib, sirolimus, sunitinib, temsirolimus, vatalanib, vandetanib, anticuerpos anti-Her2, interferón-a, interferón-g, interleucina 2, GM c Sf , anticuerpos anti-CTLA 4, rituximab, anticuerpos anti-CD33, MGCD0103, vorinostat, 17-AAG, talidomida, lenalidomida, rapamicina, CCI-779, doxorubicina, NPI052, gemtuzumab, alemtuzumab, cetuximab, ibritumomab tiuxaetan, tositumomab, yodo-131 asitumomab, trastuzumab, ado-trastuzumab emtansina, obinutuzumab, bevacizumab y anticuerpos anti-receptor de muerte TRAIL.
Entre los anticuerpos contra CTLA 4 que se pueden usar en la presente invención está ipilimumab, comercializado como YERVOY® por Bristol-Myers Squibb.
Otros agentes quimioterapéuticos incluyen inhibidores de la vía del punto de regulación, por ejemplo, inhibidores de PD-1, tales como nivolumab y lambrolizumab, e inhibidores de PD-L1, tales como pembrolizumab, MEDI-4736 y MPDL3280A/RG7446. Los inhibidores del punto de regulación adicionales para la combinación con los compuestos desvelados en el presente documento incluyen agentes anti-LAG-3, tales como BMS-986016 (MDX-1408).
Los agentes quimioterapéuticos adicionales para la combinación con los inhibidores de la señalización de TGF-p presentemente desvelados incluyen agentes anti-SLAMF7, tales como el anticuerpo monoclonal humanizado elotuzumab (BMS-901608), agentes anti-KIR, tales como el anticuerpo monoclonal anti-KIR lirilumab (BMS-986015) y agentes anti-CD137, tales como el anticuerpo monoclonal completamente humano urelumab (BMS-663513).
La siguiente tabla muestra cánceres a modo de ejemplo tratables en las terapias de combinación de la invención y el fármaco terapéutico y/u otro tratamiento para su uso con los compuestos desvelados en el presente documento:
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En otro aspecto, la invención comprende un método de determinación y medición de la capacidad de los compuestos desvelados en el presente documento para inhibir la señalización por miembros de la superfamilia de TGF-p, tales como nodal y activina, para identificar cánceres y, más específicamente, tumores. En una realización, las neoplasias susceptibles a dicha terapia de combinación se pueden identificar probando la actividad de señalización de nodal y activina usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica, que incluyen, por ejemplo, los ensayos descritos en Lonardo, E. et al. (2011) Cell Stem Cell 9, 433-446. Opcionalmente en esta realización, donde el compuesto probado se encuentra que inhibe la señalización de un miembro de la superfamilia de TGF-p, tal como nodal y activina, en la neoplasia probada, el compuesto se usa posteriormente en una terapia de combinación para el tratamiento de la neoplasia, como se describe en el presente documento.
Definiciones
Los términos usados en el presente documento pueden ir precedidos y/o seguidos por un guión sencillo, "-", o un guión doble, "=", para indicar el orden de enlace del enlace entre el sustituyente mencionado y su resto parental; un guión sencillo indica un enlace sencillo y un guión doble indica un doble enlace o un par de enlaces sencillos en el caso de un espiro-sustituyente. En ausencia de un guión sencillo o doble, se entiende que se forma un enlace sencillo entre el sustituyente y su resto parental; además, se pretende que los sustituyentes se lean de "izquierda a derecha", a menos que un guión indique de otro modo. Por ejemplo, arilalquilo, arilalquil- y -alquilarilo indican la misma funcionalidad.
Por simplicidad, los restos químicos se definen y se denominan en todo el documento principalmente como restos químicos univalentes (por ejemplo, alquilo, arilo, etc.). Sin embargo, dichos términos también se usan para expresar restos multivalentes correspondientes en las circunstancias estructurales apropiadas evidentes para los expertos en la técnica. Por ejemplo, mientras que un resto "alquilo" puede referirse a un radical monovalente (por ejemplo, CH3CH2-), en algunas circunstancias, un resto de enlace bivalente puede ser "alquilo", en cuyo caso los expertos en la técnica entenderán que el alquilo es un radical divalente (por ejemplo, -CH2-CH2-), que es equivalente al término "alquileno" (similarmente, en circunstancias en las que se requiere un resto divalente y se establece que es "arilo", los expertos en la técnica entenderán que el término "arilo" se refiere al resto divalente correspondiente, arileno). Se entiende que todos los átomos tienen su número normal de valencias para la formación de enlaces (es decir, 4 para carbono, 3 para N, 2 para O, y 2, 4 o 6 para S, dependiendo de la oxidación estado del S). Los nitrógenos en los compuestos presentemente desvelados pueden ser hipervalentes, por ejemplo, un N-óxido o sal de amonio tetrasustituido. En ocasiones, se puede definir un resto, por ejemplo, como (A)a-B-, en donde a es 0 o 1. En dichos casos, cuando a es 0 el resto es B- y cuando a es 1 el resto es A-B-.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" incluye grupos alquilo, alquenilo y alquinilo de un número designado de átomos de carbono, tal como 1 a 6 carbonos (es decir, incluidos 1 y 6), 1 a 6 carbonos, 1 a 3 carbonos, o 1,2, 3, 4, 5 o 6. El término "alquilo Cm-Cn" significa un grupo alquilo que tiene de m a n átomos de carbono (es decir, incluidos m y n). Por ejemplo, "alquilo C1-C6" es un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono. Alquilo y los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados y, dependiendo del contexto, pueden ser un radical monovalente o un radical divalente (es decir, un grupo alquileno). En el caso de un alquil o grupo alquilo que tiene cero átomos de carbono (es decir, "alquilo C0"), el grupo es simplemente un enlace covalente sencillo si es un radical divalente o es un átomo de hidrógeno si es un radical monovalente. Por ejemplo, el resto "-(alquil Cü-6)-Ar" significa la conexión de un arilo opcionalmente sustituido mediante un enlace sencillo o un puente de alquileno que tiene desde 1 hasta 6 carbonos. Los ejemplos de "alquilo" incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-, sec- y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, 3-etilbutilo, 3-hexenilo y propargilo. Si el número de átomos de carbono no se especifica, el "alquilo" objeto o resto "alquilo" tiene desde 1 hasta 6 carbonos.
El término "haloalquilo" es un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno, por ejemplo F, Cl, Br y I. Un término más específico, por ejemplo, "fluoroalquilo", es un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de flúor. Los ejemplos de "fluoroalquilo" incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, hexafluoroisopropilo y similares. En ciertas realizaciones de los compuestos desvelados en el presente documento, cada haloalquilo es un fluoroalquilo.
El término "arilo" o "Ar" representa un sistema de anillos aromáticos que tiene un único anillo (por ejemplo, fenilo) que está opcionalmente condensado con otros anillos de hidrocarburo aromático o anillos de hidrocarburo no aromático. "Arilo" incluye sistemas de anillos que tienen múltiples anillos condensados y en los que al menos uno es carbocíclico y aromático (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo). Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, fluorenilo, tetralinilo y 6,7,8,9-tetrahidro-5N-benzo[a]cicloheptenilo. En ciertos ejemplos, los grupos arilo incluyen los que tienen un primer anillo aromático carbocíclico condensado con un heterociclo aromático o alifático, por ejemplo, 2,3-dihidrobenzofuranilo. Los grupos arilo en el presente documento están sin sustituir o, cuando se especifiquen como "opcionalmente sustituidos", se pueden sustituir, a menos que se establezca de otro modo, en una o más posiciones sustituibles con diversos grupos, como se describe a continuación.
El término "heteroarilo" o "Het" se refiere a un sistema de anillos aromáticos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre en un anillo aromático. Lo más comúnmente, los grupos heteroarilo tendrán 1, 2, 3 o 4 heteroátomos. El heteroarilo se puede fusionar con uno o más anillos no aromáticos, por ejemplo, anillos de cicloalquilo o heterocicloalquilo, en donde los anillos de cicloalquilo (Cak) y de heterocicloalquilo (Hca) se describen en el presente documento. En una realización de los presentes compuestos, el grupo heteroarilo se une al resto de la estructura mediante un átomo en un anillo aromático de grupo heteroarilo. En otra realización, el grupo heteroarilo se une al resto de la estructura mediante un átomo de anillo no aromático. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzo[1,4]oxazinilo, triazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, naftiridinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cromonilo, cromanonilo, N-óxido de piridinilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocumarinilo, dihidroisocumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de pirimidinilo, N-óxido de piridazinilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido de quinolinilo, N-óxido de indolilo, N-óxido de indolinilo, N-óxido de isoquinolilo, N-óxido de quinazolinilo, N-óxido de quinoxalinilo, N-óxido de ftalazinilo, N-óxido de imidazolilo, N-óxido de isoxazolilo, N-óxido de oxazolilo, N-óxido de tiazolilo, N-óxido de indolizinilo, N-óxido de indazolilo, N-óxido de benzotiazolilo, N-óxido de bencimidazolilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de oxadiazolilo, N-óxido de tiadiazolilo, N-óxido de triazolilo, N-óxido de tetrazolilo, S-óxido de benzotiopiranilo, S,S-dióxido de benzotiopiranilo. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen piridilo, pirimidilo, quinolinilo, indolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo e imidazolilo, pirazolilo, indazolilo, tiazolilo y benzotiazolilo. En ciertas realizaciones, cada heteroarilo se selecciona de piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, N-óxido de piridinilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de pirimidinilo, N-óxido de piridazinilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido de imidazolilo, N-óxido de isoxazolilo, N-óxido de oxazolilo, N-óxido de tiazolilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de oxadiazolilo, N-óxido de tiadiazolilo, N-óxido de triazolilo y N-óxido de tetrazolilo. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen piridilo, pirimidilo, quinolinilo, indolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, indazolilo, tiazolilo y benzotiazolilo. Los grupos heteroarilo en el presente documento están sin sustituir o, cuando se especifiquen como "opcionalmente sustituidos", se pueden sustituir, a menos que se establezca de otro modo, en una o más posiciones sustituibles con diversos grupos.
El término "heterocicloalquilo" o "Hca" se refiere a un anillo no aromático o sistema de anillos que contiene al menos un heteroátomo que se selecciona preferentemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde dicho heteroátomo está en un anillo no aromático. El heterocicloalquilo puede tener 1,2, 3 o 4 heteroátomos. El heterocicloalquilo puede estar saturado (es decir, un heterocicloalquilo) o parcialmente insaturado (es decir, un heterocicloalquenilo). El heterocicloalquilo incluye grupos monocíclicos de tres a ocho átomos anulares, así como sistemas de anillos bicíclicos y policíclicos, que incluyen sistemas puenteados y condensados, en donde cada anillo incluye tres a ocho átomos anulares. El anillo heterocicloalquilo se condensa opcionalmente con otros anillos heterocicloalquilo y/o anillos de hidrocarburo no aromático y/o anillos de fenilo. En ciertas realizaciones, los grupos heterocicloalquilo tienen desde 3 hasta 7 miembros en un único anillo. En otras realizaciones, los grupos heterocicloalquilo tienen 5 o 6 miembros en un único anillo. En algunas realizaciones, los grupos heterocicloalquilo tienen 3, 4, 5, 6 o 7 miembros en un único anillo. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, por ejemplo, azabiciclo[2.2.2]octilo (en cada caso también "quinuclidinilo" o un derivado de quinuclidina), azabiciclo[3.2.1]octilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, 2-oxazolidonilo, piperazinilo, homopiperazinilo, piperazinonilo, pirrolidinilo, azepanilo, azetidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, 3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-ilo, isoindolindionilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, S,S-dióxido de homotiomorfolinilo, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, imidazolidonilo, S-óxido de tetrahidrotienilo, S,S-dióxido de tetrahidrotienilo y S-óxido de homotiomorfolinilo. Los grupos heterocicloalquilo especialmente deseables incluyen morfolinilo, 3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-ilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, azabiciclo[2.2.2]octilo, Y-butirolactonilo (es decir, un tetrahidrofuranilo sustituido con oxo), Y-butirolactamilo (es decir, una pirrolidina sustituida con oxo), pirrolidinilo, piperazinilo, azepanilo, azetidinilo, tiomorfolinilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, 2-oxazolidonilo, imidazolidonilo, isoindolindionilo, piperazinonilo. Los grupos heterocicloalquilo en el presente documento están sin sustituir o, cuando se especifiquen como "opcionalmente sustituidos", se pueden sustituir, a menos que se establezca de otro modo, en una o más posiciones sustituibles con diversos grupos.
El término "cicloalquilo" o "Cak" se refiere a un anillo carbocíclico no aromático o sistema de anillos, que puede estar saturado (es decir, un cicloalquilo) o parcialmente insaturado (es decir, un cicloalquenilo). El anillo de cicloalquilo se fusiona opcionalmente con o se une de otro modo (por ejemplo, sistemas puenteados) con otros anillos de cicloalquilo. Ciertos ejemplos de grupos cicloalquilo presentes en los compuestos desvelados tienen desde 3 hasta 7 miembros en un único anillo, tales como los que tienen 5 o 6 miembros en un único anillo. En algunas realizaciones, los grupos cicloalquilo tienen 3, 4, 5, 6 o 7 miembros en un único anillo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, por ejemplo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclopropilo, tetrahidronaftilo y biciclo[2.2.1]heptano. Los grupos cicloalquilo en el presente documento están sin sustituir o, cuando se especifiquen como "opcionalmente sustituidos", se pueden sustituir en una o más posiciones sustituibles con diversos grupos.
El término "sistema de anillos" engloba monociclos, así como policiclos condensados y/o puenteados.
El término "oxa" significa un radical oxígeno divalente en una cadena, designado algunas veces -O-.
El término "oxo" significa un oxígeno doblemente unido, algunas veces designado =O o, por ejemplo, en la descripción de un carbonilo "C(O)" se puede usar para mostrar un carbono sustituido con oxo.
El término "grupo aceptor de electrones" significa un grupo que acepta densidad electrónica de la estructura a la que se une en comparación con un átomo de hidrógeno similarmente unido. Por ejemplo, los grupos aceptores de electrones se pueden seleccionar del grupo que consiste en halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo), ciano, -(fluoroalquilo C1-C4), -O-(fluoroalquilo C1-C4), -C(O)-(alquilo C0-C4), -C(O)O-(alquilo C0-C4), -C(O)N(alquil C0-C4)(alquilo C0-C4), -S(O)2O-(alquilo C0-C4), NO2 y -C(O)-Hca en el que ni el alquilo, ni el fluoroalquilo ni el heterocicloalquilo están sustituidos con un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo.
El término "sustituido", cuando se usa para modificar un grupo o radical especificado, significa que uno o más átomos de hidrógeno del grupo o radical especificado se sustituyen cada uno, independientemente entre sí, con los mismos grupos sustituyentes o diferentes.
