CZ424599A3 - Deriváty ergolinu a jejich použití jako antagonistů receptoru somatostatinu - Google Patents

Deriváty ergolinu a jejich použití jako antagonistů receptoru somatostatinu Download PDF

Info

Publication number
CZ424599A3
CZ424599A3 CZ19994245A CZ424599A CZ424599A3 CZ 424599 A3 CZ424599 A3 CZ 424599A3 CZ 19994245 A CZ19994245 A CZ 19994245A CZ 424599 A CZ424599 A CZ 424599A CZ 424599 A3 CZ424599 A3 CZ 424599A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
acid addition
free base
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ19994245A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ289466B6 (cs
Inventor
Paul Pfaeffli
Peter Neumann
Robert Swoboda
PETER STüTZ
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ424599A3 publication Critical patent/CZ424599A3/cs
Publication of CZ289466B6 publication Critical patent/CZ289466B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • C07D457/06Lysergic acid amides
    • C07D457/08Lysergic acid amides in which the amide nitrogen is a member of a heterocyclic ring
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22Anxiolytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových derivátů ergolinu, způsobu jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Podstata vynálezu
Přesněji se předkládaný vynález týká sloučeniny vzorce I
kde
Ri je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina vzorce <σ,ύ-€Λ1 kde n je 1 až 4 a R7 je atom fluoru, atom chloru, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, • · * · • · · • · · · · «
R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
kde R8 je atom fluoru, atom chloru, nitroskupina nebo kyanoskupina, R9 a R10 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, nitroskupina nebo kyanoskupina a Ru je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku nebo (ii) skupina vzorce
kde X jsou nezávisle na sobě atom kyslíku nebo atom síry a
R5 a Rs jsou obě atom vodíku nebo společně tvoří další vazbu mezi dvěma atomy uhlíku, na kterých se nacházejí, pod podmínkou, že Rs není skupina 4-NO2, pokud Rlz R2, R9 a R10 jsou atom vodíku, R3 je methylová skupina a Rs a R6 společně tvoří další vazbu mezi dvěma atomy uhlíku, na kterých se nacházejí, a že R8 není atom chloru, pokud Rx, R2, R9 a R10 jsou atom vodíku a R3 je methylová skupina, ve formě volné báze nebo ve formě kyselých adičních solí.
Předkládaný vynález zahrnuje enantiomery a také jejich směsi, například epimerní nebo racemické směsi, které mohou být přítomny z důvodu přítomnosti asymetrických atomů uhlíku v polohách 5, 8 a 10. Konfigurace [5R,10R] je výhodná (5R odpovídá vodíku 5β). Konfigurace 8β je také výhodná.
Výše definované alkylové skupiny, alkoxyskupiny a alkylthioskupina jsou s výhodou methylová skupina, methoxyskupina a methylthioskupina.
V dalším provedení předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy sloučenin vzorce I a jejich kyselých adičních solí, kdy se sloučenina vzorce II
II nebo alkalický kov, reaguje se sloučeninou vzorce III
O
HN N-R
III kde R4 je definováno výše a takto získaná sloučenina vzorce I se izoluje ve formě volné báze nebo kyselé adiční soli.
Reakce se může provádět podle známých způsobů pro přípravu amidů, jak je popsáno například v příkladu 1. Ve vzorci II je M jako alkalický kov například sodík.
Zpracování reakční směsi získané podle způsobu popsaného výše a čištění takto získaných sloučenin se může provést podle známých postupů.
• · · ·· ·· ···· • · · · · · ···· ·· ·· · · · ······ • · · · · · · «····· ···«·· ·· ··
Kyselé adiční soli se mohou připravit z volných baží známými způsoby a naopak. Kyselými adičními solemi vhodnými pro použití podle předkládaného vynálezu jsou například hydrochloridy.
Výchozí sloučenina vzorce III se může připravit pomocí reakce piperazinu se sloučeninou vzorce R4-Cl, jak je popsáno například v příkladu 1.
Sloučeniny vzorce II a R4-Cl jsou známé nebo se mohou připravit pomocí způsobů, které jsou analogické známým způsobům.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, například sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, dále uváděné jako činidla podle předkládaného vynálezu, vykazují zajímavé farmakologické vlastnosti, pokud se testují in vitro za použití buněčné kultury exprimující SRIF receptor a na zvířatech, a jsou proto využitelné jako léčiva.
*
Činidla podle předkládaného vynálezu zejména váží receptory somatostatinu. Přesněji jsou selektivními antagonisty na receptorech Somatostatin sst dříve nazývaných jako receptory SSTR-1 (viz. Hoyer a kol, TiPS, 1995, 16, 86-88), což se určí pomocí vazby radiologicky značených ligandů a pomocí „studie druhého posla (second messenger studies) [viz. například K. Kaupmann a kol., FEBS LETTERS 1993, 331: 53-59].
Činidla podle předkládaného vynálezu jsou tedy vhodná pro léčbu úzkosti, deprese, schizofrenie, neurodegenerativních onemocnění, jako je demence, pro léčbu nádorů a cévních onemocnění a imunologických onemocnění.
