ES2214147B1 - Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico. - Google Patents
Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico.Info
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Abstract
Procedimiento de obtención de un agente antiepiléptico. Procedimiento de obtención del principio activo farmacéutico levetiracetam mediante desaminometilación de un intermedio enantiómero sustancialmente puro (S)-(II) o mediante desaminometilación de una sal de adición del mismo con un ácido, donde o bien R1 y R2 son radicales (C1-C6)-alquilo iguales o distintos, o bien, R1 y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un radical seleccionado del grupo que consiste en 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-morfolinilo, 1-piperacinilo y 1-[4-(C1-C4)-alquilpiperacinilo]. Comprende también la preparación del intermedio enantiómero sustancialmente puro (S)-(II) por tratamiento del correspondiente intermedio racémico (II), químicamente nuevo, con un agente de resolución de aminas, seguido de cristalización selectiva de una sal diastereoisomérica del mismo. Resulta útil para obtener levetiracetam a escala industrial y no implica ni hidrogenación ni cromatografía.
Description
Procedimiento de obtención de un agente
antiepiléptico.
La presente invención se refiere a la obtención
del principio activo antiepiléptico conocido como levetiracetam, de
fórmula (S)-(I), así como a compuestos intermedios para dicha
obtención.
Levetiracetam es la denominación común
internacional (DCl) de un principio activo farmacéutico que puede
llamarse
(\alphaS)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida
y que tiene la fórmula:
Se trata del enantiómero (S) del producto
racémico etiracetam de fórmula (I), conocido desde los años 70.
En la solicitud de patente EP
162.036-A1 se describe por primera vez el
levetiracetam y se indica que presenta propiedades terapéuticas
particulares que lo distinguen de la forma racémica, dado que está
dotado de una actividad diez veces más elevada en cuanto a la
protección contra la hipoxia (ausencia de cantidad adecuada de
oxígeno en los tejidos) y cuatro veces superior en cuanto a
protección contra la isquemia cerebral.
En la técnica se han descrito varios
procedimientos de obtención de levetiracetam. En la solicitud de
patente EP 162.036-A1 sé describe la obtención de
levetiracetam por reacción del ácido
(S)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacético
con un halogenoformiato de alquilo, y posteriormente con
amoníaco, como se resume en el siguiente esquema:
En el mismo documento se describe la obtención de
levetiracetam por reacción de la
(S)-2-aminobutanamida con un
4-halogenobutirato de alquilo o con un haluro de
4-halogenobutirilo, y posterior ciclación del
(S)-4-[[1-(aminocarbonil)propil]amino]butirato
de alquilo o de la
(S)-N-[1-(aminocarbonil)propil]-4-halogenobutanamida
así obtenidos, como se resume en el esquema adjunto:
Los dos procedimientos anteriores presentan el
inconveniente de trabajar a temperaturas entre -10ºC y -60ºC, y el
inconveniente de utilizar intermedios para la ciclación que no se
obtienen fácilmente.
En la solicitud de patente GB
2.225.322-A1 se describe un procedimiento de
obtención de levetiracetam por hidrogenolisis de la
(S)-\alpha-[2-(metiltio)etil]-(2-oxo-1-pirrolidin)acetamida
mediante un reactivo de desulfuración como níquel Raney o
NaBH_{4}\cdotNiCl_{2}\cdot6H_{2}O, de acuerdo con el
siguiente esquema:
Un inconveniente de este procedimiento a escala
industrial es que requiere equipos y precauciones especiales para
la manipulación de los productos.
Se conocen otros procedimientos (cfr. p.ej. US
6.107.437 y US 6.124.473) en los que se obtiene el levetiracetam
por resolución óptica del etiracetam, racémico de fórmula (I). En
US 6.107.492 la resolución se lleva a cabo mediante cromatografía
líquida preparativa de alta resolución, o bien mediante un sistema
cromatográfico de lecho fluido simulado en continuo con fase
estacionaria quiral. En US 6.124.473 se describe un sistema
cromatográfico de lecho fluido simulado en continuo que consta de al
menos tres columnas con fase estacionaria quiral. A escala
industrial estos procedimientos de resolución adolecen de los
problemas propios de utilización de la cromatografía.
