CZ288944B6 - Derivát 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288944B6 CZ288944B6 CZ19982239A CZ223998A CZ288944B6 CZ 288944 B6 CZ288944 B6 CZ 288944B6 CZ 19982239 A CZ19982239 A CZ 19982239A CZ 223998 A CZ223998 A CZ 223998A CZ 288944 B6 CZ288944 B6 CZ 288944B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- thiazolo
- pyrimidine
- dimethylaminoethyl
- dichlorophenyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- CDUYCVWBLGEWSY-UHFFFAOYSA-N 5h-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine Chemical class C1C=CN=C2SC=CN12 CDUYCVWBLGEWSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 7
- -1 phenyloxy, benzyl Chemical group 0.000 claims abstract description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=N1 YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 2-Bromoacetaldehyde Chemical compound BrCC=O NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 4
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims description 3
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000003925 brain function Effects 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 claims description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 230000008447 perception Effects 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 3
- HDWTUYRDCPHOSH-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-(2,4-dichlorophenyl)-5-(2-methoxyphenyl)-7-methyl-5h-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1C(C(=O)OCCN(C)C)=C(C)N=C2SC(C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CN21 HDWTUYRDCPHOSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- NFSRLKLTRRTQRC-UHFFFAOYSA-N S1C2=NC(CC)=C(C(=O)OCCN(C)C)C(C=3C(=CC=CC=3)OC)N2C=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl Chemical compound S1C2=NC(CC)=C(C(=O)OCCN(C)C)C(C=3C(=CC=CC=3)OC)N2C=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl NFSRLKLTRRTQRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000029033 Spinal Cord disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims 2
- ZXHYOTVTZJSURW-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 5-(2-chlorophenyl)-2-(2,6-dichlorophenyl)-7-methyl-5h-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C1=C(C)N=C2SC(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=CN2C1C1=CC=CC=C1Cl ZXHYOTVTZJSURW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 24
- MNDQZEMIELPDBU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(2,6-dichlorophenyl)acetaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C(Br)C=O MNDQZEMIELPDBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 20
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- PRFNLTCRRYQZOE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN(C)CCN PRFNLTCRRYQZOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 description 7
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- LWFQGLZKTGSAQC-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 3-oxobutanoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)CC(C)=O LWFQGLZKTGSAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- YFYNOWXBIBKGHB-FFWSUHOLSA-N (1s,3s)-1-aminocyclopentane-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@]1(N)CC[C@H](C(O)=O)C1 YFYNOWXBIBKGHB-FFWSUHOLSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- JIVGSHFYXPRRSZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1OC JIVGSHFYXPRRSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFLAANHYAHDZEW-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 3-oxopentanoate Chemical compound CCC(=O)CC(=O)OCCN(C)C OFLAANHYAHDZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038294 Metabotropic glutamate receptor 7 Human genes 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 108010038449 metabotropic glutamate receptor 7 Proteins 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLQBXLDTVYPZHS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-oxobutanamide Chemical compound CN(C)CCNC(=O)CC(C)=O MLQBXLDTVYPZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N o-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=O BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWHNPRGYLDOPCY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-2-sulfanylidene-3,4-dihydro-1h-pyrimidin-5-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(C(C)=O)=C(C)NC(=S)N1 IWHNPRGYLDOPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- WXSGQHKHUYTJNB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C=O WXSGQHKHUYTJNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxyphenol Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1O KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGVBTXMOSIDCDG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-7-methyl-5H-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(C(O)=O)=C(C)N=C2SC(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=CN21 JGVBTXMOSIDCDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQBAVROLJDIWOA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenyl)-7-ethyl-5-(2-methoxyphenyl)-5H-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound S1C2=NC(CC)=C(C(O)=O)C(C=3C(=CC=CC=3)OC)N2C=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl PQBAVROLJDIWOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJJRIISRUBFQPT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)-7-methyl-5H-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(CN2C=C(SC2=N1)C3=CC=CC=C3OC)C(=O)O OJJRIISRUBFQPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEURZMIKBMZMRC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-5-(2-methoxyphenyl)-7-methyl-5H-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1C(C(O)=O)=C(C)N=C2SC(C=3C=CC(Cl)=CC=3)=CN21 CEURZMIKBMZMRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAYNVDTXFDVHMW-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,6-dimethoxyphenyl)-7-methyl-5H-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1C(C(=O)OCCN(C)C)=C(C)N=C2SC(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=CN21 FAYNVDTXFDVHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHKWEWIRNGEUJD-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2-fluorophenyl)-7-methyl-5h-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C1=C(C)N=C2SC(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=CN2C1C1=CC=CC=C1F VHKWEWIRNGEUJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZAQLUSKGDVMCF-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2-methoxyphenyl)-7-propan-2-yl-5h-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1C(C(=O)OCCN(C)C)=C(C(C)C)N=C2SC(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=CN21 UZAQLUSKGDVMCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNDRHSZPAQLJFC-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-(2,6-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-7-methyl-5h-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(C(=O)OCCN(C)C)=C(C)N=C2SC(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=CN21 XNDRHSZPAQLJFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOEDNINDIRCVBG-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-(2,6-dichlorophenyl)-7-methyl-5-(2-methylphenyl)-5h-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C1=C(C)N=C2SC(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=CN2C1C1=CC=CC=C1C HOEDNINDIRCVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTYIETCDDNNOLD-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-(2,6-dichlorophenyl)-7-methyl-5-(2-propan-2-yloxyphenyl)-5h-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1C1C(C(=O)OCCN(C)C)=C(C)N=C2SC(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=CN21 KTYIETCDDNNOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNWSOKLQSKKBNH-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 5-(4-chlorophenyl)-2-(2,6-dichlorophenyl)-7-methyl-5H-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C1=C(C)N=C2SC(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=CN2C1C1=CC=C(Cl)C=C1 FNWSOKLQSKKBNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPKBLNGADYVELE-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 7-benzyl-2-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2-methoxyphenyl)-5H-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1C(C(=O)OCCN(C)C)=C(CC=2C=CC=CC=2)N=C2SC(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=CN21 PPKBLNGADYVELE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- SXTGZZGYUZLRCQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(2,4-dichlorophenyl)acetaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C(Br)C=O)C(Cl)=C1 SXTGZZGYUZLRCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJXHTHHWYWRCPN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-chlorophenyl)acetaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C(Br)C=O)C=C1 OJXHTHHWYWRCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUVJMSPTZMCSTQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C=O DUVJMSPTZMCSTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIQGLTKAOHRZOL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxynaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C(OC)=CC=C21 YIQGLTKAOHRZOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 1
