CZ304702B6 - (4R) a (4S) diastereoizomery (2S)-2-[2-oxo-4-propylpyrrolidinyl] butanamidu, farmaceutická kompozice s jejich obsahem a jejich použití - Google Patents

(4R) a (4S) diastereoizomery (2S)-2-[2-oxo-4-propylpyrrolidinyl] butanamidu, farmaceutická kompozice s jejich obsahem a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ304702B6
CZ304702B6 CZ2005-763A CZ2005763A CZ304702B6 CZ 304702 B6 CZ304702 B6 CZ 304702B6 CZ 2005763 A CZ2005763 A CZ 2005763A CZ 304702 B6 CZ304702 B6 CZ 304702B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compounds
compound
disorders
pharmaceutically acceptable
acid
Prior art date
Application number
CZ2005-763A
Other languages
English (en)
Inventor
Edmond Differding
Benoit Kenda
Bénédicte Lallemand
Alain Matagne
Philippe Michel
Patrick Pasau
Patrice Talaga
Original Assignee
Ucb Pharma S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9886259&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ304702(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ucb Pharma S.A. filed Critical Ucb Pharma S.A.
Publication of CZ304702B6 publication Critical patent/CZ304702B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Řešení se týká (4R) a (4S) diastereoizomerů (2S-2-[2-oxo-4-propylpyrrolidinyl]butanamidu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, farmaceutické kompozice s jejich obsahem a jejich použití při léčení epilepsie, neurologických poruch, jako je mánie, deprese, migrény, mrtvice, Parkinsonovy choroby a dalších onemocnění.

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká (4R) a (4S) diastereoizomerů (2S)-2-[2-oxo-4-propylpyrrolidinyl]butanamidu, farmaceutických kompozic s jejich obsahem ajejich použití jako léčiv.
Dosavadní stav techniky
Levetiracetam, levotočivá sloučenina, byl popsán jako ochranné činidlo při léčení a prevenci agresí centrálního nervového systému hypoxického a ischemického typu. Tato sloučenina je také účinná při léčení epilepsie, terapeutické indikace, u které bylo prokázáno, že pravotočivý enantiomer této sloučeniny, (R)-(+)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid, také známý z evropského patentu 0 165 919 Bl, je zcela neúčinný (A. J. GOWER a kol., Eur. J. Pharmacol., 222, (1992), 193-203).
Racemický a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid a jeho analogy jsou známy z britského patentu 1 309 692. Patent US 3 459 738 popisuje deriváty 2-oxo-l-pyrrolidinacetamidu. Evropský patent 0 645 139 Bl popisuje anxiolytické účinky levetiracetamu. PCT přihláška PCT/EP00/11808 popisuje používání levetiracetamu pro kurativní a/nebo profýlaktické léčení bipolámích poruch, migrény, chronické nebo neuropatické bolesti, jakož i kombinace levetiracetamu s alespoň jednou sloučeninou indukující nervovou inhibici zprostředkovanou receptory GABAa.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že jisté analogy levetiracetamu, obzvláště analogy, které mají další substituci na pyrrolidonovém kruhu, vykazují výrazně zlepšené terapeutické vlastnosti.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou (4R) a (4S) diastereoizomery (2S)-2-[2-oxo-4-propylpyrrolidinyljbutanamidu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice, která zahrnuje účinné množství uvedené sloučeniny v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Předmětem vynálezu je i použití uvedené sloučeniny pro výrobu léčiva pro léčení epilepsie, epileptogeneze, záchvatových poruch, křečí a dalších neurologických poruch včetně bipolámích poruch, mánie, deprese, úzkosti, migrény, trigeminální a jiné neuralgie, chronické bolesti, neuropatické bolesti, cerebrální ischemie, srdeční arytmie, myotonie, návyku na kokain, mrtvice, myoklonie, esenciálního třesu a dalších pohybových poruch, neonatálního cerebrálního krvácení, amyotrofní laterální sklerózy, spasticity, Parkinsonovy nemoci a dalších degenerativních onemocnění, bronchiálního astmatu, astmatického stavu a alergické bronchitidy, astmatického syndromu, bronchiální hyperreaktivity a bronchospastických syndromů stejně tak jako alergické a vasomotorické rhinitidy a rhinokonjunktivitidy.
„Farmaceuticky přijatelné soli“ podle předloženého vynálezu zahrnují terapeuticky účinné, netoxické soli bází a kyselin, které jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu schopné vytvořit.
Adiční soli kyselin sloučenin, které se ve své volné formě vyskytují jako báze, mohou být získány zpracováním volné báze vhodnou kyselinou, jako jsou anorganické kyseliny, například halogenovodíkové kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobně; nebo organické kyseliny, jako je napří- 1 CZ 304702 B6 klad kyselina octová, kyselina hydroxyoctová, kyselina propanová, kyselina mléčná, kyselina hroznová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina cyklámová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobně.
Soli mohou být ve formě solvátů, která také spadá do rozsahu předmětu předloženého vynálezu. Takové solváty zahrnují například hydráty, alkoholáty a podobně.
Stereogenní centrum může být přítomno v R nebo S konfiguraci, uvedená R a S notace se používá podle pravidel, popsaných v Pure Appl. Chem., 45 (1976) 11-30.
Předložený vynález se také týká všech stereoizomemích forem, jako jsou enantiomemí a diastereoizomemí formy sloučenin nebo jejich směsí (včetně všech možných směsí stereoizomerů). Předložený vynález se týká směsí izomerů a oddělených jednotlivých izomerů.
Vícenásobné substituenty na pyrrolidinovém kruhu mohou také být navzájem buď v poloze cis, nebo trans vzhledem k rovině pyrrolidinového kruhu.
Tautomemí formy jsou rovněž zahrnuty do rozsahu předloženého vynálezu.
V kontextu předloženého vynálezu je odkaz na sloučeninu nebo sloučeniny míněn tak, že zahrnuje danou sloučeninu v každé její možné izomemí formě a zahrnuje všechny směsi izomerů, pokud není uvedena konkrétní izomemí forma.
Předložený vynález se také týká proléěiv nárokovaných sloučenin a jejich různých podskupin.
Výraz „proléčivo“, jak je zde používán, zahrnuje formu sloučeniny, která je rychle transformována in vivo na základní sloučeninu podle předloženého vynálezu, například hydrolýzou v krvi. Proléčiva jsou sloučeniny, které nesou skupiny, které jsou odstraněny biologickou transformaci před tím, než začnou vykazovat jejich farmakologický účinek. Takové skupiny zahrnují části molekul, které jsou snadno odštěpeny in vivo ze sloučenin, které je nesou, a tím sloučenina po odštěpení zůstane nebo se stane farmakologický účinnou. Metabolicky odštěpitelné skupiny vytvářejí třídu skupin, které jsou dobře známy odborníkům v oboru. Zahrnují, bez omezení na následující výčet, takové skupiny, jako je alkanoyl (např. acetyl, propionyl, butyryl a podobně), nesubstituovaný a substituovaný karbocyklický aroyl (jako je benzoyl, substituovaný benzoyl a 1- a 2-naftoyl), alkoxykarbonyl (jako je ethoxykarbonyl), trialkylsilyl (jako je trimethyla triethylsilyl), monoestery vytvořené s dikarboxylovými kyselinami (jako je sukcinyl), fosforečnan, síran, sulfonát, sulfonyl, sulfinyl a podobně. Sloučeniny, které nesou metabolicky odštěpitelné skupiny, mají tu výhodu, že mohou vykazovat zlepšenou biologickou dostupnost, která je důsledkem zvýšené rozpustnosti a/nebo rychlosti absorpce ve srovnání se základní sloučeninou v důsledku přítomnosti metabolicky odštěpitelných skupin. Viz publikace T. Higuchi a V. Stella, „Pro-drugs as Novel Delivery System“, sv. 14 série A.C.S. Symposium Series; „Bioreversible Supports in Drug Design“, editor Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association a Pergamon Press, 1987.
Bylo zjištěno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou použitelné v řadě farmaceutických indikací.
Například jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu použitelné pro léčení epilepsie, epileptogeneze, záchvatových poruch a křečí.
Tyto sloučeniny mohou také být použity pro léčení dalších neurologických poruch, včetně bipolámích poruch, mánie, deprese, úzkosti, migrény, trigeminálních a dalších neuralgií, chronické
-2CZ 304702 B6 bolesti, neuropatické bolesti, cerebrální ischemie, srdeční arytmie, myotonie, návyku na kokain, mrtvice, myoklonie, esenciálního třesu a dalších pohybových poruch, neonatálního cerebrálního krvácení, amyotrofní laterální sklerózy, spasticity, Parkinsonovy nemoci a dalších degenerativních onemocnění.
Kromě toho mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu použity při léčení bronchiálního astmatu, astmatického stavu a alergické bronchitidy, astmatického syndromu, bronchiální hyperreaktivity a bronchospastických syndromů, stejně tak jako alergické a vasomotorické rhinitidy a rhinokonjunktivitidy.
Předložený vynález se proto dále týká použití sloučenin podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro léčení neurologických a dalších poruch, jak jsou uvedeny výše.
Účinky a vlastnosti účinných sloučenin, perorální dostupnost a stabilita in vitro nebo in vivo se mohou významně měnit mezi optickými izomery popsaných sloučenin.
Ve výhodném provedení se účinná sloučenina podává v enantiomemě obohacené formě, to jest v zásadě ve formě jednoho z izomerů.
Zde popsané způsoby zahrnují podávání savci (výhodně člověku), trpícímu výše uvedenými stavy nebo poruchami, sloučeniny podle předloženého vynálezu v množství dostatečném pro úlevu nebo prevenci poruchy nebo stavu.