En ciertas realizaciones de los compuestos desvelados en el presente documento, un grupo que está sustituido tiene 1,2, 3 o 4 sustituyentes, 1, 2 o 3 sustituyentes, 1 o 2 sustituyentes, o 1 sustituyente.
Los compuestos desvelados en el presente documento también se pueden proporcionar como sales farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" o "una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos" se refiere a sales preparadas a partir de ácidos o bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos y bases inorgánicos y ácidos y bases orgánicos. Si el compuesto es básico, las sales se pueden preparar a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Dichas sales pueden ser, por ejemplo, sales de adición de ácido de al menos uno de los siguientes ácidos: ácido bencenosulfónico, ácido cítrico, ácido aglucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido fosfórico, ácido propanoico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico (d, l, o dl), ácido tósico (ácido toluenosulfónico), ácido valérico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido láurico, ácido acético, ácido adípico, ácido carbónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido etilsuccínico, ácido fumárico, ácido galactárico (ácido múcico), ácido D-glucurónico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido hipúrico, ácido isetiónico (ácido etanolsulfónico), ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido 1,5-naftalenodisulfónico, ácido 2-naftaleno-sulfónico, ácido piválico, ácido tereftálico, ácido tiociánico, ácido cólico, sulfato de ndodecilo, ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido oleico, ácido undecilénico, ácido ascórbico, ácido (+)-canfórico, ácido d-canforsulfónico, ácido dicloroacético, ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido yodhídrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido pícrico, ácido L-piroglutámico, sacarina, ácido salicílico, ácido gentísico y/o ácido 4-acetamidobenzoico.
"Profármaco" se refiere a un derivado de un compuesto activo (fármaco) que experimenta una transformación en las condiciones de uso, tal como dentro del cuerpo, para liberar el fármaco activo. Los profármacos son frecuentemente, pero no necesariamente, farmacológicamente inactivos hasta que se conviertan en el fármaco activo. Los profármacos se obtienen normalmente enmascarando un grupo funcional en el fármaco que se cree que se requiere en parte para la actividad con un progrupo (definido más adelante) para formar un proresto que experimenta una transformación, tal como escisión, en las condiciones especificadas de uso para liberar el grupo funcional, y por tanto el fármaco activo. La escisión del proresto puede proceder espontáneamente, tal como a modo de una reacción de hidrólisis, o se puede catalizar o inducir por otro agente, tal como por una enzima, por luz, por ácido, o por un cambio de o exposición a un parámetro físico o medioambiental, tal como un cambio de temperatura. El agente puede ser endógeno a las condiciones de uso, tal como una enzima presente en las células a las que se administra el profármaco o las condiciones de acidez del estómago, o se puede suministrar exógenamente. Se conoce bien en la técnica una amplia variedad de progrupos, así como los prorestos resultantes, adecuados para enmascarar grupos funcionales en los fármacos activos para dar profármacos. Por ejemplo, un grupo funcional hidroxilo puede ser enmascarado como un proresto de sulfonato, éster o carbonato, que se puede hidrolizar in vivo para proporcionar el grupo hidroxilo. Un grupo funcional amino se puede enmascarar como un proresto amida, carbamato, imina, urea, fosfenilo, fosforilo o sulfenilo, que se puede hidrolizar in vivo para proporcionar el grupo amino. Un grupo carboxilo se puede enmascarar como un éster (incluyendo ésteres silílicos y tioésteres), proresto amida o hidrazida, que se pueden hidrolizar in vivo para proporcionar el grupo carboxilo. Los ejemplos específicos de progrupos adecuados y sus prorestos respectivos serán evidentes para los expertos en la técnica.
Los compuestos desvelados en el presente documento también se pueden proporcionar como N-óxidos.
Los compuestos, sales y N-óxidos presentemente desvelados se pueden proporcionar, por ejemplo, en forma de solvato o hidrato.
Un experto habitual en la técnica de la química medicinal también apreciará que las estructuras desveladas pretenden incluir formas isotópicamente enriquecidas de los presentes compuestos. Como se usa en el presente documento, "isótopos" incluye los átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente número másico. Como se conoce por los expertos en la técnica, ciertos átomos, tales como hidrógeno, ocurren en diferentes formas isotópicas. Por ejemplo, el hidrógeno incluye tres formas isotópicas, protio, deuterio y tritio. Como será evidente para los expertos en la técnica tras la consideración de los presentes compuestos, ciertos compuestos se pueden enriquecer en una posición dada con un isótopo particular del átomo en esa posición. Por ejemplo, los compuestos que tienen un átomo de flúor se pueden sintetizar en una forma enriquecida en el isótopo radiactivo de flúor 18F. Similarmente, los compuestos se pueden enriquecer en los isótopos pesados de hidrógeno: deuterio y tritio; y similarmente se pueden enriquecer en un isótopo radiactivo de carbono, tal como 13C. Dicho compuesto de variante isotópico se somete a diferentes vías metabólicas y puede ser útil, por ejemplo, en estudios de la vía de ubiquitinación y su función en la enfermedad.
Como se usa en el presente documento, el término "célula" pretende referirse a una célula que está in vitro, ex vivo o in vivo. En algunas realizaciones, una célula ex vivo puede ser parte de una muestra de tejido cortada de un organismo, tal como un mamífero. En algunas realizaciones, una célula in vitro puede ser una célula en un cultivo celular. En algunas realizaciones, una célula in vivo es una célula viva en un organismo, tal como un mamífero.
Como se usa en el presente documento, el término "poner en contacto" se refiere a poner juntos los restos indicados en un sistema in vitro o un sistema in vivo. Por ejemplo, "poner en contacto" una enzima con un compuesto incluye la administración de un compuesto descrito en el presente documento a un individuo o paciente, tal como un humano, así como, por ejemplo, introducir un compuesto en una muestra que contiene una preparación celular o purificada que contiene la enzima.
Como se usa en el presente documento, los términos "individuo", "paciente" o "sujeto" se usan indistintamente, se refieren a cualquier animal, que incluye mamíferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos o primates, y lo más preferentemente seres humanos.
Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal que está siendo buscada en un tejido, sistema, animal, individuo o humano por un investigador, veterinario, médico u otro profesional clínico.
En ciertas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad adecuada para
(1) prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede tener predisposición o ser de otro modo susceptible a la enfermedad, afección o trastorno, pero que aún no padece o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad;
(2) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está sufriendo o que presenta la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno; o
(3) mejorar la enfermedad (incluyendo un síntoma de la misma); por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está sufriendo o que presenta la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, invertir la patología y/o sintomatología), tal como disminuir la intensidad de la enfermedad.
Como se usa aquí, los términos "tratamiento" y "tratar" significan (i) mejorar el estado de enfermedad, afección o trastorno mencionado (o un síntoma del mismo), tal como, por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que sufre o presenta la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, invertir o mejorar la patología y/o sintomatología), tal como disminuir la intensidad de la enfermedad o síntoma de la misma; o (ii) provocar el efecto biológico mencionado (por ejemplo, modulación o inhibición de GDF-8 o TGF-p1).
La manifestación de la mejora de una patología que inhibe GDF-8 o TGF-p1 puede requerir la administración concomitante o secuencial de agentes terapéuticos adicionales, tales como agentes antineoplásicos en el caso de cáncer, o antirretrovíricos en el caso de enfermedades víricas. Por ejemplo, la administración de inhibidores de GDF-8 y TGF-p1 para el tratamiento del cáncer no siempre produce un efecto antitumoral directo cuando se usa como un agente único. Sin embargo, cuando se combina con fármacos quimioterapéuticos (antineoplásicos), el efecto antitumoral observado es superior a la suma de efectos de cada agente solo.
Como se usa en el presente documento, los términos "bolsillo catalítico", "sitio catalítico", "sitio activo" se refieren conjuntamente e indistintamente a una región de la enzima que contiene restos de aminoácidos responsables de la unión al sustrato (carga, hidrofobia, impedimento estérico) y restos de aminoácidos catalíticos que actúan de donantes o aceptores de protones o son responsables de la unión a un cofactor y participan en la catálisis de una reacción química.
Como se usa en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a tanto las sales de adición de ácido y de base farmacéuticamente aceptables como a solvatos. Dichas sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos, tales como clorhídrico, fosfórico, bromhídrico, sulfúrico, sulfínico, fórmico, toluenosulfónico, metanosulfónico, nítrico, benzoico, cítrico, tartárico, maleico, yodhídrico, alcanoico tal como acético, HOOC-(CH2)n-COOH donde n es 0-4, y similares. Las sales de adición de base farmacéuticas no tóxicas incluyen sales de bases, tales como sodio, potasio, calcio, amonio, y similares. Los expertos en la técnica reconocerán una amplia variedad de sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas.
Formulaciones farmacéuticas y formas farmacéuticas
Los compuestos de las fórmulas estructurales (I) -(III) se pueden administrar, por ejemplo, por vía oral, por vía tópica, por vía parenteral, por inhalación o espray o por vía rectal en formulaciones unitarias de dosificación que contienen uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. El término parenteral, como se usa en el presente documento, incluye técnicas de inyección o de infusión percutáneas, subcutánea, intravascular (por ejemplo, intravenosa), intramuscular o intratecal y similares.
Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar usando los compuestos presentemente desvelados. Por ejemplo, en una realización, una composición farmacéutica incluye un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, y el compuesto que se ha descrito anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I) -(III).
En las composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento, uno o más compuestos de las fórmulas estructurales (I) - (III) pueden estar presentes en asociación con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables, y, si se desea, otros principios activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de las fórmulas estructurales (I) -(III) pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires.
Las composiciones previstas para uso oral se pueden preparar según cualquier método adecuado para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en edulcorantes, aromatizantes, colorantes y conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y sabrosas. Los comprimidos contienen el principio activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o se pueden recubrir por técnicas conocidas. En algunos casos, dichos recubrimientos se pueden preparar por técnicas adecuadas para retardar la disgregación y la absorción en el tubo gastrointestinal y así proporcionar una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de retraso del tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.
Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura, en donde el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, en donde el principio activo se mezcla con agua o un medio de aceite, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como pastillas para chupar.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes pueden ser agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; dispersantes o humectantes tales como una fosfatida que existe de forma natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo poli(estearato de oxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tal como monooleato de sorbitol polioxietilenado, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato polietilensorbitano. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más colorantes, uno o más aromatizantes, y uno o más edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones aceitosas se pueden formular suspendiendo los principios activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral, tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir edulcorantes y aromatizantes para proporcionar preparaciones orales sabrosas. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico.
Polvos dispersables y gránulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el principio activo en mezcla con un dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los dispersantes o humectantes o agentes de suspensión adecuados se ejemplifican por los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa pueden ser un aceite vegetal o un aceite mineral o mezclas de estos. Los emulsionantes adecuados pueden ser gomas que existen de forma natural, por ejemplo goma arábiga o goma tragacanto, fosfatidas que existen de forma natural, por ejemplo soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo monooleato de sorbitano, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de sorbitano polioxietilenado. Las emulsiones también pueden contener edulcorantes y aromatizantes.
En algunas realizaciones, el vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable no es agua. En otras realizaciones, el agua comprende menos del 50 % de la composición. En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden menos del 50 % de agua tienen al menos 1 %, 2 %, 3 %, 4 % o 5 % de agua. En otras realizaciones, el contenido de agua está presente en la composición en una cantidad traza.
En algunas realizaciones, el vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable no es alcohol. En otras realizaciones, el alcohol comprende menos del 50 % de la composición. En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden menos del 50 % de alcohol tienen al menos 1 %, 2 %, 3 %, 4 % o 5 % de alcohol. En otras realizaciones, el contenido de alcohol está presente en la composición en una cantidad traza.
Se pueden formular jarabes y elixires con edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol, glucosa o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservante, aromatizante y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular según la técnica conocida usando los dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parentalmente aceptable, por ejemplo como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están agua, disolución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, se pueden emplear aceites no volátiles estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin se puede emplear cualquier aceite no volátil suave que incluye mono- o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Los compuestos de las fórmulas estructurales (I) -(III) también se pueden administrar en forma de supositorios, por ejemplo, para administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el compuesto con un excipiente no irritante adecuado, que es sólido a temperaturas normales pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles.
Los compuestos de la fórmula estructural (I) -(III) también se pueden administrar por vía parenteral en un medio estéril. El fármaco, dependiendo del vehículo y la concentración usada, o se pueden suspender o disolver en el vehículo. Ventajosamente, se pueden disolver adyuvantes tales como anestésicos locales, conservantes y agentes de tamponamiento en el vehículo.
Las composiciones se pueden formular en una forma farmacéutica unitaria, conteniendo cada dosis desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 100 mg, más normalmente aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg, del principio activo. El término "formas farmacéuticas unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como administraciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
El compuesto activo puede ser eficaz en un amplio intervalo de administración y, en general, se administra en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto en realidad administrada se determinará normalmente por un médico, según las circunstancias relevantes, que incluyen la afección que se va a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto administrado actual, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la intensidad de los síntomas del paciente, y similares.
Para preparar composiciones sólidas, tales como comprimidos, el principio activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto descrito en el presente documento. Cuando se refiere a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el principio activo se dispersa normalmente uniformemente en toda la composición de manera que la composición pueda ser fácilmente subdividida en formas farmacéuticas unitarias igual de eficaces, tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide entonces en formas farmacéuticas unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen, por ejemplo, desde 0,1 hasta aproximadamente 500 mg del principio activo de un compuesto descrito en el presente documento.
Los comprimidos o píldoras se pueden recubrir o combinar de otro modo para proporcionar una forma farmacéutica que proporciona la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de administración interna y uno de administración externa, estando el último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes se pueden separar por una capa entérica que sirve para resistir a la disgregación en el estómago y permitir que el componente interno atraviese intacto el duodeno o se retrase la liberación. Se puede usar una variedad de materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos materiales varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como Shellac, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se administra, el fin de la administración, tal como la profilaxis o terapia, el estado del paciente, el modo de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se pueden administrar a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis eficaces dependerán de la patología que está tratándose, así como del criterio del profesional clínico que atiende, dependiendo de factores tales como la intensidad de la enfermedad, la edad, el peso y la condición general del paciente, y similares.
Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en forma de composiciones farmacéuticas como se ha descrito anteriormente. Estas composiciones se pueden esterilizar por técnicas convencionales de esterilización, o se pueden esterilizar por filtración. Las disoluciones acuosas se pueden envasar para su uso como tales, o liofilizarse, siendo la preparación liofilizada combinada con un vehículo acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones del compuesto normalmente será entre 3 y 11, más preferentemente desde 5 hasta 9, y lo más preferentemente desde 7 hasta 8. Se entenderá que el uso de ciertos de los excipientes, vehículos o estabilizadores anteriores dará como resultado la formación de sales farmacéuticas.