- PBEJTRAJWCNHRS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PBEJTRAJWCNHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZJVNPRHHLLANO-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1C=O ZZJVNPRHHLLANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHMOSASCYZGFKX-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylidene-3,4-dihydro-1H-pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound S=C1NC=C(CN1)C(=O)O CHMOSASCYZGFKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSOTXRBLAHVTEO-UHFFFAOYSA-N CC(=O)C(CN(C)C)C(=O)O Chemical compound CC(=O)C(CN(C)C)C(=O)O KSOTXRBLAHVTEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQMSUOXVLRJNBQ-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CC(C2C(=C(C)N=C3SC(=CN32)C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(=O)OCCN(C)C)=C1OC Chemical compound COC1=CC=CC(C2C(=C(C)N=C3SC(=CN32)C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(=O)OCCN(C)C)=C1OC QQMSUOXVLRJNBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- GGADMTBLGMBHJH-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1C1C(C(=O)OCCN(C)C)=C(CC=2C=CC=CC=2)N=C2SC(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=CN21 Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1C1C(C(=O)OCCN(C)C)=C(CC=2C=CC=CC=2)N=C2SC(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=CN21 GGADMTBLGMBHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010065028 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100036834 Metabotropic glutamate receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036837 Metabotropic glutamate receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100038352 Metabotropic glutamate receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100038354 Metabotropic glutamate receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100038357 Metabotropic glutamate receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100037636 Metabotropic glutamate receptor 8 Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- JARBZPDXVYXTSA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-2-sulfanylidene-3,4-dihydro-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(=S)NC1C1=CC=CC=C1OC JARBZPDXVYXTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 108010038421 metabotropic glutamate receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010038445 metabotropic glutamate receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010038422 metabotropic glutamate receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010038448 metabotropic glutamate receptor 8 Proteins 0.000 description 1
- 108010014719 metabotropic glutamate receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- YHOZLNMWEPETLA-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-n-methyl-3-oxobutanamide Chemical compound CN(C)CCN(C)C(=O)CC(C)=O YHOZLNMWEPETLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 210000002265 sensory receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/38—One sulfur atom
- C07D239/40—One sulfur atom as doubly bound sulfur atom or as unsubstituted mercapto radical
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Deriv t 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu obecn ho vzorce I, kde znamen R.sup.1.n. H, alkyl, fenyl nebo benzyl, R.sup.2.n. alkyl, alkoxy, -O(CH.sub.2.n.).sub.n.n.N(R.sup.13.n.)(R.sup.14.n.), -(CH.sub.2.n.).sub.n.n.N(R.sup.13.n.)(R.sup.14.n.) nebo -N(R.sup.15.n.)(CH.sub.2.n.).sub.n.n.N(R.sup.13.n.)(R.sup.14.n.), R.sup.3.n. a R.sup.12.n. H, CF.sub.3.n., alkyl, C.sub.3-7.n.cykloalkyl, alkoxy, ON, NO.sub.2.n., CN, -N(R.sup.15.n.).sub.2.n., fenyl, fenyloxy, benzyl nebo benzyloxy nebo R.sup.6.n. a R.sup.7.n. spolu dohromady benzen, R.sup.13.n. a R.sup.15.n. H, alkyl nebo C.sub.3-7.n.cykloalkyl a n 1 a 5, p°i em alkyl a alkoxy m v dy 1 a 7 atom uhl ku a jeho farmaceuticky vhodn soli, jsou · inn²mi l tkami pro v²robu farmaceutick²ch prost°edk pro o et°ov n a prevenci akutn ch a/nebo chronick²ch neurologick²ch poruch.\
Description
CZ 288944 B6
Derivát 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje 5 Oblast techniky
Vynález se týká derivátu 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu, způsobu jeho přípravy a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje a je vhodný pro ošetřování a pro prevenci nemocí centrálního nervového systému. 10
Dosavadní stav techniky V centrálním nervovém systému dochází k přenášení stimulů vzájemným působením 15 neurotransmiteru, který je vysílán neuronem, s neuroreceptorem. K-Glutamová kyselina, nejběžnější neurotransmiter v centrálním nervovém systému, má rozhodující úlohu ve velkém poětu fyziologických procesů. Stimulové receptory, závislé na glutamátu, se dělí do dvou velkých skupin. První hlavní skupinu tvoří ligandem řízené iontové kanálky. Metabotropické glutamátové receptory (mGluR) patří do druhé hlavní skupiny a kromě toho patří do rodiny G-20 proteinových kopulovaných receptorů. V současné době je známo osm členů těchto mGluR a některé z nich mají ještě podtypy. Na základě strukturálních parametrů, různých vlivů na syntézu sekundárních metabolitů a různé afinity k nízkomolekulámím sloučeninám se těchto osm receptorů může podrobněji dělit do tří 25 podskupin: mGluRl a mGluR5 patří do skupiny I, mGluR2 a mGluR3 patří do skupiny II a mGluR4, mGluRó, mGluR7 a mGluR8 patří do skupiny III.
Metabotropické glutamátové receptory, patřící do skupiny II, se mohou používat pro ošetřování a prevenci akutních a/nebo chronických neurologických poruch, jako jsou omezená mozková 30 funkce, způsobená operačním zaváděním bypasu nebo transplantátů, špatným zásobením mozku krví, poruchami míchy, poškozením hlavy, hypoxií způsobenou těhotenstvím, zástavou srdce nebo hypoglykemií.
Jakožto další ošetřovatelné stavy se uvádějí Alzheimerova nemoc, Huntigntonova chorea, 35 amyotropní laterální skleróza (ALS), demence způsobená AIDS, poškození očí, retinopatie, poruchy vnímání, idiopatický parkinsonismus nebo parkinsonismus způsobený léky, jakož také stavy, které vedou ke glutamátové nedostatečnosti, jako jsou například svalové spasmy, křeče, migréna, močová inkontinence, závislost na nikotinu, psychózy, závislost na opiátech, pocity úzkosti, pocity dávení, chronický strach, dyskinezie, deprese a bolesti. 40 Úkolem vynálezu je vyvinout sloučeniny a jejich farmaceuticky vhodné soli, které by byly farmaceuticky aktivní, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, vhodné pro prevenci nebo ošetřování nemocí shora uvedeného druhu a výrobu takových prostředků. Vynalez řeší tento úkol. 45
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu obecného vzorce I -1 50 CZ 288944 B6
kde znamená s R1 atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, R2 nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, skupinu obecného vzorce -0(CH2)nN(RnXR14), 10 R3 až R12 atom vodíku, trifluormethylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu obecného vzorce -N(R15^, fenylovou skupinu, fenyloxyskupinu, benzylovou skupinu nebo benzyloxyskupinu nebo 15 R6 a R7 spolu dohromady benzenový kruh, R13 až R15 atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu a η 1 až 5, 20 a jeho farmaceuticky vhodné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou nové a vyznačují se hodnotnými terapeutickými vlastnostmi. Zjistilo se, že jsou metabotropickými glutamátovými receptorovými 25 antagonisty a/nebo agonisty.
Podstatou vynálezu je také derivát thioxopyrimidinu obecného vzorce II
30 kde R1 až R7 mají shora uvedený význam a který je meziproduktem pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Vynález vedle racemátů zahrnuje všechny stereoizomemí formy sloučenin obecného vzorce I. -2- 35 CZ 288944 B6 Výrazem „nižší alkylová skupina" se vždy míní uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 7 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například skupina methylová, ethylová, n-propylová a iso-propylová skupina. Výrazem „cykloalkylová skupina" se vždy míní nasycená uhlovodíková skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v kruhu, jako je například skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová a cyklohexylová. Výrazem „nižší alkoxyskupina" se vždy míní nižší alkylová skupina, shora definovaná, vázaná prostřednictvím atomu kyslíku. Výrazem „atom halogenu" se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Způsob přípravy derivátu 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a jejich farmaceuticky vhodných solí, spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
s alfa-bromacetaldehydem obecného vzorce III R8 Br
CHO R10 (III) a popřípadě se převádí funkční skupina ve sloučenině obecného vzorce I na jinou funkční skupinu a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji farmaceuticky vhodnou sůl.
