PL248267B1 - 1-arylo-6-hydroksyimino-5(1H)okso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a] imidazole oraz sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie - Google Patents

1-arylo-6-hydroksyimino-5(1H)okso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a] imidazole oraz sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL248267B1
PL248267B1 PL444394A PL44439423A PL248267B1 PL 248267 B1 PL248267 B1 PL 248267B1 PL 444394 A PL444394 A PL 444394A PL 44439423 A PL44439423 A PL 44439423A PL 248267 B1 PL248267 B1 PL 248267B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
chloro
methoxy
dihydroimidazo
general formula
Prior art date
Application number
PL444394A
Other languages
English (en)
Other versions
PL444394A1 (pl
Inventor
Dariusz Matosiuk
Dominik Straszak
Sylwia Woźniak
Original Assignee
Uniwersytet Medyczny W Lublinie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Uniwersytet Medyczny W Lublinie filed Critical Uniwersytet Medyczny W Lublinie
Priority to PL444394A priority Critical patent/PL248267B1/pl
Publication of PL444394A1 publication Critical patent/PL444394A1/pl
Publication of PL248267B1 publication Critical patent/PL248267B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia są 1-Arylo-6-hydroksyimino-5(1H)okso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]imidazole o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza podstawnik w pierścieniu fenylowym taki jak wodór 3-metyl, 4-metyl, 3-chloro, 4-chloro, 2-metoksy, 4-metoksy oraz sposób ich otrzymywania charakteryzujący się tym, że pochodne 1-arylo-5,6(1H)diokso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]imidazole o wzorze ogólnym 2, gdzie R ma wyżej podane znaczenie poddaje się kondensacji z chlorowodorkiem hydroksyloaminy o wzorze ogólnym 3, przy czym reakcję prowadzi się w polarnym, protonowym rozpuszczalniku, korzystnie alkoholu. Zgłoszenie obejmuje również zastosowanie przedmiotowych związków w leczeniu bólu neuropatycznego i przewlekłego.