Využitelnost činidel podle předkládaného vynálezu pro tyto indikace se ověřila pomočí mnoha standardních testovacích metod, které jsou popsány níže:
Při dávkách asi 0,3 až 3 mg/kg p.o., činidla podle předkládaného vynálezu zvyšují probatorní chování myší v otevřené • · 9 · · · ···· « · * « · · · ··«··· • · · · · · · ······ ······ · » 4 · povine polouzavřené plošiny, což je model pomocí kterého se odhaduje anxiolytická aktivita (Psychopharmacology, 1986, 89:
31-37) .
Na stejném modelu polouzavřené plošiny činidla podle předkládaného vynálezu ve výše uvedených dávkách také zvyšují bdělost myší. Sloučeniny jsou proto vhodné pro léčbu deprese, schizofrenie a demence, zejména stařecké demence Alzheimerova typu (SDAT).
Při testu s vetřelcem u myší [Triangle, 1982, 21:95-105; J. Clin. Psychiatry, 1994. 55:9 (dod. B) 4-7], činidla podle vynálezu zvyšují nesociální chování, sociální prozkoumávání a pohlavní pud a snižují defenzivní rozpolcenost u myšího vetřelce při dávkách 1 až 10 mg/kg s.c., což naznačuje antidepresivní profil podobný jako má karbazepin a lithium, neuroleptický profil jako clozapin a anxiolytický profil, jako diazepam.
Dále při dávkách 3 až 3 0 mg/kg p.o. činidla podle předkládaného vynálezu snižují agresivní chování (útoky, honění, kousání) při „Matched Pairs Situation testu u myší [Dixon a kol., J. Clin. Psychiatry 55: (9) [dod. B] 4-7 (1994)]. Protože jak bylo uvedeno výše, sloučeniny podle vynálezu dále oslabují defenzivní chování při testu s myším vetřelcem, vykazují také ethofarmakologický profil, který je velmi podobný profilu, jaký má karbazepin, chlorid lithný a clozapin. Jsou proto vhodné pro léčbu afektivních poruch, včetně bipolárních poruch například maniodepresivní psychózy, extrémních psychotických stavů například mánie, schizofrenie a nepřiměřené změny nálady, kdy je třeba stabilizovat chování. Dále jsou sloučeniny indikovány pro stavy úzkosti, všeobecné úzkosti a také společenské fóbie a agorofóbie, a také takové stavy chování, které se • · « · * vyznačují odmítáním společnosti, jako symptomy.
například negativní
Činidla podle předkládaného vynálezu dále zlepšují průběh při různých testech chování u myší, například při testu „step-down passive avoidance paradigm , při podávání jak před testem (p.o.), tak po testu (i.p.) v dávce asi 0,01 až 10 mg/kg, a při testu „step-through passive avoidance (p.o.) [Mondadori a kol., Behav. Neural. Biol. 60:62-68 (1993)] a částečně působí proti amnézii vyvolané elektrošokem (p.o.) [Mondadori a kol., Physiol. and Behav. 18: 1103-1109 (1997)]. Činidla podle vynálezu konečně specificky zvyšují sociální rozlišení známých, ale ne neznámých mladých krys při dávkách 0,03 až 3 mg/kg p.o. Tato zjištění ukazují, že činidla napomáhají učení a paměti při nízkých dávkách. Tyto vlastnosti, společně s antiagresivními vlastnostmi a sociotropními vlastnostmi napovídají, že činidla podle předkládaného vynálezu jsou účinná při léčbě nedostatku pozornosti a hyperaktivních poruch (ADHD).
Činidla podle předkládaného vynálezu jsou účinná při léčbě různých druhů nádorů, zejména nádorů nesoucích sst1 receptory, což bylo určeno pomocí proliferačního testu s různými nádorovými buněčnými kmeny a při pokusech s růstem nádorů u nahých myší s hormonálně závislými nádory [viz. například G. Weckenbecker a kol., Cancer Research 1994, 54: 6334-6337]. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou tedy indikovány pro léčení například rakoviny prsu, prostaty, tlustého střeva, slinivky břišní, mozku a plic (rakovina plic s malými buňkami). Pro všechny výše uvedené indikace bude příslušná dávka samozřejmě měnit v závislosti například na použité sloučenině, pacientovi, způsobu podávání a povaze a závažnosti léčeného stavu. Obecně se však uspokojivých výsledků u živočichů dosáhlo při denní dávce 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti živočicha. U vyšších « · • · · · · • · i · « · · ···«·· • · · · · · » r~J ······ ······ · · · * savců, například u člověka, byla určena denní dávka v rozmezí 5 až 200 mg, s výhodou 10 až 100 mg sloučeniny, která se podává běžným způsobem v rozdělených dávkách například až čtyřikrát denně nebo ve formě s pomalým uvolňováním aktivní složky.
Činidla podle předkládaného vynálezu se mohou podávat ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Tyto soli se mohou připravit běžným způsobem a jsou řádově stejně aktivní jako volné sloučeniny.
Předkládaný vynález dále poskytuje farmaceutické prostředky obsahující činidlo podle předkládaného vynálezu společně s nejméně jedním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem. Tyto prostředky se mohou formulovat známými způsoby. Jednotná dávkovači forma například obsahuje 0,25 až 50 mg činidla podle předkládaného vynálezu.
*
Činidla podle předkládaného vynálezu se mohou podávat jakýmkoli běžným způsobem, například parenterálně, například ve formě injekčních roztoků nebo suspenzí nebo enterálně, s výhodou orálně, například ve formě tablet nebo tobolek nebo nasálně.
