CZ289466B6 - Deriváty ergolinu a jejich pouľití jako antagonistů receptoru somatostatinu - Google Patents
Deriváty ergolinu a jejich pouľití jako antagonistů receptoru somatostatinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289466B6 CZ289466B6 CZ19994245A CZ424599A CZ289466B6 CZ 289466 B6 CZ289466 B6 CZ 289466B6 CZ 19994245 A CZ19994245 A CZ 19994245A CZ 424599 A CZ424599 A CZ 424599A CZ 289466 B6 CZ289466 B6 CZ 289466B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- acid addition
- free base
- addition salt
- derivative according
- Prior art date
Links
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 title claims description 13
- 229940121856 Somatostatin receptor antagonist Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims 1
- -1 alkoxy carbon Chemical compound 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- WTMIJNWKTCXRBK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-methylpyridin-2-one Chemical compound CN1C(Cl)=CC=CC1=O WTMIJNWKTCXRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCNCC1 IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- CLNNBQDAAGDAHI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=CC=CC(Cl)=N1 CLNNBQDAAGDAHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101000633010 Rattus norvegicus Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- RFQDDXWZZVRLKO-UHFFFAOYSA-N benzo[g]quinoline Chemical group N1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 RFQDDXWZZVRLKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N ergoline Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=CNC3=C1 RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229940073577 lithium chloride Drugs 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000011273 social behavior Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 108010082379 somatostatin receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000007655 standard test method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
- C07D457/08—Lysergic acid amides in which the amide nitrogen is a member of a heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Slou eniny vzorce I, kde R.sub.1.n. a R.sub.6.n. maj specifick v²znamy, a zp sob jejich p° pravy. Slou eniny vzorce I jsou vhodn pro l en deprese, ·zkosti, bipol rn ch poruch a hyperaktivn ch poruch.\
Description
Deriváty ergolinu a jejich použití jako antagonistů receptoru somatostatinu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových derivátů ergolinu, způsobu jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Strukturně podobné deriváty ergolinu jsou známé zDE 1695682, ale zatímco byla popsána aktivita na receptorech somastatinu pro deriváty benzo[g]chinolinu nesoucí podobné substituenty jako ergoliny podle předkládaného vynálezu (například WO 97/03054), nebyla tato aktivita nikdy popsána pro deriváty ergolinu.
Podstata vynálezu
kde
Ri je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina vzorce a
(a) kde n je 1 až 4 a R7 je atom fluoru, atom chloru, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
-1 CZ 289466 B6
R4 je (i) skupina vzorce c nebo d
nebo
kde Rg je nitroskupina, a Rn je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku nebo (ii) skupina vzorce e nebo f
o kde X je atom kyslíku a
R5 a Rý jsou oba atom vodíku nebo společně tvoří další vazbu mezi dvěma atomy uhlíku, na kterých se nacházejí, ve formě volné báze nebo ve formě kyselých adičních solí.
Předkládaný vynález zahrnuje enantiomery a také jejich směsi, například epimemí nebo racemické směsi, které mohou být přítomny z důvodu přítomnosti asymetrických atomů uhlíku v polohách 5, 8 a 10. Konfigurace [5R,10R] je výhodná (5R odpovídá vodíku 5β). Konfigurace 20 8β je také výhodná.
Výše definované alkylové skupiny, alkoxyskupiny a alkylthioskupina jsou s výhodou methylová skupina, methoxyskupina a methylthioskupina.
V dalším provedení předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy sloučenin vzorce I a jejich kyselých adičních solí, kdy se sloučenina vzorce II
kde R], R2, R3, R5 a R« jsou definovány výše a M je atom vodíku nebo alkalický kov, reaguje se sloučeninou vzorce III
-2CZ 289466 B6 (ΙΠ), kde R4 je definováno výše a takto získaná sloučenina vzorce I se izoluje ve formě volné báze nebo kyselé adiční soli.