Sloučeniny je výhodně podávána libovolnou vhodnou jednotkovou dávkovou formou, zahrnující, bez omezení na uvedené příklady, dávku obsahující 5 až 1000 mg, výhodně 25 až 500 mg účinné složky na jednotkovou dávkovou formu,
Výraz „léčení“, jak je zde používán, zahrnuje kurativní léčení a profylaktické léčení.
Výrazem „kurativní“ se míní účinnost při léčení okamžitých symptomatických epizod poruchy nebo stavu.
Výrazem „profylaktický“ se míní prevence výskytu nebo opakování poruchy nebo stavu.
Výraz „epilepsie“, jak je zde používán, se týká poruchy funkce mozku, charakterizované periodickými a nepředvídatelnými výskyty záchvatů. Záchvaty mohou být „neepileptické“, pokud jsou vyvolány v normálním mozku působením stimulů, jako jsou elektrický šok nebo chemické konvulzanty, nebo „epileptický“, pokud k němu dojde bez zjevné příčiny.
Výraz „záchvat“, jak je zde používán, se týká přechodně změny chování v důsledku porušeného, synchronního a rytmického vysílání impulzů populacemi mozkových neuronů.
Výraz „migréna“, jak je zde používán, znamená poruchu charakterizovanou opakujícími se ataky bolesti hlavy, které jsou velmi proměnlivé v intenzitě, frekvenci a době trvání. Tyto ataky jsou obvykle unilaterální a jsou obyčejně doprovázeny anorexií, nauzeou, zvracením, fonofóbií, a/nebo fotofóbií. V některých případech jsou předcházeny nebo doprovázeny neurologickými poruchami a změnami nálady. Migrénové bolesti hlavy mohou trvat od 4 hodin do přibližně 72 hodin. International Headache Society. (IHS, 1988) klasifikuje migrénu s aurou (klasická migréna) a migrénu bez aury (běžná migréna) jako hlavní typy migrény. Migréna s aurou spočívá ve fázi bolesti hlavy, která je předcházena charakteristickými vizuálními, senzorickými, řečovými nebo motorickými symptomy. V nepřítomnosti takových symptomů je bolest hlavy označována jako migréna bez aury.
-3 CZ 304702 B6
Výraz „bipolámí poruchy“, jak je zde používán, se týká těch poruch, klasifikovaných jako poruchy nálady (Mood Disorders) podle Diagnostického a statistického manuálu duševních poruch, 4. vydání (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV TM), American Psychiatry Association, Washington, DC, 1994). Bipolámí poruchy jsou obecně charakterizovány spontánně začínajícími a opakovanými (tj. alespoň dvěma) epizodami, při kterých jsou pacientova hyperexcitabilita, aktivita a nálada významně narušeny a toto narušení spočívá při některých příležitostech ve zvýšení nálady a zvýšené energii a aktivitě (mánie nebo hypománie) a při jiných příležitostech v poklesu nálady a snížení energie a aktivity (deprese). Bipolámí poruchy jsou rozděleny na čtyři hlavní kategorie v DMS-IV (bipolámí porucha I, bipolámí porucha II, cyklothymie a bipolámí poruchy jinak nespecifikované).
Výraz „epizoda mánie“, jak je zde používán, se týká vymezeného období, během kterého dochází k abnormálně a perzistentně zvýšené, expanzivní nebo podrážděné náladě se znaky spěchu v řeči a psychomotorickou agitaci.
Výraz „hypománie“, jak je zde používán, se týká méně extrémní epizody mánie, s nižším stupněm závažnosti.
Výraz „závažná depresivní epizoda“, jak je zde používán, se týká období alespoň 2 týdnů, během nichž dochází buď k depresivní náladě, nebo ztrátě zájmu nebo radosti takřka ve všech aktivitách se známkami porušené koncentrace a psychomotorické retardace.
Výraz „smíšená epizoda“, jak je zde používán, se týká období (trvajícího alespoň 1 týden), ve kterém jsou takřka každý den dosažena kritéria pro epizodu mánie a pro závažnou depresivní epizodu.
Výraz „chronická bolest“, jak je zde používán, se týká stavu, který je postupně uznáván jako proces onemocnění, odlišný od akutní bolesti. Obvykle je definována jako bolest, která přetrvává během normální doby hojení. Bolest může také být považována za chronickou v okamžiku, kdy si jednotlivec uvědomuje, že bolest se stává přetrvávající součástí jeho života po dohlednou budoucnost. Je pravděpodobné, že většina syndromů chronické bolesti zahrnuje neuropatickou složku, kterou je obvykle obtížnější léčit než akutní somatickou bolest.
Výraz „neuropatická bolest“, jak je zde používán, se týká bolesti iniciované patologickou změnou v nervu, který signalizuje přítomnost škodlivého stimulu, i když žádný takový rozpoznatelný stimul neexistuje, což vede ke vzniku falešného pocitu bolesti. Jinými slovy se ukazuje, že systém bolesti byl zapnut a nemůže se sám vypnout.
Účinek sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí jako antikonvulziv může být určen v modelu audiogenních záchvatů. Cílem tohoto testuje zhodnotit antikonvulzivní potenciál sloučeniny pomocí audiogenních záchvatů, indukovaných u myši citlivé na zvuk, což je genetický zvířecí model s reflexními záchvaty. V tomto modelu primárně generalizované epilepsie jsou záchvaty vyvolávány bez elektrické nebo chemické stimulace a typy záchvatů jsou alespoň částečně podobné v jejich klinické fenomenologii záchvatům, ke kterým dochází u člověka (Loscher W. & Schmidt D., Epilepsy Res. (1998), 2, p. 145181; Buchhalter J. R., Epilepsia (1993), 34, S31-S41).
Dalším testem, který indikuje potenciální antikonvulzivní účinek, je vazba na vazebné místo levetiracetamu (levetiracetam bounding site - LBS), jak je zde popsáno.
Účinek sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, na chronickou neuropatickou bolest může být určen ve zvířecích modelech. Například chronická neuropatická bolest může být modelována farmakologickou indukcí diabetů u krys. V tomto modelu zvířata vykazují progresivní hyperalgesii na nocicepční stimuly, což je symptom obecně pozorovaný u pacientů s bolestivou periferní neuropatií (Courteix C., Eschalier, A. a Lavarenne J., Pain, 53, (1993) 81-88). Bylo
-4CZ 304702 B6 ukázáno, že tento model má vysokou farmakologickou prediktivitu. (Courteix C., Bardin M., Chantelauze C., Lavarenne J a Eschalier, A., Pain, 57 (1994) 153-160).
Účinek sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí u bipolámích poruch může být určen ve zvířecích modelech. Například mohou být bipolámí poruchy a obzvláště mánie modelovány farmakologicky indukovanou hyperaktivitou u krys a hodnocením jejich chování v Y bludišti. V takových situacích terapeutická činidla účinná u člověka, jako valproát lithný a sodný, snižují hyperaktivitu, což potvrzuje predikční hodnotu modelu (Cao B. J. a Peng N. A; Eur. J. Pharmacol. 237 (1993) 177-181. Vale A. L. a Ratcliffe F. Psychopharmacology,91 (1987) 352— 355).
Potenciální anti-astmatické vlastnosti sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí by mohly být testovány na zvířecím modelu alergického astmatu, při kterém morčata senzibilizovaná na ovalbumin jsou drážděna antigenem a zkoumána na změny pulmonální funkce a přítomnost zánětlivých buněk dýchacích cest. (Yamada a kol. (1992) Development of an animal model of latě asthmatic response in guina pigs and effests anti-asthmatic drugs. Prostaglandins, 43: 507-521).
Účinky ve všech výše uvedených indikacích mohou být pochopitelně určeny prováděním vhodných klinických pokusů způsobem známým odborníkům na konkrétní indikaci a/nebo na obecný návrh klinických testů.
Provedení předloženého vynálezu se týká i farmaceutických kompozic, obsahujících účinné množství sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle tohoto vynálezu v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Pro přípravu farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu se sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle tohoto vynálezu důkladně smíchají s farmaceutickým ředidlem nebo nosičem postupem podle obvyklých farmaceutických technik, známých odborníkům v oboru.
Vhodná ředidla a nosiče mohou mít řadu různých forem v závislosti na požadovaném způsobu podávání například, perorálním, rektálním nebo parenterálním.
Farmaceutické kompozice zahrnující sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou například být podávány perorálně nebo parenterálně, to jest intravenózně, intramuskulámě nebo subkutánně, intrarektálně.
Farmaceutické kompozice vhodné pro perorální podávání mohou být pevné nebo kapalné a mohou být například ve formě tablet, pilulek, dražé, želatinových kapslí, roztoků, sirupů a podobně.
S tímto cílem může být účinná složka smíchána s inertním ředidlem nebo netoxickým farmaceuticky přijatelným nosičem jako je škrob nebo laktóza. Popřípadě mohou tyto farmaceutické kompozice také obsahovat pojivo, jako je mikrokrystalická celulóza, arabská guma nebo želatina, a desintegrant, jako je kyselina alginová, lubrikant, jako je stearan hořečnatý, činidlo podporující klouzavost, jako je koloidní oxid křemičitý, sladidlo, jako je sacharóza nebo sacharin, nebo barvidlo nebo chuťové činidlo, jako je pepermint nebo methylsalicylát.
Předložený vynález se také týká kompozic, které mohou uvolňovat účinnou látku řízeným způsobem. Farmaceutické kompozice, které mohou být použity pro parenterální podávání, jsou v obvyklé formě, jako jsou vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze, obecně obsažené v ampulích, stříkačkách najedno použití, skleněných nebo plastových lahvičkách nebo infúzních kontejnerech.