Pro výše uvedené indikace je výhodná sloučenina podle příkladu 1. Jmenovaná sloučenina má vysokou afinitu k nativním receptorům krys sstj (pIC50 =9,7) a nativním a rekombinantním receptorům sstj člověka (p IC50 = 9,0 a 8,8), bez významnější aktivity vzhledem k širokému spektru receptorů neuropřenašečů. Při dávce 3 až 30 mg/kg p.o. sloučeniny zřetelně potlačují agresivní chování při výše uvedeném testu Matched Pairs Situation a mění sociální odmítání při výše popsaném testu s myším vetřelcem. Tyto účinky se také pozorují u protimanických léčiv jako je lithium a karbazepin při dávce 3-30 mg/kg s.c., což naznačuje podobné léčebné účinky u člověka. Bylo však zjištěno, že lithium a karbazepin jsou méně účinné a je o nich známo, že terapeutické okno a pomalý úzkost, citové poruchy, mánie a ADHD.
mají značné nevýhody, například úzké začátek působení.
Výhodnými indikacemi jsou deprese, včetně bipolárních poruch, například
V souladu s tím, co bylo uvedeno výše předkládaný vynález také poskytuje činidlo podle vynálezu pro použití jako léčivo, například pro léčení deprese, úzkosti, bipolárních poruch a ADHD.
Dále předkládaný vynález poskytuje činidlo podle předkládaného vynálezu pro přípravu léčiva pro léčení jakýchkoli stavů uvedených výše, například deprese, úzkosti, bipolárních poruch a ADHD.
V dalším provedení předkládaný vynález poskytuje způsob léčení všech stavů uvedených výše, například deprese, úzkosti, bipolárních poruch a ADHD u pacienta, který takovou léčbu potřebuje, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství činidla podle předkládaného vynálezu tomuto pacientovi.
Vynález ilustrují následující příklady. Teploty jsou uvedeny ve stupních celsia a nejsou korigovány.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
4-(l-methyl-lH-pyrid-6-on-2-yl)piperazinamid kyseliny [5R, 8R, 10R]-2-brom-9,10-dihydrolysergové
a) 2-Chlor-l-methylpyrid-6-on
51,82 g 2-chlorpyrid-6-onu (400 mmol) a 12,7 g 83% disperze hydridu sodného v minerálním oleji (440 mmol) se reaguje v 400 ml absolutního dimethylformamidu pod argonem při teplotě místnosti 15 minut. Přikape se míchání pokračuje při 50 °C na rotační odparce dokud z lázně o teplotě 60 °C.
• 9 · · · • · · · · « · « · * • · · · «····· «··
32,4 ml methyljodidu 5 hodin. Reakční směs nezačne destilovat • ♦ · « • · · · • » 9 · · · • · « · · » (520 mmol) a se odpařuje rozpouštědlo
b) 4-(l-methyl-lH-pyrid-6-on-2-yl)piperazin
Surový roztok 2-chlor-l-methylpyrid-6-onu získaný podle a) se smísí se 103 g piperazinu (1,2 mol) a reaguje se 6 hodin při 110 °C. Rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce při 70 °C a 133 Pa. Odstranění přebytku piperazinu se provede pomocí jeho extrakce mezi 16% chlorid sodný ve vodě a směs toluen/1propanol 50/50. Sloučenina uvedená v názvu se krystalizuje jako hydrogenoxalát z 2-propanolu a jako volná báze z toluenu. Teplota tání je 108 °C.
c) 4-(l-methyl-lH-pyrid-6-on-2-yl)piperazinamid kyseliny [5R,8R,10R]-2-brom-9,10-dihydrolysergové
2,794 g (8 mmol) kyseliny [5R,8R,10R]-2-brom-9,10-dihydrolysergové se suspenduje v 19,1 ml 38% anhydridu kyseliny propanfosfonové v dimethylformamidu (24 mmol) a 8 ml absolutního pyridinu a míchá se 15 minut při teplotě místnosti. Po přidání 1,546 g 4-(l-methyl-lH-pyrid-6-on-2-yl)piperazinu (8 mmol) pokračuje míchání přes noc. Reakční směs se extrahuje mezi směs toluen/2-propanol - 60/40 a 2M vodný amoniak, organická vrstva se odpaří a chromatograficky se čistí na 24 g silikagelu za eluce směsí toluen/ethanol/konc. vodný amoniak 90/0,9/0,1. Hlavní složka se krystalizuje z ethylacetátu. Teplota tání je 250-253 °C (za rozkladu); [a]Di2o = -94,3 ° (0,5 % v dimethylformamidu).
Sloučeniny obecného vzorce I definované dále a sloučeniny, které mají konfiguraci [5R,8R,10R] se připraví analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 1.
V následujících sloučeninách jsou R5 a R6 atom vodíku.
TABULKA
Př. Ri R: r3 R4 T. t. [q]d20**
2 H a ch3 (c);Re=H 210* -99.7
3 II H II (d);R„=CH3 . 250* -66.0
4 (a); n=l, R7=4-F a II (c);R«=H amorf. -64.6
5 (a); n=3, R7=4-F n II II II -54.2
6 H Br II II 181 -54.5
7 II H H II 230* -46.2
8 Π Br II II 166* -40.1
9 (a); n=l, R7=4-F II ch3 II amorf. -56.9
10 H ch3 II II 135 -102.5
11 II sch3 II II 130 -101.7
12 (a); n=l, R7=2-CH3 Br II 11 111 -88.4
13 H II butyl II 121 -84.3
14 (a); n=l, R7=4-F ch3 ch3 11 amorf. -93.2
15 H H II (b); R8=4-NO2; R9=RjO=H 240 -105.6
16 ch3 II II 170 -104.3
17 II H II (d);R„=H 260* -96.9
18 II Br H (d);R„=CH3 260* -66.9
19 II t| ch3 Cd);Rs=4-NO2; R9=R]0=H j 174 -89.5
20 II Cl II II 171 -95.6
21 II H 11 (d);R„=CH3 272* -102.8
22 n n n (O) obě X = 0 296 -89.6
23 II II II (d); R„ = allyl 250* -89.9
24 II Br n II 190***
25 II tt II (e);X = O 267 -90.0
V následující sloučenině tvoří Rs a R6 další vazbu:
CH3
162 +7.4 * rozklad ** 0(0,5 % v DMF) *** hydrochlorid