Por último, las solicitudes de patente WO
01/64.637-A1 y WO 02/26.705-A2
describen procedimientos de preparación de levetiracetam por
hidrogenación asimétrica de intermedios con un doble enlace cuya
hidrogenación da el grupo etilo del levetiracetam, según el
siguiente esquema:
En relación con estos procedimientos, cabe
mencionar las dificultades y peligrosidad de la hidrogenación a
escala industrial.
Así pues, resulta interesante disponer de
procedimientos alternativos para la preparación de levetiracetam,
en particular si son de fácil industrialización y no conllevan ni
hidrogenación ni separación cromatográfica.
Según un aspecto de la presente invención se
proporciona un nuevo procedimiento de obtención de levetiracetam
(S)-(I) que comprende someter un compuesto enantiómero
sustancialmente puro (S)-(II) o una sal de adición del mismo
con un ácido, a una reacción de desaminometilación,
donde R_{1} y R_{2} son
radicales (C_{1}-C_{6})-alquilo
iguales o distintos, o R_{1} y R_{2} forman, junto con el
átomo de nitrógeno al cual están unidos, un radical seleccionado
del grupo que consiste en 1-pirrolidinilo,
1-piperidinilo, 1-morfolinilo,
1-piperacinilo y
1-[4-(C_{1}-C_{4})-alquilpiperacinilo].
En una realización preferida, los intermedios enantiómeros
sustancialmente puros (S)-(II) son aquellos donde, R_{1} y
R_{2} son ambos etilo, o R_{1} y R_{2} forman, junto con el
átomo de nitrógeno al cual están unidos, un radical seleccionado del
grupo que consiste en 1-pirrolidinilo y
1-piperidinilo. Aún más preferida es la realización
en la que R_{1} y R_{2} son ambos
etilo.
Por compuesto enantiómero sustancialmente puro se
entiende el que tiene un exceso enantiomérico suficiente para una
preparación a escala industrial, lo cual depende de cada caso
concreto como detectará el experto en la materia a la hora de la
explotación de la invención. Generalmente es suficiente con un
exceso enantiomérico (e.e.) mayor o igual al 80% y preferiblemente
mayor o igual al 90%.
En una realización particular, la
desaminometilación se realiza sobre el intermedio enantiómero
sustancialmente puro (S)-(II), previamente obtenido por
tratamiento básico de dicha sal de adición con un ácido agente de
resolución de aminas.
De manera preferida, la desaminometilación se
realiza sobre una sal de adición del intermedio enantiómero
sustancialmente puro (S)-(II) con un ácido agente de
resolución de aminas. Por ácido agente de resolución de aminas se
entiende cualquier ácido ópticamente activo de los comúnmente usados
para resolución de aminas por cristalización de sales
diastereoisoméricas, (cfr. J. Jacques et al., "Enantiomers,
Racemates, and Resolutions", Wiley, 1981; A.N. Collins et al.,
"Chirality in Industry", John Wiley & Sons, 1992). En la
presente invención resultan preferidos los ácidos seleccionados
entre uno de los enantiómeros del ácido tartárico, ácido
1-camfor-10-sulfónico,
ácido málico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido
\alpha-metoxifenilacético, ácido
\alpha-metoxi-\alpha-trifluorometilfenilacético,
ácido piroglutámico, ácido ditoluiltartárico o ácido
3-bromocamfor-10-sulfónico.
De manera aún más preferida, la desaminometilación se realiza sobre
una sal de adición del intermedio enantiómero sustancialmente puro
(S)-(II) con el ácido L-(+)-tartárico.
