KR100296837B1 - 5h-티아졸로[3,2-a]피리미딘유도체,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기식에서, R1은 수소, 저급 알킬, 페닐 또는 벤질이고, R2는 저급 알킬, 저급 알콕시, -O(CH2)nN(R13)(R14), -(CH2)nN(R13)(Rl4) 또는 -N(R15)(CH2)nN(R13)(R14)이고, R3내지 R12는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 니트로, 시아노, -N(R13)2, 페닐, 페닐옥시, 벤질 또는 벤질옥시이거나, R6과 R7은 함께 벤젠환을 형성하고, R13내지 R15는 수소, 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고, n은 1 내지 5이다.
이러한 화합물은 바이페스 수술 또는 조직 이식에 의해 유발되는 제한된 뇌기능과 같은 급성 및/또는 만성 신경성 질환, 뇌로의 부족한 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신으로 인한 저산소증, 심박동정지, 저혈당증, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, ALS, AIDS로 인한 치매증, 안구 손상, 망막증, 인식 장애, 특발성 파킨슨증 또는 약제에 의해 유발되는 파킨슨증 및 글루타메이트-기능 결핍을 유발하는 상태, 예를 들면 근육 경련, 전신경련, 편두통, 비뇨기 이상, 니코틴 중독, 정신병, 아편 중독, 불안, 구토, 만성 통증, 악성 피부병 및 우울증을 치료하거나 예방하는데 적합하다.

Description

5H-티아졸로[3,2-a ]피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
중추 신경계(CNS)에서, 자극 전달은 신경세포에 의해 보내지는 신경전달 물질과 신경수용체의 상호작용으로 발생한다.
CNS에서 가장 일반적으로 생기는 신경전달 물질인 L-글루타민산은 다수의 생리학적 과정에서 중요한 역할을 한다. 글루타메이트-의존성 자극 수용체는 두 개의 주요 그룹으로 분할된다. 1차 주요 그룹은 리간드-조절성 이온 채널을 형성한다. 대사향성(metabotropin) 글루타메이트 수용체(mGluR)은 2차 주요 그룹에 포함되고, 추가로 G-단백질-결합 수용체 부류에도 포함된다.
현재, 이 mGluR중 8종의 상이한 구성원은 공자되어 있고, 이들중 일부는 서브타입을 갖기도 한다. 구조적 변수, 2차 대사산물의 합성에 대한 상이한 영향 및 저분자량의 화학적 화합물에 대한 상이한 친화도에 기초하여, 이 8종의 수용제는 3종의 서브-그룹으로 세분될 수 있다:
mGluR1 및 mGluR5는 그룹 1에 포함되고, mGluR2 및 mGluR3은 그룹 Ⅱ에 포함되고, mCluR4, mGluR6, mGulR7 및 mGluR8은 그룹 Ⅲ에 포함된다.
2차 그룹에 속하는 대사향성 글루타메이트 수용체는 바이패스 수술 또는 조직 이식에 의해 유발되는 제한된 뇌기능과 같은 급성 및/또는 만성 신경성 질환, 뇌로의 부족한 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신으로 인한 정지 및 저혈당증을 치료하거나 예방하는데 사용할 수 있다.
이에 관해 다른 치료가능한 증후는 알츠하이머병, 헌팅톤, 무도병, 근위축성 측색경화증(ALS), AIDS로 인한 치매증, 안구 손상, 망막증, 인식 장애, 특발성 파킨슨증 또는 약제에 의해 유발되는 파킨슨증, 및 글루타메이트-기능 결핍을 유발하는 상태, 예를 들면 근육 경련, 전신경련, 편두통, 비뇨기 이상, 니코틴 중독, 정신병, 아편중독, 불안, 구토, 만성 통증, 악성 피부병, 우울증 및 통증이다.
본 발명은 화학식1의 5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기식에서, R1은 수소, 저급 알킬, 페닐 또는 벤질이고, R2는 저급 알킬, 저급 알콕시,-O(CH2)nN(R13)(R14),-(CH2)nN(R13)(R14) 또는 -N(Rl5)(CH2)nN(R13)(R14) 이고, R3내지 R12는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 사이클루알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 니트로, 시아노, -N(R13)2, 페닐, 페닐옥시, 벤질 또는 벤질옥시이거나, R6과 R7은 함께 벤젠환을 형성하고, R13내지 R15는 수소, 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고, n은 1 내지 5이다.
