ES2355140T3 - Derivados de 2-oxo-1-pirrolidina, procedimiento para prepararlos y sus usos. - Google Patents

Derivados de 2-oxo-1-pirrolidina, procedimiento para prepararlos y sus usos. Download PDF

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Violeta Marmon
Edmond Differding
Vincent Zimmermann
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Abstract

Enantiómero levógiro del compuesto de fórmula general (B), **Fórmula**en la que R1 es metilo y X es -COOMe.

Description

La invención se refiere a nuevos intermedios y su uso en métodos para la preparación de (S)-(-)--etil-2-oxo-1-pirrolidin-acetamida, denominado según la Denominación Común Internacional de Levetiracetam, su enantiómero dextrógiro y compuestos relacionados. Levetiracetam presenta la siguiente estructura:
5
Leviteracetam
El levetiracetam, un compuesto levógiro, se describe como un agente protector para el tratamiento y la prevención de agresiones de tipo hipóxico e isquémico del sistema nervioso central en la patente europea Nº 162036. Este compuesto es eficaz también en el tratamiento de epilepsia, una indicación terapéutica para la que se ha demostrado que su enantiómero dextrógiro (R)-(+)--etil-2-oxo-1-pirrolidin-acetamida carece completamente de 10 actividad (A. J. GOWER et al., Eur. J. Pharmacol., 222, (1992), 193-203). Finalmente, en la solicitud de patente europea No. 0 645 139 este compuesto se ha descrito por su actividad ansiolítica.
El átomo de carbono asimétrico soporta un átomo de hidrógeno (no mostrado) situado por encima del plano del papel. La preparación de Levetiracetam se ha descrito en la patente europea No. 0162 036 y en la patente británica No. 2 225 322, ambas cedidas al cesionario de la presente invención. La preparación del enantiómero dextrógiro 15 (R)-(+)--etil-2-oxo-1-pirrolidin-acetamida se ha descrito en la patente europea No. 0165 919. No obstante, estas aproximaciones no satisfacen plenamente los requerimientos para un procedimiento industrial. Por lo tanto, se ha desarrollado una nueva aproximación vía hidrogenación asimétrica de nuevos precursores, que tienen la fórmula general (A) y sus sales farmacéuticamente aceptables,
20
(A)
en la que X es –COOR7;
R1 es alquilo;
R2, R3 y R4, son iguales o diferentes y cada uno es independientemente hidrógeno
R7 es hidrógeno o alquilo. 25
El término alquilo tal como se emplea en este texto, incluye radicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos o sus combinaciones y contiene 1-20 átomos de carbono, preferentemente 1-5 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 5
sustituyentes independientemente elegidos entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acilo, aciloxi, sulfonil, sulfinil, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, ácido sulfónico, sulfonamida, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquiltio, ariltio, oxiéster, oxiamido, heterocicloalquilo, heteroarilo, vinilo, alcoxi C1-C5, ariloxi C6-C10, arilo C6-C10. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso- o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo o los mismos sustituidos con al menos un grupo elegido entre 5 halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, tal como trifluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo, y 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo.
El término “heterocicloalquilo”, tal como se emplea en este texto, representa un “cicloalquilo C1-C6” tal como se ha definido anteriormente, que tiene al menos un átomo de O, S y/o N que interrumpe la estructura del anillo carbocíclico tal como grupos tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino y pirrolidinilo o 10 los mismos sustituidos con al menos un grupo elegido entre halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, y ciano.
El término “alcoxi”, tal como se emplea en este texto, incluye grupos –O-alquilo en los que “alquilo” se ha definido anteriormente. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso- o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo o los mismos sustituidos con al menos un grupo halo tal como trifluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo, y 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo. 15
El término “alquiltio”, tal como se emplea en este texto, incluye grupos –S-alquilo en los que “alquilo” se ha definido anteriormente. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso- o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo o los mismos sustituidos con al menos un grupo halo tal como trifluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo, y 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo.
El término “alquilamino”, tal como se emplea en este texto, incluye grupos –NHalquilo o –N(alquil)2 en los que 20 “alquilo” se ha definido anteriormente. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, iso- o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo o los mismos sustituidos con al menos un grupo halo.
El término “arilo”, tal como se emplea en este texto, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático al retirar un hidrógeno, tal como fenilo, fenoxi, naftilo, arilalquilo, bencilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente elegidos entre el grupo halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acilo, aciloxi, 25 sulfonil, sulfinil, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, ácido sulfónico, sulfonamida, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, oxiéster, oxiamido, arilo, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10 y alquilo C1-C6. El radical arilo consiste en 1-3 anillos preferentemente un anillo y contiene preferentemente 6-10 átomos de carbono. Los grupos arilo preferidos son fenilo, halofenilo, cianofenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, naftilo, bencilo, halobencilo, cianobencilo, metoxibencilo, nitrobencilo, 2-feniletilo. 30
El término “arilamino”, tal como se emplea en este texto, incluye grupos –NHarilo o –N(aril)2 en los que “arilo” se ha definido anteriormente. Los grupos arilo preferidos son fenilo, halofenilo, cianofenilo, nitrofenilo, metoxifenilo bencilo, halobencilo, cianobencilo, metoxibencilo, nitrobencilo, 2-feniletilo.