-5CZ 304702 B6
Kromě účinné složky mohou tyto roztoky nebo suspenze popřípadě také obsahovat sterilní ředidlo, jako je voda pro injekce, fyziologický solný roztok, oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo další syntetická rozpouštědla, antibakteriální činidla, jako je benzylalkohol, antioxidanty, jako je kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitan sodný, chelatační činidla, jako je ethylendiamintetraoctová kyselina, pufry, jako jsou octany, citronany nebo fosforečnany, a činidla upravující osmolaritu, jako je chlorid sodný nebo dextróza.
Tyto farmaceutické formy se připraví použitím způsobů, které jsou běžně používány ve farmakologii.
Množství účinné složky ve farmaceutických kompozicích může být v širokém rozmezí koncentrací a závisí na řadě faktorů, jako je pacientovo pohlaví, věk, hmotnost a zdravotní stav, stejně tak jako na způsobu podávání. Množství sloučeniny v kompozicích pro perorální podávání je alespoň 0,5 % hmotn. a může být až do 80 % hmotn., vzhledem k celkové hmotnosti kompozice.
Podle předloženého vynálezu bylo také zjištěno, že sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být podávány samotné nebo v kombinaci s dalšími farmaceuticky účinnými složkami. Neomezující příklady takových dodatečných sloučenin, které mohou být uvedeny pro použití v kombinaci se sloučeninami podle předloženého vynálezu, jsou protívirová činidla, antispastická činidla (například baclofen), antiemetická činidla, antimanická náladu stabilizující činidla, analgetika (například aspirin, ibuprofen, paracetamol), narkotická analgetika, lokální anestetika, opioidní analgetika, soli lithia, antidepresiva (například mianserin, fluoxetin, trazodon), tricyklická antidepresiva (například imipramin, desípramin), antikonvulzanty (například kyselina valprová, karbamazepin, fenytoin), antipsychotika (například risperidon, haloperidol), neuroleptika, benzodiazepiny (například diazepam, klonazepam), fenothiaziny (například chlorpromazin), blokátory sodíkových kanálů, amfetamin, klonidin, lidokain, mexiletin, kapsaicin, kofein, kvetiapin, antagonisté serotoninu, β-blokátory, antiarytmika, triptany a námelové deriváty. Obzvláště zajímavé jsou v souladu s předloženým vynálezem kombinace sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli a alespoň jedné sloučeniny indukující neuronovou inhibici zprostředkovanou GABAa receptory. Sloučeniny vykazují potenciující účinek na sloučeniny indukující neuronovou inhibici zprostředkovanou GABAa receptory, což v mnoha případech umožňuje účinné léčení stavů a poruch se sníženým rizikem nepříznivých účinků.
Příklady sloučenin indukujících neuronovou inhibici zprostředkovanou GABAa receptory zahrnují následující: benzodiazepiny, barbituráty, steroidy a antikonvulziva, jako je valproát, viagabatrin, tiagabin nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Benzodiazepiny zahrnují 1,4-benzodiazepiny, jako je diazepam a clonazepam, a 1,5-benzodiazepiny, jako je clobazam. Výhodná sloučenina je clonazepam.
Barbituráty zahrnují fenobarbital a pentobarbital. Výhodná sloučenina je fenobarbital.
Steroidy zahrnují adrenokortikotropní hormony jako je tetrakosaktidacetát a podobně. Antikonvulziva zahrnují hydantoiny (fenytoin, ethotoin a podobně), oxazolidiny (trimethadion a podobně), sukcinimidy (ethosuximid a podobně), fenacemidy (fenacemid, acetylfeneturid a podobně), sulfonamidy (sulthiam, acetoazolamid a podobně), aminomáselné kyseliny (například γamino-[3-hydroxymáselnou kyselinu a podobně), valproát sodný a deriváty, karbamazepin a tak dále.
Výhodné sloučeniny zahrnují kyselinu valprovou, valpromid, valproátpivoxil, valproát sodný, valproát hemisodný, divalaproex, clonazepam, fenobarbital, vigabatrin, tiagabin.
Denní dávka se může pohybovat v širokém rozmezí dávkových jednotek sloučeniny a je obecně v rozmezí 5 až 1000 mg. Nicméně je zřejmé, že konkrétní dávky mohou být upraveny pro konkrétní případy v závislosti na individuálních požadavcích a podle rozhodnutí ošetřujícího lékaře.
-6CZ 304702 B6
Množství účinných složek (sloučeniny nárokované a sloučeniny indukující neuronovou inhibici zprostředkovanou GABAa receptory) ve farmaceutických kompozicích podle předloženého vynálezu se mění v závislosti na savci, kterému je kompozice podávána, na onemocnění, které má být léčeno, dalších použitých účinných složkách a podobně. Obecně množství sloučeniny indukující neuronovou inhibici zprostředkovanou GABAa receptory a množství sloučeniny pro danou kompozici a dávkovou formu může být snadno určeno běžnými procedurami.
Příklady provedení vynálezu
Příklady jsou podány pouze pro ilustrativní účely a nejsou zamýšleny a nemohou tak ani být chápány, jako jakékoli omezení předloženého vynálezu. Odborníkovi v oboru je zřejmé, že mohou být provedeny rutinní obměny a modifikace následujících příkladů bez odchýlení se od ducha a rozsahu předloženého vynálezu.
Charakterizace sloučenin se provádí následujícími způsoby:
NMR spektra jsou zaznamenávána přístrojem BROKER AC 250 Fourier Transform NMR Spectrometer, doplněným počítačem Aspect 3000 a 5mm ’H/13C duální sondou nebo BRUKER DRX 400 FT NMR doplněným počítačem SG Indigo2 a 5 mm 'H/13C/I5N trojitou sondou s inverzní geometrií. Sloučenina se studuje v DMSO-d6 (nebo CDC13) roztoku s teplotou sondy 313 K (39,9 °C) a při koncentraci 20 mg/ml. Přístroj je nastaven na deuteriový signál DMSO-d6 (nebo CDC13). Chemické posuny jsou udávány v ppm ve směru klesajícího pole od TMS, který je používán jako vnitřní standard.
Měření hmotových spekter v LC/MS módu se provádí následovně:
HPLC podmínky
Analýzy se provádějí s použitím WATERS Alliance HPLC systému s kolonou INERTSIL ODS 3, DP 5 pm, 250 x 4,6 mm.
Gradient se mění od 100 % rozpouštědla A (acetonitril, voda, TFA (10/90/0,1, objemově)) do 100 % rozpouštědla B (acetonitril, voda, TFA (90/10/0,1, objemově)) během 7 minut s výdrží 100 % B v délce 4 minut. Průtok je nastaven na 2,5 ml za minutu a rozdělení 1/10 je používáno těsně před API zdrojem. Chromatografie se provádí při teplotě 30 °C.
MS podmínky
Vzorky se rozpustí ve směsi acetonitril/voda, 70/30, objemově v koncentraci přibližně 250 pg/ml. API spektra (+ nebo -) se měří s použitím hmotového spektrometru FINNIGAN (San Jose, CA, USA) s LCQ iontovou pastí. APCI zdroj pracuje při teplotě 450 °C a s kapilárním zahříváním na teplotu 160 °C. ESI zdroj pracuje s napětím 3,5 kV a s kapilárním zahříváním na teplotu 210 °C.
Hmotová spektrometrie v DIP/EI módu se provádí následovně: vzorky se odpaří zahříváním sondy z 50 na 250 °C během 5 minut. El (Electron Impact) spektra se zaznamenávají pomocí tandemového čtyřpólového hmotového spektromeru FINNIGAN (San Jose, CA, USA) TSQ 700. Teplota zdroje je nastavena na 150 °C.
Specifická rotace se měří na polarimetru Perkin-Elmer MC241 nebo 341. Uhel rotace se zaznamenává při teplotě 25 °C v 1% roztocích v MeOH. Pro některé molekuly je rozpouštělo CH2C12 nebo DMSO v důsledku problémů s rozpustností.
Obsah vody se určuje pomocí mikrokulometrického titrátoru Metrohm Karl Fischer. Preparativní chromatografií separace se provádí na silikagelu 60 Merck, velikost částic 15 až 40 Qm, referen-7 CZ 304702 B6 ce 1.15111.9025, použitím modifikované axiální tlakové kolony typu Jobin Yvon (80mm vnitřní průměr), průtok mezi 70 a 150 ml/minutu. Množství silikagelu a směs rozpouštědel jsou popsány v jednotlivých procedurách.
Preparativní chirální chromatografií separace se provádí na koloně DAICEL Chiralpak AD 20 pm, 100x500 mm s použitím vlastního přístroje různými směsmi nižších alkoholů a C5 až C8 přímými, rozvětvenými nebo cyklickými alkany při ± 350 ml/minutu. Složení směsí rozpouštědel je popsáno v jednotlivých procedurách.
Teploty tání se určují fusionometrem Totoli typu Buchl 535 a nejsou korigovány nebo na přístroji Perkin Elmer DSC 7.
Prášková rentgenová difrakce se získává při teplotě okolí a atmosférickém tlaku v počítačem řízeném přístroji Philips PW 1710 vybaveném řídicí jednotkou PW3710 mpd, s použitím monochromátoru, zářiče Cu Ka (trubice pracující při 40 kV; 35 mA) a scintilačního počítače. Data se shromažďují v rozmezí 4 až 50° 2Θ v kontinuálním skenovacím módu, s použitím skenovací rychlosti 0,02 29/s.