Reakce se může provádět podle známých způsobů pro přípravu amidů, jak je popsáno například v příkladu 1. Ve vzorci lije M jako alkalický kov například sodík.
Zpracování reakční směsi získané podle způsobu popsaného výše a čištění takto získaných sloučenin se může provést podle známých postupů.
Kyselé adiční soli se mohou připravit zvolných bází známými způsoby a naopak. Kyselými adičními solemi vhodnými pro použití podle předkládaného vynálezu jsou například hydrochloridy.
Výchozí sloučenina vzorce III se může připravit pomocí reakce piperazinu se sloučeninou vzorce R4-CI, jak je popsáno například v příkladu 1.
Sloučeniny vzorce II a R4-CI jsou známé nebo se mohou připravit pomocí způsobů, které jsou analogické známým způsobům.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, například sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, dále uváděné jako činidla podle předkládaného vynálezu, vykazují zajímavé farmakologické vlastnosti, pokud se testují in vitro za použití buněčné kultury exprimující SRIF receptor a na zvířatech, a jsou proto využitelné jako léčiva.
Činidla podle předkládaného vynálezu zejména váží receptory somatostatinu. Přesněji jsou selektivními antagonisty na receptorech Somatostatin sstj, dříve nazývaných jako receptor SSTR-1 (viz Hoyer a kol, TiPS, 1995, 16, 86-88), což se určí pomocí vazby radiologicky značených ligandů a pomocí „studie druhého posla“ (second messenger studies) [viz například K. Kaupmann a kol., FEBS LETTERS 1993, 331: 53-59],
Činidla podle předkládaného vynálezu jsou tedy vhodná pro léčbu úzkosti, deprese, schizofrenie, neurodegenerativních onemocnění, jako je demence, pro léčbu nádorů a cévních onemocnění a imunologických onemocnění.
Využitelnost činidel podle předkládaného vynálezu pro tyto indikace se ověřila pomocí mnoha standardních testovacích metod, které jsou popsány níže:
Při dávkách asi 0,3 až 3 mg/kg p.o., činidla podle předkládaného vynálezu zvyšují probatomí chování myší v otevřené rovině polouzavřené plošiny, což je model pomocí kterého se odhaduje anxiolytická aktivita (Psychopharmacology, 1986, 89: 31-37).
Na stejném modelu polouzavřené plošiny činidla podle předkládaného vynálezu ve výše uvedených dávkách také zvyšují bdělost myší. Sloučeniny jsou proto vhodné pro léčbu deprese, schizofrenie a demence, zejména stařecké demence Alzheimerova typu (SDAT).
Při testu s vetřelcem u myší [Triangle, 1982, 21:95-105; J. Clin. Psychiatry, 1994, 55:9 (dod. B)
4-7], činidla podle vynálezu zvyšují nesociální chování, sociální prozkoumávání a pohlavní pud a snižují defenzivní rozpolcenost u myšího vetřelce při dávkách 1 až 10 mg/kg s.c., což naznačuje
-3CZ 289466 B6
M antidepresivní profil podobný jako má karbazepin a lithium, neuroleptický profil jako clozapin a anxiolytický profil jako diazepam.
Dále při dávkách 3 až 30 mg/kg p.o. činidla podle předkládaného vynálezu snižují agresivní 5 chování (útoky, honění, kousání) při „Matched Pairs Situation“ testu u myší [Dixon a kol., J.
Clin. Psychiatry 55: (9) [dod. B] 4-7 (1994)]. Protože jak bylo uvedeno výše, sloučeniny podle vynálezu dále oslabují defenzivní chování při testu s myším vetřelcem, vykazují také etofarmakologický profil, který je velmi podobný profilu, jaký má karbazepin, chlorid lithný a clozapin. Jsou proto vhodné pro léčbu afektivních poruch, včetně bipolámích poruch, například io maniodepresivní psychózy, extrémních psychotických stavů, například mánie, schizofrenie a nepřiměřené změny nálady, kdy je třeba stabilizovat chování. Dále jsou sloučeniny indikovány pro stavy úzkosti, všeobecné úzkosti a také společenské fóbie a agorofobie, a také takové stavy chování, které se vyznačují odmítáním společnosti, jako například negativní symptomy.
