ES2214147B1 - Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico. - Google Patents

Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico.

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ES2214147B1 ES200300482A ES200300482A ES2214147B1 ES 2214147 B1 ES2214147 B1 ES 2214147B1 ES 200300482 A ES200300482 A ES 200300482A ES 200300482 A ES200300482 A ES 200300482A ES 2214147 B1 ES2214147 B1 ES 2214147B1
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Abstract

Procedimiento de obtención de un agente antiepiléptico. Procedimiento de obtención del principio activo farmacéutico levetiracetam mediante desaminometilación de un intermedio enantiómero sustancialmente puro (S)-(II) o mediante desaminometilación de una sal de adición del mismo con un ácido, donde o bien R1 y R2 son radicales (C1-C6)-alquilo iguales o distintos, o bien, R1 y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un radical seleccionado del grupo que consiste en 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-morfolinilo, 1-piperacinilo y 1-[4-(C1-C4)-alquilpiperacinilo]. Comprende también la preparación del intermedio enantiómero sustancialmente puro (S)-(II) por tratamiento del correspondiente intermedio racémico (II), químicamente nuevo, con un agente de resolución de aminas, seguido de cristalización selectiva de una sal diastereoisomérica del mismo. Resulta útil para obtener levetiracetam a escala industrial y no implica ni hidrogenación ni cromatografía.

Description

Procedimiento de obtención de un agente antiepiléptico.
La presente invención se refiere a la obtención del principio activo antiepiléptico conocido como levetiracetam, de fórmula (S)-(I), así como a compuestos intermedios para dicha obtención.
Estado de la técnica anterior
Levetiracetam es la denominación común internacional (DCl) de un principio activo farmacéutico que puede llamarse (\alphaS)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida y que tiene la fórmula:
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Se trata del enantiómero (S) del producto racémico etiracetam de fórmula (I), conocido desde los años 70.
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En la solicitud de patente EP 162.036-A1 se describe por primera vez el levetiracetam y se indica que presenta propiedades terapéuticas particulares que lo distinguen de la forma racémica, dado que está dotado de una actividad diez veces más elevada en cuanto a la protección contra la hipoxia (ausencia de cantidad adecuada de oxígeno en los tejidos) y cuatro veces superior en cuanto a protección contra la isquemia cerebral.
En la técnica se han descrito varios procedimientos de obtención de levetiracetam. En la solicitud de patente EP 162.036-A1 sé describe la obtención de levetiracetam por reacción del ácido (S)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacético con un halogenoformiato de alquilo, y posteriormente con amoníaco, como se resume en el siguiente esquema:
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En el mismo documento se describe la obtención de levetiracetam por reacción de la (S)-2-aminobutanamida con un 4-halogenobutirato de alquilo o con un haluro de 4-halogenobutirilo, y posterior ciclación del (S)-4-[[1-(aminocarbonil)propil]amino]butirato de alquilo o de la (S)-N-[1-(aminocarbonil)propil]-4-halogenobutanamida así obtenidos, como se resume en el esquema adjunto:
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Los dos procedimientos anteriores presentan el inconveniente de trabajar a temperaturas entre -10ºC y -60ºC, y el inconveniente de utilizar intermedios para la ciclación que no se obtienen fácilmente.
En la solicitud de patente GB 2.225.322-A1 se describe un procedimiento de obtención de levetiracetam por hidrogenolisis de la (S)-\alpha-[2-(metiltio)etil]-(2-oxo-1-pirrolidin)acetamida mediante un reactivo de desulfuración como níquel Raney o NaBH_{4}\cdotNiCl_{2}\cdot6H_{2}O, de acuerdo con el siguiente esquema:
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Un inconveniente de este procedimiento a escala industrial es que requiere equipos y precauciones especiales para la manipulación de los productos.
