RO121597B1 - Derivati de 2-oxo-1-pirolidina, compozitii farmaceutice si utilizarea lor - Google Patents

Derivati de 2-oxo-1-pirolidina, compozitii farmaceutice si utilizarea lor Download PDF

Info

Publication number
RO121597B1
RO121597B1 ROA200201141A RO200201141A RO121597B1 RO 121597 B1 RO121597 B1 RO 121597B1 RO A200201141 A ROA200201141 A RO A200201141A RO 200201141 A RO200201141 A RO 200201141A RO 121597 B1 RO121597 B1 RO 121597B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
oxo
pyrrolidinyl
butanamide
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
ROA200201141A
Other languages
English (en)
Inventor
Edmond Differding
Benoît Kenda
Benedicte Lallemand
Alain Matagne
Philippe Michel
Patrick Pasau
Patrice Talaga
Original Assignee
Ucb S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9886259&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO121597(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ucb S.A. filed Critical Ucb S.A.
Publication of RO121597B1 publication Critical patent/RO121597B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Inventia se refera la derivati de 2-oxo-1-pirolidina, reprezentati prin formula I: la compozitiile farmaceutice care îl contin si la utilizarea acestora în tratamentul unor afectiuni ale sistemului nervos.

Description

Invenția se referă la derivați de 2-oxo-pirolidină, la compozițiile farmaceutice care îi conțin și utilizarea lor ca produse farmaceutice.
Brevetul EP 0162036 B1 descrie compusul (S)-a-etil-2-oxo-1-pirolidin acetamida, care este cunoscut sub denumirea internațională Levetiracetam.
Levetiracetamul, un compus levogir, este descris ca fiind un agent de protecție, pentru tratamentul și prevenirea unei afecțiuni de tip hipoxic sau ischemic asupra sistemului nervos central. Acest compus este de asemenea eficient în tratamentul epilepsiei, o indicație terapeutică pentru care s-a demonstrat că enantiomerul său dextrogir, (R)-a-etil-2-oxo-1pirolidin acetamida, care, de asemenea, este cunoscut din brevetul EP 0165919 B1, este complet lipsit de activitate (A. J. Gower ș. a., Eur. J. Pharmacol., 222, (1992), 193-203).
Amestecul racemic de a-etil-2-oxo-1 -pirolidin acetamidă și analogii acesteia sunt cunoscuți din brevetul GB 1309692. Brevetul US 3459738 descrie derivați de 2-oxo-1-pirolidin acetamidă. Brevetul EP 0645139 B1 descrie activitatea anxiolitică a produsului Levetiracetam. Cererea PCT/EP 00/11808 descrie utilizarea produsului Levetiracetam, pentru tratamentul curativ și/sau profilactic al tulburărilor bipolare, migrenei, durerilor cronice și neuropatice, precum și utilizarea combinațiilor de Levetiracetam cu cel puțin un compus care induce inhibarea neurală mediată de către receptorii GABAa.
De asemenea, brevetul GB 1309692 descrie lactame N-substituite, utilizate în scopuri terapeutice, în tratamentul stărilor emoționale, hiperkineziei, hipertoniei, epilepsiei. Brevetul EP 1022029 descrie derivați de pirolidonă, utilizați drept principii active, în tratamentul unor afecțiuni precum demența cauzată de hidrocefalie sau de hemoragia subdurală.
Problema tehnică, pe care o rezolvă invenția, constă în furnizarea unor derivați ai Levetiracetamului, care demonstrează proprietăți terapeutice superioare, în tratamentul unor afecțiuni ale sistemului nervos.
Derivații conform invenției înlătură dezavantajele menționate, prin aceea că sunt reprezentați prin formula I:
în care
X este -CA1NR5R6 sau -CA1-R8;
A1 și A2 sunt, în mod independent, oxigen, sulf sau -NR9;
R1 este hidrogen, alchil arii sau -CH2-R1a, în care R1a este arii, heterociclu, halogen, hidroxi, amino, nitro sau ciano;
R3 este hidrogen, halogen, tiol, nitro, nitrooxi, ciano, azido, carboxi, amido, acid sulfonic, sulfonamidă, alchil C.^, alchenil, alchinil, ester, eter, arii, heterociclu, alchiniloxi, aciloxi, oxiester, oxiamido, alchi Isulfoniloxi, alchilsu Ifiniloxi, arilsulfoniloxi, arilsulfiniloxi, ariloxi, araloxi, heterociclooxi sau un derivat tio, derivat acil, derivat sulfonil sau derivat sulfinil;
R3a este hidrogen, halogen, alchil C^, alchenil, alchinil sau arii;
R5, R6 și R9 sunt aceiași sau diferiți și sunt fiecare, în mod independent, hidrogen, hidroxi, alchil arii, heterociclu sau un derivat oxi; și
RO 121597 Β1
R8 este hidrogen, hidroxi, tiol, halogen, alchil C^, arii, heterociclu sau un derivat tio; 1 fiecare alchil poate fi opțional substituit, în mod independent, cu 1 până la 5 atomi de halogen, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, tiocianato, acil, aciloxi, derivat sulfonil, derivat 3 sulfinil, alchilamino, carboacil, ester, eter, amido, azido, cicloalchil, acid sulfonic, sulfonamidă, derivat tio, oxiester, oxiamido, heterociclu, vinii, alcoxi C^, ariloxi Οθ_10, sau arii C6.10; 5 fiecare arii poate fi opțional substituit, în mod independent, cu 1 până la 5 atomi de halogen, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil, aciloxi, sulfonil, sulfinil, alchilamino, carboxi, 7 ester, eter, amido, azido, acid sulfonic, sulfonamidă, alchilsulfonil, alchilsulfinil, alchiltio, oxiester, oxiamido, arii, alcoxi C^, ariloxi C6.10, alchil C^, haloalchil CV6; 9 fiecare heterociclu poate fi opțional substituit, în mod independent, cu unul sau mai mulți alchil, halogen, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, tiocianato, acil, aciloxi, derivat sulfonil, 11 derivat sulfinil, alchilamino, carboxi, ester, eter, amido, azido, cicloalchil, acid sulfonic, sulfonamidă, derivat tio, oxiester, oxiamido, heterociclu, vinii, alcoxiC,^, ariloxi C6.10, sau arii C6.10; 13 fiecare alchenil și alchinil poate fi opțional substituit, în mod independent, prin cel puțin un atom de halogen, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, arii sau heterociclu; 15 cu condiția că cel puțin unul dintre R3 și R3a este diferit de hidrogen;
și că atunci când compusul este un amestec al tuturor izomerilor posibili, X este- 17
CONR5R6, A2 este oxigen și R1 este hidrogen, metil, etil sau propil, apoi substituția la ciclul pirolidină este diferită de mono-, d/-metil sau mono-etil; și că atunci când R1 și R3asunt ambii 19 hidrogen, A2 este oxigen și X este -CONR5R6, atunci R3 este diferit de carboxi, ester, amido, oxo-pirolidină substituită, metil, naftil, fenil opțional substituit cu derivați oxi sau în poziția 21 para printr-un atom de halogen.
Compoziția farmaceutică, conform invenției, cuprinde o cantitate eficientă dintr-un 23 compus în conformitate cu oricare din revendicările precedente, în combinație cu un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic. 25
Utilizarea compusului cu formula I, pentru fabricarea unui medicament pentru tratamentul epilepsiei, epileptogenezei, tulburărilor paroxistice, convulsiilor și altor boli neurolo- 27 gice, inclusiv tulburărilor bipolare, manie, depresie, anxietate, migrenă, nevralgii de trigemen și altele, durere cronică, durere neuropatică, ischemie cerebrală, aritmie cardiacă, miotonie, 29 abuz de cocaină, accident cerebral, mioclonie, tremor esențial și alte boli de mișcare, hemoragie cerebrală neonatală, scleroză laterală amiotrofică, spasticitate, boala Parkinson și alte 31 boli degenerative, astm bronșic, stări astmatice și bronșite alergice, sindrom astmatic, hiperactivitate bronșică și sindrom bromhospastic, precum și rinite și rinoconjunctivite alergice și 33 vasomotorii.
Prin aplicarea invenției, se obțin derivați ai Levetiracetamului de puritate înaltă, cu 35 activitate terapeutică mult îmbunătățită în tratarea afecțiunilor neurologice.
în definițiile de mai jos, atunci când nu există alte precizări, R11 și R12 sunt aceiași sau 37 diferiți și fiecare este în mod independent amido, alchil, alchenil, alchinil, acil, ester, eter, arii, aralchil, heterociclu sau un oxi derivat, un tio derivat, un acil derivat, un amino derivat, un 39 sulfonil derivat sau un sulfinil derivat, fiecare substituit opțional cu oricare grupare adecvată, care include, fără a fi limitat la unul sau mai multe resturi selectate dintre grupări alchil infe- 41 rior sau alte grupări descrise mai jos, ca substituenți pentru alchil.
Termenul “oxi derivat”, așa cum este utilizat aici, este definit ca incluzând grupări 43
-O-R11, în care R11 este definit ca mai sus, cu excepția “oxi derivatului”. Exemple nelimitative sunt alcoxi, alcheniloxi, alchiniloxi, aciloxi, oxiester, oxiamido, alchilsulfoniloxi, alchilsulfiniloxi, 45 ari Isu Ifoniloxi, arilsu Ifiniloxi, aralcoxi sau heterociclooxi precum pentiloxi, aliloxi, metoxi, etoxi, fenoxi, benziloxi, 2-naftiloxi, 2-piridiloxi, metilendioxi, carbonat. 47
RO 121597 Β1
Termenul “tio derivat’, așa cum este utilizat aici, este definit ca incluzând grupări -S-R11, în care R11 este definit ca mai sus, cu excepția “tio derivatului”. Exemple nelimitative sunt alchiltio, alcheniltio, alchiniltio și ariltio.
Termenul “amino derivat”, așa cum este utilizat aici, este definit ca incluzând grupări -NHR11 sau -NR11R12, în care R11 și R12 sunt definiți ca mai sus. Exemple nelimitative sunt mono- sau d/-alchil-, alchenil-, alchinil- și arilamino sau amino mixt.
Termenul “acil derivat”, așa cum este utilizat aici, reprezintă un radical derivat de la acid carboxilic și astfel este definit ca incluzând grupări cu formula R11-CO-, în care R11 este definit ca mai sus și poate fi de asemenea hidrogen. Exemple nelimitative suntformil, acetil, propionil, izobutiril, valeril, lauroil, heptandiol, ciclohexancarbonil, crotonoil, fumaroil, acriloil, benzoil, naftoil, furoil, nicotinoil, 4-carboxibutanol, oxalil, etoxalil, cisteinil, oxamoil.
Termenul sulfonil derivat”, așa cum este utilizat aici, este definit ca incluzând o grupare cu formula -SO2-R11, în care R11 este definit ca mai sus, cu excepția “sulfonil derivatului”. Exemple nelimitative sunt alchilsulfonil, alchenilsulfonil și arilsulfonil.
Termenul “sulfinil derivat”, așa cum este utilizat aici, este definit ca incluzând o grupare cu formula -SO-R11, în care R11 este definit ca mai sus, cu excepția “sulfinil derivatului”. Exemple nelimitative sunt alchilsulfinil, alchenilsulfinil și arilsulfinil.
Termenul “alchil”, așa cum este utilizat aici, este definit ca incluzând radicali hidrocabonați saturați, monovalenți, cu resturi liniare, ramificate sau ciclice, sau combinații ale acestora, și care conțin 1...20 atomi de carbon, preferabil 1...6 atomi de carbon pentru alchil neciclic și 3...6 atomi de carbon pentru cicloalchil (în aceste două cazuri preferate, fără alte precizări, semnifică “alchil inferior”). Restul alchil poate fi substituit opțional cu 1 la 5 substituenți selectați în mod independent din grupa constând din halogen, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, tiociano, acil, aciloxi, sulfonil derivat, sulfinil derivat, alchilamino, carboxi, ester, eter, amido, azido, cicloalchil, acid sulfonic, sulfonamidă, tio derivat, oxi ester, oxiamido, heterociclu, vinii, alcoxi-C15, ariloxi-C6.10 și aril-C6_10.
Grupări alchil preferate sunt metil, etil, propil, izopropil, butii, izo sau terț-butil, și 2,2,2trimetiletil, fiecare substituite opțional cu cel puțin un substituent selectat din grupa constând din halogen, hidroxi, tiol, amino, nitro și cian, precum trifluormetil, triclormetil, 2,2,2-tricloretil,
1,2-dimetil-2,2-dibrometil, 1,1-dimetil-2,2,2-tricloretil.
Termenul “alchenil”, așa cum este utilizat aici, este definit ca incluzând radicali hidrocarbonați nesaturați atât ramificați, cât și neramificați, având cel puțin o dublă legătură precum etenil (= vinii), 1-metil-1 -etenil, 2,2-dimetil-1-etenil, 1-propenil, 2-propenil (=alil),
1- butenil, 2-butenil, 3-butenil, 4-pentenil, 1-metil-4-pentenil, 3-metil-1-pentenil, 1-hexenil,
2- hexenil și alte asemenea, și fiind opțional susbtituiți, cu cel puțin un substituent selectat din grupa constând din halogen, hidroxi, tiol, amino, nitro, cian, arii și heterociclu precum d/-halovinil, unde halo este fluor, clor sau brom.
Termenul “alchinil”, așa cum este utilizat aici, este definit ca incluzând un radical hidrocarbonat monovalent, ramificat sau neramificat, care conține cel puțin o triplă legătură carbon-carbon, de exemplu, etinil, 2-propinil (=propargil) și alte asemenea, și fiind substituit opțional cu cel puțin un substituent selectat din grupa constând din halogen, hidroxi, tiol, amino, nitro, cian, arii și heterociclu precum haloetinil.
Când sunt prezente ca grupări de legare în punte, alchil, alchenil și alchinil reprezintă catene liniare sau ramificate, preferabil alchilen-C^ sau alchilen-C2.12, preferabil resturi alchenilen-C2.4 sau, respectiv, resturi alchinilen-C2.4.
Grupările în care derivații ramificați sunt denumiți convențional prin prefixe precum “n”, “sec”, “izo” și alte asemenea (de exemplu, “n-propil”, “sec-butil”) sunt în forma n, fără alte precizări.
RO 121597 Β1
Termenul “arii”, așa cum este utilizat aici, este definit ca incluzând un radical derivat 1 de la o hidrocarbură aromatică, constând din 1...3 nuclee și conținând 6...30 atomi de carbon, prin îndepărtarea unui hidrogen precum fenil și naftil, fiecare substituit opțional cu 3 1 la 5 substituenți selectați, în mod independent, dintre halogen, hidroxi, tiol, amino, nitro, cian, acil, aciloxi, sulfonil, sulfinil, alchilamino, carboxi, ester, eter, amido, azido, acid 5 sulfonic, sulfonamidă, alchilsulfonil, alchilsulfinil, alchiltio, oxiester, oxiamido, arii, alcoxi-C^, ariloxi-C6.10, alchil-C^, haloalchil-C^. Radicalii arii sunt de preferință monociclici, conținând 7 6...10 atomi de carbon. Grupări arii preferate sunt fenil și naftil, fiecare substituite opțional cu 1 la 5 substituenți selectați în mod independent dintre halogen, nitro, amino, azido, 9 alcoxi-C^e, alchiltio-C^, haloalchil-C^ și fenil.
Termenul “halogen”, așa cum este utilizat aici, include un atom de CI, Br, F, I. 11 Termenul “hidroxi”, așa cum este utilizat aici, reprezintă o grupare cu formula -OH.
Termenul “tiol”, așa cum este utilizat aici, reprezintă o grupare cu formula -SH.13
Termenul “cian”, așa cum este utilizat aici, reprezintă o grupare cu formula -CN.
Termenul “nitro”, așa cum este utilizat aici, reprezintă o grupare cu formula -NO2.15
Termenul “nitrooxi, așa cum este utilizat aici, reprezintă o grupare cu formula -ONO2.
Termenul “amino”, așa cum este utilizat aici, reprezintă o grupare cu formula -NH2.17
Termenul “azido”, așa cum este utilizat aici, reprezintă o grupare cu formula -N3.
Termenul “carboxi”, așa cum este utilizat aici, reprezintă o grupare cu formula -COOH. 19 Termenul “acid sulfonic”, așa cum este utilizat aici, reprezintă o grupare cu formula -SO3H.21
Termenul “sulfonamidă”, așa cum este utilizat aici, reprezintă o grupare cu formula -SO2NH2.23
Termenul “ester”, așa cum este utilizat aici, este definit ca incluzând o grupare cu formula -COO-R11, în care R11 este definit ca mai sus, cu excepția oxi derivaților, tio derivaților 25 și amino derivaților.
Termenul “eter” este definit aici ca incluzând o grupare selectată dintre grupările alchil27
C^go liniar sau ramificat, sau alchenil-C2.50 sau alchinil-C2.50 cu catenă liniară sau ramificată, sau o combinație a acestora, cu unul sau mai mulți atomi de oxigen.29
Termenul “amido” este definit ca incluzând o grupare cu formula -CONH2 sau -CONHR11 sau -CONR11R12, în care R11 și R12 sunt definiți ca mai sus.31
Termenul “heterociclu”, așa cum este utilizat aici, este definit ca incluzând un rest aromatic sau ciclic nearomatic, alchil, alchenil sau alchinil, așa cum este definit mai sus, 33 având cel puțin un atom de O, S și/sau N care întrerupe structura nucleului carbociclic și, opțional, unul dintre atomii de carbon ai structurii nucleului carbociclic poate fi înlocuit cu un 35 carbonil. Exemple nelimitative de heterocicli aromatici sunt piridil, furii, pirolil, tienil, izotiazolil, imidazolil, benzimidazolil, tetrazolil, chinazolinil, chinolizinil, naftiridinil, piridazinil, 37 pirimidi I, pirazinil, chinolil, izochinolil, izobenzofuranil, benzotienil, pirazolil, indolil, indolizinil, purinil, izoindolil, carbazolil, tiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, tieno(2,3-b)furanil, furopiranil, benzo- 39 furanil, benzoxepinil, izooxazolil, tiantrenil, benztiazolil sau benzoxazolil, cinolinil, ftalazinil, chinoxali nil, fenantridinil, acridinil, perimidinil, fenantrolinil, fenotiazinil, furazanil, izocromanil, 41 indolinil, xantenil, hipoxantinil, pteridinil, 5-azacitidinil, 5-azauracilil, triazolopiridinil, imidazolopiridinil, pirolopirirnidinil și pirazolopirimidinil substituit, opțional, cu alchil, sau așa 43 cum s-a descris mai sus, pentru grupările alchil. Exemple nelimitative pentru heterocicli nearomatici sunt tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, piperidil, piperazinil, 45 imidazolidinil, morfolino, morfolinil, 1-oxaspiro(4,5)dec-2-il, pirolidinil, 2-oxo-pirolidinil, resturi de zaharide (de exemplu, glucoză, pentoză, hexoză, riboză, fructoză, care pot fi de aseme- 47 nea substituite) sau aceiași care pot fi substituiți obțional cu oricare grupare adecvată, care
RO 121597 Β1 include, dar nu este limitată la unul sau mai multe resturi selectate dintre alchil inferior sau alte grupări, așa cum s-a descris mai sus, pentru grupările alchil.
Termenul “heterociclu” include de asemenea grupări spiro biciclice, triciclice și tetraciclice, în care oricare dintre nucleele heterociclice de mai sus este condensat cu unul sau două nuclee selectate în mod independent dintre un nucleu arii, un nucleu ciclohexenic, un nucleu ciclopentanic, un nucleu ciclopentenic sau alt nucleu heterociclic monociclic sau unde o grupare heterociclică monociclică este legată în punte printr-o grupare alchilenică precum chinuclidinil, 7-azabiciclo(2.2.1)heptanil, 7-azabiciclo(2.2.1)heptanil, 8-azabiciclo (3.2.1) octanil.
în definițiile de mai sus, se va subînțelege că atunci când un substituent precum R2, R3, R4, R2a, R3a, R4a, R5, R6, R7, R8 este atașat la restul moleculei prin intermediul unui heteroatom sau al unui carbonil, al unei catene C,.^, liniare sau ramificate, preferabil alchilenă-CM sau alchinelen-C2.12, preferabil punte alchenilen-C2.4 sau alchinilen-C24, pot fi interpuse, opțional, între heteroatom sau carbonil și punctul de atașare la restul moleculei.
Exemple preferate ale lui X sunt -COOR7 sau -CONR5R6, unde R5, RB și R7 sunt de preferință hidrogen, alchil-CM, fenil sau alchilfenil.
Preferabil, X este carboxi sau -CONR5R6, unde R5 și R6 sunt de preferință hidrogen, alchil-C1.4, fenil sau alchilfenil, în special -CONH2.
Preferabil, A1 și A2 sunt fiecare oxigen.
Preferabil, R1 este hidrogen, alchil, în special alchil-C,.^, în particular, alchil inferior sau arii, în special, fenil.
Exemple de grupări R1 preferate sunt metil, etil, propil, izopropil, butii, izo-sau terțbutil, 2,2,2-trimetiletil, fiecare atașat, opțional, prin intermediul unei punți etilenice, sau aceiași, substituiți cu cel puțin un atom de halogen precum trifluormetil, triclormetil, 2,2,2-tricloretil, 1,1 -dimetil-2,2-dibrometil, 1,1 -dimetil-2,2,2-tricloretil.
R1 când este etil, este în mod special preferat.
Preferabil, R2 și R2a sunt în mod independent hidrogen, halogen sau alchil, în special, alchil inferior.
Exemple de grupări R2 și R2a preferate sunt, în mod independent, hidrogen, halogen sau metil, etil, propil, izopropil, butii, izo sau tert-butil, 2,2,2-trimetiletil sau aceiași substituiți cu cel puțin un atom de halogen precum trifluormetil, triclormetil, 2,2,2-tricloretil, 1,1-dimetil-
2,2-dibrometil, 1,1-dimetil-2,2,2-tricloretil.
în special, preferați sunt atunci când cel puțin unul, și mai preferabil, ambii R2 și R2a sunt hidrogen.
Preferabil, R3a, R4 și R4a sunt în mod independent hidrogen, alchil, în special, metil sau etil sau arii, în special, fenil sau aralchil, în special, benzii.
Exemple de grupări preferate R3a, R4 și R4a sunt în mod independent hidrogen halogen sau metil, etil, propil, izopropil, butii, izobutil sau tert-butil, 2,2,2-trimetiletil sau aceiași substituiți cu cel puțin un atom de halogen, precum trifluormetil, triclormetil, 2,2,2-tricloretil, 1,1 -dimetil-2,2-dibrometil, 1,1-dimetil-2,2,2-tricloretil.
în special ultimul, și cel mai preferabil, ambii R4 și R4a sunt hidrogen.
R3a este în particular hidrogen sau alchil, în special, alchil inferior și, cel mai preferabil, hidrogen.
Preferabil, R3 este hidrogen, alchil-C^^, în special, alchil-C^g, fiecare substituit, opțional, cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre hidroxi, halogen, cian, tiocianat, sau alcoxi și atașat la nucleu, fie direct, fie prin intermediul unei grupări tio, sulfinil, sulfonil, carbonil sau oxicarbonil și, în mod opțional, printr-o punte alchilen-C1.4, în particular, metilenică; alchenil-C^ sau alchinil-C2_6, în special, alchenil-C2.3 sau alchinil-C2.3, fiecare
RO 121597 Β1 substituit, opțional, cu unul sau mai mulți halogeni, azido, cian, amido, carboxi, triazolil, 1 tetrazolil, pirolidinil, piridil, 1 -oxidopiridil, tiomorfolinil, benzodioxolil, furii, oxazolil, pirimidinil, pirolil, tiadiazoli, tienil, sau piperazinil, fiecare fiind, opțional, susbtituit, cu unul sau mai mulți 3 substituenți selectați dintre halogen, alchil-C^ și fenil, și atașați la nucleu, fie direct, fie prin intermediul unei grupări carbonil sau printr-o punte alchilen-CM, în particular, metilenică, 5 naftil, sau fenil, fenilalchil sau fenilalchilen, fiecare, opțional, substituit, cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre halogen, alchil-C^, haloalchil-C^, alcoxi-C^, alchiltio-C^, 7 amino, azido, fenil și nitro, și fiecare atașat la un nucleu fie direct, fie prin intermediul unei grupări oxi, sulfonil, sulfoniloxi, carbonil sau carboniloxi și, opțional, în mod suplimentar, 9 printr-o punte alchilen-C^, în particular, metilenică.
De asemenea, preferabil, R3 este alchil-C^, opțional, substituit cu unul sau mai mulți 11 substituenți selectați dintre halogen, tiocianat, azido, alcoxi, alchiltio, fenilsulfonil; nitrooxi, alchenil-C2.3 sau alchinil-C2.3, fiecare, opțional substituit cu unul sau mai mulți halogeni sau 13 prin acetil; tetrazolil, piridil, furii, pirolil, tiazolil sau tienil; sau fenil sau fenilalchil, fiecare opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre halogen, alchil-C1_6, 15 haloalchil-C16, alcoxi-CV6, amino, azido, fenil și nitro, fiecare atașat la nucleu, fie direct, fie prin intermediul unei grupări sulfoniloxi și, opțional, în mod suplimentar, printr-o punte 17 alchilen-CM, în particular, metilenică.
Alte exemple preferate de grupări R3 sunt hidrogen, halogen sau metil, etil, propil, 19 izopropil, butii, izo sau te/ț-butil, 2,2,2-trimetiletil sau aceiași substituiți prin cel puțin un atom de halogen precum trifluormetil, triclormetil, 2,2,2-tricloretil, 1,1 -dimetil-2,2-dibrometil, 21 1,1 ,-dibrometil, 1,1 -dimetil-2,2,2-tricloretil.
R3 este în special alchil-C^, opțional, substituit cu unul sau mai mulți substituenți 23 selectați dintre halogen, tiocianat sau azido; alchenil-C2.5 sau alchinil-C2.5, fiecare, opțional, substituit cu unul sau mai mulți halogeni; tienil sau fenil, opțional, substituit cu unul sau mai 25 mulți substituenți selectați dintre halogen, alchil-C^, haloalchil-C,.6 sau azido.
Exemple suplimentare de grupări R3 preferate sunt alchil-C^ și haloalchenil-C2_6. 27 Preferabil, R5 și R6 sunt în mod independent hidrogen, metil, etil, propil, izopropil, butii, izo-sau terț-butil, 2,2,2-trimetiletil, în special, hidrogen sau metil. 29 în special, ultimul, și cel mai preferabil atât R5, cât și R6 sunt hidrogen.
Preferabil, R7 este hidrogen, metil, etil, propil, izopropil, butii, izo- sau tert-butil, 31
2,2,2-trimetiletil, metoxi, etoxi, fenil, benzii sau aceiași substituiți cel puțin cu un atom de halogen precum trifluormetil, clorfenil.33
Preferabil, R7 este hidrogen, metil sau etil, în special, hidrogen.
Preferabil, R8 este hidrogen sau metil.35
Sunt, în special, preferate, combinațiile din una sau mai multe din aceste grupări de compuși preferați.37
O grupă particulară de compuși cu formula I (Compușii 1A) îi cuprinde pe aceia în care:39
A2 este oxigen;
X este -CONR5R6 sau -COOR7 sau -CO-R8 sau CN;41
R1 este hidrogen sau alchil, arii, halogen, hidroxi, amino, nitro, cian;
R2, R3 și R4 sunt aceiași sau diferiți și fiecare este în mod independent hidrogen sau 43 halogen, hidroxi, amino, nitro, cian, acil, aciloxi, un sulfonil derivat, un sulfinil derivat, un amino derivat, carboxi, ester, eter, amido, acid sulfonic, sulfonamidă, alcoxicarbonil, un tio 45 derivat, alchil, alcoxi, oxi ester, oxi amido, arii, un oxi derivat, heterociclu, vinii și R3 poate reprezenta în mod suplimentar alchenil-C2.5, alchinil-C2.s sau azido, fiecare substituit opțional 47 cu unul sau mai mulți halogen, cian, tiocian, azido, ciclopropil, acil și/sau fenil sau fenilsulfoniloxi, unde oricare rest fenil poate fi substituit cu unul sau mai mulți halogeni, alchil, 49
RO 121597 Β1 haloalchil, alcoxi, nitro, amino și/sau fenil; cel mai preferabil metil, etil, propil, izopropil, butii sau izobutil.
R2a, R3a și R4a sunt hidrogen;
R5, R6, R7 și R9 sunt aceiași sau diferiți și fiecare este în mod independent hidrogen, hidroxi, alchil, arii, heterociclu sau un oxi derivat; și
R8 este hidrogen, hidroxi, tiol, halogen, alchil, arii, heterociclu sau un tio derivat, în acești compuși, 1 A, R1 este de preferință metil, etil, propil, izopropil, butii sau izobutil; cel mai preferabil metil, etil sau n-propil;
R2 și R4 sunt de preferință, în mod independent, hidrogen sau halogen sau metil, etil, propil, izopropil, butii sau izobutil; și cel mai preferabil sunt fiecare hidrogen;
R3 este preferabil alchil-C^g, alchenil-C2.5, alchinil-C2.5, ciclopropil, azido, fiecare substituit, opțional, cu unul sau mai mulți halogeni, cian, tiocian, azido, alchiltio, ciclopropil, acil și/sau fenil; fenil; fenilsulfonil; fenilsulfoniloxi, tetrazol, tiazol, tienil, furii, pirol, piridină, unde orice rest fenil poate fi substituit cu unul sau mai mulți halogen, alchil, haloalchil, alcoxi, nitro, amino, și/sau fenil, cel mai preferabil metil, etil, propil, izopropil, butii, sau izobutil;
X este de preferință -COOH sau -COOMe sau -COOEt sau -CONH2; mai preferabil -CONH2.
O grupă particulară, suplimentară, de compuși cu formula I (compușii 1B), îi cuprinde pe aceea în care:
X este -CA1NH2, -CA1NHCH3 sau -CA1N(CH3)2;
R1 este alchil sau fenil;
R3 este alchil, alchenil, alchinil, cian, izotiocianat, eter, carboxil, amido, arii, heterociclu; sau
R3 este CH2R10, în care R10 este hidrogen, cicloalchil, oxiester, oxialchilsulfonil, oxiarilsulfonil, aminoalchilsulfonil, aminoarilsulfonil, nitrooxi, cian, izotiocianat, azido, alchiltio, ariltio, alchilsulfinil, alchilsulfonil, heterociclu, ariloxi, alcoxi sau trifluoetil;
R3a este hidrogen, alchil sau arii (în special, cu condiția ca atunci când R3a este hidrogen, R3 are altă semnificație decât metil);
sau R3R3a formează un cicloalchil;
și R2, R2a, R4 și R4a este fiecare hidrogen.
în compușii cu formula I,
R1 este de preferință alchil, în special 0,.,2, mai particular, alchil-C, 6 și, cel mai preferabil etil;
R2, R2a, R3a și R4a sunt de preferință hidrogen;
R3 este de preferință selectat dintre hidrogen; alchil C,.12, în special, alchil-C,^, fiecare substituit, opțional, cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre hidroxi, halogen, cian, tiocianat sau alcoxi, și atașat la nucleu fie direct, fie prin intermediul unei grupări tio, sulfinil, sulfonil, carbonil sau oxicarbonil și, opțional, în mod suplimentar, printr-o punte alchilen-C,^, în particular, metilenică; alchenil-C^ sau alchinil-C2 6, în special, alchenil-C2.3 sau alchinil-C2.3, fiecare substituit, opțional, cu unul sau mai mulți halogeni; azido; cian; amido; carboxi; triazolil; tetrazolil, pirolidinil, piridil, 1-oxidopiridil, tiomorfolinil, benzdioxolil, furii, oxazolil, pirimidinil, pirolil, tiadiazolil, tiazolil, tienil sau piperazinil, fiecare substituit, opțional, cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre halogen, alchil-C,.6 și fenil și atașați la nucleu fie direct, fie prin intermediul unei grupări carbonil sau a unei punți alchilen-CM, în particular, metilenică, naftil sau fenil, fenilalchil sau fenilalchilen, fiecare substituit, opțional, cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre halogen, alchil-C^, haloalchil-C^, alcoxi-C^, alchiltio-C^, amino, azido, fenil și nitro, și fiecare atașat la nucleu fie direct, fie prin intermediul unei grupări oxi, sulfonil, sulfoniloxi, carbonil sau carboniloxi și, opțional, în mod suplimentar, printr-o punte alchilen-C^, în particular, metilenică;
RO 121597 Β1
R3 este de preferință hidrogen sau alchil-C^; 1
R4 și R4a sunt de preferință, în mod independent, hidrogen, alchil-CM, fenil sau benzii.
O grupare suplimentară de compuși cu formula I (compușii 1C) îi cuprinde pe aceia 3 sub formă racemică, în care atunci când X este -CONR5R6 și R1 este hidrogen, metil, etil sau propil, atunci substituția la nucleul de pirolidină este alta decât mono-, di- sau tri-metil sau 5 mono-etil.
O grupare suplimentară de compuși cu formula I (compușii 1D) îi cuprinde pe aceia 7 sub formă racemică, în care atunci când X este -CONR5R6 și R1 este hidrogen, sau alchil-C^, alchenil-C2.6, sau alchiηιΙ-Ο2_θ sau cicloalchil, fiecare nesubstituit, atunci substituția la nucleu 9 este alta decât cu alchil, alchenil sau alchinil, fiecare nesubstituit.
O grupare particulară de compuși cu formula I (compușii 1E) îi cuprinde pe aceia în 11 care:
X este -CA1NH2; 13
R1 este H;
R3esteazidometil, iodometil, etil substituit opțional cu 1 la 5 atomi de halogen, n-propil 15 opțional substituit cu 1 la 5 atomi de halogen, vinii opțional substituit cu unul sau mai mulți metili, și/sau 1 la 3 atomi de halogen, acetilenă substituită opțional cu alchil-CM, fenil sau 17 halogen;
R3a este hidrogen sau halogen, preferabil fluor;19 și R2, R2a,R4 și R4a sunt fiecare hidrogen; ca racemații lor sau sub formă îmbogățită enantiomeric, preferabil enantiomeri puri.21
O grupare particulară de compuși cu formula I (compușii 1F) îi cuprinde pe aceia în care:23
X este -CA1NH2;
R1 este H;25
R3 este alchil-C16, alchenil-C2.6 sau alchinil-C26, opțional substituiți cu azido, oxinitro, la 6 atomi de halogen;27
R3a este hidrogen sau halogen, preferabil fluor;
și R2, R2a, R4 și R4a sunt fiecare hidrogen; ca racemații lor sau sub formă îmbogățită 29 enantiomeric, preferabil enantiomeri puri.
în toate variantele precizate anterior, când atomul de carbon la care este atașat R1 31 este asimetric, acesta este de preferință în configurația S”.
Săruri “acceptabile farmaceutic”, conform invenției, includ forme ale sărurilor cu baze 33 și cu acizi, netoxice, active terapeutic, pe care compușii cu formula I sunt capabili să le formeze. 35
Forma de sare de adiție de acid a unui compus cu formula I, care apare sub formă liberă ca o bază, poate fi obținută prin tratarea unei baze libere cu un acid adecvat precum 37 un acid anorganic, de exemplu, un acid halogenhidric precum acidul clorhidricsau bromhidric, acidul sulfuric, azotic, fosforic și alții asemenea, sau cu un acid organic precum, de exemplu, 39 acid acetic, hidroxiacetic, propanoic, lactic, piruvic, malonic, succinic, maleic, fumărie, malic, tartric, citric, metansulfonic, etansulfonic, benzensulfonic, p-toluensulfonic, ciclamic, salicilic, 41 p-aminosalicilic, pamoic și alții asemenea.
Compușii cu formula I, care conțin protoni acizi, pot fi convertiți în formele lor de săruri 43 de adiție de baze, netoxice, active terapeutic, de exemplu, săruri de metal sau de amine, prin tratament cu baze organice sau anorganice adecvate. Formele adecvate de săruri de baze 45 includ, de exemplu, săruri de amoniu, săruri ale metalelor alcaline și alcalino pământoase, de exemplu, săruri de litiu, sodiu, potasiu, magneziu, calciu și alte asemenea, săruri cu baze 47 organice, de exemplu, săruri de N-metil-D-glucamină, săruri clorhidrat de hidrabamină și săruri cu aminoacizi precum, de exemplu, arginină, Uzină și altele asemenea. 49
RO 121597 Β1
Invers, formele de săruri menționate pot fi convertite în formele libere prin tratamentul cu o bază sau cu un acid.
Compușii cu formula I și sărurile lor pot fi sub formă de solvat, care sunt incluși în domeniul acestei invenții. Asemenea solvați includ, de exemplu, hidrați, alcoolați și alții asemenea.
Mulți dintre compușii cu formula I și unii dintre intermediarii lor au cel puțin un centru stereogenic în structura lor. Acest centru stereogenic poate fi prezent în configurația R sau
S, notațiile R și S sunt utilizate aici în concordanță cu regulile descrise în PureAppI. Chem., 45(1976), 11-30.
Invenția se referă de asemenea la toate aceste forme stereoizomere precum forme enantiomere și diastereoizomere ale compușilor cu formula I sau amestecuri ale acestora (care includ toate amestecurile posibile de stereoizomeri).
în plus, anumiți compuși cu formula I, care conțin grupări alchenil, pot exista ca izomeri Z (zusammen) sau E (entgegen). în fiecare caz, invenția include atât amestecuri de izomeri, cât și izomeri individuali separați.
Substituenți multipli pe nucleul de pirolidonă pot exista, atât în forma cis, cât și în forma trans, referitor la poziția fiecăruia față de planul nucleului de pirolidonă.
Unii dintre compușii cu formula I pot exista sub forme tautomere. Asemenea forme deși nu sunt indicate în mod explicit în formula I, s-a intenționat ca acestea să fie cuprinse în domeniul prezentei invenții.
în ceea ce privește prezenta invenție, referirea la un compus sau la compuși cuprinde acel compus în fiecare dintre formele izomere posibile și amestecurile acestora, atunci când nu se fac, în mod specific alte precizări la forme izomere particulare.
Invenția include, de asemenea, în domeniul său, formele de precursori ai compușilor cu formula I și diferitele sale subdomenii și subgrupe.
Termenul “precursor”, așa cum se utilizează aici, include forme ale compusului care sunt transformate rapid in vivo, în compușii de origine, conform invenției, de exemplu, prin hidroliză în sânge. Precursorii sunt compuși care poartă grupări care pot fi îndepărtate prin biotransformare, înainte de a expune acțiunea lor farmacologică. Asemenea grupări includ resturi care sunt ușor scindabile in vivo, de la compusul care îl poartă, compus care, după scindare rămâne sau devine farmacologic activ. Grupările scindabile metabolic formează o clasă de grupări binecunoscute speciliștilorîn domeniu. Acestea includ, dar nu sunt limitate la astfel de grupări ca: alcanoil (de exemplu, acetil, propionil, butiril și alte asemenea), aroil carbociclic nesubstituit și substituit (precum benzoil, benzoil substituit și 1- și 2-naftoil), alcoxicarbonil (precum etoxicarbonil), trialchilsilil (precum tri metilsilil și trietilsili I), monoesteri formați cu acizi dicarboxilici (precum succinil), fosfat, sulfat, sulfonat, sulfonil, sulfinil și alții asemenea. Compușii care poartă grupări scindabile metabolic au avantajul că pot prezenta o biodisponibilitate îmbunătățitâ, ca rezultat al solubilității și/sau al ratei de absorbție îmbunătățite, conferită de compusul de origine, în virtutea prezenței grupării scindabile metabolic.