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są 1-arylo-6-hydroksyimino-5(1H)okso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]imidazole o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza podstawnik w pierścieniu fenylowym taki jak wodór, 3-metyl, 4-metyl, 3-chloro, 4-chloro, 2-metoksy, 4-metoksy oraz sposób ich otrzymywania i ich zastosowanie.
W znanym stanie techniki opisany jest skondensowany układ heterocykliczny imidazo[1,2-a]imidazolu, zawierający podstawnik fenylowy w pozycji 1 oraz dwie grupy ketonowe w pozycji 5 i 6 i badany w kierunku działania na Ośrodkowy Układ Nerwowy [D. Matosiuk et al. European Journal of Medicinal Chemistry 37 (2002) 845-853; Matosiuk D. et al. Molecules 27 (9) (2022), 2930]. Opisane są też pochodne podstawione podstawnikiem benzylowym lub fenylowym w pozycji 1 i zawierające dwie grupy ketonowe w pozycjach 2 i 3 (Boehringer, DE2109524, 1972, CA 77, 164750). Oraz pochodne zawierające 2,5- i 3,5-diokso układ grup ketonowych. W literaturze brak jakichkolwiek doniesień o pochodnych tytułowych.
Pochodne 5,6-diokso znane są z opisu wynalazków nr PL 183 611 (2002) sposób otrzymywania nowych 5,6(1H)diokso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]imidazoli oraz 190156 (2005) sposób otrzymywania nowych pochodnych 5,6(1H)diokso-2,3-dihydroimiazo[1,2-a]imidazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza wodór, atom chlorowca, grupę alkilową, grupę alkoksylową, otrzymywane są odpowiednio w reakcji 1-arylo-2-aminoimidazolin-2 ze szczawianem dietylu lub 1-(1-aryloimidazolin-2-yl)-3-fenylomoczników z chlorkiem oksalilu.
Wynalazek rozwiązuje problem struktury nowych związków o działaniu na Ośrodkowy Układ Nerwowy oraz sposobu ich otrzymywania i ich zastosowania.
Będące przedmiotem wynalazku związki stanowią 1-arylo-6-hydroksyimino-5(1H)okso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]imidazole o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza podstawnik w pierścieniu fenylowym taki jak wodór, 3-metyl, 4-metyl, 3-chloro, 4-chloro, 2-metoksy, 4-metoksy.
Związki o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza podstawnik w pierścieniu fenylowym jak wodór, 3-metyl, 4-metyl, 3-chloro, 4-chloro, 2-metoksy, 4-metoksy otrzymuje się w reakcji kondensacji odpowiednio podstawionych 1-arylo-5,6(1H)diokso-2,3-dihydroimidazo[1,2a]imidazoli o wzorze ogólnym 2 gdzie R ma wyżej podane znaczenie z chlorowodorkiem hydroksyloaminy o wzorze ogólnym 3 w rozpuszczalniku polarnym, protonowym korzystnie alkoholu metylowym, etylowym lub mieszaninie alkoholu i wody w proporcji 1 : 1 do 3 : 1 w temperaturze wrzenia przez czas od 10 do 60 minut. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik usuwa się przez destylację, a pozostałość oczyszcza metodą preparatywnej chromatografii flash z wykorzystaniem kolumn litych, korzystnie PF-15SIHP, stosując układ elucyjny polarny-niepolarny, korzystnie toluen/octan etylu w proporcji octanu etylu od 5 do 40%.
Związki o wzorze ogólnym 1 pokazanym na rysunku, gdzie podstawniki mają wyżej podane znaczenie do zastosowania w leczeniu bólu neuropatycznego i przewlekłego.
Otrzymane według wynalazku związki wykazują działanie na Ośrodkowy Układ Nerwowy. Wyniki przeprowadzonych badań wskazują na udział układu opioidowego w działaniu wszystkich badanych pochodnych i ma on charakter allosterycznego działania jako negatywny modulator. Związki wykazują aktywację cyklazy adenylowej prowadząc do akumulacji cAMP w wyniku pobudzenia receptora opioidowego MOP (OP3). Związki według wynalazku dzięki potwierdzonej aktywności farmakologicznej mogą znaleźć zastosowanie w medycynie i weterynarii jako środki przeciwbólowo w bólu neuropatycznym i przewlekłym.
Wyniki przeprowadzonych testów farmakologicznych przedstawiono w Tabeli nr 2.
Przykład 1: W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 cm3 umieszczono 5.83 g (0.027 mola) 1-fenylo-5,6(1H)diokso-2,3-dihydroimidaz[1,2-a]imidazoliny w 30 cm3 etanolu, do którego dodano kroplami roztwór 2.08 g (0.03 mola) chlorowodorku hydroksyloaminy w 10 cm3 wody. Zawartość kolby mieszano przez 10 minut w temperaturze 80°C. Po ochłodzeniu oddestylowano rozpuszczalnik a pozostałość oczyszczono przy pomocy chromatografii preparatywnej flash z zastosowaniem aparatu PuriFlash 430 na kolumnie PF-15SIHP w układzie toluen - octan etylu w stosunku 6 : 4.
Otrzymano 4.48 g (72% wydajności) białego osadu związku nr 1, o t.t. 199-200°C.
Analiza elementarna dla wzoru C11H10N4O2 (m. cz. 230.229) obliczono : %C = 57.39 %H = 4.38 %N = 24.34 oznaczono : %C = 57.29 %H = 4.39 %N = 24.27 1H NMR (600 MHz, DMSO-ds) δ 8.17 (br. s, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H, Ar-H), 7.42-7.38 (m, 3H, Ar-H), 4.07 (dd, J = 8.9, 7.6 Hz, 2H, CH2), 3.68 (dd, J = 9.0, 7.5 Hz, 2H, CH2).