La dosis terapéutica de los compuestos puede variar según, por ejemplo, el uso particular para el que se hace el tratamiento, el modo de administración del compuesto, la salud y la condición del paciente, y el criterio del médico prescriptor. La proporción o concentración de un compuesto descrito en el presente documento en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de varios factores que incluyen la dosis, las características químicas (por ejemplo, hidrofobia) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento se pueden proporcionar en una disolución acuosa de tampón fisiológico que contiene aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 % p/vol del compuesto para administración parenteral. Algunos intervalos de dosis típicos son desde aproximadamente 1 pg/kg hasta aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Es probable que la dosis dependa de variables tales como el tipo y el grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis eficaces se pueden extrapolar de curvas de dosisrespuesta derivadas de sistemas de prueba in vitro o con modelos en animales.
Los compuestos descritos en el presente documento también se pueden formular en combinación con uno o más principios activos adicionales que pueden incluir cualquier agente farmacéutico, tal como antivíricos, vacunas, anticuerpos, inmunopotenciadores, inmunosupresores, antiinflamatorios y similares.
Ejemplos
Metodologías sintéticas generales
Están disponibles muchas referencias generales que proporcionan esquemas de síntesis química comúnmente conocidos y condiciones útiles para sintetizar los compuestos desvelados (véase, por ejemplo, Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, quinta edición, Wiley-Interscience, 2001; o Vogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, cuarta edición, New York: Longman, 1978).
Los compuestos como se describen en el presente documento se pueden purificar por cualquiera de los medios conocidos en la técnica, que incluyen medios cromatográficos, tales como HPLC, cromatografía preparativa en capa fina, cromatografía ultrarrápida en columna y cromatografía de intercambio iónico. Se puede usar cualquier fase estacionaria adecuada, que incluye fases normales e inversas, así como resinas iónicas. Lo más normalmente, los compuestos desvelados se purifican por cromatografía en gel de sílice y/o alúmina. Véanse, por ejemplo, Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2a edición, ed. L. R. Snyder y J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; y Thin Layer Chromatography, ed E. Stahl, Springer-Verlag, New York, 1969.
Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos objeto, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, como se describe en obras de referencia, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," tercera edición, Wiley, New York 1999, en "The Peptides"; Volumen 3 (editores: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, en "Methoden der organischen Chemie," Houben-Weyl, 4a edición, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, y/o en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate," Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Los grupos protectores se pueden retirar en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos de la técnica.
Los compuestos desvelados en el presente documento se pueden preparar usando procedimientos conocidos para el experto habitual en la técnica y como se describen en el presente documento. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula estructural (I) se pueden preparar según los Esquemas 1-3, o esquemas de síntesis análogos.
Un experto en la técnica puede adaptar las secuencias de reacción de los Esquemas 1 y 2 para ajustar la molécula diana deseada. Por supuesto, en ciertas situaciones, un experto en la técnica usará diferentes reactivos para afectar una o más de las etapas individuales o para usar versiones protegidas de ciertos de los sustituyentes. Además, un experto en la técnica reconocería que los compuestos de las fórmulas estructurales (I) - (III) se pueden sintetizar usando, en general, diferentes vías.
Los compuestos adecuados para su uso en las composiciones farmacéuticas presentemente desveladas incluyen los compuestos de la Tabla 1, anteriormente. Estos compuestos se pueden preparar según los esquemas generales descritos anteriormente, por ejemplo usando un procedimiento similar al descrito a continuación en los ejemplos.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar más ciertas realizaciones y no pretenden limitar el alcance de los compuestos presentemente desvelados.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Síntesis y caracterización
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Etapa 1: A una disolución de 2',4',5'-triifluoroacetofenona (2,4 g, 14 mmoles) en diclorometano (16 mL) a temperatura ambiente se añadió una disolución de bromo (2,2 g, 13,9 mmoles) en diclorometano (7 mL) gota a gota. Una vez se completó la adición, la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Entonces se añadió agua con hielo al matraz de reacción y la mezcla se agitó durante 15 min. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida dando 2-bromo-1-(2,4,5-trifluorofenil)etan-1-ona como un aceite amarillo pálido (3,0 g, 85 %).
Etapa 2: Se agitó una mezcla de 2-bromo-1-(2,4,5-trifluorofenil)etan-1-ona (2,5 g, 10 mmoles), clorhidrato de 3,4-dihidro-2H-pirrol-5-amina (3,6 g, 30 mmoles) y Na2CÜ3 (5,3 g, 50 mmoles) en DMF (15 mL) a 80 °C durante 18 h. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió a continuación entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida dando un residuo, que se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo proporcionando 2-(2,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol como un sólido blanco pálido (0,7 g, 30 %).
Etapa 3: A una disolución de 2-(2,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol (0,7 g, 2,9 mmoles) en diclorometano (16 mL) a temperatura ambiente se añadió y bromo (0,5 g, 3,2 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y luego se extinguió por NaHCÜ3 acuoso saturado. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida dando un residuo, que se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo/hexanos (8/2) proporcionando 3-bromo-2-(2,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol como un sólido blanco pálido (0,5 g, 55 %).
Etapa 4: Una mezcla de 3-bromo-2-(2,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol (0,04 g, 0,13 mmoles), 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinoxalina (0,05 g, 0,18 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,2 g, 0,2 mmoles) y 2,0 M de Na2CÜ3 acuoso (4,0 mL) en 1,2-dimetoxietano (1,4 mL), EtOH (0,6 mL) y agua (0,4 mL) se irradió bajo microondas a 150 °C durante 0,5 h. La mezcla se concentró entonces a presión reducida dando un residuo, que se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo proporcionando el Compuesto 219: 6-(2-(2,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina como un sólido blanco pálido (0,2 g, 42 %). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,45 (m, 1H), 4,20 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,60 (m, 2H) ppm; MS m/e : 367 (M+H)+.
Compuesto 1: 6-(2-(m-tolil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina. EM m/e: 315 (M+H)+.
Compuesto 2: 6-(2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina. EM m/e: 319 (M+H)+.
Compuesto 3: 6-(2-(4-fluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina. 1H RMN (DMSO-ds, 300 MHz) 8,68 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 3,96 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,15 (s, 3H) ppm; MS m/e: 333 (M+H)+.
Compuesto 4: 6-(2-(3-(trifluorometil)fenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina. EM m/e: 369 (M+H)+.
Compuesto 5: 6-(2-(3-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina. EM m/e: 331 (M+H)+.
Compuesto 6: 6-(2-(3-clorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina. EM m / e : 335 (M+H)+ .
Compuesto 7: 6-(2-(3-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina. EM m/e: 319 (M+H)+.
Compuesto 8: 6-(2-(2-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina. EM m/e: 319 (M+H)+.
Compuesto 9: 6-(2-(2,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina. EM m/e: 337 (M+H)+.
Compuesto 10: 6-(2-(3,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina. EM m/e: 337 (M+H)+.
Compuesto 11: 6-(2-(2,6-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina. EM m/e: 337 (M+H)+.
Compuesto 12: 6-(2-(2,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina. 1H RMN (DMSO-ds, 300 MHz) 8,57 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,45 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 4,07 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61 (m, 2H) ppm; MS m/e: 355 (M+H)+.
Compuesto 13: 6-(2-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina. EM m / e : 355 (M+H)+.
Compuesto 14: 6-(2-(2,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina.
1H RMN (DMSO-ds, 300 MHz) 9,02 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 4,12 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,57 (m, 2H) ppm; MS m/e: 356 (M+H)+.
Compuesto 15: 6-(2-(2,3,4-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina. EM m/e: 356 (M+H)+.
Compuesto 16: 6-(2-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina.
1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 9,19 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 4,00 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,56 (m, 2H) ppm; MS m/e: 356 (M+H)+.
Compuesto 17: 6-(2-(2,3,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina.
1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 9,08 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 4,12 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,60 (m, 2H) ppm; MS m/e: 356 (M+H)+.
Compuesto 18: 6-(2-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina. EM m/e: 372 (M+H)+.
Compuesto 19: 6-(2-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina. EM m / e : 371 (M+H)+.
Compuesto 22: 3-isopropil-6-(2-(2,3,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina. EM m/e: 398 (M+H)+.
Compuesto 21: 3-isopropil-6-(2-(2,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina. EM m/e: 398 (M+H)+.
Compuesto 20: 6-(2-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina. EM m/e: 414 (M+H)+.
Compuesto 23: 3-isopropil-6-(2-(2,3,4-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina. EM m/e: 398 (M+H)+.
Compuesto 24: 6-(2-(4-cloro-3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina. EM m/e: 364 (M+H)+.
Compuesto 25: 6-(2-(4-cloro-3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina. EM m/e: 363 (M+H)+.
Compuesto 26: 6-(2-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina. EM m/e: 352 (M+H)+.
Compuesto 27: 6-(2-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina. EM m/e: 351 (M+H)+.
Compuesto 28: 6-(2-(4-cloro-2-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina. EM m/e: 368 (M+H)+.
Compuesto 29: 6-(2-(4-cloro-2-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-ajpiridina. EM m/e: 367 (M+H)+.
Compuesto 30: 6-(2-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina. EM m/e: 360 (M+H)+.
Compuesto 31: 6-(2-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina.
EM m/e: 359 (M+H)+.
Compuesto 32: 6-(2-(4,5-difluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina.
EM m/e: 351 (M+H)+.
Compuesto 33: 3-(trifluorometil)-6-(2-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1.2.4] triazolo[4,3-a]piridina. EM m/e: 424 (M+H)+.
Compuesto 34: 3-(trifluorometil)-6-(2-(2,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1.2.4] triazolo[4,3-a]piridina. EM m/e: 424 (M+H)+.
Compuesto 35: 3-(trifluorometil)-6-(2-(2,3,4-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1.2.4] triazolo[4,3-a]piridina. EM m/e: 424 (M+H)+.
Compuesto 36: 6-(2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina. EM m/e: 354 (M+H)+.
Compuesto 37: 6-(2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina. 1H RMN (DMSO-ds, 300 MHz) 8,72 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 3,96 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,54 (m, 2H) ppm; MS m/e: 353 (M+H)+.
Compuesto 38: 6-(2-(2,4-difluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina. 1H RMN (DMSO-ds, 300 MHz) 8,96 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 4,13 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,21 (s, 3H) ppm; MS m/e: 352 (M+H)+.
Compuesto 39: 6-(2-(2,4-difluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina.
1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,54 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,04 (m, 2H), 4,07 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,20 (s, 3H) ppm; MS m/e: 351 (M+H)+.
Compuesto 40: 6-(2-(3-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina. EM m/e: 368 (M+H)+.
Compuesto 41: 6-(2-(3-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,73 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 3,97 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,16 (s, 3H) ppm; MS m/e: 367 (M+H)+.
Compuesto 42: 6-(2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina. EM m/e: 348 (M+H)+.
Compuesto 43: 6-(2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina.
EM m / e : 347 (M+H)+.
Compuesto 44: 6-(2-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina. EM m/e: 352 (M+h )+.
Compuesto 45: 6-(2-(2,4-difluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,99 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 4,14 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,03 (s, 3H) ppm; MS m/e: 352 (M+H)+.
Compuesto 46: 6-(2-(2,4-difluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina.
1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,58 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 4,08 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,03 (s, 3H) ppm; MS m/e: 351 (M+H)+.
Compuesto 47: 6-(2-(2,5-difluoro-4-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina. EM m/e: 352 (M+h )+.
Compuesto 48: 6-(2-(2,5-difluoro-4-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina.
1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,56 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 4.06 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,20 (s, 3H) ppm; MS m/e: 351 (M+H)+.
Compuesto 49: 6-(2-(2-cloro-4,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina. EM m/e: 372 (M+H)+.
Compuesto 50: 6-(2-(2-cloro-4,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H -pirrolo[1,2-a ]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a ]piridina. EM m/e: 371 (M+H)+ .
Compuesto 51: 6-(2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 9,55 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,96 (s a, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,32 (m, 4H), 3,94 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,55 (m, 2H) ppm; MS m/e: 396 (M+H)+. Compuesto 52: 6-(2-(4,5-difluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida. 1H RMN (DMSO-ds, 300 MHz) 9,55 (m, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,00 (s a, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 3,94 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,52 (m, 2H) ppm; MS m/e: 394 (M+H)+. Compuesto 53: 6-(2-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida. 1H RMN (DMSO-ds, 300 MHz) 9,56 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,00 (s a, 1H), 7,79 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 3,94 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,86 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,55 (m, 2H) ppm; MS m / e : 398 (M+H)+.
Compuesto 54: 6-(2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina. EM m/e: 334 (M+H)+.
Compuesto 55: 6-(2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina. EM m/e: 333 (M+H)+.
Compuesto 58: 6-(2-(5-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina. EM m/e: 334 (M+H)+.
Compuesto 59: 6-(2-(5-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina. EM m/e: 333 (M+H)+.
Compuesto 62: 6-(2-(2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina. EM m/e: 316 (M+H)+.
Compuesto 63: 6-(2-(2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina. EM m/e: 315 (M+H)+.
Compuesto 61: 6-(2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo. EM m/e: 378 (M+H)+.
Compuesto 56: 6-(2-(5-cloro-4-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 9,56 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,00 (s a, 1H), 7,79 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 3,94 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,86 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,55 (m, 2H) ppm; MS m/e: 398 (M+H)+.
Compuesto 57: 6-(2-(5-cloro-4-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,54 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 6,89 (m, 1H), 4,11 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,06 (s, 3H) ppm; MS m/e: 367 (M+H)+.
Compuesto 311: 6-(2-(4-fluoro-2,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolona. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,82 (m, 1H), 8,27 (m, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 4,21 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,93 (s, 3H) ppm; MS m/e: 358 (M+H)+.
Compuesto 64: 6-(2-(4-fluoro-2,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina. EM m/e: 347 (M+H)+.
Compuesto 65: 6-(2-(4-fluoro-2,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina Compuesto 66: 6-(2-(2-cloro-4-fluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,86 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 4,19 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,21 (s, 3H) ppm; MS m/e: 368 (M+H)+.
Compuesto 67: 6-(2-(2-cloro-4-fluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,52 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 4,13 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,22 (s, 3H) ppm; MS m / e : 367 (M+H)+.
Compuesto 68: 6-(2-(2-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H - pirrolo[1,2-a ]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a ]piridina. EM m / e : 367 (M+H)+ .
Compuesto 69: 6-(2-(2-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-ajpiridina. 1H RMN (DMSO-d6 , 300 MHz) 8,86 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 4,19 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,21 (s, 3H) ppm; MS m/e: 368 (M+H)+ .