이 화합물 및 이의 염은 신규하고, 중요한 치료학적 특성의 특징을 갖는다.
화학식 1의 학합물은 대사향성 글루타메이트 수용체 길항제 및/또는 효능제라고 밝혀졌다.
본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 사제 및 약제학적 활성 물질로서 이의 제법 및 본 발명에 따르는 화합물을 함유하는 약제 및 상기 업급한 종류의 질병을 치료 또는 예방하고 이에 상응하는 각각의 약제의 제조를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물의 제조시 중간체인 화학식 2의 신규한 학합물이다.
[화학식 2]
상기식에서, R1내지 R7은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명은 모든 입체이성체 형 및 라세미체를 포함한다.
본 발명에서 사용된 "저급 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 잔기, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 등이다.
"사이클로알킬"이란 용어는 탄소수 3 내지 7원환의 사이클릭 포화 탄화수소 잔기이고, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이다.
"저급 알콕시"란 용어는 산소원자를 통해 결합된 상기 정의한 저급 알킬 잔기이다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 α-브로모-아세트알데히드와 반응시키고, 경우에 따라, 화학식 1의 화합물의 작용 그룹을 다른 작용 그룹으로 전환시키고, 경우에 따라, 화학식 1의 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킴으로써 제조될 수 있다.
[화학식 2]
[화학식 3]
상기식에서, R1내지 R12는 상기 정의한 바와 같다.
특히, 화학식 1의 화합물의 니트로 그룹을 아미노 그룹으로 수소화시키거나 아미노 그룹을 저급 알킬아미노 또는 디-저급-알킬아미노 그룹으로 알킬화시키거나 하이드록시 그룹을 알킬화시킬 수 있다.
본 발명에 따라, 적합하게 치환된 화학식 3의 α-브로모아세트알데히드, 예를 들면 α-브로모-2,6-디클로로페닐-아세트알데히드를 적합한 화학식 2의 티옥소피리미딘, 예를 들면 (RS)-1-[4-(4-메톡시페닐)-6-메틸-2-티옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일]에탄온과 반응시킨다. 반응은 실온, 불활성 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란(THF) 또는 아세토니트틸에서, 60 내지 70시간내에 일어난다. 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각한 후, 분리한 고체를 진한 아세트산과 몇 시간 동안 가열하고, 공지된 방법을 사용하여 정제한다.
존재하는 니트로 그룹은 본래 공지된 방법으로 아미노 그룹으로 수소화시킬 수 있다. 수소화는 바람직하게는 실온, 정상 기압하, 분자내에 염소가 없는 상태에서 라니-니켈과 함께 수행된다.
아미노 그룹의 알킬화는 통상적으로 하기와 같이 수행될 수 있다: 아미노 그룹을 함유하는 화학식 1의 화합물을, 예를 들면 아세토니트틸에 용해시키고, 포름알데히드 및 NaBH3CN으로 처리한다. pH를 6으로, 예를 들면 무수 아세트산을 사용하여 pH를 조정한 후, 이 방법을 반복하고, 약 2시간의 반응 기간 후에 메틸아미노를 함유하는 화학식 1의 화합물을 수득한다. 다른 방법은 아미노산을 함유하는 화학식 1의 화합물을, 예를 들면 포름산 에스테르로 처리하고, 이어서 BH3-THF 용액에서 수소화시킴을 포함한다.
하이드록시 그룹의 알킬화는 일반적으로 공지된 방법으로 수행될 수 있다. 디메틸 설페이트는 메틸화동안 통상적으로 알킬화제로 사용될 수 있다. 이는 알킬화될 화합물을 적합한 용매, 예를 들면 톨루엔에 용해시키거나 디메틸 설페이트, 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트 및 수산화나트륨 용액으로 처리하고, 강하게 교반함으로써 수행될 수 있다. 반응 조건은 알킬화제 및 알킬화될 각각의 화합물에 따라 다양할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은, 염으로 전환될 화합물의 속성을 고려하여 본래 공지된 방법으로 용이하게 제조될 수 있다. 무기산 또는 유기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 또는 시트르산, 포름산, 프말산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타라타르산, 메탄설폰살, p-톨루엔설폰산 등은 화학식 1의 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하기에 적합하다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등, 염기성 아민 또는 염기성 아미노산을 함유하는 화합물은 산성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하기에 적합하다.