Se conocen otros procedimientos (cfr. p.ej. US 6.107.437 y US 6.124.473) en los que se obtiene el levetiracetam por resolución óptica del etiracetam, racémico de fórmula (I). En US 6.107.492 la resolución se lleva a cabo mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución, o bien mediante un sistema cromatográfico de lecho fluido simulado en continuo con fase estacionaria quiral. En US 6.124.473 se describe un sistema cromatográfico de lecho fluido simulado en continuo que consta de al menos tres columnas con fase estacionaria quiral. A escala industrial estos procedimientos de resolución adolecen de los problemas propios de utilización de la cromatografía.
Por último, las solicitudes de patente WO 01/64.637-A1 y WO 02/26.705-A2 describen procedimientos de preparación de levetiracetam por hidrogenación asimétrica de intermedios con un doble enlace cuya hidrogenación da el grupo etilo del levetiracetam, según el siguiente esquema:
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En relación con estos procedimientos, cabe mencionar las dificultades y peligrosidad de la hidrogenación a escala industrial.
Así pues, resulta interesante disponer de procedimientos alternativos para la preparación de levetiracetam, en particular si son de fácil industrialización y no conllevan ni hidrogenación ni separación cromatográfica.
Explicación de la invención
Según un aspecto de la presente invención se proporciona un nuevo procedimiento de obtención de levetiracetam (S)-(I) que comprende someter un compuesto enantiómero sustancialmente puro (S)-(II) o una sal de adición del mismo con un ácido, a una reacción de desaminometilación,
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donde R_{1} y R_{2} son radicales (C_{1}-C_{6})-alquilo iguales o distintos, o R_{1} y R_{2} forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un radical seleccionado del grupo que consiste en 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-morfolinilo, 1-piperacinilo y 1-[4-(C_{1}-C_{4})-alquilpiperacinilo]. En una realización preferida, los intermedios enantiómeros sustancialmente puros (S)-(II) son aquellos donde, R_{1} y R_{2} son ambos etilo, o R_{1} y R_{2} forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un radical seleccionado del grupo que consiste en 1-pirrolidinilo y 1-piperidinilo. Aún más preferida es la realización en la que R_{1} y R_{2} son ambos etilo.
Por compuesto enantiómero sustancialmente puro se entiende el que tiene un exceso enantiomérico suficiente para una preparación a escala industrial, lo cual depende de cada caso concreto como detectará el experto en la materia a la hora de la explotación de la invención. Generalmente es suficiente con un exceso enantiomérico (e.e.) mayor o igual al 80% y preferiblemente mayor o igual al 90%.
En una realización particular, la desaminometilación se realiza sobre el intermedio enantiómero sustancialmente puro (S)-(II), previamente obtenido por tratamiento básico de dicha sal de adición con un ácido agente de resolución de aminas.
De manera preferida, la desaminometilación se realiza sobre una sal de adición del intermedio enantiómero sustancialmente puro (S)-(II) con un ácido agente de resolución de aminas. Por ácido agente de resolución de aminas se entiende cualquier ácido ópticamente activo de los comúnmente usados para resolución de aminas por cristalización de sales diastereoisoméricas, (cfr. J. Jacques et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", Wiley, 1981; A.N. Collins et al., "Chirality in Industry", John Wiley & Sons, 1992). En la presente invención resultan preferidos los ácidos seleccionados entre uno de los enantiómeros del ácido tartárico, ácido 1-camfor-10-sulfónico, ácido málico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido \alpha-metoxifenilacético, ácido \alpha-metoxi-\alpha-trifluorometilfenilacético, ácido piroglutámico, ácido ditoluiltartárico o ácido 3-bromocamfor-10-sulfónico. De manera aún más preferida, la desaminometilación se realiza sobre una sal de adición del intermedio enantiómero sustancialmente puro (S)-(II) con el ácido L-(+)-tartárico.