El término “ariloxi”, tal como se emplea en este texto, incluye grupos –O-arilo en los que “arilo” se ha definido anteriormente. Los grupos arilo preferidos son fenilo, halofenilo, cianofenilo, nitrofenilo, metoxifenilo bencilo, 35 halobencilo, cianobencilo, metoxibencilo, nitrobencilo, 2-feniletilo.
El término “ariltio”, tal como se emplea en este texto, incluye grupos –S-arilo en los que “arilo” se ha definido anteriormente. Los grupos arilo preferidos son fenilo, halofenilo, cianofenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, bencilo, halobencilo, cianobencilo, metoxibencilo, nitrobencilo, 2-feniletilo.
El término “halógeno”, tal como se emplea en este texto, incluye un átomo de Cl, Br, F, I. 40
El término “hidroxi”, tal como se emplea en este texto, representa un grupo de fórmula –OH.
El término “tiol”, tal como se emplea en este texto, representa un grupo de fórmula –SH.
El término “ciano”, tal como se emplea en este texto, representa un grupo de fórmula –CN.
El término “nitro”, tal como se emplea en este texto, representa un grupo de fórmula –NO2.
El término “amino”, tal como se emplea en este texto, representa un grupo de fórmula –NH2. 5
El término “carboxi”, tal como se emplea en este texto, representa un grupo de fórmula –COOH.
El término “ácido sulfónico”, tal como se emplea en este texto, representa un grupo de fórmula –SO3H.
El término “sulfonamida”, tal como se emplea en este texto, representa un grupo de fórmula –SO2NH2.
El término “heteroarilo”, tal como se emplea en este texto, a menos que se indique lo contrario, representa un”arilo” tal como se ha definido anteriormente, que tiene al menos un O, S y/o N que interrumpe la estructura del anillo 10 carbocíclico, tal como piridilo, furilo, pirrolilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, isobenzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, benzotiazolilo, o benzoxazolilo, opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente elegidos entre el grupo que consiste en hidroxi, halógeno, tiol, amino, nitro, ciano, acilo, aciloxi, sulfonilo, sulfinilo, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, ácido sulfónico, sulfonamida, alquilsulfonilo, 15 alcoxicarbonilo, oxiéster, oxiamido, alcoxicarbonilo, alcoxi C1-C5, y alquilo C1-C5.
El término “arilalquilo”, tal como se emplea en este texto, representa un grupo de fórmula aril-(alquilo C1-C4)-. Los grupos arilalquilo preferidos son bencilo, halobencilo, cianobencilo, metoxibencilo, nitrobencilo, 2-feniletilo, difenilmetilo, (4-metoxi-fenil)-difenilmetilo.
El término “acilo”, tal como se emplea en este texto, representa un radical de ácido carboxílico y de este modo 20 incluye grupos de fórmula alquil-CO-, aril-CO-, heteroaril-CO-, arilalquil-CO-, en los que los varios radicales hidrocarbonados son tal como se han definido en esta sección. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso- o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo o los mismos sustituidos con al menos un grupo halo. Los grupos arilo preferidos son fenilo, halofenilo, cianofenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, bencilo, halobencilo, cianobencilo, metoxibencilo, nitrobencilo, 2-feniletilo. 25
El término “oxiacilo”, tal como se emplea en este texto, representa un radical de ácido carboxílico y de este modo incluye grupos de fórmula alquil-CO-O-, aril-CO-O-, heteroaril-CO-O-, arilalquil-CO-O-, en los que los varios radicales hidrocarbonados son tal como se han definido en esta sección. Los grupos alquilo y arilo son los mismos que aquellos definidos para el grupo acilo.
El término “sulfonilo” representa un grupo de fórmula –SO2-alquilo o –SO2-arilo en el que “alquilo” y “arilo” se han 30 definido anteriormente. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso- o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo o los mismos sustituidos con al menos un grupo halo. Los grupos arilo preferidos son fenilo, halofenilo, cianofenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, bencilo, halobencilo, cianobencilo, metoxibencilo, nitrobencilo, 2-feniletilo.
El término “sulfinilo” representa un grupo de fórmula –SO-alquilo o –SO-arilo en el que “alquilo” y “arilo” se han 35 definido anteriormente. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso- o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo o los mismos sustituidos con al menos un grupo halo. Los grupos arilo preferidos son fenilo, halofenilo, cianofenilo, nitrofenilo, metoxifenilo bencilo, halobencilo, cianobencilo, metoxibencilo, nitrobencilo, 2-feniletilo.