T. Higuchi și V. Stella, Pro-drugs as novei delivery system, voi. 14, din A.C.S. Symposium Series; Bioreversible carriers in drug design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Compușii cu formula I, conform invenției, pot fi preparați în mod analog cu metodele convenționale cunoscute specialiștilor în domeniul chimiei de sinteză organică.
Descrierea procesului care urmează stabilește anumite căi de sinteză în manieră ilustrativă. Alte metode alternative și/sau analoage vor fi evidente pentru specialiștii în domeniu. Așa cum se utilizează aici, în legătură cu semnificațiile substituentului, “ = “ înseamnă este și ”*“ înseamnă “este altul decât”.
RO 121597 Β1
A. CICLIZAREA UNUI AMINOESTER 1
Când în formula I A2 = O, un aminoester cu formula AA-II este ciclizat, în care Q1, împreună cu oxigenul la care este atașat, este o grupare scindabilă, în particular o grupare 3 alchil liniară sau ramificată, care are 1 la 4 atomi de carbon.
Q1 = metil sau etil. Reacția este în sine cunoscută și este condusă, în general, între 15 temperatura camerei și 150’C, în prezența sau în absența unui catalizator precum acid acetic, hidroxibenztriazol sau 2-hidroxipiridină. 17
Q1 = metil sau etil. Esterul cu formula AA-II este hidrolizat în condiții acide sau bazice, apoi este ciclizat în condiții convenționale de sinteză de peptidă, prin utilizarea agenților de 19 cuplare, de exemplu, diciclohexilcarbodiimidă (Bodanszkz. M., Bodanszkz, A. în Thepractice of peptide synthesis, Springer Verlag, 1984). 21
A.1. Sinteză de AA-II prin adiția la un derivat itaconat
Compușii cu formula AA-II, în care R2a =R3a = H și R3 =COOQ2, în care Q2 reprezintă 23 o grupare alchil liniară sau ramificată opțional, optic activă, sunt obținuți prin reacția unui compus cu formula AA-III cu un derivat itaconat cu formula AA-IV, conform ecuației: 25
Această reacție poate fi realizată conform cu procedura descrisă de: Street, L. J., Baker, R. Book, T., Kneen, C. O., ManLeod, A. M., Merchant, K. J., Showell, G. A., Saunders, J., Herbert, R. H., Freedman, S. B., Harley, EA, J. Med. Chem. (1990), 33, 2690-2697.
A.2. Sinteză de AA-IIprin aminare reductivă
Un compus cu formula AA-II poate fi preparat prin aminarea reductivă a unui compus cu formula AA-V cu un compus cu formula AA-III, conform ecuației:
RO 121597 Β1
Această reacție poate fi condusă utilizând condițiile descrise de Abdel-Magid, A. F., Harris, B. D., Maryanoff C. A., Synlett (1994), 81-83. în mod alternativ, când X reprezintă CONR5R6, amina AA-III poate fi legată prin intermediul restului amidic pe un suport solid (de exemplu, o rășină Rink).
Compușii cu formula AA-V pot fi preparați printr-unul din următoarele procedee:
(AA-IX) (AA-X)
A.2.1. O aldehidă cu formula AA-VI este alchilată cu un halogenoacetat de alchil cu formula AA-VI, în care X1 reprezintă un atom de halogen, utilizând enamine intermediare, așa cum este descris de Whitessel, J. K., Whitessel, M. A., Synthesis, (1983), 517-536, sau utilizând hidrazone, așa cum este descris în Corey, E. J., Enders, D. Tetrahedron Lett. (1976), 11-14, urmată de ozonoliză.
A.2.2. Un nitroester cu formula AA-VI11 poate fi transformat într-un compus AA-V prin tratamentul bazei sale conjugate cu acid sulfuric în metanol și hidroliza intermediarului dimetilacetal (Reacția Nef, așa cum este descrisă de Urpi, F., Vilarrasa, J., Tetrahedron Lett. (1990), 31,7499-7500). Nitroesterul cu formula AA-V111 poate fi preparat așa cum s-a descris de Horni, A. Hubacek, I., Hesse, M., Helv. Chim. Acta (1994), 77, 579.
A.2.3. Un ester AA-X este alchilat cu o halogenură de alchil AA-IX (X1= atom de halogen) în prezența unei baze puternice (de exemplu, diizopropilamida de litiu), urmată de ozonoliză reductivă a esterului nesaturat, așa cum s-a descris de Amruta Reddy P., Hsiang
B. C. H., Latifi T. N., Hill M. W., Woodward K. E., Rothman S. M., Ferrendelli J. A., Covey D. F„ J. Med. Chem. (1996),39,1898-1906.
A.3. Sinteză de AA-II prin alchilarea unui y-halogeno ester
Un compus cu formula AA-II, în care X= CONR5R6, COOR7 sau CN poate fi preparat prin alchilarea unui γ-halogeno ester AA-XI, în care X2 reprezintă un atom de halogen cu o
(AA-II)
RO 121597 Β1
Această reacție poate fi condusă utilizând condițiile descrise în cererea de brevet GB 2 225 322 A. Această sinteză a esterului AA-XI este descrisă în partea B.
A.4. Sinteză de AA-II prin aminarea reductivă a derivaților 5-hidroxilactonă
Un compus cu formula AA-II, în care X=CONR5R6, COOR7 sau CN, Q1=H și R2a=H, poate fi preparat prin aminarea reductivă a 5-hidroxilactonei cu formula AA-XII cu o amină cu formula AA-III, conform ecuației:
NH, R1^X +
(AA-III) (AA-XII) (AA-II)
5-hidroxilactona cu formula AA-XII poate fi sintetizată așa cum s-a descris în B.1. B. CONDENSAREA UNEI AMINE CU UN DERIVAT DE ACID y-HALOGENAT Când, în formula I, A2= O, X= CONR7R8 sau CN și R2a= H, un compus cu formula AAXIII este reacționat cu o amină cu formula AA-III, conform ecuației:
(AA-XI1I) (AA-III)
în care X3 reprezintă un atom de halogen, preferabil un atom de iod sau de clor, X4reprezintă un atom de halogen, preferabil un atom de clor. Această reacție poate fi condusă așa cum s-a descris în cererea de brevet GB 2 225 322 A.
Compușii cu formula AA-XI II pot fi obținuți prin deschiderea unei lactone cu formula 33 AA-XIV, în prezența unui agent de halogenare, de exemplu, TMSI, SOCI2/ZnCI2 (urmat dacă este necesar de halogenarea acidului halogenat obținut (X4 = OH), conform ecuației: 35
Deschiderea lactonei AA-XIV poate fi realizată conform cu procedurile descrise de: Mazzini, C. Lebreton, J. Alphand. V, Furstoss. R., Tetrahedron Lett. (1998),38,1195-1196 45 și de Olah, G. A., Narang, S. C., Gupta, B. G. B., Malhorta, R. J. Org. Chem. (1979), 44, 1247-1250. Halogenarea (X4=halogen)sau esterificarea (X4 = OQ1) halogeno acidului obținut 47 a poate fi realizată (X4=OH) în orice condiții cunoscute specialiștilor în domeniu. Lactonele cu formula AA-XIV pot fi preparate printr-unul din următoarele procedee. 49
RO 121597 Β1
B.1. Hidrogenarea sau adiția conjugată a unui compus organometalic
Compusul AA-XIV, în care R2a =R4a =H, poate fi obținut prin hidrogenarea unei lactone a, β-nesaturate cu formula AA-XV sau prin adiția conjugată a unui derivat organometalic cu formula R3M, în care M reprezintă Li, Na, Mg sau Zn într-un compus catalizat eventual de săruri de cupru (I)
(AA-XV) (AA-XIV)
Această reacție poate fi condusă conform cu procedura descrisă de Alexakis A. Berlan, J., Besace, Y., Tetrahhedron Lett. (1986), 27,1047-1050; Lipshutz, B. H., Ellsworth, E. L., Siahaan, T., J. Amer. Chem. Soc. (1989), 111,1352-1358, sau în orice condiții cunoscute specialiștilor în domeniu.
B.2. Reducerea unui derivat succinat
Când, în formula AA-XIV, R2 =R2a=H, reducerea acidului carboxilic AA-XVI în prezența unui reactiv borohidrură, preferabil LiBH4 sau Ca(BH4)2 într-un solvent alcoolic, conform ecuației:
O (AA-XVI) (AA-XIV) în care Q3 este o grupare metil sau etil, G1 reprezintă O sau S și Q4 reprezintă un atom de hidrogen sau un alchil liniar sau ramificat, având de la 1 la 4 atomi de carbon, cu condiția ca, atunci când G1 =S, Q4 = alchil și când G1=O, Q4 =H.
C. ALCHILAREA UNUI DERIVATLACTAMIC
Când în formula I, A2=O și X=COOR7, un compus cu formula AA-XVII reacționează cu un compus cu formula AA-XVIII, conform ecuației:
în care X5 reprezintă un atom de halogen și M un metal alcalin. Această reacție poate fi condusă urmând procedura descrisă în cererea de brevet GB (cazul 15.09).
RO 121597 Β1
Compușii cu formula AA-XVII pot fi preparați conform cu procedura descrisă de Horni. 1 A., Hubacek, I., Hesse. M., Helv. Chim. Acta (1994), 77, 579.
D. TRANSFORMAREA UNUI ESTER DERIVAT 3
Când în formula I, A2=O și X=CONR5R6, nici una din grupările R2, R2a, R3, R3a, R4 și
R4a nu sunt substituite cu carboxil, estersau acid sulfonic, esterul corespunzător cu formula I: 5
în care R7 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil liniară sau ramificată, având de la 1 la 4 atomi de carbon, este transformat într-o amină în condiții de amonoliză sau în condiții convenționale, pentru sinteza peptidică, utilizând o amină și agenți de cuplare, de exemplu, cloroformiat de alchil sau diciclohexilcarbodiimidă.
E. REDUCEREA UNEI LACTAME a, β-NESATURATE
Când în formula I, A2=O și R2a =R3a=R4a=H, compușii cu formula I pot fi obținuți prin
E.1 alchilare/clclizare _______EJ2 aminare reductivă/ ciclizare
(AA-III)
AA-XIX
Etapa de reducere poate fi realizată în condiții clasice, cunoscute specialiștilor în 33 domeniu, de exemplu, hidrogen în prezența Pd/C sau, opțional, în prezența unui catalizator optic activ. Când R2, R3 sau R4 este susceptibil de a fi hidrogenat în condiții de presiune scă- 35 zută, de exemplu, prin utilizarea Pd/C drept catalizator, legătura dublă a amestecului de olefine poate fi redusă selectiv cu NaBH4, în prezență de CoCI2. 37
Compușii AA-XIX pot fi preparați printr-una din următoarele proceduri.
E.1. Prin alchilare 39
Un compus cu formula AA-III este alchilat cu un compus cu formula AA-XX, în care
Q5 reprezintă o grupare alchil liniară sau ramificată, având 1 la 4 atomi de carbon și ciclizată. 41 Etapa de alchilare poate fi condusă într-un solvent inert, de exemplu, tetrahidrofuran, dimetilformamidă sau diclormetan, între 0 și 50°C, în prezența sau în absența unei amine 43 terțiare. Reacția de ciclizare poate decurge spontan sau poate fi condusă conform cu metoda descrisă în partea A. 45
E.2. Prin aminare reductivă
Un compus cu formula AA-XXI este redus cu un compus cu formula AA-III în condiții 47 de aminare reductivă. Prima etapă a acestei reacții poate fi condusă într-un solvent inert, de
RO 121597 Β1 exemplu, toluen, între 0 la 50°C, în prezența unor agenți reducători precum NaBH3CN și în prezența unui acid, de exemplu, acid acetic. Sinteza compușilor AA-XXI este descrisă de Bourguignon.J. J., et al., în J. Med. Chem. (1988), 31, 893-897.
F. TRANFORMAREA GRUPĂRII FUNCȚIONALE DIN CATENA LATERALĂ
F.1. Reducerea esterilorla alcooli
Compușii cu formula I, în care A2=O, X=CONR5R6 sau COOR7, R7 fiind o grupare terțiar-alchil, și una din grupările R2, R2a, R3, R3a, R4 și R43 reprezintă G2-COOQ6, G2 fiind o legătură și o grupare alchilen și Q6 fiind o grupare aichil liniară sau ramificată, având de la 1 la 4 atomi de carbon, sunt intermediari cheie în sinteza compușilor corespunzători, în care una din grupările R2, R2a, R3, R3a, R4 și R4a reprezintă -G2-CH2OH. Aceste transformări pot fi realizate în condiții cunoscute specialiștilor în domeniu.
F.2. Activarea și oxidarea alcoolilor
Compușii cu formula I, în care A2= O și una din grupările R2, R2a, R3, R3a, R4 și R4a reprezintă -G2-CH2OH, G2 fiind o legătură și o grupare alchilen, sunt intermediari cheie în sinteza compușilor corespunzători, în care una din grupările R2, R2a, R3, R3a, R4 și R4a reprezintă -G2-CH2X6 sau -G2-CHO, în care X6 reprezintă un atom de clor, brom sau iod sau o grupare cu formula -O-SO2-Q7 sau -O-Q8, Q7 fiind o grupare aichil sau arii și Q8 fiind o grupare aichil. Aceste transformări pot fi realizate în condiții cunoscute specialiștilor în domeniu.
F.3. Substituția nucleofilă a alcoolilor activați
Compușii cu formula I, în care A2=O și una din grupările R2, R2a, R3, R3a, R4 și R4a reprezintă -G2-CH2X6, G2 fiind o legătură și o grupare alchilen și X6 fiind un atom de clor, brom sau iod sau o grupare cu formula -O-SO2-Q7, definită ca în F.2., sunt intermediari cheie în sinteza compușilor corespunzători în care una din grupările R2, R2a, R3, R3a, R4 și R4a reprezintă -G2-CH2X7, G2 fiind o legătură și o grupare alchilen, în care X7 reprezintă azido, halogen, nitro, amino, amino derivați, tio derivați și heterocicli. Aceste transformări pot fi realizate în condiții cunoscute specialiștilor în domeniu.
F.4. Prin olefinarea unei aldehide
Compușii cu formula I, în care A2=O, X=CONR5R6 sau CN și una dintre grupările R2, R2a, R3, R3a, R4 si R4a reprezintă -G2 -CHO, G2 fiind o legătură sau o grupare alchilenică, sunt intermediari cheie în sinteza compușilor corespunzători, în care una dintre grupările R2, R2a, R3, R3a, R4 și R4a reprezintă -G2-Q9, în care Q9 reprezintă o grupare vinii nesubstituită, monosau d/’-substituită cu un atom de halogen sau cu o grupare aichil. Aceste transformări pot fi realizate în oricare din condițiile cunoscute de specialiștii în domeniu.
în mod alternativ, compușii G2-CN pot fi obținuți din aldehidele corespunzătoare prin reacția oximei sale cu SeO2 (așa cum este descris de Earl, R. A., Vollhardt, K. P. C., J. Org. Chem. (1984), 49, 4786).
F.5. Transformarea unui derivat acid în heterocicli
Compușii cu formula I, în care A2 -0, și una dintre grupările R2, R2a, R3, R33, R4 și R4a reprezintă -G2-CN sau -G2-COQ10, G2 fiind o legătură sau o grupare alchilenică și Q10 fiind o grupare alcoxi, ariloxi sau amino, un atom de halogen sau un amino derivat, cu condiția ca COQ10 să fie diferit de X, sunt intermediari cheie în sinteza compușilor corespunzători, în care una dintre grupările R2, R2a, R3, R3a, R4 și R4a reprezintă -G2-Q11, în care Q11 reprezintă fie (i) o grupare -CO-aril/heterociclu prin cuplare catalizată de paladiu între o clorură acidă -G2-COCI și un -aril/heterociclic organometalic, de exemplu, un trimetil-piridil-staniu tetrahidrură, fie (ii) un heterociclu, de exemplu, un tiazol (de Friedman, B. S., Sparks, M., Adams, R., J. Amer. Chem. Soc. (1933), 55, 2262 sau în Iroka, N., Hamada, Y., Shiori, T., Tetrahedron (1992), 48, 7251), un oxazol (în Street, L. J., Baker, R., Castra, J. L, Clamber, R. S., Guiblin, A. R., Hobbs, S. C., Metassa, V. G., Reeve, A. J., Beer, M. S., Middlemis,
RO 121597 Β1
D. N., Noble, A. J., Stanton, J. A., Scholey, K., Hargreaves, R. J., J. Med. Chem. (1993), 36, 1
1529), un oxadiazol (Ainsworth, C., J. Amer. Chem. Soc. (1955), 77, 1148), un tetrazol, pornind de la un nitril (Goerlitzer, K., Kogt. R., Arch. Pharm. (1990), 323, 847) sau un 3 tiadiazol (Lamattina, J. L, Mularski, C. J., J. Org. Chem. (1984), 49, 4800).
F.6. Sinteza derivaților de cetonă 5
Compușii cu formula I, în care A2=O, și una dintre grupările R2, R2a, R3, R3a, R4 și R4a reprezintă -G2-CH= CQ12Q13 sau -G2-CQ13 =CHQ12, G2 fiind o legătură sau o grupare 7 alchilenică, Q12 și Q13 fiind un atom de hidrogen sau o grupare alchil, cu condiția ca nici un alt R1, X,R2, R2a, R3, R3a, R4 și R4a să nu poarte o grupare funcțională sensibilă la condițiile 9 de oxidare, sunt intermediari cheie în sinteza compușilor corespunzători, în care una dintre grupările R2, R2a, R3, R3a, R4 și R4a reprezintă -G2-CO-CHQ12Q13 sau -G2-CHQ13-CO-Q12. 11
Aceste transformări pot fi realizate în oricare condiții corespunzătoare, cunoscute specialiștilor în domeniu, de exemplu, în prezența O2 și PdCI2, într-un solvent inert, de 13 exemplu, dimetilformamidă sau N-metilpirolidina, între 0 și 50°C (Bird, Transition metals litermediate in organic synthesis, Academic Press N. Y., (1967), 88-111). 15
Derivatizarea cetonelor
Compușii cu formula I, în care A2=O, X=CONR5R6 sau COOR7 și una dintre grupările 17 R2, R2a, R3, R33, R4 și R4a reprezintă -G2-CO-Q14, G2 fiind o legătură sau o grupare alchilenică, Q14 reprezintă o grupare alchil, sunt intermediari cheie în sinteza (i) alcoolilor -G2-CHOH-Q14, 19 prin reducerea cu un reactiv hidrură (March, J., Advanced organic chemistry, Third Edition, John, Wiley & Sons,(1985), 809), (ii) catenelor laterale fluorurate -G2-CF2-Q14, folosind 21 condițiile descrise de Lai, G. S., Pez, G. P., Pesaresi, R. J., Prozonic, F. M., Chem. Commun. (1999),215-216. 23
Sinteza derivaților alchinil
Compușii cu formula I, în care A2=O, și una dintre grupările R2, R23, R3, R3a, R4 și R4a 25 reprezintă -G2-C=C(X8)2, G2 fiind o legătură sau o grupare alchilenică și X8 fiind un atom de halogen, cu condiția ca nici un alt X,R1, R2, R2a, R3, R33, R4 și R4a să nu poarte o grupare 27 funcțională sensibilă la baze puternice, sunt intermediari cheie în sinteza compușilor corespunzători, în care una dintre grupările R2, R2a, R3, R3a, R4și R4a reprezintă -G2-C=C-Q15, 29 în care Q15 este hidrogen, halogen, alchil sau arii. Aceste transformări pot fi realizate:
- prin β-eliminare indusă de baze, de exemplu, 1 echivalent de t-Bu-OK la tempera- 31 tură scăzută precum este descris în Michel, P., Rassat, A., în Tetrahedron Lett. (1999), 40, 8579-8581), într-un derivat haloacetilenic (Q15=halogen), urmată de substituția catalizată de 33 metal a halogenului prin specii organometalice (de exemplu, prin MeZnCI, în prezența CuCN.
LiCI așa cum este descrisă de Micouin, L.,Knochel, P., Synlett (1997), 327; prin conversie 35 directă într-o acetilenură metalică (de exemplu, cu 2 echivalenți de n-butil-litiu) și alchilare cu un derivat de halogenură de alchil sau carbonil (așa cum este descris în Corey, E. J., 37
Fuchs, P. L, în Tetrahedron Lett. (1972), 36, 3769-3772).
F.9. Sinteza alchenelor39
Compușii cu formula I, în care A2 =0 și una dintre grupările R2, R2a, R3, R3a, R4 și R4a reprezintă -G2-C= C-Q16Q17, G2 fiind o legătură sau o grupare alchilenică, Q16și Q17 fiind alchil41 sau fluoro, sunt intermediari cheie în sinteza compușilor corespunzători, în care una dintre grupările R2, R2a, R3, R3a, R4 și R4a reprezintă -G2-CH-CH-Q18Q17.43
Etapa de reducere poate fi realizată în condițiile clasice, cunoscute de specialiștii în domeniu, de exemplu, cu hidrogen, în prezenața Pd/C (March, J., Advanced organic 45 chemistry, Third Edition, John Wiley & Sons (1985), 1101-1102).
F. 10. Sinteza derivaților (halo)azidoaril47
Compușii cu formula I, în care A2=O, X=CONR5R6 sau COOR7 sau CN și una dintre grupările R2, R3 și R4 este -G2-Q18, în care Q18 reprezintă o grupare nitroaril sau triazenoaril, 49
RO 121597 Β1
G2 fiind o legătură sau o grupare alchilenică, sunt intermediari cheie în sinteza compușilor corespunzători, în care una dintre grupările R2, R3 sau R4 este G2-Q19, Q19 fiind un azidoaril substituit opțional cu unul sau mai mulți atomi de halogen, de preferință, atom de Br sau F. Transformarea se desfășoară prin reducerea restului nitro sau triazenă în anilină, prin metode cunoscute specialiștilor în domeniu, în mod opțional, cu introducerea unuia sau mai multor atomi de halogen (așa cum se descrie de Xing -Teng, D., Guo-Bin, L., Synth. commun. (1989), 19,1261) și conversia aminei la azidă prin metode binecunoscute.
F.11. Sinteza heterociclilor din amine
Compușii cu formula I, în care A1=O, X=CONR5R6, COOR7 sau CN și una dintre grupările R2, R3 și R4 este -G2-Q20, în care G2 fiind o legătură sau o grupare alchilenică, Q20 este COOH, CONH2 sau CN, sunt intermediari cheie în sinteza compușilor corespunzători, în care una dintre grupările R2, R3 sau R4 este G2-NH2 sau G2-CH2-NH2, care conduce la compușii corespunzători, în care una dintre grupările R2, R3 sau R4 este G2-Het sau G2-CH2-Het, în care Het este o legătură heterociclică cu un atom de azot în mod opțional substituit cu unul sau mai mulți atomi de halogen;
- în cazul în care X= CONR5R6, CN sau COOR7 cu R7 diferit de H și unde R2, R3 sau R4 este G2-COOH, transformarea are loc prin rearanjare Curtius (de exemplu, prin acțiunea difenilfosforazidatului și trietilaminei și stingerea in situ cu alcool benzilic, așa cum este descris de: Kim, D., Weinreb, S., M., J. Org. Chem. (1978), 43, 125), deprotejarea funcției aminice prin hidrogenoliză sau orice condiție cunoscută specialiștilor în domeniu, pentru a da R2, R3 sau R4= G2-NH2, urmată de sinteză, cu închiderea ciclului, pentru a da un heterociclu precum pirolul (așa cum este descris de Jefford, C. W., Tang-Q, Zaslona, A. J., în Amer. Chem. Soc. (1991), 113, 3513-3518) și introducerea opțională a unuia sau a mai multor atomi de halogen pe nucleu (așa cum este descris de Gilow, Η. M., Burton, D. E., în J. Org. Chem., (1981), 46, 2221-2225);
- în cazul în care X= CONR5R6, COOR7 sau CN și una dintre grupările R2, R3sau R4 este G2-CONH2, cu X diferit de CONR5R6 sau G2-CN, cu X diferit de CN, transformarea are loc prin reducerea selectivă a amidei sau a nitrilului într-un rest aminometil, în orice condiție cunoscută specialiștilor în domeniu, și sinteza ciclului, pentru a da un heterociclu precum triazolul (așa cum este descris de Miles, R. W., Samano. V., Robins, M. J., în J. Amer. Chem. Soc. (1995), 117, 5951-5957).
F. 12. Sinteza triazolilor
Compușii cu formula I, în care A2 = O, și una dintre grupările R2, R2a, R3, R3a, R4 și R4a reprezintă -G2-CH2N3, G2 fiind o legătură sau o grupare alchilenică, sunt intermediari cheie în sinteza compușilor corespunzători, în care una dintre grupările R2, R2a, R3, R3a, R4 și R4a reprezintă -G2-CH2-triazol. Aceste transformări pot fi realizate prin încălzire îndelungată, în prezența derivatului de 1-(trifenilfosforaniliden)-cetonă (așa cum este descris de Hammerschmidt, F., Polsterer, J. P, Zbiral, E., în Synthesis (1995), 415).
F.13. Rezoluția
Atunci când compușii cu formula I prezintă unul sau mai mulți centri stereogenici și când sunt utilizate aceste metode nestereoselective de sinteză, rezoluția amestecului de stereoizomeri poate fi efectuată, într-una sau mai multe etape, care implică separarea secvențială a amestecurilor de diastereoizomeri în racemații lor, utilizând de preferință separări cromatografice pe faze achirale sau chirale în metode inverse sau preferabil în mod direct, urmate de cel puțin o etapă finală de rezoluție a fiecărui racemat în enantiomerii săi, utilizând mai ales, de preferință, separarea cromatografică pe fază chirală în mod invers sau preferabil în mod direct. în mod alternativ, atunci când sunt utilizate metode parțial stereoselective, etapa finală poate fi o separare de diastereoizomeri, care utilizează, de preferință, separări cromatografice pe faze achirală sau chirală, în mod invers sau direct.
RO 121597 Β1
Anumiți compuși dintre intermediarii descriși mai sus, în particular aceia cu formula 1 AA-II, în care diferiți substituenți au semnificațiile redate mai sus, sunt noi și fac parte de asemenea din invenție. Acești intermediari noi, în care gruparea scindabilă este acceptabilă 3 farmaceutic, posedă aceeași utilitate ca cea descrisă pentru compușii cu formula I, prezentați în continuare. 5
S-a descoperit acum că acei compuși cu formula I și sărurile lor acceptabile farmaceutic sunt folositoare într-o varietate de indicații farmaceutice. 7
De exemplu, compușii conform invenției sunt folositori pentru tratamentul epilepsiei, epileptogenezei, tulburărilor de criză epileptică și convulsiilor. 9
Acești compuși pot fi de asemenea utilizați pentru tratamentul tulburărilor neurologice, care includ tulburări bipolare, manie, depresie, neliniște, migrenă, nevralgie trigeminală și 11 alte tipuri de nevralgii, durere cronică, durere neuropatică, ischemie cerebrală, aritmie cardiacă, miotonie, abuz de cocaină, atac, spasm clonic, tremor esențial și alte tulburări de depla- 13 sare, hemoragie cerebrală neonatală, scleroză amiotropică laterală, spasticitate, boala Parkinson și alte boli degenerative. 15 în plus, compușii conform invenției pot fi utilizați în tratamentul astmului bronșic, stărilor asmatice și al bronșitelor alergice, al sindromului asmatic, al hiperactivității bronhiale 17 și al sindromului bronhospastic și, în aceeași măsură, al rinitelor alergice și vasomotorii și al rinoconjunctivitelor. 19
Astfel, prezenta invenție, într-un aspect suplimentar, se referă la utilizarea unui compus cu formula I sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, pentru fabricarea unui 21 medicament pentru tratamentul tulburărilor neurologice și al altor tulburări menționate mai sus. 23 în particular, prezenta invenție se referă la utilizarea unui compus cu formula I sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, pentru fabricarea unui medicament pentru 25 tratamentul epilepsiei, tulburărilor bipolare, durerilor cronice sau durerilor neuropatice, migrenei, stărilor bronhice, asmatice sau alergice. 27
Activitatea și proprietățile compușilor activi, disponibilitatea orală și stabilitatea in vitro sau in vivo pot varia semnificativ între izomerii optici ai compușilor descriși. 29 într-o realizare preferată, compusul activ este administrat într-o formă îmbogățită enantiomeric, de exemplu, substanțial sub forma unui izomer. 31
De exemplu, în cazul compusului cu formula I, în care R1 este etil, X este -CONH2,
A2 este oxigen, când R3 este propil și toți substituenții care rămân sunt hidrogen, este prefe- 33 rat enantiomerul S(butanamidă), R(nucleu) și când R3 este 2,2-difluorvinil și toți substituenții care rămân sunt hidrogen, este preferat enantiomerul S(butanamidă), S(nucleu). 35
Prezenta invenție se referă de asemenea la o metodă pentru tratarea epilepsiei, migrenei, tulburărilor bipolare, durerii cronice sau durerii neuropatice sau stărilor bronhice, 37 asmatice sau alergice, la un mamifer care are nevoie de un asemenea tratament, care cuprinde administrarea unei doze terapeutice din cel puțin un compus cu formula I sau o sare 39 acceptbilă farmaceutic a acestuia, la un pacient.
Metoda conform invenției cuprinde administrarea la un mamifer (preferabil omul), 41 care suferă de stările sau tulburările menționate anterior, a unui compus conform invenției, într-o cantitate eficientă, pentru a ușura sau a preveni tulburarea sau starea. 43
Compusul este administrat în orice formă de unitate de dozaj, care include, dar nu este limitată la unul care conține 5 la 1000 mg, preferabil 25 la 500 mg de ingredient activ 45 per formă de unitate de dozaj.
Termenul “tratament”, așa cum este utilizat aici, include un tratament curativ și 47 profilactic.
RO 121597 Β1
Prin “curativ’’ se înțelege eficiența în tratarea unui episod simptomatic curent al unei tulburări sau al unei stări de boală.
Prin “profilactic” se înțelege prevenirea apariției sau reapariției unei tulburări sau unei stări de boală.
Termenul “epilepsie”, așa cum este utilizat aici, se referă la o tulburare a unei funcții a creierului, caracterizată prin apariția periodică și neprevăzută a convulsiei. Convulsiile pot fi “neepileptice” când sunt provocate într-un creier normal prin tratamente ca electroșocul sau convulsionanți chimici sau “epileptice” când apar fără o provocare evidentă.
Termenul “criză epileptică”, așa cum este folosit aici, se referă la modificarea tranzitorie a comportamentului, datorită tulburărilor dezordonate, sincrone și ritmice a populațiilor neuronilor din creier.
Termenul de “migrenă”, așa cum este utilizat aici, semnifică o tulburare caracterizată prin atacuri recurente ale durerii de cap, care variază foarte mult ca intensitate, frecvență și durată. Atacurile sunt în mod comun unilaterale și sunt în mod uzual asociate cu anorexie, greață, vomă, fonofobie și/sau fotofobie. în anumite cazuri, acestea sunt precedate de sau asociate cu perturbări neurologice și tulburări de dispoziție. Migrenele pot dura de la 4 la circa 72 h, Internațional Headache Society (IHS; 1988) clasifică migrenele cu aură (migrene clasice) și migene fără aură (migrene comune) ca tipuri majore de migrene. Migrenele cu aură constau în dureri de cap precedate de simptome caracteristice, vizuale, senzoriale, de vorbire sau motorii. în absența acestor simptome, durerile de cap sunt denumite migrene fără aură.
Termenul “tulburări bipolare”, așa cum este utilizat aici, se referă la acele tulburări clasificate ca tulburări de dispoziție, conform cu Diagnosticai and Statistical Manual Disorders, 4th edition (Diagnosticând Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IVTM), American Psychiatry Association, Washington, D.C., 1994). Tulburările bipolare sunt în general caracterizate prin episoade (de exemplu, cel puțin două) repetate de activare spontană, în care hiperexcitabilitatea pacientului, activitatea și dispoziția sunt perturbate în mod semnificativ, această perturbare, constând, în anumite ocazii, dintr-o creștere a dispoziției și energiei și activitate scăzută (mania sau hipomanie), și în alte ocazii, dintr-o scădere a dispoziției și energiei și activitate scăzută (depresie). Tulburările bipolare sunt separate în patru categorii principale în DSM-IV (tulburări bipolare I, tulburări bipolare II, ciclotimie și tulburări bipolare fără alte precizări).
Termenul “episod maniac”, așa cum este utilizat aici, se referă la o perioadă distinctă, în timpul căreia există o dispoziție anormală și persistentă înaltă, expansivă sau iritabilă, cu semne de vorbire tensionată și cu agitație psihomotorie.
Termenul “hipomanie, așa cum este utilizat aici, se referă la un episod maniac extrem, cu grad scăzut de severitate.
Termenul “episod depresiv major”, așa cum este utilizat aici, se referă la un episod de cel puțin 2 săptămâni, în timpul căruia există fie o dispoziție depresivă, fie pierderea interesului sau a plăcerii aproape față de toate activitățile, ca semn al unei concentrări defectuoase și cu retard psihomotor.
Termenul “episod mixt”, așa cum este utilizat aici, se referă la o perioadă de timp (care se întinde cel puțin o săptămână), în care sunt întrunite criteriile atât pentru episodul maniac, cât și pentru episodul depresiv major, aproape în fiecare zi.
Termenul “durere cronică”, așa cum este utilizat aici, se referă la starea care este în mod progresiv recunoscută ca un proces de boală distinct de durerea acută. în mod convențional, se definește ca durere care persistă peste timpul normal de vindecare, durerea poate fi de asemenea considerată cronică, în momentul în care individul realizează că durerea
RO 121597 Β1 tinde să devină o parte persistentă din viața sa, previzibil pentru viitor. Este ca și cum sindro- 1 murile durerii cronice implică o componentă neuropatică, care este în mod uzual, mai greu de tratat decât durerea somatic acută. 3
Termenul “durere neuropatică”, așa cum este utilizat aici, se referă la durerea inițiată printr-un schimb patologic într-un nerv, care semnalizează prezența unui stimul nociv, atunci 5 când nu există un asemenea stimul care poate să fie recunoscut, conducând la apariția unei false senzații de durere. Cu alte cuvinte, apare că sistemul durerii poate fi declanșat și nu 7 poate fi oprit.
Activitatea compușilor cu formula I sau a sărurilor lor acceptabile farmaceutic, caanti- 9 convulsivi, poate fi determinată printr-un model audiogenic pentru convulsii. Obiectivul acestui test este de a evalua potențialul anticonvulsivant al unui compus prin mijloace specifice 11 pentru convulsiile induse audiogenic, la șoareci sensibili la sunete, un model genetic de animal cu convulsii reflexe. în acest model de epilepsie generalizată, convulsiile sunt provocate 13 fără stimulare electrică sau chimică și tipurile de convulsie sunt în parte similare cu fenomenologia clinică a convulsiilor care apar la om (Loscher W. & Schmidt D., Epilepsy Res. 15 (1998), 2,145-181; Buchhalter J. R., Epilepsia (1993), 34, S31-S41). Rezultatele obținute cu compușii cu formula I sunt indicative ale unui efect farmacologic puternic. 17
Alt test care indică activitatea de potențial anticonvulsiv este legarea la situsul de legare al Levetiracetamului (LBS), așa cum este descris aici. 19
Activitatea compușilor cu formula I sau a sărurilor lor acceptabile farmaceutic, în durerea neuropatică cronică, poate fi determinată pe modele de animale. De exemplu, dure- 21 rea neuropatică cronică poate fi investigată prin modele de diabet indus farmacologic la șobolani. în acest model, animalele indică hiperalgezie progresivă la stimuli nociceptivi, un 23 simptom observat în general la pacienți cu neuropatie periferică dureroasă (Courteix C., Eschalier A. și Lavarenne J., Pain, 53, (1993),81-88). Acest model a indicat că prezintă o 25 previziune farmacologică superioară (Courteix C., Bardin M., Chantelauze C., Lavarenne J., Eschalier A., Pain, 57, (1994), 153-160). 27
Activitatea compușilor cu formula I sau a sărurilor lor acceptabile farmaceutic, în tulburările bipolare, poate fi apreciată pe modele de animale. De exemplu, tulburările bipolare 29 și, în special, mania poate fi modelată prin hiperactivitate indusă farmacologic la șobolani și evaluarea comportării lor într-un labirint în “Y”. într-o asemenea situație, agenții terapeutici 31 eficienți la om precum sunt valproatul de litiu și de sodiu, descresc hiperactivitatea, validând astfel predictibilitatea modelului (Cao B. J„ și Peng N. A., Eur. J. Pharmacol. 237, (1993), 33
177-181. Vale A. L. și Ratcliffe F., Psychopharmacology, 91 (1987), 352-355).
Proprietățile potențial antiasmatice ale compușilor cu formula I sau ale sărurilor lor 35 acceptabile farmaceutic ar putea fi testate pentru un model pe animal de astm alergic, în care cobaii sensibili la ovalbumină sunt provocați cu antigen și investigați în ceea ce privește 37 schimbările funcției pulmonare și ale conținutului celulelor inflamatorii pe cale aeriană. (Yamada et al. 1992, “Dezvoltarea unui model animal pentru răspunsul întârziat asmatic la 39 cobai și efectele medicamentelor antiasmatice, Prostaglandins, 43:507-521).
Activitatea în oricare dintre indicațiile menționate anterior poate fi determinată, deși- 41 gur, prin experimente clinice adecvate, în maniera cunoscută specialiștilor în domeniu, relevante pentru indicațiile particulare și/sau programarea experimentelor clinice în general. 43
Pentru tratamentul bolilor, compușii cu formula I sau sărurile lor acceptabile farmaceutic pot fi folosite la un dozaj zilnic eficient și administrate sub forma unor compoziții 45 farmaceutice.
De aceea, o altă realizare a prezentei invenții se referă la o compoziție farmaceutică 47 care cuprinde o cantitate eficientă dintr-un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic în combinație cu un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic. 49
RO 121597 Β1
Pentru a prepara o compoziție farmaceutică, conform invenției, unul sau mai mulți compuși conform invenției sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este amestecat intim cu un diluant sau un purtător acceptabil farmaceutic, conform tehnicilor farmaceutice convenționale de compoundare, cunoscute specialiștilor în domeniu.