V příkladech jsou použity následující zkratky:
AcOEt
AcOH
BuLi n-bu3P
CICOOEt nebo ClC02Et
DCE
DIC
DMSO
DSC
DMF
Et3N
Et2O
EtOH
FMOC
LDA
MeCOCl
MeCN
MeOH
MTBE
NMP
PhMe
Ethylacetát
Kyselina octová n-butyllithium
T ri-n-buty lfosfín
Ethylchlorformiát
1,2-dichlorethan
Diisopropylkarbodiimid
Dimethylsulfoxid
Diferenciální skenovací kalorimetrie
Ν,Ν-dimethylformamid
Triethylamin
Diethylether
Ethanol
F luorenylmethyloxykarbonyl
Lithiumdiisopropylamid
Acetylchlorid
Acetonitril
Methanol
Methyl-terc-butylether N—methylpyrrolidinon Toluen
Preparativní kapalinová chromatografie i-Pr2O Diisopropylether i-PrOH Isopropanol
TFA
THF
TMOF
TMSC1
TMSI
Kyselina trifluoroctová T etrahydrofuran T rimethylorthoformiát Chlortrimethylsilan Jodtrimethylsilan
Teplota tání je určena začátkem zvedání DSC křivky.
-8CZ 304702 B6
Příklad syntézy
Syntéza (2S)-2-(2-oxo-4-propyl-l-pyrrolidiny ljbutanamidů 158 a 159
Krok 1: Redukční aminace
Ve tříhrdlé baňce, pod argonovou atmosférou, se přidá 4-n-propylhydroxyfuranon 373 (35,5 g, 0,25 molu, syntetizován podle Bourguignon J. J. a kol.; J. Med. Chem, 1988, 31, 893-897) do roztoku S-2-aminobutyramidu (28,1 g, 0,275 mol) v PhMe (355 ml) při teplotě 18 °C. Roztok se míchá po dobu 0,5 hodiny při této teplotě a objeví se precipitát. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin a do suspenze se přidá po kapkách 4N NaOH (37,5 ml) následovaný vodným roztokem NaBPLt (6,2 g, 0,16 mol) ve vodě (62 ml). Po uplynutí 1 hodiny se reakce opatrně zastaví pomocí AcOH (30 ml), směs se zahřívá na 50 °C po dobu 3 hodin a ochladí se na teplotu okolí přes noc. Přidá se 50% (hm.) NaOH (20 ml) a vodná fáze se extrahuje pomocí PhMe (2x). Organické fáze se skombinují, promyjí solným roztokem a zahustí se ve vakuu, čímž se získá surový nenasycený pyrrolidin 374 (43,4 g) ve formě oranžového oleje, který se používá v následujícím kroku bez dalšího čištění. Olej lze rekrystalizovat na pevnou bílou látku (DSC, teplota tání = 72,9 °C).
Krok 2: Hydrogenolýza
V tříhrdlé baňce, pod argonovou atmosférou, se přidá po částech vodný roztok NH4COOH (8 g, 0,126 mol) do suspenze surové sloučeniny 374 (22 g, 0,105 mol) a 10% Pd/C (1,1 g) ve vodě (220 ml) a vzniklá směs se zahřívá na teplotu 50 °C. Suspenze se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 50 °C, ochladí se na teplotu okolí a míchá se přes noc. Po uplynutí 18 hodin se suspenze zahřeje na teplotu 50 °C a po částech se přidá vodný roztok NH4COOH (8 g, 0,126 mol). Po uplynutí 1,5 hodiny se přidá třetí dávka vodného roztoku NH4COOH (8 g, 0,126 mol). Suspenze se míchá po dobu 0,5 hodiny při teplotě 50 °C a přidá se 10% Pd/C (1,1 g). Suspenze se míchá po dobu 5 hodin při této teplotě a ponechá se přes noc bez míchání při teplotě okolí. Reakční směs se přefiltruje přes celit, promyje se vodou (30 ml) a vodná vrstva se extrahuje pomocí AcOEt (3x). Skombinované organické fáze se promyjí solným roztokem a zahustí ve vakuu, čímž se získá surový pyrrolidin ve formě bílých krystalů (18,1 g). Dva diastereoizomery se separují preparativní HPLC na chirální fázi (EtOH/heptan: 1/1), čímž se získají, po rekrystalizaci v iPr2O, dva pyrrolidiny 158 (9,5 g) a 159 (7,2 g) ve formě bílých pevných látek.
Byly pozorovány dvě pevné formy 159, konkrétně forma A a forma B. Forma Aje typicky charakterizována difrakčními píky na 8,8, 9,8, 14,9, 15,0, 17,0, 17,1, 21,2, 21,4, 24,8 (2Θ). Forma B je typicky charakterizována difrakčními píky na 6,50, 11,25, 19,22, 23,44, 28,47, 29,94 (2Θ).
Výše popsaným způsobem se připraví následující sloučeniny:
Sloučenina č. 158
IUPAC Chemický název: (2S)-2-[(4S)-2-oxo-4-propylpyrrolidinyl]butanamid
Konfigurační data: 2S,4S
Teplota tání: 82,1 °C
-9CZ 304702 B6
Sloučenina č. 159
IUPAC Chemický název: (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propylpyrrolidinyl]butanamid
Konfigurační data: 2S,4R
Teplota tání: 74,3 °C
Příklad: LBS vazebné testy [LBS označuje vazebné místo Levetiracetamu (Levetiracetam Binding Site), viz M. Noyer a kol., Eur. J. Pharmacol., 286 (1995) 137-146.]
Inhibiční konstanta (Ki) sloučeniny se určí v kompetitivních vazebných experimentech měřením vazby dané koncentrace radioaktivního ligandu v rovnováze s různými koncentracemi neoznačené testované látky. Koncentrace testované látky, inhibující 50 % specifické vazby radioligandu se označuje jako IC50. Rovnovážná disociační konstanta Ki je úměrná IC5o a vypočte se použitím Cheng-Prusoffova vztahu (Cheng Y. a kol., Biochem. Pharmacol. 1972, 22, 3099-3108).
Rozmezí koncentrace obvykle jde přes 6 log jednotek s různými kroky (0,3 až 0,5 log). Testy se provádějí jednoduše nebo dvojitě, každé určení Ki se provádí na dvou různých vzorcích testované látky.
Mozkové kůry samců krys Sprague-Dawley o hmotnosti 200 až 250 g se homogenizují použitím homogenizátoru Potter S (10 rázů při 1000 ot./min; Braun, Německo) v20mmol/l Tris-HCl (pH 7,4), 250 mmol/1 sacharózy (pufr A); všechny operace se provádějí při teplotě 4 °C. Homogenát se centrifuguje při 30 000 g po dobu 15 minut. Získaná surová membránová peleta se resuspenduje v 50 mmol/1 Tris-HCl (pH 7,4), (pufr B) a inkubuje 15 minut při teplotě 37 °C, centrifuguje při 30 000 g po dobu 15 minut a promývá se dvakrát týmž pufrem. Výsledná peleta se resuspenduje v pufru A s koncentrací proteinu v rozmezí 15 až 25 mg/ml a uchovává se v kapalném dusíku.
Membrány (150 až 200 pg proteinu/test) se inkubují při teplotě 4 °C po dobu 120 minut v 0,5 ml 50 mmol/1 Tris-HCl pufru (pH 7,4) obsahujícím 2 mmol/1 MgCl2, 1 až 2.10 9 mol/l [3H]-2-[4(3-azidofenyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamidu a vzrůstající koncentrace testované látky. Nespecifická vazba (NSB) je definována jako zbytková vazba pozorovaná v přítomnosti koncentrace referenční látky (například 103 mol/l levetiracetamu), která váže v zásadě všechny receptory. Membránově vázané a volné radioligandy se separují rychlou filtrací přes filtry ze skleněných vláken (ekvivalent Whatman GF/C nebo GF/B; VEL, Belgie) předem napuštěné 0,1 % polyethyleniminu a 10-3 mol/l levetiracetamu pro snížení nespecifické vazby. Vzorky a filtry se proplachují alespoň 6 ml pufru 50 mmol/1 Tris-HCl (pH 7,4). Celá filtrační procedura nepřekračuje 10 sekund na jeden vzorek. Radioaktivita zachycená na filtrech se měří pomocí kapalinového scintilačního y-počítače (Tri-Carb 1900 nebo TopCount 9206, Camberra Packard, Belgie, nebo jiným ekvivalentním počítačem). Analýza dat se provádí počítačovou nelineární aproximací křivky s použitím souboru rovnic, popisujících několik modelů vazby za předpokladu nezávislých neinteragujících receptorů, splňujících zákon velkých čísel.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykázaly afinitu o hodnotě pKi větší než 6,0.
Příklad: Zvířecí model myší citlivé na zvuk
Cílem tohoto testu je zhodnotit antikonvulzivní schopnosti sloučenin u myší citlivých na zvuk, což je genetický zvířecí model s reflexními záchvaty. V tomto modelu primární generalizované epilepsie se záchvaty evokují bez elektrické nebo chemické stimulace a tyto záchvaty jsou ale-10CZ 304702 B6 spoň částečně podobné v jejich klinické fenomenologii záchvatům, ke kterým dochází u člověka (Loscher W. & Schmide D., Epilepsy Res. (1998), 2, 145-181; Buchhalter J. R., Epilepsia (1993), 34, S31-S41).
Použijí se samci nebo samice geneticky na zvuk citlivé myši (14 až 28 g; N=10), odvozené od kmene DBA původně vyšlechtěného Dr. Lehmannem v Laboratoři Akustické Fyziologie (Paříž) a chované na farmě UCB Pharma Sector od roku 1978. Uspořádání experimentu spočívá v několika skupinách, z nichž jedna dostává jako kontrolu vehikulum a další skupiny dostávají různé dávky testované sloučeniny. Sloučeniny se podávají intraperitoneálně 60 minut před indukcí audiogenních záchvatů. Rozmezí podávaných dávek má logaritmický vzrůst, obecně mezi 1,0 x 10“5 mol/kg a 1,0 x 10“3 mol/kg, avšak pokud je to nutné, testují se nižší nebo vyšší dávky.