Činidla podle předkládaného vynálezu dále zlepšují průběh při různých testech chování u myší, například při testu „step-down passive avoidance paradigm“, při podávání jak před testem (p.o.), tak po testu (i.p.) v dávce asi 0,01 až 10 mg/kg, a při testu „step-through passive avoidance (p.o.)“ [Mondadori a kol., Behav. Neural. Biol. 60:62-68 (1993)] a částečně působí proti amnézii vyvolané elektrošokem (p.o.) [Mondadori a kol., Physiol. and Behav. 18: 1103-1109 (1997)].
Činidla podle vynálezu konečně specificky zvyšují sociální rozlišení známých, ale ne neznámých mladých krys při dávkách 0,03 až 3 mg/kg p.o. Tato zjištění ukazují, že činidla napomáhají učení a paměti při nízkých dávkách. Tyto vlastnosti, společně s antiagresivními vlastnostmi a sociotropními vlastnostmi napovídají, že činidla podle předkládaného vynálezu jsou účinná při léčbě nedostatku pozornosti a hyperaktivních poruch (ADHD).
Činidla podle předkládaného vynálezu jsou účinná při léčbě různých druhů nádorů, zejména nádorů nesoucích sstj receptory, což bylo určeno pomocí proliferačního testu s různými nádorovými buněčnými kmeny a při pokusech s růstem nádorů u nahých myší s hormonálně závislými nádory [viz například G. Weckenbecker a kol., Cancer Research 1994, 54: 633430 6337]. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou tedy indikovány pro léčení například rakoviny prsu, prostaty, tlustého střeva, slinivky břišní, mozku a plic (rakovina plic s malými buňkami). Pro všechny výše uvedení indikace se bude příslušná dávka samozřejmě měnit v závislosti například na použité sloučenině, pacientovi, způsobu podávání a povaze a závažnosti léčeného stavu. Obecně se však uspokojivým výsledkům u živočichů dosáhlo při denní dávce 0,1 35 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti živočicha. U vyšších savců, například u člověka, byla určena denní dávka v rozmezí 5 až 200 mg, s výhodou 10 až 100 mg sloučeniny, která se podává běžným způsobem v rozdělených dávkách například až čtyřikrát denně nebo ve formě s pomalým uvolňováním aktivní složky.
Činidla podle předkládaného vynálezu se mohou podávat ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Tyto soli se mohou připravit běžným způsobem a jsou řádově stejně aktivní jako volné sloučeniny.
Předkládaný vynález dále poskytuje farmaceutické prostředky obsahující činidlo podle předklá45 daného vynálezu společně s nejméně jedním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Tyto prostředky se mohou formulovat známými způsoby. Jednotná dávkovači forma například obsahuje 0,25 až 50 mg činidla podle předkládaného vynálezu.
Činidla podle předkládaného vynálezu se mohou podávat jakýmkoli běžným způsobem, 50 například parenterálně, například ve formě injekčních roztoků nebo suspenzí nebo enterálně, s výhodou orálně, například ve formě tablet nebo tobolek nebo nasálně.
Pro výše uvedené indikace je výhodná sloučenina podle příkladu 1. Jmenovaná sloučenina má vysokou afinitu k nativním receptorům krys sst| (pIC50 = 9,7) a nativním a rekombinantním
-4CZ 289466 B6 receptorům sstj člověka (p IC50 = 9,0 a 8,8), bez významnější aktivity vzhledem k širokému spektru receptorů neuropřenašečů. Při dávce 3 až 30 mg/kg p.o. sloučeniny zřetelně potlačují agresivní chování při výše uvedeném testu Matched Pairs Situation a mění sociální odmítání při výše popsaném testu s myším vetřelcem. Tyto účinky se také pozorují u protimanických léčiv 5 jako je lithium a karbazepin při dávce 3-30 mg/kg s.c., což naznačuje podobné léčebné účinky u člověka. Bylo však zjištěno, že lithium a karbazepin jsou méně účinné a je o nich známo, že mají značné nevýhody, například úzké terapeutické okno a pomalý začátek působení.
Výhodnými indikacemi jsou deprese, úzkost, citové poruchy, včetně bipolámích poruch, io například mánie a ADHD.
V souladu s tím, co bylo uvedeno výše předkládaný vynález také poskytuje činidlo podle vynálezu pro použití jako léčivo, například pro léčení deprese, úzkost, bipolámích poruch a ADHD.
Dále předkládaný vynález poskytuje činidlo podle předkládaného vynálezu pro přípravu léčiva pro léčení jakýchkoliv stavů uvedených výše, například deprese, úzkosti, bipolámích poruch a ADHD.
V dalším provedení předkládaný vynález poskytuje způsob léčení všech stavů uvedených výše, například deprese, úzkosti, bipolámích poruch a ADHD u pacienta, který takovou léčbu potřebuje, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství činidla podle předkládaného vynálezu tomuto pacientovi.
Vynález ilustrují následující příklady. Teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia a nejsou korigovány.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
4-( 1-methyl-1 H-pyrid-6-on-2-yl)piperazinamid kyseliny [5R,8R, 10R]-2-brom-9,10- dihydrolysergové
a) 2-Chlor-l-methylpyrid-6-on
51,82 g 2-chlorpyrid-6-onu (400 mmol) a 12,7 g 83% disperze hydridu sodného v minerálním 40 oleji (440 mmol) se reaguje v 400 ml absolutního dimethylformamidu pod argonem při teplotě místnosti 15 minut. Přikape se 32,4 methyljodidu (520 mmol) a míchání pokračuje při 50 °C 5 hodin. Reakční směs se odpařuje na rotační odparce dokud nezačne destilovat rozpouštědlo z lázně o teplotě 60 °C.
b) 4-(l-methyl-lH-pyrid-6-on-2-yl)piperazin
Surový roztok 2-chlor-l-methylpyrid-6-onu získaný podle a) se smísí se 103 g piperazinu (1,2 mol) a reaguje se 6 hodin při 110 °C. Rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce při 70 °C a 113 Pa. Odstranění přebytku piperazinu se provede pomocí jeho extrakce mezi 16% chlorid 50 sodný ve vodě a směs toluen/l-propanol 50/50. Sloučenina uvedená v názvu se krystalizuje jako hydrogenoxalát z 2-propanolu a jako volná báze z toluenu. Teplota tání je 108 °C.
-5CZ 289466 B6
c) 4-(l-methyl-lH-pyrid-6-on-2-yl)piperazinamid kyseliny [5R,8R,105]-2-brom-9,10d ihydrolysergové
2,794 g (8 mmol) kyseliny [5R,8R,10R]-2-brom-9,10-dihydrolysergové se suspenduje 5 v 19,1 ml 38% anhydridu kyseliny propanfosfonové v dimethylformamidu (24 mmol) a 8 ml absolutního pyridinu a míchá se 15 minut při teplotě místnosti. Po přidání 1,546 g 4-(l-methyllH-pyrid-6-on-2-yl)piperazinu (8 mmol) pokračuje míchání přes noc. Reakční směs se extrahuje mezi směs toluen/2-propanol - 60/40 a 2M vodný amoniak, organická vrstva se odpaří a chromatografícky se čistí na 24 g silikagelu za eluce směsí toluen/ethanol/konc. vodný 10 amoniak - 90/0,9/0,1. Hlavní složka se krystalizuje z ethylacetátu. Teplota tání je 250 až 253 °C (za rozkladu); [a]o,2o = -94,3 Γ (0,5 % v dimethylformamidu).