Diluanții sau purtătorii adecvați pot avea o varietate mare de forme, în funcție de calea dorită de administrare, de exemplu, orală, rectală sau parenterală.
Compozițiile farmaceutice care cuprind compușii conform invenției pot fi administrate, de exemplu, oral sau parenteral, adică intravenos, intramuscularsau subcutanat, intratecal.
Compozițiile farmaceutice adecvate pentru administrare orală pot fi solide sau lichide și pot fi, de exemplu, sub formă de tablete, pilule, drajeuri, capsule de gelatină, soluții, siropuri și alte asemenea.
Ingredientul activ poate fi amestecat cu un diluant inert, acceptabil farmaceutic, sau un purtător netoxic, acceptabil farmaceutic precum amidon sau lactoză. în mod opțional, aceste compoziții farmaceutice pot conține de asemenea un liant precum celuloză microcristalină, gumă tragacant sau gelatină, un dezintegrator precum acid alginic, un lubrifiant precum stearat de magneziu, un agent de alunecare precum dioxidul de siliciu coloidal, un îndulcitor precum sucroză sau zaharina sau un agent de colorare sau un agent de aromatizare precum izmă sau salicilat de metil.
Invenția se referă de asemenea la compoziții care pot elibera substanța activă într-o manieră controlată. Compozițiile farmaceutice care pot fi utilizate pentru administrare parenterală sunt într-o formă convențională precum soluții apoase sau soluții uleioase sau suspensii, în general conținute în fiole, seringi de unică folosință, flacoane din sticlă sau din plastic sau containere pentru infuzii.
în plus, la ingredientul activ, aceste soluții sau suspensii pot conține, opțional, un diluant steril precum apa, pentru injectare, o soluție fiziologică salină, uleiuri, polietilenglicoli, glicerina, propilenglicol sau alți solvenți sintetici, agenți antibacterieni precum alcool benzilic, antioxidanți precum acid ascorbic sau bisulfit de sodiu, agenți de chelatare precum acid etilendiaminotetraacetic, soluții tampon precum acetați, citrați sau fosfați și agenți pentru corectarea osmolarității, precum clorură de sodiu sau dextroza.
Aceste forme farmaceutice sunt preparate prin metode care sunt utilizate în mod obișnuit de către farmaciști.
Cantitățile de compus activ în compozițiile farmaceutice pot cuprinde un domeniu larg de concentrații și depind de factori precum sunt sexul, vârsta, greutatea și starea de boală a pacientului și, în aceeași măsură, de metoda de administrare. Cantitatea de compus cu formula I, în compozițiile pentru administrare orală, este de cel puțin 0,5% în greutate și poate fi de până la 80% în greutate față de greutatea totală a compoziției.
în concordanță cu invenția, s-a găsit că compușii cu formula I sau sărurile acestora, acceptabile farmaceutic, pot fi administrate singure sau în combinație cu alți ingredienți activi din punct de vedere farmaceutic. Exemple nelimitative, de asemenea compuși suplimentari, care pot fi citați pentru utilizare în combinație cu compușii conform invenției, sunt agenții antivirali, antispastici, (de exemplu, Baclofen), antiemetici, agenți antimaniaci de stabilizare a dispoziției, analgezici (de exemplu, aspirina, ibuprofenul, paracetamolul), analgezice narcotice, anestezice topice, analgezice opioide, săruri de litiu, antidepresive (de exemplu, mianserin, fluoxetină, trazodonă), antidepresanți triciclici (de exemplu, imipramină, desipramină), anticonvulsive (de exemplu, acid valproic, carbamazepină, fentoină), antipsihotice (de exemplu, risperidonă haloperidol), neuroleptice, benzodiazepine (de exemplu, diazepam, clonazepam), fenotiazine (de exemplu, clorpromazină), blocanți al canalului de calciu, amfetamina, clonidină, lidocaină, mexiletină, capsaicin, cafeina, quetiapină, antagoniști de serotonină, β-blocanți, antiaritmici, triptani, derivați de ergot.
RO 121597 Β1
De un interes particular, în concordanță cu prezenta invenție, sunt combinațiile de cel 1 puțin un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, și cel puțin un compus care induce inhibarea mediată de către receptorii GABAa. Acești compuși cu 3 formula I prezintă un efect de potențare asupra compușilor care induc inhibarea neurală mediată de receptorii GABAa, permițând în multe cazuri tratamentul eficient al stărilor și 5 bolilor, cu risc redus de producere a efectelor adverse.
Exemple de compuși care induc inhibarea neurală mediată de receptorii GABAa 7 includ următoarele: benzodiazepine, barbiturice, steriode și anticonvulsivi precum valproat, viagabatrină, tiagabină sau săruri acceptabile farmaceutic ale acestora. 9
Benzodiazepinele includ 1,4-benzodiazepine precum diazepam și clonazepam și
1,5-benzodiazepine precum clobazam. Compusul preferat este clonazepam. 11
Barbituricele includ fenobarbital și pentobarbital. Compusul preferat este fenobarbital. Steroizii includ hormoni adrenocorticotropi precum acetat de tetracosactidă etc. 13
Anticonvulsivii includ hidantoine (fenitoină, etotoină etc.), oxazolidine (trimetadionă etc.) succinimide (etosuximidă etc.), fenacemide (fenacemidă, acetifeneturidă etc.), sulfon- 15 amide (sultiam, acetoazolamidă etc.), acizi aminobutirici (de exemplu, acid gama-aminobefa-hidroxibutiric etc.) valproat de sodiu și derivați, carbamazepină și altele asemenea. 17 Compușii preferați includ acid valproic, valpromidă, pivoxil valproat, valproat de sodiu, valproat de semi-sodiu, divalproex, clonazepam, fenobarbital, vigabatrină, tigabină. 19
Pentru compoziții orale, preferat este dozajul zilnic în domeniul de la 5 la 1000 mg de compuși cu formula I. 21 în compozițiile pentru administrare parenterală, cantitatea prezentă de compus cu formula I este de cel puțin 0,5% în greutate și poate fi până la 33% în greutate față de 23 greutatea totală a compoziției. Pentru compozițiile parentale preferate, unitatea de dozaj este în domeniul de la 5 mg la 1000 mg de compuși cu formula I. 25
Doza zilnică este într-un domeniu larg al unității de dozaj al compusului cu formula
I și este în general în domeniul de la 5 la 1000 mg. Totuși, se va înțelege că dozele specifice 27 pot fi adaptate pentru cazuri particulare, în funcție de cerințele individuale, la dispoziția medicului curant. 29
Cantitatea de ingrediente active (compuși I și compusul care induce inhibarea neurală mediată de receptorii pentru GABAa) în compozițiile farmaceutice ale invenției variază, 31 depinzând de mamiferul căruia i se administrează compoziția, boala care trebuie tratată, alt ingredient activ prezent etc. în general, cantitatea de compus care induce inhibarea neurală 33 mediată de receptorii pentru GABAa și cantitatea de compus cu formula I, pentru a se obține o compoziție dată și forma de dozaj, pot fi determinate ușor, folosind procedurile uzuale. 35 Exemplele care urmează sunt furnizate în scop ilustrativ și nu se intenționează ca limitare a invenției sub orice formă. Specialiștii în domeniu vor aprecia că variantele uzuale 37 și modificările exemplelor care urmează pot fi făcute fără a extinde aria obiectului invenției sau întinderea protecției invenției. 39
Atunci când nu sunt alte specificații în exemple, caracterizarea compușilor este realizată cu metodele care urmează. 41
Spectrele RMN sunt înregistrate pe un spectrometru RMN de tip BRUKER AC 250
Fourier Transform, prevăzut cu un computer Aspect 3000 și un cap de sondă duală 1H/13C 43 de 5 mm sau de tip BRUKER DRX 400 FT RMN, prevăzut cu un computer SG Infigo2 și un cap de sondă triplu cu geometrie inversă 1H/13C. Compusul este studiat în soluție de 45 DMSO-d6 (sauCDCI3) la o temperatură a sondei de 313°K și la o concentrație de 20 mg/ml.
Instrumentul este fixat pe semnalele de deuteriu ale DMSO-d6 ((sau CDCI3). Deplasările 47 chimice sunt date în ppm, cu linia bază de la TMS, luat ca standard intern.
RO 121597 Β1
Măsurătorile spectrometrice de masă în LC/MS sunt realizate după cum urmează. Condiții HPLC
Analizele sunt realizate utilizând un sistem WATERS Alliance HPLC, montat cu un INERTSIL ODS 3, DP 5 pm, 250x4,6 mm coloană.
Gradientul este constituit din 100% solvent A (acetonitril, apă.TFA (10/90/0,1, v/v/v/) la 100% solvent B (acetonitril, apă,TFA (10/90/0,1, v/v/v)) în 7 min, cu o retenție la 100% de 4 min. Rata de curgere este fixată la 2,5 ml/min și este utilizat un branșament înaintea sursei API. Cromatografia este condusă la 30°C.
Condiții MS
Mostrele sunt dizolvate în acetonitril/apă, 70/30, v/v, la concentrații de circa 250 pg/ml. Spectrele API (+ sau -) sunt realizate utilizând un spectrometru de masă cu trapă de ioni de tip FINNIGAN (San Jose, CA, USA) LCQ. Sursa APCI operează la 450°C și încălzitorul capilar la 160°C. Sursa ESI operează la 3,5 kV și încălzitorul capilar la 210°C.
Măsurătorile spectrometrice de masă de tip DIP/EI sunt realizate după cum urmează: mostrele sunt vaporizate prin încălzirea probei de la 50 la 250°C, în 5 min. Spectrele El (impact de electroni) sunt înregistrate utilizând un spectrometru de masă cuadrupol de tip FINNIGAN (San Jose, CA.USA) TSQ700. Sursa de temperatură este fixată la 150°C.
Rotația specifică este înregistrată pe un polarimetru Perkin-Elmer MC241 sau 341. Unghiul de rotație este înregistrat la 25°C pe o soluție de 1% în MeOH. Pentru anumite molecule, solventul este CH2CI2 sau DMSO, datorită problemelor de solubilitate.
Conținutul de apă este determinat utilizând un titrator de tip Metrohm microculometric Karl-Fischer.
Separările cromatografice preparative sunt realizate pe silicagel 60 Merck, cu dimensiuni de particule de 15...40 pm, referință 1.15111.9025, utilizînd coloane de compresie (80 mm i.d.) de tip axial, modificate intern, de tip Jobin-Yvon, cu ratele de curgere între 70 și 150 ml pe minut. Cantitatea de silica gel și de amestecuri de solvenți - așa cum s-a descris în procedurile individuale.
Separările cromatografice chirale preparative sunt realizate pe coloană DAICEL Chiralpak AD 20 pm, 100 *500 mm, utilizând un instrument de fabricație internă cu amestecuri diferite de alcooli și alcani C5 până la C8 liniari, ramificați sau ciclici, la ±350 ml/min. Amestecul de solvenți este descris în procedurile individuale.
Punctele de topire sunt determinate pe un fuzionometru de tip Buchi 535 Totoli și nu sunt corectate, sau prin temperatura de început de topire pe un aparat Perkin-Elmer DSC 7.
Modele de difracție cu raze X în pulbere sunt obținute la temperatura ambiantă și atmosfera ambiantă pe un aparat Philips PW 1710, controlat de computer, echipat cu o unitate de control PW 3710 mpd, utilizând un monocromator, radiație CuKa (tub operat la 40 kV, 35 mA) și un contor cu scintilație. Datele sunt colectate într-un domeniu unghiular de la 4 la 50° 20, cu mod de scanare continuă, utilizând o viteză de scanare de 0,02 2 θ/s.
în exemple sunt utilizate următoarele abrevieri:
AcOEt Acetat de etil
AcOH Acid acetic
BuLi N-butil litiu n-Bu3P Tri-n-butil fosfină
CICOOEt sau CICO2Et Cloroformiat de etil
DCE DIC
DMSO
DSC
1,2-dicloretan
Diizopropilcarbodiimidă
Dimetilsulfoxid
Calorimetrie cu scanare diferențială
RO 121597 Β1
DMF Ν,Ν-dimetilformamidă
Et3N Trietilamină
Et2O Dietileter
EtOH Etanol
FMOC Fluoreniletoxicarbonil
LDA Diizopropil amidă de litiu
MeCOCI Clorură de acetil
MeCN Acetonitril
MeOH Metanol
MTBE Metil terțbutil eter
NMP N-metil pirolidonă
PhMe Toluen
PrepLC Cromatografie preparativă de lichide
l-Pr2O Diizopropileter
1-PrOH Izopropanol
TFA Acid trifluoracetic
THF Tetrahidrofuran
TMOF Ortoformiat de trimetil
TMSCI Clortrimetil silan
TMSI lodtrimetil silan
Exemplul 1. Sinteza 2-oxo-pirolidin butanamidelor 4-substituite prin aminarea reductivă a unui ester aldehidă23
1.1. Sinteza esterilor acidului 4-oxo-butanoic 3-substituit
1.1.1. Calea A: Prin alchilarea enaminelor25
Sinteza esterului metilic al acidului 5,5-dimetil-3-formil-hexanoic 361 este reprezentativă:27
Dlizobutilamină, PhMe, 110*C
BrCHjCOjCHj, PhCH3, CH3CN 1BTC, 904C, 1 h apoi H3O
(30%)
362
361 într-un balon cu trei gâturi, prevăzut cu aparat Dean-Stark, sub argon, o soluție de 39 dlizobutilamină (4,62 ml de la Acros), 4,4 -dimetil pentanal 362 (2,5 g, 0,021 moli) în toluen (20 ml) este încălzită la 130°C, timp de 2 h și apoi este extrasă cu apă. Soluția de culoare 41 galbenă este răcită la temperatura camerei și este adăugat, într-o singură porție, bromacetat de metil (3,7 g, 0,024 moli). Soluția de culoare roz este menținută sub agitare la temperatura 43 camerei, peste noapte și apoi,1 h, la 90°C. Este adăugată apă (10 ml) la această temperatură și, după 1 h, soluția este răcită la temperatura camerei. Stratul organic este spălat cu 45 HCI 1N, cu soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu, apoi uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și evaporat, pentru a se obține un ulei care este distilat sub presiune redusă 47 (1 mm Hg), pentru a da esterul metilic al acidului 5,5-dimetil-3-formil-hexanoic 361, sub
RO 121597 Β1 forma unui lichid (1,1 g, 9,05 moli, Teb (1 mm Hg): 69-7ΓΟ. Esterul aldehidei este apoi utilizat în etapa de aminare reductivă. în mod alternativ, alchilarea cu bromacetat de etil este condusă în prezență de toluen-acetonitril 1/1 (v/v) drept solvent. Aldehida finală poate fi distilată sub presiune redusă.
1.1.2. Alte căi de sinteză
Esterii aldehidei pot fi obținuți de asemenea prin metode care includ;
(i) Alchilarea unei hidrazone printr-un derivat bromacetat. De exemplu, 2,2-dimetil-etil esterul acidului 5-(fenil)-3-formil pentanoic este obținut prin reacția N-(4-fenil)-propilidenΝ,Ν-dimetil hidrazona cu tert-butil-bromacetat și LDAS, urmată de ozonoliza hidrazonei alchilate.
(ii) Adiția nitrometanului la esteri α,β-nesaturați. Esterul etilic al acidului 3-(3-bromfenil)-4-oxo-butanoic este obținut prin adiția nitrometanului la esterul etilic al acidului 3-(3brom-fenil)-acrilic, în prezență de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-enă, oxidarea nitro derivatului în condiții Nef și hidroliză controlată a metil acetalului cu HCI.
(iii) Ozonoliza derivatului 4-pentanoic. Esterul etilic al acidului 2-benzil-4-oxobutanoic este obținut prin alchilarea cu diizopropil amidă de litiu a esterului etilic al acidului
3-fenil-butanoic și bromura de alil urmată de ozonoliza și reducerea ozonidei cu PPh3.
1.2. Aminarea reductivă a esterului acidului 4-oxo-butanoic-3 -substituit și ciclizare la pirolidin-2-onă
1.2.1. Aminare reductivă
Sinteza 4-{[((1S)-1-aminocarbonil)propil]amino}butanoat de metil 363 este reprezentativă.
(30%) general într-un balon cu trei gâturi, prevăzut cu un condensator de reflux, sub argon, este încălzită o suspensie de aldehidă 361 (1,7 g, 0,09 moli), (S)-2-amino-butanamidă (1,58 g, 0,15 moli) și site moleculare (3Â, de la Aldrich) în MeOH, la 60°C timp de 0,5 h. Suspensia este răcită la 0°C și se adaugă, în porțiuni, borohidrură de sodiu (0,55). După 1 h la temperatura camerei, amestecul de reacție este diluat cu eter, spălat cu apă, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și evaporat, pentru a rezulta un ulei de culoare galbenă. în etapa următoare, se utilizează direct, fără purificare, compusul 4-{[((1S)-1-aminocarbonil)propil]amino} butanoat de metil 363.
în mod alternativ, aminarea reductivă poate fi condusă în aceleași condiții, cu alți agenți reducători precum sunt NaBH3CN sau NaBH(OAc)3 (utilizând 1,4 moli echivalenți față de esterul aldehidei).
1.2.2. Ciclizarea esterilor (de metil sau etil) ai acidului butanoic
Sinteza celor doi stereoizomeri ai (2S)-2-(4-neopentil-2-oxo-1-pirolidinil)butanamidei 149 și 148 este reprezentativă:
RO 121597 Β1
într-un balon cu trei gâturi, prevăzut cu un condensator de reflux, sub argon, este 11 dizolvat uleiul 363 într-un amestec 1/1 de toluen și 1,2-dicloretan (25 ml fiecare), în prezența hidroxi-benztriazolului (2,05 g, disponibil de la Aldrich) și soluția este încălzită la 90°C, timp 13 de 2 h și răcită la temperatura camerei. Faza organică este spălată succesiv cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu, cu apă, apoi uscată pe sulfat de magneziu, filtrată și 15 evaporată, pentru a se obține un solid de culoare maro (1,8 g), care este purificat prin cromatografie pe coloană de silica gel (Eluent: CH2CI2/MeOH 95/05 (v/v)), pentru a rezulta 17 (2S)-2-(4-neopentil-2-oxo-1-pirolidinil)butanamidă (0,89 g, 0,0036 moli) ca un amestec 1/1 de distereoizomeri. Separarea celor 2 izomeri este realizată prin cromatografie pe fază sta- 19 ționară chirală (EtOH-hexan 1/1 (v/v)), pentru a rezulta, după recristalizare din toluen, doi stereoizomeri (respectiv 0,35 g și 0,37 g). Proprietățile fizico-chimice sunt redate în tabel. în 21 mod alternativ, ciclizarea aminoesterului poate fi condusă cu alți reactivi decât hidroxibenzotriazol, acid acetic (drept solvent) sau 2-hidroxi-piridină (1 echivalent). Când acidul 23 acetic este utilizat ca solvent pentru ciclizare, amestecul de reacție este evaporat la sec sub vid, diluat cu diclormetan și prelucrat ca mai sus. 25
1.2.3. Altă ciclizare în mod alternativ, ciclizarea poate fi realizată în două etape prin (i) hidroliza acidă 27 sau bazică a esterului și (ii) ciclizarea esterului activat în condiții uzuale descrise la sinteza peptidelor. 29
1.3. Sinteza în fază solidă a pirolidonelor
1.3.1. Atașarea aminoacidului protejat cu FMOC la o rășină amidică Rink 31
I.Wi IIRN ΟΚ,ΟΜΡ W O φ-Rășină Rink
O cantitate de 4 g de rășină aminică Rink (0,51 m echivalent/g, 100...200 mesh) este introdusă într-un vas de sticlă și menținută sub agitare în 20% v/v piperidină/DMF, timp de 41 30 min. Rășina este uscată și deprotejarea totală este repetată. Rășina este filtrată, spălată (6x DMF) și uscată. Rășina este suspendată în DMF (40 ml) și tratată cu acid N-Fmoc-2- 43 amino-butiric (3,09, 9,28 mmoli), urmată de adăugarea unei soluții de 1,3-diciclohexil carbodiimidă (1,4g, 11,13 mmoli) în DMF(20 ml). Amestecul de reacție este menținut sub agitare 45 la temperatura camerei, timp de 1 h, apoi filtrat, spălat (DMF) și procedeul de cuplare repetat. Rășina este filtrată, spălată (6 x DMF, 6 x CH2CI2), uscată și utilizată ca suport în 47 etapele următoare.
RO 121597 Β1
1.3.2. Aminarea reductivă cu 5-hidroxi-4-propil-furan-2-onă și ciclizare
O cantitate de 100 mg de rășină N-Fmoc-2-aminobutirică (0,051 mmoli) este conținută într-o seringă de polipropilenă sinterizată. îndepărtarea grupării Fmoc este realizată utilizând 20% piperidină în DMF. La o rășină aminică este adăugată 5-hidroxi-4-propil-furan2-onă (de la 36,72 mg, 0,25 mmoli) în DCE (2 ml). Rășina este apoi tratată cu acid acetic (15 μΙ) și triacetoxiborohidrură de sodiu (54 mg, 0,25 mmoli). Reacția este menținută sub agitare 18 h, la temperatura camerei, apoi filtrată și spălată cu următorii solvenți în următoarea ordine: H2O/DMF (1:1), DMF, CH2CI2, MeOH și uscată. Rășina este suspendată în amestec de acid trifluoracetic/CH2CI2 (1/1), timp de 4 h, menținută sub agitator de tip turbină, apoi filtrată, spălată (CH2CI2 x 2). Filtratul este concentrat, reziduul dizolvat în CH2CI2 (2 ml) și concentrat încă o dată. Compușii doriți sunt purificați prin LC-MS MicromassGlison, LCZ-Platform, coloană RP-18, gradient de eluare, CH3CN/H2O/TFA 1%).
1.3.3. Aminare reductivă cu esteri aldehidici adăugați și ciclizare
O cantitate de 150 mg de rășină N-Fmoc-aminobutirică amidică (0,087) este conținută într-o seringă din poplipropilenă sinterizată. îndepărtarea grupării Fmoc este realizată utilizând 20% piperidină în DMF. La rășina aminică este adăugată aldehida (0,5 mmoli) în TMOF (2 ml). Amestecul de reacție este menținut sub agitare timp de 18 h, la temperatura camerei, apoi filtrat și spălat (CH2CI2). Rășina este umectată cu CH2CI2 și apoi tratată cu triacetoxiborohidrură de sodiu (22 mg, 0,104 mmoli). Reacția este menținută sub agitare pentru încă 18 h, la temperatura camerei. Rășina este apoi spălată cu solvenții indicați în continuare, în următoarea ordine: H2O x 6, MeOH x 6, CH2CI2 x 6 și uscată. Rășina este suspendată în amestec de acid trifluoracetic/apă (95/05), timp de 1 h, cu agitare orbitală, apoi filtrată, spălată (CH2CI2 x 2). Filtratul este concentrat, reziduul dizolvat, apoi filtrat, spălat cu CH2CI2 (2 ml) și concentrat încă o dată. Compușii doriți sunt purificați prin LC-MS Micromass-Glison, LCZ-Platform, coloană RP-18, gradient de eluare, CH3CN/H2O/TFA1%).
Exemplul 2. Sinteză de 2-oxo-pirolidin butanamide 4-substituite prin deschiderea nucleului de y-lactone 4-substituite
Sinteza lactonelor
RO 121597 Β1
2.1.1. Calea A: prin alchilarea 2,3-furanonei
Sinteza 4-n-butil-butirolactonei 365 este reprezentativă:
1. n-BujCuU (14 echlv.), TMSCI (2 echlv.)
- ..... ' >
364
EtiO.-7e^ta8!W,3t>
2'^CI (74%) într-un balon cu trei gâturi, sub argon, n-butil litiu (1,6 M, 75 ml, 0,12 moli.) este adăugat la o suspensie de Cui (11,42 g, 0,06 mol) în THF uscat (80 ml), răcit la -30°C. După 0,5 h, soluția este răcită la -78’C, este adăugat, prin picurare, TMSCI (4,75 g, 0,04 mol), urmată de 2,3-furanonă 364 (de la Aldrich, 3,36 g, 0,04 mol), dizolvată în THF uscat. Suspensia este lăsată să se încălzească la temperatura camerei și hidrolizată cu soluție saturată de clorură de amoniu. Stratul apos este extras cu AcOEt(3x), spălat cu apă, uscat pe sulfat de magneziu și evaporat la sec. Lactona brută este purificată prin distilare (1 mm Hg; 73...80°C), pentru a obține 2,7 g de 4-n-butirolactone 365.
în mod alternativ, reactivul cuprat poate fi preparat prin înlocuirea organolitiului cu un compus organomagnezian, care poate fi obținut prin reacția cu o alchil halogenură și substituirea magneziului în condiții uzuale pentru acest tip de transformare. THF poate fi înlocuit prin dietileter (Pentru informații generale, de consultat: B. H.; Sengupta, S. Org. Reactions 1991,41, 135).
2.1.2. Alte căi în mod alternativ, lactonele pot fi obținute de asemenea prin:
(i) Reducerea esterilor succinați. 4-(ciclopropil)-metil-butirolactona este obținută prin alchilarea monometilsuccinatului cu bromură de ciclopropilmetil cu diizopropilamidă de litiu, urmată de reducerea 1-metil-esterului acidului 2-(ciclopropil)metil-succinic cu NaBH4 și CaCI2.
(ii) Reducerea 1-alchil esterului 4-alchil-tioesterul acidului succinic. 4-alil-butirolactona este obținută din etil 4-pentenoic tioester (sintetizat de la acid 4-pentenoic și etantiol în prezența diciclohexil carbodiimidei). Alchilarea etil 4-pentenoic tioesterului cu bromacetat de etil și cu diizopropilamidă de litiu dă 1-metil esterul 4-etil tioesterul acidului 2-alil-succinic, care este apoi transformat în 4-alil-butirolactona, prin reacție succesivă cu LiBH4 și acid sulfuric.
2.2. Sinteza pirolidonelor
2.2.1. Prin acilarea/alchilarea unei butiramide
Sinteza a doi stereoizomeri ai (2S) -2-(4-alil-2-oxo-1 -piroIidinii Jbutanamidă 228 și 224 este reprezentativă:
3M
i. TMâi (Zechivxa^a» O*C, 4-1 e »
S-î- m*w bufrtmiti, KOH, n-SRN0r («0») i k.w*wr
2.300,. RiMa.TC.20hi \ X.Ct! * t*a molacuhn, N^SO. £1,1· «ehlv.l CH A -5*C, 1»
Etapa 1. Deschiderea lactonei într-un balon cu trei gâturi, sub argon, este adăugat TMSI (51 ml, Aldrich) la o soluție de 4-alil-butirolactonă 366 (vezi procedura § 2.1.3., 22,9 g, 0,181 moli) răcită la 0°C. Soluția
RO 121597 Β1 este menținută sub agitare, timp de 2 h, la temperatura camerei și hidrolizată cu HCI 1N (300 ml). Stratul apos este extras cu CH2CI2 și faza organică reunită, spălată cu saramură, uscată pe sulfat de magneziu și concentrată în vid, pentru a se obține acidul 3-(iod)metil-5hexenoic 367 (44,5 g).
1H RMN (250 MHz, CDCI3): 1,80-2,05 (m, 2H), 2,20 (t, 2H), 2,40-2,60 (t, 2H), 5,105,20 (m, 2H), 5,15-5,80 (m, 1H).
Etapa 2. Clorurarea acidului iodurat într-un balon cu trei gâturi, prevăzut cu un condensator de reflux, sub argon, se adaugă o soluție de clorură de tionil (25,5 ml) și acid iodurat brut 367 (44,4, 0,175 moli) în benzen (90 ml), soluția este menținută sub agitare timp de 24 h, la temperatura camerei. Solvenții sunt evaporați sub vid, pentru a obține clorură acidului 3-(iod)metil-5-hexenoic 368 (47 g), care este utilizată în mod direct în etapa următoare, fără orice purificare.
1H RMN (250 MHz, CDCI3): 1,90-2,05(m, 2H), 2,15(t, 2H), 2,90-3,10 (m, 2H), 3,25 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 5,10-5,20 (m, 2H), 5,15-5,80 (m, 1H).
Etapa 3. Acilare-alchilare cu 2-amino-butiramida într-un balon cu trei gâturi, prevăzut cu un condensator de reflux, sub argon, se adaugă, prin picurare, clorură acidă 368 (47 g, 0,172 moli) în CH2CI2 (300 ml), la o suspensie menținută, sub agitare mecanică, de site moleculare (29 g), pulbere KOH (22,3), Na2SO4 (28,8g), bromură de tetra-n-butil amoniu (2,8,0,0086 moli) și S-2-amino butiramida ([oc]25d = +19,35'0; 26,3 g, 0,26 moli) în CH2CI2(470 ml), răcită la 0°C. Soluția este menținută sub agitare timp de 5 h, la -5'C, este adăugat KOH pulbere (6,2 g) și agitarea este continuată timp de 3 h, la -5°C. Amestecul de reacție este filtrat pe hyflocel și solventul este evaporat în vid. Amestecul brut de reacție este purificat, succesiv, prin cromatografie pe silica gel (AcOEt/l-PrOH: 97/03 (v/v) și cromatografia preparativă pe fază staționară chirală (Hexan/EtOH), pentru a obține doi izomeri (2S)-2-(4-alil-2-oxo-1-pirolidinil)butanamida (respectiv 6.0 (228) și 5,48 g (224); 16 și 15%). Sunt izolate de asemenea două impurități minore, urmate de cromatografie chirală, cei doi stereoizomeri denumiți (2S)-2-[4-(2(iodopropil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamida 225 (0,22 g) și 226 (0,27 g) ca solide de culoare albă, după recristalizare.
2.2.2. Alchilarea/acilarea unei butiramide
Sinteza a doi stereoizomeri ai (2S) -2-(5-nonil-2-oxo-1-pirolidinil)butanamidei este reprezentativă.
Etapa 1. Deschiderea lactonei
La o soluție de γ-nonalactonă (0,32 ml, 2 mmoli) în clorură de tionail (164 μΙ, 2,25 soluție de clorură de tionil 25,5 ml) și acid iodurat brut 367 (44,4, 0,175 mol) în benzen (90 ml) este menținută sub agitare, timp de 24 h, la temperatura camerei. Solvenții sunt evaporați sub vid, pentru a obține clorură acidului 3-(iod)metil-5-hexenoic 368 (47 g), care este utilizată în mod direct în etapa următoare, fără orice purificare.
1H RMN (250 MHz, CDCI3): 1,90-2,05(m, 2H), 2,15(t, 2H), 2,90-3,10 (m, 2H), 3,25 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 5,10-5,20 (m, 2H), 5,15-5,80 (m, 1H).
Etapa 2. Acilare-alchilare cu 2-amino-butiramida într-un balon cu trei gâturi, prevăzut cu un condensator de reflux, sub argon, se adaugă, prin picurare, clorură acidă 368 (47 g, 0,172 moli) în CH2CI2 (300 ml), la o suspensie menținută sub agitare mecanică, de site moleculare (29 g), pulbere KOH (22,3), Na2SO4 (28,8 g), bromură de n-tetra-butil amoniu (2,8, 0,0086 moli) și S-2-amino butiramida ([a]25 D = +19,35'C; 26,3 g, 0,26 moli) în CH2CI2 (470 ml), răcită la 0°C. Soluția este menținută sub agitare, timp de 5 h, la -5°C, este adăugat KOH pulbere (6,2 g) și agitarea este continuată timp de 3 h, la -5°C. Amestecul de reacție este filtrat pe hyflocel și solventul este evaporat în vid. Amestecul brut de reacție este purificat, succesiv, prin cromatografie pe silica gel
RO 121597 Β1 (AcOEt/l-PrOH: 97/03 (v/v) și cromatografia preparativă pe fază staționară chirală 1 (hexan/EtOH), pentru a obține doi izomeri (2S)-2-(4-alil-2-oxo-1-pirolidinil)butanamida (respectiv 6,0 (228) și 5,48 g (224); 16 și 15%). Sunt izolate de asemenea două impurități 3 minore, urmate de cromatografie chirală, cu obținerea celor doi stereoizomeri, denumiți (2S)-2-[4-(2-(iodpropil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamida 225 (0,22 g) și 226 (0,27 g) ca solide 5 de culoare albă, după recristalizare.
2.2.2. Alchilarea/acilarea unei butiramide 7
Sinteza a doi stereoizomeri ai (2S) -2-(5-nonil-2-oxo-1-pirolidinil)butanamidei este reprezentativă. 9
Etapa 1. Deschiderea lactonei
La o soluție de γ-nonalactonă (0,32 ml, 2 mmoli) în clorură de tionil (164 μΙ, 11 2,25 mmoli), este adăugată clorură de zinc (12 mg, 0,088 mmoli) și amestecul de reacție este menținut sub agitare, timp de 24 h. Este adăugat etanol în exces și amestecul de 13 reacție este menținut sub agitare timp de 10 min și apoi concentrat sub presiune redusă, pentru a se obține esterul metilic al acidului 4-clor-nonanoic, utilizat ca atare. 15
1. SOC^ZnClj
2. MeOH
Etapa 2. Alchilare
La o soluție de ester metilic al acidului 4-clor-nonanoic (2 mmoli) în DMF (2 ml), sunt adăugate, succesiv, 2-amino butiramidă (1 g, 10 mmoli), 300 mg iodură de sodiu și 276 mg de carbonat de potasiu (2 mmoli). Amestecul este menținut sub agitare peste noapte, la 60°C. Solidele sunt filtrate și spălate cu CH2CI2 (2x2 ml). Filtratul este concentrat sub presiune redusă, pentru a se obține ester derivatul, utilizat ca atare, pentru ciclizare.
tativă:
Etapa 3. Ciclizare: vezi condițiile de la §1.2.2 și § 1.2.3.
2.3. Sinteza ceto-pirolidin-2-onelor
Sinteza (2S)-2-[2-oxo-4-(2-oxopropil)-1-pirolidinil]butanamida 230 este reprezen-
OyCucțț.Pdc^ H/J/N-MetihZ-pirolidinonă
ș
O
230
224
RO 121597 Β1 într-un balon cu trei gâturi, se barbotează oxigen printr-o soluție de PdCI2 (0,68 g, 0,0039 moli), CuCI2 (1,68 g, 0,0098 moli) în N-metil-2-pirolidinonă (NMP, 40 ml) și o soluție de (2S)-2-[2-oxo-4-(2-oxopropil)-1-pirolidinil]butanamida 224 (4,13 g, 0,020 moli) în NMP (40 ml) este adăugată prin picurare (timp de adiție 1,2 h). Soluția este menținută sub agitare, sub barbotare, timp de 0,75 h, filtrată prin celită și evaporată sub vid (1 mm Hg). Cetona brută este purificată prin cromatografie pe silica gel (CH2CI2/metil-fe/j-butil eter/i-PrOH 9/0,9/0,1 (v/v), pentru a rezulta (2S)-2-[2-oxo-4-(2-oxopropil)-1-pirolidinil]butanamida230 ca un solid de culoare albă, după recristalizare din AcOEt.
2.4. Derivatizarea cetonei
2.4.1. Sinteza alcoolilor
Sinteza (2S)-2-[(4S)-4-(2-hidroxipropil)-2-oxopirolidinil]butanamida 233 este reprezentativă:
Etapa 1. Reducere într-un balon cu trei gâturi, sub argon, este adăugată, în porții, NaBH4, la o soluție de 230 (9 g, 0,012 moli) în EtOH (140 ml), răcită la -5°C. Soluția este menținută sub agitare, timp de 4 h, la această temperatură, stinsă cu soluție saturată de clorură de amoniu și evaporată la sec. Solidul este dizolvat în MeOH/CH2CI2, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe silica gel (MeOH/CH2CI2: 90/10 (v/v), pentru a obține un amestec epimeric de alcooli 369 (2,2 g, 79%) sub forma unui ulei. Amestecul brut este acetilat direct în etapa următoare.
1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): 0,70 (t, 3H), 1,05 (d, 3H), 1,30-1,45 (m, 1H), 1,701,80(m, 1H), 1,80-2,05 (m,1H), 2,20-2,40 (m, 2H, suprapus parțial cu solventul), 3,00-3,20 (m, 1H), 3,30-3,35 (m, 2H, suprapus parțial cu solventul), 3,50-3,65 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 7,10 (s(larg), 1H), 7,20 (s(larg, 1H).
Etapa 2. Acetilare într-un balon cu trei gâturi, menținut sub argon, se adaugă clorură de acetil (0,91 g, 0,011 moli) peste o soluție de 4-N,N-dimetil-aminopiridină (0,11 g, 0,001 moli), piridină (0,86 ml) și alcoolul în CH2CI2 (90 ml) la temperatura camerei. Soluția se menține sub agitare timp de 5 h, este stinsă cu soluție saturată de clorură de amoniu și stratul apos este extras cu CH2CI2 (3x), uscat pe sulfat de magneziu și concentrat în vid, pentru a rezulta acetat brut care este purificat prin cromatografie pe coloană pe fază chirală (hexan/EtOH), pentru a rezulta doi acetați epimerici 370 și 371 (1,143 și respectiv 1,17 g). Pentru un amestec 1:1 de 370 și 371 înaintea cromatografiei chirale:
1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): 0,90 (t, 3H), 1,21-1,28(m, 4H), 1,51-1,82 (m, 4H), 1,89-1,98(m, 1H), 1,80-2,05 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,16 (dd, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,62 (dd, 1H), 3,11 (dd, 1H), 3,49 (dd,1H), 4,39-4,49 (m, 1H), 4,89-4,99 (m, 1H), 5,43 (s(larg), 1H), 6,24 (s(larg), 1H),6,24(s(larg), 1H).
RO 121597 Β1
Etapa 3. Deacetilare 1 într-un balon cu trei gâturi, sub argon, se amestecă sub agitare un singur enantiomer al acetatului 371 (1,11 g, 0,0042 moli) și K2CO3 în EtOH, timp de 20 h, la 0°C, evaporat la 3 sec și alcoolul brut este purificat prin cromatografie pe silica gel (MeOH/CH2CI2 : 85/15 (v/v)), pentru a obține (2S)-2-[(4S)-4-(2-hidroxipropil)-2-oxopirolidinil]butanamida 233 5 (0,67 g, 72%) ca un solid de culoare albă, după recristalizare din acetonitril.
2.4.2. Fluorurarea lui 230 7
Fluorurarea cetonei 230 a fost utilizată pentru sinteza 2-[(4S)-4-(2-difluorpropil)-2oxopirolidiniljbutanamida 265: 9
Etapa 1. Fluorurarea într-un balon de teflon, sub argon, este adăugat în porții (MeOCH2CH2)2NSF3 (1,86 g, 0,009 mol) la o soluție de 230 (0,389 g, 0,0017 moli) în CH2CI2 și încălzită 4 h, la 80°C. Soluția este menținută sub agitare 4 h, la această temperatură, stinsă cu carbonat de sodiu, extrasă cu CH2CI2, spălată cu HC11N, uscată pe MgSO4, filtrată și concentrată în vid, pentru a se obține amida terțiară 372 (1,2 g). LC/MS: 365 (MH+). Amestecul brut este utilizat direct în etapa următoare.
Etapa 2. Hidroliza și amonoliza într-un balon cu trei gâturi, sub argon, o soluție de 372 (0,28 g) în HCI6 N este încălzită timp de 22 h, la 60°C, răcită la temperatura camerei și soluția apoasă este evaporată la sec. Solidul este triturat în MeCN, filtrat și uscat sub vid, pentru a se obține acidul (1,2 g) ca un solid de culoare albă.
Amestecul brut este amidat în condițiile standard descrise în §6.3.1. (etapa 2), pentru a se obține un amestec de (2S) și (2R)-2-[(4S)-4-(2-difluorpropil)-2-oxopirolidinilț butan- 31 amidă (respectiv 87 și 13%).
2.5. Sinteza (2S)-2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)butanamida 158 și 159: 33
HC00NH4
Pd<C HjO
2.5.1. Etapa 1. Aminarea reductivă într-un balon cu trei gâturi, sub argon, este adăugată 4-n-hidroxifuranona 373 (35,5 g, 0,25 moli, sintetizată de Bourguinon J. J. et al.; J. Med. Chem. 1988, 31, 893-897) la o soluție de S-2-aminobutiramidă (28,1 g, 0,275 moli) în PhMe (355 ml) la 18°C. Soluția este menținută sub agitare, timp de 0,5 h, la această temperatură și se formează un precipitat. Amestecul de reacție este menținut sub agitare timp de 2 h și este adăugat în picături
RO 121597 Β1
NaOH 4N (37,5 ml) la o suspensie urmată de o soluție apoasă de NaBH4 (6,2 g,0,16 moli) în apă (62 ml). După 1 h, amestecul de reacție este stins cu atenție cu AcOH (30 ml), încălzit la 50°C, timp de 3 h și răcit la temperatura camerei, peste noapte. Este adăugat NaOH 50% w/w (20 ml) și faza apoasă este extrasă cu PhMe (2x). Fazele organice sunt reunite, spălate cu saramură și concentrate în vid, pentru a se obține pirolidona nesaturată brută 374 (43,4 g) sub forma unui ulei de culoare portocalie, care este utilizat în etapa următoare, fără purificare suplimentară. Produsul poate fi recristalizat sub formă de solid de culoare albă (DSC : P.t= 72,9°C).