Zvláště se nitroskupiny ve sloučenině obecného vzorce I může hydrogenovat na aminoskupiny, nebo se aminoskupiny mohou alkylovat na nižší alkyaminoskupiny nebo na dinižší alkyamino-skupiny nebo se hydroxylové skupiny mohou alkylovat. Při způsobu podle vynálezu se vhodně substituovaný derivát alfa-bromacetaldehydu obecného vzorce III, například alfabrom-2,6-dichlorfenylacetaldehyd, nechává reagovat s vhodným thioxopyrimidinem obecného vzorce II, například s (RS)-l-[4-{4-methoxyfenyl)-6-methyl-2-thioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl]ethanonem. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu 60 až 70 hodin v inertním rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu (THF) nebo v acetonitrilu. Po ochlazení reakční směsi na teplotu 0 °C se oddělená pevná látka zahřívá v koncentrované kyselině sírové po dobu několika hodin a produkt se čistí o sobě známým způsobem. CZ 288944 B6
Obsažené nitroskupiny se mohou hydrogenovat na aminoskupiny o sobě známými způsoby. Hydrogenace se s výhodou provádí v přítomnosti Raneyova niklu při teplotě místnosti a za tlaku okolí, pokud molekula neobsahuje atomy chloru. 5 Alkylace aminoskupin se může provádět tímto způsobem:
Sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje aminoskupinu, se rozpustí například v acetonitrilu a zpracuje formaldehydem a NaBH3CH. Po nastavení hodnoty pH na 6, například ledovou kyselinou octovou, se tento způsob opakuje s methylaminosloučeninou obecného vzorce I, která ío se získá po reakční době přibližně dvou hodin. Podle jiného způsobu se sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje aminoskupinu, zpracovává například esterem kyseliny mravenčí a následně se získaná sloučenina hydrogenuje tetrahydrofuranovým roztokem borovodíku.
Alkylace hydroxylové skupiny se může provádět o sobě známými způsoby. Pro methylaci se jako 15 alkylačního činidla zpravidla používá dimethylsulfátu. Alkylace se může provádět rozpuštěním alkylované sloučeniny ve vhodném rozpouštědle, například v toluenu, zpracováním dimethyl-sulfátem, tetrabutylamoniumhydrogensulfátem a roztokem hydroxidu sodného za intenzivního míchání. Reakční podmínky se mohou měnit v závislosti na použitém alkylačním činidle a na použité alkylované sloučenině. 20
Farmaceuticky vhodné soli se mohou připravovat o sobě známými způsoby, přičemž se bere v úvahu povaha sloučeniny, která se na sůl převádí. Pro přípravu farmaceuticky vhodných solí zásaditých sloučenin obecného vzorce I jsou vhodné anorganické a organické kyseliny, jako jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, fosforečná, citrónová, 25 mravenčí, íumarová, maleinová, octová, jantarová, vinná, methansulfonová a p-toluensulfonová kyselina. Sloučeniny, které obsahují alkalické kovy nebo kovy alkalických zemin, například sodík, draslík, vápník nebo hořčík, zásadité aminy nebo zásadité aminokyseliny jsou vhodné pro přípravu farmaceuticky vhodných solí s kyselými sloučeninami. 30 Přípravu sloučenin obecného vzorce I ze sloučenin obecného vzorce IV, V a VI objasňuje následující schéma 1. -4- VI CZ 288944 B6
Schéma 1
CHO
O O
IV
Sjih2n nh2
5 Meziprodukty obecného vzorce II jsou nové. Alfa-Bromacetaldehyd obecného vzorce III se může připravovat způsobem popsaným v americkém patentovém spise číslo 3 660418. Způsob přípravy reprezentativních sloučenin obecného vzorce I je popsán v příkladech 1 až 27. -5- CZ 288944 B6
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou, jak bylo shora uvedeno, metabotropickými glutamátovými receptorovými antagonisty a mohou se používat pro ošetřování a prevenci akutních a/nebo chronických neurologických poruch, jako jsou omezená mozková funkce, způsobená operačním zaváděním bypasu nebo transplantátů, špatným zásobením mozku 5 krví, poškozením míchy, poškozením hlavy, hypoxií způsobenou těhotenstvím, zástavou srdce nebo hypoglycemií.
Jakožto další ošetřovatelné stavy se uvádějí Alzheimerova nemoc, Huntingtonova chorea, amyotropní laterální skleróza (ALS), demence způsobená AIDS, poškození očí, retinopatie, 10 poruchy vnímání, idiopatický parkinsonismus nebo parkinsonismus způsobený léky, jakož také stavy, které vedou ke glutamátové nedostatečnosti, jako jsou například svalové spasmy, křeče, migréna, močová inkontinence, závislost na nikotinu, psychózy, závislost na opiátech, pocity úzkosti, pocity dávení, chronický strach, dyskinezie, deprese a bolesti. 15 Vázání sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu na metabotropické glutamátové receptorové antagonisty skupiny II se stanovuje in vitro. Preparáty se zkoumají následujícím způsobem.
Test GTP y35S se používá ke stanovení afinity sloučenin ke skupině II mGluR. Stimulují se 10 μΜ 1S, 3R-ACPD. 20
Zjišťuje se hodnot Ki sloučenin. Hodnota Ki je definována tímto vzorcem
Ki = 1 + IC5QJL1 ECjo kde znamená IC50 koncentraci zkoušené sloučeniny v μΜ, kterou se antagonizuje 50% vliv 1S, 25 3R-ACPD. [L] je koncentrace 1S, 3R-ACPD a EC50 je koncentrace 1S, 3R-ACPD v μΜ, která vede k přibližně 50% stimulaci.
Sloučeniny, popsané v příkladech 1 až 27 mají aktivity Ki 1 až 20 μΜ. 30 Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli se mohou používat jakožto léčiva například v podobě farmaceutických prostředků. Farmaceutické prostředky se mohou podávat orálně, například ve formě tablet, povlečených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí a suspenzí. Možné je však také podání rektální, například ve formě čípků nebo parenterálni, například ve formě vstřikovatelných roztoků. 35
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli se mohou zpracovávat s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými nosiči pro výrobu farmaceutických prostředků. Jakožto nosiče pro výrobu tablet, povlečených tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se mohou používat například laktóza, kukuřičný škrob a jeho deriváty, mastek, kyselina 40 stearová nebo její soli. Vhodnými nosiči pro výrobu měkkých želatinových kapslí jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné nebo kapalné polyoly. V závislosti na povaze účinných látek se však pro výrobu měkkých želatinových kapslí nemusí používat žádných nosičů. Vhodnými nosiči pro výrobu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr a glukóza. Pro vodné vstřikovatelné roztoky ve vodě rozpustných solí sloučenin obecného 45 vzorce I se mohou používat pomocná činidla, jako jsou například alkoholy, polyoly, glycerol a rostlinné oleje, zpravidla však tato pomocná činidla nejsou nutná. Vhodnými nosiči pro čípky jsou například přírodní nebo tvrzené oleje, vosky, tuky a polokapalné nebo kapalné polyoly.
Kromě toho mohou farmaceutické prostředky obsahovat konzervační činidla, solubilizéry, 50 stabilizátoiy, smáčedla, emulgátoiy, sladidla, barviva, chuťové přísady, soli k úpravě osmotického tlaku, pufiy, maskovací činidla a antioxidanty. Mohou obsahovat také další farmaceuticky účinné látky. -6- CZ 288944 B6
Jak shora uvedeno, jsou podstatou vynálezu také farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl a terapeuticky inertní excipient a způsob jejich výroby, který spočívá v tom, že se převádí do galenické dávkovači formy alespoň jedna 5 sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl a popřípadě alespoň jedna další terapeuticky hodnotná sloučenina spolu s alespoň jedním terapeuticky vhodným nosičem.
Podávaná dávka kolísá v širokých mezích v závislosti na jednotlivých požadavcích v jednotlivých případech. Obecně se jako účinná dávka pro orální nebo paranterální podání uvádí 10 0,01 až 20 mg/kg/den, přičemž pro všechny uvedené indikace je výhodnou dávka 0,1 až 10 mg/kg/den. Denní dávka pro dospělého člověka o hmotnosti 70 kg je tedy 0,7 až 1400 mg, s výhodou 7 až 700 mg/den.
Jak shora uvedeno týká se vynález také použití sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich 15 farmaceuticky vhodných solí pro ošetřování nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologických poruch shora uvedeného druhu.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. 20 Příklady provedení vynálezu Příklad 1 25 (RS)-l-[2-(2,6-Dichlorfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo(3,2-a]pyrimidin-6- yljethanon a) Roztok 12,1 ml (0,1 mol) 4-methoxybenzaldehydu, 10,3 ml (0,1 mol) acetylacetonu a 9,14 g 30 (0,12 mol) thiomočoviny ve 30 ml ethanolu se zpracuje kapkami koncentrované chlorovodíkové kyseliny a vaří se za míchání čtyři hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (dichlormethan-methanol 98:2). Po krystalizaci z ethanolu se získá 6,2 g (22 % teorie) (RS)-1 -[4-(4-methoxyfenyl)-6-methyl-2-thioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl]ethanonu v podobě červenohnědé pevné látky o teplotě 35 tání 175 °C. b) Směs 1,9 g (7,09 mmol) alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu a 1,78 g (6,45 mmol) (RS)-l-[4-{4-methoxyfenyl)-6-methyl-2-thioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl]ethanonu v 50 mol tetrahydrofuranu se míchá 65 hodin při teplotě místnosti. Směs se pak ochladí na 40 teplotu 0 °C a vysrážená pevná látka se odfiltruje, rozpustí se v 75 ml koncentrované octové kyseliny a zahříváním se udržuje 8 hodin na teplotě zpětného toku za míchání. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (dichlormethan-methanol 95:5). Získá se 1,95 g (68 % teorie) (RS)-l-[2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(4-methoxy-fenyl-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6~yl]ethanonu v podobě žluté pěny. 45 c) Ve 20 ml methanolového roztoku kyseliny chlororovodíkové (2,6N) se za míchání rozpustí 1,95 g (4,38 mmol) (RS)-l-[2-(2,6-dichloifenyl)-5-(4-methoxyfenyl-7-methyl-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-6-yl]ethanonu a zpracuje se 100 ml diethyletheru. Po jedné hodině se krystaly odfiltrují. Získá se 1,54 g (73 % teorie) hydrochloridu (RS)-l-[2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(4- 50 methoxyfenyl-7-methyl-5H-thiazoIo[3,2-a]pyrimidin-6-yl]ethanonu v podobě béžové pevné látky o teplotě tání 165 °C. -7- 5 CZ 288944 B6 Příklad 2 (RS)-l-[2-(2,6-Dichlorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6- yljethanon
Obdobně jako podle příkladu la-c se za použití 2-methoxybenzaldehydu, thiomočoviny, acetylacetonu a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a kiystalizaci získá hydrobromid (RS)-l-[2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-yl]ethanonu v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 290 °C. 10 Příklad 3
Ethyl (RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-15 6-karboxylát a) Směs 2,0 g (7,5 mmol) alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu a 2,08 (6,8 mmol) ethyl(RS)-4-(2-methoxyfenyl)-6-methy 1-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-karboxylátu ve 40 ml tetrahydrofuranu se míchá 17 hodin při teplotě místnosti. Směs se pak ochladí na teplotu 0 °C a 20 vysrážená pevná látka se odfiltruje, rozpustí se v 75 ml koncentrované octové kyseliny a zahříváním se udržuje 24 hodin na teplotě zpětného toku za míchání. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát). Získá se 1,82 g (51% teorie) ethyl(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-2-methoxyfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylátu v podobě žluté pěny. 25 b) Rozpustí se 1,82 g (3,83 mmol) ethyl(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-{2-methoxyfenyl)-7-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylátu ve 20 ml methanolového roztoku chlorovodíkové kyseliny (2,6N) za míchání a zpracuje se 100 ml diethyletheru. Po 15 hodinách se vytvořené krystaly odfiltrují. Získá se 1,55 g (79 % teorie) hydrochloridu ethyl(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)- 30 5-(4-methoxyfenyl)-7-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylátu v podobě světle žluté pevné látky o teplotě tání 233 °C. Příklad 4 35 (RS)-2-(2,6-Dichlorfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6- karboxylát
Obdobně jako podle příkladu 3a-b se za použití ethyl(RS)-4-(4-methoxyfenyl)-6-methyl-2-40 thioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-karboxylátu a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá hydrochlorid ethyl(RS)-2-(2,6- dichlorfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylátu v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 201 °C. 45 Příklad 5 2-Dimethylaminoethyl(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-5H- thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylát 50 a) Roztok 3,0 g (17,3 mmol) 2-dimethylammmoethyl-3-oxobutanoátu, 2,1 ml (17,3 mmol) 4-methoxybenzaldehydu a 1,58 g (20,8 mmol) thiomočoviny v 15 ml koncentrované octové kyseliny se zahříváním po dobu čtyř hodin udržuje na teplotě zpětného toku. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (roztok dichlor-55 methan/methanol/hydroxid amonný 8:1:0,1). Získá se 2,76 g (46 % teorie) 2-dimethyl-amino- -8- CZ 288944 B6 ethyl-(RS)-4-(4-niethoxyfenyl)-6-methyl-2-thioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrÍmidin-5-karboxy-látu v podobě světle žluté pevné látky o teplotě tání 80 °C. b) V 10 ml methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové se rozpustí 0,9 g (2,6mmol) 2-5 dimethylaminomethyl(RS)-4-(4-methoxyfenyl)-6-methyl-2-thioxo-l ,2,3,4-tetrahydropyrimi- din-5-karboxylátu a zkoncentruje se. Získaný hydrochlorid a 0,77 g (2,86 mmol) alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu, rozpuštěného v 50 ml acetonmitrilu, se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku 16 hodin za míchání. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (roztok dichlormethan/methanol/hydroxid amonný 10 8:1:0,1). Získá se 0,83 g (61 % teorie) 2-dimethylaminoethyl(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(4- methoxyfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylátu v podobě našedlé pěny. c) V 10 ml methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové, (2,6N) se za míchání rozpustí 0,83 g (1,6 mmol) 2-2,6-dichlorfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]- 15 pyrimidin-6-karboxylátu a zpracuje se 50 ml diethyletheru. Po třech hodinách se krystaly odfiltrují. Získá se 0,87 g (79 % teorie) dihydrochloridu 2-dimethylaminoethyl(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-apyrimidin-6-karboxylátu v podobě béžové pevné látky o teplotě tání vyšší než 240 °C. 20 Příklad 6 2-Dimethylaminoethyl(RS)-2-(2,6-dichlorenyl)-5-(2-methoxyfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo-[3,2-a] pyrimidin-6-karboxylát 25