Claims (8)

1. Sloučenina obecného vzorce I
R kde
Ri je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina vzorce kde n je 1 až 4 a R7 je atom fluoru, atom chloru, hydroxylové skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 je (i) skupina vzorce • · kde R8 je atom fluoru, atom chloru, nitroskupina nebo kyanoskupina a Rn je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku nebo (ii) skupina vzorce kde X jsou nezávisle na sobě atom kyslíku nebo atom síry a
R5 a R6 jsou obě atom vodíku nebo společně tvoří další vazbu mezi dvěma atomy uhlíku, na kterých se nacházejí, ve formě volné báze nebo ve formě kyselé adiční soli.
Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde R4 je skupina vzorce (d) , ve formě volné báze nebo ve formě kyselé adiční soli. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde R4 je skupina vzorce (e), ve formě volné báze nebo ve formě
kyselé adiční soli.
4. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její soli vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce II kde Ri, R2, R3, R5 a R6 jsou definovány podle nároku 1 a M je atom vodíku nebo alkalický kov, se sloučeninou vzorce III
Η N N-R, \_7
III kde R4 je definováno podle nároku 1 a izolaci takto získané sloučeniny vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě kyselé adiční soli.
5. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli pro použití jako léčivo.
6. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli pro použití při léčení deprese, úzkosti, bipolárních poruch a ADHD.
7. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli, společně s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
8. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné
15 ................
kyselé adiční soli, jako léčivo, pro léčení deprese, úzkosti, bipolárních poruch a ADHD.
9. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli pro výrobu léčiva pro léčení deprese, úzkosti, bipolárních poruch a ADHD.
10. Způsob léčení deprese, úzkosti, bipolárních poruch a ADHD u pacienta, který takovou léčbu potřebuje vyznačuj i ci se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli takovému pacientovi.
CZ19994245A 1997-05-29 1998-05-27 Deriváty ergolinu a jejich pouľití jako antagonistů receptoru somatostatinu CZ289466B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9711043.1A GB9711043D0 (en) 1997-05-29 1997-05-29 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ424599A3 true CZ424599A3 (cs) 2000-03-15
CZ289466B6 CZ289466B6 (cs) 2002-01-16