2.5.2. Etapa 2. Hidrogenoliza într-un balon cu trei gâturi, sub argon, este adăugată, în porții, o soluție de NH4COOH (8,0 g, 0,126 mmoli) la o suspensie de produs brut 374 (22 g, 0,105 moli) și Pd/C 10% (1,1 g) în apă (220 ml) încălzită la 50°C. Suspensia este menținută sub agitare 3 h, la 50°C, răcită la temperatura camerei și menținută sub agitare peste noapte. După 18 h, suspensia este încălzită la 50°C și este adăugată, în porții, o soluție apoasă de NH4COOH (8 g, 0,126 moli). După 1,5 h, este adăugată o a treia porție de soluție NH4COOH (8 g, 0,126 moli). Suspensia este menținută sub agitare 0,5 h, la 50°C și este adăugat Pd/C 10% (1,1 g). Suspensia este menținută sub agitare timp de 5 h, la această temperatură și este lăsată peste noapte, fără agitare, la temperatura camerei. Amestecul de reacție este filtrat pe celită, spălat cu apă (30 ml) și stratul apos este extras cu AcOEt (3x). Fazele organice reunite sunt spălate cu saramură și concentrate în vid, pentru a se obține pirolidona ca un solid de culoare albă (18,1 g). Cei doi diastereoizomeri sunt izolați prin HPLC preparativă cu fază chirală (EtOH/heptan :1/1), pentru a se obține, după recristalizare în iPr2O, două pirolidone 158 (9,5 g) și 159 (7,2 g) sub forma unui solid de culoare albă.
Au fost observate două forme ale compusului în stare solidă 159, denumite forma A și forma B. Forma A este în mod caracterizată prin picurile difracției la 8,8, 9,8, 14,9,15,0, 17,0, 17,1, 21,2, 21,4, 24,8 (20°). Forma B este caracterizată prin picurile difracței la 6,50, 11,25, 19,22, 23,44, 28,47, 29,94 (20°).
2.5.3. Sinteza 5-hidroxi-4-propil-furan-2-onă
Pd/C 5%
EtOAc
5-hidroxi-4-propil-5H-furan-2-ona 373 (15 g, 0,1 moli), acetat de etil (260 ml) și Pd/C 5% sunt introduse într-un aparat Parr. Amestecul este degazat și este introdus hidrogen la o presiune de 35 psi. Acest amestec este apoi menținut sub agitare viguroasă la 25°C, timp de 2 h. După filtrare pe celită, solventul este îndepărtat sub presiune redusă, la 50“C, pentru a se obține 5-hidroxi-4-propil-furan-2-onă ca produs brut (randament 100%).LC/MS: 145 (MH+).
Exemplul 3. Sinteză de 2-oxo-pirolidin butanamidă 4-substituită prin alchilarea unei 2-oxo-pirolidine cu 2-brom-butanoat de etil
3.1. Sinteza 2-oxo-pirolidinelor 4-substituite
3.1.1. a.1. Prepararea 3-(3-clorfenil)-2-propenoatului de etil
RO 121597 Β1
într-un balon de 2 I, prevăzut cu agitator mecanic și cu pâlnie de picurare, în atmosferă inertă, sunt dizolvate 102,2 g (755 mmoli,1 echivalent) de 3-clorbenzaldehidă în 1 I de THF și răcite la O’C. Apoi sunt adăugate 341,9 g (980 mmoli, 1,3 echivalent) de (trifenilfosforaniliden) acetat de etil sub agitare eficientă, temperatura crescând la 10°C. Amestecul este păstrat sub agitare încă o oră la 0°C și apoi, peste noapte, la temperatura camerei. Amestecul este concentrat la sec, reziduul este suspendat în dietil eter, trifenilfosfin oxidul este filtrat și filtratul este concentrat la sec. Reziduul este purificat prin prepLC (1 kg SiO2, pet. eter/EtOAc, 75:35), pentru a se obține 191,8 g de 357 pur, randament 92%.
1H RMN (250 MHz, (CD3)2SO: 1,30 (t, 3H), 4,25 (q, 2H), 6,70(d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,50-7,70 (m, 2H),7,85 (s(larg)), 1H).
3.1.1.a.2. Alte metode:
în mod alternativ, derivatul cinamata fost sintetizat prin carbometalarea catalizată pe Paladiu a unui derivat acrilic. De exemplu, este obținut (2E)-3-(5-pirimidinil)-2-propenoat de etil 376 prin reacția dintre acrilat de etil și 5-brompirimidină în prezență de acetat de paladiu.
3.1.1.b. Prepararea 3-(3-clorfenil)-4-nitrobutanoat de etil
într-un balon cu trei gâturi, prevăzut cu condensator de reflux, menținut sub agitare magnetică, și pâlnie de picurare sub atmosferă inertă, sunt dizolvate 100 g (447 mmoli, 1 echivalent) de 3-(3-clorfenil)-2-propenoat de etil 375 în 127 ml (2,37 moli, 5 echivalenți) de nitrometan. 70,9 ml (447 mmoli, 1 echivalent) de diazabicicloundecenă sunt apoi adăugate prin picurare, sub agitare eficientă, păstrând temperatura sub 25’C (baie de apă/gheață). Amestecul de culoare roșu închis este menținut sub agitare peste noapte la temperatura camerei. Amestecul este diluat cu dietil eter, spălat cu HC11 N, faza apoasă este reextrasă de două ori cu eter etilic. Fazele organice reunite sunt uscate pe sulfat de magneziu, filtrate și concentrate la sec, pentru a se obține 128,5 g de produs 377, cu randament de 99%, utilizat ca atare în etapa următoare.
RO 121597 Β1 1H RMN (250 MHz, (CD3)2SO: 1,10 (t, 3H), 2,75 (dd, 1H), 3,95 (q, 2H), 4,95 (m, 2H), 7,20-7,450 (m, 4H).
3.1.1.c. Prepararea de 4-amin-(3-(3-clorfenil)-butanoat de etil 378:
într-un reactor de presiune de 2 I, sub atmosferă inertă, sunt dizolvate 196 g (733 mmoli) de 3-(3-clorfenil)-4-nitrobutanoat de etil 377 în 200 ml etanol. O suspensie de 200 g de Nichel Raney preuscat (3x, etanol) în 700 ml etanol este adăugată la un amestec hidrogenat, într-un hidrogenator Parr, la presiune de maximum 20 psi (Strongly Exothermic Reaction, baie de apă/gheață necesară pentru răcire). Amestecul este degazat, filtrat pe un strat de Celită/Norit și filtratul concentrat în vid, pentru a se obține 136,7 g de produs brut 378, cu randament 78%, utilizat ca atare în etapa care urmează.
3.1.1.d. Prepararea de 4-(3-clorfenil)-2-pirolidinonă 379:
într-un balon de 500 ml, prevăzut cu condensator de reflux și menținut sub agitare magnetică, sunt dizolvate 135,7 g (561 mmoli) de 4-amino-3-(3-clorfenil)butanoat de etil 378 în 200 ml de toluen și amestecul este refluxat timp de 30 min. Soluția este concentrată la sec și reziduul purificat prin PreLC (1 kg SiO2, CH2CI2/EtOH, 98:2 -95:5), pentru a se obține 54,4 g de produs 379 pur (49,2%). GC/MS : 197/197 (M+).
3.1.1.f. Prepararea de 2-[4-(3-clorfenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanoat de etil 380.
într-un balon cu trei gâturi, prevăzut cu condensator de reflux, menținut sub agitare magnetic și pâlnie de picurare sub atmosferă inertă, sunt dizolvate 54,4 g (278 mmoli, 1 echivalent) de 4-(3-clorfenil)-2-pirolidinonă 379 în 1,4 I acetonitril. Apoi sunt adăugați 64 ml
RO 121597 Β1 (100,7 g, 556 mmoli, 2 echivalenți) de 2-brombutanoat de metil și temepratura crește la 1 50°C. Apoi 22,24 g (556 mmoli, 2 echivalenți) de hidrură de sodiu sunt adăugate în porțiuni, temperatura crește la 65°C. Amestecul este menținut sub agitare mai mult de o oră, la 50°C. 3
Amestecul este concentrat la sec, reziduul suspendat în acetat de etil, spălat cu apă, faza apoasă reextrasă cu acetat de etil. Fazele organice reunite sunt uscate pe sulfat de 5 magneziu, filtrate și concentrate la sec. Reziduul este purificat PrepLC (1kg SiO2, pet.
Eter/EtOAc, 70:30), pentru a se obține 56,7 g de produs 380 pur, cu randament 69%.7 1H RMN (250 MHz, (CD3)2SO): 0,80-1,00 (m, 3H), 1,60-1,90 (2H, m), 2,35-2,55 (m,
1H parțial suprapus pe solvent), 2,60-2,90 (m, 1H parțial suprapus pe solvent), 3,70 (s,3H),9
3,50-3,80 (m, 3H), 4,50 (m, 1H), 7,20-7,50 (m, 4H).
3.1.1.g. Prepararea de 2-[4-(3-clorfenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă 381:11
într-un balon cu trei gâturi, prevăzut cu condensator de reflux, menținut sub agitare 23 magnetică, sunt dizolvate 56,7 g (192 mmoli) de 2-[4-(3-clorfenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanoat de etil 380 în 600 ml de metanol. Amoniac gazos este barbotat prin soluție și apoi soluția 25 saturată este păstrată la temperatura camerei, timp de 5 zile, în timp ce este resaturată, în mod ocazional, cu amoniac. După completarea reacției, soluția este concentrată la sec. 27 Reziduul este purificat prin PrepLC (1 kg SiO2, CH2CI2 /EtOH,97:3), pentru a se obține 50 g produs 381 brut, cu randament 97,8%. 82,2 g amestec de diastereoizomeri este separat prin 29 PrepLC Chirală (Chiralpak AD, benzină/EtOH,50:50) și fiecare pereche de enantiomeri este rezolvată prin PrepLC Chirală (Chiralpak AD, benzină/EtOH,50:50). Cei patru compuși sunt 31 cristalizați din toluen, pentru a se obține 16,79g, 13,9 g, 15,84 g și 14,84 g de 202,203,204 și respectiv 205, randament total 72%. 33
Exemplul 4. Sinteză de 2-oxo-pirolidin butanamide 4-substituite prin alchilarea/ ciclizarea esterilor acidului 4-brom-3-substituit-but-2-enoic cu 2-amino-butanamide35
4.1. Sinteză de ester al acidului 4-brom-3-substituit-but-2-enoic. Alchilare și reducere
4.1.1. Bromurarea esterilor acidului crotonic 3-substituit37
Sinteza esterului etilic al acidului 4-brom-3-(2-tiofenil)-but-2-enoic 382 este reprezentativă:39
RO 121597 Β1 într-un balon cu trei gâturi, cu agitare mecanică, sub argon, o soluție degazată de acid 2-tiofen-3-il-but-2-enoic 383 (32,88 g, 0,211 moli), N-bromsuccinimida (37,56 g, 0,211 moli) și 2,2'-aza-b/s-izobutironitril (3,46 g, 0,021 moli) în CCI4 (600 ml) este refluxată timp de 6 h, răcită la temperatura camerei și menținută sub agitare, timp de 20 h. Suspensia este filtrată și concentrată în vid, pentru a se obține bromură brută, care este purificată prin cromatografie pe silica gel (hexan/CH2CI2: 65/35 (v/v)), pentru a se obține esterul etilic al acidului 4-brom-3-(2-tiofenil)-but-2-enoic 382 (36,72 g, 78%).
1H RMN (250 MHz, (CD3)2SO): 3,80 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,45 (d, 1H).
4.1.2. Alchilarea cu 2-amino-butanamidă
Sinteza 2-[2-oxo-4-(2-tienil)-1-pirolidinil]butanamidă 71 este reprezentativă:
într-un balon cu trei gâturi de 1 I, sub argon, este menținută sub agitare la temperatura camerei, timp de 20 h, o soluție de ester metilic al acidului 4-amino-2-tiofen-3-il-but-2enoic 382 (36,72 g, 0,134 moli), (S)-2-amino-butiramidă ([a]25 D : 19,09°; 31,6 g, 0,270 moli) în THF (350 ml). Suspensia este filtrată și concentrată în vid, pentru a rezulta pirolidone nesaturate 384 și 385 (43,47), care sunt utilizate în etapa următoare, fără orice altă purificare suplimentară. Pirolidona brută poate fi izolată și în mod uzual este un amestec de izomeri cu dublă legătură (olefină în 3,4 și 4,5, primul fiind majoritar).
Ή RMN (250 MHz, (CD3)2SO): 0,80 (t, 3H), 1,30 -1,90 (m, 2H), 4,40 (d, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,70 (d, 1H),6,30 (s, 2H), 7,0 (s(larg), 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,40 (s(larg), 1H), 7,50 (d, 1H), 7,85 (d, 1H).
4.1.2.2. Etapa 2. Reducere într-un balon cu trei gâturi de 0,5 I, sub argon, NaBH4 (1,75 g, 0,044 moli) este adăugată în porții la o soluție de pirolidonă nesaturată brută 384/385 (14g, 0,044 moli), CoCI2 (0,062 g, 0,0005 moli) în EtOH (100 ml) detilenglicol dimetil eter (65 ml), răcită la 0’C. După 0,75 h, amestecul de reacție este încălzit la reflux pentru 48 h și în timpul acesta sunt adăugate, succesiv, în trei porții, NaBH4 (1,75 g, 0,045 moli) și CoCI2 (0,062 g, 0,0005 moli), la fiecare 10 h, până la dispariția materiei prime. Amestecul de reacție este răcit la temperatura camerei, hidrolizat cu clorură de amoniu saturată, extras cu AcOEt, uscat pe sulfat de magneziu și concentrat în vid, pentru a obține pirolidona brută, care este purificată prin cromatografie pe silica gel (CH2CI2 /MeOH: 97/03 (v/v)), pentru a se obține 4,15 g de 2-[2oxo-4-(2-tienil)-1-pirolidinil]butanamidă (38%). Amestecul de steroizomeri este purificat prin
RO 121597 Β1 cromatografie pe coloană pe fază chirală (hexan/EtOH), pentru a se obține doi diastereo- 1 izomeri (2S)-2-[2-oxo-4-(2-tienil)-1-pirolidinil]butanamida 71 (recristalizată din AcOEt) și 72 (recristalizat în AcOEt). în acest caz particular, s-au obținut două impurități minore, sub 3 forma a doi distereoizomeri ai (2R)-2-[2-oxo-4-(2-tienil)-1-pirolidinil]butanamidei 84 (0,25 g, recristalizată în AcOEt) și 85 (0,44 g, recristalizată în AcEOt) obținută de asemenea în 5 timpul purificării.
4.2 Sinteza azidofenil pirolidonelor7
Sinteza unui singur enantiomer al lui (2S)-2-[4-(3-azidofenil)-2-oxo-1-pirolidinil] butanamidă 86 este reprezentativă:9
° ee
4.2.1. Sinteza anilinelor25
4.2.1.1. Etapa 1. Alchilarea (S)-2-amino-butiramidei prin esterul metilic al acidului
4-brom-3-(3-nitrofenil)-but-2-enoic27
Sinteza compusului 386 este realizată așa cum s-a descris în § 4.1.1.
1H RMN (250 MHz, (CD3)2SO): 1,30 (t, 3H), 4,20 (q, 2H),5,15 (s, 2H), 6,45 (s, 1H),29
7,75(dd, 1H), 8,10((dd, 1H), 8,25(dd, 1H), 8,45 (d, 1H).
Alchilarea este realizată urmând procedura experimentală descrisă în §4.1.2.1.31 (59%). LC/MS: 290 (MS+).
4.2.1.2. Etapa 2. Reducere33 într-un reactor de presiune de 2,5 I, sub atmosferă inertă, 7,22 g (0,025 moli) de produs 387 și Pd pe cărbune (10% w/w, 0,2 g) sunt dizolvate în EtOH (1 I) și amestecul este 35 hidrogenat într-un hidrogenator de tip Parr, la o presiune de H2 maximă de 20 psi. După o oră, amestecul este degazat, filtrat pe un strat de Celită/Norit și filtratul concentrat în vid, 37 pentru a se obține pirolidonă brută, care este purificată prin cromtografie pe coloană de silica gel ((CHjCI/MeOH: 93/7 (v/v)), pentru a se obține amestecul de diasteroizomeri, care 39 este purificat pe coloană cromatografică pe fază chirală (hexan/EtOH), pentru a se obține, după reacția cu HCI în EtOH (pentru sinteza clorhidratului), doi diastereoizomeri ai (2S)-2- 41 [4-(3-aminofenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă 90 (0,800 g, recristalizată din EtOH) și 91 (1,21 g, recristalizată din EtOH) ca săruri clorhidrat ale acestuia. 43
4.2.2. Sinteza fenilazido 86 într-un balon cu trei gâturi, sub argon, este adăugată, prin picurare, o soluție de 45 NaNO2 (0,232 g, 0,0037moli) în apă (1,5 ml) la o soluție de bază liberă a (2S)-2-[4-(3aminofenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă 90 (0,8 g, 0,0031 moli) în HCI 10M (6,5 ml) răcită 47
RO 121597 Β1 la 0°C. După 0,5 h la temperatura camerei, este adăugată NaN3 (0,220 g, 0,0037 moli) în apă (2 ml) și soluția care rezultă este menținută sub agitare timp de 0,5 h, la 0°C. Amestecul de reacție este stins cu NaOH (33%) și diluat cu EtOAc. Faza apoasă este acidulată la pH 5...6 și extrasă cu EtOAc. Fazele organice reunite sunt uscate pe sulfat de magneziu și concentrate în vid, pentru a se obține pirolidonă, care este purificată prin cromatografie pe coloană de silica gel (CH2CI2/MeOH; 97/0,3(v/v)), pentru a se obține, după recristalizare în MeCN, 0,42 g de unic enantiomer al (2S)-2-[2-oxo-4-(3-azidofenil)-1-pirolidinil]butanamidă 86 (48%).
4.3. Sinteza (2S)-2-[4-(3-amino-2,4:6-tribromfenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamida 107
într-un balon cu trei gâturi, sub argon, este menținută sub agitare o soluție de Ph3PCH2PhBr3 (2,870 g, 0,048 moli) și 90 (0,420 g, 0,0016 moli) în CH2CI2 (10 ml) și MeOH (5 ml) cu NaHCO3 (0,407 g, 0,048 moli) timp de 4 h, la temperatura camerei (soluție de culoare portocalie). Amestecul de reacție este filtrat și concentrat în vid, pentru a se obține anilină brută, care este purificată prin cromatografie pe coloană pe silica gel (AcOEt/etanol 98/02 (v/v)) pentru 0,38 g anilină 107 (47% recristalizată din Et2O).
4.4. Sinteza (2S)-2-[4-metil-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă 35 și 36
369 35 35
Compușii 35 și 36 au fost obținuți prin purificare chirală a racemicului 389 pe o fază staționară chirală, utilizând EtOH și hexan ca solvent. 35 este obținut sub formă de cristale de culoare albă, după recristalizare din Et2O.
Exemplul 5. Sinteza 2-oxo-pirolidin butanamidelor4-substituite prin derivatizarea 1[1-(aminocarbonil)propil -5-oxo-3-pirolidin carboxilatului de metil 11.
5.1. Sinteza 1-[1-(aminocarbonil)propil]-5-oxo-3-pirolidin carboxilatului de metil 11 și 12
RO 121597 Β1
Această transformare este descrisă la § 7.0.1., pentru a produce cei doi esteri 1 11 și 12.
5.2. Sinteza acidului 1-[2S-1-(aminocarbonil)propil]-5-oxo-3-pirolidin carboxilic 48 3
48 într-un balon cu trei gâturi, sub argon, o soluție de NaOH 1N (126 ml) este adăugată la o soluție de ester 11 enantiomeric pur (22,62 g, 0,1 moli) în MeOH răcită la 0°C. După 1,5 h la această temperatură, amestecul de reacție este acidulat cu HCI1N (109 ml), solvenții sunt evaporați sub vid. Reziduul este extras cu i-PrOH, filtrat și filtratul este concentrat în vid, pentru a se obține acidul brut (17,82 g) care este recristalizat din MeCN, pentru a produce acidul 1-[2S-1-(aminocarbonil)propil]-5-oxo-3-pirolidin carboxilic 48 enantiomeric pur.
5.3. Sinteza (2S)-2-[4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamida 50
Etapa 1. Reacția cu hidrazina într-un balon cu trei gâturi, sub argon, o soluție a esterului 11 (3 g, 0,0013 moli) și hidrat de hidrazină (0,7 ml) este menținută sub agitare în EtOH (3 ml), timp de 24 h. Soluția de culoare galbenă este apoi concentrată, pentru a se obține hidrazină 391 brută, care cristalizează la ședere (2,37 g, 79%). GC/MS: 228 (M+).
Etapa 2. Sinteza oxadiazolului într-un balon cu trei gâturi, sub argon, o soluție de hidrazină brută 391 (3 g, 0,013 moli), trietilortoformiat de etil (2 ml) și acid p-toluen sulfonic (0,010) este încălzită la 110°C, timp de 24 h. Amestecul de reacție este răcit la temperatura camerei, concentrat sub vid, pentru a se obține oxadiazol brut, care este purificat prin cromatografie pe silica gel (CH2CI2 / MeOH: 95/05 (v/v), pentru a se obține (2S)-2-[4-(1,3,4,-oxadiazol-2-il)-2-oxo-1pirolidiniljbutanamida 50 (0,312 g) sub forma unui ulei.
5.4. Sinteza 1,3,4-oxadiazol derivaților în mod alternativ, 1,3,4-oxadiazol derivații pot fi obținuți de la hidrazină 391. De exemplu, 2-[2-oxo-4-(5-sulfanil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-pirolidinil]butanamida 51 este obținută prin reacția hidrazinei 391 cu CS2 și KOH în EtOH.
RO 121597 Β1
5.5. Sinteza 4-amino-pirolidin-2-onă 292
CX ϋΧ,
M \
Ck N ° 1. PJVON, K. H.
ZPhCHjOH O 48 W3 O 394 O
—
393 0 392 0
5.5.1. Etapa 1. Sinteza carbamatului 393 într-un balon cu trei gâturi, sub argon, o soluție de acid 1-[2S-1-(aminocarbonil) propil]-5-oxo-3-pirolidin carboxilic 48 enantiomeric pur (19,06 g, 0,089 moli), difenilfosforil azida (26,9 g, 0,097 moli) și Et3N (13,5 ml) în MeCN (225 ml) este încălzită la 55°C, cu formarea de N2. Temperatura este păstrată la 55°C, timp de 0,5 h, la 70°C, timp de 2 h, și răcită la temperatura camerei. Este adăugat alcool benzilic (9,25 ml) și soluția este refluxată timp de 4 h, răcită la temperatura camerei și concentrată în vid. Carbamatul brut este purificat prin cromatografie pe silica gel (AcOEt/MeOH/NH4OH : 95/04/01 (v/v)), pentru a se obține doi carbamați diastereoizomerici 394 (2,64 g, 9,3%) și 393 (11,9 g, 42%). Pentru 393:
1H RMN (250 MHz, (CD3)2SO): 0,90(t, 3H), 1,30 -1,90(m, 2H), 2,35 (dd, 1H), 3,30 (dd, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,30-4,50 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,35(s(larg), 1H), 7,15 (dd, 1H), 5,50(s(larg), 1H), 6,40 (s(larg), 1H), 7,30-7,45 (m, 5H).
5.5.2. Etapa 2. Sinteza 4-amino-pirolidin-2-onei 392 într-un reactor de presiune de 0,25 I, sub atmosferă inertă, sunt dizolvate 11,9 g (0,037 mmoli) de 393 și Pd pe cărbune (10% w/w, 0,2 g) în EtOH (300 ml) și amestecul hidrogenat pe un hidrogenator Parr la o presiune maximă de H2 de 20 psi. După 20 h, amestecul este degazat, filtrat pe strat de Celită/Norit și concentrat în vid, pentru a se obține amină brută, care este recristalizată din PhMe, pentru a se obține 2-[4-amino-2-oxo-1pirolidiniljbutanamida 392 (6,99 g, randament cantitativ).
5.6. Sinteza 4-pirol-pirolidin-2-onei 223
393
223
RO 121597 Β1 într-un balon cu trei gâturi, sub argon, este încălzită la 70°C o suspensie de 1
2-[4-amino-2-oxo-pirolidinil]butanamidă 393 (6,99 g, 0,037 moli), dimetoxitetrahidrofuran (5,53 g, 0,041 moli), piridină (50,6 ml) și AcOH (36 ml) și dizolvarea are loc. După 2 h la 3 această temperatură, amestecul de reacție este răcit la temperatura camerei, concentrat în vid și produsul brut este purificat prin cromatografie pe silica gel (CH2CI2/MeOH : 95 : 05 5 (v/v)), pentru a se obține produsul 223 sub forma unui ulei (2,67 g, 30,1%).
5.7. Bromurarea 4-pirolil-pirolidin-2-onei 7
într-un balon cu trei gâturi, sub argon, prevăzut cu agitare magnetică, o soluție degazată de 2S-4-pirolil-pirolidinil-2-onă 223 ca unic enantiomer (1,18 g, 0,0049 moli) în THF (35 ml) este răcită la -78 °C și se adaugă, prin picurare, N-bromsuccinimidă (0,877 g, 0,005 moli). Amestecul de reacție este menținut sub agitare timp de 0,5 h și este adăugat Na2S2O3 (0,9 g), pentru a stinge NBS. Amestecul de reacție este încălzit la temperatura camerei, concentrat în vid și purificat prin cromatografie pe silica gel (EtOH/CH2CI2:05/95 (v/v)), pentru a se obține, după recristalizare din MeCN, (2S)-2-[4-(2-brom-1 H-pirol-1-il)-2oxo-1 -pirolidiniljbutanamida 234 (1,05 g, 67%) ca un solid de culoare albă. în mod alternativ, utilizând aceeași procedură experimentală și 2 echivalenți de N-bromsuccinimidă, poate fi obținut dibrompirolul 237.
5.8. Sinteza tetrazolil derivaților în mod alternativ, la § 5.6, reacția 2-[4-amino-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidei cu trietil ortoformiat, NaN3 și AcOH furnizează 2-[2-oxo-4-(1H-tetrazol-1-il)-1-pirolidinil] butanamida 67.
5.9. Sinteza (4H-1,2,4-triazol-4-il)derivaților în mod alternativ, la § 5.6, reacția 2-[4-amino-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă cu piridină și 1,2-b/s(dimetilamino)metilen)hidrazină furnizează 2-[2-oxo-4-(4H-1,2,3-triazol-4il)-1 -pirolidiniljbutanamidele 65 și 66.
Exemplul 6. Sinteza 2-oxo-pirolidin butanamide 4-susbtituite prin olefinare a 1-[1(terț-butoxicarbonil)propilJ-5-oxo-3-pirolidincarboxaldehidă 396
6.1. Sinteza 1-[1-(terțbutoxicarbonil)propil]-5-oxo-3-pirolidin carboxaldehidei 396
Etapa 1. Condensarea 2-amino butiratului cu itaconat de metil
RO 121597 Β1 într-un balon de 11, cu trei gâturi, sub argon, o soluție de 2,2-dimetiletil-(S)-2-aminobutanoat (disponibil comercial, 46,6 g, 0,268 moli) și itaconat de dimetil (83 ml, 0,59 moli) sunt refluxate în MeOH (400 ml), timp de 20 h. Amestecul este menținut sub agitare la temperatura camerei, timp de 20 h, în vid și reziduul este purificat prin cromatografie pe silica gel (CH2Cl2/MeOH:97/3 (v/v)), pentru a se obține 1-[[1-(tert-butoxicarbonil)propil]-5oxo-3-pirolidin carboxilatul de metil 397 (81,6 g, randament cantitativ). Analiza unui amestec 1/1 1-[[1-(tert-butoxicarbonil)propil]-5-oxo-3-pirolidin carboxilat de metil 397:
1H RMN (250 MHz, (CD3)2SO): 1,05(t, 3H), 1,44(s, 9H), 1,60-1,65 (m, 1H), 1,65-1,90 (m, 1H),2,40-2,65 (m, 2H) parțial suprapus cu semnalele solventului), 3,30-3,65 (m, 3H), 4,40(dd, 1H). în mod alternativ, reacția poate fi condusă de asemenea cu 2,2-dimetiletil-2amino-butanoat racemic, pentru a se obține butanamidă racemică cu randament similar.
Etapa 2. Sinteza aldehidei 396
Reducerea esterului 397 la alcoolul 398
Este realizată utilizând metoda descrisă în §7,02, folosind un singur enantiomer 397, un amestec de doi diastereoizomeri sau un amestec 1/1/1/1 din cei 4 stereoizomeri. Pentru un amestec diastereoizomeric 1/1 de(2S)-2-[4-(hidroximetil)-2-oxo-1-pirolidin]butanoat de terț-butil 398: GC/MS:257 M+.
Oxidarea la aldehida 396 într-un balon cu trei gâturi, sub argon, este adăugată o soluție de (2S)-2-[4(hidroximetil)-2-oxo-1-pirolidin]butanoat de ferf-butil 398 (4,0 g, 0,016) în CH2CI2 (8 ml) la o suspensie de CrO3 (6,2 g, 0,062 moli) în piridină (11,3 ml) /CH2CI2 (80 ml) și se menține sub agitare la temperatura camerei. Temperatura crește cu 30°C și suspensia este menținută sub agitare, timp de 0,2 h. Suspensia este filtrată prin celită și filtratul este spălat succesiv cu HC11N, cu saramură, uscat pe sulfat de magneziu și concentrat în vid, pentru a se obține aldehida brută, care este purificată prin cromatografie pe coloană de silica gel (hexan/ acetonă 70/30(v/v)), pentru a se obține 2,03 g de 1 -[(1 S)-1 -(tert-butoxicarbonil)propil]-5-oxo-
3-pirolidin carboxaldehidă 396 (41 %). în mod alternativ, reacția poate fi condusă de asemenea cu ester racemic, pentru a aldehida racemică cu randament similar.
Analiza unui amestec 1/1 1-[1-(1S)-(terțbutoxicarbonil)propil]-5-oxo-3-pirolidin carboxaldehidă 397:
1H RMN (250 MHz, (CD3)2SO): 0,91 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,77 (m, 1H), 1,902,15 (m, 1H), 2,63-2,82 (m, 2H), 3,47-3,61 (m, 1H), 3,65-3,79 (m, 1H), 3,83-3,94 (m, 1H al unuia dintre diastereoizomeri), 4,48-4,62 (m, 1H), 9,74 (s,(larg) 1H).
6.2. Olefinarea 1-[(1S)-1 -(terțbutoxicarbonil)propil]-5-oxo-3-pirolidinil carboxaldehidei 396
6.2.1. Sinteza derivaților etilenici în mod alternativ la § 6.2.3., derivații etilenici pot fi obținuți prin olefinarea Wittig a 1-[(1S)-1-(te/ț-butoxicarbonil)propil]-5-oxo-3-pirolidinil carboxaldehidei 396 și a unei sări de
RO 121597 Β1 fosfoniu, în prezența unei baze tari. De exemplu, esterul 2,2-(dimetil)etilic al acidului (2S)-2(2-oxo-4-vinil-1-pirolidinil)butanoic este obținut prin reacția aldehidei 396 cu Ph3PCH3Br și n-BuLi în THF.
6.2.2. Prin olefinare cu Ph3P/CBr4 în mod alternativ la § 6.2.3., halovinil derivații pot fi obținuți prin olefinarea Wittig a 1-[(1S)-1-(terțbutoxicarbonil)propil]-5-oxo-3-pirolidinil carboxaldehidei 396, în prezența unei fosfine și a unui derivat halogenat al metanului. De exemplu, esterul 2,2-(dimetil)etilic al acidului (2S)-2-(2-oxo-4-(2,2-dibromvinil)-1-pirolidinil)butanoic este obținut de la aldehida 396 și CBr4, în prezența trifenilfosfinei.
6.2.3. Prin olefinarea (Me2N)3P/CF2Br2
W· 3Λ
Sinteza a doi diastereoizomeri ai esterului 2,2-(dimetil)etilic al acidului (2S)-2-(2-oxo-
4-(2,2-difluorvinil)-1 -pirolidinil)butanoic 399 este reprezentativă. într-un balon cu trei gâturi, sub argon, este adăugat (Me2N)3P(89,8 g, 0,55 moli) la o soluție de CF2Br2 (58 g, 0,25 moli) în THF (280 ml) la -78°C (cu apariția unui precipitat alb) și amestecul este încălzit la temperatura camerei. Este adăugată prin picurare o soluție de aldehidă 396 ca un amestec 1/1 de diastereoizomeri (35,2 g, 0,138 moli) în THF la sarea de fosfoniu preformată. După 1 h, amestecul de reacție este diluat cu hexan, spălat cu saramură, uscat pe sulfat de magneziu și concentrat în vid, pentru a se obține olefina brută, care este purificată prin cromatografie pe coloană de silica gel (CH2CI2/MeOH,99/01 (v/v)), pentru a se obține 34,6 g de amestec 1/1 de diastereoizomeri ai esterului 2,2-(dimetiI)etilic al acidului (2S)-2-(2-oxo-4(2,2-difluorvinil)-1 -pirolidinil)butanoic 399 (87%):
1H RMN (250 MHz, (CD3)2SO): 0,81-0,91 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,50-1,75 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 2H parțial suprapus cu solventul), 3,00-3,35 (m, 2H), 3,453,55 (m, 1H), 4,20-4,40 (m, 1H), 4,60 (ddd,1H pentru un diastereoizomer), 4,75 (ddd, 1H pentru alt diastereoizomer).
6.2.4. Prin olefinare cu (nBu)3P/CCI3F în mod alternativ la § 6.2.3., halovinil derivații pot fi obținuți prin olefinarea Wittig a 1 -[(1 S)-1 -(terțbutoxicarbonil)propil]-5-oxo-3-pirolidinil carboxaldehidei 396, în prezența unei fosfine și a unui derivat halogenat al metanului. De exemplu, esterul 2,2-(dimetil)etilic al acidului (2S)-2-(2-oxo-4-(2-(Z)-fluorvinil)-1 -pirolidiniI)butanoic este obținut de la aldehida 396 prin reacție succesivă cu CFCI3 și n-Bu3P, urmată de defosforilarea cu NaOH a intermediarului de vinii fosfoniu.
6.2.5. Sinteza 4-cian-pirolidinei în mod alternativ, derivații 4-cian-pirolidinei sunt obținuți prin reacția 1-[(1S)-1(terțbutoxi carbonil)propil]-5-oxo-3-pirolidinil carboxaldehidei 396 cu hidroxilamina, urmată de SeO2.
RO 121597 Β1
6.3. Aminarea esterului 2,2-dimetil etilic
6.3.1. Deprotejarea cu acid trifluoracetic și aminoliză
Sinteza a doi diastereoizomeri ai (2S)-2-(2-oxo-4-(2,2-difluorvinil)-1-pirolidinil) butanamidei 213 si 222 este reprezentativă:
Etapa 1. Deprotejarea esterului 2,2-(dimetil)etilic într-un balon cu trei gâturi, sub un argon, o soluție a unui amestec 1/1 de diastereoizomeri ai esterul 2,2-(dimetil)etilic al acidului (2S)-2-(2-oxo-4-(2,2-difluorvinil)-1-pirolidinil) butanoic 399 (31,8 g, 0,110 moli) în acid trifluoracetic (170 ml) și CH2CI2 (500 ml) este menținut sub agitare 20 h, la temperatura camerei. Amestecul de reacție este evaporat la sec. Reziduul este dizolvat în toluen, evaporat la sec, pentru a elimina prezența acidului trifluoracetic și a da 32 g de acid brut, care este utilizat în etapa următoare, fără altă purificare suplimentară:LC/MS : 234 (MH+).
Etapa 2. Activare și amonoliză într-un balon cu trei gâturi, sub argon și sub agitare mecanică, este adăugată CICOOEt (23 ml, 0,24 moli) la o soluție a amestecului de acizi (25,6 g, 0,11 moli) în CH2CI2 (250 ml) și trietilamină (33,7 ml),amestecul de reacție este răcit la -15°C. Apoi amestecul de reacție este menținut sub agitare 1,5 h, la -10°C, este barbotat NH3 gazos în timp ce se menține temperatura sub 0°C. Suspensia este menținută sub agitare, timp de 1 h la 0° C, încălzită la temperatura camerei, filtrată și filtratul este evaporat în vid. Amidele brute sunt purificate prin cromatografie pe coloană de silica gel (CH2CI2 /EtOH 99/01 (v/v)), pentru a se obține 23 g esterul 2,2-(dimetil)etilic al acidului (2S)-2-(2-oxo-4-(2,2-difluorvinil)-1 -pirolidinil) butanoic, care este purificat prin cromatografie pe coloană, pe fază chirală, pentru a se obține doi diastereoizomeri 213 (10,1 g, recristalizat din i-Pr2O) și 222 (11,2 g, recristalizat in i-Pr2O).
6.3.2. în mod alternativ, deprotejarea poate fi realizată cu bromcatehol boran
Sunt obținuți 4 diastereoizomeri ai 2-(2-oxo-4-(dimetilvinil)-1-pirolidinil)butanamidei 163 prin reacția amestecului 1/1/1/1 diastereoizomeric al 2,2,-(dimetil)etil esterului acidului 2-(2-oxo-4-(dimetilvinil)-1-pirolidinil)butanoic cu bromcatehol boran, pentru a se obține acidul, urmată de aminare în condițiile descrise la § 6.3.1. (etapa 2).
6.4 Sinteza derivaților acetilenici
RO 121597 Β1 într-un balon cu trei gâturi, sub argon, este adăugat n-butil litiu (1,6M în hexani, 116 ml) la o soluție a unui amestec de doi diastereoizomeri ai 2-(4-(2,2-dibrom vin il)-2-oxo-1 pirolidiniljbutanamidei (nedeterminată stereochimic, 10,95 g, 0,031 moli) în THF răcit la -78’C. Suspensia de culoare albă este menținută sub agitare timp de 1,5 h, la această temperatură, stinsă cu MeOH (120 ml), încălzită la temperatura camerei și concentrată sub vid. Alchina brută este dizolvată în EtOH/CH2CI2 (10/90 v/v)), filtrată prin celită, concentrată în vid și solidul care rezultă este purificat succesiv prin cromatografie pe silica gel (EtOH/CH2CI2:10/90 (v/v)) și prin cromatografie pe coloană cu fază chirală (EtOH/hexan), pentru a se obține doi diastereoizomeri ai 2-(4-etinil-2-oxo-1-pirolidinil)butanamidei 206 (0,84 g, recristalizată din PhMe) și 207 (0,44g, recristalizată din PhMe).
în mod alternativ, este obținută 2-(4-brom-etinil-2-oxo-1-pirolidinil)butanamida 267 prin reacția 2-(4-(2,2-dibromvinil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamida 47 cu doi echivalenți de terțbutoxid de potasiu în THF la temperatură scăzută (-50 la 0° C).
6.4.2. Sinteza 2-(4-propin-1-il-2-oxo-1-pirolidiniljbutanamidei 280
într-un balon cu trei gâturi, sub argon, o soluție de clorură de zinc (preparată din 25 metil litiu (1,5 M în eter, 6,14 ml) și ZnCI2 (1,25 g)în THF(15 ml) este adăugată la o soluție de CuCN (0,82 g) și LiCI (0,78 g) în THF (10 ml) la -10°C. într-un alt balon cu trei gâturi, sub 27 argon, este adăugată NaH (80% în ulei, 0,097 g) la o soluție de 2-(4-brom-etinil-2-oxo-1pirolidinil)butanamida (1 g, 0,0036 moli) în THF (20 ml) la -10’C, urmată de ZnCI2 (0,50 g). 29
Această soluție de amidă este apoi adăugată în picături la compusul organocupric și răcită la -78°C. Amestecul de reacție este menținut sub agitare timp de 3 h, la această tempera- 31 tură și lăsat să se încălzească la temperatura camerei, peste noapte. După hidroliza cu soluție apoasă saturată de NH4CI, stratul apos este extras cu CH2CI2 uscat pe MgSO4, filtrat 33 și concentrat în vid, pentru a se obține alchina brută, care este purificată prin cromatografie pe fază chirală (EtOH/hexan), pentru a se obține 2-(4-propin-1-il-2-oxo-1-pirolidinil) 35 butanamida 280.
6.5. Hidrogenarea pirolidonelor olefinice 37
Sinteza unui amestec 1/1/1/1 a 4 diastereoizomeri ai 2-(4-(2,2-difluoretil)-2-oxo-1pirolidiniljbutanamidei 157 este reprezentativă: 39
RO 121597 Β1 într-un reactor de presiune de 0,25 I, sub atmosferă inertă, se dizolvă 1 g (0,0043 mmoli) de compus 156 și Pd pe cărbune (10% w/w, 0,2 g) în EtOH (50 ml) și amestecul este hidrogenat într-un hidrogenator Parr. După 20 h, amestecul este degazat, filtrat pe un strat de Celită /Norit și filtratul este concentrat în vid, pentru a se obține fluoro aleanul brut, care este recristalizat din PhMe, pentru a se obține un amestec 1/1/1/1 al celor 4 diastereoizomeri ai 2-[4-(2,2-difluoretil)-2-oxo-1 -pirolidiniljbutanamidei 157 ca un solid de culoare albă (0,75 g).
6.6. Sinteza 2-[4-(5-1,3-oxazol-2-il)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamida 62 și 63
Etapa 1. Hidroliza esterului într-un balon cu trei gâturi, NaOH 1N (39 ml) este adăugată la o soluție de 1-[1-(terfbutoxicarbonil]-5-oxo-3-pirolidin-carboxilat de metil 397 ca un amestec 1/1/1/1 de 4 stereoizomeri (10 g, 0,035 moli) în MeOH (100 ml) la 20”C. Soluția este menținută sub agitare, timp de 0,5 h, evaporată la sec și acidulată la pH =1 cu HCI 1N. Stratul apos este extras cu AcOEt, uscat pe MgSO4, filtrat și concentrat în vid, pentru a se obține acid brut 400 (8,45 g) sub forma unui solid de culoare albă, care este utilizat fără o purificare suplimentară în etapa următoare.
Ή RMN (250 MHz, (CD3)2SO): 0,80 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,70-
1,95 (m, 1H), 2,40-2,55 (m, 2H parțial suprapus cu solventul), 3,10-3,55 (m, 1H parțial suprapus cu solventul), 4,45 (dd, 1H).
Etapa 2. Sinteza amidei 401 într-un balon cu trei gâturi, este adăugat CICOOEt (0,50 ml, 0,005 moli) la o soluție de acid 400 (0,678 g, 0,0025 moli) în CH2CI2 (10 ml) și trietilamină (0,77 ml) răcită la -20°C. Amestecul de reacție este menținut sub agitare 1,5 h, la -10°C, apoi este adăugată soluției, propargil amina (0,36 ml), în timp ce se menține temperatura sub 0’C. Suspensia este menținută sub agitare, timp de 1 h, la 0°C, încălzită la temperatura camerei, filtrată și filtratul evaporat sub vid. Amida brută este purificată prin cromatografie pe coloană de silica gel (CH2CI2/MeOH 98/02), pentru a se obține 0,8 g de propargil amidă 401 ca un amestec 1/1/1/1 de 4 diastereoizomeri.