La desaminometilación puede llevarse a cabo por tratamiento con un ácido, tal como ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico y ácido clorhídrico; siendo especialmente preferido el ácido clorhídrico. Alternativamente, la reacción puede llevarse a cabo por tratamiento con una base, tal como amoníaco, pirrolidina, piperidina, 1,2-trans-diaminociclohexano, diisopropilamina, butilamina, hidróxido potásico e hidróxido sódico; siendo especialmente preferida la butilamina. También puede realizarse con las mismas bases en presencia de una cantidad minoritaria de su clorhidrato. En todos los casos, la reacción se realiza en agua o en una mezcla solvente orgánico/agua, pudiendo usarse como disolvente orgánico por ejemplo monoalcoholes alifáticos (C_{1}-C_{5}), hidrocarburos (C_{6}-C_{8}), ésteres alifáticos (C_{3}-C_{9}), cloruros alifáticos (C_{1}-C_{3}) y mezclas de cualesquiera de ellos; a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo del sistema solvente empleado.
Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento de obtención de la sal de adición del intermedio enantiómero sustancialmente puro (S)-(II) con un ácido agente de resolución de aminas que pueden prepararse en general por tratamiento del correspondiente intermedio racémico (II) con uno de estos ácidos, seguido de una o varias cristalizaciones selectivas de esta sal diatereoisomérica en un sistema disolvente apropiado, donde dicha sal sea insoluble a una temperatura fría, entendiendo por temperatura fría no solamente la temperatura ambiente sino también las temperaturas inferiores a la ambiente que son fácilmente alcanzables a escala industrial.
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Como sistema disolvente pueden usarse monoalcoholes alifáticos (C_{1}-C_{5}), mezclas de monoalcoholes alifáticos (C_{1}-C_{5}) con hidrocarburos alifáticos o aromáticos (C_{6}-C_{8}) y mezclas de monoalcoholes alifáticos (C_{1}-C_{5}) con cetonas alifáticas (C_{3}-C_{7}). En una realización preferida, el sistema disolvente se selecciona del grupo que consiste en metanol, etanol, mezclas metanol/heptano, mezclas metanol/metilisobutilcetona, mezclas metanol/metiletilcetona, mezclas etanol/metilisobutilcetona, mezclas etanol/metiletilcetona y mezclas metanol/acetona. Esta reacción de obtención de la sal se efectúa mediante técnicas bien conocidas, que comprenden disolver el intermedio racémico (II) y el ácido agente de resolución de aminas en caliente, enfriar esta solución y, cuando sea necesario, sembrar con una muestra de la sal de adición que se quiera obtener, separando finalmente mediante filtración el producto cristalizado. Las condiciones adecuadas se elegirán por el experto en la materia en cada caso en función de parámetros tales como la concentración de producto, el tipo de solvente y similares, parámetros que podrán ser fácilmente determinados mediante pruebas rutinarias.
El intermedio racémico (II) se obtiene por reacción del etiracetam (I) con formaldehído, tanto libre como en forma de paraformaldehído, y una amina de fórmula HNR_{1}R_{2} libre o como clorhidrato, en un disolvente inerte, donde R_{1} y R_{2} tienen el significado definido anteriormente, de acuerdo con el siguiente esquema:
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El etiracetam usado como material de partida puede ser obtenido por el proceso descrito en la patente británica GB 1.309.692.
Un tercer aspecto de la presente invención se refiere a los nuevos compuestos intermedios de fórmula(II), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos, solvatos y sales de adición de cualquiera de los anteriores, donde, o bien R_{1} y R_{2} son radicales (C_{1}-C_{6})-alquilo iguales o distintos, o bien R_{1} y R_{2} forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un radical seleccionado del grupo que consiste en 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-morfolinilo, 1-piperacinilo y 1-[4-(C_{1}-C_{4})-alquilpiperacinilo]. Entre estos, los más preferidos son aquellos donde, o bien R_{1} y R_{2} son ambos etilo, o bien R_{1} y R_{2} forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un radical seleccionado del grupo que consiste en 1-pirrolidinilo y 1-piperidinilo. Especialmente preferido es el compuesto intermedio (II) donde R_{1} y R_{2} son ambos etilo.