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-methoxybenzaldehydu, 2-dimethyl-aminoethyl-3-oxobutanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-4-chlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrochlorid 2-dimethylaminoethyl(RS)-2-(4-chlorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylát 30 v podobě světle zelené pevné látky o teplotě tání 178 °C. Příklad 9 35 2-Dimethylaminoethyl(RS)-2-(2,4-dichlorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylát
Obdobně jako podle příkladu 5ar-c se za použití 2-methoxybenzaldehydu, 2-dimethylamino-ethyl-3-oxobutanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,4-dichlorfenylacetaldehydu jakovýchozích 40 látek se vytvoří soli a krystalizaci získá dihydrochlorid 2-dimethylaminoethyl(RS)-2-(2,4-dichlorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylátu v podobě světle žluté pevné látky o teplotě tání 191 °C. 45 Příklad 10 2-Dimethylaminoethyl(RS>72-(2,6-dichlorfenyl)-5-(3-methoxyfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo-[3,2-a] pyrimid in-6-karboxy lát 50 Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 3-methoxybenzaldehydu, 2-dimethylamino-ethyl-3-oxobutanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrochlorid 2-dimethylaminoethyl(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(3-methoxyfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylátu v podobě béžové pevné látky o teplotě tání 155 °C (za rozkladu). -9- 55 5 CZ 288944 B6 Příklad 11 2-Dimethylaminoethyl(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(4-chlorfenyl)-7--methyl-5H-thÍazolo[3,2- a]pyrimidin-6-karboxylát
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 4-chlorbenzaldehydu, 2-dimethylaminoethyl-3-oxobutanoátu, thioraočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrochlorid 2-dimethylaminoeťhyl(RS)-2-(2,6-dichlor-fenyl)-5-(4-chlorfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylátu v podobě béžo-10 vé pevné látky o teplotě tání 190 °C. Příklad 12 15 2-DimethylaminoethyI(RS)-2-(2,6--dichlorfenyl)-5-(2-chlorfenyl)-7-methyl-5HHhiazolo[3,2- a]pyrimidin-6-karboxyIát
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-chlorbenzaldehydu, 2-dimethylaminoethyl-3-oxobutanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek se 20 po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrochlorid 2-dimethylaminoethyl(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(2-chlorfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylátu v podobě béžové pevné látky o teplotě tání 169 °C. 25 Příklad 13 2-Dimethylaminoethyl(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl)-7-iso-propyl-5H- thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylát 30 Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-methoxybenzaldehydu, 2-dimethylaninoethyl-4-methyl-3-oxopentanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrochlorid 2-dimethy lam inoethy 1-(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl)-7-iso-propyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrÍmidin-6-karboxylátu v podobě béžové pevné látky o teplotě tání 165 °C (za rozkladu). 35 Příklad 14 2-Dimethylaminoethyl(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl)-7-ethyl-5H-thiazolo-40 [3,2-a]pyrimidin-6-karboxylát
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-methoxybenzaldehydu, 2-dimethyl-aminoethyl-3-oxopentanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrochlorid 2-dimethylaminoethyl(R.S)-45 2-(2,6-dichlorfenyl)-5- (2-methoxyfenyl)-7-ethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylá-tu v podobě béžové pevné látky o teplotě tání 167 °C (za rozkladu). Příklad 15 50 2-Dimethylaminoethyl(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl)-7-benzyl-5H-thiazolo- [3,2-a]pyrimidin-6-karboxylát
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-methoxybenzaldehydu, 2-dimethylamino-55 ethyl-4-fenyl-3-oxobutanátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako -10- CZ 288944 B6 výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrochlorid 2-dimethylaminoethyl(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl)-7-benzyl-5H-thÍazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxy-látu v podobě béžové pevné látky o teplotě tání 170 °C (za rozkladu). 5 Příklad 16 N-(2-dimethylaminoethyl)amid (RS)-2-{2,6-dichlorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl)-7-benzyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny 10
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-methoxybenzaldehydu, N-(2-dimethyl-aminoethyl)-3-oxobutanamidu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá N-(2-dimethylaminoethyl)amid-dihydrochlorid (RS)-2-{2,6-dichlorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl)-7-benzyl-5H-thiazolo[3,2-a]-15 pyrimidin-6-karboxylové kyseliny v podobě béžové pevné látky o teplotě tání 232 °C. Příklad 17 20 N-(2-Dimethylaminoethyl-N-methylamid (RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl)-7-benzyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-methoxybenzaldehydu, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methyl-3-oxobutanamidu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlor-25 fenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylamiddihydrochlorid (RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(2-methoxy-fenyl)-7-benzyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny v podobě béžové pevné látky o teplotě tání 170 °C (za rozkladu). 30 Příklad 18 N-(2-Dimethylaminoethylamid (RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-7-benzyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny 35
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-methoxybenzaldehydu, N-(2-dimethyl-aminoethyl)-3-oxobutanamidu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá N-(2-dimethylaminoethyl)-amiddihydrochlorid (RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-7-benzyl-5H-thiazolo-40 [3,2-a]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny v podobě světle žluté pevné látky o teplotě tání 180 °C (za rozkladu). Příkladu 19 45 2-Dimethylaminoethyl-(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-7-methyl-5H- thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylát
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2,3-dimethoxybenzaldehydu, 2-dimethylamino-50 ethyl)-3-oxobutanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrochlorid 2-dimethylaminoethyl-(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylátu v podobě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 144 °C. -11- 55 5 CZ 288944 B6 Příklad 20 2-Dimethylaminoethyl-(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(2,6-dirnethoxyfenyl)-7-methyl-5H- thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylát
Obdobně jako podle příkladu Sa-c se za použití 2,6- dimethoxybenzaldehydu, 2-dimethylaminoethyl)-3-oxobutanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrochlorid 2-dimethylaminoethyl-(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(2,6-dimethoxyfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-ío karboxylátu jako světle zelená pevná látka o teplotě tání 171 °C (za rozkladu). Příklad 21 15 2-Dimethylaminoethyl-(RS)-2-{2,6-dichlorfenyl)-5-(2-fluorfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylát
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-fluorbenzaldehydu, 2-dimethylaminothyl)-3-oxobutanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po 20 vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrochlorid 2-dimethylaminoethyl-{RS)-2-(2,6-dichlor-fenyl)-5-(2-fluorfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-4carboxylátu v podobě béžové pevné látky o teplotě tání 169 °C (za rozkladu). 25 Příklad 22 2- Dimethylaminoethyl-(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(2-methylfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylát 30 Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-methylbenzaldehydu, 2-dimethylaminoethyl)- 3- oxobutanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrochlorid-2-dimethylaminoethyl(RS)-2-{2t6-dichlorfenyl)-5-(2-methylfenyl>-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidÍn-6-karboxylátu v podobě béžové pevné látky o teplotě tání 157 °C (za rozkladu). 35 Příklad 23 2- Dimethylaminoethyl-(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(2-ethoxyfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo- 40 [3,2-a]pyrimidin-6-karboxylát
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-ethoxybenzaldehydu, 2-dimethylaminoethyl)- 3- oxobutanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrochlorid-2-dimethylaminoethyl(RS)-2-(2,6- 45 dichlorfenyl)-5-(2-ethoxyfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylátu v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 188 °C (za rozkladu). Příklad 24 50 2-Dimethylaminoethyl-(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(2-iso-propyloxyfenyl)-7-methyl-5H- thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylát
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-iso-propyloxybenzaldehydu, 2-dimethyl-55 aminoethyl)-3-oxobutanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako -12- CZ 288944 B6 výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrochlorid 2-dimethylaminoethyl-(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(2-iso-propyloxyfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylátu v podobě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 172 °C (za rozkladu. 5 Příklad 25 2- Dimethylaminoethyl-(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(2-methoxynaftyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylát 10
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-methoxynaftaldehydu, 2-dimethylaminoethyl- 3- oxobutanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrochlorid 2-dimethylaminoethyl-(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-{2-methoxynaftyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylátu 15 v podobě hnědé pevné látky o teplotě tání 174 °C (za rozkladu). Příklad 26 20 2-Dimethylaminoethyl-(RS)-2-(2,4-dichlorfenyl)-5-{2-methoxyfenyl)-7-ethyl-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylát
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-methoxybenzaldehydu, 2-dimethyl-aminoethyl-3-oxopentanovátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako 25 výchozích látek se po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrochlorid 2-dimethylaminoethyl-(RS)-(2-(2,4-dichlorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylátu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 199 °C (za rozkladu). 30 Příklad 27 2-DimethylaminoethyI-12(RS)-2-(2,6-dichlorfenyI)-5-(2-bezyloxyfenyl)-7-methyl-5H- thiazolo[3,2-a]pyrimidin-ó-karboxylát 35 Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-benzyloxybenzaldehydu, 2-dimethyl-aminoethyl)-3-oxobutanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrochlorid 2-dimethylaminoethyl-(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(2-benzyloxyfenyl-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylátu v podobě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 147 °C (za rozkladu). 40 Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky podle vynálezu Příklad A 45
Obvyklým způsobem se vyrobí tablety následujícího složení: účinná látka mg/tableta 100 prášková laktóza 95 bílý kukuřičný škrob 35 polyvinylpyrrolidon 8 natriumkarboxymethylový škrob 10 stearát hořečnatý 2 hmotnost tablety 250 -13-
Claims (10)
- CZ 288944 B6 Příklad B mg/tableta účinná látka 200 prášková laktóza 100 bílý kukuřičný škrob 64 polyvinylpyrrolidon 12 natriumkarboxymethylový škrob 20 stearát hořečnatý 4 hmotnost tablety 400 Příklad C Vyrobí se kapsle následujícího složení: mg/kapsle účinná látka 50 krystalická laktóza 60 mikrokrystalická celulóza 34 mastek 5 stearát hořečnatý 1 hmotnost kapsle 150 ίο Účinná látka s vhodnou velikosti částic, krystalická laktóza a mikrokiystalická celulosa se homogenně smíchají, prosejí a pak se přimísí mastek a stearát hořečnatý. Konečná směs se plní do tvrdých želatinových kapslí vhodné velikosti. 15 Průmyslová využitelnost Derivát 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování a prevenci akutních a/nebo chronických neurologických poruch. 20 PATENTOVÉ NÁROKY 25 1. Derivát 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu obecného vzorce I-14- CZ 288944 B6 kde znamená R1 atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, 5 R2 nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, skupinu obecného vzorce -0(CH2)„N(R13)(R14), R1 až R12 atom vodíku, trifluormethylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, io kyanoskupinu, skupinu obecného vzorce -N(R15)2, fenylovou skupinu, fenyloxy- skupinu, benzylovou skupinu nebo benzyloxyskupinu nebo R2 až R3 4 spolu dohromady benzenový kruh, 15 R13 až R15 atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a η 1 až 5, 20 přičemž nižší znamená vždy 1 až 7 atomů uhlíku a jeho farmaceuticky vhodné soli.
- 2. Derivát 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená 25 R1 nižší alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, R2 nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, skupinu vzorce -0(CH2)2N(CH3)2, -0(CH2)3N(CH3)2, -NH(CH2)2N(CH3)2, nebo -NtCHjXCH^CHj),, 30 R1 atom vodíku, nižší alkoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu, R5 atom vodíku nebo nižší alkoxyskupinu, R6 atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkoxyskupinu, 35 R2 atom vodíku, R3 atom vodíku nebo nižší alkoxyskupinu nebo 40 R2 a R3 spolu dohromady benzenový kruh, R* až R12 atom vodíku nebo halogenu přičemž nižší znamená vždy 1 až 7 atomů uhlíku 45 a jeho farmaceuticky vhodné soli. -15- 1 Derivát 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu podle nároku 1 nebo obecného vzorce I, kde 2 R1 methylovou nebo ethylovou skupinu,
- 3 R2 skupinu vzorce -OíCH^NÍCHí^, 4 55 R1 methoxyskupinu, atom chloru nebo iso-propoxyskupinu, 5 znamená 6 50 CZ 288944 B6 R4ažR7 atom vodíku a R8 až R12 atom vodíku nebo atom chloru, 5 a jeho farmaceuticky vhodné soli.
- 4. Derivát 5H-4hiazolo[3,2-a]pyrimidinu podle nároku 3, volený ze souboru zahrnujícího ío 2-dimethylaminoethyl(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimÍdin-6-karboxylát, 2-dimethylaminoethyl(RS)-2-{2,4-dichlorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo- [3,2-a]pyrimidin-6-karboxylát, 15 2-dimethylaminoethyl(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(2-chlorfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2- a]pyrimidin-6-karboxylát, 2-dimethylaminoethyl(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(2-chlorfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-20 a]pyrimidin-6-karboxylát, 2-dimethylaminoethyl(RS>-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-{2-methoxyfenyl)-7-ethyl-5H-thÍazolo-[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylát, 2-dimethylaminoethyl(RS)-2-{2,6-dichlorfenyl)-5-(2-iso-propylxyfenyl)-7-methyI-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylátát a 2-dimethylaminoethyl(RS)-2-(2,4-dichlorfenyl)-5-{2-methoxyfenyl)-7-ethyl-5H-íhiazolo- [3,2-a]pyrimidin-6-karboxylát 30 a jeho farmaceuticky vhodné soli.