1H RMN (250 MHz, (CD3)2SO): 0,80 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-
1,95 (m, 1H), 2,40-2,55 (m, 4H parțial suprapus cu solventul), 3,0-3,70 (m, 1H parțial suprapus cu solventul), 3,70-3,90 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 8,45 (m, 1H).
Etapa 3. Sinteza oxazolului 402 într-un balon cu trei gâturi, o soluție de amidă 402 (0,77 g, 0,0025 moli) în AcOH (40 ml) și Hg(OAc)2 (0,048 g, 0,00015 moli) sunt refluxate timp de 1 h, amestecul de reacție este răcit la temperatura camerei, concentrat sub vid și hidrolizat cu Na2CO3 saturat. Stratul apos este extras cu CH2CI2 și faza organică este spălată cu saramură, uscată pe MgSO4, filtrată și concentrată în vid, pentru a se obține compusul brut, care este purificat prin cromatografie pe silica gel (hexan/AcOEt: 50/50 (v/v)), pentru a se obține oxazolul pur 402 (0,15 g, 20%). GC/MS: 308 (M+) care poate fi convertit în mod analog cu § 6.3.1., prin amonoliză în compusul 62 și 63.
RO 121597 Β1
6.7 Sinteza tetrazolilor
6.7.1. Sinteza tetrazolilor nesubstituiți
într-un balon cu trei gâturi, sub argon, o soluție de nitril racemic 403 (2,66 g, 0,011 moli) NaN3 (4,8 g, 0,073 moli) și Et3N-clorhidrat (10,12 g) este încălzită la 110°C în DMF (60 ml) timp de 2 h, apoi răcită la temperatura camerei și evaporată în vid. Produsul brut este purificat prin cromatografie pe silica gel (CH2CI2/MeOH/AcOH: 90/08/02 (v/v)), pentru a se obține tetrazol esterul racemic 404 (3,42 g, 0,010 moli) ca un amestec 1/1/1/1 de diastereoizomeri. LC/MS:295(MH+).
6.7.2. Alchilarea tetrazolilor
într-un balon cu trei gâturi, sub argon, o suspensie de tetrazol racemic 404 (5,6 g, 0,019 moli), K2CO3 (2,88 g) și Mei (1,3 ml) în DMF (60 ml) este menținut sub agitare la temperatura camerei, timp de 29 h și evaporată sub vid. Amestecul brut este purificat prin cromatografie pe silica gel (MTBE/hexan : 50/50 (v/v), pentru a se obține doi tetrazoli regioizomeri 405 (1,98 g, 34%) și 406 (1,03 g, 17%) sub formă de uleiuri. LC/MS : 309 (MH+).
6.8. Sinteza tia zoii lor
RO 121597 Β1
6.8.1.1. Amonoliza lui 397 într-un balon cu trei gâturi, prevăzut cu condensator de reflux, menținut sub agitare magnetică, și un tub pentru adiția gazului introdus adânc în soluție, sunt dizolvate 10 g (0,035 moli) de 397 în 100 ml metanol. Apoi este barbotat amoniac gazos prin soluție și soluția saturată este menținută la temperatura camerei timp de 1 zi, în timp ce se resaturează cu amoniac. După completarea reacției, soluția este concentrată în vid, pentru a se obține amida brută 407 (9,6 g, 100%).
1H RMN (250 MHz, (CD3)2SO): 0,85 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,60 (m, 1H), 1,70-
1,95 (m, 1H), 2,40-2,60 (m, 4H parțial suprapus cu solventul), 3,0-3,70 (m, 1H parțial suprapus cu solventul), 4,35-4,45 (m, 1H), 6,95 (s,(larg), 1H), 7,40 (s(larg), 1H).
6.8.1.2. Sinteza tioamidei 408 într-un balon cu trei gâturi, sub argon, o soluție de amidă brută 407 (6 g, 0,022 moli) P4S10 (4,93 g, 0,011 moli) și NaHCO3 (3,73 g) în MeCN (100 ml) este menținută sub agitare la 5'C, timp de 6 h. Amestecul de reacție este filtrat, concentrat în vid și tioamida brută este purificată prin cromatografie pe silica gel (AcOEt/hexan : 50/50 (v/v)), pentru a se obține, după recristalizare din AcOEt, tioamida 408 (3,7 g, 60%). GC/MS: 286 (M+).
ua te» într-un balon cu trei gâturi, sub argon, o soluție de tioamidă 408 ca un amestec 1/1/1/1 de 4 diastereoizomeri (acest brevet, 1,5 g, 0,005 moli), AI2O3 (12 g) și 1-brom-2dimetoxi-prop-2-enă (0,85 ml) în PhMe (100 ml) este refluxată timp de 3 h. Amestecul de reacție este răcit la temperatura camerei, filtrat și concentrat în vid, pentru a se obține tiazolul brut 409 (0,5 g, 30%), care este utilizat în etapele următoare, fără altă purificare suplimentară. GC/MS:324(M+).
6.8.3. Sinteza tiazolilor nesubstituiți în mod alternativ, tiazolii nesubstituiți pot fi obținuți prin reacția tioamidelor 408 cu AI2O3 și brom-acetaldehidă (generată in situ de la brom-2,2-dimetoxi etan în condiții acide).
6.8.4 Sinteza 1,2,4-tiadiazol-5-il derivaților în mod alternativ, 1,2,4-tiadiazol-5-il derivații nesubstituiți pot fi obținuți prin reacția tioamidelor 408, în mod succesiv, cu Ν,Ν-dimetil-acetamida dimetilacetal, urmată de ciclizarea în prezență de piridină.
6.9. Sinteza esterului 2,2,dimetil-etilic al esterului acidului 2-[2-oxo-4-(3-piridinilcarb onil)-1 -pirolidinil]butanoic 410
RO 121597 Β1 într-un balon cu trei gâturi, sub argon, este adăugată SOCI2 (0,56 ml) la o soluție de acid 400 (1,90 g, 0,007 moli) în PhMe (20 ml) la temperatura camerei. Amestecul de reacție este refluxat timp de 1,5 h și devine galben. După răcire la temperatura camerei, sunt adăugate într-o singură porție PdCI2(PPh3)2 (0,25 g, 0,00035 moli) și 3-metilstanil-piridină (1,7 g, 0,007 moli), amestecul de reacție este refluxat timp de 0,5 h, răcit la temperatura camerei, stins cu apă. Stratul apos este extras cu diclormetan și fazele organice reunite sunt spălate cu saramură, uscate pe sulfat de magneziu, filtrate și concentrate în vid (3,2 g). Cetona brută este purificată prin cromatografie pe coloană de silica gel (CH2CI2/MeOH 97/03 (v/v)), pentru a se obține 1,3 g de cetonă 410 ca un amestec 1/1/1/1 de patru diastereoizomeri.LC/MS : 333 (MH+).
Exemplul 7. Sinteza 2-(2-oxo-pirolidinil-4-substituite)-butanamidei prin substituția unei 2-(4-hidroximetil-2-oxo-pirolidinil)-butanamidă
7.0. Sinteza alcoolilor ca materii prime
7.0.1. Sinteza ester-amidelor
7.0.1.a. Sinteza 1-[(1S)-1-(aminocarbonil)propil]-5-oxo-3-pirolidin carboxilatului de metil 11/12
12/11 într-un balon de 10 I, cu trei gâturi, prevăzut cu agitator mecanic, sub atmosferă inertă, 1226 g (12 moli,1 echivalent) de (2S)-2-aminobutanamidă și 1912 ml (2150g,13,2 moli, 1,1 echivalenți) de itaconat de dimetil sunt dizolvate în 6,13 I de MeOH. Amestecul este menținut sub reflux timp de 10 h și răcit lent la 20°C, timp de 4 h. Este filtrat, precipitatul este spălat cu MeOH și fazele organice reunite sunt concentrate la sec, pentru a se obține 3,283 g intermediar brut, 74%.
într-un balon de 20 I, cu trei gâturi, prevăzut cu agitator mecanic și coloană cu inele Rashig și braț de distilare, sub atmosferă inertă, intermediarul brut și 84,7 g (891 mmoli, 0,1 echivalent) de 2-hidroxipiridină sunt dizolvați în 11,61 toluen. Amestecul este păstrat la reflux și metanolul format se distilează 8 h, până ce s-au colectat 480 ml. Temperatura în vas atinge 112’0. Amestecul este răcit și concentrat la sec, pentru a se obține 2,187 g de ester amidei brute ca un amestec de diastereoizomeri într-un raport 57,5/42,5. Cei doi diastereoizomeri sunt separați prin Cromatografie preparativă de lichide pe fază chirală (Chiralpak AD 100*500 mm, EtOH/H2O 99,9:0,1), eluatele concentrate la sec, pentru a se obține 968 g de produs brut 12 (primul eluat) și 1,052 de produs brut 11 (al doilea eluat). Produsul brut 12 nu a cristalizat și este dizolvat în 1,51 de EtOH și păstrat ca atare pentru utilizare în continuare. Produsul brut 11 este recristalizat din 2 I de EtOAc, pentru a se obține 676 g de produs 11 pur.
în mod alternativ, 1-[(1S)-2-amino-1-metil-2-oxoetil]-5-oxo-3-piridin carboxilat de metil, 1-[(1S)-1-(aminocarbonil)butil]-5-oxo-3-pirolidin carboxilat de metil, 1-{(1S)-1[(metilamino)carbonil]propil}-5-oxo-3-pirolidin carboxilat de metil sunt preparați pe căi similare.
RO 121597 Β1
7.0.2. Sinteza alcool-amidei
7.0.2.a. Sinteza (2S)-2-[4-(hidroximetil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamida 6 M°-yI 70*'%-
într-un balon de 2 I, cu trei gâturi, prevăzut cu agitator mecanic și condensator de reflux, sub atmosferă inertă, o soluție de 133 g (583 mmoli, 1 echivalent) de (2S)-2-(4metoxicarbonil-2-oxo-1 -pirolidinil)butanamida 11 în 200 ml de EtOH este adăugată la 300 ml EtOH și amestecul răcit la 0°C, 66,2 g (1,74 moli, 12 echivalenți) de NaBH4 solid este adăugată apoi în porții timp de 1,5 h, în timp ce se menține temperatura între 2 și 4 °C. După 2 h, temperatura crește la 12°C și scăzută din nou la 2...4°C. 240 ml de soluție saturată de NH4C) sunt adăugați timp de 1 h, urmați de 120 ml acetonă și amestecul este lăsat peste noapte la temperatura camerei. Amestecul este filtrat, precipitatul spălat cu 3x70 ml de EtOH și fracțiile organice reunite sunt concentrate la sec, pentru a se obține 148 g de produs brut 6. Acesta este suspendat în 300 ml CH2CI2 și suspensia menținută sub agitare timp de 30 min, filtrată, spălată cu 2x100 ml de CH2CI2 și uscată, pentru a se obține 114 g de produs 6 brut, 98%. în mod alternativ, (2S)-2-[4-(hidroximetil)-2-oxo-1-pirolidinil]propanamidă, (2S)-2-[4-(hidroximetil)-2-oxo-1-pirolidinil]-pentanamidă, (2S)-2-[4-(hidroximetil)-2-oxo-1pirolidinil]-N-metil-butanamidă sunt preparate pe căi similare.
7.1. Sinteza prin transformare directă a alcoolului, utilizând PPh3
7.1.1. Sinteza (2S)-2-[4-(iodmetil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidei 10
e 10 într-un balon de 101, cu trei gâturi, prevăzut cu condensator de reflux, sub atmosferă inertă, 400 g (2 moli, 1 echivalent) de (2S)-2-[4-(hidroximetil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă 6 sunt dizolvate în 3 I de acetonitril. Sunt adăugate 629 g (2,4, 1,2 echivalenți) de trifenilfosfînă, urmată de 608 g (2,4 moli, 1,2 echivalenți) de iod în trei porții, timp de 5 min. Amestecul este încălzit până la 60°C în 30 min și menținut sub agitare la această temperatură, timp de 5 h. După răcire, amestecul este concentrat la sec, reziduul este suspendat într-o soluție de 750 g de Na2S2O3 în 10 I de apă și menținut sub agitare la 50°C, timp de 4 h. Precipitatul este filtrat și spălat cu 3x11 apă. Fazele organice reunite sunt tratate cu 1 kg de NaCI și extrase cu 6x1 I CH2CI2.
Fazele organice reunite sunt uscate pe MgSO4, filtrate și concentrate la sec, pentru a se obține 482 g de produs brut 10. Este cristalizat din toluen. Anumite cantități de produs colectate sunt recristalizate, împreună, din acetat de etil, pentru a se obține 425 g produs brut 10,68%. în mod alternativ, (2S)-2-[4-(iodmetil)-2-oxo-1-pirolidinil]-N-metilbutanamida
RO 121597 Β1
146, (2S)-2-[4-(iodmetil)-2-oxo-1-pirolidinil]propananamida 110, (2S)-2-[4-(iodmetil)-2-oxo-1pirolidinil]pentanamida105, (2S)-2-[4-(brommetil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamida8și (2S)-2[4-(clormetil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamida 30 sunt preparate pe căi similare.
7.1.2. Sinteza (2S)-2-[2-oxo-4-(fenoximetil)-1-pirolidinil]butanamidei 18
într-un balon de 50 ml, cu trei gâturi, prevăzut cu agitator magnetic și pâlnie de picurare, în atmosferă inertă, 1 g (5 mmoli, 1 echivalent) de (2S)-2-[4-(hidroximetil)-2-oxo-1pirolidiniljbutanamidă 6 este dizolvat în 20 ml de THF și răcit la 0°C. O cantitate de 517 mg fenol, 0,87 ml (960 mg) de dietil azodicarboxilat și 1,44 g de trifenilfosfină (5,5 mmoli, 1,1 echivalent fiecare) sunt adăugate succesiv și amestecul este menținut sub agitare, timp de 2 h. Amestecul este concentrat la sec și purificat prin Prep LC (500 kg SiO2, CH2CI2/EtOH, 97,5:2,5), pentru a se obține 1,1 g de produs brut 18,80%, cristalizat din acetat de etil.
7.2. Sinteză prin substituția unui mesilat
7.2.1. Sinteza {1-[(1S)-1-(aminocarbonil)propil]-5-oxo-3-pirolidinil}metil metansulfonatului 37
într-un balon de 41, cu trei gâturi, prevăzut cu agitator mecanic, cu pâlnie de picurare și condensator de reflux, sub atmosferă inertă, 114 g (569 mmoli, 1 echivalent) de (2S)-2-[4(hidroximetil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă 6 sunt dizolvate în 21 de CH2CI2 și răcite la 0°C. Sunt adăugați într-o porție 158,5 ml (115 g, 2 echivalenți) de trietilamină uscată, urmată de adiția prin picurare a unei soluții de 66,3 ml (96,2 g, 1,5 echivalenți) de clorură de metansulfonilîn 190mldeCH2CI2timpde 1 h, timp în care se menține temperatura sub 4°C. După 4 h sunt adăugați 7,5 ml de clorură de metansulfonil și 15 ml de trietilamină și amestecul este menținut peste noapte în congelator. Amestecul este filtrat, reziduul spălat cu CH2CI2 și fazele organice reunite sunt concentrate la sec, pentru a se obține 216 g de produs brut 37. Acesta este purificat prin PrepLC în anumite loturi (1 kg SiO2,CH2CI2/EtOH, 100:0 96:4), pentru a se obține produsul brut 37,69%. în mod alternativ, {1-[(1S)-1-(aminocarbonil) propil]-5-oxo-3-pirolidinil}metil 4-metil-benzensulfonat 31 este preparat pe o cale analoagă.
RO 121597 Β1
7.2.2. Sinteza (2S)-2-[4-(azidometil)-2-oxo-1-pirolidinl]butanamidei 32
n‘=M=N-\ într-un balon cu trei gâturi, prevăzut cu agitator mecanic și condensator de reflux, sub atmosferă inertă, 89,7 g (333 mmoli, 1 echivalent) de {1-[(1S)-1-(aminocarbonil)propilJ5-oxo-3-pirolidinil]metil metansulfonat 37 sunt dizolvate în 300 ml de acetonitril. Apoi sunt adăugate într-o porție 27,3 g (419 mmoli, 1,3 echivalenți) de azidă de sodiu cu 150 ml de acetonitril. Amestecul este ținut la reflux 20 min și menținut sub agitare peste noapte și sunt adăugate 3,1 g (48 mmoli, 0,2 echivalenți) de azidă de sodiu și refluxul este continuat pentru un timp total de 44 h. După răcire la 10°C, amestecul este filtrat, precipitatul este spălat cu 3x50 ml acetonitril și fracțiile organice reunite, concentrate la sec, pentru a se obține 77,3 g de produs brut 32. Acesta cristalizează din 150 ml de acetat de etil la 10°C, pentru a se obține 60 g de produs pur 32,82%.
în mod alternativ, sunt preparate pe căi similare, (2S)-2-[4-(fluormetil)-2-oxo-1pirolidiniljbutanamida 44, (2S)-2-[2-oxo-4-(1 H-tetrazol-1 -i I meti I)-1 -pirolid ini IJbuta nami da 39, (2S)-2-[2-oxo-4-(1H-tetrazol-1-ilmetil)-1-pirolidinil]butanamida40,(2S)-2-[2-oxo-4-(1H-1,2,4triazol-1-ilmetil)-1-pirolidinil]butanamida55,(2S)-2-[2-oxo-4-(1 H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-1 -pirolidinil]butanamida 56, (2S )-2-{4-[(izopropi Isu Ifanil )meti l]-1 -pirolid ini I} butanamida 24, (2S)-2-[2oxo-4-(1 -pirolidinilmetil)-1-pirolidinil]butanamidă 15, (2S)-2-[2-oxo-4-(4-tiomorfolinilmetil)-1pirolidiniljbutanamidă 17, de la alcool derivați, precum mezilați, tosilați sau halogenuri.
7.3. Alte sinteze
7.3.1. Sinteza de {1-[(1S)-1-(aminocarbonil)propil]-5-oxo-3-pirolidinil}metil nitrat 38
O
7.3.1.
într-un balon de 500 ml, cu 3 gâturi, prevăzut cu un agitator mecanic și cu condensator de reflux, sub atmosferă inertă, sunt dizolvate 8,10 g (26 mmoli, 1 echivalent) de (2S)-2[4-(iodmetil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă 10 în 250 ml de acetonitril. O cantitate de 4,86 g (28,6 mmoli, 1,1 echivalenți) de azotat de argint este adăugată și amestecul este menținut la reflux. După 2 h sunt adăugate 440 mg (2,8 mmoli, 0,1 echivalenți) de azotat de argint și amestecul este refluxat în continuare, un timp total de 4 h. După răcire, amestecul este concentrat la sec și purificat prin PrepLC (200 g SiO2, CH2CI2/MeOH/NH4OH, 96 : 5,4 : 0.6), pentru a se obține 5,7 g de produs brut 38. Acesta este recristalizat din 50 ml de acetat de etil, pentru a se obține 4,13 g de produs pur 38, 65%.
RO 121597 Β1
7.3.2. Sinteza 2-{4-[(benziloxi)metil]-2-oxo-1-pirolidinil} butanamidei 153/154
398 411 153/154
7.3.2. a. Sinteza (2S)-2-{4-[(benziloxi)metil]-2-oxo-1-pirolidinil}butanoatului de terț- butil 13 într-un balon de 100 ml, cu 3 gâturi, prevăzut cu un agitator magnetic și cu condensator de reflux, sub atmosferă inertă, 1,1 g (60%, 27,5 mmoli, 1,1 echivalenți) de hidrură de 15 sodiu sunt suspendate în 60 ml DMF și amestecul este răcit la 0°C. Apoi sunt adăugate cu precauție 6,37 g (24,8 mmoli, 1 echivalent) de (2S)-2-{4-(hidroximetil)-2-oxo-1-pirolidinil} 17 butanoatului de terț-butil 398 în 10 ml de DMF. După 10 min, sunt adăugați 3,3 ml (4,75 g, 27,8 mmoli, 1 echivalent) de bromură de benzii în 10 ml DMF și agitarea continuă timp de 19 min la 0‘C, urmată de 3 h la temperatura camerei. Amestecul este concentrat la sec, reziduul este suspendat în saramură/CH2CI2, decantat și extras cu CH2CI2. Fazele organice 21 reunite sunt uscate pe MgSO4, concentrate la sec și reziduul este purificat prin PrepLC (1 kg SiO2, hexan/MTBE, 40:60...0:100), pentru a se obține 3,2 g de amestec de esteri tert-butilic 23 și benzilic în două fracțiuni, 37% randament total. Acesta este utilizat ca atare în etapa care urmează 7.3.1.b. 25 1H RMN (250 MHz, (CD3)2SO): 0,85 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,95 (m, 2H), 2,10 (dd,
1H), 2,45 (dd, 1H), 2,55-2,70 (m, 1H), 3,45-3,55 (m,1H), 4,40 (dd, 1H), 4,55 (s, 2H), 7,20- 27
7,40 (m, 5H).
7.3.2. b. Sinteza 2-{4-[(benziloxi)metil]-2-oxo-1-pirolidinil}butanamidei 153 29 într-un balon de 50 ml, cu trei gâturi, prevăzut cu agitator magnetic și condensator de reflux, în atmosferă inertă, 1,75 g de fracție îmbogățită în ester benzilic sunt dizolvate în 31 20 ml MeOH. Apoi este barbotat amoniac gazos prin soluție și soluția saturată este menținută la temperatura camerei timp de 24 h, în timp ce se resaturează ocazional cu amoniac. 33 După completarea reacției, soluția este concentrată la sec și purificată prin PrepLC (SiO2, CH2CI2 98:2 - 90:10) pentru a se obține doi diastereoizomeri. 35 într-un balon de 25 ml, cu trei gâturi, prevăzut cu agitator magnetic și condensator de reflux, în atmosferă inertă, 1,24 g de fracție îmbogățită în ester tert-butilic sunt dizolvate 37 în 16 ml de amestec 1:1 CH2CI2/TFA și se păstrează la 0...50°C, timp de 24 h. Soluția este concentrată la sec și reziduul este dizolvat în 10 ml CH2CI2. Apoi sunt adăugați 1,2 ml (2,2 39 echivalenți th.) de trietilamină și amestecul este răcit la -20’C. Sunt adăugați prin picurare 780 pl de clorformiat de etil și amestecul este lăsat să se încălzească până la -10’C, timp 41 de 1,5 h. Este apoi barbotat amoniac gazos prin soluție timp de 0,5 h și amestecul este menținut peste noapte la temperatura camerei. Acesta este filtrat, precipitatul este spălat cu 43 CH2CI2, fracțiile organice reunite sunt concentrate la sec și purificate prin PrepLC (1 kg SiO2,CH2CI2/MeOH, 98:2 - 90:10), pentru a se obține cei doi diastereoizomeri. Primul și al 45 doilea diastereoizomer din cele două experimente sunt reunite și cristalizate din toluen, pentru a se obține respectiv 305 mg de produs brut 153 și 480 mg de podus brut 154,11% 47 randament general.
RO 121597 Β1
7.3.3. Sinteza (2S)-2-{4-[(5-metil- 1H-1,2,3-triazol- 1-il)metil]-2-oxo-1 -pirolidinil} butanamidei 52
NsN*N
N ° 7.3.3.
într-un balon de 50 ml, cu 3 gâturi, prevăzut cu agitator magnetic și cu condensator de reflux, sub atmosferă inertă, 1 g (4,44 mmoli, 1 echivalent) de (2S)-2-[4-(azidometil)-2oxo-1 -pirolidiniljbutanamidă 32 este suspendat în 20 ml de toluen. Sunt adăugate 1,55 g (4,88 mmoli, 1,1 echivalenți) de 1 -(trifenilfosforaniliden) acetonă și amestecul este încălzit până la 80’C, timp de 24 h. După răcire, amestecul este concentrat la sec și purificat prin PrepLC (1 kg SiO2,CH2CI2/MeOH/NH4OH, 94,5:5:0,5). Acesta este suspendat în 15 ml de apă și liofilizat, pentru a se obține 240 mg de produs pur 52, ca un ulei limpede, 42%.
7.3.4. Sinteza (2S)-2-[4-(izotiocianatometil)-2-oxo-1-pirolidinii]butanamidei 49
O
412
M
într-un vas de presiune de 500 ml, sub atmosferă inertă, 900 mg de Pd 10% depus pe carbon sunt suspendate în 100 ml de etanol. O soluție de 8,7 g (38 mmoli) de (2S)-2-[4(azidometil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă 32 în 150 ml de etanol este adăugată și amestecul este hidrogenat într-un hidrogenator Parr la maximum 30 psi presiune de H2, timp de 2 h. Amestecul este degazat, filtrat pe strat de Celită/Norit, reziduul este spălat cu 2x100 ml EtOH și filtratele reunite sunt concentrate la sec, pentru a se obține 7,93 g de produs 412 brut, randament 100%, utilizat ca atare în etapa următoare. GC/MS:199 (M+).
7.3.4.a. Sinteza (2S)-2-[4-(izotiocianatometil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidei 49 într-un balon de 100 ml, cu trei gâturi, prevăzut cu agitator magnetic și condensator de reflux, sub atmosferă inertă, sunt dizolvate 4,5 g (22,7 mmoli, 1 echivalent) tiocarbonil imidazol în 25 ml DMF și amestecul este răcit la 0’C. O cantitate de 4,53 g (22,7 mmoli, 1 echivalent) de (2S)-2-[4-(aminometil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidei 412în 25 ml este adăugată prin picurare timp de 30 min, amestecul este menținut sub agitare 3 h, la temperatura camerei și lăsat peste noapte. Amestecul este concentrat la sec, reziduul este dizolvat în 20 ml toluen, concentrat din nou la sec și reziduul este purificat prin PrepLC (1 kg SiO2, CH2CI2/MeOH/NH4OH, 93,4:6:0,6), pentru a se obține 3,1 g de produs brut 49. Acesta este trituratîn 20 ml eter, filtrat și reziduul (1,9 g) este cristalizat în 15 ml acetionitril, pentru a se obține 1,2 g de produs pur 49 (22%).
Compușii cu formula I, prezentați în tabelul care urmează, pot fi preparați în mod analog sau în același mod cum s-a descris aici.
RO 121597 Β1 în tabel, informația stereochimică este conținută în două coloane cu cap de tabel inti- 1 tulate “date de configurație”. A doua coloană indică dacă un compus nu are centri stereogenici (ACHIRAL), este un enantiomer pur (PUR), un racemat (RAC) sau un amestec de doi 3 sau mai mulți stereoizomeri în proporții inegale (MIXT). Prima coloană conține repartizarea stereochimică pentru fiecare centru recunoscut, urmat de numărătoarea IUPAC, utilizată în 5 coloana precedentă. Un singur număr indică existența ambelor configurații la acel centru. Un număr urmat de 'R' sau ’S’ indică configurația absolută cunoscută la acel centru. Un 7 număr urmat de '§' indică existența numai uneia, dar necunoscute, configurații absolute la acel centru. Litera (A,B,C,D) în față este un mod de a distinge diferiții enantiomeri sau 9 racemați cu aceeași structură.
în tabel, punctele de topire sunt în cele mai multe cazuri determinate ca început al 11 curbei DSC. Când sunt date punctele de topire vizual (fuziometru), valorile sunt date în paranteze. 13 în tabel, numerele în coloana 'sinteză' se referă la sinteza utilizată în prezent pentru cei mai importanți compuși. Variații mici pot fi necasare pentru a obține compușii analogi. 15 Asemenea modificări sunt de competența oricărei persoane de specialitate din domeniul sintezei organice. 17
RO 121597 Β1
ji Οί
o ω T
3 Q_ (127...128) 143,0 (116...120) (106...107) (146...150) 144,3 116,0 181,3 91,4 104,0 189,0 202,0 (99,3...100,4) O O CM 124,4
Sinteză 7.1.1. 7.1.1.
Date configurate RAC RAC RAC MIXT ACHIRAL PUR PUR PUR PUR PUR PUR PUR PUR PUR PUR PUR PUR PUR
CN A-2S,4§ B - 2S,4§ A - 2S,4§ B - 2S,4§ 2S.4R co (/) 1 < (0) CO c/i 1 CCI t0> co ω CM 1 < B - 2S,4§ A - 2S,4§ B - 2S,4§ A - 2S,4§ A-2S,4§
Denumire chimică IU PAC 2-(4-etil-2-oxo-4-fenil-1-pirolidinil)acetamidă 2-(2-oxo-4-fenil-1-pirolidinil)acetamidă 2-(4-metil-2-oxo-1 -pirolidinil)acetamidă 2-(4-metil-2-oxo-1 -pirolidinil)propanamidă 2-(4,4-dimetil-2-oxo-1-pirolidinil)propanamidă (2S)-2-[4-(hidroximetil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[4-(hidroximetil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[4-(bromometil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[4-(bromometil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[(4R)-4-(iodometil)-2-oxopirolidinil]butanamidă 1-[(1S)-1-(aminocarbonii)propil]-5-oxo-3-pirolidincarboxilatde metil 1-[(1S)-1-(aminocarbonil)propil]-5-oxo-3-pirolidincarboxilat de metil (2S)-2-(2-oxo-4-[(4-fenil-1 -piperazinil)metil]-1 -pirolidinil} butanamidă (2S)-2-{2-oxo-4-[(4-fenil-1 -piperazi nil )metil]-1 -pirolidinil} butanamidă (2S)-2-[2-oxo-4-(1 -pirolidinilmeti I)-1 -pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[2-oxo-4-(1 -pirolidinilmeti I)-1 -pirolidinil]butanannidă (2S)-2-[2-oxo-4-(4-tiomorfolinilmetil)-1-pirolidinil]butanamidă ’CU Ό E CC c s Z5 n c Q. Φ E X o c Φ i CN 1 CN 1 CD CN
Nr. compus CM CO Lf> CD b- 00 σ> O - CN CO in CD b- 00
ΙΟ
co in b* X— CO LO O r—
τ— T“ T— CN
co m r- σ> Τ— CO ΙΟ Ν- Ο) CO
τ— τ— CM CM
RO 121597 Β1
1Η RMN JO
3 0
*-* ο. 93,2 144,9 89 92,4 103,8 98,1 107,7 211,4 142,8 120,3 111,7 84,8
Sinteză 1.1.1. apoi 1.2.1. apoi 1.2.2. 1.1.1. apoi 1.2.1. apoi 1.2.2. 7.1.1. 7.2.1. 7.2.2.
Date configurate PUR oi o n. PUR PUR PUR/ PUR PUR PUR PUR RAC RAC PUR PUR PUR
B - 2S,4§ A-2S,4§ B - 2S,4§ «73 CO CM 1 < B - 2S,4§ A-2S,4§ A - 2S,4§ B - 2S,4§ B - 2S,4§ A-2,4 B-2,4 A - 2S,4§ «73 CO co τι < 2S.4R
Denumire chimică IU PAC (2S)-2-{4-[(izopropilsulfanil)metil]-2-oxo-1-pirolidinil}butanamidă (2S)-2-(4-benzil-2-oxo-1-pirolidinil)butanamidă (2S)-2-(4-benzil-2-oxo-1-pirolidinil)butanamidă (2S)-2-(2-oxo-4-feni]-1-pirolidinil)butanamidă >CD Ό E co c co +-* o -Q c τ5 Q_ 1 C £ 1 'Ιο ș CM 1 CM CO CM (2S)-2-{4-[(izopropilsulfanil)metii]-2-oxo-1-pirolidinil}butanamidă (2S)-2-(4-izopropil-2-oxo-1-pirolidinil)butanamidă (2S)-2-(4-izopropil-2-oxo-1-pirolidinil)butanamidă (2S)-2-[4-(iodometil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanimidă 2-(4-ciano-2-oxo-1-pirolidinil)butanamidă 2-(4-ciano-2-oxo-1-pirolidinil)butanamidă (2S)-2-[4-(clorometil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă {1-[(1S)-1-(aminocarbonil)propil]-5-oxo-3-pirolidinil}metil 4- metilbenzensulfonat (2S)-2-[(4R)-4-(azidometil)-2-oxopirolidinil]butanamidă
Nr. compus 03 20 CM 22 23 24 25 26 27 28 29 30 CO 32
OD σ>
IO
CN τΟ
Οί
?! ai
511
σ -♦—· Q_ 134,8 202,8 73,9 56,9 135,0 181,9 82,3 120,5 139,1 87,1 109,8 111,3 119,0 152,4
Sinteză 6.2.2. apoi 6.3.1. 4.4 4.4 7.3.1. 7.2.1. 6.2.1 apoi 6.3.1 7.2.2. 6.2.2 apoi 6.3.1 6.2.2 apoi 6.3.1
Date configurate MIXT PUR PUR PUR PUR PUR PUR PUR MIXT PUR PUR PUR PUR PUR PUR PUR
c\T cco CO ω t < A - 2S,4§ B - 2S,4§ 090 CO ω 1 < C05 CO ω 1 < A-2S,4§ C47) (D CN 1 < 2,4 C475 ω CN 1 < A - 2S,4§ A - 2S,4§ CO ui 1 < 2S.4R 2S.4S coo CO CD 1 <
Denumire chimică IU PAC 2-(4-(2,2-dibromovinil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă 1-((1 S)-1-(aminocarbonil)propill-5-oxo-3-pirolidincarboxamidă (2S)-2-(4-metil-2-oxo-1-pirolidinil)butanamidă >05 Ό E CO c CO 1—< D n c TȘ o U- 1 £ o CN 1 Φ E 1 CN 1 ω CN {1 -((1 S)-1 -(aminocarbonil)propil]-5-oxo-3-pirolidinil}metil metansulfonat {1-[(1S)-1-(aminocarbonil)propil]-5-oxo-3-pirolidinil}metil nitrat (2S)-2-[2-oxo-4-(1 H-tetrazol-1 -ilmetil )-1 -pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[2-oxo-4-(1 H-tetrazol-1 -ilmetil)-1 -pirolidinil]butanamidă 2-(2-oxo-4-vinil-1-pirolidinil)butanamidă (2S)-2-[4-(cianometil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă 2-{2-oxo-4-[(fenilsulfonH)metil]-1-pirolidinil}butinamidă (2S)-2-[4-(fluorometil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă {1-[(1S)-1-(aminocarbonil)propil]-5-oxo-3-pirolidinil}metil benzoat (2S)-2-[(4R)-4-(2,2-dibromovinil)-2-oxopirolidinil]butanamidă (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-dibromovinil)-2-oxopirolidinil]butinamidă 1 -[(1 S)-1 -(aminocarbonil )propil]-5-oxo-3-pirolidincarboxilicacid
Nr. compus 33 34 35 36 37 38 39 40 5 42 43 44 45 46 47 48
O CD
CO LO O T” CO σ> ț— CO
T- T“ T— CN CN
co LO h- σ> τ- CO m Γ*- σ) τ— C0
Τ τ- τ— CXJ CXI
RO 121597 Β1
ζ X Σ Οί CO £ [30]
ϋ 2 I _J Ζ S
** Q. 139,6 172,8 128,2 117,3 142,6 228,2 160,3 169,2 147,1 192,8 108,7 167,8 94,3
Sinteză 7.3.4.a. 6.8.3. apoi 6.3.1.
Date configurate PUR PUR MIXT PUR MIXT MIXT PUR MIXT RAC RAC RAC RAC RAC RAC RAC MIXT
A - 2S,4§ c/î CXI < 2,4 A - 2S,4§ 2,4 2,4 A-2S,4§ A-2,4§ A-2,4 A-2,4 A-2,4 B-2,4 B-2,4 A-2,4 B-2,4 2,4
Denumire chimică IU PAC (2S)-2-[4-(izotiocianatometil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă >C0 Ό E (0 c ω 5 c TJ e Q. 1 1 CM 1 O IM (0 70 CO X o 1 CO 1 C Ș □ CO 1 IO 1 T o δ i cm 1 CXJ (2S)-2-{4-[(5-metil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-2-oxo-1- pirolidiniljbutanamidă >co Ό E (0 c co 4-» 3 n c p 2 Q. 1 1 o 1 CM 1 T io 1 o N CO t) .2 CM 4 Φ E 1 co 1 1 CXI 2-[4-(4-metil-1,3-tiazol-2-H)-2-oxo-1 -pirolidiniljbutanamidă (2S)-2-[2-oxo-4-(1 H-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)-1 -pirolidinil] butanamidă >co Ό E co c co +* 3 Ώ C Q. 1 1 Φ E o NI CO ’E CO cm 1 X 1 T i 1 CXI >co Ό E co c co □ Ă c p o 'o. 'T 1 o N 2 o 1 T 1 T 0 1 CXI >co E (0 e co □ s, E T5 2 Q. 1 1 1 CXI 1 1 IO 1 O N 2 φ -fr-» X CXI Φ £ CM .•4, 1 CXI 2-[4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-2-oxo-1-pirolidiniljbutanamidă 2-[4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă 2-(4-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-2-oxo-1 -pirolidiniljbutanamidă 2-[4-(5-metil-1,3-oxazol-2-il)-2-oxo-1 -pirolidiniljbutanamidă 2-[4-(5-metil-1,3-oxazol-2-il)-2-oxo-1 -pirolidiniljbutanamidă 2-[2-oxo-4-(1,3-tiazol-2-il)-1-pirolidinil]butanamidă
Nr. compus 49 50 V“ IO 52 53 54 55 56 57 58 59 09 CD 62 63 64
RO 121597 Β1
1H RMN O
J' Q. 170,9 186,1 185,1 143,0 147,3 69,3 120,5 112,0 150,2 91,3 146,5
Sinteză 4.1.1. apoi 4.1.2 4.1.1. apoi 4.1.2 4.1.1. apoi 4.1.2.1. apoi 4.1.2.2. 4.1.1. apoi 4.1.2.1. apoi 4.1.2.2. 4.1.1. apoi 4.2.1.1. apoi 4.2.1.2.
Date configurate RAC RAC RAC PUR PUR MIXT PUR PUR PUR PUR PUR PUR
A-2,4 B-2,4 B-2,4 A - 2S,4§ B - 2S,4§ 2,4 A - 2S,4§ B - 2S,4§ A - 2S,4§ A - 2S,4§ B - 2S,4§ B - 2S,4§
Denumire chimică IU PAC 2-[2-oxo-4-(4H-1,2,4-triazol-4-il )-1 -pirolidinil]butanamidă 2-[2-oxo-4-(4H-1,2,4-triazol-4-il )-1 -pirolid inii] butanamidă 2-[2-oxo-4-(1H-tetrazol-1-il)-1-pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[4-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[4-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă 2-[2-oxo-4-(3-piridinilcarbonil)-1-pirolidinil]butanamidă >05 Ό E 05 C 2 □ .Q C p o Q. 1 V 1 C Φ V CM Y o X o 1 1 CM 1 ω CM (2S)-2-[2-oxo-4-(2-tienil)-1-pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[4-(2-metoxifenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[4-(4-nitrofenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[4-(3-metoxifenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[4-(4-nitrofenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă
Nr. compus 65 99 67 68 69 70 72 73 r. 75 76
CO r-.
Oi
CO
CM
C\l
CO in r- <x V CO LO h*. CT) r— CO
v- T— T- CM CM
RO 121597 Β1
1H RMN ’T CM CO
3 Si
& Q. 73,7 115,0 129,0 100,2 91,4 96,6 (93...95) 84,0 120,4 94,5 0‘86
Sinteză 4.2.2. 4.1.1. apoi 4.1.2. 4.2.2. 4.2.2. 4.1.1. apoi 4.1.2. 4.1.1. apoi 4.2.1.1. apoi 4.2.1.2.
Date configurate PUR PUR PUR MIXT PUR PUR PUR PUR PUR PUR PUR PUR PUR PUR
A - 2S,4§ B - 2S,4§ A - 2S,4§ 2.4 A - 2S,4§ B - 2S,4§ un σί CM < un nf CNI t CD A -2R,4§ A - 2S,4§ B - 2S,4§ B - 2S,4§ B - 2S,4§ A-2S,4§
Denumire chimică IU PAC (2S)-2-[4-(3-metoxifenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butinamidă (2S)-2-[4-(2-metoxifenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[4-(4-aminofenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă 2-{2-oxo-4-[(E)-2-feniletenil]-1-pirolidinil}butanamidă (2S)-2-[4-(4-azidofenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[4-(4-azidofenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă >C0 T5 E CC c JC 5 c s o. 1 1 c Φ +-» co 1 T o 1 1 »CC Ό E CC c ro 5 .Q C ÎS o o. 1 1 c .92 W 1 CM 1 1 i 1 CM 1 CM 1 X CM (2R)-2-[2-oxo-4-(2-tienil)-1-pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[4-(3-azidofenii)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[4-(3-azidofenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[2-oxo-4-(3-tienil)-1-pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[4-(4-aminofenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[4-(3-aminofenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă
Nr. compus LL 78 79 80 CO 82 83 84 85 98 87 co co 89 O O)
CO <0
RO 121597 Β1
z at in co
3* o. 226,4 79,0 68,3 129,4 165,4 104,3 217,4 172,7 135,7
Sinteză 6.2.1. apoi 6.3.1. 6.2.1. apoi 6.3.1. 1.1.1. apoi 1.2.1. apoi 1.2.2. 3.1.1.a. la 3.1.1.g. 4.1.1. apoi 4.1.2.1. apoi 4.1.2.2. 7.2.2.
Date configurate PUR PUR PUR PUR PUR MIXT MIXT PUR PUR PUR PUR PUR
B - 2S.4§ (1 HCI) 2S.4S 2S,4R A - 2S,4§ B - 2S,4§ 2,4 2,4 A-2S,4§ B-2S,4§ A - 2S,4§ A-2S,4§ B - 2S.4§
Denumire chimică IU PAC (2S)-2-[4-(3-aminofenil)-2-oxo-1-pirolidinillbutanamidă (2S)-2-[(4S)-2-oxo-4-vinilpirolidinil]butanamidă (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-vinilpirolidinil]butanamidă 2-[4-(2-bromofenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă 2-[4-(2-bromofenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă 2-[2-oxo-4-(3-piridinil)-1-pirolidinil]butanamidă 2-[4-(1-oxido-3-piridinil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă (2S)-2-(4-[1,1 '-bifenil]-4-il-2-oxo-1 -pirolidinil)butanamidă (2S)-2-(4-[1,1 '-bifen il]-4-il-2-oxo-1 -pirolidinil)butanamidă (2S)-2-{4-[(metilsulfanil)metil]-2-oxo-1-pirolidiniljbutanamidă (2S)-2-[4-(1-naftil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[4-(1-naftil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă
Nr. compus O) 92 93 94 95 96 97 98 66 100 O 04 O
CO in σ) 3— C0 LO F- O) V- CO
t— Ol 04
CO LD σ> ▼— CO IO r-. CD V CO
r— V- T“ CN CN
RO 121597 Β1
1H RMN r^1
3 0 255 255 241 241 395 395 283 269 297 199
& M—· CL 171,7 166,6 161,7 119,4 147 116,3
Sinteză l< 7.1.1. 3.1.1.a. la 3.1.1.g.
Date configurate MIXT MIXT PUR PUR PUR RAC RAC PUR PUR RAC RAC RAC RAC RAC RAC MIXT MIXT
2,4 2,4 C0) c/i CN 1 < B-2S.4S A-2S,4§ A-2,4 B-2,4 2S.4R 2S.4S A-2,4 B-2,4 A-2,4 B-2,4 A-2,4 B-2,4 2,4 2,4
Denumire chimică IU PAC 2-[4-(iodometil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă 2-[4-(clorometil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[(4R)-4-(iodometil)-2-oxo-1-pirolidinil]pentanamidă (2S)-2-[(4S)-4-(iodometil)-2-oxo-1-pirolidinil]pentanamidă (2S)-2-[4-(3-amino-2,4,6-tribromofenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă (2S)-2-(4-hexil-2-oxo-1-pirolidinil)butanamidă >C0 Ό E CO c CO □ -Q c p e Q. 1 1 O X o 1 CN X CD -C 1 1 CN 1 ω CN (2S)-2-[(4R)-4-(iodometil)-2-oxopirolidinil]propanamidă (2S)-2-[(4S)-4-(iodometil)-2-oxopirolidinil]propanamidă 2-(4-hexil-2-oxo-1-pirolidinil)propanamidă 2-(4-hexil-2-oxo-1-pirolidinil)propanamidă 2-(4-hexil-2-oxo-1-pirolidinil)tetradecanamidă 2-(4-hexil-2-oxo-1-pirolidinil)tetradecanamidă 2-(4-hexi]-2-oxo-1-pirolidinil)hexanamidă 2-(4-hexil-2-oxo-1-pirolidinil)pentanamidă 2-(4-hexil-2-oxo-1-pirolidinil)heptanamidă 2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)propanamidă
Nr. compus 103 104 105 106 107 108 109 O V CN CO «O <0 117 00 σ>
ιο <o
RO 121597 Β1
z I Σ Di
385 269 241 241 | 227 227 255 255 213 185 co CM 261 381 297 297 269 269
+—· Q. 134,5
Sinteză 3.1.1.g. la 3.1.1.g.
Date configurate MIXT MIXT MIXT MIXT MIXT MIXT MIXT RAC RAC PUR RAC RAC MIXT RAC RAC RAC RAC
2,4 2,4 2,4 of 2,4 2,4 2,4 A-2,4 A-2S,4§ A-2,4 B-2,4 2,4 A-2,4 B-2,4 A-2,4 B-2,4