Entre las sales de adición del intermedio (II), o de sus estereoisómeros, o de las mezclas de los mismos, resultan preferidas las sales con ácidos agentes de resolución de aminas mencionados anteriormente. Entre estas sales resultan especialmente preferidas aquellas sales donde el ácido agente de resolución de aminas es el ácido L-(+)-tartárico, tales como L-(+)-tartrato de (S)- N-[(1,1-dietilamino)metil]-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida, L-(+)-tartrato de (S)- N-[(1-pirrolidinil)metil]-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida o L-(+)-tartrato de (S)- N-[(1-piperidinil)metil]-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida.
En comparación con los procedimientos de preparación de levetiracetam conocidos en la técnica, el procedimiento de la presente invención proporciona una alternativa sencilla y fácilmente industrializable para la obtención de levetiracetam enantioméricamente puro, a partir de un nuevo intermedio enantiómero sustancialmente puro (S)-(II) o de sus sales de adición del mismo con ácidos agentes de resolución de aminas. El intermedio (S)-(II) a su vez se obtiene fácilmente a partir del etiracetam racémico con buen rendimiento y mediante transformaciones relativamente económicas. Los disolventes usados son comunes, económicos y poco tóxicos, y el ácido L-(+)-tartárico es un ácido natural, barato y no tóxico. Además el enantiómero de configuración absoluta opuesta (R) del intermedio (S)-(II) o sus sales de adición con ácidos de resolución de aminas, inapropiado para la preparación de levetiracetam, es fácil de racemizar como se ilustra en el ejemplo 11. Esto permite un reciclaje en el proceso de fabricación de levetiracetam que evita la pérdida de material de partida.
A continuación la invención se ilustra mediante varios ejemplos detallados, que no deben considerarse limitativos del alcance de la protección. A partir de la información proporcionada y el conocimiento común y general, al experto en la materia le resultará evidente cómo ejecutar la invención en todo su ámbito. A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprender" y sus variantes se usa en el sentido de no pretender excluir otros elementos, componentes o etapas.
Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de N-[(1-piperidinil)metil]-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida
A una dispersión de 50 g de etiracetam en 250 ml de etanol, se le adicionaron en 15 min y a temperatura ambiente, 58,6 ml de una solución de formaldehído al 35% p/p en H_{2}O con un 10% de metanol. A la solución resultante se le añadieron 58 ml de piperidina en 45 min y se mantuvo durante 24 h a 50ºC. Se evaporó el disolvente a presión reducida y, tras añadir 233 ml de xileno, se evaporó de nuevo el solvente, operación que se repitió una vez más, obteniéndose 89,8 g de un semisólido, cuya recristalización a partir de 54 ml de heptano permitió obtener 65,5 g (83%) del compuesto del título, caracterizado por los siguientes datos analíticos: p.f.: 92ºC; ^{1}H-RMN: (400 MHz, CDCl_{3}, ppm): 0,91 (t, 3H), 1,35-1,45 (m, 2H), 1,5-1,6 (m, 4H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,90-2,10 (m, 3H), 2,35-2,50 (m, 6H), 3,40-3,50 (m, 2H), 4,05-4,15 (m, 2H), 4,40-4,50 (m, 1H), 6,8 (sa, 1 H); ^{13}C-RMN (400 MHz, CDCl_{3}, ppm): 10,4 (CH_{3}), 18,1 (CH_{2}), 21,1 (CH_{2}), 23,9 (CH_{2}), 25,7 (2xCH_{2}), 31,0 (CH_{2}), 43,8 (CH_{2}), 50,9 (2xCH_{2}), 56,6 (CH); 61,6 (CH_{2}), 170,5 (C), 175,8 (C); IR (film, KBr, cm^{-1}): 3309, 2935, 1668, 1539, 1435, 1287, 1113, 861.
Ejemplo 2 Preparación de N-[(1-pirrolidinil)metil]-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida
A una dispersión de 50 g de etiracetam en 250 ml de etanol, se le adicionaron a 15ºC y en 20 min, 58,6 ml de solución de formaldehído al 35% p/p en H_{2}O con un 10% de metanol. A continuación, se le adicionaron 48,7 ml de pirrolidina en 50 min. Se calentó a 50ºC y se mantuvo durante 24 h. Después se evaporó el disolvente a presión reducida y, tras añadir 233 ml de xileno, se evaporó de nuevo el solvente, operación que se repitió una vez más, obteniéndose 81,6 g del compuesto del título en forma de aceite, cuya recristalización a partir de 49 ml de xileno permitió obtener 42,3 g (57%) del compuesto del título, caracterizado por los siguientes datos analíticos: p.f.: 75ºC; ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}, ppm): 0,91 (t, 3H), 1,65-1,80 (m, 5H), 1,90-2,10 (m, 3H), 2,35-2,50 (m, 2H), 2,55-2,65 (m, 4H), 3,40-3,50 (m, 2H), 4,20 (d, 2H), 4,43 (t, 1 H), 6,85 (sa, 1H); ^{13}C-RMN (400 MHz, CDCl_{3}, ppm): 10,5 (CH_{3}), 18,1 (CH_{2}), 21,1 (CH_{2}), 23,6 (2xCH_{2}), 31,0 (CH_{2}), 43,8 (CH_{2}), 50,1 (2xCH_{2}), 56,7 (CH), 57,2 (CH_{2}), 170,4 (C), 175,8 (C); IR (film, KBr, cm^{-1}): 3307, 2966, 1667, 1539, 1288, 1206, 1140.
Ejemplo 3 Preparación de N-[(1,1-dietilamino)metil]-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida
A una dispersión de 2 g de etiracetam en 4 ml de etanol, se le adicionaron a 17ºC, 2,3 ml de solución de formaldehído al 35% p/p en H_{2}O con un 10% de metanol. Seguidamente se adicionaron en 15 min sin pasar de 25ºC, 2,4 ml de dietilamina, tras lo cual se mantuvo la reacción en reposo y a temperatura ambiente durante 4 días. Después se evaporó el disolvente a presión reducida y, tras añadir 9,6 ml de heptano, se evaporó de nuevo el solvente, operación que se repitió una vez más, obteniéndose 3,03 g (100%) del compuesto del título en forma de aceite, caracterizado por los siguientes datos analíticos: ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}, ppm): 0,91 (t, 3H), 1,08 (t, 6H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,90-2,10 (m, 3H), 2,35-2,50 (m, 6H), 3,40-3,50 (m, 2H), 4,24 (dd, 2H), 4,44 (t, 1 H), 6,75 (sa, 1H); ^{13}C-RMN (400 MHz, CDCl_{3}, ppm): 10,4 (CH_{3}), 12,8 (2xCH_{3}), 18,1 (CH_{2}), 21,1 (CH_{2}), 31,0 (CH_{2}), 43,8 (CH_{2}), 45,2 (2xCH_{2}), 55,9 (CH_{2}), 56,7 (CH), 170,6 (C), 175,7 (C); IR (film, KBr, cm^{-1}): 3316, 2968, 1667, 1539, 1288, 1200, 993.
Ejemplo 4 Preparación de L-(+)-tartrato de (S)-N-[(1-pirrolidinil)metil]-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida (1:1)
Se suspendieron 3,14 g de N-[(1-pirrolidinil)metil]-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida en 13 ml de metanol. Se añadieron 1,86 g de ácido L-(+)- tartárico y se calentó a 60ºC. A la disolución resultante se le añadieron 13 ml de heptano, tras lo cual se dejó enfriar a 40ºC. Se sembró para iniciar la cristalización con una muestra del compuesto del título. Después se enfrió lentamente hasta unos 0-5ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 4 h. El producto cristalizado se separó por filtración y se lavó dos veces sobre el filtro con 1 ml de metanol cada una y finalmente una vez con 6 ml de hexano. Se obtuvieron 2,86 g (57%) del compuesto del título con exceso diastereoisomérico (e.d.): 69% determinado mediante análisis de HPLC de la base libre con columna quiral (Chiralcel OD, hexano /isopropanol, 220 nm).
Ejemplo 5 Preparación del L-(+)-tartrato de (S)-N-[(1,1-dietilamino)metil]-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida (1:1) en metanol
A una suspensión de 5,4 g de N-[(1,1-dietilamino)metil]-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida en 7,4 ml de metanol, se le añadieron 3,17 g de ácido L-(+)-tartárico y se calentó a reflujo. Se dejó enfriar a temperatura ambiente y se sembró a dicha temperatura para iniciar la cristalización con una muestra del compuesto del título. Después se enfrió hasta unos 0-5ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 4 h. El producto cristalizado se separó por filtración y se lavó con 2 ml de metanol. Se obtuvieron 3,16 g (37%) del compuesto del título con: e.d.: 79% determinado mediante análisis de HPLC de la base libre con columna quiral (Chiralcel OD, hexano lisopropanol, 220 nm). La recristalización del producto obtenido de 6,7 ml de metanol permitió obtener 1,29 g del compuesto del título caracterizado por los siguientes datos analíticos: e.d.: >99,5% determinado mediante análisis de HPLC de la base libre con columna quiral (Chiralcel OD, hexano lisopropanol, 220 nm); IR (film, KBr, cm^{-1}): 3283, 2971, 1670, 1546, 1463, 1351, 1215, 1128, 1075.
Ejemplo 6 Preparación del L-(+)-tartrato de (S)-N-[(1,1-dietilamino)metil]-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida (1:1) en una mezcla de metanol/metilisobutilcetona
A una suspensión de 5,02 g de N-[(1,1-dietilamino)metil]-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida, en 6,4 ml de una mezcla de metanol/metilisobutilcetona (4:1), se le añadieron 2,95 g de ácido L-(+)-tartárico y se calentó a 60ºC. Se dejó enfriar a temperatura ambiente y se sembró para iniciar la cristalización con una muestra del compuesto del título. Después se enfrió lentamente hasta unos 0-5ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 4 h. El producto cristalizado se separó por filtración y se lavó dos veces sobre el filtro con 2 ml de metanol cada una, obteniéndose 3,18 g (40%) del compuesto del título caracterizado por los siguientes datos analíticos: e.d.: 81% determinado mediante análisis de HPLC de la base libre con columna quiral (Chiralcel OD, hexano/isopropanol, 220 nm). La recristalización del producto obtenido de 6,6 ml de metanol permitió obtener 1,5 g del compuesto del título con e.d.: >99,5% determinado mediante análisis de HPLC de la base libre con columna quiral (Chiralcel OD, hexano/isopropanol, 220 nm).
Con resultados similares se efectuó la cristalización también en los siguientes sistemas disolventes: etanol; metanol/heptano; etanol/metilisobutilcetona; etanol/metiletilcetona y metanol/acetona.
Ejemplo 7 Preparación de (S)-N-[(1,1-dietilamino)metil]-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida
Se disolvieron 1,21 g del L-(+)-tartrato de (S)-N-[(1,1-dietilamino)metil]-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida (1:1) en 6 ml de una solución saturada de bicarbonato sódico y 10 ml de diclorometano. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (6 x 10 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y posteriormente se concentraron a sequedad. Se obtuvieron 0,6 g (78%) del compuesto del título en forma de aceite incoloro, caracterizado por los siguientes datos analíticos: exceso enantiomérico (e.e.) >99,5% determinado mediante análisis de HPLC con columna quiral (Chiralcel OD, hexano /isopropanol, 220 nm);
[\alpha]^{23}_{D} = -71,5º (c= 1.01 en acetona).
Ejemplo 8 Preparación de levetiracetam por desaminometilación de una sal de amonio con butilamina
Se suspendieron 5,0 g del L-(+)-tartrato de (S)-N-[(1,1-dietilamino)metil]-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida (1:1) en 21 ml de una mezcla MeOH/H_{2}O (1:1). Se añadieron 3,6 ml de butilamina y la mezcla resultante se mantuvo agitando a temperatura ambiente durante 7 h. A continuación se concentró a sequedad. El crudo resultante (8,6 g) se disolvió en 34 ml de diclorometano, 8,6 ml de solución saturada de cloruro sódico y 8,6 ml de agua. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (6x26 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y finalmente se concentraron a sequedad. Se obtuvieron 2,68 g de un crudo que se recristalizó dos veces de metanol, la primera de ellas con 2 ml de metanol y la segunda con 1 ml de metanol, obteniéndose 0,76 g del compuesto del título (36%), caracterizado por los siguientes datos analíticos: riqueza química: >99% área/área y (e.e.) >99,8%, determinados ambos mediante análisis de HPLC con columna quiral (Chiralcel OD, hexano /isopropanol, 220 nm);
[\alpha]^{23}_{D} = -89,8º (c= 1.00 en acetona).
Ejemplo 9 Preparación de levetiracetam por desaminometilación de una sal de amonio en una mezcla de metanol/HCl 1%
Se suspendieron 5,0 g del L-(+)-tartrato de (S)-N-[(1,1-dietilamino)metil]-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida (1:1) en 6,2 ml de metanol y 57 ml de una solución acuosa de ácido clorhídrico al 1%. La mezcla resultante se mantuvo a reflujo durante 12 h. Posteriormente se concentró a sequedad. El crudo resultante (9,86 g) se disolvió en 25 ml de diclorometano y 10 ml de una solución saturada de cloruro sódico. Se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (6x15 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y finalmente se concentraron a sequedad. Se obtuvieron 1,91 g de un sólido que, tras recristalizarlo sucesivamente de metanol, dio resultados similares a los del ejemplo anterior.
Ejemplo 10 Preparación de levetiracetam por desaminometilación de una amina libre
Se suspendieron 0,1 g del L-(+)-tartrato de (S)-N-[(1,1-dietilamino)metil]-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida (1:1) en 2,5 ml de una mezcla MeOH/H_{2}O (1:4). Seguidamente, se añadieron 116 \mul de butilamina y, la disolución resultante, se mantuvo agitando a temperatura ambiente durante 6 h. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a sequedad y posteriormente se recristalizó de metanol obteniéndose resultados similares a los del ejemplo 8.
Ejemplo 11 Racemización del (S)-N-[(1,1-dietilamino)metil]-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida (S)-(II)
Se suspendieron 0,2 g de (S)-N-[(1,1-dietilamino)metil]-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida y 8,5 mg de metóxido sódico en 2,5 ml de metanol y se mantuvo a 65ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se llevó a pH 1-3 con ácido clorhídrico 0,1 N, y posteriormente a pH 8-9 con bicarbonato sódico. Posteriormente se extrajo la fase acuosa con diclorometano (3x3 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y finalmente se concentraron a sequedad. Se obtuvieron 68 mg del N-[(1,1-dietilamino)metil]-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida (1) con e.d.: 8% determinado mediante HPLC con columna quiral (Chiralcel OD, hexano/isopropanol, 220 nm).

Claims (22)

1. Procedimiento de preparación de levetiracetam (S)-(I) que comprende someter el intermedio enantiómero sustancialmente puro de fórmula general (S)-(II) o una sal de adición del mismo con un ácido, a una reacción de desaminometilación,
11
12
donde R_{1} y R_{2} son radicales (C_{1}-C_{6})-alquilo iguales o distintos, o R_{1} y R_{2} forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un radical seleccionado del grupo que consiste en 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-morfolinilo, 1-piperacinilo y 1-[4-(C_{1}-C_{4})-alquilpiperacinilo].
2. Procedimiento según la reivindicación 1, donde R_{1} y R_{2} son ambos etilo, o R_{1} y R_{2} forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un radical seleccionado del grupo que consiste en 1-pirrolidinilo y 1-piperidinilo.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, donde R_{1} y R_{2} son ambos etilo.
4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde la desaminometilación se realiza sobre el intermedio enantiómero sustancialmente puro (S)-(II), previamente obtenido por tratamiento básico de una sal de adición de dicho intermedio con un ácido agente de resolución de aminas.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde la desaminometilación se realiza sobre una sal de adición del compuesto (S)-(II) con un ácido.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, donde la desaminometilación se realiza sobre una sal de adición del compuesto (S)-(II) con un ácido agente de resolución de aminas.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, donde el ácido agente de resolución de aminas es un enantiómero de un ácido seleccionado del grupo consistente en ácido tartárico, ácido 1-camfor-10-sulfónico, ácido málico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido \alpha-metoxifenilacético, ácido \alpha-metoxi-\alpha-trifluorometilfenilacético, ácido piroglutámico, ácido ditoluiltartárico y ácido 3-bromocamfor-10-sulfónico.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, donde el ácido agente de resolución de aminas es el ácido L-(+)-tartárico.