La desaminometilación puede llevarse a cabo por
tratamiento con un ácido, tal como ácido
p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido
bencensulfónico y ácido clorhídrico; siendo especialmente preferido
el ácido clorhídrico. Alternativamente, la reacción puede llevarse
a cabo por tratamiento con una base, tal como amoníaco,
pirrolidina, piperidina,
1,2-trans-diaminociclohexano,
diisopropilamina, butilamina, hidróxido potásico e hidróxido
sódico; siendo especialmente preferida la butilamina. También puede
realizarse con las mismas bases en presencia de una cantidad
minoritaria de su clorhidrato. En todos los casos, la reacción se
realiza en agua o en una mezcla solvente orgánico/agua, pudiendo
usarse como disolvente orgánico por ejemplo monoalcoholes
alifáticos (C_{1}-C_{5}), hidrocarburos
(C_{6}-C_{8}), ésteres alifáticos
(C_{3}-C_{9}), cloruros alifáticos
(C_{1}-C_{3}) y mezclas de cualesquiera de
ellos; a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de
reflujo del sistema solvente empleado.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
procedimiento de obtención de la sal de adición del intermedio
enantiómero sustancialmente puro (S)-(II) con un ácido
agente de resolución de aminas que pueden prepararse en general por
tratamiento del correspondiente intermedio racémico (II) con uno de
estos ácidos, seguido de una o varias cristalizaciones selectivas
de esta sal diatereoisomérica en un sistema disolvente apropiado,
donde dicha sal sea insoluble a una temperatura fría, entendiendo
por temperatura fría no solamente la temperatura ambiente sino
también las temperaturas inferiores a la ambiente que son
fácilmente alcanzables a escala industrial.
Como sistema disolvente pueden usarse
monoalcoholes alifáticos (C_{1}-C_{5}),
mezclas de monoalcoholes alifáticos
(C_{1}-C_{5}) con hidrocarburos alifáticos o
aromáticos (C_{6}-C_{8}) y mezclas de
monoalcoholes alifáticos (C_{1}-C_{5}) con
cetonas alifáticas (C_{3}-C_{7}). En una
realización preferida, el sistema disolvente se selecciona del
grupo que consiste en metanol, etanol, mezclas metanol/heptano,
mezclas metanol/metilisobutilcetona, mezclas
metanol/metiletilcetona, mezclas etanol/metilisobutilcetona, mezclas
etanol/metiletilcetona y mezclas metanol/acetona. Esta reacción de
obtención de la sal se efectúa mediante técnicas bien conocidas,
que comprenden disolver el intermedio racémico (II) y el ácido
agente de resolución de aminas en caliente, enfriar esta solución
y, cuando sea necesario, sembrar con una muestra de la sal de
adición que se quiera obtener, separando finalmente mediante
filtración el producto cristalizado. Las condiciones adecuadas se
elegirán por el experto en la materia en cada caso en función de
parámetros tales como la concentración de producto, el tipo de
solvente y similares, parámetros que podrán ser fácilmente
determinados mediante pruebas rutinarias.
El intermedio racémico (II) se obtiene por
reacción del etiracetam (I) con formaldehído, tanto libre como en
forma de paraformaldehído, y una amina de fórmula HNR_{1}R_{2}
libre o como clorhidrato, en un disolvente inerte, donde R_{1} y
R_{2} tienen el significado definido anteriormente, de acuerdo con
el siguiente esquema:
\newpage
El etiracetam usado como material de partida
puede ser obtenido por el proceso descrito en la patente británica
GB 1.309.692.
Un tercer aspecto de la presente invención se
refiere a los nuevos compuestos intermedios de fórmula(II),
sus esteroisómeros, mezclas de los mismos, solvatos y sales de
adición de cualquiera de los anteriores, donde, o bien R_{1} y
R_{2} son radicales
(C_{1}-C_{6})-alquilo iguales o
distintos, o bien R_{1} y R_{2} forman, junto con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos, un radical seleccionado del grupo
que consiste en 1-pirrolidinilo,
1-piperidinilo, 1-morfolinilo,
1-piperacinilo y
1-[4-(C_{1}-C_{4})-alquilpiperacinilo].
Entre estos, los más preferidos son aquellos donde, o bien R_{1}
y R_{2} son ambos etilo, o bien R_{1} y R_{2} forman, junto
con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un radical
seleccionado del grupo que consiste en
1-pirrolidinilo y 1-piperidinilo.
Especialmente preferido es el compuesto intermedio (II) donde
R_{1} y R_{2} son ambos etilo.