Denumire chimică IU PAC 2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)octanamidă 2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)hexanamidă 2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)hexanamidă 2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)hexanamidă 2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)pentanamidă 2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)heptanamidă 2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)heptanamidă 2-(2-oxo-4-propi]-1-pirolidinil)butanamidă 2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)acetamidă (2S)-2-{4-[(metilsulfonil)metil]-2-oxo-1-pirolidinil}butanamidă 2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)-2-fenilacetamidă 2-(2-oxo-4-propil-1 -pirolidinil)-2-fenilacetamidă 2-(2-oxo-4-pentil-1-pirolidinil)tetradecanamidă 2-(2-oxo-4-pentil-1-pirolidinil)octanamidă 2-(2-oxo-4-pentil-1-pirolidinil)octanamidă 2-(2-oxo-4-pentil-1-pirolidinil)hexanamidă 2-(2-oxo-4-pentil-1-pirolidinil)hexanamidă
Nr. compus 120 cm 122 123 124 125 CO CM 127 128 σ> CM O co CO CM co T“ 133 134 135 136
co co
CO uo b- σ> CO in b- O X— CO
τ— x— X— V- CM C\l
CO in b- σ> 7- CO in σ>
X“ T— T— V CXI
RO 121597 Β1
I RMN 00 t—
o ΙΌ 4- IO IO xr σι CQ T-
s io IO 00 co xf Xf CD
-J Csl CXI CXI CXI CN ou CU <N
ϋ 00 CO CD O b-
4-» 53, M7 σ> ‘99 187 155
Q.
>ra N φ (U O O
cu □) ap Q. CU cxi
c χη ,-: V cxi
ω τη cd b- ț— N x”
cd
Φ O o IXT IXT O o o tr cr tr cr cr cr
CU < < < < < Ξ) Ξ) Z3 X 3 Ό =)
□ CD U= C CC CT 2 CT CC cr CL CL CL Σ CL CL CL
□
cr ω tr un un un
Φ xr 2,4 xt xfr 2,4 xt M* c/i XJ
Φ CU xt CM xt xt xt c/i cn
Q «i CQ ou ou < 1 CQ 2S 2S 2S cu <N 1 < CM 1 CQ A-2
xu >05
Ό 2
jtanami utanam amidă >05 midă
etilbi letilb utan amid CU c cu 4—«
E t. c 2 butan. >ra >ra D
O < >(0 φ Z Ό 1 z 4—» Φ E X5 E mid Έ
0. 1 r-—' co 05 Ό
P z z z c C —
ZD >CU O E amidă amidă amidă iiiaeetar midă midă >05 Ό idinil]- idinil]- idinil]- -pirolidii il)buta il)buta -1 -pire
c c c <0 <0 F o o o c c Q
x: o ro -4c (0 -4-J c pta c £ tan tan Φ Φ t. Q. ui 'o. u. Q. p 2 X o
φ Φ a> ai cu D “5 o 9 O 9 >ț o o cu
Q. o. JC n £) 05 X X X Q 1-pii 1-pii 1
E □ C c c c c C c o 1 CU 2-o o t cu 1 CM
c Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό ÎZ? O O Φ
Φ O roii roii roii 2 roii roii roii +·» Φ Φ *5 Φ 1 LO 1 δ §
Q. 1 Q. 1 Q. 1 Q. 1 Q. 1 Q. Q. 1 E o £ o £ o O X I-2- I-2- c
T“ T” V“ Ό Ό Ό o ZD
O O O c c w
Φ Φ
C C C c C Γ C 1 1 1 o Q, Q,
Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ xt xt xt N o o Φ
Q. Q. CX Q. Q. Q. Q. ber Φ Φ E
xr xt xf xf xt xt QC ω cr c c
g -ox g 0 X g £ O X 1 1 ‘nr* t 1 sr
o o o o o o o CU CU CM τη. CM CU CM
cu ou ou cu cu ou cu ω ω ω xt. ω ω ω
CXI CXI cu cu 1 CU 1 CU 1 CU CU CU CM 1 CU CM CM CM
E w □ b- 00 σ> o V“ CXI co χφ IO CD b- 00 O O
z O Q. co co co χτ xT xt M* xt xt xt Xt xf Xt IO
o v τ-
bCD
RO 121597 Β1
z cz CD 0 CM, CM,
3 0
jj Q. 101,8 CD 127,2 136,8 82,1 74,3 121,3 180,3 105,0 co
Sinteză 1.1.1. apoi 1.2.1. apoi 1.2.2. 1.1.1. apoi 1.2.1. apoi 1.2.2. 6.2.3. apoi 6.3.1. 2.5. 2.5. 6.2.4. apoi 6.3.1. 6.2.1. apoi 6.3.2.
Date configurate PUR PUR RAC RAC PUR MIXT MIXT PUR PUR RAC RAC MIXT MIXT
C&) cri CM 1 < B - 2S,4 A-2,4 B-2,4 2S.4S 2,4 2,4 2S.4S 2S.4R A-2,4 B-2,4 2,4 2,4
Denumire chimică IU PAC >CU Ό E cu C ro □ _Q c Q. t 1 CXI S 4. 1 CM 1 ω (2S)-2-(4-etil-2-oxo-1-pirolidinil)butanamidă 2-{4-[(benziloxi)metil]-2-oxo-1-pirolidinil}butanamidă 2-{4-[(benziloxi)metil]-2-oxo-1-pirolidinil}butanamidă (2S)-2-[(4S)-4-(iodometil)-2-oxopirolidinil]-N-metilbutanamidă 2-(4-(2,2-difluorovinil)-2-oxo-1-pirolidiniljbutanamidă 2-(4-(2,2-difluoroetil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[(4S)-2-oxo-4-propilpirolidinil]butanamidă (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propilpirolidinil]butanamidă 2-[2-oxo-4-(trifluorometil)-1 -pirolidiniljbutanamidă 2-[2-oxo-4-(trifluorometil)-1-pirolidinil]butanamidă 2-{4-[(Z)-2-fluoroetenil]-2-oxo-1-pirolidiniljbutanamidă 2-[4-(2-metil-1 -propenil)-2-oxo-1 -pirolidiniljbutanamidă
Nr. compus în 152 153 LO T“ 155 156 157 J 158 159 160 5 162 163
co <0
CO in b- CD Ύ- CO m l·- CD V- CO in
r- r- CN CM CM
co LO N. σ> T— CO m r«- σ> V- CO
t- T— CN CM
m h* σ> m
CM
O
QÎ
Oi OM OM
3 0 299/ 301 297 281 315 T- CO OM
θ' M—» Q. 108,8 120,2
Sinteză 2.1.1. apoi 2.2. 2.1.2. apoi 2.2. 6.2.1. apoi 6.5. apoi 6.3.1. CO cq ’T co co 3.1.1.a. la 3.1.1.g. 3.1.1.a. la 3.1.1.g. 3.1.1a. la 3.1.1.g. 3.1.1.a. la 3.1.1.g.
Date configurate MIXT MIXT MIXT MIXT MIXT MIXT MIXT MIXT MIXT MIXT MIXT
2,4 2,4 2,4 2,4 2,4 2,4 2,4 2,4 2,4 2,4 2,4
Denumire chimică IU PAC 2-(4-butil-2-oxo-1-pirolidinil)butanamidă 2-[4-(ciclopropilmetil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă 2-(4-izobutil-2 -oxo-1 -pirolidinil)butanamidă 2-[4-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă >(0 E co c □ c p o ’o. 1 1 § O CM 1 £ ro c 1 1 5t, CM 2-[4-(4-clorofenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă 2-[4-(3-clorofenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă 2-{2-oxo-4-[2-(trifluorometil)fenil]-1-pirolidinil}butanamidă 2-[4-(4-metilfenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă 2-[4-(2-fluorofenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă 2-[4-(3-metilfenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă
Nr. compus 164 165 166 167 168 169 170 T“ b- 172 173 174
O) CD
RO 121597 Β1
z oc
sil CO 283 269
ȚȚ Q. 89,5 100,2 99,6 116,9 97,2 97,2 148,6
Sinteză 1.1.2. apoi 1.2.1. apoi 1.2.3. 1.1.2. apoi 1.2.1 apoi 1.2.3. 1.1.2.ii apoi 1.2.1. apoi 1.2.2. 1.1.2JÎ apoi 1.2.1. apoi 1.2.2. CO O) co T CO co
Date configurate PUR PUR MIXT RAC RAC PUR PUR PUR PUR PUR
<47) ω CN 1 CQ A - 2S,4§ 2,4 B-2,4 A-2,4 A - 2S,4§ B-2S,4§ <00 CN 1 < <475 <00 CN 1 CQ C - 2§,4§
Denumire chimică IU PAC (2S)-2-[2-oxo-4-(2-feniletil)-1-pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[2-oxo-4-(2-feniletil)-1-pirolidinil]butanamidă 2-(4-hexii-2-oxo-1-pirolidinil)octanamidă 2-(4-hexil-2-oxo-1-pirolidinil)hexanamidă 2-(4-hexil-2-oxo-1-pirolidinil)pentanamidă (2S)-2-[4-(3-bromofenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[4-(3-bromofenil)-2-oxo-1 -pirolidiniljbutanamidă 2-{4-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1-pirolidinil}butanamidă 2-{4-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1-pirolidinil}butanamidă 2-{4-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1 -pirolidiniljbutanamidă
Nr. compus 175 176 177 178 179 180 co 182 183 184
o b-
CO in b- σ> V- CO m b- σ> τ- CO
T— t— T— t— T— CN
co ιη N. O 7— CO LO cn ▼— co
t— t— CN CM
RO 121597 Β1
I RMN CO CN 4* CN
o ω + I
_l Σ
(î co o> 05 b-_ b- O co
00 |C co co b-‘
; N- h- io o co cO 00 co
ci V CM
cp 05 05 01 01 01
>π d ώ d) 0) di 0)
Φ ^7 05 d d 7“ 05 d
c 7“ 7-: ^7 5- v *7 77
(D CO CO ra ^7 co ώ 7T- C0 CO CO
CO co CO co
Φ ct OÎ tr o O Di DC Di tr tr o o
o Z) 3 < < Z) 2) ZJ Z) < <
£ 0) «= C 0- CL CL (2 (2 0. CL CL CL CL tr tr
υ <υ CZZ> ’T C0O Ctf) CGO ^r cx?) C47) ’Φ B-2,4
d Q C0O CM I CGO CM 1 CGO CM 1 cm B-2, C0 CM 1 <& CM 1 c&> CN 1 CGO CM 1 CZ7> CN 1 A-2,
Q < co CD < CD ω Q
>05 >05 >01 >01
Ό 0 0 Ό
E E F F
05 03 03 05
C C C C
E >05 03 05 03 03
05 □ □ □ □
05 Ξ X) X) XJ X2
0 Δ idă idă idă idă tana idinif dinii) dinii) dinii)
C) C E E anam E □ _Q O O O O
< 0. P O ana ana ana c ’o. 1 -pir -pir -pir
ZD -pir Π -J □ □ 0 1 1 1 i >ro ><n
“· £} X) Δ n irol cir· 0 Ό
>05 O 7— EE? c C C C ami ami
O C c C c Q. ju 4“ «2
c X u o 0 r Γ
-C o •2-0 2 iroli iroli iroli 1 § c 42 c 42 c 42 fani 42 5 05 +· 0
£ Q. Q. Q. CL o □ □ □ 0
E c •v- T“ T- v~ CM (0 co co co c c
£ 9 O 9 9 TD
:____' X X X X d) dl d) d)
φ O 1 o 1 O 1 o •S> E F F F 2 2
□ F CM 1 CM 1 CM CN o 2 2 2 2 Q. o.
uoroi fenil) fenil) fenil) fenil) brorr rifluo rifluo rifluo rifluo xo-1- » o X
2 2 2 2 Ό ** o o
w O O O O un 1 CO 1 CO 1 CO 1 CO CN CN
co o o υ Q co Hr* X—». y—«»
.Q TJ Ό Ό Ό 4 4 4 4 Έ u
in 4 4 4 4 ό o O o d 0
co~ co C0 ΟΪ c< 1 CM δ δ X Q X o CN CN'
4 4 ^r 4 co CM CN CN CN 4
·” '*-«z *«—*
CN CM CM CM CN CM CN CN CM CN CN CN
ui E ω n CO b- 00 σ> O CN CO Ν’ m CO
z o o. 00 00 00 00 co 0) CD 0) 05 05 σ> 0)
u T- r- T”
RO 121597 Β1
z
gri
4—» ci 92,5 118,6 153,8 154,4 99,8 oo 113,2 113,4 113,4 147 115,2 120,7
Sinteză 1.1.2. apoi 1.2.1. apoi 1.2.3. 1.1 -2.ii apoi 1.2.1. apoi 1.2.2. 03 . □) 03 ,_· co CQ 3.1.1.a.la 3.1.1.g. 3.1.1.a. la 3.1.1.g. 3.1.1.a. la 3.1.1.g. 6.4
Date configurate MIXT PUR PUR PUR MIXT PUR PUR PUR PUR PUR PUR PUR
2S,4 A - 2S,4§ C - 2§,4§ <40 <40 CM 1 Q 2,4 C - 2§,4§ <40 <4o CM CD A - 2§,4§ <4o <40 C\l 1 Q <40 ’T CO CM 1 < B - 2S,4§ <40 <40 CM 1 <
Denumire chimică IU PAC (2S)-2-[2-oxo-4-(3-fenilpropil)-1-pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[4-(3,5-dibromofenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă 2-(4-(3,4-diclorofenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă 2-(4-(3,4-diclorofenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă 2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)butanamidă 2-[4-(3-clorofenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă 2-[4-(3-clorofenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă 2-[4-(3-clorofenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă 2-[4-(3-clorofenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă 2-(4-etinil-2-oxo-1-pirolidinil)butanamidă 2-(4-etinil-2-oxo-1-pirolidinil)butanamidă 2-[4-(2-fluorofenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă
Nr. compus 197 198 199 200 O CM 202 203 204 205 206 207 208
CO m σ> V- CO LO σ> V- CO in
r— r— (N CM CM
co in b- o τ— CO in b- O) t— CO
t— r- CM CM
CD
O) m
CM
O
QÎ
1H RMN in cm CD CM R1 CM
δ ω i -i 2 2
ϋ M—» CL 123,7 154,26 150,9 104,4 CD b- 120,9 115,9 84,26 79,4 93,9 104
Sinteză 3.1.1.a. la 3.1.1.g. 3.1.1.a. la 3.1.1.g. 2.1.2. apoi 2.2. 6.2.3. apoi 6.3.1. 2.1.1. apoi 2.2. 2.1.1. apoi 2.2. CC . 0) 2 co co 2.1.2. apoi 2.2. 6.2.3. apoi 6.3.1.
Date configurate PUR PUR PUR PUR PUR PUR PUR PUR PUR PUR PUR MIXT PUR PUR
C - 2§,4§ B - 2§,4§ CM 1 0 A-2S,4§ 2S.4S A - 2S,4§ B - 2S,4§ A - 2§,4§ C - 2§,4§ B - 2§,4§ U7) UT) CM 1 O 2,4 B - 2S,4§ 2S.4R
Denumire chimică IU PAC 2-[4-(2-fluorofenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă 2-[4-(2-fluorofenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă 2-[4-(2-fluorofenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[4-(ciclopropilmetil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirolidinil]butanamidă (2S)-2-[2-oxo-4-(3,3,3-trifluoropropil)-1-pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[2-oxo-4-(3,3,3-trifluoropropil)-1-pirolidinil]butanamidă 2-[4-(3-metilfenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă 2-[4-(3-metilfenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă 2-[4-(3-metilfenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă 2-[4-(3-metilfenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă 2-[2-oxo-4-(5-pirimidinil)-1-pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[4-(ciclopropilmetil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[(4R)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirolidinil]butanamidă
Nr. compus 209 210 CM 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222
co b»
RO 121597 Β1
z 00 CN O) CN, co. CN CO
3 si
Q. 69,2 165,4 b^ 58,3 90,6 129,5 139,4 106,2 133,0
Sinteză 5.8. 2.1.2.N apoi 2.2. 2.1.2.ii apoi 2.2. 2.1 -2.H apoi 2.2. 2.1.2.ii apoi 2.2. 2.3. 5.7
Date configurate PUR PUR PUR PUR PUR PUR PUR PUR PUR PUR PUR PUR RAC
B - 2S,4§ B - 2S,4§ A - 2S,4§ B-2S,4§ B - 2S,4§ A-2S,4§ A - 2S,4§ B - 2S,4§ A- 2S,4S,2§ ωο CN • CQ U) CN B- 2S,4R,2§ B - 2S,4§ A-2,4
Denumire chimică IU PAC (2S)-2-[2-oxo-4-(1 H-pirol-1 -il)-1 -pirolidinil]butanamidă >co 0 E co c 5 0 c 2 o. 1 τι O § 1 CN 76 1 CN 1 ω CN (2S)-2-[4-(2-iodopropil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[4-(2-iodopropil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[4-(metoximetil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă >C0 0 E (0 c co -1—< □ _Q Έ 70 o. 1 1 O X o 1 CN 76 1 1 CN 1 ω CN (2S)-2-[2-oxo-4-(2-oxopropil)-1-pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[2-oxo-4-(2-oxopropil)-1-pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[(4S)-4-(2-hidroxipropil)-2-oxopirolidinil]butanamidă (2S)-2-[(4S)-4-(2-hidroxipropil)-2-oxopirolidinil]butanamidă (2S)-2-[(4R)-4-(2-hidroxipropil)-2-oxopirolidinil]butanamidă (2S)-2-[4-(2-bromo-1 H-pirol-1 -il)-2-oxo-1 -pirolidiniljbutanamidă 2-[4-(3-azido-2,4,6-trifluorofenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă
Nr. compus 223 224 m CN CN 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235
CO IO b- O) τ— CO ID b- O) T— CO LO
τ— T” r— T— T— CN CN CN
co LO σ> T“ CO LO b- σ> V CO
T” CM 04
RO 121597 Β1
ji oc O cO 1— sico.
ο ω T _ι Σ s 361 361 229
θ' M—* Q. 74,9 cq co 137,2 137,3 112 112,2 73,5 58,6 59,7 133,3 68,2
Sinteză 2.1.2. apoi 2.2. 6.2.2. apoi 6.3.1.
Date configurate RAC PUR PUR PUR PUR PUR PUR PUR PUR PUR PUR MIXT MIXT PUR PUR PUR
B-2,4 B - 2S,4§ 2R.4S 2R.4R «75 ceh 04 1 < B - 2§,4§ un uh 04 1 O un «ύ 04 1 Q A -2R,4§ un 04 ( < un uh CN 1 CQ 2,4 2,4 un CN > * cn CN A - 2S,4§ un ω CN 1 <
Denumire chimică IU PAC 2-[4-(3-azido-2,4,6-trifluorofenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[4-(2,5-dibromo-1 H-pirol-1 -il)-2-oxo-1-pirolidinil] butanamidă (2R)-2-[(4S)-2-oxo-4-propilpirolidinil]butanamidă (2R)-2-[(4R)-2-oxo-4-propilpirolidinil]butanamidă 2-(4-etil-2-oxo-4-fenil-1-pirolidinil)butanamidă 2-(4-etil-2-oxo-4-fenil-1-pirolidinil)butanamidă 2-(4-etil-2-oxo-4-fenil-1-pirolidinil)butanamidă >co Ό E ω c co •w □ .Q c TJ s Q. 1 c £ 4 o § 1 04 1 M-» Φ 1 1 04 (2R)-2-[4-(metoximetil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă 2-[4-(metoximetil)-2-oxo-1 -pirolidinil]butanamidă 2-[4-(metboximetil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă 2-{4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-oxo-1-pirolidinil} butanamidă 2-{4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-oxo-1-pirolidinil}butanamidă (2S)-2-[(4R)-4-(2-hidroxipropil)-2-oxopirolidinil]butanamidă >05 Ό E co c ω D λ c 2 Q. 1 Q. 2 Q. 1 T CN 1 Φ E 1 1 CN 1 ω 04 (2R)-2-[4-(2,2-diclorovinil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă
Nr. compus 236 237 238 239 240 241 242 243 st 04 245 246 247 248 249 250 251
RO 121597 Β1
1H RMN
3H 261 418/ 420/ 422
4-* Q_ 96,4 66,4 127,6 116,6 100 100,8 84,2 87,8 65,1 53,5 173,2 110,9 103,9
Sinteză 6.2.2. apoi 6.3.1. 6.4.1. 2.4.2. 6.4.1.
Date configurate PUR PUR PUR PUR PUR PUR PUR PUR PUR PUR PUR MIXT MIXT PUR PUR
B - 2S,4§ A-2S,4§ B - 2S,4§ 2S CZZ> «73 Ol 1 < B - 2§,4§ «73 Tt (0> CM 1 O «73 «73 CN 1 O B-2S,4§ A-2S,3§ B-2S,3§ 2,4§ 2,4S A-2S,4§ A-2S,4§
Denumire chimică IU PAC >C0 Ό E co c co 4-1 o c Q. 1 ό δ Ol C ’> 2 o o 1 Ol cm 1 1 Ol 1 Q? 2-(4-etil-4-metil-2-oxo-1-pirolidinil)butanamidă >co ’E co c co 4-» □ c Q. 1 1 O δ 1 CN 1 Φ E 1 1 Φ 1 1 Ol >co Ό Έ co c co 4—» D c o ’o. q. 2 Q. sf 1 CM 1 CM 1 ω CN 2-(3,3-dimetil-2-oxo-4-fenil-1-pirolidinil)butanamidă >co o E co c co 4—» 3 .o C O Q. C ·? T o δ 1 CM 1 Φ £ τ5 1 co co* CM 2-(3,3-dimetil-2-oxo-4-fenil-1-pirolidinil)butanamidă 2-(3,3-dimetil-2-oxo-4-fenil-1-pirolidinil)butanamidă (2S)-2-(4-metil-2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)butanamidă (2S)-2-(3-benzil-2-oxo-1 -pirolidinil)butanamidă (2R)-2-(3-benzil-2-oxo-1-pirolidinil)butanamidă 2-[4-(bromoetinil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă 2-[(4S)-4-(2,2-difluoropropil)-2-oxopirolidinil]butanamidă (2S)-2-[4-(5-amino-2,4-dibromofenil)-2-oxo-1-pirolidinil] butanamidă (2S)-2-[4-(bromoetinil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă
Nr. compus 252 253 255 256 257 258 259 260 T— co Ol 262 263 264 265 266 267
CO
CO LO r- o> ț— CO in σ> v~ CO
T- CN CN
IO
(D hσ> ιο ▼CM
O
QÎ
CO
z Oi
o w I _j S 227 m rCM
4—i CL 87,4 146,6 oo 56,8
Sinteză 1 6.4.1.
Date configurate PUR PUR PUR MIXT MIXT PUR
CZ7> M (ή CM CQ A - 2S,4§ 2S A-2,3§ B-2,3§ COD CO c/i CM <
Denumire chimică IU PAC (2S)-2-[4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirolidin-1 -iljbutanoic acid (2S)-2-(4-etinil-2-oxo-1-pirolidinil)butanamidă (2S)-2-(3,3-dietil-2-oxo-1-pirolidinil)butanamidă 2-(3-benzil-3-metil-2-oxe-1-pirolidinil)butanamidă 2-(3-benzil-3-metil-2-oxo-1-pirolidinil)butanamidă >cd o E CO c 5 *» c Jo o u. Q. 1 I i 1 CM 1 Φ e 1 CO N C Φ X2 1 CO 1 CM 1 CO CM 2-[4-(5-metil-2-tienil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă >CD TJ £ cd c (0 •4—1 □ Ă c Q_ 1 0 i CM 1 C Φ '-4—' 1 CM 1 Φ O (0 1 £ 1 CM >CD Ό E (0 c <0 4—· □ .Q c p Q. 1 1 O ș CM 1 C Φ w 1 CM 1 O c CD Ό 1 in 1 CM >CD TO E CC c CD 4·^ .O Έ 1 Q. 1 1 § 1 04 X—%> c Φ 1 CM 1 O E 2 -Q ά 1 7t, CM 2-[4-(4-metil -2-tienil)-2 -oxo-1- pirolidinil]butanamidă >cd Ό E CD C CD □ Q C !Ξ o. 1 1 C 'CL 2 Cl 1 2 o Ύ CO CO rf 1 Y o 1 £± di 1 ω Si· (2S)-2-[2-oxo-4-(1-propinil)-1-pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[4-(ciclopropiletinil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[4-( 3-metil-1 -butinil)-2-oxo-1 -pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[4-(1-butinil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă
Nr. compus 268 269 270 271 272 273 274 275 276 r^hCM 278 279 280 281 282 283
RO 121597 Β1
1H RMN
311 259 284 257 355 265 276 281 319 305 229
σ Q.
Sinteză 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2.
Date configurate MIXT MIXT MIXT MIXT MIXT MIXT MIXT MIXT MIXT MIXT
2,4 2,4 4,4 2,4 2,4 2,4 2,4 2,4 2,4 2,4
Denumire chimică IU PAC 3-metil-2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)-3-sulfanilbutanamidă 5-{[amino(imino)metil]amino}-2-(2-oxo-4-propi]-1-pirolidinil) pentanamidă 4-(dimetilamino)benzil 5-amino-5-oxo-4-(2-oxo-4-propil-pirolidinil) pentanoat 3-(1-benzil-1H-imidazol-4-il)-2-(2-oxo-4-propil-1- pirolidinil)propanamidă >TO E (0 c (0 Q. O L. Έ Ί3 O 'o. 1 1 '5. 2 Q. 1 o δ 1 CN, i CN T 8 CQ Ό E 1 T 1 CO 2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)-3-(3-piridinil)propanamidă >C0 Ό E co c CC Q. O u. Ă C Φ CO, 1 CO 1 C Ό ΐ 'o. 1 q. e Q. 1 1 1 CN CN 3-(benziloxi)-2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)butanamidă 3-(benziloxi)-2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)propanamidă 4-hidroxi-2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)butanamidă
Nr. compus 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293
b-
CO io b- CD CO IO b- CD CO lO
t— T- CN CN CN
c o
Φ •Q .CO
0) hO) in
CM
O
Di ¢0 CM
LO CM
CO in x σ> TT- *<- CN
1H RMN
3 8’5 215 259 321 351 319 287 275 291 302 281
J3 4-» Q.
Sinteză 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2.
Date configurate MIXT MIXT MIXT MIXT MIXT MIXT MIXT MIXT MIXT MIXT
2,4 2,4 2,4 2,4 2,4 2,4 2,4,4 2,4 2,4 i 2,4
Denumire chimică IU PAC 3-hidroxi-2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)propanamidă 3-(etilsulfanil)-2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)propanamidă 3-(benzilsulfanil)-2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)propanamidă 3-[(4-metoxibenzil)sulfanil]-2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil) propanamidă 3-(terț-butildisulfanil)-2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)propanamidă 3-(terț-butilsulfanil)-2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)propanamidă 4-(metilsulfinil)-2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)butanamidă 4-(metilsulfonil)-2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)butanamidă 3-{[(acetilamino)metil]sulfanil}-2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil) propanamidă 3-ciclohexil-2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)propanamidă
Nr. compus 294 295 296 297 298 299 300 301 302 303
O) bRO 121597 Β1
I RMN
CD b- r*. CD CD in CD t— o CD
u Σ J_ CN CD CO CO in ύ- CO CN CO
—I CN CN CN CN CN CN CO co co CN
0.
>C0 O O O O O O o o o O
Ω. Ω. Q. Q. Ω. Q. Q. Q. Q. Q.
N Φ C CO CN CO CN CO CN CO CN co CN <0 CN CO CN (0 CN CO CN CO CN
CO vi CO x— co CO co y— CO CO T*“ cq CO CO
ω CO -ț- CO co CO CO CO X“ CO CO CO T- CO
T~
urate I— 1— H 1— 1— H Ι- 1— 1— 1—
X X X X X X X X X X
s s Σ s s
O) tp c
n
o
o
c5 -3· ’t
o CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN
>(0
>(Π u
T5 E co >cc
>(0 E o
Ό ’CO Ό (Π c E
5C0 E c ffl co Ω CO c
o Ό E CO c (0 ami dă rop: O Q. co Q. >co
< CO 4Φ CL 2 c Φ E Q. C ul Q. Ό E
’CO o Έ ic o ntanamidă pirolidinil)ac -pirolidinil)p idinil)-4-pen dinil)hexan< xanamidă il-1-pirolidin tpil-1 -pirolid -1-pirolidinil fenilbutanai
2 Φ Q. rț 1 iroli roii Φ -C •op 2 o. ’o.
b Έ Q. op Q. Q. 1 c Ω. 1 1 Q. c
c Φ O Q. Q. 1 propil-1 'j 2 ’ΐ o O X 1 7 2
Q -piro 1 'Το 7 o X prop -piro δ 1 CM o 1 CN' -0X0 -piro
T“ δ o 1 1 CN CN V*
ropil 1 CN^ 1 CN 1 X -2-(2 1 o δ -OXO ropil CN 1 c φ il)-2- 'o. 2
Ω. 4 o. Λ 1 CN 1 £X 1 £ O ’x c <2 4-p
0X0- lohe lopn itil-2 itil-2 -0X0 azid o u. 'c 0X0
1 Q o UJ Φ 1 1 1 1
CN O Ό E c CN Tf Tfr CN
•s
CN CN co 4 in CN CO CD CO CN
I E ω □ Ν' ID CD b- oo σ> O CN CO
z O O O o o o o γ— Y“ γ—
o co co co CD co CO CD CO co
o co
co in b- σ> γ— CO in b- 0) γ— CO m
T“ t— V- t— T— CN CN CN
co io F- o T— CO LO N. CD t— co in
V“ T T t— Ol Ol Ol
£D Fσ> ιτ>
O Oi
r z Σ at
δ (/) + O) T io 10 σ) co co co
F- CD o IO 04 00 CD 0 CD
_J Σ CO CM co CO CO CM Ol CM Ol CO
h_;
Q.
>ro δ O o n O 0 O 0 ’n '0
o. o. Q. o. CL Q. o. Ω. Q. £1
φ CC oi (0 oi CD oi CC oi CC oi CO oi co oi CO OJ co oi CO oi
c CO T“ CO co co co T-: co v-: CO v-: CO vi co co
ω co CO CO co co co co co co T~ co
T“
urate H Η-
X X X X X X X X X X
s s 2> Σ Σ
□) «= c
o
o
Φ
CD d ’φ
Q oi oi oi oi oi oi oi oi oi oi
><c >ra
idă amidă amidă mid nidă >co »C0 >C0 mid
E CC ana Ό Έ mid 0 E ana
Itov r c n >co CO CD co Q
(0 co o TJ C c O
O 2 o. prop prop c £1 ILUBL opar iropa ropa ropa Ă
< 0. 'c Έ 'c 2 CO Q. £1 LX Q. ^Q. 2
D 2 2 Ό irol O Q_ C c din C τι irol
>CD 2 2 2 Q. 0 0 o Q. 1
o Q. Q. Q. C 2 -pir Q. 1 -pir<
E ’T 1 1 1 2 Q. •4-propil-
x: o φ propil- propil- propil- Q. 2 Q. 1 1 -pirol opil-1- *£L 2 ropil-1 ropil-1
E Z) 1 4 4 Ύ o 'o. L_ Q. 1 LL o. 1 CL 1 8
c Φ § O X g δ 2 T 1 O Ύ O Ύ 0 0
Q o 1 OJ 1 o 1 Ol O di 1 04 Οι T 0 δ 1 2-ox δ 1 Ol 2-ox -2-(2
Ol OJ di 1 g Ol 1 1
ilfenil) ifenil)- ifenil)- 1 c 0 CM 1 Ol 04 1 C enil)-2 enil)-2 enil)-2 xofen
O N ox ox ’-bife 1 i 2 p 2 D
C Φ w Ό Φ aft +* Φ on b ZJ 0 D 45
_Q Ic E r— c E M— 5= ¢=
’d’ Tî- tj- CO 01 co
Fr* 'F** Fr·* u<_* Fr* Ft*·
CO CO CO CO CO CO CO co co CO
E CO □ LD CO F- co σ> O 04 co
z O Q_ X- V“ V” 5— T” τ— Ol Ol 04 Ol
o 00 CO CO CO CO CO co co CO co
co
RO 121597 Β1
1H RMN
32'5 354 401 309 309 309 290 228 489 285 299
Μ—» Q.
Sinteză 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2.
Date configurate MIXT MIXT MIXT MIXT MIXT MIXT MIXT MIXT MIXT MIXT
cn 2,4 2,4 2,4 2,4 2,4 2,4 2,4 2,4 2,4
Denumire chimică IU PAC 3-(4-bromofenil)-2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)propanamidă 3-(4-iodofenil)-2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)propanamidă 3-(4-clorofenil)-2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)propanamidă 3-(2-clorofenil)-2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)propanamidă 3-(3-clorofenil)-2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)propanamidă 3-(4-aminofenii)-2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)propanamidă >05 E 03 C (0 □ .o c Q. 1 1 Q. 2 o. 1 Ύ § o 1 CN 1 O c E ro 1 NT 6-({[5-(dimetilamino)-1-naftili]sulfonil}amino)-2-(2-oxo-4-propil-1- pirolidinil)hexanamidă 5-[(aminocarbonil)annino]-2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil) pentanamidă 6-[(aminocarbonil)amino]-2-(2-oxo-4-propil-1 -pirolidinil) hexanamidă
Nr. compus 324 325 326 327 328 329 330 331 332 333
CN
CO IO σ> CO CD 5— CO iO
T— T— v- CN CN CN
RO 121597 Β1 co m
σ>
co in om OM
z oe
□ w r _j Σ 352 338 348 595 242 348 326 329 424 298
O 4-J Q.
Sinteză 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2.
Date configurate MIXT MIXT MIXT MIXT MIXT MIXT MIXT MIXT MIXT MIXT
2,4,4 2,4,4 ’tf 3a,4,6a,2, 4 2,4 2,4 4,4 2,4 5,4 oT
Denumire chimică IU PAC 2,5-bis(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)pentanamidă 2,4-bis(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)butanamidă N-[5-amino-5-oxo-4-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)pentil]-2- pirazincarboxamidă 6-[(6-{[5-(2-oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanoil] amino}hexanoil)amino]-2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)hexanamidă 5-amino-2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)pentanamidă benzii 3-amino-3-oxo-2-(2-oxo-4-propil-1 -pirolidinil) propilcarbamat alil 5-amino-5-oxo-4-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinii)pentilcarbamat 5-{[imino(2-oxido-2-oxohidrazino)metil]amino}-2-(2-oxo-4-propil-1 - pirolidinil)pentanamidă 2-clorobenzil 6-amino-6-oxo-5-(2-oxo-4-propil-1 -pirolidinil) hexilcarbamat 6-(acetilamino)-2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)hexanamidă
Nr. compus 334 335 336 337 338 339 340 341 342 343
co co
co b* σ> m
CM τΟ Οί
1H RMN
O i -> 2 2 352 482 243 325 339 297 282 225 314 229
3 4—> Q.
Sinteză 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2.
Date configurate MIXT MIXT MIXT MIXT MIXT MIXT MIXT MIXT 1XIJAJ MIXT
2,4 2,4 3,4 3,4 4,4 4,4 2,4 2,4 2,4 3R.2.4
Denumire chimică IU PAC 2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)-6-[(trifluoroacetil)amino] hexanamidă 6-{[5-(2-oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanoil] amino}- 2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)hexanamidă 4-amino-4-oxo-3-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)butanoicacid ciclohexil 4-amino-4-oxo-3-(2-oxo-4-propil-1 -pirol idin il )butanoat ciclohexil 5-amino-5-oxo-4-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)pentanoat alil 5-amino-5-oxo-4-(2-oxo-4-propil-1 -pirolidinil)pentanoat 2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)-3-(1,3-tiazol-4-il)propanamidă 2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)-4-pentanamidă >ro E ro c ro Q. o Ă c Ό o. 1 1 q. o Q. 1 T o δ 1 ss 1 CN 1 ’T 00 1 o 0 .c 1 T 1 00 (3R)-3-hidroxi-2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)butanamidă
Nr. compus 344 345 346 347 348 349 350 351 352 353
’M·
CO in o v- CO in N. CD r“ CO in
T— x— τ— t— CN CN CN
CO in b- CD t— CO in b- O) t— CO
r— V T— CN CN
RO 121597 Β1
1H RMN
§2 5 259 275 381 256
& CL
Sinteză 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2. 1.3.1. apoi 1.3.2.
Date configurate MIXT MIXT MIXT MIXT
2,4 2,4 CN 2,4
Denumire chimică IU PAC 4-(metilsulfanil)-2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)butanamidă 2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)-3-fenilpropanamidă 3-[4-(benziloxi)fenil]-2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)propanamidă 6-amino-2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)hexanamidă >co Ό E CO c CO 4—< jQ c o 'o. 1 1 1 CN 1 Φ 2 o □ 1 CN CN CN 1 CN 1 CD CN (2S)-2-[4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă (2S)-2-[4-(2-bromo-2,2-difluoroetil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă
Nr. compus 354 355 356 357 358 359 360
Solvent DMSO DMSO
Descriere 1H RMN 0,80 (t, 3H); 1,40-1,60 (m, 1H); 1,75-1,95 (m, 1H); 2,10 (dd, 1H); 2,45 (dd, 1H, parțial suprapus cu solventul); 2,8 (m, 1H); 3,05 (dd, 1H); 3,60 (m, 3H); 4,45 (dd, 1H); 6,90 (s (extins), 1H); 7,30 (s (extins). 0,80 (t, 3H); 1,45-1,70 (m, 1H); 1,75-1,95 (m, 1H); 2,50 (m, 2H, parțial suprapus cu solventul); 3,40 (m, 1H); 3,50-3,70 (m, 5H, parțial suprapus cu solventul); 4,45 (dd, 1H); 6,90 (s (extins), 1H); 7,30 (s (extins), 1H).
Număr Ή RMN
m
RO 121597 Β1
CD CO
CO io b- CD v co iO b- O) Ύ— CO IO
T— r— T” T— T“ CN CN CN
m r- σ>
co ιη
CM CM m
bo> m
CM
O QÎ
bco
x Csl £ X T-
E in o c
m CM $<
o 10 Φ
o °θ
o c/>
ό _r O
o X CM
o r— <o
RO 121597 Β1
o CO T
CD O £
0 O in
b- 00 t—
O co σΓ
co co
co IO b- 0) co IO b- CO LO
t— v- V t— T CN CN CN
σ>
RO 121597 Β1
GC/MS + 286
ω
2 σ> σ> co CO
X in m o b-
o CSI CM co CM
Φ CE CL o O o
co Σ3 D < < <
u. □ CL 0. CE CL CE
O)
U—
c
î co CO CO
T- co co co
<40 <40 V— T— T—
co CO CO co’ co’ co’
Q < ώ
>2
2
o
OCl
ά 2
.c ’2
CO S □
formul lorură lorură o c co X Φ clorură idroclor
3 O O O X
O o Ό idr< 4—' Φ hid 4~> CU o
CD 6 x: .c E 4-» c
< 4—' Φ to θ’ CU o CU X
Φ O O c c Φ
g D an c co E co X £
S >cu X X (0 Φ
o Φ Φ X Φ
.c E -C £ opi _E
Φ n
re cl Φ E }me Οχc E o mini
numi O O o c CU
min min n co ami Q.
<D ro ro o O u.
Q ’o. ‘5. o c Q. O JX
2 2 E Q. a
Q. Q. 03, o f)
— — i C
c C O CU
o O _Q o
-Q n co k_ o
Φ T“ O
O o O E
o o c CU
c c co E 1
F 1- — CO
s JD co
T- T— •w 1
,χ. c co
co co (0 τ-
τ~ T“ F χ opil3
X X CU JX
1 1 Ό CU 1 CO
CO CO 1 Ξ CL
X □ O
IU lu CM co
ω
□
jj o.
z L· T- Csj CO m
o 2 < $ £ s
σ> CO
RO 121597 Β1
Exemplul 8. Testul de legare LBS
Prescurtarea LBS este pentru Levetiracetam Binding Site (Situs de legare a Levetiracetamului) conform M. Noyeret al., Eur. J. Pharmacol. 286 (1995), 137-146].
Constanta de inhibare (Ki) a unui compus este determinată în experimente de legare competitivă, prin măsurători de legare la o singură concentrație a unui ligand radioactiv la echilibru, cu concentrații diferite ale substanței nemarcate detestat. Concentrația substanței de testat care inhibă 50% din legarea specifică a radioligandului este denumită IC50. Constanta Ki de disociere la echilibru este proporțională cu IC50 și este calculată utilizând ecuația lui Cheng și Prusoff (Cheng Y, et. al., Biochem. Pharmacol. 1972, 22, 3099-3108).
Domeniul concentrațiilor cuprinde în mod uzual 6 unități log., cu etape variabile (log. 0,3 la 0,5). Testele sunt realizate în mono-sau duplicat, fiecare determinare de ki este realizată pe două probe diferite din substanța de testat.
Cortex cerebral de la șobolani masculi de 200...250 g din rasa Sprague-Dawley este omogenizat, utilizând un omogenizator Potter S (10 curse la 1000 rpm; Braun, Germany) în 20 mmoli/l Tris-HCI (pH 7,4), 250 mmoli/l sucroză (soluție tamponA); toate operațiile sunt realizate la 4°C. Omogenizatele sunt centrifugate la 30.000 x g, timp de 15 min. Peletul de membrană brută obținut este resuspendat în 50 mmoli/l de Tris-HCI (pH 7,4), (soluție tampon B) și incubat 15 min la 37°C, este centrifugat la 30000 x g, timp de 15 min, și spălat de două ori cu același tampon. Peletul final este resuspendat în soluție tampon A la o concentrație de proteină în domeniul 15 la 25 mg/ml și depozitat în azot lichid.
Membrane (150...200 ug de proteină/test) sunt incubate la 4°C, timp de 120 min, în 0,5 ml de 50 mmoli/l de tampon Tris-HCI (pH 7,4), care conține 2 mmoli/l de MgClz, 1 la 2x109 moli/l [3H] -2-[4-(3-azidofenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamidă și concentrații mărite ale substanței de testat. Legarea nespecifică (NSB) este definită ca legarea reziduală observată în prezența unei concentrații a substanțelor de referință (de exemplu, 10’3 mol/l Levetiracetam), care leagă în mod esențial toți receptorii. Radioliganzii legați la membrană și radioliganzii liberi sunt separați prin filtrare rapidă prin filtre de fibră de sticlă (echivalent cu Whatman GF/c sau GF/B; Vel, Belgia) prestors în 0,1% polietilenimină și Levetiracetam 10'3 mol/l, pentru a reduce legarea nespecifică. Mostrele și filtratele sunt spălate cu cel puțin 6 ml de tampon 50 mmoli/l de Tris-HCI (pH 7,4). întreaga procedură de filtrare nu se întinde pe mai mult de 10 s. Radioactivitatea captată în filtrate este contorizată prin scintilație de lichid într-un (3-contor (tri-Carb 1900 sau Top Count 9206, Camberra Packard, Belgia sau orice alt contor echivalent). Datele analizei sunt prelucrate printr-o metodă de stabilire a unei curbe neliniare computerizată, utilizând un set de ecuații care descriu modele de legare ce adoptă populații ale receptorilor independenți, care nu interacționează și care se supun legii maselor.
Compușii conform invenției indică valori pKi de 6,0 și mai mari. Afinitatea particulară este arătată de compușii 8, 9, 10, 22, 23, 27, 30, 31, 32, 33, 38, 40, 41,43, 46, 47, 49, 64, 72, 73, 75, 81, 83, 86, 87, 88, 92, 93, 95, 96, 98, 100, 103, 105, 110, 119, 127, 142, 146, 149, 151, 152, 156, 157, 158, 159, 162, 163, 164, 165, 166, 169, 170, 171, 173, 174, 175, 176, 180, 181, 185, 187, 188, 195, 196, 197, 198, 200, 201,204, 205, 207, 209, 211,212, 213, 214, 215, 219, 22 1, 222, 223, 224, 225, 226, 228, 229, 234, 250, 251,252, 264, 265, 267, 304, 306, 350 și 351.
Exemplul 9. Model pe animal de șoarece sensibil la sunete
Obiectivul acestui test este de a evalua capacitatea convulsivă a unui compus pe un model genetic, pe animal cu convulsii reflexe. în acest model de epilepsie primară, generalizată, convulsia este provocată fără stimuli electrici sau chimici, și tipurile de convulsii sunt, cel puțin în parte, similare, în fenomenologia lor clinică, cu convulsiile care apar la om (Loser, W. & Schmidt D., Epilepsy Res. (1998), 2, 145-181; Buchhalter J. R., Epilepsia (1993), 34, S31-S41).
RO 121597 Β1
Au fost utilizați masculi sau femele de șoareci sensibili genetic la sunete (14...28 g, 1 N=10), derivați de la o rasă DBA, selectată în mod original de dr. Lehmann din Laboratory of Acoustic Physiology (Paris) și de la o varietate din UCB Pharma Sector husbandry unit. 3 Modelul experimental constă din diferite grupe, o grupă primind vehicul de control și alte grupe care primesc diferite doze de compus de testat. Compușii sunt adminstrați intraperi- 5 toneal, 60 de min înainte de inducerea convulsiei audiogenice.
Domeniul dozelor administrate are o progresie logaritmică, în general între 1,0 x 10'5 7 mol/kg și 1,0 x 10'3 mol/kg, dar dacă este necesar sunt testate și doze mai mici sau mai mari.
Pentru testare, animalele sunt introduse în cuști mici, un șoarece într-o cușcă, într-o 9 cameră cu sunete atenuate. După o perioadă de orientare de 30 s, sunt eliberați stimuli (90 dB, 10...20 kHz), prin intermediul unui microfon poziționat deasupra fiecărei cuști, în 11 timpul acestei perioade, șoarecii sunt observați și este înregistrată prezența a trei faze ale activității convulsive, denumite convulsii alerte, clonice și tonice. Este calculată apoi proporția 13 șoarecilor protejați împotriva convulsiilor alerte, clonice și tonice.
Pentru compușii activi, valoarea ED50, adică doza care produce protecția comparativ 15 cu grupa de compus, împreună cu limitele de încredere 95%, au fost calculate utilizând o analiză Probit (SAS/STAT® Software, versiunea 6,09, procedura Probit), proporțiile de șoareci 17 protejate pentru fiecare din cele trei faze ale activității de convulsie.
Compușii conform invenției prezintă valori ED50 de 1,0 E-0,4 sau mai mici.19
Activitatea așteptată a fost indicată de compușii invenției: 8,9,10,22,23,27,30,31, 32,33,38,40,41,43,46,47,47,64,71,72,81,86,87,88,92,93,95,96, 100, 105, 110,21
146, 151, 152, 156, 158, 159, 162, 163, 164, 165, 166, 180, 181, 187, 188, 195, 196,197,
198, 200, 201, 204, 205, 207, 209, 211, 212, 213, 214, 215, 219, 221, 222, 223, 224, 226,23
228, 229, 234, 250, 251, 252, 264, 265, 267, AA1, AA2, AA3, AA4 și AA5.