하기 반응식은 화학식 4,5 및 6의 화합물로부터 시작하는 화학식 1의 화합물의 제법을 개략적으로 나타낸다. 화학식 2의 중간체는 신규하다. α-브로모아세틸알데히드는 US 3,660,418에 따라 제조될 수 있다. 화학식 1의 대표 화합물의 제법은 실시예 1 내지 27에서 상세히 기술한다.
[반응식 1]
화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 상기 언급한 바대로 대사향성 글루타메이트 수용체 길항제이고, 바이패스 수술 또는 조직 이식에 의해 유발되는 제한된 뇌기능과 같은 급성 및/또는 만성 신경성 질환, 뇌로의 부족한 혈액공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신으로 인한 저산소증, 심박동정지 및 저혈당증을 치료 또는 예방하는데 사용할 수 있다. 다른 치료가능한 증후는 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 근위축성측색경화증(ALS), AIDS로 인한 치매증, 안구손상, 망막증, 인식 장애, 특발성 파킨슨증 또는 약제에 의해 유발되는 파칸슨증 및 글루타메이트-기능 결핍을 유발하는 상태, 예를 들면 균육 경련, 전신경련, 편두통, 비뇨기 이상, 니코틴 중독, 정신병, 아편 중독, 불안, 구토, 만성 통증, 악성 피부병, 우울증 및 통증이다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물의 그룹 Ⅱ 대사향성 글루타메이트 수용체로의 결합은 시험관내에서 측정된다. 제제는 하기 기술한 시험에 따라 조사된다.
GTP 35S 시험은 그룹 Ⅱ mGluR에 대한 화합물의 친화도를 측정하는데 사용된다. 이들은 1S.3R-ACPD 10μM로 촉진된다.
시험된 화합물의 Ki 값은 주어진다. Ki 값은 하기 수학식으로 정의된다.
[수학식 1]
상기식에서, IC50값은 1S,3R-ACPD의 효과가 50% 길항되는 시험된 화합물의 μM 농도이다. [L]은 1S,3R-ACPD의 농도이고, EC50값은 약 50% 촉진시키는 1S,3R-ACPD의 μM 농도이다.
실시예 1 내지 27에서 기술하는 화합물은 Ki=1-20μM의 활성을 갖는다.
화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 약제, 예를 들면 약제학적 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약제학적 제제는 경구로, 예를 들면 정제, 피막정, 드라기, 경질 및 연질 캡슐, 용액, 유액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나 또한 투여는 직장으로, 예를 들면 좌제의 형태로 또는 비경구로, 예를 들면 주사 용액의 형태로 수행될 수 있다.
화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 약제학적 제제를 제조하기 위한 약제학적인 불활성, 무기 또는 유기 담체와 함께 사용될 수 있다. 락토오즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등은, 예를 들면 정제, 피막제, 드라기 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체와 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용 적합한 담체는, 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물젤의 속성에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 일반적으로 어떠한 담체도 필요치 않다. 알콜, 폴리올, 식물성 오일 등과 같은 보조제는 화학식 1의 화합물의 수-가용성 염의 주사 수용액으로 사용될 수 있으나 일반적으로는 필요하지 않다. 좌제는 적합한 담체는, 예를 들면 천연 또는 경호 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약제학적 제제는 방부제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압을 변화시기는 염, 완충제, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 다른 치료학적으로 중요한 물질도 함유할 수 있다.
상기 언급한 바대로 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 약제 및 치료학적으로 불활성인 부형제 또한 본 발명의 목적이고, 이러한 약제를 제조하는 방법은 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 경우에 따라, 하나 이상의 치료학적으로 중요한 기타 물질을 하나 이상의 치료학적으로 불활성인 담체와 함께 생약 복용형으로 제조함을 포함한다.
물론 복용량은 각 특별한 경우에 개인의 필요에 맞는 제한 및 의도내에서 다양할 수 있다. 일반적으로 경구 또는 비경구 투여용 유효량은 기술한 모든 징후에 대해 0.01 내지 20㎎/㎏/일이고, 바람직하게는 0.1 내지 10㎎/㎏/일의 복용량이다. 체중 70㎏의 성인의 1일 복용량은 0,7 내지 1400㎎/일이고, 바람직하게는 7 내지 700㎎/일이다.
결론적으로 상기 언급한 바대로, 특히 상기 언급한 종류의 급성 및/또는 만성 신경 질환의 조절 또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 또한 본 발명의 목적이다.