Entre las sales de adición del intermedio (II), o
de sus estereoisómeros, o de las mezclas de los mismos, resultan
preferidas las sales con ácidos agentes de resolución de aminas
mencionados anteriormente. Entre estas sales resultan especialmente
preferidas aquellas sales donde el ácido agente de resolución de
aminas es el ácido L-(+)-tartárico, tales como
L-(+)-tartrato de (S)-
N-[(1,1-dietilamino)metil]-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida,
L-(+)-tartrato de (S)-
N-[(1-pirrolidinil)metil]-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida
o L-(+)-tartrato de (S)-
N-[(1-piperidinil)metil]-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida.
En comparación con los procedimientos de
preparación de levetiracetam conocidos en la técnica, el
procedimiento de la presente invención proporciona una alternativa
sencilla y fácilmente industrializable para la obtención de
levetiracetam enantioméricamente puro, a partir de un nuevo
intermedio enantiómero sustancialmente puro (S)-(II) o de sus
sales de adición del mismo con ácidos agentes de resolución de
aminas. El intermedio (S)-(II) a su vez se obtiene
fácilmente a partir del etiracetam racémico con buen rendimiento y
mediante transformaciones relativamente económicas. Los disolventes
usados son comunes, económicos y poco tóxicos, y el ácido
L-(+)-tartárico es un ácido natural, barato y no
tóxico. Además el enantiómero de configuración absoluta opuesta
(R) del intermedio (S)-(II) o sus sales de adición
con ácidos de resolución de aminas, inapropiado para la preparación
de levetiracetam, es fácil de racemizar como se ilustra en el
ejemplo 11. Esto permite un reciclaje en el proceso de fabricación
de levetiracetam que evita la pérdida de material de partida.
A continuación la invención se ilustra mediante
varios ejemplos detallados, que no deben considerarse limitativos
del alcance de la protección. A partir de la información
proporcionada y el conocimiento común y general, al experto en la
materia le resultará evidente cómo ejecutar la invención en todo su
ámbito. A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la
palabra "comprender" y sus variantes se usa en el sentido de
no pretender excluir otros elementos, componentes o etapas.
A una dispersión de 50 g de etiracetam en 250 ml
de etanol, se le adicionaron en 15 min y a temperatura ambiente,
58,6 ml de una solución de formaldehído al 35% p/p en H_{2}O con
un 10% de metanol. A la solución resultante se le añadieron 58 ml
de piperidina en 45 min y se mantuvo durante 24 h a 50ºC. Se
evaporó el disolvente a presión reducida y, tras añadir 233 ml de
xileno, se evaporó de nuevo el solvente, operación que se repitió
una vez más, obteniéndose 89,8 g de un semisólido, cuya
recristalización a partir de 54 ml de heptano permitió obtener 65,5
g (83%) del compuesto del título, caracterizado por los siguientes
datos analíticos: p.f.: 92ºC; ^{1}H-RMN: (400
MHz, CDCl_{3}, ppm): 0,91 (t, 3H), 1,35-1,45 (m,
2H), 1,5-1,6 (m, 4H), 1,65-1,75 (m,
1H), 1,90-2,10 (m, 3H), 2,35-2,50
(m, 6H), 3,40-3,50 (m, 2H),
4,05-4,15 (m, 2H), 4,40-4,50 (m,
1H), 6,8 (sa, 1 H); ^{13}C-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}, ppm): 10,4 (CH_{3}), 18,1 (CH_{2}), 21,1
(CH_{2}), 23,9 (CH_{2}), 25,7 (2xCH_{2}), 31,0 (CH_{2}),
43,8 (CH_{2}), 50,9 (2xCH_{2}), 56,6 (CH); 61,6 (CH_{2}),
170,5 (C), 175,8 (C); IR (film, KBr, cm^{-1}): 3309, 2935, 1668,
1539, 1435, 1287, 1113, 861.