Compuesto 70: 2-fluoro-W-(3-(3-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-2-il)fenil)bencenosulfonamida. EM m/e: 474 (M+H)+.
Compuesto 71: 3'-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2'-(4-fluorofenil)-5'H,7'H-espiro[ciclopentano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol]. EM m/e: 374 (M+H)+.
Compuesto 72: 2'-(4-fluorofenil)-3'-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-5'H,7'H-espiro[ciclopentano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol]. EM m/e: 373 (M+H)+.
Compuesto 73: 6-(2-(4-fluoro-2,3-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina. EM m/e: 368 (M+H)+.
Compuesto 74: 6-(2-(4-fluoro-2,3-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina. EM m/e: 367 (M+H)+.
Compuesto 75: (3'-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2'-(4-fluorofenil)-5'H,7'H-espiro[ciclohexano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol]-4-il)metanol. EM m/e: 418 (M+H)+.
Compuesto 76: ácido 3'-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2'-(4-fluorofenil)-5'H,7'H-espiro[ciclohexano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol]-4-carboxílico. EM m/e: 432 (M+H)+.
Compuesto 77: 3'-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2'-(4-fluorofenil)-5'H,7'H-esp/'ro[ciclohexano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol]-4-carboxilato de etilo. EM m/e: 460 (M+H)+.
Compuesto 81: 6-(2-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina. EM m/e: 372 (M+H)+.
Compuesto 78: 3'-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2'-(4-fluorofenil)-A/-metil-5'H,7'H-espiro[ciclohexano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol]-4-carboxamida. EM m/e: 445 (M+H)+.
Compuesto 79: 3'-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2'-(4-fluorofenil)-W,W-dimetil-5'H,7'H-espiro[ciclohexano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol]-4-carboxamida. e M m/e: 459 (M+H)+.
Compuesto 80: 3'-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2'-(4-fluorofenil)-5'H,7'H-espiro[ciclohexano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol]-4-carboxamida. EM m/e: 431 (M+H)+.
Compuesto 82: 6-(2-(5-cloro-2-fluoro)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina. 1H RMN (DMSO-ds, 300 MHz) 9,02 (m, 1H), 8,52 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 4,12 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,57 (m, 2H) ppm; MS m/e: 354 (M+H)+.
Compuesto 83: 6-(2-(5-cloro-2-fluoro)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina. 1H RMN (DMSO-ds, 300 MHz) 8,60 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,34 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 4,08 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,57 (m, 2H) ppm; MS m/e: 353 (M+H)+.
Compuesto 88: 3-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2-(4-fluorofenil)-5,5a,6,7,9,9a-hexahidro-8H-imidazo[1',2':1,2]pirrolo[3,4-c]piridin-8-carboxilato de bencilo. EM m/e: 509 (M+H)+.
Compuesto 89: 3-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2-(4-fluorofenil)-8-metil-5a,6,7,8,9,9a-hexahidro-5H-imidazo[1',2':1,2]pirrolo[3,4-c]piridina. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 9,12 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,08 (m, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,25 (m, 4H), 1,83 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,22 (m, 1H) ppm; MS m/e: 389 (M+H)+.
Compuesto 84: metanosulfonato de (3'-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2'-(4-fluorofenil)-5'H,7H-espiro[ciclohexano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol]-4-il)metilo. EM m/e: 496 (M+H)+.
Compuesto 85: 3'-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(azidometil)-2'-(4-fluorofenil)-5'H,7'H-espiro[ciclohexano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol]. EM m/e: 443 (M+H)+.
Compuesto 86: 1 -(3'-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2'-(4-fluorofenil)-5'H,7'H-espiro[ciclohexano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol]-4-il)-W-metilmetanamina. EM m/e: 431 (M+H)+.
Compuesto 87: 1 -(3'-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2'-(4-fluorofenil)-5'H,7'H-espiro[ciclohexano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol]-4-il)-W,W-dimetilmetanamina. Em m/e: 445 (M+H)+.
Compuesto 90: 6-(2-(5-cloro-2-metil)-6,7-dihidro-5H -pirrolo[1,2-a ]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a ]piridina. 1H RMN (DMSO-d6 , 300 MHz) 8,91 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,25 (m, 4H), 4,17 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,05 (s, 3H) ppm; MS m/e: 350 (M+H)+ .
Compuesto 91: 6-(2-(5-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina. 1H RMN (DMSO-ds, 300 MHz) 9,16 (m, 1H), 8,92 (m, 1H), 8,48 (s, 2H), 7,82 (m, 3H), 7,66 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 4,20 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,11 (s, 3H) ppm; MS m / e : 433 (M+H)+.
Compuesto 92: 6-(2-(2,5-diclorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina. 1H RMN (DMSO-ds, 300 MHz) 8,90 (m, 1H), 8,50 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,41 (m, 3H), 4,18 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,59 (m, 2H) ppm; MS m/e: 370 (M+H)+.
Compuesto 94: 6-(2-(5-cloro-2,4-difluoro)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina. EM m/e: 372 (M+H)+.
Compuesto 93: 6-(2-(2,5-diclorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,52 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,41 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 4,13 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,59 (m, 2H) ppm; MS m/e: 369 (M+H)+.
Compuesto 95: 6-(2-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina. EM m/e: 332 (M+H)+.
Compuesto 96: 6-(2-(2-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,93 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 4,13 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,28 (s, 3H) ppm; MS m/e: 334 (M+H)+.
Compuesto 168: 5-(2-(m-tolil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. EM m/e: 315 (M+H)+.
Compuesto 169: 6-(2-(m-tolil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. EM m/e: 315 (M+H)+.
Compuesto 170: 6-(2-(m-tolil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[a(|tiazol. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 9,40 (s, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,34 (s, 1 H), 7,08 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 3,96 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,18 (s, 3H) ppm; MS m/e: 332 (M+H)+.
Compuesto 180: 6-(2-(m-tolil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,93 (m, 2H), 8,10 (m, 1H), 8,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 4,09 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,20 (s, 3H) ppm; MS m/e: 327 (M+H)+.
Compuesto 172: 5-(2-(4-fluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. EM m/e: 333 (M+H)+.
Compuesto 177: 6-(2-(4-fluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 13,1 (s, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 3,94 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,12 (s, 3H) ppm; MS m/e: 333 (M+H)+.
Compuesto 173: 6-(2-(4-fluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[adtiazol. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 9,41 (s, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 3,96 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,12 (s, 3H) ppm; MS m/e: 350 (M+H)+.
Compuesto 174: 6-(2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[adtiazol. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 9,41 (s, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 3,95 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,53 (m, 2H) ppm; MS m/e: 336 (M+h )+.
Compuesto 175: 5-(2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. EM m/e: 319 (M+H)+.
Compuesto 176: 6-(2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. EM m/e: 319 (M+H)+.
Compuesto 178: 6-(2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. EM m/e: 331 (M+H)+.
Compuesto 179: 6-(2-(4-fluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,93 (m, 2H), 8,09 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 4,08 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,15 (s, 3H) ppm; MS m/e: 345 (M+H)+.
Compuesto 181: 5-(2-(3-trifluorometil)-6,7-dihidro-5H -pirrolo[1,2-a ]imidazol-3-il)-1 H -indazol. EM m / e : 369 (M+H)+ .
Compuesto 182: 6-(2-(3-trifluorometil)-6,7-dihidro-5H -pirrolo[1,2-a ]imidazol-3-il)-1 H -indazol. EM m / e : 369 (M+H)+ .
Compuesto 183: 6-(2-(3-trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[a]tiazol. EM m/e: 386 (M+H)+.
Compuesto 184: 6-(2-(3-trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. EM m/e: 381 (M+H)+.
Compuesto 185: 5-(2-(3-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. EM m/e: 331 (M+H)+.
Compuesto 186: 6-(2-(3-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. EM m/e: 331 (M+H)+.
Compuesto 187: 6-(2-(3-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[a(|tiazol. EM m/e: 348 (M+H)+.
Compuesto 188: 6-(2-(3-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. EM m/e: 347 (M+H)+.
Compuesto 189: 5-(2-(3-clorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. 1H RMN (DMSO-d6,
300 MHz) 13,2 (s, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 3,89 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,52 (m, 2H) ppm; MS m/e: 335 (M+H)+.
Compuesto 190: 6-(2-(3-clorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. 1H RMN (DMSO-d6,
300 MHz) 13,1 (s, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,16 (m, 3H), 3,93 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,53 (m, 2H) ppm; MS m/e: 335 (M+H)+.
Compuesto 191: 6-(2-(3-clorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[a]tiazol. EM m/e: 352 (M+H)+.
Compuesto 192: 6-(2-(3-clorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. EM m/e: 351 (M+H)+.
Compuesto 193: 5-(2-(3-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. EM m/e: 319 (M+H)+.
Compuesto 194: 6-(2-(3-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. EM m/e: 319 (M+H)+.
Compuesto 195: 6-(2-(3-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[a]tiazol. EM m/e: 336 (M+H)+.
Compuesto 196: 6-(2-(3-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. EM m/e: 331 (M+H)+.
Compuesto 197: 5-(2-(2-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. EM m/e: 319 (M+H)+.
Compuesto 198: 6-(2-(2-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. EM m/e: 319 (M+H)+.
Compuesto 199: 6-(2-(2-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol. EM m/e: 336 (M+H)+.
Compuesto 200: 6-(2-(2-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. EM m/e: 331 (M+H)+.
Compuesto 201: 5-(2-(2,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. EM m/e: 337 (M+H)+.
Compuesto 202: 6-(2-(2,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. EM m/e: 337 (M+H)+.
Compuesto 203: 6-(2-(2,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[adtiazol. 1H RMN
(DMSO-ds, 300 MHz) 9,36 (s, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 4,10 (t,
J = 6,9 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,56 (m, 2H) ppm; MS m/e: 354 (M+H)+.
Compuesto 204: 6-(2-(2,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. EM m/e: 349 (M+H)+.
Compuesto 205: 5-(2-(3,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. EM m/e: 337 (M+H)+.
Compuesto 206: 6-(2-(3,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. EM m/e: 337 (M+H)+.
Compuesto 207: 6-(2-(3,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H -pirrolo[1,2-a ]imidazol-3-il)benzo[a ]tiazol. EM m / e : 354 (M+H)+ .
Compuesto 208: 6-(2-(3,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H -pirrolo[1,2-a ]imidazol-3-il)quinoxalina. EM m /e : 349 (M+H)+ .
Compuesto 209: 6-(2-(3-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolona. EM m/e: 330 (M+H)+.
Compuesto 210: 6-(2-(2-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolona. EM m/e: 330 (M+H)+.
Compuesto 211: 6-(2-(2,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina. EM m/e: 348 (M+H)+.
Compuesto 212: 5-(2-(2,6-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. EM m/e: 337 (M+H)+.
Compuesto 213: 6-(2-(2,6-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. EM m/e: 337 (M+H)+.
Compuesto 214: 6-(2-(2,6-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[a]tiazol. EM m/e: 354 (M+H)+.
Compuesto 215: 6-(2-(2,6-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. EM m/e: 349 (M+H)+.
Compuesto 216: 6-(2-(2,6-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolona. EM m/e: 348 (M+H)+.
Compuesto 220: 5-(2-(2,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. 1H RMN (DMSO-ds, 300 MHz) 13,1 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,523 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 4,04 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,55 (m, 2H) ppm; MS m/e: 355 (M+H)+.
Compuesto 217: 6-(2-(2,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. 1H RMN (DMSO-ds, 300 MHz) 13,0 (s, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 4,07 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,56 (m, 2H) ppm; MS m/e: 355 (M+H)+.
Compuesto 218: 6-(2-(2,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[a]tiazol. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 9,38 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 4,10 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,56 (m, 2H) ppm; MS m/e: 372 (M+H)+.
Compuesto 221: 5-(2-(2,3,6-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. EM m/e: 355 (M+H)+.
Compuesto 222: 6-(2-(2,3,6-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[a]tiazol. EM m/e: 372 (M+H)+.
Compuesto 223: 3-(benzo[a][1,3]dioxol-5-il)-2-(3-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol. EM m/e: 323 (M+H)+.
Compuesto 224: 6-(2-(2,3,4-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,97 (m, 2H), 8,15 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 4,05 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,56 (m, 2H) ppm; MS m/e: 367 (M+H)+.
Compuesto 225: 5-(2-(2,3,4-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. EM m/e: 355 (M+H)+.
Compuesto 226: 6-(2-(2,3,4-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[a(|tiazol. EM m/e: 372 (M+H)+.
Compuesto 227: 6-(2-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,97 (m, 2H), 8,16 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 4,06 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,54 (m, 2H) ppm; MS m/e: 367 (M+H)+.
Compuesto 228: 5-(2-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. EM m/e: 355 (M+H)+.
Compuesto 229: 6-(2-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[a]tiazol. EM m/e: 372 (M+H)+.
Compuesto 230: 5-(2-(3,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. EM m/e: 337 (M+H)+.
Compuesto 231: 6-(2-(3,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H -pirrolo[1,2-a ]imidazol-3-il)-1 H -indazol. EM m /e : 337 (M+H)+ .
Compuesto 232: 6-(2-(3,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[adtiazol. EM m/e: 354 (M+H)+.
Compuesto 233: 6-(2-(3,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. EM m/e: 349 (M+H)+.
Compuesto 234: 6-(2-(3,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina. EM m/e: 348 (M+H)+.
Compuesto 235: 6-(2-(2,3,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[adtiazol. EM m/e: 372 (M+H)+.
Compuesto 236: 5-(2-(2,3,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. EM m/e: 355 (M+H)+.
Compuesto 237: 6-(2-(2,3,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina. EM m/e: 366 (M+H)+.
Compuesto 238: 6-(2-(2,3,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. EM m/e: 367 (M+H)+.
Compuesto 239: 5-(2-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. EM m/e: 371 (M+H)+.
Compuesto 240: 6-(2-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[a]tiazol. EM m/e: 388 (M+H)+.
Compuesto 241: 6-(2-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. EM m/e: 383 (M+H)+.
Compuesto 242: 6-(2-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina. EM m/e: 382 (M+H)+.
Compuesto 243: 5-(2-(4-cloro-3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. EM m/e:
363 (M+H)+.
Compuesto 244: 6-(2-(4-cloro-3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[adtiazol. EM m/e:
380 (M+H)+.
Compuesto 245: 6-(2-(4-cloro-3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. EM m/e:
375 (M+H)+.
Compuesto 246: 6-(2-(4-cloro-3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina. EM m/e: 376 (M+H)+.
Compuesto 247: 6-(2-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina. EM m/e: 366 (M+H)+.