Pro testování se zvířata umístí do malých klecí, jedna myš na každou klec, ve zvukově tlumené místnosti. Po orientačním období 30 sekund se generují akustické stimuly (90 dB, 1020 kHz) po dobu 30 sekund pomocí reproduktorů umístěných nad každou klecí. V průběhu této doby jsou myši pozorovány a je zaznamenávána přítomnost 3 fází záchvatové aktivity, konkrétně divoký běh, klonické (škubavě) a tonické křeče.
Určí se počet myší, které byly ochráněny proti divokému běhu, klonickým a tonickým křečím.
Pro účinné sloučeniny se vypočte hodnota ED50, to jest dávka, přinášející 50% ochranu vzhledem ke kontrolní skupině, spolu s mezemi 95% spolehlivost, pomocí programu Probit Analysis (SAS/STAT® Software, verze 6,09, procedura PROBIT) pro každou ze 3 fází záchvatové aktivity·
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazovaly obzvláště slibné účinky a hodnoty ED50 nižší než 1,0 x 10“4.

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. (4R) a (4S) diastereoizomery (2S)-2-[2-oxo-4-propylpyrrolidinyl]butanamidu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje účinné množství sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
  3. 3. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení epilepsie, epileptogeneze, záchvatových poruch, křečí a dalších neurologických poruch včetně bipolámích poruch, mánie, deprese, úzkosti, migrény, trigeminální a jiné neuralgie, chronické bolesti, neuropatické bolesti, cerebrální ischemie, srdeční arytmie, myotonie, návyku na kokain, mrtvice, myoklonie, esenciálního třesu a dalších pohybových poruch, neonatálního cerebrálního krvácení, amyotrofní laterální sklerózy, spasticity, Parkinsonovy nemoci a dalších degenerativních onemocnění, bronchiálního astmatu, astmatického stavu a alergické bronchitidy, astmatického syndromu, bronchiální hyperreaktivity a bronchospastických syndromů, stejně tak jako alergické a vasomotorické rhinitidy a rhinokonjunktivitidy.
CZ2005-763A 2000-02-23 2001-02-21 (4R) a (4S) diastereoizomery (2S)-2-[2-oxo-4-propylpyrrolidinyl] butanamidu, farmaceutická kompozice s jejich obsahem a jejich použití CZ304702B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0004297.8A GB0004297D0 (en) 2000-02-23 2000-02-23 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ304702B6 true CZ304702B6 (cs) 2014-09-03

Family

ID=9886259

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002-2850A CZ304420B6 (cs) 2000-02-23 2001-02-21 2-Oxo-1-pyrrolidinové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití
CZ2005-763A CZ304702B6 (cs) 2000-02-23 2001-02-21 (4R) a (4S) diastereoizomery (2S)-2-[2-oxo-4-propylpyrrolidinyl] butanamidu, farmaceutická kompozice s jejich obsahem a jejich použití
CZ20022849A CZ20022849A3 (cs) 2000-02-23 2001-02-21 2-oxo-1-pyrrolidinové deriváty, způsob jejich výroby a jejich použití

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002-2850A CZ304420B6 (cs) 2000-02-23 2001-02-21 2-Oxo-1-pyrrolidinové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022849A CZ20022849A3 (cs) 2000-02-23 2001-02-21 2-oxo-1-pyrrolidinové deriváty, způsob jejich výroby a jejich použití

Country Status (43)

Country Link
US (12) US6713635B2 (cs)
EP (8) EP1265862B1 (cs)
JP (5) JP4081275B2 (cs)
KR (4) KR100681580B1 (cs)
CN (5) CN1740150A (cs)
AT (5) ATE488500T1 (cs)
AU (5) AU778510B2 (cs)
BE (1) BE2016C012I2 (cs)
BG (4) BG65923B1 (cs)
BR (2) BRPI0108664B8 (cs)
CA (2) CA2401033C (cs)
CO (2) CO5280059A1 (cs)
CU (2) CU23201A3 (cs)
CY (3) CY1105517T1 (cs)
CZ (3) CZ304420B6 (cs)
DE (5) DE60143493D1 (cs)
DK (3) DK1452524T3 (cs)
EG (1) EG24375A (cs)
ES (5) ES2264060T3 (cs)
FR (1) FR16C1001I2 (cs)
GB (1) GB0004297D0 (cs)
HK (2) HK1052516B (cs)
HU (4) HUP0300196A3 (cs)
IL (5) IL150842A0 (cs)
IS (8) IS2119B (cs)
LT (1) LTC1265862I2 (cs)
LU (1) LU92993I2 (cs)
ME (1) ME00595B (cs)
MX (2) MXPA02008206A (cs)
MY (4) MY127149A (cs)
NL (1) NL300815I2 (cs)
NO (5) NO324485B1 (cs)
NZ (1) NZ520448A (cs)
PL (3) PL212197B1 (cs)
PT (2) PT1452524E (cs)
RO (2) RO121597B1 (cs)
RS (2) RS50454B (cs)
RU (5) RU2292336C2 (cs)
SA (2) SA01220027B1 (cs)
SI (1) SI1265862T1 (cs)
TW (2) TW200626544A (cs)
WO (2) WO2001062726A2 (cs)
ZA (2) ZA200205671B (cs)

Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7365093B2 (en) * 1994-08-19 2008-04-29 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same
WO2002067931A1 (en) * 2001-02-23 2002-09-06 Johns Hopkins University Treatment of tics, tremors and related disorders
IL160045A0 (en) * 2001-08-10 2004-06-20 Ucb Sa Oxopyrrolidine compounds, preparation of said compounds and their use in the manufacturing of levetiracetam and analogues
JP4351909B2 (ja) * 2001-10-08 2009-10-28 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム 薬剤を調製するための、２−オキソ−１−ピロリジン誘導体の使用
DE60233884D1 (de) 2001-10-16 2009-11-12 Memory Pharmaceutical Corp 4(4-alkoxy-3-hydroxyphenyl)-2-pyrrolidon-derivate als pde-4-hemmer zur behandlung von neurologischen syndromen
AU2003242538A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-11 Ucb, S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug
US7504353B2 (en) 2003-01-13 2009-03-17 Ucb Pharma, S.A. Hydrogenation catalysts
WO2004069796A2 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for producing levetiracetam
ES2214147B1 (es) 2003-02-28 2005-10-01 Farma-Lepori S.A. Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico.
AU2003217438A1 (en) * 2003-03-18 2004-10-11 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of levetiracetam
RU2232578C1 (ru) * 2003-04-10 2004-07-20 Ахапкина Валентина Ивановна Вещество, обладающее антидепрессивной активностью
WO2004094375A2 (en) 2003-04-16 2004-11-04 Memory Pharmaceuticals Corporation 4 - (3,4 - disubstituted phenyl) - pyrrolidin-2-one compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
US7034051B2 (en) * 2003-08-28 2006-04-25 Adolor Corporation Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use
EP1663968A1 (en) * 2003-09-05 2006-06-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pure levetiracetam
PL1667967T3 (pl) * 2003-09-24 2012-11-30 Ucb Pharma Sa Sposób wytwarzania pochodnych 2-okso-1-pirolidyny
EP1706376B1 (en) 2003-12-02 2009-03-04 UCB Pharma, S.A. Imidazole derivatives, processes for preparing them and their uses
ES2296177T3 (es) * 2004-06-11 2008-04-16 Ucb Pharma, S.A. Procedimiento para preparar derivados de 2-oxo-1-pirrolidina por alilacion intramolecular.
EA015418B1 (ru) * 2004-06-21 2011-08-30 УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ ЭлЭлСи Получение прегабалина и родственных соединений
US7427601B2 (en) * 2004-06-24 2008-09-23 Schwarz Pharma Ag Method for treating tremor
JP2008517066A (ja) * 2004-10-20 2008-05-22 メモリー ファーマシューティカルス コーポレーション ホスホジエステラーゼ４阻害剤
CA2488325C (en) * 2004-11-22 2010-08-24 Apotex Pharmachem Inc. Improved process for the preparation of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
JP2008542322A (ja) 2005-06-01 2008-11-27 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム ２−オキソ−１−ピロリジン誘導体
EP1731149A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-13 Ucb S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the treatment of diseases characterized by progressive myoclonic epilepsy
EA016518B1 (ru) * 2005-09-15 2012-05-30 Юсб Фарма, С.А. 4-замещенные пирролидин-2-оны и их применение
JP2007153755A (ja) * 2005-12-01 2007-06-21 Gifu Univ プロリン類縁体
WO2007065634A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 Ucb Pharma, S.A. 3-carboxy- 2-oxo-1 -pyrrolidine derivatives and their uses
US8338621B2 (en) 2005-12-21 2012-12-25 Ucb S.A. Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
LV13630B (en) * 2006-03-16 2007-12-20 Olainfarm As Method of preparation and use of pharmaceutically active n-carbamoylmethyl-4(r)-phenyl-2-pyrrolidinone
ES2444009T3 (es) * 2006-06-08 2014-02-21 Ucb Pharma, S.A. Co-cristales de pirrolidinonas
MX2008016000A (es) 2006-06-15 2009-03-05 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Composicion farmaceutica con efecto anticonvulsivante sinergistico.