A una dispersión de 50 g de etiracetam en 250 ml
de etanol, se le adicionaron a 15ºC y en 20 min, 58,6 ml de
solución de formaldehído al 35% p/p en H_{2}O con un 10% de
metanol. A continuación, se le adicionaron 48,7 ml de pirrolidina
en 50 min. Se calentó a 50ºC y se mantuvo durante 24 h. Después se
evaporó el disolvente a presión reducida y, tras añadir 233 ml de
xileno, se evaporó de nuevo el solvente, operación que se repitió
una vez más, obteniéndose 81,6 g del compuesto del título en forma
de aceite, cuya recristalización a partir de 49 ml de xileno
permitió obtener 42,3 g (57%) del compuesto del título,
caracterizado por los siguientes datos analíticos: p.f.: 75ºC;
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}, ppm): 0,91 (t,
3H), 1,65-1,80 (m, 5H), 1,90-2,10
(m, 3H), 2,35-2,50 (m, 2H),
2,55-2,65 (m, 4H), 3,40-3,50 (m,
2H), 4,20 (d, 2H), 4,43 (t, 1 H), 6,85 (sa, 1H);
^{13}C-RMN (400 MHz, CDCl_{3}, ppm): 10,5
(CH_{3}), 18,1 (CH_{2}), 21,1 (CH_{2}), 23,6 (2xCH_{2}),
31,0 (CH_{2}), 43,8 (CH_{2}), 50,1 (2xCH_{2}), 56,7 (CH),
57,2 (CH_{2}), 170,4 (C), 175,8 (C); IR (film, KBr, cm^{-1}):
3307, 2966, 1667, 1539, 1288, 1206, 1140.
A una dispersión de 2 g de etiracetam en 4 ml de
etanol, se le adicionaron a 17ºC, 2,3 ml de solución de
formaldehído al 35% p/p en H_{2}O con un 10% de metanol.
Seguidamente se adicionaron en 15 min sin pasar de 25ºC, 2,4 ml de
dietilamina, tras lo cual se mantuvo la reacción en reposo y a
temperatura ambiente durante 4 días. Después se evaporó el
disolvente a presión reducida y, tras añadir 9,6 ml de heptano, se
evaporó de nuevo el solvente, operación que se repitió una vez más,
obteniéndose 3,03 g (100%) del compuesto del título en forma de
aceite, caracterizado por los siguientes datos analíticos:
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}, ppm): 0,91 (t,
3H), 1,08 (t, 6H), 1,65-1,75 (m, 1H),
1,90-2,10 (m, 3H), 2,35-2,50 (m,
6H), 3,40-3,50 (m, 2H), 4,24 (dd, 2H), 4,44 (t, 1
H), 6,75 (sa, 1H); ^{13}C-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}, ppm): 10,4 (CH_{3}), 12,8 (2xCH_{3}), 18,1
(CH_{2}), 21,1 (CH_{2}), 31,0 (CH_{2}), 43,8 (CH_{2}),
45,2 (2xCH_{2}), 55,9 (CH_{2}), 56,7 (CH), 170,6 (C), 175,7
(C); IR (film, KBr, cm^{-1}): 3316, 2968, 1667, 1539, 1288,
1200, 993.
Se suspendieron 3,14 g de
N-[(1-pirrolidinil)metil]-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida
en 13 ml de metanol. Se añadieron 1,86 g de ácido L-(+)- tartárico
y se calentó a 60ºC. A la disolución resultante se le añadieron 13
ml de heptano, tras lo cual se dejó enfriar a 40ºC. Se sembró para
iniciar la cristalización con una muestra del compuesto del título.
Después se enfrió lentamente hasta unos 0-5ºC y se
mantuvo a esta temperatura durante 4 h. El producto cristalizado se
separó por filtración y se lavó dos veces sobre el filtro con 1 ml
de metanol cada una y finalmente una vez con 6 ml de hexano. Se
obtuvieron 2,86 g (57%) del compuesto del título con exceso
diastereoisomérico (e.d.): 69% determinado mediante análisis de HPLC
de la base libre con columna quiral (Chiralcel OD, hexano
/isopropanol, 220 nm).