- 5. Způsob přípravy derivátu 5 H-thiazolo[3 ^-a]pyrimidinu podle nároku 1 až 4, obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 až 3 uvedený význam a jejich farmaceuticky(H) s alfa-bromacetaldehydem obecného vzorce ΙΠCHO -16- (III) 40 CZ 288944 B6 kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji farmaceuticky vhodnou sůl.
- 6. Derivát thioxopyrimidinu obecného vzorce IIío vzorce I podle nároku 1.
- 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu podle nároku 1 až 4 a farmaceuticky vhodný excipient.
- 8. Farmaceutický prostředek pro ošetřování a prevenci akutních a/nebo chronických neurolo gických poruch, jako jsou omezená mozková funkce, způsobená operačním zaváděním bypasu nebo transplantátů, špatným zásobením mozku krví, poruchami míchy, poškozením hlavy, hypoxií způsobenou těhotenstvím, zástavou srdce nebo hypoglykemií, pro ošetřování Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy chorey, amyotropní laterální sklerózy, demence 20 způsobená AIDS, poškození očí, retinopatíe, poruch vnímání, idiopatického parkinsonismu nebo parkinsonismu způsobeného léky, jakož také stavů, které vedou ke gluťamátové nedostatečnosti, jako jsou například svalové spasmy, křeče, migréna, močová inkontinence, závislost na nikotinu, psychózy, závislost na opiátech, pocity úzkosti, pocity dávení, chronický strach, dyskinezie, deprese a bolesti, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát 5H-25 thiazolo[3,2-a]pyrimidinu podle nároků 1 až 4 a farmaceuticky vhodný excipient.
- 9. Derivát 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu podle nároků 1 až 4 pro použití při ošetřování a prevenci akutních a/nebo chronických neurologických poruch.
- 10. Použití derivátu 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu podle nároků 1 až 4 pro výrobu farmaceu tických prostředků pro ošetřování a prevenci akutních a/nebo chronických neurologických poruch. 35 Konec dokumentu -17-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97112324 | 1997-07-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ223998A3 CZ223998A3 (cs) | 1999-02-17 |
| CZ288944B6 true CZ288944B6 (cs) | 2001-10-17 |
Family
ID=8227080
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982239A CZ288944B6 (cs) | 1997-07-18 | 1998-07-16 | Derivát 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5958931A (cs) |
| EP (1) | EP0891978B1 (cs) |
| JP (1) | JP3100573B2 (cs) |
| KR (1) | KR100296837B1 (cs) |
| CN (1) | CN1102596C (cs) |
| AR (1) | AR016129A1 (cs) |
| AT (1) | ATE214704T1 (cs) |
| AU (1) | AU738207B2 (cs) |
| BR (1) | BR9802482A (cs) |
| CA (1) | CA2243234C (cs) |
| CO (1) | CO5210884A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ288944B6 (cs) |
| DE (1) | DE69804273T2 (cs) |
| DK (1) | DK0891978T3 (cs) |
| ES (1) | ES2172840T3 (cs) |
| HR (1) | HRP980398B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9801587A3 (cs) |
| ID (1) | ID21824A (cs) |
| IL (1) | IL125358A (cs) |
| MA (1) | MA26520A1 (cs) |
| NO (1) | NO310512B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ330988A (cs) |
| PE (1) | PE97499A1 (cs) |
| PL (1) | PL190218B1 (cs) |
| PT (1) | PT891978E (cs) |
| RU (1) | RU2197493C2 (cs) |
| SI (1) | SI0891978T1 (cs) |
| TR (1) | TR199801367A3 (cs) |
| TW (1) | TW523518B (cs) |
| UY (1) | UY25095A1 (cs) |
| YU (1) | YU29798A (cs) |
| ZA (1) | ZA986250B (cs) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1074549B1 (en) * | 1999-08-06 | 2003-11-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors |
| NZ527163A (en) * | 2001-01-31 | 2006-02-24 | Synaptic Pharma Corp | Use of GAL3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods |
| WO2002102807A1 (fr) * | 2001-06-14 | 2002-12-27 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux derives d'isoxazolopyridone et leur utilisation |
| US7329662B2 (en) * | 2003-10-03 | 2008-02-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazolo-pyridine |
| KR100847160B1 (ko) * | 2004-06-21 | 2008-07-17 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 피라졸로 피리미딘 유도체 |
| EP1761541B1 (en) | 2004-06-21 | 2008-01-09 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrazolo-pyrimidine derivatives |
| BRPI0607927A2 (pt) | 2005-02-11 | 2009-10-20 | Hoffmann La Roche | derivados de pirazol-pirimidina |
| ES2339477T3 (es) | 2005-03-23 | 2010-05-20 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de acetilenil-pirazolo-pirimidina como antagonistas de mglur2. |
| UA90707C2 (en) * | 2005-04-06 | 2010-05-25 | Астразенека Аб | Novel 5-substituted 7-amino-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives |
| AR053347A1 (es) * | 2005-04-06 | 2007-05-02 | Astrazeneca Ab | Derivados de [1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3h)-ona 5,7-sustituidos |
| DE602006013493D1 (de) | 2005-09-27 | 2010-05-20 | Hoffmann La Roche | Oxadiazolylpyrazolopyrimidine als mglur2-antagonisten |
| AR059898A1 (es) * | 2006-03-15 | 2008-05-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2 |
| TW200845978A (en) * | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| PT2200985E (pt) | 2007-09-14 | 2011-07-21 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 4-(aril-x-fenil)-1h-piridin-2-onas 1,3-dissubstituídas |
| JP5433579B2 (ja) * | 2007-09-14 | 2014-03-05 | ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． | １，３−二置換−４−フェニル−１ｈ−ピリジン−２−オン |
| EA017648B1 (ru) | 2007-09-14 | 2013-02-28 | Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. | 1',3'-двузамещенные-4-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2н,1'н-[1,4']бипириди-нил-2'-оны |
| JP5433582B2 (ja) * | 2007-11-14 | 2014-03-05 | ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． | イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用 |
| MX2011002042A (es) | 2008-09-02 | 2011-06-20 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Derivados de 3-azabiciclo[3.1.o]hexilo como moduladores de los receptores del glutamato metabotropico. |
| JP5656848B2 (ja) | 2008-10-16 | 2015-01-21 | ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． | 代謝型グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのインドールおよびベンゾモルホリンの誘導体 |
| RU2512283C2 (ru) | 2008-11-28 | 2014-04-10 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | Производные индола и бензоксазина в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов |
| CN101503414B (zh) * | 2009-03-04 | 2013-10-30 | 沈阳药科大学 | 噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪衍生物及其应用 |
| PT2430022E (pt) | 2009-05-12 | 2013-12-26 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Derivados de 1,2,3-triazolo[4,3-a]piridina e a sua utilização para o tratamento ou prevenção de doenças neurológicas e psiquiátricas |
| NZ596053A (en) | 2009-05-12 | 2013-05-31 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| JP5852665B2 (ja) | 2010-11-08 | 2016-02-03 | ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 |