9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde la desaminometilación se lleva a cabo por tratamiento con un ácido seleccionado entre el grupo que consiste en ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico y ácido clorhídrico.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, donde el ácido seleccionado es, el ácido clorhídrico.
11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde la desaminometilación se lleva a cabo por tratamiento con una base seleccionada entre el grupo que consiste en amoníaco, pirrolidina, piperidina, 1,2-trans-diaminociclohexano, diisopropilamina, butilamina, hidróxido potásico e hidróxido sódico.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, donde la base seleccionada es la butilamina.
13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde previamente la sal de adición del intermedio enantiómero sustancialmente puro (S)-(II) con un ácido agente de resolución de aminas se prepara por tratamiento del correspondiente intermedio racémico (II) con dicho ácido, seguido de una o varias cristalizaciones selectivas de esta sal diatereoisomérica en un sistema disolvente en el que dicha sal sea insoluble en frío; y donde R_{1} y R_{2} tienen los significados definidos anteriormente.
13
14. Procedimiento según la reivindicación 13, donde el sistema disolvente se selecciona del grupo que consiste en monoalcoholes alifáticos (C_{1}-C_{5}), mezclas de monoalcoholes alifáticos (C_{1}-C_{5}) con hidrocarburos alifáticos o aromáticos (C_{6}-C_{8}) y mezclas de monoalcoholes alifáticos (C_{1}-C_{5}) con cetonas alifáticas (C_{3}-C_{7}).
15. Procedimiento según la reivindicación 14, donde el sistema disolvente se selecciona del grupo que consiste en metanol, etanol, mezclas metanol/heptano, mezclas metanol/metilisobutilcetona, mezclas metanol/metiletilcetona, mezclas etanol/metilisobutilcetona, mezclas de etanol/metiletilcetona y mezclas metanol/acetona.
16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el intermedio racémico (II) se obtiene por reacción del etiracetam (I) con formaldehído, y una amina de fórmula HNR_{1}R_{2}, en un disolvente inerte; y donde R_{1} y R_{2} tienen el mismo significado que en las reivindicaciones anteriores.
14
17. Compuesto intermedio de fórmula (II), sus esteroisómeros, mezclas de os mismos, solvatos y sales de adición de cualquiera de los anteriores, donde R_{1} y R_{2} son radicales (C_{1}-C_{6})-alquilo iguales o distintos, o R_{1} y R_{2} forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un radical seleccionado del grupo que consiste en 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-morfolinilo, 1-piperacinilo y 1-[4-(C_{1}-C_{4})-alquilpiperacinilo].
15
18. Compuesto según la reivindicación 17 donde, R_{1} y R_{2} son ambos etilo, o R_{1} y R_{2} forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un radical seleccionado del grupo que consiste en 1-pirrolidinilo y 1-piperidinilo.
19. Compuesto según la reivindicación 18, donde R_{1} y R_{2} son ambos etilo.
20. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 17-19, donde dicho compuesto es una sal de adición con un ácido agente de resolución de aminas.
21. Sales de adición según la reivindicación 20, donde el ácido agente de resolución de aminas es un enantiómero de un ácido seleccionado del grupo consistente en ácido tartárico, ácido 1-camfor-10-sulfónico, ácido málico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido \alpha-metoxifenilacético, ácido \alpha-metoxi-\alpha-trifluorometilfenilacético, ácido piroglutámico, ácido ditoluiltartárico y ácido 3-bromocamfor-10-sulfónico.
22. Sales de adición según la reivindicación 21, donde el ácido agente de resolución de aminas es el ácido L-(+)-tartárico.
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