Claims (9)

Revendicări
1 cuprinde o doză terapeutică din cel puțin un compus conform cu oricare dintre revendicările precedente, în combinație cu un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic.
1- pirolidiniljbutanamida; (2S)-2-[2-oxo-4-(3-tienil)-1-pirolidinilj butanamida; (2S)-2-[(4S)-2oxo-4-vinilpirolidinil]butanamida; (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-vinilpirolidinil]butanamida; 2-(4-(2bromofenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamida; 2-[2-oxo-4-(3-piridinil)-1-pirolidinil]butanamida; (2S)-2-(4-(1,1 '-bifenil]-4-il-2-oxo-1 -pirolidiniljbutan amida; (2S)-2-{4-[(metilsulfanil)metil]-2oxo-1 -pirolidiniljbutanamida; 2-[4-(iodometil)-2-oxo-1 -pirolidiniljbutanamida; (2S)-2-[(4R)-4(iodometil)-2-oxo-1-pirolidinil]pentanamida; (2S)-2-[(4R)-4-(iodometil)-2-oxopirolidinilj propanamida; 2-(2-oxo-4-propil-1 -pirolidinil) propanamida; 2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil) butanamida; 2-(2-oxo-4-pentil-1 -pirolidinil) butanamida; (2S)-2-[(4R)-4-(iodometil)-2oxopirolidinilj-N-metilbutanamida; (2S)-2-(4-neopentil-2-oxo-1-pirolidinil)butanamida; (2S)-2(4-etil-2-oxo-1-pirolidinil)butanamida;2-[4-(2,2-difluorovinil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamida;
1 până la 6 atomi de halogen; și29
R3a este hidrogen sau halogen, în mod preferat fluor;
precum și sub formele lor de racemați sau enantiomeri îmbogățiți, în mod preferat enantiomeri31 puri.
18. Compus în conformitate cu revendicarea 1, în care A2 este oxigen;
R1 este etil;
X este -CONH2;
R3 este n-propil sau 2,2-difluorovinil; și
R3a este hidrogen.
19. Compus cu formula AA-II:
RO 121597 Β1 în care X, R1, R3 și R3a sunt așa cum s-a definit în revendicarea 1 și Q1, împreună cu oxigenul la care acesta este atașat, este o grupă de protecție.
20. Compus în conformitate cu revendicarea 19, în care Q1 este o grupă de substituent, selectată dintre:
a) alchil C.^; sau
b) alchil CM liniar sau ramificat.
21. Compus în conformitate cu oricare dintre revendicările precedente, sub forma unui enantiomer pur.
22. Compus în conformitate cu oricare dintre revendicările precedente, care, atunci când atomul de carbon, la care R1 este atașat, este asimetric, este sub forma configurației S.
23. Compus selectat dintre (2S)-2-[4-(bromometil)-2-oxo-1-pirodinil]butanamida; (2S)-2-[(4R)-4-(iodometil)-2-oxopirolidinil]butanamida; (2S)-2-(2-oxo-4-fenil-1-pirolidinil) butanamida; (2S)-2-[4-(iodometil)-2-oxo-1-pirodinil]butanamida; (2S)-2-[4-(clorometil)-2-oxo1 -pirolidiniljbutanamida; {1-[(1S)-1-(aminocarbonil)propil]-5-oxo-3-pirolidinil)metil-4metilbenzensulfonat; (2S)-2-[(4R)-4-(azidometil)-2-oxopirolidinil]butanamida; 2-(4-(2,2dibromovinil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamida; {1-[(1 S)-1-(aminocarbonil)propil]-5-oxo-3pirolidiniljmetil-nitrat; (2S)-2-[2-oxo-4-(1H-tetrazol-1-ilmetil)-1-pirolidinil]butanamida; 2-(2oxo-4-vinil-1 -pirolidiniljbutanamida; 2-{2-oxo-4-[(fenilsulfonil)metil)-1-pirolidinil)butan amida; (2S)-2-[(4R)-4-(2,2-dibromovinil)-2-oxopirolidinil]butanamida; (2S)-2-[(4S)-4-(2,2dibromovinil)-2-oxopirolidinil]butanamida; (2S)-2-[4-(izotiocianatometil)-2-oxo-1-pirolidinil] butanamida; 2-[2-oxo-4-(1,3-tiazol-2-il)-1-pirolidiniljbutanamida; (2S)-2-[2-oxo-4-(2-tienil)-1pi rolidin i I] butanamida; (2S)-2-[4-(2-metoxifenil)-2-oxo-1 -pirolidiniljbutan amida; (2S)-2-[4-(3metoxifenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamida; (2S)-2-[4-(4-azidofenil)-2-oxo-1 -pirolidinil] butanamida; (2S)-2-[2-oxo-4-(3-tienil)-1-pirolidiniljbutanamida; (2S)-2-[4-(3-azidofenil)-2-oxo-
1. Compus având formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
în care
X este -CA1 NR5R6 sau -CA1-R8; 39
A1 și A2 sunt, în mod independent, oxigen, sulf sau -NR9;
R1 este hidrogen, alchil ^.20, arii sau -CH2-R1a, în care R1a este arii, heterociclu, 41 halogen, hidroxi, amino, nitro sau ciano;
R3 este hidrogen, halogen, tiol, nitro, nitrooxi, ciano, azido, carboxi, amido, acid 43 sulfonic, sulfonamidă, alchil C^^, alchenil, alchinil, ester, eter, arii, heterociclu, alchiniloxi, aciloxi, oxiester, oxiamido, alchilsulfoniloxi, alchilsulfiniloxi, arilsulfoniloxi, arilsulfiniloxi, ariloxi, 45 araloxi, heterociclooxi sau un derivat tio, derivat acil, derivat sulfonil sau derivat sulfinil;
R3a este hidrogen, halogen, alchil C^, alchenil, alchinil sau arii; 47
R5, R6 și R9 sunt aceiași sau diferiți și sunt fiecare, în mod independent, hidrogen, hidroxi, alchil C^, arii, heterociclu sau un derivat oxi; și 49
RO 121597 Β1
R8 este hidrogen, hidroxi, tiol, halogen, alchil arii, heterociclu sau un derivat tio; fiecare alchil poate fi opțional substituit, în mod independent, cu 1 până la 5 atomi de halogen, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, tiocianato, acil, aciloxi, derivat sulfonil, derivat sulfinil, alchilamino, carboacil, ester, eter, amido, azido, cicloalchil, acid sulfonic, sulfonamidă, derivat tio, oxiester, oxiamido, heterociclu, vinii, alcoxi C^, ariloxi C6.10 sau arii C6.1o;
fiecare arii poate fi opțional substituit, în mod independent, cu 1 până la 5 atomi de halogen, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil, aciloxi, sulfonil, sulfinil, alchilamino, carboxi, ester, eter, amido, azido, acid sulfonic, sulfonamidă, alchilsulfonil, alchilsulfinil, alchiltio, oxiester, oxiamido, arii, alcoxi C^, ariloxi C6.10, alchil Ο,.6, haloalchil C^;
fiecare heterociclu poate fi opțional substituit, în mod independent, cu unul sau mai mulți alchil, halogen, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, tiocianato, acil, aciloxi, derivat sulfonil, derivat sulfinil, alchilamino, carboxi, ester, eter, amido, azido, cicloalchil, acid sulfonic, sulfonamidă, derivat tio, oxiester, oxiamido, heterociclu, vinii, alcoxiCr5, ariloxi C6.10, sau arii θ6-10>
fiecare alchenil și alchinil poate fi opțional substituit, în mod independent, prin cel puțin un atom de halogen, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, arii sau heterociclu;
cu condiția că cel puțin unul dintre R3 și R3a este diferit de hidrogen;
și că atunci când compusul este un amestec al tuturor izomerilor posibili, X esteCONR5R6, A2 este oxigen și R1 este hidrogen, metil, etil sau propil, apoi substituția la ciclul pirolidină este diferită de mono-, d/-metil sau mono-etil; și că atunci când R1 și R3asunt ambii hidrogen, A2 este oxigen și X este -CONR5R6, atunci R3 este diferit de carboxi, ester, amido, oxo-pirolidină substituită, metil, naftil, fenil opțional substituit cu derivați oxi sau în poziția para printr-un atom de halogen.
2-(2-oxo-4-propil-1 -pirolidinil)-4-pentenamida; hidroclorura de etil 3-((((1 S)-1 -(aminocarbonil) propillamino}metil)hexanoat; hidroclorura 2-(1-adamantil)etil 3-((((1 S)-1-(aminocarbonil)21 propil]amino}metil)hexanoat; hidroclorura de butii 3-((((1 S)-1-(aminocarbonil)propil]amino} metil)hexanoat și hidroclorura de izopropil 3-((((1 S)-1-(aminocarbonil)propil]amino}metil) 23 hexanoat, incluzând toți izomerii și amestecurile acestora sau o sare a acestora acceptabilă farmaceutic. 25
24. Compoziție farmaceutică care cuprinde o cantitate eficientă dintr-un compus în conformitate cu oricare din revendicările precedente, în combinație cu un diluant sau 27 purtător acceptabil farmaceutic.
25. Utilizare a unui compus în conformitate cu oricare din revendicările anterioare, 29 pentru fabricarea unui medicament pentru tratamentul epilepsiei, epileptogenezei, tulburărilor paroxistice, convulsiilor și al altor boli neurologice, inclusiv tulburări bipolare, 31 manie, depresie, anxietate, migrenă, nevralgii de trigemen și altele, durere cronică, durere neuropatică, ischemie cerebrală, aritmie cardiacă, miotonie, abuz de cocaină, accident 33 cerebral, mioclonie, tremor esențial și alte boli de mișcare, hemoragie cerebrală neonatală, scleroză laterală amiotrofică, spasticitate, boala Parkinson și alte boli degenerative, astm 35 bronșic, stări astmatice și bronșite alergice, sindrom astmatic, hiperactivitate bronșică și sindrom bromhospastic, precum și rinite și rinoconjunctivite alergice și vasomotorii. 37
26. Compoziție farmaceutică pentru tratamentul epilepsiei, epileptogenezei, tulburărilor paroxistice, convulsiilor și altor boli neurologice, inclusiv tulburări bipolare, manie, 39 depresie, anxietate, migrenă, nevralgii de trigemen și altele, durere cronică, durere neuropatică, ischemie cerebrală, aritmie cardiacă, miotonie, abuz de cocaină, accident 41 cerebral, mioclonie, tremor esențial și alte boli de mișcare, hemoragie cerebrală neonatală, scleroză laterală amiotrofică, spasticitate, boala Parkinson și alte boli degenerative, astm 43 bronșic, stări astmatice și bronșite alergice, sindrom astmatic, hiperactivitate bronșică și sindrom bromhospastic, precum și rinite și rinoconjunctivite alergice și vasomotorii, care 45
RO 121597 Β1
2-[2-oxo-4-(2-oxopropil)-1-pirolidinil]butanamida; (2S)-2-[4-(2-bromo-1 H-pirol-1-il)-2-oxo-1pirolidinil]butanamida;(2S)-2-(4-metil-2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)butanamida;(2R)-2-[4-(2,2-15 diclorovinil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamida;2-[4-(bromoetinil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamida; 2-[(4S)-4-(2,2-difluoropropil)-2-oxopirolidinil]butanamida; (2S)-2-[4-(bromoetinil)-2-oxo-1 -17 pirolidinil]butanamida; 2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)pentanamida; 3-ciclopropil-2-(2-oxo-4propil-1-pirolidinil)propanamida;2-(2-oxo-4-propil-1-pirolidinil)-3-(1,3-tiazol-4-il)propanamida;19
2-(4-etinil-2-oxo-1-pirolidinil)butanamida; 2-[4-(2-fluorofenil)-2-oxo-1-pirolidini] butanamida; 2-[4-(2-fluorofenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamida; (2S)-2-[4-(ciclopropilmetil)-2-7 oxo-1-pirolidinil]butanamida; (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirolidinil]butanamida;
(2S)-2-[2-oxo-4-(3,3,3-trifluoropropil)-1-pirolidinil]butanamida; 2-[4-(3-metilfenil)-2-9 oxo-1-pirolidinil]butanamida; (2S)-2-[4-(ciclopropilmetil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamida;
(2S)-2-[(4R)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirolidinil]butanamida; (2S)-2-[2-oxo-4-(1 H-11 pirol-1-il)-1-pirolidinil]butanamida; (2S)-2-(4-alil-2-oxo-1-pirolidinil)butanamida; (2S)-2-[4-(2iodopropil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamida;(2S)-2-(4-alil-2-oxo-1-pirolidinil)butanamida;(2S)-13
2-(4-(3,4-diclorofenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamida; 2-(4-(2,4-diclorofenil)-2-oxo-1-1 pirolidiniljbutanamida; 2-[4-(2-furil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamida; (2S)-2-[2-oxo-4-(3fenilpropil)-1-pirolidinil] butanamida; (2S)-2-[4-(3,5-cf/-bromofenil)-2-oxc>-1-pirolidinil]3 butanamida; 2-(4-(3,4-diclorofenil)-2-oxo-1 -pirolid ini IJbutanam ida; 2-(2-oxo-4-propil-1 pirolidinil] butanamida; 2-[4-(3-clorofenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamida;5
2-[4-(3-clorofenil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamida;2-{2-oxo-4-[2-(trifluorometil)fenil]-1pirolidiniljbutanamida; 2-[4-(2-fluorofenil)-2-oxo-1-pirolidiniljbutanamida; 2-[4-(3-metitfenil)-2oxo-1 -pirolidiniljbutanamida; (2S)-2-[2-oxo-4-(2-feniletil)-1 -pi rolid inii] buti la nam ida; (2S)-2-[4(3-bromofenil)-2-oxo-1 -pirolidiniljbutanamida; 2-{4-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1 pirolidiniljbutanamida;
RO 121597 Β1
2-{4-[(Z)-2-fluoroetenil]-2-oxo-1-pirolidinil]butan amida; 2-[4-(2-metil-1-propenil)-2oxo-1-pirolidinil]butanamida;2-(4-butil-2-oxo-1-pirolidinil)butanamida;2-[4-(ciclopropilmetil)2-oxo-1-pirolidinil]butanamida;2-(4-izobutil-2-oxo-1-pirolidinil]butanamida;2-[4-(4-clorofenil)2-oxo-1 -pirolidiniljbutanamida;
2- (4-(2,2-difluoroetil)-2-oxo-1-pirolidinil]butanamida; (2S)-2-[(4S)-2-oxo-4-propilpirolidinilj butanamida; (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propilpirolidinil]butanamida;
2. Compus în conformitate cu revendicarea 1, în care X reprezintă o grupă substituentă, selectată dintre:
a) -CONR5R6;
b) -CONR5R6, în care R5 și R6 sunt hidrogen, alchil C^, fenil sau alchilfenil;
c) -CONR5R6, în care R5 și R6 sunt, în mod independent, hidrogen, metil, etil, propil, izopropil, butii, izo sau te/ț-butil, 2,2-dimetilpropil;
d) -CONR5R6, în care R5 și R6 sunt, în mod independent, hidrogen sau metil;
e) -CONR5R6, în care cel puțin unul dintre R5 și R6 este hidrogen sau ambii sunt hidrogen; sau
f) -CONH2;
3 27. Utilizare conform revendicării 25, în care compusul cu formula I este un compus conform revendicării 23.
3. Compus în conformitate cu revendicarea 1, în care R1 reprezintă o grupare de substituent, selectată dintre:
a) hidrogen, alchil C^20 sau arii;
b) hidrogen, alchil C^ sau arii;
c) hidrogen, alchil inferior sau fenil;
d) metil, etil, propil, izopropil, butii, /zo-sau te/Ț-butil, 2,2,2-trimetiletil, fiecare fiind atașat în mod opțional printr-o legătură metilen sau substituit prin cel puțin un atom de halogen; sau
d) etil.
4. Compus în conformitate cu revendicarea 1, în care R33 este o grupare de substituent, selectată dintre:
a) hidrogen, alchil C^.2O, arii sau aralchil;
b) hidrogen, metil, etil, fenil sau benzii;
c) hidrogen, halogen sau metil, etil, propil, izopropil, butii, /zo-sau fert-butil, 2,2,2trimetiletil sau substituit la fel prin cel puțin un atom de halogen;
RO 121597 Β1
5 28. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 26, în care compusul cu formula I este un compus conform revendicării 23.
5. Compus în conformitate cu revendicarea 4, în care R3a reprezintă o grupare de 1 substituent, selectată dintre:
a) hidrogen sau alchil C,.^;3
b) hidrogen sau alchil inferior; sau
c) hidrogen.5
6. Compus în conformitate cu revendicarea 1, în care R3 este o grupare de substituent, selectată dintre:7
a) hidrogen, alchil C.^, fiecare fiind opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre hidroxi, halogen, ciano, tiocianato sau alcoxi și atașat la fiecare 9 ciclu în mod direct sau printr-o grupare tio, sulfinil, sulfonil, carbonil sau oxicarbonil și, în mod opțional, o legătură alchilenă Cw; alchenil-sau alchinil C2^, fiecare fiind opțional substituită 11 cu unul sau mai mulți halogeni; azido; ciano; amido; carboxi; triazolil, tetrazolil, pirolidinil, piridil, 1 -oxidopiridil, tiomorfolinil, benzodioxolil, furii, oxazolil, pirimidinil, pirolil, tiadiazolil, 13 tiazoliI, tienil sau piperazinil, fiecare fiind opțional substituită cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre halogen, alchil C^g și fenil și atașați fiecare la ciclu în mod direct sau printr-o 15 grupare carbonil sau o legătură alchilen CM; naftil; sau fenil, fenilalchil sau fenilalchenil fiecare fiind opțional substituită prin unul sau mai mulți substituenți selectați dintre halogen, alchil 17 Ο,-θ, haloalchil C^g, alcoxi C^, alchiltio C^, amino, azido, fenil și nitro și fiecare este atașat la ciclu, în mod direct sau printr-o grupă oxi, sulfonil, sulfoniloxi, carbonil sau carboniloxi și, 19 în mod opțional, printr-o legătură alchilen CM;
b) ca la punctul a), cu excepția că orice alchil este alchil Ο^θ și orice legătură alchilen 21 CV4 este metilen;
c) alchil C^ opțional substituiți cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre 23 halogen, tiocianato, azido, alcoxi, alchiltio, fenilsulfonil; nitrooxi; alchenil-sau alchinil C2.3, fiecare fiind opțional substituit cu unul sau mai mulți atomi de halogen sau cu acetil; tetrazolil, 25 piridil, furii, pirolil, tiazolil sau tienil; sau fenil sau fenilalchil, fiecare fiind substituit, în mod opțional, cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre halogen, alchil C^, haloalchil C^, 27 alcoxi C14î, amino, azido, fenil și nitro, și fiecare este atașat în mod direct sau printr-un sulfoniloxi și, în mod opțional, o legătură alchilen CM, în particular metilen; 29
d) ca la punctul c), cu excepția că orice legătură alchilen este metilen;
e) hidrogen, halogen sau metil, etil, propil, izopropil, butii, izo sau tert-butil, 2,2,2- 31 trimetiletil sau acesta este substituit cu cel puțin un atom de hidrogen;
f) alchil CM este opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre 33 halogen, tiocianato sau azido; alchenil- sau alchinil-C2.5, fiecare opțional fiind substituit cu unul sau mai mulți atomi de halogen; tienil; sau fenil opțional substituiți cu unul sau mai mulți 35 substituenți selectați dintre halogen, alchil C.^, haloalchil C^g, sau azido; sau
g) alchil C^g și haloalchenil C^.37
7 29. Utilizare conform revendicării 25 sau 27 sau compoziția conform revendicărilor
26 sau 28, în care starea ce trebuie tratată este epilepsia, durerea neuropatică, tulburările
7. Compus în conformitate cu revendicarea 1, în care R8 este o grupare de substituent, selectată dintre:39
a) hidrogen, metil, etil, propil, izopropil, butii, izo- sau fert-butil, 2,2,2-trimetiletil; fenil, benzii sau acesta este substituit prin cel puțin un atom de halogen; sau41
b) hidrogen sau metil.
8. Compus în conformitate cu revendicarea 1, în care43
A2 este oxigen;
X este -CONR5R6 sau -CO-R8;45
R1 este hidrogen sau alchil C120, arii, halogen, hidroxi, amino, nitro, ciano;
R3 este hidrogen sau halogen, nitro, ciano, acil, aciloxi, un derivat sulfonil, un derivat 47 sulfinil, carboxi, ester, eter, amido, acid sulfonic, sulfonamidă, alcoxicarbonil, un derivat tio,
RO 121597 Β1 alchil C^.20, oxiester, oxiamido, arii, alchiniloxi, aciloxi, oxiester, oxiamido, alchilsulfoniloxi, alchilsulfiniloxi, arilsulfoniloxi, arilsulfiniloxi, ariloxi, araloxi, heterociclooxi, heterociclu, vinii și R3 poate reprezenta, în mod suplimentar, alchenil C2.5, alchinil C2.5 sau azido, fiecare fiind substituit, în mod opțional, cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre halogen, ciano, tiociano, azido, ciclopropil, acil și/sau fenil; sau fenilsulfoniloxi, în care orice porțiune fenil poate fi substituită cu unul sau mai mulți dintre halogen, alchil, haloalchil, alcoxi, nitro, amino, și/sau fenil;
R3a este hidrogen;
R5 și R6 sunt aceiași sau diferiți și fiecare este în mod independent hidrogen, hidroxi, alchil Cf.jQ, arii, heterociclu sau derivat oxi; și
R8 este hidrogen, hidroxi, tiol, halogen, alchil C·^, arii, heterociclu, alchiltio sau derivat tio.
9. Compus în conformitate cu revendicarea 8, în care
R1 este metil, etil, propil, izopropil, butii sau izobutil;
R3 este alchil C.^, alchenil C2.5, alchinil C2.5, ciclopropil, azido, fiecare fiind opțional substituit cu unul sau mai mulți dintre halogen, ciano, tiociano, azido, alchiltio, ciclopropil, acil și/sau fenil; fenil; fenilsulfonil;
fenilsulfoniloxi, tetrazol, tiazol, tienil, furii, pirol, piridină, în care oricare porțiune fenil poate fi substituită cu unul sau mai mulți dintre halogen, alchil, haloalchil, alcoxi, nitro, amino și/sau fenil; mult mai preferat metil, etil, propil, izopropil, butii sau izobutil;
X este -COOH sau -CONH2.
10. Compus în conformitate cu revendicarea 9, în care
R1 este metil, etil sau n-propil; și
X este -CONH2.
11. Compus în conformitate cu revendicarea 1, în care
X este -CA1NH2, -CA1NHCH3 sau -CA1N(CH3)2;
R1 este alchil C,.^ sau fenil;
R3 este alchil Cy20, alchenil, alchinil, ciano, izotiocianato, eter, carboxil, amido, arii, heterociclu; sau
R3 este CH2R10, în care R10 este hidrogen, cicloalchil, oxiester, oxialchilsulfonil, oxiarilsufonil, aminoalchilsulfonil, aminoarilsulfonil, nitrooxi, ciano, izotiocianato, azido, alchiltio, ariltio, alchilsulfinil, alchilsulfonil, heterociclu, ariloxi, alcoxi sau trifluoroetil;
R3a este hidrogen, alchil C120 sau arii; sau
R3 și R3a formează un cicloalchil;
12. Compus în conformitate cu revendicarea 1, în care
R1 este alchil C1<!0;
R3a este hidrogen;
R3 este hidrogen; alchil CV12 opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre hidroxi, halogen, ciano, tiocianato sau alcoxi și sunt atașați la ciclu fie direct sau printr-o grupare tio, sulfinil, sulfonil, carbonil sau oxicarbonilși, în mod opțional, o legătură alchilen C,^; alchenil- sau alchinil-C2^, fiecare fiind opțional substituită cu unul sau mai mulți dintre halogeni; azido; ciano; amido; carboxi; triazolil, tetrazolil, pirolidinil, piridil, 1 -oxidopiridil, tiomorfolinil, benzodioxolil, furii, oxazolil, pirimidinil, pirolil, tiadiazolil, tiazolil, tienil sau piperazinil, fiecare fiind opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre halogen, alchil C^ și fenil, și atașați la ciclu fie în mod direct sau prin intermediul unei grupări carbonil sau al unei legături alchilen naftil; sau fenil, fenilalchil sau fenilalchenil, fiecare fiind substituită, în mod opțional, cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre halogen, alchil-Ο^θ, haloalchil C^g, alcoxi alchitio C^g, amino, azido, fenil și nitro și fiecare fiind
RO 121597 Β1 atașat la ciclu fie în mod direct, fie printr-o grupare oxi, sulfonil, sulfoniloxi, carbonil sau 1 carboniloxi și opțional, în mod suplimentar, o legătură alchilenă C14;
13. Compus în conformitate cu revendicarea 12, în care R1 este o grupare de 3 substituent, selectată dintre:
a) aichil C^25
b) aichil C^; sau
c) etil;7 și orice legătură alchilen CM prezentă este de metilen.
14. Compus în conformitate cu revendicarea 1, care este sub formă de amestec 9 racemic și în care atunci când X este-CONR5R6 și R1 este hidrogen, metil, etil sau propil, atunci substituția la ciclul de pirolidină este alta decât mono-, d/'-metil sau mono-etil.11
15. Compus în conformitate cu revendicarea 1, care este sub formă de amestec racemic și în care atunci când X este-CONR5R6 și R1 este hidrogen sau aichil C^, alchenil- 13 sau alchinil-C2 6 sau cicloalchil, fiecare nesubstituit, atunci substituția la ciclu este alta decât aichil, alchenil sau alchinil, fiecare nesubstituit. 15
16. Compus în conformitate cu revendicarea 1, în care
X este-CA1NH2; 17
R1 este hidrogen;
R3 este azidometil, iodometil, aichil C2.6 opțional substituit cu 1 până la 5 atomi de 19 halogen, vinii opțional substituit cu unul sau mai mulți radicali metil și/sau 1 până la 3 atomi de halogen, acetilen opțional substituit cu aichil C^, fenil sau halogen; 21
R3a este hidrogen sau halogen, în mod preferat fluor;
precum și sub formele lor de racemați sau enantiomeri îmbogățiți, în mod preferat, 23 enantiomeri puri.
17. Compus în conformitate cu revendicarea 1, în care25
X este-CA1NH2;
R1 este H;27
R3 este aichil C^, alchenil C2.6 sau alchinil C2^ opțional substituit cu azido, oxinitro,
9 bipolare sau migrena.
ROA200201141A 2000-02-23 2001-02-21 Derivati de 2-oxo-1-pirolidina, compozitii farmaceutice si utilizarea lor RO121597B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0004297.8A GB0004297D0 (en) 2000-02-23 2000-02-23 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
PCT/EP2001/001992 WO2001062726A2 (en) 2000-02-23 2001-02-21 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO121597B1 true RO121597B1 (ro) 2007-12-28