Sloučeniny obecného vzorce I definované dále a sloučeniny, které mají konfiguraci [5R,8R,1OR] se připraví analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 1.
V následujících sloučeninách jsou R5 a R6 atom vodíku.
Tabulka
| Př. | Ri | r2 | r3 | R4 | T.t. | [alo.20** |
| 2 | H | Cl | ch3 | (c);R8 = H | 210* | -99.7 |
| 3 | H | H | ch3 | (d); Rn=CH3 | 250* | -66.0 |
| 4 | (a); n=l, R7=4-F | Cl | ch3 | (c);R8 = H | amorf. | -64.6 |
| 5 | (a); n=3, R7=4-F | Cl | ch3 | (c);Rg = H | amorf. | -54.2 |
| 6 | H | Br | ch3 | (c);R8 = H | 181 | -54.5 |
| 7 | H | H | H | (c);Rg = H | 230* | ^16.2 |
| 8 | H | Br | H | H | 166* | -40.1 |
| 9 | (a); n=l, R7=4-F | Br | ch3 | (c);Rg = H | amorf. | -56.9 |
| 10 | H | ch3 | ch3 | (c);Rg = H | 135 | -102,5 |
| 11 | H | sch3 | ch3 | (c);Rs = H | 130 | -101.7 |
| 12 | (a); n=l, R7=2-CH3 | Br | ch3 | (c);Rg = H | 111 | -88.4 |
| 13 | H | Br | butyl | (c);Rg = H | 121 | -84.3 |
| 14 | (a); n=l, R7=4-F | ch3 | ch3 | (c);Rs = H | amorf. | -93.2 |
| 15 | H | H | ch3 | (b); Rg = 4-NO2; R9=Rio=H | 240 | -105.6 |
| 16 | H | CH3 | ch3 | (b); Rg = 4-NO2; R9=Rio=H | 170 | -104.3 |
| 17 | H | H | ch3 | (d);Rn=H | 260* | -96.9 |
| 18 | H | Br | H | (d); Rn=CH3 | 260* | -66.9 |
| 19 | H | Br | ch3 | (b); Rg = 4-NO2; R9=Rio=H | 174 | -89.5 |
| 20 | H | Cl | ch3 | (b); Rg = 4-NO2; R9—Rio~ H | 171 | -95.6 |
| 21 | H | Cl | ch3 | (d); Rh=CH3 | 272* | -102.8 |
| 22 | H | Cl | ch3 | (f); obě X = O | 296 | -89.6 |
| 23 | H | Cl | ch3 | (d); Rii = allyl | 250* | -89.9 |
| 24 | H | Br | ch3 | (d); Rn = allyl | 190*** | |
| 25 | H | Br | ch3 | (e);X = O | 267 | -90.0 |
| V následující sloučenině tvoří R5 a Re další vazbu: | ||||||
| 26 | H | ch3 | ch3 | (e);X-0 | 162 | +7.4 |
-6CZ 289466 B6 * rozklad ** 0 (0,5 % v DMF) *** hydrochlorid
Claims (8)
1. Derivát ergolinu obecného vzorce I kde
Ri je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina vzorce a kde n je 1 až 4 a Ry je atom fluoru, atom chloru, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
25 R2 je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
30 R, je (i) skupina vzorce c nebo d
O kde Rg je nitroskupina a Rn je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, nebo (ii) skupina vzorce e nebo f kde X je atom kyslíku a
R5 a Ré jsou oba atom vodíku nebo společně tvoří další vazbu mezi dvěma atomy uhlíku, na kterých se nacházejí, ve formě volné báze nebo ve formě kyselé adiční soli.
2. Derivát ergolinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R4 je skupina vzorce d, ve formě volné báze nebo ve formě kyselé adiční soli.
3. Derivát ergolinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R4 je skupina vzorce e, ve formě volné báze nebo ve formě kyselé adiční soli.