[실시예 1]
(RS)-1[2-(2,6-디클로로페닐)-5-(4-메톡시페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일]에탄온
a) 에탄올 30㎖중 4-메톡시벤즈데히드 12.1㎖(0.1몰), 아세틸틸아세톤 10.3㎖(0.1몰) 및 티오우레아 9.13g(0.12몰) 용액을 진한 염산 10 방울로 처리하고, 4시간 동안 교반하면서 환류하에 비등시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔상 칼럼 크로마토그래피하여(디클로로메탄-메탄올 98:2) 정제한다. 에탄올로부터 연속적으로 결정화시켜 (RS)-1-[4-(4-메톡시페닐)-6-메틸-2-티옥소-1,2,3.4-테트라하이드로-피리미딘-5-일]에탄온을 붉은-갈색 고체로서 6.2g(22%) 수득한다. 융점 175℃℃
b) 테트라-하이드로푸란 50㎖중의 α-브로모-2,6-디클로로페닐-아세트알데하이드 1.9g(7.09mmo1) 및 (RS)-1-[4-(4-메톡시페닐)-6-메틸-2-티옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일]에탄온 1.78g(6.45mmol)의 혼합물을 실온에서 65시간 동안 교반한다. 연속적으로 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과 제거하고, 진한 아세트산 75㎖에 용해시키고, 8시간 동안 교반하면서 환류 가열한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔상 칼럼 크로마토그래피하여(디클로로메탄-메탄올 95:5) 정제한다. (RS)-1-[2-(2,6-디클로로페닐)-5-(4-메톡시페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일]에탄온을 황색 발포체로서 1.95g(68%)를 수득한다.
c) (RS)-1-[2-(2,6-디클로로페닐)-5-(4-메톡시페닐)-7-메틸-5H-티아졸로 [3,2-a]-피리미딘-6-일]에탄온 1.95g(4.38mmol)을 메탄올성 염산 용액 (2.6N) 20㎖에 교반하면서 용해시키고, 디에틸 에테르 100㎖로 처리한다. 1시간 후, 결정을 여과 제거한다. (RS)-1-[2-(2,6-디클로로페닐)-5-(4-메톡시페닐)-7-메틸-5H-티아졸로 [3,2-a]피리미딘-6-일]에탄온 하이드로클로라이드를 베이지색 고체로서 1.54g(73%) 수득한다. 융점 165℃.
[실시예 2]
(RS)-1-[2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-메톡시페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일]에탄온
실시예 1a 내지 c과 유사하게, 2-메톡시벤즈알데히드, 티오우레아, 아세틸아세톤 및 α-브로모-2,6-디클로로페닐-아세트알데히드로부터 시작하여 염 형성 및 결정화 후, (RS)-1-[2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-메톡시페닐)-7-메틸-5H-티아졸로 [3,2-a]피리미딘-6-일]에탄온 하이드로브로마이드를 백색 고체로서 수득한다. 융점 290℃.
[실시예 3]
에틸 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-메톡시페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트
a) 테트라-하이드로푸란 40㎖중의 α-브로모-2,6-디클로로페닐-아세트알데하이드 2.0g(7.5mmol) 및 에틸 (RS)-4-(2-메톡시페닐)-6-메틸-2-티옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실레이트 2.08g(6.8mmol)의 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한다. 연속적으로 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과 제거하고, 진한 아세트산 75㎖에 용해시키고, 24시간 동안 교반하면서 환류 가열한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔상 칼럼 크로마토그래피하여(에틸 아세테이트) 정제한다. 에틸 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5(2-메톡시페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트를 황색 발포체로서 1.82g(51%)를 수득한다.
b) 에틸 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-메톡시페닐)-7-메틸-5H-티아졸로 [3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트 1.82g(3.83mmol)을 메탄올성 염산 용액(2.6N) 20㎖에 교반하면서 용해시키고, 디에틸 에테르 100㎖로 처리한다. 15시간 후, 결정을 여과 제거한다. 에틸 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(4-메톡시페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트를 황색 발포체로서 1.55g(79%) 수득한다. 융점 233℃.
[실시예 4]
(RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(4-메톡시페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트
실시예 3a 및 b와 유사하게, 에틸 (RS)-4-(4-메톡시페닐)-6-메틸-2-티옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실레이트 및 α-브로모-2,6-디클로로페닐-아세트알데히드로부터 시작하여 염 형성 및 결정화 후, 에틸 (RS)-2-(2.6-디클로로페닐)-5-(4-메톡시페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득한다. 융점 201℃.