Family

ID=10813201

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19994245A CZ289466B6 (cs) 1997-05-29 1998-05-27 Deriváty ergolinu a jejich pouľití jako antagonistů receptoru somatostatinu

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6221870B1 (cs)
EP (1) EP0986558A2 (cs)
JP (1) JP2001527580A (cs)
KR (1) KR20010013103A (cs)
CN (1) CN1259946A (cs)
AR (1) AR012870A1 (cs)
AU (1) AU727841B2 (cs)
BR (1) BR9809491A (cs)
CA (1) CA2288810A1 (cs)
CO (1) CO4950561A1 (cs)
CZ (1) CZ289466B6 (cs)
GB (1) GB9711043D0 (cs)
HU (1) HUP0002311A3 (cs)
ID (1) ID22916A (cs)
IL (1) IL132571A0 (cs)
NO (1) NO995482L (cs)
NZ (1) NZ500386A (cs)
PE (1) PE74899A1 (cs)
PL (1) PL336502A1 (cs)
RU (1) RU2191776C2 (cs)
SK (1) SK160899A3 (cs)
TR (1) TR199902848T2 (cs)
WO (1) WO1998054183A2 (cs)
ZA (1) ZA984560B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10066158B4 (de) * 2000-08-24 2007-08-09 Neurobiotec Gmbh Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms
DE10341317B4 (de) * 2003-09-03 2008-10-23 Axxonis Pharma Ag Transdermales therapeutisches System (TTS) zur Verabreichung von Ergolinverbindungen ausgenommen Pergolid
DE10053397A1 (de) 2000-10-20 2002-05-02 Schering Ag Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen
US20070243240A9 (en) * 2000-08-24 2007-10-18 Fred Windt-Hanke Transdermal therapeutic system
MXPA03011321A (es) * 2001-06-08 2004-12-06 Conseils De Rech S Et D Aplica Analogos quimericos de somatostatina-dopamina.
EP1617856B1 (en) * 2003-04-11 2014-01-15 Ipsen Pharma Somatostatin-dopamine chimeric analogs
FI20031454A0 (fi) 2003-10-06 2003-10-06 Juvantia Pharma Ltd Oy Selektiivisiä somatostatiinireseptori 1 ja/tai 4 -agonisteja ja -antagonisteja
KR101000923B1 (ko) * 2004-01-08 2010-12-13 삼성전자주식회사 원격 제어기의 매크로 설정 장치 및 방법
JP2008540618A (ja) * 2005-05-18 2008-11-20 ブルスター,ジークフリート ソマトスタチン受容体サブタイプ1及び/又は4に選択的なペプチド模倣薬
JP2007067096A (ja) * 2005-08-30 2007-03-15 Fujitsu Ltd 半導体装置
EP2515654A4 (en) * 2009-12-23 2013-04-24 Map Pharmaceuticals Inc NEW ERGOLINANALOGA
CN103827113A (zh) 2011-06-23 2014-05-28 Map药物公司 新型氟麦角碱类似物
CA2859173A1 (en) 2011-12-19 2013-06-27 Map Pharmaceuticals, Inc. Novel iso-ergoline derivatives
CA2859175A1 (en) 2011-12-21 2013-06-27 Map Pharmaceuticals, Inc. Novel neuromodulatory compounds
US9012640B2 (en) 2012-06-22 2015-04-21 Map Pharmaceuticals, Inc. Cabergoline derivatives
TWI523863B (zh) 2012-11-01 2016-03-01 艾普森藥品公司 體抑素-多巴胺嵌合體類似物
JP2016503402A (ja) 2012-11-01 2016-02-04 イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエIpsen Pharma S.A.S. ソマトスタチン類似体及びそのダイマー
JP2018502889A (ja) 2015-01-20 2018-02-01 エックスオーシー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドXoc Pharmaceuticals, Inc イソエルゴリン化合物およびその使用
CA2974117A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Ergoline compounds and uses thereof
BR112019025420A2 (pt) 2017-06-01 2020-06-16 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Compostos policíclicos e usos destes
JP7099717B2 (ja) 2019-09-30 2022-07-12 株式会社理研バイオ ソマトスタチン受容体