| JP5852666B2 (ja) | 2010-11-08 | 2016-02-03 | ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 |
| CA2814996C (en) | 2010-11-08 | 2019-10-01 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
| JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
| ES2690355T3 (es) | 2013-10-11 | 2018-11-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tiazolopirimidinonas como moduladores de la actividad del receptor de NMDA |
| HRP20191646T1 (hr) | 2014-01-21 | 2019-12-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Kombinacije koje sadržavaju pozitivne alosteričke modulatore ili ortosteričke agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtip 2 i njihova uporaba |
| MX373715B (es) | 2014-01-21 | 2020-05-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinaciones que comprenden agonistas ortostericos o moduladores alostericos positivos del receptor glutamatergico metabotropico de subtipo 2 y su uso. |
| MY199630A (en) * | 2017-03-31 | 2023-11-10 | Basf Se | Pyrimidinium compounds and their mixtures for combating animal pests |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3660418A (en) * | 1970-03-16 | 1972-05-02 | Sandoz Ag | Certain 2 3 5 6-tetrahydroimidazo(2 1-b)thiazoles |
| GB1582744A (en) * | 1976-06-04 | 1981-01-14 | Gruenenthal Gmbh | 7h-thiazolo (and 1,3,4-thiadiazolo-)(3,2-a) pyrimidin-7-one-5-carboxylic acids derivatives and medicaments therof |
| SU1169330A1 (ru) * | 1983-11-10 | 1995-11-27 | Институт Тонкой Органической Химии Им.А.Л.Мнджояна | Способ получения 4-п-алкоксифенил-2,6-диоксогексагидропиримидинов |
| HUT42077A (en) * | 1985-06-03 | 1987-06-29 | Squibb & Sons Inc | Process for producing diesters of 2-tioxo- or 2-oxo-pyrimidine-1,5-dicarboxylic acid and 1-acyl-pyrimidine-5-carboxylic acids and esters |
| ZA905407B (en) * | 1989-06-13 | 1991-04-24 | Daiichi Seiyaku Co | Pyrrolo(2,1-b)thiozle derivatives |
| EP0524055A1 (fr) * | 1991-07-19 | 1993-01-20 | Synthelabo | Dérivés d'imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| ZA931109B (en) * | 1992-03-04 | 1993-09-22 | Akzo Nv | Tetrahydropyrimidine derivatives. |
| PL182285B1 (pl) * | 1994-08-12 | 2001-12-31 | Lilly Co Eli | Syntetyczne aminokwasy oraz ich estry i srodki farmaceutyczne je zawierajace PL PL PL PL PL PL PL |
| GB9609976D0 (en) * | 1996-05-13 | 1996-07-17 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| AU3783497A (en) * | 1996-08-09 | 1998-03-06 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Metabotropic glutamate receptor agonists |
-
1998
- 1998-07-11 ES ES98112915T patent/ES2172840T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-11 DK DK98112915T patent/DK0891978T3/da active
- 1998-07-11 EP EP98112915A patent/EP0891978B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-11 DE DE69804273T patent/DE69804273T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-11 AT AT98112915T patent/ATE214704T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-11 SI SI9830130T patent/SI0891978T1/xx unknown
- 1998-07-11 PT PT98112915T patent/PT891978E/pt unknown
- 1998-07-14 NZ NZ330988A patent/NZ330988A/xx unknown
- 1998-07-14 ZA ZA986250A patent/ZA986250B/xx unknown
- 1998-07-14 TR TR1998/01367A patent/TR199801367A3/tr unknown
- 1998-07-14 ID IDP981000A patent/ID21824A/id unknown
- 1998-07-14 MA MA25167A patent/MA26520A1/fr unknown
- 1998-07-14 NO NO19983244A patent/NO310512B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-07-14 US US09/115,191 patent/US5958931A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 IL IL12535898A patent/IL125358A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 HU HU9801587A patent/HUP9801587A3/hu unknown
- 1998-07-15 CN CN98116063A patent/CN1102596C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 CA CA002243234A patent/CA2243234C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 YU YU29798A patent/YU29798A/sh unknown
- 1998-07-15 PE PE1998000625A patent/PE97499A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-07-15 JP JP10199363A patent/JP3100573B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-16 CZ CZ19982239A patent/CZ288944B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 HR HR980398A patent/HRP980398B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 UY UY25095A patent/UY25095A1/es unknown
- 1998-07-16 KR KR1019980028788A patent/KR100296837B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-16 PL PL98327532A patent/PL190218B1/pl unknown
- 1998-07-16 CO CO98040510A patent/CO5210884A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-07-16 BR BR9802482-5A patent/BR9802482A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-16 AR ARP980103469A patent/AR016129A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-07-17 AU AU77302/98A patent/AU738207B2/en not_active Ceased
- 1998-07-17 RU RU98114683/04A patent/RU2197493C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 TW TW087111834A patent/TW523518B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ288944B6 (cs) | Derivát 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| DE69518373T2 (de) | Neue Zusammensetzungen, die Sertralin und einem 5-HT1D-Rezeptoragonisten oder Antagonisten enthalten | |
| CN104725359B (zh) | 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途 | |
| US6159962A (en) | 3-substituted 3,4-dihydro-thieno[2,3-D]pyrimidine derivatives and production and use of the same | |
| EA009742B1 (ru) | Соединения бициклических пиразолила и имидазолила и их применение | |
| CN106243088A (zh) | 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途 | |
| CZ20022880A3 (cs) | Deriváty chinolinu jako alfa 2 antagonisté | |
| EA005925B1 (ru) | Серотонинергические средства | |
| DE19636769A1 (de) | 3-Substituierte Pyrido [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| US6355647B1 (en) | 3-substituted 3,4,5,7-tetrahedropyrrolo[3′,4′:4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and use | |
| JP2004512364A (ja) | 中枢神経系疾患の治療のためのスルホンアミド | |
| CN102686586A (zh) | 组胺h3反相激动剂和拮抗剂及其使用方法 | |
| CN104725363A (zh) | 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途 | |
| EP0623620B1 (fr) | Dérivés de pyrrolopyrazines à activité 5-HT3 | |
| JP2021500416A (ja) | 疼痛及び疼痛関連状態を治療するための新規アルコキシアミノ誘導体 | |
| JP2001512731A (ja) | ＡＭＰＡ／Ｋａｉｎａｔｅ受容体阻害剤としての１，３−ジオキソロ／４，５−Ｈ／２，３／ベンゾジアゼピン誘導体 | |
| CZ8197A3 (en) | (1h-indol-4-yl)-piperidine- or tetrahydropyridine ethyl amines and -ethyl carboxamides and pharmaceutical composition containing thereof | |
| DE69320542T2 (de) | Pyrrolothienopyrazin-Verbindungen als 5HT3-Rezeptoren-Antagonisten | |
| MXPA98005698A (en) | Derivatives of 5h-tiazolo [3,2-a] pyramid | |
| HK1018439B (en) | 5h-thiazolo (3,2-a) pyrimidine derivatives | |
| CZ2000947A3 (cs) | Substituované chromanové deriváty |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040716 |