A una suspensión de 5,4 g de
N-[(1,1-dietilamino)metil]-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida
en 7,4 ml de metanol, se le añadieron 3,17 g de ácido
L-(+)-tartárico y se calentó a reflujo. Se dejó
enfriar a temperatura ambiente y se sembró a dicha temperatura
para iniciar la cristalización con una muestra del compuesto del
título. Después se enfrió hasta unos 0-5ºC y se
mantuvo a esta temperatura durante 4 h. El producto cristalizado se
separó por filtración y se lavó con 2 ml de metanol. Se obtuvieron
3,16 g (37%) del compuesto del título con: e.d.: 79% determinado
mediante análisis de HPLC de la base libre con columna quiral
(Chiralcel OD, hexano lisopropanol, 220 nm). La recristalización
del producto obtenido de 6,7 ml de metanol permitió obtener 1,29 g
del compuesto del título caracterizado por los siguientes datos
analíticos: e.d.: >99,5% determinado mediante análisis de HPLC de
la base libre con columna quiral (Chiralcel OD, hexano
lisopropanol, 220 nm); IR (film, KBr, cm^{-1}): 3283, 2971, 1670,
1546, 1463, 1351, 1215, 1128, 1075.
A una suspensión de 5,02 g de
N-[(1,1-dietilamino)metil]-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida,
en 6,4 ml de una mezcla de metanol/metilisobutilcetona (4:1), se
le añadieron 2,95 g de ácido L-(+)-tartárico y se
calentó a 60ºC. Se dejó enfriar a temperatura ambiente y se sembró
para iniciar la cristalización con una muestra del compuesto del
título. Después se enfrió lentamente hasta unos
0-5ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 4 h.
El producto cristalizado se separó por filtración y se lavó dos
veces sobre el filtro con 2 ml de metanol cada una, obteniéndose
3,18 g (40%) del compuesto del título caracterizado por los
siguientes datos analíticos: e.d.: 81% determinado mediante
análisis de HPLC de la base libre con columna quiral (Chiralcel OD,
hexano/isopropanol, 220 nm). La recristalización del producto
obtenido de 6,6 ml de metanol permitió obtener 1,5 g del compuesto
del título con e.d.: >99,5% determinado mediante análisis de
HPLC de la base libre con columna quiral (Chiralcel OD,
hexano/isopropanol, 220 nm).
Con resultados similares se efectuó la
cristalización también en los siguientes sistemas disolventes:
etanol; metanol/heptano; etanol/metilisobutilcetona;
etanol/metiletilcetona y metanol/acetona.
Se disolvieron 1,21 g del
L-(+)-tartrato de
(S)-N-[(1,1-dietilamino)metil]-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida
(1:1) en 6 ml de una solución saturada de bicarbonato sódico y 10
ml de diclorometano. Se separaron las fases y la fase acuosa se
extrajo con diclorometano (6 x 10 ml). Las fases orgánicas reunidas
se secaron sobre sulfato sódico anhidro y posteriormente se
concentraron a sequedad. Se obtuvieron 0,6 g (78%) del compuesto del
título en forma de aceite incoloro, caracterizado por los
siguientes datos analíticos: exceso enantiomérico (e.e.) >99,5%
determinado mediante análisis de HPLC con columna quiral (Chiralcel
OD, hexano /isopropanol, 220 nm);
[\alpha]^{23}_{D} = -71,5º (c= 1.01
en acetona).
Se suspendieron 5,0 g del
L-(+)-tartrato de
(S)-N-[(1,1-dietilamino)metil]-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida
(1:1) en 21 ml de una mezcla MeOH/H_{2}O (1:1). Se añadieron
3,6 ml de butilamina y la mezcla resultante se mantuvo agitando a
temperatura ambiente durante 7 h. A continuación se concentró a
sequedad. El crudo resultante (8,6 g) se disolvió en 34 ml de
diclorometano, 8,6 ml de solución saturada de cloruro sódico y 8,6
ml de agua. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con
diclorometano (6x26 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} y finalmente se concentraron a sequedad. Se
obtuvieron 2,68 g de un crudo que se recristalizó dos veces de
metanol, la primera de ellas con 2 ml de metanol y la segunda con 1
ml de metanol, obteniéndose 0,76 g del compuesto del título (36%),
caracterizado por los siguientes datos analíticos: riqueza química:
>99% área/área y (e.e.) >99,8%, determinados ambos mediante
análisis de HPLC con columna quiral (Chiralcel OD, hexano
/isopropanol, 220 nm);
[\alpha]^{23}_{D} = -89,8º (c= 1.00
en acetona).
Se suspendieron 5,0 g del
L-(+)-tartrato de
(S)-N-[(1,1-dietilamino)metil]-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida
(1:1) en 6,2 ml de metanol y 57 ml de una solución acuosa de
ácido clorhídrico al 1%. La mezcla resultante se mantuvo a reflujo
durante 12 h. Posteriormente se concentró a sequedad. El crudo
resultante (9,86 g) se disolvió en 25 ml de diclorometano y 10 ml de
una solución saturada de cloruro sódico. Se separaron las fases, y
la fase acuosa se extrajo con diclorometano (6x15 ml). Las fases
orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y finalmente
se concentraron a sequedad. Se obtuvieron 1,91 g de un sólido que,
tras recristalizarlo sucesivamente de metanol, dio resultados
similares a los del ejemplo anterior.
Se suspendieron 0,1 g del
L-(+)-tartrato de
(S)-N-[(1,1-dietilamino)metil]-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida
(1:1) en 2,5 ml de una mezcla MeOH/H_{2}O (1:4). Seguidamente,
se añadieron 116 \mul de butilamina y, la disolución resultante,
se mantuvo agitando a temperatura ambiente durante 6 h. A
continuación, la mezcla de reacción se concentró a sequedad y
posteriormente se recristalizó de metanol obteniéndose resultados
similares a los del ejemplo 8.
Se suspendieron 0,2 g de
(S)-N-[(1,1-dietilamino)metil]-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida
y 8,5 mg de metóxido sódico en 2,5 ml de metanol y se mantuvo a 65ºC
durante 24 h. La mezcla de reacción se llevó a pH
1-3 con ácido clorhídrico 0,1 N, y posteriormente a
pH 8-9 con bicarbonato sódico. Posteriormente se
extrajo la fase acuosa con diclorometano (3x3 ml). Las fases
orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y
finalmente se concentraron a sequedad. Se obtuvieron 68 mg del
N-[(1,1-dietilamino)metil]-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida
(1) con e.d.: 8% determinado mediante HPLC con columna quiral
(Chiralcel OD, hexano/isopropanol, 220 nm).
Claims (22)
1. Procedimiento de preparación de levetiracetam
(S)-(I) que comprende someter el intermedio enantiómero
sustancialmente puro de fórmula general (S)-(II) o una sal de
adición del mismo con un ácido, a una reacción de
desaminometilación,
donde R_{1} y R_{2} son
radicales (C_{1}-C_{6})-alquilo
iguales o distintos, o R_{1} y R_{2} forman, junto con el átomo
de nitrógeno al cual están unidos, un radical seleccionado del
grupo que consiste en 1-pirrolidinilo,
1-piperidinilo, 1-morfolinilo,
1-piperacinilo y
1-[4-(C_{1}-C_{4})-alquilpiperacinilo].
2. Procedimiento según la reivindicación 1, donde
R_{1} y R_{2} son ambos etilo, o R_{1} y R_{2} forman,
junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un radical
seleccionado del grupo que consiste en
1-pirrolidinilo y
1-piperidinilo.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, donde
R_{1} y R_{2} son ambos etilo.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, donde la desaminometilación se
realiza sobre el intermedio enantiómero sustancialmente puro
(S)-(II), previamente obtenido por tratamiento básico de una
sal de adición de dicho intermedio con un ácido agente de resolución
de aminas.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, donde la desaminometilación se
realiza sobre una sal de adición del compuesto (S)-(II) con
un ácido.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, donde
la desaminometilación se realiza sobre una sal de adición del
compuesto (S)-(II) con un ácido agente de resolución de
aminas.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, donde
el ácido agente de resolución de aminas es un enantiómero de un
ácido seleccionado del grupo consistente en ácido tartárico, ácido
1-camfor-10-sulfónico,
ácido málico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido
\alpha-metoxifenilacético, ácido
\alpha-metoxi-\alpha-trifluorometilfenilacético,
ácido piroglutámico, ácido ditoluiltartárico y ácido
3-bromocamfor-10-sulfónico.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, donde
el ácido agente de resolución de aminas es el ácido
L-(+)-tartárico.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, donde la desaminometilación se
lleva a cabo por tratamiento con un ácido seleccionado entre el
grupo que consiste en ácido p-toluensulfónico, ácido
metansulfónico, ácido bencensulfónico y ácido clorhídrico.