El término “éster” significa un grupo de fórmula –COO-alquilo, o –COO-arilo en el que “alquilo” y “arilo” se han definido anteriormente. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso- o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo o los mismos sustituidos con al menos un grupo halo. Los grupos arilo preferidos son fenilo, halofenilo, cianofenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, bencilo, halobencilo, cianobencilo, metoxibencilo, nitrobencilo, 2-feniletilo. 5
El término “oxiéster” significa un grupo de fórmula –O-COO-alquilo, o –O-COO-arilo en el que “alquilo” y “arilo” se han definido anteriormente. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso- o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo o los mismos sustituidos con al menos un grupo halo. Los grupos arilo preferidos son fenilo, halofenilo, cianofenilo, nitrofenilo, metoxifenilo bencilo, halobencilo, cianobencilo, metoxibencilo, nitrobencilo, 2-feniletilo. 10
El término “éter” significa un grupo de fórmula alquil–O-alquilo, o alquil–O-arilo o aril–O-arilo en el que “alquilo” y “arilo” se han definido anteriormente. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso- o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo o los mismos sustituidos con al menos un grupo halo. Los grupos arilo preferidos son fenilo, halofenilo, cianofenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, bencilo, halobencilo, cianobencilo, metoxibencilo, nitrobencilo, 2-feniletilo. 15
El término “amido” significa un grupo de fórmula –CONH2 o –CONHalquilo o –CON(alquil)2 o –CONHarilo o –CON(aril)2 en el que “alquilo” y “arilo” se han definido anteriormente. Preferentemente alquilo tiene 1-4 átomos de carbono y arilo tiene 6-10 átomos de carbono. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso- o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo o los mismos sustituidos con al menos un grupo halo. Los grupos arilo preferidos son fenilo, halofenilo, cianofenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, bencilo, halobencilo, cianobencilo, 20 metoxibencilo, nitrobencilo, 2-feniletilo.
El término “oxiamido” significa un grupo de fórmula –O-CONH2 o –O-CONHalquilo o –O-CON(alquil)2 o –O-CONHarilo o –CON(aril)2 en el que “alquilo” y “arilo” se han definido anteriormente. Preferentemente alquilo tiene 1-5 átomos de carbono y arilo tiene 6-8 átomos de carbono. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso- o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo o los mismos sustituidos con al menos un grupo halo. Los 25 grupos arilo preferidos son fenilo, halofenilo, cianofenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, bencilo, halobencilo, cianobencilo, metoxibencilo, nitrobencilo, 2-feniletilo.
Preferentemente R1 es metilo.
Preferentemente R2, R3 y R4 son hidrógeno.
Preferentemente R7 es hidrógeno, metilo o etilo. 30
A menos que se indique lo contrario, las referencias en este texto a los compuestos de fórmula general (A) cualquiera individualmente o colectivamente pretenden incluir isómeros geométricos es decir, ambos isómeros Z (Zusammen) y E (Entgegen) y sus mezclas (racematos).
Los compuestos que tienen una fórmula general (A), en la que X es –COOR7, pueden prepararse convenientemente por reacción de un derivado de ácido -cetocarboxílico de fórmula general (C) en la que R1 y X se han descrito 35 anteriormente, con una pirrolidinona de fórmula general (D) en la que R2, R3, R4 se han descrito anteriormente, de acuerdo con el siguiente esquema (1).
Esquema (1)
Los compuestos que tienen una fórmula general (A) en la que X es –COOR7 pueden prepararse convenientemente por reacción de un derivado de ácido -cetocarboxílico de fórmula general (C’) en la que X es –COOR7 con una pirrolidinona de fórmula general (D) de acuerdo con el siguiente esquema (2). 5
Esquema (2)
Las condiciones adecuadas de reacción implican el uso de tolueno a reflujo. En el compuesto resultante (A), R7 puede convertirse rápidamente de H a alquilo o de alquilo a H.
Los derivados de fórmula general (C) o (C’) y pirrolidinonas de fórmula general (D) son bien conocidos por el experto 10 en la técnica y pueden prepararse de acuerdo con las síntesis referidas en la bibliografía, tal como en “Handbook of Heterocyclic Chemistry” por A. Katrisky, Pergamon, 1985, (Capítulo 4) y en “Comprehensive Heterocyclic Chemistry” por A. Katrisky & C. W. Rees, Pergamon, 1984 (Volumen 4, Capítulos 3.03 & 3.06).
Los compuestos de fórmula general (A) en la que X es –COOR7 pueden prepararse convenientemente por conversión del correspondiente ácido (compuesto de fórmula (A) en la que X es COOH) obtenido por el esquema (2) 15 al cloruro de ácido con posterior alcoholisis con el compuestos de fórmula R7-OH (alcohol) en donde R7 se define anteriormente (ver esquema 3).
Esquema (3)
Estas reacciones se llevan a cabo preferentemente empleando PCl5 para dar un cloruro de ácido seguido de alcoholisis con R7-OH para proporcionar el éster deseado.
Las condiciones de las reacciones anteriores son bien conocidas por el experto en la técnica.
Los compuestos de fómrula (A) se pueden usar como intermedios de síntesis.
Como ejemplo particular, el uso de los compuestos (A) para la síntesis de compuestos (B) pude ilustrarse según el 5 siguiente esquema de reacción (4).
Esquema (4)
En donde R1, R2, R3, R4 y X son como se ha señalado anteriormente.
Preferentemente, R1 es metilo. 10
Preferentemente, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno.
Preferentemente, X es –COOMe o –COOEt.
Los compuestos de fórmula (B) pueden aislarse en forma libre o convertidos en sus sales farmacéuticamente aceptables, o viceversa, de manera conveniente.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (B) en la que R2 y R4 son hidrógeno y X es –COOMe o –15 COOEt y R1 es metilo y en donde R3 es hidrógeno. El procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (B) comprende someter a hidrogenación catalítica un compuesto de fórmula (A) como se ha descrito anteriormente. Preferentemente el compuesto de fórmula (A) se somete a hidrogenación asimétrica empleando un catalizador quiral a base de un quelato de rodio (Rh) o rutenio (Ru). Los métodos de hidrogenación asimétrica se describen en varias publicaciones o libros tal como “Assymetric Synthesis” RA Aitken y S. N. Kilényi (1992) – Blackie Academia & 20 Professional o “Synthesis of Optically active- Amino Acids” Robert M. Williams (1989)- Pergamon Press.
Los complejos Rh(I)- y Ru(II)-, de ligandos quelatantes quirales, generalmente difosfinas, tienen gran éxito en la hidrogenación asimétrica de olefinas. Varios ligandos bidentados quirales, tal como difosfinitos, bis(aminofosfina) y aminofosfina-fosfinitos, o complejos catalíticos quirales, se describen en la bibliografía o son comercialmente asequibles. El catalizador quiral puede asociarse también a un contraión y/o una olefina. 25
Aunque se ha acumulado mucha información sobre la actividad catalítica y estereoselectividad de los catalizadores quirales, la elección de los ligandos, los catalizadores quirales y condiciones de reacción todavía se hacen empíricamente para cada sustrato individual. Generalmente los sistemas a base de Rh(I) se emplean en su mayoría para la preparación de derivados de aminoácido, mientras que los catalizadores de Ru(II) dan buenos a excelentes resultados con un grupo mucho más amplio de sustratos olefinícos. Los agentes quelantes de catalizadores quirales 30 que se pueden emplear en la presente invención, son DUPHOS, BPPM, BICP, BINAP, DIPAMP, SKEWPHOS,
BPPFA, DIOP, NORPHOS, PROPHOS, PENNPHOS, QUPHOS, BPPMC, y BPPFA. Además de estos, se pueden emplear catalizadores soportados o de lo contrario inmovilizados preparados a partir de los anteriores agentes quelantes en la presente invención con el fin de dar cualquier conversión o selectividad mejorada, además de recuperación o reciclado del catalizador mejorado. Los agentes quelantes de catalizadores quirales preferidos para uso en el método de esta invención se eligen entre DUPHOS, o Methyl-, Diethyl-, Diisopropyl-DUPHOS. 5
(1,2-bis-(2,5-dimetilfosfolano)-benceno – patente de EE.UU. Nº 5 171 892), DIPAMP (fosfina, 1,2-etanodiilbis((2-metoxifenil)fenil - patentes de EE.UU. Nº 4 008 281 y Nº 4 142 992), BPPM (ácido 1-pirrolidin-carboxílico, 4-(difenilfosfino)-2-((difenilfosfino)metil)-1,1-dimetiletil-éster – patente japonesa Nº 87045238) y BINAP (fosfina, (1,1’-binaftaleno)-2,2’-diilbis(difenil) patente europea Nº 0 366 390).
Las estructuras de estos agentes quelantes se muestran a continuación. 10
Los disolventes preferidos para uso en el método de esta invención se eligen entre, tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), etanol, metanol, diclorometano (DCM), isopropanol (IPA), tolueno, y acetato de etilo (AcOEt). 15
El contraión se elige entre haluro (halógeno(-)), BPh4(-), ClO4(-), BF4(-), PF6(-), PCl6(-), OAc(-), triflato (OTf(-)), mesilato o tosilato. Los contraiones preferidos para uso con estos catalizadores quirales se eligen entre OTf(-), BF4(-), o OAc(-).
La olefina se elige entre etileno, 1,3-butadieno, benceno, ciclohexadieno, norbornadieno o cicloocta-1,5-dieno (COD). 20
Empleando estos catalizadores quirales, en combinación con un intervalo de contraiones y en unas relaciones catalizador-sustrato que van de 1:20 a 1:20 000 en un intervalo de disolventes comercialmente asequibles es posible
convertir compuestos de fórmula (A) en enantiómeros levógiros o dextrógiros de compuestos de fórmula (B) que tienen alto % de exceso enantiomérico (e.e.) y un excelente rendimiento, y alta pureza. Además, esta aproximación empleará plantas y equipamientos industriales estándar y tiene ventajas de coste.
Por ello, en un aspecto particular, la presente invención se refiere al enantiómero levógiro del compuesto de fórmula general (B), 5
en donde R1 es metilo y X es -COOMe.
En otra realización, la presente invención se refiere al enantiómero levógiro del compuesto de fórmula general (B),
en donde R1 es metilo y X es -COOEt. 10
En lo que sigue, se hace referencia particularmente a cuatro compuestos de fórmula (A) en la que R1 es metilo, R2, R3 y R4 son hidrógeno y,
para el compuesto en lo sucesivo identificado como precursor A2, X es -COOMe;
para el compuesto en lo sucesivo identificado como precursor A2’, X es –COOEt;
Los siguientes ejemplos se proporcionan con propósitos ilustrativos solamente y no están destinados, ni deberían 15 interpretarse, como limitantes de la invención de ninguna manera. Los expertos en la técnica apreciarán que las variaciones y modificaciones de rutina de los ejemplos siguientes pueden hacerse sin exceder el espíritu del alcance de la invención.
Ejemplo 1
El precursor A2 se preparó a partir de A1 con diazometano en THF. Se observó que la relación Z-E cambió de 80:1 20 a 29:1 durante la destilación (véase el esquema 5).
Esquema 5
El isómero E del precursor A2’ se obtuvo como se muestra en el esquema 6 a partir del isómero Z del precursor A1 con etanol, diciclohexilcarbodiimida (DCC) y dimetilaminopiridina (DMAP).
Precursor A1 Precursor A2’
Isómero Z Isómero E 5
Rendimiento 100%
Esquema 6
La esterificación del precursor A1 se llevó a cabo a pequeña escala con PCl5 en THF luego MeOH y dio exclusivamente los ésteres metílicos deseados (E:Z = 5:1), véase esquema 7.
10
Esquema 7
Ejemplo 2
El precursor A2 se preparó también al hacer reaccionar éster metílico del ácido cetobutírico y pirrolidinona en tolueno a reflujo en la presencia de una cantidad catalítica de POCl3, véase el esquema 8.
15
Esquema 8
La esterificación del ácido cetobutírico se llevó a cabo bien con metanol siguiendo un método de la bibliografía, o bien con diazometano. La reacción de condensación posterior dio el precursor A2 con un rendimiento de 60%. Este método condujo a un contenido más alto de isómero E en comparación con la ruta vía precursor A1 (esquema 8). Ambas rutas permitieron la preparación de otros derivados de éster de precursor A2.
Ejemplo 3 5
Los resultados de la hidrogenación asimétrica de precursores A2 y A2’ empleando un número de sistemas de catalizador basado en rodio se resumen en la siguiente Tabla 1. Estas reacciones se llevaron a cabo con entre 0,005% en moles y 5% en moles de catalizador y 100 mg o 200 mg de sustrato a temperatura ambiente (temperatura ambiente: t.a.) durante 24 horas. Las condiciones de reacción tal como la presión de H2, el tipo de disolventes, y la cantidad de precursor se modificaron con el fin de obtener las condiciones óptimas. Todos los 10 productos se aislaron por evaporación del disolvente a partir de la mezcla de reacción y se analizó sin purificación posterior por espectroscopía de RMN de 1H.
El método de HPLC (Cromatografía Líquida de Alta Eficacia, por sus siglas en el idioma inglés) para determinación de % de e.e. del producto de hidrogenación de precursor A1 mostró dificultad para desarrollar. Por lo tanto, se convirtieron los productos crudos en sus ésteres metílicos empleando diazometano en disolución de THF. Los 15 derivados de éster se analizaron luego empleando un método de HPLC quiral para monitorear la hidrogenación del enamida-éster A2. Para el método de HPLC, se empleó una columna Chiracel OD 4,6 x 250 mm e IPA/n-hexano (95:05) como eluyente.
Para el producto hidrogenado de precursor A2, los resultados de e.e. se obtuvieron por el método de HPLC quiral siguiente: Chiracel OD 4,6 x 250 mm, IPA/n-hexano (5:95 v/v), 205 nm, 1 ml/min. a temperatura ambiente (t.a.), 20 muestra 1 mg/ml, 13 min. (enantiómero S), 16 min. (enantiómero R). Inicialmente, la criba se llevó a cabo en una escala de 100 mg con 5 % en moles de catalizador.
Los resultados en % de exceso enantiomérico (e.e.) eran positivos para expresar el porcentaje de enantiómero S levógiro y negativo para expresar el porcentaje de enantiómero R dextrógiro.
Tabla 1
Ma Pa.
Ca. mg catalizador Con. Carg. Disolv. Pres. H2 C. V. % e.e. %
A2 (Z)
200 (S,S)-Et-DUPHOS OTf(-) 2,0 EtOH 4 100 98,8
A2 (Z)
200 (S,S)-Et-DUPHOS OTf(-) 0,5 EtOH 4 100 99,1
A2 (Z)
200 (S,S)-Me-DUPHOS OTf(-) 1,0 EtOH 5 100 98,9
A2 (Z)
300 (S,S)-Me-DUPHOS OTf(-) 2,0 IPA 5 100 97,9
A2’ (E)
200 (S,S)-Me-DUPHOS OTf(-) 0,5 EtOH 5 100 99,4
A2’ (E)
300 (S,S)-Me-DUPHOS OTf(-) 0,5 IPA 5 100 94,0
A2 (E)
4000 (S,S)-Me-DUPHOS BF4(-) 0,025 MeOH 5 100 97,4
A2 (Z)
4000 (S,S)-Me-DUPHOS BF4(-) 0,01 MeOH 5 99 99
A2 (Z)
4000 (S,S)-Me-DUPHOS BF4(-) 0,005 MeOH 5 25 97
A2’ (E)
300 (S,S)-BPPM OTf(-) 0,5 MeOH 1 100 -99,3
A2’ (E)
300 (S,S)-BPPM OTf(-) 0,5 EtOAc 1 100 -95,2
A2 (E)
300 (S,S)-BPPM OTf(-) 0,5 tolueno 1 100 -96,2
A2 (Z)
200 (R,R)-DIPAMP BF4(-) 2,0 EtOAc 5 100 94,5
A2’ (E)
200 (R,R)-DIPAMP BF4(-) 0,5 EtOAc 5 92 96,5
En esta tabla, Ma. Pa. representa Material de Partida; Ca. Representa Cantidad; Con. representa Contraión; Carg. representa Carga en % en moles; Disolv. representa Disolvente, Pres. H2 representa presión de H2 (atm); y C. V. representa conversión.
A. Preparación de precursor A1: ácido (Z)-2-(2-oxotetrahidro-1H-1-pirrolil)-2-butenoico (Precursor A1) 5
Se cargó un matraz de 1l equipado con una barra agitadora magnética y una trampa Dean-Stark con ácido 2-oxobutanoico (25 g, 245 mmol), tolueno (500 ml, 20 vol) y 2-pirrolidinona (37,2 ml, 490 mmoles, 2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a reflujo con retirada azeotrópica de agua vía la trampa Dean-Stark durante 5,5 horas. La solución se concentró luego hasta 90 ml (3,6 vol) y se dejó enfriar lentamente hasta temperatura ambiente. Un sólido blanco-crema empezó a aparecer de la solución a aproximadamente 55ºC. El sólido se filtró, la torta se lavó con 10 tolueno (2 x 1 vol) seguido de diclorometano (3 x 1 vol) y se secó sobre el filtro a vacío durante 5 min. para dar un material crudo (28 g, rendimiento 70%). El producto crudo se disolvió en acetona (450 ml, 16 vol) a reflujo, se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente y se permitió cristalizar durante 12 horas de -15 a -20ºC. El producto puro se obtuvo como un sólido cristalino blanco (21 g, rendimiento global 51%).
Punto de fusión (p.f.). 165,5 – 166ºC. 15
RMN 1H (CDCl3):  (desplazamiento químico) 2,13 (5H, doblete (d) y multiplete), 2,51 (2H, triplete (t)), 3,61 (2H, t), 6,27 (1H, cuadruplete (c)), 8 a 10 (1H, ancho); señales para isómero E,  1,85 (3H, t), 7,18 (1H, c).
RMN 13C (MeOH-d4):  14,7; 19,6; 32,1; 51,4; 130,8; 137,7; 166,6; 177,9.
Relación Z:E 149:1, por RMN 1H.
Cromatografía de capa fina (CCF): SiO2, Tolueno/AcOH/MeOH (4:1:0,5), UV y mancha con anisaldehído. 20
B. Preparación de precursor A2: (Z)-2-(2-oxotetrahidro-1H-1-pirrolil)-2-butenoato de Metilo (Precursor A2)
Se disolvió el precursor A1 (12 g, 71 mmoles.) en THF (240 ml, 20 vol) a 0-5ºC. Se añadió una solución de diazometano en éter (200 ml, ~78 mmoles, 1,1 equiv.) en porciones a la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. La mezcla de reacción se volvió de color amarillo con la última porción del reactivo. Esta se agitó durante 30 min. adicionales a baja temperatura y luego se dejó calentar. Las trazas que quedaban de 25 diazometano se destruyeron por adición gota a gota de ácido acético muy diluido en THF hasta que la solución amarilla se volviera incolora. La mezcla de reacción se concentró a vacío y un material crudo se destiló (93, -94ºC, 0,01 mm de Hg) para dar el producto puro (9,44 g, 73%) como un aceite incoloro, que solidificó al enfriar por debajo de 10ºC.
RMN 1H (CDCl3):  2,0 (3H, d), 2,1 (2H, m), 2,43 (2H, t), 3,54 (2H, t), 3,76 (3H, s), 5,96 (1H, c); señales para 30 isómero E,  1,75 (3H, d) y 7,05 (1H, c).
RMN 13C (MeOH-d4):  14,4; 19,7; 32; 51; 52,6; 130,1; 134,4; 165,6; 177,4. Relación Z:E 29:1, por RMN 1H.
C Preparación de 2-oxobutanoato de metilo.
Se destiló ácido 2-oxobutanoico (15 g) bajo presión reducida empleando un aparato Kugelruhr (84ºC, 20 mm de Hg) para dar 14 g de material purificado. Se disolvió ácido 2-oxobutanoico destilado (14 g) en metanol (anhidro, 20 ml, 1,4 vol) y diclorometano (anhidro, 80 ml, 5,7 vol) en la presencia de unas pocas gotas de ácido etanosulfónico. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 18 h bajo una atmósfera inerte. Luego se dejó enfriar, se secó sobre 5 MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. El crudo se purificó por destilación (p. e. 76ºC, 20 mm de Hg) para dar un producto puro como un aceite incoloro (7,53 g, rendimiento 48%).
RMN 1H (CDCl3):  0,88 (3H, t), 2,66 (2H, c), 3,63 (3H, s) ref. Biochemistry, 2670, 1971.
D Preparación de (Z)-2-(2-oxotetrahidro-1H-1-pirrolil)-2-butenoato de metilo (Precursor A2)
Se cargó un matraz de 100 ml equipado con una barra agitadora magnética y una trampa Dean-Stark con 2-10 oxobutanoato de metilo (7,5 g, 73 mmoles), tolueno (50 ml, 7 vol) y 2-pirrolidinona (8,4 ml, 111 mmoles, 1,5 equiv.) seguido de adición gota a gota de POCl3 (1,6 ml, 20 mmoles, 0,27 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a reflujo con retirada azeotrópica de agua vía la trampa Dean-Stark durante 8 horas. Después de enfriar la solución se lavó con KHSO4 ac. al 10% (2 x 3 vol). La fase acuosa se saturó con NaCl y se extrajó con tolueno (1 x 6 vol). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar un material crudo 15 (7,5 g) como un aceite móvil naranja. El aceite crudo se destiló (92-94ºC, 0,1 mm de Hg) y dio un producto crudo (4,7 g, 60%) como un aceite incoloro.
Relación Z:E 6:1 por RMN 1H.
E Preparación de (E)-2-(2-oxotetrahidro-1H-1-pirrolil)-2-butenoato de metilo (Precursor A2)
Se cargó un matraz seco de 100 ml equipado con una barra agitadora magnética con Z-A1 (2 g, 11,8 mmoles), 20 etanol (2,2 ml, 37,3 mmoles), tetrahidrofurano (THF, 40 ml, 20 vol) y dimetilaminopiridina (DMAP,150 mg, 1,23 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC antes de añadir diciclohexilcarbodiimida (DCC, 2,46 g, 11,9 mmoles), luego se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 21 horas. Después de esto se añadió hexano (40 ml) para precipitar un sólido. El precipitado se filtró y el filtrado se concentró a vacío para dar 3,03 g de un aceite líquido incoloro. El aceite 25 en agua (40 ml) se lavó con diclorometano (DCM, 40 ml, luego 2 x 20 ml), el disolvente se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para dar 2 g de éster etílico E-A2 (rendimiento 100%).
F Preparación de catalizadores quirales de rodio y rutenio– Preparación de [Rh(I)L*COD]+OTf- (soluciones 0,15 M)
Se pesaron rápidamente [Rh(I)COD2]+OTf- (35 mg, 0,075 mmoles) y un ligando quiral (L*, 0,083 mmoles, 1,1 equiv.) 30 al aire y se cargaron en un matraz. El matraz se selló con un tapón de caucho y se purgó con argón. Se añadió disolvente anhidro y desgasificado (5 ml, 143 mmoles) vía el tapón. La mezcla de reacción se desgasificó (3 x vacío/argón) y se agitó durante 30 min. o hasta que todos los sólidos se disolvieron.
G Preparación de Rh(I)(MeOH)2[(R)-Binap]
Se cargó en un tubo Schlenk seco de 200 ml equipado con una barra agitadora magnética con [Rh(I)(nbd)2]ClO4 35 (251 mg, 0,649 mmoles) y (R)-Binap (405 mg, 0,65 mmoles) bajo una atmósfera de argón. Se añadió diclorometano (anhidro, desgasificado, 5 ml, 20 vol) vía una jeringa y la mezcla de reacción se desgasificó (3 x vacío/argón). Se añadió tetrahidrofurano (anhidro, desgasificado, 10 ml, 40 vol) lentamente seguido de hexano (anhidro, desgasificado, 20 ml, 80 vol). La suspensión resultante se mantuvo a 0 -5ºC durante 16 h. Los disolventes se
decantaron bajo argón y se añadió metanol (anhidro, desgasificado, 5 ml, 20 vol). El tubo Schlenk se purgó con hidrógeno (5 x vacío/hidrógeno) y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La solución clara roja-naranja se transfirió a otro tubo Schlenk (purgado con argón) vía una jeringa. La solución de catalizador se almacenó bajo argón a 0-5ºC y se empleó directamente para hidrogenación (Tetrahedron, 1245, 1984).
H Preparación de [RuCl(R)-Binap)(C6H6)]+Cl- 5
Se cargó en un tubo Schlenk seco de 200 ml equipado con una barra agitadora magnética con [RuCl2(C6H6)]2 (0,33 g, 0,66 mmoles) y (R)-Binap (0,815 mg, 1,3 mmoles) bajo una atmósfera de argón. Se añadieron benceno anhidro desgasificado (20 ml, 60 vol) y etanol (130 ml, 330 vol), y la solución se desgasificó (3 x vacío/argón). La suspensión rojo-marrón se calentó a 50-55ºC durante 45 min. para dar una solución clara marrón. Esto se filtró a través de un bloque de celita bajo argón en otro tubo Schlenk. Los disolventes se evaporaron a vacío para dar el catalizador 10 como un sólido amarillo-naranja (1,08 g, 86%) que se almacenó bajo argón a 0-5ºC (J. Org. Chem., 3064, 1994).
I Preparación de [RuCl(R)-Binap)(C6H6)]+BF4-
Se cargó en un tubo Schlenk seco de 100 ml equipado con una barra agitadora magnética con [RuCl(R)-Binap)(C6H6)]+Cl- (0,45 g, 0,52 mmoles) y diclorometano anhidro desgasificado (20 ml, 44 vol) bajo atmósfera de argón. La solución resultante se desgasificó (3 x vacío/argón) y se transfirió vía una jeringa a otro tubo Schlenk que 15 contenía una suspensión desgasificada de AgBF4 (0,15 g, 0,77 mmoles, 1,5 equiv) en diclorometano (10 ml, 22 vol). La mezcla se agitó vigorosamente durante 0,5 h y luego se filtró a través de un bloque de celita bajo atmósfera de argón. El filtrado se concentró a vacío para dar el catalizador como un sólido verde (0,42 g,88%) que se almacenó bajo argón a 0-5ºC (J. Org. Chem., 3064, 1994).
J Preparación de Ru(OCOCH3)2[(R)-Binap] 20
Se cargó en un tubo Schlenk seco de 200 ml equipado con una barra agitadora magnética con [RuCl2(C6H6)]2 (0,805 g, 1,60 mmoles) y (R)-Binap (1,89 g, 3,03 mmoles, 0,95 equiv) bajo una atmósfera de argón. Se añadió dimetilformamida anhidra desgasificada (30 ml, 38 vol) y la solución se desgasificó (3 x vacío/argón). La mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 10 min. para dar una solución roja oscura que luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se cargó una solución desgasificada de acetato de sodio (5,2 g, 63,4 mmoles, 20 equiv) en metanol (50 25 ml, 60 vol) al recipiente de reacción y se agitó durante 5 min. Se añadieron agua desgasificada (50 ml, 60 vol) y tolueno (25 ml, 30 vol) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 5 min. La fase de tolueno se transfirió vía una jeringa a otro tubo Schlenk seco (purgado con argón) y la fase acuosa se extrajo con tolueno (2 x 25 ml). Las soluciones de tolueno combinadas se lavaron con agua (4 x 10 ml), el disolvente se concentró a vacío a 45ºC y se secó durante 12 h a vacío (0,1 mm de Hg). El sólido amarillo-marrón se disolvió en tolueno (25 ml) sin agitación y se 30 añadió hexano (75 ml) lentamente para forma una segunda fase arriba. La mezcla de las dos fases se dejó estar a temperatura ambiente durante 7 h y luego a 0-5ºC durante 3 días. El catalizador cristalizó. Los disolventes se retiraron vía una jeringa bajo una atmósfera de argón, el sólido se lavó con hexano (20 ml) y se secó a vacío durante 2 h para dar el catalizador como un sólido amarillo-marrón (1,76, 70%) que se almacenó bajo argón a 0-5ºC (J. Org. Chem., 4053, 1992). 35
L Hidrogenación asimétrica de precursores de A2.
Hidrogenación asimétrica de precursores de A2.
Hidrogenación a presión atmosférica de H2.
Se cargó en un tubo Schlenk seco de 100 ml equipado con una barra agitadora magnética con el sustrato (500 mg, 3 mmoles) y se purgó con gas argón. El disolvente desgasificado se añadió vía una jeringa seguido de adición de una 40
solución del catalizador (0,5 a 2,5 % en moles). La mezcla de reacción se desgasificó (3 x vacío/argón) y luego se purgó con hidrógeno (5 x vacío/hidrógeno) empleando un globo de hidrógeno. La reacción se agitó durante 16-65 h a temperatura ambiente. La atmósfera de hidrógeno se intercambió con nitrógeno y el disolvente se evaporó a vacío para dar un producto crudo, que se analizó por análisis espectroscópico de RMN y análisis de HPLC quiral.

Claims (2)

  1. REINVINDICACIONES
    1. Enantiómero levógiro del compuesto de fórmula general (B),
    en la que R1 es metilo y X es -COOMe.
  2. 2. Enantiómero levógiro del compuesto de fórmula general (B),
    en la que R1 es metilo y X es –COOEt.
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