4. Způsob přípravy derivátu ergolinu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho soli, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II (Π), kde Ri, R2, R3, R5 a R6 jsou definovány v nároku 1 a M je atom vodíku nebo alkalický kov, se sloučeninou obecného vzorce III /“Λ hnn-r, (m), kde R4 je definováno v nároku 1, a izolaci takto získané sloučeniny vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě kyselé adiční soli.
5. Derivát ergolinu podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli pro použití jako léčivo.
6. Derivát ergolinu podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli pro použití při léčení deprese, úzkosti, bipolámích poruch a hyperaktivních poruch.
7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát ergolinu podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli, společně s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
ío
8. Použití derivátu ergolinu podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli pro výrobu léčiva pro léčení deprese, úzkosti, bipolámích poruch a ADHD.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9711043.1A GB9711043D0 (en) | 1997-05-29 | 1997-05-29 | Organic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ424599A3 CZ424599A3 (cs) | 2000-03-15 |
| CZ289466B6 true CZ289466B6 (cs) | 2002-01-16 |
Family
ID=10813201
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19994245A CZ289466B6 (cs) | 1997-05-29 | 1998-05-27 | Deriváty ergolinu a jejich pouľití jako antagonistů receptoru somatostatinu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6221870B1 (cs) |
| EP (1) | EP0986558A2 (cs) |
| JP (1) | JP2001527580A (cs) |
| KR (1) | KR20010013103A (cs) |
| CN (1) | CN1259946A (cs) |
| AR (1) | AR012870A1 (cs) |
| AU (1) | AU727841B2 (cs) |
| BR (1) | BR9809491A (cs) |
| CA (1) | CA2288810A1 (cs) |
| CO (1) | CO4950561A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ289466B6 (cs) |
| GB (1) | GB9711043D0 (cs) |
| HU (1) | HUP0002311A3 (cs) |
| ID (1) | ID22916A (cs) |
| IL (1) | IL132571A0 (cs) |
| NO (1) | NO995482L (cs) |
| NZ (1) | NZ500386A (cs) |
| PE (1) | PE74899A1 (cs) |
| PL (1) | PL336502A1 (cs) |
| RU (1) | RU2191776C2 (cs) |
| SK (1) | SK160899A3 (cs) |
| TR (1) | TR199902848T2 (cs) |
| WO (1) | WO1998054183A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA984560B (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10341317B4 (de) * | 2003-09-03 | 2008-10-23 | Axxonis Pharma Ag | Transdermales therapeutisches System (TTS) zur Verabreichung von Ergolinverbindungen ausgenommen Pergolid |
| DE10053397A1 (de) | 2000-10-20 | 2002-05-02 | Schering Ag | Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen |
| DE10043321B4 (de) * | 2000-08-24 | 2005-07-28 | Neurobiotec Gmbh | Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit, zur Behandlung und Prävention des prämenstruellen Syndroms und zur Lactationshemmung |
| US20070243240A9 (en) * | 2000-08-24 | 2007-10-18 | Fred Windt-Hanke | Transdermal therapeutic system |
| BR0210915A (pt) * | 2001-06-08 | 2004-06-08 | Sod Conseils Rech Applic | Análogos quiméricos de somatostatina-dopamina |
| KR20070102756A (ko) * | 2003-04-11 | 2007-10-19 | 소시에떼 더 콘세이유 더 레세르세 에 다플리까띠옹 시엔띠피끄, 에스.아.에스. | 소마토스타틴-도파민 키메라 유사체 |