PL 248267 Β1 13C NMR (151 MHz, DMSO-ds) δ 155.0, 152.1, 149.5, 138.8, 127.8, 122.9, 121.2, 46.2, 42.5. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ oznaczono: 231.0876 (obliczono: 231.0877).
Dane fizykochemiczne pozostałych pochodnych 1-(1-fenyloimidazolin-2-ylo)-3-aryloalkilowych mocznika zamieszczono w Tabeli Nr 1, zaś wyniki badań farmakologicznych przedstawiono w tabeli nr 2.
W testach farmakologicznych wykorzystano zestaw do oznaczania aktywności cyklazy adenylowej Lance Ultra cAMP (Perkin Elmer). Zestaw zawiera stabilna linię komórkową CHO-K1 z ekspresją receptora opioidowego mu (OP3). Badane związki rozpuszczone w DMSO były wykorzystane do badań według procedury dostawcy. Hodowla komórek (odżywka HanTs F-12, suplement GlutaMAX™) była przemywana roztworem DPBS bez wapnia i magnezu. Komórki zostały odklejone od podłoża mieszanina DPBS i EDTA podczas inkubacji w temp. 37°C przez 10 minut. Komórki odwirowano przez 10 minut przy 275 g a supernatant zawieszony w HBSS IX. Żywotność i stężenie komórek określono stosując Trypan Blue. Do dalszych badań użyto jedynie komórek o żywotności powyżej 90%. Komórki wirowano przez 5 minut przy 275 g I umieszczono w dołkach Optiplate-384 mikropłytki (Corning) w rozworze buforu stymulującego (HBSS IX, HEPES, ΙΒΜΧ, BSA, pH 7.4). Związki w stężeniach 10'4 M do 10'9M w buforze stymulującym otrzymane przez rozcieńczenie wyjściowego roztworu w dimetylosulfotlenku wraz z roztworem forskoliny dodano do dołków. Po 30 minutach inkubacji w temperaturze pokojowej i 60 minutach inkubacji z roztworami EucAMP i ULight-anti-cAMP w ciemności, płytka obserwowana była w czytniku TR-FRET (BioTek, Synergy H1)z filtrem Ex: 360/40, Em: 620/20 and Ex: 360/40, Em: 665/8. Wykresy wykonano jako EC50 przy pomocy programu Graph Pad 5.0.
Tabela 1 Dane fizykochemiczne otrzymanych 1-arylo-6-hydroksyimino-5(1H)okso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]imidazoli.
L.p. R Wzór sumar. Masa cząst. Wyd. [%] t.t. [°C] Widma Ή NMR (δ, ppm, DMSO-ds)
1. H CnHwNtOz 230.229 72 199-200 Ή NMR (600 MHz, DMSO-de) δ 8.17 (br. s, 1 H), 7.53-7.50 (m, 2H, Ar-H), 7.42-7.38 (m, 3H, Ar-H), 4.07 (dd, J = 8.9, 7.6 Hz, 2H, CH2), 3.68 (dd, J = 9.0, 7.5 Hz, 2H, CH2). I3C NMR (151 MHz, DMSO-de) δ 155.0, 152.1, 149.5, 138.8, 127.8, 122.9. 121.2, 46.2,42.5.
2. 3-CH3 C12H12N4O2 244.256 68 238-239 1H NMR (600 MHz, DMSO-de) δ 8.39 (br. s, 1H), 7.39 (t, J = 6.0 Hz, 1H. Ar-H), 7.21-7.19 (m, 3H, Ar-H), 4.04 (dd, J = 8.9, 7.6 Hz, 2H, CHz), 3.65 (dd, J = 9.0, 7.5 Hz, 2H, CHz), 2.35 (s, 3H, CHa). 13C NMR (151 MHz, DMSO-ds) δ 154.9, 151.6, 149.5, 139.9, 138.6, 129.3, 122.9, 119.4, 117.0, 46.2, 42.5,21.8.
3. 4-CH3 C12H12N4O2 244.256 65 246-247 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (br. s, 1H), 7.33-7.28 (m, 4H, Ar-H), 4.03 (dd, J = 8.9, 7.6 Hz, 2H, CHZ), 3.67 (dd, J = 9.0, 7.5 Hz, 2H, CHz), 2.34 (s, 3H, CHa). 13C NMR (151 MHz, DMSO-de) δ 155.0,152.1, 149.5,137 4, 134.4, 126.8, 119.4, 46.2, 42.5, 20.7.
4. 3-CI Ci 1H9GIN4O2 264.684 74 303-304 1H NMR (600 MHz, DMSO-de) δ 8.63 (br. s, 1 H), 7.52-7.50 (m, 1H, Ar-H), 7.52-7.37 (m, 3H, Ar-H), 4.08 (dd, J = 9.0, 7.7 Hz, 2H, CH2), 3.67 (dd, J = 9.0, 7.5 Hz, 2H, CHz). ,3C NMR (151 MHz, DMSO-de) δ 154.9, 151.5, 149.5, 139.1, 137.4, 128.1. 124.5, 123.3, 119.1, 46.1,42.5.
5. 4-CI Cl 1 H9CIN4O2 264.84 71 276-278 1H NMR (600 MHz, DMSO-de) δ 8.49 (br. s, 1 H), 7.53-7.37 (m, 4H, Ar-H), 4.08 (dd, J = 9.0, 7.7 Hz, 2H, CHz), 3.64 (dd, J = 9.0, 7.5 Hz, 2H, CHz). I3C NMR (151 MHz, DMSO-de) δ 155.0,152.0, 149.5, 137.4, 129.8, 128.9, 122.6, 46.2, 42.5.
6. 2-CH3O C12H12N4O3 260.256 48 263-264 1H NMR (600 MHz, DMSO-de) δ 8.29 (br. s, 1H), 7.47 (t, J = 7.7, 1H, Ar-H), 7.39 (d, J = 8.5, 1H, Ar-H), 7.23 (d, J =8.7 Hz, 1H, Ar-H), 7.06 (t, J = 7.9 Hz 1H, Ar-H), 3.90 (dd, J = 9.0, 7.7 Hz, 2H, CHz), 3.85 (s, 3H, OCHa), 3.69 (dd, J = 9.0, 7.5 Hz, 2H, CH2). ,3C NMR (151 MHz, DMSO-de) δ 154.6, 1521, 151.9, 149.3, 131.3, 124.4, 123.7, 116.9, 113.4, 55.1,47.7, 42.4.
7. 4-CHsO G12H12N4O3 260.256 55 271 -272 1H NMR (600 MHz, DMSO-de) δ 8.25 (br. s, 1 H), 7.45-7.02 (m, 4H, Ar-H), 3.86 (dd, J = 9.0, 7.7 Hz, 2H, CHz), 3.82 (s, 3H, OCHa), 3.64 (dd, J = 9.0, 7.5 Hz, 2H, CHz). 1SC NMR (151 MHz, DMSO-de) δ 155.0, 154.5, 152.0, 149.5, 134.4, 121.6, 120.9, 55.4, 46.2, 42.5.
PL 248267 Β1
Tabela 2 Wyniki badań farmakologicznych 1-arylo-6-hydroksyimino-5(1H)okso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]imidazoli.
Numer związku ECso [M] 100 nM DAMGO [% ± SEM] c = 10'5 10 μΜ DAMGO [% ± SEM] C= W5
1. 3,74 X 10 3 11.9 ± 2.0 16.4 ± 1.6
2. 2,53 x 10'3 11.2 ± 1.8 13.2 ±2.4
3. 7,81 x 10 3 7.9 ±0.8 17.2 ±4.8
4. 1,8 x 10 3 11.9 ± 3.9 13.7 ±2.4
5. 2.97 x 10-5 10.3 ± 0.9 17.2 ± 2.9
6. 4.63 x 10 5 5.7 + 1.1 13.0 ±2.2
7. 7,96 x 10’3 10.6 ±3.3 16.7 + 3.0