10. Procedimiento según la reivindicación 9,
donde el ácido seleccionado es, el ácido clorhídrico.
11. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, donde la desaminometilación se
lleva a cabo por tratamiento con una base seleccionada entre el
grupo que consiste en amoníaco, pirrolidina, piperidina,
1,2-trans-diaminociclohexano,
diisopropilamina, butilamina, hidróxido potásico e hidróxido
sódico.
12. Procedimiento según la reivindicación 11,
donde la base seleccionada es la butilamina.
13. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde previamente la sal de adición del
intermedio enantiómero sustancialmente puro (S)-(II) con un
ácido agente de resolución de aminas se prepara por tratamiento del
correspondiente intermedio racémico (II) con dicho ácido, seguido de
una o varias cristalizaciones selectivas de esta sal
diatereoisomérica en un sistema disolvente en el que dicha sal sea
insoluble en frío; y donde R_{1} y R_{2} tienen los significados
definidos anteriormente.
14. Procedimiento según la reivindicación 13,
donde el sistema disolvente se selecciona del grupo que consiste en
monoalcoholes alifáticos (C_{1}-C_{5}), mezclas
de monoalcoholes alifáticos (C_{1}-C_{5}) con
hidrocarburos alifáticos o aromáticos
(C_{6}-C_{8}) y mezclas de monoalcoholes
alifáticos (C_{1}-C_{5}) con cetonas alifáticas
(C_{3}-C_{7}).
15. Procedimiento según la reivindicación 14,
donde el sistema disolvente se selecciona del grupo que consiste en
metanol, etanol, mezclas metanol/heptano, mezclas
metanol/metilisobutilcetona, mezclas metanol/metiletilcetona,
mezclas etanol/metilisobutilcetona, mezclas de
etanol/metiletilcetona y mezclas metanol/acetona.
16. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde el intermedio racémico (II) se
obtiene por reacción del etiracetam (I) con formaldehído, y una
amina de fórmula HNR_{1}R_{2}, en un disolvente inerte; y donde
R_{1} y R_{2} tienen el mismo significado que en las
reivindicaciones anteriores.
17. Compuesto intermedio de fórmula (II), sus
esteroisómeros, mezclas de os mismos, solvatos y sales de adición de
cualquiera de los anteriores, donde R_{1} y R_{2} son radicales
(C_{1}-C_{6})-alquilo iguales o
distintos, o R_{1} y R_{2} forman, junto con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos, un radical seleccionado del grupo
que consiste en 1-pirrolidinilo,
1-piperidinilo, 1-morfolinilo,
1-piperacinilo y
1-[4-(C_{1}-C_{4})-alquilpiperacinilo].
18. Compuesto según la reivindicación 17 donde,
R_{1} y R_{2} son ambos etilo, o R_{1} y R_{2} forman,
junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un radical
seleccionado del grupo que consiste en
1-pirrolidinilo y
1-piperidinilo.
19. Compuesto según la reivindicación 18, donde
R_{1} y R_{2} son ambos etilo.
20. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 17-19, donde dicho compuesto es una
sal de adición con un ácido agente de resolución de aminas.
21. Sales de adición según la reivindicación 20,
donde el ácido agente de resolución de aminas es un enantiómero de
un ácido seleccionado del grupo consistente en ácido tartárico,
ácido
1-camfor-10-sulfónico,
ácido málico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido
\alpha-metoxifenilacético, ácido
\alpha-metoxi-\alpha-trifluorometilfenilacético,
ácido piroglutámico, ácido ditoluiltartárico y ácido
3-bromocamfor-10-sulfónico.
22. Sales de adición según la reivindicación 21,
donde el ácido agente de resolución de aminas es el ácido
L-(+)-tartárico.
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