| FI20031454A0 (fi) | 2003-10-06 | 2003-10-06 | Juvantia Pharma Ltd Oy | Selektiivisiä somatostatiinireseptori 1 ja/tai 4 -agonisteja ja -antagonisteja |
| KR101000923B1 (ko) * | 2004-01-08 | 2010-12-13 | 삼성전자주식회사 | 원격 제어기의 매크로 설정 장치 및 방법 |
| EP1885693A4 (en) * | 2005-05-18 | 2010-09-15 | Siegfried Wurster | HIGH SELECTIVITY PEPTIDOMIMETICS FOR SOMATOSTATIN RECEPTOR 1 AND / OR 4 SUBTYPES |
| JP2007067096A (ja) * | 2005-08-30 | 2007-03-15 | Fujitsu Ltd | 半導体装置 |
| US8710092B2 (en) * | 2009-12-23 | 2014-04-29 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indolo 4,3 FG quinolines useful for treating migraine |
| CN103827113A (zh) | 2011-06-23 | 2014-05-28 | Map药物公司 | 新型氟麦角碱类似物 |
| SG11201403434YA (en) | 2011-12-19 | 2014-09-26 | Map Pharmaceuticals Inc | Novel iso-ergoline derivatives |
| SG11201403433PA (en) | 2011-12-21 | 2014-07-30 | Map Pharmaceuticals Inc | Novel neuromodulatory compounds |
| US9012640B2 (en) | 2012-06-22 | 2015-04-21 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Cabergoline derivatives |
| CN104768565B (zh) | 2012-11-01 | 2017-04-26 | 益普生制药股份有限公司 | 促生长素抑制素类似物及其二聚体 |
| TWI523863B (zh) | 2012-11-01 | 2016-03-01 | 艾普森藥品公司 | 體抑素－多巴胺嵌合體類似物 |
| EP3253753A4 (en) | 2015-01-20 | 2018-06-27 | Xoc Pharmaceuticals, Inc | Ergoline compounds and uses thereof |
| WO2016118539A2 (en) | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Xoc Pharmaceuticls, Inc. | Isoergoline compounds and uses thereof |
| WO2018223065A1 (en) | 2017-06-01 | 2018-12-06 | Xoc Pharmaceuticals, Inc. | Ergoline derivatives for use in medicine |
| JP7099717B2 (ja) | 2019-09-30 | 2022-07-12 | 株式会社理研バイオ | ソマトスタチン受容体 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1695682U (de) * | 1955-01-13 | 1955-03-31 | Otto Berning & Co | Verstellbares kragenstaebchen. |
| CH475252A (de) * | 1966-02-08 | 1969-07-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Lysergsäure-Derivate |
| US3592816A (en) | 1966-02-08 | 1971-07-13 | Sandoz Ltd | N-substituted piperazides of lysergic acid |
| GB1188197A (en) | 1967-10-11 | 1970-04-15 | Sandoz Ltd | Lysergic Acid Derivatives |
| NL6818658A (cs) * | 1968-01-18 | 1969-07-22 | ||
| GB1580448A (en) * | 1976-12-06 | 1980-12-03 | Farmaceutici Italia | 8 -acetyl-6-methyl-ergoline i derivatives |
| GB8501078D0 (en) * | 1985-01-16 | 1985-02-20 | Erba Farmitalia | Piperazin-1-yl-ergo-line derivatives |
| TW357143B (en) | 1995-07-07 | 1999-05-01 | Novartis Ag | Benzo[g]quinoline derivatives |
-
1997
- 1997-05-29 GB GBGB9711043.1A patent/GB9711043D0/en active Pending
-
1998
- 1998-05-27 AR ARP980102461A patent/AR012870A1/es unknown
- 1998-05-27 IL IL13257198A patent/IL132571A0/xx unknown
- 1998-05-27 CA CA002288810A patent/CA2288810A1/en not_active Abandoned
- 1998-05-27 AU AU82108/98A patent/AU727841B2/en not_active Ceased
- 1998-05-27 PL PL98336502A patent/PL336502A1/xx unknown
- 1998-05-27 NZ NZ500386A patent/NZ500386A/en unknown
- 1998-05-27 CN CN98805488A patent/CN1259946A/zh active Pending
- 1998-05-27 RU RU99127433/04A patent/RU2191776C2/ru active
- 1998-05-27 HU HU0002311A patent/HUP0002311A3/hu unknown