Compuesto 248: 5-(2-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. EM m/e: 351 (M+H)+.
Compuesto 249: 6-(2-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[adtiazol. EM m/e: 368 (M+H)+.
Compuesto 250: 6-(2-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. EM m/e: 363 (M+H)+.
Compuesto 251: 6-(2-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina. EM m/e: 362 (M+H)+.
Compuesto 252: 6-(2-(4-cloro-2-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. EM m / e : 367 (M+H)+.
Compuesto 253: 6-(2-(4-cloro-2-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[adtiazol. EM m/e: 384 (M+H)+.
Compuesto 254: 6-(2-(4-cloro-2-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. EM m / e: 379 (M+H)+.
Compuesto 255: 6-(2-(4-cloro-2-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina. EM m/e: 378 (M+H)+.
Compuesto 256: 6-(2-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. EM m/e: 359 (M+H)+ .
Compuesto 257: 6-(2-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[a(|tiazol. EM m/e: 376 (M+H)+.
Compuesto 258: 6-(2-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. EM m/e: 388 (M+H)+.
Compuesto 259: 6-(2-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina. EM m/e: 390 (M+H)+.
Compuesto 260: 5-(2-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. EM m/e: 351 (M+H)+.
Compuesto 261: 6-(2-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[adtiazol. EM m/e: 368 (M+H)+.
Compuesto 262: 6-(2-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. 1H RMN (DMSO-ds, 300 MHz) 8,89 (m, 2H), 8,00 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 4,25 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,00 (s, 3H) ppm; MS m/e: 363 (M+H)+.
Compuesto 263: 6-(2-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina. EM m/e: 362 (M+H)+.
Compuesto 264: 5-(2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. 1H RMN (DMSO-ds, 300 MHz) 13,2 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,25 (m, 3H), 3,89 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,54 (m, 2H) ppm; MS m/e: 353 (M+H)+.
Compuesto 265: 6-(2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[adtiazol. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 9,43 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 3,95 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,56 (m, 2H) ppm; MS m/e: 370 (M+H)+.
Compuesto 266: 6-(2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,95 (m, 2H), 8,13 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 4,07 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,56 (m, 2H) ppm; MS m/e: 365 (M+H)+.
Compuesto 267: 6-(2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,91 (m, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 4,01 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,53 (m, 2H) ppm; MS m/e: 364 (M+H)+.
Compuesto 268: 5-(2-(2,4-difluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 13,2 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 4,04 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,55 (m, 2H) ppm; MS m/e: 351 (M+H)+.
Compuesto 269: 6-(2-(2,4-difluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[adtiazol. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 9,36 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 4,10 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,20 (s, 3H) ppm; MS m/e: 368 (M+H)+.
Compuesto 270: 6-(2-(2,4-difluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,90 (m, 2H), 8,02 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 4,21 (t, J = 7,2Hz, 2H), 2,89 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,20 (s, 3H) ppm; MS m/e: 363 (M+H)+.
Compuesto 271: 6-(2-(2,4-difluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,85 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,02 (m, 1H), 4,16 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,21 (s, 3H) ppm; MS m/e: 362 (M+H)+.
Compuesto 272: 5-(2-(3-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. EM m / e : 367 (M+H)+.
Compuesto 273: 6-(2-(3-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[adtiazol. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 9,43 (s, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 3,96 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,14 (s, 3H) ppm; MS m/e: 384 (M+H)+.
Compuesto 274: 6-(2-(3-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a_/imidazol-3-il)quinoxalina. 1H RMN (DMSO-d6 , 300 MHz) 8,94 (m, 2H), 8,12 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 4,08 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,15 (s, 3H) ppm; MS m/e: 379 (M+H)+ .
Compuesto 275: 6-(2-(3-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H - pirrolo[1,2-a ]imidazol-3-il)quinolina. 1H RMN (DMSO-ds , 300 MHz) 8,91 (m, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 4,02 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,14 (s, 3H) ppm; MS m /e : 378 (M+H)+ . Compuesto 276: 5-(2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. EM m/e: 347 (M+H)+.
Compuesto 277: 6-(2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[a(|tiazol. EM m/e: 364 (M+H)+.
Compuesto 278: 6-(2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. EM m/e: 359 (M+H)+.
Compuesto 279: 6-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina. EM m/e: 358 (M+H)+.
Compuesto 280: 5-(2-(2,4-difluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. 1H RMN (DMSO-ds, 300 MHz) 13,1 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 4,05 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,01 (s, 3H) ppm; MS m/e: 347 (M+H)+. Compuesto 281: 6-(2-(2,4-difluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[adtiazol. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 9,36 (s, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 4,11 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,02 (s, 3H) ppm; MS m/e: 364 (M+H)+.
Compuesto 282: 6-(2-(2,4-difluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,86 (m, 1H), 8,31 (m, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,04 (m,1H), 4,18 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,01 (s, 3H) ppm; MS m/e: 359 (M+H)+.
Compuesto 283: 6-(2-(2,4-difluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,86 (m, 1H), 8,31 (m, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,04 (m,1H), 4,18 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,01 (s, 3H) ppm; MS m/e: 359 (M+H)+.
Compuesto 284: 5-(2-(2,5-difluoro-4-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. EM m/e: 347 (M+H)+.
Compuesto 285: 6-(2-(2,5-difluoro-4-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[adtiazol. EM m/e: 364 (M+H)+.
Compuesto 286: 6-(2-(2,5-difluoro-4-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. EM m/e: 359 (M+H)+.
Compuesto 287: 6-(2-(2,5-difluoro-4-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina. EM m/e: 358 (M+H)+.
Compuesto 288: 5-(2-(2-cloro-4,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. EM m/e: 371 (M+H)+.
Compuesto 289: 6-(2-(2-cloro-4,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[a]tiazol. EM m/e: 388 (M+H)+.
Compuesto 290: 6-(2-(2-cloro-4,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina. EM m/e: 382 (M+H)+.
Compuesto 291: 6-(2-(2-cloro-4,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. EM m/e: 383 (M+H)+.
Compuesto 292: 5-(2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. EM m/e: 333 (M+H)+.
Compuesto 293: 6-(2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[adtiazol. EM m/e: 350 (M+H)+.
Compuesto 294: 6-(2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. EM m/e: 345 (M+H)+.
Compuesto 295: 6-(2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H -pirrolo[1,2-a ]imidazol-3-il)quinolina. EM m /e : 344 (M+H)+ .
Compuesto 296: 5-(2-(5-cloro-4-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. 1H RMN (DMSO-d6 , 300 MHz) 13,1 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 4,08 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,56 (m, 2H), 1,95 (s, 3H) ppm; MS m/e: 367 (M+H)+ .
Compuesto 297: 6-(2-(5-cloro-4-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[a(|tiazol. 1H RMN (DMSO-ds, 300 MHz) 9,36 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,25 (m, 3H), 4,14 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,59 (m, 2H), 1,97 (s, 3H) ppm; MS m/e: 384 (M+H)+.
Compuesto 298: 6-(2-(5-cloro-4-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. 1H RMN (DMSO-ds, 300 MHz) 8,89 (m, 2H), 8,01 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 4,25 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,01 (s, 3H) ppm; MS m/e: 379 (M+H)+.
Compuesto 299: 6-(2-(5-cloro-4-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,84 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 4,20 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,97 (s, 3H) ppm; MS m/e: 378 (M+H)+.
Compuesto 300: 5-(2-(5-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. EM m/e: 333 (M+H)+.
Compuesto 301: 6-(2-(5-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[adtiazol. EM m/e: 350 (M+H)+.
Compuesto 302: 6-(2-(5-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. EM m/e: 345 (M+H)+.
Compuesto 303: 6-(5-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina. EM m/e: 344 (M+H)+.
Compuesto 304: 5-(2-(o-tolil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. EM m/e: 315 (M+H)+. Compuesto 305: 6-(2-(o-tolil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[adtiazol. EM m/e: 332 (M+H)+. Compuesto 306: 6-(2-(o-tolil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. EM m/e: 327 (M+H)+. Compuesto 307: 6-(2-(o-tolil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina. EM m/e: 326 (M+H)+.
Compuesto 308: 5-(2-(4-fluoro-2,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. EM m/e: 347 (M+H)+.
Compuesto 309: 6-(2-(4-fluoro-2,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[adtiazol. EM m/e:
364 (M+H)+.
Compuesto 310: 6-(2-(4-fluoro-2,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. EM m/e: 359 (M+H)+.
Compuesto 311: 6-(4-fluoro-2,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina. EM m/e: 358 (M+H)+.
Compuesto 312: 5-(2-(2-cloro-4-fluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. EM m/e: 367 (M+H)+.
Compuesto 313: 6-(2-(2-cloro-4-fluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[adtiazol. EM m / e: 384 (M+H)+.
Compuesto 314: 6-(2-(2-cloro-4-fluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,87 (m, 2H), 7,99 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 4,28 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,22 (s, 3H) ppm; MS m/e: 379 (M+H)+.
Compuesto 315: 6-(2-(2-cloro-4-fluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina. EM m/e: 378 (M+H)+.
Compuesto 316: 5-(2-(2-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. EM m / e : 367 (M+H)+.
Compuesto 317: 6-(2-(2-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[adtiazol. EM m/e: 384 (M+H)+.
Compuesto 318: 6-(2-(2-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. 1H RMN (DMSO-d6 , 300 MHz) 8,88 (m, 2H), 8,00 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,31 (m,1H), 4,26 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,22 (s, 3H) ppm; MS m/e: 379 (M+H)+ .
Compuesto 319: 6-(2-(2-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina. EM m/e: 378 (M+H)+ .
Compuesto 320: N-(3-(3-(1 H-indazol-5-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-2-il)fenil)-2-fluorobencenosulfonamida. EM m/e: 474 (M+H)+.
Compuesto 321: 6-(2-(2-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. EM m/e: 486 (M+H)+.
Compuesto 322: 6-(2-(2-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina. EM m/e:
485 (M+H)+.
Compuesto 323: 6-(2-(2-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[a(|tiazol. EM m/e: 491 (M+H)+.
Compuesto 324: 2'-(4-fluorofenil)-3'-(1 H-indazol-5-il)-5'H,7'H-espiro[ciclopentano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol]. EM m/e: 373 (M+H)+.
Compuesto 325: 6-(2'-(4-fluorofenil)-5'H,7'H-espiro[ciclopentano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol]-3'-il)benzo[adtiazol. EM m/e: 390 (M+H)+.
Compuesto 326: 2'-(4-fluorofenil)-3'-(quinoxalin-6-il)-5'H,7'H-espiro[ciclopentano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol]. EM m / e: 385 (M+H)+.
Compuesto 327: 2'-(4-fluorofenil)-3'-(quinolin-6-il)-5'H,7'H-espiro[ciclopentano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol]. EM m/e: 384 (M+H)+.
Compuesto 328: 5-(2-(4-fluoro-2,3-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol. EM m/e: 347 (M+H)+.
Compuesto 329: 6-(2-(4-fluoro-2,3-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[adtiazol. EM m/e: 364 (M+H)+.
Compuesto 330: 6-(2-(4-fluoro-2,3-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. EM m/e: 359 (M+H)+.
Compuesto 331: 6-(2-(4-fluoro-2,3-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina. EM m/e: 358 (M+H)+.
Compuesto 332: ácido 3'-(benzo[adtiazol-6-il)-2'-(4-fluorofenil)-5'H,7'H-espiro[ciclohexano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol]-4-carboxílico. EM m/e: 448 (M+H)+.
Compuesto 335: (3'-(benzo[adtiazol-6-il)-2'-(4-fluorofenil)-5'H,7'H-espiro[ciclohexano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol]-4-il)metanol. EM m/e: 434 (M+H)+.
Compuesto 336: (2'-(4-fluorofenil)-3'-(quinoxalin-6-il)-5'H,7'H-espiro[ciclohexano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol]-4-il)metanol. EM m/e: 429 (M+H)+.
Compuesto 333: 2'-(4-fluorofenil)-3'-(quinoxalin-6-il)-5'H,7'H-espiro[ciclohexano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol]-4-carboxilato de etilo. EM m/e: 471 (M+H)+.
Compuesto 334: ácido 2'-(4-fluorofenil)-3'-(quinoxalin-6-il)-5'H,7'H-espiro[ciclohexano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol]-4-carboxílico. EM m/e: 443 (M+H)+.
Compuesto 337: 6-(2-(5-cloro-2-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. 1H RMN (DMSO-ds, 300 MHz) 8,91 (m, 2H), 8,04 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 4,02 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,60 (m, 2H) ppm; MS m/e: 365 (M+H)+.
Compuesto 338: 6-(2-(5-cloro-2-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina. 1H RMN (DMSO-ds, 300 MHz) 8,87 (m, 1H), 8,31 (m, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,57 (m, 3H), 7,34 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 4,15 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,59 (m, 2H) ppm; MS m/e: 364 (M+H)+.
Compuesto 339: 6-(2-(5-cloro-2-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[adtiazol. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 9,38 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 4,09 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,59 (m, 2H) ppm; MS m/e: 370 (M+H)+.
Compuesto 340: 6-(2-(5-cloro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina. 1H RMN (DMSO-d6 , 300 MHz) 8,85 (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,21 (m,l 3H), 4,21 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,98 (s, 3H) ppm; MS m/e: 360 (M+H)+ .
Compuesto 341: 6-(4-metil-3-(3-(quinoxalin-6-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-2-il)fenil)quinoxalina. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,88 (m, 4H), 8,08 (m, 3H), 7,99 (m, 2H), 7,71 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 4,29 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,13 (s, 3H) ppm; MS m íe: 455 (M+H)+.
Compuesto 342: 6-(2-(5-cloro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. EM m íe: 361 (M+H)+.
Compuesto 343: 6-(2-(2,5-diclorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina. EM m íe: 380 (M+H)+.
Compuesto 344: 6-(2-(2,3,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinazolin-4-amina. 1H RMN (DMSO-ds, 300 MHz) 8,37 (s, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,81 (s a, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 4,14 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,58 (m, 2H) ppm; MS míe: 382 (M+H)+.
Compuesto 345: 6-(2-(2,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinazolin-4-amina. 1H RMN (DMSO-ds, 300 MHz) 8,37 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,82 (s a, 2H), 7,59 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 4,14 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,55 (m, 2H) ppm; MS míe: 382 (M+H)+.
Compuesto 346: 6-(2-(5-cloro-2-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinazolin-4-amina. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,36 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,79 (s a, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 4,14 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,60 (m, 2H) ppm; MS míe: 380 (M+H)+.
Compuesto 347: 6-(2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinazolin-4-amina. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,39 (s, 1H), 8,28 (m, 1H), 7,82 (s a, 2H), 7,66 (s, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 4,00 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,55 (m, 2H) ppm; MS míe: 380 (M+H)+.