EP2051696A2 (en) * 2006-08-18 2009-04-29 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable liquid levetiracetam compositions and methods
DK2076508T3 (da) * 2006-10-18 2011-02-21 Pfizer Prod Inc Biaryl-ether-urinstof-forbindelser
WO2008103319A2 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Ark Diagnostics, Inc. Compounds and methods for use in detecting gabapentin
WO2008132139A2 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Ucb Pharma S.A. New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders
US20090082422A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched levetiracetam
SI2273975T1 (sl) * 2008-03-03 2014-09-30 Ucb Pharma, S.A. Farmacevtske raztopine, postopek priprave in terapevtska uporaba
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
WO2010002869A1 (en) * 2008-07-01 2010-01-07 Concert Pharmaceuticals, Inc. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
EP2147911A1 (en) 2008-07-24 2010-01-27 ZaCh System S.p.A. Process for the preparation of levetiracetam
JP4644881B2 (ja) * 2008-09-19 2011-03-09 高砂香料工業株式会社 ルテニウム錯体の製造方法
EP3260118B1 (en) 2008-10-16 2021-03-24 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
EP2349335B1 (en) * 2008-10-24 2013-08-07 ARK Diagnostics, Inc. Levetiracetam immunoassays
JP5753785B2 (ja) * 2008-11-07 2015-07-22 ノバベイ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＮｏｖａｂａｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 抗菌オキサゾリジノン、ヒダントインおよびイミダゾリジノン組成物
US10172805B2 (en) * 2008-11-18 2019-01-08 Ucb Biopharma Sprl Prolonged release formulations comprising an 2-oxo-1-pyrrolidine derivative
WO2010057869A1 (en) * 2008-11-18 2010-05-27 Ucb Pharma, S.A. Prolonged release formulations comprising an 2-oxo-1-pyrrolidine derivate
FR2939311A1 (fr) * 2008-12-08 2010-06-11 Oreal Utilisation d'un derive diester de pyrrolidinone 4-carboxy comme solvant dans les compositions cosmetiques ; compositions cosmetiques les contenant
EP2393483B1 (en) 2009-02-09 2017-06-28 UCB Biopharma SPRL Pharmaceutical compositions comprising brivaracetam
US8846411B2 (en) * 2009-06-11 2014-09-30 Microgenics Corporation Derivatives, reagents, and immunoassay for detecting levetiracetam
US20120171125A1 (en) 2009-08-07 2012-07-05 Ucb Pharma, S.A. Methods for Enhancing the Cognitive Function
US7939676B2 (en) 2009-09-17 2011-05-10 Zach System S.P.A. Process for the preparation of levetiracetam
US8487591B1 (en) 2009-12-31 2013-07-16 Cirrus Logic, Inc. Power control system with power drop out immunity and uncompromised startup time
CN102574869A (zh) * 2009-10-23 2012-07-11 Ucb医药有限公司 2-氧代-1-吡咯烷基咪唑并噻二唑衍生物
PL389364A1 (pl) 2009-10-23 2011-04-26 Uniwersytet Jagielloński Nowe zastosowanie pochodnych 2-pirolidonu
EA037187B1 (ru) 2010-02-09 2021-02-17 Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити Способ и композиция для лечения когнитивного расстройства
FR2961101B1 (fr) 2010-06-09 2013-01-25 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester ou amide, et au moins un pigment ou un colorant direct pour la teinture des matieres keratiniques
FR2961098A1 (fr) 2010-06-09 2011-12-16 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee en position 4 par un acide carboxylique ou amide, et au moins un colorant direct ou un pigment pour la teinture des fibres keratiniques
FR2961099B1 (fr) 2010-06-09 2012-06-15 Oreal Derives de 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester, acide ou amide, la composition cosmetique les comprenant et leur utilisation pour le conditionnement des matieres keratiniques
US8866452B1 (en) 2010-08-11 2014-10-21 Cirrus Logic, Inc. Variable minimum input voltage based switching in an electronic power control system
US9510401B1 (en) 2010-08-24 2016-11-29 Cirrus Logic, Inc. Reduced standby power in an electronic power control system
US8466297B2 (en) 2010-11-01 2013-06-18 Milan Soukup Manufacturing process for (S)-Pregabalin
JP5916746B2 (ja) 2010-11-15 2016-05-11 エージンバイオ， インコーポレイテッド 認知障害を処置するためのピリダジン誘導体、組成物、および方法
AU2012214303A1 (en) * 2011-02-09 2013-09-12 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
DK2699581T3 (en) 2011-04-18 2016-01-11 Ucb Biopharma Sprl 2-oxo-1-IMIDAZOLIDINYLIMIDAZOTHIADIAZOLDERIVATIVER
CN103636109B (zh) 2011-06-03 2016-08-17 塞瑞斯逻辑公司 用于操作开关电力转换器的方法和装置以及电力分配系统
CA2850367C (en) 2011-09-30 2021-06-01 Tufts University Uridine diphosphate derivatives, compositions and methods for treating neurodegenerative disorders
KR20140113919A (ko) * 2011-12-27 2014-09-25 (주)바이오팜솔루션즈 다발성 경화증의 치료 또는 예방에 사용되는 페닐카바메이트 화합물
TW201408293A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療疾病相關疲勞之用途
TW201408294A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療帕金森氏症之用除
US9163055B2 (en) 2012-09-28 2015-10-20 Tufts University Methods for treating glaucoma using uridine diphosphate derivatives
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
ES2672328T3 (es) 2012-12-07 2018-06-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Proceso de transaminación biocatalítica
WO2014087367A2 (en) * 2012-12-09 2014-06-12 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological diseases and its associated complications
EP2945942B1 (en) 2013-01-18 2018-05-09 ARK Diagnostics, Inc. Voriconazole immunoassays
US9920136B2 (en) 2013-02-13 2018-03-20 Ark Diagnostics, Inc. Posaconazole immunoassays
AR095442A1 (es) 2013-03-13 2015-10-14 Univ Tufts Derivados de nucleósido de uridina, composiciones y métodos de uso
EA034135B9 (ru) 2013-03-13 2020-04-10 Тафтс Юниверсити Фармацевтические композиции на основе производных уридиновых нуклеозидов в качестве агонистов pyрецепторов
EP2968237A4 (en) 2013-03-15 2016-08-31 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION
US11160785B2 (en) 2013-03-15 2021-11-02 Agenebio Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
CN103342672B (zh) * 2013-07-02 2015-12-23 扬州大学 取代吡咯烷-2-酮的新合成方法
JP6453632B2 (ja) * 2013-12-05 2019-01-16 株式会社日本触媒 環状アミドアクリレート含有組成物およびその製造方法
JP6465634B2 (ja) * 2013-12-05 2019-02-06 株式会社日本触媒 環状アミド基含有重合体
CN106068256B (zh) 2013-12-20 2020-10-23 艾吉因生物股份有限公司 用于治疗认知损害的苯并二氮杂*衍生物、组合物和方法
UA127921C2 (uk) 2014-01-21 2024-02-14 Янссен Фармацевтика Нв Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування
DK3096790T3 (da) 2014-01-21 2019-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse
CN104098497B (zh) * 2014-06-17 2016-04-13 王庚禹 一种新的酰胺类化合物
WO2016075082A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam
EP3258921A1 (en) 2015-02-20 2017-12-27 UCB Biopharma SPRL Combination treatment
CN106365986B (zh) * 2015-07-21 2019-01-08 苏州鹏旭医药科技有限公司 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CN106279074B (zh) * 2015-05-25 2018-06-26 苏州鹏旭医药科技有限公司 一种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
MX2017015133A (es) 2015-05-25 2018-08-01 Suzhou Pengxu Pharmatech Co Ltd Procesos para producir brivaracetam.
EP3310785A4 (en) 2015-06-19 2018-12-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
ES2909486T3 (es) 2015-06-19 2022-05-06 Centurion Biopharma Corp Sistemas de administración para liberación controlada de fármaco
SI3371150T1 (sl) 2015-11-03 2021-11-30 UCB Biopharma SRL Postopek za pripravo brivaracetama
WO2017076737A1 (en) 2015-11-03 2017-05-11 Ucb Biopharma Sprl Continuous process for preparing brivaracetam
CN106748748B (zh) * 2015-11-10 2021-08-24 成都国为生物医药有限公司 一种布瓦西坦的制备方法及其中间体
MA43532A (fr) 2015-12-30 2018-11-07 Adamas Pharmaceuticals Inc Méthodes et compositions destinés au traitement de troubles liés à des crises épileptiques
CN105646319B (zh) * 2015-12-30 2018-05-18 佛山市隆信医药科技有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
US20210220331A1 (en) 2016-05-03 2021-07-22 The Regents Of The University Of California Inhibitors of ires-mediated protein synthesis
RU2629117C1 (ru) * 2016-06-14 2017-08-24 Сизов Владимир Владимирович Способ получения 4-замещенного 2-[2-оксо-1-пирролидинил] ацетамида
CN107513031B (zh) * 2016-06-16 2022-08-02 上海医药集团股份有限公司 一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
BR112019012821A2 (pt) 2016-12-19 2019-11-26 Agenebio Inc derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo
AU2018210393A1 (en) 2017-01-20 2019-07-25 The Regents Of The University Of California Inhibitors of the N-terminal domain of the androgen receptor
WO2018141276A1 (zh) * 2017-02-05 2018-08-09 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦中间体的晶型a及其制备方法和布瓦西坦的晶型c及其制备方法
CN106866483A (zh) * 2017-02-05 2017-06-20 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦的晶型c及其制备方法
CN108503610B (zh) 2017-02-24 2019-09-13 北京艾百诺医药股份有限公司 一种光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法
CN108658831B (zh) * 2017-03-30 2021-11-05 江苏豪森药业集团有限公司 2-氧代-1-吡咯烷衍生物或其盐的制备方法
WO2018200517A1 (en) 2017-04-24 2018-11-01 Tesaro, Inc. Methods of manufacturing of niraparib
CN107721896A (zh) * 2017-10-19 2018-02-23 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的中间体的制备方法
CN107793342A (zh) * 2017-10-19 2018-03-13 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
KR20200117988A (ko) 2017-11-30 2020-10-14 센추리온 바이오파마 코포레이션 메이탄시노이드계 약물 전달 시스템
CA3083983A1 (en) 2017-11-30 2019-06-06 Centurion Biopharma Corporation Albumin-binding prodrugs of auristatin e derivatives
CN108147988B (zh) * 2018-02-13 2020-10-02 扬州奥锐特药业有限公司 一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法
CN108530402B (zh) * 2018-04-10 2020-06-26 浙江工业大学 一种(R)-3-丙基-γ-丁内酯的制备方法
EP3566760A1 (en) * 2018-05-07 2019-11-13 Universite Libre De Bruxelles Method for nucleating crystals from a solution in a capillary tube
JP7340542B2 (ja) 2018-05-08 2023-09-07 ユーシービー バイオファルマ エスアールエル １－イミダゾチアジアゾロ－２ｈ－ピロール－５－オン誘導体
CA3104478A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CN110615744B (zh) 2018-06-20 2023-01-06 上海朴颐化学科技有限公司 一种布瓦西坦中间体及其制备方法
US20210122771A1 (en) 2018-06-29 2021-04-29 The Regents Of The University Of California New molecular tweezers against neurological disorders and viral infections
RU2699669C1 (ru) * 2018-07-04 2019-09-09 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые составы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона
SG11202100429TA (en) 2018-07-27 2021-02-25 California Inst Of Techn Cdk inhibitors and uses thereof
EP3699173A1 (en) 2018-10-18 2020-08-26 California Institute of Technology Gem-disubstituted pyrrolidines, piperazines, and diazepanes, and compositions and methods of making the same
JP2022510363A (ja) 2018-12-04 2022-01-26 メティス ファーマシューティカルズ アクチェンゲゼルシャフト （ｒ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミドと（ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミドを非ラセミ比で含む相乗的組成物
CN109932442A (zh) * 2019-03-04 2019-06-25 成都美域高制药有限公司 一种布瓦西坦异构体的检测方法
WO2020198323A1 (en) 2019-03-25 2020-10-01 California Institute Of Technology Prmt5 inhibitors and uses thereof
EP3972588A4 (en) 2019-06-04 2023-05-31 Hager Biosciences, LLC IMIDAZOLE DERIVATIVES, COMPOSITIONS AND METHODS AS OREXIN ANTAGONISTS
CN110357752A (zh) * 2019-08-15 2019-10-22 中国工程物理研究院化工材料研究所 一种快速制备均匀包覆含能材料的方法
RU2732245C1 (ru) * 2019-08-30 2020-09-14 Ооо "Валента-Интеллект" Новые составы n-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона для лечения и профилактики ожирения
CN110551050A (zh) * 2019-09-02 2019-12-10 南通大学 一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法
US10781170B1 (en) 2019-10-21 2020-09-22 Divi's Laboratories Ltd. Process for preparing Brivaracetam
WO2021142132A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 The Trustees Of Princeton University Compositions and methods for treatment of disease by manipulation of serine metabolism
US20230174460A1 (en) 2020-04-21 2023-06-08 President And Fellowes Of Harvard College Afmt analogs and their use in methods of treating parkinson's disease
LV15614A (lv) 2020-07-30 2022-02-20 Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts 2-(2-okso-3-pirolin-1-il)acetamīdi kā pretkrampju līdzekļi
CA3191164A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 1,2,4-oxadiazoles as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
EP4192811A1 (en) 2020-08-10 2023-06-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 3-amino-4-methylbenzenesulfonamides as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
AU2021326457A1 (en) 2020-08-10 2023-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused tricyclic pyrimidine-thieno-pyridine small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
US20230399304A1 (en) 2020-10-23 2023-12-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Covalent inhibitors of creatine kinase (ck) and uses thereof for treating and preventing cancer
US20240058344A1 (en) 2020-12-18 2024-02-22 Cornell University Methods of treating neurodegenerative disorders and stat3-linked cancers using suppressors of electron leak
EP4262880A1 (en) 2020-12-21 2023-10-25 Cornell University Peptide-linked drug delivery system
WO2022150574A1 (en) 2021-01-08 2022-07-14 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
US11400074B1 (en) 2021-02-01 2022-08-02 Divi's Laboratories Ltd. Enzymatic process for the preparation of (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propyl-pyrrolidin-1-yl]butyric acid and its conversion into brivaracetam
US11384050B1 (en) 2021-02-03 2022-07-12 Vitaworks Ip, Llc Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof
CN114948953A (zh) * 2021-06-29 2022-08-30 四川大学华西医院 一种杂原子取代芳香类化合物及其盐的用途
CN113511994B (zh) * 2021-08-16 2023-03-21 江苏八巨药业有限公司 一种左乙拉西坦的制备方法
CN114634437B (zh) * 2022-03-29 2023-05-30 武汉氟本氘合新材料科技有限公司 一种布瓦西坦的简易制备方法
US11884623B2 (en) 2022-05-23 2024-01-30 Divi's Laboratories Ltd. Process for the preparation of (R)-4-propyl pyrrolidine-2-one, a key intermediate for synthesis of brivaracetam
WO2023250157A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
WO2024013209A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2024049236A1 (ko) * 2022-08-31 2024-03-07 고려대학교 산학협력단 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1309692A (en) * 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
EP0224256A1 (de) * 1985-11-26 1987-06-03 Lonza Ag 4-Alkoxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essigsäurealkylester
EP0645139A1 (fr) * 1993-09-24 1995-03-29 U C B, S.A. Utilisation du (S)-(-)-alpha-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidineacétamide pour la préparation de médicaments destinés au traitement de l'anxiété
WO1999013911A1 (fr) * 1997-09-12 1999-03-25 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Agent nootrope

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD92031A (cs) *
DE92031C (cs)
US2836599A (en) 1957-03-07 1958-05-27 Aerojet General Co Nu-(carboxyalkyl) dinitro lactams
GB1039113A (en) 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
US4008281A (en) 1973-12-03 1977-02-15 Monsanto Company Asymmetric catalysis
HU177239B (hu) 1974-10-15 1981-08-28 Monsanto Co Eljárás N-acetamido-L-alanin-származékok előállítására α-acetamido-akrilsav-származékok aszimmetrikus katalitikus hídrogénezésével
GB8412357D0 (en) * 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
CN1015542B (zh) * 1984-05-15 1992-02-19 尤西比公司 (R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
GB8412358D0 (en) 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
JPS60166692A (ja) 1984-09-28 1985-08-29 Kazuo Achinami 新規不斉還元試薬
DE3719873A1 (de) * 1987-06-13 1988-12-29 Basf Ag Verfahren zur herstellung von itaconsaeurediestern und itaconsaeure
JPH0757758B2 (ja) 1988-10-24 1995-06-21 高砂香料工業株式会社 ルテニウム―ホスフィン錯体