Claims (5)

1. 1-Arylo-6-hydroksyimino-5(1H)okso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]imidazole o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza podstawnik w pierścieniu fenylowym taki jak wodór, 3-metyl, 4-metyl, 3-chloro, 4-chloro, 2-metoksy, 4-metoksy.
2. Sposób otrzymywania 1-arylo-6-hydroksyimino-5(1H)okso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]imidazoli o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza podstawnik w pierścieniu fenylowym taki jak wodór, 3-metyl, 4-metyl, 3-chloro, 4-chloro, 2-metoksy, 4-metoksy znamienny tym, że pochodne 1-arylo-5,6(1H)diokso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]imidazole o wzorze ogólnym 2, gdzie R ma wyżej podane znaczenie poddaje się kondensacji z chlorowodorkiem hydroksyloaminy o wzorze ogólnym 3, przy czym reakcję prowadzi się w polarnym, protonowym rozpuszczalniku, korzystnie alkoholu.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w alkoholu metylowym, etylowym, lub mieszaninie alkoholu z wodą w proporcji 1 : 1 do 3 : 1 w temperaturze 80°C przez czas od 10 do 30 minut.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że produkt reakcji wydziela się przez oddestylowanie rozpuszczalników i preparatywną chromatografie flash z wykorzystaniem kolumn litych, korzystnie PF-15SIHP, stosując układ elucyjny polarny-niepolarny, korzystnie toluen/octan etylu w proporcji octanu etylu od 5 do 40%.
5. 1-Arylo-6-hydroksyimino-5(1 H)okso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]imidazole o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza podstawnik w pierścieniu fenylowym jak wodór, 3-metyl, 4-metyl, 3-chloro, 4-chloro, 2-metoksy, 4-metoksy do zastosowania w leczeniu bólu neuropatycznego i przewlekłego.
PL444394A 2023-04-13 2023-04-13 1-arylo-6-hydroksyimino-5(1H)okso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a] imidazole oraz sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie PL248267B1 (pl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL444394A PL248267B1 (pl) 2023-04-13 2023-04-13 1-arylo-6-hydroksyimino-5(1H)okso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a] imidazole oraz sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL444394A PL248267B1 (pl) 2023-04-13 2023-04-13 1-arylo-6-hydroksyimino-5(1H)okso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a] imidazole oraz sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL444394A1 PL444394A1 (pl) 2024-10-14
PL248267B1 true PL248267B1 (pl) 2025-11-17

Family

ID=93062636

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL444394A PL248267B1 (pl) 2023-04-13 2023-04-13 1-arylo-6-hydroksyimino-5(1H)okso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a] imidazole oraz sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL248267B1 (pl)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0051809A1 (de) * 1980-11-12 1982-05-19 C.H. Boehringer Sohn Neue 7-(2,6-Dibrom-4-methylphenyl)-2,3-dihydro-imidazo(1,2-a)imidazole, deren Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
EP1216247B1 (en) * 1999-07-21 2008-11-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Imidazoimidazoles and triazoles as anti-inflammatory agents
EP3221318A1 (en) * 2014-11-21 2017-09-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Fused imidazole derivatives as tgf-beta inhibitors
EP3668873A1 (en) * 2017-08-17 2020-06-24 H. Hoffnabb-La Roche Ag Imidazo[1,2-a]imidazol-2-one derivatives for the treatment of diseases such as parkinson's disease

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0051809A1 (de) * 1980-11-12 1982-05-19 C.H. Boehringer Sohn Neue 7-(2,6-Dibrom-4-methylphenyl)-2,3-dihydro-imidazo(1,2-a)imidazole, deren Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
EP1216247B1 (en) * 1999-07-21 2008-11-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Imidazoimidazoles and triazoles as anti-inflammatory agents
EP3221318A1 (en) * 2014-11-21 2017-09-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Fused imidazole derivatives as tgf-beta inhibitors
EP3668873A1 (en) * 2017-08-17 2020-06-24 H. Hoffnabb-La Roche Ag Imidazo[1,2-a]imidazol-2-one derivatives for the treatment of diseases such as parkinson's disease

Also Published As

Publication number Publication date
PL444394A1 (pl) 2024-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6833896B2 (ja) リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤
US5618818A (en) Muscarinic agonist compounds
JP4395823B2 (ja) アリール及びヘテロアリール置換複素環式尿素を用いたｒａｆキナーゼの阻害
US6399631B1 (en) Carbazole neuropeptide Y5 antagonists
JPWO2009084695A1 (ja) ２−アミノキナゾリン誘導体
EP3519403B1 (en) Compounds and their use as pde4 activators
TWI287005B (en) 1,2-diaylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
JP6694452B2 (ja) トリアゾール誘導体およびｐｄｅ４活性化体としてその使用
CZ424599A3 (cs) Deriváty ergolinu a jejich použití jako antagonistů receptoru somatostatinu
UA100192C2 (en) 1-(arylsulfonyl)-4-(piperazin-1-yl)-1h-benzimidazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
EP3124480A1 (en) Amide compound
EP0650964A1 (en) 1 2H-1-benzopyran-2-one-8-yl -piperazine derivatives
US4782056A (en) 2-phenylhexahydro-1,2,4-triazine-3-,5-diones
WO2002024662A1 (en) New benzimidazolone derivatives displaying affinity at the serotonin and dopamine receptors
BR112013007073A2 (pt) derivados do cromeno; composição farmacêutica; utilização de um composto da fórmula i e processo de preparação de um composto da fórmula i
JP2009521430A (ja) Ｇａｂａ−ｂ受容体モジュレーター
PL248267B1 (pl) 1-arylo-6-hydroksyimino-5(1H)okso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a] imidazole oraz sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie
SI9300191A (sl) Novi amidoalkil- in imidoalkil-piperazini
Mahindroo et al. Amide conjugates of ketoprofen and indole as inhibitors of Gli1-mediated transcription in the Hedgehog pathway
JP2025539696A (ja) ソマトスタチン受容体サブタイプ４（ｓｓｔｒ４）アゴニスト及びその応用
EP3221307A1 (en) Novel 1,3,5 -triazine based pi3k inhibitors as anticancer agents and a process for the preparation thereof
Giardinà et al. Searching for cyclazosin analogues as α1B-adrenoceptor antagonists
JP2020523362A (ja) 治療への使用のための二環式複素芳香族尿素またはカルバメート化合物
EP4304630A1 (en) Small molecule antagonists for the relaxin-3/rxfp3 system
RU2451017C2 (ru) Бензимидазольное соединение и его фармацевтическое применение