- 1998-05-27 PE PE1998000425A patent/PE74899A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-05-27 CZ CZ19994245A patent/CZ289466B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-27 BR BR9809491-2A patent/BR9809491A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-05-27 US US09/424,377 patent/US6221870B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-27 TR TR1999/02848T patent/TR199902848T2/xx unknown
- 1998-05-27 WO PCT/EP1998/003125 patent/WO1998054183A2/en not_active Application Discontinuation
- 1998-05-27 EP EP98932090A patent/EP0986558A2/en not_active Withdrawn
- 1998-05-27 KR KR19997011082A patent/KR20010013103A/ko not_active Abandoned
- 1998-05-27 ID IDW991445A patent/ID22916A/id unknown
- 1998-05-27 JP JP50023799A patent/JP2001527580A/ja active Pending
- 1998-05-27 SK SK1608-99A patent/SK160899A3/sk unknown
- 1998-05-28 ZA ZA984560A patent/ZA984560B/xx unknown
- 1998-05-28 CO CO98030085A patent/CO4950561A1/es unknown
-
1999
- 1999-11-09 NO NO995482A patent/NO995482L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU727841B2 (en) | 2001-01-04 |
| CN1259946A (zh) | 2000-07-12 |
| CA2288810A1 (en) | 1998-12-03 |
| GB9711043D0 (en) | 1997-07-23 |
| SK160899A3 (en) | 2000-07-11 |
| PE74899A1 (es) | 1999-09-14 |
| AR012870A1 (es) | 2000-11-22 |
| BR9809491A (pt) | 2000-10-17 |
| RU2191776C2 (ru) | 2002-10-27 |
| US6221870B1 (en) | 2001-04-24 |
| HUP0002311A2 (hu) | 2000-12-28 |
| WO1998054183A2 (en) | 1998-12-03 |
| NO995482D0 (no) | 1999-11-09 |
| CZ424599A3 (cs) | 2000-03-15 |
| CO4950561A1 (es) | 2000-09-01 |
| WO1998054183A3 (en) | 1999-03-04 |
| NO995482L (no) | 1999-11-09 |
| KR20010013103A (ko) | 2001-02-26 |
| HUP0002311A3 (en) | 2002-08-28 |
| PL336502A1 (en) | 2000-07-03 |
| EP0986558A2 (en) | 2000-03-22 |
| ZA984560B (en) | 1998-11-30 |
| NZ500386A (en) | 2002-05-31 |
| TR199902848T2 (xx) | 2000-02-21 |
| IL132571A0 (en) | 2001-03-19 |
| JP2001527580A (ja) | 2001-12-25 |
| AU8210898A (en) | 1998-12-30 |
| ID22916A (id) | 1999-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ289466B6 (cs) | Deriváty ergolinu a jejich pouľití jako antagonistů receptoru somatostatinu | |
| RU2158738C2 (ru) | Производные бензо(g)хинолина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
| US5391549A (en) | Cinnoline-3-carboxylic acid derivatives | |
| EP1377578B1 (en) | Beta-carboline derivatives and its pharmaceutical use against depression and anxiety | |
| AU2002316828A1 (en) | Beta-carboline derivatives and its pharmaceutical use against depression and anxiety | |
| CS238624B2 (en) | Production method of chinoline derivatives | |
| WO2003040125A1 (en) | Piperazine derivatives having sst1 antagonistic activity | |
| CA2317515A1 (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists | |
| WO1996021662A1 (en) | THE USE OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS ANTIOXIDANTS, RADICAL SCAVENGERS, Fe2+ COMPLEXING AGENTS, TISSUE- AND/OR NEUROPROTECTANTS | |
| US5602128A (en) | N-heterocycloalkyl carboxamides as serotonergic agents | |
| MXPA99010898A (en) | Ergoline derivatives | |
| JPS61140584A (ja) | エルゴリン誘導体 | |
| ITMI960029A1 (it) | Derivati eterociclo-condensati di morfinoidi |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030527 |