GB8827389D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
SK279285B6 (sk) * 1991-05-02 1998-09-09 Daiichi Pharmaceutical Co. Použitie n-(2,6-dimetylfenyl)-2-(2-oxo-1-pyrolidin
US5171892A (en) 1991-07-02 1992-12-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Chiral phospholanes via chiral 1,4-diol cyclic sulfates
TW544311B (en) * 1998-08-06 2003-08-01 Daiichi Seiyaku Co Therapeutic or preventive agent for intractable epilepsies
CZ20001055A3 (cs) * 1998-10-02 2000-08-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nové laktamové inhibitory metaloproteázy
RO121085B1 (ro) 1999-12-01 2006-12-29 Ucb, S.A., Utilizarea levetiracetamului, în tratamentul bolilor sistemului nervos central
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1309692A (en) * 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
EP0224256A1 (de) * 1985-11-26 1987-06-03 Lonza Ag 4-Alkoxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essigsäurealkylester
EP0645139A1 (fr) * 1993-09-24 1995-03-29 U C B, S.A. Utilisation du (S)-(-)-alpha-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidineacétamide pour la préparation de médicaments destinés au traitement de l'anxiété
WO1999013911A1 (fr) * 1997-09-12 1999-03-25 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Agent nootrope

Also Published As

Publication number Publication date
NO20023995L (no) 2002-10-21
YU63102A (sh) 2005-09-19
CZ20022849A3 (cs) 2003-02-12
US7217826B2 (en) 2007-05-15
ES2248307T3 (es) 2006-03-16
ATE304999T1 (de) 2005-10-15
NO20053645L (no) 2002-10-22
KR20050090090A (ko) 2005-09-12
DK1265862T3 (da) 2006-01-30
HUS1600017I1 (hu) 2020-02-28
NO2016005I1 (no) 2016-03-08
EP1604979A1 (en) 2005-12-14
US6858740B2 (en) 2005-02-22
KR100816185B1 (ko) 2008-03-21
JP4769756B2 (ja) 2011-09-07
IS6472A (is) 2002-07-16
ATE445597T1 (de) 2009-10-15
EG24375A (en) 2009-03-19
AU2001252144C1 (en) 2008-03-20
MXPA02008206A (es) 2004-04-05
BR0108664A (pt) 2003-04-29
YU63202A (sh) 2005-09-19
EP1577296A1 (en) 2005-09-21
PL212197B1 (pl) 2012-08-31
ES2334998T3 (es) 2010-03-18
WO2001064637A1 (en) 2001-09-07
CN1680314A (zh) 2005-10-12
HU229514B1 (en) 2014-01-28
IL150842A0 (en) 2003-02-12
PL210121B1 (pl) 2011-12-30
BRPI0108664B1 (pt) 2016-07-26
BRPI0108664B8 (pt) 2021-05-25
JP2006022108A (ja) 2006-01-26
HU230270B1 (hu) 2015-11-30
CU23293B7 (es) 2008-06-30
HK1052695A1 (en) 2003-09-26
US20050159475A1 (en) 2005-07-21
RU2006125756A (ru) 2008-01-27
IL166768A0 (en) 2006-01-15
BE2016C012I2 (cs) 2020-01-30
IL166768A (en) 2010-04-15
CY2016022I2 (el) 2016-10-05
US6969770B2 (en) 2005-11-29
RO121597B1 (ro) 2007-12-28
RS50454B (sr) 2010-03-02
DK1452524T3 (da) 2010-03-01
PL359388A1 (en) 2004-08-23
US20040192757A1 (en) 2004-09-30
ATE488500T1 (de) 2010-12-15
JP2003523996A (ja) 2003-08-12
JP2007182459A (ja) 2007-07-19
NO2016005I2 (no) 2016-03-08
US8034958B2 (en) 2011-10-11
BG107004A (bg) 2003-04-30
BR0108657A (pt) 2003-04-29
AU2005200718A1 (en) 2005-03-17
CN1740150A (zh) 2006-03-01
LTC1265862I2 (lt) 2023-09-11
RS50455B (sr) 2010-03-02
IS7923A (is) 2005-06-29
RU2355680C2 (ru) 2009-05-20
AU778510B2 (en) 2004-12-09
AU5214401A (en) 2001-09-03
AU2005200717B2 (en) 2007-05-17
KR100720784B1 (ko) 2007-05-23
BG65783B1 (bg) 2009-11-30
ES2264060T3 (es) 2006-12-16
CY1105517T1 (el) 2010-07-28
US20030040631A1 (en) 2003-02-27
IS7918A (is) 2005-06-29
RU2002124865A (ru) 2004-01-10
WO2001062726A3 (en) 2002-01-17
CY1109718T1 (el) 2014-08-13
CA2401048A1 (en) 2001-09-07
CN1303066C (zh) 2007-03-07
DE60119397T2 (de) 2007-04-19
MY140593A (en) 2009-12-31
ZA200205837B (en) 2003-11-04
CZ20022850A3 (cs) 2003-02-12
KR100759145B1 (ko) 2007-09-14
US20050171188A1 (en) 2005-08-04
IL150757A0 (en) 2003-02-12
EP1477478B1 (en) 2010-11-17
KR100681580B1 (ko) 2007-02-09
NL300815I2 (cs) 2016-07-27
US20100222576A1 (en) 2010-09-02
EP1447399A1 (en) 2004-08-18
HU0500902D0 (en) 2005-12-28
CY2016022I1 (el) 2016-10-05
PL365159A1 (en) 2004-12-27
CA2401033A1 (en) 2001-08-30
HK1052516A1 (en) 2003-09-19
HK1052695B (zh) 2005-05-06
EP1452524B1 (en) 2009-10-14
NO20023997D0 (no) 2002-08-22
SA01220078B1 (ar) 2006-10-29
PL213669B1 (pl) 2013-04-30
EP1265862A2 (en) 2002-12-18
IS7920A (is) 2005-06-29
IL170181A (en) 2010-11-30
EP1263727B1 (en) 2004-11-17
DE60107216D1 (de) 2004-12-23
EP1265862B1 (en) 2005-09-21
RU2291860C2 (ru) 2007-01-20
US20040116507A1 (en) 2004-06-17
MY127149A (en) 2006-11-30
US6806287B2 (en) 2004-10-19
KR20020075926A (ko) 2002-10-07
CN1404470A (zh) 2003-03-19
EP1263727A1 (en) 2002-12-11
KR20020075927A (ko) 2002-10-07
WO2001062726A2 (en) 2001-08-30
RU2005125645A (ru) 2007-02-20
US7358276B2 (en) 2008-04-15
JP2006022107A (ja) 2006-01-26
MEP6109A (en) 2011-12-20
EP1447399B1 (en) 2006-05-03
US20030120080A1 (en) 2003-06-26
DE60107216T2 (de) 2005-11-03
DK1447399T3 (da) 2006-08-28
ES2231501T3 (es) 2005-05-16
ATE282592T1 (de) 2004-12-15
CN1740151A (zh) 2006-03-01
RU2291860C3 (ru) 2017-11-16
AU2005200718B2 (en) 2007-05-24
ATE325093T1 (de) 2006-06-15
IS7919A (is) 2005-06-29
US6713635B2 (en) 2004-03-30
BG109297A (en) 2006-06-30
BG65803B1 (bg) 2009-12-31
US20040092576A1 (en) 2004-05-13
US20120035239A1 (en) 2012-02-09
TW200626545A (en) 2006-08-01
US20040087646A1 (en) 2004-05-06
MY138966A (en) 2009-08-28
DE60140222D1 (de) 2009-11-26
CA2401048C (en) 2009-01-20
JP4081275B2 (ja) 2008-04-23
CN1179944C (zh) 2004-12-15
US20080097109A1 (en) 2008-04-24
MXPA02008056A (es) 2004-08-12
NO20053644L (no) 2002-10-22
DE60113514D1 (de) 2005-10-27
CO5271667A1 (es) 2003-04-30
BG65923B1 (bg) 2010-05-31
ZA200205671B (en) 2003-11-10
IS2176B (is) 2006-12-15
ME00595B (me) 2011-12-20
RU2005125569A (ru) 2007-02-20
FR16C1001I1 (fr) 2016-07-01
PT1452524E (pt) 2010-01-18
GB0004297D0 (en) 2000-04-12
LTPA2016013I1 (lt) 2016-05-25
JP4121744B2 (ja) 2008-07-23
US20050171187A1 (en) 2005-08-04
NO20023997L (no) 2002-10-22
SI1265862T1 (sl) 2006-02-28
HUP0204526A2 (hu) 2003-04-28
EP1452524A1 (en) 2004-09-01
IS2119B (is) 2006-06-15
NO20023995D0 (no) 2002-08-22
CN1208319C (zh) 2005-06-29
CZ304420B6 (cs) 2014-04-30
MY139420A (en) 2009-09-30
FR16C1001I2 (fr) 2017-02-03
HUP0300196A3 (en) 2005-10-28
NZ520448A (en) 2004-03-26
PT1447399E (pt) 2006-09-29
AU7389601A (en) 2001-09-12
US6784197B2 (en) 2004-08-31
US7692028B2 (en) 2010-04-06
SA01220027B1 (ar) 2006-09-19
US8492416B2 (en) 2013-07-23
ES2355140T3 (es) 2011-03-23
TW200626544A (en) 2006-08-01
HK1052516B (zh) 2006-02-10
CU23201A3 (es) 2007-04-06
RU2292336C2 (ru) 2007-01-27
DE60119397D1 (de) 2006-06-08
IS2754B (is) 2011-09-15
NO324485B1 (no) 2007-10-29
HUP0300196A2 (hu) 2003-06-28
DE60113514T2 (de) 2006-05-18
IL150842A (en) 2008-06-05
CA2401033C (en) 2008-07-29
HUP0204526A3 (en) 2005-03-29
KR20050091112A (ko) 2005-09-14
US6911461B2 (en) 2005-06-28
EP1447399B9 (en) 2006-10-18
EP1577295A1 (en) 2005-09-21
NO324051B1 (no) 2007-08-06
JP4938259B2 (ja) 2012-05-23
IS6481A (is) 2002-07-23
EP1477478A2 (en) 2004-11-17
AU2001252144B2 (en) 2005-04-28
DE60143493D1 (de) 2010-12-30
EP1477478A3 (en) 2004-11-24
BG107016A (en) 2003-04-30
LU92993I2 (fr) 2016-05-11
RO121559B1 (ro) 2007-11-30
CO5280059A1 (es) 2003-05-30
IS7922A (is) 2005-06-29
AU2005200717A1 (en) 2005-03-17
JP2003528828A (ja) 2003-09-30
CN1404469A (zh) 2003-03-19
IS7921A (is) 2005-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ304702B6 (cs) (4R) a (4S) diastereoizomery (2S)-2-[2-oxo-4-propylpyrrolidinyl] butanamidu, farmaceutická kompozice s jejich obsahem a jejich použití
AU2001252144A1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
JP2017538712A (ja) 細胞壊死の抑制剤及びそれに関連する方法
US20070043038A1 (en) Indolone-acetamide derivatives, processes for preparing them and their uses
JP2009518333A (ja) キサンチン誘導体、その調製方法及びその使用
EP2050736A1 (en) Imidazole derivatives, processes for preparing them and their uses
US7087596B2 (en) 2-oxo-piperidinyl- and 2-oxo-azepanyl alkanoic acid derivatives for the treatment of epilepsy and other neurological disorders
RU2157802C2 (ru) Бициклические производные изотиомочевины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
JP2798628B2 (ja) 癲癇治療用の５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミン
KR20010033998A (ko) 신경학적 질병 치료용 1,4-디아자시클로헵탄 유도체
US20120108607A1 (en) Optically active 3-[(phenylpiperazin-1-yl)alkyl]-3- alkyl-oxindole derivatives having cns activity
AU2005203271A1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
AU2005203275A1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
MXPA98005698A (en) Derivatives of 5h-tiazolo [3,2-a] pyramid
EP2093218A1 (en) Arylalkyl substituted imidazolidinones
JPH11349481A (ja) シグマ受容体結合剤