Compuesto 348: 6-(2-(2,5-diclorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. EM m íe: 381 (M+H)+.
Compuesto 349: 6-(2-(2,5-diclorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[a(|tiazol. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 9,36 (s, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 4,16 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59 (m, 2H) ppm; MS míe: 386 (M+H)+.
Compuesto 350: 6-(2-(5-cloro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[adtiazol. EM m íe: 366 (M+H)+.
Compuesto 351: 6-(2-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. EM m íe : 343 (M+H)+.
Compuesto 352: 6-(2-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina. EM m íe: 342 (M+H)+.
Compuesto 353: 2-(2-metoxietoxi)-7-(2-(2,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,57 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,89 (m, 2H), 2,58 (m, 2H) ppm; MS míe: 441 (M+H)+.
Compuesto 117: 2-(2-metoxietoxi)-7-(2-(2,3,5-trifluorofenil)-5,6-dihidro-7A2-imidazo[3,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,59 (s, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 4.54 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,59 (m, 2H) ppm; MS míe: 441 (M+H)+.
Compuesto 354: 7-(2-(5-cloro-2-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-2-(2-metoxietoxi)quinoxalina. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,57 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,13 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 4,52 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,89 (m, 2H), 2,68 (m, 2H) ppm; MS míe: 439 (M+H)+.
Compuesto 355: 7-(2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-2-(2-metoxietoxi)quinoxalina. EM míe: 439 (M+H)+.
Compuesto 356: 6-(2-(2-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,85 (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 4,16 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,28 (s, 3H) ppm; MS míe: 344 (M+H)+.
Compuesto 358: 7-(2-(2-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-2-(2-metoxietoxi)quinoxalina. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,54 (m, 1 H), 7,91 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,42 (m, 2 H), 7,11 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 4,51 (m, 2H), 4,17 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,71 (m, 2H),), 3,29 (s, 3H), 2,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,29 (s, 3H) ppm; MS míe: 419 (M+H)+.
Compuesto 357: 6-(2-(2-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,89 (m, 2H), 8,01 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 4,21 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,29 (s, 3H) ppm; MS míe: 345 (M+H)+ .
Compuesto 359: 2-(1 H-imidazol-1 -il)-7-(2-(2,3,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina. EM m/e: 433 (M+H)+.
Compuesto 360: 7-(2-(5-cloro-2-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-2-(1 H-imidazol-1 -il)quinoxalina. EM m/e: 431 (M+H)+.
Compuesto 361: W,W-dimetil-2-((7-(2-(2,3,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalin-2-il)oxi)etan-1-amina. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,56 (s, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 4,49 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,20 (s, 6H) ppm; MS m / e: 454 (M+H)+.
Compuesto 362: N,N-dimetil-2-((7-(2-(2,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalin-2-il)oxi)etan-1-amina. 1H RMN (DMSO-ds, 300 MHz) 8,54 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 4,49 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,20 (s, 6H) ppm; MS m/e: 454 (M+H)+.
Compuesto 363: 2-((7-(2-(5-cloro-2-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalin-2-il)oxi)-W, W-dimetiletan-1 -amina. 1H RMN (DMSO-ds, 300 MHz) 8,54 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,13 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,20 (s, 6H) ppm; MS m/e: 452 (M+H)+.
Figure imgf000096_0001
Etapa 1: A una disolución de 2',3',5'-triifluoroacetofenona (8,9 g, 51,3 mmoles) en diclorometano (60 mL) a temperatura ambiente se añadió una disolución de bromo (8,1 g, 50,9 mmoles) en diclorometano (25 mL) gota a gota. Una vez se completó la adición, la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Entonces se añadió agua con hielo al matraz de reacción y la mezcla se agitó durante 15 min. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida dando 2-bromo-1-(2,3,5-trifluorofenil)etan-1-ona como un aceite amarillo pálido (10,6 g, 82 %).
Etapa 2: Se agitó a temperatura ambiente durante 48 h una mezcla de 2-bromo-1-(2,3,5-trifluorofenil)etan-1-ona (9,0 g, 35,6 mmoles) y 1 -acetilguanidina (10,8 g, 107,1 mmoles) en DMF (100 mL). La mezcla de reacción se concentró entonces bajo presión reducida dando un residuo, que se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo proporcionando N-(4-(2,3,5-trifluorofenil)-1 H-imidazol-2-il)acetamida como un sólido blanco pálido (2,9 g, 32 %).
Etapa 3: Una mezcla de N-(4-(2,3,5-trifluorofenil)-1H-imidazol-2-il)acetamida (0,3 g, 1,2 mmoles), 1,2-dibromoetano (0,7 g, 3,6 mmoles), Cs2CO3 (1,9 g, 5,8 mmoles) en DMF (15 mL) se agitó a 80 °C durante 5 h. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entonces entre agua y diclorometano. Las fases orgánicas se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un residuo, que se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo proporcionando 1-(6-(2,3,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol-1 -il)etan-1 -ona como un sólido blanco pálido (0,2 g, 59 %).
Etapa 4: A una disolución de 1 -(6-(2,3,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol-1 -il)etan-1 -ona (0,2 g, 0,7 mmoles) en diclorometano (10 mL) a 0 °C se añadió N-bromosuccinimida (0,1 g, 0,7 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y a continuación se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida dando un residuo, que se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1/1) proporcionando 1-(5-bromo-6-(2,3,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol-1 -il)etan-1 -ona como un sólido blanco pálido (0,2 g, 79 %).
Etapa 5: Una mezcla de 1-(5-bromo-6-(2,3,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]imidazol-1-il)etan-1-ona (0,1 g, 0,3 mmoles), 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinoxalina (0,1 g, 0,4 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,2 g, 0,02 mmoles) y K2CO3 (0,07 g, 0,5 mmoles) en tolueno (5 mL) y EtOH (0,2 mL) se agitó a 100 °C durante 18 h. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida dando un residuo, que se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo/hexanos (8/2) proporcionando 1-(5-(quinoxalin-6-il)-6-(2,3,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol-1 -il)etan-1 -ona como un sólido blanco pálido (0,05 g, 41 %).
Etapa 6: Una mezcla de 1-(5-(quinoxalin-6-il)-6-(2,3,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]imidazol-1-il)etan-1-ona (0,05 g, 0,1 mmoles) y 1,0 M de NaoH acuoso (0,15 mL) en EtOH (5 mL) se agitó a 60 °C durante 2 h. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida dando un residuo, que se purificó por cromatografía eluyendo con diclorometano/MeOH (10/0,5) proporcionando el Compuesto 111: 6-(6-(2,3,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]imidazol-5-il)quinoxalina como un sólido blanco pálido (0,03 g, 61 %). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,88 (m, 2H), 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 3,91 (m, 2H) ppm; m S m/e: 368 (m+H)+
Compuesto 103: 6-(6-(2,4,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]imidazol-5-il)benzo[d]tiazol. EM m/e: 373 (M+H)+.
Compuesto 104: 1 -(5-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-6-(2,4,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol-1 -il)etan-1-ona. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 9,05 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 4,33 (m, 4H), 2,49 (s, 3H) ppm; MS m/e: 399 (M+H)+.
Compuesto 105: 6-(6-(2,4,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina. EM m/e: 357 (M+H)+.
Compuesto 106: 6-(6-(2,4,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]imidazol-5-il)quinoxalina. EM m/e: 368 (M+H)+.
Compuesto 107: 6-(6-(2,4,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]imidazol-5-il)quinolona. EM m/e: 367 (M+H)+.
Compuesto 108: 6-(6-(2,4,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]imidazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridina. EM m/e:
356 (M+H)+.
Compuesto 109: 1 -(5-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-6-(2,3,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol-1 -il)etan-1-ona. 1H RMN (DMSO-ds, 300 MHz) 8,99 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,20 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ppm; MS m/e: 399 (M+H)+.
Compuesto 110: 6-(6-(2,3,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]imidazol-5-il)quinolona. EM m/e: 367 (M+H)+.
Compuesto 113: 6-(6-(2,3,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]imidazol-5-il)quinazolin-4-amina. 1H RMN (DMSO-ds, 300 MHz) 8,35 (s, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,77 (s a, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,36 (m, 1H), 4,22 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ppm; MS m/e: 383 (M+H)+.
Compuesto 114: 1-(5-(3-(2-metoxietoxi)quinoxalin-6-il)-6-(2,4,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol-1-il)etan-1-ona. EM m/e: 484 (M+H)+.
Compuesto 115: 2-(2-metoxietoxi)-7-(6-(2,4,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol-5-il)quinoxalina. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,52 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,48 (m, 3H), 6,38 (m, 1H), 4,52 (m, 2H), 4,24 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,30 (s, 3H) ppm; MS m/e: 442 (M+H)+.
Compuesto 118: ácido 5-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-6-(2,3,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol-2-carboxílico. EM m/e: 401 (M+H)+.
Compuesto 119: ácido 5-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1 -acetil-6-(2,3,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol-2-carboxílico. EM m/e: 443 (M+H)+.
Compuesto 120: W,W-dimetil-2-((7-(6-(2,4,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol-5-il)quinoxalin-2-il)oxi)etan-1-amina. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,48 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 6,37 (m, 1H), 4,48 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,24 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,20 (s, 6H) ppm; m S m/e: 455 (M+H)+.
Compuesto 121: (5-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-6-(2,3,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol-2-il)metanol. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,99 (m, 1H), 8,51 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,53 (m, 2H) ppm; MS m/e: 387 (M+H)+.
Compuesto 122: 4-(2-((7-(6-(2,4,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol-5-il)quinoxalin-2-il)oxi)etil)morfolina. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8,61 (m, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,52 (m, 1H), 4,76 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,12 (m, 4H), 3,91 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,64 (m, 4H) ppm; EM m/e: EM m/e:
497 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,61 (m, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,52 (m, 1H), 4,76 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,12 (m, 4H), 3,91 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,64 (m, 4H) ppm; MS m/e: MS m/e: 497 (M+H)+.
Compuesto 123: (5-(quinolin-6-il)-6-(2,3,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]imidazol-2-il)metanol. 1H RMN (DMSO-ds, 300 MHz) 8,84 (m, 1H), 8,31 (m, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,33 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,54 (m, 2H) ppm; MS m/e: MS m/e: 397 (M+H)+.
Compuesto 124: (5-(quinoxalin-6-il)-6-(2,3,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol-2-il)metanol. 1H RMN (DMSO-ds, 300 MHz) 8,88 (m, 2H), 8,01 (d, J = 9,0 Hz,, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,64 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,36 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,55 (m, 2H) ppm; MS m/e: 398 (M+H)+.
Compuesto 125: ácido 5-(quinoxalin-6-il)-6-(2,3,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol-2-carboxílico. EM m/e: 412 (M+H)+.
Compuesto 165: 6-(2-(2,3,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)quinolona. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,87 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 1,93 (m, 2H) ppm; MS m/e: 381 (M+H)+.
Compuesto 166: 6-(2-(2,3,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina.
1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,92 (m, 1H), 8,51 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 1,93 (m, 2H) ppm; MS m/e: 371 (M+H)+.
Compuesto 167: 2-(2-metoxietoxi)-7-(2-(2,3,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)quinoxalina.
1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,56 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 4,53 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,30 (m, 5H), 1,92 (m, 2H) ppm; MS m/e: 456 (M+H)+.
Ejemplo 2: Ensayo en AlphaScreen® SureFire® SMAD3 (p-Ser423/425)
Se ha diseñado el ensayo p-SMAD-3 (Ser423/425) SureFire ® para medir la fosforilación de p-SMAD-3 (Ser423/425) celular endógeno en lisados celulares y es un sistema para el cribado de tanto moduladores de la activación de receptores (por ejemplo, agonistas y antagonistas), así como de agentes que actúan intracelularmente, tales como inhibidores de molécula pequeña de acontecimientos aguas arriba. El ensayo medirá la activación de p-SMAD-3 (Ser423/425) por o receptores clonados o endógenos, y se puede aplicar a células primarias.
Protocolos de ensayos P-SMAD-3 (Ser423/425) SureFire ®
Etapa A: Preparación de tampones
Tampón de lisis IX: Se diluyó 1 mL de 5X tampón de lisis con 4 mL de agua estéril. Después de la dilución, se puede congelar y descongelar el exceso de tampón de lisis IX hasta 5 veces sin pérdida en actividad.
Tampón de activación: Se calentó el tampón lentamente hasta 37 °C y se mezcló suavemente hasta la resuspensión. El tampón de activación se puede almacenar a temperatura ambiente sin pérdida en la actividad.
Tampón de reacción: El tampón se mantuvo a 4 °C mientras estuvo en uso.
Kit de IgG de proteína A de AlphaScreen®: El kit se almacenó a 4 °C en la oscuridad.
Tampón de reacción tampón de activación perlas aceptoras AlphaScreen®: Se mezclaron tampón de reacción (40 partes), tampón de activación (10 partes) y perlas aceptoras (1 parte) y la mezcla se almacenó a temperatura ambiente y se usó el mismo día. La mezcla se añadió a placas de 384 pocillos; se desechó el exceso de mezcla.
Tampón de dilución perlas donantes AlphaScreen®: Se mezclaron tampón de dilución (20 partes) y perlas donantes (1 parte) y la mezcla se almacenó a temperatura ambiente y se usó el mismo día. Se desechó el exceso de mezcla. Muestras de control del ensayo: Después de la reconstitución en 250 gL de agua, los lisados estuvieron a -20 °C en alícuotas de un solo uso.
Etapa B: Preparación de muestras y células
Se puede llevar a cabo el protocolo de ensayo en 96 pocillos para células adherentes 293FT y RMS13 manualmente o con alto rendimiento en robots de manipulación de líquidos.
Las células (80 gL de células para las placas de 96 pocillos) se sembraron en placas de cultivo de tejido recubiertas de colágeno en medio RPMI o FreeStyle (Invitrogen) y se incubaron durante la noche. Para el análisis manual, se usaron 6 placas para GDF8, 6 placas para TGFp y opcionalmente 6 placas para Alk5ca (ALK5 constitutivamente activa).
Las placas de dilución de compuestos se prepararon del siguiente modo: se transfirió 12 gL de DMSO a la primera columna de la placa de 96 pocillos, y se transfirieron 16 gL de DMSO a las columnas 2-12 de la placa de 96 pocillos. Se transfirieron 12 gL de disolución de compuesto a la primera columna de la placa de 96 pocillos que contenía DMSO. Se realizó una dilución triple hasta la columna 10 de la placa de 96 pocillos que contenía DMSO.