Family

ID=9886259

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA200201141A RO121597B1 (ro) 2000-02-23 2001-02-21 Derivati de 2-oxo-1-pirolidina, compozitii farmaceutice si utilizarea lor
ROA200201076A RO121559B1 (ro) 2000-02-23 2001-02-21 Derivaţi de 2-oxo-1-pirolidină, procedeu de preparare a acestora şi utilizările lor

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA200201076A RO121559B1 (ro) 2000-02-23 2001-02-21 Derivaţi de 2-oxo-1-pirolidină, procedeu de preparare a acestora şi utilizările lor

Country Status (43)

Country Link
US (12) US6713635B2 (ro)
EP (8) EP1577296A1 (ro)
JP (5) JP4121744B2 (ro)
KR (4) KR100816185B1 (ro)
CN (5) CN1303066C (ro)
AT (5) ATE282592T1 (ro)
AU (5) AU5214401A (ro)
BE (1) BE2016C012I2 (ro)
BG (4) BG65923B1 (ro)
BR (2) BRPI0108664B8 (ro)
CA (2) CA2401033C (ro)
CO (2) CO5280059A1 (ro)
CU (2) CU23293B7 (ro)
CY (3) CY1105517T1 (ro)
CZ (3) CZ304702B6 (ro)
DE (5) DE60113514T2 (ro)
DK (3) DK1447399T3 (ro)
EG (1) EG24375A (ro)
ES (5) ES2355140T3 (ro)
FR (1) FR16C1001I2 (ro)
GB (1) GB0004297D0 (ro)
HK (2) HK1052516B (ro)
HU (4) HU229514B1 (ro)
IL (5) IL150757A0 (ro)
IS (8) IS2119B (ro)
LT (1) LTC1265862I2 (ro)
LU (1) LU92993I2 (ro)
ME (1) ME00595B (ro)
MX (2) MXPA02008056A (ro)
MY (4) MY138966A (ro)
NL (1) NL300815I2 (ro)
NO (6) NO324051B1 (ro)
NZ (1) NZ520448A (ro)
PL (3) PL212197B1 (ro)
PT (2) PT1452524E (ro)
RO (2) RO121597B1 (ro)
RS (2) RS50455B (ro)
RU (5) RU2355680C2 (ro)
SA (2) SA01220027B1 (ro)
SI (1) SI1265862T1 (ro)
TW (2) TW200626545A (ro)
WO (2) WO2001062726A2 (ro)
ZA (2) ZA200205671B (ro)

Families Citing this family (157)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7365093B2 (en) * 1994-08-19 2008-04-29 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same
JP2004523557A (ja) * 2001-02-23 2004-08-05 ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ チック、振せん、および関連疾患の治療
ATE410412T1 (de) 2001-08-10 2008-10-15 Ucb Pharma Sa Oxopyrrolidin verbindungen, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und deren verwendung zur herstellung von levetiracetam und analogen
CA2461961A1 (en) * 2001-10-08 2003-04-17 Ucb, S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives for the treatment of dyskinesia and movement disorders
CN1604776A (zh) 2001-10-16 2005-04-06 记忆药物公司 作为用于治疗神经病综合症的pde－4抑制剂的4－(4－烷氧基－3－羟基苯基)－2－吡咯烷酮衍生物
AU2003242538A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-11 Ucb, S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug
AU2004204338A1 (en) * 2003-01-13 2004-07-29 Ucb Hydrogenation catalysts
EP1517893A2 (en) * 2003-02-03 2005-03-30 Teva Pharmaceutical Industries Limited Process for producing levetiracetam
ES2214147B1 (es) 2003-02-28 2005-10-01 Farma-Lepori S.A. Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico.
TR200503397T1 (tr) * 2003-03-18 2007-03-21 Hetero Drugs Limited Levetirasetam'ın yeni kristal formları.
RU2232578C1 (ru) * 2003-04-10 2004-07-20 Ахапкина Валентина Ивановна Вещество, обладающее антидепрессивной активностью
SG169900A1 (en) 2003-04-16 2011-04-29 Memory Pharm Corp 4 - (3,4 - disubstituted phenyl) - pyrrolidin-2-one compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
US7034051B2 (en) * 2003-08-28 2006-04-25 Adolor Corporation Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use
EP1663968A1 (en) * 2003-09-05 2006-06-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pure levetiracetam
US7629474B2 (en) * 2003-09-24 2009-12-08 Ucb Pharma S.A. Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
BRPI0417157A (pt) * 2003-12-02 2007-03-06 Ucb Sa composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica
KR101159870B1 (ko) 2004-06-11 2012-06-25 유씨비 소시에떼아노님 분자내 알릴화에 의해 2-옥소-1-피롤리딘 유도체를제조하는 방법
EP1831154B1 (en) * 2004-06-21 2010-01-13 Warner-Lambert Company LLC Preparation of pregabalin and related compounds
US7427601B2 (en) * 2004-06-24 2008-09-23 Schwarz Pharma Ag Method for treating tremor
WO2006044955A1 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
CA2488325C (en) * 2004-11-22 2010-08-24 Apotex Pharmachem Inc. Improved process for the preparation of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
CA2610695A1 (en) 2005-06-01 2006-12-07 Ucb Pharma, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives and their therapeutic use on the central nervous system
EP1731149A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-13 Ucb S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the treatment of diseases characterized by progressive myoclonic epilepsy
MY143249A (en) * 2005-09-15 2011-04-15 Ucb Pharma Sa 4-substituted pyrrolidin-2-ones and their use
JP2007153755A (ja) * 2005-12-01 2007-06-21 Gifu Univ プロリン類縁体
WO2007065634A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 Ucb Pharma, S.A. 3-carboxy- 2-oxo-1 -pyrrolidine derivatives and their uses
US8338621B2 (en) 2005-12-21 2012-12-25 Ucb S.A. Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
LV13630B (en) * 2006-03-16 2007-12-20 Olainfarm As Method of preparation and use of pharmaceutically active n-carbamoylmethyl-4(r)-phenyl-2-pyrrolidinone
BRPI0712325A2 (pt) * 2006-06-08 2012-01-10 Ucb Pharma Sa processo para a preparação de co-cristais de pirrolidinonas, co-cristal, composição farmacêutica, e, uso de um co-cristal
KR101518427B1 (ko) 2006-06-15 2015-05-08 유씨비 파르마 게엠베하 상승적 항경련 효과를 갖는 약제학적 조성물
WO2008021666A2 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable liquid levetiracetam compositions and methods
KR101181194B1 (ko) * 2006-10-18 2012-09-18 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 바이아릴 에터 우레아 화합물
WO2008103319A2 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Ark Diagnostics, Inc. Compounds and methods for use in detecting gabapentin
WO2008132139A2 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Ucb Pharma S.A. New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders
US20090082422A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched levetiracetam
CA2715685C (en) * 2008-03-03 2015-04-28 Eric Schenkel Pharmaceutical solutions, process of preparation and therapeutic uses
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
US20110212944A1 (en) * 2008-07-01 2011-09-01 Julie Liu 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
EP2147911A1 (en) 2008-07-24 2010-01-27 ZaCh System S.p.A. Process for the preparation of levetiracetam
JP4644881B2 (ja) * 2008-09-19 2011-03-09 高砂香料工業株式会社 ルテニウム錯体の製造方法
CN102227217A (zh) 2008-10-16 2011-10-26 约翰斯.霍普金斯大学 改善认知功能的方法和组合物
US8168756B2 (en) 2008-10-24 2012-05-01 Ark Diagnostics, Inc. Levetiracetam immunoassays
EP2341777B1 (en) * 2008-11-07 2015-01-21 NovaBay Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial oxazolidinone, hydantoin and imidazolidinone compositions
ES2602606T3 (es) * 2008-11-18 2017-02-21 Ucb Biopharma Sprl Formulaciones de liberación prolongada que comprenden un derivado de 2-oxo-1-pirrolidina
KR101689688B1 (ko) * 2008-11-18 2016-12-26 유씨비 파마, 에스.에이. ２­옥소­１­피롤리딘 유도체를 포함하는 지연 방출형 제형
FR2939311A1 (fr) * 2008-12-08 2010-06-11 Oreal Utilisation d'un derive diester de pyrrolidinone 4-carboxy comme solvant dans les compositions cosmetiques ; compositions cosmetiques les contenant
US8563036B2 (en) 2009-02-09 2013-10-22 Ucb Pharma, S.A. Pharmaceutical compositions comprising Brivaracetam
US8846411B2 (en) * 2009-06-11 2014-09-30 Microgenics Corporation Derivatives, reagents, and immunoassay for detecting levetiracetam
US20120171125A1 (en) 2009-08-07 2012-07-05 Ucb Pharma, S.A. Methods for Enhancing the Cognitive Function
US7939676B2 (en) 2009-09-17 2011-05-10 Zach System S.P.A. Process for the preparation of levetiracetam
US8487591B1 (en) 2009-12-31 2013-07-16 Cirrus Logic, Inc. Power control system with power drop out immunity and uncompromised startup time
SI2491045T1 (sl) 2009-10-23 2016-04-29 Ucb Biopharma Sprl 2-okso-1-pirolidinil imidazotiadiazolni derivati
PL389364A1 (pl) 2009-10-23 2011-04-26 Uniwersytet Jagielloński Nowe zastosowanie pochodnych 2-pirolidonu
EP2533645B1 (en) 2010-02-09 2016-07-27 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
FR2961099B1 (fr) 2010-06-09 2012-06-15 Oreal Derives de 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester, acide ou amide, la composition cosmetique les comprenant et leur utilisation pour le conditionnement des matieres keratiniques
FR2961098A1 (fr) 2010-06-09 2011-12-16 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee en position 4 par un acide carboxylique ou amide, et au moins un colorant direct ou un pigment pour la teinture des fibres keratiniques
FR2961101B1 (fr) 2010-06-09 2013-01-25 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester ou amide, et au moins un pigment ou un colorant direct pour la teinture des matieres keratiniques
US8866452B1 (en) 2010-08-11 2014-10-21 Cirrus Logic, Inc. Variable minimum input voltage based switching in an electronic power control system
US9510401B1 (en) 2010-08-24 2016-11-29 Cirrus Logic, Inc. Reduced standby power in an electronic power control system
US8466297B2 (en) 2010-11-01 2013-06-18 Milan Soukup Manufacturing process for (S)-Pregabalin
CA2818025A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Agenebio, Inc. Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment
US20120214859A1 (en) * 2011-02-09 2012-08-23 Michela Gallagher Methods and compositions for improving cognitive function
ME02351B (me) 2011-04-18 2016-06-20 Ucb Biopharma Sprl Derivati 2 -oxo- 1-imidazolidinil imidazotiadiazol
CN103636109B (zh) 2011-06-03 2016-08-17 塞瑞斯逻辑公司 用于操作开关电力转换器的方法和装置以及电力分配系统
IN2014CN03043A (ro) 2011-09-30 2015-07-03 Univ Tufts
WO2013100568A1 (en) * 2011-12-27 2013-07-04 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenyl carbamate compounds for use in preventing or treating stroke
TW201408293A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療疾病相關疲勞之用途
TW201408294A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療帕金森氏症之用除
CA2885369A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Tufts University Uridine diphosphate derivatives, prodrugs, compositions and uses thereof
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
DK2928865T3 (en) 2012-12-07 2018-06-18 Merck Sharp & Dohme BIOCATALYTIC TRANSAMINATION PROCEDURE
WO2014087367A2 (en) * 2012-12-09 2014-06-12 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological diseases and its associated complications
EP2945942B1 (en) 2013-01-18 2018-05-09 ARK Diagnostics, Inc. Voriconazole immunoassays
ES2674704T3 (es) 2013-02-13 2018-07-03 Ark Diagnostics, Inc. Inmunoensayos de posaconazol
CA2904180C (en) 2013-03-13 2022-05-10 Tufts University Uridine nucleoside derivatives, compositions and methods of use
AR095442A1 (es) 2013-03-13 2015-10-14 Univ Tufts Derivados de nucleósido de uridina, composiciones y métodos de uso
EP2968237A4 (en) 2013-03-15 2016-08-31 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION
DK2968220T3 (da) 2013-03-15 2021-06-14 Agenebio Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion
CN103342672B (zh) * 2013-07-02 2015-12-23 扬州大学 取代吡咯烷-2-酮的新合成方法
JP6465634B2 (ja) * 2013-12-05 2019-02-06 株式会社日本触媒 環状アミド基含有重合体
JP6453632B2 (ja) * 2013-12-05 2019-01-16 株式会社日本触媒 環状アミドアクリレート含有組成物およびその製造方法
EP3083569B1 (en) 2013-12-20 2022-01-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
CN104098497B (zh) * 2014-06-17 2016-04-13 王庚禹 一种新的酰胺类化合物
WO2016075082A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam
US20180021307A1 (en) 2015-02-20 2018-01-25 Ucb Biopharma Sprl Combination Treatment
WO2016191435A1 (en) * 2015-05-25 2016-12-01 Peng Wang Processes to produce brivaracetam
CN108689968B (zh) * 2015-05-25 2020-09-15 苏州鹏旭医药科技有限公司 两种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CN106365986B (zh) * 2015-07-21 2019-01-08 苏州鹏旭医药科技有限公司 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CN107922457B (zh) 2015-06-19 2022-05-13 森托瑞恩生物制药公司 用于控制药物释放的递送系统
WO2016205739A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Belew Mekonnen Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2017076737A1 (en) 2015-11-03 2017-05-11 Ucb Biopharma Sprl Continuous process for preparing brivaracetam
SI3371150T1 (sl) 2015-11-03 2021-11-30 UCB Biopharma SRL Postopek za pripravo brivaracetama
CN106748748B (zh) * 2015-11-10 2021-08-24 成都国为生物医药有限公司 一种布瓦西坦的制备方法及其中间体
EP3397253A1 (en) 2015-12-30 2018-11-07 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of seizure-related disorders
CN105646319B (zh) * 2015-12-30 2018-05-18 佛山市隆信医药科技有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
EP3452447A4 (en) 2016-05-03 2019-12-18 The Regents of The University of California IRES-MEDIATED PROTEIN SYNTHESIS INHIBITORS
RU2629117C1 (ru) * 2016-06-14 2017-08-24 Сизов Владимир Владимирович Способ получения 4-замещенного 2-[2-оксо-1-пирролидинил] ацетамида
CN107513031B (zh) * 2016-06-16 2022-08-02 上海医药集团股份有限公司 一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法
BR112019012821A2 (pt) 2016-12-19 2019-11-26 Agenebio Inc derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
AU2018210393A1 (en) 2017-01-20 2019-07-25 The Regents Of The University Of California Inhibitors of the N-terminal domain of the androgen receptor
WO2018141276A1 (zh) * 2017-02-05 2018-08-09 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦中间体的晶型a及其制备方法和布瓦西坦的晶型c及其制备方法
CN106866483A (zh) * 2017-02-05 2017-06-20 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦的晶型c及其制备方法
CN108503610B (zh) 2017-02-24 2019-09-13 北京艾百诺医药股份有限公司 一种光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法
CN108658831B (zh) * 2017-03-30 2021-11-05 江苏豪森药业集团有限公司 2-氧代-1-吡咯烷衍生物或其盐的制备方法
EP3615513B1 (en) 2017-04-24 2022-07-20 Tesaro, Inc. Methods of manufacturing of niraparib
JP7221227B2 (ja) 2017-06-30 2023-02-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 発毛を調節するための組成物及び方法
CN107793342A (zh) * 2017-10-19 2018-03-13 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
CN107721896A (zh) * 2017-10-19 2018-02-23 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的中间体的制备方法
MX2020005472A (es) 2017-11-30 2020-11-11 Centurion Biopharma Corp Sistemas de administración de fármacos a base de maitansinoide.
CN111712511B (zh) 2017-11-30 2024-07-16 拉德克斯公司 澳瑞他汀e衍生物的白蛋白结合产物
WO2019152536A1 (en) 2018-01-30 2019-08-08 The Regents Of The University Of California Inhibitors of the wnt/beta-catenin pathway
CN108147988B (zh) * 2018-02-13 2020-10-02 扬州奥锐特药业有限公司 一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法
CN108530402B (zh) * 2018-04-10 2020-06-26 浙江工业大学 一种(R)-3-丙基-γ-丁内酯的制备方法
EP3566760A1 (en) * 2018-05-07 2019-11-13 Universite Libre De Bruxelles Method for nucleating crystals from a solution in a capillary tube
ES2947618T3 (es) 2018-05-08 2023-08-14 UCB Biopharma SRL Derivados de 1-imidazotiadiazolo-2H-pirrol-5-ona
CN112601749B (zh) 2018-06-19 2024-03-26 艾吉因生物股份有限公司 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物，组合物和方法
CN110615744B (zh) * 2018-06-20 2023-01-06 上海朴颐化学科技有限公司 一种布瓦西坦中间体及其制备方法
WO2020006489A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 The Regents Of The University Of California New molecular tweezers against neurological disorders and viral infections
RU2699669C1 (ru) * 2018-07-04 2019-09-09 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые составы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона
SG11202100429TA (en) 2018-07-27 2021-02-25 California Inst Of Techn Cdk inhibitors and uses thereof
US11214568B2 (en) 2018-10-18 2022-01-04 California Institute Of Technology Gem-disubstituted pyrrolidines, piperazines, and diazepanes, and compositions and methods of making the same
US20220047548A1 (en) 2018-12-04 2022-02-17 Metys Pharmaceuticals AG SYNERGISTIC COMPOSITIONS COMPRISING (R)-2-(2-OXOPYRROLIDIN-1-YL)BUTANAMIDE AND (S)-2-(2-e OXOPYRROLEDIN-1-YL)BUTANAMEDE IN A NON-RACEMIC RATIO
CN109932442A (zh) * 2019-03-04 2019-06-25 成都美域高制药有限公司 一种布瓦西坦异构体的检测方法
WO2020198323A1 (en) 2019-03-25 2020-10-01 California Institute Of Technology Prmt5 inhibitors and uses thereof
SG11202112827QA (en) 2019-06-04 2021-12-30 Hager Biosciences Llc Imidazolo derivatives, compositions and methods as orexin antagonists
CN110357752A (zh) * 2019-08-15 2019-10-22 中国工程物理研究院化工材料研究所 一种快速制备均匀包覆含能材料的方法
RU2732245C1 (ru) * 2019-08-30 2020-09-14 Ооо "Валента-Интеллект" Новые составы n-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона для лечения и профилактики ожирения
CN110551050A (zh) * 2019-09-02 2019-12-10 南通大学 一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法
US10781170B1 (en) 2019-10-21 2020-09-22 Divi's Laboratories Ltd. Process for preparing Brivaracetam
US20230100559A1 (en) 2020-01-07 2023-03-30 The Trustees Of Princeton University Compositions and Methods for Treatment of Disease by Manipulation of Serine Metabolism
EP4087847A4 (en) 2020-01-10 2024-02-28 The Regents of the University of California COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISEASES
US20230174460A1 (en) 2020-04-21 2023-06-08 President And Fellowes Of Harvard College Afmt analogs and their use in methods of treating parkinson's disease
LV15614A (lv) 2020-07-30 2022-02-20 Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts 2-(2-okso-3-pirolin-1-il)acetamīdi kā pretkrampju līdzekļi
US20230265082A1 (en) 2020-08-10 2023-08-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 1,2,4-oxadiazoles as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
CA3191166A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 3-amino-4-methylbenzenesulfonamides as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
WO2022035806A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused tricyclic pyrimidine-thieno-pyridine small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
CN116323571A (zh) 2020-10-23 2023-06-23 丹娜法伯癌症研究院 肌酸激酶（ck）的共价抑制剂以及其用于治疗和预防癌症的用途
WO2022133237A2 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Cornell University Methods of treating neurodegenerative disorders and stat3-linked cancers using suppressors of electron leak
WO2022140289A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Cornell University Peptide-linked drug delivery system
US20240132480A1 (en) 2021-01-08 2024-04-25 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
US11400074B1 (en) 2021-02-01 2022-08-02 Divi's Laboratories Ltd. Enzymatic process for the preparation of (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propyl-pyrrolidin-1-yl]butyric acid and its conversion into brivaracetam
US11384050B1 (en) 2021-02-03 2022-07-12 Vitaworks Ip, Llc Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof
CN114948953A (zh) * 2021-06-29 2022-08-30 四川大学华西医院 一种杂原子取代芳香类化合物及其盐的用途
CN113511994B (zh) * 2021-08-16 2023-03-21 江苏八巨药业有限公司 一种左乙拉西坦的制备方法
CN114634437B (zh) * 2022-03-29 2023-05-30 武汉氟本氘合新材料科技有限公司 一种布瓦西坦的简易制备方法
US11884623B2 (en) 2022-05-23 2024-01-30 Divi's Laboratories Ltd. Process for the preparation of (R)-4-propyl pyrrolidine-2-one, a key intermediate for synthesis of brivaracetam
WO2023250157A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
WO2024013209A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2024049236A1 (ko) * 2022-08-31 2024-03-07 고려대학교 산학협력단 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법
WO2024163711A1 (en) 2023-02-02 2024-08-08 Osmoses Inc. Norbornyl benzocyclobutene ladder polymer composite membranes for fluid separation
EP4431086A1 (en) 2023-03-16 2024-09-18 Adalvo Limited Pharmaceutical composition comprising (2s)-2-[(4r)-2-oxo-4-propyltetrahydro-1h-pyrrol-1-yl]butanamide

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE92031C (ro)
DD92031A (ro) *
US2836599A (en) * 1957-03-07 1958-05-27 Aerojet General Co Nu-(carboxyalkyl) dinitro lactams
GB1309692A (en) * 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
GB1039113A (en) 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
US4008281A (en) 1973-12-03 1977-02-15 Monsanto Company Asymmetric catalysis
HU177239B (hu) 1974-10-15 1981-08-28 Monsanto Co Eljárás N-acetamido-L-alanin-származékok előállítására α-acetamido-akrilsav-származékok aszimmetrikus katalitikus hídrogénezésével
GB8412358D0 (en) 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
CN1015542B (zh) * 1984-05-15 1992-02-19 尤西比公司 (R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
GB8412357D0 (en) * 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
JPS60166692A (ja) 1984-09-28 1985-08-29 Kazuo Achinami 新規不斉還元試薬
CH666891A5 (de) * 1985-11-26 1988-08-31 Lonza Ag 4-alkoxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essigsaeure-c(1)-c(4)-alkylester, deren herstellung und verwendung.
DE3719873A1 (de) * 1987-06-13 1988-12-29 Basf Ag Verfahren zur herstellung von itaconsaeurediestern und itaconsaeure
JPH0757758B2 (ja) 1988-10-24 1995-06-21 高砂香料工業株式会社 ルテニウム―ホスフィン錯体
GB8827389D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
SK279285B6 (sk) * 1991-05-02 1998-09-09 Daiichi Pharmaceutical Co. Použitie n-(2,6-dimetylfenyl)-2-(2-oxo-1-pyrolidin
US5171892A (en) 1991-07-02 1992-12-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Chiral phospholanes via chiral 1,4-diol cyclic sulfates
GB9319732D0 (en) 1993-09-24 1993-11-10 Ucb Sa Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety
JPH1180027A (ja) * 1997-09-12 1999-03-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 向知性薬
TW544311B (en) * 1998-08-06 2003-08-01 Daiichi Seiyaku Co Therapeutic or preventive agent for intractable epilepsies
CZ20001055A3 (cs) * 1998-10-02 2000-08-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nové laktamové inhibitory metaloproteázy
ATE361751T1 (de) 1999-12-01 2007-06-15 Ucb Sa Ein pyrrolidinacetatderivat zur behandlung von chronischem oder neuropathischem schmerz
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same

Also Published As

Publication number Publication date
RU2006125756A (ru) 2008-01-27
HUP0204526A2 (hu) 2003-04-28
FR16C1001I1 (fr) 2016-07-01
US20120035239A1 (en) 2012-02-09
JP2003523996A (ja) 2003-08-12
SI1265862T1 (sl) 2006-02-28
AU2001252144B2 (en) 2005-04-28
KR100681580B1 (ko) 2007-02-09
EP1263727A1 (en) 2002-12-11
MXPA02008206A (es) 2004-04-05
HK1052516A1 (en) 2003-09-19
HK1052695B (zh) 2005-05-06
RU2005125569A (ru) 2007-02-20
CN1404470A (zh) 2003-03-19
IS7921A (is) 2005-06-29
IL150757A0 (en) 2003-02-12
EP1477478B1 (en) 2010-11-17
NO2023025I1 (no) 2023-06-20
HU230270B1 (hu) 2015-11-30
ES2248307T3 (es) 2006-03-16
ATE304999T1 (de) 2005-10-15
DE60107216D1 (de) 2004-12-23
PL365159A1 (en) 2004-12-27
RU2002124865A (ru) 2004-01-10
LU92993I2 (fr) 2016-05-11
BR0108657A (pt) 2003-04-29
IL166768A (en) 2010-04-15
ZA200205671B (en) 2003-11-10
WO2001064637A1 (en) 2001-09-07
DE60119397D1 (de) 2006-06-08
WO2001062726A3 (en) 2002-01-17
US7217826B2 (en) 2007-05-15
IS7919A (is) 2005-06-29
HUS1600017I1 (hu) 2020-02-28
IL170181A (en) 2010-11-30
NO20023995L (no) 2002-10-21
TW200626545A (en) 2006-08-01
US20040087646A1 (en) 2004-05-06
RU2291860C3 (ru) 2017-11-16
US20100222576A1 (en) 2010-09-02
BRPI0108664B1 (pt) 2016-07-26
AU2001252144C1 (en) 2008-03-20
BG107004A (bg) 2003-04-30
DE60113514T2 (de) 2006-05-18
YU63202A (sh) 2005-09-19
DE60113514D1 (de) 2005-10-27
EP1263727B1 (en) 2004-11-17
HUP0204526A3 (en) 2005-03-29
CN1179944C (zh) 2004-12-15
DE60143493D1 (de) 2010-12-30
US6784197B2 (en) 2004-08-31
EP1265862B1 (en) 2005-09-21
AU2005200717A1 (en) 2005-03-17
MEP6109A (en) 2011-12-20
PL213669B1 (pl) 2013-04-30
CO5280059A1 (es) 2003-05-30
ES2264060T3 (es) 2006-12-16
KR100759145B1 (ko) 2007-09-14
KR100720784B1 (ko) 2007-05-23
MY140593A (en) 2009-12-31
DE60119397T2 (de) 2007-04-19
NO20023997D0 (no) 2002-08-22
NO20023997L (no) 2002-10-22
CY1109718T1 (el) 2014-08-13
NO2016005I2 (no) 2016-03-08
IS7918A (is) 2005-06-29
RU2292336C2 (ru) 2007-01-27
JP4938259B2 (ja) 2012-05-23
MY127149A (en) 2006-11-30
KR20020075926A (ko) 2002-10-07
EP1447399B9 (en) 2006-10-18
IL150842A0 (en) 2003-02-12
CN1680314A (zh) 2005-10-12
US8492416B2 (en) 2013-07-23
ATE325093T1 (de) 2006-06-15
EG24375A (en) 2009-03-19
NO2016005I1 (no) 2016-03-08
CY2016022I1 (el) 2016-10-05
EP1452524A1 (en) 2004-09-01
BG65923B1 (bg) 2010-05-31
HK1052695A1 (en) 2003-09-26
CY2016022I2 (el) 2016-10-05
IS7922A (is) 2005-06-29
AU2005200717B2 (en) 2007-05-17
US6713635B2 (en) 2004-03-30
CA2401048A1 (en) 2001-09-07
JP2006022107A (ja) 2006-01-26
JP4769756B2 (ja) 2011-09-07
BRPI0108664B8 (pt) 2021-05-25
BG65783B1 (bg) 2009-11-30
CA2401033A1 (en) 2001-08-30
KR20050090090A (ko) 2005-09-12
AU2005200718A1 (en) 2005-03-17
KR20050091112A (ko) 2005-09-14
NO324485B1 (no) 2007-10-29
NZ520448A (en) 2004-03-26
PT1447399E (pt) 2006-09-29
AU7389601A (en) 2001-09-12
CU23293B7 (es) 2008-06-30
US20080097109A1 (en) 2008-04-24
HU229514B1 (en) 2014-01-28
AU778510B2 (en) 2004-12-09
BG65803B1 (bg) 2009-12-31
ATE445597T1 (de) 2009-10-15
SA01220027B1 (ar) 2006-09-19
DK1452524T3 (da) 2010-03-01
JP2006022108A (ja) 2006-01-26
CZ20022850A3 (cs) 2003-02-12
US20030040631A1 (en) 2003-02-27
RS50455B (sr) 2010-03-02
MXPA02008056A (es) 2004-08-12
RU2005125645A (ru) 2007-02-20
US7358276B2 (en) 2008-04-15
JP4121744B2 (ja) 2008-07-23
EP1447399B1 (en) 2006-05-03
ES2334998T3 (es) 2010-03-18
ES2231501T3 (es) 2005-05-16
IL150842A (en) 2008-06-05
BR0108664A (pt) 2003-04-29
NO324051B1 (no) 2007-08-06
CZ304420B6 (cs) 2014-04-30
NO20053645L (no) 2002-10-22
ZA200205837B (en) 2003-11-04
KR100816185B1 (ko) 2008-03-21
IS2754B (is) 2011-09-15
IS2119B (is) 2006-06-15
HK1052516B (zh) 2006-02-10
PT1452524E (pt) 2010-01-18
PL359388A1 (en) 2004-08-23
PL212197B1 (pl) 2012-08-31
EP1477478A2 (en) 2004-11-17
SA01220078B1 (ar) 2006-10-29
KR20020075927A (ko) 2002-10-07
CZ20022849A3 (cs) 2003-02-12
IS6481A (is) 2002-07-23
US20050171187A1 (en) 2005-08-04
US20030120080A1 (en) 2003-06-26
RU2291860C2 (ru) 2007-01-20
RO121559B1 (ro) 2007-11-30
WO2001062726A2 (en) 2001-08-30
US7692028B2 (en) 2010-04-06
EP1577296A1 (en) 2005-09-21
ATE282592T1 (de) 2004-12-15
NO20023995D0 (no) 2002-08-22
CN1740150A (zh) 2006-03-01
CN1208319C (zh) 2005-06-29
ATE488500T1 (de) 2010-12-15
BE2016C012I2 (ro) 2020-01-30
CZ304702B6 (cs) 2014-09-03
NO20053644L (no) 2002-10-22
CA2401048C (en) 2009-01-20
PL210121B1 (pl) 2011-12-30
JP2007182459A (ja) 2007-07-19
EP1265862A2 (en) 2002-12-18
IS2176B (is) 2006-12-15
CY1105517T1 (el) 2010-07-28
CU23201A3 (es) 2007-04-06
FR16C1001I2 (fr) 2017-02-03
DK1265862T3 (da) 2006-01-30
HUP0300196A2 (hu) 2003-06-28
CN1404469A (zh) 2003-03-19
CO5271667A1 (es) 2003-04-30
DK1447399T3 (da) 2006-08-28
ME00595B (me) 2011-12-20
IL166768A0 (en) 2006-01-15
US20040192757A1 (en) 2004-09-30
BG109297A (en) 2006-06-30
JP4081275B2 (ja) 2008-04-23
GB0004297D0 (en) 2000-04-12
MY139420A (en) 2009-09-30
IS7923A (is) 2005-06-29
EP1477478A3 (en) 2004-11-24
US20040092576A1 (en) 2004-05-13
CA2401033C (en) 2008-07-29
IS7920A (is) 2005-06-29
HUP0300196A3 (en) 2005-10-28
ES2355140T3 (es) 2011-03-23
TW200626544A (en) 2006-08-01
DE60107216T2 (de) 2005-11-03
EP1447399A1 (en) 2004-08-18
RU2355680C2 (ru) 2009-05-20
US6806287B2 (en) 2004-10-19
HU0500902D0 (en) 2005-12-28
EP1577295A1 (en) 2005-09-21
LTPA2016013I1 (lt) 2016-05-25
US20050171188A1 (en) 2005-08-04
RS50454B (sr) 2010-03-02
AU5214401A (en) 2001-09-03
US6911461B2 (en) 2005-06-28
CN1740151A (zh) 2006-03-01
CN1303066C (zh) 2007-03-07
EP1452524B1 (en) 2009-10-14
DE60140222D1 (de) 2009-11-26
JP2003528828A (ja) 2003-09-30
US6969770B2 (en) 2005-11-29
EP1604979A1 (en) 2005-12-14
LTC1265862I2 (lt) 2023-09-11
AU2005200718B2 (en) 2007-05-24
MY138966A (en) 2009-08-28
US20040116507A1 (en) 2004-06-17
US20050159475A1 (en) 2005-07-21
BG107016A (en) 2003-04-30
IS6472A (is) 2002-07-16
YU63102A (sh) 2005-09-19
NL300815I2 (ro) 2016-07-27
US6858740B2 (en) 2005-02-22
US8034958B2 (en) 2011-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO121597B1 (ro) Derivati de 2-oxo-1-pirolidina, compozitii farmaceutice si utilizarea lor
AU2001252144A1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
AU2005203276B2 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
AU2005203271A1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
AU2005203275A1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses