JPS61140584A - エルゴリン誘導体 - Google Patents
エルゴリン誘導体Info
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- JPS61140584A JPS61140584A JP60275849A JP27584985A JPS61140584A JP S61140584 A JPS61140584 A JP S61140584A JP 60275849 A JP60275849 A JP 60275849A JP 27584985 A JP27584985 A JP 27584985A JP S61140584 A JPS61140584 A JP S61140584A
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- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は、ドパミンアゴニスト特性（ドパミン作慟特性
）を有する複素環式化合物、具体的にはエルゴリン誘導
体をこ関するものである、式（ロ）： で示されるエルゴリン環系を基本骨核とする化合物は、
驚くほど多様な医薬活性ｋＷする。例えば、天然に存在
するりセルグ酸、即ち８β−カルボキン−６−メチル−
９−エルゴリンのアミド類の多くは、有用かつ独特の薬
物特性を有する。「エルゴリン」という一般名は上の構
造に対して与えられ、リセルグ酸関連物質である９、１
０−二重結合化合物は、９．１０−ジデヒドロエルゴリ
ンというより９−エルゴレンと称される。本明細書に於
いては、Ｄ−エルゴリンという名称は特定の化合物群を
呼ぶのに使用される。文字ＦＤＪは尤−５次素原子の立
体配置がｋで示される絶対立体配置を有し、水素がβ−
１即ち環系平面の上にあることを示す。しかしながら、
新たに合成されたエルゴリン類またはエルゴレン類はす
べてリセルグ酸またはエリモクラビンのような天然産物
の誘導体であり、その両方がＲ立体化学配置−ｒＤＪ系
配置−を有し、種々の合成工程の間にも立体化学的完全
さが保たれるという理由から、最＜ｒ Ｄ Ｊ ｋ省略
して使用する傾向にある。エルゴリン類において、Ｃ−
１０水素はアルファ、即ち環平面の下側にあり、Ｃ−５
とＣ−１０の環結合はトランスである。 特定の化合物の名称または一般的な名称の前にｒＤＪが
記されているかどうかにかかわらず、また、Ｃ−１Ｏ位
がα配置であるかどうかにかかわらず、本明細書に記載
した全ての化合物はＫま几はβ立体化学配置を宵してい
ると理解すべきである。 米国特許第４１６６１８２号は多数の化合物群を開示し
ているが、その中にＤ−５−ｎ−プロピル−８β−メチ
ルメルカプトメチルエルゴリンがある。この薬物は一般
名「ペルゴリド」で呼ばれており、現在、プロラクチン
分泌阻害薬として、およびパーキンソン症候群の治療剤
としての臨床試験が行なわれている。 その他の化合物と共に、ペルゴリドはプロラクチン分泌
阻害薬として、またパーキンソン症候群の治療剤として
米国特許第４．１８０．５８２号においてクレームされ
ている。パーキンソン症候群の治療剤として、対応する
８α誘導体が米国特許第４．２４６．２６５号でクレー
ムされている。６−エチル（またはアリル）８β−メチ
ルチオメチルエムされている。 ペルゴーノドを含むドパミンＤ−２作動薬は血圧を低下
させることが知られているが、それは、通常、パーキン
ソン症候群を治療するため、または血漿中のプロラクチ
ンを低下させるために使用される用量よりも亮い投与量
の場合である。これらの化合物の多くは、血圧を低下さ
せる投与量ではαアドレナリン受容体と相互作用するこ
とが知られている。 本発明は、α受容体と相互作用しない用量レベルで哺乳
動物の血圧を低下させることができる一連のドパミンＤ
−２作動薬を提供するものである。 これらのＤ−２作動薬は、ａ下の式（Ｉ）：１：式中、
Ｒ１ｉ■−プロペニル、２−７”ロペニル、Ｃ１−３ア
ルキルおよびＣ１−２アルキル、Ｃｌ−２アルコキソ、
ヒドロキシ、塩素、臭素およびフツ素から選ばれる１個
または２個の置換分で置換されていてもよいベンジルで
ある〕 で示される構造を有する化合物およびその薬学的に許容
し得る酸付加塩である。 上記式中の凡の具体例は、メチル、エチル、イソプロピ
ル、ｎ−プロピル、Ｐ−クロロベンジル、０−メチルベ
ンジル、ｍ−エチルベンジル、２．４−シクロロベンジ
ル、Ｐ−フルオロベンシル、２−メトキシベンジル、４
−エトキシベンジル、３−ヒドロキシベンジル、３．４
−ジヒドロキシベンジル、３．４−メチレンジオキシベ
ンジル、４−ブロモベンジル、２．４−ジメチルベンジ
ルなどであるＯ 本発明の化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、塩酸
、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜
リン酸などの無機酸から誘導される非毒性塩、および脂
肪族のモノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン
酸、ヒドロキシアルカンおよびアルカンジオン酸、芳香
族酸、脂肪族および芳香族のヌルホン酸などのような有
機酸から誘導される非毒性塩を包含する。これらの薬学
的に許容し得る塩は例えば、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫
酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン
酸−水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ビロリン
酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩
、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸
塩、イン酪酸塩、カプリン酸塩、エナント酸塩、プロピ
オール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ス
ペリン酸塩、セバンン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩
、マンデル酸塩、ブチン−１，４−ジオン酸塩、ヘキシ
ン−１，６−ジオン酸塩、 ′套湖共安
息香酸塩、クロル安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニ
トロ安息香酸塩、オキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸
塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、トルエンスルホン酸塩、塩化ベンゼンスルホン酸塩
、キンレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプ
ロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、