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1695682U (de) * 1955-01-13 1955-03-31 Otto Berning & Co Verstellbares kragenstaebchen.
CH475252A (de) * 1966-02-08 1969-07-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Lysergsäure-Derivate
US3592816A (en) 1966-02-08 1971-07-13 Sandoz Ltd N-substituted piperazides of lysergic acid
GB1188197A (en) 1967-10-11 1970-04-15 Sandoz Ltd Lysergic Acid Derivatives
NL6818658A (cs) * 1968-01-18 1969-07-22
GB1580448A (en) * 1976-12-06 1980-12-03 Farmaceutici Italia 8 -acetyl-6-methyl-ergoline i derivatives
GB8501078D0 (en) * 1985-01-16 1985-02-20 Erba Farmitalia Piperazin-1-yl-ergo-line derivatives
TW357143B (en) * 1995-07-07 1999-05-01 Novartis Ag Benzo[g]quinoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
TR199902848T2 (xx) 2000-02-21
NZ500386A (en) 2002-05-31
WO1998054183A2 (en) 1998-12-03
HUP0002311A3 (en) 2002-08-28
AU8210898A (en) 1998-12-30
RU2191776C2 (ru) 2002-10-27
IL132571A0 (en) 2001-03-19
US6221870B1 (en) 2001-04-24
JP2001527580A (ja) 2001-12-25
ZA984560B (en) 1998-11-30
CO4950561A1 (es) 2000-09-01
HUP0002311A2 (hu) 2000-12-28
BR9809491A (pt) 2000-10-17
KR20010013103A (ko) 2001-02-26
ID22916A (id) 1999-12-16
SK160899A3 (en) 2000-07-11
WO1998054183A3 (en) 1999-03-04
EP0986558A2 (en) 2000-03-22
GB9711043D0 (en) 1997-07-23
CZ289466B6 (cs) 2002-01-16
CN1259946A (zh) 2000-07-12
NO995482D0 (no) 1999-11-09
NO995482L (no) 1999-11-09
CA2288810A1 (en) 1998-12-03
AU727841B2 (en) 2001-01-04
PE74899A1 (es) 1999-09-14
PL336502A1 (en) 2000-07-03
AR012870A1 (es) 2000-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ424599A3 (cs) Deriváty ergolinu a jejich použití jako antagonistů receptoru somatostatinu
RU2158738C2 (ru) Производные бензо(g)хинолина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения
EP1377578B1 (en) Beta-carboline derivatives and its pharmaceutical use against depression and anxiety
JP4199668B2 (ja) Sst1アンタゴニスト活性を有するピペラジン誘導体
AU2002316828A1 (en) Beta-carboline derivatives and its pharmaceutical use against depression and anxiety
CS238624B2 (en) Production method of chinoline derivatives
US5958945A (en) Naphthamide derivatives of 3-beta-amino azabicyclo octane or nonane as neuroleptic agents
US5602128A (en) N-heterocycloalkyl carboxamides as serotonergic agents
JPH09508917A (ja) フェニルピロール誘導体およびそのドーパミンd▲下3▼アンタゴニストとしての使用
MXPA99010898A (en) Ergoline derivatives
US4720498A (en) 2-alkyl-thioergolines and their use for treating anxiety
MXPA97010530A (en) Benzo (a) quinol derivatives
ITMI960029A1 (it) Derivati eterociclo-condensati di morfinoidi

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20030527