Etapa C: Tratamiento y análisis
Se trató la placa que contenía células con compuestos durante aproximadamente 10 minutos, y luego se añadió el ligando. Se añadió GDF8 o TGFb a las placas para estimular. Se estimularon células 293FL durante 90 minutos a 37 °C; y se estimularon células RMS13 durante 60 minutos a 37 °C. Entonces se retiró el medio de las células, y se añadió 1X tampón de lisis (aproximadamente 25 pL) y la placa se agitó suavemente en un agitador de placas durante 5-10 minutos.
Entonces se dispuso el lisado (5 pL) en las placas poco profundas de 384 pocillos evitando la generación de burbujas. A esta, se añadió mezclas de tampón de reacción tampón de activación perlas aceptoras AlphaScreen® (5 pL). La placa se selló con cubierta adhesiva y se protegió de la luz (por ejemplo, con lámina metálica) y se agitó suavemente en un agitador de placas durante 2 horas a temperatura ambiente.
Entonces se añadió tampón de dilución perlas donantes AlphaScreen® (2 pL), y la placa se incubó en el agitador de placas durante 11/2 horas adicionales. Después de finalizar, la placa se leyó en un lector de placas Synergy-4 o Enspire, usando parámetros de AlphaScreen® pSMAD3®.
Se muestran resultados representativos de la inhibición de la señalización de GDF8 (datos = pSMAD de GDF (MPC11) (pM)) y TGF-p (datos = pSMAD de TGF-p (MPC-11) (pM)) en la Tabla 1 (A = < 0,05 pM, B = 0,05 - < 0,1 pM, C = 0,1 -< 1,0 pM, D = > 1,0 pM):
Figure imgf000099_0001
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Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I):
Figure imgf000103_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o W-óxido del mismo, o solvato o hidrato del mismo, en donde
el enlace a es un enlace sencillo o doble enlace;
X es CH2, -CH(Rx)- o -N(Ra)-;
en donde Ra es hidrógeno, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)OR, -S(O)2OR, -S(O)NR2, -S(O)2NR2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)R o -N(R)S(O)2R, y
en donde cuando X es -CH(Rx)-, p > 1 y Rx se combina con un grupo R1 unido al carbono adyacente a X para formar un heterociclilo de 5 o 6 miembros con un -N(Ra)- anular;
m es 1 o 2;
A es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R2, en donde
cada R2 es independientemente halógeno, -alquilo C1-C6 , -haloalquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6 , Cak C3-8(alquilo C0-6), Hca(alquilo C0-6), Ar(alquilo C0-6), Het(alquilo C0-6), -O-(alquil C0-6)-Ar, -O-(alquil C0-6)-Het, -O-(alquil C0-6)-Cak, -O-(alquil C0-6)-Hca, -NO2 o -CN, en donde Ar, Het, Cak, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con 1,2, 3 o 4 grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, -OR, -SR, -NR2, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)OR, -S(O)2OR, -S(O)NR2, -S(O)2NR2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2 , -N(R)S(O)R, -N(R)S(O)2R, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6;
Z es
(a) un anillo bicíclico condensado de la fórmula,
Figure imgf000103_0002
en donde
el anillo A es -Ar, y
el anillo B es un Het de 6 miembros; o
(b)
Figure imgf000103_0003
en donde
x es CH, O, o S;
y es CH, CH2, o N;
z es CH, O, S, N o N(Ra); o
(c)
Figure imgf000103_0004
en donde
el anillo B es un Het de 5 miembros;
en donde
Z se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ que son cada uno independientemente Cak C3-8(alquilo C0-6), Hca(alquilo C0-6), Ar(alquilo C0-6), Het(alquilo C0-6), halógeno, ciano, haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-C6 , -OR, -SR, -NR2 , -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -S(O)2NR2 , -S(O)2R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)(OR)2 , -CH2-OP(O)(OR), -O-alquil C1-6-OR, -O-alquil C1-6-SR, -O-alquil C1-6-NR2, -O-alquil C1-6-Hca, en donde cada grupo Ar, Het, Cak, Hca y haloalquilo se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ2;
en donde cada -RZ2 es independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-C6, -OR, -SR, -NR2 , -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -S(O)2NR2, -S(O)2R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R,-OP(O)(OR)2o -CH2-OP(O)(OR);
cada R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 , -alcoxi C1-C6, Cak C3-8(alquilo C0-6), Hca(alquilo C0-6), Ar(alquilo C0-6), Het(alquilo C0-6), -O-(alquil C0-6)-Ar, -O-(alquil C0-6)-Het, -O-(alquil C0-6)-Cak, -O-(alquil C0-6)-Hca, -C(O)OR, -NO2 o -CN, en donde Ar, Het, Cak, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con 1,2, 3 o 4 grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, -OR, -SR, -NR2, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)OR, -S(O)2OR, -S(O)NR2, -S(O)2NR2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2 , -N(R)S(O)R, -N(R)S(O)2R, alquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6 o haloalquilo C1-C6 ;
o, cuando a es un enlace sencillo, dos grupos R1 tomados conjuntamente, cuando se unen al mismo átomo de carbono, forman un espirociclo, en donde el espirociclo es Cak C3-C8 , o Hca C3-C8, y Cak y Hca se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, -OR, -SR, -NR2, -C(O)OR, -C(O)NR2 , -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)OR, -S(O)2OR, -S(O)NR2, -S(O)2NR2 , -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)R, -N(R)S(O)2R, alquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6 o haloalquilo C1-C6 ;
p es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y
cada R es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -(alquil C0-6)-Ar, -(alquil C0-6)-Het, -(alquil C0-6)-Cak o -(alquil C0-6)-Hca, en donde Ar, Het, Cak, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
Z es
Figure imgf000104_0001
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000104_0002
4. El compuesto según la reivindicación 1 que es:
6-(2-(m-tolil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina;
6-(2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina;
6-(2-(4-fluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina;
6 -( 2 -( 3 -( t r i f l u o r o m e t i l ) f e n i l ) - 6 , 7 - d ih i d r o - 5 H - p i r r o lo [ 1 , 2 - a ] i m i d a z o l - 3 - i l ) im id a z o [ 1 , 2 - a ] p i r i d i n a ;
6-(2-(3-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina;
6-(2-(3-clorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina;
6-(2-(3-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina;
6-(2-(2-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina;
6-(2-(2,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina;
6-(2-(3,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina;
6-(2-(2,6-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina;
6-(2-(2,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina;
6-(2-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina;
6-(2-(2,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;
6-(2-(2,3,4-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;
6-(2-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;
6-(2-(2,3,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;
6-(2-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;
6-(2-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina;
6-(2-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-isopropil-6-(2-(2,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-isopropil-6-(2-(2,3,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-isopropil-6-(2-(2,3,4-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 6-(2-(4-cloro-3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;
6-(2-(4-cloro-3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina;
6-(2-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;
6-(2-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina;
6-(2-(4-cloro-2-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;
6-(2-(4-cloro-2-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina;
6-(2-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;
6-(2-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina;
6-(2-(4,5-difluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina;
3-(trifluorometil)-6-(2-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(trifluorometil)-6-(2-(2,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(trifluorometil)-6-(2-(2,3,4-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 6-(2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;
6-(2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina;
6-(2-(2,4-difluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;
6-(2-(2,4-difluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina;
6 -( 2 -( 3 - c lo r o - 4 - f l u o r o - 5 - m e t i l f e n i l ) - 6 , 7 - d i h id r o - 5 H - p i r r o l o [ 1 , 2 - a ] im id a z o l - 3 - i l ) -[ 1 , 2 , 4 ] t r i a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i d i n a ; 6 -( 2 -( 3 - c lo r o - 4 - f l u o r o - 5 - m e t i l f e n i l ) - 6 , 7 - d i h id r o - 5 H - p i r r o l o [ 1 , 2 - a ] im id a z o l - 3 - i l ) im i d a z o [ 1 , 2 - a ] p i r i d i n a ;
6-(2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;
6-(2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina;
6-(2-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;
6-(2-(2,4-difluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;
6-(2-(2,4-difluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina;
6-(2-(2,5-difluoro-4-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;
6-(2-(2,5-difluoro-4-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina;
6-(2-(2-cloro-4,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;
6-(2-(2-cloro-4,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina;
6-(2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;
6-(2-(4,5-difluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; 6-(2-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;
6-(2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;
6-(2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina;
6-(2-(5-cloro-4-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;
6-(2-(5-cloro-4-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina;
6-(2-(5-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;
6-(2-(5-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina;
6-(2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo;
6-(2-(2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;
6-(2-(2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina;
6-(2-(4-fluoro-2,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;
6-(2-(4-fluoro-2,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina;
6-(2-(2-cloro-4-fluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;
6-(2-(2-cloro-4-fluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina;
6-(2-(2-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina;
6-(2-(2-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;
2-fluoro-W-(3-(3-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-2-il)fenil)bencenosulfonamida; 3'-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2'-(4-fluorofenil)-5'H,7'H-espiro[ciclopentano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol]; 2'-(4-fluorofenil)-3'-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-5'H,7'H-espiro[ciclopentano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol];
6-(2-(4-fluoro-2,3-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;
6-(2-(4-fluoro-2,3-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina;
(3'-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2'-(4-fluorofenil)-5'H,7'H-espiro[ciclohexano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol]-4-il)metanol;
ácido 3'-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2'-(4-fluorofenil)-5'H,7'H-espiro[ciclohexano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol]-4-carboxílico;
3'-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2'-(4-fluorofenil)-5'H,7'H-espiro[ciclohexano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol]-4-carboxilato de etilo;
3'-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2'-(4-fluorofenil)-N-metil-5'H,7'H-espiro[ciclohexano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol]-4-carboxamida;
3'-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2'-(4-fluorofenil)-N,W-dimetil-5'H,7'H-espiro[ciclohexano-1,6'-pirrolo[1,2- a ]imidazol]-4-carboxamida;
3'-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2'-(4-fluorofenil)-5'H,7'H-espiro[ciclohexano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol]-4-carboxamida;
6-(2-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;
6-(2-(5-cloro-2-fluoro)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;
6-(2-(5-cloro-2-fluoro)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina;
metanosulfonato de (3'-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2'-(4-fluorofenil)-5'H,7'H-espiro[ciclohexano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol]-4-il)metilo;
3'-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(azidometil)-2'-(4-fluorofenil)-5'H,7'H-espiro[ciclohexano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol];
1 -(3'-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2'-(4-fluorofenil)-5'H,7'H-espiro[ciclohexano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol]-4-il)-N-metilmetanamina;
1 -(3'-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2'-(4-fluorofenil)-5'H,7'H-espiro[ciclohexano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol]-4-il)-N,N-dimetilmetanamina;
3-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2-(4-fluorofenil)-5,5a,6,7,9,9a-hexahidro-8H-imidazo[1 ',2':1,2]pirrolo[3,4-c]piridin-8-carboxilato de bencilo;
3-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2-(4-fluorofenil)-8-metil-5a,6,7,8,9,9a-hexahidro-5H-imidazo[1 ',2':1,2]pirrolo[3,4-c]piridina;
6-(2-(5-cloro-2-metil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;
6-(2-(5-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- a ]piridina;
6-(2-(2,5-diclorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;
6-(2-(2,5-diclorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina;
6-(2-(5-cloro-2,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;
6-(2-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;
6-(2-(2-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;
6-(6-(2,4,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol-5-il)benzo[d]tiazol;
1 -(5-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-6-(2,4,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol-1 -il)etan-1 -ona;
6-(6-(2,4,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;
6-(6-(2,4,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol-5-il)quinoxalina;
6-(6-(2,4,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol-5-il)quinolina;
6-(6-(2,4,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridina;
1 -(5-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-6-(2,3,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol-1 -il)etan-1 -ona;
6-(6-(2,3,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol-5-il)quinolina;
6-(6-(2,3,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol-5-il)quinoxalina;
6 -( 6 -( 2 , 3 , 5 - t r i f l u o r o f e n i l ) - 2 , 3 - d ih i d r o - 1 H - i m i d a z o [ 1 , 2 - a ] im id a z o l - 5 - i l ) q u in a z o l i n - 4 - a m in a ;
1 -(5-(3-(2-metoxietoxi)quinoxalin-6-il)-6-(2,4,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol-1 -il)etan-1 -ona;
2-(2-metoxietoxi)-7-(6-(2,4,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol-5-il)quinoxalina;
2-(2-metoxietoxi)-7-(2-(2,3,5-trifluorofenil)-5,6-dihidro-7A2-imidazo[3,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina;
ácido 5-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-6-(2,3,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol-2-carboxílico;
ácido 5-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1 -acetil-6-(2,3,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol-2-carboxílico;
W,W-dimetil-2-((7-(6-(2,4,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol-5-il)quinoxalin-2-il)oxi)etan-1-amina;
(5-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-6-(2,3,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol-2-il)metanol; 4- (2-((7-(6-(2,4,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol-5-il)quinoxalin-2-il)oxi)etil)morfolina; (5-(quinolin-6-il)-6-(2,3,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol-2-il)metanol;
(5-(quinoxalin-6-il)-6-(2,3,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol-2-il)metanol;
ácido 5-(quinoxalin-6-il)-6-(2,3,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol-2-carboxílico;
6-(2-(2,3,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)quinolina;
6-(2-(2,3,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,2-a]pirimidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;
2-(2-metoxietoxi)-7-(2-(2,3,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)quinoxalina;
5- (2-(m-tolil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol;
6- (2-(m-tolil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol;
6-(2-(m-tolil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol;
5- (2-(4-fluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol;
6- (2-(4-fluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol;
6-(2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol;
5- (2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol;
6- (2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol;
6-(2-(4-fluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol;
6-(2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina;
6-(2-(4-fluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina;
6-(2-(m-tolil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina;
5- (2-(3-trifluorometilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol;
6- (2-(3-trifluorometilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol;
6-(2-(3-trifluorometilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol;
6-(2-(3-trifluorometilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina;
5- (2-(3-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol;
6- (2-(3-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol;
6-(2-(3-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol;
6 -( 2 -( 3 - m e t o x i f e n i l ) - 6 , 7 - d i h id r o - 5 H - p i r r o l o [ 1 , 2 - a ] im id a z o l - 3 - i l ) q u in o x a l i n a ;
5- (2-(3-clorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol;
6- (2-(3-clorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol;
6-(2-(3-clorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol;
6-(2-(3-clorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina;
5- (2-(3-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol;
6- (2-(3-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol;
6-(2-(3-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol; 6-(2-(3-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina;
5- (2-(2-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol;
6- (2-(2-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol;
6-(2-(2-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol; 6-(2-(2-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina;
5- (2-(2,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol; 6- (2-(2,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol; 6-(2-(2,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol; 6-(2-(2,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina; 5- (2-(3,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol; 6- (2-(3,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol; 6-(2-(3,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol; 6-(2-(3,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina; 6-(2-(3-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina;
6-(2-(2-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina;
6-(2-(2,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina;
5- (2-(2,6-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol; 6- (2-(2,6-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol; 6-(2-(2,6-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol; 6-(2-(2,6-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina; 6-(2-(2,6-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina;
6-(2-(2,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol; 6-(2-(2,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol; 6-(2-(2,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina; 5-(2-(2,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol; 5- (2-(2,3,6-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol; 6- (2-(2,3,6-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol; 3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(3-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol;
6 -( 2 -( 2 , 3 , 4 - t r i f l u o r o f e n i l ) - 6 , 7 - d ih i d r o - 5 H - p i r r o lo [ 1 , 2 - a ] i m i d a z o l - 3 - i l ) q u in o x a l i n a ; 5- (2-(2,3,4-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol;
6- (2-(2,3,4-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol;
6-(2-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina;
5- (2-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol;
6- (2-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol;
5- (2-(3,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol;
6- (2-(3,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol;
6-(2-(3,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol;
6-(2-(3,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina;
6-(2-(3,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina;
6-(2-(2,3,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol;
5- (2-(2,3,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol;
6- (2-(2,3,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina;
6-(2-(2,3,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina;
5- (2-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol; 6- (2-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol; 6-(2-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina; 6-(2-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina;
5 -(2-(4-cloro-3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol; 6-(2-(4-cloro-3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol; 6-(2-(4-cloro-3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina; 6-(2-(4-cloro-3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina;
6-(2-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina;
5- (2-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol; 6- (2-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol; 6-(2-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina; 6-(2-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina;
6-(2-(4-cloro-2-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol; 6-(2-(4-cloro-2-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol; 6-(2-(4-cloro-2-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina; 6-(2-(4-cloro-2-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina; 6-(2-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol; 6-(2-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol; 6-(2-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina; 6-(2-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina;
5- (2-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol; 6- (2-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol; 6-(2-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina;
6-(2-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina;
5- (2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[l,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol;
6- (2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol;
6-(2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina;
6-(2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina;
5- (2-(2,4-difluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol; 6- (2-(2,4-difluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[l,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol; 6-(2-(2,4-difluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina;
6-(2-(2,4-difluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina;
5- (2-(3-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol; 6- (2-(3-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol; 6-(2-(3-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina; 6-(2-(3-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina; 5- (2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol; 6- (2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol; 6-(2-(4-fluoro-3,5 -dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina;
6-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina;
5- (2-(2,4-difluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol; 6- (2-(2,4-difluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol; 6-(2-(2,4-difluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina;
6-(2-(2,4-difluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina;
5- (2-(2,5-difluoro-4-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol; 6- (2-(2,5-difluoro-4-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol; 6-(2-(2,5-difluoro-4-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina;
6-(2-(2,5-difluoro-4-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina;
5- (2-(2-cloro-4,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol; 6- (2-(2-cloro-4,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol; 6-(2-(2-cloro-4,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina;
6-(2-(2-cloro-4,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina;
5- (2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol;
6- (2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol;
6-(2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina;
6-(2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina;
5- (2-(5-cloro-4-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol; 6- (2-(5-cloro-4-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol;
6 -( 2 -( 5 - c lo r o - 4 - f l u o r o - 2 - m e t i l f e n i l ) - 6 , 7 - d i h id r o - 5 H - p i r r o l o [ 1 , 2 - a ] im id a z o l - 3 - i l ) q u i n o x a l i n a ; 6 -( 2 -( 5 - c lo r o - 4 - f l u o r o - 2 - m e t i l f e n i l ) - 6 , 7 - d i h id r o - 5 H - p i r r o l o [ 1 , 2 - a ] im id a z o l - 3 - i l ) q u i n o l i n a ;
5- (2-(5-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol;
6- (2-(5-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[l,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol;
6-(2-(5-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina;
6-(5-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina;
5- (2-(o-tolil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol;
6- (2-(o-tolil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol;
6-(2-(o-tolil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina;
6-(2-(o-tolil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina;
5- (2-(4-fluoro-2,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol;
6- (2-(4-fluoro-2,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol;
6-(2-(4-fluoro-2,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina;
6-(4-fluoro-2,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina;
5- (2-(2-cloro-4-fluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol;
6- (2-(2-cloro-4-fluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol;
6-(2-(2-cloro-4-fluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina;
6-(2-(2-cloro-4-fluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina;
5- (2-(2-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol;
6- (2-(2-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol;
6-(2-(2-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina;
6-(2-(2-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina;
N-(3-(3-(1 H-indazol-5-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-2-il)fenil)-2-fluorobencenosulfonamida;
6-(2-(2-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina;
6-(2-(2-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina;
6-(2-(2-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol;
2'-(4-fluorofenil)-3'-(1 H-indazol-5-il)-5'H,7'H-espiro[ciclopentano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol];
6-(2'-(4-fluorofenil)-5'H,7'H-espiro[ciclopentano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol]-3'-il)benzo[d]tiazol;
2'-(4-fluorofenil)-3'-(quinoxalin-6-il)-5'H,7'H-espiro[ciclopentano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol];
2'-(4-fluorofenil)-3'-(quinolin-6-il)-5'H,7'H-espiro[ciclopentano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol];
5- (2-(4-fluoro-2,3-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 H-indazol;
6- (2-(4-fluoro-2,3-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol;
6-(2-(4-fluoro-2,3-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina;
6-(2-(4-fluoro-2,3-dimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina;
ácido 3'-(benzo[d]tiazol-6-il)-2'-(4-fluorofenil)-5'H,7'H-espiro[ciclohexano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol]-4-carboxílico;
2'-(4-fluorofenil)-3'-(quinoxalin-6-il)-5'H,7'H-espiro[ciclohexano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol]-4-carboxilato de etilo; ácido 2'-(4-fluorofenil)-3'-(quinoxalin-6-il)-5'H,7'H-espiro[ciclohexano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol]-4-carboxílico; (3'-(benzo[d]tiazol-6-il)-2'-(4-fluorofenil)-5'H,7'H-espiro[ciclohexano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol]-4-il)metanol; (2'-(4-fluorofenil)-3'-(quinoxalin-6-il)-5'H,7'H-espiro[ciclohexano-1,6'-pirrolo[1,2-a]imidazol]-4-il)metanol; 6-(2-(5-cloro-2-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina;
6-(2-(5-cloro-2-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina;
6-(2-(5-cloro-2-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol;
6-(2-(5-cloro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina;
6-(4-metil-3-(3-(quinoxalin-6-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-2-il)fenil)quinoxalina;
6-(2-(5-cloro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina;
6-(2-(2,5-diclorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina;
6-(2-(2,3,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinazolin-4-amina;
6-(2-(2,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinazolin-4-amina;
6-(2-(5-cloro-2-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinazolin-4-amina;
6-(2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinazolin-4-amina;
6-(2-(2, 5 -diclorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina;
6-(2-(2,5-diclorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol;
6-(2-(5-cloro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)benzo[d]tiazol;
6-(2-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina;
6- (2-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina;
2-(2-metoxietoxi)-7-(2-(2,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina;
7- (2-(5-cloro-2-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-2-(2-metoxietoxi)quinoxalina;
7-(2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-2-(2-metoxietoxi)quinoxalina;
6-(2-(2-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinolina;
6- (2-(2-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina;
7- (2-(2-fluoro-5-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-2-(2-metoxietoxi)quinoxalina;
2-(1 H-imidazol-1 -il)-7-(2-(2,3,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalina;
7-(2-(5-cloro-2-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-2-(1 H-imidazol-1-il)quinoxalina;
N,N-dimetil-2-((7-(2-(2,3,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalin-2-il)oxi)etan-1-amina;
N,N-dimetil-2-((7-(2-(2,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalin-2-il)oxi)etan-1-amina;
2-((7-(2-(5-cloro-2-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)quinoxalin-2-il)oxi)-N,N-dimetiletan-1-amina;
o una sal farmacéuticamente aceptable o W-óxido de los mismos, o solvato o hidrato de los mismos.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la estructura de la fórmula (II):
Figure imgf000114_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o W-óxido del mismo, o solvato o hidrato del mismo, en donde Y es -CH-;
X es -CH2- o -N(Ra)-,
en donde Ra es hidrógeno o -C(O)R;
p es 0 o 1;
Z es
Figure imgf000114_0002
R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o -C(O)OR,
en donde el alquilo se sustituye opcionalmente con 1,2, 3 o 4 grupos -OR;
cada R2 es independientemente halógeno o -alquilo C1-C6 ;
n es 0, 1,2 o 3; y
cada R es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000114_0003
7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000115_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o W-óxido del mismo, o solvato o hidrato del mismo, en donde el enlace a es un enlace sencillo, X es -CH2- y p es 0; o
el enlace a es un enlace sencillo, X es -N(Ra)- y p es 1,
en donde Ra es hidrógeno o -C(O)R;
Y es -CH-;
R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o -C(O)OR,
en donde el alquilo se sustituye opcionalmente con 1,2, 3 o 4 grupos -OR; y
cada R es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 ;
cada R2 es independientemente halógeno o -alquilo C1-C6 ; y
n es 0, 1, 2 o 3.
8. Una composición farmacéutica que comprende un diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
9. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7
o una sal farmacéuticamente aceptable o W-óxido el mismo, o solvato o hidrato el mismo, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección mediada por o que implica a GDF-8 o TGF-p en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar una cantidad inhibidora eficaz de GDF-8 o TGF-p del compuesto, en donde la enfermedad o afección es hipertensión pulmonar, enfermedad renal crónica, enfermedad renal aguda, cicatrización, artritis, osteoporosis, enfermedad renal, insuficiencia cardíaca congestiva, úlcera, trastorno ocular, heridas de la córnea, nefropatía diabética, función neurológica alterada, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, adherencia peritoneal o subdérmica, fibrosis renal, fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis hepática, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis inducida por el alcohol, cáncer, hemocromatosis, cirrosis biliar primaria, reestenosis, fibrosis retroperitoneal, fibrosis mesentérica, endometriosis, queloides, cáncer, función ósea anormal, trastorno inflamatorio, cicatrización o fotoenvejecimiento de la piel; o
en donde la enfermedad o afección es un tumor benigno o maligno, carcinoma del cerebro, riñón, hígado, glándula suprarrenal, vejiga, mama, estómago, tumores gástricos, de ovarios, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón, vagina o tiroides, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiple o cáncer gastrointestinal, carcinoma de colon o adenoma colorrectal, tumor del cuello y la cabeza, hiperproliferación epidérmica, melanoma, psoriasis, hiperplasia prostática, neoplasia, neoplasia de carácter endotelial, leucemias, linfomas, carcinoma mamario o leucemia; o
en donde la enfermedad o afección es síndrome de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos o síndrome de Bannayan-Zonana.
10. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable o W-óxido del mismo, o solvato o hidrato del mismo, para su uso en un método de tratamiento de cáncer en un sujeto en necesidad d e l m is m o , c o m p r e n d i e n d o e l m é t o d o a d m in i s t r a r u n a c a n t id a d i n h ib i d o r a e f i c a z d e G D F - 8 o T G F - p d e l c o m p u e s t o e n c o m b in a c ió n c o n la a d m in i s t r a c i ó n d e u n a c a n t id a d t e r a p é u t i c a m e n t e e f i c a z d e u n o o m á s a g e n t e s q u im i o t e r a p é u t i c o s .
11. El compuesto para su uso según la reivindicación 10, en donde el uno o más agentes quimioterapéuticos se selecciona independientemente del grupo que consiste en antimetabolitos, agentes alquilantes, compuestos de coordinación, complejos de platino, compuestos de reticulación de ADN, inhibidores de las enzimas de transcripción, inhibidores de tirosina cinasas, inhibidores de proteínas cinasas, inhibidores de la topoisomerasa, compuestos de unión al surco menor del ADN, alquiloides de la vinca, taxanos, antibióticos antitumorales, hormonas, inhibidores de la aromatasa, enzimas, anticuerpos de receptor de factor de crecimiento, citocinas, anticuerpos de marcadores de la superficie celular, inhibidores de HDAC, inhibidores de HSP 90, inhibidores de BCL-2, inhibidores de B-raf, inhibidores de MEK, inhibidores de mTOR, inhibidores del proteasoma y anticuerpos monoclonales, preferentemente en donde el inhibidor de BCL-2 es ABT-199.
12. El compuesto para su uso según la reivindicación 11, en donde el uno o más agentes quimioterapéuticos se selecciona independientemente del grupo que consiste en mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, clorambucilo, etileniminas, metilmelaminas, procarbazina, dacarbazina, temozolomida, busulfán, carmustina, lomustina, metotrexato, fluorouracilo, capecitabina, citarabina, gemcitabina, citosina arabinósido, mecaptopurina, fludarabina, cladribina, tioguanina, azatioprina, vinblastina, vincristina, paclitaxel, docetaxel, colchicina, actinomicina D, daunorubicina, bleomicina, L-asparaginasa, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, prednisona, dexametasona, aminoglutetimida, formestano, anastrozol, caproato de hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona, tamoxifeno, amsacrina, mitoxantrona, topotecán, irinotecán, camptotecina, afatinib, axitinib, bosutinib, bortezomib, carfilzomib, cabozantinib, cediranib, crizotinib, dasatinib, dabrafenib, everolimus, ibrutinib, LDK378, LGX818, MEK162, regorafenib, ruxolitinib, selumetinib, sorafenib, trametinib, vemurafenib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, lestaurtinib, nilotinib, palbociclib, pazopanib, pomatinib, semaxanib, sirolimus, sunitinib, temsirolimus, vatalanib, vandetanib, anticuerpos anti-Her2, interferón-a, interferón-g, interleucina 2, GM CSF, anticuerpos anti-CTLA 4, rituximab, anticuerpos anti-CD33, MGCD0103, vorinostat, 17-AAG, talidomida, lenalidomida, rapamicina, CCI-779, doxorubicina, NPI052, gemtuzumab, alemtuzumab, cetuximab, ibritumomab tiuxaetan, tositumomab, yodo-131 asitumomab, trastuzumab, ado-trastuzumab emtansina, obinutuzumab, bevacizumab y anticuerpos anti-receptor de muerte TRAIL.
13. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable o W-óxido del mismo, o un solvato o hidrato del mismo, para su uso en terapia.
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