β−オキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石
酸塩、グルコヘパノエート、ラクトビオネート、メタン
スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１
−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩などの
塩類である。 上の式Ｉ１１の範囲に入る代表的な化合物にはＤ−１−
アリル−５＝ｎ−プロピル−８β−メ手ルチオメチルエ
ルゴリンマレイン酸塩、Ｄ−１−（４−クロロベンジル
）−６−ｎ−プロピル−８β−メチルチオメチルエルゴ
リン硫酸塩、 Ｄ−１−（３−メトキシベンジ／Ｌ／）−５−ｒＬ−フ
ｏ ｌ：’ ７１／−８β−メチルチオメチルエルゴリ
ン塩酸塩、 Ｄ−１−（２−エチルベンジル）−６−ｎ−プロピル−
８β−メチルチオメチルエルゴリン酒石酸塩、 Ｄ−１−（３，４−メチレンジオキシベンジノリ−６−
ｎ−プロピル−８β−メチルチオメチルエルゴリンアス
コルビン酸塩、 Ｄ−１−（１−プロペニル）二５−ｎ−プロピルー８β
−メチルチオメチルエルゴリンＰ−トルエンスルホン酸
塩などが包含される。 前記の式ｉＩ）で示される化合物およびその薬学的に許
容し得る塩は、効果的な血圧低下用量レベルでα受容体
相互作用を生じずに哺乳動物の上昇血圧を低下すること
のできるドパミンＤ−２作動薬である。この化合物は、
ドパミンＤ−２作動薬活性と共にプロラクチン分泌の阻
害、ドパミン−障害ラットの旋回行動および哺乳動物の
性的行動に対する効果などの他の活性をも有する。α受
容体との相互作用がないことはペルゴリドに比較した場
合の本発明の化合物の大きな特性を示すものである。更
に、この化合物は作用の開始が遅く、従って、この化合
物は、前駆体薬剤（プロドラッグ）であるかもしれない
ということを示唆している。 式（Ｉｌで示される化合物はペルゴリドのナトリウムま
たはカリウムの塩を、ＲＸ（式中Ｘは塩素、臭素または
ヨウ素である）で表わされ°るアルキルまたはベンジル
ハライドでアルキル化することによって製造することか
できる。この反応は、ＤＭＦ。 ＤＭＡ（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
）などのような不活性な相互溶媒または懸濁化剤中、２
０〜５０℃で、好ましくは室温で行なうことができる。 まず、ペルゴリドまたは−その塩をカリウム
）を有する複素環式化合物、具体的にはエルゴリン誘導
体をこ関するものである、式（ロ）： で示されるエルゴリン環系を基本骨核とする化合物は、
驚くほど多様な医薬活性ｋＷする。例えば、天然に存在
するりセルグ酸、即ち８β−カルボキン−６−メチル−
９−エルゴリンのアミド類の多くは、有用かつ独特の薬
物特性を有する。「エルゴリン」という一般名は上の構
造に対して与えられ、リセルグ酸関連物質である９、１
０−二重結合化合物は、９．１０−ジデヒドロエルゴリ
ンというより９−エルゴレンと称される。本明細書に於
いては、Ｄ−エルゴリンという名称は特定の化合物群を
呼ぶのに使用される。文字ＦＤＪは尤−５次素原子の立
体配置がｋで示される絶対立体配置を有し、水素がβ−
１即ち環系平面の上にあることを示す。しかしながら、
新たに合成されたエルゴリン類またはエルゴレン類はす
べてリセルグ酸またはエリモクラビンのような天然産物
の誘導体であり、その両方がＲ立体化学配置−ｒＤＪ系
配置−を有し、種々の合成工程の間にも立体化学的完全
さが保たれるという理由から、最＜ｒ Ｄ Ｊ ｋ省略
して使用する傾向にある。エルゴリン類において、Ｃ−
１０水素はアルファ、即ち環平面の下側にあり、Ｃ−５
とＣ−１０の環結合はトランスである。 特定の化合物の名称または一般的な名称の前にｒＤＪが
記されているかどうかにかかわらず、また、Ｃ−１Ｏ位
がα配置であるかどうかにかかわらず、本明細書に記載
した全ての化合物はＫま几はβ立体化学配置を宵してい
ると理解すべきである。 米国特許第４１６６１８２号は多数の化合物群を開示し
ているが、その中にＤ−５−ｎ−プロピル−８β−メチ
ルメルカプトメチルエルゴリンがある。この薬物は一般
名「ペルゴリド」で呼ばれており、現在、プロラクチン
分泌阻害薬として、およびパーキンソン症候群の治療剤
としての臨床試験が行なわれている。 その他の化合物と共に、ペルゴリドはプロラクチン分泌
阻害薬として、またパーキンソン症候群の治療剤として
米国特許第４．１８０．５８２号においてクレームされ
ている。パーキンソン症候群の治療剤として、対応する
８α誘導体が米国特許第４．２４６．２６５号でクレー
ムされている。６−エチル（またはアリル）８β−メチ
ルチオメチルエムされている。 ペルゴーノドを含むドパミンＤ−２作動薬は血圧を低下
させることが知られているが、それは、通常、パーキン
ソン症候群を治療するため、または血漿中のプロラクチ
ンを低下させるために使用される用量よりも亮い投与量
の場合である。これらの化合物の多くは、血圧を低下さ
せる投与量ではαアドレナリン受容体と相互作用するこ
とが知られている。 本発明は、α受容体と相互作用しない用量レベルで哺乳
動物の血圧を低下させることができる一連のドパミンＤ
−２作動薬を提供するものである。 これらのＤ−２作動薬は、ａ下の式（Ｉ）：１：式中、
Ｒ１ｉ■−プロペニル、２−７”ロペニル、Ｃ１−３ア
ルキルおよびＣ１−２アルキル、Ｃｌ−２アルコキソ、
ヒドロキシ、塩素、臭素およびフツ素から選ばれる１個
または２個の置換分で置換されていてもよいベンジルで
ある〕 で示される構造を有する化合物およびその薬学的に許容
し得る酸付加塩である。 上記式中の凡の具体例は、メチル、エチル、イソプロピ
ル、ｎ−プロピル、Ｐ−クロロベンジル、０−メチルベ
ンジル、ｍ−エチルベンジル、２．４−シクロロベンジ
ル、Ｐ−フルオロベンシル、２−メトキシベンジル、４
−エトキシベンジル、３−ヒドロキシベンジル、３．４
−ジヒドロキシベンジル、３．４−メチレンジオキシベ
ンジル、４−ブロモベンジル、２．４−ジメチルベンジ
ルなどであるＯ 本発明の化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、塩酸
、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜
リン酸などの無機酸から誘導される非毒性塩、および脂
肪族のモノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン
酸、ヒドロキシアルカンおよびアルカンジオン酸、芳香
族酸、脂肪族および芳香族のヌルホン酸などのような有
機酸から誘導される非毒性塩を包含する。これらの薬学
的に許容し得る塩は例えば、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫
酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン
酸−水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ビロリン
酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩
、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸
塩、イン酪酸塩、カプリン酸塩、エナント酸塩、プロピ
オール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ス
ペリン酸塩、セバンン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩
、マンデル酸塩、ブチン−１，４−ジオン酸塩、ヘキシ
ン−１，６−ジオン酸塩、 ′套湖共安
息香酸塩、クロル安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニ
トロ安息香酸塩、オキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸
塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、トルエンスルホン酸塩、塩化ベンゼンスルホン酸塩
、キンレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプ
ロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、
β−オキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石
酸塩、グルコヘパノエート、ラクトビオネート、メタン
スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１
−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩などの
塩類である。 上の式Ｉ１１の範囲に入る代表的な化合物にはＤ−１−
アリル−５＝ｎ−プロピル−８β−メ手ルチオメチルエ
ルゴリンマレイン酸塩、Ｄ−１−（４−クロロベンジル
）−６−ｎ−プロピル−８β−メチルチオメチルエルゴ
リン硫酸塩、 Ｄ−１−（３−メトキシベンジ／Ｌ／）−５−ｒＬ−フ
ｏ ｌ：’ ７１／−８β−メチルチオメチルエルゴリ
ン塩酸塩、 Ｄ−１−（２−エチルベンジル）−６−ｎ−プロピル−
８β−メチルチオメチルエルゴリン酒石酸塩、 Ｄ−１−（３，４−メチレンジオキシベンジノリ−６−
ｎ−プロピル−８β−メチルチオメチルエルゴリンアス
コルビン酸塩、 Ｄ−１−（１−プロペニル）二５−ｎ−プロピルー８β
−メチルチオメチルエルゴリンＰ−トルエンスルホン酸
塩などが包含される。 前記の式ｉＩ）で示される化合物およびその薬学的に許
容し得る塩は、効果的な血圧低下用量レベルでα受容体
相互作用を生じずに哺乳動物の上昇血圧を低下すること
のできるドパミンＤ−２作動薬である。この化合物は、
ドパミンＤ−２作動薬活性と共にプロラクチン分泌の阻
害、ドパミン−障害ラットの旋回行動および哺乳動物の
性的行動に対する効果などの他の活性をも有する。α受
容体との相互作用がないことはペルゴリドに比較した場
合の本発明の化合物の大きな特性を示すものである。更
に、この化合物は作用の開始が遅く、従って、この化合
物は、前駆体薬剤（プロドラッグ）であるかもしれない
ということを示唆している。 式（Ｉｌで示される化合物はペルゴリドのナトリウムま
たはカリウムの塩を、ＲＸ（式中Ｘは塩素、臭素または
ヨウ素である）で表わされ°るアルキルまたはベンジル
ハライドでアルキル化することによって製造することか
できる。この反応は、ＤＭＦ。 ＤＭＡ（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
）などのような不活性な相互溶媒または懸濁化剤中、２
０〜５０℃で、好ましくは室温で行なうことができる。 まず、ペルゴリドまたは−その塩をカリウム
【−ブトキ
シドのような強塩基で処理スる。ペルゴリドアニオンが
生成して色の変化または他の徴候が表われた後に、アル
キル、アルケニルまたはベンジルのハライドを加える６
反応が数時間以内に終了していないことがＴＬＣにより
わかった場合は塩基およびハライド、Ｒｘを加えてもよ
い６通常、この反応は周囲温度で行なう。 しかしながら、室温におけるペルゴリドアニオンとアリ
ルハライドの反応は二重結合がインドール環の窒素に移
った誘導体を生成し、その結果Ｎ−（ｌ−プロペニル）
誘導体を生成する。しかし、反応を低温で、好ましくは
−３０〜−５０℃の範囲で行なうと、Ｎ−アリル（Ｎ−
（２−プロペニル）〕誘導体を単離することができる。 ＴＦＦ、ＤＭＦまたはジオキサン中のＮａＨを、同溶媒
中のカリウム【−ブトキシドの代わりに使用することが
できる。 以下の具体的な実施例は、本発明を更に詳しく説明する
ものである。 実施例Ｉ Ｄ−１−メチル−５−ｎ−プロピル−８β
−メチルチオメチルエルゴリンの製造ペルゴリドメシレ
ート（Ｄ−５−ｎ−プロピル−８β−メチルチオメチル
エルゴリンメタンスルホネート）１ｆを、窒素雰囲気下
に室温で無水ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド） ３０
Ｔｌｌ１にスラリー化した。このスラリーを氷浴で約０
℃に冷却し、これに、無水ＤＭＦＩＯ，ｍ？中のカリウ
ム【−ブトキシド２．０９ｇ溶液を加えた。次いで、反
応混合物を水浴から取り出した。室温で約２０分間攪拌
すると、混合物は黄色の溶液に変化し、反応が起こって
いることを示し７′ｃ、室温で４５分間攪拌した後、ヨ
ウ化メチル１６７μｅを注射器で滴下した。次いで、反
応混合物を室温で攪拌すると、ｌのカリウムＬ−ブトキ
シド１．０９１−加え、次いで、２０分後にヨウ化メチ
ル６０μｅを加えた。 反応混合物をへ 下、室温で更に２４時間攪拌しま た（この時点で、反応混合物のＴＬＣは新しシ１（し合
物の存在を示した）。この物質（標準的な後処理Ｇこよ
って得られ友もの）のＮＭλは、低磁場でＮ−Ｈピーク
を示さず、インドール環窒素が実質上、完全に反応した
ことを示した。残りの反応混合物を希水酸化ナトリウム
（ｐＨ＝ｌｌ）１０（ＩＩＩＩｌで希釈した。得られた
白濁した混合物を塩化メチレン７５ｒｘｌで３回抽出し
た。塩化メチレン抽出物を合し、希水酸化ナトリウム５
（Ｊｔｌで２回、ＩＮチオ硫酸ナトリウム５０ｙｎｌで
１回、およびブライン５（Ｌｖ／で１回洗浄した。この
塩化メチレン溶液を乾燥した後真空下に溶媒を除去して
粘性の青灰色の油状物６５９Ｍｇを得た。この油状物を
クロロホルム／メタノール溶離剤（９５１５）４使用し
てシリカゲルクロマトグラフィーを行なった。所望の１
−メチル誘導体を含有するプラク２３フ２合し、真空下
に溶媒を除去した。Ｄ−１−メチル−６−ｎ−プロピル
−８β−メチルチオメチルエルコリン３９６ｑｋ得た。 この化合物ｆ！ニー２０℃でメタノールより結晶化した
。 この化合物（１３６〜）を室温で最小量のエーテルに溶
解し、メタンスルホン酸２３μｅを加えた。減圧下で反
応混合物より溶媒を除去した。エーテルを加えて粉砕し
てＤ−１−メチル−５−ｎ−プロピル−８β−メチルチ
オメチルエルゴリンのメタンスルホン酸塩７８ｑから成