[실시예 5]
2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(4-메톡시페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트
a) 진한 아세트산 15㎖중 2-디메틸아미노에틸-3-옥소-부타노에이트 3.0g(17.3mmol), 4-메톡시벤즈알데히드 2.1㎖(17.3mmol) 및 티오우레아 1.58g (20.8mmol) 용액을 4시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔상 칼럼 크로마토그래피하여(디클로로메탄/-메탄올/-수산화암모늄 용액 8:1:0.1) 정제한다. 2-디메틸-아미노-에틸 (RS)-4-(4-메톡시페닐)-6-메틸-2-티옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실레이트를 담황색 고체로서 2.76g (46%) 수득한다. 융점 80℃.
b) 2-디메틸아미노-메틸 (RS)-4-(4-메톡시페닐)-6-메틸-2-티옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실레이트 0.9g(2.6mmol)을 메탄올성 염산 용액 10㎖에 용해시키고, 농축한다. 아세토니트틸 50㎖에 용해시킨 수득한 하이드로클로라이드 및 α-브로모-2,6-디클로로페닐-아세트알데히드 0.77g(0.86mmol)을 환류하에 16시간 동안 교반하면서 비등시키고, 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 실리카 겔상 칼럼 크로마트그래피하여(디클로로메탄/-메탄올/-수산화암모늄 용액 8:1:0.1) 정제한다. 2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-메톡시페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2a]피리미딘-6-카복실레이트를 녹색 발포제로서 0.83g(61%) 수득한다.
c) 2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(4-메톡시페닐)-7-메틸-5H-티아졸로-[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트 0.83g(1.6mmol)을 메탄올성 염산용액(2.6N) 20㎖에 교반하면서 용해시키고, 디에틸 에테르 50㎖로 처리한다. 3시간 후, 결정을 여과 제거한다. 2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(4-메톡시페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트 디하이드로클로라이드를 베이지색 고체로서 0.87g(79%) 수득한다. 융점 >240℃.
[실시예 6]
2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-메톡시페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트
실시예 5a 내지 c와 유사하게, 2-메톡시벤즈알데히드, 2-디메틸아미노-에틸-3-옥소-부타노에이트, 티오우레아 및 α-브로모-2,6-디클로로페닐-아세트알데히드로부터 시작하여 염 형성 및 결정화 후, 2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-메톡시페닐)-7-메틸-5H-티아졸로-[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트 디하이드로브로마이드를 담황색 고체로서 수득한다. 융점 237℃.
[실시예 7]
3-디메틸아미노-프로필 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-메톡시페닐)-7-메틸 -5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트
실시 예 5a 내지 c와 유사하게 2-메톡시벤즈알데히드, 3-디메틸아미노-프로필-3-옥소-부타노에이트, 티오우레아 및 α-브로모-2,6-디클로로페닐-아세트알데히드로부터 시작하여 염 형성 및 결정화 후, 3-디메틸아미노-프로필 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-메톡시페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트 디하이드로클로라이드를 베이지색 고체로서 수득한다. 융점 175℃(분해).
[실시예 8]
2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(4-클로로페닐)-5-(2-메톡시페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트
실시예 5a 내지 c와 유사하게, 2-메톡시벤즈알데히드, 2-디메틸아미노-에틸-3-옥소-부타노에이트, 티오우레아 및 α-브로모-4-디클로로페닐-아세트알데히드로부터 시작하여 염 형성 및 결정화 후, 2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(4-디클로로페닐) -5-(2-메톡시페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트 디하이드로클로라이드를 담녹색 고체로서 수득한다. 융점 178℃.
[실시예 9]
2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-(2-메톡시페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트
실시예 5a 내지 c와 유사하게 2-메톡시벤즈알데히드, 2-디메틸아미노-에틸-3-옥소-부타노에이트, 티오우레아 및 α-브로모-2,4-디클로로페닐-아세트알데히드로부터 시작하여 염 형성 및 결정화 후, 2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-(2-메톡시페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트 디하이드로클로라이드를 담황색 고체로서 수득한다. 융점 191℃.
[실시예 10]
2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-(3-메톡시페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트
실시예 5a 내지 c와 유사하게, 2-메톡시벤즈알데히드, 2-디메틸아미노-에틸 3-옥소-부타노에이트, 티오우레아 및 α-브로모-2,6-디클로로페닐-아세트알데히드로부터 시작하여 염 형성 및 결정화 후, 2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-메톡시페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트 디하이드로클로라이드를 베이지색 고체로서 수득한다. 융점 155℃(분해).
[실시예 11]
2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(4-메톡시페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트
실시예 5a 내지 c와 유사하게, 4-클로로벤즈알데히드, 2-디메틸아미노-에틸 3-옥소-부타노에이트, 티오우레아 및 α-브로모-2,4-디클로로페닐-아세트알데히드로부터 시작하여 염 형성 및 결정화 후, 2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(4-메톡시페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트 디하이드로클로라이드를 베이지색 고체로서 수득한다. 융점 190℃.
[실시예 12]
2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-클로로페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트
실시예 5a 내지 c와 유사하게, 2-클로로벤즈알데히드, 2-디메틸아미노-에틸 3-옥소-부타노에이트, 티오우레아 및 α-브로모-2,6-디클로로페닐-아세트알데히드로부터 시작하여 염 형성 및 결정화 후, 2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-클로로페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트 디하이드로클로라이드를 베이지색 고체로서 수득한다. 융점 169℃.
[실시예 13]
2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-메톡시페닐)-7-이소-프로필-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트
실시예 5a 내지 c와 유사하게, 2-메톡시벤즈알데히드, 2-디메틸아미노-에틸 4-메틸-3-옥소-펜타노에이트, 티오우레아 및 α-브로모-2,6-디클로로페닐-아세트알데히드로부터 시작하여 염 형성 및 결정화 후, 2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-메톡시페닐)-7-이소-프로필-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트 디하이드로클로라이드를 베이지색 고체로서 수득한다. 융점 165℃ (분해).
[실시예 14]
2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-메톡시페닐)-7-에틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트
실시예 5a 내지 c와 유사하게, 2-메톡시벤즈알데히드, 2-디메틸아미노-에틸 3-옥소-펜타노에이트, 티오우레아 및 α-브로모-2,6-디클로로페닐-아세트알데히드로부터 시작하여 염 형성 및 결정화 후, 2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,6-디클로로 페닐)-5-(2-메톡시페닐)-7-에틸-프로필-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트 디하이드로클로라이드를 베이지색 고체로서 수득한다. 융점 167℃(분해).
[실시예 15]
2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-메톡시페닐)-7-벤질-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트
실시예 5a 내지 c와 유사하게, 2-메톡시벤즈알데히드, 2-디메틸아미노-에틸 4-메틸-3-옥소-부타노에이트, 티오우레아 및 α-브로모-2,6-디클로로페닐-아세트알데히드로부터 시작하여 염 형성 및 결정화 후, 2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-메톡시페닐)-7-벤질-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트 디하이드로클로라이드를 베이지색 고체로서 수득한다. 융점 170℃(분해).
[실시예 16]
(RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-메톡시페닐)-7-벤질-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실산 N-(2-디메틸오미노-에틸)-아미드
실시예 5a 내지 c와 유사하게, 2-메톡시벤즈알데히드, N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-옥소-부탄아미드, 티오우레아 및 α-브로모-2,6-디클로로페닐-아세트알데히드로부터 시작하여 염 형성 및 결성화 후, (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-메톡시페닐)-7-벤질-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실산 N-(2-디메틸아미노-에틸)-아미드 디하이드로클로라이드를 베이지색 고체로서 수득한다. 융점 232℃.
[실시예 17]
(RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-메톡시페닐)-7-벤질-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실산 N-(2-디메틸오미노-에틸)-N-메틸-아미드
실시 예 5a 내지 c와 유사하게, 2-메톡시벤즈알데히드, N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-3-옥소-부탄아미드, 티오우레아 및 α-브로모-2,6-디클로로페닐-아세트알데히드로부터 시작하여 염 형성 및 결정화 후, (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-메톡시페닐)-7-벤질-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실산 N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-아미드 디하이드로클로라이드를 베이지색 고체로서 수득한다. 융점 170℃(분해).
[실시예 18]
(RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(4-메톡시페닐)-7-벤질-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실산 N-(2-디메틸오미노-에틸)-아미드
실시예 5a 내지 c와 유사하게, 4-메톡시벤즈알데히드, N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-옥소-부탄아미드, 티오우레아 및 α-브로모-2,6-디클로로페닐-아세트알데히드로부터 시작하여 염 형성 및 결정화 후, (RS)-2-(2,6-디클로로페닐 )-5-(4-메톡시페닐)-7-벤질-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실산 N-(2-디메틸아미노-에틸)-아미드 디하이드로클로라이드를 담황색 고체로서 수득한다. 융점 180℃(분해).
[실시예 19]
2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,3-디메톡시페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트
실시예 5a 내지 c와 유사하게, 2,3-디메톡시벤즈알데히드, 2-디메틸아미노-에틸 3-옥소-부타노에이트, 티오우레아 및 α-브로모-2,6-디클로로페닐-아세트알데히드로부터 시작하여 염 형성 및 결정화후, 2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,3-디메톡시페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트 디하이드로클로라이드를 담갈색 고체로서 수득한다. 융점 144℃.
[실시예 20]
2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,6-디메톡시페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트
실시예 5a 내지 c와 유사하게, 2,6-디메톡시벤즈알데히드, 2-디메틸아미노-에틸 3-옥소-부타노에이트, 티오우레아 및-브로모-2,6-디클로로페닐-아세트알데히드로부터 시작하여 염 형성 및 결정화 후, 2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,6-메톡시페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트 디하이드로클로라이드를 담녹색 고체로서 수득한다. 융점 171℃(분해).
[실시예 21]
2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-플루오로페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트
실시예 5a 내지 c와 유사하게, 2-플루오로벤즈알데히드, 2-디메틸아미노-에틸 3-옥소-부타노에이트, 티오우레아 및 α-브로모-2,6-디클로로페닐-아세트알데히드로부터 시작하여 염 형성 및 결정화 후, 2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-플루오로페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트 디하이드로클로라이드를 베이지색 고체로서 수득한다. 융점 169℃(분해).
[실시예 22]
2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-메틸페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트
실시예 5a 내지 c와 유사하게, 2-메틸벤즈알데히드, 2-디메틸아미노-에틸 3-옥소-부타노에이트, 티오우레아 및 α-브로모-2,6-디클로로페닐-아세트알데히드로부터 시작하여 염 형성 및 결정화 후, 2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-메틸페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트 디하이드로클로라이드를 베이지색 고체로서 수득한다. 융점 157℃(분해).
[실시예 23]
2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-에톡시페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트
실시예 5a 내지 c와 유사하게, 2-에톡시벤즈알데히드, 2-디메틸아미노-에틸 3-옥소-부타노에이트, 티오우레아 및 α-브로모-2,6-디클로로페닐-아세트알데히드로부터 시작하여 염 형성 및 결정화 후, 2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-에톡시페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트 디하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득한다. 융점 188℃(분해).
[실시예 24]
2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-이소-프로필옥시페닐) -7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트
실시예 5a 내지 c와 유사하게, 2-이소-프로필옥시벤즈알데히드, 2-디메틸아미노-에틸 3-옥소-부타노에이트, 티오우레아 및 α-브로모-2,6-디클로로페닐-아세트알데히드로부터 시작하여 염 형성 결정화 후, 2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,6-디 클로로페닐)-5-(2-이소-프로필옥시페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트 디하이드로클로라이드를 담갈색 고체로서 수득한다. 융점 172℃(분해).
[실시예 25]
2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-메톡시나프틸)-7-메틸 -5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트
실시예 5a 내시 c와 유사하게, 2-메톡시나프트알데히드, 2-디메틸아미노-에틸 3-옥소-부타노에이트, 티오우레아 및 α-브로모-2,6-디클로로페닐-아세트알데히드로부터 시작하여 염 형성 및 결정화 후, 2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-메톡시나프틸)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트 디하이드로클로라이드를 갈색 고체로서 수득한다. 융점 174℃(분해).
[실시예 26]
2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-(2-메톡시페닐)-7-에틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트
실시예 5a 내지 c와 유사하게, 2-메톡시벤즈알데히드, 2-디메틸아미노-에틸 3-옥소-펜타노에이트, 티오우레아 및 α-브로모-2,4-디클로로페닐-아세트알데히드로부터 시작하여 염 형성 및 결정화 후, 2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-(2-메톡시페닐)-7-에틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트 디하이드로클로라이드를 황색 고체로서 수득한다. 융점 199℃(분해).
[실시예 27]
2-디메틸아미노-에틸 12(RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-벤질옥시페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트
실시예 5a 내지 c와 유사하게, 2-벤질옥시벤즈알데히드, 2-디메틸아미노-에틸 3-옥소-부타노에이트, 티오우레아 및 α-브로모-2,4-디클로로페닐-아세트알데히드로부터 시작하여 염 형성 및 결정화 후, 2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-벤질옥시페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트 디하이드로클로라이드를 담갈색 고체로서 수득한다. 융점 147℃(분해)
[실시예 A]
하기 조성물의 정제는 통상적인 방법으로 제조된다.
[실시예 B]
하기 조성물의 정제는 통상적인 방법으로 제조된다.
[실시예 C]
하기 조성물의 캡슐은 통상적인 방법으로 제조된다.
적합한 입자 크기, 결정성 락토오즈 및 미세결정 셀룰로즈를 갖는 활성 성분을 서로 균질하게 혼합하고, 채로 고른후, 활성 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합한다. 최종 혼합물은 적합한 크기의 경질 캡슐로 충전한다.
본 발명에 따라 2차 그룹에 속하는 대사향성 글루타메이트 수용체에 대한 길항제 및/또는 효능제가 제공된다.

Claims (7)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    [화학식 1]
    상기식에서, R1은 수소, C1-C7의 저급 알킬, 페닐 또는 벤질이고, R2는 C1-C7의 저급 알킬, C1-C7의 저급 알콕시, -O(CH2)nN(R13)(R14), -(CH2)nN(R13)(R14) 또는 -N(R15)(CH2)nN(R13)(R14)이고, R3내지 R12는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C7의 저급 알킬, 사이클로 알킬, C1-C7의 저급 알콕시, 하이드록시, 니트로, 시아노, -N(R13)2, 페닐, 페닐옥시, 벤질 또는 벤질옥시이거나, R6과 R7은 함께 벤젠환을 형성하고, R13내지 R15는 수소, C1-C7의 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고, n은 1 내지 5이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 C1-C7의 저급 알킬 또는 벤질이고, R2가 C1-7의 저급 알킬, C1-C7의 저급 알콕시, -O(CH2)2N(CH3)2, -O(CH2)3N(CH3)2, -NH(CH2)2N(CH3)2또는 -N(CH3)(CH2)2N(CH3)2이고, R3이 수소, C1-C7의 저급 알콕시, 할로겐 또는 벤질옥시이고, R4가 수소 또는 C1-C7의 저급 알콕시이고, R5가 수소, 할로겐 또는 C1-C7의 저급 알콕시이고, R6이 수소이고, R7이 수소 또는 C1-C7의 저급 알콕시이거나, R6과 R7이 함께 벤젠환을 형성하고, R8내지 R12가 수소 또는 할로겐인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 메틸 또는 에틸이고, R2가 -O(CH2)2N(CH3)2이고, R3이 메톡시, 염소 또는 i-프로폭시이고, R4내지 R7이 수소이고, R8내지 R12가 수소 또는 염소인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-메톡시페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트, 2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-(2-메톡시페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트, 2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-클로로페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트, 2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-메톡시페닐)-7-에틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트, 2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-이소프로필옥시페닐)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트 및 2-디메틸아미노-에틸 (RS)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-(2-메톡시페닐)-7-에틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실레이트인 화합물.
  5. 화학식 2의 화합물.
    [화학식 2]
    상기식에서, R1내지 R7은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  6. 바이패스 수술 또는 조직 이식에 의해 유발되는 제한된 뇌기능을 포함하는 급성, 만성 또는 이들 둘 다의 신경성 질환, 뇌로의 부족한 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신으로 인한 저산소증, 심박동정지, 저혈당증, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, ALS, AIDS로 인한 치매증, 안구 손상, 망막증, 인식 장애, 특발성 파킨슨증 또는 약제에 의해 유발되는 파킨슨증, 및 근육 경련, 전신경련, 편두통, 비뇨기 이상, 니코틴 중독, 정신병, 아편 중독, 불안, 구토, 만성 통증, 악성 피부병 및 우울증을 포함하는 글루타메이트-기능 결핍을 유발하는 상태를 치료하거나 예방하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 및 치료학적으로 불활성인 부형제를 함유하는 약제.
  7. 화학식 2의 화합물을 화학식 3의-브로모-아세트알데히드와 반응시킴을 포함하여, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    [화학식 2]
    [화학식 3]
    상기 식에서, R1내지 R12는 제1항에서 정의한 바와 같다.
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