る淡灰色の固形残留物を得た。この塩は以下のような元
素分析値を有していた。 元素分析 Ｃ）ＩＮｓ 理論値 ５９，４０７．６Ｕ ６．６０ １５．］Ｕ
実測値 ５９．１０ ７．４５ ６．４３ １５．０５
上の方法によって製造されたその他の化合物群（こＤ−
］−］イソプロピルー５−ｎ−プロピル８β−メチルチ
オメチルエルゴリンメタンスルホネートが含マレる；ペ
ルゴリドメシレート１ｇより得られた塩基の収量＝７６
ＯＮｇｉ塩の収率＝８９％、黄褐色粉末（−水和物）。 元素分析 ＣＨＮ Ｓ 理論値 ５８．６９ ８．１４ ５．９５ １３．６２
実測値 ５８．５０ ７．９８ ５．８８ １３．７６
５８．９５ ７．８８ ６．０７ Ｄ−１−ベンジル−６−ｎ−プロピル−８β−メチルチ
オメチルエルゴリンメタンスルホネート；塩基（白色固
体）の収ｌ＝ベルゴリドメシレ−１−１，０ｇより７５
０１’４ ｉメタンスルホン酸塩（白色固体）の収率＝
４８％、融点＝２１５℃（分解）。 元素分析 にＨＮ Ｓ 理論値 ６４．７７ ７．２５ ５．５９ １２．８１
実測値 ６４．５Ｕ ７．３（１５，４２］３．０２
Ｄ −１，６−シーローブロビルー８β−メチルチオメ
チルエルゴリンメタンスルホネート；遊離塩基の収率＝
１００％妄塩の収率＝６９％；塩の融点＝１５２〜１５
５．５℃（分解）：マススペクトル：Ｍ−９６（メタン
スルホン酸）３５６゜元素分析 ＣＨＮ Ｓ 理論値 ６１．０３ ８．０２ ６．１９ １４．１７
実測値 ６１．０１ ８．２３ ６．１８ １４．０７
実施例２ Ｄ−１−（１−プロペニル）−６−〇−プ
ロピルー８β−メチルチオメチルエルゴリンおよびＤ−
１−（２−プロペニル）−５−ｎ−プロピル−８β−メ
チルチオメチルエルゴリンの製造 実施例１の方法に従い、ペルゴリドメシレート１．２１
ｆ Ｄ Ｍ Ｆ中のカリウム（−ブトキシドでペルー
ｆリドのカリウム塩に変換した。臭化アリル４６５μｅ
を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、
カリウム（−ブトキシド５８０〜および臭化アリル３２
８ｍｇを加え、反応混合物を更に１／′Ｒ間攪拌した。 この時点でＴＬＣはアルキル化が実質上完了したことを
示した。実施例１に従い、反応混合物を水で冷却した。 揮発性の成分を減圧下で除去し、得られた残留物を水と
塩化メチレンに分配した。この水層を希水酸化ナトリウ
ム水溶液で塩基性にして再び塩化メチレンで抽出した。 ２回分の塩化メチレン層を合し、合した層を飽和重炭酸
ナトリウム水溶液で洗浄した後乾燥した。溶媒を留去し
て茶色の油状残留物１．９２ｇを得た。この残留物を、
増麿させていくトリエチルアミンを含有している酢酸エ
チル／ヘキサン溶離剤を２使用するＳｉＯ□クロマトグ
ラフィーによって精製した。ＴＬＣにより、所望の物質
を含有していることがわかったフラクションを合して溶
媒全留去した。クロロホルム／メタノール（９８／２）
溶離剤を使用するＳ １０２クロマトグラフイーを行な
って、残留物より精製Ｄ−１−（１−プロペニル）−６
−ｎ−プロピル−８β−メチルチオメチルエルゴリンの
みから成る黄色の油状物６４５”９ ｋ ？８念。ｎｍ
ｒ（にＤＣｅ３）：δ１．８４５（Ｊａｂ＝７、（Ｊ３
Ｈｚ％Ｊａｃ ＝ １．７６ ）１ｚ 、 側鎖メチル
、３ｌ−１）ｉ ５．３８ （Ｊａｂ＝７．（＋３１（
ｚ、 Ｊｂｃ ＝８．６８Ｈｚ。 ＩＨ，側鎖β炭素）、６．７８（ＪＣａ＝１．７６Ｈｚ
。 Ｊｃｂ＝８．６８Ｈ２，ｌＨ，側鎖α炭素）、ｎｍｒ
スペクトルはインドール環の窒素に１−プロペニル基が
存在していることを明確に示した。 実施例１の方法に従い、塩基をメタンスルホン酸塩に変
換したｉＭＰ＝１０５〜１２０℃（収量＝塩基３Ｕ１ｑ
より１３７＃）。 元素分析 に ＨＮ Ｓ 理論値 ６１．３０ ７．６（Ｊ ６．２２ １４．
２３実測値 ６１．１０ ７．３４ ６．＋３５ １４
．１５上の方法を一５０℃で行なうと、１−（２−プロ
ペニル）誘導体が得られる；遊離塩基の粗収率＝１００
％；ｎｍｒ（ＣＤＣｇ３）：δ４．６５（２Ｈ。 αＣＨ２）、５．１ （２Ｈ，ｒ ＣＨ２） ； ５．
９ （ＩＨ，β）。 ｎｍｒスペクトルはアリル基の存在に一致した。 実施例１に従って製造し、酢酸エチルより再結晶したＤ
−１−（２−プロペニル）−６−ｎ−プロピル−８β−
メチルチオメチルエルゴリンのメタンヌルホン酸塩は］
、６０．５〜１６２．５℃で分解を陣って融解した；収
率＝５９％。マス・スペクトル↓３．５４（Ｍ ９（
３）、３２５（’Ｉ−１２５）元素分析 ＣＨＮ 理論値 ６１．３０ ７．６０ ６．２２実測値 ６１
．５２ ７．３７ ６．１８４−メトキンベンジル、４
−ヒドロキンベンジル、エチル、２−クロロベンジル、
３−メチルベンジル等のような他のへ一１誘導体も前記
の方法に従って製造することができる。 本発明の化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩、具体的
にはメタンスルホン酸塩の製造方法は上の実施例に示し
た。一般的に述べると、エーテルのような非極性有機溶
媒に入れた１当量の遊離塩基にやはりエーテルに入れた
１当ｌの酸を混合するとよい。この塩は通常、この溶媒
系に不溶であるため濾過によって回収される。あるいは
、低級アルカノール中に入れた、式Ｈ１で示される当着
の遊離塩基の溶液を、やはり低級アルカノール中の白蝋
の酸と混合する。この方法においては、塩は溶媒を蒸発
させて回収し、再結晶して精製する。 本発明の化合物はドパミン作動薬であり、従ってパーキ
ンソン症候群の治療に、フロラクチン分泌の阻害に；血
圧の低下に、そして性的機能不全の治療等に有用である
（例えば、米国特許第４．４７０．９９０号のドパミン
Ｄ−２作動薬の使用法を参照）、プロラクチン分泌を阻
害することによって乳汁漏出症および不適当な乳汁分泌
を治療するという薬物の効力を測定するための研究モデ
ルは以下の通りである： 体重的２００ｇのスプラーグードーレイ（Ｓｐｒａｇｕ
ｅ−Ｄａｗｌｅγ）系雄ラットの成体を、照明を調節（
午前６時〜午後８時まで点灯）した空調室に入れ、研究
室用飼料および水を自由に摂取させた、各ラットに、被
験薬物投与の１８時間前に、レセルピン２．０ｍｇの水
性懸濁液を腹腔内注射した。レセルピン投与の目的は、
ラットのプロラクチンレベルを均一に上昇した状態に保
つことである。化合物を１０％エタノールに溶解し、１
０匹のラットから成る１群に５ Ｕ ｒｎ（ｇ／ｋｇの
用量で腹腔Ｆり注射した。１０匹の無傷の雄から成る対
照群には、同等朧の１０％エタノールを与えた。処置の
１゛時間後に全ラットを話頭して殺し、血漿１５υμｌ
をプロラクチンの検定に用いた。 処置ラットのプロラクチンレベルと対照ラットのプロラ
クチンレベルの差を対照ラットのプロラクチンレベルで
割ると、投用量に応じ友プロラクチン分泌の阻害パーセ
ントが得られる。本発明の化合物は、パーキンソン症候
群の治療に有用な化り物を見い出すために計画された試
験方法において、６−ヒドロキンドパミンにより病変を
作ったラットの旋回行動に影Ｖｔ及ぼすこともわかった
。 この試験では、ランゲルシュチット（Ｕｎｇｅｒｓｃｅ
ｄｃ）およびγルブヌノット（Ａｒ ｂｕ ｔ ｈｎｏ
（ｔ ） ＊プレインーレス（Ｂｒａｉｎ Ｒｅ５
）４４，４８５（１９７０）の方法により調製した黒質
新線条体病変ラットを使用する≦ ドパミン作動率活性
を有する化合物は、このラットに、病変側とは反対側へ
の円運動を行なわせる。化合物によって異なる潜伏期間
の後、旋回の数’７１５分間にわたって計測する。 本発明１じ合物は、高血圧の治療にも有効である。 この作用は、標準的な研究用試験により、即ち５ＨＲ（
高血圧自然発症う゛ント）に投与すること番こより判明
した。この化合物は、有意をこ血圧２低下する用量レベ
ルでは受容体と相互作用しなし・。 以下の表１は、本発明化合物の上記試験の測定結果を示
すものである。表中、１欄は前記の式（Ｉｌの化合物の
艮置換基、２欄は腹腔内薬物投与徴５０”Ｃｇ／に９に
おけるプロラクチン分泌阻害パーセント、３欄は腹腔内
薬物投装置ｌ”）７ｋｇにおける１５分中の旋回数、４
欄は（）内に示した薬物の静脈内投与１ （ｍＣｇ／ｋ
ｇ ）における平均動脈血圧の最大変化ペーセントヲ表
す。ペルゴリド（Ｒ＝Ｈ）を対照として示す。ペルゴリ
ドは、５）ｉＲで試験した１０μｙ７ｉｃｇの用量レベ
ルでは十分に血圧を低下させたが、次のより高用量レベ
ル、１００μｆＡｇにおいては昇圧剤として作用する。 本発明の化合物は、投与量を上げても血圧低下活性を維
持する。 表１ Ｒ’ｆｏ５／７ｆ７ 且宵工旋回数 ｉ” ”（ｒ
ＬｃＨ３８１８６−２１，０（１υ０） ｎ−に３Ｈ７９２２５−１９，５（１００）−３１，６
（１（Ｊ（Ｊｕｌ） 表】（続き） イソプロピル ８５ ４４
”３７．０（］、ＵＯ（＋）１−プロペニル
９１ ６９ −１３．１（１００）
−５２，３（１００） ４−ヒドロキシベンジル Ｂ ４ ３３
−２４．２（１００（Ｊ）４−メトキシベンジル
２０ ２３ −１５．８（１０００）
対照 性的に受容可能な雌を行動ケージ昏こ導入した場合、薬
物で処置する前には射精を達成するのに少なくとも５分
間を要した雄のラットを用いて、マウンティングまでの
時間（ｍｏｕｎｔ Ｉａｔｅｎｃｙ） 、挿入までの
時間、射精までの時間、射精後の間隔、マウンティング
の頻度および挿入の頻度を測定することにより、式（Ｉ
）の化合物の性的行動に与える影響力を測定した。上記
指標の１またはそれ以上における減少は、性的能力の改
善（これに限られる訳ではないが）を含む雄の哺乳動物
の性的行動に対する正の効果を示している。性的反応を
示さない雄ラットをこのような試験に使用することもで
きる。式ｆＩｌの薬物を、卵巣を切除しニストロジエン
処置を行なったラットに投与し、前溝姿勢対マウンティ
ングの比率を測定した結果、雌の哺乳動物の性的行動に
対する正の影響が見出された。 増大は、性的機能不全に罹患している雌の哺乳動物をこ
期待される正の効果を示す。 本発明化合物は、治療目的には通常、下に示すような種
々の経口用製剤の形で投与される。 硬ゼラチンカプセル剤は、以下の成分を用いて製造する
： 置（ＩＩｌｌ／／カプセル） 活性化合物 １〜２０１Ｒｙ乾
燥澱粉 ２００ステアリン酸マグ
ネシウム １゜上記成分を混合し、硬ゼラチンカ
プセルに充填する。 錠剤は、以下の成分を用いて製造する：量（り７錠） 活性化合物 １〜２ＯＮｆ／徽結
晶性セルロース ４０〇 二酸化ケイ素（微粉） １０ステアリン酸
５ この成分を混和し、圧縮して錠剤とする。 別法として、各々、１〜２戸の活性成分を含有する錠剤
を以下のごとく製造する： 活性成分 、１〜２０１１Ｉｇ
澱粉 ４５ｑ徽結晶性
セルロース ３５〜ポリビニルピロリ
ドン ４ｑ（１０％水溶液として） カルボキシメチル澱粉ナトリウム ４．５■ステア
リン酸マクネンウム ０．５ｑメルク
１〜活性成分、澱粉および
セルロースＦ！：Ｎｕ４５メツシュＵ、Ｓ、ふるいに通
し、完全に混合する。得られた粉体にポリビニルピロリ
ドンの溶液を混合し、次いでこれをｌＶ＆Ｌ１４メツシ
ュＵ、Ｓ、ふるいに通す。 こうして生成した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、凪１８
メツシュＵ、Ｓ、ふるいに通す。予め隘６０メツシュＵ
、Ｓ ｊ、るいに通しておいたカルボキンメチル澱粉ナ
トリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをこ
の顆粒に加え、混合し之後、打錠機で圧縮して錠剤を製
造する。 薬物０．１−２ＱＩＩｙを各々含有するカプセル剤は以
下のように製造する。 活性成分 １〜２０肩ｙ澱粉
５９〜微結晶性セ
ルロース ５９Ｍｇステアリン酸マ
クネシウム ２ＩＩＩｇ活性成分、セル
ロース、澱粉およびステアリン酸マグネシウムを混和し
、患４５メツシュＵ、Ｓ、ふるいに通し、硬ゼラチンカ
プセルに充ＩＪＥｆる、用量５ｘｌにつき各々、１〜２
０〜の薬物を含有する懸濁剤は以下のようをこ製造する
。 活性成分 、１〜２０〜カルボ
キシメチルセルロースナトリウム ５ＯＮ糖
蜜 Ｌ２５ｘｌ安息香
酸溶液 ０．１０肩ｌ香料
適 置着巳料
′精製水で５肩ｌとする 薬物を陽４５メツシュＵ、Ｓ、ふるいに通し、カルボキ
シメチルセルロースナトリウムおよび糖蜜と混合して滑
らかなペーストとする。安息香酸溶液、香勢および看色
料を若干量の水で希釈し、攪拌しながら混合する。次い
で必要な容量とするに足るだけの水を加える。 性的機能不全のような内分泌障害の治療、性的能力の改
善、パーキンソン症候群の症状の緩和、またはプロラク
チン放出の阻害のための経口投与に際し、ｌ投与用蛍白
り約、１〜約２〜の活性薬物を含有する錠剤、カプセル
剤または懸濁剤を、１日に３〜４回１．３〜８ｑの日用
量で、即ち７５ｋｇの人ならば約２．２５〜約６００〜
７日を投与する。静脈内投与用の用量は、約、１〜約Ｉ
Ｑ Ｑｍｃｇ／ｋｇの範囲である。血圧を低下させた
りうつ病または不安を治療したりするＣＮＳ障害の治療
のために経口投与する場合には、１．【）〜２０Ｍ１／
／ｋｆの用量レベルを日用量レベルとして、状況番こよ
り１０倍まで増看してもよい。 特許出願人 イーライ・リリー・アンド・カンパニー
シドのような強塩基で処理スる。ペルゴリドアニオンが
生成して色の変化または他の徴候が表われた後に、アル
キル、アルケニルまたはベンジルのハライドを加える６
反応が数時間以内に終了していないことがＴＬＣにより
わかった場合は塩基およびハライド、Ｒｘを加えてもよ
い６通常、この反応は周囲温度で行なう。 しかしながら、室温におけるペルゴリドアニオンとアリ
ルハライドの反応は二重結合がインドール環の窒素に移
った誘導体を生成し、その結果Ｎ−（ｌ−プロペニル）
誘導体を生成する。しかし、反応を低温で、好ましくは
−３０〜−５０℃の範囲で行なうと、Ｎ−アリル（Ｎ−
（２−プロペニル）〕誘導体を単離することができる。 ＴＦＦ、ＤＭＦまたはジオキサン中のＮａＨを、同溶媒
中のカリウム【−ブトキシドの代わりに使用することが
できる。 以下の具体的な実施例は、本発明を更に詳しく説明する
ものである。 実施例Ｉ Ｄ−１−メチル−５−ｎ−プロピル−８β
−メチルチオメチルエルゴリンの製造ペルゴリドメシレ
ート（Ｄ−５−ｎ−プロピル−８β−メチルチオメチル
エルゴリンメタンスルホネート）１ｆを、窒素雰囲気下
に室温で無水ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド） ３０
Ｔｌｌ１にスラリー化した。このスラリーを氷浴で約０
℃に冷却し、これに、無水ＤＭＦＩＯ，ｍ？中のカリウ
ム【−ブトキシド２．０９ｇ溶液を加えた。次いで、反
応混合物を水浴から取り出した。室温で約２０分間攪拌
すると、混合物は黄色の溶液に変化し、反応が起こって
いることを示し７′ｃ、室温で４５分間攪拌した後、ヨ
ウ化メチル１６７μｅを注射器で滴下した。次いで、反
応混合物を室温で攪拌すると、ｌのカリウムＬ−ブトキ
シド１．０９１−加え、次いで、２０分後にヨウ化メチ
ル６０μｅを加えた。 反応混合物をへ 下、室温で更に２４時間攪拌しま た（この時点で、反応混合物のＴＬＣは新しシ１（し合
物の存在を示した）。この物質（標準的な後処理Ｇこよ
って得られ友もの）のＮＭλは、低磁場でＮ−Ｈピーク
を示さず、インドール環窒素が実質上、完全に反応した
ことを示した。残りの反応混合物を希水酸化ナトリウム
（ｐＨ＝ｌｌ）１０（ＩＩＩＩｌで希釈した。得られた
白濁した混合物を塩化メチレン７５ｒｘｌで３回抽出し
た。塩化メチレン抽出物を合し、希水酸化ナトリウム５
（Ｊｔｌで２回、ＩＮチオ硫酸ナトリウム５０ｙｎｌで
１回、およびブライン５（Ｌｖ／で１回洗浄した。この
塩化メチレン溶液を乾燥した後真空下に溶媒を除去して
粘性の青灰色の油状物６５９Ｍｇを得た。この油状物を
クロロホルム／メタノール溶離剤（９５１５）４使用し
てシリカゲルクロマトグラフィーを行なった。所望の１
−メチル誘導体を含有するプラク２３フ２合し、真空下
に溶媒を除去した。Ｄ−１−メチル−６−ｎ−プロピル
−８β−メチルチオメチルエルコリン３９６ｑｋ得た。 この化合物ｆ！ニー２０℃でメタノールより結晶化した
。 この化合物（１３６〜）を室温で最小量のエーテルに溶
解し、メタンスルホン酸２３μｅを加えた。減圧下で反
応混合物より溶媒を除去した。エーテルを加えて粉砕し
てＤ−１−メチル−５−ｎ−プロピル−８β−メチルチ
オメチルエルゴリンのメタンスルホン酸塩７８ｑから成
る淡灰色の固形残留物を得た。この塩は以下のような元
素分析値を有していた。 元素分析 Ｃ）ＩＮｓ 理論値 ５９，４０７．６Ｕ ６．６０ １５．］Ｕ
実測値 ５９．１０ ７．４５ ６．４３ １５．０５
上の方法によって製造されたその他の化合物群（こＤ−
］−］イソプロピルー５−ｎ−プロピル８β−メチルチ
オメチルエルゴリンメタンスルホネートが含マレる；ペ
ルゴリドメシレート１ｇより得られた塩基の収量＝７６
ＯＮｇｉ塩の収率＝８９％、黄褐色粉末（−水和物）。 元素分析 ＣＨＮ Ｓ 理論値 ５８．６９ ８．１４ ５．９５ １３．６２
実測値 ５８．５０ ７．９８ ５．８８ １３．７６
５８．９５ ７．８８ ６．０７ Ｄ−１−ベンジル−６−ｎ−プロピル−８β−メチルチ
オメチルエルゴリンメタンスルホネート；塩基（白色固
体）の収ｌ＝ベルゴリドメシレ−１−１，０ｇより７５
０１’４ ｉメタンスルホン酸塩（白色固体）の収率＝
４８％、融点＝２１５℃（分解）。 元素分析 にＨＮ Ｓ 理論値 ６４．７７ ７．２５ ５．５９ １２．８１
実測値 ６４．５Ｕ ７．３（１５，４２］３．０２
Ｄ −１，６−シーローブロビルー８β−メチルチオメ
チルエルゴリンメタンスルホネート；遊離塩基の収率＝
１００％妄塩の収率＝６９％；塩の融点＝１５２〜１５
５．５℃（分解）：マススペクトル：Ｍ−９６（メタン
スルホン酸）３５６゜元素分析 ＣＨＮ Ｓ 理論値 ６１．０３ ８．０２ ６．１９ １４．１７
実測値 ６１．０１ ８．２３ ６．１８ １４．０７
実施例２ Ｄ−１−（１−プロペニル）−６−〇−プ
ロピルー８β−メチルチオメチルエルゴリンおよびＤ−
１−（２−プロペニル）−５−ｎ−プロピル−８β−メ
チルチオメチルエルゴリンの製造 実施例１の方法に従い、ペルゴリドメシレート１．２１
ｆ Ｄ Ｍ Ｆ中のカリウム（−ブトキシドでペルー
ｆリドのカリウム塩に変換した。臭化アリル４６５μｅ
を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、
カリウム（−ブトキシド５８０〜および臭化アリル３２
８ｍｇを加え、反応混合物を更に１／′Ｒ間攪拌した。 この時点でＴＬＣはアルキル化が実質上完了したことを
示した。実施例１に従い、反応混合物を水で冷却した。 揮発性の成分を減圧下で除去し、得られた残留物を水と
塩化メチレンに分配した。この水層を希水酸化ナトリウ
ム水溶液で塩基性にして再び塩化メチレンで抽出した。 ２回分の塩化メチレン層を合し、合した層を飽和重炭酸
ナトリウム水溶液で洗浄した後乾燥した。溶媒を留去し
て茶色の油状残留物１．９２ｇを得た。この残留物を、
増麿させていくトリエチルアミンを含有している酢酸エ
チル／ヘキサン溶離剤を２使用するＳｉＯ□クロマトグ
ラフィーによって精製した。ＴＬＣにより、所望の物質
を含有していることがわかったフラクションを合して溶
媒全留去した。クロロホルム／メタノール（９８／２）
溶離剤を使用するＳ １０２クロマトグラフイーを行な
って、残留物より精製Ｄ−１−（１−プロペニル）−６
−ｎ−プロピル−８β−メチルチオメチルエルゴリンの
みから成る黄色の油状物６４５”９ ｋ ？８念。ｎｍ
ｒ（にＤＣｅ３）：δ１．８４５（Ｊａｂ＝７、（Ｊ３
Ｈｚ％Ｊａｃ ＝ １．７６ ）１ｚ 、 側鎖メチル
、３ｌ−１）ｉ ５．３８ （Ｊａｂ＝７．（＋３１（
ｚ、 Ｊｂｃ ＝８．６８Ｈｚ。 ＩＨ，側鎖β炭素）、６．７８（ＪＣａ＝１．７６Ｈｚ
。 Ｊｃｂ＝８．６８Ｈ２，ｌＨ，側鎖α炭素）、ｎｍｒ
スペクトルはインドール環の窒素に１−プロペニル基が
存在していることを明確に示した。 実施例１の方法に従い、塩基をメタンスルホン酸塩に変
換したｉＭＰ＝１０５〜１２０℃（収量＝塩基３Ｕ１ｑ
より１３７＃）。 元素分析 に ＨＮ Ｓ 理論値 ６１．３０ ７．６（Ｊ ６．２２ １４．
２３実測値 ６１．１０ ７．３４ ６．＋３５ １４
．１５上の方法を一５０℃で行なうと、１−（２−プロ
ペニル）誘導体が得られる；遊離塩基の粗収率＝１００
％；ｎｍｒ（ＣＤＣｇ３）：δ４．６５（２Ｈ。 αＣＨ２）、５．１ （２Ｈ，ｒ ＣＨ２） ； ５．
９ （ＩＨ，β）。 ｎｍｒスペクトルはアリル基の存在に一致した。 実施例１に従って製造し、酢酸エチルより再結晶したＤ
−１−（２−プロペニル）−６−ｎ−プロピル−８β−
メチルチオメチルエルゴリンのメタンヌルホン酸塩は］
、６０．５〜１６２．５℃で分解を陣って融解した；収
率＝５９％。マス・スペクトル↓３．５４（Ｍ ９（
３）、３２５（’Ｉ−１２５）元素分析 ＣＨＮ 理論値 ６１．３０ ７．６０ ６．２２実測値 ６１
．５２ ７．３７ ６．１８４−メトキンベンジル、４
−ヒドロキンベンジル、エチル、２−クロロベンジル、
３−メチルベンジル等のような他のへ一１誘導体も前記
の方法に従って製造することができる。 本発明の化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩、具体的
にはメタンスルホン酸塩の製造方法は上の実施例に示し
た。一般的に述べると、エーテルのような非極性有機溶
媒に入れた１当量の遊離塩基にやはりエーテルに入れた
１当ｌの酸を混合するとよい。この塩は通常、この溶媒
系に不溶であるため濾過によって回収される。あるいは
、低級アルカノール中に入れた、式Ｈ１で示される当着
の遊離塩基の溶液を、やはり低級アルカノール中の白蝋
の酸と混合する。この方法においては、塩は溶媒を蒸発
させて回収し、再結晶して精製する。 本発明の化合物はドパミン作動薬であり、従ってパーキ
ンソン症候群の治療に、フロラクチン分泌の阻害に；血
圧の低下に、そして性的機能不全の治療等に有用である
（例えば、米国特許第４．４７０．９９０号のドパミン
Ｄ−２作動薬の使用法を参照）、プロラクチン分泌を阻
害することによって乳汁漏出症および不適当な乳汁分泌
を治療するという薬物の効力を測定するための研究モデ
ルは以下の通りである： 体重的２００ｇのスプラーグードーレイ（Ｓｐｒａｇｕ
ｅ−Ｄａｗｌｅγ）系雄ラットの成体を、照明を調節（
午前６時〜午後８時まで点灯）した空調室に入れ、研究
室用飼料および水を自由に摂取させた、各ラットに、被
験薬物投与の１８時間前に、レセルピン２．０ｍｇの水
性懸濁液を腹腔内注射した。レセルピン投与の目的は、
ラットのプロラクチンレベルを均一に上昇した状態に保
つことである。化合物を１０％エタノールに溶解し、１
０匹のラットから成る１群に５ Ｕ ｒｎ（ｇ／ｋｇの
用量で腹腔Ｆり注射した。１０匹の無傷の雄から成る対
照群には、同等朧の１０％エタノールを与えた。処置の
１゛時間後に全ラットを話頭して殺し、血漿１５υμｌ
をプロラクチンの検定に用いた。 処置ラットのプロラクチンレベルと対照ラットのプロラ
クチンレベルの差を対照ラットのプロラクチンレベルで
割ると、投用量に応じ友プロラクチン分泌の阻害パーセ
ントが得られる。本発明の化合物は、パーキンソン症候
群の治療に有用な化り物を見い出すために計画された試
験方法において、６−ヒドロキンドパミンにより病変を
作ったラットの旋回行動に影Ｖｔ及ぼすこともわかった
。 この試験では、ランゲルシュチット（Ｕｎｇｅｒｓｃｅ
ｄｃ）およびγルブヌノット（Ａｒ ｂｕ ｔ ｈｎｏ
（ｔ ） ＊プレインーレス（Ｂｒａｉｎ Ｒｅ５
）４４，４８５（１９７０）の方法により調製した黒質
新線条体病変ラットを使用する≦ ドパミン作動率活性
を有する化合物は、このラットに、病変側とは反対側へ
の円運動を行なわせる。化合物によって異なる潜伏期間
の後、旋回の数’７１５分間にわたって計測する。 本発明１じ合物は、高血圧の治療にも有効である。 この作用は、標準的な研究用試験により、即ち５ＨＲ（
高血圧自然発症う゛ント）に投与すること番こより判明
した。この化合物は、有意をこ血圧２低下する用量レベ
ルでは受容体と相互作用しなし・。 以下の表１は、本発明化合物の上記試験の測定結果を示
すものである。表中、１欄は前記の式（Ｉｌの化合物の
艮置換基、２欄は腹腔内薬物投与徴５０”Ｃｇ／に９に
おけるプロラクチン分泌阻害パーセント、３欄は腹腔内
薬物投装置ｌ”）７ｋｇにおける１５分中の旋回数、４
欄は（）内に示した薬物の静脈内投与１ （ｍＣｇ／ｋ
ｇ ）における平均動脈血圧の最大変化ペーセントヲ表
す。ペルゴリド（Ｒ＝Ｈ）を対照として示す。ペルゴリ
ドは、５）ｉＲで試験した１０μｙ７ｉｃｇの用量レベ
ルでは十分に血圧を低下させたが、次のより高用量レベ
ル、１００μｆＡｇにおいては昇圧剤として作用する。 本発明の化合物は、投与量を上げても血圧低下活性を維
持する。 表１ Ｒ’ｆｏ５／７ｆ７ 且宵工旋回数 ｉ” ”（ｒ
ＬｃＨ３８１８６−２１，０（１υ０） ｎ−に３Ｈ７９２２５−１９，５（１００）−３１，６
（１（Ｊ（Ｊｕｌ） 表】（続き） イソプロピル ８５ ４４
”３７．０（］、ＵＯ（＋）１−プロペニル
９１ ６９ −１３．１（１００）
−５２，３（１００） ４−ヒドロキシベンジル Ｂ ４ ３３
−２４．２（１００（Ｊ）４−メトキシベンジル
２０ ２３ −１５．８（１０００）
対照 性的に受容可能な雌を行動ケージ昏こ導入した場合、薬
物で処置する前には射精を達成するのに少なくとも５分
間を要した雄のラットを用いて、マウンティングまでの
時間（ｍｏｕｎｔ Ｉａｔｅｎｃｙ） 、挿入までの
時間、射精までの時間、射精後の間隔、マウンティング
の頻度および挿入の頻度を測定することにより、式（Ｉ
）の化合物の性的行動に与える影響力を測定した。上記
指標の１またはそれ以上における減少は、性的能力の改
善（これに限られる訳ではないが）を含む雄の哺乳動物
の性的行動に対する正の効果を示している。性的反応を
示さない雄ラットをこのような試験に使用することもで
きる。式ｆＩｌの薬物を、卵巣を切除しニストロジエン
処置を行なったラットに投与し、前溝姿勢対マウンティ
ングの比率を測定した結果、雌の哺乳動物の性的行動に
対する正の影響が見出された。 増大は、性的機能不全に罹患している雌の哺乳動物をこ
期待される正の効果を示す。 本発明化合物は、治療目的には通常、下に示すような種
々の経口用製剤の形で投与される。 硬ゼラチンカプセル剤は、以下の成分を用いて製造する
： 置（ＩＩｌｌ／／カプセル） 活性化合物 １〜２０１Ｒｙ乾
燥澱粉 ２００ステアリン酸マグ
ネシウム １゜上記成分を混合し、硬ゼラチンカ
プセルに充填する。 錠剤は、以下の成分を用いて製造する：量（り７錠） 活性化合物 １〜２ＯＮｆ／徽結
晶性セルロース ４０〇 二酸化ケイ素（微粉） １０ステアリン酸
５ この成分を混和し、圧縮して錠剤とする。 別法として、各々、１〜２戸の活性成分を含有する錠剤
を以下のごとく製造する： 活性成分 、１〜２０１１Ｉｇ
澱粉 ４５ｑ徽結晶性
セルロース ３５〜ポリビニルピロリ
ドン ４ｑ（１０％水溶液として） カルボキシメチル澱粉ナトリウム ４．５■ステア
リン酸マクネンウム ０．５ｑメルク
１〜活性成分、澱粉および
セルロースＦ！：Ｎｕ４５メツシュＵ、Ｓ、ふるいに通
し、完全に混合する。得られた粉体にポリビニルピロリ
ドンの溶液を混合し、次いでこれをｌＶ＆Ｌ１４メツシ
ュＵ、Ｓ、ふるいに通す。 こうして生成した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、凪１８
メツシュＵ、Ｓ、ふるいに通す。予め隘６０メツシュＵ
、Ｓ ｊ、るいに通しておいたカルボキンメチル澱粉ナ
トリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをこ
の顆粒に加え、混合し之後、打錠機で圧縮して錠剤を製
造する。 薬物０．１−２ＱＩＩｙを各々含有するカプセル剤は以
下のように製造する。 活性成分 １〜２０肩ｙ澱粉
５９〜微結晶性セ
ルロース ５９Ｍｇステアリン酸マ
クネシウム ２ＩＩＩｇ活性成分、セル
ロース、澱粉およびステアリン酸マグネシウムを混和し
、患４５メツシュＵ、Ｓ、ふるいに通し、硬ゼラチンカ
プセルに充ＩＪＥｆる、用量５ｘｌにつき各々、１〜２
０〜の薬物を含有する懸濁剤は以下のようをこ製造する
。 活性成分 、１〜２０〜カルボ
キシメチルセルロースナトリウム ５ＯＮ糖
蜜 Ｌ２５ｘｌ安息香
酸溶液 ０．１０肩ｌ香料
適 置着巳料
′精製水で５肩ｌとする 薬物を陽４５メツシュＵ、Ｓ、ふるいに通し、カルボキ
シメチルセルロースナトリウムおよび糖蜜と混合して滑
らかなペーストとする。安息香酸溶液、香勢および看色
料を若干量の水で希釈し、攪拌しながら混合する。次い
で必要な容量とするに足るだけの水を加える。 性的機能不全のような内分泌障害の治療、性的能力の改
善、パーキンソン症候群の症状の緩和、またはプロラク
チン放出の阻害のための経口投与に際し、ｌ投与用蛍白
り約、１〜約２〜の活性薬物を含有する錠剤、カプセル
剤または懸濁剤を、１日に３〜４回１．３〜８ｑの日用
量で、即ち７５ｋｇの人ならば約２．２５〜約６００〜
７日を投与する。静脈内投与用の用量は、約、１〜約Ｉ
Ｑ Ｑｍｃｇ／ｋｇの範囲である。血圧を低下させた
りうつ病または不安を治療したりするＣＮＳ障害の治療
のために経口投与する場合には、１．【）〜２０Ｍ１／
／ｋｆの用量レベルを日用量レベルとして、状況番こよ
り１０倍まで増看してもよい。 特許出願人 イーライ・リリー・アンド・カンパニー
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは１−プロペニル、２−プロペニル、Ｃ＿１
＿−＿３アルキル、およびＣ＿１＿−＿２アルキル、Ｃ
＿１＿−＿２アルコキシ、ヒドロキシ、塩素、臭素およ
びフツ素から選ばれる１個または２個の置換分で置換さ
れていることもあるベンジルである〕 で示される化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加
塩。 ２、Ｄ−１−ベンジル−６−ｎ−プロピル−８β−メチ
ルチオメチルエルゴリンである第１項に記載の化合物。 ３、Ｄ−１−（１−プロペニル）−６−ｎ−プロピル−
８β−メチルチオメチルエルゴリンである第１項に記載
の化合物。 ４、Ｄ−１−メチル−６−ｎ−プロピル−８β−メチル
チオメチルエルゴリンである第１項に記載の化合物。 ５、Ｄ−１−イソプロピル−６−ｎ−プロピル−８β−
メチルチオメチルエルゴリンである第１項に記載の化合
物。 ６、Ｄ−１，６−ジ−ｎ−プロピル−８β−メチルチオ
メチルエルゴリンである第１項に記載の化合物。 ７、Ｄ−１−（２−プロペニル）−６−ｎ−プロピル−
８β−メチルチオメチルエルゴリンである第１項に記載
の化合物。 ８、活性成分として、第１項〜第７項のいずれかに記載
の式（ I ）の化合物またはその薬学的に許容し得る酸
付加塩を１またはそれ以上の薬学的に許容し得る担体と
共に含有して成る医薬製剤。 ９、ドパミンＤ−２作動薬である第８項に記載の医薬製
剤。 １０、式（ I ）で示される化合物またはその薬学的に
許容し得る塩の製造方法であつて、式中Ｒが水素である
式（ I ）の化合物またはその塩を適当なアルキル化剤
と反応させることから成る方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/679,832 US4675322A (en) | 1984-12-10 | 1984-12-10 | 1-Substituted-6-n-propyl-8β-methylthio-methylergolines |
| US679832 | 1984-12-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61140584A true JPS61140584A (ja) | 1986-06-27 |
Family
ID=24728543
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60275849A Pending JPS61140584A (ja) | 1984-12-10 | 1985-12-06 | エルゴリン誘導体 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4675322A (ja) |
| EP (1) | EP0185491A1 (ja) |
| JP (1) | JPS61140584A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11507361A (ja) * | 1995-06-07 | 1999-06-29 | アルザ コーポレイション | ペルゴライドの経皮放出用新規製剤 |
Families Citing this family (2)
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| US5063234A (en) * | 1990-05-25 | 1991-11-05 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting demineralization of bone |
| US5416090A (en) * | 1991-01-31 | 1995-05-16 | Eli Lilly And Company | Method of treating inflammation |
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|---|---|---|---|---|
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| CH649998A5 (de) * | 1982-08-09 | 1985-06-28 | Sandoz Ag | Ergolinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und heilmittel, enthaltend diese ergolinderivate als wirkstoff. |
| US4563461A (en) * | 1983-03-10 | 1986-01-07 | Eli Lilly And Company | Selective method for blocking 5HT2 receptors |
-
1984
- 1984-12-10 US US06/679,832 patent/US4675322A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-12-04 EP EP85308835A patent/EP0185491A1/en not_active Ceased
- 1985-12-06 JP JP60275849A patent/JPS61140584A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11507361A (ja) * | 1995-06-07 | 1999-06-29 | アルザ コーポレイション | ペルゴライドの経皮放出用新規製剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4675322A (en) | 1987-06-23 |
| EP0185491A1 (en) | 1986-06-25 |
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